TW202146020A - 治療在ＧＬＡ基因中具有突變的患者的Ｆａｂｒｙ氏病之方法 - Google Patents
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Abstract
提供了治療診斷患有Fabry氏病的患者之方法和在診斷患有或疑似患有Fabry氏病的患者中增強α-半乳糖苷酶A之方法。某些方法包括向患者施用治療有效劑量的α-半乳糖苷酶A的藥理學伴護蛋白，其中該患者在編碼α-半乳糖苷酶A的核酸序列中具有突變。還描述了藥理學伴護蛋白用於治療Fabry氏病的用途和用於治療Fabry氏病的組成物。
Description
本發明之原理和實施方式總體上關於藥理學伴護蛋白用於治療Fabry氏病的用途，特別是在具有α-半乳糖苷酶（GLA）基因突變或變體之患者中。
許多人類疾病由導致蛋白質胺基酸序列變化的突變引起，該變化降低蛋白質穩定性並且可能阻止其正確折疊。蛋白質通常在稱為內質網或ER的細胞之特定區域折疊。細胞具有品質控制機制，其確保蛋白質在它們可以從ER移動到細胞中的適當目的地（一個通常稱為蛋白質運輸的過程）之前被折疊成它們正確的三維形狀。錯誤折疊的蛋白質通常在最初保留在ER中後藉由品質控制機制消除。在某些情況下，錯誤折疊的蛋白質可以在被消除之前積累在ER中。錯誤折疊的蛋白質在ER中的保留打斷了它們的正確運輸，並且所得的降低的生物活性可能導致細胞功能受損並最終導致疾病。另外，錯誤折疊的蛋白質在ER中的積累可能導致對細胞的各種類型的壓力，這也可能促成細胞之功能障礙和疾病。
此類突變可能導致溶酶體貯積障礙（LSD），其特徵在於由於編碼溶酶體酶的基因突變而導致的溶酶體酶缺乏。由而發生的疾病導致那些酶的底物的病理性積累，該底物包括脂質、碳水化合物和多糖。儘管有與每種LSD相關的許多不同的突變基因型，但是許多突變係誤義突變，其可能導致產生較不穩定的酶。該等較不穩定的酶有時藉由ER相關之降解途徑過早降解。這導致溶酶體中的酶缺乏以及底物的病理性積累。此類突變酶有時在相關領域中被稱為「折疊突變體」或「構象突變體」。
Fabry氏病係一種由GLA基因突變導致的LSD，該基因編碼酶α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）。α-Gal A係鞘糖脂代謝所需的。突變導致底物球形三醯神經醯胺（GL-3）積累在各種組織和器官中。患有Fabry氏病的男性係半合子，因為該等疾病基因在X染色體上編碼。Fabry氏病估計會影響40,000和60,000名男性中的1名，並且在女性中發生頻率較低。
已經有幾種治療Fabry氏病之途徑。用於治療Fabry氏病的一種批准的療法係酶替代療法（ERT），其典型地涉及靜脈內輸注純化形式的相應野生型蛋白質。兩種α-Gal A產品目前可用於治療Fabry氏病：阿加糖酶α（Replagal®
，希雷人基因治療公司（Shire Human Genetic Therapies））和阿加糖酶β（Fabrazyme®
；賽諾菲健贊公司（Sanofi Genzyme Corporation））。然而，ERT有幾個缺點。ERT的主要併發症之一係所輸注蛋白質的快速降解，這導致需要大量的昂貴的高劑量輸注。ERT具有若干另外的警告，例如難以大規模生產、純化和儲存正確折疊的蛋白質；獲得糖基化的天然蛋白質；產生抗蛋白質免疫應答；以及蛋白質無法穿過血腦屏障以減輕中樞神經系統病狀（即，低生體可用率）。另外，替代酶不能以足夠的量滲透心臟或腎臟，以減少腎足細胞或心肌細胞中的底物積累，這在Fabry氏病狀中表現突出。
治療一些酶缺乏的另一種方法涉及使用小分子抑制劑來減少缺陷型酶蛋白的天然底物的產生，從而改善病狀。已經針對包括糖鞘脂貯積障礙在內的一類約40種LSD具體描述了這種「底物減少」方法。提出用作療法的小分子抑制劑特異性地抑制參與糖脂合成的酶，從而減少需要由缺陷酶分解的細胞糖脂之量。
治療Fabry氏病的第三種方法係用所謂的藥理學伴護蛋白（PC）進行治療。此類PC包括α-Gal A的小分子抑制劑，其可以與α-Gal A結合以增加突變酶和相應的野生型的穩定性。然而，用於PC療法的患者應該有順從性突變或變體，該突變或變體有潛力被穩定並且折疊成允許運輸出ER的構象。
因此，即使藉由檢測血漿或外周白血球（WBC）中缺陷型α-Gal A活性來診斷Fabry氏病，如果有可能的話，預測具體的Fabry氏患者是否會對PC的治療有響應係非常困難的。因此，仍然需要確定響應PC的新的GLA突變或變體，並使具有該等突變或變體的Fabry氏患者可用新的治療方法。
本發明之一個方面關於治療被診斷患有Fabry氏病的患者之方法。該方法包括向患者施用治療有效劑量的α-Gal A的藥理學伴護蛋白，其中患者具有編碼α-Gal A的核酸序列之誤義突變。在一個或多個實施方式中，該突變係A29D、R38S、N53Y、Y88C、V124G、I133F、A143V、Y152N、F159C、A160D、D165N、F169I、L180V、D182G、R196T、W209R、A257T、P259S、G271A、S276T、M290V、A291S、I303T、I303V、L310V、G360A、G360R、G375A、L394P、G411S或N419D。
在各種實施方式中，該等突變係相對於SEQ ID NO: 2。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的A29D。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的R38S。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的N53Y。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的Y88C。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的V124G。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的I133F。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的A143V。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的Y152N。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的F159C。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的A160D。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的D165N。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的F169I。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的L180V。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的D182G。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的R196T。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的W209R。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的A257T。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的P259S。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的G271A。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的S276T。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的M290V。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的A291S。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的I303T。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的I303V。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的L310V。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的G360A。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的G360R。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的G375A。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的L394P。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的G411S。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的N419D。
在一些實施方式中，藥理伴護蛋白包含米加司他（migalastat）或其鹽。在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽的劑量為約100 mg至約150 mg游離鹼當量（FBE）。在一些實施方式中，米加司他的鹽係米加司他鹽酸鹽。在一個或多個實施方式中，該劑量為每隔一天約150 mg的米加司他鹽酸鹽或等效劑量的米加司他或其除了鹽酸鹽以外的鹽。在一些實施方式中，該米加司他或其鹽係口服或藉由注射施用。該等實施方式可以彼此組合或與本發明之其他實施方式組合，例如涉及在診斷患有或疑似患有Fabry氏病的患者中增強α-Gal A之方法、α-Gal A的藥理學伴護蛋白用來製造用於治療被診斷患有Fabry氏病的患者的藥物的用途或用於治療被診斷患有Fabry氏病的患者的α-Gal A的藥理學伴護蛋白的實施方式，連同涉及順從性突變、合適的PC及其劑量、配製物和施用途徑的實施方式。
本發明之另一方面關於在診斷患有或疑似患有Fabry氏病的患者中增強α-Gal A之方法。該方法包括向患者施用治療有效劑量的α-Gal A的藥理學伴護蛋白，其中患者具有編碼α-Gal A的核酸序列中的誤義突變。在一個或多個實施方式中，該突變係A29D、R38S、N53Y、Y88C、V124G、I133F、A143V、Y152N、F159C、A160D、D165N、F169I、L180V、D182G、R196T、W209R、A257T、P259S、G271A、S276T、M290V、A291S、I303T、I303V、L310V、G360A、G360R、G375A、L394P、G411S或N419D。
