TW202211918A - 新穎奧特他新（ａｕｔｏｔａｘｉｎ）抑制劑 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於通式(I)之新穎雜環化合物及其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物及其非鏡像異構物，其係奧特他新(ATX)抑制劑。通式(I)之化合物、其醫藥上可接受之鹽及醫藥組成物可用於治療及預防由奧特他新(ATX)活化或溶血磷脂酸(LPA)濃度增加引起的病況或病症。
Description
本發明描述作為奧特他新(autotaxin, ATX)抑制劑之新穎式(I)之化合物，其用於治療及預防由奧特他新(ATX)活化或溶血磷脂酸(LPA)的濃度增加引起的病況或病症，亦描述含有該化合物之醫藥組成物。本發明亦描述新穎奧特他新(ATX)抑制劑之醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物、互變異構形式、其非鏡像異構物、及醫藥組成物。
作為生物活性傳訊分子，ATX酶對於將溶血磷脂醯膽鹼(LPC)轉化成LPA而言係重要的。ATX係外核苷酸磷酸酶家族的分泌酶，亦稱為外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2(ENPP-2或NPP2)。ATX在驅動病理狀況方面扮演重要角色，包括纖維化、關節炎炎症、神經變性、神經性疼痛及癌症。LPA係一種生物活性脂質，可影響各種細胞類型的遷移、增殖及存活。LPA透過LPA受體(LPAR)介導各種細胞及生物作用。LPA顯示出廣泛的組織表現，且其可與至少六種不同的G蛋白偶聯，稱為LPAR1-6，其繼而進入多個效應系統(Yung, Y.C. et al., J. Lipid Res. 2014, 55, 1192及Kihara, Y. et al., Exp. Cell Res. 2015, 333, 171)。由於血漿中LPA的水平與ATX的活性高度相關，據信ATX係胞外LPA的重要供應來源。
已顯示抑制ATX可降低病理環境中的LPA水平。降低LPA可在未滿足需求的疾病中提供治療益處，包括癌症、淋巴球性歸巢慢性發炎、神經性疼痛、纖維化疾病諸如特發性肺纖維化(IPF)、血栓形成及膽汁淤積症，這些疾病由增加的LPA水平及/或ATX的活化引起及/或傳播。
IPF的特徵係肺組織逐漸形成疤痕，導致肺功能惡化，並在出現症狀後3至5年內最終死亡。直到2014年，FDA核准了尼達尼布(Nintedanib) (Ofev)及吡非尼酮(Pirfenidone) (Esbriet)才有治療選項(King, T, E. et al., Lancet 2011, 378, 1949; Richeldi, L. at el., N. Engl. J. Med. 2014, 370, 2071; Roth, G. J. et al., J. Med. Chem. 2009, 52, 4466; J. Med. Chem.2015, 58, 1053; Hilberg, F. et al., Drugs Future 2010, 35, 5；及King, T. E. et al., N. Engl. J. Med.2014, 370, 2083)。儘管有此進步，仍然需要額外的藥物來治療IPF。患有IPF的患者在彼等之支氣管肺泡灌洗液(BALF)及呼出的呼吸冷凝物中具有升高的LPA水平。LPAR1已被鑑定為主要的LPA受體(Tager, A. M. et al., Nat. Med. 2008, 14, 45及Montesi, S. B. et al., BMC Pulm. Med. 2014)。在IPF患者的肺纖維母細胞中，發現LPAR1負責增強纖維母細胞遷移及血管滲漏。因此設想LPAR1拮抗劑將成為用於治療IPF的潛在藥物目標。近年來，已報導了數種LPAR1拮抗劑，其中一些化合物目前正受評估以用於治療IPF (Budd, D. C et al., Future Med. Chem. 2013, 5, 1935; Qian, Y. et al., J. Med. Chem. 2012, 55, 7920及Terakado, M. et al., ACS Med. Chem. Lett. 2016, 7, 913)。
纖維化可在肝、腎、肺、真皮、脈管系統、腸及其他部位發展。纖維化由於包括生長因子、細胞因子、整聯蛋白及脂質之路徑的作用而發展。ATX、LPA及LPAR路徑與纖維化疾病有關。在各種囓齒動物纖維化模型及患者體液及組織切片中觀察到ATX、LPA及LPAR水平升高。LPA可在已知對纖維化疾病至關重要的細胞中誘導增殖、存活及趨化反應，包括：纖維母細胞、平滑肌細胞、巨噬細胞、上皮細胞及內皮細胞以及白血球。LPAR之抑制劑顯示該路徑內受體的拮抗作用可阻斷或逆轉囓齒動物之肺、肝、腎及皮膚的纖維化。因此，在纖維化疾病中，所欲的是降低LPA水平。這可透過抑制參與LPA生物合成的酶(諸如ATX)來完成。
各種刊物提及能夠抑制ATX的化合物，包括：WO2019228403、WO2019108943、WO2019029620、WO2019223721、WO2019158107、WO2018153312、WO2017152062、WO2017050791、WO2017050792、WO2017050747、WO2017050732、WO2015144605、WO2015042052、WO2014139882、WO2014139978、WO2014097151、WO2014048865、WO2014202458、WO2010130944、WO2013186159。對用於治療及/或預防生理及/或病理生理狀況諸如癌症、慢性發炎、神經性疼痛、纖維化疾病、由增加的LPA水平及/或ATX的活化引起、介導及/或傳播的血栓形成之ATX抑制劑有未滿足的需求。
本發明描述作為奧特他新(ATX)抑制劑之新穎化合物，其用於治療及預防由ATX活化或LAP的濃度增加引起的病況或病症，亦描述含有該化合物之醫藥組成物。
本發明包括本文所述之某些經取代化合物、其鹽、其製劑、其醫藥組成物及調配物以及諸如用其治療疾病之方法。本發明包括新穎的式(
I)之化合物、其醫藥上可接受之鹽、互變異構形式、鏡像異構物及其非鏡像異構物。在一些實施例中，本發明之化合物係ATX的抑制劑。本發明之實施例包括本文之化合物、其醫藥上可接受之鹽、其任何物理形式包括溶劑合物及水合物、化合物之製劑、中間物及醫藥組成物以及其調配物，
。
本發明之實施例
本發明之實施例提供由通式(
I)表示之新穎化合物、其醫藥上可接受之鹽、互變異構形式、鏡像異構物及其非鏡像異構物。
在本發明之另外的實施例中，提供醫藥組成物，其含有通式(
I)之新穎化合物、其互變異構形式、其鏡像異構物、其非鏡像異構物、其立體異構物、其醫藥上可接受之鹽或彼等與合適的賦形劑組合之混合物。
在又另外的實施例中，提供了本發明之新穎化合物作為ATX抑制劑之用途，藉由向哺乳動物投予治療有效且無毒的量之通式(
I)之新穎化合物或其醫藥上可接受之組成物。
在又另外的實施例中，提供一種用於製備通式(
I)之新穎化合物之方法。
本發明之描述
因此，本發明係關於下文新穎的式(
I)之化合物及其醫藥上可接受之鹽、互變異構形式、鏡像異構物及其非鏡像異構物，
其中，
A係
- 含有一或多個獨立地選自O、N、及S之雜原子之4至10員單、雙或螺環雜環烷基；
- 含有一個雙鍵、及一或多個獨立地選自O、N、及S之雜原子之5至6員雜環烯基；
- 含有一或多個獨立地選自O、N、及S之雜原子之5至6員雜芳基；
X係-C(O)O-、-NR
a-C(O)-、-C(O)-、S(O)
2-、-S(O)
2NR
a-；
R
1係選自(C
1-C
6)烷基、(C
2-C
6)烯基、(C
2-C
6)炔基、鹵烷基、環烷基、碳環、雜環基、雜芳基、芳基、芳基烷基、雜環烷基、雜芳基烷基、芳基烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環氧基、芳基烯基、芳基炔基、芳基環烷基，其中該等基團中之各者當適用時進一步獨立地經選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、(C
1-C
6)烷基、(C
1-C
6)烷氧基、(C
1-C
6)醯氧基、鹵烷基、-NO
2、-OCF
3、-CN、
-(CR
bR
c))
rNR
dR
e、-COOR
d、-S(O)
2NR
dR
e、-S(O)
2(CR
bR
c)
r、-C(O)NR
dR
e；
R
2係選自H、(C
1-C
6)烷基、鹵基、鹵烷基、-(CR
fR
g)
s-COOR
h、-(CR
fR
g)
s-CONR
hR
i、-(CR
fR
g)
s-OR
h、-(CR
fR
g)
s-NR
hR
i、-S(O)
2-(CR
fR
g)
s、-S(O)
2-NR
hR
i、(C
3-C
7)環烷基、雜環基或芳基；
m、n、p及q係獨立地選自0、1、2或3；
Y不存在、或係選自-H、-(CR
abR
ac)
t-、-(CR
abR
ac)
t-C(O)-、-C(O)-(CR
abR
ac)
t-、-C(O)-C(O)-、-C(O)NR
adR
ae-、-(CR
abR
ac)
t-C(O)NR
adR
ae-、-(CR
abR
ac)
t-C(O)OR
ad-、-C(O)-(CR
abR
ac)
t-OR
ad-、-(CR
abR
ac)
t-OR
ad-、-S(O)
2-、
-S(O)
2NR
adR
ae-、-S(O)
2-(CR
abR
ac)
t-；
B不存在或係
含有一或多個獨立地選自O、N、及S之雜原子之4至10員單、雙或螺環雜環烷基；
- 含有一個雙鍵、含有一或多個獨立地選自O、N、及S之雜原子之5至6員雜環烯基；
- 含有一或多個獨立地選自O、N、及S之雜原子之5至10員雜芳基；
- 芳基、芳基烷基；
R
3、R
5、及R
6係獨立地選自H、(C
1-C
6)烷基、鹵基、鹵烷基、-(CR
afR
ag)
v-COOR
ah、-(CR
afR
ag)
v-CONR
ahR
ai、
-(CR
afR
ag)
v-OR
ah、-(CR
afR
ag)
v-NR
ahR
ai、-S(O)
2-(CR
afR
ag)
v、-S(O)
2-NR
ahR
ai、(C
3-C
7)環烷基、雜環烷基、芳基；
R
4& R
7係獨立地選自H、(C
1-C
6)烷基、鹵基、鹵烷基、-OR
aj、-CN、-NR
ajR
ak、(C
3-C
7)環烷基、芳基；
R
a、R
b、R
c、R
d、R
e、R
f、R
g、R
h、R
i、R
ab、R
ac、R
ad、R
ae、R
af、R
ag、R
ah、及R
ai係獨立地選自H、(C
1-C
6)烷基、鹵基、鹵烷基、環烷基、芳基或芳基烷基；
r、s、t及v表示0至6之整數。
在較佳實施例之一者中，A係選自下列結構：
。
在較佳實施例之一者中，B係選自下列結構：
。
在較佳實施例之一者中，本發明係關於由(I-a)及(I-b)表示之新穎式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、互變異構形式、鏡像異構物及彼等之鏡像異構物，
。
對於式(I-a)及(I-b)之化合物兩者，
A係選自含有一或多個獨立地選自O、N、及S之雜原子之4至10員單、雙或螺環雜環烷基。
在另一較佳實施例中，A係選自下列結構：
。
X係選自-C(O)O-、-NR
a-C(O)-、-C(O)-、S(O)
2-、-S(O)
2NR
a-。
在又另一較佳實施例中，X係選自-C(O)O-及-C(O)-。
R
1係選自(C
1-C
6)烷基、(C
2-C
6)烯基、(C
2-C
6)炔基、鹵烷基、環烷基、碳環、雜環基、雜芳基、芳基、芳基烷基、雜環烷基、雜芳基烷基、芳基烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環氧基、芳基烯基、芳基炔基、芳基環烷基，其中該等基團中之各者當適用時進一步獨立地經選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、(C
1-C
6)烷基、(C
1-C
6)烷氧基、(C
1-C
6)醯氧基、鹵烷基、-NO
2、-OCF
3、-CN、-(CR
bR
c))
rNR
dR
e、-COOR
d、-S(O)
2NR
dR
e、-S(O)
2(CR
bR
c)
r、-C(O)NR
dR
e基團。
在較佳實施例中，R
1係選自芳基或苯基、芳基烷基、芳基烷氧基，其隨意地經一或多個選自下列者取代：鹵基、羥基、(C
1-C
6)烷基、(C
1-C
6)烷氧基、(C
1-C
6)醯氧基、鹵烷基、-NO
2、-OCF
3、-CN、-(CR
bR
c))
rNR
dR
e、-COOR
d、-S(O)
2NR
dR
e、-S(O)
2(CR
bR
c)
r及-C(O)NR
dR
e取代基。
R
2係選自H、烷基、鹵基及鹵烷基。
在較佳實施例中，R
2係H。
Y不存在、或係選自-H、-(CR
abR
ac)
t-、
-(CR
abR
ac)
t-C(O)-、-C(O)-(CR
abR
ac)
t-、-C(O)-C(O)-、
-C(O)NR
adR
ae-、-(CR
abR
ac)
t-C(O)NR
adR
ae-、-(CR
abR
ac)
t-C(O)OR
ad-、-C(O)-(CR
abR
ac)
t-OR
ad-、-(CR
abR
ac)
t-OR
ad-、
-S(O)
2-、-S(O)
2NR
adR
ae-、-S(O)
2-(CR
abR
ac)
t-。
在較佳實施例中，Y係選自-(CR
abR
ac)
t-C(O)-、-C(O)-(CR
abR
ac)
t-及-(CR
abR
ac)
t-C(O)OR
ad-。
B不存在或係
- 含有一或多個獨立地選自O、N、及S之雜原子之4至10員單、雙或螺環雜環烷基；
- 含有一個雙鍵、含有一或多個獨立地選自O、N、及S之雜原子之5至6員雜環烯基；
- 含有一或多個獨立地選自O、N、及S之雜原子之5至6員雜芳基；
- 芳基、芳基烷基；
- 或選自下列結構：
。
在另一較佳實施例中，B不存在或係選自：
- 含有一或多個獨立地選自O、N、及S之雜原子之4至10員單環雜環烷基；
- 含有一或多個獨立地選自O、N、及S之雜原子之5至6員雜芳基。
在又另一較佳實施例中，B不存在或係選自下列結構：
。
R
3、R
5、及R
6係獨立地選自H、(C
1-C
6)烷基、鹵基、鹵烷基、-(CR
afR
ag)
v-COOR
ah、-(CR
afR
ag)
v-CONR
ahR
ai、-(CR
afR
ag)
v-OR
ah、-(CR
afR
ag)
v-NR
ahR
ai、
-S(O)
2-(CR
afR
ag)
v、-S(O)
2-NR
ahR
ai、(C
3-C
7)環烷基、雜環烷基、芳基。
在較佳實施例中，R
3、R
5、及R
6係獨立地選自H、(C
1-C
6)烷基、鹵烷基。
R
4& R
7係獨立地選自H、(C
1-C
6)烷基、鹵基、鹵烷基、-OR
aj、-CN、-NR
ajR
ak、(C
3-C
7)環烷基、芳基。
在較佳實施例中，R
4& R
7係獨立地選自鹵烷基及-OR
aj。
R
a、R
b、R
c、R
d、R
e、R
f、R
g、R
h、R
i、R
ab、R
ac、R
ad、R
ae、R
af、R
ag、R
ah、及R
ai係獨立地選自H、(C
1-C
6)烷基、鹵基、鹵烷基、環烷基、芳基或芳基烷基；
在另一較佳實施例中，R
a、R
b、R
c、R
d、R
e、R
f、R
g、R
h、R
i、R
ab、R
ac、R
ad、R
ae、R
af、R
ag、R
ah、及R
ai係獨立地選自H及(C
1-C
6)烷基。
r、s、t及v表示0至6之整數。
在較佳實施例中，上述之基團(group)、基(radical)可係選自：
「烷基」以及具有前綴「烷(alk)」的其他基團，諸如烷氧基及烷醯基，意指碳鏈，其可係直鏈的或支鏈的、及其組合，除非該碳鏈另外定義。烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、己基等。
在指定的碳原子數允許的情況下，例如，C
3-10，用語烷基亦包括環烷基、及與環烷基結構組合的直鏈或支鏈烷基鏈之組合。
「環烷基」係烷基的子集且意指具有指定碳原子數、較佳係3至6個碳原子之飽和碳環。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。除非另有說明，否則環烷基通常係單環的。除非另有說明，否則環烷基係飽和的。
「芳基」意指含有碳環原子之單環或多環芳環系統。較佳的芳基係單環或雙環之6至10員芳環系統。苯基及萘基係較佳的芳基。
「雜環烷基」意指含有碳原子及一或多個選自氮、硫及氧的雜原子之單環或多環非芳族/飽和環系統。雜環烷基之實例包括環氧乙烷、氧雜環丁烷(oxetane)、四氫呋喃、四氫-2H-哌喃、硫雜環丁烷(thietane)、四氫噻吩、四氫-2H-噻喃、氮呾(azetidine)、吡咯啶酮、哌啶、氮
(azepane)、二氮呾(diazetidine)、咪唑啶、哌
、二氮(diazepane)、二氮雜環辛烷(diazocane)、三氮雜環己烷(triazinane)、氧雜氮
(oxaziridine)、氧雜氮呾(oxazetidine)、
唑啶(oxazolidine)、
