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TW202216685A - 用於治療與sting活性相關的病狀之化合物及組合物 - Google Patents

用於治療與sting活性相關的病狀之化合物及組合物 Download PDF

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TW202216685A
TW202216685A TW110125785A TW110125785A TW202216685A TW 202216685 A TW202216685 A TW 202216685A TW 110125785 A TW110125785 A TW 110125785A TW 110125785 A TW110125785 A TW 110125785A TW 202216685 A TW202216685 A TW 202216685A
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TW110125785A
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山可 文卡特曼
傑森 凱茲
威廉 Ｒ 羅西
漢斯 馬汀 賽德
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美商Ｉｆｍ Ｄｕｅ有限公司
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Abstract

本發明描述抑制(例如拮抗)干擾素基因刺激因子(STING)之化學實體(例如化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽及/或水合物及/或共晶體及/或藥物組合)。該等化學實體可用於例如治療如下病狀、疾病或病症：其中增加(例如過度)之STING活化(例如STING信號傳導)有助於個體(例如人類)之該病狀、疾病或病症(例如癌症)之病理學及/或症狀及/或進展。本發明亦描述含有其之組合物以及使用及製備其之方法。

Description

用於治療與STING活性相關的病狀之化合物及組合物
本發明描述抑制(例如拮抗)干擾素基因刺激因子(STING)之化學實體(例如化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽及/或水合物及/或共晶體及/或藥物組合)。該等化學實體可用於例如治療個體(例如人類)之如下病狀、疾病或病症：其中增加(例如過度)之STING活化(例如STING信號傳導)有助於該病狀、疾病或病症(例如癌症)之病理學及/或症狀及/或進展。本發明亦描述含有其之組合物以及使用及製備其之方法。
STING亦稱為跨膜蛋白173 (TMEM173)及MPYS/MITA/ERIS，其係在人類中由TMEM173基因編碼之蛋白質。STING亦展示可在先天性免疫中發揮作用。在細胞經細胞內病原體(例如病毒、分支桿菌及細胞內寄生蟲)感染時，STING誘導I型干擾素產生。I型干擾素(由STING調介)以自分泌及旁分泌方式保護受感染細胞及周圍細胞免受局部感染。
STING路徑對於調介胞質DNA之識別至關重要。在此背景中，STING (局部化至內質網(ER)之跨膜蛋白)用作2', 3'環狀GMP-AMP (下文之cGAMP，其係藉由cGAS在dsDNA結合之後產生)之第二信使受體。另外，STING亦可用作細菌環狀二核苷酸(CDN)及小分子激動劑之主要模式識別受體。經由STING之羧基-末端結構域來識別內源性或原核CDN，該羧基-末端結構域面向細胞溶質且產生由STING同源二聚體形成之V形結合袋。配體誘導之STING活化觸發其再局部化高爾基體(Golgi)，此過程對於促進STING與TBK1之相互作用係必不可少的。此蛋白質複合物繼而經由轉錄因子IRF-3傳導信號以誘導I型干擾素(IFN)及其他共調控抗病毒因子。另外，STING亦展示會觸發NF-κB及MAP激酶活化。在引發信號轉導後，STING快速降解，據信，此步驟對於終止發炎反應較為重要。
STING過度活化與單基因自體發炎性病狀之子組(所謂的I型干擾素病變)相關。該等疾病之實例包含稱為嬰兒期發作之STING相關血管病變(SAVI)之臨床症候群，該臨床症候群係由TMEM173 (STING之基因名)中之功能獲得型突變引起。此外，STING與艾卡迪-古蒂雷斯症候群(Aicardi-Goutières Syndrome，AGS)及遺傳狼瘡形式之發病有關。與SAVI不同，核酸代謝失調係AGS中之持續先天性免疫活化之原因。除該等遺傳病症外，新出現之證據表明，STING在多種發炎相關病症(例如全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎及癌症)中具有較普遍之致病作用。因此，STING信號傳導路徑之基於小分子之藥理學干預仍可顯著治療諸多疾病。
本發明描述抑制(例如拮抗)干擾素基因刺激因子(STING)之化學實體(例如化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽及/或水合物及/或共晶體及/或藥物組合)。該等化學實體可用於例如治療個體(例如人類)之如下病狀、疾病或病症：其中增加(例如過度)之STING活化(例如STING信號傳導)有助於該病狀、疾病或病症(例如癌症)之病理學及/或症狀及/或進展。本發明亦描述含有其之組合物以及使用及製備其之方法。
STING 「拮抗劑」包含在蛋白質層面上直接結合或改質STING以便(例如)藉由抑制、阻斷或減弱激動劑介導之反應、改變分佈或其他方式來降低STING活性之化合物。STING拮抗劑包含干擾或抑制STING信號傳導之化學實體。
在一態樣中，描述式( I)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
Figure 02_image003
( I) 其中 Z 、 Y 1 、 Y 2 、 Y 3 、 X 1 、 X 2 、 R 6 、環 B 、 L A 、 a1 、環 C及 R 7 可如本文之任何位置處所定義。
在一態樣中，描述醫藥組合物，其包含本文所闡述之化學實體(例如本文以一般或特定方式闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或含有其之組合物)及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
在一態樣中，描述抑制(例如拮抗) STING活性之方法，其包含使STING與本文所闡述之化學實體(例如本文以一般或特定方式闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或含有其之組合物)接觸。方法包含活體外方法，例如使包含一或多種包括STING之細胞(例如先天性免疫細胞，例如肥大細胞、巨噬球、樹突狀細胞(DC)及天然殺手細胞)之試樣與化學實體接觸。方法亦可包含活體內方法；例如將化學實體投與患有如下疾病之個體(例如人類)：其中增加(例如過度)之STING信號傳導有助於該疾病之病理學及/或症狀及/或進展。
在一態樣中，描述治療藉由拮抗STING來改善之病狀、疾病或病症之方法，例如治療個體(例如人類)之如下病狀、疾病或病症：其中增加(例如過度)之STING活化(例如STING信號傳導)有助於該病狀、疾病或病症(例如癌症)之病理學及/或症狀及/或進展。該等方法包含向需要該治療之個體投與有效量之本文所闡述之化學實體(例如本文以一般或特定方式闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或含有其之組合物)。
在另一態樣中，描述治療癌症之方法，其包含向需要該治療之個體投與有效量之本文所闡述之化學實體(例如本文以一般或特定方式闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或含有其之組合物)。
在另一態樣中，描述治療其他STING相關病狀之方法，該等病狀係(例如) I型干擾素病變(例如嬰兒期發作之STING相關血管病變(SAVI))、艾卡迪-古蒂雷斯症候群(AGS)、遺傳狼瘡形式及發炎相關病症(例如全身性紅斑狼瘡及類風濕性關節炎)。該等方法包含向需要該治療之個體投與有效量之本文所闡述之化學實體(例如本文以一般或特定方式闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或含有其之組合物)。
在另一態樣中，描述抑制有需要之個體中之STING依賴性I型干擾素產生之方法，其包含向個體投與有效量之本文所闡述之化學實體(例如本文以一般或特定方式闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或含有其之組合物)。
在另一態樣中，描述治療如下疾病之方法：其中增加(例如過度)之STING活化(例如STING信號傳導)有助於該疾病之病理學及/或症狀及/或進展。該等方法包含向需要該治療之個體投與有效量之本文所闡述之化學實體(例如本文以一般或特定方式闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或含有其之組合物)。
在另一態樣中，描述治療方法，其包含向個體投與有效量之本文所闡述之化學實體(例如本文以一般或特定方式闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或含有其之組合物)；其中該個體患有(或易於患有)如下疾病：其中增加(例如過度)之STING活化(例如STING信號傳導)有助於該疾病之病理學及/或症狀及/或進展。
在另一態樣中，治療方法包含向個體投與本文所闡述之化學實體(例如本文以一般或特定方式闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或含有其之組合物)，其中以有效治療如下疾病之量來投與化學實體：其中增加(例如過度)之STING活化(例如STING信號傳導)有助於該疾病之病理學及/或症狀及/或進展，由此治療該疾病。
實施例可包含下列特徵中之一或多者。
化學實體可與一或多種其他治療劑及/或方案組合投與。舉例而言，方法可進一步包含投與一或多種(例如兩種、三種、四種、五種、六種或更多種)其他藥劑。
化學實體可與一或多種可用於治療其他STING相關病狀之其他治療劑及/或方案組合投與，該等病狀係(例如) I型干擾素病變(例如嬰兒期發作之STING相關血管病變(SAVI))、艾卡迪-古蒂雷斯症候群(AGS)、遺傳狼瘡形式及發炎相關病症(例如全身性紅斑狼瘡及類風濕性關節炎)。
化學實體可與一或多種其他癌症療法(例如手術、放射療法、化學療法、毒素療法、免疫療法、冷療法或基因療法或其組合；例如包含投與一或多種(例如兩種、三種、四種、五種、六種或更多種)其他化學治療劑之化學療法)組合投與。其他化學治療劑之非限制性實例係選自烷基化劑(例如順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、雙氯乙基甲胺(mechlorethamine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、異環磷醯胺(ifosfamide)及/或奧沙利鉑(oxaliplatin))；抗代謝物(例如硫唑嘌呤(azathioprine)及/或巰嘌呤(mercaptopurine))；類萜(例如長春花生物鹼及/或紫杉烷(taxane)；例如長春新鹼(Vincristine)、長春鹼(Vinblastine)、長春瑞濱(Vinorelbine)及/或長春地辛(Vindesine)、紫杉醇(Taxol)、太平洋紫杉醇(Pacllitaxel)及/或多西他賽(Docetaxel))；拓撲異構酶(例如I型拓撲異構酶及/或2型拓撲異構酶；例如喜樹鹼(camptothecin),例如伊立替康(irinotecan)及/或托泊替康(topotecan)；安吖啶(amsacrine)、依託泊苷(etoposide)、磷酸依託泊苷及/或替尼泊苷(teniposide))；細胞毒性抗生素(例如放線菌素(actinomycin)、蒽環、多柔比星(doxorubicin)、柔紅黴素(daunorubicin)、戊柔比星(valrubicin)、伊達比星(idarubicin)、表柔比星(epirubicin)、博來黴素(bleomycin)、普卡黴素(plicamycin)及/或絲裂黴素(mitomycin))；激素(例如黃體激素釋放激素激動劑；例如亮丙瑞林(leuprolidine)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)、組胺瑞林(histrelin)、比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)及/或尼魯米特(nilutamide))；抗體(例如阿昔單抗(Abciximab)、阿達木單抗(Adalimumab)、阿倫單抗(Alemtuzumab)、阿利珠單抗(Atlizumab)、巴利昔單抗(Basiliximab)、貝利木單抗(Belimumab)、貝伐珠單抗(Bevacizumab)、維布妥昔單抗(Bretuximab vedotin)、卡那單抗(Canakinumab)、西妥昔單抗(Cetuximab)、培塞利珠單抗(Ceertolizumab pegol)、達克珠單抗(Daclizumab)、地諾單抗(Denosumab)、依庫珠單抗(Eculizumab)、依法利珠單抗(Efalizumab)、吉妥珠單抗(Gemtuzumab)、戈利木單抗(Golimumab)、戈利木單抗、替伊莫單抗(Ibritumomab tiuxetan)、英夫利昔單抗(Infliximab)、伊匹單抗(Ipilimumab)、莫羅單抗(Muromonab)-CD3、那他珠單抗(Natalizumab)、奧法木單抗(Ofatumumab)、奧馬佐單抗(Omalizumab)、帕利珠單抗(Palivizumab)、帕尼單抗(Panitumuab)、雷珠單抗(Ranibizumab)、利妥昔單抗(Rituximab)、托珠單抗(Tocilizumab)、托西莫單抗(Tositumomab)及/或曲妥珠單抗(Trastuzumab))；抗血管生成劑；細胞介素；血栓劑；生長抑制劑；抗蠕蟲劑；及靶向選自由以下組成之群之免疫檢查點受體之免疫檢查點抑制劑：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1 - PD-L1、PD-1 - PD-L2、介白素-2 (IL-2)、吲哚胺2,3-二氧合酶(IDO)、IL-10、轉變生長因子-β (TGFβ)、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白3 (TIM3或HAVCR2)、半乳糖凝集素9 - TIM3、磷脂醯絲胺酸- TIM3、淋巴球活化基因3蛋白(LAG3)、MHC II類- LAG3、4-1BB-4-1BB配體、OX40-OX40配體、GITR、GITR配體- GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40配體、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM - BTLA、HVEM - CD160、HVEM - LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80 - PDL-1、PDL2 - CD80、 CD244、CD48 - CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOS配體、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、嗜乳脂蛋白(Butyrophilin) (包含BTNL2)、Siglec家族、TIGIT及PVR家族成員、KIR、ILT及LIR、NKG2D及NKG2A、MICA及MICB、CD244、CD28、CD86 - CD28、CD86 - CTLA、CD80 - CD28、CD39、CD73腺苷-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、磷脂醯絲胺酸、TIM3、磷脂醯絲胺酸- TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、神經纖毛蛋白(Neuropilin)、CD160、CD30及CD155 (例如CTLA-4或PD1或PD-L1)。
個體可患有癌症；舉例而言，個體已經受及/或正經受及/或將經受一或多種癌症療法。
癌症之非限制性實例包含黑色素瘤、子宮頸癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、尿路上皮癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肉瘤、結腸直腸腺癌、胃腸道基質腫瘤、胃食道癌、結腸直腸癌、胰臟癌、腎癌、肝細胞癌、惡性間皮瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓發育不良症候群、多發性骨髓瘤、移行細胞癌、神經母細胞瘤、漿細胞贅瘤、維爾姆斯氏腫瘤(Wilm's tumor)或肝細胞癌。在某些實施例中，癌症可為難治性癌症。
可經腫瘤內投與化學實體。
該等方法可進一步包含鑑別個體。
其他實施例包含闡述於實施方式及/或申請專利範圍中者。
其他定義下文將定義許多其他術語以有助於理解本文所陳述之揭示內容。通常，本文所用之命名及本文所闡述之有機化學、醫藥化學及藥理學中之實驗室程序已為本技術領域內所熟知且普遍採用。除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語皆具有與熟習此項技術者所通常理解之含義相同的含義。在整個說明書及隨附附錄中提及之專利、申請案、公開申請案及其他公開案中之每一者之全部內容以引用方式併入本文中。
如本文中所使用，術語「STING」意欲包含(但不限於)核酸、多核苷酸、寡核苷酸、有義及反義多核苷酸鏈、互補序列、肽、多肽、蛋白質、同源及/或直向同源物STING分子、其同種型、前體、突變體、變體、衍生物、剪接變體、等位基因、不同物種及活性片段。
本文所用之關於調配物、組合物或成分之術語「可接受」意指對所治療個體之總體健康狀況無持久有害效應。
「API」係指活性醫藥成分。
本文所用之術語「有效量」或「治療有效量」係指所投與之化學實體將在一定程度上減輕所治療疾病或病狀之一或多種症狀之足夠量。結果包含疾病之體徵、症狀或病因之減少及/或緩解或生物系統之任何其他期望變化。舉例而言，對於治療用途而言，「有效量」係使疾病症狀在臨床上顯著減輕所需之包括如本文所揭示化合物之組合物的量。在任何個別情形下之適當「有效」量係使用諸如劑量遞增研究等任何適宜技術來確定。
術語「賦形劑」或「醫藥上可接受之賦形劑」意指醫藥上可接受之材料、組合物或媒劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、載劑、溶劑或囊封材料。在一實施例中，每一組分在以下意義上係「醫藥上可接受」：與醫藥調配物之其他成分相容，且適於與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏性反應、免疫原性或其他問題或併發症，且與合理益處/風險比相稱。 例如參見 Remington: The Science and Practice of Pharmacy ， 第21 版；Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005； Handbook of Pharmaceutical Excipients ， 第6 版；Rowe等人編輯；The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009； Handbook of Pharmaceutical Additives ， 第3 版；Ash及Ash編輯；Gower Publishing Company: 2007； Pharmaceutical Preformulation and Formulation ， 第2 版；Gibson編輯；CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指不會對其投與之有機體造成明顯刺激且不會消除該化合物之生物活性及性質之化合物的調配物。在某些情形下，藉由使本文所闡述之化合物與酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及諸如此類)反應來獲得醫藥上可接受之鹽。在一些情形下，醫藥上可接受之鹽係藉由使具有本文所闡述酸性基團之化合物與鹼反應以形成諸如以下等鹽來獲得：銨鹽；鹼金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；諸如二環己基胺、 N-甲基-D-葡萄糖胺、三(羥甲基)甲胺等有機鹼的鹽；及與諸如精胺酸、離胺酸及諸如此類等胺基酸形成的鹽；或藉由先前所確定之其他方法來獲得。藥理學上可接受之鹽並無特定限制，只要其可用於藥劑中。本文所闡述化合物與鹼形成之鹽之實例包含下列鹽：其與無機鹼(例如鈉、鉀、鎂、鈣及鋁)形成之鹽；其與有機鹼(例如甲胺、乙胺及乙醇胺)形成之鹽；其與鹼性胺基酸(例如離胺酸及鳥胺酸)形成之鹽；及銨鹽。鹽可為酸加成鹽，具體實例係使用下列各項形成之酸加成鹽：礦物酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸及磷酸；有機酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸及乙磺酸；酸性胺基酸，例如天門冬胺酸及麩胺酸。
術語「醫藥組合物」係指本文所闡述之化合物與其他化學組分(在本文中統稱為「賦形劑」，例如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑及/或增稠劑)之混合物。醫藥組合物有利於向有機體投與化合物。業內存在多種投與化合物之技術，包含(但不限於)直腸、口服、靜脈內、氣溶膠、非經腸、眼部、肺部及表面投與。
術語「個體」係指動物，包含(但不限於)靈長類動物(例如人類)、猴、牛、豬、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠或小鼠。術語「個體」及「患者」在本文中提及(例如)哺乳動物個體(例如人類)時可互換使用。
在治療疾病或病症之背景中，術語「治療(treat、treating及treatment)」意欲包含緩解或消除病症、疾病或病狀或一或多種與病症、疾病或病狀相關之症狀；或減緩疾病、病症或病狀或一或多種其症狀之進展、擴散或惡化。「治療癌症」係指下列效應中之一或多者：(1)在一定程度上抑制腫瘤生長，包含(i)減緩及(ii)完全阻止生長；(2)減小腫瘤細胞之數量；(3)維持腫瘤大小；(4)減小腫瘤大小；(5)抑制(包含(i)減少、(ii)減緩或(iii)完全預防)腫瘤細胞向周邊器官之浸潤；(6)抑制(包含(i)減少、(ii)減緩或(iii)完全預防)轉移；(7)增強抗腫瘤免疫反應，此可使得(i)維持腫瘤大小、(ii)減小腫瘤大小、(iii)減緩腫瘤生長、(iv)減少、減緩或預防侵襲及/或(8)在一定程度上減輕一或多種與病症相關之症狀之嚴重程度或數量。
術語「鹵基」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
術語「烷基」係指可為含有指示碳原子數之直鏈或具支鏈之飽和非環狀烴基。舉例而言，C 1-10指示，該基團中可具有1至10 (包含此二者)個碳原子。烷基可未經取代或經一或多個取代基取代。非限制性實例包含甲基、乙基、異丙基、第三丁基、正己基。此上下文中所用之術語「飽和」意指，在組成碳原子之間僅存在單鍵且其他可用化合價由氫及/或如本文所定義之其他取代基佔據。
術語「鹵代烷基」係指一或多個氫原子經獨立選擇之鹵基代替之烷基。
術語「烷氧基」係指-O-烷基(例如-OCH 3)。
術語「伸烷基」係指二價烷基(例如-CH 2-)。
術語「烯基」係指可為具有一或多個碳-碳雙鍵之直鏈或具支鏈之非環狀烴鏈。烯基部分含有指示數量之碳原子。舉例而言，C 2-6指示，該基團中可具有2至6 (包含此二者)個碳原子。烯基可未經取代或經一或多個取代基取代。
術語「炔基」係指可為具有一或多個碳-碳三鍵之直鏈或具支鏈之非環狀烴鏈。炔基部分含有指示數量之碳原子。舉例而言，C 2-6指示，該基團中可具有2至6 (包含此二者)個碳原子。炔基可未經取代或經一或多個取代基取代。
術語「芳基」係指6-20碳單-、雙-、三-或多環基團，其中系統中之至少一個環係芳香族(例如6-碳單環、10-碳雙環或14-碳三環芳香族環系統)；且其中每一環之0、1、2、3或4個原子可由取代基取代。芳基之實例包含苯基、萘基、四氫萘基及諸如此類。
本文所用之術語「環烷基」係指具有(例如) 3至20個環碳、較佳地3至16個環碳及更佳地3至12個環碳或3-10個環碳或3-6個環碳之環狀飽和烴基，其中環烷基可視情況經取代。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。環烷基可包含多個稠合及/或橋接環。稠合/橋接環烷基之非限制性實例包含：雙環[1.1.0]丁烷、雙環[2.1.0]戊烷、雙環[1.1.1]戊烷、雙環[3.1.0]己烷、雙環[2.1.1]己烷、雙環[3.2.0]庚烷、雙環[4.1.0]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[3.1.1]庚烷、雙環[4.2.0]辛烷、雙環[3.2.1]辛烷、雙環[2.2.2]辛烷及諸如此類。環烷基亦包含螺環(例如螺環雙環，其中兩個環經由僅一個原子連結)。螺環環烷基之非限制性實例包含螺[2.2]戊烷、螺[2.5]辛烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.5]壬烷、螺[4.4]壬烷、螺[2.6]壬烷、螺[4.5]癸烷、螺[3.6]癸烷、螺[5.5]十一烷及諸如此類。此上下文中所用之術語「飽和」意指組成碳原子之間僅存在單鍵。
本文所用之術語「環烯基」意指具有3至20個環碳、較佳地3至16個環碳及更佳地3至12個環碳或3-10個環碳或3-6個環碳之部分不飽和之環狀烴基，其中環烯基可視情況經取代。環烯基之實例包括(但不限於)環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。對於部分不飽和之環狀烴基而言，環烯基可具有任何程度之不飽和性，條件係在環中存在一或多個雙鍵，環系統中之環皆非芳香族，且環烯基整體而言並非完全飽和。環烯基可包含多個稠合環及/或橋接環及/或螺環。
本文所用之術語「雜芳基」意指具有5至20個環原子或者5、6、9、10或14個環原子且具有6、10或14個共用於環狀陣列中之π電子之單-、雙-、三-或多環基團；其中系統中之至少一個環係芳香族，且系統中之至少一個環含有一或多個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子(但未必係含有雜原子之環，例如四氫異喹啉基，例如四氫喹啉基)。雜芳基可未經取代或經一或多個取代基取代。雜芳基之實例包含噻吩基、吡啶基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、硫基二唑基、吡唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、㖕啉基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3- d]嘧啶基、吡咯并[2,3- b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3- c]吡啶基、吡唑并[3,4- b]吡啶基、吡唑并[3,4- c]吡啶基、吡唑并[4,3- c]吡啶、吡唑并[4,3- b]吡啶基、四唑基、𠳭烷、2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烯、苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烯、2,3-二氫苯并呋喃、四氫喹啉、2,3-二氫苯并[ b][1,4]氧硫雜環己二烯、異二氫吲哚及其他者。在一些實施例中，雜芳基係選自噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、異二氫吲哚基、吡喃基、吡嗪基及嘧啶基。
術語「雜環基」係指具有3-16個環原子(例如5-8員單環、8-12員雙環或11-14員三環環系統)且具有1-3個雜原子(若為單環)、1-6個雜原子(若為雙環)或1-9個雜原子(若為三環或多環)之單-、雙-、三-或多環飽和環系統，該等雜原子選自O、N或S (例如碳原子及1-3、1-6或1-9個N、O或S雜原子(若分別為單環、雙環或三環))，其中每一環之0、1、2或3個原子可由取代基取代。雜環基之實例包含六氫吡嗪基、吡咯啶基、二噁烷基、嗎啉基、四氫呋喃基及諸如此類。雜環基可包含多個稠合環及橋接環。稠合/橋接雜環基之非限制性實例包含：2-氮雜雙環[1.1.0]丁烷、2-氮雜雙環[2.1.0]戊烷、2-氮雜雙環[1.1.1]戊烷、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷、5-氮雜雙環[2.1.1]己烷、3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷、八氫環戊[c]吡咯、3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷、7-氮雜雙環[4.2.0]辛烷、2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、2-氧雜雙環[1.1.0]丁烷、2-氧雜雙環[2.1.0]戊烷、2-氧雜雙環[1.1.1]戊烷、3-氧雜雙環[3.1.0]己烷、5-氧雜雙環[2.1.1]己烷、3-氧雜雙環[3.2.0]庚烷、3-氧雜雙環[4.1.0]庚烷、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷、6-氧雜雙環[3.1.1]庚烷、7-氧雜雙環[4.2.0]辛烷、2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷、3-氧雜雙環[3.2.1]辛烷及諸如此類。雜環基亦包含螺環(例如螺環雙環，其中兩個環經由僅一個原子連結)。螺環雜環基之非限制性實例包含2-氮雜螺[2.2]戊烷、4-氮雜螺[2.5]辛烷、1-氮雜螺[3.5]壬烷、2-氮雜螺[3.5]壬烷、7-氮雜螺[3.5]壬烷、2-氮雜螺[4.4]壬烷、6-氮雜螺[2.6]壬烷、1,7-二氮雜螺[4.5]癸烷、7-氮雜螺[4.5]癸烷、2,5-二氮雜螺[3.6]癸烷、3-氮雜螺[5.5]十一烷、2-氧雜螺[2.2]戊烷、4-氧雜螺[2.5]辛烷、1-氧雜螺[3.5]壬烷、2-氧雜螺[3.5]壬烷、7-氧雜螺[3.5]壬烷、2-氧雜螺[4.4]壬烷、6-氧雜螺[2.6]壬烷、1,7-二氧雜螺[4.5]癸烷、2,5-二氧雜螺[3.6]癸烷、1-氧雜螺[5.5]十一烷、3-氧雜螺[5.5]十一烷、3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷及諸如此類。此上下文中所用之術語「飽和」意指，在組成環原子之間僅存在單鍵且其他可用化合價由氫及/或如本文所定義之其他取代基佔據。
本文所用之術語「雜環烯基」意指具有3-16個環原子(例如5-8員單環、8-12員雙環或11-14員三環環系統)且具有1-3個雜原子(若為單環)、1-6個雜原子(若為雙環)或1-9個雜原子(若為三環或多環)之部分不飽和之環狀環系統，該等雜原子選自O、N或S (例如碳原子及1-3、1-6或1-9個N、O或S雜原子(若分別為單環、雙環或三環))，其中每一環之0、1、2或3個原子可由取代基取代。雜環烯基之實例包含(但不限於)四氫吡啶基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫吡咯基、二氫呋喃基、二氫噻吩基。對於部分不飽和之環狀基團而言，雜環烯基可具有任何程度之不飽和性，條件係在環中存在一或多個雙鍵，環系統中之環皆非芳香族，且雜環烯基整體而言並非完全飽和。雜環烯基可包含多個稠合環及/或橋接環及/或螺環。
如本文中所使用，在將環闡述為係「芳香族」時，其意指該環具有連續、離域π-電子系統。通常，平面外π-電子之數量對應於休克爾法則(Hückel rule) (4n+2)。該等環之實例包含：苯、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、吡啶酮、吡咯、吡唑、噁唑、噻唑(thioazole)、異噁唑、異噻唑及諸如此類。
如本文中所使用，在將環闡述為係「部分不飽和」時，其意指該環具有一或多個額外不飽和度(除歸屬於環本身之不飽和度外；例如組成環原子之間之一或多個雙鍵或三鍵)，條件係該環並非芳香族。該等環之實例包含：環戊烯、環己烯、環庚烯、二氫吡啶、四氫吡啶、二氫吡咯、二氫呋喃、二氫噻吩及諸如此類。
為避免疑問且除非另外指定，否則對於含有足夠數量之環原子以形成雙環或更高急環系統(例如三環、多環系統)之環及環狀基團(例如本文所闡述之芳基、雜芳基、雜環基、雜環烯基、環烯基、環烷基及諸如此類)而言，應理解，該等環及環狀基團涵蓋具有稠合環者，包含其中稠合點位於以下位置上者：(i)毗鄰環原子(例如[x.x.0]環系統，其中0代表零原子橋(例如
Figure 02_image005
))；(ii)單一環原子(螺稠合環系統) (例如
Figure 02_image006
、或
Figure 02_image008
)；或(iii)環原子鄰接陣列(所有橋長度皆＞ 0之橋接環系統) (例如
Figure 02_image010
、
Figure 02_image012
或
Figure 02_image014
)。
另外，構成本發明實施例之化合物之原子意欲包含該等原子之所有同位素形式。本文所用之同位素包含彼等具有相同原子數但質量數不同之原子。根據一般實例且並不加以限制，氫同位素包含氚及氘，且碳同位素包含 13C及 14C。
另外，本文以一般或特定方式所揭示之化合物意欲包含所有互變異構體形式。因此，舉例而言，含有部分：
Figure 02_image016
之化合物涵蓋含有部分：
Figure 02_image018
之互變異構體形式。類似地，闡述為視情況經羥基取代之吡啶基或嘧啶基部分涵蓋吡啶酮或嘧啶酮互變異構體形式。
在附圖及下列說明中陳述本發明之一或多個實施例之細節。本發明之其他特徵及優點將自說明書及圖式且自申請專利範圍顯而易見。
相關申請案之交叉參考本申請案主張2020年7月15日提出申請之美國臨時申請案第63/052,117號之益處，其全部內容以引用方式併入本文中。
本發明描述抑制(例如拮抗)干擾素基因刺激因子(STING)之化學實體(例如化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽及/或水合物及/或共晶體及/或藥物組合)。該等化學實體可用於例如治療個體(例如人類)之如下病狀、疾病或病症：其中增加(例如過度)之STING活化(例如STING信號傳導)有助於該病狀、疾病或病症(例如癌症)之病理學及/或症狀及/或進展。本發明亦描述含有其之組合物以及使用及製備其之方法。
式 I 化合物在一態樣中，本文提供 式 I化合物：
Figure 02_image020
式 I或其醫藥上可接受之鹽或其互變異構體，其中： Z 、 Y 1 、 Y 2 及 Y 3 獨立地選自由以下組成之群：C R 1 、C(=O)、N及N R 2 ； X 1 係選自由以下組成之群：O、S、N、N R 2 及C R 1 ； X 2 係選自由以下組成之群：O、S、N、N R 4 及C R 5 ； 每一
Figure 02_image022
獨立地係單鍵或雙鍵，條件係包括 X 1 及 X 2 之5員環係雜芳基，且包括 Z 、 Y 1 、 Y 2 及 Y 3 之6員環係芳基或雜芳基； 每一 R 1 獨立地選自由以下組成之群：H； R c ； R g ；及 -(L 1) b1-R g ； 每一 R 2 獨立地選自由以下組成之群：H； R d ； R g ；及 -(L 2) b2-R g ； R 4 係選自由以下組成之群：H及 R d ； R 5 係選自由以下組成之群：H； R c ；及 R h ； R 6 係選自由以下組成之群：H； R d ；及 R h ； 環 B係具有5個環原子之伸雜芳基，其中1-4個環原子係各自獨立地選自由N、NH、N( R d )、O及S組成之群之雜原子；其中 環 B之伸雜芳基視情況經1-2個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代，條件係 環 B經由環碳原子連接至C(=O)N R 6 基團； 每一 L A 獨立地選自由以下組成之群：視情況經1-2個 R a1 取代之C 1-3伸烷基；-O-；-NH-；-N R d ；-S(O) 0-2；及C(O)； a1為0、1或2； 環 C係選自由以下組成之群： •  C 3-12伸環烷基或C 3-12伸環烯基，其各自視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基、 R c 及 R h ； •  具有3-12個環原子之伸雜環基或伸雜環烯基，其中1-3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中伸雜環基或伸雜環烯基視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基、 R c 及 R h ； •  具有5-12個環原子之伸雜芳基，其中1-3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中伸雜芳基視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代： R c 及 R h ；及 •  C 6-10伸芳基，其視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代： R c 及 R h ； R 7 係選自由以下組成之群： R g 及 -(L 7) b7-R g ； R a 及 R a1 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：-OH；-鹵基；-N R eR f ；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵代烷氧基；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；-CON R’R’’；-S(O) 1-2N R’R’’；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；及氰基； R c 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基；氰基；視情況經1-6個獨立選擇之 R a 取代之C 1-10烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵代烷氧基；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-S(O)(=NH)(C 1-4烷基)；-N R eR f ；-OH；-S(O) 1-2N R’R’’；-C 1-4硫基烷氧基；-NO 2；-C(=O)(C 1-10烷基)；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N R’R’’；及-SF 5； R d 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：視情況經1-3個獨立選擇之 R a 取代之C 1-6烷基；-C(O)(C 1-4烷基)；-C(O)O(C 1-4烷基)；-CON R’R’’；-S(O) 1-2N R’R’’；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-OH；及C 1-4烷氧基； R e 及 R f 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H；C 1-6烷基，其視情況經1-3個各自獨立地選自由N R’R’’、-OH及 R i 組成之群之取代基取代；-C(O)(C 1-4烷基)；-C(O)O(C 1-4烷基)；-CON R’R’’；-S(O) 1-2N R’R’’；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-OH；及C 1-4烷氧基； R g 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群： •  C 3-12環烷基或C 3-12環烯基，其中之每一者視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基、 R c 、 R h 及-( L g) bg-R h ； •  具有3-12個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中雜環基或雜環烯基視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基、 R c 、 R h 及-( L g) bg-R h ； •  具有5-12個環原子之雜芳基，其中1-3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中雜芳基視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代： R c 、 R h 及-( L g) bg-R h ；及 •  C 6-10芳基，其視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代： R c 、 R h 及-( L g) bg-R h ； R h 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群： •  C 3-12環烷基或C 3-12環烯基，其中之每一者視情況經1-4個 R i 取代； •  具有3-12個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中雜環基或雜環烯基視情況經1-4個 R i 取代； •  具有5-12個環原子之雜芳基，其中1-3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中雜芳基視情況經1-4個 R i 取代；及 •  C 6-10芳基，其視情況經1-4個 R i 取代； R i 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基；C 1-4鹵代烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵代烷氧基；及鹵基； L 1 、 L 2 、 L 7 及 L g 在每次出現時係選自由以下組成之群：-O-、-NH-、-N R d 、-S(O) 0-2、C(O)及視情況經1-3個 R a 取代之C 1-3伸烷基； b1、 b2、 b7及 bg各自獨立地為1、2或3；且 R’及 R’’在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H；-OH；及C 1-4烷基。
變量 Z 、 Y 1 、 Y 2 、 Y 3 、 X 1 及 X 2 在一些實施例中， Z、 Y 1 、 Y 2 及 Y 3 中之每一者獨立地係N或C R 1 。
在一些實施例中， Z、 Y 1 、Y 2 及 Y 3 中之每一者係獨立選擇之C R 1 。
在某些實施例中，化合物係式 ( Ia)化合物：
Figure 02_image024
式( Ia) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1a 、 R 1b 、 R 1c 及 R 1d 各自係獨立選擇之 R 1 。
在一些實施例中， Z、 Y 1 、Y 2 及 Y 3 中之1-2 (例如1)者係N；且 Z、 Y 1 、Y 2 及 Y 3 中之每一剩餘者係獨立選擇之C R 1 。
在該等實施例中之某些中，化合物係選自由下列各式之化合物組成之群：
Figure 02_image026
Figure 02_image028
或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1a 、 R 1b 、 R 1c 及 R 1d 各自係獨立選擇之 R 1 。
在某些實施例中，化合物係式 ( Ib)化合物：
Figure 02_image030
或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1a 、 R 1b 及 R 1c 各自係獨立選擇之 R 1 。
在某些實施例中，化合物係式 ( Ic)化合物：
Figure 02_image032
或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1a 、 R 1b 及 R 1d 各自係獨立選擇之 R 1 。
在某些實施例中，化合物係式 ( Id)化合物：
Figure 02_image034
或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1a 、 R 1c 及 R 1d 各自係獨立選擇之 R 1 。
在某些實施例中，化合物係式 ( Ie)化合物：
Figure 02_image036
或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1b 、 R 1c 及 R 1d 各自係獨立選擇之 R 1 。
在一些實施例中， X 1 係N R 2 。在該等實施例中之某些中， X 1 係NH。
在一些實施例中， X 2 係C R 5 。在該等實施例中之某些中， X 2 係CH。
在一些實施例中， X 1 係N R 2 ；且 X 2 係C R 5 。在某些實施例中， X 1 係N R 2 ；且 X 2 係CH。在某些實施例中， X 1 係NH；且 X 2 係C R 2 。在某些實施例中，X 1係NH；且X 2係CH。
在一些實施例中，化合物係式 ( Ia-1)化合物：
Figure 02_image038
式 (Ia-1)或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1a 、 R 1b 、 R 1c 及 R 1d 各自係獨立選擇之 R 1 。在式( Ia-1)之某些實施例中， R 2 係H。在式( Ia-1)之某些實施例中， R 5 係H。在式( Ia-1)之某些實施例中， R 2 係H；且 R 5 係H。
在一些實施例中，化合物係選自由下列各式之化合物組成之群：
Figure 02_image040
或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1a 、 R 1b 、 R 1c 及 R 1d 各自係獨立選擇之 R 1 。
在某些實施例中，化合物係式 ( Ib-1)化合物：
Figure 02_image042
或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1a 、 R 1b 及 R 1c 各自係獨立選擇之 R 1 。在式( Ib-1)之某些實施例中， R 2 係H。在式( Ib-1)之某些實施例中， R 5 係H。在式( Ib-1)之某些實施例中， R 2 係H；且 R 5 係H。
在某些實施例中，化合物係式 ( Ic-1)化合物：
Figure 02_image044
或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1a 、 R 1b 及 R 1d 各自係獨立選擇之 R 1 。在式( Ic-1)之某些實施例中， R 2 係H。在式( Ic-1)之某些實施例中， R 5 係H。在式( Ic-1)之某些實施例中， R 2 係H；且 R 5 係H。
在某些實施例中，化合物係式 ( Id-1)化合物：
Figure 02_image046
或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1a 、 R 1c 及 R 1d 各自係獨立選擇之 R 1 。在式( Id-1)之某些實施例中， R 2 係H。在式( Id-1)之某些實施例中， R 5 係H。在式( Id-1)之某些實施例中， R 2 係H；且 R 5 係H。
在某些實施例中，化合物係式 ( Ie-1)化合物：
Figure 02_image048
或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1b 、 R 1c 及 R 1d 各自係獨立選擇之 R 1 。在式( Ie-1)之某些實施例中， R 2 係H。在式( Ie-1)之某些實施例中， R 5 係H。在式( Ie-1)之某些實施例中， R 2 係H；且 R 5 係H。
變量 R 1 在一些實施例中，每一 R 1 係H。
在一些實施例中，1-2個 R 1 係獨立選擇之非氫取代基，且每一剩餘 R 1 係H。在某些實施例中，1-2個 R 1 各自獨立地選自由 R c1 及 R g1 組成之群；且每一剩餘 R 1 係H，其中 R c1 係獨立選擇之 R c ；且 R g1 係獨立選擇之 R g 。
在該等實施例中之某些中， R 1 在兩次出現時獨立地選自由 R c1 及 R g1 組成之群；且每一剩餘 R 1 係H。
舉例而言， R 1 在兩次出現時各自係獨立選擇之 R c1 ；且每一剩餘 R 1 係H。在該等實施例中之某些中，每一 R c1 係獨立選擇之鹵基(例如-F或-Cl)。
在某些實施例中(在1-2個 R 1 獨立地選自由 R c1 及 R g1 組成之群且每一剩餘 R 1 係H時，其中 R c1 係獨立選擇之 R c ；且 R g1 係獨立選擇之 R g )， R 1 在一次出現時係選自由 R c1 及 R g1 組成之群；且每一剩餘 R 1 係H。在該等實施例中之某些中， R 1 在一次出現時係 R c1 ；且每一剩餘 R 1 係H。在該等實施例中之某些中， R c1 係鹵基(例如-F或-Cl，例如-F)。
在某些實施例中(在1-2個 R 1 獨立地選自由 R c1 及 R g1 組成之群且每一剩餘 R 1 係H時，其中 R c1 係獨立選擇之 R c ；且 R g1 係獨立選擇之 R g )， R 1 在一次出現時係 R g1 ；且每一剩餘 R 1 係H。
在某些實施例中(在1-2個 R 1 獨立地選自由 R c1 及 R g1 組成之群且每一剩餘 R 1 係H時，其中 R c1 係獨立選擇之 R c ；且 R g1 係獨立選擇之 R g )，每一 R c1 係獨立選擇之鹵基(例如-F、-Cl或-Br)。在該等實施例中之某些中，每一 R c1 獨立地-F或-Cl (例如-F)。
在某些實施例中(在1-2個 R 1 獨立地選自由 R c1 及 R g1 組成之群；且每一剩餘 R 1 係H時，其中 R c1 係獨立選擇之 R c ；且 R g1 係獨立選擇之 R g )，每一 R g1 獨立地選自由以下組成之群：具有5-10個環原子之雜芳基，其中1-3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S組成之群之雜原子，且其中雜芳基視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代： R c 、 R h 及-( L g) bg-R h ；及C 6-10芳基，其視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代： R c 、 R h 及-( L g) bg-R h 。
在該等實施例中之某些中，每一 R g1 獨立地選自由以下組成之群：具有5-6個環原子之雜芳基，其中1-3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S組成之群之雜原子，且其中雜芳基視情況經1-4個 R c 取代；及C 6芳基，其視情況經1-4個 R c 取代。
在前述實施例中之某些中，每一 R g1 獨立地係具有5個環原子之雜芳基，其中1-3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S組成之群之雜原子，且其中雜芳基視情況經1-4個 R c 取代 。作為前述實施例之一非限制性實例，每一 R g1 可為吡唑基，其視情況經1-2個 R c (例如1-2個獨立選擇之C 1-6(例如C 1-3)烷基)取代，該烷基視情況經1-6個獨立選擇之 R a 取代(例如未經取代)。
在一些實施例中，化合物係式 ( Ia) 、(Ia-1) 、(Ib) 、(Ib-1) 、(Ic) 、(Ic-1) 、(Id)或 (Id-1)之化合物；且 R 1a 係H。
在一些實施例中，化合物係式 ( Ia) 、(Ia-1) 、(Ib) 、(Ib-1) 、(Ic) 、(Ic-1) 、(Ie)或 (Ie-1)之化合物；且 R 1b 係H。
在一些實施例中，化合物係式 ( Ia) 、(Ia-1) 、(Ib) 、(Ib-1) 、(Ic) 、(Ic-1) 、(Ie)或 (Ie-1)之化合物；且 R 1b 係鹵基，例如-F或-Cl (例如-F)。
在一些實施例中，化合物係式 ( Ia) 、(Ia-1) 、(Ib) 、(Ib-1) 、(Ic) 、(Ic-1) 、(Ie)或 (Ie-1)之化合物；且 R 1b 係具有5個環原子之雜芳基，其中1-3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S組成之群之雜原子，且其中雜芳基視情況經1-2個 R c 取代。每一 R 1b ，其視情況經1-2個 R c 取代之吡唑基，舉例而言，每一 R c 係獨立選擇之視情況經1-6個獨立選擇之 R a 取代(例如未經取代)之C 1-6(例如C 1-3)烷基。
在一些實施例中，化合物係式 ( Ia) 、(Ia-1) 、(Ib) 、(Ib-1) 、(Id) 、(Id-1) 、(Ie)或 (Ie-1)之化合物； R 1c 係H。
在一些實施例中，化合物係式 ( Ia) 、(Ia-1) 、(Ib) 、(Ib-1) 、(Id) 、(Id-1) 、(Ie)或 (Ie-1)之化合物； R 1c 係鹵基，例如-F或-Cl (例如-F)。
在一些實施例中，化合物係式 ( Ia) 、(Ia-1) 、(Ic) 、(Ic-1) 、(Id) 、(Id-1) 、(Ie)或 (Ie-1)之化合物；且 R 1d 係H。
在一些實施例中，化合物係式 ( Ia) 、(Ia-1) 、(Ic) 、(Ic-1) 、(Id) 、(Id-1) 、(Ie)或 (Ie-1)之化合物；且 R 1d 係鹵基，例如-F或-Cl (例如-F)。
在一些實施例中，化合物係式 ( Ia) 、(Ia-1) 、(Ib) 、(Ib-1) 、(Ic) 、(Ic-1) 、(Id) 、(Id-1) 、(Ie)或 (Ie-1)之化合物； R 1a 及 R 1d 在存在時係H；且 R 1b 及 R 1c 在存在時係獨立選擇之鹵基(例如-F或-Cl，例如-F)。
在一些實施例中，化合物係式 ( Ia) 、(Ia-1) 、(Ib) 、(Ib-1) 、(Ic) 、(Ic-1) 、(Id) 、(Id-1) 、(Ie)或 (Ie-1)之化合物； R 1a 及 R 1d 在存在時係H； R 1b 及 R 1c 中之一者在存在時係H；且 R 1b 及 R 1c 中之另一者在存在時係鹵基(例如-F或-Cl，例如-F)。
在一些實施例中，化合物係式 ( Ia) 、(Ia-1) 、(Ib) 、(Ib-1) 、(Ic) 、(Ic-1) 、(Id) 、(Id-1) 、(Ie)或 (Ie-1)之化合物； R 1a 及 R 1d 在存在時係H； R 1c 在存在時係鹵基或H(例如-F、-Cl)或H；且 R 1b 在存在時係具有5個環原子之雜芳基，其中1-3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S組成之群之雜原子，且其中雜芳基視情況經1-4個 R c 取代。
變量 R 6 在一些實施例中， R 6 係H。
變量環 B在一些實施例中， 環 B係具有5個環原子之伸雜芳基，其中1-3個環原子係各自獨立地選自由N、NH、O及S組成之群之雜原子，其中 環 B之伸雜芳基視情況經1-2個 R cB 取代；且每一 R cB 係獨立選擇之 R c 。
在一些實施例中， 環 B係具有5個環原子之伸雜芳基，其中2-3個環原子係各自獨立地選自由N、NH、N( R d )、O及S組成之群之雜原子，其中 環 B之伸雜芳基視情況經1-2個 R cB 取代；且每一 R cB 係獨立選擇之 R c 。
在一些實施例中， 環 B係具有5個環原子之伸雜芳基，其中2-3個環原子係各自獨立地選自由N及NH組成之群之雜原子，其中 環 B之伸雜芳基視情況經1-2個 R cB 取代；且每一 R cB 係獨立選擇之 R c 。作為前述實施例之非限制性實例， 環 B係選自由以下組成之群：伸咪唑基、伸吡唑基或伸三唑基(例如1,2,3-伸三唑基)，其視情況經一個 R cB 取代。
在某些實施例中， 環 B係視情況經一個 R cB 取代之伸咪唑基。
在某些實施例中， 環 B係視情況經一個 R cB 取代之
Figure 02_image050
，其中 aa 係與 (L A) a1 之連結點 。
在某些實施例中， 環 B係視情況經一個 R cB 取代之
Figure 02_image052
，其中 aa 係與 (L A) a1 之連結點 。
在某些實施例中， 環 B係視情況經一個 R cB 取代之伸三唑基(例如1,2,3-伸三唑基)。
在某些實施例中， 環 B係視情況經一個 R cB 取代之
Figure 02_image054
，其中 aa 係與 (L A) a1 之連結點 。
在某些實施例中， 環B係視情況經一個 R cB 取代之伸吡唑基。
在某些實施例中， 環B係各自視情況經一個 R cB 取代之
Figure 02_image055
或
Figure 02_image056
，其中 aa 係與 (L A) a1 之連結點 。
在某些實施例中， 環B係各自視情況經一個 R cB 取代之
Figure 02_image057
或
Figure 02_image059
，其中 aa 係與 (L A) a1 之連結點 。
在某些實施例中，每一 R cB 獨立地係鹵基或視情況C 1-3烷基，該烷基視情況經1-3個獨立選擇之 R a (例如1-3個獨立選擇之鹵基)取代。
在一些實施例中， 環 B係選自由以下組成之群：伸異噁唑基、伸噁二唑基、伸噁唑基、伸噻唑基、伸異噻唑基或伸噻二唑基，其視情況經一個 R cB 取代。
在某些實施例中， 環B係
Figure 02_image061
或
Figure 02_image063
，其中之每一者視情況經一個 R cB 取代，其中 aa 係與 (L A) a1 之連結點 。
在某些實施例中， 環B係
Figure 02_image065
或
Figure 02_image067
，其中之每一者視情況經一個 R cB 取代，其中 aa 係與 (L A) a1 之連結點 。
在某些實施例中， 環B係
Figure 02_image069
或
Figure 02_image071
，其中之每一者視情況經一個 R cB 取代，其中 aa 係與 (L A) a1 之連結點 。
在某些實施例中， 環B係視情況經一個 R cB 取代之
Figure 02_image073
或
Figure 02_image075
，其中 aa 係與 (L A) a1 之連結點 。
在某些實施例中， 環B係
Figure 02_image077
或
Figure 02_image079
，其中之每一者視情況經一個 R cB 取代，其中 aa 係與 (L A) a1 之連結點 。
在某些實施例中， 環B係
Figure 02_image081
或
Figure 02_image083
，其中之每一者視情況經一個 R cB 取代，其中 aa 係與 (L A) a1 之連結點 。
在某些實施例中，每一 R cB 獨立地係鹵基或視情況C 1-3烷基，該烷基視情況經1-3個獨立選擇之 R a (例如1-3個獨立選擇之鹵基)取代。
變量 a1 及 L A 在一些實施例中， a1為0。在一些其他實施例中， a1為1。
在一些實施例中， L A 係視情況經1-2個 R a1 取代之C 1-3伸烷基。在該等實施例中之某些中， L A 係CH 2或CH(Me)，例如CH 2。
在一些實施例中， a1為1；且 L A 係視情況經1-2個 R a1 取代之C 1-3伸烷基。在該等實施例中之某些中， L A 係CH 2或CH(Me)，例如CH 2。
變量環 C在一些實施例中， 環 C係選自由以下組成之群： •  具有5-10個環原子之伸雜芳基，其中1-3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中伸雜芳基視情況經1-4個獨立地選自由 R cC 及 R hC 組成之群之取代基取代；且 •  C 6-10伸芳基，其視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代： R cC 及 R hC ； 其中每一 R cC 係獨立選擇之 R c ；且每一 R hC 係獨立選擇之 R h 。
