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TW202200123A - 一種複合物的藥物組合物及其製備方法 - Google Patents

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TW202200123A TW110122085A TW110122085A TW202200123A TW 202200123 A TW202200123 A TW 202200123A TW 110122085 A TW110122085 A TW 110122085A TW 110122085 A TW110122085 A TW 110122085A TW 202200123 A TW202200123 A TW 202200123A
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Abstract

本發明屬於醫藥製劑技術領域，涉及一種複合物的藥物組合物及其製備方法，特別涉及一種血管緊張素II受體拮抗劑代謝產物與NEP抑制劑的複合物的藥物組合物及其製備方法。

Description

一種複合物的藥物組合物及其製備方法
本發明屬於醫藥製劑技術領域，涉及一種複合物的藥物組合物及其製備方法，特別涉及一種血管緊張素II受體拮抗劑代謝產物與NEP抑制劑的複合物的藥物組合物及其製備方法。
高血壓是以體循環動脈壓增高為主要表現的臨床綜合征，是最常見的心血管疾病。高血壓大多數起病緩慢，缺乏特殊臨床表現，導致診斷延遲，僅在測量血壓時或發生心、腦、腎等併發症時才被發現。長期的高血壓與心腦血管病發病和死亡風險之間存在密切的因果關係。
據統計，目前全世界有超過十億人高血壓未得到控制，預計到2030年會增加到15億。2012~2015年中國高血壓調查（CHS）調查結果顯示：中國≥18歲成人高血壓患病率為27.9%（加權率為23.2%），知曉率、治療率和控制率分別為51.6%，45.8%和16.8%，治療控制率為37.5%。高血壓的發病率呈不斷上升的趨勢，據統計，中國心血管病患者約為2.9億人（《中國心血管病報告2013》）。高血壓如果得不到有效的控制和治療，可以引起冠狀動脈硬化，出現冠心病、心絞痛，還可能造成高血壓性心臟病、心力衰竭等嚴重併發症。另外，長期高血壓可導致腎、腦、心血管等器官損傷。
心衰是各種心臟疾病的嚴重表現或晚期階段，是全球慢性心血管疾病防治的重要內容，死亡率和再住院率居高不下。歐美流行病學資料顯示，成人心衰患病率為1.5%～2.0%，並且隨著年齡增加，心力衰竭的患病率也隨之增加，≥70歲人群患病率≥10%。2003年中國流行病學調查顯示，中國35～74歲成人心衰患病率為0.9%。《中國心血管病報告2016》提出中國心血管病患病率處於持續上升階段，心血管病死亡率居首位，高於腫瘤和其他疾病。中國人口老齡化加劇，冠心病、高血壓、糖尿病、肥胖等慢性病的發病呈上升趨勢，醫療水準的提高使心臟疾病患者生存期延長，導致中國心衰患病率呈持續升高趨勢。對國內10714例住院心衰患者的調查顯示：1980、1990、2000年心衰患者住院期間病死率分別為15.4%、12.3%和6.2%，主要死亡原因依次為左心衰竭(59%)、心律失常(13%)和心臟性猝死(13%)。China-HF研究顯示，住院心衰患者的病死率為4.1%。
專利WO2007056546A1公開了一種纈沙坦（Valsartan）-沙庫巴曲（Sacubitril，AHU377）的鈉鹽複合物（LCZ696）及其製備方法，於2017年在中國獲批上市，商品名：諾欣妥® （國外上市商品名為ENTRESTO® ，2015年）用於心力衰竭。其分子結構單元如下：
Figure 02_image001
Figure 02_image001
專利WO2009061713公開了一種沙庫巴曲纈沙坦鈉的製劑及其製備方法，通過將治療劑與至少一種可藥用賦形劑混合，公開了多種處方組成的製劑，接著將混合物用適合的設備如壓片機直接壓縮或將混合物用適合的設備如滾壓機壓制而製備。
已上市的ENTRESTO® 的處方組成含有微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮、硬脂酸鎂、滑石粉和膠體二氧化矽。 薄膜衣組成包含羥丙甲纖維素、二氧化鈦（E 171）、聚乙二醇4000、滑石粉和氧化鐵紅（E 172）。
另外，專利WO2017125031A1公開了一系列由血管緊張素受體拮抗劑代謝產物（EXP3174）與NEP抑制劑（Sacubitril）的複合物，且對射血分數保留的心力衰竭HFpEF表現一定效果，其分子結構單元如下：
Figure 02_image004
但是由於化合物組成的不同，如何尋找符合臨床使用的製劑方案至關重要，需進一步研究開發。
鑒於現有技術存在的問題，本發明的提供了一種新的複合物的藥物組合物及其製備方法，
本發明通過以下技術方案來實現一種複合物的藥物組合物，所述複合物的結構單元如下： （aEXP3174·bAHU377）·xCa·nA 其中a:b=1:0.25~4；x為0.5~3之間的數值；A指代水、甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲基-三級丁基醚、乙腈、甲苯、二氯甲烷；n為0~3之間的數值； 所述藥物組合物中含有低取代羥丙纖維素、交聯聚維酮、羧甲澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、預膠化澱粉中的一種或者兩種以上任意比例的混合物，在藥物組合物中使用量為4%-50%；和一種以上的其他輔料。
