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TW202206435A - Ｊａｋ抑制劑化合物及其用途 - Google Patents

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TW202206435A
TW202206435A TW110130006A TW110130006A TW202206435A TW 202206435 A TW202206435 A TW 202206435A TW 110130006 A TW110130006 A TW 110130006A TW 110130006 A TW110130006 A TW 110130006A TW 202206435 A TW202206435 A TW 202206435A
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路良
趙賽賽
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大陸商河南邁英諾醫藥科技有限公司
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Abstract

本發明涉及一種JAK(Janus Kinase)抑制劑化合物及其用途。具體地，本發明公開了固體形式的式(I)化合物、或其同位素標記化合物、光學異構體、幾何異構體、互變異構體或異構體混合物、其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物。本發明還涉及固體形式的所述化合物在醫學方面的應用。

Description

JAK抑制劑化合物及其用途
本發明提供了一種具有藥學活性的新穎化合物，所述化合物可用於抑制Janus激酶(JAK)。本發明還涉及包含所述化合物的組合物，以及所述化合物和所述組合物在醫藥領域的用途。
蛋白質激酶是催化蛋白質中特定殘基磷酸化的酶家族，並廣義地分類為酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸激酶。由於突變、過度表達或不適當調節、調節異常或失調，以及生長因數或細胞因數的過度產生或產生不足所導致的不適當的激酶活性涉及許多疾病，其包括但不限於癌症、心血管疾病、變態反應、哮喘和其它呼吸疾病、自身免疫病、炎症疾病、骨病、代謝紊亂及神經病症和神經變性病症(例如阿爾茨海默病)。不適當的激酶活性觸發多種生物細胞反應，所述生物細胞反應與涉及上述和相關疾病的細胞生長、細胞分化、細胞功能、存活、凋亡和細胞運動性有關。因此，蛋白質激酶已成為一類重要的作為治療性介入的靶點的酶。特別地，細胞蛋白質酪氨酸激酶的JAK家族在細胞因數信號轉導中扮演重要的角色(Kisseleva等人，Gene,2002,285,1；Yamaoka等人，Genome Biology 2004,5,253)。
從20世紀90年代初首個JAK被發現以來，JAK抑制劑的開發走過了近30年的歷程。JAK是一類胞內非受體酪氨酸激酶家族，其通過與信號轉導子和轉錄啟動子(signal transducer and activator of transcription；STAT)之間的相互作用在細胞因數受體信號通路中發揮著重要作用。JAK/STAT信號通路參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節等許多重要的生物學過程。與其它信號通路相比，這條信號通路的傳 遞過程相對簡單，它主要由三個成分組成，即酪氨酸激酶相關受體(tyrosine kinase associated receptor)、酪氨酸激酶JAK和信號轉導子和轉錄啟動子STAT。
許多細胞因數和生長因數通過JAK-STAT信號通路來傳導信號，這包括白介素類(如IL-2~7，IL-9，IL-10，IL-15，IL-21等)、顆粒球-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)、生長激素(Growth Hormone，GH)、表皮生長因數(Epidermal growth factor，EGF)、PRL催乳素(Prolactin，PRL)、紅血球生成素(Erythropoietin，EPO、促血小板生成素Thrombopoietin，TPO、血小板衍生生長因子(Platelet-derived growth factor，PDGF)以及干擾素類(包括IFN-α，IFN-β，IFN-γ等)等等。這些細胞因數和生長因數在細胞膜上有相應的受體。這些受體的共同特點是受體本身不具有激酶活性，但胞內段具有酪氨酸激酶JAK的結合位點。受體與配體結合後，通過與之相結合的JAK的活化，來磷酸化各種靶蛋白的酪氨酸殘基以實現信號從胞外到胞內的轉遞。
JAK是轉導細胞因數信號從膜受體到STAT轉錄因數的細胞質酪氨酸激酶。如上所述，JAK是英文Janus kinase的縮寫，Janus在羅馬神話中是掌管開始和終結的兩面神。之所以稱為兩面神激酶，是因為JAK既能磷酸化與其相結合的細胞因數受體，又能磷酸化多個含特定SH2結構域的信號分子。JAK蛋白家族共包括4個成員：JAK1、JAK2、JAK3以及TYK2，它們在結構上有7個JAK同源結構域(JAK homology domain，JH)，其中JH1結構域為激酶區，功能是編碼激酶蛋白；JH2結構域是“假”激酶區，對JH1的活性起調節作用；JH3-JH7組成一個四合一結構域，調節JAK與受體的結合。
STAT是一類能與靶基因調控區DNA結合的胞質蛋白，是JAK的下游底物。目前已發現STAT家族的7個成員，即STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B及STAT6。STAT蛋白在 結構上可分為以下幾個功能區段：N-端保守序列、DNA結合區、SH3結構域、SH2結構域及C-端的轉錄啟動區。其中，序列上最保守和功能上最重要的區段是SH2結構域，它具有與酪氨酸激酶Src的SH2結構域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。
JAK-STAT信號通路功能廣泛，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節等許多重要的生物學過程，目前與疾病及藥物創新相關的研究大都集中於炎症性疾病及腫瘤性疾病。其中，炎症性疾病主要包括類風濕性關節炎、犬皮炎、銀屑病、潰瘍性結腸炎及克羅恩病；而腫瘤性疾病則主要涉及骨髓纖維化、真性紅細胞增多症及原發性血小板增多症。另外，JAK分子自身的突變也會導致急性骨髓細胞性白血病(AML)、急性淋巴細胞性白血病(ALL)、乳腺導管癌及非小細胞肺癌(NSCLC)、真性紅細胞增多症(PV)、特發性血小板增多症(ET)、特發性骨髓纖維化(IMF)、慢性粒細胞白血病(CML)等。此外，據報導JAK-STAT信號通路與新冠肺炎(Covid-19)中的細胞因數風暴密切相關。
JAK是一類非常重要的藥物靶點，針對這一靶點而研發的JAK抑制劑主要用於篩選血液系統疾病、腫瘤、類風濕性關節炎及銀屑病等治療藥物。JAK-1、JAK-2和TYK-2在人體各組織細胞中均有表達，JAK-3主要表達於各造血組織細胞中，主要存在於骨髓細胞、胸腺細胞、NK細胞及活化的B淋巴細胞、T淋巴細胞中。研究表明：JAK2抑制劑適用於骨髓增殖性疾病(Santos等人，Blood,2010,115：1131；Barosi G.和Rosti V.,Curr.Opin.Hematol.,2009,16：129；Atallah E.和Versotvsek S.,2009 Exp.Rev.Anticancer Ther.9：663)，JAK3的抑制劑適用作免疫抑制劑(例如美國專利6,313,129；Borie等人，Curr.Opin.Investigational Drugs,2003,4：1297)。另外，JAK抑制劑被認為有望在新冠肺炎等重症肺炎的治療中用於抑制炎症反應、降低細胞因數風暴風險從而降低死亡率(Wei Luo等人，Trends in Pharmacological Science，41(8).June 2020,“Targeting JAK- STAT Signaling to Control Cytokine Release Syndrome in COVID-19”)。還有文獻報導了JAK抑制劑對於瘙癢症的治療有一定療效(Landon K.Oetjen等人，Cell,171,P217-228,September 21,2017,“Sensory Neurons Co-opt Classical Immune Signaling Pathways to Mediate Chronic Itch”)。
目前，獲得FDA、EMA批准的JAK抑制劑有Tofacitinib(托法替尼)、Ruxolitinib(盧梭利替尼)、Oclacitinib(奧拉替尼)等。處於臨床中後期的JAK抑制劑有例如Filgotinib、Peficitinib等。
托法替尼，JAK3抑制劑，由輝瑞公司研發，於2012年11月獲FDA批准上市，用於治療成人患者的對甲氨喋呤應答不充分或不耐受的中度至重度類風濕性關節炎。系首個獲批用於RA治療的口服JAK抑制劑。之後於2013年3月獲得日本PMDA批准上市，商品名為Xeljanz。2017年3月16日，輝瑞中國宣佈，CFDA已正式批准輝瑞公司的口服JAK抑制劑的上市申請。據悉，該藥物被批准用於對甲氨蝶呤療效不足或對其無法耐受的中度至重度類風濕關節炎成年患者的治療。目前，托法替尼用於銀屑病、潰瘍性結腸炎、青少年特發性關節炎等適應症已接近獲批；治療克羅恩病、斑禿等適應症的臨床試驗也已經進入臨床中後期。托法替尼的主要副作用有嚴重感染率和低密度脂蛋白水準提高，最常見的不良反應為上呼吸道感染、頭痛、腹瀉、鼻充血、咽喉痛和鼻咽炎。此外，有臨床研究報導，托法替尼可引起貧血和中性粒細胞減少症等副作用。
Figure 110130006-A0101-12-0004-3
Filgotinib，JAK1抑制劑，已於2018年9月完成三期臨 床試驗，用於治療風濕性關節炎。同時，Filgotinib用於治療潰瘍性結腸炎和克羅恩病的研究目前正處於臨床二/三期試驗中。Filgotinib是一種選擇性JAK1抑制劑，其對JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的IC50據報導分別約為10nM、28nM、810nM和116nM。
Figure 110130006-A0101-12-0005-4
雖然目前已有一些JAK抑制劑獲批准上市，還有一些JAK抑制劑處於臨床研究階段，但這些JAK抑制劑在療效或安全性方面並不盡如人意。因此，始終存在對療效更好和/或副作用更少的JAK抑制劑的需求。
本發明的一個目的是提供一類替代現有JAK抑制劑的新型JAK抑制劑，從而為JAK相關疾病的治療提供更多的選擇。
本發明的進一步目的是提供一類比現有JAK抑制劑功效更好和/或安全性更佳的新型JAK抑制劑。
本發明的更進一步目的是提供更適宜藥劑配製的新型JAK抑制劑的不同固體形式。
在第一個方面，本發明提供了一種固體形式的化合物，所述化合物是式(I)化合物
Figure 110130006-A0101-12-0006-5
、式(I)化合物的同位素標記化合物、式(I)化合物的光學異構體、式(I)化合物的幾何異構體、式(I)化合物的互變異構體、式(I)化合物的異構體混合物、式(I)化合物的藥學上可接受的鹽、或這些化合物中任意一種的溶劑化物。優選地，所述化合物的固體形式是晶體。
在第二個方面，本發明提供了一種藥物組合物，其含有本發明第一方面所述的固體形式的化合物和一種或多種藥學上可接受的載體、佐劑或賦形劑。例如，所述藥物組合物可以是分散液形式或溶液形式。
在第三個方面，本發明提供了本發明第一方面所述的固體形式的化合物或本發明第二方面所述的藥物組合物在製備用於治療和/或預防與JAK相關的疾病或病症的藥物中的用途。
在第四個方面，本發明提供了一種治療與JAK相關的疾病或病症的方法，所述方法包括將治療有效量的本發明第一方面所述的固體形式的化合物或本發明第二方面所述的藥物組合物給予有需要的患者。其中，所述患者優選是哺乳動物，更優選是人類患者。其中給藥途徑可以是口服、外用、胃腸外施予、支氣管施予或鼻施予等。其中，優選地通過口服施予。
本發明提供了一種新型抑制JAK的化合物，從而為JAK相關疾病的預防或治療提供了更多的選擇。另外，本發明提供了該化合 物的多種固體形式，包括多種晶型和無定形物，這些不同的固體形式具有不同的化學性質和物理性質、在體內的代謝性能也不相同，因此為藥物的生產、存貯和不同藥物劑型的選擇提供了更多的自由度，從而可以提供生物利用率更高和/或藥效更好的新型藥物劑型。
1-1,1-2,1-3.,1-4,1-5,1-6,1-7,1-8,1-9,1-10,1-11,1-12,1-13,1-14,1-15,1-16,1-17:中間體
XRPD:X射線粉末衍射圖譜
TGA:熱重分析
DSC:差示掃描量熱
1H NMR:核磁共振氫譜
A,B,C,D,E,F,G,H,I,J:晶型
HPLC:高效液相色譜
離子色譜IC:
DVS:動態水分吸附
S:API溶解度(mg/mL)
SGF:模擬胃液
FeSSIF:類比腸液
JAK1,JAK2,JAK3,TYK2:激酶
ADP-Glo:激酶檢測試劑
IRS1,IGF1Rtide,Poly(4:1 Glu,Tyr):底物
W/O:油包水
O/W:水包油
W/O/W:水包油包水
O/W/O:油包水包油
圖1示出了式(I)化合物的晶型A的(X-Ray Powder Diffraction)XRPD圖；
圖2示出了式(I)化合物的晶型A的(Thermogravimetric analysis)TGA/(Differential Scanning Calorimetry)DSC曲線；
圖3示出了式(I)化合物的晶型A的加熱前、後的XRPD對比圖；
圖4示出了式(I)化合物的晶型A的變溫XRPD圖；
圖5示出了式(I)化合物的晶型B的XRPD圖；
圖6示出了式(I)化合物的晶型B的TGA/DSC曲線；
圖7示出了式(I)化合物的晶型B的變溫XRPD圖；
圖8示出了式(I)化合物的晶型C的XRPD圖；
圖9示出了式(I)化合物的晶型C的TGA/DSC曲線；
圖10示出了式(I)化合物的晶型C的加熱前、後的XRPD對比圖；
圖11示出了式(I)化合物的晶型D的XRPD圖；
圖12示出了式(I)化合物的晶型D的XRPD對比圖；
圖13示出了式(I)化合物的晶型E的XRPD圖；
圖14示出了式(I)化合物的晶型E的TGA/DSC曲線；
圖15示出了式(I)化合物的晶型E的加熱前、後的XRPD對比圖；
圖16示出了式(I)化合物的晶型E的變溫XRPD圖；
圖17示出了式(I)化合物的晶型F的XRPD圖；
圖18示出了式(I)化合物的晶型F的TGA/DSC曲線；
圖19示出了式(I)化合物的晶型F的加熱前、後的XRPD對比圖；
圖20示出了式(I)化合物的晶型G的XRPD圖；
圖21示出了式(I)化合物的晶型G的TGA/DSC曲線；
圖22示出了式(I)化合物的晶型G的變溫XRPD圖；
圖23示出了式(I)化合物的晶型J的XRPD圖；
圖24示出了式(I)化合物的晶型J的XRPD對比圖；
圖25示出了式(I)化合物的晶型H的XRPD圖；
圖26示出了式(I)化合物的晶型I的XRPD圖；
圖27示出了式(I)化合物的磷酸鹽晶型A的XRPD圖；
圖28示出了式(I)化合物的磷酸鹽晶型A的TGA/DSC曲線；
圖29示出了式(I)化合物的馬來酸鹽晶型A的XRPD圖；
圖30示出了式(I)化合物的馬來酸鹽晶型A的TGA/DSC曲線；
圖31示出了式(I)化合物的甲磺酸鹽晶型B的XRPD圖；
圖32示出了式(I)化合物的甲磺酸鹽晶型B的TGA/DSC曲線；
圖33示出了式(I)化合物的鹽酸鹽晶型A的XRPD圖；
圖34示出了式(I)化合物的鹽酸鹽晶型A的TGA/DSC曲線；
圖35示出了式(I)化合物的酒石酸鹽晶型A的XRPD圖；
圖36示出了式(I)化合物的酒石酸鹽晶型A的TGA/DSC曲線；
圖37示出了式(I)化合物的富馬酸鹽晶型A的XRPD圖；
圖38示出了式(I)化合物的富馬酸鹽晶型A的TGA/DSC曲線；
圖39示出了式(I)化合物的粘酸鹽晶型A的XRPD圖；
圖40示出了式(I)化合物的粘酸鹽晶型A的TGA/DSC曲線；
圖41示出了式(I)化合物的檸檬酸鹽晶型A的XRPD圖；
圖42示出了式(I)化合物的檸檬酸鹽晶型A的TGA/DSC曲線；
圖43示出了式(I)化合物的檸檬酸鹽晶型B的XRPD圖；
圖44示出了式(I)化合物的檸檬酸鹽晶型B的TGA/DSC曲線；
圖45示出了式(I)化合物的對甲苯磺酸鹽晶型A的XRPD圖；
圖46示出了式(I)化合物的對甲苯磺酸鹽晶型A的TGA/DSC曲 線；
圖47示出了式(I)化合物的苯磺酸鹽晶型A的XRPD圖；
圖48示出了式(I)化合物的苯磺酸鹽晶型A的TGA/DSC曲線；
圖49示出了式(I)化合物的苯磺酸鹽晶型B的XRPD圖；
