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TW202216726A - 八氫噻吩并喹啉化合物之琥珀酸鹽及其結晶 - Google Patents

八氫噻吩并喹啉化合物之琥珀酸鹽及其結晶 Download PDF

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TW202216726A TW110124547A TW110124547A TW202216726A TW 202216726 A TW202216726 A TW 202216726A TW 110124547 A TW110124547 A TW 110124547A TW 110124547 A TW110124547 A TW 110124547A TW 202216726 A TW202216726 A TW 202216726A
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竹内秀樹
城一道
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日商橘生藥品工業股份有限公司
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Abstract

本發明之課題在於提供一種具有較高之保存穩定性，且適合用作為醫藥品原料藥之化合物。 本發明係關於一種1-{[(4aR,6R,8aR)-2-胺基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氫噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲胺基)乙基]-1-丙基脲之琥珀酸鹽，其可用作為治療或預防帕金森氏症、不寧腿症候群或高乳促素血症等，具有優異之保存穩定性及結晶性，且適合作為醫藥品原料藥。

Description

八氫噻吩并喹啉化合物之琥珀酸鹽及其結晶
本發明係關於一種1-{[(4aR,6R,8aR)-2-胺基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氫噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲胺基)乙基]-1-丙基脲之琥珀酸鹽(以下，有時簡稱為「本發明之琥珀酸鹽」)，其具有多巴胺D2受體促效劑作用，且可用作帕金森氏症、不寧腿症候群或高乳促素血症等之預防或治療藥。
於專利文獻1～3中，揭示一種由下式所表示之化合物(化學名：1-{[(4aR,6R,8aR)-2-胺基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氫噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲胺基)乙基]-1-丙基脲；以下，有時簡稱為「化合物B」)、或其鹽酸鹽，上述化合物具有多巴胺D2受體促效劑作用，且可用作為帕金森氏症、不寧腿症候群或高乳促素血症等之預防或治療藥。
[化1]
Figure 02_image001
然而，關於化合物(B)之琥珀酸鹽，僅作為一般之鹽進行了記載，對於化合物(B)之琥珀酸鹽之特性未作任何報告。 [先前技術文獻] [專利文獻]
專利文獻1：國際公開第2012/124649號公報 專利文獻2：日本專利特開2014-088362號公報 專利文獻3：日本專利特開2014-073013號公報
(發明所欲解決之問題)
本發明人進行了銳意研究，結果，專利文獻1～3所記載之化合物(B)之鹽酸鹽係如下述之試驗例4及5之穩定性試驗所記載般，對熱不穩定，且觀察到由較高之吸濕性所引起之結晶形轉移，因此保存穩定性較差，為了用作為醫藥品原料藥則需要進行物性之改良。 本發明之課題在於提供一種具有較高之保存穩定性且適合用作為醫藥品原料藥的化合物(B)之不同之形態。 (解決問題之技術手段)
本案發明人等鑒於上述課題進行了銳意研究，結果發現，1-{[(4aR,6R,8aR)-2-胺基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氫噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲胺基)乙基]-1-丙基脲之琥珀酸鹽具有極其優異之保存穩定性，且具有極其良好之結晶性而適於工業生產，因此其係適合作為醫藥品原料藥之化合物，從而完成本發明。 即，本發明係關於下述之[1]至[18]等。 [1]一種鹽，其係1-{[(4aR,6R,8aR)-2-胺基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氫噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲胺基)乙基]-1-丙基脲之琥珀酸鹽。 [2]如上述[1]所記載之鹽，其由以下之式(A-1)或式(A-2)表示。 [化2]
Figure 02_image003
[3]如上述[1]所記載之鹽，其由以下之式(A-1)表示。 [化3]
Figure 02_image005
[4]如上述[1]所記載之鹽，其由以下之式(A-2)表示。 [化4]
Figure 02_image007
[5]如上述[3]所記載之鹽，其為結晶性。 [6]如上述[4]所記載之鹽，其為結晶性。 [7]如上述[5]所記載之鹽，其於粉末X射線繞射圖中，於繞射角(2θ(°))為11.2±0.3及11.8±0.3處具有波峰。 [8]如上述[5]所記載之鹽，其於熱重量示差熱分析圖中，於150℃附近具有吸熱波峰。 [9]如上述[5]所記載之鹽，其於 13C固體核磁共振(NMR，Nuclear Magnetic Resonance)光譜圖中，於化學位移值(δ(ppm))為183.6±0.5、180.5±0.5、174.1±0.5、170.0±0.5、165.1±0.5及157.3±0.5處具有波峰。 [10]如上述[5]所記載之鹽，其具有自以下之(a1)～(a3)所構成之群組選擇之2或3個物理特性作為特徵： (a1)於繞射角(2θ(°))為11.2±0.3及11.8±0.3處具有波峰之粉末X射線繞射圖； (a2)於化學位移值(δ(ppm))為183.6±0.5、180.5±0.5、174.1±0.5、170.0±0.5、165.1±0.5及157.3±0.5處具有波峰之 13C固體NMR光譜圖；及 (a3)於150℃附近具有吸熱波峰之起始溫度之熱重量示差熱分析圖。 [11]如上述[6]所記載之鹽，其於粉末X射線繞射圖中，於繞射角(2θ(°))為8.3±0.3、12.4±0.3、15.6±0.3及23.2±0.3處具有波峰。 [12]如上述[6]所記載之鹽，其於 13C固體NMR光譜圖中，於化學位移值(δ(ppm))為177.7、176.4、166.2、160.4、154.0及152.4處具有波峰。 [13]一種醫藥組成物，其含有上述[1]至[12]中任一項所記載之鹽。 [14]如上述[13]所記載之醫藥組成物，其用於治療或預防帕金森氏症、不寧腿症候群或高乳促素血症。 [15]一種上述[1]至[12]中任一項所記載之鹽之用途，其係用於製造帕金森氏症、不寧腿症候群或高乳促素血症之治療或預防劑。 [16]一種帕金森氏症、不寧腿症候群或高乳促素血症之治療或預防方法，其特徵在於：投予有效量之上述[1]至[12]中任一項所記載之化合物。 [17]一種醫藥組成物，其包含上述[1]所記載之鹽及至少一種追加之賦形劑，且於醫藥組成物之粉末X射線繞射圖中，於繞射角(2θ(°))為11.2±0.3及11.9±0.3處具有波峰。 [18]一種醫藥組成物，其包含上述[1]所記載之鹽及至少一種追加之賦形劑，且於醫藥組成物之 13C固體NMR光譜圖中，於化學位移值(δ(ppm))為183.5±0.5及180.4±0.5處具有波峰。 (對照先前技術之功效)
本發明之琥珀酸鹽由於在長期保存下不吸濕，又，幾乎觀察不到純度降低，故而保存穩定性優異。又，由於具有極其良好之溶解性、結晶性，流動性亦優異，故而為例如於製劑化中容易進行操作之化合物。