作為本發明的一種優選技術方案，所述藥物組合物中含有低取代羥丙纖維素和交聯聚維酮，低取代羥丙纖維素在藥物組合物中使用量為優選17%-30%，交聯聚維酮在藥物組合物中使用量為優選8% -20%。
作為本發明的一種優選技術方案，優選低取代羥丙纖維素和交聯聚維酮的比例為1：1-3：1，二者重量之和優選在藥物組合物中使用量為25%-40%。更優選當複合物在藥物組合物中的比例為25%-30%，低取代羥丙纖維素和交聯聚維酮的比例為1.75：1-2.25：1，更優選2：1。
作為本發明的一種優選技術方案，所述藥物組合物中含有羧甲澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉和交聯聚維酮，其中，羧甲澱粉鈉在藥物組合物中使用量為4%-12%，交聯羧甲基纖維素鈉在藥物組合物中使用量為4%-12%，交聯聚維酮在藥物組合物中使用量為4%-12%；三者重量之和優選在藥物組合物中使用量為15%-35%。更優選當複合物在藥物組合物中的比例為40%-50%時，羧甲澱粉鈉在藥物組合物中使用量為8-12%，交聯羧甲基纖維素鈉在藥物組合物中使用量為8-12%，交聯聚維酮在藥物組合物中使用量為8-12%。
在本發明中，前述比例的低取代羥丙纖維素具有很大的表面積和孔隙率，具有很強的吸水膨脹性，展現明顯的崩解效果；而且，前述比例的交聯聚維酮在本發明中具有良好的流動性，在水中迅速表現出毛細管活性和優異的水化能力，也具有良好的崩解性能。聯合使用低取代羥丙纖維素和交聯聚維酮，可使本品在溶出介質中迅速崩解，達到快速釋放的作用。
作為本發明的一種優選技術方案，一種以上的其他輔料包括一種以上的填充劑、潤滑劑和包衣劑等。
作為本發明的一種優選技術方案，所述填充劑包括微晶纖維素、乳糖、甘露醇、磷酸氫鈣一種或者兩種以上任意比例的混合物，使用量為藥物組合物重量的16%-60%，優選17% -45%。
作為本發明的一種優選技術方案，所述填充劑包含微晶纖維素和乳糖的混合物，優選微晶纖維素和乳糖的質量比為1：1-5：1，優選微晶纖維素和乳糖的總質量為藥物組合物重量的16% -60%，更優選為17% -45%。
作為本發明的一種優選技術方案，所述乳糖優選無水乳糖，本發明無水乳糖和微晶纖維素構成約40%以上的總製劑部分，作為處方中的填充劑具有良好的流動性和可壓縮性，其性質穩定，製成的片劑外觀光潔，硬度、崩解較好。也可用於直壓工藝、乾法製粒工藝。
作為本發明的一種優選技術方案，當複合物在藥物組合物中的比例為25%-30%（具體如複合物以游離酸計如60、120毫克(mg)），所述微晶纖維素和乳糖的質量比為1.5：1-5：1，優選微晶纖維素和乳糖的總質量為藥物組合物重量的17% -45%。
作為本發明的一種優選技術方案，當複合物在藥物組合物中的比例為40%-50%（具體如複合物以游離酸計240 mg），所述微晶纖維素和乳糖的質量比為1.8：1-2.2：1（具體如如1.9：1，2：1，2.1：1等），優選微晶纖維素和乳糖的總質量為藥物組合物重量的17% -45%。
作為本發明的一種優選技術方案，所述複合物（以無水游離酸C46 H50 ClN7 O7 計）的質量為藥物組合物重量的20% -50%，優選具體使用量為30 mg、60 mg、90 mg、120 mg、150 mg、180 mg、210 mg、240 mg、270 mg、300 mg等。
作為本發明的一種優選技術方案，所述潤滑劑包括二氧化矽，硬脂酸，硬脂酸鎂、聚乙二醇、氫化蓖麻油中的一種或者兩種以上的混合物，所述潤滑劑的質量為藥物組合物重量的1% -3%。
作為本發明的一種優選技術方案，潤滑劑選擇二氧化矽和硬脂酸鎂的組合物，二氧化矽主要發揮助流劑並兼有潤滑的作用，硬脂酸鎂屬於疏水性物料，在本發明中易與顆粒混勻並附著於顆粒表面，可以減少顆粒與沖模之間的摩擦力。兩者按前述比例合用於本發明藥物組合物中，能明顯增加物料的流動性，壓片後片面光滑美觀。
除另有說明外，前述原輔料在藥物組合物中的百分比之和為95%-100%，所述使用量均為質量使用量。
作為本發明的一種優選技術方案，所述包衣劑包括任意的胃溶性包衣。具體地，例如胃溶性包衣包括85G640059-CN，所述胃溶性包衣的採用水等溶劑混合物（優選胃溶性包衣劑與純化水按質量比為1：5-1：8混合後進行包衣），包衣後增重約0.1%-4%。
本發明複合物的組成中，EXP3174的分子式為C22 H21 ClN6 O2 ，分子量約為436.9； AHU377的分子式為C24 H29 NO5 ，分子量約為411.5。
所述藥物的所述複合物可以通過現有技術已知的方法獲得，其中，WO2017125031A1公開的複合物及其製備方法引入本發明。
作為本發明的一種更為優選技術方案，a:b的值包括1:0.25，1:0.5，1:1，1:1.5，1:2，1:2.5，1:3，1:3.5，1:4。
作為本發明的一種更為優選技術方案，所述複合物的結構單元如下： （EXP3174·AHU377）·xCa·nH2 O
Figure 02_image006
或者 其中x為0.5~2之間的數值；n為0~3之間的數值。
作為本發明的一種更為優選技術方案，x包括0.5、1、1.5、2。
作為本發明的一種更為優選技術方案，所述複合物的結構單元如下： （EXP3174·AHU377）·1.5Ca·nH2 O 或者 （EXP3174·AHU377）·2Ca·nH2 O 其中n為1~3之間的任意數值。
作為本發明的一種更為優選技術方案，n包括0.5、1、1.5、2、2.5、3。
