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TW202130638A - 2-甲基-氮-喹唑啉 - Google Patents

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TW202130638A
TW202130638A TW109135776A TW109135776A TW202130638A TW 202130638 A TW202130638 A TW 202130638A TW 109135776 A TW109135776 A TW 109135776A TW 109135776 A TW109135776 A TW 109135776A TW 202130638 A TW202130638 A TW 202130638A
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pyrimidin
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TW109135776A
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拉斯 渥曼
凱斯 格雷漢姆
班傑明 貝德
羅曼 西爾格
詹斯 施勒德
飛利普 立爾諾
漢斯 布萊恩
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德商拜耳廠股份有限公司
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Abstract

本發明涵蓋如本文所描述及定義之通式(I)之2-甲基-氮-喹唑啉化合物；製備該等化合物之方法；適用於製備該等化合物之中間化合物；包含該等化合物之醫藥組合物及組合；及該等化合物以單獨藥劑形式或與其他活性成分組合用於製造供治療或預防疾病，尤其過度增殖性病症用之醫藥組合物的用途。

Description

2-甲基-氮-喹唑啉
本發明涵蓋如本文所描述及定義之通式(I)之2-甲基-氮-喹唑啉化合物；製備該等化合物之方法；適用於製備該等化合物之中間化合物；包含該等化合物之醫藥組合物及組合；及該等化合物以單獨藥劑形式或與其他活性成分組合用於製造供治療或預防疾病，尤其過度增殖性病症用之醫藥組合物的用途。
本發明覆蓋通式(I)之2-甲基-氮-喹唑啉化合物，其抑制Ras-Sos1交互作用。
US 2011/0054173 A1揭示某些1-或2-(4-(芳氧基)-苯基)乙基胺基-、氧基-或硫基)喋啶及1-或2-(4-(雜芳氧基)-苯基)乙基胺基-、氧基-或硫基)喋啶且其用作農用化學品及動物保健品。
經2位取代之喹唑啉化合物描述於例如EP 0326328、EP 0326329、WO93/007124、WO2003/087098及US 5,236,925中。此等化合物均不描述為醫藥學上活性化合物，或若其描述為藥理學上活性化合物，則其描述為對表皮生長因子受體(EGFR)具有親和力之化合物。
在接受EGFR抑制劑之大部分(45-100%)患者中，皮膚毒性為典型地以丘膿皰性皮疹形式顯現之類別特異性副作用。皮膚毒性係關於皮膚中之EGFR之抑制，其對於表皮層之正常發育及生理機能而言為關鍵的。
然而，目前先進技術未描述： 經2-甲基取代之如本文所描述及定義之本發明之通式(I)之喹唑啉化合物，亦即，具有在碳原子2上帶有甲基之喹唑啉核心之化合物，其有效地且選擇性地在不明顯靶向EGFR受體之情況下抑制Ras-Sos1交互作用。
Ras蛋白在人類癌症中起重要作用。Ras蛋白中之突變可見於所有人類腫瘤中之20%至30%，且尤其在肺癌、結腸直腸癌及胰臟癌中識別為致瘤驅動基因( Malumbres & Barbacid 2002 Nature Reviews Cancer , Pylayeva - Gupta 等人 2011 Nature Reviews Cancer )。已知三種編碼四種不同21 kDa大小Ras蛋白之人類Ras基因：H-Ras；N-Ras；及K-Ras之兩種剪接變體，亦即，K-Ras 4A及K-Ras-4B。所有Ras同功異型物在GTP結合域內高度保留且不同之處主要在於高變C端區。不同Ras同功異型物之C端藉由脂質化(法呢基化、棕櫚醯化)經轉譯後修飾以便於膜錨定。Ras蛋白定位於細胞質膜處為跨膜生長受體提供鄰近方便且已展示對於將生長信號自細胞外生長因子結合傳輸至細胞內下游路徑而言為必不可少的。多種上游信號可視細胞環境，諸如表皮生長因子受體(EGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、神經生長因子受體(NGFR)及其他而定活化Ras蛋白。經活化之Ras可經由不同下游路徑，例如Raf-MEK-ERK或PI3K-PDK1-Akt路徑傳導信號。
在分子層級上，Ras蛋白用作分子開關。藉由結合GTP及GDP，其以活性(結合GTP)及失活(結合GDP)狀態存在於細胞中。活性GTP負載型Ras藉由結合其同源Ras結合域(RBD)來補充其他蛋白質，使得效應蛋白，繼而不同功能之下游信號傳導事件活化，例如細胞骨架重排或轉錄活化。Ras之活動狀態藉由鳥嘌呤核苷酸交換因子(guanine nucleotide exchange factor，GEF)及GTP酶活化蛋白(GAP)嚴格調節。GEF藉由促進核苷酸自GDP交換成GTP而用作Ras之活化劑。GAP藉由催化結合GTP水解成GDP來使Ras-GTP去活化。在癌細胞中，典型地在密碼子12處之GTP結合區內，甚至在GAP存在下，點突變消除RAS有效水解結合GTP之能力。因此，癌細胞包含較高水準之活性突變Ras-GTP，其被認為是驅使癌細胞增殖之主要因子。
