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TW202200579A - 作為jak抑制劑的三並雜環類化合物及其應用 - Google Patents

作為jak抑制劑的三並雜環類化合物及其應用 Download PDF

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TW202200579A
TW202200579A TW110118938A TW110118938A TW202200579A TW 202200579 A TW202200579 A TW 202200579A TW 110118938 A TW110118938 A TW 110118938A TW 110118938 A TW110118938 A TW 110118938A TW 202200579 A TW202200579 A TW 202200579A
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李文龍
韋昌青
文遠 錢
胡國平
健 黎
曙輝 陳
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大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司
大陸商南京明德新藥研發有限公司
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Abstract

一種作為JAK抑制劑的三並雜環類化合物，以及在製備治療JAK1或/和JAK2相關疾病的藥物中的應用。具體關於式（Ⅰ’）所示化合物或其藥學上可接受的鹽。

Description

作為JAK抑制劑的三並雜環類化合物及其應用
本發明要求於2020年6月4日向中國國家智慧財產權局提交的第202010501267.4號中國專利申請以及於2020年11月27日向中國國家智慧財產權局提交的PCT/CN2020/132426國際申請的優先權和權益，所述發明公開的內容通過援引整體併入本文中。
本發明關於作為JAK抑制劑的三並雜環類化合物，以及在製備治療JAK1或/和JAK2相關疾病的藥物中的應用。具體關於式（Ⅰ’）所示化合物或其藥學上可接受的鹽。
Janus激酶（JAKs）是一種胞質酪胺酸激酶，可傳遞細胞因子訊號，從膜受體到STAT轉錄因子。JAK家庭包含四個成員，JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK-STAT傳遞路徑將來自多種細胞因子，生長因子和激素的細胞外訊號傳導到細胞核，並且負責數千個蛋白質編碼基因的表現。JAK-STAT細胞內訊號轉導服務於干擾素、大多數介白素、以及多種細胞因子和內分泌因子，如EPO、TPO、GH、OSM、LIF、CNTF、GM-CSF和PRL（Vainchenker W.E T al. (2008)）。
JAK-1、JAK-2和TYK-2在人體各組織細胞中均有表現，JAK-3主要表現於各造血組織細胞中，主要存在於骨髓細胞、胸腺細胞、NK細胞及活化的B淋巴細胞、T淋巴細胞中。JAK1已成為免疫、炎症和癌症等疾病領域的新型靶點。人體中的JAK2基因上的一個鹼基突變JAK2V617F，其與骨髓增生性疾病中的原發性多血症(PV)、原發性血小板增多症(ET)、特發性骨髓纖維化(IMF)、慢性骨髓性白血病(CML)等的發生密切相關。JAK3或γc突變都可導致嚴重複合型免疫缺乏症。JAK3活性異常表現為T細胞和NK細胞大量減少、B細胞功能喪失，嚴重影響免疫系統等的正常生物學功能。基於其功能特點和特殊的組織分佈，JAK3已成為針對免疫系統相關疾病極具吸引力的藥物靶點。在小鼠中，TYK2功能缺失會引起多種細胞因子受體的訊號傳遞路徑發生缺陷，進而導致病毒感染、抗菌免疫功能下降並增加了肺部感染的可能性等（John J.O’Shea, 2004, Nature Reviews Drug Discovery 3, 555-564）。不同的JAK家族成員選擇性地結合在不同的細胞因子受體上，賦予訊號傳導特異性，從而發揮不同的生理學作用，這種選擇性的作用方式使得JAK抑制劑可以相對特異性地應用於疾病治療。如IL-2或IL-4受體連同共同的γ鏈與JAK1和JAK3結合，而具有相同β鏈的I型受體與JAK2結合。使用gp130（糖蛋白130）的I型受體和由異二聚體細胞因子活化的I型受體優先結合JAK1/2和TYK2。由類似激素的細胞因子活化的I型受體結合並活化JAK2激酶。干擾素的II型受體結合JAK1和TYK2，而IL-10細胞因子家族的受體與JAK1/2和TYK2結合。上述細胞因子及其受體與JAK家族成員的各種特異結合引發不同的生理學作用，為不同疾病的治療提供可能。將JAK1與其它JAKs異二聚化以轉導細胞因子驅動的促炎訊號傳導。因此，預期抑制JAK1和/或其它JAK對於一系列發炎性疾病和其它由JAK介導的訊號轉導驅動的疾病是具有治療益處的（Daniella M. Schwartz, 2017, Nature Reviews Drug Discovery 16, 843-862。）
一方面，本發明提供了式（Ⅰ’）化合物或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image001
其中， m為1、2、3、4或5； n為1、2、3或4； 每一個R1 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 烷基S-、NH2 、C1-8 烷基NH-、(C1-8 烷基)2 N-、-COOH或-C(O)OC1-8 烷基，其中所述C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 烷基S-、C1-8 烷基NH-、(C1-8 烷基)2 N-或-C(O)OC1-8 烷基分別獨立地任選被1、2、3或4個Ra 取代； 每一個R2 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、NH2 、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 烷基S-、C1-8 烷基NH-、(C1-8 烷基)2 N-或C3-12 環烷基； 每一個Ra 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CN或NH2 。
在本發明的一些實施方案中，m為1、2或3。在一些實施方案中，m為1或2。在一些實施方案中，m為1。
在本發明的一些實施方案中，n為1、2或3。在一些實施方案中，n為1或2。在一些實施方案中，n為1。
在本發明的一些實施方案中，m和n同時為1。
在本發明的一些實施方案中，結構片段
Figure 02_image004
為
Figure 02_image006
。在一些實施方案中，上述結構片段為
Figure 02_image008
。
在本發明的一些實施方案中，結構片段
Figure 02_image010
為
Figure 02_image012
。在一些實施方案中，上述結構片段為
Figure 02_image014
。
在本發明的一些實施方案中，上述每一個R1 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基S-、NH2 、C1-6 烷基NH-、(C1-6 烷基)2 N-、-COOH或-C(O)OC1-6 烷基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基S-、C1-6 烷基NH-、(C1-6 烷基)2 N-或-C(O)OC1-6 烷基分別獨立地任選被1、2、3或4個Ra 取代。
在本發明的一些實施方案中，上述每一個R1 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基S-、NH2 、C1-6 烷基NH-或(C1-6 烷基)2 N-，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基S-、C1-6 烷基NH-或(C1-6 烷基)2 N-分別獨立地任選被1、2、3或4個Ra 取代。
在本發明的一些實施方案中，上述每一個R1 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷基S-、NH2 、C1-3 烷基NH-、(C1-3 烷基)2 N-、-COOH或-C(O)OC1-3 烷基，其中所述C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷基S-、C1-3 烷基NH-、(C1-3 烷基)2 N-或-C(O)OC1-3 烷基分別獨立地任選被1、2、3或4個Ra 取代。
在本發明的一些實施方案中，上述每一個R1 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷基S-、NH2 、C1-3 烷基NH-或(C1-3 烷基)2 N-，其中所述C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷基S-、C1-3 烷基NH-或(C1-3 烷基)2 N-分別獨立地任選被1、2、3或4個Ra 取代。
在本發明的一些實施方案中，上述每一個R1 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷基S-或C1-3 烷基NH-，其中所述C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷基S-或C1-3 烷基NH-分別獨立地任選被1、2、3或4個Ra 取代。
在本發明的一些實施方案中，上述每一個R1 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、C1-3 烷基或C1-3 烷氧基，其中所述C1-3 烷基或C1-3 烷氧基分別獨立地任選被1、2、3或4個Ra 取代。
在本發明的一些實施方案中，上述每一個R2 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、NH2 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基S-、C1-6 烷基NH-、(C1-6 烷基)2 N-或C3-10 環烷基。
在本發明的一些實施方案中，上述每一個R2 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、NH2 、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷基S-、C1-3 烷基NH-、(C1-3 烷基)2 N-或C3-6 環烷基。
在本發明的一些實施方案中，上述每一個R2 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、NH2 、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷基S-或C1-3 烷基NH-。
在一些實施方案中，上述每一個R2 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN或NH2 。
在本發明的一些實施方案中，上述每一個R2 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I或CN。
在本發明的一些實施方案中，上述每一個Ra 分別獨立地為F、Cl、Br、I或OH。
在本發明的一些實施方案中，上述式（Ⅰ’）化合物或其藥學上可接受的鹽為式（Ⅰ）化合物或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image016
，其中， R1 為H、F、Cl、Br、I、CN、C1-3 烷基或C1-3 烷氧基，其中所述C1-3 烷基和C1-3 烷氧基分別獨立地任選被1、2、3或4個Ra 取代； R2 為H、F、Cl、Br、I或CN； 每一個Ra 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I或OH。
在本發明的一些實施方案中，上述每一個R1 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、-CH3 、-CH2 CH3 或-OCH3 ，其中所述-CH3 、-CH2 CH3 和-OCH3 分別獨立地任選被1、2、3或4個Ra 取代，其他變數如本發明所定義。
在本發明的一些實施方案中，上述每一個R1 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、-CH3 、-CH2 CH3 或-OCH3 ，其中所述-CH3 、-CH2 CH3 和-OCH3 分別獨立地任選被1、2或3個Ra 取代，其他變數如本發明所定義。
在本發明的一些實施方案中，上述每一個R1 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、-CH3 、-CH2 CH3 或-OCH3 ，其中所述-CH3 或-CH2 CH3 分別獨立地任選被1、2或3個Ra 取代，其他變數如本發明所定義。
在本發明的一些實施方案中，上述每一個Ra 分別獨立地為F、Cl、Br、I或OH，其他變數如本發明所定義。
在本發明的一些實施方案中，上述每一個Ra 分別獨立地為F或OH，其他變數如本發明所定義。