圖50示出了式(I)化合物的苯磺酸鹽晶型B的TGA/DSC曲線；
圖51示出了式(I)化合物的磷酸鹽晶型A的(Dynamic Vapour Sorption)DVS圖；
圖52示出了式(I)化合物的馬來酸鹽晶型A的DVS圖；
圖53示出了式(I)化合物的甲磺酸鹽晶型B的DVS圖。
下面具體描述本發明技術方案的實施方式。在這些具體描述之中，使用了一些技術術語。在本申請中，除非特別指明，所有的術語具有本領域技術人員所通常理解的含義。
本發明的第一方面涉及化合物的固體形式，所述化合物是式(I)化合物
Figure 110130006-A0101-12-0009-6
、式(I)化合物的同位素標記化合物、式(I)化合物的光學異構體、式(I)化合物的幾何異構體、式(I)化合物的互變異構體、式(I)化合物的異構體混合物、式(I)化合物的藥學上可接受的鹽、或這些化合物中任意一種的溶劑化物。
式(I)化合物可以命名為(S)-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(3-羥基吡咯烷-1-基)甲酮。
為了簡明起見，本文所使用的術語“本發明的化合物”或“本申請的化合物”涵蓋了式(I)化合物、式(I)化合物的同位素標記化合物、式(I)化合物的光學異構體、式(I)化合物的幾何異構體、式(I)化合物的互變異構體、式(I)化合物的異構體混合物、或這些化合物中任意一種的溶劑化物。
術語“光學異構體”意指，當化合物具有一個或更多個手性中心時，每個手性中心可以存在R構型或S構型，由此構成的各種異構體為光學異構體。光學異構體包括所有的非對映異構體、對映異構體、內消旋體、外消旋體或其混合物形式。例如，通過手性色譜柱或通過手性合成可以分離光學異構體。
術語“幾何異構體”意指，當化合物中存在雙鍵時，該化合物可以存在順式異構體、反式異構體、E型異構體和Z型異構體。幾何異構體包括順式異構體、反式異構體、E型異構體、Z型異構體或其混合物形式。
術語“互變異構體”指因分子中某一原子在兩個位置迅速移動而產生的異構體。本領域技術人員可以理解：互變異構體之間可以互相轉變，在在某一狀態下可能會達到一種平衡狀態而共存。本文所述“式(I)所示的化合物”也涵蓋式(I)化合物的任意互變異構體。
除非另有指明，本文提到“式(I)所示的化合物”或“式(I)化合物”或“本發明的化合物”或“本申請的化合物”時也涵蓋該化合物中任一個原子被其同位素原子代替而得到的同位素標記化合物。
術語“同位素標記化合物”是指化合物中一個或者多個原子被具有與通常在自然界中所發現的原子相同原子序數但是不同原子品質或者質量數的原子所替換。
適用于包含在本發明的化合物中的同位素的實例包括氫的同位素，諸如2H(D)和3H(T)，碳的同位素，诸如11C、13C和14C，氯的同位素，诸如36Cl，氟的同位素，诸如18F，碘的同位素，诸如123I和125I，氮的同位素，诸如13N和15N，氧的同位素，诸如15O、17O和18O，以及硫的同位素，诸如35S。
式(I)化合物的某些同位素標記化合物(例如包含放射性同位素的那些)可用於藥物和/或底物組織分佈研究。考慮到引入的容易性和檢測手段的方便性，放射性同位素氘(即2H)和碳-14(即14C)对于该目的是特别有用的。
利用諸如氘(即2H)的較重同位素進行取代可以提供某些治療方面的好處並且因此在某些情況下可能是優選的，所述治療方面的好處是由更大的代謝作用穩定性(例如，增長的體內半衰期或者減小的劑量要求)帶來的。
利用正電子放射同位素(諸如11C、18F、15O和13N)進行取代可以用於正電子放射受體圖像(Positron Emission Topography(PET))研究，用於檢測底物受體佔用狀態。
式(I)化合物的同位素標記化合物一般可以通過本領域技術人員已知的常規技術或者通過使用合適的同位素標記試劑代替先前使用的非標記試劑以類似于在本文所附的實例和製備中所描述的方法，來進行製備。
本發明的化合物可以是式(I)化合物的藥學上可接受的鹽，具體是式(I)化合物的酸加成鹽。適當的酸加成鹽是由形成無毒性鹽的酸所形成的。其實例包括但不限於：粘酸鹽、馬尿酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、萘-2-磺酸鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲 酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、乙二磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、2-(4-羥苄基)苯甲酸鹽、氫氯化物/氯化物、氫溴化物/溴化物、氫碘化物/碘化物、2-羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、十六酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦谷氨酸鹽、葡萄糖二酸鹽、硬脂酸鹽、水楊酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。關於合適的鹽的綜述，可以參見Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,2002)。用於製備本文中所述的化合物的藥學上可接受的鹽的方法是本領域技術人員已知的。
特別優選的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽是其鹽酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、L-酒石酸鹽、富馬酸鹽、粘酸鹽、檸檬酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽。最優選的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽是其磷酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽。
術語“藥學上可接受的”是指相應的化合物、載體或分子適於給予哺乳動物(優選人)。優選地，該術語是指由管理機構例如CFDA(中國)、EMEA(歐洲)、FDA(美國)等任意國家管理機構認證的用於哺乳動物(優選人)。
本文所使用的術語“式(I)化合物的藥學上可接受的鹽”用於表示任意形式的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽，即涵蓋了式(I)化合物、式(I)化合物的同位素標記化合物、式(I)化合物的光學異構體、式(I)化合物的幾何異構體、式(I)化合物的互變異構體、式(I)化合物的異構體混合物中任意一種的藥學上可接受的鹽。
本發明的某些化合物可以以非溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水合形式)存在。在本申請中，“式(I)化合物”、“式(I) 化合物的同位素標記化合物”、“式(I)化合物的光學異構體”、“式(I)化合物的幾何異構體”、“式(I)化合物的互變異構體”、“式(I)化合物的異構體混合物”、“式(I)化合物的藥學上可接受的鹽”等術語均涵蓋其溶劑化物。
在本申請中，“化合物的固體形式”與“固體形式的化合物”被理解為具有相同的含義並因此可以互換使用，表示化合物主要以固體形式存在。本領域技術人員可以理解，固體形式的化合物的存在形式可以為晶體(晶型)、無定形物(非晶體)、或者兩者的混合物。
術語“晶型”或“晶體形式”是指作為晶體的固體形式，例如可以通過X射線粉末衍射測定。在某些實施方案中，物質的晶型可基本上不含非晶形和/或其它晶型。在某些實施方案中，物質的晶型可含有小於約1%、小於約2%、小於約3%、小於約4%、小於約5%、小於約6%、小於約7%、小於約8%、小於約9%、小於約10%重量的一種或多種非晶形和/或其它晶型。在某些實施方案中，在某些實施方案中，物質的晶型可為約99%、約98%、約97%、約96%、約95%、約94%、約93%、約92%、約91%或約90%純的。
術語“非晶形體”或“非晶形式”或“無定形物”(有些現有技術文獻稱之為“無定型物”)意指基本上不是晶體的固體形式，例如可以通過X射線粉末衍射測定。具體地說，術語“非晶形體”或“非晶形式”或“無定形物”描述無序的固體形式，即固體形式缺乏長程有序性。在某些實施方案中，物質的非晶形式可基本上不含其它非晶形和/或晶型。在某些實施方案中，物質的非晶形式可含有以重量計小於約1%、小於約2%、小於約3%、小於約4%、小於約5%、小於約6%、小於約7%、小於約8%、小於約9%、小於約10%重量的一種或多種其它的非晶形和/或晶型。在某些實施方案中，物質的非晶形式可為約99%、約98%、約97%、約96%、約95%、約94%、約93%、約92%、約91%或約90%純的。
本申請的化合物存在多晶型現象。術語“多晶型”是指具有相同分子結構、但由於分子晶格中的排列或構象不同而形成的不同晶體。本領域公知，分子結構相同但晶形不同的化合物晶體，有可能具有不同的生物利用度、溶解度、溶解速率、化學物理穩定性、熔點、顏色、可濾性、吸濕性、密度等化學物理性質。
在本申請的優選實施方案中，所述固體形式是本申請實施例部分所製備的式(I)化合物的晶體或式(I)化合物的鹽的晶體。例如，在本申請的一些優選實施方案中，所述固體形式式(I)化合物的磷酸鹽晶型A、式(I)化合物的馬來酸鹽晶型A、式(I)化合物的甲磺酸鹽晶型B、式(I)化合物水合物的晶型A、式(I)化合物的晶型B等。
在本申請的優選實施方案中，所述固體形式是本申請實施例部分所製備的式(I)化合物的晶體或式(I)化合物的鹽的晶體，所述晶體(或晶型)的粉末X射線粉末衍射圖譜優選地具有與本申請實施例部分所測定的對應XRPD譜中衍射角(2θ)位置相同的一個或多個特徵峰。所述“一個或多個特徵峰”是指至少1個、至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個或至少20個特徵峰。這裡“特徵峰”被理解為XRPD譜中相對強度最大的1個或多個峰。本領域技術人員理解，由於樣品純度和測試條件的差異，不同條件下測得的XRPD峰位置可能有一定的偏離，因此這裡“位置相同”被理解為相對於本申請實施例中給出的對應的衍射角(2θ)位置可以有±0.50°、±0.40°、±0.30°、±0.20°、優選±0.10°的差異。最優選地，所述晶體(或晶型)的X射線粉末衍射圖譜與本申請實施例部分所測定的對應XRPD圖譜基本相同。所述“XRPD圖譜基本相同”是指：兩個XRPD圖譜完全相同，或者雖然有所差異，但是本領域技術人員可以確認所述差異是非實質性的、是由不 同的樣品純度、測定條件、儀器誤差或操作習慣導致的，並由此可以確認兩個XRPD圖譜是由同樣的晶體獲得的。
在本申請的優選實施方案中，所述固體形式是本申請實施例部分所製備的式(I)化合物的晶體或式(I)化合物的鹽的晶體，所述晶體(或晶型)的TGA或DSC曲線優選地具有與本申請實施例部分所測定的對應TGA或DSC曲線位置相同的至少1個、至少2個、至少3個、或至少4個特徵峰。這裡“特徵峰”被理解為TGA/DSC曲線中的吸熱峰或放熱峰。本領域技術人員理解，由於樣品純度和測試條件的差異，不同條件下測得的TGA/DSC曲線中表示峰位置的溫度讀數可能有一定的偏離，因此這裡“位置相同”被理解為相對於本申請實施例中給出的對應的TGA和/或DSC曲線，峰位置的溫度可以有±5℃、±4℃、±3℃、±2℃、±1℃的差異。最優選地，所述晶體(或晶型)的TGA/DSC曲線與本申請實施例部分所測定的對應TGA/DSC曲線基本相同。所述“TGA/DSC曲線基本相同”是指：兩個TGA曲線和/或DSC曲線完全相同，或者雖然有所差異，但是本領域技術人員可以確認所述差異是非實質性的、是由不同的樣品純度、測定條件、儀器誤差或操作習慣導致的，並由此可以確認兩個TGA曲線和/或DSC曲線是由同樣的晶體獲得的。
本發明的一個優選實施方案涉及式(I)化合物水合物的晶型A，其X射線粉末衍射圖譜(XRPD)具有選自8.67±0.10°、13.39±0.10°、15.05±0.10°、17.38±0.10°、21.24±0.10°、22.86±0.10°、24.89±0.10°衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰，優選地具有選自8.67±0.10°、11.53±0.10°、13.39±0.10°、15.05±0.10°、17.38±0.10°、21.24±0.10°、21.63±0.10°、22.19±0.10°、22.86±0.10°、23.43±0.10°、24.89±0.10°衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰。
進一步優選地，式(I)化合物水合物的晶型A的TGA/DSC曲線在約50-290℃範圍記憶體在多個熱信號。
本發明的一個優選實施方案涉及式(I)化合物的晶型B，其X射線粉末衍射圖譜(XRPD)具有選自7.70±0.10°、11.20±0.10°、12.46±0.10°、15.44±0.10°、18.17±0.10°、18.48±0.10°、19.27±0.10°、21.84±0.10°、22.94±0.10°、24.29±0.10°、25.40±0.10°、27.92±0.10°衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰，優選地具有選自7.70±0.10°、11.20±0.10°、12.46±0.10°、15.44±0.10°、18.17±0.10°、18.48±0.10°、18.93±0.10°、19.27±0.10°、19.50±0.10°、20.83±0.10°、21.84±0.10°、22.94±0.10°、23.22±0.10°、24.29±0.10°、25.40±0.10°、26.74±0.10°、27.92±0.10°衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰。
進一步優選地，式(I)化合物的晶型B的TGA/DSC曲線在約319.1℃(起始溫度)處存在吸熱峰。
本發明的一個優選實施方案涉及式(I)化合物水合物的晶型C，其X射線粉末衍射圖譜(XRPD)具有選自4.96±0.10°、7.66±0.10°、10.18±0.10°、11.07±0.10°、14.73±0.10°、22.87±0.10°衍衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰，優選地具有選自4.96±0.10°、7.66±0.10°、10.18±0.10°、11.07±0.10°、12.43±0.10°、14.73±0.10°、16.10±0.10°、19.24±0.10°、22.87±0.10°、23.52±0.10°、24.27±0.10°、25.09±0.10°衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰。
進一步優選地，式(I)化合物水合物的晶型C的TGA/DSC曲線在約78.1℃(起始溫度)處存在一個熱信號，在約279.4(起始溫度)處和303.8℃(起始溫度)處存在熱信號。
本發明的一個優選實施方案涉及式(I)化合物水合物的晶型G，其X射線粉末衍射圖譜(XRPD)具有選自6.42±0.10°、7.04±0.10°、7.69±0.10°、12.52±0.10°、15.81±0.10°、18.83±0.10°、22.85±0.10°、23.40±0.10°、衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰，優選地具有選自6.42±0.10°、7.04±0.10°、7.69±0.10°、11.48±0.10°、12.52±0.10°、 15.81±0.10°、18.83±0.10°、19.58±0.10°、22.85±0.10°、23.40±0.10°、25.31±0.10°、27.85±0.10°衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰。
進一步優選地，式(I)化合物水合物的晶型G的TGA/DSC曲線在約81.2℃(起始溫度)處存在一個熱信號，在約209.6℃(起始溫度)處、約314.0℃(起始溫度)處存在兩個熱信號。
本發明的一個優選實施方案涉及式(I)化合物的磷酸鹽晶型A，其X射線粉末衍射圖譜(XRPD)具有選自5.29±0.10°、7.47±0.10°、10.61±0.10°、19.16±0.10°和21.32±0.10°衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰，優選地具有選自5.29±0.10°、7.47±0.10°、10.61±0.10°、15.94±0.10°、16.77±0.10°、18.68±0.10°、19.16±0.10°、21.32±0.10°及25.36±0.10°衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰。