在該等實施例中之某些中， 環C係選自由以下組成之群： •  具有5-6 (例如6)個環原子之伸雜芳基，其中1-3 (例如1-2)個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中伸雜芳基視情況經1-4個獨立地選自由 R cC 組成之群之取代基取代；及 •  C 6伸芳基，其視情況經1-4個獨立地選自由 R cC 組成之群之取代基取代。
在某些實施例中(在 環 C係選自由以下組成之群時：具有5-10個環原子之伸雜芳基，其中1-3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中伸雜芳基視情況經1-4個獨立地選自由 R cC 及R hC 組成之群之取代基取代；及C 6-10伸芳基，其視情況經1-4個獨立地選自由 R cC 及 R hC 組成之群之取代基取代，其中每一 R cC 係獨立選擇之 R c ；且每一 R hC 係獨立選擇之 R h )， 環C係選自由以下組成之群： •  伸吡啶基，其視情況經1-3 (例如1)個獨立地選自由 R cC 組成之群之取代基取代；及 •  C 6伸芳基，其視情況經1-4 (例如1-2)個獨立地選自由 R cC 組成之群之取代基取代。
在某些實施例中， 環C係下式之基團：
Figure 02_image085
，其中 Q 1 、Q 2 、Q 3 及 Q 4 中之每一者獨立地選自由N、CH及C R cC 組成之群；且 bb 係與 R 7 之連結點，其中每一 R cC 係獨立選擇之 R c 。
在某些實施例中， Q 1 、Q 2 、Q 3 及 Q 4 中之每一者獨立地係CH或C R cC 。在某些其他實施例中， Q 1 、 Q 2 、 Q 3 及 Q 4 中之1-2 (例如1)者係N；且 Q 1 、 Q 2 、 Q 3 及 Q 4 中之每一剩餘者獨立地係CH或C R cC 。
在某些實施例中， Q 2 係CH。在某些實施例中， Q 3 係CH。在某些實施例中， Q 4 係N。在某些實施例中， Q 1 係CH。在某些其他實施例中， Q 1 係C R cC 。
在某些實施例中， 環C係
Figure 02_image087
或
Figure 02_image089
，例如
Figure 02_image091
。
在某些實施例中，每一 R cC 獨立地選自由以下組成之群：-鹵基及C 1-6(例如C 1-3)烷基，該烷基視情況經1-6個獨立選擇之 R a (例如1-6個獨立選擇之鹵基，例如-F)取代。
在某些實施例中，每一 R cC 獨立地係鹵基，例如-Cl或-F，例如-F。
變量 R 7 在一些實施例中， R 7 係 R g 。
在一些實施例中， R 7 係選自由以下組成之群： •  C 3-12環烷基，其視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基、 R c7 、 R h7 及-( L g) bg-R h7 ；及 •  具有4-12個環原子之雜環基，其中1-3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中雜環基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基、 R c7 、 R h7 及-( L g) bg-R h7 組成之群之取代基取代，其中每一 R c7 係獨立選擇之 R c ；且 R h7 係獨立選擇之 R h 。
在該等實施例中之某些中， R 7 係選自由以下組成之群： •  C 4-8(例如C 4、C 5或C 6)環烷基，其視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基、 R c7 及 R h7 ；及 •  具有4-8 (例如4、5或6)個環原子之雜環基，其中1-3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中雜環基視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基、 R c7 及 R h7 。
在前述實施例中之某些中， R 7 係選自由以下組成之群： •  C 6環烷基，其視情況經1-4個獨立地選自由 R c7 組成之群之取代基取代；及 •  具有6個環原子之雜環基，其中1-2個(例如一個)環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中雜環基視情況經1-4個獨立地選自由 R c7 組成之群之取代基取代。
在該等實施例中之某些中， R 7 係下式之基團：
Figure 02_image093
，其中 X 7 係CH、C R c7 或N (例如CH或N)。在某些實施例中(在 R 7 係
Figure 02_image095
時)，存在兩個 R c7 基團。
在某些實施例中， R 7 係下式之基團：
Figure 02_image097
，其中 X 7 係N或CH；且每一 R c7 係獨立選擇之 R c 。在某些實施例中， R 7 係
Figure 02_image099
，其中 X 7 係N或CH；例如
Figure 02_image101
或
Figure 02_image103
。
在前述實施例中之某些中， R 7 係選自由以下組成之群： •  C 4環烷基，其視情況經1-4個獨立地選自由 R c7 組成之群之取代基取代；及 •  具有4個環原子之雜環基，其中1-2個(例如一個)環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中雜環基視情況經1-4個獨立地選自由 R c7 組成之群之取代基取代。
在該等實施例中之某些中， R 7 係下式之基團：
Figure 02_image105
，其中 X 7 係CH、C R c7 或N (例如CH或N)。在某些實施例中(在 R 7 係
Figure 02_image107
時)，存在兩個 R c7 基團。
在某些實施例中， R 7 係下式之基團 ：
Figure 02_image109
，其中 X 7 係N或CH；且每一 R c7 係獨立選擇之 R c 。在某些實施例中， R 7 係
Figure 02_image111
，其中 X 7 係N或CH；例如
Figure 02_image113
或
Figure 02_image115
。
在某些實施例中， R 7 係選自由以下組成之群：四氫吡喃基、嗎啉基、5-氮雜螺[2.5]辛烷基或2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷，其中之每一者視情況經1-2個 R c7 取代。舉例而言， R 7 可為：
Figure 02_image117
Figure 02_image119
或
Figure 02_image121
。
在某些實施例中，每一 R c7 係獨立選擇之鹵基或視情況經1-6個 R a (例如1-6個獨立選擇之鹵基)取代之C 1-3烷基。在該等實施例中之某些中，每一 R c7 獨立地係鹵基，例如-F。
在一些實施例中， R 7 係選自由以下組成之群： • C 4-5環烷基，其視情況經1-4個獨立地選自由 R c7 組成之群之取代基取代；及 • 具有5-6個環原子之雜環基，其中1-2個(例如一個)環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中雜環基視情況經1-4個獨立地選自由 R c7 組成之群之取代基取代。
在某些實施例中， R 7 係下式之基團：
Figure 02_image123
或
Figure 02_image125
，其中 X 7 係CH、C R c7 或N (例如CH或N)。
在某些實施例中， R 7 係下式之基團：
Figure 02_image127
或
Figure 02_image129
，其中 R d 獨立地選自由以下組成之群：視情況經1-3個獨立選擇之 R a 取代之C 1-6烷基。
在某些實施例中， R 7 係選自由以下組成之群：四氫吡喃基、嗎啉基、5-氮雜螺[2.5]辛烷基或2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷，其中之每一者視情況經1-2個 R c7 取代。舉例而言， R 7 可為：
Figure 02_image131
Figure 02_image133
Figure 02_image135
或
Figure 02_image137
。
非限制性組合在一些實施例中，化合物係式 ( I-a1-1)化合物：
Figure 02_image139
式 (I-a1-1)或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1a 、 R 1b 、 R 1c 及 R 1d 中之每一者係獨立選擇之 R 1 ； B 4 係C或N； B 1 、 B 2 及 B 3 各自獨立地係CH、C R cB 、NH、N( R d )、N、O或S； Q 1 、 Q 2 、 Q 3 及 Q 4 各自獨立地選自由以下組成之群：N、CH及C R cC ； R cB 及 R cC 在每次出現時係獨立選擇之 R c ；且 每一
Figure 02_image141
獨立地係單鍵或雙鍵，條件係包含 B 1-B 4 之環為雜芳基。
在式( I-a1-1)之一些實施例中， R 1a 及 R 1d 係H；且 R 1b 及 R 1c 獨立地係H或鹵基。
在式( I-a1-1)之一些實施例中， R 1a 及 R 1d 係H；且 R 1b 及 R 1c 係獨立選擇之鹵基(例如-F或-Cl，例如-F)。
在式( I-a1-1)之一些實施例中， R 1a 、R 1b 、R 1c 及 R 1d 中之每一者係H。
在式( I-a1-1)之一些實施例中， R 1a 及 R 1d 係H； R 1c 係鹵基或H (例如-F、-Cl或H)；且 R 1b 係具有5個環原子之雜芳基，其中1-3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S組成之群之雜原子，且其雜芳基視情況經1-4個獨立地選自由 R c 組成之群之取代基取代。
在式( I-a1-1)之一些實施例中， R 2 係H。在式( I-a1-1)之一些實施例中， R 5 係H。在式( I-a1-1)之一些實施例中， R 2 係H；且 R 5 係H。
在式( I-a1-1)之一些實施例中， R 6 係H。
在式( I-a1-1)之一些實施例中， R 2 係H； R 5 係H；且 R 6 係H。
在式( I-a1-1)之一些實施例中， B 4 係N； B 1 係N； B 3 係CH或C R cB ；且 B 2 係CH或C R cB 。在某些實施例中， B 4 係N； B 1 係N； B 3 係CH；且 B 2 係CH。在某些實施例中， B 4 係N； B 1 係N； B 3 係CH；且 B 2 係C R cB 。
在式( I-a1-1)之一些實施例中， B 4 係N； B 1 係N； B 3 係CH或C R cB ；且 B 2 係N。在某些實施例中， B 4 係N； B 1 係N； B 3 係CH；且 B 2 係N。
在式( I-a1-1)之一些實施例中， B 4 係N； B 1 係CH或C R cB ； B 3 係CH或C R cB ；且 B 2 係N。在某些實施例中， B 4 係N； B 1 係CH； B 3 係CH；且 B 2 係N。
在式( I-a1-1)之一些實施例中， B 4 係N； B 1 係CH或C R cB ； B 3 係N；且 B 2 係CH或C R cB 。在某些實施例中， B 4 係N； B 1 係CH； B 3 係N；且 B 2 係CH。
在式( I-a1-1)之一些實施例中， a1為0。在式( I-a1-1)之一些實施例中， a1為1。在式( I-a1-1)之一些實施例中， L A 係CH 2或CH(Me)。
在式( I-a1-1)之一些實施例中， Q 1 及 Q 3 係CH或C R cC (例如CH)。在式( I-a1-1)之一些實施例中， Q 4 係N；且 Q 2 係CH或C R cC (例如C R cC )。
在式( I-a1-1)之一些實施例中，包含 Q 1-Q 4 之環係：
Figure 02_image142
，其中 bb 係與 R 7 之連結點。
在式( I-a1-1)之一些實施例中， R cC 係鹵基，例如-F或-Cl，例如-F。
在式( I-a1-1)之一些實施例中， R 7 係選自由以下組成之群： •  C 6環烷基，其視情況經1-4個獨立地選自由 R c7 組成之群之取代基取代；及 •  具有6個環原子之雜環基，其中1-2個(例如一個)環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中雜環基視情況經1-4個獨立地選自由 R c7 組成之群之取代基取代，其中每一 R c7 係獨立選擇之 R c 。
在式( I-a1-1)之一些實施例中， R 7 係下式之基團：
Figure 02_image144
，其中 X 7 係CH、C R 7 或N(例如CH或N)。在該等實施例中之某些中，存在兩個 R c7 基團。
在式( I-a1-1)之一些實施例中， R 7 係下式之基團 ：
Figure 02_image146
，其中 X 7 係N或CH；且每一 R c7 係獨立選擇之 R c 。在該等實施例中之某些中， R 7 係
Figure 02_image148
，其中 X 7 係N或CH，例如
Figure 02_image150
或
Figure 02_image152
。
在式( I-a1-1)之一些實施例中， R 7 係選自由以下組成之群： •  C 4環烷基，其視情況經1-4個獨立地選自由 R c7 組成之群之取代基取代；及 •  具有4個環原子之雜環基，其中1-2個(例如一個)環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中雜環基視情況經1-4個獨立地選自由 R c7 組成之群之取代基取代。
在式( I-a1-1)之一些實施例中， R 7 係下式之基團：
Figure 02_image154
，其中 X 7 係CH、C R c7 或N (例如CH或N)。在某些實施例中(在 R 7 係
Figure 02_image155
時)，存在兩個 R c7 基團。
在式( I-a1-1)之一些實施例中，R 7係下式之基團：
Figure 02_image156
，其中 X 7 係N或CH；且每一 R c7 係獨立選擇之 R c 。在某些實施例中， R 7 係
Figure 02_image158
，其中 X 7 係N或CH；例如
Figure 02_image159
或
Figure 02_image160
。
在式( I-a1-1)之一些實施例中中， R 7 係選自由以下組成之群：四氫吡喃基、嗎啉基、5-氮雜螺[2.5]辛烷基或2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷，其中之每一者視情況經1-2個 R c7 取代。舉例而言， R 7 可為：
Figure 02_image161
Figure 02_image163
或
Figure 02_image165
。
在式( I-a1-1)之一些實施例中，每一 R c7 係獨立選擇之鹵基或視情況經1-6個 R a (例如1-6個獨立選擇之鹵基)取代之C 1-3烷基。在該等實施例中之某些中，每一 R c7 獨立地係鹵基，例如-F。
在一些實施例中，化合物係式 ( I-a1-1)化合物，其中： R 1a 及 R 1d 係H； R 1b 、 R 1c 各自獨立地選自：H；及R c， R 2 、 R 5 、 R 6 各自獨立地係H； B 1 係選自CH及N； B 2 及 B 4 各自獨立地係N； B 3 係CH； Q 1 係N； Q 2 及 Q 3 各自獨立地係CH； Q 4 係C R c ；且 每一
Figure 02_image167
獨立地係單鍵或雙鍵，條件係包含 B 1-B 4 之環為雜芳基； R 7 係
Figure 02_image169
，其中 X 7 係N或CH， 其中 R c 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基；C 1-10烷基，其視情況經1-6個獨立選擇之 R a 取代； 其中 R a 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：-OH；-鹵基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵代烷氧基。
在一些實施例中，化合物係式 ( I-f1-1)化合物：
Figure 02_image170
式 (I-f1-1)或其醫藥上可接受之鹽，其中： Z係N或C R 1a ； Y 1 係N或C R 1b ； Y 2 係N或C R 1c ； Y 3 係N或C R 1d ，條件係 Z 、 Y 1 、 Y 2 及 Y 3 中之1-2 (例如1)者係N； R 1a 、 R 1b 、 R 1c 及 R 1d 中之每一者係獨立選擇之 R 1 ； B 4 係C或N； B 1 、 B 2 及 B 3 各自獨立地係CH、C R cB 、NH、N( R d )、N、O或S； Q 1 、 Q 2 、 Q 3 及 Q 4 各自獨立地選自由以下組成之群：N、CH及C R cC ； R cB 及 R cC 在每次出現時係獨立選擇之 R c ；且 每一
Figure 02_image172
獨立地係單鍵或雙鍵，條件係包含 B 1-B 4 之環為雜芳基。
在式( I-f1-1)之一些實施例中， Z 、Y 1 、Y 2 及 Y 3 中之一者係N。
在式( I-f1-1)之一些實施例中，化合物係式 ( I-b1-1)化合物 ：
Figure 02_image173
式 (I-b1-1)或其醫藥上可接受之鹽。
在式( I-f1-1)之一些實施例中，化合物係式 ( I-c1-1)化合物 ：
Figure 02_image175
式 (I-c1-1)或其醫藥上可接受之鹽。
在式( I-f1-1)之一些實施例中，化合物係式 ( I-d1-1)化合物 ：
Figure 02_image177
式 (I-d1-1)或其醫藥上可接受之鹽。
在式( I-f1-1)之一些實施例中，化合物係式 ( I-d1-1)化合物 ：
Figure 02_image179
式 (I-e1-1)或其醫藥上可接受之鹽。
在式(I-f1-1) (例如式(I-b1-1)、(I-c1-1)、(I-d1-1)或(I-e1-1))之一些實施例中，R 1a及R 1d在存在時係H；且R 1b及R 1c在存在時獨立地係H或鹵基。
在式(I-f1-1) (例如式(I-b1-1)、(I-c1-1)、(I-d1-1)或(I-e1-1))之一些實施例中，R 1a及R 1d在存在時係H；且R 1b及R 1c在存在時係獨立選擇之鹵基(例如-F或-Cl，例如-F)。
在式(I-f1-1) (例如式(I-b1-1)、(I-c1-1)、(I-d1-1)或(I-e1-1))之一些實施例中，R 1a、R 1b、R 1c及R 1d中之每一者在存在時係H。
在式(I-f1-1) (例如式(I-b1-1)、(I-c1-1)、(I-d1-1)或(I-e1-1))之一些實施例中，R 1a及R 1d在存在時係H；R 1c在存在時係鹵基或H (例如-F、-Cl或H)；且R 1b在存在時係具有5個環原子之雜芳基，其中1-3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N(R d)、O及S組成之群之雜原子，且其中雜芳基視情況經1-4個獨立地選自由R c組成之群之取代基取代。
在式(I-f1-1) (例如式(I-b1-1)、(I-c1-1)、(I-d1-1)或(I-e1-1))之一些實施例中，R 1d在存在時係獨立選擇之鹵基(例如-F或-Cl)。在該等實施例中之某些中，R 1a、R 1b及R 1c中之每一者在存在時係H。
在式(I-f1-1) (例如式(I-b1-1)、(I-c1-1)、(I-d1-1)或(I-e1-1))之一些實施例中，R 2係H。在式(I-a1-1)之一些實施例中，R 5係H。在式(I-a1-1)之一些實施例中，R 2係H；且R 5係H。
在式(I-f1-1) (例如式(I-b1-1)、(I-c1-1)、(I-d1-1)或(I-e1-1))之一些實施例中，R 6係H。
在式(I-f1-1) (例如式(I-b1-1)、(I-c1-1)、(I-d1-1)或(I-e1-1))之一些實施例中，R 2係H；R 5係H；且R 6係H。
在式(I-f1-1) (例如式(I-b1-1)、(I-c1-1)、(I-d1-1)或(I-e1-1))之一些實施例中，B 4係N；B 1係N；B 3係CH或CR cB；且B 2係CH或CR cB。在某些實施例中，B 4係N；B 1係N；B 3係CH；且B 2係CH。在某些實施例中，B 4係N；B 1係N；B 3係CH；且B 2係CR cB。
在式(I-f1-1) (例如式(I-b1-1)、(I-c1-1)、(I-d1-1)或(I-e1-1))之一些實施例中，B 4係N；B 1係N；B 3係CH或CR cB；且B 2係N。在某些實施例中，B 4係N；B 1係N；B 3係CH；且B 2係N。
在式(I-f1-1) (例如式(I-b1-1)、(I-c1-1)、(I-d1-1)或(I-e1-1))之一些實施例中，B 4係N；B 1係CH或CR cB；B 3係CH或CR cB；且B 2係N。在某些實施例中，B 4係N；B 1係CH；B 3係CH；且B 2係N。
在式(I-f1-1) (例如式(I-b1-1)、(I-c1-1)、(I-d1-1)或(I-e1-1))之一些實施例中，B 4係N；B 1係CH或CR cB；B 3係N；且B 2係CH或CR cB。在某些實施例中，B 4係N；B 1係CH；B 3係N；且B 2係CH。
在式(I-f1-1) (例如式(I-b1-1)、(I-c1-1)、(I-d1-1)或(I-e1-1))之一些實施例中，a1為0。在式(I-a1-1)之一些實施例中，a1為1。在式(I-f1-1)之一些實施例中，L A係CH 2或CH(Me)。
在式(I-f1-1) (例如式(I-b1-1)、(I-c1-1)、(I-d1-1)或(I-e1-1))之一些實施例中，Q 1及Q 3係CH或CR cC(例如CH)。在式(I-f1-1)之一些實施例中，Q 4係N；且Q 2係CH或CR cC(例如CR cC)。
在式(I-f1-1) (例如式(I-b1-1)、(I-c1-1)、(I-d1-1)或(I-e1-1))之一些實施例中，包含Q 1-Q 4之環係：
Figure 02_image181
，其中 bb係與R 7之連結點。
在式(I-f1-1) (例如式(I-b1-1)、(I-c1-1)、(I-d1-1)或(I-e1-1))之一些實施例中，R cC係鹵基，例如-F或-Cl，例如-F。
在式(I-f1-1) (例如式(I-b1-1)、(I-c1-1)、(I-d1-1)或(I-e1-1))之一些實施例中，R 7係選自由以下組成之群：
　C 6環烷基，其視情況經1-4個獨立地選自由R c7組成之群之取代基取代；及
　具有6個環原子之雜環基，其中1-2個(例如一個)環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N(R d)、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中雜環基視情況經1-4個獨立地選自由R c7組成之群之取代基取代，其中每一R c7係獨立選擇之R c。
在式(I-f1-1) (例如式(I-b1-1)、(I-c1-1)、(I-d1-1)或(I-e1-1))之一些實施例中，R 7係下式之基團：
Figure 02_image183
，其中X 7係CH、CR 7或N (例如CH或N)。在該等實施例中之某些中，存在兩個R c7基團。
在式(I-f1-1) (例如式(I-b1-1)、(I-c1-1)、(I-d1-1)或(I-e1-1))之一些實施例中，R 7係下式之基團：
Figure 02_image185
，其中X 7係N或CH；且每一R c7係獨立選擇之R c。在該等實施例中之某些中，R 7係
Figure 02_image187
，其中X 7係N或CH，例如
Figure 02_image188
或
Figure 02_image189
。
在式(I-f1-1) (例如式(I-b1-1)、(I-c1-1)、(I-d1-1)或(I-e1-1))之一些實施例中，R 7係選自由以下組成之群： •  C 4環烷基，其視情況經1-4個獨立地選自由 R c7 組成之群之取代基取代；及 •  具有4個環原子之雜環基，其中1-2個(例如一個)環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中雜環基視情況經1-4個獨立地選自由 R c7 組成之群之取代基取代。
在式( I-f1-1)(例如式( I-b1-1) 、(I-c1-1) 、(I-d1-1)或 (I-e1-1))之一些實施例中， R 7 係下式之基團：
Figure 02_image190
，其中 X 7 係CH、C R c7 或N (例如CH或N)。在某些實施例中(在 R 7 係
Figure 02_image191
時)，存在兩個 R c7 基團。
在式( I-f1-1)(例如式( I-b1-1) 、(I-c1-1) 、(I-d1-1)或 (I-e1-1))之一些實施例中， R 7 係下式之基團：
Figure 02_image192
，其中 X 7 係N或CH；且每一 R c7 係獨立選擇之 R c 。在某些實施例中， R 7 係
Figure 02_image193
，其中 X 7 係N或CH；例如
Figure 02_image194
或
Figure 02_image195
。
在式( I-f1-1)(例如式( I-b1-1) 、(I-c1-1) 、(I-d1-1)或 (I-e1-1))之一些實施例中， R 7 係選自由以下組成之群：四氫吡喃基、嗎啉基、5-氮雜螺[2.5]辛烷基或2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷，其中之每一者視情況經1-2個 R c7 取代。舉例而言， R 7 可為：
Figure 02_image196
Figure 02_image198
或
Figure 02_image200
。
在式( I-f1-1)(例如式( I-b1-1) 、(I-c1-1) 、(I-d1-1)或 (I-e1-1))之一些實施例中，每一 R c7 係獨立選擇之鹵基或視情況經1-6個 R a (例如1-6個獨立選擇之鹵基)取代之C 1-3烷基。在該等實施例中之某些中，每一 R c7 獨立地係鹵基，例如-F。
在式( I-f1-1)(例如式( I-b1-1) 、(I-c1-1) 、(I-d1-1)或 (I-e1-1))之一些實施例中，每一 R c7 係獨立選擇之鹵基或視情況經1-6個 R a (例如1-6個獨立選擇之鹵基)取代之C 1-3烷基。在該等實施例中之某些中，每一 R c7 獨立地係鹵基，例如-F。
非限制性實例性化合物在一些實施例中，化合物係選自由 表 C1中所描述化合物或其醫藥上可接受之鹽組成之群。 表 C1
編號 結構 編號 結構
101
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 102
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醫藥組合物及投與 概述在一些實施例中，以醫藥組合物形式投與化學實體(例如抑制(例如拮抗) STING之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或水合物及/或共晶體及/或藥物組合)，該醫藥組合物包含化學實體及一或多種醫藥上可接受之賦形劑以及視情況如本文所闡述之一或多種其他治療劑。
在一些實施例中，化學實體可與一或多種習用醫藥賦形劑組合投與。醫藥上可接受之賦形劑包含(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、自乳化藥物遞送系統(SEDDS) (例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、用於醫藥劑型之表面活性劑(例如Tween、泊洛沙姆(poloxamer)或其他類似聚合遞送基質)、血清蛋白(例如人類血清白蛋白)、緩衝物質(例如磷酸鹽)、tris、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠質二氧化矽、三矽酸鎂)、聚乙烯基吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物及羊毛脂。環糊精(例如α-、β-及γ-環糊精)或化學改質衍生物(例如羥烷基環糊精，包含2-及3-羥丙基-β-環糊精)或其他溶解衍生物亦可用於增強本文所闡述化合物之遞送。可製備含有0.005%至100%範圍內之如本文所闡述之化學實體且其餘部分由無毒賦形劑構成之劑型或組合物。所考慮組合物可含有0.001%-100%之本文所提供化學實體，在一實施例中含有0.1-95%，在另一實施例中含有75-85%，在另一實施例中含有20-80%。該等劑型之實際製備方法為所熟習此項技術者所已知或明瞭；例如參見 Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第22版(Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)。 投與途徑及組合物組分
在一些實施例中，可藉由任何接受之投與途徑將本文所闡述之化學實體或其醫藥組合物投與有需要之個體。可接受投與途徑包含(但不限於)經頰、皮膚、子宮頸內、竇內、氣管內、經腸、硬膜外、間質性、腹內、動脈內、支氣管內、黏液囊內、大腦內、腦池內、冠狀動脈內、真皮內、導管內、十二指腸內、硬膜內、表皮內、食道內、胃內、牙齦內、回腸內、淋巴管內、髓內、腦膜內、肌內、卵巢內、腹膜腔內、前列腺內、肺內、竇內、脊柱內、滑膜內、睪丸內、鞘內、小管內、腫瘤內、子宮內、血管內、靜脈內、經鼻、經鼻胃、口服、非經腸、經皮、硬膜外、經直腸、呼吸(吸入)、皮下、舌下、黏膜下、局部、經真皮、經黏膜、經氣管、經輸尿管、經尿道及經陰道。在某些實施例中，較佳投與途徑係非經腸(例如腫瘤內)。
組合物可經調配用於非經腸投與，例如經調配用於經由靜脈內、肌內、皮下或甚至腹膜腔內途徑進行注射。通常，該等組合物可製備為可注射劑(呈液體溶液或懸浮液形式)；亦可製備適用於在注射之前添加液體時製備溶液或懸浮液之固體形式；且亦可乳化製劑。熟習此項技術者根據本發明可已知該等調配物之製備。
適用於可注射應用之醫藥形式包含無菌水溶液或分散液；包含芝麻油、花生油或水性丙二醇之調配物；及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。在所有情形下，該形式必須無菌且必須為流體以便其可易於注射。其亦應在製造及儲存條件下穩定，且必須針對諸如細菌及真菌等微生物之污染作用進行防腐。
載劑亦可為溶劑或分散介質，其含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇及諸如此類)、其適宜混合物及植物油。可(例如)藉由使用塗層(例如卵磷脂)、在分散液情形下藉由維持所需粒徑及藉由使用表面活性劑來維持適當流動性。可藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及諸如此類)來防止微生物作用。在多種情形下，將較佳包含等滲劑，例如糖或氯化鈉。可注射組合物之延長吸收可藉由在組合物中使用吸收延遲劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)來達成。
無菌可注射溶液係藉由以下方式進行製備：將所需量之活性化合物納入視需要具有上文所列舉其他成分之適當溶劑中，隨後過濾滅菌。通常，分散液係藉由將各種經滅菌活性成分納入含有基本分散介質及來自上文所列舉者之所需其他成分之無菌媒劑中來製備。在使用無菌粉末來製備無菌可注射溶液之情形下，較佳製備方法係真空乾燥及冷凍乾燥技術，此自預先經無菌過濾之溶液產生具有活性成分加上任何其他期望成分之粉末。
腫瘤內注射論述於(例如) Lammers等人， 「 Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems 」 Neoplasia. 2006, 10, 788-795中。
可用於呈凝膠、乳霜、灌腸劑或直腸栓劑形式之直腸組合物中之藥理學可接受之賦形劑包含(但不限於)以下各項中之任一者或多者：可可脂甘油酯、合成聚合物(例如聚乙烯基吡咯啶酮)、PEG (如PEG軟膏)、甘油、甘油明膠、氫化植物油、泊洛沙姆、不同分子量之聚乙二醇及聚乙二醇凡士林(Vaseline)之脂肪酸酯之混合物、無水羊毛脂、鯊魚肝油、醣精鈉、薄荷醇、甜杏仁油、山梨醇、苯甲酸鈉、anoxid SBN、香草精油、氣溶膠、於苯氧基乙醇中之對羥基苯甲酸酯、對-氧基苯甲酸甲酯鈉、對-氧基苯甲酸丙酯鈉、二乙胺、卡波姆(carbomer)、卡波普(carbopol)、甲基氧基苯甲酸酯、聚乙二醇鯨蠟硬脂基醚、辛醯癸酸椰油醯基酯、異丙醇、丙二醇、液體石蠟、黃原膠、羧基-偏亞硫酸氫鹽、依地酸鈉、苯甲酸鈉、偏亞硫酸氫鉀、柚子晶籽提取物、甲基磺醯基甲烷(MSM)、乳酸、甘胺酸、維他命(例如維他命A及E)及乙酸鉀。
在某些實施例中，可藉由混合本文所闡述之化學實體與適宜非刺激性賦形劑或載劑(例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)來製備栓劑，該等賦形劑或載劑在環境溫度下係固體，但在體溫下係液體且由此在直腸中融化並釋放活性化合物。在其他實施例中，用於直腸投與之組合物呈灌腸劑形式。
在其他實施例中，本文所闡述之化合物或其醫藥組合物適於藉由經口投與方式(例如固體或液體劑型)經局部遞送至消化道或胃腸道。
用於經口投與之固體劑型包含膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及粒劑。在該等固體劑型中，將化學實體與一或多種醫藥上可接受之賦形劑(例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下物質混合：a)填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸，b)黏合劑，例如羧甲基酸纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠，c)保濕劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)溶液阻滯劑，例如石蠟，f)吸收促進劑，例如四級銨化合物，g)潤濕劑，例如鯨蠟硬脂醇及甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑，例如高嶺土及膨潤土，及i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下，該劑型亦可包括緩衝劑。在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可採用類似類型之固體組合物作為填充劑。
在一實施例中，組合物將採用單位劑型之形式(例如丸劑或錠劑)且由此組合物可含有本文所提供之化學實體以及稀釋劑(例如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣或諸如此類)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂或諸如此類)及黏合劑(例如澱粉、膠阿拉伯膠、聚乙烯基吡咯啶、明膠、纖維素、纖維素衍生物或諸如此類)。在另一固體劑型中，將粉劑、丸(marume)、溶液或懸浮液(例如於碳酸丙二酯、植物油、PEG、泊洛沙姆124或三甘油酯中)囊封於膠囊(明膠或纖維素基膠囊)中。亦考慮其中一或多種本文所提供之化學實體或其他活性劑物理分離之單位劑型；例如每一藥物之具粒劑膠囊(或於膠囊中之錠劑)；雙層錠劑；兩室凝膠帽等。亦考慮腸溶包衣或延遲釋放之口服劑型。
其他生理上可接受之化合物包含潤濕劑、乳化劑、分散劑或尤其可用於防止微生物之生長或作用之防腐劑。各種防腐劑已眾所周知且包含(例如)苯酚及抗壞血酸。
在某些實施例中，賦形劑無菌且通常不含不期望物質。可藉由習用、熟知滅菌技術將該等組合物滅菌。對於各種口服劑型賦形劑(例如錠劑及膠囊)而言，無需無菌性。USP/NF標準通常足矣。
在某些實施例中，固體口服劑型可進一步包含一或多種在化學上及/或結構上使組合物易於將化學實體遞送至胃或下胃腸道(例如上行結腸及/或橫行結腸及/或遠端結腸及/或小腸)之組分。實例性調配技術闡述於(例如) Filipski, K.J.等人， Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013 , 13,776 -802中，該文獻之全部內容以引用方式併入本文中。
實例包含上胃腸道靶向技術，例如Accordion Pill (Intec Pharma)、漂浮膠囊及能夠黏附至黏膜壁之材料。
其他實例包含下胃腸道靶向技術。為靶向腸道中之各個區域，可利用若干腸溶/pH反應性包衣及賦形劑。該等材料通常係經設計以在特定pH範圍下溶解或腐蝕之聚合物，該等特定pH範圍係基於期望藥物釋放之胃腸道區進行選擇。該等材料亦用於保護酸不穩定藥物免受胃液影響或在活性成分可刺激上胃腸道之情形下限制暴露(例如鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素系列、Coateric (聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、Eudragit系列(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)及Marcoat)。其他技術包含對胃腸道中之局部菌群具有反應之劑型、壓力受控之結腸遞送膠囊及Pulsincap。
眼用組合物可包含(但不限於)下列各項中之任一者或多者：黏稠元(例如羧甲基纖維素、甘油、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙二醇)；穩定劑(例如普羅尼克(Pluronic) (三嵌段共聚物)、環糊精)；防腐劑(例如苯紮氯銨(Benzalkonium chloride)、ETDA、SofZia (硼酸、丙二醇、山梨醇及氯化鋅；Alcon Laboratories, Inc.)、Purite (穩定化氧氯複合物；Allergan, Inc.))。
局部組合物可包含軟膏及乳霜。軟膏係通常基於礦脂或其他石油衍生物之半固體製劑。含有所選活性劑之乳霜通常係黏性液體或半固體乳液，且通常係水包油型或油包水型。乳霜基質通常可使用水洗滌，且含有油相、乳化劑及水相。油相(有時亦稱為「內部」相)通常包括礦脂及脂肪醇(例如鯨蠟或硬脂醇)；水相通常(但未必)體積超過油相，且通常含有保濕劑。乳霜調配物中之乳化劑通常係非離子、陰離子、陽離子或兩性表面活性劑。對於其他載劑或媒劑而言，軟膏基質應係惰性、穩定、非刺激及非敏感的。
在前述實施例中之任一者中，本文所闡述之醫藥組合物可包含下列各項中之一或多者：脂質、雙層間交聯多層囊泡、基於聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸) [PLGA]或基於聚酐之生物可降解奈米顆粒或微顆粒及奈米多孔顆粒支撐之脂質雙層。
劑量
然而，劑量可端視患者需求、所治療病狀之嚴重程度及所採用之特定化合物而變化。可由熟習醫學技術者來確定用於特定情況之適當劑量。可分開總日劑量且全天逐份投與或藉由提供連續遞送之方式來投與。
在一些實施例中，以約0.001 mg/Kg至約500 mg/Kg (例如約0.01 mg/Kg至約100 mg/Kg、約0.01 mg/Kg至約10 mg/Kg、約0.01 mg/Kg至約1 mg/Kg、約0.01 mg/Kg至約0.1 mg/Kg、約0.1 mg/Kg至約100 mg/Kg、約0.1 mg/Kg至約10 mg/Kg)之劑量投與本文所闡述之化合物。
方案可每日(例如以單一劑量形式或以兩個或更多個分開劑量形式)或非每日(例如每隔一天、每兩天、每三天、每週一次、每週兩次、每兩週一次、每月一次)投與前述劑量。
在一些實施例中，本文所闡述之化合物之投與時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更久。在另一實施例中，停止投與之時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更久。在一實施例中，經一定時間段治療將化合物投與個體，隨後間隔一定時間段。在另一實施例中，在第一時段投與治療化合物且在第一時段後係第二時段，其中在第二時段期間停止投與，隨後係開始投與治療化合物之第三時段，且然後在第三時段後係停止投與之第四時段。在此實施例之一態樣中，將投與治療化合物一定時段且隨後停止投與一定時段重複確定或不確定時間段。在另一實施例中，投與時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更久。在另一實施例中，停止投與之時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更久。
治療方法在一些實施例中，提供治療具有如下病狀、疾病或病症之個體之方法：其中增加(例如過度)之STING活性(例如STING信號傳導)有助於該病狀、疾病或病症(例如免疫病症、癌症)之病理學及/或症狀及/或進展。
適應症在一些實施例中，病狀、疾病或病症係癌症。癌症之非限制性實例包含黑色素瘤、癌瘤、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴樣惡性腫瘤。該等癌症之更特定實例包含乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、腎癌(kidney or renal cancer)、透明細胞癌、肺癌(包含小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌及肺鱗狀癌)、鱗狀細胞癌(例如上皮鱗狀細胞癌)、子宮頸癌、卵巢癌、前列腺癌、前列腺贅瘤、肝癌、膀胱癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌(gastric or stomach cancer) (包含胃腸道癌、胃腸道基質腫瘤)、胰臟癌、頭頸癌、神經膠母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、星形細胞瘤、卵泡膜細胞瘤、雄性細胞瘤、肝細胞瘤、血液學惡性腫瘤(包含非何傑金氏淋巴瘤(non-Hodgkins lymphoma，NHL)、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良病症、骨髓增殖性病症、慢性骨髓性白血病及急性血液學惡性腫瘤)、子宮內膜或子宮癌、子宮內膜異位症、子宮內膜基質肉瘤、纖維肉瘤、絨毛膜癌、唾液腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、食管癌、肝癌、肛門癌、陰莖癌、鼻咽癌、喉癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、肥大細胞肉瘤、卵巢肉瘤、子宮肉瘤、黑色素瘤、惡性間皮瘤、皮膚癌、神經鞘瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、神經母細胞瘤、神經外胚層腫瘤、橫紋肌肉瘤、成骨性肉瘤、平滑肌肉瘤、尤恩氏肉瘤(Ewing Sarcoma)、周邊原始神經外胚層腫瘤、泌尿道癌、甲狀腺癌、維爾姆斯氏腫瘤以及與斑痣性錯構瘤病相關之異常血管增殖、水腫(例如與腦腫瘤相關者)及梅格斯氏症候群(Meigs' syndrome)。在一些情形下，癌症係黑色素瘤。
在一些實施例中，病狀、疾病或病症係神經學病症，包含涉及中樞神經系統(腦、腦幹及小腦)、周邊神經系統(包含顱神經)及自主神經系統(一部分位於中樞及周邊神經系統中)之病症。癌症之非限制性實例包含後天性癲癇失語症；急性瀰慢性腦脊髓炎；腎上腺腦白質營養不良；年齡相關性黃斑退化；胼胝體發育不全；失認症；艾卡迪症候群(Aicardi syndrome)；亞歷山大病(Alexander disease)；阿爾珀斯病(Alpers' disease)；交叉性肢體癱瘓；阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)；血管性癡呆；肌萎縮側索硬化；無腦畸形；天使症候群(Angelman syndrome)；血管瘤病；缺養症；失語症；失用症；蛛網膜囊腫；蛛網膜炎；阿-蔡二氏畸形(Anronl-Chiari malformation)；動靜脈畸形；阿斯佩格症候群(Asperger syndrome)；運動失調性毛細血管擴張症；注意力缺陷伴多動病症；自閉症；自主神經功能障礙；背痛；巴登氏病(Batten disease)；貝切特氏病(Behcet's disease)；貝爾麻痹(Bell's palsy)；良性本質瞼痙攣；良性局部肌萎縮；良性顱內高壓；賓斯旺格病(Binswanger's disease)；眼瞼痙攣；布洛克-蘇茲貝克症候群(Bloch Sulzberger syndrome)；臂叢神經損傷；腦膿腫；腦損傷；腦腫瘤(包含多形性膠質母細胞瘤)；脊髓腫瘤；布朗-塞卡爾症候群(Brown-Sequard syndrome)；卡納萬病(Canavan disease)；腕道症候群；灼性神經痛；中樞性疼痛症候群；腦橋中央髓鞘溶解；頭部病症；腦動脈瘤；腦動脈硬化症；大腦萎縮；大腦性巨人症；大腦性麻痹；夏-馬-圖三氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)；化學療法誘導性神經病及神經性疼痛；恰裡畸形(Chiari malformation)；舞蹈病；慢性炎症性脫髓鞘性多發性神經病；慢性疼痛；慢性區域性疼痛症候群；科-勒二氏症候群(Coffin Lowry syndrome)；昏迷，包含持續性植物人狀態；先天性面癱；皮質基底退化；顱動脈炎；顱縫早閉；克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)；積累性創傷病症；庫興氏症候群(Cushing's syndrome)；巨細胞包涵體病；巨細胞病毒感染；舞蹈眼-舞蹈足症候群；丹-沃二氏症候群(Dandy-Walker syndrome)；道森病(Dawson disease)；德摩西埃症候群(De Morsier's syndrome)；德熱裡納-克隆普克麻痹(Dejerine-Klumke palsy)；癡呆；皮肌炎；糖尿病神經病變；彌漫性硬化；自主神經機能異常；書寫困難；誦讀困難；張力失常；早期幼兒癲癇性腦病；空蝶鞍症候群；腦炎；腦疝；腦三叉神經血管瘤病；癲癇症；歐勃麻痹(Erb's palsy)；特發性震顫；法布裡病(Fabry's disease)；法爾症候群(Fahr's syndrome)；昏厥；家族性痙攣性癱瘓；發熱性驚厥；菲希爾症候群(Fisher syndrome)；弗裡德賴希共濟失調症(Friedreich's ataxia)；額顳骨癡呆症及其他「tau病變」；高歇氏病(Gaucher's disease)；格斯特曼症候群(Gerstmann's syndrome)；巨細胞動脈炎；巨細胞性包涵體病；球樣細胞腦白質營養不良；格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)；HTLV-1相關性脊髓病；哈-斯二氏病(Hallervorden-Spatz disease)；頭部損傷；頭痛；半面痙攣；遺傳性痙攣性截癱；遺傳病性多神經炎樣共濟失調；耳部帶狀疱疹；帶狀疱疹；平山症候群(Hirayama syndrome)；HIV相關性癡呆及神經病(以及AIDS之神經表現)；前腦無裂畸形；亨廷頓氏病(Huntington's disease)及其他聚麩醯胺酸重複疾病；積水性無腦畸形；腦積水；皮質醇增多症；缺氧；免疫介導性腦脊髓炎；包涵體肌炎；色素失調症；嬰兒植烷酸貯積病；嬰兒雷弗蘇姆病infantile refsum disease)；嬰兒痙攣；炎性肌病；顱內囊腫；顱內高壓；朱伯特症候群(Joubert syndrome)；科姆斯-塞爾症候群(Kearns-Sayre syndrome)；肯尼迪氏病(Kennedy disease)；金斯布林納症候群(Kinsbourne syndrome)；克-費二氏症候群(Klippel Feil syndrome)；克拉伯病(Krabbe disease)；庫格爾貝格-韋蘭德病(Kugelberg-Welander disease)；庫魯病(kuru)；拉福拉病(Lafora disease)；朗-愛二氏肌無力症候群(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)；蘭達-克萊夫納症候群(Landau-Kleffner syndrome)；延髓外側(瓦倫貝克(Wallenberg))症候群；學習失能；利氏病(Leigh's disease)；倫諾克斯-加斯托症候群(Lennox-Gustaut syndrome)；萊-萘二氏症候群(Lesch-Nyhan syndrome)；腦白質營養不良症；路易體癡呆(Lewy body dementia)；無腦回；閉鎖症候群；盧-格裡格病(Lou Gehrig's disease)(亦即運動神經元病或肌萎縮側索硬化)；腰椎間盤病；萊姆病(Lyme disease) –神經後遺症；馬-約病(Machado-Joseph disease)；腦肥大；巨腦；邁-羅二氏症候群(Melkersson-Rosenthal syndrome)；美尼爾病(Menieres disease)；髓膜炎；門克斯病(Menkes disease)；異染性腦白質營養不良；小頭畸型；偏頭痛；米勒·費希爾症候群(Miller Fisher syndrome)；小中風；線粒體肌病；默比烏斯症候群(Mobius syndrome)；單肢肌萎縮；運動神經元病；腦底異常血管網病；黏多糖累積病；多發梗塞性癡呆；多灶性運動神經病；多發性硬化及其他去髓鞘病症；具有位置性低血壓之多系統萎縮；肌營養不良症；重症肌無力；去髓鞘瀰慢性硬化；嬰兒肌陣攣性腦病；肌陣攣；肌病；肌強直；嗜眠症；神經纖維瘤病；神經阻滯劑惡性症候群；AIDS之神經表現；狼瘡之神經後遺症；神經性肌強直；神經元臘樣脂褐質症；腦神經元移行異常；尼曼皮克病(Niemann-Pick disease)；奧沙利文-麥克勞德症候群(O'Sullivan-McLeod syndrome)；枕部神經痛；隱性脊柱神經管閉合不全序列徵；大田原症候群(Ohtahara syndrome)；橄欖體腦橋小腦萎縮；斜視性眼陣攣；視神經炎；直立性低血壓；過度使用症候群；感覺異常；帕金森氏病(Parkinson's disease)；先天性副肌強直症；副腫瘤性疾病；陣發性發作；帕-羅二氏症候群(Parry Romberg syndrome)；佩-梅二氏病(Pelizaeus-Merzbacher disease)；週期性癱瘓；周邊神經病；疼痛性神經病及神經性疼痛；持續性植物人狀態；全身性發育遲緩；旋光性噴嚏反射；植烷酸貯積病；匹克病(Pick's disease)；神經挾捏；垂體瘤；多肌炎；腦穿通畸形；小兒麻痹症後期症候群；帶狀疱疹後神經痛；感染後腦脊髓炎；體位性低血壓；帕-魏二氏症候群(Prader-Willi syndrome)；原發性側索硬化症；朊病毒病；進展性一側面萎縮；進展性多灶性白質腦病；進展性硬化性灰質萎縮；進展性核上麻痹；假腦瘤；拉姆齊-亨特症候群(Ramsay-Hunt syndrome) (I及II型)；羅斯默森氏腦炎(Rasmussen's encephalitis)；反射性交感神經營養不良症候群；雷夫敘姆病(Refsum disease)；重複性運動病症；重複性壓迫損傷；不寧腿症候群；反轉錄病毒相關性脊髓病；蕾特氏症候群(Rett syndrome)；雷依氏症候群(Reye's syndrome)；舞蹈病(Saint Vitus dance)；山德霍夫氏病(Sandhoff disease)；謝耳德病(Schilder's disease)；腦裂；透明隔-視神經發育不良；驚嚇嬰兒症候群；帶狀疱疹；夏伊-德雷格症候群(Shy-Drager syndrome)；薛格連氏症候群(Sjögren's syndrome)；睡眠呼吸暫停；索托斯症候群(Soto's syndrome)；痙攣狀態；脊柱裂；脊髓損傷；脊髓腫瘤；脊髓性肌萎縮；僵人症候群(Stiff-Person syndrome)；中風；斯特奇-韋伯二氏症候群(Sturge-Weber syndrome)；亞急性硬化性全腦炎；皮層下動脈硬化性腦病；西德納姆舞蹈病(Sydenham chorea)；暈厥；脊髓空洞症；遲發性運動障礙；泰-薩克斯病(Tay-Sachs disease)；顳動脈炎；脊髓牽扯症候群；湯姆森病(Thomsen disease)；胸廓出口症候群；三叉神經痛症(Tic Douloureux)；托德氏麻痹(Todd's paralysis)；多動穢語症候群；短暫性腦缺血發作；傳播性海綿狀腦病；橫貫性脊髓炎；外傷性腦損傷；顫抖；三叉神經痛；熱帶痙攣性輕截癱；結節性硬化症；血管性癡呆(多發梗塞性癡呆)；血管炎，包含顳動脈炎；希林二氏病(Von Hippel-Lindau disease)；瓦倫伯格氏症候群(Wallenberg's syndrome)；韋德尼希-霍夫曼病(Werdnig-Hoffman disease)；韋斯特症候群(West syndrome)；頸椎戳傷；威廉斯症候群(Williams syndrome)；威爾森氏病(Wildon's disease)；肌萎縮性側束硬化症及澤韋格症候群(Zellweger syndrome)。
在一些實施例中，病狀、疾病或病症係STING相關病狀，例如I型干擾素病變(例如嬰兒期發作之STING相關血管病變(SAVI))、艾卡迪-古蒂雷斯症候群(AGS)、遺傳狼瘡形式及發炎相關病症(例如全身性紅斑狼瘡及類風濕性關節炎)。在某些實施例中，病狀、疾病或病症係自體免疫疾病(例如胞質DNA觸發性自體發炎性疾病)。非限制性實例包含類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化、發炎性腸病(IBD) (包括克羅恩氏病(Crohn disease，CD)及潰瘍性結腸炎(UC))，其係具有多基因易感性之慢性發炎性病狀。在某些實施例中，病狀係發炎性腸病。在某些實施例中，病狀係克羅恩氏病、自體免疫結腸炎、醫源性自體免疫結腸炎、潰瘍性結腸炎、由一或多種化學治療劑誘導之結腸炎、藉由使用接受性細胞療法之治療誘導之結腸炎、與一或多種同種免疫疾病(例如移植物抗宿主病，例如急性移植物抗宿主病及慢性移植物抗宿主病)相關之結腸炎、放射性腸炎、膠原性結腸炎、淋巴球性結腸炎、顯微鏡下結腸炎及放射性腸炎。在該等實施例中之某些中，病狀係同種免疫疾病(例如移植物抗宿主病，例如急性移植物抗宿主病及慢性移植物抗宿主病)、乳糜瀉、刺激性腸症候群、類風濕性關節炎、狼瘡、硬皮症、牛皮癬、皮膚T細胞淋巴瘤、眼色素層炎及黏膜炎(例如口腔黏膜炎、食管黏膜炎或腸黏膜炎)。
在一些實施例中，藉由STING調節免疫系統可治療疾病，包含由外來病原體引起之疾病。可藉由本發明方法治療及/或預防之實例性外來病原體感染包含細菌(例如革蘭氏陽性(gram-positive)或革蘭氏陰性(gram-negative)細菌)感染、真菌感染、寄生蟲感染及病毒感染。在本發明之一實施例中，感染係細菌感染(例如大腸桿菌( E. coli) 、克雷伯氏肺炎菌( Klebsiella pneumoniae) 、銅綠假單胞菌( Pseudomonas aeruginosa)、沙門桿菌屬( Salmonella spp.)、金黃色葡萄球菌( Staphylococcus aureus)、鏈球菌屬( Streptococcus spp.)或萬古黴素(vancomycin)抗性腸球菌之感染)或敗血症。在另一實施例中，感染係真菌感染(例如黴菌、酵母或高等真菌之感染)。在再一實施例中，感染係寄生蟲感染(例如單細胞或多細胞寄生蟲(包含腸形鞭毛蟲( Giardia duodenalis) 、小隱孢子蟲( Cryptosporidium parvum) 、環胞子蟲( Cyclospora cayetanensis) 及弓形蟲( Toxoplasma gondiz))之感染)。在又一實施例中，感染係病毒感染(例如與AIDS、禽流感、水痘、感冒瘡、普通感冒、胃腸炎、腺熱、流行性感冒、麻疹、腮腺炎、咽炎、肺炎、風疹、SARS及下或上呼吸道感染(例如呼吸道融合病毒)相關之病毒之感染)。
在一些實施例中，病狀、疾病或病症係B型肝炎(例如參見WO 2015/061294)。
在一些實施例中，病狀、疾病或病症係選自心血管疾病(包含例如心肌梗塞)。
在一些實施例中，病狀、疾病或病症係年齡相關性黃斑退化。
在一些實施例中，病狀、疾病或病症係黏膜炎(亦稱為口炎)，其可因化學療法或輻射療法(單獨或組合)以及藉由暴露於輻射療法背景外之輻射引起之損害而發生。
在一些實施例中，病狀、疾病或病症係眼色素層炎，其係葡萄膜發炎(例如前眼色素層炎，例如虹膜睫狀體炎或虹膜炎；中間眼色素層炎(亦稱為睫狀體扁平部炎)；後眼色素層炎；或脈絡膜視網膜炎，例如全眼色素層炎)。
在一些實施例中，病狀、疾病或病症係選自由以下組成之群：癌症、神經學病症、自體免疫疾病、B型肝炎、眼色素層炎、心血管疾病、年齡相關性黃斑退化及黏膜炎。
再其他實例可包含彼等論述於本文中及下文所考慮組合療法方案中之適應症。
組合療法 本發明考慮單一療法方案以及組合療法方案。
在一些實施例中，本文所闡述之方法可進一步包含與投與本文所闡述之化合物相組合投與一或多種其他療法(例如一或多種其他治療劑及/或一或多種治療方案)。
在某些實施例中，本文所闡述之方法可進一步包含投與一或多種其他癌症療法。
一或多種其他癌症療法可包含(但不限於)手術、放射療法、化學療法、毒素療法、免疫療法、冷療法、癌症疫苗(例如HPV疫苗、B型肝炎疫苗、Oncophage、Provenge)及基因療法以及其組合。免疫療法包含(但不限於)接受性細胞療法、衍生幹細胞及/或樹突狀細胞、輸血、灌洗及/或其他治療(包含(但不限於)冷凍腫瘤)。
在一些實施例中，一或多種其他癌症療法係化學療法，其可包含投與一或多種其他化學治療劑。
在某些實施例中，其他化學治療劑係免疫調節部分，例如免疫檢查點抑制劑。在該等實施例中之某些中，免疫檢查點抑制劑靶向選自由以下組成之群之免疫檢查點受體：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1 - PD-L1、PD-1 - PD-L2、介白素-2 (IL-2)、吲哚胺2,3-二氧合酶(IDO)、IL-10、轉變生長因子-β (TGFβ)、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白3 (TIM3或HAVCR2)、半乳糖凝集素9 - TIM3、磷脂醯絲胺酸- TIM3、淋巴球活化基因3蛋白(LAG3)、MHC II類- LAG3、4-1BB-4-1BB配體、OX40-OX40配體、GITR、GITR配體- GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40配體、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM - BTLA、HVEM - CD160、HVEM - LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80 - PDL-1、PDL2 - CD80、 CD244、CD48 - CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOS配體、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、嗜乳脂蛋白(包含BTNL2)、Siglec家族、TIGIT及PVR家族成員、KIR、ILT及LIR、NKG2D及NKG2A、MICA及MICB、CD244、CD28、CD86 - CD28、CD86 - CTLA、CD80 - CD28、CD39、CD73腺苷-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、磷脂醯絲胺酸、TIM3、磷脂醯絲胺酸- TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、神經纖毛蛋白、CD160、CD30及CD155；例如CTLA-4或PD1或PD-L1)。例如參見Postow, M. J. Clin. Oncol. 2015, 33, 1。
