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TW202227079A - ＦＸＩａ抑制劑化合物或其鹽的醫藥用途及含有其的藥物組合物 - Google Patents

ＦＸＩａ抑制劑化合物或其鹽的醫藥用途及含有其的藥物組合物 Download PDF

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TW202227079A
TW202227079A TW110139246A TW110139246A TW202227079A TW 202227079 A TW202227079 A TW 202227079A TW 110139246 A TW110139246 A TW 110139246A TW 110139246 A TW110139246 A TW 110139246A TW 202227079 A TW202227079 A TW 202227079A
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肖瑛
俊軍 吳
邢偉
王汝歡
黃偉鑫
陸銀鎖
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大陸商深圳信立泰藥業股份有限公司
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Abstract

本發明屬於藥物技術領域，提供了一系列的FXIa抑制劑化合物或其鹽的醫藥用途，具體關於其在製備預防和/或治療動脈和靜脈血栓藥物中的用途。

Description

FXIa抑制劑化合物或其鹽的醫藥用途及含有其的藥物組合物
本發明屬於藥物技術領域，提供了一系列的FXIa抑制劑化合物或其鹽的醫藥用途，具體涉及其在製備預防和/或治療動脈和靜脈血栓藥物中的用途。
全球每年腦血管、腦梗塞、心肌梗塞、冠心病、動脈硬化等心腦血管疾病奪走近1200萬人的生命，接近世界總死亡人數的1/4，成為人類健康的頭號大敵。中國每年死於心血管疾病的人數達到260萬人以上，存活的患者75%致殘，其中40%以上重殘。由心腦血管疾病和糖尿病及其併發症引起的血栓問題，成為當今要解決的刻不容緩的問題。
人體血液凝固過程由內源性途徑(intrinsic pathway)、外源性途徑(extrinsic pathway)和共同通路組成(Annu.Rev.Med.2011.62:41–57)，是通過多種酶原被順序啟動而過程不斷得到加強和放大的一種連鎖反應。凝血級聯反應由內源性途徑(又稱接觸啟動途徑)及外源性途徑(又稱組織因子途徑)啟動生成FXa，再經共同途徑生成凝血酶(FIIa)，最終形成纖維蛋白。
內源性途徑是指由XII因子被啟動形XIa-VIIIa-Ca 2+-P L複合物、並啟動X因子的過程，外源性凝血途徑則是從組織因子(TF)釋放到TF-VIIa-Ca 2+複合物形成並啟動因子Ⅹ的過程。共同通路是指因子Xa形成後,兩條途徑合二為一，啟動凝血酶原並最終生成纖維蛋白的過程，其中FXI是維持內源性途徑所必需的，而且在凝血級聯反應放大過程中發揮關鍵作用。在凝血級聯反應中，凝血酶可回饋啟動FXI，活化的FXI(FXIa)又促使凝血酶的大量產生，從而使凝血級聯反應放大。因此，FXI的拮抗劑被廣泛開發，用於各種血栓的治療。
傳統的抗凝藥物，如華法林、肝素、低分子量肝素(LMWH)，以及近年上市的新藥，如FXa抑制劑(利伐沙班、阿呱沙班等)和凝血酶抑制劑(達比加群酯、水蛭素等)，對減少血栓形成均具有較好效果，以其顯著有效性佔據廣大心腦血管市場，然而其副作用也越來越顯著，其中“出血風險(bleeding risk)”是首當其衝 最為嚴峻的問題之一(N Engl J Med 1991；325:153-8、Blood.2003；101:4783-4788)。
研究發現，在血栓模型中，抑制FXIa因子可以有效抑制血栓的形成，但在更為嚴重的血栓情況下，FXIa的作用微乎其微(Blood.2010；116(19):3981-3989)。臨床統計顯示，提高FXIa的量會增加VTE的患病率(Blood 2009；114:2878-2883)，而FXIa嚴重不足者其患有DVT的風險性減少(Thromb Haemost 2011；105:269–273)。
FXIa作為目前抑制血栓的新興靶點，公開具有FXIa抑制活性的化合物的專利申請有WO9630396、WO9941276、WO2013093484、WO2004002405、WO2013056060、WO2017005725、WO2017/023992、WO2018041122等。其中，目前僅拜耳公司的反義寡核苷酸BAY-2306001進入了臨床二期研究。
本發明化合物具有更高的活性。特別是本發明化合物表現出優異的對人血液的抗凝血作用，並具有良好的藥代活性，可用於有效治療和/或預防心腦血管疾病及血栓症狀。
本發明提供了一系列的氧代噠嗪醯胺類衍生物在醫藥上的應用。
具體而言，FXIa抑制劑化合物或其鹽的醫藥用途，所述用途包括所述在FXIa抑制劑化合物或其鹽製備預防和/或治療動脈血栓、靜脈血栓、動靜脈旁路血栓藥物中的用途藥物中的用途，所述化合物結構式如下：
Figure 02_image001
。
作為本發明的一種實施方案，所述FXIa抑制劑化合物的鹽結構式如下：
Figure 02_image003
其中： n為0.5-3； M與羧基成鹽，所述鹽選自鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽或銨鹽中的至少一種；或所述鹽選自甲胺鹽、二甲胺鹽、三甲胺鹽、乙胺鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、異丙胺鹽、2-乙氨基乙醇鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、銨鹽、四甲基銨鹽、四乙基銨鹽、三乙醇胺鹽、呱啶鹽、呱嗪鹽、嗎啉鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、L-精氨酸鹽、組氨酸鹽、L-組氨酸鹽、葡甲胺鹽、二甲基葡糖胺鹽、乙基葡糖胺鹽、二環己基胺鹽、1,6-己二胺鹽、葡糖胺鹽、肌氨酸鹽、絲氨醇鹽、三羥基甲基氨基甲烷鹽、氨基丙二醇鹽、1-氨基-2,3,4-丁三醇鹽、L-賴氨酸鹽、鳥氨酸鹽或膽鹼鹽中的至少一種。
作為本發明的一種實施方案，n為0.5、1、1.5、2、2.5或3。
作為本發明的一種實施方案，所述的鹽選自鈉鹽、鉀鹽、葡甲胺鹽、鈣鹽、鎂鹽、膽鹼鹽。
作為本發明的一種實施方案，所述的鹽選自鈉鹽、n=1；鉀鹽、n=1；膽鹼鹽、n=1；葡甲胺鹽、n=1；鈣鹽、n=0.5；鎂鹽、n=0.5。
作為本發明的一種實施方案，所述化合物或其鹽為晶型、或者無定型，或其混合物。
作為本發明的一種實施方案，所述化合物或其鹽的一個以上的氫原子上被同位素氘取代。
作為本發明的一種實施方案，所述化合物或其鹽，和一種以上藥學上可接受的載體組成藥物組合物。
作為本發明的一種實施方案，所述動脈血栓導致動脈栓塞性疾病，包括冠心病、心肌梗死、缺血性腦中風、外周動脈疾病、房顫和心瓣膜病；所述靜脈血栓導致靜脈血栓栓塞性疾病，包括關節置換術後深靜脈血栓，肺栓塞，深靜脈血栓形成；以及透析後的動靜脈血栓。
作為本發明的一種實施方案，關節置換術後深靜脈血栓包括全膝關節置換術後靜脈血栓，髖關節置換術後靜脈血栓等。
心房顫動為一種較常見的心律失常,可加重心肌缺血及惡化心功能,並引起血栓形成，已確定為腦中風及全身性栓塞性疾病的危險因素。房顫患者中血栓形成機制較為複雜，現有證據表明房顫中血栓形成和潛在病理改變相關：1.左心房血流瘀滯、2.血管壁完整性破壞、3.血液成分異常（凝血因子和血小板啟動等），這些改變完全符合Virchow’s三聯徵（靜脈血栓形成三要素）。所以，房顫患者常伴隨有多種類型的血栓，如深靜脈血栓、動靜脈旁路血栓等。
人體動靜脈內瘻具有血流量充足、併發症少、能長期反復使用的優點，是血液透析患者最常用的血管通道。隨著透析品質的提高，維持性血液透析患者的生存時間延長，但反復穿刺損傷血管內膜，再加上壓迫止血不當、大量脫水致低血壓、血流緩慢、內瘻血流量下降及血液黏度增加等可促進血栓形成，所以，透析患者常見動靜脈內瘻血栓等血栓疾病。
作為本發明的一種實施方案，本發明動物實驗表明本發明化合物對家兔靜脈血栓和動靜脈旁路血栓均有很好預防/治療效果，所以，本發明化合物用於動靜脈血栓的治療包括房顫患者和腎透析患者的血栓疾病。
本發明進一步提供了一種預防和/或治療動脈、靜脈血栓的藥物組合物，含有下式化合物或其鹽，和一種以上藥學上可接受的載體，