作為本發明的一種更為優選技術方案，所述複合物包括： （EXP3174·AHU377）·1.5Ca·1H2 O； （EXP3174·AHU377）·1.5Ca·1.5H2 O； （EXP3174·AHU377）·1.5Ca·2H2 O； （EXP3174·AHU377）·1.5Ca·2.5H2 O； （EXP3174·AHU377）·1.5Ca·3H2 O； （EXP3174·AHU377）·2Ca·1H2 O； （EXP3174·AHU377）·2Ca·1.5H2 O； （EXP3174·AHU377）·2Ca·2H2 O； （EXP3174·AHU377）·2Ca·2.5H2 O； （EXP3174·AHU377）·2Ca·3H2 O。
本技術領域中具有通常知識者可以理解，在超分子絡合物（複合物）的單位晶胞中，所述阿利沙坦酯代謝產物（EXP3174）、AHU377、鈣離子（Ca2+ ）和溶劑分子會以數個結構單元的形式填充於其中。
本發明所述超分子絡合物（複合物）區別於兩種活性成分通過簡單的物理混合得到的混合物。所述複合物分子中EXP3174和AHU377和藥學上可接受的鈣陽離子，通過非共價鍵結合得到超分子絡合物(複合物)，所述非共價鍵為本技術領域中具有通常知識者所熟知，包含但不限於氫鍵、配位鍵、離子鍵等等，所得超分子絡合物（複合物）的XRD譜圖明顯區別於EXP3174和AHU377鈣鹽的XRD譜圖，其在各溶劑（諸如水、乙醇、乙醇-水等）中的溶解性能也存在明顯區別，在其他各項理化性質諸如吸濕性、熔點、紅外譜圖等均存在明顯差異。
所述藥物組合物是適於口服的固體製劑，優選口服的片劑或膠囊。
本發明進一步提供了所述的藥物組合物的製備方法，所述原輔料採用直壓工藝，或者乾法製粒工藝製備後壓片，然後採用包衣劑包衣，得到包衣的藥物組合物。
本發明進一步提供了所述的藥物組合物可以應用於預防和/或治療高血壓、心衰、高血壓和心衰的藥物中使用。
本發明相對於現有技術的有益效果包括： （1）本發明實施方案可以有效保證藥物的崩解和溶出，具有良好的製粒流動性等效果。 （2）本發明獲得的藥物組合物，通過臨床驗證，可以有效的達到體內用藥濃度，應用於預防和/或治療高血壓、心衰、高血壓和心衰的藥物中使用； （3）本發明大大減少處方的原輔料組成，不僅工藝簡單，環保經濟，利於大規模產業化應用。 （4）本發明在藥物組合物活性成分占比較高的情況下，有效控制片重的情況，保證了藥物的溶出和效果，有利於該藥物的臨床使用。
下面結合實施例對本發明作進一步詳細的描述，但發明的實施方式不限於此。
實施例1
AHU377游離酸的製備：
將2.1 g AHU377鈣鹽、40 mL醋酸異丙酯加入250mL的單口瓶中，室溫下加入2 mol/L鹽酸4.5 mL攪拌溶清。分液，收集有機層，使用20 mL水洗滌有機層兩次；35℃下減壓脫溶，得AHU377游離酸。
實施例2
複合物的製備：（按照專利WO2017125031A1的實施例2製備）
Figure 02_image008
室溫下，將依據實施例1方法所得的AHU377游離酸2.36 g、EXP3174 2g與40 mL丙酮加入至250mL三口瓶，溶清；室溫下加入相對於AHU377 1.3當量的氫氧化鈣固體和1 mL水，室溫攪拌10h，補加40 mL丙酮，再反應8h，氮氣保護下經布氏漏斗抽濾，固體用丙酮淋洗，得白色固體，35℃下真空烘8h，烘乾得到固體3.5g（EXP3174·AHU377）3- ·1.5Ca2+ ·2.5H2 O，HPLC檢測純度為99%。重複試驗，以獲得足夠的藥效實驗用量。
實施例3
複合物的製備：（按照專利WO2017125031A1的實施例3製備）
Figure 02_image011
Figure 02_image009
室溫下，將依據實施例1方法所得的AHU377游離酸2.36g、EXP3174 2g與40 mL丙酮加入至250mL三口瓶，溶清；室溫下加入相對於AHU377 1.6當量的氫氧化鈣固體和0.6 mL水，35℃攪拌6h，補加40 mL丙酮，再反應8h，氮氣保護下經布氏漏斗抽濾，固體用丙酮淋洗，得白色固體，50℃下真空烘8h，烘乾得到固體3.1g（EXP3174•AHU377）3- •1.5Ca2+ •2H2 O。重複試驗，以獲得足夠的藥效實驗用量。
實施例4
參照實施例2和3的製備方法，分別製備得到以下複合物： （EXP3174·AHU377）·1.5Ca·1H2 O； （EXP3174·AHU377）·1.5Ca·1.5H2 O； （EXP3174·AHU377）·1.5Ca·3H2 O； （EXP3174·AHU377）·2Ca·1H2 O； （EXP3174·AHU377）·2Ca·1.5H2 O； （EXP3174·AHU377）·2Ca·2H2 O； （EXP3174·AHU377）·2Ca·2.5H2 O； （EXP3174·AHU377）·2Ca·3H2 O。
實施例5 崩解劑及其用量選擇
通過測定pH6.8介質的溶出曲線，考察不同崩解劑種類，篩選較佳崩解劑用量。處方設計內容見表1，溶出曲線結果見表2。
表1 不同崩解劑及用量處方實驗
原輔料名稱 處方用量（mg/片）
1A 1B 1C 1D
實施例3複合物 （以無水游離酸C46 H50 ClN7 O7 計） 60 60 60 60
微晶纖維素 100 145 129 129
低取代羥丙纖維素 40 11.5 23 23
交聯聚維酮 20 4.5 9 /
二氧化矽（SH-QX1） 2.3 / / 1.1
硬脂酸鎂 2.3 2.3 2.3 2.3
片重 224.6 223.3 223.3 215.4
表2不同崩解劑及用量溶出曲線研究結果
溶出介質   累積溶出度
10min 15min 20min 30min 45min 60min
pH6.8 1A 79.7 86.5 89.9 94.1 97.1 98.5
1B 71.8 79.9 83.5 87.1 91.3 93.0