在該等實施例中之某些中，免疫檢查點抑制劑係選自由以下組成之群：烏瑞魯單抗(Urelumab)、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、瓦利珠單抗(Varlilumab)、CP-870893、派姆單抗(Pembrolizumab) (PD1)、尼沃魯單抗(Nivolumab) (PD1)、阿替珠單抗(Atezolizumab) (先前之MPDL3280A) (PDL1)、MEDI4736 (PD-L1)、阿維魯單抗(Avelumab) (PD-L1)、PDR001 (PD1)、BMS-986016、MGA271、利麗魯單抗(Lirilumab)、IPH2201、艾瑪土珠單抗(Emactuzumab)、INCB024360、紮魯替布(Galunisertib)、武羅魯單抗(Ulocuplumab)、BKT140、巴維昔單抗(Bavituximab)、CC-90002、貝伐珠單抗以及MNRP1685A及MGA271。
在某些實施例中，其他化學治療劑係烷基化劑。烷基化劑如此命名係因為其能夠在存在於細胞(包含(但不限於)癌細胞)中之條件下烷基化許多親核性官能基。在另一實施例中，烷基化劑包含(但不限於)順鉑、卡鉑、雙氯乙基甲胺、環磷醯胺、氮芥苯丁酸、異環磷醯胺及/或奧沙利鉑。在一實施例中，烷基化劑可藉由與生物重要分子中之胺基、羧基、硫氫基及磷酸基形成共價鍵以損害細胞功能來發揮作用，或其可藉由修飾細胞DNA來來發揮作用。在另一實施例中，烷基化劑係合成物、半合成物或衍生物。
在某些實施例中，其他化學治療劑係抗代謝物。抗代謝物偽裝為嘌呤或嘧啶(DNA之結構單元)且通常防止該等物質在(細胞週期之) 「S」期期間被納入DNA中，從而終止正常發育及分裂。抗代謝物亦可影響RNA合成。在一實施例中，抗代謝物包含(但不限於)硫唑嘌呤及/或巰嘌呤。在另一實施例中，抗代謝物係合成物、半合成物或衍生物。
在某些實施例中，其他化學治療劑係植物生物鹼及/或類萜。該等生物鹼類係衍生自植物且通常藉由防止微管功能來阻斷細胞分裂。在一實施例中，植物生物鹼及/或類萜係長春花生物鹼、鬼臼毒素(podophyllotoxin)及/或紫杉烷。長春花生物鹼通常結合至微管蛋白上之特定位點，從而抑制微管蛋白組裝成微管(通常在細胞週期之M期期間)。在一實施例中，長春花生物鹼係衍生自(但不限於)馬達加斯加長春花(Madagascar periwinkle)、白長春花(Catharanthus roseus) (先前稱為日日春(Vinca rosea))。在一實施例中，長春花生物鹼包含(但不限於)長春新鹼、長春鹼、長春瑞濱及/或長春地辛。在一實施例中，紫杉烷包含(但不限於)紫杉醇、太平洋紫杉醇(Paclitaxel)及/或多西他賽。在另一實施例中，植物生物鹼或類萜係合成物、半合成物或衍生物。在另一實施例中，鬼臼毒素係(但不限於)依託泊苷及/或替尼泊苷。在一實施例中，紫杉烷係(但不限於)多西他賽及/或奧他賽(ortataxel)。在一實施例中，癌症治療劑係拓撲異構酶。拓撲異構酶係維持DNA之拓撲結構之必需酶。抑制I型或II型拓撲異構酶可藉由擾亂適當DNA超螺旋來干擾DNA之轉錄及複製。在另一實施例中，拓撲異構酶係(但不限於)I型拓撲異構酶抑制劑或II型拓撲異構酶抑制劑。在一實施例中，I型拓撲異構酶抑制劑係(但不限於)喜樹鹼。在另一實施例中，喜樹鹼係(但不限於)依沙替康(exatecan)、伊立替康、勒托替康(lurtotecan)、托泊替康、BNP 1350、CKD 602、DB 67 (AR67)及/或ST 1481。在一實施例中，II型拓撲異構酶抑制劑係(但不限於)表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)。在另一實施例中，表鬼臼毒素係(但不限於)安吖啶、依託泊苷、磷酸依託泊苷及/或替尼泊苷。在另一實施例中，拓撲異構酶係合成物、半合成物或衍生物，包含發現於自然界中者，例如(但不限於)表鬼臼毒素(天然存在於美國五月果(American Mayapple) (美洲鬼臼(Podophyllum peltatum))之根部中之物質)。
在某些實施例中，其他化學治療劑係類芪。在另一實施例中，類芪包含(但不限於)白藜蘆醇(Resveratrol)、四羥反式芪(Piceatannol)、赤松素(Pinosylvin)、紫檀芪(Pterostilbene)、α-葡萄素(Viniferin)、白蘞素(Ampelopsin) A、白蘞素E、迪普奈辛(Diptoindonesin) C、迪普奈辛F、ε-葡萄素、彎曲素(Flexuosol) A、精奈素(Gnetin) H、海絲藜醇(Hemsleyanol) D、坡壘屬酚(Hopeaphenol)、反式-迪普奈辛B、白皮杉醇葡萄糖苷(Astringin)、白藜蘆醇糖苷(Piceid)及迪普奈辛A。在另一實施例中，類芪係合成物、半合成物或衍生物。
在某些實施例中，其他化學治療劑係細胞毒性抗生素。在一實施例中，細胞毒性抗生素係(但不限於)放線菌素、蒽二酮、蒽環、沙立度胺(thalidomide)、二氯乙酸、菸鹼酸、2-去氧葡萄糖及/或氯法齊明(chlofazimine)。在一實施例中，放線菌素係(但不限於)放線菌素D、桿菌肽(bacitracin)、黏菌素(colistin) (多黏菌素(polymyxin) E)及/或多黏菌素B。在另一實施例中，蒽二酮係(但不限於)米托蒽醌(mitoxantrone)及/或匹杉瓊(pixantrone)。在另一實施例中，蒽環係(但不限於)博來黴素、多柔比星(阿德力黴素(Adriamycin))、柔紅黴素(道諾黴素(daunomycin))、表柔比星、伊達比星、絲裂黴素、普卡黴素及/或戊柔比星。在另一實施例中，細胞毒性抗生素係合成物、半合成物或衍生物。
在某些實施例中，其他化學治療劑係選自內皮抑素、血管生成素(angiogenin)、血管抑素(angiostatin)、趨化介素、血管抑制蛋白(angioarrestin)、血管抑素(纖維蛋白溶酶原片段)、基底膜膠原源抗血管生成因子(腫瘤抑素(tumstatin)、血管能抑素(canstatin)或抑制蛋白(arrestin))、抗血管生成抗凝血酶III、信號轉導抑制劑、軟骨源抑制劑(CDI)、CD59補體片段、纖連蛋白片段、gro-β、肝素酶、肝素六醣片段、人類絨毛膜促性腺激素(hCG)、干擾素α/β/γ、干擾素可誘導蛋白(IP-10)、介白素-12、三環5 (纖維蛋白溶酶原片段)、金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)、2-甲氧基雌二醇、胎盤核糖核酸酶抑制劑、纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑、血小板因子-4 (PF4)、泌乳素16 kD片段、多育麴菌素相關性蛋白(PRP)、各種類視色素、四氫皮質醇-S、凝血酶敏感蛋白-1 (TSP-1)、轉變生長因子-β (TGF-β)、血管抑制素、血管抑制因子(鈣網織蛋白片段)及諸如此類。
在某些實施例中，其他化學治療劑係選自乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)、六甲蜜胺(altretamine)、脫水長春鹼(anhydrovinblastine)、奧裡斯他汀(auristatin)、貝沙羅汀(bexarotene)、比卡魯胺、BMS 184476、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺醯胺、博來黴素、N,N-二甲基-L-纈胺醯基-L-纈胺醯基-N-甲基-L-纈胺醯基-L-脯胺醯基-1-L脯胺酸-第三丁基醯胺、惡病質素(cachectin)、西馬多丁(cemadotin)、氮芥苯丁酸、環磷醯胺、3′,4′-二去氫-4′-去氧-8′-去甲長春鹼、多西紫杉醇(docetaxol)、多西他賽(doxetaxel)、環磷醯胺、卡鉑、卡莫司汀(carmustine)、順鉑、念珠藻素(cryptophycin)、環磷醯胺、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine) (DTIC)、更生黴素(dactinomycin)、柔紅黴素、地西他濱多拉斯他汀(decitabine dolastatin)、多柔比星(阿德力黴素)、依託泊苷、5-氟尿嘧啶、非那雄胺(finasteride)、氟他胺、羥基脲(hydroxyurea)及羥基脲紫杉烷、異環磷醯胺、利阿唑(liarozole)、氯尼達明(lonidamine)、洛莫司汀(lomustine) (CCNU)、MDV3100、雙氯乙基甲胺(氮芥(nitrogen mustard))、美法侖(melphalan)、羥乙基磺酸米伏布林(mivobulin isethionate)、利索新(rhizoxin)、色替納弗(sertenef)、鏈脲菌素(streptozocin)、絲裂黴素、胺甲喋呤(methotrexate)、紫杉烷、尼魯米特、奧那司酮(onapristone)、太平洋紫杉醇、潑尼氮芥(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、RPR109881、磷酸雌莫司汀(stramustine phosphate)、他莫昔芬(tamoxifen)、他索那敏(tasonermin)、紫杉醇、維甲酸(tretinoin)、長春鹼、長春新鹼、硫酸長春地辛及長春氟寧(vinflunine)。
在某些實施例中，其他化學治療劑係鉑、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、雙氯乙基甲胺、環磷醯胺、氮芥苯丁酸、硫唑嘌呤、巰嘌呤、長春新鹼、長春鹼、長春瑞濱、長春地辛、依託泊苷及替尼泊苷、太平洋紫杉醇、多西他賽、伊立替康、托泊替康、安吖啶、依託泊苷、磷酸依託泊苷、替尼泊苷、5-氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、胺甲喋呤、吉西他濱(gemcitabine)、紫杉烷、甲醯四氫葉酸、絲裂黴素C、替加氟-尿嘧啶(Tegafur-uracil)、伊達比星、氟達拉濱(fludarabine)、米托蒽醌、異環磷醯胺及多柔比星。其他藥劑包含mTOR (雷帕黴素(rapamycin)之哺乳動物靶)抑制劑，包含(但不限於)雷帕黴素、依維莫司(everolimus)、替西羅莫司(temsirolimus)及地弗莫司(deforolimus)。
在再其他實施例中，其他化學治療劑可選自美國專利7,927,613中所述者，該專利之全部內容以引用方式併入本文中。
在一些實施例中，其他治療劑及/或方案係可使用於治療其他STING相關病狀者，該等病狀係(例如) I型干擾素病變(例如嬰兒期發作之STING相關血管病變(SAVI))、艾卡迪-古蒂雷斯症候群(AGS)、遺傳狼瘡形式及發炎相關病症(例如全身性紅斑狼瘡及類風濕性關節炎)及諸如此類。
用於治療類風濕性關節炎之其他治療劑及/或方案之非限制性實例包含非類固醇抗發炎藥(NSAID；例如布洛芬(ibuprofen)及萘普生(naproxen))、皮質類固醇(例如普賴松(prednisone))、疾病改良性抗風濕藥(DMARD；例如胺甲喋呤(Trexall®、Otrexup®、Rasuvo®、Rheumatrex®)、來氟米特(leflunomide) (Arava®)、羥基氯喹(Plaquenil)、PF-06650833、艾拉莫德(iguratimod)、托法替尼(tofacitinib) (Xeljanz®)、ABBV-599、埃布替尼(evobrutinib)及柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine) (Azulfidine®))及生物劑(例如阿巴他塞(abatacept) (Orencia®)、阿達木單抗(Humira®)、阿那白滯素(anakinra) (Kineret®)、賽妥珠單抗(certolizumab) (Cimzia®)、依那西普(etanercept) (Enbrel®)、戈利木單抗(Simponi®)、英夫利昔單抗(Remicade®)、利妥昔單抗(Rituxan®)、托珠單抗(Actemra®)、維巴麗珠單抗(vobarilizumab)、撒裡路單抗(sarilumab) (Kevzara®)、蘇金單抗(secukinumab)、ABP 501、CHS-0214、ABC-3373及托珠單抗(ACTEMRA®))。
用於治療狼瘡之其他治療劑及/或方案之非限制性實例包含類固醇、局部免疫調節劑(例如他克莫司(tacrolimus)軟膏(Protopic®)及吡美莫司(pimecrolimus)乳霜(Elidel®))、沙立度胺(Thalomid®)、非類固醇抗發炎藥(NSAID；例如布洛芬及萘普生)、抗瘧疾藥(例如羥基氯喹(Plaquenil))、皮質類固醇(例如普賴松)及免疫調節劑(例如埃布替尼、伊伯多胺(iberdomide)、伏環孢素(voclosporin)、塞那莫德(cenerimod)、硫唑嘌呤(Imuran®)、環磷醯胺(Cytoxan®、Neosar®、Endoxan®)及環孢素(Neoral、Sandimmune®、Gengraf®)及嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil))、巴瑞克替尼(baricitinb)、艾拉莫德、非戈替尼(filogotinib)、GS-9876、雷帕黴素及PF-06650833)以及生物劑(例如貝利木單抗(Benlysta®)、阿尼魯單抗(anifrolumab)、普瑞魯單抗(prezalumab)、MEDI0700、奧妥珠單抗(obinutuzumab)、維巴麗珠單抗、魯利珠單抗(lulizumab)、阿塞西普(atacicept)、PF-06823859及魯皮唑爾(lupizor)、利妥昔單抗、BT063、BI655064、BIIB059、阿地介白素(aldesleukin) (Proleukin®)、達匹利珠單抗(dapirolizumab)、依屈肽(edratide)、IFN-α-kinoid、OMS721、RC18、RSLV-132、替拉珠單抗(theralizumab)、XmAb5871及優特克單抗(ustekinumab) (Stelara®))。舉例而言，用於全身性紅斑狼瘡之非限制性治療劑包含非類固醇抗發炎藥(NSAID；例如布洛芬及萘普生)、抗瘧疾藥(例如羥基氯喹(Plaquenil))、皮質類固醇(例如普賴松)及免疫調節劑(例如伊伯多胺、伏環孢素、硫唑嘌呤(Imuran®)、環磷醯胺(Cytoxan®、Neosar®、Endoxan®)及環孢素(Neoral、Sandimmune®、Gengraf®)及嗎替麥考酚酯、巴瑞克替尼、非戈替尼及PF-06650833)及生物劑(例如貝利木單抗(Benlysta®)、阿尼魯單抗、普瑞魯單抗、MEDI0700、維巴麗珠單抗、魯利珠單抗、阿塞西普、PF-06823859、魯皮唑爾、利妥昔單抗、BT063、BI655064、BIIB059、阿地介白素(Proleukin®)、達匹利珠單抗、依屈肽、IFN-α-kinoid、RC18、RSLV-132、替拉珠單抗、XmAb5871及優特克單抗 (Stelara®))。作為另一實例，用於皮膚狼瘡之治療劑之非限制性實例包含類固醇、免疫調節劑(例如他克莫司軟膏(Protopic®)及吡美莫司乳霜(Elidel®))、GS-9876、非戈替尼及沙立度胺(Thalomid®)。亦可投與用於治療藥物誘導性及/或新生兒狼瘡之藥劑及方案。
用於治療嬰兒期發作之STING相關血管病變(SAVI)之其他治療劑及/或方案之非限制性實例包含JAK抑制劑(例如托法替尼、魯索利替尼(ruxolitinib)、非戈替尼(filgotinib)及巴瑞克替尼(baricitinib))。
用於治療艾卡迪-古蒂雷斯症候群(AGS)之其他治療劑及/或方案之非限制性實例包含物理療法、用於呼吸併發症之治療、用於發作之抗痙攣療法、管飼、核苷逆轉錄酶抑制劑(例如恩曲他濱(emtricitabine) (例如Emtriva®)、替諾福韋(tenofovir) (例如Viread®)、恩曲他濱/替諾福韋(例如Truvada®)、齊多夫定(zidovudine)、拉米夫定(lamivudine)及阿巴卡韋(abacavir))及JAK抑制劑(例如托法替尼、魯索利替尼、非戈替尼及巴瑞克替尼)。
用於治療IBD之其他治療劑及/或方案之非限制性實例包含6-巰嘌呤、AbGn-168H、ABX464、ABT-494、阿達木單抗、AJM300、阿麗福森(alicaforsen)、AMG139、安蘆珠單抗(anrukinzumab)、阿普斯特(apremilast)、ATR-107 (PF0530900)、自體CD34選擇性周邊血幹細胞移植、硫唑嘌呤、柏替木單抗(bertilimumab)、BI 655066、BMS-936557、聚乙二醇化賽妥珠單抗(Cimzia®)、可比托莫德(cobitolimod)、皮質類固醇(例如普賴松、甲基普賴蘇濃(Methylprednisolone)、普賴松)、CP-690,550、CT-P13、環孢素、DIMS0150、E6007、E6011、埃曲西莫德(etrasimod)、艾羅珠單抗(etrolizumab)、糞便微生物移植、非戈替尼、芬戈莫德(fingolimod)、非拉司特(firategrast) (SB-683699) (先前之T-0047)、GED0301、 GLPG0634、GLPG0974、古塞庫單抗(guselkumab)、戈利木單抗、GSK1399686、HMPL-004 (穿心蓮( Andrographis paniculata)提取物)、IMU-838、英夫利昔單抗、介白素2 (IL-2)、傑納斯激酶(Janus kinase，JAK)抑制劑、拉喹莫德(laquinimod)、馬賽替尼(masitinib) (AB1010)、基質金屬蛋白酶9 (MMP 9)抑制劑(例如GS-5745)、MEDI2070、美沙拉明(mesalamine)、胺甲喋呤、米吉珠單抗(mirikizumab) (LY3074828)、那他珠單抗、NNC 0142-0000-0002、NNC0114-0006、奧紮莫德(ozanimod)、培非替尼(peficitinib) (JNJ-54781532)、PF-00547659、PF-04236921、PF-06687234、QAX576、RHB-104、利福昔明(rifaximin)、瑞莎珠單抗(risankizumab)、RPC1063、SB012、SHP647、柳氮磺胺吡啶、TD-1473、沙立度胺、泰瑞珠單抗(tildrakizumab) (MK 3222)、TJ301、TNF-Kinoid®、托法替尼、曲洛青木單抗(tralokinumab)、TRK-170、烏帕替尼(upadacitinib)、優特克單抗、UTTR1147A、V565、伐利組單抗(vatelizumab)、VB-201、維多珠單抗(vedolizumab)及維多慕斯(vidofludimus)。
用於治療刺激性腸症候群之其他治療劑及/或方案之非限制性實例包含阿洛司瓊(alosetron)、膽汁酸螯合劑(例如消膽胺(cholestyramine)、考來替泊(colestipol)、考來維侖(colesevelam))、氯離子通道活化劑(例如魯比前列酮(lubiprostone))、經包衣薄荷油膠囊、地昔帕明(desipramine)、雙環維林(dicyclomine)、依巴斯汀(ebastine)、艾沙度林(eluxadoline)、類法呢醇X受體激動劑(例如奧貝膽酸(obeticholic acid))、糞便微生物群移植、氟西汀(fluoxetine)、加巴噴丁(gabapentin)、鳥苷酸環化酶-C激動劑(例如利那洛肽(linaclotide)、普卡那肽(plecanatide))、艾波度坦(ibodutant)、伊米帕明(imipramine)、JCM-16021、洛哌丁胺(loperamide)、魯比前列酮、去甲替林(nortriptyline)、昂丹司瓊(ondansetron)、類鴉片、帕羅西汀(paroxetine)、匹維銨(pinaverium)、聚乙二醇、普瑞巴林(pregabalin)、益生菌(probiotics)、雷莫司瓊(ramosetron)、利福昔明及坦帕諾(tanpanor)。
用於治療硬皮症之其他治療劑及/或方案之非限制性實例包含非類固醇抗發炎藥(NSAID；例如布洛芬及萘普生)、皮質類固醇(例如普賴松)、免疫調節劑(例如硫唑嘌呤、胺甲喋呤(Trexall®、Otrexup®、Rasuvo®、Rheumatrex®)、環磷醯胺(Cytoxan®、Neosar®、Endoxan®)及環孢素(Neoral®、Sandimmune®、Gengraf®)、抗胸腺細胞球蛋白、嗎替麥考酚酯、靜脈內免疫球蛋白、利妥昔單抗、西羅莫司(sirolimus)及阿法西普(alefacept))、鈣通道阻斷劑(例如硝苯地平(nifedipine))、α阻斷劑、血清素受體拮抗劑、血管緊張素II受體抑制劑、斯他汀(statin)、局部硝酸鹽類、伊洛前列素(iloprost)、磷酸二酯酶5抑制劑(例如西地那非(sildenafil))、波生坦(bosentan)、四環素(tetracycline)抗生素、內皮素受體拮抗劑、類前列腺素及酪胺酸激酶抑制劑(例如伊馬替尼(imatinib)、尼羅替尼(nilotinib)及達沙替尼(dasatinib))。
用於治療克羅恩氏病(CD)之其他治療劑及/或方案之非限制性實例包含阿達木單抗、自體CD34選擇性周邊血幹細胞移植、6-巰嘌呤、硫唑嘌呤、聚乙二醇化賽妥珠單抗(Cimzia®)、皮質類固醇(例如普賴松)、艾羅珠單抗、E6011、糞便微生物移植、非戈替尼、古塞庫單抗、英夫利昔單抗、IL-2、JAK抑制劑、基質金屬蛋白酶9 (MMP 9)抑制劑(例如GS-5745)、MEDI2070、美沙拉明、胺甲喋呤、那他珠單抗、奧紮莫德、RHB-104、利福昔明、瑞莎珠單抗、SHP647、柳氮磺胺吡啶、沙立度胺、烏帕替尼、V565及維多珠單抗。
用於治療UC之其他治療劑及/或方案之非限制性實例包含AbGn-168H、ABT-494、ABX464、阿普斯特、PF-00547659、PF-06687234、6-巰嘌呤、阿達木單抗、硫唑嘌呤、柏替木單抗、佈雷庫單抗(brazikumab) (MEDI2070)、可比托莫德、聚乙二醇化賽妥珠單抗(Cimzia®)、CP-690,550、皮質類固醇(例如多功能布地奈德(multimax budesonide)、甲基普賴蘇濃)、環孢素、E6007、埃曲西莫德、艾羅珠單抗、糞便微生物移植、非戈替尼、古塞庫單抗、戈利木單抗、IL-2、IMU-838、英夫利昔單抗、基質金屬蛋白酶9 (MMP9)抑制劑(例如GS-5745)、美沙拉明、美沙拉明、米吉珠單抗(LY3074828)、RPC1063、瑞莎珠單抗(BI 6555066)、SHP647、柳氮磺胺吡啶、TD-1473、TJ301、泰瑞珠單抗(MK 3222)、托法替尼、托法替尼、優特克單抗、UTTR1147A及維多珠單抗。
用於治療自體免疫結腸炎之其他治療劑及/或方案之非限制性實例包含皮質類固醇(例如布地奈德(budesonide)、普賴松、普賴蘇濃(prednisolone)、二丙酸倍氯米松(Beclometasone dipropionate))、地芬諾酯(diphenoxylate)/阿托品(atropine)、英夫利昔單抗、洛哌丁胺、美沙拉明、TIP60抑制劑(例如參見美國專利申請公開案第2012/0202848號)及維多珠單抗。
用於治療醫源性自體免疫結腸炎之其他治療劑及/或方案之非限制性實例包含皮質類固醇(例如布地奈德、普賴松、普賴蘇濃、二丙酸倍氯米松)、地芬諾酯/阿托品、英夫利昔單抗、洛哌丁胺、TIP60抑制劑(例如參見美國專利申請公開案第2012/0202848號)及維多珠單抗。
用於治療由一或多種化學治療劑誘導之結腸炎之其他治療劑及/或方案之非限制性實例包含皮質類固醇(例如布地奈德、普賴松、普賴蘇濃、二丙酸倍氯米松)、地芬諾酯/阿托品、英夫利昔單抗、洛哌丁胺、美沙拉明、TIP60抑制劑(例如參見美國專利申請公開案第2012/0202848號)及維多珠單抗。
用於治療藉由使用接受性細胞療法之治療誘導之結腸炎之其他治療劑及/或方案之非限制性實例包含皮質類固醇(例如布地奈德、普賴松、普賴蘇濃、二丙酸倍氯米松)、地芬諾酯/阿托品、英夫利昔單抗、洛哌丁胺、TIP60抑制劑(例如參見美國專利申請公開案第2012/0202848號)及維多珠單抗。
用於治療與一或多種同種免疫疾病相關之結腸炎之其他治療劑及/或方案之非限制性實例包含皮質類固醇(例如布地奈德、普賴松、普賴蘇濃、二丙酸倍氯米松)、柳氮磺胺吡啶、及二十碳五烯酸(eicopentaenoic acid)。
用於治療放射性腸炎之其他治療劑及/或方案之非限制性實例包含替度魯肽(teduglutide)、阿米福汀(amifostine)、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑(例如貝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、賴諾普利(lisinopril)、莫昔普利(moexipril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)及群多普利(trandolapril))、益生菌、補硒、斯他汀(例如阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、斯伐他汀(simvastatin)及匹伐他汀(pitavastatin))、硫糖鋁(sucralfate)及維他命E。
用於治療膠原性結腸炎之其他治療劑及/或方案之非限制性實例包含6-巰嘌呤、硫唑嘌呤(azathaioprine)、次水楊酸鉍、齒葉乳香( Boswellia serrata)提取物、消膽胺、考來替泊、皮質類固醇(例如布地奈德、普賴松、普賴蘇濃、二丙酸倍氯米松)、洛哌丁胺、美沙拉明、胺甲喋呤、益生菌及柳氮磺胺吡啶。
用於治療淋巴細胞結腸炎之其他治療劑及/或方案之非限制性實例包含6-巰嘌呤、硫唑嘌呤、次水楊酸鉍、消膽胺、考來替泊、皮質類固醇(例如布地奈德、普賴松、普賴蘇濃、二丙酸倍氯米松)、洛哌丁胺、美沙拉明、胺甲喋呤及柳氮磺胺吡啶。
用於治療顯微鏡下結腸炎之其他治療劑及/或方案之非限制性實例包含6-巰嘌呤、硫唑嘌呤、次水楊酸鉍、齒葉乳香提取物、消膽胺、考來替泊、皮質類固醇(例如布地奈德、普賴松、普賴蘇濃、二丙酸倍氯米松)、糞便微生物移植、洛哌丁胺、美沙拉明、胺甲喋呤、益生菌及柳氮磺胺吡啶。
用於治療同種免疫疾病之其他治療劑及/或方案之非限制性實例包含子宮內血小板輸液、靜脈內免疫球蛋白、母體類固醇、阿巴他塞、阿倫單抗、α1-抗胰蛋白酶、AMG592、抗胸腺細胞球蛋白、巴瑞替尼(barcitinib)、巴利昔單抗、硼替佐米(bortezomib)、貝倫妥單抗(brentuximab)、大麻二醇(cannabidiol)、皮質類固醇(例如甲基普賴松(methylprednisone)、普賴松)、環孢素、達克珠單抗、去纖苷(defribrotide)、地尼白介素(denileukin diftitox)、格拉德吉(glasdegib)、依魯替尼(ibrutinib)、IL-2、英夫利昔單抗、伊他替尼(itacitinib)、LBH589、馬拉維羅(maraviroc)、嗎替麥考酚酯、那他珠單抗、內胡立珠單抗(neihulizumab)、噴司他汀(pentostatin)、佩文迪斯達(pevonedistat)、光生物調節作用、光照治療、魯索利替尼、西羅莫司、索尼得吉(sonidegib)、他克莫司、托珠單抗及維莫德吉(vismodegib)。
用於治療多發性硬化(MS)之其他治療劑及/或方案之非限制性實例包含阿倫單抗(Lemtrada®)、ALKS 8700、阿米洛利(amiloride)、ATX-MS-1467、硫唑嘌呤、巴氯芬(baclofen) (Lioresal®)、β干擾素(例如IFN-β-1a、IFN-β-1b)、克拉屈濱(cladribine)、皮質類固醇(例如甲基普賴蘇濃)、達克珠單抗、富馬酸二甲酯(Tecfidera®)、芬戈莫德(Gilenya®)、氟西汀、乙酸格拉替雷(glatiramer acetate) (Copaxone®)、羥基氯喹、異丁司特(ibudilast)、艾地苯醌(idebenone)、拉喹莫德、硫辛酸、氯沙坦(losartan)、馬賽替尼、MD1003 (生物素)、米托蒽醌、孟魯司特(montelukast)、那他珠單抗(Tysabri®)、NeuroVax TM、奧瑞組單抗(ocrelizumab)、奧法木單抗、吡格列酮(pioglitazone)及RPC1063。
用於治療移植物抗宿主病之其他治療劑及/或方案之非限制性實例包含阿巴他塞、阿倫單抗、α1-抗胰蛋白酶、AMG592、抗胸腺細胞球蛋白、巴瑞替尼、巴利昔單抗、硼替佐米、貝倫妥單抗、大麻二醇、皮質類固醇(例如甲基普賴松、普賴松)、環孢素、達克珠單抗、去纖苷、地尼白介素、格拉德吉、依魯替尼、IL-2、伊馬替尼、英夫利昔單抗、伊他替尼、LBH589、馬拉維羅、嗎替麥考酚酯、那他珠單抗、內胡立珠單抗、噴司他汀、佩文迪斯達、光生物調節作用、光照治療、魯索利替尼、西羅莫司、索尼得吉、他克莫司、托珠單抗及維莫德吉。
用於治療急性移植物抗宿主病之其他治療劑及/或方案之非限制性實例包含阿倫單抗、α-1抗胰蛋白酶、抗胸腺細胞球蛋白、巴利昔單抗、貝倫妥單抗、皮質類固醇(例如甲基普賴松、普賴松)、環孢素、達克珠單抗、去纖苷、地尼白介素、依魯替尼、英夫利昔單抗、伊他替尼、LBH589、嗎替麥考酚酯、那他珠單抗、內胡立珠單抗、噴司他汀、光照治療、魯索利替尼、西羅莫司、他克莫司及托珠單抗。
用於治療慢性移植物抗宿主病之其他治療劑及/或方案之非限制性實例包含阿巴他塞、阿倫單抗、AMG592、抗胸腺細胞球蛋白、巴利昔單抗、硼替佐米、皮質類固醇(例如甲基普賴松、普賴松)、環孢素、達克珠單抗、地尼白介素、格拉德吉、依魯替尼、IL-2、伊馬替尼、英夫利昔單抗、嗎替麥考酚酯、噴司他汀、光生物調節作用、光照治療、魯索利替尼、西羅莫司、索尼得吉、他克莫司、托珠單抗及維莫德吉。
用於治療乳糜瀉之其他治療劑及/或方案之非限制性實例包含AMG 714、AMY01、黑麴菌( Aspergillus niger)脯胺醯基內切蛋白酶、BL-7010、CALY-002、GBR 830、Hu-Mik-β-1、IMGX003、KumaMax、乙酸拉瑞唑來(Larazotide Acetate)、Nexvan2®、胰脂肪酶(pancrelipase)、TIMP-GLIA、維多珠單抗及ZED1227。
用於治療牛皮癬之其他治療劑及/或方案之非限制性實例包含局部皮質類固醇、局部克立硼羅(crisaborole)/AN2728、局部SNA-120、局部SAN021、局部他普洛夫(tapinarof)、局部托卡非尼(tocafinib)、局部IDP-118、局部M518101、局部卡泊三烯(calcipotriene)及二丙酸倍他米松(betamethasone dipropriate) (例如MC2-01乳霜及Taclonex®)、局部P-3073、局部LEO 90100 (Enstilar®)、局部二丙酸倍他米松(Sernivo®)、丙酸鹵倍他索(halobetasol propionate) (Ultravate®)、維他命D類似物(例如卡泊三烯(Dovonex®)及骨化三醇(calcitriol) (Vectical®))、地蒽酚(anthralin) (例如Dritho-scalp®及Dritho-crème®)、局部類視色素(例如他紮羅汀(tazarotene) (例如Tazorac®及Avage®))、鈣神經素抑制劑(例如他克莫司(Prograf®)及吡美莫司(Elidel®))、水楊酸、煤焦油、潤濕劑、光療法(例如曝光於日光、UVB光療法、窄帶UVB光療法、格克曼療法(Goeckerman therapy)、補骨脂素(psoralen) +紫外光A (PUVA)療法及準分子雷射)、類視色素(例如阿維A酸(acitretin) (Soriatane®))、胺甲喋呤(Trexall®、Otrexup®、Rasuvo®、Rheumatrex®)、Apo805K1、巴瑞克替尼、FP187、KD025、普魯索爾(prurisol)、VTP-43742、XP23829、ZPL-389、CF101 (皮克利迪森(piclidenoson))、LAS41008、VPD-737 (司洛匹坦(serlopitant))、烏帕替尼(ABT-494)、阿普司特(aprmilast)、托法替賓(tofacitibin)、環孢素(Neoral®、Sandimmune®、Gengraf®)、生物劑(例如依那西普(Enbrel®)、依那西普-szzs (Elrezi®)、英夫利昔單抗(Remicade®)、阿達木單抗(Humira®)、阿達木單抗-adbm (Cyltezo®)、優特克單抗(Stelara®)、戈利木單抗(Simponi®)、阿普斯特(Otezla®)、蘇金單抗(Cosentyx®)、聚乙二醇化賽妥珠單抗、蘇金單抗、泰瑞珠單抗-asmn、英夫利昔單抗-dyyb、阿巴他塞、依奇珠單抗(ixekizumab) (Taltz®)、ABP 710、BCD-057、BI695501、比美吉珠單抗(bimekizumab) (UCB4940)、CHS-1420、GP2017、古塞庫單抗(CNTO 1959)、HD203、M923、MSB11022、米吉珠單抗(LY3074828)、PF-06410293、PF-06438179、瑞莎珠單抗(BI655066)、SB2、SB4、SB5、siliq (布羅達單抗(brodalumab))、那美蘆單抗(namilumab) (MT203)、泰瑞珠單抗(MK-3222)及依奇珠單抗(Taltz®))、硫鳥嘌呤及羥基脲(例如Droxia®及Hydrea®)。
用於治療皮膚T細胞淋巴瘤之其他治療劑及/或方案之非限制性實例包含光療法(例如曝光於日光、UVB光療法、窄帶UVB光療法、格克曼療法、補骨脂素+紫外光A (PUVA)療法及準分子雷射)、體外光照治療、輻射療法(例如點輻射及全身皮膚電子光束療法)、幹細胞移植、皮質類固醇、咪喹莫特(imiquimod)、貝沙羅汀凝膠、局部雙-氯乙基-硝基脲、雙氯乙基甲胺凝膠、伏立司他(vorinostat) (Zolinza®)、羅米地辛(romidepsin) (Istodax®)、普拉曲沙(pralatrexate) (Folotyn®)、生物劑(例如阿倫單抗(Campath®)、貝倫妥單抗-維多汀(brentuximab vedotin) (SGN-35)、莫加珠單抗(mogamulizumab)及IPH4102)。
用於治療眼色素層炎之其他治療劑及/或方案之非限制性實例包含皮質類固醇(例如經玻璃體內丙酮特安皮質醇(triamcinolone acetonide)可注射懸浮液)、抗生素、抗病毒劑(例如阿昔洛韋(acyclovir))、地塞米松(dexamethasone)、免疫調節劑(例如他克莫司、來氟米特、環磷醯胺(Cytoxan®、Neosar®、Endoxan®)及環孢素(Neoral®、Sandimmune®、Gengraf®)、氮芥苯丁酸、硫唑嘌呤、胺甲喋呤及嗎替麥考酚酯)、生物劑(例如英夫利昔單抗(Remicade®)、阿達木單抗(Humira®)、依那西普(Enbrel®)、戈利木單抗(Simponi®)、賽妥珠單抗(Cimzia®)、利妥昔單抗(Rituxan®)、阿巴他塞(Orencia®)、巴利昔單抗(Simulect®)、阿那白滯素(Kineret®)、卡那單抗(Ilaris®)、吉沃珠單抗(gevokixumab) (XOMA052)、托珠單抗(Actemra®)、阿倫單抗(Campath®)、依法利珠單抗(Raptiva®)、LFG316、西羅莫司(Santen®)、阿巴他塞、撒裡路單抗(Kevzara®)及達克珠單抗(Zenapax®))、細胞毒性藥物、手術植入(例如氟輕鬆(fluocinolone)插入劑)及玻璃體切除術。
用於治療黏膜炎之其他治療劑及/或方案之非限制性實例包含AG013、SGX942 (杜斯奎德(dusquetide))、阿米福汀(Ethyol®)、冷療法、思必樂(cepacol)菱形錠劑、辣椒辣素(capsaicin)菱形錠劑、黏膜黏著劑(例如MuGard®)、口服苯海拉明(diphenhydramine) (例如Benadry®酏劑)、口服黏附劑(例如聚乙烯基吡咯啶酮-透明質酸鈉凝膠(Gelclair®))、口服潤滑劑(例如口服Balance®)、康普舒(caphosol)、德國洋甘菊(chamomilla recutita)漱口劑、可食用葡萄植物胞外體、抗菌性漱口劑(例如葡萄糖酸氯己定(chlorhexidine gluconate) (例如Peridex®或Periogard®)、局部疼痛減輕劑(例如利多卡因(lidocaine)、苯佐卡因(benzocaine)、達克羅寧鹽酸鹽(dyclonine hydrochloride)、賽羅卡因(xylocaine) (例如2%黏性賽羅卡因)及Ulcerease® (0.6%苯酚))、皮質類固醇(例如普賴松)、止痛劑(例如布洛芬、萘普生、乙醯胺酚(acetaminophen)及類鴉片)、GC4419、帕利夫明(palifermin) (角質細胞生長因子；Kepivance®)、ATL-104、可尼丁-勞裡亞德(clonidine lauriad)、IZN-6N4、SGX942、瑞巴派特(rebamipide)、奈匹德明(nepidermin)、可溶性β-1,3/1,6葡聚糖、P276、LP-0004-09、CR-3294、ALD-518、IZN-6N4、槲皮素(quercetin)、包括歐洲越橘(vaccinium myrtillus)提取物、博落回(macleaya cordata)生物鹼類及狹葉松果菊(echinacea angustifolia)提取物之粒劑(例如SAMITAL®)及胃腸道混合劑(酸還原劑(例如氫氧化鋁及氫氧化鎂，例如Maalox)、抗真菌劑(例如製黴素(nystatin))及止痛劑(例如hurricane液))。舉例而言，用於口腔黏膜炎之非限制性實例治療包含AG013、阿米福汀(Ethyol®)、冷療法、思必樂菱形錠劑、黏膜黏著劑(例如MuGard®)、口服苯海拉明(例如Benadry®酏劑)、口服黏附劑(例如聚乙烯基吡咯啶酮-透明質酸鈉凝膠(Gelclair®))、口服潤滑劑(例如口服Balance®)、康普舒、德國洋甘菊漱口劑、可食用葡萄植物胞外體、抗菌性漱口劑(例如葡萄糖酸氯己定(例如Peridex®或Periogard®)、局部疼痛減輕劑(例如利多卡因、苯佐卡因、達克羅寧鹽酸鹽、賽羅卡因(例如2%黏性賽羅卡因)及Ulcerease® (0.6%苯酚))、皮質類固醇(例如普賴松)、止痛劑(例如布洛芬、萘普生、乙醯胺酚及類鴉片)、GC4419、帕利夫明(角質細胞生長因子；Kepivance®)、ATL-104、可尼丁-勞裡亞德、IZN-6N4、SGX942、瑞巴派特、奈匹德明、可溶性β-1,3/1,6葡聚糖、P276、LP-0004-09、CR-3294、ALD-518、IZN-6N4、槲皮素及胃腸道混合劑(酸還原劑(例如氫氧化鋁及氫氧化鎂，例如Maalox)、抗真菌劑(例如製黴素)及止痛劑(例如hurricane液))。作為另一實例，用於食管黏膜炎之治療劑之非限制性實例包含賽羅卡因(例如2%凝膠黏性賽羅卡因)。作為另一實例，用於腸黏膜炎之治療劑、用於改良腸黏膜炎之治療劑及用於腸黏膜炎體徵及症狀之治療劑包含胃腸道混合劑(酸還原劑(例如氫氧化鋁及氫氧化鎂，例如Maalox)、抗真菌劑(例如製黴素)及止痛劑(例如hurricane液))。
在某些實施例中，在接觸或投與化學實體之前(例如之前約一小時或之前約6小時或之前約12小時或之前約24小時或之前約48小時或之前約1週或之前約1個月)向個體投與第二治療劑或方案。
在其他實施例中，與接觸或投與化學實體大約同時向個體投與第二治療劑或方案。舉例而言，將第二治療劑或方案及化學實體以同一劑型同時提供至個體。作為另一實例，將第二治療劑或方案及化學實體以分開劑型同時提供至個體。
在再其他實施例中，在接觸或投與化學實體之後(例如之後約一小時或之後約6小時或之後約12小時或之後約24小時或之後約48小時或之後約1週或之後約1個月)將第二治療劑或方案投與個體。
患者選擇在一些實施例中，本文所闡述之方法進一步包含鑑別需要治療之個體(例如患者)的步驟(例如藉助生檢、內視鏡檢法或業內已知之其他習用方法)。在某些實施例中，STING蛋白可用作某些類型之癌症(例如結腸癌及前列腺癌)之生物標記物。在其他實施例中，鑑別個體可包含分析患者之腫瘤微環境中是否不存在T細胞及/或存在耗竭性T細胞，例如具有一或多個冷腫瘤之患者。該等患者可包含抵抗使用檢查點抑制劑之治療者。在某些實施例中，可使用本文之化學實體治療該等患者以(例如)將T細胞募集至腫瘤中，且在一些情形下，進一步使用一或多種檢查點抑制劑進行治療(例如在T細胞變得耗竭後)。
在一些實施例中，可將本文所闡述之化學實體、方法及組合物投與某些治療抗性患者群體(例如抵抗檢查點抑制劑之患者；例如具有一或多個冷腫瘤(例如缺乏T細胞或耗竭T細胞之腫瘤)之患者)。
化合物製備如熟習此項技術者可瞭解，合成本文之各式之化合物之方法為熟習此項技術者所明瞭。可用於合成本文所闡述之化合物之合成化學轉變及保護基團方法(保護及去保護)為業內所已知且包含(例如)闡述於以下文獻中者：R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；T. W. Greene及RGM. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，John Wiley and Sons (1991)；L. Fieser及M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；及L. Paquette編輯，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)；及其後續版本。用於製備本發明化合物之起始材料係已知材料，藉由已知方法製得，或市面有售。熟習此項技術者亦認識到，本文所闡述之條件及試劑可與業內認可之替代等效物互換。舉例而言，在許多反應中，三乙胺可與其他鹼(例如非親核性鹼，例如二異丙基胺、1,8-二氮雜雙環十一-7-烯、2,6-二-第三丁基吡啶或四丁基膦氮烯)互換。
熟習此項技術者應瞭解可用於表徵本文所闡述之化合物之各種分析方法，包含(例如) 1H NMR、異核NMR、質譜、液相層析及紅外光譜術。前述清單係熟習此項技術者可利用之表徵方法之子組並並不意欲加以限制。
為進一步闡釋前文，包含下列非限制性、實例性合成反應圖。在申請專利範圍之範圍內之該等實例之變化形式在熟習此項技術者的權限內，且可視為屬如本文所闡述及主張之本發明範圍內。讀者應認識到，提供有本揭示內容且熟習此項技術之技術者能夠製備及使用本發明而不需要窮舉性實例。
下列縮寫具有所指示含義： Ac =乙醯基 ACN = 乙腈 Boc 2O = 焦碳酸二-第三丁基酯 Bu =丁基 DCM = 二氯甲烷 DIEA = N,N-二異丙基乙胺 DMF = N,N-二甲基甲醯胺 DMSO =二甲基亞碸 DPPA =疊氮基磷酸二苯基酯 Dppf =雙(二苯基膦基)二茂鐵 HATU =六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)- N, N, N’, N’-四甲基脲鎓 HPLC =高效液相層析 LC-MS =液相層析-質譜 Me =甲基 NMR =核磁共振 RT =滯留時間 TEA =三乙胺 THF = 四氫呋喃 TMS =四甲基矽烷 T 3P = 2,4,6-三丙基-2,4,6-三側氧基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷 XPhos = (2-(2,4,6-三異丙基苯乙基)苯基)二環己基膦 DCC = N,N'-二環己基碳化二亞胺 DCE =二氯乙烷 DMAP =二甲基胺基吡啶 Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)PF6 =銥(1+), [4,4'-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2'-聯吡啶-κN1,κN1']雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-κN]苯基-κC]-, (OC-6-33)-,六氟磷酸鹽(1-) (1:1) NBS = N-溴琥珀醯亞胺 NCS = N-氯琥珀醯亞胺 NMM = N-甲基嗎啉PyBOP =六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻 Selectfluor =1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸酯) TFA =三氟乙酸 Ts =對甲苯磺醯基 t-AmOH =第三戊醇 TES =三乙基矽烷 AcOH =乙酸 SOCl 2=氯化亞碸 CHCl 3=氯仿 MTBE = 2-甲氧基-2-甲基丙烷 MgSO 4=無水硫酸鎂 EtOH =乙醇 NaOH =氫氧化鈉 HCl = 鹽酸 EDCI = 1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基 Py =吡啶 RuPhos Pd G3 =甲烷磺酸根基(2-二環己基膦基-2,6-二-異丙氧基-1,1-聯苯)(2-胺基-1,1-聯苯-2-基)鈀(II) XPhos Pd G3 =甲烷磺酸根基(2-二環己基膦基-2,4,6-三-異丙基-1,1-聯苯)(2-胺基-1,1-聯苯-2-基)鈀(II) K 3PO 4=磷酸鉀 EtOAc =乙酸乙酯 Na 2SO 4=硫酸鈉 FA =甲酸 MeOH =甲醇 SpeedVac = Savant SC250EXP SpeedVac濃縮器
實例 材料及方法使用下列方法中之一者記錄LC-MS。 LCMS 方法 A ：Kinetex EVO C18 100A, 30 *3mm, 0.5 µL注入，1.2 mL/min流速，90-900 amu掃描範圍，254 nm UV檢測。移動相A (MPA)：水/5mM NH 4HCO 3及移動相B (MPB)：乙腈。洗脫：在2.00 min內10% - 95% MPB，保持於95% MPB 0.30 min，在0.10 min內95% - 10% MPB。 LCMS 方法 B ：Xselect CSH C18, 50 *3mm, 1.0 µL注入，1.2 mL/min流速，90-900 amu掃描範圍，254 nm UV檢測。移動相A (MPA)：水/0.1% FA及移動相B (MPB)：乙腈/0.1% FA。洗脫：在2.00 min內5% - 100% MPB，保持於100% MPB 0.70 min，在0.05 min內100% - 5% MPB，然後平衡至5% MPB並保持0.15 min。 LCMS 方法 C ：XBridge Shield RP18, 50 *4.6mm, 0.5 µL注入，1.2 mL/min流速，90-900 amu掃描範圍，254 nm UV檢測。移動相A (MPA)：水/0.04% NH3.H2O及移動相B (MPB)：乙腈。洗脫：在2.00 min內10% - 95% MPB，保持於95% MPB 0.79 min，在0.06 min內95% - 10% MPB，然後平衡至10% MPB並保持0.15 min。 LCMS 方法 D ：Shim-pack XR-ODS, 50 *3mm, 0.3 µL注入，1.2 mL/min流速，30-2000 amu掃描範圍，254 nm UV檢測。移動相A (MPA)：水/0.05 TFA及移動相B (MPB)：乙腈/0.05% TFA。洗脫：在1.10 min內5% - 100% MPB，保持於100% MPB 0.60 min，在0.05 min內100% - 5% MPB，然後平衡至5% MPB並保持0.25 min。 LCMS 方法 E ：XBridge BEH C18, 50 *3mm, 4.0 µL注入，1.2 mL/min流速，30-2000 amu掃描範圍，254 nm UV檢測。移動相A (MPA)：水/5 mM NH 4HCO 3及移動相B (MPB)：乙腈。洗脫：在2.00 min內5% - 95% MPB，保持於95% MPB 0.70 min，在0.05 min內95% - 5% MPB，然後平衡至5% MPB並保持0.25 min。 LCMS 方法 F ：Kinetex 2.6µm EVO C18 100A, 50 *3mm, 0.6 µL注入，1.2 mL/min流速，30-2000 amu掃描範圍，254 nm UV檢測。移動相A (MPA)：水/5 mM NH 4HCO 3及移動相B (MPB)：乙腈。洗脫：在1.20 min內10% - 95% MPB，保持於95% MPB 0.50 min，在0.05 min內95% - 10% MPB，然後平衡至10% MPB並保持0.10 min。 LCMS 方法 G ：kinetex 2.6µm EVO, 50 *3mm, 0.5 µL注入，1.2 mL/min流速，30-2000 amu掃描範圍，254 nm UV檢測。移動相A (MPA)：水/5 mM NH 4HCO 3及移動相B (MPB)：乙腈。洗脫：在2.00 min內10% - 95% MPB，保持於95% MPB 0.70 min，在0.05 min內95% - 10% MPB，然後平衡至10% MPB並保持0.25 min。 LCMS 方法 H ：Titank C18, 50 *3mm, 0.5 µL注入，1.5 mL/min流速，30-2000 amu掃描範圍，254 nm UV檢測。移動相A (MPA)：水/5 mM NH 4HCO 3及移動相B (MPB)：乙腈。洗脫：在1.80 min內10% - 95% MPB，保持於95% MPB 0.80 min，在0.15 min內95% - 10% MPB，然後平衡至10% MPB並保持0.25 min。 LCMS 方法 I ：XBridge BEH C18, 50 *3mm, 4.0 µL注入，1.2 mL/min流速，30-2000 amu掃描範圍，254 nm UV檢測。移動相A (MPA)：水/5 mM NH 4HCO 3及移動相B (MPB)：乙腈。洗脫：在2.00 min內5% - 95% MPB，保持於95% MPB 0.70 min，在0.05 min內95% - 5% MPB，然後平衡至5% MPB並保持0.25 min。 LCMS 方法 J ：HALOC18, 30 *3mm, 0.5 µL注入，1.5 mL/min流速，30-2000 amu掃描範圍，254 nm UV檢測。移動相A (MPA)：水/0.05% TFA及移動相B (MPB)：乙腈/0.05% TFA。洗脫：在1.20 min內5% - 100% MPB，保持於100% MPB 0.60 min，在0.02 min內100% - 5% MPB，然後平衡至5% MPB並保持0.18 min。 LCMS 方法 K ：Ascentis Express C18, 50 *3mm, 0.5 µL注入，1.5 mL/min流速，30-2000 amu掃描範圍，254 nm UV檢測。移動相A (MPA)：水/0.05% TFA及移動相B (MPB)：乙腈/0.05% TFA。洗脫：在2.00 min內5% - 100% MPB，保持於100% MPB 0.70 min，在0.05 min內100% - 5% MPB，然後平衡至5% MPB並保持0.25 min。
在300.03 Mz BRUKER NMR (DUL-C-H, ULTRASHIELD TM300, AVANCE II, 300 B-ACS TM120)或BRUKER NMR 400.13 Mz (BBFO, ULTRASHIELD TM400, AVANCE III 400, B-ACS TM120)上記錄NMR。
製備實例 用於製備關鍵中間體之反應圖 ：下述反應圖圖解說明關鍵中間體之製備。
反應圖 1 ： 中間體 1 (1-(6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 甲基吡啶 -3- 基 )-1H- 咪唑 -4- 甲酸 ) 之合成
Figure 02_image481
步驟 1 ： 2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-3- 甲基 -5- 硝基吡啶將2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(5.0 g, 28.9 mmol, 1.0當量)溶於ACN (100 mL)中，然後添加4,4-二氟六氫吡啶(4.2 g, 34.7 mmol, 1.2當量)及Cs 2CO 3(18.8 g, 57.9 mmol, 2.0當量)。將所得混合物加熱至80℃並保持16小時，且然後冷卻至室溫。在過濾並使用MeOH洗滌固體之後，在真空下濃縮濾液以得到褐色固體形式之2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-3-甲基-5-硝基吡啶(6 g)。LCMS方法B：[M+H] += 258。 步驟 2 ： 6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 甲基吡啶 -3- 胺將2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-3-甲基-5-硝基吡啶(6.0 g, 23.3 mmol, 1.0當量)溶於MeOH (50 mL)中，然後添加Pd/C (1.0 g, 10% wt.)。使用氮吹掃混合物，置於氫氣氣氛(氣囊)下，然後在環境溫度下攪拌過夜。藉由過濾去除固體且在真空下濃縮濾液以得到褐色油狀物形式之6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-胺(4.8 g)。LCMS方法B：[M+H] += 228。 步驟 3-4 ： 1-[6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 甲基吡啶 -3- 基 ] 咪唑 -4- 甲酸乙酯將6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-胺(2.0 g, 8.8 mmol, 1.0當量)溶於EtOH (20 mL)及AcOH (1 mL)中，然後添加2-硝基乙酸乙酯(1.1 g, 8.8 mmol, 1.0當量)。將反應混合物加熱至80℃並保持30 min，然後冷卻至環境溫度。然後添加三乙氧基甲烷(6.5 g, 44.0 mmol, 5.0當量)且將所得溶液在80℃下加熱2小時。在冷卻至環境溫度之後，添加AcOH (10 mL)及三乙氧基甲烷(10 mL)，隨後逐份添加Fe (0.3 g, 5.4 mmol, 1.0當量)。將反應混合物加熱至80℃並保持3小時，然後冷卻至環境溫度並在真空下濃縮。使用水稀釋殘餘物，使用乙酸乙酯萃取，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脫)來純化殘餘物以得到灰白色固體形式之1-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]咪唑-4-甲酸乙酯(600 mg)。方法A：[M+H] += 351。 步驟 5 ： 1-[6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 甲基吡啶 -3- 基 ] 咪唑 -4- 甲酸將1-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]咪唑-4-甲酸乙酯(500.0 mg, 1.4 mmol, 1.0當量)溶於MeOH/H 2O (5:1, 12 mL)中，然後添加NaOH (85.6 mg, 2.1 mmol, 1.5當量)。將所得溶液加熱至50℃並保持2小時，然後冷卻至環境溫度並在真空下濃縮。使用水稀釋殘餘物，然後使用HCl水溶液(6 M)將溶液調節至pH 2。藉由過濾收集固體並乾燥以得到灰白色固體形式之1-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]咪唑-4-甲酸(300 mg)。方法A：[M+H] += 323。 使用與針對中間體1所闡述相同之方法來製備下列中間體。
中間體 起始材料 A 起始材料 B 結構 LCMS 數據
中間體 2
Figure 02_image483
 CH(OEt) 3
Figure 02_image485
 方法A：MS-ESI: 324 [M-H] -
中間體 3
Figure 02_image487
 CH(OEt) 3
Figure 02_image489
 方法B：MS-ESI: 340 [M+H] +
中間體 4
Figure 02_image491
 CH 3CH(OEt) 3
Figure 02_image493
 方法A：MS-ESI: 325 [M-H] -
反應圖 2 ： 中間體 6 (1-((6-(4,4- 二氟環己基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸 ) 之合成
Figure 02_image495
步驟 1 ： 1-[[6-(4,4- 二氟環己基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ] 甲基 ] 吡唑 -4- 甲酸乙酯將5-(溴甲基)-2-(4,4-二氟環己基)-3-氟吡啶(500.0 mg, 1.6 mmol, 1.0當量)溶於ACN (20 mL)中，然後添加K 2CO 3(704.9 mg, 5.1 mmol, 3.0當量)及1 H-吡唑-4-甲酸乙酯(238.2 mg, 1.7 mmol, 1.0當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌16小時。藉由過濾去除固體且在真空下濃縮濾液。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脫)純化殘餘物以得到白色固體形式之1-[[6-(4,4-二氟環己基)-5-氟吡啶-3-基]甲基]吡唑-4-甲酸乙酯(300 mg)。LCMS方法B：[M+H] += 368。 步驟 2 ： 1-[[6-(4,4- 二氟環己基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ] 甲基 ] 吡唑 -4- 甲酸將1-[[6-(4,4-二氟環己基)-5-氟吡啶-3-基]甲基]吡唑-4-甲酸乙酯(300.0 mg, 0.8 mmol, 1.0當量)溶於MeOH (2 mL)及水(2 mL)中，然後添加NaOH (65.3 mg, 1.6 mmol, 2.0當量)。將反應混合物加熱至80℃並保持1小時，然後冷卻至環境溫度並在真空下濃縮。使用水稀釋殘餘物，然後使用HCl水溶液(6 M)將溶液調節至pH 5。藉由過濾收集固體並乾燥以得到白色固體形式之1-[[6-(4,4-二氟環己基)-5-氟吡啶-3-基]甲基]吡唑-4-甲酸(250 mg)。LCMS方法B：[M+H] += 340。
反應圖 3 ： 中間體 7 及 8 (1-((6-(4,4- 二氟環己基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -4- 甲酸及 1-((6-(4,4- 二氟環己基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲酸 ) 之合成
Figure 02_image497
步驟 1 ： 1-[[6-(4,4- 二氟環己基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ] 甲基 ] 咪唑 -4- 甲酸乙酯及 3-[[6-(4,4- 二氟環己基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ] 甲基 ] 咪唑 -4- 甲酸乙酯將5-(溴甲基)-2-(4,4-二氟環己基)-3-氟吡啶(800.0 mg, 2.6 mmol, 1.0當量)溶於ACN (15 mL)中，然後添加K 2CO 3(1.1 g, 7.8 mmol, 3.0當量)及1H-咪唑-4-甲酸乙酯(363.8 mg, 2.6 mmol, 1.0當量)。將反應混合物加熱至80℃並保持2小時 在過濾並使用MeOH洗滌之後，在真空下濃縮濾液。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:1)洗脫)來純化殘餘物以得到淺黃色固體形式之1-[[6-(4,4-二氟環己基)-5-氟吡啶-3-基]甲基]咪唑-4-甲酸乙酯(化合物8A, 350 mg)及白色固體形式之3-[[6-(4,4-二氟環己基)-5-氟吡啶-3-基]甲基]咪唑-4-甲酸乙酯(化合物8B, 370 mg)。化合物8A之LCMS，方法B：[M+H] += 368。化合物8A之 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.45 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.21 (q, 2H), 3.20-3.16 (m, 1H), 2.15-1.83 (m, 8H), 1.25 (t, 3H)；化合物8B之LCMS，方法B：[M+H] += 368。化合物8B之 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.27 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 3.19-3.14 (m, 1H), 2.15-1.80 (m, 8H), 1.22 (t, 3H)。 步驟 2 ： 1-((6-(4,4- 二氟環己基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1 H- 咪唑 -4- 甲酸將1-[[6-(4,4-二氟環己基)-5-氟吡啶-3-基]甲基]咪唑-4-甲酸乙酯(200.0 mg, 0.5 mmol, 1.0當量)溶於MeOH (4 mL)及水(4 mL)中，然後添加NaOH (65.3 mg, 1.6 mmol, 3.0當量)。將反應混合物在80℃下攪拌2小時，然後在真空下濃縮。使用水稀釋殘餘物並使用HCl水溶液(6 M)調節至pH 5。藉由過濾收集所得固體並藉由急速製備型HPLC使用下列條件進行純化：管柱，C18；移動相，在30 min內自0增至100%之ACN/H 2O；檢測器，254 nm。此會產生白色固體形式之1-[[6-(4,4-二氟環己基)-5-氟吡啶-3-基]甲基]咪唑-4-甲酸(160 mg)。LCMS方法B：[M+H] += 340。 步驟 3 ： 1-((6-(4,4- 二氟環己基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1 H- 咪唑 -5- 甲酸使用與針對步驟2所闡述相同之方法來提供白色固體形式之1-((6-(4,4-二氟環己基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)-1 H-咪唑-5-甲酸(160 mg)。LCMS方法B：[M+H] += 340。 使用與針對 中間體 7 及 8所闡述相同之方法來製備下列中間體。