在各種實施方式中，該等突變係相對於SEQ ID NO: 2。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的A29D。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的R38S。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的N53Y。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的Y88C。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的V124G。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的I133F。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的A143V。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的Y152N。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的F159C。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的A160D。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的D165N。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的F169I。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的L180V。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的D182G。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的R196T。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的W209R。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的A257T。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的P259S。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的G271A。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的S276T。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的M290V。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的A291S。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的I303T。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的I303V。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的L310V。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的G360A。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的G360R。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的G375A。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的L394P。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的G411S。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的N419D。
在一些實施方式中，藥理伴護蛋白包含米加司他或其鹽。在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽的劑量為約100 mg至約150 mg FBE。在一些實施方式中，米加司他的鹽係米加司他鹽酸鹽。在一個或多個實施方式中，該劑量為每隔一天約150 mg的米加司他鹽酸鹽或等效劑量的米加司他或其除了鹽酸鹽以外的鹽。在一些實施方式中，該米加司他或其鹽係口服或藉由注射施用。該等實施方式可以彼此組合或與本發明之其他實施方式組合，例如涉及治療患有Fabry氏病的患者之方法、α-Gal A的藥理學伴護蛋白用來製造用於治療被診斷患有Fabry氏病的患者的藥物的用途或用於治療被診斷患有Fabry氏病的患者的α-Gal A的藥理學伴護蛋白的實施方式，連同涉及順從性突變、合適的PC及其劑量、配製物和施用途徑之實施方式。
本發明之另一方面關於α-Gal A的藥理學伴護蛋白用來製造用於治療被診斷患有Fabry氏病的患者的藥物的用途，其中患者具有編碼α-Gal A的核酸序列的誤義突變。在一個或多個實施方式中，該突變係A29D、R38S、N53Y、Y88C、V124G、I133F、A143V、Y152N、F159C、A160D、D165N、F169I、L180V、D182G、R196T、W209R、A257T、P259S、G271A、S276T、M290V、A291S、I303T、I303V、L310V、G360A、G360R、G375A、L394P、G411S或N419D。
在各種實施方式中，該等突變係相對於SEQ ID NO: 2。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的A29D。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的R38S。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的N53Y。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的Y88C。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的V124G。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的I133F。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的A143V。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的Y152N。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的F159C。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的A160D。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的D165N。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的F169I。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的L180V。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的D182G。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的R196T。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的W209R。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的A257T。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的P259S。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的G271A。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的S276T。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的M290V。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的A291S。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的I303T。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的I303V。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的L310V。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的G360A。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的G360R。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的G375A。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的L394P。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的G411S。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的N419D。
在一些實施方式中，藥理伴護蛋白包含米加司他或其鹽。在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽的劑量為約100 mg至約150 mg FBE。在一些實施方式中，米加司他的鹽係米加司他鹽酸鹽。在一個或多個實施方式中，該劑量為每隔一天約150 mg的米加司他鹽酸鹽或等效劑量的米加司他或其除了鹽酸鹽以外的鹽。在一些實施方式中，該米加司他或其鹽係口服或藉由注射施用。該等實施方式可以彼此組合或與本發明之其他實施方式組合，例如涉及治療患有Fabry氏病的患者之方法、在診斷患有或疑似患有Fabry氏病的患者中增強α-Gal A之方法、或用於治療被診斷患有Fabry氏病的患者的α-Gal A的藥理學伴護蛋白的實施方式，連同涉及順從性突變、合適的PC及其劑量、配製物和施用途徑的實施方式。
本發明之另一方面關於α-Gal A的藥理學伴護蛋白，用於治療被診斷患有Fabry氏病的患者，其中患者具有編碼α-Gal A的核酸序列的誤義突變。在一個或多個實施方式中，該突變係A29D、R38S、N53Y、Y88C、V124G、I133F、A143V、Y152N、F159C、A160D、D165N、F169I、L180V、D182G、R196T、W209R、A257T、P259S、G271A、S276T、M290V、A291S、I303T、I303V、L310V、G360A、G360R、G375A、L394P、G411S或N419D。