進一步優選地，式(I)化合物的磷酸鹽晶型A的TGA/DSC曲線在約279.3℃(起始溫度)處有尖銳吸熱峰數。
本發明的一個優選實施方案涉及式(I)化合物的馬來酸鹽晶型A，其X射線粉末衍射圖譜(XRPD)具有選自4.55±0.10°、8.78±0.10°、12.69±0.10°、13.96±0.10°、16.62±0.10°、17.61±0.10°、18.32±0.10°、25.39±0.10°、26.53±0.10°衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰，優選地具有選自4.55±0.10°、8.78±0.10°、12.69±0.10°、13.74±0.10°、13.96±0.10°、16.62±0.10°、17.61±0.10°、18.32±0.10°、21.72±0.10°、25.39±0.10°、26.53±0.10°衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰。
進一步優選地，式(I)化合物的馬來酸鹽晶型A的TGA/DSC曲線在約211.2℃和約278.1℃(起始溫度)處有兩個熱信號。
本發明的一個優選實施方案涉及式(I)化合物的甲磺酸鹽晶型B，其X射線粉末衍射圖譜(XRPD)具有選自5.91±0.10°、9.22±0.10°、15.83±0.10°、17.73±0.10°、19.02±0.10°、25.01±0.10°、衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰，優選地具有選自5.91±0.10°、9.22±0.10°、 15.83±0.10°、17.73±0.10°、19.02±0.10°、20.61±0.10°、21.36±0.10°、23.18±0.10°、25.01±0.10°衍射角(2 θ)處的一個或多個特徵峰。
進一步優選地，式(I)化合物的甲磺酸鹽晶型B的TGA/DSC曲線在約234.4℃(峰值溫度)和約264.1℃(起始溫度)有兩個吸熱信號。
本發明的一個優選實施方案涉及式(I)化合物的鹽酸鹽晶型A，其X射線粉末衍射圖譜(XRPD)具有選自8.05±0.10°、17.11±0.10°、18.02±0.10°、20.84±0.10°、21.09±0.10°、22.77±0.10°、23.14±0.10°衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰，優選地具有選自8.05±0.10°、15.04±0.10°、17.11±0.10°、18.02±0.10°、20.44±0.10°、20.84±0.10°、21.09±0.10°、22.07±0.10°、22.77±0.10°、23.14±0.10°衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰。
進一步優選地，式(I)化合物的鹽酸鹽晶型A的TGA/DSC曲線在約80.1℃、約118.0℃(峰值溫度)和約224.5℃(起始溫度)處有三個吸熱峰，在約231.5℃(起始溫度)處有放熱信號。
本發明的一個優選實施方案涉及式(I)化合物的酒石酸鹽晶型A，其X射線粉末衍射圖譜(XRPD)具有選自7.90±0.10°、8.69±0.10°、13.12±0.10°、13.43±0.10°、18.11±0.10°、21.28±0.10°、22.90±0.10°衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰，優選地具有選自7.90±0.10°、8.69±0.10°、13.12±0.10°、13.43±0.10°、15.08±0.10°、17.17±0.10°、17.44±0.10°、18.11±0.10°、19.40±0.10°、20.74±0.10°、21.28±0.10°、22.90±0.10°、24.15±0.10°、24.95±0.10°衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰。
進一步優選地，式(I)化合物的酒石酸晶型A的TGA/DSC曲線在約125.2℃和約168.8℃(起始溫度)處有兩個熱信號。
本發明的一個優選實施方案涉及式(I)化合物的富馬酸鹽晶型A，其X射線粉末衍射圖譜(XRPD)具有選自4.96±0.10°、 7.66±0.10°、10.21±0.10°、11.06±0.10°、14.74±0.10°、16.11±0.10°、22.87±0.10°、25.10±0.10°衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰，優選地具有選自4.96±0.10°、7.66±0.10°、10.21±0.10°、11.06±0.10°、12.44±0.10°、14.74±0.10°、16.11±0.10°、19.25±0.10°、22.87±0.10°、23.54±0.10°、24.27±0.10°、25.10±0.10°、25.37±0.10°衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰。
進一步優選地，式(I)化合物的富馬酸晶型A的TGA/DSC曲線在約71.1℃、約205.3℃、約273.7℃和約299.4℃(起始溫度)處有多個熱信號。
本發明的一個優選實施方案涉及式(I)化合物的粘酸鹽晶型A，其X射線粉末衍射圖譜(XRPD)具有選自4.98±0.10°、10.22±0.10°、11.07±0.10°、14.75±0.10°、14.94±0.10°、16.13±0.10°、19.65±0.10°、30.79±0.10°衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰，優選地具有選自4.98±0.10°、7.69±0.10°、10.22±0.10°、11.07±0.10°、14.75±0.10°、14.94±0.10°、16.13±0.10°、19.65±0.10°、21.51±0.10°、22.92±0.10°、30.79±0.10°衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰。
進一步優選地，式(I)化合物的粘酸鹽晶型A的TGA/DSC曲線在約69.8℃和約210.4℃(起始溫度)處可觀察到兩個熱信號。
本發明的一個優選實施方案涉及式(I)化合物的檸檬酸鹽晶型A，其X射線粉末衍射圖譜(XRPD)具有選自4.85±0.10°、6.42±0.10°、14.63±0.10°、17.12±0.10°、20.75±0.10°、25.34±0.10°、衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰，優選地具有選自4.85±0.10°、6.42±0.10°、7.64±0.10°、14.63±0.10°、15.40±0.10°、17.12±0.10°、18.12±0.10°、18.84±0.10°、19.37±0.10°、20.75±0.10°、25.34±0.10°、衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰。
進一步優選地，式(I)化合物的檸檬酸鹽晶型A的TGA/DSC曲線在約68.2℃(峰值溫度)、約154.4℃和164.0℃(起始溫度)處有三個吸熱峰。
本發明的一個優選實施方案涉及式(I)化合物的檸檬酸鹽晶型B，其X射線粉末衍射圖譜(XRPD)具有選自4.96±0.10°、7.67±0.10°、10.20±0.10°、11.04±0.10°、14.73±0.10°、19.23±0.10°、22.86±0.10°、23.54±0.10°、24.28±0.10°、25.08±0.10°衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰，優選地具有選自4.96±0.10°、7.67±0.10°、10.20±0.10°、11.04±0.10°、12.42±0.10°、14.73±0.10°、16.09±0.10°、17.55±0.10°、19.23±0.10°、22.86±0.10°、23.54±0.10°、24.28±0.10°、25.08±0.10°、27.91±0.10°衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰。
進一步優選地，式(I)化合物的檸檬酸鹽晶型B的TGA/DSC曲線在約73.1℃、約280.2℃、約301.6℃(起始溫度)和約179.7℃(峰值溫度)處有四個吸熱峰。
本發明的一個優選實施方案涉及式(I)化合物的對甲苯磺酸鹽晶型A，其X射線粉末衍射圖譜(XRPD)具有選自5.90±0.10°、9.34±0.10°、14.87±0.10°、15.33±0.10°、17.88±0.10°、18.76±0.10°、19.71±0.10°、24.26±0.10°衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰，優選地具有選自5.90±0.10°、9.34±0.10°、12.99±0.10°、14.87±0.10°、15.33±0.10°、16.10±0.10°、17.88±0.10°、18.76±0.10°、19.34±0.10°、19.71±0.10°、20.39±0.10°、24.26±0.10°、24.99±0.10°衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰。
進一步優選地，式(I)化合物的對甲苯磺酸晶型A的TGA/DSC曲線在約121.2℃和約222.3℃(起始溫度)處由兩個熱信號。
本發明的一個優選實施方案涉及式(I)化合物的苯磺酸鹽晶型A，其X射線粉末衍射圖譜(XRPD)具有選自5.82±0.10°、6.74±0.10°、11.85±0.10°、16.38±0.10°衍射角(2θ)處的一個或多個特徵 峰，優選地具有選自5.82±0.10°、6.74±0.10°、11.85±0.10°、16.38±0.10°、19.46±0.10°、20.20±0.10°衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰。
進一步優選地，式(I)化合物的苯磺酸晶型A的TGA/DSC曲線在約60-200℃處有多個熱信號。
本發明的一個優選實施方案涉及式(I)化合物的苯磺酸鹽晶型B，其X射線粉末衍射圖譜(XRPD)具有選自4.93±0.10°、5.63±0.10°、9.02±0.10°、10.89±0.10°、14.84±0.10°、17.55±0.10°、18.84±0.10°、23.12±0.10°、25.55±0.10°、26.14±0.10°衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰，優選地具有選自4.93±0.10°、5.63±0.10°、9.02±0.10°、10.30±0.10°、10.89±0.10°、11.43±0.10°、14.23±0.10°、14.84±0.10°、17.04±0.10°、17.55±0.10°、18.84±0.10°、19.66±0.10°、20.24±0.10°、22.71±0.10°、23.12±0.10°、24.91±0.10°、25.55±0.10°、26.14±0.10°衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰。
進一步優選地，式(I)化合物的苯磺酸晶型B的TGA/DSC曲線在約90.1℃(峰值溫度)和約236.7℃(起始溫度)處有兩個熱信號。
在本申請的最優選實施方案中，所述固體形式是式(I)化合物的磷酸鹽晶型A、式(I)化合物的馬來酸鹽晶型A、式(I)化合物的甲磺酸鹽晶型B、式(I)化合物水合物的晶型A、式(I)化合物的晶型B，它們各自具有與本申請實施例部分所述對應晶型基本上相同的XPRD譜。
在本申請的一些實施方案中，所述固體形式是式(I)化合物的磷酸鹽晶型A、式(I)化合物的馬來酸鹽晶型A、式(I)化合物的甲磺酸鹽晶型B、式(I)化合物水合物的晶型A、式(I)化合物的晶型B，它們各自具有與本申請實施例部分所述對應晶型基本上相同的TGA和/或DSC曲線。
在第二個方面，本發明提供了一種藥物組合物，其含有本發明第一方面所述固體形式的化合物和一種或多種藥學上可接受的載體、佐劑或賦形劑。
本發明的藥物組合物可以是固體組合物或液體組合物(例如分散液或溶液)。
本發明的藥物組合物可根據需要配製成適用於口服、外用(包括但不限於外敷、噴塗等)、胃腸外(包括皮下、肌肉、皮層和靜脈)施予、支氣管施予或鼻施予的劑型。其中，優選地，本發明的藥物組合物被配製成適用於外用或支氣管施予或鼻施予的劑型(製劑)。更優選地，本發明的藥物組合物被配製成適用於外用的劑型(製劑)。
如果使用固體載劑，則該製劑可以成片，以粉末或顆粒形式置於硬質凝膠膠囊中，或以糖錠或錠劑形式。固體載劑可以包括常規的賦形劑，諸如粘合劑、填料、成片潤滑劑、崩解劑、潤濕劑等等。如果需要可以通過常規技術膜包衣該片劑。如果使用液體載劑，則該製劑可以是糖漿、乳液、膏劑、軟凝膠膠囊、用於注射的無菌載體、水性或非水性液體懸浮液形式的，或者可以是在使用前用水或其他適當載體復原的幹品。液體製劑可以包含常規添加劑，諸如懸浮劑、乳化劑、潤濕劑、非水性載體(包括可食用油)、防腐劑以及香味劑和/或著色劑。為了胃腸外施予，通常載體至少大部分包括無菌水，但也可以使用鹽水溶液、葡萄糖溶液等。也可以使用可注射懸浮液，在這種情況下，可以使用常規懸浮劑。常規防腐劑、緩衝試劑等也可以添加到胃腸外劑型中。藥物組合物通過對包含適量的活性成分(即本發明的式(I)化合物)的所需製劑合適的常規技術製備。
適於非腸道注射的組合物可以包括生理學上可接受無菌水性或非水性溶液、分散液(例如懸浮液或乳液)和用於無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末。合適的水性和非水性載體、稀釋劑、溶劑、分散劑的實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、丙三醇等)、 其合適的混合物、植物油(例如，橄欖油)和可注射有機酯(例如，油酸乙酯)。
這些組合物還可以包含各種賦形劑，例如，防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。可以通過各種抗菌劑和抗真菌劑(例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)來確保對微生物的作用的抑制。還可以包括等滲劑，例如，糖、氯化鈉等。可以通過使用延遲吸收試劑(例如，單硬脂酸鋁和凝膠)來延長可注射藥學劑型的吸收。
用於口服的固體劑型包括膠囊、藥片、藥丸、粉末和顆粒。在這種固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性賦型劑(或載體)(例如，檸檬酸鈉或磷酸二鈣)混合，其中還可以包括：(a)填料或混合劑(例如，澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸)；(b)粘結劑(例如，羧基甲基纖維素、褐藻酸酯、凝膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹膠)；(c)保濕劑(例如，丙三醇)；(d)崩解劑(例如，瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些合成的矽酸酯、碳酸鈉)；(e)溶液阻滯劑(例如，石蠟)；(f)吸收促進劑(例如，季銨化合物)；(g)潤濕劑(例如，十六烷醇和單硬脂酸丙三醇酯)；(h)吸附劑(例如，高嶺土和斑脫土)和(i)潤滑劑(例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉)或其混合物混合。
類似類型的固體組合物還可以在使用例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等作為賦型劑的軟填充和硬填充凝膠膠囊中作為填料。
固體劑型(例如，藥片、糖衣丸、膠囊、藥丸和顆粒)可以採用塗層和外殼(例如，腸道塗層和本領域已知的其它)來製備。它們可以包含遮光劑，它們還可以是以延遲方式在腸道的某一部分中釋放活性化合物或各種活性化合物的組合物。可用的包埋組合物的實例是聚合物質和蠟。活性組分還可以以微膠囊化形式，如果適當的話，可以具有一種或更多種上述賦型劑。