中間體 起始材料 A 起始材料 B 結構 LCMS 數據
中間體 9
Figure 02_image499
Figure 02_image500
Figure 02_image502
 方法 B ： MS- ESI: 340 [M+H] +
反應圖 4 ： 中間體 10 (1-(6-(4,4- 二氟環己基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸 ) 之合成
Figure 02_image504
步驟 1 ： 2-(4,4- 二氟環己基 )-3- 氟 -5- 碘吡啶將6-(4,4-二氟環己基)-5-氟吡啶-3-胺(400.0 mg, 1.7 mmol, 1.0當量)溶於HCl水溶液(6 M, 10 mL)中並冷卻至0℃，然後逐滴添加NaNO 2(179.8 mg, 2.6 mmol, 1.5當量)於水(0.5 mL)中之溶液，且將反應混合物維持於0℃下。在0℃下經30 min之後，逐份添加KI (576.8 mg, 3.5 mmol, 2.0當量)，且將溫度維持於0℃下。在完成添加之後，將溶液在0℃下再攪拌2小時。在使用水驟冷之後，使用乙酸乙酯萃取所得溶液並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脫)純化殘餘物以得到淺黃色固體形式之2-(4,4-二氟環己基)-3-氟-5-碘吡啶(120 mg)。LCMS方法A：[M+H] += 342。 步驟 2 ： 1-(6-(4,4- 二氟環己基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯將2-(4,4-二氟環己基)-3-氟-5-碘吡啶(500.0 mg, 1.5 mmol, 1.0當量)溶於DMF (5 mL)中，然後添加Cs 2CO 3(1.4 g, 4.4 mmol, 3.0當量)、1 H-吡唑-4-甲酸乙酯(246.5 mg, 1.8 mmol, 1.2當量)、 N 1 , N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺(0.1 mL, 0.7 mmol, 0.5當量)及CuI (57.3 mg, 0.3 mmol, 0.2當量)。將所得溶液加熱至80℃並保持8小時，然後冷卻至環境溫度並藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脫)來純化殘餘物以得到淺黃色固體形式之1-[6-(4,4-二氟環己基)-5-氟吡啶-3-基]吡唑-4-甲酸乙酯(120 mg)。LCMS方法A：[M+H] += 354。 步驟 3 ： 1-(6-(4,4- 二氟環己基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 甲酸將1-[6-(4,4-二氟環己基)-5-氟吡啶-3-基]吡唑-4-甲酸乙酯(110.0 mg, 0.3 mmol, 1.0當量)溶於MeOH (5 mL)中，然後添加NaOH水溶液(2 mL, 2M)。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時，然後使用5 mL水稀釋。使用HCl水溶液(2M)將溶液調節至pH 5並在真空下濃縮。藉由急速製備型HPLC使用下列條件來純化粗產物：管柱，矽膠；移動相，在25 min內自0增至70%之ACN/水。此會產生淺黃色固體形式之1-[6-(4,4-二氟環己基)-5-氟吡啶-3-基]吡唑-4-甲酸(70 mg)。LCMS方法A：[M+H] += 326。
反應圖 5 ：中間體 11 (5,6- 二氟 -1H- 吲哚 -3- 胺鹽酸鹽 ) 之合成
Figure 02_image506
步驟 1 ： 5,6- 二氟 -3- 硝基 -1 H- 吲哚將5,6-二氟-1 H-吲哚(25.0 g, 163.3 mmol, 1.0當量)溶於ACN (300 mL)中並冷卻至0℃，然後添加AgNO 3(33.3 g, 195.9 mmol, 1.2當量)。將所得混合物攪拌15 min，然後逐批添加苯甲醯氯(27.5 g, 195.9 mmol, 1.2當量)，且將反應混合物維持於0℃下。在0℃下再過3小時之後，藉由添加冰水來將反應混合物驟冷。使用飽和NaHCO 3水溶液將反應混合物調節至pH 8，然後使用DCM萃取並在真空下濃縮有機層。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(2:1)洗脫)來純化殘餘物以得到褐色固體形式之5,6-二氟-3-硝基-1 H-吲哚(24 g)。LCMS方法A：[M+H] += 199。 步驟 2 ： N -(5,6- 二氟 -1 H- 吲哚 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯將5,6-二氟-3-硝基-1 H-吲哚(24.0 g, 121.1 mmol, 1.0當量)溶於MeOH (300 mL)中，然後在氮下添加Pd/C (2.4 g, wt 10%)及(Boc) 2O (39.7 g, 181.7 mmol, 1.5當量)。使用氮吹掃混合物，置於氫氣氣氛(氣囊)下，然後在環境溫度下攪拌過夜。藉由過濾去除固體且在真空下濃縮濾液。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脫)來純化殘餘物以得到黃色固體形式之 N-(5,6-二氟-1 H-吲哚-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(22 g)。LCMS方法C：[M+H] += 269。 步驟 3 ： 5,6- 二氟 -1 H- 吲哚 -3- 胺鹽酸鹽將 N-(5,6-二氟-1 H-吲哚-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(17.0 g, 63.4 mmol, 1.0當量)溶於HCl/1,4-二噁烷(4N, 200 mL)中。將所得混合物在環境溫度下攪拌30 min且然後在真空下濃縮以得到黃色固體形式之5,6-二氟-1H-吲哚-3-胺鹽酸鹽(12 g)。LCMS方法C：[M+H] += 169。 使用與針對中間體11所闡述相同之方法來製備下表中之中間體。
中間體 起始材料 結構 LCMS 數據
中間體 12
Figure 02_image508
Figure 02_image510
 方法E：MS-ESI: 209 [M+H] +
中間體 13
Figure 02_image512
Figure 02_image514
 方法E：MS-ESI: 209 [M+H]+
反應圖 6 ： 中間體 14 (5- 氟 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 胺鹽酸鹽 ) 之合成
Figure 02_image516
步驟 1 ： 5- 氟 -1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 羰基疊氮化物將5-氟-1 H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸(1.0 g, 5.6 mmol, 1.0當量)及DPPA (3.0 g, 11.1 mmol, 2.0當量)溶於THF (10.0 mL)中，然後添加TEA (1.6 mL, 11.1 mmol, 2.0當量)。將所得混合物在環境溫度下攪拌過夜並在真空下濃縮。使用水稀釋殘餘物，使用乙酸乙酯萃取，藉由無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮以得到白色固體形式之5-氟-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-3-羰基疊氮化物(900 mg)。LCMS方法E：[M+H] += 206。 步驟 2 ： N -[5- 氟 -1 H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯添加於t-BuOH (8.0 mL)中之5-氟-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-3-羰基疊氮化物(300.0 mg, 1.5 mmol, 1.0當量)。將所得混合物在100℃下攪拌過夜且然後在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠管柱上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脫)來純化殘餘物以得到黃色固體形式之 N-[5-氟-1 H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(350 mg)。LCMS方法E：[M+H] += 251。 步驟 3 ： 5- 氟 -1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 胺鹽酸鹽將 N-[5-氟-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(300.0 mg)溶於HCl/1,4-二噁烷(4M, 10.0 mL)中。將所得溶液在環境溫度下攪拌4小時且然後在真空下濃縮以得到黃色固體形式之粗製5-氟-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-3-胺鹽酸鹽(350 mg)。LCMS方法E：[M+H] += 151。
反應圖 7 ：中間體 15 (5-(1- 異丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吲哚 -3- 胺鹽酸鹽 ) 之合成
Figure 02_image518
步驟 1 ： 5- 溴 -1 H- 吲哚 -3- 羰基疊氮化物將5-溴-1 H-吲哚-3-甲酸(1.0 g, 4.2 mmol, 1.0當量)溶於THF (10.0 mL)中，然後添加DPPA (2.3 g, 8.3 mmol, 2.0當量)及TEA (1.8 mL, 12.5 mmol, 3.0當量)。將所得溶液在環境溫度下攪拌過夜且然後在真空下濃縮。使用MeOH稀釋殘餘物且藉由過濾收集所分離固體以得到白色固體形式之5-溴-1 H-吲哚-3-羰基疊氮化物(900 mg)。LCMS方法E：[M+H] += 265。 步驟 2 ： N -(5- 溴 -1 H- 吲哚 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯將5-溴-1 H-吲哚-3-羰基疊氮化物(900.0 mg, 3.4 mmol, 1.0當量)溶於 t-BuOH (6 mL)中。將所得溶液在80℃下加熱過夜，然後在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脫)來純化殘餘物以得到黃色固體形式之 N-(5-溴-1 H-吲哚-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(910 mg)。LCMS方法E：[M+H] += 311。 步驟 3 ： N -[5-(1- 異丙基吡唑 -4- 基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯將 N-(5-溴-1 H-吲哚-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(500.0 mg, 1.6 mmol, 1.0當量)溶於1,4-二噁烷(6 mL)及水(0.6 mL)中，然後在氮氣氛下添加1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑(417.3 mg, 1.8 mmol, 1.1當量)、Xphos Pd G3 (136.0 mg, 0.2 mmol, 0.1當量)及Cs 2CO 3(1.0 g, 3.2 mmol, 2.0當量)。將溶液在100℃下加熱過夜，然後藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液並在真空下濃縮有機層。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脫)來純化殘餘物以得到白色固體形式之 N-[5-(1-異丙基吡唑-4-基)-1 H-吲哚-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(400 mg)。LCMS方法E：[M+H] += 341。 步驟 4 ： 5-(1- 異丙基吡唑 -4- 基 )-1 H- 吲哚 -3- 胺鹽酸鹽將 N-[5-(1-異丙基吡唑-4-基)-1 H-吲哚-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(400.0 mg, 1.2 mmol, 1.0當量)溶於HCl/1,4-二噁烷(4M, 8.0 mL)中。將所得溶液在環境溫度下攪拌4小時且然後在真空下濃縮以得到灰色固體形式之粗製5-(1-異丙基吡唑-4-基)-1 H-吲哚-3-胺鹽酸鹽(400 mg)。LCMS方法E：[M+H] += 241。 使用與針對中間體15所闡述相同之方法來製備下列中間體。
中間體 起始材料 A 起始材料 B 結構 LCMS 數據
中間體 16
Figure 02_image520
Figure 02_image522
Figure 02_image524
 方法E：MS-ESI: 231 [M+H] +
中間體 17
Figure 02_image526
Figure 02_image528
Figure 02_image530
 方法E：MS-ESI: 259 [M+H] +
反應圖 8 ：中間體 18 (6-(4,4- 二氟環己基 )-5- 氟吡啶 -3- 胺 ) 之合成
Figure 02_image532
步驟 1 ： 6-(4,4- 二氟環己 -1- 烯 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 胺將6-溴-5-氟吡啶-3-胺(500.0 mg, 2.6 mmol, 1.00當量)溶於1,4-二噁烷(10 mL)及水(1 mL)中，然後在氮氣氛下添加K 2CO 3(1.1 g, 7.9 mmol, 3.0當量)、2-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(766.8 mg, 3.1 mmol, 1.2當量)及Pd(dppf)Cl 2(383.1 mg, 0.5 mmol, 0.2當量)。將反應混合物加熱至90℃並保持2小時，然後冷卻至環境溫度並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脫)來純化殘餘物以得到灰白色固體形式之6-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-5-氟吡啶-3-胺(420 mg)。LCMS方法C：[M+H] += 229。 步驟 2 ： 6-(4,4- 二氟環己基 )-5- 氟吡啶 -3- 胺將6-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-5-氟吡啶-3-胺(400.0 mg, 1.8 mmol, 1.0當量)溶於MeOH (20 mL)中，然後添加Pd/C (93.3 mg, 0.9 mmol, 0.5當量)。使用氮吹掃混合物，置於氫氣氣氛(氣囊)下，然後在環境溫度下攪拌2小時。藉由過濾去除固體且在真空下濃縮濾液以得到灰白色固體形式之6-(4,4-二氟環己基)-5-氟吡啶-3-胺(300 mg)。LCMS方法C：[M+H] += 231。
反應圖 9 ：中間體 19 (6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 胺 ) 之合成
Figure 02_image534
步驟 1 ： 2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-3- 氟 -5- 硝基吡啶將2-氯-3-氟-5-硝基吡啶(10.0 g, 56.6 mmol, 1.0當量)溶於DMF (150 mL)中，然後添加Cs 2CO 3(37.3 g, 114.5 mmol, 2.0當量)及4,4-二氟六氫吡啶(9.8 g, 81.0 mmol, 1.4當量)。將反應混合物加熱至90℃並保持15小時，然後冷卻至環境溫度並藉由添加水來驟冷。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脫)來純化殘餘物以得到黃色固體形式之2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-3-氟-5-硝基吡啶(13.3 g) 。LCMS方法D：[M+H] += 262。 步驟 2 ： 6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 胺將2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-3-氟-5-硝基吡啶(13.2 g, 50.5 mmol, 1.0當量)溶於MeOH (100 mL)中，然後添加Pd/C (2.0 g, 18.8 mmol, 0.4當量)。使用氮吹掃混合物，置於氫氣氣氛(氣囊)下，然後在環境溫度下攪拌15小時。藉由過濾去除固體且在真空下濃縮濾液。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用二氯甲烷/甲醇(97:3)洗脫)來純化殘餘物以得到黃色固體形式之6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-胺(11.4 g)。LCMS方法D：[M+H] += 232。
反應圖 10 ：中間體 20 (5-( 溴甲基 )-2-(4,4- 二氟環己基 )-3- 氟吡啶 ) 之合成
Figure 02_image536
步驟 1 ： 6-(4,4- 二氟環己 -1- 烯 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 甲酸甲酯將6-溴-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯(2.0 g, 8.5 mmol, 1.0當量)溶於1,4-二噁烷(2 mL)及水(2 mL)中，然後在氮氣氛下添加Cs 2CO 3(5.6 g, 17.1 mmol, 2.0當量)、2-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(2.1 g, 8.5 mmol, 1.0當量)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(1.4 g, 1.7 mmol, 0.2當量)。將反應混合物在90℃下加熱過夜，然後冷卻至環境溫度並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脫)來純化殘餘物以得到黃色固體形式之6-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯(2.2 g)。LCMS方法A：[M+H] += 272。 步驟 2 ： 6-(4,4- 二氟環己基 )-5- 氟吡啶 -3- 甲酸甲酯將6-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯(2.0 g, 7.4 mmol, 1.0當量)溶於DCM (80 mL)中，然後添加PtO 2(837.2 mg, 3.7 mmol, 0.5當量)。使用氮吹掃混合物，置於氫氣氣氛(氣囊)下，然後在環境溫度下攪拌過夜。藉由過濾去除固體且在真空下濃縮濾液以得到灰白色油狀物形式之6-(4,4-二氟環己基)-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯(2 g)。LCMS方法I：[M+H] += 274。 步驟 3 ： [6-(4,4- 二氟環己基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ] 甲醇將6-(4,4-二氟環己基)-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯(2.0 g, 7.3 mmol, 1.0當量)溶於THF (20 mL)中並冷卻至0℃，然後逐份添加LiAlH 4(0.6 g, 14.6 mmol, 2.0當量)。將所得溶液在0℃下攪拌30 min且然後藉由添加Na 2SO 4•10H 2O來驟冷。在藉由過濾去除固體之後，在真空下濃縮濾液。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脫)來純化殘餘物以得到白色固體形式之[6-(4,4-二氟環己基)-5-氟吡啶-3-基]甲醇(1.1 g)。LCMS方法B：[M+H] += 246。 步驟 4 ： 5-( 溴甲基 )-2-(4,4- 二氟環己基 )-3- 氟吡啶將[6-(4,4-二氟環己基)-5-氟吡啶-3-基]甲醇(1.0 g, 4.1 mmol, 1.0當量)溶於DCM (10 mL)中並冷卻至0℃，然後添加PBr 3(0.4 mL, 4.1 mmol, 1.0當量)，且將混合物維持於0℃下。將反應混合物在0℃下攪拌1小時且然後藉由添加飽和NaHCO 3水溶液來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液並在真空下濃縮以得到白色固體形式之5-(溴甲基)-2-(4,4-二氟環己基)-3-氟吡啶(800 mg)。LCMS方法A：[M+H] +=308。
反應圖 1B ： 中間體 1B (5,6- 二氟 -1H- 吲哚 -3- 胺鹽酸鹽 ) 之合成
Figure 02_image538
步驟 1 ： 5,6- 二氟 -3- 硝基 -1 H- 吲哚將5,6-二氟-1 H-吲哚(25.0 g, 163.3 mmol, 1.0當量)溶於ACN (300 mL)中並冷卻至0℃，然後添加AgNO 3(33.3 g, 195.9 mmol, 1.2當量)。將所得混合物攪拌15 min，然後逐批添加苯甲醯氯(27.5 g, 195.9 mmol, 1.2當量)，且將反應混合物維持於0℃下。在0℃下再過3小時之後，藉由添加冰水來將反應混合物驟冷。使用飽和NaHCO 3水溶液將反應混合物調節至pH 8，然後使用DCM萃取並在真空下濃縮有機層。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(2:1)洗脫)來純化殘餘物以得到褐色固體形式之5,6-二氟-3-硝基-1 H-吲哚(24 g)。LCMS方法A：[M+H] += 199。 步驟 2 ： N -(5,6- 二氟 -1 H- 吲哚 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯將5,6-二氟-3-硝基-1 H-吲哚(24.0 g, 121.1 mmol, 1.0當量)溶於MeOH (300 mL)中，然後在氮下添加Pd/C (2.4 g, wt 10%)及(Boc) 2O (39.7 g, 181.7 mmol, 1.5當量)。使用氮吹掃混合物，置於氫氣氣氛(氣囊)下，然後在環境溫度下攪拌過夜。藉由過濾去除固體且在真空下濃縮濾液。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脫)來純化殘餘物以得到黃色固體形式之 N-(5,6-二氟-1 H-吲哚-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(22.0 g)。LCMS方法C：[M+H] += 269。 步驟 3 ： 5,6- 二氟 -1 H- 吲哚 -3- 胺鹽酸鹽將 N-(5,6-二氟-1 H-吲哚-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(17.0 g, 63.4 mmol, 1.0當量)溶於HCl/1,4-二噁烷(4N, 200 mL)中。將所得混合物在環境溫度下攪拌30 min且然後在真空下濃縮以得到黃色固體形式之5,6-二氟-1H-吲哚-3-胺鹽酸鹽(12.0 g)。LCMS方法C：[M+H] += 169。 使用與針對中間體1B所闡述相同之方法來製備下列中間體。
中間體 起始材料 結構 LCMS 數據
中間體 2B
Figure 02_image540
Figure 02_image542
 方法E： MS-ESI: 185 [M+H] +
中間體 3B
Figure 02_image544
Figure 02_image546
 方法E： MS-ESI: 203 [M+H] +
中間體 4B
Figure 02_image548
Figure 02_image550
 方法E： MS-ESI: 181 [M+H] +
中間體 5B
Figure 02_image552
Figure 02_image554
 方法E： MS-ESI: 185 [M+H] +
反應圖 2B ：中間體 6B (6-(4,4- 二氟環己基 )-5- 氟吡啶 -3- 胺 ) 之合成
Figure 02_image556
步驟 1 ： 6-(4,4- 二氟環己 -1- 烯 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 胺將6-溴-5-氟吡啶-3-胺(500.0 mg, 2.6 mmol, 1.00當量)溶於1,4-二噁烷(10 mL)及水(1 mL)中，然後在氮氣氛下添加K 2CO 3(1.1 g, 7.9 mmol, 3.0當量)、2-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(766.8 mg, 3.1 mmol, 1.2當量)及Pd(dppf)Cl 2(383.1 mg, 0.5 mmol, 0.2當量)。將反應混合物加熱至90℃並保持2小時，然後冷卻至環境溫度並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脫)來純化殘餘物以得到灰白色固體形式之6-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-5-氟吡啶-3-胺(420 mg)。LCMS方法C：[M+H] += 229。 步驟 2 ： 6-(4,4- 二氟環己基 )-5- 氟吡啶 -3- 胺將6-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-5-氟吡啶-3-胺(400.0 mg, 1.8 mmol, 1.0當量)溶於MeOH (20 mL)中，然後添加Pd/C (10% wt., 93.3 mg)。使用氮吹掃混合物，置於氫氣氣氛(氣囊)下，然後在環境溫度下攪拌2小時。藉由過濾去除固體且在真空下濃縮濾液以得到灰白色固體形式之6-(4,4-二氟環己基)-5-氟吡啶-3-胺(300 mg)。LCMS方法C：[M+H] += 231。 使用與針對中間體6B所闡述相同之方法來製備下列中間體。
中間體 起始 材料 A 起始 材料 B 結構 LCMS 數據
中間體 7B
Figure 02_image558
Figure 02_image560
Figure 02_image562
 方法E： MS-ESI: 278 [M+H] +
中間體 8B
Figure 02_image564
Figure 02_image566
Figure 02_image568
 方法E： MS-ESI: 230 [M+H] +
中間體 9B
Figure 02_image570
Figure 02_image572
Figure 02_image574
 方法E： MS-ESI: 277 [M+H] +
中間體 10B
Figure 02_image576
Figure 02_image578
Figure 02_image580
 方法E： MS-ESI: 260 [M+H] +
中間體 11B
Figure 02_image582
Figure 02_image584
Figure 02_image586
 方法E： MS-ESI: 227 [M+H] +
反應圖 3B ： 中間體 12B (6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 胺 ) 之合成
Figure 02_image588
步驟 1 ： 2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-3- 氟 -5- 硝基吡啶將2-氯-3-氟-5-硝基吡啶(10.0 g, 56.6 mmol, 1.0當量)溶於DMF (150 mL)中，然後添加Cs 2CO 3(37.3 g, 114.5 mmol, 2.0當量)及4,4-二氟六氫吡啶(9.8 g, 81.0 mmol, 1.4當量)。將反應混合物加熱至90℃並保持15小時，然後冷卻至環境溫度並藉由添加水來驟冷。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脫)來純化殘餘物以得到黃色固體形式之2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-3-氟-5-硝基吡啶(13.3 g) 。LCMS方法D：[M+H] += 262。 步驟 2 ： 6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 胺將2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-3-氟-5-硝基吡啶(13.2 g, 50.5 mmol, 1.0當量)溶於MeOH (100 mL)中，然後添加Pd/C (10% wt., 2.0 g)。使用氮吹掃混合物，置於氫氣氣氛(氣囊)下，然後在環境溫度下攪拌15小時。藉由過濾去除固體且在真空下濃縮濾液。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用二氯甲烷/甲醇(97:3)洗脫)來純化殘餘物以得到黃色固體形式之6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-胺(11.4 g)。LCMS方法D：[M+H] += 232。 使用與針對中間體12B所闡述相同之方法來製備下列中間體。
中間體 起始材料 A 起始材料 B 結構 LCMS 數據
中間體 13B
Figure 02_image590
Figure 02_image592
Figure 02_image594
 方法E： MS-ESI: 222 [M+H] +
中間體 14B
Figure 02_image596
Figure 02_image598
Figure 02_image600
 方法E： MS-ESI: 218 [M+H] +
中間體 15B
Figure 02_image602
Figure 02_image604
Figure 02_image606
 方法E： MS-ESI: 228 [M+H] +
中間體 16B
Figure 02_image608
Figure 02_image610
Figure 02_image612
 方法E： MS-ESI: 279 [M+H] +
中間體 17B
Figure 02_image614
Figure 02_image616
Figure 02_image618
 方法E： MS-ESI: 251 [M+H] +
中間體 18B
Figure 02_image620
Figure 02_image622
Figure 02_image624
 方法E： MS-ESI: 250 [M+H] +
中間體 19B
Figure 02_image626
Figure 02_image628
Figure 02_image630
 方法E： MS-ESI: 275 [M+H] +
中間體 20B
Figure 02_image632
Figure 02_image634
Figure 02_image636
 方法E： MS-ESI: 236 [M+H] +
反應圖 4B ： 中間體 21B (5- 氯 -6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 ) 吡啶 -3- 胺 ) 之合成
Figure 02_image638
步驟 1 ： 3- 氯 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 硝基吡啶將2-溴-3-氯-5-硝基吡啶(10.0 g, 42.1 mmol, 1.0當量)及4,4-二氟六氫吡啶(5.6 g, 46.3 mmol, 1.1當量)溶於DMF (100 mL)中，然後添加Cs 2CO 3(27.4 g, 84.2 mmol, 2.0當量)。將反應混合物加熱至90℃過夜，然後冷卻至環境溫度並藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液，使用鹽水洗滌，藉由無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮以得到褐色固體形式之3-氯-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-硝基吡啶(9.5 g)。LCMS方法A：[M+H] += 278。 步驟 2 ： 5- 氯 -6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 ) 吡啶 -3- 胺將3-氯-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-硝基吡啶(9.0 g, 32.4 mmol, 1.0當量)溶於EtOH (90 mL)中，然後逐份添加SnCl 2(30.7 g, 162.1 mmol, 5.0當量)。將反應混合物加熱至60℃過夜，然後冷卻至環境溫度並藉由添加水來驟冷。使用固體NaOH將溶液調節至pH 12，使用乙酸乙酯萃取，使用鹽水洗滌，藉由無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮以得到黑色固體形式之5-氯-6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)吡啶-3-胺(7.1 g)。LCMS方法E：[M+H] += 248。 使用與針對中間體21B所闡述相同之方法來製備下列中間體。
中間體 起始材料 結構 LCMS 數據
中間體 22B
Figure 02_image640
Figure 02_image642
 方法E： MS-ESI: 295 [M+H] +
反應圖 5B ： 中間體 23B (2-(4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -4- 胺 ) 之合成
Figure 02_image644
步驟 1 ： 1-(4- 硝基吡啶 -2- 基 )-4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 六氫吡嗪將2-氯-4-硝基吡啶(2.0 g, 12.6 mmol, 1.0當量)及1-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪(2.5 g, 15.1 mmol, 1.2當量)溶於1,4-二噁烷(20 mL)中，然後在氮氣氛下添加Cs 2CO 3(12.3 g, 37.8 mmol, 3.0當量)及XPhos Pd G3 (1.1 g, 1.3 mmol, 0.1當量)。將反應混合物加熱至80℃並保持12小時，然後冷卻至環境溫度並藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液，使用鹽水洗滌，藉由無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脫)來純化殘餘物以得到黃色固體形式之1-(4-硝基吡啶-2-基)-4-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪(1.2 g)。LCMS方法A：[M+H] += 291。 步驟 2 ： 2-(4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -4- 胺將1-(4-硝基吡啶-2-基)-4-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪(1.0 g, 3.4 mmol, 1.0當量)溶於MeOH (15 mL)中，然後在氮氣氛下添加Pd/C (10% wt., 36.7 mg)。使用氮吹掃混合物，置於氫氣氣氛(氣囊)下，然後在環境溫度下攪拌過夜。藉由過濾去除固體且在真空下濃縮濾液以得到褐色固體形式之粗製2-(4-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪-1-基)吡啶-4-胺(560.0 mg)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS方法E：[M+H] += 261。 使用與針對中間體23B所闡述相同之方法來製備下列中間體。
中間體 起始 材料 A 起始 材料 B 結構 LCMS 數據
中間體 24B
Figure 02_image646
Figure 02_image648
Figure 02_image650
 方法E： MS-ESI: 214 [M+H] +
反應圖 6B ： 中間體 25B (6-(4,4- 二氟 -1- 甲基環己基 )-5- 氟吡啶 -3- 胺 ) 之合成
Figure 02_image652
步驟 1 ： 4,4- 二氟 -1- 甲基環己烷 -1- 醇將4,4-二氟環己烷-1-酮(10.0 g, 74.6 mmol, 1.0當量)溶於Et 2O (100.0 mL)中並冷卻至0℃，然後逐滴添加MeMgBr (3 M於THF中，80.0 mL, 240 mmol, 3.0當量)，且將溶液維持於0℃下。將反應混合物在0℃下攪拌2小時且然後藉由添加冰水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液，使用鹽水洗滌，藉由無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮以得到黃色固體形式之4,4-二氟-1-甲基環己烷-1-醇(9.5 g)。LCMS方法A：[M+H] += 151。 步驟 2 ：草酸 4,4- 二氟 -1- 甲基環己基酯甲基酯將4,4-二氟-1-甲基環己烷-1-醇(10.0 g, 66.6 mmol, 1.0當量)及DMAP (0.8 g, 6.7 mmol, 0.1當量)溶於DCM (200 mL)中，然後添加TEA (18.7 mL, 133.2 mmol, 2.0當量)。隨後逐滴添加氯草酸甲酯(6.1 mL, 67.3 mmol, 1.0當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌1小時且然後在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:20)洗脫)來純化殘餘物以得到黃色油狀物形式之草酸4,4-二氟-1-甲基環己基酯甲基酯(11.2 g)。LCMS方法A：[M+H] += 237。 步驟 3 ： 2-((4,4- 二氟 -1- 甲基環己基 ) 氧基 )-2- 側氧基乙酸銫將草酸4,4-二氟-1-甲基環己基酯甲基酯(5.0 g, 21.2 mmol, 1.0當量)溶於THF (50 mL)及水(50 mL)中，然後添加CsOH (3.2 g, 20.9 mmol, 1.0當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌1小時且然後在真空下濃縮以得到白色固體形式之2-((4,4-二氟-1-甲基環己基)氧基)-2-側氧基乙酸銫(5.2 g)。LCMS方法A：[M+H] += 272。 步驟 4 ： 6-(4,4- 二氟 -1- 甲基環己基 )-5- 氟吡啶 -3- 甲酸甲酯將2-((4,4-二氟-1-甲基環己基)氧基)-2-側氧基乙酸銫(5.0 g, 14.1 mmol, 1.0當量)溶於DMSO (30 mL)中，然後添加(NH 4) 2S 2O 8(2.3 g, 9.9 mmol, 0.7當量)、Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbpy)PF 6(1.6 g, 1.4 mmol, 0.1當量)及5-氟吡啶-3-甲酸甲酯(1.8 g, 11.3 mmol, 0.8當量)。在1000 rpm攪拌下使用Royal Blue (450 nm) LED光將所得溶液照耀3小時，且然後藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脫)來純化殘餘物以得到黃色油狀物形式之6-(4,4-二氟-1-甲基環己基)-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯(2.5 g)。LCMS方法A：[M+H] += 272。 步驟 5 ： 6-(4,4- 二氟 -1- 甲基環己基 )-5- 氟吡啶 -3- 甲酸將6-(4,4-二氟-1-甲基環己基)-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯(2.5 g, 8.7 mmol, 1.0當量)溶於MeOH (25 mL)及水(25 mL)中，然後添加NaOH (1.0 g, 26.0 mmol, 3.0當量)。將反應混合物加熱至80℃並保持1小時，然後冷卻至環境溫度並在真空下濃縮。藉由急速製備型HPLC使用下列條件來純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，在30 min內自ACN/H 2O=0%增至ACN/H 2O=100%；檢測器，254 nm。此會產生黃色油狀物形式之6-(4,4-二氟-1-甲基環己基)-5-氟吡啶-3-甲酸(2.1 g)。LCMS方法C：[M+H] += 274 步驟 6 ： 6-(4,4- 二氟 -1- 甲基環己基 )-5- 氟吡啶 -3- 羰基疊氮化物將6-(4,4-二氟-1-甲基環己基)-5-氟吡啶-3-甲酸(1.0 g, 3.7 mmol, 1.0當量)溶於THF (20 mL)中，然後添加TEA (1.0 mL, 7.3 mmol, 2.0當量)及DPPA (1.5 g, 5.5 mmol, 1.5當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌過夜且然後在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:50)洗脫)來純化殘餘物以得到白色油狀物形式之6-(4,4-二氟-1-甲基環己基)-5-氟吡啶-3-羰基疊氮化物(900.0 mg)。LCMS方法E：[M+H] += 299。 步驟 7 ： N -[6-(4,4- 二氟 -1- 甲基環己基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯將6-(4,4-二氟-1-甲基環己基)-5-氟吡啶-3-羰基疊氮化物(1.0 g, 3.4 mmol, 1.0當量)溶於t-BuOH (20 mL)中。將反應混合物加熱至80℃並保持2小時，然後冷卻至環境溫度並在真空下濃縮。此會產生白色固體形式之 N-[6-(4,4-二氟-1-甲基環己基)-5-氟吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(850.0 mg)。LCMS方法A：[M+H] += 345。 步驟 8 ： 6-(4,4- 二氟 -1- 甲基環己基 )-5- 氟吡啶 -3- 胺將 N-[6-(4,4-二氟-1-甲基環己基)-5-氟吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(900.0 mg, 2.6 mmol, 1.0當量)溶於HCl/1,4-二噁烷(4N, 20 mL)中。將所得混合物在環境溫度下攪拌過夜。藉由過濾收集固體並乾燥以得到黃色油狀物形式之6-(4,4-二氟-1-甲基環己基)-5-氟吡啶-3-胺(350.0 mg)。LCMS方法E：[M+H] += 245。 使用與針對中間體25B所闡述相同之方法來製備下列中間體。
中間體 起始材料 結構 LCMS 數據
中間體 26B
Figure 02_image654
Figure 02_image656
 方法E：MS-ESI:209 [M+H] +
反應圖 7B ：中間體 27B (2- 氯 -6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 ) 吡啶 -4- 胺 ) 之合成
Figure 02_image658
將2,6-二氯吡啶-4-胺(1.0 g, 6.1 mmol, 1.0當量)溶於4,4-二氟六氫吡啶(5.0 mL)中。將反應混合物加熱至150℃過夜，然後冷卻至環境溫度並藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液，使用鹽水洗滌，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由急速製備型HPLC使用下列條件來純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，在30 min內自H2O/MeCN=90:10增至H2O/MeCN=10:90；檢測器，254 nm。此會產生黃色固體形式之2-氯-6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)吡啶-4-胺(260.0 mg)。LCMS方法E：[M+H] += 248。
反應圖 8B ：中間體 28B (5- 氟 -6-(1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 六氫吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -3- 胺 ) 之合成
Figure 02_image660
步驟 1 ： 3- 氟 -5- 硝基 -5,6- 二氫 -2 H-[2,3- 聯吡啶 ]-1- 甲酸第三丁基酯將2-氯-3-氟-5-硝基吡啶(2.0 g, 11.3 mmol, 1.0當量)及3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫-2 H-吡啶-1-甲酸第三丁基酯(5.3 g, 17.0 mmol, 1.5當量)溶於1,4-二噁烷(30 mL)及水(3 mL)中，然後在氮氣氛下添加Cs 2CO 3(11.1 g, 34.0 mmol, 3.0當量)及Xphos Pd G3 (959.0 mg, 1.1 mmol, 0.1當量)。將反應混合物加熱至60℃過夜，然後冷卻至環境溫度並藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脫)來純化殘餘物以得到黃色固體形式之3-氟-5-硝基-5,6-二氫-2 H-[2,3-聯吡啶]-1-甲酸第三丁基酯(412.1 mg)。LCMS方法C：[M+H] += 324。 步驟 2 ： 3- 氟 -5- 硝基 -1,2,5,6- 四氫 -2,3- 聯吡啶鹽酸鹽將3-氟-5-硝基-5,6-二氫-2 H-[2,3-聯吡啶]-1-甲酸第三丁基酯(600.0, 1.9 mmol, 1.0當量)溶於HCl/1,4-二噁烷(4N, 15 mL)中。將反應混合物在環境溫度下攪拌過夜，然後在真空下濃縮以得到淺黃色固體形式之3-氟-5-硝基-1,2,5,6-四氫-2,3-聯吡啶鹽酸鹽(315.2 mg)。LCMS方法A：[M+H] += 224。 步驟 3 ： 3- 氟 -5- 硝基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 )-5,6- 二氫 -2 H-2,3- 聯吡啶將3-氟-5-硝基-1,2,5,6-四氫-2,3-聯吡啶鹽酸鹽(467.5 mg, 1.8 mmol, 1.0當量)及三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯(499.1 mg, 2.2 mmol, 1.2當量)溶於ACN (10 mL)中，然後添加K 2CO 3(495.3 mg, 3.6 mmol, 2.0當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時且然後藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由急速製備型HPLC使用下列條件來純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，在30 min內自H 2O/MeCN=90:10增至H 2O/MeCN=10:90；檢測器，254nm。此會產生黃色固體形式之3-氟-5-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫-2 H-2,3-聯吡啶(250.0 mg)。LCMS方法A：[M+H] += 306。 步驟 4 ： 5- 氟 -6-[1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 六氫吡啶 -3- 基 ] 吡啶 -3- 胺將3-氟-5-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫-2 H-2,3-聯吡啶(250.0 mg, 0.8 mmol, 1.0當量)溶於MeOH (6 mL)中，然後在氮下添加Pd/C (10% w%, 25.3 mg)。使用氮吹掃混合物，置於氫氣氣氛(氣囊)下，然後在環境溫度下攪拌過夜。藉由過濾去除固體且在真空下濃縮濾液。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脫)來純化殘餘物以得到黃色油狀物形式之5-氟-6-[1-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡啶-3-基]吡啶-3-胺(198.2 mg)。LCMS方法E：[M+H] += 278。
反應圖 9B ：中間體 29B (5- 氟 -6-(4-(2- 甲氧基乙基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 胺 ) 之合成
Figure 02_image662
步驟 1 ： 4-(3- 氟 -5- 硝基吡啶 -2- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯將2-氯-3-氟-5-硝基吡啶(2.0 g, 11.3 mmol, 1.0當量)溶於ACN (20 mL)中，然後添加六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(2.0 g, 11.3 mmol, 1.5當量)及K 2CO 3(6.3 g, 45.3 mmol, 4.0當量)。將反應混合物加熱至80℃過夜，然後冷卻至環境溫度並藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脫)來純化殘餘物以得到黃色固體形式之4-(3-氟-5-硝基吡啶-2-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(2.1 g)。LCMS方法A：[M+H] += 327。 步驟 2 ： 1-(3- 氟 -5- 硝基吡啶 -2- 基 ) 六氫吡嗪將4-(3-氟-5-硝基吡啶-2-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(2.1 g, 6.4 mmol, 1.0當量)溶於HCl/1,4-二噁烷(4N, 40 mL)中。將反應混合物在環境溫度下攪拌過夜並在真空下濃縮。藉由急速製備型HPLC使用下列條件來純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，在30 min內自H 2O/MeCN=90:10增至H 2O/MeCN=10:90；檢測器，254nm。此會產生黃色油狀物形式之1-(3-氟-5-硝基吡啶-2-基)六氫吡嗪(1.1 g)。LCMS方法A：[M+H] += 227。 步驟 3 ： 1-(3- 氟 -5- 硝基吡啶 -2- 基 )-4-(2- 甲氧基乙基 ) 六氫吡嗪將1-(3-氟-5-硝基吡啶-2-基)六氫吡嗪(1.0 g, 4.4 mmol, 1.0當量)及2-溴乙基甲基醚(0.9 g, 6.6 mmol, 1.5當量)溶於ACN (20 mL)中，然後添加K 2CO 3(1.2 g, 8.8 mmol, 2.0當量)。將反應混合物加熱至80℃過夜，然後冷卻至環境溫度並藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脫)來純化殘餘物以得到黃色固體形式之1-(3-氟-5-硝基吡啶-2-基)-4-(2-甲氧基乙基)六氫吡嗪(1.0 g)。LCMS方法A：[M+H] += 285。 步驟 4 ： 5- 氟 -6-[4-(2- 甲氧基乙基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 吡啶 -3- 胺將1-(3-氟-5-硝基吡啶-2-基)-4-(2-甲氧基乙基)六氫吡嗪(1.1 g, 3.9 mmol, 1.0當量)溶於MeOH (20 mL)中，然後在氮下添加Pd/C (10% wt., 110.1 mg)。使用氮吹掃混合物，置於氫氣氣氛(氣囊)下，然後在環境溫度下攪拌過夜。藉由過濾去除固體且在真空下濃縮濾液。藉由急速製備型HPLC使用下列條件來純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，在30 min內自H 2O/MeCN=90:10增至H 2O/MeCN=10:90；檢測器，254nm。此會產生黃色固體形式之5-氟-6-[4-(2-甲氧基乙基)六氫吡嗪-1-基]吡啶-3-胺(805.2 mg)。LCMS方法D：[M+H] += 255。
反應圖 10B ：中間體 30B (6-(3,3- 二氟環丁基 )-5- 氟吡啶 -3- 胺 ) 之合成
Figure 02_image664
步驟 1 ： 6-(3,3- 二氟環丁基 )-5- 氟吡啶 -3- 甲酸甲酯將5-氟吡啶-3-甲酸甲酯(6.0 g, 38.7 mmol, 1.0當量)溶於DCE (60 mL)及水(60 mL)中，然後添加AgNO 3(1.3 g, 7.7 mmol, 0.2當量)、Selectfluor (27.4 g, 77.4 mmol, 2.0當量)、TFA (4.4 g, 38.7 mmol, 1.0當量)及3,3-二氟環丁烷-1-甲酸(10.5 g, 77.4 mmol, 2.0當量)。將反應混合物加熱至50℃並保持24小時，然後冷卻至環境溫度。藉由過濾去除固體且在真空下濃縮濾液。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脫)來純化殘餘物以得到白色固體形式之 6-(3,3-二氟環丁基)-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯(1.4 g)。LCMS方法A：[M+H] += 246。 步驟 2 ： 6-(3,3- 二氟環丁基 )-5- 氟吡啶 -3- 甲酸將6-(3,3-二氟環丁基)-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯(2.0 g, 8.2 mmol, 1.0當量)溶於MeOH (10 mL)及水(10 mL)中，然後添加LiOH (390.7 mg, 16.3 mmol, 2.0當量)。將反應混合物加熱至80℃並保持30 min，然後冷卻至環境溫度並在真空下濃縮。使用水稀釋殘餘物，使用HCl水溶液(2 M)調節至pH 5，使用乙酸乙酯萃取並在真空下濃縮以得到白色固體形式之6-(3,3-二氟環丁基)-5-氟吡啶-3-甲酸(1.5 g)。LCMS方法D：[M+H] += 232。 步驟 3 ： 6-(3,3- 二氟環丁基 )-5- 氟吡啶 -3- 羰基疊氮化物將6-(3,3-二氟環丁基)-5-氟吡啶-3-甲酸(2.0 g, 8.7 mmol, 1.0當量)及TEA (2.4 mL, 17.3 mmol, 2.0當量)溶於THF (100 mL)中，然後添加DPPA (3.6 g, 13.0 mmol, 1.5當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌16小時，然後在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脫)來純化殘餘物以得到白色固體形式之6-(3,3-二氟環丁基)-5-氟吡啶-3-羰基疊氮化物(1.5 g)。LCMS方法A：[M+H] += 257。 步驟 4 ： N -[6-(3,3- 二氟環丁基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯將6-(3,3-二氟環丁基)-5-氟吡啶-3-羰基疊氮化物(1.5 g, 5.9 mmol, 1.0當量)溶於 t-BuOH (50 mL)中。將所得溶液加熱至80℃並保持16小時，然後冷卻至環境溫度並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脫)來純化殘餘物以得到白色固體形式之 N-[6-(3,3-二氟環丁基)-5-氟吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.5 g)。LCMS方法G：[M+H] += 303。 步驟 5 ： 6-(3,3- 二氟環丁基 )-5- 氟吡啶 -3- 胺將 N-[6-(3,3-二氟環丁基)-5-氟吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.5 g, 5.0 mmol, 1.0當量)溶於HCl/1,4-二噁烷(4N, 40 mL)中。將反應混合物在環境溫度下攪拌16小時並在真空下濃縮以得到白色固體形式之6-(3,3-二氟環丁基)-5-氟吡啶-3-胺鹽酸鹽(1.0 g)。LCMS方法C：[M+H] += 203。
反應圖 11B ：中間體 31B (5- 氟 -6-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ) 菸鹼酸 ) 之合成
Figure 02_image666
