TW202140042A

TW202140042A - 針對covid-19的高活性化合物

Info

Publication number: TW202140042A
Application number: TW110107187A
Authority: TW
Inventors: 珍皮爾索馬多希; 艾戴爾摩薩
Original assignee: 美商亞堤製藥公司
Priority date: 2020-02-27
Filing date: 2021-02-26
Publication date: 2021-11-01
Also published as: EP3897668B1; JP2024173929A; MA57933B1; JP2022518333A; ECSP22075410A; JP7542888B2; EP3897668A4; ZA202208947B; MD20220043A2; US20240261316A1; BR112022016413A2; US20220347199A1; TN2022000251A1; CA3166914A1; JP7296460B2; EP4234565A2; MX2022010659A; JOP20220200A1; US12226429B2; CN119139338A

Abstract

本發明為嘌呤核苷酸胺基磷酸酯或其醫藥學上可接受之鹽的用途，該等嘌呤核苷酸胺基磷酸酯或其醫藥學上可接受之鹽以有效量投與以治療或預防有需要之宿主，例如人類中之COVID-19，一種由SARS CoV-2病毒引起的感染。

Description

針對COVID-19的高活性化合物

本發明係關於具有有利活性及劑量便利性之所選嘌呤核苷酸及其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療或預防在有需要之宿主，通常人類中引起COVID-19的SARS-CoV-2病毒。

在2019年12月，中國武漢的許多患者經診斷患有肺炎。此等患者展現與2002-2003年之SARS (嚴重急性呼吸症候群)爆發類似的症狀。在2020年1月，傳染性病因係鑑別為新型冠狀病毒，其命名為嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒-2 (SARS-CoV-2)，且由此產生的疾病稱為冠狀病毒疾病2019 (COVID-19)。此潛在嚴重且有時致死性的疾病迅速在全世界擴散。在2020年3月11日，世界衛生組織宣佈COVID-19為全球大流行病。

大部分感染SARS-CoV-2病毒之患者展現輕度、類似感冒的症狀，包括發熱、咳嗽、疲勞、呼吸短促、肌肉疼痛以及味覺及/或嗅覺喪失。此等症狀通常在數週內以最少醫學護理便可解決。然而，偶爾，症狀持續數月。病毒可對肺、心臟及腦造成長期損害。此外，在一些患者，尤其是老年人、免疫功能不全個體或患有潛在病況之患者中，病毒可引起導致住院、通氣及/或死亡的嚴重症狀。

SARS-CoV-2為冠狀病毒(CoV)，其處於套病毒目(Nidovirales )、冠狀病毒科(Coronaviridae )、冠狀病毒亞科(Coronavirinae )，其為具有單股、正義RNA基因體的套膜病毒。SARS-CoV-2大小約為30千鹼基，係已知的最大RNA基因體之一。相關冠狀病毒包括嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒(SARS-CoV)及中東呼吸症候群冠狀病毒(MERS-CoV)。然而，SARS-CoV-2僅與SARS-CoV共用79.5%基因體，且因此被視為新型人類感染β冠狀病毒(Zhou等人 Nature 2020, 579, 270)。相比於SARS-CoV及MERS-CoV，SARS-CoV-2展現更快的人際傳播速率(Huang等人, Lancet 2000, 395, 497)，使其特別難以控制且具有危險性。CoV通常起源於跨越動物-人類物種障壁的地方性動物病感染，且進展為在人類中建立人畜共患病(Lau等人, PNAS 2005, 102, 14040-5；Rest等人, Infect Genet Evol. 2003, 3, 219-25)。跨物種障壁跳躍允許諸如SARS CoV及中東呼吸症候群CoV (MERS)之CoV表現為有毒性的人類病毒(Schoeman及Fielding, Virology 2019, 16, 69)。類似地，基因體定序已顯示SARS-CoV-2在全基因體層面上與蝙蝠冠狀病毒具有96%一致性(Zhou等人 Nature 2020, 579, 270)，且因此最可能源於蝙蝠。

SARS-CoV-2藉由與血管收縮素轉化酶2 (hACE2)受體結合而進入人類細胞。病毒套膜表面上的刺突醣蛋白結合至ACE2受體且接著人類跨膜蛋白酶絲胺酸2裂解且活化刺突蛋白，其允許SARS-CoV-2經由內吞作用或與宿主膜直接融合而進入細胞(Luan等人 Biochem. Biophys. Res. Commun. 2020: 527, 165；Hoffman, M.等人 Cell, 2020, 181, 271；Yang等人 Int. J. Biol. Sci. 2020, 16, 1724)。

一旦進入細胞中，便由多次單位聚合酶複合物介導SARS-CoV-2轉錄及複製。複合物之催化次單位係稱為nsp12之RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)。儘管分離之nsp12次單位自身能夠進行聚合酶反應，但存在輔因子nsp7及nsp8顯著增加聚合酶反應之效率(Ahn等人 Arch Virol. 2012, 157, 2095；Subissi等人 Proc. Natl. Acad. Sci., 2014, 111, E3900)。

在2020年4月，解析了與nsp-7及nsp-8複合的SARS-CoV-2 nsp-12之晶體結構(Gao等人 Science 2020, 368:779-782)。nsp12之結構含有聚合酶C端RdRp域，其連接至稱為套病毒RdRp相關核苷酸轉移酶(NiRAN)域的N端延伸域。在能夠進行核苷酸化活性之所有套病毒中保守的此NiRAN域之特徵在於由八個α螺旋及一個五股β-片構成的α及β摺疊(Gao等人 Science 2020, 368:779-782)。C端域已表徵為具有手指、拇指及手掌子域之「杯形右手」域。

隨著SARS-CoV-2病毒在全世界擴散，其已展現高突變率，且病毒之許多突變形式在全球範圍內傳播。此等突變有可能影響病毒引起感染之能力及傳播速率。舉例而言，英國鑑別了B.1.1.7變異體，英國公共衛生部於2020年秋季將其命名為關注變異體(Variant of Concern) 202012/01。此變異體在刺突區域中具有八個突變。有跡象表明此變異體更快速且容易地擴散且可與增加之死亡風險相關。在南非，已鑑別了其他變異體B.1.351及501Y.V2。兩種變異體均與B.11.7變異體共用一些突變，包括N501Y突變。巴西亦已鑑別了稱為P.1之變異體，其含有可影響病毒由抗體識別之能力的突變。出於此原因，重要的是開發能夠治療病毒之突變形式，尤其是在刺突蛋白上具有突變之突變形式的療法。

產生針對人類冠狀病毒疾病之治療劑的歷史說明了問題的複雜性及挑戰。儘管事實上分別在2012年及2003年發現了MERS-CoV及SARS-CoV，但仍無批准用於該等病毒之商業疫苗或藥物。缺乏批准的治療，連同其高死亡率以及易於傳播和傳播快速，突顯了對開發有效COVID-19抗病毒藥物的需求。

因此，本發明之一個目標為提供用於治療及預防引起COVID-19之SARS-CoV-2病毒的化合物、組合物及方法。

本發明提供針對有需要之宿主中之SARS-CoV-2病毒的治療，其包含投與有效量的如本文進一步描述之所選嘌呤核苷酸化合物，以有利地治療、預防或防治引起COVID-19之SARS-CoV-2病毒。此等嘌呤核苷酸展現針對病毒之集中活性。

另外且重要的是，此等化合物可使用簡單固體口服劑型向有需要之宿主，諸如人類投與，該固體口服劑型可方便地在家中或一般在醫療機構之外服用而無需非經腸投與或住院。必要時或適當時，本文所述之活性化合物可替代地在醫療機構中非經腸或經口投與。該療法可用於治療輕度、中度或重度疾病。

在本發明之一個實施例中，式I化合物

式I 或其醫藥學上可接受之鹽(視情況在醫藥學上可接受之載劑中)係以有效量向患有COVID-19之有需要之宿主，通常人類投與，或向處於感染或再感染SARS-CoV-2病毒之風險下的宿主投與，亦即作為防治性藥物(且其中術語防治性意謂完全預防或最小化與未經此類防治性治療之疾病相關的獲得性感染)，其中： R¹ 選自C₁ _- C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基及-C(O)C₁ -C₆ 烷基； R² 為氫、C₁ -₆ 烷基(包括甲基、乙基、丙基及異丙基)、C₃ -₇ 環烷基或芳基(包括苯基及萘基)，且在替代實施例，R² 為芳基(C₁ -C₄ 烷基)-、雜芳基或雜烷基； R³ 為氫或C₁ _- ₆ 烷基(包括甲基、乙基、丙基及異丙基)； R^4a 及R^4b 獨立地選自氫、C₁ _- ₆ 烷基(包括甲基、乙基、丙基及異丙基)及C₃ _- ₇ 環烷基；且 R⁵ 為氫、C₁ -₆ 烷基(包括甲基、乙基、丙基及異丙基)、C₁ -₆ 鹵烷基或C₃ -₇ 環烷基，且在替代實施例中，R⁵ 為芳基(C₁ -C₄ 烷基)-、芳基、雜芳基或雜烷基。

C₁ -C₆ 烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、二級丁基、異丁基、-CH₂ C(CH₃ )₃ 、-CH(CH₂ CH₃ )₂ 及-CH₂ CH(CH₂ CH₃ )₂ 。C₃ -C₆ 環烷基之非限制性實例包括環丙基、CH₂ -環丙基、環丁基及CH₂ -環丁基。

芳基(C₁ -C₄ 烷基)-之非限制性實例為苯甲基。非限制性實例芳基為苯基。

在一個實施例中，SARS-CoV-2病毒為野生型。在另一實施例中，SARS-CoV-2病毒已產生天然或藥物誘發之突變，例如但不限於選自以下之病毒蛋白中之突變：套膜(E)蛋白、膜(M)蛋白、刺突(S)蛋白、nsp1、nsp2、nsp3、nsp4、nsp5、nsp 6、nsp7、nsp8、nsp9、nsp10、nsp12、nsp13、nsp14、nsp15、nsp16、ORF1ab、ORF3a、ORF6、ORF7a、ORF7b、ORF8及ORF10。

式I化合物之非限制性實例為化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽(視情況在醫藥學上可接受之載劑中)係向感染SARS-CoV-2之有需要之宿主(諸如人類)投與，或向處於感染SARS-CoV-2病毒之風險下的宿主投與，亦即作為防治性藥物。

化合物 1

上文在不考慮磷原子處之立體化學的情況下描繪了化合物1 ，其為對掌性的。化合物1 可在不考慮磷處之立體化學或偶磷基-外消旋形式的情況下使用，或以化合物之磷R-及S-對映異構體的任何所需比使用，包括對映異構性增濃(亦即，高達至少90%、95%、98%、99%或甚至100%不含相反對映異構體，其實際上為非對映異構體，因為分子中存在多個對掌性碳)。化合物1A 為S-對映異構體且化合物1B 為R-對映異構體。

化合物 1A

化合物 1B

化合物1 (包括化合物1A 及化合物1B )為由SARS-CoV-2病毒引起的針對COVID-19之強效抑制劑。如實例5及實例6中所述，化合物1A 展現0.64 μM的針對HAE細胞(人類呼吸道上皮細胞)中之SARS-CoV-2之EC₉₀ 值。使用HAE細胞之分析為肺之活體外模型且為SARS-CoV-2複製之代表性系統。亦出人意料地發現，當暴露於正常的原代支氣管及鼻上皮細胞時，穩固地形成化合物1A 之活性三磷酸酯代謝物。如實例7中所述，當化合物1A 在人類鼻及支氣管上皮細胞中培育時，活性三磷酸酯物種之半衰期在支氣管及鼻上皮細胞中均大於1.5天。此可能尚未預先進行預測且當病毒在鼻及支氣管細胞中大量集中時，在治療具有早期感染階段之患者中尤其重要。

本文中呈現之資料展示相比於肝，化合物集中於肺中，且先前報導之資料證實相比於心臟，化合物亦優先集中於肝中(參見例如PCT申請案PCT/US2018/016301之實例19)。綜合而言，此資料證實相比於肝或心臟，化合物集中於目標器官肺中，從而降低毒性。

在一個實施例中，化合物1 ，諸如化合物1A 或化合物1B 或其醫藥學上可接受之鹽(視情況在醫藥學上可接受之載劑中)係以有效量向感染SARS-CoV-2病毒之有需要之宿主(例如人類)投與，或向處於感染SARS-CoV-2病毒之風險下的宿主投與，亦即作為防治性藥物。在一個實施例中，醫藥學上可接受之鹽為半硫酸鹽，下文展示為化合物2 、化合物2A 及化合物2B ：

化合物 2

化合物 2A

化合物 2B

如實例8中所述，向非人類靈長類動物投與化合物2A ，且在肺、腎及肝細胞中量測活性三磷酸酯物種之細胞內濃度。出人意料地，相比於肝，活性三磷酸酯代謝物集中於肺中(表8)且肺中活性代謝物之半衰期為9.4小時(圖7A)。此係重要的，因為COVID-19典型地呈現為呼吸道疾病。實際上，在一日兩次經口投與30 mg/kg化合物2A 之後，肺中活性三磷酸酯物種濃度比肝中高1.6倍。

此外，本發明化合物可經由造成高選擇性之獨特作用機制抑制SARS-CoV-2感染。在藉由輔因子nsp7及nsp8活化之RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp) nsp12次單位處達成CoV病毒複製。如實例6中所論述，儘管MERS-CoV及其他CoV (諸如SARS-CoV-1及SARS-CoV-2)在RdRp活性位點處不展現顯著結構差異，但化合物1A 針對SARS-CoV-2及MERS-CoV之活性存在30倍差異。此表明對於針對此等病毒之差異活性，聚合酶抑制並非唯一基礎。

COVID-19為急性病毒感染，其中當病毒負荷處於其最大值且最初在鼻、咽喉及肺細胞中存在快速病毒複製時，抗病毒治療劑可在感染之第一階段內有效。在疾病早期向感染SARS-CoV-2之個體投與的強效、安全、經口抗病毒劑之可用性有可能避免臨床疾病，使長期損害降至最低且減輕COVID-19大流行。如上文所述，已展示相比於肝，本發明之所選化合物能夠集中於肺中。當需要預防或減少晚期病毒損傷時，此在治療SARS-CoV-2病原體感染之第一階段的患者時為治療上有益的。相比於心臟及肝，在肺中之高濃度亦在治療上有益於治療感染更晚期的患者。

本發明亦包括如本文所述之式II化合物以有效量治療或預防有需要之宿主中由SARS-CoV-2病毒引起之COVID-19疾病的用途；

式II 或其醫藥學上可接收之鹽，其中： R¹ 選自C₁ _- C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基及-C(O)C₁ -C₆ 烷基； R² 為氫、C₁ -₆ 烷基(包括甲基、乙基、丙基及異丙基)、C₃ -₇ 環烷基或芳基(包括苯基及萘基)，且在替代實施例，R² 為芳基(C₁ -C₄ 烷基)-、雜芳基或雜烷基； R³ 為氫或C₁ _- ₆ 烷基(包括甲基、乙基、丙基及異丙基)； R^4a 及R^4b 獨立地選自氫、C₁ _- ₆ 烷基(包括甲基、乙基、丙基及異丙基)及C₃ _- ₇ 環烷基；且 R⁵ 為氫、C₁ -₆ 烷基(包括甲基、乙基、丙基及異丙基)、C₁ -₆ 鹵烷基或C₃ -₇ 環烷基，且在替代實施例中，R⁵ 為芳基(C₁ -C₄ 烷基)-、芳基、雜芳基或雜烷基。

在一個實施例中，式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽(視情況在醫藥學上可接受之載劑中)係以有效量向感染SARS-CoV-2病毒之有需要之宿主投與，或向處於感染或再感染SARS-CoV-2病毒之風險下的宿主投與，亦即作為防治性藥物。

式II化合物之非限制性實例為化合物3 或其醫藥學上可接受之鹽。

化合物 3

在一個實施例中，化合物3 或其醫藥學上可接受之鹽(視情況在醫藥學上可接受之載劑中)係以有效量向感染SARS-CoV-2病毒之有需要之宿主投與，或向處於感染SARS-CoV-2病毒之風險下的宿主投與，亦即作為防治性藥物。化合物3 可以偶磷基-外消旋形式使用，或以化合物之磷R-及S-對映異構體之任何所需比使用，包括對映異構性增濃物質直至純對映異構體。化合物3A 為S-對映異構體且化合物3B 為R-對映異構體。

化合物 3A

化合物 3B

式II之額外非限制性實例包括化合物4 。化合物4 之替代性組態包括化合物4A 及化合物4B 。在一個實施例中，化合物4 (視情況在醫藥學上可接受之載劑中)係以有效量向感染SARS-CoV-2病毒之有需要之宿主投與，或向處於感染風險下的宿主投與，亦即作為防治性藥物。

化合物 4

化合物 4A

化合物 4B

本發明亦包括如本文所述之式III化合物治療或預防有需要之宿主中由SARS-CoV-2病毒引起之COVID-19疾病的用途；

式III 或其醫藥學上可接收之鹽，其中： X選自C₁ -C₃ 鹵烷基(包括C₁ _- ₃ 氟烷基及C₁ _- ₃ 氯烷基，諸如CH₂ F、CHF₂ 、CF₃ 、CH₂ CF₃ 、CH₂ CHF₂ 、CH₂ CH₂ F、CF₂ CH₃ 、CF₂ CF₃ 及CH₂ Cl)、C₂ -C₄ 烯基、C₂ -C₄ 炔基及C₁ -C₃ 羥烷基；且 R¹ 、R² 、R³ 、R^4a 、R^4b 及R⁵ 如本文所定義。

在一個實施例中，治療或預防COVID-19疾病之式III化合物為式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIId、式IIIe或式IIIf之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

式IIIa

式IIIb

式IIIc

式IIId

式IIIe

式IIIf

本發明亦包括如本文所述之式IV化合物以有效量治療或預防有需要之宿主中由SARS-CoV-2病毒引起之COVID-19疾病的用途；

式IV 或其醫藥學上可接收之鹽，其中： X選自C₁ -C₃ 鹵烷基(包括C₁ _- ₃ 氟烷基及C₁ _- ₃ 氯烷基，諸如CH₂ F、CHF₂ 、CF₃ 、CH₂ CF₃ 、CH₂ CHF₂ 、CH₂ CH₂ F、CF₂ CH₃ 、CF₂ CF₃ 及CH₂ Cl)、C₂ -C₄ 烯基、C₂ -C₄ 炔基及C₁ -C₃ 羥烷基；且 R¹ 、R² 、R³ 、R^4a 、R^4b 及R⁵ 如本文所定義。

在一個實施例中，治療或預防COVID-19之式IV化合物為式IVa、式IVb、式IVc、式IVd、式IVe或式IVf之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

式IVa

式IVb

式IVc

式IVd

式IVe

式IVf

本發明亦包括如本文所述之式V化合物以有效量治療或預防有需要之宿主中由SARS-CoV-2病毒引起之COVID-19疾病的用途；

式V 或其醫藥學上可接收之鹽，其中： Y及Y'獨立地選自Cl及F；且 R¹ 、R² 、R³ 、R^4a 、R^4b 及R⁵ 如本文所定義。

式V化合物之非限制性實例包括

本發明亦包括如本文所述之式VI化合物治療或預防有需要之宿主之COVID-19的用途：

式VI 其中 R⁶ 選自氫、-C(O)R^6A 、-C(O)OR^6A 、C₁ _- ₆ 烷基及-CH₂ -O-R^6A ，且在替代實施例中，-C(O)NR^6B R^6C ； R^6A 選自氫、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基(例如-CHCl₂ 、-CCl₃ 、-CH₂ Cl、-CF₃ 、-CHF₂ 、-CH₂ F)、芳基及芳基(C₁ _- ₆ 烷基)-，其中芳基視情況經選自以下之取代基取代：烷氧基、羥基、硝基、溴、氯、氟、疊氮基及鹵烷基，且在替代實施例中，R^6A 選自C₁ _- ₂₀ 烷基及C₂ _- ₂₀ 烯基； R^6B 及R^6C 獨立地選自氫、C₁ _- ₂₀ 烷基、C₂ _- ₂₀ 烯基、芳基、芳基(C₁ _- ₆ 烷基)-、雜芳基及雜芳烷基，其中C₁ _- ₂₀ 烷基、C₂ _- ₂₀ 烯基、芳基、芳基(C₁ _- ₆ 烷基)-、雜芳基及雜芳烷基可視情況經至少一個選自以下之取代基取代：烷氧基(包括但不限於甲氧基及乙氧基)、羥基、硝基、溴、氯、氟、疊氮基及鹵烷基； R⁷ 為NH₂ 、H或-NR⁸ R⁹ ； R⁸ 及R⁹ 獨立地選自氫、C₁ _- ₆ 烷基、-C(O)R^6A 及-C(O)OR^6A ； Y選自F及Cl； Z選自甲基、C₁ -C₃ 鹵烷基(包括C₁ -₃ 氟烷基及C₁ -₃ 氯烷基，諸如CH₂ F、CHF₂ 、CF₃ 、CH₂ CF₃ 、CH₂ CHF₂ 、CH₂ CH₂ F、CF₂ CH₃ 、CF₂ CF₃ 及CH₂ Cl)、C₂ -C₄ 烯基、C₂ -C₄ 炔基、C₁ -C₃ 羥烷基及鹵素(包括Cl及F)，且在替代實施例中，Z為C₁ _- ₄ 烷基；且 R¹ 、R² 、R³ 、R^4a 、R^4b 及R⁵ 如本文所定義。

R⁶ 之非限制性實例包括

。

R⁶ 之額外非限制性實例包括：

。

R⁶ 之額外非限制性實例包括：

。

R⁶ 之額外非限制性實例包括：

。

式VI化合物之非限制性實例包括

本發明亦包括如本文所述之式VII化合物治療或預防有需要之宿主之COVID-19的用途：

式VII 其中 B選自

； R⁶ 選自氫、-C(O)R^6A 、-C(O)OR^6A 、C₁ _- ₆ 烷基及-CH₂ -O-R^6A ，且在替代實施例中，-C(O)NR^6B R^6C ； R^6A 選自氫、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基(例如-CHCl₂ 、-CCl₃ 、-CH₂ Cl、-CF₃ 、-CHF₂ 、-CH₂ F)、芳基及芳基(C₁ _- ₆ 烷基)-，其中芳基視情況經選自以下之取代基取代：烷氧基、羥基、硝基、溴、氯、氟、疊氮基及鹵烷基，且在替代實施例中，R^6A 選自C₁ _- ₂₀ 烷基及C₂ _- ₂₀ 烯基； R^6B 及R^6C 獨立地選自氫、C₁ _- ₂₀ 烷基、C₂ _- ₂₀ 烯基、芳基、芳基(C₁ _- ₆ 烷基)-、雜芳基及雜芳烷基，其中C₁ _- ₂₀ 烷基、C₂ _- ₂₀ 烯基、芳基、芳基(C₁ _- ₆ 烷基)-、雜芳基及雜芳烷基可視情況經至少一個選自以下之取代基取代：烷氧基(包括但不限於甲氧基及乙氧基)、羥基、硝基、溴、氯、氟、疊氮基及鹵烷基； R⁷ 為NH₂ 、H或-NR⁸ R⁹ ； R⁸ 及R⁹ 獨立地選自氫、C₁ _- ₆ 烷基、-C(O)R^6A 及-C(O)OR^6A ； Y選自F及Cl； Z選自甲基、C₁ -C₃ 鹵烷基(包括C₁ -₃ 氟烷基及C₁ -₃ 氯烷基，諸如CH₂ F、CHF₂ 、CF₃ 、CH₂ CF₃ 、CH₂ CHF₂ 、CH₂ CH₂ F、CF₂ CH₃ 、CF₂ CF₃ 及CH₂ Cl)、C₂ -C₄ 烯基、C₂ -C₄ 炔基、C₁ -C₃ 羥烷基及鹵素(包括Cl及F)，且在替代實施例中，Z為C₁ _- ₄ 烷基； R⁴⁰ 選自H、C₁ _- ₃ 烷氧基、C₁ _- ₃ 烷基、N₃ 、CN及鹵素(包括Cl及F)； R⁴¹ 選自H、C₁ _- ₃ 烷基(包括甲基)及鹵素(包括Cl、F及Br)； R^42a 及R^42b 獨立地選自C₁ _- ₃ 烷基(包括甲基)、NH₂ 、H、-NR⁸ R⁹ 及-C(O)NR⁸ R⁹ ；且 R¹ 、R² 、R³ 、R^4a 、R^4b 及R⁵ 如本文所定義。

在一個實施例中，本發明亦包括式VIIa、式VIIb、式VIIc及式VIId化合物：

式VIIa

式VIIb

式VIIc

式VIId

B之非限制性實例包括：

。

式VII化合物之非限制性實例包括：

本發明亦包括如本文所述之式VIII、式IX或式X化合物之用途，其中R¹⁰ 為單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或R^10A ，其中R^10A 為活體內代謝為單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯的穩定磷酸酯前藥，用於治療或預防有需要之宿主的COVID-19疾病：

式 VIII 式 IX

式 X 其中 R¹⁰ 選自

及R^10A ； R^10A 為活體內代謝為單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯之穩定磷酸酯前藥； R¹¹ 選自氫及R¹ ；且 R¹ 選自C₁ _- C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基及-C(O)C₁ -C₆ 烷基。

式VIII、式IX或式X化合物之非限制性實例包括：

。

式VIII、式IX或式X化合物之額外非限制性實例包括：

在本文所述之任一式中之磷可為對掌性的且因此可以R或S對映異構體或其混合物(包括外消旋混合物)形式提供。化合物通常至少90%不含相反對映異構體，且可至少95%、96%、97%、98%、99%或甚至100%不含相反對映異構體。除非另外描述，否則化合物為至少90%不含相反對映異構體。舉例而言，上文在不考慮在磷原子處之立體化學的情況下描繪了化合物1 ，其為對掌性的。化合物1 可以外消旋形式使用，或以化合物之磷R_p -及S_p -對映異構體之任何所需比使用，包括對映異構性增濃物質直至純對映異構體。化合物1A 在磷處具有S立體化學且化合物1B 在磷處具有R立體化學。在一些實施例中，化合物1 以至少90%不含相反對映異構體之形式使用，且可至少98%、99%或甚至100%不含相反對映異構體。舉例而言，化合物1A 可至少90%、95%、98%、99%或甚至100%不含相反R_p -對映異構體。或者，化合物1B 可至少90%、95%、98%、99%或甚至100%不含相反S_p -對映異構體。

類似地，上文在不考慮在磷原子處之立體化學的情況下描繪了化合物2 ，其為對掌性的。化合物2 可以外消旋形式使用，或以化合物之磷R-及S-對映異構體之任何所需比使用，包括對映異構性增濃物質直至純對映異構體。化合物2A 在磷處具有S立體化學且化合物2B 在磷處具有R立體化學。在一些實施例中，化合物2 以至少90%不含相反對映異構體之形式使用，且可至少98%、99%或甚至100%不含相反對映異構體。在一個實施例中，化合物2A 可至少90%、95%、98%、99%或甚至100%不含相反R_p -對映異構體。在一個實施例中，化合物2B 可至少90%、95%、98%、99%或甚至100%不含相反S_p -對映異構體。

除非另外描述，否則關於磷原子處之立體化學所繪製之式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物至少90%不含相反對映異構體。

提供用於治療有需要之宿主中由SARS-CoV-2病毒引起的COVID-19之化合物、組合物、劑型及方法，其經由投與有效量之式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦可以預防或限制COVID-19在已暴露於病毒或處於感染或再感染風險下之宿主中進展的防治有效量使用。

除非另外具體指示，否則本文所描述之劑型中之活性化合物之重量係相對於化合物之游離形式或鹽形式。舉例而言，大約600 mg化合物2 等效於大約550 mg化合物1 。在一個非限制性實施例中，起始劑量為1100毫克/天(游離鹼) (亦即，1200毫克/天化合物1 之半硫酸鹽)，且維持劑量為550毫克/天(游離鹼) (亦即，600毫克/天半硫酸鹽)。在一個實施例中，起始劑量投與一次且維持劑量一天投與兩次，持續至少3、4、5、6、7、8、9、10、11或12天。

在某些實施例中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以至少約100、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1550、1600、1650、或1700 mg之劑型投與。在某些實施例中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以至少250 mg、500 mg、至少600 mg、至少700 mg、至少800 mg、至少900 mg、至少1000 mg、至少1100 mg、至少1200 mg、至少1300 mg、至少1400 mg或至少1500 mg之劑量投與。

在某些實施例中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽(包括化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽，例如化合物2 )係以約550 mg之劑型一天投與一次。

在某些實施例中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽(包括化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽，例如化合物2 )係以約600 mg之劑型一天投與一次。

在某些實施例中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約550 mg之劑型一天投與兩次。

在某些實施例中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約600 mg之劑型一天投與兩次。

在某些實施例中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約550 mg之劑型一天投與兩次，持續至少五天，視情況與標準照護一起。在一個實施例中，化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽係以約550 mg之劑型一天投與兩次，持續至少五天，視情況與標準照護一起。在一個實施例中，化合物1 為化合物1A 。在一個實施例中，化合物1 為化合物1B 。

在某些實施例中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約600 mg之劑型一天投與一次，持續至少五天，視情況與標準照護一起。在一個實施例中，化合物2 或其醫藥學上可接受之鹽係以約600 mg之劑型一天投與兩次，持續至少五天，視情況與標準照護一起。在一個實施例中，化合物2 為化合物2A 。在一個實施例中，化合物2 為化合物2B 。

在某些實施例中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約550 mg之劑型一天投與兩次，持續至少約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或更多天，視情況與標準照護一起。在一個實施例中，化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽係以約550 mg之劑型一天投與兩次，持續至少約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18天或更多天，視情況與標準照護一起。

在某些實施例中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約600 mg之劑型一天投與兩次，持續至少約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或更多天，視情況與標準照護一起。在一個實施例中，化合物2 或其醫藥學上可接受之鹽係以約600 mg之劑型一天投與兩次，持續至少約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18天或更多天，視情況與標準照護一起。

在某些實施例中，以初始劑量(或起始劑量)繼之以維持劑量投與式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽，例如化合物1 或化合物3 或其醫藥學上可接受之鹽，包括化合物2 或化合物4 ，其中起始劑量由醫師基於所呈現疾病之嚴重程度及患者體型決定。在某些實施例中，起始劑量比維持劑量大約或至少1.5倍、大約或至少2倍、大約或至少2.5倍或大約或至少3倍。在一個實施例中，起始劑量在第一維持劑量之前投與一次、兩次、三次、四次或更多次，且可如醫師所指示一天給與一次、兩次、三次或四次。

在一個實施例中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽，例如化合物1 或化合物3 或其醫藥學上可接受之鹽，包括化合物2 或化合物4 係以至少約800 mg、至少約900 mg、至少約1000 mg、至少約1100 mg、至少約1200 mg、至少約1300 mg或至少約1400 mg之每日起始劑量(其可在當日以一個或若干個劑量提供)，繼之以至少約300 mg、至少約350 mg、至少約400 mg、至少約450 mg、至少約500 mg、至少約550 mg、至少約600 mg、至少約650 mg、至少約700 mg或至少約750 mg之維持劑量來投與，且維持劑量一天服用一次、兩次或三次。在一個實施例中，維持劑量一天兩次，且視情況經1、2、3或4天服用。在一個實施例中，隨後一天投與維持劑量1、2或3次，持續至少約4天、至少約5天、至少約6天、至少約7天、至少約8天、至少約9天、至少約10天、至少約15天、至少約20天、至少約25天或更多天。

在某些實施例中，化合物1 或化合物3 或其醫藥學上可接受之鹽，包括化合物2 或化合物4 係以至少約300 mg、至少約350 mg、至少約400 mg、至少約450 mg、至少約500 mg、至少約550 mg、至少約650或至少約750之劑量投與，且一天一次、兩次或三次服用該劑量。

在一個實施例中，化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽，例如化合物2 係以至少約500 mg、至少約550 mg或至少600 mg之劑量投與，且每天兩次服用該劑量。在一個實施例中，化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽，例如化合物2 係以至少約1000 mg、至少約1100 mg或至少約1200 mg之起始劑量，繼之以每天兩次至少約500 mg、至少約550 mg或至少600 mg之維持劑量投與。在一個實施例中，投與維持劑量至少約4、5、6、7、8、9、10天或更多天。在一個實施例中，化合物1 為化合物1A 。在一個實施例中，化合物1 為化合物1B 。在一個實施例中，化合物2 為化合物2A 。在一個實施例中，化合物2 為化合物2B 。

在一個實施例中，以約550 mg之劑量投與化合物1 且每天兩次服用該劑量。在一個實施例中，化合物1 為化合物1A 。在一個實施例中，化合物1 為化合物1B 。

在一個實施例中，以約600 mg之劑量投與化合物2 且每天兩次服用該劑量。在一個實施例中，化合物2 為化合物2A 。在一個實施例中，化合物2 為化合物2B 。

在某些實施例中，本發明方法包括視需要一天一次、兩次、三次或四次或更多次投與諸如式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII之如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，例如化合物1 或化合物2 ，以治療感染。在一個實施例中，投與式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽，例如化合物1 或化合物2 持續至少約4、5、6、7、8、9、10、15、20、25或更多天，或持續由健康照護提供者決定之時間長度。或者，可持續適合於避免感染或降低處於感染病毒之風險下之人類或其他動物之感染嚴重程度的時間段投與化合物。

在一個實施例中，無限投與本發明化合物，直至感染或再感染之風險不再存在。在一個實施例中，投與式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽持續至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月或至少6個月或更長時間。在某些實施例中，一天一次、兩次、三次或四次或更多次投與式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在另一替代實施例中，提供一種預防傳播之方法，其包括在暴露於高風險情況之前，包括在旅行或公共事件或會議期間，或若宿主屬於高風險人群，持續足夠時長向有需要之人類投與有效量的本文所述之化合物中之一者，包括例如在傳染情況之前至多3、5、7、10、12、14或更多天，且接著在潛在接觸期間且視情況在潛在接觸之後。或者，如本文所述之所選化合物可以維持劑量投與無限時段以保護處於高風險環境中之個人。

本發明亦包括式XI及式XII化合物：

式 XI 式 XII 或其醫藥學上可接受之鹽其中 R^12a 及R^12b 為氧保護基，且R^12a 及R^12b 中之至少一者為-C(O)OC₁ -₆ 烷基，例如-C(O)Ot Bu或-C(O)O-苯甲基，其中烷基及苯甲基可視情況經選自以下之取代基取代：烷氧基、羥基、硝基、溴、氯、氟、疊氮基及鹵烷基。

在一個實施例中，R^12a 為-C(O)OC₁ -₆ 烷基或-C(O)O-苯甲基，且R^12b 為氧保護基，其在連接至氧時為酯、醚或矽基醚部分。在一替代實施例中，R^12b 為-C(O)OC₁ -₆ 烷基或-C(O)O-苯甲基，且R^12a 為氧保護基，其在連接至氧時為酯、醚或矽基醚部分。在一個實施例中，R^12a 及R^12b 均為-C(O)OC₁ -₆ 烷基，例如-C(O)Ot Bu。在一個實施例中，R^12a 及R^12b 均為-C(O)O-苯甲基。

在一個實施例中，式XII化合物為式XIIA：

式XIIA

在一個實施例中，式XII化合物為式XIIB：

式XIIB

本發明因此包括以下特徵： (a) 一種用於治療有需要之宿主中由SARS-CoV-2病毒引起之COVID-19的方法，其包含視情況在醫藥學載劑中投與有效量之式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (b) 一種用於預防或最小化有需要之宿主中之COVID-19的方法，其包含視情況在醫藥學載劑中投與有效量之式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (c) 如(b)之方法，其用於預防或最小化有需要之宿主中之SARS-CoV-2病毒再感染或COVID-19感染； (d) 如(a) - (c)之方法，其中化合物為化合物1 ； (e) 如(a) - (c)之方法，其中化合物為化合物1A ； (f) 如(a) - (c)之方法，其中化合物為化合物1B ； (g) 如(a) - (c)之方法，其中化合物為化合物2 ； (h) 如(a) - (c)之方法，其中化合物為化合物2A ； (i) 如(a) - (c)之方法，其中化合物為化合物2B ； (j) 如(a) - (c)之方法，其中化合物為化合物3 ； (k) 如(a) - (c)之方法，其中化合物為化合物3A ； (l) 如(a) - (c)之方法，其中化合物為化合物3B ; (m) 如(a) - (c)之方法，其中化合物為化合物4 ； (n) 如(a) - (c)之方法，其中化合物為化合物4A ； (o) 如(a) - (c)之方法，其中化合物為化合物4B ； (p) 如(a) - (c)之方法，其中化合物具有式IIIa; (q) 如(a) - (c)之方法，其中化合物具有式IIIb； (r) 如(a) - (c)之方法，其中化合物具有式IIIc； (s) 如(a) - (c)之方法，其中化合物具有式IIId； (t) 如(a) - (c)之方法，其中化合物具有式IIIe； (u) 如(a) - (c)之方法，其中化合物具有式IIIf； (v) 如(a) - (c)之方法，其中化合物具有式IVa; (w) 如(a) - (c)之方法，其中化合物具有式IVb； (x) 如(a) - (c)之方法，其中化合物具有式IVc； (y) 如(a) - (c)之方法，其中化合物具有式IVd； (z) 如(a) - (c)之方法，其中化合物具有式IVe； (aa) 如(a) - (c)之方法，其中化合物具有式IVf； (bb) 如(a) - (c)之方法，其中化合物具有式V； (cc) 如(a) - (c)之方法，其中化合物具有式VI； (dd) 如(a) - (c)之方法，其中化合物具有式VII； (ee) 如(a) - (c)之方法，其中化合物具有式VIII、式IX或式X； (ff) 一種式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療有需要之宿主中由SARS-CoV-2病毒引起之COVID-19感染，視情況在醫藥學上可接受之載劑中； (gg) 一種式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於預防或最小化(相對於不治療)有需要之宿主中由SARS-CoV-2病毒引起之感染，視情況在醫藥學上可接受之載劑中； (hh) 如(gg)之化合物，其用於預防有需要之宿主中由SARS-CoV-2病毒引起之再感染； (ii) 一種視情況在醫藥學上可接受之載劑中之式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療由SARS-CoV-2病毒引起之2019冠狀病毒疾病(COVID-19)用的藥劑； (jj) 一種視情況在醫藥學上可接受之載劑中之式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供預防有需要之宿主中由SARS-CoV-2病毒引起之COVID-19用的藥劑； (kk) 如(jj)之用途，其用於預防有需要之宿主中由SARS-CoV-2病毒引起之再感染； (ll) 如以上實施例中之任一者，其中醫藥學上可接受之載劑呈適合於經口投與之劑型； (mm) 如(ll)之劑型，其中該劑型為固體劑型； (nn) 如(mm)之劑型，其呈錠劑形式； (oo) 如(mm)之劑型，其呈膠囊形式； (pp) 如(ll)之劑型，其中該劑型為液體劑型； (qq) 如(pp) 之劑型，其呈溶液或懸浮液形式； (rr) 如實施例(a)至(kk)中任一項，其中該醫藥學上可接受之載劑呈適於靜脈內投與之劑型； (ss) 如實施例(a)至(kk)中任一項，其中該醫藥學上可接受之載劑呈適於非經腸投與之劑型； (tt) 以上實施例中之任一者，其中一天一次投與式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (uu) 以上實施例中之任一者，其中一天兩次投與式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (vv) 以上實施例中之任一者，其中一天三次投與式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (ww) 以上實施例中之任一者，其中投與式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽持續至少一週、十天、兩週、三週、一個月、至少兩個月、至少三個月、至少四個月、至少五個月或至少六個月或更久。 (xx) 以上實施例中之任一者，其中式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽一天投與至少一次、至少兩次或至少三次，無限投與直至感染風險不再存在； (yy) 以上實施例中之任一者，其中式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以至少約400 mg之劑量投與； (zz) 以上實施例中之任一者，其中式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以至少約500 mg之劑量投與； (aaa) 以上實施例中之任一者，其中式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以至少約550 mg之劑量投與； (bbb) 以上實施例中之任一者，其中式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以至少約600 mg之劑量投與； (ccc) 一種用於治療有需要之宿主之COVID-19之方法，其包含投與化合物1 ，其中以至少約550 mg之劑量投與化合物1 ，且該劑量一天投與兩次； (ddd) 一種用於治療有需要之宿主之COVID-19病毒的方法，其包含投與化合物1 ，其中化合物1 係以至少約1100 mg之起始劑量，繼之以一天兩次至少約550 mg之維持劑量投與； (eee) 實施例(ccc或ddd)，其中化合物1 為化合物1A ； (fff) 實施例(ccc或ddd)，其中化合物1 為化合物1B ； (ggg) 一種用於治療有需要之宿主之COVID-19之方法，其包含投與化合物2 ，其中以至少約600 mg之劑量投與化合物2 ，且該劑量一天投與兩次； (hhh) 一種用於治療有需要之宿主之COVID-19的方法，其包含投與化合物2 ，其中化合物2 係以至少約1200 mg之起始劑量，繼之以一天兩次至少約600 mg之維持劑量投與 (iii) 實施例(ggg或hhh)，其中化合物2 為化合物2A ； (jjj) 實施例(ggg或hhh)，其中化合物2 為化合物2B ； (kkk) 一種式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (lll) 如本文所述之化合物4 或醫藥學上可接受之鹽； (mmm) 如本文所述之化合物4A 及化合物4B ； (nnn) 一種醫藥調配物，其包含有效量的式II化合物，視情況在醫藥學上可接受之載劑中。 (ooo) 一種式XI或式XII化合物； (ppp) 一種式XIIA化合物； (qqq) 一種式XIIB化合物； (rrr) 一種式VII化合物； (sss) 一種式VIIa化合物； (ttt) 一種式VIIb化合物； (uuu) 一種式VIIc化合物； (vvv) 一種式VIId化合物；及 (www) 一種醫藥組合物，其包含有效量之式VIIa、式VIIb、式VIIc或式VIId化合物。