迄今為止已鑑別出RAS特異性GEF之三個主要家族( 綜述於 Vigil 2010 Nature Reviews Cancer ; Rojas 等人 2011 , Genes & Cancer 2 ( 3 ) 298 - 305 中 )。存在無七蛋白之兩種子系(SOS1及SOS2)，Ras鳥嘌呤核苷酸釋放蛋白之4種不同同功異型物(Ras-GRP1-4)及兩種Ras鳥嘌呤核苷酸釋放因子(Ras-GRF1及2)。SOS蛋白質廣泛表現且補充至活化生長因子之位點。Ras-GRF主要表現於神經系統中，其中其涉及鈣依賴性Ras活化。相比之下，Ras GRP蛋白表現於造血細胞中且與非受體酪胺酸激酶協同作用。在癌症之情況下，已發現主要涉及SOS蛋白。
自20世紀90年代起就一直夢想用於癌症療法之靶向Ras ( Downward 2002 Nature Reviews Cancer , Krens 等人 2010 Drug Discovery Today )。歸因於緻密性質、針對GDP及GTP之高親和力以及較高細胞內GTP濃度，Ras蛋白自身一直被視為不可成藥的，亦即，鑑別將結合且抑制活性Ras之較小化學分子之機會評定為極低。已進行替代途徑來減少Ras信號傳導，例如藉由提出靶向諸如涉及Ras蛋白之翻譯後修飾之酶，尤其法呢基轉移酶(farnesyltransferase)及四異戊二烯化轉移酶(geranylgeranyltransferase)的更有前景之藥物 ( Berndt 2011 Nature Reviews Cancer )。鑑別法呢基轉移酶之抑制劑(FTI)且研發出在臨床前模型中有前景的抗腫瘤功效。出乎意料地，在臨床試驗中，此等抑制劑已具有有限療效。靶向涉及Ras信號傳導路徑之上游及下游激酶更有成效。若干藥物正處於且已處於臨床試驗階段，該等藥物抑制不同激酶，例如EGFR、Raf、MEK、Akt、PI3K ( Takashima & Faller 2013 Expert Opin . Ther . Targets ) 。市售癌症藥物為可用的，其抑制Raf、EGFR或MEK。
然而，對目前療法耐受性之Ras依賴性腫瘤之治療仍存在較大未滿足的需求。多個研究小組已主動鑑別直接靶向Ras之小分子( Ras 小分子已綜述於 Cox 等人 2014 Nature Reviews Drug Discovery ， Spiegel 等人 2014 Nature Chemical Biology , Cromm 2015 Angewandte Chemie , Marin - Ramos 等人 Seminars in Cancer Biology 中 ) 。一組抑制劑包含抑制Ras與其效應子Raf或PI3K交互作用之小分子。另一組化合物充當K-Ras之特異性半胱胺酸突變體形式(甘胺酸至半胱胺酸點突變G12C)之共價抑制劑。Ras-G12C突變體之特異性靶向可能具有減少副作用之益處，因為野生型Ras蛋白不應受影響。此外，若干報導展示阻斷Ras之GEF輔助活化之小分子及肽( Hillig 等人 2019 PNAS ； Gray 等人 2019 Angewandte Chemie )。似乎可能存在產生此作用模式之若干不同結合位點。抑制劑可以異位或正位方式結合至Ras或GEF。直接Ras靶向之所有此等途徑正處於臨床前研究階段。穩定化肽已展示在奈莫耳範圍內為活性的。( Leshchiner 等人 2015 PNAS )。必須等待其在臨床配置中作為藥物之有用性。
表皮生長因子受體(EGFR)為在結合至表皮生長因子及其他生長因子配位體，觸發若干下游路徑(包括RAS/MAPK、PI3K/Akt及STAT，其調節不同細胞過程，包括DNA合成及增殖)後活化之酪胺酸激酶(TK)受體(Russo A, Oncotarget.4254, 2015)。HER (ErbB)受體酪胺酸激酶之家族由以下四個成員組成：ie，表皮生長因子受體[EGFR (HER1或ErbB1)；HER2 (ErbB2，neu)；HER3 (ErbB3)；及HER4 (ErbB4)]。此等受體之過度表現、突變或異常活動與各種類型的癌症有關聯(Feldinger K, Breast Cancer (Dove Med Press), 2015, 7, 147)。
第一代抑制劑 埃羅替尼 (Erlotinib )及吉非替尼 (Gefitinib )為EGFR/HER-1 (人類表皮生長因子受體)酪胺酸激酶之小分子抑制劑。埃羅替尼及吉非替尼研發為競爭性地阻斷三磷酸腺苷結合至其於EGFR之酪胺酸激酶域中之結合位點，藉此抑制自體磷酸化且阻斷下游信號傳導之可逆且高度特異性小分子酪胺酸激酶抑制劑(Cataldo VD, N Engl J Med, 2011, 364, 947)。
第二代抑制劑 阿法替尼 (Afatinib )為批准用於由編碼表皮生長因子受體(EGFR)之基因之活化突變所驅動之NSCLC患者之一線治療的經口酪胺酸激酶抑制劑(TKI)。阿法替尼亦為造成接受彼等藥物之約一半患者中對第一代EGFR靶向TKI之耐受性的特異性突變(T790M)之抑制劑。(Engle JA, Am J Health Syst Pharm 2014, 71 (22), 1933)。
來那替尼 (Neratinib )為泛HER抑制劑、不可逆酪胺酸激酶抑制劑，其結合且抑制表皮生長因子受體EGFR (或HER1)、HER2及HER4之酪胺酸激酶活性，導致減少的下游信號傳導路徑磷酸化及活化。來那替尼已展示對活體外及活體內HER2過度表現或突變腫瘤有效。目前正在不同臨床試驗中在乳癌及其他實體腫瘤，包括具有HER2突變之彼等者中研究來那替尼(Feldinger K, Breast Cancer (Dove Med Press), 2015, 7, 147)。
達可替尼 (Dacomitinib )為EGFR、HER2及HER4之不可逆抑制劑。在臨床前細胞株及異種移植研究中，達可替尼證明針對活化EGFR突變及EGFR T790M兩者之活性(Liao BC, Curr Opin Oncol. 2015, 27(2), 94)。
第三代抑制劑 第三代EGFR-TKI經設計以抑制EGFR T790M，同時避開野生型EGFR。
