TW202143972A - 一種替格瑞洛的多元製劑 - Google Patents
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Abstract
本揭露有關一種替格瑞洛的多元製劑。具體而言，本揭露有關一種一日一次給藥的多元製劑，其包含替格瑞洛或其可藥用鹽，所述多元製劑含有速釋多單元部分和緩釋多單元部分，速釋多單元部分由獨立的速釋單元組成，緩釋多單元部分由獨立的緩釋單元組成，組成多元製劑的每一個單元的最大直徑小於5.0mm。本揭露提供的多元製劑可以達到一日一次給藥的目的，且個體差異性小。
Description
一種含替格瑞洛或其可藥用鹽的一日一次給藥的多元製劑，屬於製藥領域。
替格瑞洛片，為阿斯利康生產的速釋製劑，其作用機制為一種血小板聚集抑制劑，能夠可逆性地與血小板P2Y12ADP受體相互作用，阻斷信號傳導和血小板活化，需聯合阿司匹林用於急性冠脈症候群患者、心肌梗死病史患者或動脈粥樣硬化血栓事件高危患者，以降低血栓性心血管事件的發生率。
替格瑞洛的上市規格為90mg和60mg，首劑量服用替格瑞洛180mg，維持劑量90mg，一日兩次給藥，一年以後，可長期小劑量服用替格瑞洛(60mg，一日兩次)以預防心血管事件發生。由於已上市的速釋製劑需一日兩次服藥，患者在長期用藥中漏服替格瑞洛易引起急性血栓形成而導致心梗或中風的風險。因此有必要開發一日一次緩釋製劑，減少患者服用次數，從而改善服藥依從性，進一步降低由於漏服而引起的急性血栓形成而導致的心梗或中風的風險。
CN106074357A公開了一種一日一次給藥的製劑，其包含替格瑞洛或其藥學上可接受的鹽，其中該製劑在給藥於需要其治療的受試者之後表現
出下列特徵：a)在受試者中在2小時內的時間可達到大於約0.2μg/mL的替格瑞洛的血漿濃度；和b)在受試者中服藥在12小時後仍可達到大於約0.2μg/mL的替格瑞洛的血漿濃度；和c)在受試者中產生在約0.2μg/mL至約0.8μg/mL之間的替格瑞洛或其藥學上可接受的鹽的最大血漿濃度(Cmax)。
CN110507624A公開一種替格瑞洛的控釋放製劑，藉由在緩釋組分中加入羧甲基纖維素鈉解決CN106074357A中處方放大批量後緩釋組分釋放不完全的問題。
本揭露提供一種一日一次給藥的多元製劑，其包含替格瑞洛或其可藥用鹽，該多元製劑含有速釋多單元部分和緩釋多單元部分，組成多元製劑的每一個單元的最大直徑小於5.0mm，可選小於3.0mm，可選小於2.5mm。
可選的實施方案中，組成多元製劑的每一個單元的最大直徑為0.1至5.0mm，可選為0.5至3.0mm，可選為1至2.5mm。
可選的實施方案中，本揭露提供的多元製劑的速釋多單元部分，由多個獨立的速釋單元組成，單元數目
3，可選
4，可選
5。
可選的實施方案中，本揭露提供的多元製劑的緩釋多單元部分，由多個獨立的緩釋單元組成，單元數目
5，可選
8，可選
10。
可選的實施方案中，患者單次服用的多元製劑中替格瑞洛或其可藥用鹽的含量是患者每日服用的倍林達®中替格瑞洛的含量的1至1.2倍。
可選的實施方案中，一個或者兩個多元製劑中替格瑞洛或其可藥用鹽的含量是患者每日服用的倍林達®中替格瑞洛的含量的1至1.2倍。
本揭露提供的多元製劑，一日一次服用該多元製劑與患者一日兩次口服倍林達®生物等效(原型藥)的效果。
化學藥物製劑生物等效性評價，通常採用平均生物等效性(Average bioequivalence,ABE)方法，等效標準為受試製劑與參比製劑的主要藥物代謝動力學參數(AUC和Cmax)幾何均值比的90%信賴區間落在80.00%至125.00%範圍內。
CV值指變異係數，RSD值指相對標準偏差，個體間差異的CV值，即RSD，本揭露中採用RSD值表徵個體差異性的大小。