在各種實施方式中，該等突變係相對於SEQ ID NO: 2。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的A29D。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的R38S。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的N53Y。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的Y88C。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的V124G。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的I133F。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的A143V。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的Y152N。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的F159C。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的A160D。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的D165N。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的F169I。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的L180V。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的D182G。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的R196T。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的W209R。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的A257T。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的P259S。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的G271A。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的S276T。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的M290V。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的A291S。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的I303T。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的I303V。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的L310V。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的G360A。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的G360R。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的G375A。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的L394P。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的G411S。在一個或多個實施方式中，該突變係相對於SEQ ID NO: 2的N419D。
在一些實施方式中，藥理伴護蛋白包含米加司他或其鹽。在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽的劑量為約100 mg至約150 mg FBE。在一些實施方式中，米加司他的鹽係米加司他鹽酸鹽。在一個或多個實施方式中，該劑量為每隔一天約150 mg的米加司他鹽酸鹽或等效劑量的米加司他或其除了鹽酸鹽以外的鹽。在一些實施方式中，該米加司他或其鹽係口服或藉由注射施用。該等實施方式可以彼此組合或與本發明之其他實施方式組合，例如涉及治療患有Fabry氏病的患者之方法、在診斷患有或疑似患有Fabry氏病的患者中增強α-Gal A之方法或α-Gal A的藥理學伴護蛋白用來製造用於治療被診斷患有Fabry氏病的患者的藥物的用途的實施方式，連同涉及順從性突變、合適的PC及其劑量、配製物和施用途徑的實施方式。
下面列出了不同實施方式。應當理解，下面列出的實施方式可以不僅如下所列進行組合，而且可以根據本發明之範圍以其他合適的組合進行組合。
在描述本發明之若干示例性實施方式之前，應當理解，本發明不限於以下描述中列出的構建或方法步驟的細節。本發明能夠有其他的實施方式，並且能夠以不同的方式實施或進行。
本發明之不同方面關於鑒定將對藥理學伴護蛋白的治療有響應的Fabry氏患者中的新的GLA突變。本發明之其他方面也關於對該等Fabry氏患者的治療。例如，出人意料地發現，α-Gal A中的誤義突變A29D、R38S、N53Y、Y88C、V124G、I133F、A143V、Y152N、F159C、A160D、D165N、F169I、L180V、D182G、R196T、W209R、A257T、P259S、G271A、S276T、M290V、A291S、I303T、I303V、L310V、G360A、G360R、G375A、L394P、G411S或N419D導致的低α-Gal A活性在暴露於藥理學伴護蛋白時可增加。推而廣之，具有該等突變的患者預期對藥理伴護蛋白的治療有響應。
定義
在本說明書中使用的術語在本發明之上下文中以及在使用每個術語的特定上下文中通常具有其在本領域中的普通含義。某些術語在下文或在本說明書的其他地方討論，以向從業者提供描述本發明之組成物和方法以及如何製備和使用它們的另外指導。
術語「Fabry氏病」係指由於缺乏溶酶體α-Gal A活性而導致的鞘糖脂分解代謝的X連鎖先天錯誤。這種缺陷導致底物球形三醯神經醯胺（「GL-3」，也稱為Gb3
或神經醯胺己三糖苷）和相關的鞘糖脂在心臟、腎臟、皮膚和其他組織的血管內皮溶酶體中積累。該酶的另一種底物係血漿球丙糖醯基鞘胺醇（「血漿溶血Gb3
」）。
「攜帶者」係一名女性，其具有一個有缺陷型α-Gal A基因的X染色體和一個有正常基因的X染色體，並且其中一種或多種細胞類型中存在正常等位基因的X染色體失活。攜帶者通常被診斷為患有Fabry氏病。
「患者」係指已經被診斷為患有或疑似患有特定疾病的受試者。患者可以是人或動物。
「Fabry氏患者」係指已經被診斷為患有或疑似患有Fabry氏病並且具有如下進一步定義的突變的α-Gal A的個體。Fabry氏病的特徵標記能以相同的發生率出現在男性半合子和女性攜帶者中，但是女性受到的影響通常不太嚴重。
人α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）係指由人GLA基因編碼的酶。包括內含子和外顯子的α-Gal A的完整DNA序列可以在GenBank登錄號X14448.1中得到，並顯示在圖1A-E（SEQ ID NO: 1）中。人α-Gal A酶由429個胺基酸組成，並可以在GenBank登錄號X14448.1和U78027中獲得，並示於圖2（SEQ ID NO: 2）。僅包括SEQ ID NO: 1的編碼區（即外顯子）的核酸序列示於圖3（SEQ ID NO: 3）中。
術語「突變蛋白質」包括在編碼該蛋白質的基因中具有突變的蛋白質，該突變導致該蛋白質在通常存在於ER中的條件下不能達到穩定構象。不能達到穩定構象導致大量的酶被降解，而不是被轉運到溶酶體。這樣一種突變有時稱為「構象突變體」。此類突變包括但不限於誤義突變以及框內小缺失和插入。如本文所用，缺失用縮寫「del」表示，插入用縮寫「ins」表示。因此，核苷酸變化「c.184_185insTAG」係指核苷酸184和185之間的核苷酸序列TAG的插入，蛋白質序列變化「S62delinsLA」係指位置62處的胺基酸S（絲胺酸）的缺失和胺基酸序列LA（白胺酸和丙胺酸）的插入。
如本文在一個實施方式中所用，術語「突變α-Gal A」包括在編碼α-Gal A的基因中具有突變的α-Gal A，該突變導致該酶在通常存在於ER中的條件下不能達到穩定構象。不能達到穩定構象導致大量的酶被降解，而不是被轉運到溶酶體。
如本文所用，術語「特異性藥理學伴護蛋白」（「SPC」）或「藥理學伴護蛋白」（「PC」）係指特異性地結合蛋白質並具有一種或多種以下作用的任何分子，包括小分子、蛋白質、肽、核酸、碳水化合物等：(i) 增強該蛋白質的穩定分子構象的形成；(ii) 誘導該蛋白質從ER運輸到另一個細胞位置（較佳的是天然細胞位置），即防止該蛋白質的ER相關的降解；(iii) 防止錯誤折疊的蛋白質的聚集；和/或 (iv) 恢復或增強該蛋白質的至少部分野生型功能和/或活性。特異性地結合例如α-Gal A的化合物意味著它與酶結合並對酶而不是相關或不相關的酶的群組施加伴護蛋白效應。更具體地，這個術語不是指代內源伴護蛋白例如BiP，或指代對不同蛋白質表現非特異性伴護蛋白活性的非特異性試劑例如甘油、DMSO或氘化水，即化學伴護蛋白。在本發明之一個或多個實施方式中，PC可以是可逆的競爭性抑制劑。在一個實施方式中，PC係米加司他或其鹽。在另一個實施方式中，PC係米加司他游離鹼（例如123 mg的米加司他游離鹼）。在又另一個實施方式中，PC係米加司他的鹽（例如150 mg的鹽酸米加司他）。
酶的「競爭性抑制劑」可以指代在結構上類似於酶底物的化學結構和分子幾何形狀以在與底物大致相同的位置結合酶的化合物。因此，抑制劑與底物分子競爭相同的活性位點，從而增加Km。如果足夠的底物分子可用於取代抑制劑，競爭性抑制通常是可逆的，即競爭性抑制劑可以可逆地結合。因此，酶抑制的量取決於抑制劑濃度、底物濃度以及抑制劑和底物對活性位點之相對親和力。
如本文所用，術語「特異性地結合」係指藥理學伴護蛋白與蛋白質例如α-Gal A的相互作用，特別是與該蛋白質的胺基酸殘基的相互作用，該胺基酸殘基直接參與接觸藥理學伴護蛋白。藥理學伴護蛋白特異性地結合靶蛋白（例如，α-Gal A），以對該蛋白質而不是相關或不相關的蛋白質的群組施加伴護蛋白效應。與任何給定的藥理學伴護蛋白相互作用的蛋白質的胺基酸殘基可以在或可以不在蛋白質的「活性位點」內。可以藉由常規結合測定或藉由結構研究（例如，共結晶、NMR等）評估特異性結合。α-Gal A的活性位點係底物結合位點。
「缺陷型α-Gal A活性」係指來自患者的細胞中的α-Gal A活性，與（使用相同之方法）不患有或沒有疑似患有Fabry氏或任何其他疾病（尤其是血液病）的正常個體中的活性相比，其低於正常範圍。
如本文所用，術語「增強α-Gal A活性」或「增加α-Gal A活性」係指相對於在不與對α-Gal A具有特異性的藥理學伴護蛋白接觸的細胞（較佳的是相同細胞類型或相同細胞，例如，在較早的時間）中的量，在與對α-Gal A具有特異性的藥理學伴護蛋白接觸的細胞中增加採用穩定構象的α-Gal A的量。這個術語還指代相對於在不與對蛋白質具有特異性的藥理學伴護蛋白接觸的情況下的α-Gal A的運輸，增加α-Gal A向與對α-Gal A具有特異性的藥理學伴護蛋白接觸的細胞中的溶酶體中的運輸。該等術語同時指代野生型和突變α-Gal A。在一個實施方式中，細胞中α-Gal A的量的增加係藉由測量來自已經用PC處理的細胞的裂解物中人工底物的水解來測量。水解的增加表明α-Gal A活性增加。
術語「α-Gal A活性」係指細胞中野生型α-Gal A的正常生理功能。例如，α-Gal A活性包括GL-3的水解。
「響應者」係被診斷為患有或疑似患有溶酶體貯積障礙（例如像Fabry氏病）的個體，響應於接觸PC，其細胞分別表現出足夠增加的α-Gal A活性和/或症狀的減輕或替代標記的增強。Fabry氏替代標記的增強的非限制性實例係溶血GB3
