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TW202145595A - 用於壽命及光譜特性分析之感應器 - Google Patents

用於壽命及光譜特性分析之感應器 Download PDF

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TW202145595A
TW202145595A TW110101485A TW110101485A TW202145595A TW 202145595 A TW202145595 A TW 202145595A TW 110101485 A TW110101485 A TW 110101485A TW 110101485 A TW110101485 A TW 110101485A TW 202145595 A TW202145595 A TW 202145595A
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charge
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storage region
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格瑞德 史區米德
大江 楊
艾瑞克 Ａ Ｇ 偉柏斯特
王欣
陶德 李爾瑞克
昶勳 崔
阿里 卡畢里
凱爾 普雷斯頓
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美商寬騰矽公司
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Abstract

某些態樣係關於用於自入射光獲得計時及/或光譜資訊之整合裝置。在某些實施例中，像素可包含經組態以接收回應於來自光源之入射光子而產生之電荷載子之一或多個電荷儲存區域，其中儲存於該(等)電荷儲存區域中之電荷載子指示光譜及計時資訊。在某些實施例中，像素可包含具有不同深度之區域，每一區域經組態以回應於入射光子而產生電荷載子。在某些實施例中，像素可包含具有不同深度之多個電荷儲存區域，且該等電荷儲存區域中之一或多者可經組態以接收該等入射光子並在其中產生電荷載子。在某些實施例中，像素可包含經組態以將至少某些入射光子引導至一個電荷儲存區域且將其他入射光子引導至另一電荷儲存區域之光學揀選元件。

Description

用於壽命及光譜特性分析之感應器
本發明係關於整合裝置及相關儀器，其可藉由同時向數萬或更多個樣本井提供短光學脈衝且自該等樣本井接收螢光信號以用於樣本分析來執行對樣本之大規模並行分析。該等儀器對於床邊基因測序且對於個人化醫療可係有用的。
光偵測器在各種應用中用於偵測光。已開發了產生指示入射光強度之電信號之整合光偵測器。用於成像應用之整合光偵測器包含像素陣列以偵測自整個場景接收之光之強度。整合光偵測器之實例包含電荷耦合裝置(CCD)及互補金屬氧化物半導體(CMOS)影像感應器。
能夠大規模並行分析生物或化學樣本之儀器通常因數個因素而限於實驗室情境，該等因素可包含其尺寸較大、缺乏可攜性、要求熟練技術人員來操作儀器、功率需要、需要受控操作環境及成本。在將使用此設備來分析樣本時，常見範例係在護理點或在現場提取樣本，將該樣本發送至實驗室並等待分析之結果。結果之等待時間可介於數小時至數天之範圍內。
本發明之某些態樣係關於一種積體電路，其包括：至少一個光偵測區域，其經組態以回應於來自光源之入射光子而產生電荷載子；及至少一個電荷儲存區域，其經組態以自該光偵測區域接收該等電荷載子。在某些實施例中，儲存於該至少一個電荷儲存區域中之電荷載子可指示該等入射光子之計時資訊及光譜資訊。
本發明之某些態樣係關於一種積體電路，其包括：至少一個光偵測區域，其經組態以回應於自光源入射之光子而產生第一電荷載子；至少一個電荷儲存區域，其經組態以自該至少一個光偵測區域接收該等第一電荷載子且具有第一深度；及區域，其具有第二深度且經組態以回應於該等入射光子而產生第二電荷載子。
本發明之某些態樣係關於一種積體電路，其包括：第一電荷儲存區域及第二電荷儲存區域；及光學揀選元件，其經組態以將至少第一複數個入射光子自光源朝向該第一電荷儲存區域引導且將至少第二複數個該等入射光子朝向該第二電荷儲存區域引導。在某些實施例中，在該第一電荷儲存區域及/或該第二電荷儲存區域中產生之電荷載子可指示發光壽命資訊及光譜資訊。
相關申請案
本申請案依據35 USC 119(e)主張2020年1月14日提出申請且標題為「SENSOR FOR LIFETIME PLUS SPECTRAL CHARACTERIZATION」之第62/961,143號美國申請案之權益，該美國申請案之全部內容以引用方式併入本文中。 I.導論
本發明之態樣係關於能夠並行分析樣本(包含單一分子鑑別及核酸測序)之整合裝置、儀器及相關系統。此儀器可係緊湊的，易於攜帶，且易於操作，從而允許醫師或其他提供者容易地使用該儀器且將該儀器運送至可需要護理之期望位置。對樣本之分析可包含用一或多個螢光標記物來標記該樣本，該等螢光標記物可用於偵測樣本及/或鑑別樣本之單一分子(例如，作為核酸測序之一部分之個別核苷酸鑑別)。螢光標記物可回應於用激發光(例如，具有可將螢光標記物激發至激發態之特徵波長之光)照射該螢光標記物而變得激發，且在該螢光標記物變得激發之情況下發射發射光(例如，具有該螢光標記物藉由自激發態返回至基態而發射之特徵波長之光)。偵測發射光可允許鑑別螢光標記物，且因此鑑別由螢光標記物標記之樣本或樣本之分子。根據某些實施例，該儀器可能夠大規模並行分析樣本且可經組態以同時處置數萬或更多個樣本。
發明者已認識到且瞭解，可使用具有經組態以接收樣本之樣本井之整合裝置及形成於該整合裝置上之整合光學器件以及經組態以與該整合裝置介接之儀器來達成對此數目個樣本之分析。該儀器可包含一或多個激發光源，且該整合裝置可與該儀器介接，使得使用形成於該整合裝置上之整合光學組件(例如，波導、光學耦合器、光學分離器)將激發光遞送至樣本井。該等光學組件可改良照射跨越該整合裝置之樣本井之均勻性且可減少可原本需要之大量外部光學組件。此外，發明者已認識到且瞭解，將光偵測器(例如，光電二極體)整合於整合裝置上可改良來自樣本井之螢光發射之偵測效率且減小可原本需要之光收集組件之數目。
發明者亦已開發了用於替代或除了計時(例如，壽命)資訊而亦自入射螢光獲得光譜資訊之技術。在某些實施例中，整合裝置可包含經組態以接收回應於自光源接收之入射光子而產生之電荷載子之一或多個電荷儲存區域，其中該等電荷載子指示光譜及計時資訊。在一項實例中，像素可包含經組態以接收回應於在不同各別波長下之入射光而產生之電荷載子之兩個電荷儲存區域，使得該入射光之功率光譜密度之差以每一電荷儲存區域中之所累積電荷載子數目來指示。另一選擇係或另外，在某些實施例中，整合裝置可包含具有不同深度之區域，每一區域經組態以回應於經接收於其中之入射光子而產生電荷載子。在一項實例中，像素可包含具有不同深度(例如，在光入射於該像素上之光學方向上)之兩個或多於兩個光偵測區域，使得回應於不同各別波長之入射光子而在該等不同光偵測區域中產生電荷載子。另一選擇係或另外，在某些實施例中，整合裝置可包含具有不同深度之多個電荷儲存區域且該等電荷儲存區域中之一或多者可經組態以接收入射光子並在其中產生電荷載子。該等電荷儲存區域中之另一者可經組態以接收在該像素之該(等)光偵測區域中產生之電荷載子。舉例而言，後面之該(等)電荷儲存區域可耦合至該(等)光偵測區域且經組態以在受控收集週期期間接收該等電荷載子(例如，回應於來自控制電路之控制信號)。在某些實施例中，另一選擇係或另外，整合裝置可包含光學揀選元件，該光學揀選元件經組態以基於該等入射光子之計時及/或波長特性而將至少某些入射光子引導至一個電荷儲存區域且將其他入射光子引導至另一電荷儲存區域。舉例而言，在一項實例中，該光學揀選元件可包含至少部分地折射、繞射、散射及/或電漿之元件。
應瞭解，本文中所闡述之整合裝置可單獨地或組合地併入有本文中所闡述之任何或所有技術。 II. 整合裝置概述
在圖1-1中展示圖解說明像素1-112列的整合裝置1-102之剖面示意圖。整合裝置1-102可包含耦合區域1-201、路由區域1-202及像素區域1-203。像素區域1-203可包含在表面上在與耦合區域1-201分開之位置(其係激發光(經展示為虛線箭頭)耦合至整合裝置1-102之位置)處定位有樣本井1-108之複數個像素1-112。樣本井1-108可穿過金屬層1-106而形成。由點虛線矩形圖解說明之一個像素1-112係包含樣本井1-108及與樣本井1-108相關聯之一或多個光偵測器1-110的整合裝置1-102之區域。在某些實施例中，每一光偵測器1-110可包含光偵測區域及一或多個電荷儲存區域，該一或多個電荷儲存區域經組態以接收回應於來自樣本井1-108之入射光而在該光偵測區域中產生之電荷載子。
圖1-1圖解說明藉由將激發光射束耦合至耦合區域1-201且耦合至樣本井1-108所達成之激發光路徑。圖1-1中所展示之樣本井1-108列可經定位以與波導1-220光學耦合。激發光可照射位於樣本井內之樣本。該樣本可回應於受激發光照射而達到激發態。當樣本處於激發態中時，該樣本可發射發射光，該發射光可由與樣本井相關聯之一或多個光偵測器偵測。圖1-1示意性地圖解說明自像素1-112之樣本井1-108至光偵測器1-110之發射光光軸OPT。像素1-112之光偵測器1-110可經組態及定位以偵測來自樣本井1-108之發射光。適合光偵測器之實例闡述於標題為「INTEGRATED DEVICE FOR TEMPORAL BINNING OF RECEIVED PHOTONS」之第14/821,656號美國專利申請案中，該美國專利申請案之全部內容以引用方式併入本文中。在本文中進一步闡述光偵測器之替代或額外實例。對於個別像素1-112，樣本井1-108及其各別光偵測器1-110可沿著光軸OPT對準。以此方式，光偵測器可與像素1-112內之樣本井重疊。
來自樣本井1-108之發射光之方向性可取決於樣本在樣本井1-108中相對於金屬層1-106之定位，此乃因金屬層1-106可用於反射發射光。以此方式，金屬層1-106與定位於樣本井1-108中之螢光標記物之間的距離可影響光偵測器1-110 (與樣本井位於同一像素中)偵測由該螢光標記物發射之光之效率。金屬層1-106與樣本井1-108之底部表面(其接近於在操作期間樣本可定位之位置)之間的距離可在100 nm至500 nm之範圍內或係彼範圍內之任一值或值範圍。在某些實施例中，金屬層1-106與樣本井1-108之底部表面之間的距離係大致300 nm，但可使用其他距離，此乃因本文中所闡述之實施例不如此受限制。
樣本與光偵測器之間的距離亦可影響偵測發射光之效率。藉由減小光必須在樣本與光偵測器之間行進之距離，可改良發射光之偵測效率。另外，樣本與光偵測器之間的較小距離可允許像素佔據整合裝置之較小區佔用面積，此可允許較高數目個像素包含於整合裝置中。樣本井1-108之底部表面與光偵測器之間的距離可在5 µm至15 µm之範圍內或係彼範圍內之任一值或值範圍。應瞭解，在某些實施例中，可透過除激發光源及樣本井以外之構件來提供發射光。因此，某些實施例可不包含樣本井1-108。
光子結構1-230可定位於樣本井1-108與光偵測器1-110之間且經組態以減少或防止激發光到達光偵測器1-110，該激發光可在偵測發射光時以其他方式造成信號雜訊。如圖1-1中所展示，一或多個光子結構1-230可定位於波導1-220與光偵測器1-110之間。光子結構1-230可包含一或多個光學拒斥光子結構(包含光譜濾波器、偏振濾波器及空間濾波器)。光子結構1-230可經定位以沿著共軸與個別樣本井1-108及其各別光偵測器1-110對準。根據某些實施例，金屬層1-240 (其可經組態以將控制信號及/或讀出信號路由至整合裝置1-102之部分及/或自整合裝置1-102之部分路由控制信號及/或讀出信號)亦可用作空間濾波器或偏振濾波器。在此類實施例中，一或多個金屬層1-240可經定位以阻止某些或所有激發光到達光偵測器1-110。
耦合區域1-201可包含經組態以耦合來自外部激發源之激發光之一或多個光學組件。耦合區域1-201可包含經定位以接收某些或所有激發光射束之光柵耦合器1-216。適合光柵耦合器之實例闡述於標題為「OPTICAL COUPLER AND WAVEGUIDE SYSTEM」之第62/435,693號美國專利申請案中，該美國申請案之全部內容以引用方式併入本文中。光柵耦合器1-216可將激發光耦合至波導1-220，波導1-220可經組態以將激發光傳播至一或多個樣本井1-108附近。另一選擇係，耦合區域1-201可包括用於將光耦合至波導中之其他熟知結構。
可使用位於整合裝置外之組件來定位激發源且將激發源對準至整合裝置。此類組件可包含光學組件，包含透鏡、鏡子、稜鏡、窗口、孔口、衰減器及/或光纖。可在儀器中包含其他機械組件以允許控制一或多個對準組件。此類機械組件可包含致動器、步進馬達及/或旋鈕。適合激發源及對準機制之實例闡述於標題為「PULSED LASER AND SYSTEM」之第15/161,088號美國專利申請案中，該美國專利申請案之全部內容以引用方式併入本文中。射束轉向模組之另一實例闡述於標題為「COMPACT BEAM SHAPING AND STEERING ASSEMBLY」之第15/842,720號美國專利申請案中，該美國專利申請案之全部內容以引用方式併入本文中。
可將待分析樣本引入至像素1-112之樣本井1-108中。該樣本可係生物樣本或任何其他適合樣本(諸如化學樣本)。該樣本可包含多個分子且樣本井可經組態以隔離單一分子。在某些例項中，樣本井之尺寸可用於將單一分子挶限於樣本井內，從而允許對單一分子執行量測。可將激發光遞送至樣本井1-108中，以便激發樣本或附接至樣本或以其他方式與樣本相關聯之至少一個螢光標記物(在其位於樣本井1-108內之照射區內時)。
在操作中，藉由使用激發光激發井內之某些或所有樣本並使用光偵測器偵測來自樣本螢光發射之信號來執行對樣本井內之樣本之並行分析。來自樣本之發射光可到達一或多個對應光偵測器並在其中產生電荷載子，該等電荷載子可經收集於電荷儲存區域中且作為至少一個電信號自該(等)光偵測器讀出。該等電信號可沿著整合裝置1-102之(例如 ，金屬層1-240中之)金屬線傳輸，該等金屬線可連接至與整合裝置1-102介接之儀器。隨後可處理及/或分析該等電信號。可在位於儀器上或儀器外之適合運算裝置上發生電信號處理或分析。
