TW202131930A - 抗癌核荷爾蒙受體標靶化合物 - Google Patents

Abstract

本發明係關於衍生自核類固醇受體結合劑之抗癌化合物、含有該等抗癌化合物之產品以及其使用及製備之方法。

Description

抗癌核荷爾蒙受體標靶化合物

本發明係關於衍生自核受體結合劑，諸如核類固醇受體結合劑之抗癌化合物、含有該等抗癌化合物之產品以及其使用及製備之方法。

PARP抑制劑為防止DNA修復從而導致細胞死亡且因此導致腫瘤生長抑制之藥理學劑。防止細胞生長之此機制在具有BRCA1、BRCA2及PALB2突變之腫瘤中產生顯著抗腫瘤活性，此係因為此等蛋白質對於藉由同源重組修復(homologous recombinant repair；HRR)路徑來修復雙股DNA斷裂至關重要。不與腫瘤一樣快速分裂且不攜帶突變BRCA1或BRCA2之正常細胞仍具有完整HRR路徑，此允許該等正常細胞能夠在面對PARP抑制時存活。除PARP之催化抑制以外，2012年國家癌症研究所(National Cancer Institute)之研究者發現一種驅動PARP抑制劑在腫瘤細胞中之毒性作用的額外機制。其觀測結果為，除阻斷PARP之酶促活性以外，某些PARP抑制劑亦具有將PARP蛋白質定位至與此等抑制劑之細胞毒性相關的DNA損傷位點之能力。稱為「PARP捕獲」之此作用模式為一種此類別之藥理學劑藉以在預防腫瘤生長及存活方面起作用的額外機制(Murai等人Cancer Research (2012) 72(21): 5588-99)。PARP酶之抑制劑(諸如奧拉帕尼(olaparib)、蘆卡帕尼(rucaparib)、尼拉帕尼(niraparib)及塔拉佐帕瑞(talazoparib))已批准用於治療具有BRCA突變之患者的乳癌，及卵巢癌。存在處於乳癌、前列腺癌及卵巢癌之臨床測試中之若干其他抑制劑(例如，維拉帕尼(velaparib))。PARP抑制劑之使用並非不具有副作用，且長期使用PARP抑制劑之主要障礙中之一者為嗜中性白細胞減少症之快速及劑量依賴性發展。此在臨床實踐中需要給藥假期及/或劑量減少，此會損害達成最大功效之能力。

本文提供包含核有效負載及核受體標靶抗原決定基之化合物。本文中所描述之化合物經設計以結合細胞內之核受體，且允許化合物與其核有效負載積聚於胞核中。不希望受理論束縛，增強效用之一種潛在模式為此方法可提供具有細胞類型選擇性之化合物，而不僅僅係改良效力，朝向較高治療指數努力。然而，可能的係化合物可藉由其他模式，諸如但不限於胞核中之被動定位而起作用。

此外，本文中所描述之化合物提供核有效負載之標靶遞送。化合物在腫瘤組織內標靶且定位。將包含共價連接至至少一個核有效負載之至少一個核受體標靶抗原決定基(諸如核類固醇受體標靶抗原決定基)的化合物運送至胞核允許將核有效負載積聚於胞核中，從而增進腫瘤細胞死亡。藉此，本發明中所描述之化合物可展現優良功效。另外，本發明中所描述之化合物將藉由優先在核受體陽性細胞(諸如核類固醇受體陽性細胞)之胞核中積聚，勻出不表現特異性核類固醇受體之細胞，且因此減小副作用。

提供一種式I或式II化合物，或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽： A-(L-B)_m I A-L-(B)_m II 其中： A為核有效負載； m為1、2或3； 各B獨立地為核受體標靶抗原決定基；且 各L獨立地為共價鍵或連接部分；其限制條件為至少一個L係選自L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L11、L12、L13、L14、L15、L16、L17、L18、L19、L20、L21、L22、L23、L24、L25、L26、L27、L28、L29、L30、L31、L32、L33、L34、L35、L36、L37、L38、L39、L40、L41、L42、L43、L44、L45及L46，且/或至少一個B係選自B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12、B13、B14、B15、B16、B17、B18及B19：

且此外其中L中之「*」表示A與L之間的共價鍵，且各L及B中之波浪線表示其間的共價鍵。

在某些實施例中，A為A1、A2、A3或A4：

其中各A部分中之「*」指示與L連接之點。

在某些實施例中，提供一種化合物，其包含至少一個核有效負載及至少一個核受體標靶抗原決定基。在某些實施例中，當該化合物包含一個核有效負載及一個核受體標靶抗原決定基時，該核受體標靶抗原決定基不為肽、蛋白質、奈米粒子或抗體。在某些實施例中，當該化合物包含一個核有效負載及一個核受體標靶抗原決定基時，其中該核受體標靶抗原決定基為雄激素受體標靶抗原決定基或雌激素受體標靶抗原決定基時，該核有效負載不為小紅莓(doxorubicin)或其類似物。在某些實施例中，當該化合物包含一個核有效負載及一個核受體標靶抗原決定基時，其中該核受體標靶抗原決定基為雄激素受體標靶抗原決定基或雌激素受體標靶抗原決定基，該核有效負載不為結合組蛋白去乙醯基酶(HDAC)之異羥肟酸。

在某些實施例中，提供一種化合物，其包含至少一個核有效負載及至少一個核受體標靶抗原決定基；其限制條件為當該化合物包含一個核有效負載及一個核受體標靶抗原決定基時： 該核受體標靶抗原決定基不為肽、蛋白質、奈米粒子或抗體；且 當該核受體標靶抗原決定基為雄激素受體標靶抗原決定基或雌激素受體標靶抗原決定基時，該核有效負載不為小紅莓或其類似物，且不為結合組蛋白去乙醯基酶(HDAC)之異羥肟酸。

在某些實施例中，提供一種化合物，其包含結合至聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)之催化域之至少一個核有效負載及至少一個核受體標靶抗原決定基。在某些實施例中，該至少一個核受體標靶抗原決定基為核類固醇受體標靶抗原決定基。

在某些實施例中，提供一種化合物，其包含結合至聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP) (例如PARP-1及/或PARP-2)之至少一個核有效負載及至少一個核受體標靶抗原決定基。在某些實施例中，提供一種化合物，其包含結合至聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP) (例如PARP-1及/或PARP-2)之至少一個核有效負載，及至少一個雌激素受體標靶抗原決定基、糖皮質激素受體標靶抗原決定基、孕酮受體標靶抗原決定基或雄激素受體標靶抗原決定基。

在某些實施例中，提供一種化合物，其包含結合至聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP) (例如PARP-1及/或PARP-2)之至少一個核有效負載，及衍生自以下各者之至少一個核受體標靶抗原決定基：雄激素受體促效劑、雄激素受體拮抗劑、選擇性雄激素受體調節劑(SARM)、雌激素受體促效劑、雌激素受體拮抗劑、選擇性雌激素受體調節劑(SERM)、糖皮質激素受體促效劑、糖皮質激素受體拮抗劑、選擇性糖皮質激素受體調節劑(SGRM)、孕酮受體拮抗劑、孕酮受體促效劑、選擇性孕酮受體調節劑(SPRM)或其組合。

在某些實施例中，提供一種化合物，其包含結合至聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP) (例如PARP-1及/或PARP-2)之至少一個核有效負載，及衍生自以下各者之至少一個核類固醇受體標靶抗原決定基：雄激素受體促效劑、雄激素受體拮抗劑、選擇性雄激素受體調節劑(SARM)、雌激素受體促效劑、雌激素受體拮抗劑、孕酮受體拮抗劑、孕酮受體促效劑、選擇性孕酮受體調節劑(SPRM)或其組合。

在某些實施例中，提供一種化合物，其包含結合至聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP) (例如PARP-1及/或PARP-2)之至少一個核有效負載，及衍生自以下各者之至少一個核受體標靶抗原決定基：雌激素、雌四醇、雌三醇、雌酮、孕酮、恩博沙(enobosarm)、比卡魯胺(bicalutamide)、阿帕魯胺(apalutamide)、睪固酮(testosterone)、二氫睪固酮、雌二醇、氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)、恩雜魯胺(enzalutamide)、他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、巴多昔芬(bazedoxifene)、奧培米芬(ospemifene)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、雌氮芥(estramustine)、阿比特龍(abiraterone)、LGD-2941、BMS-564929、奧斯他林(ostarine)或其類似物。

在式I或式II之某些實施例中，當m為1時，該核受體標靶抗原決定基不為肽、蛋白質、奈米粒子或抗體。在式I或式II之某些實施例中，當m為1且B為雄激素受體標靶抗原決定基或雌激素受體標靶抗原決定基時，則A不為小紅莓或其類似物。在式I或式II之某些實施例中，當m為1且B為雄激素受體標靶抗原決定基或雌激素受體標靶抗原決定基時，則A不為結合組蛋白去乙醯基酶(HDAC)之異羥肟酸。

亦提供一種表1之化合物，或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽。

亦提供一種組合物，其包含如本文中所描述之化合物或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。

亦提供一種治療或預防癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的如本文中所描述之化合物或組合物。癌症可為血癌、肺癌、乳癌、輸卵管癌、腦癌、頭頸癌、食道癌、卵巢癌、胰臟癌、腹膜癌、前列腺癌或皮膚癌，諸如但不限於肝癌、黑素瘤、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、急性淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、乳癌、卵巢癌、肺癌、威爾姆斯氏腫瘤(Wilms' tumor)、子宮頸癌、睪丸癌、軟組織肉瘤、原發性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性顆粒球性白血病、原發性腦癌、惡性黑素瘤、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、惡性胰臟胰島素瘤、惡性類癌(malignant carcinoid carcinoma)、惡性黑素瘤、絨膜癌、蕈樣黴菌病(mycosis fungoide)、頭頸癌、骨原性肉瘤、胰臟癌、急性顆粒球性白血病、毛細胞白血病、橫紋肌肉瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、泌尿生殖癌、甲狀腺癌、食道癌、惡性高鈣血症、子宮頸增生、腎細胞癌、子宮內膜癌、真性紅血球增多症(polycythemia vera)、原發性血小板增多症、腎上腺皮質癌、皮膚癌或前列腺癌。

亦提供一種治療或預防膀胱癌、乳癌、輸卵管癌、卵巢癌、前列腺癌、腹膜癌、睪丸癌、子宮內膜癌或子宮癌之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的如本文中所描述之化合物或組合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

亦提供一種治療或預防表現雄激素受體之癌症(亦稱為雄激素受體陽性癌症或AR+癌症)的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的如本文中所描述之化合物或組合物。在一些實施例中，雄激素受體陽性癌症為過度表現雄激素受體之癌症或過度表現雄激素受體之腫瘤。

亦提供一種治療或預防癌症之方法，其包含投與有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，該化合物包含至少一個核有效負載及至少一個核受體標靶抗原決定基，該至少一個核受體標靶抗原決定基包含睪固酮、睪固酮酯(例如，庚酸睪固酮、丙酸睪固酮、環戊丙酸睪固酮等或其類似物)、恩博沙、BMS-564929、PS178990、LGD-4033 (利甘德羅(ligandrol))、LGD-2941、AC-262,356、JNJ-28330835、JNJ-37654032、JNJ-26146900、LGD-2226、LGD-3303、LGD-121071、LG-120907、S-40503、S-23、RAD-140、乙醯硫魯胺(acetothiolutamide)、安達林(andarine) (S-4)、LG-121071、TFM-4AS-1、YK-11、MK-0773 (PF-05314882)、GSK2849466、GSK2881078、GSK8698、GSK4336、ACP-105、TT701、LY2452473、1-(2-羥基-2-甲基-3-苯氧基丙醯氯基)-吲哚啉-4-甲腈衍生物(J Med Chem. 2014, 57(6), 2462-71)、雙炔失碳酯(anordrin)、巴多昔芬、溴帕雌烯(broparestrol) (溴蔗乙苯(Acnestrol))、克羅米芬(clomifene) (氯米芬京(Clomid))、環芬尼(cyclofenil) (希索維德(Sexovid))、拉索昔芬(lasofoxifene) (凡布寧(Fablyn))、奧美昔芬(ormeloxifene) (森重(Centron)、諾維克斯(Novex)、諾維克斯-DS (Novex-DS)、賽維斯他(Sevista))、奧培米芬(奧菲那(Osphena)、去胺基羥基托瑞米芬(deaminohydroxytoremifene))、雷洛昔芬(伊維斯他(Evista))、他莫昔芬(諾瓦得士(Nolvadex))、托瑞米芬(法樂通(Fareston)；4-氯基他莫昔芬)、阿考比芬(acolbifene)、阿非昔芬(afimoxifene) (4-羥基他莫昔芬；他莫昔芬之代謝物)、艾拉司群(elacestrant)、恩氯米芬(enclomifene) ((E)-克羅米芬)、他莫昔芬(4-羥基-N-去甲基他莫昔芬；他莫昔芬之代謝物)、珠氯米芬(zuclomifene) ((Z)-克羅米芬)、巴澤多芬(bazedoifene)、阿佐昔芬(arzoxifene)、布萊恩司群(brilanestrant)、氯米芬氧化物(clomifenoxide) (氯米芬N-氧化物；克羅米芬之代謝物)、曲洛昔芬(droloxifene) (3-羥基他莫昔芬)、依他斯地(etacstil)、非培米芬(fispemifene)、GW-7604 (4-羥基依他斯地)、艾多昔芬(idoxifene) (吡咯啶基-4-碘他莫昔芬(pyrrolidino-4-iodotamoxifen))、左美洛昔芬(levormeloxifene) ((L)-奧美昔芬((L)-ormeloxifene))、米潑昔芬(miproxifene)、萘氧啶(nafoxidine)、硝基米芬(nitromifene) (CI-628)、帕諾米芬(panomifene)、哌噴昔芬(pipendoxifene) (ERA-923)、曲沃昔芬(trioxifene)、克洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)、法樂通(fareston) (檸檬酸托瑞米芬(toremifine citrate))、辛多昔芬(zindoxifene) (D-16726)、氟維司群(fulvestrant)、ARN-810、GW5638、GW7604、乙酸烏利司他(ulipristal acetate)、索普瑞尼(asoprisnil) (J867)、米非司酮(mifepristone)、替拉斯酮(telapristone) (CDB-4124、布洛尼西(Proellex)、布洛格他(Progenta))或其類似物。在某些實施例中，該核有效負載包含PARP抑制劑。

亦提供一種治療或預防過度表現雄激素受體之癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，該化合物包含至少一個核有效負載及至少一個雄激素受體標靶抗原決定基。在某些實施例中，該癌症為前列腺癌、乳癌、三陰性乳癌、膀胱癌或肝癌。在某些實施例中，該雄激素受體標靶抗原決定基包含雄激素受體促效劑、選擇性雄激素受體調節劑(SARM)、雄激素受體拮抗劑、選擇性雌激素受體調節劑(SERM)、雌激素受體拮抗劑、孕激素或雌激素。在某些實施例中，該雄激素受體標靶抗原決定基包含恩博沙、比卡魯胺、氟他胺、尼魯胺、恩雜魯胺、他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、氟維司群、乙酸甲地孕酮、雌氮芥、酮康唑(ketoconazole)、阿比特龍、達魯胺(darolutamide)或其類似物。在某些實施例中，該雄激素受體標靶抗原決定基包含恩博沙、比卡魯胺、氟他胺、尼魯胺、恩雜魯胺、他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、氟維司群、乙酸甲地孕酮、雌氮芥、酮康唑、阿比特龍或其類似物。在某些實施例中，該核有效負載包含PARP抑制劑。

亦提供一種治療或預防表現雌激素受體之癌症(亦稱為雌激素受體陽性癌症或ER+癌症)的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的如本文中所描述之化合物或組合物。在一些實施例中，雌激素受體陽性癌症為過度表現雌激素受體之癌症或過度表現雌激素受體之腫瘤。

亦提供一種治療或預防表現孕酮受體之癌症(亦稱為孕酮受體陽性癌症或PR+癌症)的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的如本文中所描述之化合物或組合物。在一些實施例中，孕酮受體陽性癌症為過度表現孕酮受體之癌症或過度表現孕酮受體之腫瘤。

亦提供一種治療或預防過度表現雌激素及/或孕酮受體之癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，該化合物包含至少一個核有效負載及至少一個雌激素及/或孕酮受體標靶抗原決定基。在某些實施例中，該癌症為乳癌、子宮癌或卵巢癌。在某些實施例中，該核有效負載包含PARP抑制劑。

亦提供一種治療或預防表現糖皮質激素受體之癌症(亦稱為糖皮質激素受體陽性癌症或GR+癌症)的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的如本文中所描述之化合物或組合物。在一些實施例中，糖皮質激素受體陽性癌症為過度表現糖皮質激素受體之癌症或過度表現糖皮質激素受體之腫瘤。

亦提供一種治療或預防過度表現糖皮質激素受體之癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，該化合物包含至少一個核有效負載及至少一個糖皮質激素受體標靶抗原決定基。在某些實施例中，該癌症為前列腺癌、乳癌、子宮癌或卵巢癌。在某些實施例中，該核有效負載包含PARP抑制劑。

亦提供一種治療或預防癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的如本文中所描述之化合物或組合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及額外化學治療劑。

亦提供一種用於治療或預防有需要之個體中之可藉由抑制PARP而改善之病狀的方法，該方法包含向該個體投與有效量的如前述申請專利範圍中任一項之化合物或組合物或其醫藥學上可接受之鹽。

相關申請案之交叉參考 本申請案根據35 U.S.C. §119(e)主張2019年11月13日申請之美國臨時申請案第62/935,065號的權益，其以全文引用之方式併入本文中。

以下描述闡述本發明技術之例示性實施例。然而，應認識到此類描述並不意欲為對本發明之範疇的限制，而是替代地作為例示性實施例之描述提供。1. 定義

如本說明書中所使用，除了以下字語、片語及符號所使用之上下文另外指示的情況之外，該等字語、片語及符號通常意欲具有如下文所闡述之含義。

術語「約」係指所指定值之±1%、±3%、±5%或±10%的變化。舉例而言，「約50」可在一些實施例中包括45至55之範圍。對於整數範圍，術語「約」可包括在範圍之各端處大於及/或小於所敍述整數的一個或兩個整數。除非本文中另外指示，否則術語「約」意欲包括接近於所敍述範圍的在個別成分、組合物或實施例之功能性方面等效之值，例如重量百分比。此外，除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一(a)」及「該(the)」包括複數個參考物。因此，例如對「該化合物」之參考包括複數種此類化合物，且對「該分析」之參考包括對熟習此項技術者已知的一或多種化合物及其等效物之參考。

「烷基」係指非分支鏈或分支鏈飽和烴鏈。如本文中所使用，烷基具有1至10個碳原子(亦即C_1-10 烷基)、1至8個碳原子(亦即C_1-8 烷基)、1至6個碳原子(亦即C_1-6 烷基)或1至4個碳原子(亦即C_1-4 烷基)。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。當藉由化學名稱命名或藉由分子式鑑別具有特定數目個碳之烷基殘基時，可涵蓋具有該數目個碳之所有位置異構體；因此，舉例而言，「丁基」包括正丁基(亦即-(CH₂ )₃ CH₃ )、第二丁基(亦即-CH(CH₃ )CH₂ CH₃ )、異丁基(亦即-CH₂ CH(CH₃ )₂ )及第三丁基(亦即-C(CH₃ )₃ )；且「丙基」包括正丙基(亦即-(CH₂ )₂ CH₃ )及異丙基(亦即-CH(CH₃ )₂ )。

「鹵烷基」係指如上文所定義之非分支鏈或分支鏈烷基，其中一或多個氫原子經鹵素置換。舉例而言，在殘基經超過一個鹵素取代之情況下，其可藉由使用對應於所連接之鹵素部分之數目的前綴來提及。二鹵烷基及三鹵烷基係指經兩個(「二」)或三個(「三」)鹵基取代之烷基，該等鹵基可為(但未必為)相同鹵素。鹵烷基之實例包括二氟甲基(-CHF₂ )及三氟甲基(-CF₃ )。

「雜烷基」係指其中碳原子(及任何相關氫原子)中之一或多者各自獨立地經相同或不同雜原子基團置換的烷基。術語「雜烷基」包括具有碳及雜原子之非分支鏈或分支鏈飽和鏈。藉助於實例，1、2或3個碳原子可獨立地經相同或不同雜原子基團置換。雜原子基團包括(但不限於) -NH-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂ -及其類似者。如本文中所使用，雜烷基包括1至8個碳原子或1至4個碳原子；及1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。

「烷氧基」係指基團「-O-烷基」。

「烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵且具有2至20個碳原子(亦即C_2-20 烯基)、2至8個碳原子(亦即C_2-8 烯基)、2至6個碳原子(亦即C_2-6 烯基)或2至4個碳原子(亦即C_2-4 烯基)之烷基。烯基之實例包括例如乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基及1,3-丁二烯基)。

「炔基」係指含有至少一個碳-碳參鍵且具有2至20個碳原子(亦即C_2-20 炔基)、2至8個碳原子(亦即C_2-8 炔基)、2至6個碳原子(亦即C_2-6 炔基)或2至4個碳原子(亦即C_2-4 炔基)之烷基。術語「炔基」亦包括具有一個參鍵及一個雙鍵之彼等基團。

「烷氧基」係指基團「烷基-O-」。烷氧基之實例包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。

「烷氧基烷基」係指基團「烷基-O-烷基」。

「胺基」係指基團-NR^y R^z ，其中R^y 及R^z 獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之每一者可視情況經取代，如本文中所定義。

「芳基」係指具有單個環(例如，單環)或包括稠合系統之多個環(例如，雙環或三環)的芳族碳環基。如本文中所使用，芳基具有6至20個環碳原子(亦即C_6-20 芳基)、6至12個碳環原子(亦即C_6-12 芳基)或6至10個碳環原子(亦即C_6-10 芳基)。芳基之實例包括例如苯基、萘基、茀基及蒽基。然而，芳基不以任何方式涵蓋下文所定義之雜芳基或與其重疊。若一或多個芳基與雜芳基稠合，則所得環系統為雜芳基。若一或多個芳基與雜環基稠合，則所得環系統為雜環基。

「環烷基」係指具有單個環或包括稠合、橋接及螺環系統之多個環的飽和或部分不飽和環烷基。術語「環烷基」包括環烯基(亦即，具有至少一個雙鍵之環基)及具有至少一個sp³ 碳原子(亦即，至少一個非芳族環)之碳環稠合環系統。如本文中所使用，環烷基具有3至20個環碳原子(亦即C_3-20 環烷基)、3至12個環碳原子(亦即C_3-12 環烷基)、3至10個環碳原子(亦即C_3-10 環烷基)、3至8個環碳原子(亦即C_3-8 環烷基)或3至6個環碳原子(亦即C_3-6 環烷基)。單環基包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。此外，術語環烷基意欲涵蓋可稠合至芳環之任何非芳族環，無論與分子之其餘部分的連接如何。再者，當在相同碳原子上存在兩個用於取代之位置時，環烷基亦包括「螺環烷基」。

「雜芳基」係指具有單個環、多個環或多個稠合環之芳族基，其中一或多個環雜原子獨立地選自氮、氧及硫。如本文中所使用，雜芳基包括1至20個環碳原子(亦即C_1-20 雜芳基)、3至12個環碳原子(亦即C_3-12 雜芳基)或3至8個碳環原子(亦即C_3-8 雜芳基)，以及獨立地選自氮、氧及硫之1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子。在某些情況下，雜芳基包括5至10員環系統、5至7員環系統或5至6員環系統，其各自獨立地具有獨立地選自氮、氧及硫之1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子。具有單個或多個稠合環、含有至少一個雜原子之任何芳族環被視為雜芳基，無論與分子之其餘部分的連接如何(亦即，經由該等稠合環中之任一者)。雜芳基不涵蓋如上文所定義之芳基或不與其重疊。

「雜環基」係指飽和或部分不飽和環烷基，其中一或多個環雜原子獨立地選自氮、氧及硫。術語「雜環基」包括雜環烯基(亦即，具有至少一個雙鍵之雜環基)、橋接雜環基、稠合雜環基及螺雜環基。雜環基可為單個環或其中多個環可為稠合環、橋接環或螺環之多個環，且可包含一或多個(例如，1至3個)側氧基(=O)部分或N-氧化物(-O-)部分。含有至少一個雜原子之任何非芳族環被視為雜環基，無論連接如何(亦即，可經由碳原子或雜原子結合)。此外，術語雜環基意欲涵蓋含有至少一個雜原子之任何非芳族環，該環可稠合至芳環或雜芳環，無論與分子之其餘部分的連接如何。如本文中所使用，雜環基具有2至20個環碳原子(亦即C_2-20 雜環基)、2至12個環碳原子(亦即C_2-12 雜環基)、2至10個環碳原子(亦即C_2-10 雜環基)、2至8個環碳原子(亦即C_2-8 雜環基)、3至12個環碳原子(亦即C_3-12 雜環基)、3至8個環碳原子(亦即C_3-8 雜環基)或3至6個環碳原子(亦即C_3-6 雜環基)；及獨立地選自氮、硫或氧之1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子。當相同碳原子上存在兩個用於取代之位置時，術語「雜環基」亦包括「螺雜環基」。

「伸烷基」係指如上文所定義之二價烷基。如本文中所使用，伸烷基具有1至10個碳原子(亦即C_1-10 伸烷基)、1至8個碳原子(亦即C_1-8 伸烷基)、1至6個碳原子(亦即C_1-6 伸烷基)或1至4個碳原子(亦即C_1-4 伸烷基)。

「伸雜烷基」係指其中碳原子中之一或多者(及任何相關氫原子)各自獨立地經相同或不同雜原子基團置換的伸烷基。術語「伸雜烷基」包括具有碳及雜原子之非分支鏈或分支鏈飽和鏈。藉助於實例，1、2或3個碳原子可獨立地經相同或不同雜原子基團置換。雜原子基團包括(但不限於) -NH-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂ -及其類似者。如本文中所使用，伸雜烷基包括1至8個碳原子或1至4個碳原子；及1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。

「伸烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵且具有2至8個碳原子(亦即C_2-8 伸烯基)、2至6個碳原子(亦即C_2-6 伸烯基)或2至4個碳原子(亦即C_2-4 伸烯基)之伸烷基。

「伸雜烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵且具有2至8個碳原子、2至6個碳原子或2至4個碳原子；及1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子之伸雜烷基。術語「雜炔基」亦包括具有一個參鍵及一個雙鍵之彼等基團。

「伸炔基」係指含有至少一個碳-碳參鍵且具有2至8個碳原子(亦即C_2-8 伸炔基)、2至6個碳原子(亦即C_2-6 伸炔基)或2至4個碳原子(亦即C_2-4 伸炔基)之伸烷基。術語「炔基」亦包括具有一個參鍵及一個雙鍵之彼等基團。

「伸雜炔基」係指含有至少一個碳-碳參鍵且具有2至8個碳原子、2至6個碳原子或2至4個碳原子；及1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子之伸雜烷基。術語「雜炔基」亦包括具有一個參鍵及一個雙鍵之彼等基團。

「伸環烷基」係指具有單個環或包括稠合、橋接及螺環系統之多個環的二價飽和或部分不飽和環烷基。術語「伸環烷基」包括伸環烯基(亦即，具有至少一個雙鍵之環基)。如本文中所使用，伸環烯基具有3至10個環碳原子(亦即C_3-10 環烷基)、3至8個環碳原子(亦即C_3-8 環烷基)或3至6個環碳原子(亦即C_3-6 環烷基)。

「伸雜環烷基」係指其中碳原子中之一或多者(及任何相關氫原子)各自獨立地經相同或不同雜原子基團置換的伸環烷基。藉助於實例，1、2或3個碳原子可獨立地經相同或不同雜原子基團置換。雜原子基團包括(但不限於) -NH-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂ -及其類似者。如本文中所使用，伸雜環烷基包括1至9個碳原子或1至4個碳原子；及1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。

「側氧基」係指=O。

「鹵素」或「鹵基」包括氟基、氯基、溴基及碘基。

術語「視情況選用之」或「視情況」意謂隨後描述之事件或情形可能或可能不出現。術語「視情況經取代」係指在所指定原子或基團上之任何一或多個氫原子可能或可能不經除氫之外的部分置換。

如本文中所使用之「經取代」意謂基團之一或多個氫原子經醫藥化學中常用的取代原子或基團置換。各取代基可相同或不同。適合取代基之實例包括(但不限於)醯肼、鹵基、-CN、-NO₂ 、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-OR⁵⁶ 、-C(O)OR⁵⁶ 、-C(O)R⁵⁶ 、-O-烷基-OR⁵⁶ 、-烷基-OR⁵⁶ 、鹵烷基、鹵烷氧基、SR⁵⁶ 、S(O)R⁵⁶ 、SO₂ R⁵⁶ 、NR⁵⁶ R⁵⁷ 、-C(O)NR⁵⁶ R⁵⁷ 、NR⁵⁶ C(O)R⁵⁷ ，包括其硒衍生物及硫衍生物，其中各R⁵⁶ 及R⁵⁷ 獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、環烷基-烷基-、雜環基、雜環基-烷基-、芳基、芳基-烷基-、雜芳基或雜芳基-烷基-，且其中取代基中之每一者可視情況經進一步取代。

亦提供本文中所描述之化合物的立體異構體、立體異構體之混合物、互變異構體、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物及醫藥學上可接受之鹽。

本文中所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可包括不對稱中心，且因此可產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式，該等立體異構形式可就絕對立體化學而言定義為(R )-或(S )-，或定義為針對胺基酸之(D)-或(L)-。本發明意欲包括所有此類可能的異構體，以及其外消旋及光學純形式。具光學活性之(+)及(-)、(R )-及(S )-或(D)-及(L)-異構體可使用對掌性合成子或對掌性試劑進行製備，或使用例如層析及分步結晶之習知技術進行解析。用於製備/分離個別對映異構體之習知技術包括自適合之光學純前驅物進行對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)對外消旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)進行解析。當本文中所描述之化合物含有烯系雙鍵或其他幾何不對稱中心時，且除非另外指定，否則意欲化合物包括E型及Z型幾何異構體兩者。

「立體異構體」係指由藉由相同鍵鍵結之相同原子構成但具有不可互換之不同三維結構的化合物。本發明涵蓋各種立體異構體及其混合物且包括「對映異構體」，其係指其分子為彼此之不可重疊鏡像的兩種立體異構體；及「非對映異構體」，其係指具有至少兩個不對稱原子但不為彼此之鏡像的立體異構體。因此，涵蓋本發明化合物之所有立體異構體(例如，幾何異構體、光學異構體及其類似者) (包括化合物之鹽、溶劑合物及水合物的彼等立體異構體)，諸如可由於各種取代基上之不對稱碳而存在之彼等立體異構體，包括對映異構形式(其甚至可在不存在不對稱碳之情況下存在)、旋轉異構形式、滯轉異構體及非對映異構形式。

非對映異構體混合物可基於其物理化學差異，藉由熟習此項技術者所熟知的方法(諸如，藉由層析及/或分步結晶)而分離為其個別非對映異構體。可藉由與適當光學活性化合物(例如對掌性助劑，諸如對掌性醇或莫舍氏酸(Mosher's acid)氯化物)反應而將對映異構混合物轉化成非對映異構混合物，分離非對映異構體且將個別非對映異構體轉化(例如水解)為對應純淨對映異構體來分離對映異構體。此外，式(1)化合物中之一些可為滯轉異構體，且被視為本發明之部分。亦可藉由使用對掌性HPLC分離立體異構體。

化合物中之一些以互變異構體形式存在。互變異構體彼此處於平衡。舉例而言，含醯胺化合物可與亞胺酸互變異構體以平衡形式存在。無論展示何種互變異構體且無論互變異構體之間的平衡性質如何，一般熟習此項技術者將化合物均理解為包含醯胺及亞胺酸互變異構體兩者。因此，含醯胺化合物應理解為包括其亞胺酸互變異構體。同樣，含亞胺酸化合物應理解為包括其醯胺互變異構體。

術語「水合物」係指藉由將本文中所描述之化合物與水組合而形成的複合物。

「溶劑合物」係指一或多個溶劑分子與本發明之化合物的締合物或複合物。形成溶劑合物之溶劑的實例包括(但不限於)水、異丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞碸、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺。

本文中所給出之任何化合物或結構亦意欲表示該等化合物的未經標記形式以及經同位素標記形式。此等形式之化合物亦可稱為「同位素富集類似物」。除一或多個原子經具有所選原子質量或質量數之原子置換之外，經同位素標記之化合物具有本文中所描繪之結構。可併入所揭示化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，分別諸如² H、³ H、¹¹ C、¹³ C、¹⁴ C、¹³ N、¹⁵ N、¹⁵ O、¹⁷ O、¹⁸ O、³¹ P、³² P、³⁵ S、¹⁸ F、³⁶ Cl、¹²³ I及¹²⁵ I。經各種同位素標記之本發明化合物為例如其中併入有放射性同位素，諸如³ H、¹³ C及¹⁴ C之彼等化合物。此類經同位素標記之化合物可適用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或成像技術(諸如正電子發射斷層攝影術(positron emission tomography；PET)或單光子放射電腦斷層攝影術(single-photon emission computed tomography；SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析)或適用於患者之放射治療。此類化合物可展現增加的代謝抗性，且因此適用於在向哺乳動物(尤其人類)投與時增加任何化合物之半衰期。藉由此項技術中熟知之手段，例如藉由採用其中一或多個氫經氘置換之起始物質來合成此類化合物。

本文中所揭示之某些化合物含有一或多個可電離基團(自其可移除質子之基團(例如，-COOH)或自其可添加質子之基團(例如胺)或可經四級銨化之基團(例如胺))。此類分子及其鹽之所有可能的離子形式意欲單獨地包括於本文中之揭示內容中。關於本文中所描述的化合物之鹽，一般熟習此項技術者可在廣泛多種可用相對離子中選擇適當的彼等相對離子。在特定應用中，選擇用於製備鹽之給定陰離子或陽離子可使得該鹽之溶解度增加或降低。

如本文中所使用，術語「非生物可裂解連接部分」意謂指代在生理條件下不容易水解之連接部分。如本文中所使用，術語「生物可裂解連接部分」意欲指代在生理條件下容易水解之連接部分。在某些實施例中，至少一個連接部分係在胞內條件(例如，低pH)下水解。

如本文中所使用，術語「癌症」係指特徵為不受控的細胞生長之一類哺乳動物疾病。術語「癌症」可與術語「腫瘤」、「實體腫瘤」、「惡性腫瘤」、「過度增殖」及「贅瘤」互換使用。癌症包括無關於侵襲性組織病理學類型或階段之所有類型的過度增殖生長、增殖性生長、贅生性生長、癌性生長或致癌過程、轉移性組織或惡性轉化細胞、組織或器官。說明性實例包括肺癌、前列腺癌、頭頸癌、乳癌及結腸直腸癌、黑素瘤及神經膠質瘤(諸如高級神經膠質瘤，包括多形性膠質母細胞瘤(GBM)，成年人類中最常見且最致命的惡性原發性腦瘤)。