具體的，本揭露提供的多元製劑的AUC0-t的RSD值小於42，可選小於40，可選小於38。本揭露提供的多元製劑的AUC0-∞的RSD值小於40，可選小於38，可選小於36；本揭露提供的多元製劑的Cmax的RSD值小於44，可選小於42，可選小於40。
可選的實施方案中，本揭露提供的多元製劑的AUC0t的RSD值小於42，可選小於40，可選小於38；本揭露提供的多元製劑的Cmax的RSD值小於44，可選小於42，可選小於40。
可選的實施方案中，本揭露提供的多元製劑，其中任一緩釋單元含有含藥核心和緩釋材料包衣層。
可選的實施方案中，該緩釋材料選自乙基纖維素、海藻酸鈉、甲基纖維素、羥乙纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、殼多糖、半乳糖甘露聚糖、聚維酮、聚乙烯醇。
可選的實施方案中，該緩釋材料選自丙烯酸樹脂類、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯
(HPMCAS)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、醋酸纖維素苯三酸酯(CAT)中的一種或多種的腸溶材料。
可選的實施方案中，本揭露提供的多元製劑，其中任一緩釋單元含有核心和緩釋材料包衣層，該緩釋材料為選自丙烯酸樹脂類、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚乙烯醇酞酸酯、醋酸纖維素苯三酸酯中的一種或多種的腸溶材料，緩釋材料包衣層即為腸溶材料包衣層。
可選的實施方案中，本揭露提供的多元製劑，其中任一緩釋單元含有核心和腸溶材料包衣層，該腸溶材料選自丙烯酸樹脂類，例如尤特奇L100、尤特奇S100、尤特奇L30D-55中的一種或多種。
可選的實施方案中，本揭露提供的多元製劑，其中任一緩釋單元含有核心和腸溶材料包衣層，該腸溶材料為尤特奇L100。
可選的實施方案中，本揭露提供的多元製劑，該緩釋材料包衣層的重量是核心總重的1%至50%，可選10%至35%(質量百分比)。
本揭露提供的多元製劑，該速釋單元和/或緩釋單元選自顆粒、微丸或微片，可選微片。
可選的實施方案中，本揭露提供的多元製劑，其中替格瑞洛或以替格瑞洛計的替格瑞洛可藥用鹽的含量為45mg至220mg。
可選的實施方案中，該多元製劑中替格瑞洛或以替格瑞洛計的替格瑞洛可藥用鹽的含量為60mg、90mg、100mg、108mg、120mg、133mg、144mg、180mg、200mg或216mg。
可選的實施方案中，該多元製劑中替格瑞洛或以替格瑞洛計的替格瑞洛可藥用鹽的含量為100mg、108mg、133mg、144mg、200mg或216mg。
本揭露提供的多元製劑，其中速釋多單元部分和緩釋多單元部分中替格瑞洛或其鹽的重量比為1：0.5至1：10，可選1：1至1：8，可選1：2。
本揭露提供的多元製劑，該速釋單元含有替格瑞洛或其可藥用鹽及任選自稀釋劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑中的至少一種輔料。
可選的實施方案中，該速釋單元中替格瑞洛或其可藥用鹽的含量為速釋單元總重的5%至60%，可選10%至50%，可選20%至45%(質量百分比)。
可選的實施方案中，該速釋單元的稀釋劑選自乳糖、澱粉、預膠化澱粉、甘露醇、微晶纖維素、葡萄糖、磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣中的一種或幾種，可選甘露醇和磷酸氫鈣。
可選的實施方案中，該速釋單元中稀釋劑的含量為速釋單元總重的10%至80%，可選30%至70%，可選45%至75%(質量百分比)。
