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TW202203916A - 使用ｃｃｒ９抑制劑及抗ｉｌ—２３阻斷抗體治療發炎性腸道疾病的組成物及方法 - Google Patents

使用ｃｃｒ９抑制劑及抗ｉｌ—２３阻斷抗體治療發炎性腸道疾病的組成物及方法 Download PDF

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TW202203916A TW110109915A TW110109915A TW202203916A TW 202203916 A TW202203916 A TW 202203916A TW 110109915 A TW110109915 A TW 110109915A TW 110109915 A TW110109915 A TW 110109915A TW 202203916 A TW202203916 A TW 202203916A
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伊斯雷爾 查羅
湯姆斯 沙爾
羅瑾德 斯穎
曾一斌
朋烈 張
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Abstract

本文提供用於治療有需要之哺乳動物中發炎性腸道疾病(IBD)(諸如克隆氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)的組成物、方法、及套組。該方法包括向患有IBD之對象投予含有治療有效量之趨化激素受體9(CCR9)抑制劑化合物及治療有效量之抗IL-23抗體的組合療法。本文亦提供一種套組，其含有CCR9抑制劑化合物及抗IL-23抗體。

Description

使用CCR9抑制劑及抗IL-23阻斷抗體治療發炎性腸道疾病的組成物及方法
發炎性腸道疾病(inflammatory bowel disease,IBD)係一種慢性發炎性病況之群組，其影響胃腸(GI)道之部分或全部，諸如口部、食道、胃、小腸、大腸(結腸)、直腸、及肛門。IBD包括克隆氏病(CD)、潰瘍性結腸炎(UC)、及未定型結腸炎(indeterminate colitis)。CD及UC可藉由臨床、內視鏡、及病理特徵區分。
CD係慢性發炎之疾病，其可涉及GI道之任何部分。疾病的特徵症狀包括嚴重的腹痛、經常性腹瀉、直腸出血、直腸急迫(rectal urgency)、及右下腹部腫脹。
UC係結腸的一種慢性緩解及復發的發炎性疾病。該疾病之特徵在於復發性發炎發作，主要涉及延伸穿過直腸並向上穿過結腸的表面黏膜病變。急性發作之特徵在於慢性腹瀉或便秘、直腸出血、痙攣(cramping)、及腹痛。
IBD之特徵在於發炎及白血球(諸如淋巴球、顆粒球、單核球、及巨噬細胞)從血液至腸黏膜或上皮內層的浸潤。多種發炎性細胞類型(其包括淋巴球、嗜中性球、巨噬細胞、及樹突細胞)均促成IBD。例如，T淋巴球透過在T淋巴球表面上的黏附分子與其等在內皮上的同源配體之間的協調作用(coordinated interaction)而滲透胃腸道之黏膜。趨化激素受體及配體(例如，受體CCR9及其配體CCL25)亦在發炎性細胞(例如，效應記憶T輔助細胞)至IBD的腸上皮之遷移中發揮作用。
鑑於上述，顯而易見的是，能夠阻斷與淋巴球浸潤至腸組織有關的多個路徑及/或多種細胞類型的IBD有效治療方案可用於治療該疾病。本發明提供此類療法連同醫藥組成物及相關治療方法。
在一個態樣中，本揭露提供一種治療或減少哺乳動物中發炎性腸道疾病發展之方法，該方法包含投予合適量之CCR9抑制劑與抗IL-23或抗IL-23受體(抗IL-23R)阻斷抗體。在一些實施例中，發炎性腸道疾病係克隆氏病(CD)或潰瘍性結腸炎(UC)。
在一些實施例中，CCR9趨化激素受體抑制劑係具有小於1500之分子量的小分子受體抑制劑。CCR9小分子受體抑制劑可具有約1495、1450、1400、1300、1200、1100、1000、900、800、700、600、500、或更小之分子量。
在一些實施例中，本文提供之CCR9小分子抑制劑可由式(I)或其鹽表示：
Figure 110109915-A0202-12-0003-2
其中X1、X2、X3、X4、X5、Y1、Y2、Y3、Y4、L1、及Z1係如下所定義。
在一些實施例中，本文提供之CCR9小分子抑制劑可由式(II)或其鹽表示：
Figure 110109915-A0202-12-0003-3
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、L、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、及A8係如下所定義。
在一些實施例中，抗IL-23或抗IL-23R阻斷抗體係瑞莎珠單抗(risankizumab)、古賽庫單抗(guselkumab)(TREMFYA®)、優 特克單抗(ustekinumab)、貝伐珠單抗(briakinumab)、布拉奇單抗(brazikumab)、密利珠單抗(mirikizumab)、蒂爾他昔單抗(tildrakizumab)、或其生物相似物(biosimilar)、生物改良物(biobetter)、或生物等效物(bioequivalent)。
在一些實施例中，CCR9抑制劑及抗IL-23阻斷抗體係以組合配方投予。在其他實施例中，CCR9抑制劑及抗IL-23阻斷抗體係依序投予。在又其他實施例中，CCR9抑制劑係在抗IL-23阻斷抗體之前投予。在另一實施例中，CCR9抑制劑係在投予抗IL-23阻斷抗體之後投予。
在一些實施例中，CCR9抑制劑係具有下式之化合物：
Figure 110109915-A0202-12-0004-4
在一些實施例中，CCR9抑制劑係選自下列之化合物：
Figure 110109915-A0202-12-0004-5
在另一態樣中，本揭露提供一種用於治療或減少哺乳動物中發炎性腸道疾病發展之組成物，該組成物包含治療有效量之CCR9抑制劑、治療有效量之抗IL-23或抗IL-23R阻斷抗體、及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
在一些實施例中，發炎性腸道疾病係克隆氏病(CD)或潰瘍性結腸炎(UC)。
在又另一態樣中，本揭露提供一種用於治療或減少哺乳動物中發炎性腸道疾病發展之套組，該套組包含治療有效量之CCR9抑制劑、治療有效量之抗IL-23或抗IL-23R阻斷抗體、及用於有效投予之說明。
在一些實施例中，CCR9抑制劑及抗IL-23或抗IL-23R阻斷抗體係經調配以用於依序投予。在其他實施例中，CCR9抑制劑及抗IL-23或抗IL-23R阻斷抗體係經調配以用於伴隨投予。
在一些實施例中，抗IL-23或抗IL-23 R阻斷抗體係瑞莎珠單抗(risankizumab)、古賽庫單抗(guselkumab)(TREMFYA®)、優特克單抗(ustekinumab)、貝伐珠單抗(briakinumab)、布拉奇單抗(brazikumab)、密利珠單抗(mirikizumab)、蒂爾他昔單抗(tildrakizumab)、或其生物相似物(biosimilar)、生物改良物(biobetter)、或生物等效物(bioequivalent)。
由下列詳細說明及圖式，對本發明之其他目的、特徵、及優點對於所屬技術領域中具有通常知識者將是顯而易見的。
圖1顯示第3天在槽中的化合物1及2的血漿濃度。
圖2顯示與MDR-/-小鼠相比之野生型的結腸重量對長度比率。
圖3顯示化合物1治療組及對照組之結腸重量對長度比率。
圖4顯示化合物2治療組及對照組之結腸重量對長度比率。
I.引言
本揭露部分係基於意外發現CCR9抑制劑(例如，CCR9之小分子抑制劑)及針對IL-23或針對IL-23受體之抗體的組合療法可在發炎性腸道疾病(諸如克隆氏病、潰瘍性結腸炎、及未定型結腸炎)的治療中具有協同作用。本文提供用於治療有需要之對象(例如，人類或動物對象)中之IBD的方法、組成物、及套組。在一些實施例中，該方法包括向患有IBD之對象投予治療有效量之CCR9抑制劑及抗IL-23或抗IL-23R抗體以在該對象者中引起臨床反應或維持臨床緩解。
II.定義
當描述本發明之化合物、組成物、方法、及程序時，除非另外指示，否則下列用語具有下列意義。
如本文中所使用之用語「一(a)」、「一(an)」、或「該(the)」不僅包括具有一個成員之態樣，亦包括具有多於一個成員之態樣。例如，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」皆包括複數指稱，除非上下文另有明確說明。因此，例如提及「一細胞(a cell)」包括複數個該等細胞，且提及「該藥劑(the agent)」包括提及所屬技術領域中具有通常知識者已知的一或多種藥劑等等。
用語「約(about)」及「大約(approximately)」應大致上意指在給定測量性質或精確度的情況下，對於所測量數量之誤差的可接受程度。典型的例示性誤差度係在給定值或值範圍內的20百分比(%)內、較佳地在10%內、且更佳地在5%內。替代地，且特別是在生物系統中，用語「約(about)」及「大約(approximately)」可意指在給定值的數量級內、較佳地係在5倍內且更佳的地係在2倍內之值。除非另有說明，否則本文中所給出的數值係近似值，意指當未明確說明時，可推斷用語「約(about)」或「大約(approximately)」。
用語「發炎性腸道疾病(inflammatory bowel disease)」或「IBD」包括胃腸病症，諸如例如，克隆氏病(CD)、潰瘍性結腸炎(UC)、未定型結腸炎(IC)、及針對CD與UC無法下定論之IBD(「無定論的(Inconclusive)」)。發炎性腸道疾病(例如，CD、UC、IC、及無定論的)與所有其他胃腸道之病症、症候群、及異常(包括大腸激躁症(IBS))區分開來。IBD相關疾病之實例包括膠原蛋白性結腸炎及淋巴球性結腸炎。
用語「潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)」或「UC」係指結腸或大腸之慢性緩解及復發的發炎性腸道疾病(IBD)，其特徵在於表淺黏膜病變延伸透過直腸並向上游發展。根據發炎的位置及範圍，將不同類型的潰瘍性結腸炎分類。UC之實例包括但不限於潰瘍性直腸炎(ulcerative proctitis)、直腸乙狀結腸炎(proctosigmoiditis)、左側結腸炎、及泛潰瘍性(全)直腸炎。
用語「克隆氏病(Crohn's Disease)」或「CD」係指可涉及胃腸道之任何部分的慢性發炎疾病。通常，小腸的遠端部分(即迴腸及盲腸)受到影響。在其他情況下，該疾病係侷限於小腸、結腸、或肛門直腸區域。CD偶爾涉及十二指腸及胃，且更罕見地涉及食道及口部。UC之實例包括但不限於迴結腸炎、迴腸炎、胃十二指腸的克隆氏病(gastroduodenal Crohn's disease)、空腸迴腸炎(jejunoileitis)、及克隆氏(肉芽腫性)結腸炎。
用語「對象(subject)」、「個體(individual)」、或「患者(patient)」係指動物，諸如哺乳動物，包括但不限於：靈長類(例如人類)、乳牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、及類似者。
用語「C-C趨化激素受體第9型(C-C chemokine receptor type 9)」、「CCR9」、或「CCR9趨化激素受體(CCR9 chemokine receptor)」係指趨化激素CCL25之受體，該趨化激素CCL25亦稱為TECK及SCYA25。人類CCR9多肽序列係闡述例如GenBank登錄號NP_001243298、NP_006632、NP_112477、及 XP_011531614中。人類CCR9 mRNA(編碼)序列係闡述例如GenBank登錄號NM_001256369、NM_006641、NM_031200、及XM_011533312中。
用語「C-C趨化激素受體9抑制劑」、「CCR9抑制劑」、或「CCR9趨化激素受體抑制劑」係指CCR9受體多肽、其變體、或其片段的抑制劑或拮抗劑。
用語「小分子抑制劑(small molecule inhibitor)」係指滅活、抑制、或拮抗目標分子、生物分子、蛋白質或其他生物製劑之小分子或低分子量有機化合物。
用語「抗IL-23阻斷抗體」或「抗IL-23中和抗體」係指特異性結合至IL-23多肽或其片段之抗體或其片段。IL-23之片段包括IL12b及IL23a。在一些情況下，IL-23阻斷抗體阻斷IL-23與其配體中之任一者的交互作用。用語「抗IL-23R阻斷抗體」係指特異性結合IL-23受體或其片段之抗體或其片段。如本文中所使用，IL-23係意圖指以由次單元IL12b及IL23a組成之異二聚體存在的人類細胞介素。IL-23之結構進一步描述於例Oppmann B,et al.,Immunity,November 2000,13(5)：715-725。
用語「生物相似物(biosimilar)」係指與FDA核准的生物製劑(參考製劑)高度相似之生物製劑，且在藥物動力學、安全性、及功效方面與參考製劑沒有臨床意義上的差異。
用語「生物等效物(bioequivalent)」係指與FDA核准的生物製劑(參考製劑)在醫藥上等效且具有相似的生體可用率之生物 製劑。例如，根據FDA，用語生物等效物係定義為「在適當設計的研究中，當在相同條件下以相同莫耳劑量投予時，在藥物作用位點可獲得的藥物等效物或藥物替代物中的活性成分或活性部分在速率及程度上沒有顯著差異」。(美國食品藥品管理局，「Guidance for Industry：Bioavailability and Bioequicalence Studies for Orally Administered Drug Products-General Considerations」，2003，藥物評估和研究中心)。
用語「生物改良物(biobetter)」係指與FDA核准的生物製劑(參考製劑)處於同一等級但不相同且比參考製劑在安全性、功效、穩定性等方面有所改善。
用語「治療有效量(therapeutically effective amount)」係指足以改善目標病況或症狀的治療劑之量。例如，對於給定參數而言，治療有效量將顯示至少5%、10%、15%、20%、25%、40%、50%、60%、75%、80%、90%、或至少100%的增加或減少。治療功效亦可表示為「-倍(-fold)」增加或減少。例如，治療有效量可具有超過對照組至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍、或更多的效果。
