TW202133877A - 全身性紅斑狼瘡中之ｉ型干擾素抑制 - Google Patents
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Abstract
本揭露內容關於用於治療全身性紅斑狼瘡（SLE）之方法及組成物。具體地，本揭露內容關於包括向受試者投與I型IFN受體抑制劑之方法。
Description
本揭露內容關於用於治療全身性紅斑狼瘡（SLE）之方法及組成物。具體地，本揭露內容關於包括向有需要的受試者投與I型IFN受體抑制劑、視需要阿尼魯單抗（anifrolumab）之方法。
全身性紅斑狼瘡（SLE）係自體免疫疾病，其導致顯著的發病和死亡1
。儘管SLE臨床試驗活動非常活躍，但在過去60年中只有一種藥物貝利單抗（belimumab）已獲得了監管部門的批准。已導致SLE藥物開發失敗的因素很多，包括試驗設計挑戰、各種各樣的患者群體以及缺乏穩健的終點。
SLE的臨床表現包括但不限於全身症狀、脫髮、皮疹、漿膜炎、關節炎、腎炎、血管炎、淋巴腺病、脾腫大、溶血性貧血、認知功能不全和其他神經系統受累。該等疾病表現導致顯著的疾病負擔，並可能導致身體機能下降、失業、健康相關生活品質（QoL）降低以及壽命縮短10年。增加的住院治療以及藥物治療（包括長期口服皮質類固醇（OCS）或糖皮質素以及其他免疫抑制治療）的副作用增加了SLE的疾病負擔。
SLE的治療具有挑戰性，因為標準療法的功效有限且耐受性較差2
。當前用於治療SLE的所有療法均具有眾所周知的不良作用譜，因此存在鑒定新的靶向療法、特別是可降低對皮質類固醇和細胞毒性劑需求的藥劑的醫學需要。尋找針對 SLE 的治療的挑戰
新藥物的臨床開發係漫長而昂貴的過程，並且成功幾率低。對於進入臨床開發的分子，將有少於10%最終得到衛生監管機構的批准3
。此外，生物治療劑、尤其是單株抗體的臨床開發並不比小分子藥物更快或更便宜。生物治療劑的早期臨床開發要比小分子漫長得多。
II期試驗係在少量患有目的疾病的志願者中進行的。它們旨在測試安全性、藥物動力學和藥效動力學。II期試驗可提供藥物功效的初步證據。然而，II期試驗中參與者人數少和主要的安全性問題通常限制了其建立功效的能力。需要進行III期試驗以證明臨床候選物的功效和安全性。極為重要的是，許多在II期顯示出希望的臨床候選物在III期沒有成功。多於90%的進入I期試驗的新型治療劑在臨床開發期間失敗，主要是因為功效或安全性失敗。II期成功之後III期成功的可能性小於50%4
。
對於SLE，藥物開發的過程尤其困難。這是因為與諸如類風濕性關節炎（RA）和關節黏連性脊椎炎等疾病相比，SLE係特別複雜且知之甚少的疾病。與其他疾病相比，不僅我們對SLE的遺傳學的理解處於最初階段，而且我們對於大多數臨床表現的發病機制的洞察仍然相對有限。
SLE的複雜性為那些希望開發新治療劑的人帶來了患者群體具有廣泛異質性的問題5
。這使得對於SLE的臨床試驗、例如關於選擇納入標準以及主要和次要終點的方案設計甚至更加困難。預測每名患者中的疾病過程更加困難。這不可避免地增加了背景雜訊，從而降低了試驗的統計檢力。高安慰劑反應率限制了測試新藥可以顯示出功效訊息的範圍，從而使臨床試驗甚至更加難以進行和解釋。
與針對其他適應症的治療劑相比，開發針對SLE的有效治療劑的難度導致該領域中的治療劑在臨床試驗中的失敗率甚至更高。自從羥氯喹被批准用於盤狀狼瘡和SLE以來，在大約50年中只有1種針對SLE的新治療（貝利單抗）得到了美國食品藥品管理局（US Food and Drug Administration，FDA）和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）的批准。然而，貝利單抗並不是在任何地方都得到了批准，並且吸收不高。當前用於治療SLE的許多藥劑（如硫唑嘌呤、環磷醯胺和黴酚酸酯/黴酚酸）尚未被批准用於該疾病。此外，該等藥物全部都存在證據充分的安全性問題，並且對於狼瘡的所有表現，並不是在所有患者中都有效。抗瘧疾劑（例如羥氯喹）和皮質類固醇可以用於控制關節痛、關節炎和皮疹。其他治療包括非類固醇抗炎藥（NSAID）；用於發熱、關節痛和關節炎的鎮痛藥；和局部防曬霜以最小化光敏性。通常難以使患有中度或重度疾病的患者逐漸完全停用OCS，這導致長期發病並且可能促成早期心血管病死亡。即使長期使用的5到10 mg普賴蘇的小日劑量也會帶來副作用（如白內障、骨質疏鬆和冠狀動脈疾病）增加的風險。
非類固醇抗炎藥（NSAID）通常用於患有SLE的患者中的關節痛、輕度關節炎、肌痛、漿膜炎和發熱的對症管理。它們沒有任何免疫抑制特性。NSAID只能短期使用，並且不適用於有腎臟受累、高血壓和已確定的心臟病的患者。NSAID可能引起液體瀦留、腎臟損害和間質性腎炎。
黴酚酸酯（MMF）係肌苷一磷酸脫氫酶的特異性抑制劑。MMF損害從頭嘌呤合成。肌苷一磷酸脫氫酶係激活的淋巴細胞的必要途徑。因此，MMF抑制T和B兩種淋巴細胞增殖並減少抗體合成。一項370名患有活動性腎炎的SLE患者的隨機盲法多中心國際試驗，該SLE患者被隨機分配以接受MMF（2-3 g/d）或標準靜脈內環磷醯胺療法持續6個月，MMF的功效與環磷醯胺（其在該研究之前一直是標準照護）相似。然而，在非洲裔美國人、西班牙人和拉丁美洲人中的反應顯著不同6
。
因此，開發用於治療SLE的新型療法被證明係極其困難的。有許多臨床候選物的實例在II期顯示出希望，但在隨後的時期或III期試驗中未能顯示出功效和/或安全性。 他巴魯單抗
他巴魯單抗（Tabalumab）（LY 2127399）係人IgG4單株抗體，其結合可溶性和膜結合兩種B細胞激活因子（BAFF）。在患有中度至重度SLE的患者的兩項52週III期多中心隨機雙盲安慰劑對照試驗（ILLUMINATE-1和ILLUMINATE-2）中評估了他巴魯單抗的功效和安全性。主要終點係在第52週時實現SLE反應指數5（SRI-5）反應的患者的比例。
在ILLUMINATE-1（NCT 01196091）中，未滿足主要終點。儘管具有他巴魯單抗生物活性的藥效動力學證據（抗dsDNA、總B細胞和免疫球蛋白的顯著降低），但關鍵的次要功效終點（OCS節制（sparing）、嚴重發作（flare）的時間、過去24小時內最嚴重的疲勞）也沒有實現統計顯著性7
。
在ILLUMINATE-2（NCT 01205438）中，在較高劑量組（每2週一次他巴魯單抗120 mg）中滿足了主要終點。然而，沒有滿足次要終點，包括OCS節制8
。在ILLUMINATE-1和ILLUMINATE-2之後，由於效應量小和無法滿足其他重要的臨床終點，因此暫停了他巴魯單抗的開發。 布利比莫德
布利比莫德（Blisibimod）係由與人IgG1 Ig的N末端Fc片段融合的四個BAFF結合結構域組成的融合蛋白。用於治療SLE的布利比莫德具有有希望的II期結果，但在III期中不成功。
在2期雙盲隨機安慰劑對照臨床試驗（PEARL-SC）中，將患有血清學活動性SLE且SELENA-SLEDAI得分 ≥ 6分的患者隨機化為3種不同劑量的布利比莫德或安慰劑（NCT 01162681）。在第24週時，最高劑量組（每週一次200 mg）比安慰劑組具有顯著更高的SRI-5反應率9
。
然而，在對具有持續高疾病活動性（SELENA-SLEDAI ≥ 10分）的血清反應陽性SLE患者進行的隨後的安慰劑對照III期隨機雙盲研究（CHABLIS-SC1）中，未滿足主要終點（SRI-6）（NCT 01395745）。也未達到次要終點（SRI-4和SRI-8）10
。 阿塞西普
阿塞西普（Atacicept）（TACI-Ig）係中和BAFF和APRIL兩者的完全人重組融合蛋白。在兩項II/III期安慰劑隨機對照試驗（APRIL-LN和APRIL-SLE）中評價了阿塞西普用於治療SLE的功效。APRIL-LN試驗比較了在患有SLE腎炎的患者中對阿塞西普相比於安慰劑加標準照護（新開始的MMF和糖皮質素）的腎臟反應。在報告嚴重的不良事件後，中止了該試驗。
在APRIL-SLE中，在較低劑量（75 mg）組中未滿足主要終點，其被定義為根據BILAG A或BILAG B域得分發生新發作的患者的比例顯著降低（NCT 00624338）。由於嚴重AE，中止了較高劑量（150 mg）組的患者的治療11
。 阿貝莫司
阿貝莫司（Abetimus）（LJP 394）包含附接至三甘醇骨架的四個合成寡去氧核苷酸，其中多於97%的該等寡核苷酸源自dsDNA。該藥物被設計為中和抗dsDNA抗體。在SLE患者的雙盲安慰劑對照研究中，在具有針對其DNA表位的高親和力抗體的患者中使用LJP 394進行治療延長了腎臟發作的時間、減少了腎臟發作的次數12
。然而，在使用較高劑量的阿貝莫司的隨後的III期試驗（NCT 00089804）中，其中主要終點為腎臟發作的時間，當中期分析未能顯示出功效時，中止了研究和進一步的藥物開發13
。 利妥昔單抗
利妥昔單抗（Rituximab）係嵌合抗CD20單株抗體。利妥昔單抗有效地治療多種自體免疫疾病，包括類風濕性關節炎和ANCA血管炎。狼瘡性腎炎的少量非對照試驗表明，利妥昔單抗在患有狼瘡性腎炎的患者中也可能潛在地有效。在隨機雙盲安慰劑對照III期試驗中評估了利妥昔單抗在同時用黴酚酸酯（MMF）和皮質類固醇（LUNAR）治療的患有狼瘡性腎炎的患者中之功效和安全性（NCT 00282347）。在治療1年後利妥昔單抗療法並未改善臨床結局14
。
在多中心安慰劑隨機對照II/III期試驗（EXPLORER）中評價了利妥昔單抗在患有中度至重度SLE的患者中之功效和安全性。該研究將患有基線活動性SLE（定義為 ≥ 1個新BILAG A得分或 ≥ 2個BILAG B得分）的患者隨機化為利妥昔單抗或安慰劑。主要終點係在第52週時實現完全臨床反應（CCR）、部分臨床反應（PCR）或無反應的利妥昔單抗相比於安慰劑治療的患者的比例。未滿足主要終點，其中在52週時利妥昔單抗和安慰劑組中的完全和部分反應率相似。首次中度或重度發作的時間差異以及HRQOL的變化也並不顯著15
。 阿巴西普
阿巴西普（Abatacept）係CTLA-4融合蛋白，其與抗原呈現細胞表面上的CD80/86結合並阻斷T細胞激活所需的通過CD-28的傳訊。在臨床前研究中，已證明阿巴西普在狼瘡的NZB/NZW鼠模型中具有免疫調節活性16
。在IIb期隨機雙盲安慰劑對照試驗17
（NCT 00119678）中評價了用於治療非腎臟SLE的阿巴西普。主要終點係在開始類固醇逐漸減量（taper）後根據關於大不列顛群島狼瘡評估組（British Isles Lupus Assessment Group，BILAG）指數的A/B得分具有新發作（已裁定）的患者的比例。未滿足主要終點和次要終點。 依帕珠單抗
依帕珠單抗（Epratuzumab）係藉由結合成熟B細胞表面上的CD22來調節B細胞活性的單株抗體。依帕珠單抗最初在II期試驗時顯示出在治療SLE方面的功效，但這在後續第二個IIb期試驗或隨後的III期試驗中並未得到證實。
兩項IIb期試驗用基於BILAG的主要終點評估了依帕珠單抗在患有中度至重度SLE的患者中的功效（ALLEVIATE 1和2）。觀察到臨床功效的趨勢，並且與安慰劑相比，更多的使用依帕珠單抗治療的患者滿足了主要終點。依帕珠單抗治療還導致了健康相關生活品質（HRQOL）和均值糖皮質素劑量的改善18
。
在另一項IIb期試驗（EMBLEM）中，將患有中度至重度SLE的患者隨機化為五種依帕珠單抗劑量中的一種或安慰劑。所有劑量的依帕珠單抗在12週時的BICLA反應即主要終點均大於安慰劑，但該作用不是統計上顯著的。
在隨後的多中心III期試驗EMBODY 1和EMBODY 2中，患有中度至重度SLE的患者未滿足主要功效終點即48週時的BICLA反應。未觀察到次要終點（如總SLEDAI-2K得分、PGA或均值糖皮質素劑量）的顯著差異19
。 PF-04236921
PF-04236921係結合可溶性IL-6（一種在SLE患者中升高的細胞介素）的單株抗體。在患有活動性SLE的患者的II期RCT中評價了PF-0436921的功效（BUTTERFLY）（NCT 01405196）。將患者隨機化為接受每8週一次皮下PF-04236921 10 mg、50 mg或200 mg或安慰劑；由於3例死亡，提前中止了200 mg劑量組。主要功效終點為24週時的SRI-4反應，且BICLA為次要終點。未滿足主要終點20
。 I 型 IFN 抑制和阿尼魯單抗
I型干擾素（IFN）係在先天性與適應性免疫之間形成關鍵連接的細胞介素，並且依據在大多數SLE患者中的遺傳易感性數據和上調的干擾素刺激的基因表現而參與SLE21
。
先前對靶向I型IFN途徑以治療SLE的嘗試尚未成功。隆利珠單抗（Rontalizumab）係人源化IgG1抗干擾素α（抗IFN-α）單株抗體。進行了針對隆利珠單抗在患有中度至重度SLE的患者中之功效和安全性的II期研究（ROSE）（NCT 00962832）。將患有活動性SLE的患者隨機化（2 : 1）為每4週一次750 mg靜脈內隆利珠單抗或安慰劑（第1部分）和每2週一次300 mg皮下隆利珠單抗或安慰劑（第2部分）。並非所有患者均滿足了該試驗的主要終點和次要終點22
。因此，中止了隆利珠單抗的開發。
西法木單抗（Sifalimumab）係抗干擾素-α單株抗體。在患有中度至重度活動性全身性紅斑狼瘡（SLE）的成年人的IIb期隨機雙盲安慰劑對照研究（NCT 01283139）中評估了西法木單抗的功效和安全性，滿足了主要終點和一些次要終點，但治療效果不大。此外，西法木單抗對補體水平和抗dsDNA水平沒有顯著影響。
阿尼魯單抗（MEDI-546）係與IFNAR結合的單株抗體。在II期臨床試驗中，與安慰劑相比，阿尼魯單抗在患有中度至重度SLE的患者中降低了疾病活動性23
。隨後在兩項III期臨床試驗TULIP I和TULIP II中評估了阿尼魯單抗治療SLE的安全性和功效。然而，TULIP I未能滿足其主要終點24,25
。結論
對於相比於目前可用的療法具有更好功效和安全性特徵的SLE療法存在巨大的未滿足的需求26,27
。如上所述，已經提出了大量且範圍廣泛的不同生物製劑並進行了臨床試驗，但該等試驗未能滿足關鍵研究中的臨床上有意義的終點。許多提出的治療劑在II期時的最初希望並未在隨後的關鍵III期臨床試驗中轉化為顯著且有意義的臨床效果。
因此，仍然需要安全且有效的SLE治療，該治療已經例如在III期雙盲隨機安慰劑對照試驗中被證明具有臨床益處28
。藉由提供安全且有效的針對SLE的治療，本發明解決了一個或多個上述問題，其中已經證明了該治療的安全性和功效。
本發明關於一種治療有需要的受試者的全身性紅斑狼瘡（SLE）之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的I型干擾素（IFN）受體（IFNR）抑制劑，其中該IFNR抑制劑降低該受試者中的SLE疾病活動性。該IFNR抑制劑降低受試者中的SLE疾病活動性的能力可能已在III期臨床試驗、特別是雙盲隨機安慰劑對照試驗中得到證明。
本發明係基於阿尼魯單抗的TULIP II III期雙盲隨機安慰劑對照試驗的令人驚訝的結果。TULIP-2令人驚訝地滿足了其主要終點和次要終點。與安慰劑相比，阿尼魯單抗治療導致跨廣泛範圍的綜合和特定於器官的疾病活動性衡量指標顯著更大的改善率，以及導致實現和維持低的疾病活動性、皮質類固醇逐漸減量以及發作率降低的趨勢。自10多年前貝利單抗項目的試驗以來，TULIP II係SLE的首次成功的III期試驗。TULIP II不僅滿足了其主要終點，而且證明特別是與唯一被批准用於治療SLE的生物製劑貝利單抗相比，阿尼魯單抗在SLE患者中具有出乎意料的早期且持續的作用。此外，投與阿尼魯單抗允許在SLE患者中逐漸減量OCS劑量，而不會惡化SLE疾病活動性。使用貝利單抗的治療不支援OCS逐漸減量29
。
成功的TULIP II試驗跟隨在早期報告先前TULIP I試驗（NCT 02446912）的失敗之後。TULIP-1未能滿足其主要終點（(SRI)4）。然而，對TULIP I數據的分析證明了阿尼魯單抗在包括BICLA反應在內的預先指定的次要終點方面的功效。在對TULIP-1數據進行仔細分析之後並且在對TULIP-2試驗數據揭盲之前，諸位發明人在方案修正案中將TULIP-2的主要結局衡量指標由SRI4改為BICLA。與SRI4形成對照，BICLA反映與狼瘡表現而不是表現的嚴重度有關的疾病活動性的存在。使用BICLA允許評估增量反應，而不是要求疾病表現的更完全消退。
在本發明之方法中降低該受試者的SLE疾病活動性可以包括以下中的一種或多種：
• 該受試者中之基於BILAG之綜合狼瘡評估（BICLA）反應，
• 與該受試者在治療前的皮膚紅斑狼瘡病面積和嚴重度指數（Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index，CLASI）得分相比，降低該受試者之CLASI得分，
• 與該受試者在治療前的壓痛和腫脹關節計數相比，降低該受試者的壓痛和腫脹關節計數，
• 該受試者在治療後具有最高1個BILAG-2004 B得分，
• 該受試者在治療後具有C或更好的BILAG-2004得分，
• 該受試者具有與治療前相比至少一個患者報告結局（PRO）的改善，
• 與該受試者在治療前的發作率相比，降低該受試者的SLE發作率。
該方法可以包括在投與該IFNAR抑制劑之前和之後測量該受試者的BILAG得分。該BICLA反應可以在該受試者中持續至少52週。該方法可以包括在投與該IFNAR抑制劑之前和之後測量該受試者中的PRO。該等PRO可以包括該受試者的慢性病治療功能評估-疲勞（Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue，FACIT-F）、36條簡明健康狀況調查表第2版（Short Form 36 Health Survey version 2，SF-36-v2）精神健康總評（mental component summary，MCS）和/或SF-36軀體健康總評（physical component summary，PCS）得分。
該BICLA反應可以包括該受試者的BILAG-2004 A和B域得分分別降低至B/C/D和C/D。
與該受試者在治療前的CLASI得分相比降低該受試者之CLASI得分可以包括該受試者之CLASI-A得分與該受試者在治療前的CLASI-A得分相比的降低。降低該受試者中的SLE疾病活動性可以包括降低該受試者中的抗dsDNA水平。降低該受試者中的SLE疾病活動性可以包括基於BILAG的綜合狼瘡評估（BICLA）反應。該方法可以包括與在治療前向該受試者投與的OCS劑量相比，降低向該受試者投與的OCS劑量。
該OCS可以包括普賴蘇、普賴蘇穠和/或甲基普賴蘇穠。
降低該受試者中的SLE疾病活動性可以包括到治療的至少第4週時基於BILAG的綜合狼瘡評估（BICLA）反應。
降低SLE疾病活動性可以包括到治療的至少第8週時基於BILAG的綜合狼瘡評估（BICLA）反應。
降低該受試者中的SLE疾病活動性可以包括與該受試者在治療前的值中之壓痛關節和腫脹關節計數相比，該受試者中壓痛關節計數和腫脹關節計數的至少50%改善。
降低該受試者中的SLE疾病活動性可以不包括全身性紅斑狼瘡反應指數 (SRI)4得分的改善。
降低該受試者中的SLR疾病活動性可以不包括在治療52週後全身性紅斑狼瘡反應指數 (SRI)4得分的改善。
可以到治療的至少第8週時實現該受試者之CLASI得分的降低。
可以在治療12週後實現該受試者之CLASI得分的降低。
降低該受試者中的SLE疾病活動性可以包括與該受試者在治療前的CLASI得分相比，該受試者之CLASI得分的至少50%降低。
降低該受試者中的SLE疾病活動性可以包括在治療12週後該受試者之CLASI-A得分的降低。
該受試者在治療前的CLASI-A得分可以 ≥ 10。
降低該受試者中的SLE疾病活動性可以包括在治療24週後該受試者的BILAG-2004得分為C或更好。
降低該受試者中的SLE疾病活動性可以包括在治療24週後該受試者具有最高1個BILAG-2004 B得分。
降低該受試者中的SLE疾病活動性可以包括與該受試者在治療前的基於BILAG之年化發作率相比，該受試者的基於BILAG之年化發作率的降低。
降低該受試者中的SLE疾病活動性可以包括預防該受試者中的發作。
發作可以被定義為與一個月前該受試者的得分相比 ≥ 1個新BILAG-2004 A或 ≥ 2個新（惡化的）BILAG-2004 B域得分。