可選的實施方案中，該速釋單元的黏合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、澱粉、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素中的一種或幾種，可選羥丙基纖維素。
可選的實施方案中，該速釋單元中黏合劑的含量為速釋單元總重的0.1%至20%，可選1%至10%(質量百分比)。
可選的實施方案中，該速釋單元的崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、乾澱粉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、預膠化澱粉的一種或者幾種，可選羧甲基澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉。
可選的實施方案中，該速釋單元中崩解劑的含量為速釋單元總重的0.1%至20%，可選1%至10%(質量百分比)。
可選的實施方案中，該速釋單元的潤滑劑選自硬脂酸鎂、山崳酸甘油酯、氫化植物油、硬脂酸鈣、微粉矽膠、富馬酸硬脂酸鈉中的一種或幾種，可選硬脂酸鎂。
可選的實施方案中，該速釋單元中潤滑劑的含量為速釋單元總重的0.1%至10%，可選1%至5%(質量百分比)。
本揭露提供的多元製劑，該緩釋單元含有替格瑞洛或其可藥用鹽及任選自稀釋劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑中的至少一種輔料。
可選的實施方案中，該緩釋單元中替格瑞洛或其可藥用鹽的含量為緩釋核芯總重的5%至70%，可選10%至45%(質量百分比)。
可選的實施方案中，該緩釋單元的稀釋劑選自乳糖、微晶纖維素、甘露醇、磷酸氫鈣中的一種或幾種，可選微晶纖維素。
可選的實施方案中，該緩釋單元中稀釋劑的含量為緩釋核芯總重的1%至80%，可選5%至60%(質量百分比)。
可選的實施方案中，該緩釋單元的崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、乾澱粉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、預膠化澱粉的一種或者幾種，可選交聯羧甲基纖維素鈉。
可選的實施方案中，該緩釋單元中崩解劑的含量為緩釋核芯總重的1%至35%，可選5%至25%(質量百分比)。
可選的實施方案中個，該緩釋單元的助流劑選自滑石粉或二氧化矽，可選二氧化矽。
可選的實施方案中，該緩釋單元中助流劑的含量為緩釋核芯總重的0.1%至15%，可選0.5%至5%(質量百分比)。
可選的實施方案中，該緩釋單元的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、山崳酸甘油酯、氫化植物油中的一種或幾種，可選硬脂酸鎂。
可選的實施方案中，該緩釋單元中潤滑劑的含量為緩釋核芯總重的0.1%至15%，可選0.5%至5%(質量百分比)。
可選的實施方案中，本揭露提供的多元製劑，該緩釋單元中替格瑞洛或其藥用鹽與選自聚維酮、共聚維酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、丙烯酸樹脂類、羥丙甲基纖維素類或其混合物的載體成固體分散體，該載體可選共聚維酮。其中替格瑞洛或其鹽與載體的重量比為1：0.2至5，可選1：0.5至2，可選1：1。
本揭露中所述固體分散體可採用一般製程方法製備，例如溶劑法、熔融法、固相沉積蒸發法、球磨機研磨、噴霧乾燥法、熱熔擠出法等。本揭露可選噴霧乾燥法製備固體分散體，即將藥物、載體溶解至適宜溶劑中，而後經噴霧乾燥除去有機溶劑後製得固體分散體。其中該溶劑選自無水乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷等，本揭露進一步可選溶劑為無水乙醇。
