TW202227459A - 胺衍生物 - Google Patents
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Abstract
本案發明提供一種下式(1)所表示之具有DYRK抑制作用之胺衍生物或其藥學上所容許之鹽。
(式中，A
1、A
2、L
1、L
2、X、Z、R
1、R
4定義於說明書)
Description
本發明係關於一種醫藥，尤其關於一種具有DYRK抑制作用之新穎胺衍生物或其藥學上所容許之鹽。
DYRK(Dual-specificity tYrosine-phosphorylation Regulated protein Kinase，雙特異性酪胺酸磷酸化調節蛋白激酶)係使酪胺酸、絲胺酸及蘇胺酸磷酸化之雙特異性蛋白激酶之一種。僅於自磷酸化之情形時，DYRK作為酪胺酸磷酸化酵素發揮功能，對外源性受質催化絲胺酸或蘇胺酸殘基之磷酸化。作為DYRK家族之成員，人類中已知有DYRK1A、DYRK1B、DYRK2、DYRK3及DYRK4這5種(非專利文獻1)。
有許多報告稱，DYRK1A與精神神經疾病有關。例如，於阿茲海默症患者中，β澱粉樣蛋白之表現與DYRK1A之表現明顯一致(非專利文獻2)，進而推測，DYRK1A參與作為導致阿茲海默症發病之原因之一的Tau蛋白之異常磷酸化(非專利文獻3)。
又，帕金森氏症係由於對運動功能發揮重要作用之多巴胺神經退化所引起之神經退化性疾病，作為其原因之一，考慮線粒體之功能異常(非專利文獻4)。已知被稱為Parkin之與蛋白質分解相關之酵素具有代謝異常線粒體並抑制異常累積之功能，但有報告稱，DYRK1A會抑制該Parkin蛋白之活性(非專利文獻5)。
DYRK1A基因位於唐氏症關鍵區，有報告稱，於DYRK1A過度表現之小鼠中，精神神經功能發生異常而顯現出類唐氏症(非專利文獻6)。又，有報告稱，於唐氏症患者及類唐氏症模型小鼠之腦內，DYRK1A表現上升(非專利文獻7)。該等情況提示，DYRK1A與唐氏症患者神經症狀之發生相關(非專利文獻8)。
又，有報告稱，唐氏症患者中經常發生早發性阿茲海默症，據此亦可知DYRK1A與阿茲海默症密切相關(非專利文獻8)。
因此，認為抑制DYRK1A之化合物可用於治療阿茲海默症、唐氏症、智力遲鈍、記憶障礙、記憶喪失及帕金森氏症等精神神經疾病。
最近，有報告稱，DYRK1A於神經膠母細胞瘤等腦瘤中高表現，DYRK1A調節上皮生長因子受體(EGFR)之表現(非專利文獻9)。因此認為，抑制DYRK1A之化合物於EGFR依賴性腦瘤或腫瘤等中抑制癌細胞之增殖，可用於治療EGFR依賴性腫瘤。
又，對於抑制作為家族酵素之DYRK1B、DYRK2及DYRK3之化合物，亦考慮各種醫藥用途。例如有報告稱，DYRK1B於休止期(G0期)之癌細胞中高表現，助長對各種化學治療劑之抗性(非專利文獻10)。亦有報告稱，若抑制DYRK1B，則會促進自G0期脫離，提昇對化學治療劑之敏感性(非專利文獻11)。因此認為，抑制DYRK1B之化合物可用於治療胰腺癌、卵巢癌、骨肉瘤、大腸癌或肺癌(非專利文獻11、12、13、14、15)。
提示對於DYRK2，響應DNA損傷而控制p53，誘導細胞凋亡(非專利文獻16)。進而，有報告稱，抑制DYRK3之化合物可用於治療鐮狀細胞性貧血及慢性腎病(非專利文獻17)。
關於抑制DYRK之化合物，報告有專利文獻1，此外，關於DYRK1A、DYRK1B抑制劑，報告有專利文獻2。但是，對本發明之胺衍生物未作記載。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1] WO2010/10797號公報
[專利文獻2] WO2013/26806號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1] Becker W. et al., J. Biol. Chem., 1998, 273, 25893-25902
[非專利文獻2] Kimura R. et al., Hum. Mol. Genet., 2007, 16, 15-23
[非專利文獻3] Ryoo SR. et al., J. Biol. Chem., 2007, 282, 34850-34857
[非專利文獻4] Narendra D. et al., J. Cell. Biol., 2008, 183, 795-803
[非專利文獻5] Im E., J. Neurochem., 2015, 134, 756-768
[非專利文獻6] Branchi I. et al., J. Neuropathol. Exp. Neurol., 2004, 63, 429-440
[非專利文獻7] Dowjat WK. et al., Neurosci. Lett., 2007, 413, 77-81
[非專利文獻8] Wegiel J. et al., FEBS J., 2011, 278, 236-245
[非專利文獻9] Pozo N. et al., J. Clin. Invest., 2013, 123, 2475-2487.
[非專利文獻10] Deng X. et al., Cancer Res., 2006, 66, 4149-4158.
[非專利文獻11] Ewton DZ. et al., Mol. Cancer Ther., 2011, 10, 2104-2114.
[非專利文獻12] Deng X. et al., Genes Cancer., 2014, 5, 201-211
[非專利文獻13] Yang C. et al., Carcinogenesis., 2010, 31, 552-558
[非專利文獻14] Jin K. et al., J. Biol. Chem., 2009, 284, 22916-22925
[非專利文獻15] Gao J et al., Cancer Cell Int. 2013, 13, 2
[非專利文獻16] Taira N. et al., Mol. Cell., 2007, 25, 725-738
[非專利文獻17] Bogacheva O. et al., J. Biol. Chem., 2008, 283, 36665-36675
[發明所欲解決之問題]
本發明之課題在於提供一種醫藥、尤其是具有DYRK抑制作用之新穎胺衍生物或其藥學上所容許之鹽。
[解決問題之技術手段]
即，本發明如下。
[項1]
一種化合物(於本說明書中，有時稱為「化合物(1)」或「式(1)所表示之化合物」)或其藥學上所容許之鹽，該化合物係由下述式(1)表示。
[化1]
[式中，
A
1表示氧原子或氮原子(=N-)，
A
2表示CR
B、CR
CR
D、氧原子或NR
A1，
L
1表示可經取代之亞甲基、可經取代之伸乙基、可經取代之次甲基、可經取代之乙二亞基、=N-或NR
A2，
R
A1、R
A2、R
B、R
C及R
D分別獨立地表示氫原子或可經取代之C
1-6烷基，
R
1表示氫原子、鹵素原子或可經取代之C
1-6烷基，
X表示碳原子或氮原子，
L
2表示可經取代之C
1-4伸烷基，
R
E表示可經取代之C
1-6烷基，
Z表示-NR
2R
3或-OR
7，
R
7表示可經取代之C
1-6烷基、或與R
4一起形成之可經取代之C
1-7伸烷基，此處，R
4及R
7係與各者所鍵結之碳原子及氧原子一起形成可經取代之5～11員飽和雜環，
R
2表示氫原子、可經取代之C
1-6烷基、C(O)-R
E、C
3-10環烷基、C
2-6炔基或4～11員飽和雜環之環狀基，
R
3表示氫原子、可經取代之C
1-6烷基或C(O)-R
E，
R
4表示可經取代之C
1-6烷基，
此處，R
2及R
3可與其等所鍵結之氮原子一起形成可經取代之4～11員飽和雜環，或者R
3及R
4可與各者所鍵結之氮原子及碳原子一起形成可經取代之4～11員飽和雜環，或者由上述R
2、R
3及氮原子所構成之飽和雜環上之任意碳原子及R
4可一起形成4～11員飽和雜環]
[項2]
如項1所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Z表示-NR
2R
3，R
2及R
3分別獨立地表示氫原子、可經取代之C
1-6烷基或C(O)-R
E，此處，R
2及R
3可與其等所鍵結之氮原子一起形成可經取代之4～8員飽和雜環。
[項3]
如項1所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Z表示-NR
2R
3，R
3及R
4係與各者所鍵結之氮原子及碳原子一起形成可經取代之4～8員飽和雜環。
[項4]
如項1至3中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R
1為氫原子。
[項5]
如項1至4中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X為碳原子。
[項6]
如項5所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中A
1為氧原子，A
2為亞甲基，L
1為亞甲基。
[項7]
如項1、2、4、5或6所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中式(1)由下述式(1a)表示。
[化2]
[式中，
A
2表示可經取代之亞甲基或氧原子，
L
1表示可經取代之亞甲基或可經取代之伸乙基，
L
2表示可經取代之C
1-4伸烷基，
R
2及R
3分別獨立地表示氫原子、可經取代之C
1-6烷基或C(O)-R
E，此處，R
2及R
3可與其等所鍵結之氮原子一起形成可經取代之4～8員飽和雜環，
R
E表示可經取代之C
1-6烷基，
R
4係可經取代之C
1-6烷基]
[項8]
如項7所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R
2及R
3分別獨立地為可經取代之C
1-6烷基。
[項9]
如項7所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R
2及R
3係與其等所鍵結之氮原子一起形成可經取代之4～8員飽和雜環。
[項10]
如項7至9中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L
2為C
1-3伸烷基。
[項11]
如項1、3、4、5或6所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中式(1)由下述式(1b)表示。
[化3]
[式中，
A
2表示可經取代之亞甲基或氧原子，
L
1表示可經取代之亞甲基或可經取代之伸乙基，
l及m分別獨立地表示1、2或3，此處，l與m之合計為5以下，
n表示1、2、3或4，
R
2表示氫原子、可經取代之C
1-6烷基、C
3-10環烷基或C(O)-R
E，
R
E表示可經取代之C
1-6烷基，
R
F表示氫原子、鹵素原子或可經取代之C
1-6烷基，
於n為2、3或4之情形時，R
F可相同亦可不同，又，同一碳原子上之2個R
F可與各者所鍵結之碳原子一起形成包含4～8員飽和雜環或3～8員飽和碳環之螺環，或者不同碳原子上之2個R
F可鍵結而形成交聯]
[項12]
如項11所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R
2為氫原子、可經取代之C
1-6烷基或C
3-10環烷基。
[項13]
如項11所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R
2為可經取代之C
1-6烷基。
[項14]
如項11至13中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中l及m分別獨立地為1或2。
[項15]
如項1所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Z為-OR
7，R
4及R
7係與各者所鍵結之碳原子及氧原子一起形成可經取代之5～8員飽和雜環。
[項16]
如項1或15所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中式(1)由下述式(1c)表示。
[化4]
[式中，
A
2表示可經取代之亞甲基或氧原子，
L
1表示可經取代之亞甲基或可經取代之伸乙基，
p及q分別獨立地表示1、2或3，此處，p與q之合計為5以下，
t表示1、2、3或4，
R
G表示氫原子、鹵素原子、可經取代之C
1-6烷基、可經取代之C
1-6烷氧基或CN基，
於t為2、3或4之情形時，R
G可相同亦可不同，又，同一碳原子上之2個R
G可與各者所鍵結之碳原子一起形成包含4～8員飽和雜環或3～8員飽和碳環之螺環，或者不同碳原子上之2個R
G可鍵結而形成交聯]
[項17]
如項1至16中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其選自以下之化合物之群：
順-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-甲基八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例7)；
順-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(2-甲氧基乙基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例8)；
順-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-甲基八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例9)；
順-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-乙基八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例11)；
順-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-d]咪唑l-2(1H)-酮(實施例14)；
順-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(丙烷-2-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例15)；
順-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-甲基八氫咪唑并[4,5-c]氮呯-2(1H)-酮(實施例17)；
(3aS,7aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(氧雜環丁烷-3-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例19)；
(3aR,7aR)-1-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例21)；
(4S,5R)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-4-甲基-5-[(嗎啉-4-基)甲基]咪唑啶-2-酮(實施例23)；
(4R,5R)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-4-甲基-5-[(嗎啉-4-基)甲基]咪唑啶-2-酮(實施例24)；
(3aR,7aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-甲基八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例28)；
(3aR,7aS)-5-環丙基-3-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例34)；
(3aR,7aS)-5-環丙基-3-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例36)；
(3aR,7aR)-1-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例37)；
(3aR,6S,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-甲基六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例38)；
(3aR,6S,7aR)-1-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-甲基六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例39)；
(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-(氟甲基)六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例40)；
(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-(氟甲基)六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例41)；
(3aR,6S,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-乙基六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例42)；
(3aR,6S,7aR)-1-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-乙基六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例43)；
(4S,5S)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(甲氧基甲基)-4-甲基咪唑啶-2-酮(實施例44)；
(3aR,6aS)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)四氫-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例65)；
外消旋-(3aR,7aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(氧雜環丁烷-3-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例71)；
外消旋-(3aR,7aS)-5-環丁基-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例72)；
外消旋-(3aR,8aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(氧雜環丁烷-3-基)八氫咪唑并[4,5-c]氮呯-2(1H)-酮(實施例73)；
外消旋-(3aR,7aS)-3-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-甲基八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例76)；
外消旋-(3aR,7aS)-1-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-甲基八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例77)；
外消旋-(3aR,7aS)-1-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)-5-甲基八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例78)；
外消旋-(3aR,7aS)-3-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)-5-甲基八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例79)；
外消旋-(3aR,7aS)-3-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(氧雜環丁烷-3-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例80)；
外消旋-(3aR,7aS)-3-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)-5-(氧雜環丁烷-3-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例81)；
外消旋-(3aR,8aS)-3-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)-5-甲基八氫咪唑并[4,5-c]氮呯-2(1H)-酮(實施例85)；
外消旋-(3aR,8aS)-3-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)-5-(氧雜環丁烷-3-基)八氫咪唑并[4,5-c]氮呯-2(1H)-酮(實施例86)；
(3aS,6S,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5,6-二甲基八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例93)；
外消旋-(3aR,7aS)-5-環丙基-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例98)；
外消旋-(3aR,7aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(2-丙炔-1-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例99)；
外消旋-[(3aR,7aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代八氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]乙腈(實施例100)；
外消旋-(3aR,6aS)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(2-丙炔-1-基)六氫吡咯并[3,4-d]咪唑-2(1H)-酮(實施例102)；
外消旋-[(3aR,6aS)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代六氫吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基]乙腈(實施例103)；
外消旋-(3aR,8aS)-5-環丙基-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氫咪唑并[4,5-c]氮呯-2(1H)-酮(實施例104)；
外消旋-(3aR,8aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(2-丙炔-1-基)八氫咪唑并[4,5-c]氮呯-2(1H)-酮(實施例105)；
外消旋-[(3aR,8aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代八氫咪唑并[4,5-c]氮呯-5(1H)-基]乙腈(實施例106)；
外消旋-(3aR,7aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例107)；
外消旋-(3aR,7aS)-5-(2,2-二氟乙基)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例108)；
(3aR,7aS)-5-環丙基-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例110)；
[(3aR,7aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代八氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]乙腈(實施例112)；
(3aR,7aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(2-丙炔-1-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例114)；
(4S,5R)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}-4-甲基咪唑啶-2-酮(實施例115)；
(4S,5R)-5-[(3,3-二氟吖丁啶-1-基)甲基]-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-4-甲基咪唑啶-2-酮(實施例116)；
(4S,5R)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基]-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-4-甲基咪唑啶-2-酮(實施例117)；
(4S,5R)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-[(3-氟吖丁啶-1-基)甲基]-4-甲基咪唑啶-2-酮(實施例118)；
外消旋-(3aR,7aR)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例120)；
外消旋-(3aR,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例121)；
(3aR,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例122)；
(3aR,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6,6-二甲基六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例124)；
(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代八氫吡喃并[3,4-d]咪唑-6-腈(實施例127)；
(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-甲氧基六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例129)；
(3aR,6R,7aR)-1-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)-2-氧代八氫吡喃并[3,4-d]咪唑-6-腈(實施例131)；
(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代八氫吡喃并[3,4-d]咪唑-6-腈(實施例133)；
(3aR,8aR)-1-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)六氫-1H-氧雜卓并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例135)；
(3aR,6S,7aR)-1-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)-6-乙基六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例138)；
(3aR,6S,7aR)-1-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基]-6-甲基六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例139)；
(3aR,6R,7aR)-1-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基]-6-(氟甲基)六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例140)；
(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-(羥基甲基)六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例144)；
(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-(羥基甲基)六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例146)；
(3aR,6R,7aR)-1-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)-6-(羥基甲基)六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例147)；
(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-乙炔基六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例149)；
(3aR,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-氟六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例151)；
(3aR,6S,6aS)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-(羥基甲基)四氫-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例157)；
(3aR,6S,6aS)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-(氟甲基)四氫-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例159)；
(3aR,6R,6aS)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-甲基四氫-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例161)；及
[(3aS,4R,6aR)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代六氫-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-4-基]乙腈(實施例162)。
[項18]
一種醫藥，其含有如項1至17中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
[項19]
一種醫藥組合物，其含有如項1至17中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
[項20]
一種與DYRK相關之疾病之治療劑及/或預防劑，其含有如項1至17中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
[項21]
如項20所記載之治療劑及/或預防劑，其中與DYRK相關之疾病為額顳葉型癡呆、進行性核上性麻痹、大腦皮質基底核退化症、路易體癡呆、血管性癡呆、創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病、腦中風、阿茲海默症、帕金森氏症、唐氏症、抑鬱症、以及伴隨該等疾病之智力遲鈍、記憶障礙、記憶喪失、學習障礙、智能障礙、認知功能障礙、輕度認知障礙、癡呆症狀、或者腦瘤、胰腺癌、卵巢癌、骨肉瘤、大腸癌、肺癌、骨吸收疾病、骨質疏鬆症、鐮狀細胞性貧血、慢性腎病或骨吸收疾病。
[項22]
一種用以治療及/或預防與DYRK相關之疾病之方法，其包括對需要治療之患者投予治療上之有效量之如項1至17中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽。
[項23]
一種如項1至17中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其用以製造與DYRK相關之疾病之治療劑及/或預防劑。
[項24]
如項1至17中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其用於治療及/或預防與DYRK相關之疾病。
[項25]
一種醫藥，其係將如項18所記載之醫藥與選自分類為抗癌劑、抗精神病藥、抗癡呆藥、抗癲癇藥、抗抑鬱藥、腸胃藥、甲狀腺激素藥或抗甲狀腺藥之藥劑之至少1種以上之藥劑組合而成。
[項26]
如項18所記載之醫藥，其用以與選自分類為抗癌劑、抗精神病藥、抗癡呆藥、抗癲癇藥、抗抑鬱藥、腸胃藥、甲狀腺激素藥或抗甲狀腺藥之藥劑之至少1種以上之藥劑併用而治療額顳葉型癡呆、進行性核上性麻痹、大腦皮質基底核退化症、路易體癡呆、血管性癡呆、創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病、腦中風、阿茲海默症、帕金森氏症、唐氏症、抑鬱症、以及伴隨該等疾病之併發症、智力遲鈍、記憶障礙、記憶喪失、學習障礙、智能障礙、認知功能障礙、輕度認知障礙、癡呆症狀發展或預防癡呆發生，或者治療腦瘤、胰腺癌、卵巢癌、骨肉瘤、大腸癌、肺癌、骨吸收疾病、骨質疏鬆症、鐮狀細胞性貧血、慢性腎病或骨吸收疾病。
[發明之效果]
本發明人等為了解決上述問題而反覆進行各種研究，結果發現，上述式(1)所表示之胺衍生物及其藥學上所容許之鹽係具有優異之DYRK抑制作用之優異藥物群，從而完成了本發明。由本發明所提供之化合物可用作已知與DYRK1A介導之異常細胞應答相關之疾病、例如阿茲海默症、帕金森氏症、唐氏症、抑鬱症之類的精神神經疾病、以及伴隨該等疾病之智力遲鈍、記憶障礙、記憶喪失、學習障礙、智能障礙、認知功能障礙、輕度認知障礙、癡呆症狀發展之治療藥或癡呆發生之預防藥，進而，可用作針對腦瘤等腫瘤之預防或治療用醫藥品(醫藥組合物)。由本發明所提供之化合物作為DYRK1B抑制劑，可用作針對胰腺癌、卵巢癌、骨肉瘤、大腸癌、肺癌等腫瘤之預防或治療用醫藥品(醫藥組合物)。進而，由本發明所提供之化合物對於DYRK2，響應DNA損傷而控制p53，誘導細胞凋亡，故可用作針對骨吸收疾病及骨質疏鬆症之預防或治療用醫藥品(醫藥組合物)。又，由本發明所提供之化合物作為DYRK3抑制劑，可用作針對鐮狀細胞性貧血、慢性腎病、骨吸收疾病及骨質疏鬆症之預防或治療用醫藥品(醫藥組合物)。又，作為抑制DYRK之化合物，可用於與上述疾病相關之病情成像之試劑、或基礎實驗用、研究用試劑。
以下，對本說明書中之用語進行說明。
「DYRK」表示Dual-specificity tYrosine-phosphorylation Regulated protein Kinase，意指DYRK家族(DYRK1A、DYRK1B、DYRK2、DYRK3、DYRK4)之一者或兩者以上。
「鹵素原子」例如可例舉：氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。較佳為氟原子。
「C
1-6烷基」意指碳原子數為1～6之直鏈狀或支鏈狀飽和烴基，「C
6烷基」意指碳原子數為6之直鏈狀或支鏈狀飽和烴基。於其他數字之情形時亦相同。作為C
1-6烷基，較佳者可例舉「C
1-4烷基」，更佳者可例舉「C
1-3烷基」。作為「C
1-3烷基」之具體例，例如可例舉：甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基等。作為「C
1-4烷基」之具體例，例如，除作為上述「C
1-3烷基」之具體例所例舉者以外，還可例舉：丁基、1,1-二甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基等。作為「C
1-6烷基」之具體例，例如，除作為上述「C
1-4烷基」之具體例所例舉者以外，還可例舉：戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、己基等。
「C
1-6烷氧基」係「C
1-6烷基氧基」，該「C
1-6烷基」部分與上述「C
1-6烷基」同義。作為「C
1-6烷氧基」，較佳者可例舉「C
1-4烷氧基」，更佳者可例舉「C
1-3烷氧基」。作為「C
1-3烷氧基」之具體例，例如可例舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基等。作為「C
1-4烷氧基」之具體例，例如，除作為上述「C
1-3烷氧基」之具體例所例舉者以外，還可例舉：丁氧基、1,1-二甲基乙氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基等。作為「C
1-6烷氧基」之具體例，例如，除作為上述「C
1-4烷氧基」之具體例所例舉者以外，還可例舉：戊氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、己氧基等。
「C
1-6烷氧基羰基」係經上述「C
1-6烷氧基」取代之「羰基」。作為「C
1-6烷氧基羰基」，較佳者可例舉「C
1-4烷氧基羰基」，更佳者可例舉「C
1-3烷氧基羰基」。作為「C
1-3烷氧基羰基」之具體例，例如可例舉：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、1-甲基乙氧基羰基等。作為「C
1-4烷氧基羰基」之具體例，例如，除作為上述「C
1-3烷氧基羰基」之具體例所例舉者以外，還可例舉：丁氧基羰基、1,1-二甲基乙氧基羰基、1-甲基丙氧基羰基、2-甲基丙氧基羰基等。作為「C
1-6烷氧基羰基」之具體例，例如，除作為上述「C
1-4烷氧基羰基」之具體例所例舉者以外，還可例舉：戊氧基羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、1,2-二甲基丙氧基羰基、1-甲基丁氧基羰基、2-甲基丁氧基羰基、4-甲基戊氧基羰基、3-甲基戊氧基羰基、2-甲基戊氧基羰基、1-甲基戊氧基羰基、己氧基羰基等。
「C
1-7伸烷基」、「C
1-4伸烷基」或「C
1-3伸烷基」分別意指碳原子數為1～7、1～4、1～3之直鏈狀或支鏈狀二價飽和烴基。作為「C
1-7伸烷基」，較佳為「C
1-4伸烷基」，作為「C
1-4伸烷基」，較佳者可例舉「C
1-3伸烷基」，作為「C
1-3伸烷基」，較佳者可例舉「C
1-2伸烷基」。作為「C
1-2伸烷基」之具體例，例如可例舉：亞甲基、伸乙基等。作為「C
1-3伸烷基」之具體例，例如，除作為上述「C
1-2伸烷基」之具體例所例舉者以外，還可例舉：伸丙基、1-甲基伸乙基等。作為「C
1-4伸烷基」之具體例，例如，除作為上述「C
1-3伸烷基」之具體例所例舉者以外，還可例舉：伸丁基、1,1-二甲基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基、1-甲基伸丙基、2-甲基伸丙基等。作為「C
1-7伸烷基」之具體例，例如，除作為上述「C
1-4伸烷基」之具體例所例舉者以外，還可例舉：伸戊基、1,1-二甲基伸丙基、2,2-二甲基伸丙基、1,2-二甲基伸丙基、1,3-二甲基伸丙基、1-甲基伸丁基、2-甲基伸丁基、伸己基、1,1-二甲基伸丁基、2,2-二甲基伸丁基、1,2-二甲基伸丁基、1,3-二甲基伸丁基、1,4-二甲基伸丁基、2,3-二甲基伸丁基、1-甲基伸戊基、2-甲基伸戊基、3-甲基伸戊基、伸庚基、1,1-二甲基伸戊基、2,2-二甲基伸戊基、3,3-二甲基伸戊基、1,2-二甲基伸戊基、1,3-二甲基伸戊基、1,4-二甲基伸戊基、1,5-二甲基伸戊基、2,3-二甲基伸戊基、2,4-二甲基伸戊基、2,5-二甲基伸戊基、1-甲基伸己基、2-甲基伸己基、3-甲基伸己基等。
「C
2-6炔基」意指具有1至3個三鍵之碳原子數為2至6之直鏈狀或支鏈狀飽和烴基。作為「炔基」，較佳者可例舉「C
2-4炔基」，更佳者可例舉「C
2-3炔基」。作為「炔基」之具體例，例如可例舉：乙炔基、炔丙基、2-丁炔基等。
「C
3-10環烷基」意指碳原子數為3～10之環狀飽和烴基，亦包含具有一部分不飽和鍵者及具有交聯結構者。作為「C
3-10環烷基」，較佳者可例舉「C
3-7環烷基」。作為「C
3-7環烷基」之具體例，例如可例舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。作為「C
3-10環烷基」之具體例，例如，除作為上述「C
3-7環烷基」之具體例所例舉者以外，還可例舉：環辛基、環壬基、環癸基、金剛烷基等。
「4～11員飽和雜環」意指包含選自氮原子、氧原子及硫原子之群之1個以上之雜原子的單環或雙環飽和雜環，亦包含具有一部分不飽和鍵者及具有交聯結構者。作為「4～11員飽和雜環」，較佳者可例舉「4～8員飽和雜環」，更佳者可例舉「5～8員飽和雜環」，進而較佳者可例舉「5員～7員飽和雜環」。作為「4～8員飽和雜環」之具體例，例如可例舉：吖丁啶環、吡咯啶環、哌啶環、氮雜環庚烷環、氮雜環辛烷環、嗎啉環、哌𠯤環、氧氮雜環辛烷環、氮雜雙環庚烷環、氮雜雙環辛烷環、氧雜環丁烷環、硫雜環丁烷環、四氫呋喃環、四氫噻吩環、四氫吡喃環、硫代嗎啉環、1,4-二㗁烷環等。作為「4～11員飽和雜環」之具體例，例如，除作為上述「4～8員飽和雜環」之具體例所例舉者以外，還可例舉：氮雜環壬烷環、氧氮雜環壬烷環、氮雜環癸烷環、氧氮雜環癸烷環、氮雜環十一烷環、氮雜雙環壬烷環、氮雜雙環癸烷環等。
「3～8員飽和碳環」意指單環或雙環飽和脂肪族碳環，亦包含具有一部分不飽和鍵者及具有交聯結構者。作為「3～8員飽和碳環」，較佳者可例舉「4～8員飽和碳環」，更佳者可例舉「5～8員飽和碳環」，進而較佳者可例舉「5員～7員飽和碳環」。作為「3～8員飽和雜環」之具體例，例如可例舉：環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、二環庚烷等。
於式(1)所表示之結構式中，包含A
1、A
2及L
1之三環性雜環表示化學上穩定之雜環，亦包含具有一部分不飽和鍵者。作為該三環性雜環，較佳為以下所示之結構。
[化5]
「R
2及R
3與所鍵結之氮原子一起形成之4～11員飽和雜環」、「R
3及R
4與所鍵結之氮原子一起形成之4～11員飽和雜環」及「由R
2、R
3及氮原子所構成之飽和雜環上之任意碳原子及R
4一起形成之4～11員飽和雜環」意指包含該氮原子以外之1個或2個以上之雜原子作為其環狀構成原子的單環或雙環飽和雜環，亦包含具有一部分不飽和鍵者及具有交聯結構者。作為該「R
2及R
3與所鍵結之氮原子一起形成之4～11員飽和雜環」、「R
3及R
4與所鍵結之氮原子一起形成之4～11員飽和雜環」及「由R
2、R
3及氮原子所構成之飽和雜環上之任意碳原子及R
4一起形成之4～11員飽和雜環」，較佳者可例舉「4～8員飽和雜環」。作為「4～8員飽和雜環」之具體例，例如可例舉：吖丁啶環、吡咯啶環、哌啶環、氮雜環庚烷環、氮雜環辛烷環、嗎啉環、哌𠯤環、氧氮雜環辛烷環、氮雜雙環庚烷環、氮雜雙環辛烷環等。作為「4～11員飽和雜環」之具體例，例如，除作為上述「4～8員飽和雜環」之具體例所例舉者以外，還可例舉：氮雜環壬烷環、氧氮雜環壬烷環、氮雜環癸烷環、氧氮雜環癸烷環、氮雜環十一烷環、氮雜雙環壬烷環、氮雜雙環癸烷環等。
於Z為-OR
7之情形時，「R
4及R
7與各者所鍵結之碳原子及氧原子一起形成之5～11員飽和雜環」意指包含該氧原子以外之1個或2個以上之雜原子作為其環狀構成原子的單環或雙環飽和雜環，亦包含具有一部分不飽和鍵者及具有交聯結構者。作為該「R
4及R
7與各者所鍵結之碳原子及氧原子一起形成之5～11員飽和雜環」，較佳者可例舉「5～8員飽和雜環」。作為該「5～8員飽和雜環」之具體例，例如可例舉：四氫呋喃環、四氫吡喃環、氧雜環庚烷環、氧雜環辛烷環等。作為「5～11員飽和雜環」之具體例，例如，除作為上述「5～8員飽和雜環」之具體例所例舉者以外，還可例舉：氧雜環壬烷環、氧雜環癸烷環、氧雜環十一烷環等。
於本說明書中，例如，以橫穿如下述式(W)所表示之吡咯啶環之方式記載的取代基之鍵結鍵意指1個取代基在該吡咯啶環上之可取代之任意位置上進行取代，具體而言，下述式(W-1)或(W-2)所表示之化合物包含於下述式(W)所表示之化合物中。
[化6]
於式(1)所表示之本發明之化合物中，A
1、A
2、L
1、L
2、R
A1、R
A2、R
B、R
C、R
D、R
E、R
F、R
1、R
2、R
3、R
4、X、l、m、n、Z、R
7、p、q、t、R
G之各定義及較佳之範圍如下，但本發明之技術範圍並不限定於以下例舉之化合物之範圍。
A
1為氧原子或氮原子(=N-)，較佳為氧原子。
A
2為CR
B、CR
CR
D、氧原子或NR
A1，較佳為CR
CR
D或氧原子，更佳為亞甲基或氧原子。
L
1為可經取代之亞甲基、可經取代之伸乙基、可經取代之次甲基、可經取代之乙二亞基或=N-，較佳為亞甲基。
L
2為可經取代之C
1-4伸烷基，較佳為亞甲基、伸乙基或伸丙基。更佳為亞甲基或伸乙基。
R
A1、R
A2、R
B、R
C及R
D為氫原子或可經取代之C
1-6烷基，較佳為氫原子。
R
E及R
G為可經取代之C
1-6烷基，較佳為甲基。
R
F為氫原子、鹵素原子或可經取代之C
1-6烷基，較佳為氫原子或可經取代之C
1-6烷基。
R
1為氫原子、鹵素原子或可經取代之C
1-6烷基，較佳為氫原子或鹵素原子，更佳為氫原子。
R
2為氫原子、可經取代之C
1-6烷基、C(O)-R
E、C
3-10環烷基、C
2-6炔基或4～11員飽和雜環之環狀基，較佳為氫原子、可經取代之C
1-6烷基或C
3-10環烷基，更佳為氫原子或可經取代之C
1-6烷基。
R
3為氫原子、可經取代之C
1-6烷基或C(O)-R
E，較佳為氫原子或可經取代之C
1-6烷基。
R
4為可經取代之C
1-6烷基，較佳為可經取代之C
1-4烷基，更佳為甲基或乙基。
X為碳原子或氮原子，較佳為碳原子。
l、m、p及q為1、2或3，較佳為1或2。
n及t為1、2、3或4，較佳為1或2。
Z為-NR
2R
3或-OR
7，於Z為-NR
2R
3時，較佳為R
2及R
3與其等所鍵結之氮原子一起形成可經取代之4～8員飽和雜環，或者R
3及R
4與各者所鍵結之氮原子及碳原子一起形成可經取代之4～8員飽和雜環，於Z為-OR
7時，R
7為可經取代之C
1-6烷基、或與R
4一起形成之可經取代之C
1-7伸烷基，較佳為可經取代之亞甲基或可經取代之伸乙基，R
4及R
7與各者所鍵結之碳原子及氧原子一起形成可經取代之5～8員飽和雜環。
於本說明書中，「可經取代之C
1-6烷基」被取代之情形時之取代基係選自由鹵素原子、羥基(該羥基可經羥基之保護基取代)、可經取代之C
3-10環烷基及可經取代之C
1-6烷氧基、C
2-6炔基、腈基、C
1-6烷氧基羰基、甲醯基及4～11員飽和雜環(該飽和雜環可被可經取代之C
1-6烷基、鹵素原子及氮原子之保護基取代)所組成之群中之1個以上之取代基，於可取代之任意位置上進行取代。作為該取代基之數量，較佳為1～5個，更佳為1～3個。於經2個以上之取代基取代之情形時，各取代基可相同或不同。
於本說明書中，「可經取代之C
3-10環烷基」被取代之情形時之取代基係選自由鹵素原子、羥基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基及C
3-10環烷基所組成之群中之1個以上之取代基，於可取代之任意位置上進行取代。作為該取代基之數量，較佳為1～5個，更佳為1～3個。於經2個以上之取代基取代之情形時，各取代基可相同或不同。
於本說明書中，「可經取代之C
1-6烷氧基」被取代之情形時之取代基係選自由鹵素原子、羥基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基及C
3-8環烷基所組成之群中之1個以上之取代基，於可取代之任意位置上進行取代。作為該取代基之數量，較佳為1～5個，更佳為1～3個。於經2個以上之取代基取代之情形時，各取代基可相同或不同。