片語「實體腫瘤」包括例如肺癌、頭頸癌、腦癌、口腔癌、結腸直腸癌、乳癌、前列腺癌、胰臟癌及肝癌。其他類型之實體腫瘤係針對形成其之特定細胞來命名，例如由結締組織細胞(例如，骨軟骨、脂肪)形成的肉瘤、由上皮組織細胞(例如，乳房、結腸、胰臟)形成之癌瘤及由淋巴組織細胞(例如，淋巴結、脾臟、胸腺)形成之淋巴瘤。不論命名準規如何，對所有類型之實體腫瘤的治療均在本發明之範疇內。

「化學治療劑」係指能夠減少或防止癌細胞、癌細胞群體、腫瘤或其他惡性組織生長、增殖或擴散之任何物質。該術語亦意欲涵蓋放射療法或任何抗腫瘤劑或抗癌劑。

如本文中所使用，「治療(treatment/treating)」為用於獲得有益或所要結果(諸如臨床結果)之方法。出於本發明之目的，有益或所要臨床結果包括(但不限於)緩解症狀及/或減輕症狀程度及/或預防與疾病或病狀相關之症狀惡化。在一種變化形式中，有益或所要臨床結果包括(但不限於)緩解症狀及/或減輕症狀程度及/或預防與認知病症、精神病性病症、神經傳遞素介導之病症及/或神經元病症相關之症狀惡化。較佳地，相較於與當前可用於疾病或病狀之療法相結合，用本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療疾病或病狀不伴隨有副作用或伴隨有較少副作用，且/或改善個體之生活品質。

術語「抑制(inhibit/inhibiting/inhibition)」係指減緩、阻止或逆轉疾病、感染、病狀或細胞群之生長或進展。舉例而言，與在不存在治療或接觸之情況下出現的生長或進展相比，抑制可大於約20%、40%、60%、80%、90%、95%或99%。

如本文中所使用，「組合療法」意謂包括兩種或更多種不同化合物之療法。因此，在一個態樣中，提供一種組合療法，其包含本文中詳述之化合物及另一化合物。在一些變化形式中，組合療法視情況包括一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑、非醫藥學上活性化合物及/或惰性物質。在各種實施例中，與單獨投與本發明之單一化合物相比，用組合療法治療可產生累加或甚至協同(例如，大於累加)的結果。在一些實施例中，與一般用於個別療法之量相比，較低量的各化合物用作組合療法之一部分。較佳地，相較於藉由單獨使用個別化合物中之任一種，使用組合療法達成相同或更大的治療益處。在一些實施例中，相較於一般用於個別化合物或療法之量，在組合療法中使用較小量(例如，較低劑量或不太頻繁的給藥時程)之化合物達成相同或更大的治療益處。較佳地，使用少量化合物使得與化合物相關之一或多種副作用的數目、嚴重性、頻率及/或持續時間減少。

如本文中所使用，術語「有效量」意欲與本發明化合物之功效及毒性參數組合以及基於實踐專家之知識的本發明化合物之此類量應在給定治療形式中有效。如此項技術中所理解，有效量可呈一或多次劑量，亦即可能需要單次劑量或多次劑量來達成所要治療終點。因此，可在投與一或多種治療劑之情形下考慮有效量，且若與一或多種其他藥劑結合可能達成或達成所要或有益結果，則單一藥劑可被視為以有效量給與。共同投與之化合物中之任一者的適合劑量可視情況由於化合物之組合作用(例如，累加或協同效果)而減少。

如本文中所使用，術語「促效劑」係指一種化合物，其之存在產生與由蛋白質的天然存在之配位體(諸如PARP)的存在所產生之生物活性相同的蛋白質生物活性。

如本文中所使用，術語「部分促效劑」係指一種化合物，其之存在產生具有與蛋白質的天然存在之配位體的存在所產生之生物活性相同的類型但具有更低量值之蛋白質生物活性。

如本文中所使用，術語「拮抗劑」或「抑制劑」係指其之存在使得蛋白質之生物活性之量值降低的化合物。在某些實施例中，拮抗劑或抑制劑之存在產生對蛋白質，諸如酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)之生物活性的完全抑制。在某些實施例中，術語「抑制劑」係指其之存在使得酶(諸如酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP))之生物活性之量值降低的化合物。在某些實施例中，術語「拮抗劑」係指其之存在使得酶(諸如酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP))之生物活性之量值降低的化合物。

如本文中所使用，IC₅₀ 係指在量測此反應之分析中達成最大反應(諸如PARP調節)之50%抑制的特定測試化合物之量、濃度或劑量。

如本文中所使用，EC₅₀ 係指在由特定測試化合物誘導、引起或增強之特定反應的50%之最大表現下引發劑量依賴性反應之特定測試化合物的劑量、濃度或量。

如本文中所使用，術語「癌症」係指細胞之異常生長，此往往會以不受控方式增殖，且在一些情況下往往會轉移(擴散)。癌症之類型包括(但不限於)實體腫瘤(諸如，膀胱、腸、腦、乳房、子宮內膜、心臟、腎、肺、淋巴組織(淋巴瘤)、卵巢、胰臟或其他內分泌器官(甲狀腺)之彼等實體腫瘤)、前列腺腫瘤、皮膚腫瘤(黑素瘤)或血液腫瘤(諸如白血病)。

如本文中所使用，術語「載劑」係指有助於將化合物併入細胞或組織中的相對無毒之化合物或藥劑。

如本文中所使用，「單位劑型」係指適用作單位劑量之物理離散單位，各單位含有經計算以與所需醫藥載劑結合產生所要治療效果的預定數量之活性成分。單位劑型可含有單一或組合療法。

如本文中所使用，術語「受控釋放」係指含有藥物之調配物或其部分，其中該藥物之釋放並非立即的，亦即在「受控釋放」調配物的情況下，投與並不使得藥物立即釋放至吸收池中。該術語涵蓋經設計以使藥物化合物在延長之時間段內逐漸釋放的儲槽式調配物。受控釋放調配物可包括廣泛多種藥物遞送系統，其通常涉及將藥物化合物與具有所要釋放特性(例如，pH依賴性或非pH依賴性溶解度、不同程度之水溶解性及其類似者)的載劑、聚合物或其他化合物混合，以及根據所要之遞送途徑調配混合物(例如，包衣膠囊、可植入儲集器、含有可注射溶液之可生物降解膠囊及其類似者)。

如本文中所使用，「醫藥學上可接受」或「藥理學上可接受」意謂不為生物學上或在其他方面非所要之材料，亦即材料可併入向患者投與之醫藥組合物中而不產生任何顯著不良的生物作用或以有害方式與含有該材料之組合物中的任何其他組分中之任一者相互作用。醫藥學上可接受之載劑或賦形劑較佳地滿足毒理學及製造測試之所需標準，且/或包括於美國食品及藥物管理局(U.S. Food and Drug administration)製定之非活性成分指南(Inactive Ingredient Guide)中。

「醫藥學上可接受之鹽」為保留游離(非鹽)化合物之生物活性中之至少一些且可作為藥物或醫藥向個體投與的彼等鹽。此類鹽例如包括：(1)與無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似者；或與有機酸形成之酸加成鹽，該等有機酸諸如乙酸、乙二酸、丙酸、丁二酸、順丁烯二酸、酒石酸及其類似者；(2)當存在於親本化合物中之酸性質子經金屬離子(例如，鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換或與有機鹼配位時形成的鹽。可接受之有機鹼包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺及其類似者。可接受之無機鹼包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉及其類似者。醫藥學上可接受之鹽的其他實例包括Berge等人，Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 1977年1月; 66(1):1-19中所列之彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽可在製造製程中原位製備，或藉由分別使呈其游離酸或游離鹼形式的本發明之經純化化合物與適合的有機或無機鹼或酸單獨反應，且在後續純化期間分離由此形成之鹽來製備。應理解，對醫藥學上可接受之鹽的參考包括其溶劑加成形式或晶體形式，特定言之溶劑合物或多晶型物。溶劑合物含有化學計量或非化學計量量之溶劑，且通常在結晶過程期間形成。在溶劑為水時形成水合物，或在溶劑為醇時形成醇合物。多晶型物包括化合物之相同元素組成的不同晶體堆積排列。多晶型物通常具有不同的X射線繞射圖案、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光學特性及電學特性、穩定性以及溶解性。各種因素(諸如再結晶溶劑、結晶速率及儲存溫度)可使得單晶形式占主導。

如本文中所使用之術語「賦形劑」意謂可用於藥物或藥品生產中之惰性或非活性物質，諸如含有本發明之化合物作為活性成分的錠劑。術語賦形劑可包涵各種物質，包括(但不限於)用作以下各者之任何物質：黏合劑、崩解劑、包衣、壓縮/囊封助劑、乳膏或乳劑、潤滑劑、用於非經腸投與之溶液、用於咀嚼錠劑之材料、甜味劑或調味劑、懸浮劑/膠凝劑或濕式造粒劑。黏合劑包括例如卡波姆(carbomer)、聚維酮(povidone)、三仙膠(xanthan gum)等；包衣包括例如鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙基纖維素、結蘭膠(gellan gum)、麥芽糊精、腸溶包衣等；壓縮/囊封助劑包括例如碳酸鈣、右旋糖、果糖dc (直接可壓縮)、蜂蜜dc、乳糖(無水物或單水合物；視情況與阿斯巴甜糖(aspartame)、纖維素或微晶纖維素組合)、澱粉dc、蔗糖等；崩解劑包括例如交聯羧甲基纖維素鈉、結蘭膠、羥基乙酸澱粉鈉等；乳膏或乳劑包括例如麥芽糊精、角叉菜膠(carrageenan)等；潤滑劑包括例如硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂醯反丁烯二酸鈉等；用於咀嚼錠劑之材料包括例如右旋糖、果糖dc、乳糖(單水合物，視情況與阿斯巴甜糖或纖維素組合)等；懸浮劑/膠凝劑包括例如角叉菜膠、羥基乙酸澱粉鈉、三仙膠等；甜味劑包括例如阿斯巴甜糖、右旋糖、果糖dc、山梨糖醇、蔗糖dc等；且濕式造粒劑包括例如碳酸鈣、麥芽糊精、微晶纖維素等。

化合物 本文提供包含至少一個核有效負載及至少一個核受體標靶抗原決定基之化合物。本文中所描述之化合物能夠藉由識別核受體標靶抗原決定基且使其結合至各別結合位點並且將核有效負載遞送至細胞核來標靶細胞之胞核。核有效負載隨後能夠結合至胞核內之一或多個標靶位點，且/或擾亂一或多個細胞過程，從而造成細胞死亡。在某些實施例中，核有效負載係經由連接部分鍵結至核受體標靶抗原決定基。在某些實施例中，連接部分提供單個鍵或單鍵，此意謂連接子僅與有效負載及抗原決定基中之每一者的一個原子結合。

本文中所描述之化合物可包含超過一個核受體標靶抗原決定基。抗原決定基可以相同或不同，使得除胞核以外，化合物亦針對一或多個細胞標靶。

提供一種式I或式II化合物，或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽： A-(L-B)_m I A-L-(B)_m II 其中： A為核有效負載； m為1、2或3； 各B獨立地為核受體標靶抗原決定基；且 各L獨立地為共價鍵或連接部分；其限制條件為至少一個L係選自L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L11、L12、L13、L14、L15、L16、L17、L18、L19、L20、L21、L22、L23、L24、L25、L26、L27、L28、L29、L30、L31、L32、L33、L34、L35、L36、L37、L38、L39、L40、L41、L42、L43、L44、L45及L46，且/或至少一個B係選自B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12、B13、B14、B15、B16、B17、B18及B19：

且此外其中L中之「*」表示A與L之間的共價鍵，且各L及B中之波浪線表示其間的共價鍵。

提供一種式I或式II化合物，或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽： A-(L-B)_m I A-L-(B)_m II 其中： A為核有效負載； m為1、2或3； 各B獨立地為核受體標靶抗原決定基；且 各L獨立地為共價鍵或連接部分；其限制條件為至少一個L係選自L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L11、L12、L13、L14、L15、L16、L17、L18、L19、L20、L21、L22、L23、L24、L25、L26、L27、L28、L29、L30、L31、L32、L33、L34、L35、L36、L37、L38、L39、L40、L41、L42、L43及L44，且/或至少一個B係選自B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12及B13：

且此外其中L中之「*」表示A與L之間的共價鍵，且各L及B中之波浪線表示其間的共價鍵。

在某些實施例中，式I或式II之核受體標靶抗原決定基為核荷爾蒙受體標靶抗原決定基。在某些實施例中，式I或式II之核受體標靶抗原決定基為核類固醇受體標靶抗原決定基。

亦提供一種式I或式II化合物，或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽，其中各B獨立地為衍生自以下各者之核受體標靶抗原決定基：雌激素、雌四醇、雌三醇、雌酮、孕酮、恩博沙、比卡魯胺、阿帕魯胺、睪固酮、二氫睪固酮、19-去甲睪固酮、安達林、皮質醇、普賴松(prednisone)、雌二醇、氟他胺、尼魯胺、恩雜魯胺、他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、巴多昔芬、奧培米芬、乙酸甲地孕酮、雌氮芥、阿比特龍、LGD-2941、BMS-564929、奧斯他林、乙酸烏利司他、索普瑞尼(J867)、米非司酮、替拉斯酮(CDB-4124、布洛尼西、布洛格他)或其類似物。

亦提供一種式I化合物，或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽，其中A為結合至聚(ADP-核糖)聚合酶-1 (PARP-1)及/或聚(ADP-核糖)聚合酶-2 (PARP-2)之核有效負載； m為1、2或3；且 各B獨立地為衍生自以下各者之核受體標靶抗原決定基：雌激素、雌四醇、雌三醇、雌酮、孕酮、恩博沙、比卡魯胺、阿帕魯胺、睪固酮、二氫睪固酮、雌二醇、氟他胺、尼魯胺、恩雜魯胺、他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、巴多昔芬、奧培米芬、乙酸甲地孕酮、雌氮芥、阿比特龍、LGD-2941、BMS-564929、奧斯他林或其類似物。

亦提供一種式II化合物，或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽，其中： A為結合至聚(ADP-核糖)聚合酶-1 (PARP-1)及/或聚(ADP-核糖)聚合酶-2 (PARP-2)之核有效負載； m為1、2或3；且 各B獨立地為衍生自以下各者之核受體標靶抗原決定基：雌激素、雌四醇、雌三醇、雌酮、孕酮、恩博沙、比卡魯胺、阿帕魯胺、睪固酮、二氫睪固酮、雌二醇、氟他胺、尼魯胺、恩雜魯胺、他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、巴多昔芬、奧培米芬、乙酸甲地孕酮、雌氮芥、阿比特龍、LGD-2941、BMS-564929、奧斯他林或其類似物。

在某些實施例中，提供一種式I或式II化合物，或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽： A-(L-B)_m I A-L-(B)_m II 其中： A為核有效負載； m為1、2或3； 各L獨立地為共價鍵或連接部分；且各B係選自B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12、B13、B14、B15、B16、B17、B18及B19：

其中波浪線表示L與B之間的共價鍵。

在某些實施例中，提供一種式I或式II化合物，或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽： A-(L-B)_m I A-L-(B)_m II 其中： A為核有效負載； m為1、2或3； 各L獨立地為共價鍵或連接部分；且各B係選自B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12及B13：

其中波浪線表示L與B之間的共價鍵。

本文中所描述之任何化合物的「連接部分」可為生物可裂解的(例如酸不穩定的)或非生物可裂解的。連接部分可為直鏈、分支鏈、飽和、不飽和、全碳或雜原子的。連接部分亦可含有稠合、飽和、不飽和以及為全碳或雜原子之一或多個環。在某些實施例中，連接部分為非生物可裂解連接部分。在某些實施例中，連接部分為生物可裂解連接部分。在某些實施例中，核有效負載係經由非生物可裂解連接部分鍵結至一個核類固醇受體標靶抗原決定基，且經由生物可裂解連接部分鍵結至一或多個核類固醇受體標靶抗原決定基。在某些實施例中，生物可裂解連接部分為酸不穩定連接部分。在一些實施例中，連接部分包含腙鍵。

經考慮，任何連接部分可用於本文中所描述之化合物中，其限制條件為該連接部分不顯著干擾或擾亂核有效負載或核受體標靶抗原決定基之所要結合。在一些實施例中，連接部分為伸烷基、伸雜烷基、伸烯基、伸雜烯基、伸炔基、伸雜炔基、伸芳基、伸雜芳基、伸環烷基或伸雜環烷基；其中各伸烷基、伸雜烷基、伸烯基、伸雜烯基、伸炔基、伸雜炔基可視情況包含伸芳基、伸雜芳基、伸環烷基或伸雜環烷基；且此外其中各伸烷基、伸雜烷基、伸烯基、伸雜烯基、伸炔基、伸雜炔基、伸芳基、伸雜芳基、伸環烷基或伸雜環烷基獨立地視情況經一至五個獨立地選自以下各者之取代基取代：側氧基、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基及C_1-4 鹵烷基。

在某些實施例中，連接部分具有下式： -Y¹ -(CH₂ )_n' -Y² -(CH₂ )_m' -Y³ - 其中： Y¹ 、Y² 及Y³ 中之每一者獨立地為-NR¹¹ -、-O-、-S(O)_0-2 -、-NR¹¹ C(O)-、-C(O)NR¹¹ -、-NR¹¹ S(O)₂ -、-S(O)₂ NR¹¹ -、-CR¹² =N-NR¹¹ -、-NR¹¹ -N=CR¹² -、-C(O)-、伸芳基、伸雜芳基、伸環烷基或伸雜環烷基；其中各伸烷基、伸雜烷基、伸烯基、伸雜烯基、伸炔基、伸雜炔基、伸芳基、伸雜芳基、伸環烷基或伸雜環烷基獨立地視情況經一至五個獨立地選自以下各者之取代基取代：側氧基、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基及C_1-4 鹵烷基； 各R¹¹ 獨立地為C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； 各R¹² 獨立地為C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基；且 n'及m'各自獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7或8。

亦提供一種式IA化合物，或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽： A-(Y¹ -(CH₂ )_p -Y² -(CH₂ )_q -Y³ -B)_r IA 其中： A為結合至聚(ADP-核糖)聚合酶-1 (PARP-1)及/或聚(ADP-核糖)聚合酶-2 (PARP-2)之核有效負載； r為1、2或3； 各B獨立地為衍生自以下各者之核受體標靶抗原決定基：雌激素、雌四醇、雌三醇、雌酮、孕酮、恩博沙、比卡魯胺、阿帕魯胺、睪固酮、二氫睪固酮、雌二醇、氟他胺、尼魯胺、恩雜魯胺、他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、巴多昔芬、奧培米芬、乙酸甲地孕酮、雌氮芥、阿比特龍、LGD-2941、BMS-564929、奧斯他林或其類似物；且 Y¹ 、Y² 及Y³ 中之每一者獨立地為鍵、-NR¹¹ -、-O-、-S(O)_0-2 -、-NR¹¹ C(O)-、-C(O)NR¹¹ -、-NR¹¹ S(O)₂ -、-S(O)₂ NR¹¹ -、-CR¹² =N-NR¹¹ -、-NR¹¹ -N=CR¹² -、-C(O)-、伸芳基、伸雜芳基、伸環烷基或伸雜環烷基；其中各伸烷基、伸雜烷基、伸烯基、伸雜烯基、伸炔基、伸雜炔基、伸芳基、伸雜芳基、伸環烷基或伸雜環烷基獨立地視情況經一至五個獨立地選自以下各者之取代基取代：側氧基、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基及C_1-4 鹵烷基； 各R¹¹ 獨立地為C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； 各R¹² 獨立地為C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基；且 p及q各自獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7或8。

亦提供一種式IIA化合物，或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽： A-Y¹ -(CH₂ )_p -Y² -(CH₂ )_q -Y³ -(B)_r IIA 其中： A為結合至聚(ADP-核糖)聚合酶-1 (PARP-1)及/或聚(ADP-核糖)聚合酶-2 (PARP-2)之核有效負載； r為1、2或3； 各B獨立地為衍生自以下各者之核受體標靶抗原決定基：雌激素、雌四醇、雌三醇、雌酮、孕酮、恩博沙、比卡魯胺、阿帕魯胺、睪固酮、二氫睪固酮、雌二醇、氟他胺、尼魯胺、恩雜魯胺、他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、巴多昔芬、奧培米芬、乙酸甲地孕酮、雌氮芥、阿比特龍、LGD-2941、BMS-564929、奧斯他林或其類似物；且 Y¹ 、Y² 及Y³ 中之每一者獨立地為鍵、-NR¹¹ -、-O-、-S(O)_0-2 -、-NR¹¹ C(O)-、-C(O)NR¹¹ -、-NR¹¹ S(O)₂ -、-S(O)₂ NR¹¹ -、-CR¹² =N-NR¹¹ -、-NR¹¹ -N=CR¹² -、-C(O)-、伸芳基、伸雜芳基、伸環烷基或伸雜環烷基；其中各伸烷基、伸雜烷基、伸烯基、伸雜烯基、伸炔基、伸雜炔基、伸芳基、伸雜芳基、伸環烷基或伸雜環烷基獨立地視情況經一至五個獨立地選自以下各者之取代基取代：側氧基、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基及C_1-4 鹵烷基； 各R¹¹ 獨立地為C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； 各R¹² 獨立地為C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基；且 p及q各自獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7或8。

在某些實施例中，連接部分不為鍵。在某些實施例中，各R¹¹ 獨立地為氫、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基；且各R¹² 獨立地為氫、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基。

在某些實施例中，連接部分具有下式： -Y¹ -(CH₂ )_n' -Y² -(CH₂ )_m' -Y³ - 其中： Y¹ 、Y² 及Y³ 中之每一者獨立地為-NR¹¹ -、-O-、-S(O)_0-2 -、-NR¹¹ C(O)-、-C(O)NR¹¹ -、-NR¹¹ S(O)₂ -、-S(O)₂ NR¹¹ -、-CR¹² =N-NR¹¹ -、-NR¹¹ -N=CR¹² -、-C(O)-、伸芳基、伸雜芳基、伸環烷基或伸雜環烷基；其中各伸烷基、伸雜烷基、伸烯基、伸雜烯基、伸炔基、伸雜炔基、伸芳基、伸雜芳基、伸環烷基或伸雜環烷基獨立地視情況經一至五個獨立地選自以下各者之取代基取代：側氧基、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基及C_1-4 鹵烷基； 各R¹¹ 獨立地為氫、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； 各R¹² 獨立地為氫、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基；且 n'及m'各自獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7或8。

在某些實施例中，核有效負載係經由具有下式之連接部分鍵結至核受體標靶抗原決定基：

其中「*」表示與核有效負載之共價鍵，且波浪線表示與核受體標靶抗原決定基之共價鍵。

在某些實施例中，核有效負載係經由具有下式之連接部分鍵結至核受體標靶抗原決定基：

其中「*」表示與核有效負載之共價鍵，且波浪線表示與核受體標靶抗原決定基之共價鍵。

亦提供一種式I或式II化合物，或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽，其中各B獨立地為核受體標靶抗原決定基。

亦提供一種式I或式II化合物，或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽，其中各B獨立地為核類固醇受體標靶抗原決定基。

在本文中所揭示之任何式或子式(例如式I或式II)的某些實施例中，當m為1時，則核受體標靶抗原決定基不為肽、蛋白質、奈米粒子或抗體。在本文中所揭示之任何式或子式(例如式I或式II)的某些實施例中，當m為1且B為雄激素受體標靶抗原決定基時，則A不為小紅莓或其類似物。在本文中所揭示之任何式或子式(例如式I或式II)的某些實施例中，當m為1且B為雄激素受體標靶抗原決定基時，則A不為結合組蛋白去乙醯基酶(HDAC)之異羥肟酸。在本文中所揭示之任何式或子式(例如式I或式II)的某些實施例中，當m為1且B為雌激素受體標靶抗原決定基時，則A不為小紅莓或其類似物。在本文中所揭示之任何式或子式(例如式I或式II)的某些實施例中，當m為1且B為雌激素受體標靶抗原決定基時，則A不為結合組蛋白去乙醯基酶(HDAC)之異羥肟酸。

核有效負載 如本文中所使用之核有效負載通常能夠結合至參與對癌症發展或細胞複製至關重要的細胞過程之任何位點。在某些實施例中，核有效負載結合至胞核內之標靶位點且擾亂一或多個細胞過程，從而造成細胞死亡。胞核內之標靶位點包括(但不限於)子核室(例如，前髓細胞性白血病核體(PML NB)、核仁)、胞核內之蛋白質間相互作用(例如，低氧誘導因子1α (HIF-1α)、FKBP25)或染色質結構之修飾。在某些實施例中，核有效負載標靶參與DNA損傷修復過程之蛋白質，諸如但不限於聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)、DNA依賴性蛋白質激酶(DNA-PK)、髓鞘轉錄因子1 (MYT1)、p53、黑色素細胞刺激荷爾蒙(melanocyte-stimulating hormone；MSH)、mutL同源物(MLH)、ERCC1、無嘌呤核酸/無嘧啶核酸核酸內切酶1 (APE1)、拓樸異構酶I (Topo I)、拓樸異構酶II (Topo II)、Wee1、檢查點激酶1 (Chk1)、檢查點激酶2 (Chk2)、共濟失調毛細管擴張症(ATR)或共濟失調毛細管擴張突變(ATM)。

在某些實施例中，核有效負載包含奧拉帕尼(AZD-2281)、奧拉帕尼TOPARP-A、蘆卡帕尼(AG014699、PF-01367338)、尼拉帕尼、塔拉佐帕瑞(BMN-673)、維利帕尼(ABT-888)、CEP 9722、E7016、BGB-290、3-胺基苯甲醯胺、甲氧胺、CC-115、MSC2490484A、AZD6738、VX-970、AZD0156、GDC-0575、MK-8776、LY2606368、AZD1775、貝洛替康(belotecan)、CRLX101、伊立替康(irinotecan)、LMP 400、LMP 776、NKTR-102、拓朴替康(topotecan)、小紅莓、表柔比星(epirubicin)、依託泊苷(etoposide)、艾達黴素(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、替尼泊苷(teniposide)或其類似物。在某些實施例中，核有效負載包含AZD-1775 (MK-1775、阿達替布(Adavosertib))、SCH900776 (MK-8776)、AZD0156、M6620 (VX-970、VE-822、貝佐替布(Berzosertib))、AZD6738或CC-115或其類似物。在某些實施例中，核有效負載包含CC-115與額外核有效負載之組合。在某些實施例中，核有效負載包含CC-115，且化合物包含恩雜魯胺或其類似物。

類似物衍生自本文中命名之已知核有效負載，且經修飾以視情況經由連接部分而與至少一個核受體標靶抗原決定基結合。即使在修飾以獲得本文中所描述之化合物之後，類似物仍維持與原始未經修飾之核有效負載中所觀測之生物活性相當的生物活性。在某些實施例中，類似物展現結合活性或抑制，其為原始未經修飾之核有效負載中所觀測之結合活性或抑制的至少約98%、約95%、約90%、約85%、約80%、約75%、約70%、約65%、約60%、約55%或約50%。

在某些實施例中，如參考核有效負載使用之術語「經修飾」及「衍生自」意謂原始未經修飾之核有效負載(亦即，已知核有效負載)的至多一個非氫原子經視情況經由連接部分連接至少一個核受體標靶抗原決定基之共價鍵替換。在某些實施例中，如參考核有效負載使用之術語「修飾」及「衍生自」意謂原始未經修飾之核有效負載(亦即，已知核有效負載)的至多僅一個氫原子經視情況經由連接部分連接至少一個核受體標靶抗原決定基之共價鍵替換。在某些實施例中，結合至原始未經修飾之核有效負載(亦即，已知核有效負載)之雜原子(例如N、O或S)的一個氫原子經視情況經由連接部分連接至少一個核受體標靶抗原決定基之共價鍵替換。

在某些實施例中，核有效負載結合至表觀遺傳標靶，諸如組蛋白去乙醯基酶(HDAC) (例如，伏林司他(vorinostat)、羅米地辛(romidepsin) (伊斯達斯(Istodax))、西達本胺(chidamide)、帕比司他(panobinostat) (法瑞達克(Farydak))、貝林司他(belinostat) (PXD101)、帕比司他(LBH589)、丙戊酸(如丙戊酸鎂(Mg valproate))、莫替司他(mocetinostat) (MGCD0103)、阿貝司他(abexinostat) (PCI-24781)、恩替司他(entinostat) (MS-275)、SB939、瑞諾司他(resminostat) (4SC-201)、吉維司他(givinostat) (ITF2357)、奎西司他(quisinostat) (JNJ-26481585)、HBI-8000、克維林(kevetrin)、CUDC-101、AR-42、CHR-2845、CHR-3996、4SC-202、CG200745、ACY-1215、ME-344、蘿蔔硫素(sulforaphane)等或其類似物)、zeste增強子同源物2 (EZH2) (例如，他澤司他(tazemetostat)、MAK638、CPI-1205、DS-3201b等或其類似物)、組蛋白乙醯基轉移酶(HAT) (例如，漆樹酸、MG149、C646等或其類似物)、甲基轉移酶(例如，S-腺苷甲硫胺酸等或其類似物)、溴域(例如，JQ1、I-BET 151 (GSK1210151A)、I-BET 762 (GSK525762)、OTX-015、TEN-010、CPI-203、CPI-0610、奧啉酮(olinone)、LY294002或其類似物)及其類似者。

在一或多個細胞過程中靶向蛋白質之任何已知核有效負載均可用作本文中所描述之化合物的核有效負載。預期小分子核有效負載(亦即，分子量小於約1,000 g/mol)尤其適用於本文中所描述之化合物(例如，三帕佐胺(tripazamine)、黑毛黴素(chetomin)、雷帕黴素(rapamycin)、PARP抑制劑等)。

在某些實施例中，化合物包含結合至聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)之至少一個核有效負載，且在本文中稱為「PARP抑制劑」。PARP抑制劑為防止此類DNA修復從而導致細胞死亡及腫瘤生長抑制之細胞毒素劑。在某些實施例中，PARP為人類PARP，且包含PARP-1及/或PARP-2或其變體。在某些實施例中，核有效負載能夠阻斷PARP之酶活性及/或將PARP蛋白質定位至DNA損傷位點(亦即「PARP捕獲」)。因此，在某些實施例中，核有效負載結合至PARP，且誘導酶中之異位構形變化。

在某些實施例中，核有效負載結合至PARP-1催化域。在某些實施例中，核有效負載結合至PARP-2催化域。在某些實施例中，核有效負載結合至保守HYE模體。在某些實施例中，核有效負載結合至PARP蛋白質中之菸鹼醯胺結合袋。

在一個實施例中，核有效負載為已知PARP抑制劑之類似物。可用作本文中所描述之化合物中之核有效負載的例示性PARP抑制劑包括(但不限於)奧拉帕尼(AZD-2281)、奧拉帕尼TOPARP-A、蘆卡帕尼(AG014699、PF-01367338)、尼拉帕尼、塔拉佐帕瑞(BMN-673)、維利帕尼(ABT-888)、CEP 9722、E7016、BGB-290及3-胺基苯醯胺或其類似物。

PARP抑制劑類似物衍生自PARP抑制劑，且經修飾以視情況經由連接部分而與至少一個核類固醇受體標靶抗原決定基結合。即使在修飾以獲得本文中所描述之化合物之後，PARP抑制劑類似物仍維持與原始未經修飾之PARP抑制劑中所觀測之生物活性相當的生物活性。在某些實施例中，PARP抑制劑類似物維持抑制PARP之能力。在某些實施例中，PARP抑制劑類似物展現結合活性，其為在原始未經修飾之PARP抑制劑中所觀測之結合活性的至少約98%、約95%、約90%、約85%、約80%、約75%、約70%、約65%、約60%、約55%或約50%。在某些實施例中，如本文中所描述之化合物在IC₅₀ 小於約500 nM、或小於約400 nM、或小於約350 nM、或小於約300 nM、或小於約200 nM、或小於約100 nM或小於約50 nM之情況下結合至聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP) (例如PARP-1及/或PARP-2)。

在某些實施例中，核有效負載(例如PARP抑制劑類似物)包含能夠與PARP-1之G863、Y907、S904、A898、K903、E988、Y896及/或Y889具有結合相互作用的一或多個部分。在某些實施例中，核有效負載(例如PARP抑制劑類似物)包含能夠與PARP-1之Y889、Y896、H862、G863、S904、Y907、K903、E988及/或M890具有結合相互作用的一或多個部分。在某些實施例中，核有效負載(例如PARP抑制劑類似物)包含能夠與PARP-1之Y896、Q763、G863、S904、Y907、K903及/或E988具有結合相互作用的一或多個部分。在某些實施例中，核有效負載(例如PARP抑制劑類似物)包含與PARP-1之Q763、D766及/或Y896之側鏈相互作用的一或多個帶正電部分(例如胺基)。在某些實施例中，核有效負載(例如PARP抑制劑類似物)包含能夠與PARP-2之E322、D326、I425、S417、H415、E545及/或Y449具有結合相互作用的一或多個部分。

在某些實施例中，核有效負載包含蘆卡帕尼(AG014699、PF-01367338)或其類似物(亦即，含蘆卡帕尼類似物)。因此，提供一種式III化合物，或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽：

其中： R¹ 、R² 、R³ 及R⁴ 中之每一者獨立地為-L-(B)_m 、氫、C_1-12 烷基、C_2-12 烯基、C_2-12 炔基、C_3-10 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(=O)R⁵ 、-C(=O)OR⁵ 、-OC(=O)R⁵ 、-C(=O)NR⁵ R⁶ 、-NR⁵ C(=O)R⁶ 、-S(=O)_1-2 R⁵ 、-S(=O)_1-2 NR⁵ R⁶ 、-NR⁵ S(=O)_1-2 R⁶ 或-C=NOR⁵ ，其中當價數准許時，R¹ 、R² 、R³ 及R⁴ 之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R¹⁰ 取代； m為1、2或3； 各L獨立地為共價鍵或連接部分； 各B獨立地為核受體標靶抗原決定基； 各R¹⁰ 獨立地為鹵基、氰基、硝基、-OR⁷ 、-SR⁷ 、-SF₅ 、-NR⁷ R⁸ 、C_1-12 烷基、C_2-12 烯基、C_2-12 炔基、C_3-10 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(=O)R⁷ 、-C(=O)OR⁷ 、-OC(=O)OR⁷ 、-OC(=O)R⁷ 、-C(=O)NR⁷ R⁸ 、-OC(=O)NR⁷ R⁸ 、-NR⁷ C(=O)NR⁷ R⁸ 、-S(=O)_1-2 R⁷ 、-S(=O)_1-2 NR⁷ R⁸ 、-NR⁷ S(=O)_1-2 R⁸ 、-NR⁷ S(=O)_1-2 NR⁷ R⁸ 、-NR⁷ C(=O)R⁸ 、-NR⁷ C(=O)OR⁸ 或-C=NOR⁷ ，其中R¹⁰ 之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個鹵基或C_1-12 烷基取代，當價數准許時，該C_1-12 烷基視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；且 各R⁵ 及R⁶ 獨立地為氫、氘、C_1-12 烷基或C_3-12 環烷基，當價數准許時，可視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；或R⁵ 及R⁶ 與其所連接之原子一起形成視情況經鹵基或C_1-12 烷基取代之雜環基，該C_1-12 烷基視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；且 各R⁷ 及R⁸ 獨立地為氫、氘或C_1-12 烷基，當價數准許時，該C_1-12 烷基視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；或R⁷ 及R⁸ 與其所連接之原子一起形成視情況經鹵基或C_1-12 烷基取代之雜環基，該C_1-12 烷基視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代； 其限制條件為R¹ 、R² 、R³ 及R⁴ 中之至少一者為-L-(B)_m 。