可選的實施方案中，本揭露提供的多元製劑，其為膠囊。
可選的實施方案中，本揭露提供的多元製劑，緩釋單元組成如下：
核芯(以核芯總重計)
替格瑞洛10%至45%(質量百分比)；
共聚維酮10%至45%(質量百分比)；
微晶纖維素5%至60%(質量百分比)；
交聯羧甲基纖維素鈉5%至25%(質量百分比)；
微粉矽膠0.5%至5%(質量百分比)；
硬脂酸鎂0.5%至5%(質量百分比)；
另含有占核心總重15%至35%(質量百分比)的緩釋材料包層衣。
可選的實施方案中，本揭露提供的多元製劑，組成如下：速釋單元(以速釋單元總重計)：
替格瑞洛20%至45%(質量百分比)；
甘露醇20%至60%(質量百分比)；
磷酸氫鈣10%至45%(質量百分比)；
羧甲基澱粉鈉1%至10%(質量百分比)；
羥丙基纖維素1%至10%(質量百分比)；
硬脂酸鎂1%至5%(質量百分比)；
緩釋單元
核芯(以緩釋單元核芯總重計)
替格瑞洛10%至45%(質量百分比)；
共聚維酮10%至45%(質量百分比)；
微晶纖維素5%至60%(質量百分比)；
交聯羧甲基纖維素鈉5%至25%(質量百分比)；
微粉矽膠0.5%至5%(質量百分比)；
硬脂酸鎂0.5%至5%(質量百分比)；
另含有占核心總重15%至35%(質量百分比)的緩釋材料包層衣。
可選的實施方案中，緩釋材料包衣選歐巴代。
本揭露提供的多元製劑，依照釋放度測定法(中國藥典2015版四部0931第二法)進行溶出試驗，首先以750mL的0.2%吐溫pH1.0為溶出介質，2h後加入250mL的無水磷酸鈉溶液調節介質為0.2%吐溫pH6.8，然後採用紫外-可見分光光度法測定釋放度，不低於總含量的10%，可選20%；12小時釋放不低於總含量的80%，可選85%，可選90%。
本揭露提供的多元製劑，患者單次口服後體內血漿藥物濃度達峰時間Tmax為自服藥後4至12小時。
可選的實施方案中，患者單次口服含有200mg的替格瑞洛計或以替格瑞洛計的替格瑞洛可藥用鹽的多元製劑，C2h及C12h均大於200ng/mL。
本揭露提供一種上述多元製劑在製備預防或治療心肌梗死、血栓形成中風、暫時性局部缺血發作和/或外周血管疾病、不穩定或穩定心絞痛、血小板聚集疾病的藥物中的用途。
可選的實施方案中，本揭露提供一種上述多元製劑在製備預防或治療急性冠脈症候群的藥物中的用途。
本揭露提供一種治療急性冠脈症候群的方法，包括給予患者上述多元製劑。
本揭露提供一種上述多元製劑的製備方法，包括將替格瑞洛或其藥用鹽與至少一種速釋單元中的輔料濕法製粒後壓片的步驟。
可選的實施方案中，本揭露提供的製備多元製劑的方法，包括1)將替格瑞洛或其藥用鹽的固體分散體與至少一種緩釋單元中的輔料乾法製粒後壓片成核芯的步驟，2)緩釋材料包衣的步驟。
可選的實施方案中，本揭露提供的製備多元製劑的方法包括將顆粒、微丸、微片等按照有效劑量填入膠囊的步驟。
由於已上市的速釋製劑需一日兩次，患者在長期用藥中漏服替格瑞洛易引起急性血栓形成而導致心梗或中風的風險，本揭露提供的一日一次給藥的多元製劑，可以減少服用次數，從而改善患者服藥的依從性，降低由於漏服而引起的急性血栓形成而導致的心梗或中風的風險。
本揭露提供一種降低患者心梗或中風的風險的方法，給與患者本揭露提供的多元製劑。
本揭露提供一種降低服藥患者個體差異性的方法，包括給予需要治療的患者本揭露提供的多元製劑。本揭露提供的多元製劑為替格瑞洛或其可藥用鹽提供更為均勻的吸收並為個體之間和個體內提供較小的藥物代謝動力學分佈波動。
本揭露中將包含在例如膠囊中的許多小單元，例如顆粒、微丸或微片組成的那些製劑命名為多元製劑。
本揭露中涉及的藥物代謝動力學參數為一群個體中得到的數據，具體的，零到t時間的血藥濃度-時間曲線下面積(AUC0-t)、零到無限時間的血藥濃度-時間曲線下面積(AUC0-∞)、最大血漿濃度(Cmax)用的是GeoLSM(數值上與幾何平均值相當)，Tmax取中位數，2小時時的血藥濃度(C2h)、12小時時的血藥濃度(C12h)為算數均值。