於本說明書中，「可經取代之C
1-7伸烷基」、「可經取代之C
1-4伸烷基」及「可經取代之C
1-3伸烷基」被取代之情形時之取代基係選自由鹵素原子、羥基、可經鹵素原子或羥基取代之C
1-6烷基(該羥基可經羥基之保護基取代)、C
1-6烷氧基、C
3-8環烷基、腈基、C
1-6烷氧基羰基、甲醯基、C
2-6炔基、側氧基及4～11員飽和雜環(該飽和雜環可被可經取代之C
1-6烷基、鹵素原子及氮原子之保護基取代)所組成之群中之1個以上之取代基，於可取代之任意位置上進行取代。作為該取代基之數量，較佳為1～5個，更佳為1～3個。於經2個以上之取代基取代之情形時，各取代基可相同或不同，同一碳原子上之2個取代基可與各者所鍵結之碳原子一起形成包含4～8員飽和雜環或3～8員飽和碳環之螺環。
於本說明書中，「可經取代之伸乙基」被取代之情形時之取代基係選自由可經鹵素原子或羥基取代之C
1-6烷基(該羥基可經羥基之保護基取代)、腈基、C
1-6烷氧基羰基、甲醯基、C
2-6炔基及4～11員飽和雜環(該飽和雜環可被可經取代之C
1-6烷基、鹵素原子及氮原子之保護基取代)及側氧基所組成之群中之1個以上之取代基，於可取代之任意位置上進行取代。作為該取代基之數量，較佳為1～4個。於經2個以上之取代基取代之情形時，各取代基可相同或不同，同一碳原子上之2個取代基可與各者所鍵結之碳原子一起形成包含4～8員飽和雜環或3～8員飽和碳環之螺環。
於本說明書中，「可經取代之亞甲基」、「可經取代之次甲基」及「可經取代之乙二亞基(聯二亞甲基)」被取代之情形時之取代基係選自可經鹵素原子或羥基取代之C
1-6烷基(該羥基可經羥基之保護基取代)、腈基、C
1-6烷氧基羰基、甲醯基、C
2-6炔基、側氧基及4～11員飽和雜環(該飽和雜環可被可經取代之C
1-6烷基、鹵素原子及氮原子之保護基取代)之1個以上之取代基，於可取代之任意位置上進行取代。作為該取代基之數量，較佳為1～4個。於經2個以上之取代基取代之情形時，各取代基可相同或不同，同一碳原子上之2個取代基可與各者所鍵結之碳原子一起形成包含4～8員飽和雜環或3～8員飽和碳環之螺環。
於本說明書中，「可經取代之4～11員飽和雜環」、「可經取代之4～8員飽和雜環」、「可經取代之5～8員飽和雜環」及「可經取代之5～11員飽和雜環」可具有之取代基係選自由鹵素原子、羥基、可經鹵素原子或羥基取代之C
1-6烷基(該羥基可經羥基之保護基取代)、C
1-6烷氧基、C
3-8環烷基、腈基、C
1-6烷氧基羰基、甲醯基、C
2-6炔基、側氧基及4～11員飽和雜環(該飽和雜環可被可經取代之C
1-6烷基、鹵素原子及氮原子之保護基取代)所組成之群中之1個以上之取代基，於可取代之任意位置上進行取代。作為該取代基之數量，較佳為1～5個，更佳為1～3個。於經2個以上之取代基取代之情形時，各取代基可相同或不同，環狀之同一碳原子上之2個取代基可與各者所鍵結之碳原子一起形成包含4～8員飽和雜環或3～8員飽和碳環之螺環，或者環狀之不同碳原子上之2個取代基可鍵結而形成交聯。
式(1)所表示之本發明之化合物之中，作為較佳之化合物，可例舉如下所述之化合物或其藥學上所容許之鹽。
A
1為氧原子，A
2為亞甲基，L
1為亞甲基，L
2為可經取代之C
1-4伸烷基，X為碳原子，R
1為氫原子，R
2、R
3及R
4為可經取代之C
1-6烷基的化合物。
A
1為氧原子，A
2為亞甲基，L
1為亞甲基，L
2為亞甲基或伸乙基，X為碳原子，R
1為氫原子，R
2及R
3為可經取代之C
1-6烷基，R
4為甲基或乙基的化合物。
A
1為氧原子，A
2為亞甲基，L
1為亞甲基，L
2為可經取代之C
1-4伸烷基，X為碳原子，R
1為氫原子，R
2及R
3與所鍵結之氮原子一起形成可經取代之4～11員飽和雜環，R
4為可經取代之C
1-6烷基的化合物。
A
1為氧原子，A
2為亞甲基，L
1為亞甲基，L
2為亞甲基或伸乙基，X為碳原子，R
1為氫原子，R
2及R
3與所鍵結之氮原子一起形成可經取代之4～8員飽和雜環，R
4為甲基或乙基的化合物。
A
1為氧原子，A
2為亞甲基，L
1為亞甲基，X為碳原子，R
1為氫原子，R
2為氫原子或可經取代之C
1-6烷基，R
3及R
4與各者所鍵結之氮原子及碳原子一起形成可經取代之4～11員飽和雜環的化合物。
A
1為氧原子，A
2為亞甲基，L
1為亞甲基，X為碳原子，R
1為氫原子，R
2為可經取代之C
1-6烷基，R
3及R
4與各者所鍵結之氮原子及碳原子一起形成可經取代之4～8員飽和雜環的化合物。
A
1及A
2為氧原子，L
1為亞甲基或伸乙基，X為碳原子，R
1為氫原子，L
2為可經取代之C
1-4伸烷基，R
2、R
3及R
4為可經取代之C
1-6烷基的化合物。
A
1及A
2為氧原子，L
1為亞甲基或伸乙基，X為碳原子，L
2為可經取代之C
1-4伸烷基，R
1為氫原子，R
2及R
3與所鍵結之氮原子一起形成可經取代之4～11員飽和雜環，R
4為可經取代之C
1-6烷基的化合物。
A
1及A
2為氧原子，L
1為亞甲基或伸乙基，X為碳原子，R
1為氫原子，R
2為氫原子或可經取代之C
1-6烷基，R
3及R
4與各者所鍵結之氮原子及碳原子一起形成可經取代之4～11員飽和雜環的化合物。
A
1為氧原子，A
2為亞甲基，L
1為亞甲基或伸乙基，L
2為可經取代之C
1-4伸烷基，X為碳原子，R
1為氫原子，Z為-OR
7，R
7為與R
4一起形成之可經取代之C
1-7伸烷基，R
4及R
7與各者所鍵結之碳原子及氧原子一起形成可經取代之5～11員飽和雜環的化合物。
A
1為氧原子，A
2為亞甲基，L
1為亞甲基或伸乙基，L
2為亞甲基或伸乙基，X為碳原子，R
1為氫原子，Z為-OR
7，R
7為與R
4一起形成之可經取代之C
1-7伸烷基，R
4及R
7與各者所鍵結之碳原子及氧原子一起形成可經取代之5～11員飽和雜環的化合物。
A
1及A
2為氧原子，L
1為亞甲基或伸乙基，L
2為可經取代之C
1-4伸烷基，X為碳原子，R
1為氫原子，Z為-OR
7，R
7為與R
4一起形成之可經取代之C
1-7伸烷基，R
4及R
7與各者所鍵結之碳原子及氧原子一起形成可經取代之5～11員飽和雜環的化合物。
A
1及A
2為氧原子，L
1為亞甲基或伸乙基，L
2為亞甲基或伸乙基，X為碳原子，R
1為氫原子，Z為-OR
7，R
7為與R
4一起形成之可經取代之C
1-7伸烷基，R
4及R
7與各者所鍵結之碳原子及氧原子一起形成可經取代之5～11員飽和雜環的化合物。
式(1)所表示之本發明之化合物之中，作為較佳之化合物，具體而言，可例舉如下所述之化合物或其藥學上所容許之鹽。
順-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-甲基八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例7)；
順-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(2-甲氧基乙基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例8)；
順-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-甲基八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例9)；
順-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-乙基八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例11)；
順-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-d]咪唑l-2(1H)-酮(實施例14)；
順-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(丙烷-2-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例15)；
順-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-甲基八氫咪唑并[4,5-c]氮呯-2(1H)-酮(實施例17)；
(3aS,7aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(氧雜環丁烷-3-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例19)；
(3aR,7aR)-1-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例21)；
(4S,5R)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-4-甲基-5-[(嗎啉-4-基)甲基]咪唑啶-2-酮(實施例23)；
(4R,5R)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-4-甲基-5-[(嗎啉-4-基)甲基]咪唑啶-2-酮(實施例24)；
(3aR,7aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-甲基八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例28)；
(3aR,7aS)-5-環丙基-3-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例34)；
(3aR,7aS)-5-環丙基-3-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例36)；
(3aR,7aR)-1-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例37)；
(3aR,6S,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-甲基六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例38)；
(3aR,6S,7aR)-1-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-甲基六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例39)；
(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-(氟甲基)六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例40)；
(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-(氟甲基)六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例41)；
(3aR,6S,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-乙基六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例42)；
(3aR,6S,7aR)-1-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-乙基六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例43)；
(4S,5S)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(甲氧基甲基)-4-甲基咪唑啶-2-酮(實施例44)；
(3aR,6aS)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)四氫-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例65)；
外消旋-(3aR,7aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(氧雜環丁烷-3-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例71)；
外消旋-(3aR,7aS)-5-環丁基-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例72)；
外消旋-(3aR,8aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(氧雜環丁烷-3-基)八氫咪唑并[4,5-c]氮呯-2(1H)-酮(實施例73)；
外消旋-(3aR,7aS)-3-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-甲基八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例76)；
外消旋-(3aR,7aS)-1-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-甲基八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例77)；
外消旋-(3aR,7aS)-1-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)-5-甲基八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例78)；
外消旋-(3aR,7aS)-3-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)-5-甲基八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例79)；
外消旋-(3aR,7aS)-3-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(氧雜環丁烷-3-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例80)；
外消旋-(3aR,7aS)-3-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)-5-(氧雜環丁烷-3-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例81)；
外消旋-(3aR,8aS)-3-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)-5-甲基八氫咪唑并[4,5-c]氮呯-2(1H)-酮(實施例85)；
外消旋-(3aR,8aS)-3-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)-5-(氧雜環丁烷-3-基)八氫咪唑并[4,5-c]氮呯-2(1H)-酮(實施例86)；
(3aS,6S,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5,6-二甲基八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例93)；
外消旋-(3aR,7aS)-5-環丙基-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例98)；
外消旋-(3aR,7aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(2-丙炔-1-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例99)；
外消旋-[(3aR,7aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代八氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]乙腈(實施例100)；
外消旋-(3aR,6aS)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(2-丙炔-1-基)六氫吡咯并[3,4-d]咪唑-2(1H)-酮(實施例102)；
外消旋-[(3aR,6aS)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代六氫吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基]乙腈(實施例103)；
外消旋-(3aR,8aS)-5-環丙基-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氫咪唑并[4,5-c]氮呯-2(1H)-酮(實施例104)；
外消旋-(3aR,8aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(2-丙炔-1-基)八氫咪唑并[4,5-c]氮呯-2(1H)-酮(實施例105)；
外消旋-[(3aR,8aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代八氫咪唑并[4,5-c]氮呯-5(1H)-基]乙腈(實施例106)；
外消旋-(3aR,7aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例107)；
外消旋-(3aR,7aS)-5-(2,2-二氟乙基)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例108)；
(3aR,7aS)-5-環丙基-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例110)；
[(3aR,7aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代八氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]乙腈(實施例112)；
(3aR,7aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(2-丙炔-1-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例114)；
(4S,5R)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}-4-甲基咪唑啶-2-酮(實施例115)；
(4S,5R)-5-[(3,3-二氟吖丁啶-1-基)甲基]-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-4-甲基咪唑啶-2-酮(實施例116)；
(4S,5R)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基]-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-4-甲基咪唑啶-2-酮(實施例117)；
(4S,5R)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-[(3-氟吖丁啶-1-基)甲基]-4-甲基咪唑啶-2-酮(實施例118)；
外消旋-(3aR,7aR)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例120)；
外消旋-(3aR,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例121)；
(3aR,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例122)；
(3aR,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6,6-二甲基六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例124)；
(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代八氫吡喃并[3,4-d]咪唑-6-腈(實施例127)；
(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-甲氧基六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例129)；
(3aR,6R,7aR)-1-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)-2-氧代八氫吡喃并[3,4-d]咪唑-6-腈(實施例131)；
(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代八氫吡喃并[3,4-d]咪唑-6-腈(實施例133)；
(3aR,8aR)-1-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)六氫-1H-氧雜卓并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例135)；
(3aR,6S,7aR)-1-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)-6-乙基六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例138)；
(3aR,6S,7aR)-1-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基]-6-甲基六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例139)；
(3aR,6R,7aR)-1-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基]-6-(氟甲基)六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例140)；
(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-(羥基甲基)六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例144)；
(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-(羥基甲基)六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例146)；
(3aR,6R,7aR)-1-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)-6-(羥基甲基)六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例147)；
(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-乙炔基六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例149)；
(3aR,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-氟六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例151)；
(3aR,6S,6aS)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-(羥基甲基)四氫-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例157)；
(3aR,6S,6aS)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-(氟甲基)四氫-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例159)；
(3aR,6R,6aS)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-甲基四氫-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例161)；及
[(3aS,4R,6aR)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代六氫-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-4-基]乙腈(實施例162)。
式(1)所表示之本發明之化合物之中，作為更佳之化合物，具體而言，可例舉如下所述之化合物或其藥學上所容許之鹽。
(3aR,7aR)-1-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例21)；
(4S,5R)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-4-甲基-5-[(嗎啉-4-基)甲基]咪唑啶-2-酮(實施例23)；
(3aR,7aS)-5-環丙基-3-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例34)；
(3aR,7aS)-5-環丙基-3-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例36)；
(3aR,7aR)-1-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例37)；
(3aR,6S,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-甲基六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例38)；
(3aR,6S,7aR)-1-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-甲基六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例39)；
(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-(氟甲基)六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例40)；
(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-(氟甲基)六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例41)；
(3aR,6S,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-乙基六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例42)；
(3aR,6S,7aR)-1-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-乙基六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例43)；
(4S,5S)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(甲氧基甲基)-4-甲基咪唑啶-2-酮(實施例44)；
外消旋-(3aR,8aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(氧雜環丁烷-3-基)八氫咪唑并[4,5-c]氮呯-2(1H)-酮(實施例73)；
外消旋-(3aR,7aS)-5-環丙基-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例98)；
外消旋-(3aR,8aS)-5-環丙基-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氫咪唑并[4,5-c]氮呯-2(1H)-酮(實施例104)；
(3aR,7aS)-5-環丙基-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例110)；
[(3aR,7aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代八氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]乙腈(實施例112)；
(3aR,7aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(2-丙炔-1-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例114)；
(3aR,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例122)；
(3aR,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6,6-二甲基六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例124)；
(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代八氫吡喃并[3,4-d]咪唑-6-腈(實施例127)；
(3aR,6R,7aR)-1-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)-2-氧代八氫吡喃并[3,4-d]咪唑-6-腈(實施例131)；
(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代八氫吡喃并[3,4-d]咪唑-6-腈(實施例133)；
(3aR,6S,7aR)-1-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)-6-乙基六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例138)；
(3aR,6S,7aR)-1-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基]-6-甲基六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例139)；
(3aR,6R,7aR)-1-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基]-6-(氟甲基)六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例140)
(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-乙炔基六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例149)；及
(3aR,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-氟六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例151)。
以下，舉例對本發明中之式(1)所表示之化合物之製造法進行說明，但本發明並不限定於該等。
本發明化合物係藉由將以下所示之製造法及公知化合物與公知之合成方法組合而成之方法合成。
反應式中之化合物亦包括分別形成鹽之情形，作為該鹽，例如可例舉與化合物(1)之鹽相同者。再者，該等反應僅為例示，亦可基於精通有機合成者之知識，適當藉由其他方法來製造本發明化合物。
於以下說明之各製造法中，即便於未具體地明確說明保護基之用途之情形時，當存在需要保護之官能基時，亦有視需要保護該官能基，於反應結束後或進行一連串反應後進行脫保護，藉此獲得目標物之情況。
作為保護基，例如可使用文獻(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York(1999))等中所記載之通常之保護基，更具體而言，作為胺基之保護基，例如可例舉：第三丁氧基羰基、苄氧基羰基、二甲基甲醯胺、對甲苯磺醯基、鄰硝基苯磺醯基、四氫吡喃基等，又，作為羥基之保護，例如可例舉：三烷基矽烷基、乙醯基、苄基、四氫吡喃基、甲氧基甲基等，作為醛基之保護基，例如可例舉：二烷基縮醛、環狀烷基縮醛等，作為羧基之保護基，例如可例舉：第三丁酯、原酸酯、醯胺等。
再者，保護該等官能基之化合物亦包含於上述式(1)之化合物中。
保護基之導入及脫離可藉由有機合成化學中常用之方法(例如T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York(1999)中所記載之方法等)或依據其之方法來進行。
製造法 1式(1-9)所表示之化合物例如藉由以下所示之方法製造。
[化7]
[式中，R
1、R
2、R
3、R
4、A
1、A
2、L
1、L
2、R
E、X與上述項1之記載同義；R
2a、R
3a表示可經取代之C
1-6烷基；R
5表示可經取代之C
1-5烷基；LG表示脫離基(例如碘原子、溴原子、氯原子、-O-取代磺醯基(例如甲磺醯基、對甲苯磺醯基等)等)；PG表示保護基(例如第三丁氧基羰基、苄氧基羰基、苄基等)]
步驟1-1：化合物(1-3)之製造步驟
化合物(1-3)可藉由利用與公知之合成法(例如Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1406, (2007)、Advanced Synthesis & Catalysis, 1643, (2005)等)類似之方法使化合物(1-1)與化合物(1-2)反應而獲得。化合物(1-1)可使用藉由公知之合成法(例如Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 28, (2007)、J. Org. Chem. 2613, (1986)等)或依據其之合成法所製造者。化合物(1-2)可使用市售品、或者藉由公知之合成法(例如Tetrahedron Letters, 946, (2015)、Synlett, 426, (1999)等)或依據其之合成法所製造者。
步驟1-2：化合物(1-4)之製造步驟
化合物(1-4)係藉由利用與公知之合成法(例如Journal of Organic Chemistry, 8693, (2003)、WO2013043001等)類似之方法使化合物(1-3)環化而製造。
步驟1-3：化合物(1-5)之製造步驟
化合物(1-5)係藉由利用與公知之合成法(例如Organic Letters, 5136, (2015)、Bioorganic & Medicinal Chemistry, 822, (2008)等)類似之方法使化合物(1-4)環化而製造。
步驟1-4：化合物(1-9)之製造步驟
化合物(1-9)可藉由於惰性溶劑中，於硼氫化合物及視需要之酸之存在下，使化合物(1-5)與化合物(1-6)反應而獲得。化合物(1-6)可使用市售品、或者藉由公知之合成法(例如US200619965、Journal of Medicinal Chemistry, 3680, (2003)等)或依據其之合成法所製造者。
作為惰性溶劑之具體例，例如可例舉：四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等鹵代烴；甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、水等質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑等。較佳為四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲醇。
作為酸之具體例，例如可例舉：甲酸、丙酸、乙酸、三氟乙酸等羧酸；鹽酸等礦酸。
作為硼氫化合物之具體例，例如可例舉：三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉等。較佳為三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉。
反應溫度並無特別限定，通常選自0℃至所使用之溶劑之沸點之範圍。較佳為0℃～20℃。反應時間通常為30分鐘至72小時。
化合物(1-9)亦藉由使用化合物(1-7)及鹼，於視需要之鹵化劑之存在下，於惰性溶劑中，與化合物(1-5)反應而製造。化合物(1-7)可使用市售品、或者藉由公知之合成法(例如US2013/1503254、EP1679308, (2006)等)或依據其之合成法所製造者。
作為惰性溶劑之具體例，例如可例舉：四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲苯、二甲苯、吡啶等芳香族烴；乙腈、丙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等鹵代烴；及該等之混合溶劑等。較佳為乙腈、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸。
作為鹼之具體例，例如可例舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶等有機鹼；碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉等無機鹼等。較佳為二異丙基乙基胺、碳酸鉀、碳酸銫。
作為鹵化劑之具體例，例如可例舉：碘化鉀、碘化鈉等無機鹵化物；碘化四丁基銨等有機鹵化物。
反應溫度並無特別限定，通常選自0℃至所使用之溶劑之沸點之範圍。較佳為0℃～100℃。反應時間通常為30分鐘至72小時。
化合物(1-9)亦藉由使用羧酸(1-8)及縮合劑、或與羧酸(1-8)對應之酸酐，於視需要之鹼及添加劑之存在下，於惰性溶劑中，與化合物(1-5)反應而製造。羧酸(1-8)或對應之酸酐可使用市售品、或者藉由公知之合成法(例如Journal of Organic Chemistry 2564, (1999)、Organic Letters 4739, (2004)等)或依據其之合成法所製造者。
作為惰性溶劑之具體例，例如可例舉：四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲苯、二甲苯、吡啶等芳香族烴；乙腈、丙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等鹵代烴；及該等之混合溶劑等。較佳為N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、氯仿、二氯甲烷。
作為縮合劑之具體例，例如可例舉：二環己基碳二醯亞胺、二異丙基碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)-碳二醯亞胺、苯并三唑-1-基-三(二甲基胺基)鏻六氟磷化物鹽、二苯基膦醯基二醯胺、N,N-羰基二咪唑、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽等。
關於添加劑之具體例，例如，可加入N-羥基丁二醯亞胺、1-羥基苯并三唑、3-羥基-4-氧代-3,4-二氫-1,2,3-苯并三𠯤等添加劑來進行該反應。
作為鹼之具體例，例如可例舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶等有機鹼。
反應溫度並無特別限定，通常選自約-20℃至所使用之溶劑之沸點之範圍。較佳為0℃～20℃。反應時間通常為10分鐘至48小時。
製造法 2式(2-7)所表示之化合物例如藉由以下所示之方法製造。
[化8]
[式中，R
1、R
2、R
3、R
4、A
1、A
2、L
1、L
2、X與上述項1之記載同義；LG表示脫離基(例如碘原子、溴原子、氯原子、-O-取代磺醯基(例如甲磺醯基、對甲苯磺醯基等)等)；PG表示保護基(例如第三丁氧基羰基、苄氧基羰基、苄基等)]
步驟2-1：化合物(2-2)之製造步驟
化合物(2-2)係使用化合物(1-1)及化合物(2-1)，依據步驟1-1中所記載之方法製造。化合物(2-1)可使用藉由公知之合成法(例如Chemical Communications 7693, (2015)、WO2015061572等)或依據其之合成法所製造者。
步驟2-2：化合物(2-3)之製造步驟
化合物(2-3)係使用化合物(2-2)，依據步驟1-2中所記載之方法製造。
步驟2-3：化合物(2-4)之製造步驟
化合物(2-4)係使用化合物(2-3)，經過保護基之脫保護後，依據步驟1-3中所記載之方法製造。
步驟2-4：化合物(2-5)之製造步驟
於LG為取代磺醯基之情形時，化合物(2-5)可藉由進行保護基之脫保護後，於惰性溶劑中於鹼之存在下，使化合物(2-4)與磺醯氯反應而獲得。於LG為鹵素之情形時，化合物(2-5)可藉由進行保護基之脫保護後，於惰性溶劑中使化合物(2-4)與鹵化劑反應而獲得。
作為惰性溶劑之具體例，例如可例舉：四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲苯、二甲苯等芳香族烴；氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等鹵代烴；乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等非質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑等。較佳為四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷。
作為鹼之具體例，例如可例舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲基胺基吡啶等有機鹼。較佳為三乙胺、二異丙胺。
作為磺醯氯之具體例，例如可例舉：甲磺醯氯、單氯甲磺醯氯、苯磺醯氯、對甲苯磺醯氯、鄰硝基苯磺醯氯、對硝基苯磺醯氯等。較佳為甲磺醯氯。
作為鹵化劑之具體例，例如可例舉：亞硫醯氯、草醯氯、三溴化磷等。較佳為亞硫醯氯、三溴化磷。
反應溫度並無特別限定，通常選自-20℃至所使用之溶劑之沸點之範圍。較佳為0℃～60℃。反應時間通常為5分鐘～24小時。
步驟2-5：化合物(2-7)之製造步驟
化合物(2-7)可藉由於惰性溶劑中於鹼及視需要之鹵化物之存在下，使化合物(2-5)與(2-6)反應而獲得。化合物(2-6)可使用市售品、或者藉由公知之合成法(例如WO20073965、US2010216812等)或依據其之合成法所製造者。
作為惰性溶劑之具體例，例如可例舉：四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等鹵代烴；乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑等。較佳為乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺。
作為鹼之具體例，例如可例舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲基胺基吡啶等有機鹼；碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等無機鹼。
作為鹵化物之具體例，例如可例舉：碘化四丁基銨、溴化四丁基銨等有機鹵化物；碘化鉀、溴化鉀、碘化鈉、溴化鈉等無機鹵化物。
反應溫度並無特別限定，通常選自-20℃至所使用之溶劑或化合物(2-6)之沸點之範圍。較佳為0℃～120℃。反應時間通常為30分鐘～72小時。
製造法 3式(1-4)所表示之化合物例如亦藉由以下所示之方法製造。
[化9]
[式中，R
1、R
2、R
3、R
4、A
1、A
2、L
1、L
2、X與上述項1之記載同義；R
3a表示可經取代之C
1-6烷基；LG表示脫離基(例如碘原子、溴原子、氯原子、-O-取代磺醯基(例如甲磺醯基、對甲苯磺醯基等)等)；PG表示保護基(例如第三丁氧基羰基、苄氧基羰基、苄基等)]
步驟3-1：化合物(3-2)之製造步驟
化合物(3-2)係使用化合物(1-1)及化合物(3-1)，依據步驟1-1中所記載之方法製造。化合物(3-1)可使用市售品、或者藉由公知之合成法(例如WO2008136457、WO2014015905等)或依據其之合成法所製造者。
步驟3-2：化合物(3-3)之製造步驟
化合物(3-3)係使用化合物(3-2)，依據步驟1-2中所記載之方法製造。
步驟3-3：化合物(3-4)之製造步驟
化合物(3-4)係使用化合物(3-3)，依據步驟2-4中所記載之方法製造。
步驟3-4：化合物(3-5)之製造步驟
化合物(3-5)係藉由使用化合物(3-4)，利用與公知之合成法(例如Journal of Medicinal Chemistry 3918, (1995)、WO2015177326等)類似之方法進行合成而製造。
步驟3-5：化合物(1-4)之製造步驟
化合物(1-4)亦藉由使用化合物(3-5)，利用與公知之合成法(例如Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 5227 (2007)、WO2016044641等)類似之方法進行合成而製造。
製造法 4式(4-5)所表示之化合物例如藉由以下所示之方法製造。
[化10]
[式中，R
1、A
1、A
2、L
1、X與上述項1之記載同義，R
G、p、q、t與上述項16之記載同義；Y表示鹵素原子(例如碘原子、溴原子、氯原子等)；PG表示保護基(例如第三丁氧基羰基、苄氧基羰基等)]
步驟4-1：化合物(4-3)之製造步驟
化合物(4-3)係使用化合物(4-1)及化合物(4-2)，依據步驟1-1中所記載之方法製造。化合物(4-1)可使用藉由公知之合成法(例如Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 28, (2007)、Journal of Organic Chemistry 2613, (1986)等)或依據其之合成法所製造者。化合物(4-2)可使用市售品、或者藉由公知之合成法(例如WO2012061418、WO2010097248等)或依據其之合成法所製造者。
步驟4-2：化合物(4-4)之製造步驟
化合物(4-4)係藉由使用化合物(4-3)，利用與公知之合成法(例如Chemical Communications 446, (2004)、Journal of Organic Chemistry 8719, (2009)等)類似之方法進行環化而製造。
步驟4-3：化合物(4-5)之製造步驟
化合物(4-5)係使用化合物(4-4)，經過保護基之脫保護後，依據步驟1-3中所記載之方法製造。
製造法 5式(5-4)所表示之化合物例如藉由以下所示之方法製造。
[化11]
[式中，R
1、A
1、A
2、L
1、X與上述項1之記載同義，R
G、p、q、t與上述項16之記載同義]
步驟5-1：化合物(5-2)之製造步驟
化合物(5-2)係使用化合物(1-1)及化合物(5-1)，依據步驟1-1中所記載之方法製造。化合物(5-1)可使用市售品、或者藉由公知之合成法(例如Journal of the American Chemical Society, 12521, (1996)、Green Chemistry 451, (2005)等)或依據其之合成法所製造者。
步驟5-2：化合物(5-3)之製造步驟
化合物(5-3)係使用化合物(5-2)，依據步驟1-2中所記載之方法製造。
步驟5-3：化合物(5-4)之製造步驟
化合物(5-4)係使用化合物(5-3)，依據步驟1-3中所記載之方法製造。
藉由適當組合實施上述製造法，可獲得於所需位置具有所需官能基之本發明之化合物。上述製造法中之中間物及產物之單離、純化可適當組合通常之有機合成中所使用之方法、例如過濾、萃取、洗淨、乾燥、濃縮、結晶化、各種層析法等來進行。又，中間物亦可不特別進行純化而供於下一反應。