和美國專利申請公開號US 2010-0113517中公開的那些，將其藉由引用以其全文特此併入。
在US 2010/0113517中揭露的Fabry氏病的替代標記的改善的非限制性實例包括細胞（例如，成纖維細胞）和組織中α-Gal A水平或活性的增加；GL-3積累的減少；高半胱胺酸和血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）的血漿濃度降低；心肌細胞和瓣膜纖維細胞內GL-3積累減少；血漿溶血Gb3的降低；心臟肥大（尤其是左心室肥大）的減少，瓣膜功能不全和心律不整改善；蛋白尿改善；脂質（如CTH、乳糖神經醯胺、神經醯胺）的尿濃度降低，並且葡糖神經醯胺和鞘磷脂的尿濃度增加；腎小球上皮細胞中無層狀包涵體（斑馬體）；腎功能改善；少汗症的減輕；無血管角質瘤；以及聽力異常（如高頻感覺神經性聽力損失、進行性聽力損失、突發性耳聾或耳鳴）的改善。神經症狀的改善包括短暫性腦缺血發作（TIA）或中風的預防；以及自身表現為肢端感覺異常（四肢灼痛或刺痛）的神經性疼痛的改善。可以針對Fabry氏病進行評估的另一種類型的臨床標記係有害的心血管表現的發生率。Fabry氏病的常見心臟相關徵象和症狀包括左心室肥大、瓣膜疾病（尤其是二尖瓣脫垂和/或反流）、早發性冠狀動脈疾病、心絞痛、心肌梗塞、傳導異常、心律不整、充血性心臟衰竭。
實現一個或多個上述反應的劑量係「治療有效劑量」。
短語「藥學上可接受的」係指分子實體和組成物係生理上可耐受的並且當施用人時通常不會產生不良反應。在一些實施方式中，如本文所用，術語「藥學上可接受的」係指由聯邦或州政府的管理機構批准的或者在美國藥典或其他普遍認可的藥典中列出的用於在動物體內、更特別是在人體內使用。就藥物載體而論的術語「載體」係指與化合物一起施用的稀釋劑、輔助劑、賦形劑或媒介物。此類藥物載體可以是無菌液體，例如水和油類。較佳的是應用水或水溶液鹽溶液以及右旋糖和甘油水溶液作為載體，特別是用於可注射溶液。合適的藥物載體描述於由E. W. Martin編輯的「Remington’s Pharmaceutical Sciences [雷明頓藥物科學]」, 第18版或其他版本中。
如本文所用，術語「分離的」意味著將參比材料從其通常發現的環境中去除。因此，分離的生物材料可以不含細胞組分，即發現或產生該材料的細胞的組分。在核酸分子的情況下，分離的核酸包括PCR產物、凝膠上的mRNA條帶、cDNA或限制性片段。在另一個實施方式中，分離的核酸較佳的是從可以在其被發現的染色體上切除，並且更較佳的是不再與非調節性非編碼區連接，或與位於當在染色體中發現時由分離的核酸分子包含的基因上游或下游的其他基因連接。在又另一個實施方式中，分離的核酸缺少一個或多個內含子。分離的核酸包括插入質體、黏接質體、人工染色體等中的序列。因此，在一個特定實施方式中，重組核酸係分離的核酸。分離的蛋白質可以與其在細胞中結合的其他蛋白質或核酸或兩者結合，或者如果其係膜結合蛋白質則與細胞膜結合。將分離的細胞器、細胞或組織從其在生物體中發現的解剖部位去除。分離的材料可以是但不必是純化的。
術語「約」和「大約」通常意指在給定測量的性質或精度的情況下測量的量的可接受的誤差程度。典型的示例性誤差程度在給定值或值範圍的20%以內、較佳的是在10%以內、更較佳的是在5%以內。可替代地，特別是在生物系統中，術語「約」和「大約」可以意指在給定值的一個數量級內、較佳的是在10倍或5倍內、更較佳的是在2倍內的值。除非另有說明，本文給出的數字量係近似的，意味著當沒有明確說明時，可以推斷出術語「約」或「大約」。
術語「酶替代療法」或「ERT」係指將非天然的經純化的酶引入缺乏這種酶的個體。施用的蛋白質可以從自然來源或藉由重組表現而獲得（如下文更詳細描述的）。該術語也指代將經純化的酶引入個體，該個體原本需要或受益於施用經純化的酶，例如該個體遭受酶不足。所引入的酶可以是在體外產生的經純化的重組酶，或從離體組織或體液（例如像胎盤或動物奶）或從植物純化的蛋白質。
如本文所用，術語「游離鹼當量」或「FBE」係指米加司他或其鹽中存在的米加司他的量。換句話說，術語「FBE」意指一個量的米加司他游離鹼，抑或由米加司他的鹽提供的當量的量的米加司他游離鹼。例如，由於鹽酸鹽的重量，150 mg的米加司他鹽酸鹽僅提供和123 mg的游離鹼形式的米加司他所提供的同樣多的米加司他。預期其他鹽具有不同的轉換因子，這取決於鹽的分子量。
除非有相反的確切說明，術語「米加司他」涵蓋米加司他游離鹼或其藥學上可接受的鹽（例如，米加司他HCl）。
術語「突變」和「變體」（例如，如在「順從性突變或變體」中）係指基因或染色體的核苷酸序列的變化。在此提及的兩個術語典型地一起使用 – 例如，如在「突變或變體」中 – 係指前一句中所述之核苷酸序列的變化。如果出於一些原因僅敘述了兩個術語中的一個，則那個缺失的術語旨在包括在內，並且人們應該這樣理解。此外，術語「順從性突變」和「順從性變體」係指順從PC療法的突變或變體，例如順從米加司他療法的突變。特定類型的順從性突變或變體係「HEK測定順從性突變或變體」，其係根據本文所描述的體外HEK測定中的標準確定為順從米加司他療法的突變或變體。
Fabry氏病
Fabry氏病係一種罕見的、進行性的和破壞性的X連鎖溶酶體貯積障礙。GLA基因的突變導致溶酶體酶α-Gal A（其係鞘糖脂代謝所需的）的缺乏。從生命的早期開始，α-Gal A活性的降低導致鞘糖脂（包括GL-3和血漿溶血Gb3
）的積累，並且導致Fabry氏病的症狀和生命限制性後遺症，包括疼痛、胃腸道症狀、腎衰竭、心肌病、腦血管事件和早期死亡。早期開始療法和終身治療提供了減慢疾病進展和延長預期壽命的機會。
Fabry氏病涵蓋廣泛的疾病嚴重程度和發病年齡，儘管它傳統上被分為2種主要表型，即「經典」和「遲發」。經典表型主要已經歸於具有不可檢測的至低的α-Gal A活性和腎、心臟和/或腦血管表現的更早發作的男性。遲發型表型主要已經歸於具有更高殘留α-Gal A活性和該等疾病表現的更晚發作的男性。雜合性女性攜帶者通常表現遲發型表型，但是取決於X染色體失活的模式，也可以顯示經典表型。
已經鑒定出超過1,000種導致Fabry氏病的GLA突變。大約60%係誤義突變，導致α-Gal A酶中的單胺基酸取代。誤義GLA突變通常導致異常折疊的和不穩定形式的α-Gal A的產生，並且大多數與經典型表型相關。內質網中的正常細胞質量控制機制阻斷了該等異常蛋白質轉運到溶酶體上，並且將該等異常蛋白質作為過早降解和消除的目標。許多誤義突變形式係米加司他（α-Gal A特異性藥理學伴護蛋白）的靶標。
Fabry氏病的臨床表現具有廣泛的嚴重程度，並且與患者的殘留α-GAL水平大致相關。大多數目前治療的患者被稱為經典型Fabry氏病患者，其中大多數係男性。該等患者經歷各種器官（包括腎臟、心臟和腦）的疾病，其中疾病症狀首先出現在青春期，並且通常嚴重程度不斷進展，直到生命的第四或第五個十年死亡為止。許多最近的研究表明，存在大量未確診的男性和女性，他們具有一系列通常首次出現在成年期的Fabry氏病症狀，例如心臟或腎功能受損和中風。患有這種類型的Fabry氏病（稱為遲發型Fabry氏病）的個體與經典型Fabry氏病患者相比傾向於具有更高的殘留α-GAL水平。患有遲發型Fabry氏病的個體通常在成年期首次經歷疾病症狀，並且疾病症狀通常集中在單個器官，例如左心室的擴大或進行性腎衰竭。另外，遲發型Fabry氏病也可能以未知原因的中風形式出現。
Fabry氏患者具有進行性腎臟損害，並且未經治療的患者到生命的第五個十年之前表現出末期腎損害。α-Gal A活性的缺乏導致GL-3和相關的鞘糖脂在許多細胞類型（包括腎臟中的細胞）中積累。GL-3積累在足細胞、上皮細胞以及遠端小管和亨利氏環的管狀細胞中。腎功能損害可以表現為蛋白尿和腎小球濾過率降低。
由於Fabry氏病罕見，涉及多個器官，發病年齡範圍廣，並且是異質性的，正確診斷係一個挑戰。醫療保健專業人員中的意識較低，並且誤診頻繁。一旦患者有症狀，加上突變分析，Fabry氏病的診斷最常基於血漿或外周白血球（WBC）中降低的α-Gal A活性來證實。在女性中，診斷甚至更具挑戰性，因為攜帶者女性的酶鑒定由於攜帶者的一些細胞中的隨機X染色體失活而不太可靠。例如，一些肯定攜帶者（經典地受影響的男性的女兒）具有從正常到非常低活性範圍的α-Gal A酶活性。由於攜帶者在白血球中可以具有正常的α-Gal A酶活性，所以僅藉由遺傳學檢驗鑒定α-Gal A突變提供了精確的攜帶者標識和/或診斷。
此外，如上所述，Fabry氏病的發病年齡、進展和嚴重度至少部分依賴於與溶酶體中酶活性相關的底物積累速率。因此，完全缺乏殘留活性可對應於快速的底物積累，並因此係該疾病的更嚴重形式（具有早期發作和快速進展）。然而，甚至少量的殘留活性可足以降解大量的底物。這進而會導致疾病更輕，發病更遲且因為緩慢的底物積累而進展更慢。考慮到該等因素，認為酶活性甚至適度的增加也可以降低嚴重臨床表型的影響。數據表明，對於大多數LSD，正常活性的僅1%至6%被估計為足以延緩或預防疾病發病或產生更溫和的疾病形式。也就是說，活性上僅小的增加可對底物水平具有顯著影響，並因此對疾病嚴重度和疾病進展速率具有顯著影響。相反，預期體外未顯示響應的突變體溶酶體酶也不會在體內響應。
在一個或多個實施方式中，被認為順從米加司他的突變形式或變體形式的α-Gal A被定義為，當突變形式的α-Gal A在HEK-293細胞中表現時（稱為「HEK測定」），根據良好實驗室規範（Good Laboratory Practice，GLP）驗證的體外測定（GLP HEK或米加司他順從性測定（Migalastat Amenability Assay）），顯示 ≧ 1.20倍的相對增加（+ 10 µM米加司他）和 ≧ 3.0%野生型的絕對增加（+ 10 µM米加司他）。此類突變或變體在本文中也被稱為「HEK測定順從性」突變或變體。
已經提供以前的篩選方法，其在開始治療之前評估酶增強。例如，使用HEK-293細胞的測定已經在臨床試驗中用於預測給定的突變是否響應於藥理學伴護蛋白（例如，米加司他）治療。在這個測定中，建立了cDNA構建體。相應的α-Gal A突變形式在HEK-293細胞中瞬時表現。然後將細胞 ± 米加司他（17 nM至1 mM）孵育4至5天。之後，在細胞裂解物中使用合成的螢光底物（4-MU-α-Gal）或藉由蛋白質印跡測量α-Gal A水平。這已經針對已知的導致疾病的誤義或小的框內插入/缺失突變進行。在美國專利號8,592,362中列出了使用該等方法以前鑒定為響應於PC（例如米加司他）的突變，將該專利藉由引用以其整體特此併入。
HEK測定順從性突變至少包括藥理學參考表中列出的那些突變（例如，美國或國際產品標籤中針對米加司他產品例如GALAFOLD®
所述之那些突變）。如本文所用，「藥理學參考表」係指任何可公開訪問的書面或電子記錄，包括在米加司他產品（例如，GALAFOLD®）包裝內的產品標籤中或在醫療保健提供者可訪問的網站中，其傳達特定突變或變體是否對米加司他（例如，GALAFOLD®）PC療法有應答，並且不一定限於以表格形式呈現的書面記錄。在本發明之一個實施方式中，「藥理學參考表」因此係指包括一種或多種順從性突變或變體的任何資訊倉庫。在另一個實施方式中，「藥理學參考表」係指包括本文所公開的新穎突變或變體（即A29D、R38S、N53Y、Y88C、V124G、I133F、A143V、Y152N、F159C、A160D、D165N、F169I、L180V、D182G、R196T、W209R、A257T、P259S、G271A、S276T、M290V、A291S、I303T、I303V、L310V、G360A、G360R、G375A、L394P、G411S或N419D）的順從性突變或變體的更新存儲庫。用於HEK測定順從性突變的示例性藥理學參考表可以在GALAFOLD®批准使用的各個國家的GALAFOLD®的產品特徵和/或處方資訊的總結中找到，或者在例如www.galafoldamenabilitytable.com或者www.fabrygenevariantsearch.com等網站上找到，其各自藉由引用以其全文特此結合。