AZD9291 (AstraZeneca, Macclesfield, UK)為單苯胺基-嘧啶化合物，其為不可逆突變體選擇性EGFR-TKI。此藥物在結構上與第一代及第二代EGFR-TKI不同。在臨床前研究中，其強力抑制具有活化EGFR突變(EGFR del19及EGFR L858R)及EGFR T790M之細胞株內之EGFR之磷酸化。AZD9291亦導致攜帶活化EGFR突變及EGFR T790M之腫瘤異種移植及轉殖基因小鼠模型中深入且持續的腫瘤消退。AZD9291在抑制野生型EGFR細胞株之磷酸化方面效力較小(Liao BC, Curr Opin Oncol. 2015, 27(2), 94)。
羅西替尼 (Rociletinib )( CO - 1686 ) (Clovis Oncology, Boulder, Colo)為2,4-二取代之嘧啶分子，其為不可逆突變選擇性EGFR-TKI。在臨床前研究中，CO-1686導致攜帶活化EGFR突變及EGFR T790M之細胞株、異種移植模型及轉殖基因小鼠模型中之腫瘤消退(Walter AO, Cancer Discov, 2013, 3(12), 1404)。
HM61713 (Hanmi Pharmaceutical Company Ltd, 首爾(Seoul), 韓國(South Korea))為用於活化EGFR突變及EGFR T790M之經口投與選擇性抑制劑。其對野生型EGFR具有較低活性(Steuer CE, Cancer. 2015, 121(8), E1)。
Hillig等人2019 PNAS描述如下化合物
Figure 02_image006
作為有效SOS1抑制劑且作為用於進一步研究活體外RAS-SOS1生物學之工具化合物。
WO2018/172250 (Bayer Pharma AG)描述如下之2-甲基-喹唑啉
Figure 02_image008
， 作為抑制Ras-Sos交互作用。
WO 2018/115380 (Boehringer Ingelheim)描述如下之經苯甲基胺基取代之喹唑啉
Figure 02_image010
作為SOS1抑制劑。
WO2019/122129 (Boehringer Ingelheim)描述如下之經苯甲基胺基取代之吡啶并嘧啶
Figure 02_image012
作為SOS1抑制劑。
現已發現，本發明化合物具有出人意料且有利的特性，且此構成本發明之基礎。
特定言之，已出人意料地發現本發明化合物有效地且選擇性地抑制Ras-Sos1交互作用，而不明顯靶向EGFR受體且可因此用於治療或預防超增殖性病症，尤其癌症。
此外，本發明化合物展示良好的代謝穩定性及滲透性。
根據第一態樣，本發明涵蓋通式(I)化合物：
Figure 02_image014
其中 R1 選自 -H、鹵素、-OH、-CN、-NO2 、C1 -C6 烷基硫基， -NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地選自-H或C1 -C6 烷基， C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基， C4 -C8 環烯基、4員至7員雜環烷基、5員至10員雜環烯基、雜螺環烷基、稠合雜環烷基、橋連雜環烷基、苯基、雜芳基、C1 -C6 鹵烷基、-C(=O)OH， -C(=O)ORc ，其中Rc 表示C1 -C6 烷基、C3 -C6 烯基、C3 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基或C4 -C8 環烯基， -N=S(=O)(Rd )Re ，其中Rd 及Re 獨立地選自C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基或C4 -C8 環烯基， -NH-C(O)-C1 -C6 烷基， -NH-C(O)-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地選自氫原子或C1 -C6 烷基， -NH-(CH2 )k -NH-C(O)-C1 -C6 烷基，其中k為1或2， -NH-(CH2 )l -Rf ，其中l為0、1或2，且Rf 表示4員至7員雜環烷基、雜芳基或C1 -C6 烷基磺醯基， 藉此在所有前述定義中，該C1 -C6 烷基-、C1 -C6 烷氧基-、該4員至7員雜環烷基及該雜芳基可視情況相同或不同地經以下取代一次或兩次或三次：鹵素原子、羥基、側氧基(=O)、氰基、硝基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、4員至7員雜環烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 烷基磺醯基、苯基、苯甲基、雜芳基、-CH2 -雜芳基、C3 -C8 環烷氧基、苯氧基、雜芳氧基、-NH-C(O)-C1 -C6 烷基或-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地選自氫原子或C1 -C6 烷基， -O-(CH2 )z -苯基、-O(CH2 )z -C4 -C7 -雜環烷基、-O(CH2 )z -雜芳基，其中z為0、1或2，且該苯基、雜環烷基及雜芳基可視情況經選自羥基、雜環烷基或雜環烯基之基團取代，該雜環烷基或雜環烯基均可經甲基及/或側氧基取代，
Figure 02_image016
Figure 02_image018
、
Figure 02_image020
，其中L2 a表示C(O)，L2 b表示一鍵或C1 -C6 伸烷基，X2表示
Figure 02_image022
且Rx2 表示
Figure 02_image024
Figure 02_image026
、
Figure 02_image028
Figure 02_image030
