TW202132313A

TW202132313A - 咪唑烷酮類化合物、包含其的醫藥組合物及其應用

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Publication number: TW202132313A
Application number: TW109138344A
Authority: TW
Inventors: 祖厚賢; 宋西鎮; 陳凱; 劉湘永; 陳潔; 邊雅敬; 丁列明; 家炳王
Original assignee: 大陸商貝達藥業股份有限公司
Priority date: 2019-11-04
Filing date: 2020-11-04
Publication date: 2021-09-01
Also published as: CA3156625C; JP2023501324A; BR112022008647A2; CA3156625A1; AU2020379709A1; EP4056575A4; CN114599655A; KR20220097466A; CN114599655B; US20230053342A1; IL292592A; WO2021088839A1; EP4056575A1; CN118084935A; MX2022005415A

Abstract

本發明揭露如式(Ⅰ)所示的咪唑烷酮類化合物及其立體異構體、幾何異構體和互變異構體，或其藥學上可接受的鹽，含有所述化合物的藥物組合物、合成方法及其應用。

Description

咪唑烷酮類化合物、包含其的醫藥組合物及其應用

本發明關於一種咪唑烷酮類化合物，其通過參與調節細胞增殖、凋亡、遷移、新生血管生成等多個過程而發揮作用。本發明還關於含有該類抑制劑的藥物組合物及其在治療PI3K介導的疾病中的應用。

PI3K訊號通路是細胞內控制生長、增殖、存活、分化、轉移和凋亡等生命活動的關鍵訊號傳導通路。由於PI3K、Akt和mTOR是這條通路上的關鍵位點，所以被稱為PI3K/Akt/mTOR訊號通路。近年來，PI3K抑制劑已成為國內外抗腫瘤藥物的一個研究熱點。

PI3K被RTK或Ras啟動後催化磷酸肌醇-3,4-二磷酸(PIP2)生成磷酸肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)。PIP3與Akt和3-磷酸肌醇(PIP)依賴性蛋白激酶(PDK)等蛋白激酶結合，通過磷酸化Akt而使其啟動，並將Akt從細胞質轉移到細胞核內。啟動後的Akt能進一步磷酸化下游的效應底物以影響細胞存活、細胞週期、生長等細胞活動(Ma K, Cheung SM, Marshall AJ等，Cell Signal, 2008, 20:684-694)，因此，PI3K/Akt/mTOR訊號通路啟動後會抑制細胞凋亡，增強細胞的耐受性，促進細胞存活、增殖並參與血管形成，促進腫瘤的生長與轉移。

磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)屬於脂激酶(Lipid kinase)家族，該家族成員根據PI3K活化機制和結構特徵的不同分為I型、II型和III型3種類型(Vanhaesebroeck B, Waterfield MD; Exp Cell Res, 1999, 253:239-254)。目前，研究比較透徹的是I型PI3K。根據細胞表面受體的類型不同，I型PI3K又進一步分為IA和IB兩個不同的亞型，這兩種亞型分別從酪氨酸蛋白激酶受體(RTKs)和G蛋白偶聯受體(GPCRs)接受傳遞訊號(Wu P, Liu T, Hu Y; Curr Med Chem, 2009, 16:916-930)。IA類PI3K包含PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ 3個亞型，IB類PI3K僅含PI3Kγ一個亞型。II型PI3K激酶根據C末端結構不同分為PI3KC2α、PI3KC2β和PI3KC2γ共3個亞型，但其在體內底物尚不明確，對其作用機制和具體功能的認識也相對有限(Falasca M, T. Muffucci; Biochem Soc Trans, 2007, 35:211-214)。III型PI3K激酶只有一個成員Vps34(Vacuolar Protein Sorting 34)，它在調節下游mTOR訊號級聯作用時在蛋白層面起到校準作用(Schu P，Takegawa. K, Fry. M等人，Science, 1993, 260:88-91)。

I型PI3K的4個亞型中，PI3Kα和PI3Kβ在各種器官中均有表達，而PI3Kδ和PI3Kγ主要分佈在骨髓細胞中(Kong D, Yamori T; Cancer Sci, 2008, 99:1734-1740)。其中PI3Kα和腫瘤的發生發展有最密切的聯繫，編碼PI3Kα催化亞基p110α的基因是PIK3CA，它的突變普遍存在於各種惡性腫瘤中，包括乳腺癌、結腸癌、子宮內膜癌、胃癌、卵巢癌和肺癌等(Steelman. LS, Chappell. WH, Abrams. SL等, Aging, 2011, 3:192-222)。PI3Kα的異常啟動會上調活化PI3K訊號通路，促進細胞過度增殖、生長和轉移，導致腫瘤的形成。而其它三種亞型PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ，雖然分別在血栓形成、免疫功能和過敏及炎症反應中發揮作用，但通過影響催化活性、理化性質、相互作用及識別等使他們在腫瘤的發生過程中也起到重要作用。

早期研究較多的PI3K抑制劑是渥曼青黴素(wortmannin)和LY294002，兩者在研究PI3K的生理學功能和訊號通路的作用機制等方面起到重要的作用，為後續的研究提供了重要的基礎，被稱為第一代PI3K抑制劑。通過對渥曼青黴素和LY294002的研究，具有更新結構、更高活性和更佳藥代動力學性質的第二代PI3K抑制劑被開發出來，包括嗎啉芳基類、咪唑并吡啶類和咪唑并喹啉類等，給腫瘤治療帶來了新的希望。其中已有幾十種PI3K抑制劑處於臨床研究階段，主要分為泛PI3K抑制劑、PI3K/mTOR雙重抑制劑和PI3K亞型特異性抑制劑。

Alpelisib(BYL719)是由Norvartis公司開發的第一種PI3Kα選擇性抑制劑，對p110α的抑制活性為5 nM。臨床前資料顯示BYL719能夠抑制Akt的磷酸化，阻斷PI3K訊號通路並抑制含有PIK3CA變異的乳腺癌細胞生長(Dejan Juric等，Cancer Res, 2012, 72:1)。該化合物已經於2019年05月24日由美國食品藥品監督管理局(FDA)批准上市，用於治療攜帶PIK3CA基因突變的、患有HR⁺ /HER2^- 晚期或轉移性乳腺癌的、接受內分泌治療方案之中或之後疾病進展的絕經後女性和男性患者。同時前期結果顯示此PI3Kα特異性的小分子抑制劑在頭頸癌、卵巢癌、三陰性乳腺癌、HER2⁺ 乳腺癌、PIK3CA相關過度生長病譜等疾病的治療中均具有較好的前景。如果該藥物能夠實現適應症擴展，將會產生巨大的經濟和社會效益。

為了達到更好的腫瘤治療效果的目的，更好地滿足市場需求，為臨床上提供一種新的用藥選擇，我們希望開發出新一代活性更高、藥代動力學更佳、毒性更低的PI3K抑制劑。

本發明的目的是提供一種作為PI3K抑制劑的咪唑烷酮類化合物。

本發明首先提供了式(Ⅰ)所示的化合物及其立體異構體、幾何異構體和互變異構體，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，

式(Ⅰ) 其中， X選自O或S； R₁ 選自H、CN、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、C_3-6 雜環基、C_6-8 芳基、C_5-8 雜芳基、OR_a 或-NR_a R_b ；所述C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、C_3-6 雜環烷基、C_6-8 芳基和C_5-8 雜芳基可任選地被1個或多個選自鹵素、CN、OR_a 、氧代基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基或C_3-6 雜環基的取代基所取代； R₂ 選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、C_3-6 雜環基、C_6-8 芳基、C_5-8 雜芳基；所述C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、C_3-6 雜環基、C_6-8 芳基和C_5-8 雜芳基可任選地被1個或多個選自鹵素、CN、-OH、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 鹵代烯基、C_2-6 炔基、C_2-6 鹵代炔基、C_3-6 環烷基、C_3-6 鹵代環烷基、C_3-6 雜環基、C_3-6 鹵代雜環基、C_6-8 芳基、C_6-8 鹵代芳基、C_5-8 雜芳基、C_5-8 鹵代雜芳基、氧代基、-OR_a 、-NR_a R_b 、-C(O)R_a 、-C(O)OR_a 、-C(O)NR_a R_b 、-S(O)R_a 或-S(O)₂ R_a 的取代基所取代； R₃ 選自H、鹵素、CN、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-OR_a 或-NR_a R_b ；所述C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基可任選地被1個或多個選自鹵素、CN、-OR_a 、-NR_a R_b 、-C(O)R_a 、-C(O)OR_a 、-C(O)NR_a R_b 、-S(O)R_a 或-S(O)₂ R_a 的取代基所取代； R₄ 選自H、鹵素、CN、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、氧代基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 鹵代烯基、C_2-6 鹵代炔基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵代烷氧基、-OR_a 、-NR_a R_b 、-C(O)R_a 、-C(O)OR_a 、-C(O)NR_a R_b 、-S(O)R_a 或-S(O)₂ R_a ； R₅ 選自H、鹵素、CN、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 鹵代烯基、C_2-6 鹵代炔基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵代烷氧基、-OR_a 、-NR_a R_b 、-S(O)R_a 或-S(O)₂ R_a ； R₆ 選自H、鹵素、CN、氧代基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 烷氧基、C_3-6 環烷基、C_3-6 雜環基、C_6-8 芳基、C_5-8 雜芳基、-OR_a 、-NR_a R_b 、-C(O)R_a 、-C(O)O R_a 、-C(O)NR_a R_b 、-S(O)R_a 或-S(O)₂ R_a ；所述C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 烷氧基、C_3-6 環烷基、C_3-6 雜環基、C_6-8 芳基和C_5-8 雜芳基可任選地被1個或多個選自鹵素、CN、氧代基、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-OR_a 、-NR_a R_b 、-C(O)R_a 、-C(O)OR_a 、-C(O)NR_a R_b 、-S(O)R_a 或-S(O)₂ R_a 的基團所取代；或者，兩個R₆ 與其相連接的C原子共同形成C_3-6 環烷基或C_3-6 雜環基； R_a 和R_b 分別獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 烷氧基、C_3-6 環烷基、C_3-6 雜環基、C_6-8 芳基、C_5-8 雜芳基；所述C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 烷氧基、C_3-6 環烷基、C_3-6 雜環基、C_6-8 芳基、C_5-8 雜芳基可任選地被鹵素、CN、-OH、-NH₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵代烷基、C_1-6 鹵代烷氧基所取代； m選自0、1、2、3或4； n選自0、1、2或3； y選自0、1、2、3、4、5或6。

關於式(Ⅰ)所示的化合物及其立體異構體、幾何異構體和互變異構體，本發明進一步提供了一些較佳的技術方案：

一些實施方式中，R₁ 為C_1-6 烷基或C_3-6 環烷基，所述C_1-6 烷基和C_3-6 環烷基可獨立任選地經鹵素所取代。

一些實施方式中，R₂ 選自H、C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、C_3-6 雜環基、C_6-8 芳基或C_5-8 雜芳基；所述C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、C_3-6 雜環基、C_6-8 芳基和C_5-8 雜芳基可任選地被1個或多個鹵素、-CN、-OH、-NR_a R_b 、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基所取代；所述R_a 和R_b 分別獨立地選自H或C_1-6 烷基。

一些實施方式中，R₃ 選自H、鹵素、CN、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 鹵代烯基或C_2-6 鹵代炔基。