啉、氧雜氮(oxazepane)、氧雜氮雜環辛烷(oxazocane)、硫雜氮呾(thiazetidine)、四氫噻唑、硫代啉、硫雜氮(thiazepane)、及硫雜氮雜環辛烷(thiazocane)。
「雜環烯基」意指含有雙鍵、含有碳原子及一或多個選自氮、硫及氧的雜原子之單環或多環部分不飽和環系統。雜環烯基之實例包括環丁烯基、環戊烯基及環己烯基。
「雜芳基」意指含有至少一個選自氮、硫及氧的環雜原子之芳族或部分芳族雜環。雜芳基之實例包括呋喃基、哌喃基、咪唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基、四基、苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、苯并咪唑基、及苯并三唑基。
合適的基團及基團上的取代基可選自說明書中任何地方所描述者。
如本文所使用，用語「經取代」意指在指定原子上之任何一或多個氫經指示的基團選擇置換，前提是不超過該指定原子的正常價，並且該取代產生穩定的化合物。
「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示之化合物的衍生物，其中母化合物藉由製備其酸鹽或鹼鹽而經修飾。醫藥上可接受之鹽之實例包括但不限於鹼性殘基的無機酸鹽或有機酸鹽。此類習知無毒鹽包括但不限於衍生自選自下列之無機酸及有機酸的鹽類：1,2-乙二磺酸鹽、2-乙醯氧基苯甲酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽、乙二胺四乙酸(eidetic)鹽、乙烷二磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄庚酸(glucoheptonic)鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、羥乙酸(glycolic)鹽、乙二醇對胺苯胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、海巴明酸(hydrabamic)鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、羥基順丁烯二酸鹽、羥基萘甲酸鹽、2-羥乙磺酸(isethionic)鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸(lactobionic)、月桂基磺酸(lauryl sulfonic)鹽、順丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、苯乙醇酸(mandelic)鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、撲酸(pamoic)鹽、泛酸鹽、苯乙酸鹽、磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、亞乙酸鹽、琥珀酸鹽、胺磺酸鹽、磺胺酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、及甲苯磺酸鹽。
通常，用語「陽離子」包括H、Na、K、Mg、Ca、NH
4 +、(CH
3CH
2)
3N
+等。
用語「隨意」或「隨意地」意指隨後描述的事件或情況可能發生也可能不發生，且該描述包括事件或情況發生的實例及不發生的實例。例如，「隨意地經取代烷基」意指「烷基」或「經取代烷基」。此外，隨意地經取代基團意指未經取代。
除非在說明書中另有說明，否則本文描述的結構亦意指包括僅在一或多個同位素富集原子存在時不同之化合物。
在下列實例中，除非另有註明，否則具有單一掌性中心的分子以外消旋混合物存在。除非另有註明，否則那些具有二或更多個掌性中心的分子以非鏡像異構物的外消旋混合物存在。單一鏡像異構物/非鏡像異構物可藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知的方法獲得。
特別有用的化合物可選自但不限於下列化合物。
表
1
：
| 化合物編號 | IUPAC 名稱 |
| 1 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-胺基-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 2 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 3 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 4 | 2-(5-(((R)-1-(((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)吡咯啶-3-基)胺甲醯基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)乙酸 |
| 5 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-羥基乙醯基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 6 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 7 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 8 | 3,5-二氯苄基(3S)-3-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 9 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(3-甲氧基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 10 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(3-(羥基甲基)氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 11 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(3-胺基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 12 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 13 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 14 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 15 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 16 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-側氧基-2-(哌啶-1-基)乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 17 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 18 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 19 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 20 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-側氧基-2-(哌 |
| 21 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(4-甲基哌 |
| 22 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-側氧基-2-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌 |
| 23 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(4-乙醯基哌 |
| 24 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(4-(甲磺醯基)哌 |
| 25 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-N- |
| 26 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-側氧基-2-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 27 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(((1-羥基環丁基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 28 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-側氧基-2-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 29 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 30 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 31 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-側氧基-2-(3,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 32 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(5-羥基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 33 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 34 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(2-甲基-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 35 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(2-異丙基-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 36 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(2-(甲磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 37 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)乙醯基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 38 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(5-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)乙醯基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 39 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(5-(甲磺醯基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)乙醯基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 40 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-側氧基-2-(1,4,6,7-四氫-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 41 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 |
| 42 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(6,7-二氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡 |
| 43 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-側氧基-2-(1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 44 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-側氧基-2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 |
| 45 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(異吲哚啉-2-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 46 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 47 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)乙醯基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 48 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙醯基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 49 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(3-(3-羥基氮呾-1-基)-3-側氧基丙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 50 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(3-羥基氮呾-1-羰基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 51 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-羰基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 52 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-羰基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 53 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(4-羥基哌 |
| 54 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(哌 |
| 55 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(4-甲基哌 |
