TW202140471A

TW202140471A - 做為kras抑制劑之三環化合物

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Publication number: TW202140471A
Application number: TW110100818A
Authority: TW
Inventors: 王曉釗; 文育朱; 傑佛瑞楊; 春紅何; 豐雷張; 熙雲韓; 樂趙; 李勇; 甘霈; 超祁; 均宜馬修洛; 亞力山德索科爾斯基; 振武李; 嘉黃; 彼得卡森; 帕馬甲波藍; 亮星吳; 文清姚
Original assignee: 美商英塞特公司
Priority date: 2020-01-10
Filing date: 2021-01-08
Publication date: 2021-11-01
Also published as: CA3163216A1; US20250188073A1; US20210269434A1; AU2021206240A1; JP2023509795A; IL294526B2; EP4548918A2; JP7667160B2; EP4087843A1; IL294526A; IL294526B1; KR20220125287A; WO2021142252A1; EP4548918A3

Abstract

本發明揭示式I化合物、使用該等化合物抑制KRAS活性之方法及包含該等化合物之醫藥組合物。該等化合物適用於治療、預防或改善與KRAS活性相關之疾病或病症，諸如癌症。

Description

做為KRAS抑制劑之三環化合物

本發明提供化合物以及其組合物及使用方法。該等化合物調節KRAS活性且適用於治療各種疾病，包括癌症。

Ras蛋白質係藉由生長因子及各種細胞外刺激活化之小GTP酶家族之一部分。Ras家族調節負責細胞生長、遷移、存活及分化之細胞內信號傳導路徑。RAS蛋白質在細胞膜處之活化引起關鍵效應子之結合及在細胞內起始細胞內信號傳導路徑(包括RAF及PI3K激酶路徑)之級聯。RAS中的體細胞突變可能導致不可控的細胞生長及惡性轉化，而RAS蛋白質的活化在正常細胞中受到嚴格調節(Simanshu, D.等人，Cell 170.1 (2017):17-33)。

Ras家族包含三個成員：KRAS、NRAS及HRAS。RAS突變型癌症佔人類癌症之約25%。KRAS為佔所有RAS突變之85%的最頻繁突變的同功異型物，而發現NRAS及HRAS分別在所有Ras突變型癌症之12%及3%中突變(Simanshu, D.等人，Cell 170.1 (2017):17-33)。KRAS突變在前三種最致命癌症類型中普遍：胰臟癌(97%)、結腸直腸癌(44%)及肺癌(30%) (Cox, A.D.等人，Nat Rev Drug Discov (2014) 13:828-51)。大部分RAS突變出現在胺基酸殘基12、13及61處。特異性突變之頻率在RAS基因同功異型物之間變化，且雖然G12及Q61突變分別在KRAS及NRAS中占主導，但G12、G13及Q61突變在HRAS中仍最常見。此外，RAS同功異型物中的突變譜在癌症類型之間有所不同。舉例而言，KRAS G12D突變在胰臟癌(51%)中占主導地位，然後是結腸直腸腺癌(45%)及肺癌(17%)，而KRAS G12 V突變與胰臟癌(30%)相關，然後是與結腸直腸腺癌(27%)及肺腺癌(23%)相關(Cox, A.D.等人，Nat Rev Drug Discov (2014) 13:828-51)。相比之下，KRAS G12C突變主要存在於非小細胞肺癌(NSCLC)中，該非小細胞肺癌包含11至16%的肺腺癌及2至5%的胰臟癌及結腸直腸腺癌(Cox, A.D.等人，Nat. Rev. Drug Discov. (2014) 13:828-51)。跨數百個癌細胞株之基因組研究已證明，含有KRAS突變之癌細胞高度依賴於用於細胞生長及存活之KRAS功能(McDonald, R等人Cell 170 (2017): 577-592)。突變KRAS作為致癌驅動因子之作用進一步由廣泛活體內實驗證據支援，該實驗證據表明突變KRAS為早期腫瘤發作及動物模型維持所需(Cox, A.D.等人，Nat Rev Drug Discov (2014) 13:828-51)。

綜合而言，此等研究結果表明KRAS突變在人類癌症中起關鍵作用；靶向突變KRAS之抑制劑之開發因此可適用於臨床治療特徵在於KRAS突變之疾病。

本發明尤其提供式I化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中構成變數係在本文中進行定義。

本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。

本發明進一步提供抑制KRAS活性之方法，其包含向個體投與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明亦提供本文所描述之化合物之用途，其用於製造在療法中使用之藥劑。本發明亦提供在療法中使用的本文所描述之化合物。

本發明進一步提供治療患者之疾病或病症之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

相關申請案

本申請案主張在2020年1月10日申請之美國臨時申請案第62/959,536號及在2020年7月15日申請之美國臨時申請案第63/052,274號之優先權。各申請案之內容以全文引用的方式併入本文中。 化合物

在一態樣中，本文提供一種式I化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中：各

表示單鍵或雙鍵； X為N或CR⁷ ； Y為N或C； R¹ 係選自H、D、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、CN、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 、S(O)₂ NR^c1 R^d1 及BR^h1 Rⁱ¹ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代； R² 係選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、C(=NR^e2 )R^b2 、C(=NOR^a2 )R^b2 、C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(=NR^e2 )R^b2 、NR^c2 S(O)R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 、S(O)₂ NR^c2 R^d2 及BR^h2 Rⁱ² ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²² 之取代基取代； Cy¹ 係選自C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代；當R³ N

CR⁴ 為單鍵時，則R⁴ 係選自=O及=S；及 R³ 係選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；當R³ N

CR⁴ 為雙鍵時，則R³ 不存在；及 R⁴ 係選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^j3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NOR^a3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )R^b3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、S(O)₂ NR^c3 R^d3 及BR^h3 Rⁱ³ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；當R⁵ N

YR⁶ 為單鍵且Y為C時，則YR⁶ 係選自C=O及C=S；及 R⁵ 係選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵⁰ 之取代基取代；當R⁵ N

YR⁶ 為雙鍵且Y為N時，則R⁵ 及R⁶ 不存在；當R⁵ N

YR⁶ 為雙鍵且Y為C時，則R⁵ 不存在；及 R⁶ 係選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a6 、SR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、C(=NR^e6 )R^b6 、C(=NOR^a6 )R^b6 、C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(=NR^e6 )R^b6 、NR^c6 S(O)R^b6 、NR^c6 S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ NR^c6 R^d6 、S(O)R^b6 、S(O)NR^c6 R^d6 、S(O)₂ R^b6 、S(O)₂ NR^c6 R^d6 及BR^h6 Rⁱ⁶ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁶⁰ 之取代基取代； R⁷ 係選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、C(=NR^e7 )R^b7 、C(=NOR^a7 )R^b7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )R^b7 、NR^c7 S(O)R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、S(O)₂ NR^c7 R^d7 及BR^h7 Rⁱ⁷ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷⁰ 之取代基取代； Cy² 係選自C_3-10 環烷基、4員至14員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該4員至14員雜環烷基及5員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中5員至10員雜芳基及4員至14員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中C_3-10 環烷基、4員至14員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況1、2、3或4個獨立地選自R²⁰ 之取代基取代；各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a10 、SR^a10 、C(O)R^b10 、C(O)NR^c10 R^d10 、C(O)OR^a10 、OC(O)R^b10 、OC(O)NR^c10 R^d10 、NR^c10 R^d10 、NR^c10 C(O)R^b10 、NR^c10 C(O)OR^a10 、NR^c10 C(O)NR^c10 R^d10 、C(=NR^e10 )R^b10 、C(=NOR^a10 )R^b10 、C(=NR^e10 )NR^c10 R^d10 、NR^c10 C(=NR^e10 )NR^c10 R^d10 、NR^c10 S(O)R^b10 、NR^c10 S(O)₂ R^b10 、NR^c10 S(O)₂ NR^c10 R^d10 、S(O)R^b10 、S(O)NR^c10 R^d10 、S(O)₂ R^b10 、S(O)₂ NR^c10 R^d10 及BR^h10 Rⁱ¹⁰ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代；各R¹¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、OR^a11 、SR^a11 、C(O)R^b11 、C(O)NR^c11 R^d11 、C(O)OR^a11 、OC(O)R^b11 、OC(O)NR^c11 R^d11 、NR^c11 R^d11 、NR^c11 C(O)R^b11 、NR^c11 C(O)OR^a11 、NR^c11 C(O)NR^c11 R^d11 、NR^c11 S(O)R^b11 、NR^c11 S(O)₂ R^b11 、NR^c11 S(O)₂ NR^c11 R^d11 、S(O)R^b11 、S(O)NR^c11 R^d11 、S(O)₂ R^b11 、S(O)₂ NR^c11 R^d11 及BR^h11 Rⁱ¹¹ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹² 之取代基取代；各R¹² 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a12 、SR^a12 、C(O)R^b12 、C(O)NR^c12 R^d12 、C(O)OR^a12 、OC(O)R^b12 、OC(O)NR^c12 R^d12 、NR^c12 R^d12 、NR^c12 C(O)R^b12 、NR^c12 C(O)OR^a12 、NR^c12 C(O)NR^c12 R^d12 、NR^c12 S(O)R^b12 、NR^c12 S(O)₂ R^b12 、NR^c12 S(O)₂ NR^c12 R^d12 、S(O)R^b12 、S(O)NR^c12 R^d12 、S(O)₂ R^b12 、S(O)₂ NR^c12 R^d12 及BR^h12 Rⁱ¹² ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R²⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a20 、SR^a20 、C(O)R^b20 、C(O)NR^c20 R^d20 、C(O)OR^a20 、OC(O)R^b20 、OC(O)NR^c20 R^d20 、NR^c20 R^d20 、NR^c20 C(O)R^b20 、NR^c20 C(O)OR^a20 、NR^c20 C(O)NR^c20 R^d20 、C(=NR^e20 )R^b20 、C(=NOR^a20 )R^b20 、C(=NR^e20 )NR^c20 R^d20 、NR^c20 C(=NR^e20 )NR^c20 R^d20 、NR^c20 S(O)R^b20 、NR^c20 S(O)₂ R^b20 、NR^c20 S(O)₂ NR^c20 R^d20 、S(O)R^b20 、S(O)NR^c20 R^d20 、S(O)₂ R^b20 、S(O)₂ NR^c20 R^d20 及BR^h20 Rⁱ²⁰ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²¹ 之取代基取代；各R²¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、OR^a21 、SR^a21 、C(O)R^b21 、C(O)NR^c21 R^d21 、C(O)OR^a21 、OC(O)R^b21 、OC(O)NR^c21 R^d21 、NR^c21 R^d21 、NR^c21 C(O)R^b21 、NR^c21 C(O)OR^a21 、NR^c21 C(O)NR^c21 R^d21 、NR^c21 S(O)R^b21 、NR^c21 S(O)₂ R^b21 、NR^c21 S(O)₂ NR^c21 R^d21 、S(O)R^b21 、S(O)NR^c21 R^d21 、S(O)₂ R^b21 、S(O)₂ NR^c21 R^d21 及BR^h21 Rⁱ²¹ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R²² 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a22 、SR^a22 、C(O)R^b22 、C(O)NR^c22 R^d22 、C(O)OR^a22 、OC(O)R^b22 、OC(O)NR^c22 R^d22 、NR^c22 R^d22 、NR^c22 C(O)R^b22 、NR^c22 C(O)OR^a22 、NR^c22 C(O)NR^c22 R^d22 、NR^c22 S(O)R^b22 、NR^c22 S(O)₂ R^b22 、NR^c22 S(O)₂ NR^c22 R^d22 、S(O)R^b22 、S(O)NR^c22 R^d22 、S(O)₂ R^b22 、S(O)₂ NR^c22 R^d22 及BR^h22 Rⁱ²² ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²³ 之取代基取代；各R²³ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、OR^a23 、SR^a23 、C(O)R^b23 、C(O)NR^c23 R^d23 、C(O)OR^a23 、OC(O)R^b23 、OC(O)NR^c23 R^d23 、NR^c23 R^d23 、NR^c23 C(O)R^b23 、NR^c23 C(O)OR^a23 、NR^c23 C(O)NR^c23 R^d23 、NR^c23 S(O)R^b23 、NR^c23 S(O)₂ R^b23 、NR^c23 S(O)₂ NR^c23 R^d23 、S(O)R^b23 、S(O)NR^c23 R^d23 、S(O)₂ R^b23 、S(O)₂ NR^c23 R^d23 及BR^h23 Rⁱ²³ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²⁴ 之取代基取代；各R²⁴ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a24 、SR^a24 、C(O)R^b24 、C(O)NR^c24 R^d24 、C(O)OR^a24 、OC(O)R^b24 、OC(O)NR^c24 R^d24 、NR^c24 R^d24 、NR^c24 C(O)R^b24 、NR^c24 C(O)OR^a24 、NR^c24 C(O)NR^c24 R^d24 、NR^c24 S(O)R^b24 、NR^c24 S(O)₂ R^b24 、NR^c24 S(O)₂ NR^c24 R^d24 、S(O)R^b24 、S(O)NR^c24 R^d24 、S(O)₂ R^b24 、S(O)₂ NR^c24 R^d24 及BR^h24 Rⁱ²⁴ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R³⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a30 、SR^a30 、C(O)R^b30 、C(O)NR^c30 R^d30 、C(O)OR^a30 、OC(O)R^b30 、OC(O)NR^c30 R^d30 、NR^c30 R^d30 、NR^c30 C(O)R^b30 、NR^c30 C(O)OR^a30 、NR^c30 C(O)NR^c30 R^d30 、NR^c30 S(O)R^b30 、NR^c30 S(O)₂ R^b30 、NR^c30 S(O)₂ NR^c30 R^d30 、S(O)R^b30 、S(O)NR^c30 R^d30 、S(O)₂ R^b30 、S(O)₂ NR^c30 R^d30 及BR^h30 Rⁱ³⁰ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；各R³¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、OR^a31 、SR^a31 、C(O)R^b31 、C(O)NR^c31 R^d31 、C(O)OR^a31 、OC(O)R^b31 、OC(O)NR^c31 R^d31 、NR^c31 R^d31 、NR^c31 C(O)R^b31 、NR^c31 C(O)OR^a31 、NR^c31 C(O)NR^c31 R^d31 、NR^c31 S(O)R^b31 、NR^c31 S(O)₂ R^b31 、NR^c31 S(O)₂ NR^c31 R^d31 、S(O)R^b31 、S(O)NR^c31 R^d31 、S(O)₂ R^b31 、S(O)₂ NR^c31 R^d31 及BR^h31 Rⁱ³¹ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³² 之取代基取代；各R³² 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a32 、SR^a32 、C(O)R^b32 、C(O)NR^c32 R^d32 、C(O)OR^a32 、OC(O)R^b32 、OC(O)NR^c32 R^d32 、NR^c32 R^d32 、NR^c32 C(O)R^b32 、NR^c32 C(O)OR^a32 、NR^c32 C(O)NR^c32 R^d32 、NR^c32 S(O)R^b32 、NR^c32 S(O)₂ R^b32 、NR^c32 S(O)₂ NR^c32 R^d32 、S(O)R^b32 、S(O)NR^c32 R^d32 、S(O)₂ R^b32 、S(O)₂ NR^c32 R^d32 及BR^h32 Rⁱ³² ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R⁵⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、OR^a50 、SR^a50 、C(O)R^b50 、C(O)NR^c50 R^d50 、C(O)OR^a50 、OC(O)R^b50 、OC(O)NR^c50 R^d50 、NR^c50 R^d50 、NR^c50 C(O)R^b50 、NR^c50 C(O)OR^a50 、NR^c50 C(O)NR^c50 R^d50 、NR^c50 S(O)R^b50 、NR^c50 S(O)₂ R^b50 、NR^c50 S(O)₂ NR^c50 R^d50 、S(O)R^b50 、S(O)NR^c50 R^d50 、S(O)₂ R^b50 、S(O)₂ NR^c50 R^d50 及BR^h50 Rⁱ⁵⁰ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵¹ 之取代基取代；各R⁵¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、C_6-10 芳基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a51 、SR^a51 、C(O)R^b51 、C(O)NR^c51 R^d51 、C(O)OR^a51 、OC(O)R^b51 、OC(O)NR^c51 R^d51 、NR^c51 R^d51 、NR^c51 C(O)R^b51 、NR^c51 C(O)OR^a51 、NR^c51 C(O)NR^c51 R^d51 、NR^c51 S(O)R^b51 、NR^c51 S(O)₂ R^b51 、NR^c51 S(O)₂ NR^c51 R^d51 、S(O)R^b51 、S(O)NR^c51 R^d51 、S(O)₂ R^b51 、S(O)₂ NR^c51 R^d51 及BR^h51 Rⁱ⁵¹ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、C_6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵² 之取代基取代；各R⁵² 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a52 、SR^a52 、C(O)R^b52 、C(O)NR^c52 R^d52 、C(O)OR^a52 、OC(O)R^b52 、OC(O)NR^c52 R^d52 、NR^c52 R^d52 、NR^c52 C(O)R^b52 、NR^c52 C(O)OR^a52 、NR^c52 C(O)NR^c52 R^d52 、NR^c52 S(O)R^b52 、NR^c52 S(O)₂ R^b52 、NR^c52 S(O)₂ NR^c52 R^d52 、S(O)R^b52 、S(O)NR^c52 R^d52 、S(O)₂ R^b52 、S(O)₂ NR^c52 R^d52 及BR^h52 Rⁱ⁵² ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R⁶⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a60 、SR^a60 、C(O)R^b60 、C(O)NR^c60 R^d60 、C(O)OR^a60 、OC(O)R^b60 、OC(O)NR^c60 R^d60 、NR^c60 R^d60 、NR^c60 C(O)R^b60 、NR^c60 C(O)OR^a60 、NR^c60 C(O)NR^c60 R^d60 、NR^c60 S(O)R^b60 、NR^c60 S(O)₂ R^b60 、NR^c60 S(O)₂ NR^c60 R^d60 、S(O)R^b60 、S(O)NR^c60 R^d60 、S(O)₂ R^b60 、S(O)₂ NR^c60 R^d60 及BR^h60 Rⁱ⁶⁰ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁶¹ 之取代基取代；各R⁶¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、OR^a61 、SR^a61 、C(O)R^b61 、C(O)NR^c61 R^d61 、C(O)OR^a61 、OC(O)R^b61 、OC(O)NR^c61 R^d61 、NR^c61 R^d61 、NR^c61 C(O)R^b61 、NR^c61 C(O)OR^a61 、NR^c61 C(O)NR^c61 R^d61 、NR^c61 S(O)R^b61 、NR^c61 S(O)₂ R^b61 、NR^c61 S(O)₂ NR^c61 R^d61 、S(O)R^b61 、S(O)NR^c61 R^d61 、S(O)₂ R^b61 、S(O)₂ NR^c61 R^d61 及BR^h61 Rⁱ⁶¹ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁶² 之取代基取代；各R⁶² 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a62 、SR^a62 、C(O)R^b62 、C(O)NR^c62 R^d62 、C(O)OR^a62 、OC(O)R^b62 、OC(O)NR^c62 R^d62 、NR^c62 R^d62 、NR^c62 C(O)R^b62 、NR^c62 C(O)OR^a62 、NR^c62 C(O)NR^c62 R^d62 、NR^c62 S(O)R^b62 、NR^c62 S(O)₂ R^b62 、NR^c62 S(O)₂ NR^c62 R^d62 、S(O)R^b62 、S(O)NR^c62 R^d62 、S(O)₂ R^b62 、S(O)₂ NR^c62 R^d62 及BR^h62 Rⁱ⁶² ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R⁷⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a70 、SR^a70 、C(O)R^b70 、C(O)NR^c70 R^d70 、C(O)OR^a70 、OC(O)R^b70 、OC(O)NR^c70 R^d70 、NR^c70 R^d70 、NR^c70 C(O)R^b70 、NR^c70 C(O)OR^a70 、NR^c70 C(O)NR^c70 R^d70 、NR^c70 S(O)R^b70 、NR^c70 S(O)₂ R^b70 、NR^c70 S(O)₂ NR^c70 R^d70 、S(O)R^b70 、S(O)NR^c70 R^d70 、S(O)₂ R^b70 、S(O)₂ NR^c70 R^d70 及BR^h70 Rⁱ⁷⁰ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷¹ 之取代基取代；各R⁷¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、OR^a71 、SR^a71 、C(O)R^b71 、C(O)NR^c71 R^d71 、C(O)OR^a71 、OC(O)R^b71 、OC(O)NR^c71 R^d71 、NR^c71 R^d71 、NR^c71 C(O)R^b71 、NR^c71 C(O)OR^a71 、NR^c71 C(O)NR^c71 R^d71 、NR^c71 S(O)R^b71 、NR^c71 S(O)₂ R^b71 、NR^c71 S(O)₂ NR^c71 R^d71 、S(O)R^b71 、S(O)NR^c71 R^d71 、S(O)₂ R^b71 、S(O)₂ NR^c71 R^d71 及BR^h71 Rⁱ⁷¹ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷² 之取代基取代；各R⁷² 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a72 、SR^a72 、C(O)R^b72 、C(O)NR^c72 R^d72 、C(O)OR^a72 、OC(O)R^b72 、OC(O)NR^c72 R^d72 、NR^c72 R^d72 、NR^c72 C(O)R^b72 、NR^c72 C(O)OR^a72 、NR^c72 C(O)NR^c72 R^d72 、NR^c72 S(O)R^b72 、NR^c72 S(O)₂ R^b72 、NR^c72 S(O)₂ NR^c72 R^d72 、S(O)R^b72 、S(O)NR^c72 R^d72 、S(O)₂ R^b72 、S(O)₂ NR^c72 R^d72 及BR^h72 Rⁱ⁷² ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^a1 、R^b1 、R^c1 及R^d1 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c1 及R^d1 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^h1 及Rⁱ¹ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h1 及Rⁱ¹ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a2 、R^b2 、R^c2 及R^d2 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²² 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c2 及R^d2 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²² 之取代基取代；各R^e2 係獨立地選自H、CN、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 烷基硫基、C_1-6 烷基磺醯基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C_1-6 烷基胺基磺醯基及二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基；各R^h2 及Rⁱ² 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h2 及Rⁱ² 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c3 及R^d3 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；各R^e3 係獨立地選自H、CN、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 烷基硫基、C_1-6 烷基磺醯基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C_1-6 烷基胺基磺醯基及二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基；各R^h3 及Rⁱ³ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h3 及Rⁱ³ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^j3 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c3 及R^j3 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；各R^a6 、R^b6 、R^c6 及R^d6 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁶⁰ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c6 及R^d6 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R⁶⁰ 之取代基取代；各R^e6 係獨立地選自H、CN、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 烷基硫基、C_1-6 烷基磺醯基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C_1-6 烷基胺基磺醯基及二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基；各R^h6 及Rⁱ⁶ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h6 及Rⁱ⁶ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a7 、R^b7 、R^c7 及R^d7 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷⁰ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c7 及R^d7 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷⁰ 之取代基取代；各R^e7 係獨立地選自H、CN、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 烷基硫基、C_1-6 烷基磺醯基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C_1-6 烷基胺基磺醯基及二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基；各R^h7 及Rⁱ⁷ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h7 及Rⁱ⁷ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a10 、R^b10 、R^c10 及R^d10 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c10 及R^d10 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代；各R^e10 係獨立地選自H、CN、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 烷基硫基、C_1-6 烷基磺醯基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C_1-6 烷基胺基磺醯基及二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基；各R^h10 及Rⁱ¹⁰ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h10 及Rⁱ¹⁰ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a11 、R^b11 、R^c11 及R^d11 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹² 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c11 及R^d11 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R¹² 之取代基取代；各R^h11 及Rⁱ¹¹ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h11 及Rⁱ¹¹ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a12 、R^b12 、R^c12 及R^d12 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^h12 及Rⁱ¹² 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h12 及Rⁱ¹² 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a20 、R^b20 、R^c20 及R^d20 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²¹ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c20 及R^d20 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²¹ 之取代基取代；各R^e20 係獨立地選自H、CN、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 烷基硫基、C_1-6 烷基磺醯基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C_1-6 烷基胺基磺醯基及二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基；各R^h20 及Rⁱ²⁰ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h20 及Rⁱ²⁰ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a21 、R^b21 、R^c21 及R^d21 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c21 及R^d21 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^h21 及Rⁱ²¹ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h21 及Rⁱ²¹ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a22 、R^b22 、R^c22 及R^d22 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²³ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c22 及R^d22 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²³ 之取代基取代；各R^h22 及Rⁱ²² 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h22 及Rⁱ²² 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a23 、R^b23 、R^c23 及R^d23 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²⁴ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c23 及R^d23 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R²⁴ 之取代基取代；各R^h23 及Rⁱ²³ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h23 及Rⁱ²³ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a24 、R^b24 、R^c24 及R^d24 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^h24 及Rⁱ²⁴ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h24 及Rⁱ²⁴ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a30 、R^b30 、R^c30 及R^d30 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c30 及R^d30 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；各R^h30 及Rⁱ³⁰ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h30 及Rⁱ³⁰ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a31 、R^b31 、R^c31 及R^d31 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³² 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c31 及R^d31 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R³² 之取代基取代；各R^h31 及Rⁱ³¹ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h31 及Rⁱ³¹ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a32 、R^b32 、R^c32 及R^d32 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c32 及R^d32 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^h32 及Rⁱ³² 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h32 及Rⁱ³² 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a50 、R^b50 、R^c50 及R^d50 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵¹ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c50 及R^d50 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R⁵¹ 之取代基取代；各R^h50 及Rⁱ⁵⁰ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h50 及Rⁱ⁵⁰ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a51 、R^b51 、R^c51 及R^d51 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵² 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c51 及R^d51 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵² 之取代基取代；各R^h51 及Rⁱ⁵¹ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h51 及Rⁱ⁵¹ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a52 、R^b52 、R^c52 及R^d52 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c52 及R^d52 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^h52 及Rⁱ⁵² 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h52 及Rⁱ⁵² 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a60 、R^b60 、R^c60 及R^d60 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁶¹ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c60 及R^d60 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁶¹ 之取代基取代；各R^h60 及Rⁱ⁶⁰ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h60 及Rⁱ⁶⁰ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a61 、R^b61 、R^c61 及R^d61 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁶² 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c61 及R^d61 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R⁶² 之取代基取代；各R^h61 及Rⁱ⁶¹ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h61 及Rⁱ⁶¹ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a62 、R^b62 、R^c62 及R^d62 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c62 及R^d62 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^h62 及Rⁱ⁶² 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h62 及Rⁱ⁶² 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a70 、R^b70 、R^c70 及R^d70 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷¹ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c70 及R^d70 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷¹ 之取代基取代；各R^h70 及Rⁱ⁷⁰ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h70 及Rⁱ⁷⁰ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a71 、R^b71 、R^c71 及R^d71 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷² 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c71 及R^d71 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R⁷² 之取代基取代；各R^h71 及Rⁱ⁷¹ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h71 及Rⁱ⁷¹ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a72 、R^b72 、R^c72 及R^d72 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c72 及R^d72 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^h72 及Rⁱ⁷² 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h72 及Rⁱ⁷² 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；及各R^g 係獨立地選自D、OH、NO₂ 、CN、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、C_3-6 環烷基-C_1-2 伸烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷氧基、C_1-3 烷氧基-C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基-C_1-3 烷氧基、HO-C_1-3 烷氧基、HO-C_1-3 烷基、氰基-C_1-3 烷基、H₂ N-C_1-3 烷基、胺基、C_1-6 烷基胺基、二(C_1-6 烷基)胺基、硫基、C_1-6 烷基硫基、C_1-6 烷基亞磺醯基、C_1-6 烷基磺醯基、胺甲醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、羧基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷氧基羰基、C_1-6 烷基羰基胺基、C_1-6 烷氧基羰基胺基、C_1-6 烷基羰基氧基、胺基羰基氧基、C_1-6 烷基胺基羰基氧基、二(C_1-6 烷基)胺基羰基氧基、C_1-6 烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C_1-6 烷基胺基磺醯基、二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C_1-6 烷基胺基磺醯基胺基、二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C_1-6 烷基胺基羰基胺基及二(C_1-6 烷基)胺基羰基胺基；其限制條件為，Cy¹ 不為3,5-二甲基異㗁唑-4-基、3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基或4-(1-側氧基-2-丙烯-1-基)苯基。

在一實施例中，各

表示單鍵或雙鍵； X為N或CR⁷ ； Y為N或C； R¹ 係選自H、D、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、CN、OR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ；其中該C_1-6 烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代； R² 係選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 ；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²² 之取代基取代； Cy¹ 係選自C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及6員至10員雜芳基；其中該4員至10員雜環烷基及6員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中6員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代；當R³ N

CR⁴ 為單鍵時，則R⁴ 為=O；及 R³ 係選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；當R³ N

CR⁴ 為雙鍵時，則R³ 不存在；及 R⁴ 係選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^j3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；當R⁵ N

YR⁶ 為單鍵且Y為C時，則YR⁶ 為C=O；及 R⁵ 係選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基及4員至10員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基及4員至10員環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵⁰ 之取代基取代；當R⁵ N

YR⁶ 為雙鍵且Y為N時，則R⁵ 及R⁶ 不存在；當R⁵ N

YR⁶ 為雙鍵且Y為C時，則R⁵ 不存在；及 R⁶ 係選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、OR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、S(O)₂ R^b6 及S(O)₂ NR^c6 R^d6 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁶⁰ 之取代基取代； R⁷ 係選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷⁰ 之取代基取代； Cy² 係選自4員至14員雜環烷基，其各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中4員至14員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該4員至14員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²⁰ 之取代基取代；各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a10 、SR^a10 、C(O)NR^c10 R^d10 、C(O)OR^a10 、OC(O)R^b10 、OC(O)NR^c10 R^d10 、NR^c10 R^d10 、NR^c10 C(O)R^b10 、NR^c10 C(O)OR^a10 、NR^c10 C(O)NR^c10 R^d10 、NR^c10 S(O)₂ R^b10 、NR^c10 S(O)₂ NR^c10 R^d10 、S(O)₂ R^b10 及S(O)₂ NR^c10 R^d10 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基及4員至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代；各R¹¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a11 、C(O)R^b11 、C(O)NR^c11 R^d11 、C(O)OR^a11 、OC(O)R^b11 、OC(O)NR^c11 R^d11 、NR^c11 R^d11 、NR^c11 C(O)R^b11 、NR^c11 C(O)OR^a11 、S(O)₂ R^b11 及S(O)₂ NR^c11 R^d11 ；各R²⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a20 、SR^a20 、C(O)R^b20 、C(O)NR^c20 R^d20 、C(O)OR^a20 、OC(O)R^b20 、OC(O)NR^c20 R^d20 、NR^c20 R^d20 、NR^c20 C(O)R^b20 、NR^c20 C(O)OR^a20 、NR^c20 C(O)NR^c20 R^d20 、NR^c20 S(O)₂ R^b20 、NR^c20 S(O)₂ NR^c20 R^d20 、S(O)₂ R^b20 及S(O)₂ NR^c20 R^d20 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基及4員至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²¹ 之取代基取代；各R²¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a21 、C(O)R^b21 、C(O)NR^c21 R^d21 、C(O)OR^a21 、OC(O)R^b21 、OC(O)NR^c21 R^d21 、NR^c21 R^d21 、NR^c21 C(O)R^b21 、NR^c21 C(O)OR^a21 、S(O)₂ R^b21 及S(O)₂ NR^c21 R^d21 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R²² 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a22 、C(O)R^b22 、C(O)NR^c22 R^d22 、C(O)OR^a22 、OC(O)R^b22 、OC(O)NR^c22 R^d22 、NR^c22 R^d22 、NR^c22 C(O)R^b22 、NR^c22 C(O)OR^a22 、S(O)₂ R^b22 及S(O)₂ NR^c22 R^d22 ；各R³⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、OR^a30 、SR^a30 、C(O)R^b30 、C(O)NR^c30 R^d30 、C(O)OR^a30 、OC(O)R^b30 、OC(O)NR^c30 R^d30 、NR^c30 R^d30 、NR^c30 C(O)R^b30 、NR^c30 C(O)OR^a30 、S(O)₂ R^b30 及S(O)₂ NR^c30 R^d30 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；各R³¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基及4員至10員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a31 、C(O)R^b31 、C(O)NR^c31 R^d31 、C(O)OR^a31 、OC(O)R^b31 、OC(O)NR^c31 R^d31 、NR^c31 R^d31 、NR^c31 C(O)R^b31 、NR^c31 C(O)OR^a31 、S(O)₂ R^b31 及S(O)₂ NR^c31 R^d31 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基及4員至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³² 之取代基取代；各R³² 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a32 、C(O)R^b32 、C(O)NR^c32 R^d32 、C(O)OR^a32 、OC(O)R^b32 、OC(O)NR^c32 R^d32 、NR^c32 R^d32 、NR^c32 C(O)R^b32 、NR^c32 C(O)OR^a32 、S(O)₂ R^b32 及S(O)₂ NR^c32 R^d32 ；各R⁵⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a50 、C(O)R^b50 、C(O)NR^c50 R^d50 、C(O)OR^a50 、OC(O)R^b50 、OC(O)NR^c50 R^d50 、NR^c50 R^d50 、NR^c50 C(O)R^b50 、NR^c50 C(O)OR^a50 、S(O)₂ R^b50 及S(O)₂ NR^c50 R^d50 ；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵¹ 之取代基取代；各R⁵¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a51 、C(O)R^b51 、C(O)NR^c51 R^d51 、C(O)OR^a51 、OC(O)R^b51 、OC(O)NR^c51 R^d51 、NR^c51 R^d51 、NR^c51 C(O)R^b51 、NR^c51 C(O)OR^a51 、S(O)₂ R^b51 及S(O)₂ NR^c51 R^d51 ；其中該C_1-6 烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵² 之取代基取代；各R⁵² 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a52 、C(O)R^b52 、C(O)NR^c52 R^d52 、C(O)OR^a52 、OC(O)R^b52 、OC(O)NR^c52 R^d52 、NR^c52 R^d52 、NR^c52 C(O)R^b52 、NR^c52 C(O)OR^a52 、S(O)₂ R^b52 及S(O)₂ NR^c52 R^d52 ；各R⁶⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a60 、SR^a60 、C(O)R^b60 、C(O)NR^c60 R^d60 、C(O)OR^a60 、OC(O)R^b60 、OC(O)NR^c60 R^d60 、NR^c60 R^d60 、NR^c60 C(O)R^b60 、NR^c60 C(O)OR^a60 、S(O)₂ R^b60 及S(O)₂ NR^c60 R^d60 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁶¹ 之取代基取代；各R⁶¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a61 、C(O)R^b61 、C(O)NR^c61 R^d61 、C(O)OR^a61 、OC(O)R^b61 、OC(O)NR^c61 R^d61 、NR^c61 R^d61 、NR^c61 C(O)R^b61 、NR^c61 C(O)OR^a61 、S(O)₂ R^b61 及S(O)₂ NR^c61 R^d61 ；各R⁷⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a70 、C(O)R^b70 、C(O)NR^c70 R^d70 、C(O)OR^a70 、OC(O)R^b70 、OC(O)NR^c70 R^d70 、NR^c70 R^d70 、NR^c70 C(O)R^b70 、NR^c70 C(O)OR^a70 、S(O)₂ R^b70 及S(O)₂ NR^c70 R^d70 ；各R^a1 、R^b1 、R^c1 及R^d1 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^a2 、R^b2 、R^c2 及R^d2 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²² 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c2 及R^d2 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²² 之取代基取代；各R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c3 及R^d3 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；各R^j3 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c3 及R^j3 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；各R^a6 、R^b6 、R^c6 及R^d6 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁶⁰ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c6 及R^d6 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R⁶⁰ 之取代基取代；各R^a7 、R^b7 、R^c7 及R^d7 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷⁰ 之取代基取代；各R^a10 、R^b10 、R^c10 及R^d10 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基及4員至10員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基及4員至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c10 及R^d10 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代；各R^a11 、R^b11 、R^c11 及R^d11 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^a20 、R^b20 、R^c20 及R^d20 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基及4員至10員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基及4員至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²¹ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c20 及R^d20 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²¹ 之取代基取代；各R^a21 、R^b21 、R^c21 及R^d21 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^a22 、R^b22 、R^c22 及R^d22 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^a30 、R^b30 、R^c30 及R^d30 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c30 及R^d30 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；各R^a31 、R^b31 、R^c31 及R^d31 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基及4員至7員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³² 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c31 及R^d31 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R³² 之取代基取代；各R^a32 、R^b32 、R^c32 及R^d32 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^a50 、R^b50 、R^c50 及R^d50 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵¹ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c50 及R^d50 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R⁵¹ 之取代基取代；各R^a51 、R^b51 、R^c51 及R^d51 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵² 之取代基取代；各R^a52 、R^b52 、R^c52 及R^d52 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^a60 、R^b60 、R^c60 及R^d60 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁶¹ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c60 及R^d60 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁶¹ 之取代基取代；各R^a61 、R^b61 、R^c61 及R^d61 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^a70 、R^b70 、R^c70 及R^d70 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；及各R^g 係獨立地選自D、OH、CN、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、C_3-6 環烷基-C_1-2 伸烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷氧基、C_1-3 烷氧基-C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基-C_1-3 烷氧基、HO-C_1-3 烷氧基、HO-C_1-3 烷基、氰基-C_1-3 烷基、H₂ N-C_1-3 烷基、胺基、C_1-6 烷基胺基、二(C_1-6 烷基)胺基、C_1-6 烷基硫基、C_1-6 烷基磺醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、羧基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷氧基羰基、C_1-6 烷基羰基胺基、C_1-6 烷氧基羰基胺基、C_1-6 烷基羰基氧基及二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基。

在另一實施例中，各

表示單鍵或雙鍵； X為N或CR⁷ ； Y為N或C； R¹ 係選自H、D、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基及CN； R² 係選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a2 及NR^c2 R^d2 ； Cy¹ 係選自C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及6員至10員雜芳基；其中該4員至10員雜環烷基及6員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中6員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代；當R³ N

CR⁴ 為雙鍵時，則R³ 不存在；及 R⁴ 係選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^j3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 及S(O)₂ R^b3 ；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；當R⁵ N

YR⁶ 為單鍵且Y為C時，則YR⁶ 為C=O；及 R⁵ 係選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵⁰ 之取代基取代；當R⁵ N

YR⁶ 為雙鍵且Y為N時，則R⁵ 及R⁶ 不存在；當R⁵ N

YR⁶ 為雙鍵且Y為C時，則R⁵ 不存在；及 R⁶ 係選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)OR^a6 及S(O)₂ R^b6 ；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁶⁰ 之取代基取代； R⁷ 係選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a7 及NR^c7 R^d7 ； Cy² 係選自4員至10員雜環烷基，其各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該4員至10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²⁰ 之取代基取代；各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a10 、C(O)NR^c10 R^d10 、C(O)OR^a10 、OC(O)R^b10 、OC(O)NR^c10 R^d10 、NR^c10 R^d10 、NR^c10 C(O)R^b10 、NR^c10 C(O)OR^a10 及S(O)₂ R^b10 ；各R²⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a20 、C(O)R^b20 、C(O)NR^c20 R^d20 、C(O)OR^a20 、OC(O)R^b20 、OC(O)NR^c20 R^d20 、NR^c20 R^d20 、NR^c20 C(O)R^b20 、NR^c20 C(O)OR^a20 及S(O)₂ R^b20 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²¹ 之取代基取代；各R²¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a21 及NR^c21 R^d21 ；各R³⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a30 、C(O)R^b30 、C(O)NR^c30 R^d30 、C(O)OR^a30 、OC(O)R^b30 、OC(O)NR^c30 R^d30 、NR^c30 R^d30 、NR^c30 C(O)R^b30 、NR^c30 C(O)OR^a30 及S(O)₂ R^b30 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；各R³¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a31 及NR^c31 R^d31 ；各R⁵⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a50 及NR^c50 R^d50 ；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵¹ 之取代基取代；各R⁵¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a51 及NR^c51 R^d51 ；各R⁶⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a60 、C(O)R^b60 、C(O)NR^c60 R^d60 、C(O)OR^a60 、OC(O)R^b60 、OC(O)NR^c60 R^d60 、NR^c60 R^d60 、NR^c60 C(O)R^b60 、NR^c60 C(O)OR^a60 及S(O)₂ R^b60 ；各R^a2 、R^c2 及R^d2 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；或連接至同一N原子之任何R^c2 及R^d2 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基；各R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c3 及R^d3 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；各R^j3 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c3 及R^j3 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；各R^a6 、R^b6 、R^c6 及R^d6 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁶⁰ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c6 及R^d6 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R⁶⁰ 之取代基取代；各R^a7 、R^c7 及R^d7 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^a10 、R^b10 、R^c10 及R^d10 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；各R^a20 、R^b20 、R^c20 及R^d20 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²¹ 之取代基取代；各R^a21 、R^c21 及R^d21 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^a30 、R^b30 、R^c30 及R^d30 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c30 及R^d30 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；各R^a31 、R^c31 及R^d31 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^a50 、R^c50 及R^d50 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵¹ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c50 及R^d50 與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R⁵¹ 之取代基取代；各R^a51 、R^c51 及R^d51 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；及各R^a60 、R^b60 、R^c60 及R^d60 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；或連接至同一N原子之任何R^c60 及R^d60 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基。

在又一實施例中，各

表示單鍵或雙鍵； X為N或CR⁷ ； Y為N或C； R¹ 係選自H、D、C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、鹵基及CN； R² 係選自H、C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D及CN； Cy¹ 係選自C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及6員至10員雜芳基；其中該4員至10員雜環烷基及6員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中6員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代；當R³ N

CR⁴ 為單鍵時，則R⁴ 為=O；及 R³ 係選自H、C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C_1-3 烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；當R³ N

CR⁴ 為雙鍵時，則R³ 不存在；及 R⁴ 係選自H、C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、C_3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a3 及NR^c3 R^j3 ；其中該C_1-3 烷基、C_3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；當R⁵ N

YR⁶ 為單鍵且Y為C時，則YR⁶ 為C=O；及 R⁵ 係選自H、C_1-3 烷基及C_1-3 鹵烷基；其中該C_1-3 烷基視情況經1或2個獨立地選自R⁵⁰ 之取代基取代；當R⁵ N

YR⁶ 為雙鍵且Y為N時，則R⁵ 及R⁶ 不存在；當R⁵ N

YR⁶ 為雙鍵且Y為C時，則R⁵ 不存在；及 R⁶ 係選自H、C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、C_3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a6 及NR^c6 R^d6 ；其中該C_1-3 烷基、C_3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R⁶⁰ 之取代基取代； R⁷ 係選自H、C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、鹵基、D及CN； Cy² 係選自4員至6員雜環烷基，其各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中4員至6員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該4員至6員雜環烷基視情況經1或2個獨立地選自R²⁰ 之取代基取代；各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a10 及NR^c10 R^d10 ；各R²⁰ 係獨立地選自C_1-3 烷基、C_2-3 烯基、C_2-3 炔基、C_1-3 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a20 、C(O)R^b20 、C(O)NR^c20 R^d20 、C(O)OR^a20 及NR^c20 R^d20 ；其中該C_1-3 烷基、C_2-3 烯基及C_2-3 炔基各自視情況經1或2個獨立地選自R²¹ 之取代基取代；各R²¹ 係獨立地選自C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、鹵基、D及CN；各R³⁰ 係獨立地選自C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、C_3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a30 及NR^c30 R^d30 ；其中該C_1-3 烷基、C_3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；各R³¹ 係獨立地選自C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、鹵基、D及CN；各R⁵⁰ 係獨立地選自C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、C_3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、鹵基、D及CN；其中該C_1-3 烷基、C_3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R⁵¹ 之取代基取代；各R⁵¹ 係獨立地選自C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、鹵基、D及CN；各R⁶⁰ 係獨立地選自C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、C_3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a60 及NR^c60 R^d60 ；各R^a3 及R^c3 係獨立地選自H、C_1-3 烷基及C_1-3 鹵烷基；其中該C_1-3 烷基視情況經1或2個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；各R^j3 係獨立地選自C_1-3 烷基及C_1-3 鹵烷基；其中該C_1-3 烷基視情況經1或2個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；各R^a6 、R^c6 及R^d6 係獨立地選自H、C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基；其中該C_1-3 烷基視情況經1或2個獨立地選自R⁶⁰ 之取代基取代；各R^a10 、R^b10 、R^c10 及R^d10 係獨立地選自H、C_1-3 烷基及C_1-3 鹵烷基；各R^a20 、R^b20 、R^c20 及R^d20 係獨立地選自H、C_1-3 烷基、C_2-3 烯基、C_2-3 炔基及C_1-3 鹵烷基；其中該C_1-3 烷基、C_2-3 烯基及C_2-3 炔基各自視情況經1或2個獨立地選自R²¹ 之取代基取代；各R^a30 、R^c30 及R^d30 係獨立地選自H、C_1-3 烷基及C_1-3 鹵烷基；其中該C_1-3 烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；及各R^a60 、R^c60 及R^d60 係獨立地選自H、C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基。

在又一實施例中，各

表示單鍵或雙鍵； X為N或CR⁷ ； Y為N或C； R¹ 為H； R² 係選自H、C_1-6 烷基、5員至10員雜芳基、鹵基及CN； Cy¹ 係選自C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及6員至10員雜芳基；各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代；當R³ N

CR⁴ 為單鍵時，則R⁴ 為=O；及 R³ 係選自C_1-6 烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；當R³ N

CR⁴ 為雙鍵時，則R³ 不存在；及 R⁴ 係選自H、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及OR^a3 ；其中該C_1-6 烷基、4員至10員雜環烷基及C_6-10 芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；當R⁵ N

YR⁶ 為單鍵且Y為C時，則YR⁶ 為C=O；及 R⁵ 係選自H及C_1-6 烷基；其中該C_1-6 烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵⁰ 之取代基取代；當R⁵ N

YR⁶ 為雙鍵且Y為N時，則R⁵ 及R⁶ 不存在；當R⁵ N

YR⁶ 為雙鍵且Y為C時，則R⁵ 不存在；及 R⁶ 係選自H、C_1-6 烷基、4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基，其中該C_1-6 烷基、4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁶⁰ 之取代基取代； R⁷ 為鹵基； Cy² 係選自4員至10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²⁰ 之取代基取代；各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、鹵基、CN及OR^a10 ；各R²⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、CN、OR^a20 、C(O)R^b20 及C(O)NR^c20 R^d20 ；其中該C_1-6 烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²¹ 之取代基取代；各R²¹ 為CN；各R³⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、4員至10員雜環烷基、5員至10員雜芳基、鹵基、OR^a30 及NR^c30 R^d30 ；其中該C_1-6 烷基、4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；各R³¹ 為C_1-6 烷基；各R⁵⁰ 為4員至10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵¹ 之取代基取代；各R⁵¹ 為C_1-6 烷基；各R⁶⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、4員至10員雜環烷基、OR^a60 及NR^c60 R^d60 ；各R^a3 為C_1-6 烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；各R^a10 係獨立地選自H及C_1-6 烷基；各R^a20 、R^b20 、R^c20 及R^d20 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_2-6 烯基；其中該C_1-6 烷基及C_2-6 烯基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²¹ 之取代基取代；各R^a30 、R^c30 及R^d30 係獨立地選自H及C_1-6 烷基；及各R^a60 、R^c60 及R^d60 係獨立地選自H及C_1-6 烷基。

在另一態樣中，本文提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：各

獨立地表示單鍵或雙鍵； X為N或CR⁷ ； Y為N或C； R¹ 及R² 各自獨立地選自H、D、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至6員雜芳基、鹵基、CN、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 、S(O)₂ NR^c R^d 及BR^h Rⁱ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代； Cy¹ 係選自C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代；當R³ N

CR⁴ 為雙鍵時，則R³ 不存在；及 R⁴ 係選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NOR^a3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )R^b3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、S(O)₂ NR^c3 R^d3 及BR^h3 Rⁱ³ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；當R⁵ N

YR⁶ 為雙鍵且Y為N時，則R⁵ 及R⁶ 不存在；當R⁵ N

YR⁶ 為雙鍵且Y為C時，則R⁵ 不存在；及 R⁶ 係選自H、D、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、CN、OR^a6 、SR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 S(O)R^b6 、NR^c6 S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ NR^c6 R^d6 、S(O)R^b6 、S(O)NR^c6 R^d6 、S(O)₂ R^b6 、S(O)₂ NR^c6 R^d6 及BR^h6 Rⁱ⁶ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代； R⁷ 係選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、C(=NR^e7 )R^b7 、C(=NOR^a7 )R^b7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )R^b7 、NR^c7 S(O)R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、S(O)₂ NR^c7 R^d7 及BR^h7 Rⁱ⁷ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷⁰ 之取代基取代； Cy² 係選自C_3-10 環烷基、4員至14員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中5員至10員雜芳基及4員至14員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C_3-10 環烷基、4員至14員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²⁰ 之取代基取代；各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a10 、SR^a10 、C(O)R^b10 、C(O)NR^c10 R^d10 、C(O)OR^a10 、OC(O)R^b10 、OC(O)NR^c10 R^d10 、NR^c10 R^d10 、NR^c10 C(O)R^b10 、NR^c10 C(O)OR^a10 、NR^c10 C(O)NR^c10 R^d10 、C(=NR^e10 )R^b10 、C(=NOR^a10 )R^b10 、C(=NR^e10 )NR^c10 R^d10 、NR^c10 C(=NR^e10 )NR^c10 R^d10 、NR^c10 S(O)R^b10 、NR^c10 S(O)₂ R^b10 、NR^c10 S(O)₂ NR^c10 R^d10 、S(O)R^b10 、S(O)NR^c10 R^d10 、S(O)₂ R^b10 、S(O)₂ NR^c10 R^d10 及BR^h10 Rⁱ¹⁰ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代；各R¹¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、OR^a11 、SR^a11 、C(O)R^b11 、C(O)NR^c11 R^d11 、C(O)OR^a11 、OC(O)R^b11 、OC(O)NR^c11 R^d11 、NR^c11 R^d11 、NR^c11 C(O)R^b11 、NR^c11 C(O)OR^a11 、NR^c11 C(O)NR^c11 R^d11 、NR^c11 S(O)R^b11 、NR^c11 S(O)₂ R^b11 、NR^c11 S(O)₂ NR^c11 R^d11 、S(O)R^b11 、S(O)NR^c11 R^d11 、S(O)₂ R^b11 、S(O)₂ NR^c11 R^d11 及BR^h11 Rⁱ¹¹ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹² 之取代基取代；各R¹² 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a12 、SR^a12 、C(O)R^b12 、C(O)NR^c12 R^d12 、C(O)OR^a12 、OC(O)R^b12 、OC(O)NR^c12 R^d12 、NR^c12 R^d12 、NR^c12 C(O)R^b12 、NR^c12 C(O)OR^a12 、NR^c12 C(O)NR^c12 R^d12 、NR^c12 S(O)R^b12 、NR^c12 S(O)₂ R^b12 、NR^c12 S(O)₂ NR^c12 R^d12 、S(O)R^b12 、S(O)NR^c12 R^d12 、S(O)₂ R^b12 、S(O)₂ NR^c12 R^d12 及BR^h12 Rⁱ¹² ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R²⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a20 、SR^a20 、C(O)R^b20 、C(O)NR^c20 R^d20 、C(O)OR^a20 、OC(O)R^b20 、OC(O)NR^c20 R^d20 、NR^c20 R^d20 、NR^c20 C(O)R^b20 、NR^c20 C(O)OR^a20 、NR^c20 C(O)NR^c20 R^d20 、C(=NR^e20 )R^b20 、C(=NOR^a20 )R^b20 、C(=NR^e20 )NR^c20 R^d20 、NR^c20 C(=NR^e20 )NR^c20 R^d20 、NR^c20 S(O)R^b20 、NR^c20 S(O)₂ R^b20 、NR^c20 S(O)₂ NR^c20 R^d20 、S(O)R^b20 、S(O)NR^c20 R^d20 、S(O)₂ R^b20 、S(O)₂ NR^c20 R^d20 及BR^h20 Rⁱ²⁰ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²¹ 之取代基取代；各R²¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、OR^a21 、SR^a21 、C(O)R^b21 、C(O)NR^c21 R^d21 、C(O)OR^a21 、OC(O)R^b21 、OC(O)NR^c21 R^d21 、NR^c21 R^d21 、NR^c21 C(O)R^b21 、NR^c21 C(O)OR^a21 、NR^c21 C(O)NR^c21 R^d21 、NR^c21 S(O)R^b21 、NR^c21 S(O)₂ R^b21 、NR^c21 S(O)₂ NR^c21 R^d21 、S(O)R^b21 、S(O)NR^c21 R^d21 、S(O)₂ R^b21 、S(O)₂ NR^c21 R^d21 及BR^h21 Rⁱ²¹ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R³⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a30 、SR^a30 、C(O)R^b30 、C(O)NR^c30 R^d30 、C(O)OR^a30 、OC(O)R^b30 、OC(O)NR^c30 R^d30 、NR^c30 R^d30 、NR^c30 C(O)R^b30 、NR^c30 C(O)OR^a30 、NR^c30 C(O)NR^c30 R^d30 、NR^c30 S(O)R^b30 、NR^c30 S(O)₂ R^b30 、NR^c30 S(O)₂ NR^c30 R^d30 、S(O)R^b30 、S(O)NR^c30 R^d30 、S(O)₂ R^b30 、S(O)₂ NR^c30 R^d30 及BR^h30 Rⁱ³⁰ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；各R³¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、OR^a31 、SR^a31 、C(O)R^b31 、C(O)NR^c31 R^d31 、C(O)OR^a31 、OC(O)R^b31 、OC(O)NR^c31 R^d31 、NR^c31 R^d31 、NR^c31 C(O)R^b31 、NR^c31 C(O)OR^a31 、NR^c31 C(O)NR^c31 R^d31 、NR^c31 S(O)R^b31 、NR^c31 S(O)₂ R^b31 、NR^c31 S(O)₂ NR^c31 R^d31 、S(O)R^b31 、S(O)NR^c31 R^d31 、S(O)₂ R^b31 、S(O)₂ NR^c31 R^d31 及BR^h31 Rⁱ³¹ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³² 之取代基取代；各R³² 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a32 、SR^a32 、C(O)R^b32 、C(O)NR^c32 R^d32 、C(O)OR^a32 、OC(O)R^b32 、OC(O)NR^c32 R^d32 、NR^c32 R^d32 、NR^c32 C(O)R^b32 、NR^c32 C(O)OR^a32 、NR^c32 C(O)NR^c32 R^d32 、NR^c32 S(O)R^b32 、NR^c32 S(O)₂ R^b32 、NR^c32 S(O)₂ NR^c32 R^d32 、S(O)R^b32 、S(O)NR^c32 R^d32 、S(O)₂ R^b32 、S(O)₂ NR^c32 R^d32 及BR^h32 Rⁱ³² ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R⁵⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、OR^a50 、SR^a50 、C(O)R^b50 、C(O)NR^c50 R^d50 、C(O)OR^a50 、OC(O)R^b50 、OC(O)NR^c50 R^d50 、NR^c50 R^d50 、NR^c50 C(O)R^b50 、NR^c50 C(O)OR^a50 、NR^c50 C(O)NR^c50 R^d50 、NR^c50 S(O)R^b50 、NR^c50 S(O)₂ R^b50 、NR^c50 S(O)₂ NR^c50 R^d50 、S(O)R^b50 、S(O)NR^c50 R^d50 、S(O)₂ R^b50 、S(O)₂ NR^c50 R^d50 及BR^h50 Rⁱ⁵⁰ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵¹ 之取代基取代；各R⁵¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、C_6-10 芳基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a51 、SR^a51 、C(O)R^b51 、C(O)NR^c51 R^d51 、C(O)OR^a51 、OC(O)R^b51 、OC(O)NR^c51 R^d51 、NR^c51 R^d51 、NR^c51 C(O)R^b51 、NR^c51 C(O)OR^a51 、NR^c51 C(O)NR^c51 R^d51 、NR^c51 S(O)R^b51 、NR^c51 S(O)₂ R^b51 、NR^c51 S(O)₂ NR^c51 R^d51 、S(O)R^b51 、S(O)NR^c51 R^d51 、S(O)₂ R^b51 、S(O)₂ NR^c51 R^d51 及BR^h51 Rⁱ⁵¹ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、C_6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵² 之取代基取代；各R⁵² 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a52 、SR^a52 、C(O)R^b52 、C(O)NR^c52 R^d52 、C(O)OR^a52 、OC(O)R^b52 、OC(O)NR^c52 R^d52 、NR^c52 R^d52 、NR^c52 C(O)R^b52 、NR^c52 C(O)OR^a52 、NR^c52 C(O)NR^c52 R^d52 、NR^c52 S(O)R^b52 、NR^c52 S(O)₂ R^b52 、NR^c52 S(O)₂ NR^c52 R^d52 、S(O)R^b52 、S(O)NR^c52 R^d52 、S(O)₂ R^b52 、S(O)₂ NR^c52 R^d52 及BR^h52 Rⁱ⁵² ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R⁷⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a70 、SR^a70 、C(O)R^b70 、C(O)NR^c70 R^d70 、C(O)OR^a70 、OC(O)R^b70 、OC(O)NR^c70 R^d70 、NR^c70 R^d70 、NR^c70 C(O)R^b70 、NR^c70 C(O)OR^a70 、NR^c70 C(O)NR^c70 R^d70 、NR^c70 S(O)R^b70 、NR^c70 S(O)₂ R^b70 、NR^c70 S(O)₂ NR^c70 R^d70 、S(O)R^b70 、S(O)NR^c70 R^d70 、S(O)₂ R^b70 、S(O)₂ NR^c70 R^d70 及BR^h70 Rⁱ⁷⁰ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷¹ 之取代基取代；各R⁷¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、OR^a71 、SR^a71 、C(O)R^b71 、C(O)NR^c71 R^d71 、C(O)OR^a71 、OC(O)R^b71 、OC(O)NR^c71 R^d71 、NR^c71 R^d71 、NR^c71 C(O)R^b71 、NR^c71 C(O)OR^a71 、NR^c71 C(O)NR^c71 R^d71 、NR^c71 S(O)R^b71 、NR^c71 S(O)₂ R^b71 、NR^c71 S(O)₂ NR^c71 R^d71 、S(O)R^b71 、S(O)NR^c71 R^d71 、S(O)₂ R^b71 、S(O)₂ NR^c71 R^d71 及BR^h71 Rⁱ⁷¹ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷² 之取代基取代；各R⁷² 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a72 、SR^a72 、C(O)R^b72 、C(O)NR^c72 R^d72 、C(O)OR^a72 、OC(O)R^b72 、OC(O)NR^c72 R^d72 、NR^c72 R^d72 、NR^c72 C(O)R^b72 、NR^c72 C(O)OR^a72 、NR^c72 C(O)NR^c72 R^d72 、NR^c72 S(O)R^b72 、NR^c72 S(O)₂ R^b72 、NR^c72 S(O)₂ NR^c72 R^d72 、S(O)R^b72 、S(O)NR^c72 R^d72 、S(O)₂ R^b72 、S(O)₂ NR^c72 R^d72 及BR^h72 Rⁱ⁷² ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^a 、R^b 、R^c 及R^d 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c 及R^d 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^h 及Rⁱ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h 及Rⁱ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c3 及R^d3 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；各R^e3 係獨立地選自H、CN、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 烷基硫基、C_1-6 烷基磺醯基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C_1-6 烷基胺基磺醯基及二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基；各R^h3 及Rⁱ³ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h3 及Rⁱ³ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a6 、R^b6 、R^c6 及R^d6 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c6 及R^d6 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^h6 及Rⁱ⁶ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h6 及Rⁱ⁶ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a7 、R^b7 、R^c7 及R^d7 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷⁰ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c7 及R^d7 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷⁰ 之取代基取代；各R^e7 係獨立地選自H、CN、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 烷基硫基、C_1-6 烷基磺醯基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C_1-6 烷基胺基磺醯基及二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基；各R^h7 及Rⁱ⁷ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h7 及Rⁱ⁷ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a10 、R^b10 、R^c10 及R^d10 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c10 及R^d10 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代；各R^e10 係獨立地選自H、CN、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 烷基硫基、C_1-6 烷基磺醯基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C_1-6 烷基胺基磺醯基及二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基；各R^h10 及Rⁱ¹⁰ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h10 及Rⁱ¹⁰ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a11 、R^b11 、R^c11 及R^d11 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹² 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c11 及R^d11 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R¹² 之取代基取代；各R^h11 及Rⁱ¹¹ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h11 及Rⁱ¹¹ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a12 、R^b12 、R^c12 及R^d12 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^h12 及Rⁱ¹² 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h12 及Rⁱ¹² 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a20 、R^b20 、R^c20 及R^d20 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²¹ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c20 及R^d20 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²¹ 之取代基取代；各R^e20 係獨立地選自H、CN、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 烷基硫基、C_1-6 烷基磺醯基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C_1-6 烷基胺基磺醯基及二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基；各R^h20 及Rⁱ²⁰ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h20 及Rⁱ²⁰ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a21 、R^b21 、R^c21 及R^d21 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c21 及R^d21 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^h21 及Rⁱ²¹ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h21 及Rⁱ²¹ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a30 、R^b30 、R^c30 及R^d30 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c30 及R^d30 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；各R^h30 及Rⁱ³⁰ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h30 及Rⁱ³⁰ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a31 、R^b31 、R^c31 及R^d31 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³² 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c31 及R^d31 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R³² 之取代基取代；各R^h31 及Rⁱ³¹ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h31 及Rⁱ³¹ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a32 、R^b32 、R^c32 及R^d32 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c32 及R^d32 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^h32 及Rⁱ³² 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h32 及Rⁱ³² 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a50 、R^b50 、R^c50 及R^d50 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵¹ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c50 及R^d50 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R⁵¹ 之取代基取代；各R^h50 及Rⁱ⁵⁰ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h50 及Rⁱ⁵⁰ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a51 、R^b51 、R^c51 及R^d51 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵² 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c51 及R^d51 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵² 之取代基取代；各R^h51 及Rⁱ⁵¹ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h51 及Rⁱ⁵¹ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a52 、R^b52 、R^c52 及R^d52 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c52 及R^d52 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^h52 及Rⁱ⁵² 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h52 及Rⁱ⁵² 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a70 、R^b70 、R^c70 及R^d70 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷¹ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c70 及R^d70 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷¹ 之取代基取代；各R^h70 及Rⁱ⁷⁰ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h70 及Rⁱ⁷⁰ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a71 、R^b71 、R^c71 及R^d71 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷² 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c71 及R^d71 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R⁷² 之取代基取代；各R^h71 及Rⁱ⁷¹ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h71 及Rⁱ⁷¹ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a72 、R^b72 、R^c72 及R^d72 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c72 及R^d72 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^h72 及Rⁱ⁷² 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h72 及Rⁱ⁷² 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；及各R^g 係獨立地選自D、OH、NO₂ 、CN、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、C_3-6 環烷基-C_1-2 伸烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷氧基、C_1-3 烷氧基-C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基-C_1-3 烷氧基、HO-C_1-3 烷氧基、HO-C_1-3 烷基、氰基-C_1-3 烷基、H₂ N-C_1-3 烷基、胺基、C_1-6 烷基胺基、二(C_1-6 烷基)胺基、硫基、C_1-6 烷基硫基、C_1-6 烷基亞磺醯基、C_1-6 烷基磺醯基、胺甲醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、羧基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷氧基羰基、C_1-6 烷基羰基胺基、C_1-6 烷氧基羰基胺基、C_1-6 烷基羰基氧基、胺基羰基氧基、C_1-6 烷基胺基羰基氧基、二(C_1-6 烷基)胺基羰基氧基、C_1-6 烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C_1-6 烷基胺基磺醯基、二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C_1-6 烷基胺基磺醯基胺基、二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C_1-6 烷基胺基羰基胺基及二(C_1-6 烷基)胺基羰基胺基；其限制條件為，Cy¹ 不為3,5-二甲基異㗁唑-4-基或3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基。

在一實施例中，各

獨立地表示單鍵或雙鍵； X為N或CR⁷ ； Y為N或C； R¹ 及R² 各自獨立地選自H、D、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、CN、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c S(O)₂ R^b 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代； Cy¹ 係選自C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及6員至10員雜芳基；其中該4員至10員雜環烷基及6員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中6員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代；當R³ N

CR⁴ 為雙鍵時，則R³ 不存在；及 R⁴ 係選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；當R⁵ N

YR⁶ 為單鍵且Y為C時，則YR⁶ 係選自C=O及C=S；及 R⁵ 係選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵⁰ 之取代基取代；當R⁵ N

YR⁶ 為雙鍵且Y為N時，則R⁵ 及R⁶ 不存在；當R⁵ N

YR⁶ 為雙鍵且Y為C時，則R⁵ 不存在；及 R⁶ 係選自H、D、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、鹵基、CN、OR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 S(O)₂ R^b6 、S(O)₂ R^b6 及S(O)₂ NR^c6 R^d6 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代； R⁷ 係選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 NR^c7 S(O)₂ R^b7 、S(O)₂ R^b7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷⁰ 之取代基取代； Cy² 為4員至14員雜環烷基；其中該4員至14員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中4員至14員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該4員至14員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²⁰ 之取代基取代；各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a10 、C(O)R^b10 、C(O)NR^c10 R^d10 、C(O)OR^a10 、OC(O)R^b10 、OC(O)NR^c10 R^d10 、NR^c10 R^d10 、NR^c10 C(O)R^b10 、NR^c10 C(O)OR^a10 、NR^c10 C(O)NR^c10 R^d10 、NR^c10 S(O)₂ R^b10 、S(O)₂ R^b10 及S(O)₂ NR^c10 R^d10 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代；各R¹¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a11 、C(O)R^b11 、C(O)NR^c11 R^d11 、C(O)OR^a11 、OC(O)R^b11 、OC(O)NR^c11 R^d11 、NR^c11 R^d11 、NR^c11 C(O)R^b11 、NR^c11 C(O)OR^a11 、S(O)₂ R^b11 及S(O)₂ NR^c11 R^d11 ；各R²⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a20 、C(O)R^b20 、C(O)NR^c20 R^d20 、C(O)OR^a20 、OC(O)R^b20 、OC(O)NR^c20 R^d20 、NR^c20 R^d20 、NR^c20 C(O)R^b20 、NR^c20 C(O)OR^a20 、NR^c20 C(O)NR^c20 R^d20 、NR^c20 S(O)₂ R^b20 、S(O)₂ R^b20 及S(O)₂ NR^c20 R^d20 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²¹ 之取代基取代；各R²¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a21 、C(O)R^b21 、C(O)NR^c21 R^d21 、C(O)OR^a21 、OC(O)R^b21 、OC(O)NR^c21 R^d21 、NR^c21 R^d21 、NR^c21 C(O)R^b21 、NR^c21 C(O)OR^a21 、S(O)₂ R^b21 及S(O)₂ NR^c21 R^d21 ；各R³⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、OR^a30 、C(O)R^b30 、C(O)NR^c30 R^d30 、C(O)OR^a30 、OC(O)R^b30 、OC(O)NR^c30 R^d30 、NR^c30 R^d30 、NR^c30 C(O)R^b30 、NR^c30 C(O)OR^a30 、NR^c30 C(O)NR^c30 R^d30 、NR^c30 S(O)₂ R^b30 、S(O)₂ R^b30 及S(O)₂ NR^c30 R^d30 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；各R³¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a31 、C(O)R^b31 、C(O)NR^c31 R^d31 、C(O)OR^a31 、OC(O)R^b31 、OC(O)NR^c31 R^d31 、NR^c31 R^d31 、NR^c31 C(O)R^b31 、NR^c31 C(O)OR^a31 、NR^c31 C(O)NR^c31 R^d31 、NR^c31 S(O)₂ R^b31 、S(O)₂ R^b31 及S(O)₂ NR^c31 R^d31 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³² 之取代基取代；各R³² 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a32 、C(O)R^b32 、C(O)NR^c32 R^d32 、C(O)OR^a32 、OC(O)R^b32 、OC(O)NR^c32 R^d32 、NR^c32 R^d32 、NR^c32 C(O)R^b32 、NR^c32 C(O)OR^a32 、S(O)₂ R^b32 及S(O)₂ NR^c32 R^d32 ；各R⁵⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a50 、C(O)R^b50 、C(O)NR^c50 R^d50 、C(O)OR^a50 、OC(O)R^b50 、OC(O)NR^c50 R^d50 、NR^c50 R^d50 、NR^c50 C(O)R^b50 、NR^c50 C(O)OR^a50 、S(O)₂ R^b50 及S(O)₂ NR^c50 R^d50 ；各R⁷⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a70 、C(O)R^b70 、C(O)NR^c70 R^d70 、C(O)OR^a70 、OC(O)R^b70 、OC(O)NR^c70 R^d70 、NR^c70 R^d70 、NR^c70 C(O)R^b70 、NR^c70 C(O)OR^a70 、S(O)₂ R^b70 及S(O)₂ NR^c70 R^d70 ；各R^a 、R^b 、R^c 及R^d 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c3 及R^d3 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；各R^a6 、R^b6 、R^c6 及R^d6 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c6 及R^d6 與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^a7 、R^b7 、R^c7 及R^d7 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷⁰ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c7 及R^d7 與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷⁰ 之取代基取代；各R^a10 、R^b10 、R^c10 及R^d10 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c10 及R^d10 與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代；各R^a11 、R^b11 、R^c11 及R^d11 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；各R^a20 、R^b20 、R^c20 及R^d20 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²¹ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c20 及R^d20 與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²¹ 之取代基取代；各R^a21 、R^b21 、R^c21 及R^d21 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；各R^a30 、R^b30 、R^c30 及R^d30 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c30 及R^d30 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；各R^a31 、R^b31 、R^c31 及R^d31 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³² 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c31 及R^d31 與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R³² 之取代基取代；各R^a32 、R^b32 、R^c32 及R^d32 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；各R^a50 、R^b50 、R^c50 及R^d50 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；各R^a70 、R^b70 、R^c70 及R^d70 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；及各R^g 係獨立地選自D、OH、CN、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷氧基、C_1-3 烷氧基-C_1-3 烷基、C_1-3 HO-C_1-3 烷基、氰基-C_1-3 烷基、H₂ N-C_1-3 烷基、胺基、C_1-6 烷基胺基、二(C_1-6 烷基)胺基、C_1-6 烷基磺醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、羧基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷氧基羰基、C_1-6 烷基羰基胺基、C_1-6 烷氧基羰基胺基、C_1-6 烷基羰基氧基、C_1-6 烷基胺基羰基氧基、二(C_1-6 烷基)胺基羰基氧基、C_1-6 烷基胺基羰基胺基及二(C_1-6 烷基)胺基羰基胺基。

在另一實施例中，各

獨立地表示單鍵或雙鍵； X為N或CR⁷ ； Y為N或C； R¹ 及R² 各自獨立地為H或鹵基； Cy¹ 為C_6-10 芳基或6員至10員雜芳基，其兩者視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代；當R³ N

CR⁴ 為單鍵時，則R⁴ 為=O；當R³ N

CR⁴ 為雙鍵時，則R³ 不存在； R³ 係選自H、C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基； R⁴ 係選自H、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及OR^a3 ；其中雜環烷基及芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；當R⁵ N

YR⁶ 為單鍵且Y為C時，則YR⁶ 為C=O，且R⁵ 為H；當R⁵ N

YR⁶ 為雙鍵且Y為N時，則R⁵ 及R⁶ 不存在；當R⁵ N

YR⁶ 為雙鍵且Y為C時，則R⁵ 不存在，且R⁶ 為H； R⁷ 為H或鹵基； Cy² 為視情況經一個或兩個獨立地選自R²⁰ 之取代基取代的4員至10員雜環烷基；各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、鹵基及OR^a10 ； R²⁰ 係選自C_1-6 烷基、C(O)R^b20 、C(O)OR^a20 及OC(O)R^b20 ；各R³⁰ 係獨立地選自4員至10員雜環烷基、5員至10員雜芳基、鹵基、OR^a30 、NR^c30 R^d30 ，其中雜環烷基及雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代； R³¹ 為C_1-6 烷基； R^a3 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代的C_1-6 烷基； R^a10 為H；各R^a20 及R^b20 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_2-6 烯基；及 R^a30 、R^c30 及R^d30 各自獨立地為H或C_1-6 烷基。

在式I之另一態樣中，各

獨立地表示單鍵或雙鍵； X為N、CH或C-鹵基； Y為N或C； R¹ 及R² 各自獨立地為H或鹵基； Cy¹ 為C_6-10 芳基或6員至10員雜芳基，其兩者視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基、鹵基及OH之取代基取代；或者，Cy¹ 為C_6-10 芳基或6員至10員雜芳基，其兩者視情況融合至C_4-10 環烷基或4員至10員雜環烷基；當R³ N

CR⁴ 為單鍵時，則R⁴ 為=O；當R³ N

CR⁴ 為雙鍵時，則R³ 不存在； R³ 係選自H、C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基； R⁴ 係選自H、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及OC_1-6 烷基；其中烷基、雜環烷基及芳基各自視情況經選自以下之基團取代：4員至10員雜環烷基、5員至10員雜芳基、鹵基、OH、OC_1-6 烷基、NH₂ 、NH(C_1-6 烷基)及N(C_1-6 烷基)₂ ；當R⁵ N

YR⁶ 為單鍵且Y為C時，則YR⁶ 為C=O，且R⁵ 為H；當R⁵ N

YR⁶ 為雙鍵且Y為N時，則R⁵ 及R⁶ 不存在；當R⁵ N

YR⁶ 為雙鍵且Y為C時，則R⁵ 不存在，且R⁶ 為H；及 Cy² 為視情況經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的4員至10員雜環烷基：C_1-6 烷基、C(O)H、C(O)C_1-6 烷基、C(O)C_2-6 烯基、C(O)OH、C(O)OC_1-6 烷基、C(O)OC_2-6 烯基、OC(O)H、OC(O)C_1-6 烷基及OC(O)C_2-6 烯基；其中烷基視情況經CN取代。

在一實施例中，X為CR⁷ 。在另一實施例中，Y為N。在又一實施例中，Y為C且R⁶ 為=O。在再另一實施例中，R² 為鹵基。在一實施例中，R⁷ 為鹵基。在另一實施例中，R² 及R⁷ 兩者皆為鹵基。在又一實施例中，Cy¹ 為C_6-10 芳基或6員至10員雜芳基，其中芳基及雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代。在再另一實施例中，R⁴ 為=O。在一實施例中，R¹ 為H。

在另一實施例中，式I化合物為式II化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽。

在式I及式II之又一實施例中，

獨立地表示單鍵或雙鍵； Y為N或C； R¹ 及R² 各自獨立地選自H、D、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、CN、OR^a 及NR^c R^d ； Cy¹ 係選自C_6-10 芳基及6員至10員雜芳基；其中該6員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中6員至10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C_6-10 芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代； R⁴ 係選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 及S(O)₂ R^b3 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；當R⁵ N

YR⁶ 為單鍵且Y為C時，則YR⁶ 係選自C=O及C=S；及 R⁵ 係選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；當R⁵ N

