TW202206075A - 一種藥物組合物及其應用 - Google Patents
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Abstract
本發明提供了藥物組合應用技術領域，具體涉及一種藥物組合物及其應用。
Description
本發明提供了藥物組合應用技術領域，具體涉及一種藥物組合物及其應用。
右美沙芬（CAS：125-71-3），英文名為：Dextromethorphan，其化學名稱為(+)-3-甲氧基-17-甲基-(9α，13α，14α)-嗎啡烷，臨床上多以其氫溴酸鹽（CAS：125-69-9）作為藥物使用，其氘代化合物可以通過現有技術CN101687868A等獲得，例如一種氘代右美沙芬的化學結構如下：
安非他酮（CAS：34911-55-2），英文名為：Bupropion，其化學名稱為1-(3-氯苯基)-2-[(1,1-二甲基乙基)氨基] -1-丙酮，臨床上多以其鹽酸鹽（CAS：31677-93-7）作為藥物使用，安非他酮化學結構如下：
CN106163522A公開了一種包含安非他酮或相關化合物和右美沙芬的組合物和方法，用於抗抑鬱等神經病症，目前相關藥物處於臨床階段。該領域還有廣泛的未被解決的臨床需求。
鑒於現有技術的臨床需求，本發明的首要目的是提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物含有氘代右美沙芬或其鹽，和安非他酮類藥物或其鹽。
本發明所述安非他酮類藥物選自安非他酮、S-安非他酮、R-安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮中的一種或者兩種以上的組合。
本發明所述藥物組合物中，氘代右美沙芬或其鹽和安非他酮類藥物或其鹽可以以任意比例進行組合使用，特別是質量比為1-10：1-10，包括但不限於：1：1、2：1、3：1、4：1、5：1、6：1、7：1、8：1、9：1、10：1、2：1、3：1、4：1、5：1、6：1、7：1、8：1、9：1、10：1。
作為本發明的一種優選技術方案，所述藥物組合物選自：氘代右美沙芬或其鹽與安非他酮或其鹽的組合、氘代右美沙芬或其鹽與S-安非他酮或其鹽的組合、氘代右美沙芬或其鹽與R-安非他酮或其鹽的組合、氘代右美沙芬或其鹽與羥基安非他酮或其鹽的組合、氘代右美沙芬或其鹽與赤式羥基安非他酮或其鹽的組合、氘代右美沙芬或其鹽與蘇式羥基安非他酮或其鹽的組合。
作為本發明的一種優選技術方案，所述藥物組合物中：氘代右美沙芬或其鹽以氘代右美沙芬計，安非他酮或其鹽以安非他酮計，二者的質量比為1：1-10；
或者氘代右美沙芬或其鹽以氘代右美沙芬計，S-安非他酮或其鹽以S-安非他酮計，二者的質量比為1：1-10；
或者氘代右美沙芬或其鹽以氘代右美沙芬計，R-安非他酮或其鹽以R-安非他酮計，二者的質量比為1：1-10；
或者氘代右美沙芬或其鹽以氘代右美沙芬計，羥基安非他酮或其鹽以羥基安非他酮計，二者的質量比為1：1-10；
或者氘代右美沙芬或其鹽以氘代右美沙芬計，赤式羥基安非他酮或其鹽以赤式羥基安非他酮計，二者的質量比為1：1-10；
或者氘代右美沙芬或其鹽以氘代右美沙芬計，蘇式羥基安非他酮或其鹽以蘇式羥基安非他酮計，二者的質量比為1：1-10。
作為本發明的一種優選技術方案，所述藥物組合物中：氘代右美沙芬或其鹽以氘代右美沙芬計，安非他酮或其鹽以安非他酮計，二者的質量比為1：1-8；
或者氘代右美沙芬或其鹽以氘代右美沙芬計，S-安非他酮或其鹽以S-安非他酮計，二者的質量比為1：1-8；
或者氘代右美沙芬或其鹽以氘代右美沙芬計，R-安非他酮或其鹽以R-安非他酮計，二者的質量比為1：1-8；
或者氘代右美沙芬或其鹽以氘代右美沙芬計，羥基安非他酮或其鹽以羥基安非他酮計，二者的質量比為1：1-8；
或者氘代右美沙芬或其鹽以氘代右美沙芬計，赤式羥基安非他酮或其鹽以赤式羥基安非他酮計，二者的質量比為1：1-8；
或者氘代右美沙芬或其鹽以氘代右美沙芬計，蘇式羥基安非他酮或其鹽以蘇式羥基安非他酮計，二者的質量比為1：1-8。
作為本發明的一種優選技術方案，所述藥物組合物中：氘代右美沙芬或其鹽以氘代右美沙芬計，安非他酮或其鹽以安非他酮計，二者的質量比為1：1-6；
或者氘代右美沙芬或其鹽以氘代右美沙芬計，S-安非他酮或其鹽以S-安非他酮計，二者的質量比為1：1-6；
或者氘代右美沙芬或其鹽以氘代右美沙芬計，R-安非他酮或其鹽以R-安非他酮計，二者的質量比為1：1-6；
或者氘代右美沙芬或其鹽以氘代右美沙芬計，羥基安非他酮或其鹽以羥基安非他酮計，二者的質量比為1：1-6；
或者氘代右美沙芬或其鹽以氘代右美沙芬計，赤式羥基安非他酮或其鹽以赤式羥基安非他酮計，二者的質量比為1：1-6；
或者氘代右美沙芬或其鹽以氘代右美沙芬計，蘇式羥基安非他酮或其鹽以蘇式羥基安非他酮計，二者的質量比為1：1-6。
作為本發明的一種優選技術方案，所述藥物組合物中：氘代右美沙芬或其鹽以氘代右美沙芬計，安非他酮或其鹽以安非他酮計，二者的質量比為1：1、1：1.25、1：1.5、1：1.75、1：2、1：2.25、1：2.5、1：2.75、1：3、1：3.25、1：3.5、1：3.75、1：4、1：4.25、1：4.5、1：4.75、1:4.88、1：4.91、1：5、1：5.25、1：5.5、1：5.75、1：6、1：6.25、1：6.5、1：6.75、1：7、1：7.25、1：7.5、1：7.75、1：8、1：8.25、1：8.5、1：8.75、1：9、1：9.25、1：9.5、1：9.75、1：10。
或者氘代右美沙芬或其鹽以氘代右美沙芬計，S-安非他酮或其鹽以S-安非他酮計，二者的質量比為1：1、1：1.25、1：1.5、1：1.75、1：2、1：2.25、1：2.5、1：2.75、1：3、1：3.25、1：3.27、1：3.5、1：3.75、1：3.93、1：4、1：4.25、1：4.5、1：4.75、1:4.88、1：4.91、1：5、1：5.25、1：5.5、1：5.75、1：5.89、1：6、1：6.25、1：6.5、1：6.75、1：7、1：7.25、1：7.5、1：7.75、1：8、1：8.25、1：8.5、1：8.75、1：9、1：9.25、1：9.5、1：9.75、1：10；
或者氘代右美沙芬或其鹽以氘代右美沙芬計，R-安非他酮或其鹽以R-安非他酮計，二者的質量比為1：1、1：1.25、1：1.5、1：1.75、1：2、1：2.25、1：2.5、1：2.75、1：3、1：3.25、1：3.27、1：3.5、1：3.75、1：3.93、1：4、1：4.25、1：4.5、1：4.75、1:4.88、1：4.91、1：5、1：5.25、1：5.5、1：5.75、1：5.89、1：6、1：6.25、1：6.5、1：6.75、1：7、1：7.25、1：7.5、1：7.75、1：8、1：8.25、1：8.5、1：8.75、1：9、1：9.25、1：9.5、1：9.75、1：10；