步驟 1 ： 6-[6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ]-5- 氟吡啶 -3- 甲酸 甲酯將6-溴-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯(5.0 g, 21.4 mmol, 1.0當量)溶於DMF (50 mL)中，然後添加K 2CO 3(8.9 g, 64.1 mmol, 3.0當量)及6-氮雜螺[2.5]辛烷(2.9 g, 25.6 mmol, 1.2當量)。將反應混合物加熱至80℃過夜，然後冷卻至環境溫度並藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液，藉由無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮以得到淺黃色固體形式之6-[6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基]-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯(5.5 g)。LCMS方法A：[M+H] += 265。 步驟 2 ： 6-[6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 基 ]-5- 氟吡啶 -3- 甲酸將6-[6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基]-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯(5.5 g, 20.8 mmol, 1.0當量)溶於MeOH (50 mL)及水(50 mL)中，然後添加LiOH (12.0 g, 83.2 mmol, 4.0當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌過夜且然後在真空下濃縮。使用水稀釋殘餘物並使用濃HCl調節至pH 5。藉由過濾收集所沈澱固體並使用水洗滌以提供淺黃色固體形式之6-[6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基]-5-氟吡啶-3-甲酸(5.0 g)。LCMS方法E：[M+H] += 251。 使用與針對中間體31B所闡述相同之方法來製備下列中間體。
中間體 起始 材料 A 起始 材料 B 結構 LCMS 數據
中間體 32B
Figure 02_image668
Figure 02_image670
Figure 02_image672
 方法E： MS-ESI: 261 [M+H] +
中間體 33B
Figure 02_image674
Figure 02_image676
Figure 02_image678
 方法E： MS-ESI: 261 [M+H] +
中間體 34B
Figure 02_image680
Figure 02_image682
Figure 02_image684
 方法E： MS-ESI: 281 [M+H] +
中間體 35B
Figure 02_image686
Figure 02_image688
Figure 02_image690
 方法E： MS-ESI: 265 [M+H] +
中間體 36B
Figure 02_image692
Figure 02_image694
Figure 02_image696
 方法E： MS-ESI: 308 [M+H] +
中間體 37B
Figure 02_image698
Figure 02_image700
Figure 02_image702
 方法E： MS-ESI: 324 [M+H] +
反應圖 12B ： 中間體 38B (5- 氯 -6-(1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 菸鹼酸 ) 之合成
Figure 02_image704
步驟 1 ： 3- 氯 -1'-(2,2,2- 三氟乙基 )-3',6'- 二氫 -2'H-[2,4'- 聯吡啶 ]-5- 甲酸甲酯將6-溴-5-氯吡啶-3-甲酸甲酯(1.0 g, 4.0 mmol, 1.0當量)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-3,6-二氫-2 H-吡啶(2.3 g, 7.9 mmol, 2.0當量)溶於1,4-二噁烷(10 mL)及水(1 mL)中，然後在氮氣氛下添加Cs 2CO 3(2.6 g, 8.0 mmol, 2.0當量)及Pd(dppf)Cl 2(292.1 mg, 0.4 mmol, 0.1當量)。將所得溶液加熱至90℃並保持16小時，然後冷卻至環境溫度並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脫)來純化殘餘物以得到白色固體形式之3-氯-1'-(2,2,2-三氟乙基)-3',6'-二氫-2'H-[2,4'-聯吡啶]-5-甲酸甲酯(1.0 g)。LCMS方法A：[M+H] += 335。 步驟 2 ： 5- 氯 -6-[1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸甲酯將甲基3-氯-1 (1.0 g, 3.0 mmol, 1.0當量)溶於DCM (20 mL)中，然後添加PtO 2(67.8 mg, 0.3 mmol, 0.1當量)。使用氮吹掃混合物，置於氫氣氣氛(氣囊)下，然後在環境溫度下攪拌16小時。藉由過濾去除固體且在真空下濃縮濾液以得到白色固體形式之5-氯-6-[1-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡啶-4-基]吡啶-3-甲酸甲酯(812.2 mg)。LCMS方法E：[M+H] += 337。 步驟 3 ： 5- 氯 -6-[1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸將5-氯-6-[1-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡啶-4-基]吡啶-3-甲酸甲酯(800.0 mg, 2.4 mmol, 1.0當量)溶於MeOH (5 mL)及水(5 mL)中，然後添加NaOH (190.0 mg, 4.8 mmol, 2.0當量)。將反應混合物加熱至80℃並保持30 min，然後冷卻至環境溫度並在真空下濃縮。使用水稀釋殘餘物，使用HCl水溶液(4 M)調節至pH 5。使用乙酸乙酯萃取所得溶液，使用鹽水洗滌，藉由無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮以得到白色固體形式之5-氯-6-[1-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡啶-4-基]吡啶-3-甲酸(585.5 mg)。LCMS方法C：[M+H] += 323。 使用與針對中間體38B所闡述相同之方法來製備下列中間體。
中間體 起始材料 A 起始材料 B 結構 LCMS 數據
中間體 39B
Figure 02_image706
Figure 02_image708
Figure 02_image710
 方法E： MS-ESI: 260 [M+H] +
反應圖 13B ： 中間體 40B (1-(6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸 ) 之合成
Figure 02_image712
步驟 1 ： 2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-3- 氟 -5- 碘吡啶將6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-胺(3.0 g, 13.0 mmol, 1.0當量)溶於HCl水溶液(6 M, 50 mL)中並冷卻至0℃，然後逐滴添加NaNO 2(1.3 g, 19.5 mmol, 1.5當量)於水(2 mL)中之溶液，且將反應混合物維持於0℃下。在0℃下保持30 min之後，逐份添加KI (4.3 g, 26.0 mmol, 2.0當量)，且將溫度維持於0℃下。在完成添加之後，將溶液在0℃下再攪拌2小時。在使用水驟冷之後，使用乙酸乙酯萃取所得溶液並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脫)來純化殘餘物以得到黃色固體形式之2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-3-氟-5-碘吡啶(2.0 g)。LCMS方法A：[M+H] += 343。 步驟 2 ： 1-[6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ] 吡唑 -4- 甲酸乙酯將2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-3-氟-5-碘吡啶(2.0 g, 5.8 mmol, 1.0當量)溶於DMF (20 mL)中，然後添加Cs 2CO 3(5.7 g, 17.5 mmol, 3.0當量)、1 H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.0 g, 7.0 mmol, 1.2當量)、 N 1 , N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺(0.5 mL, 2.9 mmol, 0.5當量)及CuI (220.9 mg, 0.3 mmol, 0.2當量)。將所得溶液加熱至80℃過夜，然後冷卻至環境溫度並藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液，使用鹽水洗滌並在真空下濃縮。　 藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脫)來純化殘餘物以得到黃色固體形式之1-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]吡唑-4-甲酸乙酯(1.0 g)。LCMS方法A：[M+H] += 355。 步驟 3 ： 1-[6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ] 吡唑 -4- 甲酸將1-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]吡唑-4-甲酸乙酯(1.0 g, 2.8 mmol, 1.0當量)溶於MeOH (5 mL)及水(5 mL)中，然後添加NaOH (225.8 mg, 5.6 mmol, 2.0當量)。將反應混合物加熱至60℃並保持2小時，然後冷卻至環境溫度並在真空下濃縮。使用水稀釋殘餘物，使用HCl水溶液(1 M)調節至pH 6。藉由過濾收集所沈澱固體，使用水洗滌並乾燥以得到白色固體形式之1-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]吡唑-4-甲酸(510.0 mg)。LCMS方法E：[M+H] += 327。 使用與針對中間體40B所闡述相同之方法來製備下列中間體。
中間體 起始材料 結構 LCMS 數據
中間體 41B
Figure 02_image714
中間體 30B
Figure 02_image716
 方法E： MS-ESI: 298 [M+H] +
中間體 42B
Figure 02_image718
中間體 11B
Figure 02_image720
 方法E： MS-ESI: 322 [M+H] +
反應圖 14B ： 中間體 43B (1-(6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸 ) 之合成
Figure 02_image722
步驟 1 ： 5- 疊氮基 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-3- 氟吡啶將6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-胺(400.0 mg, 1.7 mmol, 1.0當量)溶於ACN (10 mL)中並冷卻至0℃，然後逐滴添加t-BuNO 2(0.3 mL, 2.7 mmol, 1.6當量)，且將溶液維持於0℃下。將反應混合物在0℃下攪拌30 min。隨後在0℃下逐滴添加TMSN 3(0.3 mL, 2.5 mmol, 1.5當量)。將所得混合物在環境溫度下再攪拌2小時且然後藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液，使用鹽水洗滌，藉由無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脫)來純化殘餘物以得到黃色油狀物形式之5-疊氮基-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-3-氟吡啶(380.0 mg)。LCMS方法A：[M+H] +=258。 步驟 2 ： 1-[6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ]-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸 甲酯將5-疊氮基-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-3-氟吡啶(350.0 mg, 1.4 mmol, 1.0當量)溶於1,4-二噁烷(3.6 mL)及水(0.4 mL)中，然後添加丙炔酸甲酯(228.8 mg, 2.7 mmol, 2.0當量)、(R)-2-((S)-1,2-二羥基乙基)-4-羥基-5-側氧基-2,5-二氫呋喃-3-醇鈉(53.9 mg, 0.3 mmol, 0.2當量)及CuSO 4(21.7 mg, 0.1 mmol, 0.1當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌過夜且然後藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液，使用鹽水洗滌，藉由無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脫)來純化殘餘物以得到黃色固體形式之 1-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(150.0 mg)。LCMS方法G：[M+H] += 341。 步驟 3 ： 1-[6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ]-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸將1-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(300.0 mg, 0.9 mmol, 1.0當量)溶於MeOH (3 mL)及水(7 mL)中，然後添加NaOH (70.3 mg, 1.8 mmol, 2.0當量)。將反應混合物加熱至80℃並保持2小時，且然後冷卻至環境溫度並在真空下濃縮。使用水稀釋殘餘物，使用1M HCl水溶液調節至pH 6。使用乙酸乙酯萃取所得溶液，使用鹽水洗滌，藉由無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮以提供黃色固體形式之1-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-1,2,3-三唑-4-甲酸(200.1 mg)。LCMS方法E：[M+H] += 328。 使用與針對中間體43B所闡述相同之方法來製備下列中間體。
中間體 起始材料 B 結構 LCMS 數據
中間體 44B
Figure 02_image724
中間體 13B
Figure 02_image726
 方法E：MS-ESI: 318 [M+H] +
中間體 45B
Figure 02_image728
中間體 14B
Figure 02_image730
 方法E：MS-ESI: 314 [M+H] +
中間體 46B
Figure 02_image732
中間體 15B
Figure 02_image734
 方法E：MS-ESI: 324 [M+H] +
中間體 47B
Figure 02_image736
中間體 21B
Figure 02_image738
 方法E：MS-ESI: 344 [M+H] +
中間體 48B
Figure 02_image740
中間體 7B
Figure 02_image742
 方法E：MS-ESI: 374 [M+H] +
中間體 49B
Figure 02_image744
中間體 16B
Figure 02_image746
 方法E：MS-ESI: 375 [M+H] +
中間體 50B
Figure 02_image748
中間體 6B
Figure 02_image750
 方法E：MS-ESI: 327 [M+H] +
反應圖 15B ： 中間體 51B (1-(4-((3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 ) 甲基 )-3- 氟苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸 ) 之合成
Figure 02_image752
步驟 1 ： 1-[(4- 溴 -2- 氟苯基 ) 甲基 ]-3,3- 二氟氮雜環丁烷將4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯(1.0 g, 3.7 mmol, 1.0當量)溶於ACN (20 mL)中，然後添加K 2CO 3(1.6 g, 11.2 mmol, 3.0當量)及3,3-二氟氮雜環丁烷(347.4 mg, 3.7 mmol, 1.0當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌過夜，且然後在真空下濃縮。使用水稀釋殘餘物，使用乙酸乙酯萃取，使用鹽水洗滌，藉由無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮以提供黃色油狀物形式之1-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-3,3-二氟氮雜環丁烷(821.2 mg)。LCMS方法A：[M+H] += 280。 步驟 2 ： 1-[(4- 疊氮基 -2- 氟苯基 ) 甲基 ]-3,3- 二氟氮雜環丁烷將1-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-3,3-二氟氮雜環丁烷(800.0 mg, 2.9 mmol, 1.0當量)溶於DMF (10 mL)中，然後在氮氣氛下添加甲基[2-(甲基胺基)乙基]胺(0.6 mL, 5.7 mmol, 2.0當量)、抗壞血酸鈉(56.9 mg, 0.3 mmol, 0.1當量)、CuI (54.4 mg, 0.3 mmol, 0.1當量)及NaN 3(371.4 mg, 5.7 mmol, 2.0當量)。將反應混合物加熱至80℃過夜，且然後冷卻至環境溫度並使用乙酸乙酯稀釋。使用鹽水洗滌所得溶液，藉由無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脫)來純化殘餘物以得到黃色油狀物形式之1-[(4-疊氮基-2-氟苯基)甲基]-3,3-二氟氮雜環丁烷(412.3 mg)。LCMS方法E：[M+H] += 243。 步驟 3 ： 1-[4-[(3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 ) 甲基 ]-3- 氟苯基 ]-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸甲酯將1-[(4-疊氮基-2-氟苯基)甲基]-3,3-二氟氮雜環丁烷(500.0 mg, 2.1 mmol, 1.0當量)溶於1,4-二噁烷(7 mL)及水(3 mL)中，然後添加丙炔酸甲酯(260.3 mg, 3.1 mmol, 1.5當量)、抗壞血酸鈉(41.1 mg, 0.2 mmol, 0.1當量)及CuSO 4(33.0 mg, 0.2 mmol, 0.1當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌過夜，然後藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液，使用鹽水洗滌，藉由無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮以得到黃色固體形式之1-[4-[(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲基]-3-氟苯基]-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(322.2 mg)。LCMS方法A：[M+H] += 327。 步驟 4 ： 1-[4-[(3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 ) 甲基 ]-3- 氟苯基 ]-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸將1-[4-[(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲基]-3-氟苯基]-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(500.0 mg, 1.5 mmol, 1.0當量)溶於MeOH (5 mL)及水(10 mL)中，然後添加NaOH (122.6 mg, 3.1 mmol, 2.0當量)。將反應混合物加熱至80℃並保持2小時，然後冷卻至環境溫度並在真空下濃縮。使用水稀釋殘餘物，使用1M HCl水溶液調節至pH 6。使用乙酸乙酯萃取所得溶液，使用鹽水洗滌並在真空下濃縮以提供黃色固體形式之1-[4-[(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲基]-3-氟苯基]-1,2,3-三唑-4-甲酸(285.2 mg)。LCMS方法E：[M+H] += 313。
反應圖 16B ：中間體 52B (1-(6-(4,4- 二氟 -1- 甲基環己基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸 ) 之合成
Figure 02_image754
步驟 1 ： 1-[6-(4,4- 二氟 -1- 甲基環己基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ]-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯將6-(4,4-二氟-1-甲基環己基)-5-氟吡啶-3-胺(300.0 mg, 1.2 mmol, 1.0當量)溶於EtOH (3 mL)及AcOH (3 mL)中，然後添加2-重氮-3-側氧基丙酸乙酯(261.8 mg, 1.8 mmol, 1.5當量)。將反應混合物加熱至50℃過夜，然後冷卻至環境溫度並在真空下濃縮。此會產生黃色固體形式之1-[6-(4,4-二氟-1-甲基環己基)-5-氟吡啶-3-基]-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(400.0 mg)。LCMS方法A：[M+H] += 369。 步驟 2 ： 1-[6-(4,4- 二氟 -1- 甲基環己基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ]-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸將1-[6-(4,4-二氟-1-甲基環己基)-5-氟吡啶-3-基]-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(400.0 mg, 1.1 mmol, 1.0當量)溶於MeOH (4 mL)及水(4 mL)中，然後添加NaOH (86.9 mg, 2.2 mmol, 2.0當量)。將反應混合物加熱至80℃並保持2小時，然後冷卻至環境溫度並在真空下濃縮。藉由急速製備型HPLC使用下列條件來純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，在15 min內自ACN/H 2O=0%增至ACN/H 2O=100%；檢測器，254 nm。此會產生黃色固體形式之1-[6-(4,4-二氟-1-甲基環己基)-5-氟吡啶-3-基]-1,2,3-三唑-4-甲酸(295.2 mg)。LCMS方法E：[M+H] += 341。 使用與針對中間體52B所闡述相同之方法來製備下列中間體。
中間體 起始材料 結構 LCMS 數據
中間體 53B
Figure 02_image756
中間體 8B
Figure 02_image758
 方法E： MS-ESI: 326 [M+H] +
中間體 54B
Figure 02_image760
中間體 9B
Figure 02_image762
 方法E： MS-ESI: 373 [M+H] +
中間體 55B
Figure 02_image764
中間體 27B
Figure 02_image766
 方法E： MS-ESI: 344 [M+H] +
反應圖 17B ： 中間體 56B (1-(5- 氟 -6-(1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸 ) 之合成
Figure 02_image768
步驟 1 ： 1-(6- 溴 -5- 氟吡啶 -3- 基 )-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯將6-溴-5-氟吡啶-3-胺(1.0 g, 5.2 mmol, 1.0當量)溶於EtOH (30 mL)及HOAc (20 mL)中，然後添加2-重氮-3-側氧基丙酸乙酯(1.1 g, 7.7 mmol, 1.5當量)。將反應混合物加熱至50℃並保持16小時，且然後冷卻至環境溫度並在真空下濃縮。使用水稀釋殘餘物且藉由過濾收集固體並乾燥以得到黃色固體形式之1-(6-溴-5-氟吡啶-3-基)-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(1.2 g)。LCMS方法A：[M+H] += 315。 步驟 2 ： 1-[6-[1-( 第三丁氧基羰基 )-2,5- 二氫吡咯 -3- 基 ]-5- 氟吡啶 -3- 基 ]-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸 乙酯將1-(6-溴-5-氟吡啶-3-基)-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(1.0 g, 3.2 mmol, 1.0當量)及3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2,5-二氫吡咯-1-甲酸第三丁基酯(1.1 g, 3.8 mmol, 1.2當量)溶於1,4-二噁烷(20 mL)及水(2 mL)中，然後在氮氣氛下添加Pd(dppf)Cl 2(232.2 mg, 0.3 mmol, 0.1當量)及Cs 2CO 3(4.1 g, 12.7 mmol, 4.0當量)。將反應混合物加熱至80℃並保持6小時，然後冷卻至環境溫度並藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液，使用鹽水洗滌，藉由無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脫)來純化殘餘物以得到灰白色固體形式之1-[6-[1-(第三丁氧基羰基)-2,5-二氫吡咯-3-基]-5-氟吡啶-3-基]-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(612.2 mg)。LCMS方法E：[M+H] += 404。 步驟 3 ： 1-[6-[1-( 第三丁氧基羰基 ) 吡咯啶 -3- 基 ]-5- 氟吡啶 -3- 基 ]-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸 乙酯將1-[6-[1-(第三丁氧基羰基)-2,5-二氫吡咯-3-基]-5-氟吡啶-3-基]-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(900.0 mg, 2.2 mmol, 1.0當量)溶於MeOH (15 mL)中，然後在氮氣氛下添加Pd/C (10% wt., 90.0 mg)。使用氮吹掃混合物，置於氫氣氣氛(氣囊)下，然後在環境溫度下攪拌過夜。藉由過濾去除固體且在真空下濃縮濾液。　藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脫)來純化殘餘物以得到灰白色固體形式之1-[6-[1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基]-5-氟吡啶-3-基]-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(605.2 mg)。LCMS方法A：[M+H] += 406。 步驟 4 ： 1-[5- 氟 -6-( 吡咯啶 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸 乙酯將1-[6-[1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基]-5-氟吡啶-3-基]-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(500.0 mg, 1.2 mmol, 1.0當量)溶於DCM (3 mL)及TFA (10 mL)中。將反應混合物在環境溫度下攪拌1小時且然後藉由添加水來驟冷。使用飽和Na 2CO 3水溶液將溶液調節至pH 7。使用乙酸乙酯萃取所得溶液，使用鹽水洗滌，藉由無水MgSO 4乾燥並在真空下濃縮以得到灰白色固體形式之1-[5-氟-6-(吡咯啶-3-基)吡啶-3-基]-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(351.2 mg)。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS方法E：[M+H] += 306。 步驟 5 ： 1-[5- 氟 -6-[1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸 乙酯將1-[5-氟-6-(吡咯啶-3-基)吡啶-3-基]-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(300.0 mg, 1.0 mmol, 1.0當量)及TEA (0.4 mL, 2.9 mmol, 3.0當量)溶於ACN (10 mL)中，然後添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯(273.7 mg, 1.2 mmol, 1.2當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌30 min且然後藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得混合物，使用鹽水洗滌，藉由無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脫)來純化殘餘物以得到灰白色固體形式之1-[5-氟-6-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基]吡啶-3-基]-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(252.5 mg)。LCMS方法A：[M+H] += 388。 步驟 6 ： 1-[5- 氟 -6-[1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸將1-[5-氟-6-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基]吡啶-3-基]-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(100.0 mg, 0.3 mmol, 1.0當量)溶於MeOH (5 mL)及水(5 mL)中，然後添加NaOH (62.0 mg, 1.5 mmol, 6.0當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時且然後在真空下濃縮。使用水稀釋殘餘物，使用濃HCl調節至pH 5，使用乙酸乙酯萃取，使用鹽水洗滌，藉由無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮以得到灰白色固體形式之粗製1-[5-氟-6-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基]吡啶-3-基]-1,2,3-三唑-4-甲酸(83.2 mg)。LCMS方法E：[M+H] += 360。
反應圖 18B ：中間體 57B (5-(6-(4,4- 二氟 -1- 甲基環己基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ) 異噁唑 -3- 甲酸 ) 之合成
Figure 02_image770
步驟 1 ： 6-(4,4- 二氟 -1- 甲基環己基 )-5- 氟 - N- 甲氧基 - N- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺將6-(4,4-二氟-1-甲基環己基)-5-氟吡啶-3-甲酸(2.5 g, 9.1 mmol, 1.0當量)溶於DMF (50 mL)中，然後添加 N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.3 g, 13.7 mmol, 1.5當量)、HATU (5.2 g, 13.7 mmol, 1.5當量)及DIEA (6.4 mL, 36.6 mmol, 4.0當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌1小時，然後藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脫)來純化殘餘物以得到黃色油狀物形式之6-(4,4-二氟-1-甲基環己基)-5-氟- N-甲氧基- N-甲基吡啶-3-甲醯胺(1.7 g)。LCMS方法A：[M+H] += 317。 步驟 2 ： 1-[6-(4,4- 二氟 -1- 甲基環己基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ] 乙酮將6-(4,4-二氟-1-甲基環己基)-5-氟- N-甲氧基- N-甲基吡啶-3-甲醯胺(1.7 g, 5.4 mmol, 1.0當量)溶於THF (15 mL)中並冷卻至0℃，然後逐滴添加MeMgBr (3M in THF, 3.2 mL, 9.6 mmol, 1.5當量)，其將溶液維持於0℃下。將反應混合物在0℃下攪拌1小時且然後藉由添加冰水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液，使用鹽水洗滌，藉由無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮以得到黃色油狀物形式之1-[6-(4,4-二氟-1-甲基環己基)-5-氟吡啶-3-基]乙酮(1.4 g)。LCMS方法G：[M+H] += 272。 步驟 3 ： 4-[6-(4,4- 二氟 -1- 甲基環己基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ]-2,4- 二側氧基丁酸乙酯將1-[6-(4,4-二氟-1-甲基環己基)-5-氟吡啶-3-基]乙酮(1.4 g, 5.2 mmol, 1.0當量)溶於EtOH (14 mL)中，然後添加乙醇鈉(351.2 mg, 5.2 mmol, 1.0當量)。隨後逐滴添加草酸乙酯(1.0 mL, 7.7 mmol, 1.5當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時，且然後冷卻至0℃並藉由添加水來驟冷。使用HCl水溶液(4 M)將所得溶液調節至pH 5，使用乙酸乙酯萃取，使用鹽水洗滌，藉由無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮以得到褐色油狀物形式之4-[6-(4,4-二氟-1-甲基環己基)-5-氟吡啶-3-基]-2,4-二側氧基丁酸乙酯(1.5 g)。LCMS方法A：[M+H] += 372。 步驟 4 ： 5-[6-(4,4- 二氟 -1- 甲基環己基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ]-1,2- 噁唑 -3- 甲酸乙酯將4-[6-(4,4-二氟-1-甲基環己基)-5-氟吡啶-3-基]-2,4-二側氧基丁酸乙酯(1.5 g, 4.0 mmol, 1.0當量)溶於EtOH (15 mL)中，然後添加羥基胺鹽酸鹽(0.4 g, 6.0 mmol, 1.5當量)。將反應混合物加熱至80℃並保持2小時，然後冷卻至環境溫度並藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脫)來純化殘餘物以得到褐色油狀物形式之5-[6-(4,4-二氟-1-甲基環己基)-5-氟吡啶-3-基]-1,2-噁唑-3-甲酸乙酯(1.2 g)。LCMS方法G：[M+H] += 369。 步驟 5 ： 5-[6-(4,4- 二氟 -1- 甲基環己基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ]-1,2- 噁唑 -3- 甲酸將5-[6-(4,4-二氟-1-甲基環己基)-5-氟吡啶-3-基]-1,2-噁唑-3-甲酸乙酯(1.2 g, 3.3 mmol, 1.0當量)溶於MeOH (10 mL)及水(10 mL)中，然後添加NaOH (260.6 mg, 6.5 mmol, 2.0當量)。將反應混合物加熱至80℃並保持2小時，然後冷卻至環境溫度並在真空下濃縮。藉由急速製備型HPLC使用下列條件來純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，在25 min內自ACN/H 2O=0%增至ACN/H 2O=100%；檢測器，254 nm。此會產生褐色固體形式之5-[6-(4,4-二氟-1-甲基環己基)-5-氟吡啶-3-基]-1,2-噁唑-3-甲酸(1.0 g)。LCMS方法A：[M+H] += 341。 使用與針對中間體57B所闡述相同之方法來製備下列中間體。
中間體 起始材料 結構 LCMS 數據
中間體 58B
Figure 02_image772
中間體 32B
Figure 02_image774
 方法E： MS-ESI: 328 [M+H] +
中間體 59B
Figure 02_image776
中間體 33B
Figure 02_image778
 方法E： MS-ESI: 328 [M+H] +
中間體 60B
Figure 02_image780
中間體 34B
Figure 02_image782
 方法E： MS-ESI: 348 [M+H] +
中間體 61B
Figure 02_image784
中間體 35B
Figure 02_image786
 方法E： MS-ESI: 332 [M+H] +
中間體 62B
Figure 02_image788
中間體 31B
Figure 02_image790
 方法E：MS-ESI: 318 [M+H] +
中間體 63B
Figure 02_image791
中間體 38B
Figure 02_image793
 方法E：MS-ESI: 390 [M+H] +
中間體 64B
Figure 02_image794
中間體 36B
Figure 02_image796
 方法E：MS-ESI: 375 [M+H] +
中間體 65B
Figure 02_image798
中間體 39B
Figure 02_image800
 方法E：MS-ESI: 327 [M+H] +
反應圖 19B ： 中間體 66B (3-(5- 氯 -6-(4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 異噁唑 -5- 甲酸 ) 之合成
Figure 02_image802
步驟 1 ： 5- 氯 - N- 甲氧基 - N- 甲基 -6-[4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺將5-氯-6-[4-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪-1-基]吡啶-3-甲酸(1.8 g, 5.6 mmol, 1.0當量)及 N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(813.6 mg, 8.3 mmol, 1.5當量)溶於DMF (18 mL)中，然後添加HATU (4.2 g, 11.1 mmol, 2.0當量)及DIEA (3.9 mL, 22.2 mmol, 4.0當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌過夜且然後藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液，使用鹽水洗滌，藉由無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脫)來純化殘餘物以得到黃色固體形式之5-氯- N-甲氧基- N-甲基-6-[4-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪-1-基]吡啶-3-甲醯胺(1.8 g)。LCMS方法A：[M+H] += 367。 步驟 2 ： 5- 氯 -6-[4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醛將5-氯- N-甲氧基- N-甲基-6-[4-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪-1-基]吡啶-3-甲醯胺(1.5 g, 4.1 mmol, 1.0當量)溶於THF (17 mL)中並冷卻至0℃。然後逐份添加LiAlH 4(155.2 mg, 4.1 mmol, 1.0當量)，且將溶液維持於0℃下。將反應混合物在0℃下攪拌2小時，且然後藉由添加飽和NH 4Cl水溶液來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液，使用鹽水洗滌，藉由無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脫)來純化殘餘物以得到黃色固體形式之5-氯-6-[4-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪-1-基]吡啶-3-甲醛(1.0 g)。LCMS方法E：[M+H] += 308。 步驟 3 ： ( E)- N-([5- 氯 -6-[4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 吡啶 -3- 基 ] 亞甲基 ) 羥基胺將5-氯-6-[4-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪-1-基]吡啶-3-甲醛(1.0 g, 3.3 mmol, 1.0當量)及羥基胺鹽酸鹽(271.0 mg, 3.9 mmol, 1.2當量)添加至EtOH (10 mL)及水(10 mL)之溶液中，然後添加NaOH (195.0 mg, 4.9 mmol, 1.5當量)。將反應混合物加熱至90℃並保持2小時，然後冷卻至環境溫度並藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液，使用鹽水洗滌，藉由無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。藉由反相急速層析使用下列條件來純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，在30 min內0%至100%之梯度；檢測器，UV 254 nm。此會產生褐色固體形式之(E)- N-([5-氯-6-[4-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪-1-基]吡啶-3-基]亞甲基)羥基胺(800.0 mg)。LCMS方法A：[M+H] += 323。 步驟 4 ： 3-[5- 氯 -6-[4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-1,2- 噁唑 -5- 甲酸甲酯將( E)- N-([5-氯-6-[4-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪-1-基]吡啶-3-基]亞甲基)羥基胺(1.0 g, 3.1 mmol, 1.0當量)及丙炔酸甲酯(260.5 mg, 3.1 mmol, 1.0當量)溶於CHCl 3(10 mL)中，然後添加NaHCO 3(390.5 mg, 4.6 mmol, 1.5當量)及NCS (413.8 mg, 3.1 mmol, 1.0當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌過夜，且然後藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液，使用鹽水洗滌，藉由無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮以得到黃色固體形式之3-[5-氯-6-[4-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪-1-基]吡啶-3-基]-1,2-噁唑-5-甲酸甲酯(811.2 mg)。LCMS方法A：[M+H] += 405。 步驟 5 ： 3-[5- 氯 -6-[4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-1,2- 噁唑 -5- 甲酸將3-[5-氯-6-[4-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪-1-基]吡啶-3-基]-1,2-噁唑-5-甲酸甲酯(500.0 mg, 1.2 mmol, 1.0當量)溶於MeOH (5.0 mL)及水(5.0 mL)中，然後添加LiOH (118.3 mg, 4.9 mmol, 4.0當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時且然後在真空下濃縮。藉由反相急速層析使用下列條件來純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，在30 min內0%至100%之梯度；檢測器，UV 254 nm。此會產生灰白色固體形式之3-[5-氯-6-[4-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪-1-基]吡啶-3-基]-1,2-噁唑-5-甲酸(295.4 mg)。LCMS方法B：[M+H] += 391。 使用與針對中間體66B所闡述相同之方法來製備下列中間體。
中間體 起始材料 結構 LCMS 數據
中間體 67B
Figure 02_image804
中間體 36B
Figure 02_image806
 方法E： MS-ESI: 375 [M+H] +
中間體 68B
Figure 02_image808
中間體 31B
Figure 02_image810
 方法E： MS-ESI: 318 [M+H] +
中間體 69B
Figure 02_image812
中間體 32B
Figure 02_image814
 方法E： MS-ESI: 328 [M+H] +
反應圖 20B ： 中間體 70B (2-(6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ) 噻唑 -5- 甲酸 ) 之合成
Figure 02_image816
步驟 1 ： 5- 溴 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-3- 氟吡啶將2,5-二溴-3-氟吡啶(10.0 g, 39.2 mmol, 1.0當量)溶於DMF (100 mL)中，然後添加Cs 2CO 3(25.7 g, 78.5 mmol, 2.0當量)及4,4-二氟六氫吡啶(7.1 g, 58.8 mmol, 1.5當量)。將反應混合物加熱至80℃並保持48小時，然後冷卻至環境溫度並藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液，使用鹽水洗滌，藉由無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。藉由急速製備型HPLC使用下列條件來純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，在20 min內自ACN/H 2O=60%增至ACN/H 2O=100%；檢測器，254 nm。此會產生黃色固體形式之5-溴-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-3-氟吡啶(2.0 g)。LCMS方法A：[M+H] += 295。 步驟 2 ： 2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-3- 氟 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 吡啶將5-溴-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-3-氟吡啶(2.0 g, 6.8 mmol, 1.0當量)溶於DMSO (30 mL)中，然後在氮氣氛下添加AcOK (1.3 g, 13.6 mmol, 2.0當量)、雙(頻哪醇)二硼(3.4 g, 13.5 mmol, 2.0當量)及Pd(dppf)Cl 2(495.9 mg, 0.7mmol, 0.1當量)。將反應混合物加熱至90℃過夜，然後冷卻至環境溫度並藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脫)來純化殘餘物以得到黃色油狀物形式之2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶(1.6 g)。LCMS方法A：[M+H] += 343。 步驟 3 ： 2-[6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ]-1,3- 噻唑 -5- 甲酸甲酯將2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶(300.0 mg, 0.9 mmol, 1.0當量)及 2-溴-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(233.6 mg, 1.1 mmol, 1.2當量)溶於1,4-二噁烷(5 mL)及水(5 mL)中，然後在氮氣氛下添加Cs 2CO 3(857.0 mg, 2.6 mmol, 3.0當量)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(71.4 mg, 0.09 mmol, 0.1當量)。將反應混合物加熱至90℃並保持6小時，然後冷卻至環境溫度並藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脫)來純化殘餘物以得到灰白色固體形式之 2-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(200.0 mg)。LCMS方法A：[M+H] += 358。 步驟 4 ： 2-[6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ]-1,3- 噻唑 -5- 甲酸將2-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(300.0 mg, 0.8 mmol, 1.0當量)溶於MeOH (6 mL)及水(6 mL)中，然後添加NaOH (167.9 mg, 4.2 mmol, 5.0當量)。將反應混合物加熱至60℃並保持3小時，然後冷卻至環境溫度並藉由添加冰水來驟冷。使用濃HCl將所得溶液調節至pH 4，使用乙酸乙酯萃取，藉由無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮以得到灰白色固體形式之2-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-1,3-噻唑-5-甲酸(242.1 mg)。LCMS方法E：[M+H] += 344。 使用與針對中間體70B所闡述相同之方法來製備下列中間體。
中間體 起始材料 A 起始材料 B 結構 LCMS 數據
中間體 71B
Figure 02_image818
Figure 02_image820
Figure 02_image821
 方法E： MS-ESI: 328 [M+H] +
中間體 72B
Figure 02_image823
Figure 02_image820
Figure 02_image825
 方法E： MS-ESI: 344 [M+H] +
中間體 73B
Figure 02_image827
Figure 02_image820
Figure 02_image829
 方法E： MS-ESI: 345 [M+H] +
中間體 74B
Figure 02_image830
Figure 02_image820
Figure 02_image832
 方法E： MS-ESI: 327 [M+H] +
中間體 75B
Figure 02_image833
Figure 02_image820
Figure 02_image835
 方法E： MS-ESI: 344 [M+H] +
中間體 76B
Figure 02_image836
Figure 02_image820
Figure 02_image838
 方法E： MS-ESI: 344 [M+H] +
中間體 77B
Figure 02_image840
Figure 02_image820
Figure 02_image842
 方法E： MS-ESI: 328 [M+H] +
中間體 78B
Figure 02_image844
Figure 02_image820
Figure 02_image846
 方法E： MS-ESI: 344 [M+H] +
中間體 79B
Figure 02_image847
Figure 02_image849
Figure 02_image851
 方法B： MS-ESI: 391 [M+H] +
反應圖 21B ： 中間體 80B (5-(6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 )-1,2,4- 氧雜二唑 -3- 甲酸 ) 之合成
Figure 02_image853
步驟 1 ： 6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 羰基氯將6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-甲酸(1.7 g, 6.5 mmol, 1.0當量)溶於DCM (17 mL)中並冷卻至0℃，然後逐滴添加草醯氯(0.8 mL, 9.8 mmol, 1.5當量)及DMF (0.1 mL)，且將溶液維持於0℃下。將反應混合物在0℃下攪拌2小時，且然後在真空下濃縮以得到白色固體形式之6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-羰基氯(1.5 g)。 步驟 2 ： [( E)- N-[( E)-6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 羰基氧基 ] 甲脒基 ] 甲酸 乙酯將6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-羰基氯(1.4 g, 5.0 mmol, 1.0當量)溶於THF (14 mL)中並冷卻至0℃，然後添加[( E)- N'-羥基甲脒基]甲酸乙酯(663.8 mg, 5.0 mmol, 1.0當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時，且然後藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液，使用鹽水洗滌，藉由無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮以得到白色固體形式之[( E)- N-[( E)-6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-羰基氧基]甲脒基]甲酸乙酯(1.0 g)。LCMS方法A：[M+H] += 375。 步驟 3 ： 5-[6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ]-1,2,4- 氧雜二唑 -3- 甲酸 乙酯將[( E)- N-[( E)-6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-羰基氧基]甲脒基]甲酸乙酯(1.0 g, 2.7 mmol, 1.0當量)溶於EtOH (10 mL)及乙酸(6 mL)中。將反應混合物加熱至100℃過夜，然後冷卻至環境溫度並在真空下濃縮。使用水稀釋殘餘物，然後使用飽和Na 2CO 3水溶液調節至pH 8。使用乙酸乙酯萃取所得溶液，使用鹽水洗滌，藉由無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。藉由反相急速層析使用下列條件來純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，在30 min內20%至100%之梯度；檢測器，UV 254 nm。此會產生白色固體形式之 5-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-1,2,4-氧雜二唑-3-甲酸乙酯(800.0 mg)。LCMS方法A：[M+H] += 357。 步驟 4 ： 5-[6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ]-1,2,4- 氧雜二唑 -3- 甲酸將5-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-1,2,4-氧雜二唑-3-甲酸乙酯(600.0 mg, 1.7 mmol, 1.0當量)溶於MeOH (6 mL)及水(6 mL)中，然後添加LiOH (161.3 mg, 6.7 mmol, 4.0當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時且然後在真空下濃縮。使用濃HCl將所得溶液調節至pH 5。藉由反相急速層析使用下列條件來純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，在30 min內0%至100%之梯度；檢測器，UV 254 nm。此會產生紅色固體形式之5-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-1,2,4-氧雜二唑-3-甲酸(505.1 mg)。LCMS方法B：[M+H] += 329。
反應圖 22B ：中間體 81B (3-(6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 )-1,2,4- 噻二唑 -5- 甲酸 ) 之合成
Figure 02_image855
