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TW202227087A - 精神分裂症之治療 - Google Patents

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TW202227087A
TW202227087A TW110134971A TW110134971A TW202227087A TW 202227087 A TW202227087 A TW 202227087A TW 110134971 A TW110134971 A TW 110134971A TW 110134971 A TW110134971 A TW 110134971A TW 202227087 A TW202227087 A TW 202227087A
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patient
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TW110134971A
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迪密崔歐斯 阿其羅
喬伊 亞田札
安東尼歐 勞倫札
漢斯 雪佛
喬漢妮絲 陶斯雀
衛 殷
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日商武田藥品工業股份有限公司
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Abstract

本文揭示治療精神分裂症之方法，其包括投與至少一種選自化合物(I)：

Description

精神分裂症之治療
本文揭示治療精神分裂症之方法。亦揭示G蛋白偶聯受體139 (GPR139)之調節劑及包含調節劑之醫藥組合物。
精神分裂症係影響約1%人口之嚴重精神障礙，終生盛行率估計介於每1000人5.6人至11.9人之範圍內(Sahu等人，2016；Coyle, 2017；McGrath等人，2008)。精神分裂症之特徵在於精神病、認知損害以及社會及動機缺陷。舉例而言，精神分裂症之特徵可在於正性症狀(例如幻覺或妄想)、負性症狀(例如失樂症、無動機、情感遲鈍、自發言語減少及社會退縮)及與精神分裂症相關之認知損害(Owen等人，2016)。精神分裂症之認知症狀影響寬範圍之結構域，包括(但不限於)注意力、工作記憶及執行功能。儘管精神分裂症之正性症狀往往會復發及緩解，但精神分裂症之負性及認知症狀通常係慢性的且影響彼等患者之社會功能。
多巴胺D2受體係當前精神分裂症藥物之主要直接治療靶。儘管該等療法通常對治療精神分裂症之正性症狀有效，但許多患者無法充分起反應(Lally等人，2016)。另外，靶向多巴胺D2受體之治療似乎對精神分裂症之負性症狀(例如失樂症、動機喪失及社會互動興趣降低)幾乎不具顯著的臨床影響，且在治療通常存在於精神分裂症患者中之認知缺陷方面具有不明顯之功效(Fusar-Poli等人，2015；Sakurai等人，2013)。
儘管負性及認知症狀高度預測生活品質及功能恢復(Hunter及Barry, 2012)，但業內不存在經批准用於與精神分裂症相關之認知損害之治療。因此，業內需要精神分裂症之新穎治療。
GPR139係屬於γ視紫質家族之高度保守之A類孤兒G蛋白偶聯受體。GPR139可與Gs、Gq及Gi信號傳導偶聯且似乎在哺乳動物細胞中重組表現時具有組成型活性。GPR139在中樞神經系統(CNS)中大量表現，在胰臟及垂體中之表現程度較低，且在其他外周組織中之表現水準較低。GPR139表現在韁以及紋狀體、下視丘及中腦區域中尤高(Vedel等人，2019)。
韁係在獎賞及認知網路中起重要作用之高度保守之皮質下結構(Bianco及Wilson, 2009)。韁接收來自基底神經節及邊緣系統之輸入且將輸出發送至含有多巴胺能及血清素能神經元之中腦及前腦結構。已顯示韁參與調控下游單胺神經傳遞質活性(Liu等人，2015)，其中韁傳出調節中腦中之多巴胺(DA)及血清素(5HT)細胞群(Wang及Aghajanian, 1977；Christoph等人，1986；Jhou等人，2009；Sego等人，2014)。韁核參與疼痛處理、生殖行為、營養、睡眠-覺醒週期、壓力反應及學習。
若干研究已表明韁參與精神分裂症，且人類及動物中之多個報導將韁中之異常活動與精神分裂症聯繫在一起，通常在負性或認知症狀結構域內。用可卡因(cocaine)或安非他命(amphetamine)慢性治療會損害大鼠中韁之輸出路徑，從而產生精神分裂症樣狀態。松果體及韁之大鈣化在患有精神分裂症之人中比正常對照較為常見。另外，已在fMRI研究中展示患有精神分裂症之患者中改變的韁活化。另外，在困難的匹配樣品任務中出錯後，對照個體中之韁被活化，但患有精神分裂症之患者中之韁不活化。
人類及動物遺傳資料已表明GPR139與精神分裂症相關。舉例而言，在精神分裂症不一致之6對單合子人類雙胞胎之研究中，在一對受影響之雙胞胎中報導GPR139之拷貝數變異體(Castellani等人，2014)。另外，發現GPR139 -/-基因剔除小鼠在一系列標準任務上與野生型相當，但在與負性症狀相關之任務(例如進行性比率(動機)及築巢(自我忽視))上及在工作記憶之新穎目標識別模型中顯著受損(Atienza等人，2018)。因此，GPR139調節劑(例如GPR139促效劑)可用於治療精神分裂症，包括治療精神分裂症之負性及認知症狀。
化合物( I)係以下結構之GPR139促效劑：
Figure 02_image001
。
參見PCT公開案第WO 2016/081736號，其以引用方式併入本文中，例如實例2。
本文揭示治療精神分裂症之方法，其包括向有需要之患者投與80 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。
在一些實施例中，投與100 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與120 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與160 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，160 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物係以4個錠劑之形式投與，每個錠劑包含40 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。
在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少500 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過2500 ng/mL之平均C max。
在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成500 ng/mL至2500 ng/mL之平均C max。
在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成1267 ng/mL之50%至150%之平均C max。
在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物係經口投與。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物係以至少一個錠劑投與。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物係以一個以上之錠劑(例如2個、3個或4個錠劑)投與。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物係以口服懸浮液投與。
在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物係與水一起投與。
在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物不與食物一起投與。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物係與食物一起投與。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物係與高脂肪、高熱量膳食一起投與。
在一些實施例中，該等方法進一步包括投與至少一種其他活性醫藥成分。在一些實施例中，至少一種其他活性醫藥成分選自鎮定劑、安眠藥、抗焦慮藥、抗精神病藥、抗焦慮劑、環吡咯酮、咪唑并吡啶、吡唑并嘧啶、輕鎮靜劑、褪黑激素促效劑及拮抗劑、褪黑激素能劑、苯并二氮呯、巴比妥酸鹽、mGlu2/3促效劑、5HT-2拮抗劑、PDE10拮抗劑及GlyT1抑制劑。在一些實施例中，至少一種其他活性醫藥成分選自抗精神病藥。
本文亦提供治療精神分裂症之方法，其包括向有需要之患者投與：負載劑量，其包含20 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物；及至少一個每週維持劑量，其包含至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。
在一些實施例中，至少一個每週維持劑量係在負載劑量後5至9天投與。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量係在負載劑量後7天投與。
在一些實施例中，負載劑量包含40 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，負載劑量包含80 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，負載劑量包含120 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，負載劑量包含160 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，負載劑量係以4個錠劑之形式投與，每個錠劑包含40 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。
在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少250 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過2500 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成500 ng/mL至2500 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成1267 ng/mL之50%至150%之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成1267 ng/mL之75%至125%之平均C max。
在一些實施例中，至少一個每週維持劑量係負載劑量之一半。
在一些實施例中，至少一個每週維持劑量包含20 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量包含40 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量包含60 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量包含80 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量係以各自包含至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物的2個錠劑之形式投與。
在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成至少400 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成不超過3000 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成400 ng/mL至3000 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成1885 ng/mL之50%至150%之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成1885 ng/mL之75%至125%之平均C max。
在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中有效地達成至少200 ng/mL之平均C av,ss。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中有效地達成不超過2500 ng/mL之平均C av,ss。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中有效地達成200 ng/mL至2500 ng/mL之平均C av,ss。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中有效地達成1353 ng/mL之50%至150%之平均C av,ss。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中有效地達成1353 ng/mL之75%至125%之平均C av,ss。
在一些實施例中，患者中之穩態下之平均AUC τ不超過400,000 ng·h/mL。在一些實施例中，患者中之穩態下之平均AUC τ不超過300,000 ng·h/mL。在一些實施例中，患者中之穩態下之平均AUC τ為30,000 ng·h/mL至400,000 ng·h/mL。在一些實施例中，患者中之穩態下之平均AUC τ為227,230 ng·h/mL之50%至150%。在一些實施例中，患者中之穩態下之平均AUC τ為227,230 ng·h/mL之75%至125%。
在一些實施例中，負載劑量包含40 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物，且至少一個每週維持劑量包含20 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，負載劑量包含80 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物，且至少一個每週維持劑量包含40 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，負載劑量包含120 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物，且至少一個每週維持劑量包含60 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，負載劑量包含160 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物，且至少一個每週維持劑量包含80 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，負載劑量係以各自包含40 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物的4個錠劑之形式投與，且至少一個每週維持劑量係以各自包含40 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物的2個錠劑之形式投與。
在一些實施例中，負載劑量係經口投與。在一些實施例中，負載劑量係以至少一個錠劑投與。在一些實施例中，負載劑量係以一個以上之錠劑(例如2個、3個或4個錠劑)投與。在一些實施例中，負載劑量係以口服懸浮液投與。
在一些實施例中，負載劑量係與水一起投與。在一些實施例中，負載劑量係與食物一起投與。在一些實施例中，負載劑量不與食物一起投與。在一些實施例中，負載劑量係與食物一起投與。在一些實施例中，負載劑量係與高脂肪、高熱量膳食一起投與。
在一些實施例中，至少一個每週維持劑量係經口投與。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量係以至少一個錠劑投與。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量係以一個以上之錠劑(例如2個、3個或4個錠劑)投與。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量係以口服懸浮液投與。
在一些實施例中，至少一個每週維持劑量係與水一起投與。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量不與食物一起投與。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量係與食物一起投與。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量係與高脂肪、高熱量膳食一起投與。
在一些實施例中，該等方法進一步包括投與至少一種其他活性醫藥成分。在一些實施例中，至少一種其他活性醫藥成分選自鎮定劑、安眠藥、抗焦慮藥、抗精神病藥、抗焦慮劑、環吡咯酮、咪唑并吡啶、吡唑并嘧啶、輕鎮靜劑、褪黑激素促效劑及拮抗劑、褪黑激素能劑、苯并二氮呯、巴比妥酸鹽、mGlu2/3促效劑、5HT-2拮抗劑、PDE10拮抗劑及GlyT1抑制劑。在一些實施例中，至少一種其他活性醫藥成分選自抗精神病藥。
本文亦揭示治療精神分裂症之負性症狀之方法，其包括向有需要之患者投與至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，本揭示案之方法治療精神分裂症之至少一種負性症狀，其選自失樂症、動機喪失及社會互動興趣降低。
本文亦揭示治療精神分裂症之認知症狀之方法，其包括向有需要之患者投與至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，本揭示案之方法治療精神分裂症之至少一種認知症狀，其選自語文記憶受損、工作記憶受損、運動功能受損、注意力及處理速度受損、語文流暢性受損及執行功能受損。在一些實施例中，本揭示案之方法調節患者之獎賞預期相關之腦活動。在一些實施例中，本揭示案之方法調節患者之大腦血流。在一些實施例中，本揭示案之方法增加患者之獎賞預期期間之腹面紋狀體活動。
本文亦揭示調節患有精神分裂症之患者中之多巴胺釋放之方法，其包括向患者投與至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，本揭示案之方法減少患者在暴露於刺激劑後之多巴胺釋放。
本文亦揭示醫藥組合物，其包含：至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物；及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含80 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含100 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含120 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含160 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。
在一些實施例中，醫藥組合物呈至少一個錠劑之形式。在一些實施例中，醫藥組合物呈一個以上之錠劑(例如2個、3個或4個錠劑)之形式。在一些實施例中，醫藥組合物呈至少一個立即釋放錠劑之形式。
在一些實施例中，醫藥組合物呈口服懸浮液之形式。
本申請案主張於2020年9月21日提出申請之美國臨時申請案第63/081,264號之優先權益，該美國臨時申請案之內容之全文皆以引用方式併入本文中。 定義：
除非另有說明，否則如本文所用之「一(a)」或「一(an)」個實體係指一或多個該實體，例如「一種化合物」係指一或多種化合物或至少一種化合物。因此，術語「一(a)」 (或「一(an)」)、「一或多個/種」及「至少一個/種」在本文中可互換使用。
如本文所用之術語「活性醫藥成分」或「治療劑」 (「API」)係指生物活性化合物。
如本文所用之向患者「投與」API係指將API引入或遞送至患者之任一途徑(例如口服遞送)。投與包括自我投與及由另一人投與。
如本文所用之術語「促效劑」係指結合至受體(例如GPR139)且活化受體之分子(例如API)。如本文所用之「促效劑」係指完全促效劑及部分促效劑二者。
如本文所用之術語「失樂症」係指享樂功能之一或多種缺陷，例如體驗快樂之動機或能力降低。
如本文所用之術語「無動機」係指起始及實施目標導向行為之動機減小。
如本文所用之「化合物( I)」係指(S)-2-(4-側氧基苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺，其具有以下結構：
Figure 02_image001
。
在本文中，化合物( I)可稱為「藥物」、「活性劑」、「治療劑」或「API」。
如本文所用之「疾患」、「病症」或「疾病」係指任何不健康或異常之狀態。
如本文所用之「有效量」或「有效劑量」係指在單劑量或多劑量投與時治療患有疾患之患者的分子之量。有效量可由主治診斷醫師經由使用已知技術且藉由觀察在類似情況下獲得之結果來確定。在確定有效量時，主治診斷醫師考慮多個因素，包括(但不限於)：患者之物種；其大小、年齡及一般健康狀況；所涉及之具體疾患、病症或疾病；疾患、病症或疾病之程度或累及或嚴重程度、個別患者之反應；所投與之特定化合物；投與模式；所投與製劑之生物利用度特徵；所選劑量方案；伴隨藥物之使用；及其他相關情況。
如本文所用以「mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物」表示之量係指化合物( I) (即游離鹼)之毫克數加等效量之化合物( I)之一或多種醫藥學上可接受之鹽(基於其中游離鹼之重量)的總量。
如本文所用之術語「增加」係指正向改變至少5%，包括(但不限於)正向改變5%、正向改變10%、正向改變25%、正向改變30%、正向改變50%、正向改變75%或正向改變100%。
如本文所用之「哺乳動物」係指家養動物(例如狗、貓及馬)及人類。在一些實施例中，哺乳動物係人類。
如本文所用之片語「患者中之平均[X]」係指自患者中[X]之一或多個觀察確定之[X]之平均值。
如本文所用之術語「調節」係指正向或負向改變。非限制性實例調節包括改變1%、改變2%、改變5%、改變10%、改變25%、改變50%、改變75%或改變100%。
如本文所用之術語「患者」及「個體/受試者」可互換使用且係指哺乳動物，例如人類。
如本文所用之「醫藥學上可接受之賦形劑」係指可用於製備醫藥組合物之載劑或賦形劑。舉例而言，醫藥學上可接受之賦形劑通常係安全的且包括通常視為哺乳動物醫藥用途可接受的載劑及賦形劑。作為非限制性實例，醫藥學上可接受之賦形劑可為固體、半固體或液體材料，其在聚集物中可用作活性成分之媒劑或介質。醫藥學上可接受之賦形劑之一些實例參見Remington’s Pharmaceutical Sciences及Handbook of Pharmaceutical Excipients且包括稀釋劑、媒劑、載劑、軟膏基底、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、甜味劑、矯味劑、凝膠基底、持續釋放基質、穩定劑、防腐劑、溶劑、懸浮劑、緩衝劑、乳化劑、染料、推進劑、包衣劑及其他賦形劑。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本揭示案化合物之無毒鹽形式。本揭示案化合物( I)之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適宜無機及有機酸及鹼之彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中所熟知。適宜醫藥學上可接受之鹽係例如Berge, S.M.等人， J. Pharma. Sci.66:1-19 (1977)中所揭示之彼等鹽。該論文中所揭示之醫藥學上可接受之鹽之非限制性實例包括：乙酸鹽；苯磺酸鹽；苯甲酸鹽；碳酸氫鹽；酒石酸氫鹽；溴化物；依地酸鈣；樟腦磺酸鹽；碳酸鹽；氯化物；檸檬酸鹽；二鹽酸鹽；依地酸鹽；乙二磺酸鹽；依託酸鹽；乙磺酸鹽；富馬酸鹽；葡庚糖酸鹽；葡糖酸鹽；麩胺酸鹽；對羥乙醯胺基苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)；己雷瑣辛鹽(hexylresorcinate)；哈胺(hydrabamine)；氫溴酸鹽；鹽酸鹽；羥基萘甲酸鹽；碘化物；羥乙磺酸鹽；乳酸鹽；乳糖酸鹽；蘋果酸鹽；馬來酸鹽；扁桃酸鹽；甲磺酸鹽；甲基溴化物；甲基硝酸鹽；甲基硫酸鹽；黏酸鹽；萘磺酸鹽；硝酸鹽；雙羥萘酸鹽(embonate)；泛酸鹽；磷酸鹽/二磷酸鹽；聚半乳糖醛酸鹽；柳酸鹽；硬脂酸鹽；次乙酸鹽；琥珀酸鹽；硫酸鹽；鞣酸鹽；酒石酸鹽；茶氯酸鹽；三乙基碘化物；苄星鹽；氯普魯卡因(chloroprocaine)；膽鹼；二乙醇胺；乙二胺；葡甲胺；普魯卡因；鋁；鈣；鋰；鎂；鉀；鈉；及鋅。