本揭露中最大直徑理解為最小單元的平均直徑在0.1至5.0mm的範圍內。
藉由下面的具體實施例可以進一步描述本揭露，但它們不是對本揭露的內容起限定作用。
實施例1、替格瑞洛膠囊的製備及溶出度測試
速釋微片製備方法：將替格瑞洛及甘露醇、磷酸氫鈣、羧甲基澱粉鈉、羥丙基纖維素混合後進行濕法製粒，與硬脂酸鎂總混，壓片(沖模
2mm)，即可；
腸溶緩釋微片製備方法：將替格瑞洛和共聚維酮溶解於無水乙醇中，經噴霧乾燥後，製備成為替格瑞洛固體分散體；將替格瑞洛固體分散體及微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、微粉矽膠混合後，進行乾法製粒，與硬脂酸鎂總混後，壓片(沖模
2mm)，使用薄膜包衣預混劑(腸溶型)進行包衣，即可；
將速釋微片與腸溶緩釋微片按照一定的比例灌裝於膠囊中，即製備成為替格瑞洛緩釋膠囊。
表1.處方組成
2、溶出度測試
將緩釋膠囊，照釋放度測定法(中國藥典2015版四部0931第二法)進行溶出試驗，首先以750mL的0.2%吐溫pH1.0為溶出介質，2h後加入250mL的無水磷酸鈉溶液調節介質為0.2%吐溫pH6.8，然後採用紫外-可見分光光度法測定釋放度，結果見表2。
表2.膠囊在不同介質中釋放度結果
以上數據可以看出，緩釋膠囊中的速釋部分能夠在介質中快速溶出，2h加入鹼液之後腸溶部分開始緩慢釋放，至12h藥物的累積釋放度均在90%以上。
實施例2、藥物代謝動力學數據測試
上述實施例中的處方進行人體藥物代謝動力學(血藥濃度)分析體外釋放與藥物代謝動力學(PK)之間的關係，探究替格瑞洛的體內外相關性。
將不同處方採用健康志願受試者進行隨機、交叉、單中心、對照試驗研究，該研究評價了健康受試者(8位)中替格瑞洛的藥物代謝動力學和藥效學。在該項研究中，本發明處方為180mg和200mg劑量一日一次給藥，市售
的速釋製劑為90mg劑量一日二次給藥。採集血漿樣本用於確定替格瑞洛的血藥濃度和血小板抑制情況。藉由HPLC/MS/MS分析樣本。
表3.處方1藥物代謝動力學參數
表4. 處方2藥物代謝動力學參數
對比例、
將CN110507624A實施例中處方6進行藥物代謝動力學數據測試(健康受試者8位)，具體數值見表5。
表5. 藥物代謝動力學參數
從以上數據可以看出，
2mm微片組成的製劑具有緩釋動力學特徵，且與
6.0mm的製劑相比較，個體差異性明顯減小。
Claims (36)
- 一種一日一次給藥的多元製劑，其包含替格瑞洛或其可藥用鹽，該多元製劑含有速釋多單元部分和緩釋多單元部分，速釋多單元部分由獨立的速釋單元組成，緩釋多單元部分由獨立的緩釋單元組成，組成多元製劑的每一個單元的最大直徑小於5.0mm，較佳小於3.0mm，最佳小於2.5mm。
- 如請求項1所述的多元製劑，其中，患者每日服用多元製劑中替格瑞洛或其可藥用鹽的含量是患者每日服用的倍林達®中替格瑞洛的含量的1至1.2倍。
- 如請求項1所述的多元製劑，其中一個或者兩個多元製劑中替格瑞洛或其可藥用鹽的含量是患者每日服用的倍林達®中替格瑞洛的含量的1至1.2倍。
- 如請求項2或3所述的多元製劑，其中患者一日一次服用該多元製劑與患者一日兩次口服倍林達®生物等效。
- 如請求項1所述的多元製劑，其中任一緩釋單元含有含藥核心和緩釋材料包衣層。