圖1-2圖解說明整合裝置1-102之像素1-112之剖視圖。像素1-112包含光偵測區域(其可係釘紮光電二極體(PPD))、電荷儲存區域(其可係儲存二極體(SD0))、讀出區域(其可係浮動擴散(FD)區域)、汲極區域D以及轉移閘REJ、ST0及TX0。在某些實施例中，光偵測區域PPD、電荷儲存區域SD0、讀出區域FD及/或汲極區域D可藉由對整合裝置1-102之一或多個基板層之部分進行摻雜而形成於整合裝置1-102中。舉例而言，整合裝置1-102可具有輕度p摻雜基板，且光偵測區域PPD、電荷儲存區域SD0、讀出區域FD及/或汲極區域D可係基板之n摻雜區域。在此實例中，p摻雜區域可使用硼來摻雜且n摻雜區域可使用磷來摻雜，儘管其他摻雜劑及組態亦係可能的。在某些實施例中，像素1-112可具有小於或等於10微米乘以10微米(諸如小於或等於7.5微米×5微米)之面積。應瞭解，在某些實施例中，基板可係輕度n摻雜的且光偵測區域PPD、電荷儲存區域SD0、讀出區域FD及/或汲極區域D可係p摻雜的，此乃因本文中所闡述之實施例並不如此受限制。
在某些實施例中，光偵測區域PPD可經組態以回應於入射光而產生電荷載子。例如，在像素1-112之操作期間，激發光可照射樣本井1-108，從而致使包含來自樣本之螢光發射之入射光子沿著光軸OPT流動至光偵測區域PPD，光偵測區域PPD可經組態以回應於來自樣本井1-108之入射光子而產生螢光發射電荷載子。在某些實施例中，整合裝置1-102可經組態以將該等電荷載子轉移至汲極區域D或轉移至電荷儲存區域SD0。舉例而言，在激發光脈衝之後的排放週期期間，到達光偵測區域PPD之入射光子可主要係待轉移至汲極區域D以被丟棄之激發光子。在此實例中，在排放週期之後的收集週期期間，螢光發射光子可到達光偵測區域PPD以轉移至電荷儲存區域SD0以用於收集。在某些實施例中，排放週期及收集週期可在每一激發脈衝之後。
在某些實施例中，電荷儲存區域SD0可經組態以接收回應於入射光而在光偵測區域PPD中產生之電荷載子。舉例而言，電荷儲存區域SD0可經組態以接收並儲存回應於來自樣本井1-108之螢光發射光子而在光偵測區域PPD中產生之電荷載子。在某些實施例中，電荷儲存區域SD0可經組態以在多個收集週期之過程中累積自光偵測區域PPD接收之電荷載子，每一收集週期前面係激發脈衝。在某些實施例中，電荷儲存區域SD0可藉由電荷轉移通道電耦合至光偵測區域PPD。在某些實施例中，該電荷轉移通道可藉由以與光偵測區域PPD及電荷儲存區域SD0相同之導電性類型對光偵測區域PPD與電荷儲存區域SD0之間的像素1-112之區域進行摻雜而形成，使得該電荷轉移通道經組態以在至少臨限電壓施加至該電荷轉移通道時係導電的且在小於(或大於，對於某些實施例)該臨限電壓之電壓施加至該電荷轉移通道時係非導電的。在某些實施例中，該臨限電壓可係電荷轉移通道中之電荷載子高於(或低於)其而耗盡之電壓，使得來自光偵測區域PPD之電荷載子可行進穿過該電荷轉移通道到達電荷儲存區域SD0。舉例而言，可基於電荷轉移通道之材料、尺寸及/或摻雜組態而判定該臨限電壓。
在某些實施例中，轉移閘ST0可經組態以控制電荷載子自光偵測區域PPD至電荷儲存區域SD0之轉移。例如，轉移閘ST0可經組態以接收控制信號且藉助該控制信號加偏壓於將光偵測區域PPD電耦合至電荷儲存區域SD0之電荷轉移通道。舉例而言，當在轉移閘ST0處接收到控制信號之第一部分時，轉移閘ST0可經組態以加偏壓於電荷轉移通道以致使電荷轉移通道係非導電的，使得阻止電荷載子自光偵測區域PPD行進至電荷儲存區域SD0。另一選擇係，當在轉移閘ST0處接收到該控制信號之第二部分時，轉移閘ST0可經組態以加偏壓於電荷轉移通道以致使電荷轉移通道係導電的，使得電荷載子可經由電荷轉移通道自光偵測區域PPD流動至電荷儲存區域SD0。在某些實施例中，轉移閘ST0可由導電且至少部分地不透明材料(諸如多晶矽)形成。
在某些實施例中，轉移閘TX0可經組態而以結合光偵測區域PPD及電荷儲存區域SD0針對轉移閘ST0所闡述之方式控制電荷載子自電荷儲存區域SD0至讀出區域FD之轉移。舉例而言，在電荷載子自光偵測區域PPD轉移至電荷儲存區域SD0之複數個收集週期之後，儲存於電荷儲存區域SD0中之電荷載子可轉移至讀出區域FD以讀出至整合裝置1-102之其他部分以用於處理。
在某些實施例中，轉移閘REJ可經組態而以本文中針對以上轉移閘ST0所闡述之方式控制電荷載子自光偵測區域PPD至汲極區域D之轉移。舉例而言，在來自樣本井1-108之螢光發射光子到達光偵測區域PPD之前，來自激發光源之激發光子可到達光偵測區域PPD。在某些實施例中，整合裝置1-102可經組態以控制轉移閘REJ在激發光脈衝之後及接收到螢光發射電荷載子之前的排放週期期間將回應於激發光子而在光偵測區域PPD中產生之電荷載子轉移至汲極區域D。
在某些實施例中，像素1-112可電耦合至整合裝置1-102之控制電路且經組態以在轉移閘REJ、ST0及TX0處接收控制信號。舉例而言，金屬層1-240之金屬線可經組態以將控制信號載運至整合裝置1-102之像素1-112。在某些實施例中，載運控制信號之單個金屬線可電耦合至複數個像素1-112，諸如像素1-112之陣列、子陣列、列及/或行。舉例而言，陣列中之每一像素1-112可經組態以自同一金屬線及/或網接收控制信號，使得像素1-112列經組態以同時自光偵測區域PPD排放及/或收集電荷載子。另一選擇係或另外，陣列中之每一像素1-112列可經組態以在讀出週期期間接收不同控制信號(例如，列選擇信號)，使得該等列一次一列地讀出電荷載子。
圖1-3係根據某些實施例之可包含於整合裝置1-102中之例示性像素1-312之電路圖。在某些實施例中，像素1-312可以針對像素1-112所闡述之方式來組態。舉例而言，如圖1-3中所展示，像素1-312包含光偵測區域PPD、電荷儲存區域SD0、讀出區域FD、汲極區域D以及轉移閘REJ、ST0及TX0。在圖1-3中，轉移閘REJ係將光偵測區域PPD耦合至汲極區域D的電晶體之閘極，轉移閘ST0係將光偵測區域PPD耦合至電荷儲存區域SD0的電晶體之閘極，且轉移閘TX0係將電荷儲存區域SD0耦合至讀出區域FD的電晶體之閘極。像素1-312亦包含重設(RST)轉移閘及列選擇(RS)轉移閘。在某些實施例中，轉移閘RST可經組態以回應於重設控制信號而清除讀出區域FD及/或電荷儲存區域SD0中之電荷載子。舉例而言，轉移閘RST可經組態以致使電荷載子經由轉移閘TX0及讀出區域FD自讀出區域FD及/或自電荷儲存區域SD0流動至DC供應電壓VDDP。在某些實施例中，轉移閘RS可經組態以回應於列選擇控制信號而將電荷載子自讀出區域FD轉移至位線COL以用於處理。
圖1-4A係根據某些實施例之可包含於整合裝置1-102中之像素1-412之電路圖。在某些實施例中，像素1-412可以本文中針對像素1-112及1-312所闡述之方式來組態。舉例而言，在圖1-4A中，像素1-412包含光偵測區域PPD、電荷儲存區域SD0、讀出區域FD以及轉移閘ST0、TX0、RST及RS。另外，在圖1-4A中，像素1-412包含第二電荷儲存區域SD1以及轉移閘ST1及TX1，其可以本文中分別針對電荷儲存區域SD0以及轉移閘ST0及TX0所闡述之方式來組態。舉例而言，電荷儲存區域SD0及SD1可經組態以接收在光偵測區域PPD中產生之電荷載子，該等電荷載子可轉移至讀出區域FD。在某些實施例中，電荷儲存區域SD0及SD1可經組態以在相對於激發脈衝之不同時間處自光偵測區域PPD接收電荷載子。在某些實施例中，單獨讀出區域FD可耦合至每一電荷儲存區域。圖1-4B係根據某些實施例之像素1-412之俯視圖。III. 併入不同深度之區域之技術
發明者開發了用於區別入射光之光譜資訊(例如，波長資訊)之技術。例如，替代或除了使用用於區別計時資訊(例如，壽命資訊)之時間閘控技術，本文中所闡述之裝置可經組態以判定光譜資訊以增強可自樣本獲得之資料。
在某些實施例中，可使用具有不同深度之區域(例如，在接收入射光之方向上)之像素來獲得光譜資訊。圖2-1係根據某些實施例之可包含於整合裝置1-102中之像素2-112之側視圖。如圖2-1中所展示，像素2-1具有時間閘控電荷儲存區域SD0及直接激發電荷儲存區域SD1。在某些實施例中，像素2-112可以針對像素1-112或本文中所闡述之任何其他像素所闡述之方式來組態。舉例而言，電荷儲存區域SD0可經組態以在轉移閘ST0控制在光偵測區域PPD中產生之電荷載子至電荷儲存區域SD0之轉移時接收該等電荷載子。在某些實施例中，電荷儲存區域SD1可經組態以經由光偵測區域PPD接收入射光子及/或電荷載子，如本文中進一步闡述。在某些實施例中，像素2-112可包含一或多個障壁，諸如圖2-1中所圖解說明之金屬層M0，該一或多個障壁可經組態以阻止入射光子到達電荷儲存區域SD0及/或SD1。應瞭解，根據各個實施例，像素2-112可包含任一數目個光偵測區域、電荷儲存區域及/或轉移閘。另一選擇係或另外，像素2-112可包含一或多個汲極區域。
在某些實施例中，像素2-112之某些區域可定位為在接收入射光子之方向上比像素2-112之其他區域深。例如，在圖2-1之實例中，展示電荷儲存區域SD1定位為在平行於光軸OPT之方向上比電荷儲存區域SD0深。亦在圖2-1中展示，電荷儲存區域SD1至少部分地在光偵測區域PPD之後在平行於光軸OPT之方向上安置，使得自光源及/或樣本井接收之入射光子可在穿過光偵測區域PPD之至少一部分之後到達電荷儲存區域SD1。在某些實施例中，像素2-112之各個區域定位於不同深度處可促進對像素2-112中之光譜及/或計時(例如，壽命)資訊之區別。例如，如圖2-1中所展示，來自光源及/或樣本井之入射光子可沿著光軸OPT行進不同距離而進入像素2-112。(例如，第一波長之)某些光子可到達光偵測區域PPD (如圖2-1中之較短箭頭所指示)，從而在其中產生可在收集週期期間經由受轉移閘ST0控制之電荷轉移通道傳導至電荷儲存區域SD0之電荷載子。舉例而言，在該收集週期期間，轉移閘ST0可自像素2-112之控制電路接收控制信號且控制電荷載子自光偵測區域PPD至電荷儲存區域SD0之轉移。(例如，比該第一波長長之第二波長之)其他入射光子可行進超過光偵測區域PPD (如圖2-1中之較長箭頭所指示)並到達電荷儲存區域SD1，從而在電荷儲存區域SD1中產生電荷載子。在某些實施例中，可出現排放像素2-112中之電荷載子及/或將電荷載子收集於像素2-112中之組態(例如，計時)，如本文中結合圖1-1至圖1-4B所闡述。在某些實施例中，每一電荷載子儲存區域SD0及SD1可耦合至讀出區域且經組態以在讀出週期期間轉移所累積電荷載子。
在某些實施例中，經收集於電荷儲存區域SD0中之電荷載子與經收集於電荷儲存區域SD1中之電荷載子之間的差可指示入射光之光譜及/或計時(例如，壽命)資訊。例如，在某些實施例中，經收集於該等電荷儲存區域中之電荷載子數目之和及/或差可指示自樣本井接收之螢光發射之螢光壽命及/或波長。在一項實例中，較高波長光子可對經收集於電荷儲存區域SD0中之電荷載子數目貢獻更大，且較低波長光子可對經收集於電荷儲存區域SD1中之電荷載子數目貢獻更大。在此實例中，較低波長光子可具有比較高波長光子高之能量，從而致使該等較低波長光子中之諸多光子行進超過光偵測區域PPD到達電荷儲存區域SD1，然而較高波長光子可主要端接在光偵測區域PPD處(例如，由於大部分像素2-112之衰減)。因此，較高波長光子可產生待在收集週期期間收集於電荷儲存區域SD0中之更多電荷載子，且較低波長光子可在電荷儲存區域SD1中產生更多電荷載子。因此，累積於電荷儲存區域SD0及SD1中之電荷載子之和及/或差可指示入射光之光譜資訊，諸如入射光之波長。在某些實施例中，電荷儲存區域SD0之深度及/或電荷儲存區域SD1之深度可經組態使得每一電荷儲存區域主要收集具有特定波長及/或波長範圍之入射光子。另一選擇係或另外，在某些實施例中，電荷儲存區域SD0及/或SD1與光偵測區域PPD之間的定位深度差可經組態使得每一電荷儲存區域主要收集具有特定波長及/或波長範圍之入射光子。
在某些實施例中，耦合至像素2-112之一或多個處理器(例如，微處理器、場可程式化閘陣列(FPGA)及/或特殊應用積體電路(ASIC)，其之一部分或其中之每一者可與整合裝置整合在一起等)可經組態以基於累積於電荷儲存區域SD0及/或SD1中且自電荷儲存區域SD0及/或SD1讀出之電荷載子數目而判定壽命及/或光譜資訊。應瞭解，另一選擇係或另外，累積於電荷儲存區域SD0及/或SD1中之電荷載子數目可指示入射光之螢光壽命。在某些實施例中，經收集於該等電荷儲存區域中之一者中之電荷載子可指示計時資訊，且經收集於該等電荷儲存區域中之另一者中之電荷載子可指示光譜資訊。
應瞭解，本文中所闡述之積體電路可經組態以區別開具有各種光學波長及/或光學波長範圍之入射光子。在某些實施例中，以上實例之較高波長光子可具有大於600 nm之波長，且較低波長光子可具有小於600 nm之波長。在某些實施例中，以上實例之較高波長光子可具有大於700 nm之波長，且較低波長光子可具有小於600 nm之波長。在某些實施例中，以上實例之較高波長光子可具有大於700 nm之波長，且較低波長光子可具有小於700 nm之波長。在某些實施例中，以上實例之較高波長光子可具有大於600 nm之波長，且較低波長光子可具有小於600 nm之波長。在某些實施例中，以上實例之較高波長光子可具有大於600 nm之波長，且較低波長光子可具有小於550 nm之波長。在某些實施例中，以上實例之較高波長光子可具有大於550 nm之波長，且較低波長光子可具有小於550 nm之波長。在某些實施例中，本文中所闡述之像素可具有小於或等於40平方微米之面積。
圖2-2係根據某些實施例之可包含於整合裝置1-102中之替代像素2-212之側視圖。在某些實施例中，像素2-212可以本文中針對像素2-112所闡述之方式來組態。如圖2-2中所展示，像素2-212可具有背側照明(BSI)組態。舉例而言，如圖2-2中所展示，展示轉移閘ST0、TX0及TX1在光偵測區域PPD之後在光偵測區域PPD經組態以接收入射光之方向OPT上定位。在某些實施例中，可使入射光子在到達電荷儲存區域之前在像素2-212之塊體半導體區域中衰減，因此減小可到達電荷儲存區域及/或在電荷儲存區域中產生之激發光子及/或電荷載子數目，因此改良像素操作之信號完整性。