1C 72.2 77.0 80.2 84.1 87.7 90.8
1D 76.2 81.3 83.7 88.5 90.1 90.8
由崩解劑選擇結果可知，使用低取代羥丙纖維素和交聯聚維酮比單獨使用低取代羥丙纖維素更能促進溶出，低取代羥丙纖維素和交聯聚維酮的使用量分別達17.8%和8.9%時，溶出能在15min達85%以上。
所以，優選低取代羥丙纖維素在藥物組合物中使用量為17%-30%，交聯聚維酮在藥物組合物中使用量為8% -20%，優選二者在藥物組合物中使用量為25%-40%。
實施例6 填充劑及其用量選擇
在實施例5的基礎上，本品製劑中填充劑選擇晶纖維素（Type102）和無水乳糖（DTHV）。實驗結果發現，不同配比的填充劑可能影響片芯的崩解及溶出情況，結合崩解時間及pH6.8介質的溶出曲線篩選出適合的處方比例，具體見表3。兩者填充劑混合使用能保證片芯外觀、重量差異、脆碎度符合要求。
表3 微晶纖維素/乳糖不同比例的處方設計
考察項目 2A 2B 2C 2D 2E 2F 2G 2H
微晶纖維素/ 無水乳糖配比 1：3 1：2 1：1 2：1 4：1 5：1 6：1 1.5：1
處方組成 mg/片 mg /片 mg /片 mg /片 mg /片 mg /片 mg /片 mg /片
實施例3複合物（以無水游離酸C46 H50 ClN7 O7 計） 60 60 60 60 60 60 60 60
微晶纖維素（Type102） 37.25 49.67 74.5 99.33 119.2 124.17 127.71 89.4
無水乳糖（DTHV） 111.75 99.33 74.5 49.67 29.8 24.83 21.29 59.6
羥丙甲纖維素（E5） 13 13 13 13 13 13 13 13
二氧化矽（SH-QX1） 1.1 1.1 1.1 1.1 1.1 1.1 1.1 1.1
硬脂酸鎂 2.3 2.3 2.3 2.3 2.3 2.3 2.3 2.3
表4微晶纖維素/乳糖不同比例的崩解時間的研究結果
考察項目 2A 2B 2C 2D 2E 2F 2G 2H
微晶纖維素/無水乳糖配比 1：3 1：2 1：1 2：1 4：1 5：1 6：1 1.5：1
崩解時間 25~37min 17~25min 6~10min 1~2min 1~2min 1~2min 1~2min 3~4min
表5微晶纖維素/乳糖不同比例的溶出曲線的研究結果
溶出介質   微晶纖維素/乳糖配比 累積溶出度
10min 15min 20min 30min 45min 60min
pH6.8 2B 1：2 9.9% 13.3% 17.9% 25.3% 33.5% 39.7%
2C 1：1 38.9% 47.6% 52.2% 58.6% 65.2% 70.1%
2D 2：1 72.9% 80.3% 84.3% 88.7% 92.2% 94.1%
2E 4：1 74.4% 81.5% 85.6% 88.2% 94.2% 95.4%
2F 5：1 71.6% 83.4% 87.1% 89.3% 94.8% 97.5%
2G 6：1 73.3% 82.8% 85.1% 87.3% 93.6% 96.7%
2H 1.5：1 63.6% 79.8% 81.4% 85.3% 92.7% 96.9%
另外，混粉流動性考察結果：採用微晶纖維素/乳糖配比為2：1，休止角（º）為40 º左右，可以滿足流動性的要求。
由於微晶纖維素/乳糖配比為6：1時，藥片厚度較厚，可能影響吞咽和依從效果。
綜合以上結果可知，進一步優選微晶纖維素和無水乳糖的質量比為1：1-5：1，優選微晶纖維素和乳糖的總質量為藥物組合物重量的18% -60%，不僅崩解時間快，而且能得到快即溶出效果，更優選微晶纖維素和乳糖的質量比為1.5：1-5：1，溶出效果30min≥85%。
實施例7 研究不同體外溶出的樣品在動物體內的藥動學情況。
通過實施例5、6優選的技術方案，製備出三個具有不同的樣品，進行犬PK試驗，具體處方組成如表6中所示，溶出曲線結果見表7。
表6不同處方組成
原輔料名稱 處方用量（mg/片）
3A 3B 3C
實施例3複合物（以無水游離酸C46 H50 ClN7 O7 計） 60 60 60
微晶纖維素 100 77.75 77.75
無水乳糖 / 77.75 77.75
低取代羥丙纖維素 40 / /
交聯聚維酮 20 / /
羥丙甲纖維素 / 6.5 /
二氧化矽（SH-QX1） 2.3 1.1 1.1
硬脂酸鎂 2.3 2.3 2.3
腸溶包衣* / / *
*腸溶包衣配方中含：Eudragit L30D-55、滑石粉、檸檬酸三乙酯，和純化水按照質量比1：6混合後進行包衣，包衣後增重約3%。
表7不同處方的體外溶出結果
介質 批號 累積溶出度
10min 15min 20min 30min 45min 60min
pH1.2 3A 19.3% 26.2% 30.8% 37.3% 43.8% 48.3%
3B 8.4% 10.6% 13.2% 16.9% 21.6% 25.6%
pH5.0 3A 75.9% 79.8% 82.4% 85.5% 88.4% 90.3%
3B 34.9% 47.5% 57.0% 69.1% 81.6% 88.3%
pH6.8 3A 89.2% 93.1% 94.0% 95.8% 96.2% 96.4%
3B 30.0% 43.5% 50.6% 58.6% 66.0% 71.1%
3C 0.0% 0.0% 0.2% 3.1% 13.1% 22.5%
結果：由於3C批次選擇了腸溶包衣，在pH5.5以下的酸性介質中腸溶衣膜不會被破壞，因此，未檢測3C批次片劑在pH1.2及pH5.0中的溶出曲線。