- 如請求項5所述的多元製劑，其中該緩釋材料選自乙基纖維素、海藻酸鈉、甲基纖維素、羥乙纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、殼多糖、半乳糖甘露聚糖、聚維酮、聚乙烯醇，以及選自丙烯酸樹脂類、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚乙烯醇酞酸酯、醋酸纖維素苯三酸酯中的一種或多種的腸溶材料，較佳丙烯酸樹脂類、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚乙烯醇酞酸酯、醋酸纖維 素苯三酸酯中的一種或多種，最佳丙烯酸樹脂類，特別佳尤特奇L100、尤特奇S100、尤特奇L30D至55中的一種或多種。
- 如請求項5所述的多元製劑，其中該緩釋材料包層衣的重量是核心總重的1%至50%，較佳10%至35%。
- 如請求項1至7中任一項所述的多元製劑，其中該速釋單元和/或緩釋單元選自顆粒、微丸或微片，較佳微片。
- 如請求項8所述的多元製劑，其中替格瑞洛或以替格瑞洛計的替格瑞洛可藥用鹽的含量為45mg至220mg，較佳60mg、90mg、100mg、108mg、120mg、133mg、144mg、180mg、200mg或216mg，最佳100mg、108mg、133mg、144mg、200mg或216mg。
- 如請求項8或9所述的多元製劑，其中速釋多單元部分和緩釋多單元部分中替格瑞洛或其鹽的重量比為1：0.5至1：10，較佳1：1至1：8，最佳1：2。
- 如請求項6所述的多元製劑，其中該速釋單元含有替格瑞洛或其可藥用鹽及任選自稀釋劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑中的至少一種輔料。
- 如請求項11所述的多元製劑，其中該速釋單元的稀釋劑選自乳糖、澱粉、預膠化澱粉、甘露醇、微晶纖維素、葡萄糖、磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣中的一種或幾種，較佳甘露醇和磷酸氫鈣的混合物。
- 如請求項11所述的多元製劑，其中該速釋單元的黏合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、澱粉、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素中的一種或幾種，較佳羥丙基纖維素。
- 如請求項11所述的多元製劑，其中該速釋單元的崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、乾澱粉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙 烯吡咯烷酮、預膠化澱粉的一種或者幾種，較佳羧甲基澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉。
- 如請求項11所述的多元製劑，其中該速釋單元的潤滑劑選自硬脂酸鎂、山崳酸甘油酯、氫化植物油、硬脂酸鈣、微粉矽膠、富馬酸硬脂酸鈉中的一種或幾種，較佳硬脂酸鎂。
- 如請求項11所述的多元製劑，其中該緩釋單元含有替格瑞洛或其可藥用鹽及任選自稀釋劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑中的至少一種輔料。
- 如請求項16所述的多元製劑，其中該緩釋單元的稀釋劑選自乳糖、澱粉、預膠化澱粉、甘露醇、微晶纖維素、葡萄糖、磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣中的一種或幾種，較佳微晶纖維素。
- 如請求項17所述的多元製劑，其中該緩釋單元的崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、乾澱粉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、預膠化澱粉的一種或者幾種，較佳交聯羧甲基纖維素鈉。
- 如請求項17所述的多元製劑，其中該緩釋單元的助流劑選自滑石粉或二氧化矽，較佳二氧化矽。