| 56 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(氮呾-3-基胺甲醯基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 57 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(哌啶-4-基胺甲醯基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 58 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(氧呾-3-基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 59 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(氮呾-3-基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 60 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(1-甲基氮呾-3-基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 61 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(1-乙醯基氮呾-3-基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 62 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(1-(甲磺醯基)氮呾-3-基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 63 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(哌啶-4-基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 64 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(1-甲基哌啶-4-基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 65 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(1-乙醯基哌啶-4-基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 66 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 67 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)-N-甲基八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 68 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)-N-甲基八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 69 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 70 | 3,5-雙(三氟甲基)苄基(3R)-3-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 71 | 3-氰基苄基(3R)-3-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 72 | 4-氰基苄基(3R)-3-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 73 | 4-氟苄基(3R)-3-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 74 | 4-(三氟甲氧基)苄基(3R)-3-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 75 | N-((R)-1-((3,5-二氯苄基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺 |
| 76 | N-((R)-1-((3,5-二氟苄基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺 |
| 77 | N-((R)-1-(3-(3,5-二氯苯基)丙醯基)吡咯啶-3-基)-2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺 |
| 78 | N-((R)-1-(3-(4-氟苯基)丙醯基)吡咯啶-3-基)-2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺 |
| 79 | N-((R)-1-(3-(4-氟苯基)丙醯基)吡咯啶-3-基)-2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺 |
| 80 | N-((R)-1-(2-(3,5-二氯苯氧基)-2-甲基丙醯基)吡咯啶-3-基)-2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺 |
| 81 | N-((R)-1-(2-(3,5-二氯苯氧基)-2,2-二氟乙醯基)吡咯啶-3-基)-2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺 |
| 82 | N-((R)-1-(2-(3,5-二氟苯氧基)乙醯基)吡咯啶-3-基)-2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺 |
| 83 | 2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)-N-((R)-1-(2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙醯基)吡咯啶-3-基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺 |
| 84 | N-((R)-1-((E)-3-(3,5-二氯苯基)丙烯醯基)吡咯啶-3-基)-2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺 |
| 85 | 2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)-N-((R)-1-((E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醯基)吡咯啶-3-基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺 |
| 86 | 3,5-二氯苄基4-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 87 | 3,5-二氯苄基4-(2-(2-(3-甲氧基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 88 | 3,5-二氯苄基4-(2-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 89 | 3,5-二氯苄基-4-(2-(2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 90 | 3,5-二氯苄基4-(2-(2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 91 | 3,5-二氯苄基4-(2-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 92 | 3,5-二氯苄基4-(2-(2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 93 | 3,5-二氯苄基4-(2-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 94 | 3,5-二氯苄基4-(2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 95 | 3,5-二氯苄基4-(2-(2-側氧基-2-(哌 |
| 96 | 3,5-二氯苄基4-(2-(2-(4-甲基哌 |
| 97 | 3,5-二氯苄基-4-(2-(2-側氧基-2-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌 |
| 98 | 3,5-二氯苄基4-(2-(2-(4-乙醯基哌 |
| 99 | 3,5-二氯苄基4-(2-(2-(4-(甲磺醯基)哌 |
| 100 | 3,5-二氯苄基4-(2-(2-N- |
| 101 | 3,5-二氯苄基4-(2-(2-側氧基-2-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 102 | 3,5-二氯苄基4-(2-(2-(((1-羥基環丁基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 103 | 3,5-二氯苄基4-(2-(2-側氧基-2-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 104 | 3,5-二氯苄基4-(2-(2-(6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 105 | 3,5-二氯苄基4-(2-(2-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 106 | 3,5-二氯苄基4-(2-(2-側氧基-2-(3,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 107 | 3,5-二氯苄基4-(2-(2-(5-羥基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 108 | 3,5-二氯苄基4-(2-(2-(2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 109 | 3,5-二氯苄基4-(2-(2-(2-甲基-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 110 | 3,5-二氯苄基4-(2-(2-(2-異丙基-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 111 | 3,5-二氯苄基4-(2-(2-(2-(甲磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 112 | 3,5-二氯苄基4-(2-(2-側氧基-2-(1,4,6,7-四氫-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 113 | 3,5-二氯苄基4-(2-(2-側氧基-2-(1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 114 | 3,5-二氯苄基4-(2-(2-(5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 |
| 115 | 3,5-二氯苄基4-(2-(2-(6,7-二氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡 |
| 116 | 3,5-二氯苄基4-(2-(2-側氧基-2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 |
| 117 | 3,5-二氯苄基4-(2-(2-側氧基-2-(1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 118 | 3,5-二氯苄基4-(2-(2-(異吲哚啉-2-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 119 | 3,5-二氯苄基4-(2-(2-(吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 120 | 3,5-二氯苄基4-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)乙醯基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 121 | 3,5-二氯苄基4-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙醯基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 122 | 3,5-二氯苄基4-(2-(3-(3-羥基氮呾-1-基)-3-側氧基丙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 123 | 3,5-二氯苄基4-(2-(2-(5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)乙醯基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 124 | 3,5-二氯苄基4-(2-(2-(5-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)乙醯基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 125 | 3,5-二氯苄基4-(2-(2-(5-(甲磺醯基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)乙醯基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 126 | 3,5-二氯苄基4-(2-(3-羥基氮呾-1-羰基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 127 | 3,5-二氯苄基4-(2-(氮呾-3-基胺甲醯基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 128 | 3,5-二氯苄基4-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-羰基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 129 | 3,5-二氯苄基4-(2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-羰基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 130 | 3,5-二氯苄基4-(2-(哌啶-4-基胺甲醯基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 131 | 3,5-二氯苄基4-(2-(4-羥基哌 |
| 132 | 3,5-二氯苄基4-(2-(哌 |
| 133 | 3,5-二氯苄基4-(2-(4-甲基哌 |
| 134 | 3,5-二氯苄基4-(2-(氧呾-3-基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 135 | 3,5-二氯苄基4-(2-(氮呾-3-基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 136 | 3,5-二氯苄基4-(2-(1-甲基氮呾-3-基)四氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 137 | 3,5-二氯苄基4-(2-(1-乙醯基氮呾-3-基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 138 | 3,5-二氯苄基4-(2-(1-(甲磺醯基)氮呾-3-基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 139 | 3,5-二氯苄基4-(2-(哌啶-4-基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 140 | 3,5-二氯苄基4-(2-(1-甲基哌啶-4-基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 141 | 3,5-二氯苄基4-(2-(1-乙醯基哌啶-4-基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 142 | 3,5-二氯苄基4-(2-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 143 | 3,5-二氯苄基4-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)-N-甲基八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 144 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 145 | 3,5-二氯苄基(3S)-3-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 146 | 3,5-雙(三氟甲基)苄基4-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 147 | 3,5-二氟苄基4-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 148 | 4-氟苄基4-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 149 | 4-氰基苄基4-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 150 | 4-(三氟甲氧基)苄基4-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 |