或者氘代右美沙芬或其鹽以氘代右美沙芬計，羥基安非他酮或其鹽以羥基安非他酮計，二者的質量比為1：1、1：1.25、1：1.5、1：1.75、1：2、1：2.25、1：2.5、1：2.75、1：3、1：3.25、1：3.27、1：3.5、1：3.75、1：3.93、1：4、1：4.25、1：4.5、1：4.75、1:4.88、1：4.91、1：5、1：5.25、1：5.5、1：5.75、1：5.89、1：6、1：6.25、1：6.5、1：6.75、1：7、1：7.25、1：7.5、1：7.75、1：8、1：8.25、1：8.5、1：8.75、1：9、1：9.25、1：9.5、1：9.75、1：10；
或者氘代右美沙芬或其鹽以氘代右美沙芬計，赤式羥基安非他酮或其鹽以赤式羥基安非他酮計，二者的質量比為1：1、1：1.25、1：1.5、1：1.75、1：2、1：2.25、1：2.5、1：2.75、1：3、1：3.25、1：3.27、1：3.5、1：3.75、1：3.93、1：4、1：4.25、1：4.5、1：4.75、1:4.88、1：4.91、1：5、1：5.25、1：5.5、1：5.75、1：5.89、1：6、1：6.25、1：6.5、1：6.75、1：7、1：7.25、1：7.5、1：7.75、1：8、1：8.25、1：8.5、1：8.75、1：9、1：9.25、1：9.5、1：9.75、1：10；
或者氘代右美沙芬或其鹽以氘代右美沙芬計，蘇式羥基安非他酮或其鹽以蘇式羥基安非他酮計，二者的質量比為1：1、1：1.25、1：1.5、1：1.75、1：2、1：2.25、1：2.5、1：2.75、1：3、1：3.25、1：3.27、1：3.5、1：3.75、1：3.93、1：4、1：4.25、1：4.5、1：4.75、1:4.88、1：4.91、1：5、1：5.25、1：5.5、1：5.75、1：5.89、1：6、1：6.25、1：6.5、1：6.75、1：7、1：7.25、1：7.5、1：7.75、1：8、1：8.25、1：8.5、1：8.75、1：9、1：9.25、1：9.5、1：9.75、1：10。
作為本發明的一種優選技術方案，前述氘代右美沙芬的鹽和安非他酮的鹽二者的質量比為10-18：50，優選具體質量比為10：50、12：50、15：50、18：50。
在本發明的一種實施方案中，所述藥物組合物含有10 mg至500 mg、20 mg至200 mg、25 mg至100 mg、30 mg至80 mg的氘代右美沙芬；並按照質量比為1：1、1：1.25、1：1.5、1：1.75、1：2、1：2.25、1：2.5、1：2.75、1：3、1：3.25、1：3.27、1：3.5、1：3.75、1：3.93、1：4、1：4.25、1：4.5、1：4.75、1:4.88、1：4.91、1：5、1：5.25、1：5.5、1：5.75、1：5.89、1：6、1：6.25、1：6.5、1：6.75、1：7、1：7.25、1：7.5、1：7.75、1：8、1：8.25、1：8.5、1：8.75、1：9、1：9.25、1：9.5、1：9.75、1：10分別與安非他酮、S-安非他酮、R-安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮中的一種組合。
例如：所述藥物組合物含有30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80 mg的氘代右美沙芬；並按照質量比為1：1、1：1.25、1：1.5、1：1.75、1：2、1：2.25、1：2.5、1：2.75、1：3、1：3.25、1：3.27、1：3.5、1：3.75、1：3.93、1：4、1：4.25、1：4.5、1：4.75、1:4.88、1：4.91、1：5、1：5.25、1：5.5、1：5.75、1：5.89、1：6、1：6.25、1：6.5、1：6.75、1：7、1：7.25、1：7.5、1：7.75、1：8、1：8.25、1：8.5、1：8.75、1：9、1：9.25、1：9.5、1：9.75、1：10分別與安非他酮、S-安非他酮、R-安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮中的一種組合。
在本發明的一種實施方案中，所述藥物組合物含有10 mg至500 mg、20 mg至200 mg、25 mg至100 mg、30 mg至80 mg的氘代右美沙芬的鹽。具體地，例如：所述藥物組合物含有30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80 mg的氘代右美沙芬的鹽。
在本發明的一種實施方案中，所述藥物組合物含有10 mg至500 mg、50 mg至300 mg、100 mg至200 mg的安非他酮的鹽。具體地，例如：所述藥物組合物含有100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180 mg、181、182、183、18、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200的安非他酮的鹽。
作為本發明的一種優選技術方案，所述藥物組合物中：氘代右美沙芬結構如式Ⅰ所示：
。
作為本發明的一種優選技術方案，氘代右美沙芬的鹽優選為
或
，和安非他酮的鹽優選為
。
部分所述化合物的結構、英文名，CAS號如下：
如本發明藥物組合物中活性化合物還包括其任何鹽、溶劑化物或水合物。
本發明化合物的鹽是由酸與所述化合物的鹼性基團(諸如氨基官能團)或由鹼與所述化合物的酸性基團(諸如羧基官能團)形成。根據另一個實施例，所述化合物是藥學上可接受的酸加成鹽。通常選擇各種藥學上可接受的鹽。
如本發明所用的術語“藥學上可接受”是指組分在合理醫學判斷的範圍內適合用於與人類和其它哺乳動物的組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應等，且與合理的益處/風險比相稱。
常用於形成藥學上可接受的鹽的酸包括無機酸，諸如氫硫酸(hydrogenbisulfide)、 鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸；以及有機酸，諸如對甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、 重酒石酸(bitartaricacid)、抗壞血酸、馬來酸、苯磺酸(besylicacid)、富馬酸、葡萄 糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、對溴苯 基磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸和乙酸；以及相關的無機酸和有機酸。