一些實施方式中，R₆ 選自H、鹵素、CN、-NH₂ 、氧代基、-OH、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 鹵代烯基、C_2-6 鹵代炔基、C_3-6 環烷基、C_3-6 雜環基、C_6-8 芳基或C_5-8 雜芳基。

一些實施方式中，式(Ⅰ)所示化合物進一步地為式(Ⅱ)所示化合物：

式(Ⅱ) 。

一些實施方式中，式(Ⅰ)所示化合物進一步地為式(Ⅲ-1)所示化合物：

式(Ⅲ-1) 其中，所述R₁ 為C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基。

一些實施方式中，式(Ⅰ)所示化合物進一步地為式(Ⅲ-2)所示化合物：

式(Ⅲ-2)。

一些實施方式中，R₃ 選自H、鹵素、C_1-6 烷基或C_2-6 烯基。

一些實施方式中，R₄ 和R₅ 均為H。

一些實施方式中，式(Ⅰ)所示化合物進一步地為式(Ⅳ)所示化合物：

式(Ⅳ) 其中： R₁ 為C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基； R₂ 選自H、C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、C_3-6 雜環基、C_6-8 芳基或C_5-8 雜芳基；所述C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、C_3-6 雜環基、C_6-8 芳基和C_5-8 雜芳基可任選地被1個或多個鹵素、-CN、-OH、-NR_a R_b 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_1-6 烷氧基或C_1-6 鹵代烷氧基所取代； R₃ 選自選自H、鹵素、C_1-6 烷基或C_2-6 烯基； R₆ 選自H、鹵素、-NH₂ 、氧代基、-OH、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵代烷基、C_1-6 鹵代烷氧基、C_3-6 環烷基或C_6-8 芳基； R_a 和R_b 分別獨立地選自H或C_1-6 烷基； y選自0、1、2、3、4、5或6。

一些實施方式中，所述X為O。

一些實施方式中，式(Ⅰ)所示化合物進一步地為式(Ⅴ)所示化合物：

式(Ⅴ)。

一些實施方式中，R₂ 選自H、C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、C_3-6 雜環基、C₆ 芳基或C_5-6 雜芳基；所述C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、C_3-6 雜環基、C₆ 芳基和C_5-6 雜芳基可任選地被1個或多個鹵素、-CN、-OH、-N-(CH₃ )₂ 、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基所取代。

一些實施方式中，R₆ 選自H、鹵素、-NH₂ 、氧代基、-OH、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_3-6 環烷基或C₆ 芳基。

一些實施方式中，式(Ⅰ)所示化合物進一步地為式(Ⅵ)所示化合物：

式(Ⅵ) 其中， R₁ 選自C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基； R₂ 選自H、C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、C_3-6 雜環基、C₆ 芳基或C_5-6 雜芳基；所述C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、C_3-6 雜環基、C₆ 芳基和C_5-6 雜芳基可任選地被1個或多個鹵素、-CN、-OH、-N-(CH₃ )₂ 、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基所取代。

一些實施方式中，R₁ 為C_1-4 烷基；R₂ 選自H、C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、C_3-6 雜環基、C₆ 芳基或C₅ -C₆ 雜芳基；所述R₁ 和R₂ 可以獨立任選地經鹵素取代。

一些實施方式中，R₂ 選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-6 環烷基、C_3-6 鹵代環烷基、苯基或鹵代苯基。

一些實施方式中，R₁ 選自-CH(CH₃ )₂ 、-C(CH₃ )₃ 、-CF₃ 或-CHF₂ 。

一些實施方式中，式(I)所示化合物進一步如式(Ⅶ)所示：

式(Ⅶ) 其中，所述R₂ 選自H、C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、C_3-6 雜環基、C₆ 芳基或C_5-6 雜芳基；所述R₂ 任選地經鹵素取代。

一些實施方式中，R₁ 為C_1-4 烷基；R₂ 選自H、C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、C_3-6 雜環基、C₆ 芳基或C_5-6 雜芳基；所述R₁ 和R₂ 可以獨立任選地經F取代。

一些實施方式中，R₂ 選自-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 、-CH₂ CF₃ 、環丙基、環丁基、苯基或吡啶基；所述-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 、-CH₂ CF₃ 、環丙基、環丁基、苯基或吡啶基可任選的經鹵素取代。

一些實施方式中，所述鹵素為F。

一些實施方式中，R₂ 選自-CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 、環丙基、苯基或鹵素取代的苯基。

一些實施方式中，R₁ 為-CH(CH₃ )₂ 。

一些實施方式中，R₁ 為-CHF₂ 。

一些實施方式中，R₂ 選自-CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 、環丙基、苯基或F取代的苯基、吡啶基或F取代的吡啶基。

一些實施方式中，R₂ 選自-CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 、環丙基、苯基或F取代的苯基。

一些實施方式中，R₂ 為-CH(CH₃ )₂ 或環丙基。

一些實施方式中，式(Ⅰ)所示化合物進一步如式(Ⅷ)所示：

式(Ⅷ)。

本發明進一步提供了一些關於式(Ⅰ)所示化合物及其立體異構體、幾何異構體和互變異構體的特別佳的技術方案，所述化合物是指： 1) (2S)-1-(2-(5-異丙基-3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 2) (2S)-1-(2-(3-環丙基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑[1,2-d] [1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 3) (2S)-1-(2-(5-異丙基-2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑[1,2-d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 4) (2S)-1-(2-(3-(4-氟苯基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [ 1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 5) (2S)-1-(2-(5-環丙基-3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 6) (2S)-1-(2-(3-環丁基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 7) (2S)-1-(2-(3-乙基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 8) (2S)-1-(2 -(5-二氟甲基-3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 9) (2S)-1-(2-(5-異丙基-2,4-二氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 10) (S)-1-(2-((S)-5-異丙基-2,4-二氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 11) (S)-1-(2-((R)-5-異丙基-2,4-二氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 12) (2S)-1-(2-(5-異丙基-2,4-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑[1,2 -d] [1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 13) (2S)-1-(2-(5-異丙基-2,4-二氧代-3-丙基咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 14) (2S)-1-(2-(3-環丙基-5-異丙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4] 氧氮雜䓬-9-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲醯胺； 15) (2S)-1-(2-(3-環丙基-5-異丙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4] 噻唑啉-9-基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲醯胺； 16) (2S)-1-(2-(5-異丙基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6 -二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 17) (2S,4S)-4-氨基-1-(2-(3-環丙基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑[1,2-d ] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 18) (2S)-1-(2-(3-(2-氟苯基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑[1,2-d] [ 1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 19) (2S)-1-(2-(3-(4-氯苯基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [ 1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 20) (2S)-4-(叔丁氧基)-1-(2-(3-環丙基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑[1,2] -d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 21) (2S)-1-(2-(3-環丙基-5-異丙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)-4,4-二甲基吡咯烷-2-甲醯胺； 22) (2S)-1-(2-(3-(2,2-二氟乙基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d ] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 23) (2S)-1-(2-(3,5-二異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4] 氧氮雜䓬- 9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 24) (2S)-1-(2-(3-環丙基-5-異丙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲醯胺； 25) (2S)-1-(2-(3-(3-氯5-氰基苯基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2 -d] [1,4] 噻唑啉-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 26) (2S)-1-(2-(3,5-二異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4]噻唑啉- 9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 27) (2S)-1-(2- (3-氮雜環丁烷-3-基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d ] [1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 28) (2S)-1-(2-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 29) (2S)-1-(2- (5-叔丁基-3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [ 1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 30) (S)-1-(2-((R)-3-(4-氟苯基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2]-d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 31) (S)-1-(2-((S)-3-(4-氟苯基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2] -d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 32) (2S)-1-(2-((5R)-3-環丙基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [ 1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 33) (2S)-1-(2-((5S)-3-環丙基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [ 1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 34) (2S)-1-(2-(3-(2-羥乙基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [ 1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 35) (2S)-1-(2-(3-(2-氟乙基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 36) (2S)-1-(2-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-)異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2- d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 37) (2S)-1-(2-(3-環丙基-5-異丙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4]噻唑啉-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 38) (2S)-1-(2-(3-(6-氟吡啶-3-基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2 -d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 39) (2S)-1-(2-(3-(5-氟吡啶-3-基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2] -d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 40) (2S)-1-(2-(3-(3-氰基-5-氟苯基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2 -d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)-4-氟吡咯烷-2-甲醯胺； 41) (2S)-1-(2-(3-(3-氯嘧啶-2-基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2 -d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 42) (2S)-1-(2-(3-環戊基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑[1,2-d] [1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 43) (2S)-1-(2-(3-(氰基甲基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 44) (2S)-1-(2-(5-異丙基-3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4] 噻唑啉-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 45) (2S)-1-(2-(3-(2,2-二氟乙基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d ] [1,4]噻唑啉-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 46) (2S)-1-(2-(3-環丙基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-3-乙烯基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [ 1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 47) (2S)-1-(3-氯-2-(3-環丙基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [ 1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 48) (2S)-1-(2-(3-環丙基-5-(二氟甲基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1, 4]噻唑啉-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 49) (2S,3S)-1-(2-(3-環丙基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)-3-羥基吡咯烷-2-甲醯胺； 50) (2S)-1-(2-(3-環丙基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [ 1,4]氧氮雜䓬-9-基)-4-氧代吡咯烷-2-甲醯胺； 51) (2S)-4-環己基-1-(2-(3-環丙基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 52) (2S)-1-(2-(3-環丙基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4] 噻唑啉-9-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲醯胺。

本發明還提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的本發明的至少任意一種式(Ⅰ)所示化合物和至少一種藥學上可接受的輔料。

本發明進一步提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物中式(Ⅰ)所示化合物與所述輔料的重量比範圍是0.0001-10。

本發明提供了式(Ⅰ)所示化合物或含有式(Ⅰ)的藥物組合物在製備藥物中的應用。

本發明進一步提供了所述應用的較佳技術方案。

較佳地，所述藥物用於治療、預防、延遲或阻止癌症或癌轉移的發生或進展。

較佳地，所述藥物用於治療癌症。

較佳地，所述藥物用作PI3K抑制劑。

較佳地，所述藥物用於治療PI3K介導的疾病。

較佳地，所述PI3K包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和/或PI3Kγ。

較佳地，所述PI3K為PI3Kα。

較佳地，所述PI3K介導的疾病是癌症。

較佳地，所述癌症選自肉瘤、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃腸癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、肝癌、腎上腺癌、神經膠質瘤、子宮內膜癌、黑色素瘤、腎癌、膀胱癌、子宮癌、陰道癌、卵巢癌、多發性骨髓瘤、食管癌、白血病、腦癌、口腔和咽癌、喉癌、淋巴瘤、基底細胞癌、真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症。

本發明還提供了一種治療和/或預防患有PI3K介導的疾病患者的方法，所述方法為向需要的患者施用治療有效量的至少任意一種式(Ⅰ)所示的化合物或含有式(Ⅰ)所示化合物的藥物組合物。

較佳地，在上述方法中，所述PI3K包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和/或PI3Kγ。

較佳地，在上述方法中，所述PI3K是PI3Kα。

較佳地，在上述方法中，所述PI3K介導的疾病是癌症。

較佳地，在上述方法中，所述癌症是肉瘤、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃腸癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、肝癌、腎上腺癌、神經膠質瘤、子宮內膜癌、黑色素瘤、腎癌、膀胱癌、子宮癌、陰道癌、卵巢癌、多發性骨髓瘤、食管癌、白血病、腦癌、口腔和咽癌、喉癌、淋巴瘤、基底細胞癌、真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症。