然而，由於只有某些突變順從於米加司他的治療，因此需要鑒定新的突變並確定該等突變是否順從於米加司他的治療。如下實例所述，幾種新的突變已被鑒定並確定為順從於米加司他療法的突變。該等突變包括A29D、R38S、N53Y、Y88C、V124G、I133F、A143V、Y152N、F159C、A160D、D165N、F169I、L180V、D182G、R196T、W209R、A257T、P259S、G271A、S276T、M290V、A291S、I303T、I303V、L310V、G360A、G360R、G375A、L394P、G411S和N419D。
因此，在一個或多個實施方式中，米加司他用於治療Fabry氏病和/或增強具有選自以下群組的α-Gal A突變的患者的α-Gal A活性，該群組由以下組成：A29D、R38S、N53Y、Y88C、V124G、I133F、A143V、Y152N、F159C、A160D和D165N。在一個或多個實施方式中，米加司他用於治療Fabry氏病和/或增強具有選自以下群組的α-Gal A突變的患者的α-Gal A活性，該群組由以下組成：F169I、L180V、D182G、R196T、W209R、A257T、P259S、G271A、S276T和M290V。在一個或多個實施方式中，米加司他用於治療Fabry氏病和/或增強具有選自以下群組的α-Gal A突變的患者的α-Gal A活性，該群組由以下組成：A291S、I303T、I303V、L310V、G360A、G360R、G375A、L394P、G411S和N419D。
在一個或多個實施方式中，患者具有突變A29D。在一個或多個實施方式中，患者具有突變R38S。在一個或多個實施方式中，患者具有突變N53Y。在一個或多個實施方式中，患者具有突變Y88C。在一個或多個實施方式中，患者具有突變V124G。在一個或多個實施方式中，患者具有突變I133F。在一個或多個實施方式中，患者具有突變A143V。在一個或多個實施方式中，患者具有突變Y152N。在一個或多個實施方式中，患者具有突變F159C。在一個或多個實施方式中，患者具有突變A160D。在一個或多個實施方式中，患者具有突變D165N。在一個或多個實施方式中，患者具有突變F169I。在一個或多個實施方式中，患者具有突變L180V。在一個或多個實施方式中，患者具有突變D182G。在一個或多個實施方式中，患者具有突變R196T。在一個或多個實施方式中，患者具有突變W209R。在一個或多個實施方式中，患者具有突變A257T。在一個或多個實施方式中，患者具有突變P259S。在一個或多個實施方式中，患者具有突變G271A。在一個或多個實施方式中，患者具有突變S276T。在一個或多個實施方式中，患者具有突變M290V。在一個或多個實施方式中，患者具有突變A291S。在一個或多個實施方式中，患者具有突變I303T。在一個或多個實施方式中，患者具有突變I303V。在一個或多個實施方式中，患者具有突變L310V。在一個或多個實施方式中，患者具有突變G360A。在一個或多個實施方式中，患者具有突變G360R。在一個或多個實施方式中，患者具有突變G375A。在一個或多個實施方式中，患者具有突變L394P。在一個或多個實施方式中，患者具有突變G411S。在一個或多個實施方式中，患者具有突變N419D。在各種實施方式中，該等α-Gal A突變相對於SEQ ID NO: 2中所示的胺基酸序列。
與該等新穎突變相關的示例性核苷酸變化顯示在下面的表1中：
[表1]：新穎米加司他順從性突變
| 核苷酸變化 | 蛋白質序列變化 |
| c.86C＞A | A29D |
| c.114G＞C | R38S |
| c.157A＞T | N53Y |
| c.263A＞G | Y88C |
| c.371T＞G | V124G |
| c.397A＞T | I133F |
| c.428C＞T | A143V |
| c.454T＞A | Y152N |
| c.476T＞G | F159C |
| c.479C＞A | A160D |
| c.493G＞A | D165N |
| c.505T＞A | F169I |
| c.538T＞G | L180V |
| c.545A＞G | D182G |
| c.587G＞C | R196T |
| c.625T＞A | W209R |
| c.769G＞A | A257T |
| c.775C＞T | P259S |
| c.812G＞C | G271A |
| c.827G＞C | S276T |
| c.868A＞G | M290V |
| c.871G＞T | A291S |
| c.908T＞C | I303T |
| c.907A＞G | I303V |
| c.928C＞G | L310V |
| c.1079G＞C | G360A |
| c.1078G＞C | G360R |
| c.1124G＞C | G375A |
| c.1181T＞C | L394P |
| c.1231G＞A | G411S |
| c.1255A＞G | N419D |
因此，在各種實施方式中，米加司他用於治療Fabry氏病和/或增強具有選自以下群組的GLA突變的患者的α-Gal A活性，該群組由以下組成：c.86C＞A、c.114G＞C、c.157A＞T、c.263A＞G、c.371T＞G、c.397A＞T、c.428C＞T、c.454T＞A、c.476T＞G、c.479C＞A、c.493G＞A、c.505T＞A、c.538T＞G、c.545A＞G、c.587G＞C、c.625T＞A、c.769G＞A、c.775C＞T、c.812G＞C、c.827G＞C、c.868A＞G、c.871G＞T、c.908T＞C、c.907A＞G、c.928C＞G、c.1079G＞C、c.1078G＞C、c.1124G＞C、c.1181T＞C、c.1231G＞A和c.1255A＞G。在一個或多個實施方式中，患者具有GLA突變c.86C＞A。在一個或多個實施方式中，患者具有GLA突變c.114G＞C。在一個或多個實施方式中，患者具有GLA突變c.157A＞T。在一個或多個實施方式中，患者具有GLA突變c.263A＞G。在一個或多個實施方式中，患者具有GLA突變c.371T＞G。在一個或多個實施方式中，患者具有GLA突變c.397A＞T。在一個或多個實施方式中，患者具有GLA突變c.428C＞T。在一個或多個實施方式中，患者具有GLA突變c.454T＞A。在一個或多個實施方式中，患者具有GLA突變c.476T＞G。在一個或多個實施方式中，患者具有GLA突變c.479C＞A。在一個或多個實施方式中，患者具有GLA突變c.493G＞A。在一個或多個實施方式中，患者具有GLA突變c.505T＞A。在一個或多個實施方式中，患者具有GLA突變c.538T＞G。在一個或多個實施方式中，患者具有GLA突變c.545A＞G。在一個或多個實施方式中，患者具有GLA突變c.587G＞C。在一個或多個實施方式中，患者具有GLA突變c.625T＞A。在一個或多個實施方式中，患者具有GLA突變c.769G＞A。在一個或多個實施方式中，患者具有GLA突變c.775C＞T。在一個或多個實施方式中，患者具有GLA突變c.812G＞C。在一個或多個實施方式中，患者具有GLA突變c.827G＞C。在一個或多個實施方式中，患者具有GLA突變c.868A＞G。在一個或多個實施方式中，患者具有GLA突變c.871G＞T。在一個或多個實施方式中，患者具有GLA突變c.908T＞C。在一個或多個實施方式中，患者具有GLA突變c.907A＞G。在一個或多個實施方式中，患者具有GLA突變c.928C＞G。在一個或多個實施方式中，患者具有GLA突變c.1079G＞C。在一個或多個實施方式中，患者具有GLA突變c.1078G＞C。在一個或多個實施方式中，患者具有GLA突變c.1124G＞C。在一個或多個實施方式中，患者具有GLA突變c.1181T＞C。在一個或多個實施方式中，患者具有GLA突變c.1231G＞A。在一個或多個實施方式中，患者具有GLA突變c.1255A＞G。在各種實施方式中，該等GLA突變係相對於SEQ ID NO: 3中所示的核酸序列。
此外，本發明之各種實施方式提供了用於治療在編碼α-Gal A的基因中具有突變的患者中的Fabry氏病的PC，其中該患者被鑒定為在由SEQ ID NO: 1和/或SEQ ID NO: 3中所示的核酸序列編碼的人α-Gal A中具有誤義突變。本發明之另一方面關於治療被診斷患有Fabry氏病的患者之方法。在一個或多個實施方式中，該方法包括向患者施用治療有效劑量的α-Gal A的PC。在另外的實施方式中，患者在編碼α-Gal A的核酸序列中具有誤義突變。本發明之另一方面關於在診斷患有或疑似患有Fabry氏病的患者中增強α-Gal A之方法。在一個或多個實施方式中，該方法包括向患者施用治療有效劑量的α-Gal A的PC，其中患者具有由相對於SEQ ID NO: 1和/或SEQ ID NO: 3具有誤義突變的核酸序列編碼的突變型α-Gal A。該等用途和方法的細節和另外的實施方式如下。涉及治療患有Fabry氏病的患者之方法、在診斷患有或疑似患有Fabry氏病的患者中增強α-Gal A之方法、α-Gal A的藥理學伴護蛋白用來製造用於治療被診斷患有Fabry氏病的患者的藥物的用途或用於治療被診斷患有Fabry氏病的患者的α-Gal A的藥理學伴護蛋白的實施方式中任一項（其中該患者被鑒定為在由SEQ ID NO: 1和/或SEQ ID NO: 3所列的核酸序列編碼的人α-Gal A中具有誤義突變）可以與本發明之任何其他實施方式組合，例如涉及PC及其合適的劑量的實施方式。
在一個或多個實施方式中，患者可能在其GLA基因中具有其他突變。例如，內含子區域可能存在可能影響或不影響所得α-Gal A酶的突變。因此，在一個或多個實施方式中，患者具有由與SEQ ID NO: 1具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8或99.9%同一性的核酸序列編碼的突變型α-Gal A。此外，患者可在GLA基因的編碼區中具有一個或多個另外的突變。因此，在一個或多個實施方式中，患者具有由與SEQ ID NO: 3具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8或99.9%同一性的核酸序列編碼的突變型α-Gal A。此外，在一個或多個實施方式中，患者相對於SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 3具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20或30個突變。還應注意，SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 3中的一些核酸突變可導致所得蛋白質的胺基酸不發生變化，因為各種胺基酸由多個核酸序列編碼。再次，該等實施方式中的任何一個可以與本發明之任何其他實施方式組合，例如涉及順從性突變、PC及其合適的劑量的實施方式。
藥理學伴護蛋白
與LSD相關的酶的小分子抑制劑的結合可以增加突變酶和相應的野生型酶的穩定性（參見美國專利號6,274,597；6,583,158；6,589,964；6,599,919；6,916,829和7,141,582，全部藉由引用併入本文）。特別地，葡萄糖和半乳糖的小分子衍生物（其係若干靶溶酶體酶的特異性的選擇性競爭性抑制劑）的施用有效地增加了體外細胞中酶的穩定性，並且因此增加了酶到溶酶體的運輸。因此，藉由增加溶酶體中酶的量，酶底物的水解預期會增加。這種策略背後的原有理論如下：因為突變酶蛋白在ER中不穩定（Ishii等人,Biochem . Biophys. Res. Comm.