步驟 1 ： 6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 甲醯胺將6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-甲酸(4.0 g, 15.4 mmol, 1.0當量)溶於DMF (40 mL)中，然後添加HATU (8.8 g, 23.1 mmol, 1.5當量)、DIEA (8.0 mL, 46.1 mmol, 3.0當量)及NH 4Cl (1.23 g, 23.058 mmol, 1.5當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌過夜，然後藉由添加水來驟冷。藉由過濾收集固體並乾燥以得到灰白色固體形式之6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-甲醯胺(3.5 g)。LCMS方法A：[M+H] += 260。 步驟 2 ： 5-[6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ]-1,3,4- 氧雜噻唑 -2- 酮將6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-甲醯胺(3.5 g, 13.5 mmol, 1.0當量)溶於甲苯(50 mL)中，然後添加氯(氯硫烷基)甲酮(3.5 g, 27.0 mmol, 2.0當量)。將反應混合物加熱至100℃過夜，然後冷卻至環境溫度並在真空下濃縮以得到黃色固體形式之5-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-1,3,4-氧雜噻唑-2-酮(3.0 g)。LCMS方法C：[M+H] += 274。 步驟 3 ： 3-[6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ]-1,2,4- 噻二唑 -5- 甲酸乙酯將5-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-1,3,4-氧雜噻唑-2-酮(3.0 g, 9.5 mmol, 1.0當量)溶於十二烷(10 mL)中，然後添加氰甲酸乙酯(1.4 g, 14.2 mmol, 1.5當量)。將反應混合物加熱至130℃並保持16小時，然後冷卻至環境溫度並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脫)來純化殘餘物以得到黃色固體形式之3-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-1,2,4-噻二唑-5-甲酸乙酯(1.2 g)。LCMS方法A：[M+H] += 260。 步驟 4 ： 3-[6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ]-1,2,4- 噻二唑 -5- 甲酸將3-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-1,2,4-噻二唑-5-甲酸乙酯(1.2 g, 3.2 mmol, 1.0當量)溶於MeOH (10 mL)及水(10 mL)中，然後添加NaOH (257.8 mg, 6.4 mmol, 2.0當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌30 min且然後在真空下濃縮。使用水稀釋殘餘物，使用HCl水溶液(0.5 M)調節至pH 7。藉由過濾收集固體以得到白色固體形式之3-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-1,2,4-噻二唑-5-甲酸(321.2 mg)。LCMS方法B：[M+H] += 345。
反應圖 23B ：中間體 82B (3-(6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ) 異噻唑 -5- 甲酸 ) 之合成
Figure 02_image857
步驟 1 ： 3-[6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ]-1,2- 噻唑 -5- 甲酸 甲酯將5-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-1,3,4-氧雜噻唑-2-酮(1.0 g, 3.2 mmol, 1.0當量)溶於鄰二氯苯(10 mL)中，然後添加丙炔酸甲酯(1.6 g, 19.0 mmol, 6.0當量)。將反應混合物加熱至135℃過夜，然後冷卻至環境溫度並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:8)洗脫)來純化殘餘物以得到黃色固體形式之3-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-1,2-噻唑-5-甲酸甲酯(350.0 mg)。LCMS方法A：[M+H] += 358。 步驟 2 ： 3-[6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ]-1,2- 噻唑 -5- 甲酸將3-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-1,2-噻唑-5-甲酸甲酯(330.0 mg, 0.9 mmol, 1.0當量)溶於MeOH (2 mL)及水(2 mL)中，然後添加NaOH (55.4 mg, 1.4 mmol, 1.5當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌過夜並在真空下濃縮。使用水稀釋殘餘物，使用HCl水溶液(6 M)調節至pH 7。藉由過濾收集所沈澱固體並使用水洗滌以得到黃色固體形式之3-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-1,2-噻唑-5-甲酸(250.0 mg)。LCMS方法G：[M+H] += 344。
反應圖 24B ：中間體 83B (4-(6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ) 噁唑 -2- 甲酸 ) 之合成
Figure 02_image859
步驟 1 ： 6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟 - N- 甲氧基 - N- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺將6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-甲酸(4.6 g, 17.7 mmol, 1.0當量)及 N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(2.6 g, 26.6 mmol, 1.5當量)溶於DMF (50 mL)中，然後添加HATU (10.1 g, 26.5 mmol, 1.5當量)及DIEA (12.3 mL, 70.7 mmol, 4.0當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時，然後藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液，使用鹽水洗滌，藉由無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮以得到黃色油狀物形式之6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟- N-甲氧基- N-甲基吡啶-3-甲醯胺(4.2 g)。LCMS方法A：[M+H] += 272。 步驟 2 ： 1-[6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ] 乙酮將6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟- N-甲氧基- N-甲基吡啶-3-甲醯胺(1.6 g, 5.3 mmol, 1.0當量)溶於THF (20 mL)中並冷卻至0℃，然後在氮氣氛下逐滴添加MeMgBr (3M於THF中，2.7 mL, 8.1 mmol, 1.5當量)，且將溶液維持於0℃下。將反應混合物在0℃下攪拌2小時，然後藉由添加飽和NH 4Cl水溶液來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液，使用鹽水洗滌，藉由無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮以得到黃色固體形式之1-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]乙烯酮(900.0 mg)。LCMS方法A：[M+H] += 259。 步驟 3 ： 2- 溴 -1-[6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ] 乙酮將1-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]乙酮(3.0 g, 11.6 mmol, 1.0當量)溶於ACN (15 mL)中，然後添加NBS (3.1 g, 17.4 mmol, 1.5當量)及TsOH (3.0 g, 17.4 mmol, 1.5當量)。將反應混合物加熱至100℃過夜，然後冷卻至環境溫度並使用乙酸乙酯稀釋。使用飽和NaHCO 3水溶液洗滌所得溶液，藉由無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脫)來純化殘餘物以得到黃色固體形式之2-溴-1-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]乙酮(2.0 g)。LCMS方法A：[M+H] += 337。 步驟 4 ：乙酸 2-[6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ]-2- 側氧基乙基酯將2-溴-1-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]乙酮(2.0 g, 5.9 mmol, 1.0當量)及乙酸(0.5 mL g, 8.9 mmol, 1.5當量)溶於MeOH (6 mL)及水(14 mL)中，然後添加K 2CO 3(0.8 g, 5.9 mmol, 1.0當量)。將反應混合物加熱至70℃並保持3小時，然後冷卻至環境溫度並使用乙酸乙酯稀釋。使用飽和NaHCO 3溶液洗滌所得溶液，藉由無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮以得到黃色固體形式之乙酸2-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-側氧基乙基酯(1.5 g)。LCMS方法E：[M+H] += 317。 步驟 5 ： 4-[6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ]-1,3- 噁唑 -2- 甲酸乙酯將乙酸2-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-側氧基乙基酯(1.5 g, 4.7 mmol, 1.0當量)及胺甲醯基甲酸乙酯(1.7 g, 14.3 mmol, 3.0當量)溶於二甲苯(30 mL)中，然後逐滴添加BF 3•Et 2O (6.3 mL, 23.7 mmol, 5.0當量)。將反應混合物加熱至130℃並保持48小時，然後冷卻至環境溫度並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脫)來純化殘餘物以得到黃色固體形式之4-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-1,3-噁唑-2-甲酸乙酯(510.0 mg)。LCMS方法C：[M+H] += 356。 步驟 6 ： 4-[6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ]-1,3- 噁唑 -2- 甲酸將4-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-1,3-噁唑-2-甲酸乙酯(500.0 mg, 1.4 mmol, 1.0當量)溶於MeOH (5 mL)及水(5 mL)中，然後添加NaOH (112.6 mg, 2.8 mmol, 2.0當量)。將反應混合物加熱至60℃並保持2小時，然後冷卻至環境溫度並在真空下濃縮。使用水稀釋殘餘物，使用HCl水溶液(0.5 M)調節至pH 6。藉由過濾收集固體，使用水洗滌並乾燥以得到黃色固體形式之4-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-1,3-噁唑-2-甲酸(215.2 mg)。LCMS方法C：[M+H] += 328。
反應圖 25B ：中間體 84B (5-(6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 ) 之合成
Figure 02_image861
步驟 1 ： 4-[6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ]-2,4- 二側氧基丁酸 乙酯將1-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]乙烯酮(600.0 mg, 2.3 mmol, 1.0當量)及EtONa (158.1 mg, 2.3 mmol, 1.0當量)溶於EtOH (6 mL)中，然後逐滴添加草酸乙酯(0.3 mL, 2.3 mmol, 1.0當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時，然後藉由添加水來驟冷。使用HCl水溶液(4 M)將所得溶液調節至pH 6，使用乙酸乙酯萃取，使用鹽水洗滌，藉由無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮以得到黃色固體形式之4-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2,4-二側氧基丁酸乙酯(610.0 mg)。LCMS方法A：[M+H] += 359。 步驟 2 ： 5-[6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ]-1 H- 吡唑 -3- 甲酸 乙酯將4-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2,4-二側氧基丁酸乙酯(900.0 mg, 2.5 mmol, 1.0當量)及NH 2NH 2•H 2O (0.2 mL, 2.5 mmol, 1.0當量)溶於AcOH (10 mL)中。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時，且然後在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脫)來純化殘餘物以得到黃色固體形式之 5-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-1 H-吡唑-3-甲酸乙酯(450.0 mg)。LCMS方法A：[M+H] += 355。 步驟 3 ： 5-[6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ]-1 H- 吡唑 -3- 甲酸將5-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-1 H-吡唑-3-甲酸乙酯(450.0 mg, 1.3 mmol, 1.0當量)溶於MeOH (5 mL)及水(5 mL)中，然後添加NaOH (101.6 mg, 2.5 mmol, 2.0當量)。將反應混合物加熱至80℃並保持2小時，然後冷卻至環境溫度並在真空下濃縮。使用水稀釋殘餘物，使用HCl水溶液(2 M)調節至pH 6並在真空下濃縮。藉由反相急速層析使用下列條件來純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，在30 min內0%至100%之梯度；檢測器，UV 254 nm。此會產生白色固體形式之5-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-1 H-吡唑-3-甲酸(320.0 mg)。LCMS方法B：[M+H] += 327。
反應圖 26B ：中間體 85B (5-(6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸 ) 之合成
Figure 02_image863
步驟 1 ： 5-[6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ]-1- 甲基吡唑 -3- 甲酸 乙酯將5-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-1 H-吡唑-3-甲酸乙酯(300.0 mg, 0.8 mmol, 1.0當量)溶於THF (3 mL)中並冷卻至0℃，然後在氮氣氛下添加NaH (60% wt., 50.8 mg, 1.3 mmol, 1.5當量)，且將溶液維持於0℃下。在9℃下攪拌10 min之後，添加MeI (0.1 mL, 1.6 mmol, 1.5當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌過夜，且然後在0℃下藉由添加MeOH來驟冷。在真空下濃縮所得溶液且藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脫)來純化殘餘物以得到白色固體形式之 5-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-1-甲基吡唑-3-甲酸乙酯(150.0 mg)。LCMS方法A：[M+H] += 369。 步驟 2 ： 5-[6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ]-1- 甲基吡唑 -3- 甲酸將5-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-1-甲基吡唑-3-甲酸乙酯(150.0 mg, 0.4 mmol, 1.0當量)溶於MeOH (2 mL)及水(2 mL)中，然後添加NaOH (32.6 mg, 0.8 mmol, 2.0當量)。將反應混合物加熱至80℃並保持2小時，然後冷卻至環境溫度並在真空下濃縮。使用水稀釋殘餘物，使用HCl水溶液(2 M)調節至pH 6。在真空下濃縮所得溶液，且藉由反相急速層析使用下列條件來純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，在25 min內0%至100%之梯度；檢測器，UV 254 nm。此會產生白色固體形式之5-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-1-甲基吡唑-3-甲酸(105.2 mg)。LCMS方法C：[M+H] += 341。
反應圖 27B ：中間體 86B (1-(6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 ) 之合成
Figure 02_image865
步驟 1 ： 1-[6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ] 吡唑 -3- 甲酸甲酯將5-溴-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-3-氟吡啶(1.0 g, 3.4 mmol, 1.0當量)及1 H-吡唑-3-甲酸甲酯(514.1 mg, 4.1 mmol, 1.2當量)溶於DMF (15 mL)中，然後添加( 1S,2S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺(96.4 mg, 0.7 mmol, 0.2當量)、CuI (129.1 mg, 0.7 mmol, 0.2當量)及K 2CO 3(1.4 g, 10.1 mmol, 3.0當量)。將反應混合物加熱至80℃過夜，然後冷卻至環境溫度並使用乙酸乙酯稀釋。使用鹽水洗滌所得溶液，然後在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脫)來純化殘餘物以得到黃色固體形式之 1-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]吡唑-3-甲酸甲酯(610.0 mg)。LCMS方法A：[M+H] += 341。 步驟 2 ： 1-[6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ] 吡唑 -3- 甲酸將1-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]吡唑-3-甲酸甲酯(600.0 mg, 1.8 mmol, 1.0當量)溶於MeOH (5 mL)及水(5 mL)中，然後添加NaOH (141.0 mg, 3.5 mmol, 2.0當量)。將反應混合物加熱至60℃並保持2小時，然後冷卻至環境溫度並在真空下濃縮。使用水稀釋殘餘物並使用HCl水溶液(1 M)調節至pH 6。藉由過濾收集所沈澱固體，使用水洗滌並乾燥以得到白色固體形式之1-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]吡唑-3-甲酸(421.5 mg)。LCMS方法E：[M+H] += 327。 使用與針對中間體86B所闡述相同之方法來製備下列中間體。
中間體 起始材料 結構 LCMS 數據
中間體 87B
Figure 02_image867
Figure 02_image869
 方法E： MS-ESI: 374 [M+H] +
反應圖 28B ： 中間體 88B (5-(6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 )-1,3,4- 氧雜二唑 -2- 甲酸 ) 之合成
Figure 02_image871
步驟 1 ： 6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 甲醯肼將6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯(2.0 g, 7.3 mmol, 1.0當量)溶於EtOH (30 mL)中，然後添加NH 2NH 2•H 2O (3.5 mL, 70.0 mmol, 10.0當量)。將所得溶液加熱至90℃並保持16小時，然後冷卻至環境溫度並在真空下濃縮。使用水稀釋殘餘物，且藉由過濾收集固體以得到白色固體形式之6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-甲醯肼(1.3 g)。LCMS方法A：[M+H] += 275。 步驟 2 ： 2-[[6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ] 甲醯肼基 ]-2- 側氧基乙酸乙酯將6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-甲醯肼(1.3 g, 4.7 mmol, 1.0當量)及TEA (2.0 mL, 14.2 mmol, 3.0當量)溶於DCM (20 mL)中，然後逐滴添加氯乙醛酸乙酯(0.5 mL, 5.0 mmol, 1.0當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時，然後藉由添加水來驟冷。使用二氯甲烷萃取所得溶液，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脫)來純化殘餘物以得到白色固體形式之2-[[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]甲醯肼基]-2-側氧基乙酸乙酯(1.1 g)。LCMS方法D：[M+H] += 375。 步驟 3 ： 5-[6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ]-1,3,4- 氧雜二唑 -2- 甲酸乙酯將2-[[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]甲醯肼基]-2-側氧基乙酸乙酯(1.0 g, 2.7 mmol, 1.0當量)及TEA (1.1 mL, 8.0 mmol, 3.0當量)溶於DCM (20 mL)，然後添加TsCl (764.0 mg, 4.0 mmol, 1.5當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時且然後在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脫)來純化殘餘物以得到白色固體形式之5-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-1,3,4-氧雜二唑-2-甲酸乙酯(506.2 mg)。LCMS方法A：[M+H] += 357。 步驟 4 ： 5-[6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ]-1,3,4- 氧雜二唑 -2- 甲酸將5-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-1,3,4-氧雜二唑-2-甲酸乙酯(500.0 mg, 1.4 mmol, 1.0當量)溶於MeOH (3 mL)及水(3 mL)中，然後添加NaOH (112.3 mg, 2.8 mmol, 2.0當量)。將反應混合物加熱至80℃並保持30 min，然後冷卻至環境溫度並在真空下濃縮以得到白色固體形式之粗製5-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-1,3,4-氧雜二唑-2-甲酸(212.2 mg)，其未經進一步後處理即直接用於下一步驟中。LCMS方法E：[M+H] += 329。
中間體 89B (1-(6- 溴 -5- 氟吡啶 -3- 基 )-N-(5,6- 二氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 ) 之合成 步驟 1- 步驟 4 ：
Figure 02_image873
步驟 1 ： 2- 重氮 -3- 側氧基丙酸乙酯將DMF (32.0 g, 438.2 mmol, 33.7 mL, 0.50當量)及SOCl 2(52.1 g, 438.2 mmol, 31.8 mL, 0.5當量)之混合物在40℃下加熱2小時。在減壓下濃縮反應混合物以得到固體，然後將該固體溶於CHCl 3(250 mL)中並冷卻至0℃。經1小時逐滴添加2-重氮乙酸乙酯(100 g, 876.4 mmol, 1當量)，且將溫度維持於0℃下。在完成添加之後，將混合物在25℃下攪拌12小時。在減壓下去除溶劑且然後添加MTBE (800.0 mL)以得到漿液。藉由過濾收集黃色沈澱物，溶於10%乙酸水溶液中，然後使用MTBE (3 × 300 mL)萃取。使用碳酸氫鈉水溶液(2 M；3 × 300 mL)、鹽酸(10%；3 × 300 mL)、水(3 × 300 mL)及鹽水(3 × 300 mL)洗滌合併之有機萃取物。藉由無水MgSO 4乾燥有機層並在減壓下濃縮以得到黃色油狀物形式之2-重氮-3-側氧基-丙酸乙酯(15.0 g, 95.0 mmol, 11%產率，90%純度)。
Figure 02_image875
步驟 2 ： 1-(6- 溴 -5- 氟吡啶 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯將6-溴-5-氟-吡啶-3-胺(12.1 g, 63.4 mmol, 1.0當量)及2-重氮-3-側氧基-丙酸乙酯(15.0 g, 95.0 mmol, 90%純度，1.5當量)溶於EtOH (300 mL)中。然後添加AcOH (210.0 g, 3.5 mol, 200 mL, 55.2當量)且將混合物在50℃下加熱16小時。在減壓下濃縮反應混合物以去除溶劑。使用冷水稀釋殘餘物且經由過濾收集所得固體以得到黃色固體形式之1-(6-溴-5-氟-3-吡啶基)三唑-4-甲酸乙酯(16.0 g, 50.8 mmol, 80%產率)。
Figure 02_image877
步驟 3 ： 1-(6- 溴 -5- 氟吡啶 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸將1-(6-溴-5-氟-3-吡啶基)三唑-4-甲酸乙酯(16 g, 50.8 mmol, 1當量)溶於MeOH (300 mL)中。然後添加NaOH (2 M, 50.78 mL, 2當量)。將混合物在20℃下攪拌4小時。在減壓下濃縮反應混合物以去除MeOH。然後添加H 2O (30 mL)且藉由逐滴添加HCl水溶液(2 M)來將混合物調節至pH 4。藉由過濾收集所得固體並使用水洗滌以得到白色固體形式之1-(6-溴-5-氟-3-吡啶基)三唑-4-甲酸(12 g, 41.8 mmol, 82%產率)。 步驟 4 ： (1-(6- 溴 -5- 氟吡啶 -3- 基 )- N-(5,6- 二氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 ( 中間體 89B) 之合成
Figure 02_image879
將1-(6-溴-5-氟-3-吡啶基)三唑-4-甲酸(5.0 g, 17.4 mmol, 1.0當量)及5,6-二氟-1H-吲哚-3-胺(4.0 g, 16.7 mmol, 70%純度，9.6當量)溶於DMF (300 mL)中。然後添加吡啶(11.0 g, 139.3 mmol, 11.3 mL, 8.0當量)及EDCI (3.3 g, 17.4 mmol, 1.0當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時，然後將水(1 L)及DCM (1 L)添加至反應混合物中。藉由過濾收集所得固體並使用水及DCM洗滌。獲得白色固體形式之化合物1-(6-溴-5-氟-3-吡啶基)- N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)三唑-4-甲醯胺(6.0 g, 13.0 mmol, 75%產率)。
實例 1 ： N -(5,6- 二氟 -1 H- 吲哚 -3- 基 )-1-((6-(4,4- 二氟環己基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1 H- 咪唑 -4- 甲醯胺 ( 化合物 105)
Figure 02_image881
將1-[[6-(4,4-二氟環己基)-5-氟吡啶-3-基]甲基]咪唑-4-甲酸(200.0 mg, 0.6 mmol, 1.0當量)溶於DMF (5 mL)中，然後添加5,6-二氟-1H-吲哚-3-胺鹽酸鹽(120.5 mg, 0.6 mmol, 1.0當量)、HATU (336.2 mg, 0.9 mmol, 1.5當量)及DIEA (0.3 mL, 1.8 mmol, 3.0當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時並藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液並在真空下濃縮。藉由製備型HPLC使用下列條件來純化粗產物：管柱，YMC-Actus Triart C18, 30*250, 5µm；移動相，水(10 mM NH 4HCO 3+ 0.1% NH 3.H 2O)及ACN (在10 min內相B自38%至最高60%)；檢測器，uv 254 nm。此會產生白色固體形式之 N-(5,6-二氟-1 H-吲哚-3-基)-1-[[6-(4,4-二氟環己基)-5-氟吡啶-3-基]甲基]咪唑-4-甲醯胺(17.1 mg)。LCMS方法D：[M+H] += 490.1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ 11.02 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79-7.70 (m, 3H), 7.37-7.31 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.19-3.15 (m, 1H), 2.09-1.83 (m, 8H)。 使用與針對 實例 1所闡述相同之方法來製備下表中之類似物。
實例編號 化合物 編號 所用起始材料 結構 LCMS 數據
2 112 中間體13 /中間體3
Figure 02_image883
 方法G：MS-ESI: 459 [M+H] +。   
3 109 中間體11 /中間體9
Figure 02_image884
 方法D：MS-ESI: 490 [M+H] +。
4 116 中間體17 /中間體7
Figure 02_image885
 方法D：MS-ESI: 580 [M+H] +。
5 108 中間體15 /中間體7
Figure 02_image886
 方法D：MS-ESI: 562 [M+H] +。
6 107 中間體13 /中間體7
Figure 02_image887
 方法D：MS-ESI: 472 [M+H] +。
7 103 中間體11 /中間體2
Figure 02_image888
 方法D：MS-ESI: 476 [M+H] +。
8 119 中間體11 /中間體6
Figure 02_image889
 方法D：MS-ESI: 490 [M+H] +。
10 104 中間體11 /中間體8
Figure 02_image890
 方法D：MS-ESI: 490 [M+H] +。
11 125 中間體16 /中間體3
Figure 02_image891
 方法J：MS-ESI: 539 [M+H] +。   
實例 12 ： 1-(6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 )- N-(5- 氟 -1 H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 )-1 H- 咪唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image892
將1-(6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-1 H-咪唑-4-甲酸(129.5 mg, 0.4 mmol, 1.0當量)溶於THF (10 mL)中，然後添加5-氟-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-3-胺鹽酸鹽(74.7 mg, 0.4 mmol, 1.0當量)、TEA (0.6 mL, 4.0 mmol, 10.0當量)及T 3P (189.5 mg, 0.6 mmol, 1.5當量)。將所得溶液在環境溫度下攪拌過夜且然後藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液並在真空下濃縮。藉由製備型HPLC使用下列條件來純化殘餘物：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150mm 5µm；移動相A：水(0.05% FA)，移動相B：ACN；流速：50 mL/min；梯度：在7 min內35% B至65% B；254 nm。此會產生白色固體形式之1-(6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)- N-(5-氟-1 H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1 H-咪唑-4-甲醯胺(41.4 mg)。LCMS方法J：[M+H] += 460.1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.63 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.45-8.41 (m, 2H), 8.22-8.18 (m, 3H), 7.92 (s, 1H), 3.62 (t, 4H), 2.16-2.06 (m, 4H)。 使用與針對 實例 12所闡述相同之方法來製備下表中之類似物。
實例編號 化合物編號 起始材料 結構 LCMS 數據
13 114 1 H-吲哚-3-胺/中間體4
Figure 02_image894
 方法F：MS-ESI: 454 [M+H] +。
14 110 中間體15 /中間體2
Figure 02_image895
 方法F：MS-ESI: 548 [M+H] +。
15 111 1 H-吲哚-3-胺/中間體10
Figure 02_image896
 方法F：MS-ESI: 440 [M+H] +。
16 122 中間體11 /中間體3
Figure 02_image897
 方法F：MS-ESI: 477 [M+H] +。
17 110 中間體11 /中間體1
Figure 02_image898
 方法D：MS-ESI: 473 [M+H] +。
18 106 1 H-吲哚-3-胺/中間體2
Figure 02_image899
 方法K：MS-ESI: 440 [M+H] +。
19 123 中間體12 /中間體3
Figure 02_image900
 方法G：MS-ESI: 460 [M+H] +。
20 115 中間體15 /中間體3
Figure 02_image901
 方法J：MS-ESI: 549 [M+H] +。
21 121 1 H-吲哚-3-胺/中間體3
Figure 02_image902
 方法F：MS-ESI: 441 [M+H] +。   
實例 22 ： N -(5,6- 二氟 -1 H- 吲哚 -3- 基 )-1-(6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 )-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 ) ( 化合物 102)
Figure 02_image903
步驟 1 ： N -(5,6- 二氟 -1 H- 吲哚 -3- 基 ) 丙炔醯胺將5,6-二氟-1H-吲哚-3-胺鹽酸鹽(730.0 mg, 3.6 mmol, 1.0當量)溶於THF (30 mL)中並冷卻至0℃，然後在0℃下添加丙炔酸(499.9 mg, 7.1 mmol, 2.0當量)、TEA (1.5 mL, 10.7 mmol, 3.0當量)及T 3P (6.8 g, 10.7 mmol, 3.0當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時且然後藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液，使用鹽水洗滌，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠管柱上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脫)來純化殘餘物以得到淺黃色固體形式之 N-(5,6-二氟-1 H-吲哚-3-基)丙-2-炔醯胺(350 mg)。LCMS方法A：[M+H] += 221。 步驟 2 ： 5- 疊氮基 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-3- 氟吡啶將6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-胺(400.0 mg, 1.7 mmol, 1.0當量)溶於ACN (10 mL)中並冷卻至0℃，然後逐滴添加 t-BuNO 2(0.3 mL, 2.7 mmol, 1.6當量)，且將混合物維持於0℃下。在0℃下保持30 min之後，在0℃下逐滴添加TMSN 3(0.3 mL, 2.5 mmol, 1.5當量)。將反應混合物在環境溫度下再攪拌2小時，然後藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得混合物，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脫)來純化殘餘物以得到黃色油狀物形式之5-疊氮基-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-3-氟吡啶(380 mg)。 步驟 3 ： N -(5,6- 二氟 -1 H- 吲哚 -3- 基 )-1-(6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 )-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺將5-疊氮基-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-3-氟吡啶(150.0 mg, 0.6 mmol, 1.0當量)溶於二噁烷/水(5/0.5 mL)中，然後添加 N-(5,6-二氟-1 H-吲哚-3-基)丙炔醯胺(130.0 mg, 0.6 mmol, 1.0當量)、(R)-2-((S)-1,2-二羥基乙基)-4-羥基-5-側氧基-2,5-二氫呋喃-3-醇鈉(24.0 mg, 0.1 mmol, 0.2當量)及CuSO 4(19.0 mg, 0.1 mmol, 0.2當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌15小時且然後藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取反應混合物，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由製備型HPLC使用下列條件進一步純化殘餘物：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150mm 5µm；移動相A：水(10 mM NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流速：50 mL/min；梯度：在7 min內35% B至80% B；254 nm；RT1:6.95 min。此會產生灰白色固體形式之 N-(5,6-二氟-1 H-吲哚-3-基)-1-(6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-1 H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(135.5 mg)。LCMS方法H：[M-H] -= 476。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.14 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.32-8.28 (m, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 3.70-3.67 (m, 4H), 2.17-2.07 (m, 4H)。
實例 23 ： N -(5,6- 二氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-5-(6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ) 異噁唑 -3- 甲醯胺 ( 化合物 208)
Figure 02_image905
將5-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-1,2-噁唑-3-甲酸(250.0 mg, 0.8 mmol, 1.0當量)溶於DMF (3 mL)中，然後添加5,6-二氟-1 H-吲哚-3-胺鹽酸鹽(223.1 mg, 1.1 mmol, 1.5當量)及HATU (435.7 mg, 1.1 mmol, 1.5當量)。隨後逐滴添加DIEA (0.5 mL, 2.9 mmol, 4.0當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時且然後藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液，使用鹽水洗滌，藉由無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。藉由反相急速層析使用下列條件來純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，在20 min內0%至100%之梯度；檢測器，UV 254 nm。此會產生粉紅色固體形式之 N-(5,6-二氟-1 H-吲哚-3-基)-5-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-1,2-噁唑-3-甲醯胺(127.2 mg)。LCMS方法J：[M+H] += 478。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD- d 4 ): δ 8.54 (s, 1H), 7.90-7.81 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.83-3.80 (m, 4H), 2.16-2.06 (m, 4H)。 使用與針對 實例 23所闡述相同之方法來製備下表中之類似物。
實例編號 化合物編號 所用起始材料 結構 LCMS 數據
23 141 中間體1B /中間體52B
Figure 02_image907
 方法K： MS-ESI: 491 [M+H] +。   
24 137 中間體1B /中間體57B
Figure 02_image909
 方法K： MS-ESI: 491 [M+H] +。   
25 139 中間體3B /中間體58B
Figure 02_image911
 方法H： MS-ESI: 512 [M+H] +。   
26 140 中間體1B /中間體65B
Figure 02_image913
 方法H： MS-ESI: 477 [M+H] +。   
27 142 中間體1B /中間體80B
Figure 02_image915
 方法H： MS-ESI: 479 [M+H] +。   
28 143 中間體1B /中間體53B
Figure 02_image917
 方法F： MS-ESI: 476 [M+H] +。   
29 147 中間體1B /中間體54B
Figure 02_image919
 方法I： MS-ESI: 523 [M+H] +。   
30 146 中間體1B /中間體70N\B
Figure 02_image921
 方法I： MS-ESI: 494 [M+H] +。   
31 145 中間體1B /中間體71B
Figure 02_image923
 方法H： MS-ESI: 478 [M+H] +。   
32 149 中間體1B /中間體56B
Figure 02_image925
 方法H： MS-ESI: 510 [M+H] +。   
33 150 中間體1B /中間體85B
Figure 02_image927
 方法H： MS-ESI: 491 [M+H] +。   
34 151 中間體1B /中間體59B
Figure 02_image929
 方法H： MS-ESI: 478 [M+H] +。   
35 152 中間體1B /中間體60B
Figure 02_image931
 方法F： MS-ESI: 498 [M+H] +。   
36 161 中間體1B /中間體61B
Figure 02_image933
 方法H： MS-ESI: 482 [M+H] +。   
37 175 中間體1B /中間體68B
Figure 02_image935
 方法H： MS-ESI: 468 [M+H] +。   
38 176 中間體1B /中間體62B
Figure 02_image937
 方法H： MS-ESI: 468 [M+H] +。   
39 178 中間體5B /中間體43B
Figure 02_image939
 方法H： MS-ESI: 494 [M+H] +。   
40 179 中間體1B /中間體55B
Figure 02_image941
 方法H： MS-ESI: 494 [M+H] +。   
41 181 中間體1B /中間體63B
Figure 02_image943
 方法H： MS-ESI: 540 [M+H] +。   
42 190 中間體1B /中間體72B
Figure 02_image945
 方法H： MS-ESI: 494 [M+H] +。   
43 192 中間體1B /中間體81B
Figure 02_image947
 方法F： MS-ESI: 495 [M+H] +。   
44 196 中間體1B /中間體79B
Figure 02_image949
 方法H： MS-ESI: 541 [M+H] +。   
45 202 1 H-吲哚-3-胺/中間體58B
Figure 02_image951
 方法F： MS-ESI: 442 [M+H] +。   
46 205 中間體1B /中間體73B
Figure 02_image953
 方法I： MS-ESI: 495 [M+H] +。   
47 219 中間體1B /中間體75B
Figure 02_image955
 方法K： MS-ESI: 494 [M+H] +。   
48 213 中間體1B /中間體76B
Figure 02_image957
 方法K： MS-ESI: 494 [M+H] +。   
49 218 中間體1B /中間體77B
Figure 02_image959
 方法K： MS-ESI: 478 [M+H] +。   
50 216 中間體1B /中間體44B
Figure 02_image961
 方法H： MS-ESI: 468 [M+H] +。   
51 220 中間體1B /中間體86B
Figure 02_image963
 方法H： MS-ESI: 477 [M+H] +。   
52 221 中間體1B /中間體84B
Figure 02_image965
 方法H： MS-ESI: 477 [M+H] +。   
53 222 中間體1B /中間體45B
Figure 02_image967
 方法H： MS-ESI: 464 [M+H] +。   
54 223 5-氯-1 H-吲哚-3-胺/中間體46B
Figure 02_image969
 方法H： MS-ESI: 472 [M+H] +。   
55 224 中間體1B /中間體78B
Figure 02_image971
 方法K： MS-ESI: 494 [M+H] +。   
56 232 中間體1B /中間體40B
Figure 02_image973
 方法J： MS-ESI: 477 [M+H] +。   
57 225 5-氯-1 H-吲哚-3-胺/中間體40B
Figure 02_image975
 方法H： MS-ESI: 475 [M+H] +。   
58 226 5-氯-1 H-吲哚-3-胺/中間體41B
Figure 02_image977
 方法H： MS-ESI: 446 [M+H] +。   
59 227 5-氯-1 H-吲哚-3-胺/中間體42B
Figure 02_image979
 方法H： MS-ESI: 470 [M+H] +。   
60 228 5-氯-1 H-吲哚-3-胺/中間體47B
Figure 02_image981
 方法H： MS-ESI: 492 [M+H] +。   
61 229 中間體1B /中間體46B
Figure 02_image983
 方法H： MS-ESI: 474 [M+H] +。   
62 230 中間體1B /中間體48B
Figure 02_image985
 方法H： MS-ESI: 524 [M+H] +。   
63 231 5-氯-1 H-吲哚-3-胺/中間體87B
Figure 02_image987
 方法H： MS-ESI: 522 [M+H] +。   
64 233 中間體1B /中間體49B
Figure 02_image989
 方法H： MS-ESI: 525 [M+H] +。   
65 236 1 H-吲哚-3-胺/中間體49B
Figure 02_image991
 方法H： MS-ESI: 489 [M+H] +。   
66 236 5-氯-1 H-吲哚-3-胺/中間體49B
Figure 02_image993
 方法H： MS-ESI: 523 [M+H] +。   
67 237 1 H-吲哚-3-胺/中間體50B
Figure 02_image995
 方法I： MS-ESI: 441 [M+H] +。   
68 238 5-氯-1 H-吲哚-3-胺/中間體43B
Figure 02_image997
 方法J： MS-ESI: 476 [M+H] +。   
69 239 1 H-吲哚-3-胺/中間體43B
Figure 02_image999
 方法F： MS-ESI: 442 [M+H] +。   
70 240 中間體1B /中間體51B
Figure 02_image1001
 方法J： MS-ESI: 463 [M+H] +。   
71 155 中間體1B /中間體66B
Figure 02_image1003
 方法H： MS-ESI: 541 [M+H] +。   
72 214 中間體1B /中間體74B
Figure 02_image1005
 方法H： MS-ESI: 477 [M+H] +。   
73 138 中間體2B /中間體58B
Figure 02_image1007
 方法F： MS-ESI: 494 [M+H] +。   
74 199 中間體1B /中間體88B
Figure 02_image1009
 方法I： MS-ESI: 479 [M+H] +。   
實例 75 ： N -(5,6- 二氟 -1 H- 吲哚 -3- 基 )-3-(6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ) 異噁唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 210)
Figure 02_image1011
將3-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-1,2-噁唑-5-甲酸(200.0 mg, 0.6 mmol, 1.0當量)溶於DMF (2 mL)中，然後添加5,6-二氟-1 H-吲哚-3-胺鹽酸鹽(186.2 mg, 0.9 mmol, 1.5當量)及HATU (348.6 mg, 0.9 mmol, 1.5當量)。隨後逐滴添加DIEA (0.4 mL, 2.4 mmol, 4.0當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時且然後藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液，使用鹽水洗滌，藉由無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。藉由反相急速層析使用下列條件來純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，在20 min內0%至100%之梯度；檢測器，UV 254 nm。此會產生灰白色固體形式之 N-(5,6-二氟-1 H-吲哚-3-基)-3-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-1,2-噁唑-5-甲醯胺(145.8 mg)。LCMS方法H：[M+H] += 478。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.24 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 3.73-3.70 (m, 4H), 2.16-2.06 (m, 4H)。
實例 76 ： N -(5,6- 二氟 -1 H- 吲哚 -3- 基 )-4-(6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ) 噁唑 -2- 甲醯胺 ( 化合物 193)
Figure 02_image1013
將4-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-1,3-噁唑-2-甲酸(200.0 mg, 0.6 mmol, 1.0當量)溶於DMF (5 mL)中，然後添加T 3P (50 wt.%於乙酸乙酯中，0.6 mL, 0.9 mmol, 1.5當量)及5,6-二氟-1 H-吲哚-3-胺鹽酸鹽(187.6 mg, 0.9 mmol, 1.5當量)。隨後添加TEA (0.3 mL, 1.8 mmol, 3.0當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌過夜且然後藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液，使用鹽水洗滌，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由反相急速層析使用下列條件來純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，在30 min內0%至100%之梯度；檢測器，UV 254 nm。此會產生灰白色固體形式之 N-(5,6-二氟-1 H-吲哚-3-基)-4-[6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-1,3-噁唑-2-甲醯胺(25.9 mg)。LCMS方法F：[M+H] += 478。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.17 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 7.93-7.86 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 4H), 2.16-2.06 (m, 4H)。 使用與針對 實例 76所闡述相同之方法來製備下表中之類似物。
實例編號 化合物編號 所用起始材料 結構 LCMS 數據
77 191 中間體1B /中間體82B
Figure 02_image1015
 方法F： MS-ESI: 494 [M+H] +。   
78 203 5-氯-1 H-茚-3 胺/中間體64B
Figure 02_image1017
 方法H： MS-ESI: 523 [M+H] +。   
實例 79 ： N -(5,6- 二氟 -1 H- 吲哚 -3- 基 )-3-(5- 氟 -6-(4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 異噁唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 160)
Figure 02_image1019
將3-[5-氟-6-[4-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪-1-基]吡啶-3-基]-1,2-噁唑-5-甲酸(300.0 mg, 0.8 mmol, 1.0當量)及5,6-二氟-1 H-吲哚-3-胺鹽酸鹽(196.8 mg, 1.0 mmol, 1.2當量)溶於DMF (10 mL)中，然後添加NMM (486.4 mg, 4.8 mmol, 6.0當量)及PyBOP (417.1 mg, 0.8 mmol, 1.0當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時，且然後藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液，使用鹽水洗滌，藉由無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。藉由製備型HPLC使用下列條件來純化殘餘物：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm, 5 µm；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 4OH)及ACN (在7 min內相B自50%至最高70%)；檢測器，UV 254 nm。此會產生白色固體形式之 N-(5,6-二氟-1 H-吲哚-3-基)-3-[5-氟-6-[4-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪-1-基]吡啶-3-基]-1,2-噁唑-5-甲醯胺(63.3 mg)。LCMS方法H：[M+H] += 525。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.25 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.61 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 3.60-3.58 (m, 4H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.79-2.76 (m, 4H)。 使用與針對 實例 79所闡述相同之方法來製備下表中之類似物。