降低該受試者中的SLE疾病活動性可以包括與治療前的發作率相比該受試者中降低的發作率，其中該方法包括與在治療前向該受試者投與的OCS劑量相比，降低向該受試者投與的OCS劑量。
該方法可以包括選擇用於治療的受試者，其中針對患有活動性SLE選擇該受試者。該方法可以包括選擇用於治療的受試者，其中針對患有中度至重度SLE選擇該受試者。可以針對患有對OCS治療無反應的SLE選擇該受試者。
該受試者可為成體。該受試者可為成年人。該受試者可為患有中度至重度SLE的成年人。該受試者可為患有活動性SLE的成年人。
本發明還關於一種用於在患有自體免疫疾病的受試者中降低OCS劑量之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的I型IFN受體抑制劑，以及與在治療前向該受試者投與的OCS劑量相比，降低向該受試者投與的OCS劑量，其中該IFNR抑制劑降低該受試者中之疾病活動性。
本發明還關於一種用於在患有自體免疫疾病的受試者中預防OCS相關器官損害之方法，其中該受試者在治療前正在接受OCS，該方法包括向該受試者投與治療有效量的I型IFN受體抑制劑，以及與在治療前向該受試者投與的OCS劑量相比，降低向該受試者投與的OCS劑量，其中該IFNR抑制劑降低該受試者中之疾病活動性。
在治療開始時，該受試者可以正在接受約 ≥ 10 mg/d的OCS劑量。該OCS可以降低至約 ≤ 7.5 mg/d。該OCS可以降低至 ≤ 7.5 mg/d。該OCS劑量可以降低至約0 mg/d。該OCS劑量可以降低至0 mg/d。該方法可以包括維持該降低的OCS劑量至少12週。
該受試者可以患有OCS相關器官損害。該OCS可以包括普賴蘇、普賴蘇穠和/或甲基普賴蘇穠。該自體免疫疾病可為SLE或中度至重度SLE。可以針對患有對OCS治療無反應的SLE選擇該受試者。
可以將該I型IFN受體抑制劑靜脈內投與。
I型IFN受體抑制劑可為特異性結合IFNAR1的抗I型干擾素受體抗體或其抗原結合片段。該抗體可為單株抗體。該抗體可為阿尼魯單抗。
該方法可以包括投與300 mg阿尼魯單抗，視需要其中將阿尼魯單抗經30分鐘時間段以靜脈內（IV）輸注的方式投與。可以將阿尼魯單抗經30分鐘時間段以IV輸注的方式每4週投與一次。可以將阿尼魯單抗從單劑量小瓶投與。阿尼魯單抗能以150 mg/mL的濃度以溶液提供。可以將阿尼魯單抗每四週投與一次。可以將阿尼魯單抗投與至少52週。
本發明還關於一種用於本發明之治療方法的藥物組成物，其中該藥物組成物包含該I型IFN受體抑制劑。
本發明還關於藥物組成物在製造用於治療SLE的藥物中的用途，其中該藥物組成物包含I型IFN受體抑制劑。
該藥物組成物可以包含濃度為150 mg/mL的阿尼魯單抗。
該藥物組成物可以包含
• 150 mg/mL阿尼魯單抗；
• 50 mM離胺酸鹽酸鹽；
• 130 mM海藻糖二水合物；
• 0.05%聚山梨酯80；
• 25 mM組胺酸/組胺酸鹽酸鹽，
其中該藥物組成物之pH為5.9。
本發明還關於一種用於本發明方法的單位劑量，其中該單位劑量包含300 mg阿尼魯單抗。
本發明還關於一種用於本發明方法的套組（kit），其中該套組包含：
• 本發明之單位劑量，和
• 含有該單位劑量的玻璃小瓶。
該套組可以包含用於投與該單位劑量的說明書。該說明書可以指定每4週投與該單位劑量一次。該說明書可以指定該受試者患有中度至重度SLE。
本發明還關於一種用於在受試者中評估針對SLE的治療對治療的患者報告結局（PRO）的影響之改善方法，該改善方法包括測量該受試者的BICLA反應，其中該BICLA反應對應於該受試者中的治療的患者報告結局（PRO）的改善。該等PRO可以包括該受試者的慢性病治療功能評估-疲勞（FACIT-F）、36條簡明健康狀況調查表第2版（SF-36-v2）精神健康總評（MCS）和/或SF-36軀體健康總評（PCS）得分。
本揭露內容關於用於治療全身性紅斑狼瘡（SLE）之方法及組成物。具體地，本揭露內容關於包括向有需要的受試者投與阿尼魯單抗之方法。
如根據本揭露內容所利用的，除非另外指出，否則所有技術和科學術語應被理解為具有與熟悉該項技術者通常理解的相同含義。除非上下文另有要求，否則單數術語應包括複數形式，並且複數術語應包括單數形式。
在不限制本揭露內容的情況下，本文出於說明目的描述了本揭露內容的多個實施方式。受試者
術語「受試者」旨在包括人和非人動物、特別是哺乳動物。受試者可為成年人患者。受試者可為患有中度至重度SLE的患者。治療
如本文所用的術語「治療（treatment或treat）」係指治療性治療和預防性（prophylactic或preventative）措施兩者。需要治療的那些包括患有SLE的受試者以及易於患上SLE的那些或應預防SLE的那些。在一些實施方式中，本文揭露的方法可以用於治療SLE。投與
如本文所用的術語「投與（administration或administering）」係指藉由任何適當的途徑提供、接觸和/或遞送一種或多種化合物以實現所需效果。投與可以包括但不限於口服、舌下、腸胃外（例如，靜脈內、皮下、皮內、肌內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內或顱內注射）、透皮、局部、頰、直腸、陰道、鼻、眼、經由吸入以及植入物。藥物組成物
如本文所用的術語「藥物組成物」係指當適當地向受試者投與時能夠誘導所需治療效果的化合物或組成物。在一些實施方式中，本揭露內容提供了藥物組成物，其包含藥學上可接受的載體和治療有效量的至少一種本揭露內容的抗體。
如本文所用的術語「藥學上可接受的載體」或「生理上可接受的載體」係指適合於完成或增強本揭露內容的一種或多種抗體的遞送的一種或多種配製物材料。抗原結合片段
術語「抗原結合片段」係指保留與抗原特異性結合的能力之一個或多個抗體片段。抗原結合片段的實例包括以下項：Fab片段、F(ab')2片段、Fd片段、Fv片段、dAb片段以及scFv。全身性紅斑狼瘡（ SLE ）
全身性紅斑狼瘡（SLE）係病因未明的慢性多系統性致殘性自體免疫性風濕性疾病。全身性紅斑狼瘡主要影響育齡期女性，其中最近的綜述報導育齡期女性與男性的比率為約12 : 1。在很大程度上缺乏關於SLE的當前發病率和患病率的準確數據，然而有許多跡象表明SLE在非高加索人群中更為常見；例如，在美利堅合眾國（美國），SLE在非裔美國人、西班牙裔和亞洲人中的流行程度高於高加索人。因此，SLE患病率因國家而異。此外，各國內SLE患病率的可變性看起來取決於種族、遺傳差異、複雜的社會經濟因素和年齡；女性的疾病發病率通常在15-44歲之間最高。
SLE的臨床表現可以包括全身症狀、脫髮和皮疹、漿膜炎、炎性關節炎、腎臟疾病、系統性血管炎、淋巴腺病、脾腫大、溶血性貧血、認知功能不全和其他中樞神經系統（CNS）受累。該等疾病表現導致顯著的疾病負擔，並可能導致身體機能下降、失業、健康相關生活品質（HRQoL）降低以及壽命縮短約10年。增加的住院治療以及藥物治療（包括長期口服皮質類固醇（OCS）和其他免疫抑制治療）的副作用增加了SLE的疾病負擔。此時，貝利單抗係自從羥氯喹被批准用於盤狀狼瘡和SLE以來約50年中已得到美國食品藥品管理局（FDA）批准的唯一針對SLE的新治療。現有的針對SLE的標準照護治療（SOC SLE）原本由標籤外藥物組成。紅斑狼瘡。
已經鑒定出SLE中疾病活動性的不同模式。Petri和同事進行的群組研究中出現了三種SLE活動性模式：慢性活動性、復發緩解型和長期無症狀。慢性活動性模式係最常見的模式，其約占該SLE群組研究中所追蹤的總人年的一半。對於患有慢性活動性疾病的患者，平均疾病活動性係中重度的，這表明在該子集中發生了顯著的發病。此外，大多數患有慢性活動性疾病的患者在訪視期間都有中度或重度加重的疊加。在略微超過四分之一的患者中出現了疾病的第二種復發緩解型模式，並且在疾病緩解期期間平均疾病活動性趨於輕度。最不常見的模式係長期無症狀，這發生在略微少於四分之一的患者中。
儘管近年來標籤外療法已得到改善，但長期預後仍然較差。與一般群體相比，SLE的總死亡率增加，其中在追蹤超過70,000患者年的9,457名患者的大國際群組中，標準化死亡比（SMR；定義為觀察到的死亡數與預期死亡數的比率）為2.4。在該研究中，死亡率因地理區域而異，並且在女性、年齡小於40歲的患者（SMR = 10.7，9.5-11.9 95%信賴間隔[CI]）中、以及在病程小於1年的患者（SMR = 5.4，4.7-6.3 95% CI）中較高。死亡的主要原因係循環系統疾病（SMR = 1.7，1.5-1.9 95% CI）、感染（SMR = 5.0，3.7-6.7 95% CI）和腎臟原因（SMR = 7.9，5.5-11.0 95% CI）。其他前瞻性研究已報導在患有重度和/或活動性疾病的SLE患者中死亡率上升。
在治療特別是患有中度至重度疾病的患者中的SLE方面存在大量未滿足的醫學需求。貝利單抗係自從羥氯喹被批准用於盤狀狼瘡和SLE以來約50年中已得到FDA批准的唯一針對SLE的新治療。當前用於治療SLE的許多藥劑（如硫唑嘌呤、環磷醯胺和黴酚酸酯/黴酚酸）尚未被批准用於該疾病。其他可用的治療包括非類固醇抗炎藥（NSAID）和用於發熱、關節痛和關節炎的鎮痛藥；和局部防曬霜以最小化光敏性。可以添加抗瘧疾劑（例如，羥氯喹）和皮質類固醇以控制關節痛、關節炎和皮疹。通常難以使患有中度或重度疾病的患者逐漸完全停用皮質類固醇，這導致長期發病並且可能促成早期心血管病死亡。即使是低劑量的普賴蘇，如果用作長期治療，也會帶來副作用增加的風險。臨床試驗 2 期 /II 期 / 關鍵研究
II期研究收集了關於有效性的初步數據。在2期研究中，研究人員將該藥物投與於一組患有該藥物被開發所用於的疾病或病症的患者。該等研究通常關於數百名患者，其規模還不足以顯示該藥物是否有益。作為替代，2期研究為研究人員提供了另外的安全性數據。研究人員使用該等數據來細化研究問題，開發研究方法並設計新的3期研究方案。 3 期 /III 期 / 關鍵研究或試驗
研究人員設計了3期研究以證明產品是否可為特定群體提供治療益處。該等研究有時稱為關鍵研究，其關於300至3,000名參與者。3期研究提供了大部分的安全性數據。在先前的研究中，不太常見的副作用可能也許未被檢測到。由於該等研究規模更大且持續時間更長，因此結果更有可能顯示出長期或罕見的副作用。諸如EMA和FDA等監管機構通常要求進行III期臨床試驗，從而證明該產品係安全的並且至少與在批准新的藥物之前可用的藥物一樣有效（如果不是更好的話）。即使他們進行了成功的II期臨床試驗，III期臨床試驗通常也會失敗。CLASI （皮膚紅斑狼瘡病面積和嚴重度指數）
CLASI係用於測量疾病嚴重度和對治療的反應的工具。CLASI活動性得分減少4分或20%通常被視為將受試者分類為治療的反應者的截斷值。在特定實施方式中，使用阿尼魯單抗的治療導致與受試者的基線得分相比，該受試者之CLASI得分降低至少50%。
CLASI係用於評估SLE的皮膚病變的經驗證的指數，並且由2個單獨的得分組成：第一個得分總結了該疾病的炎性活動性；第二個得分係該疾病造成的損害的衡量指標。活動性得分考慮了紅斑、鱗屑/肥大、黏膜病變、近期脫髮和非瘢痕性脫髮。損害得分表示色素沈著異常、瘢痕化/萎縮/脂膜炎和頭皮瘢痕化。詢問受試者其色素沈著異常是否持續12個月或更長時間，在這種情況下色素沈著異常得分加倍。以上每個參數均為在特別包括在內的13個不同的解剖位置中測量的，因為該等解剖位置最常在皮膚紅斑狼瘡（CLE）中受累。測量每個區域中最嚴重的病變。
在特定實施方式中，使用阿尼魯單抗的治療到治療的至少第8週、第12週、第24週、第36週、第48週或第52週降低了受試者之CLASI得分。在特定實施方式中，使用阿尼魯單抗的治療到治療的至少第8週降低了受試者的CLASI得分。在特定實施方式中，使用阿尼魯單抗的治療到治療的至少第12週降低了受試者之CLASI得分。
在特定實施方式中，本文提供了治療有需要的受試者的全身性紅斑狼瘡之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的阿尼魯單抗，其中該治療導致與接受安慰劑的患者相比皮膚紅斑狼瘡病面積和嚴重度指數（CLASI）得分的降低。口服皮質類固醇
口服皮質類固醇包括普賴蘇、皮質酮、氫化皮質酮、甲基普賴蘇穠、普賴蘇穠和特安皮質醇（triamcinolone）。
在特定實施方式中，本文提供了治療有需要的受試者的全身性紅斑狼瘡之方法，其中該受試者正在用口服皮質類固醇治療，該方法包括向該受試者投與治療有效量的阿尼魯單抗，其中該治療導致在該受試者中口服皮質類固醇劑量降低到至少 ≤ 5.5 mg/d、≤ 6.5 mg/d、≤ 7.5 mg/d或 ≤ 8.5 mg/d。在特定實施方式中，在該受試者中口服皮質類固醇劑量的降低係降低到至少 ≤ 7.5 mg/d。在特定實施方式中，該治療導致在該受試者中口服皮質類固醇劑量從 ≥ 10 mg/d降低至 ≤ 7.5 mg/d。
在特定實施方式中，本文提供了治療有需要的受試者的全身性紅斑狼瘡之方法，其中該受試者正在用口服皮質類固醇治療，該方法包括向該受試者投與治療有效量的阿尼魯單抗，其中該治療導致在該受試者中口服皮質類固醇劑量降低到至少 ≤ 5.5 mg/d、≤ 6.5 mg/d的普賴蘇或普賴蘇等效劑量、≤ 7.5 mg/d的普賴蘇或普賴蘇等效劑量或 ≤ 8.5 mg/d的普賴蘇或普賴蘇等效劑量。在特定實施方式中，在該受試者中口服皮質類固醇劑量的降低係降低到至少 ≤ 7.5 mg/d。在特定實施方式中，該治療導致在該受試者中口服皮質類固醇劑量從 ≥ 10 mg/d降低至 ≤ 7.5 mg/d的普賴蘇或普賴蘇等效劑量。
表2中顯示了口服普賴蘇的等效劑量之實例。
[ 表 2
] ：口服普賴蘇的等效劑量之實例 
壓痛和腫脹關節
腫脹和壓痛關節計數係基於上肢的左肩和右肩、肘、腕，掌指（MCP）1、MCP2、MCP3、MCP4、MCP5，近端指間（PIP）1、PIP2、PIP3、PIP4、PIP5關節，以及下肢的左膝和右膝。用於關節計數評估的活動性關節被定義為具有壓痛和腫脹的關節。
在特定實施方式中，本文提供了治療有需要的受試者的全身性紅斑狼瘡之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的阿尼魯單抗，其中該治療導致與接受安慰劑的患者相比相對於壓痛關節計數和腫脹關節計數的基線值的至少50%改善。劑量方案
要向受試者投與的阿尼魯單抗的劑量將部分地根據受試者的體型（體重、體表或器官大小）和狀況（年齡和總體健康）而變化。
在特定實施方式中，向受試者投與一種或多種固定劑量的阿尼魯單抗，其中該劑量為150 mg、200 mg、250 mg、300 mg或350 mg。在一些實施方式中，向受試者投與一種或多種固定劑量的阿尼魯單抗，其中該劑量為300 mg。
在特定實施方式中，在兩週治療期內、在四週治療期內、在六週治療期內、在八週治療期內、在十二週治療期內、在二十四週治療期內或在一年或更長時間的治療期內投與阿尼魯單抗。在特定實施方式中，在三週治療期內、在六週治療期內、在九週治療期內、在十二週治療期內、在二十四週治療期內或在一年或更長時間的治療期內投與阿尼魯單抗。在特定實施方式中，將阿尼魯單抗投與至少52週。
在特定實施方式中，將阿尼魯單抗每週、每兩週、每四週、每六週、每八週、每十週或每十二週投與一次。投與方法
當用於體內投與時，本揭露內容的配製物應係無菌的。本揭露內容的配製物可以藉由各種滅菌方法（包括例如無菌過濾或輻射）滅菌。在一個實施方式中，將該配製物用預先殺菌的0.22微米過濾器進行過濾殺菌。注射用無菌組成物可以按照如在「Remington: The Science & Practice of Pharmacy [雷明頓：藥學科學與實踐],」 第21版, Lippincott Williams & Wilkins [利平科特•威廉斯•威爾金斯出版公司], (2005) 中描述的常規製藥實踐來配製。
在一些實施方式中，可以將I型IFN抑制劑配製用於特定投與途徑，如口服、鼻、肺、局部（包括頰和舌下）、直腸、陰道和/或腸胃外投與。如本文所用的術語「腸胃外投與」和「腸胃外投與的」係指除了腸道和局部投與以外的投與方式（通常藉由注射），並且包括但不限於靜脈內、肌內、動脈內、鞘內、囊內、眼眶內、心臟內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內、硬膜外和胸骨內注射和輸注。
在一些實施方式中，可以將阿尼魯單抗配製用於特定投與途徑，如口服、鼻、肺、局部（包括頰和舌下）、直腸、陰道和/或腸胃外投與。如本文所用的術語「腸胃外投與」和「腸胃外投與的」係指除了腸道和局部投與以外的投與方式（通常藉由注射），並且包括但不限於靜脈內、肌內、動脈內、鞘內、囊內、眼眶內、心臟內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內、硬膜外和胸骨內注射和輸注。配製物
該等配製物可以以單位劑型呈現，並且可以藉由藥學領域已知的任何方法製備。本揭露內容的配製物中的活性成分的實際劑量水平可以變化以便於獲得有效實現對於特定受試者、組成物和投與方式所需的治療反應而對該受試者無毒的活性成分的量（例如，「治療有效量」）。還可以將劑量經由連續輸注（如通過泵）投與。投與的劑量還可能取決於投與途徑。
該藥物組成物可以包含約150 mg/mL阿尼魯單抗。
該藥物組成物可以包含50 mM離胺酸鹽酸鹽。
該藥物組成物可以包含130 mM海藻糖二水合物。
該藥物組成物可以包含0.05%聚山梨酯80。
該藥物組成物可以包含25 mM組胺酸/組胺酸鹽酸鹽。
該藥物組成物之pH可以為5.9。干擾素測試
I型IFN在SLE疾病發病機制中被認為是重要的，並且該途徑的抑制係由阿尼魯單抗靶向的。為了瞭解I型IFN表現與對抗IFN療法的反應之間的關係，有必要知道受試者的疾病是否由I型IFN激活所驅動。然而，直接測量靶蛋白仍然是挑戰。因此，開發了基於轉錄物的標記物以評價靶蛋白過表現對一組特定的mRNA標記物的影響。該等標記物的表現很容易在全血中檢測到，並顯示出與SLE中患病組織（如皮膚）中的表現相關。SLE受試者的轉錄物得分的雙峰分佈支援定義IFN測試的高和低亞群。I型IFN測試在WO 2011028933 A1中進行了描述，將其藉由引用以其整體併入本文。阿尼魯單抗
阿尼魯單抗係靶向IFNAR1（α、β和ω干擾素的受體）的單株抗體。與阿尼魯單抗有關的揭露內容可以發現於美國專利案號7,662,381和美國專利案號9,988,459中，將其藉由引用併入本文。
阿尼魯單抗係以高親和力和特異性與IFNAR結合的單株抗體。該抗體係IFNAR阻斷（拮抗）抗體，並且阻斷該受體的配體即I型干擾素（如干擾素-α和干擾素-β）的活性。因此，阿尼魯單抗提供IFNAR傳訊的下調，並因此抑制IFN誘導型基因。
[ 表 3
] ：阿尼魯單抗序列
| 阿尼魯單抗VH（SEQ ID NO: 1） | EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYIFTNYWIA WVRQMPGKCLESMGllYPGDSDIRYSPSFQG QVTISADKSITTAYLQWSSLKASDTAMYYCARHDIEGFDY WGRGTLVTVSS |
| 阿尼魯單抗VL（SEQ ID NO: 2） | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSFFA WYQQKPGQAPRLLIYGASSRAT GIPDRLSGSGSGTDFTLTITRLEPEDFAVYYCQQYDSSAIT FGQGTRLEIK |
| HCDR1（SEQ ID NO: 3） | NYWIA |
| HCDR2（SEQ ID NO: 4） | llYPGDSDIRYSPSFQG |
| HCDR3（SEQ ID NO: 5） | HDIEGFDY |
| LCDR1（SEQ ID NO: 6） | RASQSVSSSFFA |
| LCDR2（SEQ ID NO: 7） | GASSRAT |
| LCDR3（SEQ ID NO: 8） | QQYDSSAIT |
因此，阿尼魯單抗係如下抗體，其包含分別為SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4和SEQ ID NO: 5的HCDR1、HCDR2和HCDR3（或其功能變體）；以及分別為SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 7和SEQ ID NO: 8的LCDR1、LCDR2和LCDR3（或其功能變體）。更詳細地，如本文所提及的阿尼魯單抗係如下抗體，其包含SEQ ID NO: 1的VH和SEQ ID NO: 2的VL（或其功能變體）。