YR⁶ 為雙鍵且Y為N時，則R⁵ 及R⁶ 不存在；當R⁵ N

YR⁶ 為雙鍵且Y為C時，則R⁵ 不存在；及 R⁶ 係選自H、D、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、CN、OR^a6 及NR^c6 R^d6 ； R⁷ 係選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a7 及NR^c7 R^d7 ； Cy² 為4員至10員雜環烷基；其中該4員至10員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該4員至10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²⁰ 之取代基取代；各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a10 、C(O)R^b10 、C(O)NR^c10 R^d10 、C(O)OR^a10 、OC(O)R^b10 、OC(O)NR^c10 R^d10 、NR^c10 R^d10 、NR^c10 C(O)R^b10 、NR^c10 C(O)OR^a10 及S(O)₂ R^b10 ；各R²⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a20 、C(O)R^b20 、C(O)NR^c20 R^d20 、C(O)OR^a20 、OC(O)R^b20 、OC(O)NR^c20 R^d20 、NR^c20 R^d20 、NR^c20 C(O)R^b20 、NR^c20 C(O)OR^a20 及S(O)₂ R^b20 ；各R³⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a30 、C(O)R^b30 、C(O)NR^c30 R^d30 、C(O)OR^a30 、OC(O)R^b30 、OC(O)NR^c30 R^d30 、NR^c30 R^d30 、NR^c30 C(O)R^b30 、NR^c30 C(O)OR^a30 及S(O)₂ R^b30 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；各R³¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a31 及NR^c31 R^d31 ；各R^a 、R^c 及R^d 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；各R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c3 及R^d3 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；各R^a6 、R^c6 及R^d6 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；各R^a7 、R^c7 及R^d7 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；各R^a10 、R^b10 、R^c10 及R^d10 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；各R^a20 、R^b20 、R^c20 及R^d20 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；各R^a30 、R^b30 、R^c30 及R^d30 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c30 及R^d30 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；及各R^a31 、R^c31 及R^d31 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基。

在另一實施例中，各

獨立地表示單鍵或雙鍵； Y為N或C； R¹ 及R² 各自獨立地為H或鹵基； Cy¹ 為C_6-10 芳基或6員至10員雜芳基，其兩者視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代； R⁴ 係選自H、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及OR^a3 ；其中雜環烷基及芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；當R⁵ N

YR⁶ 為單鍵且Y為C時，則YR⁶ 為C=O，且R⁵ 為H；當R⁵ N

YR⁶ 為雙鍵且Y為N時，則R⁵ 及R⁶ 不存在；當R⁵ N

YR⁶ 為雙鍵且Y為C時，則R⁵ 不存在，且R⁶ 為H； R⁷ 為H或鹵基； Cy² 為視情況經一個或兩個獨立地選自R²⁰ 之取代基取代的4員至10員雜環烷基；各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、鹵基及OR^a10 ； R²⁰ 為C(O)R^b20 ；各R³⁰ 係獨立地選自4員至10員雜環烷基、5員至10員雜芳基、鹵基、OR^a30 、NR^c30 R^d30 ，其中雜環烷基及雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代； R³¹ 為C_1-6 烷基； R^a3 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代的C_1-6 烷基； R^a10 為H； R^b20 為H、C_1-6 烷基或C_2-6 烯基；及 R^a30 、R^c30 及R^d30 各自獨立地為H或C_1-6 烷基。

在又一實施例中，

表示單鍵或雙鍵； Y為N或C； R¹ 及R² 各自獨立地為H或鹵基； Cy¹ 為C_6-10 芳基或6員至10員雜芳基，其兩者視情況經1或2個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代； R⁴ 係選自H、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及OR^a3 ；其中雜環烷基及芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；當R⁵ N

YR⁶ 為單鍵且Y為C時，則YR⁶ 為C=O，且R⁵ 為H；當R⁵ N

YR⁶ 為雙鍵且Y為N時，則R⁵ 及R⁶ 不存在；當R⁵ N

YR⁶ 為雙鍵且Y為C時，則R⁵ 不存在，且R⁶ 為H； R⁷ 為H或鹵基； Cy² 為視情況經一個或兩個獨立地選自R²⁰ 之取代基取代的4員至6員雜環烷基；各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、鹵基及OR^a10 ； R²⁰ 係選自C(O)R^b20 、C(O)OR^a20 及OC(O)R^b20 ；各R³⁰ 係獨立地選自鹵基、OR^a30 、NR^c30 R^d30 ； R^a3 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代的C_1-6 烷基； R^a10 為H；各R^a20 及R^b20 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_2-6 烯基；及 R^a30 、R^c30 及R^d30 各自獨立地為H或C_1-6 烷基。

在一實施例中，式I化合物為式Ia化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽。

在另一實施例中，式I化合物為式Ib化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽。

在又一實施例中，式I化合物為式Ic化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽。

在再另一實施例中，式I化合物為式Id化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽。

在一實施例中，式I化合物為式Ie化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽。

在另一實施例中，式I化合物為式If化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽。

在又一實施例中，式I化合物為式Ig化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽。

在再另一實施例中，式I化合物為式Ih化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽。

在一實施例中，式I化合物為式Ii化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽。

在另一實施例中，式I化合物為式Ij化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽。

在又一實施例中，式I化合物為式Ik化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽。

在再另一實施例中，式I化合物為式Im化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽。

在一實施例中，式II化合物為式IIa化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽。

在另一實施例中，式II化合物為式IIb化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽。

在又一實施例中，式II化合物為式IIc化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽。

在式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一實施例中，各

表示單鍵或雙鍵； X為N或CR⁷ ； Y為N或C； R¹ 係選自H、D、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基及CN； R² 係選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a2 及NR^c2 R^d2 ；其中該C_1-6 烷基視情況經1或2個獨立地選自R²² 之取代基取代； Cy¹ 係選自C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及6員至10員雜芳基；其中該4員至10員雜環烷基及6員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中6員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代；當R³ N

YR⁶ 為雙鍵且Y為N時，則R⁵ 及R⁶ 不存在；當R⁵ N

YR⁶ 為雙鍵且Y為C時，則R⁵ 不存在；及 R⁶ 係選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基； R⁷ 係選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a7 及NR^c7 R^d7 ； Cy² 係選自4員至10員雜環烷基，其各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該4員至10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²⁰ 之取代基取代；各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、鹵基、D、CN、OR^a10 、C(O)NR^c10 R^d10 、C(O)OR^a10 、OC(O)R^b10 、OC(O)NR^c10 R^d10 、NR^c10 R^d10 、NR^c10 C(O)R^b10 、NR^c10 C(O)OR^a10 及S(O)₂ R^b10 ；各R²⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a20 、C(O)R^b20 、C(O)NR^c20 R^d20 、C(O)OR^a20 、OC(O)R^b20 、OC(O)NR^c20 R^d20 、NR^c20 R^d20 、NR^c20 C(O)R^b20 、NR^c20 C(O)OR^a20 及S(O)₂ R^b20 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²¹ 之取代基取代；各R²¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a21 及NR^c21 R^d21 ；各R²² 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D及CN；各R³⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a30 、C(O)R^b30 、C(O)NR^c30 R^d30 、C(O)OR^a30 、OC(O)R^b30 、OC(O)NR^c30 R^d30 、NR^c30 R^d30 、NR^c30 C(O)R^b30 、NR^c30 C(O)OR^a30 及S(O)₂ R^b30 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；各R³¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a31 及NR^c31 R^d31 ；各R⁵⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a50 及NR^c50 R^d50 ；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵¹ 之取代基取代；各R⁵¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a51 及NR^c51 R^d51 ；各R^a2 、R^c2 及R^d2 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；或連接至同一N原子之任何R^c2 及R^d2 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基；各R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c3 及R^d3 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；各R^j3 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c3 及R^j3 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；各R^a7 、R^c7 及R^d7 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^a10 、R^b10 、R^c10 及R^d10 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；各R^a20 、R^b20 、R^c20 及R^d20 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²¹ 之取代基取代；各R^a21 、R^c21 及R^d21 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^a30 、R^b30 、R^c30 及R^d30 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c30 及R^d30 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；各R^a31 、R^c31 及R^d31 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^a50 、R^c50 及R^d50 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵¹ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c50 及R^d50 與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R⁵¹ 之取代基取代；及各R^a51 、R^c51 及R^d51 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基。

在式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中，各

表示單鍵或雙鍵； X為N或CR⁷ ； Y為N或C； R¹ 係選自H、D、C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、鹵基及CN； R² 係選自H、C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、鹵基、D及CN；其中該C_1-3 烷基視情況經1或2個獨立地選自R²² 之取代基取代； Cy¹ 係選自C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及6員至10員雜芳基；其中該4員至10員雜環烷基及6員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2或3個獨立地選自N及O之成環雜原子；其中6員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代；當R³ N

YR⁶ 為雙鍵且Y為N時，則R⁵ 及R⁶ 不存在；當R⁵ N

YR⁶ 為雙鍵且Y為C時，則R⁵ 不存在；及 R⁶ 係選自H、C_1-3 烷基及C_1-3 鹵烷基； R⁷ 係選自H、C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、鹵基、D及CN； Cy² 係選自4員至6員雜環烷基，其各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中4員至6員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該4員至6員雜環烷基視情況經1或2個獨立地選自R²⁰ 之取代基取代；各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、C_3-5 環烷基、鹵基、D、CN、OR^a10 及NR^c10 R^d10 ；各R²⁰ 係獨立地選自C_1-3 烷基、C_2-3 烯基、C_2-3 炔基、C_1-3 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a20 、C(O)R^b20 、C(O)NR^c20 R^d20 、C(O)OR^a20 及NR^c20 R^d20 ；其中該C_1-3 烷基、C_2-3 烯基及C_2-3 炔基各自視情況經1或2個獨立地選自R²¹ 之取代基取代；各R²¹ 係獨立地選自C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a21 及NR^c21 R^d21 ；各R²² 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D及CN；各R³⁰ 係獨立地選自C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、C_3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a30 及NR^c30 R^d30 ；其中該C_1-3 烷基、C_3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；各R³¹ 係獨立地選自C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、鹵基、D及CN；各R⁵⁰ 係獨立地選自C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、C_3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、鹵基、D及CN；其中該C_1-3 烷基、C_3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R⁵¹ 之取代基取代；各R⁵¹ 係獨立地選自C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、鹵基、D及CN；各R^a3 及R^c3 係獨立地選自H、C_1-3 烷基及C_1-3 鹵烷基；其中該C_1-3 烷基視情況經1或2個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；各R^j3 係獨立地選自C_1-3 烷基及C_1-3 鹵烷基；其中該C_1-3 烷基視情況經1或2個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；各R^a10 、R^b10 、R^c10 及R^d10 係獨立地選自H、C_1-3 烷基及C_1-3 鹵烷基；各R^a20 、R^b20 、R^c20 及R^d20 係獨立地選自H、C_1-3 烷基、C_2-3 烯基、C_2-3 炔基及C_1-3 鹵烷基；其中該C_1-3 烷基、C_2-3 烯基及C_2-3 炔基各自視情況經1或2個獨立地選自R²¹ 之取代基取代；各R^a21 、R^c21 及R^d21 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；及各R^a30 、R^c30 及R^d30 係獨立地選自H、C_1-3 烷基及C_1-3 鹵烷基；其中該C_1-3 烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R³¹ 之取代基取代。

在式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之又一實施例中，各

表示單鍵或雙鍵； X為N或CR⁷ ； Y為N或C； R¹ 為H； R² 係選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基及CN；其中該C_1-6 烷基視情況經1或2個獨立地選自R²² 之取代基取代； Cy¹ 係選自C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及6員至10員雜芳基；各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代；當R³ N

CR⁴ 為雙鍵時，則R³ 不存在；及 R⁴ 係選自H、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基及OR^a3 ；其中該C_1-6 烷基、4員至10員雜環烷基及C_6-10 芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；當R⁵ N

YR⁶ 為雙鍵且Y為N時，則R⁵ 及R⁶ 不存在；當R⁵ N

YR⁶ 為雙鍵且Y為C時，則R⁵ 不存在；及 R⁶ 係選自H； R⁷ 係選自H及鹵基； Cy² 係選自4員至10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²⁰ 之取代基取代；各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、鹵基、CN及OR^a10 ；各R²⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、CN、OR^a20 、C(O)R^b20 及C(O)NR^c20 R^d20 ；其中該C_1-6 烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²¹ 之取代基取代；各R²¹ 係獨立地選自C_1-6 鹵烷基、鹵基、CN、OR^a21 及NR^c21 R^d21 ；各R²² 為CN；各R³⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、4員至10員雜環烷基、5員至10員雜芳基、鹵基、OR^a30 及NR^c30 R^d30 ；其中該C_1-6 烷基、4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；各R³¹ 為C_1-6 烷基；各R⁵⁰ 為4員至10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵¹ 之取代基取代；各R⁵¹ 為C_1-6 烷基；各R^a3 為C_1-6 烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；各R^a10 係獨立地選自H及C_1-6 烷基；各R^a20 、R^b20 、R^c20 及R^d20 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²¹ 之取代基取代；各R^a21 、R^c21 及R^d21 係獨立地選自H及C_1-6 烷基；及各R^a30 、R^c30 及R^d30 係獨立地選自H及C_1-6 烷基。

在式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之再另一實施例中，各

表示單鍵或雙鍵； X為N或CR⁷ ； Y為N或C； R¹ 係選自H、D、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基及CN； R² 係選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a2 及NR^c2 R^d2 ；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²² 之取代基取代； Cy¹ 係選自C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及6員至10員雜芳基；其中該4員至10員雜環烷基及6員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中6員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代；當R³ N

YR⁶ 為雙鍵且Y為N時，則R⁵ 及R⁶ 不存在；當R⁵ N

YR⁶ 為雙鍵且Y為C時，則R⁵ 不存在；及 R⁶ 係選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)OR^a6 及S(O)₂ R^b6 ；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁶⁰ 之取代基取代； R⁷ 係選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a7 及NR^c7 R^d7 ；其中該C_1-6 烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷⁰ 之取代基取代； Cy² 係選自4員至10員雜環烷基，其各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該4員至10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²⁰ 之取代基取代；各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a10 、C(O)NR^c10 R^d10 、C(O)OR^a10 、OC(O)R^b10 、OC(O)NR^c10 R^d10 、NR^c10 R^d10 、NR^c10 C(O)R^b10 、NR^c10 C(O)OR^a10 及S(O)₂ R^b10 ；各R²⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a20 、C(O)R^b20 、C(O)NR^c20 R^d20 、C(O)OR^a20 、OC(O)R^b20 、OC(O)NR^c20 R^d20 、NR^c20 R^d20 、NR^c20 C(O)R^b20 、NR^c20 C(O)OR^a20 及S(O)₂ R^b20 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²¹ 之取代基取代；各R²¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基鹵基、D、CN、OR^a21 及NR^c21 R^d21 ；各R²² 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基鹵基、D、CN、OR^a22 及NR^c22 R^d22 ；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²³ 之取代基取代；各R²³ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a23 及NR^c23 R^d23 ；各R³⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a30 、C(O)R^b30 、C(O)NR^c30 R^d30 、C(O)OR^a30 、OC(O)R^b30 、OC(O)NR^c30 R^d30 、NR^c30 R^d30 、NR^c30 C(O)R^b30 、NR^c30 C(O)OR^a30 及S(O)₂ R^b30 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；各R³¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a31 及NR^c31 R^d31 ；各R⁵⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a50 及NR^c50 R^d50 ；各R⁶⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a60 、C(O)R^b60 、C(O)NR^c60 R^d60 、C(O)OR^a60 、OC(O)R^b60 、OC(O)NR^c60 R^d60 、NR^c60 R^d60 、NR^c60 C(O)R^b60 、NR^c60 C(O)OR^a60 及S(O)₂ R^b60 ；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁶¹ 之取代基取代；各R⁶¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a61 及NR^c61 R^d61 ；各R⁷⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a70 及NR^c70 R^d70 ；各R^a2 、R^c2 及R^d2 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²² 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c2 及R^d2 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R²² 之取代基取代；各R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c3 及R^d3 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；各R^j3 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c3 及R^j3 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；各R^a6 、R^b6 、R^c6 及R^d6 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁶⁰ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c6 及R^d6 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R⁶⁰ 之取代基取代；各R^a7 、R^c7 及R^d7 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷⁰ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c7 及R^d7 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷⁰ 之取代基取代；各R^a10 、R^b10 、R^c10 及R^d10 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；各R^a20 、R^b20 、R^c20 及R^d20 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²¹ 之取代基取代；各R^a21 、R^c21 及R^d21 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^a22 、R^c22 及R^d22 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²³ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c22 及R^d22 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²³ 之取代基取代；各R^a23 、R^c23 及R^d23 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^a30 、R^b30 、R^c30 及R^d30 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c30 及R^d30 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；各R^a31 、R^c31 及R^d31 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^a50 、R^c50 及R^d50 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^a60 、R^b60 、R^c60 及R^d60 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁶¹ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c60 及R^d60 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁶¹ 之取代基取代；各R^a61 、R^c61 及R^d61 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^a70 、R^c70 及R^d70 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基。

在式II之另一個實施例中：

表示單鍵或雙鍵； Y為N或C； R¹ 係選自H、D、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、CN、OR^a1 及NR^c1 R^d1 ； R² 係選自H、D、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、CN、OR^a2 及NR^c2 R^d2 ； Cy¹ 係選自C_6-10 芳基及6員至10員雜芳基；其中該6員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中6員至10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C_6-10 芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代； R⁴ 係選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^j3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 及S(O)₂ R^b3 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；當R⁵ N

YR⁶ 為雙鍵且Y為N時，則R⁵ 及R⁶ 不存在；當R⁵ N

YR⁶ 為雙鍵且Y為C時，則R⁵ 不存在；及 R⁶ 係選自H、D、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、CN、OR^a6 及NR^c6 R^d6 ； R⁷ 係選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a7 及NR^c7 R^d7 ； Cy² 為4員至10員雜環烷基；其中該4員至10員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該4員至10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²⁰ 之取代基取代；各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a10 、C(O)NR^c10 R^d10 、C(O)OR^a10 、OC(O)R^b10 、OC(O)NR^c10 R^d10 、NR^c10 R^d10 、NR^c10 C(O)R^b10 、NR^c10 C(O)OR^a10 及S(O)₂ R^b10 ；各R²⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a20 、C(O)R^b20 、C(O)NR^c20 R^d20 、C(O)OR^a20 、OC(O)R^b20 、OC(O)NR^c20 R^d20 、NR^c20 R^d20 、NR^c20 C(O)R^b20 、NR^c20 C(O)OR^a20 及S(O)₂ R^b20 ；各R³⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a30 、C(O)R^b30 、C(O)NR^c30 R^d30 、C(O)OR^a30 、OC(O)R^b30 、OC(O)NR^c30 R^d30 、NR^c30 R^d30 、NR^c30 C(O)R^b30 、NR^c30 C(O)OR^a30 及S(O)₂ R^b30 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；各R³¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a31 及NR^c31 R^d31 ；各R^a1 、R^c1 及R^d1 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；各R^a2 、R^c2 及R^d2 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；各R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c3 及R^d3 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；各R^a6 、R^c6 及R^d6 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；各R^a7 、R^c7 及R^d7 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；各R^a10 、R^b10 、R^c10 及R^d10 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；各R^a20 、R^b20 、R^c20 及R^d20 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；各R^a30 、R^b30 、R^c30 及R^d30 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c30 及R^d30 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；及各R^a31 、R^c31 及R^d31 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基。

下文提供本文提供之式之其他實施例。

在一實施例中，R¹ 係選自H、D、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、CN、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c S(O)₂ R^b 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1或2個獨立地選自R^g 之取代基取代。

在另一實施例中，R¹ 係選自H、D、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、CN、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c S(O)₂ R^b 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d 。

在一實施例中，R¹ 係選自H、D、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、CN、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1或2個獨立地選自R^g 之取代基取代。

在另一實施例中，R¹ 係選自H、D、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、CN、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 。

在又一實施例中，R¹ 係選自H、D、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基及CN。在再另一實施例中，R¹ 係選自H、D及C_1-3 烷基。在一實施例中，R¹ 為H。

在另一實施例中，R² 係選自H、D、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、CN、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c S(O)₂ R^b 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1或2個獨立地選自R^g 之取代基取代。

在另一實施例中，R² 係選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a2 及NR^c2 R^d2 。在另一實施例中，R² 係選自H、C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D及CN。在另一實施例中，R² 係選自H、C_1-3 烷基、5員至6員雜芳基、鹵基及CN。

在又一實施例中，R² 係選自H、D、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、CN、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c S(O)₂ R^b 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d 。

在再另一實施例中，R² 係選自H、D、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基及CN。在再另一實施例中，R² 係選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基及鹵基。在一實施例中，R² 為鹵基。在另一實施例中，R² 為氯。

在一實施例中，R² 係選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基及CN；其中該C_1-6 烷基視情況經1或2個獨立地選自R²² 之取代基取代。

在又一實施例中，Cy¹ 係選自C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及6員至10員雜芳基；其中該4員至10員雜環烷基及6員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中6員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；其中該C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代。

在再另一實施例中，Cy¹ 係選自C_6-10 芳基及6員至10員雜芳基；其中該6員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2或3個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中6員至10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C_6-10 芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代。

在一實施例中，Cy¹ 係選自苯基、萘基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、𠳭烷基、2,3-二氫-1H-茚基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基及吡啶基；其中苯基、萘基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、𠳭烷基、2,3-二氫-1H-茚基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基及吡啶基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代。在一實施例中，Cy¹ 係選自苯基、萘基及吲唑基；其中苯基、萘基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、𠳭烷基、2,3-二氫-1H-茚基及2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代。在另一實施例中，R¹⁰ 為鹵基或OH。

在又一實施例中，Cy¹ 係選自3-羥基-萘-1-基、2-氟-6-羥基苯基、2-氟-3-羥基苯基及5-甲基-1H-吲唑-4-基。

在另一實施例中，Cy¹ 為C_6-10 芳基或6員至10員雜芳基，其兩者均視情況經一或兩個R¹⁰ 取代。在又一實施例中，Cy¹ 為視情況經一個或兩個R¹⁰ 取代之C_6-10 芳基。在再另一實施例中，R¹⁰ 為鹵基。在一實施例中，Cy¹ 為視情況經一個或兩個R¹⁰ 取代之6員至10員雜芳基。在另一實施例中，R¹⁰ 係選自C_1-6 烷基、鹵基及OH。在又一實施例中，Cy¹ 為5員至10員雜芳基，其限制條件為Cy¹ 不為3,5-二甲基異㗁唑-4-基或3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基。

在一實施例中，X為N。在另一實施例中，X為CR⁷ 。

在又一實施例中，R⁷ 係選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 NR^c7 S(O)₂ R^b7 、S(O)₂ R^b7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷⁰ 之取代基取代。

在再另一實施例中。R⁷ 係選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 NR^c7 S(O)₂ R^b7 、S(O)₂ R^b7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 。

在一實施例中，R⁷ 係選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 NR^c7 S(O)₂ R^b7 、S(O)₂ R^b7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 。

在另一實施例中，R⁷ 係選自H、D、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基及CN。在一實施例中，R⁷ 係選自H及鹵基。在又一實施例中，R⁷ 為鹵基。在再另一實施例中，R⁷ 為氟。

在一實施例中，當R³ N

CR⁴ 為單鍵時，則R⁴ 為=O。在另一實施例中，當R³ N

CR⁴ 為單鍵時，則R⁴ 為=S。在又一實施例中，當R³ N

CR⁴ 為雙鍵時，R³ 則不存在。

在再另一實施例中，R³ 係選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基，其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代。

在一實施例中，R³ 係選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基。在另一實施例中，R³ 係選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代。在另一實施例中，R³ 係選自C_1-3 烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C_1-3 烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代。

在另一實施例中，R⁴ 係選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代。

在又一實施例中，R⁴ 係選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 及S(O)₂ R^b3 ；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代。

在再另一實施例中，R⁴ 係選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a3 及NR^c3 R^d3 ；其中該C_1-6 烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代。

在另一實施例中，R⁴ 係選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^j3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代。

在又一實施例中，R⁴ 係選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^j3 、NR^c3 C(O)R^b3 及S(O)₂ R^b3 ；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代。

在再另一實施例中，R⁴ 係選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a3 及NR^c3 R^j3 ；其中該C_1-6 烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代。

在一實施例中，R⁴ 係選自H、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基及OR^a3 ；其中該4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代。

在一實施例中，R⁴ 係選自H、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及OR^a3 ；其中該4員至10員雜環烷基及C_6-10 芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代。在另一實施例中，R⁴ 係選自H、1-(甲基吡咯啶-2-基)甲氧基、1-(甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基、3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基、3-羥基萘-1-基及2-氟-6-羥基苯基。

在一實施例中，R⁴ 係選自3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基、3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基、((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基、((S)-1-(二甲基胺基)丙烷-2-基)氧基及2-甲基-1H-咪唑-1-基。

在一實施例中，R⁴ 係選自H、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及OR^a3 ，其中雜環烷基及芳基各自視情況經一個或兩個R³⁰ 取代。在另一實施例中，R⁴ 為視情況經一個或兩個R³⁰ 取代之C_6-10 芳基。在又一實施例中，R³⁰ 獨立地為OH或鹵基。在另一實施例中，R⁴ 為視情況經一個或兩個R³⁰ 取代之4員至10員雜環烷基。

在再另一實施例中， R⁴ 為OR^a3 ； R^a3 為經R³⁰ 取代之C_1-6 烷基；及 R³⁰ 為4員至6員雜環烷基或5員至10員雜芳基，其兩者均視情況經C_1-3 烷基取代。

在一實施例中，R³⁰ 為視情況經C_1-3 烷基取代之吡咯啶。在另一實施例中，R³⁰ 為視情況經C_1-3 烷基取代之吡唑。

在又一實施例中，R⁴ 為視情況經NR^c30 R^d30 取代之氮雜環丁烷。在再另一實施例中，R^c30 及R^d30 各自為C_1-3 烷基。

在又一實施例中，Y為N。在再另一實施例中，Y為C。在另一實施例中，當R⁵ N

YR⁶ 為單鍵時，Y為C，且YR⁶ 為C=O。在又一實施例中，當R⁵ N

YR⁶ 為單鍵時，Y為C且YR⁶ 為C=S。在再另一實施例中，當R⁵ N

YR⁶ 為單鍵時，Y為N且YR⁶ 為NH。在另一實施例中，當R⁵ N

YR⁶ 為雙鍵時，Y為N，且R⁵ 及R⁶ 不存在。在另一實施例中，當R⁵ N

YR⁶ 為雙鍵且Y為C時，R⁵ 則不存在。

在一實施例中，R⁵ 係選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基，其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R⁵⁰ 之取代基取代。

在另一實施例中，R⁵ 係選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R⁵⁰ 之取代基取代。

在又一實施例中，R⁵ 係選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基。在再另一實施例中，R⁵ 為H。在另一實施例中，R⁵ 係選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基視情況經1或2個獨立地選自R⁵⁰ 之取代基取代。在另一實施例中，R⁵ 係選自H、C_1-3 烷基；其中該C_1-3 烷基視情況經1或2個獨立地選自R⁵⁰ 之取代基取代。

在一實施例中，R⁶ 係選自H、D、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、鹵基、CN、OR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 S(O)₂ R^b6 、S(O)₂ R^b6 及S(O)₂ NR^c6 R^d6 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代。

在另一實施例中，R⁶ 係選自H、C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、C_3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a6 及NR^c6 R^d6 ；其中該C_1-3 烷基、C_3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R⁶⁰ 之取代基取代。在另一實施例中，R⁶ 係選自H、C_1-3 烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基；其中該C_1-3 烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R⁶⁰ 之取代基取代。在又一實施例中，R⁶ 係選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、OR^a6 及NR^c6 R^d6 。

在另一實施例中，R⁶ 係選自H、D、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、OR^a6 及NR^c6 R^d6 ；其中該C_1-6 烷基視情況經1或2個獨立地選自R^g 之取代基取代。

在又一實施例中，R⁶ 係選自H、D、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、OR^a6 及NR^c6 R^d6 。在再另一實施例中，R⁶ 為H。

在一實施例中，Cy² 為4員至14員雜環烷基；其中該4員至14員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中4員至14員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中4員至14員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²⁰ 之取代基取代。

在另一實施例中，Cy² 為4員至10員雜環烷基；其中該4員至10員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中4員至10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²⁰ 之取代基取代。

在又一實施例中，Cy² 為4員至6員雜環烷基；其中該4員至6員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1或2個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中4員至6員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中4員至6員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²⁰ 之取代基取代。

在再一實施例中，Cy² 係選自4-(哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮、3-(哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮、3-(氮雜環丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮及3-(吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。在一實施例中，Cy² 為4-(哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。在另一實施例中，Cy² 為3-(哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。在又一實施例中，Cy² 為3-(氮雜環丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮。在再另一實施例中，Cy² 為3-(吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。

在一實施例中，Cy² 為視情況經一個或兩個R²⁰ 取代之4員至6員雜環烷基。在又一實施例中，R²⁰ 為C(O)R^b20 。

在一實施例中，Cy² 係選自


Cy² -a	Cy² -b	Cy² -c，及	Cy² -d。

在另一實施例中，Cy² 係選自


Cy² -a、	Cy² -b、	Cy² -c、	Cy² -d，及	Cy² -e；

其中n為0、1或2。

在又一實施例中，Cy² 係選自


Cy² -a1、	Cy² -b1、	Cy² -c1，及	Cy² -d1，

其中n為0、1或2。

在一實施例中，Cy² 為Cy² -a。在一實施例中，Cy² 為Cy² -b。在一實施例中，Cy² 為Cy² -c。在一實施例中，Cy² 為Cy² -d。在一實施例中，Cy² 為Cy² -e。

在一實施例中，n為0。在一實施例中，n為1。在一實施例中，n為2。

在另一實施例中，Cy² 係選自Cy² -a、Cy² -b、Cy² -c、Cy² -d及Cy² -e，其中n為0。

在一實施例中，Cy² 為Cy² -a1。在另一實施例中，Cy² 為Cy² -b1。在又一實施例中，Cy² 為Cy² -c1。在再另一實施例中，Cy² 為Cy² -d1。在一實施例中，n為0。在另一實施例中，n為1。在又一實施例中，n為2。

在另一實施例中，各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a10 、C(O)R^b10 、C(O)NR^c10 R^d10 、C(O)OR^a10 、OC(O)R^b10 、OC(O)NR^c10 R^d10 、NR^c10 R^d10 、NR^c10 C(O)R^b10 、NR^c10 C(O)OR^a10 、NR^c10 C(O)NR^c10 R^d10 、NR^c10 S(O)₂ R^b10 、S(O)₂ R^b10 及S(O)₂ NR^c10 R^d10 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代。

在另一實施例中，各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a10 、C(O)NR^c10 R^d10 、C(O)OR^a10 、NR^c10 R^d10 、NR^c10 C(O)R^b10 及S(O)₂ R^b10 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代。

在又一實施例中，各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a10 及NR^c10 R^d10 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1或2個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代。

在再另一實施例中，各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a10 及NR^c10 R^d10 。在一實施例中，各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、鹵基及OR^a10 。在另一實施例中，各R¹⁰ 係獨立地選自甲基、氟及羥基。在另一實施例中，各R¹⁰ 係獨立地選自F、Cl、CH₃ 及CF₃ 。

在又一實施例中，各R¹¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a11 、C(O)R^b11 、C(O)NR^c11 R^d11 、C(O)OR^a11 、OC(O)R^b11 、OC(O)NR^c11 R^d11 、NR^c11 R^d11 、NR^c11 C(O)R^b11 、NR^c11 C(O)OR^a11 、S(O)₂ R^b11 及S(O)₂ NR^c11 R^d11 。在再另一實施例中，各R¹¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a11 及NR^c11 R^d11 。

在一實施例中，各R²⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a20 、C(O)R^b20 、C(O)NR^c20 R^d20 、C(O)OR^a20 、OC(O)R^b20 、OC(O)NR^c20 R^d20 、NR^c20 R^d20 、NR^c20 C(O)R^b20 、NR^c20 C(O)OR^a20 、NR^c20 C(O)NR^c20 R^d20 、NR^c20 S(O)₂ R^b20 、S(O)₂ R^b20 及S(O)₂ NR^c20 R^d20 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²¹ 之取代基取代。

在另一實施例中，各R²⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、鹵基、D、CN、C(O)R^b20 、C(O)NR^c20 R^d20 、C(O)OR^a20 、S(O)₂ R^b20 及S(O)₂ NR^c20 R^d20 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R²¹ 之取代基取代。

在另一實施例中，各R²⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a20 、C(O)R^b20 、C(O)NR^c20 R^d20 、C(O)OR^a20 、OC(O)R^b20 、OC(O)NR^c20 R^d20 、NR^c20 R^d20 、NR^c20 C(O)R^b20 、NR^c20 C(O)OR^a20 及S(O)₂ R^b20 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²¹ 之取代基取代。在另一實施例中，各R²⁰ 係獨立地選自C_1-3 烷基、C_2-3 烯基、C_2-3 炔基、C_1-3 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a20 、C(O)R^b20 、C(O)NR^c20 R^d20 、C(O)OR^a20 及NR^c20 R^d20 ；其中該C_1-3 烷基、C_2-3 烯基及C_2-3 炔基各自視情況經1或2個獨立地選自R²¹ 之取代基取代。在另一實施例中，各R²⁰ 係獨立地選自C_1-3 烷基、CN、OR^a20 、C(O)R^b20 及C(O)NR^c20 R^d20 ；其中該C_1-3 烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R²¹ 之取代基取代。

在又一實施例中，各R²⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、鹵基、D、CN、C(O)R^b20 、C(O)NR^c20 R^d20 、C(O)OR^a20 、S(O)₂ R^b20 及S(O)₂ NR^c20 R^d20 。

在一實施例中，各R²⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、CN、OR^a20 及C(O)NR^c20 R^d20 ；其中該C_1-6 烷基視情況經1或2個獨立地選自R²¹ 之取代基取代。

在再另一實施例中，各R²⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、CN、C(O)R^b20 、C(O)OR^a20 及S(O)₂ R^b20 。在一實施例中，各R²⁰ 為C(O)R^b20 。在另一實施例中，各R²⁰ 為丙-2-烯-1-酮。

在一實施例中，各R²¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a21 、C(O)R^b21 、C(O)NR^c21 R^d21 、C(O)OR^a21 、OC(O)R^b21 、OC(O)NR^c21 R^d21 、NR^c21 R^d21 、NR^c21 C(O)R^b21 、NR^c21 C(O)OR^a21 、S(O)₂ R^b21 及S(O)₂ NR^c21 R^d21 。在另一實施例中，各R²¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN及OR^a21 。在另一實施例中，各R²¹ 係獨立地選自C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、鹵基、D及CN。在另一實施例中，各R²¹ 為CN。

在又一實施例中，各R²¹ 係獨立地選自C_1-6 鹵烷基、鹵基、CN、OR^a21 及NR^c21 R^d21 。在再另一實施例中，各R²¹ 係獨立地選自CF₃ 、F、Cl、CN、OH、OCH₃ 、NH₂ 、NHCH₃ 及N(CH₃ )₂ 。

在一實施例中，R²² 為CN。

在又一實施例中，各R³⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、OR^a30 、C(O)R^b30 、C(O)NR^c30 R^d30 、C(O)OR^a30 、OC(O)R^b30 、OC(O)NR^c30 R^d30 、NR^c30 R^d30 、NR^c30 C(O)R^b30 、NR^c30 C(O)OR^a30 、NR^c30 C(O)NR^c30 R^d30 、NR^c30 S(O)₂ R^b30 、S(O)₂ R^b30 及S(O)₂ NR^c30 R^d30 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代。

在再另一實施例中，各R³⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a30 、C(O)R^b30 、C(O)NR^c30 R^d30 、C(O)OR^a30 、OC(O)R^b30 、OC(O)NR^c30 R^d30 、NR^c30 R^d30 、NR^c30 C(O)R^b30 、NR^c30 C(O)OR^a30 、S(O)₂ R^b30 及S(O)₂ NR^c30 R^d30 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代。

在一實施例中，各R³⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a30 及NR^c30 R^d30 ；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R³¹ 之取代基取代。

在另一實施例中，各R³⁰ 係獨立地選自4員至10員雜環烷基、5員至10員雜芳基、鹵基、OR^a30 及NR^c30 R^d30 ；其中該4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R³¹ 之取代基取代。在另一實施例中，各R³⁰ 係獨立地選自C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、C_3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a30 及NR^c30 R^d30 ；其中該C_1-3 烷基、C_3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R³¹ 之取代基取代。在另一實施例中，各R³⁰ 係獨立地選自C_1-3 烷基、4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、鹵基、OR^a30 及NR^c30 R^d30 ；其中該C_1-3 烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R³¹ 之取代基取代。

在又一實施例中，各R³¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a31 、C(O)R^b31 、C(O)NR^c31 R^d31 、C(O)OR^a31 、OC(O)R^b31 、OC(O)NR^c31 R^d31 、NR^c31 R^d31 、NR^c31 C(O)R^b31 、NR^c31 C(O)OR^a31 、NR^c31 C(O)NR^c31 R^d31 、NR^c31 S(O)₂ R^b31 、S(O)₂ R^b31 及S(O)₂ NR^c31 R^d31 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³² 之取代基取代。

在再另一實施例中，各R³¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、鹵基、D、CN、OR^a31 及NR^c31 R^d31 。在一實施例中，各R³¹ 獨立地為C_1-6 烷基。在另一實施例中，各R³¹ 獨立地為甲基。

在一實施例中，各R⁵⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a50 及NR^c50 R^d50 ；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵¹ 之取代基取代。在另一實施例中，各R⁵⁰ 係獨立地選自C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、C_3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、鹵基、D及CN；其中該C_1-3 烷基、C_3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R⁵¹ 之取代基取代。在另一實施例中，各R⁵⁰ 為4員至6員雜環烷基；其中該4員至6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R⁵¹ 之取代基取代。

在一實施例中，各R⁵¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a51 及NR^c51 R^d51 。在另一實施例中，各R⁵¹ 係獨立地選自C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、鹵基、D及CN。在一實施例中，各R⁵¹ 為C_1-3 烷基。

在一實施例中，各R⁶⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a60 、C(O)R^b60 、C(O)NR^c60 R^d60 、C(O)OR^a60 、OC(O)R^b60 、OC(O)NR^c60 R^d60 、NR^c60 R^d60 、NR^c60 C(O)R^b60 、NR^c60 C(O)OR^a60 及S(O)₂ R^b60 。在一實施例中，各R⁶⁰ 係獨立地選自C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、C_3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a60 及NR^c60 R^d60 。在一實施例中，各R⁶⁰ 係獨立地選自C_1-3 烷基、4員至6員雜環烷基、OR^a60 及NR^c60 R^d60 。

在另一實施例中，各R⁶⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、4員至10員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a60 、C(O)NR^c60 R^d60 及NR^c60 R^d60 ；其中該C_1-6 烷基及4員至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁶¹ 之取代基取代。

在又一實施例中，各R⁶¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a61 及NR^c61 R^d61 。在再另一實施例中，各R⁶¹ 係獨立地選自4員至6員雜環烷基。

在一實施例中，各R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代。

在一實施例中，各R^j3 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代。

在另一實施例中，各R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基視情況經1或2個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代。

在另一實施例中，各R^j3 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基視情況經1或2個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代。

在又一實施例中，各R^a3 獨立地為C_1-6 烷基；其中該C_1-6 烷基視情況經1個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代。在再另一實施例中，各R^a3 獨立地為甲基；其中該甲基經1個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代。

在一實施例中，各R^a10 、R^b10 、R^c10 及R^d10 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代。

在另一實施例中，各R^a10 、R^b10 、R^c10 及R^d10 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基。在又一實施例中，各R^a10 係獨立地選自H及C_1-6 烷基。在再另一實施例中，各R^a10 係獨立地為H。

在一實施例中，各R^a20 、R^b20 、R^c20 及R^d20 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²¹ 之取代基取代。

在另一實施例中，各R^a20 、R^b20 、R^c20 及R^d20 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1或2個獨立地選自R²¹ 之取代基取代。

在又一實施例中，各R^b20 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基。在再另一實施例中，各R^b20 獨立地為C_2-6 烯基。在一實施例中，各R^b20 獨立地為乙烯基(ethylenyl/vinyl)。

在一實施例中，各R^b20 係獨立地選自C_2-6 烯基及C_2-6 炔基；其中該C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各視情況經1或2個獨立地選自R²¹ 之取代基取代。在另一實施例中，各R^b20 係獨立地選自C_2-3 烯基及C_2-3 炔基；其中該C_2-3 烯基及C_2-3 炔基各視情況經1或2個獨立地選自R²¹ 之取代基取代。

在另一實施例中，各R^a30 、R^b30 、R^c30 及R^d30 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R³¹ 之取代基取代。

在又一實施例中，各R^a30 、R^b30 、R^c30 及R^d30 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基視情況經1、2或3個獨立地選自R³¹ 之取代基取代。在再另一實施例中，各R^a30 、R^c30 及R^d30 係獨立地選自H及C_1-6 烷基。在又一實施例中，各R^a30 、R^c30 及R^d30 係獨立地選自H及甲基。

在另一實施例中，各R^a60 、R^b60 、R^c60 及R^d60 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基。在一實施例中，各R^a60 、R^c60 及R^d60 係獨立地選自H、C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基。

在另一實施例中，Cy¹ 不為3,5-二甲基異㗁唑-4-基、3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基或4-(1-側氧基-2-丙烯-1-基)苯基。

在另一實施例中，本文中之式之化合物為該等式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在另一實施例中，式I化合物係選自： 1-(4-(8-氯-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)-甲氧基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 1-(4-(8-氯-6-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)-甲氧基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 1-(4-(8-氯-6-氟-7-(2-氟-3-羥基苯基)-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)-甲氧基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 1-(4-(8-氯-6-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)-甲氧基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 1-(3-(8-氯-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)-甲氧基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 1-(3-(8-氯-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)-甲氧基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氮雜環丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮； 1-(3-(8-氯-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)-甲氧基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 1-(4-(8-氯-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)-甲氧基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 1-(4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 1-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-(4-(8-氯-6-氟-4,7-雙(3-羥基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 1-(4-(8-氯-6-氟-4,7-雙(2-氟-6-羥基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 1-(4-(8-氯-6-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；及 1-(4-(8-氯-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。

在另一實施例中，式I化合物係選自： 4-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-2-甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-7-基)萘-2-醇； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 3-(1-(1-丙烯醯基-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-7-基)-2-甲基苯甲腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-氟-2-甲基-苯基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(鄰甲苯基 )-1H-咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-羥基-萘-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-甲醯胺； 1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-羥基-萘-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-甲腈； 4-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-7-基)-6-氯萘-2-醇； 4-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-7-基)-6-甲基萘-2-醇； 4-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-(1H -吡唑-4-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-7-基)萘-2-醇； 1-(1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)-8-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-5-(2-異丙基-4-甲基-吡啶-3-基)-3,5-二氫-1H -咪唑并[4,5-c ][1,8]㖠啶-2,4-二酮； 1-(1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)-8-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-5-(2-異丙基-4-甲基-吡啶-3-基)-3-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲基)-3,5-二氫-1H -咪唑并[4,5-c ][1,8]㖠啶-2,4-二酮； 1-(1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)-8-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-5-苯基-3,5-二氫-1H -咪唑并[4,5-c ][1,8]㖠啶-2,4-二酮； 1-(3-(8-氯-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)-甲氧基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 1-((反)-3-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-羥基-萘-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-4-甲氧基吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 1-((反)-3-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-羥基-萘-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-羥基-萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡咯啶-2-基)乙腈； 1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-5-甲基-1,5-二氫-4H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-4-酮； 4-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-4-(3-(二甲基-胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-7-基)萘-2-醇； 4-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-氯-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-7-基)萘-2-醇； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-((1-甲基-吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-6-氟-7-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-6-氟-7-(5-羥基-2-甲基苯基)-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H -吲唑-4-基)-6-氟-4-((1-甲基-吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-6-氟-7-(3-氟-2-甲基苯基)-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-4-((1-甲基-吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-氟-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-苯基-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(萘-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-羥基-萘-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 4-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-7-基)萘-2-醇； 4-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-2-((二甲基胺基)甲基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-7-基)萘-2-醇； 1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-8-甲腈； 4-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-7-基)萘-2-醇； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(5-羥基-2,3-二甲基苯基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(5-羥基-2-甲基苯基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(2-氯-5-羥基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(2-氟-5-羥基苯基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(2-氟苯基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(2-氯苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(2-氯-3-氟苯基)-4-(3-(二甲基-胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(2,4-二甲基苯基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(2,5-二甲基苯基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(二甲基-胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)吡咯啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(萘-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)吡咯啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(5-氟喹啉-8-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(𠳭烷-8-基)-4-(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(2-甲氧基-萘-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(4-氟-萘-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(8-甲基-萘-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯-5-基)-4-(3-(二甲基-胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(異喹啉-5-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(異喹啉-8-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(喹啉-8-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(異喹啉-4-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(喹啉-4-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 4-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-2-(羥基甲基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-7-基)萘-2-醇； 4-(2-(2-胺基乙基)-1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-氯-4-(3-(二甲基-胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-7-基)萘-2-醇； 4-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-2-(哌啶-4-基甲基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-7-基)萘-2-醇； 4-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-2-(1-甲基-1H -咪唑-4-基)-1H -咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)萘-2-醇；及 4-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)四氫-2H -硫代哌喃1,1-二氧化物。

在另一實施例中，式I化合物係選自： 2-((2S ,4S )-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H -吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H -吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H -吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H -吲唑-4-基)-6-氟-4-(5-甲基-2,5-二氮螺[3.4]辛-2-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H -吲唑-4-基)-6-氟-4-(5-甲基-2,5-二氮螺[3.4]辛-2-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(5-氯-4-甲基吡啶-3-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(3-側氧基-N -嗎啉基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(4-甲基-2-側氧基哌𠯤-1-基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(2-側氧基哌啶-1-基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(((S )-1-(二甲基胺基)丙烷-2-基)氧基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 3-(1-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-8-氯-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-7-基)-2-甲基苯甲腈； 3-(1-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-8-氯-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-7-基)-2-甲基苯甲腈； 3-(8-氯-1-((2S ,4S )-2-(氰基甲基)-1-((E )-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-4-基)-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-7-基)-2-甲基苯甲腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-4-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-4-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4,4-二氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-4-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-4-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(2,3-二氯苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(4-甲基吡啶-3-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(間甲苯基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(4,5-二甲基吡啶-3-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(2,3-二氯苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(間甲苯基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 3-(1-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-7-基)-2-甲基苯甲腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(4-氟-2,3-二甲基苯基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(2-環丙基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(((R )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-8-甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(((S )-1-(二甲基胺基)丙烷-2-基)氧基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-6-氟-7-(4-氟苯基)-4-(2-甲基-1H -咪唑-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-4-(8-氯-6-氟-7-(4-氟苯基)-4-(2-甲基-1H -咪唑-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-4-(8-氯-6-氟-7-(4-氟苯基)-4-(2-甲基-1H -咪唑-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(((S )-1-(二甲基胺基)丙烷-2-基)氧基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-4-(((S )-1-(二甲基胺基)丙烷-2-基)氧基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-4-(8-氯-4-(((S )-1-(二甲基胺基)丙烷-2-基)氧基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-6-氟-7-(4-氟苯基)-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(4-(((S )-1-(二甲基胺基)丙烷-2-基)氧基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(4-(((S )-1-(二甲基胺基)丙烷-2-基)氧基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-4-(4-(((S )-1-(二甲基胺基)丙烷-2-基)氧基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(6-氟-7-(4-氟苯基)-8-甲基-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-4-(6-氟-7-(4-氟苯基)-8-甲基-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-4-(7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-4-(7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E )-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-((E )-4,4-二氟丁-2-烯醯基)-4-(7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(4-(((S )-1-(二甲基胺基)丙烷-2-基)氧基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-4-(4-(((S )-1-(二甲基胺基)丙烷-2-基)氧基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-((E )-4,4-二氟丁-2-烯醯基)-4-(4-(((S )-1-(二甲基胺基)-丙烷-2-基)氧基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-4-(4-(((S )-1-(二甲基胺基)丙烷-2-基)氧基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(4-(((S )-1-(二甲基胺基)丙烷-2-基)氧基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-((E )-4,4-二氟丁-2-烯醯基)-4-(4-(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(6-氯-1,5-二甲基-1H -吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-6-氟-4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-6-氟-4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-6-氟-4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-苯基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-苯基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-苯基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(6-氟-8-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-苯基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(6-氟-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)-4-(6-氟-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(6-氟-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(6-氟-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-((E)-4,4-二氟丁-2-烯醯基)-4-(6-氟-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(6-氟-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-7-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-((E)-4,4-二氟丁-2-烯醯基)-4-(4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-7-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-7-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-7-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)-4-(6-氟-8-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-((E)-4,4-二氟丁-2-烯醯基)-4-(6-氟-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(6-氟-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 1-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-7-(6-氯-5-甲基-1H -吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-8-甲腈； 1-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-7-(6-氯-5-甲基-1H -吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-8-甲腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(異喹啉-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-6-氟-7-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4,4-二氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(6-氟-7-(4-氟-3-甲基苯基)-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4,4-二氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(間甲苯基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(間甲苯基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(乙基(甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S )-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(乙基(甲基)胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 8-(1-((2S )-1-丙烯醯基-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-7-基)-1-萘甲腈； 2-((2S )-1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S )-1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(乙基(甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(乙基(甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S )-1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(5-氟喹啉-8-基)-8-(三氟甲基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-4-(4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(5-氟喹啉-8-基)-8-(三氟甲基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 3-(1-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-2-(氰基甲基)-哌啶-4-基)-7-(6-氯-5-甲基-1H -吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-8-基)丙腈； 3-(7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1-((2S,4S)-2-(氰基甲基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-8-基)丙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(5-氟喹啉-8-基)-8-(三氟甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(5-氟喹啉-8-基)-8-(三氟甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-(三氟甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-(三氟甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-(三氟甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-(三氟甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-(三氟甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-(三氟甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 3-(1-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-8-基)丙腈； 3-(1-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-7-(2-氯-3-甲基苯基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-8-基)丙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(7-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-(三氟甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(7-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-(三氟甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-8-(三氟甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(7-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-(三氟甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 3-(1-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-7-(3-氯-2-甲氧基苯基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-8-基)丙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(3-側氧基-N -嗎啉基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(3-側氧基-N -嗎啉基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(3-側氧基-N -嗎啉基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(1-甲基異喹啉-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-甲基異喹啉-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(6,8-二氯-7-(5-氟喹啉-8-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(6,8-二氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(5-氟喹啉-8-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(6,8-二氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(6,8-二氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(5-氟喹啉-8-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(6,8-二氯-7-(5-氟喹啉-8-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(6,8-二氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(喹啉-8-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(6,8-二氯-7-(2,3-二氯苯基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(6,8-二氯-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(喹啉-8-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(6,8-二氯-7-(6-氟喹啉-8-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(6,8-二氯-7-(2,3-二氯苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(6,8-二氯-7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(6,8-二氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(喹啉-8-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(6,8-二氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(6-氟喹啉-8-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(6,8-二氯-7-(2,3-二氯苯基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(6,8-二氯-7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(6,8-二氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(6,8-二氯-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(喹啉-8-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(6,8-二氯-7-(6-氟喹啉-8-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(6,8-二氯-7-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 3-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)-N,N-二甲基丙醯胺； 3-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-2-乙基-6-氟-7-(7-氟-3-羥基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)丙腈； 3-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-6-苯氧基-1H -咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)-N,N -二甲基丙醯胺； 3-(6-苯甲基-1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-2-基)-N,N -二甲基丙醯胺； 4-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-2-(2-(甲基胺基)乙基)-8-(1H -吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c ]喹啉-7-基)萘-2-醇； 3-(1-((內)-2-((1H-吡咯-2-基)甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-2-乙基-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)丙腈； 5-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-2-(3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-4-基)-2-氟-N -甲基苯甲醯胺； 3-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-2-基)-N ,N -二甲基丙醯胺； 3-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基苯甲基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)-N ,N -二甲基丙醯胺； 3-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-2-((3-側氧基-N -嗎啉基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)丙腈； 3-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)-N-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)丙醯胺；及 3-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-2-(2-(哌𠯤-1-基)噻唑-4-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-8-基)丙腈或其醫藥學上可接受之鹽。

進一步應瞭解，出於清楚起見而描述於各別實施例之上下文中的本發明的某些特徵亦可以組合形式提供於單一實施例中(同時實施例意欲以如同多種相關形式書寫之形式併入)。相反，為簡潔起見而描述於單一實施例之上下文中的本發明的各種特徵亦可分別或以任何適合的子組合形式提供。因此，預期描述為式I化合物之實施例的特徵可以任何適合的組合形式組合。

在本說明書中之各種位置處，化合物之某些特徵係以群組或範圍形式揭示。具體言之，期望此揭示內容包括此類群組及範圍之成員的每一個別子組合。舉例而言，術語「C_1-6 烷基」具體地預期個別地揭示(但不限於)甲基、乙基、C₃ 烷基、C₄ 烷基、C₅ 烷基及C₆ 烷基。

其中n為整數之術語「n員」通常描述部分中成環原子之數目，其中成環原子之數目為n。舉例而言，哌啶基為6員雜環烷基環之實例，吡唑基為5員雜芳環之實例，吡啶基為6員雜芳環之實例，且1,2,3,4-四氫-萘為10員環烷基之實例。

在本說明書中之多處，可描述定義二價鍵聯基團之變數。特定言之，期望各連接取代基包括連接取代基之前向及後向形式。舉例而言，-NR(CR'R")_n -包括-NR(CR'R")_n -及-(CR'R")_n NR-，且預期個別地揭示每一種形式。當結構需要鍵聯基團時，針對該基團所列之馬庫什變數(Markush variables)應理解為鍵聯基團。舉例而言，若結構需要鍵聯基團且該變數之馬庫什基團定義列出「烷基」或「芳基」，則應理解，「烷基」或「芳基」分別表示伸烷基鍵聯基團或伸芳基鍵聯基團。

術語「經取代」意謂原子或原子基團作為連接至另一基團之「取代基」在形式上置換氫。除非另外指示，否則術語「經取代」係指任何程度之取代，例如單取代、二取代、三取代、四取代或五取代，其中准許此類取代。獨立地選擇取代基，且取代可位於可以化學方式接近的任何位置。應瞭解，既定原子處之取代受價數限制。應理解，給定原子處之取代產生化學上穩定的分子。片語「視情況經取代」意謂未經取代或經取代。術語「經取代」意謂氫原子經移除且經取代基置換。單個二價取代基(例如側氧基)可置換兩個氫原子。

術語「C_n-m 」表示包括端點之範圍，其中n及m為整數且表示碳原子數目。實例包括C_1-4 、C_1-6 及類似者。

單獨或與其他術語組合使用之術語「烷基」係指可為直鏈或分支鏈之飽和烴基。術語「C_n-m 烷基」係指具有n至m個碳原子之烷基。烷基在形式上對應於一個C-H鍵經烷基與化合物之其餘部分之連接點置換的烷烴。在一些實施例中，烷基含有1至6個碳原子、1至4個碳原子、1至3個碳原子或1至2個碳原子。烷基部分之實例包括(但不限於)化學基團，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基；高碳數同源物，諸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基及類似基團。

單獨或與其他術語組合使用之術語「烯基」係指對應於具有一或多個碳-碳雙鍵之烷基的直鏈或分支鏈烴基。烯基在形式上對應於一個C-H鍵經烯基與化合物之其餘部分之連接點置換的烯烴。術語「C_n-m 烯基」係指具有n至m個碳原子之烯基。在一些實施例中，烯基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。實例烯基包括(但不限於)乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、二級丁烯基及類似基團。

單獨或與其他術語組合使用之術語「炔基」係指對應於具有一或多個碳-碳參鍵之烷基的直鏈或分支鏈烴基。炔基在形式上對應於一個C-H鍵經烷基與化合物之其餘部分之連接點置換的炔烴。術語「C_n-m 炔基」係指具有n至m個碳原子之炔基。實例炔基包括(但不限於)乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及類似基團。在一些實施例中，炔基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。

單獨或與其他術語組合使用之術語「伸烷基」係指二價烷基鍵聯基團。伸烷基在形式上對應於兩個C-H鍵經伸烷基與化合物之其餘部分之連接點置換的烷烴。術語「C_n-m 伸烷基」係指具有n至m個碳原子之伸烷基。伸烷基之實例包括(但不限於)乙-1,2-二基、乙-1,1-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丙-1,1-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、2-甲基-丙-1,3-二基及類似基團。

單獨或與其他術語組合使用之術語「烷氧基」係指具有式-O-烷基之基團，其中該烷基係如上文所定義。術語「C_n-m 烷氧基」係指其中烷基具有n至m個碳之烷氧基。實例烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)、三級丁氧基及類似基團。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。術語「C_n-m 二烷氧基」係指具有式-O-(C_n-m 烷基)-O-之鍵聯基團，其中烷基具有n至m個碳原子。實例二烷氧基包括-OCH₂ CH₂ O-及OCH₂ CH₂ CH₂ O-。在一些實施例中，C_n-m 二烷氧基之兩個O原子可連接至同一B原子以形成5員或6員雜環烷基。

單獨或與其他術語組合使用之術語「烷硫基」係指具有式-S-烷基之基團，其中該烷基係如上文所定義。

單獨或與其他術語組合使用之術語「胺基」係指具有式-NH₂ 之基團，其中氫原子可經本文所述之取代基取代。舉例而言，「烷胺基」可指-NH(烷基)及-N(烷基)₂ 。

單獨或與其他術語組合使用之術語「羰基」係指-C(=O)-基團，其亦可寫成C(O)。

術語「氰基」或「腈」係指具有式-C≡N之基團，其亦可寫成-CN。

如本文所用之術語「胺甲醯基」係指-NHC(O)O-或-OC(O)NH-基團，其中碳原子與一個氧原子雙鍵結合且與氮及第二氧原子單鍵結合。

單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。在一些實施例中，「鹵基」係指選自F、Cl或Br之鹵素原子。在一些實施例中，鹵基為F。

如本文所用之術語「鹵烷基」係指其中一或多個氫原子已經鹵素原子置換之烷基。術語「C_n-m 鹵烷基」係指具有n至m個碳原子及至少一個至多{2(n-m)+1}個鹵素原子之C_n-m 烷基，其可相同或不同。在一些實施例中，鹵素原子為氟原子。在一些實施例中，鹵烷基具有1至6個或1至4個碳原子。實例鹵烷基包括CF₃ 、C₂ F₅ 、CHF₂ 、CH₂ F、CCl₃ 、CHCl₂ 、C₂ Cl₅ 及類似基團。在一些實施例中，鹵烷基為氟烷基。

單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵烷氧基」係指具有式-O-鹵烷基之基團，其中鹵烷基係如上文所定義。術語「C_n-m 鹵烷氧基」係指其中鹵烷基具有n至m個碳之鹵烷氧基。實例鹵烷氧基包括三氟甲氧基及類似基團。在一些實施例中，鹵烷氧基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。

術語「側氧基」或「氧基」係指作為二價取代基之氧原子，其在連接至碳時形成羰基，或連接至雜原子而形成亞碸或碸基團或N -氧化物基團。在一些實施例中，雜環基可視情況經1或2個側氧基(=O)取代基取代。

術語「硫離子基」係指作為二價取代基之硫原子，其在連接至碳時形成硫羰基(C=S)。

術語「磺醯基」係指-SO₂ -基團，其中硫原子與兩個氧原子雙鍵結合。

關於成環N原子之術語「經氧化」係指成環N-氧化物。

關於成環S原子之術語「經氧化」係指成環磺醯基或成環亞磺醯基。

術語「芳族基」係指具有一或多個多元不飽和環的碳環或雜環，該一或多個多元不飽和環具有芳族特性(亦即具有(4n + 2)個非定域π (pi)電子，其中n為整數)。

單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基」係指芳族烴基，其可為單環或多環(例如具有2個稠合環)。術語「C_n-m 芳基」係指具有n至m個環碳原子之芳基。芳基包括例如苯基、萘基及類似基團。在一些實施例中，芳基具有6至約10個碳原子。在一些實施例中，芳基具有6個碳原子。在一些實施例中，芳基具有10個碳原子。在一些實施例中，芳基為苯基。在一些實施例中，芳基為萘基。

單獨或與其他術語組合使用之術語「雜芳基」或「雜芳族」係指具有至少一個選自硫、氧及氮之雜原子環成員的單環或多環芳族雜環。在一些實施例中，雜芳基環具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基部分中之任何成環N可為N-氧化物。在一些實施例中，雜芳基具有5至14個環原子，其包括碳原子及1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5至10個環原子，其包括碳原子及1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5至6個環原子及1或2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基為五員或六員雜芳基環。在其他實施例中，雜芳基為八員、九員或十員稠合雙環雜芳基環。實例雜芳基包括(但不限於)吡啶基(pyridinyl/pyridyl)、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吡咯基、吡唑基、唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、苯硫基、喹啉基、異喹啉基、㖠啶基(包括1,2-㖠啶、1,3-㖠啶、1,4-㖠啶、1,5-㖠啶、1,6-㖠啶、1,7-㖠啶、1,8-㖠啶、2,3-㖠啶及2,6-㖠啶)、吲哚基、異吲哚基、苯并苯硫基、苯并呋喃基、苯并異㗁唑基、咪唑并[1,2-b ]噻唑基、嘌呤基及類似基團。在一些實施例中，雜芳基為吡啶酮(例如2-吡啶酮)。

五員雜芳基環為具有五個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如1、2或3個)環原子獨立地選自N、O及S。例示性五員環雜芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、㗁唑基、吡唑基、異噻唑基、異㗁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-㗁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-㗁二唑基。

六員雜芳基環為具有六個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如1、2或3個)環原子獨立地選自N、O及S。例示性六員環雜芳基為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、異吲哚基及嗒𠯤基。

單獨或與其他術語組合使用之術語「環烷基」係指非芳族烴環系統(單環、雙環或多環)，包括環化之烷基及烯基。術語「C_n-m 環烷基」係指具有n至m個環成員碳原子之環烷基。環烷基可包括單環或多環(例如具有2、3或4個稠合環)基團及螺環。環烷基可具有3、4、5、6或7個成環碳(C_3-7 )。在一些實施例中，環烷基具有3至6個環成員、3至5個環成員或3至4個環成員。在一些實施例中，環烷基為單環環烷基。在一些實施例中，環烷基為單環或雙環環烷基。在一些實施例中，環烷基為C_3-6 單環環烷基。環烷基之成環碳原子可視情況氧化以形成側氧基或硫離子基。環烷基亦包括環亞烷基。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。環烷基之定義中亦包括具有一或多個與環烷基環稠合(亦即，具有共用的一鍵)之芳族環的部分，例如環戊烷、環己烷及類似者之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之環烷基可經由任何成環原子(包括稠合芳族環之成環原子)連接。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降冰片烷基、降蒎基、降蒈烷基(norcarnyl)、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.1]己基以及其類似基團。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。

單獨或與其他術語組合使用之術語「雜環烷基」係指非芳族環或環系統，其可視情況含有一或多個作為環結構之部分的伸烯基，其具有至少一個獨立地選自氮、硫、氧及磷之雜原子環成員，且其具有4至10個環成員、4至7個環成員或4至6個環成員。術語「雜環烷基」內包括4員、5員、6員及7員單環雜環烷基。雜環烷基可包括單環或雙環(例如，具有兩個稠合或橋接環)環系統或螺環環系統。在一些實施例中，雜環烷基為具有1、2或3個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子的單環基團。雜環烷基之成環碳原子及雜原子可視情況經氧化以形成側氧基或硫離子基或其他氧化鍵(例如，C(O)、S(O)、C(S)或S(O)₂ 、N -氧化物等)，或氮原子可經季銨化。雜環烷基可經由成環碳原子或成環雜原子連接。在一些實施例中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。在一些實施例中，雜環烷基含有0至2個雙鍵。雜環烷基之定義中亦包括具有一或多個與雜環烷基環稠合(亦即，與雜環烷基環具有共同鍵)之芳族環的部分，例如哌啶、嗎啉、氮呯等之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之雜環烷基可經由包括稠合芳族環之成環原子的任何成環原子連接。雜環烷基之實例包括2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烯基；吡咯啶基；六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H )-基；1,6-二氫吡啶基；嗎啉基；氮雜環丁烷基；哌𠯤基；及4,7-二氮螺[2.5]辛-7-基。

在某些地方，定義或實施例係指特定環(例如，氮雜環丁烷環形、吡啶環等)。除非另外指示，否則此等環可連接至任何環成員，其限制條件為不超出原子之價數。舉例而言，氮雜環丁烷環可在環之任何位置處連接，而氮雜環丁烷-3-基環在3-位置處連接。

本文所述之化合物可為不對稱的(例如具有一或多個立體中心)。除非另外指明，否則意指所有立體異構體，諸如對映異構體及非對映異構體。含有經不對稱取代之碳原子之本發明的化合物可以光學活性或外消旋形式分離。此項技術中已知如何自光學非活性起始物質製備光學活性形式之方法，諸如解析外消旋混合物或立體選擇性合成。烯烴、C=N雙鍵及類似者之許多幾何異構體亦可存在於本文所描述之化合物中，且所有此類穩定異構體均涵蓋於本發明中。已描述本發明化合物之順式及反式幾何異構體且其可以異構體混合物形式或以經分離之異構體形式分離。

化合物之外消旋混合物之解析可藉由此項技術中已知之許多方法中的任一者來進行。一種方法包括使用對掌性解析酸進行分步再結晶，該對掌性解析酸為光學活性成鹽有機酸。用於分步再結晶方法之適合解析劑為例如光學活性酸，諸如酒石酸之D及L形式、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸(諸如β-樟腦磺酸)。適用於分步結晶方法之其他解析劑包括α-甲基苯甲胺(例如S 及R 形式或非對映異構純形式)、2-苯甘胺醇、降麻黃素(norephedrine)、麻黃素(ephedrine)、N -甲基麻黃素、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物之立體異構純形式。

外消旋混合物之解析亦可藉由裝填有光學活性解析劑(例如，二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱溶離來進行。適合的溶離溶劑組合物可藉由熟習此項技術者來確定。

在一些實施例中，本發明化合物具有(R )-構型。在其他實施例中，該等化合物具有(S )-構型。在具有超過一個對掌性中心之化合物中，除非另外指示，否則化合物中之各對掌性中心可獨立地為(R )或(S )。

本發明之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由單鍵與相鄰雙鍵之交換以及伴隨之質子遷移而產生。互變異構形式包括處於具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態的質子轉移互變異構體。實例質子轉移互變異構體包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對及其中質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置的環形形式，例如1H -咪唑及3H -咪唑、1H -1,2,4-三唑、2H -1,2,4-三唑及4H -1,2,4-三唑、1H -異吲哚及2H -異吲哚以及1H -吡唑及2H -吡唑。互變異構形式可處於平衡狀態或藉由適當取代而在空間上鎖定為一種形式。

本發明之化合物亦可包括中間物或最終化合物中出現之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子數但質量數不同之彼等原子。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘。本發明之化合物之一或多個組成原子可經天然或非天然豐度的原子同位素置換或取代。在一些實施例中，化合物包括至少一個氘原子。舉例而言，本發明之化合物中之一或多個氫原子可經氘置換或取代。在一些實施例中，化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，化合物包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個氘原子。使有機化合物中包括同位素之合成方法係此項技術中已知的(Alan F. Thomas之Deuterium Labeling in Organic Chemistry (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971；Jens Atzrodt、Volker Derdau、Thorsten Fey及Jochen Zimmermann之The Renaissance of H/D Exchange, Angew. Chem. 網路版2007, 7744-7765；James R. Hanson之The Organic Chemistry of Isotopic Labelling, Royal Society of Chemistry, 2011)。經同位素標記之化合物可用於各種研究中，諸如NMR光譜法、代謝實驗及/或分析。

經諸如氘之較重同位素取代可獲得由更大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求，且因此在一些情況下可為較佳的。(A. Kerekes等人,J. Med. Chem. 2011 ,54 , 201-210；R. Xu等人,J. Label Compd. Radiopharm. 2015 ,58 , 308-312)。

如本文中所用，術語「化合物」意欲包括所描繪結構之所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。術語亦意指以任何方式製備，例如以合成方式、經由生物過程(例如，代謝或酶轉化)或其組合製備之本發明之化合物。

所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽均可與諸如水及溶劑(例如水合物及溶劑合物)之其他物質一起存在或可經分離。當處於固態時，本文所述之化合物及其鹽可以各種形式存在，且可例如採取包括水合物在內之溶劑合物的形式。化合物可呈任何固態形式，諸如多晶型物或溶劑合物，因此除非另外明確指示，否則本說明書中對化合物及其鹽之提及應理解為涵蓋化合物之任何固態形式。

在一些實施例中，實質上分離本發明之化合物或其鹽。「基本上經分離」意謂該化合物至少部分或實質上與其形成或偵測所在之環境分離。部分分離可包括例如富含本發明之化合物的組合物。實質分離可包括含有按本發明之化合物之重量計的至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約97%或至少約99%之組合物或其鹽。

片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理益處/風險比相稱的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。

如本文所用，表述「環境溫度」及「室溫」為此項技術中所理解的，且通常指溫度，例如反應溫度，其約為在其中進行反應之室溫，例如約20℃至約30℃之溫度。

本發明亦包括本文中所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物藉由將現有酸或鹼部分轉化為其鹽形式而經修飾。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼鹽或有機鹽；及其類似者。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括例如由無毒性無機酸或有機酸形成之母體化合物的無毒性鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計算量的適當鹼或酸於水或有機溶劑或兩者之混合物中反應而製備；一般而言，非水性介質如醚、乙酸乙酯、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)為較佳的。適合之鹽之清單係發現於Remington's Pharmaceutical Sciences , 第17版, (Mack Publishing Company, Easton, 1985), 第1418頁, Berge等人, J. Pharm. Sci.,1977 ,66 (1), 1-19中，且發現於Stahl等人,Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use , (Wiley, 2002)中。在一些實施例中，本文所描述之化合物包括N-氧化物形式。

合成本發明之化合物(包括其鹽)可使用已知有機合成技術製備，且可根據諸多可能合成途徑(諸如下文流程中之彼等途徑)中之任一者合成。

用於製備本發明化合物之反應可在熟習有機合成技術者容易選擇的適合溶劑中進行。在反應進行的溫度(例如範圍可為溶劑冷凍溫度至溶劑沸騰溫度的溫度)下，適合溶劑可實質上與起始物質(反應物)、中間物或產物不反應。指定反應可在一種溶劑或超過一種溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，適用於特定反應步驟之溶劑可藉由熟習此項技術者選擇。

本發明之化合物的製備可涉及各種化學基團之保護及去保護。熟習此項技術者可容易地判定是否需要保護及去保護，以及對適當保護基之選擇。保護基之化學性描述於例如Kocienski,Protecting Groups , (Thieme, 2007)；Robertson,Protecting Group Chemistry , (Oxford University Press, 2000)；Smith等人,March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure , 第6版(Wiley, 2007)；Peturssion等人, 「Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry」,J. Chem. Educ. , 1997,74 (11), 1297；及Wuts等人,Protective Groups in Organic Synthesis , 第4版, (Wiley, 2006)中。

反應可根據此項技術中已知的任何適合方法來進行監測。舉例而言，產物形成可藉由光譜手段(諸如核磁共振光譜法(例如¹ H或¹³ C)、紅外光譜法、分光光度法(例如UV可見)、質譜或藉由層析法(諸如高效液相層析(HPLC)或薄層層析(TLC))加以監測。

以下流程提供關於製備本發明之化合物的一般指導。熟習此項技術者將理解，可使用有機化學之常識修改或最佳化流程中所展示之製備，以製備各種本發明之化合物。

本文中所揭示之式之化合物可使用如以下流程1中所說明之製程製備。在流程1中所描繪之製程中，式1-1化合物之鹵基取代基可用於藉由多種方法安置Cy¹ 取代基，例如藉由用合適的胺親核試劑與合適的鹼(例如三乙胺或DIPEA)在合適的溶劑(例如DMF、DMSO、二㗁烷)中進行親核置換，或藉由適合的交叉偶合反應，得到式1-12化合物。適合之交叉偶合反應包括(但不限於)巴哈法偶合(例如在環鈀化合物預催化劑(諸如RuPhod Pd G2)存在下)及根岸或鈴木偶合(例如在環鈀化合物預催化劑(諸如Xphos Pd G2)存在下)。不同交叉偶合程序之實例包括施蒂勒(ACS催化2015, 5, 3040-3053)、鈴木(Tetrahedron 2002, 58, 9633-9695)、薗頭(Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 5084-5121)、根岸(ACS Catalysis 2016, 6, 1540-1552)、巴哈法-哈特維希胺化(Chem. Sci. 2011, 2, 27-50)及Cu催化之胺化(Org. React. 2014, 85, 1-688)及其他。

流程 1

式1-13 之化合物可經由流程1中所概述之合成途徑製備。用諸如N -氯-丁二醯亞胺(NCS)之適當試劑使起始物質1-1 鹵化，得到中間物1-2 (Hal為鹵化物，諸如F、Cl、Br或I)。中間物1-4 可隨後藉由使中間物1-2 與2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(1-3 )及三乙氧基甲烷縮合，接著在熱條件下去羧基來製備。用硝酸使中間物1-4 氮化，得到中間物1-5 。用POCl₃ 處理中間物1-5 ，得到中間物1-6 。中間物1-6 與胺1-7 進行S_N Ar反應(PG為適當保護基，諸如Boc)，隨後還原硝基(例如乙酸中之Fe)，得到中間物1-9 。在諸如原甲酸三乙酯之適合試劑存在下在乙酸中環化1-9 ，接著產生三環加合物1-10 。接著，可藉由在標準鈴木交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑及適合的鹼之存在下)(Tetrahedron2002 , 58, 9633-9695)，或在標準施蒂勒交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑之存在下)(ACS Catalysis2015 , 5, 3040-3053)，或在標準根岸交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑之存在下)(ACS Catalysis2016 , 6, 1540-1552)，使1-10 與式1-11 之加合物(其中M為硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬[例如，M為B(OR)₂ 、Sn(烷基)₃ 或Zn-Hal])偶合來製備化合物1-12 。移除1-12 中之保護基且隨後對所得胺進行官能化(諸如與醯氯(例如丙烯醯氯)偶合)，得到所需產物1-13 。上文所描述之化學反應之次序可按需要重新配置以適合不同類似物之製備。

流程 2

式2-14 可之化合物可經由流程2中所概述之合成途徑製備。用諸如N -氯-丁二醯亞胺(NCS)之適當試劑使起始物質2-1 鹵化，得到中間物2-2 (Hal為鹵化物，諸如F、Cl、Br或I)。可藉由用諸如三光氣之試劑處理2-2 來製備化合物2-3 。中間物2-3 可隨後與酯2-4 反應以提供硝基化合物2-5 ，其可用適當試劑(例如POCl₃ )處理，得到化合物2-6 。可進行中間物2-6 與胺2-7 之S_N Ar反應(PG為適當保護基，諸如Boc)以產生化合物2-8 。2-9 中之R⁴ 基團可隨後經由適合轉化(諸如S_N Ar反應或偶合反應)安裝。在還原劑(例如乙酸中之Fe)存在下，可將2-9 中之硝基還原為NH₂ 。中間物2-10 可首先進行環化反應(例如使用原甲酸三乙酯)，隨後移除PG，得到胺2-11 。對所得胺進行官能化(諸如與醯氯，例如丙烯醯氯偶合)，接著得到化合物2-12 。接著，可藉由在標準鈴木交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑及適合的鹼之存在下)，或在標準施蒂勒交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑之存在下)，或在標準根岸交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑之存在下)，使2-12 與式2-13 (其中M為硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬[例如，M為B(OR)₂ 、Sn(烷基)₃ 或Zn-Hal])之加合物之間發生交叉偶合反應來製備所需產物2 -14 。上文所描述之化學反應之次序可按需要重新配置以適合不同類似物之製備。