以原料藥的混懸液作為對照，採用這3A、3B和3C三批樣品進行犬PK試驗，考察不同體外溶出行為的處方在比格犬體內的藥動學情況，結果如表8所示。
表8不同處方樣品在比格犬的體內藥動學結果
待測物 組別 均值與 標準差 AUC0-last (hr*ng/mL) AUC0-∞ (hr*ng/mL) F (%)
沙庫巴曲 3A Mean 439 452 126.61%
SD 121 131 /
3B Mean 353 362 101.40%
SD 121 123 /
3C Mean 334 326 91.32%
SD 138 159 /
原料混懸液 Mean 349 357 /
SD 206 207 /
EXP3174 3A Mean 811 839 99.53%
SD 500 506 /
3B Mean 749 759 90.04%
SD 275 280 /
3C Mean 425 478 56.70%
SD 42.7 21.9 /
原料混懸液 Mean 836 843 /
SD 247 253 /
LBQ657   3A Mean 853 874 114.10%
SD 141 124 /
3B Mean 734 742 96.87%
SD 261 262 /
3C Mean 468 506 66.06%
SD 150 166 /
原料混懸液 Mean 749 766 /
SD 236 232 /
註：LBQ657為沙庫巴曲活性代謝產物。
由以上結果可知，與混懸液比較，沙庫巴曲三種處方片劑F值均有90%以上，說明沙庫巴曲主要在小腸遠端吸收，而EXP3174腸溶包衣片劑與混懸液相比生物利用度只有混懸液的60%左右，其他2組別沒有包腸溶衣片劑F值均有90%以上，說明而EXP3174在小腸近端及遠端均有吸收。
上述實驗顯示腸溶包衣樣品與混懸液比較吸收降低，因此本發明選擇胃溶包衣。具體地，例如胃溶性包衣包括85G640059-CN，所述胃溶性包衣的採用水等溶劑混合物，包衣後增重約0.1%-4%。
在前述實驗例5-7的技術方案的基礎上，本發明進一步得到以下優選的實施例。
實施例8
採用實施例3獲得複合物作為原料藥，一種複合物的藥物組合物及其製備方法，包括：
物料名稱 處方量mg/片
實施例3複合物a 60
微晶纖維素 80
無水乳糖 20
低取代羥丙纖維素 40
交聯聚維酮XL 20
二氧化矽 2.3
硬脂酸鎂 2.3
製備方法為：將前述原輔料進行混粉直壓。
將包衣材料薄膜包衣預混劑（胃溶型295F640025-CN）和純化水按照質量比1：7混合後，包衣混粉直壓得到的片劑（其中，包衣所用的純化水在包衣後經乾燥最終去除），得到包衣片，包衣後增重約3%。
實施例9
採用實施例3獲得複合物作為原料藥，一種複合物的藥物組合物及其製備方法，包括：
物料名稱 處方量mg/片
實施例3複合物a 60
微晶纖維素 80
無水乳糖 20
低取代羥丙纖維素 40
交聯聚維酮XL 20
二氧化矽 2.3
硬脂酸鎂 2.3
生產工藝：製備方法為：將前述原輔料進行乾法製粒，然後壓片；將包衣材料薄膜包衣預混劑（胃溶型295F640025-CN）和純化水按照質量比1：7混合後，包衣製粒壓片得到的片劑（其中，包衣所用的純化水在包衣後經乾燥最終去除），得到包衣片，包衣後增重約3%。
實施例10
採用實施例3獲得複合物作為原料藥，一種複合物的藥物組合物及其製備方法，包括：
物料名稱 處方量mg/片
實施例3複合物a 120
微晶纖維素 160
無水乳糖 40
低取代羥丙纖維素 80
交聯聚維酮XL 40
二氧化矽 4.6
硬脂酸鎂 4.6
生產工藝：製備方法為：將前述原輔料進行混粉直壓；將包衣材料薄膜包衣預混劑（胃溶型295F640025-CN）和純化水按照質量比1：6混合後，包衣混粉直壓得到的片劑（其中，包衣所用的純化水在包衣後經乾燥最終去除），得到包衣片，包衣後增重約3%。
實施例11
採用實施例3獲得複合物作為原料藥，一種複合物的藥物組合物及其製備方法，包括：
物料名稱 處方量mg/片
實施例3複合物a 120
微晶纖維素 160
無水乳糖 40
低取代羥丙纖維素 80
交聯聚維酮XL 40
二氧化矽 4.6
硬脂酸鎂 4.6
生產工藝：製備方法為：將前述原輔料進行乾法製粒，然後壓片；將包衣材料薄膜包衣預混劑（胃溶型295F640025-CN）和純化水按照質量比1：6混合後，包衣製粒壓片得到的片劑（其中，包衣所用的純化水在包衣後經乾燥最終去除），得到包衣片，包衣後增重約3%。
實施例12
採用實施例3獲得複合物作為原料藥，一種複合物的藥物組合物及其製備方法，包括：
物料名稱 處方量mg/片
實施例3複合物a 240
微晶纖維素 83
無水乳糖 53
羧甲澱粉鈉 27
交聯羧甲基纖維素鈉 33
交聯聚維酮 33
二氧化矽 8
硬脂酸鎂 5.5
生產工藝：製備方法為：將前述原輔料進行混粉直壓；將包衣材料薄膜包衣預混劑（胃溶型295F640025-CN）和純化水按照質量比1：6混合後，包衣混粉直壓得到的片劑（其中，包衣所用的純化水在包衣後經乾燥最終去除），得到包衣片，包衣後增重約3%。
實施例13
採用實施例3獲得複合物作為原料藥，一種複合物的藥物組合物及其製備方法，包括：
物料名稱 處方量mg/片
實施例3複合物a 240
微晶纖維素 83
無水乳糖 53
羧甲澱粉鈉 27
交聯羧甲基纖維素鈉 33
交聯聚維酮 33
二氧化矽 8
硬脂酸鎂 5.5
生產工藝：製備方法為：將前述原輔料進行乾法製粒，然後壓片；將包衣材料薄膜包衣預混劑（胃溶型295F640025-CN）和純化水按照質量比1：6混合後，包衣製粒壓片得到的片劑（其中，包衣所用的純化水在包衣後經乾燥最終去除），得到包衣片，包衣後增重約3%。
實施例14
採用實施例3獲得複合物作為原料藥，一種複合物的藥物組合物及其製備方法，包括：
物料名稱 處方量mg/片