用於口服的液體劑型包括藥學上可接受乳液、溶液、分散液、糖漿和酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型可以包含本領域中通常所用的惰性稀釋劑(例如，水或其它溶劑)、增溶劑和乳化劑(例如，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3丁二醇、二甲基甲醯銨)、油(具體為，棉花子油、落花生油、玉米油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油)、丙三醇、四氫呋喃醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯或這些物質的混合物等。
除了這些惰性稀釋劑，組合物還可以包括，例如，潤濕劑、乳化和懸浮劑、香化劑、調味劑和加香劑。
除了活性化合物，懸浮液可以包含懸浮劑，例如乙氧基化異十八烷醇、聚氧化乙烯山梨醇、山梨聚糖酯、微晶纖維、偏氫氧化鋁、斑脫土、瓊脂-瓊脂和黃芪膠或這些物質的混合物等。
本發明的化合物的局部給藥用劑型包括膏劑、粉末、噴霧和吸入劑。該活性組分在無菌條件下與生理學上可接受載體和任何所需要的防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。眼用配方、眼藥膏、粉末和溶液也包括在本發明的範圍內。
本發明的化合物的外用劑型可以呈油包水(W/O)或水包油(O/W)乳液的形式，多乳液形式，如水包油包水(W/O/W)形式或油包水包油(O/W/O)乳液形式，或者以水分散體或脂分散體、凝膠或氣溶膠形式制得。
本發明的化合物的外用劑型可以包含添加劑和製劑助劑，如乳化劑、增稠劑、膠凝劑、水固定劑、鋪展劑、穩定劑、染料、香料和防腐劑。合適的乳化劑包括硬脂酸、三乙醇胺和PEG-40-硬脂酸酯。合適的增稠劑包括單硬脂酸甘油酯，卡波姆和聚乙二醇(PEG)600。合適的防腐劑包括對羥苯甲酸丙酯和氯甲酚。適的鋪展劑包括二甲聚矽氧烷和聚二甲基環矽氧烷。合適的水固定劑包括聚乙二醇，優選聚乙二醇600。
本發明的化合物的外用劑型可以包括膏劑、洗劑、凝膠、乳液、微乳劑、噴霧劑、皮膚貼劑等，其可局部施用，以治療特應性皮炎、濕疹、銀屑病、硬皮病、瘙癢、白癜風、脫髮等皮膚疾病。特別地，本發明的化合物的外用劑型是膏劑，其可局部外敷施用，以治療特應性皮炎、濕疹、銀屑病、硬皮病、瘙癢、白癜風、脫髮等皮膚疾病。
在藥物組合物和劑型中式(I)化合物的量可以由本領域技術人員根據需要適當地確定，例如式(I)化合物可以治療有效量存在於藥物組合物或劑型中。
在第三個方面，本發明提供了本發明第一方面所述固體形式的化合物、或本發明第二方面所述藥物組合物在製備用於治療和/或預防與JAK相關的疾病或病症的藥物中的用途。
“與JAK相關的疾病或病症”包括但不限於：
關節炎，包括類風濕性關節炎、幼年型關節炎和銀屑病關節炎；
自身免疫疾病或病症，包括單一器官或單一細胞類型自身免疫病症，例如橋本甲狀腺炎、自身性免疫溶血性貧血、惡性貧血的自身免疫性萎縮性胃炎、自身免疫性腦脊髓炎、自身免疫性睾丸炎、古德帕斯徹病、自身免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症肌無力、格雷夫斯病、原發性膽汁性肝硬變、慢性侵襲性肝炎、潰瘍性結腸炎和膜性腎小球病、涉及全身性自身免疫病症的那些(例如全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、乾燥綜合征、萊特爾綜合征、多肌炎-皮肌炎、系統性硬化病、結節性多動脈炎、多發性硬化和大皰性類天皰瘡)以及其它O-細胞(體液)型或T細胞型自身免疫病(包括寇甘綜合征)、強直性脊椎炎、Wegener’s氏肉芽腫、自身免疫性脫髮、I型糖尿病或幼年發病型糖尿病或甲狀腺炎；
癌症或腫瘤，包括消化道/胃腸道癌、結直腸癌、肝癌、皮膚癌(包括肥大細胞瘤和鱗狀細胞癌)、乳房和乳腺癌、卵巢癌、前 列腺癌、淋巴瘤、白血病(包括急性髓性白血病和慢性髓性白血病)、腎癌、肺癌、肌癌、骨癌、膀胱癌、腦癌、黑色素瘤(包含口腔和轉移性黑色素瘤)、卡波西肉瘤、骨髓瘤(包括多發性骨髓瘤)、骨髓增殖性病症、增生型糖尿病視網膜病變或與血管生成相關的病症(包括實體瘤)；
糖尿病，包括I型糖尿病或糖尿病併發症；
眼疾病、病症或病況，包括眼的自身免疫病、角膜結膜炎、春季結膜炎、葡萄膜炎(包括與貝切特病相關的葡萄膜炎和晶狀體性葡萄膜炎)、角膜炎、皰疹性角膜炎、圓錐形角膜炎、角膜上皮營養障礙、角膜白斑、眼天皰瘡、莫倫潰瘍、鞏膜炎、格雷夫眼病、Vogt-Koyanagi-Harada綜合征、乾燥性角結膜炎(乾眼症)、水皰、虹膜睫狀體炎、結節病、內分泌性眼病、交感性眼炎、變應性結膜炎或眼部新生血管形成；
腸炎症、變態反應或病況，包括克羅恩氏病和/或潰瘍性結腸炎、炎性腸病、乳糜瀉、直腸炎、嗜酸細胞性胃腸炎或肥大細胞增多症；
神經變性疾病，包括運動神經元病、阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側索硬化、亨廷頓病、腦缺血或創傷性損傷引發的神經變性疾病、卒中、谷氨酸神經毒性或缺氧；卒中的缺血/再灌注損傷、心肌缺血、腎缺血、心臟病發作、心臟肥大、動脈粥樣硬化和動脈硬化、器官缺氧或血小板聚集；
皮膚疾病、病況或病症，包括特應性皮炎、濕疹、銀屑病、硬皮病、瘙癢症或其它瘙癢病況、白癜風、脫髮；
變態反應，包括哺乳動物的變應性皮炎(包括變應性疾病，例如叮咬過敏)、夏季濕疹、庫蚊叮癢綜合症(sweet itch)、肺氣腫、炎症性氣道疾病、復發性氣道阻塞、氣道反應過度或慢性阻塞性肺疾病；
哮喘和其它阻塞性氣道疾病，包括慢性或頑固型哮喘、晚期哮喘、支氣管炎、支氣管性哮喘、變應性哮喘、內源性哮喘、外源性哮喘或粉塵性哮喘；
移植排斥，包括胰島移植排斥、骨髓移植排斥、移植物抗宿主病、器官和細胞移植排斥(例如骨髓、軟骨、角膜、心臟、椎間盤、胰島、腎、四肢、肝、肺、肌肉、成肌細胞、神經、胰臟、皮膚、小腸或氣管)或者異種移植；
流感病毒或者冠狀病毒感染導致的重症肺炎，包括(Severe Acute Respiratory Syndrome)Sars、(Middle East Respiratory Syndrome)Mers和(Coronavirus Disease 2019)Covid-19(新冠肺炎)，尤其是在新冠肺炎中抑制炎症反應、抑制或防止細胞因數風暴。
在第四個方面，本發明提供了一種治療與JAK相關的疾病或病症的方法，所述方法包括將治療有效量的本發明第一方面所述固體形式的化合物、或本發明第二方面所述藥物組合物給予有需要的患者。其中，所述患者優選是哺乳動物，更優選是人類患者。其中給藥途徑可以是口服、外用(包括但不限於外敷、噴塗等)、胃腸外(包括皮下、肌肉、皮層和靜脈)施予、支氣管施予或鼻施予等。其中，優選地通過鼻施予或外用施予。更優選地通過外用施予。
為了起到預期效果，通常需要將治療有效量的本發明的固體化合物或藥物組合物或劑型給予患者。短語“治療有效量”是本領域公認的術語。在某些實施方案中，該術語是指消除、減少或維持特定治療方案的目標所必需或足夠的量。有效量可以根據諸如所治療的疾病或病症、所施用的特定靶向構建體、受試者的大小或疾病或病症的嚴重性等因素而變化。本領域普通技術人員或醫生可憑經驗確定特定化合物的有效量，而無需過多的實驗。在某些實施方案中，體內使用的治療劑的治療有效量可能取決於許多因素，包括：施用的方式和方法；除了藥 劑之外還包含在藥物中的任何其他材料。可選使用體外或體內試驗來幫助確定最佳劑量範圍。
出人意料地，本發明的化合物在實驗中展示出作為JAK激酶抑制劑的優異功效(優於現有的JAK激酶抑制劑，例如Filgotinib或Tofacitinib)，而且潛在具有良好的安全性。
下面結合附圖和具體實施例對本發明做進一步的說明和描述。
實施例
本發明的化合物可以用有機合成領域的技術人員所熟悉的多種方法合成。以下具體實施例中給出了示例性的式(I)化合物的合成方法。顯然，參照本申請中的示例性方案，本領域技術人員可以適當調整反應物、反應條件和保護基團而容易地設計式(I)化合物的其他合成路線或其它化合物的合成路線。
本發明的化合物的適當的晶型或無定形物可以採用本領域技術人員所熟悉的純化、結晶和/或乾燥方法得到。以下具體實施例中給出了示例性的某些晶型和無定形物的製備方法。顯然，參照本專利中的示例性方案，本領域技術人員可以適當調整溶劑、設備和工藝條件而容易地設計其它晶型或無定形物的製備方法。
下面進一步結合實施例來闡述本發明；但這些實施例並不限制本發明的範圍。除非另有聲明，各實施例中所用的所有反應物均從商業途徑獲得；合成實驗和產物分析檢測中所用儀器設備等均為有機合成中通常使用的常規儀器和設備。
實施例1：(S)-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(3-羥基吡咯烷-1-基)甲酮(I)的合成
Figure 110130006-A0101-12-0029-7
為了合成式(I)化合物，首先合成了化合物中間體1-1至中間體1-15，然後以中間體1-15為原料來合成式(I)化合物。
除特別指明外，實施例1的各化學反應中所使用的化學試劑、溶劑和反應設備等均為化學合成中的常規原料和設備，可通過商業途徑方便地獲得。
一、合成中間體1-6：3,4-二氨基吡咯烷基-1-甲酸叔丁酯
通過以下合成路線來合成中間體1-6：
Figure 110130006-A0101-12-0029-8
1.合成中間體1-1：2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯
將3-吡咯啉(10.0g,0.15mol)溶於400ml二氯甲烷和三乙胺(40.6ml,0.29mol)中，冷卻到0度，緩慢加入(Boc)2O(37.9g,0.17mol)，室溫反應過夜，加入水，用二氯甲烷萃取2次，合併有機相，用水洗3次，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，矽膠柱純化，得中間體1-1，收率91.0%。
2.合成中間體1-2：6-氧雜-3-氮雜雙環並[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
將中間體1-1(24.5g,0.15mol)溶於450ml二氯甲烷中，冷卻到0度，分批緩慢加入間氯過氧苯甲酸(37.5g,0.22mol)，室溫反應過夜，加入飽和硫代硫酸鈉(40ml)，攪拌30分鐘，水相用二氯甲烷萃取2次，用飽和碳酸鉀溶液，水和飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，矽膠柱純化，得中間體1-2，收率84.9%。
(1H Nuclear Magnetic Resonance)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.85(d,J=12.0Hz,1H),3.77(d,J=12.0Hz,1H),3.69-3.67(m,2H),3.36-3.30(m,2H),1.45(s,9H).
3.合成中間體1-3：3-疊氮基-4-羥基吡咯烷基-1-甲酸叔丁酯
將中間體1-2(20.8g,0.12mol)溶於150ml 1,4-二氧六環和50ml水中，加入疊氮化鈉(24.0g,0.37mol)，加熱到106度反應18小時，冷卻到室溫，加入飽和食鹽水100ml，用二氯甲烷萃取(250ml X 4)，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得中間體1-3，收率100%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.27-4.24(m,1H),3.94(s,1H),3.73-3.59(m,2H),3.41-3.36(m,2H),1.47(s,9H).
4.合成中間體1-4：3-疊氮基-4-((甲磺醯基)氧基)吡咯烷基-1-甲酸叔丁酯
將中間體1-3(28.0g,0.12mol)溶於350ml二氯甲烷和三乙胺(37.3g,0.37mol)中，冷卻到0度，緩慢滴加甲磺醯氯(16.9g,0.15mol)，滴加完後，室溫反應2小時，加入水淬滅反應，用二氯甲烷萃取2次，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液，水和飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得中間體1-4，收率98.0%。
5.合成中間體1-5：3,4-二疊氮基吡咯烷基-1-甲酸叔丁 酯
將中間體1-4(36.9g,0.12mol)溶於250ml DMF中，加入疊氮化鈉(23.5g,0.36mol)，加熱到90度，反應2天，冷卻到室溫，加入750ml水，用甲基叔丁基醚萃取(400ml*4)，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，矽膠柱純化，得中間體1-5，收率62.2%。
6.合成中間體1-6：3,4-二氨基吡咯烷基-1-甲酸叔丁酯
將中間體1-5(18.9g,0.08mol)溶於200ml甲醇中，加入10%Pd/C，氫氣置換3次，加熱到40度，反應2天，過濾，濃縮，得中間體1-6，收率78%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.51-3.49(m,2H),3.40-3.36(m,2H),3.21-3.11(m,2H),1.47(s,9H).
二、合成中間體1-10：2-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷
通過以下合成路線來合成中間體1-10：
Figure 110130006-A0101-12-0031-9
1.合成中間體1-7：5-乙基-2-氟苯酚
將5-溴-2-氟苯酚(200.0mg，1.05mmol)和二(三叔丁基磷)鈀(10.7mg,0.02mmol)溶於10ml THF。氮氣置換3次，降溫至10~20℃，緩慢滴加1mol/L的二乙基鋅溶液(2.3ml,2.30mmol)，滴加完畢，升溫至50℃。反應過夜，降溫至0℃，加水淬滅，用矽藻土過濾，矽藻土墊用乙酸乙酯洗滌，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌， 無水硫酸鈉乾燥。乾燥後濃縮柱層析分離得到油狀液體中間體1-7，收率65.1%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.97(d,J=8.0Hz,1H),6.85(d,J=12.0Hz,1H),6.69-6.65(m,1H),2.61-2.55(m,2H),1.21(t,J=8.0Hz,3H).
2.合成中間體1-8：4-溴-5-乙基-2-氟苯酚
將中間體1-7(200.1mg,1.43mmol)溶於6ml乙腈中，加入CuBr2(957.5mg,4.29mmol)，室溫攪拌3小時，加水淬滅，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。濃縮柱層析得到無色油狀物中間體1-8，收率：78.1%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.25(d,J=12.0Hz,1H),6.89(d,J=12.0Hz,1H),2.69-2.63(m,2H),1.19(t,J=12.0Hz,3H).
3.合成中間體1-9：1-(苄氧基)-4-溴-5-乙基-2-氟苯
將中間體1-8(15.5g,70.8mmol)溶於200ml DMF中，加入碳酸鉀(19.5g,141.5mmol)，溴化苄(14.5g,84.9mmol)，升溫到60℃反應。反應完成後，加水淬滅，用EA萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。濃縮後柱層析得到19.0g中間體1-9，收率：86.8%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.44-7.31(m,5H),7.27(d,J=8.0Hz,1H),6.87(d,J=8.0Hz,1H),5.12(s,2H),2.68-2.63(m,2H),1.16(t,J=8.0Hz,3H).
4.合成中間體1-10：2-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷
將中間體1-9(1.0g,3.23mmol)，頻哪醇硼酸酯(0.82g,3.23mmol),Pd(dppf)Cl2(0.24g,0.32mmol)和KOAc(0.95g,9.70mmol)溶於15ml 1,4-二氧六環中，氮氣置換3次。加熱到100℃反應。反應完成後加水淬滅，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。濃縮柱層析得到0.98g中間體1-10，收率：85.1%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.50-7.30(m,6H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),5.16(s,2H),2.87-2.81(m,2H),1.32(s,12H),1.14(t,J=8.0Hz,3H).