衍生自適宜酸之醫藥學上可接受之鹽之非限制性實例包括：與無機酸形成之鹽，該等無機酸為例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸或高氯酸；與有機酸形成之鹽，該等有機酸為例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸；及藉由使用此項技術中所用之其他方法(例如離子交換)形成之鹽。醫藥學上可接受之鹽之其他非限制性實例包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽及戊酸鹽。衍生自適當鹼之醫藥學上可接受之鹽之非限制性實例包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨及N +(C 1-4烷基) 4鹽。本揭示案亦設想本文所揭示化合物之任何鹼性含氮基團之四級銨化。鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽之非限制性實例包括鈉、鋰、鉀、鈣及鎂。醫藥學上可接受之鹽之其他非限制性實例包括使用相對離子(例如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根)形成之銨、四級銨及胺陽離子。醫藥學上可接受之鹽之其他非限制性實例包括苯磺酸鹽及葡糖胺鹽。
如本文所用之術語「減少」係指負向改變至少5%，包括(但不限於)負向改變5%、負向改變10%、負向改變25%、負向改變30%、負向改變50%、負向改變75%或負向改變100%。
如本文所用之術語「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」在與病症或疾患結合使用時包括可改良病症或疾患之任何效應，例如減輕、減少、調節、改善或消除。改良或減輕病症或疾患之任一症狀之嚴重程度可容易地根據此項技術中已知之標準方法及技術來評價。
如本文所用之術語「每週」意指每個週。在一些實施例中，「每週」意指每7天 ± 2天。 實例實施例：
本揭示案之一些實施例包括(但不限於)： 1.       一種治療精神分裂症之方法，其包括向有需要之患者投與80 mg以上之至少一種選自化合物( I)：
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及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。 2.       如實施例1之方法，其中投與100 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。 3.       如實施例1或2之方法，其中投與120 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。 4.       如實施例1或2之方法，其中投與160 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。 5.       如實施例1至4中任一者之方法，其中至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少500 ng/mL之平均C max。 6.       如實施例1至5中任一者之方法，其中至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過2500 ng/mL之平均C max。 7.       如實施例1至6中任一者之方法，其中至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成500 ng/mL至2500 ng/mL之平均C max。 8.       如實施例4之方法，其中至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成1267 ng/mL之50%至150%之平均C max。 9.       如實施例1至8中任一者之方法，其中至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物係經口投與。 10.     如實施例1至9中任一者之方法，其中至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物係以至少一個錠劑投與。 11.     如實施例1至9中任一者之方法，其中至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物係以口服懸浮液投與。 12.     如實施例1至11中任一者之方法，其中至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物不與食物一起投與。 13.     如實施例1至11中任一者之方法，其中至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物係與食物一起投與。 14.     如實施例1至13中任一者之方法，其進一步包括投與至少一種其他活性醫藥成分。 15.     如實施例14之方法，其中至少一種其他活性醫藥成分選自抗精神病藥。 16.     如實施例1至15中任一者之方法，其包括治療精神分裂症之至少一種負性症狀。 17.     如實施例16之方法，其中精神分裂症之至少一種負性症狀選自失樂症、動機喪失及社會互動興趣降低。 18.     如實施例1至17中任一者之方法，其包括治療精神分裂症之至少一種認知症狀。 19.     如實施例18之方法，其中精神分裂症之至少一種認知症狀選自語文記憶受損、工作記憶受損、運動功能受損、注意力及處理速度受損、語文流暢性受損及執行功能受損。 20.     如實施例1至19中任一者之方法，其包括調節患者之獎賞預期相關之腦活動。 21.     如實施例1至20中任一者之方法，其包括調節患者之大腦血流。 22.     如實施例1至21中任一者之方法，其包括增加患者之獎賞預期期間之腹面紋狀體活動。 23.     如實施例1至22中任一者之方法，其包括調節患者中之多巴胺釋放。 24.     一種治療精神分裂症之方法，其包括向有需要之患者投與： 負載劑量，其包含20 mg以上之至少一種選自化合物( I)：
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及其醫藥學上可接受之鹽之化合物；及 至少一個每週維持劑量，其包含至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。 25.     如實施例24之方法，其中至少一個每週維持劑量係在負載劑量後5至9天投與。 26.     如實施例24或25之方法，其中至少一個每週維持劑量係在負載劑量後7天投與。 27.     如實施例24至26中任一者之方法，其中負載劑量包含40 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。 28.     如實施例24至26中任一者之方法，其中負載劑量包含80 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。 29.     如實施例24至26中任一者之方法，其中負載劑量包含120 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。 30.     如實施例24至26中任一者之方法，其中負載劑量包含160 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。 31.     如實施例24至30中任一者之方法，其中負載劑量在患者中有效地達成至少250 ng/mL之平均C max。 32.     如實施例24至31中任一者之方法，其中負載劑量在患者中有效地達成不超過2500 ng/mL之平均C max。 33.     如實施例24至32中任一者之方法，其中負載劑量在患者中有效地達成500 ng/mL至2500 ng/mL之平均C max。 34.     如實施例30之方法，其中負載劑量在患者中有效地達成1267 ng/mL之50%至150%之平均C max。 35.     如實施例24至34中任一者之方法，其中至少一個每週維持劑量係負載劑量之一半。 36.     如實施例30或34之方法，其中至少一個每週維持劑量包含80 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。 37.     如實施例24至36中任一者之方法，其中至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成至少400 ng/mL之平均C max。 38.     如實施例24至37中任一者之方法，其中至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成不超過3000 ng/mL之平均C max。 39.     如實施例24至38中任一者之方法，其中至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成400 ng/mL至3000 ng/mL之平均C max。 40.     如實施例36之方法，其中至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成1885 ng/mL之50%至150%之平均C max。 41.     如實施例24至40中任一者之方法，其中至少一個每週維持劑量在患者中有效地達成至少200 ng/mL之平均C av,ss。 42.     如實施例24至41中任一者之方法，其中至少一個每週維持劑量在患者中有效地達成不超過2500 ng/mL之平均C av,ss。 43.     如實施例24至42中任一者之方法，其中至少一個每週維持劑量在患者中有效地達成200 ng/mL至2500 ng/mL之平均C av,ss。 44.     如實施例36或40之方法，其中至少一個每週維持劑量在患者中有效地達成1353 ng/mL之50%至150%之平均C av,ss。 45.     如實施例24至44中任一者之方法，其中患者中之穩態下之平均AUC τ不超過400,000 ng·h/mL。 46.     如實施例24至45中任一者之方法，患者中之穩態下之平均AUC τ不超過300,000 ng·h/mL。 47.     如實施例24至46中任一者之方法，其中患者中之穩態下之平均AUC τ為30,000 ng·h/mL至400,000 ng·h/mL。 48.     如實施例36、40或44中任一者之方法，其中患者中之穩態下之平均AUC τ為227,230 ng·h/mL之50%至150%。 49.     如實施例24至48中任一者之方法，其中負載劑量係經口投與。 50.     如實施例24至49中任一者之方法，其中負載劑量係以至少一個錠劑投與。 51.     如實施例24至49中任一者之方法，其中負載劑量係以口服懸浮液投與。 52.     如實施例24至51中任一者之方法，其中負載劑量不與食物一起投與。 53.     如實施例24至51中任一者之方法，其中負載劑量係與食物一起投與。 54.     如實施例24至53中任一者之方法，其中至少一個每週維持劑量係經口投與。 55.     如實施例24至54中任一者之方法，其中至少一個每週維持劑量係以至少一個錠劑投與。 56.     如實施例24至54中任一者之方法，其中至少一個每週維持劑量係以口服懸浮液投與。 57.     如實施例24至56中任一者之方法，其中至少一個每週維持劑量不與食物一起投與。 58.     如實施例24至56中任一者之方法，其中至少一個每週維持劑量係與食物一起投與。 59.     如實施例24至58中任一者之方法，其進一步包括投與至少一種其他活性醫藥成分。 60.     如實施例59之方法，其中至少一種其他活性醫藥成分選自抗精神病藥。 61.     如實施例24至60中任一者之方法，其包括治療精神分裂症之至少一種負性症狀。 62.     如實施例61之方法，其中精神分裂症之至少一種負性症狀選自失樂症、動機喪失及社會互動興趣降低。 63.     如實施例24至62中任一者之方法，其包括治療精神分裂症之至少一種認知症狀。 64.     如實施例63之方法，其中精神分裂症之至少一種認知症狀選自語文記憶受損、工作記憶受損、運動功能受損、注意力及處理速度受損、語文流暢性受損及執行功能受損。 65.     如實施例24至64中任一者之方法，其包括調節患者之獎賞預期相關之腦活動。 66.     如實施例24至65中任一者之方法，其包括調節患者之大腦血流。 67.     如實施例24至66中任一者之方法，其包括增加患者之獎賞預期期間之腹面紋狀體活動。 68.     如實施例24至67中任一者之方法，其包括調節患者中之多巴胺釋放。 69.     一種醫藥組合物，其包含： 0 mg以上之至少一種選自化合物( I)：
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及其醫藥學上可接受之鹽之化合物；及 至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。 70.     如實施例70之醫藥組合物，其包含100 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。 71.     如實施例69或70之醫藥組合物，其包含120 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。 72.     如實施例69或70之醫藥組合物，其包含160 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。 73.     如實施例69至72中任一者之醫藥組合物，其中醫藥組合物呈至少一個錠劑(例如1個、2個、3個或4個錠劑)之形式。 74.     如實施例69至72中任一者之醫藥組合物，其中醫藥組合物呈口服懸浮液之形式。
本揭示案之一些實施例係關於治療精神分裂症之方法，其包括向有需要之患者投與80 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。
在一些實施例中，投與85 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與90 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與95 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與100 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與105 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與110 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與115 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與120 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與125 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與130 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與135 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與140 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與145 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與150 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與155 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與不超過160 mg之之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。
在一些實施例中，投與小於85 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與小於90 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與小於95 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與小於100 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與小於105 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與小於110 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與小於115 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與小於120 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與小於125 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與小於130 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與小於135 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與小於140 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與小於145 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與小於150 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與小於155 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與小於160 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與小於165 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與小於170 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。
在一些實施例中，投與85 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與90 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與95 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與100 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與105 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與110 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與115 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與120 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與125 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與130 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與135 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與140 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與145 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與150 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與155 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，投與160 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。
在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少500 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少550 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少600 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少650 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少700 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少750 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少800 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少850 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少900 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少950 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少1000 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少1050 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少1100 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少1150 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少1200 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少1250 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少1300 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少1350 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少1400 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少1450 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少1500 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少1550 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少1600 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少1650 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少1700 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少1750 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少1800 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少1850 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少1900 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少1950 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少2000 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少2050 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少2100 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少2150 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少2200 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少2250 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少2300 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少2350 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少2400 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成至少2450 ng/mL之平均C max。