實施例3複合物a 240
微晶纖維素 70
無水乳糖 36
羧甲澱粉鈉 50
交聯羧甲基纖維素鈉 60
交聯聚維酮 60
二氧化矽 24
硬脂酸鎂 11
生產工藝：製備方法為：將前述原輔料進行乾法製粒，然後壓片；將包衣材料薄膜包衣預混劑（胃溶型295F640025-CN）和純化水按照質量比1：6混合後，包衣製粒壓片得到的片劑（其中，包衣所用的純化水在包衣後經乾燥最終去除），得到包衣片，包衣後增重約3%。
實施例15
採用實施例3獲得複合物作為原料藥，一種複合物的藥物組合物及其製備方法，包括：
物料名稱 處方量mg/片
實施例3複合物a 240
微晶纖維素 70
無水乳糖 36
羧甲澱粉鈉 50
交聯羧甲基纖維素鈉 60
交聯聚維酮 60
二氧化矽 24.4
硬脂酸鎂 12.77
生產工藝：製備方法為：將前述原輔料進行乾法製粒，然後壓片；將包衣材料薄膜包衣預混劑（胃溶型295F640025-CN）和純化水按照質量比1：6混合後，包衣製粒壓片得到的片劑（其中，包衣所用的純化水在包衣後經乾燥最終去除），得到包衣片，包衣後增重約3%。 註：a 表示實施例8-15所述複合物的用量以無水游離酸C46 H50 ClN7 O7 計。
前述部分實施例的溶出效果如下：
介質 批號 累積溶出度
10min 15min 20min 30min 45min 60min
pH6.8 實施例8 88.4% 91.7% 93.7% 95.6% 96.8% 97.2%
實施例11 88.2% 92.1% 94.0% 95.3% 97.2% 97.3%
實施例14 52.2% 72.3% 88.0% 94.9% 96.2% 96.4%
各實施例的溶出符合標準要求，並在動物實驗中體現足夠的藥物暴露量。
實施例16-23
實施例16-23分別與實施例8-15的處方一致，所不同的是，所使用的原料藥為實施例2的複合物a 。 註：a 表示所述複合物的用量以無水游離酸C46 H50 ClN7 O7 計。
實施例24採用實施例8的藥物組合物進行臨床I期試驗
本發明複合物片已完成在健康受試者中單中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的多劑量、單次、多次給藥的耐受性、藥代動力學Ⅰ期臨床試驗。單次給藥設置60mg、180mg、360mg、540mg、720mg、960mg、1080mg，共7個劑量組；多次給藥設置180mg、360mg、540mg、720mg，共4個劑量組；在480mg劑量組開展食物影響試驗，同時在食物影響試驗第一週期採集尿樣和糞樣，用於回收率和藥物代謝轉化研究；以評價本發明複合物片在健康受試者中單次、多次給藥的耐受性、藥代動力學、藥物代謝轉化及回收率以及食物對其藥代動力學的影響，並初步評價藥效學。
根據單次給藥和多次給藥的PK結果進行推算，口服本發明複合物240mg後，人體內EXP3174暴露量不低於口服氯沙坦100mg後人體內總活性成分暴露量，人體內LBQ657暴露量不低於口服LCZ696 200mg後人體內LBQ657暴露量；口服本發明複合物480mg後，人體內EXP3174暴露量不低於口服氯沙坦200mg後人體內總活性成分暴露量，人體內LBQ657暴露量不低於口服LCZ696 400mg後人體內LBQ657暴露量。
所以，本發明複合物在應用於心衰和高血壓疾病患者後，從體內藥代和藥效上均表現符合預期的臨床治療效果。
對比實施例1
名稱型號 mg/片
1 實施例3複合物 60
2 微晶纖維素乳糖複合物 100
3 低取代羥丙纖維素 60
4 泊洛沙姆188 18
5 二氧化矽 3
6 硬脂酸鎂 3
製粒工藝：乾法製粒。
該處方測定pH1.2的溶出結果，溶出緩慢，具體如下表所示：
溶出 介質 批號 累積溶出度
10min 15min 20min 30min 45min 60min
pH1.2   10% 15% 18% 22% 30% 35%
對比實施例2
名稱型號 mg/片
1 實施例3複合物 66.6
2 泊洛沙姆188 90
3 交聯聚維酮XL 60
4 微晶纖維素 18
5 二氯甲烷（溶劑最終去除） 400
6 硬脂酸鎂 3
製粒工藝：將實施例3複合物和泊洛沙姆188溶於二氯甲烷，將交聯聚維酮XL和微晶纖維素置於流化床控制進風溫度50-70℃，物料溫度40-50℃，進行噴霧乾燥，然後與硬脂酸鎂混合後壓片。
所得片劑進行40℃±2℃，75%±5%RH下保存2個月，採用HPLC法進行雜質檢測，結果如下，可見該處方工藝的產品的穩定性較差。
批號 有關物質增加量
ZZ-001 其他單個雜質 其他總雜質 總雜質
實施例8 ＜0.01% ＜0.1% ＜0.1% ＜0.1%
實施例11 ＜0.01% ＜0.1% ＜0.1% ＜0.1%
對比實施例2 0.02% 0.3% 0.5% 0.9%
Figure 02_image014
對比實施例3
採用以下處方與實施例處方進行對比，採用本發明處方，在pH1.2下的溶出明顯好於301-305的對比例，並且，實施例9和實施例11的溶出性質接近，並通過犬pK實驗發現，其體內代謝物的效果AUClast 接近，可以有效保證藥效。
實驗處方及結果如下：
原輔料名稱 處方用量（mg/片）
301 302 303 304 305 306
實施例3 複合物 133.2 （按以無水游離酸C46 H50 ClN7 O7 計為120mg）
微晶纖維素 41.67 76 105 130 100 100
乳糖 41.67 50 30 33 30 30
交聯羧甲基纖維素鈉 23.33 30 / 33 / /
低取代羥丙纖維素 / / 80 65 50 75
交聯聚維酮 26.67 31 / / 40 25
羧甲澱粉鈉 / 25 / / / /