本發明還提供了一種治療癌症的方法，所述方法為向治療對象施用治療有效量的至少一種式(Ⅰ)所示的化合物或含有式(Ⅰ)所示化合物的藥物組合物，所述癌症是肉瘤、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃腸癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、肝癌、腎上腺癌、神經膠質瘤、子宮內膜癌、黑色素瘤、腎癌、膀胱癌、子宮癌、陰道癌、卵巢癌、多發性骨髓瘤、食管癌、白血病、腦癌、口腔和咽癌、喉癌、淋巴瘤、基底細胞癌、真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症。

較佳地，上述方法中，所述治療對象為人類。

本發明涉及了作為PI3K抑制劑的化合物，和採用這些化合物製備治療或預防與體內PI3K介導的疾病的藥物。所述化合物作為活性成分具有治療效果好、選擇性高、生物利用度高的特點。所述化合物作為一種即將上市的藥物，具有成本低、服用方便的特點，更有利於這些藥物的廣泛應用，能更有效地幫助病人克服病痛，提高生活品質。

本發明所用術語含義如下。

本發明中，除另有說明，術語“烷基”包括直鏈、支鏈或環狀的飽和烷基。例如，烷基包括但不限於，甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環丁基、環戊基和環己基。類似的，C_1-4 烷基中的“C_1-4 ”是指含有1、2、3或4個碳原子以直鏈、支鏈或環狀形式排列的基團。

“環烷基”指環狀的飽和單價烴基基團。類似的，C_3-6 環烷基中的“C_3-6 ”是指含有3、4、5或6個碳原子以環狀形式排列的飽和單價烴基基團。有代表性的環烷基基團包括但不限於，環丙烷、環丁烷、環戊烷或環己烷等類似基團。

本發明中，除另有說明，術語“雜環基”是指取代或未取代的非芳香族3到6員單環系，其由C原子及1到3個選自N、O或S的雜原子組成，並且其中N或S雜原子可選擇性的被氧化，N雜原子也可以任意地被季銨化。雜環烷基可以與任何能夠產生穩定結構的雜原子或碳原子連接。有代表性雜環基包括但不限於，氮雜環丁烷基、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、氧代呱嗪基、氧代呱啶基、氧代氮雜卓基、氮雜卓基、四氫呋喃基、二氧戊烷基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫噁唑基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉亞碸基、硫代嗎啉碸基和噁二唑基。

“鹵素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。較佳的鹵素基團是指氟、氯和溴。

“鹵代基”是指氟代、氯代、溴代或碘代基團。

“取代”是指一個基團中的一個或多個氫原子分別被相同的或不同的取代基所取代。具有代表性的取代基包括但不限於鹵素、氨基、羥基、氰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵代烷基、烷氧基、芳基、鹵代芳基、芳基烷基、芳基烯基、雜環基、環烷氧基、烷基氨基。

本發明中，除另有說明，術語“芳基”是指取代或未取代含有碳原子的單環或多環環系。較佳的芳基為苯基。

本發明中，除另有說明，術語“雜芳基”，是指未取代或取代的穩定的5員或6員單芳環系，或未取代或取代的9員或10員苯并稠合雜芳環系或雙雜芳環系，所述苯并稠合雜芳環系或雙雜芳環系由碳原子及1到4個選自N、O或S的雜原子組成，其中N或S雜原子可任選地被氧化，N雜原子可以被任意地季銨化。雜芳基可以與任何能夠產生穩定結構的雜原子或碳原子連接。雜芳基的實例包括但不限於，噻吩基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、吲哚基、氮雜吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、腺嘌呤基、喹啉基或異喹啉基。

本發明所述“化合物”包括式(Ⅰ)的化合物，及其所有藥學上可接受的形式。這些藥學上可接受的形式包括鹽、溶劑化物、非共價複合物、螯合物、立體異構體(包括非對映異構體、對映異構體和外消旋體)、幾何異構體、同位素標記的化合物、互變異構體、前體藥物、或上述所有形式的任意混合物。

所述“對映異構體”是一對彼此不可重疊、互為鏡像的立體異構體，一對對映異構體的1:1混合物是一種“外消旋”混合物。當指定本發明化合物的立體化學時，使用常規RS系統(例如(1S,2S)指定具有兩個手性中心的已知相對和絕對構型的單一立體異構體)。

所述“非對映異構體”是具有至少兩個不對稱原子的立體異構體，但其不是彼此的鏡像。當化合物為純對映體時，每個手性碳上的立體化學可以由R或S指定。

絕對構型未知的拆分化合物可以根據他們在鈉D線的波長處旋轉平面偏振光的方向(右旋或左旋)命名為(+)或(-)。或者，拆分的化合物可以通過手性HPLC的相應對應異構體/非對應異構體的相應保留時間來定義。

本領域技術人員將認識到，本發明化合物含有手性中心，因此可以以不同的異構形式存在。除非另有說明，否則本發明化合物意在包括所有這些可能的異構體，包括外消旋混合物、光學純形式和任意比例的異構體混合物。例如式(Ⅷ)所示的化合物，包括實施例2化合物、實施例32化合物、實施例33化合物、以及任意比例的實施例32和實施例33的混合物。光學活性(R)-和(S)-異構體可以使用光學活性的原料合成來製備或手性試劑來製備，或者使用常規技術來拆分(例如，在手性SFC或HPLC色譜柱上分離)。

所述“藥學上可接受的”是指公知的用於動物的，特別是可用於人體的。

本發明中術語“組合物”包括含有特定數量的特定組分的產品，也包括任何由特定數量的特定組分直接或間接得到的產品。因此，包括本發明中的化合物作為活性組分的藥物組合物和製備該化合物的方法都是本發明的內容。而且，一些化合物的晶型可以多晶型形式存在，這些也包括在本發明中。此外，一些化合物與水(如水合物)或普通有機溶劑形成溶劑化物，這樣的溶劑化物也包含在本發明中。

“治療有效量”是指一個化合物施用於治療主體時治療並且預防和/或抑制一種疾病、病情、症狀、適應症和/或不適的至少一種臨床症狀時，足以這種疾病、病情、症狀、適應症或不適的治療產生一定效果的劑量。具體的“治療有效量”可以根據化合物，給藥途徑、患者年齡、患者體重，所治療的疾病或不適的類型、症狀和嚴重程度等的不同而變化。在任意可能的情況下，一個合適的劑量對那些在本領域的專業人員可以是顯而易見的，也可以是用常規實驗方法確定的。

本發明提供的化合物也可以以“藥學上可接受的鹽”的形式存在。藥物應用方面，本發明提供的化合物的鹽是指無毒的藥學上可接受的鹽。藥學上可接受的鹽的形式包括藥學上可接受的酸/陰離子或鹼/陽離子鹽。藥學上可接受的酸/陰離子鹽一般以鹼性氮與無機酸或有機酸質子化的形式存在。典型的有機或無機酸包括但不限於鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羥乙基磺酸、苯磺酸、草酸、撲酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、環己胺磺酸、水楊酸、糖精酸或三氟乙酸。藥學上可接受的鹼/陽離子鹽包括但不限於鋁鹽、鈣鹽、氯普魯卡因鹽、膽鹼、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽。

本發明化合物的“前體藥物”包含在本發明的保護範圍內。通常，所述“前體藥物”是很容易在體內轉化成所需要的化合物的功能性衍生物。因此，本發明提供的治療方法涉及的術語“給藥”包括施用本發明公開的化合物，或雖未明確公開但對主體給藥後能夠在體內轉化為本發明公開的化合物治療所述的各種疾病。有關選擇和製備合適藥物前體衍生物的常規方法，已記載在例如《藥物前體設計》(Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985)這類書中。

顯然的，一個分子中任何取代基或特定位置的變數的定義，與其他分子中的任何取代基或特定位置的變數的定義是無關的。很容易理解，本發明中的化合物可以根據本學科現有技術選擇合適的取代基或取代形式，以提供化學上穩定且容易用本學科現有技術或本發明中所述的方法進行製備合成。

當式(Ⅰ)所示化合物及其藥學上可接受的鹽為溶劑化物或多晶型的形式時，本發明包括任何可能的溶劑化物和多晶型。形成溶劑化物的溶劑類型沒有特別的限定，只要該溶劑是藥理學上可以接受的。例如，水、乙醇、丙醇、丙酮等類似的溶劑都可以採用。

術語“藥學上可接受的鹽”是指從藥學上可接受的無毒的鹼或酸製備的鹽。當本發明提供的化合物是酸時，可以從藥學上可接受的無毒的鹼，包括無機鹼和有機鹼，製得其相應的鹽。從無機鹼衍生的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、鉀、鈉、鋅之類的鹽。特別地，較佳為銨、鈣、鎂、鉀和鈉的鹽。能夠衍生成藥學上可接受的鹽的無毒有機鹼包括伯胺、仲胺和叔胺，也包括環胺及含有取代基的胺，如天然存在的和合成的含取代基的胺。能夠成鹽的其他藥學上可接受的無毒有機鹼，包括離子交換樹脂以及精氨酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N',N'-二苄乙烯二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N－乙基嗎啉、N-乙基呱啶、還原葡萄糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、哈胺、異丙胺、賴氨酸，甲基葡萄糖胺、嗎啉、呱嗪、呱啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可哥鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。

當本發明提供的化合物是鹼時，可以從藥學上可接受的無毒的酸，包括無機酸和有機酸，製得其相應的鹽。這樣的酸包括，如，醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。較佳地，檸檬酸、氫溴酸、甲酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。更佳地，甲酸和鹽酸。由於式(Ⅰ)所示化合物將作為藥物應用，所以較佳使用基本上純的形式，例如，至少60%純度，更適當至少75%的純度，特別適當至少98%的純度(%是重量比)。

本發明提供的藥物組合物包括作為活性組分的式(Ⅰ)所示化合物(或其藥學上可接受的鹽)及一種藥學上可接受的賦形劑及其他可選的治療組分或輔料。儘管任何給定的情況下，最適合的活性組分給藥方式取決於接受給藥的特定的主體、主體性質和病情嚴重程度，但是本發明的藥物組合物包括適於口腔、直腸、局部和腸外(包括皮下給藥、肌肉注射、靜脈給藥)給藥的藥物組合物。本發明的藥物組合物可以方便地以本領域公知的單位劑型存在和藥學領域公知的任何製備方法製備。

實際上，根據常規的藥物混合技術，本發明式(Ⅰ)所示化合物，或藥物前體，或代謝物，或藥學上可接受的鹽，可以合併用藥作為活性組分，與藥物載體混合成藥物組合物。所述藥物載體可以採取各種各樣的形式，取決於想採用的給藥方式，例如，口服或注射(包括靜脈注射)。因此，本發明的藥物組合物可以採用適於口服給藥的獨立單位的形式，如包含預先確定劑量的活性組分的膠囊劑，扁囊劑或片劑。進一步地，本發明的藥物組合物可採用粉末、顆粒、溶液、水性懸浮液、非水液體、水包油型乳液或油包水型乳液形式。另外，除了上述提到的常見的劑型，式(Ⅰ)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，也可以通過控釋的方式和/或輸送裝置給藥。本發明的藥物組合物可以採用任何製藥學上的方法製備。一般情況下，這種方法包括使活性組分和構成一個或多個必要組分的載體締合的步驟。一般情況下，所述藥物組合物經由活性組分與液體載體或精細分割的固體載體或兩者的混合物經過均勻的的密切混合製得。另外，該產品可以方便地製備成所需要的外觀。