流程 3

式3-6 可之化合物可經由流程3中所概述之合成途徑製備。中間物3-1 (根據流程2中所概述之程序製備)可進行環化反應(例如使用三光氣)，接著移除PG，得到胺3-2 。對所得胺進行官能化(諸如與醯氯，例如丙烯醯氯偶合)，得到中間物3-3 。可藉由在標準鈴木交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑及適合的鹼之存在下)，或在標準施蒂勒交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑之存在下)，或在標準根岸交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑之存在下)使3-3 與式3-4 (其中M為硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬[例如，M為B(OR)₂ 、Sn(烷基)₃ 或Zn-Hal])之加合物之間發生交叉偶合反應來製備化合物3 -5 。接著可對中間物3-5 進行官能化(例如S_N 2反應)，以提供所需產物3-6 。上文所描述之化學反應之次序可按需要重新配置以適合不同類似物之製備。

流程 4

式4-7 可之化合物可經由流程4中所概述之合成途徑製備。可藉由在標準鈴木交叉偶合條件(例如，在鈀催化劑及適合的鹼之存在下)(Tetrahedron2002 , 58, 9633-9695)、或標準施蒂勒交叉偶合條件(例如，在鈀催化劑之存在下)(ACS Catalysis2015 , 5, 3040-3053)、或標準根岸交叉偶合條件(例如，在鈀催化劑之存在下)(ACS Catalysis2016 , 6, 1540-1552)進行中間物4-1 (根據流程2中概述之程序製備)與式4-2 之加合物(其中M為硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬[例如，M為B(OR)₂ 、Sn(烷基)₃ 或Zn-Hal])之間的交叉偶合反應來製備中間物4-3 。隨後在標準鈴木交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑及適合的鹼之存在下)，或在標準施蒂勒交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑之存在下)，或在標準根岸交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑之存在下)與式4-4 (其中M為硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬[例如，M為B(OR)₂ 、Sn(烷基)₃ 或Zn-Hal])之加合物偶合，得到化合物4 -5 。移除4-5 中之保護基得到胺4-6 。對所得胺進行官能化(諸如與醯氯，例如丙烯醯氯偶合)，接著得到產物4-7 。上文所描述之化學反應之次序可按需要重新配置以適合不同類似物之製備。

流程 5

式5-15 可之化合物可經由流程5中所概述之合成途徑製備。用適當試劑(諸如與羧酸偶合之醯氯或HATU)醯化起始物質5-1 ，得到醯胺5-2 。用適合鹼(例如氫化鈉)使5-2 去質子化，隨後與5-3 縮合，得到中間產物5-4 ，其可進行去羧基以得到5-5 。用硝酸使中間物5-5 氮化，提供硝基化合物5-6 。用POCl₃ 處理中間物5-6 ，得到中間物5-7 。可進行中間物5-7 與胺5-8 之S_N Ar反應(PG為適當保護基，諸如Boc)以產生化合物5-9 。接著，將5-9 中之硝基還原，得到胺5-10 。中間物5-10 可進行環化反應(例如使用CDI)，隨後移除PG，得到胺5-11 。對所得胺進行官能化(諸如與醯氯，例如丙烯醯氯偶合)，得到中間物5-12 。可藉由在標準鈴木交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑及適合的鹼之存在下)，或在標準施蒂勒交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑之存在下)，或在標準根岸交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑之存在下)使5-12 與式5-13 (其中M為硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬[例如，M為B(OR)₂ 、Sn(烷基)₃ 或Zn-Hal])之加合物之間發生交叉偶合反應來製備化合物5 -14 。接著可對5-14 進行官能化(例如S_N 2反應)，以提供產物5-15 。上文所描述之化學反應之次序可按需要重新配置以適合不同類似物之製備。

流程 6

式7-11 可之化合物可經由流程6中所概述之合成途徑製備。中間物7-1 (根據流程2中概述之程序製備)之硝基可在還原劑(例如乙酸中之Fe)存在下進行還原，得到7-2 。接著，中間物7-2 可進行環化反應(例如使用亞硝酸鈉)，得到7-3 ，其可在標準鈴木交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑及適合的鹼之存在下)，或在標準施蒂勒交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑之存在下)，或在標準根岸交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑之存在下)進行與7-4 (其中M為硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬[例如，M為B(OR)₂ 、Sn(烷基)₃ 或Zn-Hal])之交叉偶合反應。中間物7-5 可與硫代甲醇鈉進行SnAr反應，得到7-6 。在標準鈴木交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑及適合的鹼之存在下)，或在標準施蒂勒交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑之存在下)，或在標準根岸交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑之存在下)，7-6 與式7-7 (其中M為硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬[例如，M為B(OR)₂ 、Sn(烷基)₃ 或Zn-Hal])之加合物之間發生交叉偶合反應，得到化合物7 -8 。中間物7-8 可經由用適合之氧化劑(例如，m-CPBA)氧化硫基團，之後進行SnAr反應或交叉偶合反應而轉化成中間物7-9 (Org. Lett.2002 , 4, 979-981)。移除7-9 中之保護基得到胺7-10 。對所得胺進行官能化(諸如與醯氯，例如丙烯醯氯偶合)，接著得到產物7-11 。上文所描述之化學反應之次序可按需要重新配置或省略以適合不同類似物之製備。

流程 7

化合物8-6 可經由流程7中概述之合成途徑製備。市售起始物質8-1 與乙酸三級丁酯縮合，得到中間物8-2 (參考US 20090216029)。使用PtO₂ 作為催化劑，在HOAc中氫化化合物8-2 ，得到中間物8-3 ，其經Boc酸酐保護，得到化合物8-4 。可藉由用諸如甲磺醯氯之試劑處理8-4 ，接著用疊氮化鈉置換來製備化合物8-5 。在氫化條件(諸如10%鈀/碳，在H2氛圍下)下還原化合物8-5 ，得到化合物8-6 。

流程 8

式9-16 可之化合物可經由流程8中所概述之合成途徑製備。在乙醇中用H₂ SO₄ 酯化市售起始物質9-1 。用諸如N -氯丁二醯亞胺(NCS)之適當試劑使化合物9-2 鹵化，得到中間物9-3 (Hal為鹵化物，諸如F、Cl、Br或I)。可藉由用諸如乙基丙二醯氯(9-4 )之反應劑處理9-3 來製備化合物9-5 。中間物9-5 可進行環化反應(諸如乙醇中之乙醇鈉)以提供化合物9-6 ，其可用適當試劑(例如POCl₃ )處理，得到化合物9-7 。可進行中間物9-7 與胺9-8 之縮合(PG為適當保護基，諸如Boc)以產生化合物9-9 。用還原劑(諸如DIBAL)還原酯，之後用氧化劑(諸如戴斯-馬丁高碘烷)氧化中間物，得到醛9-10 。用羥胺鹽酸鹽及吡啶處理中間物9-10 ，得到化合物9-11 。中間物9-11 可進行環化反應(諸如甲磺醯氯、胺基吡啶於DCM中)，以提供化合物9-12 。9-13 中之R³ 基團可隨後經由適合轉化(諸如S_N Ar反應或偶合反應)安裝。中間物9-13 可首先進行保護基PG之去保護，接著對所得胺進行官能化(諸如與醯氯(例如丙烯醯氯)偶合)，接著得到化合物9-14 。接著，可藉由在標準鈴木交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑及適合的鹼之存在下)，或在標準施蒂勒交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑之存在下)，或在標準根岸交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑之存在下)，使9-14 與式9-15 (其中M為硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬[例如，M為B(OR)₂ 、Sn(烷基)₃ 或Zn-Hal])之加合物之間發生交叉偶合反應來製備所需產物9-16 。上文所描述之化學反應之次序可按需要重新配置以適合不同類似物之製備。

KRAS 蛋白 Ras家族包含三個成員：KRAS、NRAS及HRAS。RAS突變型癌症佔人類癌症之約25%。KRAS為人類癌症中最常突變之同功異型物：所有RAS突變中之85%在KRAS中，12%在NRAS中，且3%在HRAS中(Simanshu, D等人Cell 170.1 (2017):17-33)。KRAS突變在前三種最致命癌症類型中普遍：胰臟癌(97%)、結腸直腸癌(44%)及肺癌(30%) (Cox, A.D.等人，Nat Rev Drug Discov (2014) 13:828-51)。大部分RAS突變出現在胺基酸殘基/密碼子12、13及61處；密碼子12突變最常見於KRAS中。特異性突變之頻率在RAS基因之間變化，且雖然Q61R及G12R突變在NRAS及HRAS中最常見，但G12D突變在KRAS中係最主要的。此外，RAS同功異型物中的突變譜在癌症類型之間有所不同。舉例而言，KRAS G12D突變在胰臟癌(51%)中占主導地位，然後是結腸直腸腺癌(45%)及肺癌(17%) (Cox, A.D.等人Nat Rev Drug Discov (2014) 13:828-51)。相比之下，KRAS G12C突變在非小細胞肺癌(NSCLC)中占主導，該非小細胞肺癌分別包含11至16%之肺腺癌(近一半突變KRAS為G12C)以及2至5%之胰臟及結腸直腸腺癌(Cox, A.D.等人Nat. Rev. Drug Discov. (2014) 13:828-51)。使用shRNA阻斷跨數百個癌細胞株之數千個基因，基因組研究已證明，展現KRAS突變之癌細胞高度依賴於用於細胞生長之KRAS功能(McDonald, R.等人Cell 170 (2017): 577-592)。綜合而言，此等研究結果表明，KRAS突變在人類癌症中起關鍵作用；因此靶向突變KRAS之抑制劑之開發可適用於臨床治療特徵在於KRAS突變之疾病。

使用方法 涉及含有G12C、G12V及G12D突變之KRAS的癌症類型包括(但不限於)：癌瘤(例如胰臟癌、結腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、食道癌、乳癌、頭頸癌、子宮頸癌、皮膚癌、甲狀腺癌)；造血性惡性病(例如骨髓增生性贅瘤(MPN)、骨髓發育不良症候群(MDS)、慢性及幼年型骨髓單核細胞性白血病(CMML及JMML)、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴球性白血病(ALL)及多發性骨髓瘤(MM))；及其他贅瘤(例如神經膠母細胞瘤及肉瘤)。另外，發現KRAS突變對抗EGFR療法之後天抗性(Knickelbein, K.等人Genes & Cancer, (2015): 4-12)。KRAS突變係在免疫及發炎性病症(Fernandez-Medarde, A.等人Genes & Cancer, (2011): 344-358)中發現，諸如由KRAS或NRAS之體細胞突變引起的Ras相關淋巴增生性病症(RALD)或幼年型骨髓單核細胞性白血病(JMML)。

本發明之化合物可抑制KRAS蛋白之活性。舉例而言，本發明化合物可用於藉由向細胞、個體或患者投與抑制量之一或多種本發明化合物來抑制細胞或需要抑制酶之個體或患者中KRAS之活性。

作為KRAS抑制劑，本發明化合物適用於治療與KRAS之異常表現或活性相關之各種疾病。抑制KRAS之化合物將適用於提供在腫瘤中預防生長或誘導細胞凋亡之手段，或抑制血管生成。因此，預期本發明化合物將證明適用於治療或預防增生性病症，諸如癌症。特定言之，其中活化受體酪胺酸激酶之突變體或上調受體酪胺酸激酶之腫瘤可對抑制劑尤其敏感。

在一態樣中，本文提供一種抑制KRAS活性之方法，該方法包含使本發明之化合物與KRAS接觸。在一實施例中，該接觸包含向患者投與化合物。

在一態樣中，本文提供一種抑制含有G12C突變之KRAS蛋白的方法，該方法包含使本發明之化合物與KRAS接觸。

在一態樣中，本文提供一種抑制具有G12D突變之KRAS蛋白的方法，該方法包含使本發明之化合物與KRAS接觸。

在一態樣中，本文提供一種抑制具有G12V突變之KRAS蛋白的方法，該方法包含使本發明之化合物與KRAS接觸。

在另一態樣中，本文提供一種治療與KRAS相互作用抑制相關之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之本文中所揭示之任一式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在一態樣中，本文提供一種治療與抑制含有G12C突變之KRAS蛋白相關之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之本文所揭示之任一式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在一態樣中，本文亦提供一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物，其中該癌症之特徵在於與含有G12C突變之KRAS蛋白的相互作用。

在又一態樣中，本文提供一種治療患者之癌症的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之本文所揭示之任一化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在另一態樣中，本文提供一種治療有需要之患者的與KRAS相互作用或其突變體抑制相關之疾病或病症的方法，該方法包含以下步驟：向該患者投與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包含本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物與如本文所描述之另一療法或治療劑的組合。

在一實施例中，癌症係選自血液癌、肉瘤、肺癌、胃腸道癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神經系統癌症、婦科癌症及皮膚癌。

在另一實施例中，肺癌係選自非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、支氣管癌、鱗狀細胞支氣管癌、未分化小細胞支氣管癌、未分化大細胞支氣管癌、腺癌、支氣管癌、肺泡癌、細支氣管癌、支氣管腺瘤、軟骨錯構瘤、間皮瘤、小細胞及非小細胞癌、支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。

在又一實施例中，肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC)。在再另一實施例中，肺癌為腺癌。

在一實施例中，胃腸道癌症係選自食道鱗狀細胞癌、食道腺癌、食道平滑肌肉瘤、食道淋巴瘤、胃癌、胃淋巴瘤、胃平滑肌肉瘤、外分泌胰臟癌、胰管腺癌、胰臟胰島素瘤、胰臟升糖素瘤、胰臟胃泌素瘤、胰臟類癌瘤、胰臟VIP瘤、小腸腺癌、小腸淋巴瘤、小腸類癌瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、小腸平滑肌瘤、小腸血管瘤、小腸脂肪瘤、小腸神經纖維瘤、小腸纖維瘤、大腸腺癌、大腸管狀腺瘤、大腸絨毛狀腺瘤、大腸錯構瘤、大腸平滑肌瘤、結腸直腸癌、膽囊癌及肛門癌。

在一實施例中，胃腸道癌症為結腸直腸癌。

在另一實施例中，癌症為癌瘤。在又一實施例中，癌瘤係選自胰臟癌、結腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、食道癌、乳癌、頭頸癌、子宮頸癌、皮膚癌及甲狀腺癌瘤。

在再另一實施例中，癌症為造血性惡性病。在一實施例中，造血性惡性病係選自多發性骨髓瘤、急性骨髓性白血病及骨髓增生性贅瘤。

在另一實施例中，癌症為贅瘤。在又一實施例中，贅瘤為神經膠母細胞瘤或肉瘤。

在某些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之KRAS介導之病症的方法，其包含以下步驟：向該患者投與根據本發明之化合物或其醫藥學上可接受之組合物。

在一些實施例中，可使用本發明化合物治療之疾病及適應症包括(但不限於)血液癌、肉瘤、肺癌、胃腸道癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神經系統癌症、婦科癌症及皮膚癌。

例示性血液癌包括淋巴瘤及白血病，諸如急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括復發性或難治性NHL及復發性濾泡性淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤、骨髓增生性疾病(例如原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症(PV)、自發性血小板增多症(ET)、8p11骨髓增生性症候群、骨髓發育不良症候群(MDS)、T細胞急性淋巴母細胞淋巴瘤(T-ALL)、多發性骨髓瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、成人T細胞白血病、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglubulinemia)、毛狀細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)。

例示性肉瘤包括軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、纖維肉瘤、脂肉瘤、黏液瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、纖維瘤、脂肪瘤、錯構瘤、淋巴肉瘤、平滑肌肉瘤及畸胎瘤。

例示性肺癌包括非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、支氣管癌(鱗狀細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌)、肺泡癌(細支氣管癌)、支氣管腺瘤、軟骨錯構瘤、間皮瘤、小細胞及非小細胞癌瘤、支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。

例示性胃腸道癌症包括以下各者之癌症：食道(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(外分泌胰臟癌、導管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、VIP瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)、結腸直腸癌、膽囊癌及肛門癌。

例示性泌尿生殖道癌包括以下各者之癌症：腎(腺癌、威姆氏腫瘤(Wilm's tumor)[腎胚細胞瘤]、腎細胞癌)、膀胱及尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)及睾丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎上皮癌、絨膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)及尿道上皮癌。

例示性肝癌包括肝癌(例如，肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤及血管瘤。

例示性骨癌包括例如骨原性肉瘤(例如，骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液性纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞腫瘤。

例示性神經系統癌症包括以下各者之癌症：顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜(脊膜瘤、脊膜肉瘤、神經膠瘤病)、大腦(星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤(meduoblastoma)、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤(松果體瘤)、神經膠母細胞瘤、多形性神經膠母細胞瘤、少突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤、神經外胚層腫瘤)及脊髓(神經纖維瘤、脊膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)、神經母細胞瘤、萊爾米特-杜多斯病(Lhermitte-Duclos disease)及松果體腫瘤。

例示性婦科癌症包括以下各者之癌症：乳房(導管癌、小葉癌、乳房肉瘤、三陰性乳癌、HER2-陽性乳癌、發炎性乳癌、乳頭狀癌)、子宮(子宮內膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育不良)、卵巢(卵巢癌(漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌)、顆粒性膜細胞瘤、塞特利氏-萊迪希氏(Sertoli-Leydig)細胞瘤、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄樣肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)及輸卵管(癌瘤))。

例示性皮膚癌包括黑素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、梅克爾細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)、發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤及瘢痕瘤。

例示性頭頸癌包括神經膠母細胞瘤、黑素瘤、橫紋肌肉瘤、淋巴肉瘤、骨肉瘤、鱗狀細胞癌、腺癌、口腔癌、喉癌、鼻咽癌、鼻癌及副鼻癌、甲狀腺癌及副甲狀腺癌、眼部腫瘤、嘴口腫瘤以及鱗狀頭頸癌。

本發明之化合物亦可適用於抑制腫瘤轉移。

除致癌贅瘤之外，本發明化合物適用於治療骨骼及軟骨細胞病症，其包括(但不限於)軟骨發育不全(achrondroplasia)、季肋發育不全(hypochondroplasia)、侏儒症、致死性發育不良(TD) (臨床形式TD I及TD II)、阿帕特症候群(Apert syndrome)、克魯宗症候群(Crouzon syndrome)、傑克遜-外斯症候群(Jackson-Weiss syndrome)、比爾-斯蒂文森螺旋皮膚症候群(Beare-Stevenson cutis gyrate syndrome)、普菲弗症候群(Pfeiffer syndrome)及顱縫封閉過早症候群(craniosynostosis syndrome)。在一些實施例中，本發明提供一種治療患有骨骼及軟骨細胞病症之患者的方法。

在一些實施例中，本文所描述之化合物可用於治療阿茲海默症(Alzheimer's disease)、HIV或肺結核。

如本文所用，術語「8p11骨髓增生性症候群」意指與嗜酸性球增多症及FGFR1異常相關之骨髓/淋巴贅瘤。

如本文所用，術語「細胞」意指活體外、離體或活體內之細胞。在一些實施例中，離體細胞可為自生物體(諸如哺乳動物)切除之組織樣本的一部分。在一些實施例中，活體外細胞可為細胞培養物中之細胞。在一些實施例中，活體內細胞為存活於生物體(諸如哺乳動物)中之細胞。

如本文所用，術語「接觸」係指將所指示部分彙集於活體外系統或活體內系統中。舉例而言，使KRAS與本文所描述之化合物「接觸」包括向具有KRAS之個體或患者(諸如人類)投與本文所描述之化合物，以及例如將本文所描述之化合物引入含有細胞或經純化之製劑之樣本中，該細胞或經純化之製劑含有KRAS。

如本文所用，可互換使用之術語「個體(individual/subject)」或「患者」係指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。

如本文所用，片語「治療有效量」係指正由研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所探尋之在組織、系統、動物、個體或人類中引發生物或醫學反應之活性化合物或藥劑的量，諸如如本文所揭示之任何固體形式或其鹽的量。在任何個別情況下之適當「有效」量可使用熟習此項技術者已知之技術測定。

片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症、與合理益處/風險比相稱的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。

如本文所用，片語「醫藥學上可接受之載劑或賦形劑」係指醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或囊封材料。賦形劑或載劑一般為安全、無毒的且既不為生物學上不合需要的，亦不為在其他方面不合需要的，且包括可接受用於獸醫學用途以及人類醫藥用途之賦形劑或載劑。在一個實施例中，各組分為如本文中所定義之「醫藥學上可接受的」。參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy , 第21版；Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa, 2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients , 第6版；Rowe等人編；The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009；Handbook of Pharmaceutical Additives , 第3版；Ash及Ash編；Gower Publishing Company: 2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation ,第 2 版；Gibson編；CRC Press LLC: Boca Raton, Fla, 2009。

如本文所用，術語「治療(treating/treatment)」係指：抑制疾病；例如抑制正在經歷或呈現疾病、病狀或病症之病變或症狀之個體的疾病、病狀或病症(亦即使病變及/或症狀之進一步發展停滯)，或改善疾病；例如改善正在經歷或呈現疾病、病狀或病症之病變或症狀之個體的疾病、病狀或病症(亦即使病變及/或症狀逆轉)，諸如降低疾病之嚴重程度。

如本文所用，術語「預防(prevent/preventing/prevention)」包含預防至少一種與所預防之病況、疾病或病症相關或由其引起的症狀。

應瞭解，出於清楚起見而描述於各別實施例之上下文中的本發明之某些特徵亦可以組合形式提供於單個實施例中(然希望實施例的組合如同以多種相關形式書寫一般)。相反，為簡潔起見而描述於單一實施例之上下文中的本發明的各種特徵亦可分別或以任何適合的子組合形式提供。

組合療法 一或多種其他醫藥劑或治療方法，諸如抗病毒劑、化學治療劑或其他抗癌劑、免疫增強劑、免疫抑制劑、放射、抗腫瘤及抗病毒疫苗、細胞介素療法(例如IL2、GM-CSF等)及/或酪胺酸激酶抑制劑，可以與本文所描述之化合物組合使用，以治療KRAS相關疾病、病症或病狀或如本文所描述之疾病或病狀。該等藥劑可以與本發明化合物組合成單一劑型，或該等藥劑可作為各別劑型同時或依序投與。

本文所描述之化合物可與一或多種其他激酶抑制劑組合使用，以治療受多重信號傳導路徑影響之疾病，諸如癌症。舉例而言，組合可包括用於治療癌症之以下激酶之一或多種抑制劑：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、Pim、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、FGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及B-Raf。另外，如本文所描述之KRAS抑制劑之固體形式可與同PIK3/Akt/mTOR信號傳導路徑相關之激酶抑制劑組合，該等激酶諸如PI3K、Akt (包括Akt1、Akt2及Akt3)及mTOR激酶。

在一些實施例中，本文所描述之化合物可與酶或蛋白質受體(諸如HPK1、SBLB、TUT4、A2A/A2B、CD47、CDK2、STING、ALK2、LIN28、ADAR1、MAT2a、RIOK1、HDAC8、WDR5、SMARCA2及DCLK1)之一或多種抑制劑組合使用，以治療疾病及病症。例示性疾病及病症包括癌症、感染、發炎及神經退化性病症。

在一些實施例中，本文所描述之化合物可與靶向表觀遺傳調節因子之治療劑組合使用。表觀遺傳調節因子之實例包括溴域抑制劑、組蛋白離胺酸甲基轉移酶、組蛋白精胺酸甲基轉移酶、組蛋白去甲基酶、組蛋白去乙醯酶、組蛋白乙醯酶及DNA甲基轉移酶。組蛋白去乙醯酶抑制劑包括例如伏立諾他(vorinostat)。

為了治療癌症及其他增生性疾病，本文所描述之化合物可與靶向療法組合使用，該等靶向療法包括JAK激酶抑制劑(盧佐替尼(Ruxolitinib)、其他JAK1/2及JAK1-選擇性巴瑞替尼(baricitinib)或INCB39110)；Pim激酶抑制劑(例如LGH447、INCB053914及SGI-1776)；PI3激酶抑制劑，包括PI3K-δ選擇性及寬譜PI3K抑制劑(例如INCB50465及INCB54707)、 PI3K-γ抑制劑(諸如PI3K-γ選擇性抑制劑)；MEK抑制劑；CSF1R抑制劑(例如PLX3397及LY3022855)；TAM受體酪胺酸激酶抑制劑(Tyro-3、Axl及Mer；例如INCB81776)；血管生成抑制劑；介白素受體抑制劑；週期蛋白依賴性激酶抑制劑；BRAF抑制劑；mTOR抑制劑；蛋白酶體抑制劑(硼替佐米(Bortezomib)、卡非佐米(Carfilzomib))；HDAC-抑制劑(帕比諾他(panobinostat)、伏立諾他)；DNA甲基轉移酶抑制劑；地塞米松(dexamethasone)；溴及極端家族成員抑制劑(例如溴域抑制劑或BET抑制劑，諸如OTX015、CPI-0610、INCB54329或INCB57643)；LSD1抑制劑(例如GSK2979552、INCB59872及INCB60003)；精胺酸酶抑制劑(例如INCB1158)；吲哚胺2,3-二加氧酶抑制劑(例如艾卡哚司他(epacadostat)、NLG919或BMS-986205)；PARP抑制劑(例如奧拉帕尼(olaparib)或蘆卡帕尼(rucaparib))；及BTK抑制劑，諸如依魯替尼(ibrutinib)。

另外，為了治療癌症及其他增生性疾病，本文所描述之化合物可與靶向療法組合使用，該等靶向療法諸如c-MET抑制劑(例如，卡普尼布(capmatinib))、抗CD19抗體(例如，塔昔妥單抗(tafasitamab))、ALK2抑制劑(例如，INCB00928)或其組合。

為了治療癌症及其他增生性疾病，本文所描述之化合物可與化學治療劑、細胞核受體之促效劑或拮抗劑或其他抗增殖劑組合使用。本文所描述之化合物亦可與醫學療法組合使用，該醫學療法諸如手術或放射療法，例如γ放射、中子束放射療法、電子束放射療法、質子療法、近距離療法及全身性放射性同位素。

適合的化學治療劑之實例包括以下中之任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維A酸(alitretinoin)、別嘌醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、艾美多(amidox)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、阿非迪黴素(aphidicolon)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿西替尼(axitinib)、阿紮胞苷(azacitidine)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、巴瑞替尼(baricitinib)、苯達莫司汀(bendamustine)、比卡魯胺(bicalutamide)、博萊黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、布立尼布(brivanib)、布帕昔布(buparlisib)、靜脈用白消安、口服白消安、卡魯睾酮(calusterone)、鹽酸伊立替康(camptosar)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西地尼布(cediranib)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、克卓替尼(crizotinib)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、達可替尼(dacomitinib)、放線菌素D (dactinomycin)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼(dasatinib)、放線菌素D、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素2 (denileukin diftitox)、脫氧助間型黴素(deoxycoformycin)、右雷佐生(dexrazoxane)、地多西(didox)、多烯紫杉醇(docetaxel)、小紅莓(doxorubicin)、著洛薩芬(droloxafine)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、依庫珠單抗(eculizumab)、恩雜魯胺(enzalutamide)、表葉毒素(epidophyllotoxin)、表柔比星(epirubicin)、埃博黴素(epothilone)、埃羅替尼(erlotinib)、雌氮芥(estramustine)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、依託泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、檸檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉賓(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、奧加米星吉妥組單抗(gemtuzumab ozogamicin)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、醋酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、艾達黴素(idarubicin)、艾德昔布(idelalisib)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α 2a (interferon alfa 2a)、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、來那度胺(lenalidomide)、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、醋酸亮丙立德(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、氯那法尼(lonafarnib)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖(melphalan)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、光神黴素(mithramycin)、絲裂黴素C (mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸諾龍(nandrolone phenpropionate)、諾維本(navelbene)、耐昔妥珠單抗(necitumumab)、奈拉濱(nelarabine)、奈拉替尼(neratinib)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯胺(nilutamide)、尼拉帕尼(niraparib)、諾非妥莫單抗(nofetumomab)、奧舍瑞林(oserelin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、帕尼單抗(panitumumab)、帕比諾他(panobinostat)、帕佐帕尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、培非司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他丁(pentostatin)、皮拉昔布(pilaralisib)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡黴素(plicamycin)、泊那替尼(ponatinib)、卟吩姆(porfimer)、普賴松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎納克林(quinacrine)、蘭比珠單抗(ranibizumab)、拉布立酶(rasburicase)、瑞戈非尼(regorafenib)、瑞洛薩芬(reloxafine)、雷利米得(revlimid)、利妥昔單抗(rituximab)、蘆卡帕尼(rucaparib)、盧利替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、鏈脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、順丁烯二酸舒尼替尼(sunitinib maleate)、他莫昔芬(tamoxifen)、喃氟啶(tegafur)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊甙(teniposide)、睪內酯(testolactone)、替紮他濱(tezacitabine)、沙立度胺(thalidomide)、硫代鳥嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、替吡法尼(tipifarnib)、拓朴替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸(tretinoin)、三安平(triapine)、曲美多斯(trimidox)、曲普瑞林(triptorelin)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、伐柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞賓(vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)、維利帕尼(veliparib)、拉唑帕尼(talazoparib)及唑來膦酸鹽(zoledronate)。

在一些實施例中，本文所描述之化合物可與免疫檢查點抑制劑組合使用。例示性免疫檢查點抑制劑包括針對諸如以下之免疫檢查點分子的抑制劑：CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、精胺酸酶、CD137 (亦被稱作4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3 (例如INCAGN2385)、TIM3 (例如INCB2390)、VISTA、PD-1、PD-L1及PD-L2。在一些實施例中，免疫檢查點分子為選自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40 (例如INCAGN1949)、GITR (例如INCAGN1876)及CD137之刺激性檢查點分子。在一些實施例中，免疫檢查點分子為選自A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3及VISTA之抑制性檢查點分子。在一些實施例中，本文所提供之化合物可與一或多種選自以下之試劑組合使用：KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑及TGFR β抑制劑。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為小分子PD-L1抑制劑。在一些實施例中，小分子PD-L1抑制劑之IC₅₀ 在以下中描述之PD-L1分析中小於1 µM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM：美國專利申請公開案US 2017/0107216、US 2017/0145025、US 2017/0174671、US 2017/0174679、US 2017/0320875、US 2017/0342060、US 2017/0362253及US 2018/0016260，其中之每一者係出於所有目的以全文引用的方式併入本文中。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係PD-1之抑制劑，例如抗PD-1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為MGA012 (瑞弗利單抗(retifanlimab))、納武單抗(nivolumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab) (亦稱為MK-3475)、匹地立珠單抗(pidilizumab)、SHR-1210、PDR001、伊匹魯密單抗(ipilumimab)或AMP-224。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為納武單抗或帕博利珠單抗。在一些實施例中，抗PD1抗體為帕博利珠單抗。在一些實施例中，抗PD1抗體為納武單抗。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為MGA012 (瑞弗利單抗)。在一些實施例中，抗PD1抗體為SHR-1210。其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如4-1BB (例如烏瑞魯單抗(urelumab)、烏圖木單抗(utomilumab))。

在一些實施例中，本發明之化合物可與INCB086550組合使用。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-L1之抑制劑，例如抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體為BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A (亦稱為RG7446)或MSB0010718C。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體為MPDL3280A或MEDI4736。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CTLA-4之抑制劑，例如抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體為伊匹木單抗(ipilimumab)、曲美單抗(tremelimumab)、AGEN1884或CP-675,206。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為LAG3之抑制劑，例如抗LAG3抗體。在一些實施例中，抗LAG3抗體為BMS-986016、LAG525或INCAGN2385。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TIM3之抑制劑，例如抗TIM3抗體。在一些實施例中，抗TIM3抗體為INCAGN2390、MBG453或TSR-022。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為GITR之抑制劑，例如抗GITR抗體。在一些實施例中，抗GITR抗體為TRX518、MK-4166、INCAGN1876、MK-1248、AMG228、BMS-986156、GWN323或MEDI1873。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為OX40之促效劑，例如OX40促效劑抗體或OX40L融合蛋白。在一些實施例中，抗OX40抗體為MEDI0562、MOXR-0916、PF-04518600、GSK3174998或BMS-986178。在一些實施例中，OX40L融合蛋白為MEDI6383。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD20之抑制劑，例如抗CD20抗體。在一些實施例中，抗CD20抗體為奧比妥珠單抗(obinutuzumab)或利妥昔單抗。

本發明之化合物可與雙特異性抗體組合使用。在一些實施例中，雙特異性抗體之一個域靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3或TGFβ受體。

在一些實施例中，本發明之化合物可與一或多種代謝酶抑制劑組合使用。在一些實施例中，代謝酶抑制劑係IDO1、TDO或精胺酸酶之抑制劑。IDO1抑制劑之實例包括艾卡哚司他、NLG919、BMS-986205、PF-06840003、IOM2983、RG-70099及LY338196。

在一些實施例中，本文所描述之化合物可與一或多種用於治療諸如癌症之疾病的藥劑組合使用。在一些實施例中，藥劑為烷化劑、蛋白酶體抑制劑、皮質類固醇或免疫調節劑。烷化劑之實例包括環磷醯胺(CY)、美法侖(MEL)及苯達莫司汀。在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑為卡非佐米(carfilzomib)。在一些實施例中，皮質類固醇為地塞米松(DEX)。在一些實施例中，免疫調節劑為來那度胺(LEN)或泊馬度胺(pomalidomide) (POM)。

預期與本發明化合物組合使用的適合之抗病毒劑可包含核苷及核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑及其他抗病毒藥物。

適合的NRTI的實例包含齊多夫定(zidovudine) (AZT)；地達諾新(didanosine) (ddl)；紮西他濱(zalcitabine) (ddC)；司他夫定(stavudine) (d4T)；拉米夫定(lamivudine) (3TC)；阿巴卡韋(abacavir) (1592U89)；阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)[雙(POM)-PMEA]；洛布卡韋(lobucavir) (BMS-180194)；BCH-10652；艾米特賓(emitricitabin))[(-)-FTC]；β-L-FD4 (亦稱為β-L-D4C且命名為β-L-2',3'-二去氧-5-氟-胞嘧啶核苷)；DAPD ((-)-β-D-2,6-二胺基-嘌呤二氧雜環戊烷)；及洛德諾新(lodenosine) (FddA)。典型的適合的NNRTI包括奈韋拉平(nevirapine) (BI-RG-587)；地拉韋啶(delaviradine) (BHAP、U-90152)；依法韋侖(efavirenz) (DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442 (1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮)；及(+)-四環香豆素A (calanolide A) (NSC-675451)及四環香豆素B。典型的適合的蛋白酶抑制劑包括沙奎那韋(saquinavir) (Ro 31-8959)；利托那韋(ritonavir) (ABT-538)；茚地那韋(indinavir) (MK-639)；奈非那韋(nelfinavir) (AG-1343)；安普那韋(amprenavir) (141W94)；拉西那韋(lasinavir) (BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；及AG-1 549。其他抗病毒劑包括羥基脲、利巴韋林(ribavirin)、IL-2、IL-12、潘它夫西地(pentafuside)及Yissum項目第11607號。

適合與本文所描述之化合物組合用於治療癌症之藥劑包括化學治療劑、靶向癌症療法、免疫療法或放射療法。本文所描述之化合物可有效地與抗激素劑組合用於治療乳癌及其他腫瘤。適合之實例為抗雌激素劑，其包括(但不限於)他莫昔芬及托瑞米芬；芳香酶抑制劑，其包括但不限於來曲唑、阿那曲唑及依西美坦；腎上腺皮質類固醇(例如，普賴松)；孕激素(例如，醋酸甲地孕酮(megastrol acetate))；及雌激素受體拮抗劑(例如，氟維司群)。適用於治療前列腺癌及其他癌症之抗激素劑亦可與本文所描述之化合物組合。此等抗激素劑包括抗雄激素，其包括(但不限於)氟他胺、比卡魯胺及尼魯胺；促黃體素釋放激素(LHRH)類似物，其包括亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林及組胺瑞林；LHRH拮抗劑(例如，地加瑞克)；雄激素受體阻斷劑(例如，恩雜魯胺)；及抑制雄激素產生之藥劑(例如，阿比特龍)。

本文所描述之化合物可與其他針對膜受體激酶之藥劑組合或依序投與，尤其用於對靶向療法已產生原發性或獲得性耐藥性之患者。此等治療劑包括針對EGFR、Her2、VEGFR、c-Met、Ret、IGFR1或Flt-3及針對癌症相關融合蛋白激酶(諸如Bcr-Abl及EML4-Alk)之抑制劑或抗體。針對EGFR之抑制劑包括吉非替尼及埃羅替尼且針對EGFR/Her2之抑制劑包括(但不限於)達可替尼、阿法替尼、拉匹替尼(lapitinib)及奈拉替尼(neratinib)。針對EGFR之抗體包括(但不限於)西妥昔單抗、帕尼單抗及耐昔妥珠單抗。c-Met之抑制劑可與KRAS抑制劑組合使用。此等抑制劑包括奧妥珠單抗(onartumzumab)、替伐尼布(tivantnib)及INC-280。針對Abl (或Bcr-Abl)之藥劑包括伊馬替尼、達沙替尼、尼羅替尼及泊那替尼且針對Alk (或EML4-ALK)之彼等藥劑包括克唑替尼。

血管生成抑制劑與KRAS抑制劑之組合可在一些腫瘤中有效。此等抑制劑包括針對VEGF或VEGFR之抗體或VEGFR激酶抑制劑。針對VEGF之抗體或其他治療蛋白包括貝伐單抗及阿柏西普。VEGFR激酶抑制劑及其他抗血管生成抑制劑包括(但不限於)舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼、西地尼布、帕佐帕尼、瑞戈非尼、布立尼布及凡德他尼。

細胞內信號傳導路徑之活化在癌症中為常見的，且靶向此等路徑之組分之藥劑已與受體靶向劑組合以增強功效且降低耐藥性。可與本文所描述之化合物組合之藥劑的實例包括PI3K-AKT-mTOR路徑之抑制劑、Raf-MAPK路徑之抑制劑、JAK-STAT路徑之抑制劑及蛋白質伴隨蛋白及細胞週期進程之抑制劑。

針對PI3激酶之藥劑包括(但不限於)皮拉昔布、艾德昔布、布帕昔布。mTOR之抑制劑(諸如雷帕黴素(rapamycin)、西羅莫司(sirolimus)、替西羅莫司(temsirolimus)及依維莫司(everolimus))可與KRAS抑制劑組合。其他適合之實例包括(但不限於)維羅非尼(vemurafenib)及達拉非尼(dabrafenib) (Raf抑制劑)及曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)及GDC-0973 (MEK抑制劑)。一或多種JAK (例如，盧利替尼、巴瑞替尼(baricitinib)、托法替尼(tofacitinib))、Hsp90 (例如，坦螺旋黴素(tanespimycin))、週期蛋白依賴性激酶(例如，帕博西尼(palbociclib))、HDAC (例如，帕比諾他)、PARP (例如，奧拉帕尼)及蛋白酶體(例如，硼替佐米、卡非佐米)之抑制劑亦可與本文所描述之化合物組合。在一些實施例中，JAK抑制劑選擇性用於JAK1而非JAK2及JAK3。

與本文所描述之化合物組合使用之其他適合的藥劑包括化學療法組合，諸如用於肺癌及其他實體腫瘤之基於鉑之雙聯體(順鉑或卡鉑加吉西他濱；順鉑或卡鉑加多烯紫杉醇；順鉑或卡鉑加太平洋紫杉醇；順鉑或卡鉑加培美曲塞)或吉西他濱加太平洋紫杉醇結合顆粒(Abraxane®)。

適合之化學治療劑或其他抗癌劑包括例如烷化劑(包括但不限於氮芥(nitrogen mustard)、乙烯亞胺衍生物、磺酸烷基酯、亞硝基脲及三氮烯)，諸如尿嘧啶氮芥、氮芥(chlormethine)、環磷醯胺(Cytoxan^TM )、異環磷醯胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三伸乙基-三聚氰胺、三伸乙基硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈脲黴素、達卡巴嗪及替莫唑胺。

與本文所描述之化合物組合使用之其他適合的藥劑包括類固醇，包括17α-炔雌醇、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、睪固酮(testosterone)、普賴松、氟羥甲基睪酮(fluoxymesterone)、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)、甲睾酮、普賴蘇穠、曲安西龍(triamcinolone)、氯烯雌酚(chlorotrianisene)、羥基孕酮(hydroxyprogesterone)、胺麩精(aminoglutethimide)及醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesteroneacetate)。

與本文所描述之化合物組合使用之其他適合的藥劑包括：達卡巴嗪(DTIC)，視情況與其他化學療法藥物(諸如卡莫司汀(BCNU)及順鉑)一起使用；「達特茅斯方案(Dartmouth regimen)」，其由DTIC、BCNU、順鉑及他莫昔芬組成；順鉑、長春鹼及DTIC之組合；或替莫唑胺。本文所描述之化合物亦可與免疫療法藥物(包括細胞介素(諸如干擾素α、介白素2及腫瘤壞死因子(TNF))組合。

適合之化學治療劑或其他抗癌劑包括例如抗代謝物(包括(但不限於)葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物及腺苷脫胺酶抑制劑)，諸如甲胺喋呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱、噴司他丁(pentostatine)及吉西他濱。

適合的化學治療劑或其他抗癌劑進一步包括例如某些天然產物及其衍生物(例如，長春花生物鹼(vinca alkaloids)、抗腫瘤抗生素、酶、淋巴因子及表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin))，諸如長春鹼、長春新鹼、長春地辛、博萊黴素、放線菌素D、道諾黴素、小紅莓、表柔比星、艾達黴素、ara-C、太平洋紫杉醇(TAXOL^TM )、光神黴素、脫氧助間型黴素、絲裂黴素-C、L-天冬醯胺酶、干擾素(尤其IFN-a)、依託泊苷及替尼泊甙。

其他細胞毒性劑包括諾維本、CPT-11、阿那曲唑(anastrazole)、來曲唑、卡培他濱、瑞洛薩芬、環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosamide)及著洛薩芬(droloxafine)。

細胞毒性劑亦適合，諸如表葉毒素；抗贅生酶；拓樸異構酶抑制劑；丙卡巴肼；米托蒽醌；鉑配位錯合物，諸如順鉑及卡鉑；生物反應調節劑；生長抑制劑；抗激素治療劑；甲醯四氫葉酸；喃氟啶；及造血生長因子。

其他抗癌劑包括抗體療法，諸如曲妥珠單抗(Herceptin)；針對共刺激分子(諸如CTLA-4、4-1BB、PD-L1及PD-1)之抗體；或針對細胞介素(IL-10、TGF-β等)之抗體。

其他抗癌劑亦包括阻斷免疫細胞遷移之彼等抗癌劑，諸如針對趨化因子受體(包括CCR2及CCR4)之拮抗劑。

其他抗癌劑亦包括增強免疫系統之彼等抗癌劑，諸如佐劑或接受性T細胞轉移。

抗癌疫苗包括樹突狀細胞、合成肽、DNA疫苗及重組病毒。在一些實施例中，腫瘤疫苗包括人類癌症中所牽涉之病毒的蛋白質，該等病毒諸如人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV及HCV)及卡波西氏疱疹肉瘤病毒(KHSV)。可使用之腫瘤疫苗之非限制性實例包括黑素瘤抗原之肽，諸如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI及/或酪胺酸酶之肽，或經轉染以表現細胞激素GM-CSF之腫瘤細胞。

本發明之化合物可與用於治療多種造血來源腫瘤之骨髓移植組合。

安全且有效投與大部分此等化學治療劑之方法為熟習此項技術者所已知。另外，其投與描述於標準文獻中。舉例而言，多種化學治療劑之投與描述於「Physicians' Desk Reference」(PDR，例如1996版, Medical Economics Company, Montvale, NJ)中，其揭示內容如同闡述於其全文中一般以引用之方式併入本文中。

如通篇所提供，其他化合物、抑制劑、藥劑等可與本發明化合物以單一或連續劑型組合，或其可作為各別劑型同時或依序投與。

調配物、劑型及投與 本發明化合物當用作醫藥時可以醫藥組合物形式投與。因此，本發明提供一種組合物，其包含式I、II或如本文中所描述之各式中之任一者的化合物(如任一請求項中所列舉及本文中所描述之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或其實施例中之任一者；及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。此等組合物可以醫藥技術中熟知之方式製備，且可視指示局部治療抑或全身治療以及待治療之區域而定，藉由各種途徑投與。投與可為局部(包括經皮、表皮、經眼及至黏膜，包括經鼻內、經陰道及經直腸遞送)、肺(例如吸入或吹入粉末或氣溶膠，包括藉由霧化器；氣管內或經鼻內)、經口或非經腸。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌肉內注射或輸注；或者顱內(例如鞘內或腦室內)投與。非經腸投與可呈單次快速給藥形式，或可藉由例如連續灌注泵浦。用於局部投與之醫藥組合物及調配物可包括皮膚貼、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及散劑。習知醫藥載劑、水性、散劑或油性基劑、增稠劑及其類似物可為必需或合需要的。

本發明亦包括醫藥組合物，其含有本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分與一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑之組合。在一些實施例中，組合物適合於局部投與。製備本發明之組合物時，通常將活性成分與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋或封閉於呈例如膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之此類載體中。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其充當活性成分的媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、散劑、口含劑、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如高達10重量%活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌封裝散劑。

在製備調配物時，在與其他成分組合之前，可將活性化合物研磨以提供適當粒度。若活性化合物實質上不可溶，則可將其研磨至小於200目之粒度。若活性化合物實質上水溶，則粒度可藉由研磨調節，以在調配物中提供實質上均一的分佈，例如約40目。

可使用諸如濕式研磨之已知研磨程序來研磨本發明化合物，以獲得適合於錠劑形成及其他調配物類型之粒度。可藉由此項技術中已知之製程(參見例如WO 2002/000196)製備本發明化合物之細微粉碎(奈米顆粒)製劑。

適合之賦形劑的一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；濕潤劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。本發明之組合物可經調配以在採用此項技術中已知之程序投與給患者之後提供活性成分之快速、持續或延緩釋放。

在一些實施例中，醫藥組合物包含矽化微晶纖維素(SMCC)及本文中所描述之至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，矽化微晶纖維素以w/w計包含約98%微晶纖維素及約2%二氧化矽。

在一些實施例中，組合物為持續釋放組合物，其包含至少一種本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種選自以下之組分：微晶纖維素、單水合乳糖、羥丙基甲基纖維素及聚氧化乙烯。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及微晶纖維素、單水合乳糖以及羥丙基甲基纖維素。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及微晶纖維素、單水合乳糖以及聚氧化乙烯。在一些實施例中，組合物進一步包含硬脂酸鎂或二氧化矽。在一些實施例中，微晶纖維素為Avicel PH102™。在一些實施例中，單水合乳糖為Fast-flo 316™。在一些實施例中，羥丙基甲基纖維素為羥丙基甲基纖維素2208 K4M (例如Methocel K4 M Premier™)及/或羥丙基甲基纖維素2208 K100LV (例如Methocel K00LV™)。在一些實施例中，聚氧化乙烯為聚氧化乙烯WSR 1105 (例如Polyox WSR 1105™)。

在一些實施例中，濕式造粒製程用於生產組合物。在一些實施例中，使用乾式造粒製程來生產組合物。

組合物可以單位劑型調配，各劑量含有約5至約1,000 mg (1 g)，更通常約100 mg至約500 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約10 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約50 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約25 mg活性成分。術語「單位劑型」係指適合以單位劑量形式用於人類個體及其他哺乳動物的物理上不連續之單元，各單元含有經計算以產生所需治療作用的預定量之活性材料，其與適合之醫藥賦形劑結合。

用於調配醫藥組合物之組分具有高純度且實質上不含可能有害的雜質(例如，至少為國家食品級，通常至少為分析級，且更典型地至少為醫藥級)。尤其對於人類消耗而言，較佳地在如美國食品藥物管理局之可適用規定中所定義之良好作業規範下製造或調配組合物。舉例而言，適合的調配物可為無菌的及/或實質上等張的及/或完全符合美國食品藥物管理局之所有良好製造規範規定。

活性化合物可以在寬劑量範圍內有效，且通常以治療有效量投與。然而，應理解，實際投與之化合物之量將通常由醫師根據相關情況來判定，包括待治療之病狀、所選投與途徑、實際投與化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及其類似情況。

本發明化合物之治療劑量可根據以下因素變化：例如治療所針對之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康及狀況，以及處方醫師之判斷。醫藥組合物中之本發明化合物的比例或濃度可視多種因素而變，包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投與途徑。舉例而言，本發明化合物可以含有約0.1至約10% w/v之化合物的水性生理緩衝溶液形式提供以用於非經腸投與。一些典型劑量範圍為每天每公斤體重約1 µg至約1 g。在一些實施例中，劑量範圍為每天每公斤體重約0.01 mg至約100 mg。劑量很可能視諸如以下之變數而定：疾病或病症之類型及發展程度、特定患者之總體健康狀況、所選化合物之相對生物功效、賦形劑之配方及其投與途徑。有效劑量可自來源於活體外或動物模型測試系統之劑量反應曲線外推得到。

為了製備固體組合物(諸如錠劑)，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明化合物之均勻混合物的固體預調配組合物。當將此等預調配組合物稱為均勻組合物時，活性成分通常均勻分散在整個組合物中，以便該組合物可容易地再分成同等有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。隨後，此固體預調配物再分成含有例如約0.1至約1000 mg本發明活性成分之上文所描述之類型之單位劑型。

本發明之錠劑或丸劑可經包衣或另外經混配以提供具有延長作用之優勢的劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者呈包覆前者之包膜形式。兩種組分可由腸溶層隔開，該腸溶層用以防止在胃中崩解且允許內部組分完整進入十二指腸或釋放延遲。各種材料可用於此類腸溶層或包衣，該等材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料的混合物。

可併有本發明之化合物及組合物以經口或藉由注射投與之液體形式包括水溶液；適當調味的糖漿、水性或油性懸浮液；及具有可食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)之調味乳液；以及酏劑及類似醫藥媒劑。

用於吸入或吹入之組合物包括於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液以及散劑。液體或固體組合物可含有如上文所述之適合的醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，藉由經口或經鼻呼吸道途徑投與組合物以獲得局部或全身性作用。組合物可藉由使用惰性氣體而霧化。霧化溶液可直接自霧化裝置吸入或可將霧化裝置附接至面罩、圍罩或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可自以適當方式遞送調配物之裝置經口或經鼻投與。

局部調配物可以含有一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水及一或多種選自以下之疏水性載劑：例如液體石蠟、聚環氧乙烷烷基醚、丙二醇、白凡士林及其類似者。乳膏之載劑組合物可基於水與甘油及一或多種其他組分(例如，單硬脂酸甘油酯、PEG-單硬脂酸甘油酯及鯨蠟硬脂醇)之組合。可使用異丙醇及水，適當地與其他組分(諸如甘油、羥乙基纖維素及其類似者)組合來調配凝膠。在一些實施例中，局部調配物含有至少約0.1 wt%、至少約0.25 wt%、至少約0.5 wt%、至少約1 wt%、至少約2 wt%或至少約5 wt%的本發明化合物。局部調配物可適當地封裝於例如100 g之管中，其視情況與治療所選適應症(例如牛皮癬或其他皮膚病狀)之說明書相關。

向患者投與的化合物或組合物之量將視所投與之物質、投與目的(諸如預防或治療)、患者狀態、投與方式及其類似者而變化。在治療性應用中，可向已患有疾病之患者以足以治癒或至少部分地遏制疾病及其併發症之症狀的量投與組合物。治療有效劑量將視所治療之疾病病狀而定，以及由主治臨床醫師根據諸如疾病之嚴重程度、患者之年齡、體重及一般狀況及其類似者之因素進行判斷。

向患者投與之組合物可呈上文所描述之醫藥組合物形式。此等組合物可藉由習知滅菌技術滅菌，或可經無菌過濾。水溶液可封裝以按原樣使用或凍乾，經凍乾之製劑在投與之前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH通常將在3與11之間，更佳為5至9，且最佳為7至8。應理解，使用某些前述賦形劑、載劑或穩定劑將導致醫藥鹽形成。

經標記之化合物及分析方法 本發明之另一態樣係關於經標記之本發明化合物(經放射性標記、經螢光標記等)，其將不僅適用於成像技術中而且適用於活體外及活體內分析，以便對包括人類之組織樣品中之KRAS蛋白進行定位及定量，以及藉由經標記化合物之抑制結合來鑑別KRAS配體。本發明化合物之原子中之一或多者的取代亦可適用於產生經分化ADME (吸附、分佈、代謝及分泌)。因此，本發明包括含有此類經標記或經取代之化合物的KRAS結合分析。

本發明進一步包括經同位素標記之本發明化合物。「經同位素」或「經放射性標記」化合物為其中一或多個原子由原子質量或質量數與通常在自然界中發現(亦即，天然存在)之原子質量或質量數不同的原子置換或取代之本發明化合物。可併入本發明化合物中的適合的放射性核種包括(但不限於)² H (氘亦寫作D)、³ H (氚亦寫作T)、¹¹ C、¹³ C、¹⁴ C、¹³ N、¹⁵ N、¹⁵ O、¹⁷ O、¹⁸ O、¹⁸ F、³⁵ S、³⁶ Cl、⁸² Br、⁷⁵ Br、⁷⁶ Br、⁷⁷ Br、¹²³ I、¹²⁴ I、¹²⁵ I及¹³¹ I。舉例而言，本發明化合物中之一或多個氫原子可經氘原子置換(例如，本文所提供之式I、II或任何式之C_1-6 烷基之一或多個氫原子可視情況經氘原子取代，諸如-CD₃ 經取代為-CH₃ )。在一些實施例中，本文所提供之式I、II或任何式中之烷基可經全氘化。

本文中所呈現之化合物的一或多個組成原子可經天然或非天然豐度之原子同位素置換或取代。在一些實施例中，化合物包括至少一個氘原子。在一些實施例中，化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，化合物包括1至2個、1至3個、1至4個、1至5個或1至6個氘原子。在一些實施例中，化合物中之所有氫原子可經氘原子置換或取代。

使有機化合物中包括同位素之合成方法係此項技術中已知的(Alan F. Thomas之Deuterium Labeling in Organic Chemistry (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971；Jens Atzrodt、Volker Derdau、Thorsten Fey及Jochen Zimmermann之The Renaissance of H/D Exchange, Angew. Chem. 網路版2007, 7744-7765；James R. Hanson之The Organic Chemistry of Isotopic Labelling, Royal Society of Chemistry, 2011)。經同位素標記之化合物可用於各種研究中，諸如NMR光譜法、代謝實驗及/或分析。

經諸如氘之較重同位素取代可獲得由更大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求，且因此在某些情況下可為較佳的。(參見例如A. Kerekes等人J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210；R. Xu等人J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312)。特定言之，一或多個代謝位點處之取代可獲得一或多種治療優勢。

併入本發明之經放射性標記之化合物中之放射性核種將視經放射性標記之化合物之特定應用而定。舉例而言，對於活體外腺苷受體標記及競爭分析，併入³ H、¹⁴ C、⁸² Br、¹²⁵ I、¹³¹ I或³⁵ S之化合物可為適用的。對於放射性成像應用，¹¹ C、¹⁸ F、¹²⁵ I、¹²³ I、¹²⁴ I、¹³¹ I、⁷⁵ Br、⁷⁶ Br或⁷⁷ Br可為適用的。

應瞭解，「經放射性標記」或「經標記化合物」係併入至少一種放射性核種之化合物。在一些實施例中，放射性核種係選自³ H、¹⁴ C、¹²⁵ I、³⁵ S及⁸² Br。

本發明可進一步包括將放射性同位素併入至本發明化合物中之合成方法。將放射性同位素併入至有機化合物中之合成方法在此項技術中已熟知，且一般熟習此項技術者將容易認識到適用於本發明化合物之方法。

經標記之本發明化合物可用於篩選分析中以鑑別及/或評估化合物。舉例而言，經由追蹤標記，可藉由監測當與KRAS接觸時其濃度變化來評估經標記之新合成或經鑑別之化合物(亦即測試化合物)結合KRAS蛋白之能力。舉例而言，可評估測試化合物(經標記之化合物)減少已知結合至KRAS蛋白之另一化合物(亦即標準化合物)之結合的能力。因此，測試化合物與標準化合物競爭結合至KRAS蛋白之能力與其結合親和力直接相關。反之，在一些其他篩選分析中，標準化合物經標記且測試化合物未經標記。因此，監測經標記標準化合物之濃度以評估標準化合物與測試化合物之間的競爭，且由此確定測試化合物之相對結合親和力。

套組本發明亦包括適用於例如治療或預防與KRAS活性相關之疾病或病症(諸如癌症或感染)的醫藥套組，其包括含有醫藥組合物之一或多個容器，該醫藥組合物包含治療有效量之式I、II之化合物或其實施例中之任一者。此類套組可進一步包括各種習知醫藥套組組分中之一者或多者，諸如具有一或多種醫藥學上可接受之載劑之容器、另外的容器等，如對於熟習此項技術者而言將為顯而易見的。套組中亦可包括呈插頁或呈標籤形式之說明書，其指示待投與組分之量、投與指南及/或用於混合組分之指南。

本發明將藉助於特定實例更詳細地加以描述。出於說明之目的提供以下實例，而不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易地識別出可改變或修改以產生基本上相同結果之各種非關鍵參數。已發現該等實例之化合物會根據至少一種本文所述之分析抑制KRAS之活性。

實例下文提供本發明化合物之實驗程序。在Waters質量定向式分餾系統上進行對一些所製備化合物之預備LC-MS純化。用於此等系統之操作的基礎設備設定、方案及控制軟體已詳細描述於文獻中。參見例如「Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS」, K. Blom,J. Combi. Chem ., 4, 295 (2002 )；「Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」，K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs,J. Combi. Chem ., 5, 670 (2003 )；及「Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」，K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs,J. Combi. Chem ., 6, 874-883 (2004 )。所分離之化合物通常經受分析型液相層析質譜分析(LCMS)以進行純度檢查。

所分離之化合物通常在以下條件下經受分析型液相層析質譜分析(LCMS)以進行純度檢查：儀器：Agilent 1100系列，LC/MSD，管柱：Waters Sunfire^TM C₁₈ 5 µm粒度，2.1 × 5.0 mm，緩衝液：移動相A：0.025% TFA於水中及移動相B：乙腈；在3分鐘內梯度為2%至80%的B，流動速率2.0 mL/分鐘。

一些所製備化合物亦藉由使用MS偵測器之逆相高效液相層析(RP-HPLC)或急驟層析(矽膠)以製備規模分離，如實例中所指示。典型的製備型逆相高效液相層析(RP-HPLC)管柱條件如下： pH=2純化：Waters Sunfire^TM C₁₈ 5 µm粒度，19×100 mm管柱，用移動相A：0.1% TFA (三氟乙酸)於水中及移動相B：乙腈溶離；流動速率為30毫升/分鐘，使用如文獻中所述之化合物特異性方法最佳化方案使各化合物之分離梯度最佳化[參見「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs,J. Comb. Chem. ,6 , 874-883 (2004)]。通常，用於30×100 mm管柱之流動速率為60毫升/分鐘。 pH=10純化：Waters XBridge C₁₈ 5 µm粒度，19×100 mm管柱，用移動相A：0.15% NH₄ OH於水中及移動相B：乙腈溶離；流動速率為30毫升/分鐘，使用如文獻中所述之化合物特異性方法最佳化方案使各化合物之分離梯度最佳化[參見「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs,J. Comb. Chem. ,6 , 874-883 (2004)]。通常，用於30×100 mm管柱之流動速率為60毫升/分鐘。」

本文中可使用以下縮寫： AcOH (乙酸)；Ac₂ O (乙酸酐)；aq.(水溶液)；atm.(氛圍)；Boc (三級丁氧基羰基)； BOP (六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基))參(二甲胺基)鏻)； br(寬峰)；Cbz (羧基苯甲基)；calc.(計算值)；d (二重峰)；dd (雙二重峰)； DBU (1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯)；DCM (二氯甲烷)；DIAD (N, N' -疊氮二甲酸二異丙酯)；DIEA (N,N-二異丙基乙胺)；DIPEA (N,N -二異丙基乙胺)；DIBAL (氫化二異丁基鋁)；DMF (N,N -二甲基甲醯胺)；Et (乙基)；EtOAc (乙酸乙酯)；FCC (急驟管柱層析)；g (公克)；h (小時)；HATU (六氟磷酸N ,N ,N' ,N' -四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)

)；HCl (鹽酸)；HPLC (高效液相層析)；Hz (赫茲)；J (偶合常數)；LCMS (液相層析-質譜)；LDA (二異丙胺鋰)；m (多重峰)；M (莫耳)；m CPBA (3-氯過氧苯甲酸)；MS (質譜)；Me (甲基)；MeCN (乙腈)；MeOH (甲醇)；mg (毫克)；min.(分鐘)；mL (毫升)；mmol (毫莫耳)；N (正常)；NCS (N-氯代二醯亞胺)；NEt₃ (三乙胺)；nM (奈莫耳)；NMP (N-甲基吡咯啶酮)；NMR (核磁共振光譜法)；OTf (三氟甲烷磺酸酯)；Ph (苯基)；pM (微微莫耳)；PPT (沈澱)；RP-HPLC (逆相高效液相層析)； r.t. (室溫)、s (單重峰)；t (三重峰或三級)；TBS (三級丁基二甲基矽烷基)；tert (三級)；tt (三-三重峰)；TFA (三氟乙酸)；THF (四氫呋喃)；µg (微克)；µL (微升)；µM (微莫耳)；wt% (重量百分比)。鹽水為飽和氯化鈉水溶液。真空為在真空下。

實例 1a 及實例 1b. 1-(4-(8- 氯 -6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-4-(((S )-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮

步驟 1. 2- 胺基 -4- 溴 -5- 氯 -3- 氟苯甲酸

將NCS (6.28 g，47.0 mmol)添加至2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸(10.0 g，42.7 mmol)於DMF (100 ml)中之溶液中，且隨後在70℃下攪拌反應物6 h。用冰水冷卻混合物，且隨後添加水(150 mL)並攪拌20 min，過濾PPT且用水洗滌，乾燥，得到呈固體之所需產物。C₇ H₅ BrClFNO₂ (M+H)⁺ : m/z之LC-MS計算值=269.9；實驗值269.9。

步驟 2. 7- 溴 -6- 氯 -8- 氟 -2H- 苯并 [d][1,3] 㗁𠯤 -2,4(1H)- 二酮

將三光氣(7.27 g，24.50 mmol)添加至2-胺基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸(9.40 g，35.0 mmol)於THF (100 ml)中之溶液中，且隨後在60℃下攪拌反應物2 h。用冰水冷卻反應混合物，且接著添加1 N HCl (40 mL)且攪拌10 min並接著過濾。用乙酸乙酯洗滌固體，得到呈固體之所需產物(5.0 g)。用乙酸乙酯稀釋濾液且分離，且乾燥並濃縮有機相。將殘餘物用己烷洗滌且過濾，並乾燥，得到另一批產物(4.3 g)。

步驟 3. 7- 溴 -6- 氯 -8- 氟 -3- 硝基喹啉 -2,4- 二醇

在r.t.下將DIPEA (3.49 ml，19.97 mmol)添加至2-硝基乙酸乙酯(2.66 g，19.97 mmol)於甲苯(40.0 ml)中之溶液中且攪拌10 min。接著將7-溴-6-氯-8-氟-2H -苯并[d][1,3]㗁𠯤-2,4(1H )-二酮(2.94g，9.98 mmol)添加至反應混合物中，且在95℃下攪拌反應物3 h。用冰水冷卻反應物，且隨後添加1 N HCl (30 mL)，且隨後過濾，接著用少量乙酸乙酯洗滌，得到呈黃色固體之所需產物(1.15 g，34%)。C₉ H₄ BrClFN₂ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LC-MS計算值=338.9；實驗值338.8。

步驟 4. 7- 溴 -2,4,6- 三氯 -8- 氟 -3- 硝基喹啉

將DIPEA (2.070 ml，11.85 mmol)添加至7-溴-6-氯-8-氟-3-硝基喹啉-2,4-二醇(1.0 g，2.96 mmol)於POCl₃ (6.0 ml，64.4 mmol)中之混合物中且接著在105℃下攪拌反應物3 h。真空移除溶劑，且隨後使其與甲苯共沸3次，得到粗物質，其直接用於下一步驟中。

步驟 5. 4-((7- 溴 -2,6- 二氯 -8- 氟 -3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

將DIPEA (2.333 ml，13.36 mmol)添加至7-溴-2,4,6-三氯-8-氟-3-硝基喹啉(1.0 g，2.67 mmol)及4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.0 g，5.0 mmol)於CH₂ Cl₂ (20.0 ml)中之溶液中，且隨後在50℃下攪拌反應物過夜。在矽膠(40 g，0至40% EtOAc於CH₂ Cl₂ 中)上純化產物，得到黃色固體(1.08 g，60%，經兩個步驟)。C₁₉ H₂₁ BrCl₂ FN₄ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=539.0；實驗值：539.0。

步驟 6. (S)-4-((7- 溴 -6- 氯 -8- 氟 -2-((1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

在0℃下將氫化鈉(0.033 g，1.394 mmol)添加至(S )-(1-甲基-吡咯啶-2-基)甲醇(0.161 g，1.394 mmol)於THF (3.0 ml)中之溶液中，且接著在r.t.下攪拌10 min。接著在r.t.下將混合物添加至4-((7-溴-2,6-二氯-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.50 g，0.929 mmol)於THF (1.5 ml)中之溶液中且攪拌2 h。將混合物用飽和NaHCO₃ 淬滅且用CH₂ Cl₂ 萃取。乾燥且濃縮有機溶劑，得到產物，其直接用於下一步驟中。C₂₅ H₃₃ BrClFN₅ O₅ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=618.1；實驗值：618.2。

步驟 7. (S)-4-((3- 胺基 -7- 溴 -6- 氯 -8- 氟 -2-((1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

將(S )-4-((7-溴-6-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)-甲氧基)-3-硝基喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100.0 mg，0.162 mmol)、鐵(50.0 mg，0.895 mmol)於乙酸(3.00 ml)中之混合物在60℃下攪拌1 h。用CH₂ Cl₂ /MeOH稀釋混合物且接著過濾。濃縮濾液，且隨後溶解於CH₂ Cl₂ 中並用碳酸鈉水溶液洗滌。濃縮有機相。在矽膠(12 g，0至15% MeOH於CH₂ Cl₂ 中)上純化殘餘物，得到所需產物。C₂₅ H₃₅ BrClFN₅ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=588.2；實驗值：588.2。

步驟 8. (S)-4-(7- 溴 -8- 氯 -6- 氟 -4-((1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

將原甲酸三乙酯(0.3 mL)添加至(S )-4-((3-胺基-7-溴-6-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.3 g，0.51 mmol)於甲苯(1.2 mL)中之混合物中且在105℃下攪拌反應物2 h。移除溶劑，得到所需產物，其直接用於下一步驟中。C₂₆ H₃₃ BrClFN₅ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=598.2；實驗值：598.2。

步驟 9. (S)-1-(4-(7- 溴 -8- 氯 -6- 氟 -4-((1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮

將4N HCl (2.0 mL)添加至(S )-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(300.0 mg，0.503 mmol)於CH₂ Cl₂ /MeOH (1.5/0.5 mL)中之溶液中且在r.t.下攪拌30 min。真空移除溶劑。將殘餘物溶解於CH₂ Cl₂ (4.0 ml)中且冷卻至0℃，向其中添加三乙胺(420 µl，3.02 mmol)，接著添加丙烯醯氯(227 mg，2.51 mmol)，且在0℃下攪拌反應物20 min。將反應物用CH₂ Cl₂ 稀釋，用飽和NaHCO₃ 洗滌，且乾燥並濃縮有機溶劑。在矽膠(24 g，0至15% MeOH於CH₂ Cl₂ 中，加0.4% NEt₃ )上純化殘餘物，得到所需產物。C₂₄ H₂₇ BrClFN₅ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=552.1；實驗值：552.1。

步驟 10. 1-(4-(8- 氯 -6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮向配備有磁性攪拌棒之螺帽小瓶裝入(S )-1-(4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(30.0 mg，0.05 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇(30.2 mg，0.112 mmol)、碳酸鈉(17.77 mg，0.168 mmol)、Pd(Ph₃ P)₄ (6.46 mg，5.59 µmol)及二㗁烷(0.8 ml)/水(0.2 ml)。將小瓶用鐵氟龍內襯隔片密封，抽成真空且用氮氣回填(重複此過程總計三次)。接著在95℃下攪拌反應物2 h。用乙腈/水稀釋混合物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。實例 1a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₄ H₃₄ ClFN₅ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LC-MS計算值=614.3；實驗值614.4。¹ H-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.03 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.84 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.91 (dd,J = 16.6, 10.5 Hz, 1H), 6.18 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 5.75 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 5.42 (t,J = 11.5 Hz, 1H), 5.01 (brs, 1H), 4.80 - 4.73 (m, 1H), 4.71 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 4.32 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.64 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 3.54 (t,J = 12.8 Hz, 1H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 3.12 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.40 - 2.26 (m, 3H), 2.17 - 2.02 (m, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 2H)。實例 1b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₄ H₃₄ ClFN₅ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LC-MS計算值=614.3；實驗值614.4。

實例 2a 及實例 2b. 1-(4-(8- 氯 -6- 氟 -7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-4-(((S )-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮

此化合物係根據實例 1 步驟 10 中所述之程序，用(2-氟-6-羥基苯基)硼酸置換4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇來製備。實例 2a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₀ H₃₁ ClF₂ N₅ O₃ (M+H)+ m/z之LCMS計算值=582.2；實驗值582.3。實例 2b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₀ H₃₁ ClF₂ N₅ O₃ (M+H)+ m/z之LCMS計算值=582.2；實驗值582.3。

實例 3a 及實例 3b. 1-(4-(8- 氯 -6- 氟 -7-(2- 氟 -3- 羥基苯基 )-4-(((S )-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮

此化合物係根據實例 1 步驟 10 中所述之程序，用(2-氟-3-羥基苯基)硼酸置換4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇來製備。實例 3a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₀ H₃₁ ClF₂ N₅ O₃ (M+H)+ m/z之LCMS計算值=582.2；實驗值582.2。實例 3b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₀ H₃₁ ClF₂ N₅ O₃ (M+H)+ m/z之LCMS計算值=582.2；實驗值582.2。

實例 4a 及實例 4b. 1-(4-(8- 氯 -6- 氟 -7-(5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(((S )-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮

此化合物係根據實例 1 步驟 10 中所述之程序，用5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H -吲唑置換4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇來製備。實例 4a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₂ H₃₄ ClFN₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=602.2；實驗值602.2。實例 4B . 非對映異構體2. 峰2. C₃₂ H₃₄ ClFN₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=602.2；實驗值602.2。

實例 5. 1-(3-(8- 氯 -6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-4-(((S )-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮

此化合物係根據實例 1 中所述之程序，在步驟 5 中用3-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯置換4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₄ H₃₄ ClFN₅ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=614.2；實驗值614.1。

實例 6a 及實例 6b. 1-(3-(8- 氯 -6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-4-(((S )-1- 甲基 - 吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮

此化合物係根據實例 1 中所述之程序，在步驟 5 中用3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯置換4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。實例 6a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₂ H₃₀ ClFN₅ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=586.2；實驗值586.3。實例 6b. 非對映異構體2. 峰2. C₃₂ H₃₀ ClFN₅ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=586.2；實驗值586.3。

實例 7. 1-(3-(8- 氯 -6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-4-(((S )-1- 甲基 - 吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮

此化合物係根據實例 1 中所述之程序，在步驟 5 中用3-胺基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯置換4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₃ H₃₂ ClFN₅ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=600.2；實驗值600.3。

實例 8. 1-(4-(8- 氯 -6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-4-((1- 甲基 -1H - 吡唑 -5- 基 ) 甲氧基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮

此化合物係根據實例 1 中所述之程序，在步驟 6 中用(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇置換(S )-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇來製備。產物係以滯轉異構體之混合物形式分離。C₃₃ H₂₉ ClFN₆ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=611.2；實驗值611.2。

實例 9. 1-(4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基 - 萘 -1- 基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮

步驟 1. 4-((7- 溴 -6- 氯 -2-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-8- 氟 -3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

將4-((7-溴-2,6-二氯-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.20 g，0.19 mmol)、N ,N -二甲基氮雜環丁-3-胺(2 HCl鹽，47.0 mg，0.30 mmol)於1-丁醇(1.5 ml)中之混合物在100℃攪拌1 h。移除溶劑且在矽膠(24 g，0至15% MeOH於CH₂ Cl₂ 中)上純化殘餘物，得到所需產物。C₂₄ H₃₂ BrClFN₆ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值：m/z = 601.1；實驗值601.0。

步驟 2. 4-((3- 胺基 -7- 溴 -6- 氯 -2-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-8- 氟喹啉 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁基酯

此化合物係根據實例 1 步驟 7 中所述之程序來製備。C₂₄ H₃₄ BrClFN₆ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=571.2；實驗值571.2。

步驟 3. 4-(7- 溴 -8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 1 步驟 8 中所述之程序來製備。C₂₅ H₃₂ BrClFN₆ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=581.1；實驗值581.1。

步驟 4. 1-(4-(7- 溴 -8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮

此化合物係根據實例 1 步驟 9 中所述之程序來製備。C₂₃ H₂₆ BrClFN₆ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=535.1；實驗值535.2。

步驟 5. 1-(4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮此化合物係根據實例 1 步驟 10 中所述之程序，用1-(4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮置換(S )-1-(4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮來製備。產物係以滯轉異構體之混合物形式分離。C₃₃ H₃₃ ClFN₆ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=599.2；實驗值599.3。

實例 10. 1-(1- 丙烯醯基哌啶 -4- 基 )-8- 氯 -6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-4-(((S )-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1,3- 二氫 -2H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -2- 酮

步驟 1. (S)-4-(7- 溴 -8- 氯 -6- 氟 -4-((1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

將三光氣(30.0 mg，0.1 mmol)添加至(S )-4-((3-胺基-7-溴-6-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(60.0 mg，0.1 mmol)及三乙胺(70 μL，0.4 mmol)於乙腈(2.0 mL)中之溶液中，並接著在rt下攪拌反應物2 h。將混合物用CH₂ Cl₂ 稀釋且用飽和NaHCO₃ 洗滌，乾燥並濃縮有機相且粗物質直接用於下一步驟中。C₂₆ H₃₃ BrClFN₅ O₄ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=612.1；實驗值612.2。

步驟 2. (S)-1-(1- 丙烯醯基哌啶 -4- 基 )-7- 溴 -8- 氯 -6- 氟 -4-((1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1,3- 二氫 -2H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -2- 酮