在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過550 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過600 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過650 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過700 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過750 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過800 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過850 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過900 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過950 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過1000 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過1050 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過1100 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過1150 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過1200 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過1250 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過1300 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過1350 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過1400 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過1450 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過1500 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過1550 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過1600 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過1650 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過1700 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過1750 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過1800 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過1850 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過1900 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過1950 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過2000 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過2050 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過2100 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過2150 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過2200 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過2250 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過2300 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過2350 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過2400 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過2450 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成不超過2500 ng/mL之平均C max。
在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成500 ng/mL至2500 ng/mL之平均C max。
在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成1267 ng/mL之50%至150%之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成1267 ng/mL之55%至145%之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成1267 ng/mL之60%至140%之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成1267 ng/mL之65%至135%之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成1267 ng/mL之70%至130%之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成1267 ng/mL之75%至125%之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成1267 ng/mL之80%至120%之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成1267 ng/mL之85%至115%之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成1267 ng/mL之90%至110%之平均C max。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在患者中有效地達成1267 ng/mL之95%至105%之平均C max。
在一些實施例中，患者中之平均t 1/2z為50 h至1000 h。在一些實施例中，患者中之平均t 1/2z為100 h至1000 h。在一些實施例中，患者中之平均t 1/2z為50 h至900 h。在一些實施例中，患者中之平均t 1/2z為50 h至800 h。在一些實施例中，患者中之平均t 1/2z為50 h至700 h。在一些實施例中，患者中之平均t 1/2z為50 h至600 h。在一些實施例中，患者中之平均t 1/2z為50 h至500 h。在一些實施例中，患者中之平均t 1/2z為50 h至400 h。在一些實施例中，患者中之平均t 1/2z為100 h至500 h。在一些實施例中，患者中之平均t 1/2z為100 h至400 h。在一些實施例中，患者中之平均t 1/2z為100 h至300 h。在一些實施例中，患者中之平均t 1/2z為200 h至300 h。
在一些實施例中，患者中之平均t 1/2z為至少100 h。在一些實施例中，患者中之平均t 1/2z為至少125 h。在一些實施例中，患者中之平均t 1/2z為至少150 h。在一些實施例中，患者中之平均t 1/2z為至少175 h。在一些實施例中，患者中之穩態下之平均t 1/2z為至少200 h。
在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物係經口投與。
在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物係以至少一個錠劑投與。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物係以至少一個立即釋放錠劑投與。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物係以至少一個立即釋放錠劑投與，該至少一個立即釋放錠劑進一步包含 甘露醇及微晶纖維素。
在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物係以一個以上之錠劑(例如2個、3個或4個錠劑)投與。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物係以一個以上之立即釋放錠劑(例如2個、3個或4個立即釋放錠劑)投與。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物係以一個以上之立即釋放錠劑(例如2個、3個或4個立即釋放錠劑)投與，該一個以上之立即釋放錠劑進一步包含甘露醇及微晶纖維素。
在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物係以口服懸浮液投與。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物係以口服懸浮液投與，該口服懸浮液進一步 包含Tween及甲基纖維素。
在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物係與水一起投與。
在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物不與食物一起投與。在一些實施例中，患者處於禁食狀態。在一些實施例中，患者在投與至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物之前已禁食至少10 h。
在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物係與食物一起投與。在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物係與高脂肪、高熱量膳食一起投與。在一些實施例中，患者處於進食狀態。在一些實施例中，患者在投與至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物之前至少30 min進食。
在一些實施例中，該等方法進一步包括投與至少一種其他活性醫藥成分。在一些實施例中，至少一種其他活性醫藥成分選自鎮定劑、安眠藥、抗焦慮藥、抗精神病藥、抗焦慮劑、環吡咯酮、咪唑并吡啶、吡唑并嘧啶、輕鎮靜劑、褪黑激素促效劑及拮抗劑、褪黑激素能劑、苯并二氮呯、巴比妥酸鹽、mGlu2/3促效劑、5HT-2拮抗劑、PDE10拮抗劑及GlyT1抑制劑。
在一些實施例中，至少一種其他活性醫藥成分選自抗精神病藥。
在一些實施例中，至少一種其他活性醫藥成分選自第一代抗精神病藥。在一些實施例中，至少一種其他活性醫藥成分選自氯丙嗪(chlorpromazine)、氟非那嗪(fluphenazine)、氟哌啶醇(haloperidol)及奮乃靜(perphenazine)。
在一些實施例中，至少一種其他活性醫藥成分選自第二代抗精神病藥。在一些實施例中，至少一種其他活性醫藥成分選自阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、依匹哌唑(brexpiprazole)、卡利拉嗪(cariprazine)、氯氮平(clozapine)、伊潘立酮(iloperidone)、魯拉絲酮(lurasidone)、奧氮平(olanzapine)、帕潘立酮(paliperidone)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)及齊拉西酮(ziprasidone)。
在一些實施例中，至少一種其他活性醫藥成分選自長效可注射抗精神病藥。在一些實施例中，至少一種其他活性醫藥成分選自阿立哌唑、癸酸氟非那嗪、癸酸氟哌啶醇、帕潘立酮及利培酮。
在一些實施例中，該等方法包括治療精神分裂症之至少一種負性症狀。在一些實施例中，精神分裂症之至少一種負性症狀選自失樂症、動機喪失及社會互動興趣降低。在一些實施例中，精神分裂症之至少一種負性症狀係失樂症。在一些實施例中，精神分裂症之至少一種負性症狀係動機喪失。在一些實施例中，精神分裂症之至少一種負性症狀係社會互動興趣降低。
在一些實施例中，該等方法包括治療精神分裂症之至少一種認知症狀。在一些實施例中，精神分裂症之至少一種認知症狀選自語文記憶受損、工作記憶受損、運動功能受損、注意力及處理速度受損、語文流暢性受損及執行功能受損。在一些實施例中，精神分裂症之至少一種認知症狀係語文記憶受損。在一些實施例中，精神分裂症之至少一種認知症狀係工作記憶受損。在一些實施例中，精神分裂症之至少一種認知症狀係運動功能受損。在一些實施例中，精神分裂症之至少一種認知症狀係注意力及處理速度受損。在一些實施例中，精神分裂症之至少一種認知症狀係語文流暢性受損。在一些實施例中，精神分裂症之至少一種認知症狀係執行功能受損。
在一些實施例中，該等方法包括調節患者之獎賞預期相關之腦活動。
在一些實施例中，該等方法包括調節患者之大腦血流。
在一些實施例中，該等方法包括增加患者之獎賞預期期間之腹面紋狀體活動。
在一些實施例中，該等方法包括調節患者中之多巴胺釋放。在一些實施例中，該等方法包括減少患者中之多巴胺釋放。在一些實施例中，該等方法包括減少患者在暴露於刺激劑後之多巴胺釋放。
本揭示案之一些實施例係關於治療精神分裂症之方法，其包括向有需要之患者投與：負載劑量，其包含20 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物；及至少一個每週維持劑量，其包含至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。
在一些實施例中，至少一個每週維持劑量係在負載劑量後5至9天投與。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量係在負載劑量後6至8天投與。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量係在負載劑量後5天投與。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量係在負載劑量後6天投與。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量係在負載劑量後7天投與。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量係在負載劑量後8天投與。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量係在負載劑量後9天投與。
在一些實施例中，第一每週維持劑量係在負載劑量後7天投與，且第二每週維持劑量係在負載劑量後14天投與。
在一些實施例中，第一每週維持劑量係在負載劑量後5天至9天投與，且第二每週維持劑量係在負載劑量後12天至16天投與。
在一些實施例中，第一每週維持劑量係在負載劑量後7天投與，第二每週維持劑量係在負載劑量後14天投與，且第三每週維持劑量係在負載劑量後21天投與。
在一些實施例中，第一每週維持劑量係在負載劑量後5天至9天投與，第二每週維持劑量係在負載劑量後12天至16天投與，且第三每週維持劑量係在負載劑量後19天至23天投與。
在一些實施例中，每一每週維持劑量係在包含至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物之先前劑量後5天至9天投與。
在一些實施例中，負載劑量包含30 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，負載劑量包含40 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，負載劑量包含50 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，負載劑量包含60 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，負載劑量包含70 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，負載劑量包含80 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，負載劑量包含90 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，負載劑量包含100 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，負載劑量包含110 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，負載劑量包含120 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，負載劑量包含130 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，負載劑量包含140 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，負載劑量包含150 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。
在一些實施例中，負載劑量包含30 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，負載劑量包含40 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，負載劑量包含50 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，負載劑量包含60 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，負載劑量包含70 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，負載劑量包含80 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，負載劑量包含90 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，負載劑量包含100 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，負載劑量包含110 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，負載劑量包含120 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，負載劑量包含130 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，負載劑量包含140 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，負載劑量包含150 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，負載劑量包含160 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。
在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少250 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少300 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少350 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少400 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少450 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少500 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少550 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少600 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少650 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少700 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少750 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少800 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少850 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少900 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少950 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少1000 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少1050 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少1100 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少1150 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少1200 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少1250 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少1300 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少1350 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少1400 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少1450 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少1500 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少1550 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少1600 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少1650 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少1700 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少1750 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少1800 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少1850 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少1900 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少1950 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少2000 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少2050 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少2100 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少2150 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少2200 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少2250 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少2300 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少2350 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少2400 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成至少2450 ng/mL之平均C max。