因此，本發明的藥物組合物包括藥學上可接受的載體和式(Ⅰ)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽。式(Ⅰ)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽，與其他一種或多種具有治療活性聯合用藥的化合物的也包括在本發明的藥物組合物中。

本發明採用的藥物載體可以是，例如，固體載體、液體載體或氣體載體。固體載體的例子，包括，乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸。液體載體的例子包括，糖漿、花生油、橄欖油和水。氣體載體的例子；包括二氧化碳和氮氣。製備藥物口服製劑時，可以使用任何方便的製藥學上的介質。例如，水、乙二醇、油類、醇類、增味劑、防腐劑、著色劑等可用於口服的液體製劑如懸浮劑、酏劑和溶液劑；而載體，如澱粉類、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等可用於口服的固體製劑如散劑、膠囊劑和片劑。考慮到易於施用，口服製劑首選片劑和膠囊。可選地，片劑包衣可使用標準的水製劑或非水製劑技術。

含有本發明化合物或藥物組合物的片劑可通過，可選地，可以與一種或多種輔助組分或輔藥一起壓制或成型製備。活性組分以可以自由流動的形式如粉末或顆粒，與潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性或分散劑混合，在適當的機器中，通過壓製可以製得壓製片劑。用一種惰性液體稀釋劑浸濕粉末狀的化合物或藥物組合物，然後在適當的機器中，通過成型可以製得模製片。較佳地，每個片劑含有大約0.05mg到5g的活性組分，每個扁襄劑或膠囊劑含有大約0.05mg到5g的活性組分。例如，擬用於人類口服給藥的劑型包含約0.5mg到約5g的活性組分，與合適且方便計量的輔助材料複合，該輔助材料約占藥物組合物總量的5%至95％。單位劑型一般包含約1mg到約2g的有效組分，典型的是25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。

本發明提供的適用於胃腸外給藥的藥物組合物可將活性組分加入水中製備成水溶液或懸浮液。可以包含適當的表面活性劑如羥丙基纖維素。在甘油、液態聚乙二醇，及其在油中的混合物，也可以製得分散體系。進一步地，防腐劑也可以，包含在本發明的藥物組合物中用於防止有害的微生物生長。

本發明提供適用於注射使用的藥物組合物，包括無菌水溶液或分散體系。進一步地，上述藥物組合物可以製備成可用於即時配製無菌注射液的無菌粉末的形式。無論如何，最終的注射形式必須是無菌的，且為了易於注射，必須是易於流動的。此外，所述藥物組合物在製備和儲存過程中必須穩定。因此，較佳抗微生物如細菌和真菌的污染的保存。載體可以是溶劑或分散介質，例如，水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、液態聚乙二醇)、植物油，及其適當的混合物。

本發明提供的藥物組合物，可以是適於局部用藥的形式，例如，氣溶膠、乳劑、軟膏、洗液、撒粉，或其他類似的劑型。進一步地，本發明提供的藥物組合物可以採用適於經皮給藥裝置使用的形式。利用本發明式(Ⅰ)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽，通過常規的加工方法，可以製備這些製劑。作為一個例子，乳劑或軟膏劑的製備是通過在上述化合物中加入親水性材料和水(二者總量約為化合物的5 wt%到10 wt%)，製得具有預期一致性的乳劑或軟膏。

本發明提供的藥物組合物，可以製成以固體為載體、適用於直腸給藥的形式。混合物形成單位劑量的栓劑是最佳的劑型。適當的輔料包括本領域常用的可哥脂和其他材料。栓劑可以方便地製備，首先藥物組合物與軟化或熔化的輔料混合，然後冷卻和模具成型而製得。

除了上述提到的載體組分外，上述藥學製劑還可以包括，適當的，一種或多種附加的輔料組分，如稀釋劑、緩衝劑、調味劑、黏合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)等。進一步地，其他的輔藥還可以包括調節藥物與血液等滲壓的促滲劑。包含有式(Ⅰ)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，也可以製備成粉劑或濃縮液的形式。

本發明將用以下實施例來進一步闡述本發明所述的式(Ⅰ)的化合物的製備，但對本發明沒有限制。

以下實施例僅用於說明本發明的具體實施方式，以使本領域的技術人員能夠理解本發明，但不用於限制本發明的保護範圍。本發明的具體實施方式中，未作特別說明的技術手段或方法等為本領域的常規技術手段或方法等。除非另有說明，本發明所有的一部分和百分比均按重量計算，所有溫度均指攝氏度。

實施例中使用了下列縮略語： DCM：二氯甲烷 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 DIEA：N,N-二異丙基乙胺 PE：石油醚 EA：乙酸乙酯 NIS：N-碘代丁二醯亞胺 LCMS或者LC-MS：液質聯用 THF：四氫呋喃 DMSO：二甲基亞碸 Et₃ N或者TEA：三乙胺 HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 Hex：正己烷 h、hr或hrs：小時 LiHMDS：雙(三甲基矽基)氨基鋰 [PdCl₂ (dppf)]CH₂ Cl₂ ：[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 Boc：叔丁氧羰基 min：分鐘 rt 或 RT：室溫。 [通用路線]

式(Ⅵ)化合物可以由如下路線製備而成：

[中間體M-5的製備] [步驟1：化合物M-2的合成]

取1000mL單口瓶加入4-溴-2-羥基苯甲醛(40 g)和MeOH(400 mL)，冰浴攪拌下滴加氨水(136.50 g)，35℃油浴中加熱反應。LC-MS監測至反應結束後，濃縮反應液，加水稀釋，採用EA萃取四遍，合併有機相，乾燥，濃縮，柱層析純化(PE:EA=3:1)，濃縮得34.55g化合物M-2。 LC-MS [M+H⁺ ]：239。 [步驟2：化合物M-3的合成]

取1000mL單口瓶加入化合物M-2(34.55 g)，Cs₂ CO₃ (133 g)和DMF(300 mL)，常溫攪拌20min後滴加1,2-二溴乙烷(54.30 g)，滴加完畢後放入80℃油浴中回流反應，LC-MS監測至反應完全。濃縮反應液，加水稀釋，採用EA萃取三遍，合併有機相，乾燥，減壓濃縮，柱層析純化(PE:EA=70:30)，濃縮得21.37g化合物M-3。 LC-MS [M+H⁺ ]：265。¹ H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 4.47-4.43 (m, 2H), 4.41 -4.35 (m, 2H)。 [步驟3：化合物M-4的合成]

取1000mL單口瓶加入化合物M-3(21.37 g)和DMF(100 mL)，攪拌溶解，向其中滴加NIS(50.78 g)溶於DMF(100mL)的溶液，滴加完畢後放入60℃油浴中反應過夜，LC-MS監測至反應完畢後，向反應液中加水，析出固體，抽濾，乾燥，得35g化合物M-4。 LC-MS [M+H⁺ ]：517。¹ H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25-7.16 (m, 2H), 4.46 -4.41 (m, 2H), 4.36-4.32 (m, 2H)。 [步驟4：化合物M-5的合成]

向500mL三口瓶中加入化合物M-4(35 g)和THF(150 mL)，氮氣保護，-40℃下向反應體系中滴加100 mL乙基溴化鎂 (1 M的THF溶液)，滴加完畢後-40℃攪拌反應。LC-MS監測至反應完全，在冰浴條件下加飽和氯化銨溶液淬滅反應，加EA萃取三遍，合併有機相，乾燥，濃縮，加甲基叔丁基醚打漿，抽濾後乾燥，得19.8g化合物M-5。 LC-MS [M+H⁺ ]：391。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.31 -7.23 (m, 2H), 4.47 -4.39 (m, 4H)。

實施例 1 (2S)-1-(2-(5-異丙基-3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺(化合物1)的合成

[步驟1：化合物1-3的合成]

向500mL三口瓶中加入化合物1-1(9 g)，化合物1-2(16.8 g)，DCM(200 mL)和HATU(31.25 g)，冰浴條件下向三口瓶中滴加TEA(50.21 g)，滴加完畢後，室溫反應。LC-MS監測至反應完畢後加水淬滅，分離有機相，有機相水洗，無水 Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，柱層析純化(PE:EA=50:50)，得到9.2 g化合物1-3。 LC-MS[M-Boc+H]⁺ ：131。 [步驟2：化合物1-4的合成]

向化合物1-3(1.3g)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入HCl/二氧六環溶液(10mL，4.0mol/L)，室溫下攪拌3 小時。反應完畢後，濃縮得0.9 g 化合物1-4。化合物未進一步純化直接用於下一步反應。 LC-MS [M+H]⁺ ：131。 [步驟3：化合物1-5的合成]

將化合物1-4(900 mg)和TEA(4.19 g)溶解於THF(50 mL)中。冰水浴下，將三光氣(802 mg)的THF(10 mL)溶液緩慢滴加到反應體系中，自然升溫到室溫反應攪拌12h。LCMS監測至反應完畢後加5 mL水淬滅反應，濃縮，加入二氯甲烷/水萃取分液。有機相用無水Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，柱層析純化(PE:EA=1:1)後得732 mg化合物1-5。 LC-MS [M+H]⁺ ：157。 [步驟4：化合物1-6的合成]

將化合物1-5(177 mg)，化合物M-5(443 mg)，CuI(64.75 mg)，反式-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(48.36 mg)和 K₃ PO₄ (721.68 mg)溶解於DMF( 5 mL)中，氮氣置換三次，升溫至 110 ℃ 反應2h。LCMS監測至反應完畢後，加EA(100mL)稀釋反應液，反應液水洗，合併有機相，有機相用無水Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，柱層析純化(PE:EA=70:30)，得350 mg化合物1-6。 LC-MS [M+H]⁺ ：419。 [步驟5：化合物1-7的合成]

向100mL單口瓶中加入化合物1-6(350 mg)，L-脯氨酸(290 mg)，K₃ PO₄ (848 mg)，CuI(79.8 mg)和DMSO(5 mL)，氮氣保護，120℃攪拌反應3h。LCMS監測至反應完畢後，過濾反應液，濾餅用DMSO(3mL)洗滌，濾液直接用於下一步。 LC-MS [M+H]⁺ ：454。 [步驟6：化合物1的合成]

氮氣保護下，向步驟5所得的濾液中加入DCM(12mL)，NH₄ Cl(445 mg) 和DIEA(2.17 g)，降溫至0℃，冰浴條件下向反應體系中加入HATU(1.27 g)，0℃下攪拌反應20min。LCMS監測至反應完畢後，加DCM稀釋反應液，水洗，有機相用無水Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，所得粗品經柱層析純化(PE:EA=100:0-0:100)得300mg化合物1。 LC-MS [M+H]⁺ ：453。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.62-4.51 (m, 1H), 4.45 -4.30 (m, 4H), 3.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.23 (q, J = 7.2 Hz, 1H),2.92 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.26-2.12 (m, 1H), 1.96 (m, 3H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

實施例 2 (2S)-1-(2-(3-環丙基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑[1,2-d] [1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺(化合物2)的合成

[步驟1：化合物2-2的合成]