此化合物係根據實例 1 步驟 9 中所述之程序，用(S )-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(S )-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₄ H₂₇ BrClFN₅ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=566.1；實驗值566.1。

步驟 3. 1-(1- 丙烯醯基哌啶 -4- 基 )-8- 氯 -6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1,3- 二氫 -2H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -2- 酮此化合物係根據實例 1 步驟 10 中所述之程序，用(S )-1-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)-7-溴-8-氯-6-氟-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1,3-二氫-2H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-2-酮置換(S )-1-(4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₄ H₃₄ ClFN₅ O₄ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=630.2；實驗值630.2。

實例 11. 1-(4-(8- 氯 -6- 氟 -4,7- 雙 (3- 羥基萘 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮

步驟 1. 4-((3- 胺基 -7- 溴 -2,6- 二氯 -8- 氟喹啉 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

將4-((7-溴-2,6-二氯-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100.0 mg，0.186mmol)、鐵(50.0 mg，0.895 mmol)於乙酸(3.00 ml)中之混合物在60℃下攪拌1 h。用CH₂ Cl₂ /MeOH稀釋混合物且接著過濾。濃縮濾液，且隨後溶解於CH₂ Cl₂ 中並用碳酸鈉水溶液洗滌。濃縮有機相。在矽膠(12 g，0至60% EtOAc於CH₂ Cl₂ 中)上純化殘餘物，得到所需產物。C₁₉ H₂₃ BrCl₂ FN₄ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=507.0；實驗值507.1。

步驟 2. 4-(7- 溴 -4,8- 二氯 -6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

將原甲酸三乙酯(0.3 mL)添加至(S )-4-((3-胺基-7-溴-6-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯不能 (0.1 g，0.20 mmol)於甲苯(0.9 mL)中之混合物中且在105℃下攪拌反應物2 h。向此混合物中添加己烷(2.0 mL)。將溶液過濾，用庚烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體之所需產物。C₂₀ H₂₁ BrCl₂ FN₄ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=517.0；實驗值517.1。

步驟 3. 1-(4-(7- 溴 -4,8- 二氯 -6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮

此化合物係根據實例 1 步驟 9 中所述之程序，用4-(7-溴-4,8-二氯-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(S )-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₁₈ H₁₅ BrCl₂ FN₄ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=471.0；實驗值471.1。

步驟 4. 1-(4-(8- 氯 -6- 氟 -4,7- 雙 (3- 羥基萘 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮向配備有磁性攪拌棒之螺帽小瓶裝入1-(4-(7-溴-4,8-二氯-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(25.0 mg，0.05 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇(45.2 mg，0.162 mmol)、碳酸鈉(30.0 mg，0.28 mmol)、Pd(Ph₃ P)₄ (6.46 mg，5.59 µmol)及二㗁烷(0.8 ml)/水(0.2 ml)。將小瓶用鐵氟龍內襯隔片密封，且抽成真空並用氮氣回填(重複此過程總計三次)。接著在100℃下攪拌反應物2 h。用乙腈/水稀釋混合物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。產物係以滯轉異構體之混合物形式分離。C₃₈ H₂₉ ClFN₄ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LC-MS計算值=643.2；實驗值643.2。

實例 12. 1-(4-(8- 氯 -6- 氟 -4,7- 雙 (2- 氟 -6- 羥基苯基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ]- 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮

此化合物係根據實例 11 步驟 4 中所述之程序，用(2-氟-6-羥基苯基)硼酸置換4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇來製備。產物係以滯轉異構體之混合物形式分離。C₃₀ H₂₃ ClF₃ N₄ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=579.1；實驗值579.2。

實例 13. 1-(4-(8- 氯 -6- 氟 -7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ]- 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮

步驟 1. 3- 溴 -4- 氯 -2- 氟苯胺

向3-溴-2-氟苯胺(46.8 g，246 mmol)於DMF (246 ml)中之溶液中分批添加NCS (34.5 g，259 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物過夜。將混合物倒入冰水(400 mL)中且用乙酸乙酯萃取。將有機層用水(2×)、鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。經矽膠管柱(0至30%乙酸乙酯/己烷)純化粗物質，得到呈棕色油狀物之所需產物，其在靜置時固化(38 g，69%)。C₆ H₅ BrClFN (M+H)⁺ : m/z之LC-MS計算值=223.9、225.9；實驗值223.9、225.9。

步驟 2. 7- 溴 -6- 氯 -8- 氟喹啉 -4(1H)- 酮

在90℃下將3-溴-4-氯-2-氟苯胺(1.3 g，5.79 mmol)、5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(1.186 g，6.37 mmol)及2-丙醇(12 ml)之混合物加熱2 h。使混合物冷卻至室溫，且藉由過濾收集形成於混合物中之固體，且用IPA (20 mL)及二乙醚(20 mL)洗滌，得到無色固體。在220℃下，即在劇烈的氣體析出下加熱固體及DOWTHERM (25 mL)。在220℃下攪拌橙色溶液40 min，隨後冷卻至室溫。向混合物中添加庚烷(25 mL)，且過濾混合物，收集固體，用庚烷及乙醚洗滌，且在真空下乾燥，得到呈茶色固體之所需產物(2.1 g，96%)。C₉ H₅ BrClFNO (M+H)⁺ : m/z之LC-MS計算值=275.9；實驗值275.9。

步驟 3. 7- 溴 -6- 氯 -8- 氟 -3- 硝基喹啉 -4(1H)- 酮

將7-溴-6-氯-8-氟喹啉-4(1H )-酮(804 mg，2.91 mmol)添加至經攪拌之丙酸(7.86 ml)中且在125℃下隨著攪拌加熱混合物。逐滴添加硝酸(260 µl，5.82 mmol)，且在125℃下攪拌溶液2小時，隨後使其冷卻至室溫。添加水且過濾混合物。將所收集之固體用水及二乙醚洗滌，隨後乾燥，得到呈淺色固體之所需產物(0.57 g，61%)。C₉ H₄ BrClFN₂ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LC-MS計算值=320.9、322.9；實驗值320.9、322.8。

步驟 4. 7- 溴 -4,6- 二氯 -8- 氟 -3- 硝基喹啉

在室溫下將POCl₃ (0.893 ml，9.58 mmol)添加至含7-溴-6-氯-8-氟-3-硝基喹啉-4-醇(0.77 g，2.395 mmol)之甲苯(14 ml)中。在110℃下隨著攪拌加熱混合物，此時添加DMF (0.1 mL)且在110℃下攪拌混合物過夜。藉由蒸發移除溶劑。添加甲苯(15 mL)且蒸發溶劑。將殘餘物溶解於DCM (100 mL)中且倒入冰冷的飽和NaHCO₃ (150 mL)中。用DCM (3×)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥且蒸發，得到呈淡棕色固體之所需產物(0.80 g，98%)。C₉ H₃ BrCl₂ FN₂ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LC-MS計算值=338.9、340.9；實驗值338.9、340.9。

步驟 5. 4-((7- 溴 -6- 氯 -8- 氟 -3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

向7-溴-4,6-二氯-8-氟-3-硝基喹啉(78.2 mg，0.230 mmol)於DMF (1.0 ml)中之溶液中添加4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(101 mg，0.506 mmol)及DIEA (100 µl、0.575 mmol)。在環境溫度下攪拌所得混合物1h。用水稀釋溶劑且收集所得沈澱並用己烷洗滌，在真空下乾燥，得到呈棕色固體之所需產物(0.11 g，95%)。C₁₉ H₂₂ BrClFN₄ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LC-MS計算值=503.0、505.0；實驗值503.0、505.0。

步驟 6. 4-((3- 胺基 -7- 溴 -6- 氯 -8- 氟喹啉 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

向4-((7-溴-6-氯-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-哌啶-1-甲酸三級丁酯(110 mg，0.218 mmol)於乙酸(2.0 ml)中之溶液中添加鐵(61.0 mg，1.092 mmol)。在80℃下攪拌所得混合物1h。LCMS顯示反應完成。經由矽藻土墊過濾混合物且用甲醇洗滌。濃縮濾液且經矽膠管柱(80 mg，77%)純化。C₁₉ H₂₄ BrClFN₄ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LC-MS計算值=473.1、475.1；實驗值473.1、475.1。

步驟 7. 4-(7- 溴 -8- 氯 -6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

在80℃下將4-((3-胺基-7-溴-6-氯-8-氟喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(80 mg，0.169 mmol)、原甲酸三乙酯(56.2 µl，0.338 mmol)及乙醇(1.0 ml)之混合物攪拌1 h。濃縮混合物且經矽膠管柱(80 mg，98%)純化。C₂₀ H₂₂ BrClFN₄ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LC-MS計算值=483.1、485.1；實驗值483.1、485.1。

步驟 8. 4-(8- 氯 -6- 氟 -7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

在80℃下將4-(7-溴-8-氯-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(80 mg，0.165 mmol)、(2-氟-6-羥基苯基)硼酸(56.7 mg，0.364 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (13.01 mg，0.017 mmol)及磷酸三鉀水合物(84 mg，0.364 mmol)於1,4-二㗁烷(3.0mL)/水(0.600 mL)中之混合物攪拌1 h。將殘餘物溶解於甲醇及1 N HCl中且用製備型LCMS (pH 2，乙腈/水+TFA)純化，得到所需產物(69 mg，81%)。C₂₆ H₂₆ ClF₂ N₄ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LC-MS計算值=515.2；實驗值515.2。

步驟 9. 1-(4-(8- 氯 -6- 氟 -7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮向4-(8-氯-6-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(69 mg，0.134 mmol)與DCM (1.0 mL)之反應混合物中添加TFA (413 µl, 5.36 mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，在減壓下移除揮發物。將殘餘物溶解於DCM (1.0 mL)中且添加含1.0 M丙烯醯氯之DCM (134 µl，0.134 mmol)，接著在0℃下添加DIEA (117 µl，0.670 mmol)。在相同溫度下攪拌0.5 h之後，真空濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於甲醇及1 N HCl中且用製備型LCMS (pH 2，乙腈/水+TFA)純化，得到所需產物(10 mg，16%)。產物係以滯轉異構體之混合物形式分離。C₂₄ H₂₀ ClF₂ N₄ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LC-MS計算值=469.1；實驗值469.1。

實例 14a 及實例 14b. 1-(4-(8- 氯 -6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-4-(((S )-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮

步驟 1. (S)-4-(7- 溴 -8- 氯 -6- 氟 -4-((1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

將亞硝酸鈉(11.7 mg，0.17 mmol)添加至(S )-4-((3-胺基-7-溴-6-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，0.085 mmol))於乙酸(1.0 mL)中之混合物中且在rt下攪拌反應物2 h。隨後用CH₂ Cl₂ 稀釋反應混合物且過濾。濃縮濾液且所得物質直接用於下一步驟中。C₂₅ H₃₂ BrClFN₆ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=597.1；實驗值597.1。

步驟 2. (S)-1-(4-(7- 溴 -8- 氯 -6- 氟 -4-((1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮

此化合物係根據實例 1 步驟 9 中所述之程序，用(S )-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(S)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₃ H₂₆ BrClFN₆ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=551.1；實驗值551.0。

步驟 3. 1-(4-(8- 氯 -6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮此化合物係根據實例 1 步驟 10 中所述之程序，用(S )-1-(4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮置換(S )-1-(4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮來製備。實例 14a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₃ H₃₃ ClFN₆ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=615.2；實驗值615.2。¹ H-NMR (500MHz in DMSO-d ₆ ) δ 10.09 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.85 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.33 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.18 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.93 (dd,J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.19 (dd,J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.84 (dt,J = 10.8, 6.7 Hz, 1H), 5.75 (dd,J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 5.11 - 5.04 (m, 1H), 4.93 - 4.80 (m, 1H), 4.58 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 4.28 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.72 - 3.56 (m, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.46 - 2.38 (m, 2H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H)。實例 14b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₃ H₃₃ ClFN₆ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=615.2；實驗值615.2。

實例 15. 4-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 )- 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -2- 甲基 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -7- 基 ) 萘 -2- 醇

步驟 1. ( 內 )-5-((7- 溴 -6- 氯 -2-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-8- 氟 -3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯

將DIPEA (4.62 ml，26.4 mmol)添加至7-溴-2,4,6-三氯-8-氟-3-硝基喹啉(實例 1 ，步驟 4 ，1.8 g，4.81 mmol)及(內)-5-胺基-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(1.0 g，5.0 mmol)於CH₂ Cl₂ (20.0 ml)中之溶液中，且隨後在50℃下攪拌反應物4 h。接著添加N,N -二甲基氮雜環丁-3-胺二鹽酸鹽(1.2 g，7.2 mmol)。在60℃下再加熱4 h之後，將混合物濃縮至乾燥且不經進一步純化即用於下一步驟中。C₂₄ H₃₀ BrClFN₆ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=599.1；實驗值：599.1。

步驟 2. ( 內 )-5-((3- 胺基 -7- 溴 -6- 氯 -2-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-8- 氟喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯

在0℃下，將含亞硫酸氫鈉(3.01 g，17.31 mmol)之水(0.5 mL)添加至(內)-5-((7-溴-6-氯-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(2.3 g，3.84 mmol)及30%氫氧化銨水溶液(520 µL，4.01 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中。在10 min之後，將水添加至反應混合物中，接著用CH₂ Cl₂ 萃取。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濃縮，且不經進一步純化即用於下一步驟中。C₂₄ H₃₂ BrClFN₆ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=569.1；實驗值：569.1。

步驟 3. 4-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -2- 甲基 -1H- 咪唑并 [4,5- c] 喹啉 -7- 基 ) 萘 -2- 醇將(內)-5-((3-胺基-7-溴-6-氯-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(40 mg，0.070 mmol)溶解於原乙酸三乙酯(12.94 µl，0.070 mmol)中且加熱至100℃，持續2小時。接著添加幾滴乙酸，且在100℃下繼續攪拌過夜。將混合物濃縮至乾燥且不經進一步純化即用於下一步驟中。

向粗混合物中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇(24.65 mg，0.091 mmol)、Pd(Ph₃ P)₄ (8.11 mg，7.02 µmol)、碳酸鈉(14.88 mg，0.140 mmol)，接著添加二㗁烷(0.8 mL)/水(0.4 mL)。將反應燒瓶抽成真空，用氮氣回填，且隨後在100℃下攪拌過夜。添加HCl (4 N於二㗁烷中，1 mL)且在60℃下攪拌混合物30 min。隨後用MeOH/水/TFA稀釋混合物且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₁ H₃₁ ClFN₆ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=557.2；實驗值557.2。

實例 16. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-7-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 氟 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-4-((7- 溴 -6- 氯 -2-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-8- 氟 -3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1,2- 二甲酸 1-( 三級丁 酯 )2- 甲酯

將DIPEA (2.93 ml，16.8 mmol)添加至7-溴-2,4,6-三氯-8-氟-3-硝基喹啉(實例 1 ，步驟 4 ，630 mg，1.68 mmol)及(2S ,4S )-4-胺基哌啶-1,2-二甲酸1-(三級丁酯)2-甲酯(478 mg，1.85 mmol)於CH₂ Cl₂ (10.0 ml)中之溶液中，且接著在室溫下攪拌反應物過夜。完成後，在r.t.下添加N ,N -二甲基氮雜環丁-3-胺二鹽酸鹽(378 mg，2.1 mmol)，在r.t.下攪拌反應混合物20 h。將混合物濃縮至乾燥且經矽膠(25 g，0至40% EtOAc於CH₂ Cl₂ 中)純化，得到白色固體(705 mg，70%，經兩個步驟)。C₂₆ H₃₄ BrClFN₆ O₆ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=659.1；實驗值：659.2。

步驟 2. (2S,4S)-4-(7- 溴 -8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1,2- 二甲酸 1-( 三級丁酯 )2- 甲酯

在70℃下將(S )-4-((7-溴-6-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)-甲氧基)-3-硝基喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(300.0 mg，0.455 mmol)、鐵(254.0 mg，4.55 mmol)及氯化銨(243 mg，4.55 mmol)於15 mL MeOH (5 mL)/THF (5 mL)/水(5 mL)中之混合物攪拌15 min。用THF/MeOH稀釋混合物且接著經矽藻土墊過濾。濃縮濾液，且隨後溶解於CH₂ Cl₂ 中並用飽和碳酸鈉洗滌。將有機層濃縮至乾燥且不經進一步純化即用於下一步驟中。

將粗混合物溶解於甲苯(0.3 mL)中且添加原甲酸三乙酯(0.3 mL)，在100℃下攪拌混合物1小時直至其完成。移除溶劑且藉由矽膠管柱(12 g，0至100% EtOAc於CH₂ Cl₂ 中)純化殘餘物，得到白色固體(230 mg，80%，經兩個步驟)。C₂₇ H₃₄ BrClFN₆ O₄ (M+H)⁺ : m/z 之LCMS計算值=639.1；實驗值：639.1。

步驟 3. (2S,4S)-4-(7- 溴 -8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 羥基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

在-30℃下向(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基-胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-1,2-二甲酸1-(三級丁酯)2-甲酯(100 mg，0.16 mmol)於THF (2.0 mL)中之溶液中添加DIBAL-H (1 N於甲苯中，0.8 mL，0.8 mmol)。使反應物經1小時升溫至-10℃，之後用飽和氯化銨淬滅。用CH₂ Cl₂ 萃取混合物且合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濃縮，且經矽膠(12 g，0至100% (3:1 EtOAc:MeOH)於CH₂ Cl₂ 中)純化，得到所需產物(58 mg，60%)。C₂₆ H₃₄ BrClFN₆ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=611.1；實驗值：611.1。

步驟 4. (2S,4S)-4-(7- 溴 -8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

在0℃下向(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(58 mg，0.095 mmol)於CH₂ Cl₂ (2.0 mL)及三甲胺(0.033 mL、0.24 mmol)中之溶液中添加Ms-Cl (0.011 mL，0.14 mmol)。使混合物升溫至r.t.且攪拌1 h，接著用CH₂ Cl₂ 稀釋反應物且用飽和NaHCO₃ 洗滌。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮至乾燥。

向粗殘餘物中添加氰化鈉(49 mg，1 mmol)，接著添加DMSO (1 mL)。密封反應物且加熱至65℃。持續24 h，隨後用CH₂ Cl₂ 稀釋且用飽和NaHCO₃ 及鹽水洗滌。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濃縮且經矽膠(12 g，0至100% (3:1 EtOAc:MeOH)於CH₂ Cl₂ 中)純化，得到所需產物(15 mg，25%)。C₂₇ H₃₃ BrClFN₇ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=620.2；實驗值：620.2。

步驟 5. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(7- 溴 -8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

向(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(15 mg，0.024 mmol)於CH₂ Cl₂ (2.0 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。在r.t.下攪拌混合物30 min，接著濃縮至乾燥。向殘餘物中添加CH₂ Cl₂ (2.0 mL)及過量三甲胺(0.5 mL)。將溶液冷卻至0℃且添加丙烯醯氯(10 mg，0.11 mmol)。攪拌15 min後，用MeOH/水稀釋混合物且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C₂₅ H₂₇ ClFN₇ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=574.1；實驗值574.1。

步驟 6. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-7-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈向配備有磁性攪拌棒之螺帽小瓶裝入2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈(14.0 mg，0.025 mmol)、(2,3-二甲基苯基)硼酸(7.5 mg，0.05 mmol)、碳酸鈉(10.0 mg，0.09 mmol)及Pd(Ph₃ P)₄ (6.46 mg，5.59 µmol)，接著裝入二㗁烷(0.8 ml)/水(0.2 ml)。將小瓶用鐵氟龍內襯隔片密封，抽成真空且用氮氣回填(重複此過程總計三次)。接著在105℃下攪拌反應物2 h。用乙腈/水稀釋混合物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₃ H₃₆ ClFN₇ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=600.2；實驗值600.2。

實例 17. 3-(1-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -7- 基 )-2- 甲基苯甲腈

此化合物係根據實例 16 中所述之程序，在步驟 6 中用(3-氰基-2-甲基苯基)硼酸置換(2,3-二甲基苯基)硼酸來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₃ H₃₃ ClFN₈ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=611.2；實驗值611.2。

實例 18. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(3- 氟 -2- 甲基苯基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 16 中所述之程序，在步驟 6 中用(3-氟-2-甲基苯基)硼酸置換(2,3-二甲基苯基)硼酸來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₂ H₃₃ ClF₂ N₇ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=604.2；實驗值604.3。

實例 19. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 16 中所述之程序，在步驟 6 中用(2-氯-3-甲基苯基)硼酸置換(2,3-二甲基苯基)硼酸來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₂ H₃₃ Cl₂ FN₇ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=620.2；實驗值620.2。

實例 20. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-( 鄰甲苯基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 16 中所述之程序，在步驟 6 中用鄰甲苯基硼酸置換(2,3-二甲基苯基)硼酸來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₂ H₃₄ ClFN₇ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=586.2；實驗值586.2。

實例 21a 及 21b. (2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 甲醯胺

步驟 1. (2S,4S)-4-(7- 溴 -8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-1-( 三級丁氧基羰基 ) 哌啶 -2- 羧酸

將LiOH水合物(41 mg，1.0 mmol)添加至(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-1,2-二甲酸1-(三級丁酯)2-甲酯(實例 16 ，步驟 2 ，0.13 g，0.02 mmol)於MeOH (1.0 mL)/THF (1.0 mL)/水(0.5 mL)中之溶液中。在r.t.下攪拌反應物2 h。將HCl (1.0 N，1.5 mL)添加至反應混合物中。將反應物濃縮至乾燥且不經進一步純化即用於下一步驟中。C₂₆ H₃₂ BrClFN₆ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=625.1；實驗值：625.1。

步驟 2. (2S,4S)-4-(7- 溴 -8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 胺甲醯基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

向(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-(三級丁氧基羰基)-哌啶-2-羧酸(0.12 g，0.2 mmol)、(NH₄ )₂ CO₃ (0.2 g，2 mmol)及BOP (133 mg，0.3 mmol)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.34 ml，2 mmol)。在r.t.下攪拌反應物2 h，接著用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO₃ 、水及鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且過濾。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濃縮且經矽膠(12 g，0至15% MeOH於CH₂ Cl₂ 中)純化，得到所需產物。C₂₆ H₃₃ BrClFN₇ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=624.1；實驗值：624.2。

步驟 3. (2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(7- 溴 -8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 甲醯胺

此化合物係根據實例 16 、步驟5中所述之程序，用(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-胺甲醯基哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₄ H₂₇ BrClFN₇ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=578.1；實驗值：578.2。

步驟 4. (2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 甲醯胺 此化合物係根據實例 1 、步驟 10 中所述之程序，用(2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-甲醯胺置換(S )-1-(4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮來製備。實例 21a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₄ H₃₄ ClFN₇ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=642.2；實驗值642.3。實例 21b. 非對映異構體2. 峰2. C₃₄ H₃₄ ClFN₇ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=642.2；實驗值642.3。

實例 22a 及 22b (2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 甲腈

步驟 1. (2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(7- 溴 -8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 甲腈

在0℃下向(2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-甲醯胺(實例 22 ，步驟 3 ，58 mg，0.1 mmol)及三甲胺(56 μL，0.4 mmol)於THF (1.0 mL)中之溶液中添加三氟乙酸酐(28 μL，0.2 mmol)。在0℃下攪拌混合物1 h，隨後藉由添加飽和NaHCO₃ 淬滅且用CH₂ Cl₂ 萃取。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濃縮且不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C₂₄ H₂₅ BrClFN₇ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=560.1；實驗值：560.1。

步驟 2. (2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基 - 萘 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 甲腈此化合物係根據實例 1 、步驟 10 中所述之程序，用(2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-甲腈置換(S )-1-(4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮來製備。實例 22a. 非對映異構體1. 峰1. C₃₄ H₃₂ ClFN₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=624.2；實驗值624.2。實例 22b. 非對映異構體2. 峰2. C₃₄ H₃₂ ClFN₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=624.2；實驗值624.2。

實例 23a 及實例 23b. 4-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -7- 基 )-6- 氯萘 -2- 醇

步驟 1. ( 內 )-5-(7- 溴 -8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯

向(內)-5-((3-胺基-7-溴-6-氯-2-(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-8-氟喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(實例 15 ，步驟 2 ，2.19 g，3.84 mmol)於甲苯(3 mL)中之溶液中添加原甲酸三乙酯(2.4 ml，14.4 mmol)。將反應混合物加熱至110℃。在5 h之後，將反應混合物濃縮至乾燥。經矽膠(0至10% MeOH於CH₂ Cl₂ 中)純化產物，得到呈黃色固體之所需產物。C₂₅ H₃₀ BrClFN₆ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=581.1；實驗值581.2。

步驟 2. 2,4- 二溴 -6- 氯萘 -1- 胺

在r.t.下向6-氯萘-1-胺(1.120 g，6.30 mmol)於乙酸(100 mL)中之溶液中添加溴(0.7 ml，13.9 mmol)，且在70℃下攪拌反應物1 h。在冷卻至r.t.之後，過濾反應混合物，且用乙酸洗滌濾餅並在真空下乾燥，得到所需產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。C₁₀ H₇ Br₂ ClN (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=333.8；實驗值：333.9。

步驟 3. 4- 溴 -6- 氯萘 -2- 醇

在0℃下經30 min向2,4-二溴-6-氯萘-1-胺(459 mg，1.369 mmol)於乙酸(9 mL)及丙酸(1.5 mL)中之溶液中分批添加亞硝酸鈉(113 mg，1.6 mmol)。完成添加之後，在0℃下再攪拌反應混合物30 min。隨後將反應混合物倒入冰(100 mL)中。收集所得固體且用水洗滌，得到呈灰色固體之粗產物，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。

在0℃下，向粗產物於EtOH (50 mL)中之溶液中分批添加硼氫化鈉(55.4 mg，1.4 mmol)。在完成添加之後，使反應物升溫至r.t.且再攪拌3 h。隨後添加水得到反應混合物且用CH₂ Cl₂ 萃取溶液。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濃縮且經矽膠純化，得到呈灰色固體之所需產物。C₁₀ H₇ BrClO (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=257.0；實驗值：257.0。

步驟 4. 6- 氯 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 萘 -2- 醇

在100℃下將4-溴-6-氯萘-2-醇(55 mg，0.214 mmol)、Pd(dppf)Cl₂ •CH₂ Cl₂ (17.44 mg，0.021 mmol)、乙酸鉀(62.9 mg，0.641 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(54.2 mg，0.214 mmol)於二㗁烷(2.0 mL)中之溶液加熱2 h。將反應混合物冷卻至r.t.，用EtOAc稀釋且經由矽藻土過濾。將有機層濃縮，得到所需產物。C₁₆ H₁₉ BClO₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=305.1；實驗值305.1。

步驟 5. 4-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -7- 基 )-6- 氯萘 -2- 醇向配備有磁性攪拌棒之螺帽小瓶中裝入(內)-5-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(10 mg，0.0172 mmol)、6-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇(6.3 mg，0.0207 mmol)、K₃ PO₄ (7.1 mg，0.0345 mmol)、Pd(Ph₃ P)₄ (1.93 mg，0.0017 mmol)及二㗁烷(0.8 ml)/水(0.2 ml)。將小瓶用鐵氟龍內襯隔片密封，抽成真空並用氮氣回填(重複此過程總計三次)，且在100℃下攪拌2 h。在冷卻至r.t.之後，將反應物濃縮至乾燥，接著添加TFA (1.0 mL)。在r.t.下攪拌混合物5 min，接著用乙腈/水稀釋且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。產物係以對映異構體對形式分離。實例 23a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₀ H₂₈ Cl₂ FN₆ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=577.2；實驗值577.2。實例 23b. 非對映異構體2. 峰2. C₃₀ H₂₈ Cl₂ FN₆ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=577.2；實驗值577.2。

實例 24. 4-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 )- 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -7- 基 )-6- 甲基萘 -2- 醇

此化合物係根據實例 23a 及實例 23b 中所述之程序，在步驟 3 中用6-甲基萘-1-胺置換6-氯萘-1-胺來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₁ H₃₁ ClFN₆ O (M+H)+: m/z之LCMS計算值=557.2；實驗值：557.2。

實例 25a 、實例 25b 及實例 25c. 4-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8-(1H - 吡唑 -4- 基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -7- 基 ) 萘 -2- 醇

步驟 1. ( 內 )-5-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基 - 萘 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯

向配備有磁性攪拌棒之螺帽小瓶中裝入(內)-5-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(實例 23a 及實例 23b ，步驟 1 ，200 mg，0.345 mmol)、(3-羥基萘-1-基)硼酸(97 mg，0.517 mmol)、Pd(Ph₃ P)₄ (120 mg，0.103 mmol)、K₃ PO₄ (220 mg，1.035 mmol)及二㗁烷(5.75 mL)/水(1.15 mL)。用氮氣吹洗所得混合物2 min，且接著在120℃下攪拌1 h。在冷卻至r.t.之後，將混合物濃縮至乾燥且經矽膠純化，得到所需產物。C₃₅ H₃₇ ClFN₆ O₃ ⁺ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=643.3；實驗值：643.3。

步驟 2. 4-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -7- 基 ) 萘 -2- 醇向(內)-5-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(20 mg，0.031 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H -吡唑(9.05 mg，0.047 mmol)、XPhos Pd G2 (7.34 mg，9.33 µmol)及K₃ PO₄ (19.8 mg，0.093 mmol)之混合物中添加二㗁烷(0.5 mL)/水(0.1 mL)。用氮氣吹洗所得混合物2 min，且在120℃下攪拌1 h。將所得混合物冷卻至r.t.，經由硫濾筒過濾，用MeOH/CH₂ Cl₂ 洗滌且濃縮至乾燥。將殘餘物再溶解於CH₂ Cl₂ (1.0 mL)中且緩慢添加TFA (1.0 mL)。在r.t.下攪拌30 min之後，用MeOH/乙腈稀釋混合物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。產物係以一對對映異構體或非對映異構體之混合物形式分離。實例 25a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₃ H₃₂ FN₈ O⁺ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=575.3；實驗值：575.4。實例 25b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₃ H₃₂ FN₈ O⁺ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=575.3；實驗值：575.4。實例 25c . 非對映異構體3. 峰3. C₃₃ H₃₂ FN₈ O⁺ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=575.3；實驗值：575.4。

實例 26. 1-(1- 丙烯醯基氮雜環丁烷 -3- 基 )-8- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-5-(2- 異丙基 -4- 甲基吡啶 -3- 基 )-3,5- 二氫 -1H - 咪唑并 [4,5-c ][1,8] 㖠啶 -2,4- 二酮

步驟 1. 3-((2- 異丙基 -4- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙酸 甲酯

在0℃下將3-氯-3-側氧基丙酸甲酯(3.6 mL，33.5 mmol)於CH₂ Cl₂ (128 mL)中之溶液緩慢添加至2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺(4.8 g，32 mmol)及三乙胺(5.34 mL，38.3 mmol)於CH₂ Cl₂ (128 mL)中之經攪拌混合物中。在完成添加後，自冰/水浴移除混合物且在r.t.下再攪拌1 h。藉由添加飽和NaHCO₃ 淬滅反應物，隨後用CH₂ Cl₂ 萃取。合併之有機物經MgSO₄ 乾燥，濃縮至乾燥，且經矽膠(120 g，0至50% EtOAc於己烷中)純化，得到白色固體(6.07 g，76%)。C₁₃ H₁₉ N₂ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=251.1；實驗值：251.1。

步驟 2. 7- 氯 -6- 氟 -4- 羥基 -1-(2- 異丙基 -4- 甲基吡啶 -3- 基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫 -1,8- 㖠啶 -3- 甲酸甲酯

向3-((2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)胺基)-3-側氧基丙酸甲酯(6.07 g，24.25 mmol)於THF (120 mL)中之溶液中分幾份添加氫化鈉(60 wt%，3.88 g，97 mmol)。在r.t.下攪拌混合物15 min，接著於冰/水浴中冷卻至0℃。逐滴添加2,6-二氯-5-氟菸鹼醯氯於THF (0.5 M)中之溶液。完成添加後，在r.t.下再攪拌混合物2 h，之後加熱至回流過夜。將反應物冷卻至r.t.，倒入水(250 mL)/1 N HCl (50 mL)中且用EtOAc萃取。將合併之有機層濃縮且不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C₁₉ H₁₈ ClFN₃ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=406.1；實驗值：406.1。

向2,6-二氯-5-氟菸鹼酸(5.35 g，25.5 mmol)於CH₂ Cl₂ (75 mL)中之溶液中添加1滴DMF，隨後緩慢添加乙二醯氯(6.16 mL，72.8 mmol)。在r.t.下攪拌混合物1 h，接著在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF (50 mL)中且立即使用。

步驟 3. 7- 氯 -6- 氟 -4- 羥基 -1-(2- 異丙基 -4- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,8- 㖠啶 -2(1H)- 酮

將來自步驟 2 之濃縮殘餘物溶解於TFA (40 mL)/濃HCl(40 mL)中且在100℃下加熱4 h。將混合物冷卻至r.t.，在減壓下濃縮，且用碳酸鈉中和至pH 6。隨後用EtOAc萃取混合物。將合併之有機層濃縮且不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C₁₇ H₁₆ ClFN₃ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=348.1；實驗值：348.0。

步驟 4. 7- 氯 -6- 氟 -4- 羥基 -1-(2- 異丙基 -4- 甲基吡啶 -3- 基 )-3- 硝基 -1,8- 㖠啶 -2(1H)- 酮

將來自步驟 3 之濃縮殘餘物溶解於乙酸(40 mL)中。逐滴添加硝酸(濃縮，5.42 mL)且在50℃下加熱混合物20 min。在冷卻至r.t.之後，將冰緩慢添加至反應混合物，接著添加水(200 mL)。經由過濾收集沈澱物，用水洗滌且乾燥，得到呈鮮黃色固體之所需產物(8.39 g，88%，經3個步驟)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C₁₇ H₁₅ ClFN₄ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=393.1；實驗值393.1。

步驟 5. 4,7- 二氯 -6- 氟 -1-(2- 異丙基 -4- 甲基吡啶 -3- 基 )-3- 硝基 -1,8- 㖠啶 -2(1H)- 酮

在100℃將7-氯-6-氟-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-㖠啶-2(1H )-酮(1.5 g，3.82 mmol)、DIPEA (2.0 mL、11.46 mmol)及POCl₃ (2.136 mL、22.91 mmol)於甲苯(7.64 mL)中之溶液加熱2 h。在冷卻至r.t.之後，濃縮混合物。將殘餘物再溶解於CH₂ Cl₂ 中且用DIPEA中和，隨後藉由矽膠(25 g，0至50% EtOAc於己烷中)純化，得到棕色固體(1.2 g，76%)。C₁₇ H₁₄ Cl₂ FN₄ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=411.0；實驗值：411.0。

步驟 6. 3-((7- 氯 -6- 氟 -1-(2- 異丙基 -4- 甲基吡啶 -3- 基 )-3- 硝基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫 -1,8- 㖠啶 -4- 基 ) 胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯

在r.t.下將4,7-二氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-㖠啶-2(1H )-酮(150 mg，0.365 mmol)、3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(75 mg，0.438 mmol)及DIPEA (0.1 mL、0.547 mmol)於乙腈(1.0 mL)中之溶液攪拌3 h。濃縮混合物且不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C₂₅ H₂₉ ClFN₆ O₅ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=547.2；實驗值：547.2。

步驟 7. 3-((3- 胺基 -7- 氯 -6- 氟 -1-(2- 異丙基 -4- 甲基吡啶 -3- 基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫 -1,8- 㖠啶 -4- 基 ) 胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯

將來自步驟 6 之濃縮殘餘物溶解於MeOH (0.4 mL) /THF(0.4 mL)/水(0.4 mL)中。向溶液中添加鐵(81 mg，1.459 mmol)及氯化銨(117 mg，2.189 mmol)，且在60℃下攪拌混合物30 min。在冷卻至r.t.之後，用EtOAc稀釋混合物且接著經矽藻土墊過濾。將濾液經MgSO₄ 乾燥，濃縮且藉由矽膠(20 g，0至50% EtOAc於己烷中)純化，得到所需產物(120.1 mg，64%，經兩個步驟)。C₂₅ H₃₁ ClFN₆ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=517.2；實驗值：517.2。

步驟 8. 3-(7- 氯 -8- 氟 -5-(2- 異丙基 -4- 甲基吡啶 -3- 基 )-2,4- 二側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c][1,8] 㖠啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯

向3-((3-胺基-7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-㖠啶-4-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(60 mg，0.116 mmol)於THF (1.0 mL)中之溶液中添加CDI (56.5 mg，0.348 mmol)。使混合物回流5 h，接著冷卻至r.t.，濃縮，且直接用於下一步驟中。C₂₆ H₂₉ ClFN₆ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=543.2；實驗值：543.2。

步驟 9. 1-( 氮雜環丁烷 -3- 基 )-8- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-5-(2- 異丙基 -4- 甲基吡啶 -3- 基 )-3,5- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c][1,8] 㖠啶 -2,4- 二酮

向配備有磁性攪拌棒之螺帽小瓶中裝入3-(7-氯-8-氟-5-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H -咪唑并[4,5-c ][1,8]㖠啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(61 mg，0.116 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇(47 mg，0.174 mmol)、碳酸鈉(61 mg，0.58 mmol)、XPhos Pd G2 (9.13 mg，12 µmol)及二㗁烷(0.84 ml)/水(0.16 ml)。將小瓶之頂部空間用氮氣短暫充氣，接著用鐵氟龍內襯隔片密封。在90℃下攪拌反應物過夜。在冷卻至r.t.之後，用EtOAc稀釋混合物且用鹽水萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。將濃縮殘餘物溶解於CH₂ Cl₂ (1.5 mL)/TFA (0.5 mL)中且在r.t.下攪拌30 min。使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C₃₁ H₂₈ FN₆ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=551.2；實驗值：551.2。

步驟 10. 1-(1- 丙烯醯基氮雜環丁烷 -3- 基 )-8- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-5-(2- 異丙基 -4- 甲基吡啶 -3- 基 )-3,5- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c][1,8] 㖠啶 -2,4- 二酮在乾冰/丙酮浴中將1-(氮雜環丁烷-3-基)-8-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-5-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3,5-二氫-1H -咪唑并[4,5-c ][1,8]㖠啶-2,4-二酮(TFA鹽，17.4 mg，0.031 mmol)及三乙胺(17.3 µL，0.124 mmol)於THF (1.0 mL)中之溶液冷卻至-78℃。緩慢添加丙烯醯氯(5.8 µL，71.4 µmol)於THF (1.0 mL)中之溶液且在-78℃下攪拌反應物5 min。用MeOH稀釋反應物，接著使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₄ H₃₀ FN₆ O₄ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=605.2；實驗值605.3。

實例 27. (S )-1-(1- 丙烯醯基氮雜環丁烷 -3- 基 )-8- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-5-(2- 異丙基 -4- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-((1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲基 )-3,5- 二氫 -1H - 咪唑并 [4,5-c ][1,8] 㖠啶 -2,4- 二酮

步驟 1. (S)-3-(7- 氯 -8- 氟 -5-(2- 異丙基 -4- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-((1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲基 )-2,4- 二側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c][1,8] 㖠啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯

向3-(7-氯-8-氟-5-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H -咪唑并[4,5-c ][1,8]㖠啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(實例 26 ，步驟 8 ，30 mg，55 μmol)、(S )-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇(13 mg，0.11 mmol)及PPh₃ (29 mg，0.11 mmol)於THF (0.4 mL)中之溶液中逐滴添加DEAD (40 wt%於甲苯中，50 μL，0.11 mmol) 。在r.t.下攪拌混合物1 h。隨後在飽和NaHCO₃ 與EtOAc之間萃取反應混合物。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾，濃縮且不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C₃₂ H₄₀ ClFN₇ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=640.3；實驗值：640.3。

步驟 2. (S)-1-(1- 丙烯醯基氮雜環丁烷 -3- 基 )-8- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-5-(2- 異丙基 -4- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-((1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲基 )-3,5- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c][1,8]- 㖠啶 -2,4- 二酮向來自步驟 1 之濃縮殘餘物中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇(18 mg，66 μmol)、碳酸鈉(23 mg，0.22 mmol)且向Pd(dppf)Cl2•CH2Cl2 (8.98 mg，11 µmol)中添加二㗁烷(0.84 ml)/水(0.16 ml)。將小瓶之頂部空間用氮氣短暫充氣，接著用鐵氟龍內襯隔片密封。在100℃攪拌反應物過夜。在冷卻至r.t.之後，用EtOAc稀釋混合物且用鹽水萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾，濃縮且不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C₄₂ H₄₇ FN₇ O₅ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=748.4；實驗值：748.5。

將粗殘餘物再溶解於CH₂ Cl₂ (1.5 mL)/TFA (0.5 mL)中且在r.t.下攪拌30 min，接著濃縮至乾燥。向經濃縮之殘餘物中添加過量三甲胺(0.5 mL)及THF (1.0 m)。在乾冰/丙酮浴中使混合物冷卻至-78℃，接著緩慢添加丙烯醯氯(6.7 µL，83 µmol)於THF (1.0 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌10 min後，用MeOH稀釋反應物，接著使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₄₀ H₄₁ FN₇ O₄ (M+H)+ m/z之LCMS計算值=702.3；實驗值702.4。

實例 28. 1-(1- 丙烯醯基氮雜環丁烷 -3- 基 )-8- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-5- 苯基 -3,5- 二氫 -1H - 咪唑并 [4,5-c ][1,8] 㖠啶 -2,4- 二酮

此化合物係根據實例 26 中所述之程序，在步驟 1 中用苯胺置換2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺來製備。C₃₁ H₂₃ FN₅ O₄ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=548.2；實驗值548.2。

實例 29a 及實例 29b. 1-((3R ,4S )-3-(8- 氯 -6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-4-(((S )-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 )-4- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮

此化合物係根據實例 1 中所述之程序，在步驟 5 中用(3R ,4S )-3-胺基-4-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯置換4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。實例 29a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₄ H₃₄ ClFN₅ O₃ (M+H)+ m/z之LCMS計算值=614.2；實驗值614.2。實例 29b. 非對映異構體2. 峰2. C₃₄ H₃₄ ClFN₅ O₃ (M+H)+ m/z之LCMS計算值=614.2；實驗值614.2。

實例 30a 及實例 30b. 1-(( 反 )-3-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 )-4- 甲氧基吡咯啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮

步驟 1. 三級丁基 -( 反 )-3-((7- 溴 -6- 氯 -2-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-8- 氟 -3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-4- 甲氧基吡咯啶 -1- 甲酸酯

此化合物係根據實例 15 、步驟 1 中所述之程序，用(反)-3-胺基-4-甲氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯置換(內)-5-胺基-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯來製備。C₂₄ H₃₂ BrClFN₆ O₅ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=619.1；實驗值619.1。

步驟 2. ( 反 )-3-(7- 溴 -8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-4- 甲氧基吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 16 、步驟 2 中所述之程序，用三級丁基-(反)-3-((7-溴-6-氯-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-4-甲氧基吡咯啶-1-甲酸酯置換(S )-4-((7-溴-6-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)-甲氧基)-3-硝基喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₅ H₃₂ BrClFN₆ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=599.1；實驗值599.1。

步驟 3. 4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1-(( 反 )-4- 甲氧基吡咯啶 -3- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -7- 基 ) 萘 -2- 醇

向配備有磁性攪拌棒之螺帽小瓶中裝入(反)-3-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-4-甲氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(112 mg，0.187 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇(56 mg，0.206 mmol)、碳酸鈉(99 mg，0.935 mmol)、Pd(Ph₃ P)₄ (22 mg，19 µmol)及二㗁烷(0.84 ml)/水(0.16 ml)。將小瓶之頂部空間用氮氣短暫充氣，接著用鐵氟龍內襯隔片密封。在90℃下攪拌反應物過夜。在冷卻至r.t.之後，用EtOAc稀釋混合物且用鹽水萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。將濃縮殘餘物溶解於CH₂ Cl₂ (1.5 mL)/TFA (0.5 mL)中且在r.t.下攪拌30 min。使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C₃₀ H₃₁ ClFN₆ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=561.2；實驗值561.2。

步驟 4. 1-(( 反 )-3-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基 - 萘 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-4- 甲氧基吡咯啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮在乾冰/丙酮浴中將4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1-((反)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-7-基)萘-2-醇(TFA鹽，17.4 mg，0.031 mmol)及三乙胺(17.3 µL，0.124 mmol)於THF (1.0 mL)中之溶液冷卻至-78℃。緩慢添加丙烯醯氯(5.8 µL，71.4 µmol)於THF (1.0 mL)中之溶液且在-78℃下攪拌反應物5 min。用MeOH稀釋反應物，接著使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。產物係以對映異構體對形式分離。實例 30a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₃ H₃₃ ClFN₆ O₃ (M+H)+ m/z之LCMS計算值=615.2；實驗值615.2。實例 30b. 非對映異構體2. 峰2. C₃₃ H₃₃ ClFN₆ O₃ (M+H)+ m/z之LCMS計算值=615.27；實驗值615.2。

實例 31a 及實例 31b. 1-(( 反 )-3-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 )-4- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮

此化合物係根據實例 30 中所述之程序，在步驟 1 中用(反)-3-胺基-4-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯置換(反)-3-胺基-4-甲氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯來製備。產物係以對映異構體對形式分離。實例 31a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₃ H₃₃ ClFN₆ O₂ (M+H)+ m/z之LCMS計算值=599.2；實驗值599.3。實例 31b. 非對映異構體2. 峰2. C₃₃ H₃₃ ClFN₆ O₂ (M+H)+ m/z之LCMS計算值=599.2；實驗值599.2。

實例 32. 2-((2R ,4R )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 吡咯啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2R,4R)-4-((7- 溴 -6- 氯 -2-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-8- 氟 -3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1,2- 二甲酸 1-( 三級丁基酯 )2- 甲酯

此化合物係根據實例 15 、步驟 1 中所述之程序，用(2R ,4R )-4-胺基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁酯)2-甲酯鹽酸鹽置換(內)-5-胺基-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯來製備。C₂₅ H₃₂ BrClFN₆ O₆ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=647.1；實驗值647.1。

步驟 2. (2R,4R)-4-((3- 胺基 -7- 溴 -6- 氯 -2-(3-( 二甲基胺基 )- 氮雜環丁烷 -1- 基 )-8- 氟喹啉 -4- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1,2- 二甲酸 1-( 三級丁酯 )2- 甲酯

此化合物係根據實例 1 、步驟 7 中所述之程序，用(2R ,4R )-4-((7-溴-6-氯-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁酯)2-甲酯置換(S )-4-((7-溴-6-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-3-硝基喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₅ H₃₄ BrClFN₆ O₄ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=617.2；實驗值617.2。

步驟 3. (2R,4R)-4-(7- 溴 -8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 吡咯啶 -1,2- 二甲酸 1-( 三級丁酯 )2- 甲酯

此化合物係根據實例 1 、步驟 8 中所述之程序，用(2R ,4R )-4-((3-胺基-7-溴-6-氯-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟喹啉-4-基)胺基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁酯)2-甲酯置換(S )-4-((3-胺基-7-溴-6-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯及在120℃下攪拌過夜來製備。C₂₆ H₃₂ BrClFN₆ O₄ (M+H)⁺ m/z之後LCMS計算值=627.1；實驗值627.1。

步驟 4. (2R,4R)-4-(7- 溴 -8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 羥基甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯

向(2R ,4R )-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(3-異丙基氮雜環丁烷-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁酯)2-甲酯(250 mg，0.4 mmol)於MeOH (0.1 mL)/THF (1.0 mL)中之溶液中緩慢添加LiBH₄ (2.0 M於THF中，0.3 mL，0.6 mmol)。監測反應進程，且添加其他份LiBH₄ ，直至起始物質無剩餘為止。接著用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾，濃縮且直接用於下一步驟中。C₂₅ H₃₂ BrClFN₆ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=599.1；實驗值599.1。

步驟 5. (2R,4R)-4-(7- 溴 -8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯

向(2R ,4R )-4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.334 mmol)及三乙胺(140 μL，0.502 mmol)於CH₂ Cl₂ (1.0 mL)中之溶液中緩慢添加MsCl (40 μL，0.513 mmol)。在r.t.下攪拌30 min之後，將矽膠添加至反應混合物，接著添加MeOH (0.5 mL)。再攪拌混合物10 min，且經由過濾移除固體。用另外10% MeOH/CH₂ Cl₂ 洗滌固體且在減壓下濃縮經合併之濾液。

向濃縮殘餘物中添加NaCN (131 mg，2.676 mmol)及DMSO (1.0 mL)。在50℃下攪拌混合物72 h，接著冷卻至r.t.且在飽和NaHCO₃ 與EtOAc之間萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾，濃縮且直接用於下一步驟中。C₂₆ H₃₁ BrClFN₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=608.1；實驗值608.1。

步驟 6. 2-((2R,4R)-1- 丙烯醯基 -4-(7- 溴 -8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 吡咯啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 16 、步驟 5 中所述之程序，用(2R ,4R )-4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₄ H₂₅ BrClFN₇ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=562.1；實驗值562.1。

步驟 7. 2-((2R,4R)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 吡咯啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 1 、步驟 10 中所述之程序，用2-((2R ,4R )-1-丙烯醯基-4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)吡咯啶-2-基)乙腈置換(S )-1-(4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₄ H₃₂ ClFN₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=624.2；實驗值624.3。

實例 33. 1-(1- 丙烯醯基吡咯啶 -3- 基 )-8- 氯 -6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-5- 甲基 -1,5- 二氫 -4H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -4- 酮

步驟 1: 3-((7- 溴 -2,6- 二氯 -8- 氟 -3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 1 、步驟 5 中所述之程序，用3-胺基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯置換4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₁₈ H₁₉ BrCl₂ FN₄ O₄ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=523.0；實驗值523.1。

步驟 2 ： 3-((7- 溴 -6- 氯 -8- 氟 -2- 甲氧基 -3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯

向燒瓶中裝入3-((7-溴-2,6-二氯-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.905 g，1.73 mmol)、THF (8.2 mL)及甲醇鈉(25% w/w於MeOH中之溶液，1.12 g，5.18 mmol)。在r.t.下攪拌反應混合物30 min，隨後用水稀釋。分離各層，且用CH₂ Cl₂ 萃取水層。合併之有機溶離份經MgSO₄ 乾燥，濃縮至乾燥，且不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C₁₉ H₂₂ BrClFN₄ O₅ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=519.0；實驗值519.1。

步驟 3 ： 3-((3- 胺基 -7- 溴 -6- 氯 -8- 氟 -2- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 胺基 )- 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯

在80℃下將3-((7-溴-6-氯-8-氟-2-甲氧基-3-硝基喹啉-4-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.9 g，1.732 mmol)、鐵粉(0.967 g，17.32 mmol)、氯化銨(0.926 g，17.32 mmol)於EtOH (17.3 mL)/水(17.3 mL)中之混合物攪拌2 h。將混合物用二氯甲烷及飽和NaHCO₃ 稀釋，攪拌10分鐘，且接著經矽藻土墊過濾。將濾液濃縮至乾燥且經矽膠(0至20% EtOAc於CH₂ Cl₂ 中)純化，得到所需產物(0.387 g，0.79 mmol，46%)。C₁₉ H₂₄ BrClFN₄ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=489.1；實驗值489.1。

步驟 4 ： 3-(7- 溴 -8- 氯 -6- 氟 -4- 甲氧基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯

在100℃下將3-((3-胺基-7-溴-6-氯-8-氟-2-甲氧基喹啉-4-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(387 mg，0.790 mmol)、 PPTS (1.986 mg，7.90 µmol)於原甲酸三乙酯(4 ml)中之混合物攪拌5 min。冷卻反應混合物，隨後用己烷稀釋，過濾，用己烷洗滌且乾燥，得到所需產物(0.286 g，72%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。C₂₀ H₂₂ BrClFN₄ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=499.1；實驗值499.1。

步驟 5 ： 3-(7- 溴 -8- 氯 -6- 氟 -4- 側氧基 -4,5- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯

向小瓶中裝入3-(7-溴-8-氯-6-氟-4-甲氧基-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.286 g，0.572 mmol)、碘化鉀(95 mg，0.572 mmol)及乙酸(5.72 ml)。在80℃下攪拌反應混合物2 h，用飽和NaHCO₃ /Na₂ S₂ O₃ 溶液淬滅，接著用CH₂ Cl₂ 稀釋。分離各層，且用CH₂ Cl₂ 萃取水層。合併之有機溶離份經MgSO₄ 乾燥，濃縮至乾燥，且經矽膠純化，得到所需產物(80 mg，29%)。C₁₉ H₂₀ BrClFN₄ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=485.0；實驗值485.1。

步驟 6 ： 3-(7- 溴 -8- 氯 -6- 氟 -5- 甲基 -4- 側氧基 -4,5- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯

向小瓶中裝入3-(7-溴-8-氯-6-氟-4-側氧基-4,5-二氫-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(30 mg，62 μmol)、DMF (0.309 ml)、碳酸銫(40 mg，0.124 mmol)及碘甲烷(34 μl，68 μmol)。在r.t.下攪拌反應混合物30 min，接著濃縮至乾燥。經矽膠(0至10% MeOH於CH₂ Cl₂ 中)純化粗殘餘物，得到所需產物(20 mg，65%)。C₂₀ H₂₂ BrClFN₄ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=499.1；實驗值499.0。

步驟 7 ： 1-(1- 丙烯醯基吡咯啶 -3- 基 )-7- 溴 -8- 氯 -6- 氟 -5- 甲基 -1,5- 二氫 -4H- 咪唑并 -[4,5-c] 喹啉 -4- 酮

向小瓶中裝入3-(7-溴-8-氯-6-氟-5-甲基-4-側氧基-4,5-二氫-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(20 mg，0.04 mmol)及CH₂ Cl₂ (0.5 mL)/TFA (0.5 mL)。在r.t.下攪拌反應混合物30 min。隨後將混合物濃縮至乾燥。將粗殘餘物溶解於CH₂ Cl₂ (0.4 mL)及DIPEA(6.99 µl，0.040 mmol)中，接著添加丙烯醯氯(3.25 µl，0.040 mmol)。在r.t.下攪拌反應混合物30 min，濃縮至乾燥。經矽膠(0至10% MeOH於CH₂ Cl₂ 中)純化粗殘餘物，得到所需產物(10 mg，55%)。C₁₈ H₁₆ BrClFN₄ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=453.0；實驗值452.8。

步驟 8 ： 1-(1- 丙烯醯基吡咯啶 -3- 基 )-8- 氯 -6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-5- 甲基 -1,5- 二氫 -4H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -4- 酮此化合物係根據實例 1 、步驟 10 中所述之程序，用1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-7-溴-8-氯-6-氟-5-甲基-1,5-二氫-4H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-4-酮置換(S )-1-(4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₂₈ H₂₃ ClFN₄ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=517.1；實驗值517.2。

實例 34a 及實例 34b. 4-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-4-(3-( 二甲基 - 胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -7- 基 ) 萘 -2- 醇

向配備有磁性攪拌棒之螺帽小瓶中裝入(內)-5-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-1H -咪唑并-[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(實例 25 ，步驟 1，18 mg，0.028 mmol)、甲基三氟硼酸鉀(10 mg，0.084 mmol)、二(1-金剛烷基)-正丁基-膦(4.0 mg，0.011 mmol)、Cs₂ CO₃ (27 mg，0.084 mmol)、Pd(OAc)₂ (1.3 mg，0.0056 mmol)及甲苯(0.4 ml)/水(0.1 ml)。將小瓶用鐵氟龍內襯隔片密封，抽成真空且用氮氣回填。在120℃下攪拌反應物1 h，接著冷卻至r.t.且濃縮至乾燥。將殘餘物再溶解於TFA (1.0 mL)中且在r.t.下攪拌5 min，接著用乙腈/水稀釋且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。產物係以對映異構體對形式分離。實例 34a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₁ H₃₂ FN₆ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=523.3；實驗值：523.2。實例 34b. 非對映異構體2. 峰2. C₃₁ H₃₂ FN₆ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=523.3；實驗值：523.2。

實例 35a 及實例 35b. 4-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8- 氯 -6- 氟 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -7- 基 ) 萘 -2- 醇

步驟 1. ( 內 )-5-((7- 溴 -2,6- 二氯 -8- 氟 -3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯

將DIPEA (0.56 ml，3.21 mmol)添加至7-溴-2,4,6-三氯-8-氟-3-硝基喹啉(實例 1 ，步驟 4 ，600 mg，1.60 mmol)及(內)-5-胺基-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(318 mg，1.60 mmol)於CH₂ Cl₂ (10.0 ml)之溶液中。在室溫下攪拌反應物3 h，濃縮至乾燥，且不經進一步純化即直接用於下一步驟中。

步驟 2. ( 內 )-5-((3- 胺基 -7- 溴 -2,6- 二氯 -8- 氟喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 15 、步驟 2 中所述之程序，用(內)-5-((7-溴-2,6-二氯-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯置換(內)-5-((7-溴-6-氯-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯來製備。

步驟 3. ( 內 )-5-(7- 溴 -4,8- 二氯 -6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 23 、步驟 1 中所述之程序，用(內)-5-((3-胺基-7-溴-2,6-二氯-8-氟喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯置換(內)-5-((3-胺基-7-溴-6-氯-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯來製備。C₂₀ H₁₉ BrCl₂ FN₄ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=515.0；實驗值：515.1。

步驟 4. 4-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8- 氯 -6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -7- 基 ) 萘 -2- 醇

在劇烈攪拌下將裝有5-(7-溴-4,8-二氯-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(20 mg，0.039 mmol)、3,8-二氮雜雙環[3.2.1辛烷-3-甲酸三級丁酯(12 mg，0.058 mmol)、DIPEA (0.014 mL、0.077 mmol)及n- BuOH (0.5 mL)之小瓶加熱至120℃。完成後，將反應混合物用EtOAc (3 mL)稀釋且用飽和氯化銨(1 mL)及水(3 mL×3)洗滌。合併之有機溶離份經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮至乾燥，且不經進一步純化即直接用於下一步驟中。

將粗殘餘物與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇(12 mg，43 μmol)、K₃ PO₄ (17 mg，78 μmol)、Pd(Ph₃ P)₄ (5 mg，3.9 μmol)及二㗁烷(0.8 ml)/水(0.2 ml)組合。將小瓶用鐵氟龍內襯隔片密封，抽成真空且用氮氣回填。在100℃下攪拌反應物3 h，接著冷卻至r.t.且濃縮至乾燥。將殘餘物再溶解於TFA (1.0 mL)中且在r.t.下攪拌5 min，接著用乙腈/水稀釋且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。產物係以對映異構體對形式分離。實例 35a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₁ H₂₉ ClFN₆ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=555.2；實驗值：555.2。實例 35b. 非對映異構體2. 峰2. C₃₁ H₂₉ ClFN₆ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=555.2；實驗值：555.2。

實例 36a 、實例 36b 及實例 36c. 2-(1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-4-(((S )-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. 2- 烯丙基 -1- 苯甲醯基 -2,3- 二氫吡啶 -4(1H)- 酮

向4-甲氧基吡啶(5.20 g，47.7 mmol)於THF (200 ml)中的-23℃溶液中逐滴添加氯甲酸苯酯(6.58 ml，52.4 mmol)。在此溫度下攪拌所得漿液1 h，接著冷卻至-78℃。逐滴添加氯化烯丙基鎂(2.0 M於THF中，26.2 ml，52.4 mmol)。在-78℃下攪拌混合物2 h，隨後藉由添加1 N HCl (42 mL)淬滅。使溶液升溫至室溫且攪拌12 h。用EtOAc萃取水層(3次)。依次用飽和NaHCO₃ 及鹽水洗滌合併之有機層。所得溶液經MgSO₄ 乾燥，過濾且在減壓下 濃縮。使用急驟層析(0至50% EtOAc/己烷)純化剩餘油狀物，得到所需產物(6.3 g，55%)。C₁₅ H₁₈ N₂ O₂ (M+NH₃ )⁺ : m/z之LCMS計算值=258.1；實驗值258.1。

步驟 2. 2- 烯丙基 -4- 側氧基 -3,4- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸三級丁酯

向2-烯丙基-1-苯甲醯基-2,3-二氫吡啶-4(1H )-酮(6.3 g，26.1 mmol)於MeOH (60 ml)中之溶液中添加甲醇鈉(25% w/w/於MeOH中，6.21 ml，27.2 mmol)。在70℃下攪拌30 min之後，藉由在0℃下緩慢添加12 M HCl中和反應物。濃縮剩餘漿液且藉由急驟層析(100%乙酸乙酯)純化，得到所需產物。

將來自前一步驟之化合物(3.1 g)溶解於乙腈(50 mL)中。添加Boc酸酐(6.67 ml，28.7 mmol)及DMAP (0.159 g，1.305 mmol)且在r.t.下攪拌所得混合物過夜。其後移除溶劑，且將剩餘殘餘物用EtOAc稀釋並用1 M HCl、飽和NaHCO₃ 及鹽水洗滌。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濃縮且經矽膠(0至50% EtOAc於己烷中)純化，得到呈無色油狀物之所需產物(4.66 g，75 %)。C₁₃ H₂₀ NO₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=238.1；實驗值238.1。

步驟 3. 2- 烯丙基 -4- 側氧基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

在-78℃下向2-烯丙基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶-1(2H )-甲酸三級丁酯(4.15 g，17.49 mmol)於THF (39.7 ml)中之溶液中逐滴添加三-二級丁基硼氫化鋰(1.0 M於THF中，21.86 ml，21.86 mmol)。在-78℃下攪拌反應物1 h，接著藉由逐滴添加水來淬滅且升溫至r.t.。移除溶劑且經矽膠(0至50% EtOAc於己烷中)純化殘餘物，得到所需產物(3.5 g，84%)。C₁₃ H₂₂ NO₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=240.2；實驗值240.2。

步驟 4. 2- 烯丙基 -4- 胺基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

向2-烯丙基-4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(450 mg，1.880 mmol)於氨(2.0 M於EtOH中，9.40 mmol)中之溶液中添加異丙醇鈦(IV) (1.1 mL，3.76 mmol)。在60℃下攪拌溶液3 h，隨後冷卻至0℃。在0℃下將硼氫化鈉(2.0 M於三乙二醇二甲醚中，113 µL，2.82 mmol)添加至反應物中。將所得混合物攪拌1 h，用2 M銨水溶液淬滅且過濾。用乙腈洗滌固體。在減壓下濃縮濾液且用EtOAc萃取殘餘物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到所需產物，其不經進一步純化即使用。C₁₃ H₂₅ N₂ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=241.2；實驗值241.2。

步驟 5. 2- 烯丙基 -4-((7- 溴 -2,6- 二氯 -8- 氟 -3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

向7-溴-2,4,6-三氯-8-氟-3-硝基喹啉(實例 1 ，步驟 4 ，2.2 g，5.88 mmol)於DMF (20 ml) 中之溶液中添加2-烯丙基-4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.695 g，7.05 mmol)及DIPEA (3.59 ml，20.57 mmol)。在rt下攪拌所得混合物1 h。用EtOAc及水稀釋反應混合物。分離有機層且用水及鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。經矽膠(2.9 g，85%)純化殘餘物。C₂₂ H₂₅ BrCl₂ FN₄ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=577.0；實驗值577.0。

步驟 6. 2- 烯丙基 -4-((7- 溴 -6- 氯 -8- 氟 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 1 、步驟 6 中所述之程序，用2-烯丙基-4-((7-溴-2,6-二氯-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換4-((7-溴-2,6-二氯-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₈ H₃₇ BrClFN₅ O₅ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=656.2；實驗值658.2。

步驟 7. 2- 烯丙基 -4-((3- 胺基 -7- 溴 -6- 氯 -8- 氟 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 1 、步驟 7 中所述之程序，用2-烯丙基-4-((7-溴-6-氯-8-氟-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-3-硝基喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(S )-4-((7-溴-6-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)-甲氧基)-3-硝基喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₈ H₃₉ BrClFN₅ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=626.2；實驗值626.2。

步驟 8. 2- 烯丙基 -4-(7- 溴 -8- 氯 -6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 1 、步驟 8 中所述之程序，用2-烯丙基-4-((3-胺基-7-溴-6-氯-8-氟-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(S )-4-((3-胺基-7-溴-6-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₉ H₃₇ BrClFN₅ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=636.2；實驗值636.2。

步驟 9. 4-(7- 溴 -8- 氯 -6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-(2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

向2-烯丙基-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.30 g，2.041 mmol)於1,4-二㗁烷(38 ml)/水(12 ml)中之溶液中添加四氧化鋨水溶液(0.16 M，0.64 ml，0.102 mmol)及偏過碘酸鈉(2.18 g，10.20 mmol)。在r.t.下攪拌反應物1.5 h，隨後經由矽藻土塞過濾。用THF沖洗塞子且在真空下濃縮濾液。經矽膠(0至80% EtOAc於己烷中)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之所需產物(1.3 g，97%)。C₂₈ H₃₅ BrClFN₅ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=638.2；實驗值638.2。

步驟 10. 4-(7- 溴 -8- 氯 -6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

在r.t.下向4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.30 g，2.035 mmol)於THF (20 ml)中之經攪拌溶液中添加氨水(28 w/w，2.227 ml，33.0 mmol)，接著添加碘(0.52 g，2.035 mmol)。在r.t.下攪拌反應混合物2 h，接著用10% Na₂ S₂ O₃ (30 mL)淬滅。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經MgSO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。經矽膠(0至20% MeOH於CH₂ Cl₂ 中)純化殘餘物，得到呈黏稠黃色油狀物之所需產物(705 mg，55%)。C₂₈ H₃₄ BrClFN₆ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=635.2、637.2；實驗值：635.2、637.2。

步驟 11. 2-(1- 丙烯醯基 -4-(7- 溴 -8- 氯 -6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 16 、步驟 5 中所述之程序，用4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₆ H₂₈ BrClFN₆ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=589.1；實驗值：589.1。

步驟 12. 2-(1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈在90℃下將2-(1-丙烯醯基-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈(15.0 mg，0.025 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇(13.74 mg，0.051 mmol)、Pd(Ph₃ P)₄ (2.94 mg，2.54 µmol)及碳酸鈉(6.74 mg，0.064 mmol)於1,4-二㗁烷(1.0 mL)/水(0.2 mL)中之混合物攪拌2 h。在冷卻至r.t.之後，在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於MeOH及1 N HCl中，攪拌30 min，接著用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物(5 mg，29%)。產物係以一對對映異構體或非對映異構體之混合物形式分離。C₃₆ H₃₅ ClFN₆ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=653.2；實驗值：653.2。實例 36a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₆ H₃₅ ClFN₆ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=653.2；實驗值：653.2。實例 36b. 非對映異構體2. 峰2. C₃₆ H₃₅ ClFN₆ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=653.2；實驗值：653.2。實例 36c . 非對映異構體3. 峰3. C₃₆ H₃₅ ClFN₆ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=653.2；實驗值：653.2。

實例 37a 、實例 37b 及實例 37c. 2-(1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -6- 氟 -7-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-4-(((S )-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 36 、步驟 12 中所述之程序，用(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸置換4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇來製備。產物係以一對對映異構體或非對映異構體之混合物形式分離。C₃₄ H₃₅ ClFN₈ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=641.3；實驗值：641.3。實例 37a. 非對映異構體1. 峰1. C₃₄ H₃₅ ClFN₈ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=641.3；實驗值：641.3。實例 37b. 非對映異構體2. 峰2. C₃₄ H₃₅ ClFN₈ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=641.3；實驗值：641.3。實例 37c . 非對映異構體3. 峰3. C₃₄ H₃₅ ClFN₈ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=641.3；實驗值：641.3。

實例 38. 2-(1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -6- 氟 -4-(((S )-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-7-( 萘 -1- 基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 36 、步驟 12 中所述之程序，用萘-1-基硼酸置換4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₆ H₃₅ ClFN₆ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=637.2；實驗值：637.2。

實例 39a 、實例 39b 及實例 39c. 2-(1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -6- 氟 -7-(5- 羥基 -2- 甲基苯基 )-4-(((S )-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 36 、步驟 12 中所述之程序，用(5-羥基-2-甲基苯基)硼酸置換4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇來製備。產物係以一對對映異構體或非對映異構體之混合物形式分離。C₃₃ H₃₅ ClFN₆ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=617.2；實驗值：617.2。實例 39a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₃ H₃₅ ClFN₆ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=617.2；實驗值：617.2。實例 39b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₃ H₃₅ ClFN₆ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=617.2；實驗值：617.2。實例 39c . 非對映異構體3. 峰3. C₃₃ H₃₅ ClFN₆ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=617.2；實驗值：617.2。

實例 40a 、實例 40b 及實例 40c. 2-(1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-6- 氟 -4-(((S )-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 36 、步驟 12 中所述之程序，用6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲唑置換4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇來製備。產物係以一對對映異構體或非對映異構體之混合物形式分離。C₃₄ H₃₄ ClFN₈ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=675.2；實驗值：675.2。實例 40a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₄ H₃₄ ClFN₈ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=675.2；實驗值：675.2。實例 40b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₄ H₃₄ ClFN₈ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=675.2；實驗值：675.2。實例 40c . 非對映異構體3. 峰3. C₃₄ H₃₄ ClFN₈ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=675.2；實驗值：675.2。

實例 41. 2-(1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-6- 氟 -4-(((S )-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 36 、步驟 12 中所述之程序，用(3-氯-2-甲基苯基)硼酸置換4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₃ H₃₄ Cl₂ FN₆ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=635.2；實驗值：635.2。

實例 42. 2-(1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -6- 氟 -7-(3- 氟 -2- 甲基苯基 )-4-(((S )-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 36 、步驟 12 中所述之程序，用(3-氟-2-甲基苯基)硼酸置換4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₃ H₃₄ ClF₂ N₆ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=619.2；實驗值：619.2。

實例 43. 2-(1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 氟 -4-(((S )-1- 甲基 - 吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 36 、步驟 12 中所述之程序，用(2,3-二甲基苯基)硼酸置換4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₄ H₃₇ ClFN₆ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=615.3；實驗值：615.3。

實例 44. 2-(1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 氟 -4-(((S )-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 36 、步驟 12 中所述之程序，用(2,3-二氫-1H-茚-4-基)硼酸置換4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₅ H₃₇ ClFN₆ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=627.3；實驗值：627.3。

實例 45. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7- 苯基 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 16 中所述之程序，在步驟 6 中用苯基硼酸置換(2,3-二甲基苯基)硼酸來製備。C₃₁ H₃₂ ClFN₇ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=572.2；實驗值572.2。

實例 46. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-( 萘 -1- 基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 16 中所述之程序，在步驟 6 中用1-萘基硼酸置換(2,3-二甲基苯基)硼酸來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₅ H₃₄ ClFN₇ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=622.2；實驗值622.2。

實例 47a 及 47b. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 16 中所述之程序，在步驟 6 中用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇置換(2,3-二甲基苯基)硼酸來製備。實例 47a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₅ H₃₄ ClFN₇ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=638.2；實驗值638.2。實例 47b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₅ H₃₄ ClFN₇ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=638.2；實驗值638.2。

實例 48a 及實例 48b. 4-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -7- 基 ) 萘 -2- 醇

向配備有磁性攪拌棒之螺帽小瓶中裝入(內)-5-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(實例 23a 及實例 23b ，步驟 1 ，92 mg，0.159 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇(64.3 mg，0.238 mmol)、Pd(Ph₃ P)₄ (18.3 mg，0.016 mmol)、碳酸鈉(50.4 mg，0.476 mmol)及二㗁烷(0.8 mL)/水(0.2 mL)。將反應混合物加熱至100℃，持續2.5 h。在冷卻至r.t.之後，用CH₂ Cl₂ 稀釋反應混合物且用飽和NaHCO₃ 洗滌。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。將濃縮殘餘物溶解於TFA (0.5 mL)中且在r.t.下攪拌15 min。用MeOH稀釋混合物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。產物係以對映異構體對形式分離。實例 48a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₀ H₂₉ ClFN₆ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=543.2；實驗值543.3。實例 48b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₀ H₂₉ ClFN₆ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=543.2；實驗值543.3。

實例 49. 4-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 )- 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-6- 氟 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -7- 基 ) 萘 -2- 醇

步驟 1. ( 內 )-5-(7- 溴 -8- 氯 -2-( 氯甲基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 23a 及實例 23b 、步驟 1 中所述之程序，用2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷置換原甲酸三乙酯來製備。C₂₆ H₃₁ BrCl₂ FN₆ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=627.1；實驗值627.2。

步驟 2. ( 內 )-5-(7- 溴 -8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯

向(內)-5-(7-溴-8-氯-2-(氯甲基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(25 mg，0.04 mmol)於乙腈(0.5 mL)中之溶液中添加二甲胺(2.0 M於THF中之溶液，0.1 mL，0.2 mmol)。在50℃下加熱反應混合物4 h。接著，將混合物濃縮至乾燥且不經進一步純化即使用。C₂₈ H₃₇ BrClFN₇ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=638.2；實驗值638.2。

步驟 3. 4-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -7- 基 ) 萘 -2- 醇此化合物係根據實例 48 中所述之程序，用(內)-5-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-2-((二甲基胺基)甲基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯置換(內)-5-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₃ H₃₆ ClFN₇ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=600.3；實驗值600.2。

實例 50. 1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -8- 甲腈

實例 51. 4-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -7- 基 ) 萘 -2- 醇

向1打蘭小瓶中裝入4-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-7-基)萘-2-醇(實例 48 ，2 mg，3.68 µmol)、亞鐵氰化鉀(II)水合物(1.87 mg，4.42 µmol)、乙酸鉀(0.361 mg，3.68 µmol)、tBuXPhos Pd G3 (0.3 mg，0.4 µmol)及1,4-二㗁烷(0.3 mL)/水(0.2 mL)。在100℃下加熱反應混合物2 h，接著冷卻至r.t.且用MeOH稀釋。使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。產物係以對映異構體對形式分離。實例 50 . C₃₀ H₂₉ ClFN₆ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=C₃₁ H₂₉ FN₇ O (M+H)⁺ : m/z=534.2；實驗值534.2。實例 51 . C₃₀ H₃₀ FN₆ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=509.2；實驗值509.2。

實例 52a 及 52b. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(5- 羥基 -2,3- 二甲基苯基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 16 中所述之程序，在步驟 6 中用3,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚置換(2,3-二甲基苯基)硼酸來製備。實例 52a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₃ H₃₆ ClFN₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=616.3；實驗值616.4。實例 52b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₃ H₃₆ ClFN₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=616.3；實驗值616.4。

實例 53a 及 53b. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(5- 羥基 -2- 甲基苯基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 16 中所述之程序，在步驟 6 中用(5-羥基-2-甲基苯基)硼酸置換(2,3-二甲基苯基)硼酸來製備。實例 53a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₂ H₃₄ ClFN₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=602.2；實驗值602.3。實例 53b . 非對映異構體2. 峰1. C₃₂ H₃₄ ClFN₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=602.2；實驗值602.3。

實例 54a 及 54b. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(2- 氯 -5- 羥基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 16 中所述之程序，在步驟 6 中用(2-氯-5-羥基苯基)硼酸置換(2,3-二甲基苯基)硼酸來製備。實例 54a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₁ H₃₁ Cl₂ FN₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=622.2；實驗值622.3。實例 54b . 非對映異構體2. 峰1. C₃₁ H₃₁ Cl₂ FN₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=622.2；實驗值622.3。