以下，對本發明之實施形態更加詳細地進行說明。 本發明之琥珀酸鹽例如可藉由以下之方法製造。即，例如可藉由如下方式而製造：將可根據專利文獻1所記載之方法或依據其之方法所製造之化合物(B)、及0.5～2當量之琥珀酸於適當之溶劑中加以混合，於加熱下使之溶解，其後，視需要適當地濃縮或添加溶劑，進行冷卻，對藉此所析出之琥珀酸鹽進行單離。進而，亦可使用同樣之溶劑，將琥珀酸鹽藉由再結晶而精製。 作為良溶劑，只要為不妨礙鹽形成之溶劑即可，例如可使用：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇等醇類、四氫呋喃、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等。又，亦可將甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇等醇類、四氫呋喃、1,4-二
Figure 110124547-1
烷等醚類、丙酮、乙腈、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等溶劑與水之兩種以上之良溶劑進行組合而使用。 作為可於鹽形成後適當地添加至良溶劑中之不良溶劑，例如可使用：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯等羧酸酯類、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮等酮類、四氫呋喃、1,4-二
Figure 110124547-1
烷等醚類、乙腈、甲苯等。又，亦可組合兩種以上之不良溶劑進行使用。 本發明之琥珀酸鹽可藉由如下方式而精製，即，視需要使用例如丙酮-水混合溶劑、甲醇-水混合溶劑、乙醇-水混合溶劑、二甲基亞碸等適當之再結晶溶劑，使根據上述方法等所製造之琥珀酸鹽再結晶。
本發明之琥珀酸鹽中亦包含：與琥珀酸之鹽共結晶、與琥珀酸之共結晶、水合物、或與乙醇等容許作為醫藥品之溶劑之溶劑合物。
本發明之琥珀酸鹽具有多巴胺D2受體促效劑作用，可用作為帕金森氏症、不寧腿症候群或高乳促素血症等之預防或治療藥。
本發明之醫藥組成物包含本發明之琥珀酸鹽作為有效成分。 該等醫藥組成物可藉由如下方式而製造，即，根據通常之調劑學方法，視其劑型適當地混合適當之賦形劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑等醫藥品添加物，根據常規方法進行調劑。 例如，關於散劑，可視需要於有效成分中加入適當之賦形劑、潤滑劑等，充分混合而製成散劑。例如，關於錠劑，可於有效成分中加入適當之賦形劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑等，根據常規方法進行打錠而製成錠劑。進而，可視需要適當地實施塗佈，製成膜衣錠、糖衣錠、腸溶性包衣錠等。例如，關於膠囊劑，可於有效成分中加入適當之賦形劑、潤滑劑等，充分混合後，或根據常規方法製成顆粒或細粒後，填充至適當之膠囊中而製成膠囊劑。進而，於此種經口投予製劑之情形時，亦可根據預防或治療方法而製成速釋性或緩釋性製劑。
於將本發明之醫藥組成物用於實際之預防或治療之情形時，屬於其有效成分之本發明之琥珀酸鹽之投予量可根據患者之年齡、性別、體重、疾病及治療程度等而適當地決定，例如，於經口投予之情形時，成人每天可於大致0.1～300 mg之範圍內，分一次或數次投予。若為經口投予劑，則較佳為以成人每天於0.1～300 mg之範圍內投予本發明之琥珀酸鹽之方式，來製造上述醫藥組成物。
眾所周知，粉末X射線繞射圖案中之各波峰之相對強度(相對之波峰之高度)可根據試樣條件、測定條件或測定裝置而變動。因此，相對強度可根據結晶生長之方向、粒子之大小、測定條件等而略有不同，不應被嚴格地解釋。又，亦眾所周知，粉末X射線繞射中之各波峰之2θ值會根據試樣條件或測定條件而略有變動。本發明不僅包含粉末X射線繞射中之波峰之繞射角(2θ(°))完全一致之結晶，亦包含全部或一部分波峰之繞射角(2θ(°))於±0.3°之範圍內一致之結晶。
於熱重量示差熱分析圖中，DTA曲線中之「吸熱波峰」係由波峰之頂點之溫度(峰頂)或「外插起始溫度」表示。 所謂「外插起始溫度」係指DTA曲線之上升部或下降部與基線之外插相交之交點，亦稱為「外推起始溫度」。 「外插起始溫度」係波峰之起始點之溫度，係指藉由外插所求出之放熱或吸熱起始溫度。熱重量示差熱分析圖中之峰頂及外插起始溫度亦可根據測定條件而稍微變動。作為一般之溫度之變動，例如考慮±5℃之範圍。即，由上述波峰所特定出之結晶亦包含於±5℃之範圍內一致者。 於本發明中，熱分析中所使用之「附近」意指±5℃之範圍。
於 13C固體NMR光譜圖中，由於化學位移值(δ(ppm))可根據測定條件而稍微變動，故而即便於化學位移值略有不同之情形時，亦應認定結晶形之同一性，該誤差範圍之結晶亦包含於本發明中。作為化學位移值之誤差，例如考慮±0.5 ppm。即，由化學位移值(δ(ppm))所特定出之結晶亦包含於±0.5 ppm之範圍內一致者。又，存在如下情形時，即，波峰強度會根據旋轉頻率或測定機器之不同而變化，或波峰會根據旋轉頻率或測定機器之不同而出現或消失。 [實施例]
使用以下之實施例及試驗例對本發明之內容進一步詳細地進行說明，但本發明並不限定於該等內容。
(實施例1) 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-胺基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氫噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲胺基)乙基]-1-丙基脲・倍半琥珀酸鹽一水合物(鹽(A-1)之I形結晶) 於1-{[(4aR,6R,8aR)-2-胺基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氫噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲胺基)乙基]-1-丙基脲(22.00 g)中加入丙酮102.8 g，使之懸浮，於外溫52℃下進行加熱攪拌，使之溶解。於該溶液中加入活性碳(2.2 g)，攪拌10分鐘。將該懸浮液進行熱過濾，藉由丙酮35.2 g進行洗淨。進而，加入丙酮220.0 g，將反應液加熱至外溫52℃進行攪拌。其次，於反應液中加入水44.0 g。另外，使琥珀酸8.73 g溶解於丙酮156.1 g與水19.8 g之混合溶液中。歷時10分鐘將該琥珀酸溶液滴加至反應液中。藉由丙酮17.4 g與水2.2 g之混合溶液洗淨滴液漏斗，滴加至反應液。於內溫50℃下攪拌反應液1小時，歷時30分鐘冷卻至15℃。於外溫10℃下攪拌反應液2小時，濾取結晶。藉由丙酮52.8 g洗淨結晶2次。將所獲得之濕晶於減壓下於50℃中乾燥37小時，於減壓下歷時3小時恢復至室溫。於大氣下保存結晶24小時，獲得標題化合物之結晶(27.75 g)。 1H-NMR (DMSO-d6) (δ(ppm)): 0.85 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.32 (1H, ddd, J = 12.2 Hz, 12.2 Hz, 12.2 Hz), 1.42-1.57 (2H, m), 1.57-1.70 (1H, m), 1.89-2.00 (2H, m), 2.20-2.13 (1H, m), 2.13-2.28 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.24 (6H, s), 2.35-2.48 (1H, m), 2.40 (6H, s), 2.46 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.81-2.96 (2H, m), 3.00-3.12 (1H, m), 3.21-3.33 (2H, m), 3.47-3.66 (2H, m), 6.99 (2H, s), 8.50-8.90 (1H, br).