因此，所述醫藥學上可接受的鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、 磷酸鹽、磷酸一氫鹽(monohydrogenphosphate)、磷酸二氫鹽(dihydrogenphosphate)、 偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鹽酸鹽、溴酸鹽、碘酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽(decanoate)、 辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽(caprate)、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸 鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基 苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、 苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽和其它鹽。
在一個實施例中，藥學上可接受的酸加成鹽包括與諸如鹽酸安非他酮和氫溴酸氘代右美沙芬等無機酸形成的鹽。
如本發明所用的術語“水合物”意指更包括化學計算量或非化學計算量的通過非共價分子間力結合的水的化合物。
如本發明所用的術語“溶劑化物”意指更包括化學計算量或非化學計算量的通過非共價分子間力結合的溶劑(諸如水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、2-丙醇等)的化合物。
“D”是指氘。
本發明的藥物組合物包括適合經口、直腸、經鼻、局部(包括經頰和舌下)、陰道或非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內和皮內)投藥的藥物組合物。
所述製備方法包括使待投與的分子與諸如載劑等構成一種或一種以上輔助成分的成分結合的步驟。一般來說，通過使活性成分與液體載劑、脂質體或細粉狀固體載劑或兩者均勻地密切結合，接著必要時使產物成形來製備所述組合物。
在某些實施例中，經口投與所述化合物。適合經口投藥的本發明組合物可以如下形式提供：各含預定量的活性成分的獨立單元(諸如膠囊、扁囊劑或片劑)；粉劑或顆粒劑；水性液體或非水性液體中的溶液或懸浮液；水包油型液體乳液；油包水型液體乳液；填充於脂質體中；或大丸劑(bolus)等。軟明膠膠囊可適用於含有所述懸浮液，這可有利地增加化合物的吸收速率。
在口服片劑的情況下，常用載劑包括乳糖和玉米澱粉。通常還加入諸如硬脂酸鎂等潤滑劑。對於以膠囊形式經口投藥，適用的稀釋劑包括乳糖和乾燥玉米澱粉。當經口投與水性懸浮液時，使活性成分與乳化劑和懸浮劑組合。必要時，可加入某些甜味劑和/或調味劑和/或著色劑。
適合非經腸投藥的組合物包括可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑和使調配物變得與預定接受者的血液等滲的溶質的水性和非水性無菌注射溶液；和可包括懸浮劑和增稠劑 的水性和非水性無菌懸浮液。調配物可在例如密封安瓿和小瓶等單位劑量或多劑量容器 中提供，且可以僅需在使用前即刻加入例如注射用水等無菌液體載劑的冷凍乾燥(凍乾)狀態貯存。臨時注射溶液和懸浮液可由無菌粉劑、顆粒劑和片劑製備。
所述注射溶液可呈例如無菌可注射水性或油性懸浮液的形式。
另外，本發明的藥物組合物可用鼻氣霧劑或吸入劑投與。
本發明進一步提供了前述一種藥物組合物在製備預防和/或治療神經類病症的藥物用途。
所述神經類病症包括但不限於，抑鬱、重度抑鬱、難治性抑鬱和難治性雙相型抑鬱。
更為具體的所述抑鬱包括迴圈性情感精神病的雙相型病症、季節性情感障礙、躁狂、焦慮症、注意力缺失症(ADD)、注意力缺陷障礙伴多動(ADDH)、注意力缺陷/多動障礙(AD/HD)、雙相和狂躁病症、強迫性神經失調、貪食症、肥胖或重量增加、發作性睡病、慢性疲勞綜合征、經前期綜合征、物質成癮或濫用、尼古丁成癮、心理性性功能障礙、假性延髓情緒以及情緒不穩。
本發明相對於現有技術的有益效果包括：
（1）本發明的藥物組合物相對於現有技術有更為優異的代謝效果，保證用藥適宜的藥物濃度和效果；
（2）本發明的藥物組合物的特定比例具有優異的協同增效效果，優選氘代右美沙芬與安非他酮質量比1:1-10；進一步優選氘代右美沙芬與安非他酮質量比1:1-8；特別優選氘代右美沙芬與安非他酮質量比1:1-6。
（3）本發明的藥物組合物的特定比例的效果優於非氘代右美沙芬和安非他酮組合的效果。
（4）本發明的藥物組合物可以廣泛應用咳嗽及各種神經類症狀疾病，具有廣譜的應用的效果。
下面結合實施例對本發明作進一步詳細的描述，但發明的實施方式不限於此。
本發明實施例採用原料為氫溴酸右美沙芬、氘代右美沙芬、鹽酸安非他酮，而各物質用於實驗的質量均以游離濃度計算，即氫溴酸右美沙芬以右美沙芬計，鹽酸安非他酮以安非他酮計。
本發明實施例除另有說明外，氘代右美沙芬和安非他酮結構式分別如下：
；
。
除另有說明書外，實施例中氘代右美沙芬採用的原料為氘代右美沙芬氫溴酸鹽一水合物，安非他酮採用的原料為鹽酸安非他酮，氘代右美沙芬氫溴酸鹽一水合物和和鹽酸安非他酮結構式分別如下：；。
其中，氘代右美沙芬氫溴酸鹽一水合物的分子量以376.37計，氘代右美沙芬的的分子量以277.44計；鹽酸安非他酮的分子量以276.20計，安非他酮的分子量以239.74計。
實施例1肝微粒體穩定性實驗
1.1 實驗步驟：
1. 0.1 M磷酸鉀緩衝液（pH7.4）的配製
Buffer A：稱取680.5 mg磷酸二氫鉀和20.23 mg EDTA於藍蓋瓶中，加入50 mL純化水，制得0.1 M磷酸二氫鉀緩衝液（13.61 mg/mL，含1.0 mM EDTA，0.4 mg/mL）。
Buffer B：稱取4564.4 mg磷酸氫二鉀三水合物和80.9 mg EDTA於藍蓋瓶中，加入200 mL純化水，制得0.1 M磷酸氫二鉀緩衝液（17.42 mg/ mL，含1.0 mM EDTA，0.4 mg/mL）。
Buffer C：將Buffer B加入到Buffer A中，用pH計調pH為7.4，得到0.1 M磷酸鉀緩衝液（含1.0 mM EDTA，pH 7.4）。
2. 工作溶液的配製
①儲備液1：精密稱取氫溴酸右美沙芬、氘代右美沙芬氫溴酸鹽一水合物、鹽酸安非他酮粉末適量，加入甲醇/水（v/v=1:1）溶解，使右美沙芬的濃度為6.0 mg/mL(游離濃度)、氘代右美沙芬的濃度為6.0 mg/mL、安非他酮的濃度為84.0 mg/mL(游離濃度)。按下表所述方法，將84.0 mg/mL安非他酮溶液以甲醇/水（v/v=1:1）稀釋，取等體積的稀釋後安非他酮溶液和右美沙芬溶液，安非他酮溶液和氘代右美沙芬溶液混合，使成不同比例的右美沙芬/氘代右美沙芬+安非他酮混合儲備液1。
右美沙芬/氘代右美沙芬+安非他酮混合儲備液的配製
| 84.0 mg/mL鹽酸安非他酮溶液取用體積（μL） | 加入甲醇/水（v/v=1:1）體積（μL） | 稀釋後安非他酮濃度（mg/mL） | 稀釋後安非他酮溶液取用體積（μL） | 6.0 mg/mL右美沙芬/氘代右美沙芬溶液取用體積（μL） | 氘代右美沙芬與安非他酮質量比 | 右美沙芬與安非他酮質量比 |