； 或其中如上文所定義之另一R1 可直接連接至第一R1 ，等同於C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、C4 -C8 環烯基、4員至7員雜環烷基、5員至10員雜環烯基、雜螺環烷基、稠合雜環烷基、橋連雜環烷基、苯基、雜芳基、C1 -C6 鹵烷基， y 為1、2或3； 且或者T及V均表示氮，或T表示碳且V表示氮，或T表示氮且V表示碳； A 選自由以下組成之群：C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基及9員至10員雙環雜環基； R2 各自獨立地選自由以下組成之群：C1 - 4 烷基、C2 - 4 烯基、C2 - 4 炔基、C1 - 4 鹵烷基、羥基-C1 - 4 烷基、羥基-C1 - 4 鹵烷基、C3 - 6 環烷基、3員至6員雜環基、羥基-C3 - 6 環烷基、經3員至6員雜環基取代之C1 - 4 鹵烷基、經羥基取代之3員至6員雜環基、鹵素、-NH2 、-SO2 -C1 - 4 烷基及二價取代基=O，而=O可僅為非芳族環中之取代基； x      為1、2或3； 或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據另一第一態樣，本發明涵蓋通式(Ia)化合物：
Figure 02_image032
其中 R1 選自 -H、鹵素、-OH、-CN、-NO2 、C1 -C6 烷基硫基， -NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地選自-H或C1 -C6 烷基， C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基， C4 -C8 環烯基、4員至7員雜環烷基、5員至10員雜環烯基、視情況經側氧基(=O)取代之雜螺環烷基、視情況經側氧基(=O)取代之稠合雜環烷基、視情況經側氧基(=O)取代之橋連雜環烷基、苯基、雜芳基、C1 -C6 鹵烷基、-C(=O)OH， -C(=O)ORc ，其中Rc 表示C1 -C6 烷基、C3 -C6 烯基、C3 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基或C4 -C8 環烯基， -N=S(=O)(Rd )Re ，其中Rd 及Re 獨立地選自C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基或C4 -C8 環烯基， -NH-C(O)-C1 -C6 烷基， -NH-C(O)-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地選自氫原子或C1 -C6 烷基， -NH-(CH2 )k -NH-C(O)-C1 -C6 烷基，其中k為1或2， -NH-(CH2 )l -Rf ，其中l為0、1或2，且Rf 表示4員至7員雜環烷基、雜芳基或C1 -C6 烷基磺醯基， 藉此在所有前述定義中，該C1 -C6 烷基-、C1 -C6 烷氧基-、該4員至7員雜環烷基及該雜芳基可視情況相同或不同地經以下取代一次或兩次或三次：鹵素原子、羥基、側氧基(=O)、氰基、硝基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、4員至7員雜環烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 烷基磺醯基、苯基、苯甲基、雜芳基、-CH2 -雜芳基、C3 -C8 環烷氧基、苯氧基、雜芳氧基、-NH-C(O)-C1 -C6 烷基或-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地選自氫原子或C1 -C6 烷基， -O-(CH2 )z -苯基、-O(CH2 )z -C4 -C7 -雜環烷基、-O(CH2 )z -雜芳基，其中z為0、1或2，且該苯基、雜環烷基及雜芳基可視情況經選自羥基、雜環烷基或雜環烯基之基團取代，該雜環烷基或雜環烯基均可經甲基及/或側氧基取代，
Figure 02_image034
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
，其中L2 a表示C(O)，L2 b表示一鍵或C1 -C6 伸烷基，X2表示
Figure 02_image040
且Rx2 表示
Figure 02_image042
Figure 02_image044
、
Figure 02_image046
Figure 02_image048
； 或其中如上文所定義之另一R1 可直接連接至第一R1 ，等同於C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、C4 -C8 環烯基、4員至7員雜環烷基、5員至10員雜環烯基、雜螺環烷基、稠合雜環烷基、橋連雜環烷基、苯基、雜芳基、C1 -C6 鹵烷基， y 為1、2或3； 且或者T及V均表示氮，或T表示碳且V表示氮，或T表示氮且V表示碳； A 選自由以下組成之群：C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基及9員至10員雙環雜環基； R2 各自獨立地選自由以下組成之群：C1 - 4 烷基、C2 - 4 烯基、C2 - 4 炔基、C1 - 4 鹵烷基、羥基-C1 - 4 烷基、羥基-C1 - 4 鹵烷基、C3 - 6 環烷基、3員至6員雜環基、羥基-C3 - 6 環烷基、經3員至6員雜環基取代之C1 - 4 鹵烷基、經羥基取代之3員至6員雜環基、鹵素、-NH2 、-SO2 -C1 - 4 烷基及二價取代基=O，而=O可僅為非芳族環中之取代基； R6 選自由以下組成之群：-H；鹵素；C1 - 4 烷基、；C3 - 7 環烷基；視情況包含1或2個氮、1個氧或1個硫原子之C4 - 7 雜環烷基；-O-C1 - 4 烷基；-NH2 ；-NH(C1 - 4 烷基)或-NH(C1 - 4 烷基)2 ， x      為1、2或3； 或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
替代地，式(Ia)之R6 選自由以下組成之群：-H、-CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 OH、-CF3 或-CHF2 。