向250mL單口瓶中加入化合物1-1(5.0 g)，DCM(100 mL)和HATU(9.55 g)，氮氣保護，冰浴條件下加入TEA(8.15 g)和化合物2-1(1.45 g)，室溫反應2h。LCMS監測反應完畢後，濃縮反應液，加EA稀釋，水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得5.0g化合物2-2，直接用於下一步。 LC-MS[M-Boc+H]⁺ ：157。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 6.54 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.69-3.58 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 0.79 (d, J=6.0 Hz, 6H), 0.62-0.58 (m, 2H), 0.42-0.30 (m, 2H)。 [步驟2：化合物2-3的合成]

向250mL單口瓶中加入化合物2-2(5 g)，DCM(20 mL)和HCl/二氧六環(20 mL，4.0mol/L)，室溫反應2h。LCMS監測反應完畢後，濃縮反應液，得3.75g化合物2-3。 LC-MS[M +H]⁺ ：157。 [步驟3：化合物2-4的合成]

向250mL三口瓶中加入化合物2-3(2.0 g)，DCM(50 mL)和TEA(4.20 g)，氮氣保護，冰浴條件下向反應體系中滴加三光氣(1.54 g)溶於DCM(50 mL)的溶液，冰浴條件下攪拌反應2h，LCMS監測反應完畢後，冰浴下用冰水淬滅反應，濃縮反應液，EA萃取，無水Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，粗品經柱層析純化(PE:EA=100:0-50:50)，得810mg化合物2-4。 LC-MS [M+H]⁺ ：183/185。¹ H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 6.28 (s, 1H), 3.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.66 -2.48 (m, J = 3.7 Hz, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.98 -0.91 (m, 4H), 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 [步驟4：化合物2-5的合成]

向50mL單口瓶中加入化合物2-4(431 mg)，化合物M-5(700 mg)，DMF(10 mL)，CuI(102 mg)，反式-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(77 mg)和K₃ PO₄ (760 mg)，氮氣保護，升溫至120℃攪拌反應2h。LCMS監測反應完畢後，EA稀釋，水洗，無水Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，粗品經柱層析純化(PE:EA=100:0-60:40)得642mg化合物2-5。 LC-MS [M+H]⁺ ：445/447。¹ H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.63-4.59 (m, 1H), 4.51-4.38 (m, 2H), 4.36 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.68-2.60 (m, 1H), 1.24 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02-0.94 (m, 4H), 0.81 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 [步驟5：化合物2-6的合成]

向30mL微波管中加入化合物2-5(642 mg)，化合物M-12(415 mg)，K₃ PO₄ (919 mg)和DMSO(10 mL)，氮氣吹掃，向其中加入CuI(83 mg)，升溫至120℃微波反應1h。LCMS監測反應完畢後，反應液直接用於下一步。 LC-MS [M+H]⁺ ：480。 [步驟6：化合物2的合成]

向50mL單口瓶中加入步驟5所得的反應液，氮氣置換，加入DCM(10mL)，NH₄ Cl(462 mg)和TEA(1.46 g)，反應體系降溫至0℃，冰浴條件下加入HATU(3.28 g)，0℃下攪拌反應1h。LCMS監測反應完畢後，加DCM稀釋反應液，水洗，有機相用無水Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，所得粗品經Pre-HPLC純化(C18柱，H₂ O:MeOH=95:5-50:50)，得到85 mg化合物2。 LC-MS [M+H]⁺ ：479。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.41 -4.29 (m, 4H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.25-3.19 (m, 1H), 2.74 -2.55 (m, 2H), 2.25-2.14 (m, 1H), 2.07-1.85 (m, 3H), 1.13 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.81 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 0.71 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 [步驟7：化合物32和化合物33的製備]

在本實施方案中，在如下條件手性柱上拆分化合物2，即可得到化合物32(前峰)和化合物33(後峰)。 [手性HPLC條件]

色譜柱	CHIRALPAK IA
色譜柱規格	3cm×25cm,5um
進樣量	4.0mL
流動相	(Hex:DCM =3:1):EtOH=50:50 (v/v)
流速	35mL/min
波長	UV 220 nm
溫度	25℃
樣品溶液	12.3mg/mL的EtOH:DCM=3:1溶液
準備HPLC設備	Prep-HPLC-flash

化合物32：LC-MS [M+H]⁺ ：479。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.41 – 4.29 (m, 4H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.25-3.19 (m, 1H), 2.74 – 2.55 (m, 2H), 2.25-2.14 (m, 1H), 2.07-1.85 (m, 3H), 1.13 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.81 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 0.71 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 化合物33：LC-MS [M+H]⁺ ：479。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.41 – 4.29 (m, 4H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.25-3.19 (m, 1H), 2.74 – 2.55 (m, 2H), 2.25-2.14 (m, 1H), 2.07-1.85 (m, 3H), 1.13 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.81 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 0.71 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

實施例 3 (2S)-1-(2-(5-異丙基-2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑[1，2-d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺(化合物3)的合成

[步驟1：化合物3-2的合成]

化合物3-0(2 g)和化合物3-1 (583 mg)加入 DCM(100 ml)中，HATU (2.67 g)和DIEA (2.28 g)依次加入到反應體系中，反應在室溫下攪拌12 h。向反應液中加水，分液，濃縮得殘餘物。向殘餘物中加入乙酸乙酯(25 mL)，水洗，飽和食鹽水洗，有機相用無水Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到1.8 g產品。 LC-MS[M+H]⁺ ：421。 [步驟2：化合物3-3的合成]

將二乙胺(10 mL)加入到化合物3-2(1.8 g)溶於DCM(10 ml)的溶液中，室溫下攪拌2 h。減壓濃縮得殘餘物，殘餘物經柱色譜純化得到0.70 g化合物3-3。 LC-MS [M+H]⁺ ：199。 [步驟3：化合物3-4的合成]

向50mL三口瓶中加入化合物3-3(200 mg)，CH₃ CN(10 mL)，NaHCO₃ (254 mg)，氮氣置換三次，向其中加入氯甲酸對硝基苯酯(203 mg)，室溫下攪拌反應2小時。然後向反應體系中加入6 mL水，室溫下攪拌反應3小時。反應完畢後，減壓濃縮得殘餘物，向殘餘物中加EA稀釋，有機相依次用水、碳酸鉀水溶液和飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得粗品。粗品經柱層析(PE:EA=60:40)純化，得195 mg化合物3-4。 LC-MS [M+H]⁺ ：225。 [步驟4：化合物3-5的合成]

將化合物3-4(138 mg)，化合物M-5(200 mg)，CuI(39 mg)，反式-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(29 mg)，K₃ PO₄ (326 mg)溶解於DMF(5 mL)中，氮氣置換三次，反應升溫至 110℃反應2小時。反應完成後，向反應混合物中加入EA稀釋，水洗一次，飽和食鹽水洗三次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析純化(PE:EA=100:0-70:30)，得180 mg化合物3-5。 LC-MS [M+H⁺ ]：487/489。 [步驟5：化合物3-6的合成]

向50mL單口瓶中加入化合物3-5(117 mg)，化合物M-12(138 mg)，K₃ PO₄ (356 mg)，CuI(46 mg)和DMSO(3mL)，氮氣置換三次，升溫至120℃攪拌反應3小時。反應完畢後，過濾反應液，濾餅用DMSO(3mL)洗滌，濾液直接用於下一步。 LC-MS [M+H]⁺ ：522。 [步驟6：化合物3的合成]

在氮氣保護下，向步驟5所得的濾液中加入DCM(6 mL)，NH₄ Cl(127 mg) ，DIEA(613 mg)，反應液降溫至0°C，冰浴下分批向其中加入HATU(447 mg)，0℃下攪拌反應20min。反應完畢後，加二氯甲烷稀釋反應液，水洗，飽和食鹽水洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得粗品。所得粗品經Pre-HPLC純化得到85 mg化合物3。 LC-MS [M+H]⁺ ：521。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.33 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.71 – 4.70 (m, 1H), 4.38 – 4.24 (m, 6H), 3.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.70 (brs, 1H), 2.25-2.15(m, 1H), 2.00–1.94(m, 3H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 7 Hz, 3H)。

實施例 4 (2S)-1-(2-(3-(4-氟苯基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [ 1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺(化合物4)的合成

[步驟1：化合物4-1的合成]

向化合物1-1(1.5 g)和對氟苯胺(921 mg)的 DCM(50 ml)溶液中加入HATU (3.39 g)和DIEA (2.68 g)。反應液在室溫下攪拌12 h。反應完成後向反應液中加水稀釋，分液，有機相依次用 1 N HCl，NaHCO₃ 飽和水溶液和飽和食鹽水洗滌，有機相無水 Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮得到粗產品。粗產品經柱色譜(EA / PE =0-30 %)純化，得到2.1 g化合物4-1。 LC-MS[M-Boc+H]⁺ ：211。 [步驟2：化合物4-2的合成]

將化合物4-1(2.1 g)加入HCl/二氧六環(10 mL，4 M)溶液中，室溫下攪拌12 h。減壓濃縮得1.64 g 化合物4-2，化合物未進一步純化直接用於下一步反應。 LC-MS [M+H]⁺ ：211。 [步驟3：化合物4-3的合成]

向50mL三口瓶中加入化合物4-2(500 mg)，CH₃ CN(30 mL)，NaHCO₃ (681 mg)，氮氣置換三次，然後向其中加入氯甲酸對硝基苯酯(449 mg)，室溫下攪拌反應2小時。向反應液中加入18 mL水，室溫下攪拌反應3小時。

反應完畢後，減壓濃縮得殘餘物，殘餘物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，有機相分別用水(50mL)，5 % K₂ CO₃ 水溶液(50mL)和飽和食鹽水洗滌，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得粗品。粗品經柱色譜(EA/PE=0-40 %)純化，得447 mg化合物4-3。 LC-MS [M+H]⁺ ：237。 [步驟4：化合物4-4的合成]

將化合物4-3(144 mg)，化合物M-5(200 mg)，CuI(39 mg)，反式-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(29 mg)，K₃ PO₄ (326 mg)溶解於DMF(5 mL)中，氮氣置換三次，升溫至110C 反應2小時。反應完畢後，加乙酸乙酯(100mL)稀釋反應液，有機相依次用水洗(60mL)和飽和食鹽水(60mL)洗滌，有機相無水硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析(PE:EA=100:0-70:30)純化，得215 mg化合物4-4。 LC-MS [M+H]⁺ ：499。 [步驟5：化合物4-5的合成]

向100mL單口瓶中加入4-4(120 mg)，化合物M-12(138 mg)，K₃ PO₄ (356 mg)，CuI(46 mg)和DMSO(3mL)，氮氣置換三次，升溫至120℃攪拌反應3小時。反應完畢後，過濾反應液，濾餅用3mL DMSO洗滌，濾液直接用於下一步。 LC-MS [M+H⁺ ]：534。 [步驟6：化合物4的合成]

氮氣保護下，向步驟5得到的濾液中加入DCM(12mL)，NH₄ Cl(445 mg)和DIEA(2.17 g)，反應液降溫至0℃，冰浴下分批向其中加入HATU(1.27 g)，然後0℃下攪拌反應20min。反應完畢後，用DCM(50mL)稀釋反應液，有機相分別水(40mL)洗和飽和食鹽水(40mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得粗品。粗品經柱層析純化(PE:EA=100:0-0:100)得89 mg化合物4。 LC-MS [M+H]⁺ ：533。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.08 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 3H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.34 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.40-4.37 (m, 4H), 3.95 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.24 (q,J = 8.5, 7.7 Hz, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.26 – 2.14 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 3H), 1.22 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 0.88 (d,J = 6.8 Hz, 3H).