單晶X射線構造解析 製備1-{[(4aR,6R,8aR)-2-胺基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氫噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲胺基)乙基]-1-丙基脲・倍半琥珀酸鹽一水合物(鹽(A-1))之I形之單晶，實施X射線構造解析。 (單晶製備及測定準備) 使1-{[(4aR,6R,8aR)-2-胺基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氫噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲胺基)乙基]-1-丙基脲(30 g)於丙酮84 g、水110 g之混合溶液中懸浮，添加琥珀酸11.9 g，加熱至內溫51℃，使之溶解。一面使該溶液通過濾紙，一面於攪拌下加入50℃之丙酮720 mL。藉由丙酮110 g洗淨容器及濾紙。於濾液與洗液之混合液中添加鹽(A-1)之I形結晶6 mg，開始結晶化。於內溫50℃下攪拌1小時，一面進行冰浴冷卻，一面攪拌2小時30分鐘。過濾所獲得之懸浮液，藉由丙酮72 g洗淨濾紙上之固體2次。將所獲得之濕晶於50℃下進行減壓乾燥18小時，獲得標題化合物之結晶(43.2 g)。藉由試驗例1之方法測定所獲得之結晶之粉末X射線繞射，確認與實施例1所獲得之結晶之結晶形相同。自粉末中採集單晶，藉由剃刀進行切斷、整形，使用潤滑油安裝於微環，藉由低溫裝置之氣流進行急速冷凍。
X射線繞射資料係使用XtaLAB P200 MM007(Rigaku股份有限公司)於下述之測定條件下進行測定而獲取。 (測定條件) X射線源：CuKα 波長：1.54187 Å 管電壓、管電流：40 kV、30 mA 測定溫度：-100℃ 結晶尺寸：0.15×0.08×0.04 mm 振動角：1° 曝光時間：2秒/片 總測定片數：1637片 總測定時間：55分鐘 (資料解析程式) 資料測定、繞射資料處理：Crystal Clear 構造解析-精密化方法：Crystal Structure，SIR2011，SHELXL2013 (測定結果) 將所獲得之測定結果示於表1。
[表1]
結晶形 I形
晶系 單斜晶系
空間群 C2(#5)
a 16.096 Å
b 8.946 Å
c 22.293 Å
α 90°
β 92.557°
γ 90°
z值 4
密度(計算值) 1.329 g/cm 3
體積 3206.88026 Å 3
2θ max 135.3°
測量到之反應數量 合計：19111 單個：5635(Rint＝0.0656)
精製 F2上之全矩陣最小二乘法
2θ最大截止值 135.3°
觀察數量(所有反應) 5635
變量數量 506
反應/參數比率 11.14
殘差： R1(I＞2.00σ(I)) 0.0601
殘差： R(所有反應) 0.0678
殘差： wR(所有反應) 0.1599
擬合度指標 0.991
Flack參數 0.053(18)
最終循環之最大位移/誤差 0.001
a、b、c＝單位晶格長度 α、β、γ＝單位晶格角度 z＝單位晶格中之分子之數量
元素分析係使用CHN自動分析裝置vario EL(Elementar公司)進行測定。 (元素分析結果(C、H、N)) 理論值：52.40%、7.07%、13.10% 實測值：52.25%、7.07%、12.98%
根據上述測定結果，鹽(A-1)之I形結晶係如下結晶，即，晶系為單斜晶系，空間群為C2，z值為4，且於非對稱單位中存在2個分子之1-{[(4aR,6R,8aR)-2-胺基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氫噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲胺基)乙基]-1-丙基脲、3個分子之琥珀酸及2個分子之水。
(實施例2) 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-胺基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氫噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲胺基)乙基]-1-丙基脲・倍半琥珀酸鹽(鹽(A-1)之II形結晶) 將1-{[(4aR,6R,8aR)-2-胺基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氫噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲胺基)乙基]-1-丙基脲・倍半琥珀酸鹽121 mg於1,4-二
Figure 110124547-1
烷/水(體積比1：1)混合溶劑(3 mL)中加熱至60℃，使之溶解，進行過濾。對所獲得之濾液進行冷凍乾燥。於所獲得之粉末中添加正庚烷2.5 mL，於懸浮狀態下加熱至60℃，攪拌1小時。於室溫下攪拌1天後，濾取固體，於40℃下進行減壓乾燥，獲得標題化合物之結晶(92 mg)。 1H-NMR (MeOH-d4) (δ(ppm)): 0.96 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.50 (1H, ddd, J = 12.0 Hz, 12.4 Hz, 12.4 Hz), 1.57-1.70 (2H, m), 1.75-1.88 (1H, m), 2.03-2.26 (3H, m), 2.31-2.46 (4H, m), 2.46-2.56 (7H, m), 2.58-2.66 (1H, m), 2.71 (6H, s), 2.98-3.10 (4H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 3.52-3.59 (2H, m), 3.62-3.72 (2H, m).