Figure 02_image001
。
本發明化合物或其鹽、或含有所述化合物或其鹽的藥物組合物，對FXIa活性較好，對其他凝血酶選擇性高；具有顯著的延長APTT的效果，對人血漿的作用最強；對家兔靜脈血栓模型可達到利伐沙班藥效水平，且無出血風險。
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。這裡所採用的術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
本發明化合物的鹽是指 “藥學上可接受的鹽”，由本發明發現的具有特定取代基的化合物與藥學上可接受的酸或鹼製備。
本發明的某些化合物的鹽可以以非溶劑化形式或者溶劑化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化的形式相當，都包含在本發明的範圍之內。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)- 和 (+)-對對映體、(R)- 和 (S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本發明的範圍之內。
可以通過的手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R)-和(S)-異構體，以及D和L異構體。如果想得到本發明某化合物的一種對映體，可以通過不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有鹼性官能團(如氨基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後通過本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是通過使用色譜法完成的，所述色譜法採用手性固定相，並任選地與化學衍生法相結合(例如由胺生成氨基甲酸鹽)。
本發明化合物分子的原子是同位素，通過同位素衍生化通常可以延長半衰期、降低清除率、代謝穩定和提高體內活性等效果。並且，包括一個實施方案，其中至少一個原子被具有相同原子數(質子數)和不同質量數(質子和中子和)的原子取代。本發明化合物中包括的同位素的實例包括氫原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子，其分別包括 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 36Cl。特別的是，隨其衰退而發射輻射的放射性同位素例如 3H或 14C可用於藥物製劑或者體內化合物的局部解剖學檢驗。穩定的同位素既不隨其量衰減或變化，也不具有放射性，因此其可以安全使用。當構成本發明化合物分子的原子是同位素時，通過用包含相應同位素的試劑替代合成中所用的試劑，可以根據通用方法轉化同位素。
本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氘( 2H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的範圍之內。
進一步地，本發明的化合物一個或多個氫原子上被同位素氘( 2H)取代，本發明化合物氘代後，具有延長半衰期、降低清除率、代謝穩定和提高體內活性等效果。
所述同位素衍生物的製備方法通常包括：相轉移催化方法。例如，較佳的氘化方法採用相轉移催化劑(例如，四烷基銨鹽，NBu 4HSO 4)。使用相轉移催化劑交換二苯基甲烷化合物的亞甲基質子，導致比在酸(例如，甲磺酸)存在下用氘化矽烷(例如三乙基氘化甲矽烷)或用路易士酸如三氯化鋁採用氘化硼酸鈉還原而引入較高的氘。
術語“藥學上可接受的載體”是指能夠遞送本發明有效量活性物質、不干擾活性物質的生物活性並且對宿主或者患者無毒副作用的任何製劑載體或介質，代表性的載體包括水、油、蔬菜和礦物質、膏基、洗劑基質、軟膏基質等。這些基質包括懸浮劑、增黏劑、透皮促進劑等。它們的製劑為化妝品領域或局部藥物領域的技術人員所周知。關於載體的其他資訊，可以參考Remington:  The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)，該文獻的內容通過引用的方式併入本文。
術語“賦形劑”通常是指配製有效的藥物組合物所需要載體、稀釋劑和/或介質。
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“有效量”或“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。對於本發明中的口服劑型，組合物中一種活性物質的“有效量”是指與該組合物中另一種活性物質聯用時為了達到預期效果所需要的用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
術語 “治療”是指一種化學實體，它可以有效地治療目標紊亂、疾病或病症。
“任選”或“任選地”指的是隨後描述的事件或狀況可能但不是必需出現的，並且該描述包括其中所述事件或狀況發生的情況以及所述事件或狀況不發生的情況。
本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，較佳的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
下面結合實施例對本發明作進一步詳細的描述，但發明的實施方式不限於此。
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-III核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl 3)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用ISQ EC質譜儀(生產商: Thermo, 型號: ISQ EC)。
高效液相色譜法(HPLC)分析使用Thermo U3000 HPLC DAD高效液相色譜儀。
CombiFlash快速製備儀使用CombiFlash Rf+ LUMEN (TELEDYNE ISCO)。
薄層層析矽膠板使用煙臺銀龍HSGF254或GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.17mm~0.23mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
矽膠柱色譜法一般使用乳山上邦矽膠100~200目矽膠為載體。
實施例1
合成 (S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image001
具體合成路線如下。
步驟A：合成5-溴-6-羥基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2 H)-酮
Figure 02_image005
室溫下，將溴馬來酸酐（2.00克，11.3毫莫耳）和4-甲氧基苄基肼鹽酸鹽（2..13克，11.3毫莫耳）加入冰醋酸（50.0毫升）中，100℃反應3小時。
反應結束，冷卻至室溫，將反應液倒入水中，析出大量固體，攪拌一段時間後抽濾，濾餅用水洗，濾餅烘乾得1.50克淡黃色固體5-溴-6-羥基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2 H)-酮，無需純化，直接用於下步反應。LCMS: RT = 3.44 min, [M+H] += 311.03。
步驟B：合成5-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2 H)-酮
Figure 02_image007
室溫下，將5-溴-6-羥基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2 H)-酮（1.50克，4.82毫莫耳）和碳酸鉀（2.66克，19.29毫莫耳）加入 N,N-二甲基甲醯胺（15.0毫升）中，80℃攪拌15 分鐘，在該溫度下，加入碘甲烷（1.2毫升），繼續反應30分鐘。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（50毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/3)。得到1.10克白色固體5-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2 H)-酮(收率：70.3%)。LCMS: RT = 3.87 min, [M+H] += 325.01。