| 151 | N-(1-((3,5-二氯苄基)胺甲醯基)哌啶-4-基)-2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺 |
| 152 | N-(1-((3,5-雙(三氟甲基)苄基)胺甲醯基)哌啶-4-基)-2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺 |
| 153 | N-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙醯基)哌啶-4-基)-2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺 |
| 154 | N-(1-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)丙醯基)哌啶-4-基)-2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺 |
| 155 | N-(1-(3-(4-氰基苯基)丙醯基)哌啶-4-基)-2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺 |
| 156 | N-(1-(3-(4-氟苯基)丙醯基)哌啶-4-基)-2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺 |
| 157 | N-(1-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯基)哌啶-4-基)-2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺 |
| 158 | N-(1-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯氧基)乙醯基)哌啶-4-基)-2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺 |
| 159 | N-(1-(2-(4-氰基苯氧基)乙醯基)哌啶-4-基)-2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺 |
| 160 | N-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙醯基)哌啶-4-基)-2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺 |
| 161 | 2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)-N-(1-(2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙醯基)哌啶-4-基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺 |
| 162 | (E)-N-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-基)-2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺 |
| 163 | E)-2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)-N-(1-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醯基)哌啶-4-基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺 |
| 164 | 3,5-二氯苄基3-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)氮呾-1-羧酸酯 |
| 165 | 3,5-二氯苄基5-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯 |
| 166 | 3,5-二氯苄基6-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸酯 |
| 167 | 3,5-二氯苄基3-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯 |
| 168 | 3,5-二氯苄基3-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯 |
| 169 | 3,5-二氯苄基4-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羰基)哌 |
| 170 | 3,5-二氯苄基6-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯 |
| 171 | 3,5-二氯苄基5-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸酯 |
| 172 | 3,5-二氯苄基5-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羰基)-3,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸酯 |
| 173 | 3,5-二氯苄基((3S)-1-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羰基)吡咯啶-3-基)胺甲酸酯 |
| 174 | 3,5-二氯苄基((3R)-1-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羰基)吡咯啶-3-基)胺甲酸酯 |
| 175 | 3,5-二氯苄基(1-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羰基)哌啶-4-基)胺甲酸酯 |
| 176 | 3,5-二氯苄基(2-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羰基)八氫環戊[c]吡咯-5-基)胺甲酸酯 |
| 177 | 3,5-二氯苄基(3-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺甲酸酯 |
| 178 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(3-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 179 | 3,5-二氯苄基(3S)-3-(3-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 180 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(3-(2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 181 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(3-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 182 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(3-(2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯 |
| 183 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(3-(2-側氧基-2-(哌 |
| 184 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(3-(2-(4-甲基哌 |
| 185 | 3,5-二氯苄基(3R)-3-(3-(2-(4-乙醯基哌 |
下列係用於描述本發明之化合物之製備的縮寫列表：
ACN ：乙腈
BOC ：三級丁氧基羰基
Cs
2CO
3：碳酸銫
CDI ：羰基二咪唑
DCM ：二氯甲烷
DIEA ：二異丙基乙胺
DIPE ：二異丙醚
DMA ：N,N-二甲基乙醯胺
DMF ：N,N-二甲基甲醯胺
DMSO ：二甲亞碸
EtOH ：乙醇
EtOAc ：乙酸乙酯
h ：小時
HBTU ：
O-(苯并三唑-1-基)-
N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽
HCl ：鹽酸
H
2O
2：過氧化氫
HPLC ：高效液相層析法
IPA ：異丙醇
K
2CO
3：碳酸鉀
MeOH ：甲醇
MsCl ：甲磺醯氯
MeI ：碘甲烷
NaBH
4：硼氫化鈉
Na
2CO
3：碳酸鈉
NaOH ：氫氧化鈉
Na
2SO
4：硫酸鈉
NaHCO
3：碳酸氫鈉
NMP ：N-甲基-2-吡咯啶酮
NaN
3：疊氮化鈉
NaCN ：氰化鈉
POCl
3：磷醯氯
PTSA ：對甲苯磺酸
tBuOK ：三級丁醇鈉
TEA ：三乙胺
TFA ：三氟乙酸
THF ：四氫呋喃
TLC ：薄層層析法
本發明之新穎化合物使用下述反應和技術、連同有機合成領域中具有通常知識者已知的習知技術、或如所屬技術領域中具有通常知識者所理解之變化來製備。
反應可在適合於所用試劑及材料且適用於進行轉化的溶劑中進行。較佳的方法包括但不限於下文描述之方法，其中所有符號如前文所定義，除非另有定義如下。
式(
I)之化合物可如以下一般
方案 -1中所述連同在所屬技術領域中具有通常知識者的範圍內之合適的修改/變化來製備。
經取代雙環酸(
II)可在適當的溶劑中用多樣化的胺(
III)處理，以在偶合反應的條件下製備醯胺鍵聯給出化合物(
IV)，或可藉由文獻中報導的方法及可依所需進行合適的修改來製備。化合物(
IV)之Boc基團的去保護可藉由在合適的溶劑中使用適當的酸如HCl、HBr及TFA來達成，以給出化合物(
V)。可使用類型(
VI)之烷基鹵化物或醯基鹵化物且較佳地用鹼如K
2CO
3或Cs
2CO
3在合適的溶劑如ACN、丙酮及DMF中進行化合物(
V)的N-烷基化或N-醯基化，或可藉由文獻中報導的習知方法或有機合成領域中具有通常知識者已知的習知技術來製備，以提供式(
I)之化合物。
一般方案
-1
：
一般方法
在科學熔點儀上記錄熔點且未經校正。在FT-IR 8300 Shimadzu上以純的(針對油)或KBr顆粒(針對固體)記錄IR光譜，並以波數ν (cm
-1)記述。在Varian Unity 400(
1H在400 MHz，
13C在100 MHz)磁共振光譜儀上測量NMR光譜。在環境溫度下在指定的溶劑中獲取光譜。化學位移(δ)以百萬分點(ppm)表示，用四甲基矽烷作為內部標準。多重性記錄如下：s = 單峰，d = 二重峰，t = 三重峰，q = 四重峰，br = 寬峰。偶合常數(
J值)以Hz計。在Perkin-Elmer Sciex API 3000上記錄質譜。用micrOTOF-Q II (Bruker Daltonics)質譜儀進行ESI-Q-TOF-MS測量。在AGILENT 1100系列上使用管柱ODS C-18、150 mm×4.6 mm×4 μm在λmax 220 nm處進行HPLC分析。使用Merck的0.25 mm矽膠60F板，使用薄層矽膠層析法(TLC)監測反應。藉由用UV、酸性對大茴香醛(p-anisaldehyde)染色劑、KMnO
4染色劑及溫和加熱處理，使板可視化。藉由使用100至200目矽膠及所示溶劑系統之管柱層析法純化產物。
所有涉及空氣或濕氣敏感性化合物的反應均在氮氣氣氛下在火焰乾燥的玻璃器皿中進行。在氮氣氣氛下從鈉/二苯甲酮中新鮮蒸餾出四氫呋喃(THF)及乙醚(Et
2O)。根據標準程序純化用於反應的其他溶劑。除非另有說明，否則起始試劑購自商業供應商且無需進一步純化即可使用。
化合物
-49 [3,5-
二氯苄基
(3R)-3-(2-(3-(3-
羥基氮呾
-1-
基
)-3-
側氧基丙基
)
八氫環戊
[c]
吡咯
-5-
羧醯胺基
)
吡咯啶
-1-
羧酸酯
]
之合成
化合物-49 (3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(3-(3-羥基氮呾-1-基)-3-側氧基丙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯)之合成係如
方案 -2所示進行，且逐步程序如下所示：
方案 -2：
步驟-1：3,5-二氯苄基(R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯(
2)之製備
在室溫下向(3,5-二氯苯基)甲醇(1.25g, 7.09 mmol)於DMF中之溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(1.15g, 7.09 mmol)並攪拌30分鐘。向反應混合物中分批添加(R)-吡咯啶-3-基胺甲酸三級丁酯(
1) (1.2g, 6.44 mmol)並在室溫下攪拌1小時。將反應倒入冷水中並用EtOAc (2×100 ml)萃取。將合併的有機層用水(1×150 ml)及鹽水(1×100 ml)洗滌、以無水Na
2SO
4乾燥並在減壓下蒸發至乾，以得到呈固體之3,5-二氯苄基(R)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)吡咯啶-1-羧酸酯(2.4g)。在室溫下向由此獲得的產物中添加DCM (48 ml)，隨後添加TFA (5.5 ml)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。然後用飽和NaHCO
3(aq)溶液(100 ml)處理反應混合物。將層分離並將有機層用水(100 ml)及鹽水溶液(100 ml)洗滌、以Na
2SO
4乾燥、過濾、並濃縮，以提供呈白色固體之3,5-二氯苄基(R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯(
2)(1.7g，產率91.4%)。
1 H NMR:(CDCl
3, 400 MHz): δ 7.31 (t, 1H,
J= 2.0Hz), 7.28-7.26 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.68-3.57 (m, 3H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.19-3.11 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 1H);
ESI-MS:(+ve模式) 289.04 (M+H)
+(100%)。
步驟-2：5-(((R)-1-(((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)吡咯啶-3-基)胺甲醯基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸三級丁酯(
4)
在0℃至5℃下向3,5-二氯苄基(R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯(
2) (1.5g, 5.19 mmol)、2-(三級丁氧基羰基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧酸
3) (1.46g, 5.71 mmol)及DIEA (2.72 ml, 15.56 mmol)於DMF (30 ml)中之溶液中分批添加HBTU (2.36g, 6.23 mmol)。1小時後，將反應混合物逐漸升至室溫並攪拌18小時。向反應混合物中添加EtOAc (75 ml)及水(150 ml)。將層分離，並將水層用EtOAc (2 X 75 ml)萃取。將合併的EtOAc層用水(2×150 ml)接著鹽水(150 ml)洗滌、以Na
2SO