在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過300 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過350 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過400 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過450 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過500 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過550 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過600 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過650 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過700 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過750 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過800 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過850 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過900 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過950 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過1000 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過1050 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過1100 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過1150 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過1200 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過1250 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過1300 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過1350 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過1400 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過1450 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過1500 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過1550 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過1600 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過1650 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過1700 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過1750 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過1800 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過1850 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過1900 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過1950 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過2000 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過2050 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過2100 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過2150 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過2200 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過2250 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過2300 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過2350 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過2400 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過2450 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成不超過2500 ng/mL之平均C max。
在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成500 ng/mL至2500 ng/mL之平均C max。
在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成1267 ng/mL之50%至150%之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成1267 ng/mL之55%至145%之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成1267 ng/mL之60%至140%之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成1267 ng/mL之65%至135%之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成1267 ng/mL之70%至130%之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成1267 ng/mL之75%至125%之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成1267 ng/mL之80%至120%之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成1267 ng/mL之85%至115%之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成1267 ng/mL之90%至110%之平均C max。在一些實施例中，負載劑量在患者中有效地達成1267 ng/mL之95%至105%之平均C max。
在一些實施例中，至少一個每週維持劑量係負載劑量之一半。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量係負載劑量之30%至70%。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量係負載劑量之35%至65%。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量係負載劑量之40%至60%。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量係負載劑量之45%至65%。
在一些實施例中，至少一個每週維持劑量包含20 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量包含40 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量包含60 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量包含80 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。
在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成至少400 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成至少500 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成至少600 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成至少700 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成至少800 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成至少900 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成至少1000 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成至少1100 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成至少1200 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成至少1300 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成至少1400 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成至少1500 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成至少1600 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成至少1700 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成至少1800 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成至少1900 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成至少2000 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成至少2100 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成至少2200 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成至少2300 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成至少2400 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成至少2500 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成至少2600 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成至少2700 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成至少2800 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成至少2900 ng/mL之平均C max。
在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成不超過500 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成不超過600 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成不超過700 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成不超過800 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成不超過900 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成不超過1000 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成不超過1100 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成不超過1200 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成不超過1300 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成不超過1400 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成不超過1500 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成不超過1600 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成不超過1700 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成不超過1800 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成不超過1900 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成不超過2000 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成不超過2100 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成不超過2200 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成不超過2300 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成不超過2400 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成不超過2500 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成不超過2600 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成不超過2700 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成不超過2800 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成不超過2900 ng/mL之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成不超過3000 ng/mL之平均C max。
在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成400 ng/mL至3000 ng/mL之平均C max。
在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成1885 ng/mL之50%至150%之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成1885 ng/mL之55%至145%之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成1885 ng/mL之60%至140%之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成1885 ng/mL之65%至135%之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成1885 ng/mL之70%至130%之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成1885 ng/mL之75%至125%之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成1885 ng/mL之80%至120%之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成1885 ng/mL之85%至115%之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成1885 ng/mL之90%至110%之平均C max。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中在穩態下有效地達成1885 ng/mL之95%至105%之平均C max。
在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中有效地達成至少200 ng/mL之平均C av,ss。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中有效地達成不超過2500 ng/mL之平均C av,ss。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中有效地達成200 ng/mL至2500 ng/mL之平均C av,ss。
在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中有效地達成1353 ng/mL之50%至150%之平均C av,ss。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中有效地達成1353 ng/mL之55%至145%之平均C av,ss。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中有效地達成1353 ng/mL之60%至140%之平均C av,ss。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中有效地達成1353 ng/mL之65%至135%之平均C av,ss。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中有效地達成1353 ng/mL之70%至130%之平均C av,ss。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中有效地達成1353 ng/mL之75%至125%之平均C av,ss。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中有效地達成1353 ng/mL之80%至120%之平均C av,ss。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中有效地達成1353 ng/mL之85%至115%之平均C av,ss。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中有效地達成1353 ng/mL之90%至110%之平均C av,ss。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量在患者中有效地達成1353 ng/mL之95%至105%之平均C av,ss。
在一些實施例中，患者中之穩態下之平均AUC τ不超過400,000 ng·h/mL。在一些實施例中，患者中之穩態下之平均AUC τ不超過300,000 ng·h/mL。在一些實施例中，患者中之穩態下之平均AUC τ為30,000 ng·h/mL至400,000 ng·h/mL。
在一些實施例中，患者中之穩態下之平均AUC τ為227,230 ng·h/mL之50%至150%。在一些實施例中，患者中之穩態下之平均AUC τ為227,230 ng·h/mL之55%至145%。在一些實施例中，患者中之穩態下之平均AUC τ為227,230 ng·h/mL之60%至140%。在一些實施例中，患者中之穩態下之平均AUC τ為227,230 ng·h/mL之65%至135%。在一些實施例中，患者中之穩態下之平均AUC τ為227,230 ng·h/mL之70%至130%。在一些實施例中，患者中之穩態下之平均AUC τ為227,230 ng·h/mL之75%至125%。在一些實施例中，患者中之穩態下之平均AUC τ為227,230 ng·h/mL之80%至120%。在一些實施例中，患者中之穩態下之平均AUC τ為227,230 ng·h/mL之85%至115%。在一些實施例中，患者中之穩態下之平均AUC τ為227,230 ng·h/mL之90%至110%。在一些實施例中，患者中之穩態下之平均AUC τ為227,230 ng·h/mL之95%至105%。
在一些實施例中，患者中之穩態下之平均t 1/2z為50 h至500 h。在一些實施例中，患者中之平均t 1/2z為50 h至450 h。在一些實施例中，患者中之穩態下之平均t 1/2z為50 h至400 h。在一些實施例中，患者中之平均t 1/2z為50 h至350 h。
在一些實施例中，患者中之穩態下之平均t 1/2z為100 h至500 h。在一些實施例中，患者中之穩態下之平均t 1/2z為150 h至500 h。在一些實施例中，患者中之穩態下之平均t 1/2z為200 h至500 h。
在一些實施例中，患者中之穩態下之平均t 1/2z為150 h至350 h。
在一些實施例中，患者中之穩態下之平均t 1/2z為至少100 h。在一些實施例中，患者中之穩態下之平均t 1/2z為至少125 h。在一些實施例中，患者中之穩態下之平均t 1/2z為至少150 h。在一些實施例中，患者中之穩態下之平均t 1/2z為至少175 h。在一些實施例中，患者中之穩態下之平均t 1/2z為至少200 h。在一些實施例中，患者中之穩態下之平均t 1/2z為至少225 h。在一些實施例中，患者中之穩態下之平均t 1/2z為至少250 h。