在本發明的一些實施方案中，上述每一個R1 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、-CH3 、-CH2 CH3 或-OCH3 ，其中所述-CH3 或-CH2 CH3 分別獨立地任選的被1、2或3個F或OH取代，其他變數如本發明所定義。
在本發明的一些實施方案中，上述每一個R1 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、-CH3 、-CF3 、-CH2 CH3 、-CH(OH)CH3 或-OCH3 ，其他變數如本發明所定義。
在本發明的一些實施方案中，上述每一個R1 分別獨立地為H、CN、-CH3 、-CF3 、-CH(OH)CH3 或-OCH3 ，其他變數如本發明所定義。
在本發明的一些實施方案中，上述每一個R1 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、-CH3 、-CF3 、-CH2 CH3 或-OCH3 ，其他變數如本發明所定義。
在本發明的一些實施方案中，上述每一個R1 分別獨立地為H、CN、-CH3 、-CF3 、-CH2 CH3 或-OCH3 ，其他變數如本發明所定義。
在本發明的一些實施方案中，上述每一個R2 分別獨立地為F、Cl、Br、I或CN，其他變數如本發明所定義。
在本發明的一些實施方案中，上述每一個R2 分別獨立地為CN，其他變數如本發明所定義。
在本發明還有一些實施方案是由上述各變數任意組合而來。 在本發明的一些實施方案中，上述式（Ⅰ’）化合物或其藥學上可接受的鹽為式（Ⅰ’-A）或式（Ⅰ’-B）化合物或其藥學上可接受的鹽:
Figure 02_image018
Figure 02_image020
其中，R1 、R2 、m或n如本發明所定義。
在本發明的一些實施方案中，上述式（Ⅰ）化合物或其藥學上可接受的鹽為式（Ⅰ-A）或式（Ⅰ-B）化合物或其藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image022
Figure 02_image024
其中，R1 或R2 如本發明所定義。
在本發明的一些實施方案中，上述式（Ⅰ’）或式（Ⅰ）化合物或其藥學上可接受的鹽，其化合物結構為式（Ⅰ-1）的結構
Figure 02_image026
， 其中，R1 如本發明所定義。
在本發明的一些實施方案中，上述式（Ⅰ-1）化合物或其藥學上可接受的鹽為式（Ⅰ-1-A）或式（Ⅰ-1-B）化合物或其藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image028
Figure 02_image030
其中，R1 如本發明所定義。
另一方面，本發明還提供了下式化合物或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image032
Figure 02_image034
Figure 02_image036
Figure 02_image038
Figure 02_image040
或
Figure 02_image042
。
在本發明的一些實施方案中，上述化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自
Figure 02_image044
Figure 02_image046
Figure 02_image048
Figure 02_image050
Figure 02_image052
Figure 02_image054
Figure 02_image056
Figure 02_image058
Figure 02_image060
Figure 02_image062
Figure 02_image064
或
Figure 02_image066
或其藥學上可接受的鹽。
又一方面，本發明還提供了藥物組合物，其包含本發明的上述化合物或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，本發明的藥物組合物還包括藥學上可接受的輔料。
又一方面，本發明還提供了上述化合物或其藥學上可接受的鹽在製備治療JAK1和/或JAK2相關疾病的藥物中的應用。
又一方面，本發明還提供了上述化合物或其藥學上可接受的鹽在治療JAK1和/或JAK2相關疾病的藥物中的應用。
又一方面，本發明還提供了用於治療JAK1和/或JAK2相關疾病的上述化合物或其藥學上可接受的鹽。
又一方面，本發明還提供了治療JAK1和/或JAK2相關疾病的方法，包括對需要該治療的哺乳動物，優選人，給予治療有效量的上述化合物或其藥學上可接受的鹽或其藥物組合物。
本發明中，上述JAK1和/或JAK2相關疾病選自發炎性疾病（例如關節炎）等。
本發明的化合物在激酶4個亞型JAK1、JAK2、JAk3和TYK2的體外活性測試中展現了對JAK1和/或JAK2的良好的選擇性抑制；在小鼠中都有良好的口服生物利用度，較高的暴露量，有利於產生良好的體內藥效。
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
本發明中的結構單元或者基團中的虛線(
Figure 02_image068
)表示共價鍵。
當一個取代基的鍵交叉連接到一個環上的兩個原子時，這種取代基可以與這個環上的任意原子相鍵結。例如，結構單元
Figure 02_image006
表示其可在所有環的任意一個位置發生取代，具體包括但不限於
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
或
Figure 02_image079
。
這裡所採用的術語「藥學上可接受的」，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
術語「藥學上可接受的鹽」是指本發明化合物的鹽，由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的官能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機胺或鎂鹽或類似的鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括無機酸鹽，所述無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氫根，磷酸、磷酸一氫根、磷酸二氫根、硫酸、硫酸氫根、氫碘酸、亞磷酸等；以及有機酸鹽，所述有機酸包括如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸等類似的酸；還包括胺基酸（如精胺酸等）的鹽，以及如葡糖醛酸等有機酸的鹽。本發明的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能團，從而可以被轉換成任一鹼或酸加成鹽。
本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情況下，這樣的鹽的製備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構物形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構物、(-)-和(+)-鏡像異構物、(R )-和(S )-鏡像異構物、非鏡像異構物、(D )-異構物、(L )-異構物，及其外消旋混合物和其他混合物，例如鏡像異構物或非鏡像異構物富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構物以及它們的混合物，均包括在本發明的範圍之內。例如，本領域技術人員能夠理解，本發明的式（Ⅰ’）化合物包括但不限於式（Ⅰ’-A）或式（Ⅰ’-B）化合物及其它們任意比例形成的混合物，本發明的式（Ⅰ）化合物包括但不限於式（Ⅰ-A）或式（Ⅰ-B）化合物及其它們任意比例形成的混合物，本發明的式（Ⅰ-1）化合物包括但不限於式（Ⅰ-1-A）或式（Ⅰ-1-B）化合物及其它們任意比例形成的混合物等。
除非另有說明，術語「鏡像異構物」或者「光學異構物」是指互為鏡像關係的立體異構物。
除非另有說明，術語「順反異構物」或者「幾何異構物」係由因雙鍵或者成環碳原子單鍵不能自由旋轉而引起。
除非另有說明，術語「非鏡像異構物」是指分子具有兩個或多個立體中心，並且分子間為非鏡像的關係的立體異構物。
除非另有說明，「(+)」表示右旋，「(-)」表示左旋，「(±)」表示外消旋。
除非另有說明，用楔形實線鍵（
Figure 02_image081
）和楔形虛線鍵（
Figure 02_image083
）表示一個立體中心的絕對構型，用直形實線鍵（
Figure 02_image085
）和直形虛線鍵（
Figure 02_image087
）表示立體中心的相對構型，用波浪線（
Figure 02_image089
）表示楔形實線鍵（
Figure 02_image081
）或楔形虛線鍵（
Figure 02_image083
），或用波浪線（
Figure 02_image089
）表示直形實線鍵（
Figure 02_image085
）和直形虛線鍵（
Figure 02_image087
）。
除非另有說明，當化合物中存在雙鍵結構，如碳碳雙鍵、碳氮雙鍵和氮氮雙鍵，且雙鍵上的各個原子均連接有兩個不同的取代基時 (包含氮原子的雙鍵中，氮原子上的一對孤對電子視為其連接的一個取代基)，如果該化合物中雙鍵上的原子與其取代基之間用波浪線（
Figure 02_image089
）連接，則表示該化合物的(Z )型異構物、(E )型異構物或兩種異構物的混合物。例如下式(A)表示該化合物以式(A-1)或式(A-2)的單一異構物形式存在或以式(A-1)和式(A-2)兩種異構物的混合物形式存在；下式(B)表示該化合物以式(B-1)或式(B-2)的單一異構物形式存在或以式(B-1)和式(B-2)兩種異構物的混合物形式存在。下式(C)表示該化合物以式(C-1)或式(C-2)的單一異構物形式存在或以式(C-1)和式(C-2)兩種異構物的混合物形式存在。
Figure 02_image091
(A)
Figure 02_image093
(A-1)
Figure 02_image095
(A-2)
Figure 02_image097
(B)
Figure 02_image099
(B-1)
Figure 02_image101
(B-2)
Figure 02_image103
(C)
Figure 02_image105
(C-1)
Figure 02_image107
(C-2)
除非另有說明，術語「互變異構物」或「互變異構物形式」是指在室溫下，不同官能團異構物處於動態平衡，並能很快的相互轉化。若互變異構物是可能的(如在溶液中)，則可以達到互變異構物的化學平衡。例如，質子互變異構物 (proton tautomer)(也稱質子轉移互變異構物(prototropic tautomer))包括通過質子遷移來進行的互相轉化，如酮-烯醇互變異構和亞胺-烯胺互變異構。價互變異構(valence tautomer)包括一些鍵結電子的重組來進行的相互轉化。其中酮-烯醇互變異構的具體實例是戊烷-2,4-二酮與4-羥基戊-3-烯-2-酮兩個互變異構物之間的互變。
除非另有說明，術語「富含一種異構物」、「異構物富集」、「富含一種鏡像異構物」或者「鏡像異構物富集」指其中一種異構物或鏡像異構物的含量小於100%，並且，該異構物或鏡像異構物的含量大於等於60%，或者大於等於70%，或者大於等於80%，或者大於等於90%，或者大於等於95%，或者大於等於96%，或者大於等於97%，或者大於等於98%，或者大於等於99%，或者大於等於99.5%，或者大於等於99.6%，或者大於等於99.7%，或者大於等於99.8%，或者大於等於99.9%。
除非另有說明，術語「異構物過量」或「鏡像異構物過量」指兩種異構物或兩種鏡像異構物相對百分數之間的差值。例如，其中一種異構物或鏡像異構物的含量為90%，另一種異構物或鏡像異構物的含量為10%，則異構物或鏡像異構物過量（ee值）為80%。
可以通過的不對稱合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R )-和(S )-異構物以及D 和L 異構物。如果想得到本發明某化合物的一種鏡像異構物，可以通過不對稱合成或者具有手性輔助劑的衍生作用來製備，其中將所得非鏡像異構混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需鏡像異構物。或者，當分子中含有鹼性官能團（如胺基）或酸性官能團（如羧基）時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非鏡像異構物的鹽，然後通過本領域所公知的常規方法進行非鏡像異構物拆分，然後回收得到純的鏡像異構物。此外，鏡像異構物和非鏡像異構物的分離通常是通過使用色層分析法完成的，所述色層分析法採用手性固定相，並任選地與化學衍生法相結合（例如由胺生成氨基甲酸鹽）。
本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚（3 H），碘-125（125 I）或C-14（14 C）。又例如，可用重氫取代氫形成氘代藥物，氘與碳構成的鍵比普通氫與碳構成的鍵更堅固，相比於未氘化藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的範圍之內。
「任選」或「任選地」指的是隨後描述的事件或狀況可能但不是必需出現的，並且該描述包括其中所述事件或狀況發生的情況以及所述事件或狀況不發生的情況。
術語「被取代的」是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，可以包括重氫和氫的變體，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為氧（即=O）時，意味著兩個氫原子被取代。氧取代不會發生在芳香基上。術語「任選被取代的」是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