實例編號 化合物編號 所用起始材料 結構 LCMS 數據
80 159 中間體4B /中間體67B
Figure 02_image1021
 方法H： MS-ESI: 537 [M+H] +。
實例 81 ： N -(5- 氯 -1 H- 吲哚 -3- 基 )-3-(5- 氟 -6-(4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 異噁唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 171)
Figure 02_image1023
將3-[5-氟-6-[4-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪-1-基]吡啶-3-基]-1,2-噁唑-5-甲酸(300.0 mg, 0.8 mmol, 1.0當量)及5-氯-1 H-吲哚-3-胺(160.3 mg, 1.0 mmol, 1.2當量)溶於DMF (10 mL)中，然後添加NMM (121.6 mg, 1.2 mmol, 1.5當量)及PyBOP (625.7 mg, 1.2 mmol, 1.5當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時且然後藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液，使用鹽水洗滌，藉由無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。藉由製備型HPLC使用下列條件來純化殘餘物：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內50% B至75% B；波長：220 nm；RT (min): 7.82。此會產生白色固體形式之 N-(5-氯-1 H-吲哚-3-基)-3-[5-氟-6-[4-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪-1-基]吡啶-3-基]-1,2-噁唑-5-甲醯胺(65.3 mg)。LCMS方法H：[M+H] += 523。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.28 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.61 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.42 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 4H), 3.30-3.22 (m, 2H), 2.79-2.76 (m, 4H)。
實例 82 ： N -(5,6- 二氟 -1 H- 吲哚 -3- 基 )-5-(5- 氟 -6-(4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 異噁唑 -3- 甲醯胺 ( 化合物 204)
Figure 02_image1025
將5-[5-氟-6-[4-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪-1-基]吡啶-3-基]-1,2-噁唑-3-甲酸(300.0 mg, 0.8 mmol, 1.0當量)及DCC (248.1 mg, 1.2 mmol, 1.5當量)溶於DCM (30 mL)中，然後添加DMAP (146.9 mg, 1.2 mmol, 1.5當量)及5,6-二氟-1 H-吲哚-3-胺鹽酸鹽(196.8 mg, 1.0 mmol, 1.2當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時且然後藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液，使用鹽水洗滌，藉由無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。藉由製備型HPLC使用下列條件來純化殘餘物：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm, 5 µm；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 4OH)及ACN (在7 min內相B自50%至最高75%)；檢測器，UV 254 nm。此會產生黃色固體形式之 N-(5,6-二氟-1 H-吲哚-3-基)-5-[5-氟-6-[4-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪-1-基]吡啶-3-基]-1,2-噁唑-3-甲醯胺(138.2 mg)。LCMS方法H：[M+H] += 525。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.20 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.61 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 3.63-3.60 (m, 4H), 3.30-3.22 (m, 2H), 2.78-2.74 (m, 4H)。 使用與針對 實例 82所闡述相同之方法來製備下表中之類似物。
實例編號 化合物編號 所用起始材料 結構 LCMS 數據
83 234 5-氯-1 H-吲哚-3-胺/中間體58B
Figure 02_image1027
 方法F：MS-ESI: 476 [M+H] +。
實例 84 ： N -(5,6- 二氟 -1 H- 吲哚 -3- 基 )-1-(5- 氟 -6-(1- 甲基環己基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 ( 化合物 148)
Figure 02_image1029
步驟 1 ： N -(5,6- 二氟 -1 H- 吲哚 -3- 基 ) 丙炔醯胺將5,6-二氟-1H-吲哚-3-胺鹽酸鹽(730.0 mg, 3.6 mmol, 1.0當量)溶於THF (30 mL)中並冷卻至0℃，然後在0℃下添加丙炔酸(499.9 mg, 7.1 mmol, 2.0當量)、TEA (1.5 mL, 10.7 mmol, 3.0當量)及T 3P (50 wt.%於乙酸乙酯中，0.7 mL, 10.7 mmol, 3.0當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時且然後藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液，使用鹽水洗滌，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠管柱上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脫)來純化殘餘物以得到淺黃色固體形式之 N-(5,6-二氟-1 H-吲哚-3-基)丙-2-炔醯胺(350 mg)。LCMS方法A：[M+H] += 221。 步驟 2 ： 5- 疊氮基 -3- 氟 -2-(1- 甲基環己基 ) 吡啶將5-氟-6-(1-甲基環己基)吡啶-3-胺(300.0 mg, 1.4 mmol, 1.0當量)溶於ACN (6 mL)中並冷卻至0℃，然後逐滴添加 t-BuNO 2(0.5 mL, 4.3 mmol, 3.0當量)，且將混合物維持於0℃下。在0℃下保持30 min之後，在0℃下逐滴添加TMSN 3(0.5 mL, 4.3 mmol, 3.0當量)。將反應混合物在0℃下再攪拌2小時，然後藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得混合物，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脫)來純化殘餘物以得到黃色油狀物形式之5-疊氮基-3-氟-2-(1-甲基環己基)吡啶(260.0 mg)。 步驟 3 ： N -(5,6- 二氟 -1 H- 吲哚 -3- 基 )-1-[5- 氟 -6-(1- 甲基環己基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺將5-疊氮基-3-氟-2-(1-甲基環己基)吡啶(250.0 mg, 1.1 mmol, 1.0當量)溶於二噁烷/水(5/0.5 mL)中，然後添加 N-(5,6-二氟-1 H-吲哚-3-基)丙炔醯胺(235.0 mg, 1.1 mmol, 1.0當量)、抗壞血酸鈉(21.2 mg, 0.1 mmol, 0.1當量)及CuSO 4(17.0 mg, 0.1 mmol, 0.1當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌15小時且然後藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取反應混合物，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由製備型HPLC使用下列條件來進一步純化殘餘物：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150mm 5µm；移動相A：水(10 mM NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流速：50 mL/min；梯度：在7 min內35% B至80% B；254 nm；RT1:6.95 min。此會產生灰白色固體形式之 N-(5,6-二氟-1 H-吲哚-3-基)-1-[5-氟-6-(1-甲基環己基)吡啶-3-基]-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(121.8 mg)。LCMS方法K： [M+H] += 455。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.16 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.42-8.38 (m, 1H), 7.93-7.85 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 2.34-2,32 (m, 2H), 1.59-1.54 (m, 4H), 1.44-1.39 (m, 4H), 1.31 (s, 3H)。 使用與針對 實例 84所闡述相同之方法來製備下表中之類似物。
實例編號 化合物編號 所用起始材料 結構 LCMS 數據
85 177 中間體1B /中間體10B
Figure 02_image1031
 方法H：MS-ESI: 506 [M+H] +。
86 180 中間體1B /中間體23B
Figure 02_image1033
 方法H：MS-ESI: 507 [M+H] +。
87 197 中間體1B /中間體17B
Figure 02_image1035
 方法H：MS-ESI: 497 [M+H] +。
88 198 中間體1B /中間體22B
Figure 02_image1037
 方法H：MS-ESI: 541 [M+H] +。
89 200 中間體1B /中間體18B
Figure 02_image1039
 方法H：MS-ESI: 496 [M+H] +。
90 201 5-氯-1H-吲哚-3-胺/ 中間體19B
Figure 02_image1041
 方法H：MS-ESI: 519 [M+H] +。
91 207 中間體1B /中間體28B
Figure 02_image1043
 方法H：MS-ESI: 524 [M+H] +。
92 209 中間體1B /中間體20B
Figure 02_image1045
 方法H：MS-ESI: 482 [M+H] +。
93 211 中間體1B /中間體24B
Figure 02_image1047
 方法H：MS-ESI: 460 [M+H] +。
94 212 中間體1B /中間體21B
Figure 02_image1049
 方法H：MS-ESI: 494 [M+H] +。
95 215 中間體1B /中間體6B
Figure 02_image1051
 方法K： MS-ESI: 477 [M+H] +。
96 217 中間體1B /中間體29B
Figure 02_image1053
 方法H：MS-ESI: 501 [M+H] +。
實例 97 ： N -(5,6- 二氟 -1 H- 吲哚 -3- 基 )-1-(6-((4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 )-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 ( 化合物 206)
Figure 02_image1055
步驟 1 ： 5- 溴 -3- 氟吡啶 -2- 甲醛將2,5-二溴-3-氟吡啶(2.0 g, 7.8 mmol, 1.0當量)溶於THF (40 mL)中並冷卻至-78℃。然後逐滴添加n-BuLi (2 M於THF中，8.0 mL, 16.0 mmol, 1.0當量)，且將溶液維持於-78℃下。在10 min之後，在-78℃下逐滴添加DMF (0.6 mL, 7.8 mmol, 1.0當量)於THF (2 mL)中之溶液且將反應混合物升溫至環境溫度，並再攪拌2小時。藉由添加飽和NH 4Cl水溶液來終止反應，使用乙酸乙酯萃取，使用鹽水洗滌，藉由無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脫)來純化殘餘物以得到黃色油狀物形式之5-溴-3-氟吡啶-2-甲醛(1.3 g)。LCMS方法C：[M+H] += 204。 步驟 2 ： (5- 溴 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲醇將5-溴-3-氟吡啶-2-甲醛(1.3 g, 6.4 mmol, 1.0當量)溶於THF (20 mL)中並冷卻至0℃。然後逐份添加NaBH 4(0.5 g, 12.7 mmol, 2.0當量)，且將反應混合物維持於0℃下。將反應混合物在環境溫度下攪拌過夜，且然後藉由添加飽和NH 4Cl水溶液來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮以提供黃色油狀物形式之(5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲醇(1.1 g)。LCMS方法C：[M+H] += 206。 步驟 3 ： 5- 溴 -2-( 溴甲基 )-3- 氟吡啶將(5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲醇(1.0 g, 4.9 mmol, 1.0當量)溶於DCM (10 mL)中並冷卻至0℃，然後添加三溴化磷(1.6 g, 5.8 mmol, 1.2當量)，且將溶液維持於0℃下。將反應混合物在0℃下攪拌2小時且然後使用乙酸乙酯稀釋。使用飽和NaHCO 3水溶液洗滌所得溶液，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮以提供黃色油狀物形式之粗製5-溴-2-(溴甲基)-3-氟吡啶(1.0 g)。LCMS方法C：[M+H] += 206。 步驟 4 ： 5- 溴 -2-[(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 ) 甲基 ]-3- 氟吡啶將5-溴-2-(溴甲基)-3-氟吡啶(1.0 g, 3.7 mmol, 1.0當量)溶於ACN (10 mL)中，然後添加4,4-二氟六氫吡啶(540.5 mg, 4.5 mmol, 1.2當量)及K 2CO 3(1.5 g, 11.1 mmol, 3.0當量)。將反應混合物加熱至60℃並保持4小時，然後冷卻至環境溫度並藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液，使用鹽水洗滌，藉由無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮以提供白色固體形式之粗製5-溴-2-[(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)甲基]-3-氟吡啶(800.0 mg)。LCMS方法C：[M+H] += 309。 步驟 5 ： 5- 疊氮基 -2-[(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 ) 甲基 ]-3- 氟吡啶將5-溴-2-[(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)甲基]-3-氟吡啶(800.0 mg, 2.6 mmol, 1.0當量)溶於EtOH (7 mL)及水(3 mL)中，然後在氮氣氛下添加( 1S,2S)-1,2-二乙基環己烷(363.0 mg, 2.6 mmol, 1.0當量)、CuI (492.9 mg, 2.6 mmol, 1.0當量)及疊氮化鈉(336.5 mg, 5.2 mmol, 2.0當量)。將反應混合物加熱至80℃並保持2小時，然後冷卻至環境溫度並使用乙酸乙酯稀釋。在藉由過濾去除固體之後，藉由無水硫酸鈉乾燥濾液並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠上(使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脫)來純化殘餘物以得到褐色固體形式之5-疊氮基-2-[(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)甲基]-3-氟吡啶(400.0 mg)。LCMS方法C：[M+H] += 272。 步驟 6 ： N -(5,6- 二氟 -1 H- 吲哚 -3- 基 )-1-[6-[(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 ) 甲基 ]-5- 氟吡啶 -3- 基 ]-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺將5-疊氮基-2-[(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)甲基]-3-氟吡啶(200.0 mg, 0.7 mmol, 1.0當量)溶於二噁烷(10 mL)及水(1 mL)中，然後在氮氣氛下添加 N-(5,6-二氟-1 H-吲哚-3-基)丙-2-炔醯胺(194.8 mg, 0.9 mmol, 1.2當量)、CuSO 4(11.8 mg, 0.1 mmol, 0.1當量)及抗壞血酸鈉(14.7 mg, 0.1 mmol, 0.1當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌過夜且然後藉由添加水來驟冷。使用乙酸乙酯萃取所得溶液，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由製備型HPLC使用下列條件來純化殘餘物：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm, 5 µm；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 4OH)及ACN (在7 min內相B自40%至最高58%)；檢測器，UV 254 nm。此會產生黃色固體形式之 N-(5,6-二氟-1 H-吲哚-3-基)-1-[6-[(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)甲基]-5-氟吡啶-3-基]-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(25.0 mg)。LCMS方法F：[M+H] += 492。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.16 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.12 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.51-8.48 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.85 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.64-2.62 (m, 4H), 2.00-1.93 (m, 4H)。
實例 98/99 ： N -(5,6- 二氟 -1 H- 吲哚 -3- 基 )-1-(6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 -3,3,5,5-d4)-5- 氟吡啶 -3- 基 )-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 ( 化合物 162) (前峰，絕對立體化學未證實)及( 化合物 163) (第二峰，絕對立體化學未證實)。
Figure 02_image1057
前峰，絕對立體化學未證實
Figure 02_image1059
第二峰，絕對立體化學未證實
Figure 02_image1061
藉由製備型對掌性HPLC使用下列條件來分離外消旋( N-(5,6-二氟-1 H-吲哚-3-基)-1-[5-氟-6-[3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]吡啶-3-基]-1,2,3-三唑-4-甲醯胺( 化合物 200) (60.0 mg)：管柱：CHIRALPAK IE, 2*25 cm, 5 μm；移動相A：Hex (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：在15.5 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm；RT1(min): 11.16；RT2(min): 13.16。此會得到白色固體形式之化合物 162(前峰，27.9 mg)及白色固體形式之化合物 163(第二峰，25.3 mg)。 化合物 162：LCMS方法H：[M+H] += 496。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.14 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.58 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.21-8.17 (m, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.84 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.41-3.38 (m, 1H), 2.29-2.26 (m, 1H), 2.14-2.09 (m, 1H)。 化合物 163：LCMS方法H：[M+H] += 496。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.14 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.58 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.21-8.17 (m, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.84 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.41-3.38 (m, 1H), 2.29-2.26 (m, 1H), 2.14-2.09 (m, 1H)。
實例 100 ： 1-(6- 環己基 -5- 氟吡啶 -3- 基 )- N-(5,6- 二氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 ( 化合物 170)
Figure 02_image1063
步驟 1 ： 1-(6-( 環己 -1- 烯 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 )- N-(5,6- 二氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺將1-(6-溴-5-氟吡啶-3-基)- N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(130.7 mg, 0.3 mmol, 1.0當量)及2-(環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(124.8 mg, 0.6 mmol, 2.0當量)溶於二噁烷(3 mL)中。然後在氮氣氛下添加XPhos Pd G3 (12.7 mg, 0.015 mmol, 0.05當量)及K 3PO 4水溶液(450 µl, 2M, 3.0當量)。將反應混合物在80℃下加熱16小時。濃縮反應混合物以得到1-(6-(環己-1-烯-1-基)-5-氟吡啶-3-基)- N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟 2 ： 1-(6- 環己基 -5- 氟吡啶 -3- 基 )- N-(5,6- 二氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image1065
將1-(6-(環己-1-烯-1-基)-5-氟吡啶-3-基)- N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(87.6, 0.2 mmol, 1.0當量)溶於DCM (2 mL)中。然後在氮氣氛下添加Pd(AcO) 2(2.2 mg, 0.01 mmol, 0.05當量)、AcOH (50 µl )及TES (200 µl)。將混合物在30℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮混合物以去除二噁烷。然後添加H 2O (5 mL)並使用EtOAc萃取，藉由無水Na 2SO 4乾燥有機層，過濾，在減壓下濃縮並藉由HPLC純化以得到1-(6-環己基-5-氟吡啶-3-基)- N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺。MS-ESI, 441.2 [M+H +]。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.15 (br s, 1 H), 10.62 (s, 1 H), 9.47 (s, 1 H), 9.06 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.39 (dd, J=10.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.97-7.78 (m, 2 H), 7.39 (dd, J=11.3, 7.0 Hz, 1 H), 3.10-3.05 (br t, 1 H), 1.89-1.56 (m, 7 H ), 1.45-1.22 (m, 3 H)。 使用與針對 實例 100所闡述相同之方法來製備下表中之類似物。
實例編號 化合物編號 結構 IUPAC 名稱 LC-MS, MS-ESI, [M+H +.
101 169
Figure 02_image1067
 1-[6-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-5-氟吡啶-3-基]-N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺 484.2
102 158
Figure 02_image1069
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-1-[5-氟-6-(噁烷-2-基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺 443.1
103 157
Figure 02_image1071
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-1-[5-氟-6-(噁烷-4-基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺 443.2
104 168
Figure 02_image1073
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-1-{5-氟-6-[4-(三氟甲基)環己基]吡啶-3-基}-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺 509.2
105 167
Figure 02_image1075
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-1-[5-氟-6-(氧雜環戊烷-3-基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺 429.2
106 166
Figure 02_image1077
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-1-[6-(2,6-二甲基噁烷-4-基)-5-氟吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺 471.2
107 165
Figure 02_image1079
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-1-[5-氟-6-(4-氟環己基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺 459.2
實例 108 ： N -(5,6- 二氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-1-(5- 氟 -6-(5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1 H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 ( 化合物 188)
Figure 02_image1081
將1-(6-溴-5-氟吡啶-3-基)- N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(130.8 mg, 0.3 mmol, 1.0當量)及5-氮雜螺[2.4]庚烷(58.3 mg, 0.6 mmol, 2.0當量)溶於 t-AmOH (3 mL)中。然後在氮氣氛下添加K 3PO 4(189.9 mg, 0.9 mmol, 3.0當量)及RuPhos Pd G3 (12.5 mg, 0.15 mmol, 0.05當量)。將反應混合物在100℃下加熱16小時。在減壓下濃縮混合物以去除 t-AmOH。然後添加H 2O (5 mL)並使用EtOAc萃取，藉由無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮並藉由HPLC純化以得到 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-1-(5-氟-6-(5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)吡啶-3-基)-1 H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺。MS-ESI, 454.2 [M+H +]。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.14 (s, 1 H), 10.55 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 8.60-8.46 (m, 1 H), 8.11 (dd, J=13.55, 2.26 Hz, 1 H), 7.96-7.75 (m, 2 H), 7.50-7.30 (m, 1 H), 3.82-3.79 (td, J=6.78, 2.51 Hz, 2 H), 3.56 (d, J=2.76 Hz, 2 H), 1.89 (t, J=6.90 Hz, 2 H), 0.70-0.55 (m, 4 H)。 使用與針對 實例 108所闡述相同之方法來製備下表中之類似物。
實例編號 化合物 編號 結構 IUPAC 名稱 LC-MS, MS-ESI, -- [M+H +].
109 195
Figure 02_image1083
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-1-[5-氟-6-(3-甲氧基六氫吡啶-1-基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺 472.1
110 174
Figure 02_image1085
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-1-{5-氟-6-[2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]吡啶-3-基}-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺 472.2
111 187
Figure 02_image1087
 1-(6-{3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基}-5-氟吡啶-3-基)-N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺 440.2
112 189
Figure 02_image1089
 1-(6-{2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-基}-5-氟吡啶-3-基)-N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺 440.2
113 173
Figure 02_image1091
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-1-(5-氟-6-{3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基}吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺 456.1
114 182
Figure 02_image1093
 1-(6-{2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基}-5-氟吡啶-3-基)-N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺 454.2
115 184
Figure 02_image1095
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-1-(5-氟-6-{2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺 456.2
116 172
Figure 02_image1097
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-1-{5-氟-6-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-基}-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺 442.2
117 185
Figure 02_image1099
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-1-{5-氟-6-[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基]吡啶-3-基}-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺 456.1
118 186
Figure 02_image1101
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-1-(5-氟-6-{6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基}吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺 456.1
119 154
Figure 02_image1103
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-1-(6-((2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺 472.1
120 194
Figure 02_image1105
 1-(6-((2-環丙基乙基)(甲基)胺基)-5-氟吡啶-3-基)-N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺 455.1
121 156
Figure 02_image1107
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-1-[5-氟-6-(3-氟六氫吡啶-1-基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺 460.2
122 164
Figure 02_image1109
 1-[6-(4-氯六氫吡啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺 476.2
123 183
Figure 02_image1111
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-1-{5-氟-6-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]吡啶-3-基}-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺 446.2
124 153
Figure 02_image1113
 1-{6-[環丁基(甲基)胺基]-5-氟吡啶-3-基}-N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺 442.1
125 144
Figure 02_image1115
 1-(6-{5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基}-5-氟吡啶-3-基)-N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺 440.2
生物分析使用THP1-Dual™細胞(KO-IFNAR2)量測本文所闡述之化合物之STING路徑活化。
將THP1-Dual™ KO-IFNAR2細胞(自invivogen獲得)維持於RPMI (10% FCS、5 ml P/S、2mM L-glut、10mM Hepes及1 mM丙酮酸鈉)中。藉由Echo將化合物點樣於空384孔組織培養板(Greiner 781182)中直至最終濃度為0.0017 - 100 µM。以40 μL/孔、2×10E6個細胞/mL將細胞平鋪至TC板中。為使用STING配體活化，在Optimem培養基中製備2'3'cGAMP (MW 718.38，自Invivogen獲得)。
製備下列溶液用於每一1×384板： o   溶液A：2 mL Optimem與下列刺激物中之一者： ▪    60 µL 10 mM 2'3'cGAMP → 150 μM儲備液 o   溶液B：2 mL Optimem與60 μL Lipofectamine 2000 →在室溫下培育5 min 混合2 mL溶液A及2 ml溶液B並在室溫(RT)下培育20 min。將20 µL轉染溶液(A+B)添加至所平鋪細胞之頂部，其中最終2’3’cGAMP濃度為15 μM。然後立即將板在340 g下離心1分鐘，隨後將其在37℃、5% CO 2、＞98%濕度下培育24h。然後量測螢光素酶報告基因活性。藉由使用業內已知之標準方法來計算EC 50值。
螢光素酶報告基因分析 ：將10 µL分析上清液轉移至具有平底及正方形孔之白色384-板中。將一袋QUANTI-Luc™ Plus溶於25 mL水中。向每25 mL QUANTI-Luc™ Plus溶液中添加100 µL QLC穩定劑。然後向每一孔中添加50 µL QUANTI-Luc™ Plus/QLC溶液。在讀板儀(例如Spectramax I3X (Molecular Devices GF3637001))上量測發光。
然後量測螢光素酶報告基因活性。藉由使用業內已知之標準方法來計算EC 50值。
表BA展示STING報告基因分析中之化合物活性：＜0.008 µM = 「++++++」；≥0.008 µM且＜0.04 µM = 「+++++」；≥0.04 µM且＜0.2 µM = 「++++」；≥0.2 µM且＜1 µM = 「+++」；≥1 µM且＜5 µM = 「++」；≥5 µM且＜100 µM = 「+」。 表 BA
化合物 hSTING EC 50 化合物 hSTING EC 50
101 +++ 114 ++
102 +++ 115 +++
104 +++ 116 ++
105 +++ 119 ++++
106 +++ 120 +++
107 +++ 121 +++
108 ++ 122 +++
109 +++ 123 ++
110 +++ 124 ++
111 +++ 125 +++
112 +++
142 ++++ 191 +++
143 ++++ 192 +++
144 +++ 193 +++
145 +++ 194 +++
146 +++ 195 +++
147 +++ 196 +++
148 +++ 197 +++
149 +++ 198 +++
150 +++ 199 +++
151 +++ 200 +++
152 +++ 201 +++
153 +++ 202 ++
154 +++ 203 +++
155 ++++ 204 ++++
156 +++ 205 +++
157 ++ 206 +++
158 +++ 207 ++
159 +++ 208 ++++
160 ++++ 209 +++
161 +++ 210 +++
162 +++ 211 +++
163 +++ 212 ++++
164 +++ 213 +++
165 +++ 214 +++
166 +++ 215 ++++
167 ++ 216 +++
168 +++ 217 ++
169 ++ 218 +++
170 +++ 219 +++
171 +++ 220 +++
172 +++ 221 +++
173 ++ 222 +++
174 +++ 223 +++
175 ++++ 224 +++
176 ++++ 225 +++
177 +++ 226 +++
178 +++ 227 +++
179 +++ 228 +++
180 +++ 229 +++
181 +++ 230 ++++
182 +++ 231 +++
183 +++ 232 +++
184 ++ 233 +++
185 +++ 234 ++++
186 ++ 235 ++++
187 +++ 236 ++++
188 ++++ 237 +++
189 +++ 238 +++
190 +++ 239 +++
   240 +++
編號條款本文所闡述之化合物、組合物、方法及其他標的物進一步闡述於下列編號條款中： 1.一種 式 I化合物，
Figure 02_image1117
式 I或其醫藥上可接受之鹽或其互變異構體，其中： Z 、 Y 1 、 Y 2 及 Y 3 獨立地選自由以下組成之群：C R 1 、C(=O)、N及N R 2 ； X 1 係選自由以下組成之群：O、S、N、N R 2 及C R 1 ； X 2 係選自由以下組成之群：O、S、N、N R 4 及C R 5 ； 每一
Figure 02_image1118
獨立地係單鍵或雙鍵，條件係包括 X 1 及 X 2 之5員環係雜芳基，且包括 Z 、 Y 1 、 Y 2 及 Y 3 之6員環係芳基或雜芳基； 每一 R 1 獨立地選自由以下組成之群：H； R c ； R g ；及 -(L 1) b1-R g ； 每一 R 2 獨立地選自由以下組成之群：H； R d ； R g ；及 -(L 2) b2-R g ； R 4 係選自由以下組成之群：H及 R d ； R 5 係選自由以下組成之群：H； R c ；及 R h ； R 6 係選自由以下組成之群：H； R d ；及 R h ； 環 B係具有5個環原子之伸雜芳基，其中1-4個環原子係各自獨立地選自由N、NH、N( R d )、O及S組成之群之雜原子；其中 環 B之伸雜芳基視情況經1-2個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代，條件係 環 B經由環碳原子連接至C(=O)N R 6 基團； 每一 L A 獨立地選自由以下組成之群：視情況經1-2個 R a1 取代之C 1-3伸烷基；-O-；-NH-；-N R d ；-S(O) 0-2；及C(O)； a1為0、1或2； 環 C係選自由以下組成之群： •    C 3-12伸環烷基或C 3-12伸環烯基，其各自視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基、 R c 及 R h ； •    具有3-12個環原子之伸雜環基或伸雜環烯基，其中1-3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中伸雜環基或伸雜環烯基視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基、 R c 及 R h ； •    具有5-12個環原子之伸雜芳基，其中1-3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中伸雜芳基視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代： R c 及 R h ；及 •    C 6-10伸芳基，其視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代： R c 及 R h ； R 7 係選自由以下組成之群： R g 及 -(L 7) b7-R g ； R a 及 R a1 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：-OH；-鹵基；-N R eR f ；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵代烷氧基；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；-CON R’R’’；-S(O) 1-2N R’R’’；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；及氰基； R c 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基；氰基；視情況經1-6個獨立選擇之 R a 取代之C 1-10烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵代烷氧基；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-S(O)(=NH)(C 1-4烷基)；-N R eR f ；-OH；-S(O) 1-2N R’R’’；-C 1-4硫基烷氧基；-NO 2；-C(=O)(C 1-10烷基)；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N R’R’’；及-SF 5； R d 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：視情況經1-3個獨立選擇之 R a 取代之C 1-6烷基；-C(O)(C 1-4烷基)；-C(O)O(C 1-4烷基)；-CON R’R’’；-S(O) 1-2N R’R’’；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-OH；及C 1-4烷氧基； R e 及 R f 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H；C 1-6烷基，其視情況經1-3個各自獨立地選自由N R’R’’、-OH及 R i 組成之群之取代基取代；-C(O)(C 1-4烷基)；-C(O)O(C 1-4烷基)；-CON R’R’’；-S(O) 1-2N R’R’’；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-OH；及C 1-4烷氧基； R g 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群： •    C 3-12環烷基或C 3-12環烯基，其中之每一者視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基、 R c 、 R h 及-( L g) bg-R h ； •    具有3-12個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中雜環基或雜環烯基視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基、 R c 、 R h 及-( L g) bg-R h ； •    具有5-12個環原子之雜芳基，其中1-3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中雜芳基視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代： R c 、 R h 及-( L g) bg-R h ；及 •    C 6-10芳基，其視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代： R c 、 R h 及-( L g) bg-R h ； R h 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群： •    C 3-12環烷基或C 3-12環烯基，其中之每一者視情況經1-4個 R i 取代； •    具有3-12個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中雜環基或雜環烯基視情況經1-4個 R i 取代； ·    具有5-12個環原子之雜芳基，其中1-3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中雜芳基視情況經1-4個 R i 取代；及 •    C 6-10芳基，其視情況經1-4個 R i 取代； R i 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基；C 1-4鹵代烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵代烷氧基；及鹵基； L 1 、 L 2 、 L 7 及 L g 在每次出現時係選自由以下組成之群：-O-、-NH-、-N R d 、-S(O) 0-2、C(O)及視情況經1-3個 R a 取代之C 1-3伸烷基； b1、 b2、 b7及 bg各自獨立地為1、2或3；且 R’及 R’’在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H；-OH；及C 1-4烷基。 2.如條款1之化合物，其中 Z、 Y 1 、 Y 2 及 Y 3 中之每一者獨立地係N或C R 1 。 3.如條款1或2之化合物，其中該化合物係式 ( Ia)化合物：
Figure 02_image1119
式( Ia) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1a 、 R 1b 、 R 1c 及 R 1d 各自係獨立選擇之 R 1 。 4.如條款1或2之化合物，其中 Z、 Y 1 、 Y 2 及 Y 3 中之1-2 (例如1)者係N；且 Z、 Y 1 、 Y 2 及 Y 3 中之每一剩餘者係獨立選擇之C R 1 。 5.如條款1至2或4中任一項之化合物，其中該化合物係選自由下列各式之化合物組成之群：
Figure 02_image1120
或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1a 、 R 1b 、 R 1c 及 R 1d 各自係獨立選擇之 R 1 。 6.如條款1至5中任一項之化合物，其中 X 1 係N R 2 。 7.如條款1至6中任一項之化合物，其中 X 1 係NH。 8.如條款1至7中任一項之化合物，其中 X 2 係C R 5 。 9.如條款1至8中任一項之化合物，其中 X 2 係CH。 10.如條款1至5中任一項之化合物，其中 X 1 係N R 2 ；且 X 2 係C R 5 。 11.如條款1至5或10中任一項之化合物，其中 X 1 係NH；且 X 2 係CH。 12.如條款1之化合物，其中該化合物係式 ( Ia-1)化合物：
Figure 02_image1122
式 (Ia-1)或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1a 、 R 1b 、 R 1c 及 R 1d 各自係獨立選擇之 R 1 。 13.如條款1之化合物，其中該化合物係選自由下列各式之化合物組成之群：
Figure 02_image1123
或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1a 、 R 1b 、 R 1c 及 R 1d 各自係獨立選擇之 R 1 。 14.如條款12或13之化合物，其中 R 2 係H。 15.如條款12至14中任一項之化合物，其中 R 5 係H。 16.如條款1至15中任一項之化合物，其中每一 R 1 係H。 17.如條款1至15中任一項之化合物，其中1-2個 R 1 獨立地選自由 R c1 及 R g1 組成之群；且每一剩餘 R 1 係H，其中 R c1 係獨立選擇之 R c ；且 R g1 係獨立選擇之 R g 。 18.如條款17之化合物，其中 R 1 在兩次出現時獨立地選自由 R c1 及 R g1 組成之群；且每一剩餘 R 1 係H。 19.如條款17或18之化合物，其中 R 1 在兩次出現時係獨立選擇之 R c1 ；且每一剩餘 R 1 係H。 20.如條款17之化合物，其中 R 1 在一次出現時係選自由 R c1 及 R g1 組成之群；且每一剩餘 R 1 係H。 21.如條款17或20之化合物，其中在一次出現時係 R 1 is R c1 ；且每一剩餘 R 1 係H。 22.如條款17或20之化合物，其中 R 1 在一次出現時係 R g1 ；且每一剩餘 R 1 係H。 23.如條款17至22中任一項之化合物，其中每一 R c1 係獨立選擇之鹵基，例如-F、-Cl或-Br。 24.如條款23之化合物，其中每一 R c1 獨立地係-F或-Cl，例如-F。 25.如條款17至24中任一項之化合物，其中每一 R g1 獨立地選自由以下組成之群： 具有5-10個環原子之雜芳基，其中1-3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S組成之群之雜原子，且其中雜芳基視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代： R c 、 R h 及-( L g) bg-R h ；及 C 6-10芳基，其視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代： R c 、 R h 及-( L g) bg-R h 。 26.如條款25之化合物，其中每一 R g1 獨立地選自由以下組成之群： 具有5-6個環原子之雜芳基，其中1-3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S組成之群之雜原子，且其中雜芳基視情況經1-4個 R C 取代；及 C 6芳基，其視情況經1-4個 R C 取代。 27.如條款25或26之化合物，其中每一 R g1 獨立地係具有5個環原子之雜芳基，其中1-3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S組成之群之雜原子，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R c 取代 。 28.如條款27之化合物，其中每一 R g1 係視情況經1-2個 R c 取代之吡唑基，該取代基係例如1-2個獨立選擇之視情況經1-6個獨立選擇之 R a 取代(例如未經取代)之C 1-6(例如C 1-3)烷基。 29.如條款3、5或12至13中任一項之化合物，其中 R 1a 係H。 30.如條款3、5、12至13或29中任一項之化合物，其中 R 1b 係H。 31.如條款3、5、12至13或29中任一項之化合物，其中 R 1b 係鹵基，例如-F或-Cl (例如-F)。 32.如條款3、5、12至13或29中任一項之化合物，其中 R 1b 係具有5個環原子之雜芳基，其中1-3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S組成之群之雜原子，且其中該雜芳基視情況經1-2個 R c 取代。 33.如條款32之化合物，其中 R 1b 係視情況經1-2個 R c 取代之吡唑基，舉例而言，每一 R c 係獨立選擇之視情況經1-6個獨立選擇之 R a 取代(例如未經取代)之C 1-6(例如C 1-3)烷基。 34.如條款3、5、12至13或29至33中任一項之化合物，其中 R 1c 係H。 35.如條款3、5、12至13或29至33中任一項之化合物，其中 R 1c 係鹵基，例如-F或-Cl (例如-F)。 36.如條款3、5、12至13或29至35中任一項之化合物，其中 R 1d 係H。 37.如條款3、5、12至13或29至35中任一項之化合物，其中 R 1d 係鹵基，例如-F或-Cl (例如-F)。 38.如條款3、5或12至13中任一項之化合物，其中 R 1a 及 R 1d 係H；且 R 1b 及 R 1c 係獨立選擇之鹵基，例如-F或-Cl，例如-F。 39.如條款3、5或12至13中任一項之化合物，其中 R 1a 及 R 1d 係H； R 1b 及 R 1c 中之一者係H；且 R 1b 及 R 1c 中之另一者係鹵基，例如-F或-Cl，例如-F。 40.如條款3、5或12至13中任一項之化合物，其中 R 1a 及 R 1d 係H； R 1c 係鹵基或H，例如-F、-Cl或H；且 R 1b 係具有5個環原子之雜芳基，其中1-3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S組成之群之雜原子，且其中該雜芳基視情況經1-4個 R c 取代。 41.如條款1至40中任一項之化合物，其中 R 6 係H。 42.如條款1至41中任一項之化合物，其中 環 B係具有5個環原子之伸雜芳基，其中1-3個環原子係各自獨立地選自由N、NH、O及S組成之群之雜原子，其中 環 B之伸雜芳基視情況經1-2個 R cB 取代；且每一 R cB 係獨立選擇之 R c 。 43.如條款1至42中任一項之化合物，其中 環 B係具有5個環原子之伸雜芳基，其中2-3個環原子係各自獨立地選自由N、NH、N( R d )、O及S (例如N及NH)組成之群之雜原子，其中 環 B之伸雜芳基視情況經1-2個 R cB 取代；且每一 R cB 係獨立選擇之 R c 。 44.如條款43之化合物，其中 環 B係選自由以下組成之群：伸咪唑基、伸吡唑基或伸三唑基(例如1,2,3-伸三唑基)，其視情況經一個 R cB 取代。 45.如條款44之化合物，其中 環 B係視情況經一個 R cB 取代之