用語「投予(administering)」或「投予(administration)」及其衍生物係指可用來使藥劑或組成物能夠傳遞至所欲之生物作用位點的方法。這些方法包括但不限於腸胃外投予(例如，靜脈內、皮下、腹膜內、肌肉內、血管內、鞘內、鼻內、玻璃體內、輸注及局部注射)、經黏膜注射、口服投予、作為栓劑投予、及局部投予。所屬技術領域中具有通常知識者會知道用於投予治療有效量 之本發明化合物以預防或減輕與疾病相關的一或多種症狀的額外方法。
用語「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指患者諸如哺乳動物(特別是人類或動物)中之疾病或醫療病況(諸如發炎)之治療(treating/treatment)，其包括：改善疾病或醫療病況，亦即消除或消退患者之疾病或醫療病況；抑制疾病或醫療病況，亦即減緩或阻止患者之疾病或醫療病況的發展；或緩解患者之疾病或醫療病況的症狀。該用語涵蓋疾病的預防性治療，用以預防或降低罹患或發展特定疾病的風險、或預防或降低疾病復發的風險。
「烷基(alkyl)」本身或作為另一取代基的一部分，係指可係直鏈、環狀、或支鏈、或其組合的烴基，其具有指定的碳原子數目(亦即，C1-8意指一至八個碳原子)。用語「環烷基(cycloalkyl)」本身或作為另一取代基的一部分，係指具有指定碳數之環狀烷基且係用語「烷基」的子集。用語「烷基(alkyl)」之其他子集包括「直鏈(linear)」及「支鏈(branched)」烷基，其係指兩種不同類型的非環狀烷基。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基、環己基、環戊基、(環己基)甲基、環丙基甲基、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷等。在此實例列表中，甲基、乙基、正丙基、及正丁基烷基實例亦係「直鏈烷基」基團之實例。同樣地，異丙基及三級丁基亦係「支鏈烷基」基團之實例。環戊基、環己基、(環己基)甲基、環丙基甲基、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷係「環烷基」基團之實例。在一些實施例中，環丙基可用 作兩個其他部分之間的橋接基團，並且表示為-CH(CH2)CH-。除非另外指示，否則烷基可係經取代或未經取代的。經取代烷基之實例包括鹵烷基、硫烷基、胺烷基、及類似者。合適的經取代之烷基之額外實例包括但不限於羥基-異丙基(-C(CH3)2-OH)、胺基甲基、2-硝基乙基、4-氰基丁基、2,3-二氯戊基、及3-羥基-5-羧基己基、2-胺基乙基、五氯乙基、三氟甲基、2-二乙基胺基乙基、2-二甲基胺基丙基、乙氧基羰基甲基、甲烷基氫硫基甲基(methanylsulfanylmethyl)、甲氧基甲基、3-羥基戊基、2-羧基丁基、4-氯丁基、及五氟乙基。用於經取代烷基的合適取代基包括鹵素、-CN、-CO2R'、-C(O)R'、-C(O)NR'R"、側氧基(=O或-O-)、-OR'、-OC(O)R'、-OC(O)NR'R"-NO2、-NR'C(O)R"、-NR'''C(O)NR'R"、-NR'R"、-NR'CO2R"、-NR'S(O)R"、-NR'S(O)2R'''、-NR'''S(O)NR'R"、|-NR'''S(O)2NR'R"、-SR',-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NR'-C(NHR")=NR'''、-SiR'R"R'''、-OSiR'''R'''、-N3、經取代或未經取代之C6-10芳基、經取代或未經取代之5至10員雜芳基、及經取代或未經取代3至10員雜環基。可能的取代基數目之範圍從零至(2m'+1)，其中m'係在此類基團中碳原子之總數目。關於經取代之烷基，R'、R"、及R'''各自獨立地係指包括下列之各種基團：氫、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C2-8烯基、經取代或未經取代C2-8炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代之芳氧基烷基。當R'及R”附接至相同氮原子時，其等可與氮原子結合以形成3、4、 5、6、或7員環(例如，-NR'R"包括1-吡咯啶基及4-N-
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啉基)。此外，R'及R"、R"及R'''、或R'及R'''可與其等所附接之(多個)原子一起形成經取代或未經取代之5、6、或7員環。
「烷氧基(alkoxy)」係指-O烷基。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基等。
「烯基(alkenyl)」係指可係直鏈、環狀、或支鏈、或其組合的不飽和烴基。具有2至8個碳原子之烯基係較佳的。烯基可含有1、2、或3個碳-碳雙鍵。烯基之實例包括乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁-2-烯基、正己-3-烯基、環己烯基、環戊烯基、及類似者。除非另外指示，否則烯基可係經取代或未經取代的。
「炔基(alkynyl)」係指可係直鏈、環狀、或支鏈、或其組合的不飽和烴基。具有2至8個碳原子之炔基係較佳的。炔基可含有1、2、或3個碳-碳參鍵。炔基之實例包括乙炔基、正丙炔基、正丁-2-炔基、正己-3-炔基、及類似者。除非另外指示，否則炔基可係經取代或未經取代的。
「烷胺基(alkylamino)」係指-N(烷基)2或-NH(烷基)。當烷胺基含有兩個烷基時，烷基可合併在一起以形成碳環或雜環。應理解，烷胺基之烷基可係經取代或未經取代的。烷胺基之實例包括甲胺基、三級丁胺基、二甲胺基、二異丙胺基、N-
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啉基、及類似者。
「胺基烷基(ainoalkyl)」，作為經取代之烷基，係指單胺基烷基或多胺基烷基，最典型為經1至2個胺基取代。實例包括胺基甲基、2-胺基乙基、2-二乙胺基乙基、及類似者。
「芳基(aryl)」係指具有單一環(雙環)或多個環(較佳地係雙環)之多元不飽和芳族烴基，其可經稠合在一起或共價鍵聯。具有6至10個碳原子之芳基係較佳的，其中該碳原子數目可例如指定為C6-10。芳基之實例包括苯基及萘-1-基、萘-2-基、聯苯、及類似者。除非另外指示，否則芳基可係經取代或未經取代的。經取代之芳基可係經一或多個取代基取代。用於芳基的合適取代基包括經取代或未經取代之C1-8烷基及那些如上針對經取代烷基所討論的取代基。
「鹵基(halo)」或「鹵素(halogen)」本身或作為取代基的一部分係指氯、溴、碘、或氟原子。
「鹵烷基(haloalkyl)」，作為經取代之烷基，係指單鹵烷基或多鹵烷基，最典型為經1至3個鹵素原子取代。實例包括1-氯乙基、3-溴丙基、三氟甲基、及類似者。
「雜環基(heterocyclic)」係指含有至少一個選自氮、氧、或硫之雜原子(一般係1至5個雜原子)之飽和或不飽和非芳族基團。較佳地，這些基團含有0至5個氮原子、0至2個硫原子、及0至2個氧原子。更佳地，這些基團含有0至3個氮原子、0至1個硫原子、及0至1個氧原子。雜環基之實例包括吡咯啶、哌啶、咪唑啶、吡唑啶、丁內醯胺、戊內醯胺、咪唑啶酮、乙內醯脲、二氧雜環戊烷、酞醯亞胺、哌啶、1,4-二
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烷、
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啉、硫
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啉、硫
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啉-S-氧化物、硫
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啉-S,S-二氧化物、哌
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、哌喃、吡啶酮、3-吡咯啉、硫哌喃、哌哢(pyrone)、四氫呋喃、四氫噻吩、
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啶、及類似者。較佳的雜環基係單環，但其等可經稠合或共價鍵聯至芳基或雜芳基環系統。
例示性雜環基可由下式(AA)表示：
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其中式(AA)係經由M1或M2上之自由價附接；M1表示O、NRe、或S(O)l；M2表示CRfRg、O、S(O)l、或NRe；其中可能需要省略一個Rf、Rg、或Re，以在M1或M2上產生自由價，諸如例如CRf、CRg、或N；l係0、1、或2；j係1、2、或3，且k係1、2、或3，其限制條件為j+k係3、4、或5；且Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、及Rg係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-8烷基、未經取代或經取代之C2-8烯基、未經取代或經取代之C2-8炔基、-CORh、-CO2Rh、-CONRhRi、-NRhCORi、-SO2Rh-SO2NRhRi、-NRhSO2Ri-NRhRi、-ORh、-SiRhRiRj、-OSiRhRiRj、-Q1CORh、-Q1CO2Rh、-Q1CONRhRi、-Q1NRhCORi、-Q1SO2Rh、-Q1SO2NRhRi、-Q1NRhSO2Ri、-Q1NRhRi、-Q1ORh，其中Q1係選自由下列所組成之群組的成員：C1-4伸烷基、C2-4伸烯基、及C2-4伸炔基，且Rh、Ri、及Rj係獨立地選自由下列所組成之群組：氫及C1-8烷基，且其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、及R取代基之各者之脂族部分係可選地經一至三個選自由下列所組成之群組的成員取代：鹵素、-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)NRnRo、-SH、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn-S(O)2NHRn、-S(O)2NRnRo、- NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)NRnRo、-C(O)Rn、-NHC(O)Ro、-NRnC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRo、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)NRoRp、-NHC(O)NRnRo、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-NRnRo、-NRnS(O)NH2 and-NRnS(O)2NHRo，其中Rn、Ro、及Rp獨立地係未經取代之C1-8烷基。額外地，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、及Rg中之任二者可經組合以形成橋接或螺環系統。
較佳地，非為氫之基團Ra+Rb+Rc+Rd的數目係0、1、或2。更佳地，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、及Rg係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-8烷基、-C(O)Rh、-CO2Rh、-C(O)NRhRh、-NRhCORi、-SO2Rh、-SO2NRhRi、-NSO2RhRi、-NRhRi、及-ORh，其中Rh及Ri係獨立地選自由下列所組成之群組：氫及未經取代之C1-8烷基；且其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、及Rg之各者之脂族部分係可選地經一至三個選自由下列所組成之群組的成員取代：鹵素、-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)NRnRo、-SH、-SRn、-S(O)Ro、-SO2Rn、-SO2NH2、-SO2NHRn、-SO2NRnORo、-NHSO2Rn、-NRnSO2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)NRnRo、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、-NRnC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRo、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)NRnRo、-NHC(O)NRnRo、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Ro、 -CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-NRnRo、-NRnS(O)NH2、及-NRnS(O)2NHRo，其中Rn、Ro、及Rp獨立地係未經取代之C1-8烷基。
更佳地，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、及Rg獨立地係氫或C1-4烷基。在另一較佳實施例中，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、及Rg中之至少三者係氫。
「雜芳基(heteroaryl)」係指含有至少一個雜原子之芳族基團。實例包括吡啶基、嗒
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基、吡
Figure 110109915-A0202-12-0017-61
基、嘧啶基、三
Figure 110109915-A0202-12-0017-62
基、喹啉基、喹
Figure 110109915-A0202-12-0017-63
啉基、喹唑啉基、
Figure 110109915-A0202-12-0017-64
啉基、呔
Figure 110109915-A0202-12-0017-65
基、苯并三
Figure 110109915-A0202-12-0017-66
基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并異
Figure 110109915-A0202-12-0017-67
唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、苯并三
Figure 110109915-A0202-12-0017-68