在某些實施例中，m為1。在某些實施例中，m為2。在某些實施例中，R¹ 、R² 、R³ 及R⁴ 中僅一者為-L-(B)_m 。

在某些實施例中，提供一種式IIIA化合物，或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽：

其中： R¹ 、R² 、R³ 及R⁴ 中之每一者獨立地為-L-(B)_m 、氫、C_1-12 烷基、C_2-12 烯基、C_2-12 炔基、C_3-10 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(=O)R⁵ 、-C(=O)OR⁵ 、-OC(=O)R⁵ 、-C(=O)NR⁵ R⁶ 、-NR⁵ C(=O)R⁶ 、-S(=O)_1-2 R⁵ 、-S(=O)_1-2 NR⁵ R⁶ 、-NR⁵ S(=O)_1-2 R⁶ 或-C=NOR⁵ ，其中當價數准許時，R¹ 、R² 、R³ 及R⁴ 之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R¹⁰ 取代； m為1、2或3； 各L獨立地為共價鍵或連接部分； 各B獨立地為核受體標靶抗原決定基； 各R¹⁰ 獨立地為鹵基、氰基、硝基、-OR⁷ 、-SR⁷ 、-SF₅ 、-NR⁷ R⁸ 、C_1-12 烷基、C_2-12 烯基、C_2-12 炔基、C_3-10 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(=O)R⁷ 、-C(=O)OR⁷ 、-OC(=O)OR⁷ 、-OC(=O)R⁷ 、-C(=O)NR⁷ R⁸ 、-OC(=O)NR⁷ R⁸ 、-NR⁷ C(=O)NR⁷ R⁸ 、-S(=O)_1-2 R⁷ 、-S(=O)_1-2 NR⁷ R⁸ 、-NR⁷ S(=O)_1-2 R⁸ 、-NR⁷ S(=O)_1-2 NR⁷ R⁸ 、-NR⁷ C(=O)R⁸ 、-NR⁷ C(=O)OR⁸ 或-C=NOR⁷ ，其中R¹⁰ 之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個鹵基或C_1-12 烷基取代，當價數准許時，該C_1-12 烷基視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；且 各R⁵ 及R⁶ 獨立地為氫、氘、C_1-12 烷基或C_3-12 環烷基，當價數准許時，可視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；或R⁵ 及R⁶ 與其所連接之原子一起形成視情況經鹵基或C_1-12 烷基取代之雜環基，該C_1-12 烷基視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；且 各R⁷ 及R⁸ 獨立地為氫、氘或C_1-12 烷基，當價數准許時，該C_1-12 烷基視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；或R⁷ 及R⁸ 與其所連接之原子一起形成視情況經鹵基或C_1-12 烷基取代之雜環基，該C_1-12 烷基視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代； 其限制條件為R¹ 、R² 、R³ 及R⁴ 中之至少一者為-L-(B)_m 。

在某些實施例中，提供一種式IIIB化合物，或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽：

其中： R² 為-L-(B)_m ； m為1、2或3； L為共價鍵或連接部分；及 各B獨立地為核受體標靶抗原決定基。

在式III、式IIIA及式IIIB之某些實施例中，核受體標靶抗原決定基為核類固醇受體標靶抗原決定基。在式III、式IIIA及式IIIB之某些實施例中，m為1。在式III、式IIIA及式IIIB之某些實施例中，m為2。在式III及式IIIA之某些實施例中，R¹ 、R² 、R³ 及R⁴ 中僅一者為-L-(B)_m 。

在某些實施例中，核有效負載衍生自塔拉佐帕瑞(BMN-673)或其類似物(亦即，含塔拉佐帕瑞類似物)。因此，提供一種式IV化合物，或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽：

其中： R¹ 、R² 、R³ 及R⁴ 中之每一者獨立地為-L-(B)_m 、氫、C_1-12 烷基、C_2-12 烯基、C_2-12 炔基、C_3-10 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(=O)R⁵ 、-C(=O)OR⁵ 、-OC(=O)R⁵ 、-C(=O)NR⁵ R⁶ 、-NR⁵ C(=O)R⁶ 、-S(=O)_1-2 R⁵ 、-S(=O)_1-2 NR⁵ R⁶ 、-NR⁵ S(=O)_1-2 R⁶ 或-C=NOR⁵ ，其中當價數准許時，R¹ 、R² 、R³ 及R⁴ 之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R¹⁰ 取代； m為1、2或3； 各L獨立地為共價鍵或連接部分； 各B獨立地為核受體標靶抗原決定基； 各R¹⁰ 獨立地為鹵基、氰基、硝基、-OR⁷ 、-SR⁷ 、-SF₅ 、-NR⁷ R⁸ 、C_1-12 烷基、C_2-12 烯基、C_2-12 炔基、C_3-10 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(=O)R⁷ 、-C(=O)OR⁷ 、-OC(=O)OR⁷ 、-OC(=O)R⁷ 、-C(=O)NR⁷ R⁸ 、-OC(=O)NR⁷ R⁸ 、-NR⁷ C(=O)NR⁷ R⁸ 、-S(=O)_1-2 R⁷ 、-S(=O)_1-2 NR⁷ R⁸ 、-NR⁷ S(=O)_1-2 R⁸ 、-NR⁷ S(=O)_1-2 NR⁷ R⁸ 、-NR⁷ C(=O)R⁸ 、-NR⁷ C(=O)OR⁸ 或-C=NOR⁷ ，其中R¹⁰ 之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個鹵基或C_1-12 烷基取代，當價數准許時，該C_1-12 烷基視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；且 各R⁵ 及R⁶ 獨立地為氫、氘、C_1-12 烷基或C_3-12 環烷基，當價數准許時，可視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；或R⁵ 及R⁶ 與其所連接之原子一起形成視情況經鹵基或C_1-12 烷基取代之雜環基，該C_1-12 烷基視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；且 各R⁷ 及R⁸ 獨立地為氫、氘或C_1-12 烷基，當價數准許時，該C_1-12 烷基視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；或R⁷ 及R⁸ 與其所連接之原子一起形成視情況經鹵基或C_1-12 烷基取代之雜環基，該C_1-12 烷基視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代； 其限制條件為R¹ 、R² 、R³ 及R⁴ 中之至少一者為-L-(B)_m 。

在某些實施例中，提供一種式IVA化合物，或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽：

其中： R² 為-L-(B)_m ； m為1、2或3； L為共價鍵或連接部分；及 各B獨立地為核受體標靶抗原決定基。

在某些實施例中，提供一種式IVB化合物，或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽：

其中： R²¹ 及R²³ 各自獨立地選自氫、鹵基、羥基、C_1-12 烷基、C_3-10 環烷基、C_1-12 烷氧基、C_1-12 烷氧基烷基；其中各烷基、環烷基、烷氧基、烷氧基烷基獨立地視情況經選自以下各者之至少一個取代基取代：氰基、鹵基、羥基、硝基、C_1-12 烷基及C_3-10 環烷基，其中R²³ 不為羥基； R²² 及R²⁴ 各自獨立地為氫、C_1-12 烷基、C_2-12 烯基、C_2-12 炔基、C_1-12 烷氧基、-C(=O)R⁵⁰ 、-C(=O)OR⁵⁰ 、-C(=O)N(R⁵⁰ )₂ 、-S(=O)_0-2 R⁵⁰ 、-S(=O)_1-2 N(R⁵⁰ )₂ 、-NR⁵⁰ S(=O)_1-2 R⁵⁰ 、C_3-10 環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其中各C_1-12 烷基、C_2-12 烯基、C_2-12 炔基、C_1-12 烷氧基、C_3-10 環烷基、芳基、雜環基或雜芳基可獨立地視情況經1、2或3個R²⁹ 取代； R²⁰ 及R²⁵ 各自獨立地選自由以下各者組成之群：氫、C_1-12 烷基、C_3-10 環烷基、C_1-12 烷氧基烷基、C_1-12 鹵烷基、C_1-12 烷基-OH及C_1-12 烷基-NR⁵¹ R⁵² ； R²⁶ 、R²⁷ 及R²⁸ 各自獨立地選自由以下各者組成之群：氫、鹵基、氰基、硝基、胺基、羥基、C_1-12 烷基、C_2-12 烯基、C_2-12 炔基、C_1-12 烷氧基、C_3-10 環烷基、-C(=O)-烷基、-C(=O)-烷氧基、鹵烷氧基、鹵烷基、雜烷基；其中R¹⁰ 之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個鹵基、羥基或C_1-12 烷基取代，當價數准許時，該C_1-12 烷基視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代； 各R²⁹ 係選自羥基、鹵基、氰基、硝基、-OR⁵¹ 、-SR⁵¹ 、-SF₅ 、-NR⁵¹ R⁵² 、C_1-12 烷基、C_2-12 烯基、C_2-12 炔基、C_3-10 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(=O)R⁵¹ 、-C(=O)OR⁵¹ 、-OC(=O)OR⁵¹ 、-OC(=O)R⁵¹ 、-C(=O)NR⁵¹ R⁵² 、-OC(=O)NR⁵¹ R⁵² 、-NR⁵¹ C(=O)NR⁵¹ R⁵² 、-S(=O)_1-2 R⁵¹ 、-S(=O)_1-2 NR⁵¹ R⁵² 、-NR⁵¹ S(=O)_1-2 R⁵² 、-NR⁵¹ S(=O)_1-2 NR⁵¹ R⁵² 、-NR⁵¹ C(=O)R⁵² 、-NR⁵¹ C(=O)OR⁵² 或-C=NOR⁵¹ ，其中R²⁹ 之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個鹵基或C_1-12 烷基取代，當價數准許時，該C_1-12 烷基視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代； 各R⁵⁰ 獨立地為氫、C_1-12 烷基、C_2-12 烯基、C_2-12 炔基、C_3-10 環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其中R⁵⁰ 之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個鹵基或C_1-12 烷基取代，當價數准許時，該C_1-12 烷基視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；且 各R⁵¹ 及R⁵² 獨立地為氫、C_1-12 烷基、C_2-12 烯基、C_2-12 炔基、C_3-10 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中當價數准許時，R⁵¹ 及R⁵² 之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；或R⁵¹ 及R⁵² 與其所連接之原子一起形成視情況經鹵基或C_1-12 烷基取代之雜環基，該C_1-12 烷基視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代； 其限制條件為至少一個R²² 或R²⁴ 包含其所鍵結之-L-(B)_m 基團，其中各L獨立地為共價鍵或連接部分，各B獨立地為核受體標靶抗原決定基，且m為1、2或3。

在式VIB化合物中，至少一個R²² 或R²⁴ 包含具有其所鍵結之-L-(B)_m 基團的取代基。因此，應理解，-L-(B)_m 基不直接結合至三環核心。

在式IV、式IVA及式IVB之某些實施例中，核受體標靶抗原決定基為核類固醇受體標靶抗原決定基。在式IV、式IVA及式IVB之某些實施例中，m為1。在式IV、式IVA及式IVB之某些實施例中，m為2。在式IV之某些實施例中，R¹ 、R² 、R³ 及R⁴ 中僅一者為-L-(B)_m 。

在某些實施例中，核有效負載衍生自奧拉帕尼(AZD-2281)或其類似物(亦即，含奧拉帕尼類似物)。在某些實施例中，化合物具有式V或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽：

其中： 各R¹ 、R² 、R³ 及R⁴ 獨立地為-L-(B)_m 、氫、C_1-12 烷基、C_2-12 烯基、C_2-12 炔基、C_3-10 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(=O)R⁵ 、-C(=O)OR⁵ 、-OC(=O)R⁵ 、-C(=O)NR⁵ R⁶ 、-NR⁵ C(=O)R⁶ 、-S(=O)_1-2 R⁵ 、-S(=O)_1-2 NR⁵ R⁶ 、-NR⁵ S(=O)_1-2 R⁶ 或-C=NOR⁵ ，其中當價數准許時，R¹ 、R² 、R³ 及R⁴ 之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R¹⁰ 取代； m為1、2或3； 各L獨立地為共價鍵或連接部分； 各B獨立地為核受體標靶抗原決定基； 各R¹⁰ 獨立地為鹵基、氰基、硝基、-OR⁷ 、-SR⁷ 、-SF₅ 、-NR⁷ R⁸ 、C_1-12 烷基、C_2-12 烯基、C_2-12 炔基、C_3-10 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(=O)R⁷ 、-C(=O)OR⁷ 、-OC(=O)OR⁷ 、-OC(=O)R⁷ 、-C(=O)NR⁷ R⁸ 、-OC(=O)NR⁷ R⁸ 、-NR⁷ C(=O)NR⁷ R⁸ 、-S(=O)_1-2 R⁷ 、-S(=O)_1-2 NR⁷ R⁸ 、-NR⁷ S(=O)_1-2 R⁸ 、-NR⁷ S(=O)_1-2 NR⁷ R⁸ 、-NR⁷ C(=O)R⁸ 、-NR⁷ C(=O)OR⁸ 或-C=NOR⁷ ，其中R¹⁰ 之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個鹵基或C_1-12 烷基取代，當價數准許時，該C_1-12 烷基視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；且 各R⁵ 及R⁶ 獨立地為氫、氘、C_1-12 烷基或C_3-12 環烷基，當價數准許時，可視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；或R⁵ 及R⁶ 與其所連接之原子一起形成視情況經鹵基或C_1-12 烷基取代之雜環基，該C_1-12 烷基視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代； 各R⁷ 及R⁸ 獨立地為氫、氘或C_1-12 烷基，當價數准許時，該C_1-12 烷基視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；或R⁷ 及R⁸ 與其所連接之原子一起形成視情況經鹵基或C_1-12 烷基取代之雜環基，該C_1-12 烷基視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代； R⁹ 為氫或R² ；且 其限制條件為R¹ 、R² 、R³ 及R⁴ 中之至少一者為-L-(B)_m 。

在某些實施例中，提供一種式VA化合物，或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽：

其中： R¹ 、R² 、R³ 及R⁴ 中之每一者獨立地為-L-(B)_m 、氫、C_1-12 烷基、C_2-12 烯基、C_2-12 炔基、C_3-10 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(=O)R⁵ 、-C(=O)OR⁵ 、-OC(=O)R⁵ 、-C(=O)NR⁵ R⁶ 、-NR⁵ C(=O)R⁶ 、-S(=O)_1-2 R⁵ 、-S(=O)_1-2 NR⁵ R⁶ 、-NR⁵ S(=O)_1-2 R⁶ 或-C=NOR⁵ ，其中當價數准許時，R¹ 、R² 、R³ 及R⁴ 之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R¹⁰ 取代； m為1、2或3； 各L獨立地為共價鍵或連接部分； 各B獨立地為核受體標靶抗原決定基； 各R¹⁰ 獨立地為鹵基、氰基、硝基、-OR⁷ 、-SR⁷ 、-SF₅ 、-NR⁷ R⁸ 、C_1-12 烷基、C_2-12 烯基、C_2-12 炔基、C_3-10 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(=O)R⁷ 、-C(=O)OR⁷ 、-OC(=O)OR⁷ 、-OC(=O)R⁷ 、-C(=O)NR⁷ R⁸ 、-OC(=O)NR⁷ R⁸ 、-NR⁷ C(=O)NR⁷ R⁸ 、-S(=O)_1-2 R⁷ 、-S(=O)_1-2 NR⁷ R⁸ 、-NR⁷ S(=O)_1-2 R⁸ 、-NR⁷ S(=O)_1-2 NR⁷ R⁸ 、-NR⁷ C(=O)R⁸ 、-NR⁷ C(=O)OR⁸ 或-C=NOR⁷ ，其中R¹⁰ 之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個鹵基或C_1-12 烷基取代，當價數准許時，該C_1-12 烷基視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；且 各R⁵ 及R⁶ 獨立地為氫、氘、C_1-12 烷基或C_3-12 環烷基，當價數准許時，可視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；或R⁵ 及R⁶ 與其所連接之原子一起形成視情況經鹵基或C_1-12 烷基取代之雜環基，該C_1-12 烷基視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；且 各R⁷ 及R⁸ 獨立地為氫、氘或C_1-12 烷基，當價數准許時，該C_1-12 烷基視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；或R⁷ 及R⁸ 與其所連接之原子一起形成視情況經鹵基或C_1-12 烷基取代之雜環基，該C_1-12 烷基視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代； 其限制條件為R¹ 、R² 、R³ 及R⁴ 中之至少一者為-L-(B)_m 。

在某些實施例中，提供一種式VB化合物，或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽：

其中： R² 為-L-(B)_m ； m為1、2或3； L為共價鍵或連接部分；及 各B獨立地為核受體標靶抗原決定基。

在某些實施例中，提供一種式VC化合物，或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽：

其中： A及B一起表示視情況經取代之稠合芳族環； R³⁰ 及R³¹ 獨立地為氫或C_1-12 烷基，或當X為-CR³³ R³⁴ 時，R³⁰ 、R³¹ 、R³³ 及R³⁴ 可與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之稠合芳族環； R³² 為氫或鹵基； X為-NR³³ 或-CR³³ R³⁴ ；其中若X為-NR³³ ，則t為1或2；且若X為-CR³³ R³⁴ ，則t為1； R³³ 為氫、視情況經取代之C_1-12 烷基、芳基、雜環基、-C(=O)R⁵⁰ 、-C(=O)OR⁵⁰ 、-C(=O)N(R⁵⁰ )₂ 、-S(=O)_0-2 R⁵⁰ 、-S(=O)_1-2 N(R⁵⁰ )₂ 、-NR⁵⁰ S(=O)_1-2 R⁵⁰ ； R³⁴ 為氫、羥基或胺基； 或R³³ 及R³⁴ 可一起形成C_3-10 環烷基或雜環基；且 各R⁵⁰ 獨立地為氫、C_1-12 烷基、C_2-12 烯基、C_2-12 炔基、C_3-10 環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其中R⁵⁰ 之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個鹵基或C_1-12 烷基取代，當價數准許時，該C_1-12 烷基視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代； 其限制條件為至少一個R³⁰ 、R³¹ 、R³³ 或R³⁴ 基包含其所鍵結之-L-(B)_m 基團，其中各L獨立地為共價鍵或連接部分，各B獨立地為核受體標靶抗原決定基，且m為1、2或3。

在某些實施例中，化合物具有式VD或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽：

其中： 各R¹ 、R² 、R³ 及R⁴ 獨立地為-L-(B)_m 、氫、C_1-12 烷基、C_2-12 烯基、C_2-12 炔基、C_3-10 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(=O)R⁵ 、-C(=O)OR⁵ 、-OC(=O)R⁵ 、-C(=O)NR⁵ R⁶ 、-NR⁵ C(=O)R⁶ 、-S(=O)_1-2 R⁵ 、-S(=O)_1-2 NR⁵ R⁶ 、-NR⁵ S(=O)_1-2 R⁶ 或-C=NOR⁵ ，其中當價數准許時，R¹ 、R² 、R³ 及R⁴ 之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R¹⁰ 取代； m為1、2或3； 各L獨立地為共價鍵或連接部分； 各B獨立地為核受體標靶抗原決定基； 各R¹⁰ 獨立地為鹵基、氰基、硝基、-OR⁷ 、-SR⁷ 、-SF₅ 、-NR⁷ R⁸ 、C_1-12 烷基、C_2-12 烯基、C_2-12 炔基、C_3-10 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(=O)R⁷ 、-C(=O)OR⁷ 、-OC(=O)OR⁷ 、-OC(=O)R⁷ 、-C(=O)NR⁷ R⁸ 、-OC(=O)NR⁷ R⁸ 、-NR⁷ C(=O)NR⁷ R⁸ 、-S(=O)_1-2 R⁷ 、-S(=O)_1-2 NR⁷ R⁸ 、-NR⁷ S(=O)_1-2 R⁸ 、-NR⁷ S(=O)_1-2 NR⁷ R⁸ 、-NR⁷ C(=O)R⁸ 、-NR⁷ C(=O)OR⁸ 或-C=NOR⁷ ，其中R¹⁰ 之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個鹵基或C_1-12 烷基取代，當價數准許時，該C_1-12 烷基視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代； 各R⁵ 及R⁶ 獨立地為氫、氘、C_1-12 烷基或C_3-12 環烷基，當價數准許時，可視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；或R⁵ 及R⁶ 與其所連接之原子一起形成視情況經鹵基或C_1-12 烷基取代之雜環基，該C_1-12 烷基視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代； 各R⁷ 及R⁸ 獨立地為氫、氘或C_1-12 烷基，當價數准許時，該C_1-12 烷基視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；或R⁷ 及R⁸ 與其所連接之原子一起形成視情況經鹵基或C_1-12 烷基取代之雜環基，該C_1-12 烷基視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；且 其限制條件為R¹ 、R² 、R³ 及R⁴ 中之至少一者為-L-(B)_m 。

在某些實施例中，化合物具有式VE或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽：

其中： R² 為-L-(B)_m ； m為1、2或3； L為共價鍵或連接部分；及 各B獨立地為核受體標靶抗原決定基。

在式V、式VA、式VB、式VC、式VD及式VE之某些實施例中，核受體標靶抗原決定基為核類固醇受體標靶抗原決定基。在式V、式VA、式VB、式VC、式VD及式VE之某些實施例中，m為1。在式V、式VA、式VB、式VC、式VD及式VE之某些實施例中，m為2。在式V、式VA、式VC及式VD之某些實施例中，R¹ 、R² 、R³ 及R⁴ 中僅一者為-L-(B)_m 。在式V及式VA之某些實施例中，R¹ 、R² 、R³ 及R⁴ 中僅一者為-L-(B)_m 。

在某些實施例中，核有效負載衍生自維利帕尼(ABT-888)或其類似物(亦即，含維利帕尼類似物)。亦提供一種式VI化合物，或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽：

其中： R¹ 、R² 、R³ 及R⁴ 中之每一者獨立地為-L-(B)_m 、氫、C_1-12 烷基、C_2-12 烯基、C_2-12 炔基、C_3-10 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(=O)R⁵ 、-C(=O)OR⁵ 、-OC(=O)R⁵ 、-C(=O)NR⁵ R⁶ 、-NR⁵ C(=O)R⁶ 、-S(=O)_1-2 R⁵ 、-S(=O)_1-2 NR⁵ R⁶ 、-NR⁵ S(=O)_1-2 R⁶ 或-C=NOR⁵ ，其中當價數准許時，R¹ 、R² 、R³ 及R⁴ 之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R¹⁰ 取代； m為1、2或3； 各L獨立地為共價鍵或連接部分； 各B獨立地為核受體標靶抗原決定基； 各R¹⁰ 獨立地為鹵基、氰基、硝基、-OR⁷ 、-SR⁷ 、-SF₅ 、-NR⁷ R⁸ 、C_1-12 烷基、C_2-12 烯基、C_2-12 炔基、C_3-10 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(=O)R⁷ 、-C(=O)OR⁷ 、-OC(=O)OR⁷ 、-OC(=O)R⁷ 、-C(=O)NR⁷ R⁸ 、-OC(=O)NR⁷ R⁸ 、-NR⁷ C(=O)NR⁷ R⁸ 、-S(=O)_1-2 R⁷ 、-S(=O)_1-2 NR⁷ R⁸ 、-NR⁷ S(=O)_1-2 R⁸ 、-NR⁷ S(=O)_1-2 NR⁷ R⁸ 、-NR⁷ C(=O)R⁸ 、-NR⁷ C(=O)OR⁸ 或-C=NOR⁷ ，其中R¹⁰ 之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個鹵基或C_1-12 烷基取代，當價數准許時，該C_1-12 烷基視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；且 各R⁵ 及R⁶ 獨立地為氫、氘、C_1-12 烷基或C_3-12 環烷基，當價數准許時，可視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；或R⁵ 及R⁶ 與其所連接之原子一起形成視情況經鹵基或C_1-12 烷基取代之雜環基，該C_1-12 烷基視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；且 各R⁷ 及R⁸ 獨立地為氫、氘或C_1-12 烷基，當價數准許時，該C_1-12 烷基視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；或R⁷ 及R⁸ 與其所連接之原子一起形成視情況經鹵基或C_1-12 烷基取代之雜環基，該C_1-12 烷基視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代； 其限制條件為R¹ 、R² 、R³ 及R⁴ 中之至少一者為-L-(B)_m 。

在某些實施例中，提供一種式VIA化合物，或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽：

其中： R² 為-L-(B)_m ； m為1、2或3； L為共價鍵或連接部分；及 各B獨立地為核受體標靶抗原決定基。

在式VI及式VIA之某些實施例中，核受體標靶抗原決定基為核類固醇受體標靶抗原決定基。在式VI及式VIA之某些實施例中，m為1。在式VI及式VIA之某些實施例中，m為2。在式V之某些實施例中，R¹ 、R² 、R³ 及R⁴ 中僅一者為-L-(B)_m 。

在某些實施例中，核有效負載包含CC-115或其類似物(含CC-115類似物)。亦提供一種式VII化合物，或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽：

R¹ 、R² 及R³ 中之每一者獨立地為-L-(B)_m 、氫、C_1-12 烷基、C_2-12 烯基、C_2-12 炔基、C_3-10 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(=O)R⁵ 、-C(=O)OR⁵ 、-OC(=O)R⁵ 、-C(=O)NR⁵ R⁶ 、-NR⁵ C(=O)R⁶ 、-S(=O)_1-2 R⁵ 、-S(=O)_1-2 NR⁵ R⁶ 、-NR⁵ S(=O)_1-2 R⁶ 或-C=NOR⁵ ，其中當價數准許時，R¹ 、R² 及R³ 之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R¹⁰ 取代； 各L獨立地為共價鍵或連接部分； 各B獨立地為核受體標靶抗原決定基； 各R¹⁰ 獨立地為鹵基、氰基、硝基、-OR⁷ 、-SR⁷ 、-SF₅ 、-NR⁷ R⁸ 、C_1-12 烷基、C_2-12 烯基、C_2-12 炔基、C_3-10 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(=O)R⁷ 、-C(=O)OR⁷ 、-OC(=O)OR⁷ 、-OC(=O)R⁷ 、-C(=O)NR⁷ R⁸ 、-OC(=O)NR⁷ R⁸ 、-NR⁷ C(=O)NR⁷ R⁸ 、-S(=O)_1-2 R⁷ 、-S(=O)_1-2 NR⁷ R⁸ 、-NR⁷ S(=O)_1-2 R⁸ 、-NR⁷ S(=O)_1-2 NR⁷ R⁸ 、-NR⁷ C(=O)R⁸ 、-NR⁷ C(=O)OR⁸ 或-C=NOR⁷ ，其中R¹⁰ 之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個鹵基或C_1-12 烷基取代，當價數准許時，該C_1-12 烷基視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；且 各R⁵ 及R⁶ 獨立地為氫、氘、C_1-12 烷基或C_3-12 環烷基，當價數准許時，可視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；或R⁵ 及R⁶ 與其所連接之原子一起形成視情況經鹵基或C_1-12 烷基取代之雜環基，該C_1-12 烷基視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；且 各R⁷ 及R⁸ 獨立地為氫、氘或C_1-12 烷基，當價數准許時，該C_1-12 烷基視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；或R⁷ 及R⁸ 與其所連接之原子一起形成視情況經鹵基或C_1-12 烷基取代之雜環基，該C_1-12 烷基視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代； 其限制條件為R¹ 、R² 及R³ 中之至少一者為-L-(B)_m 。

在某些實施例中，提供一種式VIIA化合物，或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽：

其中： R² 為-L-(B)_m ； m為1、2或3； L為共價鍵或連接部分；及 各B獨立地為核受體標靶抗原決定基。

在式VII及式VIIA之某些實施例中，核受體標靶抗原決定基為核類固醇受體標靶抗原決定基。在式VII及式VIIA之某些實施例中，m為1。在式VII及式VIIA之某些實施例中，m為2。在式VII之某些實施例中，R¹ 、R² 、R³ 及R⁴ 中僅一者為-L-(B)_m 。

在本文中所揭示之式的某些實施例中，各R⁵ 及R⁶ 獨立地為氫、氘或C_1-12 烷基，當價數准許時，該C_1-12 烷基視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；或R⁵ 及R⁶ 與其所連接之原子一起形成視情況經鹵基或C_1-12 烷基取代之雜環基，該C_1-12 烷基視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代。

在某些實施例中，核有效負載結合DNA依賴性蛋白質激酶(DNA-PK)。在某些實施例中，核有效負載為DNA依賴性蛋白質激酶(DNA-PK)之抑制劑。在某些實施例中，核有效負載衍生自AZD-1775 (MK-1775、阿達替布)、SCH900776 (MK-8776)、AZD0156、M6620 (VX-970、VE-822、貝佐替布)、AZD6738或CC-115或其類似物。在某些實施例中，提供一種具有下式之化合物：

， 其中一個氫原子經-L-(B)_m 置換；其中 m為1、2或3； L為共價鍵或連接部分；及 各B獨立地為核受體標靶抗原決定基。

在某些實施例中，經-L-(B)_m 置換之氫原子在雜原子上。在某些實施例中，經-L-(B)_m 置換之氫原子在氮上。在某些實施例中，經-L-(B)_m 置換之氫原子在氧上。在某些實施例中，經-L-(B)_m 置換之氫原子在碳上。在某些實施例中，核受體標靶抗原決定基為核類固醇受體標靶抗原決定基。在某些實施例中，m為1。在某些實施例中，m為2。

在某些實施例中，提供一種具有下式之化合物：

， 其中： R² 為-L-(B)_m ； m為1、2或3； L為共價鍵或連接部分；及 各B獨立地為核受體標靶抗原決定基。

在本文中所揭示之任何化合物、式或實施例的某些實施例中，核受體標靶抗原決定基為核類固醇受體標靶抗原決定基。在某些實施例中，m為1。在某些實施例中，m為2。

核受體標靶抗原決定基 提供一種式I或式II化合物，或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽： A-(L-B)_m I A-L-(B)_m II 其中： A為核有效負載； m為1、2或3； 各B獨立地為核受體標靶抗原決定基；且 各L獨立地選自L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L11、L12、L13、L14、L15、L16、L17、L18、L19、L20、L21、L22、L23、L24、L25、L26、L27、L28、L29、L30、L31、L32、L33、L34、L35、L36、L37、L38、L39、L40、L41、L42、L43、L44、L46及L46：

其中L中之「*」表示A與L之間的共價鍵，且各L中之波浪線表示L與B之間的共價鍵。

提供一種式I或式II化合物，或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽： A-(L-B)_m I A-L-(B)_m II 其中： A為核有效負載； m為1、2或3； 各B獨立地為核受體標靶抗原決定基；且 各L獨立地選自L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L11、L12、L13、L14、L15、L16、L17、L18、L19、L20、L21、L22、L23、L24、L25、L26、L27、L28、L29、L30、L31、L32、L33、L34、L35、L36、L37、L38、L39、L40、L41、L42、L43及L44：

其中L中之「*」表示A與L之間的共價鍵，且各L中之波浪線表示L與B之間的共價鍵。

如本文中所使用，「核受體標靶抗原決定基」係指本文中所描述之化合物的部分(例如，式I或式II之「B」部分)，該部分衍生自如本文中所揭示之核標靶劑，且與標靶核受體之配位體結合域(亦即，化合物的驅動配位體結合相互作用之部分)相互作用。核受體標靶抗原決定基用以使化合物與標靶核受體(例如核類固醇受體)締合，有助於將化合物定位至核類固醇受體表現細胞，且使核有效負載自胞溶質易位至胞核，從而允許化合物在胞核中積聚。積聚水準可藉由選擇適當核受體標靶抗原決定基進行控制。舉例而言，本文中所描述之化合物可經由核類固醇受體之核易位(其在抗原決定基與受體結合之後發生)而在胞核中積聚至不同程度，在完全促效劑(例如二氫睪固酮(DHT))之情況下為較高的，在部分促效劑(例如比卡魯胺)之情況下為中等的，且在拮抗劑(例如恩雜魯胺)之情況下為較低的。

類固醇受體標靶可為任何類固醇受體，包括(但不限於)在癌細胞上過度表現之類固醇受體。在某些實施例中，至少一個核類固醇受體標靶抗原決定基能夠結合至核類固醇受體之配位體結合域，諸如雌激素受體、糖皮質激素受體、孕酮受體或雄激素受體上之配位體結合域。

例示性核類固醇受體標靶抗原決定基包括衍生自以下各者之彼等抗原決定基：雄激素受體促效劑、雄激素受體拮抗劑、選擇性雄激素受體調節劑(SARM)、雌激素受體促效劑、雌激素受體拮抗劑、選擇性雌激素受體調節劑(SERM)、糖皮質激素受體拮抗劑、糖皮質激素受體促效劑、選擇性糖皮質激素受體調節劑(SGRM)、孕酮受體拮抗劑、孕酮受體促效劑、選擇性孕酮受體調節劑(SPRM)或其組合。核類固醇受體標靶抗原決定基通常在IC₅₀ 小於約500 nM、或小於約400 nM、或小於約300 nM、或小於約200 nM或小於約100 nM之情況下，或在EC₅₀ 小於約1 µM、或小於約900 nM、或小於約800 nM、或小於約700 nM、或小於約600 nM、或小於約500 nM、或小於約400 nM、或小於約300 nM、或小於約200 nM或小於約100 nM之情況下能夠結合至核類固醇受體。

在某些實施例中，核類固醇受體標靶抗原決定基為雄激素受體處之促效劑。在某些實施例中，核類固醇受體標靶抗原決定基為雄激素受體處之拮抗劑。

在某些實施例中，核類固醇受體標靶抗原決定基為類固醇(例如二氫睪固酮)。在某些實施例中，核類固醇受體標靶抗原決定基為非類固醇(例如，恩雜魯胺、阿帕魯胺及比卡魯胺)。

類似物衍生自本文中所描述之已知核類固醇受體標靶抗原決定基，且經修飾以視情況經由連接部分而與至少一個核類固醇有效負載結合。即使在修飾以獲得本文中所描述之化合物之後，類似物仍維持與原始未經修飾之核類固醇受體標靶抗原決定基中所觀測之生物活性相當的生物活性。在某些實施例中，類似物展現結合活性或抑制，其為原始未經修飾之核類固醇受體標靶抗原決定基中所觀測之結合活性或抑制的至少約98%、約95%、約90%、約85%、約80%、約75%、約70%、約65%、約60%、約55%或約50%。