本發明涵蓋本文定義的具有所述CDR序列或可變重鏈和可變輕鏈序列的抗體（參考（阿尼魯單抗）抗體）及其功能變體。「功能變體」與參考（阿尼魯單抗）抗體結合相同的靶抗原。當與參考抗體相比時，該等功能變體對於靶抗原可以具有不同的親和力，但基本上相同的親和力係較佳的。
在一個實施方式中，當與相應的參考CDR序列相比時，參考（阿尼魯單抗）抗體的功能變體在一個或多個CDR處顯示序列變異。因此，功能抗體變體可以包含CDR的功能變體。在CDR序列的上下文中使用術語「功能變體」時，這意味著當與相應的參考CDR序列相比時，該CDR具有最多2個、較佳的是最多1個胺基酸差異，並且當與其餘5個CDR（或其變體）組合時，使該變體抗體能夠與參考（阿尼魯單抗）抗體結合相同的靶抗原，並且較佳的是能夠對靶抗原展現出與參考（阿尼魯單抗）抗體相同的親和力。
不希望受到理論的束縛，由於阿尼魯單抗靶向（例如阻斷或拮抗）IFNAR，因此認為阿尼魯單抗藉由阻斷由I型干擾素（IFN）引發的傳訊來治療疾病（如SLE）。已知I型IFN係炎症的重要驅動物（例如藉由協調I型干擾素反應），並因此在免疫系統中起關鍵作用。然而，I型IFN傳訊失調可能導致異常（例如異常高）的炎症水平和自體免疫。已經報導了在許多自體免疫疾病中的I型IFN干擾素的這種失調。
例如，參考（阿尼魯單抗）抗體的變體可以包含：
• 當與SEQ ID NO: 3相比時具有最多2個胺基酸差異的重鏈CDR1；
• 當與SEQ ID NO: 4相比時具有最多2個胺基酸差異的重鏈CDR2；
• 當與SEQ ID NO: 5相比時具有最多2個胺基酸差異的重鏈CDR3；
• 當與SEQ ID NO: 6相比時具有最多2個胺基酸差異的輕鏈CDR1；
• 當與SEQ ID NO: 7相比時具有最多2個胺基酸差異的輕鏈CDR2；以及
• 當與SEQ ID NO: 8相比時具有最多2個胺基酸差異的輕鏈CDR3；
其中該變體抗體與阿尼魯單抗的靶標（例如IFNAR）結合，並且較佳的是以相同親和力結合。
較佳的是，參考（阿尼魯單抗）抗體的變體可以包含：
• 當與SEQ ID NO: 3相比時具有最多1個胺基酸差異的重鏈CDR1；
• 當與SEQ ID NO: 4相比時具有最多1個胺基酸差異的重鏈CDR2；
• 當與SEQ ID NO: 5相比時具有最多1個胺基酸差異的重鏈CDR3；
• 當與SEQ ID NO: 6相比時具有最多1個胺基酸差異的輕鏈CDR1；
• 當與SEQ ID NO: 7相比時具有最多1個胺基酸差異的輕鏈CDR2；以及
• 當與SEQ ID NO: 8相比時具有最多1個胺基酸差異的輕鏈CDR3；
其中該變體抗體與阿尼魯單抗的靶標（例如IFNAR）結合，並且較佳的是以相同親和力結合。
在一個實施方式中，當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體可以在其CDR中具有總計最多5、4或3個胺基酸差異，條件是每個CDR存在最多2個（較佳的是最多1個）胺基酸差異。較佳的是，當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體在其CDR中具有總計最多2個（更較佳的是最多1個）胺基酸差異，條件是每個CDR存在最多2個胺基酸差異。更較佳的是，當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體在其CDR中具有總計最多2個（更較佳的是最多1個）胺基酸差異，條件是每個CDR存在最多1個胺基酸差異。
該胺基酸差異可為胺基酸取代、插入或缺失。在一個實施方式中，該胺基酸差異係如本文所述之保守胺基酸取代。
在一個實施方式中，當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體可以在其框架區中具有總計最多5、4或3個胺基酸差異，條件是每個框架區存在最多2個（較佳的是最多1個）胺基酸差異。較佳的是，當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體在其框架區中具有總計最多2個（更較佳的是最多1個）胺基酸差異，條件是每個框架區存在最多2個胺基酸差異。更較佳的是，當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體在其框架區中具有總計最多2個（更較佳的是最多1個）胺基酸差異，條件是每個框架區存在最多1個胺基酸差異。
因此，變體抗體可以包含如本文所述之可變重鏈和可變輕鏈，其中：
• 當與本文的重鏈序列相比時，該重鏈具有最多14個胺基酸差異（每個CDR中最多2個胺基酸差異，並且每個框架區中最多2個胺基酸差異）；以及
• 當與本文的輕鏈序列相比時，該輕鏈具有最多14個胺基酸差異（每個CDR中最多2個胺基酸差異，並且每個框架區中最多2個胺基酸差異）；
其中該變體抗體與參考（阿尼魯單抗）抗體結合相同的靶抗原（例如IFNAR），並且較佳的是以相同親和力結合。
該等變體重鏈或輕鏈可以被稱為參考重鏈或輕鏈的「功能等效物」。
在一個實施方式中，變體抗體可以包含如本文所述之可變重鏈和可變輕鏈，其中：
• 當與本文的重鏈序列相比時，該重鏈具有最多7個胺基酸差異（每個CDR中最多1個胺基酸差異，並且每個框架區中最多1個胺基酸差異）；以及
• 當與本文的輕鏈序列相比時，該輕鏈具有最多7個胺基酸差異（每個CDR中最多1個胺基酸差異，並且每個框架區中最多1個胺基酸差異）；
其中該變體抗體與參考（阿尼魯單抗）抗體結合相同的靶抗原（例如IFNAR），並且較佳的是以相同親和力結合。
因此，在一個實施方式中，該I型干擾素受體抑制劑係阿尼魯單抗或其功能變體。SRI （全身性紅斑狼瘡反應指數 ≥ 4 ）
如果滿足以下所有標準，則受試者實現SRI(4)：
• SLEDAI-2K相對於基線的降低 ≥ 4分；
• 使用BILAG-2004，與基線相比無新器官系統受累，如由1個或多個BILAG-2004 A或者2個或更多個
• BILAG-2004 B項目所定義的；
• 根據3分PGA VAS，受試者的狼瘡疾病活動性相對於基線無惡化，由增加 ≥ 0.30分所定義的。
SRI(X)（X = 5、6、7或8）係由滿足以下標準的受試者的比例定義的：
• SLEDAI-2K相對於基線的降低 ≥ X分；
• 使用BILAG-2004，與基線相比無新器官系統受累，如由1個或多個BILAG-2004 A或者2個或
• 更多個BILAG-2004 B項目所定義的；
• 根據3分PGA VAS，受試者的狼瘡疾病活動性相對於基線無惡化，由
• 增加 ≥ 0.30分所定義的。BILAG-2004 ，大不列顛群島狼瘡評估組 -2004
BILAG-2004係關於9個器官系統（一般狀況、黏膜皮膚、神經精神系統、肌肉骨骼、心和肺、胃腸道、眼睛、腎臟和血液）的轉化指數，其能夠捕獲臨床表現的變化的嚴重度。根據設計它具有順序級別，並且沒有整體得分；準確地說，它藉由比較最近的4週與其之前的4週，一目了然地記錄了跨不同器官系統的疾病活動性。它係基於醫生的意向治療的原則並且將疾病活動性從A到E分為5種不同水平：
• A級表示疾病非常具活動性，需要免疫抑制藥物和/或 ＞ 20 mg/d的普賴蘇劑量或等效物
• B級表示中度疾病活動性，需要較低劑量的皮質類固醇、局部類固醇、局部免疫抑制劑、抗瘧藥或NSAID
• C級指示疾病輕度穩定
• D級意味著無疾病活動性，但系統先前已受累
• E級指示無當前或先前的疾病活動性
儘管BILAG-2004係基於意向治療的原則開發的，但治療與得分指數無關。只有活動性表現的存在會影響得分。BICLA ：基於 BILAG 的綜合狼瘡評估（ BICLA ）
BICLA係最初藉由疾病活動性指數的專家共識得出的綜合指數。BICLA反應被定義為 (1) 在參加時具有中度或重度疾病活動性的所有身體系統中的基線BILAG得分的至少一個等級改善（例如，所有A（重度疾病）得分降至B（中度）、C（輕度）或D（無活動性）和所有B得分降至C或D）；(2) 無新BILAG A或多於一個新BILAG B得分；(3) 總SLEDAI得分相對於基線無惡化；(4) 在醫生整體評估中無顯著退化（≤ 10%）；以及 (5) 無治療失敗（開始非方案治療）。
特別地，如果滿足以下標準，則受試者係BICLA反應者：
• 所有基線BILAG-2004 A降低至B/C/D和所有基線BILAG-2004 B降低至C/D，並且在其他器官系統中無BILAG-2004惡化，如由1個新BILAG-2004 A或多於1個新BILAG-2004 B項目所定義的；
• SLEDAI-2K相對於基線無惡化，如定義為SLEDAI-2K相對於基線增加 ＞ 0分；
• 根據3分PGA VAS，受試者的狼瘡疾病活動性相對於基線無惡化，由增加 ≥ 0.30分所定義的；
• 在評估之前沒有中止研究產品或使用方案允許的閾值以外的限制藥物。
在特定實施方式中，使用阿尼魯單抗的治療到治療的至少第8週、第12週、第24週、第36週、第48週或第52週改善了受試者的BICLA反應率。在特定實施方式中，使用阿尼魯單抗的治療到治療的至少第8週改善了受試者的BICLA反應率。
在特定實施方式中，儘管該受試者顯示出BICLA反應的改善，但該受試者並未顯示出全身性紅斑狼瘡反應指數 (SRI)4得分的改善。
在特定實施方式中，本文提供了治療有需要的受試者的全身性紅斑狼瘡之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的阿尼魯單抗，其中該治療導致與接受安慰劑的患者相比基於BILAG的綜合狼瘡評估（BICLA）反應率的改善。BILAG反應率的改善可能是統計上顯著的。在多重性調整後，BILAG反應率的改善可能是統計上顯著的。BILAG反應率的改善可能是統計上顯著的，其中統計顯著性由p ＜ 0.05或p ＜ 0.005確定。患者報告結局（ PRO ）
在特定實施方式中，使用阿尼魯單抗的治療產生MCR。在特定實施方式中，使用阿尼魯單抗的治療產生PCR。
SF-36-v2（快速）係多用途36項調查表，其測量8個健康領域：身體機能、由於軀體健康造成的角色限制、身體疼痛、一般健康感知、活力、社交功能、由於情緒問題造成的角色限制和精神健康。它產生針對這8個健康領域的每個領域的量表分數以及軀體和精神健康狀況的概括性衡量指標：軀體健康總評和精神健康總評。
FACIT-F係用於評估過去7天內疲勞的影響的由受試者完成的13項問卷。回答的範圍為從0（完全不）到4（非常大）。最終得分係回答的總和，並且範圍為從0到52；得分越高表明QoL越好（Yellen等人，1997）。得分變化 ＞ 3分被認為是臨床上有意義的。
PtGA係單項的問題，其考慮了此時疾病和健康狀況可能影響患者的所有方式。回答此問題時，患者應考慮先前的一週。在100 mm VAS上，回答的範圍從非常好到非常差。醫生和受試者必須分別獨立完成PGA和PtGA。
主要臨床反應（MCR）包括在第24週時BICLA得分為C或更好，在第24-52週之間維持沒有新A或B得分。部分臨床反應（PCR）包括在第24週時最高1個BICLA得分，直到第52週維持沒有新A或 ＞ 1個新B域得分。
疾病活動性的醫生整體評估（PGA）係指其中醫生藉由視覺模擬量表（VAS）評價受試者的牛皮癬性關節炎（PsA）狀況的評估。根據受試者當前的關節炎狀況對其進行評估。VAS係基於「非常好」到「非常差」的詞語描述。
該方法可以包括在投與阿尼魯單抗之前和之後測量該受試者中的PRO。該等PRO可以包括該受試者的慢性病治療功能評估-疲勞（FACIT-F）、36條簡明健康狀況調查表第2版（SF-36-v2）精神健康總評（MCS）和/或SF-36軀體健康總評（PCS）得分。實例
以下實例說明了本揭露內容的具體實施方式及其各種用途。闡述它們僅出於解釋目的並且不應以任何方式解釋為限制本揭露內容的範圍。實例 1 ：活動性全身性紅斑狼瘡中的 I 型干擾素抑制
在TULIP-1（NCT 02446912）即儘管進行了標準照護（SOC）治療仍患有中度至重度SLE的成年人的一項3期雙盲隨機對照研究中，患者每4週一次靜脈內接受（2 : 1 : 2）安慰劑或阿尼魯單抗（150或300 mg），持續48週。繼續進行穩定的SOC，但對於在基線時接受普賴蘇/等效物 ≥ 10 mg/d的患者，強制性嘗試逐漸減量口服皮質類固醇（OCS）。主要終點係在第52週時阿尼魯單抗300 mg和安慰劑的SLE反應指數（SRI[4]）反應率之間的差異。還評估了安全性。
患者年齡為18-70歲並且符合美國風濕病學會（American College of Rheumatology）SLE分類標準（Hochberg MC.Arthritis Rheum
[關節炎與風濕病] 1997; 40 (9): 1725；Tan EM等人Arthritis Rheum
[關節炎與風濕病] 1982; 25 (11): 1271-7）。要求包括SLE疾病活動性指數2000（SLEDAI-2K）（Gladman DD等人J Rheumatol
[風濕病學雜誌] 2002; 29 (2): 288-91）≥ 6（不包括來自發熱、狼瘡性頭痛或器質性腦綜合症的分數）、臨床SLEDAI-2K ≥ 4（不包括來自實驗室結果的分數）；大不列顛群島狼瘡評估組（BILAG）-2004（Isenberg DA等人Rheumatology (Oxford)
[風濕病學（牛津）] 2005; 44 (7): 902-6）器官域得分 ≥ 1個A和/或 ≥ 2個B項目（Yee CS, Cresswell L等人Rheumatology (
Oxford)
[風濕病學（牛津）] 2010; 49 (9): 1665-9）；並且疾病活動性的醫生整體評估（PGA）（Petri M等人N Engl J Med
[新英格蘭醫學雜誌] 2005; 353 (24): 2550-8）得分 ≥ 1（0-3級別）。患者對抗核抗體或抗雙鏈DNA（抗dsDNA）或抗史密斯抗體呈血清反應陽性，並正在接受使用以下至少一種的穩定治療：普賴蘇或等效物、抗瘧藥、硫唑嘌呤、咪唑立賓（mizoribine）、黴酚酸酯/黴酚酸或胺甲喋呤。
為了使研究產品有足夠的時間實現臨床益處，研究人員被允許針對增加的SLE疾病活動性/非SLE活動性在第0週（第1天）與第12週之間投與1次皮質類固醇的激增（burst）和逐漸減量。從第0週（第1天）到第12週接受了多於1次類固醇激增和逐漸減量或者違反了任何上述標準的患者可以繼續該研究，但無論是針對增加的SLE活動性還是非SLE病因投與了OCS激增，該等患者都被視為對於疾病活動性的後續評估的無反應者。在第12週與第40週之間，不允許針對增加的SLE活性增加皮質類固醇劑量。接受高於他或她第0週（第1天）劑量的類固醇劑量的患者可以繼續該研究，但被視為對於疾病活動性的後續評估的無反應者。在第40週後不允許增加OCS（但不良事件（AE）的管理或作為腎上腺功能不全的預防除外）。在第40週後其接受的OCS增加的患者被視為對於疾病活動性的後續評估的無反應者。
從第8週開始並持續直到第40週，要求在基線時OCS劑量 ≥ 10.0 mg/d的所有患者中嘗試類固醇逐漸減量至OCS劑量 ≤ 7.5 mg/d，除非滿足至少一種以下標準：
與主要器官系統（腎臟、中樞神經系統、心肺、血管炎、發熱、血小板減少症或溶血性貧血或胃腸道活動）中的基線相比，SLEDAI-2K活動性惡化
基於全身性紅斑狼瘡疾病活動性指數2000（SLEDAI-2K）的一個或多個新器官系統受累，不包括血清學異常（雙鏈DNA [dsDNA]抗體、低補體血症）
如由皮膚紅斑狼瘡病面積和嚴重度指數活動性得分 ≥ 10所反映的中度至重度皮膚疾病
如由活動性關節計數 ≥ 8個壓痛和/或腫脹關節所反映的中度至重度關節炎疾病
篩選時的I型IFNGS分類係藉由中心實驗室用來自全血的經分析驗證的基於4基因（IFI27
、IFI44 、 IFI44L 、 RSAD2
）定量聚合酶鏈反應的測試來確定的（Furie R,Arthritis Rheum
[關節炎與風濕病] 2017; 69 (2): 376-86；Yao Y等人Arthritis Res Ther
[關節炎研究與治療] 2010; 12增刊 1: S6）。基於2期藥物動力學/藥效動力學建模和益處-風險概況，選擇阿尼魯單抗300 mg作為治療劑量；包括150 mg劑量以闡明劑量-反應。每4週投與輸注一次直到第48週，且在第52週時進行最終評估。
主要功效評價係接受阿尼魯單抗300 mg或安慰劑的患者在第52週時實現SLE反應指數 (SRI)(4)30
反應的百分比差異。SRI(4) 反應係里程碑式的評估，其被定義為相對於基線SLEDAI-2K降低 ≥ 4分、＜ 1個新BILAG-2004 A或 ＜ 2個新BILAG-2004 B器官域得分、PGA增加 ＜ 0·3分、沒有使用方案允許的閾值以外的限制藥物並且沒有中止研究產品。
關鍵次要終點針對多重性進行了調整，並且包括具有以下情況的患者的百分比：在IFNGS測試高亞組中具有第52週SRI(4) 反應；在基線劑量 ≥ 10 mg/d的患者中從第40週到第52週持續OCS劑量降低至 ≤ 7.5 mg/d；在基線CLASI ≥ 10的患者中第12週皮膚紅斑狼瘡病面積和嚴重度指數（CLASI）31
活動性降低 ≥ 50%；和第24週SRI(4) 反應；以及直到第52週的年化發作率（相比於先前的訪視，≥ 1個新BILAG-2004 A或 ≥ 2個新BILAG-2004 B器官域得分）32
。
未針對多重性進行調整的預先指定的次要終點包括以下項：第52週基於BILAG的綜合狼瘡評估（BICLA）反應、第52週SRI(5-9) 的更高閾值、從基線到第52週的醫生整體評估（PGA）的變化、從基線到第52週的SLEDAI-2K的變化、BILAG整體得分的變化、從基線到第52週的CLASI活動性得分降低 ≥ 50%以及活動性關節計數的降低（從基線到第52週關節計數的降低和變化 ≥ 50%）。此外，評估了阿尼魯單抗150 mg組中的第52週SRI(4) 反應。
安全性評估包括不良事件、實驗室評估和生命徵象。21基因測定評估了I型IFNGS的藥效動力學中和。測量了抗dsDNA、C3、C4、CH50和抗藥物抗體（ADA）。
功效分析包括被隨機化並接受 ≥ 1個劑量的研究治療的患者；根據隨機化治療（修改的意向治療）對患者進行了分析。計畫的功效分析將阿尼魯單抗300 mg與安慰劑進行了比較。使用採用與隨機化時所用的相同分層因子的分層Cochran-Mantel-Haenszel（CMH）測試，比較了阿尼魯單抗300 mg和安慰劑第52週SRI(4) 反應的主要終點。為了針對分層因子進行調整，CMH方法使用跨具有特定於層的比例差異的層的加權平均，其中該等層係基於3個因子的8種可能組合來定義的。類似地分析了關鍵次要終點，但發作率除外，其使用負二項迴歸模式進行了分析。使用具有預定權重的加權Holm程式將跨主要和關鍵次要終點的I型族錯誤率（family-wise type I error rate）控制在0.05。該程式根據預定義的權重拆分0.05的α，並在初始零假設被拒絕後，將相應的α按比例再循環至該等權重。
使用先前描述的CMH分析策略比較了阿尼魯單抗150 mg相比於安慰劑的SRI(4) 反應率。使用重複測量並針對基線值、治療組、訪視、治療-訪視相互作用和分層因子進行調整，對作為連續變量的結局進行了建模。
前瞻性地定義了指定限制性用藥的規則，並將其併入了功效終點中。用於基於非類固醇抗炎藥（NSAID）使用來對反應者進行分類的原始規則與該方案的意圖相矛盾，並且將使用新NSAID或NSAID劑量增加的患者不適當地分類為對於所有二元反應終點的無反應者，即使NSAID使用係短暫的或在長達一年的試驗初期使用。該等規則對研究進行沒有任何影響（即，不影響醫療決策、患者的治療或數據收集；它們只影響數據的分析）。在揭盲之後，一組SLE專家和申辦者評價了所有限制性用藥規則的臨床適用性並對其進行了修訂。使用修正的限制性用藥規則重複進行關鍵分析（事後比較），並與原始分析一起呈現。使用Cox比例風險模型進行了另外的事後分析，探索了持續直到第52週的首次BICLA反應的時間。
最初的限制性用藥規則表明，在第1天之後抗瘧藥和/或免疫抑制劑的劑量的新開始或增加導致針對所有隨後的功效評估的無反應（NR）分類。對於皮質類固醇，適用以下標準：