在一些實施例中，負載劑量包含40 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物，且至少一個每週維持劑量包含20 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，負載劑量包含80 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物，且至少一個每週維持劑量包含40 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，負載劑量包含120 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物，且至少一個每週維持劑量包含60 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，負載劑量包含160 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物，且至少一個每週維持劑量包含80 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。
在一些實施例中，負載劑量係經口投與。
在一些實施例中，負載劑量係以至少一個(例如1個、2個、3個或4個)錠劑投與。在一些實施例中，負載劑量係以至少一個(例如1個、2個、3個或4個)立即釋放錠劑投與。在一些實施例中，負載劑量係以至少一個(例如1個、2個、3個或4個)進一步包含甘露醇及微晶纖維素之立即釋放錠劑投與。
在一些實施例中，負載劑量係以口服懸浮液投與。在一些實施例中，負載劑量係以進一步包含Tween及甲基纖維素之口服懸浮液投與。
在一些實施例中，負載劑量係與水一起投與。
在一些實施例中，負載劑量不與食物一起投與。在一些實施例中，患者處於禁食狀態。在一些實施例中，患者在投與負載劑量之前已禁食至少10 h。
在一些實施例中，負載劑量係與食物一起投與。在一些實施例中，負載劑量係與高脂肪、高熱量膳食一起投與。在一些實施例中，患者處於進食狀態。在一些實施例中，患者在投與負載劑量之前至少30 min進食。
在一些實施例中，至少一個每週維持劑量係經口投與。
在一些實施例中，至少一個每週維持劑量係以至少一個(例如1個、2個、3個或4個)錠劑投與。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量係以至少一個(例如1個、2個、3個或4個)立即釋放錠劑投與。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量係以至少一個(例如1個、2個、3個或4個)進一步包含甘露醇及微晶纖維素之立即釋放錠劑投與。
在一些實施例中，至少一個每週維持劑量係以口服懸浮液投與。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量係以進一步包含Tween及甲基纖維素之口服懸浮液投與。
在一些實施例中，至少一個每週維持劑量不與食物一起投與。在一些實施例中，患者處於禁食狀態。在一些實施例中，患者在投與至少一個每週維持劑量之前已禁食至少10 h。
在一些實施例中，至少一個每週維持劑量係與水一起投與。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量係與食物一起投與。在一些實施例中，至少一個每週維持劑量係與高脂肪、高熱量膳食一起投與。在一些實施例中，患者處於進食狀態。在一些實施例中，患者在投與至少一個每週維持劑量之前至少30 min進食。
在一些實施例中，該等方法進一步包括投與至少一種其他活性醫藥成分。在一些實施例中，至少一種其他活性醫藥成分選自鎮定劑、安眠藥、抗焦慮藥、抗精神病藥、抗焦慮劑、環吡咯酮、咪唑并吡啶、吡唑并嘧啶、輕鎮靜劑、褪黑激素促效劑及拮抗劑、褪黑激素能劑、苯并二氮呯、巴比妥酸鹽、mGlu2/3促效劑、5HT-2拮抗劑、PDE10拮抗劑及GlyT1抑制劑。
在一些實施例中，至少一種其他活性醫藥成分選自抗精神病藥。
在一些實施例中，至少一種其他活性醫藥成分選自第一代抗精神病藥。在一些實施例中，至少一種其他活性醫藥成分選自氯丙嗪、氟非那嗪、氟哌啶醇及奮乃靜。
在一些實施例中，至少一種其他活性醫藥成分選自第二代抗精神病藥。在一些實施例中，至少一種其他活性醫藥成分選自阿立哌唑、阿塞那平、依匹哌唑、卡利拉嗪、氯氮平、伊潘立酮、魯拉絲酮、奧氮平、帕潘立酮、喹硫平、利培酮及齊拉西酮。
在一些實施例中，至少一種其他活性醫藥成分選自長效可注射抗精神病藥。在一些實施例中，至少一種其他活性醫藥成分選自阿立哌唑、癸酸氟非那嗪、癸酸氟哌啶醇、帕潘立酮及利培酮。
在一些實施例中，該等方法包括治療精神分裂症之至少一種負性症狀。在一些實施例中，精神分裂症之至少一種負性症狀選自失樂症、動機喪失及社會互動興趣降低。在一些實施例中，精神分裂症之至少一種負性症狀係失樂症。在一些實施例中，精神分裂症之至少一種負性症狀係動機喪失。在一些實施例中，精神分裂症之至少一種負性症狀係社會互動興趣降低。
在一些實施例中，該等方法包括治療精神分裂症之至少一種認知症狀。在一些實施例中，精神分裂症之至少一種認知症狀選自語文記憶受損、工作記憶受損、運動功能受損、注意力及處理速度受損、語文流暢性受損及執行功能受損。在一些實施例中，精神分裂症之至少一種認知症狀係語文記憶受損。在一些實施例中，精神分裂症之至少一種認知症狀係工作記憶受損。在一些實施例中，精神分裂症之至少一種認知症狀係運動功能受損。在一些實施例中，精神分裂症之至少一種認知症狀係注意力及處理速度受損。在一些實施例中，精神分裂症之至少一種認知症狀係語文流暢性受損。在一些實施例中，精神分裂症之至少一種認知症狀係執行功能受損。
在一些實施例中，該等方法包括調節患者之獎賞預期相關之腦活動。
在一些實施例中，該等方法包括調節患者之大腦血流。
在一些實施例中，該等方法包括增加患者之獎賞預期期間之腹面紋狀體活動。
在一些實施例中，該等方法包括調節患者中之多巴胺釋放。在一些實施例中，該等方法包括減少患者中之多巴胺釋放。在一些實施例中，該等方法包括減少患者在暴露於刺激劑後之多巴胺釋放。 醫藥組合物：
本揭示案之一些實施例係關於醫藥組合物，其包含：至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物；及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含80 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含100 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含120 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含160 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。
在一些實施例中，醫藥組合物呈至少一個(例如1個、2個、3個或4個)錠劑之形式。在一些實施例中，醫藥組合物呈至少一個(例如1個、2個、3個或4個)立即釋放錠劑之形式。在一些實施例中，醫藥組合物呈至少一個(例如1個、2個、3個或4個)包含甘露醇及微晶纖維素之立即釋放錠劑之形式。
在一些實施例中，醫藥組合物呈至少一個包含以下之錠劑之形式：核心組合物，其包含至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物；及覆蓋核心組合物之包衣層。
在一些實施例中，核心組合物進一步包含甘露醇。在一些實施例中，核心組合物進一步包含微晶纖維素。在一些實施例中，核心組合物進一步包含羥丙基纖維素。在一些實施例中，核心組合物進一步包含交聯羧甲基纖維素鈉。
在一些實施例中，核心組合物進一步包含甘露醇及微晶纖維素。在一些實施例中，核心組合物進一步包含甘露醇及羥丙基纖維素。在一些實施例中，核心組合物進一步包含甘露醇及交聯羧甲基纖維素鈉。
在一些實施例中，核心組合物進一步包含甘露醇、微晶纖維素及羥丙基纖維素。在一些實施例中，核心組合物進一步包含甘露醇、微晶纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉。
在一些實施例中，核心組合物進一步包含甘露醇、微晶纖維素、羥丙基纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉。
在一些實施例中，核心組合物包含以核心組合物之重量計5%至25%之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，核心組合物包含以核心組合物之重量計7.5%至22.5%之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，核心組合物包含以核心組合物之重量計10%至20%之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。
在一些實施例中，核心組合物進一步包含以核心組合物之重量計55%至75%之甘露醇。在一些實施例中，核心組合物進一步包含以核心組合物之重量計60%至75%之甘露醇。在一些實施例中，核心組合物進一步包含以核心組合物之重量計65%至75%之甘露醇。在一些實施例中，核心組合物進一步包含以核心組合物之重量計60%至70%之甘露醇。
在一些實施例中，核心組合物進一步包含以核心組合物之重量計5%至15%之微晶纖維素。在一些實施例中，核心組合物進一步包含以核心組合物之重量計7.5%至12.5%之微晶纖維素。在一些實施例中，核心組合物進一步包含以核心組合物之重量計10%之微晶纖維素。
在一些實施例中，核心組合物進一步包含以核心組合物之重量計2.5%至7.5%之交聯羧甲基纖維素鈉。在一些實施例中，核心組合物進一步包含以核心組合物之重量計5%之交聯羧甲基纖維素鈉。
在一些實施例中，核心組合物進一步包含以核心組合物之重量計1%至5%之羥丙基纖維素。在一些實施例中，核心組合物進一步包含以核心組合物之重量計3%之羥丙基纖維素。
在一些實施例中，核心組合物進一步包含以核心組合物之重量計0.5%至1.5%之硬脂酸鎂。在一些實施例中，核心組合物進一步包含以核心組合物之重量計1%之硬脂酸鎂。
在一些實施例中，核心組合物包含以核心組合物之重量計： 5%至25%之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物； 55%至75%之甘露醇；及 5%至15%之微晶纖維素。
在一些實施例中，核心組合物包含以核心組合物之重量計： 10%至20%之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物； 60%至75%之甘露醇；及 7.5%至12.5%之微晶纖維素。
在一些實施例中，醫藥組合物呈一個錠劑之形式。在一些實施例中，醫藥組合物呈兩個錠劑之形式。在一些實施例中，醫藥組合物呈三個錠劑之形式。在一些實施例中，醫藥組合物呈四個錠劑之形式。在一些實施例中，醫藥組合物呈五個錠劑之形式。在一些實施例中，醫藥組合物呈六個錠劑之形式。
在一些實施例中，醫藥組合物呈兩個錠劑之形式，每個錠劑包含40 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。
在一些實施例中，醫藥組合物呈四個錠劑之形式，每個錠劑包含40 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。
在一些實施例中，醫藥組合物呈口服懸浮液之形式。在一些實施例中，醫藥組合物呈包含Tween及甲基纖維素之口服懸浮液之形式。
任一醫藥學上可接受之賦形劑之比例及性質可根據所選投與途徑及標準 醫藥 實踐來確定。除與化合物( I)不相容之任何習用醫藥學上可接受之賦形劑外，例如藉由產生任何不期望之生物效應或以其他有害方式與醫藥組合物之任何其他組分相互作用，其用途涵蓋於本揭示案之範圍內。
可用作醫藥學上可接受之賦形劑之材料之一些非限制性實例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，例如可可油及栓劑蠟；(9)油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；及(21)用於醫藥調配物中之其他無毒相容性物質。
Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第21版，2005, D.B. Troy編輯，Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia，以及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, J. Swarbrick及J. C. Boylan編輯，1988-1999, Marcel Dekker, New York亦揭示醫藥學上可接受之賦形劑之其他非限制性實例以及用於製備及使用該等賦形劑之已知技術。
在實現有需要之患者之治療中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物可以使API生物可利用之任一形式及途徑投與。以說明方式，在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物可藉由多種途徑投與，例如口服投與(例如經由錠劑或膠囊)。在一些實施例中，當採用水性懸浮液進行口服投與時，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物可與乳化及懸浮劑組合。
在一些實施例中，至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物可藉由非經腸途徑、例如藉由吸入、皮下、肌內、靜脈內、動脈內、穿皮、鼻內、經直腸、經陰道、經眼、外用、舌下、經頰、腹膜內、脂肪內、鞘內或經由局部遞送(例如藉由導管或支架)來投與。在一些實施例中，本揭示案醫藥組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。該等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。在一些實施例中，無菌可注射製劑亦可為無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如1,3-丁二醇中之溶液。可採用之可接受之媒劑及溶劑的非限制性實例係水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉溶液。在其他非限制性實例中，可採用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮介質。
熟習此項技術者可容易地端視欲治療之病症或疾患、病症或疾患之時期及其他相關情況來選擇適當的投與形式及途徑。在一些實施例中，本揭示案之醫藥組合物可以下列形式投與患者：錠劑、膠囊、扁囊劑、紙、菱形錠劑、糯米紙囊劑、酏劑、軟膏、穿皮貼片、氣溶膠、吸入劑、栓劑、溶液或懸浮液。
除非上下文指示相反情況或自上下文另外顯而易見，否則若一個、一個以上或所有組成員存在於、用於或以其他方式與給定產物或製程相關，則在組之至少一個成員之間包括「或」或「及/或」之申請專利範圍或描述視為令人滿意的。本揭示案包括其中組之恰好一個成員存在於、用於或以其他方式與給定產物或製程相關之實施例。本揭示案亦包括其中一個以上或所有組成員存在於、用於或以其他方式與給定產物或製程相關之實施例。
另外，本揭示案涵蓋其中將來自至少一條所列申請專利範圍之至少一個限制、元素、條款及描述性術語引入另一申請專利範圍中之所有變化、組合及排列。舉例而言，依賴於另一申請專利範圍之任一申請專利範圍可經修改以包括在依賴於同一基本申請專利範圍之任何其他申請專利範圍中發現之至少一個限制。當元素係以清單(例如以馬庫西群組(Markush group)格式)呈現時，亦揭示每一元素亞組，且可自該組去除任何元素。應理解，一般而言，當本揭示案或本揭示案之態樣稱為包含特定元素及/或特徵時，本揭示案或本揭示案態樣之實施例由此類元素及/或特徵組成或基本上由其組成。出於簡潔之目的，彼等實施例尚未在本文中具體闡述。當給予範圍時，包括終點。另外，除非另外指明或自上下文及熟習此項技術者之理解另外顯而易見，否則在本揭示案之不同實施例中，表示為範圍之值可假設為所述範圍內之任一特定值或子範圍，除非上下文另外明確說明，否則精確至該範圍下限單位之十分之一。
熟習此項技術者僅使用常規實驗即可意識到或能夠確定本文所述揭示案之特定實施例之許多等效內容。此類等效內容意欲涵蓋於所附申請專利範圍中。 實例
以下實例意欲具有說明性且不欲以任何方式限制本揭示案之範圍。 縮寫
% 百分比
% CV 變異數係數百分比
AE 不良事件
ANOVA 方差分析
ASL 動脈自旋標記
AUC 血漿濃度-時間曲線下面積
AUC 24 時間0至24 h之AUC
AUC 96 時間0至96 h之AUC
AUC τ 給藥間隔期間之AUC
BACS 精神分裂症認知之簡要評價
BOLD 血氧水準依賴性
BMI 身體質量指數
BNSS 簡要負性症狀量表
C av,ss 穩態下之平均血漿濃度
C max 觀察到之最大血漿濃度
C 谷 在給藥間隔結束時觀察到之血漿濃度
Ca 尾核
CBF 大腦血流
CL/F 血管外投與後之表觀清除率
CSSRS 哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(Columbia Suicide Severity Rating Scale)
CYP3A4 細胞色素P450 3A4
d-APMH 右旋安非他命(Dextroamphetamine)
DSM 精神障礙診斷及統計手冊
FIH 人類首次
fMRI 功能性磁共振成像
g 克
GAD 廣泛性焦慮症
GCP 良好臨床實踐
GP 蒼白球
h 小時
IA 期中分析
ICH 國際醫藥規協和會(International Conference on Harmonization)
IRB 研究倫理委員會(Institutional Review Board)
kg 公斤
m 2 平方米
MC 甲基纖維素
mg 毫克
MID 貨幣激勵延遲
min 分鐘
MINI 迷你國際神經精神訪談(Mini International Neuropsychiatric Interview)
mL 毫升
mm 毫米
MNI 蒙特利爾神經病學研究所(Montreal Neurological Institute)
MP-RAGE 磁化準備快速梯度回波
MRD 多次上升劑量
MR 磁共振
MRI 磁共振成像
NAcc 依核
NSFS 負性症狀因子評分
PANSS 正性及負性症候群量表
pCASL 偽連續ASL
PET 正電子發射斷層攝影術
PK 藥物動力學
PD 藥效學
Pu 殼核
R ac(AUC) 累積比(基於AUC τ)
R ac(Cmax) 累積比(基於C max)
RBA 相對生物利用度
RF 射頻
ROI 所關注區域
s 秒
SAP 統計分析計劃
SD 標準偏差
SE 標準誤差
SN 黑質
SPECT 單光子發射計算斷層攝影術
SPM 統計參數映射
SRD 單次上升劑量
SRTM 簡化參考組織模型
t 1/2z 終末處置期半衰期
t max C max之首次出現時間
TAC 時間-活動曲線
TEAE 治療緊急不良事件
V z/F 血管外投與後之終末處置期中之表觀分佈體積
VSt 腹面紋狀體(VSt)
VTA 腹側蓋區
實例1：化合物(I)之1期人類首次安全性、耐受性及藥物動力學研究
在美國之單一地點實施1期人類首次(FIH)研究以評估化合物( I)之安全性、耐受性及藥物動力學(PK)。具體而言，測試化合物( I)以評估健康參與者中單劑量及多劑量之安全性、耐受性及PK及在患有穩定精神分裂症之參與者中作為抗精神病藥之輔助療法。I期研究亦評價與禁食狀態下之口服懸浮液調配物相比，投與錠劑調配物之健康參與者中化合物( I)之口服生物利用度，以及高脂肪、高熱量膳食對單劑量之化合物( I)之錠劑調配物之PK的效應。在患有穩定精神分裂症之患者中進行其他探究性藥效學分析以為未來研究提供資訊。
在1期研究中，化合物( I)在健康志願者及患有穩定精神分裂症之患者中在單一及重複口服投與後被快速吸收。在單一及重複投與口服化合物( I)後，尿6β-羥基皮質醇/皮質醇比率與安慰劑無有意義之差異，此表明未誘導CYP3A4。化合物( I)通常耐受良好，且未報告嚴重或重度不良安全性信號。 研究設計
本研究符合GCP法規及指南中規定之IRB法規及所有適用之當地法規。本研究在進行時對個別參與者給予最高尊重，且遵循源自赫爾辛基宣言(Declaration of Helsinki)之倫理原則、GCP ICH協調三方指南之要求及定義以及所有適用之當地法規。在任何方案特異性篩選程序之前，所有參與者在知情同意書上簽名並注明日期。
如表1中所示，本研究係由4部分構成：(1)部分1 (單次上升劑量[SRD]，交替組設計及依序組設計)；(2)部分2 (多次上升劑量[MRD]，依序組設計)；(3)部分3 (開放標記平行設計)；及(4)部分4 (單劑量隊列)。以6:2比率將部分1及2中之隊列隨機化以接受化合物( I)或安慰劑。以1:1比率將部分3中之隊列隨機化，同時以2:1比率將部分4中之隊列隨機化。 表 1：1期FIH研究臂
臂 所分配干預
安慰劑比較：部分1 (SRD)：安慰劑隊列1-5 化合物( I)安慰劑匹配之懸浮液，經口，在第1天一次，在禁食的健康參與者中，在SRD時段中。 藥物：化合物( I)安慰劑(懸浮液) 化合物( I)安慰劑匹配之懸浮液。
實驗：部分1 (SRD)：隊列1：化合物( I) 5/20 mg 化合物( I) 5 mg，懸浮液，經口，在第1天一次，在禁食的健康參與者中，在SRD時段中。參與者亦在SRD時段中在第8天經口接受一次20 mg懸浮液。 藥物：化合物( I)懸浮液 化合物( I)口服懸浮液。
實驗：部分1 (SRD)：隊列2：化合物( I) 10/40 mg 化合物( I) 10 mg，懸浮液，經口，在第1天一次，在禁食的健康參與者中，在SRD時段中。參與者亦在SRD時段中在第8天經口接受一次40 mg懸浮液。 藥物：化合物( I)懸浮液 化合物( I)口服懸浮液。
實驗：部分1 (SRD)：隊列3：化合物( I) 80 mg 化合物( I) 80 mg，懸浮液，經口，在第1天一次，在禁食的健康參與者中，在SRD時段中。 藥物：化合物( I)懸浮液 化合物( I)口服懸浮液。
實驗：部分1 (SRD)：隊列4：化合物( I) 120 mg 化合物( I) 120 mg，懸浮液，經口，在第1天一次，在禁食的健康參與者中，在SRD時段中。 藥物：化合物( I)懸浮液 化合物( I)口服懸浮液。
實驗：部分1 (SRD)：隊列5：化合物( I) 160 mg 化合物( I) 160 mg，懸浮液，經口，在第1天一次，在禁食的健康參與者中，在SRD時段中。 藥物：化合物( I)懸浮液 化合物( I)口服懸浮液。
安慰劑比較：部分2 (MRD)：安慰劑隊列1-4 化合物( I)安慰劑匹配之懸浮液，經口，在第1天一次，在禁食的健康參與者中，在MRD時段中。 藥物：化合物( I)安慰劑(懸浮液) 化合物( I)安慰劑匹配之懸浮液。
實驗：部分2 (MRD)：隊列1：化合物( I) 40/20 mg 化合物( I) 40 mg作為負載劑量，懸浮液，經口，在第1天一次，在禁食的健康參與者中，然後為20 mg (半初始劑量)作為維持劑量，在第8天、第15天及第22天，在MRD時段中。 藥物：化合物( I)懸浮液 化合物( I)口服懸浮液。
實驗：部分2 (MRD)：隊列2：化合物( I) 80/40 mg 化合物( I) 80 mg作為負載劑量，懸浮液，經口，在第1天一次，在禁食的健康參與者中，然後為40 mg (半初始劑量)作為維持劑量，在第8天、第15天及第22天，在MRD期中。 藥物：化合物( I)懸浮液 化合物( I)口服懸浮液。
實驗：部分2 (MRD)：隊列3：化合物( I) 120/60 mg 化合物( I) 120 mg作為負載劑量，懸浮液，經口，在第1天一次，在禁食的健康參與者中，然後為60 mg (半初始劑量)作為維持劑量，在第8天、第15天及第22天，在MRD期中。 藥物：化合物( I)懸浮液 化合物( I)口服懸浮液。
實驗：部分2 (MRD)：隊列4：化合物( I) 160/80 mg 化合物( I) 160 mg作為負載劑量，懸浮液，經口，在第1天一次，在禁食的健康參與者中，然後為80 mg (半初始劑量)作為維持劑量，在第8天、第15天及第22天，在MRD時段中。 藥物：化合物( I)懸浮液 化合物( I)口服懸浮液。
安慰劑比較：部分3：相對生物利用度(RBA)/食物效應：方案A 化合物( I)安慰劑匹配，錠劑，經口，在第1天一次，在禁食狀態下(方案A)，在隊列1中。 藥物：化合物( I)安慰劑(錠劑) 化合物( I)安慰劑匹配之錠劑。
實驗：部分3：RBA/食物效應：方案B 化合物( I) 40 mg，錠劑，經口，在第1天一次，在進食狀態下(方案B)，在隊列2中。 藥物：化合物( I)錠劑 化合物( I)口服錠劑。
安慰劑比較：部分4：MRD：安慰劑 化合物( I)安慰劑匹配，懸浮液，經口，在第1天、第8天、第15天及第22天，在患有精神分裂症之參與者中。 藥物：化合物( I)安慰劑(懸浮液) 化合物( I)安慰劑匹配之懸浮液。
實驗：部分4：MRD：化合物( I) 160/80 mg 化合物( I) 160 mg作為負載劑量，懸浮液，經口，在第1天一次，然後為80 mg (半初始劑量)作為維持劑量，在第8天、第15天及第22天，在患有精神分裂症之參與者中。 藥物：化合物( I)懸浮液 化合物( I)口服懸浮液。