在某些實施例中，類似物衍生自已知之核受體標靶抗原決定基，諸如已知之核類固醇受體標靶抗原決定基。在某些實施例中，如參考核受體標靶抗原決定基使用之術語「衍生自」意謂原始未經修飾之核受體標靶化合物(亦即，已知之核類固醇受體標靶化合物)之至多一個非氫原子經連接至核有效負載(視情況經由連接部分)的共價鍵替換。例示性非氫原子包括(但不限於) -CH₃ 、-OH、=O及-NH₂ 。在某些實施例中，如參考核受體標靶抗原決定基使用之術語「衍生自」意謂原始未經修飾之核受體標靶化合物(亦即，已知之核類固醇受體標靶化合物)之至多一個非氫原子經連接至核有效負載(視情況經由連接部分)的共價鍵替換。在某些實施例中，結合至原始未經修飾之核受體標靶化合物(亦即，已知之核類固醇受體標靶化合物)之雜原子(例如，N、O或S)的一個氫原子經連接至核有效負載(視情況經由連接部分)之共價鍵替換。

在某些實施例中，核類固醇受體標靶抗原決定基為雄激素受體標靶抗原決定基。如本文中所使用，術語「雄激素受體標靶抗原決定基」意欲指代化合物之部分，該部分結合至雄激素受體促效劑或雄激素受體拮抗劑(包括部分雄激素受體促效劑或部分雄激素受體拮抗劑)，且能夠使化合物自細胞質梭移至胞核中。「雄激素受體」 (AR)，亦稱為NR3C4 (核受體子族3，組C，成員4)，為一種類型之核受體，其在藉由結合細胞質中之雄激素受體結合劑(例如雄激素荷爾蒙，諸如睪固酮或二氫睪固酮)而活化時，能夠使雄激素荷爾蒙易位至胞核中。

可用於本文中所描述之化合物中的例示性雄激素受體標靶抗原決定基包括(但不限於)雄激素受體促效劑、選擇性雄激素受體調節劑(SARM) (例如恩博沙)、雄激素受體拮抗劑(例如，比卡魯胺、氟他胺、尼魯胺或恩雜魯胺)、選擇性雌激素受體調節劑(SERM) (例如，他莫昔芬、托瑞米芬或雷諾昔芬)、雌激素受體拮抗劑(例如氟維司群)、孕激素(例如乙酸甲地孕酮)、雌激素(例如雌氮芥)、酮康唑、阿比特龍、達魯胺或其類似物。

在某些實施例中，核類固醇受體標靶抗原決定基為選擇性雄激素受體調節劑(SARM)。在某些實施例中，化合物包含至少一個衍生自以下各者之核類固醇受體標靶抗原決定基：睪固酮、睪固酮酯(例如，庚酸睪固酮、丙酸睪固酮、環戊丙酸睪固酮等或其類似物)、恩博沙、BMS-564929、PS178990、LGD-4033 (利甘德羅)、LGD-2941、AC-262,356、JNJ-28330835、JNJ-37654032、JNJ-26146900、LGD-2226、LGD-3303、LGD-121071、LG-120907、S-40503、S-23、RAD-140、乙醯硫魯胺、安達林(S-4)、LG-121071、TFM-4AS-1、YK-11、MK-0773 (PF-05314882)、GSK2849466、GSK2881078、GSK8698、GSK4336、ACP-105、TT701、LY2452473、1-(2-羥基-2-甲基-3-苯氧基丙醯氯基)-吲哚啉-4-甲腈衍生物(J Med Chem. 2014, 57(6), 2462-71)或其類似物。

在某些實施例中，如本文中所揭示之核受體標靶抗原決定基上之單個原子經置換以用於連接至化合物之其餘部分(例如，式I及式II之部分A-L-)。在某些實施例中，本文中所揭示之核受體標靶抗原決定基上之鹵素原子經置換以用於連接至化合物之其餘部分。在某些實施例中，本文中所揭示之核受體標靶抗原決定基上之氫原子經置換以用於連接至化合物之其餘部分。在某些實施例中，氫原子在雜原子上。在某些實施例中，氫原子在氮上。在某些實施例中，氫原子在氧上。在某些實施例中，氫原子在碳上。

在某些實施例中，式I或式II之部分-B包含至少一個衍生自以下各者之核受體標靶抗原決定基：

， 或其立體異構體或立體異構體之混合物或其類似物。

可用作本文中所描述之化合物中之核類固醇受體標靶抗原決定基的此等及其他選擇性雄激素受體調節劑(SARM)可見於以下各者中：US 6,462,038、US 6,777,427、WO2001/027086、WO2004/013104、WO2004/000816、WO2004/0113309、US2006/0211756、US2006/0063819、US2005/245485、US2005/250741、US2005/277681、WO2006/060108、WO2004/041277、WO2003/034987、US2006/0148893、US2006/0142387、WO2005/000795、WO2005/085185、WO2006/133216、WO2006/044707、WO2006/124447、WO2007/002181、WO2005/108351、WO2005/115361及US2006/0160845。

在某些實施例中，核類固醇受體標靶抗原決定基為選擇性雌激素受體調節劑(SERM)。在某些實施例中，化合物包含至少一個衍生自以下各者之核類固醇受體標靶抗原決定基：雙炔失碳酯、巴多昔芬、溴帕雌烯(溴蔗乙苯)、克羅米芬(氯米芬京)、環芬尼(希索維德)、拉索昔芬(凡布寧)、奧美昔芬(森重、諾維克斯、諾維克斯-DS、賽維斯他)、奧培米芬(奧菲那、去胺基羥基托瑞米芬)、雷洛昔芬(伊維斯他)、他莫昔芬(諾瓦得士)、托瑞米芬(法樂通；4-氯基他莫昔芬)、阿考比芬、阿非昔芬(4-羥基他莫昔芬；他莫昔芬之代謝物)、艾拉司群、恩氯米芬((E)-克羅米芬)、他莫昔芬(4-羥基-N-去甲基他莫昔芬；他莫昔芬之代謝物)、珠氯米芬((Z)-克羅米芬)、巴澤多芬、阿佐昔芬、布萊恩司群、氯米芬氧化物(氯米芬N-氧化物；克羅米芬之代謝物)、曲洛昔芬(3-羥基他莫昔芬)、依他斯地、非培米芬、GW-7604 (4-羥基依他斯地)、艾多昔芬(吡咯啶基-4-碘他莫昔芬)、左美洛昔芬((L)-奧美昔芬)、米潑昔芬、萘氧啶、硝基米芬(CI-628)、帕諾米芬、哌噴昔芬(ERA-923)、曲沃昔芬、克洛昔芬、LY117018、奧那司酮、法樂通(檸檬酸托瑞米芬)或辛多昔芬(D-16726)或其類似物。

在某些實施例中，SERM在結構上分類為三苯乙烯(他莫昔芬、克羅米芬、托瑞米芬、曲洛昔芬、艾多昔芬、奧培米芬、非培米芬、阿非昔芬等或其類似物)、苯并噻吩(雷洛昔芬、阿佐昔芬等或其類似物)、吲哚(巴多昔芬、辛多昔芬、哌噴昔芬等或其類似物)、四氫化萘(拉索昔芬、萘氧啶等或其類似物)或苯并哌喃(阿考比芬、奧美昔芬、左美洛昔芬等或其類似物)。

在某些實施例中，核類固醇受體標靶抗原決定基為選擇性雌激素受體下調劑(SERD)。在某些實施例中，化合物包含至少一個衍生自以下各者之核類固醇受體標靶抗原決定基：氟維司群、ARN-810、GW5638或GW7604。

在某些實施例中，核類固醇受體標靶抗原決定基為選擇性孕酮受體調節劑(SPRM)。在某些實施例中，化合物包含至少一個衍生自以下各者之核類固醇受體標靶抗原決定基：乙酸烏利司他、索普瑞尼(J867)、米非司酮、替拉斯酮(CDB-4124、布洛尼西、布洛格他)或其類似物。

在某些實施例中，化合物包含至少一個衍生自以下各者之核類固醇受體標靶抗原決定基：雌激素、雌四醇、雌三醇、雌酮、孕酮、恩博沙、比卡魯胺、阿帕魯胺、睪固酮、二氫睪固酮、雌二醇、氟他胺、尼魯胺、恩雜魯胺、他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、巴多昔芬、奧培米芬、乙酸甲地孕酮、雌氮芥、阿比特龍、LGD-2941、BMS-564929、奧斯他林或其類似物。

在某些實施例中，至少一個核類固醇受體標靶抗原決定基為雄激素受體標靶抗原決定基，且包含：

， 或其立體異構體或立體異構體之混合物或其類似物，其中波浪線指示與連接部分或核有效負載連接之點。在某些實施例中，至少一個核類固醇受體標靶抗原決定基為雄激素受體標靶抗原決定基，且包含：

， 或其立體異構體或立體異構體之混合物或其類似物，其中波浪線指示與連接部分或核有效負載連接之點。

在某些實施例中，至少一個核類固醇受體標靶抗原決定基為雌激素受體標靶抗原決定基，且包含：

， 或其立體異構體或立體異構體之混合物或其類似物，其中波浪線指示與連接部分或核有效負載連接之點。

在某些實施例中，本文中所揭示之化合物之至少一個核類固醇受體標靶抗原決定基(亦即B)為：

； 或其立體異構體或立體異構體之混合物或其類似物，其中波浪線指示與連接部分或核有效負載連接之點。在某些實施例中，本文中所揭示之化合物之至少一個核類固醇受體標靶抗原決定基(亦即B)為：

； 或其立體異構體或立體異構體之混合物或其類似物，其中波浪線指示與連接部分或核有效負載連接之點。

在某些實施例中，核類固醇受體標靶抗原決定基不為或不含有肽、蛋白質、奈米粒子或抗體。

在某些實施例中，提供一種式A-L-B 化合物，或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽，其中： A為A1、A2、A3或A4，如表2中所展示：表 2

L為L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L11、L12、L13、L14、L15、L16、L17、L18、L19、L20、L21、L22、L23、L24、L25、L26、L27、L28、L29、L30、L31、L32、L33、L34、L35、L36、L37、L38、L39、L40、L41、L42、L43、L44、L45或L46，如表3中所展示：表 3

且； B為B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12、B13、B14、B15、B16、B17、B18或B19，如表4中所展示：表 4

且此外其中各A及L部分中之「*」表示其間的共價鍵，且各L及B中之波浪線表示其間的共價鍵。

在某些實施例中，提供一種式A-L-B 化合物，或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽，其中： A為A1、A2或A3，如表2中所展示：表 2

L為L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L11、L12、L13、L14、L15、L16、L17、L18、L19、L20、L21、L22、L23、L24、L25、L26、L27、L28、L29、L30、L31、L32、L33、L34、L35、L36、L37、L38、L39、L40、L41、L42、L43、L44、L45或L46，如表3中所展示：表 3

且； B為B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12、B13、B14、B15、B16、B17、B18或B19，如表4中所展示：表 4

且此外其中各A及L部分中之「*」表示其間的共價鍵，且各L及B中之波浪線表示其間的共價鍵。

在某些實施例中，A為A1、A2或A3。在某些實施例中，B為B14、B15、B16、B16、B17、B18或B19。在某些實施例中，L為L45或L46。在某些實施例中，當A為A4時，則L為L45或L46。在某些實施例中，當A為A4時，則B為B14、B15、B16、B16、B17、B18或B19。在某些實施例中，L為L45或L46，且B為B14、B15、B16、B16、B17、B18或B19。在某些實施例中，當A為A4時，則L為L45或L46，且B為B14、B15、B16、B16、B17、B18或B19。

在某些實施例中，提供一種如表1中所描述之式A-L-B 化合物，或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽，其中： A為A1、A2、A3或A4，如表2中所展示：表 2

L為L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L11、L12、L13、L14、L15、L16、L17、L18、L19、L20、L21、L22、L23、L24、L25、L26、L27、L28、L29、L30、L31、L32、L33、L34、L35、L36、L37、L38、L39、L40、L41、L42、L43、L44、L45或L46，如表3中所展示：表 3

且； B為B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12、B13、B14、B15、B16、B17、B18或B19，如表4中所展示：表 4

且此外其中各A及L部分中之「*」表示其間的共價鍵，且各L及B中之波浪線表示其間的共價鍵。表 1

編號	A-L-B
1	A1-L1-B1
2	A1-L1-B2
3	A1-L1-B3
4	A1-L1-B4
5	A1-L1-B5
6	A1-L1-B6
7	A1-L1-B7
8	A1-L1-B8
9	A1-L1-B9
10	A1-L1-B10
11	A1-L1-B11
12	A1-L1-B12
13	A1-L1-B13
14	A1-L2-B1
15	A1-L2-B2
16	A1-L2-B3
17	A1-L2-B4
18	A1-L2-B5
19	A1-L2-B6
20	A1-L2-B7
21	A1-L2-B8
22	A1-L2-B9
23	A1-L2-B10
24	A1-L2-B11
25	A1-L2-B12
26	A1-L2-B13
27	A1-L3-B1
28	A1-L3-B2
29	A1-L3-B3
30	A1-L3-B4
31	A1-L3-B5
32	A1-L3-B6
33	A1-L3-B7
34	A1-L3-B8
35	A1-L3-B9
36	A1-L3-B10
37	A1-L3-B11
38	A1-L3-B12
39	A1-L3-B13
40	A1-L4-B1
41	A1-L4-B2
42	A1-L4-B3
43	A1-L4-B4
44	A1-L4-B5
45	A1-L4-B6
46	A1-L4-B7
47	A1-L4-B8
48	A1-L4-B9
49	A1-L4-B10
50	A1-L4-B11
51	A1-L4-B12
52	A1-L4-B13
53	A1-L5-B1
54	A1-L5-B2
55	A1-L5-B3
56	A1-L5-B4
57	A1-L5-B5
58	A1-L5-B6
59	A1-L5-B7
60	A1-L5-B8
61	A1-L5-B9
62	A1-L5-B10
63	A1-L5-B11
64	A1-L5-B12
65	A1-L5-B13
66	A1-L6-B1
67	A1-L6-B2
68	A1-L6-B3
69	A1-L6-B4
70	A1-L6-B5
71	A1-L6-B6
72	A1-L6-B7
73	A1-L6-B8
74	A1-L6-B9
75	A1-L6-B10
76	A1-L6-B11
77	A1-L6-B12
78	A1-L6-B13
79	A1-L7-B1
80	A1-L7-B2
81	A1-L7-B3
82	A1-L7-B4
83	A1-L7-B5
84	A1-L7-B6
85	A1-L7-B7
86	A1-L7-B8
87	A1-L7-B9
88	A1-L7-B10
89	A1-L7-B11
90	A1-L7-B12
91	A1-L7-B13
92	A1-L8-B1
93	A1-L8-B2
94	A1-L8-B3
95	A1-L8-B4
96	A1-L8-B5
97	A1-L8-B6
98	A1-L8-B7
99	A1-L8-B8
100	A1-L8-B9
101	A1-L8-B10
102	A1-L8-B11
103	A1-L8-B12
104	A1-L8-B13
105	A1-L9-B1
106	A1-L9-B2
107	A1-L9-B3
108	A1-L9-B7
109	A1-L9-B8
110	A1-L9-B9
111	A1-L9-B11
112	A1-L9-B13
113	A1-L20-B1
114	A1-L20-B2
115	A1-L20-B3
116	A1-L20-B4
117	A1-L20-B5
118	A1-L20-B6
119	A1-L20-B7
120	A1-L20-B8
121	A1-L20-B9
122	A1-L20-B10
123	A1-L20-B11
124	A1-L20-B12
125	A1-L20-B13
126	A1-L21-B1
127	A1-L21-B2
128	A1-L21-B3
129	A1-L21-B4
130	A1-L21-B5
131	A1-L21-B6
132	A1-L21-B7
133	A1-L21-B8
134	A1-L21-B9
135	A1-L21-B10
136	A1-L21-B11
137	A1-L21-B12
138	A1-L21-B13
139	A1-L22-B1
140	A1-L22-B2
141	A1-L22-B3
142	A1-L22-B4
143	A1-L22-B5
144	A1-L22-B6
145	A1-L22-B7
146	A1-L22-B8
147	A1-L22-B9
148	A1-L22-B10
149	A1-L22-B11
150	A1-L22-B12
151	A1-L22-B13
152	A1-L23-B1
153	A1-L23-B2
154	A1-L23-B3
155	A1-L23-B4
156	A1-L23-B5
157	A1-L23-B6
158	A1-L23-B7
159	A1-L23-B8
160	A1-L23-B9
161	A1-L23-B10
162	A1-L23-B11
163	A1-L23-B12
164	A1-L23-B13
165	A1-L24-B1
166	A1-L24-B2
167	A1-L24-B3
168	A1-L24-B4
169	A1-L24-B5
170	A1-L24-B6
171	A1-L24-B7
172	A1-L24-B8
173	A1-L24-B9
174	A1-L24-B10
175	A1-L24-B11
176	A1-L24-B12
177	A1-L24-B13
178	A1-L30-B1
179	A1-L30-B2
180	A1-L30-B3
181	A1-L30-B4
182	A1-L30-B5
183	A1-L30-B6
184	A1-L30-B7
185	A1-L30-B8
186	A1-L30-B9
187	A1-L30-B10
188	A1-L30-B11
189	A1-L30-B12
190	A1-L30-B13
191	A1-L31-B1
192	A1-L31-B2
193	A1-L31-B3
194	A1-L31-B4
195	A1-L31-B5
196	A1-L31-B6
197	A1-L31-B7
198	A1-L31-B8
199	A1-L31-B9
200	A1-L31-B10
201	A1-L31-B11
202	A1-L31-B12
203	A1-L31-B13
204	A1-L32-B1
205	A1-L32-B2
206	A1-L32-B3
207	A1-L32-B7
208	A1-L32-B8
209	A1-L32-B9
210	A1-L32-B11
211	A1-L32-B13
212	A1-L39-B1
213	A1-L39-B2
214	A1-L39-B3
215	A1-L39-B4
216	A1-L39-B5
217	A1-L39-B6
218	A1-L39-B7
219	A1-L39-B8
220	A1-L39-B9
221	A1-L39-B10
222	A1-L39-B11
223	A1-L39-B12
224	A1-L39-B13
225	A1-L40-B1
226	A1-L40-B2
227	A1-L40-B3
228	A1-L40-B4
229	A1-L40-B5
230	A1-L40-B6
231	A1-L40-B7
232	A1-L40-B8
233	A1-L40-B9
234	A1-L40-B10
235	A1-L40-B11
236	A1-L40-B12
237	A1-L40-B13
238	A1-L41-B1
239	A1-L41-B2
240	A1-L41-B3
241	A1-L41-B4
242	A1-L41-B5
243	A1-L41-B6
244	A1-L41-B7
245	A1-L41-B8
246	A1-L41-B9
247	A1-L41-B10
248	A1-L41-B11
249	A1-L41-B12
250	A1-L41-B13
251	A1-L42-B1
252	A1-L42-B2
253	A1-L42-B3
254	A1-L42-B4
255	A1-L42-B5
256	A1-L42-B6
257	A1-L42-B7
258	A1-L42-B8
259	A1-L42-B9
260	A1-L42-B10
261	A1-L42-B11
262	A1-L42-B12
263	A1-L42-B13
264	A1-L43-B1
265	A1-L43-B2
266	A1-L43-B3
267	A1-L43-B4
268	A1-L43-B5
269	A1-L43-B6
270	A1-L43-B7
271	A1-L43-B8
272	A1-L43-B9
273	A1-L43-B10
274	A1-L43-B11
275	A1-L43-B12
276	A1-L43-B13
277	A1-L44-B1
278	A1-L44-B2
279	A1-L44-B3
280	A1-L44-B7
281	A1-L44-B8
282	A1-L44-B9
283	A1-L44-B11
284	A1-L44-B13
285	A2-L1-B1
286	A2-L1-B2
287	A2-L1-B3
288	A2-L1-B4
289	A2-L1-B5
290	A2-L1-B6
291	A2-L1-B7
292	A2-L1-B8
293	A2-L1-B9
294	A2-L1-B10
295	A2-L1-B11
296	A2-L1-B12
297	A2-L1-B13
298	A2-L2-B1
299	A2-L2-B2
300	A2-L2-B3
301	A2-L2-B4
302	A2-L2-B5
303	A2-L2-B6
304	A2-L2-B7
305	A2-L2-B8
306	A2-L2-B9
307	A2-L2-B10
308	A2-L2-B11
309	A2-L2-B12
310	A2-L2-B13
311	A2-L3-B1
312	A2-L3-B2
313	A2-L3-B3
314	A2-L3-B4
315	A2-L3-B5
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1307	A3-L39-B12
1308	A3-L39-B13
1309	A3-L40-B1
1310	A3-L40-B2
1311	A3-L40-B3
1312	A3-L40-B4
1313	A3-L40-B5
1314	A3-L40-B6
1315	A3-L40-B7
1316	A3-L40-B8
1317	A3-L40-B9
1318	A3-L40-B10
1319	A3-L40-B11
1320	A3-L40-B12
1321	A3-L40-B13
1322	A3-L41-B1
1323	A3-L41-B2
1324	A3-L41-B3
1325	A3-L41-B4
1326	A3-L41-B5
1327	A3-L41-B6
1328	A3-L41-B7
1329	A3-L41-B8
1330	A3-L41-B9
1331	A3-L41-B10
1332	A3-L41-B11
1333	A3-L41-B12
1334	A3-L41-B13
1335	A3-L42-B1
1336	A3-L42-B2
1337	A3-L42-B3
1338	A3-L42-B4
1339	A3-L42-B5
1340	A3-L42-B6
1341	A3-L42-B7
1342	A3-L42-B8
1343	A3-L42-B9
1344	A3-L42-B10
1345	A3-L42-B11
1346	A3-L42-B12
1347	A3-L42-B13
1348	A3-L43-B1
1349	A3-L43-B2
1350	A3-L43-B3
1351	A3-L43-B4
1352	A3-L43-B5
1353	A3-L43-B6
1354	A3-L43-B7
1355	A3-L43-B8
1356	A3-L43-B9
1357	A3-L43-B10
1358	A3-L43-B11
1359	A3-L43-B12
1360	A3-L43-B13
1361	A3-L44-B1
1362	A3-L44-B2
1363	A3-L44-B3
1364	A3-L44-B7
1365	A3-L44-B8
1366	A3-L44-B9
1367	A3-L44-B11
1368	A3-L44-B13
1369	A1-L20-B14
1370	A1-L21-B14
1371	A1-L22-B14
1372	A1-L23-B14
1373	A1-L24-B14
1374	A1-L2-B14
1375	A1-L3-B14
1376	A1-L45-B14
1377	A1-L20-B15
1378	A1-L21-B15
1379	A1-L22-B15
1380	A1-L23-B15
1381	A1-L24-B15
1382	A1-L2-B15
1383	A1-L3-B15
1384	A1-L45-B15
1385	A1-L20-B16
1386	A1-L21-B16
1387	A1-L22-B16
1388	A1-L23-B16
1389	A1-L24-B16
1390	A1-L2-B16
1391	A1-L3-B16
1392	A1-L45-B16
1393	A1-L20-B17
1394	A1-L21-B17
1395	A1-L22-B17
1396	A1-L23-B17
1397	A1-L24-B17
1398	A1-L2-B17
1399	A1-L3-B17
1400	A1-L45-B17
1401	A1-L20-B18
1402	A1-L21-B18
1403	A1-L22-B18
1404	A1-L23-B18
1405	A1-L24-B18
1406	A1-L2-B18
1407	A1-L3-B18
1408	A1-L45-B18
1409	A1-L20-B19
1410	A1-L21-B19
1411	A1-L22-B19
1412	A1-L23-B19
1413	A1-L24-B19
1414	A1-L2-B19
1415	A1-L3-B19
1416	A1-L45-B19
1417	A4-L46-B10
1418	A4-L18-B10
1419	A4-L19-B10
1420	A4-L46-B15
1421	A4-L18-B15
1422	A4-L19-B15
1423	A4-L46-B16
1424	A4-L18-B16
1425	A4-L19-B16
1426	A4-L46-B6
1427	A4-L18-B6
1428	A4-L19-B6
1429	A1-L45-B10

在某些實施例中，提供一種具有以下結構之化合物：

或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽。

在某些實施例中，提供一種具有以下結構之化合物：

或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽。

在某些實施例中，提供一種具有以下結構之化合物：

或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽。

在某些實施例中，提供一種具有以下結構之化合物：

或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽。

在某些實施例中，提供一種具有以下結構之化合物：

或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽。

在某些實施例中，提供一種具有以下結構之化合物：

或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽。

在某些實施例中，提供一種具有以下結構之化合物：

或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽。

在某些實施例中，提供一種具有以下結構之化合物：

或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽。

在某些實施例中，提供一種具有以下結構之化合物：

或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽。

在某些實施例中，提供一種具有以下結構之化合物：

或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽。

在某些實施例中，提供一種具有以下結構之化合物：

或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽。

在某些實施例中，提供一種具有以下結構之化合物：

或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽。

在某些實施例中，提供一種具有以下結構之化合物：

或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽。

在某些實施例中，提供一種具有以下結構之化合物：

或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽。

治療方法 本文提供可用於治療、預防及/或延遲癌症發作及/或進展之化合物。因此，在某些實施例中，提供一種用於治療癌症之方法，其包含向需要治療之個體投與治療有效量的本文中所描述之化合物或組合物。某些實施例提供一種在認為需要此類治療之個體中增強細胞毒性癌症療法之方法，其包含向該個體投與治療可接受量的本文中所描述之化合物或組合物。

經考慮，患有任何癌症之患者可受益於用本文中所描述之化合物及組合物進行治療。因此，在某些實施例中，癌症為肝癌、黑素瘤、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、急性淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、乳癌、卵巢癌、肺癌、威爾姆斯氏腫瘤、子宮頸癌、睪丸癌、軟組織肉瘤、原發性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性顆粒球性白血病、原發性腦癌、惡性黑素瘤、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、惡性胰臟胰島素瘤、惡性類癌、惡性黑素瘤、絨毛膜癌、蕈樣黴菌病、頭頸癌、骨原性肉瘤、胰臟癌、急性顆粒球性白血病、毛細胞白血病、橫紋肌肉瘤、卡波西氏肉瘤、泌尿生殖癌、甲狀腺癌、食道癌、惡性高鈣血症、子宮頸增生、腎細胞癌、子宮內膜癌、真性紅血球增多症、原發性血小板增多症、腎上腺皮質癌、皮膚癌或前列腺癌。在某些實施例中，癌症為膀胱癌；血癌，諸如白血病(例如，慢性白血病、慢性淋巴球性白血病(CLL)等)或淋巴瘤(例如，霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、低級淋巴瘤、高級淋巴瘤)；肺癌(例如小細胞肺癌)；乳癌；輸卵管癌；多形性膠質母細胞瘤；頭頸癌；食道癌；卵巢癌；胰臟癌；腹膜癌；前列腺癌；睪丸癌；皮膚癌(例如黑素瘤)或子宮癌。在某些實施例中，癌症為膀胱癌、乳癌、輸卵管癌、卵巢癌、前列腺癌、腹膜癌、睪丸癌、子宮內膜癌或子宮癌。

在某些實施例中，藉由包括標靶該特定核受體之抗原決定基來調整如本文中所描述之化合物及組合物，以標靶過度表現特定受體(諸如但不限於雄激素受體、雌激素受體、孕酮受體及/或糖皮質激素受體)之癌症。抗原決定基可衍生自標靶該特定受體之類固醇荷爾蒙或任何非類固醇藥物。

在某些實施例中，提供一種治療或預防過度表現雄激素受體之癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，該化合物包含至少一個核有效負載及至少一個雄激素受體標靶抗原決定基。預期藉由此類方法治療之特定癌症包括(但不限於)前列腺癌、乳癌、三陰性乳癌、膀胱癌或肝癌。亦提供一種治療或預防轉移性去勢抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer；mCRPC)之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的如本文中所描述之化合物或組合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在某些實施例中，提供一種治療或預防過度表現雄激素受體之癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，該化合物包含至少一個核有效負載及至少一個雄激素受體標靶抗原決定基。在某些實施例中，癌症為前列腺癌、乳癌、三陰性乳癌、膀胱癌或肝癌。在某些實施例中，雄激素受體標靶抗原決定基包含雄激素受體促效劑、選擇性雄激素受體調節劑(SARM)、雄激素受體拮抗劑、選擇性雌激素受體調節劑(SERM)、雌激素受體拮抗劑、孕激素或雌激素。在某些實施例中，雄激素受體標靶抗原決定基包含恩博沙、比卡魯胺、氟他胺、尼魯胺、恩雜魯胺、他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、氟維司群、乙酸甲地孕酮、雌氮芥、酮康唑、阿比特龍、達魯胺或其類似物。在某些實施例中，雄激素受體標靶抗原決定基包含恩博沙、比卡魯胺、氟他胺、尼魯胺、恩雜魯胺、他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、氟維司群、乙酸甲地孕酮、雌氮芥、酮康唑、阿比特龍或其類似物。在某些實施例中，核有效負載包含PARP抑制劑。

在某些實施例中，提供一種治療或預防過度表現雌激素及/或孕酮受體之癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，該化合物包含至少一個核有效負載及至少一個雌激素及/或孕酮受體標靶抗原決定基。預期藉由此類方法治療之特定癌症包括(但不限於)乳癌、子宮癌或卵巢癌。

在某些實施例中，提供一種治療或預防過度表現糖皮質激素受體之癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，該化合物包含至少一個核有效負載及至少一個糖皮質激素受體標靶抗原決定基。預期藉由此類方法治療之特定癌症包括(但不限於)乳癌、子宮癌或卵巢癌。預期藉由此類方法治療之特定癌症包括(但不限於)前列腺癌、可能存在之乳癌、子宮癌、卵巢癌。

乳癌包括乳腺管原位癌(ductal carcinoma in situ；DCIS)及侵襲性乳癌。乳癌可在乳導管、乳產生小葉及結締組織中出現。乳癌包括雌激素受體(ER)陰性及荷爾蒙受體(HR)陰性，且亦可分類為第3組(HER-2陽性)或第4組(基底樣)。

前列腺癌為前列腺(雄性生殖系統中之腺體)中產生之癌症。其在前列腺細胞突變且開始不受控地倍增時發生。此等細胞可自前列腺轉移(轉移性前列腺癌)至身體之幾乎任何其他部分，特定言之骨骼及淋巴結，除其他組織以外，還有腎、膀胱及甚至大腦。前列腺癌可引起疼痛、排尿困難、性交期間之問題、勃起功能障礙。其他症狀可能在疾病之晚期期間產生。前列腺癌之偵測速率在全世界廣泛不同，其中南亞及東亞偵測頻率低於歐洲，且尤其美國。前列腺癌在超過五十歲之男性中最常產生，且為男性中最普遍類型的癌症中之一者。然而，罹患前列腺癌之許多男性從未具有症狀，不進行治療，且最終因其他原因死亡。此係因為前列腺癌在大多數情況下緩慢生長，且係因為大多數受影響之男性超過60歲。因此，其通常因與前列腺癌無關之原因死亡。許多因素(包括遺傳學及飲食)涉及到前列腺癌之發展。可藉由症狀、身體檢查、前列腺特異性抗原(PSA)或切片檢查來指示前列腺癌之存在。關於PSA測試之準確度及其在篩選中之有用性存在關注。疑似前列腺癌通常藉由取得前列腺之切片且在顯微鏡下對其進行檢查來確認。可執行其他測試(諸如CT掃描及骨掃描)以確定前列腺癌是否已擴散。亦考慮與主要手術及放射療法或其他治療(諸如荷爾蒙療法、化學療法、質子療法、冷凍手術、高強度聚焦超音波(high intensity focused ultrasound；HIFU))之組合。

某些實施例提供一種在認為需要此類治療之個體中抑制PARP的方法，其包含向個體投與治療可接受量的本文中所描述之化合物或組合物。在一個實施例中，本文提供一種治療藉由抑制PARP而改善之疾病的方法，其包含向需要治療之個體投與治療有效量的本文中所描述之化合物或組合物。

某些實施例提供一種治療認為需要此類治療之個體中之白血病、結腸癌、神經膠母細胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤、乳癌或子宮頸癌之方法，其包含向個體投與治療可接受量的本文中所描述之化合物或組合物。

在一些實施例中，本文提供一種治療缺失同源重組(HR)依賴性DNA雙股斷裂(double strand break；DSB)修復路徑之癌症的方法，其包括向需要治療之個體投與治療有效量的本文中所描述之化合物或組合物。在某些實施例中，癌症包括一或多個癌細胞，相對於正常細胞，該一或多個癌細胞藉由HR來修復DNA DSB之能力降低或消失。在一些實施例中，癌細胞具有BRCA1或BRCA2缺失型表型。在一些實施例中，癌細胞缺失BRCA1或BRCA2。在一些實施例中，本文中所提供之方法涉及治療對編碼HR依賴性DNA DSB修復路徑之組分的基因中之突變為雜合的個體。在某一實施例中，個體對BRCA1及/或BRCA2中之突變為雜合的。在一些實施例中，治療癌症之方法包括治療乳癌、卵巢癌、胰臟癌及/或前列腺癌。在一些實施例中，治療癌症之方法進一步包括投與電離輻射或化學治療劑。

DNA錯配修復(MMR)系統之主要功能為消除可能在DNA複製期間產生之單鹼基錯配及插入缺失環。插入缺失環由小形隨體序列內之短重複單元的增加或損失(亦稱為小形隨體不穩定性(MSI))產生。需要至少六種不同的MMR蛋白質。為了錯配識別，MSH2蛋白質視待修復之病變類型而與MSH6或MSH3形成雜二聚體(需要MSH6來校正單鹼基錯配，而MSH3及MSH6兩者均可有助於插入缺失環之校正)。MLH1及PMS2之雜二聚體協調錯配識別複合物與MMR所需之其他蛋白質之間的相互作用。此等額外蛋白質可至少包括核酸外切酶1 (EXO1)、可能之解螺旋酶、增殖細胞核抗原(PCNA)、單股DNA結合蛋白質(RPA)及DNA聚合酶δ及ε。除PMS2以外，MLH1亦可與兩種額外蛋白質MLH3及PMS1雜二聚。最新觀測結果指示需要PMS2來校正單鹼基錯配，且PMS2及MLH3皆有助於插入缺失環之校正。對於除MMR之外的功能所需之人類MMR蛋白質之額外同源物為已知的。此等蛋白質包括MSH4及MSH5，其為減數分裂(及可能之有絲分裂)重組所必需的，但假定不參與MMR。