相關申請案之交叉參考

本申請案主張2020年2月27日申請之美國臨時申請案第62/982,670號；2020年3月24日申請之美國臨時申請案第62/994,206號；2020年5月29日申請之美國臨時申請案第63/032,247號；2020年6月15日申請之美國臨時申請案第63/039,352號；2020年6月18日申請之美國臨時申請案第63/040,985號；2020年7月21日申請之美國臨時申請案第63/054,680號；2020年9月1日申請之美國臨時案63/073,328；及2021年2月5日申請之美國臨時案63/146,456。此等申請案出於所有目的以全文引用的方式併入。

本文揭示一種用於治療或預防有需要之宿主(例如人類)中由SARS-CoV-2病毒引起之2019冠狀病毒疾病(COVID-19)的方法，其包含投與有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

式 I 其中 R¹ 選自C₁ _- C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基及-C(O)C₁ -C₆ 烷基； R² 為氫、C₁ -₆ 烷基(包括甲基、乙基、丙基及異丙基)、C₃ -₇ 環烷基或芳基(包括苯基及萘基)，且在替代實施例，R² 為芳基(C₁ -C₄ 烷基)-、雜芳基或雜烷基； R³ 為氫或C₁ _- ₆ 烷基(包括甲基、乙基、丙基及異丙基)； R^4a 及R^4b 獨立地選自氫、C₁ _- ₆ 烷基(包括甲基、乙基、丙基及異丙基)及C₃ _- ₇ 環烷基；且 R⁵ 為氫、C₁ -₆ 烷基(包括甲基、乙基、丙基及異丙基)、C₁ -₆ 鹵烷基或C₃ -₇ 環烷基，且在替代實施例中，R⁵ 為芳基(C₁ -C₄ 烷基)-、芳基、雜芳基或雜烷基。

式I化合物之非限制性實例包含化合物1 及化合物2 。在一個實施例中，化合物以S-對映異構體形式投與，諸如化合物1A 。在一個實施例中，化合物以R-對映異構體形式投與，諸如化合物1B 。在一個實施例中，式I化合物為化合物2 、化合物2A 或化合物2B 。

化合物 1

化合物 2

化合物 1A

化合物 1B

化合物 2A

化合物 2B

可使用之化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽的替代性組態包括：

可使用之化合物2 之替代性組態包括：

可使用之化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽，例如化合物2 之額外替代性組態包括：

式I化合物之非限制性實例包括：

或其醫藥學上可接受之鹽。

式I化合物之額外非限制性實例包括：

或其醫藥學上可接受之鹽。

式I化合物之額外非限制性實例包括：

或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明亦包括有效量之式II化合物治療或預防有需要之宿主中由SARS-CoV-2病毒引起之COVID-19疾病的用途：

在一個實施例中，式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽(視情況在醫藥學上可接受之載劑中)係以有效量向患有COVID-19之有需要之宿主投與，或向處於感染SARS-CoV-2病毒之風險下的宿主投與，亦即作為防治性藥物。

式II化合物之非限制性實例包括化合物3 及化合物4 。在一個實施例中，化合物以S-對映異構體形式投與，諸如化合物3A 及化合物4A 。在一個實施例中，化合物以R-對映異構體形式投與，諸如化合物3B 或化合物4B 。

化合物 3

化合物 4

化合物 3A

化合物 3B

化合物 4A

化合物 4B

化合物3 或其醫藥學上可接受之鹽的替代性組態包括：

化合物4 之額外替代性組態包括：

。

可使用之化合物3 或其醫藥學上可接受之鹽，例如化合物4 之額外替代性組態包括：

式II化合物之非限制性實例包括：

或其醫藥學上可接受之鹽。

式II化合物之額外非限制性實例包括：

或其醫藥學上可接受之鹽。

式II化合物之額外非限制性實例包括：

或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明亦包括有效量之式III化合物治療或預防有需要之宿主中由SARS-CoV-2病毒引起之COVID-19疾病的用途：

式 III 或其醫藥學上可接收之鹽，其中： R¹ 選自C₁ _- C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基及-C(O)C₁ -C₆ 烷基； R² 為氫、C₁ -₆ 烷基(包括甲基、乙基、丙基及異丙基)、C₃ -₇ 環烷基或芳基(包括苯基及萘基)，且在替代實施例，R² 為芳基(C₁ -C₄ 烷基)-、雜芳基或雜烷基； R³ 為氫或C₁ _- ₆ 烷基(包括甲基、乙基、丙基及異丙基)； R^4a 及R^4b 獨立地選自氫、C₁ _- ₆ 烷基(包括甲基、乙基、丙基及異丙基)及C₃ _- ₇ 環烷基；且 R⁵ 為氫、C₁ -₆ 烷基(包括甲基、乙基、丙基及異丙基)、C₁ -₆ 鹵烷基或C₃ -₇ 環烷基，且在替代實施例中，R⁵ 為芳基(C₁ -C₄ 烷基)-、芳基、雜芳基或雜烷基；且 X選自C₁ -C₃ 鹵烷基(包括C₁ _- ₃ 氟烷基及C₁ _- ₃ 氯烷基，諸如CH₂ F、CHF₂ 、CF₃ 、CH₂ CF₃ 、CH₂ CHF₂ 、CH₂ CH₂ F、CF₂ CH₃ 、CF₂ CF₃ 及CH₂ Cl)、C₂ -C₄ 烯基、C₂ -C₄ 炔基及C₁ -C₃ 羥烷基。

在一個實施例中，用於治療或預防有需要之宿主中由SARS-CoV-2病毒引起之COVID-19疾病的式III化合物為式IIIa化合物：

式IIIa 或其醫藥學上可接受之鹽。

在式IIIa之一個實施例中，R¹ 為甲基。

在式IIIa之一個實施例中，R¹ 為環丙基。

在式IIIa之一個實施例中，R² 為苯基。

在式IIIa之一個實施例中，R² 為萘基。

在式IIIa之一個實施例中，R^4a 為氫且R^4b 為甲基。

在式IIIa之一個實施例中，R⁵ 為異丙基。

在式IIIa之一個實施例中，化合物為S_p -異構體且胺基磷酸酯呈L-組態。

在式IIIa之一個實施例中，化合物為R_p -異構體且胺基磷酸酯呈L-組態。

在式IIIa之一個實施例中，醫藥學上可接受之鹽為半硫酸鹽。

式IIIa化合物之非限制性實例包括：

式IIIa化合物之額外非限制性實例包括：

在一個實施例中，用於治療或預防有需要之宿主中由SARS-CoV-2病毒引起之COVID-19疾病的式III化合物為式IIIb化合物：

式IIIb 或其醫藥學上可接受之鹽。

在式IIIb之一個實施例中，R¹ 為甲基。

在式IIIb之一個實施例中，R¹ 為環丙基。

在式IIIb之一個實施例中，R² 為苯基。

在式IIIb之一個實施例中，R² 為萘基。

在式IIIb之一個實施例中，R^4a 為氫且R^4b 為甲基。

在式IIIb之一個實施例中，R⁵ 為異丙基。

在式IIIb之一個實施例中，化合物為S_p -異構體且胺基磷酸酯呈L-組態。

在式IIIb之一個實施例中，化合物為R_p -異構體且胺基磷酸酯呈L-組態。

在式IIIb之一個實施例中，醫藥學上可接受之鹽為半硫酸鹽。

式IIIb化合物之非限制性實例包括：

式IIIb化合物之額外非限制性實例包括：

在一個實施例中，用於治療或預防有需要之宿主中由SARS-CoV-2病毒引起之COVID-19疾病的式III化合物為式IIIc化合物：

式IIIc 或其醫藥學上可接受之鹽。

在式IIIc之一個實施例中，R¹ 為甲基。

在式IIIc之一個實施例中，R¹ 為環丙基。

在式IIIc之一個實施例中，R² 為苯基。

在式IIIc之一個實施例中，R² 為萘基。

在式IIIc之一個實施例中，R^4a 為氫且R^4b 為甲基。

在式IIIc之一個實施例中，R⁵ 為異丙基。

在式IIIc之一個實施例中，化合物為S_p -異構體且胺基磷酸酯呈L-組態。

在式IIIc之一個實施例中，化合物為R_p -異構體且胺基磷酸酯呈L-組態。

在式IIIc之一個實施例中，醫藥學上可接受之鹽為半硫酸鹽。

式IIIc化合物之非限制性實例包括：

式IIIc化合物之額外非限制性實例包括：

在一個實施例中，用於治療或預防有需要之宿主中由SARS-CoV-2病毒引起之COVID-19疾病的式III化合物為式IIId化合物：

式IIId 或其醫藥學上可接受之鹽。

在式IIId之一個實施例中，R¹ 為甲基。

在式IIId之一個實施例中，R¹ 為環丙基。

在式IIId之一個實施例中，R² 為苯基。

在式IIId之一個實施例中，R² 為萘基。

在式IIId之一個實施例中，R^4a 為氫且R^4b 為甲基。

在式IIId之一個實施例中，R⁵ 為異丙基。

在式IIId之一個實施例中，化合物為S_p -異構體且胺基磷酸酯呈L-組態。

在式IIId之一個實施例中，化合物為R_p -異構體且胺基磷酸酯呈L-組態。

在式IIId之一個實施例中，醫藥學上可接受之鹽為半硫酸鹽。

式IIId化合物之非限制性實例包括：

式IIId化合物之額外非限制性實例包括：

在一個實施例中，用於治療或預防有需要之宿主中由SARS-CoV-2病毒引起之COVID-19疾病的式III化合物為式IIIe化合物：

式IIIe 或其醫藥學上可接受之鹽。

在式IIIe之一個實施例中，R¹ 為甲基。

在式IIIe之一個實施例中，R¹ 為環丙基。

在式IIIe之一個實施例中，R² 為苯基。

在式IIIe之一個實施例中，R² 為萘基。

在式IIIe之一個實施例中，R^4a 為氫且R^4b 為甲基。

在式IIIe之一個實施例中，R⁵ 為異丙基。

在式IIIe之一個實施例中，化合物為S_p -異構體且胺基磷酸酯呈L-組態。

在式IIIe之一個實施例中，化合物為R_p -異構體且胺基磷酸酯呈L-組態。

在式IIIe之一個實施例中，醫藥學上可接受之鹽為半硫酸鹽。

式IIIe化合物之非限制性實例包括：

式IIIe化合物之額外非限制性實例包括：

在一個實施例中，用於治療或預防有需要之宿主中由SARS-CoV-2病毒引起之COVID-19疾病的式III化合物為式IIIf化合物：

式IIIf 或其醫藥學上可接受之鹽。

在式IIIf之一個實施例中，R¹ 為甲基。

在式IIIf之一個實施例中，R¹ 為環丙基。

在式IIIf之一個實施例中，R² 為苯基。

在式IIIf之一個實施例中，R² 為萘基。

在式IIIf之一個實施例中，R^4a 為氫且R^4b 為甲基。

在式IIIf之一個實施例中，R⁵ 為異丙基。

在式IIIf之一個實施例中，化合物為S_p -異構體且胺基磷酸酯呈L-組態。

在式IIIf之一個實施例中，化合物為R_p -異構體且胺基磷酸酯呈L-組態。

在式IIIf之一個實施例中，醫藥學上可接受之鹽為半硫酸鹽。

式IIIf化合物之非限制性實例包括：

式IIIe化合物之額外非限制性實例包括：

式III化合物之非限制性實例包括：

本發明亦包括如本文所述之式IV化合物治療或預防有需要之宿主中由SARS-CoV-2病毒引起之COVID-19疾病的用途；

式IVa

式IVb

式IVc

式IVd

式IVe

式IVf

在一個實施例中，用於治療或預防由SARS-CoV-2病毒引起之COVID-19疾病的式IV化合物為式IVa化合物：

式IVa 或其醫藥學上可接受之鹽。

在式IVa之一個實施例中，R¹ 為甲基。

在式IVa之一個實施例中，R¹ 為環丙基。

在式IVa之一個實施例中，R² 為苯基。

在式IVa之一個實施例中，R² 為萘基。

在式IVa之一個實施例中，R^4a 為氫且R^4b 為甲基。

在式IVa之一個實施例中，R⁵ 為異丙基。

在式IVa之一個實施例中，化合物為S_p -異構體且胺基磷酸酯呈L-組態。

在式IVa之一個實施例中，化合物為R_p -異構體且胺基磷酸酯呈L-組態。

式IVa化合物之非限制性實例包括：

在一個實施例中，用於治療或預防由SARS-CoV-2病毒引起之COVID-19疾病的式IV化合物為式IVb化合物：

式IVb 或其醫藥學上可接受之鹽。

在式IVb之一個實施例中，R¹ 為甲基。

在式IVb之一個實施例中，R¹ 為環丙基。

在式IVb之一個實施例中，R² 為苯基。

在式IVb之一個實施例中，R² 為萘基。

在式IVb之一個實施例中，R^4a 為氫且R^4b 為甲基。

在式IVb之一個實施例中，R⁵ 為異丙基。

在式IVb之一個實施例中，化合物為S_p -異構體且胺基磷酸酯呈L-組態。

在式IVb之一個實施例中，化合物為R_p -異構體且胺基磷酸酯呈L-組態。

式IVb化合物之非限制性實例包括：

在一個實施例中，用於治療或預防由SARS-CoV-2病毒引起之COVID-19疾病的式IV化合物為式IVc化合物：

式IVc 或其醫藥學上可接受之鹽。

在式IVc之一個實施例中，R¹ 為甲基。

在式IVc之一個實施例中，R¹ 為環丙基。

在式IVc之一個實施例中，R² 為苯基。

在式IVc之一個實施例中，R² 為萘基。

在式IVc之一個實施例中，R^4a 為氫且R^4b 為甲基。

在式IVc之一個實施例中，R⁵ 為異丙基。

在式IVc之一個實施例中，化合物為S_p -異構體且胺基磷酸酯呈L-組態。

在式IVc之一個實施例中，化合物為R_p -異構體且胺基磷酸酯呈L-組態。

在式IVc之一個實施例中，醫藥學上可接受之鹽為半硫酸鹽。

式IVc化合物之非限制性實例包括：

在一個實施例中，用於治療或預防COVID-19疾病之式IV化合物為式IVd化合物：

式IVd 或其醫藥學上可接受之鹽。

在式IVd之一個實施例中，R¹ 為甲基。

在式IVd之一個實施例中，R¹ 為環丙基。

在式IVd之一個實施例中，R² 為苯基。

在式IVd之一個實施例中，R² 為萘基。

在式IVd之一個實施例中，R^4a 為氫且R^4b 為甲基。

在式IVd之一個實施例中，R⁵ 為異丙基。

在式IVd之一個實施例中，化合物為S_p -異構體且胺基磷酸酯呈L-組態。

在式IVd之一個實施例中，化合物為R_p -異構體且胺基磷酸酯呈L-組態。

在式IVd之一個實施例中，醫藥學上可接受之鹽為半硫酸鹽。

式IVd化合物之非限制性實例包括：

在一個實施例中，用於治療或預防COVID-19疾病之式IV化合物為式IVe化合物：

式IVe 或其醫藥學上可接受之鹽。

在式IVe之一個實施例中，R¹ 為甲基。

在式IVe之一個實施例中，R¹ 為環丙基。

在式IVe之一個實施例中，R² 為苯基。

在式IVe之一個實施例中，R² 為萘基。

在式IVe之一個實施例中，R^4a 為氫且R^4b 為甲基。

在式IVe之一個實施例中，R⁵ 為異丙基。

在式IVe之一個實施例中，化合物為S_p -異構體且胺基磷酸酯呈L-組態。

在式IVe之一個實施例中，化合物為R_p -異構體且胺基磷酸酯呈L-組態。

在式IVe之一個實施例中，醫藥學上可接受之鹽為半硫酸鹽。

式IVe化合物之非限制性實例包括：

在一個實施例中，用於治療或預防由SARS-CoV-2病毒引起之COVID-19疾病的式IV化合物為式IVf化合物：

式IVf 或其醫藥學上可接受之鹽。

在式IVf之一個實施例中，R¹ 為甲基。

在式IVf之一個實施例中，R¹ 為環丙基。

在式IVf之一個實施例中，R² 為苯基。

在式IVf之一個實施例中，R² 為萘基。

在式IVf之一個實施例中，R^4a 為氫且R^4b 為甲基。

在式IVf之一個實施例中，R⁵ 為異丙基。

在式IVf之一個實施例中，化合物為S_p -異構體且胺基磷酸酯呈L-組態。

在式IVf之一個實施例中，化合物為R_p -異構體且胺基磷酸酯呈L-組態。

在式IVf之一個實施例中，醫藥學上可接受之鹽為半硫酸鹽。

式IVf化合物之非限制性實例包括：

本發明亦包括如本文所述之式V化合物治療或預防由SARS-CoV-2病毒引起之COVID-19疾病的用途；

在IV之一個實施例中，Y'為F，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在IV之一個實施例中，Y'為F，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為甲基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在IV之一個實施例中，Y'為F，Y為F，R¹ 為環丙基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在IV之一個實施例中，Y'為F，Y為F，R¹ 為環丙基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為甲基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在IV之一個實施例中，Y'為Cl，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在IV之一個實施例中，Y'為Cl，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為甲基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在IV之一個實施例中，Y'為Cl，Y為F，R¹ 為環丙基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在IV之一個實施例中，Y'為Cl，Y為F，R¹ 為環丙基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為甲基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在IV之一個實施例中，Y'為Cl，Y為Cl，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在IV之一個實施例中，Y'為Cl，Y為Cl，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為甲基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在IV之一個實施例中，Y'為Cl，Y為Cl，R¹ 為環丙基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在IV之一個實施例中，Y'為Cl，Y為Cl，R¹ 為環丙基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為甲基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在IV之一個實施例中，Y'為F，Y為Cl，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在IV之一個實施例中，Y'為F，Y為Cl，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為甲基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在IV之一個實施例中，Y'為F，Y為Cl，R¹ 為環丙基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在IV之一個實施例中，Y'為F，Y為Cl，R¹ 為環丙基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為甲基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

式V化合物之非限制性實例包括

式V之額外非限制性實例包括

R⁶ 之非限制性實例包括

。

在式VI之一個實施例中，Z為CH₃ ，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NH₂ 。

在式VI之一個實施例中，Z為CH₃ ，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為H。

在式VI之一個實施例中，Z為CH₃ ，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NR⁸ R⁹ 。

在式VI之一個實施例中，Z為CH₃ ，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NHC(O)R^6A 。

在式VI之一個實施例中，Z為CH₃ ，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NHC(O)OR^6A 。

在式VI之一個實施例中，Z為CH₃ ，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為甲基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在式VI之一個實施例中，Z為CH₃ ，Y為F，R¹ 為環丙基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在式VI之一個實施例中，Z為CH₃ ，Y為F，R¹ 為環丙基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為甲基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在式VI之一個實施例中，Z為CF₃ ，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NH₂ 。

在式VI之一個實施例中，Z為CF₃ ，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為H。

在式VI之一個實施例中，Z為CF₃ ，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NR⁸ R⁹ 。

在式VI之一個實施例中，Z為CF₃ ，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NHC(O)R^6A 。

在式VI之一個實施例中，Z為CF₃ ，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NHC(O)OR^6A 。

在式VI之一個實施例中，Z為CF₃ ，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為甲基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在式VI之一個實施例中，Z為CF₃ ，Y為F，R¹ 為環丙基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在式VI之一個實施例中，Z為CF₃ ，Y為F，R¹ 為環丙基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為甲基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在式VI之一個實施例中，Z為Cl，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NH₂ 。

在式VI之一個實施例中，Z為Cl，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為H。

在式VI之一個實施例中，Z為Cl，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NR⁸ R⁹ 。

在式VI之一個實施例中，Z為Cl，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NHC(O)R^6A 。

在式VI之一個實施例中，Z為Cl，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NHC(O)OR^6A 。

在式VI之一個實施例中，Z為Cl，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為甲基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在式VI之一個實施例中，Z為Cl，Y為F，R¹ 為環丙基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在式VI之一個實施例中，Z為Cl，Y為F，R¹ 為環丙基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為甲基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在式VI之一個實施例中，Z為CH₂ F，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NH₂ 。

在式VI之一個實施例中，Z為CH₂ F，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為H。

在式VI之一個實施例中，Z為CH₂ F，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NR⁸ R⁹ 。

在式VI之一個實施例中，Z為CH₂ F，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NHC(O)R^6A 。

在式VI之一個實施例中，Z為CH₂ F，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NHC(O)OR^6A 。

在式VI之一個實施例中，Z為CH₂ F，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為甲基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在式VI之一個實施例中，Z為CH₂ F，Y為F，R¹ 為環丙基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在式VI之一個實施例中，Z為CH₂ F，Y為F，R¹ 為環丙基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為甲基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在式VI之一個實施例中，Z為CHCH₂ ，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NH₂ 。

在式VI之一個實施例中，Z為CH₂ CH₂ ，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為H。

在式VI之一個實施例中，Z為CH₂ CH₂ ，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NR⁸ R⁹ 。

在式VI之一個實施例中，Z為CH₂ CH₂ ，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NHC(O)R^6A 。

在式VI之一個實施例中，Z為CH₂ CH₂ ，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NHC(O)OR^6A 。

在式VI之一個實施例中，Z為CHCH₂ ，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為甲基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在式VI之一個實施例中，Z為CHCH₂ ，Y為F，R¹ 為環丙基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在式VI之一個實施例中，Z為CHCH₂ ，Y為F，R¹ 為環丙基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為甲基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在式VI之一個實施例中，Z為CCH，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NH₂ 。

在式VI之一個實施例中，Z為CCH，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為H。

在式VI之一個實施例中，Z為CCH，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NR⁸ R⁹ 。

在式VI之一個實施例中，Z為CCH，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NHC(O)R^6A 。

在式VI之一個實施例中，Z為CCH，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NHC(O)OR^6A 。

在式VI之一個實施例中，Z為CCH，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為甲基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在式VI之一個實施例中，Z為CCH，Y為F，R¹ 為環丙基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在式VI之一個實施例中，Z為CCH，Y為F，R¹ 為環丙基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為甲基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在式VI之一個實施例中，Z為F，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NH₂ 。

在式VI之一個實施例中，Z為F，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為H。

在式VI之一個實施例中，Z為F，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NR⁸ R⁹ 。

在式VI之一個實施例中，Z為F，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NHC(O)R^6A 。

在式VI之一個實施例中，Z為F，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NHC(O)OR^6A 。

在式VI之一個實施例中，Z為F，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為甲基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在式VI之一個實施例中，Z為F，Y為F，R¹ 為環丙基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在式VI之一個實施例中，Z為F，Y為F，R¹ 為環丙基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為甲基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在式VI之一個實施例中，Z為CH₃ ，Y為Cl，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NH₂ 。

在式VI之一個實施例中，Z為CH₃ ，Y為Cl，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為H。

在式VI之一個實施例中，Z為CH₃ ，Y為Cl，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NR⁸ R⁹ 。

在式VI之一個實施例中，Z為CH₃ ，Y為Cl，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NHC(O)R^6A 。

在式VI之一個實施例中，Z為CH₃ ，Y為Cl，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NHC(O)OR^6A 。

在式VI之一個實施例中，Z為CH₃ ，Y為Cl，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為甲基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在式VI之一個實施例中，Z為CH₃ ，Y為Cl，R¹ 為環丙基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在式VI之一個實施例中，Z為CH₃ ，Y為Cl，R¹ 為環丙基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為甲基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在式VI之一個實施例中，Z為CF₃ ，Y為Cl，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NH₂ 。

在式VI之一個實施例中，Z為CF₃ ，Y為Cl，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為H。

在式VI之一個實施例中，Z為CF₃ ，Y為Cl，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NR⁸ R⁹ 。

在式VI之一個實施例中，Z為CF₃ ，Y為Cl，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NHC(O)R^6A 。

在式VI之一個實施例中，Z為CF₃ ，Y為Cl，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NHC(O)OR^6A 。

在式VI之一個實施例中，Z為CF₃ ，Y為Cl，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為甲基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在式VI之一個實施例中，Z為CF₃ ，Y為Cl，R¹ 為環丙基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在式VI之一個實施例中，Z為CF₃ ，Y為Cl，R¹ 為環丙基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為甲基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在式VI之一個實施例中，Z為Cl，Y為Cl，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NH₂ 。

在式VI之一個實施例中，Z為Cl，Y為Cl，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為H。

在式VI之一個實施例中，Z為Cl，Y為Cl，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NR⁸ R⁹ 。

在式VI之一個實施例中，Z為Cl，Y為Cl，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NHC(O)R^6A 。

在式VI之一個實施例中，Z為Cl，Y為Cl，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NHC(O)OR^6A 。

在式VI之一個實施例中，Z為Cl，Y為Cl，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為甲基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在式VI之一個實施例中，Z為Cl，Y為Cl，R¹ 為環丙基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在式VI之一個實施例中，Z為Cl，Y為Cl，R¹ 為環丙基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為甲基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在式VI之一個實施例中，Z為CH₂ F，Y為Cl，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NH₂ 。

在式VI之一個實施例中，Z為CH₂ F，Y為Cl，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為H。

在式VI之一個實施例中，Z為CH₂ F，Y為Cl，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NR⁸ R⁹ 。

在式VI之一個實施例中，Z為CH₂ F，Y為Cl，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NHC(O)R^6A 。

在式VI之一個實施例中，Z為CH₂ F，Y為Cl，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NHC(O)OR^6A 。

在式VI之一個實施例中，Z為CH₂ F，Y為Cl，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為甲基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在式VI之一個實施例中，Z為CH₂ F，Y為Cl，R¹ 為環丙基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在式VI之一個實施例中，Z為CH₂ F，Y為Cl，R¹ 為環丙基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為甲基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在式VI之一個實施例中，Z為CHCH₂ ，Y為Cl，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NH₂ 。

在式VI之一個實施例中，Z為CH₂ CH，Y為Cl，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為H。

在式VI之一個實施例中，Z為CH₂ CH，Y為Cl，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NR⁸ R⁹ 。

在式VI之一個實施例中，Z為CH₂ CH，Y為Cl，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NHC(O)R^6A 。

在式VI之一個實施例中，Z為CH₂ CH，Y為Cl，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NHC(O)OR^6A 。

在式VI之一個實施例中，Z為CHCH₂ ，Y為Cl，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為甲基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在式VI之一個實施例中，Z為CHCH₂ ，Y為Cl，R¹ 為環丙基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在式VI之一個實施例中，Z為CHCH₂ ，Y為Cl，R¹ 為環丙基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為甲基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在式VI之一個實施例中，Z為CCH，Y為Cl，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NH₂ 。

在式VI之一個實施例中，Z為CCH，Y為Cl，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為H。

在式VI之一個實施例中，Z為CCH，Y為Cl，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NR⁸ R⁹ 。

在式VI之一個實施例中，Z為CCH，Y為Cl，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NHC(O)R^6A 。

在式VI之一個實施例中，Z為CCH，Y為Cl，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，且R⁷ 為NHC(O)OR^6A 。

在式VI之一個實施例中，Z為CCH，Y為Cl，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為甲基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在式VI之一個實施例中，Z為CCH，Y為Cl，R¹ 為環丙基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

在式VI之一個實施例中，Z為CCH，Y為Cl，R¹ 為環丙基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為甲基，且R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。

式VI化合物之非限制性實例包括

式VI化合物之額外非限制性實例包括：

式VII 其中 B選自

R⁶ 選自氫、-C(O)R^6A 、-C(O)OR^6A 、C₁ _- ₆ 烷基及-CH₂ -O-R^6A ，且在替代實施例中，-C(O)NR^6B R^6C ； R^6A 選自氫、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基(例如-CHCl₂ 、-CCl₃ 、-CH₂ Cl、-CF₃ 、-CHF₂ 、-CH₂ F)、芳基及芳基(C₁ _- ₆ 烷基)-，其中芳基視情況經選自以下之取代基取代：烷氧基、羥基、硝基、溴、氯、氟、疊氮基及鹵烷基，且在替代實施例中，R^6A 選自C₁ _- ₂₀ 烷基及C₂ _- ₂₀ 烯基； R^6B 及R^6C 獨立地選自氫、C₁ _- ₂₀ 烷基、C₂ _- ₂₀ 烯基、芳基、芳基(C₁ _- ₆ 烷基)-、雜芳基及雜芳烷基，其中C₁ _- ₂₀ 烷基、C₂ _- ₂₀ 烯基、芳基、芳基(C₁ _- ₆ 烷基)-、雜芳基及雜芳烷基可視情況經至少一個選自以下之取代基取代：烷氧基(包括但不限於甲氧基及乙氧基)、羥基、硝基、溴、氯、氟、疊氮基及鹵烷基； R⁷ 為NH₂ 、H或-NR⁸ R⁹ ； R⁸ 及R⁹ 獨立地選自氫、C₁ _- ₆ 烷基、-C(O)R^6A 及-C(O)OR^6A ； Y選自F及Cl； Z選自甲基、C₁ -C₃ 鹵烷基(包括C₁ -₃ 氟烷基及C₁ -₃ 氯烷基，諸如CH₂ F、CHF₂ 、CF₃ 、CH₂ CF₃ 、CH₂ CHF₂ 、CH₂ CH₂ F、CF₂ CH₃ 、CF₂ CF₃ 及CH₂ Cl)、C₂ -C₄ 烯基、C₂ -C₄ 炔基、C₁ -C₃ 羥烷基及鹵素(包括Cl及F)，且在替代實施例中，Z為C₁ _- ₄ 烷基； R⁴⁰ 選自H、C₁ _- ₃ 烷氧基、C₁ _- ₃ 烷基、N₃ 、CN及鹵素(包括Cl及F)； R⁴¹ 選自H、C₁ _- ₃ 烷基(包括甲基)及鹵素(包括Cl、F及Br)； R^42a 及R^42b 選自C₁ _- ₃ 烷基(包括甲基)、NH₂ 、H、-NR⁸ R⁹ 及-C(O)NR⁸ R⁹ ；且 R¹ 、R² 、R³ 、R^4a 、R^4b 及R⁵ 如本文所定義。

B之非限制性實例包括：

。

式VIIa

式VIIb

式VIIc

式VIId

在式VII之一個實施例中，Z為CH₃ ，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氫；且B為

。

在另一實施例中，R¹ 為C_1-6 烷基且R⁷ 為NH₂ 。在另一實施例中，R¹ 為甲基且R⁷ 為NH₂ 。

在式VIIa之一個實施例中，Z為CH₃ ，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氫；且B為

。

在另一實施例中，R⁴¹ 為C_1-6 烷基且R^42a 為H。在另一實施例中，R⁴¹ 為甲基且R^42a 為H。在另一實施例中，R⁴¹ 為C_1-6 烷基且R^42a 為NH₂ 。在另一實施例中，R⁴¹ 為甲基且R^42a 為NH₂ 。

在式VIIb之一個實施例中，Z為CH₃ ，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氫；且B為

。

在另一實施例中，R⁴¹ 為H，R^42a 為H，且R^42b 為C_1-6 烷基。在另一實施例中，R⁴¹ 為H，R^42a 為H，且R^42b 為甲基。在另一實施例中，R⁴¹ 為C_1-6 烷基或H，R^42a 為NH₂ ，且R^42b 為C_1-6 烷基或H。在另一實施例中，R⁴¹ 為C_1-6 烷基或H，R^42a 為-NR⁸ R⁹ ，且R^42b 為C_1-6 烷基或H。在另一實施例中，R⁴¹ 為C_1-6 烷基或H，R^42a 為-NHCH₃ ，且R^42b 為C_1-6 烷基或H。在另一實施例中，R⁴¹ 為C_1-6 烷基或H，R^42a 為-NHCH₃ ，且R^42b 為NH₂ 。

在式VIIc之一個實施例中，Z為CH₃ ，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氫；且B為

。

在另一實施例中，R⁴¹ 為H，R^42a 為NH₂ ，且R^42b 為H。在另一實施例中，R⁴¹ 為H，R^42a 為-NHCH₃ ，且R^42b 為H。在另一實施例中，R⁴¹ 為C_1-6 烷基或H，R^42a 為NH₂ ，且R^42b 為C_1-6 烷基或H。在另一實施例中，R⁴¹ 為C_1-6 烷基或H，R^42a 為-NR⁸ R⁹ ，且R^42b 為C_1-6 烷基或H。在另一實施例中，R⁴¹ 為C_1-6 烷基或H，R^42a 為-NHCH₃ ，且R^42b 為C_1-6 烷基或H。在另一實施例中，R⁴¹ 為C_1-6 烷基或H，R^42a 為-NHCH₃ ，且R^42b 為NH₂ 。

在式VIId之一個實施例中，Z為CH₃ ，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氫；且B為

。

在另一實施例中，R⁴¹ 為鹵素且R^42a 為-C(O)NR⁸ R⁹ 。在另一實施例中，R⁴¹ 為鹵素且R^42a 為-C(O)NHCH₃ 。在另一實施例中，R⁴¹ 為Br且R^42a 為-C(O)NR⁸ R⁹ 。在另一實施例中，R⁴¹ 為Br且R^42a 為-C(O)NHCH₃ 。

在式VII之一個實施例中，Z為CH₃ ，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氰基或硝基；且B為

。

在式VIIa之一個實施例中，Z為CH₃ ，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氰基或硝基；且B為

。

在式VIIb之一個實施例中，Z為CH₃ ，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氰基或硝基；且B為

。

在式VIIc之一個實施例中，Z為CH₃ ，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氰基或硝基；且B為

。

在式VIId之一個實施例中，Z為CH₃ ，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氰基或硝基；且B為

。

在式VII之一個實施例中，Z為Cl，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氫；且B為

。

在式VIIa之一個實施例中，Z為Cl，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氫；且B為

。

在式VIIb之一個實施例中，Z為Cl，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氫；且B為

。

在式VIIc之一個實施例中，Z為Cl，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氫；且B為

。

在式VIId之一個實施例中，Z為Cl，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氫；且B為

。

在式VII之一個實施例中，Z為Cl，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氰基或硝基；且B為

。

在式VIIa之一個實施例中，Z為Cl，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氰基或硝基；且B為

。

在式VIIb之一個實施例中，Z為Cl，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氰基或硝基；且B為

。

在式VIIc之一個實施例中，Z為Cl，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氰基或硝基；且B為

。

在式VIId之一個實施例中，Z為Cl，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氰基或硝基；且B為

。

在式VII之一個實施例中，Z為CH₂ F，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氫；且B為

。

在式VIIa之一個實施例中，Z為CH₂ F，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氫；且B為

。

在式VIIb之一個實施例中，Z為CH₂ F，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氫；且B為

。

在式VIIc之一個實施例中，Z為CH₂ F，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氫；且B為

。

在式VIId之一個實施例中，Z為CH₂ F，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氫；且B為

。

在式VII之一個實施例中，Z為CH₂ F，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氰基或硝基；且B為

。

在式VIIa之一個實施例中，Z為CH₂ F，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氰基或硝基；且B為

。

在式VIIb之一個實施例中，Z為CH₂ F，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氰基或硝基；且B為

。

在式VIIc之一個實施例中，Z為CH₂ F，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氰基或硝基；且B為

。

在式VIId之一個實施例中，Z為CH₂ F，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氰基或硝基；且B為

。

在式VII之一個實施例中，Z為CHCH₂ ，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氫；且B為

。

在式VIIa之一個實施例中，Z為CHCH₂ ，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氫；且B為

。

在式VIIb之一個實施例中，Z為CHCH₂ ，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氫；且B為

。

在式VIIc之一個實施例中，Z為CHCH₂ ，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氫；且B為

。

在式VIId之一個實施例中，Z為CHCH₂ ，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氫；且B為

。

在式VII之一個實施例中，Z為CHCH₂ ，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氰基或硝基；且B為

。

在式VIIa之一個實施例中，Z為CHCH₂ ，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氰基或硝基；且B為

。

在式VIIb之一個實施例中，Z為CHCH₂ ，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氰基或硝基；且B為

。

在式VIIc之一個實施例中，Z為CHCH₂ ，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氰基或硝基；且B為

。

在式VIId之一個實施例中，Z為CHCH₂ ，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氰基或硝基；且B為

。

在式VII之一個實施例中，Z為CCH，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氫；且B為

。

在式VIIa之一個實施例中，Z為CCH，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氫；且B為

。

在式VIIb之一個實施例中，Z為CCH，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氫；且B為

。

在式VIIc之一個實施例中，Z為CCH，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氫；且B為

。

在式VIId之一個實施例中，Z為CCH，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氫；且B為

。

在式VII之一個實施例中，Z為CCH，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氰基或硝基；且B為

。

在式VIIa之一個實施例中，Z為CCH，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氰基或硝基；且B為

。

在式VIIb之一個實施例中，Z為CCH，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氰基或硝基；且B為

。

在式VIIc之一個實施例中，Z為CCH，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氰基或硝基；且B為

。

在式VIId之一個實施例中，Z為CCH，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氰基或硝基；且B為

。

在式VII之一個實施例中，Z為F，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氫；且B為

。

在式VIIa之一個實施例中，Z為F，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氫；且B為

。

在式VIIb之一個實施例中，Z為F，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氫；且B為

。

在式VIIc之一個實施例中，Z為F，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氫；且B為

。

在式VIId之一個實施例中，Z為F，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氫；且B為

。

在式VII之一個實施例中，Z為F，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氰基或硝基；且B為

。

在式VIIa之一個實施例中，Z為F，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氰基或硝基；且B為

。

在式VIIb之一個實施例中，Z為F，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氰基或硝基；且B為

。

在式VIIc之一個實施例中，Z為F，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氰基或硝基；且B為

。

在式VIId之一個實施例中，Z為F，Y為F，R¹ 為甲基，R² 為芳基，R³ 為氫，R^4a 為氫，R^4a 為C₁ -C₄ 烷基，R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基，R⁶ 為氫，R⁴⁰ 為氰基或硝基；且B為

。

式VII化合物之非限制性實例包括：

式 VIII 式 IX

式 X 其中 R¹⁰ 選自

及R^10A ； R^10A 為活體內代謝為單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯之穩定磷酸酯前藥； R¹¹ 選自氫及R¹ ；且 R¹ 選自C₁ _- C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基及-C(O)C₁ -C₆ 烷基；