(實施例3) 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-胺基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氫噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲胺基)乙基]-1-丙基脲・單琥珀酸鹽(鹽(A-2)之I形結晶) 使1-{[(4aR,6R,8aR)-2-胺基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氫噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲胺基)乙基]-1-丙基脲(357 mg)於丙酮3.5 mL中於內溫50～55℃下於加熱下溶解，其後，經冰浴冷卻至內溫4℃，作為反應液。另外，使琥珀酸(94 mg)於丙酮/水(體積比1：1)混合溶劑(0.3 mL)中於內溫55℃下於加熱下溶解。於冷卻之反應液中滴加琥珀酸溶液，於減壓下進行濃縮乾燥硬化。於殘渣中加入丙酮/水(體積比1：1)混合溶劑(1.35 mL)，於內溫55℃下於加熱下使之溶解。於室溫下進行攪拌，使結晶析出。攪拌10分鐘後，於懸浮液中進而添加丙酮/水(體積比1：1)混合溶劑(0.45 mL)，於室溫下攪拌10分鐘。進而，將丙酮7.2 mL於2小時中分3次添加，於室溫下攪拌1小時。濾取所析出之結晶，藉由少量之丙酮進行洗淨，於減壓下於室溫下乾燥1小時，獲得標題化合物之結晶(393 mg)。 1H-NMR (MeOH-d4) (δ(ppm)): 0.96 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.50 (1H, ddd, J = 12.4, 12.4, 12.4 Hz), 1.59-1.69 (2H, m), 1.73-1.86 (1H, m), 2.03-2.21 (3H, m), 2.30-2.42 (4H, m), 2.43-2.55 (5H, m), 2.57-2.70 (7H, m), 2.92 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.97-3.07 (2H, m), 3.49-3.55 (2H, m), 3.63-3.82 (2H, m).
(實施例4) 含有鹽(A-1)之I形結晶之醫藥組成物 於甘露醇(49份)、結晶纖維素(50份)、反丁烯二酸硬脂酯鈉(1份)之混合物(78.1 mg)中加入實施例1之鹽(A-1)之I形結晶(8.7 mg)，於室溫下充分混合，從而獲得含有10%之鹽(A-1)之醫藥組成物。
(試驗例1)粉末X射線繞射之測定 關於鹽(A-1)之I形結晶及鹽(A-2)之I形結晶之粉末X射線繞射，於乳缽中輕輕地粉碎結晶，粉碎粗大之粒子，其後，使用粉末X射線繞射裝置X' Pert Pro MPD(Spectris股份有限公司之Panalytical事業部)，於以下之測定條件下進行測定。 (測定條件) 放射線源：CuKα射線(CuKα1及CuKα2)、1.5418 Å 管電壓：45 kV 管電流：40 mA 資料解析軟體：X' Pert HighScore(Spectris股份有限公司之Panalytical事業部) 資料解析方法(波峰檢索)：最小有意義度(1.00)、最小峰尖(0.01、2θ(°))、最大峰尖(1.00、2θ(°))、波峰基底(2.00、2θ(°))、方法(平滑化之峰頂)(2θ(°))
關於鹽(A-1)之II形結晶之粉末X射線繞射，於乳缽中輕輕地粉碎結晶，粉碎粗大之粒子，其後，使用粉末X射線繞射裝置SmartLab(Rigaku股份有限公司)，於以下之測定條件下進行測定。 (測定條件) 放射線源、波長：CuKα射線(CuKα1及CuKα2)、1.5418 Å 管電壓：40 kV 管電流：50 mA 資料解析軟體：SmartLabStudioII(Rigaku股份有限公司) 資料解析方法(波峰定義)：波峰位置(峰頂位置、CuKα1及CuKα2照射時之繞射角)、波峰高度(不包含背景)
將鹽(A-1)之I形結晶之繞射圖示於圖1，將代表性繞射波峰之繞射角(2θ(°))及繞射波峰之相對強度(%)示於表2。又，將鹽(A-1)之II形結晶之繞射圖示於圖2，將代表性繞射波峰之繞射角(2θ(°))及繞射波峰之相對強度(%)示於表3。又，將鹽(A-2)之I形結晶之繞射圖示於圖3，將代表性繞射波峰之繞射角(2θ(°))及繞射波峰之相對強度(%)示於表4。
[表2]
繞射角(2θ(°)) 相對強度(%)
11.2 41
11.8 42
16.2 31
19.7 50
22.3 51
22.4 44
23.0 33
23.6 100
25.4 39
[表3]
繞射角(2θ(°)) 相對強度(%)
5.8 98
11.7 88
11.9 98
16.0 100
19.7 46
20.4 75
24.4 57
[表4]
繞射角(2θ(°)) 相對強度(%)
8.3 26
11.5 34
12.4 100
15.6 28
22.1 34
22.7 28
23.2 69
24.1 25
24.7 42
例如，可使用以下之繞射角(2θ(°))之峰集進行鹽(A-1)之I形結晶之鑑定。作為一個峰集，為11.2±0.3及11.8±0.3。作為又一峰集，為11.2±0.3、11.8±0.3及16.2±0.3。作為又一峰集，為11.2±0.3、11.8±0.3及23.6±0.3。作為又一峰集，為11.2±0.3、11.8±0.3、23.6±0.3及25.4±0.3。作為又一峰集，為11.2±0.3、11.8±0.3、16.2±0.3、19.7±0.3、22.3±0.3、22.4±0.3、23.0±0.3、23.6±0.3及25.4±0.3。
例如，可使用以下之繞射角(2θ(°))之峰集進行鹽(A-1)之II形結晶之鑑定。作為一個峰集，為5.8±0.3、20.4±0.3及24.4±0.3。作為又一峰集，為5.8±0.3、11.7±0.3、11.9±0.3、16.0±0.3、20.4±0.3及24.4±0.3。
例如，可使用以下之繞射角(2θ(°))之峰集進行鹽(A-2)之I形結晶之鑑定。作為一個峰集，為8.3±0.3、12.4±0.3、15.6±0.3及23.2±0.3。作為又一峰集，為8.3±0.3、11.5±0.3、12.4±0.3、15.6±0.3、22.1±0.3、22.7±0.3、23.2±0.3、24.1±0.3及24.7±0.3。
(試驗例2)熱分析之測定 熱分析係使用差動型示差熱天平TG-DTA TG8120(Rigaku股份有限公司)於氮氣環境下於以下之測定條件下進行測定。 (測定條件) 升溫速度：10℃/分鐘 基準物質：氧化鋁 環境：氮氣流下
將鹽(A-1)之I形結晶之TG-DTA測定圖示於圖4。 鹽(A-1)之I形結晶之吸熱波峰：80～130℃之大範圍之吸熱波峰、150℃附近(峰頂(外插起始溫度142℃附近(熔解))) 質量減少(23℃～150℃附近)：2.7%
將鹽(A-1)之I形結晶之DSC圖示於圖5。 鹽(A-1)之I形結晶之吸熱波峰：80～130℃之大範圍之吸熱波峰、153℃附近(峰頂)(外插起始溫度145℃附近)