三、合成中間體1-15：2-(6-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸叔丁酯
通過以下合成路線來合成中間體1-15：
Figure 110130006-A0101-12-0033-10
1.合成中間體1-11：6-溴-1H-吲唑-3-甲醛
將亞硝酸鈉(14.00g,200mmol)溶於75ml DMF和100ml水中，冷卻到0度，氮氣保護下，緩慢滴加3N HCl(23ml,68.9mmol)，滴加完反應10分鐘。在0度下，向反應液中緩慢滴加6-溴吲哚(5.00g,25.5mmol)的DMF(35ml)溶液，滴加完，室溫反應過夜。用乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，用水洗3次，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，矽膠柱純化，得中間體1-11，收率83.6%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.29(s,1H),8.24(d,J=8.0Hz,1H),7.80(d,J=4.0Hz,1H),7.52(dd,J=8.0Hz,J=4.0Hz,1H).
2.合成中間體1-12：6-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-甲醛
將中間體1-11(1.56g,6.93mmol)溶於乾燥的四氫呋喃中，冷卻到0度，緩慢加入氫化鈉(0.33g,8.32mmol)，室溫反應1小時，冷卻到0度，緩慢滴加2-(三甲基矽烷基)乙氧甲基氯(1.73g,10.40mmol)，滴加完室溫反應過夜，加入水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取2次，合併有機相，用水和飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，矽膠柱純化，得中間體1-12，收率49.2%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.25(s,1H),8.22(dd,J=8.0Hz,J=4.0Hz 1H),7.88(dd,J=4.0Hz,J=4.0Hz,1H),7.52(dd,J=4.0Hz,J=4.0Hz,1H),5.81(s,2H),3.63-3.58(m,2H),0.97-0.93(m,2H),0.04(s,9H).
3.合成中間體1-13：2-(6-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-3,4,6,6a-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸叔丁酯
將中間體1-12(1.56g,6.93mmol)和3,4-二氨基吡咯啉-1-甲酸叔丁酯(1.56g,6.93mmol)溶於5ml六氟異丙醇中，加熱到40度反應2天，濃縮，矽膠柱純化，得中間體1-13，收率54.7%。
4.合成中間體1-14：2-(6-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸叔丁酯
將草醯氯(0.53g,4.20mmol)溶於乾燥的15ml二氯甲烷中，氮氣保護下，冷卻到-78度，緩慢滴加DMSO(0.61g,7.84mmol)，滴加完，反應30分鐘，緩慢滴加中間體1-13(1.00g,1.87mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完後，反應30分鐘，緩慢滴加乾燥的三乙胺(1.89g,18.66mmol)，反應10分鐘，緩慢升溫室溫反應2小時，加入飽和氯化銨溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取2次，合併有機層，用水和飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，矽膠柱純化，得中間體1-14，收率36.3%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36(d,J=4.0Hz,1H),7.78(d,J=4.0Hz,1H),7.44(dd,J=8.0Hz,J=4.0Hz,1H),5.69(s,2H),4.64-4.52(m,4H),3.67-3.56(m,2H),1.56(s,9H),0.95-0.89(m,2H),0.03(s,9H).
5.合成中間體1-15：2-(6-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸叔丁酯
將中間體1-14(110mg,0.21mmol)溶於乾燥的四氫呋喃中，冷卻到0，加入氫化鈉(12.3mg,0.31mmol)，室溫反應30分鐘，冷卻到0度，緩慢滴加2-(三甲基矽烷基)乙氧甲基氯(41.2mg,0.25mmol)，室溫反應4小時，加入水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取2次，合併有機相，用水和飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，矽膠柱純化，得中間體1-15，收率73.1%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41-8.36(m,1H),7.79(s,1H),7.44(dd,J=8.0Hz,J=4.0Hz,1H),5.94(d,J=12.0Hz,2H),5.73(s,2H),4.65-4.52(m,4H),3.63-3.57(m,4H),1.56(s,9H),0.96-0.91(m,4H),0.03(s,18H).
四、合成式(I)化合物
通過以下合成路線，從中間體1-15出發來合成式(I)化合物：
Figure 110130006-A0101-12-0035-11
1.合成中間體1-16：6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑
將2-(6-溴1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸叔丁酯(500mg，0.75mmol)，2-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(401mg,1.13mmol)，Pd(dppf)Cl2(75mg,0.075mmol)和磷酸鉀(495mg,2.25mmol)溶於1,4-二氧六環(30ml)和水(6ml)中，氮氣置換3次，加熱到100度，反應16h，冷卻到室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合併有機相，用水和飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，矽膠柱純化，純化所得產品溶於25ml二氯甲烷，滴加5ml三氟乙酸，室溫攪拌30分鐘，濃縮，用二氯甲烷帶3次三氟乙酸，濃縮，矽膠柱純化，得中間體1-16共210mg，收率39.2%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48(d,J=8.3Hz,1H),7.52(d,J=7.4Hz,1H),7.49-7.37(m,5H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),7.23-6.96(m,2H),5.93(s,2H),5.77(s,2H),5.23(s,2H),4.21(d,J=35.1Hz,4H),3.66-3.52(m,4H),2.54(q,J=7.6Hz,2H),1.05(t,J=7.5Hz,3H),0.95-0.89(m,4H),0.02(s,9H),-0.05(d,J=3.4Hz,9H).
2.合成中間體1-17：(S)-(2-(6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(3-羥基吡咯烷-1-基)甲酮
將三光氣(91.5mg，0.31mmol)溶於10ml乾燥二氯甲烷中，0度滴加中間體6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑(220.0mg,0.31mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，加完後緩慢滴加乾燥三乙胺(312.2mg,3.09mmol)，室溫攪拌10分鐘， TLC監測原料消失，室溫加入(S)-吡咯烷-3-醇(40.3mg，0.46mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，室溫攪拌20分鐘反應完畢，加水淬滅，用二氯甲烷萃取2次，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，矽膠柱純化，得192mg中間體1-17，收率75.3%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.47(d,J=8.3Hz,1H),7.53-7.51(m,2H),7.47-7.35(m,4H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),7.06-6.96(m,2H),5.96(s,2H),5.78(s,2H),5.23(s,2H),4.79-4.56(m,4H),4.49-4.45(m,1H)，3.81-3.72(m,2H),3.68-3.58(m,5H),3.46-3.43(m,1H),2.56(q,J=7.6Hz,2H),2.09-1.96(m,2H),1.16(t,J=7.5Hz,3H),0.99-0.89(m,4H),0.02(s,9H)，-0.05(s,9H).
3.合成式(I)化合物：(S)-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(3-羥基吡咯烷-1-基)甲酮
將中間體1-17(22.00g，26.60mmol，1.00eq)加入到1L的三口瓶中，然後再加入DCM(330mL，15V)溶解後降溫到-70℃至-60℃，磁力攪拌，用N2置換三次，緩慢滴加BCl3(133mL，132.99mmol，5.00eq，1N in DCM)，約15min滴加完畢，滴加過程保持內溫不超過-55℃，滴加完之後繼續在-70℃至-60℃攪拌反應1h。向反應體系緩慢滴加50mL甲醇淬滅反應，淬滅溫度不超過-50℃，約15min滴加完畢，體系自然回溫至15-20℃，反應液在38℃真空下濃縮，殘渣加入200mL甲醇和氨水，在40℃攪拌反應30min後，旋蒸除去甲醇，體系(水相)中有大量淺黃色固體析出，將體系過濾得到固體，固體烘乾得到粗品(15.00g)。粗品送Prep-HPLC純化(正相，0.1%氨水鹼性體系，乙醇體系)，所得餾分在40℃濃縮至200mL時有大量固體析出，過濾，得到淺黃色固體粉末5.90g，即式(I)化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.25(s,1H),12.69(s,1H),9.84(s,1H),8.32(d,J=8.4Hz,1H),7.39(s,1H),7.11(d,J=9.2Hz,1H), 7.03(d,J=12Hz,1H),6.92(d,J=9.2Hz,1H),4.92(s,1H),4.74-4.53(m,2H),4.51-4.35(m,2H),4.27(s,1H),3.58-3.49(m,2H),3.45-3.37(m,1H),3.23(m,1H),2.49-2.45(m,2H，被DMSO-d6的溶劑峰部分遮擋),1.92-1.71(m,2H),1.02(t,J=7.6Hz,3H)
LC-MS：C25H26FN6O3[M+H]+ m/z計算值為477.2，檢測值為477.1.
實施例2：式(I)化合物的藥理學活性評價I
1.實驗原理
通過基於JAK1、JAK2、JAK3、TYK2激酶的藥物篩選體系來檢測化合物分別對於激酶活性的抑制能力。激酶與其底物IRS1,IGF1Rtide,Poly(4：1 Glu,Tyr)進行酶學反應，消耗ATP產生ADP，利用ADP-Glo(激酶檢測試劑)和發光的方法檢測產物的量用以反映激酶的活性。
2.實驗方案
2.1 實驗材料和儀器
Figure 110130006-A0101-12-0039-13
2.2 實驗方法
2.2.1 激酶反應試劑配方
2.2.1.1 1X激酶反應緩衝液(400mL)
Figure 110130006-A0101-12-0039-14
2mM DTT，現用現配
2.2.1.2 2X激酶配方
Figure 110130006-A0101-12-0039-15
Figure 110130006-A0101-12-0040-16
Figure 110130006-A0101-12-0040-17
Figure 110130006-A0101-12-0040-18
2.2.1.3 4X底物混合物配方
Figure 110130006-A0101-12-0040-19
Figure 110130006-A0101-12-0040-20
Figure 110130006-A0101-12-0040-21
Figure 110130006-A0101-12-0041-22
2.2.1.4 待測化合物
Figure 110130006-A0101-12-0041-23
2.2.2 激酶反應實驗步驟
2.2.2.1 JAK1 & JAK2激酶反應實驗步驟
a)用100% DMSO將Filgotinib(10mM儲液)原倍，待測化合物稀釋5倍，在96孔稀釋板中進行4倍等比稀釋，取1μL的化合物加入49μL的激酶反應緩衝液中，在微孔板振盪器上震盪20min。
b)轉移2μL的激酶(2.2.1.2步驟中製備)到384反應板中，加入1μL的待測化合物(a步驟中準備)到384反應板中(Greiner,784075)，1000rpm/min，離心1min,25℃孵育10min。
c)轉移1μL底物混合物(2.2.1.3步驟中製備)到384反應板中，1000rpm/min，離心1min，25℃孵育60min。在反應體系中，Filgotinib終濃度50,12.5,3.125,0.7812,0.1953,0.0488,0.0122,0.003,0.00076,0.00019,0.000047μM。待測化合物終濃度：10,2.5,0.625,0.15625,0.039,0.0097,0.0024,0.0006，0.0015,0.000038,0.0000095μM。DMSO終濃度均為0.5%。
d)轉移4μL ADP-Glo到384反應板中1000rpm/min，離心1min，25℃孵育40min。
e)轉移8μL Detection溶液到384反應板中1000rpm/min，離心1min，25℃孵育40min。
f)使用Biotek多功能讀板機讀取RLU(Relative luminescence unit)信號。信號強度用於表徵激酶的活性程度。
2.2.2.2 JAK3 & TYK2激酶反應實驗步驟
a)用100% DMSO將Filgotinib(10mM儲液)原倍，待測化合物稀釋5倍，在96孔稀釋板中進行3倍等比稀釋，取1μL的化合物加入49μL的激酶反應緩衝液中，在微孔板振盪器上震盪20min。
b)轉移2μL的激酶(2.2.1.2步驟中製備)到384反應板中，加入1μL的待測化合物(a步驟中準備)到384反應板中(Greiner,784075)，1000rpm/min，離心1min,25℃孵育10min。
c)轉移1μL底物混合物(2.2.1.3步驟中製備)到384反應板中，1000rpm/min，離心1min，25℃孵育60min。在反應體系中，Filgotinib終濃度50,16.67,5.555,1.851,0.617,0.205,0.0686,0.0228,0.00762,0.0025μM。待測化合物終濃度：10,3.33,1.11,0.37,0.12,0.04,0.014,0.0046，0.0015,0.0005μM。DMSO終濃度均為0.5%。
d)轉移4μL ADP-Glo到384反應板中1000rpm/min，離心1min，25℃孵育40min。
e)轉移8μL Detection溶液到384反應板中1000rpm/min，離心1min，25℃孵育40min。
f)使用Biotek多功能讀板機讀取RLU(Relative luminescence unit)信號。信號強度用於表徵激酶的活性程度。
2.2.3 實驗資料處理方法
化合物抑制率(%inh)=(陰性對照-化合物)/(陰性對照-陽性對照)×100%
陰性對照：DMSO
陽性對照：10uM/100uM/30uM Filgotinib