如在圖2-1中，像素2-212之某些區域可定位為平行於光軸OPT而比像素之其他區域深。例如，在圖2-2之實例中，電荷儲存區域SD1定位為在平行於光軸OPT之方向上比電荷儲存區域SD0深。另一選擇係或另外，電荷儲存區域SD0及SD1中之一者可經組態以接收入射光且產生並在其中儲存電荷載子。例如，在圖2-2中，電荷儲存區域SD1經定位使得入射光子可行進穿過光偵測區域PPD且到達電荷儲存區域SD0。在某些實施例中，像素2-212之障壁M0及/或深溝槽隔離(DTI)障壁可阻止至少某些入射光子(例如，傾斜入射光子)到達電荷儲存區域SD0，使得經累積於電荷儲存區域SD0中之電荷載子主要係使用轉移閘TG0自光偵測區域PPD進行時間閘控的。在某些實施例中，電荷儲存區域SD0及SD1及/或光偵測區域PPD之間的深度差可致使累積於電荷儲存區域中之電荷載子指示入射光之不同計時及/或光譜資訊。例如，在某些實施例中，電荷儲存區域SD0之深度、電荷儲存區域SD1之深度及/或光偵測區域PPD之深度可經組態使得每一電荷儲存區域主要收集具有特定波長及/或波長範圍之入射光子。
圖2-3係根據某些實施例之可包含於整合裝置1-102中之像素2-312之側視圖。在某些實施例中，像素2-312可以本文中針對像素2-212及/或本文中所闡述之任何其他像素所闡述之方式來組態。在某些實施例中，電荷儲存區域SD0及SD1及/或光偵測區域PPD之間的深度差可致使累積於電荷儲存區域SD0及SD1中之電荷載子指示入射光之不同計時及/或光譜資訊。例如，在某些實施例中，電荷儲存區域SD0之深度、電荷儲存區域SD1之深度及/或光偵測區域PPD之深度可經組態使得電荷儲存區域SD0及/或SD1主要收集具有特定波長及/或波長範圍之入射光子。如圖2-3中所展示，像素2-312之光偵測區域PPD經組態以接收已行進穿過電荷儲存區域SD0之入射光子。因此，與較高波長光子相比，更多較低波長光子可到達光偵測區域PPD，使得與較高波長電荷載子相比可在電荷儲存區域SD1中產生並儲存更多較低波長電荷載子。同樣地，更多較高波長光子可在光偵測區域PPD中產生高波長電荷載子，從而致使更多較高波長電荷載子藉由經由轉移閘ST0進行時間閘控而累積於電荷儲存區域SD0中。
圖2-4係根據某些實施例之可包含於整合裝置1-102中之像素2-412之側視圖。在某些實施例中，像素2-412可以本文中針對像素2-112及/或本文中所闡述之任何其他像素所闡述之方式來組態。如圖2-4中所展示，像素2-412包含分別耦合至電荷儲存區域SD0及SD1之多個光偵測區域PPD0及PPD1，其中轉移閘ST0經組態以控制電荷載子自光偵測區域PPD至電荷儲存區域SD0之轉移且轉移閘ST1經組態以控制電荷載子自光偵測區域PPD1至電荷儲存區域SD1之轉移。在圖2-4中，展示光偵測區域PPD0及PPD1，其中光偵測區域PPD1定位為在方向OPT上比光偵測區域PPD1深。在一項實例中，與較高波長入射光子相比，更多較低波長入射光子可到達光偵測區域PPD1。因此，與較高波長電荷載子相比，更多較低波長電荷載子可藉由經由轉移閘ST1進行時間閘控而累積於電荷儲存區域SD1中。同樣地，與較低波長入射光子相比，更多較高波長入射光子可在光偵測區域PPD0中產生電荷載子，從而致使與較低波長電荷載子相比更多較高波長電荷載子藉由經由轉移閘ST0進行時間閘控而累積於電荷儲存區域SD0中。
圖2-5係根據某些實施例之可包含於整合裝置1-102中之像素2-512之側視圖。在某些實施例中，像素2-512可以本文中針對像素2-415及/或本文中所闡述之任何其他像素所闡述之方式來組態。例如，如圖2-5中所展示，像素2-512包含分別耦合至電荷儲存區域SD0、SD1及SD2之多個光偵測區域PPD0、PPD1及PPD2。在圖2-5中，展示光偵測區域PPD0、PPD1及PPD2在方向OPT上定位於不同深度處。如圖2-5中所展示，一或多個電荷儲存區域可定位於光偵測區域中之毗鄰者之間。如圖2-5中所展示，像素2-512包含定位於毗鄰光偵測區域之間的障壁2-502。舉例而言，障壁2-502可以與光偵測區域PPD0、PPD1及PPD2相反之導電性類型來摻雜，諸如在光偵測區域PPD0、PPD1及PPD2係n型摻雜時係p型摻雜的。
在某些實施例中，本文中所闡述之像素可用於在不使用定位於不同深度處之區域之情況下判定入射光之光譜資訊。根據某些實施例，圖2-6A係可包含於整合裝置1-102中之像素2-612之俯視圖。根據某些實施例，圖2-6B係沿著圖2-6A之線A之像素2-612之剖視圖。根據某些實施例，圖2-6C係沿著圖2-6C之線B之像素2-612之剖視圖。在某些實施例中，像素2-612可以針對像素2-212及/或本文中所闡述之任何其他像素所闡述之方式來組態。如圖2-6A中所展示，像素2-612包含耦合至電荷儲存區域SD0及SD1之光偵測區域PPD，其中轉移閘ST0經組態以控制電荷載子自光偵測區域PPD至電荷儲存區域SD0之轉移且其中轉移閘ST1經組態以控制電荷載子自光偵測區域PPD至電荷儲存區域SD1之轉移。且如圖2-6A所示，像素2-612可包含讀出區域FD0及FD1。如圖2-6B中所展示，電荷儲存區域SD1可進一步經組態以接收已行進越過光偵測區域PPD之入射光子。如圖2-6C中所展示，像素2-612可包含經組態以阻止入射光子到達電荷儲存區域SD0 (除經由如使用轉移閘ST0來控制的自光偵測區域PPD進行轉移之外)之金屬障壁M0。亦在圖2-6C中展示，像素2-612可包含經組態以阻止電荷載子自光偵測區域PPD到達電荷儲存區域SD0及/或在毗鄰像素2-612之間行進之一或多個障壁DTI。在某些實施例中，累積於各別電荷儲存區域SD0及SD1中之電荷載子可指示計時及/或光譜資訊。在一項實例中，累積於電荷儲存區域中之每一者中之電荷載子數目之差可指示入射光子之波長含量(例如，係較低波長之入射光之數量、係較高波長之數量等)之差。
圖3-1A係根據某些實施例之可包含於整合裝置1-102中之像素3-112之俯視圖。圖3-1B係根據某些實施例之沿著圖3-1A中之剖面A之像素3-112之側視圖。在某些實施例中，像素3-112可以針對像素2-412及/或本文中所闡述之任何其他像素所闡述之方式來組態。如圖3-1A及圖3-1B中所展示，像素3-112包含在方向OPT上定位於不同深度處之多個光偵測區域，其中在圖3-1B中展示光偵測區域PPD0及PPD1。在圖3-1B中，電荷儲存區域SD0耦合至光偵測區域PPD0，其中轉移閘ST0經組態以控制電荷載子自光偵測區域PPD0至電荷儲存區域SD0之轉移且電荷儲存區域SD3耦合至光偵測區域PPD1，其中轉移閘ST3經組態以控制電荷載子自光偵測區域PPD1至電荷儲存區域SD3之轉移。儘管圖3-1A及圖3-1B中未展示，但像素3-112可包含額外光偵測區域(例如，PPD2及PPD3)及電荷儲存區域(例如，SD1及SD2)，其電荷轉移受轉移閘ST1及ST2控制。另一選擇係，額外電荷儲存區域(例如，SD1及SD2)可分別耦合至圖3-1B中所展示之光偵測區域PPD0及PPD1。且如圖3-1A所示，像素3-112可包含轉移閘TX2及TX3。
在某些實施例中，像素3-112之區域可在方向OPT上定位於不同深度處。如圖3-1B中所展示，光偵測區域PPD0及PPD1在方向OPT上定位於不同深度處。亦在圖3-1B中展示，將光偵測區域PPD0耦合至電荷儲存區域SD0且將光偵測區域PPD1耦合至電荷儲存區域SD3之電荷轉移通道在方向OPT上定位於不同深度處。在某些實施例中，多個電荷儲存區域(例如，SD0及SD1)可耦合至同一光偵測區域或耦合至在方向OPT上定位於同一深度處(例如，光偵測區域PPD0之深度)之多個光偵測區域，使得電荷儲存區域在同時進行收集時接收相等數目個電荷載子。在某些實施例中，此等電荷儲存區域可經組態以在不同時間處(例如，在激發脈衝之後的不同時間處)進行收集，使得經收集於每一電荷儲存區域中之電荷載子數目之差指示入射光之計時資訊。在某些實施例中，其他電荷儲存區域(例如，SD2及SD3)可在方向OPT上以不同於像素之其他光偵測區域之深度定位的同一深度定位(例如，光偵測區域PPD1之深度)耦合至一或多個光偵測區域，且經組態以在激發脈衝之後的不同時間處收集電荷載子。因此，在某些實施例中，經收集於各個電荷儲存區域對中之電荷載子數目之間的差可指示計時及/或波長資訊。
圖3-2A係根據某些實施例之可包含於整合裝置1-102中之像素3-212之俯視圖。圖3-2B係根據某些實施例之沿著圖3-2A中之線B之像素3-212之剖視圖。在某些實施例中，像素2-812可以本文中針對像素3-112及/或本文中所闡述之任何其他像素所闡述之方式來組態。如圖3-2A及圖3-2B中所展示，像素3-212進一步包含耦合至光偵測區域PPD2之電荷儲存區域SD4，光偵測區域PPD2具有不同於光偵測區域PPD0及PPD1之深度定位。在某些實施例中，電荷儲存區域SD4及定位於轉移閘ST5下面之另一電荷儲存區域(例如，SD5，未展示)可經組態以諸如在激發脈衝之後的不同時間處自光偵測區域PPD2接收電荷載子，使得可使用經收集於像素3-212之電荷儲存區域SD4及SD5及/或其他電荷儲存區域中之電荷載子數目之間的差來獲得入射光之額外計時及/或波長資訊。且如圖3-2A及3-2B所示，像素3-212可包含轉移閘ST4、TX4及TX5。Ⅳ . 併入一或多個光學揀選元件之技術
發明者亦已開發了用於藉由光學揀選如本文中進一步闡述之入射光子而自入射光獲得光譜及其他資訊之技術。在某些實施例中，像素可包含經組態以將入射光子引導至不同光偵測區域之一或多個光學揀選元件。舉例而言，光學揀選元件可組態為至少部分地折射、繞射、散射及/或電漿，如本文中進一步闡述。
圖4-1係根據某些實施例之可包含於整合裝置1-102中之像素4-112之側視圖。在某些實施例中，像素4-112可以針對像素2-412及/或本文中所闡述之任何其他像素所闡述之方式來組態。如圖4-1中所展示，像素4-112包含耦合至電荷儲存區域SD0及SD1之多個光偵測區域PPD0及PPD1，其中轉移閘ST0經組態以控制電荷載子自光偵測區域PPD0至電荷儲存區域SD0之轉移且轉移閘ST1經組態以控制電荷載子自光偵測區域PPD1至電荷儲存區域SD1之轉移。在某些實施例中，光偵測區域PPD0及PPD1可在方向OPT上定位於同一深度處。在圖4-1中，像素4-112包含光學揀選元件(OSE)。在某些實施例中，該OSE可經組態以將至少某些入射光子自光源朝向電荷儲存區域SD0引導且將至少某些其他入射光子自光源朝向電荷儲存區域SD1引導。舉例而言，在圖4-1中，展示OSE經組態以朝向光偵測區域PPD0引導至少某些入射光子以轉移至電荷儲存區域SD0 (例如，在收集週期期間)且朝向光偵測區域PPD1引導至少某些光子以轉移至電荷儲存區域SD1。在某些實施例中，OSE可經組態以基於入射光子之波長而在不同方向上引導入射光子。在某些實施例中，累積於電荷儲存區域SD0及SD1中之電荷載子可指示入射光之計時及/或光譜資訊。例如，經收集於電荷儲存區域SD0中之電荷載子數目可指示特定於經引導朝向電荷儲存區域SD0之入射光子之計時及/或光譜資訊，且經收集於電荷儲存區域SD1中之電荷載子數目可指示經引導朝向電荷儲存區域SD1之入射光子之此類資訊。在某些實施例中，儲存於電荷儲存區域SD0中之電荷載子可指示計時資訊且儲存於電荷儲存區域SD0中之電荷載子可指示波長資訊。另一選擇係或另外，來自每一電荷儲存區域之資訊可經組合以判定由每一電荷儲存區域接收之入射光之計時及/或光譜資訊。
根據各種實施例，OSE可組態為至少部分地折射、繞射、散射及/或電漿。例如，在某些實施例中，OSE可包含經組態以諸如取決於入射光之波長而使入射光朝向電荷儲存區域SD0及SD1折射之微盤、微透鏡及/或稜鏡。在某些實施例中，OSE可包含經組態以諸如取決於入射光之波長而使入射光朝向電荷儲存區域SD0及SD1繞射之線性光柵元件、彎曲光柵元件、波片帶及/或光子晶體。在某些實施例中，OSE可包含散射元件，諸如包含具有不同折射率之多個元件。在某些實施例中，OSE可包含電漿元件，諸如奈米孔及/或非常光學傳輸元件。由於OSE可致使具有不同波長之入射光子朝向不同光偵測區域PPD0及PPD1，因此經累積於電荷儲存區域SD0及SD1中之電荷載子可指示入射光子之不同光譜資訊，諸如不同波長資訊。
應瞭解，在某些實施例中，電荷儲存區域中之一或多者可經組態以直接自OSE接收入射光子且作為回應而產生並儲存電荷載子。
圖4-2係根據某些實施例之可包含於整合裝置1-102中之像素4-212之側視圖。在某些實施例中，像素4-212可以本文中針對像素4-112及/或本文中所闡述之任何其他像素所闡述之方式來組態。舉例而言，在圖4-2中，像素4-212包含可如本文中針對圖4-1中所展示之像素4-112之OSE所闡述而組態之OSE。亦在圖4-2中展示，像素4-212包含可經組態以在不使用轉移閘ST0及ST1進行轉移時阻止電荷載子到達電荷儲存區域SD0及SD1之障壁DTI。V. DNA 及 / 或 RNA 測序應用
本文中所闡述之分析系統可包含整合裝置及經組態以與該整合裝置介接之儀器。該整合裝置可包含像素陣列，其中像素包含反應室及至少一個光偵測器。該整合裝置之表面可具有複數個反應室，其中反應室經組態以接收來自放置於該整合裝置之表面上之懸浮液的樣本。懸浮液可含有同一類型之多個樣本，且在某些實施例中含有不同類型之樣本。就此而言，如本文中所使用之片語「所關注樣本」可係指分散於懸浮液中之同一類型之複數個樣本，舉例而言。類似地，如本文中所使用之片語「所關注分子」可係指分散於懸浮液中之同一類型之複數個分子。該複數個反應室可具有適合大小及形狀，使得該等反應室之至少一部分接收來自懸浮液之一種樣本。在某些實施例中，反應室內之若干個樣本可分佈於反應室當中，使得某些反應室含有一種樣本，而其他反應室含有零種、兩種或更多種樣本。
在某些實施例中，懸浮液可含有多個單鏈DNA模板，且整合裝置之表面上之個別反應室可經定大小及塑形以接收測序模板。測序模板可分佈在整合裝置之反應室當中，使得整合裝置之反應室之至少一部分含有測序模板。懸浮液亦可含有經標記核苷酸(其然後進入反應室)且可允許在核苷酸併入至與反應室中之單鏈DNA模板互補之DNA鏈中時鑑別該核苷酸。在某些實施例中，懸浮液可含有測序模板，且在核苷酸併入至反應室內之互補鏈中時經標記核苷酸隨後可經引入至反應室。以此方式，可藉由將經標記核苷酸引入至整合裝置之反應室之時間來控制併入核苷酸之計時。
自與整合裝置之像素陣列分開定位之激發源提供激發光。該激發光至少部分地由整合裝置之元件引導朝向一或多個像素以照射反應室內之照射區域。在位於照射區域內時且回應於由激發光照射，標記物然後可發射發射光。在某些實施例中，一或多個激發源係系統之儀器之一部分，其中儀器及整合裝置之組件經組態以將激發光朝向一或多個像素引導。