人類MMR基因之生殖系突變引起對遺傳性非息肉性結腸癌(HNPCC) (人類中最常見癌症症候群中之一者)的易感性。在早期診斷且作為體染色體顯性性狀傳播之過度結腸癌及所定義之結腸外癌症譜構成症候群之臨床定義。MSI (HNPCC之標誌)亦在結腸直腸以及其他器官之大約15%至25%的偶發性腫瘤中出現。根據國際準則，較高程度之MSI (MSI-H)定義為在五個基因座中之兩者或更多者處或在≥30%至40%的所研究之所有小形隨體基因座處的不穩定性，而較小基因座處之不穩定性稱為MSI-低(MSI-L)。MSI在非HNPCC癌症(例如，乳癌、前列腺癌及肺癌)中以相當大的比例(腫瘤之2%至50%)出現。基於不穩定標記物之比例，類別MSS、MSI-L及MSI-H可在此等癌症中類似於HNPCC癌症來進行區分。在一個實施例中為一種用於治療缺失錯配DNA修復路徑之癌症的方法。在另一實施例中為一種用於治療由於DNA修復路徑減少或受損而呈現小形隨體不穩定性之癌症的方法。在另一實施例中為一種用於治療由於DNA修復路徑減少或受損而呈現基因體不穩定性之癌症的方法。

在某些實施例中，本文中所描述之化合物或組合物可用於製備用於治療缺失同源重組(HR)依賴性DNA雙股斷裂(DSB)修復活性之癌症的藥劑，或用於治療患有缺失HR依賴性DNA DSB修復活性之癌症的患者，該治療包括向該患者投與治療有效量之化合物或組合物。

HR依賴性DNA DSB修復路徑經由同源機制來修復DNA中之雙股斷裂(DSB)，以重新形成連續DNA螺旋。HR依賴性DNA DSB修復路徑之組分包括(但不限於) ATM (NM_000051)、RAD51 (NM_002875)、RAD51L1 (NM_002877)、RAD51C (NM_002876)、RAD51L3 (NM_002878)、DMC1 (NM_007068)、XRCC2 (NM_005431)、XRCC3 (NM_005432)、RAD52 (NM_002879)、RAD54L (NM_003579)、RAD54B (NM_012415)、BRCA1 (NM_007295)、BRCA2 (NM_000059)、RAD50 (NM_005732)、MRE11A (NM_005590)及NBS11M_00248_5)。參與HR依賴性DNA DSB修復路徑之其他蛋白質包括調節因子，諸如EMSY (Wood等人, Science, 291, 1284-1289 (2001)；Khanna等人, Nat. Genet. 27(3): 247-254 (2001)；及Hughes-Davies等人, Cell, 115，第523-535頁)。

在一些實施例中，缺失HR依賴性DNA DSB修復之癌症包括經由該路徑修復DNA DSB之能力降低或消失(相對於正常細胞)的一或多個癌細胞，亦即，在一或多個癌細胞中降低或消除HR依賴性DNA DSB修復路徑之活性。

在某些實施例中，HR依賴性DNA DSB修復路徑之一或多個組分的活性係在患有缺失HR依賴性DNA DSB修復之癌症的個體之一或多個癌細胞中消除。HR依賴性DNA DSB修復路徑之組分包括上文所列之組分。

在一些實施例中，癌細胞具有BRCA1及/或BRCA2缺失型表型，亦即在癌細胞中降低或消除BRCA1及/或BRCA2活性。在某些實施例中，具有此表型之癌細胞缺失BRCA1及/或BRCA2，亦即在癌細胞中例如藉助於編碼核酸中之突變或多形現象，或藉助於編碼調節因子之基因(例如，編碼BRCA2調節因子之EMSY基因)中之擴增、突變或多形現象，或藉由表觀遺傳機制(諸如基因啟動子甲基化)來降低或消除BRCA1及/或BRCA2之表現及/或活性。

BRCA1及BRCA2為腫瘤抑制因子，其野生型對偶基因在具有雜合載體之腫瘤中頻繁流失。BRCA1及/或BRCA2突變與乳癌相關。編碼BRCA2結合因子之EMSY基因的擴增與乳癌及卵巢癌相關(Jasin M.,Oncogene , 21(58), 8981-93 (2002)；Tutt等人,Trends Mol. Med ., 8(12), 571-6, (2002)；及Radice, P. J.,Exp Clin Cancer Res ., 21(3增刊), 9-12 (2002))。

BRCA1及/或BRCA2中之突變的載體亦具有升高的卵巢癌、前列腺癌及胰臟癌風險。

在一些實施例中，個體對BRCA1及/或BRCA2或其調節子中之一或多種變化(諸如突變及多形現象)為雜合性。BRCA1及BRCA2中變化之偵測法描述於例如EP 699 754、EP 705 903、Neuhausen, S. L.及Ostrander, E. A., Genet. Test, 1, 75-83 (1992)；Janatova M.等人,Neoplasma , 50(4), 246-50 (2003)中。BRCA2結合因子EMSY之擴增之測定法描述於Hughes-Davies等人,Cell , 115, 523-535中。

在某些情況下，在核酸階段下偵測變體核酸序列之存在，或在蛋白質階段下偵測變體(亦即，突變或對偶基因變體)多肽之存在，來偵測與癌症相關之突變及多形現象。

在某些實施例中，經考慮，本文中所描述之化合物適用於已復發或難治癒之患者。術語「復發」係指在一段時間的緩解之後再次出現或再次生長之疾病(或癌症)。術語「難治癒」用於描述癌症對治療不起反應之時，或對治療的反應不會持續太久之時。舉例而言，本文中之化合物可適用於治療先前曾經本文中所描述之癌症療法(例如恩雜魯胺)治療的患者中之癌症。

組合物 本發明包涵本文中詳述之化合物中之任一者的組合物，包括醫藥組合物。因此，本文提供一種包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑之醫藥組合物。本文中所提供之醫藥組合物可採用適於經口、經頰、非經腸(例如，靜脈內、肌肉內、輸注或皮下注射)、經鼻、局部或經直腸投與之形式，或適於藉由吸入投與的形式。

在一個態樣中，如本文中所描述之化合物可呈純化形式。提供包含如本文中所描述之化合物或其鹽之組合物，諸如實質上純的化合物之組合物。在一些實施例中，包含如本文中所描述之化合物或其鹽之組合物呈實質上純的形式。除非另外陳述，否則「實質上純的」係指含有不超過35%雜質之組合物，其中雜質表示除佔組合物之大部分的所要化合物或其鹽之外的化合物。在一種變化形式中，提供實質上純的化合物或其鹽之組合物，其中組合物含有不超過25%雜質。在另一變化形式中，提供實質上純的化合物或其鹽之組合物，其中組合物含有20%或不超過20%雜質。在又一變化形式中，提供實質上純的化合物或其鹽之組合物，其中組合物含有10%或不超過10%雜質。在另一變化形式中，提供實質上純的化合物或其鹽之組合物，其中組合物含有5%或不超過5%雜質。在另一變化形式中，提供實質上純的化合物或其鹽之組合物，其中組合物含有3%或不超過3%雜質。在又一變化形式中，提供實質上純的化合物或其鹽之組合物，其中組合物含有1%或不超過1%雜質。在另一變化形式中，提供實質上純的化合物或其鹽之組合物，其中組合物含有0.5%或不超過0.5%雜質。

在某些實施例中，醫藥組合物係以任何方式進行調配，包括使用一或多種生理學上可接受之載劑，該等載劑包含有助於將活性化合物加工成醫藥組合物之賦形劑及/或助劑。在一些實施例中，適當調配視所選之投藥途徑而定。在各種實施例中，使用任何適合之技術、載劑及賦形劑。

本文提供醫藥組合物，其包括本文中所描述之化合物及醫藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑及/或載劑。另外，在一些實施例中，本文中所描述之化合物係作為醫藥組合物投與，其中將本文中所描述之化合物與其他活性成分混合，如同組合療法。

如本文中所使用，醫藥組合物係指本文中所描述之化合物與其他化學組分之混合物，該等化學組分諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑及/或賦形劑。在某些實施例中，醫藥組合物有助於向生物體投與化合物。在一些實施例中，實踐本文中所提供之治療或使用方法包括投與或使用包含治療有效量之本文中所提供之化合物的醫藥組合物。在特定實施例中，對於本文中所提供之治療方法包括向患有待治療之疾病或病狀之哺乳動物投與此類醫藥組合物。在一個實施例中，哺乳動物為人類。在一些實施例中，治療有效量視疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、所用化合物的效力及其他因素而廣泛不同。在各種實施例中，本文中所描述之化合物係單獨或與作為混合物之組分的一或多種治療劑組合使用。

在某些實施例中，本文中所提供之醫藥組合物經調配以用於靜脈內注射。在某些態樣中，本文中所提供之靜脈內注射調配物調配為水溶液，且在一些實施例中，在生理學上相容之緩衝劑(諸如漢克氏溶液(Hank's solution)、林格氏溶液(Ringer's solution)或生理鹽水緩衝液)中進行調配。在某些實施例中，本文中所提供之醫藥組合物經調配以用於經黏膜投與。在一些態樣中，經黏膜調配物包括適用於滲透障壁之滲透劑。在某些實施例中，本文中所提供之醫藥組合物經調配以用於其他非經腸注射，適當的調配物包括水溶液或非水溶液，且在一個實施例中，用生理學上相容之緩衝劑或賦形劑進行調配。

在某些實施例中，本文中所提供之醫藥組合物經調配以用於經口投與。在某些態樣中，本文中所提供之口服調配物包含用醫藥學上可接受之載劑或賦形劑調配的本文中所描述之化合物。此類載劑使得本文中所描述之化合物能夠調配為用於待治療之患者口服攝取的錠劑、粉劑、丸劑、糖衣藥丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、酏劑、漿液、懸浮液及其類似者。

在一些實施例中，藉由將一或多種固體賦形劑與本文中所描述之化合物中之一或多者混合，視情況研磨所得混合物且視需要在添加適合助劑之後加工顆粒混合物，以獲得錠劑或糖衣藥丸核來獲得用於經口使用之醫藥組合物。特定言之，適合之賦形劑包括填充劑，諸如糖(包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇)；纖維素製劑，諸如：例如玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或其他賦形劑，諸如：聚乙烯吡咯啶酮(PVP或聚維酮)或磷酸鈣。視需要，視情況添加崩解劑，諸如交聯羧甲纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或褐藻酸或其鹽，諸如海藻酸鈉。

在某些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其調配為具有適合包衣之糖衣藥丸核。在某些實施例中，濃縮糖溶液用於形成適合包衣，且視情況含有阿拉伯膠(gum arabic)、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波莫凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇及/或二氧化鈦、塗漆溶液及適合之有機溶劑或溶劑混合物。在一些實施例中，將染料及/或顏料添加至錠劑、糖衣藥丸及/或其包衣中，以用於例如鑑別或表徵活性化合物劑量之不同組合。

在某些實施例中，經口使用之醫藥組合物包括由明膠製成之推入配合膠囊以及由明膠及塑化劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成之密封軟膠囊。在一些實施例中，推入配合膠囊含有與填充劑(諸如乳糖)、黏合劑(諸如澱粉)及/或潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)以及視情況存在之穩定劑摻合的活性成分。在某些實施例中，在軟膠囊中，將活性化合物溶解於或懸浮於適合液體，諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。另外，視情況添加穩定劑。在某些實施例中，用於經口投與之調配物呈適用於此類投與之劑量。

在某些實施例中，本文中所提供之醫藥組合物經調配以用於經頰或舌下投與。在某些實施例中，經頰或舌下組合物採用以習知方式調配之錠劑、口含錠或凝膠之形式。在某些實施例中，非經腸注射涉及推注注射或連續輸注。在一些實施例中，用於注射之調配物以單位劑型呈現，例如呈現於安瓿中，或與所添加防腐劑呈現於多劑量容器中。在一些實施例中，本文中所描述之醫藥組合物呈適用於非經腸注射之形式，如油性或水性媒劑中之無菌懸浮液、溶液或乳液；且視情況含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。用於非經腸投與之醫藥調配物包括呈水溶性形式之活性化合物的水溶液。在一些實施例中，將活性化合物之懸浮液製備為適當的油性注射懸浮液。適合之親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油，諸如芝麻油；或合成脂肪酸酯，諸如油酸乙酯或三甘油酯；或脂質體。在某些實施例中，水性注射懸浮液含有增加懸浮液之黏度的物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或聚葡萄糖。視情況，懸浮液亦含有適合穩定劑或增加化合物之溶解性以允許製備高度濃縮溶液之藥劑。在替代實施例中，活性成分呈在使用之前用適合媒劑(例如無菌無熱原水)復原之粉末形式。

在一些實施例中，局部投與本文中所描述之化合物。在特定實施例中，本文中所描述之化合物經調配成多種局部可投與之組合物，諸如溶液、懸浮液、乳劑、凝膠、糊劑、藥棒、香膏、乳膏或軟膏。此類醫藥化合物視情況含有助溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及/或防腐劑。

在某些實施例中，本文中所提供之醫藥組合物經調配以用於經皮投與本文中所描述之化合物。在一些實施例中，此類組合物之投與採用經皮遞送裝置及經皮遞送貼片。在某些實施例中，組合物為溶解及/或分散於聚合物或黏著劑中之親脂性乳液或緩衝水溶液。此類貼片包括經建構以用於持續、脈衝式或按需求遞送醫藥劑之彼等貼片。在一些實施例中，經皮遞送本文中所描述之化合物係藉由使用離子導入貼片及其類似者實現。在某些實施例中，藉由使用速率控制膜或藉由將化合物截留於聚合物基質或凝膠內來減緩吸收速率。相反，視情況使用吸收增強劑以增大吸收率。吸收增強劑及載劑包括有助於使化合物穿過皮膚的可吸收之醫藥學上可接受之溶劑。舉例而言，經皮裝置呈繃帶之形式，其包含襯底部件、含有視情況具有載劑之化合物的儲集層、在延長之時間段內以受控及預定速率將化合物遞送至宿主皮膚之視情況存在的速率控制障壁以及使裝置固定至皮膚之構件。

在某些實施例中，本文中所提供之醫藥組合物經調配以用於藉由吸入投與。在某些實施例中，在經調配以供吸入之此類醫藥組合物中，本文中所描述之化合物呈氣溶膠、薄霧或粉末之形式。在一些實施例中，本文中所描述之醫藥組合物宜以來自加壓包裝或噴霧器的氣溶膠噴霧呈遞之形式，使用適合之推進劑(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合氣體)進行遞送。在加壓氣溶膠之某些態樣中，藉由提供遞送計量量之閥門來測定劑量單位。在某些實施例中，具有諸如(僅舉例而言)用於吸入器或吹入器之明膠的膠囊及藥筒經調配為含有本文中所描述之化合物與適合之粉末基質(諸如乳糖或澱粉)之粉末混合物。

在一些實施例中，本文中所描述之化合物調配於經直腸組合物，諸如灌腸劑、經直腸凝膠、經直腸發泡體、經直腸氣霧劑、栓劑、膠凍栓劑或保留灌腸劑中。在某些實施例中，經直腸組合物視情況含有習知栓劑基質，諸如可可脂或其他甘油酯)；以及合成聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮、PEG及其類似者。在組合物之某些栓劑形式中，首先熔融低熔點蠟，諸如但不限於視情況與可可脂組合之脂肪酸甘油酯之混合物。

在本文中所提供之各種實施例中，醫藥組合物係以習知方式使用一或多種生理學上可接受之載劑進行調配，該等載劑包含有助於將活性化合物加工成醫藥學上可接受之製劑的賦形劑及助劑。在某些實施例中，適當調配視所選之投藥途徑而定。在各種實施例中，使用適合之技術、載劑及賦形劑中之任一者。在一些實施例中，包含本文中所描述之化合物的醫藥組合物係以習知方式，諸如(僅舉例而言)藉助於習知混合、溶解、造粒、糖衣藥丸製造、水磨、乳化、囊封、包覆或壓縮製程進行製造。

在某些實施例中，醫藥組合物包括至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑以及呈游離酸或游離鹼形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式的本文中所描述之化合物作為活性成分。另外，本文中所描述之方法及醫藥組合物包括使用具有相同類型活性之此等化合物的N-氧化物、結晶形式(亦稱為多晶型物)以及活性代謝物。在一些情形下，本文中所描述之化合物以互變異構體形式存在。所有互變異構體包括在本文中所呈現之化合物之範疇內。另外，本文包括本文中所描述之化合物的溶劑化及非溶劑化形式。溶劑化化合物包括用醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似者)溶劑化之彼等化合物。本文中所呈現之化合物之溶劑化形式亦視為揭示於本文中。在一些實施例中，本文中所描述之醫藥組合物包括其他醫學或醫藥劑、載劑、佐劑，諸如保藏劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶液促進劑、用於調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。在其他實施例中，本文中所描述之醫藥組合物亦含有其他治療上有價值之物質。

用於製備含有本文中所描述之化合物之組合物的方法包括用一或多種惰性醫藥學上可接受之賦形劑或載劑來調配化合物，以形成固體、半固體或液體。固體組合物包括(但不限於)粉劑、錠劑、分散性顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。液體組合物包括溶解有化合物之溶液、包含化合物之乳液或含有包含如本文中所揭示之化合物的脂質體、微胞或奈米粒子之溶液。半固體組合物包括(但不限於)凝膠、懸浮液及乳膏。在各種實施例中，組合物呈液體溶液或懸浮液形式、適用於在使用之前溶解或懸浮於液體中之固體形式，或呈乳液形式。此等組合物視情況含有少量之無毒助劑物質，諸如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝劑等。

在一些實施例中，包含本文中所描述之化合物的組合物採用液體形式，其中藥劑係以溶液、懸浮液或兩種形式存在。在一些實施例中，當以溶液或懸浮液形式投與組合物時，藥劑之第一部分存在於溶液中，且藥劑之第二部分以粒子形式存在於液體基質中之懸浮液中。在一些實施例中，液體組合物包括凝膠調配物。在其他實施例中，液體組合物為水溶液。

適用水性懸浮液視情況含有呈懸浮劑形式之一或多種聚合物。適用聚合物包括水溶性聚合物，諸如纖維素聚合物，例如羥丙基甲基纖維素；及水不溶性聚合物，諸如交聯含羧基聚合物。適用組合物視情況包含選自例如以下各者之黏膜黏著聚合物：羧甲基纖維素、卡波姆(carbomer) (丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯醯胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、褐藻酸鈉及聚葡萄糖。

適用組合物視情況包括有助於本文中所描述之化合物溶解之助溶劑。術語「助溶劑」通常包括使得形成藥劑之微胞溶液或真溶液之藥劑。助溶劑包括某些可接受之非離子界面活性劑(例如聚山梨醇酯80)及眼科上可接受之二醇、聚乙二醇(例如聚乙二醇400)以及二醇醚。

適用組合物視情況包括一或多種pH調節劑或緩衝劑，包括酸，諸如乙酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸及氫氯酸；鹼，諸如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈉及參-羥基甲胺基甲烷；及緩衝劑，諸如檸檬酸鹽/右旋糖、碳酸氫鈉及氯化銨。以使組合物之pH值維持在可接受範圍內所需的量包括此類酸、鹼及緩衝劑。

適用組合物視情況包括呈使組合物之重量莫耳滲透濃度達可接受範圍所需之量的一或多種鹽。此類鹽包括具有鈉、鉀或銨陽離子及氯、檸檬酸根、抗壞血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫代硫酸根或亞硫酸氫根陰離子之鹽；適合鹽包括氯化鈉、氯化鉀、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉及硫酸銨。

某些適用組合物視情況包括一或多種防腐劑以抑制微生物活性。適合防腐劑包括含汞物質，諸如硝酸苯汞(merfen)及硫柳汞(thiomersal)；穩定化二氧化氯；及四級銨化合物，諸如苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、溴化十六烷基三甲基銨及氯化十六烷基吡錠。

一些適用組合物視情況包括一或多種界面活性劑以增強物理穩定性或用於其他目的。適合之非離子界面活性劑包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯及植物油，例如聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油；及聚氧乙烯烷基醚及烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10、辛苯聚醇40。

某些適用組合物視情況包括一或多種抗氧化劑以增強所需之化學穩定性。僅舉例而言，適合之抗氧化劑包括抗壞血酸及偏亞硫酸氫鈉。

在一些實施例中，將水性懸浮液組合物封裝於單次劑量不可再閉合容器中。在替代實施例中，使用多劑量可再閉合容器，在此情況下，通常在組合物中包括防腐劑。

在各種實施例中，採用用於疏水性醫藥化合物之任何遞送系統。脂質體及乳液為用於疏水性藥物之遞送媒劑或載劑的實例。在某些實施例中，採用某些有機溶劑，諸如N-甲基吡咯啶酮。在一些實施例中，使用持續釋放系統，諸如含有治療劑之固體疏水性聚合物的半滲透性基質來遞送化合物。在本文中之實施例中利用各種持續釋放材料。在某些實施例中，持續釋放膠囊釋放化合物持續幾週直至超過100天。在一些實施例中，視治療試劑之化學性質及生物穩定性而定，採用用於蛋白質穩定化之額外策略。

在某些實施例中，本文中所描述之調配物或組合物受益於且/或視情況包含抗氧化劑、金屬螯合劑、含硫醇化合物及其他通用穩定劑。此類穩定劑之實例包括(但不限於)：(a)約0.5%至約2% w/v甘油、(b)約0.1%至約1% w/v甲硫胺酸、(c)約0.1%至約2% w/v單硫代甘油、(d)約1 mM至約10 mM EDTA、(e)約0.01%至約2% w/v抗壞血酸、(f) 0.003%至約0.02% w/v聚山梨醇酯80、(g) 0.001%至約0.05% w/v聚山梨醇酯20、(h)精胺酸、(i)肝素、(j)硫酸葡聚糖、(k)環糊精、(l)戊聚糖聚硫酸鹽及其他類肝素、(m)二價陽離子(諸如鎂及鋅)或(n)其組合。

給藥及治療方案 在某些實施例中，投與含有本文中所描述之化合物的組合物以用於防治性及/或治療性治療。在某些治療應用中，以足以治癒或至少部分遏制疾病或病狀之症狀的量向已經罹患疾病或病狀之患者投與組合物。在一些實施例中，對此用途有效之量將視疾病或病狀之嚴重程度及病程、先前療法、患者之健康狀況、體重及對藥物的反應以及治療醫師之診斷而定。在某些情況下，認為照護者藉由常規實驗(包括(但不限於)劑量遞增臨床試驗)來確定此類治療有效量為適當的。

在某些防治性應用中，向易患特定疾病、病症或病狀或以其他方式處於特定疾病、病症或病狀之風險下的患者投與含有本文中所描述之化合物的組合物。在一些實施例中，所投與之量定義為「防治有效量或劑量」。在此用途之某些實施例中，所投與之化合物的精確量視患者之健康狀況、體重及其類似者而定。在一些實施例中，認為照護者藉由常規實驗(例如劑量遞增臨床試驗)來確定此類防治有效量為適當的。在某些實施例中，當在患者中使用時，用於此用途之有效量將視疾病、病症或病狀之嚴重程度及病程、先前療法、患者的健康狀況及對藥物之反應以及治療醫師之診斷而定。

在某些情況下，在投與本文中所描述之化合物或組合物之後，患者之病狀未改善或未顯著改善，且在醫生之判斷後，化合物之投與係視情況進行長期投與，亦即持續延長之時間段(包括在患者之生命的整個持續時間內)，以便減輕或以其他方式控制或限制患者之疾病或病狀的症狀。

在患者之狀況有所改善或實質上未改善的某些情況下，在醫生之判斷後，化合物之投與係視情況進行連續給與；替代地，視情況暫時減少投與之藥物的劑量，或暫時暫停一定時間長度(亦即，「藥物假期」)。在某些實施例中，藥物假期之長度在2天與1年之間變化，包括僅例如2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。藥物假期期間之劑量減少包括減少約10%至約100%，包括僅例如約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100%。

在某些實施例中，一旦患者之病狀已出現改善，則視需要投與維持劑量。在一些實施例中，根據症狀將例如維持劑量之劑量或投藥頻率或兩者減小至使改善之疾病、病症或病狀得以保持的水準。然而，在某些實施例中，在症狀有任何復發時，視情況給與患者基於長期之間歇治療。

在某些實施例中，對應於有效量之給定藥劑的量視因素，諸如特定化合物、疾病或病狀及其嚴重程度、需要治療之個體或宿主的特性(例如體重)而變化。在一些實施例中，有效量仍然根據圍繞病例之特定情形來確定，該等情形包括例如所投與之特定藥劑、投藥途徑、所治療之病狀及所治療之個體或宿主。然而，在某些實施例中，成人治療所採用之劑量在每天約0.02至約5000 mg，在一特定實施例中，在每天約1至約1500 mg的範圍內。在各種實施例中，所要劑量宜以單次劑量或同時(或在短時間段內)或以適當時間間隔(例如，以每天兩次、三次、四次或更多次子劑量)投與之分次劑量形式呈遞。

在一些實施例中，本文中所描述之醫藥組合物呈適用於單次投與精確劑量之單位劑型。在一些情況下，在單位劑型中，將調配物劃分為含有適當數量之一或多種化合物的單位劑量。在某些實施例中，單位劑量呈含有離散數量之調配物的封裝形式。非限制性實例為封裝錠劑或膠囊及小瓶或安瓿中之粉劑。在一些實施例中，將水性懸浮液組合物封裝於單次劑量不可再閉合容器中。在替代實施例中，使用多劑量可再閉合容器，在此情況下，通常在組合物中包括防腐劑。僅舉例而言，在一些實施例中，用於非經腸注射之調配物以包括(但不限於)安瓿之單位劑型呈現，或與所添加防腐劑呈現於多劑量容器中。

在某些實施例中，適合本文中所描述化合物的每日劑量為每公斤體重約0.01至約2.5 mg。在一些實施例中，較大個體(包括(但不限於)人類)中之所指示每日劑量在約0.5 mg至約100 mg之範圍內，其宜以分次劑量(包括(但不限於)至多一天四次)或以延長釋放形式進行投與。在某些實施例中，用於經口投與之適合單位劑型包含約1至約50 mg活性成分。前述範圍僅為建議性的，此係因為關於個別治療方案之變數的數目較大，且與此等推薦值有相當大的偏差並非不常見。在某些實施例中，劑量視許多變數而改變，該等變數不限於所用化合物之活性、待治療之疾病或病狀、投藥模式、個別個體的需求、所治療之疾病或病狀之嚴重程度及行醫者之診斷。

在某些實施例中，此類治療方案之毒性及治療功效係藉由細胞培養物或實驗動物中之標準醫藥程序測定，包括(但不限於)測定LD₅₀ (群體之50%致死的劑量)及ED₅₀ (群體之50%治療有效的劑量)。毒性與治療效果之間的劑量比為治療指數，且其可表示為LD₅₀ 與ED₅₀ 之間的比率。在某些實施例中，展現高治療指數之化合物為較佳的。在一些實施例中，將自細胞培養物分析及動物研究獲得之資料用於調配用於人類之劑量範圍。在特定實施例中，此類化合物之劑量處於包括具有最小毒性之ED₅₀ 之循環濃度的範圍內其。在某些實施例中，劑量視所採用之劑型及所用投藥途徑而在此範圍內變化。

在某些實施例中，與衍生出化合物的未經修飾之核有效負載相比，所揭示化合物展現對核標靶之親和力增加、效力增加或治療指數增加。在某些實施例中，此較高親和力、效力或治療指數可提供益處，諸如允許投與較低劑量，且因此降低毒性之可能性，提高治療指數且減少治療之總成本。在某些實施例中，適合於投與本文中所描述之化合物的每日劑量小於未經修飾之核有效負載之所推薦每日劑量的100%，或小於未經修飾之核有效負載之所推薦每日劑量的約90%、或小於約80%、或小於約70%、或小於約60%、或小於約50%、或小於約40%、或約20%至約90%、或約30%至約90%、或約40%至約90%、或約50%至約90%、或約60%至約90%、或約70%至約90%、或約20%至約80%、或約30%至約80%、或約40%至約80%、或約50%至約80%、或約60%至約80%、或約70%至約80%、或約20%至約70%、或約30%至約70%、或約40%至約70%、或約50%至約70%、或約60%至約70%。

在某些實施例中，本文中所描述之化合物用於製備或製造用於治療由酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)介導之疾病或病狀或其中抑制酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)改善疾病或病狀的藥劑。在一些實施例中，用於治療需要此類治療之個體中之本文中所描述的疾病或病狀中之任一者的方法涉及以治療有效量向該個體投與含有以下各者之醫藥組合物：至少一種本文中所描述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之N-氧化物、醫藥活性代謝物、醫藥學上可接受之前驅藥或醫藥學上可接受之溶劑合物。

組合療法 本文中所描述之化合物(例如，表1之化合物、式I或式II或本文中所揭示的任何其他式之化合物)亦可與其他活性成分組合使用。基於待治療之病狀、成分之交叉反應性及組合之藥物特性來選擇此類組合。在一個實施例中，本發明提供一種如本文中所描述之化合物與另一藥劑或治療方法(諸如另一癌症治療)組合使用的用途。舉例而言，當治療癌症時，組合物可與其他抗癌化合物(諸如太平洋紫杉醇或雷帕黴素)組合。

亦有可能將本發明之化合物與一或多種其他活性成分以單一劑型組合，以用於向患者同時或依序投與。組合療法可以同時或依序方案進行投與。當依序投與時，該組合可以兩次或更多次投與形式進行投與。

組合療法可提供「協同作用」及「協同」，亦即當活性成分一起使用時所達成之效果大於由單獨使用化合物所產生之效果的總和。可在活性成分如下進行時獲得協同效果：(1)共調配且以組合調配物形式同時投與或遞送；(2)以單獨調配物形式交替或並行遞送；或(3)藉由某一其他方案。當以交替療法遞送時，可在依序投與或遞送化合物，例如以單獨的錠劑、丸劑或膠囊形式或藉由單獨注射器進行不同注射時，獲得協同作用。一般而言，在交替療法期間，依序(亦即，連續)投與有效劑量之各活性成分，而在組合療法中，將有效劑量之兩種或更多種活性成分一起投與。協同抗癌效果表示大於組合之個別化合物之所預測純粹累加效果的抗癌效果。

在考慮毒性(若存在)之情況下，向患者投與本發明之化合物及組合物將遵循投與化學治療劑之通用協定。預期將視需要重複治療循環。亦經考慮，各種標準療法或輔助癌症療法以及手術干預可與所描述活性劑組合施加。此等療法包括(但不限於)化學療法、放射療法、免疫療法、基因療法及手術。

在一些實施例中，本文提供一種用於治療癌症之方法，其包含向需要治療之個體投與治療有效量的本文中所描述之化合物或組合物以及電離輻射或一或多種化學治療劑。在一些實施例中，本文中所描述之化合物係與電離輻射或一或多種化學治療劑同時投與。在其他實施例中，本文中所描述之化合物係與電離輻射或一或多種化學治療劑依序投與。

在某些實施例中，本文提供一種用於治療癌症之方法，其包括向需要治療之個體投與治療有效量的本文中所描述之化合物或組合物以及電離輻射及一或多種化學治療劑。在一些實施例中，本文中所描述之化合物係與電離輻射及一或多種化學治療劑同時投與。在其他實施例中，本文中所描述之化合物係與電離輻射及一或多種化學治療劑依序投與。

在某些實施例中，本文提供一種用於治療癌症之方法，其包括向需要治療之個體投與治療有效量的本文中所描述之化合物或組合物以及電離輻射。在某些實施例中，輻射以每天小於約2.5 Gy、或每天約2.0 Gy、或每天約1.8 Gy、或每天約1.6 Gy、或每天約1.4 Gy或每天約1.2 Gy之劑量進行投與。在某些實施例中，每週約5次投與小於約2.5 Gy、或約2.0 Gy、或約1.8 Gy、或約1.6 Gy、或約1.4 Gy或約1.2 Gy之劑量。在某些實施例中，輻射以每天小於約2.5 Gy、或每天約2.0 Gy、或每天約1.8 Gy、或每天約1.6 Gy、或每天約1.4 Gy或每天約1.2 Gy之劑量進行投與。在某些實施例中，每週約6次投與小於約2.5 Gy、或約2.0 Gy、或約1.8 Gy、或約1.6 Gy、或約1.4 Gy或約1.2 Gy之劑量。經考慮，藉由投與輻射與本文中所描述之化合物或組合物之組合，可達成前列腺特異性化學前列腺切除術，同時避免有害副作用，諸如因血管破裂及神經斷裂所致之外科前列腺切除術的陽萎及失禁。

癌症療法亦可包括具有基於化學及輻射治療之多種組合療法。組合化學療法包括使用化學治療劑，諸如順鉑(cisplatin)、依託泊苷、伊立替康、堪托斯達(camptostar)、拓朴替康、太平洋紫杉醇、多西他賽(docetaxel)、埃博黴素(epothilones)、克癌易(taxotere)、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲胺喋呤、替莫唑胺(temozolomide)、環磷醯胺、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、IRESSA^® (吉非替尼(gefitinib))、TARCEVAR^® (鹽酸埃羅替尼(erlotinib hydrochloride))、EGFR之抗體、GLEEVEC^® (伊馬替尼(imatinib))、內含子、阿糖胞苷(ara-C)、阿德力黴素(adriamycin)、賽托克森(cytoxan)、吉西他濱(gemcitabine)、尿嘧啶氮芥、氮芥(chlormethine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷(pipobroman)、三伸乙基蜜胺、三伸乙基硫代磷胺、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲菌素、達卡巴嗪(dacarbazine)、氟尿苷(floxuridine)、阿糖胞苷(cytarabine)、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、氟達拉賓磷酸鹽(fludarabine phosphate)、噴司他丁(pentostatine)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、博萊黴素(bleomycin)、小紅莓、放線菌素d (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星、艾達黴素、光神黴素(mithramycin)、去氧助間型黴素(deoxycoformycin)、絲裂黴素-C (Mitomycin-C)、L-天冬醯胺酶、替尼泊苷、17α-炔雌醇(17α-Ethinylestradiol)、己烯雌酚(Diethylstilbestrol)、睪固酮、普賴松、氟羥甲基睪酮(fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、睪內酯(testolactone)、乙酸甲地孕酮(megestrolacetate)、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)、甲基睪固酮(methyltestosterone)、普賴蘇穠(prednisolone)、曲安西龍(triamcinolone)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、羥基孕酮(hydroxyprogesterone)、胺魯米特(aminoglutethimide)、雌氮芥、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、亮丙立德(leuprolide)、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林(goserelin)、卡鉑(carboplatin)、羥基脲、安吖啶(amsacrine)、丙卡巴肼(procarbazine)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌、左旋咪唑(levamisole)、諾維本(navelbene)、阿那曲唑(anastrazole)、來曲唑(letrazole)、卡培他濱(capecitabine)、瑞洛薩芬(reloxafine)、著洛薩芬(droloxafine)、六甲蜜胺(hexamethylmelamine)、阿瓦斯汀(Avastin)、賀癌平(herceptin)、百克沙(Bexxar)、萬珂(Velcade)、澤娃靈(Zevalin)、三氧化砷(Trisenox)、希羅達(Xeloda)、長春瑞濱(Vinorelbine)、卟吩姆(Porfimer)、Erbitux^® (西妥昔單抗(cetuximab))、脂質體、噻替派(Thiotepa)、六甲蜜胺(Altretamine)、美法侖(Melphalan)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、來洛唑(Lerozole)、氟維司群、依西美坦(Exemestane)、伊弗米德(Ifosfomide)、利妥昔單抗(Rituximab)、C225、坎帕斯(Campath)、卡鉑、丙卡巴肼、氮芥(mechlorethamine)、環磷醯胺、喜樹鹼(camptothecin)、異環磷醯胺、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、亞硝基脲(nitrosurea)、放線菌素d、道諾黴素、小紅莓、博萊黴素、光輝黴素(plicomycin)、絲裂黴素(mitomycin)、依託泊苷(VP 16)、他莫昔芬、雷洛昔芬、雌激素受體結合劑、太平洋紫杉醇、吉西他濱、溫諾平(navelbine)、法呢基蛋白質轉移酶抑制劑(farnesyl-protein transferase inhibitor)、反鉑(transplatinum)、5-氟尿嘧啶、長春新鹼、長春鹼及甲胺喋呤，或前述各者之任何類似物或衍生變體。