| 84 | 0 | 84 | 30 | 30 | 1:14 | |
| 60 | 10 | 72 | 30 | 30 | 1:12 | |
| 60 | 24 | 60 | 30 | 30 | 1:10 | |
| 40 | 30 | 48 | 30 | 30 | 1:8 | |
| 30 | 40 | 36 | 30 | 30 | 1:6 | |
| 24 | 60 | 24 | 30 | 30 | 1:4 | 1:4 |
| 21 | 63 | 21 | 30 | 30 | 1:3.5 | 1:3.5 |
| 18 | 66 | 18 | 30 | 30 | 1:3 | 1:3 |
| 15 | 69 | 15 | 30 | 30 | 1:2.5 | 1:2.5 |
| 12 | 72 | 12 | 30 | 30 | 1:2 | 1:2 |
| 6 | 78 | 6 | 30 | 30 | 1:1 | 1:1 |
| 3 | 81 | 3 | 30 | 30 | 1:0.5 | |
| 0 | 60 | 0 | 30 | 30 | 1:0 |
②工作溶液：取60 μL步驟①所得混合儲備液1，用140 μL磷酸鉀緩衝液稀釋，得工作溶液（30 μM）。
3. 準備96孔板，標記T0，T20，T60孔。
4. 將18.8 μL（20 mg蛋白/mL）肝微粒體加入到456.2 μL緩衝液中，然後加入25 μL步驟②所得右美沙芬/氘代右美沙芬+安非他酮或陽性對照工作溶液，用移液槍混合均勻。
5. 取上述混合液，分裝到標記為T0、T20、T60的相應孔中，平行兩個複孔，每孔30 μL。立即在T0孔中加入50 ng/mL普萘洛爾（內標IS）乙腈終止溶液（150 μL/孔），然後加入15 μL NADPH溶液（5 mg/mL），混合均勻。
6. 到達設定的時間後，加入終止溶液（150 μL/孔）以終止反應，混合均勻，然後在各個時間點的孔中加入100 μL純化水（包括T0），再次混合均勻。
7. 將96孔板以4000 rpm離心5分鐘。
8. 取200 μL上清液轉移到新的96孔板中，用於LC/MS/MS分析。
1.2 資料分析：
將分析物（右美沙芬或氘代右美沙芬）/內標峰面積比轉換為剩餘百分比（剩餘率%），公式如下：
剩餘率%=各時間點的分析物與IS峰面積比/t=0時分析物與IS峰面積比×100
基於各個時間點剩餘率計算斜率，並計算右美沙芬或氘代右美沙芬半衰期。
1.3 實驗結果：
| 化合物 | 質量配比 | 右美沙芬半衰期（T1/2 ） |
| (min) | ||
| 右美沙芬：安非他酮 | 1：1 | 92.7 |
| 1：2 | 100.8 | |
| 1：2.5 | 109.4 | |
| 1：3 | 93.8 | |
| 1：3.5 | 102 | |
| 1：4 | 106.9 | |
| 化合物 | 質量配比 | 氘代右美沙芬半衰期（T1/2 ） |
| 氘代右美沙芬：安非他酮 | 1：0 | 133.7 |
| 1：0.5 | 133.1 | |
| 1：1 | 158.1 | |
| 1：2 | 166.6 | |
| 1：2.5 | 183.3 | |
| 1：3 | 241.2 | |
| 1：3.5 | 186.3 | |
| 1：4 | 162.5 | |
| 1：6 | 264.8 | |
| 1：8 | 176.7 | |
| 1:10 | 168.5 | |
| 1:12 | 189.0 | |
| 1:14 | 189.3 |
1.4微粒體實驗結論：
氘代右美沙芬與安非他酮在1：1-1：14質量配比時半衰期均明顯長於氘代右美沙芬單藥(配比1：0)，在該配比時很好的體現了與安非他酮的協同作用。而氘代右美沙芬與安非他酮在1：0.5配比時和氘代右美沙芬單藥(配比1：0)相比半衰期相當，未能體現安非他酮的作用，未見協同效果。而1：1-1：4右美沙芬與安非他酮的組合後各比例的效果相當，相同配比中氘代右美沙芬與安非他酮的組合半衰期均明顯高於右美沙芬與安非他酮的組合。
實施例2小鼠耐受劑量摸索實驗
2.1實驗動物
雄性C57BL/6小鼠35隻，體重20-22 g，購於北京維通利華實驗動物技術有限公司。
2.2實驗藥物：氘代右美沙芬、鹽酸安非他酮
給藥組別（劑量）：氘代右美沙芬/安非他酮組（12 mg/kg+24 mg/kg）、氘代右美沙芬/安非他酮組（12 mg/kg+48 mg/kg）、氘代右美沙芬/安非他酮組（12 mg/kg+72 mg/kg）、氘代右美沙芬/安非他酮組（12 mg/kg+96 mg/kg）、氘代右美沙芬/安非他酮組（12 mg/kg+120 mg/kg）、氘代右美沙芬/安非他酮組（12 mg/kg+144 mg/kg）、氘代右美沙芬/安非他酮組（12 mg/kg+168 mg/kg）。
2.3製劑配製：
以游離鹼計算，稱取一定量藥物溶於生理鹽水中，分別配置成氘代右美沙芬/安非他酮（1.2 mg/ml+2.4 mg/ml）、氘代右美沙芬/安非他酮（1.2 mg/ml+4.8 mg/ml）、氘代右美沙芬/安非他酮（1.2 mg/ml+7.2 mg/ml）、氘代右美沙芬/安非他酮（1.2 mg/ml+9.6 mg/ml）、氘代右美沙芬/安非他酮（1.2 mg/ml+12 mg/ml）、氘代右美沙芬/安非他酮（1.2 mg/ml+14.4 mg/ml）、氘代右美沙芬/安非他酮（1.2 mg/ml+16.8 mg/ml）。
2.4實驗方法：
雄性C57BL/6小鼠，按照體重隨機分為7組，每組5隻，分別為氘代右美沙芬/安非他酮組（12 mg/kg+24 mg/kg，1:2）、氘代右美沙芬/安非他酮組（12 mg/kg+48 mg/kg，1:4）、氘代右美沙芬/安非他酮組（12 mg/kg+72 mg/kg，1:6）、氘代右美沙芬/安非他酮組（12 mg/kg+96 mg/kg，1:8）、氘代右美沙芬/安非他酮組（12 mg/kg+120 mg/kg，1:10）、氘代右美沙芬/安非他酮組（12 mg/kg+144 mg/kg，1:12）、氘代右美沙芬/安非他酮組（12 mg/kg+168 mg/kg，1:14），各組小鼠按照對應的受試品給予1次，給藥體積為10 ml/kg，給藥後，觀察小鼠安全性。
2.5實驗結果
氘代右美沙芬/安非他酮（12 mg/kg+24 mg/kg）、氘代右美沙芬/安非他酮（12 mg/kg+48 mg/kg）、氘代右美沙芬/安非他酮（12 mg/kg+72 mg/kg）、氘代右美沙芬/安非他酮（12 mg/kg+96 mg/kg）、氘代右美沙芬/安非他酮（12 mg/kg+120 mg/kg）組小鼠體征無明顯改變。
然而，氘代右美沙芬/安非他酮（12 mg/kg+144 mg/kg）組有1隻動物尾巴僵硬、運動僵硬、震顫、倒地抽搐，氘代右美沙芬/安非他酮（12 mg/kg+168 mg/kg）組有4隻動物後置僵硬、運動不規律僵硬、震顫、抽搐的毒性表現。