定義 除非另外說明，否則當根據本發明之化合物中之基團經取代時，該等基團有可能經取代基單取代或多取代。在本發明之範疇內，重複出現之所有基團之含義為彼此獨立的。根據本發明之化合物中之基團有可能經一個、兩個或三個相同或不同取代基取代，特定言之經一個取代基取代。
如本文所使用，側氧基取代基表示經由雙鍵結合至碳原子或硫原子之氧原子。
術語「環取代基」意謂連接於芳環或非芳環上之取代基，其置換環上之可用氫原子。
倘若複合取代基由超過一個部分構成，例如(C1 -C4 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-，既定部分之位置有可能在該複合取代基之任何適合位置，亦即C1 -C4 烷氧基部分可連接至該(C1 -C4 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-基團之C1 -C4 烷基部分的任何碳原子。此類複合取代基之開頭或末尾處之連字符指示該複合取代基與分子之其餘部分之連接點。倘若包含碳原子及視情況存在之一或多個雜原子(諸如氮、氧或硫原子)之環例如經取代基取代，則該取代基有可能在該環之任何適合位置處鍵結，其結合至適合碳原子及/或適合雜原子。
術語「包含」當用於本說明書中時包括「由……組成」。
若在本發明文本內任何項目稱為「如本文所提及」，則其意謂其可在本發明文本中之任何位置提及。
如本發明文本中所提及之術語具有以下含義：
術語「鹵素原子」意謂氟、氯、溴或碘原子，尤其氟、氯或溴原子。
術語「C1 -C6 烷基」意謂具有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和單價烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基或1,3-二甲基丁基，或其異構體。特定言之，該基團具有1、2、3或4個碳原子(「C1 -C4 烷基」)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，尤其具有1、2或3個碳原子(「C1 -C3 烷基」)，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。
術語「C1 -C6 羥基烷基」意謂直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中術語「C1 -C6 烷基」如上文所定義，且其中1、2或3個氫原子經羥基置換，例如羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1,2-二羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基、1-羥基丙基、1-羥基丙-2-基、2-羥基丙-2-基、2,3-二羥基丙基、1,3-二羥基丙-2-基、3-羥基-2-甲基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙基、1-羥基-2-甲基-丙基。
術語「C1 -C6 烷基硫基」意謂式(C1 -C6 烷基)-S-之直鏈或分支鏈飽和單價基團，其中術語「C1 -C6 烷基」如上文所定義，例如為甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、第二丁基硫基、異丁基硫基、第三丁基硫基、戊基硫基、異戊基硫基、己基硫基。
術語「C1 -C6 烷基磺醯基」意謂式(C1 -C6 烷基)-SO2 -之直鏈或分支鏈飽和單價基團，其中術語「C1 -C6 烷基」如上文所定義，例如為甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、異丙磺醯基、丁磺醯基、第二丁磺醯基、異丁磺醯基、第三丁磺醯基、戊磺醯基、異戊磺醯基、己磺醯基。
術語「C1 -C6 烷氧基」意謂式(C1 -C6 烷基)-O-之直鏈或分支鏈飽和單價基團，其中術語「C1 -C6 烷基」如上文所定義，例如為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基或正己氧基，或其異構體。
術語「C2 -C6 烯基」意謂直鏈或分支鏈單價烴基，其含有一或兩個雙鍵，且其具有2、3、4、5或6個碳原子，尤其2或3個碳原子(「C2 -C3 烯基」)，應理解若該烯基含有超過一個雙鍵，則該等雙鍵有可能彼此分離或結合。該烯基為例如乙烯基(ethenyl)(或「乙烯基(vinyl)」、丙-2-烯-1-基(或「烯丙基」)、丙-1-烯-1-基、丁-3-烯基、丁-2-烯基、丁-1-烯基、戊-4-烯基、戊-3-烯基、戊-2-烯基、戊-1-烯基、己-5-烯基、己-4-烯基、己-3-烯基、己-2-烯基、己-1-烯基、丙-1-烯-2-基(或「異丙烯基」)、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、2-甲基丁-2-烯基、1-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、2-甲基丁-1-烯基、1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-異丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、3-甲基戊-3-烯基、2-甲基戊-3-烯基、1-甲基戊-3-烯基、4-甲基戊-2-烯基、3-甲基戊-2-烯基、2-甲基戊-2-烯基、1-甲基戊-2-烯基、4-甲基戊-1-烯基、3-甲基戊-1-烯基、2-甲基戊-1-烯基、1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、3-乙基丁-2-烯基、2-乙基丁-2-烯基、1-乙基丁-2-烯基、3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-異丙基丙-2-烯基、1-異丙基丙-2-烯基、2-丙基丙-1-烯基、1-丙基丙-1-烯基、2-異丙基丙-1-烯基、1-異丙基丙-1-烯基、3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、五-1,4-二烯基或六-1,5-二烯基。特定言之，該基團為乙烯基或烯丙基。