在任何時候超過方案定義的最大值的劑量都會導致針對所有隨後的功效評估分類為接收後的NR。
在治療的前12週期間接受多於一次類固醇激增或違反了定義激增和逐漸減量的任何標準的患者被分類為針對隨後的功效評估的NR，而不論激增的原因是什麼（SLE或非SLE活動性）。
在第12週與第40週之間，僅允許一次類固醇激增來治療非SLE症狀。違反該標準的患者被分類為針對隨後的功效評估的NR。
在第40週後劑量增加導致分類為針對隨後的功效評估的NR。
將患者分類為針對NSAID的所有隨後的功效的NR。
事後分析中使用的修訂的用藥規則的總體意圖是在試驗初期將用藥規則與臨床上的適當用途相匹配，且在更接近主要終點的情況下進行更嚴格的解釋。該修訂將防止在試驗早期的臨床上適當的藥物使用導致在第52週時分類為無反應者（NR），與此同時確保如果患者服用可能混淆第52週的功效評估的藥物，則他們將在第52週時被分類為NR。對於抗瘧藥和/或免疫抑制劑，在試驗期間任何時候劑量增加（或新開始）導致NR歸責。對於口服皮質類固醇，適用以下標準：
在任何時候超過方案定義的最大劑量的劑量都會導致分類為接收後的NR
在第12週前允許一次類固醇激增和逐漸減量；超過一次導致分類為針對隨後的12週的NR
通常，在第12週與第40週之間不允許使用高於基線的劑量；超過基線劑量導致分類為針對試驗的剩餘部分的NR
在第40週後，大於第40週劑量的劑量或使用中等至高度有效的局部皮質類固醇導致分類為NR
對於NSAID，在第52週的14天內開始使用新的NSAID並在第52週評估的前一天記錄使用導致在第52週訪視時分類為NR。第50週前使用NSAID不會導致分類為NR。
將457名患者隨機化（阿尼魯單抗300 mg，n = 180；150 mg，n = 93；安慰劑，n = 184）。阿尼魯單抗300 mg（36.2%，65/180）和安慰劑（40.4%，74/184；P = 0.41）的第52週SRI(4) 達到率係相似的（圖1A；表1）。類似地，對於在第24週時的SRI(4) 和在高IFNGS患者中的SRI(4)，阿尼魯單抗組和安慰劑組無差異。在基線OCS ≥ 10 mg/d的患者中，持續劑量降低至 ≤ 7.5 mg/d對於阿尼魯單抗300 mg有41.0%（42/103）實現，並且對於安慰劑有32.1%（33/102）實現（差異8.9 [95% CI：-4.1，21.9]）。在基線時CLASI活動性 ≥ 10的患者中，在第12週時CLASI降低 ≥ 50%有41.9%（24/58）的阿尼魯單抗300 mg患者實現，並且有24.9%（14/54）的安慰劑患者實現（差異17.0 [95% CI：-0.3，34.3]）。年化發作率對於阿尼魯單抗為0.60，並且對於安慰劑為0.72（率比0.83 [95% CI：0.60，1.14]）。基於大不列顛群島狼瘡評估組的綜合狼瘡評估（BICLA）反應有37.1%（67/180）的接受阿尼魯單抗300 mg的患者實現，相比於對於安慰劑有27.0%（49/184）實現（差異10.1 [95%信賴間隔（CI）：0.6，19.7]）。
在IFNGS測試高亞群（375/457，研究群體的82.1%）中，接受阿尼魯單抗300 mg（35.9%，53/148）和安慰劑（39.3%，59/151；差異-3.4 [95% CI：-14.4，7.6]）的患者在第52週時的SRI(4) 反應係相似的。
在隨機化時接受普賴蘇或等效物 ≥ 10 mg/d的患者中，阿尼魯單抗300 mg組（41.0%，42/103）比安慰劑組（32.1%，33/102）以數值上更大的百分比實現了OCS劑量降低至目標（≤ 7.5 mg/d），從第40週持續到第52週（差異8.9 [95% CI：-4.1，21.9]）（圖 3A 和圖 3B
）。在基線時CLASI活動性得分 ≥ 10的患者中，在第12週時降低 ≥ 50%在阿尼魯單抗組300 mg中有41.9%（24/58）實現，相比於在安慰劑組中有24.9%（14/54）實現（差異17.0 [95% CI：-0.3，34.3]）（圖 1C ，表 1
）。在第24週時的SRI(4) 結果與在第52週時的結果相似。阿尼魯單抗的基於BILAG之年化發作率在數值上低於安慰劑（分別為0.60相比於0.72；率比0.83 [95% CI：0.60，1.14]）。
表1的下面部分中顯示了疾病改善的輔助性次要衡量指標。在第52週時，在阿尼魯單抗300 mg組（37.1%，67/180）中比在安慰劑組（27.0%，49/184；差異10.1 [95% CI：0.6，19.7]；圖 1E ，表 1
）中有數值上更多的患者實現了BICLA反應（嚴格的綜合整體疾病衡量指標）。儘管跨治療組的SRI(4) 反應看起來相似，但較高的SRI閾值略微支持阿尼魯單抗（表 1
）。與安慰劑組相比，在阿尼魯單抗組中SLEDAI-2K和BILAG整體得分兩者從基線到第52週的數值變化均更大（表 1
）。同樣地，與安慰劑組相比，在阿尼魯單抗組中PGA得分發生了數值上更大的改善（相對於基線的LS均值變化分別為-1.11 [SE = 0.053]和-0.89 [SE = 0.052]，差異-0.22 [95% CI：-0.36，-0.08]）。對於CLASI的輔助性衡量指標和2個其他的關節計數衡量指標，也觀察到支持阿尼魯單抗的數值差異（表1）。
在阿尼魯單抗150 mg組中，第52週SRI(4) 反應與安慰劑相似（分別為37.6% [35/93]和40.4% [74/184]；差異-2.6 [95% CI：-14.7，9.6]）。表 2
中呈現了阿尼魯單抗150 mg組的另外的功效結局。
在預先指定的SRI(4) 分析中，由於使用了新的或增加的NSAID，最初的限制性用藥規則將大約8%的研究群體分類為無反應者。應用事後修正的限制性用藥規則在此基礎上減少分類為無反應者的患者數量（表 1
，右圖）。在該等規則下，主要終點SRI(4) 的實現在數值上更高，但阿尼魯單抗與安慰劑之間的反應率差異仍然相似（阿尼魯單抗300 mg 46.9%；安慰劑43.0%；差異3.9 [95% CI：-6.3，14.1]；圖 1B ，表 1
）。
在IFNGS高亞組中，在第24週時的SRI(4) 反應和在第52週時的SRI(4) 以相似的模式發生了。
在隨機化時接受普賴蘇或等效物 ≥ 10 mg/d的患者中，實現持續OCS降低至 ≤ 7.5 mg/d的用阿尼魯單抗治療的患者（48.8%，50/103）多於用安慰劑治療的患者（32.1%，33/102；差異16.7 [95% CI：3.5，29.8]；表 1 ；圖 3
）。在預先定義的患者子集中的CLASI反應在用阿尼魯單抗治療的患者（43.6%，25/58）中比在接受安慰劑的患者（24.9%，14/54；差異18.7 [95% CI：1.4，36.0]；圖 1D
，表 1
）中更為常見。
盡管跨治療組的SRI(4) 反應相似，但使用併入了更高的SLEDAI-2K反應閾值的修改的SRI觀察到阿尼魯單抗與安慰劑之間的更大差異（表1）。例如，SRI(7) 反應有29.0%的阿尼魯單抗治療的患者實現，相比於有17.6%的接受安慰劑的患者實現（差異11.5 [95% CI：2.4，20.6]）。用阿尼魯單抗治療的患者（46.1%）比用安慰劑治療的患者（29.6%；差異16.4 [95% CI：6.7，26.2]；圖 1F ，表 1
）有數值上更多的患者實現了BICLA反應。達到持續BICLA反應的時間差異表明，與接受安慰劑的患者相比，接受阿尼魯單抗的患者實現持續到第52週的反應的可能性要高93%（風險比1.93；95% CI：1.38，2.73；圖2A）。皮膚和關節反應的輔助性終點也在阿尼魯單抗組中具有數值上更大的改善（表1）。例如，在預先定義的患者子集中關節計數改善 ≥ 50%在阿尼魯單抗的情況下（53.0%，37/70）比在安慰劑的情況下（32.3%，22/68；差異20.7 [95% CI：4.7，36.7]）更為常見。
在基線時具有高I型IFN藥效動力學標記（倍數變化 ＞ 2）的接受阿尼魯單抗300 mg的患者中，IFNGS的中和在治療早期被觀察到（在第12週時基線標記的中值百分比，12.6% [中值絕對偏差 = 6.5]，即IFNGS的87.4%抑制）並維持直到第52週（圖 2B
）。在安慰劑的情況下未觀察到IFNGS中和，並且在阿尼魯單抗150 mg的情況下觀察到最小抑制。在阿尼魯單抗300 mg治療的情況下抗dsDNA和C3水平趨於正常（表 3
；圖 4A- 圖 4B
）。
在基線時呈ADA陰性和在基線後任何時候呈ADA陽性的患者的百分比很小且跨治療組相似（阿尼魯單抗300 mg，5/164的患者[3.0%]；安慰劑，7/171的患者[4.1%]）。呈持續ADA陽性（定義為在基線時呈ADA陰性且在第一次與最後一次陽性測試之間 ≥ 16週的情況下在 ≥ 2次評估時呈ADA陽性）的患者數量在阿尼魯單抗300 mg組中為3/164（1.8%），並且在安慰劑組中為4/171（2.3%）。
在阿尼魯單抗300 mg和150 mg組（分別為161/180，89.4%和79/93，84.9%）中比在安慰劑組（144/184，78.3%）中有更大百分比的患者具有至少一例不良事件。嚴重不良事件的頻率跨治療組係相似的，其中沒有事件占主導地位。
選擇SRI(4) 作為TULIP-1的主要終點，這是因為其廣泛使用並且是在阿尼魯單抗2期MUSE試驗中的積極結局。在TULIP-1中，SRI(4) 反應率在安慰劑組與阿尼魯單抗組之間沒有差異；然而，其他終點（包括另一個綜合終點BICLA）的結果表明了阿尼魯單抗的臨床益處。儘管SRI(4) 和BICLA包含相同的組成部分，但該等綜合終點中的每一個在不同情況下可能均為最佳的33
。SRI(4) 係基於SLEDAI-2K，它要求表現的完全消退然後該項目的得分才會改變。因此，即使這種改善係臨床上有意義的，SRI(4) 也無法捕獲器官域內的部分消退34
。相比之下，BICLA係基於BILAG-2004的改善，它記錄了器官域內的分級變化，並因此對檢測到改善更敏感。例如，SLEDAI-2K黏膜皮膚域中的皮疹具有2分權重，這使得即使患者經歷了皮疹的完全消退，也無法僅基於這種表現實現SRI(4) 反應；相比之下，BICLA捕獲皮疹的部分或完全消退作為反應，CLASI也是如此。BICLA與SRI之間的另一個差異在於BICLA僅反映了臨床改善，而SRI(4) 反應可以僅通過血清學改善來實現。使用更直接地靶向產生抗體的細胞的療法更有可能觀察到對血清學的影響。
在阿尼魯單抗治療期間降低OCS使用的可能性係TULIP-1的特別重要的結局。OCS通常用於SLE管理，儘管伴隨著其使用有一系列的嚴重不良作用隨著持續時間延長和劑量升高而增加35
。在當前的研究中，在基線時正在服用高劑量OCS（普賴蘇或等效物 ≥ 10 mg/d）的阿尼魯單抗治療的患者中，48.8%能夠實現持續劑量降低至 ≤ 7.5 mg/d的目標，相比之下，32.1%的接受安慰劑的患者能夠實現上述目標（使用修正的限制性用藥規則）。皮膚和關節疾病係最常見的SLE表現之一，如在TULIP-1群體中在基線時所反映的，並且數據表明用阿尼魯單抗治療可能改善這兩種表現。在基線皮膚疾病活動性較高（CLASI ≥ 10）的患者中，與安慰劑治療的患者相比，更多的阿尼魯單抗治療的患者實現了CLASI活動性得分降低 ≥ 50%（分別為44%相比於25%，使用修正的用藥規則）。類似地，在基線關節疾病活動性較高（≥ 8個腫脹和 ≥ 8個壓痛關節）的患者中，與安慰劑治療的患者相比，更多的阿尼魯單抗治療的患者實現了腫脹和壓痛關節計數減少 ≥ 50%（分別為53%相比於33%，使用修正的用藥規則）。
儘管該試驗未實現其主要終點SRI(4)，但阿尼魯單抗300 mg導致在達到多個其他整體和特定於器官的終點方面相對於安慰劑的數值改善，該等終點包括BICLA、皮膚紅斑狼瘡病面積和嚴重度指數（CLASI）、關節計數和皮質類固醇逐漸減量。實例 2 ：阿尼魯單抗在活動性全身性紅斑狼瘡中之功效和安全性
TULIP-2即一項3期隨機雙盲安慰劑對照試驗評價了在儘管進行了標準照護（SOC）治療仍患有中度至重度SLE的患者中為期48週每4週一次靜脈內阿尼魯單抗300 mg相比於安慰劑（1 : 1）的功效和安全性。第52週的BICLA反應係主要終點。SOC係穩定的，但對於在參加時接受 ≥ 10 mg/d的患者，強制性嘗試口服皮質類固醇（OCS）逐漸減量至普賴蘇等效物 ≤ 7.5 mg/d。
患者年齡為18-70歲並且符合美國風濕病學會SLE分類標準36
。患者患有中度至重度SLE，如由SLEDAI 2000（SLEDAI-2K37
得分 ≥ 6（不包括歸因於發熱、狼瘡性頭痛或器質性腦綜合症的分數）並且臨床SLEDAI-2K得分 ≥ 4（不包括來自實驗室結果的分數））所測量的。他們還具有在 ≥ 1個器官中的重度疾病活動性或在 ≥ 2個器官中的中度活動性（藉由BILAG-200438
測量）、器官域得分 ≥ 1個A項目或 ≥ 2個B項目39
並且在從0（無）到3（重度疾病）的視覺模擬量表上的疾病活動性的醫生整體評估（PGA）≥ 1。在篩選時，患者對抗核抗體、抗雙鏈DNA（抗dsDNA）抗體或抗史密斯抗體呈血清反應陽性，並已接受使用以下至少一種的針對SLE的穩定標準照護（SOC）治療：普賴蘇或等效物、抗瘧藥、硫唑嘌呤、咪唑立賓、黴酚酸酯/黴酚酸或胺甲喋呤。篩選時的I型干擾素基因標記（IFNGS）分類係藉由中心實驗室用來自全血的經分析驗證的基於4基因（IFI27
、IFI44
、IFI44L
、RSAD2
）定量聚合酶鏈反應的測試來確定的40
。患有活動性重度狼瘡性腎炎或神經精神系統SLE的患者被排除在外。
為了使研究產品有足夠的時間實現臨床益處，研究人員被允許針對增加的SLE疾病活動性/非SLE活動性在第0週（第1天）與第12週之間投與1次皮質類固醇的激增（burst）和逐漸減量。從第0週（第1天）到第12週接受了多於1次類固醇激增和逐漸減量或者違反了任何上述標準的患者可以繼續該研究，但無論是針對增加的SLE活動性還是非SLE病因投與了OCS激增，該等患者都被視為對於疾病活動性的後續評估的無反應者。在第12週與第40週之間，不允許針對增加的SLE活性增加皮質類固醇劑量。接受高於他或她第0週（第1天）劑量的類固醇劑量的患者可以繼續該研究，但被視為對於疾病活動性的後續評估的無反應者。在第40週後不允許增加OCS（但AE的管理或作為腎上腺功能不全的預防除外）。在第40週後其接受的OCS增加的患者被視為對於疾病活動性的後續評估的無反應者。
從第8週開始並持續直到第40週，要求在基線時OCS劑量 ≥ 10.0 mg/d的所有患者中嘗試類固醇逐漸減量至OCS劑量 ≤ 7.5 mg/d，除非滿足至少一種以下標準：
• 與主要器官系統（腎臟、中樞神經系統、心肺、血管炎、發熱、血小板減少症或溶血性貧血或胃腸道活動）中的基線相比，SLEDAI-2K活動性惡化
• 基於全身性紅斑狼瘡疾病活動性指數2000（SLEDAI-2K）的一個或多個新器官系統受累，不包括血清學異常（雙鏈DNA [dsDNA]抗體、低補體血症）
• 如由皮膚紅斑狼瘡病面積和嚴重度指數活動性得分 ≥ 10所反映的中度至重度皮膚疾病
• 如由活動性關節計數 ≥ 8個壓痛和/或腫脹關節所反映的中度至重度關節炎疾病
主要功效評價是在阿尼魯單抗300 mg組與安慰劑組中在第52週時實現BICLA反應的患者的百分比之間的差異。BICLA反應被定義為所有以下項：(i) 將所有重度或中重度基線疾病活動性（BILAG-2004 A或B）降低至較低水平（分別為B/C/D或C/D），並且在其他器官系統中無惡化（定義為 ≥ 1個新BILAG-2004 A或 ≥ 2個新BILAG-2004 B項目）；(ii) 確認藉由SLEDAI-2K測量的疾病活動性無惡化（相對於基線無增加）；(iii) PGA相對於基線的增加 ＜ 0.3分；(iv) 沒有使用方案允許的閾值以外的限制藥物；並且 (v) 沒有中止研究產品。在揭盲之前，BICLA反應而不是SRI(4) 反應被指定為方案修正的主要終點，這是因為其度量屬性和在先前的阿尼魯單抗試驗中各治療組之間的一致性差異。
關鍵次要終點針對多重性進行了調整，並且包括：a) 在基線時為IFNGS測試高的患者中在第52週時實現BICLA反應的患者的百分比；b) 在基線劑量 ≥ 10 mg/d的患者中實現從第40週持續到第52週OCS劑量降低至 ≤ 7.5 mg/d的患者的百分比；c) 在基線時具有中度至重度皮膚活動性（CLASI ≥ 10）的患者中在第12週時實現皮膚紅斑狼瘡病面積和嚴重度指數（CLASI）31
降低 ≥ 50%的患者的百分比；以及d) 在基線時具有 ≥ 6個腫脹和 ≥ 6個壓痛關節的患者中在第52週時實現腫脹和壓痛關節計數兩者均降低 ≥ 50%的患者的百分比。直到52週的年化發作率（與先前的訪視相比，≥ 1個新BILAG-2004 A或 ≥ 2個新BILAG-2004 B得分）32
也是關鍵次要終點。
未針對多重性進行調整的探索性終點包括SRI(4) 至SRI(8) 反應、首次發作的時間以及持續BICLA反應開始的時間。
功效分析包括被隨機化並接受 ≥ 1個劑量的研究治療的所有患者。使用採用與用於隨機化的相同分層因子（SLEDAI-2K、在基線時的OCS劑量和I型IFNGS）的分層Cochran-Mantel-Haenszel（CMH）測試，比較了阿尼魯單抗組和安慰劑組在第52週時的BICLA反應率的主要終點。報告了反應者的原始數量以及使用CMH調整的反應百分比和CI。類似地分析了關鍵次要終點和其他反應終點，但發作率除外，其使用負二項迴歸模式進行了分析。使用具有預定權重的加權Holm程式將跨主要和關鍵次要終點的I型族錯誤率控制在0.05。基於估計的檢力和相對臨床重要性選擇權重：在具有高基線IFNGS的患者中的BICLA（0.8）、OCS降低（0.06）、CLASI反應（0.06）、關節計數降低（0.06）和發作率（0.02）。其他預先指定的探索性結局未針對多重性進行控制。使用Cox比例風險模型評價了持續直到第52週的BICLA反應開始的時間和發作時間。
在阿尼魯單抗300 mg的情況下（47.8%，86/180）比在安慰劑的情況下（31.5%，57/182；差異16.3 [95%信賴間隔[CI]：6.3，26.3；P
= 0.001]）有更多的患者在第52週時實現了BICLA反應（表 4
）。探索隨時間變化的BICLA反應，在所有評估的時間點，數值上更大比例的用阿尼魯單抗治療的患者實現了BICLA（圖 5A
），並且在阿尼魯單抗治療的患者中更早地實現了持續BICLA反應（圖 5A
）。
在IFNGS測試高亞群（301/362，總患者的83.1%）中，在第52週時的BICLA反應率在阿尼魯單抗組中大於在安慰劑組中（差異17.3 [95% CI：6.5，28.2]，調整的P
= 0.002]）（表 4
）。在隨機化時接受普賴蘇或等效物 ≥ 10 mg/d的患者（47.0%，170/362）中，觀察到實現持續降低至 ≤ 7.5 mg/d的患者的比例的差異（阿尼魯單抗51.5%，45/87；安慰劑30.2%，25/83；差異21.2 [95% CI：6.8，35.7]，調整的P
= 0.014）（表 4 ；圖 5B
）。在基線時患有至少中度活動性皮膚疾病（CLASI ≥ 10）的患者中，實現在第12週時CLASI降低 ≥ 50%的阿尼魯單抗治療的患者（49.0%，24/49）多於安慰劑治療的患者（25.0%，10/40；差異24.0 [95% CI：4.3，43.6]，調整的P
= 0.039）（圖 5C
）。阿尼魯單抗組（42.2%，30/71）和安慰劑組（37.5%，34/90）的在基線時具有 ≥ 6個腫脹和 ≥ 6個壓痛關節的在52週時實現腫脹和壓痛關節計數兩者均減少 ≥ 50%的患者的百分比係相似的（差異4.7 [95% CI：-10.6，20.0]，調整的P
= 0.55）。阿尼魯單抗的基於BILAG之年化發作率在數值上低於安慰劑（分別為0.43相比於0.64；率比0.67 [95% CI：0.48，0.94]）（調整的P
= 0.081），並且首次發作的時間的探索性分析支持阿尼魯單抗（風險比，0.65；95% CI：0.46，0.91）（圖 6B
）。
在阿尼魯單抗組（55.5%，100/180）中的在第52週時的SRI(4) 反應在數值上大於安慰劑組（37.3%，68/182；差異18.2 [95% CI：8.1，28.3]）（表 4