2.6實驗結論
當氘代右美沙芬/安非他酮劑量等於或大於12 mg/kg+144 mg/kg劑量時，小鼠表現為明顯的神經毒性，因此，小鼠可耐受劑量比例範圍為小於或者等於1:10。
實施例3 C57BL/6小鼠單次口服右美沙芬或氘代右美沙芬+安非他酮藥代動力學研究
3.1給藥溶液配製：
精密稱取氫溴酸右美沙芬或氘代右美沙芬（結構如式Ⅰ所示）、鹽酸安非他酮，分別加入生理鹽水渦旋溶解，使右美沙芬（游離濃度）或氘代右美沙芬的濃度為4 mg/mL，安非他酮（游離濃度）的濃度為24和32 mg/mL。取等體積的右美沙芬或氘代右美沙芬分別與24和32 mg/mL的安非他酮溶液混合，得到藥物濃度為2+12 mg/mL的右美沙芬的氘代右美沙芬+安非他酮溶液，將氘代右美沙芬或24 mg/mL安非他酮溶液分別用生理鹽水稀釋2倍，使得氘代右美沙芬溶液的濃度為2 mg/mL。
3.2 C57BL/6小鼠給藥及採血：
取20-22 g的雄性C57BL/6小鼠27隻，隨機分為3組，分別為右美沙芬+安非他酮（20+120 mg/kg，藥物濃度為2+12 mg/mL）、氘代右美沙芬+安非他酮（20+120 mg/kg，藥物濃度為2+12 mg/mL）和氘代右美沙芬（20 mg/kg，藥物濃度為2 mg/mL），按10 mL/kg分別灌胃給予上述藥物。每組小鼠編號為1-9號，每個時間點3隻小鼠，每隻小鼠採血2-3次，1-3號小鼠採血時間點為0.25、1.5和7 h，4-6號小鼠採血時間點為0.5、2和24 h，7-9號小鼠採血時間點為1和5 h，自眼眶後靜脈叢採集全血100 μL於肝素化EP管中後，10000 rpm離心2 min，分離血漿，LC-MS檢測右美沙芬或氘代右美沙芬濃度。
3.3資料統計：
以同一時間點三隻動物的血藥濃度作平均值，WinNonlin計算右美沙芬或氘代右美沙芬藥代動力學參數。
3.4實驗結果：
| 右美沙芬或氘代右美沙芬參數 | 單位 | 氘代右美沙芬/安非他酮（20+120 mg/kg) | 右美沙芬/安非他酮（20+120 mg/kg) | 氘代右美沙芬（20 mg/kg) |
| 劑量比 | \ | 1：6 | 1：6 | 1:0 |
| Tmax | h | 0.25 | 0.25 | 0.5 |
| Cmax | ng/ml | 438 | 315 | 269 |
| AUClast | h*ng/ml | 940 | 652 | 387 |
| T1/2 | h | 4.26 | 7.12 | 1.06 |
3.5小鼠PK實驗結論：
氘代右美沙芬單藥組暴露量為387 h*ng/ml，Cmax為269 ng/mL，氘代右美沙芬與安非他酮聯合給藥時（配比為1：6）氘代右美沙芬暴露量為940 h*ng/ml，Cmax為438 ng/mL，與單藥組相比暴露量和Cmax有明顯提升，氘代右美沙芬安非他酮組合後體現出了很好的協同作用。在同樣1：6配比下，氘代右美沙芬與安非他酮聯合給藥時暴露量和Cmax明顯高於右美沙芬與安非他酮聯合給藥，體內小鼠PK實驗體現了氘代右美沙芬與安非他酮的組合優於右美沙芬與安非他酮的組合。
實施例4小鼠鎮咳實驗方案
4.1試劑與儀器
氫氧化銨，ACS試劑，28.0-30.0% NH3，艾覽（上海）化工科技有限公司，批號CEC1070004。超聲波霧化器WH-2000，廣東粵華醫療器械廠有限公司。
4.2實驗動物
雄性C57BL/6小鼠30隻，體重20-22 g，購於北京維通利華實驗動物技術有限公司。
4.3實驗藥物：
氫溴酸右美沙芬、氘代右美沙芬、鹽酸安非他酮
給藥組別（劑量）：設計組別為空白溶媒組、右美沙芬（游離濃度）/安非他酮（游離濃度）組（12 mg/kg+30 mg/kg）、氘代右美沙芬/安非他酮（游離濃度）組（12 mg/kg+30 mg/kg）
4.4製劑配製：
以游離鹼計算，稱取一定量藥物溶於生理鹽水中，分別配置成氘代右美沙芬/安非他酮（1.2 mg/ml+3 mg/ml）和右美沙芬/安非他酮（1.2 mg/ml+3 mg/ml）。
4.5實驗方法：
雄性C57BL/6小鼠，按照初篩咳嗽次數隨機分為3組，每組10隻，分別為空白溶媒組、右美沙芬/安非他酮組和氘代右美沙芬/安非他酮組，各組小鼠按照對應的受試品給予1次，給藥體積為10 ml/kg，給藥30 min後，將小鼠放進倒置600 ml充滿濃氨水飽和蒸汽的燒杯中，立即計時10 s，然後取出小鼠放入另一倒置的600 ml燒杯中開始計時，觀察小鼠咳嗽，並記錄5 min內咳嗽的總次數，給藥 60 min後，重複上述操作，評價並記錄小鼠在5 min內的咳嗽總次數。
4.6統計方法：
所有實驗資料用均數表示。採用Graphad Prism 5軟體進行統計分析。組間比較採用單因素方差分析(one-way ANOVA)檢驗，方差齊的組間比較用LSD，方差不齊的組間比較用Dunnett's T3，P＜0.05表示有統計學意義。
4.7實驗結果：
| 組別 | 劑量 | 咳嗽抑制率% | |
| mg/kg | 30 min | 60 min | |
| 空白溶媒組 | 0 | 0 | 0 |
| 右美沙芬/安非他酮 | 12+30 | 41.9** | 13.1 |
| 氘代右美沙芬/安非他酮 | 12+30 | 50.2** | 42.5**# |
注：**P
＜0.05 vs 空白溶媒組，# P
＜0.05 vs右美沙芬/安非他酮組
4.8實驗結論
給藥30 min，60 min後，氘代右美沙芬/安非他酮對小鼠的鎮咳作用均優於右美沙芬/安非他酮，並且在給藥60 min時，氘代右美沙芬/安非他酮顯著性優於右美沙芬/安非他酮。
實施例5小鼠鎮咳實驗方案
5.1試劑與儀器
氫氧化銨，ACS試劑，28.0-30.0% NH3，艾覽（上海）化工科技有限公司，批號CEC1070004。超聲波霧化器WH-2000，廣東粵華醫療器械廠有限公司。
5.2實驗動物
雄性C57BL/6J小鼠88隻，體重20-22 g，購於北京維通利華實驗動物技術有限公司。
5.3實驗藥物：
氫溴酸氘代右美沙芬一水合物、鹽酸安非他酮
給藥組別（劑量）：設計組別為空白溶媒組、氘代右美沙芬（游離濃度）3、12 mg/kg組，安非他酮（游離濃度）30 mg/kg組，氘代右美沙芬/安非他酮組（3/30、4/30、5/30、6/30、7.5/30、9/30 mg/kg）。
5.4製劑配製：
以游離鹼計算，稱取一定量藥物溶於生理鹽水中，分別配置成氘代右美沙芬（游離濃度）0.3、1.2 mg/ml組，安非他酮（游離濃度）3 mg/ml組，氘代右美沙芬/安非他酮組（0.3/3、0.4/3、0.5/3、0.6/3、0.75/3、0.9/3mg/ml）。
5.5實驗方法：
雄性C57BL/6J小鼠，隨機分為8組，每組11隻，分別為空白溶媒組、氘代右美沙芬（游離濃度）3、12 mg/kg組，安非他酮（游離濃度）30 mg/kg組，氘代右美沙芬/安非他酮組（3/30、4/30、5/30、6/30、7.5/30、9/30mg/kg），各組小鼠按照對應的受試品給予1次，給藥體積為10 ml/kg，給藥60 min後，將小鼠放進倒置600 ml充滿濃氨水飽和蒸汽的燒杯中，立即計時10 s，然後取出小鼠放入另一倒置的600 ml燒杯中開始計時，觀察小鼠咳嗽，並記錄5 min內咳嗽的總次數。