利用以下非線性擬合公式來得到化合物的IC50(半數抑制濃度)：
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X：化合物濃度log值
Y：化合物抑制率(% inh)
Z’因數計算方程：
Z’=1-3(SDmin+SDmax)/(AVEmax-AVEmin)
其中：
Min為陽性對照10uM/100uM/30uMFilgotinib RLU值，Max為陰性對照DMSO RLU值。
SD為標準誤差，AVE為RLU平均值。
3.結果
化合物檢測結果見下表：
Figure 110130006-A0101-12-0043-24
測試結果表明：實施例1得到的式(I)化合物的抑制活性遠遠高於Filgotinib(高兩個數量級以上)，能夠在極低的濃度下有效抑制JAK1、JAK2、JAK3、TYK2。
實施例3：式(I)化合物的藥理學活性評價II
1.實驗目的
本實施例旨在檢測化合物在JAK細胞活性實驗-人T細胞增殖實驗中的活性。
2.實驗方案
2.1 實驗材料和儀器
Figure 110130006-A0101-12-0044-25
2.2 實驗方法
2.2.1 待測化合物儲液的配製
化合物儲液的配製
Figure 110130006-A0101-12-0044-26
2.2.2 激酶反應實驗步驟
a)根據人總T細胞分選試劑盒從人PBMC中分選出T細胞。
b)用anti-CD3抗體和anti-CD28抗體刺激T細胞，在37℃、5%CO2培 養箱中孵育72h。
c)收集T細胞，並用PBS洗滌細胞。
d)用Echo 550轉移40nL稀釋好的待測化合物至384孔板。
e)將T細胞(c步驟中準備)種植到384孔反應板(d步驟中準備)，35μL/孔，1000rpm離心1min，37℃、5%CO2孵育。
f)加入5μL/孔人重組IL-2蛋白，終濃度為10ng/mL，1000rpm離心1min，37℃、5%CO2孵育72h。
g)加入20μL/孔Celltiter Glo緩衝液，1000rpm離心1min，350g混勻2min，在室溫孵育30min。
h)在EnVision多功能讀板機上讀取lumilencence信號值。
2.2.3 實驗資料處理方法
化合物抑制率(%inh)=(陰性對照-化合物)/(陰性對照-陽性對照)×100%
陰性對照：DMSO的讀值
陽性對照：10uM Tofacitinib的讀值
利用以下非線性擬合公式來得到化合物的IC50(半數抑制濃度)：
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X：化合物濃度log值
Y：化合物抑制率(% inh)
3.結果
化合物檢測結果見下表：
Figure 110130006-A0101-12-0045-28
以上結果表明：式(I)化合物在活性實驗-IL-2誘導的人T細胞增殖實驗中顯示出優於Tofacitinib的活性。
實施例4：式(I)化合物的晶型研究
通過不同的結晶方法來研究實施例1中的式(I)化合物(因為其為鹼性化合物，在後文有時也稱為“游離堿”)的多晶型現象，通過X射線粉末衍射圖譜(XRPD)、熱重分析(TGA)、差示掃描量熱(DSC)、核磁共振氫譜(1H NMR)等方法對得到各種晶型進行表徵和鑒定，以便為藥物製劑的生產和配製提供基礎和依據。
一、儀器和測定方法
1)X射線粉末衍射圖譜(XRPD)
XRPD圖在PANalytical X射線粉末衍射圖譜分析儀上採集，掃描參數如下表所示。
Figure 110130006-A0101-12-0046-29
2)熱重分析(TGA)和差示掃描量熱(DSC)
TGA和DSC圖分別在TA Discovery TGA 5500熱重分析儀和TA Q2000/Discovery DSC 2500差示掃描量熱儀上採集，下表列出了測試參數。
Figure 110130006-A0101-12-0047-30
3)核磁共振氫譜(1H NMR)
核磁共振氫譜譜圖在Bruker 400M核磁共振儀上採集，DMSO-d6作為溶劑。
二、具體實驗過程和結果
1.晶型A的製備和表徵
將實施例1獲得的式(I)化合物5.00g加入到三口瓶中，加入100mL甲醇升溫至50~55℃攪拌，體系變得粘稠，又加入50mL甲醇，繼續攪拌5h。過濾，濾餅用20mL甲醇淋洗，45℃下真空乾燥8h，最終得到3.7g式(I)化合物的一種晶體，命名為晶型A。
晶型A的XRPD測試結果見圖1，具體資料如下：
Figure 110130006-A0101-12-0047-31
Figure 110130006-A0101-12-0048-33
晶型A的TGA/DSC測試結果見圖2，從圖中可知，將晶型A加熱至200℃失重4.4%，推測來自樣品中溶劑或水的脫除，在50-290℃範圍內可觀察到多個熱信號。
晶型A的1H NMR中未觀察到相應溶劑MeOH殘留，說明TGA中4.4%的失重來自水的脫除，提示晶型A可能為水合物。
為了研究晶型A的屬性，對晶型A開展了加熱實驗。氮氣保護下將晶型A加熱至190℃並降至室溫後，取出樣品暴露在空氣中用於XRPD測試，測試結果見圖3，顯示樣品晶型未變，同時可觀察到部分衍射峰相對強度降低。結合TGA/NMR結果，加熱後結晶度的變化推測由水的脫除引起，晶型A可能為水合物。
為進一步確定晶型A的屬性，對晶型A開展了變溫XRPD測試，結果見圖4。顯示在30℃條件下，樣品經過氮氣吹掃20分鐘後晶型未變；在氮氣吹掃下加熱至190℃並降至30℃後，均得到僅在氮氣保護下存在的無水晶型D(不同溫度下衍射峰位置的偏移可能與高溫引起的晶格膨脹相關)。綜合以上晶型A的TGA/DSC/NMR結果，可以認定晶型A加熱至190℃後的晶型變化由樣品中水的脫除引起，晶型A為水合物。
2.晶型B的製備和表徵
將晶型A在EtOH中室溫懸浮攪拌三天後，離心分離並將固體置於室溫下真空乾燥約兩小時後得到晶體，命名為晶型B。
晶型B的XRPD結果如圖5所示，具體資料如下：
Figure 110130006-A0101-12-0048-34
Figure 110130006-A0101-12-0049-35
晶型B的TGA/DSC結果如圖6所示。晶型B加熱至150℃失重6.0%，推測來自樣品中溶劑或水的脫除；在319.1℃(起始溫度)處可觀察到一個吸熱信號，推測來自樣品熔融。
晶型B的1H NMR顯示晶型B中EtOH與化合物(I)的摩爾比為0.12：1.00(1.1wt%)。
為研究晶型B的屬性，對晶型B開展了變溫XRPD測試，結果如圖7所示。晶型B樣品在氮氣下吹掃20分鐘後晶型未變；在氮氣吹掃下加熱至150℃，與晶型B相比，樣品衍射峰位置略有偏移，推測與高溫下晶格膨脹相關；降溫至30℃後，樣品的衍射峰位置與晶型B一致，且衍射峰的偏移消失，結合TGA/DSC結果，推測TGA失重來自樣品表面的水分或溶劑殘留，判斷晶型B為無水晶型。
3.晶型C的製備和表徵
將水合物晶型A在含有L-抗壞血酸的丙酮/H2O(v/v,19：1)體系中室溫懸浮攪拌三天，離心分離並將固體置於室溫下真空乾燥約兩小時後得到晶體，命名為晶型C。
晶型C的XRPD結果如圖8所示，具體資料如下：
Figure 110130006-A0101-12-0050-36
晶型C的TGA/DSC結果如圖9所示：樣品加熱至100℃失重6.4%，相應地在78.1℃(起始溫度)處可觀察到一個熱信號，推測來自樣品中溶劑或水的脫除；在279.4和303.8℃(起始溫度)處可觀察到重疊的熱信號。
晶型C的1H NMR顯示晶型C中丙酮與化合物(I)的摩爾比為0.06：1.00(0.7wt%)。結合TGA結果，推測TGA中6.4%的失重基本來自水的脫除，晶型C可能為水合物。
為了研究晶型C的屬性，對晶型C開展了加熱實驗。氮氣保護下將晶型C加熱至150℃並降至室溫後，取出樣品暴露在空氣中用於XRPD測試，結果(圖10)，顯示加熱後樣品結晶度明顯降低。結合 核磁及TGA結果，推測加熱後結晶度的降低由水的脫除引起，判斷晶型C為水合物。
4.晶型D的製備和表徵
將晶型A在氮氣保護下加熱至190℃並降至30℃後得到，XRPD結果如圖11所示。
將晶型D暴露在空氣中約2小時後測試XRPD，結果(圖12)顯示已轉變為晶型A。推測晶型D僅能在氮氣保護下存在，暴露在空氣中將快速吸收環境中的水份轉為晶型A。由於晶型D不穩定，未開展進一步研究。
5.晶型E的製備和表徵
將水合物晶型A在EtOH中50℃懸浮攪拌一天後，離心分離並將固體置於室溫，敞口乾燥過夜後得到晶體，命名為晶型E。
晶型E的XRPD結果如圖13所示，具體資料如下：
Figure 110130006-A0101-12-0051-37
晶型E的TGA/DSC結果如圖14所示：樣品加熱至150℃失重7.9%，相應地在43.5℃(起始溫度)處可觀察到一個熱信號，推測來自樣品中溶劑或水的脫除；在187.1℃(起始溫度)處可觀察到一個吸熱信號。
晶型E的1H NMR顯示EtOH與化合物(I)的摩爾比為0.62：1.00(5.7wt%)，結合TGA結果，推測TGA中失重來自EtOH和水的脫除。
為了研究晶型E的屬性，對晶型E開展了加熱實驗。氮氣保護下將晶型E加熱至120℃並降至室溫後，取出樣品暴露在空氣中用於XRPD測試，結果如圖15所示，結果顯示樣品晶型未變。核磁結果顯示：加熱後樣品中EtOH與化合物(I)的摩爾比為0.65：1.00(5.7wt%)。
為進一步研究晶型E的屬性，對晶型E開展了變溫XRPD測試。結果如圖16所示：樣品在氮氣下吹掃20分鐘後，晶型未變；在氮氣吹掃下加熱至120℃，樣品已轉變為僅在氮氣保護下存在的無水晶型D(少數衍射峰位置與晶型D相比有偏移，可能與不同溫度下晶格膨脹程度不同相關，參比晶型D的XRPD圖譜為30℃測得)；繼續加熱至210℃，樣品已轉為無定形；降溫至30℃後，樣品仍為無定形，且觀察到樣品成膠，推測樣品已熔融。與將晶型E加熱至120℃後暴露在空氣中的實驗結果(晶型未變)相比，推測兩次加熱結果的差異與樣品加熱後是否暴露在空氣中相關，即無水晶型D暴露在空氣中加熱後能快速吸附環境中的水份轉為晶型E，推測水分子參與晶型E的晶格組成。
6.晶型F的製備和表徵
將水合物晶型A及無水晶型B的晶種在丙酮中50℃懸浮攪拌一天後，離心分離並將固體置於室溫敞口乾燥過夜後，得到晶體，命名為晶型F。
晶型F的XRPD結果見圖17，具體資料如下：
Figure 110130006-A0101-12-0053-38
晶型F的TGA/DSC結果(圖18)顯示，樣品加熱至170℃失重10.5%，相應地在119.7℃(起始溫度)處可觀察到一個熱信號，推測來自樣品中溶劑或水的脫除；在209.3、316.3℃(起始溫度)處可觀察兩個熱信號。晶型F的1H NMR顯示，晶型F中丙酮與化合物(I)的摩爾比為0.68：1.00(7.7wt%)，結合TGA結果，推測TGA中失重大部分來自丙酮的脫除。
為了研究晶型F的屬性並研究DSC中熱信號可能的來源，對晶型F開展了加熱實驗。氮氣保護下將晶型F加熱至170℃並降至室溫後，取出樣品暴露在空氣中用於XRPD測試，結果(圖19)顯示樣品已轉為水合物晶型G，核磁結果顯示加熱後的樣品中未觀察到明顯丙酮殘留。綜合加熱前、後的資料，XRPD中可觀察到晶型的變化， TGA/NMR顯示加熱後脫除的組分主要為丙酮，加熱後晶型F轉為晶型G可能由丙酮的脫除引起，判斷晶型F可能為丙酮溶劑合物。
7.晶型G的製備和表徵
將丙酮溶劑合物晶型F在氮氣保護下加熱至170℃並降至室溫後，取出樣品暴露在空氣中，得到晶體，命名為晶型G。
晶型G的XRPD結果如圖20所示，具體資料如下：
Figure 110130006-A0101-12-0054-39
晶型G的TGA/DSC結果(圖21)顯示：晶型G加熱至100℃失重4.7%，相應地在81.2℃(起始溫度)處可觀察到一個熱信號，推測來自樣品中溶劑或水的脫除；在209.6、314.0℃(起始溫度)處可觀察到兩個熱信號。晶型G的核磁結果顯示，樣品中未觀察到明顯丙酮殘留，晶型G可能為水合物或無水晶型。
通過變溫XRPD對晶型G開展了進一步研究(以晶型F為起始原料進行研究)。結果(圖22)顯示：將晶型F在氮氣下吹掃20分鐘後，晶型未變；在氮氣吹掃下加熱至170℃，已轉變為僅在氮氣保護下存在的無水晶型J；降溫至30℃後將樣品開蓋暴露在空氣中測試XRPD， 結果顯示已轉為晶型G，推測晶型J暴露在空氣中後吸收環境中的水份轉為晶型G，晶型G為水合物。
8.晶型J的製備和表徵
通過將丙酮溶劑合物晶型F在氮氣保護下加熱至170℃並降至30℃，得到晶體，命名為晶型J。晶型J的XRPD結果如圖23所示。
將晶型J暴露在空氣中，再次測試XRPD，結果(圖24)顯示已轉變為水合物晶型G，推測晶型J僅能在氮氣保護下存在，暴露在空氣中將快速吸收環境中的水份轉為晶型G。由於晶型J不穩定，未開展進一步研究。
9.晶型H的製備和表徵
將晶型E在氮氣保護下加熱至150℃並降至室溫後，取出樣品暴露在空氣中，得到晶體，命名為晶型H，其XRPD結果如圖25所示。
10.晶型I的製備和表徵
通過變溫XRPD將水合物晶型C在氮氣保護下加熱至150℃並降至室溫後得到晶體，命名為晶型I，其XRPD結果如圖26所示。
實施例5：式(I)化合物的鹽型研究
以實施例1得到的式(I)化合物為起始物料，選用不同的酸對其進行成鹽研究，並在不同條件下進行結晶，研究各鹽的多晶型現象，通過X射線粉末衍射圖譜(XRPD)、熱重分析(TGA)、差示掃描量熱(DSC)、核磁共振氫譜(1H NMR)、高效液相色譜/離子色譜(HPLC/IC)等方法對得到各種晶型進行表徵和鑒定，以便為藥物製劑的生產和配製提供基礎和依據。
一、研究中所用的主要試劑、儀器和測定方法
1.實驗中所用主要溶劑的縮寫與相應中文名稱對照如下表所示。
Figure 110130006-A0101-12-0056-40
2.X射線粉末衍射圖譜(XRPD)
XRPD圖在PANalytical X射線粉末衍射圖譜分析儀上採集，掃描參數如表10所示。
Figure 110130006-A0101-12-0056-138
3.熱重分析(TGA)和差示掃描量熱(DSC)
TGA和DSC圖分別在TA Q5000/Discovery TGA 5500熱重分析儀和TA Discovery DSC 2500差示掃描量熱儀上採集，表11列出了測試參數。
Figure 110130006-A0101-12-0057-42
4.動態水分吸附(DVS)
動態水分吸附(DVS)曲線在SMS(Surface Measurement Systems)的DVS Intrinsic上採集。在25℃時的相對濕度用LiCl，Mg(NO3)2和KCl的潮解點校正。DVS測試參數列於表12。
Figure 110130006-A0101-12-0057-43
5.核磁共振氫譜(1H NMR)
核磁共振氫譜譜圖在Bruker 400M核磁共振儀上採集，DMSO-d6作為核磁溶劑。
6.pH計(pH)
pH通過Sartorius PB-10 pH計採集。
7.高效液相色譜(HPLC)及離子色譜(IC)
樣品純度及溶解度通過高效液相色譜採集，無機酸體系的鹽型樣品摩爾比通過高效液相色譜及離子色譜採集，高效液相色譜在Agilent 1290 HPL上測試，離子色譜在Thermo ICS1100上採集。具體儀器和測試參數見表13及表14。
Figure 110130006-A0101-12-0058-140
*：配置時加硫酸助溶。
Figure 110130006-A0101-12-0059-45
二、鹽的製備和表徵
1.磷酸鹽晶型A的製備和表徵
以式(I)化合物水合物晶型A為原料製備磷酸鹽，製備具體步驟為：
1)量取24μL濃磷酸(約85%)至20mL玻璃小瓶中；
2)稱取約200mg的式(I)化合物水合物晶型A至20mL玻璃小瓶中，並加入10mL Acetone/H2O(v/v,19：1)；
3)25℃懸浮攪拌約3天後得到乳白色懸濁液，室溫減壓抽濾得到固體，將固體轉移至室溫真空乾燥3小時得到白色粉末狀樣品，XRPD結果顯示樣品為晶體，同時HPLC/IC結果顯示式(I)化合物與磷酸根的摩爾比為1.00：1.25(推測磷酸根含量偏高可能由未反應的磷酸殘留導致)；
4)為除去可能殘留的磷酸，室溫下向第3步得到的樣品中加入總計2mL EtOAc進行懸浮攪拌，約5小時後離心分離，固體轉至室溫真空乾燥約13小時，得到磷酸鹽晶型A。
磷酸鹽晶型A的XRPD圖如圖27所示，具體資料見下表：
Figure 110130006-A0101-12-0060-46
磷酸鹽晶型A的TGA/DSC數據如圖28所示：樣品加熱至190℃時失重為1.8%，推測來自樣品中水或溶劑的脫除，在279.3℃(起始溫度)處可觀察到一個尖銳吸熱峰，推測來自樣品熔融。基於TGA中樣品熔融前少量的失重以及DSC中僅有單一熔融吸熱峰，判斷磷酸鹽晶型A可能為無水晶型。HPLC/IC結果顯示，樣品中式(I)化合物與磷酸根的摩爾比為1：1。
2.馬來酸鹽晶型A的製備和表徵
以式(I)化合物水合物晶型A為原料製備馬來酸鹽，製備具體步驟為：
1)稱取約200mg式(I)化合物水合物晶型A至20mL玻璃小瓶中；
2)加入53mg馬來酸至20mL玻璃小瓶中，並加入10mL Acetone/H2O(v/v,19：1)；