本發明亦包括式XI及式XII化合物：

式 XI 式 XII 或其醫藥學上可接受之鹽；其中 R^12a 及R^12b 為氧保護基，且R^12a 及R^12b 中之至少一者為-C(O)OC₁ -₆ 烷基，例如-C(O)Ot Bu或-C(O)O-苯甲基，其中烷基及苯甲基可視情況經選自以下之取代基取代：烷氧基、羥基、硝基、溴、氯、氟、疊氮基及鹵烷基。

在一個實施例中，式XII化合物為式XIIA：

式XIIA

在一個實施例中，式XII化合物為式XIIB：

式XIIB

舉例而言，連接至氧時之保護基可為酯部分，例如苯甲酸酯乙酸酯。在一個實施例中，連接至氧時之氧保護基為矽基醚部分(例如三甲基矽基(TMS)、三異丙基矽基(TIPS)、三級丁基二甲基矽基(TBDMS或TBS)或三級丁基二苯基矽基(TBDPS)。在一個實施例中，連接至氧時之氧保護基為醚部分，例如甲基醚、甲氧基甲基醚或苯甲基醚。此等保護基可根據Theodora W. Green,Protective Groups in Organic Synthesis , 第三版, John Wiley & Sons (1999)中所述之任何程序安裝以保護羥基，該文獻以引用的方式併入。舉例而言，當連接至氧時之氧保護基為酯部分時，式XI或式XII化合物可根據第149-178頁之正文中所述之條件製備，且當連接至氧時之氧保護基為矽基醚部分時，式XI或式XII化合物可根據第113-147頁之正文中所述之條件製備。在一個實施例中，保護基為三級丁基二甲基矽基(TBS)基團。相比於二級醇，(TBS)基團使用第128頁之文本中及Ogilvie等人Can . J . Chem . 1979, 57, 2230中所述之條件選擇性地安裝於一級醇上。此等條件包括在25℃下使用含TBSCl、DMAP及NEt₃ 之DMF。

連接至氧時之額外保護基之非限制性實例亦包括溴苯甲酸酯、對甲氧基苯甲氧基甲基醚(MPBM)、鄰硝基苯甲氧基甲基醚(NBOM)、對硝基苯甲氧基甲基醚、三級丁氧基甲基醚、2,2,2-三氯乙氧基甲基醚、3-溴四氫哌喃基醚、四氫哌喃基醚、四氫硫代哌喃基醚、1-甲氧基環己基醚、1,4-二氧雜環己烷-2-基醚、四氫呋喃基醚、四氫硫代呋喃基醚、經取代之苯基醚、2-吡啶甲基醚、4-吡啶甲基醚、1,3-苯并二硫雜環戊烷-2-基醚、對氯苯氧基乙酸酯、3-苯丙酸酯、對苯基苯甲酸酯、烷基對硝基苯基羰基、烷基苯甲基羰基、烷基對甲氧基苯甲基羰基、烷基鄰硝基苯甲基羰基及烷基對硝基苯甲基羰基。

R^12a 及R^12b 之非限制性實例包括：

。

式XI及XII化合物之非限制性實例包括：

在一些實施例中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式IX、式X或式XIII化合物，例如化合物1A 、化合物1B 、化合物2A 、化合物2B 、化合物3A 、化合物3B 、化合物4A 或化合物4B 以至少90%不含相反磷對映異構體之形式使用，且可至少98%、99%或甚至100%不含相反磷對映異構體。

化合物1 (((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2-胺基-6-(甲胺基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯)先前描述於頒予Atea Pharmaceuticals之美國專利第9,828,410號；第10,000,523號；第10,005,811號；第10,239,911號；第10,815,266號；第10,870,672號；第10,870,673號；第10,875,885號；及第10,874,687號；美國申請案US 2019-0201433及US 2020-0222442；及PCT申請案WO 2016/144918；WO 2018/048937；WO 2019/200005；及WO 2020/117966中。化合物1 之合成描述於下文實例1 中。

化合物2 先前揭示於頒予Atea Pharmaceuticals之美國專利第10,519,186號；第10,906,928號；第10,894,804號；及第10,874,687號以及PCT申請案WO 2018/144640；WO 2019/200005；及WO 2020/117966中。化合物2A 已藉由抑制RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)表明針對C型肝炎病毒(HCV)之臨床分離株的強效活體外活性(Good, S.S.等人PLoS ONE 15(1), e0227104 (2020))。化合物2A 已在1b期研究(Berliba, E.等人Antimicrob . Agents Chemther . 63, e011201-19 (2020))及2期臨床試驗(Mungar, Q.等人 EASL abstract (2020))中進行評估。在後一研究中，化合物2A 在HCV感染個體中持續至多12週安全且良好耐受且實現高功效率。

化合物2 (((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2-胺基-6-(甲胺基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯之半硫酸鹽)的合成描述於下文實例1中。

在一個實施例中，化合物2 係以其醫藥學上可接受之組合物或固體劑型提供。

用於製備化合物2 之非限制性說明性方法包括 (i) 在燒瓶或容器中，將化合物1 溶解於有機溶劑(例如丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙腈或乙醚或其類似物)中之第一步驟； (ii) 向第二燒瓶或容器裝入第二有機溶劑，該第二有機溶劑可與步驟(i)中之有機溶劑相同或不同，視情況將該第二溶劑冷卻至0-10℃，且將H₂ SO₄ 逐滴添加至第二有機溶劑以產生H₂ SO₄ /有機溶劑混合物；且其中該溶劑例如可為甲醇； (iii) 在環境溫度或稍微提高或降低之溫度(例如，23-35℃)下將來自步驟(ii)之0.5/1.0莫耳比的H₂ SO₄ /溶劑混合物逐滴添加至步驟(i)之化合物1之溶液中； (iv) 攪拌步驟(iii)之反應物直至形成化合物2 之沈澱，例如在環境溫度或稍微提高或降低之溫度下； (v) 視情況過濾來自步驟(iv)之所得沈澱物且用有機溶劑洗滌；及 (vi) 視情況在例如55℃、56℃、57℃、58℃、59℃或60℃之高溫下，視情況在真空中乾燥所得化合物2 。

在一個實施例中，步驟(iii)之溶劑為醇，例如甲醇、乙醇或異丙醇。在一個實施例中，步驟(iii)之溶劑為烷基酯，例如乙酸乙酯。

流程1提供式I化合物之代謝路徑，其涉及胺基磷酸酯(化合物1 )之初始去酯化以形成代謝物1 - 1 ，該代謝物自發地分解為代謝物1 - 2 。代謝物1 - 2 隨後轉化為N⁶ -甲基-2,6-二胺基嘌呤-5'-單磷酸酯衍生物(代謝物1 - 3 )，其繼而代謝為游離5'-羥基-N⁶ -甲基-2,6-二胺基嘌呤核苷(代謝物1 - 8 )及呈5'-單磷酸酯(代謝物1 - 4 )形式之((2R,3R,4R,5R)-5-(2-胺基-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲基磷酸二氫酯。代謝物1-4 同化為對應二磷酸酯(代謝物1-5 )且接著同化為活性三磷酸酯衍生物(代謝物1-6 )。5'-三磷酸酯可進一步代謝以產生2-胺基-9-((2R ,3R ,4R ,5R )-3-氟-4-羥基-5-(羥甲基)-3-甲基四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(1 -7 )。代謝物1-7 在血漿中為可量測的，且因此為活性三磷酸酯(1-6 )之替代物，該活性三磷酸酯在血漿中為不可量測的。

定義

「患者」或「宿主」或「個體」為需要治療或預防由SARS-CoV-2病毒引起之COVID-19的人類或非人類動物。通常，宿主為人類。「患者」或「宿主」或「個體」亦指例如哺乳動物、靈長類動物(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、鳥類、蝙蝠及其類似動物。

術語「防治性」或「預防性」在使用時係指投與活性化合物以預防COVID-19之發生或復發，降低其發生或復發可能性或相對於在無此類治療下將發生之感染而使新感染降至最低。本發明包括治療及防治性或預防性療法。在一個實施例中，向已暴露於COVID-19且因此處於感染COVID-19之風險下的宿主投與活性化合物。在另一替代實施例中，提供一種預防傳播之方法，其包括在暴露於可經感染之人群之前，包括在旅行或公共事件或會議期間，持續足夠時長向人類投與有效量的本文所述之化合物中之一者，包括例如在傳染情況之前至多3、5、7、10、12、14天或更多天。

術語「共投與(coadminister)」、「共投與(coadministration)」或「組合(in combination)」用於描述根據本發明之式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽與至少一種其他抗病毒活性劑組合投與。共投與之時序最好由治療患者之醫學專家來決定。有時需要同時投與藥劑。或者，所選擇用於組合療法之藥物可在不同時間向患者投與。當然，在存在多於一種病毒或其他感染或其他病況時，本發明化合物可視需要與其他藥劑組合，以治療該其他感染或病況。

「醫藥學上可接受之鹽」為所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物經修飾為其無機及有機、酸或鹼加成鹽而無不當毒性。本發明化合物之鹽可藉由習知化學方法自具有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。通常，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸形式與化學計算量之適當鹼(諸如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或其類似物)反應，或藉由使此等化合物之游離鹼形式與化學計算量之適當酸反應來製備。該等反應通常在水中或有機溶劑中，或在兩者之混合物中進行。一般而言，在可行之情況下，非水性介質(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈)為典型的。本發明化合物之鹽可視情況以溶劑合物形式提供。

醫藥學上可接受之鹽的實例包括但不限於鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼鹽或有機鹽；及其類似物。醫藥學上可接受之鹽包括由例如不過度有毒之無機酸或有機酸形成之母體化合物的習知鹽及四級銨鹽。舉例而言，酸鹽包括自無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸及其類似酸)衍生的鹽；及由有機酸(諸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對胺基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙基磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH，其中n為0-4，及其類似酸)製備的鹽，或使用產生相同相對離子的不同酸。其他適合鹽之清單可見於例如Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa.,第1418頁(1985)中。

化合物可以遞送所需結果之鹽的任何莫耳比遞送。舉例而言，化合物可具有小於莫耳當量之相對離子，諸如呈半硫酸鹽形式。或者，化合物可具有超過莫耳當量之相對離子，諸如呈二硫酸鹽形式。化合物與相對離子之莫耳比的非限制性實例包括1 : 0.25、1 : 0.5、1 : 1及1 : 2。

「烷基」為直鏈或分支鏈飽和脂族烴基。在某些實施例中，烷基為C₁ -C₂ 、C₁ -C₃ 、C₁ -C₄ 、C₁ -C₅ 或C₁ -C₆ (亦即，烷基鏈之長度可為1、2、3、4、5或6個碳)。如本文所用之指定範圍指示具有該範圍之各成員之長度的烷基經描述為獨立種類。舉例而言，如本文所用之C₁ -C₆ 烷基指示烷基具有1、2、3、4、5或6個碳原子且欲意謂此等烷基中之每一者經描述為獨立種類，且如本文所用之C₁ -C₄ 烷基指示烷基具有1、2、3或4個碳原子且欲意謂此等烷基中之每一者經描述為獨立種類。烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、三級戊基、新戊基、正己基、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷、及2,3-二甲基丁烷。

「環烷基」為飽和單環烴環系統。環烷基之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。

「烯基」係指非芳族烴基，其含有相鄰碳原子之間的至少一個雙鍵及如本文另外所描述的與烷基類似之結構。舉例而言，烯基可具有4個碳原子(亦即，C₂ -C₄ 烯基)。適合之烯基之實例包括但不限於乙烯基或乙烯基(-CH=CH₂ )、烯丙基(-CH₂ CH=CH₂ )、1-丁烯基(-C=CH-CH₂ CH₃ )及2-丁烯基(-CH₂ CH=CHCH₂ )。

術語「炔基」指代含有至少一個相鄰碳原子之間的三鍵及如本文另外所描述之與烷基類似的結構的非芳族烴基。舉例而言，炔基可具有2至4個碳原子(亦即，C₂ -C₄ 炔基)。炔基之實例包括但不限於乙炔基及炔丙基。

「芳基」指示一或多個芳族環中僅含有碳的芳族基。在一個實施例中，芳基含有1至3個單獨環或稠合環且具有6至約14或18個環原子，但無雜原子作為環成員。芳基包括例如苯基及萘基，包括1-萘基及2-萘基。在一個實施例中，芳基為側接的。側接環之一實例為經苯基取代之苯基。在一個實施例中，芳基視情況如上文所描述經取代。在一個實施例中，芳基包括例如二氫吲哚、二氫苯并呋喃、異吲哚啉-1-酮及吲哚啉-2-酮。

「芳基(烷基)-」為經如本文所述之芳基取代的如本文所述之烷基。舉例而言，芳基(CH₂ )-為苯甲基。芳基(烷基)-之實例包括苯甲基、2-苯基(烷基)、3-苯基(烷基)及萘基(烷基)。

「雜芳基」係指含有1至3個或在一些實施例中含有1、2或3個選自N、O、S、B或P (且通常選自N、O及S)之雜原子且其餘環原子為碳的穩定單環、雙環或多環芳環，或含有至少一個5、6或7員芳環，該芳環含有1至3個或在一些實施例中1至2個選自N、O、S、B或P之雜原子且其餘環原子為碳的穩定雙環或三環系統。在一個實施例中，唯一雜原子為氮。在一個實施例中，唯一雜原子為氧。在一個實施例中，唯一雜原子為硫。單環雜芳基通常具有5或6個環原子。當雜芳基中S及O原子之總數超過1時，此等雜原子互不相鄰。雜芳基之實例包括但不限於吡啶基(包括例如2-羥基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羥基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡𠯤基、呋喃基、噻吩基、異㗁唑基、噻唑基、㗁二唑基、㗁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、㖕啉基、吲唑基、吲哚𠯤基、呔𠯤基、嗒𠯤基、三𠯤基、異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、㗁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋呫基、苯并呋呫基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、喹唑啉基、喹喏啉基、㖠啶基、四氫呋喃基及呋喃并吡啶基。

術語「雜烷基」係指如本文所定義之烷基、烯基、炔基或鹵烷基部分，其中CH₂ 基團經雜原子置換或碳原子經雜原子取代，例如胺、羰基、羧基、側氧基、硫基、磷酸酯、膦酸酯、氮、磷、矽或硼。在一個實施例中，唯一雜原子為氮。在一個實施例中，唯一雜原子為氧。在一個實施例中，唯一雜原子為硫。在一個實施例中，「雜烷基」用於指示具有1-6個碳原子之雜脂族基(環狀、非環狀、經取代、未經取代、分支鏈或非分支鏈)。

在整個說明書中使用術語胺基磷酸酯來描述核苷之呋喃醣環之5'位處的部分且形成核苷化合物之前藥形式，其中磷原子經由5'-O -鍵連接且其中磷亦共價鍵結至至少一個氮，形成P-N鍵。在一些實施例中，磷共價連接至天然或合成胺基酸之胺基部分(其可呈酯形式)。用於本發明之胺基磷酸酯基包括例如以下結構之彼等：

。

用於本發明之其他胺基磷酸酯包括以下結構之彼等：

其中： R^P1 為視情況經取代之直鏈、支鏈或環烷基，或視情況經取代之芳基、雜芳基或雜環基或其鍵聯的組合；且 R^P2 為-NR^N1 R^N2 基團或B'基團；其中： R^N1 及R^N2 各自獨立地為H、C₁ _- ₈ 烷基、(C₃ -C₇ 環烷基)C₀ -C₄ 烷基-、(芳基)C₀ -C₄ 烷基-、(C₃ -C₆ 雜環)C₀ -C₄ 烷基-或(雜芳基)C₀ -C₄ 烷基-；其可視情況經取代；或 R^N1 及R^N2 以及其所連接之氮原子連接而形成3至7員雜環； B'為

基團；其中： R¹³ 為氫、(C₁ -C₈ )烷基、(C₂ -C₈ )烯基、(C₂ -C₈ )炔基、(C₃ -C₈ 環烷基)C₀ -C₄ 烷基-、(芳基)C₀ -C₄ 烷基-、(C₃ -C₆ 雜環)C₀ -C₄ 烷基-、(雜芳基)C₀ -C₄ 烷基-或胺基酸之側鏈，例如通常選自由以下組成之群之胺基酸的側鏈(如本文另外所描述)：丙胺酸、β-丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、苯丙胺酸、組胺酸、異白胺酸、離胺酸、白胺酸、甲硫胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、纈胺酸、色胺酸或酪胺酸(通常R¹³ 為氫、甲基、異丙基或異丁基)； R¹⁴ 為氫、(C₁ -C₈ )烷基、(C₂ -C₈ )烯基、(C₂ -C₈ )炔基、(C₃ -C₈ 環胺基)C₀ -C₄ 烷基-、(芳基)C₀ -C₄ 烷基-、(C₃ -C₆ 雜環)C₀ -C₄ 烷基-、(雜芳基)C₀ -C₄ 烷基-或胺基酸之側鏈，例如通常選自由以下組成之群之胺基酸的側鏈(如本文另外所描述)：丙胺酸、β-丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、苯丙胺酸、組胺酸、異白胺酸、離胺酸、白胺酸、甲硫胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、纈胺酸、色胺酸或酪胺酸(通常R¹⁴ 為氫、甲基、異丙基或異丁基)； R¹⁵ 為氫或C₁ -C₃ 烷基；或 R¹³ 及R¹⁴ 可形成(C₃ -C₇ )環烷基或(C₃ -C₇ )雜環基；或 R¹³ 及R¹⁴ 或R¹⁶ 可形成(C₃ -C₆ )雜環基；且 R¹⁶ 為氫、(C₁ -C₆ )烷基、(C₃ -C₆ )烯基、(C₃ -C₆ )炔基、(C₃ -C₈ 環烷基)C₀ -C₄ 烷基、(芳基)C₀ -C₄ 烷基-、(C₃ -C₆ 雜環)C₀ -C₄ 烷基-、(雜芳基)C₀ -C₄ 烷基-。

較佳之R^P1 基團包括視情況經取代之苯基、萘基及單環雜芳基，尤其在患者之細胞中增強化合物之生物可用性且呈現降低的毒性、提高的治療指數及提高的藥物動力學(化合物經更緩慢地代謝及排泄)之彼等基團(尤其親油性基團)。穩定磷酸酯前藥

穩定磷酸酯前藥為可在活體內遞送單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯之部分。舉例而言，McGuigan已在以下美國專利中揭示胺基磷酸酯：第8,933,053號；第8,759,318號；第8,658,616號；第8,263,575號；第8,119,779號；第7,951,787號及第7,115,590號。Alios已在以引用之方式併入本文中的US 8,895,723及8,871,737中揭示了硫代胺基磷酸酯。Alios亦已在以引用之方式併入本文中的美國專利第8,772,474號中揭示了環狀核苷酸。Idenix已在以引用之方式併入本文中的WO 2013/177219中揭示了環狀胺基磷酸酯及胺基磷酸酯/SATE衍生物。Idenix亦已在以引用之方式併入本文中的WO 2013/039920中揭示了經取代之羰氧基甲基胺基磷酸酯化合物。Hostetler已揭示了脂質磷酸酯前藥，參見例如US 7,517,858。Hostetler亦已揭示了膦酸酯前藥之脂質結合物，參見例如US 8,889,658；8,846,643；8,710,030；8,309,565；8,008,308；及7,790,703。Emory University已在WO 2014/124430中揭示了核苷酸鞘胺基醇及脂質衍生物。RFS Pharma已在WO 2010/091386中揭示了嘌呤核苷單磷酸酯前藥。Cocrystal Pharma Inc.亦已在以引用之方式併入本文中的美國專利第9,173,893號中揭示了嘌呤核苷單磷酸酯前藥。HepDirect^TM 技術揭示於文章「Design, Synthesis, and Characterization of a Series of Cytochrome P(450) 3A-Activated Prodrugs (HepDirect Prodrugs) Useful for Targeting Phosph(on)ate-Based Drugs to the Liver」, (J. Am. Chem. Soc. 126, 5154-5163 (2004)中。額外磷酸酯前藥包括但不限於磷酸酯、包括CycloSAL之3',5'-環狀磷酸酯、SATE衍生物(S-醯基-2硫酯)、及DTE (二硫代二乙基)前藥。對於揭示非限制性實例之文獻綜述參見：A. Ray及K. Hostetler, 「Application of kinase bypass strategies to nucleoside antivirals」, Antiviral Research (2011) 277-291；M. Sofia, 「Nucleotide prodrugs for HCV therapy」, Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2011；22-23-49；及S. Peyrottes等人, 「SATE Pronucleotide Approaches: An Overview」, Mini Reviews in Medicinal Chemistry 2004, 4, 395。在一個實施例中，任何此等專利申請或文獻中所描述之5'-前藥可用於呈現之化合物的R^10A 位置。

在一個替代實施例中，穩定磷酸酯前藥包括但不限於以引用之方式併入本文中的美國專利第9,173,893號及美國專利第8,609,627號中所述之彼等，包括製備方法。舉例而言，5'-前藥可由以下基團表示：

其中 Z為O或S； R¹⁷ 及R¹⁸ 在活體內投與時能夠提供核苷單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。代表性R¹² 及R¹³ 獨立地選自： (a) OR¹⁹ ，其中R¹⁹ 選自H、Li、Na、K、苯基及吡啶基，且其中苯基及吡啶基視情況經一至三個獨立地選自由(CH₂ )₀ _- ₆ CO₂ R²⁰ 及(CH₂ )₀ _- ₆ CON(R²⁰ )₂ 組成之群的取代基取代； R²⁰ 獨立地為H、C₁ _- ₂₀ 烷基、衍生自脂肪醇(諸如油醇、二十八烷醇、三十烷醇、亞油醇等)之碳鏈或經以下者取代之C₁ _- ₂₀ 烷基：低碳烷基、烷氧基、二(低碳烷基)-胺基、氟、C₃ _- ₁₀ 環烷基、環烷基烷基、環雜烷基、芳基(諸如苯基)、雜芳基(諸如吡啶基)、經取代之芳基或經取代之雜芳基；其中取代基為C₁ _- ₅ 烷基，或經低碳烷基、烷氧基、二(低碳烷基)-胺基、氟、C₃ _- ₁₀ 環烷基或環烷基取代之C₁ _- ₅ 烷基； (b)

(c) D-胺基酸或L-胺基酸之酯：

其中 R²¹ 限於天然L-胺基酸中存在之彼等側鏈，且 R²² 為H、C₁ _- ₂₀ 烷基、衍生自脂肪醇(諸如油醇、二十八烷醇、三十烷醇、亞油醇等)之碳鏈或經以下者取代之C₁ _- ₂₀ 烷基：低碳烷基、烷氧基、二(低碳烷基)-胺基、氟、C₃ _- ₁₀ 環烷基、環烷基烷基、環雜烷基、芳基(諸如苯基)、雜芳基(諸如吡啶基)、經取代之芳基或經取代之雜芳基；其中取代基為C₁ _- ₅ 烷基，或經低碳烷基、烷氧基、二(低碳烷基)-胺基、氟、C₃ _- ₁₀ 環烷基或環烷基取代之C₁ _- ₅ 烷基； (d) R¹⁷ 及R¹⁸ 可結合在一起形成環：

其中 R²³ 為H、C₁ _- ₂₀ 烷基、C_1-20 烯基、衍生自脂肪醇(諸如油醇、二十八烷醇、三十烷醇、亞油醇等)之碳鏈或經以下者取代之C₁ _- ₂₀ 烷基：低碳烷基、烷氧基、二(低碳烷基)-胺基、氟、C₃ _- ₁₀ 環烷基、環烷基烷基、環雜烷基、芳基(諸如苯基)、雜芳基(諸如吡啶基)、經取代之芳基或經取代之雜芳基；其中取代基為C₁ _- ₅ 烷基，或經低碳烷基、烷氧基、二(低碳烷基)-胺基、氟、C₃ _- ₁₀ 環烷基或環烷基取代之C₁ _- ₅ 烷基； (e) R¹⁷ 及R¹⁸ 可結合在一起形成選自以下之環：

其中 R²⁴ 選自H、C₁ _- ₂₀ 烷基、C₁ _- ₂₀ 烯基、衍生自脂肪酸(諸如油酸、亞麻油酸及其類似物)之碳鏈或經以下者取代之C₁ _- ₂₀ 烷基：低碳烷基、烷氧基、二(低碳烷基)-胺基、氟、C₃ _- ₁₀ 環烷基、環烷基烷基、環雜烷基、芳基(諸如苯基)、雜芳基(諸如吡啶基)、經取代之芳基或經取代之雜芳基；其中取代基為C₁ _- ₅ 烷基，或經低碳烷基、烷氧基、二(低碳烷基)-胺基、氟、C₃ _- ₁₀ 環烷基或環烷基取代之C₁ _- ₅ 烷基；且 R²⁵ 為O或NH。

在一替代實施例中，3',5'-前藥可由以下各者表示：

式 VIII' 式 IX'

式 X' 其中：當在磷中心處存在對掌性時，其可為完全或部分R_p 或S_p 或其任何混合物，且可為對映體增濃的； R²⁶ 選自OR¹⁹ 、

及脂肪醇源性(例如但不限於亞油醇基-O-及油醇基-O-)； R¹¹ 選自R¹ 及氫；且 R¹ 、R²¹ 、R²² 及R¹⁹ 如本文所定義。同位素取代

本發明包括使用有效量的式I (包括例如化合物1 、1A 或1B )、式II (包括例如化合物3 、3A 或3B )、式III (包括例如式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIId、式IIIe或式IIIf化合物)、式IV (包括例如式IVa、式IVb、式IVc、式IVd、式IVe或式IVf化合物)、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物具有高於同位素之天然豐度之量(亦即，增濃)的原子之所需同位素取代。同位素為具有相同原子數、但具有不同質量數，亦即，質子數目相同，但中子數目不同的原子。藉助於一般實例且非限制性地，可在所述之結構中之任何位置使用氫之同位素，例如，氘(² H)及氚(³ H)。或者或另外，可使用碳同位素，例如¹³ C及¹⁴ C。同位素取代之實例為在分子上之一或多個位置處以氘取代氫以改良藥物之效能。氘可結合在代謝期間之鍵斷裂(α-氘動力學同位素作用)或緊接於或靠近鍵斷裂位點(β-氘動力學同位素作用)之位置中。Achillion Pharmaceuticals, Inc. (WO/2014/169278及WO/2014/169280)描述核苷酸之氘化，以改良其藥物動力學或藥效動力學，包括在分子之5-位置處。

用諸如氘之同位素取代可得到某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢，諸如例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求。氘對於代謝分解位點處之氫之取代可降低該鍵處之代謝的速率或消除該鍵處的代謝。在氫原子可存在的化合物之任何位置處，氫原子可為氫之任何同位素，包括氕(¹ H)、氘(² H)及氚(³ H)。因此，除非上下文另外明確指示，否則本文中提及化合物涵蓋所有潛在同位素形式。

術語「經同位素標記之」類似物係指為「氘化類似物」、「¹³ C標記之類似物」或「氘化/¹³ C標記之類似物」的類似物。術語「氘化類似物」意謂本文所述之化合物，其中H同位素(亦即氫/氕(¹ H))經H同位素(亦即，氘(² H))取代。氘取代可為部分的或完全的。部分氘取代意謂至少一個氫經至少一個氘取代。

在某些實施例中，在所關注之任何位置處的同位素中，該同位素增濃90%、95%或99%或更高。在一些實施例中，氘在所需位置增濃90%、95%或99%。除非有相反指示，否則氘化在所選位置處為至少80%。核苷之氘化可發生在提供所需結果之任何可置換氫處。

在一個實施例中，視情況在醫藥學載劑中之式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療或預防有需要之宿主中由SARS-CoV-2引起的COVID-19疾病，如本文所述：

式XIII 其中 R⁶ 選自氫、-C(O)R^6A 、-C(O)OR^6A 、C₁ _- ₆ 烷基及-CH₂ -O-R^6A ； R⁶ 選自氫、-C(O)R^6A 、-C(O)OR^6A 、C₁ _- ₆ 烷基及-CH₂ -O-R^6A ，且在替代實施例中，-C(O)NR^6B R^6C ； R^6A 選自氫、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基(例如-CHCl₂ 、-CCl₃ 、-CH₂ Cl、-CF₃ 、-CHF₂ 、-CH₂ F)、芳基及芳基(C₁ _- ₆ 烷基)-，其中芳基視情況經選自以下之取代基取代：烷氧基、羥基、硝基、溴、氯、氟、疊氮基及鹵烷基，且在替代實施例中，R^6A 選自C₁ _- ₂₀ 烷基及C₂ _- ₂₀ 烯基； R^6B 及R^6C 獨立地選自氫、C₁ _- ₂₀ 烷基、C₂ _- ₂₀ 烯基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基，其中C₁ _- ₂₀ 烷基、C₂ _- ₂₀ 烯基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基可視情況經至少一個選自以下之取代基取代：烷氧基(包括但不限於甲氧基及乙氧基)、羥基、硝基、溴、氯、氟、疊氮基及鹵烷基； R³⁰ 為CH₃ 、CD₃ 、CHD₂ 或CH₂ D； R³¹ 為NH₂ 或D，或在一替代實施例中為CD₃ ； R³² 為CH₃ 、CD₃ 、CHD₂ 或CH₂ D；且 Y選自F及Cl；且 R¹ 、R² 、R³ 、R^4a 、R^4b 及R⁵ 如本文所定義。

舉例而言，式XIII化合物之非限制性實例包括：

式XIII化合物之額外實例包括：

治療或防治方法

如本文所用，治療係指以對感染SARS-CoV-2病毒或可變得感染SARS-CoV-2病毒之宿主(例如人類)有效的量投與式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，治療方法包含投與有效量之化合物1A 或化合物3A 或其醫藥學上可接受之鹽，例如化合物2A 或化合物4A 。在一個實施例中，治療方法包含投與有效量之化合物1B 或化合物3B 或其醫藥學上可接受之鹽，例如化合物2B 或化合物4B 。

本發明亦包括防治性或預防性療法。在一個實施例中，向已暴露於SARS-CoV-2病毒且因此處於感染該病毒之風險下或處於再感染該病毒之風險下的宿主投與式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽。防治性治療可例如向尚未暴露於SARS-CoV-2或感染SARS-CoV-2但易於暴露於或感染COVID-19或以其他方式處於暴露於或感染COVID-19之風險下的個體投與。在一個實施例中，向處於感染或再感染之風險下的宿主無限投與式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽，直至不再存在暴露之風險為止。

在另一替代實施例中，提供一種預防傳播之方法，其包括在暴露於可經感染之人群之前，包括在旅行或公共事件或會議期間，持續足夠時長向人類投與有效量的本文所述之化合物中之一者，包括例如在傳染情況之前至多3、5、7、10、12、14天或更多天，因為人類經感染或預防來自傳染情況之經感染個人的感染。

在一個實施例中，在感染後至少兩週、三週、一個月、兩個月、三個月、四個月、五個月或六個月或更長時間以有效量投與式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明係關於一種治療COVID-19之方法，包括病毒之耐藥性及多重耐藥性形式及病毒感染之相關疾病狀態、病況或併發症，包括肺炎，諸如2019年新型冠狀病毒感染肺炎(NCIP)、急性肺損傷(ALI)及急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。其他非限制性併發症包括低氧血症型呼吸衰竭、急性呼吸衰竭(ARF)、急性肝損傷、急性心臟損傷、急性腎損傷、敗血性休克、散播性血管內凝血、血結塊、多系統發炎性症候群、慢性疲勞、橫紋肌溶解症及細胞介素風暴。

方法亦包含向有需要之宿主(通常為人類)投與有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽，視情況與至少一種額外生物活性劑(例如，額外抗病毒劑)組合，進一步視情況與醫藥學上可接受之載劑添加劑及/或賦形劑組合。

在一個實施例中，向有需要之患者投與式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽使得進行性呼吸功能不全(PRI)之發生率降低，如藉由使用下文所述之呼吸支持方法的6層分層級別，維持令人滿意的充氧(SpO₂ ≥93%)所需的呼吸支持方法中大於或等於1層或甚至2層或更多層的增加所量測。

增加呼吸支持級別之標度包括：級別1：在室內空氣(SpO₂ ≥93%)中正常充氧，不需要補充O₂ 級別2：室內空氣(SpO₂ ≥93)中之持續性低血氧症，需要藉由鼻導管或面罩(至多2L/min)補充低含量O₂ 以維持SpO₂ ≥93 級別3：需要藉由鼻導管或面罩(至多2L/min)被動補充更高含量之O₂ 以維持SpO₂ ≥93 級別4：需要藉由正壓裝置，例如持續氣道正壓(CPAP)或雙位準氣道正壓(BiPAP)或其他非侵入性正壓呼吸支持方法充氧，以維持令人滿意的充氧及/或通氣級別5：需要侵入性呼吸支持(插管式機械通氣或ECMO) 級別6：死亡

在一個實施例中，PRI之減輕係自級別5增至級別3、級別5增至級別2或級別5增至級別1。在一個實施例中，PRI之減輕係自級別4增至級別2或級別4增至級別1。在一個實施例中，PRI之減輕係自級別3增至級別1。

在一個實施例中，投與式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽使臨床恢復之中值時間(使用經調適之國家過敏與傳染病研究所(NIAID)臨床狀態順序量表，NIAID臨床狀態量表中為狀態6、7或8)減少了至少3、4、5天或更多天。在一個實施例中，投與式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽產生改良，如藉由經調試之臨床狀態順序量表所量測。

自最嚴重疾病至逐漸較不嚴重疾病，經調適之總體臨床狀態順序量表之階段定義如下： 1. 死亡 2. 住院，使用侵入性機械通氣或ECMO 3. 住院，使用非侵入性通氣或高流量氧氣裝置 4. 住院，需要補充氧 5. 住院，不需要補充氧-需要持續的醫用照護(COVID-19相關或其他) 6. 住院，不需要補充氧；不再需要COVID-19之密切醫療照護 7. 未住院，但活動受限，且需要COVID-19表現之密切門診照護 8. 未住院，活動不受限制，無需持續的密切醫療照護

在一個實施例中，投與式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽使臨床恢復之中值時間(使用經調適之國家過敏與傳染病研究所(NIAID)臨床狀態順序量表，NIAID臨床狀態量表中為狀態6、7或8)減少了至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天或至少10天。

在一個實施例中，投與式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽減少了感染SARS-CoV-2病毒之患者住院的持續時間。

在一個實施例中，投與式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽使感染SARS-CoV-2病毒之患者的鼻及/或咽喉中達至持續不可偵測SARS-CoV-2病毒之時間減少。

在一個實施例中，投與式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽減少呼吸衰竭或死亡。

在一個實施例中，投與式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽使至少約5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天治療之後呈SARS-CoV-2陽性之住院患者的比例減少。