基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、異噻唑基、吡唑基、吲唑基、喋啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、
Figure 110109915-A0202-12-0017-69
唑基、異
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唑基、
Figure 110109915-A0202-12-0017-71
二唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃、或噻吩基。較佳的雜芳基係具有至少一個芳基環氮原子者，諸如喹啉基、喹
Figure 110109915-A0202-12-0017-73
啉基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、及類似者。較佳的6環雜芳基系統包括吡啶基、嗒
Figure 110109915-A0202-12-0017-74
基、吡
Figure 110109915-A0202-12-0017-75
基、嘧啶基、三
Figure 110109915-A0202-12-0017-76
基、及類似者。較佳的5環雜芳基系統包括異噻唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、三唑基、四唑基、
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唑基、異
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唑基、
Figure 110109915-A0202-12-0017-79
二唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、及類似者。
雜環基及雜芳基可在任何可得的環碳或雜原子處附接。各雜環基及雜芳基可具有一或多個環。當存在多個環時，可將彼等融 合在一起或共價鍵聯。各雜環基及雜芳基必須含有至少一個選自氮、氧或硫之雜原子(一般係1至5個雜原子)。較佳地，這些基團含有0至5個氮原子、0至2個硫原子、及0至2個氧原子。更佳地，這些基團含有0至3個氮原子、0至1個硫原子、及0至1個氧原子。除非另外指示，否則雜環基及雜芳基可係經取代或未經取代的。對於經取代之基團，該取代可在碳或雜原子上。例如，當取代係側氧基(=O或O-)時，所得基團可具有羰基(-C(O)-)或N-氧化物(-N+-O-)或-S(O)-或-S(O)2-。
用於經取代之烷基、經取代之烯基、及經取代之炔基的合適取代基包括鹵素、-CN、-CO2R'、-C(O)R'、-C(O)NR'R"、側氧基(=O或-O-)、-OR'、-OC(O)R'、-OC(O)NR'R"-NO2、-NR'C(O)R"、-NR'''C(O)NR'R"、-NR'R"、-NR'CO2R"、-NR'S(O)2R'''、-SR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-SiR'R"R'''、-N3、經取代或未經取代之C6-10芳基、經取代或未經取代之5至10員雜芳基、及經取代或未經取代之3至10員雜環基，其數目範圍在零至(2m'+1)，其中m'係在此類自由基中之碳原子總數。
用於經取代之芳基、經取代之雜芳基、及經取代之雜環基的合適取代基包括鹵素-CN、-CO2R'、-C(O)R'、-C(O)NR'R"、側氧基(=O或-O-)、-OR'、-OC(O)R'、-OC(O)NR'R"、-NO2、-NR'C(O)R"、-NR'C(O)NR"R'''、-NR'R"、-NR'CO2R"、-NR'S(O)2R"、-SR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NR'-C(NHR")=NR'''、-SiR'R"R'''、- N3、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C2-8烯基、經取代或未經取代之C2-8炔基、經取代或未經取代之C6-10芳基、經取代或未經取代之5至10員雜芳基、及經取代或未經取代之3-至10員雜環基。可能的取代基數目範圍從零至在芳族環系統上之開放價的總數目。
如上所使用，R'、R"、及R'''各自獨立地係指包括下列之各種基團：氫、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C2-8烯基、經取代或未經取代C2-8炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、及經取代或未經取代之芳氧基烷基。當R'及R"係附接至相同氮原子時，其等可與氮原子結合以形成3、4、5、6、或7員環(例如，-NR'R"包括1-吡咯啶基及4-N-
Figure 110109915-A0202-12-0019-94
啉基)。此外，R'及R"、R"及R'''、或R'及R'''可與其等所附接之(多個)原子一起形成經取代或未經取代之5、6、或7員環。
芳基或雜芳基環之相鄰原子上的取代基中之兩者可任選地經式-T-C(O)-(CH2)q-U-之取代基置換，其中T及U獨立地係-NR""-、-O-、-CH2-、或單鍵，且q係0至2的整數。替代地，芳基或雜芳基環之相鄰原子上的取代基中之兩者可任選地經式-A'-(CH2)r-B'-之取代基置換，其中A'及B'獨立地係-CH2-、-O-、-NR""-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR""-、或單鍵，且r係1至3的整數。新環的單鍵中之一者可任選地用雙鍵置換。替代地，在芳基或雜芳基環之相鄰原子上的取代基中之兩者可任選地 經式-(CH2)s-X-(CH2)t-之取代基置換，其中s及t獨立地係0至3的整數，且X係-O-、-NR""-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、或-S(O)2NR'-。-NR''''-及-S(O)2NR''''-中之取代基R''''係氫或未經取代之C1-8烷基。
「雜原子(heteroatom)」意指包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、及矽(Si)。
「醫藥上可接受之(pharmaceutically acceptable)」載劑、稀釋劑、或賦形劑係可與配方之其他成分相容的載劑、稀釋劑、或賦形劑並且不會對其接受者有害。
「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically-acceptable salt)」係指對於投予至患者(諸如哺乳動物)係可接受之鹽(例如，對於給定劑量方案具有可接受之哺乳動物安全性之鹽)。此類鹽可衍生自醫藥上可接受之無機或有機鹼且衍生自醫藥上可接受之無機或有機酸，取決於本文所述之化合物上發現的特定取代基。當本發明之化合物含有相對酸性的官能性時，可藉由使此類化合物的中性形式與足夠量的所欲鹼(無論是純的或在合適的惰性溶劑中)接觸來獲得鹼加成鹽。衍生自之醫藥上可接受之無機鹼的鹽類包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、亞錳、鉀、鈉、鋅、及類似者。衍生自下列醫藥上可接受之有機鹼的鹽包括一級胺、二級胺、三級胺、及四級胺之鹽，包括經取代之胺、環狀胺、天然胺、及類似者，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基
Figure 110109915-A0202-12-0020-93
啉、N-乙基哌 啶、還原葡糖胺、葡萄糖胺、組胺酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲還原葡糖胺、
Figure 110109915-A0202-12-0021-90
啉、哌
Figure 110109915-A0202-12-0021-92
、哌啶、多胺樹脂、普羅卡因(procaine)、嘌呤、可可鹼(theobromine)、三乙胺、三甲胺、三丙胺、胺丁三醇(tromethamine)、及類似者。當本發明之化合物含有相對鹼性的官能性時，可藉由使此類化合物的中性形式與足夠量的所欲酸(無論是純的或在合適的惰性溶劑中)接觸來獲得酸加成鹽。衍生自下列醫藥上可接受之酸的鹽包括乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、麩胺酸、馬尿酸、氫溴酸、氫氯酸、2-羥乙磺酸(isethionic)、乳酸、乳糖酸(lactobionic)、順丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、甲磺酸、黏液酸(mucic)、萘磺酸、菸鹼酸、硝酸、撲酸(pamoic)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸、及類似者。
亦包括胺基酸(諸如精胺酸鹽及類似者)之鹽、及有機酸(如葡萄糖醛酸、或半乳糖醛酸、及類似者)之鹽(請參見例如Berge,S.M.,et al,「Pharmaceutical Salts」,J.Pharmaceutical Science,1977,66：1-19)。本發明之某些具體化合物含有鹼性及酸性官能性兩者，其允許將該等化合物轉化成鹼或酸加成鹽。
可藉由使鹽與鹼或酸接觸並以習知方式單離母化合物來再生化合物的中性形式。化合物之母形式與各種鹽形式在某些物理性質(諸如於極性溶劑中之溶解度)上有所不同，但在其他方面鹽與本發明目的之化合物的母形式相等。
「其鹽(salt thereof)」係指當酸之氫被陽離子(諸如金屬陽離子、或有機陽離子、及類似者)置換時所形成之化合物。較佳地，鹽係醫藥上可接受之鹽，雖然這對於非意欲投予至患者之中間物化合物之鹽而言不是必需的。
除了鹽形式外，本發明提供呈前藥形式的化合物。前藥常係有用的，因為在一些情況下，其等可能比母藥物更容易地投予。例如，其等可藉由口服投予來使生體可用，而母藥物不行。前藥亦可在醫藥組成物中比母藥物具有改良的溶解度。各式各樣的前藥衍生物在所屬技術領域中係已知的，諸如那些仰賴前藥之水解斷裂或氧化性活化者。前藥之實例(但不受限制)可係作為酯(「前藥」)投予之本發明之化合物，但其接著經代謝水解成羧酸(活性實體)。額外實例包括本發明之化合物之肽基衍生物。
本文中所述化合物之前藥係那些在生理條件下輕易進行化學變化之化合物，以提供本發明之化合物。額外地，前藥可藉由離體環境中之化學或生化方法轉化成本發明之化合物。例如，當被放置於具有合適的酶或化學試劑之經皮貼片貯器中時，前藥可緩慢轉化成本發明之化合物。
前藥可藉由修飾存在於化合物中的官能基來製備，使得該修飾係在例行操縱中或體內斷裂成母化合物。前藥包括其中羥基、胺基、氫硫基、或羧基係鍵結至當投予至哺乳動物對象時分別裂解形成游離羥基、胺基、氫硫基、或羧基之任何基團的化合物。前藥之實例包括但不限於本發明之化合物中的醇及胺官能基之乙酸酯、甲酸 酯、及苯甲酸酯衍生物。前藥之製備、選擇、及用途係描述於T.Higuchi and V.Stella,"Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series；"Design of Prodrugs",ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985；及於Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中，其等之各者係以全文引用方式併入本文中。
本發明之化合物可以其醫藥上可接受之代謝物的形式存在。用語「代謝物(metabolite)」係指本發明之化合物(或其鹽)之代謝衍生物的醫藥上可接受之形式。在一些態樣中，代謝物可係化合物在體內輕易轉化成活性化合物之功能性衍生物。在其他態樣中，代謝物可係活性化合物。
除非另有說明，否則用語「酸等價異構物(acid isostere)」係指可置換羧酸之基團，其具有酸性官能性及可提供相似於羧酸之活性位準(或其他化合物特徵，例如溶解性)的立體及電子特性。代表性酸等價異構物包括：羥肟酸(hydroxamic acid)、磺酸、亞磺酸、磺醯胺、醯基-磺醯胺、膦酸、亞膦酸(phosphinic acid)、磷酸、四唑、及側氧基-
Figure 110109915-A0202-12-0023-89
二唑。
本發明之某些化合物可以未溶劑合形式(unsolvated form)以及溶劑合形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶劑化形式及非溶劑化形式皆意欲涵蓋在本發明之範疇內。本發明之某些化合物可以多種結晶或非晶形式(亦即，多形體)存在。一般而言，所有實 體形式對於本發明所設想之用途係等效的，且意欲落入本發明之範疇內。
本發明之某些化合物擁有非對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋物、非鏡像異構物、幾何異構物、及個別異構物(例如，單獨的鏡像異構物)皆意欲涵蓋在本發明之範疇內。本發明之化合物亦可在構成此類化合物之一或多個原子處含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可經放射性同位素(諸如氚(3H)、碘-125(125I)、或碳-14(14C))以放射性標記。本發明之化合物的所有同位素變體(無論是否具有放射性)，皆意欲涵蓋在本發明之範疇內。
本發明之化合物可包括可偵測標記。可偵測標記係在低濃度(通常低於微莫耳濃度、可能低於奈莫耳濃度、且可能低於微微莫耳濃度)下可偵測的基團，且其由於分子性質(例如，分子量、質量對電荷比、放射性活性、氧化還原電位、發光、螢光、電磁性質、結合性質、及類似者)之差異，可輕易與其他分子區分。可偵測標記可藉由光譜、光化學、生化、免疫化學、電、磁、電磁、光學、或化學手段及類似者來偵測。
各種可偵測標記係在本發明之範疇內，其包括不完全抗原(例如，生物素、或與可偵測抗體(諸如辣根過氧化酶)結合使用的標記)；質量標籤標記(例如，穩定的同位素標記)；放射性同位素標記(其包括3H、125I、35S、14C、或32P)；金屬螯合物標記；發光標記，其包括螢光標記(諸如螢光素、異硫氰酸鹽、德州紅(Texas red)、玫瑰紅、綠色螢光蛋白、及類似者)、磷光標記、及化學發光標 記，一般具有大於0.1之量子產率；電活性及電子轉移標記；酶調節劑標記，其包括共酶、有機金屬催化劑辣根過氧化酶、鹼性磷酸酶、及常用於ELISA中之其他物；光敏劑標記；磁性珠粒標記，其包括Dynabeads；比色標記，諸如膠態金、銀、硒、或其他金屬、及金屬溶膠標記(請參見美國專利第5,120,643號，其係以全文引用方式併入本文中以用於所有目的)、或著色玻璃或塑膠(例如，聚苯乙烯、聚丙烯、乳膠等)珠標記；以及碳黑標籤。教示使用此類可偵測標記之專利包括：美國專利第3,817,837號；第3,850,752號；第3,939,350號；第3,996,345號；第4,277,437號；第4,275,149號；第4,366,241號；第6,312,914號；第5,990,479號；第6,207,392號；第6,423,551號；第6,251,303號；第6,306,610號；第6,322,901號；第6,319,426號；第6,326,144號；及第6,444,143號，其等係以全文引用方式併入本文中以用於所有目的。