當任何變數（例如R）在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R所取代，則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
當一個連接基團的數量為0時，比如-(CRR)0 -，表示該連接基團為單鍵。
當其中一個變數選自單鍵時，表示其連接的兩個基團直接相連，比如A-L-Z中L代表單鍵時表示該結構實際上是A-Z。
當一個取代基為空缺時，表示該取代基是不存在的，比如A-X中X為空缺時表示該結構實際上是A。當所列舉的取代基中沒有指明其通過哪一個原子連接到被取代的基團上時，這種取代基可以通過其任何原子相鍵結，例如，吡啶基作為取代基可以通過吡啶環上任意一個碳原子連接到被取代的基團上。
術語「烷基」是指通式為Cn H2n+1 的烴基。該烷基可以是直鏈或支鏈的。例如，術語「C1-6 烷基」指含有1至6個碳原子的烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等）。類似地，烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基磺醯基和烷硫基的烷基部分（即烷基）具有上述相同定義。
除非另有規定，術語「C1-3 烷基」用於表示直鏈或支鏈的由1至3個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C1-3 烷基包括C1-2 和C2-3 烷基等；其可以是一價（如甲基）、二價（如亞甲基）或者多價（如次甲基）。C1-3 烷基的實例包括但不限於甲基(Me)、乙基 (Et)、丙基(包括n -丙基和異丙基)等。
術語「烷氧基」指「烷基-O-」。除非另有規定，術語「C1-3 烷氧基」表示通過一個氧原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至3個碳原子的烷基基團。所述C1-3 烷氧基包括C1-2 、C2-3 、C3 和C2 烷氧基等。C1-3 烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基 (包括正丙氧基和異丙氧基)等。
除非另有規定，Cn-n+m 或Cn -Cn+m 包括n至n+m個碳的任何一種具體情況，例如C1-12 包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C9 、C10 、C11 、和C12 ，也包括n至n+m中的任何一個範圍，例如C1-12 包括C1-3 、C1-6 、C1-9 、C3-6 、C3-9 、C3-12 、C6-9 、C6-12 、和C9-12 等；例如「C1-6 」是指該基團可具有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子。同理，n元至n+m元表示環上原子數為n至n+m個，例如3-12元環包括3元環、4元環、5元環、6元環、7元環、8元環、9元環、10元環、11元環、和12元環，也包括n至n+m中的任何一個範圍，例如3-12元環包括3-6元環、3-9元環、5-6元環、5-7元環、6-7元環、6-8元環、和6-10元環等。
術語「環烷基」指完全飽和的並且可以以呈單環、橋環或螺環存在的碳環。除非另有指示，該碳環通常為3至10元環。環烷基非限制性實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、降莰基（雙環[2.2.1]庚基）、雙環[2.2.2]辛基、金剛烷基等。
術語「芳基」是指具有共軛的π電子體系的全碳單環或稠合多環的芳香環基團。例如，芳基可以具有6-20個碳原子，6-14個碳原子或6-12個碳原子。芳基的非限制性實例包括但不限於苯基、萘基、蒽基和1,2,3,4-四氫化萘等。
術語「離去基團」是指可以被另一種官能團或原子通過取代反應（例如親核取代反應）所取代的官能團或原子。例如，代表性的離去基團包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、對溴苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯等；醯氧基，如乙醯氧基、三氟乙醯氧基等等。
術語「保護基」包括但不限於「胺基保護基」、「羥基保護基」或「巰基保護基」。術語「胺基保護基」是指適合用於阻止胺基氮位上副反應的保護基團。代表性的胺基保護基包括但不限於：甲醯基；醯基，例如鏈烷醯基（如乙醯基、三氯乙醯基或三氟乙醯基）；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苯甲基（Bn）、三苯甲基(Tr)、1,1-二-（4'-甲氧基苯基）甲基；甲矽烷基，如三甲基矽基（TMS）和叔丁基二甲基矽基（TBS）等等。術語「羥基保護基」是指適合用於阻止羥基副反應的保護基。代表性羥基保護基包括但不限於：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；醯基，例如鏈烷醯基（如乙醯基）；芳基甲基，如苯甲基（Bn），對甲氧基苄基（PMB）、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基（二苯甲基，DPM）；甲矽烷基，如三甲基矽基（TMS）和叔丁基二甲基矽基（TBS）等等。
術語「治療」意為將本發明所述化合物或製劑進行給藥改善或消除疾病或與所述疾病相關的一個或多個症狀，且包括： (i) 抑制疾病或疾病狀態，即遏制其發展； (ii) 緩解疾病或疾病狀態，即使該疾病或疾病狀態消退。
術語「預防」意為將本發明所述化合物或製劑進行給藥以預防疾病或與所述疾病相關的一個或多個症狀，包括：預防疾病或疾病狀態在哺乳動物中出現，特別是當這類哺乳動物易患有該疾病狀態，但尚未被診斷為已患有該疾病狀態時。
術語「包括（comprise）」或「包含（comprise）」及其英文變體例如comprises或comprising應理解為開放的、非排他性的意義，即「包括但不限於」。
術語「藥物組合物」是指一種或多種本發明的化合物或其鹽與藥學上可接受的輔料組成的混合物。藥物組合物的目的是有利於對有機體給予本發明的化合物。
術語「藥學上可接受的輔料」是指對有機體無明顯刺激作用，而且不會損害該活性化合物的生物活性及性能的那些輔料。合適的輔料是本領域技術人員熟知的，例如碳水化合物、蠟、水溶性和/ 或水可膨脹的聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水等。
本發明的藥物組合物可通過將本發明的化合物與適宜的藥學上可接受的輔料組合而製備，例如可配製成固態、半固態、液態或氣態製劑，如片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、膏劑、乳劑、懸浮劑、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠劑、微球及氣溶膠等。
給予本發明化合物或其藥學上可接受的鹽或其藥物組合物的典型途徑包括但不限於口服、直腸、局部、吸入、腸胃外、舌下、陰道內、鼻內、眼內、腹膜內、肌內、皮下、靜脈內給藥。
本發明的藥物組合物可以採用本領域眾所周知的方法製造，如常規的混合法、溶解法、製粒法、糖包衣丸法、磨細法、乳化法、冷凍乾燥法等。
在一些實施方案中，藥物組合物是口服形式。對於口服給藥，可以通過將活性化合物與本領域熟知的藥學上可接受的輔料混合，來配製該藥物組合物。這些輔料能使本發明的化合物被配製成片劑、丸劑、錠劑、糖衣劑、膠囊劑、液體、凝膠劑、漿劑、懸浮劑等，用於對患者的口服給藥。
可以通過常規的混合、填充或壓片方法來製備固體口服組合物。
例如，可通過下述方法獲得：將所述的活性化合物與固體輔料混合，任選地碾磨所得的混合物，如果需要則加入其它合適的輔料，然後將該混合物加工成顆粒，得到了片劑或糖衣劑的核心。適合的輔料包括但不限於：黏合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、甜味劑或調味劑等。
藥物組合物還可適用於腸胃外給藥，如合適的單位劑型的無菌溶液劑、懸浮劑或冷凍乾燥產品。
本文所述的化合物的所有施用方法中，每天給藥的劑量為0.01到200mg/kg體重，以單獨或分開劑量的形式。
本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的常規方法來確認結構，如果本發明關於化合物的絕對組態，則該絕對組態可以通過本領域常規技術手段予以確證。例如X光單晶繞射儀（SXRD），把培養出的單晶用Bruker D8 venture繞射儀收集衍射強度資料，光源為CuKα輻射，掃描方式：
Figure 02_image109
掃描，收集相關資料後，進一步採用直接法(Shelxs97)解析晶體結構，便可以確證絕對組態。
在一些實施方案中，本發明的化合物可以由有機合成領域技術人員通過以下步驟的方法來製備：
Figure 02_image111
Figure 02_image113
Figure 02_image115
，其中R1 同本發明的定義。
本發明所使用的溶劑可經市售獲得。本發明採用下述縮寫詞：aq代表水；eq 代表當量、等量；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；EA代表乙酸乙酯；DMF 代表N，N-二甲基甲醯胺；DMSO代表二甲亞碸；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；Boc代表叔丁氧羰基是一種胺保護基團；AcOH或HOAc代表乙酸；r.t.代表室溫；THF代表四氫呋喃；TFA代表三氟乙酸；TS 代表對甲苯磺醯基；TBS代表叔丁基二甲基甲矽烷基；PMB代表對苯甲氧基；HPMC代表羥丙基甲基纖維素；PVP代表聚乙烯吡咯烷酮；SLS代表十二烷基硫酸鈉；SBE-β-CD代表磺丁基醚-β-環糊精；TLC代表薄層層析；DMAP代表4-二甲氨基吡啶；DEA代表二乙胺；ADDP代表1,1'-偶氮二甲醯二呱啶；TBAF代表四丁基氟化銨；TMSI代表三甲基碘矽烷；DIEA代表N,N-二異丙基乙胺；TsOH代表對甲苯磺酸；EDCI代表1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽；HOBt代表1-羥基苯並三唑；BSA代表牛血清白蛋白；EDTA代表乙二胺四乙酸；BID代表一日兩次。
通過實施例對本發明進行詳細描述，但並不意味著對本發明任何不利限制。本文已經詳細地描述了本發明，其中也公開了其具體實施例方式，對本發明所屬技術領域中具通常知識者而言，在不脫離本發明精神和範圍的情況下針對本發明具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
實施例1 ：化合物1A和1B的合成。
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Figure 02_image119
Figure 02_image121
步驟1：在0℃下，向氫化鈉(15.92 g, 398.08 mmol, 60% 純度, 1.1eq )的DMF(200 mL)懸浮液中加入（4-甲氧基苯基）甲醇(50 g, 361.89 mmol, 45.05 mL, 1eq )，攪拌0.5小時後，將3-溴丙-1-炔(59.19 g, 398.08 mmol, 42.89 mL, 1.1eq )慢慢加入到反應體系中，所得溶液在0℃下攪拌0.5小時，在25℃下攪拌16小時，TLC（PE：EA =10:1）顯示反應完全並且有一個新的主要產物生成，向反應液中加入飽和氯化銨水溶液（50 mL），水相用乙酸乙酯（500 mL*3）萃取，合併的有機相依次用水（200mL*2）和食鹽水洗（200mL*1），無水硫酸鈉乾燥、過濾、並減壓濃縮，所得到殘餘物用管柱層析法（SiO2 ，PE: EA =1:0 ~ 5:1）純化，得到化合物1-2。MS (ESI) 計算值C11 H12 O2 176, 測定值177[M+H]+ 。
步驟2：在25℃下，向5-溴-2-碘-吡啶（50g，176.12 mmol，1eq ）的THF(500 mL)溶液中加入化合物1-2(34.14 g, 193.74 mmol, 25.00 mL, 1.1eq )，碘化亞銅(3.35 g, 17.59 mmol, 0.1eq )，哌啶(44.99 g, 528.36 mmol, 52.18 mL, 3eq )和二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(6.18 g, 8.80 mmol, 0.05eq )，反應體系用氮氣置換三次，所得溶液攪拌25℃下16小時。TLC（PE：EA =10:1）顯示反應完全並且有一個新的主要產物生成，反應液用矽藻土過濾得到濾液，減壓濃縮後，將殘餘物用800mL乙酸乙酯溶解後，然後依次用300mL水和300mL 食鹽水洗，然後將有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮，得到殘留物通過管柱層析（SiO2 , PE: EA =1:0 ~30:1)，得到化合物1-3。1 H NMR (400 MHz, CCl3-d ) δ = 8.61 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (dd,J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.79 - 3.76 (m, 1H), 3.77 (s, 2H)。MS (ESI) 計算值C16 H14 BrNO2 332, 測定值334。MS (ESI) 計算值C16 H14 BrNO2 331, 333, 測定值331M]+ , 334M+H]+ 。