- 如請求項17所述的多元製劑，其中該緩釋單元的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、山崳酸甘油酯、氫化植物油中的一種或幾種，較佳硬脂酸鎂。
- 如請求項8所述的多元製劑，其中該緩釋單元中替格瑞洛或其藥用鹽與選自聚維酮、共聚維酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、丙烯酸樹脂類、羥丙甲基纖維素類或其混合物的載體成固體分散體，該載體較佳共聚維酮。
- 如請求項1至21中任一項所述的多元製劑，其為膠囊。
- 如請求項22所述的多元製劑，緩釋單元組成如下：核芯(以核芯總重計)替格瑞洛10%至45%；共聚維酮10%至45%；微晶纖維素5%至60%；交聯羧甲基纖維素鈉5%至25%；微粉矽膠0.5%至5%；硬脂酸鎂0.5%至5%；另含有占核心總重1%至50%的緩釋材料包層衣。
- 如請求項23所述的多元製劑，組成如下：速釋單元(以速釋單元總重計)：替格瑞洛20%至45%；甘露醇20%至60%；磷酸氫鈣10%至45%；羧甲基澱粉鈉1%至10%；羥丙基纖維素1%至10%；硬脂酸鎂1%至5%；緩釋單元核芯(以緩釋單元核芯總重計)替格瑞洛10%至45%；共聚維酮10%至45%；微晶纖維素5%至60%；交聯羧甲基纖維素鈉5%至25%；微粉矽膠0.5%至5%；硬脂酸鎂0.5%至5%；另含有占核心總重1%至50%的緩釋材料包層衣。
- 如請求項1至24中任一項所述的多元製劑，其中組成多元製劑的每一個單元的最大直徑為0.1至5.0mm，較佳為0.5至3.0mm，最佳為1至2.5mm。
- 如請求項1至25中任一項所述的多元製劑，其中每個多元製劑中速釋多單元的單元數目3，較佳4，最佳5；緩釋多單元的單元數目5，較佳8，最佳10。
- 如請求項1至26中任一項所述的多元製劑，其中依照釋放度測定法(中國藥典2015版四部0931第二法)進行溶出試驗，首先以750mL的0.2%吐溫pH1.0為溶出介質，2h後加入250mL的無水磷酸鈉溶液調節介質為0.2%吐溫pH6.8，然後採用紫外至可見分光光度法測定釋放度，不低於總含量的10%，較佳20%；12小時釋放不低於總含量的80%，較佳85%，最佳90%。
- 如請求項1至26中任一項所述的多元製劑，其中患者單次口服後體內血漿藥物濃度達峰時間Tmax為自服藥後4至12小時。
- 如請求項1至26中任一項所述的多元製劑，其中AUC0-t的RSD值小於42，較佳小於40，最佳小於38。
- 如請求項29所述的多元製劑，其中最大血漿濃度(Cmax)的RSD值小於44，較佳小於42，最佳小於40。
- 如請求項1至26中任一項所述的多元製劑，其中患者單次口服含有200mg的替格瑞洛或者以替格瑞洛鹽計的替格瑞洛，2小時時的血藥濃度C2h及12小時時的血藥濃度C12h均大於200ng/mL。
- 一種製備如請求項1至26中任一項所述的多元製劑的方法，包括將替格瑞洛或其藥用鹽與至少一種速釋單元中的輔料濕法製粒後壓片的步驟。
- 如請求項32所述的製備多元製劑的方法，包括1)將替格瑞洛或其藥用鹽的固體分散體與至少一種緩釋單元中的輔料乾法製粒後壓片成核芯的步驟，2)緩釋材料包衣的步驟。
- 一種如請求項1至26中任一項所述的多元製劑在製備預防或治療心肌梗死、血栓形成中風、暫時性局部缺血發作和/或外周血管疾病、不穩定或穩定心絞痛、血小板聚集疾病的藥物中的用途。
- 一種降低患者心梗或中風的風險的方法，一日一次給與患者如請求項1至26中任一項所述的多元製劑。
- 一種降低服藥患者個體間差異性的方法，包括給予需要治療的患者如請求項1至26中任一項所述的多元製劑。
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