作為「藥學上所容許之鹽」，可例舉酸加成鹽及鹼加成鹽。例如，作為酸加成鹽，可例舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；或檸檬酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、蘋果酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽等有機酸鹽。又，作為鹼加成鹽，可例舉：鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽、鋁鹽等無機鹼鹽；或三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇[三(羥基甲基)甲基胺]、第三丁胺、環己胺、二環己胺、N,N-二苄基乙基胺、之有機鹼鹽等。進而，作為「藥學上所容許之鹽」，亦可例舉：與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸、天冬胺酸或麩胺酸等鹼性胺基酸或酸性胺基酸之胺基酸鹽。
作為原料化合物及中間物之適宜鹽及醫藥品原料可容許之鹽為慣用之無毒鹽，關於其等，除有機酸鹽(例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽或對甲苯磺酸鹽等)及無機酸鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等)之類的酸加成鹽、與胺基酸(例如精胺酸、天冬胺酸或麩胺酸等)之鹽、鹼金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽等)及鹼土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽等)等金屬鹽、銨鹽、或有機鹼鹽(例如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環己胺鹽或N,N'-二苄基乙二胺鹽等)等以外，業者可適當選擇。
上述製造法中之原料化合物或中間物亦有根據反應條件等，例如可以鹽酸鹽等鹽之形態存在者，可直接或以游離之形式使用。於以鹽之形態獲得原料化合物或中間物，欲以游離之形式使用或獲取原料化合物或中間物之情形時，可使其等溶解或懸浮於適當之溶劑中，例如利用碳酸氫鈉水溶液等鹼等進行中和，藉此轉化為游離之形式。
化合物(1)或其藥學上所容許之鹽中亦有可存在酮-烯醇體之類的互變異構物、位置異構物、幾何異構物或光學異構物之類的異構物者，可包含該等之所有異構物及該異構物之任一比率下之混合物均包含於本發明中。
又，光學異構物可藉由於上述製造法之適當步驟中實施使用光學活性管柱之方法、分級結晶化法等公知之分離步驟而分離。又，亦可使用光學活性物質作為起始原料。
於本說明書中，化學結構式中記載有立體(S、R)之化合物意指光學活性物質，於未特別記載立體之情形時意指外消旋體。關於本發明化合物之環狀脲部分，存在順式體、反式體，於未特別記載立體(S、R)之情形時意指外消旋體。
於欲獲取化合物(1)之鹽之情形時，當獲得化合物(1)之鹽時可直接進行純化，又，當以游離之形式獲得化合物(1)時，可使化合物(1)溶解或懸浮於適當之溶劑中，加入酸或鹼而形成鹽。又，化合物(1)或其藥學上所容許之鹽亦有以與水或各種溶劑之溶劑合物之形式存在的情況，該等溶劑合物亦包含於本發明中。
於本發明中，「氫原子」包含
1H及
2H(D)，將式(1)所表示之化合物之任一個或2個以上之
1H轉化成
2H(D)而成之氘轉化體亦包含於式(1)所表示之化合物中。
本發明之化合物可藉由經口投予或非經口投予，直接或使用適當之劑型進行製劑而投予。劑型例如可例舉：錠劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、液劑、懸浮劑、注射劑、貼附劑、敷劑等，但並不限於此。製劑係使用藥學上所容許之添加劑，藉由公知之方法製造。添加劑根據目的，可使用賦形劑、崩解劑、結合劑、塑化劑、潤滑劑、包衣劑、溶解劑、增溶劑、增黏劑、分散劑、穩定劑、甜味劑、香料等。具體而言，例如可例舉：乳糖、甘露醇、結晶纖維素、低取代羥丙纖維素、玉米澱粉、部分α化澱粉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯醇、硬脂酸鎂、反丁烯二酸硬脂酯鈉、聚乙二醇、丙二醇、氧化鈦、滑石等。
本發明之化合物之投予路徑可為經口投予、非經口投予或直腸內投予之任一者，其一天投予量根據化合物之種類、投予方法、患者之症狀、年齡等而不同。例如，於經口投予之情形時，通常可對人類或哺乳動物每1 kg體重，1次投予或分數次投予約0.01～1000 mg、進而較佳為約0.1～500 mg。於靜脈注射等非經口投予之情形時，通常，例如可對人類或哺乳動物每1 kg體重投予約0.01～300 mg、進而較佳為約1～100 mg。
又，本發明之化合物(1)或其藥學上所容許之鹽可作為DYRK抑制劑，用作與上述疾病相關之病情成像之試劑、或基礎實驗用、研究用試劑。
[實施例]
以下，藉由實施例、參考例及試驗例更具體地說明本發明，當然本發明並不限定於此。再者，以下之實施例及參考例中所示之化合物名稱不一定按照IUPAC(International Union of Pure and Applied Chemistry，國際純化學及應用化學聯合會)命名法。
於本說明書中，有時使用以下縮寫。
(Boc)
2O：二碳酸二第三丁酯
Cbz：苄氧基羰基
DIAD：偶氮二甲酸二異丙酯
Boc：第三丁氧基羰基
Bn：苄基
TBDMS：第三丁基二甲基矽烷基
Ac：乙醯基
Ms：甲磺醯基
DMSO：二甲基亞碸
Ts：對甲苯磺醯基
Tf：三氟甲磺醯基
Rt：滯留時間
實施例及參考例之各化合物之物性資料係於以下之條件下進行測定。
核磁共振譜(
1H-NMR)：
使用機器：JEOL JNM-AL400；Brucker AVANCE 400 Spectrometer
液相層析/質譜分析(LC/MS)：
(1)方法A及方法B
檢測機器：ACQUITY(註冊商標) SQ deteceter(Waters公司)
HPLC：ACQUITY UPLC(註冊商標)
SYSTEM Column：Waters ACQUITY UPLC(註冊商標) BEH C18(1.7 µm，2.1 mm×30 mm)
流速：0.8 mL/min；檢測UV：220 nm及254 nm；溫度：40℃
[表1]
| 方法 | 溶劑 | 梯度條件 |
| 方法 A | A 液 ： 0.05% 甲酸 / 水 B 液 ：乙腈 | 0.0 ～ 1.3 min 線性梯度 自 B 2% 至 96% |
| 方法 B | A 液 ： 0.05% 甲酸 / 水 B 液 ：乙腈 | 0.0 ～ 1.3 min 線性梯度 自 B 10% 至 95% |
(2)方法C
檢測機器：ACQUITY(註冊商標) QDa deteceter(Waters公司)
HPLC：ACQUITY UPLC(註冊商標)
SYSTEM Column：Waters ACQUITY UPLC(註冊商標) BEH C18(1.7 µm，2.1 mm×30 mm)
流速：0.6 mL/min；檢測UV：20～400 nm；溫度：40℃
[表2]
| 方法 | 溶劑 | 梯度條件 |
| 方法 C | A 液 ： 0.1% 甲酸 / 水 B 液 ： 0.1% 甲酸 / 乙腈 | 0.5 ～ 2.5 min 線性梯度 自 B 3% 至 95% |
(3)方法D
檢測機器：ACQUITY(註冊商標) SQ deteceter 2(Waters公司)
HPLC：ACQUITY UPLC(註冊商標)
SYSTEM Column：Waters ACQUITY UPLC(註冊商標) BEH C18(1.7 µm，2.1 mm×50 mm)
流速：0.6 mL/min；檢測UV：210 nm～400 nm；溫度：35℃
[表3]
| 方法 | 溶劑 | 梯度條件 |
| 方法 D | A 液 ： 0.07% 甲酸 / 水 B 液 ： 0.07% 甲酸 / 乙腈 | 0.3 ～ 2.7 min 線性梯度 自 B 3% 至 98% |
(4)方法E
檢測機器：LCMS-2010A(島津製作所)
HPLC：Prominence(註冊商標)
SYSTEM Column：Cadenza CD-C18(3.0 µm，2.0 mm×50 mm)
流速：0.5 mL/min；檢測UV：215、254 nm；溫度：40℃
[表4]
| 方法 | 溶劑 | 梯度條件 |
| 方法 E | A 液 ： 0.1% 甲酸 / 水 B 液 ： 0.1% 甲酸 / 乙腈 | 0.5 ～ 2.5 min 線性梯度 自 B 5% 至 95% |
參考例及實施例中之化合物名稱係根據ACD/Name(ACD/Labs12.0, Advanced ChemistryDevelopment Inc.)進行命名。
參考例 1 及參考例 2參考例1：順-3-胺基-4-{[(2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)硫代胺甲醯基]胺基}哌啶-1-羧酸第三丁酯
參考例2：順-4-胺基-3-{[(2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)硫代胺甲醯基]胺基}哌啶-1-羧酸第三丁酯
[化12]
於順-1-Boc-3,4-二胺基哌啶(1.08 g)與N,N-二異丙基乙基胺(647 mg)之氯仿溶液(20 mL)中於冰浴冷卻下加入4-異硫氰酸基-2,3-二氫苯并呋喃(886 mg)，於冰浴冷卻下攪拌2小時。將反應混合物直接藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)進行純化，獲得標題化合物(參考例1：1.04 g，參考例2：680 mg)。
參考例1：LC-MS [M+H]
＋/Rt (min): 393.2/0.562(方法B)
參考例2：LC-MS [M+H]
＋/Rt (min): 393.2/0.559(方法B)
參考例 3 ～ 7依據參考例1及參考例2中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例3～7之化合物。
[表5]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 3 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 378.2/0.630 ( 方法 A) . |
| 4 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 407.2/0.698 ( 方法 B). |
| 5 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 407.2/0.682 ( 方法 B). |
| 6 | | 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 7.58 (1H, brs), 7.16 (1H, dd, J= 7.9, 8.0 Hz), 6.73 (1H, d, J= 8.0 Hz), 6.73 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.45 (1H, brs), 4.69-4.56 (3H, m), 4.17-4.05 (2H, m), 3.60-3.46 (4H, m),3.19 (2H, t, J= 8.5 Hz), 1.86-1.77 (1H, m), 1.53-1.46 (1H, m), 2.40 (9H, s). |
| 7 | | 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 7.58 (1H, brs), 7.16 (1H, dd, J= 7.9, 8.0 Hz), 6.73 (1H, d, J= 8.0 Hz), 6.73 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.45 (1H, brs), 4.69-4.56 (3H, m), 4.17-4.05 (2H, m), 3.60-3.46 (4H, m),3.19 (2H, t, J= 8.5 Hz), 1.86-1.77 (1H, m), 1.53-1.46 (1H, m), 2.40 (9H, s). |
參考例 8順-4-胺基-3-[(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
[化13]
於參考例2之化合物(2.71 g)之氯仿溶液(70 mL)中加入碳酸氫鈉(580 mg)及三溴化苄基三甲基銨(2.69 g)，攪拌1小時。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水，藉由氯仿進行萃取。藉由硫酸鈉使有機層乾燥，過濾後進行減壓濃縮，獲得標題化合物(2.64 g)。
LC-MS [M+H]
＋/Rt (min): 391.2/0.600(方法B)
參考例 9 ～ 13依據參考例8中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例9～13之化合物。
[表6]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 9 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 391.2/0.568 ( 方法 B). |
| 10 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 377.2/0.689( 方法 A) . |
| 11 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 405.2/0.700 ( 方法 B). |
| 12 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 405.2/0.676 ( 方法 B). |
| 13 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 392.5/1.792 ( 方法 D). |
參考例 14順-3-(7,8-二氫苯并呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代八氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯
[化14]
於參考例8之化合物(151 mg)之氯仿溶液(4 mL)中加入三乙胺(0.162 mL)及碳酸二(N-丁二醯亞胺基)酯(99 mg)，攪拌0.5小時。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水，藉由氯仿進行萃取。藉由硫酸鈉使有機層乾燥，過濾後進行減壓濃縮，獲得標題化合物(114 mg)。
LC-MS [M+H]
＋/Rt (min): 417.2/0.803(方法B)
參考例 15 ～ 19依據參考例14中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例15～19之化合物。
[表7]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 15 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 417.3/0.898 ( 方法 B) |
| 16 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 403.2/0.907( 方法 A) . |
| 17 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 431.3/0.906 ( 方法 B) |
| 18 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 431.3/1.000 ( 方法 B) |
| 19 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 417.4/2.180 ( 方法 D) |
參考例 20(2S,3R)-3-(苄基胺基)-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丁烷-2-醇
[化15]
於(2R,3S)-2-(苄基胺基)丁烷-1,3-二醇(4.46 g)之氯仿溶液(65 mL)中於冰浴冷卻下加入三乙胺(2.4 mL)及N,N-二甲基胺基吡啶(1.3 mL)、氯化TBDMS，於冰浴冷卻下攪拌4小時。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水，藉由氯仿進行萃取。藉由硫酸鈉使有機層乾燥，過濾後進行減壓濃縮。將殘渣藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)進行純化，獲得標題化合物(5.42 g)。
LC-MS [M+H]
＋/Rt (min): 310.3/0.872(方法A)
參考例 21依據參考例20中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例21之化合物。
[表8]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 21 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 310.2/0.820( 方法 B) |
參考例 22苄基[(2R,3S)-1-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-羥基丁烷-2-基]胺基甲酸苄酯
[化16]
於參考例20之化合物(5.42 g)之四氫呋喃(45 mL)與水(30 mL)之混合溶液中加入碳酸鈉(5.57 g)及氯甲酸苄酯(2.96 mL)，於室溫下攪拌14小時。於反應混合物中加入水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由硫酸鈉使有機層乾燥，過濾後進行減壓濃縮。將殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，獲得標題化合物(6.61 g)。
LC-MS [M+H]
＋/Rt (min): 444.4/1.389(方法A)
參考例 23依據參考例22中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例23之化合物。
[表9]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 23 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 444.3/1.367( 方法 B) . |
參考例 24苄基[(2S,3R)-1-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-(1,3-二氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丁烷-2-基]胺基甲酸苄酯
[化17]
於參考例22之化合物(6.61 g)及鄰苯二甲醯亞胺(2.74 g)與三苯基膦(4.89 g)之甲苯溶液(60 mL)中於冰浴冷卻下滴下DIAD(3.81 mL)後，於室溫下攪拌7小時。對反應混合物進行減壓濃縮，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，獲得標題化合物(7.03 g)。
LC-MS [M+H]
＋/Rt (min): 573.4/1.488(方法A).
參考例 25依據參考例24中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例25之化合物。
[表10]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 25 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 573.3/1.465( 方法 B). |
參考例 262-[(2R,3S)-3-胺基-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丁烷-2-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
[化18]
於參考例24之化合物(7.03 g)之乙醇溶液(150 mL)中加入氫氧化鈀碳(1.63 g)，於氫氣氛圍下，於室溫下攪拌35小時。對反應混合物進行矽藻土過濾後，進行減壓濃縮。將殘渣藉由胺基矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯、氯仿/甲醇)進行純化，獲得標題化合物(816 mg)。
LC-MS [M+H]
＋/Rt (min): 349.3/0.906(方法A).
參考例 27依據參考例26中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例27之化合物。
[表11]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 27 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 349.1/0.797( 方法 B) . |
參考例 28N-[(2S,3S)-1-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-(1,3-二氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丁烷-2-基]-N'-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)硫脲
[化19]
於參考例27之化合物(444 mg)之氯仿溶液(5 mL)中於冰浴冷卻下加入二異丙基乙基胺(0.65 mL)及4-異硫氰酸基-2,3-二氫苯并呋喃(226 mg)，於常溫下進行攪拌3小時。加入4-異硫氰酸基-2,3-二氫苯并呋喃(22.6 mg)，攪拌整夜。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水及水，藉由氯仿進行萃取。藉由硫酸鈉使有機層乾燥，過濾後進行減壓濃縮。將殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，獲得標題化合物(660 mg)。
LC-MS [M+H]
＋/Rt (min): 526.3/1.251(方法B).
參考例 29依據參考例28中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例29之化合物。
[表12]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 29 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 526.4/1.327( 方法 A) . |
參考例 302-{(2S,3S)-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-[(6,7-二氫呋喃并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)胺基]丁烷-2-基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
[化20]
參考例28之化合物(660 mg)之氯仿溶液(7 mL)中於常溫下加入碳酸氫鈉(105 mg)。於冰浴冷卻下加入三溴化苄基三甲基銨(441 mg)，於冰浴冷卻下攪拌2小時。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水及水，藉由氯仿進行萃取。藉由硫酸鈉使有機層乾燥，過濾後進行減壓濃縮。於殘渣之氯仿/四氫呋喃溶液(4 mL/8 mL)中加入咪唑(129 mg)及氯化TBDMS(189 mg)，攪拌4小時。追加咪唑(200 mg)及氯化TBDMS(190 mg)，攪拌1小時。於反應混合物中加入水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由硫酸鈉使有機層乾燥，過濾後進行減壓濃縮。將殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，獲得標題化合物(596 mg)。
LC-MS [M+H]
＋/Rt (min): 524.4/1.353(方法A).
參考例 31依據參考例30中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例31之化合物。
[表13]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 31 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 524.4/1.407( 方法 A) . |
參考例 32(2S,3S)-1-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-N
2-(6,7-二氫呋喃并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)丁烷-2,3-二胺
[化21]
於參考例30之化合物(596 mg)之甲醇/四氫呋喃溶液(10 mL/10 mL)中加入肼一水合物(0.554 mL)，於70℃下攪拌4小時。冷卻至常溫後，於反應混合物中加入乙酸乙酯(20 mL)，攪拌20分鐘。對反應混合物進行矽藻土過濾後，進行減壓濃縮，獲得標題化合物(490 mg)。
LC-MS [M+H]
＋/Rt (min): 394.3/0.948(方法A).
參考例 33依據參考例32中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例33之化合物。
[表14]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 33 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 394.3/1.017( 方法 A) . |
參考例 34(4S,5S)-5-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1-(6,7-二氫呋喃并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-4-甲基咪唑啶-2-酮
[化22]
於參考例32之化合物(490 mg)之氯仿溶液(10 mL)中加入二異丙基乙基胺(0.582 mL)及碳酸二(N-丁二醯亞胺基)酯(307 mg)，攪拌2小時。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水，藉由氯仿進行萃取。藉由硫酸鈉使有機層乾燥，過濾後進行減壓濃縮。將殘渣藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)進行純化，獲得標題化合物(295 mg)。
LC-MS [M+H]
＋/Rt (min): 420.3/1.241(方法A).
參考例 35依據參考例34中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例35之化合物。
[表15]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 35 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 420.4/1.279( 方法 A) . |
參考例 36(4S,5S)-1-(6,7-二氫呋喃并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(羥基甲基)-4-甲基咪唑啶-2-酮
[化23]
於參考例34之化合物(295 mg)之甲醇懸浮液(5 mL)中加入2 M氯化氫乙醇溶液(1 mL)，攪拌1小時。追加2 M氯化氫乙醇溶液(4 mL)，攪拌5小時。進而追加2 M氯化氫乙醇溶液(4 mL)，攪拌整夜。對反應混合物進行減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水，藉由氯仿/乙醇(3/1)進行萃取。藉由硫酸鈉使有機層乾燥，過濾後進行減壓濃縮。將殘渣藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)進行純化，獲得標題化合物(235 mg)。
LC-MS [M+H]
＋/Rt (min): 306.1/0.600(方法B).
參考例 37依據參考例36中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例37之化合物。
[表16]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 37 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 306.10/0.700( 方法 A) . |
參考例 38甲磺酸[(4S,5S)-3-(6,7-二氫呋喃并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-甲基-2-氧代咪唑啶-4-基]甲酯
[化24]
於參考例36之化合物(46 mg)之四氫呋喃溶液(4 mL)中於冰浴冷卻下加入三乙胺(0.063 mL)及甲磺醯氯(0.017 mL)，於室溫下攪拌40分鐘。於反應混合物中於冰浴冷卻下追加三乙胺(0.063 mL)及甲磺醯氯(0.023 mL)，於室溫下攪拌3小時。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水及水，藉由氯仿進行萃取。藉由硫酸鈉使有機層乾燥，過濾後進行減壓濃縮，獲得標題化合物(122 mg)。不進行進一步之純化而進行下一反應。
LC-MS [M+H]
＋/Rt (min): 306.1/0.600(方法B).
參考例 39 ～ 41依據參考例38中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例39～41之化合物。
[表17]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 39 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 384.1/0.785( 方法 A) . |
| 40 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 470.25/2.437( 方法 D) . |
| 41 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 388.1/0.782( 方法 B) . |
參考例 42順-3,4-二疊氮氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯
[化25]
於參考例41之化合物(1.25 g)之二甲基甲醯胺溶液(5 mL)中加入疊氮化鈉(1.41 g)，於65℃下攪拌4小時，於70℃下攪拌8小時。加入二甲基亞碸(3 mL)，於90℃下攪拌24小時。於反應混合物中加入水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和鹽水洗淨有機層後，藉由硫酸鈉使之乾燥，過濾後進行減壓濃縮。將殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，獲得標題化合物(639 mg)。
LC-MS [M+H]
＋/Rt (min): 282.2/1.045(方法B).
參考例 43依據參考例42中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例43之化合物。
[表18]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 43 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 417.47/2.232( 方法 D) . |
參考例 44順-3,4-二胺基氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯
[化26]
於參考例42之化合物(639 mg)之乙醇溶液(15 mL)中加入氫氧化鈀碳(130 mg)，於氫氣氛圍下攪拌8小時。對反應混合物進行矽藻土過濾後，進行減壓濃縮。將殘渣藉由胺基矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)進行純化，獲得標題化合物(380 mg)。
LC-MS [M+H]
＋/Rt (min): 230.2/0.276(方法B).
參考例 45依據參考例44中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例45之化合物。
[表19]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 45 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 391.45/1.586( 方法 D) . |
參考例 465-溴-4-異硫氰酸基-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯
[化27]
於5-溴-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-胺(20 g)之水(40 mL)溶液中於冰浴冷卻下加入硫光氣(17.8 mL)，於室溫下攪拌4小時。於反應混合物中加入水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由硫酸鈉使有機層乾燥，過濾後進行減壓濃縮。將殘渣藉由矽膠管柱層析法(石油醚)進行純化，獲得標題化合物(10 g)。
1H-NMR (DMSO-D
6) δ: 7.18 (1H, d,
J= 8.4 Hz), 6.91 (1H, d,
J= 8.4 Hz), 6.22 (2H, s).
參考例 47{(3R,4R)-4-[(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)胺基]㗁烷-3-基}胺基甲酸第三丁酯
[化28]
於參考例7之化合物(1.1 g)之乙腈溶液(23 mL)中加入1,10-啡啉(84 mg)、碳酸銫(1.51 g)、碘化銅(I)(22 mg)，於95℃下攪拌4小時。對反應混合物進行矽藻土過濾後，進行減壓濃縮。將殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，獲得標題化合物(759 mg)。
1H-NMR (CDCl
3) δ: 7.00 (1H, d,
J= 8.2 Hz), 6.68 (1H, d,
J= 8.2 Hz), 6.16 (1H, s), 6.07-5.99 (2H, m), 5.27 (1H, s), 4.21 (1H, d,
J= 8.2 Hz), 4.05 (1H, s), 3.97 (1H, dd,
J= 4.5, 11.9 Hz), 3.90-3.83 (1H, m), 3.69-3.61 (1H, m), 3.61-3.51 (1H, m), 2.38-2.25 (1H, m), 1.73 ((1H, dtd,
J= 4.9, 12.0, 13.5 Hz), 1.47 (9H, s).
參考例 485-異硫氰酸基-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯
[化29]
於1,1'-硫羰基二-2(1H)-吡啶酮(4.43 g)之氯仿溶液(20 mL)中於室溫下加入5-胺基-1,4-苯并二㗁烷(2.75 g)，於室溫下攪拌整夜。於反應混合物中加入水，藉由氯仿進行萃取。藉由硫酸鈉使有機層乾燥，過濾後進行減壓濃縮。將殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，獲得標題化合物(3.38 g)。
1H-NMR (CDCl
3) δ: 6.80-6.67 (3H, m), 4.37-4.33 (2H, m), 4.28-4.24 (2H, m).
參考例 49 ～ 57依據參考例1及參考例2中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例49～57之化合物。
[表20]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 49 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 409.2/0.594 ( 方法 B) . |
| 50 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 395.2/0.675 ( 方法 A) . |
| 51 | | 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 7.42 (1H, s), 6.87-6.70 (3H, m), 5.15-5.07 (1H, m), 4.68-4.56 (1H, m), 4.39-4.18 (4H, m), 3.98-3.89 (2H, m), 3.85-3.76 (1H, m), 3.62 (1H, dd, J= 1.6, 11.9 Hz), 3.57-3.50 (1H, m), 2.29 (1H, s), 1.60 (2H, s), 1.35 (9H, s). |
| 52 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 308.1/1.624 ( 方法 C). |
| 53 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 324.1/1.623 ( 方法 C). |
| 54 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 326.1/1.490 ( 方法 C). |
| 55 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 342.1/1.474 ( 方法 C) . |
| 56 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 322.2/1.757 ( 方法 C) . |
| 57 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 338.2/1.707 ( 方法 C) . |
參考例 58 ～ 66依據參考例8中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例58～66之化合物。
[表21]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 58 | | LC-MS [M+H] +/Rt (min): 407.2/0.609( 方法 B). |
| 59 | | 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 6.99 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.01 (2H, s), 5.64 (1H, d, J= 6.1 Hz), 4.01 (2H, bs), 3.73 (1H, bs), 3.27 (1H, d, J= 12.8 Hz), 3.22-3.1 8 (1H, m), 3.09 (1H, t, J=10.1 Hz ), 1.77-1.71 (1H, m), 1.56-1.43 (1H, m), 1.35 ( 9H, s). |
| 60 | | LC-MS [M+H] +/Rt (min): 308.1/2.024( 方法 C). |
| 61 | | LC-MS [M+H] +/Rt (min): 306.1/1.857( 方法 C). |
| 62 | | LC-MS [M+H] +/Rt (min): 322.2/1.657( 方法 D). |
| 63 | | LC-MS [M+H] +/Rt (min): 324.1/1.574( 方法 C). |
| 64 | | LC-MS [M+H] +/Rt (min): 340.1/1.657( 方法 C). |
| 65 | | LC-MS (min): 328.2/1.757 ( 方法 C) |
| 66 | | LC-MS [M+H] +/Rt (min): 336.2/1.740( 方法 C) |
參考例 67 及 68依據參考例14中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例67及68之化合物。
[表22]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 67 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 433.2/0.764( 方法 B) |
| 68 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 419.2/0.819( 方法 B) |
參考例 69二乙酸(3R,4S,6R)-6-氰基㗁烷-3,4-二基酯
[化30]
於三乙酸(2S,4S,5R)-四氫-2H-吡喃-2,4,5-三基酯(3.12 g)之二氯甲烷溶液(40 mL)中於冰浴冷卻下加入氰化三甲基矽烷(1.93 mL)及三氟化硼二乙醚錯合物(4.56 mL)，於冰浴冷卻下攪拌1小時。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水，藉由氯仿進行萃取。藉由硫酸鈉使有機層乾燥，過濾後進行減壓濃縮，獲得標題化合物(2.94 g)。
1H-NMR (CDCl
3) δ: 5.38-5.28 (1H, m), 5.21-5.13 (1H, m), 4.84 (1H, t,
J= 4.6 Hz), 4.01 (1H, dd,
J= 2.5, 12.9 Hz), 3.93 (1H, dd,
J= 4.5, 12.9 Hz), 2.42-2.29 (1H, m), 2.14-2.08 (4H, m), 2.07 (3H, s).
參考例 702,6-脫水-3-去氧-D-核糖-己糖酸甲酯
[化31]
將參考例69於室溫下加入5%氯化氫甲醇溶液(30 mL)中，於回流下攪拌整夜。將反應混合物冷卻至0℃後，對所產生之不溶物進行過濾。對濾液進行減壓濃縮後，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)進行純化，獲得標題化合物(2.82 g)。
1H-NMR (CDCl
3) δ: 4.39 (1H, ddd,
J= 0.7, 3.0, 10.8 Hz), 4.19-4.10 (1H, m), 3.94-3.87 (1H, m), 3.86-3.79 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.66 (1H, dd,
J= 9.4, 10.8 Hz), 2.41 (1H, dd,
J= 1.1, 2.9 Hz), 2.28-2.18 (2H, m), 1.97-1.86 (1H, m).
參考例 712,6-脫水-4,5-O-亞苄基-3-去氧-D-核糖-己糖酸甲酯
[化32]
於參考例70(2.67 g)之二甲基甲醯胺溶液(30 mL)中於室溫下加入苯甲醛二甲基縮醛(5.55 mL)及對甲苯磺酸水合物(0.424 g)，於60～70℃下攪拌整夜。將反應混合物冷卻至室溫後，加入水，藉由己烷/乙酸乙酯(1：1)進行萃取。藉由硫酸鈉使有機層乾燥，過濾後進行減壓濃縮。將殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，以約3：2之混合物之形式獲得標題化合物(4.3 g)。
1H-NMR (CDCl
3) δ: 7.60-7.31 (5H, m), 6.35 (0.4H, s), 5.79 (0.6H, s), 4.58-3.98 (4H, m), 3.83-3.72 (3H, m), 3.72-3.47 (1H, m), 2.60-2.40 (1H, m), 2.15-1.96 (1H, m).
參考例 722,6-脫水-4,5-O-亞苄基-3-去氧-D-核糖-己糖醇
[化33]
於參考例71(3.93 g)之甲醇溶液(40 mL)中於冰浴冷卻下加入硼氫化鈉(2.25 g)，於冰浴冷卻下攪拌1小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由硫酸鈉使有機層乾燥，過濾後進行減壓濃縮。將殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，以約3：2之混合物之形式獲得標題化合物(3.08 g)。
1H-NMR (CDCl
3) δ: 7.59-7.31 (5H, m), 6.34 (0.4H, s), 5.83 (0.6H, s), 4.54-4.20 (2H, m), 4.11-3.92 (2H, m), 3.84-3.62 (2H, m), 2.24-1.73 (3H, m).
參考例 732,6-脫水-4,5-O-亞苄基-1,3-雙去氧-1-碘-D-核糖-己糖醇
[化34]
於參考例72(10.4 g)之四氫呋喃溶液(210 mL)中於冰浴冷卻下加入三苯基膦(13.8 g)、咪唑(8.96 g)、碘(13.4)，於冰浴冷卻下攪拌30分鐘，於室溫下攪拌3.5小時。於反應混合物中加入冰水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由5%硫代硫酸鈉水溶液洗淨有機層後，藉由硫酸鈉使之乾燥，過濾後進行減壓濃縮。將殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，以約3：2之混合物之形式獲得標題化合物(14.0 g)。
1H-NMR (CDCl
3) δ: 7.61-7.31 (5H, m), 6.34 (0.4H, s), 5.75 (0.6H, s), 4.55-4.23 (2H, m), 4.14-3.94 (1H, m), 3.73-3.47 (2H, m), 3.34-3.10 (2H, m), 2.41-2.30 (1H, m), 1.94-1.67 (1H, m).
參考例 742,6-脫水-4,5-O-亞苄基-1,3-雙去氧-1-氟-D-核糖-己糖醇
[化35]
於參考例72(10.4 g)之二氯甲烷溶液(33 mL)中於冰浴冷卻下加入二異丙基乙基胺(3.44 mL)、三氟化二乙胺基硫(1.04 mL)，於回流下攪拌19小時。進而於室溫下加入二異丙基乙基胺(1.72 mL)、三氟化二乙胺基硫(0.52 mL)，於回流下攪拌2小時。於反應混合物中於冰浴冷卻下加入飽和碳酸氫鈉水，藉由氯仿進行萃取。藉由硫酸鈉使有機層乾燥，過濾後進行減壓濃縮。將殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，以約3：2之混合物之形式獲得標題化合物(1.25 g)。
1H-NMR (CDCl
3) δ: 7.57-7.32 (5H, m), 6.38 (0.4H, s), 5.90 (0.6H, s), 4.57-4.26 (4H, m), 4.15-3.85 (2H, m), 3.63-3.49 (1H, m), 2.22-1.84 (2H, m).