）。對於SRI(5-8) 的每個較高閾值，觀察到支援阿尼魯單抗的數值差異。
在基線時為I型IFNGS測試高的接受阿尼魯單抗的患者（150/180，83.3%）中，IFNGS的中和在治療的早期被實現（在第12週時的中值百分比中和 = 88.0%）並且被維持直到第52週（表 5 ；圖 7
）。在安慰劑治療的情況下未觀察到IFNGS中和。在基線時具有異常抗dsDNA的患者中，阿尼魯單抗治療使水平趨於正常化。在基線時具有異常（低）補體水平的患者中，在阿尼魯單抗的情況下觀察到數值上更大的增加。在基線時呈ADA陰性的阿尼魯單抗治療的患者中，幾乎沒有患者在基線後的任何時候呈ADA陽性（1/170的患者[0.6%]）。
159/180（88.3%）阿尼魯單抗治療的患者和153/182（84.1%）安慰劑治療的患者報告了不良事件。
[ 表 5
] . 干擾素基因標記抑制、免疫生物標記物和免疫性結果
*
除非另外指出，否則是在第52週時測量的。†
在2次或更多次評估（在第一次與最後一次陽性測試之間 ≥ 16週的情況下）時檢測到或在最後一次評估（在基線時呈ADA陰性的患者中）時檢測到治療誘導的ADA。
縮寫：ADA = 抗藥物抗體；BL = 基線；C3 = 第三補體；C4 = 第四補體；CH50 = 總溶血補體水平；dsDNA = 雙鏈DNA；IFNGS = 干擾素基因標記；SD = 標準差；wk = 週。實例 2. 早期持續反應
| 生物標記物* | 安慰劑 （n = 182） | 阿尼魯單抗300 mg （n = 180） |
| 在基線時具有升高的21基因PD標記的患者中基線IFN 21基因藥效動力學標記的百分比 均值（SD） 中值 | n = 111 153.64 99.93 | n = 121 25.66 9.94 |
| 在基線時具有升高的dsDNA的患者中抗dsDNA抗體相對於基線的變化，U/mL 均值（SD） 中值 | n = 49 -17.60 -4.65 | n = 71 8.89 -12.56 |
| 在基線時具有異常補體水平的患者中補體濃度相對於基線的變化 C3，g/L 均值（SD） 中值 C4，g/L 均值（SD） 中值 CH50，CH50單位 均值（SD） 中值 | n = 58 0.0448（0.16194） 0.0475 n = 33 0.0071（0.01854） 0.0060 n = 13 87.6（67.1） 75.0 | n = 64 0.1132（0.19471） 0.0890 n = 43 0.0225（0.03761） 0.0100 n = 14 95.1（79.7） 106.0 |
| 在任何訪視時呈ADA陽性，n/N（%） | 20/182（11.0） | 8/180（4.4） |
| 僅在基線後呈ADA陽性，n/N（%） | 9/167（5.4） | 1/170（0.6） |
| 呈持續ADA陽性，† n/N（%） | 3/167（1.8） | 1/170（0.6） |
在2項3期試驗中在患有活動性全身性紅斑狼瘡（SLE）的患者中在阿尼魯單抗治療的情況下的早期和持續反應 背景
在SLE的3期TULIP-2和TULIP-1試驗中，相比於安慰劑，用I型干擾素受體抗體阿尼魯單抗治療導致在第52週時具有BICLA反應的患者的比例更高，其中差異分別為16.3%（主要終點；P
= 0.001, 95% CI 6.3-26.3）和16.4%（次要終點；95% CI 6.7-26.2）。 目的
為了更好地瞭解對阿尼魯單抗的BICLA反應的時間過程，我們在TULIP-2和TULIP-1中檢查了與安慰劑相比隨時間變化的反應，包括從達到持續直到第52週的反應。還評估了主要臨床反應（MCR）和部分臨床反應（PCR）作為可替代結局衡量指標。特別地，為了比較在TULIP-1、TULIP-2和合併的TULIP數據中在早期時間點隨時間變化的對阿尼魯單抗相比於安慰劑的BICLA反應、持續到第52週的反應開始的時間以及主要和部分臨床反應。主要臨床反應被定義為在第24週時所有BILAG-2004得分為C或更好，維持直到第52週，且在第24-52週之間沒有新A或B得分。部分臨床反應被定義為在第24週時最高1個BILAG-2004 B得分，維持直到第52週，且直到第52週沒有新A或 ＞ 1個新B域得分。 方法
TULIP-2和TULIP-1隨機雙盲安慰劑對照試驗評價了阿尼魯單抗（300 mg Q4W）歷經52週在患有中度至重度活動性SLE的正在接受標準照護治療的患者中之功效和安全性。使用Cox比例風險模型評價了從達到持續直到第52週的BICLA反應開始的時間。MCR被定義為在第24週時所有BILAG-2004得分為C或更好，在第24-52週之間維持沒有新A或B得分。PCR被定義為在第24週時 ≤ 1個BILAG-2004 B得分，直到第52週時維持沒有新A或 ＞ 1個新B域得分。對於TULIP-1，使用修正的限制性用藥規則分析了BICLA反應率和BICLA反應開始的時間；使用預先指定的分析計畫分析了MCR和PCR。 結果
從早期時間點開始，在阿尼魯單抗的情況下相比於在安慰劑的情況下有更多的BICLA反應者（圖 9 、圖 11 、圖 12 ）
。持續BICLA反應開始的時間支持阿尼魯單抗（圖 11 、圖 12 ）
。在具有持續BICLA反應的患者的百分比以及具有PCR和MCR的患者的百分比方面存在支持阿尼魯單抗的數值差異（圖 13
）。總體而言，在TULIP-2和TULIP-1中各有180名患者接受了阿尼魯單抗，相比之下，在安慰劑組中分別為182名和184名患者。在TULIP-2中的前3次評估（第4週、第8週和第12週）時，與安慰劑（21.3%、21.6%和31.8%）相比，數值上更大百分比的用阿尼魯單抗治療的患者（分別為26.8%、35.3%和42.9%）被分類為具有BICLA反應。在阿尼魯單抗的情況下（23.3%、34.2%和36.5%）相比於在安慰劑的情況下（18.3%、23.2%和27.5%）在TULIP-1中觀察到相似的趨勢。從開始持續直到第52週的BICLA反應開始的時間在TULIP-2（HR 1.55，95% CI 1.11-2.18）和TULIP-1（HR 1.93，95% CI 1.38-2.73）兩者中均支持阿尼魯單抗。在TULIP-2中，86名（47.8%）用阿尼魯單抗治療的患者具有從開始時持續直到第52週的BICLA反應，相比之下，在安慰劑組中有57名（31.3%）患者具有上述情況。在TULIP-1中，在阿尼魯單抗治療組中有85名（47.2%）患者具有從開始時持續直到第52週的BICLA反應，相比之下，在安慰劑組中有55名（29.9%）患者具有上述情況。在TULIP-2和TULIP-1中，分別在20.8%和22.1%的用阿尼魯單抗治療的患者中觀察到MCR，相比之下，在10.9%和15.8%的接受安慰劑的患者中觀察到。在46.8%和45.4%的阿尼魯單抗治療的患者中觀察到PCR，相比之下，分別在安慰劑組中的38.4%和40.2%中觀察到。 結論
快速且持久的BICLA反應支持阿尼魯單抗對於患有中度至重度活動性SLE的患者的臨床益處。在2項3期研究中，與安慰劑相比，在阿尼魯單抗治療的情況下更大比例的患者實現了從開始持續直到第52週的BICLA反應。跨該等TULIP研究，阿尼魯單抗導致在維持直到第52週的BICLA反應開始的時間方面在數值上有利的差異。MCR和PCR也支持阿尼魯單抗。該等數據支援源自對患有活動性SLE的患者進行阿尼魯單抗治療的臨床益處的可持續性。實例 3 ：在患者亞組中的功效 目的
為了比較在TULIP-1和TULIP-2中以及跨合併的TULIP-1和TULIP-2數據在方案定義的患者亞組中直到第52週對阿尼魯單抗相比於安慰劑的BICLA反應。表6和表7中顯示了基線特徵。 結果
在第52週時，在TULIP-1、TULIP-2和合併的TULIP數據中跨預先指定的亞組在阿尼魯單抗的情況下觀察到穩健的BICLA反應率。對人口統計學（圖 14- 圖 16
）、基線疾病活動性（圖 17
）、基線OCS劑量（圖 18
）、基線I型IFNGS測試狀態（圖 19
）的效應量沒有實質性影響。在IFNGS測試高和低患者中，對阿尼魯單抗的反應率係相似的（圖 19 ）
。
[ 表 6
] ：基線患者人口統計學
BMI，身體品質指數；IFNGS，I型干擾素基因標記；OCS，口服皮質類固醇；SD，標準差；SLEDAI-2K，全身性紅斑狼瘡疾病活動性指數2000；qPCR，定量聚合酶鏈反應。
[ 表 7
] ：基線疾病特徵
實例 4 ：發作評估 背景
| 基線患者人口統計學 | 合併的 TULIPa | ||
| 安慰劑 （ n = 366 ） | 阿尼魯單抗 300 mg （ n = 360 ） | ||
| 年齡，均值（ SD ），歲 | 41.0 （ 11.9 ） | 42.6 （ 12.0 ） | |
| 女性， n （ % ） | 341 （ 93.2 ） | 333 （ 92.5 ） | |
| BMI ， n （ % ） | ≤ 28 kg/m2 | 223（60.9） | 205（56.9） |
| ＞ 28 kg/m2 | 143（39.1） | 155（43.1） | |
| 人種， b n （ % ） | 白人 | 244 （ 66.7 ） | 235 （ 65.3 ） |
| 黑人 / 非裔美國人 | 48 （ 13.1 ） | 46 （ 12.8 ） | |
| 亞洲人 | 35 （ 9.6 ） | 41 （ 11.4 ） | |
| 其他 | 31（8.5） | 30（8.3） | |
| 地理區域， c n （ % ） | 亞太地區 | 32（8.7） | 38（10.6） |
| 歐洲 | 122（33.3） | 115（31.9） | |
| 拉丁美洲 | 57（15.6） | 59（16.4） | |
| 美國 / 加拿大 | 140（38.3） | 139（38.6） | |
| 世界其他地區 | 15（4.1） | 9（2.5） |
| 基線疾病特徵 | 合併的 TULIPa | ||
| 安慰劑 （ n = 366 ） | 阿尼魯單抗 300 mg （ n = 360 ） | ||
| SLEDAI-2K （篩選） | 均值（ SD ） | 11.3 （ 3.6 ） | 11.4 （ 3.9 ） |
| ≥ 10 ， n （ % ） | 260（71.0） | 251（69.7） | |
| OCS 劑量， n （ % ） | ＜ 10 mg/d | 181（49.5） | 170（47.2） |
| ≥ 10 mg/d | 185 （ 50.5 ） | 190 （ 52.8 ） | |
| I 型 IFNGS 狀態， d n （ % ） | 高 | 302 （ 82.5 ） | 298 （ 82.8 ） |
| 低 | 64（17.5） | 62（17.2） |
在3期TULIP-2和TULIP-1試驗中，阿尼魯單抗治療導致在患有全身性紅斑狼瘡（SLE）的患者中基於大不列顛群島狼瘡評估組（BILAG）的綜合狼瘡評估（BICLA）反應率的改善。此外，與安慰劑相比，在用阿尼魯單抗治療的組中年化發作率更低 目的
分析了TULIP-2和TULIP-1數據以評估在52週治療期間阿尼魯單抗對SLE發作次數和首次發作的時間之影響。 方法
隨機雙盲安慰劑對照TULIP-2和TULIP-1試驗評價了在儘管進行了標準照護治療仍患有中度至重度SLE的患者中為期48週每4週一次靜脈內阿尼魯單抗300 mg相比於安慰劑的功效和安全性，且在第52週時評估主要終點。發作被定義為與上個月的訪視相比的 ≥ 1個新BILAG-2004 A或 ≥ 2個新（惡化的）BILAG-2004 B域得分。使用Cox比例風險模型評價了首次發作的時間。使用負二項迴歸模式分析了年化發作率。 結果
在TULIP-2（阿尼魯單抗，n = 180；安慰劑，n = 182）和TULIP-1（阿尼魯單抗，n = 180；安慰劑，n = 184）中，與安慰劑組（TULIP-2：42.3%，n = 77；TULIP-1：43.5%，n = 80；圖 20
）相比，阿尼魯單抗組中經歷 ≥ 1次BILAG-2004發作的患者更少（TULIP-2：31.1%，n = 56；TULIP-1：36.1%，n = 65）。跨兩項試驗，在首次發作的時間（TULIP-2：風險比[HR] 0.65，95%信賴間隔 [CI] 0.46-0.91和TULIP-1：HR 0.76，95% CI 0.55-1.06；圖 21
）以及基於BILAG之年化發作率（TULIP-2：調整的率比0.67，95% CI 0.48-0.94和TULIP-1：率比0.83，95% CI 0.60-1.14）方面觀察到支持阿尼魯單抗的結果。在TULIP-2中，與安慰劑組相比，阿尼魯單抗組中的年化BILAG發作率（相比於先前訪視）顯著更低（圖 22
）。與安慰劑組（分別為43.5%、42.3%和42.9%；圖 23
）相比，在TULIP-1、TULIP-2和合併的TULIP中阿尼魯單抗組（分別為36.1%、31.1%和33.6%）中更少的患者經歷了相比於先前訪視 ≥ 1次BILAG發作 結論
跨2項3期試驗，與安慰劑相比，
在阿尼魯單抗治療的情況下我們觀察到發作總次數和年化發作率降低並且首次發作的時間延長。該等結果支持阿尼魯單抗降低疾病活動性和降低發作從而使患有SLE的患者受益的潛力。TULIP試驗的結果支持阿尼魯單抗在存在OCS逐漸減量的情況下不僅具有降低疾病活動性的能力，還具有降低發作的能力，OCS逐漸減量係對於患有SLE的患者的長期管理至關重要的屬性。實例 5 ：瞭解 BICLA 背景
基於BILAG的綜合狼瘡評估（BICLA）係經驗證的SLE疾病活動性綜合衡量指標，其記錄器官系統內的部分和完全兩種改善。在阿尼魯單抗的3期TULIP-1和TULIP-2試驗中，BICLA已被用作終點。該研究對在TULIP-1和TULIP-2中BICLA反應與SLE的臨床/實驗室評估之間的關係進行了研究，而不考慮治療。 方法
這是對隨機雙盲TULIP-1和TULIP-2試驗的事後分析。將儘管進行了標準照護仍患有中度至重度活動性SLE的患者隨機化為接受阿尼魯單抗（150或300 mg IV Q4W）或安慰劑持續48週，且在第52週時評估主要終點。BICLA反應由所有以下項定義：基線BILAG-2004 A和B域得分分別降低至B/C/D和C/D，並且在任何器官系統中無惡化；SLE疾病活動性指數2000（SLEDAI-2K）得分無惡化；醫生整體評估（PGA；範圍0-3）無 ≥ 0.3分的惡化。維持口服皮質類固醇（OCS）劑量降低被定義為到第40週實現OCS劑量 ≤ 7.5 mg/d並維持直到第52週。皮膚紅斑狼瘡病面積和嚴重度指數活動性（CLASI-A）反應被定義為對於在基線時CLASI-A ≥ 10的患者CLASI-A得分相對於基線降低 ≥ 50%。 結果
在BICLA反應者（N = 318）和無反應者（N = 501）中，基線特徵總體上係可比較的。總體而言，在BICLA反應者相比於無反應者中觀察到改善的結局，包括從基線到第52週SLEDAI-2K在數值上更大的改善（-7.4 [SD：3.64]相比於-4.2 [4.28]）。從基線到第52週，在BICLA反應者相比於無反應者中觀察到更大的均值OCS日劑量降低（-5.4 [SD：6.84]相比於-1.7 [8.08]），並且在第52週時，更多的BICLA反應者相比於無反應者（79.2%相比於19.1%）實現了維持OCS劑量降低。在第52週時，更多的BICLA反應者相比於無反應者（92.0%相比於23.2%）實現了CLASI-A得分降低。從基線到第52週，在BICLA反應者相比於無反應者中觀察到均值抗dsDNA水平的更大降低（-46.1 [SD：335.69]相比於15.8 [450.92]）；對於補體蛋白C3和C4，也觀察到數值改善。 結論
BICLA反應與SLE的多種臨床和實驗室衡量指標的改善相關，從而增強了其作為SLE試驗中具有臨床上有意義的主要終點的價值。在兩項III期臨床試驗中，用I型IFN抑制劑阿尼魯單抗治療患有SLE的患者導致患者中與SLE的多種臨床和實驗室衡量指標的其他改善相關的BICLA反應。實例 5 ：如藉由 CLASI 測量的皮膚疾病嚴重度的早期和持續降低 背景
皮膚係在SLE中受累的第二常見器官，其中多達85%的患者正在經歷皮膚疾病。皮膚紅斑狼瘡病面積和嚴重度指數（CLASI）係用範圍從0（輕度）到70（重度）的活動性得分（CLASI-A）測量皮膚疾病嚴重度的經驗證的指數。CLASI-A包括紅斑、鱗屑/肥大、黏膜病變、近期脫髮和非瘢痕性脫髮的衡量指標。在患有SLE的患者的3期TULIP-1和-2期試驗中，與安慰劑相比，在阿尼魯單抗的情況下更大比例的在基線時CLASI-A ≥ 10的患者在第12週時實現了CLASI-A降低 ≥ 50%。我們使用從TULIP-1和-2合併的數據進一步評價了阿尼魯單抗對特定於皮膚的SLE疾病活動性的影響。 方法
TULIP-1和-2係52週隨機雙盲安慰劑對照試驗，它們評價了阿尼魯單抗（300 mg IV，每4週一次持續48週）在儘管進行了標準照護治療仍患有中度至重度活動性SLE的患者中之功效和安全性。根據TULIP-2方案，使用限制性用藥規則分別分析了TULIP-1和-2，併合並了來自兩項試驗的數據。我們比較了接受阿尼魯單抗相比於安慰劑的患者中隨時間變化的皮膚反應。CLASI-A反應被定義為對於CLASI-A ≥ 10的患者CLASI-A得分相對於基線降低 ≥ 50%。使用Cox比例風險模型評價了CLASI-A反應的時間。 結果
總共360名患者接受了阿尼魯單抗，並且366名接受了安慰劑。在基線時，均值（SD）CLASI-A得分為8.1（7.41）；95.9%（696/726）的患者的基線CLASI-A ＞ 0，並且27.7%（201/726）的基線CLASI-A ≥ 10。在基線CLASI-A ≥ 10的患者亞組中，到第8週，36.0%（38/107）的接受阿尼魯單抗的患者相比於21.7%（21/94）的接受安慰劑的患者（差異14.3；95% CI 1.8%，26.9%）實現了CLASI-A反應（降低 ≥ 50%）。（圖 24 ）
。在TULIP-1（風險比[HR] 1.91；95% CI 1.14，3.27）和TULIP-2（HR 1.55；95% CI 0.87，2.85）中，在持續到第52週的CLASI-A反應的時間方面觀察到支持阿尼魯單抗的結果（圖 25
）。在基線CLASI-A ＞ 0的患者亞組中，在TULIP-1和-2兩者中，在阿尼魯單抗組相比於安慰劑組中到第12週有更多數量的患者實現了CLASI-A反應（降低 ≥ 50%）（標稱P
＜ 0.05）（圖 2 6
）；在TULIP-1和-2兩者中，在基線CLASI-A ≥ 10的患者亞組中觀察到相似的效果（標稱P
＜ 0.05）（圖 26
）。圖 27
中顯示了來自一名進行阿尼魯單抗（300 mg）治療的患者之實例。 結論
在基線時具有輕度至重度皮膚活動性的患者亞組中，阿尼魯單抗治療與特定於皮膚的SLE疾病活動性的快速且持久改善相關，如藉由CLASI所評估的。該等發現證明，阿尼魯單抗具有降低患有中度至重度活動性SLE的患者中皮膚疾病活動性之能力。實例 6 ： BILCA 的臨床相關性 背景
基於大不列顛群島狼瘡評估組的綜合狼瘡評估（BICLA）係全身性紅斑狼瘡（SLE）臨床試驗中經驗證的治療反應整體衡量指標。為了瞭解BICLA與臨床實踐的相關性，研究了BICLA反應和常規SLE評估與患者報告結局（PRO）之間的關係。
BICLA係在專家小組對SLE臨床試驗中使用的疾病活動性指數進行審查後開發的。BICLA反應要求藉由BILAG-2004評估的在基線時受累的所有域的改善、其他BILAG-2004域無惡化、SLEDAI-2K和PGA兩者相比於基線均無惡化、沒有開始非方案治療或方案允許的閾值以外的使用並且沒有中止研究產品。因此，與SRI形成對照，BICLA中功效的驅動物係BILAG-2004，而除BILAG之外，還使用SLEDAI-2K和PGA評估惡化。基於BILAG-2004的BICLA對器官系統均等地加權，並區分非活動性疾病、部分和完全改善以及疾病活動性的退化，而基於SLEDAI-2K的SRI為器官系統分配權重並要求受累器官系統中疾病活動性完全消退以捕獲改善。