實例 55. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(2- 氟 -5- 羥基苯基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 16 中所述之程序，在步驟 6 中用(2-氟-5-羥基苯基)硼酸置換(2,3-二甲基苯基)硼酸來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₁ H₃₁ ClF₂ N₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=606.2；實驗值606.3。

實例 56. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(2- 氟苯基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 16 中所述之程序，在步驟 6 中用(2-氟苯基)硼酸置換(2,3-二甲基苯基)硼酸來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₁ H₃₁ ClF₂ N₇ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=590.2；實驗值590.2。

實例 57. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(2- 氯苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )- 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 16 中所述之程序，在步驟 6 中用(2-氯苯基)硼酸置換(2,3-二甲基苯基)硼酸來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₁ H₃₁ Cl₂ FN₇ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=606.2；實驗值606.2。

實例 58. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(2- 氯 -3- 氟苯基 )-4-(3-( 二甲基 - 胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 16 中所述之程序，在步驟 6 中用(2-氯-3-氟苯基)硼酸置換(2,3-二甲基苯基)硼酸來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₁ H₃₀ Cl₂ F₂ N₇ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=624.2；實驗值624.2。

實例 59. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-7-(2,4- 二甲基苯基 )-6- 氟 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 16 中所述之程序，在步驟 6 中用(2,4-二甲基苯基)硼酸置換(2,3-二甲基苯基)硼酸來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₃ H₃₆ ClFN₇ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=600.3；實驗值600.3。

實例 60. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-7-(2,5- 二甲基苯基 )-6- 氟 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 16 中所述之程序，在步驟 6 中用(2,5-二甲基苯基)硼酸置換(2,3-二甲基苯基)硼酸來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₃ H₃₆ ClFN₇ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=600.3；實驗值600.3

實例 61. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-4-(3-( 二甲基 - 胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 16 中所述之程序，在步驟 6 中用(3-氯-2-甲基苯基)硼酸置換(2,3-二甲基苯基)硼酸來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₂ H₃₃ Cl₂ FN₇ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=620.2；實驗值620.3

實例 62. 2-((2R ,4R )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-7-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 氟 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 吡咯啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 32 中所述之程序，在步驟 7 中用(2,3-二甲基-苯基)硼酸置換4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₂ H₃₄ ClFN₇ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=586.3；實驗值586.3。

實例 63. 2-((2R ,4R )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-( 萘 -1- 基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 吡咯啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 32 中所述之程序，在步驟 7 中用4,4,5,5-四甲基-2-(萘-1-基)-1,3,2-二氧硼㖦置換4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₄ H₃₂ ClFN₇ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=608.2；實驗值608.2。

實例 64a 及 64b. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(5- 氟喹啉 -8- 基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 16 中所述之程序，在步驟 6 中用(5-氟喹啉-8-基)硼酸置換(2,3-二甲基苯基)硼酸來製備。實例 64a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₄ H₃₂ ClF₂ N₈ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=641.2；實驗值641.2。實例 64b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₄ H₃₂ ClF₂ N₈ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=641.2；實驗值641.2。

實例 65. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-( 𠳭烷 -8- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )- 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 16 中所述之程序，在步驟 6 中用𠳭烷-8-基硼酸置換(2,3-二甲基苯基)硼酸來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₄ H₃₆ ClFN₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=628.2；實驗值628.2。

實例 66. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(2- 甲氧基萘 -1- 基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 16 中所述之程序，在步驟 6 中用(2-甲氧基萘-1-基)硼酸置換(2,3-二甲基苯基)硼酸來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₆ H₃₆ ClFN₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=652.2；實驗值652.2。

實例 67. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(4- 氟萘 -1- 基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 16 中所述之程序，在步驟 6 中用(4-氟萘-1-基)硼酸置換(2,3-二甲基苯基)硼酸來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₅ H₃₃ ClF₂ N₇ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=640.2；實驗值640.2。

實例 68. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(8- 甲基萘 -1- 基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 16 中所述之程序，在步驟 6 中用(8-甲基萘-1-基)硼酸置換(2,3-二甲基苯基)硼酸來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₆ H₃₆ ClFN₇ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=636.3；實驗值636.3。

實例 69. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(2,3- 二氫苯并 [b ][1,4] 二氧雜環己烯 -5- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H - 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 16 中所述之程序，在步驟 6 中用(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)硼酸置換(2,3-二甲基苯基)硼酸來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₃ H₃₄ ClFN₇ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=630.2；實驗值630.2。

實例 70a 及 70b. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-( 異喹啉 -5- 基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 16 中所述之程序，在步驟 6 中用異喹啉-5-基硼酸置換(2,3-二甲基苯基)硼酸來製備。實例 70a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₄ H₃₃ ClFN₈ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=623.2；實驗值623.2。實例 70b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₄ H₃₃ ClFN₈ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=623.2；實驗值623.2。

實例 71a 及 71b. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-( 異喹啉 -8- 基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 16 中所述之程序，在步驟 6 中用異喹啉-8-基硼酸置換(2,3-二甲基苯基)硼酸來製備。實例 71a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₄ H₃₃ ClFN₈ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=623.2；實驗值623.2。實例 71b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₄ H₃₃ ClFN₈ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=623.2；實驗值623.2。

實例 72a 及 72b. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-( 喹啉 -8- 基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 16 中所述之程序，在步驟 6 中用喹啉-8-基硼酸置換(2,3-二甲基苯基)硼酸來製備。實例 72a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₄ H₃₃ ClFN₈ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=623.2；實驗值623.2。實例 72b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₄ H₃₃ ClFN₈ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=623.2；實驗值623.2。

實例 73a 及 73b. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-( 異喹啉 -4- 基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 16 中所述之程序，在步驟 6 中用異喹啉-4-基硼酸置換(2,3-二甲基苯基)硼酸來製備。實例 73a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₄ H₃₃ ClFN₈ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=623.2；實驗值623.2。實例 73b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₄ H₃₃ ClFN₈ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=623.2；實驗值623.2。

實例 74a 及 74b. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-( 喹啉 -4- 基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 16 中所述之程序，在步驟 6 中用喹啉-4-基硼酸置換(2,3-二甲基苯基)硼酸來製備。實例 74a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₄ H₃₃ ClFN₈ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=623.2；實驗值623.2。實例 74b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₄ H₃₃ ClFN₈ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=623.2；實驗值623.2。

實例 75. 4-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 )- 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -2-( 羥基甲基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -7- 基 ) 萘 -2- 醇

步驟 1. 4-(4-((( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 ) 胺基 )-3- 胺基 -6- 氯 -2-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-8- 氟喹啉 -7- 基 ) 萘 -2- 醇

向(內)-5-((3-胺基-7-溴-6-氯-2-(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-8-氟喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(實例 15 ，步驟 2 ，338 mg，0.593 mmol)於二㗁烷(2.4 mL)/水(0.6 mL)中之溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇(352 mg，1.30 mmol)、Pd(Ph₃ P)₄ (69 mg，5.9 µmol)及碳酸鈉(189 mg，1.78 mmol)。將反應燒瓶抽成真空，用氮氣回填，且隨後在100℃下攪拌5 h。添加HCl (4 N於二㗁烷中，5 mL)且在60℃下攪拌混合物30 min。隨後用MeOH/水/TFA稀釋混合物且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₂₉ H₃₁ ClFN₆ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=533.2；實驗值533.2。

步驟 2. 4-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -2-( 羥基甲基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -7- 基 ) 萘 -2- 醇向配備有磁性攪拌棒之螺帽小瓶中裝入4-(4-(((內)-2-氮雜-雙環[2.1.1]己烷-5-基)胺基)-3-胺基-6-氯-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-喹啉-7-基)萘-2-醇(5.0 mg，9.4 µmol)及2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙醛(1.6 mg，9.4 µmol)，接著裝入乙醇(0.5 ml)。將反應物攪拌18 h，隨後用濃HCl (50 µL)處理。在又4 h後，用乙腈/水稀釋混合物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₁ H₃₁ ClFN₆ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=573.2；實驗值573.2。

實例 76. 4-(2-(2- 胺基乙基 )-1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -7- 基 ) 萘 -2- 醇

此化合物係根據實例 77中所述之程序，在步驟 2 中用(3-側氧基丙基)胺基甲酸三級丁酯置換2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙醛來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₂ H₃₄ ClFN₇ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=586.2；實驗值586.2。

實例 77. 4-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -2-( 哌啶 -4- 基甲基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -7- 基 ) 萘 -2- 醇

此化合物係根據實例 77 中所述之程序，在步驟 2 中用4-(2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙醛來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₆ H₄₀ ClFN₇ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=640.3；實驗值640.2。

實例 78. 4-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 )- 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -2-(1- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -7- 基 ) 萘 -2- 醇

此化合物係根據實例 77中所述之程序，在步驟 2 中用1-甲基-1H -咪唑-4-甲醛置換2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙醛來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₄ H₃₃ ClFN₈ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=623.2；實驗值623.2。

實例 79a 及實例 79b. 4-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -2- 基 ) 四氫 -2H - 硫代哌喃 1,1- 二氧化物

此化合物係根據實例 77中所述之程序，在步驟 2 中用四氫-2H -硫代哌喃-4-甲醛1,1-二氧化物置換2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙醛來製備。實例 79a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₅ H₃₇ ClFN₆ O₃ S (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=675.2；實驗值675.2。實例 79b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₅ H₃₇ ClFN₆ O₃ S (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值LCMS計算值=675.2；實驗值675.2。

實例 80a 及實例 80b. 2-((2S ,4S )-4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 )-1-((E )-4- 甲氧基丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-4-((7- 溴 -2,6- 二氯 -8- 氟 -3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 35a 及實例 35b 、步驟 1 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-胺基-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(內)-5-胺基-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯來製備。C₂₅ H₃₁ BrCl₂ FN₄ O₆ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=651.1；實驗值：651.1。

步驟 2. (2S,4S)-4-((3- 胺基 -7- 溴 -2,6- 二氯 -8- 氟喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 15 、步驟 2 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-((3-胺基-7-溴-2,6-二氯-8-氟喹啉-4-基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(內)-5-((7-溴-6-氯-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯來製備。C₂₅ H₃₃ BrCl₂ FN₄ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=621.1；實驗值：621.1。

步驟 3. (2S,4S)-4-(7- 溴 -4,8- 二氯 -6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 23 、步驟 1 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-((3-胺基-7-溴-2,6-二氯-8-氟喹啉-4-基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(內)-5-((3-胺基-7-溴-6-氯-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯來製備。C₂₆ H₃₁ BrCl₂ FN₄ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=631.1；實驗值：631.1。

步驟 4. (2S,4S)-4-(7- 溴 -8- 氯 -6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

向(2S ,4S )-4-(7-溴-4,8-二氯-6-氟-1H-咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(3.46 g，5.52 mmol)於MeOH (20.0 mL)及THF (20.0 mL)中之經攪拌溶液中添加硫代甲醇鈉(1.16 g，16.6 mmol)。在室溫下攪拌混合物15分鐘，接著用飽和氯化銨稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾，濃縮至乾燥，且經矽膠純化，得到所需產物(1.64 g，46%)。C₂₇ H₃₄ BrClFN₄ O₄ S (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=643.1；實驗值：643.1。

步驟 5. 2-((2S,4S)-4-(7- 溴 -8- 氯 -6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙酸

向小瓶中裝入(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.64 g，2.55 mmol)、CH₂ Cl₂ (10.0 mL)及TFA (5.0 mL)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，接著濃縮至乾燥，得到呈TFA鹽形式之所需產物，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C₁₈ H₁₈ BrClFN₄ O₂ S (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=487.0；實驗值：486.9。

步驟 6. 2-((2S,4S)-4-(7- 溴 -8- 氯 -6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-1-( 三級丁氧基羰基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙酸

將來自步驟 5 之濃縮殘餘物溶解於CH₂ Cl₂ (20 mL)中且緩慢添加三乙胺(3.55 mL，25.5 mmol)。在室溫下攪拌混合物5分鐘，接著添加Boc酸酐(611 mg，2.80 mmol)。在室溫下再攪拌混合物30分鐘。視需要再添加Boc酸酐。完全轉化後，將混合物酸化至pH為4至5，接著用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾，濃縮且不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C₂₃ H₂₆ BrClFN₄ O₄ S (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=587.1；實驗值：587.1。

步驟 7. (2S,4S)-2-(2- 胺基 -2- 側氧基乙基 )-4-(7- 溴 -8- 氯 -6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

將來自步驟 6 之濃縮殘餘物溶解於THF (20.0 mL)及DIPEA (2.67 mL，15.3 mmol)中。將混合物冷卻至0℃，隨後緩慢添加氯甲酸異丁酯(836 μL，6.37 mmol)。在0℃下再攪拌混合物20分鐘，之後向混合物中添加氫氧化銨(28%於水中，3.54 mL，25.5 mmol)。在再攪拌5分鐘之後，將混合物用鹽水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾，濃縮且不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C₂₃ H₂₇ BrClFN₅ O₃ S (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=586.1；實驗值：586.0。

步驟 8. (2S,4S)-4-(7- 溴 -8- 氯 -6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

將來自步驟 7 之濃縮殘餘物溶解於THF (20.0 mL)及三乙胺(710 μL，5.09 mmol)中。將混合物冷卻至0℃，隨後緩慢添加TFAA (540 μL，3.82 mmol)。在0℃下再攪拌混合物30分鐘，之後用EtOAc稀釋且用鹽水萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾，濃縮至乾燥且經矽膠純化，得到所需產物(1.14 g，79%，經4個步驟)。C₂₃ H₂₅ BrClFN₅ O₂ S (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=568.1；實驗值：568.0。

步驟 9. (2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 -4- 基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

向配備有磁性攪拌棒之螺帽小瓶裝入(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)-哌啶-1-甲酸三級丁酯(250.0 mg，0.439 mmol)、6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H -吲唑(199 mg，0.527 mmol)、碳酸鈉(186 mg，1.758 mmol)及Pd(Ph₃ P)₄ (76 mg，66 µmol)，隨後裝入二㗁烷(2.5 mL)及水(0.5 mL)。將小瓶用鐵氟龍內襯隔片密封，抽成真空且用氮氣回填(重複此過程總計三次)。隨後在105℃攪拌反應物過夜。冷卻至室溫後，用鹽水稀釋混合物且用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾，濃縮至乾燥且經矽膠純化，得到所需產物(314 mg，97%)。C₃₆ H₃₉ Cl₂ FN₇ O₃ S (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=738.2；實驗值：738.2。

步驟 10. (2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

將(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑-4-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(20.0 mg，0.027 mmol)於CH₂ Cl₂ (1.0 mL)中之溶液冷卻至0℃。一次性添加m -CPBA (7.89 mg，0.035 mmol)，且在0℃下再攪拌混合物30分鐘。接著用飽和NaHCO₃ 稀釋混合物且用CH₂ Cl₂ 萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。

向濃縮物殘餘物中添加N ,N ,3-三甲基氮雜環丁-3-胺鹽酸鹽(8.16 mg，0.054 mmol)、DIPEA (100 μL，0.573 mmol)及二㗁烷(1.0 mL)。在90℃下加熱混合物過夜，之後冷卻至室溫且用飽和氯化銨萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾，濃縮且不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C₄₁ H₄₉ Cl₂ FN₉ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=804.3；實驗值：804.3。

步驟 11. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4- 甲氧基丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈將來自步驟 10 之濃縮殘餘物再溶解於CH₂ Cl₂ (2.0 mL)及TFA (1.0 mL)中。在室溫下攪拌混合物30分鐘，之後濃縮至乾燥。將濃縮殘餘物再溶解於乙腈(1.0 mL)中且添加DIPEA (100 μL)。攪拌混合物5分鐘，之後添加HATU (20.6 mg，0.054 mmol)及(E )-4-甲氧基丁-2-烯酸(6.29 mg，0.054 mmol)。完成後，用乙腈稀釋反應物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，接著再使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用一定梯度之乙腈/水(含有0.15% NH₄ OH)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到所需產物。實例 80a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₆ H₃₉ Cl₂ FN₉ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=718.3；實驗值718.4。實例 80b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₆ H₃₉ Cl₂ FN₉ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=718.3；實驗值718.4。

實例 85. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-6- 氟 -4-(((S )-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-4-((( 苯甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-2-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

向(2S ,4S )-4-胺基-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-哌啶-1-甲酸三級丁酯(5.2 g，16.54 mmol)於CH₂ Cl₂ (80.0 mL)中之經攪拌溶液中添加N -(苯甲氧基-羰基氧基)丁二醯亞胺(4.95 g，19.85 mmol)，隨後添加DIPEA (4.33 mL，24.81 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，接著用水稀釋。用水及鹽水萃取混合物。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾，濃縮且不經進一步純化即直接用於下一步驟中。

步驟 2. 2-((2S,4S)-4-((( 苯甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙酸

將來自步驟 1 之濃縮殘餘物溶解於CH₂ Cl₂ (80.0 mL)及TFA (50.0 mL)中。在室溫下攪拌混合物過夜，接著濃縮至乾燥且不經進一步純化即直接用於下一步驟中。

步驟 3. 2-((2S,4S)-4-((( 苯甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-1-( 三級丁氧基羰基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙酸

將來自步驟 2 之濃縮殘餘物溶解於CH₂ Cl₂ (80.0 mL)中且緩慢添加三乙胺(23.1 mL，165 mmol)。在室溫下攪拌混合物5分鐘，接著添加Boc酸酐(4.33 g，19.85 mmol)。在室溫下再攪拌混合物30分鐘。視需要再添加Boc酸酐。完全轉化後，將混合物酸化至pH為4至5，接著用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾，濃縮且不經進一步純化即直接用於下一步驟中。

步驟 4. (2S,4S)-2-(2- 胺基 -2- 側氧基乙基 )-4-((( 苯甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

將來自步驟 3 之濃縮殘餘物溶解於THF (80.0 mL)及DIPEA (8.67 mL，49.6 mmol)中。將混合物冷卻至0℃，隨後緩慢添加氯甲酸異丁酯(5.43 mL，41.3 mmol)。在0℃下再攪拌混合物20分鐘，之後向混合物中添加氫氧化銨(28%於水中，23.0 mL，165 mmol)。在再攪拌5分鐘之後，將混合物用鹽水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾，濃縮且不經進一步純化即直接用於下一步驟中。

步驟 5. (2S,4S)-4-((( 苯甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

將來自步驟 4 之濃縮殘餘物溶解於THF (80.0 mL)及三乙胺(6.0 mL，43 mmol)中。將混合物冷卻至0℃，隨後緩慢添加TFAA (3.5 mL，24.8 mmol)。在0℃下再攪拌混合物30分鐘，之後用EtOAc稀釋且用鹽水萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾，濃縮至乾燥且經矽膠純化，得到所需產物(5.12 g，83%，經5個步驟)。C₁₆ H₂₀ N₃ O₄ (M+H-三級丁基)⁺ : m/z之LCMS計算值=318.1；實驗值：318.1。

步驟 6. (2S,4S)-4- 胺基 -2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

向含有攪拌棒之圓底燒瓶中裝入(2S ,4S )-4-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(5.12 g，13.71 mmol)、鈀/碳(10 wt%，2.92 g，2.74 mmol)及MeOH (45 mL)。將圓底抽成真空且用H₂ 回填(重複此過程總計三次)，且在與H₂ 氣球連接的情況下，在室溫下劇烈攪拌混合物1.5小時。接著經矽藻土過濾混合物且用EtOAc洗滌固體。濃縮濾液且不經進一步純化即直接用於下一步驟中。

步驟 7. (2S,4S)-4-((7- 溴 -2,6- 二氯 -8- 氟 -3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 1a 及實例 1b 、步驟 5 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-胺基-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₁ H₂₂ BrCl₂ FN₅ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=576.0；實驗值：576.0

步驟 8. (2S,4S)-4-((7- 溴 -6- 氯 -8- 氟 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 1a 及實例 1b 、步驟 6 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-((7-溴-2,6-二氯-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換4-((7-溴-2,6-二氯-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₇ H₃₄ BrClFN₆ O₅ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=655.1；實驗值：655.1。

步驟 9. (2S,4S)-4-((3- 胺基 -7- 溴 -6- 氯 -8- 氟 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 1a 及實例 1b 、步驟 7 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-((7-溴-6-氯-8-氟-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(S )-4-((7-溴-6-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)-甲氧基)-3-硝基喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₇ H₃₆ BrClFN₆ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=625.2；實驗值：625.2。

步驟 10. (2S,4S)-4-(7- 溴 -8- 氯 -6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 14 、步驟 1 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-((3-胺基-7-溴-6-氯-8-氟-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)胺基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(S )-4-((3-胺基-7-溴-6-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₇ H₃₃ BrClFN₇ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=636.2；實驗值：636.1

步驟 11. (2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

向配備有磁性攪拌棒之螺帽小瓶中裝入(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(130.0 mg，0.204 mmol)、(3-氯-4-氟苯基)硼酸(39.1 mg，0.225 mmol)、碳酸鈉(87 mg，0.816 mmol)及Pd(Ph₃ P)₄ (18.9 mg，16 µmol)，隨後裝入二㗁烷(3.33 mL)及水(0.67 mL)。將小瓶用鐵氟龍內襯隔片密封，抽成真空且用氮氣回填(重複此過程總計三次)。隨後在70℃下攪拌反應物過夜。冷卻至室溫後，用鹽水稀釋混合物且用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾，濃縮至乾燥且經矽膠純化，得到所需產物(85.4 mg，61%)。C₃₃ H₃₆ Cl₂ F₂ N₇ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=686.2；實驗值：686.1。

步驟 12. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈將(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)-哌啶-1-甲酸三級丁酯(21.3 mg，0.031 mmol)再溶解於CH₂ Cl₂ (2.0 mL)及TFA (1.0 mL)中。在室溫下攪拌混合物30分鐘，之後濃縮至乾燥。將濃縮殘餘物再溶解於THF (1.0 mL)中且添加三乙胺(100 μL)。攪拌混合物5分鐘，之後添加丙烯醯氯(6.6 μL，0.082 mmol)。用乙腈稀釋反應物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，接著再使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用一定梯度之乙腈/水(含有0.15% NH₄ OH)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到所需產物。C₃₁ H₃₀ Cl₂ F₂ N₇ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=640.2；實驗值：640.2。

實例 86. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-6- 氟 -4-(((S )-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 85 、步驟 11 中所述之程序，用(3-氯-2-甲基苯基)-硼酸置換(3-氯-4-氟苯基)硼酸來製備。C₃₄ H₃₉ Cl₂ FN₇ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=682.3；實驗值682.2。

步驟 2. 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈此化合物係根據實例 85 、步驟 12 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)-哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₂ H₃₃ Cl₂ FN₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=636.2；實驗值636.2。

實例 87a 及實例 87b. 2-((2S ,4S )-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(8- 氯 -7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-6- 氟 -4-(((S )-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

在室溫下將(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(27.0 mg，0.047 mmol，根據實例 86 、步驟 1 製備)於CH₂ Cl₂ (2.0 mL)及TFA (1.0 mL)中之溶液攪拌30分鐘，之後濃縮至乾燥。將濃縮殘餘物再溶解於乙腈(1.0 mL)中且添加DIPEA (100 μL)。攪拌混合物5分鐘，之後添加HATU (28.7 mg，0.075 mmol)及丁-2-炔酸(6.34 mg，0.075 mmol)。完成後，用乙腈稀釋反應物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，接著再使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用一定梯度之乙腈/水(含有0.15% NH₄ OH)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到所需產物。實例 87a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₃ H₃₃ Cl₂ FN₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=648.2；實驗值648.2。¹ H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.63 - 8.48 (m, 1H), 7.63 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (dd,J = 9.7, 7.7 Hz, 1H), 5.96 - 5.70 (m, 1H), 5.18 (q,J = 8.8 Hz, 1H), 5.06 (tdd,J = 12.2, 9.6, 3.5 Hz, 1H), 4.85 (tdd,J = 12.3, 7.3, 4.1 Hz, 1H), 4.64 - 4.48 (m, 1H), 4.01 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.51 (ddd,J = 16.6, 9.4, 7.2 Hz, 1H), 3.35 - 3.15 (m, 3H), 3.06 (m, 4H), 2.44 - 2.21 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 7H), 1.98 (q,J = 7.7 Hz, 2H)。實例 87b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₃ H₃₃ Cl₂ FN₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=648.2；實驗值648.2。

實例 88. 2-((2S ,4S )-4-(8- 氯 -7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-6- 氟 -4-(((S )-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 )-1-((E )-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 87a 及實例 87b 中所述之程序，用4-(二甲基胺基)丁-2-炔酸鹽酸鹽置換丁-2-炔酸來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₅ H₄₀ Cl₂ FN₈ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=693.3；實驗值693.3

實例 89. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(5- 氯 -4- 甲基吡啶 -3- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-4-(7- 溴 -8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

將(2S ,4S )-4-(7-溴-4,8-二氯-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 1 至 3 製備，800 mg，1.27 mmol)、N ,N -二甲基氮雜環丁-3-胺二鹽酸鹽(263 mg，1.52 mmol)及DIPEA (0.773 mL、4.43 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之溶液加熱至100℃過夜。冷卻至室溫後，用EtOAc稀釋混合物且用飽和氯化銨萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾，濃縮且不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C₃₁ H₄₂ BrClFN₆ O₄ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=695.2；實驗值695.2。

步驟 2. (2S,4S)-4-(7- 溴 -8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 5 至 8 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₇ H₃₃ BrClFN₇ O₂ (M+H)⁺ m/z LCMS之LCMS計算值=620.2；實驗值620.2。

步驟 3. 3- 氯 -4- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 吡啶

在90℃下將3-溴-5-氯-4-甲基吡啶(300 mg，1.45 mmol)、Pd(dppf)Cl₂ •CH₂ Cl₂ (53.2 mg，0.073 mmol)、乙酸鉀(428 mg，4.63 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(738 mg，2.91 mmol)於二㗁烷(6.0 mL)中之溶液加熱過夜。將反應混合物冷卻至r.t.，用EtOAc稀釋且經由矽藻土過濾。濃縮有機層，得到所需產物。C₁₂ H₁₈ BClNO₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=254.1；實驗值254.1。

步驟 4. (2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(5- 氯 -4- 甲基吡啶 -3- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 85 、步驟 11 中所述之程序，用3-氯-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶置換(3-氯-4-氟苯基)硼酸及用(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)-哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₃₃ H₃₈ Cl₂ FN₈ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=667.3；實驗值667.3。

步驟 5. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 85 、步驟 12 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(5-氯-4-甲基吡啶-3-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)-哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)-哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₁ H₃₂ Cl₂ FN₈ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=621.2；實驗值621.2。

實例 91. 2-((2S ,4S )-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(8- 氯 -7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-6- 氟 -4-(3- 側氧基 -N - 嗎啉基 )-1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-4-((3- 胺基 -7- 溴 -2,6- 二氯 -8- 氟喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 15 、步驟 2 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-((7-溴-2,6-二氯-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-2-(氰基甲基)-哌啶-1-甲酸三級丁酯(根據實例 85 、步驟 1 至 7 製備)置換(內)-5-((7-溴-6-氯-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯來製備。C₂₁ H₂₄ BrCl₂ FN₅ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=546.1；實驗值：545.9。

步驟 2. (2S,4S)-4-(7- 溴 -4,8- 二氯 -6- 氟 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 14 、步驟 1 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-((3-胺基-7-溴-2,6-二氯-8-氟喹啉-4-基)胺基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(S )-4-((3-胺基-7-溴-6-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₁ H₂₁ BrCl₂ FN₆ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=557.0；實驗值：557.0

步驟 3. (2S,4S)-4-(7- 溴 -8- 氯 -6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 80a及實例 80b、步驟 4 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-(7-溴-4,8-二氯-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(7-溴-4,8-二氯-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₂ H₂₄ BrClFN₆ O₂ S (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=569.1；實驗值：569.0

步驟 4. (2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 86 、步驟 1 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₉ H₃₀ Cl₂ FN₆ O₂ S (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=615.2；實驗值615.1。

步驟 5. (2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-6- 氟 -4-(3- 側氧基 -N- 嗎啉基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

將(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(20.0 mg，0.032 mmol)於CH₂ Cl₂ (1.0 mL)中之溶液冷卻至0℃。一次性添加m -CPBA (9.47 mg，0.042 mmol)，且在0℃下再攪拌混合物30分鐘。接著用飽和NaHCO₃ 稀釋混合物且用CH₂ Cl₂ 萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。

將濃縮殘餘物溶解於THF (1.0 mL)中且在0℃下添加至嗎啉-3-酮(6.57 mg，0.065 mmol)及LHMDS (1.0 M於THF中，65 μL，0.065 mmol)於THF (1.0 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌混合物1小時，之後添加飽和氯化銨，接著用EtOAc萃取混合物。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾，濃縮且不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C₃₂ H₃₃ Cl₂ FN₇ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=668.2；實驗值：668.2。

步驟 6. 2-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(8- 氯 -7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-6- 氟 -4-(3- 側氧基 -N -嗎啉基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 87a 及實例 87b 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(3-側氧基-N -嗎啉基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₁ H₂₇ Cl₂ FN₇ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=634.2；實驗值634.2。

實例 92. 2-((2S ,4S )-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(8- 氯 -7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-6- 氟 -4-(4- 甲基 -2- 側氧基哌 𠯤 -1- 基 )-1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 91中所述之程序，在步驟 5 中用4-甲基哌𠯤-2-酮置換嗎啉-3-酮來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₂ H₃₀ Cl₂ FN₈ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=647.2；實驗值647.2。

實例 95. 3-(1-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-8- 氯 -6- 氟 -4-(((S )-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -7- 基 )-2- 甲基苯甲腈

此化合物係根據實例 86中所述之程序，在步驟 1 中用(3-氰基-2-甲基苯基)硼酸置換(3-氯-2-甲基苯基)硼酸來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₃ H₃₃ ClFN₈ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=627.2；實驗值627.2。

實例 96. 3-(1-((2S ,4S )-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-8- 氯 -6- 氟 -4-(((S )-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -7- 基 )-2- 甲基苯甲腈

此化合物係根據實例 87a 及實例 87b 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(3-氰基-2-甲基苯基)-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₄ H₃₃ ClFN₈ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=639.2；實驗值639.2。

實例 97. 3-(8- 氯 -1-((2S ,4S )-2-( 氰基甲基 )-1-((E )-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6- 氟 -4-(((S )-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -7- 基 )-2- 甲基苯甲腈

此化合物係根據實例 96中所述之程序，用4-(二甲基胺基)丁-2-炔酸鹽酸鹽置換丁-2-炔酸來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₆ H₄₀ ClFN₉ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=684.3；實驗值684.2。

實例 98. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-(((S )-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-4-((7- 溴 -2- 氯 -8- 氟 -6-iodo-3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 85 、步驟 7 中所述之程序，用7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘-3-硝基喹啉置換7-溴-2,4,6-三氯-8-氟-3-硝基喹啉來製備。C₂₁ H₂₂ BrClFIN₅ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=668.0；實驗值：668.0。

步驟 2. (2S,4S)-4-((3- 胺基 -7- 溴 -2- 氯 -8- 氟 -6- 碘喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 1a 及實例 1b 、步驟 7 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-((7-溴-2-氯-8-氟-6-碘-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(S )-4-((7-溴-6-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)-甲氧基)-3-硝基喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₁ H₂₄ BrClFIN₅ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=638.0；實驗值：638.0。

步驟 3. (2S,4S)-4-(7- 溴 -4- 氯 -6- 氟 -8- 碘 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 14 、步驟 1 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-((3-胺基-7-溴-2-氯-8-氟-6-碘喹啉-4-基)胺基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(S )-4-((3-胺基-7-溴-6-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₁ H₂₁ BrClFIN₆ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=649.0；實驗值：648.8。

步驟 4. (2S,4S)-4-(7- 溴 -6- 氟 -8- 碘 -4-( 甲基硫基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 4 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-(7-溴-4-氯-6-氟-8-碘-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(7-溴-4,8-二氯-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₂ H₂₄ BrFIN₆ O₂ S (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=661.0；實驗值：660.9。

步驟 5. (2S,4S)-4-(7- 溴 -6- 氟 -8- 甲基 -4-( 甲基硫基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

向配備有磁性攪拌棒之螺帽小瓶裝入(2S ,4S )-4-(7-溴-6-氟-8-碘-4-(甲基硫基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.19 g，1.832 mmol)、甲基硼酸(1.096 g，18.32 mmol)磷酸三鉀(1.166 g，5.49 mmol)及雙(三苯膦)-氯化鈀(II) (257 mg，0.366 mmol)，隨後裝入二㗁烷(10.0 mL)及水(2.0 mL)。將小瓶用鐵氟龍內襯隔片密封，抽成真空且用氮氣回填(重複此過程總計三次)。隨後在90℃下攪拌反應物3小時。冷卻至室溫後，用鹽水稀釋混合物且用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾，濃縮至乾燥且經矽膠純化，得到所需產物。C₂₃ H₂₇ BrFN₆ O₂ S (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=549.1；實驗值：549.1。

步驟 6. (2S,4S)-4-(7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-( 甲基硫基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 91 、步驟 4 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-(7-溴-6-氟-8-甲基-4-(甲基硫基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₃₀ H₃₃ ClFN₆ O₂ S (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=595.2；實驗值595.0。

步驟 7. (2S,4S)-4-(7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 91 中所述之程序，在步驟 5 中用(S)-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇置換嗎啉-3-酮及用(2S ,4S )-4-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(甲基硫基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₃₅ H₄₂ ClFN₇ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=662.3；實驗值662.2。

步驟 8. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 85 、步驟 12 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)-哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₃ H₃₆ ClFN₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=616.3；實驗值616.3。

實例 101. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-4-(7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 10 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(甲基硫基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(根據實例 98 、步驟 1 至 6 製備)置換(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑-4-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₃₅ H₄₃ ClFN₈ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=661.3；實驗值661.3。

步驟 2. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 85 、步驟 12 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)-哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₃ H₃₇ ClFN₈ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=615.3；實驗值615.2。

實例 105. 2-((2S ,4S )-4-(7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 )-1-((E )-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 88 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(如自實例 101 、步驟 1 所製備)置換(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₆ H₄₄ ClFN₉ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=672.3；實驗值672.2。

實例 106. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 16 中所述之程序，在步驟 6 中用(2-(三氟甲基)苯基)硼酸置換(2,3-二甲基苯基)硼酸來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₂ H₃₁ ClF₄ N₇ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=640.2；實驗值640.3

實例 107. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(2,3- 二氯苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 16 中所述之程序，在步驟 6 中用(2,3-二氯苯基)硼酸置換(2,3-二甲基苯基)硼酸來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₁ H₃₀ Cl₃ FN₇ O (M+H)⁺ m/z 之LCMS計算值=640.2；實驗值640.2

實例 108. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(4- 甲基吡啶 -3- 基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 16 中所述之程序，在步驟 6 中用4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶置換(2,3-二甲基苯基)硼酸來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₁ H₃₃ ClFN₈ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=587.2；實驗值587.3

實例 111. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-7-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 氟 -1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-4-((7- 溴 -6- 氯 -2-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-8- 氟 -3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

將Et₃ N (2.79 ml，20.0 mmol)添加至(2S ,4S )-4-((7-溴-2,6-二氯-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(3.26 g，5.0 mmol) (實例 80 ，步驟 1 )及N,N -二甲基氮雜環丁-3-胺(2 HCl鹽) (0.751 g，7.50 mmol)於AcCN (15.0 ml)中之混合物中且在50℃下攪拌1 h。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用Na₂ CO₃ 水溶液、水洗滌，乾燥且濃縮，得到所需產物，其直接用於下一步驟中。C₃₀ H₄₂ BrClFN₆ O₆ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=717.2；實驗值717.4。

步驟 2. (2S,4S)-4-((7- 溴 -6- 氯 -2-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-8- 氟 -3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 15 、步驟 2 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-((7-溴-6-氯-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(內)-5-((7-溴-6-氯-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯來製備。C₃₀ H₄₄ BrClFN₆ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=687.1；實驗值：687.3。

步驟 3. (2S,4S)-4-(7- 溴 -8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 14 、步驟 1 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-((7-溴-6-氯-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(S )-4-((3-胺基-7-溴-6-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₃₀ H₄₁ BrClFN₇ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=698.2；實驗值：698.1。

步驟 4. (2S,4S)-2-(2- 胺基 -2- 側氧基乙基 )-4-(7- 溴 -8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

將TFA (2.0 mL)添加至(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.5 g，0.717 mmol)於CH₂ Cl₂ (2.0 mL)中之溶液中，並接著在rt下攪拌5 h。移除溶劑(與甲苯交換3次)。將殘餘物再溶解於CH₂ Cl₂ (8.0 ml)中且接著添加Boc₂ O (0.250 ml，1.076 mmol)，隨後添加三乙胺(0.600 ml，4.30 mmol)且在rt下攪拌2 h。濃縮溶劑。將粗物質再溶解於THF (10.0 ml)中且添加三乙胺(0.600 ml，4.30 mmol)，隨後在0℃下添加氯甲酸異丁酯(0.141 ml，1.076 mmol)且攪拌15 min。此時在0℃下添加氨(1.0 mL)且攪拌反應物10 min。向此混合物中添加飽和NaHCO₃ ，且接著用CH₂ Cl₂ 萃取，乾燥且濃縮有機相，得到所需產物，其直接用於下一步驟中。C₂₆ H₃₄ BrClFN₈ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=641.1；實驗值：641.1。

步驟 5. (2S,4S)-4-(7- 溴 -8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 8 中所述之程序，用(2S ,4S )-2-(2-胺基-2-側氧基乙基)-4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-2-(2-胺基-2-側氧基乙基)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。經矽膠(25 g，0至15% MeOH於CH₂ Cl₂ 中)純化產物。C₂₆ H₃₂ BrClFN₈ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=623.1；實驗值：623.1。

步驟 6. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(7- 溴 -8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

將TFA (1.0 mL)添加至(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100.0 mg，0.161 mmol)於CH₂ Cl₂ /MeOH (1.0/0.2 mL)中之溶液中且在rt下攪拌30 min。真空移除溶劑。將殘餘物溶解於CH₂ Cl₂ (4.0 ml)中且冷卻至0℃，向其中添加三乙胺(134 µl，0.965 mmol)，接著添加丙烯醯氯(29.1 mg，0.322 mmol)，且在0℃下攪拌反應物10 min。藉由添加飽和NaHCO₃ 淬滅反應物且用CH₂ Cl₂ 萃取。將有機物乾燥且濃縮，得到所需產物，其不經進一步純化即使用。C₂₄ H₂₆ BrClFN₈ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=577.1；實驗值：577.0。

步驟 7. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-7-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈向配備有磁性攪拌棒之螺帽小瓶中裝入含2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈(10.0 mg，0.017 mmol)、(2,3-二甲基苯基)硼酸(7.5 mg，0.05 mmol)、磷酸鉀(11.06 mg，0.052 mmol)及Pd(Ph₃ P)₄ (2.7 mg，1.736 µmol)之二㗁烷(0.8 mL)/水(0.2 mL)。將小瓶用鐵氟龍內襯隔片密封，抽成真空且用氮氣回填(重複此過程總計三次)。且隨後在105℃下攪拌反應物1 h。用乙腈/水稀釋混合物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₂ H₃₅ ClFN₈ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=601.3；實驗值601.3。

實例 114. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-( 間甲苯基 )-1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 111 中所述之程序，在步驟 7 中用間甲苯基硼酸置換(2,3-二甲基苯基)硼酸來製備。C₃₁ H₃₃ ClFN₈ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=587.2；實驗值587.3。

實例 115. 3-(1-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -7- 基 )-2- 甲基苯甲腈

此化合物係根據實例 111 中所述之程序，在步驟 7 中用(3-氰基-2-甲基苯基)硼酸置換(2,3-二甲基苯基)硼酸來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₂ H₃₂ ClFN₉ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=612.3；實驗值612.4。

實例 116. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(4- 氟 -2,3- 二甲基苯基 )-1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 111 中所述之程序，在步驟 7 中用(4-氟-2,3-二甲基苯基)硼酸置換(2,3-二甲基苯基)硼酸來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₂ H₃₄ ClF₂ N₈ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=619.3；實驗值619.4。

實例 118a 及實例 118b. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-6- 氟 -4-(((S )-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 80 、步驟 9 中所述之程序，用(3-氯-2-甲基苯基)硼酸置換6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H -吲唑來製備。經矽膠(25 g，0至80% EtOAc於己烷中)純化產物。C₃₀ H₃₁ Cl₂ FN₅ O₂ S (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=614.2；實驗值：614.3。

步驟 2. (2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-6- 氟 -4-( 甲基磺醯基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

在0℃下將m -CPBA (95 mg，0.553 mmol)添加至(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(170.0 mg，0.277 mmol)於CH₂ Cl₂ (3.0 ml)中之溶液中，且接著在此溫度下攪拌反應物10 min。藉由添加飽和Na₂ S₂ O₃ 淬滅反應物，將其用乙酸乙酯稀釋且用飽和NaHCO₃ 、鹽水洗滌，過濾，乾燥並濃縮，且將粗物質直接用於下一步驟中。C₃₀ H₃₁ Cl₂ FN₅ O₄ S (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=646.2；實驗值：646.2。

步驟 3. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈將第三丁醇鈉(9.0 mg，0.093 mmol)添加至(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(15.0 mg，0.023 mmol)及(S )-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇(5.34 mg，0.046 mmol)於THF (1.0 mL)中之溶液中，且接著在rt下攪拌反應物1 h。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和NaHCO₃ 、水洗滌，過濾且濃縮。

將殘餘物溶解於CH₂ Cl₂ (0.4 mL)中，且隨後添加TFA (0.5 mL)並在rt下攪拌20 min。移除溶劑。將殘餘物溶解於CH₂ Cl₂ (1.0 ml)中且接著添加三乙胺(16.17 µl，0.116 mmol)，隨後在0℃下添加丙烯醯氯(6.30 mg，0.070 mmol)且攪拌10 min。乾燥溶劑，且用乙腈/水稀釋殘餘物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。實例 118a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₃ H₃₄ Cl₂ FN₆ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=635.2；實驗值635.3。實例 118b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₃ H₃₄ Cl₂ FN₆ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=635.2；實驗值635.3

實例 119a 及實例 119b. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-6- 氟 -4-(((R )-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 118a 及實例 118b 中所述之程序，在步驟 3 中用(R )-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇置換(S )-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇來製備。實例 119a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₃ H₃₄ Cl₂ FN₆ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=635.2；實驗值635.3。實例 119b . 非對映異構體1. 峰1. C₃₃ H₃₄ Cl₂ FN₆ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=635.2；實驗值635.3。

實例 120. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-4-(8- 氯 -6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-4-( 甲基硫基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 118a 及實例 118b 中所述之程序，在步驟 1 中用(4-氟苯基)硼酸置換(3-氯-2-甲基苯基)硼酸來製備。C₂₉ H₂₉ ClF₂ N₅ O₂ S (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=584.2；實驗值：584.2。

步驟 2. (2S,4S)-4-(8- 氯 -6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-4-( 甲基磺醯基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

在0℃下將m -CPBA (100 mg，0.582 mmol)添加至(2S ,4S )-4-(8-氯-6-氟-7-(4-氟苯基)-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(170.0 mg，0.291 mmol)於CH₂ Cl₂ (4.0 ml)中之溶液中，且接著在此溫度下攪拌反應物10 min。藉由添加飽和Na₂ S₂ O₃ 淬滅反應物，將其用乙酸乙酯稀釋且用飽和NaHCO₃ 、鹽水洗滌，過濾，乾燥並濃縮，得到粗產物，其直接用於下一步驟中。C₂₉ H₂₉ ClF₂ N₅ O₄ S (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=616.2；實驗值：616.2。

步驟 3. (2S,4S)-4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

將Et₃ N (0.054 ml，0.390 mmol)添加至(2S ,4S )-4-(8-氯-6-氟-7-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級酯(0.060 g，0.097 mmol)及N ,N ,3-三甲基氮雜環丁-3-胺(2-HCl鹽) (0.027 g，0.146 mmol)於AcCN (1.5 mL)中之溶液中，且接著在70℃下攪拌2 h。經矽膠(12 g，0至15% MeOH於CH₂ Cl₂ 中)純化產物。C₃₄ H₃₉ ClF₂ N₇ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=650.3；實驗值：650.4。

步驟 4. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

向含(2S ,4S )-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(60.0 mg)之CH₂ Cl₂ (0.5 mL)添加TFA (0.5 mL)且在rt下攪拌混合物20 min。移除溶劑，得到呈TFA鹽形式之所需產物，其直接用於下一步驟中。C₂₉ H₃₁ ClF₂ N₇ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=550.2；實驗值：550.3。

步驟 5. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈在0℃下將丙烯醯氯(3.95 mg，0.044 mmol)添加至2-((2S ,4S )-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈(8.0 mg，0.015 mmol)及Et₃ N (12.16 µl、0.087 mmol)於CH₂ Cl₂ (1.0 mL)中之溶液中，且接著攪拌10 min。乾燥溶劑，且用乙腈/水稀釋殘餘物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C₃₂ H₃₃ ClF₂ N₇ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=604.2；實驗值604.3。

實例 121. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-8- 甲基 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-4-(4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-8- 甲基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

將(2S,4S)-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，0.077 mmol)、甲基硼酸(48.0 mg，0.8 mmol)、磷酸鉀(49.0 mg，0.231 mmol)及甲磺酸根基(2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-甲基胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (XPhos Pd G4) (66.3 mg，0.077 mmol)於二㗁烷(2.0 ml)/水(0.5 ml)中之混合物抽成真空，且用氮氣回填(重複此過程總計三次)。隨後在90℃下攪拌反應物3 h。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。乾燥且濃縮有機相。經矽膠(12 g，0至15% MeOH於CH₂ Cl₂ 中)純化產物。C₃₅ H₄₂ F₂ N₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=630.3；實驗值630.2。

步驟 2. 2-((2S,4S)-4-(4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-8- 甲基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 120 、步驟 4 中所述之程序，用(2S ,4S )-2-(氰基甲基)-4-(4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-8-甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₃₀ H₃₄ F₂ N₇ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=530.3；實驗值：530.3。

步驟 3. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-8- 甲基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 120 、步驟 5 中所述之程序，用2-((2S ,4S )-4-(4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-8-甲基-1H -咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈置換2-((2S ,4S )-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈來製備。C₃₃ H₃₆ F₂ N₇ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=584.3；實驗值584.3。¹ H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.52 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.45 (s, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.30 (m, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.60 (s, 3H)。

實例 123. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-4-(2- 甲基 -1H - 咪唑 -1- 基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-4-(2- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

將第三丁醇鈉(46.8 mg，0.487 mmol)添加至(2S ,4S )-4-(8-氯-6-氟-7-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(75.0 mg，0.122 mmol)及2-甲基-1H -咪唑(19.99 mg，0.243 mmol)於THF (2.0 mL)中之溶液中，且接著在rt下攪拌反應物1 h。藉由添加飽和NaHCO₃ 淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取。乾燥且濃縮有機物。將粗物質用CH₂ Cl₂ /TFA (0.8/0.8 mL)處理且在rt下攪拌30 min。移除溶劑，得到呈TFA鹽形式之所需產物，其直接用於下一步驟中。C₂₇ H₂₂ ClF₂ N₇ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=518.2；實驗值518.2

步驟 2. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-4-(2- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 120 、步驟 5 中所述之程序，用2-((2S ,4S )-4-(8-氯-6-氟-7-(4-氟苯基)-4-(2-甲基-1H -咪唑-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈置換2-((2S ,4S )-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈來製備。C₃₀ H₂₅ ClF₂ N₇ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=572.2；實驗值572.3。

實例 126. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-4-(8- 氯 -6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-4-( 甲基硫基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

將(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.351 mmol)、(4-氟苯基)硼酸(73.7 mg，0.526 mmol)、磷酸鉀(223 mg，1.053 mmol)及Pd(Ph₃ P)₄ (40.6 mg，0.035 mmol)於二㗁烷(3 mL)/水(0.6 mL)中之混合物抽成真空，且用氮氣回填(重複此過程總計三次)。且隨後在105℃下攪拌反應物1 h。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用水、鹽水洗滌。將有機相過濾、乾燥且濃縮。經矽膠(25 g，0至80% EtOAc於己烷中)純化產物。C₂₈ H₂₈ ClF₂ N₆ O₂ S (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=585.2；實驗值：585.2。

步驟 2. (2S,4S)-4-(8- 氯 -6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-4-( 甲基磺醯基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 120 、步驟 2 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-(8-氯-6-氟-7-(4-氟苯基)-4-(甲基硫基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(8-氯-6-氟-7-(4-氟苯基)-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₈ H₂₈ ClF₂ N₆ O₄ S (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=617.2；實驗值617.3。

步驟 3. (2S,4S)-4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 120 、步驟 3 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-(8-氯-6-氟-7-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(8-氯-6-氟-7-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₃₃ H₃₈ ClF₂ N₈ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=651.3；實驗值651.3。

步驟 4. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

向含(2S ,4S )-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(30.0 mg)之CH₂ Cl₂ (0.5 mL)中添加TFA (0.5 mL)且在rt下攪拌混合物20 min。移除溶劑，得到呈TFA鹽形式之所需產物，其直接用於下一步驟中。C₂₈ H₃₀ ClF₂ N₈ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=551.2；實驗值551.2。

步驟 5. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 120 、步驟 5 中所述之程序，用步驟5之2-((2S ,4S )-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈置換2-((2S ,4S )-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈來製備。C₃₁ H₃₂ ClF₂ N₈ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=605.2；實驗值605.3。

實例 127. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-8- 甲基 -1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-4-(4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 121 中所述之程序，在步驟 1 中用(2S ,4S )-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₃₄ H₄₁ F₂ N₈ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=631.3；實驗值631.3。

步驟 2. 2-((2S,4S)-4-(4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

向含(2S ,4S )-2-(氰基甲基)-4-(4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(40.0 mg)之CH₂ Cl₂ (0.5 mL)中添加TFA (0.5 mL)且在rt下攪拌混合物20 min。移除溶劑，得到呈TFA鹽形式之所需產物，其直接用於下一步驟中。C₂₉ H₃₃ F₂ N₈ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=531.3；實驗值531.3。

步驟 3. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 120 、步驟 5 中所述之程序，用2-((2S ,4S )-4-(4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈置換2-((2S ,4S )-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈來製備。C₃₂ H₃₅ F₂ N₈ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=585.3；實驗值585.4。

實例 128. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(((S )-1-( 二甲基胺基 ) 丙烷 -2- 基 ) 氧基 )-6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -4-(((S)-1-( 二甲基胺基 ) 丙烷 -2- 基 ) 氧基 )-6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

將第三丁醇鈉(46.7 mg，0.486 mmol)添加至(2S ,4S )-4-(8-氯-6-氟-7-(4-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(75.0 mg，0.122 mmol)及(S )-1-(二甲基胺基)丙-2-醇(25.08 mg，0.243 mmol)於THF (2.0 mL)中之溶液中，且接著在rt下攪拌反應物1 h。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和NaHCO₃ 、水洗滌，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於CH₂ Cl₂ (0.4 mL)中，且隨後添加TFA (0.5 mL)並在rt下攪拌20 min。移除溶劑且將殘餘物直接用於下一步驟中。C₂₇ H₂₉ ClF₂ N₇ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=540.2；實驗值540.3。

步驟 2. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(((S)-1-( 二甲基胺基 ) 丙烷 -2- 基 ) 氧基 )-6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 120 、步驟 5 中所述之程序，用步驟2之2-((2S ,4S )-4-(8-氯-4-(((S )-1-(二甲基胺基)丙烷-2-基)氧基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈置換2-((2S ,4S )-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈來製備。C₃₀ H₃₁ ClF₂ N₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之計算值=594.2；實驗值594.3。

實例 129. 2-((2S ,4S )-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(8- 氯 -4-(((S )-1-( 二甲基胺基 ) 丙烷 -2- 基 ) 氧基 )-6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

在0℃下將三乙胺(10.32 µl，0.074 mmol)添加至2-((2S ,4S )-4-(8-氯-4-(((S )-1-(二甲基胺基)丙烷-2-基)氧基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈(8.0 mg，0.015 mmol)、丁-2-炔酸(3.74 mg，0.044 mmol)及1-丙烷磷酸環酐(50% T₃ P於EtOAc中) (13.23 µl，0.044 mmol)於乙酸乙酯(0.8 mL)中之溶液中，且接著攪拌反應物30 min。乾燥溶劑，且用乙腈/水稀釋殘餘物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C₃₁ H₃₁ ClF₂ N₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=606.2；實驗值606.3。

實例 130. 2-((2S ,4S )-4-(8- 氯 -4-(((S )-1-( 二甲基胺基 ) 丙烷 -2- 基 ) 氧基 )-6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 )-1-((E )-4- 氟丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 129中所述之程序，用(E )-4-氟丁-2-烯酸置換丁-2-炔酸來製備。C₃₁ H₃₂ ClF₃ N₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=626.2；實驗值626.3。

實例 131. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-4-(((S )-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 128 中所述之程序，在步驟 1 中用(S )-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇置換(S )-1-(二甲基胺基)丙-2-醇來製備。C₂₈ H₂₉ ClF₂ N₇ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=552.2；實驗值552.3。

步驟 2 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 120 、步驟 5 中所述之程序，用2-((2S ,4S )-4-(8-氯-6-氟-7-(4-氟苯基)-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈置換2-((2S ,4S )-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈來製備。C₃₁ H₃₁ ClF₂ N₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=606.2；實驗值606.3。

實例 132. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(4-(((S )-1-( 二甲基胺基 ) 丙烷 -2- 基 ) 氧基 )-6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-8- 甲基 -1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-4-(6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-8- 甲基 -4-( 甲基硫基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

將(2S ,4S )-4-(7-溴-6-氟-8-甲基-4-(甲基硫基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(實例 98 ，步驟 5 ) (200 mg，0.364 mmol)、(4-氟苯基)硼酸(76 mg，0.546 mmol)、磷酸鉀(232 mg，1.092 mmol)及Pd(Ph₃ P)₄ (42.1 mg，0.036 mmol)於二㗁烷(3 mL)/水(0.6 mL)中之混合物抽成真空，且用氮氣回填(重複此過程總計三次)。且隨後在105℃下攪拌反應物1 h。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用水、鹽水洗滌。將有機相過濾、乾燥且濃縮。經矽膠(12 g，0至60% EtOAc於己烷中)純化產物。C₂₉ H₃₁ F₂ N₆ O₂ S (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=565.2；實驗值：565.1。

步驟 2. (2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-4-(6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-8- 甲基 -4-( 甲基磺醯基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 120 、步驟 2 中所述之程序，用(2S ,4S )-2-(氰基甲基)-4-(6-氟-7-(4-氟苯基)-8-甲基-4-(甲基硫基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(8-氯-6-氟-7-(4-氟苯基)-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₉ H₃₁ F₂ N₆ O₄ S (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=597.2；實驗值597.3。

步驟 3. 2-((2S,4S)-4-(4-(((S)-1-( 二甲基胺基 ) 丙烷 -2- 基 ) 氧基 )-6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

將第三丁醇鈉(46.7 mg，0.486 mmol)添加至(2S ,4S )-2-(氰基甲基)-4-(6-氟-7-(4-氟苯基)-8-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(75.0 mg，0.122 mmol)及(S )-1-(二甲基胺基)丙-2-醇(25.08 mg，0.243 mmol)於THF (2.0 mL)中之溶液中，且接著在rt下攪拌反應物1 h。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和NaHCO₃ 、水洗滌，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於CH₂ Cl₂ (1.0 mL)中，且隨後添加TFA (1.0 mL)並在rt下攪拌20 min。移除溶劑且將殘餘物直接用於下一步驟中。C₂₈ H₃₂ F₂ N₇ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=520.3；實驗值520.3。

步驟 4. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(4-(((S)-1-( 二甲基胺基 ) 丙烷 -2- 基 ) 氧基 )-6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈在0℃下將丙烯醯氯(4.18 mg，0.046 mmol)添加至2-((2S ,4S )-4-(4-(((S )-1-(二甲基胺基)丙烷-2-基)氧基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈(8.0 mg，0.015 mmol)及三乙胺(12.88 µl，0.092 mmol)於CH₂ Cl₂ (1.0 mL)中之溶液中，且接著攪拌10 min。乾燥溶劑，且用乙腈/水稀釋殘餘物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C₃₁ H₃₄ F₂ N₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=574.3；實驗值574.3。¹ H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.20 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.40 (s, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.75 (d, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.52 (m, 7H), 2.92 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.51 (s, 3H)。

實例 133. 2-((2S ,4S )-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(4-(((S )-1-( 二甲基胺基 ) 丙烷 -2- 基 ) 氧基 )-6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-8- 甲基 -1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

在0℃下將三乙胺(10.73 µl，0.077 mmol)添加至2-((2S,4S)-4-(4-(((S)-1-(二甲基胺基)丙烷-2-基)氧基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈(8.0 mg，0.015 mmol)、丁-2-炔酸(3.88 mg，0.046 mmol)及1-丙烷磷酸環酐(50% T₃ P於EtOAc中) (13.75 µl，0.046 mmol)於乙酸乙酯(0.8 mL)中之溶液中，且接著攪拌反應物30 min。乾燥溶劑，且用乙腈/水稀釋殘餘物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C₃₂ H₃₄ F₂ N₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=586.3；實驗值586.4。

實例 134. 2-((2S ,4S )-4-(4-(((S )-1-( 二甲基胺基 ) 丙烷 -2- 基 ) 氧基 )-6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-8- 甲基 -1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 )-1-((E )-4- 氟丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 133 中所述之程序，用(E )-4-氟丁-2-烯酸置換丁-2-炔酸來製備。C₃₂ H₃₅ F₃ N₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=606.3；實驗值606.4。

實例 135. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-8- 甲基 -4-(((S )-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. 2-((2S,4S)-4-(6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-8- 甲基 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

化合物係根據實例 132 、步驟 3 中所述之程序，用(S )-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇置換(S )-1-(二甲基胺基)丙-2-醇來製備。C₂₉ H₃₂ F₂ N₇ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=532.3；實驗值532.3。

步驟 2. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-8- 甲基 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 132 、步驟 4 中所述之程序，用2-((2S ,4S )-4-(6-氟-7-(4-氟苯基)-8-甲基-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈置換2-((2S ,4S )-4-(4-(((S )-1-(二甲基胺基)丙烷-2-基)氧基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈來製備。C₃₂ H₃₄ F₂ N₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=586.3；實驗值586.4。

實例 136. 2-((2S ,4S )-4-(6- 氟 -7-(4- 氟苯基 )-8- 甲基 -4-(((S )-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 )-1-((E )-4- 氟丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

在0℃下將三乙胺(10.49 µl，0.075 mmol)添加至2-((2S ,4S )-4-(6-氟-7-(4-氟苯基)-8-甲基-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈(8.0 mg，0.015 mmol)、(E )-4-氟丁-2-烯酸(4.70 mg，0.045 mmol)及1-丙烷磷酸環酐(50% T₃ P於EtOAc中) (13.44 µl，0.045 mmol)於乙酸乙酯(0.8 mL)中之溶液中，且接著攪拌反應物30 min。乾燥溶劑，且用乙腈/水稀釋殘餘物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C₃₃ H₃₅ F₃ N₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=618.3；實驗值618.4。

實例 137. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(7-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-(((S )-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-4-(7-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-( 甲基硫基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

化合物係根據實例 132 、步驟 1 中所述之程序，用步驟1之(2,3-二甲基苯基)硼酸置換(4-氟苯基)硼酸來製備。C₃₁ H₃₆ FN₆ O₂ S (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=575.3；實驗值575.3。

步驟 2. (2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-4-(7-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-( 甲基磺醯基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

在0℃下將m -CPBA (102 mg，0.592 mmol)添加至(2S ,4S )-2-(氰基甲基)-4-(7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(甲基硫基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(170.0 mg，0.296 mmol)於CH₂ Cl₂ (4.0 ml)中之溶液中，且接著在此溫度下攪拌反應物20 min。藉由添加飽和Na₂ S2O₃ 淬滅反應物，將其用乙酸乙酯稀釋且用飽和NaHCO₃ 、鹽水洗滌，過濾，乾燥並濃縮，且將粗物質直接用於下一步驟中。C₃₁ H₃₆ FN₆ O₄ S (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=607.2；實驗值607.3。

步驟 3. 2-((2S,4S)-4-(7-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

將第三丁醇鈉(47.5 mg，0.494 mmol)添加至(2S ,4S )-2-(氰基甲基)-4-(7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(75.0 mg，0.124 mmol)及(S )-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇(28.5 mg，0.247 mmol)於THF (2.0 mL)中之溶液中，且接著在rt下攪拌反應物1 h。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和NaHCO₃ 、水洗滌，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於CH₂ Cl₂ (0.8 mL)中，且隨後添加TFA (1.0 mL)，且在rt下攪拌20 min。移除溶劑且將殘餘物直接用於下一步驟中。C₃₁ H₃₇ FN₇ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=542.3；實驗值542.4。

步驟 4. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(7-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈在0℃下將丙烯醯氯(4.01 mg，0.044 mmol)添加至2-((2S ,4S )-4-(7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈(8.0 mg，0.015 mmol)及三乙胺(12.5 µl，0.089 mmol)於CH₂ Cl₂ (1.0 mL)中之溶液中，且接著攪拌10 min。乾燥溶劑，且用乙腈/水稀釋殘餘物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₄ H₃₉ FN₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=596.3；實驗值596.4。

實例 138. 2-((2S ,4S )-4-(7-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-(((S )-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 )-1-((E )-4- 氟丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

在0℃下將三乙胺(10.29 µl，0.074 mmol)添加至2-((2S ,4S )-4-(7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈(8.0 mg，0.015 mmol)、(E )-4-氟丁-2-烯酸(4.61 mg，0.044 mmol)及1-丙烷磷酸環酐(50% T₃ P於EtOAc中) (13.19 µl，0.044 mmol)於乙酸乙酯(0.8 mL)中之溶液中，且接著攪拌反應物30 min。乾燥溶劑，且用乙腈/水稀釋殘餘物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₅ H₄₀ F₂ N₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=628.3；實驗值628.4。

實例 142. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(4-(((S )-1-( 二甲基胺基 ) 丙烷 -2- 基 ) 氧基 )-7-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. 2-((2S,4S)-4-(4-(((S)-1-( 二甲基胺基 ) 丙烷 -2- 基 ) 氧基 )-7-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

化合物係根據實例 137 中所述之程序，在步驟 3 中用(S )-1-(二甲基胺基)丙-2-醇置換(S )-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇來製備。C₃₀ H₃₇ FN₇ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=530.3；實驗值530.3。

步驟 2 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(4-(((S)-1-( 二甲基胺基 ) 丙烷 -2- 基 ) 氧基 )-7-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈在0℃下將丙烯醯氯(4.10 mg，0.045 mmol)添加至2-((2S ,4S )-4-(4-(((S )-1-(二甲基胺基)丙烷-2-基)氧基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈(8.0 mg，0.015 mmol)及三乙胺(12.63 µl，0.091 mmol)於CH₂ Cl₂ (1.0 mL)中之溶液中，且接著攪拌10 min。乾燥溶劑，且用乙腈/水稀釋殘餘物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₃ H₃₉ FN₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=584.3；實驗值584.3。

實例 143. 2-((2S ,4S )-4-(4-(((S )-1-( 二甲基胺基 ) 丙烷 -2- 基 ) 氧基 )-7-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 )-1-((E )-4- 氟丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

在0℃下將三乙胺(10.53 µl，0.076 mmol)添加至2-((2S ,4S )-4-(4-(((S )-1-(二甲基胺基)丙烷-2-基)氧基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈(8.0 mg，0.015 mmol)、(E )-4-氟丁-2-烯酸(4.72 mg，0.045 mmol)及1-丙烷磷酸環酐(50% T₃ P於EtOAc中) (13.49 µl，0.045 mmol)於乙酸乙酯(0.8 mL)中之溶液中，且接著攪拌反應物30 min。乾燥溶劑，且用乙腈/水稀釋殘餘物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₄ H₄₀ F₂ N₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=616.3；實驗值616.4。

實例 145. 2-((2S ,4S )-4-(4-(((S )-1-( 二甲基胺基 ) 丙烷 -2- 基 ) 氧基 )-7-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 )-1-((E )-4- 甲氧基丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

化合物係根據實例 143 中所述之程序，用(E )-4-甲氧基丁-2-烯酸置換(E )-4-氟丁-2-烯酸來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₅ H₄₃ FN₇ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=628.3；實驗值628.5。

實例 146. 2-((2S ,4S )-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(4-(((S )-1-( 二甲基胺基 ) 丙烷 -2- 基 ) 氧基 )-7-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

化合物係根據實例 143 中所述之程序，用丁-2-炔酸置換(E )-4-氟丁-2-烯酸來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₄ H₃₉ FN₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=596.3；實驗值596.4。

實例 147. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-7-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. 2-((2S,4S)-4-(4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-7-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

將三乙胺(0.074 ml，0.527 mmol)添加至(2S ,4S )-2-(氰基甲基)-4-(7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(甲基磺醯基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.080 g，0.132 mmol)及N ,N ,-二甲基氮雜環丁-3-胺(0.023 g，0.21 mmol)之溶液中，且接著在70℃下攪拌2 h。經矽膠(12 g，0至15% MeOH於CH₂ Cl₂ 中)純化經Boc保護之中間物，其接著在rt下經CH₂ Cl₂ /TFA (1.0/1.0 mL)處理30 min。移除溶劑且將產物直接用於下一步驟中。C₃₀ H₃₆ FN₈ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=527.3；實驗值527.3。

步驟 2. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-7-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈在0℃下將丙烯醯氯(5.16 mg，0.057 mmol)添加至2-((2S ,4S )-4-(4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈(10.0 mg，0.019 mmol)及三乙胺(15.88 µl，0.114 mmol)於CH₂ Cl₂ (1.0 mL)中之溶液中，且接著攪拌10 min。乾燥溶劑，且用乙腈/水稀釋殘餘物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₃ H₃₈ FN₈ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=518.3；實驗值518.4。

實例 149. 2-((2S ,4S )-4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-7-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 氟 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 )-1-((E )-4- 氟丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-7-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

將(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(60.0 mg，0.097 mmol)、(2,3-二甲基苯基)硼酸(21.74 mg，0.145 mmol)、磷酸鉀(61.5 mg，0.290 mmol)及Pd(Ph₃ P)₄ (11.17 mg，9.66 µmol)於二㗁烷(3 ml)/水(0.6 ml)中之混合物抽成真空且用氮氣回填(重複此過程總計三次)。且隨後在105℃下攪拌反應物1 h。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用水、鹽水洗滌。將有機相過濾、乾燥且濃縮。經矽膠(12 g，0至15% MeOH於CH₂ Cl₂ 中)純化產物。C₃₄ H₄₁ ClFN₈ O2 (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=646.3；實驗值：646.2。

步驟 2. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-7-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

將TFA (1.0 mL)添加至(2S ,4S )-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(60.0 mg，0.093 mmol)於CH₂ Cl₂ /MeOH (1.0/0.1 mL)中之溶液中且在rt下攪拌30 min。移除溶劑且將產物直接用於下一步驟中。C₂₉ H₃₃ ClFN₈ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=546.3；實驗值：546.5。

步驟 3. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-7-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4- 氟丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈在0℃下將三乙胺(10.21 µl，0.073 mmol)添加至2-((2S ,4S )-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈(8.0 mg，0.015 mmol)、(E )-4-氟丁-2-烯酸(4.57 mg，0.044 mmol)及1-丙烷磷酸環酐(50% T₃ P於EtOAc中) (13.08 µl，0.044 mmol)於乙酸乙酯(0.8 mL)中之溶液中，且接著使反應物升溫至rt，持續30 min。乾燥溶劑，且用乙腈/水稀釋殘餘物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₄ H₃₇ ClF₂ N₇ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=632.3；實驗值632.2。

實例 150a 及實例 150b. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -1,5- 二甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1 4- 溴 -6- 氯 -1,5- 二甲基 -1H- 吲唑

在0℃下將NaH (0.036 g，1.500 mmol)添加至4-溴-6-氯-5-甲基-1H -吲唑(0.246 g，1.0 mmol)於DMF (4.0 ml)中之溶液中且接著攪拌15 min，此時添加碘甲烷(0.2 ml，3.0 mmol)至混合物中且攪拌反應物30 min。藉由添加飽和NH₄ Cl淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取。經矽膠(12 g，0至50% EtOAc於己烷中)純化產物。C₉ H₉ BrClN₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=261.0；實驗值：261.0。

步驟 2 6- 氯 -1,5- 二甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-1H- 吲唑

將4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']雙[[1,3,2]二氧雜硼雜環戊基] (0.044 g，0.173 mmol)、乙酸鉀(0.024 g，0.241 mmol)、4-溴-6-氯-1,5-二甲基-1H-吲唑(0.025 g，0.096 mmol)及PdCl₂ (dppf) (7.05 mg，9.63 µmol)於1,4-二㗁烷(4.0 mL)中之混合物抽成真空且用氮氣回填(重複此過程總計三次)。且隨後在105℃下攪拌反應物3 h。用CH₂ Cl₂ 稀釋混合物且過濾。濃縮濾液且經矽膠(12 g，0至60% EtOAc於己烷中)純化產物。C₁₅ H₂₁ BClN₂ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=307.1；實驗值：307.1。

步驟 3 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -1,5- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈將2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈(30.0 mg，0.052 mmol)、6-氯-1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H -吲唑(23.96 mg，0.078 mmol)、磷酸鉀(33.2 mg，0.156 mmol)及Pd(Ph₃ P)₄ (6.02 mg，5.21 µmol)於二㗁烷(1.8 ml)/水(0.4 ml)中之混合物抽成真空且用氮氣回填(重複此過程總計三次)，且接著在105℃下攪拌反應物3 h。用乙腈/水稀釋混合物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。實例 150a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₃ H₃₄ Cl₂ FN₁₀ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=675.2；實驗值675.4。實例 150b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₃ H₃₄ Cl₂ FN₁₀ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=675.2；實驗值675.4。

實例 151. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -6- 氟 -4-(2- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 )-7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-4-(8- 氯 -6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 9 中所述之程序來製備。C₂₉ H₃₀ ClFN₅ O₂ S (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=566.1；實驗值：566.3。

步驟 2. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -6- 氟 -4-(2- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 )-7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

將(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑-4-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(350.0 mg，0.618mmol)於CH₂ Cl₂ (10.0 mL)中之溶液冷卻至0℃。一次性添加m -CPBA (160 mg，0.927 mmol)，且在0℃下再攪拌混合物10分鐘。接著用飽和NaHCO₃ 稀釋混合物且用CH₂ Cl₂ 萃取。將合併之有機層用0.5 N NaOH水溶液洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。

向以上殘餘物(75 mg，0.129 mmol)於二㗁烷(3.0 ml)中之溶液中添加2-甲基-1H-咪唑(21.16 mg，0.258 mmol)及磷酸三鉀(82 mg，0.387 mmol)。在70℃下加熱混合物過夜。冷卻至室溫後，過濾混合物且濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱，用0至10% MeOH/DCM溶離來純化殘餘物，得到所需產物。

將所需產物溶解於DCM (2 mL)中，接著添加TFA (2.0 mL)且在r.t.下攪拌1小時以移除Boc。將混合物濃縮至乾燥且直接用於下一步驟。C₂₇ H₂₄ ClFN₇ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=500.2；實驗值：500.2。

步驟 3. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -6- 氟 -4-(2- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 )-7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈向2-((2S,4S)-4-(8-氯-6-氟-4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈(10 mg，0.020 mmol)於CH₂ Cl₂ (2.0 ml)中之溶液中添加(E )-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸(7.8 mg，0.060 mmol)、T3P (23.57 µl，0.040 mmol)及TEA (16.73 µl，0.120 mmol)。在r.t.下攪拌反應物20 min，濃縮反應物，接著用甲醇稀釋且使用製備型LCMS (pH=10)純化，得到所需產物。C₃₃ H₃₃ ClFN₈ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=611.2；實驗值611.2。

實例 155. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-7- 苯基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-7- 苯基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

將(2S,4S)-4-(8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-7-苯基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(65.0 mg，0.115 mmol)於CH₂ Cl₂ (5.0 mL)中之溶液冷卻至0℃。一次性添加m -CPBA (29.7 mg，0.172 mmol)，且在0℃下再攪拌混合物10分鐘。接著用飽和NaHCO₃ 稀釋混合物且用CH₂ Cl₂ 萃取。將合併之有機層用0.5N NaOH水溶液洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。

向以上殘餘物(77.0 mg，0.129 mmol)及(S)-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇(29.6 mg，0.257 mmol)於THF (2.0 ml)中之溶液中添加第三丁醇鈉(30.9 mg，0.321 mmol)。在r.t.下攪拌反應混合物1 h。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和NaHCO₃ 、水洗滌，將有機相經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱，用0至15% MeOH/DCM溶離來純化殘餘物，得到所需產物。

將所需產物溶解於DCM (2.0 mL)中，隨後添加TFA (2.0 mL)且在r.t.下攪拌1小時以移除Boc。將混合物濃縮至乾燥且直接用於下一步驟。C₂₈ H₃₀ ClFN₇ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值534.2；實驗值：534.3

步驟 2. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-7- 苯基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 151 、步驟 3 中所述之程序來製備。C₃₁ H₃₂ ClFN₇ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=588.2；實驗值：588.3。

實例 157a 及實例 157b. 2-((2S,4S)-4-(6- 氟 -8- 甲基 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-7-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4- 甲氧基丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-4-(6- 氟 -8- 甲基 -4-( 甲基硫基 )-7-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

將(2S,4S)-4-(7-溴-6-氟-8-甲基-4-(甲基硫基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.364 mmol，如自實例 98 所製備)、(2-(三氟甲基)苯基)硼酸(138 mg，0.728 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (28.6 mg，0.036 mmol) (XPhos G2)及磷酸三鉀(232 mg，1.092 mmol)於二㗁烷(10mL)及水(1mL)中之混合物用N2脫氣三次，接著在90℃下加熱3小時。在使反應混合物冷卻至室溫之後，將其倒入至水中，用AcOEt萃取三次，用NaHCO₃ 水溶液、鹽水洗滌有機相。有機相經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱，用0至10% AcOEt於DCM中溶離來純化殘餘物，得到所需產物。C₃₀ H₃₁ F₄ N₆ O₂ S (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=615.2；實驗值：615.2

步驟 2. 2-((2S,4S)-4-(6- 氟 -8- 甲基 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-7-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4- 甲氧基丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 155 中所述之程序來製備。實例 157a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₅ H₃₈ F₄ N₇ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=680.3；實驗值：680.2。實例 157b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₅ H₃₈ F₄ N₇ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=680.3；實驗值：680.2。

實例 159a 及實例 159b. 2-((2S,4S)-4-(6- 氟 -8- 甲基 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-7-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4- 氟丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 157 中所述之程序製備。實例 159a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₄ H₃₅ F₅ N₇ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=668.3；實驗值：668.2。實例 159b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₄ H₃₅ F₅ N₇ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=668.3；實驗值：668.2。

實例 160a 及實例 160b. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(6- 氟 -8- 甲基 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-7-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 157 中所述之程序製備。實例 160a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₃ H₃₄ F₄ N₇ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=636.3；實驗值：636.2。實例 160b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₃ H₃₄ F₄ N₇ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=636.3；實驗值：636.2。

實例 163a 及 163b. 2-((2S,4S)-4-(4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -7-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 157 中所述之程序製備。C₃₀ H₃₁ F₄ N₆ O₂ S (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=615.2；實驗值：615.2