二氧化矽 2.67 3.5 3 4 3 3
硬脂酸鎂 2.67 3.5 3 4 3 3
溶出 介質 批號 累積溶出度
10min 15min 20min 30min 45min 60min
pH1.2 301 2% 3% 3% 4% 6% 7%
302 7% 11% 13% 15% 19% 22%
303 11% 15% 18% 22% 26% 28%
304 13% 16% 19% 22% 26% 29%
305 / 17% / 26% / 36%
306 15% 18% 21% 27% 30% 33%
實施例9 20% 26% 31% 38% 46% 51%
實施例11 / 27% / 37% / 46%
比格犬體內pk數據
PK parameters   實施例9*2 305 實施例11
EXP3174 Unit Mean Mean Mean
AUClast h*ng/mL 4644.9 3729.2 4271.1
LBQ657 Unit Mean Mean Mean
AUClast h*ng/mL 4002.5 3473.5 3827.8
備註：LBQ657為沙庫巴曲活性代謝產物，*2為2片。
從上述實驗結果可見，在本發明處方中，當複合物a 在藥物組合物中為60mg或者120mg時，選擇微晶纖維素和乳糖作為支援劑的情況下，優選低取代羥丙纖維素和交聯聚維酮的組合，其溶出效果優於交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙纖維素、交聯聚維酮、羧甲澱粉鈉單一使用或者其他比例組合；並且從批次305、306和實施例9、11的對比結果，優選低取代羥丙纖維素和交聯聚維酮質量比為1.75-2.25:1，更優選2:1。a 表示所述複合物的用量以無水游離酸C46 H50 ClN7 O7 計
對比實施例4
採用以下處方與實施例9通過猴pK實驗發現，其體內代謝物的效果AUClast 接近，可以有效保證相應藥效。
實驗處方及結果如下：
原輔料名稱 用量 比例%
批次 401  
實施例3複合物 266.4 （按以無水游離酸C46 H50 ClN7 O7 計為240mg） 44.58
微晶纖維素 70 11.71
無水乳糖 36 6.02
羧甲澱粉鈉 50 8.37
交聯羧甲基纖維素鈉 60 10.04
交聯聚維酮 60 10.04
二氧化矽 24.4 4.08
硬脂酸鎂 12.77 2.14
動物（猴）體內pk數據
PK parameters   實施例9*4 60mg*4 401 240mg
EXP3174 Unit Mean Mean
AUClast h*ng/mL 21193.5 21173.5
備註：LBQ657為沙庫巴曲活性代謝產物，*4為4片。
動物的體內PK資料結果表明，401批EXP3174暴露量和4片實施例9工藝60mg樣品更接近。
對比實施例5
實驗處方及結果如下：
402 比例% 403 比例%
實施例3複合物 266.4 52.35 266.4 52.35
微晶纖維素 83 16.31 83 16.31
無水乳糖 53 10.41 53 10.41
羧甲澱粉鈉 27 5.31 / /
交聯羧甲基纖維素鈉 33 6.48 / /
交聯聚維酮 33 6.48 33 6.48
低取代羥丙纖維素 / / 60 11.79
二氧化矽 8 1.57 8 1.57
硬脂酸鎂 5.5 1.08 5.5 1.08
溶出介質 批號 累積溶出度
10min 15min 20min 30min 45min 60min
pH1.2 402 4% 6% 6% 8% 9% 10%
403 - 6% - 10% 13% 15%
綜合對比實施例4和5的效果，基於實施例14和15（批次401）、以及402和403的處方，本發明申請人研究發現，當複合物a 在藥物組合物中為240mg，微晶纖維素和乳糖的1.8：1-2.2：1（具體如1.9：1，2：1，2.1：1）時，優選含有羧甲澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉和交聯聚維酮，羧甲澱粉鈉在藥物組合物中使用量為8-12%，交聯羧甲基纖維素鈉在藥物組合物中使用量為優選8-12%，交聯聚維酮在藥物組合物中使用量為8-12%，相對於選擇其他比例的羧甲澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉和交聯聚維酮的組合，或者交聯聚維酮和低取代羥丙纖維素的組合，以及在此基礎上微晶纖維素和乳糖的其他比例，難以達到相應的溶出，預期難以達到相應的體內溶出效果。a 表示所述複合物的用量以無水游離酸C46 H50 ClN7 O7 計
上述實施例為本發明較佳的實施方式，但本發明的實施方式並不受上述實施例的限制，其他的任何未背離本發明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應為等效的置換方式，都包含在本發明的保護範圍之內。
無。
無。
無。

Claims (16)

  1. 一種複合物的藥物組合物，其特徵在於，所述複合物的結構單元如下： （aEXP3174·bAHU377）·xCa·nA 其中a:b=1:0.25~4；x為0.5~3之間的數值；A指代水、甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲基-三級丁基醚、乙腈、甲苯、二氯甲烷；n為0~3之間的數值； 所述藥物組合物中含有低取代羥丙纖維素、交聯聚維酮、羧甲澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、預膠化澱粉中的一種或者兩種以上任意比例的混合物，在所述藥物組合物中使用量為4%-50%；和一種以上的其他輔料。