步驟C：合成6-乙醯基-3-氯苯硼酸頻哪醇酯
Figure 02_image009
室溫下，將2-溴-4-氯苯乙酮（5.00克，21.41毫莫耳）、聯硼酸頻哪醇酯（8.16克，32.12 毫莫耳）和醋酸鉀（4.20克，42.82毫莫耳）加入三頸瓶中，置換氮氣，加入1,4-二氧六環（60.0毫升），置換氮氣，加入1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀（1.75克，2.14毫莫耳），置換氮氣，升溫至80℃反應3小時。
反應結束，加水淬滅，墊矽藻土抽濾，乙酸乙酯洗滌濾餅，濾液用乙酸乙酯（80毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/50)。得到2.1克黃色固體6-乙醯基-3-氯苯硼酸頻哪醇酯 (收率：35.0%)。LCMS: RT = 4.26 min, [M-H] -= 279.08。
步驟D：合成5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2 H)-酮
Figure 02_image011
室溫下，將5-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2 H)-酮（1.10克，3.39毫莫耳）、6-乙醯基-3-氯苯硼酸頻哪醇酯（949毫克，3.39毫莫耳）和碳酸鈉（718毫克，6.78毫莫耳）加入三頸瓶中，置換氮氣，加入混合溶劑（10毫升，1,2-二甲氧基乙烷:乙醇:水=8:1:1），置換氮氣，加入1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀（249毫克，0.34毫莫耳），置換氮氣，升溫至90℃反應1小時。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（50毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/2)。得到676毫克黃色固體5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2 H)-酮 (收率：50.2%)。LCMS: RT = 3.99 min, [M+H] += 399.07。
步驟E：合成5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-甲氧基噠嗪-3(2 H)-酮
Figure 02_image013
0℃下，將5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2 H)-酮（676毫克，1.70毫莫耳）加入混合溶劑（4毫升，乙腈: 水=3:1）中，再緩慢加入硝酸鈰銨（7.46克，13.60毫莫耳），加畢，室溫下反應30分鐘。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（30毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（30毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/1)。得到238毫克黃色固體5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-甲氧基噠嗪-3(2 H)-酮(收率：50.0%)。LCMS: RT = 3.23 min, [M+H] += 279.08。
步驟F：合成 (S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image015
室溫下，將5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-甲氧基噠嗪-3(2 H)-酮（50毫克，0.18毫莫耳）、(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺醯基)氧基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（113毫克，0.22毫莫耳）和碳酸鉀（50毫克，0.36毫莫耳）加入 N,N-二甲基甲醯胺（2.0毫升）中，室溫反應過夜。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（10毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/2)。得到75毫克淡黃色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：66.7%)。LCMS: RT = 4.53 min, [M+H] += 602.13。
步驟G：合成 (S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image017
化合物A
室溫下，將(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（75毫克，0.12毫莫耳）加入二氯甲烷（2.0毫升）中，滴加三氟乙酸（0.25毫升），室溫反應3小時。
反應結束，蒸乾二氯甲烷並用油泵抽乾三氟乙酸，所得殘餘物用溶於二氯甲烷（1.0毫升）中，將其滴加入正己烷（10.0毫升）中，析出白色固體，抽濾，濾餅用正己烷洗滌，乾燥得到50毫克白色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸(收率：76.5%)。LCMS: RT = 3.98 min, [M-H] -= 544.10。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.79 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.69 (dd, J= 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.37–7.23 (m, 4H), 7.19 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.74 (dd, J= 10.2, 4.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.52 (dd, J= 14.1, 10.3 Hz, 1H), 3.41 (dd, J= 14.1, 4.7 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H)。
實施列2
(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸鈉鹽
Figure 02_image019
化合物A鈉鹽
零攝氏度下，向含有(S)-4-(2-(4-(2-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧并噠嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸（150.0毫克，0.28毫莫耳）的甲醇（10.0毫升）中，滴加氫氧化鈉水溶液（氫氧化鈉；6.72毫克，0.28毫莫耳；水：2.0毫升），保持該溫度反應5小時。
反應結束，蒸除甲醇，所得水溶液低溫凍乾得到155.0毫克Form A白色固體(S)-4-(2-(4-(2-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧并噠嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸鈉Form A (收率：97.5%)。LCMS: RT = 2.00 min, [M+H]+ = 546.31。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.37 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.68 (dd, J= 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.36–7.24 (m, 4H), 7.18 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.75 (dd, J= 10.2, 4.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.47–3.37 (m, 2H), 2.53 (s, 3H)。