然後可藉由整合裝置之像素內之一或多個光偵測器來偵測自反應室(例如，由螢光標記)發射之發射光。所偵測發射光之特性可提供鑑別與發射光相關聯之標記物之指示。此等特性可包含任一適合類型之特性，包含由光偵測器偵測之光子之到達時間、隨時間變化由光偵測器累積之光子量及/或光子跨越兩個或多於兩個光偵測器之分佈。在某些實施例中，光偵測器可具有允許偵測與發射光相關聯之一或多個計時特徵(例如，螢光壽命)之組態。該光偵測器可偵測在激發光脈衝傳播穿過整合裝置之後的光子到達時間分佈，且該到達時間分佈可提供發射光之計時特性之指示(例如，螢光壽命之代替者)。在某些實施例中，一或多個光偵測器提供由標記物發射之發射光之概率之指示(例如，螢光強度)。在某些實施例中，複數個光偵測器可經定大小及配置以捕獲發射光之空間分佈。然後可使用來自一或多個光偵測器之輸出信號自複數個標記物當中區分一個標記物，其中可使用該複數個標記物來鑑別樣本或其結構。在某些實施例中，樣本可由多種激發能激發，且發射光及/或回應於多種激發能自反應室發射之光之計時特性可自複數個標記物區分一個標記物。
在圖5-1A中圖解說明系統5-100之示意性概述。該系統包括與儀器5-104介接之整合裝置5-102。在某些實施例中，儀器5-104可包含整合為儀器5-104之一部分之一或多個激發源5-106。在某些實施例中，激發源可位於儀器5-104及整合裝置5-102外部，且儀器5-104可經組態以接收來自激發源之激發光且將激發光引導至整合裝置。整合裝置可使用任一適合插孔與儀器介接，該插孔用於接納整合裝置且使其保持與激發源精確光學對準。激發源5-106可經組態以向整合裝置5-102提供激發光。如圖5-1A中所示意性圖解說明，整合裝置5-102具有複數個像素5-112，其中像素之至少一部分可執行對所關注樣本之獨立分析。此類像素5-112可稱為「被動源像素」，此乃因像素自與該像素分開之源5-106接收激發光，其中來自該源之激發光激發像素5-112中之某些或所有像素。激發源5-106可係任一適合光源。適合激發源之實例闡述於2015年8月7日提出申請且標題為「INTEGRATED DEVICE FOR PROBING, DETECTING AND ANALYZING MOLECULES」之第14/821,688號美國專利申請案中，該美國專利申請案之全部內容以引用方式併入本文中。在某些實施例中，激發源5-106包含經組合以將激發光遞送至整合裝置5-102之多個激發源。該多個激發源可經組態以產生多種激發能或波長。
像素5-112具有：反應室5-108，其經組態以接收單個所關注樣本；及光偵測器5-110，其用於偵測回應於用激發源5-106所提供之激發光照射樣本及反應室5-108之至少一部分而自反應室發射之發射光。在某些實施例中，反應室5-108可使樣本保持接近於整合裝置5-102之表面，此可使將激發光遞送至樣本及偵測來自樣本或反應組份(例如，經標記核苷酸)之發射光變容易。
用於將激發光自激發光源5-106耦合至整合裝置5-102且將激發光導引至反應室5-108之光學元件位於整合裝置5-102及儀器5-104上。源至室光學元件可包括位於整合裝置5-102上之一或多個光柵耦合器以將激發光耦合至整合裝置及波導從而將激發光自儀器5-104遞送至像素5-112中之反應室。一或多個光學分離器元件可定位於光柵耦合器與波導之間。光學分離器可耦合來自光柵耦合器之激發光且將激發光遞送至波導中之至少一者。在某些實施例中，光學分離器可具有允許跨越所有波導實質上均勻地遞送激發光使得波導中之每一者接收實質上類似量之激發光的組態。此類實施例可藉由改良由整合裝置之反應室所接收之激發光之均勻性來改良整合裝置之效能。
反應室5-108、激發源至室光學器件之一部分及反應室至光偵測器光學器件位於整合裝置5-102上。激發源5-106及源至室組件之一部分位於儀器5-104中。在某些實施例中，單個組件可在將激發光耦合至反應室5-108且將來自反應室5-108之發射光遞送至光偵測器5-110兩個方面起作用。包含於整合裝置中之用於將激發光耦合至反應室及/或將發射光引導至光偵測器之適合組件之實例闡述於2015年8月7日提出申請且標題為「INTEGRATED DEVICE FOR PROBING, DETECTING AND ANALYZING MOLECULES」之第14/821,688號美國專利申請案及2014年11月17日提出申請且標題為「INTEGRATED DEVICE WITH EXTERNAL LIGHT SOURCE FOR PROBING, DETECTING, AND ANALYZING MOLECULES」之第14/543,865號美國專利申請案中，該兩個美國專利申請案之全部內容皆以引用方式併入本文中。
像素5-112與其自身之個別反應室5-108及至少一個光偵測器5-110相關聯。整合裝置5-102之該複數個像素可經配置以具有任何適合形狀、大小及/或尺寸。整合裝置5-102可具有任一適合數目個像素。整合裝置5-102中之像素數目可在大致10,000個像素至1,000,000個像素之範圍內或係彼範圍內之任一值或值範圍。在某些實施例中，像素可配置成512個像素乘512個像素之陣列。整合裝置5-102可以任一適合方式與儀器5-104介接。在某些實施例中，儀器5-104可具有以可拆卸方式耦合至整合裝置5-102之介面，使得使用者可將整合裝置5-102附接至儀器5-104以使用整合裝置5-102來分析懸浮液中之至少一個所關注樣本及自儀器5-104移除整合裝置5-102以允許附接另一整合裝置。儀器5-104之介面可將整合裝置5-102定位為與儀器5-104之電路系統耦合，從而允許來自一或多個光偵測器之讀出信號傳輸至儀器5-104。整合裝置5-102及儀器5-104可包含用於處置與大像素陣列(例如，多於10,000個像素)相關聯之資料之多通道、高速通信連結。
在圖5-1B中展示圖解說明像素5-112列的整合裝置5-102之剖面示意圖。整合裝置5-102可包含耦合區域5-201、路由區域5-202及像素區域5-203。像素區域5-203可包含複數個像素5-112，該複數個像素具有定位於表面上在與耦合區域5-201分開之位置處之反應室5-108，該位置係激發光(展示為虛線箭頭)耦合至整合裝置5-102之位置。反應室5-108可穿過金屬層5-116而形成。一個像素5-112 (由點虛線矩形圖解說明)係整合裝置5-102中之區域，該區域包含反應室5-108及具有一或多個光偵測器5-110之光偵測區域。
圖5-1B圖解說明藉由將激發光射束耦合至耦合區域5-201及反應室5-108所達成之激發路徑(以虛線展示)。圖5-1B中所展示之反應室5-108列可經定位以與波導5-220光學耦合。激發光可照射位於反應室內之樣本。樣本或反應組份(例如，螢光標籤)可回應於由激發光照射而達到激發態。在處於激發態中時，樣本或反應組份可發射發射光，該發射光可由與反應室相關聯之一或多個光偵測器偵測。圖5-1B示意性圖解說明自反應室5-108至像素5-112之光偵測器5-110的發射光路徑(展示為實線)。像素5-112之光偵測器5-110可經組態及定位以偵測來自反應室5-108之發射光。適合光偵測器之實例闡述於2015年8月7日提出申請且標題為「INTEGRATED DEVICE FOR TEMPORAL BINNING OF RECEIVED PHOTONS」之第14/821,656號美國專利申請案中，該美國專利申請案之全部內容以引用方式併入本文中。對於個別像素5-112，反應室5-108及其各別光偵測器5-110可沿著共軸(沿著圖5-1B中所展示之y方向)對準。以此方式，光偵測器可與像素5-112內之反應室重疊。
來自反應室5-108之發射光之方向性可取決於樣本在反應室5-108中相對於金屬層5-116之定位，此乃因金屬層5-116可用於反射發射光。以此方式，金屬層5-116與定位於反應室5-108中之螢光標記物之間的距離可影響光偵測器5-110 (與反應室位於同一像素中)偵測由螢光標記物所發射之光的效率。金屬層5-116與反應室5-108之底部表面(其接近於在操作期間樣本可定位之處)之間的距離可在100 nm至500 nm之範圍內或係彼範圍內之任一值或值範圍。在某些實施例中，金屬層5-116與反應室5-108之底部表面之間的距離係大致300 nm。
樣本與光偵測器之間的距離亦可影響偵測發射光之效率。藉由減小光必須在樣本與光偵測器之間行進之距離，可改良發射光之偵測效率。另外，樣本與光偵測器之間的較小距離可允許像素佔據整合裝置之較小區佔用面積，此可允許較高數目個像素包含於整合裝置中。反應室5-108之底部表面與光偵測器之間的距離可在1 µm至15 µm之範圍內或係彼範圍內之任一值或值範圍。
光子結構5-230可定位於反應室5-108與光偵測器5-110之間且經組態以減少或防止激發光到達光偵測器5-110，該激發光可在偵測發射光時以其他方式造成信號雜訊。如圖5-1B中所展示，一或多個光子結構5-230可定位於波導5-220與光偵測器5-110之間。光子結構5-230可包含一或多個光學拒斥光子結構(包含光譜濾波器、偏振濾波器及空間濾波器)。光子結構5-230可經定位以沿著共軸與個別反應室5-108及其各別光偵測器5-110對準。根據某些實施例，金屬層5-240 (其可用作整合裝置5-102之電路系統)亦可用作空間濾波器。在此類實施例中，一或多個金屬層5-240可經定位以阻止某些或所有激發光到達光偵測器5-110。
耦合區域5-201可包含經組態以耦合來自外部激發源之激發光之一或多個光學組件。耦合區域5-201可包含經定位以接收某些或所有激發光射束之光柵耦合器5-216。適合光柵耦合器之實例闡述於2017年12月15日提出申請且標題為「OPTICAL COUPLER AND WAVEGUIDE SYSTEM」之第15/844,403號美國專利申請案中，該美國專利申請案之全部內容以引用方式併入本文中。光柵耦合器5-216可將激發光耦合至波導5-220，波導5-220可經組態以將激發光傳播至一或多個反應室5-108附近。另一選擇係，耦合區域5-201可包括用於將光耦合至波導中之其他熟知結構。
可使用位於整合裝置外之組件來定位激發源5-106且將激發源5-106對準至整合裝置。此類組件可包含光學組件，包含透鏡、鏡子、稜鏡、窗口、孔口、衰減器及/或光纖。可在儀器中包含其他機械組件以允許控制一或多個對準組件。此類機械組件可包含致動器、步進馬達及/或旋鈕。適合激發源及對準機制之實例闡述於2016年5月20日提出申請且標題為「PULSED LASER AND SYSTEM」之第15/161,088號美國專利申請案中，該美國專利申請案之全部內容以引用方式併入本文中。射束轉向模組之另一實例闡述於2017年12月14日提出申請且標題為「COMPACT BEAM SHAPING AND STEERING ASSEMBLY」之第15/842,720號美國專利申請案中，該美國專利申請案以引用方式併入本文中。
可將待分析樣本引入至像素5-112之反應室5-108中。該樣本可係生物樣本或任一其他適合樣本，諸如化學樣本。在某些情形中，懸浮液可包含多個所關注分子且反應室可經組態以隔離單一分子。在某些例項中，反應室之尺寸可用於將單一分子挶限於反應室內，從而允許對單一分子執行量測。可將激發光遞送至反應室5-108中以便激發樣本或者附接至樣本或以其他方式與樣本相關聯之至少一個螢光標記物(在其位於反應室5-108內之照射區內時)。
在操作中，藉由使用激發光激發反應室內之某些或所有樣本並用光偵測器偵測表示來自反應室之發射光之信號來執行對反應室內之樣本之並行分析。來自樣本或反應組份(例如，螢光標籤)之反射光可由對應光偵測器來偵測並轉換成至少一個電信號。電信號可沿著整合裝置之電路系統中之導線(例如，金屬層5-240)傳輸，該等導線可連接至與整合裝置介接之儀器。可隨後處理及/或分析電信號。可在位於儀器上或儀器外之適合運算裝置上發生電信號處理或分析。
儀器5-104可包含使用者介面以用於控制儀器5-104及/或整合裝置5-102之操作。該使用者介面可經組態以允許使用者將資訊(諸如用於控制該儀器之運作之命令及/或設定)輸入至該儀器中。在某些實施例中，該使用者介面可包含按鈕、開關、撥號盤及用於語音命令之麥克風。該使用者介面可允許使用者接收關於儀器及/或整合裝置之效能之回饋，諸如恰當對準及/或藉由來自整合裝置上之光偵測器之讀出信號獲得之資訊。在某些實施例中，該使用者介面可使用提供聽覺回饋之揚聲器來提供回饋。在某些實施例中，該使用者介面可包含指示燈及/或顯示螢幕以用於向使用者提供視覺回饋。
在某些實施例中，儀器5-104可包含經組態以與運算裝置連接之電腦介面。電腦介面可係USB介面、FireWire介面或任一其他適合電腦介面。運算裝置可係任何一般用途電腦，諸如膝上型或桌上型電腦。在某些實施例中，運算裝置可係可經由適合電腦介面在無線網路上存取之伺服器(例如，基於雲端伺服器)。電腦介面可促進儀器5-104與運算裝置之間的資訊通信。可將用於控制及/或組態儀器5-104之輸入資訊提供至運算裝置且經由電腦介面傳輸至儀器5-104。運算裝置可經由電腦介面接收由儀器5-104產生之輸出資訊。輸出資訊可包含關於儀器5-104之效能、整合裝置5-102之效能及/或自光偵測器5-110之讀出信號產生之資料的回饋。
在某些實施例中，儀器5-104可包含處理裝置，該處理裝置經組態以分析自整合裝置5-102之一或多個光偵測器接收之資料且/或將控制信號傳輸至激發源5-106。在某些實施例中，處理裝置可包括一般用途處理器、經特殊調適處理器(例如，中央處理單元(CPU) (諸如一或多個微處理器或微控制器核心)、場可程式化閘陣列(FPGA)、特殊應用積體電路(ASIC)、定製積體電路、數位信號處理器(DSP)或其組合)。在某些實施例中，儀器5-104之處理裝置及外部運算裝置兩者皆可執行對來自一或多個光偵測器之資料之處理。在其他實施例中，可刪去外部運算裝置且僅整合裝置5-102之處理裝置可執行對來自一或多個光偵測器之資料之處理。