步驟3：將2,4,6-三甲基苯磺酸氨（972 mg，4.52 mmol，1.5eq ）溶於含有無水Na2 SO4 乾燥的DCM（15 mL）中，然後在0℃下將化合物1-3（1g，3.01mmol，1eq ）加入上述混合物中，在25℃下攪拌16小時。TLC(PE:EA=2:1)顯示反應原料有少量剩餘並且有一個新的主要產物生成。然後在0℃攪拌下，向體系中緩慢加入32 mL甲基叔丁基醚，大量灰白色固體緩慢析出，過濾並乾燥，得到化合物1-4。MS (ESI) 計算值C16 H16 BrN2 O2 348, 測定值348[M]+ 。
步驟4：在25℃下向化合物1-4 (10 g, 18.27mmol, 1eq )的DMF(160 mL)溶液中加入碳酸銀(10.07 g, 36.52 mmol, 1.66 mL, 2eq )，所得溶液40℃下攪拌16小時。LCMS顯示原料反應完全，產物生成，反應液用矽藻土過濾得到濾液，減壓濃縮後，將殘餘物用200mL乙酸乙酯溶解後，然後依次用100mL水和100mL食鹽水洗，然後將有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮，得到殘留物通過管柱層析（SiO2 , PE:EA=1:0~5:1)，得到化合物1-5。1 H NMR (400 MHz, CCl3-d ) δ = 8.50 - 8.46 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 6.84 - 6.78 (m, 2H), 6.50 - 6.46 (m, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 2H), 4.51 - 4.46 (m, 2H), 3.75 - 3.71 (m, 3H)。 MS (ESI) 計算值C16H15BrN2O2 347，測定值348.8[M+H]+ 。
步驟5：在25℃下向化合物1-5 (4.7 g, 13.54 mmol, 1eq )和氨基甲酸叔丁酯(1.9 g, 16.22 mmol, 1.2eq )的異戊醇 (15 mL)及水(15 mL)的混合溶液中，依次加入氫氧化鉀(1.63 g, 29.05 mmol, 2.15eq )，5-(二叔丁基磷)-1,3,5-三苯基-1氫-[1,4]二吡唑(783.26 mg, 1.55 mmol, 0.1eq )和三(二亞苄基丙酮)二鈀(619.79 mg, 676.83 μmol, 0.05eq )，反應體系用氮氣置換三次，所得溶液在100℃下攪拌2小時，LCMS顯示原料反應完全，產物生成，反應液用矽藻土過濾得到濾液，濾餅用100mL乙酸乙酯洗滌，合併的有機相依次用100mL水和100mL食鹽水洗，然後將有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮，得到殘留物通過管柱層析法純化（SiO2 ，PE：EA=1:0~20:1)，得到化合物1-6。MS (ESI) 計算值C21 H25 N3 O4 383, 測定值384 [M+H]+ 。
步驟6：在25℃氮氣保護下向化合物1-6 (4 g, 40.43 mmol, 1eq )的EtOH(60 mL)溶液中加入二氧化鉑(933.33 mg, 4.11 mmol, 0.1eq )反應體系用H2 置換三次，所得溶液在H2 (3 MPa)70℃下攪拌72小時。LCMS顯示原料反應完全，產物生成，反應液用矽藻土過濾得到濾液，減壓濃縮後，得到化合物1-7。MS (ESI) 計算值C21 H29 N3 O4 387, 測定值388[M+H]+ 。
步驟7：在0℃下向化合物1-7(4 g, 10.32 mmol, 1eq )的DCM(40 mL)溶液中加入三氟乙酸(12.33 g, 108.14 mmol, 8.00 mL, 10.85eq )，所得溶液在25℃下攪拌2小時，LCMS顯示原料反應完全，產物生成，減壓濃縮後得到化合物1-8。MS (ESI) 計算值C8 H13 N3 O 167，測定值168[M+H]+ 。
步驟8：在25℃下向化合物1-9(20 g, 131.08 mmol, 1eq )的DCM（50 mL）溶液中分別加入對甲苯磺醯氯(27.49 g, 144.19 mmol, 1.1eq )，DMAP (1.6 g, 13.11 mmol, 0.1eq )及三乙胺(19.9 g, 196,66 mmol, 27.37 mL)，所得溶液在25℃下攪拌16小時，LCMS顯示原料反應完全，減壓除去溶劑，加入飽和NaHCO3 溶液(50 mL)，過濾，濾餅水洗，乾燥，得產物1-10。MS (ESI) 計算值C14 H11 N2 ClSO2 306, 測定值307[M+H]+ 。
步驟9：在-5℃下，向化合物1-10(10 g, 32.60 mmol, 1eq )的DCM(50 mL)溶液中滴加四丁基硝酸銨(Tetrabutyl-ammonium nitrate)(29.78 g, 97.81 mmol, 3eq )的二氯甲烷（50 mL）溶液，然後緩慢滴加三氟乙酸酐(Trifluoroacetic anhydride)(20.54 g, 97.79 mmol, 13.60 mL, 3eq )。所得溶液在-5℃攪拌30 min，隨後移到25℃下攪拌16 h，LCMS顯示原料反應完全，乙酸乙酯（500 mL*3）萃取，合併的有機相依次用水（200mL*2）和食鹽水洗（200mL*1），無水硫酸鈉乾燥、過濾、並減壓濃縮，採用二氯甲烷再結晶得產物1-11。MS (ESI)計算值C14 H10 N3 ClSO4 351, 測定值352[M+H]+ 。
步驟10：在25℃下向化合物1-11(4.2 g, 11.94 mmol, 1eq )和化合物1-8(3.69 g, 13.12 mmol, 1.1eq )的異丙醇(50 mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(15.43 g,119.40 mmol, 20.8 mL, 10eq )，所得溶液在90℃下攪拌16小時，LCMS顯示原料反應完全，產物生成，將反應液旋轉並揮發，加入水（500 mL），水相用乙酸乙酯（500 mL*3）萃取，合併的有機相依次用水（200mL*2）和食鹽水洗（200mL*1），無水硫酸鈉乾燥、過濾、並減壓濃縮，所得到殘餘物用管柱層析（SiO2 ，DCM:MeOH=100:1~50:1）純化，得到化合物1-12。MS (ESI) 計算值C22 H22 N6 O5 S 482，測定值483[M+H]+ 。
步驟11：在25℃氮氣條件下向化合物1-12的甲醇（20 mL）溶液中加入鈀碳(0.1 g, 10%)，氫氣置換三次，所得溶液在25℃下攪拌16小時，LCMS顯示原料反應完全，產物生成，反應液用矽藻土過濾得到濾液，減壓濃縮後，得到化合物1-13。MS (ESI)計算值C22 H24 N6 O3 S 452，測定值453[M+H]+ 。
步驟12：化合物1-13 (2 g, 4.42 mmol, 1eq )溶於甲酸(10 mL)中，所得溶液於110℃攪拌16小時，LCMS顯示原料反應完全，產物生成，反應液旋轉並揮發得到化合物1-14。MS (ESI) 計算值C24 H22 N6 O4 S 490, 測定值491[M+H]+ 。
步驟13：在25℃下向化合物1-14(1.50 g, 3.06 mmol, 1eq )的甲醇(10 mL)溶液中滴加10%氫氧化鈉水溶液(10 mL)，所得溶液在25℃下攪拌4小時，LCMS顯示原料反應完全，產物生成，反應液用10%稀鹽酸中和，水相用二氯甲烷（100 mL*3）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗（100mL*1），旋轉並揮發得到化合物1-15。MS (ESI) 計算值C16 H16 N6 O 308, 測定值309[M+H]+ 。
步驟14：在25℃下向化合物1-15 (1 g, 3.24 mmol, 1eq )的DCM(20 mL)和MeOH(2 mL)混合溶劑中加入二氧化錳(2.83 g, 32.6 mmol, 10eq )所得溶液在65℃下攪拌16小時，LCMS顯示原料反應完全，產物生成，反應液用矽藻土過濾得到濾液，減壓濃縮後得到化合物1-16。MS (ESI) 計算值C16 H14 N6 O 306 , 測定值307[M+H]+ 。
步驟15：在25℃下向化合物1-16(0.39 g, 1.27 mmol, 1eq )的甲醇(15 mL)溶液中加入鹽酸羥胺(106.99 mg, 1.66 mmol, 1.2eq )和乙酸鈉(126.29 mg, 1.54 mmol, 1.2eq )，所得溶液在25℃下攪拌0.5小時。LCMS顯示原料反應完全，產物生成，反應液減壓濃縮後得到殘餘物，將殘餘物用25 mL飽和食鹽水稀釋，並用THF（25 mL*3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮，得到化合物1-17。MS (ESI)計算值C16 H15 N7 O 321 , 測定值322[M+H]+ 。
步驟16：在25℃下向化合物1-17(0.35 g, 1.09 mmol, 1eq )的THF(15 mL)溶液中加入硫代羰基二咪唑(388.2 mg, 2.18 mmol, 2eq )。所得溶液在25℃下攪拌16小時，LCMS 顯示原料反應完全，產物生成，向反應液中加入水（50 mL），水相用二氯甲烷（100 mL*3）萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、並減壓濃縮，所得到殘餘物通過管柱層析法純化（SiO2 ，DCM:MeOH =50:0~5:1)，得到化合物1-18。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 11.91 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.50–7.48 (s, 1H), 6.92–6.88 (m, 1H), 5.53–5.20 (s, 1H), 4.84–4.80 (m, 1H), 4.73–4.67 (m, 1H), 3.34–3.32 (m, 2H), 3.02–2.49 (m, 2H)。 MS (ESI) 計算值C16 H13 N7 303 , 測定值304[M+H]+ 。
步驟17：將化合物1-18通過手性拆分（手性管柱: Chiralcel OJ-3 50×4.6mm I.D., 3μm; 流動相: A相為超臨界CO2 , B相為MeOH(0.05%DEA)；梯度: A中B的含量從5% ~ 40%; 流速: 3mL/min; 波長: 220nm；柱溫: 35℃；背壓: 100Bar）得到化合物1A（保留時間：0.917 分鐘）和化合物1B（保留時間：2.790分鐘）。
化合物1A:1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 11.91 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.50–7.48 (s, 1H), 6.92–6.88 (m, 1H), 5.53–5.20 (s, 1H), 4.84–4.80 (m, 1H), 4.73–4.67 (m, 1H), 3.34–3.32 (m, 2H), 3.02–2.49 (m, 2H). C16 H13 N7 303, 測定值304[M+H]+ 。
實施例2 ：化合物2A和2B的合成。
Figure 02_image123
Figure 02_image125
步驟1：化合物1-13(2.0 g, 4.40 mmol, 1eq )溶於乙酸(20 mL)中，所得溶液於120℃攪拌15 h，LCMS顯示原料反應完全，產物生成，反應液旋轉並揮發得到化合物2-1。MS (ESI) 計算值C26 H26 N6 O4 S 518，測定值519[M+H]+ 。
步驟2: 在25℃下向化合物2-1(1.50 g, 2.89 mmol, 1eq )的甲醇(10 mL)溶液中滴加10%氫氧化鈉水溶液(10 mL)，所得溶液在25℃下攪拌4小時，LCMS顯示原料反應完全，產物生成，反應液用10%稀鹽酸中和，水相用二氯甲烷（100 mL*3）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗（100mL*1），旋轉並揮發得到化合物2-2。MS (ESI) 計算值C17 H18 N6 O 322, 測定值323 [M+H]+ 。
步驟3: 在25℃下向化合物2-2 (1 g, 3.1 mmol, 1eq )的DCM(20 mL)和MeOH(2 mL)混合溶劑中加入二氧化錳(2.7 g, 31.0 mmol, 10eq )所得溶液在65℃下攪拌16小時，LCMS顯示原料反應完全，產物生成，反應液用矽藻土過濾得到濾液，減壓濃縮後得到化合物2-3。MS (ESI)計算值C17 H16 N6 O 320, 測定值321[M+H]+ 。
步驟4：在25℃下向化合物2-3(0.5 g, 1.56 mmol, 1eq )的甲醇(50 mL)溶液中加入鹽酸羥胺(119.3 mg, 1.54 mmol, 1.1eq )和乙酸鈉(192.1 mg, 2.34 mmol, 1.5eq )，所得溶液在25℃下攪拌0.5小時。LCMS顯示原料反應完全，產物生成，反應液減壓濃縮後得到殘餘物，將殘餘物用25 mL飽和食鹽水稀釋，並用THF（25 mL*3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮，得到化合物2-4。MS (ESI) 計算值C17 H17 N7 O335 , 測定值336 [M+H]+ 。