可偵測標記係市售可得或可如所屬技術領域中具有通常知識者所習知而製備。可偵測標記可使用反應性官能基共價附接至化合物，該反應性官能基可位於任何適當位置。用於附接可偵測標記的方法係所屬技術領域中具有通常知識者所習知。當反應性基團附接至烷基、或經取代之烷基鏈栓繫(tether)至芳基環時，該反應性基團可位於烷基鏈之末端位置。
III.實施例詳細說明
A.用組合療法來治療發炎性腸道疾病
本揭露提供基於包括CCR9抑制劑及抗IL-23或抗IL-23R抗體之組合療法的方法、組成物、及套組。此療法可用於治療對象中的IBD，諸如克隆氏病(CD)及潰瘍性結腸炎(UC)。本發明係部分基於意外的發現CCR9抑制劑及抗IL-23或抗IL-23R抗體之協同組合在治療IBD時係有效的。
1.克隆氏病
本發明之組成物、方法、及套組可用於患有CD的對象，其包括所有類型的CD。CCR9抑制劑及抗IL-23或抗IL-23R抗體之組合療法可以有效量投予，以在患有CD之對象中誘導臨床反應或維持臨床上緩解。在一些實施例中，組合療法減輕、降低、或最小化CD之一或多種症狀的嚴重性。
CD的症狀包括腹瀉、發燒、疲勞、腹痛或痙攣、血便、口瘡，食慾降低、體重減輕、肛門周圍的疾病。CD的額外症狀或特性可藉由GI道的內視鏡檢查來評估，例如，藉由食道胃十二指腸內視鏡(esophagogastroduodenoscopy)、結腸鏡檢查、乙狀結腸鏡檢查(sigmoidoscopy)、內視鏡逆行性胰膽管攝影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography)、內視鏡超因波檢查、及氣囊內視鏡檢查(balloon endoscopy)、以及活體切片組織學。疾病的嚴重程度可分為輕度至中度、中度至重度、重度/猛爆性疾病。關於CD的額外描述可見於例如Lichtenstein et al.,Am J Gastroenterol,2009,104(2)：2465-83。
CD的嚴重程度以及對組合療法的臨床反應可使用臨床指數來判定，該臨床指數諸如克隆氏病活性指數(Crohn's Disease Activity Index)或CDAI(Best et al.,Gastroenterology,1976,70：439-44)。該指數係用來量化患有CD之患者的症狀。CDAI可用於定義CD的臨床反應或緩解。CDAI係由八個因子組成，各者用加權因子或乘數進行調整後加在一起(相加)。八個因子包括液體糞便數量、腹痛、總體健康狀況、腸外併發症、止瀉藥、腹部腫塊(abdominal mass)、血容比、及體重。克隆氏病的緩解通常定義為CDAI下降或減少小於150分。重度疾病一般係定義為大於450分之值。在某些態樣中，在克隆氏病患者中對特定藥物的反應定義為CDAI從基線下降大於70分(治療的第0週)。
可使用臨床指數(諸如CDAI)來判定在本文中描述的組合療法是否在患有克隆氏病的患者中誘導臨床反應或臨床緩解。在一些實施例中，若患者的CDAI評分在接收組合療法時減少70分或更多，則患者具有臨床反應。若患者的CDAI評分在療法的誘導期結束時減少至小於150分，則患者處於CD的臨床緩解期。
2.潰瘍性結腸炎
可將本發明之組成物、方法、及套組用於患有UC(其包括所有類型的UC)之對象。CCR9抑制劑及抗IL-23或抗IL-23R抗體之組合療法可以有效量投予，以在患有UC之對象中誘導臨床反應 或維持臨床上緩解。在一些實施例中，組合療法減輕、降低、或最小化UC之一或多種症狀的嚴重性。
UC的症狀包括但不限於腹瀉、腹痛及痙攣、直腸疼痛、直腸出血、急迫性腸移動、無力性腸移動、體重減輕、疲勞、發燒、或貧血。疾病的嚴重程度可分為輕度至中度、中度至重度、重度/猛爆性疾病。請參見例如Kornbluth et al.,Am J Gastroenterol,2004,99(7)：1371-85。
可使用綜合指數(composite index)評分系統藉由定量分析評估UC之疾病活性及對治療的反應。臨床醫師在評估UC疾病活動時至少考慮四個因素或變數：臨床症狀、生活品質、內視鏡評估、及組織學評估。例如，結腸炎活性指數(colitis activity index,CAI)係合併下列疾病症狀的定量測量：基於單體的冷髮、多滴、木痛、及痙攣、及血液恢復。基於結腸鏡檢查之結腸發炎、腹瀉、腹痛及痙攣、以及血便。標準化的內視鏡評分系統(諸如UC內視鏡嚴重性指數(UC Endoscopic Index of Severity,UCEIS))可用於建立患者的疾病指數評分。其他有用的疾病活性指數包括梅奧診所評分(請參見例如，Rutgeert et al.,N Eng J Med,2005,353(23)：2462-76)及經修飾梅奧疾病活性指數(MMDAI；請參見例如，Schroeder et al.,N Eng J Med,1987,317(26)：1625-9)。在梅奧診所評分系統中使用的四個因素包括大便(腸)頻率、直腸出血、內視鏡測定、以及醫師對疾病嚴重性的整體評估(例如，每日的腹部不適及一般感覺)。
相較於梅奧診所評分，MMDAI包括在內視鏡評分1中移除「易碎性(friability)」。因此，易碎性的存在反映出內視鏡評分為2或3。MMDAI評估4個子評分(腸頻率、直腸出血、內視鏡外觀、及醫師整體評估)，各者的標度為0至3，最大總分為12。
在一些實施例中，患有UC之對象對本文提供之組合療法的臨床反應對應於在MMDAI評分中自基線減少2分或更多及自基線減少25%或更多、及/或在直腸出血子評分中自基線減少1分或更多。在其他實施例中，臨床反應對應於梅奧診所評分(Mayo Clinic Score)降低3分或更多及自基線降低30%。
投予組合療法之UC對象的臨床緩解可對應於直腸t出血為0分，而腸頻率及使用MMDAI子標度之醫師評估組合評分為2分或更低。在其他實施例中，在患有UC之對象中的臨床緩解係指具有2分或更低之梅奧診所評分，且個別子評分(排便頻率(bowel frequency)、直腸出血、內視鏡外觀、及醫師整體評估)皆不多於1分。
B.CCR9抑制劑及抗IL-23抗體之組合療法
本文所提供者係利用CCR9抑制劑及抗IL-23或抗IL-23R抗體在患有IBD之對象中減少發炎之協同效應的方法、組成物、及套組。包括CCR9抑制劑及抗IL-23或抗IL-23R抗體兩者的組合治療相較於單獨的化合物/抗體在治療IBD的一或多個症狀方面係更有效的。
1.趨化激素受體類型(CCR9)抑制劑
本發明提供調節CCR9活性之化合物。具體而言，本發明提供具有抗發炎或免疫調節活性之化合物。據認為，本發明之化合物藉由特異性調節或抑制趨化激素受體的功能來干擾不適當的T細胞移動。趨化激素受體係與細胞外配體(諸如趨化激素)相互作用的完整膜蛋白，並介導對配體的細胞反應，例如，趨化性、細胞內鈣離子濃度增加等。因此，調節趨化激素受體功能(例如，干擾趨化激素受體-配體之相互作用)可抑制或減少趨化激素受體介導之反應，以及治療或預防趨化激素受體介導之病況或疾病。
不受限於任何特定理論，據信本文提供之化合物干擾CCR9與其配體CCL25之間的交互作用。例如，本發明之化合物作用為強效CCR9拮抗劑，且此拮抗性活性已進一步在動物的發炎測試中經證實，該發炎係CCR9的標誌性疾病狀態之一。本發明所設想之化合物包括但不限於本文提供之例示性化合物及其鹽。
例如，可用的化合物作用為強效CCR9拮抗劑，且此拮抗性活性已進一步在動物的發炎測試中經證實，該發炎係CCR9的標誌性疾病狀態之一。因此，本文提供之化合物可用於醫藥組成物及用於治療發炎性腸道疾病(例如，潰瘍性結腸炎及克隆氏病)的方法。
在一些實施例中，本文提供之CCR9小分子抑制劑可由式(I)或其鹽表示：
Figure 110109915-A0202-12-0031-7
其中X1、X2、X3、X4、X5係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、-CN、-NO2、-OR1a、-C(O)R1a、-CO2R1a、-O(CO)R1a、-OC(O)NR1aR2a、-SR1a、-SOR1a、-SO2R1a、-NR1aR2a、-NR1aC(O)R2a、-NR1aC(O)2R2a、-NR1a(CO)NR1aR2a、未經取代或經取代之C1-8烷基、未經取代或經取代之C2-8烯基、未經取代或經取代之C2-8炔基、未經取代或經取代之C6-10芳基、未經取代或經取代之5或6員雜芳基、及未經取代或經取代之4至7員雜環基，其限制條件為X1、X2、X3、X4、X5中之一者非為氫。
R1a及R2a係各獨立地選自由下列所組成之群組：氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基-C1-4烷基、芳基氧-C1-4烷基、C6-10芳基、5至10員雜芳基、及3至10員雜環、或其中R1a及R2a可與彼等所附接之(多個)原子一起形成經取代或未經取代之5、6、或7員環；
當X1、X2、X3、X4、或X5係經取代之C1-8烷基、經取代之C2-8烯基、及經取代之C2-8炔基時，其可具有1至3個獨立地選 自由下列所組成之群組的取代基：鹵素、-CN、=O、-OC(O)R1a、-OR1a、-C(O)R1a、-CONR1aR2a、-NR2aC(O)R1a、-CO2R1a、-NR1aR2a、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-NR1aSO2R2a、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜環基、及未經取代或經取代之雜芳基。較佳的經取代之C1-8烷基具有1至3個獨立地選自由下列所組成之群組：鹵素、-CN、=O、-OR1a、-C(O)R1a、-CONR1aR2a、-NR2aC(O)R1a、-CO2R1a、-NR1aR2a、-SO2R1a、未經取代或經取代之5或6員雜芳基及5或6員未經取代或經取代之雜環基。
當X1、X2、X3、X4、或X5係經取代之C6-10芳基、經取代之5或6員雜芳基及經取代之4至7員雜環時，其可具有1至3個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基：鹵素、-CN、-OR1a、=O、-OC(O)R1a、-CO2R1a、-C(O)R1a、-CONR1aR2a、-NR2aC(O)R1a、-NR1aR2a、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-NR1aSO2R2a、未經取代之C1-8烷基、及未經取代之C1-8鹵烷基。
當X1、X2、X3、X4、或X5係經取代之經取代之5或6員雜芳基、或經取代之5或6員雜芳基時，其較佳地係具有1至3個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基：鹵素、-OR1a、-C(O)R1a、-CONR1aR2a、-NR2aC(O)R1a、-NR1aR2a、-SO2R1a、未經取代或經取代之C1-8烷基、及未經取代或經取代之C1-8鹵烷基。
在式(I)之一個實施例中，X1、X2、X3、X4、及X5中之至少一者非為氫。
在式(I)之一實施例中，X1非為氫，且X2、X3、X4、及X5之至少2者係氫。較佳地，X2、X3、X4、及X5之至少3者係氫；更佳地，X2、X3、X4、及X5係氫。
在式(I)之一個實施例中，Y1、Y2、Y3、及Y4係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、-CN、-NO2、-OR3a、-C(O)R3a、-SR3a、-CF3、-SOR3a、-SO2R3a、及經取代或未經取代之C1-4烷基。
在式(I)之一個實施例中，R3a係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、未經取代之C1-8烷基、未經取代之C2-8烯基、未經取代之C2-8炔基、未經取代之C6-10芳基、及未經取代之5至10員雜芳基。
在式(I)之一個實施例中，L1係-C(O)-、-S-、-S(O)-、或-S(O)2-。在一個實施例中，L1較佳係-C(O)-。在式(I)之另一實施例中，L1較佳係-S-、-S(O)-、或-S(O)2-。
在式(I)之另一實施例中，當Z1係經取代之苯基或經取代或未經取代之5員雜芳基時，L1較佳係-S-、-S(O)-、或-S(O)2-。
在式(I)之一個實施例中，Z1代表經取代之苯基、未經取代或經取代之5或6員雜芳基、或經取代之4至7員雜環基。經合適取代之5或6員雜芳基可具有1至3個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基：鹵素、未經取代或經取代之C1-8烷基、未經取代或經取代之C2-8烯基、未經取代或經取代之C2-8炔基、=O、-CN、-NO2、-OR4a、-OC(O)R4a、-CO2R4a、-C(O)R4a、-CONR4aR5a、-NR4aC(O)R5a、- NR4aR5a、-SR4a、-SOR4a、-SO2R4a、-SO2NR4aR5a、-NR4aSO2R5a、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之5或6員雜芳基、及未經取代或經取代之4至7員雜環基。若存在，一個取代基較佳係位於環中雜原子中之一者的鄰位或係直接連接至環雜原子(亦即N-氧化物)之氧原子。
R4a及R5a係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、未經取代之C1-8烷基、未經取代之C2-8烯基、未經取代之C2-8炔基、未經取代之C6-10芳基、未經取代之5至10員雜芳基及未經取代之3至10員雜環。
在式(I)之一個實施例中，Z1表示經取代之苯基。在式(I)之任一者之一個實施例中，在基團Z1上之至少一個取代基係未經取代之C1-6烷基(特別是甲基)或C1-6鹵烷基(特別是-CF3)。
在式(I)之任一者之一個實施例中，Z1係以下殘基：
Figure 110109915-A0202-12-0034-8
在式(I)中任一者之一個實施例中，Z1係選自下列殘基中之一者：
Figure 110109915-A0202-12-0034-9
在式(I)之任一者之另一實施例中，Z1係選自下列殘基中之一者：