在臨床實踐中通常不使用綜合SLE評估。因此，臨床醫生可能並不喜歡以這種方式評估的治療反應的相關性。因此，我們研究了BICLA反應與其他SLE疾病衡量指標之間的關係，該等SLE疾病衡量指標在現實世界的臨床實踐中係有意義的，包括發作、口服糖皮質素日劑量和持續口服糖皮質素逐漸減量、PRO、醫療資源利用以及整體和特定於器官的疾病的臨床和實驗室衡量指標。無論治療組的分配如何，使用來自阿尼魯單抗的3期TULIP-1和TULIP-2試驗的合併數據評估了BICLA反應者與無反應者之間的該等關係。 方法 患者和研究設計
這是對來自3期隨機安慰劑對照雙盲52週TULIP-1和TULIP-2試驗的合併數據的事後分析。簡而言之，符合條件的患者年齡為18至70歲，符合美國風濕病學會修正的SLE分類標準（13），並且儘管進行了標準照護治療仍患有血清反應陽性的中度至重度SLE。患有活動性重度狼瘡性腎炎或神經精神系統SLE的患者被排除在外。將患者隨機化為接受每4週一次安慰劑或阿尼魯單抗的靜脈內輸注持續48週以及標準照護治療（TULIP-1：安慰劑、阿尼魯單抗150 mg或阿尼魯單抗300 mg [2 : 1 : 2]；TULIP-2：安慰劑或阿尼魯單抗300 mg [1 : 1]）。在第52週時評估主要終點。在整個試驗過程中，其他治療均穩定，但由方案確定的意圖逐漸減量的口服糖皮質素產生的治療除外。對於在基線時接受口服糖皮質素 ≥ 10 mg/d的患者，要求在第8週與第40週之間嘗試將口服糖皮質素逐漸減量至 ≤ 7.5 mg/d；也允許在基線時接受口服糖皮質素 ＜ 10 mg/d的患者逐漸減量。要求在第40週與第52週之間穩定口服糖皮質素劑量。 研究終點和評估
BICLA反應被定義為所有以下項：所有基線BILAG-2004 A和B域得分分別降低至B/C/D和C/D，並且在其他BILAG-2004器官系統中無惡化，如由 ≥ 1個新BILAG-2004 A或 ≥ 2個新BILAG -2004 B域得分所定義的；SLEDAI-2K得分無增加（相對於基線）；PGA得分無增加（相對於基線 ≥ 0.3分）；沒有中止研究產品；並且沒有使用方案允許的閾值以外的限制藥物。根據TULIP-2限制性用藥分析規則對合併數據進行了分析，以對反應者/無反應者進行分類。
在第52週時，無論治療組的分配如何，比較了BICLA反應者與無反應者之間的臨床結局衡量指標，並且結果以臨床相關性層次呈現，作者之間達成了共識。結局衡量指標包括直到第52週具有發作（定義為與先前訪視相比 ≥ 1個新BILAG-2004 A或 ≥ 2個新BILAG-2004 B域得分）的患者的百分比、年化發作率、實現持續口服糖皮質素逐漸減量（定義為在基線時接受 ≥ 10 mg/d的患者中到第40週實現且持續直到第52週的口服糖皮質素劑量降低至 ≤ 7.5 mg/d普賴蘇或等效物）的患者的百分比以及日口服糖皮質素劑量從基線到第52週之變化。評估了從基線到第52週的PRO的變化，該等PRO包括慢性病治療功能評估-疲勞[FACIT-F]中的反應（定義為 ＞ 3分改善）、36條簡明健康狀況調查表第2版[SF-36-v2] [快速]軀體健康總評[PCS]和精神健康總評[MCS]中的反應（定義為PCS中改善 ＞ 3.4和MCS中改善 ＞ 4.6）以及患者整體評估[PtGA]相對於基線之變化。還評估了醫療資源利用（醫療保健就診、急診科[ED]使用和醫院就診）。在BICLA反應者與無反應者之間比較的其他指數包括從基線到第52週的SLEDAI-2K、PGA、關節計數（活動性、腫脹、壓痛）以及皮膚紅斑狼瘡病面積和嚴重度指數活動性（CLASI-A）反應（定義為在基線時CLASI-A得分 ≥ 10的患者中CLASI-A得分降低 ≥ 50%）之變化。評價了血清學（抗雙鏈DNA [抗dsDNA]抗體以及補體C3和C4）；抗dsDNA抗體水平被分類為「陽性」（＞ 15 U/mL）或「陰性」（≤ 15 U/mL），並且補體水平被分類為「異常」（C3，＜ 0.9 g/L；C4，＜ 0.1 g/L）或「正常」（C3，≥ 0.9 g/L；C4，≥ 0.1 g/L）。還評估了不良事件（AE）。 統計學分析
TULIP-1和TULIP-2研究的類似設計允許將結果合併。為TULIP-1和TULIP-2選擇樣本大小以獲得足夠的安全性數據庫大小以及評估關鍵次要終點。在TULIP-1和TULIP-2中，使用0.05的雙側α，180名受試者/組分別產生 ＞ 99%和88%的檢力來拒絕假設（主要終點無差異）。使用分層Cochran-Mantel-Haenszel方法計算反應者相比於無反應者比率，該方法包括篩選時SLEDAI-2K得分（＜ 10或 ≥ 10）、基線口服糖皮質素劑量（＜ 10 mg/d或 ≥ 10 mg/d）以及篩選時的I型IFNGS測試狀態（測試低或測試高）的分層因子。該模型中也包括研究。對於所有反應者分析，如果患者在評估前使用方案允許的閾值以外的限制藥物或中止研究產品，則他們被視為無反應者。使用採用基線值、組、訪視、研究和篩選時所用的分層因子的固定效應的混合重複測量模型評估了對BICLA反應者與無反應者之間從基線到第52週的估計變化的比較；使用組-訪視相互作用項，並且訪視係該模型中的重複變量。對於數據缺失的首次訪視，使用末次觀測值結轉法估算缺失數據；未估算數據缺失的後續訪視。對於反應者分析，如果由於數據缺失而無法得出變量的任何組成部分，則將患者分類為對於該次訪視的無反應者。 結果 試驗群體
合併了TULIP-1中457名患者和TULIP-2中362名患者的數據（N = 819）。跨兩項試驗，360名患者接受了阿尼魯單抗300 mg，93名患者接受了阿尼魯單抗150 mg，並且366名患者接受了安慰劑。無論治療組的分配如何，在第52週時有318名BICLA反應者和501名BICLA無反應者。患者的人口統計學和基線臨床特徵跨BICLA反應者與無反應者總體上係平衡的（表 8
和表 9
）。
大多數患者為女性（92.5%，反應者；93.0%，無反應者），並且反應者的均值（標準差[SD]）年齡為41.5（11.67）歲且無反應者為41.7（12.13）歲。BICLA反應者與無反應者的比例相似，白人（67.0%相比於65.9%）、黑人/非裔美國人（14.2%相比於12.6%）或亞洲人（9.1%相比於11.0%）。
總體而言，在BICLA反應者相比於無反應者中觀察到改善的結局。
[ 表 8
] . 患者人口統計學和基線臨床特徵
BICLA，基於BILAG的綜合狼瘡評估；BILAG-2004，大不列顛群島狼瘡評估組-2004；CLASI，皮膚紅斑狼瘡病面積和嚴重度指數；dsDNA，雙鏈DNA；IFNGS，干擾素基因標記；max，最大值；min，最小值；PGA，醫生整體評估；SD，標準差；SDI，全身性紅斑狼瘡國際合作診所/美國風濕病學會損傷指數（Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index）；SLE，全身性紅斑狼瘡；SLEDAI-2K，SLE疾病活動性指數2000。a
口服糖皮質素包括普賴蘇或等效物；b
活動性關節被定義為具有腫脹和壓痛的關節；c
抗dsDNA抗體「陽性」被定義為結果 ＞ 15 U/mL。d
只有具有抗dsDNA抗體且在基線時補體水平異常的患者才被包括在各個變量的概要統計中。e
補體C3水平「異常」被定義為結果 ＜ 0.9 g/L。f
補體C4水平「異常」被定義為結果 ＜ 0.1 g/L。
[表 9
] . BICLA 反應者與無反應者的患者人口統計學和基線 SLE 藥物
BICLA，基於大不列顛群島狼瘡評估組的綜合狼瘡評估；；SD，標準差；SLE，全身性紅斑狼瘡。a
16名患者（反應者組與無反應者組中各8名）缺失人種數據；b
口服糖皮質素包括普賴蘇或等效物；c
免疫抑制劑包括硫唑嘌呤、胺甲喋呤、黴酚酸酯、黴酚酸和咪唑立賓。 發作
| 基線特徵 | 在第 52 週時的 BICLA 反應者（ n = 318 ） | 在第 52 週時的 BICLA 無反應者（ n = 501 ） |
| 年齡，均值（SD），歲 | 41.5（11.67） | 41.7（12.13） |
| 女性，n（%） | 294（92.5） | 466（93.0） |
| 從SLE診斷到隨機化的時間，中值（範圍），月 | 85.5（0-555） | 84.0（4-503） |
| 在篩選時IFNGS測試高，n（%） | 261（82.1） | 415（82.8） |
| BILAG-2004得分，均值（SD） | 18.9（5.20） | 19.2（5.59） |
| ≥ 1個A項目，n（%） | 171（53.8） | 222（44.3） |
| 無A且 ≥ 2個B項目，n（%） | 126（39.6） | 254（50.7） |
| 無A且 ＜ 2個B項目，n（%） | 21（6.6） | 25（5.0） |
| SLEDAI-2K得分，均值（SD） | 10.8（3.19） | 11.7（4.01） |
| ＜ 10，n（%） | 104（32.7） | 127（25.3） |
| ≥ 10，n（%） | 214（67.3） | 374（74.7） |
| PGA得分，均值（SD） | 1.76（0.425） | 1.81（0.396） |
| 口服糖皮質素使用，a n（%） | 263（82.7） | 410（81.8） |
| ＜ 10 mg/d | 98（30.8） | 152（30.3） |
| ≥ 10 mg/d | 165（51.9） | 258（51.5） |
| 抗瘧藥 | 225（70.8） | 361（72.1） |
| 免疫抑制劑 | 158（49.7） | 230（45.9） |
| CLASI活動性得分，均值（SD） | 8.5（7.56） | 7.8（7.18） |
| ＜ 10，n（%） | 215（67.6） | 373（74.5） |
| ≥ 10，n（%） | 103（32.4） | 128（25.5） |
| 0，n（%） | 13（4.1） | 20（4.0） |
| ＞ 0，n（%） | 305（95.9） | 481（96.0） |
| SDI整體得分，均值（SD） | 0.6（1.08） | 0.5（0.89） |
| 腫脹關節計數，均值（SD） | 6.5（5.27） | 7.4（6.08） |
| 壓痛關節計數，均值（SD） | 9.8（6.94） | 11.1（7.85） |
| 活動性關節計數，b 均值（SD） | 6.1（5.22） | 6.9（5.97） |
| 抗dsDNA陽性，c n（%） | 142（44.7） | 224（44.7） |
| 中值（最小值，最大值），d U/mL | 48.2（15，3790） | 57.0（15，4404） |
| 均值（SD），c U/mL | 142.5（401.84） | 220.4（526.38） |
| C3異常，e n（%） | 123（38.7） | 178（35.5） |
| 中值（最小值，最大值），c g/L | 0.729（0.36，0.90） | 0.715（0.18，0.90） |
| 均值（SD），c g/L | 0.711（0.1279） | 0.685（0.1603） |
| C4異常，f n（%） | 72（22.6） | 118（23.6） |
| 中值（最小值，最大值），c g/L | 0.080（0.05，0.10） | 0.072（0.05，0.10） |
| 均值（SD），c g/L | 0.075（0.0168） | 0.071（0.0145） |
| 基線人口統計學和 SLE 藥物 | 在第 52 週時的 BICLA 反應者（ n = 318 ） | 在第 52 週時的 BICLA 無反應者（ n = 501 ） |
| 人種，a n（%） | ||
| 白人 | 213（67.0） | 330（65.9） |
| 黑人/非裔美國人 | 45（14.2） | 63（12.6） |
| 亞洲人 | 29（9.1） | 55（11.0） |
| 其他 | 23（7.2） | 45（9.0） |
| 西班牙裔或拉丁裔族群，n（%） | 80（25.2） | 115（23.0） |
| 地理區域，n（%） | ||
| 美國/加拿大 | 92（28.9） | 226（45.1） |
| 歐洲 | 126（39.6） | 144（28.7） |
| 拉丁美洲 | 66（20.8） | 63（12.6） |
| 亞太地區 | 28（8.8） | 49（9.8） |
| 世界其他地區 | 6（1.9） | 19（3.8） |
| 針對SLE的基線治療，n（%） | ||
| 口服糖皮質素b | 263（82.7） | 410（81.8） |
| 抗瘧藥 | 225（70.8） | 361（72.1） |
| 免疫抑制劑c | 158（49.7） | 230（45.9） |
在52週治療期內無發作的BICLA反應者多於無反應者（76.1%相比於52.2%），這意味著與無反應者相比，在52週時間段內更少的BICLA反應者經歷了 ≥ 1次發作（23.9%相比於47.8%；差異-23.9%；95%信賴間隔[CI] -30.4至-17.5；標稱P ＜ 0.001）（圖28A）。對於BICLA反應者相比於無反應者，有更少的患者經歷了1、2或 ≥ 3次發作，並且年化發作率更低（率比[RR] 0.36，95% CI 0.29至0.47；標稱P ＜ 0.001）（表 10
）。
[ 表 10
] . BICLA 反應者與無反應者中的 SLE 發作
BICLA，基於BILAG的綜合狼瘡評估；BILAG-2004，大不列顛群島狼瘡評估組-2004；CI，信賴間隔；CMH，Cochran-Mantel-Haenszel；PGA，醫生整體評估；SD，標準差；SLE，全身性紅斑狼瘡；SLEDAI-2K，SLE疾病活動性指數2000。
BILAG-2004發作藉由與先前訪視相比 ≥ 1個新BILAG-2004 A或 ≥ 2個新BILAG-2004 B域得分來定義。a
使用分層CMH方法對百分比、差異、CI和標稱P
值進行加權和計算。b
使用負二項迴歸模式計算發作率，該模型包括組和分層因子的共變量。訪視時間（以e為基底）的對數用作該模型中的偏移變量，以針對不同的曝光時間進行調整。 口服糖皮質素使用和類固醇節制
| 在第 52 週時的 BICLA 反應者（ n = 318 ） | 在第 52 週時的 BICLA 無反應者（ n = 501 ） | |
| 直到第 52 週每名患者的發作 | ||
| 發作0次的患者，n（%）a | 242（76.1） | 263（52.2） |
| 發作 ≥ 1次的患者，n（%） | 76（23.9） | 238（47.8） |
| 各組之間的比較，差異（95% CI），標稱P 值a | -23.9（-30.4至-17.5），＜ 0.001 | |
| 1 | 52（16.4） | 132（26.3） |
| 2 | 18（5.7） | 69（13.8） |
| ≥ 3 | 6（1.9） | 37（7.4） |
| 直到第 52 週的發作率 b | ||
| 發作總次數 | 107 | 401 |
| 總訪視時間，年 | 318.8 | 440.6 |
| 年化率（95% CI） | 0.30（0.24至0.38） | 0.83（0.70至0.98） |
| 各組之間的比較，率比（95% CI），標稱P 值 | 0.36（0.29至0.47），＜ 0.0001 |
在基線時，相似百分比的BICLA反應者與無反應者正在以任何劑量和以 ≥ 10 mg/d接受口服糖皮質素。從基線到第52週，BICLA反應者相比於無反應者的日口服糖皮質素劑量有更大降低（最小二乘方[LS]均值差異-4.29 mg/d，95% CI -5.37至-3.20，標稱P ＜ 0.001）（圖 28B
）。在基線時正在接受口服糖皮質素 ≥ 10 mg/d的患者中，與無反應者相比，更多的BICLA反應者實現了持續口服糖皮質素劑量降低至 ≤ 7.5 mg/d的次要終點（79.2%相比於19.1%；差異60.1%，95% CI 52.1%至68.1%，標稱P ＜ 0.001）（圖 28C ）。
在BICLA反應者相比於無反應者中直到第52週的均值（SD）累積口服糖皮質素劑量要低31.3%（2159.20 [1661.39] mg相比於3140.81 [3081.19] mg）（圖 28D ）。 PRO
在基線時BICLA反應者與無反應者的FACIT-F、SF-36 MCS和SF-36 PCS得分係相似的（表 11 ）。
與無反應者相比，在更多的BICLA反應者中報告了FACIT-F的改善（55.6%相比於15.7%；差異40.0%，95% CI 33.6%至46.3%，標稱P ＜ 0.001）（圖 29A ）。
類似地，與無反應者相比，更多的BICLA反應者在SF-36 PCS（57.9%相比於12.8%；差異45.1%，95% CI 38.9%至51.3%，標稱P ＜ 0.001）和SF-36 MCS（42.6%相比於12.3%；差異30.3%，95% CI 24.1%至36.5%，標稱 P ＜ 0.001）方面具有高於預先定義的閾值的改善（圖 29A- 圖 29C ）。
[ 表 11
] . BICLA 反應者與無反應者在基線時的 PRO 得分
BICLA，基於大不列顛群島狼瘡評估組的綜合狼瘡評估；FACIT-F，慢性病治療功能評估-疲勞；MCS，精神健康得分；PCS，軀體健康得分；PRO，患者報告結局；PtGA，患者整體評估；SD，標準差；SF-36-v2，36條簡明健康狀況調查表第2版（快速回憶）。 PtGA
| PRO | BICLA 反應者（ n = 318 ） | BICLA 無反應者（ n = 501 ） |
| FACIT-F | ||
| n | 311 | 467 |
| 均值（SD） | 26.3（12.63） | 25.3（11.99） |
| SF-36 PCS | ||
| n | 312 | 469 |
| 均值（SD） | 38.3（9.20） | 37.0（9.25） |
| SF-36 MCS | ||
| n | 312 | 469 |
| 均值（SD） | 43.8（11.35） | 44.0（11.24） |
| PtGA | ||
| n | 311 | 467 |
| 均值（SD） | 54.7（23.36） | 55.8（21.44） |
BICLA反應者與無反應者在基線時的PtGA得分係相似的。與無反應者相比，BICLA反應者報告了從基線到第52週的PtGA得分的更大改善（LS均值差異-11.1，95% CI -14.9至-7.3，標稱P ＜ 0.001）（圖 29D
）。 醫療資源利用
在52週試驗期間，與無反應者相比，更少的BICLA反應者具有醫療保健就診（62.5%相比於70.7%；差異-8.3%，95% CI -14.9%至-1.6%，標稱P = 0.015）（表 12 ）
。與無反應者相比，更少的BICLA反應者需要急診科（ED）就診（11.9%相比於21.8%；差異-9.9%，95% CI -15.2%至-4.5%，標稱P = 0.001），並且更少的ED就診與增加的SLE活動性有關（2.6%相比於24.0%；差異-21.4%，95% CI -35.3%至-7.5%，標稱P = 0.003）。類似地，與無反應者相比，更少的BICLA反應者具有醫院就診（4.5%相比於14.4%；差異-10.0%，95% CI -14.3%至-5.7%，標稱P ＜ 0.001），並且在BICLA反應者中無醫院就診與增加的SLE活動性有關，相比之下，在BICLA無反應者中為38.5%（差異-38.5%，95% CI -58.8%至-18.2%，標稱P ＜ 0.001）。
[ 表 12
] . BICLA 反應者與無反應者的醫療資源利用
BICLA，基於大不列顛群島狼瘡評估組的綜合狼瘡評估；CI，信賴間隔；ED，急診科；ICU，重症監護病房；SD，標準差；SLE，全身性紅斑狼瘡。a
使用分層CMH方法計算百分比、差異、CI和標稱P
值。b
在BICLA無反應者組中有8名患者缺失醫院就診和急診科就診的數據。 SLEDAI-2K 和 PGA
| 醫療資源利用 | 在第 52 週時的 BICLA 反應者（ n = 318 ） | 在第 52 週時的 BICLA 無反應者（ n = 501 ） | ||
| 醫療保健就診（專科醫生和初級護理） | ||||
| 具有 ≥ 1次醫療保健就診的患者，a n（%） | 198（62.5） | 348（70.7） | ||
| 各組之間的比較，差異（95% CI），標稱P 值 | -8.3（-14.9至-1.6），0.015 | |||