步驟5: 在25℃下向化合物2-4 (0.35 g, 1.04 mmol, 1eq )的THF(15 mL)溶液中加入硫代羰基二咪唑(371.9 mg, 2.09 mmol, 2eq )。所得溶液在25℃下攪拌16小時，LCMS顯示原料反應完全，產物生成，向反應液中加入水（50 mL，水相用二氯甲烷（100 mL*3）萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、並減壓濃縮，所得到殘餘物通過製備型HPLC（柱子: Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3μm; 流動相:[水 (0.05% NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN]; ACN: 17%-37%, 8min)，得到化合物2-5。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 11.88 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.35–6.34 (m, 1H), 5.36–5.34 (m, 1H), 4.82–4.68 (m, 2H),3.52–3.37 (m, 2H), 2.69–2.58 (m, 4H), 2.50–2.29 (m, 1H), MS (ESI) 計算值C17 H15 N7 317, 測定值318[M+H]+ 。
步驟6：將2-5通過手性拆分（手性管柱: Chiralcel OJ-3 50×4.6mm I.D., 3μm;流動相: A相為超臨界CO2 , B相為MEOH(0.05%DEA); 梯度: A中B的含量從 5% ~ 40%; 流速: 3mL/min; 波長: 220nm;柱溫: 35C; 背壓: 100Bar）化合物2A（保留時間：3.198 分鐘）和化合物2B（保留時間：3.947分鐘）。
實施例3 ：化合物3A和3B的合成。
Figure 02_image127
Figure 02_image129
步驟1：化合物1-13(2 g, 4.40 mmol, 1eq )溶於三氟乙酸(10 mL)中，所得溶液於110℃攪拌16 h，LCMS顯示原料反應完全，產物生成，反應液旋轉並揮發得到化合物3-1。MS (ESI) 計算值C26 H20 F6 N6 O4 S 626, 測定值627[M+H]+ 。
步驟2：在25℃下向化合物3-1(1.50 g, 2.39 mmol, 1eq )的甲醇(10 mL)溶液中滴加10%氫氧化鈉水溶液(10 mL)，所得溶液在25℃下攪拌4小時，LCMS顯示原料反應完全，產物生成，反應液用10%稀鹽酸中和，水相用二氯甲烷（100 mL*3）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗（100mL*1），旋轉並揮發得到化合物3-2。MS (ESI) 計算值C17 H15 F3 N6 O 376, 測定值377 [M+H]+ 。
步驟3: 在25℃下向化合物3-2(1 g, 2.7 mmol, 1eq )的DCM(20 mL)和MeOH(2 mL)混合溶劑中加入二氧化錳(2.3 g, 27.0 mmol, 10eq )所得溶液在65℃下攪拌16小時，LCMS 顯示原料反應完全，產物生成，反應液用矽藻土過濾得到濾液，減壓濃縮後得到化合物3-3。MS (ESI)計算值C17 H13 F3 N6 O 374, 測定值375[M+H]+ 。
步驟4：在25℃下向化合物3-3(0.5 g, 1.34 mmol, 1eq )的甲醇(50 mL)溶液中加入鹽酸羥胺(111.4 mg, 1.60 mmol, 1.1eq )和乙酸鈉(131.5 mg, 1.60 mmol, 1.5eq )，所得溶液在25℃下攪拌0.5小時。LCMS顯示原料反應完全，產物生成，反應液減壓濃縮後得到殘餘物，將殘餘物用25 mL飽和食鹽水稀釋，並用THF（25 mL*3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮，得到化合物3-4。MS (ESI) 計算值C17 H14 F3 N7 O 389 , 測定值390 [M+H]+ 。
步驟5: 在25℃下向化合物3-4(0.35 g, 0.89 mmol, 1eq )的THF(15 mL)溶液中加入硫代羰基二咪唑(320 mg, 1.80 mmol, 2eq )。所得溶液在25℃下攪拌16小時，LCMS 顯示原料反應完全，產物生成，向反應液中加入水（50 mL，水相用二氯甲烷（100 mL*3）萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、並減壓濃縮，所得到殘餘物通過管柱層析法純化（SiO2 ，DCM:MeOH =50:0~5:1)，得到化合物3-5。MS (ESI) 計算值C17 H12 F3 N7 O 371 , 測定值372 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ=12.34 (s,1H), 8.83 (s,1H), 7.59–7.58(m,1H),6.96–6.93(s,1H), 6.32 (s,1H), 5.52 (s,1H),4.87–4.79 (m,2H), 3.14–3.02 (m, 2H), 2.73–2.68 (m, 1H), 2.34–2.33(m,1H), MS (ESI) 計算值C17 H12 F3 N7 371 , 測定值372[M+H]+ 。
步驟6：將3-5通過手性拆分（手性管柱: Chiralcel OJ-3 50×4.6mm I.D., 3um; 流動相: A相為超臨界CO2 , B相為MEOH(0.05%DEA); 梯度: A中B的含量從 5%~40%; 流速: 3mL/min; 波長: 220nm;柱溫: 35C; 背壓: 100Bar）得到化合物3A（保留時間：1.166分鐘）和化合物3B（保留時間：1.339 分鐘）。
實施例4：化合物4的合成。
Figure 02_image131
Figure 02_image133
步驟1：在-78℃氮氣保護下，向溶有叔丁基二甲基(2-丙炔氧基)矽烷(200 g, 1174.24 mmol)的四氫呋喃(2 L)溶液中滴加正丁基鋰(BuLi)的正己烷溶液(2.5 M, 427.54 mL)，反應液在-78℃下攪拌30分鐘。然後向-78℃的反應液滴加化合物4-1(250 g, 971.7 mmol)的四氫呋喃（2 L）溶液。反應液在-78℃反應3小時。TLC(PE：EA= 3：1)顯示反應完全，將反應液用飽和氯化胺水溶液（2 L）和水（1 L）淬滅，EA(2 L*3)萃取，合併的反應液用飽和食鹽水洗滌(2 L)，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到化合物4-2。1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ=5.11(br d,J =7.3 Hz, 1H), 4.48 (s,2H), 4.35-4.27 (m, 1H), 4.21 (q,J =7.2 Hz, 2H), 2.80-2.59 (m, 2H), 2.30-2.13 (m, 1H), 1.98 (br dd,J =6.4, 14.2 Hz, 1H), 1.55 - 1.42 (s, 9H), 1.36-1.27 (m, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.19-0.07 (s, 6H)。
步驟2：在冰浴下，向溶有化合物4-2(400 g, 935.44 mmol)的DMF(3 L)溶液中加入水合肼(hydrazine hydrate)(34.71g, 1.03 mol, 98%)。該反應在25℃下反應2小時。LC-MS顯示反應完全，該反應液用水（10L）稀釋，EA(2 L*2)萃取，合併的反應液用飽和食鹽水洗滌(2 L)，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到化合物4-3。MS (ESI)計算值C21 H39 N3 O5 Si 441, 測定值442 [M+H]+ 。
步驟3：在冰浴條件下，向化合物4-3(432 g, 978.18 mmol)的THF(3 L)溶液中分批加入NaBH4 (77.71g, 2.05mol)。之後緩慢滴加甲醇(0.6 L)，反應液在25℃下攪拌反應12小時，LC-MS顯示反應完全。將反應液在冰浴條件下，用飽和氯化銨水溶液（300 mL）淬滅，然後用水（2 L）稀釋，EA(2 L*2)萃取，合併的反應液用飽和食鹽水洗滌(2 L)，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，通過管柱層析(SiO2 , DCM: MeOH = 50:1~20:1)得到化合物4-4。MS (ESI)計算值C19 H37 N3 O4 Si 399, 測定值400[M+H]+ 。
步驟4：在冰浴條件下，向化合物4-4(336g, 840.84 mmol)的四氫呋喃（4L）中，加入三丁基磷(340.24 g, 1.68 mol)。該反應液在冰浴條件下攪拌30分鐘，向該反應液加入ADDP(424.31 g, 1.68 mol)。反應液在20℃下攪拌反應12小時。LC-MS顯示反應完全。反應液用水（2 L）稀釋，EA(2 L*2)萃取，合併的反應液用飽和食鹽水洗滌(1.5 L)，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，通過管柱層析(SiO2 , PE：EA =20:1 to 2:1)得到化合物4-5。MS (ESI)計算值C19 H35 N3 O3 Si 381，測定值382[M+H]+ 。
步驟5：在室溫條件下，向溶有化合物4-5(390 g, 1.02 mol)的四氫呋喃(1 L)溶液中加入TBAF(1 M, 1.02 L,1.02 mol)，該反應在20℃下反應1.5小時。LC-MS顯示反應完全。反應液用水（1 L）稀釋，用飽和NaHCO3 水溶液調至pH=8，EA(1 L*3)萃取，合併的反應液用飽和食鹽水洗滌(1 L)，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，然後濃縮液用乙酸乙酯（1 L）溶解，向該溶液慢慢滴加HCl/EtOAc (4 M, 200 mL)，攪拌1小時，有白色固體生成，過濾，得到化合物4-6。MS (ESI)計算值C13 H21 N3 O3 267, 測定值268[M+ H]+ 。
步驟6：向溶有化合物4-6(11.5 g, 43.02 mmol)的DCM(150 mL)和MeOH(15 mL)溶液中加入二氧化錳(37.40 g, 430.19 mmol)，用氮氣置換3次，然後在65℃下攪拌12小時。LC-MS顯示反應完全。將反應液過濾，濃縮得到化合物4-7。MS (ESI)計算值C13 H19 N3 O3 265，測定值266[M+H]+ 。
步驟7：向溶有化合物4-7(11 g, 41.46 mmol)的THF(150 mL)中加入NH3 .H2 O(51.89 g, 414.61 mmol, 57.03 mL, 28% purity)和I2 (31.57 g, 124.38 mmol)，將反應液用氮氣置換3次，然後在25℃下攪拌12小時。LC-MS顯示反應完全。向反應液中加入飽和亞硫酸鈉水溶液淬滅反應，加入20mL水稀釋，然後用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。合併有機相，經飽和食鹽水（30mL）洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到初產物。初產物經管柱層析分離(SiO2 , PE:EA =3:1 )純化得到化合物4-8。MS (ESI)計算值C13 H18 N4 O2 262, 測定值263[M+ H]+ 。
步驟8：在0℃下，向溶有化合物4-8(11 g, 41.94 mmol)的DCM(150 mL)加入TMSI(10.91 g, 54.52 mmol, 7.42 mL)。該反應液在0℃下攪拌1小時。TLC顯示原料消失，有新產物生成。將反應液減壓濃縮得到化合物4-9的氫碘酸鹽。MS (ESI)計算值C8 H10 N4 162, 測定值163[M+H]+ 。
步驟9：向溶有化合物4-9(12 g, 41.36 mmol, 氫碘酸鹽)，化合物1-11(11.64 g, 33.09 mmol)的異丙醇(200 mL)加入DIEA(26.73 g, 206.82 mmol, 36.0 mL)。將反應液用氮氣置換3次，然後在90℃下攪拌12小時。LC-MS顯示反應完全。將反應液冷卻，加入H2 O（200 mL），過濾，乾燥得到化合物4-10。MS (ESI)計算值C22 H19 N7 SO4 477，測定值478[M+H]+ 。
步驟10：向溶有化合物4-10(16 g, 33.51 mmol)的THF(200 mL)和H2 O(50 mL)溶液中加入Fe(9.36 g, 167.54 mmol)和NH4 Cl(12.55 g, 234.56 mmol)，用氮氣置換3次，在100℃下攪拌1小時。LCMS顯示反應完全。將反應液過濾，濾液用H2 O (100mL)稀釋，然後用乙酸乙酯萃取(150 mL*2)。濾餅用DCM:MeOH(20:1, 100mL*3)洗滌。合併萃取液和濾液，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物4-11。MS (ESI)計算值C22 H21 N7 SO2 447，測定值448[M+H]+ 。