在另一實施例中，治療或預防有需要之宿主(通常為人類)中之SARS-CoV-2感染的方法係藉由向宿主投與有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽提供，其中SARS-CoV-2感染由相比於野生型已產生天然或藥物誘發之突變的病毒變異體引起。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體在選自以下之病毒蛋白中具有天然突變或藥物誘發之突變：套膜(E)蛋白、膜(M)蛋白、刺突(S)蛋白、nsp1、nsp2、nsp3、nsp4、nsp5、nsp 6、nsp7、nsp8、nsp9、nsp10、nsp12、nsp13、nsp14、nsp15、nsp16、ORF1ab、ORF3a、ORF6、ORF7a、ORF7b、ORF8及ORF10。在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有產生針對一或多種抗病毒藥物之後天抗性的突變。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有刺突蛋白胺基酸H69及V70。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有刺突蛋白胺基酸D614G。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有刺突蛋白胺基酸Y144。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有刺突蛋白胺基酸取代N501Y。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有刺突蛋白胺基酸取代A570D。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有刺突蛋白胺基酸取代P681H。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有刺突蛋白胺基酸取代T716I。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有刺突蛋白胺基酸取代S982A。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有刺突蛋白胺基酸取代D1118H。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體在ORF8之蛋白產物中具有提前終止密碼子突變Q27終止。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有刺突蛋白胺基酸取代K417N。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有刺突蛋白胺基酸取代E484K。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有刺突蛋白胺基酸取代D215G。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有刺突蛋白胺基酸取代A701V。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有刺突蛋白胺基酸取代L18F。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有刺突蛋白胺基酸取代R246I。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體在胺基酸242-244處具有刺突蛋白缺失。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有刺突蛋白胺基酸取代Y453F。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有刺突蛋白胺基酸取代I692V。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有刺突蛋白胺基酸取代M1229I。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有刺突蛋白胺基酸取代N439K。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有刺突蛋白胺基酸取代A222V。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有刺突蛋白胺基酸取代S477N。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有刺突蛋白胺基酸取代A376T。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有nsp12蛋白胺基酸取代P323L。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有nsp12蛋白胺基酸取代Y455I。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有Orf8蛋白胺基酸取代R52I。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有ORF8蛋白胺基酸取代Y73C。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有核苷(N)蛋白胺基酸取代D3L。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有核苷(N)蛋白胺基酸取代S235F。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有ORF1ab蛋白胺基酸取代T1001I。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有ORF1ab蛋白胺基酸取代A1708D。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有ORF1ab蛋白胺基酸取代I2230T。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有ORF1ab蛋白胺基酸SGF 3675-3677缺失。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有nsp12蛋白胺基酸取代S861X，其中X為任何胺基酸。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有nsp12蛋白胺基酸取代F480V。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有nsp12蛋白胺基酸取代V557L。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有nsp12蛋白胺基酸取代D484Y。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有nsp12蛋白胺基酸取代F480X，其中X=任何胺基酸。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有nsp12蛋白胺基酸取代V557X，其中X=任何胺基酸。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有nsp12蛋白胺基酸取代D484X，其中X=任何胺基酸。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體包括刺突蛋白胺基酸69-70之缺失、刺突蛋白胺基酸Y144之缺失、刺突蛋白胺基酸取代N501Y、刺突蛋白胺基酸取代A570D、刺突蛋白胺基酸取代D614G、刺突蛋白胺基酸取代P681H、刺突蛋白胺基酸取代T716I、刺突蛋白胺基酸取代S982A、刺突蛋白胺基酸取代D1118H及ORF8之蛋白產物中之提前終止密碼子突變(Q27終止)。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體包括刺突蛋白中之N501Y、K417N、E484K、D80A、D215G、L18F及R246I之刺突蛋白胺基酸取代，及刺突蛋白之胺基酸242-244處之胺基酸缺失。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體選自如由以下者所描述之SARS-CoV-2進化枝O、S、L、V、G、GH或GR：Alm等人, 「Geographical and temporal distribution of SARS-CoV-2 clades in the WHO European Region, 2020年1月至6月」. Euro Surveillance: Bulletin European Sur les Maladies Transmissibles = European Communicable Disease Bulletin. 25 (32)。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體選自如由以下者所描述之SARS-CoV-2進化枝G614、S84、V251、I378或D392：Guan等人, A genetic barcode of SARS-CoV-2 for monitoring global distribution of different clades during the COVID-19 pandemic. Int J Infect Dis. 2020年11月; 100: 216-223。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體選自如由以下者所描述之SARS-CoV-2進化枝19A、19B、20A或20C：Nextstrain: Genomic epidemiology of novel coronavirus - Global sub-sampling. 可獲自：https://nextstrain.org/ncov。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體選自如由以下者所描述之SARS-CoV-2譜系A、B、B.1、B.1.1或B.1.177：Rambaut等人, Phylogenetic Assignment of Named Global Outbreak LINeages (pangolin). San Francisco: GitHub. 可獲自：https://github.com/cov-lineages/pangolin；Rambaut等人 A dynamic nomenclature proposal for SARS-CoV-2 lineages to assist genomic epidemiology. Nat Microbiol. 2020年11月;5(11):1403-1407；Rambaut等人 SARS-CoV-2 lineages. 可獲自：https://cov-lineages.org/。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體為「集群5 (Cluster 5)」變異體，其包括刺突蛋白胺基酸取代D614G。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體為VUI 202012/01 (調查中之變異體，2020年，12月，變異體01) (亦稱為B.1.1.7譜系及20B/501Y.V1)，其已由多種刺突蛋白變化定義，包括刺突蛋白胺基酸69-70之缺失、刺突蛋白胺基酸Y144之缺失、刺突蛋白胺基酸取代N501Y、刺突蛋白胺基酸取代A570D、刺突蛋白胺基酸取代D614G、刺突蛋白胺基酸取代P681H、刺突蛋白胺基酸取代T716I、刺突蛋白胺基酸取代S982A、刺突蛋白胺基酸取代D1118H及ORF8之蛋白產物中之提前終止密碼子突變(Q27終止)。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體為B.1.351譜系變異體(亦稱為501.V2, 20C/501Y.V2)，其包括刺突蛋白之受體結合域(RBD)中之若干突變：N501Y、K417N及E484K，該等突變允許病毒更易於連接至人類細胞，以及刺突蛋白中之胺基酸取代D80A、刺突蛋白中之胺基酸取代D215G、刺突蛋白中之胺基酸取代A701V、刺突蛋白中之胺基酸取代L18F、刺突蛋白中之胺基酸取代R246I及刺突蛋白之胺基酸242-244處之胺基酸缺失。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體為501Y.V2譜系變異體(亦稱為501Y.V2, 20C/20H/501Y.V2)，其亦包括刺突蛋白突變N501Y、K417N及E484K。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體為P.1譜系變異體(亦稱為巴西(人)變異體)，其包括刺突蛋白突變中之十個突變，包括N501Y及E484K。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體為B.1.1.207譜系變異體，其包括刺突蛋白中之P681H突變。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體為丹麥貂變異體，其包括刺突蛋白中H69及V70之胺基酸缺失，及刺突蛋白中之胺基酸取代Y453F。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體為丹麥貂集群5變異體，其包括刺突蛋白中H69及V70之胺基酸缺失、刺突蛋白中之胺基酸取代Y453F、刺突蛋白中之胺基酸取代I692V及刺突蛋白中之胺基酸取代M1229I。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體包括刺突蛋白中H69及V70之胺基酸缺失，及刺突蛋白中之胺基酸取代N439K。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體為Nexstrain集群20A.EU1變異體，其包括刺突蛋白中之胺基酸取代A222V。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體為Nexstrain集群20A.EU2變異體，其包括刺突蛋白中之胺基酸取代S477N，及核衣殼蛋白中之胺基酸取代A376T。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體具有選自以下之突變中之一或多者：ORF1ab之蛋白產物中之胺基酸取代T1001I；ORF1a之蛋白產物中之胺基酸取代A1708D；ORF1a之蛋白產物中之胺基酸取代I2230T；ORF1ab之蛋白產物中3675-3677處之胺基酸SGF的缺失；ORF3a之蛋白產物中之胺基酸取代G251V；ORF8之蛋白產物中之胺基酸取代S24L；ORF8之蛋白產物中之胺基酸取代R52I；ORF8之蛋白產物中之胺基酸取代Y73C；ORF8之蛋白產物中之胺基酸取代L84S；nsp12域中之胺基酸取代P323L；nsp12域中之胺基酸取代Y455I；ORF3a之蛋白產物中之胺基酸取代Q57H；nsp2中之胺基酸取代R27C；nsp2中之胺基酸取代V198I；nsp2中之胺基酸取代T85I；nsp2中之胺基酸取代P585S；nsp2中之胺基酸取代I559V；nsp4中之胺基酸取代M33I；nsp5中之胺基酸取代G15S；nsp6中之胺基酸取代L37F；nsp13中之胺基酸取代Y541C；nsp13中之胺基酸取代P504L；刺突蛋白中之胺基酸取代S477N；刺突蛋白中之胺基酸取代N439K；刺突蛋白中之胺基酸取代N501Y；刺突蛋白中之胺基酸取代Y453F；刺突蛋白中之胺基酸取代K417N；刺突蛋白中之胺基酸取代E484K；刺突蛋白中之胺基酸取代A222V；刺突蛋白中之胺基酸取代S98F；刺突蛋白中之胺基酸取代D80Y；刺突蛋白中之胺基酸取代A626S；刺突蛋白中之胺基酸取代V1122L；刺突蛋白中之胺基酸取代A570D；刺突蛋白中之胺基酸取代P681H；刺突蛋白中之胺基酸取代V1122L；刺突蛋白中之胺基酸取代T716I；刺突蛋白中之胺基酸取代S982A；刺突蛋白中之胺基酸取代D1118H；刺突蛋白中之胺基酸取代E583D；刺突蛋白中之胺基酸取代V483A；刺突蛋白中之胺基酸取代Q675R；刺突蛋白中之胺基酸取代A344S；刺突蛋白中之胺基酸取代T345S；刺突蛋白中之胺基酸取代R346K；刺突蛋白中之胺基酸取代A348S；刺突蛋白中之胺基酸取代A348T；刺突蛋白中之胺基酸取代N354K；刺突蛋白中之胺基酸取代S359N；刺突蛋白中之胺基酸取代V367F；刺突蛋白中之胺基酸取代V382L；刺突蛋白中之胺基酸取代P384L；刺突蛋白中之胺基酸取代P384S；刺突蛋白中之胺基酸取代T385S；刺突蛋白中之胺基酸取代V395I；刺突蛋白中之胺基酸取代R403K；刺突蛋白中之胺基酸取代D405V；刺突蛋白中之胺基酸取代Q414P；刺突蛋白中之胺基酸取代Q414E；刺突蛋白中之胺基酸取代I418V；刺突蛋白中之胺基酸取代L441I；刺突蛋白中之胺基酸取代R457K；刺突蛋白中之胺基酸取代K458Q；刺突蛋白中之胺基酸取代P463S；刺突蛋白中之胺基酸取代A475V；刺突蛋白中之胺基酸取代G476S；刺突蛋白中之胺基酸取代T478A；刺突蛋白中之胺基酸取代P479L；刺突蛋白中之胺基酸取代V483A；刺突蛋白中之胺基酸取代F490L；刺突蛋白中之胺基酸取代Q493L；刺突蛋白中之胺基酸取代A520S；刺突蛋白中之胺基酸取代L5F；刺突蛋白中之胺基酸取代P521R；刺突蛋白中之胺基酸取代A522S；刺突蛋白中之胺基酸取代A831V；刺突蛋白中之胺基酸取代D839Y；刺突蛋白中之胺基酸取代D839N；刺突蛋白中之胺基酸取代D839E；刺突蛋白中之胺基酸取代L8V；刺突蛋白中之胺基酸取代L8W；刺突蛋白中之胺基酸取代H49Y；刺突蛋白中胺基酸H69之缺失；刺突蛋白中胺基酸V70之缺失；刺突蛋白中胺基酸Y144之缺失；核衣殼蛋白中之胺基酸取代D3L；核衣殼蛋白中之胺基酸取代S253F；核衣殼蛋白中之胺基酸取代RG203KR；核衣殼蛋白中之胺基酸取代G214C；核衣殼蛋白中之胺基酸取代S194L；nsp14蛋白中之胺基酸取代F377L；nsp3中之胺基酸取代K1186R；或nsp3中之胺基酸取代A58T。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體在套膜(E)蛋白中含有以下突變中之一或多者：S68F；L73F；P71L；S55F；R69I；T9I；V24M；D72H；T30I；S68C；V75L；V58F；V75F；或L21F；及其組合。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體在膜(M)蛋白中含有以下突變中之一或多者：T175M；D3G；V23L；W31C；A2V；V70F；W75L；M109I；I52T；L46F；V70I；D3Y；K162N；H125Y；K15R；D209Y；R146H；R158C；L87F；A2S；A69S；S214I；T208I；L124F；或S4F；及其組合。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體在核衣殼(N)蛋白中含有以下突變中之一或多者：RG203KR；S194L；S197L；P13L；D103Y；S193I；S188L；I292T；S202N；D401Y；S190I；D22G；A208G；T205I；S183Y；S33I；D81Y；T393I；A119S；D377Y；S37P；T247I；A156S；D128Y；P199L；R195I；P207L；E62V；R209T；T362I；G18C；T24N；R185C；S180I；M234I；Q9H；P383L；A35S；P383S；D348H；K374N；R32H；S327L；G179C；G238C；A55S；S190G；H300Y；A119V；D144Y；L139F；P199S；P344S；P6L；R203K；P364L；R209I；S188P；A35V；K387N；P122L；R191C；R195K；T391I；A252S；Q418L；T271I；T325I；G18V；L161F；Q289H；R203S；P162L；D340N；K373N；P168Q；A211V；D3L；G212V；K370N；P151L；T334I；A359S；G34W；P67T；R203M；D144N；R191L；S232I；D402Y；P168S；S187L；T366I；A152S；A381T；N140T；T198I；A251V；A398V；A90S；D348Y；D377G；G204R；G243C；G34E；Q229H；R185L；T24I；T379I；A134V；N196I；P365S；Q384H；R276I；S235F；D216A；M210I；M322I；P20S；Q389H；R209缺失；或V246I；及其組合。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體在nsp1蛋白中含有以下突變中之一或多者：M85；D75E；G82缺失；V84缺失；P80缺失；H83缺失；V86缺失；H81缺失；E87缺失；L88缺失；K141缺失;A79缺失;V89缺失；V56I；R124C；D75G；A90缺失；Y118C；D139N；Y136缺失；G30D；R24C；D139Y；E37K；H45Y；H110Y；G52S；I71V；D156缺失；A76T；E37D；S135缺失；S166G；A138T；F157缺失；G49C；M85I；或D144A；及其組合。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體在nsp10蛋白中含有以下突變中之一或多者：D64E；P136S；A104V；A32V；T12I；T111I；P84S；T51I；I55V；T102I；或T51A；及其組合。

在一些實施例中，SARS-CoV2變異體在nsp12蛋白中含有以下突變中之一或多者：P323L；T141I；A449V；S434F；M666I；H613Y；S647I；M380I；E922D；M629I；G774S；M601I；E436G；N491S；Q822H；A443V；T85I；A423V；M463I；T26I；A656T；M668I；T806I；T276M；T801N；V588L；K267N；V880I；K718R；L514F；F415S；T252N；Y38H；E744D；H752Q；I171V；S913L；A526V；A382V；G228C；P94L；E84K；K59N；P830S；T908I；P21S；D879Y；G108D；K780N；R279S；D258Y；T259I；K263N；D284Y；Q292H；T293I；N297S；V299F；D304Y；T319I；F321L；P328S；V330E；I333T；G337C；T344I；Y346H；L351P；V354L；Q357H；E370G；L372F；A400S；T402I；V405F；V410I；D418N；K426N；K430N；V435F；Q444H；D445G；A448V；R457C；P461T；C464F；I466V；V473F；K478N；D481G；D517G；D523N；A529V；P537S；S549N；A555V；C563F；M566I；A581T；G584V；A585T；G596S；T604I；S607I；D608G；V609I；M615V；W617L；M629V；I632V；L636F；L638F；A639V；T643I；T644M；L648F；V667I；A699S；N713S；H725；N734T；D736N；V737F；T739I；V742M；N743S；M756I；L758I；A771V；L775V；A777T；K780T；F793L；T801I；T803A；H810Y；G823C；D825Y；V827A；Y828H；V848L；T870I；K871R；N874D；Q875R；E876D；H882Y；H892Y；D901Y；M906I；N909D；T912N；P918S；E919D；A923T；F480V；V557L；D484Y；或S433G；及其組合。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體在nsp13蛋白中含有以下突變中之一或多者：Y541C；P504L；A18V；R392C；P47L；S485L；L297P；H290Y；T127I；L176F；V193I；V570L；D260Y；V49I；Q518H；S468L；A598V；D204Y；S74L；T588I；G206C；V226L；V348L；M576I；A302D；P53S；T481M；K524N；A338V；P419S；V479F；P77L；V169F；N124S；P78S；S80G；V496L；A4V；T413I；A296S；A368S；K460R；L297F；P172S；A302S；P402S；T530I；L428F；P504S；A368V；D458Y；P364S；S74P；T416A；A568V；M474I；S166L；S350L；D344N；E341D；I432T；L581F；S38L；T250I；Y253H；A509V；E244D；H164Y；S74A；T141I；V356F；E319D；E365D；G170S；L526F；R155C；或Y396C；及其組合。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體在nsp14蛋白中含有以下突變中之一或多者：A320V；F233L；T250I；V182L；A225V；R289C；A274S；P24L；I150T；S374A；H26Y；L177F；L157F；T16I；A482V；P297S；V120A；S255I；P203L；A23缺失；K311N；M72I；V290F；F431L；K349N；M58I；P140S；R205C；T193A；L409F；P443S；Y260C；D345G；E204D；R163C；R81K；T524I；T113I；T31I；L493F；A119V；D345Y；M501I；A360V；A371V；T206I；V287F；A360S；I74T；M315I；P142L；或Q343K；及其組合。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體在nsp15蛋白中含有以下突變中之一或多者：V320L；A217V；V22L；V172L；D219N；P205S；V127F；Q19H；M218缺失；A92V；D282G；I252V；T33I；G129S；L331F；A81V；V69L；S312F；T325I；A171V；R206S；D272Y；D87N；S288F；K109R；P270S；P65S；D267Y；D128Y；E215I；T144I；S261L；S287L；T112I；E260K；P205L；S161I；V66L；D39Y；或T114A；或其組合。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體在nsp16蛋白中含有以下突變中之一或多者：S33R；K160R；P134S；Q28K；T195I；V78G；T35I；G265V；K249N；A204S；K182N；R287I；A188S；A116V；T140I；L111F；M270T；R216N；A188V；A34V；D108N；L163F；L163H；M17I；T91M；A226S；G77R；L126F；N298L；R216S；T48I；Q238H；或R279K；及其組合。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體在nsp2蛋白中含有以下突變中之一或多者：T85I P585S；I559V；D268；G212D；V198I；H237R；F10L；G339S；T166I；R27C；L271F；S211F；P91S；G199E；T371I；A336V；I120F；S122F；A476V；S138L；V480A；T388I；T634I；P129S；R218C；I188T；T170I；P568L；E574A；I367V；H208Y；S99F；T429I；A306V；M405V；P129L；R222C；T44I；Q275H；R380C；A360V；A361V；G115C；L353F；H237Y；L462F；E261G；R4C；S263F；T573I；A318V；G262V；P624L；S430L；T422I；A357S；I100V；E272G；L400F；A192V；D464A；E172D；G262S；L501F；S369F；E172K；G465S；K219R；A411V；A522V；H194Y；S32L；F437L；P181S；P446L；G115V；H532Y；N92H；P13S；A159V；A184S；A306S；I273T；L274F；P13L；R370H；T223I；T590I；E453D；H145Y；K618N；S301F；T153M；V244I；V530I；A127V；L24F；P191L；Q182L；S196L；S248G；S378F；T139I；T434I；A205V；A375V；A411S；C51Y；F300L；M135T；P568S；Q496H；S348P；T412I；T528I；T547I；V447F；或V577I；及其組合。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體在nsp3蛋白中含有以下突變中之一或多者：A58T；T1198K；T428I；P153L；S1197R；D218E；S1424F；A1431V；S1285F；P74L；Q1884H；P1326L；L1221F；P141S；P1103S；S126L；Y916H；L557F；E391D；A1311V；S650F；P1103L；Y952H；P340S；A534V；P1787S；L1791F；N1587S；S371N；K1693N；G282V；P278S；T1335I；A1711V；K19R；A994D；K1325R；P822L；K412N；A465V；T1004I；T808I；G489D；S1699F；M1436V；S1265R；V1768G；A231V；M951I；K384N；T1288I；Q966H；R1614K；T1036I；T1306I；A1179V；P395L；N1785D；P679L；S166G；A1769V；T181I；L1718F；P822S；T1022I；A1381V；A602T；I1720V；K837N；T73I；A1033V；S1204；C1223Y；P389L；T398A；M1441I；M494I；T1303I；T181A；P1228L；R1135K；V267F；A1883V；A655V；S1296F；T686I；L198I；P1403S；L781F；T1046A；A1215V；E374D；I205缺失；V477F；E324K；I707V；P109L；P1558L；P74S；S1212L；S1807F；T819I；T864I；H1000Y；P340L；S697F；T1189I；A480V；D729Y；K1771R；S1717L；T749I；M829I；Q172R；T1482I；A1395V；I385T；M560I；S1206L；S1699P；T1269I；T779I；V1315I；V1795F；V325F；A1892V；A579V；E493G；H1274Y；S1467F；T1063I；T350I；V61F；A1736V；K1804N；R646W；T583I；T611I；V1243I；V190I；A41V；H290Y；H295Y；H342Y；L1244F；Q128H；V1673I；A1305V；A1526S；E948K；L72F；P125S；P402T；A1766V；D1214N；E1271D；G1440D；G283D；K1211N；K902N；K945N；L1839S；L312F；N1263S；P1292S；S1670F；S743A；T771I；V1936I；A1262V；A1321V；A358V；A41T；C55Y；G1273S；K463E；K497Q；P1044S；R30K；S1375F；S1682F；T133I；T1348I；465I；T1830I；T237I；V1248L；A225V；A496V；G1217R；I1816T；L956I；N1369T；N506S；P153S；P2L；T1275I；T1459I；V1234M；E595D；F90L；G1585S；H1307Y；I1409V；L1034V；L1328F；L292F；N1264；P1326T；S1197G；T1456I；T64I；T703I；T720I；T820I；V1229F；V234I；A1279V；A333V；A54S；D1121G；D1761N；E731D；I1672T；I789V；K1037R；K487N；L142F；N1177H；P1228S；P723S；Q180H；Q474R；Q940L；S370L；T1180I；T275I；T422I；T526I；T724I；V1434G；或V207L；或其組合。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體在nsp4蛋白中含有以下突變中之一或多者：F308Y；T295I；M33I；A307V；A457V；G309C；L360F；A231V；H313Y；K399E；V20F；S137L；S34F；A380V；H470Y；T204I；S336L；L264F；L438F；M33L；S209F；C296S；L475I；G79V；T327N；T350I；L206F；M324I；E230G；L436缺失；T237I；T492I；A260V；A446V；M458I；S395G；S481L；H36Y；T73I；L323F；L349F；S59F；T214I；或T60I；及其組合。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體在nsp5蛋白中含有以下突變中之一或多者：G15S；D248E；K90R；L89F；A266V；P108S；A70T；A129V；T45I；G71S；L75F；A191V；L220F；N274D；L67F；P241L；K236R；V157L；K61R；P184S；S62Y；T21I；L50F；P108L；S254F；T93I；A255V；A94V；P132S；A234V；A260V；R60C；P96L；V247F；或T199I；及其組合。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體在nsp6蛋白中含有以下突變中之一或多者：L37F；G277S；A46V；L75F；F37缺失；T10I；V149F；L260F；Q208H；M83I；A136V；V145I；N156D；M86I；Y153C；G188V；L230I；F34缺失；I189V；R233H；V114A；L33F；A287V；H11Y；A287T；A51V；G188S；I162T；M126V；M183I；N40Y；S104；F35L；M58L；或V84F；及其組合。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體在nsp7蛋白中含有以下突變中之一或多者：S25L；S26F；L71F；S15T；M75I；或N78S；及其組合。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體在nsp8蛋白中含有以下突變中之一或多者：M129I；I156V；T145I；R51C；T123I；L95F；T89I；P133S；S41F；K37N；T141M；V34F；R51L；A14T；A74V；I107V；A16V；P10S；A194V；D30G；A152V；或T187I；及其組合。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體在nsp9蛋白中含有以下突變中之一或多者：T77I；T109I；L42F；T34I；T19I；M101V；T62I；或T19K；及其組合。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體在ORF10之蛋白產物中含有以下突變中之一或多者：L17P；A28V；P10S；I4L；S23F；R24C；*39Q；Q29終止；Y14C；R20I；orA8V；及其組合。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體在ORF3a之蛋白產物中含有以下突變中之一或多者：Q57H；G251V；V13L；G196V；A54S；A99V；H93Y；T14I；L46F；Q185H；T175I；Q213K；L108F；K61N；Y264C；A72S；T151I；A23S；G224C；K67N；S171L；W69L；H78Y；K136E；L86F；W131C；L147F；S58N；Y91H；I63T；D155Y；G172C；P240L；Y189C；W131R；KN136NY；T223I；G100C；S195Y；V112F；W131L；G44V；D27H；G174C；K21N；S165F；L65F；T229I；T89I；S74F；A99S；G254R；H204N；K75N；F43L；L53F；Q38P；S26L；S40L；M260I；V256缺失；K16N；Q218R；S253P；V163L；W69C；A23V；L41F；L106F；V55F；V88A；A99D；E239D；L52F；T24I；A31T；D27Y；I186V；L73F；P104L；D22Y；F114V；L95F；P240S；P42L；T268M；或T32I；及其組合。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體在ORF6之蛋白產物中含有以下突變中之一或多者：I33T；W27L；D53G；F22缺失；P57L；D61Y；D61L；K42N；D53Y；H3Y；I32T；或R20S；或其組合。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體在ORF7a之蛋白產物中含有以下突變中之一或多者：S81L；A8T；L96F；A50V；V104F；Q62終止；S83L；E16D；T14I；T28I；V93F；G38V；H47Y；T39I；T120S；Q62缺失；Q62L；S37T；V104；P34S；P99L；T120I；V108L；H73Y；V24F；V29L；A13T；或L5F；或其組合。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體在ORF7b之蛋白產物中含有以下突變中之一或多者：C41F；T40I；A43V；L11F；S31L；C41缺失；H42；H42L；S5L；L20F；L32F；E33終止；A15S；或F13缺失；及其組合。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體在ORF8之蛋白產物中含有以下突變中之一或多者：E110終止；G66缺失；S69L；T11I；F104L；F120L；G8R；P38S；D119E；I10S；或I39V；及其組合。

在一些實施例中，SARS-CoV-2變異體在刺突蛋白中含有以下突變中之一或多者：D614G；D936Y；P1263L；L5F；N439K；R21I；D839Y；L54F；A879S；L18F；F1121L；R847K；T478I；A829T；Q675H；S477N；H49Y；T29I；G769V；G1124V；V1176F；K1073N；P479S；S1252P；Y145缺失；E583D；R214L；A1020V；Q1208H；D215G；H146Y；S98F；T95I；G1219C；A846V；I197V；R102I；V367F；T572I；A1078S；A831V；P1162L；T73I；A845S；G1219V；H245Y；L8V；Q675R；S254F；V483A；Q677H；D138H；D80Y；M1237T；D1146H；E654D；H655Y；S50L；S939F；S943P；G485R；Q613H；T76I；V341I；M153I；S221L；T859I；W258L；L242F；P681L；V289I；A520S；V1104L；V1228L；L176F；M1237I；T307I；T716I；L141；M1229I；A1087S；P26S；P330S；P384L；R765L；S940F；T323I；V826L；E1202Q；L1203F；L611F；V615I；A262S；A522V；A688V；A706V；A892S；E554D；Q836H；T1027I；T22I；A222V；A27S；A626V；C1247F；K1191N；M731I；P26L；S1147L；S1252F；S255F；V1264L；V308L；D80A；I670L；P251L；P631S；*1274Q；A344S；A771S；A879T；D1084Y；D253G；H1101Y；L1200F；Q14H；Q239K；A623V；D215Y；E1150D；G476S；K77M；M177I；P812S；S704L；T51I；T547I；T791I；V1122L；Y145H；D574Y；G142D；G181V；I834T；N370S；P812L；S12F；T791P；V90F；W152L；A292S；A570V；A647S；A845V；D1163Y；G181R；L84I；L938F；P1143L；P809S；R78M；T1160I；V1133F；V213L；V615F；A831V；D839Y；D839N；D839E；S943P；P1263L；或V622F；及其組合。醫藥組合物及劑量形式

式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以有效量投與以治療有需要之宿主(通常人類)中由SARS-CoV-2病毒引起的2019冠狀病毒疾病(COVID-19)。在一個實施例中，化合物為化合物1A 或化合物3A 或其醫藥學上可接受之鹽，例如化合物2A 或化合物4A 。在一個實施例中，化合物為化合物1B 或化合物3B 或其醫藥學上可接受之鹽，例如化合物2B 或化合物4B 。

化合物或其鹽可以純化學品形式提供，但更通常以包括用於需要COVID-19治療之宿主(通常人類)之有效量的醫藥組合物形式投與。因此，在一個實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含有效量之式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽，與至少一種醫藥學上可接受之載劑，用於治療COVID-19。醫藥組合物可含有式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為唯一活性劑，或在一替代實施例中，與至少一種額外活性劑組合。

式I (包括但不限於化合物1 、1A 或1B )、式II (包括但不限於化合物3 、3A 或3B )、式III (包括式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIId、式IIIe或式IIIf)、式IV (包括式IVa、式IVb、式IVc、式IVd、式IVe或式IVf)、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種醫藥學上可接受之載劑一起調配。由於易於投與及預期的良好患者順應性，有時選擇口服劑型。在一個實施例中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以固體劑型提供，諸如錠劑或丸劑，其在此項技術中已熟知且在下文進一步描述。包覆腸溶包衣之口服錠劑亦可用以增強化合物之生物可用性以用於經口投與途徑。醫藥組合物(調配物)可經由經口、非經腸、靜脈內、吸入、肌肉內、局部、經皮、頰內、皮下、栓劑或其他途徑(包括鼻內噴霧遞送途徑)投與。

在一個實施例中，靜脈內投與式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個非限制性實施例中，本發明化合物以550毫克/天之起始劑量及275毫克/天之維持劑量靜脈內投與。在一個實施例中，起始劑量投與一次且維持劑量一天投與兩次，持續至少3、4、5、6、7、8、9、10、11或12天。在一個非限制性實施例中，靜脈內起始劑量為550毫克/天化合物1 (亦即，600毫克/天化合物1 之半硫酸鹽)，且維持劑量為275毫克/天(亦即，300毫克/天半硫酸鹽)。

有效劑型將視所選特定藥劑之生物可用性/藥物動力學以及患者中疾病之嚴重程度而定。式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽可例如以一或多種錠劑、膠囊、注射劑、靜脈內調配物、懸浮液、液體、乳液、植入物、顆粒、球、乳膏、軟膏、栓劑、可吸入形式、經皮形式、頰內、舌下、局部、凝膠、黏膜及其類似者投與。

靜脈內及肌肉內調配物通常以無菌鹽水形式投與。一般熟習此項技術者可修改調配物以使其較可溶於水或另一媒劑中，舉例而言，此可藉由輕微修飾(鹽調配物、酯化等)而容易地實現。

本文中涵蓋之醫藥組合物視情況包括載劑，如下文進一步描述。載劑必須具有足夠高的純度及足夠低的毒性以使其適於投與所治療的患者。載劑可呈惰性或其本身可具有醫藥效益。結合化合物採用的載劑之量足以根據單位劑量之化合物投與提供實用量之物質。代表性載劑包括溶劑、稀釋劑、pH調節劑、防腐劑、抗氧化劑、懸浮劑、濕潤劑、黏度劑、張力劑、穩定劑及其組合。在一些實施例中，載劑為水性載劑。

可將一或多種黏度劑添加至醫藥組合物中以視需要增加組合物之黏度。適用黏度劑之實例包括但不限於玻尿酸、玻尿酸鈉、卡波姆(carbomer)、聚丙烯酸、纖維素衍生物、聚卡波非(polycarbophil)、聚乙烯吡咯啶酮、明膠、糊精、多醣、聚丙烯醯胺、聚乙烯醇(包括部分水解之聚乙酸乙烯酯)、聚乙酸乙烯酯、其衍生物及其混合物。

用於投與之溶液、懸浮液或乳液可用有效量之維持適合於所選投與之pH所需的緩衝液來緩衝。適合緩衝液為熟習此項技術者所熟知。適用緩衝液之一些實例為乙酸鹽、硼酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽及磷酸鹽緩衝液。

為製備根據本發明之醫藥組合物，治療有效量之式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽可根據習知醫藥混配技術與醫藥學上可接受之載劑混合以產生劑量。載劑可視投與所需製劑(例如口服或非經腸)形式而定採取廣泛多種形式。

在以口服劑型製備醫藥組合物方面，可使用常用醫藥介質中之任一者。因此，對於液體口服製劑(諸如懸浮液、酏劑及溶液)而言，可使用適合載劑及添加劑，包括水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑及其類似物。對於固體口服製劑，諸如粉劑、錠劑、膠囊而言，且對於諸如栓劑之固體製劑而言，可使用適合之載劑及添加劑，包括澱粉、糖載劑(諸如右旋糖、甘露醇、乳糖及相關載劑)、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及其類似物。必要時，錠劑或膠囊可包覆腸溶包衣或藉由標準技術持續釋放。此等劑型之使用可顯著地增強化合物在患者中之生物可用性。

對於非經腸調配物而言，載劑將通常包含無菌水或氯化鈉水溶液，但亦可包含其他成分(包括有助於分散的彼等物)。當然，在使用無菌水及維持無菌的情況下，組合物及載劑亦必須經滅菌。亦可製備可注射懸浮液，在此情況下，可採用適當液體載劑、懸浮劑及其類似物。

脂質體懸浮液(包括靶向病毒抗原之脂質體)亦可藉由習知方法製備以產生醫藥學上可接受之載劑。此可適合於遞送游離核苷、醯基/烷基核苷或根據本發明之核苷化合物之磷酸酯前藥形式。

本發明中所提及之量及重量通常係指游離形式(亦即，非鹽、水合物或溶劑合物形式)。本文中所描述之典型值表示游離形式當量，亦即，如同將投與游離形式一般的量。若投與鹽，則需要根據鹽與游離形式之間的分子量比計算量。

根據本發明之醫藥學上可接受之調配物中之式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為達成治療COVID-19，降低COVID-19之可能性，或抑制、減少及/或消除COVID-19或其繼發效應，包括繼發於病毒之疾病狀態、病況及/或併發症之所需結果的有效量。作為非限制性實施例，醫藥劑型中本發明化合物之治療有效量可在例如約0.001 mg/kg至約100 mg/kg/天或更大範圍內。視患者中藥劑之藥物動力學而定，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽可例如在非限制性實施例中以每天約0.1 mg/kg至約15 mg/kg範圍內之量投與。

除非另外具體指示，否則本文所描述之劑型中之活性化合物之重量係相對於化合物之游離形式或鹽形式。舉例而言，大約600 mg化合物2 等效於大約550 mg化合物1 。

在某些實施例中，醫藥組合物之劑型在單位劑型中含有約1 mg至約2000 mg、約10 mg至約1000 mg、約100 mg至約800 mg、約200 mg至約600 mg、約300 mg至約500 mg或約400 mg至約450 mg式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在某些實施例中，醫藥組合物之劑型，例如固體劑型在單位劑型中含有至多約10、約50、約100、約125、約150、約175、約200、約225、約250、約275、約300、約325、約350、約375、約400、約425、約450、約475、約500、約525、約550、約575、約600、約625、約650、約675、約700、約725、約750、約775、約800、約825、約850、約875、約900、約925、約950、約975、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg、約1200 mg、約1250 mg、約1300 mg、約1350 mg、約1400 mg、約1450 mg、約1500 mg、約1550 mg、約1600 mg、約1650 mg、約1700 mg或更多式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在某些實施例中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽，例如化合物1 或化合物2 係以初始劑量(或起始劑量)，繼之以至少約300 mg、至少約350 mg、至少約400 mg、至少約450 mg、至少約500 mg、至少約550 mg、至少約650或至少約750之維持劑量投與，且該劑量一天服用一次或兩次。在一個實施例中，起始劑量比維持劑量大約1.5倍、大約2倍、大約2.5倍或3倍。在一個實施例中，起始劑量在第一維持劑量之前投與一次、兩次、三次、四次或更多次。

在一個實施例中，醫藥組合物之劑型，例如固體劑型在單位劑型中含有至少500 mg、至少550 mg, 600 mg、至少700 mg、至少800 mg、至少900 mg、至少1000 mg、至少1100 mg、至少1200、至少1300 mg、至少1400 mg或至少1500 mg式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在某些實施例中，醫藥組合物(例如固體劑型)含有至少約450 mg、550 mg、650 mg、750 mg或850 mg化合物1 或化合物3 。在一個實施例中，醫藥組合物含有至少約500 mg、至少約550 mg或至少約600 mg化合物1 或化合物3 ，且組合物一天投與兩次。在一個實施例中，醫藥組合物含有至少約550 mg化合物1 且醫藥組合物一天投與兩次。在一個實施例中，醫藥組合物係以至少約900 mg、1000 mg、1100 mg、1100 mg或1200 mg化合物1 之初始劑量(或起始劑量)，接著以一天兩次至少約400 mg、至少約450 mg、至少約500 mg、至少約550、至少約600 mg或至少約650 mg化合物1 之劑量投與。在一個實施例中，醫藥組合物係以至少約1100 mg化合物1 之初始劑量(或起始劑量)，接著以一天兩次至少約450 mg、550 mg、650 mg、750 mg或850 mg化合物1 之劑量投與。在一個實施例中，醫藥組合物係以至少約1100 mg化合物1 之初始劑量(或起始劑量)，接著以一天兩次至少約550 mg化合物1 之劑量投與。在一個實施例中，投與維持劑量至少約4、5、6、7、8、9、10天或更多天。在一個實施例中，化合物1 為化合物1A 。在一個實施例中，化合物1 為化合物1B 。

在一個實施例中，有效量之式I化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，視情況在醫藥學上可接受之載劑中經投與以用於治療有需要之人類中由SARS-CoV-2病毒引起的2019冠狀病毒疾病(COVID-19)，其中該化合物根據以下排程投與： (i) 一天內1100 mg游離鹼之單次起始劑量；隨後 (ii) 550 mg游離鹼/天之維持劑量。

在一個實施例中，有效量之下式化合物：

在一個實施例中，有效量之下式化合物：

視情況在醫藥學上可接受之載劑中經投與以用於治療有需要之人類中由SARS-CoV-2病毒引起的2019冠狀病毒疾病(COVID-19)，其中該化合物根據以下排程投與： (i) 一天內1200 mg鹽之單次起始劑量；隨後 (ii) 600 mg鹽/天之維持劑量。

在某些實施例中，醫藥組合物(例如固體劑型)含有至少約400 mg、至少約500 mg、600 mg、700 mg或800 mg化合物2 或化合物4 。在一個實施例中，醫藥組合物含有至少約500 mg、至少約600 mg或至少約700 mg化合物2 或化合物4 ，且組合物一天投與兩次。在一個實施例中，醫藥組合物含有至少約600 mg化合物2 且醫藥組合物一天投與兩次。在一個實施例中，醫藥組合物係以至少約900 mg、1000 mg、1100 mg、1200 mg或1300 mg化合物2 之初始劑量(或起始劑量)，接著以一天一次、兩次或三次至少約400 mg、500 mg、600 mg、700 mg或800 mg化合物2 之劑量投與。在一個實施例中，醫藥組合物係以至少約1000 mg、1200 mg或1400化合物2 之初始劑量(或起始劑量)，接著以一天兩次至少約600 mg化合物2 之劑量投與。在一個實施例中，醫藥組合物係以至少約1200 mg化合物2 之初始劑量(或起始劑量)，接著以一天兩次至少約400 mg、500 mg、600 mg、700 mg或800 mg化合物2 之劑量投與。在一個實施例中，醫藥組合物係以至少約1200 mg化合物2 之初始劑量(或起始劑量)，接著以一天兩次至少約600 mg化合物2 之劑量投與。在一個實施例中，投與維持劑量至少約4、5、6、7、8、9、10天或更多天。在一個實施例中，化合物2 為化合物2A 。在一個實施例中，化合物2 為化合物1B 。

在某些實施例中，投與式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽持續至少五天、六天、七天、八天、九天、十天、兩週、三週、一個月、至少兩個月、至少三個月、至少四個月、至少五個月、至少六個月或更久。在一個實施例中，一天一次、兩次、三次或更多次投與式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，其一天兩次經口投與。

出於本發明之目的，根據本發明之組合物之防治或預防有效量一般可屬於上文陳述之範圍內，且可在健康照護提供者之最佳判斷內確定。在一個實施例中，隨著病毒之風險增加而季節性投與本發明化合物以預防感染，或可例如在旅行或暴露之前、期間及/或之後投與。

一般熟習此項技術者將認識到，治療有效量將隨待治療之感染或病況、其嚴重程度、待採用之治療方案、所用藥劑之藥物動力學以及待治療之患者或個體(動物或人類)而變化，且此類治療量可由主治醫師或專家確定。固體劑型

本發明之一態樣為固體劑型，其包括有效量的式I (包括但不限於化合物1 、1A 、1B 、2A 或2B )、式II (包括但不限於化合物3 )、式III (包括式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIId、式IIIe或式IIIf)、式IV (包括式IVa、式IVb、式IVc、式IVd、式IVe或式IVf)、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽，視情況在醫藥學上可接受之載劑中。

在一個實施例中，固體劑型包括式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽的噴霧乾燥固體分散液，且組合物適合於經口遞送。在另一實施例中，固體劑型為式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物之顆粒分層固體分散液，且組合物適合於經口遞送。

在其他實施例中，固態分散體亦含有至少一種選自共聚維酮、泊洛沙姆及HPMC-AS之賦形劑。在一個實施例中，泊洛沙姆為泊洛沙姆407或可包括泊洛沙姆407之泊洛沙姆混合物。在一個實施例中，HPMC-AS為HPMC-AS-L。

在其他實施例中，由式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽製備之固體劑型亦包含以下賦形劑中之一或多者：磷酸甘油脂；磷脂醯膽鹼；二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)；二油醯磷脂醯乙醇胺(DOPE)；二油醯氧基丙基三乙銨(DOTMA)；二油醯基磷脂醯膽鹼；膽固醇；膽固醇酯；二醯甘油；二醯基甘油丁二酸酯；二磷脂醯甘油(DPPG)；十六烷醇；脂肪醇，諸如聚乙二醇(PEG)；聚氧乙烯-9-月桂基醚；表面活性脂肪酸，諸如棕櫚酸或油酸；脂肪酸；脂肪酸單甘油酯；脂肪酸二甘油酯；脂肪酸醯胺；脫水山梨糖醇三油酸酯(Span®85)甘膽酸鹽；脫水山梨糖醇單月桂酸酯(Span®20)；聚山梨醇酯20 (Tween®20)；聚山梨醇酯60 (Tween®60)；聚山梨醇酯65 (Tween®65)；聚山梨醇酯80 (Tween®80)；聚山梨醇酯85 (Tween®85)；聚氧乙烯單硬脂酸酯；表面活性素；泊洛沙姆；脫水山梨糖醇脂肪酸酯，諸如脫水山梨糖醇三油酸酯；卵磷脂；溶血卵磷脂；磷脂醯絲胺酸；磷脂醯肌醇；鞘磷脂；磷脂醯乙醇胺(腦磷脂)；心磷脂；磷脂酸；腦甘脂；二鯨蠟基磷酸酯；二棕櫚醯基磷脂醯甘油；硬脂胺；十二胺；十六烷基胺；棕櫚酸乙醯酯；甘油蓖麻油酸酯；硬脂酸十六烷酯；十四烷酸異丙酯；泰洛沙泊(tyloxapol)；聚(乙二醇)5000-磷脂醯乙醇胺；聚(乙二醇)400-單硬脂酸酯；磷脂；具有高界面活性劑特性之合成及/或天然洗滌劑；去氧膽酸鹽；環糊精；離液鹽；離子配對劑；葡萄糖、果糖、半乳糖、核糖、乳糖、蔗糖、麥芽糖、海藻糖、纖維二糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、葡糖醛酸、甘露糖酸、葡糖胺、半乳糖胺及神經胺糖酸；普魯蘭(pullulan)、纖維素、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥基纖維素(HC)、甲基纖維素(MC)、聚葡萄糖、環葡聚糖、肝糖、羥乙基澱粉、卡拉膠、糖基(glycon)、直鏈澱粉、聚葡萄胺糖、N,O-羧甲基聚葡萄胺糖、褐藻膠及褐藻酸、澱粉、幾丁質、菊糖、蒟蒻(konjac)、葡甘聚醣、石耳素、肝素、玻尿酸、卡德蘭(curdlan)及三仙膠、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、赤藻糖醇、麥芽糖醇及乳糖醇、普洛尼克聚合物、聚乙烯、聚碳酸酯(例如聚(1,3-二氧雜環己烷-2酮))、聚酸酐(例如聚(癸二酸酐))、聚反丁烯二酸丙酯、聚醯胺(例如聚己內醯胺)、聚縮醛、聚醚、聚酯(例如聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯、聚己內酯、聚羥基酸(例如聚((β-羥基烷酸酯)))、聚(原酸酯)、聚氰基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚胺基甲酸酯、聚磷氮烯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚脲、聚苯乙烯及多元胺、聚離胺酸、聚離胺酸-PEG共聚物及聚(伸乙亞胺)、聚(伸乙亞胺)-PEG共聚物、甘油單辛癸酸酯、丙二醇、維生素E TPGS (亦稱為d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯)、明膠、二氧化鈦、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、氧化乙烯及氧化丙烯之嵌段共聚物(PEO/PPO)、聚乙二醇(PEG)、羧甲基纖維素鈉(NaCMC)或羥丙基甲基乙酸纖維素丁二酸酯(HPMCAS)。