(試驗例3) 13C固體NMR光譜之測定 關於鹽(A-1)之I形結晶及鹽(A-2)之I形結晶之 13C固體NMR光譜，將檢體填充至內徑3.2 mm之固體NMR光譜測定用轉子，於以下之測定條件下進行測定，從而獲得NMR圖。 (測定條件) NMR裝置：600 MHz AVANCE III(Bruker) 探針：交叉極化魔角旋轉(CP/MAS)配件 接觸時間：3毫秒 循環延遲：5秒 1 H脈衝：3微秒 旋轉速度：15 kHz 累計次數：2048 化學位移修正：將甘胺酸作為參照。(相對於C=O共振，δ＝176.46 ppm)
將實施例1所獲得之鹽(A-1)之I形結晶之固體NMR光譜示於圖6，將化學位移(ppm)示於表5。又，將實施例3所獲得之鹽(A-2)之I形結晶之固體NMR光譜示於圖7，將化學位移(ppm)示於表6。
[表5]
化學位移值(δ(ppm))
183.6 44.7
180.5 41.7
174.1 41.1
170.0 37.6
165.1 36.9
157.3 36.5
129.7 35.0
118.7 33.4
115.7 32.1
81.7 31.8
66.7 29.8
58.9 27.6
57.0 22.7
50.1 11.1
[表6]
化學位移值(δ(ppm))   
177.7 39.1
177.2 37.0
176.4 36.4
175.9 33.8
168.8 33.2
168.2 32.6
167.3 31.8
166.2 29.3
160.4 28.7
154.0 27.5
152.4 27.3
125.2 25.3
114.4 23.1
110.9 17.9
77.1 17.5
62.2 16.9
54.6 16.5
53.6 10.2
44.3 9.0
43.5 7.5
41.0 6.6
例如，可使用以下之 13C固體NMR光譜之化學位移值(δ(ppm))之集合進行鹽(A-1)之I形結晶之鑑定。作為一個集合，為183.6±0.5、180.5±0.5、174.1±0.5、170.0±0.5、165.1±0.5及157.3±0.5。作為另一集合，為183.6±0.5、180.5±0.5、174.1±0.5、170.0±0.5、165.1±0.5、157.3±0.5、129.7±0.5、115.7±0.5、81.7±0.5、66.7±0.5、58.9±0.5、22.7±0.5及11.1±0.5。作為另一集合，為183.6±0.5、180.5±0.5、174.1±0.5、170.0±0.5、165.1±0.5、157.3±0.5、129.7±0.5、115.7±0.5、58.9±0.5、22.7±0.5及11.1±0.5。作為又一集合，為183.6±0.5、180.5±0.5、174.1±0.5、170.0±0.5、165.1±0.5、157.3±0.5、129.7±0.5、118.7±0.5、115.7±0.5、81.7±0.5、66.7±0.5、58.9±0.5、57.0±0.5、50.1±0.5、44.7±0.5、41.7±0.5、41.1±0.5、37.6±0.5、36.9±0.5、36.5±0.5、35.0±0.5、33.4±0.5、32.1±0.5、31.8±0.5、29.8±0.5、27.6±0.5、22.7±0.5及11.1±0.5。
例如，可使用以下之化學位移值(δ(ppm))之集合進行鹽(A-2)之I形結晶之鑑定。作為一個集合，為177.7、176.4、166.2、160.4、154.0及152.4。作為另一集合，為177.7、177.2、176.4、175.9、166.2、160.4、154.0及152.4。作為另一集合，為177.7、177.2、176.4、175.9、168.8、168.2、167.3、166.2、160.4、154.0及152.4。作為另一集合，為177.7、176.4、166.2、160.4、154.0、152.4、125.2、114.4、110.9、77.1、62.2、54.6及7.5。作為又一集合，為177.7、177.2、176.4、175.9、168.8、168.2、167.3、166.2、160.4、154.0、152.4、125.2、114.4、110.9、77.1、62.2、54.6、53.6、44.3、43.5、41.0、39.1、37.0、36.4、33.8、33.2、32.6、31.8、29.3、28.7、27.5、27.3、25.3、23.1、17.9、17.5、16.9、16.5、10.2、9.0、7.5及6.6。
於本發明中，關於鹽(A-1)之I形結晶，亦可組合粉末X射線繞射、 13C固體NMR光譜及熱重量示差熱分析圖之上述波峰進行鑑定。
作為鑑定鹽(A-1)之I形結晶之態樣，例如可例舉：以下之(c1)～(c4)之態樣。 (c1)於繞射角(2θ(°))為11.2±0.3及11.8±0.3處具有波峰之粉末X射線繞射圖；及於化學位移值(δ(ppm))為183.6±0.5、180.5±0.5、174.1±0.5、170.0±0.5、165.1±0.5及157.3±0.5處具有波峰之 13C固體NMR光譜圖。 (c2)於繞射角(2θ(°))為11.2±0.3及11.8±0.3處具有波峰之粉末X射線繞射圖；及於150℃附近具有吸熱波峰之外插起始溫度(以下，將「外插起始溫度」稱為「起始溫度」)之熱重量示差熱分析圖。 (c3)於化學位移值(δ(ppm))為183.6±0.5、180.5±0.5、174.1±0.5、170.0±0.5、165.1±0.5及157.3±0.5處具有波峰之 13C固體NMR光譜圖；及於150℃附近具有吸熱波峰之起始溫度之熱重量示差熱分析圖。 (c4)於繞射角(2θ(°))為11.2±0.3及11.8±0.3處具有波峰之粉末X射線繞射圖；於化學位移值(δ(ppm))為183.6±0.5、180.5±0.5、174.1±0.5、170.0±0.5、165.1±0.5及157.3±0.5處具有波峰之 13C固體NMR光譜圖；及於150℃附近具有吸熱波峰之起始溫度之熱重量示差熱分析圖。
(比較例1) 化合物(B)之鹽酸鹽之結晶 以與試驗例1相同之方式測定藉由專利文獻1之實施例4-1所記載之方法所獲得的化合物(B)之鹽酸鹽之結晶之粉末X射線繞射。將所獲得之繞射圖示於圖8。
(比較例2) 化合物(B)之癸二酸鹽之結晶 將化合物(B)(500 mg)及癸二酸(226 mg)加入乙醇(3 mL)中，加熱至50℃，使之溶解。將所獲得之溶液於室溫下攪拌1小時，其後，加入二異丙基醚(3 mL)，進而於室溫下攪拌3天。濾取所析出之固體，藉由乙醇及二異丙基醚之混液(1：1)洗淨，其後，於室溫下風乾3小時，進而於60℃下進行減壓乾燥3小時，獲得標題化合物(0.4938 g)。 1H-NMR (MeOH-d4) (δ(ppm)): 0.95 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.33 (6H, br), 1.52 (1H, q, J = 12.4 Hz), 1.55-1.70 (5H, m), 1.72-1.85 (1H, m), 2.04-2.10 (1H, m), 2.10-2.21 (2H, m), 2.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.29-2.40 (4H, m), 2.45 (1H, t, J = 11.2 Hz), 2.51 (6H, s), 2.57-2.65 (1H, m), 2.78 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.95-3.06 (2H, m), 3.13-3.23 (1H, m), 3.45-3.52 (2H, m), 3.63-3.81 (2H, m).