| 急診科就診 | ||||
| 具有 ≥ 1次ED就診的患者，a n（%） | 38（11.9） | 107（21.8） | ||
| 各組之間的比較，差異（95% CI），標稱P 值 | -9.9（-15.2至-4.5），＜ 0.001 | |||
| 與SLE活動性增加有關的就診，a n（%） | 1（2.6） | 25（24.0） | ||
| 各組之間的比較，差異（95% CI），標稱P 值 | -21.4（-35.3至-7.5），0.003 | |||
| 每名患者的ED就診次數，b 均值（SD） | 1.4（0.86） | 1.7（1.48） | ||
| 住院治療 | ||||
| 具有 ≥ 1次醫院就診的患者，a n（%） | 14（4.5） | 71（14.4） | ||
| 各組之間的比較，差異（95% CI），標稱P 值 | -10.0（-14.3至-5.7），＜ 0.001 | |||
| 與SLE活動性增加有關的就診，a n（%） | 0 | 25（38.5） | ||
| 各組之間的比較，差異（95% CI），標稱P 值 | -38.5（-58.8至-18.2），＜ 0.001 | |||
| 每名患者的醫院就診次數，b 均值（SD） | 1.6（2.13） | 1.4（0.72） | ||
| 住院時間長度，b 均值（SD），天 | 5.7（2.64） | 7.4（8.02） | ||
| 在ICU的總天數，b n | 0 | 5 | ||
| 在ICU中的天數，均值（SD） | - | 1.8（0.45） | ||
在基線時，反應者與無反應者之間的均值（SD）SLEDAI-2K和PGA得分係相似的（表1）。從基線到第52週，在總SLEDAI-2K（LS均值差異-3.5，95% CI -4.1至-3.0，標稱P ＜ 0.001）（圖 30A
）和PGA得分（LS均值差異-0.59，95% CI -0.67至-0.51，標稱P ＜ 0.001）（圖 30B
）方面，觀察到BICLA反應者相比於無反應者有更大的改善。 CLASI 活動性
總體而言，32.4%的BICLA反應者和25.5%的無反應者的基線CLASI-A ≥ 10（表1）。在該等患者中，更多的BICLA反應者相比於無反應者在第52週時實現了CLASI-A降低 ≥ 50%（92.0%相比於23.2%；差異68.8%，95% CI 59.2%至78.3%，標稱P ＜ 0.001）（圖31A）。 關節計數
在基線時，在BICLA反應者與無反應者中的均值（SD）活動性關節計數（定義為具有腫脹和壓痛的關節）分別為6.1（5.22）和6.9（5.97）。均值（SD）腫脹關節計數分別為6.5（5.27）和7.4（6.08），並且壓痛關節計數分別為9.8（6.94）和11.1（7.85）。從基線到第52週，對於活動性（LS均值差異-1.9，95% CI -2.4至-1.4，標稱P ＜ 0.001）、壓痛（LS均值差異-3.6，95% CI -4.4至-2.8，標稱P ＜ 0.001）和腫脹（LS均值差異-2.1，95% CI -2.7至-1.6，標稱P ＜ 0.001）關節，BICLA反應者相比於無反應者的關節計數改善更多（圖 31B
）。 血清學
在BICLA反應者與無反應者之間，在基線時呈抗dsDNA抗體陽性的患者的百分比係相等的。在相似比例的BICLA反應者與無反應者（5.0%相比於4.4%）中觀察到從陽性到陰性抗dsDNA抗體狀態的改善（表 13
）。
[ 表 13
] . BICLA 反應者與無反應者的從基線到第 52 週的血清學變化
BICLA，基於大不列顛群島狼瘡評估組的綜合狼瘡評估；CI，信賴間隔；dsDNA，雙鏈DNA；max，最大值；min，最小值；SD，標準差。a
抗dsDNA抗體「陽性」或「陰性」被分別定義為結果 ＞ 15 U/mL或 ≤ 15 U/mL。b
補體C3水平「異常」或「正常」被分別定義為結果 ＜ 0.9 g/L或 C3 ＜ 0.9 g/L。c
補體C4水平「異常」或「正常」被分別定義為結果 ＜ 0.1 g/L或C3 ＜ 0.1 g/L。
| 從基線到 第 52 週的變化 | 在第 52 週時的 BICLA 反應者（ n = 318 ） | 在第 52 週時的 BICLA 無反應者（ n = 501 ） |
| 抗 dsDNAa | ||
| n | 132 | 147 |
| 陽性轉為陰性，n（%） | 16（5.0） | 22（4.4） |
| 陰性轉為陽性，n（%） | 8（2.5） | 16（3.2） |
| 保持陰性，n（%） | 114（35.8） | 142（28.3） |
| 保持陽性，n（%） | 116（36.5） | 125（25.0） |
| 補體 C3b | ||
| n | 121 | 127 |
| 異常轉為正常，n（%） | 33（10.4） | 35（7.0） |
| 正常轉為異常，n（%） | 14（4.4） | 30（6.0） |
| 保持正常，n（%） | 167（52.5） | 193（38.5） |
| 保持異常，n（%） | 88（27.7） | 92（18.4） |
| LS均值變化，%（95% CI） | 15.7（9.489至21.926） | 12.9（6.852至18.929） |
| LS均值差異，%（95% CI），標稱P 值 | 2.8（-4.19至9.82），0.429 | |
| 補體 C4c | ||
| n | 70 | 79 |
| 異常轉為正常，n（%） | 24（7.5） | 24（4.8） |
| 正常轉為異常，n（%） | 9（2.8） | 20（4.0） |
| 保持正常，n（%） | 222（69.8） | 251（50.1） |
| 保持異常，n（%） | 46（14.5） | 55（11.0） |
| LS均值變化，%（95% CI），g/L | 19.5（5.664至33.336） | 29.1（16.066至42.198） |
| LS均值差異，%（95% CI），標稱P 值 | -9.6（-25.17至5.91），0.223 |
只有基線抗dsDNA陽性或補體C3或C4異常的患者才被包括在該分析中。使用採用基線值、組、訪視、研究和分層因子的固定效應的重複測量模型計算百分比變化、差異、CI和標稱P
值。訪視-組相互作用項用於解釋跨組的不同關係，並且訪視係該模型中的重複變量。由於缺失數據，百分比不等於100%。
在基線時，相似比例的BICLA反應者與無反應者具有異常的C3和C4水平。對於C3（LS均值差異2.82，95% CI -4.185至9.819，標稱P = 0.429）或C4（LS均值差異-9.63，95% CI -25.174至5.910，標稱P = 0.223），補體水平從基線到第52週的百分比變化在BICLA反應者相比於無反應者之間並無差異（表 13
）。與無反應者相比，更多的BICLA反應者具有從異常到正常C3（10.4%相比於7.0%）和C4（7.5%相比於4.8%）的改善。 安全性
在BICLA反應者與無反應者之間的AE頻率係相似的（83.6%和85.2%）（表 14 ）
。相似百分比的BICLA反應者與無反應者報告了輕度和中度AE，而與無反應者相比，更少的BICLA反應者經歷了重度AE（3.8%相比於9.4%）。在BICLA反應者中沒有導致中止的AE（DAE），相比之下，在無反應者中有8.2%的DAE。與無反應者相比，更少的BICLA反應者經歷了嚴重AE（5.0%相比於19.0%）。與無反應者相比，更少的BICLA反應者具有非機會性嚴重感染（2.2%相比於6.8%）。在BICLA反應者與無反應者中患有帶狀皰疹的患者的百分比係相似的（4.7%相比於3.6%），患有流感（1.9%相比於2.0%）或惡性腫瘤（0.6%相比於1.0%）的患者的百分比也是如此。
[ 表 14
] . 在 BICLA 反應者與無反應者中在治療期間的 AE
AE，不良事件；AESI，特別關注的不良事件；DAE，導致中止的不良事件；SAE，嚴重不良事件；SLE，全身性紅斑狼瘡；TB，結核病。 結論
| AE ， n （ % ） | 在第 52 週時的 BICLA 反應者（ n = 318 ） | 在第 52 週時的 BICLA 無反應者（ n = 501 ） |
| 具有任何AE的患者 | 266（83.6） | 427（85.2） |
| 任何導致死亡結局的AE | 0 | 2（0.4） |
| 任何SAE（包括導致死亡結局的事件） | 16（5.0） | 95（19.0） |
| 狼瘡相關的SAE 狼瘡性腎炎 SLE | 1（0.3） 0 1（0.3） | 15（0.3） 1（0.2） 14（2.8） |
| 任何DAE | 0 | 41（8.2） |
| 與研究產品有關的任何AE | 101（31.8） | 160（31.9） |
| 依據最大報告強度的任何AE | ||
| 輕度 | 126（39.6） | 183（36.5） |
| 中度 | 128（40.3） | 197（39.3） |
| 重度 | 12（3.8） | 47（9.4） |
| 任何AESI | 27（8.5） | 67（13.4） |
| 非機會性嚴重感染 | 7（2.2） | 34（6.8） |
| 機會性感染 | 0 | 1（0.2） |
| 過敏反應 | 0 | 1（0.2） |
| 惡性腫瘤 | 2（0.6） | 5（1.0） |
| 帶狀皰疹 | 15（4.7） | 18（3.6） |
| 結核病（包括潛伏TB） | 2（0.6） | 1（0.2） |
| 流感 | 6（1.9） | 10（2.0） |
| 非SLE血管炎 | 0 | 0 |
| 重大不良心血管事件 | 1（0.3） | 1（0.2） |
BICLA係二分法SLE結局衡量指標，其基於器官域活動性的變化將患者分類為反應者或無反應者。由於BICLA主要用於臨床試驗環境中，因此該研究的目的係從與患者和醫生相關的結局角度評估BICLA反應的意義。在從招募進TULIP-1和TULIP-2試驗中的819名患者獲取的合併數據的該事後分析中，跨一系列SLE評估、關鍵PRO和醫療資源利用衡量指標，BICLA反應與臨床結局的改善顯著相關。
在增加或不增加糖皮質素劑量的情況下，發作對患有SLE的患者均構成重大風險。從長遠來看，疾病發作和口服糖皮質素使用兩者均與器官損害相聯繫，器官損害本身會增加死亡風險。發作還與健康相關生活品質下降相關，並且發作嚴重度和口服糖皮質素使用與醫療保健成本有關聯。因此，關鍵的SLE治療目標係預防發作，同時最小化口服糖皮質素暴露，這轉而有望降低醫療資源利用。我們觀察到BICLA反應者具有更少的疾病發作以及更低的日口服糖皮質素劑量。更大百分比的BICLA反應者實現了持續口服糖皮質素降低至目標劑量。他們與無反應者相比還具有更少的住院治療和ED就診，包括與增加的SLE活動性有關的那些。如藉由PGA、SLEDAI-2K、CLASI-A和關節計數所測量的，在反應者相比於無反應者中還觀察到整體和特定於組織的疾病活動性的更大改善。由於已證明在疾病活動性和口服糖皮質素暴露方面改善的患者結局與降低的醫療保健成本相關，因此BICLA反應者可能比無反應者承擔更低的醫療保健成本。
我們還評估了BICLA反應者與無反應者中的不良事件。與和BICLA反應相關的更低的發作率、降低的醫療資源利用以及更少的SLE有關的ED就診和住院治療相一致，在BICLA反應者相比於無反應者中有更少的SAE。儘管由於任何原因中止研究產品導致按定義將患者分類為BICLA無反應者，但值得注意的是，與BICLA反應者相比，BICLA無反應者因AE而中止的傾向更大。
PRO已被併入幾乎所有SLE臨床試驗中。然而，由於患者對疾病活動性和疾病的感知受疲勞和生活品質的嚴重影響且未被疾病活動性的正常衡量指標的結果所捕獲，因此分析通常會在臨床結局與PRO之間產生不一致。在TULIP試驗中，BICLA反應者在經驗證的PRO方面有改善，該等PRO包括SF-36健康狀況調查表的軀體和精神健康組分以及疲勞的FACIT評估。作為患有SLE的患者的常見症狀，疲勞干擾日常生活並且在TULIP試驗中超過一半的具有BICLA反應的患者經歷了疲勞的改善。PtGA和PGA得分在改善方面顯示出一致性，並且與無反應者相比，BICLA反應者的改善程度更高。我們的結果證明，BICLA反應轉化為患有SLE的患者的軀體和精神健康的總體改善。
在來自2項2b期試驗（西法木單抗和阿尼魯單抗）以及2項3期貝利單抗試驗的合併數據中對SRI(4) 反應與臨床結局的相關性進行研究還證明，與無反應者相比，在SRI(4) 反應者中臨床結局得到改善。儘管在TULIP試驗中在BICLA反應者與無反應者之間的血清學結局的變化無顯著差異，但在貝利單抗3期試驗中SRI(4) 反應與抗dsDNA抗體和補體C3水平（而非C4水平）的顯著改善相關。這種不一致可能反映了2種被評價的藥物的不同作用機制，和/或是因為測量BICLA的改善的BILAG-2004在其得分系統中不包括血清學。
數據證實了BICLA作為臨床試驗終點的價值，並且BICLA反應與一系列其他結局的改善有關聯，該等結局與臨床醫生和患者兩者在日常實踐中的優先事項均產生共鳴。
[表 8
].
BICLA反應者與無反應者在基線時的PRO得分
BICLA，基於大不列顛群島狼瘡評估組的綜合狼瘡評估；FACIT-F，慢性病治療功能評估-疲勞；MCS，精神健康得分；PCS，軀體健康得分；PRO，患者報告結局；PtGA，患者整體評估；SD，標準差；SF-36-v2，36條簡明健康狀況調查表第2版（快速回憶）。參考文獻
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| PRO | BICLA 反應者（ n = 318 ） | BICLA 無反應者（ n = 501 ） |
| FACIT-F | ||
| n | 311 | 467 |
| 均值（SD） | 26.3（12.63） | 25.3（11.99） |
| SF-36 PCS | ||
| n | 312 | 469 |
| 均值（SD） | 38.3（9.20） | 37.0（9.25） |
| SF-36 MCS | ||
| n | 312 | 469 |
| 均值（SD） | 43.8（11.35） | 44.0（11.24） |
| PtGA | ||
| n | 311 | 467 |
| 均值（SD） | 54.7（23.36） | 55.8（21.44） |
無
[圖 1
]：在 TULIP-1 中隨時間變化的主要和選擇的次要功效結局
[圖 1A- 圖 1F
]示出了在TULIP-1中隨時間變化的主要和選擇的次要功效結局。圖 1A
和圖 1B
顯示了主要終點：具有SRI(4) 反應的患者的百分比。圖 1C
和圖 1D
顯示了在基線時CLASI得分 ≥ 10的患者中CLASI活動性得分相對於基線降低 ≥ 50%的患者的百分比。圖 1E
和圖 1F
顯示了具有BICLA反應的患者的百分比。
[圖 2
]：在 TULIP I 中隨時間變化的 BICLA 反應和 I 型 IFNGS
[圖 2A- 圖 2B
]示出了在TULIP-1中隨時間變化的BICLA反應和I型IFNGS抑制。圖 2A
顯示了持續到第52週的BICLA反應開始的時間的Kaplan-Meier圖。在研究治療中止日期或第52週（以較早發生者為準），對沒有持續至第52週的BICLA反應的患者進行檢查。圖 2B
顯示了在基線時具有高I型IFNGS（倍數變化 ＞ 2）的患者中的每次訪視時基線I型IFN藥效動力學（21基因）標記的中值百分比。
[圖 3
]： OCS 降低
[圖 3A
和圖 3B
]顯示在基線時皮質類固醇劑量 ≥ 10 mg/d的患者中從第40週直到第52週持續口服皮質類固醇劑量降低至 ≤ 7.5 mg/d的目標。圖 3A
顯示了使用預先指定的限制性用藥規則來確定無反應的結果，並且圖 3B
顯示了使用修正的限制性用藥規則的分析。
[圖 4
]：在 TULIP I 中的抗 dsDNA 抗體和 C3 濃度
[圖 4A- 圖 4B
]示出了在TULIP-1中在基線時具有升高的抗dsDNA抗體的患者中隨時間變化的抗dsDNA抗體相對於基線的變化（圖 4A
），以及在基線時具有低C3的患者中隨時間變化的C3濃度相對於基線的變化（圖 4B
）。
[圖 5
]： TULIP-2 的隨時間變化的主要和關鍵次要功效結局
[圖 5A- 圖 5C
]示出了TULIP-2的隨時間變化的主要和關鍵次要功效結局。圖 5A
顯示了主要終點：具有BICLA反應的患者的百分比（95% CI）。圖 5B
顯示了在使用基線劑量普賴蘇 ≥ 10 mg/d或等效物的患者中從第40週持續到第52週的OCS劑量降低至 ≤ 7.5 mg/d的患者的百分比（95% CI）。圖 5C
顯示了在基線時CLASI得分 ≥ 10的患者中CLASI活動性得分相對於基線降低 ≥ 50%的患者的百分比（95% CI）。
[圖 6
]：在 TULIP-2 中持續 BICLA 反應的時間過程和發作的時間
[圖 6A- 圖 6B
]示出了在TULIP-2中持續BICLA反應的時間過程和發作的時間。圖 6A
顯示了持續到第52週的BICLA反應開始的時間。圖 6B
顯示了首次發作的時間，其中發作被定義為與先前的訪視相比 ≥ 1個新BILAG A或 ≥ 2個新BILAG B項目。兩種結局均使用Cox比例風險模型進行評價。
[圖 7
]： IFNGS 和抗 dsDNA 抗體
在TULIP-2中在基線時具有升高的抗dsDNA抗體的患者中，IFNGS（圖 7A
）和抗dsDNA抗體（圖 7B
）隨時間變化相對於基線的變化。圖 7C
顯示了在基線時具有低C3的患者中的C3濃度。
[圖 8
]：在早期時間點的 BICLA 反應
[圖 8A- 圖 8C
]示出了在TULIP-1（圖 8A
）、TULIP-2（圖 8B
）以及來自TULIP-1和TULIP-2的合併數據（圖 8C
）中在早期時間點具有BICLA反應的患者的百分比。
[圖 9
]：在 TULIP-1 、 TULIP-2 以及來自 TULIP-1 和 TULIP-2 的合併數據中，具有從開始持續到第 52 週的 BICLA 反應的患者的百分比。
BICLA，基於大不列顛群島狼瘡評估組的綜合狼瘡評估；CI，信賴間隔；IFNGS，干擾素基因標記；OCS，口服皮質類固醇；SLEDAI-2K，全身性紅斑狼瘡疾病活動性指數2000。在TULIP-1、TULIP-2和合併的TULIP數據中，限制性用藥規則係根據TULIP-2方案。使用採用治療組和分層因子（篩選時的SLEDAI-2K、第1天OCS劑量以及篩選時的I型IFNGS測試結果）作為共變量的Cox迴歸模式來估計風險比和95% CI。
[圖 10
]：在所有時間點的 BICLA 反應。
BICLA，基於大不列顛群島狼瘡評估組的綜合狼瘡評估；IFNGS，干擾素基因標記；OCS，口服皮質類固醇；SLEDAI-2K，全身性紅斑狼瘡疾病活動性指數2000。在早期時間點，TULIP-1和TULIP-2中的P值分別為0.207和0.238（第4週）、0.020和0.004（第8週）以及0.054和0.029（第12週）。在TULIP-1、TULIP-2和合併的TULIP數據中，限制性用藥規則係根據TULIP-2方案。使用採用分層因子第1天OCS劑量、SLEDAI-2K和I型IFNGS測試結果（均在篩選時）的分層Cochran-Mantel-Haenszel方法計算反應者比率。在合併的分析中，添加了另外的分層因子以供研究。分隔號指示95%信賴間隔。
[圖 11
]：具有 BICLA 反應的患者的百分比
[圖 11A- 圖 11C
]示出了在TULIP-1（圖 11A
）、TULIP-2（圖 11B
）以及來自TULIP-1和TULIP-2的合併數據（圖 11C
）中具有從開始持續到第52週的BICLA反應的患者的百分比。
[圖 12
]： BICLA 反應持續的時間
[圖 12A
-圖 12C
]示出了在TULIP-1（圖 12A
）、TULIP-2（圖12B
）以及來自TULIP-1和TULIP-2的合併數據（圖 12C
）中從開始持續到第52週的BICLA反應的均值時間。
[圖 13
]： MCP 和 PCR
[圖 13A- 圖 13C
]示出了在TULIP-1（圖 13A
）、TULIP-2（圖 13B
）以及來自TULIP-1和TULIP-2的合併數據（圖 12C