Figure 02_image1125
，其中 aa 係與 (L A) a1 之連結點 。 46.如條款44之化合物，其中 環 B係視情況經一個 R cB 取代之
Figure 02_image1126
，其中 aa 係與 (L A) a1 之連結點 。 47.如條款44之化合物，其中 環 B係視情況經一個 R cB 取代之
Figure 02_image1127
，其中 aa 係與 (L A) a1 之連結點 。 48.如條款44之化合物，其中 環 B係
Figure 02_image1128
或
Figure 02_image1129
，其中之每一者視情況經一個 R cB 取代，其中 aa 係與 (L A) a1 之連結點 。 49.如條款42至48或163至169中任一項之化合物，其中每一 R cB 獨立地係鹵基或視情況C 1-3烷基，該烷基視情況經1-3個獨立選擇之 R a (例如1-3個獨立選擇之鹵基)取代。 50.如條款1至49或163至169中任一項之化合物，其中 a1為0。 51.如條款1至49或163至169中任一項之化合物，其中 a1為1。 52.如條款1至49、51或163至169中任一項之化合物，其中 L A 係視情況經1-2個 R a1 取代之C 1-3伸烷基。 53.如條款52之化合物，其中 L A 係CH 2或CH(Me)，例如CH 2。 54.如條款1至53或163至169中任一項之化合物，其中 環 C係選自由以下組成之群： •  具有5-10個環原子之伸雜芳基，其中1-3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中伸雜芳基視情況經1-4個獨立地選自由 R cC 及 R hC 組成之群之取代基取代；且 •  C 6-10伸芳基，其視情況經1-4個獨立地選自由 R cC 及 R hC 組成之群之取代基取代，其中每一 R cC 係獨立選擇之 R c ；且每一 R hC 係獨立選擇之 R h 。 55.如條款54或163至169中任一項之化合物，其中 環 C係選自由以下組成之群： •  具有5-6 (例如6)個環原子之伸雜芳基，其中1-3 (例如1-2)個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中伸雜芳基視情況經1-4個獨立地選自由 R cC 組成之群之取代基取代；及 •  C 6伸芳基，其視情況經1-4個獨立地選自由 R cC 組成之群之取代基取代。 56.如條款54、55或163至169中任一項之化合物，其中 環 C係選自由以下組成之群： •  伸吡啶基，其視情況經1-3 (例如1)個獨立地選自由 R cC 組成之群之取代基取代；及 •  C 6伸芳基，其視情況經1-4 (例如1-2)個獨立地選自由 R cC 組成之群之取代基取代。 57.如條款54至56或163至169中任一項之化合物，其中 環 C係下式之基團：
Figure 02_image1130
，其中 Q 1 、 Q 2 、 Q 3 及 Q 4 中之每一者獨立地選自由N、CH及C R cC 組成之群；且 bb 係與 R 7 之連結點。 58.如條款57或163至169中任一項之化合物，其中 Q 2 係CH。 59.如條款57、58或163至169中任一項之化合物，其中 Q 3 係CH。 60.如條款57至59或163至169中任一項之化合物，其中 Q 4 係N。 61.如條款57至60或163至169中任一項之化合物，其中 Q 1 係CH。 62.如條款57至60或163至169中任一項之化合物，其中 Q 1 係C R cC 。 63.如條款57或163至169中任一項之化合物，其中環 C係
Figure 02_image1131
或
Figure 02_image1132
，例如
Figure 02_image1133
。 64.如條款54至63或163至169中任一項之化合物，其中每一 R cC 獨立地選自由以下組成之群：-鹵基及C 1-6(例如C 1-3)烷基，該烷基視情況經1-6個獨立選擇之 R a (例如1-6個獨立選擇之鹵基，例如-F)取代。 65.如條款54至64或163至169中任一項之化合物，其中每一 R cC 獨立地係鹵基，例如-Cl或-F，例如-F。 66.如條款1至65或170至173中任一項之化合物，其中 R 7 係 R g 。 67.如條款1至66或170至173中任一項之化合物，其中 R 7 係選自由以下組成之群： •  C 3-12環烷基，其視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基、 R c7 、 R h7 及-( L g) bg-R h7 ；及 •  具有4-12個環原子之雜環基，其中1-3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中雜環基視情況經1-4個獨立地選自由側氧基、 R c7 、 R h7 及-( L g) bg-R h7 組成之群之取代基取代，其中每一 R c7 係獨立選擇之 R c ；且 R h7 係獨立選擇之 R h 。 68.如條款67或170至173中任一項之化合物，其中 R 7 係選自由以下組成之群： •  C 4-8環烷基，其視情況經1-4個獨立地選自由側氧基、 R c7 及 R h7 組成之群之取代基取代；及 •  具有4-8個環原子之雜環基，其中1-3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中雜環基視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基、 R c7 及 R h7 。 69.如條款68或170至173中任一項之化合物，其中 R 7 係選自由以下組成之群： •  C 6環烷基，其視情況經1-4個獨立地選自由 R c7 組成之群之取代基取代；及 •  具有6個環原子之雜環基，其中1-2個(例如一個)環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中雜環基視情況經1-4個獨立地選自由 R c7 組成之群之取代基取代。 70.如條款69或170至173中任一項之化合物，其中 R 7 係下式之基團：
Figure 02_image1134
，其中 X 7 係CH、C R c7 或N，例如CH或N。 71.如條款69、70或170至173中任一項之化合物，其中存在兩個 R c7 基團。 72.如條款1至71或170至173中任一項之化合物，其中 R 7 係下式之基團：
Figure 02_image1135
，其中 X 7 係N或CH；且每一 R c7 係獨立選擇之 R c 。 73.如條款67至72或170至173中任一項之化合物，其中每一 R c7 係獨立選擇之鹵基或視情況經1-6個 R a (例如1-6個獨立選擇之鹵基)取代之C 1-3烷基。 74.如條款67至73或170至173中任一項之化合物，其中每一 R c7 獨立地係鹵基，例如-F。 75.如條款1至74或170至173中任一項之化合物，其中 R 7 係
Figure 02_image1136
，其中 X 7 係N或CH。 76.如條款1之化合物，其中該化合物係式 (I-a1-1)化合物：
Figure 02_image1137
式 (I-a1-1)或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1a 、 R 1b 、 R 1c 及 R 1d 中之每一者係獨立選擇之 R 1 ； B 4 係C或N； B 1 、 B 2 及 B 3 各自獨立地係CH、C R cB 、NH、N( R d )、N、O或S； Q 1 、 Q 2 、 Q 3 及 Q 4 各自獨立地選自由以下組成之群：N、CH及C R cC ； R cB 及 R cC 在每次出現時係獨立選擇之 R c ；且 每一
Figure 02_image1138
獨立地係單鍵或雙鍵，條件係包含 B 1-B 4 之環為雜芳基。 77.如條款76之化合物，其中 R 1a 及 R 1d 係H；且 R 1b 及 R 1c 獨立地係H或鹵基，例如鹵基(例如-F或-Cl，例如-F)。 78.如條款76之化合物，其中 R 1a 、 R 1b 、 R 1c 及 R 1d 中之每一者係H。 79.如條款76之化合物，其中 R 1a 及 R 1d 係H； R 1c 係鹵基或H，例如-F、-Cl或H；且 R 1b 係具有5個環原子之雜芳基，其中1-3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S組成之群之雜原子，且其中該雜芳基視情況經1-4個獨立地選自由 R c 組成之群之取代基取代。 80.如條款76至79中任一項之化合物，其中 R 2 係H。 81.如條款76至80中任一項之化合物，其中 R 5 係H。 82.如條款76至81中任一項之化合物，其中 R 6 係H。 83.如條款76至82中任一項之化合物，其中 R 2 係H； R 5 係H；且 R 6 係H。 84.如條款76至83中任一項之化合物，其中 B 4 係N； B 1 係N； B 3 係CH；且 B 2 係CH。 85.如條款76至83中任一項之化合物，其中 B 4 係N； B 1 係N； B 3 係CH；且 B 2 係N。 86.如條款76至83中任一項之化合物，其中 B 4 係N； B 1 係N； B 3 係CH；且 B 2 係C R cB 。 87.如條款76至83中任一項之化合物，其中 B 4 係N； B 1 係CH； B 3 係CH；且 B 2 係N。 88.如條款76至83中任一項之化合物，其中 B 4 係N； B 1 係CH； B 3 係N；且 B 2 係CH。 89.如條款76至88中任一項之化合物，其中 a1為0。 90.如條款76至88中任一項之化合物，其中 a1為1。 91.如條款76至88或90中任一項之化合物，其中 L A 係CH 2或CH(Me)。 92.如條款76至91中任一項之化合物，其中 Q 1 及 Q 3 係CH。 93.如條款76至92中任一項之化合物，其中 Q 4 係N；且 Q 2 係CH或C R cC ，例如C R cC 。 94.如條款76至93中任一項之化合物，其中包含 Q 1-Q 4 之環係：
Figure 02_image1139
，其中 bb 係與 R 7 之連結點。 95.如條款76至94中任一項之化合物，其中 R cC 係鹵基，例如-F或-Cl，例如-F。 96.如條款76至95中任一項之化合物，其中 R 7 係選自由以下組成之群： •  C 6環烷基，其視情況經1-4個獨立地選自由 R c7 組成之群之取代基取代；及 •  具有6個環原子之雜環基，其中1-2個(例如一個)環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中雜環基視情況經1-4個獨立地選自由 R c7 組成之群之取代基取代，其中每一 R c7 係獨立選擇之 R c 。 97.如條款96之化合物，其中 R 7 係下式之基團：
Figure 02_image1140
，其中 X 7 係CH、C R 7 或N，例如CH或N。 98.如條款96或97之化合物，其中存在兩個 R c7 基團。 99.如條款76至98中任一項之化合物，其中 R 7 係下式之基團：
Figure 02_image1141
，其中 X 7 係N或CH；且每一 R c7 係獨立選擇之 R c 。 100.如條款96至99中任一項之化合物，其中每一 R c7 係獨立選擇之鹵基或視情況經1-6個 R a (例如1-6個獨立選擇之鹵基)取代之C 1-3烷基。 101.如條款96至100中任一項之化合物，其中每一 R c7 獨立地係鹵基，例如-F。 102.如條款76至101中任一項之化合物，其中 R 7 係
Figure 02_image1142
，其中 X 7 係N或CH，例如
Figure 02_image1143
或
Figure 02_image1144
。 103.如條款1之化合物，其中該化合物係選自由 表 C1中所描述化合物或其醫藥上可接受之鹽組成之群。 104.一種醫藥組合物，其包括如條款1至103之化合物及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。 105.一種抑制STING活性之方法，該方法包括使STING與如條款1至103中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如條款104之醫藥組合物接觸。 106.如條款105之方法，其中該抑制包括拮抗STING。 107.如條款105至106中任一項之方法，其係在活體外實施。 108.如條款107之方法，其中該方法包括使包括一或多種包括STING之細胞之試樣與該化合物接觸。 109.如條款107或108之方法，其中該一或多種細胞係一或多種癌細胞。 110.如條款108或109之方法，其中該試樣進一步包括一或多種癌細胞，其中該癌症係選自由以下組成之群：黑色素瘤、子宮頸癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、尿路上皮癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肉瘤、結腸直腸腺癌、胃腸道基質腫瘤、胃食道癌、結腸直腸癌、胰臟癌、腎癌、肝細胞癌、惡性間皮瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓發育不良症候群、多發性骨髓瘤、移行細胞癌、神經母細胞瘤、漿細胞贅瘤、維爾姆斯氏腫瘤或肝細胞癌。 111.如條款105或106之方法，其係在活體內實施。 112.如條款111之方法，其中該方法包括將該化合物投與患有其中增加(例如過度)之STING信號傳導有助於疾病之病理學及/或症狀及/或進展之疾病的個體。 113.如條款112之方法，其中該個體係人類。 114.如條款113之方法，其中該疾病係癌症。 115.如條款114之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：黑色素瘤、子宮頸癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、尿路上皮癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肉瘤、結腸直腸腺癌、胃腸道基質腫瘤、胃食道癌、結腸直腸癌、胰臟癌、腎癌、肝細胞癌、惡性間皮瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓發育不良症候群、多發性骨髓瘤、移行細胞癌、神經母細胞瘤、漿細胞贅瘤、維爾姆斯氏腫瘤或肝細胞癌。 116.如條款114或115之方法，其中該癌症係難治性癌症。 117.如條款112之方法，其中該化合物係與一或多種其他癌症療法組合投與。 118.如條款117之方法，其中該一或多種其他癌症療法包括手術、放射療法、化學療法、毒素療法、免疫療法、冷療法或基因療法或其組合。 119.如條款118之方法，其中化學療法包括投與一或多種其他化學治療劑。 120.如條款119之方法，其中該一或多種其他化學治療劑係選自烷基化劑(例如順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、雙氯乙基甲胺(mechlorethamine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、異環磷醯胺(ifosfamide)及/或奧沙利鉑(oxaliplatin))；抗代謝物(例如硫唑嘌呤(azathioprine)及/或巰嘌呤(mercaptopurine))；類萜(例如長春花生物鹼及/或紫杉烷(taxane)；例如長春新鹼(Vincristine)、長春鹼(Vinblastine)、長春瑞濱(Vinorelbine)及/或長春地辛(Vindesine)、紫杉醇(Taxol)、太平洋紫杉醇(Pacllitaxel)及/或多西他賽(Docetaxel))；拓撲異構酶(例如I型拓撲異構酶及/或2型拓撲異構酶；例如喜樹鹼(camptothecin),例如伊立替康(irinotecan)及/或托泊替康(topotecan)；安吖啶(amsacrine)、依託泊苷(etoposide)、磷酸依託泊苷及/或替尼泊苷(teniposide))；細胞毒性抗生素(例如放線菌素(actinomycin)、蒽環、多柔比星(doxorubicin)、柔紅黴素(daunorubicin)、戊柔比星(valrubicin)、伊達比星(idarubicin)、表柔比星(epirubicin)、博來黴素(bleomycin)、普卡黴素(plicamycin)及/或絲裂黴素(mitomycin))；激素(例如黃體激素釋放激素激動劑；例如亮丙瑞林(leuprolidine)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)、組胺瑞林(histrelin)、比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)及/或尼魯米特(nilutamide))；抗體(例如阿昔單抗(Abciximab)、阿達木單抗(Adalimumab)、阿倫單抗(Alemtuzumab)、阿利珠單抗(Atlizumab)、巴利昔單抗(Basiliximab)、貝利木單抗(Belimumab)、貝伐珠單抗(Bevacizumab)、維布妥昔單抗(Bretuximab vedotin)、卡那單抗(Canakinumab)、西妥昔單抗(Cetuximab)、培塞利珠單抗(Ceertolizumab pegol)、達克珠單抗(Daclizumab)、地諾單抗(Denosumab)、依庫珠單抗(Eculizumab)、依法利珠單抗(Efalizumab)、吉妥珠單抗(Gemtuzumab)、戈利木單抗(Golimumab)、戈利木單抗、替伊莫單抗(Ibritumomab tiuxetan)、英夫利昔單抗(Infliximab)、伊匹單抗(Ipilimumab)、莫羅單抗(Muromonab)-CD3、那他珠單抗(Natalizumab)、奧法木單抗(Ofatumumab)、奧馬佐單抗(Omalizumab)、帕利珠單抗(Palivizumab)、帕尼單抗(Panitumuab)、雷珠單抗(Ranibizumab)、利妥昔單抗(Rituximab)、托珠單抗(Tocilizumab)、托西莫單抗(Tositumomab)及/或曲妥珠單抗(Trastuzumab))；抗血管生成劑；細胞介素；血栓劑；生長抑制劑；抗蠕蟲劑；及靶向選自由以下組成之群之免疫檢查點受體之免疫檢查點抑制劑：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1 - PD-L1、PD-1 - PD-L2、介白素-2 (IL-2)、吲哚胺2,3-二氧合酶(IDO)、IL-10、轉變生長因子-β (TGFβ)、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白3 (TIM3或HAVCR2)、半乳糖凝集素9 - TIM3、磷脂醯絲胺酸- TIM3、淋巴球活化基因3蛋白(LAG3)、MHC II類- LAG3、4-1BB-4-1BB配體、OX40-OX40配體、GITR、GITR配體- GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40配體、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM - BTLA、HVEM - CD160、HVEM - LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80 - PDL-1、PDL2 - CD80、 CD244、CD48 - CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOS配體、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、嗜乳脂蛋白(Butyrophilin) (包含BTNL2)、Siglec家族、TIGIT及PVR家族成員、KIR、ILT及LIR、NKG2D及NKG2A、MICA及MICB、CD244、CD28、CD86 - CD28、CD86 - CTLA、CD80 - CD28、CD39、CD73腺苷-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、磷脂醯絲胺酸、TIM3、磷脂醯絲胺酸- TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、神經纖毛蛋白(Neuropilin)、CD160、CD30及CD155 (例如CTLA-4或PD1或PD-L1)。 121.如條款112至120中任一項之方法，其中該化合物係經腫瘤內投與。 122.一種治療癌症之方法，其包括向需要該治療之個體投與有效量之如條款1至103中任一項之化合物或如條款104之醫藥組合物。 123.如條款122之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：黑色素瘤、子宮頸癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、尿路上皮癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肉瘤、結腸直腸腺癌、胃腸道基質腫瘤、胃食道癌、結腸直腸癌、胰臟癌、腎癌、肝細胞癌、惡性間皮瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓發育不良症候群、多發性骨髓瘤、移行細胞癌、神經母細胞瘤、漿細胞贅瘤、維爾姆斯氏腫瘤或肝細胞癌。 124.如條款122或123之方法，其中該癌症係難治性癌症。 125.如條款122之方法，其中該化合物係與一或多種其他癌症療法組合投與。 126.如條款125之方法，其中該一或多種其他癌症療法包括手術、放射療法、化學療法、毒素療法、免疫療法、冷療法或基因療法或其組合。 127.如條款126之方法，其中化學療法包括投與一或多種其他化學治療劑。 128.如條款126之方法，其中該一或多種其他化學治療劑係選自烷基化劑(例如順鉑、卡鉑、雙氯乙基甲胺、環磷醯胺、氮芥苯丁酸、異環磷醯胺及/或奧沙利鉑)；抗代謝物(例如硫唑嘌呤及/或巰嘌呤)；類萜(例如長春花生物鹼及/或紫杉烷；例如長春新鹼、長春鹼、長春瑞濱及/或長春地辛、紫杉醇、太平洋紫杉醇及/或多西他賽)；拓撲異構酶(例如I型拓撲異構酶及/或2型拓撲異構酶；例如喜樹鹼,例如伊立替康及/或托泊替康；安吖啶、依託泊苷、磷酸依託泊苷及/或替尼泊苷)；細胞毒性抗生素(例如放線菌素、蒽環、多柔比星、柔紅黴素、戊柔比星、伊達比星、表柔比星、博來黴素、普卡黴素及/或絲裂黴素)；激素(例如黃體激素釋放激素激動劑；例如亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、組胺瑞林、比卡魯胺、氟他胺及/或尼魯米特)；抗體(例如阿昔單抗、阿達木單抗、阿倫單抗、阿利珠單抗、巴利昔單抗、貝利木單抗、貝伐珠單抗、維布妥昔單抗、卡那單抗、西妥昔單抗、培塞利珠單抗、達克珠單抗、地諾單抗、依庫珠單抗、依法利珠單抗、吉妥珠單抗、戈利木單抗、戈利木單抗、替伊莫單抗、英夫利昔單抗、伊匹單抗、莫羅單抗-CD3、那他珠單抗、奧法木單抗、奧馬佐單抗、帕利珠單抗、帕尼單抗、雷珠單抗、利妥昔單抗、托珠單抗、托西莫單抗及/或曲妥珠單抗)；抗血管生成劑；細胞介素；血栓劑；生長抑制劑；抗蠕蟲劑；及靶向選自由以下組成之群之免疫檢查點受體之免疫檢查點抑制劑：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1 - PD-L1、PD-1 - PD-L2、介白素-2 (IL-2)、吲哚胺2,3-二氧合酶(IDO)、IL-10、轉變生長因子-β (TGFβ)、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白3 (TIM3或HAVCR2)、半乳糖凝集素9 - TIM3、磷脂醯絲胺酸- TIM3、淋巴球活化基因3蛋白(LAG3)、MHC II類- LAG3、4-1BB-4-1BB配體、OX40-OX40配體、GITR、GITR配體- GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40配體、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM - BTLA、HVEM - CD160、HVEM - LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80 - PDL-1、PDL2 - CD80、 CD244、CD48 - CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOS配體、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、嗜乳脂蛋白(包含BTNL2)、Siglec家族、TIGIT及PVR家族成員、KIR、ILT及LIR、NKG2D及NKG2A、MICA及MICB、CD244、CD28、CD86 - CD28、CD86 - CTLA、CD80 - CD28、CD39、CD73腺苷-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、磷脂醯絲胺酸、TIM3、磷脂醯絲胺酸- TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、神經纖毛蛋白、CD160、CD30及CD155 (例如CTLA-4或PD1或PD-L1)。 129.如條款122至128中任一項之方法，其中該化合物係經腫瘤內投與。 130.一種誘導有需要之個體中之免疫反應之方法，該方法包括向該個體投與有效量之如條款1至103中任一項之化合物或如條款104之醫藥組合物。 131.如條款130之方法，其中該個體患有癌症。 132.如條款131之方法，其中該個體已經受及/或正經受及/或將經受一或多種癌症療法。 133.如條款131之方法，其中該癌症選自由以下組成之群：黑色素瘤、子宮頸癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、尿路上皮癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肉瘤、結腸直腸腺癌、胃腸道基質腫瘤、胃食道癌、結腸直腸癌、胰臟癌、腎癌、肝細胞癌、惡性間皮瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓發育不良症候群、多發性骨髓瘤、移行細胞癌、神經母細胞瘤、漿細胞贅瘤、維爾姆斯氏腫瘤或肝細胞癌。 134.如條款131至133中任一項之方法，其中該癌症係難治性癌症。 135.如條款130之方法，其中該免疫反應係先天性免疫反應。 136.如條款135之方法，其中該至少一種或多種癌症療法包括手術、放射療法、化學療法、毒素療法、免疫療法、冷療法或基因療法或其組合。 137.如條款136之方法，其中化學療法包括投與一或多種其他化學治療劑。 138.如條款137之方法，其中該一或多種其他化學治療劑係選自烷基化劑(例如順鉑、卡鉑、雙氯乙基甲胺、環磷醯胺、氮芥苯丁酸、異環磷醯胺及/或奧沙利鉑)；抗代謝物(例如硫唑嘌呤及/或巰嘌呤)；類萜(例如長春花生物鹼及/或紫杉烷；例如長春新鹼、長春鹼、長春瑞濱及/或長春地辛、紫杉醇、太平洋紫杉醇及/或多西他賽)；拓撲異構酶(例如I型拓撲異構酶及/或2型拓撲異構酶；例如喜樹鹼,例如伊立替康及/或托泊替康；安吖啶、依託泊苷、磷酸依託泊苷及/或替尼泊苷)；細胞毒性抗生素(例如放線菌素、蒽環、多柔比星、柔紅黴素、戊柔比星、伊達比星、表柔比星、博來黴素、普卡黴素及/或絲裂黴素)；激素(例如黃體激素釋放激素激動劑；例如亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、組胺瑞林、比卡魯胺、氟他胺及/或尼魯米特)；抗體(例如阿昔單抗、阿達木單抗、阿倫單抗、阿利珠單抗、巴利昔單抗、貝利木單抗、貝伐珠單抗、維布妥昔單抗、卡那單抗、西妥昔單抗、培塞利珠單抗、達克珠單抗、地諾單抗、依庫珠單抗、依法利珠單抗、吉妥珠單抗、戈利木單抗、戈利木單抗、替伊莫單抗、英夫利昔單抗、伊匹單抗、莫羅單抗-CD3、那他珠單抗、奧法木單抗、奧馬佐單抗、帕利珠單抗、帕尼單抗、雷珠單抗、利妥昔單抗、托珠單抗、托西莫單抗及/或曲妥珠單抗)；抗血管生成劑；細胞介素；血栓劑；生長抑制劑；抗蠕蟲劑；及靶向選自由以下組成之群之免疫檢查點受體之免疫檢查點抑制劑：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1 - PD-L1、PD-1 - PD-L2、介白素-2 (IL-2)、吲哚胺2,3-二氧合酶(IDO)、IL-10、轉變生長因子-β (TGFβ)、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白3 (TIM3或HAVCR2)、半乳糖凝集素9 - TIM3、磷脂醯絲胺酸- TIM3、淋巴球活化基因3蛋白(LAG3)、MHC II類- LAG3、4-1BB-4-1BB配體、OX40-OX40配體、GITR、GITR配體- GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40配體、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM - BTLA、HVEM - CD160、HVEM - LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80 - PDL-1、PDL2 - CD80、 CD244、CD48 - CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOS配體、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、嗜乳脂蛋白(包含BTNL2)、Siglec家族、TIGIT及PVR家族成員、KIR、ILT及LIR、NKG2D及NKG2A、MICA及MICB、CD244、CD28、CD86 - CD28、CD86 - CTLA、CD80 - CD28、CD39、CD73腺苷-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、磷脂醯絲胺酸、TIM3、磷脂醯絲胺酸- TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、神經纖毛蛋白、CD160、CD30及CD155 (例如CTLA-4或PD1或PD-L1)。 139.一種治療其中增加(例如過度)之STING信號傳導有助於疾病之病理學及/或症狀及/或進展之疾病之方法，其包括向需要該治療之個體投與有效量之如條款1至103中任一項之化合物或如條款104之醫藥組合物。 140.一種治療方法，其包括向患有其中增加(例如過度)之STING信號傳導有助於疾病之病理學及/或症狀及/或進展之疾病的個體投與有效量之如條款1至103中任一項之化合物或如條款104之醫藥組合物。 141.一種治療方法，其包括向個體投與如條款1至103中任一項之化合物或如條款104之醫藥組合物，其中該化合物或組合物係以有效治療其中增加(例如過度)之STING信號傳導有助於疾病之病理學及/或症狀及/或進展之疾病的量來投與，由此治療該疾病。 142.如條款139至141中任一項之方法，其中該疾病係癌症。 143.如條款142之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：黑色素瘤、子宮頸癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、尿路上皮癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肉瘤、結腸直腸腺癌、胃腸道基質腫瘤、胃食道癌、結腸直腸癌、胰臟癌、腎癌、肝細胞癌、惡性間皮瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓發育不良症候群、多發性骨髓瘤、移行細胞癌、神經母細胞瘤、漿細胞贅瘤、維爾姆斯氏腫瘤或肝細胞癌。 144.如條款142或143之方法，其中該癌症係難治性癌症。 145.如條款142至144中任一項之方法，其中該化合物係與一或多種其他癌症療法組合投與。 146.如條款145之方法，其中該一或多種其他癌症療法包括手術、放射療法、化學療法、毒素療法、免疫療法、冷療法或基因療法或其組合。 147.如條款146之方法，其中化學療法包括投與一或多種其他化學治療劑。 148.如條款147之方法，其中該一或多種其他化學治療劑係選自烷基化劑(例如順鉑、卡鉑、雙氯乙基甲胺、環磷醯胺、氮芥苯丁酸、異環磷醯胺及/或奧沙利鉑)；抗代謝物(例如硫唑嘌呤及/或巰嘌呤)；類萜(例如長春花生物鹼及/或紫杉烷；例如長春新鹼、長春鹼、長春瑞濱及/或長春地辛、紫杉醇、太平洋紫杉醇及/或多西他賽)；拓撲異構酶(例如I型拓撲異構酶及/或2型拓撲異構酶；例如喜樹鹼,例如伊立替康及/或托泊替康；安吖啶、依託泊苷、磷酸依託泊苷及/或替尼泊苷)；細胞毒性抗生素(例如放線菌素、蒽環、多柔比星、柔紅黴素、戊柔比星、伊達比星、表柔比星、博來黴素、普卡黴素及/或絲裂黴素)；激素(例如黃體激素釋放激素激動劑；例如亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、組胺瑞林、比卡魯胺、氟他胺及/或尼魯米特)；抗體(例如阿昔單抗、阿達木單抗、阿倫單抗、阿利珠單抗、巴利昔單抗、貝利木單抗、貝伐珠單抗、維布妥昔單抗、卡那單抗、西妥昔單抗、培塞利珠單抗、達克珠單抗、地諾單抗、依庫珠單抗、依法利珠單抗、吉妥珠單抗、戈利木單抗、戈利木單抗、替伊莫單抗、英夫利昔單抗、伊匹單抗、莫羅單抗-CD3、那他珠單抗、奧法木單抗、奧馬佐單抗、帕利珠單抗、帕尼單抗、雷珠單抗、利妥昔單抗、托珠單抗、托西莫單抗及/或曲妥珠單抗)；抗血管生成劑；細胞介素；血栓劑；生長抑制劑；抗蠕蟲劑；及靶向選自由以下組成之群之免疫檢查點受體之免疫檢查點抑制劑：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1 - PD-L1、PD-1 - PD-L2、介白素-2 (IL-2)、吲哚胺2,3-二氧合酶(IDO)、IL-10、轉變生長因子-β (TGFβ)、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白3 (TIM3或HAVCR2)、半乳糖凝集素9 - TIM3、磷脂醯絲胺酸- TIM3、淋巴球活化基因3蛋白(LAG3)、MHC II類- LAG3、4-1BB-4-1BB配體、OX40-OX40配體、GITR、GITR配體- GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40配體、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM - BTLA、HVEM - CD160、HVEM - LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80 - PDL-1、PDL2 - CD80、 CD244、CD48 - CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOS配體、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、嗜乳脂蛋白(包含BTNL2)、Siglec家族、TIGIT及PVR家族成員、KIR、ILT及LIR、NKG2D及NKG2A、MICA及MICB、CD244、CD28、CD86 - CD28、CD86 - CTLA、CD80 - CD28、CD39、CD73腺苷-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、磷脂醯絲胺酸、TIM3、磷脂醯絲胺酸- TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、神經纖毛蛋白、CD160、CD30及CD155 (例如CTLA-4或PD1或PD-L1)。 149.如條款139至148中任一項之方法，其中該化合物係經腫瘤內投與。 150.一種治療與STING相關之疾病、病症或病狀之方法，其包括向需要該治療之個體投與有效量之如條款1至103中任一項之化合物或如條款104之醫藥組合物。 151.如條款150之方法，其中該疾病、病症或病狀係選自I型干擾素病變、艾卡迪-古蒂雷斯症候群(AGS)、遺傳狼瘡形式、發炎相關病症及類風濕性關節炎。 152.如條款151之方法，其中該疾病、病症或病狀係I型干擾素病變(例如嬰兒期發作之STING相關血管病變(SAVI))。 153.如條款152之方法，其中該I型干擾素病變係嬰兒期發作之STING相關血管病變(SAVI))。 154.如條款151之方法，其中該疾病、病症或病狀係艾卡迪-古蒂雷斯症候群(AGS)。 155.如條款151之方法，其中該疾病、病症或病狀係遺傳狼瘡形式。 156.如條款151之方法，其中該疾病、病症或病狀係發炎相關病症。 157.如條款156之方法，其中該發炎相關病症係全身性紅斑狼瘡。 158.一種組合，其包括如條款1至103中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體及一或多種治療活性劑。 159.如條款1至103中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體或如條款104之醫藥組合物，其用作藥劑。 160.如條款1至103中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體或如條款104之醫藥組合物，其用於治療藉由STING抑制來調節之疾病、病狀或病症。 161.如條款1至103中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體或如條款104之醫藥組合物，其用於治療如條款105至157中任一項所提及之疾病。 162.一種如條款1至103中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或互變異構體或如條款104之醫藥組合物之用途，其用以製造用於治療如條款105至157中任一項所提及之疾病之藥劑。 163.如條款43之化合物，其中 環 B係選自由以下組成之群：伸異噁唑基、伸噁二唑基、伸噁唑基、伸噻唑基、伸異噻唑基或伸噻二唑基，其視情況經一個 R cB 取代。 164.如條款163之化合物，其中 環 B係
Figure 02_image1145
或
Figure 02_image1146
，其中之每一者視情況經一個 R cB 取代，其中 aa 係與 (L A) a1 之連結點。 165.如條款43或163之化合物，其中 環 B係
Figure 02_image1147
或
Figure 02_image1148
，其中之每一者視情況經一個 R cB 取代，其中 aa 係與 (L A) a1 之連結點。 166.如條款43或163之化合物，其中 環 B係
Figure 02_image1149
或
Figure 02_image1150
，其中之每一者視情況經一個 R cB 取代，其中 aa 係與 (L A) a1 之連結點。 167.如條款43或163之化合物，其中 環 B係
Figure 02_image1151
或
Figure 02_image1152
，其視情況經一個 R cB 取代，其中 aa 係與 (L A) a1 之連結點。 168.如條款43或163之化合物，其中 環 B係
Figure 02_image1153
或
Figure 02_image1154
，其中之每一者視情況經一個 R cB 取代，其中 aa 係與 (L A) a1 之連結點。 169.如條款43或163之化合物，其中 環 B係
Figure 02_image1155
或
Figure 02_image1156
，其中之每一者視情況經一個 R cB 取代，其中 aa 係與 (L A) a1 之連結點。 170.如條款68之化合物，其中 R 7 係選自由以下組成之群： • C 4-5環烷基，其視情況經1-4個獨立地選自由 R c7 組成之群之取代基取代；及 • 具有5-6個環原子之雜環基，其中1-2個(例如一個)環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中雜環基視情況經1-4個獨立地選自由 R c7 組成之群之取代基取代。 171.如條款68之化合物，其中 R 7 係下式之基團：
Figure 02_image1157
或
Figure 02_image1158
，其中 X 7 係CH、C R c7 或N，例如CH或N。 172.如條款68之化合物，其中 R 7 係下式之基團：
Figure 02_image1159
或
Figure 02_image1161
，其中 R d 獨立地選自由視情況經1-3個獨立選擇之 R a 取代之C 1-6烷基組成之群，其中m7為0或1。 173.如條款68之化合物，其中 R 7 係選自由以下組成之群：四氫吡喃基、嗎啉基、5-氮雜螺[2.5]辛烷基或2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷，其中之每一者視情況經1-2個 R c7 取代。舉例而言， R 7 可為：
Figure 02_image1163
Figure 02_image1165
Figure 02_image1167
或
Figure 02_image1168
。
Figure 110125785-A0101-11-0002-1

Claims (17)

  1. 一種 式 I化合物，
    Figure 03_image001
    式 I或其醫藥上可接受之鹽或其互變異構體，其中： Z 、 Y 1 、 Y 2 及 Y 3 獨立地選自由以下組成之群：C R 1 、C(=O)、N及N R 2 ； X 1 係選自由以下組成之群：O、S、N、N R 2 及C R 1 ； X 2 係選自由以下組成之群：O、S、N、N R 4 及C R 5 ； 每一
    Figure 03_image1171
    獨立地係單鍵或雙鍵，條件係包括 X 1 及 X 2 之5員環係雜芳基，且包括 Z 、 Y 1 、 Y 2 及 Y 3 之6員環係芳基或雜芳基； 每一 R 1 獨立地選自由以下組成之群：H； R c ； R g ；及 -(L 1) b1-R g ； 每一 R 2 獨立地選自由以下組成之群：H； R d ； R g ；及 -(L 2) b2-R g ； R 4 係選自由以下組成之群：H及 R d ； R 5 係選自由以下組成之群：H； R c ；及 R h ； R 6 係選自由以下組成之群：H； R d ；及 R h ； 環 B係具有5個環原子之伸雜芳基，其中1至4個環原子係各自獨立地選自由N、NH、N( R d )、O及S組成之群之雜原子；其中 環 B之該伸雜芳基視情況經1至2個獨立地選自由側氧基及 R c 組成之群之取代基取代，條件係 環 B經由環碳原子連接至C(=O)N R 6 基團； 每一 L A 獨立地選自由以下組成之群：視情況經1至2個 R a1 取代之C 1-3伸烷基；-O-；-NH-；-N R d ；-S(O) 0-2；及C(O)； a1為0、1或2； 環 C係選自由以下組成之群： C 3-12伸環烷基或C 3-12伸環烯基，其各自視情況經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基、 R c 及 R h ； 具有3至12個環原子之伸雜環基或伸雜環烯基，其中1至3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中該伸雜環基或伸雜環烯基視情況經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基、 R c 及 R h ； 具有5至12個環原子之伸雜芳基，其中1至3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中該伸雜芳基視情況經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代： R c 及 R h ；及 C 6-10伸芳基，其視情況經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代： R c 及 R h ； R 7 係選自由以下組成之群： R g 及 -(L 7) b7-R g ； R a 及 R a1 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：-OH；-鹵基；-N R eR f ；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵代烷氧基；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；-CON R’R’’；-S(O) 1-2N R’R’’；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；及氰基； R c 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基；氰基；視情況經1至6個獨立選擇之 R a 取代之C 1-10烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵代烷氧基；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-S(O)(=NH)(C 1-4烷基)；-N R eR f ；-OH；-S(O) 1-2N R’R’’；-C 1-4硫基烷氧基；-NO 2；-C(=O)(C 1-10烷基)；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N R’R’’；及-SF 5； R d 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：視情況經1至3個獨立選擇之 R a 取代之C 1-6烷基；-C(O)(C 1-4烷基)；-C(O)O(C 1-4烷基)；-CON R’R’’；-S(O) 1-2N R’R’’；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-OH；及C 1-4烷氧基； R e 及 R f 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H；C 1-6烷基，其視情況經1至3個各自獨立地選自由N R’R’’、-OH及 R i 組成之群之取代基取代；-C(O)(C 1-4烷基)；-C(O)O(C 1-4烷基)；-CON R’R’’；-S(O) 1-2N R’R’’；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-OH；及C 1-4烷氧基； R g 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群： C 3-12環烷基或C 3-12環烯基，其中之每一者視情況經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基、 R c 、 R h 及-( L g) bg-R h ； 具有3至12個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1至3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中該雜環基或雜環烯基視情況經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基、 R c 、 R h 及-( L g) bg-R h ； 具有5至12個環原子之雜芳基，其中1至3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中該雜芳基視情況經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代： R c 、 R h 及-( L g) bg-R h ；及 C 6-10芳基，其視情況經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代： R c 、 R h 及-( L g) bg-R h ； R h 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群： C 3-12環烷基或C 3-12環烯基，其中之每一者視情況經1至4個 R i 取代； 具有3至12個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1至3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中該雜環基或雜環烯基視情況經1至4個 R i 取代； 　具有5至12個環原子之雜芳基，其中1至3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R i 取代；及 　C 6-10芳基，其視情況經1至4個 R i 取代； R i 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基；C 1-4鹵代烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵代烷氧基；及鹵基； L 1 、 L 2 、 L 7 及 L g 在每次出現時係選自由以下組成之群：-O-、-NH-、-N R d 、-S(O) 0-2、C(O)及視情況經1至3個 R a 取代之C 1-3伸烷基； b1、 b2、 b7及 bg各自獨立地為1、2或3；且 R’及 R’’在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H；-OH；及C 1-4烷基。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物係式( Ia)化合物：
    Figure 03_image1172
    式 (Ia)或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1a 、 R 1b 、 R 1c 及 R 1d 各自係獨立選擇之 R 1 。
  3. 如請求項1之化合物，其中 Z、 Y 1 、 Y 2 及 Y 3 中之一者係N；且 Z、 Y 1 、 Y 2 及 Y 3 中之每一剩餘者係獨立選擇之C R 1 。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中 X 1 係N R 2 ，且 X 2 係C R 5 ；視情況其中 X 1 係NH，且 X 2 係CH。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中1至2個 R 1 獨立地選自由 R c 及 R g 組成之群；且每一剩餘 R 1 係H。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中每一 R c 係獨立選擇之鹵基、例如-F、-Cl或-Br，例如其中每一 R c 獨立地係-F或-Cl、例如-F；且每一 R g 獨立地係具有5個環原子之雜芳基，其中1至3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S組成之群之雜原子，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R c 取代。
  7. 如請求項2或依附於請求項2之請求項4至6之化合物，其中 R 1a 及 R 1d 係H；且 R 1b 及 R 1c 係獨立選擇之鹵基，例如-F或-Cl、例如-F；或 其中 R 1a 及 R 1d 係H； R 1b 及 R 1c 中之一者係H；且 R 1b 及 R 1c 中之另一者係鹵基，例如-F或-Cl、例如-F；或 其中 R 1a 及 R 1d 係H； R 1c 係鹵基或H，例如-F、-Cl或H；且 R 1b 係具有5個環原子之雜芳基，其中1至3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S組成之群之雜原子，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R c 取代。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中 環 B係具有5個環原子之伸雜芳基，其中2至3個環原子係各自獨立地選自由N、NH、N( R d )、O及S組成之群之雜原子，例如N及NH，其中 環 B之該伸雜芳基視情況經1至2個 R c 取代，例如： 其中 環 B係選自由以下組成之群：伸咪唑基、伸吡唑基或伸三唑基，例如1,2,3-伸三唑基，其中之每一者視情況經一個 R c 取代；例如： 其中 環 B之該伸雜芳基係選自：
    Figure 03_image1174
    或
    Figure 03_image1176
    ， 其中之每一者視情況經一個 R c 取代； 其中 aa 係與 (L A) a1 之連結點。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中 a1為0；或其中 a1為1，且視情況 L A 係視情況經1至2個 R a1 取代之C 1-3伸烷基，例如其中 L A 係CH 2或CH(Me)。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中 環 C係選自由以下組成之群： 具有5至10個環原子之伸雜芳基，其中1至3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中該伸雜芳基視情況經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代： R c 及 R h ；及 C 6-10伸芳基，其視情況經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代： R c 及 R h ；例如： 其中 環 C係選自由以下組成之群： 具有5至6、例如6個環原子之伸雜芳基，其中1至3、例如1至2個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中該伸雜芳基視情況經1至4個獨立地選自由 R c 組成之群之取代基取代；及 C 6伸芳基，其視情況經1至4個獨立地選自由 R c 組成之群之取代基取代；例如： 其中 環 C係選自由以下組成之群： 伸吡啶基，其視情況經1至3、例如1個獨立地選自由 R c 組成之群之取代基取代；及 　C 6伸芳基，其視情況經1至4、例如1至2個獨立地選自由 R c 組成之群之取代基取代；例如： 其中 環 C係下式之基團：
    Figure 03_image1177
    ，其中 Q 1 、 Q 2 、 Q 3 及 Q 4 中之每一者獨立地選自由N、CH及C R c 組成之群；且 bb 係與 R 7 之連結點。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中 R 7 係選自由以下組成之群： C 3-12環烷基，其視情況經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基、 R c7 、 R h 及-( L g) bg-R h ；及 　具有4至12個環原子之雜環基，其中1至3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基、 R c7 、 R h 及-( L g) bg-R h 組成之群之取代基取代，其中每一 R c7 係獨立選擇之 R c ；例如： 其中 R 7 係選自由以下組成之群： 　C 4-8環烷基，其視情況經1至4個獨立地選自由側氧基、 R c7 及 R h 組成之群之取代基取代；及 　具有4至8個環原子之雜環基，其中1至3個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基、 R c7 及 R h ；例如： 其中 R 7 係選自由以下組成之群： 　C 6環烷基，其視情況經1至4個獨立地選自由 R c7 組成之群之取代基取代；及 　具有6個環原子之雜環基，其中1至2個、例如一個環原子係各自獨立地選自由N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2組成之群之雜原子，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由 R c7 組成之群之取代基取代；例如： 其中 R 7 係下式之基團：
    Figure 03_image1179
    ，其中 X 7 係CH、C R c7 或N，例如CH或N；例如： R 7 係下式之基團：
    Figure 03_image1181
    ，其中 X 7 係N或CH；且每一 R c7 係獨立選擇之 R c ；且視情況， 其中每一 R c7 係獨立選擇之鹵基或視情況經1至6個 R a 取代之C 1-3烷基，例如鹵基或視情況經1至6個獨立選擇之鹵基取代之C 1-3烷基。
  12. 如請求項1之化合物，其中該化合物係式 (I-a1-1)化合物：
    Figure 03_image1182
    式 (I-a1-1)或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1a 、 R 1b 、 R 1c 及 R 1d 中之每一者係獨立選擇之 R 1 ； B 4 係C或N； B 1 、 B 2 及 B 3 各自獨立地係CH、C R cB 、NH、N( R d )、N、O或S； Q 1 、 Q 2 、 Q 3 及 Q 4 各自獨立地選自由以下組成之群：N、CH及C R cC ； R cB 及 R cC 在每次出現時係獨立選擇之 R c ；且 每一
    Figure 03_image1184
    獨立地係單鍵或雙鍵，條件係包含 B 1 至 B 4 之環為雜芳基。
  13. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由 表 C1中所描述化合物或其醫藥上可接受之鹽組成之群。
  14. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至13之化合物及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
  15. 一種抑制STING活性之方法，該方法包括使STING與如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項14之醫藥組合物接觸。
  16. 一種誘導有需要之個體中之免疫反應之方法，該方法包括向該個體投與有效量之如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項14之醫藥組合物。
  17. 一種治療與STING相關之疾病、病症或病狀之方法，該疾病、病症或病狀係例如其中增加之STING信號傳導、例如過度STING信號傳導有助於該疾病之病理學及/或症狀及/或進展之疾病、病症或病狀、例如癌症，該方法包括向需要該治療之個體投與有效量之如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項14之醫藥組合物。
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