參考例 752,6-脫水-4,5-O-亞苄基-3-去氧-D-核糖-己糖
[化36]
於參考例72(2.00 g)之二氯甲烷溶液(85 mL)中於冰浴冷卻下加入Dess-Martin試劑(4.31 g)，於室溫下攪拌整夜。於反應混合物中於冰浴冷卻下加入飽和碳酸氫鈉水及飽和硫代硫酸鈉水溶液，藉由氯仿進行萃取。藉由飽和鹽水洗淨有機層後，藉由硫酸鈉使之乾燥，過濾後進行減壓濃縮。將殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，獲得標題化合物(0.83 g)。
1H-NMR (CDCl
3) δ: 9.70 (1H, s), 7.58-7.45 (2H, m), 7.43-7.37 (1H, m), 5.92 (1H, s), 4.57-4.43 (1H, s), 4.35-4.14 (2H, m), 4.01 (1H, dd,
J= 5.3, 12.1 Hz), 3.64 (1H, dd,
J= 7.2, 12.1 Hz), 2.44 (1H,ddd,
J= 2.6, 3.8, 15.1 Hz), 1.92 (1H, ddd,
J= 3.8, 11.9, 15.1 Hz).
參考例 763,7-脫水-5,6-O-亞苄基-1,2,4-三去氧-D-核糖-庚-1-烯糖醇
[化37]
於參考例75(0.83 g)之甲醇溶液(35 mL)中於室溫下加入碳酸鉀(0.979 mg)及(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(0.638 mL)，於室溫下攪拌整夜。於反應混合物中加入水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由水及飽和鹽水洗淨有機層後，藉由硫酸鈉使之乾燥，過濾後進行減壓濃縮。將殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，獲得標題化合物(0.415 mg)。
1H-NMR (CDCl
3) δ: 7.57-7.46 (2H, m), 7.45-7.34 (3H, m), 5.91 (1H, s), 4.56-4.45 (2H, m), 4.27-4.23 (1H, m), 4.10 (1H, dd,
J= 4.9, 12.5 Hz), 3.71 (1H, dd,
J= 6.1, 12.5 Hz), 2.50 (1H, d,
J= 2.2 Hz), 2.38-2.32 (1H, m), 2.20-2.13 (1H, m).
參考例 772,6-脫水-4,5-O-亞苄基-1,3-雙去氧-D-核糖-己糖醇
[化38]
於參考例73(10.4 g)之二甲基亞碸溶液(200 mL)中於冰浴冷卻下加入硼氫化鈉(7.64 g)，於室溫下攪拌整夜。將反應混合物注入冰水中之後，藉由己烷/乙酸乙酯(1：1)進行萃取。藉由水洗淨有機層後，藉由硫酸鈉使之乾燥，過濾後進行減壓濃縮。將殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，以約3：2之混合物之形式獲得標題化合物(7.34 g)。
1H-NMR (CDCl
3) δ: 7.60-7.32 (5H, m), 6.37 (0.4H, s), 5.78 (0.6H, s), 4.09-3.91 (1H, m), 3.82-3.64 (1H, m), 3.56-3.32 (1H, m), 2.32-2.11 (1H, m), 1.85-1.62 (1H, m), 1.24-1.14 (3H, m).
參考例 782,6-脫水-1,3-雙去氧-D-核糖-己糖醇
[化39]
於參考例77(7.34 g)之甲醇溶液(160 mL)中於室溫下加入對甲苯磺酸水合物(0.951 g)，於室溫下攪拌整夜。於反應混合物中於室溫下加入二異丙基乙基胺(1.16 mL)，於室溫下攪拌15分鐘後，進行減壓濃縮。將殘渣藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)進行純化，獲得標題化合物(3.83 g)。
1H-NMR (CDCl
3) δ: 4.18-4.02 (1H, m), 3.91-3.66 (3H, m), 3.64-3.44 (1H, m), 2.18 (1H, d,
J= 3.1 Hz), 2.04-1.94 (1H, m), 1.90 (1H, ddd,
J= 2.2, 3.8, 14.3 Hz), 1.54 (1H, dddd,
J= 1.2, 2.7, 11.1, 14.1 Hz), 1.16 (3H, d,
J= 6.3 Hz).
參考例 79依據參考例78中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例79之化合物。
[表23]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 79 | | 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 4.53-4.26 (2H, m), 4.22-4.17 (1H, m), 4.03-3.90 (1H, m), 3.85-3.75 (2H, m), 3.66-3.56 (1H,m), 2.27-2.22 (1H, m), 1.98-1.91 (1H, m), 1.90-1.82 (1H, m), 1.77-1.68 (1H, m). |
參考例 803,7-脫水-1,2,4-三去氧-D-核糖-庚糖醇
[化40]
於參考例76(410 mg)之甲醇溶液(18 mL)中於室溫下加入10%鈀碳(95 mg)，於室溫下於氫氣氛圍下攪拌整夜。對反應混合物進行矽藻土過濾後，對濾液進行減壓濃縮。將殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，獲得標題化合物(240 mg)。
1H-NMR (CDCl
3) δ: 4.16-4.07 (1H, m), 3.81-3.69 (2H, m), 3.62-3.49 (2H, m), 2.33-2.27 (1H, m), 2.16 (1H, d,
J= 6.3 Hz), 1.91 (1H, ddd,
J= 2.2, 3.8, 14.3 Hz), 1.59-1.34 (3H, m), 0.93 (3H, t,
J= 7.5 Hz).
參考例 81 ～ 83依據參考例38中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例81～83之化合物。
[表24]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 81 | | 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 5.24-5.11 (1H, m), 4.75 (1H, ddd, J= 3.0, 5.5, 10.7 Hz), 3.96-3.84 (2H, m), 3.80 (1H, dd, J= 10.7, 10.9Hz),3.13 (3H, s), 3.10 (3H, s), 2.21 (1H, ddd, J= 2.1, 4.0, 14.9 Hz), 1.74 (1H, ddd, J= 2.3, 11.2, 14.9 Hz), 1.20 (3H, d, J= 6.2 Hz). |
| 82 | | 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 5.31-5.23 (1H, m), 4.83-4.72 (1H, m), 4.59-4.27 (2H, m), 4.07-3.92 (2H, m), 3.84 (1H, t, J = 10.9 Hz), 3.15 (3H, s), 3.11 (3H, s), 2.27-2.16 (1H, m), 2.04-1.96 (1H, m). |
| 83 | | 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 5.23-5.17 (1H, m), 4.78-4.70 (1H, m), 3.98-3.91 (1H ,m), 3.78 (dd, J= 10.9, 10.9 Hz), 3.68-3.59 (1H, m), 3.13 (3H, s), 3.10 (3H, s), 2.24-2.17 (1H, m), 1.79-1.68 (1H, m), 1.57-1.41 (2H, m), 0.94 (3H, t, J= 7.5 Hz). |
參考例 84 ～ 86依據參考例42中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例84～86之化合物。
[表25]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 84 | | 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 4.12 (1H, dd, J= 2.0, 12.7 Hz), 3.67 (1H, dd, J= 1.4, 2.8 Hz), 3.63-3.43 (3H, m), 1.89-1.76 (3H, d, J= 6.2 Hz). |
| 85 | | 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 4.55-4.32 (2H, m), 4.19 (1H, dd, J= 2.0, 12.8 Hz), 3.76-3.64 (3H, m), 3.61 (1H, dd, J= 1.5, 12.8 Hz), 1.97-1.81 (2H, m). |
| 86 | | 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 4.13 (1H, dd, J= 2.0, 12.7 Hz), 3.70-3.64 (1H, m), 3.63-3.57 (1H, m), 3.55 (1H, dd, J= 1.5, 12.7 Hz), 3.31-3.22 (1H, m), 1.89-1.48 (4H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.5 Hz). |
參考例 87 ～ 89依據參考例44中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例87～89之化合物。
[表26]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 87 | | 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 3.87 (1H, dd, J= 2.0, 11.7 Hz), 3.54 (1H, dd, J= 1.7, 11.7 Hz), 3.41 (1H, dqd, J= 2.2, 6.2, 11.1 Hz), 2.90 (1H, ddd, J= 3.6, 4.5, 12.0 Hz), 2.76-2.64 (1H, m), 1.57-1.52 (1H, m), 1.47-1.32 (4H, m), 1.31-1.21 (1H, m), 1.20 (3H, d, J= 6.2 Hz). |
| 88 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 149.1/0.224( 方法 C) |
| 89 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 145.1/0.224 ( 方法 C). |
參考例 903-丁烯-1-基(1-(羥基甲基)環丙基)胺基甲酸第三丁酯
[化41]
於(1-胺基環丙基)甲醇之乙腈溶液(50 mL)中於室溫下加入碳酸鉀(4.56 g)、碘化鈉(4.95 g)及4-溴-1-丁烯(3.02 mL)，於85℃下攪拌12.5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，過濾並濃縮。於殘渣中加入四氫呋喃(50 mL)、三乙胺(8,36 mL)及(Boc)
2O(7.20 g)，於常溫下進行攪拌1.5小時。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由硫酸鈉使有機層乾燥，過濾後進行減壓濃縮。將殘渣藉由矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，獲得標題化合物(3.52 g)。
LC-MS [M+H]
＋/Rt (min): 242.5/0.936(方法B)
參考例 913-丁烯-1-基(1-甲醯基環丙基)胺基甲酸第三丁酯
[化42]
於參考例90之化合物(1.52 g)之氯仿溶液(30 mL)中於室溫下加入Dess-Martin試劑(2.80 g)之氯仿懸浮液(20 mL)，於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中於室溫下加入Dess-Martin試劑(900 mg)，攪拌40分鐘。於反應混合物中加入碳酸氫鈉(2.80 g)及二乙醚，於常溫下進行攪拌後，進行矽藻土過濾，進行減壓濃縮。將殘渣藉由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，獲得標題化合物(1.35 g)。
LC-MS [M-56+H]
＋/Rt (min): 184.3/1.029(方法B)
參考例 923-丁烯-1-基(1-乙烯基環丙基)胺基甲酸第三丁酯
[化43]
於溴化甲基三苯基鏻(4.03 g)之四氫呋喃懸浮液(19 mL)中於常溫下加入第三丁醇鉀(1.27 g)，攪拌1小時。於反應混合物中於室溫下加入參考例91之化合物(1.35 g)之四氫呋喃溶液(9 mL)，攪拌1小時。於反應混合物中加入水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由硫酸鈉使有機層乾燥後，進行過濾並減壓濃縮。將殘渣藉由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，獲得標題化合物(1.23 g)。
LC-MS [M-56+H]
＋/Rt (min): 182.3/1.282(方法B)
參考例 932-丙烯-1-基[1-(2-丙烯-1-基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯
[化44]
於(1-烯丙基環丙基)胺基甲酸第三丁酯(2.90 mL)之二甲基甲醯胺溶液(10 mL)中於0℃下加入氫化鈉(60%分散於油中；150 mg)及烯丙基溴(0.318 mL)，於室溫下攪拌4小時。於反應混合物中加入水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由硫酸鈉使有機層乾燥後，進行過濾並減壓濃縮。將殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，獲得標題化合物(0.68 g)。
1H-NMR (DMSO-d
6) δ: 5.82-5.72 (2H, m), 5.21-4.80 (4H, m), 3.79 (2H, brs), 2.29 (2H, brs), 1.42 (9H, s), 0.85 (2H, brs), 0.64 (2H, brs).
參考例 94依據參考例93中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例94之化合物。
[表27]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 94 | | 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 7.39-7.20 (10H, m), 5.96-5.81 (2H, m), 5.38-5.11 (4H, m), 4.71 (2H, s), 4.63 (1H, d, J= 11.9 Hz), 4.40 (1H, d, J= 11.9 Hz), 4.04-3.92 (3H, m), 3.72 (1H, dt, J= 4.5, 5.9 Hz), 3.66-3.52 (2H, m). |
參考例 954-氮螺[2.5]-7-辛烯-4-羧酸第三丁酯
[化45]
於參考例93之化合物(1.23 g)之甲苯(52 mL)溶液中於室溫下加入第二代Grubbs觸媒(220 mg)，於50℃下攪拌7.5小時。對反應混合物進行減壓濃縮後，將殘渣藉由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，獲得標題化合物(1.04 g)。
LC-MS [M-56+H]
＋/Rt (min): 154.1/1.151(方法B)
參考例 96 及 97依據參考例95中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例96及97之化合物。
[表28]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 96 | | 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 5.80-5.68 (2H, m), 3.93 (2H, brs), 2.03 (2H, brs), 1.43 (9H, s), 0.88-0.85 (2H, m), 0.61-0.58 (2H, m). |
| 97 | | 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 7.39-7.26 (10H, m), 5.84-5.69 (2H, m), 4.81-4.52 (5H, m), 4.31-4.15 (2H, m), 4.07-4.00 (1H, m), 3.98-3.90 (1H, m), 3.78 (1H, dd, J= 3.8, 12.6 Hz). |
參考例 100(2S)-2-甲基-4-[(三氟甲磺醯基)氧基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
參考例 101(6S)-6-甲基-4-[(三氟甲磺醯基)氧基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
[化46]
於二異丙基醯胺鋰(1.1 M四氫呋喃溶液，6.6 mL)之四氫呋喃溶液(7 mL)中於0℃下加入(S)-2-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.20 g)之四氫呋喃溶液(7 mL)，於0℃下攪拌10分鐘。於0℃下歷時5分鐘滴下N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(2.60 g)之四氫呋喃溶液(14 mL)，於室溫下攪拌2小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由硫酸鈉使有機層乾燥後，進行過濾並減壓濃縮。將殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，以與N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)之混合物之形式獲得標題化合物(0.70 g)。
1H-NMR (DMSO-d
6) δ: 5.73-5.69 (1H, m), 4.64-3.60 (2H, m), 2.97-2.51 (1H, m), 2.23-2.02 (1H, m), 1.46 (s, 4.5H), 1.45 (s, 4.5H), 1.21 (1.5H, d, J = 6.8 Hz), 1.16 (1.5H, d, J = 6.8 Hz).
參考例 102 及 103依據參考例100、101中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例102及103之化合物。
[表29]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 102 | | 以混合物之形式獲得 1 H-NMR (DMSO-d6) δ : 5.74-5.69 (1H, m), 4.64-3.59 (2H, m), 2.97-2.51 (1H, m), 2.21-2.02 (1H, m), 1.45 (s, 4.5H), 1.45 (s, 4.5H), 1.21 (1.5H, d, J= 6.8 Hz), 1.15 (1.5H, d, J= 6.8 Hz). |
| 103 | |
參考例 104(2S)-2-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
參考例 105(6S)-6-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
[化47]
於參考例100與參考例101、N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)之混合物(345 mg)之四氫呋喃溶液(2 mL)中於室溫下加入三苯基膦(52.0 mg)及乙酸鈀(22.0 mg)，於室溫下攪拌5分鐘。於室溫下歷時3分鐘滴下甲酸(51.0 mg)及二異丙基乙基胺(116 mg)之四氫呋喃溶液(4 mL)後，於回流下攪拌1小時。於反應混合物中加入水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由硫酸鈉使有機層乾燥後，進行過濾並減壓濃縮。將殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，以混合物之形式獲得標題化合物(45.0 mg)。
1H-NMR (DMSO-d
6) δ: 5.78-5.55 (2H, m), 4.46-3.47 (2H, m), 2.80-1.78 (2H, m), 1.45 (s, 4.5H), 1.44 (s, 4.5H), 1.14 (1.5H, d,
J= 6.8 Hz), 1.08 (1.5H, d,
J= 6.8 Hz).
參考例 106 及 107依據參考例104、105中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例106及107之化合物。
[表30]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 106 | | 以混合物之形式獲得 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 5.78-5.55 (2H, m), 4.46-3.47 (2H, m), 2.80-1.79 (2H, m), 1.44 (s, 4.5H), 1.44 (s, 4.5H), 1.14 (1.5H, d, J= 6.8 Hz), 1.08 (1.5H, d, J= 6.8 Hz). |
| 107 | |
參考例 108依據參考例20中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例108之化合物。
[表31]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 108 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 314.2/1.423( 方法 B) |
參考例 109外消旋-(3R,4R,5R)-3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-4,5-二羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯
[化48]
於參考例108之化合物(4.76 g)之水/丙酮/乙腈溶液(15 mL/15 mL/15 mL)中於室溫下加入4-甲基嗎啉-4-氧化物一水合物(2.68 g)及四氧化鋨(固定觸媒Ⅰ)(2.06 g)，於室溫下攪拌16小時。於室溫下加入4-甲基嗎啉4-氧化物一水合物(3.48 g)及四氧化鋨(固定觸媒Ⅰ)(6.18 g)，於室溫下攪拌25小時。對反應混合物進行過濾並減壓濃縮。將殘渣藉由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，獲得標題化合物(4.80 g)。
LC-MS [M+H]
＋/Rt (min): 348.2/1.066(方法B)
參考例 1101,6-脫水-2,3-雙去氧-D-赤-2-己烯糖醇
[化49]
於參考例97之化合物(2.36 g)之甲醇溶液(50 mL)中於室溫下加入觸媒量之10%鈀碳，於常壓下於氫氣氛圍下，於室溫下攪拌整夜。對反應混合物進行過濾並減壓濃縮，獲得標題化合物(1.00 g)。
1H-NMR (CDCl
3) δ: 3.87-3.81 (1H, m), 3.79-3.71 (4H, m), 3.63-3.56 (1H, m), 1.95-1.81 (2H, m), 1.81-1.71 (1H, m), 1.72-1.56 (1H, m).
參考例 111 ～ 118依據參考例38中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例111～118之化合物。
[表32]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 111 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 496.3/1.035( 方法 B) |
| 112 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 504.3/1.224 ( 方法 B) |
| 113 | | 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 4.00-3.83 (3H, m), 3.14-3.11 (1H, m), 2.32-2.08 (2H, m), 1.49-1.39 (1H, m), 1.44 (s, 9H), 1.28-1.00 (2H, m), 0.84-0.78 (1H, m), 0.66 (brs, 1H), 0.48-0.43 (1H, m). |
| 114 | | 以混合物之形式獲得 LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 232.1/0.496 , 232.1/0.496 , 232.1/0.496 ( 方法 B) |
| 115 | | |
| 116 | | |
| 117 | | 以混合物之形式獲得 LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 232.2/0.502, 232.2/0.502 ( 方法 B) |
| 118 | |
參考例 1194-甲基苯-1-磺酸(2R,4S,5R)-2-氰基-5-[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]㗁烷-4-基酯
[化50]
於(2R,4S,5R)-4,5-二羥基四氫-2H-吡喃-2-腈(1.06 g)之吡啶溶液(15 mL)中於0℃下加入對甲苯磺醯氯(3.53 g)，於50℃下攪拌整夜。將反應混合物冷卻至室溫後，加入冰水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由1 N鹽酸及飽和碳酸氫鈉水洗淨有機層後，進行過濾並減壓濃縮。於殘渣中加入二乙醚並進行攪拌後，濾取所產生之固體，獲得標題化合物(2.55 g)。
1H-NMR (CDCl
3) δ: 7.74 (2H, d,
J= 6.4 Hz), 7.71 (2H, d,
J= 6.4 Hz), 7.39-7.32(4H, m), 4.78-4.68 (2H, m), 4.51 (1H, dt,
J= 2.9, 5.6 Hz), 4.01 (1H, dd,
J= 5.6, 12.9 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 2.7, 12.9 Hz), 2.49-2.42 (1H, m), 2.47 (6H, s), 2.01-1.87 (1H, m).
參考例 120依據參考例119中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例120之化合物。
[表33]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 120 | | 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 7.80 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.67 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.39-7.28 (4H, m), 4.85-4.67 (2H, m), 4.61 (1H, td, J= 1.8, 3.3 Hz), 3.88 (1H, dd, J= 3.0, 13.1 Hz), 3.72 (1H, dd, J= 1.4, 13.1 Hz), 3.28 (3H, s), 2.45 (6H, s), 2.14 (1H, ddd, J= 3.4, 11.6, 12.8 Hz), 1.86-1.70 (1H, m). |
參考例 121 ～ 132依據參考例38中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例121～132之化合物。
[表34]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 121 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 496.3/1.035( 方法 B) |
| 122 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 347.2/0.945 ( 方法 B) |
| 123 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 504.3/1.224 ( 方法 B) |
| 124 | | 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 4.97 (2H, brs), 3.12-3.08 (8H, m), 1.47-1.15 (2H, m), 1.46 (s, 9H), 1.28-1.00 (2H, m), 0.93 (2H, brs), 0.57 (brs, 2H). |
| 125 | | 以混合物之形式獲得 LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 388.1/0.775 , 388.1/0.775 , 388.1/0.775 ( 方法 B) |
| 126 | | |
| 127 | | |
| 128 | | 以混合物之形式獲得 LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 388.2/0.773 , 388.2/0.773( 方法 B) |
| 129 | | |
| 130 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 371.2 /2.851 ( 方法 C) |
| 131 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 371.2 /2.825 ( 方法 C) |
| 132 | | 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 5.25-5.19 (1H, m), 5.19-5.14 (1H, m), 4.24-4.19 (1H, m),4.19-4.16 (1H, m), 4.06-4.00 (1H, m), 3.83 (2H, dd, J= 2.5, 11.7 Hz), 3.77 (1H, dd, J= 2.4, 11.7 Hz), 3.14 (3H, s), 3.13 (3H, s), 0.91 (9H, s), 0.09 (3H, s), 0.08 (3H, s). |
參考例 133 ～ 146依據參考例42中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例133～146之化合物。
[表35]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 133 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 443.3/1.091( 方法 B) |
| 134 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 294.2/1.030 ( 方法 B) |
| 135 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 398.4/1.327 ( 方法 B) |
| 136 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 294.2/1.031 ( 方法 B) |
| 137 | | 以混合物之形式獲得 LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 282.2/1.053, 282.2/1.053( 方法 B) |
| 138 | | |
| 139 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 282.2/1.053( 方法 B) |
| 140 | | 以混合物之形式獲得 LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 282.2/1.065, 282.2/1.065( 方法 B) |
| 141 | | |
| 142 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 318.1 /3.218 ( 方法 C) |
| 143 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 318.1 /3.192 ( 方法 C) |
| 144 | | 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 4.45 (1H, dd, J= 4.1, 7.5 Hz), 4.16-4.12 (1H, m), 3.89-3.83 (1H, m), 3.76-3.66 (2H, m), 2.34 (1H, ddd, J= 7.5, 8.4, 13.8 Hz), 2.19 (1H, dtd, J= 0.7, 4.1, 13.8 Hz). |
| 145 | | 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 4.53-4.41 (1H, m), 4.14-4.02 (1H, m), 3.79 (1H, ddd, J= 3.4, 5.2, 8.1 Hz), 3.65 (1H, td, J= 3.2, 6.0 Hz), 3.63-3.52 (1H, m), 3.45 (3H, s), 2.10-1.98 (2H, m). |
| 146 | | 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 4.26-4.12 (2H, m), 4.10-3.99 (2H, m), 3.89-3.72 (3H, m), 0.90 (9H, s), 0.10 (3H, s), 0.08 (3H, s). |
參考例 147外消旋-(3R,4R,5S)-3,4-二疊氮-5-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯
[化51]
於參考例135之化合物(798 mg)之四氫呋喃溶液(10 mL)中於室溫下加入氟化四丁基銨(1 M四氫呋喃溶液，3.01 mL)，攪拌1小時。於反應混合物中加入甲醇，進行減壓濃縮。將殘渣藉由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，獲得標題化合物(542 mg)。
LC-MS [M+H]
＋/Rt (min): 284.2/0.829(方法B)
參考例 148外消旋-(3R,4R,5R)-3,4-二疊氮-5-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯
[化52]
於參考例147之化合物(442 mg)之氯仿溶液(10 mL)中於室溫下加入三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫(0.548 mL)，於室溫下攪拌整夜。將反應混合物直接藉由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，獲得標題化合物(343 mg)。
LC-MS [M+H]
＋/Rt (min): 286.1/0.944(方法B)
參考例 1497-氧代-3-氮螺[二環[4.1.0]庚烷-2,1'-環丙烷]-3-羧酸第三丁酯
[化53]
於參考例95之化合物(418 mg)之氯仿溶液(10 mL)中於0℃下加入間氯過苯甲酸(592 mg)，於0℃下攪拌2小時，於室溫下攪拌3小時。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水，藉由氯仿進行萃取。藉由飽和碳酸氫鈉水與飽和硫代硫酸鈉水溶液之混合溶液洗淨有機層，藉由硫酸鈉使之乾燥後，進行過濾並減壓濃縮。將殘渣藉由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，獲得標題化合物(333 mg)。
LC-MS [M+H]
＋/Rt (min): 226.1/0.979(方法B)
參考例 150外消旋-(7R,8R)-8-疊氮基-7-羥基-4-氮螺[2.5]辛烷-4-羧酸第三丁酯
[化54]
於參考例149之化合物(333 mg)之甲醇/水溶液(6 mL/4 mL)中於室溫下加入疊氮化鈉(115 mg)及氯化銨(95 mg)，於65℃下攪拌24小時，於100℃下攪拌11小時。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由硫酸鈉使有機層乾燥後，進行過濾並減壓濃縮。將殘渣藉由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，獲得標題化合物(100 mg)。
LC-MS [M+H]
＋/Rt (min): 269.3/0.892(方法A)
參考例 151外消旋-(6R,7S)-6,7-二胺基-4-氮螺[2.5]辛烷-4-羧酸第三丁酯
[化55]
於參考例136之化合物(530 mg)之四氫呋喃-水溶液(10：1)(18 mL)中於室溫下加入三苯基膦(1.41 g)，於60℃下攪拌4小時。對反應混合物進行減壓濃縮後，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)進行純化，獲得標題化合物(380 mg)。
LC-MS [M+H]
＋/Rt (min): 242.2/0.241(方法B)
參考例 152 ～ 166依據參考例44或參考例151中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例152～166之化合物。
[表36]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 152 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 243.2/0.392( 方法 B) |
| 153 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 417.3/0.766 ( 方法 B) |
| 154 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 242.2/0.329( 方法 B) |
| 155 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 234.1/0.194( 方法 B) |
| 156 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 242.2/0.251 ( 方法 B) |
| 157 | | 以混合物之形式獲得 LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 230.2/0.287, 230.2/0.287( 方法 B) |
| 158 | | |
| 159 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 230.2/0.221( 方法 B) |
| 160 | | 以混合物之形式獲得 LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 230.2/0.198, 230.2/0.198 ( 方法 B) |
| 161 | | |
| 162 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 292.2 /2.089 ( 方法 C) |
| 163 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 292.2 /2.050 ( 方法 C) |
| 164 | | 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 4.29-4.19 (1H, m), 3.93 (1H, dd, J= 3.7, 11.9 Hz), 3.56 (1H, dd, J= 2.3, 11.9 Hz), 3.04-2.92 (1H, m), 2.83 (1H, dt, J= 2.4, 3.8 Hz), 2.02-1.82 (2H, m), 1.69-1.38 (4H, m). |
| 165 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 147.1 /0.331 ( 方法 C) |
| 166 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 247.2 /1.690 ( 方法 C) |
參考例 167(3R,4R)-2,3,4,7-四氫㗁庚英-3,4-二基雙外消旋-胺基甲酸二第三丁酯
[化56]
於參考例110之化合物(1.00 g)之二氯甲烷溶液(8 mL)中於冰浴冷卻下加入三乙胺(6.33 mL)及甲磺醯氯(1.77 mL)，於冰浴冷卻下攪拌2小時。於反應混合物中加入水，藉由二氯甲烷進行萃取。藉由飽和碳酸氫鈉水及飽和鹽水洗淨有機層後，藉由硫酸氫鈉使之乾燥，過濾後進行減壓濃縮。於所獲得之粗產物之二甲基甲醯胺溶液(12 mL)中於室溫下加入疊氮化鈉(1.94 g)，於65℃下攪拌18小時。於反應混合物中加入水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由水及飽和鹽水洗淨有機層後，藉由硫酸氫鈉使之乾燥，過濾後進行減壓濃縮。於所獲得之粗產物之乙醇溶液(15 mL)中於室溫下加入10%鈀碳(0.10 g)，於35 bar氫氣氛圍下，於室溫下攪拌3天。對反應混合物進行過濾後，進行減壓濃縮。於所獲得之粗產物之甲醇溶液(28 mL)中於室溫下加入三乙胺(1.59 mL)及(Boc)
2O(2.64 mL)，於室溫下攪拌整夜。對反應混合物進行減壓濃縮後，藉由矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，獲得標題化合物(314 mg)。
1H-NMR (CDCl
3) δ: 5.26 (2H, s), 4.08-3.90 (1H, m), 3.89-3.71 (2H, m), 3.72-3.50 (3H, m), 1.92-1.62 (4H, m), 1.46 (9H, s), 1.45 (9H, s).