Figure 110109915-A0202-12-0035-10
在一些實施例中，本揭露之CCR9抑制劑(例如，CCR9小分子抑制劑)係由式(II)或其鹽表示：
Figure 110109915-A0202-12-0035-11
其中R1係選自由下列所組成之群組：經取代或未經取代之C2-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基、經取代或未經取代之C1-8烷胺基、及經取代或未經取代之C3-10雜環基；及
R2係H、F、Cl、或經取代或未經取代之C1-8烷氧基；或
R1及R2與彼等所附接之碳原子一起形成非芳族碳環或雜環；
R3係H、經取代或未經取代C1-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基、或鹵基；
R4係H或F；
R5係H、F、Cl、或-CH3；
R6係H、鹵基、-CN、-CO2Ra、-CONH2、-NH2、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基、或經取代或未經取代之C1-8胺基烷基；
Ra係H或經取代或未經取代之C1-8烷基；
其中R5及R6可一起形成碳環；
L係鍵、-CH2-、或-CH(CH3)-；
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、及A8之各者係獨立地選自由N、N-O、及-CR8-所組成之群組；其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、及A8中之至少一者及不多於兩者係N或N-O；
R8係各自獨立地選自由下列所組成之群組：H、鹵基、-CN、-OH、側氧基、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基、及-NR20R21、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、及經取代或未經取代之雜環基；及
R20及R21各自獨立地係H、或經取代或未經取代之C1-8烷基。
在式(II)之一些實施例中，A1或A2中之一者係N或N-O，且A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、及A8之其餘者係-CR8-，其中各R8係經獨立地選擇。
在一些實施例中，A2、A3、A4、A5中之二者係N或N-O，且A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、及A8之其餘者係-CR8-，其中各R8係經獨立地選擇。
在一些實施例中，式(II)之化合物或組成物係由式(III)之化合物或組成物或其鹽表示：
Figure 110109915-A0202-12-0037-12
其中R1係選自由下列所組成之群組：經取代或未經取代之C2-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基、經取代或未經取代之C1-8烷胺基、及經取代或未經取代之C3-10雜環基；
R2係H、F、Cl、或經取代或未經取代之C1-8烷氧基；或
R1及R2與彼等所附接之碳原子一起形成非芳族碳環或雜環；
R3係H、經取代或未經取代C1-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基、或鹵基；
R4係H或F；
R5係H、F、Cl、或-CH3；
R6係H、鹵基、-CN、-CO2Ra、-CONH2、-NH2、經取代或未經取代之C1-8胺基烷基、經取代或未經取代之C1-8烷基、或經取代或未經取代之C1-8烷氧基；
Ra係H或經取代或未經取代之C1-8烷基；
其中R5及R6可一起形成碳環；
L係鍵、-CH2-、或-CH(CH3)-；及
Z係選自由下列所組成之群組：
Figure 110109915-A0202-12-0038-13
及其N-氧化物；其中Z基團可係未經取代或經1至3個經獨立地選擇的R8取代基取代；
各R8係獨立地選自由下列所組成之群組：H、鹵基、-CN、-OH、側氧基、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基、及-NR20R21、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、及經取代或未經取代雜環基；及R20及R21各自獨立地係H、經取代或未經取代之C1-8烷基。
在式(III)之一些實施例中，Z係選自由下列所組成之群組：經取代或未經取代之喹啉基、經取代或未經取代之異喹啉基、經取代或未經取代之1,6-萘啶基、經取代或未經取代之
Figure 110109915-A0202-12-0038-96
啉基、經取代或未經取代之呔
Figure 110109915-A0202-12-0038-98
基、經取代或未經取代之喹唑啉基。
在一個實施例中，本文提供之式(II)之化合物或組成物係由式(IIIa)或式(IIIb)或其鹽表示：
Figure 110109915-A0202-12-0039-14
其中R1係選自由下列所組成之群組：經取代或未經取代之C2-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基、經取代或未經取代之C1-8烷胺基、及經取代或未經取代之C3-10雜環基；
R2係H、F、Cl、或經取代或未經取代之C1-8烷氧基；或
R1及R2與彼等所附接之碳原子一起形成非芳族碳環或雜環；
R3係H、經取代或未經取代C1-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基、或鹵基；
R4係H或F；
R5係H、F、Cl、或-CH3；
R6係H、鹵基、-CN、-CO2Ra、-CONH2、-NH2、經取代或未經取代之C1-8胺基烷基、經取代或未經取代之C1-8烷基、或經取代或未經取代之C1-8烷氧基；
Ra係H或經取代或未經取代之C1-8烷基；
或其中R5及R6與彼等所附接之碳原子一起形成碳環；
各R8係獨立選自由下列所組成之群組：H、鹵基、-CN、-OH、側氧基、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧 基、及-NR20R21、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、及經取代或未經取代雜環基；
R20及R21各自獨立地係H、或經取代或未經取代之C1-8烷基；及
n係0、1、2、或3。
在式(IIIa)或(IIIb)或其鹽之一個實施例中，R1係選自由下列所組成之群組：-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH3)2CH2CH3、-C(CH2CH2)CN、-C(OH)(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2CH(CH3)2、-OCF3、及N-
Figure 110109915-A0202-12-0040-95
啉基；R2係H、F、或Cl；或R1及R2可一起形成-OC(CH3)2CH2-或-C(CH3)2CH2CH2-；R3係H、-CH3、或-OCH3；R4係H或F；R5係H；R6係H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C3H7、-CH2F、-CHF2、-CF2CH3、-CF3、-CH2OCH3、-CH2OH、-CH2CN、-CN、或-CONH2；且各R8係獨立選自由下列所組成之群組：H、F、Cl、Br、-CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-N(CH3)2、及-CN。在一些情況下，R1係-C(CH3)3。
在式(IIIa)或式(IIIb)之其他實施例中，R2係H或F；R3係H；R4係H；且R6係-CH3、-CH2F、-CHF2、或-CF3。
在一個實施例中，式(IIIa)或式(IIIb)之化合物及組成物或其鹽係選自由下列所組成之群組：
Figure 110109915-A0202-12-0041-15
Figure 110109915-A0202-12-0042-16
在一些實施例中，本文提供之CCR9抑制劑(例如，CCR9小分子抑制劑化合物及組成物)係選自由下列所組成之群組：
Figure 110109915-A0202-12-0042-17
Figure 110109915-A0202-12-0043-18
Figure 110109915-A0202-12-0044-19
Figure 110109915-A0202-12-0045-20
Figure 110109915-A0202-12-0046-21
Figure 110109915-A0202-12-0047-22
Figure 110109915-A0202-12-0048-23
Figure 110109915-A0202-12-0049-24
Figure 110109915-A0202-12-0050-25
及其N-氧化物。
在一些實施例中，較佳的R1取代基如下。在式(II、III、IIIa、及IIIb)中，R1係選自由下列所組成之群組：經取代或未經取代之C2-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基、經取代或未經取 代之C1-8烷胺基、及經取代或未經取代之C3-10雜環基。當R1係經取代之烷基時，該烷基較佳係經鹵基或羥基取代。當R1係經取代之烷氧基時，該烷氧基較佳係經鹵基取代。較佳地，R1係未經取代之C2-8烷基(其包括C3-8環烷基、C2-8鹵烷基、C1-8羥烷基)、未經取代之C1-8烷氧基、C1-8鹵烷氧基、及C1-8烷胺基；更佳地係未經取代之C2-8烷基、C2-8鹵烷基、未經取代之C1-8烷氧基、及C1-8烷胺基；甚至更佳地係未經取代之C2-8烷基、未經取代之C1-8烷氧基、及N-
Figure 110109915-A0202-12-0051-101
啉基；又更佳地係未經取代之C2-8；且最佳地係三級丁基。
在一些實施例中，較佳的R6取代基如下。在式(II、III、IIIa、及IIIb)中，R6係H、鹵基、-CN、-CO2Ra、-CONH2、-NH2、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基、或經取代或未經取代之C1-8團。當R6係經取代之烷基時，該烷基較佳係經鹵基、羥基、烷氧基、或氰基取代。較佳地，R6係-CN、-CONH2、-NH2、未經取代之C1-8烷基、未經取代之C1-8鹵烷基、及未經取代之C1-8烷氧基；更佳地係未經取代之C1-8烷基、或未經取代之C1-8鹵烷基、甚至更佳地係未經取代之C1-8烷基；最佳係甲基。
在一個實施例中，CCR9小分子抑制劑係化合物1。
Figure 110109915-A0202-12-0052-26
在一個實施例中，CCR9小分子抑制劑係化合物2。
Figure 110109915-A0202-12-0052-27
在一個實施例中，CCR9小分子抑制劑係化合物3。
Figure 110109915-A0202-12-0052-28
在一個實施例中，CCR9小分子抑制劑係化合物4。
Figure 110109915-A0202-12-0053-29
本文提供之CCR9抑制劑化合物及用於製備此類化合物之方法的詳細說明係在例如下列者中發現：美國專利第6,939,885號、美國專利第8,916,601號、及美國專利申請案第2013/0267492號、第2013/0059893號、第2012/0245138號、第2012/0165303號、第2011/0021523號、第2010/0331302號、第2010/0227902號、第2010/0190762號、第2010/0152186號、第2010/0056509號、第2009/0163498號、及第2009/0005410號，其等之揭露係以全文引用方式併入本文中以用於所有目的。
本文提供之化合物可使用各種標準有機化學轉換來合成。本發明中廣泛用於合成目標化合物的某些一般反應類型係總結於實例中。具體而言，其中描述用於磺醯胺形成及氮雜芳基N-氧化物形成之通用程序並且例行地採用。
雖然不旨在窮舉，但是本文包括可用於製備本發明之化合物的代表性合成有機轉化。這些代表性轉化包括；標準官能團操縱；還原(諸如硝基至胺基)；官能基(包括醇及氮雜-芳基)之氧 化；經由IPSO或其他機制用於引入各種基團之芳基取代，其包括腈、甲基、及鹵素；保護基引入及移除；格任亞(Grignard)試劑的形成及與親電子劑的反應；金屬介導的交叉偶合包括但不限於Buckwald、Suzuki、及Sonigashira反應；鹵化及其他親電子芳族取代反應；偶氮鹽形成及這些物種的反應；醚化；導致雜芳基基團的環化縮合(cyclative condensation)、脫水、氧化、及還原；芳基金屬化(aryl metallation)及過渡金屬化(transmetallation)及隨後的芳基-金屬物種與親電子劑(諸如醯氯或溫勒伯醯胺(Weinreb amide))的反應；醯胺化；酯化；親核取代反應；烷基化；醯基化；磺醯胺形成；氯磺醯化；酯及相關的水解、及類似者。
本專利中所請求之某些分子可以不同的鏡像異構物及非鏡像異構物形式存在，且所有此等化合物之變異體係落入本發明之範疇內。
在隨後的合成描述中，一些前驅物係從商業來源獲得的。這些商業來源包括Aldrich Chemical Co.、Acros Organics、Ryan Scientific Incorporated、Oakwood Products Incorporated、Lancaster Chemicals、Sigma Chemical Co.、Lancaster Chemical Co.、TCI-America、Alfa Aesar、Davos Chemicals、及GFS Chemicals。
2.CCR9抑制劑的醫藥配方
在另一態樣中，本揭露提供調節CCR9活性之組成物或配方。一般而言，用於調節對象(諸如人類或動物)中的趨化激素受 體活性之組成物或配方將包含本文提供之化合物及醫藥上可接受的賦形劑或稀釋劑。
如本文中所使用，用語「組成物」旨在涵蓋包含特定量之特定成分的產物，以及任何直接或間接得自特定量之特定成分的組合之產物。所謂「醫藥上可接受之(pharmaceutically acceptable)」其意指載劑、稀釋劑或賦形劑必須與配方的其他成分相容，並且不會對其接受者有害。
用於投予本發明之化合物之醫藥組成物可方便地以單位劑型來呈現，並且可藉由醫藥所屬技術領域中眾所周知的任何方法來製備。所有方法包括使活性成分與構成一或多種輔助成分的載體締合的步驟。通常，藉由將活性成分與液體載劑或細分的固體載劑或兩者均勻且緊密地締合來製備醫藥組成物，且接著(若有需要)將產物成形為所欲配方。在醫藥組成物中，活性標的化合物的量足以對疾病的程序或病況產生所欲效果。