4乾燥、過濾、並濃縮，以提供粗製化合物。將其藉由管柱層析法純化以獲得5-(((R)-1-(((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)吡咯啶-3-基)胺甲醯基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸三級丁酯(
4)(2.6g，產率95.2%)。
1 H NMR: (CDCI
3, 400 MHz); δ 7.36 (d, 1H,
J= 2.0Hz), 7.28-7.25 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.31-4.25 (m, 1H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.53-3.50 (m, 4H), 3.32-3.25 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.23-2.17 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.97-1.81 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
ESI-MS:(+ve模式) 426.13 (M-Boc)
+(100%)。
步驟-3：3,5-二氯苄基(3R)-3-(八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯(
5)
在室溫下向5-(((R)-1-(((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)吡咯啶-3-基)胺甲醯基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸三級丁酯(4) (2.7g, 5.13 mmol)於DCM (54 ml)中之溶液中添加TFA (3.95 ml, 51.32 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。然後用飽和NaHCO
3(aq)溶液(100 ml)處理反應混合物。將層分離並將有機層用水(100 ml)及鹽水溶液(75 ml)洗滌、以Na
2SO
4乾燥、過濾、並濃縮，以提供3,5-二氯苄基(3R)-3-(八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯(5)(2.28g，產率82.2%)。
1H NMR: (CDCI3, 400 MHz); δ 7.48 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.45-7.42 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.69-4.67 (m, 1H), 4.32-4.25 (m, 1H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 4H), 3.32-3.24 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.98-1.81 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 1H)。ESI-MS: (+ve模式) 427.12 (M)+ (100%)。
步驟-4：3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(3-(3-羥基氮呾-1-基)-3-側氧基丙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯(
化合物 -49)
向3,5-二氯苄基(3R)-3-(八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯(
5) (2.0g, 4.71 mmol)於乙腈(40 ml)中之攪拌溶液中添加3-氯-1-(3-羥基氮呾-1-基)丙-1-酮(
6) (1.46g, 7.04 mmol)及K
2CO
3(1.94g, 14.08 mmol)，並將混合物加熱至60℃。將反應物質(reaction mass)過濾通過矽藻土並用ACN (2×20 ml)洗滌。將合併的濾液在減壓下蒸發，並且將由此獲得的殘餘物藉由管柱層析法純化，以提供呈白色固體之標題化合物3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(3-(3-羥基氮呾-1-基)-3-側氧基丙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯(
化合物 -49)(2.46g，產率94.6%)。
1 H NMR: (CDCI
3, 400 MHz); δ 7.48 (d, 1H,
J= 2.0Hz), 7.45-7.42 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.69-4.67 (m, 1H), 4.32-4.25 (m, 1H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 4H), 3.32-3.24 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.64-2.61 (m, 2H), 2.52-2.49 (m, 3H), 2.23-2.18 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 3H), 1.98-1.81 (m, 3H), 1.80-1.76 (m, 2H)。
ESI-MS:(+ve模式) 553.19 (M+H)
+(100%)。
中間物
3 [2-(
三級丁氧基羰基
)
八氫環戊
[c]
吡咯
-5-
羧酸
]
之合成
取代基R
3(2-(三級丁氧基羰基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧酸)之合成係如
方案 -3所示進行，且逐步程序如下所示：
方案
-3
：
步驟-1：5-羥基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸三級丁酯(
8)
在5℃以下之溫度下向5-側氧基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸三級丁酯(
7) (20g, 88.8 mmol) (Bahekar Rajesh H. et al., 2017, 21(2), 266-272)於MeOH (200 ml)中之溶液中分小部分添加NaBH
4(5.04g, 133.21 mmol)。將反應混合物攪拌3小時然後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM (200 ml)中並用1N HCl (135 ml)洗滌。將有機層用水(100 ml)及鹽水溶液(75 ml)洗滌、以Na
2SO
4乾燥、過濾、並濃縮，以提供呈白色固體之5-羥基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸三級丁酯(
8)(19.45g，產率96.4%)。
1 H NMR:(CDCl
3, 400 MHz): δ 4.31 (qint, 1H,
J= 6.4Hz), 3.50 (dd, 2H,
J
1 = 8.0Hz,
J
2 = 11.2Hz), 3.36 (dd, 2H,
J
1 = 3.6Hz,
J
2 = 11.2Hz), 2.64-2.60 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 2H), 1.45-1.48 (m, 12H);
ESI-MS:(+ve模式) 172.1 (M-OtBu)
+(80%)。
步驟-2：5-((甲磺醯基)氧基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸三級丁酯(
9)
在0至5℃下向5-羥基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸三級丁酯(
8) (20g, 88.0 mmol)溶解於DCM (200 ml)中之溶液中添加TEA (24.53 ml, 176.0 mmol)，接著逐滴添加MsCl (8.23 ml, 105.6 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌3小時。將反應混合物依序用飽和NaHCO
3(aq)溶液(150 ml)、水及鹽水(各150 ml)洗滌。分離有機層、乾燥、並在減壓下蒸發至乾，以得到呈黏稠油狀物之5-((甲磺醯基)氧基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸三級丁酯(
9)(26.3g，產率97.8%)，其隨著時間在室溫下固化。將產物以此用於下一反應步驟中而無需任何純化。
1 H NMR:(CDCl
3, 400 MHz): δ 5.14-5.09 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 2H), 3.36-3.31 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.70-2.65 (m, 2H), 2.38-2.30 (m, 2H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.47(s, 9H);
ESI-MS:(+ve模式) 250.07 (M-
tBu)
+(90%)。
步驟-3：5-氰基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸三級丁酯(
10)
向5-((甲磺醯基)氧基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸三級丁酯(
9) (10g, 32.74 mmol)於DMSO (10 ml)中之溶液中添加18-冠-6 (0.606g, 2.29 mmol)，接著添加NaCN (8.02g, 164.0 mmol)。將反應混合物在80℃下加熱5小時。反應混合物在室溫下冷卻、用水(500 ml)稀釋、用乙酸乙酯(200 ml X 3)萃取，並將合併的有機層用水(200 ml)、鹽水(100 ml)洗滌、以Na
2SO
4乾燥並在減壓下蒸發至乾，以得到呈淡黃色油狀物之5-氰基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸三級丁酯(
10)(7.58g，產率97.9%)。將產物用於下一反應步驟而無需任何純化。
1 H NMR:(CDCl
3, 400 MHz): δ 3.53-3.51 (m, 2H), 3.17-3.12 (m, 2H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.22-2.15 (m, 2H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.46 (s, 9H);
ESI-MS:(+ve模式) 181.1 (M-
tBu)
+(100%)。
步驟-4：2-(三級丁基) 5-甲基六氫環戊[c]吡咯-2,5(1H)-二羧酸酯(
11)
將HCl
(g)通入5-氰基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸三級丁酯(4.5g, 19.04 mmol)於MeOH (45.0 ml)中之冷溶液中，維持0℃至5℃之溫度一小時。將反應混合物逐漸升至室溫並攪拌2小時。然後將反應混合物濃縮並在真空中乾燥，將由此獲得的殘餘物溶解於水(22.50 ml)及乙腈(45 ml)的混合物中。向其中緩慢加入Na
2CO
3(6.05g, 57.1 mmol)，接著逐滴添加BOC-酐(6.63 ml, 28.6 mmol)而維持0℃至5℃之溫度。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，在真空中濃縮以移除乙腈。將所獲得之殘餘物溶解於乙酸乙酯(100 ml)中，用水(50 ml)及鹽水(50 ml)溶液洗滌、在減壓下移除溶劑提供粗製產物，將其藉由快速管柱層析法純化(梯度：0至30%乙酸乙酯於己烷中)。單離出呈無色黏稠油狀物之所欲產物2-(三級丁基)5-甲基六氫環戊[c]吡咯-2,5(1H)-二羧酸酯(
11)(3.78g，產率73.7%)。
1 H NMR:(CDCl
3, 400 MHz): δ 4.08 (s, 3H), 3.51-3.45 (m, 2H), 3.12-3.07 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.44 (s, 9H);
ESI-MS:(+ve模式) 170.1 (M-Boc)
+(90%)。
步驟-5：
2-( 三級丁氧基羰基 ) 八氫環戊 [c] 吡咯 -5- 羧酸(
3)
在0℃至5℃之溫度下向2-(三級丁基)5-甲基六氫環戊[c]吡咯-2,5(1H)-二羧酸酯(
11) (2.5g, 9.28 mmol)於MeOH (25 ml)中之攪拌溶液中添加5M NaOH
(aq.)(5.57 ml, 27.8 mmol)。將反應混合物逐漸升至環境溫度並攪拌過夜。然後將反應混合物在真空中濃縮以移除甲醇，將所獲得的殘餘物溶解於水(25 ml)中並使用檸檬酸溶液酸化至pH 4。將水性混合物用DCM (25 ml X 3)萃取，並將合併的有機層用鹽水(25ml)洗滌、以Na
2SO
4乾燥。在真空中移除溶劑，以得到呈無色黏稠油狀物之2-(三級丁氧基羰基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧酸(
3)(2.35g，9.20 mmol，產率99%)，靜置使其固化。
1 H NMR:(CDCl
3, 400 MHz): δ 9.13 (bs, 1H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.28-3.25 (m, 1H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.80-2.78 (m, 1H), 2.65-2.64 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H), 2.14-2.11 (m, 1H), 2.09-1.76 (m, 2H), 1.46 (s, 9H);
ESI-MS:(+ve模式) 200.11 (M-OtBu)
+(90%)。
下列具體的本發明通式(
I)之新穎化合物藉由使用
一般方案 -1及
方案 2中所述之方法製備。
化合物 -3 ：3,5-二氯苄基-(3R)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯
1 H NMR: (CDCI
3, 400 MHz); δ 7.32 (d, 1H,
J= 2.3Hz), 7.26-7.25 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.52-4.46 (m, 2H), 4.28-4.14 (m, 2H), 4.12-4.07 (m, 3H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.59-3.58 (m, 2H), 3.34-3.27 (m, 3H), 3.24-3.16 (m, 2H), 2.19-2.15 (m, 3H), 1.90-1.84 (m, 3H), 1.39-1.32 (m, 4H)。
ESI-MS:(+ve模式) 512.43 (M+H)
+(100%)。
化合物 -7 ：3,5-二氯苄基-(3R)-3-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯
1 H NMR: (CDCI
3, 400 MHz); δ 7.54 (d, 1H,
J= 2.0Hz), 7.46-7.41 (m, 2H), 6.35-6.28 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.99-4.97 (m, 1H), 4.96-4.95 (m, 1H), 4.69-4.67 (m, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.67-3.52 (m, 2H), 3.36-3.29 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.89-2.75 (m, 2H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.55-2.44 (m, 2H), 2.34-2.31 (m, 1H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.98-1.81 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H)。