參考例 168 ～ 206依據參考例1、參考例2及參考例24中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例168～206之化合物。
[表37]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 168 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 407.5/0.655 ( 方法 B) |
| 169 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 419.3/0.711 ( 方法 B) |
| 170 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 419.3/0.693 ( 方法 B) |
| 171 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 420.3/0.838 ( 方法 B) |
| 172 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 411.2/0.586 ( 方法 B) |
| 173 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 411.3/0.600 ( 方法 B) |
| 174 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 409.2/0.576 ( 方法 B) |
| 175 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 395.2/0.659 ( 方法 A) |
| 176 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 409.4/0.786 ( 方法 A) |
| 177 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 409.4/0.769 ( 方法 A). |
| 178 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 426.2/0.846( 方法 B) |
| 179 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 419.2/0.682 ( 方法 B) |
| 180 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 419.2/0.682 ( 方法 B) |
| 181 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 407.2/0.591 ( 方法 B) |
| 182 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 407.3/0.675 ( 方法 B) |
| 183 | | 以混合物之形式獲得 LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 407.3/0.641, 407.3/0.678 ( 方法 B) |
| 184 | | |
| 185 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 407.2/0.627 ( 方法 B) |
| 186 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 407.3/0.624 ( 方法 B) |
| 187 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 407.3/0.558 ( 方法 B) |
| 188 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 280 .1/1.653 ( 方法 C) |
| 189 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 295.2 /2.502 ( 方法 C) |
| 190 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 295.2 /2.436 ( 方法 C) |
| 191 | | 以混合物之形式獲得 LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 319.1/1.507, 319.1/1.540 ( 方法 C) |
| 192 | | |
| 193 | | 以混合物之形式獲得 LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 324.1/1.907 , 324.1/1.857 ( 方法 C) |
| 194 | | |
| 195 | | LC-MS [M+2H] ＋ /Rt (min): 401.0/1.623 ( 方法 C) |
| 196 | | LC-MS [M+2H] ＋ /Rt (min): 401.0/1.623 ( 方法 C) |
| 197 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 335.0/1.573 ( 方法 C) |
| 198 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 308.1/1.590 ( 方法 C) |
| 199 | | 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 9.17 (1H, s), 7.09 (1H, dd, J= 1.6, 8.0 Hz), 6.76 (1H, t, J= 8.0 Hz), 6.69 (1H, dd, J= 1.6, 8.0 Hz), 4.36-4.13 (6H, m), 3.76-3.60 (2H, m), 3.60-3.48 (1H, m), 3.37-3.27 (1H, m), 2.95-2.85 (1H, m), 1.84-1.49 (5H, m). |
| 200 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 424.3/2.090 ( 方法 C) |
| 201 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 424.3/2.090 ( 方法 C) |
| 202 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 394.1 /3.063 ( 方法 C) |
| 203 | | 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 7.47 (1H, s), 7.12 (1H, t, J= 8.0 Hz), 6.73-6.65 (2H, m), 5.09 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.72-4.52 (3H, m), 3.99-3.87 (2H, m), 3.87-3.76 (1H, m), 3.66-3.47 (2H, m), 3.30-3.06 (2H, m), 2.32-2.23 (1H ,m), 1.64-1.50 (1H, m), 1.31 (9H, s). |
| 204 | | LC-MS [M+2H] ＋ /Rt (min): 404.0/1.790 ( 方法 C) |
| 205 | | LC-MS [M+2H] ＋ /Rt (min): 390.1/1.673 ( 方法 C) |
| 206 | | LC-MS [M+2H] ＋ /Rt (min): 408.1/1.673 ( 方法 C) |
參考例 207外消旋-{(3R,4S)-4-[(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)胺基]氧雜環戊烷-3-基}胺基甲酸第三丁酯
[化57]
於參考例188之化合物(947 mg)之氯仿懸浮液(30 mL)中於0℃下加入三溴化苄基三甲基銨(1.30 g)，於0℃下攪拌15分鐘。於0℃下加入三乙胺(0.945 mL)及(Boc)
2O(814 mg)，於室溫下攪拌3小時。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水，藉由氯仿進行萃取。藉由硫酸鈉使有機層乾燥，過濾後進行減壓濃縮。將殘渣藉由矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，獲得標題化合物(688 mg)。
LC-MS [M+H]
＋/Rt (min): 378.1/3.197(方法C)
參考例 208 ～ 248依據參考例8、參考例26及參考例47中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例208～248之化合物。
[表38]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 208 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 405.3/0.770 ( 方法 B) |
| 209 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 417.3/0.673 ( 方法 B) |
| 210 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 417.3/0.717 ( 方法 B) |
| 211 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 417.5/0.694 ( 方法 B) |
| 212 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 417.3/0.766 ( 方法 B) |
| 213 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 418.2/0.879 ( 方法 B) |
| 214 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 409.2/0.571 ( 方法 B) |
| 215 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 409.2/0.600 ( 方法 B) |
| 216 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 407.2/0.547 ( 方法 B). |
| 217 | | 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 6.97 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.64 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.02-6.00 (3H, m), 4.03-4.00 (3H, m), 3.13 (1H, br s), 3.06-3.02 (1H, m), 2.87 (1H, t, J= 12.4 Hz), 2.02-1.98 (1H, m), 1.64-1.54 (3H, m), 1.45 (9H, s). |
| 218 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 407.3/0.723 ( 方法 A) |
| 219 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 407.3/0.678 ( 方法 A) |
| 220 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 424.2/0.907( 方法 B) |
| 221 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 417.3/0.643 ( 方法 B) |
| 222 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 417.3/0.663 ( 方法 B) |
| 223 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 405.3/0.600 ( 方法 B) |
| 224 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 405.2/0.663 ( 方法 B) |
| 225 | | 以混合物之形式獲得 LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 405.3/0.662, 405.3/0.689 ( 方法 B) |
| 226 | | |
| 227 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 405.3/0.642 ( 方法 B) |
| 228 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 405.3/0.653 ( 方法 B) |
| 229 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 405.3/0.623 ( 方法 B) |
| 230 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 293.2 /2.575 ( 方法 C) |
| 231 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 293.2 /2.649 ( 方法 C) |
| 232 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 317.1 /1.624 ( 方法 C) |
| 233 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 317.2 /1.673 ( 方法 C) |
| 234 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 322.1 /2.179 ( 方法 C) |
| 235 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 322.2 /2.169 ( 方法 C) |
| 236 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 319.1 /1.607 ( 方法 C) |
| 237 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 319.1 /1.673 ( 方法 C) |
| 238 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 333.1 /1.640 ( 方法 C) |
| 239 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 306.1 /1.624 ( 方法 C) |
| 240 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 322.1 /1.656 ( 方法 C) |
| 241 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 422.3 /2.290 ( 方法 C) |
| 242 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 422.3 /2.107 ( 方法 C) |
| 243 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 392.3 /3.259 ( 方法 C) |
| 244 | | 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 7.28 (1H, dd, J= 0.9, 8.4 Hz), 6.62 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.00 (1H, brs), 5.24 (1H, brs), 4.64 (2H, t, J= 8.7 Hz), 4.08-3.96 (3H, m), 3.89-3.84 (1H, m), 3.69-3.52 (2H, m), 3.46-3.33 (2H, m), 2.28-2.23 (1H, m), 1.80-1.65 (1H, m), 1.47 (9H, s). |
| 245 | | 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 7.28 (1H, dd, J= 0.8, 8.3 Hz), 6.62 (1H, d, J= 8.3 Hz), 6.00 (1H, brs), 5.24 (1H, brs), 4.64 (2H, t, J= 8.7 Hz), 4.11-3.94 (3H, m), 3.88-3.86 (1H, m), 3.70-3.52 (2H, m), 3.45-3.35 (2H, m), 2.28-2.23 (1H, m), 1.80-1.63 (1H, m), 1.47 (9H, s). |
| 246 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 322.2 /1.740 ( 方法 C) |
| 247 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 308.1 /1.690 ( 方法 C) |
| 248 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 326.1/1.673( 方法 C) |
參考例 249 ～ 268依據參考例14中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例249～268之化合物。
[表39]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 249 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 431.2/1.097 ( 方法 B) |
| 250 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 443.2/0.975 ( 方法 B) |
| 251 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 443.2/0.904 ( 方法 B) |
| 252 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 443.3/1.089 ( 方法 B) |
| 253 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 443.3/1.047 ( 方法 B) |
| 254 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 435.2/0.912 ( 方法 B) |
| 255 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 435.2/0.899 ( 方法 B) |
| 256 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 433.2/0.854 ( 方法 B) |
| 257 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 419.2/0.917 ( 方法 B) |
| 258 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 433.3/1.000 ( 方法 A |
| 259 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 433.3/0.915 ( 方法 A) |
| 260 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 443.3/0.976 ( 方法 B) |
| 261 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 443.3/0.999 ( 方法 B) |
| 262 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 431.2/0.982 ( 方法 B) |
| 263 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 431.2/0.999 ( 方法 B) |
| 264 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 431.3/0.997 ( 方法 B) |
| 265 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 431.3/0.963 ( 方法 B) |
| 266 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 431.2/1.011 ( 方法 B) |
| 267 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 431.2/0.997 ( 方法 B) |
| 268 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 431.2/0.981 ( 方法 B) |
參考例 269依據參考例28中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例269之化合物。
[表40]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 269 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 294.2/0.419( 方法 B) |
參考例 270外消旋-(3aR,6aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代六氫-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-1-羧酸第三丁酯
[化58]
於實施例119之化合物(380 mg)之四氫呋喃溶液(10 mL)中於0℃下加入氫化鈉(60%分散於油中，130 mg)及(Boc)
2O(0.33 mL)，於室溫下攪拌16小時。於反應混合物中加入水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由硫酸鈉使有機層乾燥，過濾後進行減壓濃縮。將殘渣藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯)進行純化，獲得標題化合物(465 mg)。
LC-MS [M+H]
＋/Rt (min): 404.6/2.568(方法D)
參考例 271(3aS,6aR)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代六氫-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-1-羧酸第三丁酯
參考例 272(3aR,6aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代六氫-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-1-羧酸第三丁酯
[化59]
將參考例270之化合物(465 mg)於下述超臨界流體層析法之條件下進行光學分離，獲得標題化合物(參考例271：160 mg-第一波峰：2.01 min，參考例272：160 mg-第二波峰：4.03 min)。
管柱：CHIRALCEL(註冊商標) OJ-H；溶劑：A液：二氧化碳，B液：甲醇；流動相條件：A/B(%)＝55/45；流速：90 mL/min(分析時：3 mL/min)；檢測UV：214 nm；管柱溫度：30℃
[表41]
| 參考例 | 機器分析資料 |
| 271 | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 404.5/2.542( 方法 D) |
| 272 | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 404.5/2.542( 方法 D) |
參考例 273{(3R,4R)-4-[(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)胺基]-6,6-二甲基㗁烷-3-基}胺基甲酸第三丁酯
[化60]
(4S,5S)-5-胺基-2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-醇)(56.0 mg)之二氯甲烷溶液(4 mL)中於室溫下加入三乙胺(0.065 mL)及(Boc)
2O(0.107 mL)，於室溫下攪拌整夜。對反應混合物進行減壓濃縮後，藉由矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，獲得Boc體(70.0 mg)。於所獲得之Boc體(70.0 mg)之二氯甲烷溶液(6 mL)中於冰浴冷卻下加入三乙胺(0.048 mL)及甲磺醯氯(0.024 mL)，於室溫下攪拌2小時。於反應混合物中加入水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由硫酸鈉使有機層乾燥後，進行過濾並減壓濃縮，獲得粗產物(106 mg)。於所獲得之粗產物(106 mg)之二甲基甲醯胺溶液(5 mL)中於室溫下加入疊氮化鈉(63.9 mg)及乙酸鈉(53.8 mg)，於80℃下攪拌3天。於反應混合物中加入水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和鹽水洗淨有機層後，藉由硫酸鈉使之乾燥，進行過濾並減壓濃縮，獲得粗產物。於所獲得之粗產物之甲醇溶液(10 mL)中於室溫下加入觸媒量之10%鈀碳，於常壓下於氫氣氛圍下，於室溫下攪拌整夜。對反應混合物進行矽藻土過濾後，進行減壓濃縮，獲得粗產物(84.0 mg)。於所獲得之粗產物(84.0 mg)之四氫呋喃溶液(3 mL)中於室溫下加入4-異硫氰酸基-2,3-二氫苯并呋喃(67.0 mg)，於室溫下攪拌整夜。對反應混合物進行減壓濃縮後，藉由矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，獲得標題化合物(18.0 mg)。
LC-MS [M+H]
＋/Rt (min): 420.2/2.273(方法C)
參考例 274依據參考例273中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例274之化合物。
[表42]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 274 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 420.2 /2.273 ( 方法 C) |
參考例 2751,4-脫水-5-O-[第三丁基(二甲基)矽烷基]-2,3-雙-O-(三氟甲磺醯基)-D-核糖醇
[化61]
於(2R,3S,4S)-2-[{(第三丁基二甲基矽烷基)氧基}甲基]四氫呋喃-3,4-二醇(4.00 g)之二氯甲烷溶液(322 mL)中於冰浴冷卻下加入吡啶(7.81 mL)及三氟甲磺酸酐(8.16 mL)，於冰浴冷卻下攪拌1小時。於反應混合物中加入冰水，藉由氯仿進行萃取。藉由硫酸氫鈉使有機層乾燥，過濾後進行減壓濃縮。將殘渣藉由矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，獲得標題化合物(7.04 g)。
1H-NMR (CDCl
3) δ: 5.47-5.36 (2H, s), 4.34-4.25 (2H, m), 4.19-4.00 (1H, m), 3.87-3.70 (2H, m), 0.90 (9H, s), 0.09 (3H, s), 0.08 (3H, s).
參考例 2762,5-脫水-1-O-[第三丁基(二甲基)矽烷基]-D-阿拉伯糖醇
[化62]
於參考例275之化合物(7.04 g)之二甲基甲醯胺溶液(92 mL)中於室溫下加入18-冠醚-6(7.82 g)及乙酸銫(7.91 g)，於40℃下攪拌13小時。加入乙酸銫(7.91 g)，進而於40℃下攪拌3小時。對反應混合物進行減壓濃縮後，於殘渣中加入乙酸乙酯及水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和鹽水洗淨有機層後，藉由硫酸氫鈉使之乾燥，進行過濾並減壓濃縮。將殘渣藉由矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，以混合物之形式獲得單乙酸酯體(2.78 g)。使所獲得之單乙酸酯體(2.78 g)溶解於7 N氨甲醇溶液(70 mL)中，於室溫下攪拌10小時。對反應混合物進行減壓濃縮後，將殘渣藉由矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，獲得標題化合物(2.15 g)。
1H-NMR (DMSO-d
6) δ: 4.80 (1H, d,
J= 6.1 Hz), 4.58 (1H, d,
J= 4.6 Hz), 4.17-4.07 (1H, m), 3.97-3.90 (1H, m), 3.82-3.74 (2H, m), 3.30 (1H, dd,
J= 6.7, 8.2 Hz), 3.66-3.57 (1H, m), 3.45 (1H, dd,
J= 6.8, 8.2 Hz), 0.86 (9H, s), 0.03 (3H, s), 0.03 (3H, s).
參考例 277依據參考例38中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例277之化合物。
[表43]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 277 | | 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 5.32-5.22 (2H, m), 4.19-4.06 (2H, m), 3.97 (1H, dd, J= 6.8, 9.5 Hz), 3.90-3.76 (2H, m), 3.15 (6H, s), 0.89 (9H, s), 0.09 (3H, s), 0.08 (3H, s). |
參考例 278依據參考例42中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例278之化合物。
[表44]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 278 | | 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 4.19-4.04 (3H, m), 3.94-3.89 (1H, m), 3.85-3.71 (3H, m), 0.90 (9H, s), 0.09 (3H, s), 0.08 (3H, s). |
參考例 279依據參考例44中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例279之化合物。
[表45]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 279 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 247.2 /1.723 ( 方法 C) |
參考例 280 及 281依據參考例1及參考例2中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例280及281之化合物。
[表46]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 280 | | LC-MS [M+2H] ＋ /Rt (min): 504.2 /1.907 ( 方法 C) |
| 281 | | LC-MS [M+2H] ＋ /Rt (min): 504.2 /1.973 ( 方法 C) |
參考例 282 及 283依據參考例47中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例282及283之化合物。
[表47]
參考例 284 及 285依據參考例38中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例284及285之化合物。
[表48]
參考例 286依據參考例42中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例286之化合物。
[表49]
參考例 287依據參考例44中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例287之化合物。
[表50]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 282 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 422.2 /2.223 ( 方法 C) |
| 283 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 422.2 /2.223 ( 方法 C) |
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 284 | | 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 4.96-4.91 (1H, m), 4.91-4.83 (1H, m), 4.24 (1H, dd, J= 2.3, 13.6 Hz), 3.62 (1H, dd, J= 1.0, 13.6 Hz), 3.59-3.51 (1H, m), 3.14 (3H, s), 3.12 (3H, s), 2.07-1.86 (2H, m), 1.29 (3H, d, J= 6.2 Hz). |
| 285 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 490.1 /2.290 ( 方法 C) |
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 286 | | 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 4.08 (1H, dd, J= 2.8, 4.1 Hz), 3.84 (1H, ddd, J= 1.4, 4.6, 10.9 Hz), 3.77-3.65 (2H, m), 3.60 (1H, ddd, J= 3.2, 4.6, 10.7 Hz), 1.91 (1H, ddd, J= 2.1, 3.6, 14.3 Hz), 1.65-1.55 (1H, m), 1.17 (3H, d, J= 6.2 Hz). |
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 287 | | 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 3.84-3.72 (1H, m), 3.64-3.55 (1H, m), 3.45 (1H, dd, J= 10.5, 11.2 Hz), 3.25-3.22 (1H, m), 2.92 (1H, ddd, J= 3.7, 4.8, 10.5 Hz), 1.73-1.56 (6H, m), 1.16 (3H, d, J= 6.3 Hz). |
參考例 288依據參考例1及參考例2中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例288之化合物。
[表51]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 288 | | LC-MS [M+2H] ＋ /Rt (min): 388.1 /1.740 ( 方法 C) |
參考例 289依據參考例47中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例289之化合物。
[表52]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 289 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 306.1 /1.673 ( 方法 C) |
參考例 290依據參考例77中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得參考例290之化合物。
[表53]
| 參考例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 290 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 396.1/ 2.340 ( 方法 C) |
實施例 1順-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
[化63]
於參考例14之化合物(114 mg)中加入三氟乙酸(3 mL)，攪拌11分鐘。對反應混合物進行減壓濃縮，將殘渣藉由胺基矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)進行純化，獲得標題化合物(62 mg)。
LC-MS [M+H]
＋/Rt (min): 317.1/0.399(方法B) ;
1H-NMR (DMSO-d
6) δ: 7.73 (1H, s), 7.57 (1H, d,
J= 8.5 Hz), 6.72 (1H, d,
J= 8.5 Hz), 4.64-4.56 (2H, m), 4.52-4.44 (1H, m), 4.04-3.99 (1H, m), 3.53-3.46 (1H, m), 3.39-3.33 (2H, m), 2.77-2.69 (1H, m), 2.62-2.51 (2H, m), 2.30-2.19 (1H, m), 1.81-1.69 (2H, m).
實施例 2 ～ 6依據實施例1中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得實施例2～6之化合物。
[表54]
| 實施例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 2 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 317.1/0.432( 方法 B); 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.73 (1H, s), 7.57 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.72 (1H, d, J= 7.9 Hz), 4.66-4.55 (3H, m), 4.11-4.05 (1H, m), 3.74-3.70 (1H, m), 3.35 (2H, t, J= 8.9 Hz), 2.98-2.92 (1H, m), 2.84-2.77 (2H, m), 2.50-2.41 (1H, m), 2.33-2.25 (1H, m), 1.58-1.47 (1H, m). |
| 3 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 303.1/0.533( 方法 A); 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.01 (1H, s), 7.57 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.72 (1H, d, J= 8.5 Hz), 5.36 (1H, brs), 4.94 (1H, dd, J= 4.9, 7.9 Hz), 4.60 (2H, t, J= 9.2 Hz), 4.28 (1H, dd, J= 5.2, 8.2 Hz), 3.42-3.31 (5H, m), 2.99-2.93 (2H, m), 2.81 (1H, dd, J= 5.2, 12.5 Hz). |
| 4 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 331.2/0.454( 方法 B); 1H-NMR (CDCl 3, 50 ℃ ) δ : 7.44 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.75 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.87-4.77 (2H, m), 4.68-4.60 (2H, m), 4.29-4.21 (1H, m), 3.55-3.39 (4H, m), 2.91-2.84 (2H, m), 2.02-1.83 (3H, m), 1.62-1.51 (2H, m). |
| 5 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 331.2/0.523( 方法 B); 1H-NMR (CDCl 3, 50 ℃ ) δ : 7.45 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.75 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.94-4.88 (1H, m), 4.83 (1H, s), 4.70-4.60 (2H, m), 4.18-4.10 (1H, m), 3.45 (2H, t, J= 8.9 Hz), 3.15-3.08 (1H, m), 2.97-2.81 (3H, m), 2.42-2.27 (2H, m), 1.76-1.53 (3H, m). |
| 6 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 317.2/1.275( 方法 D); 1H-NMR ( DMSO-d 6) δ : 7.94 (1H, s), 7.60 (1H, d, J= 8.3 Hz), 6.76 (1H, d, J= 8.3 Hz), 4.61 (2H, dt, J= 2.4, 8.7 Hz), 4.25 (1H, dd, J= 3.5, 11.8 Hz), 4.12 (1H, brs), 3.67-3.57 (1H, m), 3.40-3.34 (2H, m), 3.17 (1H, d, J= 2.8 Hz), 3.01 (1H, dd, J= 2.4, 13.4 Hz), 2.80-2.71 (1H, m), 2.62-2.53 (1H, m), 1.94-1.83 (1H, m), 1.59-1.49 (1H, m). |
實施例 7順-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-甲基八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
[化64]
於實施例1之化合物(21.8 mg)之甲醇(2 mL)溶液中加入37%甲醛溶液(0.02 mL)及甲醇(1 mL)，攪拌10分鐘。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(50 mg)，攪拌20分鐘。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水，藉由氯仿進行萃取。藉由硫酸鈉使有機層乾燥，過濾後進行減壓濃縮。將殘渣藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)進行純化。於所獲得之固體中加入甲醇並進行攪拌，濾取固體後，乾燥後獲得標題化合物(12 mg)。
LC-MS [M+H]
＋/Rt (min): 331.1/0.412(方法B);
1H-NMR (DMSO-d
6) δ: 7.73 (1H, s), 7.58 (1H, d,
J= 7.9 Hz), 6.73 (1H, d,
J= 7.9 Hz), 4.69-4.56 (3H, m), 4.00-3.94 (1H, m), 3.43-3.27 (3H, m), 2.56-2.51 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.12-2.04 (1H, m), 1.96-1.75 (3H, m).
實施例 8順-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(2-甲氧基乙基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
[化65]
於實施例1之化合物(32 mg)之乙腈(1 mL)懸浮液中加入2-氯乙基甲基醚(0.036 mL)、碘化鉀(66 mg)及碳酸鉀(111 mg)，於80℃下攪拌15小時。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水，藉由氯仿進行萃取。藉由硫酸鈉使有機層乾燥，過濾後進行減壓濃縮。將殘渣藉由逆相管柱層析法(0.035%三氟乙酸乙腈/0.05%三氟乙酸水)及胺基矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)進行純化。於所獲得之固體中加入乙酸乙酯並進行攪拌，濾取固體後進行乾燥，獲得標題化合物(19 mg)。
LC-MS [M+H]
＋/Rt (min): 375.1/0.463(方法B);
1H-NMR (CDCl
3) δ: 7.45 (1H, d,
J= 8.2 Hz), 6.76 (1H, d,
J= 8.2 Hz), 4.92-4.85 (1H, m), 4.77 (1H, s), 4.70-4.61 (2H, m), 4.09-4.05 (1H, m), 3.69-3.63 (1H, m), 3.51-3.38 (4H, m), 3.34 (3H, s), 2.82-2.76 (1H, m), 2.65-2.54 (2H, m), 2.34-2.26 (1H, m), 2.20-2.02 (2H, m), 1.91-1.87 (1H, m).
實施例 9 ～ 19依據實施例7或實施例8中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得實施例9～19之化合物。
[表55-1]
[表55-2]
[表55-3]
| 實施例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 9 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 331.1/0.432( 方法 B); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.84 (1H, s), 7.57 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.72 (1H, d, J= 8.2 Hz), 4.64-4.49 (3H, m), 3.90-3.87 (1H, m), 3.35 (2H, t, J= 8.9 Hz), 2.79-2.73 (1H, m), 2.59-2.52 (1H, m), 2.41-2.24 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.03-1.95 (1H, m), 1.84-1.73 (1H, m). |
| 10 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 375.1/0.444( 方法 B); 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.83 (1H, s), 7.57 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.72 (1H, d, J= 8.2 Hz), 4.64-4.51 (3H, m), 3.89-3.86 (1H, m), 3.42 (2H, t, J= 5.8 Hz), 3.35 (2H, t, J= 8.9 Hz), 3.23 (3H, s), 2.87-2.82 (1H, m), 2.69-2.63 (1H, m), 2.55-2.49 (2H, m), 2.47-2.42 (1H, m), 2.37-2.32 (1H, m), 2.18-2.11 (1H, m), 1.87-1.77 (1H, m). |
| 11 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 345.2/0.449( 方法 B); 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 7.47 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.78 (1H, d, J= 8.5 Hz), 4.92-4.82 (2H, m), 4.73-4.64 (2H, m), 4.13-4.07 (1H, m), 3.66-3.60 (1H, m), 3.49-3.42 (2H, m), 2.79-2.71 (1H, m), 2.51-2.42 (2H, m), 2.31-2.23 (1H, m), 2.20-2.01 (2H, m), 2.00-1.89 (1H, m), 1.08 (3H, t, J= 7.1 Hz). |
| 12 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 345.1/0.448( 方法 B); 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 7.47 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.77 (1H, d, J= 8.5 Hz), 5.36 (1H, s), 4.78-4.63 (3H, m), 4.04-3.98 (1H, m), 3.50-3.42 (2H, m), 3.02-2.95 (1H, m), 2.81-2.74 (1H, m), 2.65-2.40 (4H, m), 2.18-1.99 (2H, m), 1.11 (3H, t, J= 7.1 Hz). |
| 13 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 361.2/0.428( 方法 B); 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 7.47 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.79 (1H, d, J= 8.5 Hz), 4.87-4.82 (2H, m), 4.73-4.64 (2H, m), 4.13-4.09 (1H, m), 3.67-3.59 (3H, m), 3.53-3.45 (2H, m), 2.78-2.74 (1H, m), 2.65-2.54 (3H, m), 2.47-2.35 (2H, m), 2.12-2.03 (1H, m), 1.98-1.93 (1H, m). |
| 14 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 317.1/0.532( 方法 A); 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.03 (1H, s), 7.57 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.72 (1H, d, J= 8.5 Hz), 4.92 (1H, dd, J= 5.2, 8.2 Hz), 4.59 (2H, t, J= 8.5 Hz), 4.24 (1H, dd, J= 5.2, 8.2 Hz), 3.35 (2H, t, J= 8.5 Hz), 3.29-3.23 (1H, m), 2.82 (1H, d, J= 9.8 Hz), 2.33-2.27 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.18 (1H, dd, J= 4.9, 9.8 Hz). |
| 15 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 359.1/0.491( 方法 B); 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 7.47 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.77 (1H, d, J= 8.2 Hz), 4.96 (1H, s), 4.88-4.80 (1H, m), 4.73-4.64 (2H, m), 4.12-4.08 (1H, m), 3.59-3.53 (1H, m), 3.48-3.42 (2H, m), 2.88-2.79 (1H, m), 2.69-2.65 (1H, m), 2.50-2.42 (1H, m), 2.39-2.32 (1H, m), 2.08-1.91 (2H, m), 1.04-0.98 (6H, m). |
| 16 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 345.2/0.593( 方法 A); 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 7.40 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.71 (1H, d, J= 8.2 Hz), 5.14 (1H, s), 5.02-4.96 (1H, m), 4.61 (1H, t, J= 8.7 Hz), 4.28-4.22 (1H, m), 3.41 (2H, t, J= 8.7), 3.28 (1H, d, J= 10.1 Hz), 2.88 (1H, d, J= 10.1 Hz), 2.63 (1H, dd, J= 5.7, 10.1 Hz), 2.50-2.37 (2H, m), 1.01 (3H, d, J= 6.4 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.4 Hz). |
| 17 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 345.2/0.484( 方法 B); 1H-NMR (CDCl 3) δ : 7.45 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.75 (1H, d, J= 8.5 Hz), 5.02 (1H, s), 4.94-4.86 (1H, m), 4.71-4.60 (2H, m), 4.25-4.17 (1H, m), 3.51-3.28 (3H, m), 2.97-2.87 (1H, m), 2.79-2.71 (1H, m), 2.42-2.36 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.06-1.99 (1H, m), 1.92-1.76 (2H, m), 1.66-1.56 (1H, m). |
| 18 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 345.2/0.525( 方法 B); 1H-NMR (CDCl 3) δ : 7.45 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.75 (1H, d, J= 8.5 Hz), 5.05-4.99 (1H, m), 4.88-4.80 (1H, m), 4.69-4.59 (2H, m), 4.25-4.16 (1H, m), 3.50-3.40 (2H, m), 2.78-2.64 (3H, m), 2.58-2.48 (1H, m), 2.46-2.38 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.09-1.96 (1H, m), 1.82-1.76 (1H, m), 1.70-1.63 (1H, m). |
| 19 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 373.11/1.404( 方法 D); 1H-NMR ( DMSO-d 6) δ : 8.01 (1H, s), 7.61 (1H, d, J= 8.3 Hz), 6.76 (1H, d, J= 8.3 Hz), 4.67-4.56 (4H, m), 4.55-4.45 (2H, m), 4.28-4.20 (1H m), 3.82-3.68 (2H, m), 3.43-3.35 (3H, m), 2.85 (1H, d, J= 10.8 Hz), 2.25 (1H, t, J= 10.0 Hz), 2.16-2.08 (1H, m), 2.00-1.93 (1H, m), 1.75-1.62 (1H, m). |
實施例 20順-5-乙醯基-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
[化66]
於實施例1之化合物(32 mg)之氯仿溶液(2 mL)中加入三乙胺(0.028 mL)及乙酸酐(0.011 mL)，攪拌整夜。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水，藉由氯仿/乙醇(3/1)進行萃取。藉由硫酸鈉使有機層乾燥，過濾後進行減壓濃縮。將殘渣藉由逆相管柱層析法(0.035%三氟乙酸乙腈/0.05%三氟乙酸水)、胺基矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)及矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)進行純化，獲得標題化合物(27 mg)。
LC-MS [M+H]
＋/Rt (min): 359.1/0.566(方法B);
1H-NMR (DMSO-d
6, 100℃) δ: 7.59 (1H, br s), 7.54 (1H, d,
J= 7.9 Hz), 6.72 (1H, d,
J= 7.9 Hz), 4.83-4.78 (1H, m), 4.62 (2H, t,
J= 8.8 Hz), 4.30-4.17 (2H, m), 3.85-3.78 (1H, m), 3.52-3.41 (2H, m), 3.39 (2H, t,
J= 8.8 Hz), 2.13-2.02 (1H, m), 1.94-1.68 (4H, m).
實施例 21(3aR,7aR)-1-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮
[化67]
於參考例47之化合物(759 mg)之乙酸乙酯溶液(5 mL)中加入4 M氯化氫乙酸乙酯溶液(5 mL)，於室溫下攪拌整夜。於反應混合物中加入己烷，濾取所產生之固體，洗淨己烷後，進行減壓乾燥。於所獲得之固體(668 mg)之二甲基甲醯胺溶液(20 mL)中加入三乙胺(1.41 mL)及碳酸二(N-丁二醯亞胺基)酯(519 mg)，於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中加入水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由硫酸鈉使有機層乾燥，過濾後進行減壓濃縮，獲得標題化合物(364 mg)。
LC-MS [M+H]
＋/Rt (min): 320.0/1.990(方法C);
1H-NMR (DMSO-d
6) δ: 7.96 (1H, s), 7.37 (1H, d,
J= 8.2 Hz), 6.93 (1H, d,
J= 8.2 Hz), 6.10 (2H, dd,
J= 1.1, 5.0 Hz), 4.78 (1H, ddd,
J= 6.1, 7.3, 8.6 Hz), 3.90-3.72 (3H, m), 3.67 (1H, dd,
J= 2.7, 12.8 Hz), 3.44 (1H, ddd,
J= 3.0, 10.2, 11.5), 2.46-2.28 (1H, m), 1.85-1.68 (1H, m).
實施例 22(4R,5R)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-[(二甲基胺基)甲基]-4-甲基咪唑啶-2-酮
[化68]
於參考例39之化合物(59.4 mg)之乙腈溶液(3 mL)中加入二甲胺(2.0 M四氫呋喃溶液)(0.31 mL)、碘化鉀(26.2 mg)、碳酸鉀(55.6 mg)，於60℃下攪拌15小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水，藉由氯仿-甲醇(10：1)進行萃取。藉由硫酸鈉使有機層乾燥，過濾後進行減壓濃縮。將殘渣藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)及胺基矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)進行純化，獲得標題化合物(22.6 mg)。
LC-MS [M+H]
＋/Rt (min): 333.2/0.569(方法A);
1H-NMR (400 MHz, CDCl
3) δ: 7.45 (1H, d,
J= 7.9 Hz), 6.76 (1H, d,
J= 7.9 Hz), 4.93 (1H, s), 4.66 (2H, t,
J= 8.9 Hz), 4.40-4.34 (1H, m), 3.90-3.84 (1H, m), 3.44 (2H, dt,
J= 2.0, 8.9 Hz), 2.87 (1H, dd,
J= 2.4, 11.9 Hz), 2.34 (1H, dd,
J= 10.1, 11.9 Hz), 2.34 (6H, s), 1.35 (3H, d,
J= 7.3 Hz).