已廣泛使用的造成DNA損傷之其他因素(諸如放射療法)包括通常稱為γ射線、X射線及/或將放射性同位素直接遞送至腫瘤細胞的因素。亦涵蓋其他形式之DNA損傷因素，諸如微波及UV輻照。最有可能的係所有此等因素對DNA、DNA之前驅體、DNA之複製及修復以及染色體之組裝及維持造成廣泛範圍的損傷。X射線之劑量範圍在持續延長之時間段(例如，3至4週)之50至200侖琴(roentgen)的每日劑量至2000至6000侖琴之單次劑量範圍內。放射性同位素之劑量範圍變化極大，且視同位素之半衰期、所發射輻射之強度及類型以及贅生性細胞之攝取而定。當應用於細胞時，術語「接觸」及「暴露」在本文中用於描述治療構築體及化學治療劑或放射性治療劑藉以遞送至標靶細胞或與標靶細胞直接併接地安置之過程。為了達成細胞殺滅或鬱滯，兩種藥劑均以有效殺滅細胞或防止其分裂之組合量遞送至細胞。

免疫治療劑通常依賴於使用免疫效應細胞及分子來標靶及破壞癌細胞。免疫效應子可為例如對腫瘤細胞表面上之一些標記物具有特異性的抗體。單獨的抗體可充當療法之效應子，或其可募集其他細胞以實際上影響細胞殺滅。抗體亦可與藥物或毒素(化學治療劑、放射性核苷酸、蓖麻毒素A鏈、霍亂毒素、百日咳毒素等)結合且僅充當標靶劑。替代地，效應子可為攜帶與腫瘤細胞標靶直接或間接相互作用之表面分子的淋巴細胞。各種效應細胞包括細胞毒性T細胞及NK細胞。

因此，免疫療法可與基因療法結合用作組合療法之一部分。下文論述用於組合療法之通用方法。一般而言，腫瘤細胞必須帶有適合於標靶(亦即不存在於大部分其他細胞上)之標記物。存在許多腫瘤標記物，且此等標記物中之任一種可適用於在本發明之情形下標靶。常見腫瘤標記物包括癌胚抗原、前列腺特異性抗原、泌尿腫瘤相關抗原、胚胎抗原、酪胺酸酶(p97)、gp68、TAG-72、HMFG、唾液酸化路易斯抗原(Sialyl Lewis Antigen)、MucA、MucB、PLAP、雌激素受體、層黏連蛋白受體、erb B及p155。

在又一實施例中，輔助治療為輔助基因療法，其中治療性聚核苷酸係在第一化學治療劑之前、之後或與其同時投與。結合編碼基因產物之載體遞送化學治療劑將對標靶組織具有組合之抗過度增殖效果。

大約60%患有癌症之人將經歷一些類型之手術，其包括預防性、診斷性或分期性、治癒性及姑息性手術。治癒性手術為可與其他療法，諸如本發明之治療、化學療法、放射療法、荷爾蒙療法、基因療法、免疫療法及/或替代療法結合使用之癌症治療。治癒性手術包括切除，其中物理上移除、切除及/或破壞癌組織之全部或一部分。腫瘤切除係指物理移除腫瘤之至少部分。除腫瘤切除以外，手術治療亦包括雷射手術、冷凍手術、電手術及顯微鏡控制手術(莫氏手術(Mohs' surgery))。經進一步考慮，本發明可與移除淺表癌症、初癌或附帶量之正常組織結合使用。

投與如本文中所描述之化合物或組合物可以數分鐘至數週之範圍內之時間間隔先於或跟隨另一抗癌劑或治療。在單獨施加另一抗癌劑及表現構築體之實施例中，吾人通常將確保在各遞送時間之間未過去顯著之時間段，使得藥劑及表現構築體將仍能夠對細胞發揮有利的組合效果。舉例而言，在此類情況下，經考慮，吾人可使細胞、組織或具有兩種、三種、四種或更多種模態之生物體實質上同時(亦即，在少於約一分鐘內)與一或多種活性劑接觸。在其他態樣中，可在投與活性劑之前及/或之後的約1分鐘、約5分鐘、約10分鐘、約20分鐘、約30分鐘、約45分鐘、約60分鐘、約2小時、約3小時、約4小時、約6小時、約8小時、約9小時、約12小時、約15小時、約18小時、約21小時、約24小時、約28小時、約31小時、約35小時、約38小時、約42小時、約45小時或約48小時或更長時段內投與一或多種藥劑。在某些其他實施例中，可在投與活性劑之前及/或之後的約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約8天、約9天、約12天、約15天、約16天、約18天、約20天或約21天內投與藥劑。在一些情形下，可能需要延長時間段以供顯著治療，然而，其中在各別投與之間過去若干週(例如，約1週、約2週、約3週、約4週、約6週或約8週或更多週)。

套組 提供用以達成抗癌效果之套組，其包含本文中所描述之化合物或組合物。在某些實施例中，套組包含單位劑量的本文中所描述之化合物或組合物及用於投與該等化合物或組合物的說明書。在某些態樣中，套組進一步包含適用於抗癌療法之第二藥物，或用於共投與額外抗癌療法(諸如輻射或基因療法)之說明書。在另一態樣中，用以達成抗癌效果之套組包含低劑量(例如，小於約500毫克/天、或小於約400毫克/天、或小於約300毫克/天、或小於約200毫克/天)的本文中所描述之化合物或組合物及適用於抗癌療法之第二藥物。在又一變化形式中，用以達成抗癌效果之套組包含高劑量(例如，大於約500毫克/天)的如本文中所描述之化合物或組合物及適用於抗癌療法之第二藥物。

製造藥劑之方法 在本發明之另一態樣中，提供本文中所描述之化合物及組合物在製造藥劑中的用途。特定言之，提供用於治療癌症或可至少部分地藉由阻斷DNA修復及/或轉錄活化(諸如藉由抑制PARP)介導之疾病或病狀之藥劑的製造。此外，本文中所描述之化合物的醫藥組合物亦意欲用於製造用於治療可至少部分地藉由抑制PARP介導之疾病或病狀的藥劑。實例

藉由以下實例進一步說明本發明。以下實例為非限制性的，僅代表本發明之各種態樣。本文所揭示之結構內之實線及點線楔說明相對立體化學，其中絕對立體化學僅在具體陳述或敍述時加以描繪。

如本文中所揭示或本文中所描述之任何式或子式的化合物可使用熟習此項技術者已知之標準合成技術來合成。可使用通用方法1至5或合成實例中所闡述之通用合成程序來合成本發明之化合物。

在需要獲得化合物之特定鏡像異構體的情況下，此可由對映異構體之對應混合物使用用於分離或解析對映異構體之任何適合之習知程序來實現。因此，舉例而言，可藉由對映異構體之混合物(例如外消旋體)與適當對掌性化合物的反應產生非對映異構衍生物。非對映異構體隨後可藉由任何適宜手段，例如藉由結晶來進行分離，且回收所要對映異構體。在另一解析過程中，可使用對掌性高效液相層析來分離外消旋體。替代地，視需要，可藉由使用所描述之過程中之一者中的適當對掌性中間物來獲得特定對映異構體。

在需要獲得化合物之特定異構體或以其他方式純化反應產物的情況下，亦可對中間物或最終產物使用層析、再結晶及其他習知分離程序。

在Varian 400 MHz或Bruker Avance III 500 MHz光譜儀上記錄¹ H NMR光譜及¹³ C NMR光譜。除非另外指出，否則光譜參考殘餘氯仿(δ 7.26,¹ H)、DMSO (δ 2.54,¹ H)或甲醇(δ 3.34，¹ H)。化學位移以ppm (δ)為單位報導；多峰性由s (單峰)、d (二重峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、quint (五重峰)、sext (六重峰)、m (多重峰)及br (寬峰)指示。偶合常數J 以赫茲為單位報導。使用Teledyne Isco CombiFlash^® Rf+儀器，使用Hi-Purit二氧化矽急驟柱體(National Chromatography Inco)或RediSep Rf Gold C18柱體(Teledyne Isco)執行矽膠層析。在具有光電二極體陣列偵測器及使用Waters ACQUITY BEH Shield RPC18 (2.1×50 mm，1.7 µm)管柱之Waters ACQUITY UPLC上執行分析型HPLC。在具有Waters 3100質量偵測器之Waters ACQUITY UPLC上執行分析型LCMS。在具有光電二極體陣列偵測器之Waters Alliance e2695上，使用Daicel Chiralpak^® AD-H、Chiralpak^® IA、Chiralpak^® IB、Chiralpak^® IC、Chiralcel^® OD-H或Chiralcel^® OJ-H管柱執行對掌性HPLC。旋光度係在Jasco P-2000數位偏光計上獲得，且報導為[α]_D ^T 溫度(T)、濃度(c =g/100 mL)及溶劑。除非另外指示，否則按原樣使用可商購之試劑及溶劑。通用方法

通用方法 1 可遵循由Menear等人所描述之方法(Menear, K. A.等人J. Med. Chem .2008 ,51 , 6581-6591)來製備含奧拉帕尼類似物。

流程 1 .含奧拉帕尼類似物之建議途徑：(i) Et₃ N，THF，RT；(ii) a.水性NaOH，THF，100℃；b. 2 M HCl；(iii) H₂ NNH₂ ，H₂ O；(iv) Boc-哌𠯤，HATU，DIPEA，DMA；(v) HCl，二㗁烷；(vi)使用中間物A 或中間物C 、HATU、HOBt、DMF或使用中間物B 或中間物D 、Et₃ N、DMF。

通用方法 2 可遵循由Gilleto等人所描述之方法(Gillmore, A. T.等人Org. Process Res. Dev .2012 ,16 , 1897-1904)來製備含蘆卡帕尼類似物。

流程 2 .含蘆卡帕尼類似物之建議途徑：(i) a. HNO₃ ，H₂ SO₄ ；b. MeOH，H₂ SO₄ ；(ii) DMF，DMA，Et₃ N，120℃；(iii) H₂ ，Pd/C，AcONa，MeOH；(iv)鄰苯二醯亞胺乙醛，TFA，TES，CH₂ Cl₂ ；(v)水性MeNH₂ ；(vi) pyr•HBr₃ ，THF，CH₂ Cl₂ ；(vii) Ar-B(OR)₂ ，Pd(dppf)Cl₂ •CH₂ Cl₂ ，水性Na₂ CO₃ ，DMA；(viii)使用中間物A 或中間物C 、HATU、HOBt、DMF或使用中間物B 或中間物D 、Et₃ N、DMF。

通用方法 3 可遵循由Wang等人所描述之方法(Wang, B.等人J. Med. Chem. 2016 ,59 , 335-357)來製備含塔拉佐帕瑞類似物。

流程 3. 含塔拉佐帕瑞類似物之建議途徑：(i) 1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛，Et₃ N，Ac₂ O，2-Me-THF，RT至80℃，2 h；(ii) MeOH，RT，隔夜；(iii)胺基苯甲醛，TiCl₃ ，THF，MeOH，0℃至RT；(iv) a. H₂ NNH₂ ，MeOH，RT，隔夜；b.對掌性分離；(v)使用中間物A 或中間物C 、HATU、HOBt、DMF或使用中間物B 或中間物D 、Et₃ N、DMF。

通用方法 4 可藉由用所要繫栓基團處理可商購之DHT (XX )以得到諸如XXI 之中間物來製備含DHT中間物。當R=CO₂ Me時，酯基可經輕度皂化以得到羧酸酯中間物A 。當R=OAc時，輕度皂化釋放一級醇，其隨後可用甲磺醯氯處理以得到中間物B 。

流程 4 .含DHT中間物之建議途徑：(i) Et₃ N，DMF；(ii)水性LiOH，MeOH；(iii) MsCl，Et₃ N，DMF。

通用方法 5 可自羧酸XXII 開始(Jadhavar等人Bioorg. Med. Chem. Lett .2016 ,26 , 5222-5228)且與所要繫栓基團偶合以得到中間物(諸如XXIII )來製備含恩雜魯胺中間物。當R=CO₂ Me時，酯基可經輕度皂化以得到羧酸酯中間物C 。當R=OAc時，輕度皂化釋放一級醇，其隨後可用甲磺醯氯處理以得到中間物D 。

流程 5. 含恩雜魯胺中間物之建議途徑：(i) HATU，HOBt，DMF；(ii)水性LiOH，MeOH；(iii) MsCl，Et₃ N，DMF。

通用方法 6 可遵循由Mortensen等人所描述之方法(Mortensen, D. S.等人J. Med. Chem .2015 ,58 , 5599-5608)來製備含CC-115類似物。 (A)

(B)

(C)

流程 6. 含CC-115中間物之建議途徑：i)溴乙酸乙酯，Cs₂ CO₃ ，DMF；ii) DIPEA，NMP；iii) AcOH，MeOH；iv) Pd(dppf)Cl₂ ，K₂ CO₃ ，DMF；v) NH₂ NH₂ .H₂ O，EtOH或H₂ ，Pd/C；vi)使用中間物XXII 、HATU、DIPEA、DMF或MsCl、中間物XX 、Et₃ N、DMF及2 M HCl/MeOH；vii) K₂ CO₃ , DMF；viii)三(鄰甲苯基)膦，Pd₂ (dba)₃ ，Et₃ N，DMF；ix) EtNH₂ .HCl，DIPEA，NMP。

可根據上文所例示之通用實驗細節，使用適當之起始物質及試劑來製備表1之化合物。本文中所描述之例示性化合物可根據或係根據以下合成方法進行製備。合成方法

合成方法 1

流程 1 . (i) PCC，NaOAc，DCM；(ii)

，THF；(iii) AcCl，DIPEA，DCM；(iv) HCl，二㗁烷；(v)氧化；(vi)S-7 ，HATU，DIPEA，DMF。

合成方法 2

流程 2. (i) TBDMS-CL，TEA，DMAP，DCM；(ii) Mg，THF；(iii)四氯醌，t-BuOH；(iv) AcCl，DIPEA，DCM；(v) CuI，THF，S-11 ；(vi) (a) NaBH4 (b) TBAF，THF；(vii) (a)瓊斯試劑(Jones reagent)，DCM (b) 5% NaOH，EtOAc；(viii) S-7 ，HATU，DIPEA，DMF。

合成方法 3

流程 3. (i)鹼，

；(ii) (a) HCl，二㗁烷(b)氧化；(iii) S-7 ，HATU，DIPEA，DMF。

合成方法 4

流程 4. (i) CUI，THF；(ii) (a) HSCH₂ CH₂ SH (b)氧化；(iii) (a)

，THF (b) HCl；(iv) HCl，二㗁烷；(v)瓊斯試劑，DCM；(vi) S-7 ，HATU，DIPEA，DMF。

合成方法 5

流程 5. (i)

，CUI，THF；(ii) HCl，二㗁烷；(iii)瓊斯試劑，DCM；(iv) S-7 ，HATU，DIPEA，DMF。

合成方法 6 實例 S-1. 製備 6-((5R,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-10,13- 二甲基十六氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 基氧基 )-N-(4-((8S)-5- 氟 -9-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 )-3- 側氧基 -3,7,8,9- 四氫 -2H- 吡啶并 [4,3,2-de] 呔 𠯤 -8- 基 ) 苯基 ) 己醯胺 (1128) 。

步驟 -1a ： 製備 2-(6- 氯己基氧基 ) 四氫 -2H- 哌喃 在RT下，向6-氯己-1-醇(10 g，73.5 mmol)於乙醚(100 mL)中之攪拌溶液中添加PTSA (1.4 g，7.35 mmol，0.1當量)，隨後添加3,4-二氫-2H-哌喃(7.41 g，88.0 mmol，1.2當量)，且在RT下將混合物攪拌16 h。藉由TLC監測反應。完成後，將混合物用水(200 mL)稀釋且用EtOAc (350 mL)萃取。將有機層用飽和NaHCO₃ 溶液(100 mL)、水(200 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 -1 ： 製備 2-(6-((5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13- 二甲基十六氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 基氧基 ) 己氧基 ) 四氫 -2H- 哌喃 向(5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基十六氫-1H-環戊[a]菲-17-醇(1.0 g，2.40 mmol)於二甲苯(10 mL)中之攪拌溶液中添加NaNH₂ (50%懸浮液於甲苯中，3 mL)，且在150℃下將混合物加熱1 h。使反應混合物逐漸冷卻至RT，將2-(6-氯己基氧基)四氫-2H-哌喃(4.2 g，24.0 mmol)添加至其中，且將所得混合物再次加熱至150℃持續16 h。藉由TLC監測反應。完成後，將混合物冷卻至RT，用冰冷水(250 mL)緩慢淬滅且用EtOAc (300 mL)萃取。將有機層用水(100 mL×2)、鹽水(100 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗殘餘物，其藉由CombiFlash層析純化以得到標題化合物。

步驟 -2 ： 製備 6-((5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13- 二甲基十六氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 基氧基 ) 己 -1- 醇 在RT下，向2-(6-((5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基十六氫-1H-環戊[a]菲-17-基氧基)己氧基)四氫-2H-哌喃(1.0 g，2.17 mmol，1當量)於THF (28 mL)-H₂ O (7 mL)中之攪拌溶液中添加6N-HCl (20 mL)，且在RT下將混合物攪拌16 h。藉由TLC監測反應。完成後，將反應混合物用水(150 mL)稀釋，且使用飽和NaHCO₃ 溶液(pH約8)鹼化。接著用EtOAc (200 mL×3)萃取水層。將有機層用飽和NaHCO₃ 溶液(100 mL)、水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。

步驟 -3 ： 製備 6-((5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13- 二甲基十六氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 基氧基 ) 己酸 在0℃下，在20 min之時段內向6-((5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基十六氫-1H-環戊[a]菲-17-基氧基)己-1-醇(0.40 g，1.09 mmol，1當量)於丙酮(25 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加瓊斯試劑(1.2 mL)。在0℃下將所得混合物攪拌5 min。藉由TLC監測反應。在完成之後，添加H₂ O (20 mL)，且經布赫納漏斗(Büchner funnel)過濾所得沈澱物。將所獲得之產物用水(5 mL×2)及正戊烷(5 mL×2)洗滌，在真空下乾燥以得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 -4 ： 製備 6-((5R,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-10,13- 二甲基十六氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 基氧基 )-N-(4-((8S)-5- 氟 -9-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 )-3- 側氧基 -3,7,8,9- 四氫 -2H- 吡啶并 [4,3,2-de] 呔 𠯤 -8- 基 ) 苯基 ) 己醯胺 在0℃下，向6-((5R,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-10,13-二甲基十六氫-1H-環戊[a]菲-17-基氧基)己酸(0.1 g，0.25 mmol)於DMF (7 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (0.142 g，0.375 mmol，1.5當量)，且在相同溫度下將混合物攪拌30 min。接著將DIPEA (0.22 mL，1.25 mmol，5當量)及(8S,9R)-8-(4-胺基苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔𠯤-3(7H)-酮(0.066 g，0.175 mmol，0.7當量)依次添加至混合物中，且在RT下將所得混合物攪拌2 h。藉由TLC監測反應。完成後，將反應混合物用水(50 mL)稀釋且使用EtOAc (100 mL×2)萃取。將合併之有機層用飽和NaHCO₃ 溶液(100 mL)、飽和NH₄ Cl溶液(100 mL)、水(100 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到粗產物，其藉由逆相HPLC純化以得到標題化合物。LC-MS 750 [M+H]⁺

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.33 (s, 1H), 9.86 (s, 1 H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (dd,J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 6.92 (dd,J = 2.4, 11.2 Hz, 1H), 5.00-4.80 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.31-3.19 (m, 4H), 2.26 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.77 (d,J = 11.0 Hz, 2H), 1.66-1.04 (m, 16H), 1.04-0.77 (m, 5H), 0.75 (s, 4H), 0.68-0.55 (m, 3H)。

合成方法 7 實例 S-2. 製備 4-(4- 氟 -3-(4-(6-((8S,11S,13S,14S)-17- 羥基 -13- 甲基 -3- 側氧基 -2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -11- 基 ) 己醯基 ) 哌 𠯤 -1- 羰基 ) 苯甲基 ) 呔 𠯤 -1(2H)- 酮 (1370)

步驟 -1 ： 製備 (8S,13S,14S,17S)-13- 甲基 -1,2,4,6,7,8,12,13,14,15,16,17- 十二氫螺 [ 環戊 [a] 菲 -3,2'-[1,3] 二氧雜環戊 ]-17- 醇 在0℃下，向(8S,13S,14S)-13-甲基-1,2,6,7,8,12,13,14,15,16-十氫螺[環戊[a]菲-3,2'-[1,3]二氧雜環戊]-17(4H)-酮(5 g，15.9 mmol) (購自TCI Chemicals)於THF (50 mL)及MeOH (5 mL)中之溶液中逐份添加硼氫化鈉(2.94 g，7.9 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30 min，且接著在RT下攪拌1 h。將反應物用20 mL之飽和NaHCO₃ 溶液淬滅且濃縮以移除MeOH。將殘餘物溶解於EtOAc (300 mL)中。將有機相用飽和NaHCO₃ 溶液(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，且濃縮以得到標題化合物。LCMS: 317 [M+H]⁺

步驟 -2 ： 製備 (5R,10R,13S,17S)-13- 甲基 -1,2,4,6,7,8,12,13,14,15,16,17- 十二氫螺 [5,10- 環氧基環戊 [a] 菲 -3,2'-[1,3] 二氧雜環戊 ]-17- 醇 在0℃下，向(8S,13S,14S,17S)-13-甲基-1,2,4,6,7,8,12,13,14,15,16, 17-十二氫螺[環戊[a]菲-3,2'-[1,3]二氧雜環戊]-17-醇(5 g，15.8 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加Na₂ HPO₄ (1.12 g，7.9 mmol)，隨後添加1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酮三水合物(2.1 g，9.5 mmol)及H₂ O₂ (35%水溶液，3.8 mL，47.4 mmol)。將混合物在0℃下攪拌10 min，且接著在RT下攪拌3 h。在0℃下緩慢添加硫代硫酸鈉溶液(10%水溶液，30 mL)，且將混合物在RT下攪拌30 min並且用DCM (200 mL×2)萃取。將有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，且濃縮以得到標題化合物。LCMS: 333 [M+H]⁺

步驟 -3 ： 製備 (8S,11S,13S,14S,17S)-11-(6-( 第三丁基二甲基矽氧基 ) 己基 )-17- 羥基 -13- 甲基 -6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -3(2H)- 酮 向乾燥燒瓶中裝入鎂屑(0.36 g，15 mmol)及碘晶體。將燒瓶用氮氣沖洗且用熱風槍短暫加熱，且接著置於60℃之浴液中。添加(6-溴己基氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(2.2 g，15 mmol)於THF (20 mL)中之溶液。在碘顏色消失之後，逐滴添加剩餘溶液持續20 min，且在60℃下將混合物繼續攪拌2 h。將上文所製備之所產生(6-(第三丁基二甲基矽氧基)己基)溴化鎂格林納試劑(Grignard reagent)冷卻，且在0℃下將其添加至(5R,10R,13S,17S)-13-甲基-1,2,4,6,7,8,12,13,14,15,16,17-十二氫螺[5,10-環氧基環戊[a]菲-3,2'-[1,3]二氧雜環戊]-17-醇(0.5 g，1.50 mmol)及碘化銅(I) (0.23 g，1.2 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中。使所得混合物升溫至RT且攪拌1 h。將反應物用飽和NH₄ Cl淬滅，用(2×100 mL)萃取且用鹽水(20 mL)洗滌。將合併之有機層在Na₂ SO₄ 下乾燥且在減壓下濃縮以得到粗產物，其藉由CombiFlash層析純化以得到標題化合物。LCMS: 487 [M+H]⁺

步驟 -4 ： 製備 (8S,11S,13S,14S,17S)-17- 羥基 -11-(6- 羥己基 )-13- 甲基 -6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -3(2H)- 酮 向(8S,11S,13S,14S,17S)-11-(6-(第三丁基二甲基矽氧基)己基)-17-羥基-13-甲基-6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十氫-1H-環戊[a]菲-3(2H)-酮(0.32 g，0.64 mmol)中緩慢添加TBAF (3 mL)，且在0℃下將混合物攪拌1 h。在反應完成之後，將混合物用冰冷水(30 mL)淬滅且用DCM (2×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下濃縮以得到標題化合物。LCMS: 373 [M+H]⁺

步驟 -5 ： 製備 6-((8S,11S,13S,14S)-13- 甲基 -3,17- 二側氧基 -2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -11- 基 ) 己酸 在0℃下，在20 min之時段內向(8S,11S,13S,14S,17S)-17-羥基-11-(6-羥己基)-13-甲基-6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十氫-1H-環戊[a]菲-3(2H)-酮(0.24 g，3.9 mmol，1當量)於丙酮(50 mL)中之溶液中逐滴添加瓊斯試劑(2 mL)。在0℃下將所得混合物攪拌5 min。藉由TLC監測反應。在完成之後，添加水(200 mL)，且經由布赫納漏斗過濾所得沈澱物。將所獲得之固體用水(50 mL×2)及正戊烷(25 mL×2)洗滌，且在真空下乾燥以得到標題化合物。LCMS: 385 [M+H]⁺

步驟 -6 ： 製備 (8S,11S,13S,14S)-11-(6-(4-(2- 氟 -5-((4- 側氧基 -3,4- 二氫呔 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯甲醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-6- 側氧基己基 )-13- 甲基 -7,8,11,12,13,14,15,16- 八氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -3,17(2H,6H)- 二酮 在0℃下，向6-((8S,11S,13S,14S)-13-甲基-3,17-二側氧基-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1H-環戊[a]菲-11-基)己酸(0.53 g，0.92 mmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (0.52 g，1.38 mmol，1.5當量)，且在相同溫度下將混合物攪拌20 min。接著將DIPEA (0.64 mL，3.68 mmol，4.0當量)及4-(4-氟-3-(哌𠯤-1-羰基)苯甲基)呔𠯤-1(2H)-酮(0.26 g，0.73 mmol，0.8當量)依次添加至混合物中，且在RT下將所得混合物攪拌2 h。藉由LC-MS監測反應之進程。完成後，將混合物倒入至冰冷水(50 mL)中，且經由布赫納漏斗過濾所得沈澱物以獲得粗物質，其藉由逆相HPLC純化以得到標題化合物。LCMS: 733 [M+H]⁺

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.59 (s, 1H), 8.26 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 9.1 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.59 (d,J = 22.1 Hz, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.23-3.10 (m, 2H), 3.02 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 2.83 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 2.42-1.11 (m, 28H), 0.99 (d,J = 4.0 Hz, 3H)。

合成方法 8 實例 S-3. 製備 4-(4- 氟 -3-(4-(6-((8S,11S,13S,14S)-17- 羥基 -13- 甲基 -3- 側氧基 -2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -11- 基 ) 己醯基 ) 哌 𠯤 -1- 羰基 ) 苯甲基 ) 呔 𠯤 -1(2H)- 酮 (138)

步驟 -1 ： 製備 4-(4- 氟 -3-(4-(6-((8S,11S,13S,14S)-17- 羥基 -13- 甲基 - 3- 側氧基 -2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -11- 基 ) 己醯基 ) 哌 𠯤 -1- 羰基 ) 苯甲基 ) 呔 𠯤 -1(2H)- 酮 在RT下，向(8S,11S,13S,14S)-11-(6-(4-(2-氟-5-((4-側氧基-3,4-二氫呔𠯤-1-基)甲基)苯甲醯基)哌𠯤-1-基)-6-側氧基己基)-13-甲基-7,8,11,12,13,14,15,16-八氫-1H-環戊[a]菲-3,17(2H,6H)-二酮(0.04 g，0.054 mmol)於MeOH:THF (1:1) (2 mL)中之攪拌溶液中添加NaBH₄ (0.001 g，0.027 mmol，0.5當量)，且在相同溫度下將反應物攪拌20 min。藉由TLC監測反應。在完成之後，在減壓下濃縮混合物，且用EtOAc (40 mL)稀釋所獲得之殘餘物。將有機層用H₂ O (2×20 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗殘餘物，其藉由CombiFlash層析純化以得到標題化合物。LCMS: 735 [M+H]⁺

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.60 (s, 1H), 8.26 (dd,J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 8.01-7.92 (m, 1H), 7.89 (br. s., 1H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.43 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.24 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 5.57 (br. s., 1H), 4.56 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.62 (br. s., 1H), 3.56 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 3.51 (br. s., 2H), 3.42 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 3.15 (d,J = 19.7 Hz, 3H), 2.97 (br. s., 2H), 2.88-2.79 (m, 2H), 2.38-2.22 (m, 7H), 1.83 (br. s., 2H), 1.48 (br. s., 4H), 1.41-1.16 (m, 12H), 0.95-0.75 (m, 4H)。

合成方法 9 實例 S-4. 製備 4-(4- 氟 -3-(4-(6-((4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17- 羥基 -13- 甲基 -3- 側氧基 -17-( 丙 -1- 炔基 )-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -11- 基 ) 苯基 )( 甲基 ) 胺基 ) 己醯基 ) 哌 𠯤 -1- 羰基 ) 苯甲基 ) 呔 𠯤 -1(2H)- 酮 (135)

步驟 -1 ： 製備 (8S,11R,13S,14S,17S)-17- 羥基 -13- 甲基 -11-(4-( 甲胺基 ) 苯基 )-17-( 丙 -1- 炔基 )-6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -3(2H)- 酮 在0℃下，向(8S,11R,13S,14S,17S)-11-(4-(二甲胺基)苯基)-17-羥基-13-甲基-17-(丙-1-炔基)-6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十氫-1H-環戊[a]菲-3(2H)-酮(3.6 g，8.39 mmol，1.0當量)於MeOH:THF (1:1) (72 mL)中之攪拌溶液中添加CaO (5.3 g，20.90 mmol，9當量)，隨後逐滴添加溶解於THF (10 mL)中之碘(5.3 g，20.9 mmol，2.5當量)。在0℃下將混合物攪拌1 h。藉由LC-MS監測反應之進程。在1 h之後，在0℃下用Na₂ S₂ O₃ 飽和溶液(100 mL)緩慢淬滅混合物。過濾混合物，且用DCM (300 mL×3)萃取濾液。將合併之有機層用水(400 mL)、鹽水(200 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗物質，其藉由CombiFlash層析純化以得到標題化合物。LCMS: 416 [M+H]⁺

步驟 -2 ： 製備 6-((4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17- 羥基 -13- 甲基 -3- 側氧基 -17-( 丙 -1- 炔基 )-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -11- 基 ) 苯基 )( 甲基 ) 胺基 ) 己酸 向6-溴己酸(3.87 g，19.85 mmol，5.0當量)於EtOH:H₂ O (1:1) (50 mL)中之攪拌溶液中添加NaHCO₃ (約pH=8)，隨後添加(8S,11R,13S,14S,17S)-17-羥基-13-甲基-11-(4-(甲胺基)苯基)-17-(丙-1-炔基)-6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十氫-1H-環戊[a]菲-3(2H)-酮(1.65 g，3.97 mmol，1.0當量)，且在80℃下將所得混合物加熱16 h。藉由LC-MS監測反應之進程。在16 h之後，將1.25 M乙醇HCl緩慢添加至反應混合物(pH約6)中，且濃縮混合物。向此混合物中添加水(200 mL)，且用DCM (200 mL×2)進行萃取。將合併之有機層用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮以獲得粗物質，其藉由CombiFlash層析純化以得到標題化合物。LCMS: 530 [M+H]⁺

步驟 -3 ： 製備 4-(4- 氟 -3-(4-(6-((4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17- 羥基 -13- 甲基 -3- 側氧基 -17-( 丙 -1- 炔基 )-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -11- 基 ) 苯基 )( 甲基 ) 胺基 ) 己醯基 ) 哌 𠯤 -1- 羰基 ) 苯甲基 ) 呔 𠯤 -1(2H)- 酮 在0℃下，向6-((4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-羥基-13-甲基-3-側氧基-17-(丙-1-炔基)-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1H-環戊[a]菲-11-基)苯基)(甲基)胺基)己酸(0.25 g，0.47 mmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (0.26 g，0.70 mmol，1.5當量)，且在相同溫度下將混合物攪拌20 min。接著將DIPEA (0.33 mL，1.88 mmol，4.0當量)及4-(4-氟-3-(哌𠯤-1-羰基)苯甲基)呔𠯤-1(2H)-酮(0.14 g，0.37 mmol，0.8當量)依次添加至混合物中，且在RT下將所得混合物攪拌2 h。藉由LC-MS監測反應之進程。完成後，將混合物倒入至冰冷水(50 mL)中，且經布赫納漏斗過濾所得沈澱物以獲得粗物質，其藉由CombiFlash層析純化以得到標題化合物。LCMS: 878 [M+H]⁺

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.59 (s, 1H), 8.29-8.22 (m, 1H), 7.96 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (td,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (t,J = 6.2 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 6.99-6.91 (m, 2H), 6.59 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 5.64 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.33 (s, 3H), 3.61 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.36 (s, 1H), 3.24 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 3.14 (dd,J = 11.7, 6.8 Hz, 2H),2.82 (d,J = 2.7 Hz, 3H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.42-1.13 (m, 23H), 1.13-0.80 (m, 4H), 0.40 (d,J = 3.9 Hz, 3H)

合成方法 10 實例 S-5. 製備 N-(2-(2-(2-(4-(2- 氟 -5-((4- 側氧基 -3,4- 二氫呔 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯甲醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-2- 側氧基乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙基 )-6-((4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17- 羥基 -13- 甲基 -3- 側氧基 -17-( 丙 -1- 炔基 )-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -11- 基 ) 苯基 )( 甲基 ) 胺基 ) 己醯胺 (1429)

步驟 -1 ： 製備 2-(2-(2-(4-(2- 氟 -5-((4- 側氧基 -3,4- 二氫呔 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯甲醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-2- 側氧基乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙基 胺基甲酸第三丁酯 在0℃下，向2-[2-(Boc-胺基)乙氧基]乙氧基乙酸(0.71 g，2.73 mmol，1.0當量)於DMF (15 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (1.6 g，4.23 mmol，1.5當量)，且在相同溫度下將混合物攪拌20 min。接著將DIPEA (1.94 mL，10.92 mmol，4.0當量)及4-(4-氟-3-(哌𠯤-1-羰基)苯甲基)呔𠯤-1(2H)-酮(1 g，2.73 mmol，1當量)依次添加至混合物中，且在RT下將所得混合物攪拌2 h。藉由LC-MS監測反應之進程。完成後，將混合物倒入至冰冷水(50 mL)中且用DCM (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用水(40 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗物質，其藉由CombiFlash層析純化以得到標題化合物。LCMS: 612 [M+H]⁺