5.6統計方法：
所有實驗資料用均數表示。採用Graphad Prism 5軟體進行統計分析。組間比較採用單因素方差分析(one-way ANOVA)檢驗，方差齊的組間比較用SNK，方差不齊的組間比較用Dunnett's T3，P
＜0.05表示有統計學意義。
5.7實驗結果：
| 組別 | 劑量 | 咳嗽抑制率% |
| mg/kg | 60 min | |
| 溶媒組 | 0 | 0 |
| 氘代右美沙芬 | 3 | 11.6 |
| 12 | 22.5 | |
| 安非他酮 | 30 | 9.1 |
| 氘代右美沙芬/安非他酮組 | 3+30 | 39.2* |
| 4+30 | 50.2* | |
| 5+30 | 42.3* | |
| 6+30 | 42.7* | |
| 7.5+30 | 45.4* | |
| 9+30 | 46.8* |
注：*P
＜0.05 vs 空白溶媒組
5.8實驗結論
結合實施例4和5，給藥60 min後，相比單用氘代右美沙芬、安非他酮，氘代右美沙芬/安非他酮在3+30 mg/kg至12+30 mg/kg劑量範圍內，對小鼠的鎮咳作用明顯增強，體現協同增效的作用，並且氘代右美沙芬/安非他酮顯著性優於右美沙芬/安非他酮。
實施例6肝微粒體穩定性實驗
6.1、實驗步驟
1. 0.1 M磷酸鉀緩衝液（pH7.4）的配製
Buffer A：稱取約680.5 mg磷酸二氫鉀和20.23 mg EDTA於玻璃瓶中，加入一定體積的純化水，制得0.1 M磷酸二氫鉀緩衝液（13.61 mg/mL，含1.0 mM EDTA，0.4 mg/mL）。
Buffer B：稱取約4564.4 mg磷酸氫二鉀三水合物和80.9 mg EDTA於玻璃瓶中，加入一定體積的純化水，制得0.1 M磷酸氫二鉀緩衝液（17.42 mg/ mL，含1.0 mM EDTA，0.4 mg/mL）。
Buffer C：將Buffer B加入到Buffer A中，用pH計調pH為7.4，得到0.1 M磷酸鉀緩衝液（含1.0 mM EDTA，pH 7.4）。
2. 工作溶液的配製
①儲備液1：精密稱取氘代右美沙芬（d3）、氘代右美沙芬（d6）、鹽酸安非他酮粉末適量，加入DMSO溶解，然後按氘代右美沙芬：安非他酮質量比為1:10、1:6、1:4、1:3.3、1:3和1:0配製成不同比例的氘代右美沙芬（d3）+安非他酮、氘代右美沙芬（d6）+安非他酮混合儲備液。取5 μL混合儲備液，用495 μL 50% ACN/H2O稀釋，得儲備液1。
②工作溶液：取60 μL步驟①所得儲備液1，用140 μL磷酸鉀緩衝液稀釋，得工作溶液。
3. 準備96孔板，標記T0，T60孔。
4. 將18.8 μL（20 mg蛋白/mL）肝微粒體加入到456.2 μL緩衝液中，然後加入25 μL步驟②所得工作溶液，用移液槍混合均勻。
5. 取上述混合液，分裝到標記為T0、T60的相應孔中，平行兩個複孔，每孔30 μL。立即在T0孔中加入50 ng/mL普萘洛爾（內標IS）乙腈終止溶液（150 μL/孔），然後加入15 μL NADPH溶液（5 mg/mL），混合均勻。
6. 標記為T60孔的96孔板37 ℃預孵10 min。將15 μL NADPH溶液加入到T60孔，開始反應60 min，最終反應系統包含約為0.5 mg/mL的肝微粒體，2 mM的NADPH。
7. 到達設定的時間後，加入終止溶液（150 μL/孔）以終止反應，混合均勻，然後在各個時間點的孔中加入100 μL純化水（包括T0），再次混合均勻。
8. 將96孔板以4000 rpm離心5分鐘。
9. 取200 μL上清液轉移到新的96孔板中，用於LC/MS/MS分析。
6.2、資料分析
將分析物/內標峰面積比轉換為剩餘百分比（剩餘率%），公式如下：
剩餘率%=各時間點的分析物與IS峰面積比/t=0時分析物與IS峰面積比×100
6.3、實驗結果
| 化合物 | 配比 | 孵育60 min原型剩餘量（%） |
| 氘代右美沙芬（d6）：安非他酮 | 1：0 | 76.0 |
| 1：3 | 82.8 | |
| 1：3.3 | 94.4 | |
| 1：4 | 85.9 | |
| 1：6 | 94.6 | |
| 1：10 | 86.2 | |
| 氘代右美沙芬（d3）：安非他酮 | 1：0 | 71.0 |
| 1：3 | 70.2 | |
| 1：3.3 | 73.0 | |
| 1：4 | 71.1 | |
| 1：6 | 78.3 | |
| 1：10 | 80.6 |
在人肝微粒體中孵育60 min後，氘代右美沙芬（d6）與安非他酮各個配比原型剩餘量均高於氘代右美沙芬（d3）與安非他酮的組合。
注，氘代右美沙芬（d3）和氘代右美沙芬（d6）結構式如下：
| 氘代右美沙芬（d3） | 氘代右美沙芬（d6） |
| | |
實驗7小鼠懸尾模型中的藥效研究
7.1實驗方法過程
7.1.1適應
110隻雄性ICR 小鼠測試前，在實驗環境中適應3天，其中有10隻動物做備用。
7.1.2動物分組
根據實驗設計，在給藥前一天根據小鼠的體重隨機分組。
7.1.3給藥
給藥當天，稱量動物體重，然後根據體重口服給予生理鹽水對照、氘代右美沙芬氫溴酸鹽一水合物（簡稱“deDM”）和氘代右美沙芬氫溴酸鹽一水合物（簡稱“deDM”）/鹽酸安非他酮（簡稱“Bup”）混合液，給藥體積為10 mL/kg，具體給藥劑量見7.3表中記載的劑量。開始給藥的時間定義為0 min。
7.1.4懸尾測試
將小鼠尾端2 cm貼在一根水準金屬棍上，使動物成懸掛狀態，觀察和記錄小鼠在6 min內的不動時間，後4 min的不動時間被計時器記錄，被用於資料分析。
7.2資料收集和分析
使用Excel軟體收集資料。使用Prism (Graphpad software, Inc.) 軟體進行資料分析，兩組之間使用t-test方法進行差異分析，各組動物之間進行單因素方差分析附加Dunnett多重比較檢驗資料。p＜0.05認為是有顯著性差異。
7.3實驗結果
| 組別 | 劑量mg/kg | 按氘代右美沙芬/安非他酮計的比例 | 抑制率 |
| 空白對照 | 0 | / | / |
| Bup | 50 | / | 56.00%** |
| deDM | 10 | / | 5.0% |
| deDM | 12 | / | 2.1% |
| deDM | 15 | / | 5.9% |
| deDM | 18 | / | 4.1% |
| deDM+Bup | 10+50 | 1：5.89 | 71.30%** |
| deDM+Bup | 12+50 | 1：4.91 | 89.80%** |
| deDM+Bup | 15+50 | 1：3.93 | 76.30%** |
| deDM+Bup | 18+50 | 1：3.27 | 76.30%** |
注：與空白對照組相比，**P＜0.01