術語「C2 -C6 炔基」意謂含有一個參鍵且含有2、3、4、5或6個碳原子，尤其2或3個碳原子(「C2 -C3 炔基」)之直鏈或分支鏈單價烴基。該C2 -C6 炔基為例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或「炔丙基」)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-異丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特定言之，該炔基為乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
術語「C3 -C8 環烷基」意謂含有3、4、5、6、7或8個碳原子(「C3 -C8 環烷基」)之飽和單價單環或雙環烴環。該C3 -C8 環烷基為例如單環烴環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；或雙環烴環，例如為雙環[4.2.0]辛基或八氫并環戊二烯基。
術語「C4 -C8 環烯基」意謂含有4、5、6、7或8個碳原子及一個雙鍵之單價單環或雙環烴環。特定言之，該環含有4、5或6個碳原子(「C4 -C6 環烯基」)。該C4 -C8 環烯基為例如單環烴環，例如環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基或環辛烯基；或雙環烴環，例如雙環[2.2.1]庚-2-烯基或雙環[2.2.2]辛-2-烯基。
術語「C3 -C8 環烷氧基」意謂含有3、4、5、6、7或8個碳原子的式(C3 -C8 環烷基)-O-之飽和單價單環或雙環基團，其中術語「C3 -C8 環烷基」如上文所定義，例如為環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基或環辛氧基。
術語「螺環烷基」意謂飽和單價雙環烴基，其中兩個環共有一個共同環碳原子，且其中該雙環烴基含有5、6、7、8、9、10或11個碳原子，該螺環烷基有可能經由除螺碳原子以外之任一碳原子連接至分子之其餘部分。該螺環烷基為例如螺[2.2]戊基、螺[2.3]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、螺[2.6]壬基、螺[3.3]庚基、螺[3.4]辛基、螺[3.5]壬基、螺[3.6]癸基、螺[4.4]壬基、螺[4.5]癸基、螺[4.6]十一基或螺[5.5]十一基。
術語「4員至7員雜環烷基」意謂具有總計4、5、6或7個環原子之單環飽和雜環，其含有一或兩個來自群組N、O及S之相同或不同環雜原子，該雜環烷基有可能經由任一碳原子或(若存在)氮原子連接至分子之其餘部分。
該雜環烷基可為(但不限於)例如4員環，諸如氮雜環丁基、氧雜環丁基或硫雜環丁基；或例如5員環，諸如四氫呋喃基、1,3-二氧雜環戊基、硫雜環戊基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、1,1-二氧離子基硫雜環戊基、1,2-㗁唑啶基、1,3-㗁唑啶基或1,3-噻唑啶基；或例如6員環，諸如四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌𠯤基、1,3-二氧雜環己基、1,4-二氧雜環己基或1,2-氧氮雜環己基；或例如7員環，諸如氮雜環庚基、1,4-二氮雜環庚基或1,4-氧氮雜環庚基。
特定言之，「4員至6員雜環烷基」意謂含有一個環氮原子及視情況另一個來自群組N、O、S之環雜原子的如上文所定義之4員至6員雜環烷基。更特定言之，「5員或6員雜環烷基」意謂含有一個環氮原子及視情況另一個選自群組N、O之環雜原子的具有總計5或6個環原子之單環飽和雜環。
術語「4員至7員氮環烷基」意謂具有總計4、5、6或7個環原子之單環飽和雜環基，其經由氮原子連接至分子之其餘部分且其視情況含有再一個選自氮及氧之雜原子。
該4員至7員氮環烷基可為(但不限於)4員環，諸如氮雜環丁-1-基；或例如5員環，諸如吡咯啶-1-基、咪唑啶-1-基、吡唑啶-1-基、1,2-㗁唑啶-2-基或1,3-㗁唑啶-3-基；或例如6員環，諸如哌啶-1-基、嗎啉-4-基、哌𠯤-1-基或1,2-氧氮雜環己-2-基；或例如7員環，諸如氮雜環庚-1-基、1,4-二氮雜環庚-1-基或1,4-氧氮雜環庚-4-基。
術語「5員至10員雜環烯基」意謂具有總計5、6、7、8、9或10個環原子之單環不飽和非芳族雜環，其含有一或兩個雙鍵及一或兩個選自群組N、O、S之相同或不同環雜原子；該雜環烯基可經由任一碳原子或(若存在)氮原子連接至分子之其餘部分。
該雜環烯基為例如4H -哌喃基、2H -哌喃基、2,5-二氫-1H -吡咯基、[1,3]間二氧雜環戊烯基、4H -[1,3,4]噻二𠯤基、2,5-二氫呋喃基、2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫噻吩基、2,3-二氫噻吩基、4,5-二氫㗁唑基或4H -[1,4]噻𠯤基。
術語「雜螺環烷基」意謂總計具有6、7、8、9、10或11個環原子之雙環飽和雜環，其中兩個環共有一個共同環碳原子，該「雜螺環烷基」含有一個、兩個或三個來自群組N、O、S之相同或不同環雜原子；該雜螺環烷基有可能經由除螺碳原子以外之任一碳原子或(若存在)氮原子連接至分子之其餘部分。
該雜螺環烷基為例如氮雜螺[2.3]己基、氮雜螺[3.3]庚基、氧雜氮雜螺[3.3]庚基、硫雜氮雜螺[3.3]庚基、氧雜螺[3.3]庚基、氧雜氮雜螺[5.3]壬基、氧雜氮雜螺[4.3]辛基、氮雜螺[4,5]癸基、氧雜氮雜螺[5.5]十一烷基、二氮雜螺[3.3]庚基、硫雜氮雜螺[3.3]庚基、硫雜氮雜螺[4.3]辛基、氮雜螺[5.5]十一烷基或諸如以下的其他同系架構之一：螺[3.4]-、螺[4.4]-、螺[2.4]-、螺[2.5]-、螺[2.6]-、螺[3.5]-、螺[3.6]-、螺[4.5]-及螺[4.6]-。