參考圖5-1C，可攜式進階分析儀器5-100可包括作為可替換模組安裝於儀器5-100內或以其他方式耦合至儀器5-100之一或多個脈衝式光學源5-106。可攜式分析儀器5-100可包含光學耦合系統5-115及分析系統5-160。光學耦合系統5-115可包含光學組件(舉例而言，其可不包含以下組件中之任一者，包含以下組件當中之一者，或包含以下組件當中之一個以上組件：透鏡、鏡子、光學濾波器、衰減器、射束轉向組件、射束塑形組件)之某一組合且經組態以對輸出光學脈衝5-122進行操作及/或將輸出光學脈衝5-122自脈衝式光學源5-106耦合至分析系統5-160。分析系統5-160可包含經配置以將光學脈衝引導至至少一個反應室以進行樣本分析、自該至少一個反應室接收一或多個光學信號(例如，螢光、背散射輻射)及產生表示該等所接收光學信號之一或多個電信號的複數個組件。在某些實施例中，分析系統5-160可包含一或多個光偵測器且亦可包含經組態以處理來自光偵測器之電信號之信號處理電子裝置(例如，一或多個微控制器、一或多個場可程式化閘陣列、一或多個微處理器、一或多個數位信號處理器、邏輯閘等)。分析系統5-160亦可包含經組態以將資料傳輸至外部裝置(例如，儀器5-100可經由一或多個資料通信連結所連接的網路上之一或多個外部裝置)及自外部裝置接收資料之資料傳輸硬體。在某些實施例中，分析系統5-160可經組態以接納固持一或多個待分析樣本之生物光電子晶片5-140。
圖5-1D繪示包含緊湊脈衝式光學源5-106之可攜式分析儀器5-100之額外詳細實例。在此實例中，脈衝式光學源5-106包括緊湊被動鎖模雷射模組5-113。被動鎖模雷射可在不施加外部脈衝信號之情況下自動產生光學脈衝。在某些實施方案中，模組可安裝至儀器底盤或框架5-103，且可位於儀器之外殼內側。根據某些實施例，脈衝式光學源5-106可包含可用於操作光學源且對來自光學源5-106之輸出射束進行操作之額外組件。鎖模雷射5-113可包括在雷射腔中或耦合至該雷射腔之元件(例如，可飽和吸收器、聲光調變器、克爾透鏡)，該元件感應雷射之縱向頻率模式之相位鎖定。該雷射腔可部分地由腔端鏡5-111、5-119界定。頻率模式之此鎖定引起雷射之脈衝式操作(例如，腔內脈衝5-120在腔端鏡之間來回反彈)並產生部分地透射之來自一個端鏡5-111之輸出光學脈衝5-122串流。
在某些情形中，分析儀器5-100經組態以接收可抽換封裝式生物光電子或光電子晶片5-140 (亦稱為「拋棄式晶片」)。該拋棄式晶片可包含生物光電子晶片，舉例而言，該生物光電子晶片包括複數個反應室、經配置以將光學激發能量遞送至反應室之整合光學組件及經配置以偵測來自反應室之螢光發射之整合光偵測器。在某些實施方案中，晶片5-140可在一次使用之後係可拋棄的，然而在其他實施方案中，可重複使用晶片5-140兩次或多於兩次。當由儀器5-100接收晶片5-140時，晶片5-140可與脈衝式光學源5-106且與分析系統5-160中之設備進行電及光學通信。舉例而言，可透過晶片封裝上之電觸點進行電通信。
在某些實施例中且參考圖5-1D，拋棄式晶片5-140可安裝(例如，經由插座連接)於電子電路板5-130 (諸如可包含額外儀器電子裝置之印刷電路板(PCB))上。舉例而言，PCB 5-130可包含經組態以將電力、一或多個時脈信號及控制信號提供至光電子晶片5-140之電路系統，及經配置以接收表示自反應室偵測到之螢光發射之信號的信號處理電路系統。在某些實施方案中，自光電子晶片傳回之資料可部分地或完全地由儀器5-100上之電子裝置處理，儘管資料可經由網路連接傳輸至一或多個遠端資料處理器。PCB 5-130亦可包含經組態以自晶片接收與耦合至光電子晶片5-140之波導中之光學脈衝5-122之光學耦合及功率位準有關之回饋信號的電路系統。該等回饋信號可提供至脈衝式光學源5-106及光學系統5-115中之一者或兩者以控制光學脈衝5-122之輸出射束之一或多個參數。在某些情形中，PCB 5-130可將電力提供或路由至脈衝式光學源5-106以用於操作光學源及光學源5-106中之相關電路系統。
根據某些實施例，脈衝式光學源5-106包括緊湊鎖模雷射模組5-113。鎖模雷射可包括增益介質5-105 (其在某些實施例中可係固態材料)、輸出耦合器5-111及雷射腔端鏡5-119。鎖模雷射之光學腔可由輸出耦合器5-111及端鏡5-119限定。雷射腔之光軸5-125可具有一或多個摺疊(轉彎)以增加雷射腔之長度且提供期望脈衝重複率。該脈衝重複率由雷射腔之長度(例如，光學脈衝在雷射腔內往返之時間)判定。
在某些實施例中，雷射腔中可存在用於射束塑形、波長選擇及/或脈衝成型之額外光學元件(圖5-1D中未展示)。在某些情形中，端鏡5-119包括可飽和吸收鏡(SAM)，該可飽和吸收鏡感應縱向腔模式之被動模式鎖定且引起鎖模雷射之脈衝式操作。鎖模雷射模組5-113可進一步包含泵源(例如，雷射二極體，圖5-1D中未展示)以用於激發增益介質5-105。鎖模雷射模組5-113之額外細節可見於2017年12月15日提出申請且標題為「Compact Mode-Locked Laser Module」之第15/844,469號美國專利申請案中，每一申請案以引用方式併入本文中。
當雷射5-113經鎖模時，腔內脈衝5-120可在端鏡5-119與輸出耦合器5-111之間循環，且腔內脈衝之一部分可作為輸出脈衝5-122透過輸出耦合器5-111來傳輸。因此，當腔內脈衝5-120在輸出耦合器5-111與雷射腔中之端鏡5-119之間來回反彈時，可在輸出耦合器處偵測到如圖5-2之曲線圖中所繪示之一連串輸出脈衝5-122。
圖5-2繪示輸出脈衝5-122之時間強度量變曲線，儘管圖解說明並非按比例的。在某些實施例中，所發射脈衝之強度峰值可係大致相等的，且量變曲線可具有高斯時間量變曲線，儘管諸如sech2量變曲線之其他量變曲線可係可能的。在某些情形中，脈衝可並不具有對稱時間量變曲線且可具有其他時間形狀。每一脈衝之持續時間可由半高全寬(FWHM)值進行特徵分析，如圖5-2中所指示。根據鎖模雷射之某些實施例，超短光學脈衝可具有小於100皮秒(ps)之FWHM值。在某些情形中，FWHM值可介於大致5 ps與大致30 ps之間。
輸出脈衝5-122可分開規律間隔T。舉例而言，T可由輸出耦合器5-111與腔端鏡5-119之間的往返行進時間判定。根據某些實施例，脈衝分開間隔T可介於大約1 ns與大約30 ns之間。在某些情形中，脈衝分開間隔T可介於大約5 ns與大約20 ns之間，對應於介於大約0.7米與大約3米之間的雷射腔長度(光軸5-125在雷射腔內之大致長度)。在實施例中，脈衝分開間隔對應於雷射腔中之往返行進時間，使得3米之腔長度(6米之往返距離)提供大致20 ns之脈衝分開間隔T。
根據某些實施例，期望脈衝分開間隔T及雷射腔長度可由以下各項之組合判定：晶片5-140上之反應室數目、螢光發射特性及資料處置電路系統自光電子晶片5-140讀取資料之速度。在實施例中，可藉由其不同螢光衰變速率或特性壽命來區分不同螢光團。因此，需要足夠脈衝分開間隔T來收集選定螢光團之充足統計以區分其不同衰變速率。另外，若脈衝分開間隔T太短，則資料處置電路系統無法跟上由大量反應室收集大量資料。大約5 ns與大約20 ns之間的脈衝分開間隔T適合用於具有高達大約2 ns之衰變速率之螢光團且用於自介於大約60,000個與10,000,000個之間的反應室處置資料。
根據某些實施方案，射束轉向模組5-150可自脈衝式光學源5-106接收輸出脈衝且經組態以至少調整光學脈衝至光電子晶片5-140之光學耦合器(例如，光柵耦合器)上之位置及入射角度。在某些情形中，可藉由射束轉向模組5-150操作來自脈衝式光學源5-106之輸出脈衝5-122以另外或另一選擇係改變光電子晶片5-140上之光學耦合器處之射束形狀及/或射束旋轉。在某些實施方案中，射束轉向模組5-150可進一步提供輸出脈衝射束至光學耦合器上之聚焦/或偏振調整。射束轉向模組之一項實例闡述於2016年5月20日提出申請且標題為「Pulsed Laser and Bioanalytic System」之第15/161,088號美國專利申請案中，該美國專利申請案以引用方式併入本文中。射束轉向模組之另一實例闡述於2016年12月16日提出申請且標題為「Compact Beam Shaping and Steering Assembly」之第62/435,679號單獨美國專利申請案中，該美國專利申請案以引用方式併入本文中。
參考圖5-3，來自脈衝式光學源之輸出脈衝5-122可耦合至生物光電子晶片5-140上之一或多個光學波導5-312中，舉例而言。在某些實施例中，光學脈衝可經由光柵耦合器5-310耦合至一或多個波導，儘管可在某些實施例中使用耦合至光電子芯片上之一或多個光學波導之端。根據某些實施例，象限偵測器5-320可位於半導體基板5-305 (例如，矽基板)上以有助於使光學脈衝5-122之射束對準至光柵耦合器5-310。可將一或多個波導5-312及反應室5-330整合於同一半導體基板上，其中介入介電層(例如，二氧化矽層)位於基板、波導、反應室與光偵測器5-322之間。
每一波導5-312可在反應室5-330下面包含錐形部分5-315以均衡沿著波導耦合至反應室之光學功率。減小斜度可迫使更多光學能量離開波導之核心，從而增加至反應室之耦合且補償沿著波導之光學損失(包含耦合至反應室中之光之損失)。第二光柵耦合器5-317可位於每一波導之端處以將光學能量引導至整合光電二極體5-324。整合光電二極體可偵測沿波導向下耦合之功率量且將所偵測信號提供至控制射束轉向模組5-150之回饋電路系統，舉例而言。
反應室5-330可與波導之錐形部分5-315對準且凹入於槽座5-340中。可針對每一反應室5-330存在位於半導體基板5-305上之光偵測器5-322。在某些實施例中，半導體吸收器(在圖5-5中經展示為光學濾波器5-530)可在每一像素處位於波導與光偵測器5-322之間。金屬塗層及/或多層塗層5-350可形成於反應室周圍及波導上面以阻止未在反應室中(例如，分散於反應室上面之溶液中)之螢光團之光學激發。金屬塗層及/或多層塗層5-350可升高至超過槽座5-340之邊緣以減小波導5-312中在每一波導之輸入端及輸出端處之光學能量之吸收損失。
光電子晶片5-140上可存在波導、反應室及時間分格光偵測器之複數個列。舉例而言，在某些實施方案中，可存在128列，每一列具有512個反應室，總共65,536個反應室。其他實施方案可包含更少或更多反應室，且可包含其他佈局組態。來自脈衝式光學源5-106之光學功率可經由一或多個星形耦合器或多模干涉耦合器或藉由位於光學耦合器5-310至晶片5-140與該複數個波導5-312之間的任何其他構件分佈至多個波導。
圖5-4圖解說明光學能量自波導之錐形部分5-315內之光學脈衝5-122耦合至反應室5-330。已依據慮及波導尺寸、反應室尺寸、不同材料之光學性質及波導之錐形部分5-315距反應室5-330之距離之光學波之電磁場模擬產生圖式。波導可由二氧化矽之周圍介質5-410中之氮化矽形成，舉例而言。波導、周圍介質及反應室可藉由闡述於2015年8月7日提出申請且標題為「Integrated Device for Probing, Detecting and Analyzing Molecules」之第14/821,688號美國專利申請案中之微製作程序來形成。根據某些實施例，漸逝光場5-420將由波導運送之光學能量耦合至反應室5-330。
在圖5-5中繪示發生於反應室5-330中之生物反應之非限制性實例。該實例繪示將核苷酸及/或核苷酸類似物順序地併入至與靶核酸互補之生長鏈中。順序併入可發生在反應室5-330中，且可由進階分析儀器偵測以對DNA進行測序。反應室可具有介於大約150 nm與大約250 nm之間的深度及介於大約80 nm與大約160 nm之間的直徑。可在光偵測器5-322上面將金屬化層5-540 (例如，針對參考電位之金屬化)圖案化以提供孔口或虹膜來阻擋來自毗鄰反應室及其他不期望光源之雜散光。根據某些實施例，聚合酶5-520可位於反應室5-330內(例如，附接至室之基底)。聚合酶可吸收靶核酸5-510 (例如，衍生自DNA之核酸之一部分)，且對互補核酸之生長鏈進行測序以產生DNA生長鏈5-512。用不同螢光團標記之核苷酸及/或核苷酸類似物可分散於反應室上面及反應室內之溶液中。
當經標記核苷酸或核苷酸類似物5-610併入至互補核算之生長鏈中(如圖5-6中所繪示)時，一或多個所附接螢光團5-630可由自波導5-312耦合至反應室5-330中之光學能量脈衝重複地激發。在某些實施例中，該或該等螢光團5-630可藉助任何適合連接體5-620附接至一或多個核苷酸或核苷酸類似物5-610。併入事件可持續高達大約100 ms之時間週期。在此時間期間，可用時間分格光偵測器5-322偵測因由來自鎖模雷射之脈衝激發該(等)螢光團而產生之螢光發射脈衝，舉例而言。在某些實施例中，在每一像素處可存在用於信號處置(例如，放大、讀出、路由、信號預處理等)之一或多個額外整合電子裝置5-323。根據某些實施例，每一像素可包含傳遞螢光發射且減少來自激發脈衝之輻射透射之至少一個光學濾波器5-530 (例如，半導體吸收器)。某些實施方案可不使用光學濾波器5-530。藉由將具有不同發射特性(例如，螢光衰變率、強度、螢光波長)之螢光團附接至不同核苷酸(A、C、G、T)，偵測並區分不同發射特性，而DNA鏈5-512併入核酸且使得能夠判定DNA生長鏈之基因序列。
根據某些實施例，經組態以基於螢光發射特性而分析樣本之進階分析儀器5-100可偵測不同螢光分子之間的螢光壽命及/或強度差異及/或在不同環境中之相同螢光分子之間的壽命及/或強度差異。藉由闡釋方式，圖5-7標繪兩個不同螢光發射概率曲線(A及B)，其可表示(例如)來自兩個不同螢光分子之螢光發射。參考曲線A (虛線)，在由短或超短光學脈衝激發之後，來自第一分子之螢光發射之概率pA(t)可隨時間衰變，如所繪示。在某些情形中，光子隨時間而發射之概率之降低可由指數衰變函數p_A (t)=P_Ao e^(-t/τ1 )表示，其中PAo係初始發射概率且τ1係與第一螢光分子相關聯之對發射衰變概率進行特徵分析之時間參數。τ1可稱為第一螢光分子之「螢光壽命」、「發射壽命」或「壽命」。在某些情形中，可藉由螢光分子之區域環境來更改τ1之值。其他螢光分子可具有不同於曲線A中所展示之發射特性。舉例而言，另一螢光分子可具有不同於單一指數衰變之衰變量變曲線，且其壽命可由半衰期值或某一其他度量進行特徵分析。
第二螢光分子可具有係指數的之衰變量變曲線pB(t)，但具有可量測地不同之壽命τ2，如針對圖5-7中之曲線B所繪示。在所展示實例中，曲線B之第二螢光分子之壽命短於曲線A之壽命，且在激發第二分子之後不久發射概率pB(t)高於曲線A。在某些實施例中，不同螢光分子可具有介於大約0.1 ns至大約20 ns之範圍內之壽命或半衰期值。如圖5-7所示，衰變量變曲線pB(t)可具有初始發射概率PBo，其係如前述之指數衰變函數p_A (t)之初始發射概率PAo。