3)25℃懸浮攪拌約3天後得到乳白色懸濁液，室溫減壓抽濾得到固 體，將固體轉移至室溫真空乾燥3小時得到白色粉末狀樣品，XRPD結果顯示樣品為晶體，同時核磁結果顯示樣品中式(I)化合物與馬來酸的摩爾比為1.00：0.86，推測樣品中存在少量未反應的式(I)化合物，樣品成鹽可能不充分；
4)為促進樣品充分成鹽，向第3步得到的163mg樣品中加入10mg馬來酸，在2mL EtOAc中50℃攪拌約14小時後，固體轉至室溫真空乾燥約2小時，乾燥後得到晶體，命名為馬來酸鹽晶型A，進行XRPD及核磁測試。
馬來酸鹽晶型A的XRPD結果見圖29，具體資料如下：
Figure 110130006-A0101-12-0061-47
核磁結果顯示式(I)化合物與馬來酸的摩爾比為1：1。
馬來酸鹽晶型A的TGA/DSC見圖30，結果顯示樣品加熱至150℃失重3.3%，在211.2和278.1℃(起始溫度)處可觀察到兩個熱信號。
3.甲磺酸鹽晶型B的製備和表徵
以式(I)化合物水合物晶型A為原料製備甲磺酸鹽，製備具體步驟為：
1)稱取約200mg式(I)化合物水合物晶型A至20mL玻璃小瓶中；
2)加入54mg甲磺酸至20mL玻璃小瓶中，並加入10mL EtOAc；
3)25℃懸浮攪拌約3天後得到乳白色懸濁液，室溫減壓抽濾得到固體，將固體轉移至室溫真空乾燥3小時得到白色粉末狀樣品，即甲磺酸鹽晶型B。
由此獲得的甲磺酸鹽晶型B的XRPD結果如圖31所示，具體資料如下：
Figure 110130006-A0101-12-0062-48
甲磺酸鹽晶型B的核磁結果顯示樣品中式(I)化合物與甲磺酸的摩爾比為1：1。
甲磺酸鹽晶型B的TGA/DSC數據如圖32所示，樣品加熱至190℃時失重為2.2%，推測來自樣品中水或溶劑的脫除，在234.4℃ (峰值溫度)和264.1℃(起始溫度)處可觀察到兩個吸熱信號。基於TGA中樣品分解前少量緩慢的失重以及DSC中190℃之前較平滑的曲線，推測甲磺酸鹽晶型B為無水晶型。
4.鹽酸鹽晶型A的製備和表徵
以式(I)化合物水合物晶型A為原料製備鹽酸鹽，製備具體步驟為：將式(I)化合物水合物晶型A與鹽酸按照摩爾比1：1在EtOAc中室溫懸浮攪拌約3天後，離心分離，將固體轉移至室溫真空乾燥2小時後獲得鹽酸鹽晶型A。
鹽酸鹽晶型A的XRPD結果如圖33所示，具體資料如下：
Figure 110130006-A0101-12-0063-49
鹽酸鹽晶型A的TGA/DSC見圖34，結果顯示樣品加熱至240℃失重13.7%，在80.1、118.0℃(峰值溫度)和224.5℃(起始溫度)處可觀察到三個吸熱峰，在231.5℃(起始溫度)處可觀察到一個放 熱信號。HPLC/IC結果顯示，鹽酸鹽晶型A中式(I)化合物與氯離子的摩爾比為1：0.7(推測樣品成鹽可能不充分)。
5.酒石酸鹽晶型A的製備和表徵
以式(I)化合物水合物晶型A為原料製備酒石酸鹽，製備具體步驟為：將式(I)化合物水合物晶型A與酒石酸按照摩爾比1：1在EtOAc中室溫懸浮攪拌約3天後，離心分離，將固體轉移至室溫真空乾燥2小時後獲得酒石酸鹽晶型A。
酒石酸鹽晶型A的XRPD結果如圖35所示，具體資料如下：
Figure 110130006-A0101-12-0064-50
Figure 110130006-A0101-12-0065-52
酒石酸晶型A的TGA/DSC見圖36，結果顯示樣品加熱至200℃失重9.1%，在125.2和168.8℃(起始溫度)處可觀察到兩個熱信號。1H NMR結果顯示，酒石酸鹽晶型A中式(I)化合物與酒石酸的摩爾比為1：1(已扣除與式(I)化合物重疊的5個H)。
6.富馬酸鹽晶型A的製備和表徵
以式(I)化合物水合物晶型A為原料製備富馬酸鹽，製備具體步驟為：將式(I)化合物水合物晶型A與富馬酸按照摩爾比1：1在Acetone/H2O(19：1,v/v)中室溫懸浮攪拌約3天後，離心分離，將固體轉移至室溫真空乾燥2小時後獲得富馬酸鹽晶型A。
富馬酸鹽晶型A的XRPD結果如圖37所示，具體資料如下：
Figure 110130006-A0101-12-0065-54
富馬酸晶型A的TGA/DSC見圖38，結果顯示樣品加熱至110℃失重7.5%，繼續加熱至250℃失重8.0%；樣品在71.1、205.3、273.7和299.4℃(起始溫度)處可觀察到多個熱信號。1H NMR結果顯示，富馬酸鹽晶型A中式(I)化合物與富馬酸的摩爾比為1：0.6。
7.粘酸鹽晶型A的製備和表徵
以式(I)化合物水合物晶型A為原料製備粘酸鹽，製備具體步驟為：將式(I)化合物水合物晶型A與粘酸按照摩爾比1：1在Acetone/H2O(19：1,v/v)中室溫懸浮攪拌約3天後，離心分離，將固體轉移至室溫真空乾燥2小時後獲得粘酸鹽晶型A。
粘酸鹽晶型A的XRPD結果如圖39所示，具體資料如下：
Figure 110130006-A0101-12-0066-55
Figure 110130006-A0101-12-0067-56
粘酸鹽晶型A的TGA/DSC見圖40，結果顯示樣品加熱至100℃失重4.4%，繼續加熱至260℃失重26.4%，在69.8和210.4℃(起始溫度)處可觀察到兩個熱信號。1H NMR結果顯示，粘酸鹽晶型A中式(I)化合物與粘酸的摩爾比為1：1.4。
8.檸檬酸鹽晶型A/B的製備和表徵
以式(I)化合物水合物晶型A為原料製備檸檬酸鹽，製備具體步驟為：將式(I)化合物水合物晶型A與檸檬酸按照摩爾比1：1分別在EtOAc、Acetone/H2O(19：1,v/v)中室溫懸浮攪拌約3天後，離心分離，將固體轉移至室溫真空乾燥2小時後獲得檸檬酸鹽晶型A/B。
檸檬酸鹽晶型A的XRPD結果如圖41所示，具體資料如下：
Figure 110130006-A0101-12-0067-57
檸檬酸鹽晶型A的TGA/DSC見圖42，結果顯示樣品加熱至150℃失重9.1%，在68.2℃(峰值溫度)、154.4和164.0℃(起始溫度)處可觀察到三個吸熱峰。1H NMR結果顯示，檸檬酸鹽晶型A中式 (I)化合物與檸檬酸的摩爾比為1：0.5。
檸檬酸鹽晶型B的XRPD結果如圖43所示，具體資料如下：
Figure 110130006-A0101-12-0068-58
檸檬酸鹽晶型B的TGA/DSC見圖44，結果顯示樣品加熱至100℃失重7.1%，繼續加熱至250℃失重6.8%；在73.1、280.2、301.6℃(起始溫度)和179.7℃(峰值溫度)處可觀察到四個吸熱峰。1H NMR結果顯示，檸檬酸鹽晶型B中式(I)化合物與檸檬酸的摩爾比為1：0.5。
9.對甲苯磺酸鹽晶型A的製備和表徵
以式(I)化合物水合物晶型A為原料製備對甲苯磺酸鹽，製備具體步驟為：將式(I)化合物水合物晶型A與對甲苯磺酸按照摩爾比1：1在Acetone/H2O(19：1,v/v)中室溫懸浮攪拌約3天後，離心分離，將固體轉移至室溫真空乾燥2小時後獲得對甲苯磺酸鹽晶型A。
對甲苯磺酸鹽晶型A的XRPD結果如圖45所示，具體資料如下：
Figure 110130006-A0101-12-0069-59
對甲苯磺酸晶型A的TGA/DSC見圖46，結果顯示樣品加熱至150℃失重5.1%，在121.2和222.3℃(起始溫度)處可觀察到兩個熱信號。1H NMR結果顯示，對甲苯磺酸鹽晶型A中式(I)化合物與對甲苯磺酸的摩爾比為1：1。
10.苯磺酸鹽晶型A/B的製備和表徵
以式(I)化合物水合物晶型A為原料製備苯磺酸鹽，製備具體步驟為：將式(I)化合物水合物晶型A與苯磺酸按照摩爾比1：1分別在EtOH、Acetone/H2O(v/v,19：1)中室溫懸浮攪拌約3天後，離心分離，將固體轉移至室溫真空乾燥2小時後獲得苯磺酸鹽晶型A/B。
苯磺酸晶型A的XRPD結果如圖47所示，具體資料如下：
Figure 110130006-A0101-12-0070-60
苯磺酸晶型A的TGA/DSC見圖48，結果顯示樣品加熱至150℃失重9.0%，在60-200℃處可觀察到多個熱信號。1H NMR的結果顯示，苯磺酸晶型A中式(I)化合物與苯磺酸的摩爾比為1：1。
苯磺酸晶型B的XRPD結果如圖49所示，具體資料如下：
Figure 110130006-A0101-12-0070-61
苯磺酸晶型B的TGA/DSC見圖50，結果顯示樣品加熱 至100℃失重4.6%，在90.1℃(峰值溫度)和236.7℃(起始溫度)處可觀察到兩個熱信號。1H NMR結果顯示，苯磺酸晶型B中式(I)化合物與苯磺酸的摩爾比為1：0.5。
三、鹽型的篩選
根據以上製備所得鹽型的物理表徵資料，選擇XRPD衍射峰強度較高(峰形尖銳)、TGA失重較小、DSC熔融溫度較高、配體酸安全等級較高的磷酸鹽晶型A、馬來酸鹽晶型A和甲磺酸鹽晶型B進行下一步研究和評估。
Figure 110130006-A0101-12-0071-141
*：峰值溫度；
#：通過IC及HPLC測定。
四、鹽型的評估
對三種鹽型樣品從溶解度、固體穩定性、引濕性三個方面開展了體外評估。
1.試劑與耗材
Figure 110130006-A0101-12-0071-63
2.溶解度
為評估三種鹽型在不同介質中的溶解度，考察了室溫條件下三批樣品在生物溶媒(模擬胃液SGF和類比腸液FeSSIF)中的動態溶解度(1、2、4、24小時)，以及它們在乙醇、水、pH=7.4磷酸鹽緩衝液中的24小 時的溶解度。。具體步驟為：
1)稱取約10mg鹽型樣品至HPLC小瓶中，分別加入1mL乙醇、水、pH=7.4磷酸鹽緩衝液。
2)另外稱取約40mg鹽型樣品至5mL離心管中，分別加入4mL SGF、FeSSIF；
3)以~750rpm轉速在25℃條件下磁力懸浮攪拌；
4)平衡相應時間後，室溫離心分離固體及上清液，上清液用於pH及溶解度測試。
實驗結果如表29所示，按照10mg/mL的鹽型投料濃度，在SGF及FeSSIF中，三種鹽型在SGF中的溶解度在0.05-0.30mg/mL之間，其中甲磺酸鹽晶型B的溶解度相對較高；在FeSSIF中的溶解度在0.08-6.21mg/mL之間，其中甲磺酸鹽晶型B、馬來酸鹽晶型A的溶解度相對較高。在水、乙醇及pH=7.4磷酸鹽緩衝液中，三種鹽型在水中的溶解度在0.04-1.30mg/mL之間，其中磷酸鹽晶型A溶解度相對較高；在乙醇中的溶解度在1.14-2.14mg/mL之間，其中馬來酸鹽晶型A溶解度相對較高；在pH=7.4介質中的溶解度在0.02-0.15mg/mL之間，其中甲磺酸鹽晶型B溶解度相對較高。
Figure 110130006-A0101-12-0072-65
S：API溶解度(mg/mL)；
NA：未測試pH。
Figure 110130006-A0101-12-0073-66
S：API溶解度(mg/mL)；
NA：未測試pH。
3.固體穩定性
為評估鹽型的固體穩定性，將三批樣品分別在25℃/60%RH和40℃/75%RH(封口膜包裹並紮6個小孔)條件下放置1周以評估其物理化學穩定性。對放置後的樣品進行HPLC測試和XRPD表徵，以檢測樣品純度及晶型的變化，XRPD結果及HPLC結果顯示，樣品晶型及純度均無明顯變化，測試結果匯總在表31。
Figure 110130006-A0101-12-0073-68
#：相對純度為穩定性樣品純度與起始樣品純度的比值。
4.引濕性
為評估鹽型的引濕性，對三批樣品開展DVS測試。DVS測試結果如圖51、圖52和圖53所示，磷酸鹽晶型A在80%RH/25℃吸濕增重0.6%，馬來酸鹽晶型A在80%RH/25℃下吸濕增重0.8%，甲磺酸鹽晶型B在 80%RH/25℃下吸濕增重1.3%，三批樣品均略有引濕性。隨著濕度進一步提高，可觀察到三批樣品吸濕增重相對更明顯。另外，XRPD結果顯示，三批樣品測試DVS前、後晶型均無變化。
五、結論
1)對(S)-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(3-羥基吡咯烷-1-基)甲酮的式(I)化合物進行了成鹽和鹽型篩選試驗，基於XRPD、TGA、DSC、NMR或HPLC/IC表徵結果，共發現10種不同的鹽型(涉及12種晶型)。
2)根據XRPD衍射峰強度較高、TGA失重較小、DSC熔融溫度較高、配體酸安全等級較高等標準，選擇了式(I)化合物的磷酸鹽晶型A、馬來酸鹽晶型A和甲磺酸鹽晶型B進行了引濕性、溶解度、固體穩定性等方面的體外評估。
3)磷酸鹽晶型A、馬來酸鹽晶型A和甲磺酸鹽晶型B在SGF中溶解度為0.05-0.30mg/mL，在FeSSIF中溶解度為0.08-6.21mg/mL；在水中溶解度為0.04-1.30mg/mL，在乙醇中溶解度為1.14-2.14mg/mL，在pH=7.4磷酸鹽緩衝液中溶解度為0.02-0.15mg/mL。三種樣品在40℃/75%RH、25℃/60%RH條件下放置1周後，純度及晶型均未發生明顯變化。三種樣品DVS結果顯示吸濕增重0.6-1.3%，樣品均略有引濕性，完成DVS測試後晶型均未變。綜上所述，三批鹽型在引濕性及固體穩定性方面均具有較好的性質。
實施例6：式(I)化合物的鹽的藥理學活性評價
1.實驗原理
通過基於JAK1、JAK2、JAK3、TYK2激酶的藥物篩選體系來檢測小分子化合物分別對於激酶活性的抑制能力。激酶與其底物IRS1,IGF1Rtide,Poly(4：1 Glu,Tyr)進行酶學反應，消耗ATP產生ADP，利用ADP-Glo試劑和發光的方法檢測產物的量用以反映激酶的活性。
2.實驗方案
2.1 實驗材料和儀器
Figure 110130006-A0101-12-0075-69
2.2 實驗方法
2.2.1 激酶反應試劑配方
2.1.1.1 1X激酶反應緩衝液(6mL)
Figure 110130006-A0101-12-0075-70
2.2.1.2 2X激酶配方
Figure 110130006-A0101-12-0075-71
Figure 110130006-A0101-12-0075-72
Figure 110130006-A0101-12-0076-73
Figure 110130006-A0101-12-0076-74
Figure 110130006-A0101-12-0076-75
2.2.1.3 4X底物混合物配方
Figure 110130006-A0101-12-0076-76
Figure 110130006-A0101-12-0076-77
Figure 110130006-A0101-12-0076-78
2.2.1.4 待測化合物
Figure 110130006-A0101-12-0077-79
2.2.2 激酶反應實驗步驟
2.2.2.1 激酶反應實驗步驟
a)用100% DMSO將Tofacitinib及待測化合物(10mM儲液)50倍稀釋，在96孔稀釋板中進行4倍等比稀釋，共10個濃度，取1μL的化合物加入49μL的激酶反應緩衝液中，在微孔板振盪器上震盪20min。
b)轉移2μL的激酶(2.2.1.2步驟中製備)到384反應板中，加入1μL的待測化合物(a步驟中準備)到384反應板中(Greiner,784075)，1000rpm/min，離心1min,25℃孵育10min。
c)轉移1μL底物混合物(2.2.1.3步驟中製備)到384反應板中，1000rpm/min，離心1min，25℃孵育60min。在反應體系中，Tofacitinib及待測化合物的終濃度1000,250,62.5,15.625,3.906,0.977,0.244,0.061,0.015,0.0038,nM。DMSO終濃度均為0.5%。
d)轉移4μL ADP-Glo到384反應板中1000rpm/min，離心1min，25℃孵育40min。
e)轉移8μL Detection溶液到384反應板中1000rpm/min，離心1min，25℃孵育40min。
f)使用Biotek多功能讀板機讀取luminescence信號。信號強度用於表徵激酶的活性程度。
2.2.3 實驗資料處理方法
化合物抑制率(%inh)=(陰性對照-化合物)/(陰性對照-陽性對照)×100%
陰性對照：DMSO
陽性對照：1000nM Tofacitinib
利用以下非線性擬合公式來得到化合物的IC50(半數抑制濃度)：
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X：化合物濃度log值
Y：化合物抑制率(%inh)
Z’因數計算方程：
Z’=1-3(SDmin+SDmax)/(AVEmax-AVEmin)
其中：
Min為陽性對照10uM/100uM/30uMFilgotinib RLU值，Max為陰性對照DMSO RLU值。
SD為標準誤差，AVE為RLU平均值。
3.結果
化合物檢測結果見下表：
Figure 110130006-A0101-12-0078-80
測試結果表明：與式(I)化合物類似，與式(I)化合物的甲磺酸鹽也具有JAK抑制活性，且其抑制活性遠高於Tofacitinib(對JAK1和TYK2的抑制高一到個數量級以上)，能夠在極低的濃度下有效抑制JAK1、JAK2、JAK3、TYK2。
雖然已經闡明並描述了本發明的特定實施方式，但並不意味著這些實施方式闡明了並描述了本發明的所有可能形式。更確切地，用在本說明書中的文字僅僅是描述性的文字並非限制性的。對於本領域技術人員明顯的是，在不脫離本公開的一般範圍的情況下，可以進行各 種其他改變和修改。因此，在所附權利要求中，旨在包括在本發明範圍內的所有這些改變和修改。