術語「6員至10員氮雜螺環烷基」意謂總計具有6、7、8、9或10個環原子之雙環飽和雜環，其中兩個環共有一個共同環碳原子且其經由氮原子結合至分子之其餘部分，且該氮雜螺環烷基可包含至多2個選自氮及氧之其他雜原子。
該氮雜螺環烷基為例如氮雜螺[2.3]己基、氮雜螺[3.3]庚基、氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氧氮雜螺[5.3]壬基、氧氮雜螺[4.3]辛基、氮雜螺[4,5]癸基、氧氮雜螺[5.5]十一基、二氮雜螺[3.3]庚基、三氮雜螺[3.4]辛基或諸如以下之其他同源架構中之一者：螺[3.4]-、螺[4.4]-、螺[2.4]-、螺[2.5]-、螺[2.6]-、螺[3.5]-、螺[3.6]-及螺[4.5]-，藉此此等氮雜螺環烷基經由氮原子始終結合至分子之其餘部分。
此等基團中較佳考慮2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基及2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛-2-基。
術語「稠合雜環烷基」意謂總計具有6、7、8、9或10個環原子之雙環飽和雜環，其中兩個環共有兩個相鄰環原子，該「稠合雜環烷基」含有一或兩個來自群組N、O、S之相同或不同環雜原子；該稠合雜環烷基有可能經由任一碳原子或(若存在)氮原子連接至分子之其餘部分。
該稠合雜環烷基為例如氮雜雙環[3.3.0]辛基、氮雜雙環[4.3.0]壬基、二氮雜雙環[4.3.0]壬基、氧雜氮雜雙環[4.3.0]壬基、硫雜氮雜雙環[4.3.0]壬基或氮雜雙環[4.4.0]癸基。
術語「橋連雜環烷基」意謂總計具有7、8、9或10個環原子之雙環飽和雜環，其中兩個環共有兩個不相鄰之共同環原子，該「橋連雜環烷基」含有一或兩個來自群組N、O、S之相同或不同環雜原子；該橋連雜環烷基有可能經由除螺碳原子以外之任一碳原子或(若存在)氮原子連接至分子之其餘部分。
該橋連雜環烷基為例如氮雜雙環[2.2.1]庚基、氧氮雜雙環[2.2.1]庚基、硫氮雜雙環[2.2.1]庚基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、氮雜雙環[2.2.2]辛基、二氮雜雙環[2.2.2]辛基、氧氮雜雙環[2.2.2]辛基、硫氮雜雙環[2.2.2]辛基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、二氮雜雙環[3.2.1]辛基、氧氮雜雙環[3.2.1]辛基、硫氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜雙環[3.3.1]壬基、二氮雜雙環[3.3.1]壬基、氧氮雜雙環[3.3.1]壬基、硫氮雜雙環[3.3.1]壬基、氮雜雙環[4.2.1]壬基、二氮雜雙環[4.2.1]壬基、氧氮雜雙環[4.2.1]壬基、硫氮雜雙環[4.2.1]壬基、氮雜雙環[3.3.2]癸基、二氮雜雙環[3.3.2]癸基、氧氮雜雙環[3.3.2]癸基、硫氮雜雙環[3.3.2]癸基或氮雜雙環[4.2.2]癸基。
術語「雜芳基」意謂具有5、6、8、9、10、11、12、13或14個環原子(「5員至14員雜芳基」)，尤其5、6、9或10個環原子之單價單環、雙環或三環芳族環，其含有至少一個環雜原子及視情況存在之一個、兩個或三個來自群組N、O及/或S之其他環雜原子，且其經由環碳原子或視情況經由環氮原子(若價數允許)結合。
該雜芳基可為5員雜芳基，諸如噻吩基、呋喃基、吡咯基、㗁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異㗁唑基、異噻唑基、㗁二唑基、三唑基、噻二唑基或四唑基；或6員雜芳基，諸如吡啶基、噠𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基或三𠯤基；或三環雜芳基，諸如咔唑基、吖啶基或啡𠯤基；8員雜芳基，諸如6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑基；或9員雜芳基，諸如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并㗁唑基、苯并異㗁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚𠯤基、噻吩并吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或嘌呤基；或10員雜芳基，諸如喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基、噌啉基、酞𠯤基、喹喏啉基或喋啶基。
一般而言，且除非另外提及，否則雜芳基或伸雜芳基包括其所有可能的異構形式，例如：就連接於分子之其餘部分之連接點而言的互變異構體及位置異構體。因此，對於一些說明性非限制性實例，術語吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基；或術語噻吩基包括噻吩-2-基及噻吩-3-基。
C4至C12碳環，雜環，視情況雙環，視情況芳族或視情況雜芳族環系統(其中在雙環芳族或雜芳族環系統中一或兩個雙鍵可經氫化)選自以下取代基之群：苯基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、喹啉基、異喹啉基、2,3-二氫-1,4-苯并間二氧雜環己烯基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、2H-1,4-苯并㗁 𠯤基-3(4H)-酮、2,1,3-苯并噻二唑基、1-苯并呋喃基、1-苯并噻吩基、1H-吲唑基、1H-吲哚基、1H-苯并咪唑基、1,3-苯并噻唑基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、嘧啶基、1H-吡唑基、6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑基、1,2-㗁唑基、1H-咪唑基、1,3,4-㗁二唑基、1H-四唑基、1H-吡咯基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或3,4-二氫-2H-1,4-苯并㗁 𠯤基。