步驟11：向溶有化合物4-11(150 mg, 335.19 μmol)和TsOH(5.8 mg, 33.52 μmol)的AcOH (5 mL)溶液中加入原碳酸四甲酯(Tetramethoxymethane)(456.4 mg, 3.35 mmol)。將反應液用氮氣置換3次，在50℃下攪拌2小時。LCMS顯示反應完全。將反應液濃縮除去溶劑，加入H2 O（5 mL）稀釋，用二氯甲烷(5 mL*3)萃取。合併有機相，經飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到4-12. MS (ESI)計算值C24 H21 N7 O3 S 487，測定值488[M+H]+ 。
步驟12：將化合物4-12(180 mg, 369.21μmol)溶於THF(10 mL)，然後加入TBAF(1 M, 738.4 μL)。將反應液用氮氣置換3次，在70℃下攪拌12小時。LC-MS顯示反應完全。將反應液濃縮，然後NaHCO3 水溶液（15mL）稀釋，用DCM(15 mL*3)萃取，合併有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到初產物。初產物經製備型HPLC（Phenomenex Gemini NX 80*30mm*μm；流動相：[水（10 mM H4 HCO3 ）-ACN]；B(ACN)%：20%-50%，9min）分離得到化合物4。MS (ESI) 計算值C17 H15 N7 O 333, 測定值334[M+H]+ 。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 11.72 (br s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 7.42 (br s, 1H), 6.85 (br s, 1H), 6.71 (br s, 1H), 5.41 (br s, 1H), 4.69 (br s, 2H), 4.09 (br s, 3H), 3.05 (br s, 2H), 2.68 - 2.55 (m, 1H), 2.28 (br s, 1H)。
實施例5：化合物5的合成。
Figure 02_image135
Figure 02_image137
步驟1：將化合物4-11(250 mg, 558.64 μmol, 1eq )，(2R)-2-羥基丙酸(221.41 mg, 1.68 mmol)，EDCI(321.28 mg, 1.68 mmol)和HOBt(226.46 mg, 1.68 mmol)溶於THF(10 mL)中，然後再加入DIEA(361.00 mg, 2.79 mmol, 486.53μL)。將該反應液用個氮氣置換3次，然後在20℃下攪拌12小時。LC-MS顯示反應完全。將反應液用H2 O（15 mL）稀釋，用EA(15 mL*3)萃取。合併有機相，經飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到化合物5-1。MS (ESI)計算值C27 H27 N7 O5 S 561，測定值562[M+H]+ 。
步驟2：將化合物5-1溶於AcOH(10 mL)，在120℃下攪拌0.5小時。LCMS顯示反應完全。將反應液用水（15mL）稀釋，用乙酸乙酯(15 mL*3)萃取。合併有機相，經飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物5-2. MS (ESI)計算值C27 H25 N7 O4 S 543，測定值544[M+H]+ 。
步驟3：將化合物5-2(0.3 g, 551.88 μmol)溶於MeOH(12 mL)和THF(3 mL)中，然後加入K2 CO3 (152.55 mg, 1.10 mmol)。將反應液用氮氣置換3次，然後在25℃下攪拌10分鐘。LC-MS顯示反應完全。將反應液減壓濃縮除掉溶劑，用H2 O（10 mL）稀釋，然後用DCM:MeOH (10:1, 10mL*3 )萃取，合併有機相，經飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物5-3。MS (ESI)計算值C25 H23 N7 O3 S 501，測定值502[M+H]+ 。
步驟4：將化合物5-3(150 mg, 299.07 μmol)溶於THF(5mL)，然後加入TBAF(1 M, 598.1 μL)。將反應液用氮氣置換3次，在70℃下攪拌12小時。LC-MS顯示反應完全。將反應液濃縮，然後NaHCO3 水溶液（15mL）稀釋，用DCM (15 mL*3)萃取，合併有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到初產物。初產物經製備型HPLC（Phenomenex Gemini NX 80*30mm*3μm；流動相：[水（10mM NH4 HCO3 ）-ACN]；ACN%：15%-45%，9min）分離得到化合物5。MS (ESI) 計算值C18 H17 N7 O 347, 測定值348[M+H]+ 。1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ = 8.64 (s, 1H), 7.44 (br d,J =2.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.35 (br s, 1H), 5.79 (br d,J =10.4 Hz, 1H), 5.41-5.29 (m, 1H), 4.99-4.90 (m, 2H), 4.84-4.76 (m, 1H), 3.31-3.22 (m, 1H), 3.18-3.07 (m, 1H), 3.01-2.87 (m, 1H), 2.37 (br d,J =12.4 Hz, 1H), 1.82 (br d,J =6.3 Hz, 3H)。
實施例6 ：化合物6的合成。
Figure 02_image139
Figure 02_image141
Figure 02_image143
步驟1：在-78℃氮氣保護下，向溶有叔丁基二甲基(2-丙炔氧基)矽烷(38.07 g, 223.49 mmol, 45.3 mL)的四氫呋喃(500 mL)溶液中滴加正丁基鋰(BuLi)的正己烷溶液(2.5 M, 85.5 mL)，反應液在-78℃下攪拌30分鐘。然後向-78℃的反應液滴加化合物6-1(50 g, 194.34 mmol)的四氫呋喃（500 mL）溶液。反應液在-78℃反應3小時。TLC(PE：EA= 3：1)顯示反應完全，將反應液用飽和氯化胺水溶液（500 mL）和水（0.5L）淬滅，EA(0.5 L*3)萃取，合併的反應液用飽和食鹽水洗滌(1 L)，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到化合物化合物6-2。
步驟2：在0℃下，向溶有化合物6-2(90 g, 210.47 mmol)的DMF(700 mL)溶液中加入水合肼(hydrazine hydrate)(7.81 g, 231.52 mmol, 8.81 mL, 95% 純度)。該反應在反應25℃下，反應2小時。LC-MS顯示反應完全，該反應液用水（1L）稀釋，EA(1 L*2)萃取，合併的反應液用H2 O(1L*3)及飽和食鹽水洗滌(1L)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到化合物6-3。MS (ESI) 計算值C21 H39 N3 O5 Si 441, 測定值442 [M+H]+ 。
步驟3：在0℃下，向化合物6-3(432 g, 978.18 mmol)的THF(800 mL)溶液中分批加入NaBH4 (16.01 g, 423.20 mmol)。之後緩慢滴加甲醇(200 mL)，反應液在25℃下攪拌反應12小時，LC-MS顯示反應完全。將反應液在冰浴條件下，用飽和氯化銨水溶液（300 mL）淬滅，然後用水（1 L）稀釋，EA(1 L*2)萃取，合併的反應液用飽和食鹽水洗滌(1 L)，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，通過管柱層析(SiO2 , DCM: MeOH = 50:1~20:1).得到化合物6-4。MS (ESI)計算值C19 H37 N3 O4 Si 399，測定值400 [M+H]+ 。
步驟4：在0℃下，向化合物6-4(68 g, 170.17 mmol)的四氫呋喃（1.4L）中，加入三丁基磷(68.86 g, 340.34 mmol, 84.0 mL)。該反應液在0℃下攪拌30分鐘，向該反應液加入ADDP (85.87 g, 340.34 mmol)。反應液在20℃下攪拌反應12小時。LC-MS顯示反應完全。將反應液過濾，濾液用水（1 L）稀釋，EA(1 L*2)萃取，合併的反應液用飽和食鹽水洗滌(1.5 L)，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，通過管柱層析(SiO2 , PE:EA=20:1~2:1)得到化合物6-5。MS(ESI)計算值C19 H35 N3 O3 Si 381, 測定值382 [M+H]+ 。
步驟5：在室溫條件下，向溶有化合物6-5(80 g, 209.65 mmol)的四氫呋喃(800 mL)溶液中加入TBAF(1 M, 230.62 mL)，該反應在20 ℃下反應0.5小時。LC-MS顯示反應完全。反應液用水（1 L）稀釋，EA(1 L*2)萃取，合併的反應液用飽和食鹽水洗滌(1 L)，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到初產物。將得到初產物溶於800 mL EA中，加入200mL HCl/EA，攪拌1小時，析出28 g初產物。將初產物溶液250 mL水中，用碳酸氫鈉調節pH至8，然後用EA(300 mL*2)萃取，合併有機，濃縮得到化合物6-6。MS (ESI) 計算值C13 H21 N3 O3 267, 測定值268 [M+H]+ 。
步驟6：向溶有化合物6-6(22 g, 82.30 mmol, 1eq )的DCM(300 mL)和MeOH(30 mL)溶液中加入二氧化錳(71.55 g, 822.97 mmol)，用氮氣置換3次，然後在60℃下攪拌12小時。LCMS顯示反應完全。將反應液過濾，濃縮得到化合物6-7。MS (ESI)計算值C13 H19 N3 O3 265, 測定值266 [M+H]+ 。
步驟7：向溶有化合物6-7(6 g, 22.62 mmol)的THF(90 mL)中加入NH3 .H2 O(28.31 g, 226.15 mmol, 31.11 mL, 28% 純度)和I2(17.22 g, 67.85 mmol, 13.7 mL)，將反應液用氮氣置換3次，然後在20℃下攪拌12小時。TLC顯示反應完全。向反應液中加入飽和亞硫酸鈉水溶液以淬滅反應，加入10mL水稀釋，然後用乙酸乙酯(15 mL*2)萃取。合併有機相，經飽和食鹽水（15mL）洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到初產物。初產物經管柱層析分離(SiO2 , PE:EA=3:1 ) 純化得到化合物6-8. MS (ESI) 計算值C13 H18 N4 O2 262, 測定值263 [M+H]+ 。
步驟8：在0℃下，向溶有化合物6-8(10 g, 38.12 mmol)的DCM(100 mL)加入TMSI(9.92 g, 49.56 mmol, 6.8 mL)。該反應液在0℃下攪拌1.5小時。LCMS顯示反應完全。向反應液中加入100 mL EA，過濾得到化合物6-9的氫碘酸鹽。MS (ESI) 計算值C8 H10 N4 162, 測定值163 [M+H]+ 。
步驟9：向溶有化合物6-9(7 g, 24.13 mmol, 氫碘酸鹽)，4-氯-5-硝基-1-（對甲苯磺醯基）吡咯[2,3-b]吡啶(8.49 g, 24.13 mmol)的異丙醇(140 mL)加入DIEA(9.36 g, 72.39 mmol, 12.6 mL)。將反應液用氮氣置換3次，然後在90℃下攪拌12小時。LCMS顯示反應完全。將反應液冷卻，加入H2 O(100 mL)，析出大量黃色固體，過濾，乾燥得到化合物6-10。MS (ESI)計算值C22 H19 N7 SO4 477, 測定值478 [M+H]+ 。
步驟10：向溶有化合物6-10(14 g, 29.32 mmol)的THF(168 mL)和H2 O(42 mL)溶液中加入Fe 粉(8.19 g, 146.60 mmol)和NH4 Cl(10.98 g, 205.24 mmol)，在90℃下攪拌1小時。LC-MS顯示反應完全。將反應液過濾，濾液用H2 O(100mL)稀釋，然後用乙酸乙酯萃取(150 mL*2)。濾餅用DCM:MeOH(20:1, 100mL*3)洗滌。合併萃取液和濾液，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物6-11。MS (ESI)計算值C22 H21 N7 SO2 447, 測定值448 [M+H]+ 。