可使用螢光發射壽命之差異來辨別不同螢光分子之存在或不存在及/或辨別螢光分子所經受之不同環境或條件。在某些情形中，基於壽命(而非例如發射波長)來辨別螢光分子可簡化分析儀器5-100之態樣。作為實例，在基於壽命而辨別螢光分子時，可減小波長區分光學器件(諸如波長濾波器、針對每一波長之專用偵測器、不同波長下之專用脈衝光學源及/或繞射光學器件)之數目或消除該等光學器件。在某些情形中，可使用在單個特徵波長下操作之單個脈衝式光學源來激發在光譜之相同波長區域內發射但具有可量測地不同之壽命之不同螢光分子。使用單個脈衝光學源而非在不同波長下操作之多個源來激發且辨別在相同波長區域中發射之不同螢光分子之分析系統操作及維持起來可較不複雜，更為緊湊，且可以較低成本製造。
儘管基於螢光壽命分析之分析系統可具有某些益處，但可藉由允許額外偵測技術來增加分析系統所獲得之資訊量及/或偵測準確度。舉例而言，某些分析系統5-160可另外經組態以基於螢光波長及/或螢光強度而辨別樣本之一或多個性質。
再次參考圖5-7，根據某些實施例，可用經組態以在激發螢光分子之後對螢光發射事件進行時間分格之光偵測器來區分不同螢光壽命。可在光偵測器之單個收集序列期間發生時間分格。收集序列係電荷載子累積於時間分格光偵測器之電荷儲存區域中之讀出週期之間的間隔。在圖5-8中以圖形方式介紹藉由發射事件之時間分格來判定螢光壽命之概念。在剛好在t1 之前的時間te 處，藉由短或超短光學脈衝來激發螢光分子或相同類型(例如對應於圖5-7之曲線B之類型)之螢光分子之系集。對於大分子系集而言，發射強度可具有類似於曲線B之時間量變曲線，如圖5-8中所繪示。
然而，對於單一分子或少量分子而言，針對此實例，根據圖5-7中之曲線B之統計來發生螢光光子發射。時間分格光偵測器5-322可將自發射事件產生之電荷載子累積至電荷儲存區域中。在圖5-8中指示三個電荷儲存區域，儘管可在實施例中使用更少電荷儲存區域或更多電荷儲存區域。可相對於螢光分子之激發時間te 在時間上分辨電荷儲存區域。舉例而言，第一電荷儲存區域(例如，SD0)可累積在時間t1 與時間t2 之間的間隔期間產生之電荷載子，此發生在時間te 處之激發事件之後。第二電荷儲存區域(例如，SD1)可累積在時間t2 與時間t3 之間的間隔期間產生之載子，且第三電荷儲存區域(例如，SD2)可累積在時間t3 與時間t4 之間的間隔期間產生之載子。在對大量發射事件求和時，累積於電荷儲存區域中之電荷載子可約計圖5-8中所展示之衰變強度曲線，且可使用經分格信號來區分不同螢光分子或螢光分子所處之不同環境。
時間分格光偵測器5-322之實例闡述於2015年8月7日提出申請且標題為「Integrated Device for Temporal Binning of Received Photons」之第14/821,656號美國專利申請案及2017年12月22日提出申請且標題為「Integrated Photodetector with Direct Binning Pixel」之第15/852,571號美國專利申請案中，該兩個美國專利申請案之全部內容以引用方式併入本文中。出於闡釋目的，在圖5-9中繪示時間分格光偵測器之非限制性實施例。單個時間分格光偵測器5-322可包括全部形成於半導體基板上之光偵測區域5-902、電荷轉移通道5-906及複數個電荷儲存區域5-908a、5-908b。電荷轉移通道5-907可連接在光偵測區域5-902與電荷儲存區域5-908a、5-908b之間。在所圖解說明實例中，展示兩個電荷儲存區域，但可存在更多或更少電荷儲存區域。可存在連接至載子儲存區域之讀出通道5-910。可藉由對半導體進行區域地摻雜及/或形成毗鄰絕緣區域而形成光偵測區域5-902、電荷轉移通道5-906、電荷儲存區域5-908a、5-908b及讀出通道5-910以提供光偵測能力、挶限及載子運送。時間分格光偵測器5-322亦可包含形成於基板上之複數個轉移閘5-920、5-921、5-922、5-923、5-924，該複數個轉移閘經組態以在裝置中產生用於運送載子穿過裝置之電場。
在操作中，經由時間分格光偵測器5-322將激發脈衝5-122之一部分自脈衝式光學源5-106 (例如，鎖模雷射)遞送至反應室5-330。最初，某些激發輻射光子5-901可到達光偵測區域5-902並產生載子(經展示為亮陰影圓圈)。亦可存在與激發輻射光子5-901一起到達並產生對應電荷載子(經展示為暗陰影圓圈)之某些螢光發射光子5-903。最初，與藉由螢光發射產生之電荷載子數目相比較，藉由激發輻射產生之電荷載子數目可太大。在時間間隔te 至t1 期間產生之初始電荷載子可藉由藉助第一轉移閘5-920將其閘控至電荷轉移通道5-906中而經拒斥，舉例而言。
在稍後時間處，絕大多數螢光發射光子5-903到達光偵測區域5-902並產生提供表示來自反應室5-330之螢光發射之有用且可偵測信號的電荷載子(指示暗陰影圓圈)。根據某些偵測方法，可在稍後時間處閘控第二轉移閘5-921及第三轉移閘5-923以將在稍後時間處(例如，在第二時間間隔t1 至t2 期間)產生之載子引導至第一電荷儲存區域5-908a。隨後，可在稍後時間處(例如，在第三時間間隔t2 至t3 期間)閘控第四轉移閘5-922及第五轉移閘5-924以將電荷載子引導至第二電荷儲存區域5-908b。電荷載子累積可在大量激發脈衝中之激發脈衝之後以此方式繼續以將相當數目個電荷載子及信號位準累積於每一電荷儲存區域5-908a、5-908b中。在稍後時間處，可自電荷儲存區域讀出信號。在某些實施方案中，對應於每一電荷儲存區域之時間間隔係亞奈秒時間標度，儘管可在某些實施例中(例如，在螢光團具有較長衰變時間之實施例中)使用較長時間標度。
在時間分格光偵測器5-322之單個電荷累積循環期間，在激發事件(例如，來自脈衝光學源之激發脈衝)之後產生電荷載子並將電荷載子時間分格之程序可在單個激發脈衝之後發生一次或在多個激發脈衝之後重複多次。在完成電荷累積之後，可經由讀出通道5-910自電荷儲存區域讀出電荷載子。舉例而言，可將適當偏壓序列施加至轉移閘5-923、5-924且至少施加至轉移閘5-940以自電荷儲存區域5-908a、5-908b移除載子。可在光電子晶片5-140上在大規模並行操作中發生電荷累積及讀出程序，從而產生資料訊框。
儘管結合圖5-9所闡述之實例包含多個電荷儲存區域5-908a、5-908b，但在某些情形中，可替代地使用單個電荷儲存區域。舉例而言，僅電荷儲存區域SD0可存在於時間分格光偵測器5-322中。在此情形中，可以可變時間閘控方式操作單個電荷儲存區域5-908a以在不同激發事件之後考慮不同時間間隔。舉例而言，在第一系列激發脈衝中之脈衝之後，儲存區域5-908a之轉移閘可經閘控以收集在第一時間間隔期間(例如，在第二時間間隔t1 至t2 期間)產生之載子，且可在第一預定數目個脈衝之後讀出所累積信號。在同一反應室處之隨後系列激發脈衝中之脈衝之後，電荷儲存區域5-908a之相同轉移閘可經閘控以收集在不同間隔期間(例如，在第三時間間隔t2 至t3 期間)產生之電荷載子，且可在第二預定數目個脈衝之後讀出所累積信號。可在需要之情況下在稍後時間間隔期間以類似方式收集電荷載子。以此方式，可使用單個電荷儲存區域產生在激發脈衝到達反應室之後在不同時間週期期間對應於螢光發射之信號位準。
在某些實施例中，可使用電荷儲存區域收集並儲存在第二時間間隔及第三時間間隔期間產生之電荷載子。舉例而言，可將在時間間隔t1 至t2 期間產生之電荷載子收集於電荷儲存區域SD0中，且然後可將在時間間隔t2 至t3 期間產生之電荷載子收集於電荷儲存區域SD1中，在此之後在時間間隔t1 至t3 期間收集之電荷載子可自各別電荷儲存區域讀出至讀出區域FD。另一選擇係或另外，在已將在時間間隔t1 至t2 期間收集之電荷載子自電荷儲存區域SD0讀出至讀出區域FD之後，可將在時間間隔t2 至t3 期間產生之電荷載子收集於電荷儲存區域SD0中。
不管在激發之後如何針對不同時間間隔執行電荷累積，經讀出之信號可提供表示螢光發射衰變特性之分格之直方圖，舉例而言。在圖5-10A及圖5-10B中圖解說明實例性程序，其中使用兩個電荷儲存區域自反應室獲取螢光發射。直方圖之分格可指示在激發反應室5-330中之螢光團之後在每一時間間隔期間偵測到之光子數目。在某些實施例中，將在大數目個激發脈衝之後累積針對該等分格之信號，如圖5-10A中所繪示。該等激發脈衝可發生在分開脈衝間隔時間T之時間te1 、te2 、te3 、…、teN 處。在某些情形中，針對在反應室中觀察到之單個事件(例如，DNA分析中之單個核苷酸併入事件)可存在在將信號累積於電荷儲存區域中期間施加至反應室之介於105個與107個之間的激發脈衝5-122 (或其部分)。在某些實施例中，一個電荷儲存區域(分格0或SD0)可經組態以偵測與每一光學脈衝一起遞送之激發能量之振幅，且可用作參考信號(例如，用以將資料正規化)。在其他情形中，激發脈衝振幅可係穩定的，在信號獲取期間經判定一或多次，且在每一激發脈衝之後未經判定，使得在每一激發脈衝之後不存在bin0信號獲取。在此等情形中，可拒斥並自光偵測區域5-902傾倒藉由激發脈衝產生之載子，如上文結合圖5-9所闡述。
在某些實施方案中，在激發事件之後僅可自螢光團發射單個光子，如圖5-10A中所繪示。在時間te1 處之第一激發事件之後，時間tf1 處之所發射光子可出現在第一時間間隔(例如，時間t1 與時間t2 之間)內，使得所得電荷載子累積於第一電荷儲存區域中(有助於分格1)。在時間te2 處之後續激發事件中，時間tf2 處之所發射光子可出現在第二時間間隔(例如，時間t2 與時間t3 之間)內，使得所得電荷信號有助於分格2。在時間te3 處之下一激發事件之後，光子可在時間tf3 處進行發射，此發生在第一時間間隔內。
在某些實施方案中，在於反應室5-330處接收之每一激發脈衝之後可未發射及/或偵測到螢光光子。在某些情形中，可針對遞送至反應室之每10,000個激發脈衝在反應室處偵測到一個螢光光子。將鎖模雷射5-113實施為脈衝式激發源5-106之一個優點係：鎖模雷射可產生在高脈衝重複率(例如，介於50 MHz與250 MHz之間)下具有高強度及迅速關斷時間之短光學脈衝。在具有此等高脈衝重複率之情況下，在10毫秒電荷累積間隔內之激發脈衝數目可係50,000至250,000，使得可累積可偵測信號。
在大量激發事件及電荷載子累積之後，可讀出時間分格光偵測器5-322之電荷儲存區域以為反應室提供多值信號(例如，兩個或多於兩個值之直方圖、N維向量等)。每一分格之信號值可取決於螢光團之衰變速率。舉例而言且再次參考圖5-8，具有衰變曲線B之螢光團將具有比具有衰變曲線A之螢光團高的分格1中之信號與分格2中之信號之比率。來自分格之值可經分析且與校準值及/或彼此進行比較，以判定存在特定螢光團。對於測序應用，鑑別該螢光團可判定併入至DNA生長鏈中之核苷酸或核苷酸類似物，舉例而言。對於其他應用，鑑別螢光團可判定可鏈接至螢光團之所關注分子或樣品之身份。
為進一步有助於理解信號分析，可將所累積多分格值標繪為直方圖，如圖5-10B中所繪示，或可將所累積多分格值記錄為N維空間中之向量或位置。可單獨執行校準運行以獲取鏈接至四個核苷酸或核苷酸類似物之四個不同螢光團之多值信號(例如，校準直方圖)的校準值。作為實例，校準直方圖可表現為圖5-11A (螢光標記與T核苷酸相關聯)、圖5-11B (螢光標記與A核苷酸相關聯)、圖5-11C (螢光標記與C核苷酸相關聯)及圖5-11D (螢光標記與G核苷酸相關聯)中所繪示一般。所量測多值信號(對應於圖5-10B之直方圖)與校準多值信號之比較可判定併入至DNA生長鏈中之核苷酸或核苷酸類似物之身份「T」 (圖5-11A)。
在某些實施方案中，另外或另一選擇係，可使用螢光強度來區分不同螢光團。舉例而言，某些螢光團可在顯著不同之強度下發射或在其激發概率方面具有顯著差異(例如，至少相差大約35%)，即使其衰變速率可係類似的。藉由使經分格信號(分格5-3)參照所量測激發能量及/或其他所獲取信號，可能基於強度位準而區分不同螢光團。
在某些實施例中，同一類型之不同數目個螢光團可鏈接至不同核苷酸或核苷酸類似物，使得可基於螢光團強度而鑑別核苷酸。舉例而言，兩個螢光團可鏈接至第一核苷酸(例如，「C」)或核苷酸類似物且四個或多於四個螢光團可鏈接至第二核苷酸(例如，「T」)或核苷酸類似物。因螢光團數目不同，因此可存在與不同核苷酸相關聯之不同激發及螢光團發射概率。舉例而言，在信號累積間隔期間針對「T」核苷酸或核苷酸類似物可存在更多發射事件，使得分格之視在強度顯著高於「C」核苷酸或核苷酸類似物。
基於螢光團衰變速率及/或螢光團強度而區分核苷酸或者任何其他生物或化學樣品使得能夠簡化分析儀器5-100中之光學激發及偵測系統。舉例而言，可用單一波長源(例如，產生一個特徵波長之源，而非多個源或在多個不同特徵波長下操作之源)來執行光學激發。另外，偵測系統中可不需要波長辨別光學器件及濾波器來區分不同波長之螢光團。同樣，可針對每一反應室使用單個光偵測器以偵測來自不同螢光團之發射。
片語「特徵波長」或「波長」用於係指在有限輻射頻寬內之中心或主要波長(例如，由脈衝式光學源輸出之在20 nm頻寬內之中心或峰值波長)。在某些情形中，「特徵波長」或「波長」可用於係指由源輸出之在總輻射頻寬內之峰值波長。
具有在大約560 nm與大約900 nm之間的範圍內之發射波長之螢光團可提供待由時間分格光偵測器(其可使用CMOS程序製作於矽晶圓上)偵測之充足量之螢光。此等螢光團可鏈接至諸如核苷酸或核苷酸類似物之所關注生物分子以用於基因測序應用。可在基於矽之光偵測器中以高於較長波長下之螢光之反應性偵測到在此波長範圍中之螢光發射。另外，此波長範圍中之螢光團及相關聯連接體可不干擾核苷酸或核苷酸類似物併入於DNA生長鏈中。在某些實施方案中，可藉助單波長源來光學激發具有在大約560 nm與大約660 nm之間的範圍中之發射波長之螢光團。此範圍中之實例性螢光團係Alexa Fluor 647，其可自馬薩諸塞州沃爾瑟姆市之Thermo Fisher Scientific有限公司購得。在較短波長(例如，介於大約500 nm與大約650 nm之間)下之激發能量可用於激發在介於大約560 nm與大約900 nm之間的波長下發射之螢光團。在某些實施例中，時間分格光偵測器可(例如)藉由將其他材料(諸如Ge)併入至光偵測器之主動區域中來有效偵測來自反應室之較長波長發射。Ⅵ . 蛋白質測序應用