取40毫克Form A樣品加入到1 毫升丙酮中，加熱至50攝氏度，加入20微升水，再加入320毫克Form A樣品，固體完全溶解，50攝氏度攪拌24小時後有固體析出，離心得化合物A鈉鹽結晶性固體Type A。
實施例3
(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸鉀鹽
Figure 02_image021
化合物A鉀鹽
零攝氏度下，向含有(S)-4-(2-(4-(2-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧并噠嗪-1(6 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸（100.0毫克，0.18毫莫耳）的甲醇（10.0毫升）中，滴加氫氧化鉀水溶液（氫氧化鉀；10.3毫克，0.18毫莫耳；水：2.0毫升），保持該溫度反應5小時。
反應結束，蒸除甲醇，所得水溶液低溫凍乾得到98.0毫克白色固體(S)-4-(2-(4-(2-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧并噠嗪-1(6 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸鉀鹽(收率：93.4%)。LCMS: RT = 2.00 min, [M+H] += 546.22。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.23 (s, 1H), 7.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.68 (dd, J= 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.38–7.24 (m, 4H), 7.18 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.75 (dd, J= 10.3, 4.7 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.56–3.41 (m, 2H), 2.52 (s, 3H)。
實施列4
(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸葡甲胺鹽
Figure 02_image023
化合物A葡甲胺鹽
將(S)-4-(2-(4-(2-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧并噠嗪-1(6 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸（1.0克）和葡甲胺（358毫克）以1：1當量比加入20毫升丙酮中製成混懸液，在溫度迴圈下(1000 rpm，50 ºC~5 ºC，0.1 ºC/min，2個迴圈)混懸攪拌3天，得到(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸葡甲胺鹽晶型A。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.42 (s, 1H), 8.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.69 (dd, J= 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.34–7.25 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.75 (dd, J= 10.2, 4.9 Hz, 1H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.67–3.65 (m, 1H), 3.60 (dd, J= 10.8, 3.5 Hz, 1H), 3.56–3.46 (m, 2H), 3.43-3.33 (m, 3H), 2.80–2.66 (m, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。
實施例5
(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸鎂鹽
Figure 02_image025
化合物A鎂鹽
零攝氏度下，向含有(S)-4-(2-(4-(2-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧并噠嗪-1(6 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲鈉（100.0毫克，0.18毫莫耳）的甲醇（10.0毫升）中，滴加氯化鎂水溶液（氯化鎂；16.8毫克，0.18毫莫耳；水：2.0毫升），保持該溫度反應5小時。
反應結束，蒸除甲醇，析出白色固體，抽濾，乾燥得到62.0毫克白色固體(S)-4-(2-(4-(2-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧并噠嗪-1(6 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸鎂鹽(收率：30.9%)。LCMS: RT = 2.00 min, [M+H] += 546.20。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.33 (s, 1H), 7.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.67 (dd, J= 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.36–7.22 (m, 4H), 7.17 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.73 (dd, J= 10.2, 4.8 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.41 (dd, J= 14.3, 4.7 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H)。
實施例6
(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸鈣鹽
Figure 02_image027
化合物A鈣鹽
零攝氏度下，向含有(S)-4-(2-(4-(2-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧并噠嗪-1(6 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲鈉（100.0毫克，0.18毫莫耳）的甲醇（10.0毫升）中，滴加氯化鈣水溶液（氯化鈣；20.0毫克，0.18毫莫耳；水：2.0毫升），保持該溫度反應5小時。
反應結束，蒸除甲醇，析出白色固體，抽濾，水洗，乾燥得到58.0毫克白色固體(S)-4-(2-(4-(2-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧并噠嗪-1(6 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸鈣鹽(收率：28.5%)。LCMS: RT = 2.00 min, [M+H] += 546.17。
實施例7
(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸膽鹼鹽
Figure 02_image029
化合物A膽鹼鹽
將(S)-4-(2-(4-(2-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧并噠嗪-1(6 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸和膽鹼以1:1當量比加入丙酮中，在溫度迴圈下（50 oC ~ 5 oC,0.1 oC /min,2迴圈）攪拌3天得到膠狀樣品，膠狀樣品在室溫下真空乾燥8小時得固體粉末(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸膽鹼鹽晶型A。