Claims (11)

  1. 一種化合物的固體形式，所述化合物是式(I)化合物
    Figure 110130006-A0101-13-0001-139
    、式(I)化合物的同位素標記化合物、式(I)化合物的光學異構體、式(I)化合物的幾何異構體、式(I)化合物的互變異構體、式(I)化合物的異構體混合物、式(I)化合物的藥學上可接受的鹽、或這些化合物中任意一種的溶劑化物。
  2. 如請求項1所述的化合物的固體形式，其是晶體、無定形物或兩者的混合物。
  3. 如請求項1或2所述的化合物的固體形式，其中所述化合物是式(I)化合物的藥學上可接受的鹽或其溶劑化物。
  4. 如請求項3所述的化合物的固體形式，其中所述化合物是式(I)化合物的鹽酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、L-酒石酸鹽、富馬酸鹽、粘酸鹽、檸檬酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、或這些鹽中任意一種的溶劑化物，優選是磷酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽或其中任意一種的溶劑化物。
  5. 如請求項1所述的化合物的固體形式，其是以下晶型中的任意一種：
    1)式(I)化合物的磷酸鹽晶型A，其X射線粉末衍射圖譜(XRPD)具有選自5.29±0.10°、7.47±0.10°、10.61±0.10°、19.16±0.10°和21.32±0.10°衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰，優選地具有選自5.29±0.10°、7.47±0.10°、10.61±0.10°、15.94±0.10°、16.77±0.10°、18.68±0.10°、19.16±0.10°、21.32±0.10°及25.36±0.10°衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰；
    2)式(I)化合物的馬來酸鹽晶型A，其X射線粉末衍射圖譜(XRPD)具有選自4.55±0.10º、8.78±0.10º、12.69±0.10º、13.96±0.10º、16.62±0.10º、17.61±0.10º、18.32±0.10º、25.39±0.10º、26.53±0.10º衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰，優選地具有選自4.55±0.10º、8.78±0.10º、12.69±0.10º、13.74±0.10°、13.96±0.10º、16.62±0.10º、17.61±0.10º、18.32±0.10º、21.72±0.10°、25.39±0.10º、26.53±0.10º衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰；
    3)式(I)化合物的甲磺酸鹽晶型B，其X射線粉末衍射圖譜(XRPD)具有選自5.91±0.10º、9.22±0.10º、15.83±0.10º、17.73±0.10º、19.02±0.10º、25.01±0.10º、衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰，優選地具有選自5.91±0.10º、9.22±0.10º、15.83±0.10º、17.73±0.10º、19.02±0.10º、20.61±0.10º、21.36±0.10º、23.18±0.10º、25.01±0.10º衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰；
    4)式(I)化合物的鹽酸鹽晶型A，其X射線粉末衍射圖譜(XRPD)具有選自8.05±0.10°、17.11±0.10°、18.02±0.10°、20.84±0.10°、21.09±0.10°、22.77±0.10°、23.14±0.10°衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰，優選地具有選自8.05±0.10°、15.04±0.10°、17.11±0.10°、18.02±0.10°、20.44±0.10°、20.84±0.10°、21.09±0.10°、22.07±0.10°、22.77±0.10°、23.14±0.10°衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰；
    5)式(I)化合物的酒石酸鹽晶型A，其X射線粉末衍射圖譜(XRPD)具有選自7.90±0.10º、8.69±0.10º、13.12±0.10º、13.43±0.10º、18.11±0.10º、21.28±0.10º、22.90±0.10º衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰，優選地具有選自7.90±0.10º、8.69±0.10º、13.12±0.10º、13.43±0.10º、15.08±0.10º、17.17±0.10º、17.44±0.10º、18.11±0.10º、19.40±0.10º、20.74±0.10º、21.28±0.10º、22.90±0.10º、24.15±0.10º、24.95±0.10º衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰；
    6)式(I)化合物的富馬酸鹽晶型A，其X射線粉末衍射圖譜(XRPD)具有選自4.96±0.10º、7.66±0.10º、10.21±0.10º、11.06±0.10º、14.74±0.10º、16.11±0.10º、22.87±0.10º、25.10±0.10º衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰，優選地具有選自4.96±0.10º、7.66±0.10º、10.21±0.10º、11.06±0.10º、12.44±0.10º、14.74±0.10º、16.11±0.10º、19.25±0.10º、22.87±0.10º、23.54±0.10º、24.27±0.10º、25.10±0.10º、25.37±0.10º衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰；
    7)式(I)化合物的粘酸鹽晶型A，其X射線粉末衍射圖譜(XRPD)具有選自4.98±0.10º、10.22±0.10º、11.07±0.10º、14.75±0.10º、14.94±0.10º、16.13±0.10º、19.65±0.10º、30.79±0.10º衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰，優選地具有選自4.98±0.10º、7.69±0.10º、10.22±0.10º、11.07±0.10º、14.75±0.10º、14.94±0.10º、16.13±0.10º、19.65±0.10º、21.51±0.10º、22.92±0.10º、30.79±0.10º衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰；
    8)式(I)化合物的檸檬酸鹽晶型A，其X射線粉末衍射圖譜(XRPD)具有選自4.85±0.10º、6.42±0.10º、14.63±0.10º、17.12±0.10º、20.75±0.10º、25.34±0.10º、衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰，優選地具有選自4.85±0.10º、6.42±0.10º、7.64±0.10º、14.63±0.10º、15.40±0.10º、17.12±0.10º、18.12±0.10º、18.84±0.10º、19.37±0.10º、20.75±0.10º、25.34±0.10º、衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰；
    9)式(I)化合物的檸檬酸鹽晶型B，其X射線粉末衍射圖譜(XRPD)具有選自4.96±0.10º、7.67±0.10º、10.20±0.10º、11.04±0.10º、14.73±0.10º、19.23±0.10º、22.86±0.10º、23.54±0.10º、24.28±0.10º、25.08±0.10º衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰，優選地具有選自4.96±0.10º、7.67±0.10º、10.20±0.10º、11.04±0.10º、12.42±0.10º、14.73±0.10º、16.09±0.10º、17.55±0.10º、19.23±0.10º、22.86±0.10º、23.54±0.10º、24.28±0.10º、25.08±0.10º、27.91±0.10º衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰；
    10)式(I)化合物的對甲苯磺酸鹽晶型A，其X射線粉末衍射圖譜(XRPD)具有選自5.90±0.10º、9.34±0.10º、14.87±0.10º、15.33±0.10º、17.88±0.10º、18.76±0.10º、19.71±0.10º、24.26±0.10º衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰，優選地具有選自5.90±0.10º、9.34±0.10º、12.99±0.10º、14.87±0.10º、15.33±0.10º、16.10±0.10º、17.88±0.10º、18.76±0.10º、19.34±0.10º、19.71±0.10º、20.39±0.10º、24.26±0.10º、24.99±0.10º衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰；
    11)式(I)化合物的苯磺酸鹽晶型A，其X射線粉末衍射圖譜(XRPD)具有選自5.82±0.10º、6.74±0.10º、11.85±0.10º、16.38±0.10º衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰，優選地具有選自5.82±0.10º、6.74±0.10º、11.85±0.10º、16.38±0.10º、19.46±0.10º、20.20±0.10º衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰；
    12)式(I)化合物的苯磺酸鹽晶型B，其X射線粉末衍射圖譜(XRPD)具有選自4.93±0.10º、5.63±0.10º、9.02±0.10º、10.89±0.10º、14.84±0.10º、17.55±0.10º、18.84±0.10º、23.12±0.10º、25.55±0.10º、26.14±0.10º衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰，優選地具有選自4.93±0.10º、5.63±0.10º、9.02±0.10º、10.30±0.10º、10.89±0.10º、11.43±0.10º、14.23±0.10º、14.84±0.10º、17.04±0.10º、17.55±0.10º、18.84± 0.10º、19.66±0.10º、20.24±0.10º、22.71±0.10º、23.12±0.10º、24.91±0.10º、25.55±0.10º、26.14±0.10º衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰。
  6. 如請求項1所述的化合物的固體形式，其是以下晶型中的任意一種：
    1)式(I)化合物水合物的晶型A，其X射線粉末衍射圖譜(XRPD)具有選自8.67±0.10º、13.39±0.10º、15.05±0.10º、17.38±0.10º、21.24±0.10º、22.86±0.10º、24.89±0.10º衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰，優選地具有選自8.67±0.10º、11.53±0.10º、13.39±0.10º、15.05±0.10º、17.38±0.10º、21.24±0.10º、21.63±0.10º、22.19±0.10º、22.86±0.10º、23.43±0.10º、24.89±0.10º衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰；
    2)式(I)化合物的晶型B，其X射線粉末衍射圖譜(XRPD)具有選自7.70±0.10º、11.20±0.10º、12.46±0.10º、15.44±0.10º、18.17±0.10º、18.48±0.10º、19.27±0.10º、21.84±0.10º、22.94±0.10º、24.29±0.10º、25.40±0.10º、27.92±0.10º衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰，優選地具有選自7.70±0.10º、11.20±0.10º、12.46±0.10º、15.44±0.10º、18.17±0.10º、18.48±0.10º、18.93±0.10º、19.27±0.10º、19.50±0.10º、20.83±0.10º、21.84±0.10º、22.94±0.10º、23.22±0.10º、24.29±0.10º、25.40±0.10º、26.74±0.10º、27.92±0.10º衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰；
    3)(I)化合物水合物的晶型C，其X射線粉末衍射圖譜(XRPD)具有選自4.96±0.10º、7.66±0.10º、10.18±0.10º、11.07±0.10º、14.73±0.10º、22.87±0.10º衍衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰，優選地具有選自4.96±0.10º、7.66±0.10º、10.18±0.10º、11.07±0.10º、12.43±0.10º、14.73±0.10º、16.10±0.10º、19.24±0.10º、22.87±0.10º、23.52±0.10º、24.27±0.10º、25.09±0.10º衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰；
    4)式(I)化合物水合物的晶型G，其X射線粉末衍射圖譜(XRPD)具有選自6.42±0.10º、7.04±0.10º、7.69±0.10º、12.52±0.10º、 15.81±0.10º、18.83±0.10º、22.85±0.10º、23.40±0.10º、衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰，優選地具有選自6.42±0.10º、7.04±0.10º、7.69±0.10º、11.48±0.10º、12.52±0.10º、15.81±0.10º、18.83±0.10º、19.58±0.10º、22.85±0.10º、23.40±0.10º、25.31±0.10º、27.85±0.10º衍射角(2θ)處的一個或多個特徵峰。
  7. 一種藥物組合物，其包含如權利要求1-6中任意一項所述的化合物的固體形式和一種或多種藥學上可接受的載體、佐劑或賦形劑。
  8. 如請求項7所述的藥物組合物，其是分散液，包含藥學上可接受的液體分散劑和分散於所述液體分散劑中的如權利要求1-6中任意一項所述的化合物的固體形式。
  9. 如請求項8所述的藥物組合物，其是溶液，包含藥學上可接受的溶劑和溶解在所述溶劑中的如權利要求1-6中任意一項所述的化合物的固體形式。
  10. 如權利要求1-6中任意一項所述的化合物的固體形式、或如權利要求7-9中任意一項所述所述的組合物在製備用於治療和/或預防與JAK相關的疾病或病症的藥物中的用途。
  11. 如請求項10所述的用途，其中所述與JAK相關的疾病或病症選自：關節炎，自身免疫疾病或病症，癌症或腫瘤，糖尿病，眼疾病、病症或病況，腸炎症、變態反應或病況，神經變性疾病，皮膚疾病、病況或病症(包括瘙癢症)，變態反應，哮喘和其它阻塞性氣道疾病，移植排斥，流感病毒或者冠狀病毒感染導致的重症肺炎。
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