採用與實施例2步驟7相似的拆分方法，可以製備得到化合物30和化合物31。

實施例 5 (2S)-1-(2-(5-環丙基-3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺(化合物5)的合成

將化合物1-1替換為化合物5-0，將對氟苯胺替換為甲胺鹽酸鹽，使用與實施例4相近似的製備方法即可得到化合物5。 LC-MS [M+H]⁺ ：451。

實施例6 (2S)-1-(2-(3-環丁基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺(化合物6)的合成

將對氟苯胺替換為環丁胺，使用與實施例4相近似的製備方法即可得到化合物6。 LC-MS [M+H]⁺ ：493。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.32 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.52 – 4.48 (m, 1H), 4.37 – 4.35 (m, 4H), 3.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 7 Hz, 1H), 3.23 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.80-2.65 (m, 3H), 2.14 – 2.12 (m, 3H), 1.96 -1.94 (m, 3H), 1.79-1.71 (m, 3H),1.15(d,J=7 Hz,3H) 0.74 (d, J = 6.5Hz, 3H)。

實施例7 (2S)-1-(2-(3-乙基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺(化合物7)的合成

將化合物3-1替換為化合物7-1，使用與實施例3相近似的製備方法即可得到化合物7。LC-MS [M+H]⁺ ：467。

經由不同的反應起始原料和合適的試劑，採用與實施例1-7類似的方法製備表1實施例化合物。 [表1]

實施例序號	結構	化學命名	LCMS[M+H]⁺
8		(2S)-1-(2 -(5-二氟甲基-3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺	461
9		(2S)-1-(2-(5-異丙基-2,4-二氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺	515
10		(S)-1-(2-((S)-5-異丙基-2,4-二氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺	515
11		(S)-1-(2-((R)-5-異丙基-2,4-二氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺	515
12		(2S)-1-(2-(5-異丙基-2,4-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑[1,2 -d] [1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺	583
13		(2S)-1-(2-(5-異丙基-2,4-二氧代-3-丙基咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺	481
14		(2S)-1-(2-(3-環丙基-5-異丙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4] 氧氮雜䓬-9-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲醯胺	493
15		(2S)-1-(2-(3-環丙基-5-異丙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4] 噻唑啉-9-基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲醯胺	531
16		(2S)-1-(2-(5-異丙基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6 -二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺	520
17		(2S,4S)-4-氨基-1-(2-(3-環丙基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑[1,2-d ] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺	494
18		(2S)-1-(2-(3-(2-氟苯基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑[1,2-d] [ 1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺	533
19		(2S)-1-(2-(3-(4-氯苯基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [ 1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺	549
20		(2S)-4-(叔丁氧基)-1-(2-(3-環丙基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑[1,2] -d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺	551
21		(2S)-1-(2-(3-環丙基-5-異丙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)-4,4-二甲基吡咯烷-2-甲醯胺	507
22		(2S)-1-(2-(3-(2,2-二氟乙基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d ] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺	503
23		(2S)-1-(2-(3,5-二異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4] 氧氮雜䓬- 9-基)吡咯烷-2-甲醯胺	481
24		(2S)-1-(2-(3-環丙基-5-異丙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲醯胺	555
25		(2S)-1-(2-(3-(3-氯5-氰基苯基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2 -d] [1,4] 噻唑啉-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺	590
26		(2S)-1-(2-(3,5-二異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4]噻唑啉- 9-基)吡咯烷-2-甲醯胺	497
27		(2S)-1-(2- (3-氮雜環丁烷-3-基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d ] [1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺	494
28		(2S)-1-(2-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺	411
29		(2S)-1-(2- (5-叔丁基-3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [ 1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺	467
30		(S)-1-(2-((R)-3-(4-氟苯基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2]-d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺	533
31		(S)-1-(2-((S)-3-(4-氟苯基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2] -d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺	533
32		(2S)-1-(2-((5R)-3-環丙基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [ 1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺	479
33		(2S)-1-(2-((5S)-3-環丙基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [ 1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺	479
34		(2S)-1-(2-(3-(2-羥乙基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [ 1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺	483
35		(2S)-1-(2-(3-(2-氟乙基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺	485
36		(2S)-1-(2-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-)異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2- d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺	510
37		(2S)-1-(2-(3-環丙基-5-異丙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4]噻唑啉-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺	495
38		(2S)-1-(2-(3-(6-氟吡啶-3-基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2 -d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺	534
39		(2S)-1-(2-(3-(5-氟吡啶-3-基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2] -d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺	534
40		(2S)-1-(2-(3-(3-氰基-5-氟苯基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2 -d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)-4-氟吡咯烷-2-甲醯胺	576
41		(2S)-1-(2-(3-(3-氯嘧啶-2-基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2 -d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺	551
42		(2S)-1-(2-(3-環戊基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑[1,2-d] [1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺	507
43		(2S)-1-(2-(3-(氰基甲基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺	478
44		(2S)-1-(2-(5-異丙基-3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4] 噻唑啉-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺	469
45		(2S)-1-(2-(3-(2,2-二氟乙基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d ] [1,4]噻唑啉-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺	519
46		(2S)-1-(2-(3-環丙基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-3-乙烯基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [ 1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺	505
47		(2S)-1-(3-氯-2-(3-環丙基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [ 1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺	513
48		(2S)-1-(2-(3-環丙基-5-(二氟甲基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1, 4]噻唑啉-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺	503
49		(2S,3S)-1-(2-(3-環丙基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)-3-羥基吡咯烷-2-甲醯胺	495
50		(2S)-1-(2-(3-環丙基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [ 1,4]氧氮雜䓬-9-基)-4-氧代吡咯烷-2-甲醯胺	507
51		(2S)-4-環己基-1-(2-(3-環丙基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺	561
52		(2S)-1-(2-(3-環丙基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4] 噻唑啉-9-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲醯胺	509

表1中的所有消旋體化合物均可使用相應手性原料合成製備而得相應對映異構體，或者基本按照實施例2步驟7所述方法，在手性柱上分離得到對映異構體。 [對照例] [表2]

對照例序號	化合物名稱	結構
1	(2S)-1-(2 -((4R)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺
2	(2S)-1-(2-((2R)-2-(羥甲基)-5-氧吡咯烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺
3	(2S)-1-(2-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑[1,2-d][1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺

參考WO2017001658中實施例102的製備方法，應用相應的起始原料、中間體及合適的試劑，即可得到表2中的對照例1(WO2017001658中實施例102)和對照例2化合物；對照例3化合物的製備方法如下所示。 [對照例3 的製備]

[步驟1：化合物D3-2的合成]

將化合物D3-1(2000 g)和草醯氯(2019 g)溶解於二氯甲烷(8 L)中，將DMF(5mL)緩慢滴加入反應體系，回流反應6個小時。將反應物濃縮得到2245 g含黃色固體的懸濁液，直接用於下一步反應。 [步驟2：化合物D3-3的合成]

將4-甲氧基-3-丁烯-2-酮(642 g)溶於無水THF(16 L)溶液中，並在-78℃條件下將6.42 L 溶於THF中的LiHMDS(1 mol/L)溶液逐滴加入反應體系中。在-78℃攪拌2小時，向體系中緩慢滴加將步驟1得到的懸濁液溶於無水THF(1 L)的溶液，-78℃下攪拌1 - 2小時後升至室溫攪拌16小時，得到反應液直接進行下一步反應。 LC-MS [M+H]⁺ ：239。 [步驟3：化合物D3-4的合成]

將步驟2所得的反應液在冰水浴條件下加入水(500 mL)淬滅，然後加入三氟乙酸(50mL)，室溫繼續攪拌 3小時。反應結束後，將體系濃縮後用EA萃取。有機相用鹽水洗滌，無水Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，柱層析純化(Hex/EA 100:1-10:1)得到棕色固體，用HEX與EA混合溶液(體積比50:1)將固體洗滌，抽濾，收集濾液並濃縮，得到395g化合物D3-4。 LC-MS [M+H]⁺ ：207。¹ H NMR(MeOD-d6): 1.59 (s, 6H), 6.39-6.41 (m, 1H), 6.53-6.54 (m, 1H), 8.12-8.14 (m, 1H)。 [步驟4：化合物D3-5的合成]

將化合物D3-4(395 g)加入到2 L氨水溶液(30%)中，回流攪拌反應2小時。將反應液冷卻，濃縮，得到343.00g化合物D3-5，直接用於下一步。 LC-MS [M+H]⁺ ：206。 [步驟5：化合物D3-6的合成]

將化合物D3-5(343 g)和三溴氧磷(966.68 g)的混合物於120℃下加熱攪拌1小時。趁熱將反應液倒入冰水中，加入碳酸氫鈉，將PH調至中性，用EA萃取，將有機相乾燥並濃縮，柱層析純化(Hex/EA=100:1)得到305 g化合物D3-6。 LC-MS [M+H]⁺ ：269。¹ H NMR(MeOD-d6): 1.59 (s, 6H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.41-8.42(m, 1H)。 [步驟6：化合物D3-7的合成]

取單口瓶加入聯硼酸頻那醇酯(710.45 mg)，化合物D3-6(500 mg)，醋酸鉀(1.88 g)，[PdCl₂ (dppf)]CH₂ Cl₂ (152.32 mg)和二氧六環(20 mL)，氮氣保護，90℃油浴反應4h，濃縮反應液，柱層析純化(Hex/EA=3:1)得到450mg化合物D3-7。 LC-MS [M+H]⁺ ：316。 [步驟7：化合物D3-8的合成]

取單口瓶加入[PdCl₂ (dppf)]CH₂ Cl₂ (233.22 mg)，碳酸鉀(394.70 mg)，化合物D3-7(450 mg)，化合物M-5(586.25 mg)，二氧六環(3 mL)和H₂ O(0.5 mL)，氮氣保護， 70℃油浴中回流反應15h，濃縮反應液，柱層析純化(PE:EA=50:50)得到130mg化合物D3-8。 LC-MS [M+H]⁺ ：452。 [步驟8：化合物D3-9的合成]

參照實施例2步驟5的方法得到化合物D3-9。 LC-MS [M+H]⁺ ：487。 [步驟9：對照例3的合成]

參照實施例2步驟6的方法得到對照例3化合物。 LC-MS [M+H]⁺ ：486。 [藥理試驗]

以下試驗表明，本發明的較佳化合物在體外可有效的抑制PI3Kα激酶的活性。本發明的較佳化合物的抗PI3Kα突變腫瘤細胞增殖活性以及藥代動力學實驗結果均優於對照例，具有顯著的進步。 [實施例A：激酶試驗]

PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ激酶與其底物ATP、PIP2:3PS進行酶學反應，利用ADP-Glo試劑和發光的方法檢測產物的量用以反映PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ酶學活性(ATP終濃度10 μM)。採用上述方法測試本發明一些化合物對PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kγ激酶的抑制活性。 [檢測方法]

試劑：基礎激酶緩衝液(pH 7.5)；PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ酶溶液；PIP2:3PS 和ATP 溶液；ADP-Glo試劑盒(含有10 mM MgCl₂ )。

其中，緩衝液成分：50 mM Hepes (pH7.2- 7.5)，3 mM MgCl₂ ，1 mM EGTA, 0.03% CHAPS，100 mM NaCl，2 mM DTT。