對比實施例1化合物A1
合成 (S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1 H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧嘧啶-1 (6 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image031
化合物A1
具體合成路線如下：
步驟A：合成 4-氯-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺
Figure 02_image033
將2-溴-4-氯苯胺(3.1克，14.5毫莫耳)加入2-溴-4-氯苯胺(3.0克，15.0毫莫耳)，4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(38克，150.0毫莫耳)，醋酸鉀(2.9克，30.0毫莫耳)， [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(1.1克，1.5毫莫耳)溶解於二甲基亞碸(75毫升)。氮氣保護後,在80℃加熱5小時。將反應冷卻至室溫。加入水溶解鹽,然後過濾反應。將剩餘的固體懸浮於二氯甲烷中並過濾不溶固體。濃縮濾液,然後通過矽膠柱層析純化,得到5.2克白色固體4-氯-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(收率：100%)。LCMS：RT = 4.40 min, [M+H] += 254.10。
步驟B：合成 4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺
Figure 02_image035
將4-氯-6-甲氧基嘧啶(3.9克,15.4毫莫耳)碳酸鈉(3.2克,30.8毫莫耳),乙二醇二甲醚(16毫升),乙醇(2毫升)和水(2毫升)置於三口瓶中。氮氣保護後,加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(1.3克,1.5毫莫耳)。將4-氯-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(3.31克,23.1毫莫耳)的乙二醇二甲醚(8毫升),將反應在90℃加熱2小時。LCMS監測,反應完全後,冷卻至室溫,墊矽藻土過濾,濾餅用乙酸乙酯(30毫升)洗滌3次,合併濾液及洗滌液,水洗一次,飽和氯化銨洗滌兩次,有機相經無水硫酸鈉乾燥,過濾,旋乾,殘渣經矽膠柱層析純化得到1.0克黃色固體4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(收率：28%)。LCMS：RT = 3.95 min, [M+H] += 236.04。
步驟C：合成 4-{5-氯-2-[4-(三甲基甲矽烷基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基]-苯基}-6-甲氧基-嘧啶
Figure 02_image037
將4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(0.9克,3.8毫莫耳)溶於乙腈(60毫升)中,在0℃下加入3-甲基丁基亞硝酸酯(0.6毫升,5.8毫莫耳),然後滴加疊氮基三甲基矽烷(0.6毫升,5.8毫莫耳)。觀察到氣體產生。10分鐘後,除去冰浴,讓反應溫熱至室溫。1小時後,加入乙炔基三甲基甲矽烷(1.8毫升,11.4毫莫耳)和氧化亞銅(0.06g,0.36毫莫耳),將反應再攪拌1小時。向反應液中加乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液分層。有機相用鹽水洗滌,經無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。經矽膠柱層析進一步純化得到730毫克黃色固體4-{5-氯-2-[4-(三甲基-甲矽烷基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶(收率：45%)。LCMS：RT = 2.04 min, [M+H] += 360.10。
步驟D：合成 4-[5-氯-2-(4-氯-1 H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-甲氧基嘧啶
Figure 02_image039
將4-{5-氯-2-[4-(三甲基甲矽烷基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶(700毫克,1.94毫莫耳)溶於乙腈(20毫升)，溶液中加入 N-氯代丁二醯亞胺(0.9克,7.2毫莫耳)和矽膠(2.9克,50.44毫莫耳)。反應在80℃攪拌1小時。然後將反應過濾以除去矽膠,將收集的矽膠用乙酸乙酯洗滌。濾液用水洗,鹽水洗滌,濃縮。殘渣經矽膠柱層析進一步純化得到450毫克黃色固體4-[5-氯-2-(4-氯-1 H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-甲氧基嘧啶(收率：72%)。LCMS：RT = 2.00 min, [M+H] += 322.05。
步驟E：合成 6-[5-氯-2-(4-氯-1 H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇
Figure 02_image041
向4-[5-氯-2-(4-氯-1 H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-甲氧基嘧啶(450毫克,1.4毫莫耳)在醋酸(3毫升)中的溶液中加入48%氫溴酸水溶液(1.5毫升,13.3毫莫耳)。混合物在95℃攪拌1小時。將反應濃縮至乾,然後用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液分液。有機相濃縮,殘渣經矽膠柱層析純化得到190毫克黃色固體6-[5-氯-2-(4-氯-1 H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇(收率：44%)。LCMS：RT = 1.74 min, [M-H] -= 305.97。
步驟F：合成 (S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧嘧啶-1(6 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image043
室溫下,將6-[5-氯-2-(4-氯-1 H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇(45毫克,0.15毫莫耳)和(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺醯基)氧基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(93毫克,0.18毫莫耳)以及碳酸鉀(40毫克,0.3毫莫耳)加入N,N-二甲基甲醯胺(3.0毫升)中,室溫反應過夜。向反應液中加水淬滅,混合液用乙酸乙酯(40毫升×3次)萃取,合併有機相,有機相先用飽和食鹽水(30毫升×2次),然後用無水硫酸鈉乾燥,最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到150毫克黃色液體(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1 H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧嘧啶-1(6 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：59%)。LCMS：RT =2.00min, [M+H] +=631.18。
步驟F：合成 (S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1 H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧嘧啶-1 (6 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image045