部分1係健康成人中之雙盲SRD研究，利用交替組設計(隊列1、2)及依序組設計(隊列3-5)。隊列1及2係以口服懸浮液投與之化合物( I) (5 mg、10 mg、20 mg或40 mg)或匹配安慰劑之兩時段、交替組、雙盲研究的一部分，其中治療時段之間的清除時段為至少7天。隊列3-5係評估化合物( I) (分別為80 mg、120 mg或160 mg)或匹配安慰劑之SRD之依序組、雙盲研究的一部分。儘管已計畫，但80 mg劑量後之所有後續劑量皆係基於先前隊列之新出現的安全性、耐受性及PK資料確定。
對時段1隊列1使用警哨組，其中最初兩名參與者以1:1分派以接受化合物( I)或安慰劑，以確保在對隊列中之其餘參與者給藥之前足夠的安全性及耐受性。遵循劑量後24 h安全性及耐受性資料之審查對其餘六名參與者給藥。基於先前隊列之最短21天之新出現的安全性、耐受性及可用PK資料對後續隊列給藥。
部分2係評價在四個隊列(1–4)中實施之化合物( I)之血漿暴露及累積之健康成人中之MRD研究。直至已自部分1中之隊列3收集21天之安全性、耐受性及可用PK資料後才開始部分2。
在部分2中，參與者在所有給藥日接受安慰劑，或在第1天接受化合物( I)之負載劑量且在第8天、第15天及第22天接受半初始劑量之維持劑量，以口服懸浮液投與。在第-2天獲得基線量測，且在第1天、第8天、第15天及第22天口服劑量投與後獲得研究特異性量測。
對於每一化合物( I)投與週期，要求參與者在研究單位停留5天。對於負載劑量投與，要求參與者自第-2天至第3天留在研究單位，且對於維持劑量，要求參與者在第7-10天、第14-17天及第21-24天留在研究單位。在參與者出院前之劑量後48 h時段中實施研究特異性量測。在第24天出院後，參與者在第26天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天及第64天返回以進行隨訪。完成研究之末次訪視在末次安全性及PK隨訪後12至16天進行。
部分3係評估健康參與者中化合物( I)錠劑調配物相對於化合物( I)口服懸浮液調配物之生物利用度及食物對PK之效應的隨機化、開放標記、單劑量、平行設計研究。立即釋放錠劑含有甘露醇、微晶纖維素及其他常用之賦形劑。將參與者以1:1隨機化，以在10 h過夜禁食或開始消化高脂肪、高熱量早餐後30 min後接受單一40 mg劑量之呈錠劑形式之化合物( I)。
要求參與者在劑量後在研究單位再停留48 h用於安全性及PK評價，且在第4-5天及第17-21天進行隨訪。在劑量後96 h以上收集血液樣品以量測化合物( I)之血漿濃度。
部分4係患有穩定精神分裂症之患者中之雙盲、每週單次給藥、平行組設計。直至已在部分2中收集21天之安全性、耐受性及PK資料後才開始部分4。
以2:1隨機分配參與者以接受化合物( I)或安慰劑。對於接受化合物( I)之參與者，在第1天投與負載劑量，且在第8天、第15天及第22天以半初始劑量投與維持劑量。安慰劑組中之參與者在所有研究給藥日接受安慰劑。
對於每一化合物( I)投與週期，要求參與者在研究單位停留5天。對於負載劑量投與，要求參與者自第-2天至第3天留在研究單位，且對於維持劑量，要求參與者在第7-10天、第14-17天、第21-24天留在研究單位。在參與者出院前之劑量後48 h時段中實施研究特異性量測。在第24天出院後，參與者在第26天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天及第64天返回以進行隨訪。完成研究之末次訪視在末次安全性及PK隨訪後12至16天進行。 關鍵納入準則
年齡為18-55歲之男性及女性在知情同意時入選研究，且健康參與者之身體質量指數(BMI)為18-32 kg/m 2，或患有精神分裂症之參與者之身體質量指數為18-40.5 kg/m 2。
在部分4中，參與者符合如由迷你國際神經精神訪談(MINI)之精神障礙診斷及統計手冊，第5版(DSM-5)定義之精神分裂症準則、正性及負性症候群量表(PANSS)總評分≤ 90及在篩選及基線處PANSS N1、N2、N3、N4、N6、G7及G16之和≥ 15。另外，參與者必須服用穩定劑量之抗精神病藥物達至少兩個月。 安全性評價
1期研究中所用之安全性量測包括治療緊急不良事件(TEAE)、體檢、體重、身高、BMI、生命徵象、臨床實驗室評估、妊娠監測及ECG程序。
TEAE定義為在接受第一劑量之化合物( I)後及在末次劑量之化合物( I)後6週內出現或惡化之任一不良事件。經歷兩個或更多個不同TEAE之參與者僅計數一次。頻繁TEAE定義為在任一治療中在至少兩名參與者中出現之不良事件。評估參與者之情緒及警醒(BL-VAS)及自殺傾向(C-SSRS)。 藥物動力學評價
藉由高效液相層析及串聯質譜量測化合物( I)之血漿及尿濃度以及皮質醇及6β-羥基皮質醇之尿濃度。根據既定評價收集一個4 mL血液樣品。對於接受安慰劑之參與者，僅在劑量前及出現 C max之大致時間(自量測第一劑量組出現時)分析血液樣品，以確保無其他參與者可進行積極治療。對部分1隊列1-5及部分2隊列1-4收集系列尿樣。未分析接受安慰劑之參與者之尿樣。對部分2隊列1-4及對部分4中之所有患者收集尿樣以測定皮質醇及6β-羥基皮質醇。分析隨機化至安慰劑之參與者之樣品的該等參數。
根據所有可評估參與者之濃度-時間曲線確定藥物動力學參數。在所有計算中使用實際取樣時間。使用非分室分析使用Phoenix WinNonLin v8.0或SAS v 9.4來計算藥物動力學參數。 藥效學評價
部分4中之探究性藥效學評價包括：正性及負性症狀量表(PANSS)總評分、子量表評分及因子評分；精神分裂症認知之簡要評價(BACS)總評分；臨床總體印象-嚴重程度量表(CGI-S)及臨床總體印象-總體改良(CGI)；簡要負性症狀量表(BNSS)總評分；及時間性愉悅體驗量表(TEPS)總評分。 統計學
在1期研究中，使用三個分析組：(1)安全性組(所有參與者接受至少一個劑量之研究藥物)；(2) PK組(所有參與者接受研究藥物且提供足以用於至少單一PK參數之資料)；及(3) PD組(僅部分4) (參與者接受研究藥物且提供足以用於一個基線及一個基線後既定PD參數之資料)。
部分1隊列1-5及部分2隊列1-4之目標樣品大小係基於其他FIH研究之先例而非統計檢定力之正式評價。每隊列8名參與者之樣品大小視為足以研究本研究之目標且表徵對安全性參數之任何潛在效應。
使用描述性統計學匯總PK結果。 人口統計及其他基線特徵及研究納入
安慰劑臂與積極治療臂之間之人口統計學及一般特徵通常係相似的(表2)。
部分4 (使用患有穩定精神分裂症之患者之MRD研究)中之160/80 mg化合物( I)隊列中之一名參與者丟失第15天劑量。此參與者之第22天藥物動力學濃度自平均血漿-濃度時間曲線排除，且相關藥物動力學參數自統計分析排除。
部分4 (使用患有穩定精神分裂症之患者之MRD研究)中之160/80 mg化合物( I)隊列中之一名參與者在第1天給藥後終止研究。參與者之PK參數自統計分析排除。
部分4 (使用患有穩定精神分裂症之患者之MRD研究)中之160/80 mg化合物( I)隊列中之另一參與者在第22天給藥後終止研究。因此，參與者之除t max、C max、在給藥間隔結束時觀察到之血漿濃度、AUC 24、AUC 48及AUC 96外之所有PK參數自匯總及統計分析排除。 表 2：人口統計及基線特徵
   部分1 部分2 部分3 部分4
n = 40 n = 32 n = 18 n = 24
年齡(歲)
平均值(SD) 中值(最小值，最大值) 39.1 (9.58) 22, 54 38.5 (9.82) 23, 55 34.8 (8.71) 23, 54 44.8 (7.33) 28, 55
性別(%)
男性 女性 30 (75.0) 10 (25.0) 26 (81.3) 6 (18.8) 15 (83.3) 3 (16.7) 19 (79.2) 5 (20.8)
種族(%)
亞洲人 黑人或非裔美國人 夏威夷土著或其他太平洋島民 白人 多民族 3 (7.5) 12 (30.0) 1 (2.5)    20(50.0) 4 (10.0) 4 (12.5) 7 (21.9) -    19 (59.4) 2 (6.3) 2 (11.1) 3 (16.7) -    12 (66.7) 1 (5.6) 3 (12.5) 13 (54.2) -    8 (33.3) 0
BMI (kg/m 2)
平均值(SD) 中值(最小值，最大值) 26.35 (3.118) 19.6, 31.5 26.32 (3.351) 18.9, 31.9 25.22 (3.142) 19.4, 31.5 31.47 (5.838) 21.6, 39.6
安全性評估
在研究期間未觀察到基線特徵之臨床上顯著之變化。114名隨機化參與者皆接受至少一個劑量之化合物( I)且納入安全性組中。參與者所經歷之TEAE為輕度，經歷中等強度之TEAE之兩名參與者(部分2中之一者及部分3中之一者)除外。未報告死亡、重度不良事件或其他重大TEAE。與使用安慰劑相比，使用化合物( I)發生頭痛之頻率往往更高，且其頻率似乎隨著劑量升高而增加。未因TEAE而發生中斷。
在部分1 (SRD研究)中，接受安慰劑之四名參與者(40.0%)及接受化合物( I)之六名參與者(20.0%)在研究期間經歷TEAE。研究者認為，TEAE皆不與研究藥物相關。
在部分2 (MRD研究)中，接受安慰劑之三名參與者(37.5%)且總共19名參與者(59.4%)在研究期間經歷TEAE (表3)。一個TEAE為中度，而所有其他TEAE為輕度。
在部分3 (相對生物利用度/食物效應研究)中，在過夜禁食至少10 h後投與單劑量之化合物( I)之九名參與者中，一者(11.1%)經歷TEAE。已在高脂肪、高熱量早餐後接受單一化合物( I)劑量之兩名參與者(22.2%)經歷TEAE。一名參與者經歷中度TEAE，而所有其他TEAE為輕度。未報告死亡、重度AE或其他TEAE。
在部分4 (使用患有穩定精神分裂症之患者之MRD研究)中，接受安慰劑之六名參與者(75.0%)且總共15名參與者(62.5%)在研究期間經歷TEAE (表4)。接受安慰劑(50.0%)及化合物( I) (56.3%)之患有精神分裂症之患者報告相似頻率之與研究藥物相關之TEAE。所有TEAE皆為輕度。 表 3：健康參與者中MRD後之TAE之概述
   安慰劑 N = 8 40/20 N = 6 80/40 N = 6 120/60 N = 6 160/80 N = 6 全部 N = 32
任一TEAE 3 (37.5) 4 (66.7) 4 (66.7) 3 (50.0) 5 (83.3) 19 (59.4)
相關 2 (25.0) _ 1 (16.7) _ 3 (50.0) 6 (18.8)
不相關 1 (12.5) 4 (66.7) 3 (50.0) 3 (50.0) 2 (33.3) 13 (40.6)
輕度 3 (37.5) 4 (66.7) 4 (66.7) 2 (33.3) 5 (83.3) 18 (56.3)
中度 _ _ _ 1 (16.7) _ 1 (3.1)
重度 _ _ _ _ _ _
藥物中斷 _ _ _ _ _ _
死亡 _ _ _ _ _ _
表 4：患有穩定精神分裂症之患者中MRD後之TAE之概述
   安慰劑 N = 8 160/80 N = 16 全部 N = 24
任一TEAE 6 (75.0) 9 (56.3) 15 (62.5)
相關 4 (50.0) 9 (56.3) 13 (54.2)
不相關 2 (25.0) _ 2 (8.3)
輕度 6 (75.0) 9 (56.3) 15 (62.5)
中度 _ _ _
重度 _ _ _
藥物中斷 _ _ _
死亡 _ _ _
化合物 (I) 藥物動力學
化合物( I)在健康及精神分裂症患者中在單一及重複口服投與後被快速吸收，且t max為0.99-3.00 h。在較高劑量(≥ 120 mg)下，有時觀察到次峰。在健康患者中單一口服劑量之化合物( I)後，隨著增加劑量(5-160 mg)，C max及AUC以小於與劑量成比例之方式增加。表5顯示部分1 (對於隊列1及2最長觀察至劑量後96 h，且對於隊列3-5最長觀察至劑量後168 h)中參與者之平均C max值。表6顯示部分2及4之一些隊列(最長觀察至劑量後168 h)中參與者之平均C max值。 表 5：部分1 (SRD研究)中健康參與者之平均C max值
隊列1 ：化合物(I) 5 mg 隊列2 ：化合物(I) 10 mg 隊列3 ：化合物(I) 80 mg 隊列4 ：化合物(I) 120 mg 隊列5 ：化合物(I) 160 mg
N 6 6 6 6 6
平均值(SD) [ng/mL] 139.8 (15.25) 193.3 (27.75) 909.5 (225.29) 1200.0 (147.38) 1121.7 (175.31)
表 6：MRD研究中參與者之平均C max值
部分2 ：化合物(I) 40/20 mg 部分2 ：化合物(I) 80/40 mg 部分2 ：化合物(I) 120/60 mg 部分2 ：化合物(I) 160/80 mg 部分4 ：化合物(I) 160/80 mg
N 6 6 6 6 15
平均值(SD) [ng/mL] 549.7 (146.05) 879.7 (217.95) 1260.8 (265.22) 1760.0 (349.69) 1266.5 (366.10)
在所測試之最高劑量水準160 mg下觀察到血漿PK之飽和。在初始負載劑量後未達成化合物( I)之穩態暴露，如分別藉由AUC τ及C max值所展示。在禁食及進食條件下在單一口服投與化合物(I)錠劑調配物後，化合物( I) C max與AUC 96之比率分別為約0.841及0.942，此指示對全身性暴露無有意義之食物效應。類似地，中值t max在進食及禁食條件下係相當的。
在部分1 (SRD研究)中，化合物( I)被快速吸收且對於5-80 mg之劑量範圍，中值t max為0.99-3.00 h。一些參與者在120 mg及160 mg劑量水準下出現次峰，從而使中值t max分別增加至13.0 h及13.5 h。對於20-160 mg劑量範圍，化合物(I)之平均t 1/2z介於210-296 h範圍內。化合物(I)之C max及AUC 24以小於比例的方式增加。160 mg化合物(I)之平均C max 及AUC值係相似的或低於120 mg化合物( I)之值，此表明血漿PK飽和。
化合物(I)之平均t 1/2z反映化合物( I)在人類中延長的半衰期。在大鼠、狗、猴及人類之單獨研究中在單劑量口服投與5-15 mg/kg化合物( I)後觀察到化合物( I)之代謝路徑的速率及程度之物種可變性。在該研究中，化合物( I)之平均人類半衰期(約11天)實質上比在大鼠及狗中觀察到之平均半衰期高2-4 hr。
表7顯示在MRD (部分2)後健康參與者之PK參數。在表7中，呈現t max之中值及min-max (在表中分別注明(a)及(b))。化合物( I)亦在部分2中被快速吸收，且中值t max為1.75-3.00 h ( 圖 1)。在使用化合物( I) 80 mg負載劑量及40 mg維持劑量或化合物( I) 160 mg負載劑量及80 mg維持劑量之情況下，極少參與者之t max為約48 h。穩態下(第22天)之化合物( I)全身性暴露大致與劑量成比例地增加，且在穩態下化合物(I)之平均t 1/2z介於170-302 h範圍內。
在部分3 (相對生物利用度/食物效應研究)中，禁食與進食條件之間之錠劑調配物之平均化合物( I)全身性暴露係相似的，此指示最小食物效應。化合物(I)錠劑調配物之中值t max(在禁食及進食狀態下；2.00 h)與化合物( I)口服懸浮液之中值t max(1.82 h)相似。使用化合物(I)錠劑之兩名參與者與其各別治療組內之其他參與者相比具有延遲的t max估計值(36 h及約24 h)。
表8顯示患有穩定精神分裂症之患者(部分4)之PK參數。在表8中，呈現 t max之中值及最小值-最大值(在表中分別注明(a)及(b))，且注明(c)之值因早期終止之丟失受試者而基於樣品大小13。在部分4 (使用患有穩定精神分裂症之患者之MRD研究)中，精神分裂症患者之化合物(I)之中值t max係1.80 h，類似於健康參與者之3.00 h之中值t max( 圖 1)。精神分裂症參與者及健康參與者之化合物(I)之穩態平均t 1/2z分別為334 h及271 h。另外，與部分1 (SRD研究)中之健康參與者之210-296 h及部分2 (MRD研究)中之健康參與者之170-302 h相比，患有精神分裂症之患者之平均t 1/2z 為334 h。與健康參與者相比，精神分裂症參與者之化合物( I)峰值全身性暴露低23%-30%，且與健康參與者相比，精神分裂症參與者之化合物( I)之總全身性暴露低22%-27%。
Figure 02_image010
Figure 02_image012
實例 2 ： 作為藥效學生物標記物之人腦中內源多巴胺釋放：使用 [ 11C]PHNO PET 評估化合物 (I)
已顯示使用多巴胺-D2受體(D2R)放射性配位體之分子成像技術適於偵測健康非人類靈長類動物(Dewey等人，1993；Innis等人，1992)及人腦(Laruelle, 2000；Laruelle等人，1995)中在藥理上誘導之多巴胺釋放。α-甲基-對酪胺酸對突觸多巴胺之耗竭在與由多巴胺增強藥物(例如安非他命或左旋DOPA)所產生相反之方向上產生PET及SPECT信號變化(Laruelle等人，1997；Verhoeff等人，2002；Verhoeff等人，2001)；信號變化之量級與多巴胺變化之量級相關，如藉由微透析所量測(Breier等人，1997；Laruelle等人，1997)。使用此方法，患有神經精神障礙之患者展示與健康個體之差異(Abi-Dargham等人，1998；Breier等人，1997；Tedroff等人，1996)。D2R促效放射性配位體(例如[ 11C]PHNO (Brown等人，1997；Wilson等人，2005)及[ 11C]NPA)主要結合至D2R之G蛋白偶聯(G偶聯)狀態，類似於多巴胺本身，此使得促效配位體能夠高度靈敏地偵測突觸多巴胺濃度之波動(Narendran等人，2004；Willeit等人，2006)。
為評估用化合物( I)治療後人腦中之內源多巴胺釋放，採用使用[ 11C]PHNO作為監測突觸多巴胺水準之非侵入性方法之人類PET研究。在該等研究中，化合物( I)容易地穿過血腦障壁且展示健康人類志願者中之多巴胺釋放之劑量依賴性調節。右旋安非他命(d-APMH)投與產生穩健的[ 11C]PHNO BP ND減少，如將自突觸多巴胺濃度之增加所預期。用化合物( I)預治療會減小d-APMH後[ 11C]-PHNO ∆BP ND之量級，此與d-AMPH投與後減少的細胞外多巴胺釋放一致。d-AMPH之血漿濃度在單獨d-AMPH PET掃描及d-AMPH + 化合物( I) PET掃描中係相似的，此表明在d-AMPH + 化合物(I) PET掃描中可見之
Figure 02_image014
減弱反映化合物( I)之藥理效應。在所檢查之所有人腦區中，由40 mg化合物( I)誘導之調節大於由20 mg化合物( I)誘導之調節，且劑量效應在殼核及蒼白球中較為顯著。在其他腦區中缺乏顯著劑量效應可能歸因於該等研究中所用之小樣品大小。 研究設計及受試者
Hammersmith Medicines Research, London篩選12名健康男性志願者(39.8 ± 11.4歲)且招募至研究中。在伊瑪諾娃成像科學中心(Imanova Centre for Imaging Sciences，現為Invicro), London, UK實施所有成像評價。本研究經倫敦-佈倫特研究倫理委員會(London - Brent Research Ethics Committee，參考16/LO/1493)批准，且自UK放射性物質管理咨詢委員會(Administration of Radioactive Substances Advisory Committee of the UK)獲得投與放射性同位素之允許(Ref: 630/3764/35313)。
使用在篩選時實施之腦T1加權磁共振成像(MRI)掃描來獲得PET資料分析所需之解剖學資訊。每一受試者進行三次[ 11C]PHNO PET掃描，一次在基線時，第二次約在單一口服劑量之右旋安非他命(d-AMPH, 0.5 mg/kg)後3 h，且第三次約在單一口服劑量之化合物( I) (20 mg或40 mg)後5 h及口服劑量之 右旋安非他命(d-APMH) (0.5 mg/kg)後3 h ( 圖 2)。
兩名受試者僅接受基線PET掃描，但因放射性配位體產生失敗而不再進行任何PET掃描。分析中不包括該等受試者之資料。 MRI 獲取
所有受試者皆在篩選時獲取MRI掃描(包括T1加權掃描)。掃描係使用Siemens 3T MRI磁鐵(Siemens Healthcare, Erlangen, Germany)獲取。矢狀面中利用3D磁化準備快速梯度回波(MP-RAGE)掃描及以下參數獲取結構成像資料：重複時間= 2300 ms，回波延遲時間= 2.98 ms，翻轉角= 9°，各向同性體素= 1.0 mm × 1.0 mm × 1.0 mm，160個切片，總掃描時間= 5 min, 3 sec。由神經放射學家審查MR掃描以排除任何臨床上相關之腦 異常。使用T1 MRI資料作為如下文所述PET資料分析之一部分。 [ 11C]-PHNO 製備
[ 11C]PHNO係如先前所述(Searle等人，2010；Wilson等人，2005)藉由[ 11C]-丙醯氯與去丙基-PHNO之反應來製造。藉由固相萃取純化最終產物且將其再調配於10%乙醇於生理鹽水中之溶液。 PET 資料獲取
在肘前或前臂靜脈中插入靜脈套管後，使受試者位於PET掃描儀中。在資料獲取期間使用軟墊及頭枕以最小化頭部移動。在Siemens Biograph 6 PET/CT掃描儀(Hi-Rez (PET/CT1)或具有TrueV之TruePoint (Siemens Healthcare, Erlangen, Germany)上獲取所有動態[ 11C]PHNO PET掃描。在同一掃描儀上獲取特定受試者之所有掃描。在每一PET研究之前不久實施低劑量計算斷層攝影術(CT)掃描以估計信號減弱。在[ 11C]PHNO之靜脈內濃注注射後，在增加持續時間之26幀中經90 min獲取動態發射資料。使用傅立葉重組(Fourier rebinning)及2D過濾離散傅立葉逆變算法重新構築動態影像，該2D過濾離散傅立葉逆變算法使用128 × 128矩陣上之5 mm各向同性高斯濾波器(Gaussian filter)及2.6變焦距，從而獲得2 mm各向同性體素。對減弱、隨機及散射施加適當校正。 分析方法
使用MIAKAT TM(Gunn等人，2016)軟體包(4.2.6.1版)分析所有影像資料，該軟體包係使用MATLAB (R2016a版；Mathworks Inc., Natick, MA, USA)實現，且使用FSL (5.0.4版；FMRIB, Oxford, UK；Jenkinson等人，2005；Smith等人，2004)函數進行腦提取並使用SPM12 (Wellcome Trust Centre for Neuroimaging)進行影像分割及配準。 影像處理
對每一受試者之結構MRI影像進行腦提取、灰質分割且共同配準至標準參考空間(MNI152；Grabner等人，2006)。將MNI152模板腦影像及相關圖冊(CIC 圖冊；Tziortzi等人，2011)非線性翹曲至受試者之MR影像以使得能夠自動界定所關注區域(ROI)。
所界定之主要ROI組係腹面紋狀體(VSt)、殼核 (Pu)及小腦。在該等ROI中，基於先前研究 先驗選擇VSt及Pu，該先前研究發現在d-AMPH激發後[ 11C]-(+)-PHNO BP ND之最可再現且穩健的減少(Shotbolt等人，2012)。使用小腦作為參考區域。亦評估另一組ROI，包括尾核(Ca)、蒼白球(GP)及黑質(SN)。
將動態PET影像配準至每一受試者之MRI掃描且使用具有正規化互資訊成本函數之逐幀配準方法來校正移動。將在MRI影像上界定之ROI施加至動態PET資料以推導出 區域時間-活動曲線 (TAC)。 動力學建模
已展示簡化參考組織模型(SRTM) (Lammertsma及Hume, 1996)適於對[ 11C]-PHNO PET資料建模(Ginovart等人，2006；Graff-Guerrero等人，2010；Searle等人，2010；Tziortzi等人，2011；Willeit等人，2006)。使 用 SRTM 基函數實現(Gunn等人，1997)擬合自PET影像提取之區域TAC資料，以估計每一PET掃描之相對於不可位移組分(BP ND)之結合潛能，作為特異性結合之量度(Innis等人，2007)。
d-AMPH激發後[ 11C]-PHNO特異性結合之減少(
Figure 02_image016
)量化為劑量後BP ND(
Figure 02_image018
自基線BP ND
Figure 02_image020
之變化%：
Figure 02_image022
等式1.
化合物(I)及d-AMPH之組合後[ 11C]-PHNO特異性結合之減少(
Figure 02_image024
)量化為劑量後BP ND(
Figure 02_image026
自基線BP ND
Figure 02_image020
之變化%：
Figure 02_image028
等式2.
化合物( I)之效應(
Figure 02_image030
量化為與
Figure 02_image016
相比
Figure 02_image032
BP ND變化%：
Figure 02_image034
等式3.