準備化合物：利用100%DMSO將測試化合物稀釋到特定的濃度。

[反應過程] 1)向384反應板(6008280, PerkinElmer)中加入PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ蛋白溶液，1000 rpm 離心1分鐘備用。 2)向上述加有酶的384反應板中加入待測試化合物，陰性對照物DMSO或陽性對照物BYL719，1000 rpm 離心1分鐘，25℃培養15分鐘。 3)向上述384反應板中加入PIP2:3PS&ATP溶液，1000 rpm 離心1分鐘， 25℃培養60分鐘。 4)轉移5 μL 的ADP-Glo試劑(含有10 mM MgCl₂ )到384反應板中，1000 rpm離心1分鐘，25℃培養40分鐘。 5)轉移10 μL 的Detection試劑到384反應板中，1000 rpm離心1分鐘，25℃培養40分鐘。 6)使用Envision多功能讀板機讀取相對光單位(Relative Luminescence Unit；RLU) 值。RLU值大小用於表徵酶與底物反應程度，並計算IC₅₀ 值。 7)實驗資料處理過程：化合物抑制率(% inh)=(陰性對照RLU-待測試化合物RLU)/(陰性對照RLU-陽性對照RLU)*100% 。

利用以下非線性擬合公式來得到化合物的IC₅₀ (半數抑制濃度)： Y=最小抑制率 + (最大抑制率-最小抑制率)/(1+10^((LogIC₅₀ -X)*斜率))；其中，X為待測試化合物濃度log值，Y 為待測試化合物抑制率(% inh)。

本發明的一些實施例的實驗結果如表3所示。其中，A代表IC₅₀ 值≤5nM； B代表IC₅₀ 值為5~20nM； C代表IC₅₀ 值為300~600nM；D代表IC₅₀ 值＞600nM。 [表3]

實施例	化合物PI3K IC₅₀ (nM)
α	β	γ
實施例1	A	D	D
實施例2	A	D	C
實施例3	A	/	/
實施例4	B	D	D
實施例5	B	/	/
實施例6	B	/	/
實施例7	B	/	/
實施例9	B	/	/
實施例23	A	/	/
實施例32	A	C	C
實施例33	A	D	D

註：“/”表示未測試。

由表3可見，本發明所提供的化合物具有較好的PI3Kα激酶抑制活性，並且具有較好的PI3Kβ和PI3Kγ激酶亞型選擇性，可以避免多靶點抑制帶來的潛在副作用。 [實施例B：細胞增殖試驗]

方法：採用CellTiter Glo assay方法，觀察本發明的一些化合物對體外培養的人腫瘤細胞MCF-7和HGC27的生長抑制作用。

檢測方法：將MCF-7細胞懸浮於DMEM培養基中形成細胞懸浮液，調整細胞濃度至25000cells/mL；將HGC27細胞懸浮於RPMI-1640培養基中形成細胞懸浮液，調整細胞濃度至5000cells/mL。加100 μL細胞懸浮液至96孔板，置CO₂ 培養箱過夜。將待測試化合物溶於DMSO中，進行3倍梯度稀釋，共計得到10個濃度。分別將10個濃度的待測試化合物或DMSO陰性對照品轉移至含有100 µL培養基的孔中，37°C，5% CO₂ 條件下培養，HGC27細胞培養96小時，MCF-7細胞培養120小時。然後加入100 μL CellTiter-Glo試劑至上述96孔板中，置於室溫下培養10分鐘穩定發光訊號。使用VICTOR TM X5儀器記錄RLU (relative luminescence unit) 值，然後計算IC₅₀ 值。化合物抑制率(% inh)=100%-(待測試化合物RLU-空白對照RLU)/ (陰性對照品RLU-空白對照品RLU)*100% 陰性對照：DMSO孔；空白對照：空白培養基孔，無化合物無細胞。

利用以下非線性擬合公式來得到化合物的IC₅₀ (半數抑制濃度)： Y=最小抑制率 + (最大抑制率-最小抑制率)/(1+10^((LogIC₅₀ -X)*斜率))；其中，X: 待測試化合物濃度log值；Y : 待測試化合物抑制率(% inh)。

實驗資料如表4和表5所示。 [表4實施例化合物對MCF細胞IC₅₀ 檢測結果]

實施例	化合物對MCF細胞IC₅₀ (μM)
對照例1	0.444
對照例2	0.549
對照例3	0.519
實施例1	0.176
實施例2	0.070
實施例5	0.373
實施例9	0.142
實施例23	0.074
實施例28	0.468
實施例32	0.107
實施例33	0.047

[表5實施例化合物對HGC-27細胞IC₅₀ 檢測結果]

實施例	化合物對HGC-27細胞IC₅₀ (μM)
對照例1	1.579
對照例3	2.067
實施例2	0.361
實施例5	4.071
實施例28	3.921
實施例32	0.415
實施例33	0.267

由上表可見，本發明的所提供的化合物對於具有PI3Kα點突變的細胞系具有比對照化合物更好的細胞增殖抑制活性，在同等濃度下具有更好的抗腫瘤效果。因此，本發明所提供的化合物有望成為一種抗腫瘤效果更好的PI3Kα激酶抑制劑。 [實施例C：藥代動力學試驗]

檢測方法：雄性SD大鼠42隻，體重：150-300g。隨機分為7組，每組6隻大鼠。每組的6隻大鼠中，3隻單次靜脈注射2mg/mL的實施例化合物，另外3隻單次灌胃給藥10mg/mL的實施例化合物，分別在指定的時間點通過眼眶靜脈叢採血，分離血漿，放入-80℃冰箱保存備用。

將上述血漿樣品，通過乙腈沉澱蛋白後，提取上清液，並與水1:1混合，取10μL至LC-MS/MS檢測，計算平均值，實驗資料如表6所示。 [表6 實施例化合物的藥代動力學試驗結果]

化合物序號	靜脈注射	灌胃給藥
劑量 (mg/kg)	CL (mL/min/kg)	劑量 (mg/kg)	C_max (ng/mL)	AUC (hr*ng/mL)
對照例1	2	16.6	10	1963	7882
實施例2	2	1.98	10	4340	52993
實施例4	2	4.75	10	2690	29080
實施例23	2	8.76	10	1833	18563
實施例32	2	1.5	10	5033	66414
實施例33	2	11.1	10	1597	19832

根據相關統計(Kola I, Landis J. Nat Rev Drug Discov. 2004 Aug;3(8):711-5.)，上世紀90年代初，約有40%的候選藥物臨床開發失敗的原因是PK/生物利用度較差，由此可見PK/生物利用度對候選藥物臨床開發的成敗起著非常關鍵的作用。

由上表可見，本發明所提供的化合物對較對照實施例化合物而言，具有預料不到的更高的口服暴露量，且同時具有更低的體內清除率；可在同等劑量下具有更高的體內循環系統藥物濃度。在抗腫瘤效果相當的前提下，本發明化合物的給藥劑量更低，從而可以降低可能的毒性反應和安全性風險概率，有效增加化合物的成藥性。