）中在第24週實現持續到第52週的主要臨床反應或部分臨床反應的患者的百分比。IFNGS，干擾素基因標記；MCR，主要臨床反應；OCS，口服皮質類固醇；PCR，部分臨床反應；SLEDAI-2K，全身性紅斑狼瘡疾病活動性指數2000。在TULIP-1、TULIP-2和合併的TULIP數據中，限制性用藥規則係根據TULIP-2方案。使用採用分層因子第1天OCS劑量、SLEDAI-2K和I型IFNGS測試結果（均在篩選時）的分層Cochran-Mantel-Haenszel方法計算反應者比率。
[圖 14
]：合併的 TULIP 的依據人口統計學亞組的 BICLA 反應。
BMI，身體品質指數；BICLA，基於大不列顛群島狼瘡評估組的綜合狼瘡評估；CI，信賴間隔；CMH，Cochran-Mantel-Haenszel。對TULIP-1數據進行了分析，併入了預先指定的限制性用藥規則。使用分層CMH方法對治療估計值差異和相關95% CI進行加權和計算。
[圖 15
]：依據人種的 BICLA 反應。
BICLA，基於大不列顛群島狼瘡評估組的綜合狼瘡評估；CI，信賴間隔；CMH，Cochran-Mantel-Haenszel。a來自安慰劑和阿尼魯單抗300 mg兩個組的8名患者缺失TULIP-1的數據。對TULIP-1數據進行了分析，併入了預先指定的限制性用藥規則。使用分層CMH方法對治療估計值差異和相關95% CI進行加權和計算。對合併的TULIP數據進行最終確認。
[圖 16
]：依據地理區域的 BICLA 反應。
BICLA，基於大不列顛群島狼瘡評估組的綜合狼瘡評估；CI，信賴間隔；CMH，Cochran-Mantel-Haenszel。a
在第7張幻燈片上定義了每個地理區域內的國家；b
世界其他地區的治療差異（95% CI）：TULIP-1，-6.7（-65.3，51.9）；TULIP-2，66.7（6.6，100.0）；合併的，26.9（-15.1，69.0）。對TULIP-1數據進行了分析，併入了預先指定的限制性用藥規則。使用分層CMH方法對治療估計值差異和相關95% CI進行加權和計算。
[圖 17
]：依據篩選時的 SLEDAI-2K 的 BICLA 反應。
BICLA，基於大不列顛群島狼瘡評估組的綜合狼瘡評估；CI，信賴間隔；CMH，Cochran-Mantel-Haenszel；SLEDAI-2K，全身性紅斑狼瘡疾病活動性指數2000。對TULIP-1數據進行了分析，併入了預先指定的限制性用藥規則。使用分層CMH方法對治療估計值差異和相關95% CI進行加權和計算。
[圖 18
]：依據基線口服皮質類固醇劑量的 BICLA 反應。
BICLA，基於大不列顛群島狼瘡評估組的綜合狼瘡評估；CI，信賴間隔；CMH，Cochran-Mantel-Haenszel；OCS，口服皮質類固醇。對TULIP-1數據進行了分析，併入了預先指定的限制性用藥規則。使用分層CMH方法對治療估計值差異和相關95% CI進行加權和計算。
[圖 19
]：依據 I 型 IFN 基因標記狀態（篩選）的 BICLA 反應
BICLA，基於大不列顛群島狼瘡評估組的綜合狼瘡評估；CI，信賴間隔；CMH，Cochran-Mantel-Haenszel；IFNGS，I型干擾素基因標記；qPCR，定量聚合酶鏈反應。a
使用來自全血的基於4基因qPCR的測試，藉由中心實驗室篩選將I型IFNGS分類為高或低。對TULIP-1數據進行了分析，併入了預先指定的限制性用藥規則。使用分層CMH方法對治療估計值差異和相關95% CI進行加權和計算。
[圖 20
]：在 TULIP-2 和 TULIP-1 中與安慰劑相比用阿尼魯單抗治療的患者中使用 BILIAG-2004 評估的發作。
BILAG：大不列顛群島狼瘡評估組。注意：發作被定義為與上個月的訪視相比的新BILAG-2004 A ≥ 1個或新（惡化的）BILAG-2004 B域得分 ≥ 2個。
[圖 21
]：在 TULIP-2 和 TULIP-1 中最後發作的時間
BILAG：大不列顛群島狼瘡評估組。注意：發作被定義為與上個月的訪視相比的新BILAG-2004 A ≥ 1個或新（惡化的）BILAG-2004 B域得分 ≥ 2個。首次發作的時間係藉由首次發作的日期減去首次投與研究產品的日期得出的。如果患者沒有發作，則在暴露時間結束時對發作的時間進行檢查。
[圖 22
]：在 TULIP 試驗中直到第 52 週的年化發作率。
[圖 23
]：在 TULIP 試驗中直到第 52 週具有 1 、 2 或 3 次或更多次 SLE 發作的患者的百分比。
BILAG：大不列顛群島狼瘡評估組；SLE，全身性紅斑狼瘡。發作被定義為相比於先前訪視的新BILAG-2004 A ≥ 1個或新BILAG-2004 B器官域得分 ≥ 2個。
[圖 24
]：在接受阿尼魯單抗和安慰劑的患有 SLE 的患者中依據時間的實現 CLASI-A 反應的患者的百分比： TULIP-1 和 TULIP-2 合併數據。
CLASI，皮膚紅斑狼瘡病面積和嚴重度指數；CLASI-A，CLASI活動性得分；n，分析的患者數量；N，治療組中的患者數量；NA，不可用；OCS，口服皮質類固醇。反應被定義為對於基線CLASI-A ≥ 10的患者CLASI活動性得分相對於基線降低 ≥ 50%。使用採用分層因子篩選時的SLEDAI-2K得分、第1天OCS劑量、篩選時的I型IFN基因標記測試結果和研究（TULIP-1和TULIP-2）的分層Cochran-Mantel-Haenszel方法計算反應者比率。呈現了標稱P值，*P ＜ 0.05；**P ＜ 0.01；***P ＜ 0.001。
[圖 25
]：接受阿尼魯單抗和安慰劑的患有 SLE 的患者中持續到第 52 週的 CLASI-A 反應的時間： TULIP-1 和 TULIP-2 。
CLASI，皮膚紅斑狼瘡病面積和嚴重度指數；CLASI-A，CLASI活動性得分；n，分析的患者數量；N，治療組中的患者數量；NA，不可用；OCS，口服皮質類固醇。反應被定義為對於基線CLASI-A ≥ 10的患者CLASI活動性得分相對於基線降低 ≥ 50%。使用採用治療組與分層（篩選時的SLEDAI-2K得分、第1天OCS劑量、研究和篩選時的I型IFN基因標記測試結果）作為共變量的Cox迴歸模式來估計風險比和95% Ci。
[圖 26
]：在 50% 和 75% 反應閾值下依據基線 CLASI-A 的在第 12 週時的 CLASI-A 反應： TULIP-1 和 TULIP-2
[圖 27
]： CLASI-A 皮膚反應：來自一名進行阿尼魯單抗（ 300 mg ）治療的患者之實例。
CLASI-A，皮膚紅斑狼瘡病面積和嚴重度指數活動性得分。反應被定義為對於基線CLASI-A ≥ 10的患者CLASI-A相對於基線降低 ≥ 50%。總共有來自5個地點的13名阿尼魯單抗治療的患者參加了皮膚照相；2名患者在第12週時具有CLASI-A反應。
[圖 28
]：在 BICLA 反應者相比於無反應者中的發作和口服糖皮質素使用。
[圖 28A
]：
直到第52週BILAG-2004發作 ≥ 1次的患者。誤差條表示95% CI。圖 28B ：
所有患者中從基線到第52週的口服糖皮質素日劑量的LS均值變化，而無論基線口服糖皮質素劑量如何。誤差條表示95% CI。圖 28C ：
在基線時接受口服糖皮質素 ≥ 10 mg/d的患者中實現持續口服糖皮質素劑量降低至 ≤ 7.5 mg/d的患者。持續口服糖皮質素劑量降低被定義為從第40週持續到第52週的口服糖皮質素劑量 ≤ 7.5 mg/d。誤差條表示95% CI。圖 28D ：
對於所有患者直到第52週的口服糖皮質素AUC，而無論基線口服糖皮質素劑量如何。誤差條表示SD。A-D，使用分層Cochran-Mantel-Haenszel方法計算比率差異、CI和標稱P值。AUC，曲線下方面積；BICLA，基於大不列顛群島狼瘡評估組的綜合狼瘡評估；BILAG，大不列顛群島狼瘡評估組；CI，信賴間隔；LS，最小二乘方；SD，標準差。
[圖 29
]：在 BICLA 反應者相比於無反應者中在第 52 週時的 PRO 反應。
具有FACIT-F（圖 29A
）中的反應的患者，該反應被定義為從基線到第52週的改善 ＞ 3.4；具有SF-36 PCS（圖 29B
）中的反應的患者，該反應被定義為在PCS域中從基線到第52週的增加 ＞ 3.4；以及具有SF-36 MCS（圖 29C
）中的反應的患者，該反應被定義為在MCS域中從基線到第52週的增加 ＞ 4.2。圖 28A- 圖 28C ：
誤差條表示95% CI。使用分層Cochran-Mantel-Haenszel方法計算反應率、CI和標稱P
值。圖 28D ：
PtGA得分從基線到第52週的LS均值變化。誤差條表示95% CI。LS均值差異、CI和標稱P
值—使用混合模型重複測量來計算。BICLA，基於大不列顛群島狼瘡評估組的綜合狼瘡評估；FACIT-F，慢性病治療功能評估-疲勞；MCS，精神健康總評；PCS，軀體健康總評；PRO，患者報告結局；PtGA，患者整體評估；SF-36，36條簡明健康狀況調查表。
[圖 30
]：在 BICLA 反應者相比於無反應者中 SLEDAI-2K 和 PGA 相對於基線之變化。
SLEDAI-2K（圖 30A
）和PGA（圖 30B
）從基線到第52週之變化。誤差條表示95% CI。使用混合模型重複測量來計算LS均值差異、CI和標稱P
值。BICLA，基於大不列顛群島狼瘡評估組的綜合狼瘡評估；BILAG，大不列顛群島狼瘡評估組；CI，信賴間隔；LS，最小二乘方；PGA，醫生整體評估；SLEDAI-2K，全身性紅斑狼瘡疾病活動性指數2000。
[圖 31
]：在基線時 CLASI-A 得分 ≥ 10 的患者中在第 52 週時具有 CLASI-A 反應（定義為從基線到第 52 週降低 ≥ 50% ）的患者。
使用分層Cochran-Mantel-Haenszel方法計算反應率、CI和標稱P值。圖 31B ，
對於活動性（定義為具有腫脹和壓痛的關節）、壓痛和腫脹關節從基線到第52週的LS均值關節計數之變化。誤差條表示95% CI。使用混合模型重複測量來計算LS均值差異、CI和標稱P值。BICLA，基於BILAG的綜合狼瘡評估；BILAG-2004，大不列顛群島狼瘡評估組-2004；CI，信賴間隔；CLASI-A，皮膚紅斑狼瘡病面積和嚴重度指數活動性；LS，最小二乘方：BICLA反應者與無反應者之間的CLASI-A反應以及關節計數。A，
無
Claims (64)
- 一種治療有需要的受試者的全身性紅斑狼瘡（SLE）之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的I型干擾素（IFN）受體（IFNR）抑制劑，其中該IFNR抑制劑降低該受試者中的SLE疾病活動性。
- 如請求項1所述之方法，其中該IFNR抑制劑降低受試者中的SLE疾病活動性之能力已在III期臨床試驗中得到證明。
- 如請求項1所述之方法，其中降低該受試者中的SLE疾病活動性包括： a. 該受試者中之基於BILAG的綜合狼瘡評估（BICLA）反應， b. 與該受試者在治療前的皮膚紅斑狼瘡病面積和嚴重度指數（CLASI）得分相比，降低該受試者之CLASI得分， c. 與該受試者在治療前的壓痛和腫脹關節計數相比，降低該受試者的壓痛和腫脹關節計數， d. 該受試者在治療後具有最高1個BILAG-2004 B得分， e. 該受試者在治療後具有C或更好的BILAG-2004得分， f. 該受試者具有與治療前相比至少一個患者報告結局（PRO）的改善，和/或 g. 與該受試者在治療前的發作率相比，降低該受試者的SLE發作率。
- 如任一項前述請求項所述之方法，該方法包括在投與該IFNAR抑制劑之前和之後測量該受試者的BILAG得分。
- 如任一項前述請求項所述之方法，其中該BICLA反應在該受試者中持續至少52週。
- 如任一項前述請求項所述之方法，該方法包括在投與該IFNAR抑制劑之前和之後測量該受試者中的PRO。
- 如請求項6所述之方法，其中該等PRO包括該受試者的慢性病治療功能評估-疲勞（FACIT-F）、36條簡明健康狀況調查表第2版（SF-36-v2）精神健康總評（MCS）和/或SF-36軀體健康總評（PCS）得分。
- 如任一項前述請求項所述之方法，其中該BICLA反應包括該受試者的BILAG-2004 A和B域得分分別降低至B/C/D和C/D。
- 如任一項前述請求項所述之方法，其中與該受試者在治療前的CLASI得分相比降低該受試者之CLASI得分包括該受試者之CLASI-A得分與該受試者在治療前的CLASI-A得分相比的降低。
- 如任一項前述請求項所述之方法，其中降低該受試者中的SLE疾病活動性包括降低該受試者中的抗dsDNA水平。
- 如任一項前述請求項所述之方法，其中降低該受試者中的SLE疾病活動性包括基於BILAG的綜合狼瘡評估（BICLA）反應，並且其中該方法包括與在治療前向該受試者投與的OCS劑量相比，降低向該受試者投與的OCS劑量。
- 如請求項11所述之方法，其中該OCS包括普賴蘇、普賴蘇穠和/或甲基普賴蘇穠。
- 如任一項前述請求項所述之方法，其中降低該受試者中的SLE疾病活動性包括到治療的至少第4週時基於BILAG的綜合狼瘡評估（BICLA）反應。
- 如任一項前述請求項所述之方法，其中降低SLE疾病活動性包括到治療的至少第8週時基於BILAG的綜合狼瘡評估（BICLA）反應。
- 如任一項前述請求項所述之方法，其中降低該受試者中的SLE疾病活動性包括與該受試者在治療前的值中之壓痛關節和腫脹關節計數相比，該受試者中壓痛關節計數和腫脹關節計數的至少50%改善。
- 如任一項前述請求項所述之方法，其中降低該受試者中的SLE疾病活動性不包括全身性紅斑狼瘡反應指數 (SRI)4得分的改善。
- 如請求項14所述之方法，其中降低該受試者中的SLR疾病活動性不包括在治療52週後全身性紅斑狼瘡反應指數 (SRI)4得分的改善。
- 如任一項前述請求項所述之方法，其中到治療的至少第8週時實現該受試者之CLASI得分的降低。
- 如任一項前述請求項所述之方法，其中在治療12週後實現該受試者之CLASI得分的降低。
- 如任一項前述請求項所述之方法，其中降低該受試者中的SLE疾病活動性包括與該受試者在治療前的CLASI得分相比，該受試者之CLASI得分的至少50%降低。
- 如請求項20所述之方法，其中降低該受試者中的SLE疾病活動性包括在治療12週後該受試者之CLASI-A得分的降低。
- 如請求項20或21所述之方法，其中該受試者在治療前的CLASI-A得分 ≥ 10。
- 如任一項前述請求項所述之方法，其中降低該受試者中的SLE疾病活動性包括在治療24週後該受試者的BILAG-2004得分為C或更好。
- 如任一項前述請求項所述之方法，其中降低該受試者中的SLE疾病活動性包括在治療24週後該受試者具有最高1個BILAG-2004 B得分。
- 如任一項前述請求項所述之方法，其中降低該受試者中的SLE疾病活動性包括與該受試者在治療前的基於BILAG之年化發作率相比，該受試者的基於BILAG之年化發作率的降低。
- 如任一項前述請求項所述之方法，其中降低該受試者中的SLE疾病活動性包括預防該受試者中的發作。
- 如任一項前述請求項所述之方法，其中發作被定義為與一個月前該受試者的得分相比 ≥ 1個新BILAG-2004 A或 ≥ 2個新（惡化的）BILAG-2004 B域得分。
- 如任一項前述請求項所述之方法，其中降低該受試者中的SLE疾病活動性包括與治療前的發作率相比該受試者中降低的發作率，其中該方法包括與在治療前向該受試者投與的OCS劑量相比，降低向該受試者投與的OCS劑量。
- 如任一項前述請求項所述之方法，該方法包括選擇用於治療的受試者，其中針對患有活動性SLE選擇該受試者。
- 如任一項前述請求項所述之方法，該方法包括選擇用於治療的受試者，其中針對患有中度至重度SLE選擇該受試者。
- 如任一項前述請求項所述之方法，其中針對患有對OCS治療無反應的SLE選擇該受試者。
- 如任一項前述請求項所述之方法，其中該受試者係成體。
- 一種用於在患有自體免疫疾病的受試者中降低OCS劑量之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的I型IFN受體抑制劑，以及與在治療前向該受試者投與的OCS劑量相比，降低向該受試者投與的OCS劑量，其中該IFNR抑制劑降低該受試者中之疾病活動性。
- 一種用於在患有自體免疫疾病的受試者中預防OCS相關器官損害之方法，其中該受試者在治療前正在接受OCS，該方法包括向該受試者投與治療有效量的I型IFN受體抑制劑，以及與在治療前向該受試者投與的OCS劑量相比，降低向該受試者投與的OCS劑量，其中該IFNR抑制劑降低該受試者中之疾病活動性。
- 如請求項33或34所述之方法，其中在治療開始時，該受試者正在接受 ≥ 10 mg/d的OCS劑量。
- 如請求項33至5中任一項所述之方法，其中該OCS降低至 ≤ 7.5 mg/d。
- 如請求項36所述之方法，其中該OCS劑量降低至0 mg/d。
- 如請求項33至37中任一項所述之方法，該方法包括維持該降低的OCS劑量至少12週。
- 如請求項33至38中任一項所述之方法，其中該受試者患有OCS相關器官損害。
- 如請求項33至39中任一項所述之方法，其中該OCS包括普賴蘇、普賴蘇穠和/或甲基普賴蘇穠。
- 如請求項33至40中任一項所述之方法，其中該自體免疫疾病係SLE。
- 如請求項41所述之方法，其中該自體免疫疾病係中度至重度SLE。
- 如請求項41或42所述之方法，其中針對患有對OCS治療無反應的SLE選擇該受試者。
- 如任一項前述請求項所述之方法，其中將該I型IFN受體抑制劑靜脈內投與。
- 如任一項前述請求項所述之方法，其中該I型IFN受體抑制劑係特異性結合IFNAR1的抗I型干擾素受體抗體或其抗原結合片段。
- 如請求項45所述之方法，其中該抗體係單株抗體。
- 如請求項46所述之方法，其中該抗體係阿尼魯單抗。
- 如請求項47所述之方法，該方法包括投與300 mg阿尼魯單抗。
- 如請求項47或48所述之方法，其中將阿尼魯單抗經30分鐘時間段以靜脈內（IV）輸注的方式投與。
- 如請求項47或48所述之方法，其中將阿尼魯單抗經30分鐘時間段以IV輸注的方式每4週投與一次。
- 如請求項46至50中任一項所述之方法，其中將阿尼魯單抗從單劑量小瓶投與。
- 如請求項46至51中任一項所述之方法，其中阿尼魯單抗以150 mg/mL的濃度以溶液提供。
- 如請求項46至52中任一項所述之方法，其中將阿尼魯單抗每四週投與一次。
- 如請求項45至51中任一項所述之方法，其中將阿尼魯單抗投與至少52週。
- 一種用於如任一項前述請求項所述之治療方法的藥物組成物，其中該藥物組成物包含該I型IFN受體抑制劑。
- 如請求項55中任一項所述之用於所述用途的藥物組成物，其中該藥物組成物包含濃度為150 mg/mL的阿尼魯單抗。
- 如請求項56所述之用於所述用途的藥物組成物，其中該藥物組成物包含： a. 150 mg/mL阿尼魯單抗； b. 50 mM離胺酸鹽酸鹽； c. 130 mM海藻糖二水合物； d. 0.05%聚山梨酯80； e. 25 mM組胺酸/組胺酸鹽酸鹽， 其中該藥物組成物之pH為5.9。
- 一種用於如請求項1至54中任一項所述之方法的單位劑量，其中該單位劑量包含300 mg阿尼魯單抗。
- 一種用於如請求項1至54中任一項所述之方法的套組，其中該套組包含： a. 如請求項54所述之單位劑量，和 b. 含有該單位劑量的玻璃小瓶。
- 如請求項59所述之用於所述方法的套組，該套組包含用於投與該單位劑量的說明書。
- 如請求項60所述之套組，其中該說明書指定每4週投與該單位劑量一次。
- 如請求項60或61所述之套組，其中該說明書指定該受試者患有中度至重度SLE。
- 一種用於在受試者中評估針對SLE的治療對治療的患者報告結局（PRO）的影響之改善方法，該改善方法包括測量該受試者的BICLA反應，其中該BICLA反應對應於該受試者中的治療的患者報告結局（PRO）的改善。
- 如請求項63所述之方法，其中該等PRO包括該受試者的慢性病治療功能評估-疲勞（FACIT-F）、36條簡明健康狀況調查表第2版（SF-36-v2）精神健康總評（MCS）和/或SF-36軀體健康總評（PCS）得分。
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