  2. 根據請求項1所述的複合物的藥物組合物，其中所述藥物組合物中含有低取代羥丙纖維素和交聯聚維酮，低取代羥丙纖維素在所述藥物組合物中使用量為17%-30%，交聯聚維酮在所述藥物組合物中使用量為8% -20%；或者所述藥物組合物中含有羧甲澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉和交聯聚維酮，羧甲澱粉鈉在所述藥物組合物中使用量為4%-12%，交聯羧甲基纖維素鈉在所述藥物組合物中使用量為4%-12%，交聯聚維酮在所述藥物組合物中使用量為4%-12%。
  3. 根據請求項2所述的複合物的藥物組合物，其中低取代羥丙纖維素和交聯聚維酮的比例為1：1-3：1，二者重量之和優選在所述藥物組合物中使用量為25%-40%；或者羧甲澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉和交聯聚維酮三者重量之和在所述藥物組合物中使用量為15%-35%。
  4. 根據請求項3所述的複合物的藥物組合物，其中當所述複合物在所述藥物組合物中的比例為25%-30%，優選低取代羥丙纖維素和交聯聚維酮的比例為1.75：1-2.25：1，更優選2：1；或者當所述複合物在所述藥物組合物中的比例為40%-50%，所述藥物組合物中含有羧甲澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉和交聯聚維酮，羧甲澱粉鈉在所述藥物組合物中使用量為8-12%，交聯羧甲基纖維素鈉在所述藥物組合物中使用量為優選8-12%，交聯聚維酮在所述藥物組合物中使用量為8-12%。
  5. 根據請求項1-4任一項所述的複合物的藥物組合物，其中所述一種以上的其他輔料包括一種以上的填充劑、潤滑劑和包衣劑； 所述填充劑包括微晶纖維素、乳糖、甘露醇、磷酸氫鈣一種或者兩種以上任意比例的混合物，使用量為所述藥物組合物重量的16% -60%； 所述潤滑劑包括二氧化矽，硬脂酸，硬脂酸鎂、聚乙二醇、氫化蓖麻油中的一種或者兩種以上的混合物，所述潤滑劑的質量為所述藥物組合物重量的1% -3%； 所述包衣劑包括胃溶型包衣劑。
  6. 根據請求項5所述的複合物的藥物組合物，其中所述填充劑包括微晶纖維素和乳糖的混合物，微晶纖維素和乳糖的質量比為1：1-5：1，微晶纖維素和乳糖的總質量為所述藥物組合物重量的16% -60%。
  7. 根據請求項5所述的複合物的藥物組合物，其中當所述複合物在所述藥物組合物中的比例為25%-30%，微晶纖維素和乳糖的質量比為1.5：1-5：1，優選微晶纖維素和乳糖的總質量為所述藥物組合物重量的17% -45%。
  8. 根據請求項5所述的複合物的藥物組合物，其中當所述複合物在所述藥物組合物中的比例為40%-50%，微晶纖維素和乳糖的質量比為1.8：1-2.2：1，優選微晶纖維素和乳糖的總質量為所述藥物組合物重量的17% -45%。
  9. 根據請求項1-8任一項所述的複合物的藥物組合物，其中所述複合物（以無水游離酸C46 H50 ClN7 O7 計）的質量為所述藥物組合物重量的20% -50%。
  10. 根據請求項1-8任一項所述的複合物的藥物組合物，其中所述複合物（以無水游離酸C46 H50 ClN7 O7 計）的使用量為30mg、60mg、90mg、120mg、150mg、180mg、210mg、240mg、270mg、300mg。
  11. 根據請求項1-10任一項所述的複合物的藥物組合物，其中 所述藥物組合物是適於口服的固體製劑，優選口服的片劑或膠囊。
  12. 根據請求項1-11任一項所述的複合物的藥物組合物，其中a：b的值包括1：0.25，1：0.5，1：1，1：1.5，1：2，1：2.5，1：3，1：3.5，1：4； 進一步優選所述複合物的結構單元如下： （EXP3174·AHU377）·xCa·nH2 O 或者
    Figure 03_image006
    其中x為0.5~2之間的數值；n為0~3之間的數值；進一步優選x包括0.5、1、1.5、2。
  13. 根據請求項1-11任一項所述的複合物的藥物組合物，其中所述複合物的結構單元如下： （EXP3174·AHU377）·1.5Ca·nH2 O 或者 （EXP3174·AHU377）·2Ca·nH2 O 其中n為1~3之間的任意數值，進一步優選：n包括0.5、1、1.5、2、2.5、3。
  14. 根據請求項1-11任一項所述的複合物的藥物組合物，其中所述複合物包括： （EXP3174·AHU377）·1.5Ca·1H2 O； （EXP3174·AHU377）·1.5Ca·1.5H2 O； （EXP3174·AHU377）·1.5Ca·2H2 O； （EXP3174·AHU377）·1.5Ca·2.5H2 O； （EXP3174·AHU377）·1.5Ca·3H2 O； （EXP3174·AHU377）·2Ca·1H2 O； （EXP3174·AHU377）·2Ca·1.5H2 O； （EXP3174·AHU377）·2Ca·2H2 O； （EXP3174·AHU377）·2Ca·2.5H2 O； （EXP3174·AHU377）·2Ca·3H2 O。
  15. 根據請求項1-11任一項所述的複合物的藥物組合物，其中所述藥物組合物採用直壓工藝，或者乾法製粒工藝製備。
  16. 一種藥物組合物的用途，其特徵在於，根據請求項1-15任一項所述的藥物組合物在製備預防和/或治療高血壓、心衰、高血壓和心衰的藥物中的應用。
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