實施例 23 ～ 26依據實施例22中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得實施例23～26之化合物。
[表56]
| 實施例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 23 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 375.2/0.446( 方法 B); 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 7.47 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.78 (1H, d, J= 8.2 Hz), 4.93 (1H, s), 4.79-4.73 (1H, m), 4.68 (2H, t, J= 8.9 Hz), 4.29-4.22 (1H, m), 3.73-3.64 (4H, m), 3.50-3.36 (2H, m), 2.84-2.72 (4H, m), 2.53-2.48 (2H, m), 1.45 (3H, d, J= 6.7 Hz). |
| 24 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 375.2/0.573( 方法 A); 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 7.45 (1H, d, J= 8.7 Hz), 6.76 (1H, d, J= 8.7 Hz), 4.93 (1H, s), 4.67 (2H, t, J= 8.7 Hz), 4.42-4.37 (1H, m), 3.91-3.85 (1H, m), 3.75-3.63 (4H, m), 3.43 (2H, t, J= 8.7 Hz), 3.05 (1H, dd, J= 3.2, 12.3 Hz), 2.73-2.66 (2H, m), 2.55 (1H, dd, J= 9.6, 12.3 Hz), 2.51-2.44 (2H, m), 1.35 (3H, d, J= 6.4 Hz). |
| 25 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 333.1/0.462( 方法 B); 1H-NMR (CDCl 3) δ : 7.47 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.77 (1H, d, J= 8.5 Hz), 4.88 (1H, s), 4.75-4.65 (3H, m), 4.28-4.21 (1H, m), 3.51-3.37 (2H, m), 2.79 (1H, dd, J= 12.8, 9.8 Hz), 2.63 (1H, dd, J= 12.8, 1.8 Hz), 2.37 (6H, s), 1.45 (3H, d, J= 6.7 Hz). |
| 26 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 333.1/0.462( 方法 B); 1H-NMR (CDCl 3) δ : 6.95 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.43 (1H, d, J= 7.9 Hz), 5.79 (1H, tt, J= 4.3, 56.2 ( J H-F ) Hz),4.69 (1H, d, J= 9.2 Hz), 4.64-4.56 (3H, m), 4.15-4.08 (1H, m), 4.05 (t, J= 8.5 Hz), 3.79 (t, J= 8.5 Hz), 3.64-3.45 (2H, m), 3.36-3.21 (2H, m), 2.85 (3H, s), 1.36 (3H, d, J= 6.7 Hz). |
實施例 27(3aS,7aR)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-甲基八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
實施例 28(3aR,7aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-甲基八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
[化69]
將實施例7之化合物(30.0 mg)於下述條件下進行光學分離，獲得標題化合物(實施例27：12.2 mg-第一波峰：15.3 min，實施例28：8.1 mg-第二波峰：16.4 min)。
管柱：CHIRALPAK(註冊商標) IG；溶劑：A液：氯仿、B液：2-丙醇；流動相條件：A/B＝9/1；流速：5 mL/min；檢測UV：254 nm；管柱溫度：40℃
[表57]
| 實施例 | 機器分析資料 |
| 27 | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 331.1/0.434 ( 方法 B) ; 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 7.45 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.76 (1H, d, J= 8.5 Hz), 4.89-4.82 (1H, m), 4.74 (1H, s), 4.69-4.63 (2H, m), 4.08-4.03 (1H, m), 3.58-3.51 (1H, m), 3.44 (2H, t, J= 8.9 Hz), 2.66-2.60 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.27-2.19 (1H, m), 2.12-2.02 (2H, m), 1.94-1.88 (1H, m). |
| 28 | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 331.1/0.430 ( 方法 B) ; 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 7.45 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.76 (1H, d, J= 8.5 Hz), 4.90-4.82 (1H, m), 4.76 (1H, s), 4.69-4.63 (2H, m), 4.09-4.03 (1H, m), 3.58-3.52 (1H, m), 3.44 (2H, t, J= 8.5 Hz), 2.67-2.60 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.29-2.20 (1H, m), 2.11-2.04 (2H, m), 1.94-1.88 (1H, m). |
實施例 29 及 30依據實施例1中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得實施例29及30之化合物。
[表58]
| 實施例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 29 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 333.1/0.430( 方法 B); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.71 (1H, s), 7.26 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.78 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.48-4.40 (1H, m), 4.38-4.24 (4H, m), 4.03-3.98 (1H, m), 3.49-3.42 (1H, m), 2.76-2.69 (1H, m), 2.62-2.48 (2H, m), 2.36-2.15 (1H, m), 1.83-1.66 (2H, m). |
| 30 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 319.1/0.419( 方法 B); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.79 (1H, s), 7.34 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.90 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.10-6.07 (2H, m), 4.50-4.43 (1H, m), 4.04-4.01 (1H, m), 3.46-3.40 (1H, m), 2.75-2.72 (1H, m), 2.66-2.53 (2H, m), 2.43-2.21 (1H, m), 1.82-1.67 (2H, m). |
實施例 31順-5-環丙基-3-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
[化70]
於實施例29之化合物(100 mg)之甲醇/四氫呋喃溶液(1.5 mL/1.2 mL)中加入(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(0.121 mL)、乙酸(0.172 mL)及氰基硼氫化鈉(94 mg)，於60℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水，藉由氯仿/乙醇(3/1)進行萃取。藉由硫酸鈉使有機層乾燥，過濾後進行減壓濃縮。將殘渣藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)進行純化，獲得標題化合物(77 mg)。
LC-MS [M+H]
＋/Rt (min): 373.3/0.585(方法A);
1H-NMR (DMSO-d
6) δ: 7.72 (1H, s), 7.27 (1H, d,
J= 8.5 Hz), 6.79 (1H, d,
J= 8.5 Hz), 4.61-4.53 (1H, m), 4.41-4.25 (4H, m), 3.98-3.92 (1H, m), 3.49-3.41 (1H, m), 2.75-2.67 (1H, m), 2.45-2.36 (1H, m), 2.35-2.27 (1H, m), 1.86-1.75 (2H, m), 1.68-1.63 (1H, m), 0.43-0.37 (2H, m), 0.33-0.23 (2H, m).
實施例 32依據實施例31中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得實施例32之化合物。
[表59]
| 實施例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 32 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 359.2/0.613( 方法 A) ; 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.80 (1H, s), 7.35 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.91 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.12-6.08 (2H, m), 4.62-4.53 (1H, m), 4.00-3.94 (1H, m), 3.51-3.42 (1H, m), 2.76-2.67 (1H, m), 2.46-2.36 (1H, m), 2.35-2.27 (1H, m), 1.87-1.74 (2H, m), 1.69-1.64 (1H, m), 0.43-0.38 (2H, m), 0.33-0.23 (2H, m) . |
實施例 33(3aS,7aR)-5-環丙基-3-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
實施例 34(3aR,7aS)-5-環丙基-3-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
[化71]
將實施例31之化合物(104 mg)於下述條件下進行光學分離，獲得標題化合物(實施例33：37 mg-第一波峰：13.0 min，實施例34：36 mg-第二波峰：14.9 min)。
管柱：CHIRALPAK(註冊商標) IG；溶劑：A液：氯仿、B液：甲醇、C液：二乙胺；流動相條件：A/B/C＝99/1/0.001；流速：0.5 mL/min；檢測UV：280 nm；管柱溫度：25℃
[表60]
| 實施例 | 機器分析資料 |
| 33 | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 373.3/0.587( 方法 A); 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.72 (1H, s), 7.27 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.79 (1H, d, J= 8.5 Hz), 4.60-4.52 (1H, m), 4.41-4.28 (4H, m), 3.97-3.93 (1H, m), 3.47-3.41 (1H, m), 2.75-2.67 (1H, m), 2.45-2.37 (1H, m), 2.33-2.28 (1H, m), 1.86-1.75 (2H, m), 1.68-1.63 (1H, m), 0.43-0.33 (2H, m), 0.32-0.22 (2H, m). |
| 34 | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 373.2/0.585( 方法 A); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.73 (1H, s), 7.28 (1H, d, J= 8.8 Hz), 6.79 (1H, d, J= 8.8 Hz), 4.60-4.53 (1H, m), 4.41-4.25 (4H, m), 3.97-3.93 (1H, m), 3.48-3.41 (1H, m), 2.72-2.60 (1H, m), 2.45-2.36 (1H, m), 2.33-2.28 (1H, m), 1.86-1.75 (2H, m), 1.68-1.63 (1H, m), 0.45-0.36 (2H, m), 0.31-0.22 (2H, m). |
實施例 35(3aS,7aR)-5-環丙基-3-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
實施例 36(3aR,7aS)-5-環丙基-3-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
[化72]
將實施例32之化合物(85.0 mg)於下述條件下進行光學分離，獲得標題化合物(實施例35：37.1 mg-第一波峰：10.7 min，實施例36：36.4 mg-第二波峰：12.3 min)。
管柱：CHIRALPAK(註冊商標) IG；溶劑：A液：氯仿、B液：甲醇、C液：二乙胺；流動相條件：A/B/C＝99/1/0.002；流速：5 mL/min；檢測UV：280 nm；管柱溫度：40℃
[表61]
| 實施例 | 機器分析資料 |
| 35 | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 359.2/0.657 ( 方法 A) ; 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.80 (1H, s), 7.35 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.91 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.12-6.09 (2H, m), 4.61-4.53 (1H, m), 3.98-3.95 (1H, m), 3.50-3.43 (1H, m), 2.75-2.68 (1H, m), 2.45-2.37 (1H, m), 2.35-2.27 (1H, m), 1.86-1.75 (2H, m), 1.69-1.64 (1H, m), 0.45-0.37 (2H, m), 0.33-0.23 (2H, m). |
| 36 | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 359.3/0.660( 方法 A); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.81 (1H, s), 7.35 (1H, d, J= 8.3 Hz), 6.91 (1H, d, J= 8.3 Hz), 6.10 (2H, d, J= 6.1 Hz), 4.61-4.53 (1H, m), 3.99-3.94 (1H, m), 3.50-3.42 (1H, m), 2.75-2.67 (1H, m), 2.44-2.36 (1H, m), 2.34-2.27 (1H, m), 1.86-1.75 (2H, m), 1.69-1.64 (1H, m), 0.44-0.37 (2H, m), 0.33-0.23 (2H, m). |
實施例 37 ～ 43依據參考例14中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得實施例37～43之化合物。
[表62-1]
| 實施例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 37 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 334.1/1.939( 方法 C); 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.88 (1H, s), 7.29 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.80 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.79-4.73 (1H, m), 4.42-4.25 (4H, m), 3.87-3.71 (3H, m), 3.67 (1H, dd, J= 3.0, 13.0 Hz), 3.44 (1H, ddd, J= 3.0, 10.2, 11.5 Hz), 2.41-2.29 (1H, m), 1.87-1.72 (1H, m). |
| 38 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 332.1/2.090( 方法 C); 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.89 (1H, s), 7.59 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.74 (1H, d, J= 8.4 Hz), 4.85-4.79 (1H, m), 4.67-4.49 (2H, m), 3.95 (1H, d, J= 13.1 Hz), 3.77 (1H, dd, J= 2.4, 7.1 Hz), 3.67 (1H, dd, J= 2.7, 13.2 Hz), 3.53-3.41 (1H, m), 3.41-3.31 (2H, m), 2.49-2.38 (1H, m), 1.19-1.13 (1H, m), 1.10 (3H, d, J= 6.1 Hz). |
| 39 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 348.1/2.040( 方法 C); 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.85 (1H, s), 7.29 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.80 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.81-4.75 (1H, m), 4.43-4.20 (4H, m), 3.95 (1H, d, J= 13.1 Hz), 3.77 (1H, dd, J= 2.4, 7.3 Hz), 3.67 (1H, dd, J= 2.7, 13.1 Hz), 3.46 (1H, dqd, J= 1.8, 6.1, 12.3 Hz),2.44 (1H, ddd, J= 2.0, 6.7, 13.3 Hz), 1.22-1.11 (1H, m), 1.10 (3H, d, J= 6.1 Hz). |
| 40 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 350.1/2.073( 方法 C); 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.93 (1H, s), 7.60 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.75 (1H, d, J= 8.4 Hz), 4.96-4.85 (1H, m), 4.68-4.56 (2H, m), 4.51-4.23 (2H, m), 4.01 (1H, d, J= 13.0 Hz), 3.87-3.80 (1H, m), 3.78-3.66 (2H, m), 3.41-3.35 (2H, m), 2.48-2.41 (1H, m), 1.37-1.24 (1H, m). |
| 41 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 366.1/2.023( 方法 C); 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.91 (1H, brs), 7.30 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.81 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.90-4.84 (1H, m), 4.53-4.22 (6H, m), 4.05-3.97 (1H, m), 3.87-3.80 (1H, m), 3.79-3.63 (2H, m), 2.46-2.38 (1H, m), 1.36-1.21 (1H, m). |
| 42 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 346.1/2.257( 方法 C); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.87 (1H, s), 7.59 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.74 (1H, d, J= 8.4 Hz), 4.88-4.77 (1H, m), 4.67-4.55 (2H, m), 4.02-3.95 (1H, m), 3.82-3.76 (1H, m), 3.66 (1H, dd, J= 2.6, 13.1 Hz), 3.43-3.34 (2H, m), 3.30-3.21 (1H, m), 2.48-2.42 (1H, m), 1.47-1.36 (2H, m), 1.28-1.14 (1H, m), 0.86 (3H, t, J=7.4 Hz). |
| 43 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 362.2/2.140( 方法 C); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.85 (1H, s), 7.29 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.80 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.86-4.73 (1H, m), 4.43-4.24 (4H, m), 4.03-3.93 (1H, m), 3.83-3.75 (1H, m), 3.66 (1H, dd, J= 2.7, 13.1 Hz), 3.30-3.20 (1H, m), 2.47-2.36 (1H, m), 1.47-1.37 (2H, m), 1.26-1.13 (1H, m), 0.86 (3H, t, J=7.4 Hz). |
實施例 44依據參考例14中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得實施例44之化合物。
[表63]
| 實施例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 44 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 320.1/0.737( 方法 B) ; 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 7.46 (1H, d, J= 8.7 Hz), 6.76 (1H, d, J= 8.7 Hz), 4.89 (1H, br s), 4.78-4.74 (1H, m), 4.68-4.64 (2H, m), 4.25-4.18 (1H, m), 3.98 (1H, dd, J= 10.5, 6.4 Hz), 3.80 (1H, dd, J= 10.5, 2.1 Hz), 3.48-3.42 (2H, m), 3.32 (3H, s), 1.43 (3H, d, J= 6.4 Hz). |
實施例 45 ～ 66依據實施例1中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得實施例45～66之化合物。
[表64]
| 實施例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 45 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 331.2/0.610( 方法 B); 1H-NMR (CDCl 3, 50 ℃ ) δ : 7.45 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.75 (1H, d, J= 7.9 Hz), 4.98-4.92 (1H, m), 4.86 (1H, br s), 4.68-4.61 (2H, m), 4.30-4.24 (1H, m), 3.47-3.41 (2H, m), 3.13-3.06 (1H, m), 3.04-2.98 (1H, m), 2.88-2.75 (2H, m), 2.51-2.44 (1H, m), 2.39-2.30 (1H, m), 2.11-2.04 (1H, m), 2.00-1.91 (1H, m). |
| 46 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 343.1/0.476( 方法 B); 1H-NMR (CDCl 3) δ : 7.46 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.77 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.99 (1H, s), 4.93-4.85 (1H, m), 4.72-4.61 (2H, m), 3.45 (2H, t, J= 8.6 Hz), 3.16 (1H, d, J= 6.7 Hz), 3.05-2.99 (1H, m), 2.80-2.73 (1H, m), 2.64-2.56 (1H, m), 1.67-1.47 (2H, m), 0.86-0.73 (2H, m), 0.59-0.50 (2H, m). |
| 47 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 343.1/0.484( 方法 B); 1H-NMR (CDCl 3) δ : 7.45 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.76 (1H, d, J= 8.5 Hz), 5.07 (1H, s), 4.66 (2H, t, J= 8.8 Hz), 4.61 (1H, d, J= 8.3 Hz), 4.31-4.27 (1H, m), 3.42 (2H, t, J= 8.8 Hz), 3.16-3.08 (1H, m), 3.02-2.96 (1H, m), 2.19-2.06 (1H, m), 1.81-1.74 (1H, m), 1.38-1.28 (1H, m), 0.82-0.77 (1H, m), 0.74-0.61 (2H, m). |
| 48 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 343.2/0.481( 方法 B); 1H-NMR (CDCl 3) δ : 7.45 (1H, d, J= 8.3 Hz), 6.80 (1H, d, J= 8.3 Hz), 5.22 (1H, s), 4.72-4.58 (2H, m), 4.36 (1H, d, J= 11.0 Hz), 3.78-3.70 (1H, m), 3.56-3.40 (2H, m), 3.17-3.11 (1H, m), 2.91-2.78 (1H, m), 2.13-2.06 (1H, m), 1.88-1.82 (1H, m), 1.80-1.68 (1H, m), 1.40-1.21 (1H, m), 0.76-0.66 (1H, m), 0.58-0.46 (2H, m). |
| 49 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 335.1/0.476 ( 方法 B). 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.68 (1H, s), 7.59 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.74 (1H, d, J= 7.9 Hz), 5.25-5.08 (1H, m), 4.85-4.74 (1H, m), 4.65-4.55 (2H, m), 3.83-3.78 (1H, m), 3.46-3.33 (2H, m), 3.20-3.10 (1H, m), 3.04-2.98 (1H, m), 2.88-2.70 (2H, m), 2.05 (1H, br s). |
| 50 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 335.1/0.444 ( 方法 B). 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 8.02 (1H, s), 7.58 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.73 (1H, d, J= 7.9 Hz), 4.81-4.58 (4H, m), 4.25-4.19 (1H, m), 3.50-3.42 (1H, m), 3.36 (2H, t, J= 9.1 Hz), 3.03-2.95 (1H, m), 2.84-2.65 (2H, m). |
| 51 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 333.1/0.443 ( 方法 B); 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.71 (1H, s), 7.27 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.78 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.64-4.55 (1H, m), 4.37-4.26 (4H, m), 3.75-3.68 (1H, m), 2.97-2.90 (1H, m), 2.84-2.76 (2H, m), 2.46-2.40 (1H, m), 2.32-2.24 (1H, m), 1.59-1.50 (1H, m). |
| 52 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 319.1/0.464 ( 方法 B); 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.79 (1H, s), 7.34 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.90 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.09-6.07 (2H, m), 4.66-4.58 (1H, m), 3.77-3.72 (1H, m), 2.97-2.92 (1H, m), 2.85-2.76 (2H, m), 2.46-2.42 (1H, m), 2.31-2.06 (2H, m), 1.59-1.49 (1H, m). |
| 53 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 372.3/0.547 ( 方法 A); 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.76 (1H, s), 7.58 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.73 (1H, d, J= 8.5 Hz), 4.65-4.56 (3H, m), 4.11-4.04 (1H, m), 4.00-3.94 (1H, m), 3.40-3.26 (2H, m), 3.21-3.08 (5H, m), 2.48-2.40 (1H, m), 2.17-2.04 (2H, m), 1.93-1.72 (2H, m). |
| 54 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 333.2/0.576 ( 方法 A); 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.83 (1H, s), 7.32 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.89 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.08 (2H, s), 4.71-4.64 (1H, m), 4.05-3.97 (1H, m), 3.01-2.95 (1H, m), 2.80-2.57 (4H, m), 2.32-2.06 (2H, m), 1.62-1.36 (2H, m). |
| 55 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 333.2/0.507 ( 方法 A); 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.88 (1H, s), 7.32 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.89 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.08-6.06 (2H, m), 4.62-4.57 (1H, m), 4.19-4.13 (1H, m), 3.17-3.04 (1H, m), 2.79-2.54 (3H, m), 1.89-1.65 (3H, m), 1.48-1.37 (1H, m). |
| 56 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 343.2/0.495 ( 方法 B); 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.80 (1H, brs), 7.56 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.71 (1H, d, J= 8.2 Hz), 4.73 (1H, q, J= 7.3 Hz), 4.63-4.53 (2H, m), 3.77-3.75 (1H, m), 3.40-3.31 (2H, m), 2.97-2.93 (2H, m), 1.93-1.84 (2H, m), 0.50-0.32 (4H, m). |
| 57 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 343.2/0.452 ( 方法 B) |
| 58 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 331.3/0.497 ( 方法 B) |
| 59 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 331.2/0.425 ( 方法 B) |
| 60 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 331.2/0.460 ( 方法 B) |
| 61 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 331.2/0.428 ( 方法 B) |
| 62 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 331.2/0.446 ( 方法 B) |
| 63 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 331.2/0.391 ( 方法 B) |
| 64 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 331.2/0.451 ( 方法 B) |
| 65 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 304.3/1.534 ( 方法 D); 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 8.14 (1H, s), 7.60 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.75 (1H, d, J= 8.5 Hz), 5.08 (1H, dd, J= 4.4, 8.3 Hz), 4.61 (2H, t, J= 9.0 Hz), 4.40 (1H, dd, J= 4.1, 8.3 Hz), 4.19 (1H, d, J= 10.4 Hz), 3.82 (1H, d, J= 9.8 Hz), 3.71 (1H, dd, J= 4.4, 10.4 Hz), 3.56 (1H, dd, J= 4.1, 9.8 Hz), 3.36 (2H, t, J= 9.0 Hz). |
| 66 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 304.3/1.534 ( 方法 D); 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 8.14 (1H, s), 7.60 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.75 (1H, d, J= 8.5 Hz), 5.08 (1H, dd, J= 4.5, 8.3 Hz), 4.61 (2H, t, J= 9.0 Hz), 4.40 (1H, dd, J= 4.1, 8.3 Hz), 4.19 (1H, d, J= 10.4 Hz), 3.82 (1H, d, J= 9.8 Hz), 3.71 (1H, dd, J= 4.5, 10.4 Hz), 3.56 (1H, dd, J= 4.1, 9.8 Hz), 3.36 (2H, t, J= 9.0 Hz). |
實施例 67 ～ 108依據實施例7或實施例8中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得實施例67～108之化合物。
[表65]
| 實施例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 67 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 345.3/0.549( 方法 A); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.90 (1H, s), 7.56 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.71 (1H, d, J= 8.5 Hz), 4.80-4.73 (1H, m), 4.64-4.54 (2H, m), 4.18-4.11 (1H, m), 3.34 (2H, t, J= 8.9 Hz), 2.58-2.44 (2H, m), 2.42-2.32 (3H, m), 2.32-2.17 (1H, m), 2.20 (3H, s), 1.98-1.78 (2H, m). |
| 68 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 357.1/0.489( 方法 B); 1H-NMR (CDCl 3) δ : 7.46 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.77 (1H, d, J= 8.5 Hz), 4.97 (1H, s), 4.93-4.85 (1H, m), 4.72-4.62 (2H, m), 3.45 (2H, t, J= 8.7 Hz), 3.16 (1H, d, J= 7.3 Hz), 3.04-2.87 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.43-2.35 (1H, m), 2.07-1.97 (1H, m), 0.96-0.88 (1H, m), 0.76-0.71 (1H, m), 0.65-0.59 (1H, m), 0.52-0.47 (1H, m). |
| 69 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 357.1/0.504( 方法 B); 1H-NMR (CDCl 3) δ : 7.45 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.76 (1H, d, J= 8.5 Hz), 4.85 (1H, s), 4.69-4.62 (3H, m), 4.28-4.24 (1H, m), 3.46 (2H, t, J= 8.9 Hz), 3.11-3.02 (1H, m), 2.98-2.91 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.37-2.30 (1H, m), 1.73-1.66 (1H, m), 1.37-1.22 (1H, m), 0.88-0.72 (2H, m), 0.65-0.59 (1H, m). |
| 70 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 357.2/0.522( 方法 B); 1H-NMR (CDCl 3) δ : 7.45 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.79 (1H, d, J= 8.5 Hz), 5.19 (1H, s), 4.67 (2H, t, J= 8.7 Hz), 4.56 (1H, d, J= 11.0 Hz), 3.76-3.65 (1H, m), 3.56-3.42 (2H, m), 3.12-2.90 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.16-2.05 (1H, m), 1.89-1.83 (1H, m), 1.77-1.71 (1H, m), 0.78-0.69 (1H, m), 0.61-0.49 (2H, m). |
| 71 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 373.2/0.516( 方法 B); 1H-NMR (CDCl 3) δ : 7.45 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.76 (1H, d, J= 8.2 Hz), 4.89-4.83 (2H, m), 4.71-4.55 (6H, m), 4.13-4.07 (1H, m), 3.54-3.36 (4H, m), 2.57-2.54 (1H, m), 2.27-2.20 (1H, m), 2.16-2.04 (2H, m), 1.97-1.92 (1H, m). |
| 72 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 371.1/0.506( 方法 B); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.74 (1H, s), 7.57 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.72 (1H, d, J= 8.2 Hz), 4.66-4.56 (3H, m), 3.97-3.94 (1H, m), 3.48-3.23 (3H, m), 2.78-2.68 (1H, m), 2.56-2.45 (1H, m), 2.07-1.68 (8H, m), 1.65-1.50 (2H, m). |
| 73 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 387.2/0.496( 方法 B); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.93 (1H, s), 7.56 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.71 (1H, d, J= 8.5 Hz), 4.74-4.67 (1H, m), 4.65-4.46 (5H, m), 4.27-4.21 (1H, m), 4.18-4.11 (1H, m), 3.71-3.64 (1H, m), 3.39-3.27 (2H, m), 3.26-3.17 (1H, m), 2.83-2.68 (1H, m), 2.53-2.40 (1H, m), 2.27-2.18 (1H, m), 2.00-1.89 (1H, m), 1.81-1.69 (2H, m), 1.53-1.45 (1H, m). |
| 74 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 349.1/0.471 ( 方法 B). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.83 (1H, s), 7.59 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.74 (1H, d, J= 8.2 Hz), 5.38-5.21 (1H, m), 4.76-4.65 (1H, m), 4.64-4.54 (2H, m), 4.04-3.99 (1H, m), 3.43-3.32 (2H, m), 3.04-2.94 (1H, m), 2.91-2.86 (1H, m), 2.43-2.27 (2H, m), 2.22 (3H, s). |
| 75 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 349.1/0.450 ( 方法 B). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 8.07 (1H, s), 7.59 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.74 (1H, d, J= 8.2 Hz), 4.95-4.74 (2H, m), 4.66-4.55 (2H, m), 4.23-4.17 (1H, m), 3.45-3.33 (2H, m), 3.32-3.26 (1H, m), 2.93-2.85 (1H, m), 2.43-2.34 (1H, m), 2.29-2.22 (1H, m), 2.24 (3H, s). |
| 76 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 347.1/0.440 ( 方法 B); 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.71 (1H, s), 7.27 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.79 (1H, d, J= 8.5 Hz), 4.64-4.57 (1H, m), 4.39-4.27 (4H, m), 3.99-3.93 (1H, m), 3.33-3.24 (1H, m), 2.56-2.50 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.13-2.04 (1H, m), 1.94-1.76 (3H, m). |
| 77 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 347.1/0.456 ( 方法 B); 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.82 (1H, s), 7.27 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.78 (1H, d, J= 8.5 Hz), 4.52-4.45 (1H, m), 4.38-4.23 (4H, m), 3.90-3.87 (1H, m), 2.76-2.71 (1H, m), 2.58-2.51 (1H, m), 2.38-2.25 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.04-1.95 (1H, m), 1.86-1.75 (1H, m). |
| 78 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 333.1/0.428 ( 方法 B); 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.90 (1H, s), 7.34 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.91 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.10-6.07 (2H, m), 4.55-4.47 (1H, m), 3.93-3.88 (1H, m), 2.78-2.72 (1H, m), 2.59-2.52 (1H, m), 2.37-2.25 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.03-1.96 (1H, m), 1.83-1.74 (1H, m). |
| 79 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 333.1/0.440 ( 方法 B); 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.79 (1H, s), 7.35 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.91 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.11-6.09 (2H, m), 4.66-4.59 (1H, m), 4.01-3.94 (1H, m), 3.30-3.24 (1H, m), 2.57-2.51 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.13-2.04 (1H, m), 1.97-1.77 (3H, m). |
| 80 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 389.3/0.450 ( 方法 B); 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.76 (1H, s), 7.27 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.78 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.66-4.60 (1H, m), 4.53-4.47 (2H, m), 4.40-4.25 (6H, m), 4.01-3.98 (1H, m), 3.52-3.46 (1H, m), 3.15-3.09 (1H, m), 2.50-2.48 (1H, m), 2.24-2.15 (2H, m), 1.96-1.76 (2H, m). |
| 81 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 375.2/0.458 ( 方法 B); 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.84 (1H, s), 7.34 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.91 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.11-6.08 (2H, m), 4.68-4.61 (1H, m), 4.54-4.48 (2H, m), 4.40-4.33 (2H, m), 4.03-4.00 (1H, m), 3.51-3.44 (1H, m), 3.16-3.11 (1H, m), 2.52-2.45 (1H, m), 2.21-2.12 (2H, m), 1.97-1.76 (2H, m). |
| 82 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 472.3/0.723 ( 方法 B); 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 7.45 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.77 (1H, d, J= 7.9 Hz), 4.99-4.80 (2H, m), 4.67 (2H, t, J= 9.2 Hz), 4.14-4.06 (1H, m), 3.96-3.74 (4H, m), 3.53-3.38 (1H, m), 3.44 (2H, t, J= 9.2 Hz), 3.16-3.05 (1H, m), 2.64-2.54 (1H, m), 2.29-1.90 (4H, m), 1.41 (9H, s). |
| 83 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 386.3/0.594 ( 方法 A); 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 7.45 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.77 (1H, d, J= 7.9 Hz), 5.03 (1H, s), 4.83-4.76 (1H, m), 4.71-4.62 (2H, m), 4.11-4.04 (1H, m), 3.95-3.84 (2H, m), 3.55-3.22 (6H, m), 2.60 (3H, s), 2.55-2.48 (1H, m), 2.36-2.25 (2H, m), 2.10-1.99 (1H, m), 1.97-1.89 (1H, m). |
| 84 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 347.2/0.589 ( 方法 A); 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.86 (1H, s), 7.33 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.90 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.08 (2H, s), 4.68-4.61 (1H, m), 4.12-4.05 (1H, m), 2.70-2.63 (1H, m), 2.60-2.51 (2H, m), 2.39-2.26 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.09-1.96 (1H, m), 1.69-1.44 (2H, m). |
| 85 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 347.2/0.536 ( 方法 A); 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.90 (1H, s), 7.32 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.89 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.11-6.07 (2H, m), 4.68-4.63 (1H, m), 4.18-4.11 (1H, m), 3.24-3.15 (1H, m), 2.92-2.84 (1H, m), 2.47-2.36 (2H, m), 2.18 (3H, s), 1.88-1.69 (3H, m), 1.51-1.43 (1H, m). |
| 86 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 389.2/0.562 ( 方法 A); 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.95 (1H, s), 7.33 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.90 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.11-6.06 (2H, m), 4.71-4.66 (1H, m), 4.45-4.34 (3H, m), 4.21-4.16 (1H, m), 4.09-4.03 (1H, m), 3.67-3.60 (1H, m), 2.99-2.89 (2H, m), 2.35-2.26 (2H, m), 1.92-1.73 (3H, m), 1.55-1.45 (1H, m). |
| 87 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 359.2/0.582 ( 方法 A); 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.85 (1H, s), 7.34 (1H, d, J= 8.3 Hz), 6.90 (1H, d, J= 8.3 Hz), 6.10-6.07 (2H, m), 4.57-4.50 (1H, m), 3.91-3.87 (1H, m), 2.98-2.89 (1H, m), 2.80-2.70 (1H, m), 2.61-2.53 (1H, m), 2.36-2.26 (2H, m), 1.75-1.65 (2H, m), 0.46-0.39 (2H, m), 0.35-0.24 (2H, m). |