以與試驗例1相同之方式測定所獲得之化合物(B)之癸二酸鹽之結晶之粉末X射線繞射，將所獲得之繞射圖示於圖9。
(比較例3) 化合物(B)之己二酸鹽之結晶 加入化合物(B)(500 mg)、己二酸(164 mg)及乙醇3 mL，加熱至50℃，使之溶解。將所獲得之溶液於室溫下攪拌1小時，其後，加入二異丙基醚3 mL，進而於室溫下攪拌1小時。將混合物於50℃下加熱10分鐘，其後，於室溫下攪拌1小時。取出所析出之固體，藉由乙醇1 mL進行洗淨。將所獲得之固體於實驗室環境下進行整夜風乾，其後，於60℃下進行減壓乾燥3小時，獲得標題化合物(0.3854 g)。 1H-NMR (MeOH-d4) (δ(ppm)): 0.95 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.49 (1H, q, J = 12.4 Hz), 1.58-1.69 (4H, m), 1.71-1.85 (1H, m), 2.03-2.22 (3H, m), 2.23-2.40 (6H, m), 2.40-2.54 (7H, m), 2.56-2.66 (1H, m), 2.74 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.96-3.05 (2H, m), 3.10-3.23 (1H, m), 3.45-3.52 (2H, m), 3.62-3.81 (2H, m).
以與試驗例1相同之方式測定所獲得之化合物(B)之己二酸鹽之結晶之粉末X射線繞射，將所獲得之繞射圖示於圖10。
(試驗例4)穩定性試驗1 將鹽(A-1)之I形結晶、鹽(A-2)之I形結晶、化合物(B)之鹽酸鹽之結晶、化合物(B)之癸二酸鹽之結晶及己二酸鹽之結晶於60℃下於開放下保存，研究各個結晶形之物理穩定性及化學穩定性。以與試驗例1相同之方式測定檢體之開始時與2個月後之試樣之粉末X射線繞射，使用下述之HPLC測定條件測定結晶形之物理穩定性、類似物質之量，確認化學穩定性。又，同時亦觀察外觀之變化。將結果示於表7。 於60℃下開放下之保存中，未觀察到鹽(A-1)之I形結晶及鹽(A-2)之I形結晶之結晶形變化。又，鹽(A-1)之I形結晶及鹽(A-2)之I形結晶之化學性質穩定，亦幾乎沒有外觀變化。另一方面，化合物(B)之鹽酸鹽及化合物(B)之癸二酸鹽之結晶形變化，化學性質亦不穩定。又，化合物(B)之鹽酸鹽、化合物(B)之癸二酸鹽及化合物(B)之己二酸鹽著色。 (HPLC條件) 檢測器：紫外可見吸光光度計/波長：225 nm 管柱：L-column2 ODS，3 μm，4.6×150 mm(一般財團法人化學物質評價研究機構製造) 管柱溫度：30℃附近之一定溫度 流量：1.0 mL/分鐘 流動相A：於水中以成為10 mmol/L之方式分別混合有磷酸二氫鉀及磷酸氫二鉀所得之溶液(pH6.9) 流動相B：乙腈 流動相比率 0～25分鐘：流動相A/流動相B＝79/21 25～45分鐘：流動相A/流動相B＝79/21～25/75(梯度) 45～50分鐘：流動相A/流動相B＝25/75 注入量：5 μL 樣品冷卻器：4℃ 溶解溶劑：於調整至pH3之20 mmol/L磷酸二氫鉀水溶液80份中加入乙腈20份所製得之混液。 試樣溶液：使檢體溶解於溶解溶劑中，製備成化合物(B)約為1.0 mg/mL之液體。 去除源自空白樣品之波峰，藉由自動積分法測定各個波峰面積，藉由面積百分率法求出其等之值。
[表7]
   類似物質之增加量 結晶形之變化 外觀
鹽(A-1)之I形結晶 無增加 無變化 保持白色(略微有著色)
鹽(A-2)之I形結晶 +0.05% 無變化 保持白色(略微有著色)
化合物(B)之鹽酸鹽之結晶 +12.6% 變化 白色變成褐色
化合物(B)之癸二酸鹽之結晶 +2.20% 變化 白色變成深灰色
化合物(B)之己二酸鹽之結晶 +0.54% 無變化 微褐色變成褐色
(試驗例5)穩定性試驗2 將鹽(A-1)之I形結晶、鹽(A-2)之I形結晶、化合物(B)之鹽酸鹽之結晶、化合物(B)之癸二酸鹽之結晶及己二酸鹽之結晶於40℃下於75%相對濕度下於開放下進行保存，研究各個結晶形之物理穩定性及化學穩定性。以與試驗例1相同之方式測定檢體之開始時與2個月後之試樣之粉末X射線繞射，使用下述之HPLC測定條件測定結晶形之物理穩定性、類似物質之量，確認化學穩定性。又，同時亦觀察外觀之變化。將結果示於表8。 於40℃下於75%相對濕度下於開放下之保存中，未看到鹽(A-1)之I形結晶及鹽(A-2)之I形結晶之結晶形變化。又，鹽(A-1)之I形結晶及鹽(A-2)之I形結晶之化學性質穩定，亦無外觀變化。另一方面，化合物(B)之鹽酸鹽及化合物(B)之癸二酸鹽之結晶形變化。又，化合物(B)之癸二酸鹽之化學性質亦不穩定，化合物(B)之己二酸鹽之化學性質不穩定，外觀亦著色。 (HPLC條件) 檢測器：紫外可見吸光光度計/波長：225 nm 管柱：L-column2 ODS，3 μm，4.6×150 mm(一般財團法人化學物質評價研究機構製造) 管柱溫度：30℃附近之一定溫度 流量：1.0 mL/分鐘 流動相A：於水中以成為10 mmol/L之方式分別混合有磷酸二氫鉀及磷酸氫二鉀所得之溶液(pH6.9) 流動相B：乙腈 流動相比率 0～25分鐘：流動相A/流動相B＝79/21 25～45分鐘：流動相A/流動相B＝79/21～25/75(梯度) 45～50分鐘：流動相A/流動相B＝25/75 注入量：5 μL 樣品冷卻器：4℃ 溶解溶劑：於調整至pH3之10 mmol/L磷酸二氫鉀水溶液80份中加入乙腈20份所製得之混液。 試樣溶液：使檢體溶解於溶解溶劑中，製備成化合物(B)約為1.0 mg/mL之液體。 去除源自空白樣品之波峰，藉由自動積分法測定各個波峰面積，藉由面積百分率法求出其等之值。