ESI-MS:(+ve模式) 539.14 (M+H)
+(100%)。
化合物 -8 ：3,5-二氯苄基-(3S)-3-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯
1 H NMR: (CDCI
3, 400 MHz); δ 7.54 (d, 1H,
J= 2.0Hz), 7.46-7.42 (m, 2H), 6.35-6.27 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.99-4.97 (m, 1H), 4.96-4.95 (m, 1H), 4.69-4.67 (m, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.68-3.52 (m, 2H), 3.37-3.29 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.89-2.75 (m, 2H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.55-2.44 (m, 2H), 2.34-2.31 (m, 1H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.98-1.81 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H)。
ESI-MS:(+ve模式) 539.17 (M+H)
+(100%)。
化合物 -14 ：3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯
1 H NMR: (CDCI
3, 400 MHz); δ 7.56 (d, 1H,
J= 2.2Hz), 7.47-7.43 (m, 2H), 5.94-5.86 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.49-4.37 (m, 1H), 4.28-4.16 (m, 1H), 3.90-3.87 (m, 2H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.38-3.31 (m, 3H), 3.18-3.11 (m, 2H), 2.92-2.90 (m, 2H), 2.76-2.69 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.30-2.27 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 7H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, 2H), 1.33-1.27 (m, 1H)。
ESI-MS:(+ve模式) 553.80 (M+H)
+(100%)。
化合物 -17 ：3,5-二氯苄基-(3R)-3-(2-(2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯
1 H NMR: (CDCI
3, 400 MHz); δ 7.54 (d, 1H,
J= 2.0Hz), 7.46-7.42 (m, 2H), 5.94-5.86 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.49-4.37 (m, 1H), 4.28-4.16 (m, 1H), 3.90-3.87 (m, 2H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.52-3.42 (m, 2H), 3.38-3.31 (m, 3H), 3.18-3.11 (m, 2H), 2.92-2.90 (m, 2H), 2.76-2.69 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.30-2.27 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 7H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.51-1.48 (m, 2H), 1.33-1.27 (m, 1H)。
ESI-MS:(+ve模式) 567.21 (M+H)
+(100%)。
化合物 -33 ：3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯
1 H NMR: (DMSO, 400 MHz); δ 12.71 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.43-7.40 (m, 2H), 5.15-5.05 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.67-4.62 (m, 2H), 4.36-4.18 (m, 3H), 3.56-3.53 (m, 1H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.31-3.27 (m, 2H), 2.79-2.72 (m, 2H), 2.68-2.63 (m, 2H), 2.56-2.53 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 2H), 1.54 (m, 4H)。
ESI-MS:(+ve模式) 575.19 (M+H)
+(100%)。
化合物 -34 ：3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(2-甲基-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯
1 H NMR: (DMSO, 400 MHz); δ 8.09 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.43-7.40 (m, 2H), 5.15-5.05 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.67-4.62 (m, 2H), 4.36-4.18 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.56-3.53 (m, 1H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.31-3.27 (m, 2H), 2.79-2.72 (m, 2H), 2.68-2.63 (m, 2H), 2.56-2.53 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 2H), 1.54 (m, 4H)。
ESI-MS:(+ve模式) 589.20 (M+H)
+(100%)。
化合物 -35 ：3,5-二氯苄基-(3R)-3-(2-(2-(2-異丙基-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯
1 H NMR: (CDCI
3, 400 MHz); δ 7.32-7.25 (m, 4H), 5.84-5.82 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.67-4.51 (m, 3H), 4.48-4.46 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.31-3.27 (m, 2H), 2.79-2.72 (m, 2H), 2.68-2.63 (m, 2H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.19-2.16 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 6H), 1.77-1.71 (m, 2H), 1.54 (d, 6H,
J= 6.8Hz)。
ESI-MS:(+ve模式) 617.23 (M+H)
+(100%)。
化合物 -41 ：3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7(8H)-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯
1 H NMR: (CDCI
3, 400 MHz); δ 8.04-7.97 (m, 1H), 7.62 (d, 1H,
J= 2.5Hz), 7.46-7.42 (m, 3H), 5.84-5.82 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.67-4.51 (m, 3H), 4.48-4.46 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.31-3.27 (m, 2H), 2.79-2.72 (m, 2H), 2.68-2.63 (m, 2H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.19-2.16 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 4H), 1.39-1.36 (m, 2H)。
ESI-MS:(+ve模式) 519.20 (M+H)
+(100%)。
化合物 -44 ：3,5-二氯苄基-(3R)-3-(2-(2-側氧基-2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7(8H)-基)乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯
1 H NMR: (CDCI
3, 400 MHz); δ 7.54 (d, 1H,
J= 2.0Hz), 7.46-7.42 (m, 2H), 5.84-5.82 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.67-4.51 (m, 3H), 4.48-4.46 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.31-3.27 (m, 2H), 2.79-2.72 (m, 2H), 2.68-2.63 (m, 2H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.19-2.16 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 4H), 1.74-1.71 (m, 2H)。
ESI-MS:(+ve模式) 658.18 (M+H)
+(100%)。
化合物 -49 ：3,5-二氯苄基-(3R)-3-(2-(3-(3-羥基氮呾-1-基)-3-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯
1 H NMR: (CDCI
3, 400 MHz); δ 7.56 (d, 1H,
J= 2.1Hz), 7.47-7.42 (m, 2H), 6.35-6.28 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.99-4.97 (m, 1H), 4.96-4.95 (m, 1H), 4.70-4.67 (m, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.67-3.52 (m, 2H), 3.36-3.29 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.89-2.75 (m, 4H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.55-2.44 (m, 2H), 2.34-2.31 (m, 1H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H)。
ESI-MS:(+ve模式) 553.68 (M+H)
+(100%)。
化合物 -67 ：3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)-N-甲基八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯
1 H NMR: (CDCI
3, 400 MHz); δ 7.54 (d, 1H,
J= 2.0Hz), 7.46-7.41 (m, 2H), 6.35-6.28 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.99-4.97 (m, 1H), 4.96-4.95 (m, 1H), 4.69-4.67 (m, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.67-3.52 (m, 2H), 3.36-3.29 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.89-2.75 (m, 2H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.55-2.44 (m, 2H), 2.34-2.31 (m, 1H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.98-1.81 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H)。
ESI-MS:(+ve模式) 553.80 4 (M+H)
+(100%)。
化合物 -69 ：3,5-二氯苄基-(3R)-3-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯
1 H NMR: (CDCI
3, 400 MHz); δ 7.54 (d, 1H,
J= 2.0Hz), 7.46-7.41 (m, 2H), 6.35-6.28 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.99-4.97 (m, 1H), 4.96-4.95 (m, 1H), 4.69-4.67 (m, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.67-3.52 (m, 2H), 3.36-3.29 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.89-2.75 (m, 2H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.55-2.44 (m, 2H), 2.34-2.31 (m, 1H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.98-1.81 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H)。
ESI-MS:(+ve模式) 507.23 (M+H)
+(100%)。
化合物 -77 ：N-((R)-1-(3-(3,5-二氯苯基)丙醯基)吡咯啶-3-基)-2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺
1 H NMR: (CDCI
3, 400 MHz); δ 8.06-8.01 (m, 1H), 7.41 (d, 1H,
J= 2.0Hz), 7.39-7.34 (m, 2H), 6.35-6.28 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.99-4.97 (m, 1H), 4.96-4.95 (m, 1H), 4.69-4.67 (m, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 4.26-4.24 (m, 2H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.67-3.52 (m, 2H), 3.36-3.29 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.89-2.75 (m, 2H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.55-2.44 (m, 2H), 2.34-2.31 (m, 1H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.98-1.81 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H)。