| 88 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 373.2/0.549 ( 方法 A); 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.77 (1H, s), 7.26 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.78 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.54-4.47 (1H, m), 4.37-4.26 (4H, m), 3.90-3.83 (1H, m), 2.96-2.89 (1H, m), 2.76-2.70 (1H, m), 2.59-2.53 (1H, m), 2.35-2.25 (2H, m), 1.75-1.65 (2H, m), 0.45-0.39 (2H, m), 0.34-0.23 (2H, m). |
| 89 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 357.1/0.507 ( 方法 B); 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.94 (1H, brs), 7.57 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.72 (1H, d, J= 8.2 Hz), 4.74-4.67 (1H, m), 4.64-4.53 (2H, m), 3.83-3.80 (1H, m), 3.36-3.32 (2H, m), 3.01-2.89 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.16 (1H, m), 1.90-1.76 (1H, m), 0.58-0.30 (4H, m). |
| 90 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 357.2/0.462 ( 方法 B); 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.83 (1H, brs), 7.57 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.72 (1H, d, J= 8.2 Hz), 4.81-4.72 (1H, m), 4.63-4.57 (2H, m), 4.08 (1H, m), 3.40-3.33 (2H, m), 2.87-2.81 (1H, m), 2.35-2.30 (1H, m), 2.34 (3H, s), 1.23-1.15 (1H, m), 0.58-0.28 (4H, m). |
| 91 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 345.2/0.450 ( 方法 B); 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.86 (1H, brs), 7.57 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.62-4.55 (3H, m), 3.77 (1H, m), 3.36 (2H, t, J = 8.9 Hz), 2.67 (1H, d, J = 11.0 Hz), 2.41-2.36 (1H, m), 2.18-2.14 (1H, m), 2.06-2.04 (1H, m), 1.53-1.50 (1H, m), 1.13 (3H, d, J = 5.9 Hz). |
| 92 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 345.3/0.442 ( 方法 B); 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 7.45 (1H, d, J= 8.7 Hz), 6.76 (1H, d, J= 8.7 Hz), 4.95 (1H, brs), 4.70-4.58 (3H, m), 3.95 (1H, dd, J= 13.5, 7.1 Hz), 3.67 (1H, dd, J= 13.2, 5.0 Hz), 3.45 (2H, t, J= 8.7 Hz), 2.84 (1H, dd, J= 13.2, 4.6 Hz), 2.60-2.38 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.13-2.01 (1H, m), 1.68-1.62 (1H, m), 1.14 (3H, d, J= 6.6 Hz). |
| 93 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 345.2/0.490 ( 方法 B); 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.82 (1H, brs), 7.58 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.72(1H, d, J= 8.4 Hz), 4.69-4.55 (3H, m), 3.90 (1H, m), 3.45-3.34 (2H, m), 2.90 (1H, m), 2.37-2.30 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.15 (1H, s), 2.03-1.98 (1H, m), 1.40-1.32 (1H, m), 0.96 (3H, d, J= 6.7 Hz). |
| 94 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 345.2/0.481 ( 方法 B); 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 7.46 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.76 (1H, d, J= 8.4 Hz), 4.91 (1H, t, J= 7.1 Hz), 4.72 (1H, brs), 4.68-4.61 (2H, m), 4.11 (1H, t, J= 6.2 Hz), 3.87-3.80 (1H, m), 3.49-3.42 (2H, m), 2.79-2.72 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.41-2.36 (1H, m), 2.15-2.05 (1H, m), 1.87-1.84 (1H, m), 0.89 (3H, d, J= 6.8 Hz). |
| 95 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 345.2/0.474 ( 方法 B); 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 7.47 (1H, d, J= 8.8 Hz), 6.77 (1H, d, J= 8.8 Hz), 5.30 (1H, brs), 4.84-4.77 (1H, m), 4.66 (2H, t, J= 8.7 Hz), 3.55-3.51 (1H, m), 3.47 (2H, t, J= 8.7 Hz), 3.38-3.33 (1H, m), 2.66-2.59 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.30-2.25 (1H, m), 2.18-2.10 (1H, m), 1.76-1.66 (1H, m), 1.59 (3H, d, J= 6.0 Hz). |
| 96 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 345.1/0.449 ( 方法 B); 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 7.47 (1H, d, J= 8.8 Hz), 6.78 (1H, d, J= 8.8 Hz), 5.13 (1H, brs), 4.84-4.47 (3H, m), 3.95 (1H, dd, J= 12.8, 7.3 Hz), 3.70-3.61 (1H, m), 3.47-3.42 (2H, m), 2.84 (1H, dd, J= 13.5, 4.3 Hz), 2.60-2.38 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.12-2.02 (1H, m), 1.68-1.61 (1H, m), 1.14 (3H, d, J= 6.4 Hz). |
| 97 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 345.1/0.453 ( 方法 B); 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 7.45 (1H, d, J= 8.8 Hz), 6.76 (1H, d, J= 8.8 Hz), 5.01 (1H, brs), 4.74-4.61 (3H, m), 3.81-3.79 (1H, m), 3.44 (2H, t, J= 8.8 Hz), 2.87-2.82 (1H, m), 2.65-2.59 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.30-2.25 (1H, m), 2.19-2.12 (1H, m), 1.82-1.71 (1H, m), 1.26 (3H, d, J= 6.9 Hz). |
| 98 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 357.1/0.489 ( 方法 B); 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 7.45 (1H, d, J= 8.8 Hz), 6.76 (1H, d, J= 8.8 Hz), 4.81-4.74 (1H, m), 4.69-4.64 (3H, m), 4.05-4.00 (1H, m), 3.73-3.69 (1H, m), 3.45 (2H, t, J= 8.7 Hz), 2.85-2.81 (1H, m), 2.53-2.46 (1H, m), 2.39-2.29 (1H, m), 2.01-1.83 (2H, m), 1.69-1.61 (1H, m), 0.48-0.38 (4H, m). |
| 99 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 355.1/0.530 ( 方法 B); 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 7.47 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.76 (1H, d, J= 8.4 Hz), 4.91-4.85 (1H, m), 4.74 (1H, brs), 4.68-4.62 (2H, m), 4.09-4.05 (1H, m), 3.59-3.51 (1H, m), 3.49-3.41 (3H, m), 3.37-3.35 (2H, m), 2.72-2.68 (1H, m), 2.57-2.51 (1H, m), 2.24-2.22 (1H, m), 2.13-2.03 (1H, m), 1.96-1.92 (1H, m). |
| 100 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 356.1/0.681 ( 方法 B); 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 7.46 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.78 (1H, d, J= 8.2 Hz), 4.90-4.82 (2H, m), 4.67 (2H, t, J= 8.2 Hz), 4.11-4.08 (1H, m), 3.59-3.43 (3H, m), 3.47-3.43 (2H, m), 2.71-2.66 (2H, m), 2.63-2.58 (1H, m), 2.15-2.03 (1H, m), 2.00-1.94 (1H, m). |
| 101 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 343.1/0.502 ( 方法 B); 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 8.00 (1H, brs), 7.56 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.72 (1H, d, J= 8.2 Hz), 4.95-4.89 (1H, m), 4.62-4.57 (2H, m), 4.26-4.22 (1H, m), 3.39-3.22 (4H, m), 2.86 (1H, d, J= 10.1 Hz), 2.68-2.64 (1H, m), 2.53-2.49 (1H, m), 1.65-1.60 (1H, m), 0.44-0.23 (4H, m). |
| 102 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 341.1/0.544 ( 方法 B); 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 8.06 (1H, s), 7.57 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.72 (1H, d, J= 8.2 Hz), 4.97-4.92 (1H, m), 4.62-4.57 (2H, m), 4.29-4.25 (1H, m), 3.43-3.42 (2H, m), 3.36 (2H, t, J= 8.9 Hz), 3.26-3.21 (1H, m), 3.16 (1H, t, J= 2.3 Hz), 2.83-2.81 (1H, m), 2.58-2.54 (1H, m), 2.46-2.41 (1H, m). |
| 103 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 342.1/0.656 ( 方法 B); 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ : 8.11 (1H, s), 7.58 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.73 (1H, d, J= 8.2 Hz), 5.01-4.97 (1H, m), 4.61-4.57 (2H, m), 4.34-4.31 (1H, m), 3.96-3.85 (2H, m), 3.39-3.31 (3H, m), 2.88 (1H, d, J= 10.1 Hz), 2.60-2.55 (1H, m), 2.51-2.44 (1H, m). |
| 104 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 371.2/0.525 ( 方法 B); 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 7.46 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.76 (1H, d, J= 8.5 Hz), 4.82-4.77 (2H, m), 4.67 (2H, t, J= 8.8 Hz), 4.21-4.10 (1H, m), 3.69-3.64 (1H, m), 3.47 (2H, t, J= 8.5 Hz), 3.01-2.96 (2H, m), 2.60-2.56 (1H, m), 2.05-1.46 (5H, m), 0.65-0.32 (4H, m). |
| 105 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 369.3/0.528 ( 方法 B); 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 7.45 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.79 (1H, d, J= 8.5 Hz), 5.89-5.78 (1H, m), 5.09-5.00 (1H, m), 4.67 (2H, t, J= 10.4 Hz), 4.54-4.40 (2H, m), 4.03-3.92 (2H, m), 3.64-3.52 (1H, m), 3.50-3.37 (3H, m), 3.28-3.18 (1H, m), 2.47-1.82 (5H, m). |
| 106 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 370.2/0.731 ( 方法 B); 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 7.46 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.77 (1H, d, J= 8.5 Hz), 4.86-4.78 (2H, m), 4.67 (2H, t, J= 8.8 Hz), 4.28-4.24 (1H, m), 3.65-3.58 (1H, m), 3.53-3.36 (4H, m), 3.19-3.16 (1H, m), 2.72-2.71 (2H, m), 1.90-1.74 (4H, m). |
| 107 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 399.2/0.881 ( 方法 B); 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 7.45 (1H, d, J= 7.3 Hz), 6.77 (1H, d, J= 8.5 Hz), 4.89-4.83 (1H, m), 4.70-4.63 (3H, m), 4.10-4.06 (1H, m), 3.70-3.67 (1H, m), 3.45 (2H, t, J= 8.8 Hz), 3.08-2.99 (2H, m), 2.86-2.59 (3H, m), 2.14-1.88 (2H, m). |
| 108 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 381.1/0.730 ( 方法 B); 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 7.45 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.77 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.05-5.77 (1H, m), 4.92-4.78 (2H, m), 4.67 (2H, t, J= 9.2 Hz), 4.09-4.05 (1H, m), 3.68-3.65 (1H, m), 3.45 (2H, t, J= 9.2 Hz), 2.84-2.77 (3H, m), 2.63-2.50 (2H, m), 2.21-2.04 (1H, m), 1.94-1.90 (1H, m). |
實施例 109(3aS,7aR)-5-環丙基-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
實施例 110(3aR,7aS)-5-環丙基-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
[化73]
將實施例98之化合物(12.0 mg)於下述條件下進行光學分離，獲得標題化合物(實施例109：1.5 mg-第一波峰：9.40 min，實施例110：1.1 mg-第二波峰：10.8 min)。
管柱：CHIRALPAK(註冊商標) IG；溶劑：A液：氯仿、B液：甲醇、C液：二乙胺；流動相條件：A/B/C＝99/1/0.002；流速：7 mL/min；檢測UV：280 nm；管柱溫度：40℃
[表66]
| 實施例 | 機器分析資料 |
| 109 | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 357.2/0.515( 方法 B); 1H-NMR (CDCl 3) δ : 7.45 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.76 (1H, d, J= 8.2 Hz), 4.82-4.62 (4H, m), 4.07-4.01 (1H, m), 3.76-3.65 (1H, m), 3.56-3.42 (2H, m), 2.87-2.78 (1H, m), 2.55-2.33 (2H, m), 2.02-1.84 (2H, m), 1.67-1.60 (1H, m), 0.48-0.35 (4H, m). |
| 110 | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 357.1/0.513( 方法 B) ; 1H-NMR (CDCl 3) δ : 7.45 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.76 (1H, d, J= 8.5 Hz), 4.83-4.62 (4H, m), 4.07-4.00 (1H, m), 3.75-3.68 (1H, m), 3.57-3.42 (2H, m), 2.88-2.79 (1H, m), 2.56-2.32 (2H, m), 2.02-1.84 (2H, m), 1.68-1.61 (1H, m), 0.49-0.36 (4H, m). |
實施例 111[(3aS,7aR)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代八氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]乙腈
實施例 112[(3aR,7aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代八氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]乙腈
[化74]
將實施例100之化合物(30.0 mg)於下述條件下進行光學拆分，獲得標題化合物(實施例111：13.8 mg-第一波峰：13.0 min，實施例112：12.2 mg-第二波峰：14.5 min)。
管柱：CHIRALPAK(註冊商標) IC；溶劑：A液：氯仿、B液：甲醇、C液：二乙胺；流動相條件：A/B/C＝98/1/0.001；流速：10 mL/min；檢測UV：254 nm；管柱溫度：40℃
[表67]
| 實施例 | 機器分析資料 |
| 111 | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 356.2/0.755( 方法 A); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.81 (1H, s), 7.59 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.74 (1H, d, J= 8.5 Hz), 4.75-4.68 (1H, m), 4.66-4.56 (2H, m), 4.03-3.98 (1H, m), 3.78 (2H, s), 3.43-3.34 (3H, m), 2.66-2.59 (1H, m), 2.42-2.35 (1H, m), 2.22 (1H, dd, J= 8.9, 11.3 Hz), 1.98-1.81 (2H, m). |
| 112 | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 356.2/0.755( 方法 A) ; 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.81 (1H, s), 7.59 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.74 (1H, d, J= 8.5 Hz), 4.75-4.68 (1H, m), 4.66-4.56 (2H, m), 4.03-3.98 (1H, m), 3.78 (2H, s), 3.43-3.34 (3H, m), 2.66-2.59 (1H, m), 2.42-2.35 (1H, m), 2.22 (1H, dd, J= 9.2, 11.0 Hz), 1.98-1.81 (2H, m). |
實施例 113(3aS,7aR)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(2-丙炔-1-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
實施例 114(3aR,7aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(2-丙炔-1-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
[化75]
將實施例99之化合物(30.0 mg)於下述條件下進行光學拆分，獲得標題化合物(實施例113：15.4 mg-第一波峰：10.2 min，實施例114：13.7 mg-第二波峰：11.3 min)。
管柱：CHIRALPAK(註冊商標) IC；溶劑：A液：氯仿、B液：甲醇、C液：二乙胺；流動相條件：A/B/C＝99/1/0.001；流速：10 mL/min；檢測UV：254 nm；管柱溫度：40℃
[表68]
| 實施例 | 機器分析資料 |
| 113 | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 355.2/0.608( 方法 A); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.76 (1H, s), 7.58 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.73 (1H, d, J= 8.5 Hz), 4.70-4.56 (3H, m), 4.01-3.95 (1H, m), 3.41-3.35 (3H, m), 3.32-3.30 (2H, m), 3.14 (1H, t, J= 2.1 Hz), 2.62-2.55 (1H, m), 2.38-2.30 (1H, m), 2.17 (1H, dd, J= 9.2, 11.6 Hz), 1.94-1.79 (2H, m). |
| 114 | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 355.2/0.610( 方法 A); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.76 (1H, s), 7.58 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.73 (1H, d, J= 8.5 Hz), 4.70-4.56 (3H, m), 4.01-3.95 (1H, m), 3.41-3.35 (3H, m), 3.32 (2H, d J= 2.1 Hz), 3.14 (1H, t, J= 2.1 Hz), 2.62-2.55 (1H, m), 2.38-2.30 (1H, m), 2.17 (1H, dd, J= 9.2, 11.6 Hz), 1.94-1.79 (2H, m). |
實施例 115 ～ 118依據實施例19中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得實施例115～118之化合物。
[表69]
| 實施例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 115 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 377.2/0.491( 方法 B); 1H-NMR (CDCl 3) δ: 7.46 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.76 (1H, d, J= 8.4 Hz), 5.21-5.07 (1H, m), 4.81-4.73 (2H, m), 4.67 (2H, t, J= 8.8 Hz), 4.28-4.19 (1H, m), 3.51-3.35 (2H, m), 3.15-3.04 (2H, m), 2.96-2.75 (3H, m), 2.61-2.54 (1H, m), 2.18-1.93 (2H, m), 1.46 (3H, d, J= 6.7 Hz). |
| 116 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 381.2/0.652( 方法 B); 1H-NMR (CDCl 3) δ : 7.48 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.78 (1H, d, J= 8.4 Hz), 4.85 (1H, brs), 4.69 (2H, t, J= 7.9 Hz), 4.59-4.50 (2H, m), 4.29-4.21 (1H, m), 4.03-3.63 (3H, m), 3.47-3.42 (2H, m), 3.33-3.05 (2H, m), 1.47 (3H, d, J= 6.7 Hz). |
| 117 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 395.2/0.685( 方法 B); 1H-NMR (CDCl 3) δ : 7.46 (1H, d, J= 8.8 Hz), 6.78 (1H, d, J= 8.8 Hz), 4.87 (1H, br s), 4.79-4.65 (4H, m), 4.34-4.21 (1H, m), 3.46-3.40 (2H, m), 3.32-2.81 (5H, m), 2.38-2.20 (2H, m), 1.47 (3H, d, J= 7.0 Hz). |
| 118 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 363.1/0.490( 方法 B); 1H-NMR (CDCl 3) δ : 7.46 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.77 (1H, d, J= 8.5 Hz), 5.13-4.98 (1H, m), 4.86 (1H, brs), 4.68 (2H, t, J= 8.8 Hz), 4.59-4.54 (1H, m), 4.22-4.16 (1H, m), 3.78-3.62 (2H, m), 3.55-3.34 (3H, m), 3.21-3.02 (2H, m), 2.92-2.88 (1H, m), 1.42 (3H, d, J= 6.7 Hz). |
實施例 119 ～ 124依據實施例21中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得實施例119～124之化合物。
[表70]
| 實施例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 119 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 304.0/2.907( 方法 C); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 8.15 (1H, s), 7.60 (1H, td, J= 0.8, 8.4 Hz), 6.75 (1H, d, J= 8.4 Hz), 5.08 (1H, dd, J= 4.4, 8.3 Hz),4.65-4.54 (2H, m), 4.40 (1H, dd, J= 4.1, 8.3 Hz), 4.19 (1H, d, J= 10.4 Hz),3.82 (1H, d, J= 10.0 Hz), 3.70 (1H, dd, J= 4.7, 10.4 Hz), 3.56 (1H, dd, J= 4.1, 10.0 Hz), 3.41-3.26 (2H, m). |
| 120 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 318.2/1.43( 方法 E); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.90 (1H, s), 7.61-7.57 (1H, m), 6.74 (1H, d, J= 8.4 Hz), 4.70-4.55 (3H, m), 4.21-4.10 (2H, m), 3.77-3.67 (2H, m), 3.65-3.56 (1H, m), 3.41-3.34 (2H, m), 2.07-1.95 (1H, m), 1.76-1.68 (1H, m). |
| 121 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 318.2/1.38( 方法 E); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.90 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J= 0.9, 8.4 Hz), 6.74 (1H, d, J= 8.4 Hz), 4.84-4.74 (1H, m), 4.68-4.54 (2H, m), 3.87-3.72 (3H, m), 3.71-3.62 (1H, m), 3.50-3.27 (3H, m), 2.43-2.31 (1H, m), 1.85-1.70 (1H, m). |
| 122 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 318.2/1.57( 方法 E); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.91 (1H, s), 7.60 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.74 (1H, d, J= 8.4 Hz), 4.84-4.74 (1H, m),4.61 (1H, td, J= 2.8, 8.8 Hz), 3.87-3.69 (3H, m), 3.66 (1H, dd, J= 3.1, 13.2 Hz), 3.53-3.29 (3H, m), 2.43-2.31 (1H, m), 1.83-1.72 (1H, m). |
| 123 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 346.2/2.157( 方法 C); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.91 (1H, s), 7.58 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.73 (1H, d, J= 8.4 Hz), 4.93-4.77 (1H, m), 4.68-4.52 (2H, m), 3.92-3.89 (1H, m), 3.75 (1H, dd, J= 3.1, 12.9 Hz), 3.55 (1H, dd, J= 2.6, 12.9 Hz), 3.38 (1H, t, J= 9.2 Hz), 2.16-2.04 (2H, m), 1.19 (3H, s), 1.04 (3H, s). |
| 124 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 346.1/2.157( 方法 C); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.92 (1H, s), 7.62-7.55 (1H, m), 6.74 (1H, d, J= 8.4 Hz), 4.88-4.83 (1H, m), 4.69-4.50 (2H, m), 3.92-3.89 (1H, m), 3.75 (1H, dd, J= 3.2, 12.9 Hz), 3.55 (1H, dd, J= 2.6, 12.9 Hz), 3.38 (1H, t, J= 9.2 Hz), 2.16-2.04 (2H, m), 1.19 (3H, s), 1.04 (3H, s). |
實施例 125 ～ 140依據參考例14中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得實施例125～140之化合物。
[表71]
| 實施例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 125 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 318.2/1.69( 方法 E); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 8.07 (1H, s), 7.65-7.59 (1H, m), 6.77 (1H, d, J= 8.4 Hz), 5.10-5.03 (1H, m), 4.66-4.57 (2H, m), 4.04-3.97 (1H, m), 3.79-3.65 (2H, m), 3.64-3.46 (2H, m), 3.38 (2H, t, J= 8.8 Hz), 2.00-1.92 (1H, m), 1.85-1.72 (1H, m). |
| 126 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 318.2/1.64( 方法 E); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.87 (1H, s), 7.65-7.59 (1H, m), 6.77 (1H, d, J= 8.4 Hz), 4.64-4.57 (2H, m), 4.11-4.00 (2H, m), 3.98-3.89 (1H, m), 3.53-3.41 (2H, m), 3.36 (2H, t, J= 8.8 Hz), 3.07-2.96 (1H, m), 2.09-1.96 (1H, m). |
| 127 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 343.1/2.023( 方法 C); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 8.02 (1H, s), 7.61 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.76 (1H, d, J= 8.4 Hz), 4.97-4.83 (2H, m), 4.62 (1H, ddd, J= 3.5, 8.0, 9.3 Hz), 3.96 (1H, dd, J= 2.5, 8.5 Hz) , 3.82 (2H, d, J= 2.4 Hz), 3.46-3.33 (2H, m), 2.77-2.63 (1H, m), 2.32 (1H, td, J= 7.4, 14.5 Hz). |
| 128 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 343.1/2.057( 方法 C); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 8.15 (1H, s), 7.61 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.75 (1H, d, J= 8.4 Hz), 5.08 (1H, dd, J= 3.8, 6.8 Hz), 4.74 (1H, td, J= 4.8, 8.6 Hz), 4.67-4.55 (2H, m), 4.27-4.08 (3H, m), 3.44-3.31 (2H, m), 2.45-2.24 (1H, m), 2.21-1.99 (1H, m). |
| 129 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 348.1/1.49( 方法 E); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.94 (1H, s), 7.59 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.74 (1H, d, J= 8.4 Hz), 4.78 (1H, tdd, J= 2.7, 5.3, 8.8 Hz), 3.86-3.71 (2H, m), 3.38 (1H, dt, J= 4.9, 8.6 Hz), 3.30 (3H, s), 2.65 (1H, ddd, J= 3.7, 5.9, 13.7 Hz), 1.71 (1H, ddd, J= 8.0, 9.5, 13.7 Hz). |
| 130 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 348.1/1.80( 方法 E); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.94 (1H, s), 7.59 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.74 (1H, d, J= 8.4 Hz), 4.78 (1H, tdd, J= 2.7, 5.3, 8.8 Hz), 3.86-3.71 (2H, m), 3.38 (1H, dt, J= 4.9, 8.6 Hz), 3.30 (3H, s), 2.65 (1H, ddd, J= 3.7, 5.9, 13.7 Hz), 1.71 (1H, ddd, J= 8.0, 9.5, 13.7 Hz). |
| 131 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 345.1/2.023( 方法 C); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 8.08 (1H, s), 7.38 (1H, d, J= 8.3 Hz), 6.94 (1H, d, J= 8.3 Hz), 6.17-6.02 (2H, m), 4.99-4.78 (2H, m), 3.99 (1H, dd, J= 2.7, 8.7 Hz), 3.84 (1H, dd, J= 2.7, 13.0 Hz), 3.78 (1H, dd, J= 2.3, 13.0 Hz), 2.72-2.61 (1H, m), 2.44-2.35 (1H, m). |
| 132 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 345.1/2.023( 方法 C); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 8.20 (1H, s), 7.38 (1H, d, J= 8.3 Hz), 6.94 (1H, d, J= 8.3 Hz), 6.18-6.01 (2H, m), 5.08 (1H, dd, J= 3.6, 7.0 Hz), 4.73 (1H, td, J= 4.5, 8.9 Hz), 4.22 (1H, dd, J= 4.3, 9.0 Hz), 4.12 (1H, d, J= 4.5), 2.46-2.34 (1H, m), 2.05 (1H, td, J= 3.9, 15.2 Hz). |
| 133 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 359.1/1.973( 方法 C); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 8.00 (1H, s), 7.30 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.81 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.96-4.80 (2H, m), 4.43-4.24 (4H, m), 4.02-3.92 (1H, m), 3.83 (1H, dd, J= 2.8, 13.0 Hz), 3.78 (1H, dd, J= 2.4, 13.0 Hz), 2.67 (1H, td, J= 5.1, 14.2 Hz), 2.40 (1H, td, J= 6.8, 14.2 Hz). |
| 134 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 332.1/2.124( 方法 C); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 8.09 (1H, s), 7.60 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.75 (1H, d, J= 8.4 Hz), 4.99 (1H, dd, J= 2.3, 13.1 Hz), 4.61 (2H, t, J= 8.8 Hz), 4.38 (1H, td, J= 2.7, 8.0 Hz), 3.98 (1H, dt, J= 6.0, 8.4 Hz), 3.81 (1H, dd, J= 3.2, 13.1 Hz), 3.59 (1H, ddd, J= 3.6, 6.4, 9.7 Hz), 3.37 (2H, dt, J= 3.0, 8.7 Hz), 2.04 (1H, ddd, J= 3.6, 5.9, 13.7 Hz), 1.35-1.21 (1H, m), 1.13 (3H, d, J= 6.2 Hz). |
| 135 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 348.1/2.023( 方法 C); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.89 (1H, s), 7.28 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.79 (1H, d, J= 8.5 Hz), 4.78 (1H, ddd, J= 2.7, 7.4, 9.9 Hz), 4.43-4.25 (4H, m), 4.12-4.02 (1H, m), 3.73-3.69 (2H, m), 3.69-3.64 (1H, m), 3.52 (1H, dt, J= 5.5, 11.6 Hz), 2.61-2.56 (1H, m), 2.27-2.19 (1H, m), 1.61-1.50 (2H, m). |
| 136 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 448.2 /2.773 ( 方法 C) |
| 137 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 448.2 /2.690 ( 方法 C) |
| 138 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 348.1/2.223( 方法 C); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.92 (1H, s), 7.36 (1H, d, J= 8.3 Hz), 6.92 (1H, d, J= 8.3 Hz), 6.15-6.06 (2H, m), 4.86-4.76 (1H, m), 4.03-3.93 (1H, m), 3.84-3.76 (1H, m), 3.70-3.62 (1H, m), 3.29-3.21 (1H, m), 2.47-2.38 (1H, m), 1.48-1.37 (2H, m), 1.28-1.13 (1H, m), 0.86 (3H, t, J= 7.4 Hz). |
| 139 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 334.1/2.107( 方法 C); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.92 (1H, s), 7.36 (1H, d, J= 8.3 Hz), 6.93 (1H, d, J= 8.3 Hz), 6.11 (1H, d, J= 1.1 Hz), 6.09 (1H, d, J= 1.1 Hz), 4.83-4.77 (1H, m), 3.99-3.89 (1H, m), 3.79 (1H, d, J= 7.2 Hz), 3.67 (1H, dd, J= 2.7, 13.2 Hz), 3.49-3.42 (1H, m), 2.47-2.42 (1H, m), 1.23-1.14 (1H, m), 1.10 (3H, t, J= 6.1 Hz). |
| 140 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 352.1/2.073( 方法 C); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.97 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.11 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 6.09 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 4.88 (dt, J= 9.8, 6.9 Hz, 1H), 4.54 – 4.16 (m, 2H), 4.06 – 3.92 (m, 1H), 3.85 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 3.79 – 3.60 (m, 2H), 2.43 (ddd, J= 13.3, 6.7, 2.3 Hz, 1H), 1.40 – 1.19 (m, 1H). |
實施例 141 ～ 143依據參考例70中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得實施例141～143之化合物。
[表72]
| 實施例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 141 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 376.1/2.006( 方法 C); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.96 (1H, s), 7.60 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.75 (1H, d, J= 8.4 Hz), 4.92 (1H, q, J= 7.7 Hz),4.66-4.53 (2H, m), 4.28 (1H, dd, J= 3.5, 10.2 Hz), 3.95 (1H, dd, J= 1.6, 13.0 Hz), 3.91-3.84 (1H, m), 3.78 (1H, dd, J= 2.7, 13.0 Hz), 3.55 (3H, s), 3.43-3.34 (2H, m), 2.69 (1H, ddd, J= 3.6, 6.0, 13.6 Hz), 1.87-1.67 (1H, m). |
| 142 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 376.1/2.007( 方法 C) |
| 143 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 378.1/2.006( 方法 C) |
實施例 144 ～ 147依據參考例72中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得實施例144～147之化合物。
[表73]
| 實施例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 144 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 348.2/1.856( 方法 C); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.90 (1H, s), 7.60 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.74 (1H, d, J= 8.4 Hz), 4.85 (1H, td, J= 6.8, 9.7 Hz), 4.70 (1H, t, J= 5.6 Hz), 4.66-4.53 (2H, m), 3.98 (1H, d, J= 13.1 Hz), 3.80 (1H, d, J= 7.2 Hz), 3.68 (1H, dd, J= 2.7, 13.0 Hz), 3.45-3.33 (5H, m), 263-2.40 (1H, m), 1.33-1.15 (1H, m). |
| 145 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 348.1/1.873( 方法 C) ; 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 8.08 (1H, s), 7.60 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.75 (1H, d, J= 8.4 Hz), 4.70 (1H, t, J= 5.8 Hz), 4.61 (2H, t, J= 8.8 Hz), 4.46 (1H, td, J= 3.2, 8.4 Hz), 4.04 (2H, dt, J= 5.7, 8.2 Hz), 3.88 (1H, dd, J= 3.5, 12.9 Hz), 3.54 (1H, td, J= 4.8, 9.6 Hz), 3.49-3.26 (4H, m), 1.99 (1H, ddd, J= 4.3, 5.8, 13.9 Hz), 1.43 (1H, td, J= 8.8, 13.9 Hz). |
| 146 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 364.1/1.840( 方法 C) ; 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.87 (1H, s), 7.29 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.80 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.81 (1H, td, J= 6.8, 9.9 Hz), 4.76-4.66 (1H, m), 4.42-4.23 (4H, m), 4.02-3.90 (1H, m), 3.80 (1H, d, J= 7.4 Hz), 3.68 (1H, dd, J= 2.8, 13.0 Hz), 3.46-3.24 (3H, m), 2.50-2.40 (1H, m), 1.30-1.15 (1H, m). |
| 147 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 350.1/1.890( 方法 C); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.95 (1H, s), 7.37 (1H, dd, J= 1.9, 8.3 Hz), 6.93 (1H, dd, J= 1.9, 8.3 Hz), 6.11-6.09 (2H, m), 4.87-4.79 (1H, m), 4.72-4.67 (1H, m), 3.98 (1H, d, J= 12.7 Hz), 3.87-3.76 (1H, m), 3.68 (1H, d, J= 13.0 Hz), 3.47-3.31 (3H, m), 2.61-2.42 (1H, m), 1.35-1.14 (1H, m). |
實施例 148依據參考例75中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得實施例148之化合物。
[表74]
| 實施例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 148 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 346.1/1.907( 方法 C) |
實施例 149依據參考例76中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得實施例149之化合物。
[表75]
| 實施例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 149 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 342.1/2.123( 方法 C); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.93 (1H, s), 7.60 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.75 (1H, d, J= 8.4 Hz), 4.93-4.80 (1H, m), 4.66-4.50 (2H, m), 4.34 (1H, td, J= 2.6, 10.5 Hz), 3.95-3.86 (1H, m), 3.83 (1H, d, J= 7.6 Hz), 3.72 (1H, dd, J= 2.8, 13.1 Hz), 3.45 (1H, d, J= 2.1 Hz), 3.41-3.33 (2H, m), 2.72-2.57 (1H, m), 1.76-1.60 (1H, m). |
實施例 150(3aR,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-羥基六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮
[化76]
於實施例129之化合物(53.0 mg)之1,4-二㗁烷溶液(3 mL)中於室溫下加入1 N鹽酸(4 mL)，於室溫下攪拌1小時，於60℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由硫酸鈉使有機層乾燥，過濾後進行減壓濃縮。藉由乙酸乙酯洗淨殘渣，獲得標題化合物(8.0 mg)。
LC-MS [M+H]
＋/Rt (min): 334.1/2.761(方法C);
1H-NMR (DMSO-d
6) δ: 7.95 (1H, s), 7.59 (1H, d,
J= 8.4 Hz), 6.74 (1H, d,
J= 8.4 Hz), 6.40 (1H, d,
J= 4.9 Hz), 5.00-4.85 (1H, m), 4.81 (1H, td,
J= 4.4, 9.1 Hz), 4.67-4.52 (2H, m), 3.98-3.84 (2H, m), 3.49-3.43 (1H, m), 3.42-3.34 (1H, m), 2.77-2.68 (1H, m), 2.00-1.90 (2H, m).