[表8]
   類似物質之增加量 結晶形之變化 外觀
鹽(A-1)之I形結晶 +0.01% 無變化 保持白色並無變化
鹽(A-2)之I形結晶 無增加 無變化 保持白色並無變化
化合物(B)之鹽酸鹽之結晶 +0.19% 變化 保持白色並無變化
化合物(B)之癸二酸鹽之結晶 +6.16% 變化 微褐色變成深褐色
化合物(B)之己二酸鹽之結晶 +0.94% 無變化 微褐色變成紅褐色
(試驗例6)水分吸附脫附試驗 使用IGA-Sorp(HIDEN isochema公司製造)於以下之條件下測定鹽(A-1)之I形結晶、化合物(B)之鹽酸鹽之結晶及化合物(B)之癸二酸鹽之結晶的水分吸附脫附行為。將鹽(A-1)之I形結晶之水分吸附脫附等溫線示於圖11，將化合物(B)之鹽酸鹽之水分吸附脫附等溫線示於圖12，將化合物(B)之癸二酸鹽之水分吸附脫附等溫線示於圖13。 測定所使用之檢體及量 鹽(A-1)之I形結晶：14.7 mg 化合物(B)之鹽酸鹽之結晶：10.4 mg 化合物(B)之癸二酸鹽之結晶：13.2 mg 預處理：平衡化 將各檢體置於水分吸附脫附測定裝置內，將溫濕度設定成25℃/40%RH或50%RH，平衡化60分鐘以上，使質量穩定化。 測定 對於經質量平衡化之上述各檢體，於吸附及脫附中，一面每5%RH改變相對濕度，一面連續測定檢體質量。水分吸附脫附測定裝置之各測定條件設定如表9所示，將各自共通之濕度範圍下之質量變化量示於表10。
[表9]
   鹽(A-1)之I形結晶 化合物(B)之鹽酸鹽之結晶 化合物(B)之癸二酸鹽之結晶
第一濕度 40%RH 50%RH 40%RH
最大濕度 95%RH 90%RH 90%RH
最終濕度 0%RH
流動速率 250 mL/分鐘
模式 F1
最短時間 30分鐘
時限 90分鐘
等至 99%
[表10]
   吸附時之水分量之變化(質量%) 50～90%RH 脫附時之水分量之變化(質量%) 90～0%RH
鹽(A-1)之I形結晶 0.3 0.8
化合物(B)之鹽酸鹽之結晶 12.3 19.8
化合物(B)之癸二酸鹽之結晶 4.4 4.6
質量%係以乾燥試樣為基準，以質量百分率表示吸附(或脫附)前後之質量變化。判明了於上述條件下，鹽(A-1)之I形結晶未顯示吸濕性，與此相對，化合物(B)之鹽酸鹽有高達25～41倍之吸濕性，化合物(B)之癸二酸鹽與鹽(A-1)之I形結晶相比，有高達6～15倍之吸濕性。 如上所示，本發明之琥珀酸鹽由於不具有吸濕性，故而更適合作為醫藥品原料藥。
(試驗例7)醫藥組成物之粉末X射線繞射圖 將醫藥組成物之檢體填充至X射線繞射測定用之測定板上，於以下之測定條件下進行測定，從而獲得繞射圖。將實施例4所獲得之醫藥組成物之粉末X射線繞射圖示於圖14，將代表性繞射波峰之繞射角(2θ(°))示於表11。 (測定條件) 粉末X射線繞射裝置：SmartLab(Rigaku股份有限公司) 放射線源：CuKα射線 管電壓：40 kV 管電流：50 mA 資料解析軟體：SmartLabStudioII(Rigaku股份有限公司) 資料解析方法(波峰定義)：波峰位置(峰頂位置、CuKα1及CuKα2照射時之繞射角)、波峰高度(不包含背景)
[表11]
繞射角(2θ(°))
11.2
11.9
16.2
例如，可使用以下之繞射角(2θ(°))之峰集進行醫藥組成物中之鹽(A-1)之I形結晶之鑑定。作為一個峰集，為11.2±0.3及11.9±0.3。作為又一峰集，為11.2±0.3、11.9±0.3及16.2±0.3。
(試驗例8)醫藥組成物之 13C固體NMR光譜 將醫藥組成物之檢體填充至內徑3.2 mm之固體NMR光譜測定用轉子，於以下之測定條件下進行測定，從而獲得固體NMR光譜圖。將實施例4所獲得之醫藥組成物之固體NMR光譜示於圖15，將源自鹽(A-1)之I形結晶之化學位移(ppm)示於表12。 (測定條件) 核磁共振裝置：600 MHz AVANCE III(Bruker) 探針：交叉極化魔角旋轉(CP/MAS)配件 接觸時間：3毫秒 循環延遲：5秒 1 H脈衝：3微秒 旋轉速度：15 kHz 累計次數：2048 化學位移修正：將甘胺酸作為參照。(相對於C=O共振，δ＝176.46 ppm)
[表12]
化學位移值(δ(ppm))
183.5
180.4
174.0
169.8
164.9
157.0
例如，可使用以下之 13C固體NMR光譜化學位移(ppm)之峰集進行醫藥組成物中之鹽(A-1)之I形結晶之鑑定。作為一個峰集，為183.5±0.5及180.4±0.5。作為又一峰集，為183.5±0.5、180.4±0.5、174.0±0.5、169.8±0.5、164.9±0.5及157.0±0.5。 (產業上之可利用性)
本發明之琥珀酸鹽具有優異之保存穩定性或其他物性，可用作為醫藥品原料藥，並適於醫藥品之工業生產。