對於每一ROI所有統計學比較皆係使用司徒頓氏t-測試(Student’s t-test)實施，使用配對測試進行受試者內比較，且使用未配對測試進行組間比較。 結果
在12名研究受試者中成功地獲取32次PET掃描之影像資料。兩名受試者因放射性配位體合成失敗而僅獲取基線[ 11C]PHNO PET掃描。其餘10名受試者各自獲取3次[ 11C]PHNO PET掃描。所有掃描之放射化學純度係＞ 95%，且平均注射活性為120 ± 26 MBq，且平均注射PHNO質量為18.4 ± 3.0 ng/kg。每一受試者之三次掃描之注射質量之最大差異為＜ 5%。
所獲取之PET影像顯示預期解剖學上異質之信號，此與已知D2/D3受體之分佈及先前[ 11C]PHNO資料一致。獲得所有掃描之擬合至組織TAC數據之可接受之SRTM模型且充分確定主要ROI之BP ND值(＜ 10% COV)。
d-AMPH激發在所分析之所有ROI中產生BP ND減少。計算PET2 (僅d-AMPH掃描)之每一ROI之
Figure 02_image014
值(d-AMPH對[ 11C]PHNO BP ND之效應)，且計算PET 3 (d-AMPH + 化合物(I)掃描)之每一ROI之
Figure 02_image036
(d-AMPH及化合物( I)之效應)。測定每一區域之用化合物( I)預給藥對AMPH激發之效應ΔΔBP ND(化合物(I)對ΔBP ND之減弱)。d-AMPH投與使所檢查之所有ROI中之BP ND顯著減少(
Figure 02_image038
(表9，* = p ＜ 0.05)。
Figure 02_image014
在20 mg與40 mg化合物( I)組之間無差異。d-AMPH之所量測血漿濃度與ΔBP ND無關。 表 9：ΔBP ND AMPH平均值(SD)
ΔBP ND AMPH(%)
Pu VSt Ca SN GP
所有 受試者 21.6 (5.1) * 26.5 (7.7) * 15.6 (5.7) * 27.8 (10.9) * 15.9 (7.7) *
20 mg 化合物 (I) 組 23.6 (4.6) * 25.4 (8.0) * 17.8 (5.7) * 28.4 (9.0) * 17.6 (1.5) *
40 mg 化合物 (I) 組 19.6 (5.3) * 27.6 (8.2) * 13.4 (5.3) * 27.2 (13.6) * 14.2 (11.1) *
用化合物( I)預治療會減弱所檢查之所有ROI中d-AMPH激發之效應。此效應在Pu及VSt以及SN中較為顯著(表10，* = p ＜ 0.05)。在Pu及GP中觀察到化合物( I)之劑量效應，其中40 mg組之ΔΔBPND顯著大於20 mg組之ΔΔBPND (單尾t-測試，p ＜ 0.01)。化合物( I)之血漿濃度與
Figure 02_image040
無關。 表 10：ΔΔBP ND平均值(SD)
ΔΔBP ND(%)
Pu VSt Ca SN GP
所有 受試者 26.4 (13.9)* 18.2 (17.1)* 10.3 (45.9) 33.2 (51.8)* 31.7 (44.6)
20 mg 化合物 (I) 16.4 (11.3)* 13.8 (14.1)* -4.2 (59.2) 25.6 (49.7) -3.2 (19.7)
40 mg 化合物 (I) 36.4 (7.7) * 22.6 (20.3) 24.8 (26.7) 40.8 (58.6) 66.6 (32.4)
化合物( I)調節多巴胺釋放之機制尚不清楚且似乎可見於所檢查之所有區域中。顯示GPR139表現與一系列腦區中之D2R表現相關聯，且顯示兩種受體在穩定細胞株中相互作用(Wang等人，2019)。使用MC 3及MC 5受體(Nøhr等人，2017)及u-類鴉片受體(Wang等人，2019)展示相似的相互作用，此指示GPR139可與其他GPCR異二聚化並調節其信號傳導。因此，化合物( I)對D2R自體受體之調節可減少突觸多巴胺釋放。 實例3：隨機化、雙盲、安慰劑對照、兩時段交叉、活動證明研究，以評估化合物(I)對動機性失樂症之效應作為患有穩定精神分裂症之受試者之抗精神病藥之輔助
此2期研究評價化合物( I)在經歷中度至嚴重負性症狀之患有精神分裂症之患者中之作用機制及功效。具體而言，研究經設計以使用認知任務表現及神經成像標記物評估化合物( I)對動機性失樂症及認知功能之效應。為評價患有精神分裂症之患者之獎賞及認知，採用含有表現測試及任務誘導之 fMRI BOLD 評價之特定成套測試。使用 MID 評價腦中之獎賞功能，此乃因在患有精神分裂症之患者中、尤其在由韁調節之區域(例如 腹側蓋區 (VTA) (Nielsen等人，2012)及 依核(NAcc) (Radua等人，2015))中已一致地報導此任務之異常活化。重要的是，在MID任務期間NAcc及腹面紋狀體腦活動之差異亦與負性症狀之嚴重程度直接相關(Juckel等人，2006；Radua等人，2015)。在掃描儀外，認知功能係使用 精神分裂症認知之簡要評價(BACS) 工具(Keefe等人，2004)來評價。
化合物( I)在2期研究中在患有穩定精神分裂症之受試者中係安全且耐受良好的。化合物( I)對獎賞任務活化之調節並非急性的，而是在暴露14天後。紋狀體反應之變化與正性症狀之變化(Nielsen等人，2012)及負性症狀之變化(Juckel等人，2006；Radua等人，2015)相關。亦觀察到與安慰劑相比，化合物( I)對大腦血流之不同效應，在第1天出現廣泛且穩健的減少，然後在第14天增加，此反映API對獎賞系統反應之效應之相反方向。可見化合物( I)治療未影響BACS效能，且對此任務之效能與所提取BOLD值中可見之任一變化無關。
如藉由PANSS及BNSS 量測之症狀學變化之探究性分析在此研究中未揭露獎賞預期反應與症狀嚴重程度之間的任何關係，未通過多次比較校正之第14天之失樂症與腹面紋狀體反應之間的負相關除外。然而，已報導症狀變化與腹面紋狀體反應之間的相關之研究通常在較長時段(例如6週)內評價患者。因此，可能需要較長給藥時段以理解該等成像變化對症狀及行為之影響。 方法
本研究係評估單劑量之口服化合物( I)在患有精神分裂症、尤其特徵在於動機減小之負性症狀之成人受試者中的PD效應、安全性、耐受性及藥物動力學(PK)之隨機化、雙盲、安慰劑對照、2時段、交叉2期研究。主要目標係：(1)確定在精神分裂症中觀察到之動機/獎賞缺陷是否藉由在患有穩定精神分裂症之受試者中向抗精神病藥投與輔助化合物( I)而減弱；及(2)確定與精神分裂症相關之認知損害是否藉由在患有穩定精神分裂症之受試者中向抗精神病藥投與輔助化合物( I)而改良。次要目標係確定化合物( I)在患有穩定精神分裂症之受試者中作為抗精神病藥之輔助療法之安全性及耐受性。
本研究係由2個治療時段組成，且在每一時段投與單劑量之研究藥物。在2個劑量之間存在35天(+ 7天)清除間隔以降低殘餘化合物( I)影響PD終點之潛能。在治療時段1清除結束時開始治療時段2。由於受試者並不限於本研究中，故其來到診所進行以下訪視：篩選訪視(介於第-35天至第-2天之間)，其涵蓋完整醫學及精神檢查；基線評價訪視(每一治療時段中之第-1天)，其涵蓋動機/獎賞及認知測試基線，功能性磁共振成像 (fMRI)除外；給藥及第一測試訪視(每一治療時段中之第1天)；第二測試訪視(每一治療時段中之第14天)；隨訪(僅治療時段2之劑量後第49天[± 4天])；結束時段1訪視(時段1中之劑量後第35天[+ 7天])；在時段2劑量後77 ± 7天之末次訪視時退出研究。
研究群體包括年齡為18至60歲之患有穩定精神分裂症之受試者，包括符合研究納入及排除準則之受試者。在時段1之第1天，將合格受試者以1:1之比率隨機化至2個治療序列中之1者且使其根據隨機化序列組接受每一研究藥物。根據地點對隨機化分層。化合物( I)之初始劑量為40 mg且基於新出現之人類首次隊列之可用PK及安全性資料向上調整至160 mg。在揭盲前在 統計分析計劃(SAP)中預定義決策準則。
在篩選訪視(第-35天至第-2天)期間，符合精神分裂症之 精神障礙診斷及統計手冊，第5版(DSM-5)準則且進行穩定抗精神病療法至少2個月之受試者完成醫學及精神檢查、心電圖(ECG)及實驗室安全性測試。在時段1之基線評價訪視(第-1天)時，受試者完成成套動機/獎賞及認知之實踐期以最小化後續治療訪視時之潛在實踐效應且熟悉磁共振成像(MRI)任務。在兩個研究時段時，亦測試受試者之第-1天基線評價(fMRI除外)。僅在時段1中在基線評價之前實施實踐期。在診所中基於隨機化時間表在治療時段1及2之第1天向符合所有納入準則且無排除準則之受試者投與研究藥物或安慰劑。
在每一治療時段之第1天，在投與研究藥物後且自劑量後約2 h開始，使受試者經受總共約4 h之PD測試。在給藥後之所定義時間下收集血液樣品以評價化合物( I)之PK。在劑量後6 h時之末次PK收集後，受試者離開診所。在每一治療時段之第14天，受試者進行第二組PD測試以及單一時間點PK收集。亦在第49天及第二治療時段之末次訪視時收集PK樣品。在3個區塊(block)中實施PD測試，由2次間斷隔開。第一區塊包含握力任務、進行性比率測試及精神分裂症認知之簡要評價(BACS)。BACS係經特異性設計以有效地評價患有精神分裂症之患者之重要認知缺陷的可靠且靈敏之成套測試；因此，BACS適用於臨床試驗環境中之重複測試(Keefe等人，2004)。已顯示優於替代性神經心理狀態測試之內部一致性及測試-再測試可靠性(Chianetta等人，2008)。在本研究中評價發現在精神分裂症中一致地受損之以下認知功能結構域：語文記憶；工作記憶；運動功能；注意力及處理速度；語文流暢性；及執行功能。根據每一亞組評分計算綜合評分且用作評價之單一終點。
間斷後，受試者進行第二區塊，其包含成套成像測試；亦即使用非對比動脈自旋標記MRI及fMRI掃描來監測血氧水準依賴性(BOLD)信號變化之腦灌注。fMRI係在靜止狀態下在無任務(靜止狀態fMRI)及使用貨幣激勵延遲(MID)獎賞任務及定勢轉移任務之2個任務(2任務fMRI)下運行。間斷後，受試者進行第三區塊，其包含獎賞努力支出任務及移情準確性任務。受試者亦接受正性及負性症候群量表(PANSS)、簡要負性症候群量表(BNSS)及臨床總體印象(CGI)量表(CGI嚴重程度及CGI改良)作為PD評價之一部分。
僅在時段1中針對DNA自在第1天收集(在投與化合物( I)或安慰劑之前)之血液樣品實施視情況存在之藥物基因體學評價，及在兩個治療時段中針對RNA自在第1天(在投與化合物( I)或安慰劑之前)及第14天收集之血液樣品實施視情況存在之藥物基因體學評價。 參與者
23名受試者入選雙盲治療時段，且23名受試者入選安全性分析組，22名受試者入選PK分析組，且23名受試者入選PD分析組。一名受試者在接受化合物( I)後因無法完成MRI程序而自願中斷，且一名受試者在接受安慰劑後因陽性尿藥物篩選不符合納入準則而中斷。
篩選自大倫敦(Greater London)地區之精神健康社區服務招募之年齡介於18歲至60歲之間的患有精神分裂症之66名成年男性或女性(具有非生育潛能、非哺乳期或保育期)用於本研究。在第一給藥及掃描期之前的2天與35天之間實施篩選程序。納入準則要求精神分裂症之診斷如DSM-5中 迷你國際神經精神訪談(MINI) 所定義，且根據DSM-5 (包括在篩選前1個月內符合物質使用病症或酒精濫用史之準則)，除精神分裂症外目前無重大精神疾病(例如雙相情感障礙、抑鬱症、GAD等)之積極診斷。參與者在篩選前必須已用穩定劑量之除氯氮平外之抗精神病藥治療至少2個月，且在PANSS上之評分≤ 90。為確保存在負性症狀，在篩選時要求PANSS上之 負性症狀因子評分(NSFS) ≥ 15 (N1情感遲鈍、N2情緒退縮、N3不良融洽、N4被動社會退縮、N6缺乏自發性及交談流暢性、G7運動遲緩及G16主動社會迴避)。為確保症狀之穩定性，在隨機化前一天再投與PANSS，且排除在篩選與第-1天之間NSFS或總PANSS評分變化20%以上之參與者。
亦排除根據 哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(CSSRS) 認為在篩選窗期間具有自殺風險之參與者(積極回答問題4或5之意念、或最後6個月之任何自殺行為、或在篩選前6個月內之自殺企圖)。若受試者具有將禁止服用化合物( I)之疾病史或合理懷疑、或可能干擾研究實施或目前經診斷患有除精神分裂症外之重大精神疾病且處於急性期/發作史，則亦排除該等受試者。
研究之一般身體適用性評價包括病史、全面體檢、生命徵象、心電圖、血液及尿化學概況、血清學(HIV1、HIV2、B型肝炎及/或C型肝炎及妊娠)、酒精及藥物濫用測試及伴隨藥物。僅納入經研究醫生判斷為良好身體健康之參與者。排除準則包括癌症史、肝功能測試之值＞ULN或篩選或研究日時之陽性藥物濫用或酒精呼吸測試。參與者亦必須同意在參與時遵守避孕指南以避免在研究期間懷孕。
在篩選窗內實施MRI掃描訪視以使參與者熟悉掃描期。由神經放射學家獲取且檢查T1及T2加權影像以排除任何結構性腦異常或將干擾功能性腦成像結果之解釋的其他異常。
23名(17名男性)經篩選參與者符合合格準則且將其隨機化至雙盲治療研究(年齡範圍21-60歲，平均年齡：43.8 ± 12.1歲)中。大多數受試者為黑人或非裔美國人、英籍非洲人(British African)、英國黑人(Black British)或英國加勒比黑人(Black British Caribbean) (69.6%)。平均身體質量指數為30.3 kg/m 2。受試者皆無明顯病史，且最常見之併發醫學疾患係高血壓、背痛、肌肉痙攣、季節性過敏及氣喘。 治療持續時間
本研究係由2個治療時段組成，呈隨機化、雙盲、安慰劑對照、交叉設計，其中參與者在每一時段中接受單劑量之化合物( I)或安慰劑。鑑於化合物( I)之長半衰期，在2個劑量之間給出35-42天清除間隔。
通過篩選程序且適於參與之參與者前往倫敦國王學院醫院(King’s College Hospital, London)之NIHR臨床研究機構(NIHR Clinical Research Facility)進行以下訪視： 基線評價訪視(每一治療時段中之第-1天)：完成最終篩選評價(血液測試、尿分析、藥物及酒精篩選)以及認知基線實踐及測試、基線精神量表及熟悉掃描儀任務。
給藥及第一次測試訪視(每一治療時段中之第1天)：在研究醫師進行身體健康檢查(藥物及酒精篩選、ECG、生命徵象、體檢)後，在10:30 AM與12:00 PM之間投與單劑量之化合物( I)或安慰劑。在劑量後約2.5 h投與BACS，且在劑量後3.5 h開始fMRI期。
第二次測試訪視(每一治療時段中之第14天)：在給藥日後兩週，參與者返回以完成BACS及另一fMRI期，與初始期一致。該等測試期與第1天測試期在一天中之同一時間實施。
時段1訪視(第35-42天)結束且時段2開始：單一時段1訪視結束/時段2訪視開始用作時段2之基線評價訪視(第-1天)，此後如上文重複第1天及第14天訪視，且參與者接受與時段1中所接受之治療相反之治療。
隨訪(時段2劑量後第49天[± 4天])：涉及身體及精神健康評價之安全性隨訪。
退出研究訪視(時段2劑量後77 ± 7天)：作為第49天隨訪。 給藥
給藥涉及參與者飲用單瓶口服懸浮液，其含有化合物( I) (40 mg或160 mg化合物( I)與70 mL Tween/MC媒劑之混合物)或安慰劑(70 mL Tween/MC 媒劑) (表11)。命令參與者飲用瓶之完整內容物，然後用35 mL水將瓶沖洗兩次，參與者亦飲用。所選初始劑量水準為40 mg，遵循新出現之人類首次隊列資料之可用PK及安全性資料之計劃期中分析將其調整至160 mg。此使得前七名參與者接受40 mg劑量之化合物( I)，且其餘17名參與者接受160 mg劑量。 表 11 ：研究藥物、劑量及投與模式
研究藥物 產品劑量強度及形式 研究劑量 投與模式
化合物( I) 40 mg口服 懸浮液 40 mg單劑量 口服懸浮液
化合物( I) 40 mg口服 懸浮液 160 mg單劑量 口服懸浮液
安慰劑 0 mg口服 懸浮液 0 mg 口服懸浮液
PD 分析
PD分析組係由具有至少1個劑量之研究藥物且具有至少1個可評估主要或探究性量測之所有受試者組成。
在第1天劑量後3.5 h在MID獎賞任務中之平均左及右腹面紋狀體活化之BOLD信號及第14天之BACS綜合評分係主要的PD量度。
BACS係由6個子測試中之項目組成：語文記憶、數位排序、標誌運動、語文流暢性、符號編碼及倫敦塔(Tower of London)。
根據治療(化合物( I) (總體及根據劑量)及安慰劑)及時間匯總所觀察到之BOLD信號(N、平均值、中值、SD、最小值及最大值)。根據治療、劑量及時間針對基線、劑量後及自基線之變化匯總BACS綜合評分。
使用貝氏正態線性模型(Bayesian normal linear model)及序列、時段、治療、時間(作為類別變量)、治療-時間相互作用、治療序列內之受試者及基線(僅用於BACS)之效應分析每一主要PD量度。對於BOLD fMRI，所觀察到之值係模型中之反應變量。對於BACS，單獨對所觀察到之變化及自基線之變化建模。丟失值未經輸入且在隨機丟失假設下未納入模型中。使用平均值為0且方差為106之擴散正態分佈作為回歸係數之先驗及剩餘方差之形狀及尺度參數為0.01之擴散逆γ。
提取每一治療及時間之事後平均值、SD及90%可信區間(最高事後密度區間)以及事後平均治療。
對BOLD fMRI MID及BACS實施貝氏分析及重複量測分析之線性混合效應模型。對BNSS及握力任務實施重複量測分析之線性混合效應模型。提供每一PD量度之所觀察值及自基線之變化(BOLD fMRI MID除外)的匯總表及數據清單。
IA 陽性結果之準則係在第1天劑量後3.5 h，MID fMRI中化合物( I)與安慰劑之間的腹面紋狀體活化差異之70%事後機率(或更大) ＞ 0.09，或在第14天化合物( I)與安慰劑之間的BACS綜合評分之差異之70% (或更大)事後機率＞2分。 PK 結果
PK組係由接受至少1個劑量之研究藥物且具有至少1個可量測血漿濃度之所有受試者組成。
針對每一治療及劑量水準在每一排定時間點藉由描述性統計學將化合物( I)血漿濃度製成表格且匯總(平均值、中值、SD、變異係數%、最小值及最大值)。列出個別受試者血漿濃度數據。
根據所有可評估受試者之濃度-時間曲線確定化合物( I)之血漿PK參數。在涉及取樣時間之所有計算中使用實際取樣時間而非排定取樣時間。使用非分室分析使用Phoenix WinNonLin (6.3版或更高版本)計算以下PK參數：時間0至時間t之血漿濃度-時間曲線下面積、時間0至無窮之血漿濃度-時間曲線下面積(AUC ∞)、觀察到之最大血漿濃度(C max)、Cmax之首次出現時間(t max)及終末處置期半衰期。
向精神分裂症受試者口服投與單劑量之化合物( I) (40 mg或160 mg)後，化合物( I)被快速吸收且40 mg及160 mg劑量水準之中值t max分別為1.83 h及1.92 h。觀察到化合物( I)血漿暴露(C max及血漿濃度-時間曲線下面積)之劑量依賴性增加。在化合物(I)劑量增加4倍下，平均C max值增加2.8倍(對於40 mg及160 mg分別為549 ng/mL及1523 ng/mL)，且 平均AUC ∞值增加3.5倍(對於40 mg及160 mg分別為217 h∙μg/mL及763 h∙μg/mL)。 安全性
安全性分析組係由入選且接受至少1個劑量之研究藥物之所有受試者組成。安全性量測包括不良事件、體檢、生命徵象、臨床實驗室評估、ECG及C-SSRS。
安慰劑及化合物( I)治療組中之受試者以相似之頻率經歷TEAE，且在化合物( I)與安慰劑之間無任一個別TEAE差異之模式。受試者均未因TEAE而中斷研究藥物，且無死亡或重度不良事件。無嚴重分級之TEAE。相對於安慰劑，化合物( I)治療之實驗室測試、生命徵象、ECG、體檢或C-SSRS無相關趨勢。
總之，化合物( I)在患有穩定精神分裂症之受試者中係安全且耐受良好的。 主要目標結果
在第1天，使用化合物( I)之腹面紋狀體活化相對於安慰劑有所減少。在第1天，安慰劑及化合物( I)劑量水準40 mg、160 mg及總體之差異fMRI BOLD終點之事後平均值及SD相應地係-0.1 (0.21)、-0.15 (0.14)及-0.14 (0.11) ( 圖 3)。在第1天，fMRI BOLD終點比安慰劑增加大於0.09之事後概率為0.1706、0.0373及0.0209。根據研究設計，結果未展示化合物( I)優於安慰劑。
在第14天，活化相對於安慰劑存在劑量相關之增加( 圖 3)。在第14天MID獎賞任務期間，fMRI BOLD終點(即所關注左及右腹面紋狀體區域(ROI)之平均活化)符合160 mg劑量及總體之預定義之『正』 信號準則。該等劑量水準之BOLD MID fMRI之治療差異大於0.09之事後機率為0.4657、0.8314及0.7913，其展示在第14天化合物( I)優於安慰劑。然而，此準則組係針對第1天之結果提出，且因此總體上，本研究不符合「陽性」準則。
在第14天，安慰劑及化合物( I)劑量水準40 mg、160 mg及總體之BACS綜合評分之間的差異之事後平均值(SD)相應地係-0.23 (2.95)、-0.84 (1.87)及-0.61 (1.50)。在第14天，BACS綜合評分比安慰劑之群體增加大於2分之事後機率為0.2079、0.0633及0.0413。根據研究設計，結果不足以展示化合物( I)優於安慰劑。 平均總大腦血流
精神分裂症群體中之血流變化之參考文獻係混雜的，但與健康對照相比，一般模式似乎係皮質灰質血流減少，亦報導皮質下區域中之增加及減少(Zhu等人，2017)。
使用先前報導之ASL方法(Hawkins等人，2018；Dai等人，2008)獲得區域性大腦血流(CBF)之全腦圖。簡言之，使用具有多射擊、軸向螺旋(8臂)之分段3D堆疊讀數且所得空間解析度為2×2×3 mm之 偽連續動脈自旋標記序列(pCASL)獲取影像。使用三個對照標記對來推導出灌注加權差異影像。標記RF脈衝具有1.5 s之持續時間及1.5 s之標記後延遲。序列包括背景抑制用於靜態組織信號之最佳減少。在48 s內使用相同的獲取參數獲取 質子密度 影像以標準生理單位(mL血液/100 g組織/min)計算CBF圖。每次訪視獲取兩次運行且在預處理後進行平均化。
在產生DARTEL模板之前將T2加權影像共配準至T1加權影像，且然後將每一時期之質子密度影像共配準至T2加權影像。然後將此變換之參數施加至CBF圖，且施加DARTEL流場以正規化至CBF至MNI空間之映射，然後用6 mm FWHM核進行平滑化。
使用MarsBar中之 SPM MNI 全腦遮罩提取平均總大腦血流(CBF)，且在每一時間點用混合二因子ANOVA (受試者內之治療(安慰劑/藥物)因子、受試者間之劑量水準(40 mg/160 mg)因子)分析( 圖 4)。在第1天，存在顯著治療效應(F(1, 18) = 5.978，p = 0.025)，但無治療*劑量相互作用(F(1, 18) = 2.306，p = 0.146)。在第14天，不存在顯著治療效應(F(1, 15) = 3.558，p = 0.079)，且無治療*劑量相互作用(F(1, 15) = 2.973，p = 0.105)。 實例 4 ：化合物 (I) 錠劑調配物
開發出包含40 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物的錠劑用於實例1中所論述之相對生物利用度/食物效應研究。該等錠劑具有表12中所示之組成，其中(a)表示在處理期間去除之組分且q.s.係指足量。具有(b)注釋之組分係預混合之包衣材料OPADRY紅03F45081及OPADRY黃03F42240之組分。
採用濕式造粒製程來製備包含至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物的錠劑。該製程係由廣泛用於醫藥工藝中之習用製造方法組成。製程條件係基於使用相同的單位操作之相似調配物之製造製程的歷史知識來設定。 表 12 ：實例1中之40 mg錠劑之組成
   組分 參考標準 量(mg)
核心錠劑 化合物(I) - 40
甘露醇 USP 203
微晶纖維素 NF 30
羥丙基纖維素 NF 9
交聯羧甲基纖維素鈉 NF 15
硬脂酸鎂 NF 3
純水 (a) USP q.s.