在一些實施例中，本揭露之CCR9抑制劑係具有結晶形式之醫藥化合物。CCR9抑制劑之此類結晶形式之非限制性實例係描述於例如美國專利第9,133,124號中，其係以全文引用方式併入本文中以用於所有目的。
含有活性成分之醫藥組成物可係適合於口服使用之形式，例如：錠劑、口含錠(troche/lozenge)、水性或油性懸浮劑、可分散粉末或顆粒、乳劑及自乳化(self-emulsification)(如於美國專利第6,451,399號中所述者)、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑。可根據所屬技 術領域中已知用於製造醫藥組成物的任何方法來製備意欲用於口服使用之組成物。此類組成物可含有一或多種選自甜味劑、調味劑、著色劑、及保存劑的藥劑，以提供醫藥上優質且美味的製劑。錠劑含有與其他適用於製造錠劑之無毒性的醫藥上可接受之賦形劑摻混之活性成分。這些賦形劑可係例如惰性稀釋劑(諸如纖維素、二氧化矽、氧化鋁、碳酸鈣、碳酸鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、磷酸鈣、或磷酸鈉)；造粒及崩散劑(例如，玉米澱粉、或藻酸)；黏合劑(例如，PVP、纖維素、PEG、澱粉、明膠、或阿拉伯膠)、及潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、硬脂酸、或滑石)。錠劑可未經包膜或其等可以腸衣包膜或以其他方式藉由已知技術來延遲在胃腸道中的崩解及吸收，從而在較長的期間內提供持續的作用。例如，可採用時間延遲材料諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。亦可藉由描述於美國專利第4,256,108號；第4,166,452號；及第4,265,874號中的技術來包膜以形成用於控制釋放之滲透性治療錠劑。
用於口服使用的配方亦可呈現為硬明膠膠囊，其中活性成分係與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，或作為軟明膠膠囊，其中活性成分係與水或油性介質(例如花生油、液體石蠟、或橄欖油)混合。額外地，可用非水可互溶成分(諸如油)來製備乳劑並且用界面活性劑(諸如單-甘油二酸酯、PEG酯、及類似者)來穩定。
水性懸浮劑含有與適合於製造水性懸浮劑之賦形劑摻混之活性材料。此類賦形劑係懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維 素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯-吡咯啶酮、黃蓍膠、及阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑可係天然磷脂(例如，卵磷脂)、或環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、或環氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物(例如，十七伸乙基氧基鯨蠟醇)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及已醣醇之部分酯的縮合產物(諸如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及已醣醇酐之部分酯的縮合產物(例如，聚乙烯山梨醇酐單油酸酯)。水性懸浮劑亦可含有一或多種防腐劑，例如乙基、或正丙基、對羥基苯甲酸酯、一或多種著色劑、一或多種調味劑、及一或多種甜味劑(諸如蔗糖或糖精)。
可藉由將活性成分懸浮於植物油(例如，花生油、橄欖油、芝麻油、或椰子油)中、或懸浮於礦物油(諸如液體石蠟)中來調配油性懸浮液。油性懸浮劑可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟、或鯨蠟醇。可添加諸如上文所述之彼等的甜味劑、及調味劑，以提供美味的口服製劑。這些組成物可藉由添加抗氧化劑(諸如抗壞血酸)來保存。
適用於藉由添加水來製備水性懸浮劑的可分散粉末或顆粒，可提供與分散劑或潤濕劑、懸浮劑、及一或多種防腐劑混合之活性成分。合適的分散劑或潤濕劑及懸浮劑由上文已提到的那些例示說明。亦可存在額外的賦形劑(例如甜味劑、調味劑、及著色劑)。
本發明之醫藥組成物亦可呈水乳劑中之油形式。油相可係植物油(例如橄欖油或花生油)、或礦物油(例如，液體石蠟)、或這些物質的混合物。合適的乳化劑可係天然膠(例如，阿拉伯膠或黃 蓍膠)、天然磷脂(例如，大豆、卵磷脂、及衍生自脂肪酸及已醣醇酐之酯或部分酯(例如山梨醇酐單油酸酯)、及該部分酯與環氧乙烷之縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)。乳劑亦可含有甜味劑及調味劑。
可用甜味劑(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、或蔗糖)來調配糖漿及酏劑。此類配方亦可含有緩和劑、防腐劑、調味劑、及著色劑。可與例如環糊精、PEG、及界面活性劑組合來製備口服溶液。
醫藥組成物可呈無菌注射用水性或油性懸浮劑之形式。此懸浮液可根據已知的技術使用以上已提及之合適分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌注射用製劑亦可係在非毒性之腸胃外可接受稀釋劑或溶劑中之無菌注射用溶液或懸浮劑，例如為1,3-丁二醇中之溶液。可採用之可接受的媒劑及溶劑係水、林格氏溶液(Ringer's solution)、及等滲性氯化鈉溶液。此外，習知使用無菌的軸油(axed oil)作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可採用任何溫和的不揮發油，包括合成的單甘油酯或雙甘油酯。此外，脂肪酸(諸如油酸)可用於可注射的製劑中。
本文所揭示之化合物亦可以栓劑的形式投予以用於藥物的直腸投予。這些組成物可藉由將藥物與合適的非刺激性賦形劑混合而製備，該等賦形劑在普通溫度下係固體但在直腸溫度下係液體且因此在直腸中熔化以釋放藥物。此類材料係可可脂及聚乙二醇。額外地，可藉由溶液或軟膏的手段經由眼部遞送來投予化合物。更進一步 地，可藉由離子電滲貼片及類似者的手段來達成標的化合物之經皮遞送。
對於局部使用，採用含有本發明之化合物的乳膏劑、軟膏、凝膠、溶液、或懸浮劑。如本文中所使用，局部施用亦意指包括使用口部洗滌劑及嗽口劑。
本發明之醫藥組成物及方法可進一步包含如本文所述之其他治療活性化合物，諸如施用於治療上述病理狀況者。
3.抗IL-23阻斷抗體
適用於治療發炎性腸道疾病(例如，克隆氏病及潰瘍性結腸炎)之抗IL-23抗體包括來自抑制IL-23與其配體中之任一者結合的任何所欲來源之抗體。抗IL-23R抗體結合IL-23受體或其片段。抗IL-23或抗IL-23R抗體可係人類抗體、小鼠抗體、大鼠抗體、工程抗體(諸如嵌合抗體)、人化抗體、及抗體(諸如Fab、Fv、scFv、Fab'、及F(ab')2片段)之抗原結合片段。
用於本文所述之方法或組成物中的抗IL-23抗體之非限制性實例包括：瑞莎珠單抗、古賽庫單抗(TREMFYA®)、優特克單抗、貝伐珠單抗、布拉奇單抗、密利珠單抗、蒂爾他昔單抗、或其生物相似物、生物改良物、或生物等效物。額外有用的抗IL-23抗體包括本文所述之抗IL-23抗體中任一者之生物等效物、生物相似物、及生物改良物。在一些實施例中，抗IL-23阻斷抗體係莎珠單抗(risankizumab)。在一些實施例中，抗IL-23阻斷抗體係古賽庫單抗 (guselkumab)。在一些實施例中，抗IL-23阻斷抗體係優特克單抗(ustekinumab)。在一些實施例中，抗IL-23阻斷抗體係貝伐珠單抗(briakinumab)。在一些實施例中，抗IL-23R阻斷抗體係布拉奇單抗(brazikumab)。在一些實施例中，抗IL-23阻斷抗體係密利珠單抗(mirikizumab)。在一些實施例中，抗IL-23阻斷抗體係蒂爾他昔單抗(tildrakizumab)。
在一些實施例中，本揭露之抗IL-23抗體係具有胺基酸序列之抗體，其與抗IL-23參考抗體(諸如莎珠單抗)或所屬技術領域中具有通常知識者已知之其他抗IL-23抗體具有至少70%、至少80%、至少90%、至少95%或更多之序列同一性。在一些實施例中，本揭露之抗IL-23R抗體係具有胺基酸序列之抗體，其與抗IL-23R參考抗體(諸如布拉奇單抗)或所屬技術領域中具有通常知識者已知之其他抗IL-23R抗體具有至少70%、至少80%、至少90%、至少95%或更多之序列同一性。在一些情況下，抗體變異體在參考抗體之某些胺基酸位置具有一或多個胺基酸取代、刪除(deletion)、及/或加入(addition)，但保留抗原結合活性。
所屬技術領域中具有通常知識者認知到，在比較窗或指定的序列區域上比較兩個最佳比對序列來判定「序列同一性百分比(percent of sequence identity)」，其中相較於參考序列(其不包含加入或刪除)，比較窗中之多肽序列的部分可包含加入或刪除(亦即間隙)以供兩個序列最佳比對。可藉由判定出現在兩個序列中之相同核酸鹼基或胺基酸殘基的位置數目以產生匹配的位置數目，然後將匹配的位 置數目除以比較窗中的位置總數目，並將結果乘以100以產出序列同一性百分比來計算百分比。可使用具有預設參數之BLAST或BLAST 2.0序列比較演算法、或藉由手動比對及目視檢查來測量序列同一性百分比。
可使用所屬技術領域中具有通常知識者所認知的各種標準方法來產生抗體、其片段、其變異體、及其衍生物。請參見，例如，Harlow,E.and Lane DP.Antibodies：A Laboratory Manual.Cold Spring Harbor：Cold Spring Harbor Laboratory Press,1988。可藉由遺傳工程來產生抗原結合片段(諸如Fab及F(ab')2片段)。用於產生嵌合單株抗體及進一步經工程改造之單株抗體的程序包括那些描述於Riechmann et al.,Nature,1988,332：323,Liu et al.,Proc.Nat.Acad.Sci.USA,1987,84：3439、Larrick et al.,Bio/Technology,1989,7：934、及Winter et al.,TIPS,1993,14：139者。用於產生人類或部分人類抗體之基因轉殖動物的產生及使用的技術之實例係描述於例如Davis et al.,2003,Production of human antibodies from transgenic mice in Lo,ed.Antibody Engineering Methods and Protocols,Humana Press,NJ：191-200。
4.抗IL-23抗體之醫藥配方
本文提供抗IL-23或抗IL-23R抗體的配方，其可穩定抗體、減少抗體聚集體的形成、延遲抗體的降解、及/或最小化抗體的免 疫原性。配方可包括抗氧化劑或螯合劑、至少一游離胺基酸、界面活性劑、非還原糖、及/或緩衝劑。
抗氧化劑或螯合劑可係檸檬酸鹽、乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二醇四乙酸(EGTA)、二巰丙醇、二伸乙三胺五乙酸、或N,N-雙(羧甲基)甘胺酸；較佳地係檸檬酸鹽或EDTA。游離胺基酸可係組胺酸、丙胺酸、精胺酸、甘胺酸、麩胺酸、或其組合。界面活性劑可係聚山梨醇酯20；聚山梨醇酯80；TRITON(三級辛基苯氧基聚乙氧基乙醇、非離子性清潔劑；十二基硫酸鈉(SDS)；月桂硫酸鈉；辛基醣苷鈉；月桂基-、肉豆蔻基-、亞麻基-、或硬脂基-磺基甜菜鹼；月桂基-、肉豆蔻基-、亞麻基-、或硬脂基-肌胺酸；亞麻基-、肉豆蔻基-、或鯨蠟基-甜菜鹼；月桂醯胺基丙基-、椰子醯胺基丙基-、亞麻醯胺基丙基-、肉豆蔻醯胺基丙基-、棕櫚醯胺基丙基-、或異硬脂醯胺基丙基-甜菜鹼(例如，月桂醯胺基丙基)；肉荳蔻醯基丙基-、棕櫚醯丙基-、或異硬脂醯胺基丙基-二甲胺；甲基椰子油醯基-牛磺酸鈉(sodium methyl cocoyl-taurate)、或甲基油基-牛磺酸二鈉(disodium methyl oleyl-taurate)；山梨醇單棕櫚酸酯；聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、及聚乙二醇與聚丙二醇之共聚物；較佳地係聚山梨醇酯80。
緩衝劑可係可將配方的pH調整至約5.0至約7.5、至約pH 5.5至約7.5、至約pH 6.0至約7.0、或至約6.3至約6.5之pH的緩衝劑。緩衝劑之非限制性實例包括乙酸鹽、琥珀酸鹽、葡萄糖、組胺酸、檸檬酸鹽、磷酸鹽、順丁烯二酸鹽、二甲基胂酸鹽(cacodylate)、2-[N-
Figure 110109915-A0202-12-0062-100
啉基]乙磺酸(MES)、雙(2-羥乙基)亞胺基參[羥甲基]甲烷(Bis- Tris)、N-[2-乙醯胺基]-2-亞胺基二乙酸(ADA)、甘胺醯甘胺酸及其他有機酸緩衝劑，較佳係組胺酸或檸檬酸。
在一些實施例中，抗IL-23或抗IL-23R抗體係呈凍乾配方，例如，乾燥形式。在一些情況下，凍乾配方包括抗體及一或多種賦形劑，諸如非還原糖、緩衝劑、游離胺基酸、及/或界面活性劑。
在一些情況下，凍乾配方含有至少約50mg、至少約60mg、至少約70mg、至少約80mg、至少約90mg、至少約100mg、至少約120mg、至少約140mg、至少約180mg、至少約200mg、至少約220mg、至少約240mg、至少約280mg、至少約300mg、至少約400mg、至少約500mg、至少約600mg、至少約700mg、至少約800mg、至少約900mg的抗體。在一些情況下，凍乾配方係以單次劑量儲存在一個小瓶中。
在一些實施例中，抗IL-23或抗IL-23R抗體係液體配方。此一配方可包括抗體、緩衝劑、非還原糖、及/或游離胺基酸。
存在於液體配方中的抗體量可係至少約25mg/ml至約200mg/ml抗IL-23抗體，例如，25mg/ml至約200mg/ml、25mg/ml至約150mg/ml、25mg/ml至約100mg/ml、50mg/ml至約200mg/ml、50mg/ml至約150mg/ml、50mg/ml至約100mg/ml、100mg/ml至約200mg/ml、或150mg/ml至約200mg/ml之抗體。