圖1係鹽(A-1)之I形結晶之粉末X射線繞射圖。縱軸表示X射線之繞射強度(Counts)，橫軸表示繞射角(2θ(°))。 圖2係鹽(A-1)之II形結晶之粉末X射線繞射圖。縱軸表示X射線之繞射強度(Counts)，橫軸表示繞射角(2θ(°))。 圖3係鹽(A-2)之I形結晶之粉末X射線繞射圖。縱軸表示X射線之繞射強度(Counts)，橫軸表示繞射角(2θ(°))。 圖4係鹽(A-1)之I形結晶之熱重量示差熱分析圖(TG-DTA測定圖)。縱軸(左)表示熱重量(TG)曲線中之重量(%)，縱軸(右)表示示差熱分析(DTA)曲線中之熱通量(μV)，橫軸表示溫度(℃)。 圖5係鹽(A-1)之I形結晶之示差掃描熱析法(DSC，Differential Scanning Calorimetry)測定圖。縱軸(左)表示熱重量(TG)曲線中之重量(%)，縱軸(右)表示示差熱分析(DTA)曲線中之熱通量(μV)，橫軸表示溫度(℃)。 圖6係鹽(A-1)之I形結晶之 13C固體NMR光譜圖。縱軸表示強度，橫軸表示化學位移值(δ(ppm))。 圖7係鹽(A-2)之I形結晶之 13C固體NMR光譜圖。縱軸表示強度，橫軸表示化學位移值(δ(ppm))。 圖8係比較例1所獲得之鹽酸鹽之粉末X射線繞射圖。縱軸表示X射線之繞射強度(Counts)，橫軸表示繞射角(2θ(°))。 圖9係比較例2所獲得之癸二酸鹽之結晶之粉末X射線繞射圖。縱軸表示X射線之繞射強度(Counts)，橫軸表示繞射角(2θ(°))。 圖10係比較例3所獲得之己二酸鹽之結晶之粉末X射線繞射圖。縱軸表示X射線之繞射強度(Counts)，橫軸表示繞射角(2θ(°))。 圖11係鹽(A-1)之I形結晶之水分吸附脫附等溫線。實線表示吸附等溫線，虛線表示脫附等溫線。縱軸表示質量變化(%)，橫軸表示相對濕度(%RH)。 圖12係比較例1所獲得之鹽酸鹽之水分吸附脫附等溫線。實線表示吸附等溫線，虛線表示脫附等溫線。縱軸表示質量變化(%)，橫軸表示相對濕度(%RH)。 圖13係比較例2所獲得之癸二酸鹽之結晶之水分吸附脫附等溫線。實線表示吸附等溫線，虛線表示脫附等溫線。縱軸表示質量變化(%)，橫軸表示相對濕度(%RH)。 圖14係實施例4所獲得之醫藥組成物之粉末X射線繞射圖。縱軸表示X射線之繞射強度(Counts)，橫軸表示繞射角(2θ(°))。 圖15係實施例4所獲得之醫藥組成物之 13C固體NMR光譜圖。縱軸表示強度，橫軸表示化學位移值(δ(ppm))。

Claims (16)

  1. 一種鹽，其係1-{[(4aR,6R,8aR)-2-胺基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氫噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲胺基)乙基]-1-丙基脲之琥珀酸鹽。
  2. 如請求項1之鹽，其由以下之式(A-1)或式(A-2)表示： [化1]
    Figure 03_image009
    。
  3. 如請求項1之鹽，其由以下之式(A-1)表示： [化2]
    Figure 03_image011
    。
  4. 如請求項1之鹽，其由以下之式(A-2)表示： [化3]
    Figure 03_image013
    。
  5. 如請求項3之鹽，其為結晶性。
  6. 如請求項4之鹽，其為結晶性。
  7. 如請求項5之鹽，其於粉末X射線繞射圖中，於繞射角(2θ(°))為11.2±0.3及11.8±0.3處具有波峰。
  8. 如請求項5之鹽，其於熱重量示差熱分析圖中，於150℃附近具有吸熱波峰。
  9. 如請求項5之鹽，其於 13C固體NMR光譜圖中，於化學位移值(δ(ppm))為183.6±0.5、180.5±0.5、174.1±0.5、170.0±0.5、165.1±0.5及157.3±0.5處具有波峰。
  10. 如請求項5之鹽，其具有自以下之(a1)～(a3)所構成之群組選擇之2或3個物理特性作為特徵： (a1)於繞射角(2θ(°))為11.2±0.3及11.8±0.3處具有波峰之粉末X射線繞射圖； (a2)於化學位移值(δ(ppm))為183.6±0.5、180.5±0.5、174.1±0.5、170.0±0.5、165.1±0.5及157.3±0.5處具有波峰之 13C固體NMR光譜圖；及 (a3)於150℃附近具有吸熱波峰之起始溫度之熱重量示差熱分析圖。
  11. 如請求項6之鹽，其於粉末X射線繞射圖中，於繞射角(2θ(°))為8.3±0.3、12.4±0.3、15.6±0.3及23.2±0.3處具有波峰。
  12. 如請求項6之鹽，其於 13C固體NMR光譜圖中，於化學位移值(δ(ppm))為177.7、176.4、166.2、160.4、154.0及152.4處具有波峰。
  13. 一種醫藥組成物，其含有請求項1至12中任一項之鹽。
  14. 如請求項13之醫藥組成物，其用於治療或預防帕金森氏症、不寧腿症候群或高乳促素血症。
  15. 一種醫藥組成物，其包含請求項1之鹽及至少一種追加之賦形劑，且於醫藥組成物之粉末X射線繞射圖中，於繞射角(2θ(°))為11.2±0.3及11.9±0.3處具有波峰。
  16. 一種醫藥組成物，其包含請求項1之鹽及至少一種追加之賦形劑，且於醫藥組成物之 13C固體NMR光譜圖中，於化學位移值(δ(ppm))為183.5±0.5及180.4±0.5處具有波峰。
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