在其他實施例中，由式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽製備之固體劑型亦包含以下界面活性劑中之一或多者：聚氧乙二醇、聚氧丙二醇、癸基葡糖苷、月桂基葡糖苷、辛基葡糖苷、聚氧乙二醇辛基酚、Triton X-100、甘油烷基酯、月桂酸甘油酯、椰油醯胺MEA、椰油醯胺DEA、十二烷基二甲胺氧化物及泊洛沙姆。泊洛沙姆之實例包括泊洛沙姆188、237、338及407。此等泊洛沙姆可以商品名Pluronic®獲得(可購自BASF, Mount Olive, N.J.)且分別對應於Pluronic® F-68、F-87、F-108及F-127。泊洛沙姆188 (對應於Pluronic® F-68)為具有約7,000至約10,000 Da、或約8,000至約9,000 Da、或約8,400 Da之平均分子量的嵌段共聚物。泊洛沙姆237 (對應於Pluronic® F-87)為具有約6,000至約9,000 Da、或約6,500至約8,000 Da、或約7,700 Da之平均分子量的嵌段共聚物。泊洛沙姆338 (對應於Pluronic® F-108)為具有約12,000至約18,000 Da、或約13,000至約15,000 Da、或約14,600 Da之平均分子量的嵌段共聚物。泊洛沙姆407 (對應於Pluronic® F-127)為聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物，其比率在約E101 P56 E101至約E106 P70 E106、或約E101 P56E101、或約E106 P70 E106之間且具有約10,000至約15,000 Da、或約12,000至約14,000 Da、或約12,000至約13,000 Da、或約12,600 Da之平均分子量。

在其他實施例中，由式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽製備之固體劑型亦包含以下界面活性劑中之一或多者：聚乙酸乙烯酯、膽酸鈉鹽、磺基丁二酸二辛酯鈉、六癸基三甲基溴化銨、皂苷、糖酯、Triton X系列、脫水山梨糖醇三油酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯、油醇聚氧乙烯(2)醚、硬脂醯聚氧乙烯(2)醚、月桂基聚氧乙烯(4)醚、氧乙烯及氧丙烯之嵌段共聚物、二乙二醇二油酸酯、油酸四氫呋喃鹽、油酸乙酯、十四烷酸異丙酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單蓖麻油酸甘油酯、鯨蠟醇、硬脂醇、氯化十六烷基吡錠、苯紮氯銨、橄欖油、單月桂酸甘油酯、玉米油、棉子油及葵花籽油。

在替代實施例中，由式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽製備之固體劑型係藉由包括溶劑或幹式造粒，視情況接著壓縮或壓實、噴霧乾燥、奈米懸浮液處理、熱熔擠出、擠出/滾圓、模製、滾圓、分層(例如噴霧分層懸浮液溶液)或其類似方法的方法製備。此類技術之實例包括使用適當衝壓機與沖模直接壓縮，例如其中衝壓機與沖模裝配至適合之壓片機；使用適合之造粒設備(諸如高剪切造粒機)進行濕式造粒以形成待乾燥為顆粒之濕顆粒；造粒，接著使用適當的衝壓機與沖模進行壓縮，其中衝壓機與沖模安裝至適合之壓片機；擠壓濕塊以形成圓柱形擠出物，在重力及磨損下切割為所需長度或斷裂為所需長度；擠出/滾圓，其中擠出物係磨圓為球形顆粒且藉由滾圓緻密化；使用諸如習知盤或Wurster管柱之技術將懸浮液或溶液噴射分層至惰性芯上；使用安裝至壓縮單元之適合模具進行射出或壓縮成型；及其類似者。

例示性崩解劑包括褐藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉(交聯羧甲纖維素鈉)、粉末狀纖維素、聚葡萄胺糖、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚維酮、瓜爾豆膠、低經取代羥丙基纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、褐藻酸鈉、羥基乙酸澱粉鈉、部分預膠凝化澱粉、預膠凝化澱粉、澱粉、羧甲基澱粉鈉及其類似物或其組合。

例示性潤滑劑包括硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、蘿酸甘油酯、棕櫚基硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、輕質礦物油、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鋅、二氧化矽、膠態二氧化矽、經二氧化矽處理之二甲基二氯矽烷、滑石或其組合。

本文所描述之劑型芯可經包衣以產生包衣錠劑。來自芯之劑量可塗佈有功能性或非功能性塗層，或功能性與非功能性塗層之組合。「功能性塗層」包括調節總組合物之釋放特性的錠劑塗層，例如持續釋放或延遲釋放塗層。「非功能性塗層」包括非功能性塗層之塗層，例如，裝飾性塗層。非功能性塗層可歸因於初始溶解、水合作用、穿孔塗層等而對活性劑之釋放具有一些影響，但將不認為其為與非塗佈之組合物的顯著偏差。非功能性塗層亦可掩蓋包括活性醫藥成分之未經塗佈之組合物之風格。塗層可包含阻光材料、光吸收材料或阻光材料及光吸收材料。

例示性聚甲基丙烯酸酯包括丙烯酸及甲基丙烯酸酯之共聚物，諸如a.胺基甲基丙烯酸酯共聚物USP/NF，諸如聚(甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸(2-二甲基胺乙酯)、甲基丙烯酸甲酯) 1:2:1 (例如EUDRAGIT E 100、EUDRAGIT EPO及EUDRAGIT E 12.5；CAS編號24938-16-7)；b.聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯) 1:1 (例如EUDRAGIT L30 D-55、EUDRAGIT L100-55、EASTACRYL 30D、KOLLICOAT MAE 30D及30DP；CAS編號25212-88-8)；c.聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯) 1:1 (例如EUDRAGIT L 100、EUDRAGIT L 12.5及12.5 P；亦稱為甲基丙烯酸共聚物，A型NF；CAS編號25806-15-1)；d.聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯) 1:2 (例如EUDRAGIT S 100、EUDRAGIT S 12.5及12.5P；CAS編號25086-15-1)；e.聚(丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸) 7:3:1 (例如Eudragit FS 30 D；CAS編號26936-24-3)；f.聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸三甲基銨基乙酯氯化物) 1:2:0.2或1:2:0.1 (例如EUDRAGITS RL 100、RL PO、RL 30 D、RL 12.5、RS 100、RS PO、RS 30 D或RS 12.5；CAS編號33434-24-1)；g.聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯) 2:1 (例如EUDRAGIT NE 30 D、Eudragit NE 40D、Eudragit NM 30D；CAS編號9010-88-2)；及其類似物，或其組合。

適合的烷基纖維素包括例如甲基纖維素、乙基纖維素以及其類似物或其組合。例示性基於水之乙基纖維素塗層包括AQUACOAT，進一步含有月桂基硫酸鈉及鯨蠟醇之30%分散液，可獲自FMC, Philadelphia, PA；SURELEASE，進一步含有穩定劑或其他塗層組分(例如油酸銨、癸二酸二丁酯、無水膠狀二氧化矽、中鏈三甘油酯等)之25%分散液，可獲自Colorcon, West Point, PA；乙基纖維素，可獲自Aqualon或Dow Chemical Co (Ethocel), Midland, MI。熟習此項技術者應瞭解，其他纖維素聚合物，包括其他烷基纖維素聚合物，可經乙基纖維素之一部分或所有取代。

可用於製備功能性塗層之其他適合的材料包括丁二酸乙酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)；鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)；鄰苯二甲酸聚乙酸乙烯酯；中性或合成蠟、脂肪醇(諸如月桂醇、肉豆蔻醇、硬脂醇、鯨蠟醇或尤其鯨蠟硬脂醇)、脂肪酸(包括脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯(單、二及三甘油酯)、氫化脂肪、烴、正常蠟、硬脂酸、具有烴主結構之硬脂醇及疏水性及親水性材料或其組合。適合的蠟包括蜂蠟、糖蠟、蓖麻蠟、巴西棕櫚蠟、微晶蠟、小燭樹及蠟狀物質，例如在室溫下通常為固體且具有約30℃至約100℃之熔點的材料或其組合。

在其他實施例中，功能性塗層可包括可消化型、長鏈(例如，C8-C50，特定言之，C12-C40)、經取代或未經取代之烴，諸如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸之甘油酯、礦物油及植物油、蠟或其組合。可使用具有約25℃與約90℃之間之熔點的烴。特定言之，可使用長鏈烴材料、脂肪(脂族)醇。

塗層可視情況含有額外醫藥學上可接受之賦形劑，諸如塑化劑、穩定劑、水溶性組分(例如成孔劑)、抗黏著劑(例如滑石)、界面活性劑及其類似物或其組合。

功能性塗層可包括釋放調節劑，其影響功能性塗層的釋放特性。釋放調節劑可例如充當成孔劑或基質干擾劑。釋放調節劑可為有機或無機的，且包括可在使用環境中自塗層溶解、萃取或浸出之材料。釋放調節劑可包含一或多種親水性聚合物，其包括纖維素醚及其他纖維素材料，諸如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素或鄰苯二甲酸乙酸羥丙基甲基纖維素；聚維酮；聚乙烯醇；丙烯酸聚合物，諸如胃可溶Eudragit FS 30D，pH敏感Eudragit L30D 55、L 100、S 100或L 100-55；或其組合。其他例示性釋放調節劑包括聚維酮；醣(例如，乳糖及其類似物)；金屬硬脂酸鹽；無機鹽(例如，磷酸氫鈣、氯化鈉及其類似物)；聚乙二醇(例如，聚乙二醇(PEG) 1450及其類似物)；糖醇(例如，山梨糖醇、甘露糖醇及其類似物)；鹼金屬烷基硫酸鹽(例如，月桂基硫酸鈉)；聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，聚山梨醇酯)；或其組合。例示性基質干擾劑包括水不溶性有機或無機材料。包括但不限於纖維素、纖維素醚(諸如乙基纖維素)、纖維素酯(諸如乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素及乙酸丙酸纖維素)；及澱粉之有機聚合物可充當基質干擾劑。實例或無機干擾劑包括許多鈣鹽，諸如磷酸單鈣、磷酸二鈣及磷酸三鈣；二氧化矽及滑石。

塗層可視情況含有塑化劑以改良塗層之物理特性。舉例而言，因為乙基纖維素具有相對較高的玻璃轉移溫度且在正常塗佈條件下不形成可撓性膜，所以在使用與塗佈材料相同的材料之前向乙基纖維素添加塑化劑可為有利的。一般而言，塗佈溶液中所包括之塑化劑之量係基於聚合物之濃度，例如，可視聚合物而定為約1%至約200%，但最通常為聚合物之約1 wt%至約100 wt%。然而，塑化劑之濃度可藉由常規實驗測定。

用於乙基纖維素及其他纖維素之塑化劑的實例包括塑化劑，諸如癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、三乙酸甘油酯或其組合，但有可能可使用其他不可溶於水的塑化劑(諸如乙醯化單酸甘油酯、鄰苯二甲酸酯、蓖麻油等)。

用於丙烯酸聚合物之塑化劑的實例包括檸檬酸酯，諸如檸檬酸三乙酯NF、檸檬酸三丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯、1,2-丙二醇、聚乙二醇、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、三乙酸甘油酯或其組合，但有可能可使用其他塑化劑(諸如乙醯化單酸甘油酯、鄰苯二甲酸酯、蓖麻油等)。

適合方法可用於將塗層材料施加至劑型芯之表面。可使用諸如簡單或複雜凝聚、界面聚合、液體乾燥、熱及離子膠凝、噴霧乾燥、噴霧冷凍、流體化床塗佈、盤塗佈或靜電沈積之方法。

在某些實施例中，視情況選用之中間塗層用於劑型芯與外部塗層之間。此中間塗層可用於保護活性劑或芯子單元之其他組分免受外部塗層中使用之材料的影響或提供其他特性。例示性中間塗層典型地包括水溶性成膜聚合物。此類中間塗層可包括成膜聚合物，諸如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、明膠、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、聚氧乙烯及其類似物或其組合；及塑化劑。塑化劑可用於降低脆度及增加拉伸強度及彈性。例示性塑化劑包括聚乙二醇丙二醇及甘油。組合及交替療法

如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在COVID患者之當前標準照護之上投與，或與健康照護提供者認為對患者有益的任何其他化合物或療法組合或交替投與。組合及/或交替療法可為治療性、輔助性或姑息性的。

已觀察到COVID患者可經歷疾病之各個階段，且標準照護可基於患者所呈現或進展到的疾病階段而不同。COVID對於在免疫系統與凝血系統之間產生「串擾」係值得注意的。隨著疾病進展，患者之免疫系統可產生過度反應，此可導致多種嚴重影響，包括細胞介素風暴。經由免疫系統與凝血系統之間的串擾，患者可在身體之各個區域開始凝血，包括呼吸系統、腦、心臟及其他器官。已在COVID患者全身觀測到多個凝塊，需要抗凝療法。認為此等凝塊可在未治療及疾病緩解之情況下引起長期或甚至永久性損害。

更特定言之，已將COVID-19描述為經由三個一般疾病階段進展：階段1 (早期感染)、階段2 (肺部期)及階段3 (高炎症期/細胞介素風暴)。

階段1之特徵為非特異性且通常輕度的症狀。病毒複製發生，且適合於開始立即用本文所述之化合物治療且可能與另一抗病毒療法組合或交替。亦可投與干擾素-β以增強針對病毒之先天性免疫反應。因此，在一個實施例中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以有效量與干擾素-β及或額外抗病毒藥組合或交替使用。鋅補充劑及或維生素C有時亦在此階段投與或隨著疾病進展而投與。

COVID-19之階段2為肺部期，其中患者可經歷急性低氧血症型呼吸衰竭。實際上，COVID-19之主要器官衰竭為低氧血症型呼吸衰竭。已顯示，經由類固醇(例如地塞米松)之中度免疫抑制可有益於急性低氧血症型呼吸衰竭患者及/或機械通氣患者。在一個實施例中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以有效量與可為糖皮質激素之皮質類固醇組合使用。非限制性實例為布地奈德(Entocort EC)、倍他米松(Celestone)、普賴松(Prednisone Intensol)、普賴蘇濃(Orapred，Prelone)、曲安西龍(Aristospan Intra-Articular，Aristospan Intralesional，Kenalog)、甲基普賴蘇濃(Medrol，Depo-Medrol，Solu-Medrol)、氫化可體松或地塞米松(Dexamethasone Intensol，DexPak 10 Day，DexPak 13 Day，DexPak 6 Day)。

NS5B抑制劑瑞德西韋(Remdesivir)當向COVID-19患者給與時結果好壞參半。其僅可在醫院環境中，且僅藉由靜脈內注射投與，通常一天三次，使其不適用於輕度至中度COVID-19患者。在一個實施例中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與瑞德西韋組合或交替投與以增大整體抗病毒作用。

階段3 (疾病之最終階段)之特徵在於進行性散播性血管內凝血(DIC)，一種在整個血流中產生小血凝塊之病況。此階段亦可包括多器官衰竭(例如血管舒張休克、心肌炎)。亦已觀測到許多患者以「細胞介素風暴」對COVID-19感染之此嚴重階段作出反應。DIC與細胞介素風暴之間似乎確實存在雙向、協同關係。為對抗DIC，通常向患者投與抗凝劑，其可例如為間接凝血酶抑制劑或直接口服抗凝劑(「DOAC」)。非限制性實例為低分子量肝素、華法林(warfarin)、比伐盧定(bivalirudin) (Angiomax)、利伐沙班(rivaroxaban) (Xarelto)、達比加群(dabigatran) (Pradaxa)、阿派沙班(apixaban) (Eliquis)或依度沙班(edoxaban) (Lixiana)。在一個實施例中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與抗凝療法組合或交替投與。在COVID患者凝血之一些嚴重情況下，可投與組織纖維蛋白溶酶原活化因子(TPA)。

已觀察到，高含量之細胞因子介白素-6 (IL-6)係COVID-19患者呼吸衰竭及死亡的前兆。為治療可能構成細胞介素風暴之此免疫反應激增，可向患者投與靶向IL-6之單株抗體、醫藥抑制劑或蛋白質降解劑，諸如結合至IL-6以及介導降解之蛋白質的雙特異性化合物。抗體之實例包括托西利單抗(tocilizumab)、賽瑞單抗(sarilumab)、司妥昔單抗(siltuximab)、奧諾奇單抗(olokizumab)及克萊贊珠單抗(clazakizumab)。在一個實施例中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與托西利單抗或賽瑞單抗組合或交替投與。用於治療過度反應免疫系統之免疫抑制藥物的額外非限制性實例包括Janus激酶抑制劑(托法替尼(tofacitinib) (Xeljanz))；鈣調神經磷酸酶抑制劑(環孢靈(Neoral，Sandimmune，SangCya))、他克莫司(tacrolimus) (Astagraf XL，Envarsus XR，Prograf))；mTOR抑制劑(西羅莫司(sirolimus) (Rapamune)、依維莫司(everolimus) (Afinitor，Zortress))；及IMDH抑制劑(硫唑嘌呤(Azasan，Imuran)、來氟米特(leflunomide) (Arava)、黴酚酸酯(CellCept、Myfortic))。額外抗體及生物製劑包括阿巴西普(abatacept) (Orencia)、阿達木單抗(adalimumab) (Humira)、阿那白滯素(anakinra) (Kineret)、賽妥珠單抗(certolizumab) (Cimzia)、依那西普(etanercept) (Enbrel)、戈利木單抗(golimumab) (Simponi)、英利昔單抗(infliximab) (Remicade)、伊科奇單抗(ixekizumab) (Taltz)、那他珠單抗(natalizumab) (Tysabri)、利妥昔單抗(rituximab) (Rituxan)、塞庫金單抗(secukinumab) (Cosentyx)、托西利單抗(tocilizumab) (Actemra)、優西努單抗(ustekinumab) (Stelara)、維多珠單抗(vedolizumab) (Entyvio)、巴利昔單抗(basiliximab) (Simulect)及達利珠單抗(daclizumab) (Zinbryta))。

IL1阻斷IL-6及其他促炎性細胞介素之產生。COVID患者有時亦用抗IL-1療法治療以降低高炎症反應，例如靜脈內投與阿那白滯素。抗IL-1療法一般可為例如靶向單株抗體、醫藥抑制劑或蛋白質降解劑，諸如結合至IL-1以及介導降解之蛋白質的雙特異性化合物。

COVID患者常罹患病毒性肺炎，其可導致細菌性肺炎。重度COVID-19患者亦可受敗血症或「敗血性休克」影響。針對繼發於COVID之細菌性肺炎或敗血症之治療包括投與抗生素，例如巨環內酯抗生素，包括阿奇黴素、克拉黴素、紅黴素或羅紅黴素。額外抗生素包括阿莫西林(amoxicillin)、多西環素(doxycycline)、頭孢力新(cephalexin)、環丙沙星(ciprofloxacin)、克林達黴素(clindamycin)、甲硝噠唑(metronidazole)、磺胺甲基異㗁唑(sulfamethoxazole)、三甲氧苄二胺嘧啶(trimethoprim)、阿莫西林(amoxicillin)、棒酸鹽(clavulanate)或左氧氟沙星(levofloxacin)。因此，在一個實施例中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與抗生素(例如阿奇黴素)組合或交替投與。一些此等抗生素(諸如阿奇黴素)具有獨立的消炎特性。此類藥物可作為消炎劑用於COVID患者且對繼發性細菌感染具有治療作用。

若患者需要可持續長達或超過5、10或甚至14天之機械通氣，則治療感染COVID-19之患者的獨特挑戰為相對長期的鎮靜需求。對於此治療期間持續的疼痛，可依序添加鎮痛劑，且對於持續的焦慮，可依序添加鎮靜劑。鎮痛劑之非限制性實例包括乙醯胺苯酚、氯胺酮及PRN類鴉片(氫嗎啡酮、芬太尼及嗎啡鹼)。鎮靜劑之非限制性實例包括褪黑激素、具有鎮靜為主的特性之非典型抗精神病劑(奧氮平、喹硫平)、異丙酚右美托咪啶、氟哌啶醇及苯巴比妥。在一個實施例中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與疼痛舒解劑(諸如乙醯胺苯酚、氯胺酮、氫嗎啡酮、芬太尼或嗎啡鹼)組合或交替投與。在一個實施例中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與鎮靜劑(諸如褪黑激素、奧氮平、喹硫平、異丙酚、右美托咪啶、氟哌啶醇或苯巴比妥)組合或交替投與。

用於COVID-19之研究藥物包括氯奎及羥基氯奎。在一個實施例中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與氯奎或羥基氯奎組合或交替投與。

亦可投與先前批准用於HIV之蛋白酶抑制劑，諸如咯匹那韋(lopinavir)或利托那韋(ritonavir)。

可用於治療COVID患者之額外藥物包括但不限於法匹拉韋(favipiravir)、芬戈莫德(fingolimod) (Gilenya)、甲基普賴蘇濃、貝伐單抗(bevacizumab) (Avastin)、Actemra (托西利單抗(tocilizumab))、烏米芬韋(umifenovir)、氯沙坦及REGN3048及REGN3051或利巴韋林(ribavirin)之單株抗體組合。此等藥物或疫苗中之任一者可與本文提供之活性化合物組合或交替使用以治療對此敏感的病毒感染。

在一個實施例中，本發明化合物以有效量與抗冠狀病毒疫苗療法組合使用，包括但不限於mRNA-1273 (Moderna, Inc.)、AZD-1222 (AstraZeneca及University of Oxford)、BNT162 (Pfizer及BioNTech)、CoronaVac (Sinovac)、NVX-CoV 2372 (NovoVax)、SCB-2019 (Sanofi及GSK)、ZyCoV-D (Zydus Cadila)及CoVaxin(Bharat Biotech)。在另一實施例中，本發明化合物以有效量與被動抗體療法或恢復期血漿療法組合使用。

SARS-CoV-2不斷突變，許多突變增加了毒力及傳播速率。可在長期用抗病毒劑治療之後出現耐藥性病毒變異體。耐藥性可由編碼用於病毒複製之酶的基因突變產生。在某些情況下，針對RNA病毒感染之藥物的功效可藉由與另一種、且甚至可能兩種或三種其他抗病毒化合物組合或交替投與化合物而延長、強化或恢復，該(等)抗病毒化合物誘導與原理藥物不同的突變或經由與原理藥物不同的路徑起作用。

或者，藥物之藥物動力學、生物分佈、半衰期或其他參數可藉由該等組合療法(在視為一致時，其可包括交替療法)變化。因為所揭示之嘌呤核苷酸為聚合酶抑制劑，因此其可適用於與例如以下者組合向宿主投與化合物： (1) 蛋白酶抑制劑； (2) 另一聚合酶抑制劑； (3) 變構聚合酶抑制劑； (4) 干擾素α-2a，其可經聚乙二醇化或以其他方式經修飾，及/或利巴韋林(ribavirin)； (5) 基於非受質之抑制劑； (6) 解螺旋酶抑制劑； (7) 反義寡脫氧核苷酸(S-ODN)； (8) 適體； (9) 耐核酸酶核糖核酸酶； (10) iRNA，包括微RNA及SiRNA； (11) 病毒之抗體、部分抗體或域抗體；或 (12) 誘發宿主抗體反應之病毒抗原或部分抗原。實例 一般方法

在400 MHz傅立葉變換Brücker光譜儀上記錄¹ H、¹⁹ F及³¹ P NMR光譜。除非另外陳述，否則獲得DMSO-d₆ 之光譜。旋轉多峰性由符號s (單峰)、d (二重峰)、t (三重峰)、m (多重峰)及br (寬峰)指示。以Hz報導耦合常數(J )。反應一般在乾燥氮氣氛圍下使用Sigma-Aldrich無水溶劑進行。所有常見化學品均購自商業來源。

實例中使用以下縮寫： BID：一天兩次 DCM：二氯甲烷 EtOAc：乙酸乙酯 EtOH：乙醇 GT：基因型 HPLC：高壓液相層析 LD：起始劑量 NaOH：氫氧化鈉 Na₂ SO₄ ：硫酸鈉(無水) MeOH：甲醇 Na₂ SO₄ ：硫酸鈉 NH₄ Cl：氯化銨 PE：石油醚矽膠(230至400目，吸附劑) t-BuMgCl：三級丁基氯化鎂 THF：四氫呋喃(THF)，無水 TP：三磷酸酯實例 1. 合成化合物 1A 及化合物 2A 部分 A: 合成 (2R,3R,4R,5R)-5-(2- 胺基 -6-( 甲胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 )-4- 氟 -2-( 羥甲基 )-4- 甲基四氫呋喃 -3- 醇 (1-7)

在步驟1中，將化合物1 - 1 溶解於DCM中且使反應物冷卻至10℃，隨後添加氯甲酸苯甲酯，接著添加NEt₃ 。使反應物冷卻至室溫且攪拌12-14小時。在適當處理及純化條件之後，分離化合物1 - 2 。在步驟2中，將化合物1 - 2 溶解於乙腈中且冷卻至-15至5℃，隨後添加Morpho DAST。使反應物攪拌6小時。在適當處理及純化條件之後，分離化合物1 - 3 。在步驟3中，將化合物1 - 3 溶解於甲苯中且使反應物冷卻至0-10℃，隨後添加Red Al。在適當處理及純化條件之後，將化合物1 - 4 分離為在羥基位置處具有(R)-立體化學之非對映異構體。在步驟4中，將化合物1 - 4 溶解於乙腈中且冷卻至-15至5℃，隨後添加CBr₄ 及PPh₃ 。在適當處理及純化條件之後，分離化合物1 - 5 。在步驟5中，將化合物1 - 5 溶解於乙腈中且添加t-BuOH、t-BuOK及6-氯-9H-嘌呤-2-胺。將反應物加熱至40-50℃。在適當處理及純化條件之後，分離化合物1 - 6 。在步驟6中，將化合物1 - 6 溶解於MeOH中且添加MeNH₂ 。將反應物加熱至20-30℃。在適當處理及純化條件之後，分離化合物1 - 7 。部分 B ：合成 ( 羥基 ( 苯氧基 ) 磷醯基 )- L - 丙胺酸異丙酯之二氫奎寧鹽 (1-12)

將二氯磷酸苯酯(1 - 8 ，150 g，1.0當量)添加至1300 mL乙酸異丙酯中。將溶液冷卻至-10℃±5℃，且接著添加苯甲醇(1 - 9 ，80.6 g，1.05當量)及Et₃ N (86.3 g，1.2當量)之溶液。將混合物在-10±5℃下攪拌3小時。藉由TLC監測反應之終點。

在-10℃±5℃下添加L-丙胺酸異丙酯鹽酸鹽(1 - 10 ，125 g，1.05當量)及Et₃ N (152 g，2.1當量)。將反應混合物在-10±5℃下攪拌2小時。藉由TLC監測反應之終點。

過濾反應混合物，且用20 mL乙酸異丙酯洗滌濾餅。用1 N HCl、水及碳酸氫鈉水溶液洗滌濾液。分離之有機層經無水Na₂ SO₄ 乾燥且接著在40℃-50℃下在真空中濃縮至乾燥，得到240 g呈非對映異構混合物(約1:1)形式之粗產物1 - 11 。(淺黃色油；產率：89.6% mol/mol；HPLC純度：83.4面積%；HPLC分析：86.2% w/w)。產物含有約6%-7%殘餘苯甲醇。粗物質1-4直接用於下一步驟。

將化合物1 - 11 (135 g，1.0當量，86.2%含量)及奎寧(100 g，1.0當量)添加至650 mL i-PrOH中。在添加5% Pd/C (19.2 g，根據KF含60%水)之後，在密閉系統中使用氫氣袋在20℃-25℃下進行氫化8小時。反應完成後，經由布赫納漏斗(Büchner funnel)過濾混合物。在真空中濃縮濾液以移除溶劑。

向以上殘餘物中添加300 mL TBME。在40℃-45℃下在真空中濃縮混合物以移除溶劑，且接著用另外300 mL MTBE重複此步驟。向以上物質中添加600 mL MTBE，且將混合物在40℃-45℃下攪拌1小時且接著在0℃-5℃下再攪拌1小時。過濾混合物，且用100 mL MTBE洗滌濾餅。在45℃下無真空乾燥濾餅16小時，得到152 g (羥基(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯之二氫奎寧鹽(1 - 12 ，白色固體；產率：69.5% mol/mol；HPLC純度：97.91%)。部分 C ：合成化合物 1A

將(羥基(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯之二氫奎寧鹽(1 - 12 ，5.9 g，1.5當量)、化合物1 - 7 (2.0 g，1.0當量)、DIPEA (0.83 g，1.0當量)及HATU (3.65 g，1.5當量)添加至100 mL二氯甲烷中。將混合物加熱至40℃且攪拌18小時。藉由TLC及HPLC監測反應。

反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫，用1 N鹽酸(100 mL×2)、水(100 mL×2)及5%碳酸氫鈉水溶液(15 mL×1)洗滌。分離之有機相經2 g無水硫酸鈉乾燥，過濾且在40℃-45℃下於真空中濃縮，得到黃色油狀物。

添加乙酸異丙酯(10 mL)。在攪拌之後，在真空中濃縮混合物。接著，添加25 mL乙酸異丙酯。將混合物加熱至45℃，獲得澄清溶液。在室溫下攪拌2小時之後，過濾固體沈澱物且在45℃下無真空乾燥15小時，得到2.0 g粗化合物1A (產率：53.8% mol/mol；HPLC純度：93.1面積% (含有3.7% R_p -化合物1B )。

將粗化合物1A (2.0 g)及15 mL乙酸異丙酯之混合物加熱至80℃-85℃，獲得溶液。將溶液冷卻至20℃-25℃且攪拌1小時。過濾沈澱固體，用乙酸異丙酯(1 mL)洗滌，且在50℃下無真空乾燥16小時，得到1.7 g化合物1A (產率：45.7% mol/mol；HPLC純度：98.99%)。¹ H NMR、¹⁹ F NMR及³¹ P NMR光譜確認化合物1A 之結構。部分 D. 合成 半硫酸鹽化合物 2A

向250 mL燒瓶中裝入MeOH (151 mL)且使溶液冷卻至0-5℃。在10分鐘內逐滴添加H₂ SO₄ 之濃溶液。向獨立燒瓶中饋入化合物1A (151 g)及丙酮(910 mL)，且在25-30℃下在2.5小時內逐滴添加H₂ SO₄ /MeOH溶液。沈澱了大量固體。在25-30℃下攪拌溶液12-15小時後，過濾混合物，用MeOH/丙酮(25 mL/150 mL)洗滌，且在55-60℃下在真空中乾燥以獲得化合物2A (121 g，74%)。¹ HNMR: (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 8.41 (br, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.36 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d,J = 8.0 Hz, 2H ), 7.17 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.07 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.00 (dd,J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 5.81(br, 1H), 4.84-4.73 (m, 1H), 4.44-4.28 (m, 3H), 4.10 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 3.85-3.74 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.21 (s,J = 4.0 Hz, 3H), 1.15-1.10 (m, 9H)。實例 2. 合成 本發明之所選化合物

在400 MHz傅立葉變換Brücker光譜儀上記錄NMR光譜。光譜係獲自在CDCl₃ 、CD₃ OD或DMSO-d₆ 中在5 mm直徑管中製備之樣品。旋轉多峰性由符號s (單峰)、d (二重峰)、t (三重峰)、m (多重峰)及br (寬峰)指示。以Hz報導耦合常數(J)。MS光譜使用Agilent Technologies 6120四極MS設備上之電噴霧電離(ESI)獲得。反應一般在乾燥氮氣氛圍下使用Sigma-Aldrich無水溶劑進行。所有常見化學品均購自商業來源。合成 2. ((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2- 胺基 -6-( 甲胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 )-4- 氟 -3- 羥基 -4- 甲基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸異丙酯 ( 化合物 5)

步驟 1 ： N-(6- 氯 -9-((6aR,8R,9R,9aR) -2,2,4,4- 四異丙基 -9-(( 三甲基矽基 ) 氧基 ) 四氫 -6H- 呋喃并 [3,2-f][1,3,5,2,4] 三氧雜二矽辛 -8- 基 (trioxadisilocin-8-yl))-9H- 嘌呤 -2- 基 ) 乙醯胺： 在0℃下向中間物 2 - 1 (50.2 g, 92.25 mmol)於DCM (500 mL)及吡啶(75 ml)中之溶液中添加TMSCl (30.1 g, 276.74 mmol)，且在0℃下攪拌0.5小時。向溶液中添加乙酸酐(28.2 g，276.74 mmol)，且將反應物在0℃下攪拌0.5小時，且接著在室溫下攪拌1小時。向反應混合物中添加H₂ O及EtOAc。有機相用飽和鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(矽膠，EA/PE=0至10%)純化，獲得呈黃色固體狀之中間物 2 - 2 (53 g，51%)。

步驟 2 ： N-(6- 氯 -9-((6aR,8R,9R,9aS) -9- 羥基 -2,2,4,4- 四異丙基四氫 -6H- 呋喃并 [3,2-f][1,3,5,2,4] 三氧雜二矽辛 -8- 基 )-9H- 嘌呤 -2- 基 ) 乙醯胺： 在室溫下向中間物 2 - 2 (53 g, 82.25 mmol)於THF (530 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(5.9 g, 36.67 mmol)。在室溫下攪拌溶液1小時。隨後，添加TEA (8.3 g，82.25 mmol)且濃縮反應混合物。殘餘物藉由管柱層析(矽膠，EA/PE=10%至20%)純化，獲得呈白色固體狀之中間物 2 - 3 (47 g，99.5%)。

步驟 3 ： N-(6- 氯 -9-((6aR,8R,9aR) -2,2,4,4- 四異丙基 -9- 氧代四氫 -6H- 呋喃并 [3,2-f][1,3,5,2,4] 三氧雜二矽辛 -8- 基 )-9H- 嘌呤 -2- 基 ) 乙醯胺： 將三氧化鉻(18.9 g，189.36 mmol)分散於DCM (280 mL)中，且逐滴添加吡啶(15.0 g，189.36 mmol)及乙酸酐(19.3 g，189.36 mmol)。反應混合物變為黑色。在室溫下添加含中間物 2 - 3 (37 g，63.12 mmol)之DCM (380 ml)且攪拌反應物0.5小時。添加EtOAc (1200 mL)。過濾且濃縮反應混合物，與甲苯(200 mL)共沸。殘餘物藉由管柱層析(矽膠，EA/PE=33%至100%)純化，獲得呈白色固體狀之中間物 2 - 4 (34.8 g，94%)。

步驟 4 ： N-(6- 氯 -9-((6aR,8R,9S,9aR) -9- 羥基 -2,2,4,4- 四異丙基 -9- 甲基四氫 -6H- 呋喃并 [3,2-f][1,3,5,2,4] 三氧雜二矽辛 -8- 基 )-9H- 嘌呤 -2- 基 ) 乙醯胺： 將鎂屑(6.7 g，278.66 mmol)分散於無水乙醚(380 mL)中，添加氘化碘甲烷(9.2 g，63.33 mmol)，且在室溫下攪拌反應物0.5小時，隨後使其達到室溫。逐滴添加氘化碘甲烷(27.5 g，190.00 mmol)，且攪拌反應物1小時，隨後使其達到低於10℃且添加含中間物 2 - 4 (37 g，63.33 mmol)之DCM (380 ml)。攪拌反應物1小時，且接著藉由飽和NaHCO₃ 淬滅且用EtOAc萃取。有機相用飽和鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(矽膠，EA/PE=33%至50%)純化，獲得呈固體狀之中間物 2 - 5 (22 g，57.9%)。

步驟 5 ： N-(6- 氯 -9-((2R,3S,4R,5R) -3,4- 二羥基 -5-( 羥甲基 )-3- 甲基四氫呋喃 -2- 基 )-9H- 嘌呤 -2- 基 ) 乙醯胺： 向中間物 2 - 5 (22 g，36.65 mmol)於THF (150 mL)中之溶液中添加含氟化四丁基銨(23.12 g，73.30 mmol)之THF (70 ml)。將溶液在室溫下攪拌1小時且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(矽膠，MeOH/DCM=2%至5%)純化，獲得呈固體狀之中間物 2 - 6 (20 g，＞100%)。

步驟 6 ：乙酸 (2R,3R,4S,5R) -5-(2- 乙醯胺基 -6- 氯 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2-( 乙醯氧基甲基 )-4- 羥基 -4- 甲基四氫呋喃 -3- 酯：向中間物 2 - 6 (20 g，55.90 mmol)於無水DCM (400 mL)及吡啶(8 ml)中之溶液中添加乙酸酐(22.8 g，223.62 mmol)。在0℃下攪拌溶液隔夜。接著，添加EtOAc且過濾懸浮液。溶液用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，獲得呈固體狀之中間物 2 - 7 (8.4 g，經3個步驟之29.8%產率)。

步驟 7 ：乙酸 (2R,3R,4R,5R) -5-(2- 乙醯胺基 -6- 氯 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2-( 乙醯氧基甲基 )-4- 氟 -4- 甲基四氫呋喃 -3- 酯：在65℃下向中間物 2 - 7 (5.4 g，12.22 mmol)於DCM (220 mL)中之溶液中逐滴添加DAST (5.9 g，36.67 mmol)且攪拌反應物0.5小時。使反應物升溫至室溫且攪拌1小時。藉由飽和NaHCO₃ 淬滅反應物且分離。有機相用飽和鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(矽膠，EA/PE=50%至100%)純化，獲得呈固體狀之中間物 2 - 8 (1.54 g，30%)。

步驟 8 ： (2R,3R,4R,5R) -5-(2- 胺基 -6-( 甲胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 )-4- 氟 -2-( 羥甲基 )-4- 甲基四氫呋喃 -3- 醇：在室溫下將密封容器中之中間物 2 - 8 (890 mg，2.01 mmol)於甲胺(18%於EtOH中) (36 mL)中之溶液攪拌隔夜且濃縮。接著再添加甲醇鈉(325.0 mg，6.02 mmol)，隨後在室溫下再攪拌溶液1小時。添加乙酸以調節至pH 7且濃縮溶液。殘餘物藉由管柱層析(矽膠，MeOH/DCM=0至2%)純化，獲得呈固體狀之中間物 2 - 9 (400 mg，64.5%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 8.057(s, 1H), 6.103(d, J=18.4 Hz, 1H), 4.047-4.015(m, 2H), 3.878-3.845(m, 1H), 3.030(s, 3H).¹⁹ F NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 164.351(s)。C₁₂ H₁₄ D₃ FN₆ O₃ [M+H]⁺ 之MS (ESI)m /z 計算值316.13；實驗值316.4。

步驟 9 ： ((S)-(((2R,3R,4R,5R)- 5-(2- 胺基 -6-( 甲胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 )-4- 氟 -3- 羥基 -4- 甲基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸異丙酯： 在-5℃下向中間物 2 - 9 (230 mg, 0.736 mmol)及((R)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(334 mg, 0.736 mmol)於THF (4 ml)中之溶液中逐滴添加t-BuMgCl (1.7 N於THF中) (912 µL, 1.55 mmol)。在0℃下攪拌溶液0.5小時。隨後藉由飽和NH₄ Cl水溶液淬滅反應混合物。殘餘物藉由管柱層析(矽膠，MeOH/DCM=0至3.3%)純化，獲得呈固體狀之化合物 5 (130 mg，30.5%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO)δ 7.81 (s, 1H), 7.32-7.16 (m, 5H)，6.13-6.08(d,J = 18.8, 8.0 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H)，4.50(m, 3H)，4.19(m, 1H), 3.89(m, 1H), 3.02(s, 1H), 1.30-1.27 (m, 3H), 1.17-1.13(m, 9H).¹⁹ F NMR (400 MHz, DMSO)δ - 163.42(s)。C₂₄ H₃₀ D₃ FN₇ O₇ P [M+H]⁺ 之MS (ESI)m /z 計算值585.22；實驗值585.5。合成 3. ((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2- 胺基 -6-( 甲胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 )-4- 氟 -4-( 氟甲基 )-3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸異丙酯 ( 化合物 6)