步驟 2. 2-((2S,4S)-4-(4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -7-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 151 、步驟 2 至 3 中所述之程序來製備。實例 163a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₅ H₄₀ F₄ N₉ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=678.3；實驗值：678.2實例 163b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₅ H₄₀ F₄ N₉ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=678.3；實驗值：678.2

實例 165a 及實例 165b. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -7-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 163 中所述之程序製備。實例 165a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₂ H₃₃ F₄ N₈ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=621.3；實驗值：621.2實例 165b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₂ H₃₃ F₄ N₈ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=621.3；實驗值：621.2

實例 167a 及實例 167b. 2-((2S,4S)-1-((E)-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯醯基 )-4-(6- 氟 -8- 甲基 -4-(2- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 )-7-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 157 、步驟 1 至 6 中所述之程序製備。C₃₀ H₃₁ F₄ N₆ O₂ S (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=615.2；實驗值：615.2

步驟 2. 2-((2S,4S)-1-((E)-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯醯基 )-4-(6- 氟 -8- 甲基 -4-(2- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 )-7-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 151 中所述之程序製備。實例 167a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₄ H₃₄ F₄ N₉ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=660.3；實驗值：660.3實例 167b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₄ H₃₄ F₄ N₉ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=660.3；實驗值：660.3

實例 168a 及實例 168b. 2-((2S,4S)-1-((E)-4,4- 二氟丁 -2- 烯醯基 )-4-(6- 氟 -8- 甲基 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-7-(2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-4-(7- 溴 -6- 氟 -8- 甲基 -4-( 甲基硫基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 98 中所述之程序製備。C₂₃ H₂₇ BrFN₆ O₂ S (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=549.1；實驗值：549.1

步驟 2. (2S,4S)-4-(7- 溴 -6- 氟 -8- 甲基 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 155 中所述之程序來製備。C₂₈ H₃₆ BrFN₇ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=616.2；實驗值：616.2

步驟 3. 2-((2S,4S)-4-(6- 氟 -8- 甲基 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-7-(2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

將(2S,4S)-4-(7-溴-6-氟-8-甲基-4-(((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.162 mmol)、(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸(77 mg，0.405 mmol)、XPhos Pd G4 (13.96 mg，0.016 mmol)及磷酸三鉀(103 mg，0.487 mmol)於二㗁烷(5mL)及水(1mL)中之混合物用N2脫氣三次，接著在90℃下加熱3小時。在使反應混合物冷卻至室溫之後，將其倒入至水中，用AcOEt萃取三次，用NaHCO₃ 水溶液、鹽水洗滌有機相。有機相經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱，用0至15% MeOH於DCM (0.1% NH3)中溶離來純化殘餘物，得到所需產物。

將經純化化合物溶解於DCM (2 mL)中，接著添加2mL TFA，在r.t.下攪拌反應混合物1小時以移除Boc，將反應溶液濃縮至乾燥，直接用於下一步驟。C₂₉ H₃₁ F₄ N₈ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=583.3；實驗值：583.2。

步驟 4. 2-((2S,4S)-1-((E)-4,4- 二氟丁 -2- 烯醯基 )-4-(6- 氟 -8- 甲基 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-7-(2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 151 、步驟 3 中所述之程序來製備。實例 168a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₃ H₃₃ F₆ N₈ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=687.3；實驗值：687.2。實例 168b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₃ H₃₃ F₆ N₈ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=687.3；實驗值：687.2。

實例 205a 及實例 205b: 2-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(6- 氟 -8- 甲基 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-7-(2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 168 中所述之程序製備。實例 205a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₃ H₃₃ F₄ N₈ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=649.3；實驗值：649.2實例 205b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₃ H₃₃ F₄ N₈ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=649.3；實驗值：649.2。

實例 206. 2-((2S,4S)-4-(4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-7-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4- 氟丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

在0℃下將三乙胺(10.59 µl，0.076 mmol)添加至2-((2S ,4S )-4-(4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈(8.0 mg，0.015 mmol)、(E )-4-氟丁-2-烯酸(4.79 mg，0.046 mmol)及1-丙烷磷酸環酐(50% T₃ P於EtOAc中) (13.56 µl，0.046 mmol)於乙酸乙酯(0.8 mL)中之溶液中，且接著攪拌反應物30 min。乾燥溶劑，且用乙腈/水稀釋殘餘物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₄ H₃₉ F₂ N₈ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=613.3；實驗值613.4。

實例 207. 2-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-7-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

化合物係根據實例 206 中所述之程序，用丁-2-炔酸置換(E )-4-氟丁-2-烯酸來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₄ H₃₈ FN₈ O (M+H)⁺ m/z之計算值=593.3；實驗值593.4。

實例 208. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-7-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. 2-((2S,4S)-4-(4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-7-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

化合物係根據實例 147中所述之程序，在步驟 1 中用N,N,3-三甲基氮雜環丁-3-胺置換N,N,-二甲基氮雜環丁-3-胺來製備。C₃₁ H₃₈ FN₈ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=541.3；實驗值541.4。

步驟 2. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-7-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈在0℃下將丙烯醯氯(5.02 mg，0.055 mmol)添加至2-((2S,4S)-4-(4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈(10.0 mg，0.018 mmol)及三乙胺(15.47 µl，0.111 mmol)於CH₂ Cl₂ (1.0 mL)中之溶液中，且接著攪拌10 min。乾燥溶劑，且用乙腈/水稀釋殘餘物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₄ H₄₀ FN₈ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=595.3；實驗值595.5。

實例 209. 2-((2S,4S)-4-(4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-7-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4- 氟丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

在0℃下將三乙胺(10.31 µl，0.074 mmol)添加至2-((2S,4S)-4-(4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈(8.0 mg，0.015 mmol)、(E)-4-氟丁-2-烯酸(4.62 mg，0.044 mmol)及1-丙烷磷酸環酐(50% T₃ P於EtOAc中) (13.21 µl，0.044 mmol)於EtOAc (0.8 mL)中之溶液中，且接著攪拌反應物30 min。乾燥溶劑，且用乙腈/水稀釋殘餘物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₅ H₄₁ F₂ N₈ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=627.3；實驗值627.5。

實例 226. 2-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-7-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

化合物係根據實例 209 中所述之程序，用丁-2-炔酸置換(E)-4-氟丁-2-烯酸來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₅ H₄₀ FN₈ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=607.3；實驗值607.4。

實例 169. 1-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -8- 甲腈

步驟 1. (2S,4S)-4-((7- 溴 -2- 氯 -8- 氟 -6- 碘 -3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 1 中所述之程序，用7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘-3-硝基喹啉置換7-溴-2,4,6-三氯-8-氟-3-硝基喹啉來製備。C₂₅ H₃₁ BrClFIN₄ O₆ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=743.0；實驗值：743.2。

步驟 2. (2S,4S)-4-((7- 溴 -2-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-8- 氟 -6- 碘 -3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 9 、步驟 1 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-((7-溴-2-氯-8-氟-6-碘-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換4-((7-溴-2,6-二氯-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₃₀ H₄₂ BrFIN₆ O₆ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=807.1；實驗值：807.2。

步驟 3. (2S,4S)-4-((3- 胺基 -7- 溴 -2-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-8- 氟 -6- 碘喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 15 、步驟 2 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-((7-溴-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-6-碘-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(內)-5-((7-溴-6-氯-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯來製備。C₃₀ H₄₄ BrFIN₆ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=777.2；實驗值：777.2。

步驟 4. (2S,4S)-4-(7- 溴 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8- 碘 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 14a 及實例 14b 、步驟 1 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-((3-胺基-7-溴-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-6-碘喹啉-4-基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(S )-4-((3-胺基-7-溴-6-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。藉由管柱層析(0至20% MeOH:DCM)純化粗物質，得到呈固體之所需產物。C₃₀ H₄₁ BrFIN₇ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=788.1；實驗值：788.2。

步驟 5. (2S,4S)-4-(7- 溴 -8- 氰基 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

將(2S ,4S )-4-(7-溴-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-碘-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(580 mg，0.736 mmol)、Zn(CN)₂ (432 mg，3.68 mmol)、Pd(dppf)₂ Cl₂ .DCM (120 mg，0.147 mmol)、KOAc (144 mg，1.47 mmol)於DMA (3.7 mL)中之溶液用氮氣吹洗大約2 min。將所得混合物在150℃下加熱過夜，接著在室溫下用水淬滅。用DCM (×3)萃取混合物。將合併之有機萃取物乾燥，在減壓下濃縮且藉由管柱層析(0至20% MeOH:DCM)純化，得到呈油狀物之產物。C₃₁ H₄₁ BrFN₈ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LC-MS計算值=687.2；實驗值687.3。

步驟 6. 2-((2S,4S)-4-(7- 溴 -8- 氰基 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙酸

此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 5 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氰基-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₂ H₂₅ BrFN₈ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=531.1；實驗值：531.2。

步驟 7. 2-((2S,4S)-4-(7- 溴 -8- 氰基 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-1-( 三級丁氧基羰基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙酸

此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 6 中所述之程序，用2-((2S ,4S )-4-(7-溴-8-氰基-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙酸置換2-((2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙酸來製備。C₂₇ H₃₃ BrFN₈ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=631.2；實驗值：631.3。

步驟 8. (2S,4S)-2-(2- 胺基 -2- 側氧基乙基 )-4-(7- 溴 -8- 氰基 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 7 中所述之程序，用2-((2S ,4S )-4-(7-溴-8-氰基-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-(三級丁氧基羰基)哌啶-2-基)乙酸置換2-((2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-(三級丁氧基羰基)哌啶-2-基)乙酸來製備。C₂₇ H₃₄ BrFN₉ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=630.2；實驗值：630.3。

步驟 9. (2S,4S)-4-(7- 溴 -8- 氰基 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 8 中所述之程序，用(2S ,4S )-2-(2-胺基-2-側氧基乙基)-4-(7-溴-8-氰基-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-2-(2-胺基-2-側氧基乙基)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₇ H₃₂ BrFN₉ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=612.2；實驗值：612.3。

步驟 10. (2S,4S)-4-(7-(6- 氯 -5- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 -4- 基 )-8- 氰基 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 9 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氰基-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。粗物質未經分離且不經進一步純化即用於下一步驟中。C₄₀ H₄₆ ClFN₁₁ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=782.4；實驗值：782.4。

步驟 11. 7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-1-((2S,4S)-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -8- 甲腈鹽酸鹽

將來自步驟 10 之粗物質(100 mg，0.127 mmol)溶解於二㗁烷(1 mL)中，且隨後添加HCl (1 mL，4M於二㗁烷中)。在室溫下攪拌所得混合物30 min且濃縮，得到呈HCl鹽形式之粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。C₃₀ H₃₀ ClFN₁₁ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=598.2；實驗值：598.3。

步驟 12. 1-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -8- 甲腈在室溫下向粗7-(6-氯-5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1-((2S ,4S )-2-(氰基-甲基)哌啶-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-8-甲腈鹽酸鹽(29 mg，0.046 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中逐滴添加DIEA (159 µl，0.914 mmol)。使所得混合物冷卻至-78℃且逐滴添加含丙烯醯氯(3.7 µL，0.046 mmol)之DCM (1 mL)。在-78℃下攪拌所得混合物10 min。完成後，用甲醇稀釋反應物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₃ H₃₂ ClFN₁₁ O (M+H)⁺ : m/z之LC-MS計算值=652.3；實驗值652.3。

實例 170. 1-((2S ,4S )-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -8- 甲腈

在室溫下向粗7-(6-氯-5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1-((2S ,4S )-2-(氰基-甲基)哌啶-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-8-甲腈鹽酸鹽(實例 169 ，步驟 11 ，30 mg，0.047 mmol)及丁-2-炔酸(19.9 mg，0.236 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中逐滴添加DIEA (165 µL，0.946 mmol)，接著添加丙烷膦酸酐(30.1 mg，0.0950 mmol) (於0.5 mL DCM中)。在室溫下攪拌所得混合物1 h。完成後，用甲醇稀釋反應物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₄ H₃₂ ClFN₁₁ O (M+H)⁺ : m/z之LC-MS計算值=664.3；實驗值664.4。

實例 171. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. 7- 溴 -6- 氯 -2H- 苯并 [d][1,3] 㗁𠯤 -2,4(1H)- 二酮

此化合物係根據實例 1a 及實例 1b 、步驟 2 中所述之程序，用2-胺基-4-溴-5-氯苯甲酸置換2-胺基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸來製備。C₈ H₄ BrClNO₃ (M+H)⁺ : m/z之LC-MS計算值=275.9；實驗值275.9。

步驟 2. 7- 溴 -6- 氯 -3- 硝基喹啉 -2,4- 二醇

此化合物係根據實例 1a 及實例 1b 、步驟 3 中所述之程序，用7- 溴 -6- 氯 -2H- 苯并 [d][1,3] 㗁𠯤 -2,4(1H)- 二酮置換7-溴-6-氯-8-氟-2H -苯并[d ][1,3]㗁𠯤-2,4(1H )-二酮來製備。C₉ H₅ BrClN₂ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LC-MS計算值=318.9；實驗值318.9。

步驟 3. 7- 溴 -2,4,6- 三氯 -3- 硝基喹啉

此化合物係根據實例 1a 及實例 1b 、步驟 4 中所述之程序，用7-溴-6-氯-3-硝基喹啉-2,4-二醇置換7-溴-6-氯-8-氟-3-硝基喹啉-2,4-二醇來製備。C₉ H₃ BrCl₃ N₂ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LC-MS計算值=354.8；實驗值354.8。

步驟 4. (2S,4S)-4-((7- 溴 -2,6- 二氯 -3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 1a 及實例 1b 、步驟 5 中所述之程序，分別用7-溴-2,4,6-三氯-3-硝基喹啉及(2S,4S)-4-胺基-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換7-溴-2,4,6-三氯-8-氟-3-硝基喹啉及4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₅ H₃₂ BrCl₂ N₄ O₆ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=633.1；實驗值：633.1。

步驟 5. (2S,4S)-4-((3- 胺基 -7- 溴 -2,6- 二氯喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 15 、步驟 2 中所述之程序，用(2S,4S)-4-((7-溴-2,6-二氯-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(內)-5-((7-溴-6-氯-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯來製備。C₂₅ H₃₄ BrCl₂ N₄ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=603.1；實驗值：603.1。

步驟 6. (2S,4S)-4-(7- 溴 -4,8- 二氯 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 23 、步驟 1 中所述之程序，用(2S,4S)-4-((3-胺基-7-溴-2,6-二氯喹啉-4-基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(內)-5-((3-胺基-7-溴-6-氯-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯來製備。C₂₆ H₃₂ BrCl₂ N₄ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=613.1；實驗值：613.1。

步驟 7. (2S,4S)-4-(7- 溴 -8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 89 、步驟 1 中所述之程序，用(2S,4S)-4-(7-溴-4,8-二氯-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(7-溴-4,8-二氯-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₃₁ H₄₃ BrClN₆ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=677.2；實驗值：677.3。

步驟 8. (2S,4S)-4-(7- 溴 -8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 5 至 8 中所述之程序，用(2S,4S)-4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₇ H₃₄ BrClN₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=602.2；實驗值602.2。

步驟 9. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(7- 溴 -8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 85 、步驟 12 中所述之程序，用(2S,4S)-4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₅ H₂₈ ClN₇ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=556.2；實驗值556.1。

步驟 10. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 85 、步驟 11 中所述之程序，用(3-氯-2-甲基苯基)硼酸置換(3-氯-4-氟苯基)硼酸及用2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈置換(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₃₂ H₃₄ Cl₂ N₇ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=602.2；實驗值602.2。

實例 172. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-4-((3- 胺基 -7- 溴 -2- 氯 -6- 甲基喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 171 、步驟 1 至 5 中所述之程序，用2-胺基-4-溴-5-甲基苯甲酸置換2-胺基-4-溴-5-氯苯甲酸來製備。C₂₆ H₃₇ BrClN₄ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=583.2；實驗值：583.2。

步驟 2. (2S,4S)-4-(7- 溴 -4- 氯 -8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 14 、步驟 1 中所述之程序，用(2S,4S)-4-((3-胺基-7-溴-2-氯-6-甲基喹啉-4-基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(S )-4-((3-胺基-7-溴-6-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₆ H₃₄ BrClN₅ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=594.1；實驗值：594.1

步驟 3. (2S,4S)-4-(7- 溴 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 5 至 8 中所述之程序，用(2S,4S)-4-(7-溴-4-氯-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₇ H₃₆ BrN₈ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=583.2；實驗值583.2。

步驟 4. (2S,4S)-4-(7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 85 、步驟 11 中所述之程序，用(3-氯-2-甲基苯基)-硼酸置換(3-氯-4-氟苯基)硼酸及用(2S,4S)-4-(7-溴-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₃₄ H₄₂ ClN₈ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=629.3；實驗值629.3

步驟 5. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 85 、步驟 12 中所述之程序，用(2S,4S)-4-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)-哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₃₂ H₃₆ ClN₈ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=583.3；實驗值583.3。

實例 173. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-6- 氟 -4-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-4-(7- 溴 -4,8- 二氯 -6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

對(2S ,4S )-4-(7-溴-4,8-二氯-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(在實例 80a 、步驟 3 中製備)進行實例 80a 及實例 80b 、步驟 5 至 8 中所述之程序， 用(2S,4S)-4-(7-溴-4,8-二氯-6-氟-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。C₂₂ H₂₂ BrCl₂ FN₅ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=556.0；實驗值：556.0。

步驟 2. (2S,4S)-4-(7- 溴 -8- 氯 -6- 氟 -4-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

向配備有磁性攪拌棒之螺帽小瓶中裝入(2S,4S)-4-(7-溴-4,8-二氯-6-氟-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.179 mmol)、(2-甲基吡啶-3-基)硼酸(37.0 mg，0.269 mmol)、碳酸鈉(38.0 mg，0.359 mmol)及Pd(Ph₃ P)₄ (21 mg，18 µmol)，隨後裝入二㗁烷(2.0 mL)及水(0.2 mL)。將小瓶用鐵氟龍內襯隔片密封，抽成真空且用氮氣回填(重複此過程總計三次)。隨後在真空中濃縮反應物且不經進一步純化即經受下一反應。C₂₈ H₂₈ BrClFN₆ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=613.1；實驗值：613.1。

步驟 3. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(7- 溴 -8- 氯 -6- 氟 -4-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 85 、步驟 12 中所述之程序，用(2S,4S)-4-(7- 溴 -8- 氯 -6- 氟 -4-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 置換(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化產物而無需第二次純化。C₂₆ H₂₂ BrClFN₆ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=567.1；實驗值567.1。

步驟 4. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-6- 氟 -4-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 85 、步驟 11 中所述之程序，用(3-氯-2-甲基苯基)-硼酸置換(3-氯-4-氟苯基)硼酸及用2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈置換(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化產物且將其以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₃ H₂₈ Cl₂ FN₆ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=613.2；實驗值613.2

實例 174 ： 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-6- 氟 -4-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1 (2S,4S)-4-(7- 溴 -8- 氯 -6- 氟 -4-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 173 、步驟 2 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-(7-溴-4,8-二氯-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(在實例 91 、步驟 2 中製備)置換(2S,4S)-4-(7-溴-4,8-二氯-6-氟-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₇ H₂₇ BrClFN₇ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=614.1；實驗值：614.1。

步驟 2. (2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-6- 氟 -4-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 173 、步驟 4 中所述之程序，用(2S,4S)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈來製備。C₃₄ H₃₃ Cl₂ FN₇ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=660.2；實驗值：660.2。

步驟 3 . 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈此化合物係根據實例 85 、步驟 12 中所述之程序，用(2S,4S)-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)-哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)-哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化產物且將其以非對映異構體之混合物形式分離，而無需第二次純化。C₃₂ H₂₇ Cl₂ FN₇ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=614.2；實驗值614.2。

實例 178a 及 178b. 2-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 -4- 基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 9 中所述之程序，用(2S,4S)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(實例 91 ，步驟 3 )置換(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₃₅ H₃₈ Cl₂ FN₈ O₃ S (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=739.2；實驗值739.2。

步驟 2. (2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 10 中所述之程序，用(2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑-4-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯及用N ,N -二甲基氮雜環丁-3-胺鹽酸鹽置換N,N,3-三甲基氮雜環丁-3-胺鹽酸鹽來製備。C₃₉ H₄₆ Cl₂ FN₁₀ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=791.3；實驗值791.3。

步驟 3. 2-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 87a 及實例 87b 中所述之程序，用(2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。實例 178a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₃ H₃₂ Cl₂ FN₁₀ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=673.2；實驗值673.2。實例 178b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₃ H₃₂ Cl₂ FN₁₀ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=673.2；實驗值673.2。

實例 182. 2-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 -4- 基 )-6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 85、步驟 11 中所述之程序，用6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲唑置換(3-氯-4-氟苯基)硼酸來製備。C₄₀ H₄₇ Cl₂ FN₉ O₄ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=806.3；實驗值806.3。

步驟 2. 2-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 87a 及實例 87b 中所述之程序，用(2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₃₄ H₃₃ Cl₂ FN₉ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=688.2；實驗值688.2。

實例 185a 及 185b. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 85 、步驟 12 中所述之程序，用(2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(實例 178a 及實例 178b ，步驟 2 )置換(2S,4S)-4-(8-氯-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)-哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。實例 185a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₂ H₃₂ Cl₂ FN₁₀ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=661.2；實驗值661.2。¹ H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.35 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.54 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.21 (dd,J = 16.7, 2.1 Hz, 1H), 5.85-5.79 (m, 2H), 5.32 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.73 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 4.40-4.30 (m, 2H), 3.61 (dd,J = 13.5, 13.2 Hz, 1H), 3.47 (dd,J = 18.0, 8.0 Hz, 1H), 3.27 -3.20 (m, 3H), 2.89 (s, 6H), 2.50-2.41 (m, 2H), 2.26 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.15-2.10 (m, 1H)。實例 185b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₂ H₃₂ Cl₂ FN₁₀ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=661.2；實驗值661.2。

實例 189. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-1-(2- 氟丙烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 178a 及實例 178b 、步驟 3 中所述之程序，用2-氟丙烯酸置換丁-2-炔酸來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₂ H₃₁ Cl₂ F₂ N₁₀ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=679.2；實驗值679.2。¹ H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.34 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.54 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.42-5.28 (m, 2H), 4.78-4.65 (m, 3H), 4.48-4.32 (m, 2H), 3.47 (dd,J = 18.0, 8.0 Hz, 1H), 3.68-3.53 (m, 3H), 3.28 (ddd,J = 16.8, 6.1, 3.3 Hz, 1H), 2.90 (s, 6H), 2.50-2.41 (m, 2H), 2.2 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.20-2.15 (m, 1H)。

實例 191a 及實例 191b. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4- 甲氧基丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 11 中所述之程序，用(2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(實例 182 ，步驟 1 )置換(2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。實例 191a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₅ H₃₇ Cl₂ FN₉ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=720.2；實驗值720.2。實例 191b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₅ H₃₇ Cl₂ FN₉ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=720.2；實驗值720.2。

實例 193a 及實例 193b. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-4-(7-(6- 氯 -5- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 -4- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-( 甲基硫基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 98 、步驟 6 中所述之程序，用6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲唑置換(3-氯-2-甲基苯基)硼酸來製備。C₃₆ H₄₁ ClFN₈ O₃ S (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=719.3；實驗值719.3。

步驟 2. (2S,4S)-4-(7-(6- 氯 -5- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 10 中所述之程序，用(2S,4S)-4-(7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-6-氟-8-甲基-4-(甲基硫基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑-4-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₄₁ H₅₁ ClFN₁₀ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=785.4；實驗值785.4。

步驟 3. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 85 、步驟 12 中所述之程序，用(2S,4S)-4-(7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(8-氯-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。實例 193a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₄ H₃₇ ClFN₁₀ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=655.3；實驗值655.3。實例 193b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₄ H₃₇ ClFN₁₀ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=655.3；實驗值655.3。

實例 194a 及實例 194b. 2-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 87a 及實例 87b 中所述之程序，用(2S,4S)-4-(7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(實例 193 ，步驟 2 )置換(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。實例 194a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₅ H₃₇ ClFN₁₀ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=667.3；實驗值667.3。實例 194b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₅ H₃₇ ClFN₁₀ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=667.3；實驗值667.3。

實例 198a 及實例 198b. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(7-(5,6- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 193a 及實例 193b 、步驟 1 至 3 中所述之程序，在步驟 2 中用5,6-二甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲唑置換6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲唑來製備。實例 198a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₅ H₄₀ FN₁₀ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=635.3；實驗值635.3。實例 198b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₅ H₄₀ FN₁₀ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=635.3；實驗值635.3。

實例 199. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(6- 氟 -7-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-8- 甲基 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-4-(6- 氟 -7-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-8- 甲基 -4-( 甲基硫基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 98 、步驟 6 中所述之程序，用(4-氟-3-甲基苯基)硼酸置換(3-氯-2-甲基苯基)硼酸來製備。C₃₀ H₃₃ F₂ N₆ O₂ S (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=579.2；實驗值579.2。

步驟 2. (2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-4-(6- 氟 -7-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-8- 甲基 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 98 、步驟 7 中所述之程序，用(2S,4S)-2-(氰基甲基)-4-(6-氟-7-(4-氟-3-甲基苯基)-8-甲基-4-(甲基硫基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(甲基硫基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₃₅ H₄₂ F₂ N₇ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=646.3；實驗值646.2。

步驟 3. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(6- 氟 -7-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-8- 甲基 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 85 、步驟 12 中所述之程序，用(2S,4S)-2-(氰基甲基)-4-(6-氟-7-(4-氟-3-甲基苯基)-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(8-氯-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₃₃ H₃₆ F₂ N₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=600.2；實驗值600.0。

實例 200a 及實例 200b. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -7-(5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 193a 及實例 193b 、步驟 1 至 3 中所述之程序，在步驟 2 中用5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲唑置換6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲唑來製備。實例 200a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₄ H₃₈ FN₁₀ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=621.3；實驗值621.3。實例 200b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₄ H₃₈ FN₁₀ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=621.3；實驗值621.3。

實例 210. 2-((2S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -6- 氟 -4-(((S )-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-7-( 間甲苯基 )-1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S)-4-(8- 氯 -6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-7-( 間甲苯基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 91 、步驟 4 中所述之程序，用間甲苯基硼酸 置換(3-氯-2-甲基苯基)硼酸來製備。C₂₉ H₃₁ ClFN₆ O₂ S (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=581.2；實驗值：581.2。

步驟 2. (2S)-4-(8- 氯 -6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-7-( 間甲苯基)-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 91 、步驟 5 中所述之程序，用(2S )-4-(8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-7-(間甲苯基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₃₄ H₄₀ ClFN₇ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=648.3；實驗值：648.3。

步驟 3. 2-((2S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-7-( 間甲苯基)-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 85 、步驟 12 中所述之程序，用(2S )-4-(8-氯-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(間甲苯基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。用乙腈稀釋反應物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到所需產物。C₃₂ H₃₄ ClFN₇ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=602.2；實驗值602.2。

實例 211. 2-((2S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-( 間甲苯基 )-1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S)-4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-( 間甲苯基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 10 中所述之程序，用(2S )-4-(8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-7-(間甲苯基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)-哌啶-1-甲酸三級丁酯(根據實例 210 、步驟 1 製備)置換(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑-4-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₃₄ H₄₁ ClFN₈ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=647.3；實驗值647.3。

步驟 2. (2S)-2-( 氰基甲基 )-4-(4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -7-( 間甲苯基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

向配備有磁性攪拌棒之螺帽小瓶中裝入(2S )-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(間甲苯基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(55.0 mg，0.085 mmol)、甲基硼酸(25.4 mg，0.425 mmol)、K₃ PO₄ (54.1 mg，0.255 mmol)及XPhosPd G4 (36.6 mg，0.042 mmol)，隨後裝入二㗁烷(3.5 mL)及水(1 mL)。用氮氣吹掃小瓶5分鐘。接著在100℃下攪拌反應物45分鐘。冷卻至室溫後，用鹽水稀釋混合物且用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾，濃縮至乾燥且經矽膠純化，得到所需產物。C₃₅ H₄₄ FN₈ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=627.4；實驗值：627.4。

步驟 3. 2-((2S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-( 間甲苯基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 85 、步驟 12 中所述之程序，用(2S )-2-(氰基甲基)-4-(4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-7-(間甲苯基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)-哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。用乙腈稀釋反應物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到所需產物。C₃₂ H₃₅ ClFN₈ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=601.3；實驗值：601.3。

實例 212a 及實例 212b. 2-((2S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(8- 氯萘 -1- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S)-4-(8- 氯 -7-(8- 氯萘 -1- 基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 9 中所述之程序，用2-(8-氯萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦置換6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H -吲唑來製備。C₃₃ H₃₁ Cl₂ FN₅ O₂ S (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=650.2；實驗值650.2。

步驟 2. (2S)-4-(8- 氯 -7-(8- 氯萘 -1- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 10 中所述之程序，用(2S )-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1H-咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑-4-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₃₈ H₄₁ Cl₂ FN₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=716.3；實驗值716.3。

步驟 3. 2-((2S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(8- 氯萘 -1- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 85 、步驟 12 中所述之程序，用(2S )-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(8-氯-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。用乙腈稀釋反應物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到所需產物。實例 212a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₆ H₃₅ Cl₂ FN₇ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=670.2；實驗值670.2。實例 212b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₆ H₃₅ Cl₂ FN₇ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=670.2；實驗值670.2。

實例 215a 及實例 215b. 2-((2S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(8- 氯萘 -1- 基 )-6- 氟 -4-(((S )-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 91 、步驟 5 中所述之程序，用(2S )-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(自實例 212a 及實例 212b 、步驟 1 製備)置換(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₃₈ H₄₀ Cl₂ FN₆ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=717.3；實驗值717.3。

步驟 2. 2-((2S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(8- 氯萘 -1- 基 )-6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 11 中所述之程序，用(2S)-4-(8- 氯 -7-(8- 氯萘 -1- 基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 置換2-((2S ,4S )-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈來製備。用乙腈稀釋反應物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到所需產物。實例 215a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₆ H₃₄ Cl₂ FN₆ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=671.2；實驗值671.2。實例 215b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₆ H₃₄ Cl₂ FN₆ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=671.2；實驗值671.2。

實例 216a 及實例 216b. 2-((2S )-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(8- 氯萘 -1- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S)-4-(8- 氯 -7-(8- 氯萘 -1- 基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 91 、步驟 4 中所述之程序，用2-(8-氯萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦置換(3-氯-2-甲基苯基)硼酸來製備。C₃₂ H₃₀ Cl₂ FN₆ O₂ S (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=651.2；實驗值651.2。

步驟 2. (2S)-4-(8- 氯 -7-(8- 氯萘 -1- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 10 中所述之程序，用(2S )-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑-4-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₃₇ H₄₀ Cl₂ FN₈ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=717.3；實驗值717.3。

步驟 3. 2-((2S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(8- 氯萘 -1- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 11 中所述之程序，用(2S )-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換2-((2S ,4S )-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈來製備。用乙腈稀釋反應物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到所需產物。實例 216a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₅ H₃₄ Cl₂ FN₈ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=671.2；實驗值671.2。實例 216b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₅ H₃₄ Cl₂ FN₈ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=671.2；實驗值671.2。

實例 217. 2-((2S )-4-(8- 氯 -7-(8- 氯萘 -1- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 )-1-((E )-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 87a 及實例 87b 中所述之程序製備，用(2S )-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(自實例 216a 及實例 216b 、步驟 3 製備)置換(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯及用(E )-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸置換丁-2-炔酸來製備。用乙腈稀釋反應物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈非對映異構體之混合物形式之所需產物。C₃₈ H₄₁ Cl₂ FN₉ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=728.3；實驗值728.3。

實例 220a 及實例 220b. 8-(1-((2S )-1- 丙烯醯基 -2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -7- 基 )-1- 萘甲腈

步驟 1. (2S)-4-(8- 氯 -7-(8- 氰基萘 -1- 基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 91 、步驟 4 中所述之程序，用8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1-萘甲腈置換(3-氯-2-甲基苯基)硼酸來製備。C₃₃ H₃₀ ClFN₇ O₂ S (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=642.2；實驗值642.2。

步驟 2. (2S)-4-(8- 氯 -7-(8- 氰基萘 -1- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 10 中所述之程序，用(2S )-4-(8-氯-7-(8-氰基萘-1-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸酯三級丁置換(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑-4-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。用乙腈稀釋反應物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，以分離兩個非對映異構體，其各自分別用於下一步驟。非對映異構體1. 峰1. C₃₈ H₄₀ ClFN₉ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=708.3；實驗值708.3。非對映異構體2. 峰2. C₃₈ H₄₀ ClFN₉ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=708.3；實驗值708.3。

步驟 3. 8-(1-((2S)-1- 丙烯醯基 -2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -7- 基 )-1- 萘甲腈 此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 11 中所述之程序，用(2S )-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(非對映異構體1及非對映異構體2，分別對其各進行步驟2)置換2-((2S ,4S )-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈來製備。用乙腈稀釋反應物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到所需產物。實例 220a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₆ H₃₄ ClFN₉ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=662.3；實驗值662.3。實例 220b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₆ H₃₄ ClFN₉ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=662.3；實驗值662.3。

實例 221a 及實例 221b. 2-((2S )-1- 丙烯醯基 -4-(7-(8- 氯萘 -1- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-4-(7- 溴 -4- 氯 -6- 氟 -8- 碘 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 23 、步驟 1 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-((3-胺基-7-溴-2-氯-8-氟-6-碘喹啉-4-基)胺基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(自實例 98 、步驟 2 製備)置換(內)-5-((3-胺基-7-溴-6-氯-2-(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-8-氟喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯來製備。C₂₂ H₂₂ BrClFIN₅ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=648.0；實驗值：648.0。

步驟 2. (2S,4S)-4-(7- 溴 -6- 氟 -8- 碘 -4-( 甲基硫基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 4 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-(7-溴-4-氯-6-氟-8-碘-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(7-溴-4,8-二氯-6-氟-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₃ H₂₅ BrFIN₅ O₂ S (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=660.0；實驗值：660.0。

步驟 3. (2S)-4-(7- 溴 -6- 氟 -8- 甲基 -4-( 甲基硫基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 98 、步驟 5 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-(7-溴-6-氟-8-碘-4-(甲基硫基)-1H-咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(7-溴-6-氟-8-碘-4-(甲基硫基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₄ H₂₈ BrFN₅ O₂ S (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=548.1；實驗值：548.1。

步驟 4. (2S)-4-(7-(8- 氯萘 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-( 甲基硫基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 9 中所述之程序，用(2S )-4-(7-溴-6-氟-8-甲基-4-(甲基硫基)-1H-咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯及用2-(8-氯萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦置換6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H -吲唑來製備。C₃₄ H₃₄ ClFN₅ O₂ S (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=630.2；實驗值：630.2。

步驟 5. (2S)-4-(7-(8- 氯萘 -1- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 10 中所述之程序，用(2S )-4-(7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-8-甲基-4-(甲基硫基)-1H-咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑-4-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₃₉ H₄₄ ClFN₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=696.3；實驗值696.3。

步驟 6. 2-((2S)-1- 丙烯醯基 -4-(7-(8- 氯萘 -1- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 11 中所述之程序，用(2S )-4-(7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換2-((2S ,4S )-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈來製備。用乙腈稀釋反應物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到所需產物。實例 221a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₇ H₃₈ ClFN₇ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=650.3；實驗值650.3。實例 221b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₇ H₃₈ ClFN₇ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=650.3；實驗值650.3。

實例 229. 2-((2S ,4S )-1- 丙烯醯基 -4-(4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(5- 氟喹啉 -8- 基 )-8-( 三氟甲基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4R)-4-((7- 溴 -2-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-8- 氟 -6- 碘 -3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 15 、步驟 1 中所述之程序，用7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘-3-硝基喹啉置換7-溴-2,4,6-三氯-8-氟-3-硝基喹啉及用(2S ,4S )-4-胺基-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(內)-5-胺基-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯來製備。C₃₀ H₄₂ BrFIN₆ O₆ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=807.1；實驗值：807.1。

步驟 2. (2S,4R)-4-((3- 胺基 -7- 溴 -2-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-8- 氟 -6- 碘喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 15 、步驟 2 中所述之程序，用(2S ,4R )-4-((7-溴-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-6-碘-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(內)-5-((7-溴-6-氯-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯來製備。C₃₀ H₄₄ BrFIN₆ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=777.2；實驗值：777.1。

步驟 3. (2S,4S)-4-(7- 溴 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8- 碘 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 1 、步驟 8 中所述之程序，用(2S ,4R )-4-((3-胺基-7-溴-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-6-碘喹啉-4-基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(S )-4-((3-胺基-7-溴-6-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₃₁ H₄₂ BrFIN₆ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=787.2；實驗值：787.1。

步驟 4. (2S,4S)-4-(7- 溴 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8-( 三氟甲基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

向小瓶中裝入(2S ,4S )-4-(7-溴-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-碘-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.37 g，1.74 mmol)、CuI (0.050 g，0.26 mmol)、1,10-啡啉(0.047 g，0.26 mmol)及KF (0.303 g，5.22 mmol)。添加DMSO (3 mL)且將混合物脫氣5 min，之後添加硼酸三甲酯(0.58 mL，0.26 mmol)及三甲基(三氟甲基)矽烷(2.61 mL，5.22 mmol)。使混合物再脫氣5 min，接著加熱至80℃，持續3 h。再添加三甲基(三氟甲基)矽烷(2.61 mL，5.22 mmol)，接著在80℃下攪拌反應物15 h。使混合物冷卻至室溫且用EtOAc (10 mL)稀釋。將有機相用水洗滌三次(10 mL×3)，濃縮且經矽膠純化，得到所需產物(1.04 g，82%)。C₃₂ H₄₂ BrF₄ N₆ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=729.2；實驗值：729.2。

步驟 5. (2S,4S)-4-(7- 溴 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8-( 三氟甲基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 5 至 8 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-(7-溴-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-(三氟甲基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₈ H₃₃ BrF₄ N₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=654.2；實驗值654.1。

步驟 6. (2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-4-(4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(5- 氟喹啉 -8- 基 )-8-( 三氟甲基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 16 、步驟 6 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-(7-溴-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-(三氟甲基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈來製備。C₃₇ H₃₈ F₅ N₈ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=721.3；實驗值721.2。

步驟 7. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(5- 氟喹啉 -8- 基 )-8-( 三氟甲基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 16 、步驟 5 中所述之程序，用(2S ,4S )-2-(氰基甲基)-4-(4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(5-氟喹啉-8-基)-8-(三氟甲基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₃₅ H₃₂ F₅ N₈ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=675.3；實驗值675.2。

實例 230a 及實例 230b. 2-((2S ,4S )-4-(4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(5- 氟喹啉 -8- 基 )-8-( 三氟甲基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -1- 基 )-1-((E )-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

在室溫下將(2S ,4S )-2-(氰基甲基)-4-(4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(5-氟喹啉-8-基)-8-(三氟甲基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.15 mmol)於TFA (1.0 mL)中之溶液攪拌10分鐘，之後濃縮至乾燥。將濃縮殘餘物再溶解於乙腈(1.0 mL)中且添加DIPEA (0.27 mL，1.5 mmol)。將混合物在冰浴中冷卻且添加(E )-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸(30 mg，0.23 mmol)、丙基膦酸酐溶液(50 wt.%於乙酸乙酯中，0.19 mL，0.31 mmol)。完成後，用乙腈稀釋反應物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，接著再使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到所需產物。實例 230a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₈ H₃₉ F₅ N₉ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=732.3；實驗值732.3。實例 230b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₈ H₃₉ F₅ N₉ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=732.3；實驗值732.3。

實例 231a 及實例 231b. 3-(1-((2S ,4S )-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H -[1,2,3] 三唑并 [4,5-c ] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈

步驟 1. (2S,4S)-4-(7- 溴 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8- 碘 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 14 、步驟 1 中所述之程序，用(2S ,4R )-4-((3-胺基-7-溴-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-6-碘喹啉-4-基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(S )-4-((3-胺基-7-溴-6-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₃₀ H₄₁ BrFIN₇ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=788.1；實驗值：788.3。

步驟 2. (2S,4S)-4-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

向(2S ,4S )-4-(7-溴-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-碘-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(650 mg，0.82 mmol)於DMF (3.0 mL)中之溶液中添加乙酸鈀(II) (18.5 mg，0.082 mmol)、三鄰甲苯基膦(50 mg，0.16 mmol)、三乙胺(0.17 mL，1.24 mmol)及丙烯腈(87 mg，1.65 mmol)。使混合物脫氣5 min，之後加熱至80℃，持續1 h。使混合物冷卻至室溫且用EtOAc (3 mL)稀釋。將有機相用水洗滌三次(3 mL×3)，濃縮，再溶解於THF (3.0 mL)中，且冷卻至0℃。逐滴添加超氫化合物(superhydride)(1.0 M於THF中，0.29 mL，1.65 mmol)，且攪拌30 min。隨後藉由添加飽和NaHCO₃ 溶液淬滅反應物，且用EtOAc (10 mL)萃取。濃縮有機相且經矽膠(MeOH於DCM中，0至20%梯度)純化，得到所需產物(480 mg，91%)。C₃₃ H₄₅ BrFN₈ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=715.3；實驗值：715.4。

步驟 3. (2S,4S)-4-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 5 至 8 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₉ H₃₆ BrFN₉ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=640.2；實驗值：640.2。

步驟 4. (2S,4S)-4-(7-(6- 氯 -5- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 -4- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 9 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₄₂ H₅₀ ClFN₁₁ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=810.4；實驗值：810.3。

步驟 5. 3-(1-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈

此化合物係根據實例 230a 及實例 230b 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-(7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H -吲唑-4-基)-8-(2-氰基乙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-2-(氰基甲基)-4-(4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(5-氟喹啉-8-基)-8-(三氟甲基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯及用2-丁炔酸置換(E )-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸來製備。實例 231a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₆ H₃₆ ClFN₁₁ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=692.3；實驗值692.4。實例 231b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₆ H₃₆ ClFN₁₁ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=692.3；實驗值692.4。

實例 232. 3-(7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-1-((2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-1-((E)-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈

此化合物係根據實例 231a 及實例 231b 中所述之程序，用(E )-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸置換2-丁炔酸來製備。C₃₈ H₄₃ ClFN₁₂ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=737.3；實驗值：737.2。

實例 233a 及實例 233b. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(5- 氟喹啉 -8- 基 )-8-( 三氟甲基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4R)-4-((3- 胺基 -7- 溴 -2-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-8- 氟 -6- 碘喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 229 、步驟 1 至 2 中所述之程序，用N,N, 3-三甲基氮雜環丁-3-胺二鹽酸鹽置換N,N -二甲基氮雜環丁-3-胺二鹽酸鹽來製備。C₃₁ H₄₆ BrFIN₆ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=791.2；實驗值：791.1。

步驟 2. (2S,4S)-4-(7- 溴 -4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8- 碘 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 231a 及實例 231b 、步驟 1 中所述之程序，用(2S ,4R )-4-((3-胺基-7-溴-2-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-6-碘喹啉-4-基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4R )-4-((3-胺基-7-溴-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-6-碘喹啉-4-基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₃₁ H₄₃ BrFIN₇ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=802.3；實驗值：802.3。

步驟 3. (2S,4S)-4-(7- 溴 -4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8-( 三氟甲基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 229 、步驟 4 至 5 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-(7-溴-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-碘-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(7-溴-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-碘-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₈ H₃₄ BrF₄ N₈ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=669.2；實驗值：669.3。

步驟 4. (2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-4-(4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(5- 氟喹啉 -8- 基 )-8-( 三氟甲基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

向(2S ,4S )-4-(7-溴-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-(三氟甲基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)-哌啶-1-甲酸三級丁酯(80 mg，0.12 mmol)於二㗁烷(1.0 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加Pd(PPh₃ )₄ (13.9 mg，0.012 mmol)、磷酸三鉀(76 mg，0.36 mmol)及(5-氟喹啉-8-基)硼酸(46 mg，0.24 mmol)。使混合物脫氣5 min，之後加熱至100℃，持續2 h。使混合物冷卻至室溫，用EtOAc (3 mL)及NH₄ Cl飽和溶液(3 mL)稀釋。濃縮有機相且經矽膠(MeOH於DCM中，0至20%梯度)純化，得到所需產物(62 mg，70%)。C₃₇ H₃₉ F₅ N₉ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=736.3；實驗值：736.4。

步驟 5. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(5- 氟喹啉 -8- 基 )-8-( 三氟甲基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 16 、步驟 5 中所述之程序，用(2S ,4S )-2-(氰基甲基)-4-(4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(5-氟喹啉-8-基)-8-(三氟甲基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。實例 233a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₅ H₃₃ F₅ N₉ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=690.3；實驗值690.2。實例 233b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₅ H₃₃ F₅ N₉ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=690.3；實驗值690.2。

實例 234. 2-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(5- 氟喹啉 -8- 基 )-8-( 三氟甲基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 231a 及實例 231b 、步驟 5 中所述之程序，用(2S ,4S )-2-(氰基甲基)-4-(4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(5-氟喹啉-8-基)-8-(三氟甲基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H -吲唑-4-基)-8-(2-氰基乙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₃₆ H₃₃ F₅ N₉ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=702.3；實驗值：702.1。¹ H NMR (TFA 鹽) (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.78 (s, 1H), 8.88 (ddd,J = 7.5, 4.2, 1.9 Hz, 1H), 8.62 (dt,J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.42 - 8.37 (m, 1H), 7.82 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 7.70 (ddd,J = 8.3, 4.1, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dq,J = 11.0, 3.7 Hz, 1H), 5.94 (dq,J = 30.1, 14.2, 13.1 Hz, 1H), 5.16 (ddd,J = 24.4, 11.6, 5.9 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.71 - 4.50 (m, 3H), 4.28 (s, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 3.47 (ddd,J = 35.2, 16.8, 9.5 Hz, 1H), 3.19 (dddd,J = 20.9, 16.7, 8.7, 5.8 Hz, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.46 - 2.41 (m, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 3H), 1.70 (s, 3H)。

實例 235a 及實例 235b. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8-( 三氟甲基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-4-(7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8-( 三氟甲基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 233a 及實例 233b 、步驟 4 中所述之程序，用(2-氯-3-甲基苯基)硼酸置換(5-氟喹啉-8-基)硼酸來製備。C₃₅ H₄₀ ClF₄ N₈ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=715.3；實驗值：715.1。

步驟 2. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8-( 三氟甲基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 16 、步驟 5 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-(三氟甲基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。實例 235a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₃ H₃₄ ClF₄ N₈ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=669.2；實驗值669.2。實例 235b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₃ H₃₄ ClF₄ N₈ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=669.2；實驗值669.2。

實例 237. 2-((2S,4S)-4-(7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8-( 三氟甲基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 232 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-(三氟甲基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H -吲唑-4-基)-8-(2-氰基乙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₃₆ H₄₁ ClF₄ N₉ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=726.3；實驗值726.2。

實例 238a 及實例 238b. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8-( 三氟甲基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-4-(7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8-( 三氟甲基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 233a 及實例 233b 、步驟 4 中所述之程序，用(3-氯-2-甲基苯基)硼酸置換(5-氟喹啉-8-基)硼酸來製備。C₃₅ H₄₀ ClF₄ N₈ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=715.3；實驗值：715.1。

步驟 2. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8-( 三氟甲基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 16 、步驟 5 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-(三氟甲基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(7-溴-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。實例 238a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₃ H₃₄ ClF₄ N₈ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=669.2；實驗值669.4。實例 238b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₃ H₃₄ ClF₄ N₈ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=669.2；實驗值669.4。

實例 240. 2-((2S,4S)-4-(7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8-( 三氟甲基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 232 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-(三氟甲基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H -吲唑-4-基)-8-(2-氰基乙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₃₆ H₄₁ ClF₄ N₉ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=726.3；實驗值726.3。

實例 242a 及實例 242b. 3-(1-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈

步驟 1. (2S,4S)-4-(7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 235a 及實例 235b 、步驟 1 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(7-溴-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-(三氟甲基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₃₇ H₄₃ ClFN₈ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=701.3；實驗值701.2。

步驟 2. 3-(1-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈

此化合物係根據實例 231a 及實例 231b 、步驟 5 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H -吲唑-4-基)-8-(2-氰基乙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。實例 242a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₆ H₃₇ ClFN₈ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=667.3；實驗值667.4。實例 242b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₆ H₃₇ ClFN₈ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=667.3；實驗值667.4。

實例 243a 及實例 243b. 2-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(7-(3- 氯 -2- 甲氧基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8-( 三氟甲基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-4-(7-(3- 氯 -2- 甲氧基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8-( 三氟甲基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 233a 及實例 233b 、步驟 4 中所述之程序，用(3-氯-2-甲氧基苯基)硼酸置換(5-氟喹啉-8-基)硼酸來製備。C₃₅ H₄₀ ClF₄ N₈ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=731.3；實驗值：731.4。

步驟 2. 2-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(7-(3- 氯 -2- 甲氧基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8-( 三氟甲基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 231a 及實例 231b 、步驟 5 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-(7-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-(三氟甲基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H -吲唑-4-基)-8-(2-氰基乙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。實例 243a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₄ H₃₄ ClF₄ N₈ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=697.2；實驗值697.2。實例 243b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₄ H₃₄ ClF₄ N₈ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=697.2；實驗值697.2。

實例 244. 2-((2S,4S)-4-(7-(3- 氯 -2- 甲氧基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8-( 三氟甲基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 232 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-(7-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-(三氟甲基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H -吲唑-4-基)-8-(2-氰基乙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₃₆ H₄₁ ClF₄ N₉ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=742.3；實驗值742.2。

實例 245a 及實例 245b. 2-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(2- 甲氧基 -3- 甲基苯基 )-8-( 三氟甲基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-4-(4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(2- 甲氧基 -3- 甲基苯基 )-8-( 三氟甲基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 233a 及實例 233b 、步驟 4 中所述之程序，用(2-甲氧基-3-甲基苯基)硼酸置換(5-氟喹啉-8-基)硼酸來製備。C₃₆ H₄₃ F₄ N₈ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=711.3；實驗值：711.5。

步驟 2. 2-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(2- 甲氧基 -3- 甲基苯基 )-8-( 三氟甲基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 231a 及實例 231b 、步驟 5 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-(7-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-(三氟甲基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H -吲唑-4-基)-8-(2-氰基乙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。實例 245a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₅ H₃₇ F₄ N₈ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=677.3；實驗值677.4。實例 245b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₅ H₃₇ F₄ N₈ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=677.3；實驗值677.4。

實例 246. 2-((2S,4S)-4-(7-(2- 甲氧基 -3- 甲基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8-( 三氟甲基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 232 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-(7-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-(三氟甲基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H -吲唑-4-基)-8-(2-氰基乙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₃₇ H₄₄ F₄ N₉ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=722.4；實驗值722.5。

實例 204. 3-(1-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(3- 氯 -2- 甲氧基苯基 )-6- 氟 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈

此化合物係根據實例 242a 及實例 242b 、步驟 1 至 2 中所述之程序，用(3-氯-2-甲氧基苯基)硼酸置換(2-氯-3-甲基苯基)硼酸來製備。實例 204a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₆ H₃₇ ClFN₈ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=683.3；實驗值683.5。實例 204b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₆ H₃₇ ClFN₈ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=683.3；實驗值683.5。

實例 247. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-4-((7- 溴 -2- 氯 -8- 氟 -6- 碘 -3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 1 中所述之程序，用7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘-3-硝基喹啉置換7-溴-2,4,6-三氯-8-氟-3-硝基喹啉來製備。C₂₅ H₃₁ BrClFIN₄ O₆ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=743.1；實驗值：743.1。

步驟 2. (2S,4S)-4-((3- 胺基 -7- 溴 -2- 氯 -8- 氟 -6- 碘喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 2 中所述之程序，用(2S,4S)-4-((7- 溴 -2- 氯 -8- 氟 -6- 碘 -3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 置換(2S,4S)-4-((3-胺基-7-溴-2,6-二氯-8-氟喹啉-4-基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₅ H₃₃ BrClFIN₄ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=713.1；實驗值：713.1。

步驟 3. (2S,4S)-4-(7- 溴 -4- 氯 -6- 氟 -8- 碘 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 98 、步驟 3 中所述之程序，用(2S,4S)-4-((3-胺基-7-溴-2-氯-8-氟-6-碘喹啉-4-基)胺基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-((3-胺基-7-溴-2-氯-8-氟-6-碘喹啉-4-基)胺基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₅ H₃₀ BrClFN₅ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=724.0；實驗值：724.1。

步驟 4. (2S,4S)-4-(7-溴-6-氟-8-碘-4-(甲基硫基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 98 、步驟 4 中所述之程序，用(2S,4S)-4-(7-溴-4-氯-6-氟-8-碘-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(7-溴-4-氯-6-氟-8-碘-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₆ H₃₃ BrFIN₅ O₄ S (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=736.0；實驗值：736.1。

步驟 5. 2-((2S,4S)-4-(7-溴-6-氟-8-碘-4-(甲基硫基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙酸

此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 5 中所述之程序，用(2S,4S)-4-(7-溴-6-氟-8-碘-4-(甲基硫基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₁₇ H₁₇ BrFIN₅ O₂ S (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=580.0；實驗值：580.1。

步驟 6. 2-((2S,4S)-4-(7- 溴 -6- 氟 -8- 碘 -4-( 甲基硫基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-1-( 三級丁氧基羰基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙酸

此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 6 中所述之程序，用2-((2S,4S)-4-(7-溴-6-氟-8-碘-4-(甲基硫基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙酸置換2-((2S,4S)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-(三級丁氧基羰基)哌啶-2-基)乙酸來製備。C₂₂ H₂₅ BrFIN₅ O₄ S (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=680.0；實驗值：680.1。

步驟 7. (2S,4S)-2-(2- 胺基 -2- 側氧基乙基 )-4-(7- 溴 -6- 氟 -8- 碘 -4-( 甲基硫基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 7 中所述之程序，用(2S,4S)-4-(7- 溴 -6- 氟 -8- 碘 -4-( 甲基硫基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 置換2-((2S,4S)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-(三級丁氧基羰基)哌啶-2-基)乙酸來製備。C₂₂ H₂₆ BrFIN₆ O₃ S (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=679.0；實驗值：679.1。

步驟 8. (2S,4S)-4-(7- 溴 -6- 氟 -8- 碘 -4-( 甲基硫基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 8 中所述之程序，用(2S,4S)-2-(2-胺基-2-側氧基乙基)-4-(7-溴-6-氟-8-碘-4-(甲基硫基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-2-(2-胺基-2-側氧基乙基)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₂ H₂₄ BrFIN₆ O₂ S (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=661.0；實驗值：661.1。

步驟 9. (2S,4S)-4-(7- 溴 -6- 氟 -8- 甲基 -4-( 甲基硫基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 98 、步驟 5 中所述之程序，用(2S,4S)-4-(7-溴-4-氯-6-氟-8-碘-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(7-溴-4-氯-6-氟-8-碘-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₃ H₂₇ BrFN₆ O₂ S (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=549.1；實驗值：549.1。

步驟 10. (2S,4S)-4-(7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-( 甲基硫基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

步驟 11. (2S,4S)-4-(7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 10 中所述之程序，用(2S,4S)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(甲基硫基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯及N ,N -二甲基氮雜環丁-3-胺二鹽酸鹽置換(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑-4-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₃₄ H₄₁ ClFN₈ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=647.3；實驗值647.2。

步驟 12. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 85 、步驟 12 中所述之程序，用(2S,4S)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)-哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₂ H₃₅ ClFN₈ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=601.3；實驗值601.2。

實例 248. 2-((2S,4S)-4-(7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4- 氟丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 247 、步驟 1 至 11 中所述之程序製備，得到(2S,4S)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)-哌啶-1-甲酸三級丁酯。

步驟 1. (2S,4S)-4-(7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 247 、步驟 1 至 11 中所述之程序製備，得到(2S,4S)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)-哌啶-1-甲酸三級丁酯。C₃₄ H₄₁ ClFN₈ O₂ (M+H)⁺ m/z之LC/MS計算值=647.3；實驗值647.2

步驟 2. 2-((2S,4S)-4-(7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

在室溫下將(2S,4S)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(27.0 mg，0.047 mmol)於CH₂ Cl₂ (2.0 mL)及TFA (1.0 mL)中之溶液攪拌30分鐘，之後濃縮至乾燥，得到2-((2S,4S)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈。C₂₉ H₃₃ ClFN₈ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=547.3；實驗值547.2。

步驟 3. 2-((2S,4S)-4-(7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4- 氟丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈將來自步驟2之濃縮殘餘物(10.0 mg，0.018 mmol)再溶解於EtOAc (1.0 mL)中，且在0℃冷卻含(E)-4-氟丁-2-烯酸(5.71 mg，0.055 mmol)及1-丙烷磷酸環酐(50% T3P於EtOAc中) (16.32 µl，0.055 mmol)之乙酸乙酯(0.8 ml)，隨後添加三乙胺(12.74 µl，0.091 mmol)。使反應物升溫至室溫且攪拌30 min。完成後，用乙腈稀釋反應物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到所需產物。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₃ H₃₆ ClF₂ N₈ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=633.3；實驗值633.2。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.04 (s, 1H), 7.50 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (td,J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (dt,J = 7.7, 2.3 Hz, 1H), 6.90 - 6.76 (m, 2H), 5.80 (m, 1H), 5.34 - 5.24 (m, 1H), 5.22 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.12 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.71 (d,J = 47.9 Hz, 3H), 4.34 (m, 3H), 3.62 (d,J = 14.1 Hz,3H), 3.45 - 3.17 (m, 3H), 2.90 (s, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.24 (d,J = 3.3 Hz, 3H)。

實例 249. 2-((2S,4S)-4-(7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. 2-((2S,4S)-4-(7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 248 、步驟 3 中所述之程序，用(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸HCl及DIPEA置換(E)-4-氟丁-2-烯酸來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₅ H₄₂ ClFN₉ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=658.3；實驗值658.2。

實例 251. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-4-(7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

將來自實例 247 ，步驟 10 之(2S,4S)-4-(8-氯-7-(4-氯-3-甲基苯基)-6-氟-4-(甲基磺醯基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(134.7 mg，0.226 mmol)於CH₂ Cl₂ (1.0 mL)中之溶液冷卻至0℃。一次性添加m -CPBA (78 mg，0.453 mmol)，且在0℃下再攪拌混合物30分鐘。接著用飽和NaHCO₃ 稀釋混合物且用CH₂ Cl₂ 萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。

向濃縮殘餘物(47 mg，0.075毫莫耳)中添加(S)-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇(17.34 mg，0.151 mmol)、第三丁醇鈉(18.08 mg，0.188 mmol)及THF (3.0 ml)。在室溫下攪拌混合物1小時。用水淬滅反應物且用EtOAc萃取。用飽和NaHCO₃ 及鹽水洗滌EtOac萃取物，且乾燥並按原樣用於下一步驟中。C₃₅ H₄₂ ClFN₇ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=662.2；實驗值662.2。

步驟 2. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 85 、步驟 12 中所述之程序，用(2S,4S)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)-哌啶-1- 甲酸三級丁酯來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₃ H₃₆ ClFN₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=616.2；實驗值616.2。

實例 253. 2-((2S,4S)-4-(7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4- 氟丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. 2-((2S,4S)-4-(7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4- 氟丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係自實例 251 ，步驟 1 根據實例 248 ，步驟 2 至 3 中所述之程序製備，得到呈非對映異構體之混合物形式之所需產物，C₃₄ H₃₇ ClF2N₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=648.2；實驗值648.2。

實例 254. 2-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. 2-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係自實例 251 ，步驟 1 根據實例 248 ，步驟 2 及 3 中所述之程序，用丁-2-炔酸置換(E)-4-氟丁-2-烯酸來製備，得到呈非對映異構體之混合物形式之所需產物，C₃₄ H₃₆ ClFN₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=628.2；實驗值628.2。

實例 255. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-4-(7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 247 、步驟 11 中所述之程序，用N ,N -3-三甲基氮雜環丁-3-胺鹽酸鹽置換N,N -二甲基氮雜環丁-3-胺二鹽酸鹽來製備。C₃₅ H₄₃ ClFN₈ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=661.2；實驗值661.2。

步驟 2. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係自實例 255 ，步驟 1 根據實例 247 ，步驟 12 中所述之程序製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₃ H₃₇ ClFN₈ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=615.3；實驗值615.2。

實例 256. 2-((2S,4S)-4-(7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4- 氟丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. 2-((2S,4S)-4-(7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4- 氟丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係自實例 255 ，步驟 1 根據實例 248 ，步驟 2 至 3 中所述之程序製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₄ H₃₈ ClF₂ N₈ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=647.2；實驗值647.2。

實例 257. 2-((2S,4S)-4-(7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. 2-((2S,4S)-4-(7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係自實例 255 ，步驟 1 根據實例 87a 及實例 87b 中所述之程序，用4-(二甲基胺基)丁-2-炔酸鹽酸鹽置換丁-2-炔酸來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₆ H₄₄ ClFN₉ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=672.2；實驗值672.2。

實例 259. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-(3- 側氧基 -N - 嗎啉基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-4-(7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-(3- 側氧基 -N -嗎啉基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

向濃縮殘餘物(30 mg，0.048毫莫耳)中添加嗎啉-3-酮(9.67 mg mg，0.096 mmol)、第三丁醇鈉(4.6 mg，0.048 mmol)及THF (2.0 ml)。在室溫下攪拌混合物1小時。用水淬滅反應物且用EtOAc萃取。用飽和NaHCO₃ 及鹽水洗滌EtOac萃取物，且乾燥並按原樣用於下一步驟中。C₃₃ H₃₆ ClFN₇ O₄ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=648.2；實驗值648.2

步驟 2. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-(3- 側氧基 -N -嗎啉基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係自實例 259 ，步驟 1 根據實例 247 ，步驟 12 中所述之程序製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₁ H₃₀ ClFN₇ O₃ . (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=602.2；實驗值602.2。

實例 260. 2-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-(3- 側氧基 -N - 嗎啉基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. 2-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-(3- 側氧基 -N -嗎啉基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係自實例 259 ，步驟 1 根據實例 254 ，步驟 2 中所述之程序製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₂ H₃₀ ClFN₇ O₃ . (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=614.2；實驗值614.2。

實例 262. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(3- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (R)-6- 氰基 -5- 羥基 -3- 側氧基己酸三級丁酯

將2.0 M LDA (100 ml，200 mmol)於無水THF (223 ml)中之溶液中冷卻至-78℃，持續1 h，且接著在攪拌下經20 min逐滴添加乙酸三級丁酯(26.9 ml，200 mmol)。在-78℃下再維持40分鐘後，逐滴添加(R)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯(10.5 g，66.8 mmol)之溶液。使混合物在-40℃下攪拌4 h，且接著將適量HCl (2 M)添加至混合物中，保持pH約6。在此淬滅期間，將混合物之溫度維持於-10℃。完成後，將混合物之溫度冷卻至0℃。用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取混合物。將合併之有機層用NaHCO₃ (100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且蒸發，得到呈黃色油狀物之物質(15.0 g，99%產率)。

步驟 2. (2S,4R)-2-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 )-4- 羥基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

用氧化鉑(IV)水合物(0.868 g，3.30 mmol)處理(R)-6-氰基-5-羥基-3側氧基己酸三級丁酯(15.0 g，66.0 mmol)於乙酸(110 ml)中之溶液。將帕爾瓶抽成真空且用H₂ 回填三次，並在H₂ 氛圍(45 psi，再裝入4次)下在22℃下攪拌3h。經由矽藻土過濾混合物且用EtOH洗滌濾餅。濃縮濾液，得到具有約9:1順:反非對映異構體比率之產物。

將殘餘物溶解於甲醇(100 mL)中，接著添加Boc酸酐(15.32 ml，66.0 mmol)、碳酸鈉(13.99 g，132 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜。過濾混合物且濃縮。經矽膠管柱純化殘餘物，得到所需產物(11.7 g，56%)。C₁₆ H₂₉ NNaO₅ (M+Na)⁺ : m/z之LCMS計算值= 338.2；實驗值：338.2。

步驟 3. (2S,4S)-4- 疊氮基 -2-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

在0℃下，向(2S,4R)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.10 g，6.66 mmol)於DCM (33 ml)中之溶液中添加Ms-Cl (0.67 mL，8.66 mmol)。在攪拌1 h之後，用水稀釋反應物，且分離有機層且經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。將所得殘餘物溶解於DMF中且添加疊氮化鈉(1.3 g，20 mmol)，且在70℃下將反應混合物加熱5 h。在冷卻至rt之後，用EtOAc及水稀釋反應物。分離有機層，且經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。經矽膠管柱純化殘餘物，得到所需產物(1.90 g，84%)。(產物-Boc) C₁₁ H₂₁ N₄ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=241.2；實驗值241.2。

步驟 4. (2S,4S)-4- 胺基 -2-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

向(2S,4S)-4-疊氮基-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.9 g，5.58 mmol)於甲醇(27.9 ml)中之溶液中添加10%鈀/碳(0.594 g，0.558 mmol)。在真空下抽空反應混合物且用H₂ 再填充，在rt下攪拌2 h。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用甲醇洗滌。濃縮濾液且按原樣使用(1.5 g，85%)。C₁₆ H₃₁ N₂ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=315.2；實驗值：315.2。

步驟 5. 2- 胺基 -3- 氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 苯甲酸甲酯

向2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸甲酯(349 mg，1.407 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(429 mg，1.688 mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯膦基)-二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(115 mg，0.141 mmol)及無水乙酸鉀鹽(304 mg，3.10 mmol)之混合物中裝入氮氣且在100℃下攪拌4 h。經由矽藻土墊過濾混合物且用DCM洗滌。濃縮濾液。藉由急驟層析純化殘餘物，得到所需產物(0.40 g，96%)。C₁₄ H₂₀ BFNO₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=296.1；實驗值：296.1。

步驟 6. 3- 胺基 -2- 氟 -3'- 甲基 -2'-( 三氟甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 甲酸甲酯

在90℃下將1-溴-3-甲基-2-(三氟甲基)苯(280 mg，1.171 mmol)、2-胺基-3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸甲酯(380 mg，1.289 mmol)、肆(135 mg，0.117 mmol)及碳酸氫鈉(197 mg，2.343 mmol)於1,4-二㗁烷(8.0 mL)/水(1.6 mL)中之混合物攪拌6 h。用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物。分離有機層且經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，且不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C₁₆ H₁₄ F₄ NO₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=328.1；實驗值：328.1。

步驟 7. 3- 胺基 -6- 氯 -2- 氟 -3'- 甲基 -2'-( 三氟甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 甲酸甲酯

在rt下向3-胺基-2-氟-3'-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-甲酸甲酯(380 mg，1.161 mmol)於DMF (3.87mL)中之溶液中添加NCS (171 mg，1.277 mmol)。在室溫下攪拌混合物10 min。用水及DCM稀釋反應混合物。分離有機層且經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，且不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C₁₆ H₁₃ ClF₄ NO₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=362.1；實驗值：362.1。

步驟 8. 6- 氯 -3-(3- 乙氧基 -3- 側氧基丙醯胺基 )-2- 氟 -3'- 甲基 -2'-( 三氟甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 甲酸甲酯

在rt下將3-氯-3-側氧基丙酸乙酯(0.178 ml、1.393 mmol)逐滴添加至3-胺基-6-氯-2-氟-3'-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-甲酸甲酯(0.420 g，1.161 mmol)及TEA (0.194 ml、1.393 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中。在rt下攪拌所得混合物4 h，用水及DCM稀釋反應物。分離有機層，且經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，得到所需產物(0.32 g，58%，經3個步驟)。C₂₁ H₁₉ ClF₄ NO₅ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=476.1；實驗值：476.1。

步驟 9. 2,4,6- 三氯 -8- 氟 -7-(3- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 喹啉 -3- 甲酸乙酯

將含21%乙醇鈉(0.741 ml，1.986 mmol)之EtOH逐滴添加至6-氯-3-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯胺基)-2-氟-3'-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-甲酸甲酯(0.315 g，0.662 mmol)於EtOH (4 mL)中之溶液中。在添加過程期間出現沈澱物。在rt下攪拌反應物30 min。真空移除溶劑，且粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。

將來自最後一個步驟之粗產物溶解於POCl₃ (1.24 mL，13.3 mmol)中，且添加DIEA (0.23 ml，1.33 mmol)。在100℃下攪拌所得混合物2 h。藉由與PhMe共沸(3次)移除POCl₃ ，且經矽膠管柱(EtOAc於己烷中，0至20%梯度)純化殘餘物，得到呈白色固體之產物(184 mg，58%)。C₂₀ H₁₃ Cl₃ F₄ NO₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=480.0、482.0；實驗值：480.0、482.0。

步驟 10. 4-(((2S,4S)-1-( 三級丁氧基羰基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-2,6- 二氯 -8- 氟 -7-(3- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 喹啉 -3- 甲酸乙酯

向2,4,6-三氯-8-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-喹啉-3-甲酸乙酯(184 mg，0.383 mmol)於DMF (2 ml)中之溶液中添加(2S,4S)-4-胺基-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(110 mg，0.459 mmol)及DIEA (134 µl，0.766 mmol)。在55℃下攪拌所得混合物5h。冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯及水。將有機層用水(2×)及鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。經急驟層析(用0%至25%乙酸乙酯/己烷溶離)純化殘餘物，得到呈泡沫狀之所需產物(230 mg，88%)。C₃₂ H₃₃ Cl₂ F₄ N₄ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=683.2；實驗值：683.2。

步驟 11. 4-(((2S,4S)-1-( 三級丁氧基羰基 )-2-(2- 羥基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-2,6- 二氯 -8- 氟 -7-(3- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 喹啉 -3- 甲酸乙酯

在-78℃下向4-(((2S,4S)-1-(三級丁氧基羰基)-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)胺基)-2,6-二氯-8-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(230 mg，0.336 mmol)於甲苯(1.7 ml)中之溶液中添加含1.0 M DIBAL-H之DCM (841 µl，0.841 mmol)。在-78℃下攪拌所得混合物40 min且使其升溫至0℃，維持1 h，用甲醇(0.5 ml)淬滅。在≤10℃下將羅謝爾鹽水溶液(由1.5 g羅謝爾鹽及10 mL水製備)添加至溶液中。在rt下劇烈攪拌兩相混合物≥1 h且分離，得到有機層。用NaCl水溶液(×2)洗滌有機層，有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮且按原樣使用。

在0℃下，向來自最後一個步驟之粗物質於乙醇(1.8 ml)中之溶液中添加硼氫化鈉(6.94 mg，0.184 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物40 min，且用水淬滅並用乙酸乙酯稀釋。將有機層用水(2×)及鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。經急驟層析(用0%至25%乙酸乙酯/己烷溶離)純化殘餘物，得到呈泡沫狀之所需產物(100 mg，43%)。C₃₂ H₃₆ Cl₂ F₄ N₃ O₅ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=688.2；實驗值：688.2。

步驟 12. 4-(((2S,4S)-1-( 三級丁氧基羰基 )-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-2,6- 二氯 -8- 氟 -7-(3- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 喹啉 -3- 甲酸乙酯

向4-(((2S,4S)-1-(三級丁氧基羰基)-2-(2-羥基乙基)哌啶-4-基)胺基)-2,6-二氯-8-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(101 mg，0.147 mmol)於DMF (0.73 ml)中之溶液中添加咪唑(15.0 mg，0.220 mmol)及TBS-Cl (28.7 mg，0.191 mmol)。在60℃下攪拌所得混合物1 h 15 min。用EtOAc及水稀釋反應物。將有機層用水及鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，且濃縮。經急驟層析(用0%至25%乙酸乙酯/己烷溶離)純化殘餘物，得到呈泡沫狀之所需產物(110 mg，93%)。C₃₈ H₅₀ Cl₂ F₄ N₃ O₅ Si (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=802.3；實驗值：802.3。

步驟 13. (2S,4S)-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 )-4-((2,6- 二氯 -8- 氟 -3-( 羥基甲基 )-7-(3- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

在-78℃下向4-(((2S,4S)-1-(三級丁氧基羰基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)哌啶-4-基)胺基)-2,6-二氯-8-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(0.95 g，1.183 mmol)於甲苯(6.0 ml)中之溶液中添加含1.0 M DIBAL-H之DCM (4.14 ml，4.14 mmol)。在-78℃下攪拌所得混合物40 min且使其升溫至0℃，維持1 h又20 min，用甲醇(0.5 ml)淬滅。在≤10℃下將羅謝爾鹽水溶液(由4.8 g羅謝爾鹽及30 mL水製備)添加至溶液中。劇烈攪拌兩相混合物≥1 h且分離，得到有機層。用NaCl水溶液(×2)洗滌有機層。有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮且按原樣使用。C₃₆ H₄₈ Cl₂ F₄ N₃ O₄ Si (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=760.3；實驗值：760.3。

步驟 14. (2S,4S)-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 )-4-((2,6- 二氯 -8- 氟 -3- 甲醯基 -7-(3- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

向(2S,4S)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4-((2,6-二氯-8-氟-3-(羥基甲基)-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.90 g，1.183 mmol)於DCM (11.8 ml)中之溶液中添加戴斯-馬丁試劑(dess-martinperiodinane)(0.602 g，1.420 mmol)。將所得混合物攪拌1 h，向反應燒瓶中添加飽和NaHCO₃ 且攪拌10 min。分離有機層，且經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。經急驟層析(用0%至25%乙酸乙酯/己烷溶離)純化殘餘物，得到呈泡沫狀之所需產物(741 mg，83%)。C₃₆ H₄₆ Cl₂ F₄ N₃ O₄ Si (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=758.3；實驗值：758.3。

步驟 15. (2S,4S)-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 )-4-((2,6- 二氯 -8- 氟 -3-((E)-( 羥亞胺基 ) 甲基 )-7-(3- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

向(2S,4S)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4-((2,6-二氯-8-氟-3-甲醯基-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(741mg，0.977 mmol)於DCM (9.8 ml)及EtOH (9.8 ml)之混合物中添加羥胺鹽酸鹽(231 mg，3.32 mmol)及吡啶(276 µl，3.42 mmol)。在40℃下攪拌所得混合物16小時。真空蒸發溶劑。將殘餘物溶解於EtOAc中且用水、鹽水洗滌。有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且真空蒸發。藉由矽膠管柱層析純化粗混合物，得到所需產物(0.46 g，61%)。C₃₆ H₄₇ Cl₂ F₄ N₄ O₄ Si (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=773.3；實驗值：773.3。

步驟 16. (2S,4S)-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 )-4-(4,8- 二氯 -6- 氟 -7-(3- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

在0℃下，向((2S,4S)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4-((2,6-二氯-8-氟-3-((E)-(羥亞胺基)甲基)-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(462 mg，0.597 mmol)、CH₂ Cl₂ (1.5 mL)及2-胺基吡啶(112 mg，1.194 mmol))之混合物中添加Ms-Cl (93 µl，1.194 mmol) 。在0℃下攪拌2 h後，使混合物升溫至室溫過夜。用水及DCM稀釋反應混合物。將有機層用水、鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析純化粗物質(90 mg，20%)。C₃₆ H₄₅ Cl₂ F₄ N₄ O₃ Si (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=755.3；實驗值：755.3。

步驟 17. (2S,4S)-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 )-4-(8- 氯 -6- 氟 -7-(3- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-4-( 甲基硫基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 4 中所述之程序，用(2S,4S)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4-(4,8-二氯-6-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(7-溴-4,8-二氯-6-氟-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₃₇ H₄₈ ClF₄ N₄ O₃ SSi (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=767.3;實驗值：767.4。