[生物化學與生物物理學研究通訊] 1996; 220: 812-815），酶蛋白在正常轉運途徑（ER→高爾基體→內體→溶酶體）中受阻並過早降解。因此，結合突變酶並增加其穩定性的化合物可以充當酶的「伴護蛋白」，並且增加可以離開ER並移動到溶酶體的量。另外，由於一些野生型蛋白質的折疊和運輸係不完全的，並且在一些情況下，一些野生型蛋白質的多達70%在達到其最終細胞位置之前被降解，伴護蛋白可以用於穩定野生型酶，並且增加可以離開ER並被運輸到溶酶體的酶的量。
在一個或多個實施方式中，該藥理學伴護蛋白包含米加司他或其鹽。化合物米加司他（也稱為1-去氧半乳糖野尻黴素（1-DGJ）或(2R,3S,4R,5S)-2-(羥甲基)哌啶-3,4,5-三醇）係具有以下化學式的化合物：
和
米加司他游離鹼
如本文所討論，米加司他的藥學上可接受的鹽也可以用於本發明。當使用米加司他的鹽時，調整該鹽的劑量，這樣使得由患者接受的米加司他的劑量與使用米加司他游離鹼時接受的量係相當的。米加司他的藥學上可接受的鹽的一個實例係米加司他HCl：
米加司他HCl
米加司他係一種低分子量亞胺基糖，並且是GL-3末端半乳糖的類似物。體外和體內藥理學研究已經證明，米加司他充當藥理學伴護蛋白，以高親和力選擇性地且可逆地結合野生型α-Gal A和特定突變形式的α-Gal A的活性位點。米加司他結合穩定了內質網中該等突變形式的α-Gal A，從而有助於其正確地運輸到溶酶體上，在溶酶體上米加司他的解離允許α-Gal A降低GL-3和其他底物的水平。
在一個具體實施方式中，PC包含米加司他或其鹽。在另外的實施方式中，PC包含米加司他鹽酸鹽。
α-Gal A的該等PC中任一個都可以與本發明之任何其他實施方式組合使用，例如涉及治療患有Fabry氏病的患者之方法、在診斷患有或疑似患有Fabry氏病的患者中增強α-Gal A之方法、α-Gal A的藥理學伴護蛋白用來製造用於治療被診斷患有Fabry氏病的患者的藥物的用途或用於治療被診斷患有Fabry氏病的患者的α-Gal A的藥理學伴護蛋白的實施方式，連同涉及PC的合適劑量、順從性突變以及對在編碼α-Gal A的核酸序列中具有某些突變的Fabry氏患者的治療的實施方式。
給藥、配製物和施用
在一個或多個實施方式中，以每隔一天一次（也稱為「QOD」）的頻率向Fabry氏患者施用米加司他或其鹽。在不同實施方式中，本文所述之劑量涉及米加司他鹽酸鹽或當量劑量的米加司他或其不是鹽酸鹽的鹽。在一些實施方式中，該等劑量涉及米加司他的游離鹼。在替代性實施方式中，該等劑量涉及米加司他的鹽。在另外的實施方式中，米加司他的該鹽係米加司他鹽酸鹽。米加司他或米加司他的鹽的施用在本文中被稱為「米加司他療法」。
米加司他或其鹽的有效量可以在約100 mg FBE至約150 mg FBE的範圍內。示例性劑量包括約100 mg FBE、約105 mg FBE、約110 mg FBE、約115 mg FBE、約120 mg FBE、約123 mg FBE、約125 mg FBE、約130 mg FBE、約135 mg FBE、約140 mg FBE、約145 mg FBE或約150 mg FBE。
再次，應當注意，150 mg的米加司他鹽酸鹽相當於123 mg的游離鹼形式的米加司他。因此，在一個或多個實施方式中，該劑量係以每隔一天一次的頻率施用的150 mg的米加司他鹽酸鹽或當量劑量的米加司他或其不是鹽酸鹽的鹽。如上所述，這個劑量被稱為123 mg FBE的米加司他。在另外的實施方式中，該劑量係以每隔一天一次的頻率施用的150 mg的米加司他鹽酸鹽。在其他實施方式中，該劑量係以每隔一天一次的頻率施用的123 mg的米加司他游離鹼。
在不同實施方式中，該有效量為約122 mg、約128 mg、約134 mg、約140 mg、約146 mg、約150 mg、約152 mg、約159 mg、約165 mg、約171 mg、約177 mg或約183 mg的米加司他鹽酸鹽。
因此，在不同實施方式中，米加司他療法包括以每隔一天一次的頻率施用123 mg FBE，例如每隔一天施用150 mg的米加司他鹽酸鹽。
米加司他或其鹽的施用可以持續某一段時間。在一個或多個實施方式中，米加司他或其鹽施用至少28天的持續時間，例如至少30、60或90天，或至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、16、20、24、30或36個月，或至少1、2、3、4或5年。在不同實施方式中，米加司他療法係至少6個月（例如至少6、7、8、9、10、11、12、16、20、24、30或36個月，或至少1、2、3、4或5年）的長期米加司他療法。
根據本發明之米加司他或其鹽的施用可以是以適合於任何施用途徑的配製物形式，但是較佳的是以口服劑型（例如片劑、膠囊劑或溶液劑）施用。作為一個實例，向患者口服施用膠囊劑，每個膠囊劑含有150 mg米加司他鹽酸鹽或當量劑量的米加司他或其不是鹽酸鹽的鹽。
在一些實施方式中，口服施用PC（例如，米加司他或其鹽）。在一個或多個實施方式中，藉由注射施用PC（例如，米加司他或其鹽）。PC可以伴有藥學上可接受的載體，這可以取決於施用方法。
在一個或多個實施方式中，PC（例如，米加司他或其鹽）作為單一療法施用，並且可以呈適合於任何施用途徑的形式，包括例如以片劑或膠囊劑或液體劑的形式口服，或以注射用無菌水溶液形式施用。在其他實施方式中，PC以乾燥的凍乾粉末的形式被提供，以在重建期間或之後立即添加到替代酶的配製物中，以防止在施用前在體外進行酶聚集。
當PC（例如，米加司他或其鹽）被配製用於口服施用時，片劑或膠囊劑可以藉由常規手段用藥學上可接受的賦形劑來製備，該等賦形劑係例如黏合劑（例如，預糊化玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶酮或羥丙基甲基纖維素）；填充劑（例如，乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣）；潤滑劑（例如，硬脂酸鎂、滑石或二氧化矽）；崩解劑（例如，馬鈴薯澱粉或羥基乙酸澱粉鈉）；或濕潤劑（例如，十二烷基硫酸鈉）。片劑可以藉由本領域公知之方法包衣。用於口服施用的液體製劑可以採取例如溶液、糖漿或懸浮液的形式，或者它們可以作為乾燥的產品（在使用前用水或其他合適的媒介物構建）而存在。此類液體製劑可以藉由常規手段用藥學上可接受的添加劑來製備，該等添加劑係例如助懸劑（例如，山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或氫化的可食用脂肪）；乳化劑（例如，卵磷脂或阿拉伯膠）；非水性媒介物（例如，杏仁油、油狀酯、乙醇或分餾的植物油）；以及防腐劑（例如，對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸）。適當時，製劑還可以含有緩衝鹽、調味劑、著色劑和甜味劑。可以適當地配製用於口服施用的製劑以使活性伴護蛋白化合物可控制地釋放。
適合於腸胃外/注射使用的PC（例如，米加司他或其鹽）的藥物配製物通常包括無菌水溶液（在水溶性的情況下）、或者分散體以及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散體的無菌粉末。在所有情況下，該形式必須是無菌的且必須具有達到容易注射的程度的流動性。它在生產和儲存條件下必須是穩定的並且必須抗微生物（例如細菌和真菌）的污染作用而保存。載體可以是含有例如以下的溶劑或分散介質：水、乙醇、多元醇（例如，甘油、丙二醇和聚乙二醇等）、其合適的混合物以及植物油。可以例如藉由使用包衣（例如卵磷脂）、在分散體的情況下藉由維持所需顆粒大小以及藉由使用表面活性劑來維持適當的流動性。防止微生物的作用可以藉由不同的抗細菌劑以及抗真菌劑（例如，對羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、苄醇、山梨酸等）來實現。在許多情況下，包括等滲劑（例如，糖類或氯化鈉）將是合理的。可以藉由在組成物中使用延遲吸收的試劑（例如，單硬脂酸鋁和明膠）來實現可注射組成物的延長吸收。
按照需要，可以藉由將經純化的酶（若有的話）和PC（例如，米加司他或其鹽）以需要的量摻入具有以上列舉的各種其他成分的適當溶劑中，隨後進行過濾或最終滅菌來製備無菌可注射溶液。通常，藉由將各種滅菌的活性成分摻入無菌媒介物中來製備分散體，該無菌媒介物含有基礎分散介質以及來自以上列舉的那些的所需其他成分。在用於製備無菌可注射溶液的無菌粉末的情況下，較佳的製備方法係真空乾燥和冷凍乾燥技術，這從其之前的無菌過濾溶液產生活性成分加上任何另外的所需成分的粉末。
該配製物可以含有賦形劑。可以被包括在該配製物中的藥學上可接受的賦形劑係：緩衝劑，例如檸檬酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑、乙酸鹽緩衝劑、碳酸氫鹽緩衝劑、胺基酸、尿素、醇、抗壞血酸和磷脂；蛋白質，例如血清白蛋白、膠原和明膠；鹽，例如EDTA或EGTA和氯化鈉；脂質體；聚乙烯吡咯啶酮；糖，例如右旋糖酐、甘露糖醇、山梨糖醇和甘油；丙二醇和聚乙二醇（例如，PEG-4000、PEG-6000）；甘油；甘胺酸或其他胺基酸；以及脂質。與配製物一起使用的緩衝劑系統包括檸檬酸鹽；乙酸鹽；碳酸氫鹽；以及磷酸鹽緩衝劑。磷酸鹽緩衝劑係一個較佳的實施方式。
伴護蛋白化合物的施用途徑可以是口服的或腸胃外的，包括靜脈內、皮下、動脈內、腹膜內、眼內、肌內、經頰、經直腸、經陰道、眼眶內、腦內、真皮內、顱內、脊柱內、心室內、鞘內、腦池內、囊內、肺內、鼻內、經黏膜、經皮或經由吸入。