步驟11：向溶有化合物6-11(100 mg, 223.46 μmol)和TsOH(3.85 mg, 22.35 μmol)的AcOH(5 mL)溶液中加入原碳酸四甲酯(304.23 mg, 2.23 mmol)。將反應液用氮氣置換3次，在50℃下攪拌12小時。LC-MS顯示反應完全。將反應液濃縮除去溶劑，加入H2 O（5 mL）稀釋，用DCM(5 mL*3)萃取。合併有機相，經飽和食鹽水（5 mL）洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物6-12。MS (ESI)計算值C24 H21 N7 O3 S 487, 測定值488 [M+H]+ 。
步驟12：將化合物6-12(100 mg, 205.11 μmol, 1eq )溶於THF(5 mL)，然後加入TBAF(1 M, 410.2 μL)。將反應液用氮氣置換3次，在70℃下攪拌12小時。LC-MS顯示反應完全。將反應液濃縮，然後NaHCO3 水溶液（5mL）稀釋，用DCM(5 mL*3)萃取，合併有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到初產物。初產物經製備型HPLC（Phenomenex Gemini NX 80*30mm*3μm；流動相：[水（10 mM NH4 HCO3 ）-ACN]；B（ACN）%：20%-50%，9min）分離得到化合物6. MS (ESI) 計算值C17 H15 N7 O 333, 測定值334[M+H]+ 。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 11.73 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.43 (br s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.71(br s, 1H), 5.41 (br s, 1H), 4.81 - 4.61 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.05 (br s, 2H), 2.64-2.54(m, 2H)。
實施例7 ：化合物7的合成。
Figure 02_image145
Figure 02_image147
步驟1：將化合物6-11(150 mg, 335.19 μmol)和(2R)-2-羥基丙酸(75.48 mg, 837.97 μmol)溶於THF(5 mL)中，加入EDCI(160.64 mg, 837.97 μmol)、HOBt(113.23 mg, 837.97 μmol)、DIEA(129.96 mg, 1.01 mmol, 175.2 μL)。該混合溶液在20℃下攪拌12小時。LC-MS顯示反應完全。向反應液中加入H2 O(15 mL)，用乙酸乙酯(15 mL*3)萃取，合併有機相，經飽和食鹽水(15 mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物7-1。MS (ESI) 計算值C25 H25 N7 O4 S 519, 測定值520[M+H]+ 。
步驟2：將化合物7-1(200 mg, 384.93 μmol)溶於AcOH(4.20 g, 69.94 mmol, 4 mL)中，氮氣氛圍中，在120℃下攪拌3小時。LC-MS顯示反應完全。將反應液濃縮，然後NaHCO3 水溶液（5mL）稀釋，用DCM(5 mL*3)萃取，合併有機相，經飽和食鹽水（15mL）洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物7-2。MS (ESI) 計算值C25 H23 N7 O3 S 501, 測定值502[M+H]+ 。
步驟3：將化合物7-2(200 mg, 398.76 μmol)溶於THF(5 mL)，然後加入TBAF(1 M, 797.51 μL)。將反應液用氮氣置換3次，在70℃下攪拌12小時。LC-MS顯示反應完全。將反應液濃縮，然後NaHCO3 水溶液（15mL）稀釋，用DCM(15 mL*3)萃取，合併有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到初產物。初產物經製備型HPLC（Phenomenex Gemini NX 80*30mm*3μm；流動相：[水（10mM NH4 HCO3 ）-ACN]；B(ACN)%：17%-47%，9min）分離得到化合物7。MS (ESI) 計算值C18 H17 N7 O 347, 測定值348[M+H]+ 。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 11.97 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.60-7.34 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.31 (br s, 1H), 5.80 (br d,J =7.0 Hz, 1H), 5.63 (br s, 1H), 5.23 (br s, 1H), 4.88-4.64 (m, 2H), 3.24 (br d,J =12.3 Hz, 1H), 3.09-2.88(m, 1H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.28 (br s, 1H), 1.67 (br d,J =6.4 Hz, 3H)。
生物活性測試
實驗例1：JAK1、JAK2、JAK3、Tyk2激酶體外活性測試
實驗材料
重組人源JAK1、JAK2、JAK3、Tyk2蛋白酶、主要儀器及試劑均由英國的Eurofins公司提供
實驗方法
JAK2、JAK3和TYK2稀釋：20 mM 3-(N-嗎啉)丙磺酸（MOPS）、1 mM EDTA、0.01% Brij-35.5%甘油、0.1% β-巰基乙醇、1 mg/mL BSA；JAK1稀釋：20 mM TRIS、0.2 mM EDTA、0.1% β-巰基乙醇、0.01% Brij-35.5%甘油。將所有化合物製備成100％的DMSO溶液並達到最終測定濃度50倍。測試化合物進行3倍濃度梯度稀釋，終濃度為10 μM到0.001μM共9個濃度，DMSO在檢測反應中的含量為2%。將該化合物的儲備溶液作為反應的第一組分添加到測定孔中，然後按照下面測定詳述的方案加入其餘組分。
JAK1(h)酶反應
JAK1(h)與20mM Tris / HCl pH7.5、0.2mM EDTA、500μM MGEEPLYWSFPAKKK、10mM乙酸鎂和[γ-33 P]-ATP（根據需要制定活性和濃度）一起孵育。添加Mg/ATP混合物開始反應，在室溫下孵育40分鐘後，加入0.5％濃度的磷酸終止反應。然後將10μL反應物點在P30濾墊上並於4分鐘內用0.425％磷酸洗滌三次和甲醇洗滌一次，乾燥、閃爍計數。
JAK2(h)酶反應
JAK2(h)與8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、100 μM KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC、10 mM乙酸鎂和[γ-33 P]-ATP（根據需要制定活性和濃度）一起孵育。添加Mg/ATP混合物開始反應，在室溫下孵育40分鐘後，加入0.5％濃度的磷酸終止反應。然後將10μL反應物點在P30濾墊上並於4分鐘內用0.425％磷酸洗滌三次和甲醇洗滌一次，乾燥、閃爍計數。
JAK3(h)酶反應
JAK3(h)與8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、500 μM GGEEEEYFELVKKKK、10 mM乙酸鎂和[γ-33 P]-ATP（根據需要制定活性和濃度）一起孵育。添加Mg/ATP混合物開始反應，在室溫下孵育40分鐘後，加入0.5％濃度的磷酸終止反應。然後將10μL反應物點在P30濾墊上並於4分鐘內用0.425％磷酸洗滌三次和甲醇洗滌一次，乾燥、閃爍計數。
TYK2(h)酶反應
TYK2(h)與8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、250 μM GGMEDIYFEFMGGKKK、10 mM乙酸鎂和[γ-33 P]-ATP（根據需要制定活性和濃度）一起孵育。添加Mg/ATP混合物開始反應，在室溫下孵育40分鐘後，加入0.5％濃度的磷酸終止反應。然後將10μL反應物點在P30濾墊上並於4分鐘內用0.425％磷酸洗滌三次和甲醇洗滌一次，乾燥、閃爍計數。
資料分析
IC50 結果由IDBS公司的XLFIT5（205公式）進行分析得到，具體見表1。 表1. 本發明化合物體外篩選試驗結果
化合物 JAK1 （IC50 ,nM） JAK2 （IC50 , nM） JAK3 （IC50 ,nM） TYK2 （IC50 ,nM）
1A 1.3 27.0 30.8 35.8
2A ＜1 2 25 2
3A 3 62 217 57
4 0.9 7.0 27.3 50.3
5 9 250 576 231
6 2.3 70.2 73.8 130
7 0.3 53.9 38.4 12.4
實驗例2：藥物代謝動力學(PK)試驗
將試驗化合物溶解後[5% DMSO, 95% (12% SBE-β-CD)]得到的澄清溶液分別經尾靜脈注射和胃管灌食給予雄性大鼠（SD）體內（過夜禁食，7~8週齡）。給予受試化合物後，靜脈注射組(1 mg/kg)在0.117、0.333、 1、2、4、7和24小時，胃管灌食組(5 mg/kg)在0.25、0.5、1、2、4、8和24小時，分別從下頜靜脈採血並離心後獲得血漿。採用LC-MS/MS法測定血漿濃度，使用WinNonlin™ Version 6.3藥動學軟體，以非房室模型線性對數梯形法計算相關藥物代謝動力學參數。測試結果如下： 表2-1 化合物1A及4在大鼠中的PK測試結果
PK 參數 化合物1A 化合物4
T1/2 (hr) 1.35 3.65
Cmax (nM) 2944 10152
AUC0-inf (nM.hr) 8509 67786
生物利用度(%) 41.8% 119%
註：T1/2 ：半衰期；Cmax ：達峰濃度； AUC0-inf ：從0時間到外推至無窮大時的血漿濃度-時間曲線下面積。
實驗例3：大鼠佐劑誘導的關節炎（AIA）的體內藥效研究
實驗過程：用大鼠佐劑關節炎模型驗證本發明化合物的治療關節炎的作用。雌性，體重160-180克Lewis大鼠用異氟烷麻醉後，在左後腳皮下注射0.1ml結核分枝桿菌懸浮液。在造模13天後分組並給予相應的受試化合物，如對大鼠分別給予不同劑量（具體劑量見表3-2）的受試化合物1A溶解在[5% DMSO, 95% (12% SBE-β-CD)]混合溶劑中，並每天2次、口服給予雌性Lewis大鼠（每個劑量組的受試動物數為10）。連續給藥兩週，期間觀察大鼠狀態，記錄足體積腫脹情況並評分，評分標準見表3-1。 表3-1. 關節炎臨床評分標準
分值 臨床症狀
0 無紅斑和紅腫
1 近跗骨附近或踝關節或蹠骨出現紅斑或輕度紅腫或有一個腳趾有紅斑和紅腫
2 踝關節和蹠骨輕微紅斑和腫脹，有兩個或兩個以上腳趾有紅腫和紅斑
3 踝、腕關節和蹠骨中度紅斑和腫脹
4 踝、腕關節，蹠骨和腳趾全部嚴重紅腫
實驗結果：化合物1A二個劑量治療組對動物因發病造成的體重下降趨勢有顯著的緩解作用，且低、中劑量組（3，10mg/kg）從20天與溶劑對照組相比出現顯著性差異，顯示出良好的體重恢復效果。化合物1A 抑制了關節炎臨床評分和足體積的升高，且此抑制作用呈劑量依賴性。化合物1A 10mg/kg的效果最為明顯（從15天開始，與溶劑對照組比較有顯著性差異）。該組的平均關節炎臨床評分由第13天的峰值5.8分，降至實驗終點第27天時的1.3分。 表3-2臨床評分曲線下面積抑制率*
化合物 劑量 (mg/kg) AUC (%)
溶劑對照組 0 0
化合物1A 3 49.8
10 60.3
*註：與溶劑對照組相比，各組P＜0.05 (單因子變異數分析)。
實驗例4：大鼠膠原誘導的關節炎（CIA）的體內藥效研究
實驗過程：用大鼠膠原誘導的關節炎模型驗證本發明化合物的治療關節炎的作用。對Lewis大鼠進行免疫，第一次免疫當天記為第0天，隨後的天數依序標註。Lewis大鼠經異氟烷麻醉後，在尾部皮下（距離尾根部2-3釐米）注射50微升的製備好的膠原乳劑（包含200微克CII）。第21天，尾部同法注射相同體積膠原乳劑。正常組的小鼠無需免疫。在造模第27天分組並給予相應的受試化合物，如對大鼠分別給予不同劑量（具體劑量見表4-1，受試化合物4溶解在[0.5%HPMC E5/0.5%PVP K30/0.2%SLS in water]混合溶劑中，並每天2次、口服給予雌性Lewis大鼠（每個劑量組的受試動物數為8）。連續給藥14天，期間觀察大鼠狀態，記錄足體積腫脹情況並評分，評分標準見表3-1。
實驗結果：化合物4在1和3 mg/kg BID劑量下，劑量依賴性趨勢的降低關節炎大鼠的臨床評分，與溶劑對照組相比具有顯著性差異，到給藥第14天結束時，3 mg/kg BID組使大鼠的臨床評分降到零(表4-1)。同時足體積腫脹程度也呈劑量依賴性趨勢的降低，到第14天給藥結束時，與溶劑對照組相比具有顯著性差異，3 mg/kg BID組使大鼠的足體積腫脹降至1.28 μL。治療組體重也呈劑量依賴性趨勢的恢復，到第14天給藥結束時，3 mg/kg BID劑量組體重恢復至正常組水準。 表4-1大鼠CIA體內藥效研究主要參數*
化合物 劑量 (mg/kg) 臨床評分（給藥第14天） 足體積（μL, 給藥第14天）
平均值±SEM 平均值±SEM
正常組 0 0 1.298±0.022
溶劑對照組 0 13.20±0.82 2.096±0.064
地塞米松組 0.1 0.00±0.00 1.224±0.042
化合物4 1 0.38±0.16 1.324±0.040
3 0.00±0.00 1.280±0.012
*註：與溶劑對照組相比，各組P＜0.001 (雙因子變異分析)。
無