將(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1 H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧嘧啶-1(6 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(150毫克,0.25毫莫耳)溶於二氯甲烷(2.0毫升)中。隨後,向上述溶液中加入三氟乙酸(0.5毫升),在室溫下攪拌1小時。將反應液空氣浴中減壓濃縮。將所得殘餘物經製備純化得到70毫克白色固體(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1 H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧嘧啶-1(6 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸(收率：59%)。
LCMS：RT = 2.00min, [M+H] += 573.16。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 10.36 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87 (dd, J= 12.0, 5.1 Hz, 2H), 7.72 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.66–7.47 (m, 4H), 7.28–7.07 (m, 5H), 6.22 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 5.74 (dd, J= 10.5, 6.2 Hz, 1H), 3.49 (dd, J= 14.1, 6.3 Hz, 1H), 3.34–3.24 (m, 1H)。
對比實施例2化合物B
合成 (S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧吡啶鎓-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image047
化合物B
具體合成路線如下：
步驟A：合成 (2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸
Figure 02_image049
將2,5-二甲氧基吡啶(10.0克,71.9毫莫耳)溶於乾燥四氫呋喃(40毫升)中，置於乾燥三口燒瓶中，氮氣保護後，於乾冰/乙醇浴中攪拌15 分鐘後，將二異丙基氨基鋰(20毫升,2.0 M in THF)緩慢滴加到反應液中， 30分鐘後滴加完畢， 乾冰/乙醇浴中攪拌3 h後，將硼酸三異丙酯(33.0毫升,143.8毫莫耳)加入混合液中，然後自然升溫到室溫並恆溫攪拌18小時.LCMS監測，反應完全後，向反應液中加稀鹽酸調節pH至3~4，攪拌15分鐘後，旋蒸除去溶劑，殘渣加乙腈打漿得到10.6克白色固體(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(收率：80%)。LCMS：RT = 1.73min, [M+H] += 184.08。
步驟B：合成 1-(4-氯-2-(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)苯基)乙-1-酮
Figure 02_image051
將2-溴-4-氯苯乙酮(14.8克,63.6毫莫耳)和(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(9.7克,53.0毫莫耳)溶於1,4-二氧六環 (40毫升)，碳酸鉀(14.6克,106毫莫耳)溶於水(10毫升)，置於乾燥三口燒瓶中，氮氣保護後，將[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(3.87克,5.3毫莫耳)加入反應液中， 氮氣保護後，升溫到100℃並恆溫攪拌18小時.LCMS監測，反應完全後，冷卻至室溫，墊矽藻土過濾，濾餅用EA(30毫升)洗滌3次，合併濾液及洗滌液，水洗一次，飽和氯化銨洗滌兩次，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，殘渣經矽膠柱層析純化得到8.2克黃色固體1-(4-氯-2-(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)苯基)乙-1-酮(收率：53%)。LCMS：RT = 4.03 min, [M+H] += 292.03。
步驟C：合成 4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1 H)-酮
Figure 02_image053
將1-(4-氯-2-(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)苯基)乙-1-酮(8.2 克,28毫莫耳)， 吡啶氫溴酸鹽(22 g,140毫莫耳)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20 毫升)，置於乾燥燒瓶中，氮氣保護後，升溫到110℃並恆溫攪拌4h.LCMS監測，反應完全後，冷卻至室溫，將反應液滴加到100毫升水中，加5%碳酸鈉調節pH至10~11，DCM(40 毫升×4)萃取四次，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，殘渣用DCM (10 毫升)溶解，然後滴加到正己烷(120 毫升)中，析出大量固體，過濾，收集濾餅，即產物粗品， 經矽膠柱層析進一步純化得到6.4 g黃色固體4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1 H)-酮(收率：82%)。LCMS：RT = 3.81 min, [M-H] -= 277.04。
步驟D：合成  (S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧吡啶鎓-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image055
室溫下，將4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1 H)-酮(1.5克,5.4毫莫耳)和(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺醯基)氧基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(4.0克,7.6毫莫耳)以及碳酸鉀(1.5克,10.8毫莫耳)加入N,N-二甲基甲醯胺(20.0毫升)中，室溫反應過夜。向反應液中加水淬滅，混合液用乙酸乙酯(40毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(30毫升×2次)，然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/2)得到1.9克黃色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧吡啶鎓-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：59%)。LCMS：RT = 4.42 min, [M+H] += 601.18。
步驟E：合成 (S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧吡啶鎓-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image057