步驟 1 ： (6aR,8R,9R,9aS) -8-(2- 胺基 -6- 氯 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2,2,4,4- 四異丙基四氫 -6H- 呋喃并 [3,2-f][1,3,5,2,4] 三氧雜二矽辛 -9- 醇：在0±5℃下向中間物 3 - 1 (81.8 g，0.27 mol)於吡啶(330 mL)中之溶液中逐滴添加TPDSCl₂ (102.6 g，0.32 mol)。將溶液在0℃下攪拌2小時且用水淬滅。接著添加EtOAc，且分離各相且經無水Na₂ SO₄ 乾燥。將溶液濃縮且與甲苯共沸三次以移除吡啶。殘餘物藉由管柱層析(DCM/MeOH=200:1至100:1)純化，得到呈油狀之中間物 3 - 2 (123.3 g，83.6%產率)。

步驟 2 ： N-(6- 氯 -9-((6aR,8R,9R,9aR )-2,2,4,4- 四異丙基 -9-(( 三甲基矽基 ) 氧基 ) 四氫 -6H- 呋喃并 [3,2-f][1,3,5,2,4] 三氧雜二矽辛 -8- 基 )-9H- 嘌呤 -2- 基 ) 異丁醯胺： 在0-5℃下向中間物 3 - 2 (122.6 g，0.225 mol)於DCM (1300 mL)及吡啶(184 mL)中之溶液中逐滴添加TMSCl (48.7 g，0.45 mol)。在0℃下攪拌反應混合物10分鐘。接著，添加異丁醯氯(36 g，0.337 mol)，且在0℃下再攪拌反應物10分鐘。添加水，且分離各相且用CuSO₄ 水溶液洗滌。有機相用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，以獲得粗中間物 3 - 3 (151.7 g)。

步驟 3 ： N-(6- 氯 -9-((6aR,8R,9R,9aS) -9- 羥基 -2,2,4,4- 四異丙基四氫 -6H- 呋喃并 [3,2-f][1,3,5,2,4] 三氧雜二矽辛 -8- 基 )-9H- 嘌呤 -2- 基 ) 異丁醯胺： 向中間物 3 - 3 (151.7 g，0.22 mol)於THF (1500 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(29 g，0.155 mol)。在室溫下攪拌混合物10分鐘且接著藉由添加三乙胺(35 ml)淬滅。溶液經濃縮且藉由管柱層析(DCM/MeOH=200:1-100:1)純化，以獲得中間物 3 - 4 (81 g，經2個步驟之58.5%產率)。

步驟 4 ： N-(6- 氯 -9-((6aR,8R,9aR) -2,2,4,4- 四異丙基 -9- 氧代四氫 -6H- 呋喃并 [3,2-f][1,3,5,2,4] 三氧雜二矽辛 -8- 基 )-9H- 嘌呤 -2- 基 ) 異丁醯胺： 在0℃下向中間物 3 - 4 (40 g，0.065 mol)於DCM (300 mL)中之溶液中添加DMP (56 g，0.13 mol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。隨後，添加乙醚(2000 mL)且過濾懸浮液。溶液依次用飽和NaHCO₃ 水溶液、飽和Na₂ S₂ O₃ 水溶液及鹽水洗滌。有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且與甲苯共沸，以獲得中間物 3 - 5 ，其直接用於下一步驟中。

步驟 5 ： N-(6- 氯 -9-((6aR,8R,9S,9aR) -9- 羥基 -2,2,4,4- 四異丙基 -9-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 四氫 -6H- 呋喃并 [3,2-f][1,3,5,2,4] 三氧雜二矽辛 -8- 基 )-9H- 嘌呤 -2- 基 ) 異丁醯胺： 在-15至-20℃下向三甲基矽基乙炔(52 g，0.529 mol)於無水THF (350 ml)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(204 ml，0.51mol)。在-15至-20℃下攪拌溶液30分鐘。隨後，將反應混合物冷卻至-70℃且逐滴添加中間物 3 - 5 (54 g，0.088 mol)於無水DMF (200 mL)中之溶液。在-70℃下攪拌溶液20分鐘。使所得溶液緩慢升溫至0℃且藉由添加飽和NH₄ Cl水溶液淬滅。添加EtOAc，分離有機相且用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(DCM/MeOH=200:1-100:1)純化，獲得呈黃色固體狀之中間物 3 - 6 (35.1 g，經2個步驟之56%產率)。

步驟 6 ： N-(6- 氯 -9-((6aR,8R,9R,9aR) -9- 氟 -2,2,4,4- 四異丙基 -9-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 四氫 -6H- 呋喃并 [3,2-f][1,3,5,2,4] 三氧雜二矽辛 -8- 基 )-9H- 嘌呤 -2- 基 ) 異丁醯胺： 在-70℃下向中間物 3 - 6 (2 g，2.81 mmol)於DCM (20 mL)及吡啶(0.703 g，8.85 mmol)中之溶液中添加DAST (2.27 g，14.05 mmol)。使反應混合物緩慢升溫至-30℃且在-30℃下攪拌5分鐘。隨後，將溶液緩慢添加至飽和NaHCO₃ 水溶液中且添加DCM。分離有機相且用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(DCM/MeOH=200:1至100:1)純化，得到呈白色固體狀之中間物 3 - 7 (1.257 g，62.85%產率)。

步驟 7 ： N-(9-((6aR,8R,9R,9aR) -9- 乙炔基 -9- 氟 -2,2,4,4- 四異丙基四氫 -6H- 呋喃并 [3,2-f][1,3,5,2,4] 三氧雜二矽辛 -8- 基 )-6-( 甲胺基 )-9H- 嘌呤 -2- 基 ) 異丁醯胺： 在0℃下向中間物 3 - 7 (14 g，19.65 mmol)於甲醇(30 mL)中之溶液中添加30%甲胺甲醇溶液(30 ml)且在室溫下攪拌反應物5分鐘。接著在室溫下濃縮溶液以移除甲胺。隨後，濃縮所得溶液且藉由管柱層析(DCM/MeOH=200:1至100:1)純化，獲得呈白色固體狀之中間物 3 - 8 (8.8 g，70.4%產率)。

步驟 8 ： N-(9-((6aR,8R,9R,9aR) -9- 氟 -2,2,4,4- 四異丙基 -9- 乙烯基四氫 -6H- 呋喃并 [3,2-f][1,3,5,2,4] 三氧雜二矽辛 -8- 基 )-6-( 甲胺基 )-9H- 嘌呤 -2- 基 ) 異丁醯胺。 向中間物 3 - 8 (8.8 g，13.86 mmol)於EtOAc (88 mL)中之溶液中添加林德拉催化劑(3.52 g)。接著，在室溫下在氫氣氛圍(0.8 MPa)下攪拌溶液隔夜。過濾反應混合物以移除催化劑，濃縮，且藉由管柱層析(DCM/MeOH=200:1至100:1)純化以得到呈固體狀之中間物 3 - 9 (7.5 g，85.2%產率)。

步驟 9 ： N-(9-((2R,3R,4R,5R) -3- 氟 -4- 羥基 -5-( 羥甲基 )-3- 乙烯基四氫呋喃 -2- 基 )-6-( 甲胺基 )-9H- 嘌呤 -2- 基 ) 異丁醯胺。 在0℃下向中間物 3 - 9 (7.5 g, 11.77 mmol)於THF (40 ml)中之溶液中添加TBAF (5.56 g, 17.65 mmol)於THF (35ml)中之溶液。當TLC指示起始物質完全轉化時，濃縮溶液且藉由管柱層析(DCM/MeOH=200:1至10:1)純化，得到呈固體狀之中間物 3 - 10 (3.8 g，82.6%產率)。

步驟 10 ：苯甲酸 ((2R,3R,4R,5R) -3-( 苯甲醯氧基 )-4- 氟 -5-(2- 異丁醯胺基 -6-( 甲胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 )-4- 乙烯基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯。 在0℃下向化合物中間物 3 - 10 (3.7g, 9.38mmol)於吡啶(19 ml)中之溶液中添加BzCl (2.9 g, 20.64 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。隨後，反應混合物藉由甲醇淬滅且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(DCM/MeOH=200:1至100:1)純化，得到呈白色固體狀之中間物 3 - 11 (4.68 g，82.8%產率)。

步驟 11 ：苯甲酸 ((2R,3R,4R,5R) -3-( 苯甲醯氧基 )-4-((S)-1,2- 二羥基乙基 )-4- 氟 -5-(2- 異丁醯胺基 -6-( 甲胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯。 向中間物 3 - 11 (4.68 g, 7.77mmol)於THF (46.8 ml)及H₂ O (9.36 ml)中之溶液中添加NMO (1.82 g, 15.53mmol)及OsO₄ (0.65 g, 2.56mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。接著，反應混合物藉由飽和Na₂ S₂ O₃ 水溶液淬滅且添加EtOAc。分離有機相且用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(DCM/MeOH=200:1至50:1)純化，得到呈白色固體狀之中間物 3 - 12 (4 g，82%產率)。

步驟 12 ：苯甲酸 ((2R,3R,4R,5R) -3-( 苯甲醯氧基 )-4- 氟 -4-( 羥甲基 )-5-(2- 異丁醯胺基 -6-( 甲胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯。 將中間物 3 - 12 (4 g, 6.28mmol)溶解於甲醇(40 ml)、THF (11.7 ml)及水(7 ml)中。接著，將偏過碘酸鈉(2 g，9.42 mmol)添加至溶液且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。過濾反應混合物且用甲醇及THF洗滌。逐份添加NaBH₄ (0.382 g，10.05 mmol)至所得溶液中且攪拌反應物10分鐘。藉由冰水淬滅反應混合物且添加EtOAc。分離有機相且用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(DCM/MeOH=200:1至50:1)純化，得到呈白色固體狀之中間物 3 - 13 (3.17 g，83.2%產率)。

步驟 13 ：苯甲酸 ((2R,3R,4R,5R) -3-( 苯甲醯氧基 )-4- 氟 -4-( 氟甲基 )-5-(2- 異丁醯胺基 -6-( 甲胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酯。 在-15至-20℃下向中間物 3 - 13 (1000 mg, 1.65mmol)於DCM (10 ml)及吡啶(650 mg, 8.24 mmol)中之溶液中添加三氟甲磺酸酐(838 mg, 2.97 mmol)。在-15至-20℃下攪拌反應混合物10分鐘。溶液藉由飽和NaHCO₃ 水溶液淬滅且用CuSO₄ 水溶液洗滌。隨後，有機相用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。將粗產物溶解於乙腈(10 ml)中且將含TBAF (1 M，8.25 ml)之THF添加至所得溶液中。將反應混合物攪拌5分鐘且藉由TLC監測。接著用EtOAc及水稀釋反應物。分離各相且用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(DCM/MeOH=200:1至100:1)純化，得到呈白色固體狀之中間物 3 - 14 (113 mg，37.7%產率)。

步驟 14 ： (2R,3R,4R,5R) -5-(2- 胺基 -6-( 甲胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 )-4- 氟 -4-( 氟甲基 )-2-( 羥甲基 ) 四氫呋喃 -3- 醇。將中間物 3 - 14 (0.51 g，0.84 mmol)溶解於20%甲胺甲醇溶液中，且在密封鋼反應器中在100℃下攪拌隔夜。反應混合物經濃縮且藉由管柱層析(DCM/MeOH=200:1至10:1)純化，得到呈白色固體狀之中間物 3 - 15 (241 mg，87.6%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 7.94 (s, 1H), 6.28 (d,J = 20.0 Hz, 1H), 4.84-4.56 (m, 1H), 4.46 (t,J = 24.0Hz, 1H)，4.35-3.89 (m, 1H)，3.86 (m, 2H)，3.30(d,J = 20.0 Hz, 1H)，3.03(s, 3H)。¹⁹ F NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 179.67(s)，80.15 (s)。

步驟 15 ： ((S)-(((2R,3R,4R,5R) -5-(2- 胺基 -6-( 甲胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 )-4- 氟 -4-( 氟甲基 )-3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸異丙酯。 在室溫下將中間物3 - 15 (150 mg，0.45 mmol)溶解於乙腈(6 mL)中，添加NMI (895.6 mg，10.80 mmol)。將溶液冷卻至0℃且逐滴添加(氯(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(1247.7 mg, 4.05mmol)於乙腈(2 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌5分鐘且藉由TLC監測。接著，所得溶液藉由水淬滅且用EtOAc稀釋。分離各相且用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(DCM/MeOH=200:1至30:1)純化，獲得以白色固體狀得到之化合物 6 (111 mg，40.8%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 7.78 (s, 1H), 7.31-7.16 (m, 5H)，6.27(dd,J = 20.0, 8.0 Hz, 1H), 4.91-4.84 (m, 1H)，4.56(m, 1H)，4.51(m, 4H), 4.50(m, 1H), 3.87(dd,J = 20.0, 8.0 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.27-1.13(m, 9H)。¹⁹ F NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 179.09(s).³¹ P NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 3.86, 3.79 (d)。C₂₄ H₃₂ F₂ N₇ O₇ P [M+H]⁺ 之MS (ESI)m /z 計算值600.2；實驗值600.2。合成 4. ((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2- 胺基 -6-( 甲胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 )-4- 乙炔基 -4- 氟 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸異丙酯 ( 化合物 7)

步驟 1 ：在0℃下向中間物 4 - 1 (30 mg，0.09 mmol)於無水THF (2 mL)中之溶液中逐滴添加三級丁基氯化鎂(1 M於THF中) (112 µL，0.11 mmol)。將溶液在0℃下攪拌15分鐘且在室溫下攪拌45分鐘。隨後，將反應混合物冷卻至0℃，且逐滴添加((R ,S )-(五氟苯氧基)-苯氧基-磷醯基)-L -丙胺酸異丙酯(51 mg, 0.11 mmol)於無水THF (1 mL)中之溶液。使所得溶液緩慢升溫至室溫且攪拌15小時。隨後用EtOAc (10 mL)及飽和NH₄ Cl水溶液(8 mL)稀釋反應混合物。分離各相且用EtOAc (2×5 mL)反萃取水層。合併之有機物用飽和NH₄ Cl水溶液(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由管柱層析(矽膠，DCM/MeOH 0至10%)且藉由逆相管柱層析(C-18二氧化矽，H₂ O/MeOH 0至100%)純化殘餘物。獲得呈白色固體狀之化合物 7 (9 mg，16%)。¹ H NMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 7.81, 7.79 (s+s, 1H), 7.36-7.14 (m, 5H), 6.26 (d,J = 17.4 Hz, 0.1H), 6.24 (d,J = 17.4 Hz, 0.9H), 4.93-4.89 (與H₂ O重疊, m, 1H), 4.80-4.78 (m, 1H), 4.53-4.49 (m, 2H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.23-3.20 (m, 1H), 3.04 (bs, 1H), 1.31-1.14 (m, 9H)。³¹ P NMR (121 MHz, CD₃ OD)δ 4.06 (s), 3.97 (s)。C₂₅ H₃₂ FN₇ O₇ P [M+H]⁺ 之MS (ESI)m /z 計算值592.2；實驗值592.2。合成 5. ((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2- 胺基 -6-( 甲胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 )-4- 氟 -3- 羥基 -4- 乙烯基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸異丙酯 ( 化合物 8)

步驟 1 ： (2R,3R,4R,5R )-5-(2- 胺基 -6-( 甲胺基 )-9H - 嘌呤 -9- 基 )-4- 氟 -2-( 羥甲基 ) -4- 乙烯基四氫呋喃 -3- 醇 (3) 。向中間物 4 - 1 (255 mg，0.79 mmol)於EtOH (4 mL)中之溶液中添加鈀(5%於BaSO₄ 上) (60 mg)及喹啉(2滴)。將溶液置於H₂ 氛圍下且在室溫下攪拌1小時。接著，在矽藻土上過濾混合物且濃縮。藉由管柱層析(矽膠，DCM/MeOH 0至10%)純化殘餘物。獲得呈白色固體狀之中間物 5 - 1 (177 mg，70%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 7.98 (s, 1H), 6.12 (d,J = 18.6 Hz, 1H), 5.52-5.35 (m, 2H), 5.25-5.19 (m, 1H), 4.86-4.70 (m, 1H, 與H₂ O重疊), 4.13-3.86 (m, 3H), 3.03 (br. s, 3H)。C₁₃ H₁₈ FN₆ O₃ [M+H]⁺ 之MS (ESI)m /z 計算值325.1；實驗值325.2。

步驟 2 ： (2S )-2-(((((2R,3R,4R,5R )-5-(2- 胺基 -6-( 甲胺基 )-9H - 嘌呤 -9- 基 )-4- 乙烯基 -4- 氟 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 胺基 ) 丙酸異丙酯。 在0℃下向中間物 5 - 1 (150 mg, 0.47 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加三級丁基氯化鎂(1 M於THF中) (560 µL, 0.55 mmol)。將溶液在0℃下攪拌15分鐘且在室溫下攪拌45分鐘。隨後，將反應混合物冷卻至0℃，且逐滴添加((R ,S )-(五氟苯氧基)-苯氧基-磷醯基)-L -丙胺酸異丙酯(250 mg, 0.55 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液。使所得溶液緩慢升溫至室溫且攪拌15小時。隨後用EtOAc (50 mL)及飽和NH₄ Cl水溶液(40 mL)稀釋反應混合物。分離各相且用EtOAc (2×25 mL)反萃取水層。合併之有機物用飽和NH₄ Cl水溶液(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由管柱層析(矽膠，DCM/MeOH 0至10%)且藉由逆相管柱層析(C-18二氧化矽，H₂ O/MeOH 0至100%)純化殘餘物。獲得呈白色固體狀之化合物 8 (45 mg，16%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 7.81 (s, 1H), 7.36-7.14 (m, 5H), 6.12 (d,J = 19.1 Hz, 1H), 5.54-5.547 (m, 2H), 5.28-5.23 (m, 1H), 4.91-4.81 (m, 1H, 與H₂ O重疊), 4.58-4.47 (m, 2 H), 4.28-4.22 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.05 (br. s, 3H), 1.32-1.13 (m, 9H)。³¹ P NMR (162 MHz, CD₃ OD)δ 3.86 (s)。C₂₅ H₃₄ FN₇ O₇ P [M+H]⁺ 之MS (ESI)m /z 計算值594.2；實驗值594.2。合成 6. ((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2- 胺基 -6-( 甲胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 )-4- 氟 -3- 羥基 -4-( 羥甲基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸異丙酯 ( 化合物 9)

步驟 1 ： (2R,3R,4R,5R )-5-(2- 胺基 -6-( 甲胺基 )-9H - 嘌呤 -9- 基 )-2-((( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-4- 氟 -4- 乙烯基四氫呋喃 -3- 醇 (5) 。在0℃下，向中間物 5 - 1 (185 mg，0.57 mmol)於無水DMF (7 mL)中之溶液中添加咪唑(232 mg，3.40 mmol)及TDPSCl (445 µL，1.70 mmol)。在0℃下攪拌溶液1小時。隨後用EtOAc (50 mL)及飽和NH₄ Cl水溶液(40 mL)稀釋反應混合物。分離各相且用飽和NH₄ Cl水溶液(4×30 mL)洗滌有機層，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(矽膠，DCM/MeOH 0至5%)純化，獲得呈白色固體狀之中間物 6 - 1 (352 mg，84%)。

步驟 2 ： (2R,3R,4R,5R )-5-(2- 胺基 -6-( 甲胺基 )-9H - 嘌呤 -9- 基 )-2-((( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-4- 氟 -4-( 羥甲基 ) 四氫呋喃 -3- 醇 (6) 。向中間物 6 - 1 (200 mg, 0.36 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加N -甲基嗎啉-N -氧化物(220 mg, 1.87 mmol)及OsO₄ (4%於H₂ O中) (210 µL)。在室溫下在暗處攪拌溶液15小時。接著，用EtOAc (25 mL)稀釋混合物且在矽藻土上過濾。溶液用鹽水(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。將殘餘物溶解於DCM(5 mL)中且添加於NaIO₄ (吸附於二氧化矽上) (2.3 g)上。在室溫下濕磨所得漿液15小時。接著，二氧化矽經過濾且用DCM徹底洗滌。濃縮合併之濾液。將殘餘物溶解於EtOH (5 mL)中且在0℃下添加NaBH₄ (225 mg，6.0 mmol)。在0℃下攪拌溶液3小時且接著用飽和NH₄ Cl水溶液(15 mL)淬滅。用EtOAc (2×20 mL)萃取混合物。合併之有機物用鹽水(10 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(矽膠，DCM/MeOH 0至5%)純化，獲得呈白色固體狀之中間物 6 - 2 (143 mg，70%)。

步驟 3 ： 9-((2R,3R,4R,5R )-5-((( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-3- 氟 -4-(( 四氫 -2H - 哌喃 -2- 基 ) 氧基 )-3-((( 四氫 -2H - 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -2- 基 )-N⁶ - 甲基 -9H - 嘌呤 -2,6- 二胺 (7) 。向中間物 6 - 2 (130 mg，0.23 mmol)於無水DCM (10 mL)中之溶液中添加3,4-二氫-2H -哌喃(360 µL，4.0 mmol)及樟腦磺酸(100 mg，0.43 mmol)。在室溫下攪拌溶液2小時且用DCM (20 mL)稀釋。添加飽和NaHCO₃ 水溶液(20 mL)且分離各相。有機物用鹽水(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(矽膠，PE/EtOAc 0至40%)純化，獲得呈白色固體狀之中間物 6 - 3 (137 mg，81%)。

步驟 4 ： ((2R,3R,4R,5R )-5-(2- 胺基 -6-( 甲胺基 )-9H - 嘌呤 -9- 基 )-4- 氟 -3-(( 四氫 -2H - 哌喃 -2- 基 ) 氧基 )-4-((( 四氫 -2H - 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲醇 (8) 。向中間物 6 - 3 (130 mg，0.18 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M於THF中) (360 µL，0.36 mmol)。將溶液在室溫下攪拌1小時且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(矽膠，DCM/MeOH 0至5%)純化，獲得呈白色固體狀之中間物 6 - 4 (81 mg，92%)。

步驟 5 ： (2S )-2-(((((2R,3R,4R,5R )-5-(2- 胺基 -6-( 甲胺基 )-9H - 嘌呤 -9- 基 )-4- 氟 -3- 羥基 -4-( 羥甲基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 胺基 ) 丙酸異丙酯 (9) 。在0℃下向中間物 6 - 4 (50 mg，0.10 mmol)於無水THF (3 mL)中之溶液中逐滴添加三級丁基氯化鎂(1 M於THF中) (130 µL，0.13 mmol)。將溶液在0℃下攪拌15分鐘且在室溫下攪拌45分鐘。隨後，將反應混合物冷卻至0℃，且逐滴添加((R ,S )-(五氟苯氧基)-苯氧基-磷醯基)-L -丙胺酸異丙酯(52 mg, 0.11 mmol)於無水THF (1 mL)中之溶液。使所得溶液緩慢升溫至室溫且攪拌15小時。隨後用EtOAc (10 mL)及飽和NH₄ Cl水溶液(8 mL)稀釋反應混合物。分離各相且用EtOAc (2×5 mL)反萃取水層。合併之有機物用飽和NH₄ Cl水溶液(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。將殘餘物溶解於HCl (1.25 M於i -PrOH中) (2 mL)中。在室溫下攪拌溶液2小時且濃縮。藉由管柱層析(矽膠，DCM/MeOH 0至10%)且藉由逆相管柱層析(C-18二氧化矽，H₂ O/MeOH 0至100%)純化殘餘物。獲得呈白色固體狀之化合物 9 (29 mg，49%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 7.80 (s, 1H), 7.36-7.13 (m, 5H), 6.17 (d,J = 18.3 Hz, 1H), 4.92-4.73 (m, 2H, 與H₂ O重疊), 4.55-4.49 (m, 2 H), 4.26-4.18 (m, 1H), 3.93-3.80 (m, 2H), 3.57-3.43 (m, 1H), 3.03 (br. s, 3H), 1.28 (d,J = 7.3 Hz, 3H), 1.15 (t,J = 6.6 Hz, 6H)。³¹ P NMR (162 MHz, CD₃ OD)δ 3.90 (s)。C₂₄ H₃₄ FN₇ O₈ P [M+H]⁺ 之MS (ESI)m /z 計算值598.2；實驗值598.2。合成 7. ((((2R,3R,4R,5R)-5-(2- 胺基 -6-( 環丙胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 )-4- 氟 -3- 羥基 -4-( 羥甲基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸異丙酯 ( 化合物 10)

步驟 1 ： (2R,3R,4R,5R )-5-(2- 胺基 -6-( 環丙胺基 )-9H - 嘌呤 -9- 基 )-4- 氟 -2-( 羥甲基 )-4- 乙烯基四氫呋喃 -3- 醇 (11) 。向中間物 7 - 1 (232 mg，0.67 mmol)於EtOH (4 mL)中之溶液中添加鈀(5%於BaSO₄ 上) (50 mg)及喹啉(2滴)。將溶液置於H₂ 氛圍下且在室溫下攪拌1小時。接著，在矽藻土上過濾混合物且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(矽膠，DCM/MeOH 0至10%)純化，獲得呈白色固體狀之中間物 7 - 2 (170 mg，73%)。

步驟 2 ： (2R,3R,4R,5R )-5-(2- 胺基 -6-( 環丙胺基 )-9H - 嘌呤 -9- 基 )-2-((( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-4- 氟 -4- 乙烯基四氫呋喃 -3- 醇 (12) 。在0℃下向中間物 7 - 2 (168 mg，0.48 mmol)於無水DMF (5 mL)中之溶液中添加咪唑(200 mg，2.91 mmol)及TDPSCl (375 µL，1.46 mmol)。在0℃下攪拌溶液1小時。隨後用EtOAc (40 mL)及飽和NH₄ Cl水溶液(30 mL)稀釋反應混合物。分離各相且用飽和NH₄ Cl水溶液(4×20 mL)洗滌有機層，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(矽膠，DCM/MeOH 0至5%)純化，獲得呈白色固體狀之中間物 7 - 3 (254 mg，89%)。

步驟 3 ： (2R,3R,4R,5R )-5-(2- 胺基 -6-( 環丙胺基 )-9H - 嘌呤 -9- 基 )-2-((( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-4- 氟 -4-( 羥甲基 ) 四氫呋喃 -3- 醇 (13) 。向中間物 7 - 3 (250 mg, 0.42 mmol)於二㗁烷(6 mL)中之溶液中添加N -甲基嗎啉-N -氧化物(257 mg, 2.19 mmol)及OsO₄ (4%於H₂ O中) (245 µL)。在室溫下在暗處攪拌溶液15小時。接著，用EtOAc (30 mL)稀釋混合物且在矽藻土上過濾。溶液用鹽水(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。將殘餘物溶解於DCM(6 mL)中且添加於NaIO₄ (吸附於二氧化矽上)(2.7 g)上。在室溫下濕磨所得漿液15小時。接著，二氧化矽經過濾且用DCM徹底洗滌。濃縮合併之濾液。將殘餘物溶解於EtOH (6 mL)中且在0℃下添加NaBH₄ (263 mg，7.0 mmol)。在0℃下攪拌溶液3小時且接著用飽和NH₄ Cl水溶液(20 mL)淬滅。用EtOAc (2×25 mL)萃取混合物。合併之有機物用鹽水(10 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(矽膠，DCM/MeOH 0至5%)純化，獲得呈白色固體狀之中間物 7 - 4 (159 mg，64%)。

步驟 4 ： 9-((2R,3R,4R,5R )-5-((( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-3- 氟 -4-(( 四氫 -2H - 哌喃 -2- 基 ) 氧基 )-3-((( 四氫 -2H - 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -2- 基 )-N⁶ - 環丙基 -9H - 嘌呤 -2,6- 二胺 (14) 。向中間物 7 - 4 (150 mg，0.25 mmol)於無水DCM (10 mL)中之溶液中添加3,4-二氫-2H -哌喃(360 µL，4.0 mmol)及樟腦磺酸(100 mg，0.43 mmol)。在室溫下攪拌溶液2小時且用DCM (20 mL)稀釋。添加飽和NaHCO₃ 水溶液(20 mL)且分離各相。有機物用鹽水(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(矽膠，PE/EtOAc 0至40%)純化，獲得呈白色固體狀之中間物 7 - 5 (146 mg，76%)。

步驟 5 ： ((2R,3R,4R,5R )-5-(2- 胺基 -6-( 環丙胺基 )-9H - 嘌呤 -9- 基 )-4- 氟 -3-(( 四氫 -2H - 哌喃 -2- 基 ) 氧基 )-4-((( 四氫 -2H - 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲醇 (15) 。向中間物 7 - 5 (140 mg，0.18 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M於THF中) (360 µL，0.36 mmol)。將溶液在室溫下攪拌1小時且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(矽膠，DCM/MeOH 0至5%)純化，獲得呈白色固體狀之中間物 7 - 6 (86 mg，90%)。

步驟 6 ： (2S )-2-(((((2R,3R,4R,5R )-5-(2- 胺基 -6-( 甲胺基 )-9H - 嘌呤 -9- 基 )-4- 氟 -3- 羥基 -4-( 羥甲基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 胺基 ) 丙酸異丙酯 (16) 。在0℃下向中間物 7 - 6 (51 mg，0.10 mmol)於無水THF (3 mL)中之溶液中逐滴添加三級丁基氯化鎂(1 M於THF中) (130 µL，0.13 mmol)。將溶液在0℃下攪拌15分鐘且在室溫下攪拌45分鐘。隨後，將反應混合物冷卻至0℃，且逐滴添加((R ,S )-(五氟苯氧基)-苯氧基-磷醯基)-L -丙胺酸異丙酯(52 mg, 0.11 mmol)於無水THF (1 mL)中之溶液。使所得溶液緩慢升溫至室溫且攪拌15小時。隨後用EtOAc (10 mL)及飽和NH₄ Cl水溶液(8 mL)稀釋反應混合物。分離各相且用EtOAc (2×5 mL)反萃取水層。合併之有機物用飽和NH₄ Cl水溶液(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。將殘餘物溶解於HCl (1.25 M於i -PrOH中) (2 mL)中。在室溫下攪拌溶液2小時且濃縮。藉由管柱層析(矽膠，DCM/MeOH 0至10%)且藉由逆相管柱層析(C-18二氧化矽，H₂ O/MeOH 0至100%)純化殘餘物。獲得呈白色固體狀之化合物 10 (25 mg，41%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 7.81 (s, 1H), 7.33-7.14 (m, 5H), 6.19 (d,J = 18.3 Hz, 1H), 4.93-4.81 (m, 2H, 與H₂ O重疊), 4.53-4.50 (m, 2 H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.55-3.44 (m, 1H), 2.91-2.88 (br. m, 1H), 1.27 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.15 (t,J = 7.0 Hz, 6H), 0.86-0.81 (m, 2H), 0.61-0.57 (m, 2H)。³¹ P NMR (162 MHz, CD₃ OD)δ 3.85 (s)。C₂₆ H₃₆ FN₇ O₈ P [M+H]⁺ 之MS (ESI)m /z 計算值624.2；實驗值624.3。合成 8. ((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2- 胺基 -6-( 甲胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 )-4- 氟 -3- 羥基 -4-( 三氟甲基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸異丙酯 ( 化合物 11B)

步驟 1 ：向3頸圓底燒瓶中裝入無水四氫呋喃(100 mL)及LDA (25 mL，50 mmol)。攪拌混合物且冷卻至-75℃。隨後向此混合物中緩慢添加中間物 8 - 1 (8.7 g，50 mmol)，同時維持批料溫度低於-74℃。在-76℃下攪拌混合物60分鐘，且緩慢添加新近蒸餾之D-甘油醛(6.5 g，50 mmol)於無水THF (20 mL)中之溶液，同時維持批料溫度低於-74℃。添加後，攪拌混合物約60分鐘且添加100 g 20% NH₄ Cl溶液。使混合物緩慢升溫至環境溫度且轉移至分液漏斗。分離水相，且用二氯甲烷萃取。將有機相合併，經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到粗中間物 8 - 2 ，且藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之產物(7.3 g，50%產率)。¹ H NMR (CDCl₃ , 400 MHz): δ (ppm) 1.33-1.43 (m, 9H), 4.06-4.42 (m, 6H);¹⁹ F NMR (CDCl₃ , 376.5 MHz) δ (ppm) -73.83 (s, 1F),-73.00(t, 3F)。

步驟 2 ：將中間物 8 - 2 (3.0 g，10 mmol)、20 g EtOH及2 g 12%硫酸之混合物在78℃下回流5小時。將混合物冷卻至環境溫度且添加1 g三乙胺以中和酸。將混合物濃縮至乾燥。將殘餘物與20 g甲苯混合且再次將混合物濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於15 g乙腈中。在室溫下向溶液中添加催化量之4-二甲胺基吡啶(DMAP)及4-氯苯甲醯氯(5 g，36 mmol)。混合物在冰水浴中冷卻且接著添加三乙胺(7.3 g，72 mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由添加水(60 mL)淬滅反應物且在減壓下濃縮所得溶液。殘餘物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用水及鹽水(各2×50 mL)洗滌。在減壓下濃縮有機層且藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之中間物 8 - 3 (2.5 g，50%產率)。¹ H NMR (CDCl₃ , 400 MHz) δ (ppm) 4.60-4.68 (m, 1H), 4.75-4.84 (m, 1H), 4.92-5.00(m, 1H), 6,06-6.16(m, 1H),7.40-7.53(m, 4H),7.91-7.98(m, 4H);¹⁹ F NMR (CDCl₃ , 376.5 MHz) δ (ppm) -78.63 (s, 1F),-74.74(t,3F)。

步驟 3 ：向乾燥圓底燒瓶中裝入中間物 8 - 3 (5 g，10 mmol)且將固體溶解於無水THF (50 mL)中。將溶液冷卻至-20℃。接著經由加料漏斗持續20分鐘添加三-三級丁氧基鋁鋰溶液(1.0 M於THF中) (17 mL，17 mmol) 且在-20℃下攪拌所得混合物1小時。添加乙酸乙酯(12 mL)且使混合物緩慢升溫至0℃。接著添加飽和氯化銨水溶液(4.5 mL)，且真空濃縮混合物且用EtOAc (100 mL)稀釋。添加HCl水溶液(3N，30 mL)以溶解固體。在相分離之後，有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到固體。藉由管柱層析純化殘餘固體，得到呈白色固體狀之中間物 8 - 4 (3.5 g，70%產率)。¹ H NMR (CDCl₃ , 400 MHz) δ (ppm) 4.65-4.74 (m, 3H), 5.57-6.17 (m, 2H), 7.31-7.47(m, 4H),7.91-8.01(m, 4H);¹⁹ F NMR (CDCl₃ , 376.5 MHz) δ (ppm) -79.25 (d, 1F),-75.14(d,1F),-74.88(d,1F),-72.20(d,1F)。

步驟 4 ：在氮氣下，在-20℃下將中間物 8 - 4 (1.5 g，3 mmol)溶解於二氯甲烷(18 ml)中且添加PPh₃ (1.5 g，4.5 mmol)。攪拌反應混合物15分鐘且逐份添加CBr₄ (2.4 g，4.5 mmol)。在-20℃與-15℃之間攪拌反應物1.5小時。反應混合物藉由矽膠管柱層析純化(不處理及濃縮)，得到中間物 8 - 5 (1.18 g，70%產率)。¹ H NMR (CDCl₃ , 400 MHz) δ (ppm) 4.58-4.85 (m, 3H), 5.75-5.78(m, 0.5H),6.41-6.70(m, 1.4 H), 7.38-7.47(m, 4H),7.94-8.04(m, 4H)；¹⁹ F NMR (CDCl₃ , 376.5 MHz) δ (ppm) -79.27 (d, 1F),-75.23(d,1F),-72.81(d,1F),-70.46(d,1F)。

步驟 5 ：向三頸圓底燒瓶中裝入6-氯-2-胺基嘌呤(1.1 g，6.5 mmol)，接著在攪拌下裝入無水tBuOH (45 mL)。在室溫下向以上攪拌溶液中逐份添加三級丁醇鉀(1.5 g，7 mmol)。30分鐘後，在室溫下添加中間物 8 - 5 (1.1 g，2 mol)於無水乙腈(4 mL)中之溶液。將混合物緩慢加熱至50℃且攪拌22小時。添加飽和氯化銨水溶液(4.5 mL)且將溶液用乙酸乙酯(60 mL)稀釋，且用水及鹽水(各2×30 mL)洗滌。在減壓下濃縮有機層且藉由管柱層析純化殘餘物，得到中間物 8 - 6 (0.5 g，40%產率)。

步驟 6 ：向5 mL燒瓶中裝入甲胺(3 mL，30%於甲醇中)且在10±5℃下攪拌。在20±5℃下分批添加中間物 6 (325 mg，0.5 mmol)且攪拌反應物1小時以獲得澄清溶液。將反應物再攪拌6-8小時，此時TLC指示中間物小於溶液之1%。向反應器中饋入固體NaOH (0.2 g)，攪拌30分鐘且濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析(DCM:MeOH=50:1至20:1)純化，得到中間物 7 (120 mg，65%產率)。

步驟 7 ：將中間物 8 - 7 (110 mg, 0.3 mmol)及(S)-2-[((S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)(苯氧基)磷醯基)-胺基]丙酸異丙酯(150 mg, 0.33 mmol)之溶液懸浮於THF (2 mL)中且在氮氣下攪拌。隨後將懸浮液冷卻至低於-15℃之溫度，且緩慢添加t-BuMgCl溶液(0.5 mL，0.85 mool)之1.7 M溶液，同時維持-15至-10℃之溫度。將反應物再攪拌16小時，此時TLC指示中間物小於溶液之5%。在室溫下將飽和氯化銨水溶液(4.5 mL)添加至懸浮液中，且將溶液用乙酸乙酯(60 mL)稀釋，且用水及鹽水(各2×30 mL)洗滌。在減壓下濃縮有機層且藉由管柱層析(DCM:MeOH=150:1至50:1)純化殘餘物，得到化合物 11B (100 mg，53%產率)。¹ H NMR (CDCl₃ , 400 MHz) δ (ppm) 1.71-1.18 (m,6H), 1.29-1.32(m,3H), 3.05(s,3H), 3.87-3.91(m,1H), 4.11-4.12 (bs,1H), 4.37-4.40 (m,2H), 4.70-4.77 (m, 1H), 4.87-4.95(m,1H),6.45-6.49(d,1H), 7.20-7.38(m, 5H), 7.73(d, 1H)；¹⁹ F NMR (CDCl₃ , 376.5 MHz) δ (ppm) -178.22 (s, 1F),-76.37(d,3F)。合成 9. ((S)-(((2R,3R,5R)-5-(2- 胺基 -6-( 甲胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 )-4,4- 二氟 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸異丙酯

((S)-(((2R,3R,5R)-5-(2-胺基-6-(甲胺基)-9H-嘌呤-9-基)-4,4-二氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯可如Hertel等人 J. Org. Chem. 1988, 53, 2406及實例1中所述地合成。非限制性實例描述如下：

使用Reformatskii條件，2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯與(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-甲醛在活化鋅存在下偶合，以得到(3R)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷4-基)-2,2-二氟-3-羥基丙酸乙酯，其接著經受水解以移除異伸丙基及內酯封閉，如Hertel等人中所述。在用CBz基團保護後，(2R,3R,5R)-5-(2-胺基-6-(甲胺基)-9H-嘌呤-9-基)-4,4-二氟-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-醇可使用與實例1，部分A，步驟3-6中所述相同的程序合成。

(2R,3R,5R)-5-(2-胺基-6-(甲胺基)-9H-嘌呤-9-基)-4,4-二氟-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-醇接著如實例1，部分C中所述地與(羥基(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯之二氫奎寧鹽(1 - 12 ) 偶合，以得到((S)-(((2R,3R,5R)-5-(2-胺基-6-(甲胺基)-9H-嘌呤-9-基)-4,4-二氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯：