從上述實驗結果可見，deDM+Bup聯合用藥組（按氘代右美沙芬：安非他酮計為1：3-1：6）能顯著減少懸尾中的不動時間，相對於不同劑量的deDM，以及Bup具有協同效果。
實施例8：犬藥代動力學實驗
8.1實驗材料
試劑：氯化鈉注射液，EDTA-K2，乙腈，甲酸均為市售可得。
儀器：AB SCIEX 5500三重四級杆質譜）。
8.2實驗動物
Beagle犬18隻，雌雄各半，體重6 kg-10 kg，購於江蘇亞東實驗動物研究院有限公司。
8.3實驗藥物
氫溴酸氘代右美沙芬一水合物（deDM）、氫溴酸右美沙芬一水合物（DM）、鹽酸安非他酮（BUP）；
灌胃給藥劑量設計氫溴酸氘代右美沙芬一水合物+鹽酸安非他酮組為 14 mg/kg +58 mg/kg（按氘代右美沙芬：安非他酮質量比=1：4.88）、 氫溴酸右美沙芬一水合物+鹽酸安非他酮組為 14 mg/kg +58mg/kg，氫溴酸氘代右美沙芬一水合物組為 14mg/kg。
8.4製劑配製
準確稱取供試品於合適容器中，加入目標體積的氯化鈉注射液，分別配置成氫溴酸氘代右美沙芬一水合物+鹽酸安非他酮組為2.8+11.6 mg/mL，氫溴酸右美沙芬一水合物+鹽酸安非他酮組為2.8+11.6 mg/mL，氫溴酸氘代右美沙芬一水合物組為2.8 mg/mL給藥溶液。
8.5血樣採集
犬單次灌胃給藥後，於0 min（給藥前）、5 min、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、8 h、24 h分別用頭皮針於前肢或後肢靜脈採集血液約1 mL置於含EDTA-K2抗凝劑採血管中，4000 rpm離心10 min分離血漿，≤- 65 ℃保存待測。
8.6生物分析
採用驗證過的生物分析方法測定氘代右美沙芬、右美沙芬在比格犬血漿中的濃度。氘代右美沙芬在血漿中的標準曲線濃度為2、4、20、80、400、600、1000和2000 ng/mL，QC濃度為6、100、800和1600 ng/mL。右美沙芬在血漿中的標準曲線濃度為1、2、10、50、200、400、600和1000 ng/mL，QC濃度為3、30、500和800 ng/mL。
8.7資料處理
使用Analyst 8.7.0 及Watson LIMS 7.4 分析測定氘代右美沙芬、右美沙芬在血漿中的濃度後，繪製濃度和時間曲線，並用WinNonlin 8.1至少計算下列參數：Cmax
、 AUC0-t
。
| Analyte | 組別 | Dosage(mg/kg) | AUClast (h*ng/ml) | Cmax(ng/ml) | ||
| Male | Female | Male | Female | |||
| Day1 | Day1 | Day1 | Day1 | |||
| deDM | deDM | 14 | 383 | 153 | 157 | 60 |
| deDM | deDM+BUP | 14+58 | 935 | 622 | 250 | 216 |
| DM | DM+BUP | 14+58 | 618 | 454 | 166 | 138 |
從上述結果可見，氘代右美沙芬與安非他酮聯合給藥時（配比為1：4.88）與氘代右美沙芬單藥組和右美沙芬與安非他酮聯合給藥相比，暴露量和Cmax有明顯提升，氘代右美沙芬安非他酮組合後體現出了很好的協同作用。
實施例9藥物組合物
採用氘代右美沙芬和鹽酸安非他酮（以安非他酮計）按照以下質量比進行0號膠囊填充，每個單位膠囊中氘代右美沙芬和安非他酮總量為100mg。
| 藥物組成 | 質量比 （總量100 mg/膠囊） |
| 氘代右美沙芬：安非他酮 | 1：1 |
| 1：2 | |
| 1：2.5 | |
| 1：3 | |
| 1：3.5 | |
| 1：4 | |
| 1：6 | |
| 1：8 | |
| 1：10 |
實施例10氘代右美沙芬氫溴酸鹽一水合物的製備方法
將YMSF-D6（1.0eq）加入到48%HBr（0.42v/w，1.05eq,d=1.5）和水(5v/w)中，升溫至65-75 ℃，攪拌0.5 h，緩慢降溫至20-30 ℃，攪拌0.5h以上，過濾，用水洗滌（2v/w），40-50 ℃，真空乾燥10 h，得到氘代右美沙芬氫溴酸鹽一水合物。其中，YMSF-D6按照現有技術獲得。
實施例11氘代右美沙芬氫溴酸鹽的製備方法
稱實施例10的3.5 g氘代右美沙芬氫溴酸鹽一水合物，加入10 ml甲醇中，攪拌溶解，滴入至200 ml甲基叔丁基醚中，攪拌5 h，氮氣保護下抽濾，固體40 ℃真空乾燥一天，得固體氘代右美沙芬氫溴酸鹽。
上述實施例為本發明較佳的實施方式，但本發明的實施方式並不受上述實施例的限制，其他的任何未背離本發明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應為等效的置換方式，都包含在本發明的保護範圍之內。
Claims (13)
- 一種藥物組合物，其中，所述藥物組合物含有氘代右美沙芬或其鹽，和安非他酮類藥物或其鹽。
- 如請求項1所述的藥物組合物，其中，所述安非他酮類藥物選自安非他酮、S-安非他酮、R-安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮中的一種或者兩種以上的組合。
- 如請求項1或2所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物中，氘代右美沙芬或其鹽和安非他酮類藥物或其鹽的質量比為1-10：1-10。
- 如請求項1所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物中：氘代右美沙芬或其鹽以氘代右美沙芬計，安非他酮或其鹽以安非他酮計，二者的質量比為1：1-10，優選二者的質量比為1：1-8，更優選二者的質量比為1：1-6，最優選為1：3-1：6； 或者氘代右美沙芬或其鹽以氘代右美沙芬計，S-安非他酮或其鹽以S-安非他酮計，二者的質量比為1：1-10，優選二者的質量比為1：1-8，更優選二者的質量比為1：1-6，最優選為1：3-1：6； 或者氘代右美沙芬或其鹽以氘代右美沙芬計，R-安非他酮或其鹽以R-安非他酮計，二者的質量比為1：1-10，優選二者的質量比為1：1-8，更優選二者的質量比為1：1-6，最優選為1：3-1：6； 或者氘代右美沙芬或其鹽以氘代右美沙芬計，羥基安非他酮或其鹽以羥基安非他酮計，二者的質量比為1：1-10，優選二者的質量比為1：1-8，更優選二者的質量比為1：1-6，最優選為1：3-1：6； 或者氘代右美沙芬或其鹽以氘代右美沙芬計，赤式羥基安非他酮或其鹽以赤式羥基安非他酮計，二者的質量比為1：1-10，優選二者的質量比為1：1-8，更優選二者的質量比為1：1-6，最優選為1：3-1：6； 或者氘代右美沙芬或其鹽以氘代右美沙芬計，蘇式羥基安非他酮或其鹽以蘇式羥基安非他酮計，二者的質量比為1：1-10，優選二者的質量比為1：1-8，更優選二者的質量比為1：1-6，最優選為1：3-1：6。