將(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-乙氧基-6-氧代噠嗪-1(6 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(1.9克,3.2毫莫耳)溶於二氯甲烷(12.0毫升)中。隨後，向上述溶液中加入三氟乙酸(3毫升)，在室溫下攪拌1小時。將反應液空氣浴中減壓濃縮。將所得殘餘物用甲醇打漿純化，得到1.0克黃色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧吡啶鎓-1(2 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸 (收率：59%)。LCMS：RT = 3.88 min, [M-H] -=543.06。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.82 (s, 1H), 7.92 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.61 (dd, J= 8.4, 2.3 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (s, 1H)，7.33–7.23 (m, 4H), 7.22–7.14 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.02 (dd, J= 9.5, 6.6 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.49-3.44 (m, 2H), 2.36 (s, 3H)。
對比實施例3 CN201680058331實施例143化合物
參照CN201680058331實施例143的製備方法獲得相應目標化合物。
實施例8：吸收光法檢測本發明化合物對人凝血因子XIa抑制的生物活性
1、實驗材料
酶：Human Factor XIa（ENZYME RESEARCH，貨號HFXIa 1111a）
底物：S-2366 TM：（CHROMOGENIX，貨號82109039）
緩衝液：145mM NaCl，5 mM KCl，1mg/mL PEG 8000,，30 mM HEPES ，pH7.4
2、實驗步驟
將溶於100%DMSO的10mM受試化合物用100%DMSO稀釋至1000、200、40、8、1.6、0.32、0.064、0.0128、0.00256、0.00128μM；在96孔板中每孔加入98μL（77.7ng/mL）的FXIa酶溶液，空白孔加入98μL緩衝液代替，再加入2μL不同濃度的化合物，空白和對照孔用DMSO代替， 用振盪器混勻，37℃培養20min。
最後每孔加入800μM的底物100μL，在405nm處測其吸光度。
3、資料處理
用GraphPad Prism軟體進行曲線擬合，計算IC 50值，見表一。 [表一] 本發明化合物對人FXIa抑制的IC 50
實施例 hFXIa IC 50(nM)
1 7.61
結論：本發明化合物對人FXIa具有明顯的抑制活性。
實施例9：本發明化合物對人血漿體外抗凝血作用的測定
1、實驗材料
血漿：人血收集於含3.2%檸檬酸鈉（體積比1:9）的真空採血管中，室溫3000rpm離心10min，收集血漿，分裝在EP管中，-80℃保存。
試劑：APTT測定試劑盒（活化部分凝血活酶時間檢測定劑盒，mindray）、氯化鈣溶液。
儀器：凝血儀（mindray，C2000-A）
2、實驗方法
取分裝的凍存人血漿室溫融化後，混合均勻。將溶於100%DMSO的10mM受試化合物用100%DMSO稀釋至1500、750、375、187.5、93.75、46.88、23.44、11.72μM；在1.5mL EP管中加入98μL人血漿，再加入2μL不同濃度的化合物，空白組加入2μL 100%DMSO，37℃水浴培養10min，將樣品放入凝血儀中對應的位置，進行化合物的APTT測定。
3、資料處理
用GraphPad Prism軟體進行曲線擬合，分別計算EC1.5×和EC2×值，即1.5倍和2倍空白對照組的APTT所對應的化合物的濃度，結果見表二。 [表二] 本發明化合物對人血漿體外抗凝血作用
實施例 aPTT EC1.5×(μM) aPTT EC2×(μM)
1 0.641 2.817
結論：從表二中可以看出本發明化合物對人血漿具有明顯的抗凝血作用。
實施例10: 本發明化合物的藥代動力學特徵考察
1、實驗材料
SD大鼠：雄性，180-250g，購於廣東省醫學實驗動物中心、北京維通利華。食蟹猴：雄性，4-6kg，購於廣州春盛生物研究院有限公司。比格犬：雄性，8-12kg，在康龍化成（寧波）新藥技術股份有限公司開展。
試劑：DMSO（二甲亞碸），PEG-400（聚乙二醇400），生理鹽水，肝素，乙腈，甲酸，普萘洛爾（內標）均為市售可得。
儀器：賽默飛LC-MS（U300 UPLC，TSQ QUANTUMN ULTRA三重四級杆質譜）。
2、實驗方法
稱取化合物溶於DMSO-PEG-400-生理鹽水（5：60：35，v/v/v）體系中，大鼠/猴靜脈或灌胃給藥後，於5min（灌胃不採）、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h採集靜脈血200μL於肝素化EP管中，12000rpm離心2min，取血漿-80℃凍存待測。精密稱取一定量供試品用DMSO溶解至1mg/mL，作為儲備液。準確吸取適量的化合物儲備液，加入乙腈稀釋製成標準系列溶液。準確吸取上述標準系列溶液各20μL，加入空白血漿180μL，渦旋混勻，配製成相當於血漿濃度為1、3、10、30、100、300、1000、3000和5000 ng/mL的血漿樣品，每一濃度進行雙樣本分析，建立標準曲線。取20μL血漿，加入內標普萘洛爾（5ng/mL）的乙腈溶液200μL，渦旋混勻後4000rpm離心5min，取上清LC-MS分析。LC-MS檢測條件如下：
色譜柱：賽默飛HYPERSIL GOLD C-18 UPLC柱，100*2.1mm，1.9μm。
流動相：水（0.1%甲酸）-乙腈按下表進行梯度洗脫
時間（min） 水（含0.1%甲酸） 乙腈
0 90% 10%
0.6 90% 10%
1 10% 90%
2.6 10% 90%
2.61 90% 10%
4 90% 10%
3、資料處理
LC-MS檢測血藥濃度後，採用WinNonlin 6.1軟體，非房室模型法計算藥動學參數。結果見表三、四、五。 [表三] 本發明化合物的大鼠藥代動力學參數
實施例 給藥方式/劑量(mg/kg) Tmax (h) Cmax (ng/mL) AUC (h*ng/mL) T 1/2(h) CL (mL/min/kg) Vss (L/kg) F (%)
1 iv/1 0.083 2500 1020 0.181 16.4 0.269 /
ig/10 1.25 768 2510 2.52 / / 24.6
化合物A1 iv/1 0.083 4600 1410 0.589 11.9 0.124 /
ig/5 0.5 180 576 1.26 / / 8.2
實施例143 （CN201680058331） iv/1 0.083 4900 2780 2.4 6.0 0.341 /
ig/5 2.0 18.1 105 7.88 / / 0.8
[表四] 本發明化合物的食蟹猴藥代動力學參數
實施例 給藥 方式/劑量(mg/kg) Tmax (h) Cmax (ng/mL) AUC (h*ng/mL) T 1/2(h) CL (mL/min/kg) Vss (L/kg) F (%)
1 iv/1 0.083 2690 1430 2.83 12 0.65 /
ig/10 2.5 198 2480 7.07 / / 17.3
化合物B iv/1 0.083 8759 4220 1.2 4.1 0.2 /
ig/10 2.00 108 1486 8.0 / / 4.1
[表五] 本發明化合物的比格犬藥代動力學參數
實施例 給藥 Tmax Cmax AUC T 1/2 CL Vss F
方式/劑量(mg/kg) (h) (ng/mL) (h*ng/mL) (h) (mL/min/kg) (L/kg) (%)
1 iv/1 0.083 2579.7 1405.1 4.2 11.8 0.8 /
ig/10 1.25 2320 9232.2 3.6 / / 65.5
結論：本發明化合物在大鼠和猴口服均有一定的吸收，犬口服吸收較好，體內清除速率中等偏慢，多數化合物口服半衰期較長，具有良好的藥代動力學特徵。
實施例11：本發明化合物的體內藥效學徵考察
本實施例參考新藥（西藥）臨床前研究指導原則彙編（藥學 藥理學 毒理學）要求進行以下試驗：
11.1 實施例4化合物對電刺激誘導的家兔下腔靜脈血栓藥效考察
試驗方法：家兔禁食不禁水24 h，按體重分為模型對照組、實施例4化合物30 mg/kg/h（以游離酸計）劑量組、陽性藥1利伐沙班3 mg/kg/h劑量組、陽性藥2依諾肝素鈉20 mg/kg/h劑量組，均靜脈輸注給藥一次，以1.4 ml/kg/h的速率持續2 h，模型對照組給予等體積溶媒。