。合成 10. ((S)-(((2R,3R,5R)-5-(2- 胺基 -6-( 甲胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 )-4,4- 二氯 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸異丙酯

((S)-(((2R,3R,5R)-5-(2-胺基-6-(甲胺基)-9H-嘌呤-9-基)-4,4-二氯-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯可如Pinho等人 J. Org. Chem. 2017, 27, 3468及實例1中所述地合成。非限制性實例描述如下：

2,2,2-三氯乙酸異丙酯在Turbo Grignard存在下與(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-甲醛偶合，以得到(3R)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)-2,2-二氯-3-羥基丙酸乙酯，其接著經受乙酸條件及內酯封閉，如Pinho等人中所述。在用CBz基團保護後，(2R,3R,5R)-5-(2-胺基-6-(甲胺基)-9H-嘌呤-9-基)-4,4-二氟-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-醇可使用與實例1，部分A，步驟3-6中所述相同的程序合成。

(2R,3R,5R)-5-(2-胺基-6-(甲胺基)-9H-嘌呤-9-基)-4,4-二氯-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-醇接著如實例1，部分C中所述地與(羥基(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯之二氫奎寧鹽(1 - 12 ) 偶合，以得到((S)-(((2R,3R,5R)-5-(2-胺基-6-(甲胺基)-9H-嘌呤-9-基)-4,4-二氯-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯：

。合成 11. ((S)-(((2R,3R,4S,5R)-5-(2- 胺基 -6-( 甲胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 )-4- 氯 -4- 氟 -3- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸異丙酯

(2R,3R,4R,5R)-5-(2-胺基-6-(甲胺基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氯-4-氟-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-醇可如US 20150175648及實例1中所述地合成。非限制性實例描述如下：

(3S,4R)-3-羥基-4-(羥甲基)環戊-1-酮首先經CBz保護，以得到(((1R,2S)-2-(((苯甲氧基)羰基)氧基)-4-側氧基環戊基)甲基)碳酸苯甲酯，且接著經受NFSI (N-氟苯磺醯亞胺)，以得到(((1R,2R,3S)-2-(((苯甲氧基)羰基)氧基)-3-氟-4-側氧基環戊基)甲基)碳酸苯甲酯，一種中間物，其接著經受NCS (N-氯丁二醯亞胺)，以獲得(((1R,2R,3S)-2-(((苯甲氧基)羰基)氧基)-3-氟-4-側氧基環戊基)甲基)碳酸苯甲酯，如美國專利'648中所述。

(2R,3R,4R,5R)-5-(2-胺基-6-(甲胺基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氯-4-氟-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-醇接著如實例1，部分C中所述地與(羥基(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯之二氫奎寧鹽(1 - 12 ) 偶合，以得到((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2-胺基-6-(甲胺基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氯-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯：

。

在一個實施例中，氟化反應得到「α-氟」及「β-氟」內酯衍生物之混合物，且藉由熟習此項技術者已知之習知方法，例如管柱層析或結晶來分離化合物，乙分離兩種非對映異構體。在此實施例中，兩種非對映異構體繼續前進以獲得「α-氟」及「β-氟」最終產物：

在一替代實施例中，氟化反應藉由N -氟-鄰苯二磺醯亞胺(NFOBS)或二環辛烷雙四氟硼酸鹽(Selectfluor)進行。實例 3. 化合物 1A 對 Huh7 細胞中之冠狀病毒之活性

測試了化合物1A 對Huh7細胞中之人類冠狀病毒α-229E及β-OC43之活性。

化合物 1A

在96孔盤中接種Huh7細胞，濃度為在隔夜培育之後在各孔中產生80-100%匯合單層。將化合物1A 溶解於DMSO中直至10 mg/mL，且在測試培養基(含有5%胎牛血清及50 µL慶大黴素之改良伊格爾氏培養基)中製備8份半對數連續稀釋液，其中最高濃度為50 µg/mL。將100 µL之各濃縮物添加至96孔盤上之5個測試孔，且3個孔用測試培養基中之測試病毒感染(≤100 CCID₅₀ /孔)。將等量之測試培養基添加至其餘測試孔中乙評估對未感染細胞之毒性。六個孔經感染以充當未處理之病毒對照。僅將培養基添加至6個孔中以充當細胞對照。將盤在37℃下在含濕氣5% CO₂ 氛圍中培育，直至用顯微鏡觀測到細胞病變效應(CPE)。

為獲得CPE終點，將孔用0.011%中性紅染料染色約2小時。將染料虹吸移出且用磷酸鹽緩衝鹽水沖洗孔一次以移除殘餘未併入之染料。持續＞30分鐘在攪拌下添加200 µL之50:50 Sorensen檸檬酸鹽緩衝液/乙醇，且接著在分光光度計上量測540 nm處之光吸收。

為獲得病毒產量減少(VYR)終點，彙集來自各化合物濃度之3個重複孔的上清液流體，且使用標準終點稀釋CCID₅₀ 分析來量測病毒滴度，且使用Reed Muench (1948)方程式進行滴度計算(Reed, LJ及Muench, H. Am.J . Hygiene 27:493-497 (1948))。使用回歸分析確定將病毒產量減少1 log₁₀ 所需的化合物濃度(EC₉₀ )。

如表1中所示，化合物1A 對α-229E冠狀病毒及β-OC43冠狀病毒均有效。化合物1A 在病毒產量減少分析中對α-229E展現0.71 μM的EC₉₀ 值，且對β-OC43展現0.29 μM的EC₉₀ 值。另外，化合物1A 對α及β冠狀病毒均展現高CC₅₀ 值及選擇性指數(SI)。舉例而言，針對β冠狀病毒，化合物1A 在使用病毒產量減少分析量測時具有大於170之選擇性指數，且當在中性紅分析中量測時具有大於50 μM之CC₅₀ 值。表 1. 化合物 1A 對 冠狀病毒 α - 229E 及 β - OC43 之活性

	目視	中性紅	VYR
Huh7 細胞中之病毒	EC₅₀ (μM)	CC₅₀ (μM)	SI	EC₅₀ (μM)	CC₅₀ (μM)	SI	EC₉₀ (μM)	SI
α-229E	1	＞50	＞50	1	＞50	＞50	0.71	＞70
β-OC43	NT	＞50	NT	NT	＞50	NT	0.29	＞170

目視及中性紅SI：CC₅₀ /EC₅₀ VYR S1：CC₅₀ /_EC90 NT：未測試實例 4. 化合物 1A 及 1B 對 BHK - 21 及 MES - 21 細胞中之冠狀病毒之活性

測試了化合物1A 及化合物1B 對BHK-21細胞(表2A及表2B)及MES-1細胞(表3A及表3B)中之人類冠狀病毒之活性。測定了EC₅₀ 及CC₅₀ 且與索非布韋相比。

化合物對冠狀病毒之活性係基於抑制以.01之感染倍率(m.o.i.)急性感染的病毒誘導之細胞致病性。在37℃下培育3天之後，藉由MTT方法測定細胞活力，如由Pauwels等人所描述(J. Virol. Methods 1988, 20, 309-321)。

為了測定細胞毒性，將細胞以1×10⁶ 個細胞/毫升之初始密度接種於含有最低必需培養基之96孔盤中，該培養基具有厄爾氏鹽(Earles's salt) (MEM-E)、L-麩醯胺酸、1 mM丙酮酸鈉及25 mg/L康黴素，補充有10%胎牛血清。接著在37℃下在含濕氣5% CO₂ 氛圍中在不存在或存在測試化合物之連續稀釋液的情況下培育細胞培養物。藉由MTT方法測定細胞活力。表 2A. 所選化合物對 BHK - 21 細胞中之 HCoV 之活性

化合物	CC₅₀ [μM]^a	EC₅₀ [μM]^b
	＞100	1.6
	＞100	2.5
	＞100	＞100

^a 在3天培育之後，如藉由MTT方法所測定，將模擬感染之BHK細胞之活力降低50%所需的化合物濃度(μM)^b 在3天培育之後，如藉由MTT方法所測定，達成50%保護BHK細胞免受病毒誘導之細胞致病性所需的化合物濃度(μM)表 2B. 所選化合物對 BHK - 21 細胞中之 HCoV 之活性

化合物	CC₅₀ [μM]^a	EC₅₀ [μM]^b
	＞100	2.0
	＞100	2.9
	＞100	＞100

^a 在3天培育之後，如藉由MTT方法所測定，將模擬感染之BHK細胞之活力降低50%所需的化合物濃度(μM)^b 在3天培育之後，如藉由MTT方法所測定，達成50%保護BHK細胞免受病毒誘導之細胞致病性所需的化合物濃度(μM)表 3A. 所選化合物對 MES - 1 細胞中之 HCoV 之活性

	CC₅₀ [μM]^c	EC₅₀ [μM]^d
	＞100	1.6
	＞100	2.0
	＞100	＞100

^c 在3天培育之後，如藉由MTT方法所測定，將模擬感染之MES-1細胞之活力降低50%所需的化合物濃度(μM)^d 在3天培育之後，如藉由MTT方法所測定，達成50%保護MES-1細胞免受病毒誘導之細胞致病性所需的化合物濃度(μM)表 3B. 所選化合物對 MES - 1 細胞中之 HCoV 之活性

	CC₅₀ [μM]^c	EC₅₀ [μM]^d
	＞100	2.0
	＞100	2.2
	＞100	＞100

^c 在3天培育之後，如藉由MTT方法所測定，將模擬感染之MES-1細胞之活力降低50%所需的化合物濃度(μM)。^d 在3天培育之後，如藉由MTT方法所測定，達成50%保護MES-1細胞免受病毒誘導之細胞致病性所需的化合物濃度(μM)實例 5. 化合物 1A 對 SARS - CoV 及 SARS - CoV - 2 之活性

針對Huh7細胞中之SARS-CoV及分化正常人類支氣管上皮(dNHBE，亦稱為HAE (人類呼吸道上皮))細胞中之SARS-CoV-2測試了化合物1A ，且結果提供於表4中。使用中性紅分析測定CC₅₀ ，且使用病毒產量減少分析測定EC₉₀ 及SI。EC₉₀ 係以µg/mL及µM提供。化合物1A 針對SARS-CoV展現0.34 µM之EC₉₀ 且針對SARS-CoV-2展現0.64 µM之EC₉₀ 。表 4. 化合物 1A 對 SARS - CoV 及 SARS - CoV - 2 之活性

HuCoV 病毒 (病毒株)	細胞株	中性紅分析	病毒產量減少分析
CC₅₀ (µg/mL)	EC₉₀ (µg/mL)	EC₉₀ (µM)	選擇性指數
SARS-CoV (Urbani)	Huh7	＞50	0.2	0.34	＞250
SARS-CoV-2 (WA1)	dNHBE	＞50¹	0.37²	0.64	＞135

¹ 藉由目視檢查細胞來估計CC₅₀ ² 值表示兩次重複EC₉₀ 測定之平均值，0.33及0.41 µg/mL

在中性紅(NR)分析中在感染SARS-CoV (Urbani)之Huh -7細胞中評估化合物1A 之活性以評估細胞毒性，且接著使用病毒產量減少(VYR)分析進行測試以評估抗病毒活性。

中性紅分析 ：將化合物1A 以10 mg/mL之濃度溶解於100% DMSO中且在測試培養基(補充有5% FBS及50 μg/mL慶大黴素之最低必需培養基)中使用八份半對數稀釋液進行連續稀釋。起始(高)測試濃度為50 μg/mL。將各稀釋液添加至具有80-100%匯合Huh7或RD細胞(僅hCoV β OC43)之96孔盤的5個孔中。各稀釋液之三個孔經病毒感染且兩個孔保持未感染，作為毒性對照。六個未處理孔經感染作為病毒對照，且六個未處理孔保持未感染以用作細胞對照。將病毒稀釋至特定的50%細胞培養物感染劑量(CCID₅₀ )/mL，以達成將在5-7天內產生＞80%毒性的最低可能感染倍率(MOI)。MOI為0.03 CCID₅₀ /細胞。將盤在37±2℃、5% CO2下培育。

在感染後(p.i.)第7天，盤用中性紅染料染色約2小時(±15分鐘)。移除上清液染料，用PBS沖洗孔，且將併入之染料在50:50 Sorensen檸檬酸鹽緩衝液/乙醇中萃取＞30分鐘且在540 nm下在分光光度計上讀取光學密度。將光學密度轉化為細胞對照百分比且計算在不存在病毒之情況下引起50%細胞死亡所需的化合物1A 之濃度(CC₅₀ )。選擇性指數(SI)為CC₅₀ 除以EC₅₀ 。

病毒產量減少分析： 將Vero76細胞接種於96孔盤中且生長隔夜(37℃)至80%匯合度。在感染後第3天收集來自各化合物濃度之上清液流體之樣品(3個孔彙集)，且使用標準終點稀釋CCID₅₀ 分析測試病毒滴度，且使用Reed-Muench (1948)方程式計算滴度(Reed, LJ及Muench, H. Am.J . Hygiene 27:493-497 (1948))。藉由回歸分析計算將病毒產量減少1 log₁₀ 所需的化合物濃度(EC₉₀ )。

隨後使用由MatTek Corporation (Ashland, MA)定購的分化正常人類支氣管上皮(dNHBE；HAE (人類呼吸道上皮)細胞評估化合物1A 對SARS-CoV-2 (WA1)之抗病毒活性。

細胞培養 ： dNHBE細胞在6 mm網孔圓盤上生長且到達具有12孔或24孔半透膜(transwell insert)之套組。在運輸期間，將組織穩定在一片瓊脂糖上，在接收後移除該瓊脂糖。估計一個半透膜由大約1.2×10⁶ 個細胞組成。細胞半透膜之套組(EpiAirwayTM AIR-100、AIR-112)源自單一供體#9831，一名23歲、健康、不吸菸的高加索男性。細胞在形成層中具有獨特特性，其頂側僅暴露於空氣且產生黏蛋白層。到達後，根據製造商說明書將細胞半透膜立即轉移至6孔盤之個別孔，且將1 mL MatTek專用培養基(AIR-100-MM)添加至底外側，而頂側暴露於含濕氣5% CO₂ 環境。將細胞在37℃下培養1天，隨後開始實驗。在24小時平衡時段之後，藉由用400 µL預溫熱30 mM HEPES緩衝鹽水溶液洗滌3次而移除自細胞頂側分泌之黏蛋白層。在洗滌步驟之後補充培養基。

病毒：病毒在感染之前在AIR-100-MM培養基中稀釋，以產生每個細胞大約0.0015 CCID₅₀ 之感染倍率(MOI)。

實驗設計 ：將各化合物處理(120 μL)及病毒(120 μL)應用於頂側。同時，將化合物處理(1 mL)應用於底側進行2小時培育。作為病毒對照，一些細胞用安慰劑(僅細胞培養基)處理。在2小時感染之後，移除頂部培養基，且用新鮮化合物或培養基(1 mL)替換底側。將細胞維持在空氣-液體界面處。在第5天，藉由目視檢查來估計安慰劑處理之半透膜中的細胞毒性(CC₅₀ 值)，且自全部半透膜移除基礎培養基且丟棄。藉由添加400 µL在37℃下預溫熱之培養基來收集釋放至dNHBE細胞之頂室中的病毒。將內容物培育30分鐘，充分混合，收集，充分渦旋且接種於Vero 76細胞上以進行VYR滴定。重複孔用於病毒對照及細胞對照。

自各經處理之細胞培養物測定病毒效價 ：將Vero 76細胞接種於96孔盤中且生長隔夜(37℃)以匯合。將含有病毒之樣品在感染培養基中以10倍增量稀釋，且將200 μL之每份稀釋液轉移至96孔微量滴定盤之各別孔中。四個微孔用於各稀釋液以確定50%病毒終點。在5天培育之後，若相比於未感染對照觀測到任何細胞病變效應(CPE)，則將各孔評定為病毒陽性，且在第6及7天確認終點計數。能夠感染50%之細胞培養物的病毒劑量(CCID₅₀ /0.1 mL)係藉由Reed-Muench方法(1948) (Reed, LJ及Muench, H. Am.J . Hygiene 27:493-497 (1948))計算，且90%有效濃度(EC₉₀ ；使病毒產量減少1 log10之濃度)係藉由回歸分析確定。報導第5天值。未處理、未感染細胞係用作細胞對照。實例 6. 化合物 1A 及其他口服抗病毒藥物針對各種人類冠狀病毒之活體外活性

在各種細胞株中針對各種人類冠狀病毒測試化合物1A 及其他口服抗病毒藥物(表5)。資料表明化合物1A 對若干CoV之強效活體外活性，其中對於HCoV-229E、HCoV-OC43、SARS-CoV-1及SARS-CoV-2，個別EC₉₀ 值在0.34至1.2 µM範圍內，且對於MERS-CoV之活性更小(平均EC₉₀ =36 µM)。表 5. 化合物 1A 及其他口服抗病毒藥物針對人類冠狀病毒之活性

病毒 ( 屬)	細胞株	化合物	中性紅分析	病毒產量減少分析 EC₉₀ (µM)	選擇性指數 (CC₅₀ /EC₉₀ )
EC₅₀ (µM)	CC₅₀ (µM)
HCoV-229E (α)	BHK-21	化合物1A 索非布韋	1.8^a,b ＞100^b	＞100 ＞100		＞58^c N/A
Huh-7	化合物1A 氯奎羥基氯喹	1.7 / 1.6 8.1 7.4	＞86 21 26	1.0 ＜0.050 ＜0.048	＞75 2.6^c 3.5^c
HCoV-OC43 (β)	Huh-7	化合物1A	ND^d	＞86	0.5 / ＜0.03	＞170 / ＞3100
RD	化合物1A	2.8	＞86	2.2	＞39
MERS-CoV (β)	Huh-7	化合物1A	15 / 36	＞86	17 / 56	＞5 / ＞1.5
SARS-CoV-1 (β)	Huh-7	化合物1A	ND	＞86	0.34	＞250
SARS-CoV-2 (β)	HAE	化合物1A N⁴ -羥基胞苷	ND	＞86^e / ＞8.6^e ＞19^e	0.64^f / 0.47^g 3.9^h	＞130 / ＞18 ＞5.1

^a 2個實驗之平均值(1.6及2.0 µM)^b 藉由染料染色測定之EC₅₀ (病毒產量減少大大高估了細胞毒性化合物之抗病毒效力)^c CC₅₀ /EC₅₀ ^d 未測定(此病毒在此細胞株中無細胞病變效應)^e 藉由目視檢查細胞單層評估之細胞毒性^f 兩個複本之平均值(0.57及0.70 µM)^g 兩個複本之平均值(0.52及0.42 µM)^h 兩個複本之平均值(4.7及3.1 µM) BHK-21，幼倉鼠腎細胞株 Huh-7，人類肝細胞癌細胞株(確認的自化合物1A 形成三磷酸酯之能力) RD，人類橫紋肌肉瘤細胞株(未知的自化合物1A 形成三磷酸酯之能力) HAE，人類呼吸道上皮細胞培養物(確認的自化合物1A 形成三磷酸酯之能力) (確認的自化合物1A 形成三磷酸酯之能力)

在初始篩選中，將急性感染季節性人類α冠狀病毒之BHK-21細胞HCoV-229E暴露於化合物1A 之連續稀釋液。在3天培育之後，自兩個獨立實驗達成病毒誘導之細胞病變效應(CPE)之50%抑制所需的化合物1A 之有效濃度(EC₅₀ )平均為1.8 µM。相比之下，2'-氟-2'-甲基尿苷核苷酸前藥索非布韋在高達100 µM之濃度下不抑制HCoV-229E複製(表5)。自任一藥物未偵測到毒性。

接著在基於Huh-7細胞之分析中評估化合物1A 針對HCoV-229E、HCoV-OC43 (另一季節性人類冠狀病毒菌株)、MERS-CoV及SARS-CoV-1之活體外效力。此人類肝癌細胞株係基於其將化合物1A 細胞內活化為其三磷酸酯代謝物的能力而選擇，不同於MRC-5細胞，其中化合物1A 缺乏針對HCoV-229E之活性(EC₅₀ ＞100 µM)，如在Good, S.S.等人PLoS One 15(1), e0227104 (2020))中所報導。在將Huh-7細胞暴露於病毒及測試化合物之連續稀釋液之後，抗病毒活性係藉由兩種不同方法評估，其藉由1)在5天(229E及OC43)或7天(MERS及SARS)培育之後，藉由中性紅染料染色確定病毒誘導之CPE的EC₅₀ ，及2)使用標準終點稀釋CCID₅₀ 分析確定在3天培育之後使感染性病毒向培養基中之分泌減少90%所需的有效濃度(EC₉₀ )，以確定病毒產量減少(VYR)。半最大細胞毒性(CC₅₀ )係藉由化合物處理之重複物在不存在病毒的情況下的中性紅染色來量測。儘管在感染HCoV-OC43或SARS-CoV-1之Huh-7細胞中獲得穩定VYR終點，但在此等病毒之情況下，未觀測到CPE且未獲得使用中性紅染色之EC₅₀ 值。化合物1A 針對HCoV-229E、HCoV-OC43及SARS-CoV-1之個別測定EC₉₀ 值在0.34至1.2 µM範圍內，而針對MERS-CoV之值平均為37 µM (表5)。直至最高測試濃度86 µM，化合物1A 未偵測到細胞毒性。

基於氯奎及羥基氯奎使用VYR量測獲得的＜0.05 µM之EC₉₀ 值，其似乎對於HCoV-229E及HCoV-OC43相當強效(表5)。使用中性紅分析獲得的此兩種藥物之各別EC₅₀ 值(8.1及7.4 µM)顯著更高且僅比對應CC₅₀ 值小2.6至3.6倍，指示顯著更低的效力及不佳選擇性指數。此等差異說明僅使用VYR量測評估細胞毒性化合物之抗病毒活性中的固有誤差。當細胞被有毒藥物毒害且逐漸死亡時，除了自身健康外，其支持病毒複製及繁殖之能力亦可能大大降低。當藉由染色偵測到細胞死亡時，病毒產量減少量測值可能反映了抗病毒活性及細胞毒性之組合，因此高估了抗病毒效力。

相比於Wang, M.等人(Cell Research 2020, 30, 269)中公佈之資料，Huh-7細胞不允許SARS-CoV-2複製。使用人類呼吸道上皮(HAE)細胞製劑(一種高度相關活體外肺模型)開發了分析，該模型已被確立為比細胞株更具代表性的SARS-CoV-2複製系統(Jomsdottir, H.R.,Virol . J . 13, 24 (2016))。此等原代細胞形成極化單層，其頂側暴露於空氣且產生黏蛋白層，與人類呼吸道之生理學一致Jomsdottir, H.R.,Virol . J . 13, 24 (2016))。來自兩個獨立HAE分析的化合物1A 針對SARS-CoV-2之平均EC₉₀ 及CC₅₀ 值(分別為0.5及＞86 µM)與針對HCoV-OC43及SARS-CoV-1獲得之彼等值在相同範圍內(表5)。

在第二HAE分析中，與最近報導具有針對SARS-CoV-2之活體外及活體內活性的N⁴ -羥基胞苷並行測試化合物1A 之活性(Sheahan, T.P.等人Sci . Transl . Med . 12, eabb5883 (2020))。在相同實驗中，N⁴ -羥基胞苷針對SARS-CoV-2之效力(EC₉₀ =3.9 µM)比化合物1A 之該效力小8倍。

在MERS-CoV與其他CoV之間觀測到化合物1A 活性之30倍差異。在CoV RdRp活性位點處實現核苷酸及核苷酸類似物選擇，nsp12基因產物藉由其持續合成能力輔因子nsp7及nsp8活化(Subissi, L.,Proc . Natl . Acad . Sci . USA 111 (37) 3900-9 (2014))。保守胺基酸模體A及C參與磷酸二酯鍵形成，而模體F及B分別參與核苷酸取道及活性位點處之結合。在此等基本模體中，在MERS-CoV與其他CoV之間無顯而易見的顯著結構差異。在化合物1A 與索非布韋之間具有類似核糖修飾之情況下，索非布韋選擇性缺乏活性不太可能歸因於由nsp14攜帶之CoV核酸外切酶進行的切除(Ferron, F.,Proc . Natl . Acad . Sci . USA 115 (2) 162-171 (2018))。 細胞、抗病毒劑及病毒

BHK-21 (幼倉鼠腎)細胞、Huh-7 (人類肝癌)細胞、RD (人類橫紋肌肉瘤)細胞及季節性人類冠狀病毒(HCoV-229E及HCoV-OC43)係獲自美國菌種保藏中心(American Type Culture Collection), Manassas, VA。MERS-CoV (EMC)、SARS-CoV-1 (Urbani)及SARS-CoV-2 (USA-WA1/2020)係由疾病控制與預防中心(The Centers for Disease Control and Prevention), Atlanta, GA供應。HAE細胞製劑(EpiAirwayTM AIR-100或AIR-112)係購自MatTek Corporation, Ashland, MA。化合物1A 及N4-羥基胞苷分別由Topharman Shanghai Co., Ltd., Shanghai, China及Oxeltis, Montpellier, France為Atea Pharmaceuticals製備。氯奎及羥基氯奎係購自Mason-Chem, Palo Alto, CA，且索非布韋係購自Pharma Sys, Inc., Cary, NC。 抗病毒分析

BHK-21 細胞： 將測試化合物以100 mM溶解於DMSO中且接著在最低必需培養基中稀釋至100、20、4及0.8 µM之最終濃度(各有兩個24孔複製盤)，該培養基具有厄爾氏鹽(MEM-E)，含有1 mM丙酮酸鈉及25 µg/mL康黴素，補充有10% FBS (生長培養基)。在BHK-21細胞於96孔盤中生長至匯合之後，將生長培養基替換為新鮮的維持培養基(具有1%不活化FBS替代10% FBS的生長培養基)，該維持培養基含有連續稀釋之測試化合物及HCoV-229E，感染倍率(MOI)為0.01。在連續稀釋化合物存在下之未感染細胞用於評估化合物之細胞毒性。在37℃下於含濕氣5% CO₂ 氛圍中培育3天之後，藉由MTT方法測定細胞活力(Pauwels, R等人J . Virol . Methods 20(4):309-321 (1988))。藉由回歸分析計算預防50%病毒誘導之細胞病變效應(CPE)所需的測試化合物之有效濃度(EC₅₀ )及在不存在病毒之情況下引起50%細胞死亡所需的測試化合物之有效濃度(CC₅₀ )。

Huh - 7 及 RD 細胞：測試化合物之抗病毒活性係針對人類冠狀病毒α (229E)、β (OC43)、MERS (EMC)及SARS (Urbani)使用中性紅分析進行評估以測定病毒誘導之及化合物誘導之CPE的抑制，及使用病毒產量減少(VYR)分析作為病毒誘導之CPE之抑制的第二、獨立測定進行評估。

中性紅分析 ：將測試化合物以10 mg/mL之濃度溶解於DMSO中且在測試培養基(補充有5% FBS及50 µg/mL慶大黴素之最低必需培養基)中使用八份半對數稀釋液進行連續稀釋，以使得最高測試濃度為50 µg/mL。將各稀釋液添加至具有80-100%匯合Huh-7或RD細胞(僅OC43)之96孔盤的5個孔中。各稀釋液之三個孔經病毒感染，且兩個孔保持未感染，作為毒性對照。六個未處理孔經感染作為病毒對照，且六個未處理孔保持未感染以用作病毒對照。病毒經稀釋以分別針對229E、OC43、MERS及SARS達成0.003、0.002、0.001及0.03 CCID₅₀ /細胞之MOI。將盤在37±2℃下在含有5% CO₂ 之含濕氣氛圍中培育。

在感染後第5天(229E及OC43)或第7天(MERS及SARS)，當未處理之病毒對照孔達到最大CPE時，將盤用中性紅染料染色大約2小時(±15分鐘)。移除上清液染料，用PBS沖洗孔，且將併入之染料在50:50 Sorensen檸檬酸鹽緩衝液/乙醇中萃取＞30分鐘且在540 nm下在分光光度計上讀取光學密度。將光學密度轉化為對照百分比，且計算預防50%病毒誘導之CPE所需的測試化合物之濃度(EC₅₀ )及在不存在病毒之情況下引起50%細胞死亡所需的測試化合物之濃度(CC₅₀ )。

病毒產量減少分析： 將Vero 76細胞接種於96孔盤中且生長隔夜(37℃)至匯合。在感染後第3天收集來自各化合物濃度之上清液流體之樣品(3個孔彙集)，且使用標準終點稀釋CCID₅₀ 分析測試病毒滴度，且使用Reed-Muench方程式(1948)計算滴度(Reed, LJ及Muench, H. Am.J . Hygiene 27:493-497 (1948))，且藉由回歸分析測定使病毒產量減少90%所需的化合物之濃度(EC₉₀ )。 HAE 細胞製備

使用定購的人類呼吸道上皮(HAE)細胞評估測試化合物針對SARS-CoV-2 (USA-WA1/2020)之抗病毒活性。

細胞培養 ： HAE細胞在6 mm網孔圓盤上生長且到達具有12孔或24孔半透膜之套組。在運輸期間，將組織穩定在一片瓊脂糖上，在接收後移除該瓊脂糖。估計一個半透膜由大約1.2×10⁶ 個細胞組成。細胞半透膜之套組(EpiAirway^TM AIR-100或AIR-112)源自單一供體#9831，一名23歲、健康、不吸菸的高加索男性。細胞形成極化單層，其頂側暴露於空氣且產生黏蛋白層。到達後，根據製造商說明書將細胞半透膜立即轉移至6孔盤之個別孔，且將1 mL MatTek專用培養基(AIR-100-MM)添加至底外側，而頂側暴露於含濕氣5% CO₂ 環境。在實驗開始之前，將細胞在37℃下在含有5% CO₂ 之含濕氣氛圍中培養一天。在24小時平衡時段之後，藉由用400 µL預溫熱30 mM HEPES緩衝鹽水溶液洗滌3次而移除自細胞頂側分泌之黏蛋白層。在洗滌步驟之後補充培養基。

病毒：病毒在感染之前在AIR-100-MM培養基中稀釋以在添加至培養物時產生每個細胞大約0.0015 CCID₅₀ 之MOI。

實驗設計 ：將各化合物處理(120 μL)及病毒(120 μL)應用於頂側，且將化合物處理(1 mL)應用於底側。作為病毒對照，一些細胞僅用細胞培養基處理。在2小時感染培育之後，移除頂部培養基，且用新鮮化合物或培養基(1 mL)替換基礎培養基。將細胞維持在空氣-液體界面處。在第5天，藉由目視檢查來估計未感染、經化合物處理之半透膜中的細胞毒性(CC₅₀ 值)，且自全部半透膜移除基礎培養基且丟棄。藉由添加400 µL在37℃下預溫熱之培養基來收集釋放至HAE細胞之頂室中的病毒。將內容物培育30分鐘，充分混合，收集，充分渦旋且接種於Vero 76細胞上以進行VYR滴定。獨立孔用於病毒對照且重複孔用於未處理之細胞對照。如上所述地測定來自各經處理之培養物的病毒效價。實例 7. 人類鼻及支氣管細胞中之化合物 1A 三磷酸酯含量

化合物1A (10 µM)與人類鼻及支氣管上皮細胞一起一式三份培育8小時。在8小時暴露於個別測試物結束時，移除培養基且用Hepes緩衝鹽水溶液(HBSS)洗滌細胞層。移除HBSS，接著添加無測試物之新鮮細胞培養基。在移除測試物之後0、15、24、48及72小時，移除細胞外培養基，且用HBSS沖洗細胞層。將細胞自盤刮下且懸浮於含有內標AT 9005之冷的60%甲醇/水中且儲存於約-20℃下，接著離心進行LC/MS/MS分析，以形成化合物1A 之對應三磷酸酯代謝物，化合物1 - 6 (流程1)。表6提供三磷酸酯代謝物化合物1 - 6 在各時間點處之平均細胞內濃度。圖1為化合物1 - 6 在暴露後的各時間點在支氣管細胞及鼻細胞中之濃度的圖示。鼻細胞中之半衰期(t₁ _/ ₂ )為38小時且支氣管細胞中之半衰期為39小時。支氣管細胞中之三磷酸酯含量大於鼻細胞中，但在兩者中均形成大量三磷酸酯。兩種細胞中之半衰期均超過1.5天且未觀測到毒性高達100 μM。表 6. 支氣管及鼻細胞中之三磷酸酯濃度之細胞內濃度

細胞類型	清除之後的時間 ( h )	平均細胞內化合物1 -6 濃度(µM)¹
人類支氣管上皮細胞	0	698
15	560
24	462
48	290
72	217
人類鼻上皮細胞	0	236
15	204
24	170
48	107
72	73.8

¹ 對於肺泡I型及II型上皮細胞使用1320微米³ 之平均體積進行計算(Crapo, J.D.等人 1982 Am. Rev. Respir. Dis. 126(2): 332-7. doi:10.1164/arrd.1982.126.2.332.)

圖2及圖3分別為在各時間點處，支氣管及鼻細胞中之三磷酸酯含量的條形圖。圖2及圖3比較由化合物1A 形成之三磷酸酯含量與由ALS-8112 (下文展示)及經4'-Me取代之前藥(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2-胺基-6-(甲胺基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基-2,4-二甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯，在下文左側展示)形成之三磷酸酯含量。ALS-8112為針對RSV之臨床有效藥物，在RSV感染之HAE細胞中具有1.3-2.7 μM之活體外EC₉₀ (Deval, J.等人 2015 PLoS Pathog 11(6): e1004995)。

如圖2及圖3中所示，在人類支氣管及鼻細胞兩者中，相比於ALS-8112或經4'-Me取代之前藥，由化合物1A 形成顯著更多的三磷酸酯。在與10 μM濃度之各藥物一起培育8小時結束時，來自化合物1A 相對於ALS-8112及經4'-Me取代之前藥之三磷酸酯的比率在支氣管細胞及鼻細胞中分別為2及84以及1及14。在清除之後15小時，來自化合物1A 相對於ALS-8112及經4'-Me取代之前藥之三磷酸酯的比率在支氣管細胞及鼻細胞中分別為5及54以及3及8。實例 8. 在經口投與化合物 2A 之後非人類靈長類動物之組織中的三磷酸酯含量

向非人類靈長類動物投與化合物2A 之三天經口給藥方案以達成穩態含量。向靈長類動物給與一次60 mg/kg劑量，接著每12小時給與五次30 mg/kg劑量(劑量自100 mg起始劑量+550 mg一天兩次(BID)之臨床給藥方案異速按比例調整)。

測定了代謝物化合物1A 、化合物1 - 2 及三磷酸酯替代化合物1 - 7 之血漿PK。在即將投與倒數第二劑量之前及此後0.5、1、2、4、6、8及12小時(在即將投與最後一次劑量之前)，自3隻猴獲得血液樣品且與EDTA混合。接著藉由離心製備血漿且藉由LCMS/MS分析化合物1A 、化合物1 - 2 及化合物1 - 7 之濃度。(三磷酸酯化合物1 - 6 係在細胞中產生且不保留。因此，其在血漿中不可量測。然而，5'-OH代謝物化合物1 - 7 (參見流程1)係自細胞輸出，且因此可在血漿中量測且可充當細胞內活性代謝物化合物1 - 6 之替代物)。代謝物之血漿PK資料在表7中給出。表 7. 化合物 2A 給藥後之代謝物 1A 、 1 - 2 及 1 - 7 的血漿 PK 資料

化合物	平均血漿藥物動力學參數
C_max (μM)	C_{12 h} ( μ M)	T_max (h)	T _½ (h)	AUC_0-12h *(μMh)**
1A ( 母體前藥)	0.64	未偵測到	0.5 - 1	0.74	0.44
1-2 ( 中間前藥)	0.68	0.20	1 - 4	8.8	4.4
1-7 ( 細胞內TP 之血漿替代物)	0.16	0.10	2	17	0.47

圖4、5及6分別為在投與經口劑量之化合物2A (30 mg/kg BID，持續3天)之後，非人類靈長類動物中化合物1A 、化合物1 - 2 及化合物1 - 7 之平均血漿曲線的圖。化合物1 - 2 (中間前藥)及化合物1 - 7 (細胞內TP含量之替代物)之血漿谷濃度(0及12 h時間點之平均值)分別為0.20及0.11 µM。曲線展示化合物1A 快速轉化為化合物1 - 2 及化合物1 - 7 (三磷酸酯化合物1 - 6 之替代物)。

如圖7A及圖7B中所示，在最後一次劑量後12、24及48小時(每個時間點3隻雄性)測定三磷酸酯化合物1 - 6 、化合物1A 及其他代謝物的肺、腎及肝組織含量。如上文所述，向三隻雄性非初始食蟹獼猴投與60 mg/kg起始劑量，接著每12小時投與五次30 mg/kg劑量的化合物2A 。在最後一次劑量後12、24及48小時，在各時間點自三隻麻醉動物收集血漿、肺、腎及肝組織樣品且立即在液氮中速凍。使用Polytron將大約0.5 g之各組織樣品在浸入乾冰:乙醇浴中之管內的5體積(5 mL/g) 70%甲醇:30% 268 mM EDTA (調節至pH 7.8且含有適當內標)中均質化。藉由LCMS/MS分析勻漿之化合物1A 、化合物1 - 2 、化合物1 - 6 及化合物1 - 7 濃度。

肺、腎及肝非人類靈長類動物組織中活性代謝物三磷酸酯化合物1 - 6 之谷(12 h)含量分別為0.14 µM、0.13 µM及0.09 µM。在12小時穩態谷含量下，肺中之三磷酸酯物種濃度比肝中大1.6倍。表8提供在各時間點處，肺、腎及肝組織中三磷酸酯代謝物化合物1 - 6 之平均細胞內濃度。如圖7A中所展示，肺、腎及肝中化合物1 - 6 之半衰期分別為9.4小時、8.0小時及4.3小時。化合物1 - 6 之半衰期係藉由ln(2)除以k來確定，k為獲自線性回歸分析後之ln(組織濃度)與時間曲線圖之斜率的化合物1 - 6 濃度降低之速率常數。表 8. 肺、腎及肝細胞中之化合物 2A 三磷酸酯濃度之細胞內濃度

組織	最後一次劑量後之時間 (h )	平均細胞內化合物1 -6 濃度(µM)¹
肺	12	0.14
24	0.037
48	0.009
腎	12	0.13
24	0.032
48	0.004
肝	12	0.089
24	0.021
48	未偵測到

¹ 分別使用0.75及0.9 mL/g肺及肝之非間質體積，及0.83 mL/g腎之假定體積進行計算(Mandikian, D.等人 2018 AAPS Journal 20(6):107. doi.org/10.1208/s12248-018-0264-z.)實例 9. 基於非人類靈長類中之化合物 1 - 6 組織含量來預測三磷酸酯化合物 1 - 6 之人類肺及腎濃度

如(Good, S.S.等人 2020 PLoS ONE 15(1):e0227104)中所述，測定了與10 μM化合物1A 一起培育之人類及猴肝細胞中三磷酸酯化合物1 - 6 的含量。圖8為比較兩個物種中之含量的圖示，且如圖中所示，人類肝細胞中之三磷酸酯化合物1 - 6 濃度比藉由AUC₀ _- ₂₄ 值評估之非人類靈長類動物(猴)肝細胞中大7倍。資料亦呈現於表9中。使用3.4×10^- ⁹ mL (14)之肝細胞體積計算胞內濃度，化合物1 - 6 在人類肝細胞中在8小時處達到26±1 μM之峰值，而在猴肝細胞中在4小時處之最高濃度為3.1±0.1 μM。表 9 . 猴及人類肝細胞中之三磷酸酯濃度之細胞內濃度

物種	培育時間(h)	平均細胞內化合物1 -6 濃度(µM)¹
非人類靈長類動物	2	2.1
4	3.1
8	2.9
24	1.7
人類	2	14
4	22
8	26
24	17

¹ 使用3.4×10^- ⁹ mL之肝細胞體積進行計算(Lodish, H.等人 2000 Molecular Cell Biology (第五版), W.H. Freeman and Co.. New York. P. 10.