伴護蛋白化合物的上述腸胃外配製物的施用可以是藉由週期性注射製劑的推注，或者可以從儲庫藉由靜脈內或腹膜內施用來施用，該儲庫可以是外部的（例如，靜脈注射袋）或內部的（例如，生物可蝕性植入物）。
涉及藥物配製物和施用的實施方式可以與本發明之任何其他實施方式組合，例如涉及治療Fabry氏病患者之方法、α-Gal A的藥理學伴護蛋白用於製造用於治療被診斷患有Fabry氏病的患者的藥物的用途或用於治療被診斷患有Fabry氏病的患者的α-Gal A的藥理學伴護蛋白的實施方式，連同涉及順從性突變、PC及其適合的劑量的實施方式。
在一個或多個實施方式中，PC（例如，米加司他或其鹽）與ERT組合施用。藉由輸注的方式，藉由外源地引入野生型或具有生物學功能的酶，ERT增加了蛋白質的量。已經針對許多遺傳障礙開發了這種療法，該等遺傳障礙包括如上引用的LSD（例如Fabry氏病）。輸注後，預期外源酶藉由非特異性或受體特異性機制被組織吸收。通常，吸收效率不高，並且外源蛋白質的循環時間短。另外，外源蛋白質係不穩定的，並且經受快速的細胞內降解，而且在隨後治療的情況下具有不利免疫反應的可能。在一個或多個實施方式中，將伴護蛋白與替代酶（例如，替代α-Gal A）同時施用。在一些實施方式中，將伴護蛋白與替代酶（例如，替代α-Gal A）共配製。
在整個說明書中對「一個實施方式」、「某些實施方式」、「不同實施方式」、「一個或多個實施方式」或「實施方式」的引用意味著與該實施方式相聯繫地描述的具體的特徵、結構、材料或特性被包括在本發明之至少一個實施方式中。因此，在整個說明書的多個位置中出現的短語如「在一個或多個實施方式中」、「在某些實施方式中」、「在不同實施方式中」、「在一個實施方式中」或「在實施方式中」不一定係指本發明之同一實施方式。此外，在一個或多個實施方式中，具體的特徵、結構、材料或特性能以任何合適的方式進行組合。
儘管已經參照具體實施方式描述了本文的發明，但是應當理解該等實施方式僅僅說明本發明之原理和應用。對熟悉該項技術者而言應當清楚的是，在不脫離本發明之精神和範圍的情況下，可以對本發明之方法和設備進行多種修改和變化。因此，意圖係本發明包括在所附請求項及其等效物的範圍內的修改和變化。
實例：米加司他對α-Gal A突變的影響
在由指示的α-Gal A突變形式瞬時轉染的並在不存在或存在10 μM米加司他的情況下孵育5天的HEK-293細胞製備的裂解物中測量α-Gal A活性。α-Gal A活性可表示為每毫克蛋白質每小時釋放的游離4-MU的納莫耳（nmol/mg/hr）。基線α-Gal A活性和用l0 μM米加司他孵育後的α-Gal A活性另外地表示為基線野生型α-Gal A活性的百分比（% WT）。用於計算該等百分比的野生型α-Gal A活性係在沒有米加司他的情況下孵育的野生型轉染的細胞的裂解物中測量的平均活性（平行測量）。
新穎突變A29D、R38S、N53Y、Y88C、V124G、I133F、A143V、Y152N、F159C、A160D、D165N、F169I、L180V、D182G、R196T、W209R、A257T、P259S、G271A、S276T、M290V、A291S、I303T、I303V、L310V、G360A、G360R、G375A、L394P、G411S和N419D的α-Gal A活性測試結果顯示在下面的表2中：
[表2]：米加司他對α-Gal A活性的影響
| α-Gal A突變形式 | 基線α-Gal A活性（nmol/mg/hr） | 10 μM米加司他α-Gal A活性（nmol/mg/hr） | 曼-惠特尼（Mann-Whitney）U p值 | 基線α-Gal A活性（% WT） | 10 μM米加司他α-Gal A活性（% WT） | 絕對增加（% WT） | 相對增加 |
| A29D | 5091 ± 413 | 6877 ± 474 | 0.0024 | 15.1 ± 1.1 | 20.3 ± 1.1 | 5.1 | 1.35 |
| R38S | 24042 ± 1962 | 30928 ± 1484 | 0.0026 | 73.3 ± 5.5 | 100 ± 9.3 | 26.6 | 1.29 |
| N53Y | 11238 ± 1196 | 22871 ± 2192 | 0.0001 | 34 ± 2.1 | 68.5 ± 2.6 | 34.5 | 2.04 |
| Y88C | 1614 ± 64 | 5459 ± 307 | 0.0001 | 4.1 ± 0.2 | 14 ± 1.1 | 9.9 | 3.38 |
| V124G | 1750 ± 140 | 4316 ± 432 | 0.0001 | 4.3 ± 0.3 | 10.7 ± 1 | 6.4 | 2.47 |
| I133F | 293 ± 19 | 1542 ± 154 | 0.0001 | 0.7 ± 0.1 | 3.8 ± 0.3 | 3.1 | 5.27 |
| A143V | 4108 ± 355 | 13309 ± 921 | 0.0001 | 13.7 ± 1 | 45.5 ± 3.2 | 31.7 | 3.24 |
| Y152N | 9417 ± 783 | 18554 ± 1297 | 0.0001 | 25.8 ± 1 | 51.6 ± 2.2 | 25.9 | 1.97 |
| F159C | 4472 ± 332 | 9238 ± 513 | 0.0001 | 13.8 ± 0.9 | 29.6 ± 2.3 | 15.8 | 2.07 |
| A160D | 9985 ± 523 | 18238 ± 1048 | 0.0001 | 30.1 ± 1.7 | 56 ± 4.1 | 25.9 | 1.83 |
| D165N | 1540 ± 60 | 10562 ± 1017 | 0.0001 | 6 ± 0.3 | 40 ± 2.7 | 34 | 6.86 |
| F169I | 4622 ± 482 | 15903 ± 567 | 0.0001 | 15.9 ± 2.1 | 51.7 ± 2.2 | 35.9 | 3.44 |
| L180V | 12900 ± 829 | 25437 ± 1279 | 0.0001 | 37.2 ± 2 | 73.4 ± 2.9 | 36.2 | 1.97 |
| D182G | 28037 ± 2162 | 43772 ± 4156 | 0.0014 | 84 ± 3.7 | 129.6 ± 9.7 | 45.6 | 1.56 |
| R196T | 17659 ± 1084 | 26217 ± 1611 | 0.0002 | 47 ± 2.1 | 69.5 ± 2.6 | 22.4 | 1.48 |
| W209R | 22944 ± 2196 | 28729 ± 1293 | 0.0006 | 63.5 ± 5.4 | 81.1 ± 4.6 | 17.5 | 1.25 |
| A257T | 7405 ± 465 | 18990 ± 1196 | 0.0001 | 25.7 ± 1.5 | 66.2 ± 4.1 | 40.6 | 2.56 |
| P259S | 15425 ± 1009 | 28621 ± 3141 | 0.0001 | 44.3 ± 1.5 | 79.8 ± 4.8 | 35.5 | 1.86 |
| G271A | 4890 ± 570 | 18928 ± 1069 | 0.0001 | 12.1 ± 1.1 | 46.4 ± 1.8 | 34.4 | 3.87 |
| S276T | 547 ± 44 | 4104 ± 439 | 0.0001 | 1.3 ± 0.1 | 9.6 ± 0.9 | 8.3 | 7.5 |
| M290V | 23663 ± 2202 | 45804 ± 2927 | 0.0001 | 66.6 ± 6.2 | 128.1 ± 8.2 | 61.5 | 1.94 |
| A291S | 12908 ± 1151 | 20029 ± 1654 | 0.0036 | 47.7 ± 2.8 | 74.5 ± 4 | 26.8 | 1.55 |
| I303T | BLD | 2809 ± 520 | 0.0001 | BLD | 7.3 ± 1.4 | 7.3 | NC |
| I303V | 15157 ± 1669 | 28958 ± 3153 | 0.0001 | 38.2 ± 4.6 | 73.2 ± 8.8 | 35 | 1.91 |
| L310V | 23233 ± 3157 | 31936 ± 2527 | 0.0036 | 55.5 ± 6.3 | 78.4 ± 4.8 | 22.8 | 1.37 |
| G360A | 10510 ± 874 | 13443 ± 1048 | 0.0137 | 23.8 ± 1.4 | 31.3 ± 2.6 | 7.5 | 1.28 |
| G360R | 388 ± 48 | 1418 ± 93 | 0.0001 | 1.1 ± 0.1 | 4.0 ± 0.3 | 3 | 3.65 |
| G375A | 19691 ± 1167 | 24212 ± 1520 | 0.0169 | 54.8 ± 2.6 | 66.8 ± 2.4 | 12 | 1.23 |
| L394P | 5083 ± 465 | 7749 ± 582 | 0.0001 | 15.2 ± 2.1 | 22.3 ± 2.4 | 7.2 | 1.52 |
| G411S | 11132 ± 675 | 17543 ± 867 | 0.0001 | 39.1 ± 2.6 | 61.1 ± 3.2 | 22 | 1.58 |