ESI-MS:(+ve模式) 537.20 (M+H)
+(100%)。
化合物 -86 ：3,5-二氯苄基4-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯
1 H NMR: (CDCI
3, 400 MHz); δ 7.32 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 5.89-5.87 (d, 1H,
J= 7.6Hz), 5.07 (s, 2H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.41-4.37 (m, 1H), 4.28-4.24 (m, 1H), 4.11-4.08 (m, 3H), 3.96-3.89 (m, 2H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 3H), 2.79-2.76 (m, 3H), 2.69-2.58 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 2H), 2.33-2.16 (m, 4H), 1.95-1.93 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 2H), 1.27-1.22 (m, 1H)。
ESI-MS:(+ve模式) 553.19 (M+H)
+(100%)。
化合物 -100 ：3,5-二氯苄基-4-(2-(2-N-啉基-2-側氧基乙基)-八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯
1 H NMR: (CDCI
3, 400 MHz); δ 7.34 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 5.89-5.87 (d, 1H,
J= 7.6Hz), 5.07 (s, 2H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.41-4.37 (m, 1H), 4.28-4.24 (m, 1H), 4.11-4.08 (m, 3H), 3.96-3.89 (m, 2H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 3H), 2.79-2.76 (m, 3H), 2.69-2.58 (m, 4H), 2.46-2.41 (m, 4H), 2.33-2.16 (m, 4H), 1.95-1.93 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 2H), 1.27-1.22 (m, 1H)。
ESI-MS:(+ve模式) 567.80 (M+H)
+(100%)。
化合物 -110 ：3,5-二氯苄基4-(2-(2-(2-異丙基-2,6-二吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯
1 H NMR: (CDCI
3, 400 MHz); δ 7.33 (s, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 5.63-5.59 (d, 1H,
J= 7.6Hz), 5.07 (s, 2H), 4.68-4.62 (m, 1H), 4.57-4.53 (m, 1H), 4.52-4.48 (m, 2H), 4.11-4.08 (m, 3H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.30-3.27 (m, 1H), 2.97-2.79 (m, 2H), 2.79-2.76 (m, 4H), 2.58-2.54 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 3H), 2.33-2.16 (m, 4H), 1.96-1.93 (m, 5H), 1.54-1.50 (m, 6H), 1.29-1.26 (m, 2H)。
ESI-MS:(+ve模式) 631.24 (M+H)
+(100%)。
化合物 -143 ：3,5-二氯苄基-4-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)-N-甲基八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯
1 H NMR: (CDCI
3, 400 MHz); δ 7.58 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 5.69-5.63 (d, 1H,
J= 7.6Hz), 5.08 (s, 2H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.41-4.37 (m, 1H), 4.28-4.24 (m, 1H), 4.11-4.08 (m, 3H), 3.96-3.89 (m, 2H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.79-2.76 (m, 3H), 2.69-2.58 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 2H), 2.33-2.16 (m, 3H), 1.95-1.93 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 2H), 1.27-1.22 (m, 1H)。
ESI-MS:(+ve模式) 567.21 (M+H)
+(100%)。
化合物 -144 ：3,5-二氯苄基-(3R)-3-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯
1 H NMR: (CDCI
3, 400 MHz); δ 7.33 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 5.93 (d, 1H,
J= 7.2Hz), 5.09 (s, 2H), 4.65-4.64 (m, 1H), 4.38-4.29 (m, 1H), 4.28-4.25 (m, 1H), 4.13-4.11 (m, 1H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.89-3.88 (m, 1H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.37-3.29 (m, 2H), 3.18-3.11 (m, 1H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.89-2.74 (m, 3H), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.55-2.44 (m, 2H), 2.26-2.21 (m, 7H), 1.98-1.81 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 2H)。
ESI-MS:(+ve模式) 539.17 (M+H)
+(100%)。
化合物 -153:N-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙醯基)哌啶-4-基)-2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺
1 H NMR: (CDCI
3, 400 MHz); δ 7.77 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.41-4.37 (m, 1H), 4.28-4.24 (m, 1H), 4.11-4.08 (m, 3H), 3.96-3.89 (m, 2H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 3H), 2.79-2.76 (m, 3H), 2.69-2.58 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 2H), 2.33-2.16 (m, 4H), 1.95-1.93 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 2H), 1.27-1.18 (m, 4H)。
ESI-MS:(+ve模式) 551.21 (M+H)
+(100%)。
化合物 -157:N-(1-(2-(3,5-二氯苯氧基)acetyl)哌啶-4-基)-2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺
1 H NMR: (CDCI
3, 400 MHz); δ 7.81 (s, 1H), 7.13-7.04 (m, 3H), 5.89-5.87 (d, 1H,
J= 7.6Hz), 5.07 (s, 2H), 4.69-4.65 (m, 1H), 4.41-4.38 (m, 1H), 4.28-4.24 (m, 1H), 4.11-4.08 (m, 3H), 3.96-3.89 (m, 2H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.98-2.89 (m, 3H), 2.79-2.76 (m, 3H), 2.69-2.58 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 2H), 2.33-2.16 (m, 3H), 1.95-1.93 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 1H)。
ESI-MS:(+ve模式) 553.27 (M+H)
+(100%)。
化合物 -165 ：3,5-二氯苄基-5-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯
1 H NMR: (CDCI
3, 400 MHz); δ 7.32 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 5.89-5.87 (d, 1H,
J= 7.6Hz), 5.07 (s, 2H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.41-4.37 (m, 1H), 4.28-4.24 (m, 1H), 4.11-4.08 (m, 3H), 3.96-3.89 (m, 2H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 2H), 2.79-2.76 (m, 3H), 2.69-2.58 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 2H), 2.33-2.16 (m, 4H), 1.95-1.93 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 2H), 1.27-1.22 (m, 1H)。
ESI-MS:(+ve模式) 579.21 (M+H)
+(100%)。
化合物 -169 ：3,5-二氯苄基-4-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)-八氫環戊[c]吡咯-5-羰基)哌-1-羧酸酯
1 H NMR: (CDCI
3, 400 MHz); δ 7.34 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.41-4.37 (m, 1H), 4.28-4.24 (m, 1H), 4.11-4.08 (m, 3H), 3.96-3.89 (m, 2H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 3H), 2.79-2.76 (m, 3H), 2.69-2.58 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 4H), 2.33-2.16 (m, 4H), 1.95-1.93 (m, 2H),
ESI-MS:(+ve模式) 553.19 (M+H)
+(100%)。
化合物 -171 ：3,5-二氯苄基-5-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸酯
1 H NMR: (CDCI
3, 400 MHz); δ 7.33 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 5.10-5.05 (m, 2H), 4.66-4.64 (m, 1H), 4.44-4.42 (m, 1H), 4.40-4.37 (m, 1H), 4.29-4.11 (m, 1H), 3.91-3.90 (m, 1H), 3.89-3.88 (m, 1H), 3.78-3.72 (m, 3H), 3.68-3.65 (m, 2H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.15-3.12 (m, 1H), 3.03-2.93 (m, 3H), 2.91-2.80 (m, 3H), 2.76-2.74 (m, 1H), 2.44-2.41(m, 1H), 2.34-2.31 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 3H), 1.72-1.69 (m, 1H), 1.29-1.27 (m, 1H)。
ESI-MS:(+ve模式) 565.19 (M+H)
+(100%)。
化合物 -176 ：3,5-二氯苄基-(2-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)-八氫環戊[c]吡咯-5-羰基)八氫環戊[c]吡咯-5-基)胺甲酸酯
1 H NMR: (CDCI
3, 400 MHz); δ 7.35 (s, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 5.12-5.05 (m, 2H), 4.67-4.64 (m, 1H), 4.44-4.42 (m, 1H), 4.40-4.37 (m, 1H), 4.29-4.11 (m, 1H), 3.91-3.90 (m, 1H), 3.89-3.88 (m, 1H), 3.78-3.72 (m, 3H), 3.67-3.65 (m, 2H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.15-3.12 (m, 1H), 3.03-2.93 (m, 3H), 2.91-2.80 (m, 3H), 2.75-2.76 (m, 1H), 2.44-2.41(m, 1H), 2.34-2.31 (m, 1H), 2.11-1.97 (m, 4H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.30-1.27 (m, 2H)。
ESI-MS:(+ve模式) 579.52 (M+H)
+(100%)。
在一些實施例中，本發明包括醫藥組成物，其包含式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構形式、鏡像異構物及其非鏡像異構物，使用或不用一或多種醫藥賦形劑調配。
在一些實施例中，本發明包括治療癌症、慢性發炎、神經性疼痛、部分由ATX介導之纖維化疾病中至少一者之方法，其包含向有需要之對象投予治療有效量的式(
I)之新穎化合物之化合物或鹽。
生物研究：
ATX 抑制活性 (IC
50 判定 ) ：如先前所述，在生化或全血檢定中判定ATX抑制活性(Bretschneider, T. et al., SLAS Discov 2017, 22, 425)。生化反應由50 mM Tris (pH 8.0)、3 mM KCl、1 mM CaCl
2、1 mM Mg Cl
2、0.14 mM NaCl及0.1%牛血清白蛋白組成，其補充有5 nM重組大鼠ATX、5 μM 18:1 LPC及測試化合物(0.1至10 μM)。在基於RapidFire-MS分析之前，藉由添加丁醇在2小時的時候停止反應。