無。

無。

Claims

一種式(Ⅰ)所示的化合物或其立體異構體、幾何異構體或互變異構體，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，
式(Ⅰ) 其中， X選自O或S； R₁ 選自H、CN、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、C_3-6 雜環基、C_6-8 芳基、C_5-8 雜芳基、OR_a 或-NR_a R_b ；所述C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、C_3-6 雜環烷基、C_6-8 芳基和C_5-8 雜芳基可任選地被1個或多個選自鹵素、CN、OR_a 、氧代基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基或C_3-6 雜環基的取代基所取代； R₂ 選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、C_3-6 雜環基、C_6-8 芳基、C_5-8 雜芳基；所述C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、C_3-6 雜環基、C_6-8 芳基和C_5-8 雜芳基可任選地被1個或多個選自鹵素、CN、-OH、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 鹵代烯基、C_2-6 炔基、C_2-6 鹵代炔基、C_3-6 環烷基、C_3-6 鹵代環烷基、C_3-6 雜環基、C_3-6 鹵代雜環基、C_6-8 芳基、C_6-8 鹵代芳基、C_5-8 雜芳基、C_5-8 鹵代雜芳基、氧代基、-OR_a 、-NR_a R_b 、-C(O)R_a 、-C(O)O R_a 、-C(O)NR_a R_b 、-S(O)R_a 或-S(O)₂ R_a 的取代基所取代； R₃ 選自H、鹵素、CN、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-OR_a 或-NR_a R_b ；所述C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基可任選地被1個或多個選自鹵素、CN、-OR_a 、-NR_a R_b 、-C(O)R_a 、-C(O)OR_a 、-C(O)NR_a R_b 、-S(O)R_a 或-S(O)₂ R_a 的取代基所取代； R₄ 選自H、鹵素、CN、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、氧代基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 鹵代烯基、C_2-6 鹵代炔基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵代烷氧基、-OR_a 、-NR_a R_b 、-C(O)R_a 、-C(O)OR_a 、-C(O)NR_a R_b 、-S(O)R_a 或-S(O)₂ R_a ； R₅ 選自H、鹵素、CN、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 鹵代烯基、C_2-6 鹵代炔基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵代烷氧基、-OR_a 、-NR_a R_b 、-S(O)R_a 或-S(O)₂ R_a ； R₆ 選自H、鹵素、CN、氧代基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 烷氧基、C_3-6 環烷基、C_3-6 雜環基、C_6-8 芳基、C_5-8 雜芳基、-OR_a 、-NR_a R_b 、-C(O)R_a 、-C(O)O R_a 、-C(O) NR_a R_b 、-S(O)R_a 或-S(O)₂ R_a ；所述C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 烷氧基、C_3-6 環烷基、C_3-6 雜環基、C_6-8 芳基和C_5-8 雜芳基可任選地被1個或多個選自鹵素、CN、氧代基、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-OR_a 、-NR_a R_b 、-C(O)R_a 、-C(O)O R_a 、-C(O)NR_a R_b 、-S(O)R_a 或-S(O)₂ R_a 的基團所取代；或者，兩個R₆ 與其相連接的C原子共同形成C_3-6 環烷基或C_3-6 雜環基； R_a 和R_b 分別獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 烷氧基、C_3-6 環烷基、C_3-6 雜環基、C_6-8 芳基、C_5-8 雜芳基；所述C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 烷氧基、C_3-6 環烷基、C_3-6 雜環基、C_6-8 芳基、C_5-8 雜芳基可任選地被鹵素、CN、-OH、-NH₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵代烷基、C_1-6 鹵代烷氧基所取代； m選自0、1、2、3或4； n選自0、1、2或3； y選自0、1、2、3、4、5或6。
如請求項1所述之化合物或其立體異構體、幾何異構體或互變異構體，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，所述R₁ 為C_1-6 烷基或C_3-6 環烷基，所述C_1-6 烷基和C_3-6 環烷基可獨立任選地經鹵素所取代。
如請求項1或2所述之化合物或其立體異構體、幾何異構體或互變異構體，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，所述R₂ 選自H、C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、C_3-6 雜環基、C_6-8 芳基或C_5-8 雜芳基；所述C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、C_3-6 雜環基、C_6-8 芳基和C_5-8 雜芳基可任選地被1個或多個鹵素、-CN、-OH、-NR_a R_b 、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基所取代；所述R_a 和R_b 分別獨立地選自H或C_1-6 烷基。
如請求項1至3中任一項所述之化合物或其立體異構體、幾何異構體或互變異構體，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，所述R₃ 選自H、鹵素、CN、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 鹵代烯基或C_2-6 鹵代炔基。
如請求項1至4中任一項所述之化合物或其立體異構體、幾何異構體或互變異構體，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，所述R₆ 選自H、鹵素、CN、-NH₂ 、氧代基、-OH、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 鹵代烯基、C_2-6 鹵代炔基、C_3-6 環烷基、C_3-6 雜環基、C_6-8 芳基或C_5-8 雜芳基。
如請求項1至5中任一項所述之化合物或其立體異構體、幾何異構體或互變異構體，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，進一步如式(Ⅱ)所示：
式(Ⅱ)。
如請求項1至6中任一項所述之化合物或其立體異構體、幾何異構體或互變異構體，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，進一步如式(Ⅲ-1)所示：
式(Ⅲ-1) 其中，R₁ 為C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基。
如請求項1至6中任一項所述之化合物或其立體異構體、幾何異構體或互變異構體，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，進一步如式(Ⅲ-2)所示：
式(Ⅲ-2)。
如請求項1至8中任一項所述之化合物或其立體異構體、幾何異構體和互變異構體，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，所述R₃ 選自H、鹵素、C_1-6 烷基或C_2-6 烯基。
如請求項1至9中任一項所述之化合物或其立體異構體、幾何異構體或互變異構體，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，所述R₄ 和R₅ 均為H。
如請求項1至6中任一項所述之化合物或其立體異構體、幾何異構體或互變異構體，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，進一步如式(Ⅳ)所示：
式(Ⅳ) 其中： R₁ 為C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基； R₂ 選自H、C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、C_3-6 雜環基、C_6-8 芳基或C_5-8 雜芳基；所述C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、C_3-6 雜環基、C_6-8 芳基和C_5-8 雜芳基可任選地被1個或多個鹵素、-CN、-OH、-NR_a R_b 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_1-6 烷氧基或C_1-6 鹵代烷氧基所取代； R₃ 選自選自H、鹵素、C_1-6 烷基或C_2-6 烯基； R₆ 選自H、鹵素、-NH₂ 、氧代基、-OH、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵代烷基、C_1-6 鹵代烷氧基、C_3-6 環烷基或C_6-8 芳基； R_a 和R_b 分別獨立地選自H或C_1-6 烷基； y選自0、1、2、3、4、5或6。
如請求項11所述之化合物或其立體異構體、幾何異構體或互變異構體，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，所述X為O。
如請求項1至7中任一項所述之化合物或其立體異構體、幾何異構體或互變異構體，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，進一步如式(V)所示：
式(V)。
如請求項1至13中任一項所述之化合物或其立體異構體、幾何異構體或互變異構體，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，所述R₂ 選自H、C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、C_3-6 雜環基、C₆ 芳基或C_5-6 雜芳基；所述C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、C_3-6 雜環基、C₆ 芳基和C_5-6 雜芳基可任選地被1個或多個鹵素、-CN、-OH、-N-(CH₃ )₂ 、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基所取代。
如請求項1至14中任一項所述之化合物或其立體異構體、幾何異構體或互變異構體，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，所述R₆ 選自H、鹵素、-NH₂ 、氧代基、-OH、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_3-6 環烷基或C₆ 芳基。
如請求項1至7中任一項所述之化合物或其立體異構體、幾何異構體或互變異構體，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，進一步如式(Ⅵ)所示：
式(Ⅵ) 其中， R₁ 選自C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基； R₂ 選自H、C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、C_3-6 雜環基、C₆ 芳基或C_5-6 雜芳基；所述C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、C_3-6 雜環基、C₆ 芳基和C_5-6 雜芳基可任選地被1個或多個鹵素、-CN、-OH、-N-(CH₃ )₂ 、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基所取代。
如請求項1至16中任一項所述之化合物或其立體異構體、幾何異構體或互變異構體，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，所述R₁ 為C_1-4 烷基，所述R₁ 任選地經鹵素取代。
如請求項1至17中任一項所述之化合物或其立體異構體、幾何異構體或互變異構體，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，所述R₁ 選自-CH(CH₃ )₂ 、-C(CH₃ )₃ 、-CF₃ 或-CHF₂ 。
如請求項1至18中任一項所述之化合物或其立體異構體、幾何異構體或互變異構體，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，所述R₂ 選自H、C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、C_3-6 雜環基、C₆ 芳基或C₅ -C₆ 雜芳基，所述R₂ 任選地經鹵素取代。
如請求項1至19中任一項所述之化合物或其立體異構體、幾何異構體或互變異構體，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，所述R₂ 選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-6 環烷基、C_3-6 鹵代環烷基、苯基或鹵代苯基。
如請求項1至7中任一項所述之化合物或其立體異構體、幾何異構體或互變異構體，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，進一步如式(Ⅶ)所示：
式(Ⅶ) 其中，所述R₂ 選自H、C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、C_3-6 雜環基、C₆ 芳基或C_5-6 雜芳基；所述R₂ 任選地經鹵素取代。
如請求項1至21中任一項所述之化合物或其立體異構體、幾何異構體或互變異構體，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，所述R₂ 選自-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 、-CH₂ CF₃ 、環丙基、環丁基、苯基或吡啶基；所述-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 、-CH₂ CF₃ 、環丙基、環丁基、苯基或吡啶基任選的經鹵素取代。
如請求項1至22中任一項所述之化合物或其立體異構體、幾何異構體或互變異構體，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，所述R₂ 選自-CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 、環丙基、苯基或鹵素取代的苯基。
如請求項1所述之化合物或其立體異構體、幾何異構體或互變異構體，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，所述化合物或其立體異構體、幾何異構體或互變異構體選自： 1) (2S)-1-(2-(5-異丙基-3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 2) (2S)-1-(2-(3-環丙基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑[1,2-d] [1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 3) (2S)-1-(2-(5-異丙基-2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑[1，2-d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 4) (2S)-1-(2-(3-(4-氟苯基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [ 1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 5) (2S)-1-(2-(5-環丙基-3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 6) (2S)-1-(2-(3-環丁基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 7) (2S)-1-(2-(3-乙基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 8) (2S)-1-(2 -(5-二氟甲基-3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 9) (2S)-1-(2-(5-異丙基-2,4-二氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 10) (S)-1-(2-((S)-5-異丙基-2,4-二氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 11) (S)-1-(2-((R)-5-異丙基-2,4-二氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 12) (2S)-1-(2-(5-異丙基-2,4-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑[1,2 -d] [1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 13) (2S)-1-(2-(5-異丙基-2,4-二氧代-3-丙基咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 14) (2S)-1-(2-(3-環丙基-5-異丙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4] 氧氮雜䓬-9-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲醯胺； 15) (2S)-1-(2-(3-環丙基-5-異丙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4] 噻唑啉-9-基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲醯胺； 16) (2S)-1-(2-(5-異丙基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6 -二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 17) (2S,4S)-4-氨基-1-(2-(3-環丙基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑[1,2-d ] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 18) (2S)-1-(2-(3-(2-氟苯基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑[1,2-d] [ 1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 19) (2S)-1-(2-(3-(4-氯苯基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [ 1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 20) (2S)-4-(叔丁氧基)-1-(2-(3-環丙基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑[1,2] -d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 21) (2S)-1-(2-(3-環丙基-5-異丙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)-4,4-二甲基吡咯烷-2-甲醯胺； 22) (2S)-1-(2-(3-(2,2-二氟乙基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d ] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 23) (2S)-1-(2-(3,5-二異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4] 氧氮雜䓬- 9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 24) (2S)-1-(2-(3-環丙基-5-異丙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲醯胺； 25) (2S)-1-(2-(3-(3-氯5-氰基苯基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2 -d] [1,4] 噻唑啉-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 26) (2S)-1-(2-(3,5-二異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4]噻唑啉- 9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 27) (2S)-1-(2- (3-氮雜環丁烷-3-基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d ] [1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 28) (2S)-1-(2-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 29) (2S)-1-(2- (5-叔丁基-3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [ 1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 30) (S)-1-(2-((R)-3-(4-氟苯基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2]-d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 31) (S)-1-(2-((S)-3-(4-氟苯基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2] -d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 32) (2S)-1-(2-((5R)-3-環丙基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [ 1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 33) (2S)-1-(2-((5S)-3-環丙基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [ 1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 34) (2S)-1-(2-(3-(2-羥乙基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [ 1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 35) (2S)-1-(2-(3-(2-氟乙基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 36) (2S)-1-(2-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-)異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2- d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 37) (2S)-1-(2-(3-環丙基-5-異丙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4]噻唑啉-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 38) (2S)-1-(2-(3-(6-氟吡啶-3-基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2 -d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 39) (2S)-1-(2-(3-(5-氟吡啶-3-基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2] -d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 40) (2S)-1-(2-(3-(3-氰基-5-氟苯基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2 -d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)-4-氟吡咯烷-2-甲醯胺； 41) (2S)-1-(2-(3-(3-氯嘧啶-2-基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2 -d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 42) (2S)-1-(2-(3-環戊基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑[1,2-d] [1,4] 氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 43) (2S)-1-(2-(3-(氰基甲基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 44) (2S)-1-(2-(5-異丙基-3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4] 噻唑啉-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 45) (2S)-1-(2-(3-(2,2-二氟乙基)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d ] [1,4]噻唑啉-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 46) (2S)-1-(2-(3-環丙基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-3-乙烯基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [ 1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 47) (2S)-1-(3-氯-2-(3-環丙基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [ 1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 48) (2S)-1-(2-(3-環丙基-5-(二氟甲基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1, 4]噻唑啉-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 49) (2S,3S)-1-(2-(3-環丙基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)-3-羥基吡咯烷-2-甲醯胺； 50) (2S)-1-(2-(3-環丙基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [ 1,4]氧氮雜䓬-9-基)-4-氧代吡咯烷-2-甲醯胺； 51) (2S)-4-環己基-1-(2-(3-環丙基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4]氧氮雜䓬-9-基)吡咯烷-2-甲醯胺； 52) (2S)-1-(2-(3-環丙基-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d] [1,4] 噻唑啉-9-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲醯胺。
一種藥物組合物，包含治療有效量的至少一種請求項1至24中任一項所述之化合物或其立體異構體、幾何異構體或互變異構體，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物；和至少一種藥學上可接受的輔料。
如請求項25所述之藥物組合物，其中，所述化合物或其立體異構體、幾何異構體或互變異構體，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物和所述藥學上可接受的輔料的重量比為0.0001-10。
一種請求項1至24中任一項所述之化合物或其立體異構體、幾何異構體或互變異構體，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物或請求項25或26所述之藥物組合物在製備藥物中的應用。
如請求項27所述之應用，其中，所述藥物用於治療、預防、延遲或阻止癌症或癌症轉移的發生或進展。
如請求項28所述之應用，其中，所述藥物用作PI3K抑制劑。
如請求項27所述之應用，其中，所述藥物用於治療PI3K介導的疾病。
如請求項29或30所述之應用，其中，所述PI3K為PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和/或PI3Kγ。
如請求項31所述之應用，其中，所述PI3K為PI3Kα。
如請求項30所述之應用，其中，所述PI3K介導的疾病是癌症。
如請求項33所述之應用，其中，所述癌症選自肉瘤、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃腸癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、肝癌、腎上腺癌、神經膠質瘤、子宮內膜癌、黑色素瘤、腎癌、膀胱癌、子宮癌、陰道癌、卵巢癌、多發性骨髓瘤、食管癌、白血病、腦癌、口腔和咽癌、喉癌、淋巴瘤、基底細胞癌、真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症。
如請求項34所述之應用，其中，所述癌症的治療對象為人類。