| N419D | 10639 ± 512 | 14558 ± 678 | 0.0001 | 31.5 ± 1.5 | 44.1 ± 2.9 | 12.6 | 1.37 |
在表2中，計算了平均值±平均值標準誤差（SEM）的值。nmol/mg/hr表示「每mg蛋白質每小時釋放的游離4-MU的納莫耳」。WT表示「野生型」。NC表示「不可計算」。N/A表示「不適用」。
基線和10 μM米加司他α-Gal A活性：使用單尾曼-惠特尼U檢驗確定在不存在和存在10 μM米加司他的情況下孵育的裂解物之間的α-Gal A活性差異；在10 μM米加司他時，p ＜ 0.05的增加被認為係顯著的。「BLD」表示平均α-Gal A活性低於檢測限（＜ 142 nmol/mg/hr）。
基線α-Gal A活性（% WT）=（無米加司他情況下的突變型轉染細胞裂解物中的α-Gal A活性 ÷ 無米加司他情況下的野生型轉染細胞裂解物中的α-Gal A活性）* 100。
10 μM米加司他α-Gal A活性（% WT）=（與10 μM米加司他孵育的突變型轉染細胞裂解物中的α-Gal A活性 ÷ 無米加司他情況下的野生型轉染細胞裂解物中的α-Gal A活性）* 100。
絕對增加（% WT）=10 μM米加司他α-Gal A活性（% WT）減去基線α-Gal A活性（% WT）。
相對增加為突變型轉染細胞裂解物中的10 μM米加司他α-Gal A活性 ÷ 不與米加司他孵育的突變型轉染細胞裂解物中的基線α-Gal A活性。
從表2可以看出，新穎α-Gal A突變A29D、R38S、N53Y、Y88C、V124G、I133F、A143V、Y152N、F159C、A160D、D165N、F169I、L180V、D182G、R196T、W209R、A257T、P259S、G271A、S276T、M290V、A291S、I303T、I303V、L310V、G360A、G360R、G375A、L394P、G411S和N419D顯示出對米加司他孵育的符合順應性標準的體外響應。因此，預期具有該等突變的患者可使用本文所述之米加司他治療。
本文提及的專利和科學文獻建立了熟悉該項技術者可用的知識。本文引用的所有美國專利和公開或未公開的美國專利申請均藉由引用而併入。本文引用的所有公開的外國專利和專利申請均藉由引用特此併入。本文引用的所有其他公開的參考文獻、文檔、手稿和科學文獻均藉由引用特此併入。
儘管已經參照本發明之較佳的實施方式具體顯示和描述了本發明，但是熟悉該項技術者應當理解，在不脫離所附請求項所涵蓋的本發明之範圍的情況下，可以在形式和細節上進行各種改變。
無
[圖1A-E]顯示人野生型GLA基因的完整DNA序列（SEQ ID NO: 1）；
[圖2]顯示了野生型α-Gal A蛋白（SEQ ID NO: 2）；並且
[圖3]顯示了編碼野生型α-Gal A蛋白的核酸序列（SEQ ID NO: 3）。
國內寄存資訊(請依寄存機構、日期、號碼順序註記)
無
國外寄存資訊(請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記)
無
Claims (93)
- 一種治療有需要的人類患者的Fabry氏病之方法，該方法包括給該患者施用治療有效劑量的米加司他或其鹽，其中該患者具有選自以下群組的α-半乳糖苷酶A突變，該群組由以下組成：A29D、R38S、N53Y、Y88C、V124G、I133F、A143V、Y152N、F159C、A160D、D165N、F169I、L180V、D182G、R196T、W209R、A257T、P259S、G271A、S276T、M290V、A291S、I303T、I303V、L310V、G360A、G360R、G375A、L394P、G411S和N419D。
- 如請求項1所述之方法，其中該米加司他或其鹽每隔一天施用給該患者。
- 如請求項1所述之方法，其中每隔一天給該患者施用約100 mg至約150 mg游離鹼當量的該米加司他或其鹽。
- 如請求項1所述之方法，其中每隔一天給該患者施用約123 mg游離鹼當量的該米加司他或其鹽。
- 如請求項1所述之方法，其中每隔一天給該患者施用約123 mg的米加司他游離鹼。
- 如請求項1所述之方法，其中每隔一天給該患者施用約150 mg的米加司他鹽酸鹽。
- 如請求項1-6中任一項所述之方法，其中口服施用該米加司他或其鹽。
- 如請求項1-6中任一項所述之方法，其中該米加司他或其鹽藉由注射施用。
- 如請求項1-8中任一項所述之方法，其中該米加司他或其鹽增強α-半乳糖苷酶A活性。
- 如請求項1-9中任一項所述之方法，其中該患者係男性。
- 如請求項1-9中任一項所述之方法，其中該患者係女性。
- 如請求項1-11中任一項所述之方法，其中該突變係A29D。
- 如請求項1-11中任一項所述之方法，其中該突變係R38S。
- 如請求項1-11中任一項所述之方法，其中該突變係N53Y。
- 如請求項1-11中任一項所述之方法，其中該突變係Y88C。
- 如請求項1-11中任一項所述之方法，其中該突變係V124G。
- 如請求項1-11中任一項所述之方法，其中該突變係I133F。
- 如請求項1-11中任一項所述之方法，其中該突變係A143V。
- 如請求項1-11中任一項所述之方法，其中該突變係Y152N。
- 如請求項1-11中任一項所述之方法，其中該突變係F159C。
- 如請求項1-11中任一項所述之方法，其中該突變係A160D。
- 如請求項1-11中任一項所述之方法，其中該突變係D165N。
- 如請求項1-11中任一項所述之方法，其中該突變係F169I。
- 如請求項1-11中任一項所述之方法，其中該突變係L180V。
- 如請求項1-11中任一項所述之方法，其中該突變係D182G。
- 如請求項1-11中任一項所述之方法，其中該突變係R196T。
- 如請求項1-11中任一項所述之方法，其中該突變係W209R。
- 如請求項1-11中任一項所述之方法，其中該突變係A257T。
- 如請求項1-11中任一項所述之方法，其中該突變係P259S。
- 如請求項1-11中任一項所述之方法，其中該突變係G271A。
- 如請求項1-11中任一項所述之方法，其中該突變係S276T。
- 如請求項1-11中任一項所述之方法，其中該突變係M290V。
- 如請求項1-11中任一項所述之方法，其中該突變係A291S。
- 如請求項1-11中任一項所述之方法，其中該突變係I303T。
- 如請求項1-11中任一項所述之方法，其中該突變係I303V。
- 如請求項1-11中任一項所述之方法，其中該突變係L310V。
- 如請求項1-11中任一項所述之方法，其中該突變係G360A。
- 如請求項1-11中任一項所述之方法，其中該突變係G360R。
- 如請求項1-11中任一項所述之方法，其中該突變係G375A。
- 如請求項1-11中任一項所述之方法，其中該突變係L394P。
- 如請求項1-11中任一項所述之方法，其中該突變係G411S。
- 如請求項1-11中任一項所述之方法，其中該突變係N419D。
- 如請求項1-42中任一項所述之方法，其中該突變被公開於藥理學參考表中。
- 如請求項43所述之方法，其中該藥理學參考表在批准用於治療Fabry氏病的米加司他產品的產品標籤中提供。
- 如請求項43所述之方法，其中該藥理學參考表在GALAFOLD® 的產品標籤中提供。
- 如請求項43所述之方法，其中該藥理學參考表在網站上提供。
- 如請求項46所述之方法，其中該網站係www.galafoldamenabilitytable.com或www.fabrygenevariantsearch.com中的一個或多個。
- 一種增強診斷為或懷疑患有Fabry氏病的患者中的α-半乳糖苷酶A之方法，該方法包括給該患者施用治療有效劑量的米加司他或其鹽，其中該患者具有選自以下群組的α-半乳糖苷酶A突變，該群組由以下組成：A29D、R38S、N53Y、Y88C、V124G、I133F、A143V、Y152N、F159C、A160D、D165N、F169I、L180V、D182G、R196T、W209R、A257T、P259S、G271A、S276T、M290V、A291S、I303T、I303V、L310V、G360A、G360R、G375A、L394P、G411S和N419D。
- 如請求項48所述之方法，其中該米加司他或其鹽每隔一天施用給該患者。
- 如請求項48所述之方法，其中每隔一天給該患者施用約100 mg至約150 mg游離鹼當量的該米加司他或其鹽。
- 如請求項48所述之方法，其中每隔一天給該患者施用約123 mg游離鹼當量的該米加司他或其鹽。
- 如請求項48所述之方法，其中每隔一天給該患者施用約123 mg的米加司他游離鹼。
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- 如請求項48-53中任一項所述之方法，其中口服施用該米加司他或其鹽。
- 如請求項48-53中任一項所述之方法，其中該米加司他或其鹽藉由注射施用。
- 如請求項48-55中任一項所述之方法，其中該患者係男性。
- 如請求項48-55中任一項所述之方法，其中該患者係女性。
- 如請求項48-57中任一項所述之方法，其中該突變係A29D。
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- 如請求項48-57中任一項所述之方法，其中該突變係I133F。
- 如請求項48-57中任一項所述之方法，其中該突變係A143V。
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