全血檢定由45 μL肝素化小鼠/大鼠全血及測試化合物(0.12至100 μM)組成。藉由添加含有30 mM檸檬酸(pH 4)及1 μM 17:0 LPA(內標準品)之100 μL 40 mM磷酸氫二鈉緩衝液，在37℃下1小時後停止反應。之後，如上文所述處理樣本並藉由LC-MS/MS分析。使用生物統計繪圖軟體graph pad prism (v 7.03)分析數據以獲得測試化合物的半數最大抑制濃度(half-maximal inhibitory concentration) (IC
50)。
代表性化合物之小鼠血清ATX抑制活性(IC
50)列於表2。
表
2
：
在一實施例中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含治療有效量的式(I)之化合物及隨意的一或多種醫藥上可接受之賦形劑。本發明之新穎化合物可藉由眾所周知的技術和方法及濃度與合適的賦形劑組合而調配成合適的醫藥上可接受之組成物。
一或多種醫藥賦形劑係選自所屬技術領域中具有通常知識者已知者，諸如稀釋劑、載劑、潤滑劑填充劑及類似者。醫藥組成物進一步包含有效量的式(
I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。式(
I)之化合物的劑量可在很寬的範圍內變化，並且應在各特定情況下依據個別條件進行調整。
在一實施例中，式(I)之化合物可單獨使用或與一或多種治療劑諸如抗發炎劑、抗腫瘤劑、抗纖維化劑、奧特他新抑制劑、免疫調節劑及心血管劑以及執業醫師已知的其他治療劑。此類治療劑的選擇可取決於疾病的類型及其嚴重程度、被治療患者的狀況以及患者服用的其他藥物等。
式(
I)之化合物或含有該化合物之醫藥組成物可用作抑制ATX活性之藥物並適用於人類及其他溫血動物，且可藉由口服、局部或腸胃外投予來投予。
在一些實施例中，本發明包括治療癌症、慢性發炎、神經性疼痛、部分由ATX介導之纖維化疾病中至少一者之方法，其包含向有需要之對象投予治療有效量的式(
I)之新穎化合物之化合物或鹽。
Claims (16)
- 一種式( I)之化合物，其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物及其非鏡像異構物，其中 A係選自 - 含有一或多個獨立地選自O、N、及S之雜原子之4至10員單、雙或螺環雜環烷基； - 含有一個雙鍵、含有一或多個獨立地選自O、N、及S之雜原子之5至6員雜環烯基； - 含有一或多個獨立地選自O、N、及S之雜原子之5至6員雜芳基； X係選自-C(O)O-、-NR a-C(O)-、-C(O)-、S(O) 2-、 -S(O) 2NR a-； R 1係選自(C 1-C 6)烷基、(C 2-C 6)烯基、(C 2-C 6)炔基、鹵烷基、環烷基、碳環、雜環基、雜芳基、芳基、芳基烷基、雜環烷基、雜芳基烷基、芳基烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環氧基、芳基烯基、芳基炔基、芳基環烷基，其中該等基團中之各者當適用時進一步獨立地經選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)醯氧基、鹵烷基、-NO 2、-OCF 3、-CN、 -(CR bR c)) rNR dR e、-COOR d、-S(O) 2NR dR e、-S(O) 2(CR bR c) r、-C(O)NR dR e； R 2係選自H、(C 1-C 6)烷基、鹵基、鹵烷基、-(CR fR g) s-COOR h、-(CR fR g) s-CONR hR i、-(CR fR g) s-OR h、-(CR fR g) s-NR hR i、-S(O) 2-(CR fR g) s、-S(O) 2-NR hR i、(C 3-C 7)環烷基、雜環基或芳基； m、n、p及q係獨立地選自0、1、2或3； Y不存在、或係選自-H、-(CR abR ac) t-、-(CR abR ac) t-C(O)-、-C(O)-(CR abR ac) t-、-C(O)-C(O)-、-C(O)NR adR ae-、-(CR abR ac) t-C(O)NR adR ae-、-(CR abR ac) t-C(O)OR ad-、-C(O)-(CR abR ac) t-OR ad-、-(CR abR ac) t-OR ad-、-S(O) 2-、 -S(O) 2NR adR ae-、-S(O) 2-(CR abR ac) t-； B不存在或係 - 含有一或多個獨立地選自O、N、及S之雜原子之4至10員單、雙或螺環雜環烷基； - 含有一個雙鍵、含有一或多個獨立地選自O、N、及S之雜原子之5至6員雜環烯基； - 含有一或多個獨立地選自O、N、及S之雜原子之5至10員雜芳基； - 芳基、芳基烷基； R 3、R 5、及R 6係獨立地選自H、(C 1-C 6)烷基、鹵基、鹵烷基、-(CR afR ag) v-COOR ah、-(CR afR ag) v-CONR ahR ai、 -(CR afR ag) v-OR ah、-(CR afR ag) v-NR ahR ai、-S(O) 2-(CR afR ag) v、-S(O) 2-NR ahR ai、(C 3-C 7)環烷基、雜環烷基、芳基； R 4& R 7係獨立地選自H、(C 1-C 6)烷基、鹵基、鹵烷基、-OR aj、-CN、-NR ajR ak、(C 3-C 7)環烷基、芳基； R a、R b、R c、R d、R e、R f、R g、R h、R i、R ab、R ac、R ad、R ae、R af、R ag、R ah、及R ai係獨立地選自H、(C 1-C 6)烷基、鹵基、鹵烷基、環烷基、芳基或芳基烷基； r、s、t及v係選自0至6之整數。
- 如請求項1之化合物，其中A係選自下列結構：。
- 如請求項1之化合物，其中B係選自下列結構：。
- 如請求項1之式(I)之化合物，其具有式(I-a)，其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物及其非鏡像異構物，其中 A係選自 - 含有一或多個獨立地選自O、N、及S之雜原子之4至10員單、雙或螺環雜環烷基； - 含有一個雙鍵、含有一或多個獨立地選自O、N、及S之雜原子之5至6員雜環烯基； - 含有一或多個獨立地選自O、N、及S之雜原子之5至6員雜芳基； X係選自-C(O)O-、-NR a-C(O)-、-C(O)-、S(O) 2-、 -S(O) 2NR a-； R 1係選自(C 1-C 6)烷基、(C 2-C 6)烯基、(C 2-C 6)炔基、鹵烷基、環烷基、碳環、雜環基、雜芳基、芳基、芳基烷基、雜環烷基、雜芳基烷基、芳基烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環氧基、芳基烯基、芳基炔基、芳基環烷基，其中該等基團中之各者當適用時進一步獨立地經選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)醯氧基、鹵烷基、-NO 2、-OCF 3、-CN、 -(CR bR c)) rNR dR e、-COOR d、-S(O) 2NR dR e、-S(O) 2(CR bR c) r、-C(O)NR dR e； R 2係選自H、(C 1-C 6)烷基、鹵基、鹵烷基、-(CR fR g) s-COOR h、-(CR fR g) s-CONR hR i、-(CR fR g) s-OR h、-(CR fR g) s-NR hR i、-S(O) 2-(CR fR g) s、-S(O) 2-NR hR i、(C 3-C 7)環烷基、雜環基或芳基； Y不存在、或係選自-H、-(CR abR ac) t-、-(CR abR ac) t-C(O)-、-C(O)-(CR abR ac) t-、-C(O)-C(O)-、-C(O)NR adR ae-、-(CR abR ac) t-C(O)NR adR ae-、-(CR abR ac) t-C(O)OR ad-、-C(O)-(CR abR ac) t-OR ad-、-(CR abR ac) t-OR ad-、-S(O) 2-、 -S(O) 2NR adR ae-、-S(O) 2-(CR abR ac) t-； B不存在或係選自 - 含有一或多個獨立地選自O、N、及S之雜原子之4至10員單、雙或螺環雜環烷基； - 含有一個雙鍵、含有一或多個獨立地選自O、N、及S之雜原子之5至6員雜環烯基； - 含有一或多個獨立地選自O、N、及S之雜原子之5至10員雜芳基； - 芳基、芳基烷基； R 3、R 5、及R 6係獨立地選自H、(C 1-C 6)烷基、鹵基、鹵烷基、-(CR afR ag) v-COOR ah、-(CR afR ag) v-CONR ahR ai、 -(CR afR ag) v-OR ah、-(CR afR ag) v-NR ahR ai、-S(O) 2-(CR afR ag) v、-S(O) 2-NR ahR ai、(C 3-C 7)環烷基、雜環烷基、芳基； R 4& R 7係獨立地選自H、(C 1-C 6)烷基、鹵基、鹵烷基、-OR aj、-CN、-NR ajR ak、(C 3-C 7)環烷基、芳基； R a、R b、R c、R d、R e、R f、R g、R h、R i、R ab、R ac、R ad、R ae、R af、R ag、R ah、及R ai係獨立地選自H、(C 1-C 6)烷基、鹵基、鹵烷基、環烷基、芳基或芳基烷基； r、s、t及v係選自0至6之整數。
- 如請求項1之化合物，其具有式(I-a)，其中A係選自含有一或多個獨立地選自O、N、及S之雜原子之4至10員單、雙或螺環雜環烷基。
- 如請求項5之化合物，其中A係選自下列結構：。
- 如請求項1之化合物，其具有式(I-a)，其中B不存在或係選自含有一或多個獨立地選自O、N、及S之雜原子之4至10員單環雜環烷基或含有一或多個獨立地選自O、N、及S之雜原子之5至10員雜芳基。
- 如請求項7之化合物，其中B係選自下列結構：。
- 如請求項1之化合物，其具有式(I-a)，其中X係選自–C(O)O-及–C(O)-且Y係選自-(CR abR ac) t-C(O)-、-C(O)-(CR abR ac) t-及-(CR abR ac) t-C(O)OR ad-基團。
- 如請求項1之化合物，其具有式(I-a)，其中R 1係選自芳基或苯基、芳基烷基、芳基烷氧基，其隨意地經一或多個選自下列者取代：鹵基、羥基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)醯氧基、鹵烷基、-NO 2、 -OCF 3、-CN、-(CR bR c)) rNR dR e、-COOR d、-S(O) 2NR dR e、-S(O) 2(CR bR c) r及-C(O)NR dR e取代基，且R 2係H。
- 如請求項1之化合物，其具有式(I-a)，其中R 3、R 5及R 6係獨立地選自H、(C 1-C 6)烷基、鹵烷基；R 4& R 7 係獨立地選自鹵烷基及-OR aj基團且R a、R b、R c、R d、R e、R f、R g、R h、R i、R ab、R ac、R ad、R ae、R af、R ag、R ah、及R ai係獨立地選自H及(C 1-C 6)烷基。
- 如請求項1之化合物，其具有式(I-a)，其係選自下列者： 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯； 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯； 3,5-二氯苄基(3S)-3-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯； 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯； 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯； 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯； 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(2-甲基-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯； 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(2-異丙基-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯； 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7(8H)-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯； 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-側氧基-2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7(8H)-基)乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯； 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(3-(3-羥基氮呾-1-基)-3-側氧基丙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯； 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)-N-甲基八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯； 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯； N-((R)-1-(3-(3,5-二氯苯基)丙醯基))吡咯啶-3-基)-2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺； 3,5-二氯苄基4-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯； 3,5-二氯苄基4-(2-(2-N-啉基-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯； 3,5-二氯苄基4-(2-(2-(2-異丙基-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯 3,5-二氯苄基4-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)-N-甲基八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯； 3,5-二氯苄基(3R)-3-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸酯； N-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙醯基)哌啶-4-基)-2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺； N-(1-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙醯基)哌啶-4-基)-2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺； 3,5-二氯苄基5-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧醯胺基)八氫環戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯； 3,5-二氯苄基4-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羰基)哌-1-羧酸酯; 3,5-二氯苄基5-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸酯；及 3,5-二氯苄基(2-(2-(2-(3-羥基氮呾-1-基)-2-側氧基乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羰基)八氫環戊[c]吡咯-5-基)胺甲酸酯。
- 一種醫藥組成物，其包含治療有效量的如前述請求項中任一項所述之式(I)之化合物及隨意地一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
- 如請求項13之醫藥組成物，其與其他合適的治療劑諸如抗發炎劑、抗腫瘤劑、抗纖維化劑、奧特他新抑制劑、免疫調節劑及心血管劑組合。
- 如請求項1之化合物或其醫藥組成物，其可用於預防或治療癌症、淋巴球性歸巢、慢性發炎、神經性疼痛、纖維化疾病、血栓形成及膽汁淤積症中之至少一者。
- 一種治療纖維化、炎症、癌症或血管生成疾病之方法，該疾病較佳係癌症、淋巴球性歸巢、慢性發炎、神經性疼痛、纖維化疾病、血栓形成及膽汁淤積症，其包含向有需要之對象投予有效量的如請求項1之式(I)之化合物。
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