步驟 -2 ： 製備 4-(3-(4-(2-(2-(2- 胺基乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙醯基 ) 哌 𠯤 -1- 羰基 )-4- 氟苯甲基 ) 呔 𠯤 -1(2H)- 酮 將2-(2-(2-(4-(2-氟-5-((4-側氧基-3,4-二氫呔𠯤-1-基)甲基)苯甲醯基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙氧基)乙氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯(1 g，1.63 mmol，1.0當量)之溶液溶解於二㗁烷(3 mL)中，隨後逐滴添加含4.0 M HCl之二㗁烷(10 mL)，且使其在RT下攪拌2 h。在反應完成之後，將反應混合物在減壓下濃縮且用乙醚洗滌以獲得粗物質，其藉由管柱層析純化以得到標題化合物。LCMS: 512 [M+H]⁺

步驟 -3 ： 製備 N-(2-(2-(2-(4-(2- 氟 -5-((4- 側氧基 -3,4- 二氫呔 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯甲醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-2- 側氧基乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙基 )-6-((4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17- 羥基 -13- 甲基 -3- 側氧基 -17-( 丙 -1- 炔基 )-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -11- 基 ) 苯基 )( 甲基 ) 胺基 ) 己醯胺 在0℃下，向6-((4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-羥基-13-甲基-3-側氧基-17-(丙-1-炔基)-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1H-環戊[a]菲-11-基)苯基)(甲基)胺基)己酸(250 mg，0.47 mmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (267 mg，0.70 mmol，1.5當量)，且在相同溫度下將混合物攪拌20 min。接著將DIPEA (0.33 mL，1.88 mmol，4.0當量)及4-(3-(4-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙醯基)哌𠯤-1-羰基)-4-氟苯甲基)呔𠯤-1(2H)-酮(189 mg，0.37 mmol，0.8當量)依次添加至混合物中，且在RT下將所得混合物攪拌2 h。藉由LC-MS監測反應之進程。完成後，將混合物倒入至冰冷水(50 mL)中，且經由布赫納漏斗過濾所得沈澱物以獲得粗物質，其藉由逆相HPLC純化以得到標題化合物。LCMS: 1024 [M+H]⁺

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.59 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.26 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.00-7.78 (m, 3H), 7.43 (dd,J = 9.1, 5.2 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.23 (t,J = 9.1 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.57 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 5.64 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.32 (s, 3H), 4.18 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.55 (m, 8H), 3.38 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 3.24-3.03 (m, 15H), 2.83-2.69 (m, 4H), 2.59 (s, 6H), 2.26-1.39 (m, 6H), 1.34 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 1.33-1.21 (m, 8H), 1.18 (t,J = 7.3 Hz, 1H)。

合成方法 11 實例 S-6. 製備乙酸 (8S,11R,13S,14S,17R)-17- 乙醯基 -11-(4-((6-(4-(2- 氟 -5-((4- 側氧基 -3,4- 二氫呔 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯甲醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-6- 側氧基己基 )( 甲基 ) 胺基 ) 苯基 )-13- 甲基 -3- 側氧基 -2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 酯 (1378)

步驟 -1 ： 製備乙酸 (8S,11R,13S,14S,17R)-17- 乙醯基 -13- 甲基 -11-(4-( 甲胺基 ) 苯基 )-3- 側氧基 -2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 酯 在-30℃下，向乙酸(8S,11R,13S,14S,17R)-17-乙醯基-11-(4-(二甲胺基)苯基)-13-甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1H-環戊[a]菲-17-酯(5.0 g，10.51 mmol，1.0當量)於MeOH:H₂ O (2:3) (60 mL)中之攪拌溶液中添加CaO (5.0 g，89.36 mmol，8.5當量)，隨後逐滴添加溶解於THF (5.0 mL)中之碘(6.67 g，26.28 mmol，2.5當量)。在-30℃下將混合物攪拌2.5 h。藉由LC-MS監測反應之進程。在2.5 h之後，在0℃下用Na₂ S₂ O₃ 飽和溶液(50 mL)緩慢淬滅混合物。過濾混合物，且用DCM (300 mL×3)萃取濾液。將合併之有機層用水(400 mL)、鹽水(200 mL)洗滌，經Na₂ SO乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗物質，其藉由CombiFlash層析純化以得到標題化合物。LCMS: 462 [M+H]⁺

步驟 -2 ： 製備 6-((4-((8S,11R,13S,14S,17R)-17- 乙醯氧基 -17- 乙醯基 -13- 甲基 -3- 側氧基 -2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -11- 基 ) 苯基 )( 甲基 ) 胺基 ) 己酸 向6-溴己酸(10.56 g，54.16 mmol，5.0當量)於EtOH:H₂ O (1:1) (40 mL)中之攪拌溶液中添加NaHCO₃ (pH約8)，隨後添加乙酸(8S,11R,13S,14S,17R)-17-乙醯基-13-甲基-11-(4-(甲胺基)苯基)-3-側氧基-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1H-環戊[a]菲-17-酯(5.0 g，10.83 mmol，1.0當量)，且在80℃下將所得混合物加熱16 h。藉由LC-MS監測反應之進程。在16 h之後，將1.25 M乙醇HCl緩慢添加至反應混合物(pH約6)中，且濃縮混合物。向此混合物中添加水(200 mL)，且用EtOAc (200 mL×2)進行萃取。將合併之有機層用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮以獲得粗物質，其藉由CombiFlash層析純化以得到標題化合物。LCMS: 576 [M+H]⁺

步驟 -3 ： 製備乙酸 (8S,11R,13S,14S,17R)-17- 乙醯基 -11-(4-((6-(4-(2- 氟 -5-((4- 側氧基 -3,4- 二氫呔 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯甲醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-6- 側氧基己基 )( 甲基 ) 胺基 ) 苯基 )-13- 甲基 -3- 側氧基 -2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 酯 在0℃下，向6-((4-((8S,11R,13S,14S,17R)-17-乙醯氧基-17-乙醯基-13-甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1H-環戊[a]菲-11-基)苯基)(甲基)胺基)己酸(0.53 g，0.92 mmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (0.53 g，1.38 mmol，1.5當量)，且在相同溫度下將混合物攪拌20 min。接著將DIPEA (0.64 mL，3.68 mmol，4.0當量)及4-(4-氟-3-(哌𠯤-1-羰基)苯甲基)呔𠯤-1(2H)-酮(0.26 g，0.73 mmol，0.8當量)依次添加至混合物中，且在RT下將所得混合物攪拌2 h。藉由LC-MS監測反應之進程。完成後，將混合物倒入至冰冷水(50 mL)中，且經由布赫納漏斗過濾所得沈澱物以獲得粗物質，其藉由逆相HPLC純化以得到標題化合物。LCMS: 924 [M+H]⁺

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.61 (br. s., 1H), 8.26 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.83 (m,1H), 7.44 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.57 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 5.67 (br. s., 1H), 4.38 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.49 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.74 (m, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.10 (m, 3H), 1.99 (m, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.48 (m, 4H), 1.27 (m, 4H), 0.22 (br. s., 3H)。

合成方法 12 實例 S-7. 製備乙酸 (8S,11R,13S,14S,17R)-17- 乙醯基 -11-(4-((6-(2-(2-(2-(4-(2- 氟 -5-((4- 側氧基 -3,4- 二氫呔 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯甲醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-2- 側氧基乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙胺基 )-6- 側氧基己基 )( 甲基 ) 胺基 ) 苯基 )-13- 甲基 -3- 側氧基 -2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 酯 (1384)

步驟 -1 ： 製備 2-(2-(2-(4-(2- 氟 -5-((4- 側氧基 -3,4- 二氫呔 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯甲醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-2- 側氧基乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙基胺基甲酸第三丁酯 在0℃下，向2-[2-(Boc-胺基)乙氧基]乙氧基乙酸(0.71 g，2.73 mmol，1.0當量)於DMF (15 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (1.6 g，4.23 mmol，1.5當量)，且在相同溫度下將混合物攪拌20 min。接著將DIPEA (1.94 mL，10.92 mmol，4.0當量)及4-(4-氟-3-(哌𠯤-1-羰基)苯甲基)呔𠯤-1(2H)-酮(1 g，2.73 mmol，1當量)依次添加至混合物中，且在RT下將所得混合物攪拌2 h。藉由LC-MS監測反應之進程。完成後，將混合物倒入至冰冷水(50 mL)中且用DCM (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用水(40 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗物質，其藉由CombiFlash層析純化以得到標題化合物。LCMS: 612 [M+H]⁺

步驟 -2 ： 製備 4-(3-(4-(2-(2-(2- 胺基乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙醯基 ) 哌 𠯤 -1- 羰基 )-4- 氟苯甲基 ) 呔 𠯤 -1(2H)- 酮 將2-(2-(2-(4-(2-氟-5-((4-側氧基-3,4-二氫呔𠯤-1-基)甲基)苯甲醯基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙氧基)乙氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯(1 g，1.63 mmol，1.0當量)溶解於二㗁烷(10 mL)中，隨後逐滴添加含4.0 M HCl之二㗁烷(10 mL)，且使其在RT下攪拌2 h。在反應完成之後，將反應混合物在減壓下濃縮且用乙醚洗滌以獲得粗物質，其藉由管柱層析純化以得到標題化合物。LCMS: 512 [M+H]⁺

步驟 -3 ： 製備乙酸 (8S,11R,13S,14S,17R)-17- 乙醯基 -11-(4-((6-(2-(2-(2-(4-(2- 氟 -5-((4- 側氧基 -3,4- 二氫呔 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯甲醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-2- 側氧基乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙胺基 )-6- 側氧基己基 )( 甲基 ) 胺基 ) 苯基 )-13- 甲基 -3- 側氧基 -2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 酯 在0℃下，向6-((4-((8S,11R,13S,14S,17R)-17-乙醯氧基-17-乙醯基-13-甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1H-環戊[a]菲-11-基)苯基)(甲基)胺基)己酸(0.15 g，0.26 mmol，1.0當量)於DMF (8 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (0.15 g，0.39 mmol，1.5當量)，且在相同溫度下將混合物攪拌20 min。接著將DIPEA (0.18 mL，1.04 mmol，4.0當量)及4-(3-(4-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙醯基)哌𠯤-1-羰基)-4-氟苯甲基)呔𠯤-1(2H)-酮(0.13 g，0.26 mmol，0.8當量)依次添加至混合物中，且在RT下將所得混合物攪拌2 h。藉由LC-MS監測反應之進程。完成後，將混合物倒入至冰冷水(50 mL)中且用DCM (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用水(40 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗物質，其藉由逆相HPLC純化以得到標題化合物。LCMS: 1070 [M+H]⁺

¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄ ) δ 8.37 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.98-7.78 (m, 3H), 7.47 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.38 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 7.15 (td,J = 9.2, 3.8 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 6.63 (dd,J =8.6, 4.0 Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.45 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.26 (d,J = 22.9 Hz, 2H), 3.82-3.70 (m, 2H), 3.69-3.40 (m, 11H), 3.35 (t,J = 3.0 Hz, 1H), 3.25 (t,J = 7.7 Hz, 3H), 2.82 (dd,J = 11.8, 5.3 Hz, 5H), 2.61 (qd,J = 14.8, 13.9, 8.7 Hz, 4H), 2.50-1.92 (m, 15H), 1.78 (q,J = 7.4,5.8 Hz, 2H), 1.68-1.27 (m, 9H), 0.33 (s, 4H)。

合成方法 13 實例 S-8. 製備 4-(3-(4-(6-(2-((8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13- 二甲基 -3- 側氧基 -2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- 十四氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 基 )-2- 側氧基乙氧基 ) 己醯基 ) 哌 𠯤 -1- 羰基 )-4- 氟苯甲基 ) 呔 𠯤 -1(2H)- 酮 ( 1386)

步驟 -1 ： 製備 (8S,9S,10R,13S,14S,17S)-17-(2- 羥基乙醯基 )-10,13- 二甲基 -6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -3(2H)- 酮 在室溫下，向乙酸2-((8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-17-基)-2-側氧基乙酯(1 g，2.68 mmol)於MeOH (8 mL)及H₂ O (8 mL)中之攪拌溶液中添加溶解於H₂ O (2 mL)中之K₂ CO₃ (0.37 g，2.68 mmol)，且藉由TLC監測反應。在反應完成之後，在減壓下移除溶劑，且將反應混合物用EtOAc (50 mL)稀釋並且用H₂ O (2×20 mL)及鹽水洗滌。樣本經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到標題化合物。LCMS: 331 [M+H]⁺

步驟 -2 ： 製備甲磺酸 2-((8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13- 二甲基 -3- 側氧基 -2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- 十四氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 基 )-2- 側氧基乙酯 在0℃下，向(8S,9S,10R,13S,14S,17S)-17-(2-羥基乙醯基)-10,13-二甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1H-環戊[a]菲-3(2H)-酮(1 g，3 mmol)於DCM (30 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(2.1 mL，15 mmol)，隨後添加甲磺醯氯(0.65 mL，7.5 mmol)，且在RT下將所得混合物攪拌2 h。藉由TLC監測反應。完成後，用飽和NaHCO₃ 溶液淬滅反應混合物。接著用DCM (30 mL×3)萃取水層。將合併之有機層用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS: 409 [M+H]⁺

步驟 -3 ： 製備 (8S,9S,10R,13S,14S,17S)-17-(2-(6- 羥基己氧基 ) 乙醯基 )-10,13- 二甲基 -6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -3(2H)- 酮 在0℃下，向己烷-1,6-二醇(1.4 g，12.25 mmol)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中依次逐份添加NaH (0.25 g，6.1 mmol，2.5當量)。將反應混合物在0℃下攪拌1 h，且接著添加甲磺酸2-((8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-17-基)-2-側氧基乙酯(1 g，2.45 mmol，1當量)及TBAB (0.4 g，1.22 mmol，0.5當量)，且在RT下將所得混合物攪拌2 h。藉由TLC及LC-MS監測反應。完成後，將混合物用水(20 mL)稀釋且用DCM (30mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗產物，其藉由CombiFlash層析純化以得到標題化合物。LCMS: 431 [M+H]⁺

步驟 -4 ： 製備 6-(2-((8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13- 二甲基 -3- 側氧基 -2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- 十四氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 基 )-2- 側氧基乙氧基 ) 己酸 在0℃下，在20 min之時段內向(8S,9S,10R,13S,14S,17S)-17-(2-(6-羥基己氧基)乙醯基)-10,13-二甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1H-環戊[a]菲-3(2H)-酮(0.15 g，0.34 mmol，1當量)於丙酮(10 mL)中之溶液中逐滴添加瓊斯試劑(2 mL)。在0℃下將所得混合物攪拌5 min。藉由TLC監測反應。在完成之後，添加水(20 mL)，且用DCM (30 mL×3)進行萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS: 445 [M+H]⁺

步驟 -5 ： 製備 4-(3-(4-(6-(2-((8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13- 二甲基 -3- 側氧基 -2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- 十四氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 基 )-2- 側氧基乙氧基 ) 己醯基 ) 哌 𠯤 -1- 羰基 )-4- 氟苯甲基 ) 呔 𠯤 -1(2H)- 酮 在0℃下，向6-(2-((8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-17-基)-2-側氧基乙氧基)己酸(0.08 g，0.18 mmol，1.0當量)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (0.1 mg，0.27 mmol，1.5當量)，且在相同溫度下將混合物攪拌20 min。接著將DIPEA (0.12 mL，0.72 mmol，4.0當量)及4-(4-氟-3-(哌𠯤-1-羰基)苯甲基)呔𠯤-1(2H)-酮(0.06 g，0.16 mmol，0.9當量)依次添加至混合物中，且在RT下將所得混合物攪拌2 h。藉由LC-MS監測反應之進程。完成後，將混合物倒入至冰冷水(50 mL)中，且經由布赫納漏斗過濾所得沈澱物以獲得粗物質，其藉由逆相HPLC純化以得到標題化合物。LCMS: 794 [M+H]⁺

¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄ ) δ 8.40-8.33 (m, 1H), 7.99-7.79 (m, 3H), 7.49 (dd,J = 9.0, 5.1 Hz, 1H), 7.38 (t,J = 6.3 Hz, 1H), 7.16 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.07 (hept,J = 5.3 Hz, 2H), 3.83-3.61 (m, 4H), 3.51 (dt,J = 15.7, 5.0 Hz, 2H), 3.34 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 2.65-2.36 (m, 5H), 2.35-2.23 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.95-1.78 (m, 2H), 1.66 (m, 9H), 1.5-0.91 (m, 16H), 0.77 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。

合成方法 14 實例 S-9. 製備 4-(3-(4-(6-(2-((8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13- 二甲基 -3- 側氧基 -2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- 十四氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 基 )-2- 側氧基乙氧基 ) 己醯基 ) 哌 𠯤 -1- 羰基 )-4- 氟苯甲基 ) 呔 𠯤 -1(2H)- 酮 ( 1392)

步驟 -1 ： 製備 4-(3-(4-(6-(2-((8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13- 二甲基 -3- 側氧基 -2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- 十四氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 基 )-2- 側氧基乙氧基 ) 己醯基 ) 哌 𠯤 -1- 羰基 )-4- 氟苯甲基 ) 呔 𠯤 -1(2H)- 酮 在0℃下，向6-(2-((8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-17-基)-2-側氧基乙氧基)己酸(100 mg，0.22 mmol，1.0當量)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (125.4 mg，0.33 mmol，1.5當量)，且在相同溫度下將混合物攪拌20 min。接著將DIPEA (0.19 mL，1.11 mmol，5.0當量)及4-(3-(4-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙醯基)哌𠯤-1-羰基)-4-氟苯甲基)呔𠯤-1(2H)-酮(112 mg，0.22 mmol，1當量)依次添加至混合物中，且在RT下將所得混合物攪拌2 h。藉由LC-MS監測反應之進程。完成後，將混合物倒入至冰冷水(50 mL)中，且經布赫納漏斗過濾所得沈澱物以獲得粗物質，其藉由逆相HPLC純化以得到標題化合物。LCMS: 939 [M+H]⁺

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.60 (s, 1H), 8.26 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (dt,J = 25.1, 7.5 Hz, 3H), 7.44 (ddd,J = 8.2, 5.1, 2.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.15 (d,J = 22.2 Hz, 2H), 3.93 (ddt,J = 39.8, 11.2, 6.1 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.51 (q,J = 12.9, 9.7 Hz, 6H), 3.38 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 3.22 - 3.11 (m, 4H), 2.45 - 2.32 (m, 4H), 2.26 - 1.18 (m, 19H), 1.11 (d,J = 16.0 Hz, 6H), 0.97 - 0.73 (m, 6H), 0.67 (s, 1H)。

合成方法 15 實例 S-10. 製備 4-(3-(4-(6-(((1S,3aS,3bR,5aS,10aS,10bS,12aS)-10a,12a- 二甲基 -1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,7,10,10a,10b,11,12,12a- 十六氫環戊 [5,6] 萘并 [1,2-f] 吲唑 -1- 基 ) 氧基 ) 己醯基 ) 哌 𠯤 -1- 羰基 )-4- 氟苯甲基 ) 呔 𠯤 -1(2H)- 酮 (1394)

步驟 -1 ： 製備 (5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13- 二甲基十六氫螺 [ 環戊 [a] 菲 -3,2'-[1,3] 二氧雜環戊 ]-17- 醇 在RT下，向(5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-羥基-10,13-二甲基十四氫-1H-環戊[a]菲-3(2H)-酮(10 g，34.5 mmol)於苯(300 mL)中之攪拌溶液中添加PTSA (3 g，17.2 mmol，0.5當量)，隨後添加乙二醇(10.7 g，172.4 mmol，5當量)，且在120℃下使用迪恩-斯達克(Dean-Stark)設備將所得混合物加熱16 h。藉由TLC監測反應。完成後，將混合物用水(500 mL)稀釋且用EtOAc (500 mL×2)萃取。將有機層用飽和NaHCO₃ 溶液(100 mL)、水(200 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到標題化合物。LCMS: 335 [M+H]⁺

步驟 -2a ： 製備 2-(6- 氯己氧基 ) 四氫 -2H- 哌喃 向6-氯己-1-醇(10 g，73.16 mmol)於乙醚(100 mL)中之攪拌溶液中添加PTSA (0.05 g，0.37 mmol，0.005當量)，隨後添加3,4-二氫-2H-哌喃(8.4 g，102.5 mmol，1.4當量)。在RT下將所得反應混合物攪拌16 h。藉由TLC監測反應。完成後，用乙醚(350 mL)稀釋混合物。將有機層用20% KOH溶液(100 mL)、水(300 mL)、鹽水(200 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到標題化合物。

步驟 -2 ： 製備 (5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13- 二甲基 -17-(6-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基氧基 ) 己氧基 ) 十六氫螺 [ 環戊 [a] 菲 -3,2'-[1,3] 二氧雜環戊烷 ] 在RT下，向(5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基十六氫螺[環戊[a]菲-3,2'-[1,3]二氧雜環戊]-17-醇(50 g，150 mmol)及2-(6-氯己氧基)四氫-2H-哌喃(65.8 g，300 mol，2當量)於二甲苯(200 mL)中之攪拌溶液中緩慢添加t -BuONa (28.7 g，300 mmol，2當量)，且將所得混合物加熱至150℃持續16 h。藉由TLC監測反應。完成後，將混合物冷卻至RT，用冰冷水(2000 mL)緩慢淬滅且用EtOAc (1000 mL×3)萃取。將有機層用水(1000 mL×2)、鹽水(1000 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗產物，其藉由CombiFlash層析純化以得到標題化合物。

步驟 -3 ： 製備 (5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-(6- 羥基己氧基 )-10,13- 二甲基十四氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -3(2H)- 酮 在0℃下，向(5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-17-(6-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)己氧基)十六氫螺[環戊[a]菲-3,2'-[1,3]二氧雜環戊烷] (1.0 g，1.9 mmol，1.0當量)於THF:H₂ O (35:5 mL)中之攪拌溶液中添加含6 N HCl之1,4二㗁烷(20 mL)，且在RT下將混合物攪拌1 h。藉由TLC監測反應。完成後，混合物在減壓下濃縮以獲得粗殘餘物，其使用乙醚進行濕磨以得到標題化合物。LCMS: 391 [M+H]⁺

步驟 -4 ： 製備 (5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-(6- 羥基己氧基 )-10,13 二甲基 -3- 側氧基十六氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -2- 甲醛 向(5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-(6-羥基己氧基)-10,13-二甲基十四氫-1H-環戊[a]菲-3(2H)-酮(1 g，2.5 mmol)於吡啶(20 mL)中之溶液中添加甲醇鈉(0.27 g，5.1 mmol)，隨後在氮氣下添加甲酸乙酯(1.2 g，16.9 mmol)。在RT下將混合物攪拌16 h。藉由TLC監測反應。在完成之後，用5% AcOH (150 mL)淬滅混合物以獲得沈澱物，接著用DCM (200 mL×3)萃取該沈澱物。用水(200 mL)洗滌合併之有機層。用2% KOH溶液(200 mL×2)洗滌合併之有機層。接著使用AcOH (pH約4至5)酸化水層以獲得沈澱物，進一步用DCM (200 mL×3)萃取該沈澱物。合併之有機層經無水Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮以得到標題化合物。LCMS: 419 [M+H]⁺

步驟 -5 ： 製備化合物 6-(((1S,3aS,3bR,5aS,10aS,10bS,12aS)-10a,12a- 二甲基 -1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,7,10,10a,10b,11,12,12a- 十六氫環戊 [5,6] 萘并 [1,2-f] 吲唑 -1- 基 ) 氧基 ) 己 -1- 醇 向(5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-(6-羥基己氧基)-10,13-二甲基-3-側氧基十六氫-1H-環戊[a]菲-2-甲醛(0.7 g，1.6 mmol)於含5% AcOH之EtOH(15 mL)中的溶液中添加水合肼(0.16 g，3.3 mmol)，且在80℃下將所得混合物加熱2 h。在完成之後，將混合物用冰冷水(50 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL)萃取。將有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，且濃縮以得到所要化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS: 415 [M+H]⁺

步驟 -6 ： 製備 6-(((1S,3aS,3bR,5aS,10aS,10bS,12aS)-10a,12a- 二甲基 -1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,7,10,10a,10b,11,12,12a- 十六氫環戊 [5,6] 萘并 [1,2-f] 吲唑 -1- 基 ) 氧基 ) 己酸 在0℃下，在20 min之時段內向6-(((1S,3aS,3bR,5aS,10aS,10bS, 12aS)-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,7,10,10a,10b,11,12,12a-十六氫環戊[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基)氧基)己-1-醇(0.41 g，1 mmol，1當量)於丙酮(90 mL)中之溶液中逐滴添加瓊斯試劑(0.6 mL)。在0℃下將所得混合物攪拌5 min。藉由TLC監測反應。在完成之後，添加水(200 mL)，且經由布赫納漏斗過濾所得沈澱物。將所獲得之固體用水(50 mL×2)及正戊烷(25 mL×2)洗滌，在真空下乾燥以得到所要化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS: 429 [M+H]⁺

步驟 -7 ： 製備 4-(3-(4-(6-(((1S,3aS,3bR,5aS,10aS,10bS,12aS)-10a,12a- 二甲基 -1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,7,10,10a,10b,11,12,12a- 十六氫環戊 [5,6] 萘并 [1,2-f] 吲唑 -1- 基 ) 氧基 ) 己醯基 ) 哌 𠯤 -1- 羰基 )-4- 氟苯甲基 ) 呔 𠯤 -1(2H)- 酮 在0℃下，向6-(((1S,3aS,3bR,5aS,10aS,10bS,12aS)-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,7,10,10a,10b,11,12,12a-十六氫環戊[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基)氧基)己酸(0.10 g，0.233 mmol，1.0當量)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中依次添加HOBt (0.040 g，0.27 mmol，1.2當量)及EDC.HCl (0.104 g，0.27 mmol，1.2當量)，且在相同溫度下將混合物攪拌20 min。接著將DIPEA (0.60 mL，069 mmol，3.0當量)及4-(4-氟-3-(哌𠯤-1-羰基)苯甲基)呔𠯤-1(2H)-酮(0.076 g，0.20 mmol，0.9當量)添加至混合物中，且在RT下將所得混合物攪拌16 h。藉由LC-MS監測反應之進程。完成後，將混合物倒入至冰冷水(50 mL)中，且經由布赫納漏斗過濾所得沈澱物以獲得粗物質，其藉由逆相HPLC純化以得到所要化合物。LCMS: 777 [M+H]⁺

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.60 (br. s., 1H), 8.31-8.22 (m, 1H), 8.00-7.93 (m, 1H), 7.93-7.76 (m, 2H), 7.44 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 7.36 (br. s., 1H), 7.31-7.14 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.63-3.51(m, 6H), 3.25-3.1 (m, 3H)  (br. s., 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.27 (br. s., 2H), 2.15-1.90 (m, 3H), 1.81 (br. s., 2H), 1.64 (s, 3H), 1.57-1.40 (m, 7H), 1.40-1.27 (m, 4H), 1.27-1.03 (m, 4H), 1.03-0.90 (m, 1H), 0.90-0.74 (m, 3H), 0.73-0.53 (m, 5H)。

合成方法 16 實例 S-11. 製備 4-(4- 氟 -3-(4-(6-((2R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-2,10,13- 三甲基 -3- 側氧基十六氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 基氧基 ) 己醯基 ) 哌 𠯤 -1- 羰基 ) 苯甲基 ) 呔 𠯤 -1(2H)- 酮 (1402)

步驟 -1 ： 製備 (5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S,Z)-17-(6- 羥基己氧基 )-2-( 羥基亞甲基 )-10,13- 二甲基十四氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -3(2H)- 酮 在0℃下，向(5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-(6-羥基己氧基)-10,13-二甲基十四氫-1H-環戊[a]菲-3(2H)-酮(2.0 g，5.12 mmol)於甲苯(20 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaH (0.82 g，20.5 mmol)，隨後添加甲酸乙酯(0.57 g，0.77 mmol)。在RT下將所得混合物攪拌1 h，且接著藉由TLC進行監測。在完成之後，經由布赫納漏斗過濾混合物。將所獲得之殘餘物倒入至冰冷水中，且再次經由布赫納漏斗過濾所獲得之沈澱物以得到標題化合物。LCMS: 419 [M+H]⁺

步驟 -2 ： 製備 (2R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-(6- 羥基己氧基 )-2,10,13- 三甲基十四氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -3(2H)- 酮 向(5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S,Z)-17-(6-羥基己氧基)-2-(羥基亞甲基)-10,13-二甲基十四氫-1H-環戊[a]菲-3(2H)-酮(2.0 g，4.78 mmol)於MeOH (20 mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C (0.2 g)，且在RT下將所得混合物氫化16 h。藉由TLC監測反應。完成後，經由矽藻土床過濾混合物，且濃縮所獲得之濾液以獲得粗殘餘物，其藉由CombiFlash層析純化以得到標題化合物。LCMS: 405 [M+H]⁺

步驟 -3 ： 製備 6-((2R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-2,10,13- 三甲基 -3- 側氧基十六氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 基氧基 ) 己酸 在0℃下，在20 min之時段內向(2R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-(6-羥基己氧基)-2,10,13-三甲基十四氫-1H-環戊[a]菲-3(2H)-酮(0.2 g，0.5 mmol，1當量)於丙酮(20 mL)中之溶液中逐滴添加瓊斯試劑(0.2 mL)。在0℃下將所得混合物攪拌5 min。藉由TLC監測反應。在完成之後，添加水(100 mL)，且經由布赫納漏斗過濾所得沈澱物。將所獲得之固體用水(50 mL×2)、正戊烷(50 mL×2)洗滌，且在真空下乾燥以得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS: 419 [M+H]⁺

步驟 -4 ： 製備 4-(4- 氟 -3-(4-(6-((2R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-2,10,13- 三甲基 -3- 側氧基十六氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 基氧基 ) 己醯基 ) 哌 𠯤 -1- 羰基 ) 苯甲基 ) 呔 𠯤 -1(2H)- 酮 在0℃下，向6-((2R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-2,10,13-三甲基-3-側氧基十六氫-1H-環戊[a]菲-17-基氧基)己酸(0.10 g，0.23 mmol，1.0當量)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (0.14 g，0.35 mmol，1.5當量)，且在相同溫度下將混合物攪拌20 min。接著將DIPEA (0.09 g，0.71 mmol，3.0當量)及4-(4-氟-3-(哌𠯤-1-羰基)苯甲基)呔𠯤-1(2H)-酮(0.09 g，0.23 mmol，1當量)依次添加至混合物中，且在RT下將所得混合物攪拌2 h。藉由LC-MS監測反應之進程。完成後，將混合物倒入至冰冷水(50 mL)中，且經由布赫納漏斗過濾所得沈澱物以獲得粗物質，其藉由CombiFlash層析純化以得到標題化合物。LCMS: 767 [M+H]⁺

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.59 (s, 1H), 8.26 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.36 (br. s., 1H), 7.24 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.59-3.43 (m, 4H), 3.27-3.04 (m, 4H), 2.43-2.16 (m, 4H), 1.98-1.85 (m, 4H), 1.77 (m, 2H), 1.60 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 1.54-1.41 (m, 6H), 1.41-1.14 (m, 12H), 1.02 (s, 2H), 0.86 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 0.68 (d,J = 7.0 Hz, 3H)

合成方法 17 實例 S-12. 製備 4-(3-(4-(6-((5S,8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13- 二甲基 -3- 側氧基 -4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- 十四氫 -3H- 環戊 [a] 菲 -17- 基氧基 ) 己醯基 ) 哌 𠯤 -1- 羰基 )-4- 氟苯甲基 ) 呔 𠯤 -1(2H)- 酮 ( 1410)

步驟 -1 ： 製備乙酸 (5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13- 二甲基 -3- 側氧基十六氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 酯 在0℃下，向(5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-羥基-10,13-二甲基十四氫-1H-環戊[a]菲-3(2H)-酮(2.0 g，6.9 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TEA (2.8 g，20.6 mmol)，接著添加乙醯氯(0.81 g，10.3 mmol)，且在RT下將反應混合物攪拌16 h。藉由TLC監測反應。在完成之後，在減壓下濃縮混合物。將所獲得之殘餘物用DCM (200 mL)稀釋，用H₂ O (200 mL×2)、鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗殘餘物，其藉由CombiFlash層析純化以得到標題化合物。LCMS: 333 [M+H]⁺

步驟 -2 ： 製備乙酸 (5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-2- 溴 -10,13- 二甲基 -3- 側氧基十六氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 酯 在0℃下，向乙酸(5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-3-側氧基十六氫-1H-環戊[a]菲-17-酯(0.6 g，1.80 mmol)於AcOH (6 mL)中之攪拌溶液中緩慢添加催化量HCl (1滴)及溴(0.1 g，6.02 mmol)，且在RT下將所得混合物攪拌1 h。藉由TLC監測反應。完成後，用飽和NaHCO₃ 溶液淬滅反應混合物。將所獲得之沈澱物經由布赫納漏斗過濾，且在真空下乾燥以得到標題化合物。LCMS: 411 [M+H]⁺ , 413 [M+H+2]⁺

步驟 -3 ： 製備乙酸 (5S,8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13- 二甲基 -3- 側氧基 -4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- 十四氫 -3H- 環戊 [a] 菲 -17- 酯 向乙酸(5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-2-溴-10,13-二甲基-3-側氧基十六氫-1H-環戊[a]菲-17-酯(0.72 g，1.75 mmol)於DMF (40 mL)中之攪拌溶液中添加LiBr (0.35 g，4.04 mmol)及Li₂ CO₃ (0.35 g，4.74 mmol，2.7當量)，且在150℃下將所得混合物加熱2 h。藉由TLC及LC-MS監測反應。完成後，將混合物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗產物，其藉由CombiFlash層析純化以得到標題化合物。LCMS: 331 [M+H]⁺

步驟 -4 ： 製備 (5S,8R,9S,10R,13S,14S,17S)-17- 羥基 -10,13- 二甲基 -4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- 十四氫 -3H- 環戊 [a] 菲 -3- 酮 向乙酸(5S,8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-3-側氧基-4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-3H-環戊[a]菲-17-酯(0.3 g，0.90 mmol)於MeOH (5 mL)中之攪拌溶液中添加KOH (0.15 g，2.72 mmol，3當量)，且在RT下將混合物攪拌1 h。藉由TLC監測反應。在完成之後，在減壓下濃縮混合物，且將所獲得之殘餘物溶解於水(15 mL)中並且使用AcOH (pH約7)進行酸化。沈澱物經由布赫納漏斗過濾，用H₂ O (2×10 mL)及正己烷(10 mL)洗滌以得到標題化合物。LCMS: 289 [M+H]⁺