本發明之某些態樣對於蛋白質測序可係有用的。舉例而言，本發明之某些態樣對於依據多肽判定胺基酸序列資訊(例如，以用於對一或多個多肽進行測序)係有用的。在某些實施例中，可針對單一多肽分子判定胺基酸序列資訊。在某些實施例中，標記(例如，直接或間接)多肽之一或多個胺基酸且判定該等經標記胺基酸在該多肽中之相對位置。在某些實施例中，使用一系列胺基酸標記及裂解步驟判定胺基酸在蛋白質中之相對位置。
在某些實施例中，評估末端胺基酸(例如，N末端或C末端胺基酸)之身份，在此之後移除末端胺基酸並評估末端處之下一胺基酸之身份，且重複此程序直至評估多肽中之複數個連續胺基酸。在某些實施例中，評估胺基酸之身份包括判定存在之胺基酸之類型。在某些實施例中，判定胺基酸之類型包括判定實際胺基酸身份，舉例而言藉由判定天然的20個胺基酸中之哪一者係末端胺基酸(例如，使用對於一個別末端胺基酸係特定之辨識分子)。然而，在某些實施例中，評估末端胺基酸類型之身份可包括判定可存在於多肽之末端處之可能胺基酸之子集。在某些實施例中，此可藉由判定胺基酸並非一或多個特定胺基酸(且因此可係其他胺基酸中之任一者)來實現。在某些實施例中，此可藉由判定指定胺基酸子集中之哪一者(例如，基於大小、電荷、疏水性、結合性質)可位於多肽之末端處(例如，使用結合至兩個或多於兩個末端胺基酸之指定子集的辨識分子)來實現。
舉例而言，可使用將一或多個類型之胺基酸選擇性地結合於多肽上之胺基酸辨識分子來間接標記多肽之胺基酸。舉例而言，可藉由用可唯一地鑑別之標籤選擇性地修飾多肽上之一或多個類型之胺基酸側鏈而直接標記多肽之胺基酸。此項技術中已知選擇性地標記胺基酸側鏈之方法及與經標記多肽之製備及分析有關之細節(例如，參見Swaminathan等人之PLoS Comput Biol. 2015，11(2):e1004080)。因此，在某些實施例中，藉由偵測一或多個胺基酸辨識分子(其選擇性地結合一或多個類型之胺基酸)之結合而鑑別一或多個類型之胺基酸。在某些實施例中，藉由偵測經標記多肽而鑑別一或多個類型之胺基酸。
在某些實施例中，可在不自蛋白質移除胺基酸之情況下但藉由以下方式判定經標記胺基酸在蛋白質中之相對位置：透過孔隙(例如，蛋白質通道)使經標記蛋白質易位且在透過孔隙易位期間偵測來自經標記胺基酸之信號(例如，福斯特共振能量轉移(FRET)信號)以便判定經標記胺基酸在蛋白質分子中之相對位置。
如本文中所使用，對多肽進行測序係指判定多肽之序列資訊。在某些實施例中，此可涉及判定多肽之一部分(或全部)之每一順序胺基酸之身份。然而，在某些實施例中，此可涉及評估多肽內之胺基酸子集之身份(例如，且在不判定多肽中之每一胺基酸之身份之情況下判定一或多個胺基酸類型之相對位置)。然而，在某些實施例中，可在不直接判定不同類型之胺基酸在多肽中之相對位置之情況下自多肽獲得胺基酸含量資訊。胺基酸含量單獨可用於推斷所存在之多肽之身份(例如，藉由比較胺基酸含量與多肽資訊資料庫且判定哪一(些)多肽具有相同胺基酸含量)。
在某些實施例中，可分析自較長多肽或蛋白質獲得(例如，經由酶及/或化學裂解)之複數個多肽產品之序列資訊以重建或推斷較長多肽或蛋白質之序列。因此，某些實施例提供用於藉由對多肽之複數個片段進行測序而對多肽進行測序之組合物及方法。在某些實施例中，對多肽進行測序包括組合複數個多肽片段之序列資訊以鑑別及/或判定多肽之序列。在某些實施例中，可由電腦硬體及軟體執行組合序列資訊。本文中所闡述之方法可允許對一組相關多肽(諸如有機體之整個蛋白質體)進行測序。在某些實施例中，可並行地(例如，在單個晶片上)執行複數個單一分子測序反應。舉例而言，在某些實施例中，複數個單一分子測序反應各自在單個晶片上之單獨樣本井中執行。
在某些實施例中，本文中所提供之方法可用於包括複合蛋白質混合物之樣本中之一個別蛋白質之測序及鑑別。某些實施例提供唯一地鑑別複合蛋白質混合物中之一個別蛋白質之方法。在某些實施例中，藉由判定蛋白質之一部分胺基酸序列而在混合樣本中偵測到一個別蛋白質。在某些實施例中，蛋白質之部分胺基酸序列在大致5至50個胺基酸之連續伸展範圍內。
在不希望受任一特定理論束縛之情況下，相信可參考蛋白質體資料庫使用不完整序列資訊來鑑別大多數人類蛋白質。舉例而言，人類蛋白質之簡單模型化已展示：可藉由在6至40個胺基酸之伸展範圍內偵測到僅四個類型之胺基酸而唯一地鑑別大致98%之蛋白質(例如，參見Swaminathan等人之PLoS Comput Biol. 2015，11(2):e1004080；及Yao等人之Phys. Biol. 2015，12(5):055003)。因此，複合蛋白質混合物可降解(例如，化學降解、酶降解)成大致6至40個胺基酸之短多肽片段，且此多肽庫之測序將揭露存在於原始複合混合物中之蛋白質中之每一者之身份及豐度。用於選擇性胺基酸標記及藉由判定部分序列資訊鑑別多肽之組合物及方法詳細地闡述於2015年9月15提出申請且標題為「SINGLE MOLECULE PEPTIDE SEQUENCING」之第15/510,962號美國專利申請案中，該美國專利申請案之全部內容以引用方式併入本文中。
根據某些實施例之測序可涉及將多肽固定在基板或固態支撐件(諸如晶片或整合裝置)之表面上。在某些實施例中，可將多肽固定在基板上之樣本井之表面上(例如，樣本井之底部表面上)。在某些實施例中，將多肽之第一末端固定至表面，且另一末端經受測序反應，如本文中所闡述。舉例而言，在某些實施例中，透過C末端將多肽固定至表面，且末端胺基酸辨識及降解自多肽之N末端朝向C末端繼續進行。在某些實施例中，多肽之N末端胺基酸經固定(例如，附接至表面)。在某些實施例中，多肽之C末端胺基酸經固定(例如，附接至表面)。在某些實施例中，一或多個非末端胺基酸經固定(例如，附接至表面)。可使用任何適合共價或非共價鏈接來附接固定胺基酸，舉例而言，如本文中所闡述。在某些實施例中，複數個多肽附接至(舉例而言)基板上之樣本井陣列中之複數個樣本井(例如，其中一個多肽附接至每一樣本井之表面，舉例而言，底部表面)。
本發明之某些態樣提供藉由偵測經標記多肽之發光而對多肽進行測序之方法，該經標記多肽經受末端胺基酸修飾及裂解之重複循環。舉例而言，圖5-12展示根據某些實施例藉由艾德曼降解對經標記多肽進行測序之方法。在某些實施例中，方法一般繼續進行，如本文中針對藉由艾德曼降解進行測序之其他方法所闡述。舉例而言，在某些實施例中，可在艾德曼降解反應中執行圖5-12中所展示之步驟(1)及(2)，如本文中別處分別針對末端胺基酸修飾及末端胺基酸裂解所闡述。
如圖5-12中所繪示之實例中所展示，在某些實施例中，方法包括如下步驟(1)：修飾經標記多肽之末端胺基酸。如本文中別處所闡述，在某些實施例中，修飾包括使末端胺基酸與異構硫氰酸鹽(例如，PITC)接觸以形成異構硫氰酸鹽修飾之末端胺基酸。在某些實施例中，異構硫氰酸鹽修飾5-1210將末端胺基酸轉化為更易於藉由裂解試劑(例如，化學或酶裂解試劑，如本文中所闡述)移除之形式。因此，在某些實施例中，方法包括如下步驟(2)：使用本文中別處針對艾德曼降解所詳述之化學或酶手段移除經修飾末端胺基酸。
在某些實施例中，方法包括在複數個循環內重複步驟(1)至(2)，期間偵測經標記多肽之發光，且可將對應於自末端移除經標記胺基酸之裂解事件偵測為所偵測信號之降低。在某些實施例中，在步驟(2)之後未發生信號改變(如圖5-12中所展示)會鑑別未知類型之胺基酸。因此，在某些實施例中，可藉由通過以下方式評估在每一順序回合期間在步驟(2)之後所偵測到之信號而判定部分序列資訊：基於所偵測信號之改變而按所判定身份指派胺基酸類型或基於所偵測信號未發生改變而將胺基酸類型鑑別為未知的。
本發明之某些態樣提供藉由評估末端胺基酸與經標記胺基酸辨識分子及經標記裂解試劑(例如，經標記外肽酶)之結合互動而即時進行多肽測序之方法。圖5-13展示其中離散結合事件產生信號輸出5-1300之信號脈衝之測序方法之實例。圖5-13之嵌入面板圖解說明藉由此方法進行即時測序之一般方案。如所展示，經標記胺基酸辨識分子5-1310選擇性地結合至末端胺基酸(在此處經展示為離胺酸)並與末端胺基酸解離，此產生可用於鑑別末端胺基酸的信號輸出5-1300中之一系列脈衝。在某些實施例中，該系列脈衝提供可診斷對應末端胺基酸之身份之脈衝圖案。
在不希望受理論約束之情況下，經標記胺基酸辨識分子5-1310根據由結合碲合速率(kon)及結合解離速率(koff)定義之結合親和力(KD)來選擇性地結合。速率常數koff及kon分別係脈衝持續時間(例如，對應於可偵測結合事件之時間)及脈衝間持續時間(例如，可偵測結合事件之間的時間)之關鍵決定因素。在某些實施例中，此等速率可經工程設計以達成給出最佳測序準確度之脈衝持續時間及脈衝速率。
如嵌入面板中所展示，測序反應混合物進一步包括經標記裂解試劑5-1320，其包括不同於經標記胺基酸辨識分子5-1310之可偵測標籤。在某些實施例中，經標記裂解試劑5-1320以小於經標記胺基酸辨識分子5-1310之濃度存在於混合物中。在某些實施例中，經標記裂解試劑5-1320顯示廣泛特異性，使得其裂解大多數或所有類型之末端胺基酸。
如信號輸出5-1300之進程所圖解說明，在某些實施例中，由經標記裂解試劑5-1320進行之末端胺基酸裂解產生可唯一地鑑別信號脈衝，且此等事件以高於經標記胺基酸辨識分子5-1310之結合脈衝之波長出現。以此方式，可在即時測序程序中對多肽之胺基酸進行計數及/或鑑別。如信號輸出5-1300中進一步圖解說明，在某些實施例中，經標記胺基酸辨識分子5-1310經工程設計以結合一種以上類型之胺基酸(其具有對應於每一類型之不同結合性質)，此產生可唯一地鑑別之脈衝圖案。在某些實施例中，可使用複數個經標記胺基酸辨識分子，其各自具有可用於鑑別對應末端胺基酸之診斷脈衝圖案。VII. 結論
在闡述本發明之技術之數個態樣及實施例後，應瞭解，熟習此項技術者將容易地想到各種更改、修改及改良。此等更改、修改及改良意欲在本文中所闡述之技術之精神及範疇內。因此，應理解，前述實施例僅係以實例方式呈現且在隨附申請專利範圍及其等效物之範圍內，可以不同於如具體闡述之方式來實踐發明性實施例。另外，若兩個或多於兩個特徵、系統、物件、材料、套組及/或方法並不相互矛盾，則此類特徵、系統、物件、材料、套組及/或方法之任一組合包含於本發明之範疇內。
同樣，如所闡述，某些態樣可體現為一或多種方法。作為方法之一部分實施之行動可以任一適合方式排序。因此，實施例可經構建，其中以不同於所圖解說明之次序執行行動，其可包含同時執行某些行動，即使在說明性實施例中展示為順序行動。
如本文中所定義及使用之所有定義應理解為控制在辭典定義、以引用方式併入之文檔中之定義及/或所定義術語之普遍意義以內。
除非明確指示為相反情況，否則如本文中在說明書中及在申請專利範圍中使用之不定冠詞「一(a及an)」應理解為意指「至少一個」。
如本文中在說明書中及申請專利範圍中所使用，片語「及/或」應理解為意指如此結合之要素中之「任一者或兩者」，亦即，在某些情形中以結合方式存在且在其他情形中以分離方式存在之要素。
如本文中在說明書中及在申請專利範圍中所使用，提及一或多個要素之清單之片語「至少一個」應理解為意指選自要素清單中之任何一或多個要素之至少一個要素，但未必包含要素清單內具體列出之各一個要素中之至少一者，且不排除要素清單中之要素之任何組合。此定義亦允許可視情況存在除片語「至少一個」所指之要素清單內具體鑑別之要素外之要素，不論與具體鑑別之彼等要素相關還是不相關。
在申請專利範圍中而且在上文說明書中，所有過渡性片語(諸如「包括」、「包含」、「攜載」、「具有」、「含有」、「涉及」、「固持」、「由……構成」及諸如此類)應理解為係開放式的，亦即，意指包含但不限於。過渡性片語「由……組成」及「基本上由……組成」分別應係封閉式或半封閉式過渡性片語。
1:步驟 2:步驟 1-102:整合裝置 1-106:金屬層 1-108:樣本井 1-110:光偵測器 1-112:像素 1-201:耦合區域 1-202:路由區域 1-203:像素區域 1-216:光柵耦合器 1-220:波導 1-230:光子結構 1-240:金屬層 1-312:像素 1-412:像素 1-512:像素 2-112:像素 2-212:像素 2-312:像素 2-412:像素 2-502:障壁 2-512:像素 2-612:像素 3-112:像素 3-212:像素 4-112:像素 4-212:電荷轉移通道 5-100:系統/可攜式進階分析儀器/儀器/可攜式分析儀器/分析儀器/進階分析儀器 5-102:整合裝置 5-103:儀器底盤或框架 5-104:儀器 5-105:增益介質 5-106:激發源/源/激發光源/脈衝式光學源/光學源/脈衝式激發源 5-108:反應室 5-110:光偵測器 5-111:腔端鏡/端鏡/輸出耦合器 5-112:像素 5-113:緊湊被動鎖模雷射模組/鎖模雷射/緊湊鎖模雷射模組/鎖模雷射模組/雷射 5-115:光學耦合系統/光學系統 5-116:金屬層 5-119:腔端鏡/雷射腔端鏡/端鏡 5-120:腔內脈衝 5-122:輸出光學脈衝/光學脈衝/輸出脈衝/激發脈衝 5-125:光軸 5-130:電子電路板/印刷電路板 5-140:生物光電子晶片/晶片/拋棄式晶片/光電子晶片 5-150:射束轉向模組 5-160:分析系統 5-201:耦合區域 5-202:路由區域 5-203:像素區域 5-216:光柵耦合器 5-220:波導 5-230:光子結構 5-240:金屬層 5-305:半導體基板 5-310:光柵耦合器/光學耦合器 5-312:光學波導/波導 5-315:錐形部分 5-317:第二光柵耦合器 5-320:象限偵測器 5-322:光偵測器/時間分格光偵測器 5-323:整合電子裝置 5-324:整合光電二極體 5-330:反應室 5-340:槽座 5-350:金屬塗層/多層塗層 5-410:周圍介質 5-420:漸逝光場 5-510:聚合酶可吸收靶核酸 5-512: DNA生長鏈/DNA鏈 5-520:聚合酶 5-530:光學濾波器 5-610:經標記核苷酸或核苷酸類似物/核苷酸或核苷酸類似物 5-620:連接體 5-630:螢光團 5-901:激發輻射光子 5-902:光偵測區域 5-903:螢光發射光子 5-906:電荷轉移通道 5-907:電荷轉移通道 5-908a:電荷儲存區域/第一電荷儲存區域 5-908b:電荷儲存區域/第二電荷儲存區域 5-910:讀出通道 5-920:轉移閘/第一轉移閘 5-921:轉移閘/第二轉移閘 5-922:轉移閘/第四轉移閘 5-923:轉移閘/第三轉移閘 5-924:轉移閘/第五轉移閘 5-940:轉移閘 5-1210:異構硫氰酸鹽修飾 5-1300:信號輸出 5-1310:經標記胺基酸辨識分子 A:線 B:線 COL:位線 D:汲極區域 DTI:障壁 FD:讀出區域 FD0:讀出區域 FD1:讀出區域 M0：金屬層/障壁/金屬障壁 OPT:發射光光軸/光軸/方向 pA(t) :概率 PAo:初始發射概率 pB(t) :衰變量變曲線/發射概率 PBo:初始發射概率 PPD:光偵測區域 PPD0:光偵測區域 PPD1:光偵測區域 PPD2:光偵測區域 REJ:轉移閘 RS:轉移閘 RST:轉移閘 SD0:時間閘控電荷儲存區域/電荷儲存區域/第一電荷儲存區域 SD1:直接激發電荷儲存區域/電荷儲存區域/第二電荷儲存區域 SD3:電荷儲存區域 SD4:電荷儲存區域 ST0:轉移閘 ST1:轉移閘 ST2:轉移閘 ST3:轉移閘 ST4:轉移閘 ST5:轉移閘 t0:時間 t1:時間 t2:時間 t3:時間 t4:時間 te1:時間 te2:時間 te3:時間 tr1:時間 tr2:時間 tr3:時間 T:規律間隔/脈衝分開間隔 TX0:轉移閘 TX1:轉移閘 TX2:轉移閘 TX3:轉移閘 TX4:轉移閘 TX5:轉移閘 VDDP:直流供應電壓 τ1:螢光壽命/發射壽命/壽命 τ2:螢光壽命/發射壽命/壽命