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 110118938-A0101-11-0002-3

Claims (20)

  1. 一種如式（Ⅰ’）之化合物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 03_image001
    ， 其中， m為1、2、3、4或5； n為1、2、3或4； 每一個R1 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 烷基S-、NH2 、C1-8 烷基NH-、(C1-8 烷基)2 N-、-COOH或-C(O)OC1-8 烷基，其中所述C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 烷基S-、C1-8 烷基NH-、(C1-8 烷基)2 N-或-C(O)OC1-8 烷基分別獨立地任選被1、2、3或4個Ra 取代； 每一個R2 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、NH2 、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C1-8 烷基S-、C1-8 烷基NH-、(C1-8 烷基)2 N-或C3-12 環烷基； 每一個Ra 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CN或NH2 。
  2. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中m為1、2或3； 或者，m為1或2； 或者，m為1。
  3. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中n為1、2或3； 或者，n為1或2； 或者，n為1； 或者，m和n同時為1。
  4. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中結構片段
    Figure 03_image004
    為
    Figure 03_image006
    ；或者，結構片段
    Figure 03_image151
    為
    Figure 03_image008
    。
  5. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中結構片段
    Figure 03_image010
    為
    Figure 03_image012
    ；或者，結構片段
    Figure 03_image010
    為
    Figure 03_image014
    。
  6. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每一個R1 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基S-、NH2 、C1-6 烷基NH-、(C1-6 烷基)2 N-、-COOH或-C(O)OC1-6 烷基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基S-、C1-6 烷基NH-、(C1-6 烷基)2 N-或-C(O)OC1-6 烷基分別獨立地任選被1、2、3或4個Ra 取代； 或者，其中每一個R1 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基S-、NH2 、C1-6 烷基NH-或(C1-6 烷基)2 N-，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基S-、C1-6 烷基NH-或(C1-6 烷基)2 N--分別獨立地任選被1、2、3或4個Ra 取代； 或者，其中每一個R1 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷基S-、NH2 、C1-3 烷基NH-、(C1-3 烷基)2 N-、-COOH或-C(O)OC1-3 烷基，其中所述C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷基S-、C1-3 烷基NH-、(C1-3 烷基)2 N-或-C(O)OC1-3 烷基分別獨立地任選被1、2、3或4個Ra 取代； 或者，其中每一個R1 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷基S-、NH2 、C1-3 烷基NH-或(C1-3 烷基)2 N-，其中所述C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷基S-、C1-3 烷基NH-或(C1-3 烷基)2 N-分別獨立地任選被1、2、3或4個Ra 取代； 或者，其中每一個R1 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷基S-或C1-3 烷基NH-，其中所述C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷基S-或C1-3 烷基NH-分別獨立地任選被1、2、3或4個Ra 取代； 或者，其中每一個R1 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、C1-3 烷基或C1-3 烷氧基，其中所述C1-3 烷基或C1-3 烷氧基分別獨立地任選被1、2、3或4個Ra 取代。
  7. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每一個R2 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、NH2 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基S-、C1-6 烷基NH-、(C1-6 烷基)2 N-或C3-10 環烷基； 或者，其中每一個R2 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、NH2 、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷基S-、C1-3 烷基NH-、(C1-3 烷基)2 N-或C3-6 環烷基； 或者，其中每一個R2 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、NH2 、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷基S-或C1-3 烷基NH-； 或者，其中每一個R2 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN或NH2 ； 或者，其中每一個R2 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I或CN。
  8. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每一個Ra 分別獨立地為F、Cl、Br、I或OH。
  9. 一種如式（Ⅰ）之化合物或其藥學上可接受的鹽
    Figure 03_image016
    ， 其中， R1 為H、F、Cl、Br、I、CN、C1-3 烷基或C1-3 烷氧基，其中所述C1-3 烷基和C1-3 烷氧基任選被1、2、3或4個Ra 取代； R2 為H、F、Cl、Br、I或CN； 每一個Ra 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I或OH。
  10. 如請求項1或9所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，每一個R1 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、-CH3 、-CH2 CH3 或-OCH3 ，其中所述-CH3 、-CH2 CH3 和-OCH3 任選被1、2、3或4個Ra 取代； 或者，其中每一個R1 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、-CH3 、-CH2 CH3 或-OCH3 ，其中所述-CH3 、-CH2 CH3 和-OCH3 分別獨立地任選被1、2或3個Ra 取代； 或者，其中每一個R1 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、-CH3 、-CH2 CH3 或-OCH3 ，其中所述-CH3 或-CH2 CH3 分別獨立地任選被1、2或3個Ra 取代； 或者，其中每一個R1 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、-CH3 、-CH2 CH3 或-OCH3 ，其中所述-CH3 或-CH2 CH3 分別獨立地任選的被1、2或3個F或OH取代； 或者，其中每一個R1 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、-CH3 、-CF3 、-CH2 CH3 、-CH(OH)CH3 或-OCH3 ； 或者，其中每一個R1 分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、-CH3 、-CF3 、-CH2 CH3 或-OCH3 ； 或者，其中每一個R1 分別獨立地為H、CN、-CH3 、-CF3 、-CH(OH)CH3 或-OCH3 ； 或者，其中每一個R1 分別獨立地為H、CN、-CH3 、-CF3 、-CH2 CH3 或-OCH3 。
  11. 如請求項1或9所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每一個Ra 分別獨立地為F、Cl、Br、I或OH； 或者，其中每一個Ra 分別獨立地為F或OH。
  12. 如請求項1或9所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每一個R2 分別獨立地為F、Cl、Br、I或CN； 或者，其中每一個R2 分別獨立地為CN。
  13. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，選自式（Ⅰ’-A）或式（Ⅰ’-B）化合物或其藥學上可接受的鹽
    Figure 03_image159
    Figure 03_image161
    。
  14. 如請求項1或9所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，選自式（Ⅰ-A）或式（Ⅰ-B）化合物或其藥學上可接受的鹽
    Figure 03_image022
    Figure 03_image024
    。
  15. 如請求項1或9所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其化合物結構為式（I-1）的結構
    Figure 03_image026
    ，或者，其選自式（I-1-A）或式（I-1-B）或其藥學上可接受的鹽
    Figure 03_image028
    Figure 03_image030
    。
  16. 一種如下式化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物為
    Figure 03_image032
    Figure 03_image034
    Figure 03_image036
    Figure 03_image038
    Figure 03_image040
    或
    Figure 03_image042
    。
  17. 如請求項16所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物為
    Figure 03_image044
    Figure 03_image046
    Figure 03_image048
    Figure 03_image050
    Figure 03_image052
    Figure 03_image054
    Figure 03_image056
    Figure 03_image058
    Figure 03_image060
    Figure 03_image062
    Figure 03_image064
    或
    Figure 03_image066
    。
  18. 一種藥物組合物，其包含請求項1至17中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
  19. 一種如請求項1至17中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、或請求項18所述之藥物組合物在製備治療JAK1和/或JAK2相關疾病的藥物中的應用，任選地，所述疾病選自發炎性疾病。
  20. 一種治療JAK1和/或JAK2相關疾病的方法，包括給予治療有效量的請求項1至17中任一項所述化合物或其藥學上可接受的鹽或請求項18所述之藥物組合物，任選地，所述疾病選自發炎性疾病。
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