步驟 -5 ： 製備 (5S,8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13- 二甲基 -17-(6-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基氧基 ) 己氧基 )-4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- 十四氫 -3H- 環戊 [a] 菲 -3- 酮 在0℃下，在10 min之時段內向(5S,8R,9S,10R,13S,14S,17S)-17-羥基-10,13-二甲基-4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-3H-環戊[a]菲-3-酮(0.35 g，1.05 mmol，1當量)於DMF (10 mL)中之溶液中逐份添加NaH (0.42 g，10.5 mmol，10當量)，且在0℃下將混合物攪拌15 min。接著將2-(6-溴己氧基)四氫-2H-哌喃(1.38 g，5.28 mmol，5當量)添加至混合物中，且在RT下將混合物攪拌4 h。藉由TLC監測反應。在完成之後，將混合物藉由冰冷水(20 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗殘餘物，其藉由CombiFlash層析純化以得到標題化合物。LCMS: 473 [M+H]⁺

步驟 -6 ： 製備 (5S,8R,9S,10R,13S,14S,17S)-17-(6- 羥基己氧基 )-10,13- 二甲基 -4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- 十四氫 -3H- 環戊 [a] 菲 -3- 酮 在0℃下，向(5S,8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-17-(6-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)己氧基)-4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-3H-環戊[a]菲-3-酮(0.35 g，0.74 mmol，1.0當量)於THF:H₂ O (3:1)中之攪拌溶液中添加含4 N HCl之1,4二㗁烷(2 mL)，且在RT下將混合物攪拌1 h。藉由TLC監測反應。完成後，在減壓下濃縮混合物以獲得粗殘餘物，其使用乙醚進行濕磨以得到標題化合物。LCMS: 389 [M+H]⁺

步驟 -7 ： 製備 6-((5S,8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13- 二甲基 -3- 側氧基 -4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- 十四氫 -3H- 環戊 [a] 菲 -17- 基氧基 ) 己酸 在0℃下，在20 min之時段內向(5S,8R,9S,10R,13S,14S,17S)-17-(6-羥基己氧基)-10,13-二甲基-4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-3H-環戊[a]菲-3-酮(0.17 g，0.7 mmol，1當量)於丙酮(8 mL)中之溶液中逐滴添加瓊斯試劑(0.4 mL)。在0℃下將所得混合物攪拌5 min。藉由TLC監測反應。在完成之後，添加水(200 mL)，且經由布赫納漏斗過濾所得沈澱物。將所獲得之固體用水(50 mL×2)、正戊烷(25 mL×2)洗滌，在真空下乾燥以得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS: 403 [M+H]⁺

步驟 -8 ： 製備 4-(3-(4-(6-((5S,8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13- 二甲基 -3- 側氧基 -4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- 十四氫 -3H- 環戊 [a] 菲 -17- 基氧基 ) 己醯基 ) 哌 𠯤 -1- 羰基 )-4- 氟苯甲基 ) 呔 𠯤 -1(2H)- 酮 在0℃下，向6-((5S,8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-3-側氧基-4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-3H-環戊[a]菲-17-基氧基)己酸(0.08 g，0.2 mmol，1.0當量)於DMF (8 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (0.12 g，0.3 mmol，1.5當量)，且在相同溫度下將混合物攪拌20 min。接著將DIPEA (0.07 g，0.6 mmol，3當量)及4-(4-氟-3-(哌𠯤-1-羰基)苯甲基)呔𠯤-1(2H)-酮(0.09 g，0.24 mmol，1.2當量)依次添加至混合物中，且在RT下將所得混合物攪拌2 h。藉由LC-MS監測反應之進程。完成後，將混合物倒入至冰冷水(50 mL)中，且經由布赫納漏斗過濾所得沈澱物以獲得粗物質，其藉由逆相HPLC純化以得到標題化合物。LCMS: 751 [M+H]⁺

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.60 (s, 1H), 8.35-8.19 (m, 1H), 7.99-7.76 (m, 2H), 7.62-7.39 (m, 1H), 7.36 (br. s., 1H), 7.30-7.13 (m, 2H), 5.74 (d,J = 10.1 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.62 (br. s., 2H), 3.59-3.41 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 2H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.14 (s, 2H), 3.18 (s, 1H), 2.67 (br. s., 2H), 2.48-2.22 (m, 4H), 2.16-1.94 (m, 2H), 1.94-1.70 (m, 4H), 1.61 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 1.52-1.27 (m, 7H), 1.26-1.08 (m, 6H), 1.06-0.82 (m, 4H), 0.70 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。

合成方法 18 實例 S-13. 製備 4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 氟 -N-(6-(2- 氟 -5-((4- 側氧基 -3,4- 二氫呔 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺基 ) 己基 ) 苯甲醯胺 N-(6-((5R,8S,9R,10R,13R,14R,17R)-10,13- 二甲基 -3- 側氧基十六氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 基氧基 ) 己基 )-2- 氟 -5-((4- 側氧基 -3,4- 二氫呔 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺 ( 1426)

步驟 -1 ： 製備甲磺酸 6-((5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13- 二甲基 -3- 側氧基十六氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 基氧基 ) 己酯 在RT下，向(5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-(6-羥基己氧基)-10,13-二甲基十四氫-1H-環戊[a]菲-3(2H)-酮(0.5 g，1.2 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (0.35 mL，2.56 mmol，2.0當量)，隨後添加甲磺醯氯(0.19 mL，1.53 mmol，1.2當量)，且攪拌16 h。藉由TLC監測反應。完成後，將混合物倒入至冰冷水(10 mL)上且用DCM (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且蒸發以得到標題化合物。LCMS: 469 [M+H]⁺

步驟 -2 ： 製備 (5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-(6- 疊氮基己氧基 )-10,13- 二甲基十四氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -3(2H)- 酮 在RT下，向甲磺酸6-((5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-3-側氧基十六氫-1H環戊[a]菲-17-基氧基)己酯(0.3 g，0.64 mmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加NaN₃ (0.07 g，1.28 mmol，2.0當量)，且攪拌16 h。藉由TLC監測反應。完成後，將混合物倒入至冰冷水(10 mL)上且用EtOAc (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且蒸發以得到標題化合物。LCMS: 416 [M+H]⁺

步驟 -3 ： 製備 (5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-(6- 胺基己氧基 )-10,13- 二甲基十四氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -3(2H)- 酮 在RT下，向(5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-(6-疊氮基己氧基)-10,13-二甲基十四氫-1H-環戊[a]菲-3(2H)-酮(0.28 g，0.67 mmol，1.0當量)於THF:H₂ O (8:2 mL)中之攪拌溶液中添加TPP (0.35 g，1.34 mmol，2.0當量)，且攪拌16 h。藉由TLC監測反應。完成後，過濾混合物，添加冰冷水(10 mL)且用EtOAc (3×20 mL)進行萃取。將合併之有機層用鹽水溶液(30 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且蒸發以得到標題化合物。LCMS: 390 [M+H]⁺

步驟 -4 ： N-(6-((5R,8S,9R,10R,13R,14R,17R)-10,13- 二甲基 -3- 側氧基十六氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 基氧基 ) 己基 )-2- 氟 -5-((4- 側氧基 -3,4- 二氫呔 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺 將2-氟-5-((4-側氧基-3,4-二氫呔𠯤-1-基)甲基)苯甲酸(0.23 g，0.77 mmol，1.0當量)放入於DMF (5 mL)中。添加HATU (0.44 g，1.15 mmol，1.5當量)，且在RT下將反應混合物攪拌1 h，隨後添加(5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-(6-胺基己氧基)-10,13-二甲基十四氫-1H-環戊[a]菲-3(2H)-酮(0.3 g，0.77 mmol，1.0當量)及DIPEA (0.4 mL，2.31 mmol，3.0當量)。在RT下將反應混合物攪拌2 h。藉由TLC監測反應。完成後，將混合物倒入至冰冷水上。將所形成之沈澱物藉由過濾來收集，且藉由急驟管柱隨後藉由製備型HPLC進行純化，以得到標題化合物。LCMS: 670 [M+H]⁺

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.59 (s, 1H), 8.20-8.28 (m, 2H), 7.97 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 7.79-7.86 (m, 1H), 7.53 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 7.43 (br. s., 1H), 7.15-7.23 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.14-3.26 (m, 4H), 2.27 (d, J = 14. 5 Hz, 1H), 2.01-2.12 (m, 2H), 1.88 (d,J = 12.3 Hz, 3H), 1.77 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 1.59 (d,J = 10.1 Hz, 1H), 1.46 (br. s., 6H), 1.29 (br. s., 7H), 1.23 (br. s., 4H), 1.11-1.20 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.88 (d,J = 11.0 Hz, 2H), 0.67 (s, 3H)。 生物分析生物實例 1

以下方法用於評估測試物品之活體外生物學特性。 a.RBC 熱點 聚 (ADP- 核糖 ) 聚合酶 1 (PARP1) 及 聚 (ADP- 核糖 ) 聚合酶 2 (PARP2) 分析： 在反應生物學公司(Reaction Biology Corporation，RBC；Malvern，PA)處進行分析。分析原理為基於放射性同位素之過濾器結合分析，其中在清除游離NAD⁺ 之後，偵測到將放射性同位素標記之NAD⁺ 併入至過濾器上所捕獲之基質中。使用Excel及GraphPad Prism軟體分析資料以供IC₅₀ 曲線擬合。用PJ34作為陽性對照進行各分析。結果列於表5及表9中。 i.PARP1 分析 ：在反應緩衝液(50 mM Tris-HCL，pH 8.0；50 mM NaCl；10 mM MgCl₂ ；1 mM DTT；1% DMSO及20 μg/mL活化DNA)中，將處於2.5 nM之最終濃度的人類重組PARP1與組蛋白H4 (20 μM)及處於各種濃度之測試物品進行組合。在室溫下將溶液接種20 min，且藉由添加處於10 µM之最終濃度的[腺苷酸-³² P]-菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸³² P-NAD⁺ 引發反應。在室溫下培育2小時之後，將反應混合物過濾，且用0.75%磷酸洗滌以供放射性偵測。 ii.PARP2 分析 ： 在反應緩衝液(50 mM Tris-HCL，pH 8.0；50 mM NaCl；10 mM MgCl₂ ；1 mM DTT；1% DMSO及20 µg/mL活化DNA)中，將處於2.5 nM之最終濃度的人類重組PARP2與組蛋白H3 (20 µM)及處於各種濃度之測試物品組合。在室溫下將溶液接種20 min，且藉由添加處於10 µM之最終濃度的[腺苷酸-³² P]-菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸³² P-NAD⁺ 引發反應。在室溫下培育2小時之後，將反應混合物過濾，且用0.75%磷酸洗滌以供放射性偵測。 b.AR 結合分析 ： LNCaP胞溶質中之AR用於測定測試物品及參考化合物-孕酮(Sigma，目錄號：E2785，St. Louis，MO)之結合親和力。使用8個濃度/化合物測定IC₅₀ 。將胞溶質以200微克/孔(100 µL)接種至96孔圓錐形聚丙烯盤(Agilent，目錄號：5042-1385，Santa Clara, CA)中，且與3 µL之測試化合物一起混合。在添加100 µL之³ H-甲基三烯酮(methyltrienolone) (PerkinElmer，目錄號：NET590250UC，San Jose, CA)之後，將該盤密封且在4℃下在300 rpm下振盪24小時。在培育後，將100 µL的含有10 mM Tris-HCl，pH 7.4；1.5 mM EDTA；1 mM DTT；0.25%木炭；0.0025%聚葡萄糖之放射性配位體吸附緩衝液添加至個別孔中。將盤在4℃下振盪15 min，隨後在4℃下在3000 rpm下離心30 min。將150 µL之上清液轉移至閃爍計數管(scint-tube) (PerkinElmer，目錄號：6000192)中，且與2 mL之Ultima Gold Cocktail (PerkinElmer，目錄號：6013329)一起混合。使用TriCarb 2910 TR閃爍計數器(PerkinElmer)對放射活性進行計數。使用以下方程式計算測試物品對放射活性之抑制： 抑制% = (1-(分析孔-平均_LC)/(平均_HC-平均_LC))×100%。 使用GraphPad Prism 5 (San Diego, CA)中所包括之模型「log(抑制劑)與反應--可變斜率」來計算及圖示IC₅₀ 值(表6)。使用以下方程式進一步計算Ki值，其中[L]為此研究中所使用之放射性配位體濃度(1 nM)。Kd值為0.332 nM。 Ki=IC₅₀ /(1+[L]/Kd) c.AR 反式活化 ：將選殖至CMV載體主鏈中之人類AR用於反式活化研究。將HEK-293細胞以24孔盤之每孔80,000個細胞接種於DME+5% csFBS中。二十四小時後，在OPTIMEM培養基中使用具有0.25 µg GRE-LUC、0.01 µg CMV-LUC (海腎螢光素酶(renilla luciferase))及25 ng之AR的脂染胺(Lipofectamine) (Invitrogen，Carlsbad, CA)轉染細胞。在用各種配位體(10^-12 至10^-5 M最終濃度)轉染之後24小時處理細胞，且在轉染之後48小時執行螢光素酶分析。將螢火蟲值歸一化為海腎螢光素酶值，且該等值表示為相對光單位(relative light unit；RLU)。測試物品之促效劑及拮抗劑分析分別在不存在0.1 nM R1881之情況下及在與其組合之情況下執行。資料表示為自四參數邏輯曲線獲得之EC₅₀ (針對促效劑)及IC₅₀ (針對拮抗劑)值。 d.細胞培養及增殖分析 ： 自美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collection；ATCC)取得22RV1及HT-29細胞。在由ATCC推薦之培養基中培養細胞。自Fisher scientific (Waltham, MA)獲得細胞培養基，且自Hyclone (San Angelo, TX)獲得血清。 在各別生長培養基中將細胞以不同密度接種於96孔盤中。24小時後，用藉由在生長培養基中連續稀釋DMSO儲備溶液來製備一系列濃度的測試物品一式三份或一式四份地處理細胞，且將其培育三至七天。在處理三天之後，使用CellTiter Glo分析(CTG, Promega, Madison, WI)量測存活的22RV1及HT-29細胞之數目。使用GraphPad Prism (GraphPad Software Inc., San Diego, CA)繪製細胞存活率資料。另外，使用在GraphPad Prism內具有S形劑量反應及可變斜率之非線性回歸模型來計算個別測試物品之IC₅₀ 值。 e.額外細胞增殖分析 ： 可在細胞增殖分析中測試其他癌細胞株。舉例而言，測試LnCaP、PC-3、MCF-7、HCC1428、BT474、HCT-116、SK-OV-3或OVCAR3癌細胞。在37℃下在5% CO₂ 環境中，在由供應商(例如ATCC或JCRB細胞庫)推薦之培養基中培養細胞。對於增殖分析，將細胞接種於96孔盤中之生長培養基中。根據細胞類型調整接種密度。24小時後，用藉由在生長培養基中連續稀釋DMSO儲備溶液而製備一系列濃度的測試物品一式三份或一式四份地處理細胞，且通常將其培育三至七天，其中在三天或四天之後更換含測試物品之培養基。使用CellTiter Glo分析(CTG, Promega, Madison, WI)或類似分析來量測存活細胞之數目。使用GraphPad Prism (GraphPad Software Inc., San Diego, CA)繪製細胞存活率資料。另外，使用在GraphPad Prism內具有S形劑量反應及可變斜率之非線性回歸模型來計算個別測試物品之IC₅₀ 值。類似地，亦可藉由此項技術中已知之方法測試HEK-293及海拉細胞(HeLa cell)。 f.核易位 ： 將LNCaP細胞接種於生長培養基中之24孔盤中的蓋玻片上。在接種後二十四小時，將培養基變為RPMI+1% csFBS，且使細胞在此培養基中維持兩天。再次更換培養基且處理細胞。在處理之後4小時固定細胞，且使用AR N20抗體(Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA)對AR進行免疫染色。用DAPI對胞核染色。用共焦顯微鏡使細胞成像。 g.ER 結合分析 ： 藉由在Thermo Fisher處進行LanthaScreen® TR-FRET ER α競爭性結合分析來評定ERα結合。在此分析中，經鋱標記之抗GST抗體用於藉由結合至其GST標籤來間接標記經GST標記之ER α-配位體結合域(LBD)。藉由測試化合物自ER α-LBD (GST)移動螢光配位體(Fluormone™ ES2綠色示蹤劑)之能力來偵測對ER α-LBD (GST)之競爭結合，此使得Tb-抗-GST抗體與示蹤劑之間的FRET信號損失。當進行分析時，將Fluormone™ ES2綠色示蹤劑添加至配位體測試化合物或溶劑對照中，隨後添加ER α-LBD (GST)及鋱抗GST抗體之混合物。在室溫下的培育時段之後，計算520:495發射之TR-FRET比率，且將其用於測定來自化合物之劑量反應曲線的IC₅₀ 。 h.ER 及 PR 功能分析 ： 用25 ng大鼠孕酮受體(PR)及250 ng GRE-LUC或50 ng人類雌激素受體α (ER)及250 ng ERE-LUC轉染COS細胞。亦在OptiMEM培養基中使用脂染胺轉染劑用10 ng CMV-海腎LUC轉染細胞。在轉染之後二十四小時，將培養基變為DME+5% csFBS w/o，且在針對PR之0.1 nM孕酮及針對ER之雌二醇的存在下用化合物處理。在處理之後二十四小時，將細胞收集且使用雙螢光素酶分析套組進行螢光素酶分析。將螢火蟲值歸一化為海腎螢光素酶值，且表示為比率。 i.測試化合物在小鼠異種移植模型中之評估 ： 為檢查測試化合物之活體內抗腫瘤活性，在細胞株異種移植模型中執行腫瘤生長實驗。以每籠五隻動物形式圈養雄性NOD SCID Gamma (NSG)小鼠，且允許其自由獲取水及商購嚙齒動物食物。將與50%基質膠基底膜混合之22RV1細胞(在RPMI+10% FBS中生長)皮下植入去勢小鼠中。替代地，使用除22RV1之外的抗雄激素耐受性細胞株，諸如MR49F或VCaP。一旦腫瘤達到200至500 mm³ ，則將動物隨機分組且用媒劑(DMSO:PEG-300:玉米油 10:30:60比率)或測試化合物進行腹膜內治療。每週三次量測腫瘤，且使用公式長度*寬度*寬度*0.5計算體積。在28天治療結束時處死動物，且稱重並儲存腫瘤以供進一步處理。藉由將對照組之腫瘤量測值與其他研究組比較來計算腫瘤生長抑制(TGI)。使用下列式計算各組之TGI： TGI (%)=[1-(TV_{治療 _ 第 N 天} -TV_{治療 _ 第 0 天} )/(TV_{媒劑 _ 第 N 天} -TV_{媒劑 _ 第 0 天} )]×100% TV_{治療 _ 第 N 天} 為治療組在給定日之平均腫瘤體積，TV_{治療 _ 第 0 天} 為治療組在治療第一天之平均腫瘤體積，TV_{媒劑 _ 第 N 天} 為媒劑對照組在給定日之平均腫瘤體積，且TV_{媒劑 _ 第 0 天} 為媒劑組在治療第一天之平均腫瘤體積。 j.DNA-PK 抑制 ： 在基於放射性同位素之過濾器結合分析(反應生物學公司熱點激酶分析(HotSpot Kinase Assay))中如下評定測試化合物對DNA-PK活性之抑制。將測試化合物溶解於100% DMSO中至特定濃度。在DMSO中藉由Integra Viaflo Assist進行測試化合物之連續稀釋。在反應緩衝液(20 mM Hepes (pH 7.5)、10 mM MgCl₂ 、1 mM EGTA、0.02% Brij35、0.02 mg/ml BSA、0.1 mM Na₃ VO₄ 、2 mM DTT、1% DMSO)中製備受質DNA-PKtide (Anaspec, Fremont, CA；#60210-5)，使得其在反應中之最終濃度將為20 µM。將含有dsDNA之DNA-PK活化劑遞送至溶液(在最終反應物中為10 µg/mL)。將DNA-PK (Invitrogen, Carlsbad, CA；#PR9107A)遞送至受質溶液(在最終反應物中為5 nM)中，且使溶液逐漸混合。藉由聲學技術(Echo550；奈升範圍)將含化合物之100% DMSO遞送至激酶反應混合物中，且在室溫下將反應物培育20 min。將³³ P-ATP (比活性10 µCi/µL)遞送至反應混合物中以引發反應，在室溫下將反應物培育2小時。藉由過濾器結合方法偵測放射活性。與媒劑(二甲亞碸)反應相比，激酶活性資料表示為測試樣本中之剩餘激酶活性%。使用GraphPad Prism獲得IC₅₀ 值及曲線擬合。表 5. 活體外結果

化合物編號	PARP1 IC50 (µM)	PARP2 IC50 (µM)
1128	0.252	0.014

表 6. 活體外 NHR 結合

化合物編號	ARK i ( µM )
1128	＞7.47

生物實例 2

AR 結合分析 ： 為評定AR結合，將測試化合物(最高劑量10 µM，4倍連續稀釋液，8點劑量反應)及對照(孕酮)轉移至分析盤。將來自Lncap細胞之胞溶質添加至盤中，隨後以1 nM之最終濃度添加經放射性標記之³ H-R1881。將盤密封，且在4℃下在300 rpm下將反應物培育24小時。接著將放射性配位體吸收緩衝液(10 mM Tris-HCl，pH 7.4；1.5 mM EDTA；1 mM DTT；0.25%木炭；0.0025%聚葡萄糖)添加至盤中，混合且在4℃下培育15分鐘。接著在4℃下在3000 rpm下將盤離心30分鐘。將上清液轉移至閃爍計數管，且使用Tri-carb進行閃爍計數。使用GraphPadPrism v5.0分析資料，且結合IC₅₀ 測定為觀測到放射性配位體結合之50%抑制的濃度。

GR 結合分析 ： 為評定GR結合，將測試化合物(最高劑量1 µM，4倍連續稀釋液，8點劑量反應)及對照(地塞米松(dexamethasone))轉移至分析盤。將來自IM-9細胞之胞溶質添加至盤中，隨後以1.5 nM之最終濃度添加經放射性標記之³ H-地塞米松。將盤密封，且在4℃下在300 rpm下將反應物培育24小時。接著將放射性配位體吸收緩衝液(10 mM Tris-HCl，pH 7.4；1.5 mM EDTA；1 mM DTT；0.25%木炭；0.0025%聚葡萄糖)添加至盤中，混合且在4℃下培育15分鐘。接著在4℃下在3000 rpm下將盤離心30分鐘。將上清液轉移至閃爍計數管，且使用Tri-carb進行閃爍計數。使用GraphPadPrism v5.0分析資料，且結合IC₅₀ 測定為觀測到放射性配位體結合之50%抑制的濃度。

PR 結合分析 ： 在改質之Na₂ HPO₄ /NaH₂ PO₄ 緩衝液pH 7.4中使用來自人類乳癌T47D細胞之孕酮PR-B受體。將化合物以一系列之劑量(最高劑量40 nM，4倍連續稀釋液，8點劑量反應)進行篩選，且分配至分析盤中。將1.2×10⁵ 個細胞等分試樣之上清液添加至分析盤中，且在4℃下與0.5 nM [³ H]孕酮一起培育20小時。過濾且洗滌膜，接著對濾膜計數以測定特異性結合之[³ H]孕酮。結合IC₅₀ 測定為觀測到放射性配位體結合之50%抑制的濃度。

AR 拮抗分析 ： 為評估AR拮抗劑活性，將測試化合物添加至分析盤(最高劑量10 µM，3倍連續稀釋液，10點劑量反應)中。將穩定表現全長雄激素受體之HEK293細胞以20000個細胞/孔之密度接種於分析盤中。接著將分析盤在室溫下培育10分鐘，且在37℃、5% CO₂ 下培育20分鐘。將睪固酮以1 nM最終濃度添加至分析盤中，且在37℃、5% CO₂ 下將分析盤培育20 h。在培育時段之後，將Steady-glo添加至分析盤中，且在EnVision盤讀取器上讀出之前，在室溫下在定軌振盪器上混合20分鐘。

GR 拮抗分析 ： 為評估GR拮抗劑活性，將測試化合物添加至分析盤(最高劑量5 µM，4倍連續稀釋液，8點劑量反應)中。將穩定表現糖皮質激素受體之配位體結合域的HEK293細胞以40000個細胞/孔之密度接種於分析盤中。接著在37℃、5% CO₂ 下將分析盤培育30分鐘。將地塞米松以1.5 nM最終濃度添加至分析盤中，且在37℃、5% CO₂ 下將分析盤培育20 h。在培育時段之後，將Dual-glo螢光素酶試劑添加至分析盤中，且在EnVision盤讀取器上讀出之前，在室溫下在定軌振盪器上混合20分鐘。

PR 共活化劑拮抗劑分析 ： 在RT下，將測試化合物(最高劑量10 µM，4倍連續稀釋液，8點劑量反應)及/或媒劑與2.5 nM孕酮受體(PR)-LBD及共活化劑肽一起培育30分鐘。以分光光度計方式(激發：337 nm，發射：520/490 nm)讀取所形成複合物之量的測定。10 nM孕酮誘導之螢光反應的測試化合物誘導之抑制達50%或更大(≥50%)指示受體拮抗劑活性。

細胞存活率分析 ： 將LNCap、22Rv1及T47D細胞以1500至2000個細胞/孔之密度接種於96孔盤中，且『T0』 (時間點0)與分析盤一起包括在內。接著在37℃、5% CO₂ 下在細胞培養培育箱中將盤培育隔夜。在次日，根據製造商之說明書使用CellTiterGlo (Promega, Inc)對『T0』盤進行分析。在次日，將適當化合物稀釋於DMSO中且添加至分析盤(最終DMSO濃度為0.2%)中。在37℃、5% CO₂ 下將分析盤培育6天。在培育時段之後，根據製造商之說明書使用CellTiterGlo (Promega, Inc)對盤進行分析，且在EnVision盤讀取器上讀取螢光。藉由下式測定對所測試化合物之抑制：抑制率(%)=(1-(RLU化合物-RLU第0天)/(RLU對照-RLU第0天))*100%。使用GraphPadPrism來分析資料，且測定絕對IC₅₀ 值。

在上文所描述之分析中針對本文中所揭示之某些化合物所獲得的資料示於表7及8中。

在下表7及8中，活性提供如下：A = IC₅₀

10 nM；B = ＞10 nM至

100 nM之IC₅₀ ；C =自＞100 nM至

1,000 nM之IC₅₀ ；D =自＞1,000 nM至

10,000 nM之IC₅₀ ；E = IC₅₀ ＞10,000 nM；NT=未測試。表 7.

編號	AR結合	AR拮抗	LNCap	22RV1
1410	B	C	C	C
1402	NT	NT	NT	NT
1394	C	D	C	C
1426	C	C	D	D
138	B	C	C	C
1370	NT	NT	C	C
1128	D	D	C	D

表 8.

編號	PR結合	PR拮抗	AR結合	AR拮抗	GR結合	GR拮抗	LNCap	T47D
1386	B	E	B	C	C	C	C	C
1384	A	A	A	E	A	B	D	D
1378	A	A	A	C	A	A	C	C
1429	A	A	B	E	A	B	E	E
135	A	A	B	C	A	A	C	C
1392	NT	NT	NT	NT	NT	NT	D	NT

如上文在生物實例1中所描述之RBC熱點聚(ADP-核糖)聚合酶1 (PARP1)及聚(ADP-核糖)聚合酶2 (PARP2)分析中所描述來獲得表9中之PARP1及PARP2資料。在下表9中，活性提供如下：A = IC₅₀

1 nM；B =自＞1 nM至

10 nM之IC₅₀ ；C =自＞10 nM至

100 nM之IC₅₀ ；C = IC₅₀ ＞ 100。表 9.

編號	PARP1	PARP2
1402	C	B
1394	C	B
1426	D	B
138	A	A
1370	A	A
1386	B	A
1384	B	A
1378	B	A
1429	A	A
135	B	A
1392	B	A

Claims (24)

1. 一種如表1中所提供之化合物，或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽。
2. 一種化合物，其選自：

   

   

   

   ， 或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽。
3. 一種化合物，其選自：

   

   

   

   ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
4. 一種醫藥組合物，其包含如前述請求項中任一項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
5. 一種治療或預防有需要之個體中之可藉由抑制PARP而改善之病狀的方法，該方法包含向該個體投與有效量的如請求項1至3中任一項之化合物或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽。
6. 一種治療或預防癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的如請求項1至3中任一項之化合物或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽。
7. 如請求項5或6之方法，其中該投與包含經口投與。
8. 如請求項5至7中任一項之方法，其進一步包含投與額外化學治療劑。
9. 如請求項8之方法，其中該額外化學治療劑為順鉑(cisplatin)或依託泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、堪托斯達(camptostar)、拓朴替康(topotecan)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、埃博黴素(epothilones)、克癌易(taxotere)、他莫昔芬(tamoxifen)、5-氟尿嘧啶、甲胺喋呤、替莫唑胺(temozolomide)、環磷醯胺、SCH 66336、R115777、L778123、BMS 214662、吉非替尼(gefitinib)、鹽酸埃羅替尼(erlotinib hydrochloride)、EGFR之抗體、伊馬替尼(imatinib)、內含子、阿糖胞苷(cytarabine)、阿德力黴素(adriamycin)、賽托克森(cytoxan)、吉西他濱(gemcitabine)、尿嘧啶氮芥、氮芥(chlormethine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷(pipobroman)、三伸乙基蜜胺、三伸乙基硫代磷胺、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲菌素(streptozocin)、達卡巴嗪(dacarbazine)、氟尿苷(floxuridine)、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、氟達拉賓磷酸鹽(fludarabine phosphate)、噴司他丁(pentostatine)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、博萊黴素(bleomycin)、小紅莓(doxorubicin)、放線菌素d (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)、光神黴素(mithramycin)、去氧助間型黴素(deoxycoformycin)、絲裂黴素-C (mitomycin-C)、L-天冬醯胺酶、替尼泊苷(teniposide)、17α-炔雌醇(17α-ethinylestradiol)、己烯雌酚(Diethylstilbestrol)、睪固酮、普賴松(prednisone)、氟羥甲基睪酮(fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、睪內酯(testolactone)、乙酸甲地孕酮(megestrolacetate)、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)、甲基睪固酮(methyltestosterone)、普賴蘇穠(prednisolone)、曲安西龍(triamcinolone)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、羥基孕酮(hydroxyprogesterone)、胺魯米特(aminoglutethimide)、雌氮芥(estramustine)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、亮丙立德(leuprolide)、氟他胺(flutamide)、托瑞米芬(toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、卡鉑(carboplatin)、羥基脲、安吖啶(amsacrine)、丙卡巴肼(procarbazine)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、左旋咪唑(levamisole)、諾維本(navelbene)、阿那曲唑(anastrazole)、來曲唑(letrazole)、卡培他濱(capecitabine)、瑞洛薩芬(reloxafine)、著洛薩芬(droloxafine)、六甲蜜胺(hexamethylmelamine)、阿瓦斯汀(avastin)、賀癌平(herceptin)、百克沙(bexxar)、萬珂(velcade)、澤娃靈(zevalin)、三氧化砷(trisenox)、希羅達(xeloda)、長春瑞濱(vinorelbine)、卟吩姆(porfimer)、西妥昔單抗(cetuximab)、脂質體、噻替派(Thiotepa)、六甲蜜胺(altretamine)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、來洛唑(lerozole)、氟維司群(fulvestrant)、依西美坦(exemestane)、伊弗米德(ifosfomide)、利妥昔單抗(rituximab)、C225、坎帕斯(Campath)、氮芥(mechlorethamine)、喜樹鹼(camptothecin)、亞硝基脲(nitrosurea)、光輝黴素(plicomycin)、絲裂黴素(mitomycin)、依託泊苷(VP 16)、雷洛昔芬(raloxifene)、雌激素受體結合劑、溫諾平(navelbine)、法呢基蛋白質轉移酶抑制劑(farnesyl-protein transferase inhibitor)、反鉑(transplatinum)、及甲胺喋呤或其類似物或衍生物。
10. 如請求項5至9中任一項之方法，其進一步包含向該患者投與放射療法。
11. 如請求項5至10中任一項之方法，其中該癌症為BRCA陽性癌症。
12. 如請求項5至10中任一項之方法，其中該癌症為實體腫瘤。
13. 如請求項5至10中任一項之方法，其中該癌症為影響B細胞之癌症。
14. 如請求項5至13中任一項之方法，其中該癌症為血癌、肺癌、乳癌、輸卵管癌、腦癌、頭頸癌、食道癌、卵巢癌、胰臟癌、腹膜癌、前列腺癌或皮膚癌。
15. 如請求項14之方法，其中該癌症為肝癌、黑素瘤、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、急性淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、乳癌、卵巢癌、肺癌、威爾姆斯氏腫瘤(Wilms' tumor)、子宮頸癌、睪丸癌、軟組織肉瘤、原發性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性顆粒球性白血病、原發性腦癌、惡性黑素瘤、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、惡性胰臟胰島素瘤、惡性類癌(malignant carcinoid carcinoma)、惡性黑素瘤、絨毛膜癌、蕈樣黴菌病(mycosis fungoide)、頭頸癌、骨原性肉瘤、胰臟癌、急性顆粒球性白血病、毛細胞白血病、橫紋肌肉瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、泌尿生殖癌、甲狀腺癌、食道癌、惡性高鈣血症、子宮頸增生、腎細胞癌、子宮內膜癌、真性紅血球增多症(polycythemia vera)、原發性血小板增多症、腎上腺皮質癌、皮膚癌或前列腺癌。
16. 如請求項15之方法，其中該癌症為膀胱癌、乳癌、輸卵管癌、卵巢癌、前列腺癌、腹膜癌、睪丸癌、子宮內膜癌或子宮癌。
17. 一種治療或預防過度表現雄激素受體之癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的如請求項1至3中任一項之化合物或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽。
18. 如請求項17之方法，其中該癌症為前列腺癌、乳癌、三陰性乳癌、膀胱癌或肝癌。
19. 如請求項17之方法，其中雄激素受體標靶抗原決定基包含雄激素受體促效劑、選擇性雄激素受體調節劑(SARM)、雄激素受體拮抗劑、選擇性雌激素受體調節劑(SERM)、雌激素受體拮抗劑、孕激素或雌激素。
20. 如請求項19之方法，其中該雄激素受體標靶抗原決定基包含恩博沙(enobosarm)、比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺、尼魯胺(nilutamide)、恩雜魯胺(enzalutamide)、他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、氟維司群、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、雌氮芥、酮康唑(ketoconazole)、阿比特龍(abiraterone)、達魯胺(darolutamide)或其類似物。
21. 一種治療或預防過度表現雌激素及/或孕酮受體之癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的如請求項1至3中任一項之化合物或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽。
22. 如請求項21之方法，其中該癌症為乳癌、子宮癌或卵巢癌。
23. 一種治療或預防過度表現糖皮質激素受體之癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的如請求項1至3中任一項之化合物或其立體異構體、立體異構體之混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽。
24. 如請求項23之方法，其中該癌症為前列腺癌、乳癌、子宮癌或卵巢癌。