圖1-1係根據某些實施例之整合裝置之示意圖。
圖1-2係根據某些實施例之圖1-1之整合裝置之像素之側視圖。
圖1-3係根據某些實施例之可包含於圖1-1之整合裝置中之像素之電路圖。
圖1-4A係根據某些實施例之可包含於圖1-1之整合裝置中之替代像素之電路圖。
圖1-4B係根據某些實施例之圖1-4A之像素之俯視圖。
圖2-1係根據某些實施例之可包含於圖1-1之整合裝置中之例示性像素之側視圖，該像素具有時間閘控電荷儲存區域及直接激發電荷儲存區域。
圖2-2係根據某些實施例之可包含於圖1-1之整合裝置中之替代例示性像素之側視圖，該像素具有時間閘控電荷儲存區域及直接激發電荷儲存區域。
圖2-3係根據某些實施例之可包含於圖1-1之整合裝置中之額外例示性像素之側視圖，該像素具有時間閘控電荷儲存區域及直接激發電荷儲存區域。
圖2-4係根據某些實施例之具有不同深度之兩個光偵測區域及兩個時間閘控電荷儲存區域之例示性像素之側視圖。
圖2-5係根據某些實施例之具有不同深度之三個光偵測區域及三個時間閘控電荷儲存區域之例示性像素之側視圖。
圖2-6A係根據某些實施例之具有時間閘控電荷儲存區域及直接激發電荷儲存區域之例示性像素之俯視圖。
圖2-6B係根據某些實施例之圖2-6A之像素之一部分之剖視圖。
圖2-6C係根據某些實施例之圖2-6A之像素之一部分之替代剖視圖。
圖3-1A係根據某些實施例之具有分別耦合至多個時間閘控電荷儲存區域之不同深度之多個光偵測區域之例示性像素之俯視圖。
圖3-1B係根據某些實施例之圖3-1A之像素之一部分之剖視圖。
圖3-2A係根據某些實施例之具有分別耦合至多個時間閘控電荷儲存區域之不同深度之多個光偵測區域之替代例示性像素之俯視圖。
圖3-2B係根據某些實施例之圖3-2A之像素之一部分之剖視圖。
圖4-1係根據某些實施例之具有光學揀選元件、兩個光偵測區域及兩個時間閘控電荷儲存區域之例示性像素之側視圖。
圖4-2係根據某些實施例之具有光學揀選元件、兩個光偵測區域及兩個時間閘控電荷儲存區域之替代例示性像素之側視圖。
圖5-1A係根據某些實施例之整合裝置及儀器之方塊圖。
圖5-1B係根據某些實施例之包含整合裝置之設備之示意圖。
圖5-1C係根據某些實施例之包含緊湊鎖模雷射模組之分析儀器之方塊圖繪示。
圖5-1D繪示根據某些實施例之併入至分析儀器中之緊湊鎖模雷射模組。
圖5-2繪示根據某些實施例之一連串光學脈衝。
圖5-3繪示根據某些實施例之可由脈衝式雷射經由一或多個波導光學激發之平行反應室之實例。
圖5-4根據某些實施例圖解說明反應室之自波導進行之光學激發。
圖5-5繪示根據某些實施例之整合反應室、光學波導及時間分格光偵測器之進一步細節。
圖5-6繪示根據某些實施例之可發生在反應室內之生物反應之實例。
圖5-7繪示根據某些實施例之具有不同衰變特性之兩個不同螢光團之發射概率曲線。
圖5-8繪示根據某些實施例之螢光發射之時間分格偵測。
圖5-9繪示根據某些實施例之時間分格光偵測器。
圖5-10A繪示根據某些實施例之對來自樣本之螢光發射進行脈衝激發及時間分格偵測。
圖5-10B繪示根據某些實施例之在對樣本進行重複脈衝激發之後各個時間分格中之累積螢光光子計數之直方圖。
圖5-11A至5-11D繪示根據某些實施例之可對應於四個核苷酸(T、A、C、G)或核苷酸類似物之不同直方圖。
圖5-12係根據某些實施例圖解說明藉由艾德曼(Edman)降解對經標記多肽進行測序之方法之流程圖。
圖5-13根據某些實施例包含圖解說明其中離散結合事件產生信號輸出之信號脈衝之測序方法之流程圖及圖解說明該信號輸出之曲線圖。
依據下文在連同圖式一起進行時所陳述之詳細說明，本發明之特徵及優點將變得更加顯而易見。當參考圖式闡述實施例時，可使用方向參考(「上面」、「下面」、「頂部」、「底部」、「左」、「右」、「水平」、「垂直」等 )。此類參考僅意欲幫助讀者以正交定向觀看圖式。此等方向參考並不意欲闡述所體現裝置之特徵之較佳或唯一定向。可使用其他定向來體現裝置。
2-112:像素
M0:金屬層/障壁/金屬障壁
OPT:發射光光軸/光軸/方向
PPD:光偵測區域
SD0:電荷儲存區域/第一電荷儲存區域
SD1:電荷儲存區域/第二電荷儲存區域
ST0:轉移閘

Claims (44)

  1. 一種積體電路，其包括： 至少一個光偵測區域，其經組態以回應於來自光源之入射光子而產生電荷載子；及 至少一個電荷儲存區域，其經組態以自該光偵測區域接收該等電荷載子， 其中儲存於該至少一個電荷儲存區域中之電荷載子指示該等入射光子之計時資訊及光譜資訊。
  2. 如請求項1之積體電路，其中該計時資訊包括發光壽命資訊。
  3. 如請求項1之積體電路，其中該光譜資訊包括波長資訊。
  4. 如請求項3之積體電路，其中該至少一個光偵測區域經組態以接收具有第一光譜特性之第一複數個入射光子及具有第二光譜特性之第二複數個入射光子，且該光譜資訊指示該等第一光譜特性與該等第二光譜特性之間的差。
  5. 如請求項4之積體電路，其中該光譜資訊指示該第一複數個入射光子之波長與該第二複數個入射光子之波長之間的差。
  6. 如請求項5之積體電路，其中該第一複數個入射光子之該波長小於600 nm且該第二複數個入射光子之該波長大於600 nm。
  7. 如請求項5之積體電路，其中該第一複數個入射光子之該波長小於600 nm且該第二複數個入射光子之該波長大於700 nm。
  8. 如請求項5之積體電路，其中該第一複數個入射光子之該波長小於700 nm且該第二複數個入射光子之該波長大於700 nm。
  9. 如請求項5之積體電路，其中該第一複數個入射光子之該波長小於550 nm且該第二複數個入射光子之該波長大於600 nm。
  10. 如請求項5之積體電路，其中該第一複數個入射光子之該波長小於550 nm且該第二複數個入射光子之該波長大於550 nm。
  11. 如請求項1之積體電路，其中該至少一個電荷儲存區域包括第一電荷儲存區域及第二電荷儲存區域，儲存於該第一電荷儲存區域中之電荷載子指示該計時資訊，且儲存於該第二電荷儲存區域中之電荷載子指示該光譜資訊。
  12. 如請求項11之積體電路，其中該第一電荷儲存區域及該第二電荷儲存區域在該至少一個光偵測區域經組態以接收該等入射光子所沿著的光學方向上具有不同深度。
  13. 如請求項12之積體電路，其中該至少一個光偵測區域包括經組態以產生該等電荷載子且將該等電荷載子轉移至該第一電荷儲存區域及該第二電荷儲存區域之單個光偵測區域。
  14. 如請求項12之積體電路，其中該至少一個光偵測區域包括經組態以分別產生第一電荷載子及第二電荷載子之第一光偵測區域及第二光偵測區域，而且該第一電荷儲存區域經組態以接收該等第一電荷載子且該第二電荷儲存區域經組態以接收該等第二電荷載子。
  15. 如請求項12之積體電路，其進一步包括： 第一電荷轉移區域，其安置於該至少一個光偵測區域與該第一電荷儲存區域之間；及 第二電荷轉移區域，其安置於該至少一個光偵測區域與該第二電荷儲存區域之間， 其中該第一電荷轉移區域至少部分地定位於該第二電荷轉移區域上面或下面。
  16. 如請求項15之積體電路，其進一步包括： 第三電荷轉移區域，其經組態以自該至少一個光偵測區域接收該等電荷載子， 其中該第三電荷轉移區域至少部分地定位於該(等)第一及/或第二電荷轉移區域上面或下面。
  17. 如請求項1之積體電路，其進一步包括像素，該像素包括該至少一個光偵測區域及該至少一個電荷儲存區域，其中該像素具有小於或等於40平方微米之面積。
  18. 一種積體電路，其包括： 至少一個光偵測區域，其經組態以回應於在第一方向上自光源入射之光子而產生第一電荷載子； 至少一個電荷儲存區域，其經組態以自該至少一個光偵測區域接收該等第一電荷載子且在該第一方向上定位於第一深度處；及 一區域，其在該第一方向上定位於第二深度處且經組態以回應於該等入射光子而產生第二電荷載子。
  19. 如請求項18之積體電路，其中該至少一個光偵測區域包括： 第一光偵測區域，其經組態以將該等第一電荷載子轉移至該至少一個電荷儲存區域中之第一電荷儲存區域；及 第二光偵測區域，其包括在該第一方向上定位於該第二深度處之該區域，其中該第二光偵測區域經組態以將該等第二電荷載子轉移至該至少一個電荷儲存區域中之第二電荷儲存區域。
  20. 如請求項19之積體電路，其進一步包括： 第一轉移閘，其經組態以加偏壓於該第一光偵測區域與該第一電荷儲存區域之間的第一轉移通道；及 第二轉移閘，其經組態以加偏壓於該第二光偵測區域與該第二電荷儲存區域之間的第二轉移通道。
  21. 如請求項18之積體電路，其中該至少一個電荷儲存區域包括： 第一電荷儲存區域，其經組態以自該至少一個光偵測區域接收該等第一電荷載子且在該第一方向上定位於該第一深度處；及 第二電荷儲存區域，其包括在該第一方向上定位於該第二深度處之該區域，其中該第二電荷儲存區域經組態以回應於該等入射光子而產生並儲存該等第二電荷載子。
  22. 如請求項21之積體電路，其中： 該第二深度係在該第一深度之後在該第一方向上定位；且 該第二電荷儲存區域經組態以接收自該光源入射之該等光子。
  23. 如請求項21之積體電路，其中該積體電路進一步包括第一轉移閘，該第一轉移閘經組態以加偏壓於將該至少一個光偵測區域電耦合至該第一電荷儲存區域之第一轉移通道。
  24. 如請求項23之積體電路，其進一步包括： 第三電荷儲存區域，其經組態以接收該等電荷載子且在該第一方向上定位於在該第二深度之前的第三深度處；及 第二轉移閘，其經組態以加偏壓於電耦合該至少一個光偵測區域之第二轉移通道。
  25. 如請求項24之積體電路，其中第二電荷儲存區域至少部分地安置於該至少一個光偵測區域與該第三電荷儲存區域之間。
  26. 如請求項18之積體電路，其中該等第一電荷載子指示該等入射光子之壽命資訊，且該等第二電荷載子指示該等入射光子之光譜資訊。
  27. 如請求項26之積體電路，其中該光譜資訊包括波長資訊。
  28. 一種操作如請求項26之積體電路之方法，其包括： 使用至少一個處理器來偵測儲存於第一電荷儲存區域中之第一數目個電荷載子； 使用該至少一個處理器來偵測儲存於第二電荷儲存區域中之第二數目個電荷載子；及 使用該至少一個處理器來組合該第一數目與該第二數目以判定壽命資訊及/或光譜資訊。
  29. 如請求項28之方法，其中該組合動作包含藉由該至少一個處理器做相加及/或相減。
  30. 一種積體電路，其包括： 第一電荷儲存區域及第二電荷儲存區域；及 光學揀選元件，其經組態以將至少第一複數個入射光子自光源朝向該第一電荷儲存區域引導且將至少第二複數個該等入射光子朝向該第二電荷儲存區域引導， 其中在該第一電荷儲存區域及/或該第二電荷儲存區域中產生之電荷載子指示發光壽命資訊及光譜資訊。
  31. 如請求項30之積體電路，其中該光學揀選元件包括至少部分地折射之元件。
  32. 如請求項31之積體電路，其中該至少部分地折射之元件包括包含以下各項之群組之至少一個部件： 微盤； 微透鏡；及 稜鏡。
  33. 如請求項30之積體電路，其中該光學揀選元件包括至少部分地繞射之元件。
  34. 如請求項33之積體電路，其中該至少部分地繞射之元件包括來自包括以下各項之群組之至少一個部件： 線性光柵元件； 彎曲光柵元件； 波帶片；及 光子晶體。
  35. 如請求項30之積體電路，其中該光學揀選元件包括至少部分地散射之元件。
  36. 如請求項35之積體電路，其中該至少部分地散射之元件包括具有不同折射率之複數個元件。
  37. 如請求項30之積體電路，其中該光學揀選元件在面對該光源之表面處包括複數個開口。
  38. 如請求項30之積體電路，其中該光學揀選元件包括電漿元件。
  39. 如請求項38之積體電路，其中該電漿元件包括包含以下各項之群組之至少一個部件： 複數個奈米孔；及 非常光學傳輸元件。
  40. 如請求項30之積體電路，其中該第一電荷載子儲存區域經組態以回應於該第一複數個該等入射光子而產生並儲存第一電荷載子，且該第二電荷載子儲存區域經組態以回應於該第二複數個該等入射光子而產生並儲存第二電荷載子。
  41. 如請求項40之積體電路，其中該等第一電荷載子指示該第一複數個該等入射光子之壽命資訊，且該等第二電荷載子指示該第二複數個該等入射光子之光譜資訊。
  42. 如請求項41之積體電路，其中該光譜資訊包括波長資訊。
  43. 如請求項30之積體電路，其進一步包括： 至少一個光偵測區域； 第一轉移閘，其經組態以加偏壓於該至少一個光偵測區域與該第一電荷儲存區域之間的第一轉移通道；及 第二轉移閘，其經組態以加偏壓於該至少一個光偵測區域與該第二電荷儲存區域之間的第二轉移通道。
  44. 如請求項43之積體電路，其中該至少一個光偵測區域包括： 第一光偵測區域，其經組態以將該等電荷載子轉移至該第一電荷儲存區域；及 第二光偵測區域，其經組態以將該等電荷載子轉移至該第二電荷儲存區域， 其中該光學揀選元件經組態以將該第一複數個該等入射光子朝向該第一光偵測區域引導且將該第二複數個該等入射光子朝向該第二光偵測區域引導。
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