步驟 18. (2S,4S)-4-(8- 氯 -6- 氟 -7-(3- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-4-( 甲基硫基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-(2- 羥基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

向(2S,4S)-2-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4-(8-氯-6-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-4-(甲基硫基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(55 mg，0.072 mmol)於THF (0.7 ml)中之溶液中添加含1.0 M TBAF之THF (108 µl，0.108 mmol)。在60℃下攪拌所得混合物1 h。冷卻至室溫之後，用EtOAc及水稀釋反應混合物。有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮且按原樣使用。C₃₁ H₃₄ ClF₄ N₄ O₃ S (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=653.2；實驗值：653.2。

步驟 19. (2S,4S)-4-(8- 氯 -6- 氟 -7-(3- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-4-( 甲基硫基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

向(2S,4S)-4-(8-氯-6-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)-苯基)-4-(甲基硫基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(47 mg，0.072 mmol)於DCM (0.7 ml)中之溶液中添加戴斯-馬丁試劑(33.6 mg，0.079 mmol)。將所得混合物攪拌1 h，向反應燒瓶中添加飽和NaHCO₃ 且攪拌10 min。分離有機層，且經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。將粗物質溶解於THF (1 mL)中且添加氫氧化銨(162 µl，1.166 mmol)至反應小瓶中，隨後添加碘(20.1 mg，0.079 mmol)。在攪拌3 h之後，用EtOAc及NaS₂ O₃ 溶液稀釋反應混合物。分離有機層且濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，得到所需產物(40 mg，85%)。C₃₁ H₃₁ ClF₄ N₅ O₂ S (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=648.2；實驗值：648.2。

步驟 20. (2S,4S)-4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(3- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 80a 及實例 80b 、步驟 10 中所述之程序，用N,N-二甲基氮雜環丁-3-胺二鹽酸鹽置換N ,N ,3-三甲基氮雜環丁-3-胺鹽酸鹽來製備。C₃₅ H₃₉ ClF₄ N₇ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=700.3；實驗值：700.3。

步驟 21. 2-((2S,4S)-4-(8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(3- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-1-((E)-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯醯基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈在室溫下將(2S,4S)-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(27.0 mg，0.039 mmol)於CH₂ Cl₂ (2.0 mL)及TFA (1.0 mL)中之溶液攪拌30分鐘，之後濃縮至乾燥。將濃縮殘餘物再溶解於乙腈(1.0 mL)中且添加DIPEA (100 μL)。攪拌混合物5分鐘，之後添加HATU (5.1 mg，0.014 mmol)及(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽(2.100 mg，0.013 mmol)。完成後，用乙腈稀釋反應物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈非對映異構體之混合物形式之產物。C₃₆ H₄₀ ClF₄ N₈ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=711.3；實驗值711.3。

實例 265. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(8- 氯萘 -1- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. 2-(8- 氯萘 -1- 基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦

此化合物係根據實例 89 、步驟 3 中所述之程序，用1-溴-8-氯萘置換3-溴-5-氯-4-甲基吡啶來製備。C₁₆ H₁₉ BClNO₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=289.1；實驗值289.1。

步驟 2. (2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(8- 氯萘 -1- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 89 、步驟 4 中所述之程序，用2-(8-氯萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦置換3-氯-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶來製備。C₃₇ H₃₉ Cl₂ FN₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=702.2；實驗值702.3。

步驟 3. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(8- 氯萘 -1- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 85 、步驟 12 中所述之程序，用(2S,4S)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)-哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S ,4S )-4-(8-氯-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)-哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₅ H₃₃ Cl₂ FN₇ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=656.2；實驗值656.2。

實例 267a 及實例 267b. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 89 、步驟 4 中所述之程序，用6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲唑置換3-氯-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶來製備。C₄₀ H₄₇ Cl₂ FN₉ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=790.3；實驗值790.3。

步驟 2. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(8- 氯 -7-(6- 氯 -5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 85 、步驟 12 中所述之程序，用(2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(8-氯-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。實例 267a : 非對映異構體1. 峰1. C₃₃ H₃₃ Cl₂ FN₉ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=660.2；實驗值660.2。實例 267b : 非對映異構體2. 峰2. C₃₃ H₃₃ Cl₂ FN₉ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=660.2；實驗值660.2。

實例 270a 及實例 270b. 2-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(6,8- 二氯 -7-(5- 氟喹啉 -8- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. 2- 胺基 -4- 溴 -3,5- 二氯苯甲酸

此化合物係根據實例 1a 及實例 1b 、步驟 1 中所述之程序，用2-胺基-4-溴-5-氯苯甲酸置換2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸來製備。C₇ H₅ BrCl₂ NO₂ (M+H)⁺ : m/z之LC-MS計算值=283.9；實驗值284.0。

步驟 2. 7- 溴 -6,8- 二氯 -2H- 苯并 [d][1,3] 㗁𠯤 -2,4(1H)- 二酮

此化合物係根據實例 1a 及實例 1b 、步驟 2 中所述之程序，用2-胺基-4-溴-3,5-二氯苯甲酸置換2-胺基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸來製備。C₈ H₃ BrCl₂ NO₃ (M+H)⁺ : m/z之LC-MS計算值=309.9；實驗值309.9。

步驟 3. 7- 溴 -6,8- 二氯 -3- 硝基喹啉 -2,4- 二醇

此化合物係根據實例 1a 及實例 1b 、步驟 3 中所述之程序，用7-溴-6,8-二氯-2H-苯并[d][1,3]㗁𠯤-2,4(1H)-二酮置換7-溴-6-氯-8-氟-2H -苯并[d ][1,3]㗁𠯤-2,4(1H )-二酮來製備。C₉ H₄ BrCl₂ N₂ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LC-MS計算值=352.9；實驗值352.9。

步驟 4. 7- 溴 -2,4,6,8- 四氯 -3- 硝基喹啉

此化合物係根據實例 1a 及實例 1b 、步驟 4 中所述之程序，用7-溴-6,8-二氯-3-硝基喹啉-2,4-二醇置換7-溴-6-氯-8-氟-3-硝基喹啉-2,4-二醇來製備。C₉ H₂ BrCl₄ N₂ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LC-MS計算值=388.8；實驗值388.8。

步驟 5. (2S,4S)-4-((7- 溴 -2,6,8- 三氯 -3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 1a 及實例 1b 、步驟 5 中所述之程序，用(2S ,4S )-4-胺基-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(實例 85 ，步驟 6 )置換4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₁ H₂₂ BrCl₃ N₅ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=592.0；實驗值：592.0。

步驟 6. (2S,4S)-4-((7- 溴 -6,8- 二氯 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 1a 及實例 1b 、步驟 6 中所述之程序，用(2S,4S)-4-((7-溴-2,6,8-三氯-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換4-((7-溴-2,6-二氯-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₇ H₃₄ BrCl₂ N₆ O₅ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=671.1；實驗值：671.1。

步驟 7. (2S,4S)-4-((3- 胺基 -7- 溴 -6,8- 二氯 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 1a 及實例 1b 、步驟 7 中所述之程序，用(2S,4S)-4-((7-溴-6,8-二氯-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(S )-4-((7-溴-6-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)-甲氧基)-3-硝基喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₇ H₃₆ BrCl₂ N₆ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=641.1；實驗值：641.1。

步驟 8. (2S,4S)-4-(7- 溴 -6,8- 二氯 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 14 、步驟 1 中所述之程序，用(2S,4S)-4-((3-胺基-7-溴-6,8-二氯-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)胺基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(S )-4-((3-胺基-7-溴-6-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₇ H₃₃ BrCl₂ N₇ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=652.1；實驗值：652.2。

步驟 9. (2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-4-(6,8- 二氯 -7-(5- 氟喹啉 -8- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

向配備有磁性攪拌棒之螺帽小瓶中裝入(2S,4S)-4-(7-溴-6,8-二氯-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，0.07 mmol)、(5-氟喹啉-8-基)硼酸(26 mg，0.14 mmol)、碳酸鈉(17.0 mg，0.128 mmol)、Pd(Ph₃ P)₄ (8.0 mg，7.0 µmol)及二㗁烷(0.8 ml)/水(0.2 ml)。將小瓶用鐵氟龍內襯隔片密封，抽成真空且用氮氣回填(重複此過程總計三次)。接著在95℃下攪拌反應物2 h。用乙腈/水稀釋混合物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。C₃₆ H₃₈ Cl₂ FN₈ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=719.2；實驗值：719.2。

步驟 10. 2-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(6,8- 二氯 -7-(5- 氟喹啉 -8- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈將(2S,4S)-2-(氰基甲基)-4-(6,8-二氯-7-(5-氟喹啉-8-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(10 mg，0.014 mmol)再溶解於CH₂ Cl₂ (2.0 mL)及TFA (1.0 mL)中。在室溫下攪拌混合物30分鐘，之後濃縮至乾燥。將濃縮殘餘物再溶解於MeCN (1.0 mL)中且添加DIPEA (100 μL)。攪拌混合物5分鐘，之後添加丁-2-炔酸(3.5 mg，0.042 mmol)及丙基膦酸酐溶液(0.2 mL 50%於乙酸乙酯中)。完成後，用乙腈稀釋反應物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.15% NH₄ OH)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到所需產物。實例 270 : 非對映異構體1. 峰1. C₃₅ H₃₂ Cl₂ FN₈ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=685.2；實驗值：685.2。實例 275 : 非對映異構體2. 峰2. C₃₅ H₃₂ Cl₂ FN₈ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=685.2；實驗值：685.2。

實例 271a 及實例 271b. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(6,8- 二氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-7-(5- 氟喹啉 -8- 基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-4-((7- 溴 -6,8- 二氯 -2-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 9 、步驟 1 中所述之程序，用(2S,4S)-4-((7-溴-2,6,8-三氯-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換4-((7-溴-2,6-二氯-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₆ H₃₃ BrCl₂ N₇ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=656.1；實驗值：656.1。

步驟 2. (2S,4S)-4-((3- 胺基 -7- 溴 -6,8- 二氯 -2-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 1a 及實例 1b 、步驟 7 中所述之程序，用(2S,4S)-4-((7- 溴 -6,8- 二氯 -2-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 置換(S )-4-((7-溴-6-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)-甲氧基)-3-硝基喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₆ H₃₅ BrCl₂ N₇ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=626.1；實驗值：626.1。

步驟 3. (2S,4S)-4-(7- 溴 -6,8- 二氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 14 、步驟 1 中所述之程序，用(2S,4S)-4-((3-胺基-7-溴-6,8-二氯-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)喹啉-4-基)胺基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(S )-4-((3-胺基-7-溴-6-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₂₆ H₃₂ BrCl₂ N₈ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=637.1；實驗值：637.1。

步驟 4. (2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-4-(6,8- 二氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-7-(5- 氟喹啉 -8- 基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 270a 及實例 270b 、步驟 9 中所述之程序，用(2S,4S)-4-(7- 溴 -6,8- 二氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 置換(2S,4S)-4-(7-溴-6,8-二氯-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。C₃₅ H₃₇ Cl₂ FN₉ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=704.2；實驗值：704.2。

步驟 5. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(6,8- 二氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-7-(5- 氟喹啉 -8- 基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈將(2S,4S)-2-(氰基甲基)-4-(6,8-二氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(5-氟喹啉-8-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(20 mg，0.028 mmol)再溶解於CH₂ Cl₂ (2.0 mL)及TFA (1.0 mL)中。在室溫下攪拌混合物30分鐘，之後濃縮至乾燥。將濃縮殘餘物再溶解於THF (1.0 mL)中且添加三乙胺(100 μL)。攪拌混合物5分鐘，之後添加丙烯醯氯(6.6 μL，0.082 mmol)。用乙腈稀釋反應物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.15% NH₄ OH)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到所需產物。實例 271a : 非對映異構體1. 峰1. C₃₃ H₃₁ Cl₂ FN₉ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=658.2；實驗值：658.2。實例 271b : 非對映異構體2. 峰2. C₃₃ H₃₁ Cl₂ FN₉ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=658.2；實驗值：658.2。

實例 276a 及實例 276b. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(6,8- 二氯 -7-(5- 氟喹啉 -8- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 271a 及實例 271b 、步驟 5 中所述之程序，用(2S,4S)-2-(氰基甲基)-4-(6,8-二氯-7-(5-氟喹啉-8-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(實例 270a 及實例 270b ，步驟 9 )置換(2S,4S)-2-(氰基甲基)-4-(6,8-二氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(5-氟喹啉-8-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。實例 276a : 非對映異構體1. 峰1. C₃₄ H₃₂ Cl₂ FN₈ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=673.2；實驗值673.2。實例 276b : 非對映異構體2. 峰2. C₃₄ H₃₂ Cl₂ FN₈ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=673.2；實驗值673.2。

實例 277a 及實例 277b. 2-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(6,8- 二氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-7-( 喹啉 -8- 基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-4-(6,8- 二氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-7-( 喹啉 -8- 基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 271a 及實例 271b 、步驟 4 中所述之程序，用喹啉-8-基硼酸置換(5-氟喹啉-8-基)硼酸來製備。獲得呈非對映異構體之混合物形式之產物。C₃₅ H₃₈ Cl₂ N₉ O₂ (M+H)⁺ : m/z之後LCMS計算值=686.2；實驗值：686.2。

步驟 2. 2-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(6,8- 二氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-7-( 喹啉 -8- 基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 270a 及實例 270b 、步驟 10 中所述之程序，用(2S,4S)-2-(氰基甲基)-4-(6,8-二氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(喹啉-8-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-2-(氰基甲基)-4-(6,8-二氯-7-(5-氟喹啉-8-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。實例 277a : 非對映異構體1. 峰1. C₃₄ H₃₂ Cl₂ N₉ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=652.2；實驗值652.2。實例 277b : 非對映異構體2. 峰2. C₃₄ H₃₂ Cl₂ N₉ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=652.2；實驗值652.2。

實例 278. 2-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(6,8- 二氯 -7-(2,3- 二氯苯基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-4-(6,8- 二氯 -7-(2,3- 二氯苯基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 270a 及實例 270b 、步驟 9 中所述之程序，用(2,3-二氯苯基)硼酸置換(5-氟喹啉-8-基)硼酸來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₃ H₃₆ Cl₄ N₇ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=718.2；實驗值718.2。

步驟 2. 2-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(6,8- 二氯 -7-(2,3- 二氯苯基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 270a 及實例 270b 、步驟 10 中所述之程序，用(2S,4S)-2-(氰基甲基)-4-(6,8-二氯-7-(2,3-二氯苯基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-2-(氰基甲基)-4-(6,8-二氯-7-(5-氟喹啉-8-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₂ H₃₀ Cl₄ N₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=684.1；實驗值684.1。

實例 279a 及實例 279b. 2-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(6,8- 二氯 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-7-( 喹啉 -8- 基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-4-(6,8- 二氯 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-7-( 喹啉 -8- 基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 270a 及實例 270b 、步驟 9 中所述之程序，用喹啉-8-基硼酸置換(5-氟喹啉-8-基)硼酸來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₆ H₃₉ Cl₂ N₈ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=701.2；實驗值701.2。

步驟 2. 2-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(6,8- 二氯 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-7-( 喹啉 -8- 基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 270a 及實例 270b 、步驟 10 中所述之程序，用(2S,4S)-2-(氰基甲基)-4-(6,8-二氯-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(喹啉-8-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-2-(氰基甲基)-4-(6,8-二氯-7-(5-氟喹啉-8-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。實例 279a : 非對映異構體1. 峰1. C₃₅ H₃₃ Cl₂ N₈ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=667.2；實驗值667.2。實例 279b : 非對映異構體2. 峰2. C₃₅ H₃₃ Cl₂ N₈ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=667.2；實驗值667.2。

實例 280a 及實例 280b. 2-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(6,8- 二氯 -7-(6- 氟喹啉 -8- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-4-(6,8- 二氯 -7-(6- 氟喹啉 -8- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 270a 及實例 270b 、步驟 9 中所述之程序，用(6-氟喹啉-8-基)硼酸置換(5-氟喹啉-8-基)硼酸來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₆ H₃₈ Cl₂ FN₈ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=719.2；實驗值：719.2。

步驟 2. 2-((2S,4S)-1-( 丁 -2- 炔醯基 )-4-(6,8- 二氯 -7-(6- 氟喹啉 -8- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 270a 及實例 270b 、步驟 10 中所述之程序，用(2S,4S)-2-(氰基甲基)-4-(6,8-二氯-7-(6-氟喹啉-8-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-2-(氰基甲基)-4-(6,8-二氯-7-(5-氟喹啉-8-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。實例 280a : 非對映異構體1. 峰1. C₃₅ H₃₂ Cl₂ FN₈ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=685.2；實驗值：685.2。實例 280b : 非對映異構體2. 峰2. C₃₅ H₃₂ Cl₂ FN₈ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=685.2；實驗值：685.2。

實例 281. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(6,8- 二氯 -7-(2,3- 二氯苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-4-(6,8- 二氯 -7-(2,3- 二氯苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 271a 及實例 271b 、步驟 4 中所述之程序，用(2,3-二氯苯基)硼酸置換(5-氟喹啉-8-基)硼酸來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₂ H₃₅ Cl₄ N₈ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=703.2；實驗值703.2。

步驟 2. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(6,8- 二氯 -7-(2,3- 二氯苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 271a 及實例 271b 、步驟 5 中所述之程序，用(2S,4S)-2-(氰基甲基)-4-(6,8-二氯-7-(2,3-二氯苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-2-(氰基甲基)-4-(6,8-二氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(5-氟喹啉-8-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₀ H₂₉ Cl₄ N₈ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=657.1；實驗值657.2。

實例 283a 及實例 283b. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(6,8- 二氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-7-( 喹啉 -8- 基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 271a 及實例 271b 、步驟 5 中所述之程序，用(2S,4S)-2-(氰基甲基)-4-(6,8-二氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(喹啉-8-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(實例 277a 及實例 277b ，步驟 1 )置換(2S,4S)-2-(氰基甲基)-4-(6,8-二氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(5-氟喹啉-8-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。實例 283a : 非對映異構體1. 峰1. C₃₃ H₃₂ Cl₂ N₉ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=640.2；實驗值640.2。實例 283b : 非對映異構體2. 峰2. C₃₃ H₃₂ Cl₂ N₉ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=640.2；實驗值640.2。

實例 284a 及實例 284b. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(6,8- 二氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-7-(6- 氟喹啉 -8- 基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-4-(6,8- 二氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-7-(6- 氟喹啉 -8- 基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 271a 及實例 271b 、步驟 4 中所述之程序，用(6-氟喹啉-8-基)硼酸置換(5-氟喹啉-8-基)硼酸來製備。獲得呈非對映異構體之混合物形式之產物。C₃₅ H₃₇ Cl₂ FN₉ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=704.2；實驗值：704.2。

步驟 2. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(6,8- 二氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-7-(6- 氟喹啉 -8- 基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 271a 及實例 271b 、步驟 5 中所述之程序，用(2S,4S)-2-(氰基甲基)-4-(6,8-二氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(6-氟喹啉-8-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-2-(氰基甲基)-4-(6,8-二氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(5-氟喹啉-8-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。實例 284a : 非對映異構體1. 峰1. C₃₃ H₃₁ Cl₂ FN₉ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=658.2；實驗值：658.2。實例 284b : 非對映異構體2. 峰2. C₃₃ H₃₁ Cl₂ FN₉ O (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=658.2；實驗值：658.2。

實例 286. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(6,8- 二氯 -7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-4-(6,8- 二氯 -7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 270a 及實例 270b 、步驟 9 中所述之程序，用(2-氯-3-甲基苯基)硼酸置換(5-氟喹啉-8-基)硼酸來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₄ H₃₉ Cl₃ N₇ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=698.2；實驗值698.2。

步驟 2. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(6,8- 二氯 -7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 271a 及實例 271b 、步驟 5 中所述之程序，用(2S,4S)-2-(氰基甲基)-4-(6,8-二氯-7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-2-(氰基甲基)-4-(6,8-二氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(5-氟喹啉-8-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₂ H₃₃ Cl₃ N₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=652.2；實驗值652.2。

實例 287. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(6,8- 二氯 -7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-4-(6,8- 二氯 -7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 270a 及實例 270b 、步驟 9 中所述之程序，用(3-氯-2-甲基苯基)硼酸置換(5-氟喹啉-8-基)硼酸來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₄ H₃₉ Cl₃ N₇ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=698.2；實驗值698.2。

步驟 2 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(6,8- 二氯 -7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 271a 及實例 271b 、步驟 5 中所述之程序，用(2S,4S)-2-(氰基甲基)-4-(6,8-二氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-2-(氰基甲基)-4-(6,8-二氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(5-氟喹啉-8-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₂ H₃₃ Cl₃ N₇ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=652.2；實驗值652.2。

實例 288a 及實例 288b. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(6,8- 二氯 -4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-7-( 喹啉 -8- 基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 271a 及實例 271b 、步驟 5 中所述之程序，用(2S,4S)-2-(氰基甲基)-4-(6,8-二氯-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(喹啉-8-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(實例 279a 及實例 279b ，步驟 1 )置換(2S,4S)-2-(氰基甲基)-4-(6,8-二氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(5-氟喹啉-8-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。實例 288a : 非對映異構體1. 峰1. C₃₄ H₃₃ Cl₂ N₈ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=655.2；實驗值655.2。實例 288b : 非對映異構體2. 峰2. C₃₄ H₃₃ Cl₂ N₈ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=655.2；實驗值655.2。

實例 289a 及實例 289b. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(6,8- 二氯 -7-(6- 氟喹啉 -8- 基 )-4-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

此化合物係根據實例 271a 及實例 271b 、步驟 5 中所述之程序，用(2S,4S)-2-(氰基甲基)-4-(6,8-二氯-7-(6-氟喹啉-8-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(實例 280a 及實例 280b ，步驟 1 )置換(2S,4S)-2-(氰基甲基)-4-(6,8-二氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(5-氟喹啉-8-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。實例 289a : 非對映異構體1. 峰1. C₃₄ H₃₂ Cl₂ FN₈ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=673.2；實驗值673.2。實例 289b : 非對映異構體2. 峰2. C₃₄ H₃₂ Cl₂ FN₈ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=673.2；實驗值673.2。

實例 290. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(6,8- 二氯 -7-(3- 氯 -2- 甲氧基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈

步驟 1. (2S,4S)-2-( 氰基甲基 )-4-(6,8- 二氯 -7-(3- 氯 -2- 甲氧基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 271 及實例 272 、步驟 4 中所述之程序，用(3-氯-2-甲氧基苯基)硼酸置換(5-氟喹啉-8-基)硼酸來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₃ H₃₈ Cl₃ N₈ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=699.2；實驗值699.2。

步驟 2. 2-((2S,4S)-1- 丙烯醯基 -4-(6,8- 二氯 -7-(3- 氯 -2- 甲氧基苯基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈此化合物係根據實例 271a 及實例 271b 、步驟 5 中所述之程序，用(2S,4S)-2-(氰基甲基)-4-(6,8-二氯-7-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-2-(氰基甲基)-4-(6,8-二氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(5-氟喹啉-8-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₃₁ H₃₂ Cl₃ N₈ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=653.2；實驗值653.2。

實例 291a 及 291b. 3-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(7- 氟萘 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -2- 基 )-N,N- 二甲基丙醯胺

步驟 1. 7- 溴 -2,4- 二氯 -8- 氟 -6- 碘 -3- 硝基喹啉

此化合物係根據實例 1a/1b (步驟1至4)中詳述之方案，在步驟1中使用NIS代替NCS來製備。

步驟 2. ( 內 )-5-((3- 胺基 -7- 溴 -2-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-8- 氟 -6- 碘喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 15 (步驟1及2)中所述之程序，用7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘-3-硝基喹啉置換7-溴-2,4,6-三氯-8-氟-3-硝基喹啉來製備。C₂₄ H₃₂ BrFIN₆ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=661.1；實驗值661.1。

步驟 3. ( 內 )-5-(7- 溴 -2-(3-( 二甲基胺基 )-3- 側氧基丙基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -8- 碘 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯

將(內)-5-((3-胺基-7-溴-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-6-碘喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(2.38 g，3.6 mmol)溶解於10 mL EtOH中，且添加N ,N -二甲基-4-側氧基丁醯胺(558 mg，4.3 mmol)。在密封小瓶中將反應混合物加熱至80℃，持續2 h。隨後使反應物冷卻至50℃，且使空氣再鼓泡通過5 h。在反應完成(藉由LCMS監測)之後，真空蒸發揮發物且藉由急驟管柱層析(MeOH/DCM: 0至40%)純化粗產物，得到呈棕色固體之所需產物(2.16 g，78%產率)。C₃₀ H₃₉ BrFIN₇ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=770.1；實驗值770.2。

步驟 4. ( 內 )-5-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-2-(3-( 二甲基胺基 )-3- 側氧基丙基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯

A部分：在40 mL小瓶中，將(內)-5-(7-溴-2-(3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-碘-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(1000 mg，1.298 mmol)及雙(三-鄰甲苯基膦)鈀(0) (93 mg，0.130 mmol)溶解於DMF (5 ml)中。將三乙胺(362 µl，2.60 mmol)及丙烯腈(171 µl，2.60 mmol)依序添加至反應混合物中。用氮氣吹掃小瓶，且隨後加蓋並在80℃下攪拌兩小時。此時LCMS指示反應完成。使反應混合物冷卻至RT且添加水(10 mL)，隨後添加DCM (5 mL)。用DCM (3×5 mL)萃取混合物。合併有機萃取物，用水洗滌且經MgSO₄ 乾燥。在40℃及5 mbar下經由旋轉蒸發移除揮發物(在高溫及低壓以移除DMF)。粗物質直接用於下文B部分中報導之Super-Hydride^® 還原中。

B部分：將來自A部分之粗殘餘物溶解於THF (10 mL)中且冷卻至0℃。隨著LCMS監測逐滴添加三乙基硼氫化鋰(Super-Hydride^® 溶液，1M於THF中) (1.3 mL，1.0當量)。在添加1當量之Super-Hydride^® 之後，觀測到大約30%轉化率。在0℃下再添加0.6當量(0.78 mL)之Super-Hydride^® ，隨後添加水(5 mL)及DCM (10 mL)。將鹽水添加至混合物(10 mL)中且分離有機層。進一步用DCM (3×10 ml)萃取混合物，且隨後合併有機萃取物且經MgSO₄ 乾燥。在真空中移除揮發物，且經由油泵高真空乾燥殘餘物過夜，得到呈泡沫狀之所需化合物，即具有適合純度的淡橙色固體(740 mg，1.3 mmol，82%)，其不經進一步純化即用於後續反應中。C₃₃ H₄₃ BrFN₈ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=697.3；實驗值697.2。

步驟 5. 8- 溴萘 -2- 重氮四氟硼酸鹽

將8-溴萘-2-胺(0.500 g，2.25 mmol)懸浮於與空氣相通之1.5 mL AcOH中且設定成在21℃下攪拌。經1 min添加HBF₄ 溶液(0.65 mL，48 wt.%於H₂ O中)且接著在冰上冷卻懸浮液。經3 min在攪拌下逐滴添加1.5 mL 2:1乙酸/亞硝酸異戊酯溶液。此時，用二乙醚(在乾冰上預先冷卻)稀釋混合物以沈澱淡橙色固體。過濾混合物且用冷乙醚洗滌並在燒結漏斗上乾燥，得到呈淡橙色固體之標題重氮四氟硼酸鹽(684 mg，2.13 mmol，95%)。C₁₀ H₆ BrN₂ (M)⁺ : m/z之LCMS計算值=233.0；實驗值232.9。

步驟 6. 1- 溴 -7- 氟萘

在40 mL小瓶中，用攪拌棒將8-溴萘-2-重氮四氟硼酸鹽(255 mg，0.795 mmol)以純粉末形式置放。將小瓶設定成進行攪拌且在加熱板上利用N₂ 入口針及通向大氣之出口針加熱至155℃。加熱小瓶直至白煙自出口針析出，且繼續加熱直至白煙停止析出(約10 min)。使小瓶自然地冷卻至室溫，並接著用DCM (3 mL)稀釋且藉由自動急驟管柱層析(40公克二氧化矽，100%庚烷作為溶離劑)純化，產生呈白色固體之標題化合物(55 mg，31%)。

步驟 7. 2-(7- 氟萘 -1- 基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦

在1打蘭小瓶中，在氮氣下將1-溴-7-氟萘(52 mg，0.231 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(70.4 mg，0.277 mmol)、乙酸鉀(45.4 mg，0.462 mmol)及二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(189 mg，0.231 mmol)溶解於二㗁烷(1.1 mL)中。將混合物加熱至80℃且攪拌2 h，此時LCMS指示反應完成。反應溶液未經進一步處理或純化即作為約0.2 M溶液直接用於後續鈴木交叉偶合反應中。

步驟 8. 3-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(7- 氟萘 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -2- 基 )-N,N- 二甲基丙醯胺 在1打蘭小瓶中，合併(內)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-2-(3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(100 mg，0.143 mmol，1.0當量)及XPhos Pd G4 (12.3 mg，0.0143 mmol，0.1當量)。將2-(7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦以上文步驟7中所製備之粗溶液(0.235 mmol，1.17 mL約0.2 M溶液)形式添加至反應容器中，隨後添加0.5 mL的0.5 M K₃ PO₄ 溶液。將反應混合物用氮氣充氣2分鐘且用氮氣吹掃小瓶頂部空間。將小瓶密封且加熱至80℃，持續1小時。將混合物用乙腈稀釋，過濾且經由製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。產物係以一對非對映異構體(峰1及峰2)形式分離。將峰1及峰2分開組合且凍乾，得到受N-Boc保護之中間物。將N-Boc保護之中間物用TFA (0.5 mL，30 min，21℃)處理，用乙腈稀釋，且再次經由製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，以便得到在凍乾之後呈其TFA鹽形式之所需產物。實例 291a . 峰1. C₃₈ H₄₁ F₂ N₈ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=663.3；實驗值：663.4。實例 291b . 峰2. C₃₈ H₄₁ F₂ N₈ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=663.3；實驗值：663.4。峰2比峰1更強效。

實例 292a 及 292b. 3-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 乙基 -6- 氟 -7-(7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈

步驟 1. 6- 氟萘 -1- 胺

A部分：在40 mL小瓶中，將6-氟-1-萘甲酸(0.500 g，2.63 mmol，1.0當量)溶解於與空氣相通之甲苯(10 ml)中。添加分子篩(3Å，3 g)，隨後添加三級丁醇(2.5 mL)、DIPEA (2.3 mL，13.15 mmol，5.0當量)及二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA，0.85 mL，3.94 mmol，1.5當量)。用氮氣吹掃頂部空間且將混合物密封並加熱至110℃過夜。經由Celite®過濾混合物，且在真空中移除揮發物。藉由自動化FCC (0至30% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到呈白色固體之(6-氟萘-1-基)胺基甲酸三級丁酯(575 mg，2.20 mmol，84%)。

B部分：將(6-氟萘-1-基)胺基甲酸三級丁酯(575 mg，2.20 mmol，在A部分中製備)溶解於純TFA (20 mL)中且在RT下攪拌30 min。真空移除揮發物且用飽和NaHCO₃ 溶液(30 mL)處理殘餘物並萃取至DCM (3×15 mL)中。合併有機萃取物，用鹽水(10 mL)洗滌，經MgSO₄ 乾燥，且在真空中乾燥，得到呈白色固體之6-氟萘-1-胺(339 mg，2.10 mmol，95%)，其不經進一步純化即用於後續步驟中。

步驟 2. 6- 氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 萘 -2- 醇

此化合物係根據實例 23a/23b (步驟2至4)中詳述之方案，使用6-氟萘-1-胺代替6-氯萘-1-胺來製備。

步驟 3. ( 內 )5-(7- 溴 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 乙基 -6- 氟 -8- 碘 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例291a/291b (步驟3)中詳述之方案，使用丙醛代替N ,N -二甲基-4-側氧基丁醯胺來製備。

步驟 4. ( 內 )5-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 乙基 -6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例291a/291b (步驟4)中詳述之方案，使用5-(7-溴-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-2-乙基-6-氟-8-碘-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯代替5-(7-溴-2-(3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-碘-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯來製備。

步驟 5. 3-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 乙基 -6- 氟 -7-(7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈此化合物係根據實例291a/291b (步驟8)中詳述之方案，使用(內)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-2-乙基-6-氟-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯代替(內)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-2-(3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯及使用6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇代替2-(7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦來製備。實例 292a . 峰1. C₃₅ H₃₆ F₂ N₇ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=608.3；實驗值：608.3。實例 292b . 峰2. C₃₅ H₃₆ F₂ N₇ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=608.3；實驗值：608.3。峰2比峰1更強效。

實例 293. 3-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-6- 苯氧基 -1H - 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -2- 基 )-N,N - 二甲基丙醯胺

步驟 1. 2- 胺基 -3- 溴 -4- 氯 -5- 碘苯甲酸

將NIS (14.42 g，64.1 mmol)添加至2-胺基-4-氯苯甲酸(10.0 g，58.3 mmol)於DMF (200 ml)中之溶液中，且接著在70℃下攪拌反應物過夜。冷卻至室溫後，添加NBS (11.41 g，64.1 mmol)，且接著在70℃下繼續攪拌反應物過夜。向所得溶液中添加冰水(200 mL)且攪拌20 min。過濾PPT且用水洗滌。接著用EtOAc使黏性固體溶解且在減壓下濃縮。添加水(200 mL)且過濾PPT，用水及己烷洗滌，且接著風乾，得到呈固體之所需產物。C₇ H₅ BrClINO₂ ⁺ (M+H)⁺ : m/z之LC-MS計算值=375.8；實驗值375.9。

步驟 2. 8- 溴 -7- 氯 -6- 碘 -2H- 苯并 [d][1,3] 㗁𠯤 -2,4(1H)- 二酮

將三光氣(10.32 g，34.80 mmol)添加至2-胺基-3-溴-4-氯-5-碘苯甲酸(18.7 g，49.7 mmol)於THF (166 ml)中之溶液中，且接著在室溫下攪拌反應物過夜。接著過濾所得殘餘物且用己烷洗滌，得到呈固體之所需產物。濃縮濾液且接著添加1 N HCl (40 mL)，且攪拌1 h並接著過濾。用己烷洗滌固體，得到另一批產物。

步驟 3. 8- 溴 -7- 氯 -6- 碘 -3- 硝基喹啉 -2,4- 二醇

在室溫下，向8-溴-7-氯-6-碘-2H-苯并[d ][1,3]㗁𠯤-2,4(1H )-二酮(9.30 g，23.1 mmol)於甲苯(77 mL)中之溶液中逐滴添加DIPEA (8.05 mL，46.2 mmol)及2-硝基乙酸乙酯(5.13 mL，46.2 mmol)。在80℃下攪拌所得溶液過夜。用冰水冷卻反應物，且接著添加1 N HCl (100 mL)並攪拌30 min。過濾PPT且用己烷洗滌，得到呈固體之所需產物。

步驟 4. 8- 溴 -2,4,7- 三氯 -6- 碘 -3- 硝基喹啉

在室溫下，向8-溴-7-氯-6-碘-3-硝基喹啉-2,4-二醇(3.60 g，8.08 mmol)於POCl₃ (7.5 mL，81 mmol)中之溶液中逐滴添加DIPEA (4.24 mL，24.3 mmol)。在110℃下攪拌所得溶液3 h。真空移除溶劑，且隨後使其與甲苯共沸3次，得到粗物質，其藉由管柱層析(0至100% DCM:己烷)純化，得到呈固體之所需產物。

步驟 5. ( 內 )-5-((8- 溴 -2,7- 二氯 -6- 碘 -3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯

在室溫下，向8-溴-2,4,7-三氯-6-碘-3-硝基喹啉(1.59 g，3.30 mmol)於THF (16.5 mL)中之溶液中逐滴添加DIPEA (2.59 mL，14.8 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液過夜且直接用於下一步驟中。C₁₉ H₁₉ BrCl₂ IN₄ O₄ ⁺ (M+H)⁺ : m/z之LC-MS計算值=642.9；實驗值643.0

步驟 6. ( 內 )-5-((8- 溴 -7- 氯 -2-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 碘 -3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯

在室溫下，向以上溶液(亦即步驟5)中添加N,N -二甲基氮雜環丁-3-胺二鹽酸鹽(0.856 g，4.95 mmol)及DIPEA (4.0 mL，23 mmol) 。在50℃下攪拌所得溶液1 h。濃縮所得混合物且不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C₂₄ H₃₀ BrClIN₆ O₄ ⁺ (M+H)⁺ : m/z之LC-MS計算值=707.0；實驗值707.1。

步驟 7. ( 內 )-5-((3- 胺基 -8- 溴 -7- 氯 -2-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 碘喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯

在0℃下，向含以上殘餘物(亦即步驟6)之MeOH (20 mL)中一次性添加NH₄ OH (30%水溶液，4.28 mL，33.0 mmol)。隨後逐滴添加亞硫酸氫鈉(2.07 g，11.9 mmol) (於水(10 mL)中)。在0℃下攪拌所得混合物30 min。用水(30 mL)淬滅反應物且用DCM (×3)萃取。合併有機層，乾燥且在減壓下濃縮且不經進一步純化即用於下一步驟中。C₂₄ H₃₂ BrClIN₆ O₂ ⁺ (M+H)⁺ : m/z之LC-MS計算值=677.1；實驗值677.0。

步驟 8. ( 內 )-5-(6- 溴 -7- 氯 -2-(3-( 二甲基胺基 )-3- 側氧基丙基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-8- 碘 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯

在80℃下將(內)-5-((3-胺基-8-溴-7-氯-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-碘喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(600 mg，0.885 mmol)及N,N -二甲基-4-側氧基丁醯胺(137 mg，1.062 mmol)於EtOH:AcOH (5:1，3.6 mL)中之溶液攪拌3 h。濃縮所得混合物且藉由管柱層析(0至20% MeOH:DCM)純化，得到呈油狀物之產物。C₃₀ H₃₉ BrClIN₇ O₃ ⁺ (M+H)⁺ : m/z之LC-MS計算值=786.1；實驗值786.2。

步驟 9. ( 內 )-5-(6- 溴 -7- 氯 -8-((E)-2- 氰基 乙烯基 )-2-(3-( 二甲基胺基 )-3- 側氧基丙基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯

將(內)-5-(6-溴-7-氯-2-(3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-碘-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(518 mg，0.658 mmol)、Pd(OAc)₂ (15 mg，0.066 mmol)、三鄰甲苯基膦(40.1 mg，0.132 mmol)、丙烯腈(87 µl，1.316 mmol)、TEA (183 µl，1.316 mmol)於DMF (2.6 mL)中之溶液用氮氣吹洗大約2 min。在80℃下加熱所得混合物3 h，接著在室溫下藉由水淬滅。用DCM (×3)萃取混合物。將合併之有機萃取物乾燥，在減壓下濃縮且藉由管柱層析(0至20% MeOH:DCM)純化，得到呈泡沫固體之產物。C₃₃ H₄₁ BrClN₈ O₃ ⁺ (M+H)⁺ : m/z之LC-MS計算值=711.2；實驗值711.3。

步驟 10. ( 內 ) -5-(6- 溴 -7- 氯 -8-(2- 氰基乙基 )-2-(3-( 二甲基胺基 )-3- 側氧基丙基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯

在0℃下向( 內 )- 5-(6-溴-7-氯-8-((E)-2-氰基乙烯基)-2-(3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(610 mg，0.857 mmol)於THF (4.25 mL)中之溶液中添加超氫化合物(1M於THF中，1.3 mL，1.3 mmol)。在10分鐘攪拌之後，用水淬滅所得混合物且用DCM (×3)萃取。將合併之有機萃取物乾燥，在減壓下濃縮且藉由管柱層析(0至20% MeOH:DCM)純化，得到呈泡沫固體之產物。C₃₃ H₄₃ BrClN₈ O₃ ⁺ (M+H)⁺ : m/z之LC-MS計算值=713.2；實驗值713.3。

步驟 11. ( 內 )-5-(7- 氯 -8-(2- 氰基乙基 )-2-(3-( 二甲基胺基 )-3- 側氧基丙基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 苯氧基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯

將(內)-5-(6-溴-7-氯-8-(2-氰基乙基)-2-(3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(48 mg，0.067 mmol)、CuCl (3.3 mg，0.034 mmol)、2,2,6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮(13 mg，0.068 mmol)、苯酚(19 mg，0.20 mmol)、Cs₂ CO₃ (43.8 mg，0.134 mmol)於NMP (1 mL)中之溶液用氮氣吹洗大約2 min。在130℃下加熱所得混合物過夜。在冷卻至室溫後，用水淬滅混合物且用EtOAc (×3)萃取。將合併之有機萃取物乾燥，在減壓下濃縮且不經進一步純化即使用。C₃₉ H₄₈ ClN₈ O₄ ⁺ (M+H)⁺ : m/z之LC-MS計算值=727.4；實驗值727.5。

步驟 12. 3-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-6- 苯氧基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -2- 基 )-N,N- 二甲基丙醯胺 將(內)-5-(7-氯-8-(2-氰基乙基)-2-(3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-苯氧基-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(45 mg，0.067 mmol)、XPhos Pd G2 (10.58 mg，0.013 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇(27.2 mg，0.101 mmol)、苯酚(19 mg，0.20 mmol)、K₃ PO₄ (42.8 mg，0.202 mmol)於二㗁烷:水(5:1，1.2 mL)中之溶液用氮氣吹洗大約2 min。在100℃下加熱所得混合物1 h。在冷卻至室溫後，用水淬滅混合物且用EtOAc (×2)萃取。乾燥經合併之有機萃取物且濃縮。向所得殘餘物中添加DCM (1 mL)及TFA (1 mL)且在室溫下攪拌混合物10 min。用MeOH稀釋混合物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₄₄ H₄₇ N₈ O₃ ⁺ (M+H)⁺ : m/z之LC-MS計算值=735.4；實驗值735.5。

實例 294. 3-(6- 苯甲基 -1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -2- 基 )-N,N - 二甲基丙醯胺

步驟 1. ( 內 )-5-(6- 苯甲基 -7- 氯 -8-(2- 氰基乙基 )-2-(3-( 二甲基胺基 )-3- 側氧基丙基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯

將(內)-5-(6-溴-7-氯-8-(2-氰基乙基)-2-(3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(實例 293 ，步驟 10 ，20 mg，0.028 mmol)、雙(三苯膦)氯化鈀(II) (3.93 mg，5.60 µmol)、2,2,6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮(13 mg，0.068 mmol)、苯酚(19 mg，0.20 mmol)及溴化苯甲基鋅(II) (0.5 M於THF中，0.56 mL，0.28 mmol)用氮氣吹洗大約2 min。在80℃下加熱所得混合物1 h。在冷卻至室溫後，用水淬滅混合物且用EtOAc (×3)萃取。將合併之有機萃取物乾燥，在減壓下濃縮且不經進一步純化即使用。C₄₀ H₅₀ ClN₈ O₃ ⁺ (M+H)⁺ : m/z之LC-MS計算值=725.4；實驗值725.5。

步驟 2. 3-(6- 苯甲基 -1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -2- 基 )-N,N- 二甲基丙醯胺 此化合物係根據實例 293 、步驟 12 中所述之程序，用(內)-5-(6-苯甲基-7-氯-8-(2-氰基乙基)-2-(3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯置換(內)-5-(7-氯-8-(2-氰基乙基)-2-(3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-苯氧基-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯來製備。產物係以非對映異構體之混合物形式分離。C₄₅ H₄₉ N₈ O2⁺ (M+H)⁺ : m/z之LC-MS計算值=733.4；實驗值733.5。

實例 295a 、 295b 、 295c 、 295d. 4-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -2-(2-( 甲基胺基 ) 乙基 )-8-(1H - 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -7- 基 ) 萘 -2- 醇

步驟 1. ( 內 )-5-(7- 溴 -2-(2-(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 乙基 )-8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 293 、步驟 8 中所述之程序，用(內)-5-((3-胺基-7-溴-6-氯-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(實例 15 ，步驟 2 )置換(內)-5-((3-胺基-8-溴-7-氯-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-碘喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯及用甲基(3-側氧基丙基)胺基甲酸三級丁酯置換N,N -二甲基-4-側氧基丁醯胺來製備。C₃₃ H₄₅ BrClFN₇ O₄ ⁺ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=736.2；實驗值：736.4。

步驟 2. ( 內 )-5-(2-(2-(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 乙基 )-8- 氯 -4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯

此化合物係根據實例 293 、步驟 12 中所述之程序，用(內)-5-(7-溴-2-(2-((三級丁氧 基羰基)(甲基)胺基)乙基)-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯置換(內)-5-(7-氯-8-(2-氰基乙基)-2-(3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-苯氧基-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯及用肆(三苯基膦)鈀置換XPhos Pd G2來製備。C₄₃ H₅₂ ClFN₇ O₅ ⁺ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=800.4；實驗值：800.4。

步驟 3. 4-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -2-(2-( 甲基胺基 ) 乙基 )-8-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -7- 基 ) 萘 -2- 醇此化合物係根據實例 293 、步驟 12 中所述之程序，用(內)-5-(2-(2-((三級丁氧 基羰基)(甲基)胺基)乙基)-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(步驟 2 )置換(內)-5-(7-氯-8-(2-氰基乙基)-2-(3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-苯氧基-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑置換4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇來製備。產物係以一對對映異構體或非對映異構體之混合物形式分離。實例 295a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₆ H₃₉ FN₉ O⁺ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=632.3；實驗值：632.2。實例 295b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₆ H₃₉ FN₉ O⁺ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=632.3；實驗值：632.2。峰2為此等四種異構體中之最強效峰。實例 295c . 非對映異構體3. 峰3. C₃₆ H₃₉ FN₉ O⁺ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=632.3；實驗值：632.2。實例 295d . 非對映異構體4. 峰4. C₃₆ H₃₉ FN₉ O⁺ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=632.3；實驗值：632.2。

實例 296a 及 296b. 3-(1-(( 內 )-2-((1H- 吡咯 -2- 基 ) 甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 乙基 -6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈

步驟 1. 3-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 乙基 -6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈

此化合物係根據實例 292a/b 中所述之程序，在步驟 5 中用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇置換6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇來製備。C₃₅ H₃₇ FN₇ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=590.3；實驗值590.3。

步驟 2. 3-(1-(( 內 )-2-((1H- 吡咯 -2- 基 ) 甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 乙基 -6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈向3-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-2-乙基-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)丙腈(15 mg，0.025 mmol)及1H-吡咯-2-甲醛(4.8 mg. 0.05 mmol)於1,2-二氯乙烷(1 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(10.8 mg，0.05 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物過夜。接著用甲醇稀釋反應混合物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。產物係以對映異構體對形式分離。實例 296a . 非對映異構體1. 峰1. C₄₀ H₄₂ FN₈ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=669.4；實驗值：669.4。實例 296b . 非對映異構體2. 峰2. C₄₀ H₄₂ FN₈ O (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=669.4；實驗值：669.4。峰2為更強效異構體。

實例 297. 5-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-2-(3-( 二甲基胺基 )-3- 側氧基丙基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -4- 基 )-2- 氟 -N - 甲基苯甲醯胺

步驟 1 ： 1- 溴 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘

將4-溴萘2-醇(1.57 g，7.04 mmol)之樣本溶解於DCM (14 mL)中且在室溫下攪拌。用N,N -二異丙基乙胺(1.4 mL，7.8 mmol)及氯甲基甲基醚(0.6 mL，7.8 mmol)處理溶液。20 min後，LCMS指示完全轉化為產物。用NH₄ Cl飽和水溶液淬滅反應物且用DCM稀釋。分離各層，且用另外的DCM萃取水層。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。將粗物質溶解於50% DCM/己烷中且經由矽膠塞過濾。真空濃縮濾液，得到1-溴-3-(甲氧基甲氧基)萘(1.76 g，6.59 mmol，94%產率)。C₁₁ H₈ BrO₄ (M-MeOH)⁺ : m/z之LCMS計算值=235.0、237.0；實驗值：235.0、237.0。

步驟 2: 2-(3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦

將1-溴-3-(甲氧基甲氧基)萘(1.76 g，6.59 mmol)之樣本溶解於二㗁烷(19 mL)中且在室溫下攪拌。用乙酸鉀(1.9 g，19.8 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(2.5 g，9.9 mmol)處理溶液。最後，向溶液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與DCM錯合物(0.270 g，0.329 mmol)，隨後在100℃下攪拌。在16小時後，LCMS指示完全轉化為產物。將反應混合物用EtOAc稀釋，過濾以移除KOAc且真空濃縮。藉由急驟管柱層析(0至40% EtOAc於己烷中)純化粗物質，得到2-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(1.74 g，5.53 mmol，84%產率)。C₁₇ H₂₀ BO₃ (M-MeOH)⁺ : m/z之LCMS計算值=283.2；實驗值：283.1。

步驟 3 ： ( 內 )-5-((7- 溴 -2- 氯 -8- 氟 -6- 碘 -3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯

將(內)-5-胺基-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(10.64 g，53.7 mmol)之樣本溶解於N -甲基-2-吡咯啶酮(268 mL)中且在室溫下攪拌。用N ,N -二異丙基乙胺(18.8 mL，107 mmol)及7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘-3-硝基喹啉(25.0 g，53.7 mmol)處理該溶液。將反應混合物加熱至60℃且攪拌。30 min後，LC/MS顯示完全轉化為所需產物，其中兩次添加約5%。

將溶液倒入水(300 mL)與飽和NH₄ Cl (100 mL)之混合物中，且在室溫下攪拌30 min。真空過濾所得懸浮液，且用持續氣流乾燥固體，得到呈黃色粉末之(內)-5-((7-溴-2-氯-8-氟-6-碘-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(35.6 g，56.7 mmol，定量產率)。C₁₉ H₁₉ BrClFIN₄ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=626.9、628.9；實驗值：627.0、629.0。

步驟 4 ： ( 內 )-5-((3- 胺基 -7- 溴 -2- 氯 -8- 氟 -6- 碘喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯

將(內)-5-((7-溴-2-氯-8-氟-6-碘-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(35.6 g，56.7 mmol)之樣本溶解於甲醇(243 mL)及水(40 mL)中且在室溫下攪拌。用氫氧化銨(8.1 mL，62 mmol)處理溶液。接著每5分鐘以粉末形式向溶液中分五份添加二硫磺酸鈉(52.6 g，255 mmol)。1小時後，LCMS顯示起始物質之完全還原，具有兩個產物峰(反映不同質子化狀態)。用水淬滅反應物且用DCM稀釋。分離各層，且用另外的DCM萃取水層。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。產物(內)-5-((3-胺基-7-溴-2-氯-8-氟-6-碘喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(36.3 g，60.8 mmol，定量產率)未經進一步純化且用作粗產物。C₁₉ H₂₁ BrClFIN₄ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=597.0、599.0；實驗值：596.9、598.9。

步驟 5 ： ( 內 )-5-(7- 溴 -4- 氯 -6- 氟 -8- 碘 -2-(3- 甲氧基 -3- 側氧基丙基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯

在圓底燒瓶中將(內)-5-((3-胺基-7-溴-2-氯-8-氟-6-碘喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級酯(9 g，15.1 mmol)之粗樣本溶解於DMF (75 mL)及AcOH (38 mL)中，且在室溫下攪拌。用4-側氧基丁酸甲酯(5.13 g，40.7 mmol)處理溶液，使其升溫至80℃，且在與空氣相通的情況下攪拌過夜。在16小時後，LCMS指示完全轉化為產物。

使反應物冷卻至RT，用水淬滅且用EtOAc稀釋。分離各層，且用另外的EtOAc萃取水層。將合併之有機層用NaHCO₃ 飽和水溶液洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱層析(0至40% EtOAc/DCM)純化粗物質，得到(內)-5-(7-溴-4-氯-6-氟-8-碘-2-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(4 g，5.77 mmol，38%產率)。C₂₄ H₂₅ BrClFIN₄ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=693.0、695.0；實驗值：693.0、695.0。

步驟 6 ： ( 內 )-5-(7- 溴 -4- 氯 -8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -2-(3- 甲氧基 -3- 側氧基丙基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯

將(內)-5-(7-溴-4-氯-6-氟-8-碘-2-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(4 g，5.77 mmol)之樣本溶解於DMF (11.5 mL)中且在室溫下攪拌。用N,N -二異丙基乙胺(2.0 mL，11.5 mmol)及丙烯腈(0.44 mL，11.5 mmol)處理溶液。添加甲酸四甲銨(4.12 mL，8.65 mmol)於水中之30% w/w溶液。最後，用肆(三苯基膦)-鈀(0) (0.333 g，0.288 mmol)處理溶液且在80℃下攪拌。90分鐘後，LC/MS顯示完全轉化為產物(約60%所需偶合至約40%原脫鹵)。

將反應物冷卻至RT，用NH₄ Cl飽和水溶液淬滅且用EtOAc稀釋。分離各層，且用另外的EtOAc萃取水層。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱層析(0至100% EtOAc/DCM)純化粗物質，得到(內)-5-(7-溴-4-氯-8-(2-氰基乙基)-6-氟-2-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(1.47 g，2.37 mmol，41%產率)。C₂₇ H₂₉ BrClFN₅ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=620.1、622.1；實驗值：620.0、622.0。

步驟 7 ： ( 內 )-5-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -2-(3- 甲氧基 -3- 側氧基丙基 )-4-( 甲基硫基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯

將(內)-5-(7-溴-4-氯-8-(2-氰基乙基)-6-氟-2-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(1.47 g，2.37 mmol)之樣本溶解於MeCN (30 mL)中且在室溫下攪拌。用硫代甲醇鈉(0.431 g，6.16 mmol)處理溶液。45分鐘後，LCMS指示完全轉化為產物。藉由添加乙酸(1.4 mL，24 mmol)淬滅反應物，且立即吸附至矽膠上。

藉由急驟管柱層析(0至50% EtOAc/DCM)純化此物質，得到(內)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-2-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(902 mg，1.426 mmol，60%產率)。C₂₈ H₃₂ BrFN₅ O₄ S (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=632.1、634.1；實驗值：632.0、634.1。

步驟 8 ： 3-(7- 溴 -1-(( 內 )-2-( 三級丁氧基羰基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -2- 基 ) 丙酸

將(內)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-2-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(903 mg，1.43 mmol)之樣本溶解於二㗁烷(9.5 mL)及水(4.8 mL)中且在室溫下攪拌。用氫氧化鋰(103 mg，4.28 mmol)處理溶液。2小時後，LCMS指示完全轉化為產物。

用NH₄ Cl飽和水溶液淬滅反應物且用EtOAc稀釋。分離各層，且用另外的EtOAc萃取水層。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。不經進一步純化即使用粗產物3-(7-溴-1-((內)-2-(三級丁氧基羰基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-2-基)丙酸(830 mg，1.342 mmol，94%產率)。C₂₇ H₃₀ BrFN₅ O₄ S (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=618.1、620.1；實驗值：618.2、620.1。

步驟 9 ： ( 內 )-5-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-2-(3-( 二甲基胺基 )-3- 側氧基丙基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯

將3-(7-溴-1-((內)-2-(三級丁氧基羰基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-2-基)丙酸(830 mg，1.342 mmol)之樣本溶解於DMF (19 mL)中且在室溫下攪拌。用N,N -二異丙基乙胺(1.2 mL，6.71 mmol)及HATU (2.0 g，5.37 mmol)處理溶液且升溫至65℃。15分鐘後，溶液變成紅色，且將其用2M二甲胺(3.4 mL，6.8 mmol)於THF中之溶液處理。再次在65℃下攪拌溶液。30 min後，LCMS指示完全轉化為產物。

將反應物冷卻至RT，用NH₄ Cl飽和水溶液淬滅且用EtOAc稀釋。分離各層，且用另外的EtOAc萃取水層，接著用DCM萃取一次。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型SFC純化粗物質，得到(內)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-2-(3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(541 mg，0.838 mmol，62%產率)。C₂₉ H₃₅ BrFN₆ O₃ S (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=645.2、647.2；實驗值：645.2、647.2。

步驟 10 ： ( 內 )-5-(8-(2- 氰基乙基 )-2-(3-( 二甲基胺基 )-3- 側氧基丙基 )-6- 氟 -7-(3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4-( 甲基硫基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯

將(內)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-2-(3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(541 mg，0.838 mmol)之樣本溶解於二㗁烷(6.7 mL)及水(1.7 mL)中且在室溫下攪拌。將溶液用碳酸鉀(347 mg，2.51 mmol)及2-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(922 mg，2.93 mmol，參見此實例之步驟 1 至 2 以供製備)。藉由用氮氣鼓泡且音波處理5分鐘來使溶液脫氣。最終，將溶液用氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(99 mg，0.126 mmol)處理且在65℃下攪拌。90 min後，LCMS指示完全轉化為產物。

將反應物冷卻至RT，用NH₄ Cl飽和水溶液淬滅且用EtOAc稀釋若干倍。分離各層，且用25% IPA/CHCl₃ 萃取水層。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型SFC純化殘餘物，得到(內)-5-(8-(2-氰基乙基)-2-(3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙基)-6-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-萘-1-基)-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(372 mg，0.494 mmol，59%產率)。C₄₁ H₄₆ FN₆ O₅ S (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=753.3；實驗值：753.4。

步驟 11 ： 5-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-2-(3-( 二甲基胺基 )-3- 側氧基丙基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -4- 基 )-2- 氟 -N- 甲基苯甲醯胺 在具有攪拌棒之小瓶中將5-(8-(2-氰基乙基)-2-(3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙基)-6-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-(甲基硫基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(22 mg，0.029 mmol)之樣本溶解於二㗁烷(0.15 mL)中且在室溫下攪拌。用(4-氟-3-(甲基胺甲醯基)苯基)硼酸(17 mg，0.088 mmol)及噻吩-2-甲酸銅(I)(16 mg，0.082 mmol)處理溶液。最後，添加氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (2 mg，3 µmol)，將小瓶加蓋，且在100℃下攪拌溶液。1小時後，LCMS指示反應以約50%轉化率停止。

將反應物冷卻至RT，用NH₄ Cl飽和水溶液淬滅且用DCM稀釋。分離各層，且用另外的DCM萃取水層。再次用含25% IPA之CHCl₃ 萃取水相。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。

將粗中間物(內)-5-(8-(2-氰基乙基)-2-(3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙基)-6-氟-4-(4-氟-3-(甲基胺甲醯基)苯基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-萘-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯溶解於0.5 mL DCM中且用0.5 mL三氟乙酸處理。攪拌混合物1小時，此時LCMS指示完全轉化為所需產物。在不加熱的情況下真空濃縮混合物。將剩餘溶液用4:1乙腈/水稀釋，經由SiliaPrep硫醇濾筒過濾，且藉由HPLC (pH=2方法)純化，得到呈非對映異構體之混合物形式之5-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-2-(3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-4-基)-2-氟-N -甲基苯甲醯胺(0.7 mg，1 µmol，3%產率)。中間物C₄₈ H₅₀ F₂ N₇ O₆ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=858.4；實驗值：858.4。標題化合物C₄₁ H₃₈ F₂ N₇ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=714.3；實驗值：714.2。

實例 298. 3-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-4-(1- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -2- 基 )-N ,N - 二甲基丙醯胺

此化合物係根據實例 297 、步驟 11 中所述之程序，用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2(1H )-酮置換(4-氟-3-(甲基胺甲醯基)苯基)硼酸來製備。產物3-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-2-基)-N ,N -二甲基丙醯胺(1.2 mg，1.8 µmol，7%產率)係以非對映異構體之混合物形式分離。中間物C₄₆ H₄₉ FN₇ O₆ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=814.4；實驗值：814.4。標題化合物C₃₉ H₃₇ FN₇ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=670.3；實驗值：670.2。

實例 299. 3-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基苯甲基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -2- 基 )-N ,N - 二甲基丙醯胺

步驟 1. ( 內 )-5-(7- 溴 -8-(2- 氰基苯甲基 )-2-(3-( 二甲基胺基 )-3- 側氧基丙基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯

向含有純(內)-5-(7-溴-2-(3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-碘-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(實例 291a/b ，步驟 3 ，100 mg，0.13 mmol)之小瓶中添加(2-氰基苯甲基)氯化鋅(II)之THF溶液(0.5 M於THF中之溶液，1.3 mL，0.65 mmol)。在室溫下攪拌混合物直至均勻，添加雙(三苯膦)氯化鈀(II) (9 mg，0.013 mmol)，用N₂ 脫氣5 min，之後在50℃下加熱1h。完成後，藉由添加NH₄ Cl飽和溶液(5 mL)淬滅反應物，且用EtOAc (10 mL)萃取。濃縮有機相，且藉由急驟管柱層析(MeOH/DCM: 0至40%)純化粗產物，得到黃色固體(81 mg，82%)。C₃₈ H₄₄ BrFN₈ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=759.2；實驗值759.2。

步驟 2. 3-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基苯甲基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -2- 基 )-N,N- 二甲基丙醯胺

向含有含(內)-5-(7-溴-8-(2-氰基苯甲基)-2-(3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(81 mg，0.11 mmol)之二㗁烷(1 mL)及水(0.2 mL)之小瓶中添加XPhos Pd G2 (10.2 mg，0.013 mmol)及K₃ PO₄ (83 mg，0.39 mmol)。將反應混合物用N₂ 脫氣5 min，之後加熱至100℃，持續1h。完成後，藉由添加NH₄ Cl飽和溶液(2 mL)淬滅反應物，且用EtOAc (5 mL)萃取。濃縮有機相，且向粗產物中添加TFA (0.5 mL)，且在rt下攪拌30 min。使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化混合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。分離一對非對映異構體，其中峰1更強效。C₄₃ H₄₄ FN₈ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=723.4；實驗值：723.4。

實例 300a/b. 3-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-2-((3- 側氧基 -N - 嗎啉基 ) 甲基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈

步驟 1. (1R,4R,5R)-5-((3- 胺基 -7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-2-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-8- 氟喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯

在1打蘭小瓶中，向含(1R,4R,5R)-5-((3-胺基-7-溴-2-(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-6-碘喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(實例 291a/b ，步驟 2 ，1.17 g，1.76 mmol)、丙烯腈(468 mg，8.82 mmol)及甲酸四甲銨水溶液(25%，1.24 mL，2.65 mmol) 之DMF (3.5 mL)中添加DIPEA (616 µL，3.53 mmol)及Pd(Ph₃ P)₄ (204 mg，0.176 mmol)。在80℃下加熱反應混合物2 h，接著濃縮至乾燥，且添加至矽膠管柱中並用0%至5%之甲醇/二氯甲烷溶離，得到(1R,4R,5R)-5-((3-胺基-7-溴-6-(2-氰基乙基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(782 mg，70%產率)。C₂₇ H₃₆ BrFN₇ O₂ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=588.2/590.2；實驗值588.2/590.2。

步驟 2. (1R,4R,5R)-5-((3- 胺基 -6-(2- 氰基乙基 )-2-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-8- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯

向(1R,4R,5R)-5-((3-胺基-7-溴-6-(2-氰基乙基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(1.04 g，1.76 mmol)於(5 mL)及二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加(3-羥基-萘-1-基)硼酸(763 mg，4.06 mmol)、Pd(Ph₃ P)₄ (204 mg，0.176 mmol)及Na₂ CO₃ (374 mg，3.53 mmol)。在100℃下加熱反應混合物4 h。將H₂ O (20 mL)添加至反應混合物，隨後用DCM (20 mL×3)萃取，且接著將合併之有機層用H₂ O (20 mL)洗滌，用Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱且用0%至5%之甲醇/二氯甲烷溶離，得到(1R,4R,5R)-5-((3-胺基-6-(2-氰基乙基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羥基萘-1-基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級酯(932 mg，81.1%產率)。C₃₇ H₄₃ FN₇ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=652.3；實驗值652.2。

步驟 3. (1R,4R,5S)-5-(2-( 氯甲基 )-8-(2- 氰基乙基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯

在1打蘭小瓶中，在100℃下將含(1R,4R,5R)-5-((3-胺基-6-(2-氰基乙基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羥基萘-1-基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(774 mg，0.891 mmol)及2-氯-1,1,1-三乙氧乙烷(525 mg，2.67 mmol)之乙酸(4.5 mL)攪拌0.5 h。濃縮反應混合物且用二氯甲烷稀釋。將飽和NaHCO₃ (5 mL)添加至反應混合物中，隨後用DCM (5 mL×3)萃取。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱中且用0%至5%之甲醇/二氯甲烷溶離，得到呈黃色泡沫之(1R,4R,5S)-5-(2-(氯甲基)-8-(2-氰基乙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(440 mg，69.6%產率)。C₃₉ H₄₂ ClFN₇ O₃ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=710.3；實驗值710.3。

步驟 4. 3-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-2-((3- 側氧基 -N -嗎啉基 ) 甲基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈在1打蘭小瓶中，在0℃下將含2.5 Mⁿ BuLi之己烷(56.3 µL，0.141 mmol)添加至含嗎啉-3-酮(16.5 mg，0.141 mmol)之THF (0.5 mL)中。15 min後，添加含(1R,4R,5S)-5-(2-(氯甲基)-8-(2-氰基乙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(20 mg，0.028 mmol)之THF (0.5 mL)。在60℃下再攪拌所得混合物5 h。接著添加濃HCl (50 μL)。30 min後，用乙腈/水稀釋混合物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。產物係以一對非對映異構體形式分離。實例 300a . 非對映異構體1. 峰1. C₃₈ H₄₀ FN₈ O₃ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=675.3；實驗值675.2。*有效峰。實例 300b . 非對映異構體2. 峰2. C₃₈ H₄₀ FN₈ O₃ (M+H)⁺ m/z 之LCMS計算值=675.3；實驗值675.2。

實例 301a/b. 3-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -2- 基 )-N- 甲基 -N-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 丙醯胺

步驟 1. (1R,4R,5R)-5-((3- 胺基 -6-((E)-2- 氰基乙烯基 )-2-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-8- 氟 -7-(3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯

在1打蘭小瓶中，向(1R,4R,5R)-5-((3-胺基-7-溴-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-6-碘喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(實例 291a/b ，步驟 2 ，1.59 g，2.40 mmol)、丙烯腈(230 mg，4.33 mmol)及三乙胺(670 µL，4.81 mmol)於DMF (12 mL)中之溶液中添加PdOAc₂ (54.0 mg，0.240 mmol)及三鄰甲苯基膦(146 mg，0.481 mmol)。在80℃下加熱反應混合物2 h。接著用水(10 mL)及二㗁烷(10 mL)稀釋反應物。添加(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)硼酸(實例 297 ，步驟 2 ，1.12 g，4.81 mmol)、Pd(Ph₃ P)₄ (278 mg，0.240 mmol)及Na₂ CO₃ (510 mg，4.81 mmol)。在105℃下加熱反應混合物15 h。接著將H₂ O (50 mL)添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷(50 mL×3)萃取，且接著將合併之有機層用H₂ O (50 mL)洗滌，用Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱中且用0%至10%之甲醇/二氯甲烷溶離，得到呈黃色固體之(1R,4R,5R)-5-((3-胺基-6-((E)-2-氰基乙烯基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(1.25 g，75%產率) 。C₃₉ H₄₅ FN₇ O₄ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=694.4；實驗值694.3。

步驟 2. 3-(1-((1R,4R,5S)-2-( 三級丁氧基羰基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -2- 基 ) 丙酸

A 部分：在1打蘭小瓶中，在0℃下向含(1R,4R,5R)-5-((3-胺基-6-((E)-2-氰基乙烯基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(2.0 g，2.88 mmol)之THF (14 mL)中逐滴添加三-二級丁基硼氫化鋰(5.77 ml，1 M於THF中，5.77 mmol)，持續1 h。接著將H₂ O (30 mL)添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷(30 mL×3)萃取。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。粗產物不經進一步純化即可直接使用。

B 部分：向以上粗產物於EtOH (20 mL)中之溶液中添加4-側氧基丁酸甲酯(1.0 g，8.65 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物18 h。接著添加LiOH (0.414 g，17.30 mmol)於水(2 mL)中之溶液。在又1 h之後，將反應混合物用MeOH稀釋，接著藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物3-(1-((1R,4R,5S)-2-(三級丁氧基羰基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)丙酸(270 mg，12.0%產率)。C₄₃ H₄₉ FN₇ O₆ (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=778.4；實驗值778.3。

步驟 3. 3-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -2- 基 )-N- 甲基 -N-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 丙醯胺 在1打蘭小瓶中，向含3-(1-((1R,4R,5S)-2-(三級丁氧基羰基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)丙酸(10 mg，0.013 mmol)、N-甲基-1-(吡啶-2-基)甲胺(0.32 mg，0.026 mmol)及DIPEA (6.74 µL，0.039 mmol)之DMF (0.5 mL)中添加BOP (7.4 mg，0.017 mmol)。攪拌反應混合物1 h。接著添加濃HCl (50 µL)。30 min後，用乙腈/水稀釋混合物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。產物係以一對非對映異構體形式分離。實例 301a . 非對映異構體1. 峰1. C₄₃ H₄₅ FN₉ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=738.4；實驗值738.3。此峰為強效峰。實例 301b . 非對映異構體2. 峰2. C₄₃ H₄₅ FN₉ O₂ (M+H)⁺ m/z之LCMS計算值=738.4；實驗值738.3。

實例 302a 及實例 302b. 3-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-2-(2-( 哌𠯤 -1- 基 ) 噻唑 -4- 基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈

步驟 1 ： ( 內 )-5-(2-(2- 溴噻唑 -4- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯

向(內)-5-((3-胺基-6-(2-氰基乙基)-2-(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羥基萘-1-基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]-己烷-2-甲酸三級丁酯(實例 300a/b ，步驟 2 ，100 mg，0.15 mmol)於EtOH (2 mL)中之溶液中添加2-溴噻唑-4-甲醛(30 mg，0.15 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3天。將所得混合物濃縮且藉由急驟管柱層析(Agela急驟管柱矽膠-CS (12 g)，用梯度為0至20%之CH₂ Cl₂ /甲醇溶離)，得到(內)-5-(2-(2-溴噻唑-4-基)-8-(2-氰基乙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(80 mg，0.097 mmol，63%產率)。C₄₁ H₄₁ BrFN₈ O₃ S (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=823.2；實驗值823.2。

步驟 2 ： 3-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-2-(2-( 哌𠯤 -1- 基 ) 噻唑 -4- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈向(內)-5-(2-(2-溴噻唑-4-基)-8-(2-氰基乙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(20 mg，0.024 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(85 µL，0.49 mmol)於EtOH (2 mL)中之溶液中添加1-boc-哌𠯤(90 mg，0.49 mmol)。將反應燒瓶用氮氣充氣且在100℃下攪拌混合物48小時。在減壓下濃縮之後，將混合物溶解於EtOH (2 mL)中，隨後添加4M HCl於二㗁烷(0.5 mL，2 mmol)中之溶液。在40℃下攪拌溶液3小時。用乙腈/水稀釋獲得之混合物且使用製備型LCMS (Sunfire C18管柱，使用一定梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。實例 302a . 非對映異構體1. 峰1. C₄₀ H₄₂ FN₁₀ OS (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=729.3；實驗值729.3。峰1為強效化合物。實例 302b . 非對映異構體2. 峰2. C₄₀ H₄₂ FN₁₀ OS (M+H)⁺ : m/z之LCMS計算值=729.3；實驗值729.3。

下表A列出以與上文所提供之程序類似的方式製備之其他化合物。表 A

實例	化學名稱	結構	參考程序	質量實驗值 M+H
81a及81b	2-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H -吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基-胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例80a	686.3
82a及82b	2-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H -吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例80a	672.3
83a及83b	2-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H -吲唑-4-基)-6-氟-4-(5-甲基-2,5-二氮螺[3.4]辛-2-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例80a	698.4
84a及84b	2-((2S ,4S )-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H -吲唑-4-基)-6-氟-4-(5-甲基-2,5-二氮螺[3.4]辛-2-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈		實例80a	730.2
90	2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例89 實例85	651.2
93	2-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(2-側氧基哌啶-1-基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例91	632.2
94	2-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(((S )-1-(二甲基胺基)丙烷-2-基)氧基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例91	636.1
99	2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例87a	628.3
100	2-((2S ,4S )-4-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(((S )-1-甲基-吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈		實例80a	660.4
102	2-((2S ,4S )-4-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并-[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4,4-二氟丁-2-烯醯基)-哌啶-2-基)乙腈		實例87a	665.2
103	2-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(7-(3-氯-2-甲基-苯基)-4-(3-(二甲基-胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例87a	627.2
104	2-((2S ,4S )-4-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈		實例87a	647.2
109	2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(間甲苯基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例16	586.3
110a及110b	2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-7-(4,5-二甲基吡啶-3-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例16	601.2
112	2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例111	621.2
113	2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(2,3-二氯苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例111	641.2
117	2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(2-環丙基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例111	613.4
122	2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(((S )-1-(二甲基-胺基)丙烷-2-基)氧基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例120	593.3
124	2-((2S ,4S )-4-(8-氯-6-氟-7-(4-氟苯基)-4-(2-甲基-1H -咪唑-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-(二甲基胺基)-丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈		實例123	629.4
125	2-((2S ,4S )-4-(8-氯-6-氟-7-(4-氟苯基)-4-(2-甲基-1H -咪唑-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈		實例123	604.3
139	2-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例138	608.4
140	2-((2S ,4S )-4-(7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E )-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈		實例138	640.5
141	2-((2S ,4S )-1-((E )-4,4-二氟丁-2-烯醯基)-4-(7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例138	646.4
144	2-((2S ,4S )-1-((E )-4,4-二氟丁-2-烯醯基)-4-(4-(((S )-1-(二甲基胺基)-丙烷-2-基)氧基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例143	634.5
148	2-((2S ,4S )-1-((E )-4,4-二氟丁-2-烯醯基)-4-(4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例147	631.4
152	2-((2S,4S)-4-(8-氯-6-氟-4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈		實例151	586.2
153	2-((2S,4S)-4-(8-氯-6-氟-4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-苯基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈		實例151	612.2
154	2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-苯基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例151	573.3
156	2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(6-氟-8-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-苯基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例151	535.2
158a及158b	2-((2S,4S)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)-4-(6-氟-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例157	693.3
161a及161b	2-((2S,4S)-1-((E)-4,4-二氟丁-2-烯醯基)-4-(6-氟-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例157	686.3
162a及162b	2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(6-氟-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例157	648.3
164a及164b	2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-7-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例163	671.3
166a及166b	2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(4-(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-7-(2-(三氟甲基)-苯基)-1H-[1,2,3]三唑并-[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例163	633.2
175	2-((2S,4S)-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(異喹啉-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈		實例88 實例89	680.3
176	2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈		實例88 實例89	717.3
177a及177b	2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例87a	672.2
179a及179b	2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基-胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈		實例178	718.3
180a及180b	2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例1a 實例80a 實例87a	687.2 687.2
181a及181b	2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)-甲氧基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈		實例87a	732.3
183a及183b	2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)-甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并-[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈		實例182	733.3
184a及184b	2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈		實例87a	719.2
186a及186b	2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈		實例80a 實例178a	705.2
187	2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-6-氟-7-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例85	620.2
188	2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		Ex. 13 Ex. 14 Ex. 80 Ex. 87a	575.1
190a及190b	2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例85 實例182	676.2
192	2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌啶-2-基)乙腈		實例191	694.2
195a及195b	2-((2S,4S)-4-(7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈		實例194a	699.3
196a及196b	2-((2S,4S)-4-(7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈		實例194a	712.3
197a及197b	2-((2S,4S)-4-(7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4,4-二氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈		實例194a	705.3
201a及201b	2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4,4-二氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈		實例178a	711.2
202a及202b	2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例98 實例80a 實例85	639.3
203a及203b	2-((2S,4S)-4-(4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈		實例98 實例80a	683.3
213a及213b	2-((2S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例87a 實例212a	682.2
214a及214b	2-((2S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(乙基(甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例80a 實例212a	670.2
218a及218b	2-((2S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例87a 實例216a	683.2
219a及219b	2-((2S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(乙基(甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例80a 實例216a	671.2dd
222	2-((2S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例87a 實例221a	662.3
223a及223b	2-((2S )-1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(乙基(甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例80a 實例221a	650.3
224a及224b	2-((2S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(乙基(甲基)胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例80a 實例87a 實例221a	662.3
225	2-((2S )-1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例80a	651.3
236	2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-(三氟甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例231a	681.2
239a及239b	2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(7-(3-氯-2-甲基-苯基)-4-(3-(二甲基-胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-(三氟-甲基)-1H-[1,2,3]三唑并-[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例231a	681.2
241a及241b	3-(1-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-2-(氰基甲基)-哌啶-4-基)-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-8-基)丙腈		實例85 實例231a 實例238a	667.4
243a及243b	2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(7-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-(三氟甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例231a 實例233a	697.2
250	2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例248	613.2
252	2-((2S,4S)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈		實例247 實例248 實例249	640.2
258	2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例255 實例254	627.2
260	2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(3-側氧基-N -嗎啉基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例259 實例254	614.2
261	2-((2S,4S)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(3-側氧基-N -嗎啉基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈		實例259 實例248	634.2
263	2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例262	666.2
264	2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例85	654.2
266a及266b	2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例85 實例89	644.2
268a及268b	2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(1-甲基異喹啉-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例85 實例89	637.2
269a及269b	2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-甲基異喹啉-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例85 實例89	637.2
273	2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(6,8-二氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例271a	637.2
274a及274b	2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(6,8-二氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(5-氟喹啉-8-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例270a 實例271a	670.2
282	2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(6,8-二氯-7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例271a	637.2
285	2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(6,8-二氯-7-(2,3-二氯苯基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈		實例271a 實例278	672.1