非還原糖可係但不限於甘露醇、山梨醇、蔗糖、海藻糖、棉子糖、水蘇糖、蜜三糖、葡聚醣、麥芽糖醇、乳糖醇、異麥芽酮糖(isomaltulose)、巴糖醇(palatinit)、及其組合。在一些實施例中， 非還原糖對抗IL-23抗體之比率係至少400：1(莫耳：莫耳)、至少400：1(莫耳：莫耳)、至少400：1(莫耳：莫耳)、至少600：1(莫耳：莫耳)、至少625：1(莫耳：莫耳)、至少650：1(莫耳：莫耳)、至少700：1(莫耳：莫耳)、至少750：1(莫耳：莫耳)、至少800：1(莫耳：莫耳)、至少1000：1(莫耳：莫耳)、至少1100：1(莫耳：莫耳)、至少1200：1(莫耳：莫耳)、至少1300：1(莫耳：莫耳)、至少1400：1(莫耳：莫耳)、至少1500：1(莫耳：莫耳)、至少1600：1(莫耳：莫耳)、至少1700：1(莫耳：莫耳)、至少1800：1(莫耳：莫耳)、至少1900：1(莫耳：莫耳)、或至少2000：1(莫耳：莫耳)。
C.組合療法之投予方法
在另一態樣中，本揭露提供一種用於治療IBD(例如，CD及UC)的組合療法。組合療法包括治療有效量之CCR9抑制劑及治療有效量之抗IL-23或抗IL-23R阻斷抗體。治療劑之組合可協同地地作用以實現各種病症之治療或預防。使用此方法，可使用各藥劑之較低劑量來達成治療療效，因此減少潛在的不良副作用。
用語「治療有效量(therapeutically effective amount)」意指會誘發細胞、組織、系統、或動物(諸如人類)之生物或醫學反應之標的化合物的量，其係研究者、獸醫師、醫師、或其他治療提供者正在尋求的。
取決於疾病狀態及對象之病況，本揭露之化合物、抗體、及配方可藉由口服、非經腸(例如，肌肉、腹膜內、靜脈內、ICV、扁囊內注射或輸注、皮下注射、或植入)、吸入、鼻、陰道、直腸、舌下、或局部途徑投予。此外，化合物及抗體可單獨或一起調配在含有習知的非毒性醫藥上可接受之載劑、佐劑、及媒劑之合適劑量單位配方中，用於各投予途徑。本揭露亦設想在長效配方(depot formulation)中投予本揭露之化合物及抗體。
在IBD(諸如克隆氏病及UC)之治療中，CCR9抑制劑的適當劑量位準通常會係在每天每公斤患者體重約0.001至100mg，其可以單次或多次劑量投予。較佳地，劑量位準將係每天約0.01至約50mg/kg；更佳地係每天約0.05至約10mg/kg。合適的劑量位準可係每天約0.01至50mg/kg、每天約0.05至10mg/kg、或每天約0.1至5mg/kg。在此範圍內，劑量可係每天0.005至0.05mg/kg、每天0.05至0.5mg/kg、每天0.5至5.0mg/kg、或每天5.0至50mg/kg。
針對口服投予，CCR9抑制劑較佳係以含有1.0至1000毫克活性成分的錠劑形式提供，特別是1.0mg、5.0mg、10.0mg、15.0mg、20.0mg、25.0mg、50.0mg、75.0mg、100.0mg、150.0mg、200.0mg、250.0mg、300.0mg、400.0mg、500.0mg、600.0mg、750.0mg、800.0mg、900.0mg、及1000.0mg活性成分，用於對待治療患者之劑量進行症狀調整。
CCR9抑制劑可以每天1至4次、較佳地係每天一次或兩次的方案投予。
在IBD(諸如克隆氏病及UC)的治療中，抗IL-23或抗IL-23R抗體的適當劑量位準提供有效量之抗體或其配方以誘導人類患者中IBD的緩解。在一些實施例中，抗IL-23或抗IL-23R抗體之治療有效量足以在誘導期結束時達到約5μg/ml至約60μg/ml的抗體之平均槽血清濃度，例如，在誘導期結束時達到約5μg/ml至約60μg/ml、約10μg/ml至約50μg/ml、約15μg/ml至約45μg/ml、約20μg/ml至約30μg/ml、約25μg/ml至約35μg/ml、或約30μg/ml至約60μg/ml的抗IL-23或抗IL-23R抗體之平均槽血清濃度。
可投予合適的抗體劑量為約0.1mg/kg、約0.3mg/kg、約0.5mg/kg、約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、或約10mg/kg。
在一些實施例中，總劑量之量係約6mg、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mg、約500mg、約525mg、約550mg、約575mg、約650mg或更多。在一些實施例中，藉由皮下注射以初始劑量約400mg投予抗體，以兩次200mg的皮下注射方式給予。在一些實施例中，在第2週及第4週投予抗體；若發生反應，則每四週投予400mg的抗體。
在某些實施例中，誘導期係達至少約2週、至少約3週、至少約4週、至少約5週、至少約6週、至少約7週、至少約8週、至少約9週、或至少約10週的治療。
在誘導期期間的治療方案可包括抗IL-23抗體或其配方的高劑量投予、頻繁投予、或高劑量及頻繁投予的組合。在誘導期期間的一些情況下，每天、每隔一天、每兩天、每三天、每週一次、每10天、每兩週一次、每三週一次、或每月一次投予一次劑量。
在一些實施例中，在治療開始時(第0天)提供一次誘導劑量，並且在治療開始後約兩週一次。誘導期期間可係六週。在其他實施例中，誘導期期間為六週，並且在前兩週期間投予複數個誘導劑量。在某些情況下，當人類患者患有重度IBD或對於抗IL-23療法無反應時，則誘導期的持續時間比患有輕度至中度IBD的患者長。
同樣地，在IBD治療中，抗IL-23抗體的適當劑量位準提供有效量之抗體或其配方以維持人類患者中IBD的緩解。因此，在治療的維持期期間，抗IL-23或抗IL-23R抗體之治療有效量足以在維持期期間達到約1μg/ml至約25μg/ml的抗IL-23或抗IL-23R抗體之平均穩態槽血清濃度，例如，在誘導期結束時達到約1μg/ml至約25μg/ml、約1μg/ml至約20μg/ml、約1μg/ml至約15μg/ml、約1μg/ml至約10μg/ml、約1μg/ml至約5μg/ml、約5μg/ml至約25μg/ml、約5μg/ml至約20μg/ml、約5μg/ml至約15μg/ml、約5μg/ml至約10μg/ml、約15μg/ml至約25μg/ml、約15μg/ml至約20μg/ml、約10μg/ml至約25μg/ml、約10μg/ml至約20μg/ml、約10 μg/ml至約15μg/ml、或約20μg/ml至約25μg/ml的抗IL-23或抗IL-23R抗體之平均穩態槽血清濃度。
可每週一次、每隔一週一次、每三週一次、每4週一次、每5週一次、每6週一次、每7週一次、每8週一次、每9週一次、或每10週一次投予維持劑量。在維持期期間的一些實施例中，投予相同劑量。在維持期期間之其他實施例中，在維持期投予一或多種不同劑量。額外地，取決於疾病過程，可增加給藥頻率。
抗IL-23或抗IL-23R抗體或其配方可藉由注射，例如，靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、動脈間注射、腹膜內注射、玻璃體內注射、及類似者投予。若配方呈固體或凍乾形式，則投予抗體之程序可包括將乾燥配方回溶成液體配方。在一些實施例中，抗體或其配方可以貼片、乳劑、氣溶膠、或栓劑方式局部投予。在其他實施例中，局部投予途徑包括經鼻、吸入式、或經皮投予。
然而，應理解，任何特定患者之具體劑量位準及劑量頻率可變化，並且將取決於各種因素，包括所採用之具體化合物的活性、該化合物之代謝穩定性及作用時間、年齡、體重、遺傳特性、總體健康、性別、飲食、投予模式及時間、排泄率、藥物組合、特定病況之嚴重性、及經受療法的宿主。
本文所述之CCR9抑制劑對本揭露之抗IL-23或抗IL-23R抗體的重量比率可變化，並且將取決於各成分之有效劑量。一般而言，將使用各者的有效劑量。因此，例如，其中CCR9抑制劑係與 抗IL-23抗體組合，該CCR9抑制劑對抗IL-23抗體之重量比率通常會在約1000：1至約1：1000，較佳地係約200：1至約1：200。
組合療法包括共投予CCR9抑制劑及抗IL-23抗體、序列投予CCR9抑制劑及抗IL-23抗體、投予含有CCR9抑制劑及抗IL-23抗體之組成物，或同時投予單獨的組成物以使一個組成物含有CCR9抑制劑而另一組成物含有抗IL-23抗體。
共投予包括在本發明之抗IL-23抗體的0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20、或24小時內投予本發明之CCR9抑制劑。共投予亦包括同時、大約同時(例如，在彼此的約1、5、10、15、20、或30分鐘內)、或以任何順序依序投予。再者，CCR9抑制劑及抗IL-23抗體可以每天投予一次、或每天二次、三次、或更多次，以提供較佳的每日劑量位準。
可在治療方案的誘導期或維持期投予組合療法。在誘導期中，可以有效量投予組合療法以誘導對療法之抗體的免疫耐受性、誘導臨床反應、及/或改善IBD的一或多個症狀。同樣地，若在維持期期間有一或多個IBD症狀回復，或若自疾病的緩解復發，則可投予患者對應於誘導期治療的量。在維持期期間，可以有效量投予組合療法以持續在誘導療法期間達成的反應及/或預防IBD的症狀回復或復發。
在一些實施例中，可將一或多種額外活性成分諸如消炎化合物(例如，柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、6-巰嘌呤、含消炎劑之5-胺基水楊酸)、非類固醇型消炎化合物、及類固醇型消炎化合物；通常投予以用於控制IBD之抗生 素(例如，環丙沙星(ciprofloxacin)及甲硝噠唑(metronidazole))；或另一種生物藥劑(例如，TNFα拮抗劑)與本文所揭示之組合療法一起投予。
D.套組
在一些態樣中，本文提供含有本文揭示之CCR9抑制劑及抗IL-23或抗IL-23R抗體之套組，該等套組可用於治療由胃腸道發炎所表徵之疾病或病症，諸如IBD，包括CD、UC、及未定型結腸炎。套組可含有含有CCR9抑制劑化合物(例如CCR9之小分子抑制劑)之醫藥組成物及含有抗IL-23或抗IL-23R抗體之醫藥組成物。在一些實施例中，CCR9抑制劑化合物係式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、或式(IIIb)之化合物。在一些實施例中，CCR9抑制劑化合物係化合物1。在一些實施例中，CCR9抑制劑化合物係化合物2。在一些實施例中，CCR9抑制劑化合物係化合物3。在一些實施例中，CCR9抑制劑化合物係化合物4。在一些情況下，套組包括書寫材料，例如，化合物、抗體或其醫藥組成物之使用說明。套組可包括但不限於用於執行本文所揭示之任何方法的指令的緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針、注射器、及藥品仿單(package insert)與用於執行本文揭示之任何方法的說明書。
IV.實例
提供下列實例以說明但非限制所請求之發明。
實例1：經吡羅昔康(piroxicam)促進的結腸炎MDR1a -/- 模型
缺乏功能性MDR1基因(亦稱為ABCB1、P-gp、或CD243)之FVB品系的小鼠發展出自發的發炎性腸道疾病。可藉由將藥物吡羅昔康添加至其等之食物而加速此疾病。帶有功能性MDR1基因的FVB小鼠對此疾病具有抗性。
在小鼠食物中包含吡羅昔康10天，並且在吡羅昔康餵食期間及之後對小鼠的健康進行監測達總共21天。在此時間期間所監測的症狀包括腹瀉的嚴重程度及體重的變化。
結腸發炎本身表現為結腸壁增稠及結腸本身縮短。因此，可經由結腸之重量對其長度之比率來評估疾病的嚴重性。
所用的小鼠係雌性6週大的VBMDR1a(+/+)及FVBMDR1a(-/-)。將小鼠體重(BW)正規化，在達到7週時將其飲食轉換成含吡羅昔康(piroxicam)的粉末狀食物共10天。監測BW及腹瀉評分達21天(包括10天的吡羅昔康餵食)。在第3天及撤藥時抽取血液以檢測槽化合物位準。在最終抽血時，藉由ELISA來定量大鼠IgG位準(抗IL23或同型匹配對照)。撤藥時，拍攝結腸並計算重量/長度比率。將來自各組之兩個結腸用甲醛固定以供未來的病理評估及疾病評分。將來自各組之其餘結腸分離以供浸潤性免疫細胞的流動式細胞測量術分析。
表1：第21天經吡羅昔康促進的結腸炎MDR1a-/-模型：抗IL-23+CCR9抑制劑組合。
Figure 110109915-A0202-12-0072-30
化合物1係以90mg/kg於10% Cremophor-EL中以SC、BID方式給藥，並且化合物2係以30mg/kg於1% HPMC以SC、QD的方式給藥。媒劑1係10% Cremophor-EL並以SC、BID方式投予。媒劑2係1% HPMC以SC、QD方式投予。以300μg/小鼠之QD/QOD方式給藥抗小鼠IL-23殖株G23-8(大鼠IgG1)；以300μg/小鼠之QD/QOD方式給藥同型匹配對照殖株HRPN(大鼠IgG1)。
從所有經化合物1及化合物2給藥的小鼠於槽中取出血液，並藉由液相層析法-質譜法聯用分析血漿來判定濃度。在給藥的第3天後取出槽血液(圖1)。組係指表I中所示之名稱。槽化合物1(左圖)及化合物2(右圖)位準達到或超過98%受體覆蓋率(虛線)所建立之最小濃度。
吡羅昔康反應中結腸W：L比率的差異(亦即慢性發炎的程度)可在野生型FVB小鼠(圖2；空心圓圈)與缺乏MDR1a基因之FVB小鼠(圖2；正方形)之間清楚觀察到。
圖3顯示經化合物1及抗IL-23組合療法治療的小鼠之W：L比率與經對照治療的小鼠相比顯著改善(p=0.0260，倒三角形)，但僅接受抗IL-23的小鼠沒有顯著改善(p=0.0931，三角形)。
圖4顯示經化合物2及抗IL-23組合療法治療的小鼠之W：L比率與經對照治療的小鼠相比顯著改善(p=0.0190，空心倒三角形)，但僅接受抗IL-23的小鼠沒有顯著改善(p=0.2571，空心三角形)。
化合物1及2與抗IL-23進行協同作用以改善結腸發炎，因為只有組合療法顯著改善了W：L比率。
儘管出於清楚瞭解之目的，已藉由說明及實例之方式詳細描述前述發明，但所屬技術領域中具有通常知識者將理解可在所附申請專利範圍之範疇內進行某些變化及修飾。此外，本文提供之各參考文獻係以全文引用方式併入本文中，其程度與各參考文獻分別以引用方式併入本文中之程度相同。
Figure 110109915-A0202-11-0003-1

Claims (28)

  1. 一種治療或減少哺乳動物中發炎性腸道疾病發展之方法，該方法包含投予合適量之CCR9抑制劑與抗IL-23或抗IL-23受體阻斷抗體，
    其中該CCR9趨化激素受體抑制劑係具有式(II)之化合物或其鹽：
    Figure 110109915-A0202-13-0001-31
    其中R1係選自由下列所組成之群組：經取代或未經取代之C2-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基、經取代或未經取代之C1-8烷胺基、及經取代或未經取代之C3-10雜環基；及
    R2係H、F、Cl、或經取代或未經取代之C1-8烷氧基；或
    R1及R2與彼等所附接之碳原子一起形成非芳族碳環或雜環；
    R3係H、經取代或未經取代C1-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基、或鹵基；
    R4係H或F；
    R5係H、F、Cl、或-CH3；