基於人類與猴之三磷酸酯化合物1 - 6 的濃度比(7.0) (如藉由其在原代肝細胞中之活體外形成評估)，確定了預測人類組織含量。猴中之三磷酸酯化合物1 - 6 之實際組織含量及所預測人類組織含量展示於表10中。預測1100 mg LD (起始劑量)+550 mg BID (一天兩次)之臨床給藥方案達成三磷酸酯化合物1 - 6 之肺細胞內谷值(12小時)含量，其高於HAE細胞培養物中化合物2A 針對SARS-CoV-2複製的活體外EC₉₀ 。預測在此給藥方案期間，三磷酸酯含量始終保持高於化合物2A 針對SARS-CoV-2之活體外EC₉₀ 。預測為保守的(至少對於肺而言)，因為相比於非人類靈長類動物組織(9.4小時)，人類支氣管/鼻細胞中之三磷酸酯半衰期更長(38小時)，因此預測BID給藥之人類中之穩態含量更高，但未將此納入至預測中。表 10. 化合物 1 - 6 之實際 ( 猴 ) 及預測 ( 人類 ) 組織含量

物種	給藥後12 小時之細胞內三磷酸酯1 -6 濃度 (μM )
肝	腎	肺
非人類靈長類動物	0.089	0.13	0.14
人類	0.62	0.91	0.98

實例 10. 人類肺組織中三磷酸酯化合物 1 - 6 之細胞內濃度的模擬

自持續7天接受600 mg QD劑量之化合物2A (等效於553 mg游離鹼化合物1A )之個體(N=18)獲得化合物1 - 7 (三磷酸酯化合物1 - 6 之替代物，因為化合物1 - 6 在血漿中無法量測)之血漿濃度-時間曲線，作為AT-01B-001研究之一部分(如Berliba, e.等人 2019 Antimicrob. Agents Chemother. 63(12):e01201-19之圖1及表3中所述)。使用Monolix Suite 2019 Suite 2019 (Lixosoft, Antony, France)對曲線進行群體藥物動力學(PPK)分析。獲得之PPK參數連同相關變數及共變數矩陣接著用於使用Monolix Suite之Simulx模組來模擬各種給藥方案之化合物1 - 7 的血漿PK曲線。

假定1)基於猴中獲得的化合物1 - 6 之肺與肝濃度比，化合物1 - 7 之肺三磷酸酯含量為其核苷代謝物化合物1 - 7 之血漿含量的1.6倍；及2)在HAE細胞製劑中，化合物1A 針對SARS-CoV-2之平均活體外EC₉₀ 為約0.55 μM。在此等假定下，模擬肺化合物1 - 6 含量將在投與1100 mg之起始劑量之後不久超過活體外EC₉₀ ，且在剩餘天數內在550 BID維持劑量下保持高於EC₉₀ 。在5天過程中之模擬肺化合物1 - 6 濃度展示於圖9中。

亦進行額外模擬。使用來自每日給與550 mg劑量之化合物2A 之個體的公佈血漿化合物1 - 7 資料(描述於Berliba, e.等人 2019 Antimicrob. Agents Chemother. 63(12):e01201-19中)，基於猴中觀測之肺與肝化合物1 - 6 濃度比亦適用於人類之假設擴大1.6倍，持續5天針對化合物2A 550 mg BID劑量方案模擬人類肺化合物1 - 6 含量之動力學(圖10)。此劑量方案之人類肺中活性三磷酸酯化合物1 - 6 的所得預測穩態峰及谷含量分別為1.5及0.9 µM。預測人類肺化合物1 - 6 濃度之第二種方法使用相同模擬血漿化合物1 - 7 資料，但將血漿值校正了1.2倍，其為猴之平均穩態12小時肺化合物1 - 6 濃度與血漿中之化合物1 - 7 濃度之比。此預測對於峰值及谷值人類肺三磷酸酯濃度提供1.1及0.7 µM之各別估計。

根據兩種方法，自第一劑量之後幾小時至給藥時段結束，預測之化合物1 - 6 之人類肺含量均超過針對HAE細胞中之SARS-CoV-2複製觀測到的EC₉₀ 值。

圖10展示使用兩種方法在人類肺中刺激之化合物1 - 6 濃度。實曲線表示在校正1.6之化合物1 - 6 肺與肝濃度比之後，活性三磷酸酯化合物1 - 6 之預測肺濃度。點線曲線表示在校正1.2之化合物1 - 6 肺與化合物1 - 7 血漿比之後，活性三磷酸酯化合物1 - 6 代謝物之預測肺濃度。水平線表示活體外HAE細胞中化合物1A 針對SARS-CoV-2之EC₉₀ (0.47 µM)。實例 11. 所選化合物針對 SARS - CoV - 2 之活體外活性

在SARS-CoV-2分析中測試所選本發明化合物。該分析使用如實例6中所述之人類呼吸道上皮(HAE；dNHBE)細胞進行。瑞德西韋為陽性對照且將化合物相比於索非布韋。使用各化合物之4個連續稀釋液(10、2.5、0.625及0.156 µg/mL以單峰形式測試化合物。僅在10 μg/mL下一式兩份地測試索非布韋，在1及0.1 μg/mL下以單峰形式測試化合物1A，且以最高濃度為1 μg/mL之4個連續對數稀釋液以單峰形式測試瑞德西韋。結果展示於表11中。在2'-位置處具有氘取代之化合物5 展現0.31 µM之EC₉₀ ，且具有2'-CH2F取代之化合物6 展現1.8 µM之EC₉₀ 。該等化合物均未展示可見毒性。表 11. 所選化合物針對 SARS - CoV - 2 之活性

化合物	VYR 分析
EC₉₀ (µM)	CC₅₀ (µM)
瑞德西韋	0.0020	無可見毒性
0.0028	無可見毒性
0.0030	無可見毒性
0.0066	無可見毒性
索非布韋	＞19	無可見毒性
化合物1A	0.63	無可見毒性
0.46	無可見毒性
0.52	無可見毒性
化合物5	0.31	無可見毒性
化合物6	1.8	無可見毒性
化合物7	3.2	無可見毒性
化合物8	6.4	無可見毒性
化合物9	8.5	無可見毒性
化合物10	5.3	無可見毒性
化合物11A	3.7	無可見毒性

表 11B. 額外所選化合物針對 SARS - CoV - 2 之活性

化合物	VYR 分析EC₉₀ (µM)
化合物12	1.5
化合物13	3.2
化合物14	0.57
化合物15	1.1

實例 12. 化合物 2A 之調配描述及製造

化合物2A 錠劑(50 mg及100 mg)之代表性非限制性批次配方呈現於表12中。使用直接壓縮方法由常用摻合物產生錠劑。基於現狀分析調整活性醫藥成分(API)，其中調整以微晶纖維素之百分比進行。篩選API及賦形劑(微晶纖維素、單水合乳糖及交聯羧甲纖維素鈉)，置於V型摻合器(PK Blendmaster，0.5 L槽)中且在25 rpm下混合5分鐘。接著篩選硬脂酸鎂，添加且將摻合物再混合2分鐘。劃分常用摻合物以用於產生50 mg及100 mg錠劑。接著使用單衝頭研究製錠機(Korsch XP1)及重力粉末進料器以10個錠劑/分鐘之速度壓縮潤滑摻合物。使用圓形標準凹面6 mm工具及3.5 kN力產生50 mg錠劑。使用8 mm圓形標準凹面工具及3.9-4.2 kN力產生100 mg錠劑。表 12. 50 mg 及 100 mg 化合物 2 錠劑之調配物

原料	% w/w	g / 批次	Mg / 單位
50 mg 錠劑	100 mg 錠劑
化合物2A	50.0	180.0	50.0	100.0
微晶纖維素，USP/NF，EP	20.0	72.0	20.0	40.0
單水合乳糖，USP/NF，BP，EP，JP	24.0	86.4	24.0	48.0
交聯羧甲纖維素鈉，USP/NF，EP	5.0	18.0	5.0	10.0
硬脂酸鎂，USP/NF，BP，EP JP	1.0	3.6	1.0	2.0
總計	100.0	200.0

基於現狀分析調整化合物2A ，其中調整以微晶纖維素之百分比進行。篩選化合物2A 及賦形劑(微晶纖維素、單水合乳糖及交聯羧甲纖維素鈉)，置於V型摻合器(PK Blendmaster，0.5 L槽)中且在25 rpm下混合5分鐘。接著篩選硬脂酸鎂，添加且將摻合物再混合2分鐘。劃分常用摻合物以用於產生50 mg及100 mg錠劑。接著使用單衝頭研究製錠機(Korsch XP1)及重力粉末進料器以10個錠劑/分鐘之速度壓縮潤滑摻合物。使用圓形標準凹面6 mm工具及3.5 kN力產生50 mg錠劑。使用8 mm圓形標準凹面工具及3.9-4.2 kN力產生100 mg錠劑。50 mg及100 mg錠劑之規格展示於表13中。表 13. 50 mg 及 100 mg 化合物 2A 錠劑之規格

	50 mg 錠劑	100 mg 錠劑
平均重量(n=10)	100 ± 5 mg	200 ± 10 mg
個別重量	100 ± 10 mg	200 ± 20 mg
硬度	5.3 kp	8.3 kp
崩解	＜ 15分鐘	＜ 15分鐘
脆度	NMT 0.5%	NMT 0.5%

在三種條件下對如上文所述生產之50 mg及100 mg錠劑進行6個月穩定性研究：5℃ (冷藏)、25℃/60% RH (環境)及40℃/75% RH (加速)。50 mg及100 mg錠劑在所有三種測試條件下均為化學穩定的。

在冷藏條件(5℃)下，50 mg及100 mg錠劑均保持為白色固體，其外觀自T=0至T=6個月無變化。在整個6個月研究中，50 mg錠劑或100 mg錠劑均未報導超過0.05%之雜質。兩個錠劑在6個月之後的含水量亦均小於3.0% w/w。當錠劑經受環境條件(25℃/60% RH)時報導了類似結果；兩個錠劑在整個6個月中均未報導大於0.05%之雜質，且含水量在6個月時不超過3.0% w/w。當錠劑經受加速條件(40℃/75% RH)時，50 mg及100 mg錠劑之外觀與白色圓形錠劑相比無變化。3個月之後報導一種雜質，但該雜質僅為0.09%。6個月之後報導第二雜質，但50 mg及100 mg錠劑之總雜質百分比均僅為0.21%。50 mg錠劑在6個月時之含水量為3.4% w/w，且100 mg錠劑為3.2% w/w。

在獨立研究中，經9個月量測化合物2A 之50 mg及100 mg錠劑在環境條件(25℃/60% RH)下之穩定性。在9個月過程中，50 mg及100 mg錠劑之外觀與白色圓形錠劑相比無變化。在9個月之後，50 mg錠劑中之雜質為小於0.10%，且100 mg錠劑中之雜質為小於0.05%。在9個月之後，50 mg錠劑及100 mg錠劑之含水量分別僅為2.7% w/w及2.6% w/w。

本說明書已參考本發明之實施例描述。鑒於本文中之教示，一般熟習此項技術者將能夠出於所需目的而修改本發明，且認為此類變化在本發明之範疇內。

圖1為如實例7中所述，在暴露於10 μM化合物1A 之後，人類支氣管及鼻上皮細胞中三磷酸酯化合物1 - 6 之濃度的圖示。支氣管細胞及鼻細胞中化合物1 - 6 之半衰期分別為39小時及38小時。x軸係以小時為單位量測之清除後時間，且y軸係以皮莫耳/百萬個細胞為單位的化合物1 - 6 之濃度。圖2為如實例7中所述，比較在暴露於化合物1A (1A)、ALS-8112 (ALS)及經4'-Me取代之前藥((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2-胺基-6-(甲胺基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基-2,4-二甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(4'-Me)之後，人類支氣管上皮細胞中之三磷酸酯化合物1 - 6 含量的圖示。x軸係以小時為單位量測之清除後時間，且y軸係以皮莫耳/百萬個細胞為單位的化合物1 - 6 之濃度。圖3為如實例7中所述，比較在暴露於化合物1A (1A)、ALS-8112 (ALS)及經4'-Me取代之前藥((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2-胺基-6-(甲胺基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基-2,4-二甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(4'-Me)之後，人類鼻上皮細胞中之三磷酸酯化合物1 - 6 含量的圖示。x軸係以小時為單位量測之清除後時間，且y軸係以皮莫耳/百萬個細胞為單位的化合物1 - 6 之濃度。圖4為如實例8中所述，在一天兩次(BID)投與30 mg/kg經口劑量之化合物2A ，持續3天之猴中，化合物1A 之平均血漿曲線的圖示。x軸係以小時為單位量測之給藥後時間，且y軸係以ng/mL為單位量測的化合物1A 之血漿濃度。圖5為如實例8中所述，在一天兩次(BID)投與30 mg/kg經口劑量之化合物2A ，持續3天之猴中，化合物1 - 2 之平均血漿曲線的圖示。x軸係以小時為單位量測之給藥後時間，且y軸係以ng/mL為單位量測的化合物1 - 2 之血漿濃度。圖6為如實例8中所述，在一天兩次(BID)投與30 mg/kg經口劑量之化合物2A ，持續3天之猴中，三磷酸酯替代代謝物化合物1 - 7 之平均血漿曲線的圖示。x軸係以小時為單位量測之給藥後時間，且y軸係以ng/mL為單位量測的化合物1 - 7 之血漿濃度。圖7A為如實例8中所述，在一天兩次(BID)投與30 mg/kg經口劑量之化合物2A ，持續3天之猴中，肺、腎及肝組織中之三磷酸酯化合物1 - 6 濃度的圖示。肺、腎及肝中之半衰期分別為9.4小時、8.0小時及4.3小時。x軸係以小時為單位量測之給藥後時間，且y軸係以ng/g為單位量測的化合物1 - 6 之組織濃度。圖7B為如實例8中所述，在一天兩次(BID)投與30 mg/kg經口劑量之化合物2A ，持續3天之猴中，肺、腎及肝組織中之三磷酸酯化合物1 - 6 濃度的圖示。展示了最後一次劑量後2小時、12小時、24小時及48小時，化合物1 - 6 之組織濃度。x軸係以小時為單位量測的最後一次劑量後之時間，且y軸係以μM為單位量測的組織濃度。圖8為如實例9中所述及先前於Good, S.S.等人 2020 PLoS ONE 15(1):e0227104中所述，與化合物2A 一起培育之肝細胞中三磷酸酯化合物1 - 6 之含量的圖示。人類肝細胞中之濃度比猴中高7倍。x軸係以小時為單位量測之培育時間，且y軸係以皮莫耳/10⁶ 個細胞為單位量測的化合物1 - 6 濃度。圖9為如實例10中所述，人類肺組織中化合物1 - 6 之細胞內濃度的模擬。預測之肺濃度係基於人體中預測之谷值(C_12h )穩態血漿化合物1- 7 (細胞內三磷酸酯化合物1 - 6 之血漿替代物) (Berliba, e.等人 2019 Antimicrob. Agents Chemother. 63(12):e01201-19)乘以1.6之比(在如實例8中所述之穩態谷含量下，肺中之三磷酸酯濃度比肝中大1.6倍)。x軸係以天為單位量測之時間，且y軸係以μM為單位量測的模擬肺化合物1 - 6 濃度。圖10為如實例10中所述，使用兩種方法刺激人類肺組織中化合物1 - 6 之細胞內濃度。實曲線表示在校正1.6之化合物1 - 6 肺與肝濃度比之後，活性三磷酸酯化合物1 - 6 之預測肺濃度。點線曲線表示在校正1.2之化合物1 - 6 肺與化合物1 - 7 血漿比之後，活性三磷酸酯化合物1 - 6 代謝物之預測肺濃度。水平線表示活體外HAE細胞中化合物1A 針對SARS-CoV-2之EC₉₀ (0.47 µM)。x軸係以天為單位量測之時間，且y軸係以μM為單位量測的模擬肺化合物1 - 6 濃度。圖11為式I化合物之圖示，其亦可以醫藥學上可接受之鹽形式投與。

Claims

一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及視情況選用之醫藥學上可接受之載劑的用途，其用於製造供治療或預防有需要之宿主中由SARS-CoV-2病毒引起之COVID-19用的藥劑：
式 I 其中： R¹ 選自C₁ _- C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基及-C(O)C₁ -C₆ 烷基； R² 為氫、C₁ -₆ 烷基、C₃ -₇ 環烷基、芳基、芳基(C₁ -C₄ 烷基)-、雜芳基或雜烷基； R³ 為氫或C₁ _- ₆ 烷基； R^4a 及R^4b 獨立地選自氫、C₁ -₆ 烷基及C₃ -₇ 環烷基；且 R⁵ 為氫、C₁ -₆ 烷基、C₁ -₆ 鹵烷基、C₃ -₇ 環烷基、芳基(C₁ -C₄ 烷基)-、芳基、雜芳基或雜烷基。
一種式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽及視情況選用之醫藥學上可接受之載劑的用途，其用於製造供治療或預防有需要之宿主中由SARS-CoV-2病毒引起之COVID-19用的藥劑：
式 II 其中： R¹ 選自C₁ _- C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基及-C(O)C₁ -C₆ 烷基； R² 為氫、C₁ -₆ 烷基、C₃ -₇ 環烷基、芳基、芳基(C₁ -C₄ 烷基)-、雜芳基或雜烷基； R³ 為氫或C₁ _- ₆ 烷基； R^4a 及R^4b 獨立地選自氫、C₁ -₆ 烷基及C₃ -₇ 環烷基；且 R⁵ 為氫、C₁ -₆ 烷基、C₁ -₆ 鹵烷基、C₃ -₇ 環烷基、芳基(C₁ -C₄ 烷基)-、芳基、雜芳基或雜烷基。
一種式III或式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽及視情況選用之醫藥學上可接受之載劑的用途，其用於製造供治療或預防有需要之宿主中由SARS-CoV-2病毒引起之COVID-19用的藥劑：
式 III
式 IV 其中： X選自C₁ -C₃ 鹵烷基、C₂ -C₄ 烯基、C₂ -C₄ 炔基及C₁ -C₃ 羥烷基； R¹ 選自C₁ _- C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基及-C(O)C₁ -C₆ 烷基； R² 為氫、C₁ -₆ 烷基、C₃ -₇ 環烷基、芳基、芳基(C₁ -C₄ 烷基)-、雜芳基或雜烷基； R³ 為氫或C₁ _- ₆ 烷基； R^4a 及R^4b 獨立地選自氫、C₁ -₆ 烷基及C₃ -₇ 環烷基；且 R⁵ 為氫、C₁ -₆ 烷基、C₁ -₆ 鹵烷基、C₃ -₇ 環烷基、芳基(C₁ -C₄ 烷基)-、芳基、雜芳基或雜烷基。
如請求項3之用途，其中該化合物選自式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIId、式IIIe及式IIIf：
式 IIIa
式 IIIb
式 IIIc
式 IIId
式 IIIe
式 IIIf 或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項3之用途，其中該化合物選自式IVa、式IVb、式IVc、式IVd、式IVe及式IVf：
式 IVa
式 IVb
式 IVc
式 IVd
式 IVe
式 IVf 或其醫藥學上可接受之鹽。
一種式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽及視情況選用之醫藥學上可接受之載劑的用途，其用於製造供治療或預防有需要之宿主中由SARS-CoV-2病毒引起之COVID-19用的藥劑：
式 V 其中： Y及Y'獨立地選自F及Cl； R¹ 選自C₁ _- C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基及-C(O)C₁ -C₆ 烷基； R² 為氫、C₁ -₆ 烷基、C₃ -₇ 環烷基、芳基、芳基(C₁ -C₄ 烷基)-、雜芳基或雜烷基； R³ 為氫或C₁ _- ₆ 烷基； R^4a 及R^4b 獨立地選自氫、C₁ -₆ 烷基及C₃ -₇ 環烷基；且 R⁵ 為氫、C₁ -₆ 烷基、C₁ -₆ 鹵烷基、C₃ -₇ 環烷基、芳基(C₁ -C₄ 烷基)-、芳基、雜芳基或雜烷基。
如請求項6之用途，其中該化合物具有下式：
或其醫藥學上可接受之鹽。
一種式VI化合物或其醫藥學上可接受之鹽及視情況選用之醫藥學上可接受之載劑的用途，其用於製造供治療或預防有需要之宿主中由SARS-CoV-2病毒引起之COVID-19用的藥劑：
式 VI 其中 R¹ 選自C₁ _- C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基及-C(O)C₁ -C₆ 烷基； R² 為氫、C₁ -₆ 烷基、C₃ -₇ 環烷基、芳基、芳基(C₁ -C₄ 烷基)-、雜芳基或雜烷基； R³ 為氫或C₁ _- ₆ 烷基； R^4a 及R^4b 獨立地選自氫、C₁ -₆ 烷基及C₃ -₇ 環烷基； R⁵ 為氫、C₁ -₆ 烷基、C₁ -₆ 鹵烷基、C₃ -₇ 環烷基、芳基(C₁ -C₄ 烷基)-、芳基、雜芳基或雜烷基； R⁶ 選自氫、-C(O)R^6A 、-C(O)OR^6A 、C₁ _- ₆ 烷基、-CH₂ -O-R^6A ； R^6A 選自氫、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基、芳基、芳基(C₁ _- ₆ 烷基)-，其中該芳基視情況經選自以下之取代基取代：烷氧基、羥基、硝基、溴、氯、氟、疊氮基及鹵烷基； R⁷ 為NH₂ 、H或-NR⁸ R⁹ ； R⁸ 及R⁹ 獨立地選自氫、C₁ _- ₆ 烷基、-C(O)R^6A 及-C(O)OR^6A ； Y選自F及Cl；且 Z選自甲基、C₁ -C₃ 鹵烷基、C₂ -C₄ 烯基、C₂ -C₄ 炔基、C₁ -C₃ 羥烷基及鹵素。
一種式VII化合物或其醫藥學上可接受之鹽及視情況選用之醫藥學上可接受之載劑的用途，其用於製造供治療或預防有需要之宿主中由SARS-CoV-2病毒引起之COVID-19用的藥劑：
式 VII 其中 B選自

； R¹ 選自C₁ _- C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基及-C(O)C₁ -C₆ 烷基； R² 為氫、C₁ -₆ 烷基、C₃ -₇ 環烷基、芳基、芳基(C₁ -C₄ 烷基)-、雜芳基或雜烷基； R³ 為氫或C₁ _- ₆ 烷基； R^4a 及R^4b 獨立地選自氫、C₁ -₆ 烷基及C₃ -₇ 環烷基； R⁵ 為氫、C₁ -₆ 烷基、C₁ -₆ 鹵烷基、C₃ -₇ 環烷基、芳基(C₁ -C₄ 烷基)-、芳基、雜芳基或雜烷基； R⁶ 選自氫、-C(O)R^6A 、-C(O)OR^6A 、C₁ _- ₆ 烷基、-CH₂ -O-R^6A 及-C(O)NR^6B R^6C ； R^6A 選自氫、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基、C₁ _- ₂₀ 烷基及C₂ _- ₂₀ 烯基； R^6B 及R^6C 獨立地選自氫、C₁ _- ₂₀ 烷基、C₂ _- ₂₀ 烯基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基； R⁷ 為NH₂ 、H或-NR⁸ R⁹ ； R⁸ 及R⁹ 獨立地選自氫、C₁ _- ₆ 烷基、-C(O)R^6A 及-C(O)OR^6A ； Y選自F及Cl； Z選自甲基、C₁ -C₃ 鹵烷基、C₂ -C₄ 烯基、C₂ -C₄ 炔基、C₁ -C₃ 羥烷基及鹵素； R⁴⁰ 選自H、C₁ _- ₃ 烷氧基、C₁ _- ₃ 烷基、N₃ 、CN及鹵素； R⁴¹ 選自H、C₁ _- ₃ 烷基及鹵素；且 R^42a 及R^42b 選自C₁ _- ₃ 烷基、NH₂ 、H、-NR⁸ R⁹ 及-C(O)NR⁸ R⁹ 。
如請求項9之用途，其中B選自

。
如請求項1至10中任一項之用途，其中R² 為芳基。
如請求項11之用途，其中R² 為苯基。
如請求項1至12中任一項之用途，其中R³ 為氫。
如請求項1至12中任一項之用途，其中R³ 為甲基。
如請求項1至13中任一項之用途，其中R^4a 為甲基且R^4b 為氫。
如請求項1至13中任一項之用途，其中R^4a 為甲基且R^4b 為甲基。
如請求項1至16中任一項之用途，其中R⁵ 為C₁ -C₆ 烷基。
如請求項17之用途，其中R⁵ 選自甲基、乙基及異丙基。
如請求項18之用途，其中R⁵ 為異丙基。
如請求項1至10中任一項之用途，其中： R² 為苯基； R³ 為氫； R^4a 為甲基； R^4b 為氫；且 R⁵ 為異丙基。
如請求項1至10中任一項之用途，其中： R² 為苯基； R³ 為氫； R^4a 為甲基； R^4b 為氫； R⁵ 為異丙基；且該胺基磷酸酯呈S_p 組態。
如請求項1至10中任一項之用途，其中： R² 為苯基； R³ 為氫； R^4a 為甲基； R^4b 為氫； R⁵ 為異丙基；且該胺基磷酸酯呈R_p -組態。
如請求項1之用途，其中該化合物具有下式：
或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項23之用途，其中該化合物選自下式：
或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項23之用途，其中該化合物具有下式：
或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項23之用途，其中該化合物具有下式：
或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項23之用途，其中該化合物具有下式：
或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項23之用途，其中該化合物選自下式：

或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項23之用途，其中該化合物具有下式：
。
如請求項23之用途，其中該化合物選自下式：
。
如請求項23之用途，其中該化合物具有下式：
。
如請求項23之用途，其中該化合物具有下式：
。
如請求項23之用途，其中該化合物具有下式：
。
如請求項23之用途，其中該化合物選自下式：

。
如請求項4之用途，其中該化合物選自：

或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項7之用途，其中該化合物具有下式：
或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項36之用途，其中該化合物具有下式：
或其醫藥學上可接受之鹽。
一種式VIII、式IX或式X化合物或其醫藥學上可接受之鹽及視情況選用之醫藥學上可接受之載劑的用途，其用於製造供治療或預防有需要之宿主中由SARS-CoV-2病毒引起之COVID-19用的藥劑：
式 VIII 式 IX
式 X 其中 R¹⁰ 選自
及R^10A ； R^10A 為活體內代謝為單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯之穩定磷酸酯前藥； R¹¹ 選自氫及R¹ ；且 R¹ 選自C₁ _- C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基及-C(O)C₁ -C₆ 烷基。
如請求項38之用途，其中該化合物選自
或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項38之用途，其中化合物具有下式
其中 R^10a 為活體內代謝為單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯之穩定磷酸酯前藥。
如請求項1至40中任一項之用途，其中該醫藥學上可接受之載劑呈適於經口投與之劑型。
如請求項41之用途，其中該劑型為固體劑型。
如請求項42之用途，其中該固體劑型為錠劑。
如請求項42之用途，其中該固體劑型為膠囊。
如請求項41之用途，其中該劑型為液體劑型。
如請求項45之用途，其中該液體劑型為溶液或懸浮液。
如請求項1至40中任一項之用途，其中該醫藥學上可接受之載劑呈適於靜脈內投與之劑型。
如請求項1至40中任一項之用途，其中該醫藥學上可接受之載劑呈適於非經腸投與之劑型。
如請求項1至48中任一項之用途，其中該化合物係投與至少一週。
如請求項1至48中任一項之用途，其中該化合物係投與至少兩週。
如請求項1至48中任一項之用途，其中該化合物係投與至少一個月。
如請求項1至48中任一項之用途，其中該化合物係投與至少六週。
如請求項1至48中任一項之用途，其中該化合物係投與至少兩個月。
如請求項1至53中任一項之用途，其中該化合物一天投與一次。
如請求項1至53中任一項之用途，其中該化合物一天投與兩次。
如請求項1至53中任一項之用途，其中該化合物一天投與三次。
如請求項1至56中任一項之用途，其中投與至少約500 mg之該化合物。
如請求項1至56中任一項之用途，其中投與至少約600 mg之該化合物。
如請求項1至56中任一項之用途，其中投與至少約700 mg之該化合物。
如請求項1至56中任一項之用途，其中投與至少約800 mg之該化合物。
如請求項1至56中任一項之用途，其中投與至少約1000 mg之該化合物。
如請求項1至56中任一項之用途，其中投與至少1200 mg之該化合物。
如請求項1至56中任一項之用途，其中投與至少約1500 mg之該化合物。
如請求項1至56中任一項之用途，其中一天一次投與至少約550 mg之該化合物。
如請求項1至56中任一項之用途，其中一天兩次投與至少約550 mg之該化合物。
如請求項1至56中任一項之用途，其中一天一次投與至少約600 mg之該化合物。
如請求項1至56中任一項之用途，其中一天兩次投與至少約600 mg之該化合物。
如請求項1至67中任一項之用途，其中該宿主為人類。
一種下式化合物或其醫藥學上可接受之鹽及視情況選用之醫藥學上可接受之載劑的用途，其用於製造供治療或預防有需要之人類中由SARS-CoV-2病毒引起之COVID-19用的藥劑：
其中該化合物以約550 mg之口服劑量一天投與兩次。
一種下式化合物或其醫藥學上可接受之鹽及視情況選用之醫藥學上可接受之載劑的用途，其用於製造供治療或預防有需要之人類中由SARS-CoV-2病毒引起之COVID-19用的藥劑：
其中該化合物以約600 mg之口服劑量一天投與兩次。
如請求項69或70之用途，其中該口服劑量為錠劑。
如請求項69或70之用途，其中該口服劑量為膠囊。
如請求項69至72中任一項之用途，其中該化合物投與至少一週。
如請求項69至72中任一項之用途，其中該化合物投與至少兩週。
如請求項69至72中任一項之用途，其中該化合物投與至少一個月。
如請求項1至75中任一項之用途，其中該SARS-CoV-2病毒已產生天然或藥物誘發之突變。
如請求項76之用途，其中該天然或藥物誘發之突變係在選自套膜(E)蛋白、膜(M)蛋白及刺突(S)蛋白之病毒蛋白中。
如請求項77之用途，其中該突變係在刺突(S)蛋白中。
如請求項76之用途，其中該天然或藥物誘發之突變係在選自nsp1、nsp2、nsp3、nsp4、nsp5、nsp 6、nsp7、nsp8、nsp9、nsp10、nsp12、nsp13、nsp14、nsp15及nsp16之病毒蛋白中。
如請求項76之用途，其中該天然或藥物誘發之突變係在選自ORF1ab、ORF3a、ORF6、ORF7a、ORF7b、ORF8及ORF10之病毒蛋白中。
一種式I或式II化合物，
式 I
式 II 或其醫藥學上可接受之鹽，視情況在醫藥學上可接受之載劑中，其以有效量用於治療或預防有需要之宿主中之2019冠狀病毒疾病(COVID-19)，其中： R¹ 選自C₁ _- C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基及-C(O)C₁ -C₆ 烷基； R² 為氫、C₁ -₆ 烷基、C₃ -₇ 環烷基、芳基、芳基(C₁ -C₄ 烷基)-、雜芳基或雜烷基； R³ 為氫或C₁ _- ₆ 烷基； R^4a 及R^4b 獨立地選自氫、C₁ -₆ 烷基及C₃ -₇ 環烷基；且 R⁵ 為氫、C₁ -₆ 烷基、C₁ -₆ 鹵烷基、C₃ -₇ 環烷基、芳基(C₁ -C₄ 烷基)-、芳基、雜芳基或雜烷基。
如請求項81之化合物，其中該化合物具有下式：
或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項81之化合物，其中該化合物具有下式：
或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項82之化合物，其中該化合物具有下式：
或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項82之化合物，其中該化合物具有下式：
。
如請求項85之化合物，其中該化合物具有下式：
。
如請求項86之化合物，其中該化合物具有下式：
。
一種式III或式IV化合物：
式 III
式 IV 或其醫藥學上可接受之鹽，視情況在醫藥學上可接受之載劑中，其以有效量用於治療或預防有需要之宿主中之2019冠狀病毒疾病(COVID-19)，其中： X選自C₁ -C₃ 鹵烷基(包括C₁ _- ₃ 氟烷基及C₁ _- ₃ 氯烷基，諸如CH₂ F、CHF₂ 、CF₃ 、CH₂ CF₃ 、CH₂ CHF₂ 、CH₂ CH₂ F、CF₂ CH₃ 、CF₂ CF₃ 及CH₂ Cl)、C₂ -C₄ 烯基、C₂ -C₄ 炔基及C₁ -C₃ 羥烷基； R¹ 選自C₁ _- C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基及-C(O)C₁ -C₆ 烷基； R² 為氫、C₁ -₆ 烷基、C₃ -₇ 環烷基、芳基、芳基(C₁ -C₄ 烷基)-、雜芳基或雜烷基； R³ 為氫或C₁ _- ₆ 烷基； R^4a 及R^4b 獨立地選自氫、C₁ -₆ 烷基及C₃ -₇ 環烷基；且 R⁵ 為氫、C₁ -₆ 烷基、C₁ -₆ 鹵烷基、C₃ -₇ 環烷基、芳基(C₁ -C₄ 烷基)-、芳基、雜芳基或雜烷基。
如請求項88之化合物，其中該化合物具有式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIId或式IIIe：
式 IIIa
式 IIIb
式 IIIc
式 IIId
式 IIIe
式 IIIf 或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項88之化合物，其中該化合物具有式IVa、式IVb、式IVc、式IVd或式VIe：
式 IVa
式 IVb
式 IVc
式 IVd
式 IVe
式 IVf 或其醫藥學上可接受之鹽。
式VI或式VII化合物：
式 V
式 VI
式 VII 或其醫藥學上可接受之鹽，視情況在醫藥學上可接受之載劑中，其中 R¹ 選自C₁ _- C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基及-C(O)C₁ -C₆ 烷基； R² 為氫、C₁ -₆ 烷基、C₃ -₇ 環烷基、芳基、芳基(C₁ -C₄ 烷基)-、雜芳基或雜烷基； R³ 為氫或C₁ _- ₆ 烷基； R^4a 及R^4b 獨立地選自氫、C₁ -₆ 烷基及C₃ -₇ 環烷基； R⁵ 為氫、C₁ -₆ 烷基、C₁ -₆ 鹵烷基、C₃ -₇ 環烷基、芳基(C₁ -C₄ 烷基)-、芳基、雜芳基或雜烷基； R⁶ 選自氫、-C(O)R^6A 、-C(O)OR^6A 、C₁ _- ₆ 烷基、-CH₂ -O-R^6A ； R^6A 選自氫、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基、芳基、芳基(C₁ _- ₆ 烷基)-，其中該芳基視情況經選自以下之取代基取代：烷氧基、羥基、硝基、溴、氯、氟、疊氮基及鹵烷基； R⁷ 為NH₂ 、H或-NR⁸ R⁹ ； R⁸ 及R⁹ 獨立地選自氫、C₁ _- ₆ 烷基、-C(O)R^6A 及-C(O)OR^6A ； Y及Y'獨立地選自F及Cl； Z選自甲基、C₁ -C₃ 鹵烷基、C₂ -C₄ 烯基、C₂ -C₄ 炔基、C₁ -C₃ 羥烷基及鹵素； B選自

； R⁴⁰ 選自H、C₁ _- ₃ 烷氧基、C₁ _- ₃ 烷基、N₃ 、CN及鹵素； R⁴¹ 選自H、C₁ _- ₃ 烷基及鹵素；且 R^42a 及R^42b 選自C₁ _- ₃ 烷基、NH₂ 、H、-NR⁸ R⁹ 及-C(O)NR⁸ R⁹ 。
如請求項81至91中任一項之化合物，其中該醫藥學上可接受之載劑呈適於經口投與之劑型。
如請求項92之化合物，其中該劑型為固體劑型。
如請求項93之化合物，其中該固體劑型為錠劑。
如請求項93之化合物，其中該固體劑型為膠囊。
如請求項92之化合物，其中該劑型為液體劑型。
如請求項96之化合物，其中該液體劑型為溶液或懸浮液。
式II、式III或式IV化合物：
式 I
式 II
式 III
式 IV 或其醫藥學上可接受之鹽，視情況在醫藥學上可接受之載劑中之用途，其用於製造供治療或預防有需要之宿主中之2019冠狀病毒疾病(COVID-19)用的藥劑其中 X選自C₁ -C₃ 鹵烷基(包括C₁ _- ₃ 氟烷基及C₁ _- ₃ 氯烷基，諸如CH₂ F、CHF₂ 、CF₃ 、CH₂ CF₃ 、CH₂ CHF₂ 、CH₂ CH₂ F、CF₂ CH₃ 、CF₂ CF₃ 及CH₂ Cl)、C₂ -C₄ 烯基、C₂ -C₄ 炔基及C₁ -C₃ 羥烷基； R¹ 選自C₁ _- C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基及-C(O)C₁ -C₆ 烷基； R² 為氫、C₁ -₆ 烷基、C₃ -₇ 環烷基、芳基、芳基(C₁ -C₄ 烷基)-、雜芳基或雜烷基； R³ 為氫或C₁ _- ₆ 烷基； R^4a 及R^4b 獨立地選自氫、C₁ -₆ 烷基及C₃ -₇ 環烷基； R⁵ 為氫、C₁ -₆ 烷基、C₁ -₆ 鹵烷基、C₃ -₇ 環烷基、芳基(C₁ -C₄ 烷基)-、芳基、雜芳基或雜烷基。
如請求項98之用途，其中該化合物具有下式：
或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項99之用途，其中該化合物具有下式：
或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項100之用途，其中該化合物具有下式：
或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項99之用途，其中該化合物具有下式：
。
如請求項102之用途，其中該化合物具有下式：
。
如請求項103之用途，其中該化合物具有下式：
。
式VI或式VII之化合物：
式 V
式 VI
式 VII 或其醫藥學上可接受之鹽，視情況在醫藥學上可接受之載劑中之用途，其用於製造供治療或預防有需要之宿主中之2019冠狀病毒疾病(COVID-19)用的藥劑其中 R¹ 選自C₁ _- C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基及-C(O)C₁ -C₆ 烷基； R² 為氫、C₁ -₆ 烷基、C₃ -₇ 環烷基、芳基、芳基(C₁ -C₄ 烷基)-、雜芳基或雜烷基； R³ 為氫或C₁ _- ₆ 烷基； R^4a 及R^4b 獨立地選自氫、C₁ -₆ 烷基及C₃ -₇ 環烷基； R⁵ 為氫、C₁ -₆ 烷基、C₁ -₆ 鹵烷基、C₃ -₇ 環烷基、芳基(C₁ -C₄ 烷基)-、芳基、雜芳基或雜烷基； R⁶ 選自氫、-C(O)R^6A 、-C(O)OR^6A 、C₁ _- ₆ 烷基、-CH₂ -O-R^6A ； R^6A 選自氫、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基、芳基、芳基(C₁ _- ₆ 烷基)-，其中該芳基視情況經選自以下之取代基取代：烷氧基、羥基、硝基、溴、氯、氟、疊氮基及鹵烷基； R⁷ 為NH₂ 、H或-NR⁸ R⁹ ； R⁸ 及R⁹ 獨立地選自氫、C₁ _- ₆ 烷基、-C(O)R^6A 及-C(O)OR^6A ； Y選自F及Cl； Z選自甲基、C₁ -C₃ 鹵烷基、C₂ -C₄ 烯基、C₂ -C₄ 炔基、C₁ -C₃ 羥烷基及鹵素； B選自

； R⁴⁰ 選自H、C₁ _- ₃ 烷氧基、C₁ _- ₃ 烷基、N₃ 、CN及鹵素； R⁴¹ 選自H、C₁ _- ₃ 烷基及鹵素；且 R^42a 及R^42b 選自C₁ _- ₃ 烷基、NH₂ 、H、-NR⁸ R⁹ 及-C(O)NR⁸ R⁹ 。
如請求項98至105中任一項之用途，其中該醫藥學上可接受之載劑呈適於經口投與之劑型。
如請求項106之用途，其中該劑型為固體劑型。
如請求項107之用途，其中該固體劑型為錠劑。
如請求項107之用途，其中該固體劑型為膠囊。
如請求項106之用途，其中該劑型為液體劑型。
如請求項110之用途，其中該液體劑型為溶液或懸浮液。