實施例 151(3aR,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-氟六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮
[化77]
於實施例150(69.0 mg)之二氯甲烷/1,4-二㗁烷溶液(6 mL/9 mL)中於冰浴冷卻下加入三氟化二乙胺基硫(0.041 mL)，於冰浴冷卻下攪拌15分鐘。於反應混合物中於冰浴冷卻下加入飽和碳酸氫鈉水，藉由氯仿進行萃取。藉由硫酸鈉使有機層乾燥，過濾後進行減壓濃縮。將殘渣藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)進行純化，獲得標題化合物(20.0 mg)。
LC-MS [M+H]
＋/Rt (min): 336.1/2.123(方法C);
1H-NMR (DMSO-d
6) δ: 8.08 (1H, s), 7.60 (1H, d,
J= 8.4 Hz), 6.75 (1H, d,
J= 8.4 Hz), 5.67 (1H, ddd,
J= 5.0, 6.9, 60.9 Hz), 4.94-4.83 (1H, m), 4.67-4.54 (2H, m), 4.13-3.96 (2H, m), 3.68 (1H, d,
J= 12.6 Hz), 3.45-3.33 (2H, m), 3.22-3.02 (1H, m), 2.32-2.14 (1H, m).
實施例 152依據參考例75中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得實施例152之化合物。
[表76]
| 實施例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 152 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 332.1/1.956( 方法 C); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 8.24 (1H, s), 7.61 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.77 (1H, d, J= 8.4 Hz), 5.17 (1H, ddd, J= 2.2, 5.2, 10.1 Hz), 4.68-4.55 (2H, m), 4.48 (1H, dd, J= 2.1, 12.5 Hz), 4.36 (1H, d, J= 10.2 Hz), 4.22 (1H, dd, J= 1.7, 12.5 Hz), 3.53-3.32 (3H, m), 3.18 (1H, dd, J= 5.2, 15.8 Hz). |
實施例 153 及 154依據參考例147中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得實施例153及154之化合物。
[表77]
| 實施例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 153 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 334.1/1.890( 方法 C); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 8.01 (1H, s), 7.60 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.75 (1H, d, J= 8.4 Hz), 5.14-5.06 (1H, m), 4.79 (1H, t, J= 5.5 Hz), 4.67-4.53 (2H, m), 4.40-4.31 (1H, m), 4.23-4.16 (1H, m), 3.82-3.74 (1H, m), 3.70-3.51 (3H, m), 3.39-3.33 (3H, m). |
| 154 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 334.1/1.890( 方法 C); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 8.21 (1H, s), 7.61 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.77 (1H, d, J= 8.4 Hz), 5.17-5.10 (1H, m), 4.97-4.90 (1H, m), 4.63 (1H, t, J= 8.8 Hz), 4.49-4.42 (1H, m), 3.87-3.80 (2H, m), 3.75-3.66 (1H, m), 3.62-3.55 (1H, m), 3.43-3.28 (3H, m). |
實施例 155 及 156依據參考例14中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得實施例155及156之化合物。
[表78]
| 實施例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 155 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 448.0 /2.840 ( 方法 C) |
| 156 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 448.2 /2.823 ( 方法 C) |
實施例 157 及 158依據參考例147中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得實施例157及158之化合物。
[表79]
| 實施例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 157 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 334.1 /1.907 ( 方法 C) ; 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 8.19 (1H, s), 7.60 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.75 (1H, d, J= 8.4 Hz), 4.96 (1H, dd, J= 5.4, 5.4 Hz), 4.92 (1H, dd, J= 2.3, 8.5 Hz), 4.68-4.56 (2H, m), 4.44-4.37 (1H, m), 4.18-4.12 (1H, m), 4.10-4.05 (1H, m), 3.84-3.69 (3H, m), 3.39-3.33 (2H, m). |
| 158 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 334.1 /1.890 ( 方法 C) ; 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 8.26 (1H, s), 7.60 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.75 (1H, d, J= 8.4 Hz), 5.11-5.03 (1H, m), 4.95 (1H, dd, J= 5.4, 5.4 Hz), 4.66-4.55 (2H, m), 4.28-4.17 (2H, m), 4.01-3.95 (1H, m), 3.88-3.81 (1H, m), 3.55-3.47 (2H, m), 3.39-3.33 (2H, m). |
實施例 159依據參考例74中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得實施例159之化合物。
[表80]
| 實施例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 159 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 336.1 /2.157 ( 方法 C) ; 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 8.26 (1H, s), 7.61 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.76 (1H, d, J= 8.4 Hz), 4.94 (1H, dd, J= 3.0, 8.7 Hz), 4.92-4.72 (2H, m), 4.67-4.56 (2H, m), 4.46-4.40 (1H, m), 4.40-4.30 (1H, m), 4.11-4.03 (1H, m), 3.79-3.73 (1H, m), 3.41-3.34 (2H, m). |
實施例 160依據參考例14中所記載之方法，使用對應之原料化合物，獲得實施例160之化合物。
[表81]
| 實施例 | 化學結構式 | 機器分析資料 |
| 160 | | LC-MS [M+H] ＋ /Rt (min): 332.1/2.123( 方法 C); 1H-NMR (DMSO-d 6) δ : 7.87 (1H, s), 7.59 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.74 (1H, d, J= 8.4 Hz), 4.70-4.53 (3H, m), 4.30 (1H, dd, J= 5.6, 11.8 Hz), 4.19-4.08 (1H, m), 3.78-3.63 (1H, m), 3.45 (1H, dd, J= 8.2, 11.8 Hz), 3.40-3.33 (2H, m), 1.87-1.82 (1H, m), 1.64 (1H, ddd, J= 4.2, 11.3, 15.1 Hz), 1.13 (3H, d, J= 6.2 Hz). |
實施例 161(3aR,6R,6aS)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-甲基四氫-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮
[化78]
於參考例290(1.0 mg)之四氫呋喃溶液(3 mL)中於室溫下加入氟化四丁基銨1.0 M四氫呋喃溶液(0.024 mL)，於室溫下攪拌2天。對反應混合物進行減壓濃縮後，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，獲得標題化合物(0.6 mg)。
LC-MS [M+H]
＋/Rt (min): 318.1/2.123(方法C);
1H-NMR (DMSO-d
6) δ: 8.17 (1H, s), 7.60 (1H, d,
J= 8.4 Hz), 6.75 (1H, d,
J= 8.4 Hz), 4.68 (1H, dd,
J= 2.4, 8.7 Hz), 4.65-4.58 (2H, m), 4.46-4.38 (1H, m), 4.29-4.21 (1H, m), 4.02-3.94 (1H, m), 3.65 (1H, dd,
J= 2.6, 9.9 Hz), 3.50-3.38 (2H, m), 1.38 (3H, d,
J= 6.6 Hz).
實施例 162[(3aS,4R,6aR)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代六氫-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-4-基]乙腈
[化79]
於參考例285(20.0 mg)之二甲基亞碸溶液(2 mL)中於室溫下加入氰化鉀(4.0 mg)，於80℃下攪拌1小時。進而加入氰化鉀(16.5 mg)，於80℃下攪拌35分鐘後，於室溫下加入氟化四丁基銨1.0 M四氫呋喃溶液(0.204 mL)，於70℃下攪拌5小時。對反應混合物進行減壓濃縮後，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，獲得標題化合物(2.4 mg)。
LC-MS [M+H]
＋/Rt (min): 343.1/2.090(方法C);
1H-NMR (DMSO-d
6) δ: 8.27 (1H, s), 7.61 (1H, d,
J= 8.4 Hz), 6.76 (1H, d,
J= 8.4 Hz), 4.82 (1H, dd,
J= 3.1, 8.9 Hz), 4.69-4.56 (2H, m), 4.49-4.56 (2H, m), 4.49-4.41 (1H, m), 4.37 (1H, dt,
J= 3.1, 6.2 Hz), 4.13 (1H, dd,
J= 5.2, 9.9 Hz), 3.72 (1H, dd,
J= 3.3, 10.0 Hz 3.45-3.36 (2H, m), 3.19-3.17 (2H, m).
試驗例1
[對DYRK家族(DYRK1A、DYRK1B、DYRK2、DYRK3)之活性抑制試驗]
(激酶活性之測定方法)
激酶活性係使用QuickScout篩選輔助(商標)MSA(Carna Biosciences公司製造之市售套組)，藉由遷移率變動分析(MSA)法進行測定。激酶反應之受質使用套組附帶之FITC標記DYRKtide肽。使用分析緩衝液[20 mM之HEPES、0.01%Triton X-100(商標)、2 mM二硫蘇糖醇，pH 7.5]，製作受質(4 μM)、MgCl
2(20 mM)及ATP(DYRK1A：100 μM、DYRK1B：200 μM、DYRK2：40 μM、DYRK3：20 μM)之受質混合液。又，藉由分析緩衝液稀釋激酶(DYRK1A：Carna Biosciences公司製造，目錄No.04-130；DYRK1B：同公司製造，No.04-131；DYRK2：同公司製造，No.04-132；DYRK3：同公司製造，No.04-133)，製備酵素溶液(DYRK1A：0.2 ng/μL，DYRK1B：0.08 ng/μL，DYRK2：0.04 ng/μL，DYRK3：0.25 ng/μL)。自受驗化合物之10 mM之DMSO溶液，藉由DMSO進而稀釋成10個濃度(0.00003 mM、0.0001 mM、0.0003 mM、0.001 mM、0.003 mM、0.01 mM、0.03 mM、0.1 mM、0.3 mM、1 mM)，將各者藉由分析緩衝液稀釋25倍，製成藥物溶液(4%DMSO溶液)。將藥物溶液或對照溶液(4%DMSO-分析緩衝液)5 μL、受質混合液5 μL及酵素溶液10 μL於聚丙烯製384孔板之孔中進行混合，於室溫下反應1小時後，添加60 μL之套組附帶之終止緩衝液而終止反應。繼而，使用LabChip EZ Reader II系統(Caliper Life Sciences公司製造)，按照分析套組之操作說明來測定反應溶液中之受質(S)及經磷酸化之受質(P)之量。
(抑制活性之評價方法)
將「受質」及「經磷酸化之受質」之各波峰之高度分別設為S及P，又，對添加分析緩衝液代替酵素溶液來作為空白樣品者進行測定。
受驗化合物之抑制率(%)係按照下式算出。
抑制率(%)＝(1－(C－A)/(B－A))×100
其中，A、B、C分別表示空白樣品孔之P/(P＋S)、對照溶液孔之P/(P＋S)、化合物添加孔之P/(P＋S)。
又，IC
50值係藉由抑制率與受驗化合物濃度(對數)之回歸分析來算出。
(評價結果)
將本發明之代表化合物對DYRK1A、DYRK1B、DYRK2、DYRK3之抑制活性示於表3。關於激酶活性抑制作用，以***記號表示IC
50值未達0.01 μM，以**記號表示IC
50值為0.01 μM以上且未達0.1 μM，以*記號表示IC
50值為0.1 μM以上且未達1 μM，以-表示1 μM以上。
[表82]
[表83]
[表84]
[表85]
[表86]
該結果顯示，受驗化合物(本發明化合物(1))具有較強之DYRK抑制活性。
試驗例2
| 受驗化合物 | 抑制活性 | |||
| 實施例編號 | DYRK1A | DYRK1B | DYRK2 | DYRK3 |
| 1 | ** | NT | - | * |
| 2 | ** | NT | * | ** |
| 3 | * | * | - | * |
| 4 | * | NT | - | * |
| 5 | ** | NT | * | * |
| 7 | ** | ** | - | - |
| 8 | ** | ** | - | - |
| 9 | ** | ** | * | * |
| 10 | * | NT | - | - |
| 11 | ** | ** | - | - |
| 12 | ** | NT | * | * |
| 13 | ** | NT | - | - |
| 14 | ** | ** | * | * |
| 15 | ** | NT | - | - |
| 16 | * | NT | - | - |
| 17 | ** | NT | - | - |
| 18 | ** | NT | * | * |
| 19 | ** | NT | * | * |
| 20 | * | NT | - | - |
| 21 | *** | NT | * | * |
| 22 | * | NT | - | - |
| 23 | *** | *** | * | * |
| 24 | ** | ** | - | - |
| 25 | ** | NT | - | - |
| 26 | - | NT | - | - |
| 27 | - | - | - | - |
| 28 | ** | ** | - | - |
| 受驗化合物 | 抑制活性 | |||
| 實施例編號 | DYRK1A | DYRK1B | DYRK2 | DYRK3 |
| 29 | ** | NT | - | - |
| 30 | ** | NT | - | - |
| 31 | *** | NT | - | - |
| 32 | *** | NT | - | - |
| 33 | * | NT | - | - |
| 34 | *** | ** | - | - |
| 35 | - | NT | - | - |
| 36 | *** | *** | - | - |
| 37 | *** | NT | * | * |
| 38 | *** | *** | * | * |
| 39 | *** | *** | * | * |
| 40 | *** | *** | * | ** |
| 41 | *** | *** | * | ** |
| 42 | *** | *** | * | * |
| 43 | *** | *** | * | * |
| 受驗化合物 | 抑制活性 | |||
| 實施例編號 | DYRK1A | DYRK1B | DYRK2 | DYRK3 |
| 44 | *** | NT | * | * |
| 45 | ** | NT | * | ** |
| 46 | ** | NT | * | * |
| 47 | * | NT | - | * |
| 48 | ** | NT | * | ** |
| 49 | ** | NT | * | * |
| 50 | * | NT | - | * |
| 51 | ** | NT | * | * |
| 52 | ** | NT | * | * |
| 53 | * | NT | - | * |
| 54 | ** | NT | * | * |
| 55 | * | NT | - | * |
| 56 | * | NT | - | * |
| 57 | * | NT | - | * |
| 65 | *** | NT | ** | ** |
| 66 | * | NT | - | - |
| 67 | * | NT | - | * |
| 68 | * | NT | - | * |
| 69 | ** | NT | - | - |
| 70 | ** | NT | - | * |
| 71 | ** | NT | - | - |
| 72 | ** | NT | - | - |
| 73 | *** | NT | * | - |
| 74 | * | NT | - | * |
| 75 | ** | NT | - | - |
| 76 | ** | NT | - | - |
| 77 | ** | NT | - | * |
| 78 | ** | NT | - | * |
| 79 | ** | NT | - | - |
| 80 | ** | NT | - | - |
| 81 | ** | NT | - | - |
| 82 | ** | NT | - | - |
| 83 | * | NT | - | * |
| 84 | ** | NT | * | * |
| 85 | ** | NT | - | - |
| 86 | ** | NT | - | - |
| 87 | * | NT | * | - |
| 88 | * | NT | - | - |
| 89 | * | NT | - | - |
| 90 | ** | NT | * | * |
| 91 | ** | NT | * | ** |
| 受驗化合物 | 抑制活性 | |||
| 實施例編號 | DYRK1A | DYRK1B | DYRK2 | DYRK3 |
| 92 | * | NT | - | - |
| 93 | ** | NT | - | * |
| 94 | * | NT | - | - |
| 95 | * | NT | * | * |
| 96 | * | NT | - | - |
| 97 | * | NT | - | - |
| 98 | *** | NT | - | - |
| 99 | *** | NT | * | * |
| 100 | *** | ** | - | - |
| 101 | ** | NT | - | - |
| 102 | ** | NT | - | * |
| 103 | ** | NT | - | * |
| 104 | *** | NT | * | * |
| 105 | ** | NT | - | - |
| 106 | ** | NT | - | * |
| 107 | ** | NT | - | - |
| 108 | ** | NT | - | - |
| 109 | - | NT | - | - |
| 110 | *** | NT | - | - |
| 111 | * | NT | - | - |
| 112 | *** | NT | - | * |
| 113 | * | NT | - | - |
| 114 | *** | NT | * | * |
| 115 | ** | NT | * | - |
| 116 | ** | NT | - | - |
| 117 | ** | NT | - | - |
| 118 | ** | NT | - | - |
| 119 | ** | ** | ** | ** |
| 120 | ** | NT | * | * |
| 121 | ** | NT | * | * |
| 122 | *** | *** | * | * |
| 123 | - | NT | - | - |
| 124 | *** | NT | * | * |
| 125 | ** | NT | * | * |
| 126 | * | NT | * | * |
| 127 | *** | NT | * | * |
| 128 | - | NT | - | - |
| 129 | ** | NT | * | * |
| 130 | * | NT | - | - |
| 131 | *** | NT | * | * |
| 132 | - | NT | - | - |
| 受驗化合物 | 抑制活性 | |||
| 實施例編號 | DYRK1A | DYRK1B | DYRK2 | DYRK3 |
| 133 | *** | NT | * | * |
| 134 | * | NT | - | - |
| 135 | ** | NT | * | * |
| 138 | *** | *** | * | * |
| 139 | *** | *** | * | ** |
| 140 | *** | *** | ** | ** |
| 141 | ** | NT | - | - |
| 144 | *** | NT | - | * |
| 145 | * | NT | - | - |
| 146 | *** | NT | - | * |
| 147 | *** | NT | - | * |
| 149 | *** | NT | - | * |
| 150 | ** | NT | * | * |
| 151 | *** | NT | * | ** |
| 152 | *** | NT | ** | ** |
| 153 | ** | NT | * | * |
| 154 | - | NT | - | - |
| 157 | ** | ** | * | * |
| 158 | * | * | - | - |
| 159 | *** | ** | ** | ** |
| 160 | * | * | - | - |
| 161 | ** | ** | ** | * |
| 162 | ** | ** | * | * |
[使用小鼠之以經口投予方式進行之血液學檢查試驗]
本試驗中使用8～12週齡之小鼠(B6C3F1，雌性，Charles River Laboratories Japan)。對小鼠以10 mL/kg單次或複數次經口投予0.5%甲基纖維素溶液或懸浮於0.5%甲基纖維素溶液中之實施例化合物，於最終投予次日以後，於異氟醚麻醉下自後大靜脈採取血液，藉由添加有EDTA-2K之採血管對所採取之血液進行抗凝血處理，由多項目自動血球分析裝置(Sysmex公司製造)對網狀紅血球數進行定量。
[評價結果]
確認到，本發明化合物於藥效領域顯現出安全性。
[產業上之可利用性]
由本發明所提供之化合物可用作針對已知與DYRK1A介導之異常細胞應答相關之疾病的預防或治療劑，例如可用作針對阿茲海默症、帕金森氏症、唐氏症、智力遲鈍、記憶障礙、記憶喪失、抑鬱症之類的精神神經疾病之預防或治療劑，進而可用作針對腦瘤等腫瘤之預防或治療劑。又，作為DYRK1B抑制劑，可用作針對胰腺癌等腫瘤之預防或治療用醫藥品(醫藥組合物)。進而，由本發明所提供之化合物對於DYRK2，響應DNA損傷而控制p53，誘導細胞凋亡，故可用作針對骨吸收疾病及骨質疏鬆症之預防或治療用醫藥品(醫藥組合物)。又，由本發明所提供之化合物作為DYRK3抑制劑，可用作針對鐮狀細胞性貧血、慢性腎病、骨吸收疾病及骨質疏鬆症之預防或治療用醫藥品(醫藥組合物)。又，作為抑制DYRK之化合物，可用於與上述疾病相關之病情成像之試劑、或基礎實驗用、研究用試劑。
Claims (21)
- 一種化合物或其藥學上所容許之鹽，該化合物係由下述式(1)表示； [化80][式中， A 1表示氧原子或氮原子(=N-)， A 2表示CR B、CR CR D、氧原子或NR A1， L 1表示可經取代之亞甲基、可經取代之伸乙基、可經取代之次甲基、可經取代之乙二亞基、=N-或NR A2， R A1、R A2、R B、R C及R D分別獨立地表示氫原子或可經取代之C 1-6烷基， R 1表示氫原子、鹵素原子或可經取代之C 1-6烷基， X表示碳原子或氮原子， L 2表示可經取代之C 1-4伸烷基， R E表示可經取代之C 1-6烷基， Z表示-NR 2R 3或-OR 7， R 7表示可經取代之C 1-6烷基、或與R 4一起形成之可經取代之C 1-7伸烷基，此處，R 4及R 7係與各者所鍵結之碳原子及氧原子一起形成可經取代之5～11員飽和雜環， R 2表示氫原子、可經取代之C 1-6烷基、C(O)-R E、C 3-10環烷基、C 2-6炔基或4～11員飽和雜環之環狀基， R 3表示氫原子、可經取代之C 1-6烷基或C(O)-R E， R 4表示可經取代之C 1-6烷基， 此處，R 2及R 3可與其等所鍵結之氮原子一起形成可經取代之4～11員飽和雜環，或者R 3及R 4可與各者所鍵結之氮原子及碳原子一起形成可經取代之4～11員飽和雜環，或者由上述R 2、R 3及氮原子所構成之飽和雜環上之任意碳原子及R 4可一起形成4～11員飽和雜環]。
- 如請求項1之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Z表示-NR 2R 3，R 2及R 3分別獨立地表示氫原子、可經取代之C 1-6烷基或C(O)-R E，此處，R 2及R 3可與其等所鍵結之氮原子一起形成可經取代之4～8員飽和雜環。
- 如請求項1之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Z表示-NR 2R 3，R 3及R 4係與各者所鍵結之氮原子及碳原子一起形成可經取代之4～8員飽和雜環。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 1為氫原子。
- 如請求項1至4中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X 1為碳原子。
- 如請求項5之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中A 1為氧原子，A 2為亞甲基，L 1為亞甲基。
- 如請求項1、2、4、5或6之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中式(1)由下述式(1a)表示； [化81][式中， A 2表示可經取代之亞甲基或氧原子， L 1表示可經取代之亞甲基或可經取代之伸乙基， L 2表示可經取代之C 1-4伸烷基， R 2及R 3分別獨立地表示氫原子、可經取代之C 1-6烷基或C(O)-R E，此處，R 2及R 3可與其等所鍵結之氮原子一起形成可經取代之4～8員飽和雜環， R E表示可經取代之C 1-6烷基， R 4為可經取代之C 1-6烷基]。
- 如請求項7之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 2及R 3分別獨立地為可經取代之C 1-6烷基。
- 如請求項7之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 2及R 3係與其等所鍵結之氮原子一起形成可經取代之4～8員飽和雜環。
- 如請求項7至9中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中L 2為C 1-3伸烷基。
- 如請求項1、3、4、5或6之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中式(1)由下述式(1b)表示； [化82][式中， A 2表示可經取代之亞甲基或氧原子， L 1表示可經取代之亞甲基或可經取代之伸乙基， l及m分別獨立地表示1、2或3，此處，l與m之合計為5以下， n表示1、2、3或4， R 2表示氫原子、可經取代之C 1-6烷基、C 3-10環烷基或C(O)-R E， R E表示可經取代之C 1-6烷基， R F表示氫原子、鹵素原子或可經取代之C 1-6烷基， 於n為2、3或4之情形時，R F可相同亦可不同，又，同一碳原子上之2個R F可與各者所鍵結之碳原子一起形成包含4～8員飽和雜環或3～8員飽和碳環之螺環，或者不同碳原子上之2個R F可鍵結而形成交聯]。
- 如請求項11之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 2為氫原子、可經取代之C 1-6烷基或C 3-10環烷基。
- 如請求項11之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 2為可經取代之C 1-6烷基。
- 如請求項11至13中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中l及m分別獨立地為1或2。
- 如請求項1之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Z為-OR 7，R 4及R 7係與各者所鍵結之碳原子及氧原子一起形成可經取代之5～8員飽和雜環。
- 如請求項1或15之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中式(1)由下述式(1c)表示； [化83][式中， A 2表示可經取代之亞甲基或氧原子， L 1表示可經取代之亞甲基或可經取代之伸乙基， p及q分別獨立地表示1、2或3，此處，p與q之合計為5以下， t表示1、2、3或4， R G表示氫原子、鹵素原子、可經取代之C 1-6烷基、可經取代之C 1-6烷氧基或CN基， 於t為2、3或4之情形時，R G可相同亦可不同，又，同一碳原子上之2個R G可與各者所鍵結之碳原子一起形成包含4～8員飽和雜環或3～8員飽和碳環之螺環，或者不同碳原子上之2個R G可鍵結而形成交聯]。
- 如請求項1至16中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其選自以下之化合物之群： 順-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-甲基八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例7)； 順-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(2-甲氧基乙基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例8)； 順-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-甲基八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例9)； 順-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-乙基八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例11)； 順-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-d]咪唑l-2(1H)-酮(實施例14)； 順-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(丙烷-2-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例15)； 順-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-甲基八氫咪唑并[4,5-c]氮呯-2(1H)-酮(實施例17)； (3aS,7aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(氧雜環丁烷-3-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例19)； (3aR,7aR)-1-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例21)； (4S,5R)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-4-甲基-5-[(嗎啉-4-基)甲基]咪唑啶-2-酮(實施例23)； (4R,5R)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-4-甲基-5-[(嗎啉-4-基)甲基]咪唑啶-2-酮(實施例24)； (3aR,7aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-甲基八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例28)； (3aR,7aS)-5-環丙基-3-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例34)； (3aR,7aS)-5-環丙基-3-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例36)； (3aR,7aR)-1-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例37)； (3aR,6S,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-甲基六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例38)； (3aR,6S,7aR)-1-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-甲基六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例39)； (3aR,6R,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-(氟甲基)六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例40)； (3aR,6R,7aR)-1-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-(氟甲基)六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例41)； (3aR,6S,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-乙基六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例42)； (3aR,6S,7aR)-1-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-乙基六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例43)； (4S,5S)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(甲氧基甲基)-4-甲基咪唑啶-2-酮(實施例44)； (3aR,6aS)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)四氫-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例65)； 外消旋-(3aR,7aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(氧雜環丁烷-3-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例71)； 外消旋-(3aR,7aS)-5-環丁基-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例72)； 外消旋-(3aR,8aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(氧雜環丁烷-3-基)八氫咪唑并[4,5-c]氮呯-2(1H)-酮(實施例73)； 外消旋-(3aR,7aS)-3-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-甲基八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例76)； 外消旋-(3aR,7aS)-1-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-甲基八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例77)； 外消旋-(3aR,7aS)-1-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)-5-甲基八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例78)； 外消旋-(3aR,7aS)-3-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)-5-甲基八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例79)； 外消旋-(3aR,7aS)-3-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(氧雜環丁烷-3-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例80)； 外消旋-(3aR,7aS)-3-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)-5-(氧雜環丁烷-3-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例81)； 外消旋-(3aR,8aS)-3-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)-5-甲基八氫咪唑并[4,5-c]氮呯-2(1H)-酮(實施例85)； 外消旋-(3aR,8aS)-3-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)-5-(氧雜環丁烷-3-基)八氫咪唑并[4,5-c]氮呯-2(1H)-酮(實施例86)； (3aS,6S,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5,6-二甲基八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例93)； 外消旋-(3aR,7aS)-5-環丙基-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例98)； 外消旋-(3aR,7aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(2-丙炔-1-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例99)； 外消旋-[(3aR,7aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代八氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]乙腈(實施例100)； 外消旋-(3aR,6aS)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(2-丙炔-1-基)六氫吡咯并[3,4-d]咪唑-2(1H)-酮(實施例102)； 外消旋-[(3aR,6aS)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代六氫吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基]乙腈(實施例103)； 外消旋-(3aR,8aS)-5-環丙基-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氫咪唑并[4,5-c]氮呯-2(1H)-酮(實施例104)； 外消旋-(3aR,8aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(2-丙炔-1-基)八氫咪唑并[4,5-c]氮呯-2(1H)-酮(實施例105)； 外消旋-[(3aR,8aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代八氫咪唑并[4,5-c]氮呯-5(1H)-基]乙腈(實施例106)； 外消旋-(3aR,7aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例107)； 外消旋-(3aR,7aS)-5-(2,2-二氟乙基)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例108)； (3aR,7aS)-5-環丙基-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例110)； [(3aR,7aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代八氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]乙腈(實施例112)； (3aR,7aS)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(2-丙炔-1-基)八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(實施例114)； (4S,5R)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}-4-甲基咪唑啶-2-酮(實施例115)； (4S,5R)-5-[(3,3-二氟吖丁啶-1-基)甲基]-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-4-甲基咪唑啶-2-酮(實施例116)； (4S,5R)-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基]-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-4-甲基咪唑啶-2-酮(實施例117)； (4S,5R)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-[(3-氟吖丁啶-1-基)甲基]-4-甲基咪唑啶-2-酮(實施例118)； 外消旋-(3aR,7aR)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例120)； 外消旋-(3aR,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例121)； (3aR,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例122)； (3aR,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6,6-二甲基六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例124)； (3aR,6R,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代八氫吡喃并[3,4-d]咪唑-6-腈(實施例127)； (3aR,6R,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-甲氧基六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例129)； (3aR,6R,7aR)-1-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)-2-氧代八氫吡喃并[3,4-d]咪唑-6-腈(實施例131)； (3aR,6R,7aR)-1-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代八氫吡喃并[3,4-d]咪唑-6-腈(實施例133)； (3aR,8aR)-1-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)六氫-1H-氧雜卓并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例135)； (3aR,6S,7aR)-1-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)-6-乙基六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例138)； (3aR,6S,7aR)-1-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基]-6-甲基六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例139)； (3aR,6R,7aR)-1-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基]-6-(氟甲基)六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例140)； (3aR,6R,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-(羥基甲基)六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例144)； (3aR,6R,7aR)-1-(7,8-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-(羥基甲基)六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例146)； (3aR,6R,7aR)-1-(2H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)-6-(羥基甲基)六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例147)； (3aR,6R,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-乙炔基六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例149)； (3aR,7aR)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-氟六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例151)； (3aR,6S,6aS)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-(羥基甲基)四氫-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例157)； (3aR,6S,6aS)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-(氟甲基)四氫-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例159)； (3aR,6R,6aS)-1-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-甲基四氫-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(實施例161)；及 [(3aS,4R,6aR)-3-(7,8-二氫呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代六氫-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-4-基]乙腈(實施例162)。
- 一種醫藥，其含有如請求項1至17中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
- 一種醫藥組合物，其含有如請求項1至17中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
- 一種與DYRK相關之疾病之治療劑及/或預防劑，其含有如請求項1至17中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
- 如請求項20之治療劑及/或預防劑，其中與DYRK相關之疾病為額顳葉型癡呆、進行性核上性麻痹、大腦皮質基底核退化症、路易體癡呆、血管性癡呆、創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病、腦中風、阿茲海默症、帕金森氏症、唐氏症、抑鬱症、以及伴隨該等疾病之智力遲鈍、記憶障礙、記憶喪失、學習障礙、智能障礙、認知功能障礙、輕度認知障礙、癡呆症狀、或者腦瘤、胰腺癌、卵巢癌、骨肉瘤、大腸癌、肺癌、骨吸收疾病、骨質疏鬆症、鐮狀細胞性貧血、慢性腎病或骨吸收疾病。
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