    R6係H、鹵基、-CN、-CO2Ra、-CONH2、-NH2、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基、或經取代或未經取代之C1-8胺基烷基；
    Ra係H或經取代或未經取代之C1-8烷基；
    其中R5及R6可一起形成碳環；
    L係鍵、-CH2-、或-CH(CH3)-；
    A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、及A8之各者係獨立地選自由N、N-O、及-CR8-所組成之群組；其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、及A8中之至少一者及不多於兩者係N或N-O；
    R8係各自獨立地選自由下列所組成之群組：H、鹵基、-CN、-OH、側氧基、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基、及-NR20R21、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、及經取代或未經取代之雜環基；及
    R20及R21各自獨立地係H、或經取代或未經取代之C1-8烷基。
  2. 如請求項1所述之方法，其中該發炎性腸道疾病係克隆氏病(CD)或潰瘍性結腸炎(UC)。
  3. 如請求項1至2中任一項所述之方法，其中該抗IL-23或該抗IL-23受體阻斷抗體係瑞莎珠單抗(risankizumab)、古賽庫單抗(guselkumab)、優特克單抗(ustekinumab)、貝伐珠單抗(briakinumab)、布拉奇單抗(brazikumab)、密利珠單抗(mirikizumab)、蒂爾他昔單抗(tildrakizumab)、或其生物相似物 (biosimilar)、生物改良物(biobetter)、或生物等效物(bioequivalent)。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之方法，其中該CCR9抑制劑及該抗IL-23或該抗IL-23受體阻斷抗體係以組合配方投予。
  5. 如請求項1至3中任一項所述之方法，其中該CCR9抑制劑及該抗IL-23或該抗IL-23受體阻斷抗體係依序投予。
  6. 如請求項5所述之方法，其中該CCR9抑制劑係在該抗IL-23或該抗IL-23受體阻斷抗體之前投予。
  7. 如請求項5所述之方法，其中該CCR9抑制劑係在投予該抗IL-23或該抗IL-23受體阻斷抗體之後投予。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之方法，其中A1或A2中之一者係N或N-O，且A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、及A8之其餘者係-CR8-，其中各R8係經獨立地選擇。
  9. 如請求項1至7中任一項所述之方法，其中A2、A3、A4、及A5中之二者係N或N-O，且A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、及A8之其餘者係-CR8-，其中各R8係經獨立地選擇。
  10. 如請求項1至9中任一項所述之方法，其中該抑制劑係具有式(III)之化合物或其鹽：
    Figure 110109915-A0202-13-0004-32
    其中R1係選自由下列所組成之群組：經取代或未經取代之C2-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基、經取代或未經取代之C1-8烷胺基、及經取代或未經取代之C3-10雜環基；
    R2係H、F、Cl、或經取代或未經取代之C1-8烷氧基；或
    R1及R2與彼等所附接之碳原子一起形成非芳族碳環或雜環；
    R3係H、經取代或未經取代C1-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基、或鹵基；
    R4係H或F；
    R5係H、F、Cl、或-CH3；
    R6係H、鹵基、-CN、-CO2Ra、-CONH2、-NH2、經取代或未經取代之C1-8胺基烷基、經取代或未經取代之C1-8烷基、或經取代或未經取代之C1-8烷氧基；
    Ra係H或經取代或未經取代之C1-8烷基；
    其中R5及R6可一起形成碳環；
    L係鍵、-CH2-、或-CH(CH3)-；及
    Z係選自由下列所組成之群組：
    Figure 110109915-A0202-13-0005-33
    及其N-氧化物；
    其中該Z基團可係未經取代或經1至3個經獨立地選擇的R8取代基取代；
    各R8係獨立地選自由下列所組成之群組：H、鹵基、-CN、-OH、側氧基、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基、及-NR20R21、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、及經取代或未經取代雜環基；及
    R20及R21各自獨立地係H、經取代或未經取代之C1-8烷基。
  11. 如請求項1至10中任一項所述之方法，其中該抑制劑係具有式(IIIa)或(IIIb)之化合物或其鹽：
    Figure 110109915-A0202-13-0005-34
    其中R1係選自由下列所組成之群組：經取代或未經取代之C2-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基、經取代或未經取代之C1-8烷胺基、及經取代或未經取代之C3-10雜環基；
    R2係H、F、Cl、或經取代或未經取代之C1-8烷氧基；或
    R1及R2與彼等所附接之碳原子一起形成非芳族碳環或雜環；
    R3係H、經取代或未經取代C1-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基、或鹵基；
    R4係H或F；
    R5係H、F、Cl、或-CH3；
    R6係H、鹵基、-CN、-CO2Ra、-CONH2、-NH2、經取代或未經取代之C1-8胺基烷基、經取代或未經取代之C1-8烷基、或經取代或未經取代之C1-8烷氧基；
    Ra係H或經取代或未經取代之C1-8烷基；
    或其中R5及R6與彼等所附接之碳原子一起形成碳環；
    各R8係獨立選自由下列所組成之群組：H、鹵基、-CN、-OH、側氧基、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基、及-NR20R21、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、及經取代或未經取代雜環基；
    R20及R21各自獨立地係H、或經取代或未經取代之C1-8烷基；及
    n係0、1、2、或3。
  12. 如請求項1至11中任一項所述之方法，其中
    R1係選自由下列所組成之群組：-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH3)2CH2CH3、-C(CH2CH2)CN、-C(OH)(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2CH(CH3)2、-OCF3、及N-
    Figure 110109915-A0202-13-0007-99
    啉基；
    R2係H、F、或Cl；或
    R1及R2可一起形成-OC(CH3)2CH2-或-C(CH3)2CH2CH2-；
    R3係H、-CH3、或-OCH3；
    R4係H或F；
    R5係H；
    R6係H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C3H7、-CH2F、-CHF2、-CF2CH3、-CF3、-CH2OCH3、-CH2OH、-CH2CN、-CN、或-CONH2；及
    各R8係獨立選自由下列所組成之群組：H、F、Cl、Br、-CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-N(CH3)2、及-CN。
  13. 如請求項1至12中任一項所述之方法，其中R1係-C(CH3)3。
  14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中R2係H或F；R3係H；R4係H；且R6係-CH3、-CH2F、-CHF2、或-CF3。
  15. 如請求項1所述之方法，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
    Figure 110109915-A0202-13-0008-35
    Figure 110109915-A0202-13-0009-36
  16. 如請求項1所述之方法，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
    Figure 110109915-A0202-13-0009-37
    Figure 110109915-A0202-13-0010-38
    Figure 110109915-A0202-13-0011-39
    Figure 110109915-A0202-13-0012-40
    Figure 110109915-A0202-13-0013-41
    Figure 110109915-A0202-13-0014-42
    Figure 110109915-A0202-13-0015-43
    Figure 110109915-A0202-13-0016-44
    Figure 110109915-A0202-13-0017-45
    其N-氧化物。
  17. 如請求項1所述之方法，其中該化合物係
    Figure 110109915-A0202-13-0017-46
    、
    Figure 110109915-A0202-13-0017-48
    、或其鹽。
  18. 一種用於治療或減少哺乳動物中發炎性腸道疾病發展之組成物，該組成物包含治療有效量之CCR9抑制劑、治療有效量之抗IL-23或抗IL-23受體阻斷抗體、及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
  19. 如請求項18所述之組成物，其中該抗IL-23阻斷抗體係英利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)、戈利木單抗(golimumab)、或其生物類似物、生物改良物、或生物等效物。
  20. 一種用於治療或減少哺乳動物中發炎性腸道疾病發展之套組，該套組包含治療有效量之CCR9抑制劑、及治療有效量之抗IL-23或抗IL-23受體阻斷抗體、與用於有效投予之說明。
  21. 一種治療或減少哺乳動物中發炎性腸道疾病發展之方法，其包含：投予合適量之CCR9趨化激素受體抑制劑與抗IL-23或抗IL-23受體阻斷抗體，其中該CCR9抑制劑係式(I)之化合物或其鹽：
    Figure 110109915-A0202-13-0018-49
    其中
    X1、X2、X3、X4、及X5係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、-CN、-NO2、-OR1a、-C(O)R1a、-CO2R1a、-O(CO)R1a、-OC(O)NR1aR2a、-SR1a、-SOR1a、-SO2R1a、-NR1aR2a、- NR1aC(O)R2a、-NR1aC(O)2R2a、-NR1a(CO)NR1aR2a、未經取代或經取代之C1-8烷基、未經取代或經取代之C2-8烯基、未經取代或經取代之C2-8炔基、未經取代或經取代之C6-10芳基、未經取代或經取代之5或6員雜芳基、及未經取代或經取代之4至7員雜環基，其限制條件為X1、X2、X3、X4、X5中之一者非為氫。
    R1a及R2a係各獨立地選自由下列所組成之群組：氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基-C1-4烷基、芳基氧-C1-4烷基、C6-10芳基、5至10員雜芳基、及3至10員雜環、或其中R1a及R2a可與彼等所附接之(多個)原子一起形成經取代或未經取代之5、6、或7員環；
    Y1、Y2、Y3、及Y4係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、-CN、-NO2、-OR3a、-C(O)R3a、-SR3a、-CF3、-SOR3a、-SO2R3a、及經取代或未經取代之C1-4烷基。
    R3a係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、未經取代之C1-8烷基、未經取代之C2-8烯基、未經取代之C2-8炔基、未經取代之C6-10芳基、及未經取代之5至10員雜芳基；
    L1係-C(O)-、-S-、-S(O)-、或-S(O)2-；及
    Z1係經取代之苯基或經取代或未經取代之5員雜芳基。
  22. 如請求項21所述之方法，其中該發炎性腸道疾病係克隆氏病(CD)或潰瘍性結腸炎(UC)。
  23. 如請求項21至22中任一項所述之方法，其中該抗IL-23或抗IL-23受體阻斷抗體係瑞莎珠單抗、古賽庫單抗、優特克單 抗、貝伐珠單抗、布拉奇單抗、密利珠單抗、蒂爾他昔單抗、或其生物相似物、生物改良物、或生物等效物。
  24. 如請求項21至23中任一項所述之方法，其中該CCR9抑制劑及該抗IL-23或抗IL-23受體阻斷抗體係以組合配方投予。
  25. 如請求項21至23中任一項所述之方法，其中該CCR9抑制劑及該抗IL-23或抗IL-23受體阻斷抗體係依序投予。
  26. 如請求項25所述之方法，其中該CCR9抑制劑係在該抗IL-23或該抗IL-23受體阻斷抗體之前投予。
  27. 如請求項25所述之方法，其中該CCR9抑制劑係在投予該抗IL-23或該抗IL-23受體阻斷抗體之後投予。
  28. 如請求項21至27中任一項所述之方法，其中該CCR9抑制劑係
    Figure 110109915-A0202-13-0020-51
    、
    Figure 110109915-A0202-13-0020-54
    、或其鹽。
TW110109915A 2020-03-31 2021-03-19 使用ｃｃｒ９抑制劑及抗ｉｌ-２３阻斷抗體治療發炎性腸道疾病的組成物及方法 TWI904146B (zh)

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