於給藥後1 h進行電刺激，電刺激前15 min，家兔40mg/kg戊巴比妥鈉耳緣靜脈注射麻醉，仰臥固定，腹部備皮、消毒，經腹中線、腹白線開腹，鹽水紗布保護腸管並推向一側，剪開後腹膜，游離下腔靜脈（範圍自左腎靜脈下至髂腰靜脈開口以上），結紮近心端，間隔2 cm處狹窄遠心端(使用直徑2 mm的塑膠管平行血管放置，一同結紮，結紮後緩慢抽出塑膠管)，結紮此段間隔處的各分支靜脈。將針狀電極放置於結紮段下腔靜脈內皮上，使用1.5 mA的電流刺激30 min，電刺激時動脈夾夾閉狹窄部位阻斷靜脈。電刺激結束後鬆開動脈夾，家兔放置至電刺激停止後30 min。
電刺激結束後，使用手術刀在腎臟做長度2 mm，深度1 mm的切口，測定出血時間。試驗結束後，取刺激部位血栓，稱量血栓重量，計算血栓形成抑制率。試驗結果：實施例4化合物和陽性對照藥靜脈滴注給藥能顯著降低家兔下腔靜脈血栓重量，實施例4化合物30mg/kg/h血栓抑制率為54.3%；利伐沙班3mg/kg/h血栓抑制率為59.8%；依諾肝素20mg/kg/h血栓抑制率為54.4%，試驗結果見下表六。 [表六] 實施例4化合物家兔下腔靜脈血栓藥效結果
受試物 實施例4化合物 利伐沙班 依諾肝素
劑量（mg/kg/h） 30 3 20
血栓抑制率(%) 54.3*** 59.8*** 54.4***
腎出血時間增加倍數 1.47 5.17*** 3.87***
***P ＜ 0.001 vs 模型對照
試驗結論：實施例4化合物達到和利伐沙班及依諾肝素相當的藥效水平時，出血風險明顯降低。
11.2 實施例2化合物對三氯化鐵誘導的家兔頸動脈血栓藥效考察
試驗方法：家兔禁食不禁水24h，分為模型對照組、陽性藥氯吡格雷3mg/kg/h和10mg/kg/h劑量組，實施例2化合物10mg/kg/h（以游離酸計）劑量組，每組3只家兔。
給藥前先對家兔稱重，耳緣靜脈40%烏拉坦1.5mL/kg麻醉，固定，手術分離右股動、靜脈和頸動脈，右股靜脈給藥，右股動脈採血，均靜滴給藥2h，滴注體積為1.4 mL/kg/h，模型對照組給予等體積溶媒。靜滴1h後開始造模：用10mm*10mm濾紙上加入20μL 50%FeCl3溶液， 敷在頸動脈周圍5min，去除濾紙片，靜置55min，剪取頸動脈分離血栓稱重。。
兔子血栓實驗結束後，剪開腹部皮膚、腹肌，然後剝離腎包膜，將腎放入37℃預熱的生理鹽水中，用一次性1ml注射器刺破腎組織，保證5mm的深度，引起腎出血，在生理鹽水中觀察腎出血時間。
試驗結果：氯吡格雷單藥3mg/kg/h劑量組血栓抑制率約49.1%，腎出血時間無明顯變化，10mg/kg/h劑量組血栓抑制率達到72.7%時，腎出血時間有明顯延長。實施例2化合物10mg/kg/h劑量組血栓抑制率約47.9%，腎出血時間無明顯變化。試驗結果見表七。 [表七] 實施例2化合物家兔頸動脈血栓藥效結果
藥物名稱 劑量 血栓抑制率 腎出血時間
（mg/kg/h） （%） 增加倍數
氯吡格雷（clo) 3 49.1%** 1.09
10 72.7%*** 1.83**
實施例2化合物 10 47.9%** 1.04
**P ＜ 0.01 ,***P ＜ 0.001 vs 模型對照
試驗結論：氯吡格雷對家兔頸動脈血栓有較好的效果，且有明顯的量效關係， 氯吡格雷隨著給藥劑量增加腎出血時間會明顯變長。實施例2化合物10mg/kg/h給藥時表現出一定的預防血栓形成效果，同時降低了出血風險。
11.3實施例2化合物對三氯化鐵誘導的家兔動靜脈旁路血栓藥效考察
試驗方法：家兔按體重分為模型對照組、實施例2化合物30mg/kg/h劑量組，手術分離右頸動脈和左頸靜脈，右股動、靜脈。右頸動脈和左頸靜脈用於連接動靜脈旁路裝置用於動靜脈血栓模型製作；右股靜脈插管用於靜脈輸注給藥。均採用靜脈輸注的方式給藥，輸注容積1.4ml/kg/h，模型對照組給予等體積溶媒。微量輸液泵勻速輸注60min 後，接通動靜脈旁路裝置，裝置內充滿生理鹽水，兩端連接右頸動脈和左頸靜脈，靜置15min。
造模前，家兔40mg/kg戊巴比妥鈉耳緣靜脈注射麻醉，仰臥固定，頸部備皮、消毒，用手術剪刀剪開頸部皮膚，分離右頸動脈和左頸靜脈，首先結紮右頸動脈遠心端，用血管夾夾閉近心端，靠近遠心端結紮線內側剪開血管，將充滿生理鹽水的動靜脈旁路裝置接入，用兩道真絲非吸收縫線結紮固定，暫不打開血管夾；左頸靜脈用同樣的方法接入動靜脈旁路裝置，用兩道真絲非吸收縫線結紮固定，暫不打開血管夾。輸注時間結束後首先打開動靜脈旁路裝置靜脈端血管夾，再打開動脈端血管夾，計時15min。取下動靜脈旁路裝置，利用減量法計算血栓重量。同時檢測腎出血時間。使用1ml一次性注射器針頭，在剝離腎包膜的腎臟表面，紮一深度3mm的針孔，測定出血時間。
試驗結果：實施例2化合物給藥劑量30mg/kg/h能明顯減少家兔動靜脈旁路血栓重量，血栓抑制率為61.9%，試驗結果見表八。 [表八] 實施例2化合物家兔動靜脈旁路血栓藥效結果
組別 藥效參數 結果
實施例2化合物 （30mg/kg/h） 血栓抑制率 (%) 61.9***
腎出血時間增加倍數 1.1
***P＜0.001 vs 模型對照
試驗結論：實施例2化合物在家兔動靜脈旁路血栓模型中均有較好的預防血栓形成效果，實施例2化合物腎出血時間仍無明顯增加，表明實施例2化合物在達到較好藥效水平時出血風險較小。
上述實施例為本發明較佳的實施方式，但本發明的實施方式並不受上述實施例的限制， 其他的任何未背離本發明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應 為等效的置換方式，都包含在本發明的保護範圍之內。
無。
無。
Figure 110139246-A0101-11-0002-1
無。

Claims (11)

  1. 一種FXIa抑制劑化合物或其鹽在製備用於預防和/或治療動脈血栓、靜脈血栓、動靜脈旁路血栓的藥物中的用途，其中所述化合物結構式如下，
    Figure 03_image001
    。
  2. 如請求項1所述之用途，其中，所述FXIa抑制劑化合物的鹽結構式如下，
    Figure 03_image003
    其中， n為0.5-3； M與羧基成鹽，所述鹽選自鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽或銨鹽中的至少一種；或所述鹽選自甲胺鹽、二甲胺鹽、三甲胺鹽、乙胺鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、異丙胺鹽、2-乙氨基乙醇鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、銨鹽、四甲基銨鹽、四乙基銨鹽、三乙醇胺鹽、呱啶鹽、呱嗪鹽、嗎啉鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、L-精氨酸鹽、組氨酸鹽、L-組氨酸鹽、葡甲胺鹽、二甲基葡糖胺鹽、乙基葡糖胺鹽、二環己基胺鹽、1,6-己二胺鹽、葡糖胺鹽、肌氨酸鹽、絲氨醇鹽、三羥基甲基氨基甲烷鹽、氨基丙二醇鹽、1-氨基-2,3,4-丁三醇鹽、L-賴氨酸鹽、鳥氨酸鹽或膽鹼鹽中的至少一種。
  3. 如請求項2所述之用途，其中，n為0.5、1、1.5、2、2.5或3。
  4. 如請求項2所述之用途，其中，所述鹽選自鈉鹽、鉀鹽、葡甲胺鹽、鈣鹽、鎂鹽、膽鹼鹽。
  5. 如請求項2所述之用途，其中，所述鹽選自鈉鹽、n=1；鉀鹽、n=1；膽鹼鹽、n=1；葡甲胺鹽、n=1；鈣鹽、n=0.5；鎂鹽、n=0.5。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之用途，其中，所述化合物或其鹽為晶型、或者無定型，或其混合物。
  7. 如請求項1至5中任一項所述之用途，其中，所述化合物或其鹽的一個以上的氫原子上被同位素氘取代。
  8. 如請求項1至5中任一項所述之用途，其中，所述化合物或其鹽和一種以上藥學上可接受的載體組成藥物組合物。
  9. 如請求項1至5中任一項所述之用途，其中，所述動脈血栓導致動脈栓塞性疾病，包括冠心病、心肌梗死、缺血性腦中風、外周動脈疾病、房顫和心瓣膜病；所述靜脈血栓導致靜脈血栓栓塞性疾病，包括關節置換術後深靜脈血栓、肺栓塞、深靜脈血栓形成以及透析後的動靜脈血栓。
  10. 如請求項9所述之用途，其中，所述關節置換術後深靜脈血栓包括全膝關節置換術後靜脈血栓，髖關節置換術後靜脈血栓。
  11. 一種預防和/或治療動脈、靜脈血栓的藥物組合物，含有下式化合物或其鹽；和一種以上藥學上可接受的載體，
    Figure 03_image001
    。
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