- 如請求項1所述的藥物組合物，其中，所述組合物中：氘代右美沙芬或其鹽以氘代右美沙芬計，安非他酮或其鹽以安非他酮計，二者的質量比為1：1、1：1.25、1：1.5、1：1.75、1：2、1：2.25、1：2.5、1：2.75、1：3、1：3.25、1：3.27、1：3.5、1：3.75、1：3.93、1：4、1：4.25、1：4.5、1：4.75、1:4.88、1：4.91、1：5、1：5.25、1：5.5、1：5.75、1：5.89、1：6、1：6.25、1：6.5、1：6.75、1：7、1：7.25、1：7.5、1：7.75、1：8、1：8.25、1：8.5、1：8.75、1：9、1：9.25、1：9.5、1：9.75、1：10； 或者氘代右美沙芬或其鹽以氘代右美沙芬計，S-安非他酮或其鹽以S-安非他酮計，二者的質量比為1：1、1：1.25、1：1.5、1：1.75、1：2、1：2.25、1：2.5、1：2.75、1：3、1：3.25、1：3.27、1：3.5、1：3.75、1：3.93、1：4、1：4.25、1：4.5、1：4.75、1:4.88、1：4.91、1：5、1：5.25、1：5.5、1：5.75、1：5.89、1：6、1：6.25、1：6.5、1：6.75、1：7、1：7.25、1：7.5、1：7.75、1：8、1：8.25、1：8.5、1：8.75、1：9、1：9.25、1：9.5、1：9.75、1：10； 或者氘代右美沙芬或其鹽以氘代右美沙芬計，R-安非他酮或其鹽以R-安非他酮計，二者的質量比為1：1、1：1.25、1：1.5、1：1.75、1：2、1：2.25、1：2.5、1：2.75、1：3、1：3.25、1：3.27、1：3.5、1：3.75、1：3.93、1：4、1：4.25、1：4.5、1：4.75、1:4.88、1：4.91、1：5、1：5.25、1：5.5、1：5.75、1：5.89、1：6、1：6.25、1：6.5、1：6.75、1：7、1：7.25、1：7.5、1：7.75、1：8、1：8.25、1：8.5、1：8.75、1：9、1：9.25、1：9.5、1：9.75、1：10； 或者氘代右美沙芬或其鹽以氘代右美沙芬計，羥基安非他酮或其鹽以羥基安非他酮計，二者的質量比為1：1、1：1.25、1：1.5、1：1.75、1：2、1：2.25、1：2.5、1：2.75、1：3、1：3.25、1：3.27、1：3.5、1：3.75、1：3.93、1：4、1：4.25、1：4.5、1：4.75、1:4.88、1：4.91、1：5、1：5.25、1：5.5、1：5.75、1：5.89、1：6、1：6.25、1：6.5、1：6.75、1：7、1：7.25、1：7.5、1：7.75、1：8、1：8.25、1：8.5、1：8.75、1：9、1：9.25、1：9.5、1：9.75、1：10； 或者氘代右美沙芬或其鹽以氘代右美沙芬計，赤式羥基安非他酮或其鹽以赤式羥基安非他酮計，二者的質量比為1：1、1：1.25、1：1.5、1：1.75、1：2、1：2.25、1：2.5、1：2.75、1：3、1：3.25、1：3.27、1：3.5、1：3.75、1：3.93、1：4、1：4.25、1：4.5、1：4.75、1:4.88、1：4.91、1：5、1：5.25、1：5.5、1：5.75、1：5.89、1：6、1：6.25、1：6.5、1：6.75、1：7、1：7.25、1：7.5、1：7.75、1：8、1：8.25、1：8.5、1：8.75、1：9、1：9.25、1：9.5、1：9.75、1：10； 或者氘代右美沙芬或其鹽以氘代右美沙芬計，蘇式羥基安非他酮或其鹽以蘇式羥基安非他酮計，二者的質量比為1：1、1：1.25、1：1.5、1：1.75、1：2、1：2.25、1：2.5、1：2.75、1：3、1：3.25、1：3.27、1：3.5、1：3.75、1：3.93、1：4、1：4.25、1：4.5、1：4.75、1:4.88、1：4.91、1：5、1：5.25、1：5.5、1：5.75、1：5.89、1：6、1：6.25、1：6.5、1：6.75、1：7、1：7.25、1：7.5、1：7.75、1：8、1：8.25、1：8.5、1：8.75、1：9、1：9.25、1：9.5、1：9.75、1：10。
- 如請求項1所述的藥物組合物，其中，所述鹽選自：硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、 磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鹽酸鹽、溴酸鹽、碘酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸 鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸 鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基 苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、 苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、 馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽。
- 如請求項1所述的藥物組合物，其中，氘代右美沙芬的鹽和安非他酮的鹽二者的質量比為10-18：50，優選具體質量比為10：50、12：50、15：50、18：50。
- 如請求項1所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物中：氘代右美沙芬結構如式Ⅰ所示：。
- 如請求項1所述的藥物組合物，其中，氘代右美沙芬的鹽優選為或，和安非他酮的鹽優選為。
- 如請求項1所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物包括適合經口、直腸、經鼻、局部(包括經頰和舌下)、陰道或非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內和皮內)投藥的藥物組合物。
- 一種如請求項1至10中任意一項所述的藥物組合物在製備預防和/或治療咳嗽及各種神經類病症的藥物之用途。
- 如請求項11所述的用途，其中：所述神經類病症包括但不限於，抑鬱、重度抑鬱、難治性抑鬱和難治性雙相型抑鬱。
- 如請求項12所述的用途，其中：所述抑鬱包括迴圈性情感精神病的雙相型病症、季節性情感障礙、躁狂、焦慮症、注意力缺失症(ADD)、注意力缺陷障礙伴多動(ADDH)、注意力缺陷/多動障礙(AD/HD)、雙相和狂躁病症、強迫性神經失調、貪食症、肥胖或重量增加、發作性睡病、慢性疲勞綜合征、經前期綜合征、物質成癮或濫用、尼古丁成癮、心理性性功能障礙、假性延髓情緒以及情緒不穩。
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