膜包衣 羥丙基甲基纖維素2910 (b) USP 9
聚乙二醇8000 (b) NF 2
二氧化鈦 (b) USP 1
紅色氧化鐵 (b) NF 0.1
黃色氧化鐵 (b) NF 0.1
純水 (a) USP q.s.
總計       312.2
為製備包含至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物的錠劑，藉由攪拌將羥丙基纖維素溶解於純水中來製備黏合劑溶液。在流化床造粒機中裝填至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物、甘露醇及微晶纖維素。藉由在流化床造粒機中對黏合劑溶液噴霧將所裝填粉末造粒。在流化床造粒機中乾燥顆粒。然後經由篩選磨機磨碎乾燥顆粒或經由適宜篩網篩分。然後，將磨碎之顆粒與交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂及微晶纖維素在擴散混合器中摻和，且然後使用壓錠機將摻和之顆粒壓縮成錠劑。用含有OPADRY紅03F45081及OPADRY黃03F42240之膜包衣水溶液藉由盤式包衣對錠劑包衣，且以視覺方式或藉由自動檢查機器進行檢查。製造流程圖顯示於 圖 5中。
包含根據以上方案製備之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物之錠劑組合物的其他非限制性實例包括表13中所列之錠劑組合物。表13之實例組合物含有20 mg或40 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。 表 13：其他實例錠劑組成
   組分 參考標準 量(mg)
         20 mg 40 mg
核心錠劑 化合物(I) - 20 40
甘露醇 USP 142 122
微晶纖維素 NF 20 20
羥丙基纖維素 NF 6 6
交聯羧甲基纖維素鈉 NF 10 10
硬脂酸鎂 NF 2 2
純水 (a) USP q.s. q.s.
膜包衣 羥丙基甲基纖維素2910 (b) USP 6 6
聚乙二醇8000 (b) NF 1.3 1.3
二氧化鈦 (b) USP 0.7 0.7
紅色氧化鐵 (b) NF 0.067 0.067
黃色氧化鐵 (b) NF 0.067 0.067
純水 (a) USP q.s. q.s.
總計       208.1 208.1
圖 1繪示在健康參與者及患有穩定精神分裂症之患者中在多次口服投與化合物( I) (第22天)後化合物( I)之血漿濃度-時間曲線， (A)劑量後0-22 h及 (B)完整曲線。在第1天向健康參與者及患有穩定精神分裂症之患者投與160 mg化合物( I)，然後每週一次口服投與80 mg化合物( I)。低於定量限值(＜ 1.00 ng/mL)時使用0。 圖 2繪示健康人類志願者之腦中之內源多巴胺釋放之[ 11C]PHNO PET研究的研究設計(在投與化合物( I) (20 mg或40 mg)後)。 圖 3繪示在患有穩定精神分裂症之患者中在貨幣激勵延遲(MID)獎賞任務期間，化合物( I)與安慰劑之間之平均腹面紋狀體活化(藉由隨訪之平均值 ± 標準偏差(SD))的受試者內差異。對號指示符合統計成功標準(相對於安慰劑之增加大於0.09之事後機率為至少70%)。 圖 4繪示用化合物( I) (40 mg或160 mg)治療之患有穩定精神分裂症之患者之總大腦血流(CBF) (平均值 ± 標準誤差(SE))。 圖 5繪示包含至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物之錠劑的製造流程圖。
Figure 110134971-A0101-11-0001-3

Claims (74)

  1. 一種治療精神分裂症之方法，其包括向有需要之患者投與80 mg以上之至少一種選自化合物( I)：
    Figure 03_image001
    及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。
  2. 如請求項1之方法，其中投與100 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。
  3. 如請求項1或2之方法，其中投與120 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。
  4. 如請求項1或2之方法，其中投與160 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在該患者中有效地達成至少500 ng/mL之平均C max。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在該患者中有效地達成不超過2500 ng/mL之平均C max。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在該患者中有效地達成500 ng/mL至2500 ng/mL之平均C max。
  8. 如請求項4之方法，其中該至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物在該患者中有效地達成1267 ng/mL之50%至150%之平均C max。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物係經口投與。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物係以至少一個錠劑投與。
  11. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物係以口服懸浮液投與。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中該至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物不與食物一起投與。
  13. 如請求項1至11中任一項之方法，其中該至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物係與食物一起投與。
  14. 如請求項1至13中任一項之方法，其進一步包括投與至少一種其他活性醫藥成分。
  15. 如請求項14之方法，其中該至少一種其他活性醫藥成分選自抗精神病藥。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其包括治療精神分裂症之至少一種負性症狀。
  17. 如請求項16之方法，其中精神分裂症之該至少一種負性症狀選自失樂症、動機喪失及社會互動興趣降低。
  18. 如請求項1至17中任一項之方法，其包括治療精神分裂症之至少一種認知症狀。
  19. 如請求項18之方法，其中精神分裂症之該至少一種認知症狀選自語文記憶受損、工作記憶受損、運動功能受損、注意力及處理速度受損、語文流暢性受損及執行功能受損。
  20. 如請求項1至19中任一項之方法，其包括調節該患者之獎賞預期相關之腦活動。
  21. 如請求項1至20中任一項之方法，其包括調節該患者之大腦血流。
  22. 如請求項1至21中任一項之方法，其包括增加該患者之獎賞預期期間之腹面紋狀體活動。
  23. 如請求項1至22中任一項之方法，其包括調節該患者中之多巴胺(dopamine)釋放。
  24. 一種治療精神分裂症之方法，其包括向有需要之患者投與： 負載劑量，其包含20 mg以上之至少一種選自化合物( I)：
    Figure 03_image001
    及其醫藥學上可接受之鹽之化合物；及 至少一個每週維持劑量，其包含至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。
  25. 如請求項24之方法，其中該至少一個每週維持劑量係在該負載劑量後5至9天投與。
  26. 如請求項24或25之方法，其中該至少一個每週維持劑量係在該負載劑量後7天投與。
  27. 如請求項24至26中任一項之方法，其中該負載劑量包含40 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。
  28. 如請求項24至26中任一項之方法，其中該負載劑量包含80 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。
  29. 如請求項24至26中任一項之方法，其中該負載劑量包含120 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。
  30. 如請求項24至26中任一項之方法，其中該負載劑量包含160 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。
  31. 如請求項24至30中任一項之方法，其中該負載劑量在該患者中有效地達成至少250 ng/mL之平均C max。
  32. 如請求項24至31中任一項之方法，其中該負載劑量在該患者中有效地達成不超過2500 ng/mL之平均C max。
  33. 如請求項24至32中任一項之方法，其中該負載劑量在該患者中有效地達成500 ng/mL至2500 ng/mL之平均C max。
  34. 如請求項30之方法，其中該負載劑量在該患者中有效地達成1267 ng/mL之50%至150%之平均C max。
  35. 如請求項24至34中任一項之方法，其中該至少一個每週維持劑量係該負載劑量之一半。
  36. 如請求項30或34之方法，其中該至少一個每週維持劑量包含80 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。
  37. 如請求項24至36中任一項之方法，其中該至少一個每週維持劑量在該患者中在穩態下有效地達成至少400 ng/mL之平均C max。
  38. 如請求項24至37中任一項之方法，其中該至少一個每週維持劑量在該患者中在穩態下有效地達成不超過3000 ng/mL之平均C max。
  39. 如請求項24至38中任一項之方法，其中該至少一個每週維持劑量在該患者中在穩態下有效地達成400 ng/mL至3000 ng/mL之平均C max。
  40. 如請求項36之方法，其中該至少一個每週維持劑量在該患者中在穩態下有效地達成1885 ng/mL之50%至150%之平均C max。
  41. 如請求項24至40中任一項之方法，其中該至少一個每週維持劑量在該患者中有效地達成至少200 ng/mL之平均C av,ss。
  42. 如請求項24至41中任一項之方法，其中該至少一個每週維持劑量在該患者中有效地達成不超過2500 ng/mL之平均C av,ss。
  43. 如請求項24至42中任一項之方法，其中該至少一個每週維持劑量在該患者中有效地達成200 ng/mL至2500 ng/mL之平均C av,ss。
  44. 如請求項36或40之方法，其中該至少一個每週維持劑量在該患者中有效地達成1353 ng/mL之50%至150%之平均C av,ss。
  45. 如請求項24至44中任一項之方法，其中該患者中之穩態下之平均AUC τ不超過400,000 ng·h/mL。
  46. 如請求項24至45中任一項之方法，該患者中之穩態下之平均AUC τ不超過300,000 ng·h/mL。
  47. 如請求項24至46中任一項之方法，其中該患者中之穩態下之平均AUC τ為30,000 ng·h/mL至400,000 ng·h/mL。
  48. 如請求項36、40或44中任一項之方法，其中該患者中之穩態下之平均AUC τ為227,230 ng·h/mL之50%至150%。
  49. 如請求項24至48中任一項之方法，其中該負載劑量係經口投與。
  50. 如請求項24至49中任一項之方法，其中該負載劑量係以至少一個錠劑投與。
  51. 如請求項24至49中任一項之方法，其中該負載劑量係以口服懸浮液投與。
  52. 如請求項24至51中任一項之方法，其中該負載劑量不與食物一起投與。
  53. 如請求項24至51中任一項之方法，其中該負載劑量係與食物一起投與。
  54. 如請求項24至53中任一項之方法，其中該至少一個每週維持劑量係經口投與。
  55. 如請求項24至54中任一項之方法，其中該至少一個每週維持劑量係以至少一個錠劑投與。
  56. 如請求項24至54中任一項之方法，其中該至少一個每週維持劑量係以口服懸浮液投與。
  57. 如請求項24至56中任一項之方法，其中該至少一個每週維持劑量不與食物一起投與。
  58. 如請求項24至56中任一項之方法，其中該至少一個每週維持劑量係與食物一起投與。
  59. 如請求項24至58中任一項之方法，其進一步包括投與至少一種其他活性醫藥成分。
  60. 如請求項59之方法，其中該至少一種其他活性醫藥成分選自抗精神病藥。
  61. 如請求項24至60中任一項之方法，其包括治療精神分裂症之至少一種負性症狀。
  62. 如請求項61之方法，其中精神分裂症之該至少一種負性症狀選自失樂症、動機喪失及社會互動興趣降低。
  63. 如請求項24至62中任一項之方法，其包括治療精神分裂症之至少一種認知症狀。
  64. 如請求項63之方法，其中精神分裂症之該至少一種認知症狀選自語文記憶受損、工作記憶受損、運動功能受損、注意力及處理速度受損、語文流暢性受損及執行功能受損。
  65. 如請求項24至64中任一項之方法，其包括調節該患者之獎賞預期相關之腦活動。
  66. 如請求項24至65中任一項之方法，其包括調節該患者之大腦血流。
  67. 如請求項24至66中任一項之方法，其包括增加該患者之獎賞預期期間之腹面紋狀體活動。
  68. 如請求項24至67中任一項之方法，其包括調節該患者中之多巴胺釋放。
  69. 一種醫藥組合物，其包含： 80 mg以上之至少一種選自化合物( I)：
    Figure 03_image001
    及其醫藥學上可接受之鹽之化合物；及 至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  70. 如請求項69之醫藥組合物，其包含100 mg以上之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。
  71. 如請求項69或70之醫藥組合物，其包含120 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。
  72. 如請求項69或70之醫藥組合物，其包含160 mg之至少一種選自化合物( I)及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。
  73. 如請求項69至72中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物呈至少一個錠劑之形式。
  74. 如請求項69至72中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物呈口服懸浮液之形式。
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