實例 A. GDP-GTP 交換分析 。經例示化合物之抑制劑效能係在基於螢光之鳥嘌呤核苷酸交換分析中測定，該分析對bodipy-GDP (經螢光標記之GDP)換成GppNHp (不可水解GTP類似物)的交換進行量測，以在SOS1 (鳥嘌呤核苷酸交換因子)存在下產生KRAS之活性狀態。在DMSO中連續稀釋抑制劑且將0.1 µL之體積轉移至黑色的低體積384孔盤之孔中。將在分析緩衝液(25 mM Hepes pH 7.5，50 mM NaCl，10 mM MgCl2及0.01% Brij-35)中稀釋成5 nM之每孔體積5 µL的負載bodipy之KRAS G12C添加至培養盤中，且在環境溫度下與抑制劑一起預培育2小時。培養盤上包括適當對照(無抑制劑或具有G12C抑制劑(AMG-510)之酶)。藉由在分析緩衝液中添加含有1 mM GppNHp及300 nM SOS1之每孔體積5 µL來起始交換。負載bodipy之KRAS G12C、GppNHp及SOS1之每孔10 µL反應物之濃度分別為2.5 nM、500 uM及150 nM。在環境溫度下培育反應培養盤2小時，其為估計在無抑制劑存在下完全GDP-GTP交換的時間。對於KRAS G12D及G12V突變體，使用類似鳥嘌呤核苷酸交換分析，其中bodipy填充式KRAS蛋白之最終濃度為2.5nM，且在添加G12D及G12V之GppNHp-SOS1混合物之後分別培育4小時及3小時。所描述之選擇性結合G12D突變體(Sakamoto等人，BBRC 484.3 (2017), 605-611)之環肽或將確認結合之內化合物用作分析盤中之陽性對照。在485 nm激發及520 nm發射下，在PheraStar盤式讀取器儀錶(BMG Labtech)上量測螢光強度。

使用GraphPad prism抑或XLfit來分析資料。藉由將資料擬合至四參數對數方程式從而產生具有可變希爾(Hill)係數之S形劑量-反應曲線來導出IC₅₀ 值。Prism方程式：Y=底部+ (頂部-底部)/(1+10^((LogIC₅₀ -X)*希爾斜率))；XLfit方程式：Y = (A+((B-A)/(1+((X/C)^D))))，其中X為抑制劑濃度之對數且Y為反應。

KRAS_G12C交換分析IC₅₀ 資料及KRAS_G12C pERK分析IC₅₀ 資料提供於下表1中。符號「†」指示IC₅₀ ≤ 100 nM，「††」指示IC₅₀ ＞ 100 nM但≤ 1 μM；且「†††」指示IC₅₀ ＞1 μM但≤ 5 μM，「††††」指示IC₅₀ ＞5 μM但≤ 10 μM。「NA」指示不可用之IC₅₀ 。表 1

實例編號	G12C_交換	G12C_pERK
1a	†	††
2a	††	†††
3a	†††	NA
4a	†	††
5	†	†††
6a	†	††
7	†	†
8	††	NA
9	†	††
10	†	††
11	†	††
12	††	†††
13	††	†††
14a	†	†
16	†	†
17	†	†
18	†	†
19	†	†
20	†	†
21	†	†
22	†	†
26	†	†††
27	††	†††
28	††	NA
29b	†	†
30b	†	†
31a	†	†
32	†	†
33	††	†††
36a	†	†
37a	†	†
38	†	†
39a	†	†
40a	†	†
41	†	†
42	†	†
43	†	†
44	†	†
45	†	†
46	†	†
47a	†	†
52a	†	NA
53a	†	NA
54a	†	NA
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274a	†	†
276a	†	†
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283a	†	†
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287	†	†
288a	†	†
289a	†	†
290	†	†

KRAS_G12D交換分析IC₅₀ 資料提供於下表2中。符號「†」指示IC₅₀ ≤ 100 nM，「††」指示IC₅₀ ＞ 100 nM但≤ 1 μM；且「†††」指示IC₅₀ ＞1 μM但≤ 5 μM，「††††」指示IC₅₀ ＞5 μM但≤ 10 μM。「NA」指示不可用之IC₅₀ 。表 2

實例編號	G12D_交換
15	†††
23a	††
24	†††
25a	††††
34a	††
35a	†††
48a	††
49	††††
50	††
75	††
76	††
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295b	††
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298	†
299	†
300a	†
301a	†
302a	†

實例 B ： 發光活力分析 在補充有10% FBS之RPMI 1640培養基(Gibco/Life Technologies)中培養MIA PaCa-2 (KRAS G12C；ATCC® CRL-1420)、A427 (KRAS G12D；ATCC® HTB53)及NCI-H838 (KRAS WT；ATCC® CRL-5844)細胞。將細胞(5×10³ 個細胞/孔/於50 μL中)接種至黑色透明底的96孔格雷內爾(Greiner)組織培養盤中且在37℃、5% CO₂ 下培養過夜。在過夜培養之後，將每孔50 μL的連續稀釋之測試化合物(2×最終濃度)添加至培養盤中且培育3天。在分析結束時，添加每孔100 μl的CellTiter-Glo試劑(Promega)。在15分鐘後用TopCount (PerkinElmer)讀取發光。藉由使用GraphPad Prism 7軟體對抑制百分比相對於抑制劑濃度對數的曲線來進行IC₅₀ 測定。

實例 C ：細胞 pERK HTRF 分析 MIA PaCa-2 (KRAS G12C；ATCC® CRL-1420)、A427 (KRAS G12D；ATCC® HTB53)、HPAF-II (KRAS G12D；ATCC® CRL-1997)及NCI-H838 (KRAS WT；ATCC® CRL-5844)細胞係購自ATCC且維持於補充有10% FBS之RPMI 1640培養基(Gibco/Life Technologies)中。以每孔(8 μL) 5000個細胞將細胞塗鋪於格雷內爾384孔低體積的經處理的白色平底組織培養盤中且在37℃、5% CO₂ 下培育過夜。次日早晨，以3×最終濃度在培養基中稀釋測試化合物儲備溶液，且添加4 μL至細胞中。藉由在室溫下平緩旋轉30秒(250 rpm)來混合培養盤。分別在37℃、5% CO₂ 下將細胞與KRAS G12C及G12D化合物一起培育4小時或2小時。

將4 μL具有阻斷試劑(1:25)之4×裂解緩衝液(Cisbio)添加至各孔中且在室溫下使培養盤平緩(300 rpm)旋轉30分鐘。將每孔4 μL的Cisbio抗磷酸-ERK 1/2 d2與抗磷酸-ERK 1/2穴狀合物(1:1)混合，添加至各孔，藉由旋轉混合且在暗處在室溫下培育過夜。在Pherastar盤式讀取器上在665 nm及620 nm波長下讀取培養盤。藉由使用GraphPad Prism 7軟體擬合抑制劑抑制百分比相對於抑制劑濃度對數之曲線來進行IC₅₀ 測定。

實例 D ：全血 pERK1/2 HTRF 分析將MIA PaCa-2細胞(KRAS G12C；ATCC® CRL-1420)及HPAF-II (KRAS G12D；ATCC® CRL-1997)維持於具有10% FBS之RPMI 1640 (Gibco/Life Technologies)中。在100 μL培養基中以每孔25000個細胞將細胞接種至96孔組織培養盤(Corning #3596)中且在37℃、5% CO₂ 下培養2天，以使得其在分析開始時鋪滿約80%。將全血添加至96孔培養盤中之1 μL點的化合物中(於DMSO中製備)，且藉由上下吸移平緩混合以使得血液中化合物之濃度為所需濃度之1×。抽出細胞培養基，且添加每孔50 μL全血及G12C或G12D化合物，且在37℃、5% CO₂ 下分別培育4或2小時。在排出血液之後，藉由添加PBS至孔側且將PBS自盤排出至紙巾上，輕拍培養盤以使孔的排出良好來將培養盤輕緩地洗滌兩次。接著添加每孔50 μL具有阻斷試劑(1: 25)之1×裂解緩衝液(Cisbio)且在室溫下藉由振盪(250 rpm)培育30分鐘。在裂解之後，使用Assist Plus (Integra Biosciences, NH)將16 μL裂解物轉移至384孔格雷內爾小體積白色培養盤中。使用Assist Plus將4 μL的抗磷酸-ERK 1/2 d2與及抗磷酸-ERK 1/2穴狀合物(Cisbio)之1:1混合物添加至孔中且在暗處在室溫下培育過夜。在Pherastar盤式讀取器上在665 nm及620 nm波長下讀取培養盤。藉由使用GraphPad Prism 7軟體擬合抑制劑抑制百分比相對於抑制劑濃度對數的曲線來進行IC₅₀ 測定。

實例 E ： Ras 活化 Elisa 96孔Ras活化ELISA套組(Cell Biolabs Inc；#STA441)使用與96孔盤結合之Raf1 RBD (Rho結合域)自細胞裂解物選擇地下拉活性形式之Ras。藉由pan-Ras抗體及HRP結合二次抗體偵測所捕捉之GTP-Ras。

將MIA PaCa-2細胞(KRAS G12C；ATCC® CRL-1420)及HPAF-II (KRAS G12D；ATCC® CRL-1997)維持於具有10% FBS之RPMI 1640 (Gibco/Life Technologies)中。在100 μL培養基中以每孔25000個細胞將細胞接種至96孔組織培養盤(Corning #3596)中且在37℃、5% CO₂ 下培養2天，以使得其在分析開始時鋪滿約80%。在37℃，5% CO₂ 下用化合物處理細胞2小時或過夜。在採集時，用PBS洗滌細胞，充分排出且接著在冰上用50 μL 1×裂解緩衝液(由套組提供)加上所添加的Halt蛋白酶及磷酸酶抑制劑(1:100)裂解1小時。

在分析稀釋劑中(在套組中提供)以1:500稀釋Raf-1 RBD且將100 µL經稀釋之Raf-1 RBD添加至Raf-1 RBD捕捉盤之各孔中。將培養盤用盤密封膜覆蓋且在室溫下、在定軌振盪器上培育1小時。在每次洗滌之間藉由充分抽吸，用每孔250 µL 1×洗滌緩衝液洗滌培養盤3次。一式兩份地添加每孔50 µL Ras裂解物樣本(10至100 µg)。為了背景測定，在一對孔中添加「不含細胞裂解物」的對照物。緊跟著各孔將50 µL分析稀釋劑添加至所有孔且在室溫下，在定軌振盪器上將培養盤培育1小時。在每次洗滌之間藉由充分抽吸，用每孔250 µL 1×洗滌緩衝液洗滌培養盤5次。將100 µL經稀釋之抗pan-Ras抗體添加至各孔中且在室溫下，在定軌振盪器上將培養盤培育1小時。如先前洗滌培養盤5次。將100 µL經稀釋之二次抗體(HRP結合物)添加至各孔且在室溫下，在定軌振盪器上將培養盤培育1小時。如先前洗滌培養盤5次且充分排出。將100 μL化學發光試劑(在套組中提供)添加至各孔，包括空白組孔。在室溫下在定軌振盪器上將培養盤培育5分鐘，之後在盤式光度計上讀取各微孔之發光。在自所有值減去「不含裂解物的對照物」之背景含量之後，計算相對於DMSO對照孔之抑制%。藉由使用GraphPad Prism 7軟體擬合抑制劑抑制百分比相對於抑制劑濃度對數的曲線來進行IC₅₀ 測定。

實例 F ： RAS-RAF 及 PI3K-AKT 路徑之抑制 藉由量測KRAS下游效應子細胞外信號調節之激酶(ERK)、核糖體S6激酶(RSK)、AKT (亦稱為蛋白激酶B，PKB)及下游受質S6核糖體蛋白之磷酸化來測定化合物之細胞效能。

為了量測磷酸化細胞外信號調節之激酶(ERK)、核糖體S6激酶(RSK)、AKT及S6核糖體蛋白，在具有10% FBS之RPMI培養基中之Corning 96孔的經處理之組織培養盤中以4×10⁴ 個細胞/孔接種細胞(關於細胞株及所產生之資料類型的細節進一步詳述於表4中)過夜。次日，在存在或不存在一定濃度範圍之測試化合物的情況下在37℃，5% CO₂ 下將細胞培育4小時。將細胞用PBS洗滌且用具有蛋白酶及磷酸酶抑制劑之1×裂解緩衝液(Cisbio)裂解。使用以下抗體對10 µg總蛋白裂解物進行SDS-PAGE及免疫墨點分析：磷酸-ERK1/2-Thr202/Tyr204 (#9101L)、總-ERK1/2 (#9102L)、磷光體-AKT-Ser473 (#4060L)、磷酸-p90RSK-Ser380 (#11989S)及磷酸-S6核糖體蛋白-Ser235/Ser236 (#2211S)來自Cell Signaling Technologies (Danvers, MA)。表 3

細胞株	組織學	KRAS 更改	讀出
H358	肺	G12C	pERK, pAKT
MIA PaCa-2	胰臟	G12C	pERK, pAKT
HPAF II	胰臟	G12D	pERK, pAKT
SU.86.86	胰臟	G12D	pERK, pAKT
PaTu 8988s	胰臟	G12V	pERK, pAKT
H441	肺	G12V	pERK, pAKT

實例 G ： 活體內功效研究 Mia-Paca-2人類胰臟癌細胞係獲自美國菌種保藏中心(American Type Culture Collection)且維持於補充有10% FBS之RPMI培養基中。對於功效研究實驗，將5×10⁶ 個Mia-Paca-2細胞皮下接種於6至8週齡BALB/c裸小鼠(Charles River Laboratories, Wilmington, MA, USA)之右後側腹中。當腫瘤體積為約150至250 mm³ 時，根據腫瘤體積對小鼠進行隨機分組，且經口投與化合物。使用式(L × W² )/2計算腫瘤體積，其中L及W分別指長度及寬度尺寸。使用式(1 − (V_T /V_C )) × 100來計算腫瘤生長抑制，其中V_T 為治療最後一天之治療組的腫瘤體積，且V_C 為治療最後一天之對照組的腫瘤體積。使用鄧尼特多重比較測試(Dunnett's multiple comparisons test)之雙向方差分析係用於測定治療組之間的統計差異(GraphPad Prism)。按每籠10至12隻動物圈養小鼠，且提供大量小鼠並使其暴露於12小時亮/暗循環。藉由CO₂ 吸入以人道方式處死腫瘤體積超出限制(10%體重)之小鼠。將動物維持在得到國際實驗室動物護理評定及監測協會完全認可的屏障設施中。所有程序均根據關於實驗室動物之人類護理及使用的美國公眾服務策略以及根據Incyte動物保護及使用委員會準則進行。

除本文所述之彼等修改以外，根據前述描述，本發明之各種修改對熟習此項技術者而言將為顯而易見的。此類修飾亦意欲處於所附申請專利範圍之範疇內。本申請案中所引用之各參考文獻(包括(但不限於)所有專利、專利申請案及公開案)以全文引用的方式併入本文中。

Claims

一種式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：各
表示單鍵或雙鍵； X為N或CR⁷ ； Y為N或C； R¹ 係選自H、D、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、CN、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 、S(O)₂ NR^c1 R^d1 及BR^h1 Rⁱ¹ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代； R² 係選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、C(=NR^e2 )R^b2 、C(=NOR^a2 )R^b2 、C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(=NR^e2 )R^b2 、NR^c2 S(O)R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 、S(O)₂ NR^c2 R^d2 及BR^h2 Rⁱ² ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²² 之取代基取代； Cy¹ 係選自C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中5員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代；當R³ N
CR⁴ 為單鍵時，則R⁴ 係選自=O及=S；及 R³ 係選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；當R³ N
CR⁴ 為雙鍵時，則R³ 不存在；及 R⁴ 係選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^j3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NOR^a3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )R^b3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、S(O)₂ NR^c3 R^d3 及BR^h3 Rⁱ³ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；當R⁵ N
YR⁶ 為單鍵且Y為C時，則YR⁶ 係選自C=O及C=S；及 R⁵ 係選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵⁰ 之取代基取代；當R⁵ N
YR⁶ 為雙鍵且Y為N時，則R⁵ 及R⁶ 不存在；當R⁵ N
YR⁶ 為雙鍵且Y為C時，則R⁵ 不存在；及 R⁶ 係選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a6 、SR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、C(=NR^e6 )R^b6 、C(=NOR^a6 )R^b6 、C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(=NR^e6 )R^b6 、NR^c6 S(O)R^b6 、NR^c6 S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ NR^c6 R^d6 、S(O)R^b6 、S(O)NR^c6 R^d6 、S(O)₂ R^b6 、S(O)₂ NR^c6 R^d6 及BR^h6 Rⁱ⁶ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁶⁰ 之取代基取代； R⁷ 係選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、C(=NR^e7 )R^b7 、C(=NOR^a7 )R^b7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )R^b7 、NR^c7 S(O)R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、S(O)₂ NR^c7 R^d7 及BR^h7 Rⁱ⁷ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷⁰ 之取代基取代； Cy² 係選自C_3-10 環烷基、4員至14員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該4員至14員雜環烷基及5員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中5員至10員雜芳基及4員至14員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C_3-10 環烷基、4員至14員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²⁰ 之取代基取代；各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a10 、SR^a10 、C(O)R^b10 、C(O)NR^c10 R^d10 、C(O)OR^a10 、OC(O)R^b10 、OC(O)NR^c10 R^d10 、NR^c10 R^d10 、NR^c10 C(O)R^b10 、NR^c10 C(O)OR^a10 、NR^c10 C(O)NR^c10 R^d10 、C(=NR^e10 )R^b10 、C(=NOR^a10 )R^b10 、C(=NR^e10 )NR^c10 R^d10 、NR^c10 C(=NR^e10 )NR^c10 R^d10 、NR^c10 S(O)R^b10 、NR^c10 S(O)₂ R^b10 、NR^c10 S(O)₂ NR^c10 R^d10 、S(O)R^b10 、S(O)NR^c10 R^d10 、S(O)₂ R^b10 、S(O)₂ NR^c10 R^d10 及BR^h10 Rⁱ¹⁰ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代；各R¹¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、OR^a11 、SR^a11 、C(O)R^b11 、C(O)NR^c11 R^d11 、C(O)OR^a11 、OC(O)R^b11 、OC(O)NR^c11 R^d11 、NR^c11 R^d11 、NR^c11 C(O)R^b11 、NR^c11 C(O)OR^a11 、NR^c11 C(O)NR^c11 R^d11 、NR^c11 S(O)R^b11 、NR^c11 S(O)₂ R^b11 、NR^c11 S(O)₂ NR^c11 R^d11 、S(O)R^b11 、S(O)NR^c11 R^d11 、S(O)₂ R^b11 、S(O)₂ NR^c11 R^d11 及BR^h11 Rⁱ¹¹ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹² 之取代基取代；各R¹² 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a12 、SR^a12 、C(O)R^b12 、C(O)NR^c12 R^d12 、C(O)OR^a12 、OC(O)R^b12 、OC(O)NR^c12 R^d12 、NR^c12 R^d12 、NR^c12 C(O)R^b12 、NR^c12 C(O)OR^a12 、NR^c12 C(O)NR^c12 R^d12 、NR^c12 S(O)R^b12 、NR^c12 S(O)₂ R^b12 、NR^c12 S(O)₂ NR^c12 R^d12 、S(O)R^b12 、S(O)NR^c12 R^d12 、S(O)₂ R^b12 、S(O)₂ NR^c12 R^d12 及BR^h12 Rⁱ¹² ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R²⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a20 、SR^a20 、C(O)R^b20 、C(O)NR^c20 R^d20 、C(O)OR^a20 、OC(O)R^b20 、OC(O)NR^c20 R^d20 、NR^c20 R^d20 、NR^c20 C(O)R^b20 、NR^c20 C(O)OR^a20 、NR^c20 C(O)NR^c20 R^d20 、C(=NR^e20 )R^b20 、C(=NOR^a20 )R^b20 、C(=NR^e20 )NR^c20 R^d20 、NR^c20 C(=NR^e20 )NR^c20 R^d20 、NR^c20 S(O)R^b20 、NR^c20 S(O)₂ R^b20 、NR^c20 S(O)₂ NR^c20 R^d20 、S(O)R^b20 、S(O)NR^c20 R^d20 、S(O)₂ R^b20 、S(O)₂ NR^c20 R^d20 及BR^h20 Rⁱ²⁰ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²¹ 之取代基取代；各R²¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、OR^a21 、SR^a21 、C(O)R^b21 、C(O)NR^c21 R^d21 、C(O)OR^a21 、OC(O)R^b21 、OC(O)NR^c21 R^d21 、NR^c21 R^d21 、NR^c21 C(O)R^b21 、NR^c21 C(O)OR^a21 、NR^c21 C(O)NR^c21 R^d21 、NR^c21 S(O)R^b21 、NR^c21 S(O)₂ R^b21 、NR^c21 S(O)₂ NR^c21 R^d21 、S(O)R^b21 、S(O)NR^c21 R^d21 、S(O)₂ R^b21 、S(O)₂ NR^c21 R^d21 及BR^h21 Rⁱ²¹ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R²² 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a22 、SR^a22 、C(O)R^b22 、C(O)NR^c22 R^d22 、C(O)OR^a22 、OC(O)R^b22 、OC(O)NR^c22 R^d22 、NR^c22 R^d22 、NR^c22 C(O)R^b22 、NR^c22 C(O)OR^a22 、NR^c22 C(O)NR^c22 R^d22 、NR^c22 S(O)R^b22 、NR^c22 S(O)₂ R^b22 、NR^c22 S(O)₂ NR^c22 R^d22 、S(O)R^b22 、S(O)NR^c22 R^d22 、S(O)₂ R^b22 、S(O)₂ NR^c22 R^d22 及BR^h22 Rⁱ²² ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²³ 之取代基取代；各R²³ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、OR^a23 、SR^a23 、C(O)R^b23 、C(O)NR^c23 R^d23 、C(O)OR^a23 、OC(O)R^b23 、OC(O)NR^c23 R^d23 、NR^c23 R^d23 、NR^c23 C(O)R^b23 、NR^c23 C(O)OR^a23 、NR^c23 C(O)NR^c23 R^d23 、NR^c23 S(O)R^b23 、NR^c23 S(O)₂ R^b23 、NR^c23 S(O)₂ NR^c23 R^d23 、S(O)R^b23 、S(O)NR^c23 R^d23 、S(O)₂ R^b23 、S(O)₂ NR^c23 R^d23 及BR^h23 Rⁱ²³ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²⁴ 之取代基取代；各R²⁴ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a24 、SR^a24 、C(O)R^b24 、C(O)NR^c24 R^d24 、C(O)OR^a24 、OC(O)R^b24 、OC(O)NR^c24 R^d24 、NR^c24 R^d24 、NR^c24 C(O)R^b24 、NR^c24 C(O)OR^a24 、NR^c24 C(O)NR^c24 R^d24 、NR^c24 S(O)R^b24 、NR^c24 S(O)₂ R^b24 、NR^c24 S(O)₂ NR^c24 R^d24 、S(O)R^b24 、S(O)NR^c24 R^d24 、S(O)₂ R^b24 、S(O)₂ NR^c24 R^d24 及BR^h24 Rⁱ²⁴ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R³⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a30 、SR^a30 、C(O)R^b30 、C(O)NR^c30 R^d30 、C(O)OR^a30 、OC(O)R^b30 、OC(O)NR^c30 R^d30 、NR^c30 R^d30 、NR^c30 C(O)R^b30 、NR^c30 C(O)OR^a30 、NR^c30 C(O)NR^c30 R^d30 、NR^c30 S(O)R^b30 、NR^c30 S(O)₂ R^b30 、NR^c30 S(O)₂ NR^c30 R^d30 、S(O)R^b30 、S(O)NR^c30 R^d30 、S(O)₂ R^b30 、S(O)₂ NR^c30 R^d30 及BR^h30 Rⁱ³⁰ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；各R³¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、OR^a31 、SR^a31 、C(O)R^b31 、C(O)NR^c31 R^d31 、C(O)OR^a31 、OC(O)R^b31 、OC(O)NR^c31 R^d31 、NR^c31 R^d31 、NR^c31 C(O)R^b31 、NR^c31 C(O)OR^a31 、NR^c31 C(O)NR^c31 R^d31 、NR^c31 S(O)R^b31 、NR^c31 S(O)₂ R^b31 、NR^c31 S(O)₂ NR^c31 R^d31 、S(O)R^b31 、S(O)NR^c31 R^d31 、S(O)₂ R^b31 、S(O)₂ NR^c31 R^d31 及BR^h31 Rⁱ³¹ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³² 之取代基取代；各R³² 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a32 、SR^a32 、C(O)R^b32 、C(O)NR^c32 R^d32 、C(O)OR^a32 、OC(O)R^b32 、OC(O)NR^c32 R^d32 、NR^c32 R^d32 、NR^c32 C(O)R^b32 、NR^c32 C(O)OR^a32 、NR^c32 C(O)NR^c32 R^d32 、NR^c32 S(O)R^b32 、NR^c32 S(O)₂ R^b32 、NR^c32 S(O)₂ NR^c32 R^d32 、S(O)R^b32 、S(O)NR^c32 R^d32 、S(O)₂ R^b32 、S(O)₂ NR^c32 R^d32 及BR^h32 Rⁱ³² ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R⁵⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、OR^a50 、SR^a50 、C(O)R^b50 、C(O)NR^c50 R^d50 、C(O)OR^a50 、OC(O)R^b50 、OC(O)NR^c50 R^d50 、NR^c50 R^d50 、NR^c50 C(O)R^b50 、NR^c50 C(O)OR^a50 、NR^c50 C(O)NR^c50 R^d50 、NR^c50 S(O)R^b50 、NR^c50 S(O)₂ R^b50 、NR^c50 S(O)₂ NR^c50 R^d50 、S(O)R^b50 、S(O)NR^c50 R^d50 、S(O)₂ R^b50 、S(O)₂ NR^c50 R^d50 及BR^h50 Rⁱ⁵⁰ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵¹ 之取代基取代；各R⁵¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、C_6-10 芳基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a51 、SR^a51 、C(O)R^b51 、C(O)NR^c51 R^d51 、C(O)OR^a51 、OC(O)R^b51 、OC(O)NR^c51 R^d51 、NR^c51 R^d51 、NR^c51 C(O)R^b51 、NR^c51 C(O)OR^a51 、NR^c51 C(O)NR^c51 R^d51 、NR^c51 S(O)R^b51 、NR^c51 S(O)₂ R^b51 、NR^c51 S(O)₂ NR^c51 R^d51 、S(O)R^b51 、S(O)NR^c51 R^d51 、S(O)₂ R^b51 、S(O)₂ NR^c51 R^d51 及BR^h51 Rⁱ⁵¹ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、C_6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵² 之取代基取代；各R⁵² 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a52 、SR^a52 、C(O)R^b52 、C(O)NR^c52 R^d52 、C(O)OR^a52 、OC(O)R^b52 、OC(O)NR^c52 R^d52 、NR^c52 R^d52 、NR^c52 C(O)R^b52 、NR^c52 C(O)OR^a52 、NR^c52 C(O)NR^c52 R^d52 、NR^c52 S(O)R^b52 、NR^c52 S(O)₂ R^b52 、NR^c52 S(O)₂ NR^c52 R^d52 、S(O)R^b52 、S(O)NR^c52 R^d52 、S(O)₂ R^b52 、S(O)₂ NR^c52 R^d52 及BR^h52 Rⁱ⁵² ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R⁶⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a60 、SR^a60 、C(O)R^b60 、C(O)NR^c60 R^d60 、C(O)OR^a60 、OC(O)R^b60 、OC(O)NR^c60 R^d60 、NR^c60 R^d60 、NR^c60 C(O)R^b60 、NR^c60 C(O)OR^a60 、NR^c60 C(O)NR^c60 R^d60 、NR^c60 S(O)R^b60 、NR^c60 S(O)₂ R^b60 、NR^c60 S(O)₂ NR^c60 R^d60 、S(O)R^b60 、S(O)NR^c60 R^d60 、S(O)₂ R^b60 、S(O)₂ NR^c60 R^d60 及BR^h60 Rⁱ⁶⁰ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁶¹ 之取代基取代；各R⁶¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、OR^a61 、SR^a61 、C(O)R^b61 、C(O)NR^c61 R^d61 、C(O)OR^a61 、OC(O)R^b61 、OC(O)NR^c61 R^d61 、NR^c61 R^d61 、NR^c61 C(O)R^b61 、NR^c61 C(O)OR^a61 、NR^c61 C(O)NR^c61 R^d61 、NR^c61 S(O)R^b61 、NR^c61 S(O)₂ R^b61 、NR^c61 S(O)₂ NR^c61 R^d61 、S(O)R^b61 、S(O)NR^c61 R^d61 、S(O)₂ R^b61 、S(O)₂ NR^c61 R^d61 及BR^h61 Rⁱ⁶¹ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁶² 之取代基取代；各R⁶² 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a62 、SR^a62 、C(O)R^b62 、C(O)NR^c62 R^d62 、C(O)OR^a62 、OC(O)R^b62 、OC(O)NR^c62 R^d62 、NR^c62 R^d62 、NR^c62 C(O)R^b62 、NR^c62 C(O)OR^a62 、NR^c62 C(O)NR^c62 R^d62 、NR^c62 S(O)R^b62 、NR^c62 S(O)₂ R^b62 、NR^c62 S(O)₂ NR^c62 R^d62 、S(O)R^b62 、S(O)NR^c62 R^d62 、S(O)₂ R^b62 、S(O)₂ NR^c62 R^d62 及BR^h62 Rⁱ⁶² ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R⁷⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a70 、SR^a70 、C(O)R^b70 、C(O)NR^c70 R^d70 、C(O)OR^a70 、OC(O)R^b70 、OC(O)NR^c70 R^d70 、NR^c70 R^d70 、NR^c70 C(O)R^b70 、NR^c70 C(O)OR^a70 、NR^c70 C(O)NR^c70 R^d70 、NR^c70 S(O)R^b70 、NR^c70 S(O)₂ R^b70 、NR^c70 S(O)₂ NR^c70 R^d70 、S(O)R^b70 、S(O)NR^c70 R^d70 、S(O)₂ R^b70 、S(O)₂ NR^c70 R^d70 及BR^h70 Rⁱ⁷⁰ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷¹ 之取代基取代；各R⁷¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、OR^a71 、SR^a71 、C(O)R^b71 、C(O)NR^c71 R^d71 、C(O)OR^a71 、OC(O)R^b71 、OC(O)NR^c71 R^d71 、NR^c71 R^d71 、NR^c71 C(O)R^b71 、NR^c71 C(O)OR^a71 、NR^c71 C(O)NR^c71 R^d71 、NR^c71 S(O)R^b71 、NR^c71 S(O)₂ R^b71 、NR^c71 S(O)₂ NR^c71 R^d71 、S(O)R^b71 、S(O)NR^c71 R^d71 、S(O)₂ R^b71 、S(O)₂ NR^c71 R^d71 及BR^h71 Rⁱ⁷¹ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷² 之取代基取代；各R⁷² 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a72 、SR^a72 、C(O)R^b72 、C(O)NR^c72 R^d72 、C(O)OR^a72 、OC(O)R^b72 、OC(O)NR^c72 R^d72 、NR^c72 R^d72 、NR^c72 C(O)R^b72 、NR^c72 C(O)OR^a72 、NR^c72 C(O)NR^c72 R^d72 、NR^c72 S(O)R^b72 、NR^c72 S(O)₂ R^b72 、NR^c72 S(O)₂ NR^c72 R^d72 、S(O)R^b72 、S(O)NR^c72 R^d72 、S(O)₂ R^b72 、S(O)₂ NR^c72 R^d72 及BR^h72 Rⁱ⁷² ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^a1 、R^b1 、R^c1 及R^d1 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c1 及R^d1 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^h1 及Rⁱ¹ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h1 及Rⁱ¹ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a2 、R^b2 、R^c2 及R^d2 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²² 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c2 及R^d2 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²² 之取代基取代；各R^e2 係獨立地選自H、CN、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 烷基硫基、C_1-6 烷基磺醯基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C_1-6 烷基胺基磺醯基及二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基；各R^h2 及Rⁱ² 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h2 及Rⁱ² 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c3 及R^d3 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；各R^e3 係獨立地選自H、CN、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 烷基硫基、C_1-6 烷基磺醯基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C_1-6 烷基胺基磺醯基及二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基；各R^h3 及Rⁱ³ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h3 及Rⁱ³ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^j3 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c3 及R^j3 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；各R^a6 、R^b6 、R^c6 及R^d6 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁶⁰ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c6 及R^d6 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R⁶⁰ 之取代基取代；各R^e6 係獨立地選自H、CN、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 烷基硫基、C_1-6 烷基磺醯基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C_1-6 烷基胺基磺醯基及二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基；各R^h6 及Rⁱ⁶ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h6 及Rⁱ⁶ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a7 、R^b7 、R^c7 及R^d7 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷⁰ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c7 及R^d7 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷⁰ 之取代基取代；各R^e7 係獨立地選自H、CN、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 烷基硫基、C_1-6 烷基磺醯基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C_1-6 烷基胺基磺醯基及二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基；各R^h7 及Rⁱ⁷ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h7 及Rⁱ⁷ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a10 、R^b10 、R^c10 及R^d10 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c10 及R^d10 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代；各R^e10 係獨立地選自H、CN、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 烷基硫基、C_1-6 烷基磺醯基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C_1-6 烷基胺基磺醯基及二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基；各R^h10 及Rⁱ¹⁰ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h10 及Rⁱ¹⁰ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a11 、R^b11 、R^c11 及R^d11 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹² 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c11 及R^d11 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R¹² 之取代基取代；各R^h11 及Rⁱ¹¹ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h11 及Rⁱ¹¹ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a12 、R^b12 、R^c12 及R^d12 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^h12 及Rⁱ¹² 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h12 及Rⁱ¹² 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a20 、R^b20 、R^c20 及R^d20 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²¹ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c20 及R^d20 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²¹ 之取代基取代；各R^e20 係獨立地選自H、CN、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 烷基硫基、C_1-6 烷基磺醯基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C_1-6 烷基胺基磺醯基及二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基；各R^h20 及Rⁱ²⁰ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h20 及Rⁱ²⁰ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a21 、R^b21 、R^c21 及R^d21 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c21 及R^d21 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^h21 及Rⁱ²¹ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h21 及Rⁱ²¹ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a22 、R^b22 、R^c22 及R^d22 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²³ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c22 及R^d22 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²³ 之取代基取代；各R^h22 及Rⁱ²² 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h22 及Rⁱ²² 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a23 、R^b23 、R^c23 及R^d23 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²⁴ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c23 及R^d23 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R²⁴ 之取代基取代；各R^h23 及Rⁱ²³ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h23 及Rⁱ²³ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a24 、R^b24 、R^c24 及R^d24 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^h24 及Rⁱ²⁴ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h24 及Rⁱ²⁴ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a30 、R^b30 、R^c30 及R^d30 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c30 及R^d30 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；各R^h30 及Rⁱ³⁰ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h30 及Rⁱ³⁰ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a31 、R^b31 、R^c31 及R^d31 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³² 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c31 及R^d31 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R³² 之取代基取代；各R^h31 及Rⁱ³¹ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h31 及Rⁱ³¹ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a32 、R^b32 、R^c32 及R^d32 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c32 及R^d32 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^h32 及Rⁱ³² 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h32 及Rⁱ³² 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a50 、R^b50 、R^c50 及R^d50 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵¹ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c50 及R^d50 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R⁵¹ 之取代基取代；各R^h50 及Rⁱ⁵⁰ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h50 及Rⁱ⁵⁰ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a51 、R^b51 、R^c51 及R^d51 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵² 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c51 及R^d51 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵² 之取代基取代；各R^h51 及Rⁱ⁵¹ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h51 及Rⁱ⁵¹ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a52 、R^b52 、R^c52 及R^d52 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c52 及R^d52 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^h52 及Rⁱ⁵² 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h52 及Rⁱ⁵² 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a60 、R^b60 、R^c60 及R^d60 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁶¹ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c60 及R^d60 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁶¹ 之取代基取代；各R^h60 及Rⁱ⁶⁰ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h60 及Rⁱ⁶⁰ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a61 、R^b61 、R^c61 及R^d61 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁶² 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c61 及R^d61 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R⁶² 之取代基取代；各R^h61 及Rⁱ⁶¹ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h61 及Rⁱ⁶¹ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a62 、R^b62 、R^c62 及R^d62 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c62 及R^d62 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^h62 及Rⁱ⁶² 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h62 及Rⁱ⁶² 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a70 、R^b70 、R^c70 及R^d70 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷¹ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c70 及R^d70 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷¹ 之取代基取代；各R^h70 及Rⁱ⁷⁰ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h70 及Rⁱ⁷⁰ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a71 、R^b71 、R^c71 及R^d71 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷² 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c71 及R^d71 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R⁷² 之取代基取代；各R^h71 及Rⁱ⁷¹ 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h71 及Rⁱ⁷¹ 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；各R^a72 、R^b72 、R^c72 及R^d72 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c72 及R^d72 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^h72 及Rⁱ⁷² 係獨立地選自OH、C_1-6 烷氧基及C_1-6 鹵烷氧基；或連接至同一B原子之任何R^h72 及Rⁱ⁷² 與其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基之取代基取代；及各R^g 係獨立地選自D、OH、NO₂ 、CN、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、C_3-6 環烷基-C_1-2 伸烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷氧基、C_1-3 烷氧基-C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基-C_1-3 烷氧基、HO-C_1-3 烷氧基、HO-C_1-3 烷基、氰基-C_1-3 烷基、H₂ N-C_1-3 烷基、胺基、C_1-6 烷基胺基、二(C_1-6 烷基)胺基、硫基、C_1-6 烷基硫基、C_1-6 烷基亞磺醯基、C_1-6 烷基磺醯基、胺甲醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、羧基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷氧基羰基、C_1-6 烷基羰基胺基、C_1-6 烷氧基羰基胺基、C_1-6 烷基羰基氧基、胺基羰基氧基、C_1-6 烷基胺基羰基氧基、二(C_1-6 烷基)胺基羰基氧基、C_1-6 烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C_1-6 烷基胺基磺醯基、二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C_1-6 烷基胺基磺醯基胺基、二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C_1-6 烷基胺基羰基胺基及二(C_1-6 烷基)胺基羰基胺基；其限制條件為，Cy¹ 不為3,5-二甲基異㗁唑-4-基、3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基或4-(1-側氧基-2-丙烯-1-基)苯基。
如請求項1之化合物，其中各
表示單鍵或雙鍵； X為N或CR⁷ ； Y為N或C； R¹ 係選自H、D、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、CN、OR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ；其中該C_1-6 烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代； R² 係選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 ；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²² 之取代基取代； Cy¹ 係選自C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及6員至10員雜芳基；其中該4員至10員雜環烷基及6員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中6員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代；當R³ N
CR⁴ 為單鍵時，則R⁴ 為=O；及 R³ 係選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；當R³ N
CR⁴ 為雙鍵時，則R³ 不存在；及 R⁴ 係選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^j3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；當R⁵ N
YR⁶ 為單鍵且Y為C時，則YR⁶ 為C=O；及 R⁵ 係選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基及4員至10員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基及4員至10員環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵⁰ 之取代基取代；當R⁵ N
YR⁶ 為雙鍵且Y為N時，則R⁵ 及R⁶ 不存在；當R⁵ N
YR⁶ 為雙鍵且Y為C時，則R⁵ 不存在；及 R⁶ 係選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、OR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、S(O)₂ R^b6 及S(O)₂ NR^c6 R^d6 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁶⁰ 之取代基取代； R⁷ 係選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷⁰ 之取代基取代； Cy² 係選自4員至14員雜環烷基，其各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中4員至14員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該4員至14員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²⁰ 之取代基取代；各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a10 、SR^a10 、C(O)NR^c10 R^d10 、C(O)OR^a10 、OC(O)R^b10 、OC(O)NR^c10 R^d10 、NR^c10 R^d10 、NR^c10 C(O)R^b10 、NR^c10 C(O)OR^a10 、NR^c10 C(O)NR^c10 R^d10 、NR^c10 S(O)₂ R^b10 、NR^c10 S(O)₂ NR^c10 R^d10 、S(O)₂ R^b10 及S(O)₂ NR^c10 R^d10 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基及4員至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代；各R¹¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a11 、C(O)R^b11 、C(O)NR^c11 R^d11 、C(O)OR^a11 、OC(O)R^b11 、OC(O)NR^c11 R^d11 、NR^c11 R^d11 、NR^c11 C(O)R^b11 、NR^c11 C(O)OR^a11 、S(O)₂ R^b11 及S(O)₂ NR^c11 R^d11 ；各R²⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a20 、SR^a20 、C(O)R^b20 、C(O)NR^c20 R^d20 、C(O)OR^a20 、OC(O)R^b20 、OC(O)NR^c20 R^d20 、NR^c20 R^d20 、NR^c20 C(O)R^b20 、NR^c20 C(O)OR^a20 、NR^c20 C(O)NR^c20 R^d20 、NR^c20 S(O)₂ R^b20 、NR^c20 S(O)₂ NR^c20 R^d20 、S(O)₂ R^b20 及S(O)₂ NR^c20 R^d20 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基及4員至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²¹ 之取代基取代；各R²¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a21 、C(O)R^b21 、C(O)NR^c21 R^d21 、C(O)OR^a21 、OC(O)R^b21 、OC(O)NR^c21 R^d21 、NR^c21 R^d21 、NR^c21 C(O)R^b21 、NR^c21 C(O)OR^a21 、S(O)₂ R^b21 及S(O)₂ NR^c21 R^d21 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R²² 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a22 、C(O)R^b22 、C(O)NR^c22 R^d22 、C(O)OR^a22 、OC(O)R^b22 、OC(O)NR^c22 R^d22 、NR^c22 R^d22 、NR^c22 C(O)R^b22 、NR^c22 C(O)OR^a22 、S(O)₂ R^b22 及S(O)₂ NR^c22 R^d22 ；各R³⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、OR^a30 、SR^a30 、C(O)R^b30 、C(O)NR^c30 R^d30 、C(O)OR^a30 、OC(O)R^b30 、OC(O)NR^c30 R^d30 、NR^c30 R^d30 、NR^c30 C(O)R^b30 、NR^c30 C(O)OR^a30 、S(O)₂ R^b30 及S(O)₂ NR^c30 R^d30 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4員至10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5員至10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；各R³¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基及4員至10員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a31 、C(O)R^b31 、C(O)NR^c31 R^d31 、C(O)OR^a31 、OC(O)R^b31 、OC(O)NR^c31 R^d31 、NR^c31 R^d31 、NR^c31 C(O)R^b31 、NR^c31 C(O)OR^a31 、S(O)₂ R^b31 及S(O)₂ NR^c31 R^d31 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基及4員至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³² 之取代基取代；各R³² 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a32 、C(O)R^b32 、C(O)NR^c32 R^d32 、C(O)OR^a32 、OC(O)R^b32 、OC(O)NR^c32 R^d32 、NR^c32 R^d32 、NR^c32 C(O)R^b32 、NR^c32 C(O)OR^a32 、S(O)₂ R^b32 及S(O)₂ NR^c32 R^d32 ；各R⁵⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a50 、C(O)R^b50 、C(O)NR^c50 R^d50 、C(O)OR^a50 、OC(O)R^b50 、OC(O)NR^c50 R^d50 、NR^c50 R^d50 、NR^c50 C(O)R^b50 、NR^c50 C(O)OR^a50 、S(O)₂ R^b50 及S(O)₂ NR^c50 R^d50 ；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵¹ 之取代基取代；各R⁵¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a51 、C(O)R^b51 、C(O)NR^c51 R^d51 、C(O)OR^a51 、OC(O)R^b51 、OC(O)NR^c51 R^d51 、NR^c51 R^d51 、NR^c51 C(O)R^b51 、NR^c51 C(O)OR^a51 、S(O)₂ R^b51 及S(O)₂ NR^c51 R^d51 ；其中該C_1-6 烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵² 之取代基取代；各R⁵² 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a52 、C(O)R^b52 、C(O)NR^c52 R^d52 、C(O)OR^a52 、OC(O)R^b52 、OC(O)NR^c52 R^d52 、NR^c52 R^d52 、NR^c52 C(O)R^b52 、NR^c52 C(O)OR^a52 、S(O)₂ R^b52 及S(O)₂ NR^c52 R^d52 ；各R⁶⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a60 、SR^a60 、C(O)R^b60 、C(O)NR^c60 R^d60 、C(O)OR^a60 、OC(O)R^b60 、OC(O)NR^c60 R^d60 、NR^c60 R^d60 、NR^c60 C(O)R^b60 、NR^c60 C(O)OR^a60 、S(O)₂ R^b60 及S(O)₂ NR^c60 R^d60 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁶¹ 之取代基取代；各R⁶¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a61 、C(O)R^b61 、C(O)NR^c61 R^d61 、C(O)OR^a61 、OC(O)R^b61 、OC(O)NR^c61 R^d61 、NR^c61 R^d61 、NR^c61 C(O)R^b61 、NR^c61 C(O)OR^a61 、S(O)₂ R^b61 及S(O)₂ NR^c61 R^d61 ；各R⁷⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a70 、C(O)R^b70 、C(O)NR^c70 R^d70 、C(O)OR^a70 、OC(O)R^b70 、OC(O)NR^c70 R^d70 、NR^c70 R^d70 、NR^c70 C(O)R^b70 、NR^c70 C(O)OR^a70 、S(O)₂ R^b70 及S(O)₂ NR^c70 R^d70 ；各R^a1 、R^b1 、R^c1 及R^d1 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^a2 、R^b2 、R^c2 及R^d2 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²² 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c2 及R^d2 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²² 之取代基取代；各R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c3 及R^d3 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；各R^j3 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c3 及R^j3 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；各R^a6 、R^b6 、R^c6 及R^d6 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁶⁰ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c6 及R^d6 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R⁶⁰ 之取代基取代；各R^a7 、R^b7 、R^c7 及R^d7 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷⁰ 之取代基取代；各R^a10 、R^b10 、R^c10 及R^d10 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基及4員至10員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基及4員至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c10 及R^d10 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代；各R^a11 、R^b11 、R^c11 及R^d11 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^a20 、R^b20 、R^c20 及R^d20 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基及4員至10員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基及4員至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²¹ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c20 及R^d20 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²¹ 之取代基取代；各R^a21 、R^b21 、R^c21 及R^d21 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^a22 、R^b22 、R^c22 及R^d22 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^a30 、R^b30 、R^c30 及R^d30 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c30 及R^d30 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；各R^a31 、R^b31 、R^c31 及R^d31 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基及4員至7員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³² 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c31 及R^d31 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R³² 之取代基取代；各R^a32 、R^b32 、R^c32 及R^d32 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^a50 、R^b50 、R^c50 及R^d50 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵¹ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c50 及R^d50 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R⁵¹ 之取代基取代；各R^a51 、R^b51 、R^c51 及R^d51 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵² 之取代基取代；各R^a52 、R^b52 、R^c52 及R^d52 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^a60 、R^b60 、R^c60 及R^d60 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁶¹ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c60 及R^d60 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁶¹ 之取代基取代；各R^a61 、R^b61 、R^c61 及R^d61 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^a70 、R^b70 、R^c70 及R^d70 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；及各R^g 係獨立地選自D、OH、CN、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、C_3-6 環烷基-C_1-2 伸烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷氧基、C_1-3 烷氧基-C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基-C_1-3 烷氧基、HO-C_1-3 烷氧基、HO-C_1-3 烷基、氰基-C_1-3 烷基、H₂ N-C_1-3 烷基、胺基、C_1-6 烷基胺基、二(C_1-6 烷基)胺基、C_1-6 烷基硫基、C_1-6 烷基磺醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、羧基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷氧基羰基、C_1-6 烷基羰基胺基、C_1-6 烷氧基羰基胺基、C_1-6 烷基羰基氧基及二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基。
如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各
表示單鍵或雙鍵； X為N或CR⁷ ； Y為N或C； R¹ 係選自H、D、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基及CN； R² 係選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a2 及NR^c2 R^d2 ；其中該C_1-6 烷基視情況經1或2個獨立地選自R²² 之取代基取代； Cy¹ 係選自C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及6員至10員雜芳基；其中該4員至10員雜環烷基及6員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中6員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代；當R³ N
CR⁴ 為單鍵時，則R⁴ 為=O；及 R³ 係選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；當R³ N
CR⁴ 為雙鍵時，則R³ 不存在；及 R⁴ 係選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^j3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 及S(O)₂ R^b3 ；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；當R⁵ N
YR⁶ 為單鍵且Y為C時，則YR⁶ 為C=O；及 R⁵ 係選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵⁰ 之取代基取代；當R⁵ N
YR⁶ 為雙鍵且Y為N時，則R⁵ 及R⁶ 不存在；當R⁵ N
YR⁶ 為雙鍵且Y為C時，則R⁵ 不存在；及 R⁶ 係選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基； R⁷ 係選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a7 及NR^c7 R^d7 ； Cy² 係選自4員至10員雜環烷基，其各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該4員至10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²⁰ 之取代基取代；各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、鹵基、D、CN、OR^a10 、C(O)NR^c10 R^d10 、C(O)OR^a10 、OC(O)R^b10 、OC(O)NR^c10 R^d10 、NR^c10 R^d10 、NR^c10 C(O)R^b10 、NR^c10 C(O)OR^a10 及S(O)₂ R^b10 ；各R²⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a20 、C(O)R^b20 、C(O)NR^c20 R^d20 、C(O)OR^a20 、OC(O)R^b20 、OC(O)NR^c20 R^d20 、NR^c20 R^d20 、NR^c20 C(O)R^b20 、NR^c20 C(O)OR^a20 及S(O)₂ R^b20 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²¹ 之取代基取代；各R²¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a21 及NR^c21 R^d21 ；各R²² 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D及CN；各R³⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a30 、C(O)R^b30 、C(O)NR^c30 R^d30 、C(O)OR^a30 、OC(O)R^b30 、OC(O)NR^c30 R^d30 、NR^c30 R^d30 、NR^c30 C(O)R^b30 、NR^c30 C(O)OR^a30 及S(O)₂ R^b30 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；各R³¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a31 及NR^c31 R^d31 ；各R⁵⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a50 及NR^c50 R^d50 ；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵¹ 之取代基取代；各R⁵¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a51 及NR^c51 R^d51 ；各R^a2 、R^c2 及R^d2 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；或連接至同一N原子之任何R^c2 及R^d2 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基；各R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c3 及R^d3 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；各R^j3 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c3 及R^j3 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；各R^a7 、R^c7 及R^d7 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^a10 、R^b10 、R^c10 及R^d10 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；各R^a20 、R^b20 、R^c20 及R^d20 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²¹ 之取代基取代；各R^a21 、R^c21 及R^d21 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^a30 、R^b30 、R^c30 及R^d30 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c30 及R^d30 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；各R^a31 、R^c31 及R^d31 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^a50 、R^c50 及R^d50 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵¹ 之取代基取代；或連接至同一N原子之任何R^c50 及R^d50 與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R⁵¹ 之取代基取代；及各R^a51 、R^c51 及R^d51 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及4員至7員雜環烷基。
如請求項1之化合物，其中該式I化合物為式II化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各
表示單鍵或雙鍵； X為N或CR⁷ ； Y為N或C； R¹ 係選自H、D、C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、鹵基及CN； R² 係選自H、C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、鹵基、D及CN；其中該C_1-3 烷基視情況經1或2個獨立地選自R²² 之取代基取代； Cy¹ 係選自C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及6員至10員雜芳基；其中該4員至10員雜環烷基及6員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2或3個獨立地選自N及O之成環雜原子；其中6員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代；當R³ N
CR⁴ 為單鍵時，則R⁴ 為=O；及 R³ 係選自H、C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C_1-3 烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；當R³ N
CR⁴ 為雙鍵時，則R³ 不存在；及 R⁴ 係選自H、C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、C_3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a3 及NR^c3 R^j3 ；其中該C_1-3 烷基、C_3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；當R⁵ N
YR⁶ 為單鍵且Y為C時，則YR⁶ 為C=O；及 R⁵ 係選自H、C_1-3 烷基及C_1-3 鹵烷基；其中該C_1-3 烷基視情況經1或2個獨立地選自R⁵⁰ 之取代基取代；當R⁵ N
YR⁶ 為雙鍵且Y為N時，則R⁵ 及R⁶ 不存在；當R⁵ N
YR⁶ 為雙鍵且Y為C時，則R⁵ 不存在；及 R⁶ 係選自H、C_1-3 烷基及C_1-3 鹵烷基； R⁷ 係選自H、C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、鹵基、D及CN； Cy² 係選自4員至6員雜環烷基，其各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中4員至6員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該4員至6員雜環烷基視情況經1或2個獨立地選自R²⁰ 之取代基取代；各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、C_3-5 環烷基、鹵基、D、CN、OR^a10 及NR^c10 R^d10 ；各R²⁰ 係獨立地選自C_1-3 烷基、C_2-3 烯基、C_2-3 炔基、C_1-3 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a20 、C(O)R^b20 、C(O)NR^c20 R^d20 、C(O)OR^a20 及NR^c20 R^d20 ；其中該C_1-3 烷基、C_2-3 烯基及C_2-3 炔基各自視情況經1或2個獨立地選自R²¹ 之取代基取代；各R²¹ 係獨立地選自C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a21 及NR^c21 R^d21 ；各R²² 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D及CN；各R³⁰ 係獨立地選自C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、C_3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a30 及NR^c30 R^d30 ；其中該C_1-3 烷基、C_3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；各R³¹ 係獨立地選自C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、鹵基、D及CN；各R⁵⁰ 係獨立地選自C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、C_3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基、鹵基、D及CN；其中該C_1-3 烷基、C_3-6 環烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R⁵¹ 之取代基取代；各R⁵¹ 係獨立地選自C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、鹵基、D及CN；各R^a3 及R^c3 係獨立地選自H、C_1-3 烷基及C_1-3 鹵烷基；其中該C_1-3 烷基視情況經1或2個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；各R^j3 係獨立地選自C_1-3 烷基及C_1-3 鹵烷基；其中該C_1-3 烷基視情況經1或2個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；各R^a10 、R^b10 、R^c10 及R^d10 係獨立地選自H、C_1-3 烷基及C_1-3 鹵烷基；各R^a20 、R^b20 、R^c20 及R^d20 係獨立地選自H、C_1-3 烷基、C_2-3 烯基、C_2-3 炔基及C_1-3 鹵烷基；其中該C_1-3 烷基、C_2-3 烯基及C_2-3 炔基各自視情況經1或2個獨立地選自R²¹ 之取代基取代；各R^a21 、R^c21 及R^d21 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；及各R^a30 、R^c30 及R^d30 係獨立地選自H、C_1-3 烷基及C_1-3 鹵烷基；其中該C_1-3 烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R³¹ 之取代基取代。
如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各
表示單鍵或雙鍵； X為N或CR⁷ ； Y為N或C； R¹ 為H； R² 係選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基及CN；其中該C_1-6 烷基視情況經1或2個獨立地選自R²² 之取代基取代； Cy¹ 係選自C_3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及6員至10員雜芳基；各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代；當R³ N
CR⁴ 為單鍵時，則R⁴ 為=O；及 R³ 係選自C_1-6 烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基；各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；當R³ N
CR⁴ 為雙鍵時，則R³ 不存在；及 R⁴ 係選自H、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基及OR^a3 ；其中該C_1-6 烷基、4員至10員雜環烷基及C_6-10 芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；當R⁵ N
YR⁶ 為單鍵且Y為C時，則YR⁶ 為C=O；及 R⁵ 係選自H及C_1-6 烷基；其中該C_1-6 烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵⁰ 之取代基取代；當R⁵ N
YR⁶ 為雙鍵且Y為N時，則R⁵ 及R⁶ 不存在；當R⁵ N
YR⁶ 為雙鍵且Y為C時，則R⁵ 不存在；及 R⁶ 係選自H； R⁷ 係選自H及鹵基； Cy² 係選自4員至10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²⁰ 之取代基取代；各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、鹵基、CN及OR^a10 ；各R²⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、CN、OR^a20 、C(O)R^b20 及C(O)NR^c20 R^d20 ；其中該C_1-6 烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²¹ 之取代基取代；各R²¹ 係獨立地選自C_1-6 鹵烷基、鹵基、CN、OR^a21 及NR^c21 R^d21 ；各R²² 為CN；各R³⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、4員至10員雜環烷基、5員至10員雜芳基、鹵基、OR^a30 及NR^c30 R^d30 ；其中該C_1-6 烷基、4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³¹ 之取代基取代；各R³¹ 為C_1-6 烷基；各R⁵⁰ 為4員至10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁵¹ 之取代基取代；各R⁵¹ 為C_1-6 烷基；各R^a3 為C_1-6 烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代；各R^a10 係獨立地選自H及C_1-6 烷基；各R^a20 、R^b20 、R^c20 及R^d20 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²¹ 之取代基取代；各R^a21 、R^c21 及R^d21 係獨立地選自H及C_1-6 烷基；及各R^a30 、R^c30 及R^d30 係獨立地選自H及C_1-6 烷基。
如請求項4至6中任一項之化合物，其中該式II化合物為式IIa化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項4至6中任一項之化合物，其中該式II化合物為式IIb化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項4至6中任一項之化合物，其中該式II化合物為式IIc化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項4至7中任一項之化合物，其中該式I化合物為式Ig化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項4至7中任一項之化合物，其中該式I化合物為式Ie化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至5中任一項之化合物，其中R¹ 係選自H、D及C_1-3 烷基。
如請求項1至5中任一項之化合物，其中R¹ 為H。
如請求項1或4之化合物，其中R² 係選自H、C_1-3 烷基、C_1-3 鹵烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D及CN。
如請求項14之化合物，其中R² 係選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基及鹵基。
如請求項1或4之化合物，其中Cy¹ 係選自C_6-10 芳基及6員至10員雜芳基；其中該6員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2或3個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中6員至10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C_6-10 芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代。
如請求項16之化合物，其中Cy¹ 係選自苯基、萘基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、𠳭烷基、2,3-二氫-1H-茚基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基及吡啶基；其中該苯基、萘基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、𠳭烷基、2,3-二氫-1H-茚基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基及吡啶基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中X為N。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中X為CR⁷ 。
如請求項19之化合物，其中R⁷ 為鹵基。
如請求項19或20之化合物，其中R⁷ 為氟。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中當R³ N
CR⁴ 為單鍵時，則R⁴ 為=O。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中當R³ N
CR⁴ 為雙鍵時，則R³ 不存在。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中R³ 係選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代。
如請求項24之化合物，其中R³ 係選自C_1-3 烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C_1-3 烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代。
如請求項1或4之化合物，其中R⁴ 係選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a3 及NR^c3 R^j3 ；其中該C_1-6 烷基、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代。
如請求項26之化合物，其中R⁴ 係選自H、4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基及OR^a3 ；其中該4員至10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R³⁰ 之取代基取代。
如請求項1至6中任一項之化合物，其中Y為N。
如請求項1至6中任一項之化合物，其中Y為C。
如請求項1至6中任一項之化合物，其中當R⁵ N
YR⁶ 為單鍵時，Y為C且YR⁶ 為C=O。
如請求項1至6中任一項之化合物，其中當R⁵ N
YR⁶ 為雙鍵且Y為C時，則R⁵ 不存在。
如請求項1至6中任一項之化合物，其中當R⁵ N
YR⁶ 為雙鍵時，Y為N，且R⁵ 及R⁶ 不存在。
如請求項1至6中任一項之化合物，其中R⁵ 係選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基視情況經1或2個獨立地選自R⁵⁰ 之取代基取代。
如請求項33之化合物，其中R⁵ 為H。
如請求項1至6中任一項之化合物，其中R⁶ 係選自H、C_1-3 烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基；其中該C_1-3 烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R⁶⁰ 之取代基取代。
如請求項35之化合物，其中R⁶ 為H。
如請求項1或4之化合物，其中Cy² 為4員至6員雜環烷基；其中該4員至6員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1或2個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中4員至6員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該4員至6員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R²⁰ 之取代基取代。
如請求項37之化合物，其中Cy² 係選自：

Cy² -a1、 Cy² -b1、 Cy² -c1，及 Cy² -d1，

其中n為0、1或2。
如請求項1至11中任一項之化合物，其中該式I化合物係選自： 1-(4-(8-氯-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)-甲氧基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 1-(4-(8-氯-6-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)-甲氧基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 1-(4-(8-氯-6-氟-7-(2-氟-3-羥基苯基)-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)-甲氧基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 1-(4-(8-氯-6-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)-甲氧基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 1-(3-(8-氯-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)-甲氧基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 1-(3-(8-氯-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)-甲氧基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氮雜環丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮； 1-(3-(8-氯-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)-甲氧基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 1-(4-(8-氯-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)-甲氧基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 1-(4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 1-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-((1-甲基-吡咯啶-2-基)甲氧基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-(4-(8-氯-6-氟-4,7-雙(3-羥基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 1-(4-(8-氯-6-氟-4,7-雙(2-氟-6-羥基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；及 1-(4-(8-氯-6-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。
如請求項1至11中任一項之化合物，其中該式I化合物係選自： 1-(4-(8-氯-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)-甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 4-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-2-甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-7-基)萘-2-醇； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 3-(1-(1-丙烯醯基-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-7-基)-2-甲基苯甲腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-氟-2-甲基-苯基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(鄰甲苯基)-1H-咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-羥基-萘-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-甲醯胺； 1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-羥基-萘-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-甲腈； 4-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-7-基)-6-氯萘-2-醇； 4-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-7-基)-6-甲基萘-2-醇； 4-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-(1H -吡唑-4-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-7-基)萘-2-醇； 1-(1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)-8-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-5-(2-異丙基-4-甲基-吡啶-3-基)-3,5-二氫-1H -咪唑并[4,5-c ][1,8]㖠啶-2,4-二酮； 1-(1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)-8-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-5-(2-異丙基-4-甲基-吡啶-3-基)-3-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲基)-3,5-二氫-1H -咪唑并[4,5-c ][1,8]㖠啶-2,4-二酮； 1-(1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)-8-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-5-苯基-3,5-二氫-1H -咪唑并[4,5-c ][1,8]㖠啶-2,4-二酮； 1-(3-(8-氯-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)-甲氧基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 1-((反)-3-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-羥基-萘-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-4-甲氧基吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 1-((反)-3-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-羥基-萘-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-羥基-萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡咯啶-2-基)乙腈； 1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-5-甲基-1,5-二氫-4H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-4-酮； 4-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-4-(3-(二甲基-胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-7-基)萘-2-醇； 4-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-氯-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-7-基)萘-2-醇； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-((1-甲基-吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-6-氟-7-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-6-氟-7-(5-羥基-2-甲基苯基)-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H -吲唑-4-基)-6-氟-4-((1-甲基-吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-6-氟-7-(3-氟-2-甲基苯基)-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-4-((1-甲基-吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-氟-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-苯基-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(萘-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-羥基-萘-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 4-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-7-基)萘-2-醇； 4-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-2-((二甲基胺基)甲基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-7-基)萘-2-醇； 1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-8-甲腈； 4-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-7-基)萘-2-醇； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(5-羥基-2,3-二甲基苯基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(5-羥基-2-甲基苯基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(2-氯-5-羥基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(2-氟-5-羥基苯基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(2-氟苯基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(2-氯苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(2-氯-3-氟苯基)-4-(3-(二甲基-胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(2,4-二甲基苯基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(2,5-二甲基苯基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(二甲基-胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)吡咯啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(萘-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)吡咯啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(5-氟喹啉-8-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(𠳭烷-8-基)-4-(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(2-甲氧基-萘-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(4-氟-萘-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(8-甲基-萘-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯-5-基)-4-(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(異喹啉-5-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(異喹啉-8-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(喹啉-8-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(異喹啉-4-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(喹啉-4-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 4-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-2-(羥基甲基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-7-基)萘-2-醇； 4-(2-(2-胺基乙基)-1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-氯-4-(3-(二甲基-胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-7-基)萘-2-醇； 4-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-2-(哌啶-4-基甲基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-7-基)萘-2-醇； 4-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-2-(1-甲基-1H -咪唑-4-基)-1H -咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)萘-2-醇；及 4-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)四氫-2H -硫代哌喃1,1-二氧化物。
如請求項1至11中任一項之化合物，其中該式I化合物係選自： 2-((2S ,4S )-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H -吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H -吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H -吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H -吲唑-4-基)-6-氟-4-(5-甲基-2,5-二氮螺[3.4]辛-2-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H -吲唑-4-基)-6-氟-4-(5-甲基-2,5-二氮螺[3.4]辛-2-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(5-氯-4-甲基吡啶-3-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(3-側氧基-N -嗎啉基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(4-甲基-2-側氧基哌𠯤-1-基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(2-側氧基哌啶-1-基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(((S )-1-(二甲基胺基)丙烷-2-基)氧基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 3-(1-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-8-氯-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-7-基)-2-甲基苯甲腈； 3-(1-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-8-氯-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-7-基)-2-甲基苯甲腈； 3-(8-氯-1-((2S ,4S )-2-(氰基甲基)-1-((E )-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-4-基)-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-7-基)-2-甲基苯甲腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-4-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-4-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4,4-二氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-4-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-4-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(2,3-二氯苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(4-甲基吡啶-3-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(間甲苯基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(4,5-二甲基吡啶-3-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(2,3-二氯苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(間甲苯基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 3-(1-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-7-基)-2-甲基苯甲腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(4-氟-2,3-二甲基苯基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(2-環丙基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(((R )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-8-甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(((S )-1-(二甲基胺基)丙烷-2-基)氧基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-6-氟-7-(4-氟苯基)-4-(2-甲基-1H -咪唑-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-4-(8-氯-6-氟-7-(4-氟苯基)-4-(2-甲基-1H -咪唑-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-4-(8-氯-6-氟-7-(4-氟苯基)-4-(2-甲基-1H -咪唑-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(((S )-1-(二甲基胺基)丙烷-2-基)氧基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-4-(((S )-1-(二甲基胺基)丙烷-2-基)氧基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-4-(8-氯-4-(((S )-1-(二甲基胺基)丙烷-2-基)氧基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-6-氟-7-(4-氟苯基)-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(4-(((S )-1-(二甲基胺基)丙烷-2-基)氧基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(4-(((S )-1-(二甲基胺基)丙烷-2-基)氧基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-4-(4-(((S )-1-(二甲基胺基)丙烷-2-基)氧基)-6-氟-7-(4-氟苯基)-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(6-氟-7-(4-氟苯基)-8-甲基-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-4-(6-氟-7-(4-氟苯基)-8-甲基-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-4-(7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-4-(7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E )-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-((E )-4,4-二氟丁-2-烯醯基)-4-(7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(4-(((S )-1-(二甲基胺基)丙烷-2-基)氧基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-4-(4-(((S )-1-(二甲基胺基)丙烷-2-基)氧基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-((E )-4,4-二氟丁-2-烯醯基)-4-(4-(((S )-1-(二甲基胺基)-丙烷-2-基)氧基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-4-(4-(((S )-1-(二甲基胺基)丙烷-2-基)氧基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(4-(((S )-1-(二甲基胺基)丙烷-2-基)氧基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-((E )-4,4-二氟丁-2-烯醯基)-4-(4-(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(6-氯-1,5-二甲基-1H -吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-6-氟-4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-6-氟-4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-6-氟-4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-苯基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-苯基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-苯基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(6-氟-8-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-苯基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(6-氟-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)-4-(6-氟-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(6-氟-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(6-氟-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-((E)-4,4-二氟丁-2-烯醯基)-4-(6-氟-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(6-氟-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-7-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-((E)-4,4-二氟丁-2-烯醯基)-4-(4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-7-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-7-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-7-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)-4-(6-氟-8-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-((E)-4,4-二氟丁-2-烯醯基)-4-(6-氟-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(6-氟-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 1-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-7-(6-氯-5-甲基-1H -吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-8-甲腈； 1-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-7-(6-氯-5-甲基-1H -吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-8-甲腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(異喹啉-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-6-氟-7-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4,4-二氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(6-氟-7-(4-氟-3-甲基苯基)-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4,4-二氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(間甲苯基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(間甲苯基)-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(乙基(甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-4-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S )-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S )-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(乙基(甲基)胺基)-氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 8-(1-((2S )-1-丙烯醯基-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-8-氯-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-7-基)-1-萘甲腈； 2-((2S )-1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S )-1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(乙基(甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S )-1-(丁-2-炔醯基)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(乙基(甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S )-1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-1-丙烯醯基-4-(4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(5-氟喹啉-8-基)-8-(三氟甲基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S ,4S )-4-(4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(5-氟喹啉-8-基)-8-(三氟甲基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-1-基)-1-((E )-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 3-(1-((2S ,4S )-1-(丁-2-炔醯基)-2-(氰基甲基)-哌啶-4-基)-7-(6-氯-5-甲基-1H -吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H -[1,2,3]三唑并[4,5-c ]喹啉-8-基)丙腈； 3-(7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1-((2S,4S)-2-(氰基甲基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-8-基)丙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(5-氟喹啉-8-基)-8-(三氟甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(5-氟喹啉-8-基)-8-(三氟甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-(三氟甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-(三氟甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-(三氟甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-(三氟甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-(三氟甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-(三氟甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 3-(1-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-8-基)丙腈； 3-(1-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-7-(2-氯-3-甲基苯基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-8-基)丙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(7-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-(三氟甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(7-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-(三氟甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-8-(三氟甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(7-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-(三氟甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 3-(1-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-7-(3-氯-2-甲氧基苯基)-6-氟-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-8-基)丙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(3-側氧基-N -嗎啉基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(3-側氧基-N -嗎啉基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-(3-側氧基-N -嗎啉基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(1-甲基異喹啉-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(8-氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-甲基異喹啉-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(6,8-二氯-7-(5-氟喹啉-8-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(6,8-二氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(5-氟喹啉-8-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(6,8-二氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(6,8-二氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(5-氟喹啉-8-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(6,8-二氯-7-(5-氟喹啉-8-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(6,8-二氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(喹啉-8-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(6,8-二氯-7-(2,3-二氯苯基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(6,8-二氯-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(喹啉-8-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-(6,8-二氯-7-(6-氟喹啉-8-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(6,8-二氯-7-(2,3-二氯苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(6,8-二氯-7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(6,8-二氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(喹啉-8-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(6,8-二氯-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(6-氟喹啉-8-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(6,8-二氯-7-(2,3-二氯苯基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(6,8-二氯-7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(6,8-二氯-7-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(6,8-二氯-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(喹啉-8-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(6,8-二氯-7-(6-氟喹啉-8-基)-4-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 2-((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(6,8-二氯-7-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈； 3-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)-N,N-二甲基丙醯胺； 3-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-2-乙基-6-氟-7-(7-氟-3-羥基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)丙腈； 3-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-6-苯氧基-1H -咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)-N,N -二甲基丙醯胺； 3-(6-苯甲基-1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-2-基)-N,N -二甲基丙醯胺； 4-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-2-(2-(甲基胺基)乙基)-8-(1H -吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c ]喹啉-7-基)萘-2-醇； 3-(1-((內)-2-((1H-吡咯-2-基)甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-2-乙基-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)丙腈； 5-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-2-(3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-4-基)-2-氟-N -甲基苯甲醯胺； 3-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-2-基)-N ,N -二甲基丙醯胺； 3-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基苯甲基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-1H -咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)-N ,N -二甲基丙醯胺； 3-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-2-((3-側氧基-N -嗎啉基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)丙腈； 3-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)-N-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)丙醯胺；及 3-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-2-(2-(哌𠯤-1-基)噻唑-4-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-8-基)丙腈；或其醫藥學上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至41中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
一種抑制KRAS活性之方法，該方法包含使如請求項1至41中任一項之化合物或如請求項42之組合物與KRAS接觸。
如請求項43之方法，其中該接觸包含向患者投與該化合物。
一種治療與抑制KRAS相互作用相關之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之如請求項1至41中任一項之化合物或如請求項42之組合物。
一種治療與抑制含有G12C突變之KRAS蛋白相關之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之如請求項1至41中任一項之化合物或如請求項42之組合物。
一種用於治療患者之癌症的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之如請求項1至41中任一項之化合物或如請求項42之組合物。
如請求項47之方法，其中該癌症係選自癌瘤、血液癌、肉瘤及神經膠母細胞瘤。
如請求項48之方法，其中該血液癌係選自骨髓增生性贅瘤、骨髓發育不良症候群、慢性及幼年型骨髓單核細胞性白血病、急性骨髓白血病、急性淋巴球性白血病及多發性骨髓瘤。
如請求項48之方法，其中該癌瘤選自胰臟、結腸直腸、肺、膀胱、胃、食道、乳房、頭部及頸部、子宮頸、皮膚及甲狀腺。
如請求項45之方法，其中該疾病或病症為免疫或發炎病症。
如請求項51之方法，其中該免疫或發炎病症係由KRAS體細胞突變引起之Ras相關淋巴增生性病症及幼年型骨髓單核細胞性白血病。