特定言之，雜芳基為喹啉基、異喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、2,1,3-苯并噻二唑基、1-苯并呋喃基、1-苯并噻吩基、1H-吲唑基、1H-吲哚基、1H-苯并咪唑基、1,3-苯并噻唑基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、嘧啶基、1H-吡唑基、6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑基、1,2-㗁唑基、1H-咪唑基、1,3,4-㗁二唑基、1H-四唑基、1H-吡咯基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或3,4-二氫-2H-1,4-苯并㗁 𠯤基。
在複合物取代基，諸如C1 -C6 鹵烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、-(CH2 )-雜芳基、雜芳氧基、-O-(CH2 )x -雜芳基、-O-(CH2 )z -雜芳基、O-(CH2 )-4員至7員雜環烷基、雙環雜芳基、C1 -C6 羥基烷基、-O-(CH2 )x -C3 -C8 環烷基、O-(CH2 )x -苯基、-O-(CH2 )x -雜環基及C3 -C8 環烷氧基中，其他取代基所連接之殘基之定義與針對不帶有另一取代基之殘基所給出之定義相同，例如在C1 -C6 鹵烷基中，C1 -C6 烷基具有與針對先前C1 -C6 烷基所給出相同的含義。
如本發明文本中所使用，例如在「C1 -C6 烷基」、「C1 -C6 鹵烷基」、「C1 -C6 羥基烷基」、「C1 -C6 烷氧基」或「C1 -C6 鹵烷氧基」之定義的情形下，術語「C1 -C6 」意謂具有1至6有限數目個碳原子，亦即1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基。
此外，如本文所使用，如在本發明文本中所使用，例如在「C3 -C8 環烷基」的定義之情形下，術語「C3 -C8 」意謂具有3至8有限數目個碳原子，亦即3、4、5、6、7或8個碳原子之環烷基。
當給出值之範圍時，該範圍涵蓋該範圍內之各值及子範圍。
舉例而言： 「C1 -C6 」涵蓋C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C1 -C6 、C1 -C5 、C1 -C4 、C1 -C3 、C1 -C2 、C2 -C6 、C2 -C5 、C2 -C4 、C2 -C3 、C3 -C6 、C3 -C5 、C3 -C4 、C4 -C6 、C4 -C5 及C5 -C6 ； 「C2 -C6 」涵蓋C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C2 -C6 、C2 -C5 、C2 -C4 、C2 -C3 、C3 -C6 、C3 -C5 、C3 -C4 、C4 -C6 、C4 -C5 及C5 -C6 ； 「C3 -C10 」涵蓋C3 、C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C9 、C10 、C3 -C10 、C3 -C9 、C3 -C8 、C3 -C7 、C3 -C6 、C3 -C5 、C3 -C4 、C4 -C10 、C4 -C9 、C4 -C8 、C4 -C7 、C4 -C6 、C4 -C5 、C5 -C10 、C5 -C9 、C5 -C8 、C5 -C7 、C5 -C6 、C6 -C10 、C6 -C9 、C6 -C8 、C6 -C7 、C7 -C10 、C7 -C9 、C7 -C8 、C8 -C10 、C8 -C9 及C9 -C10 ； 「C3 -C8 」涵蓋C3 、C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C3 -C8 、C3 -C7 、C3 -C6 、C3 -C5 、C3 -C4 、C4 -C8 、C4 -C7 、C4 -C6 、C4 -C5 、C5 -C8 、C5 -C7 、C5 -C6 、C6 -C8 、C6 -C7 及C7 -C8 ； 「C3 -C6 」涵蓋C3 、C4 、C5 、C6 、C3 -C6 、C3 -C5 、C3 -C4 、C4 -C6 、C4 -C5 及C5 -C6 ； 「C4 -C8 」涵蓋C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C4 -C8 、C4 -C7 、C4 -C6 、C4 -C5 、C5 -C8 、C5 -C7 、C5 -C6 、C6 -C8 、C6 -C7 及C7 -C8 ； 「C4 -C7 」涵蓋C4 、C5 、C6 、C7 、C4 -C7 、C4 -C6 、C4 -C5 、C5 -C7 、C5 -C6 及C6 -C7 ； 「C4 -C6 」涵蓋C4 、C5 、C6 、C4 -C6 、C4 -C5 及C5 -C6 ； 「C5 -C10 」涵蓋C5 、C6 、C7 、C8 、C9 、C10 、C5 -C10 、C5 -C9 、C5 -C8 、C5 -C7 、C5 -C6 、C6 -C10 、C6 -C9 、C6 -C8 、C6 -C7 、C7 -C10 、C7 -C9 、C7 -C8 、C8 -C10 、C8 -C9 及C9 -C10 ； 「C6 -C10 」涵蓋C6 、C7 、C8 、C9 、C10 、C6 -C10 、C6 -C9 、C6 -C8 、C6 -C7 、C7 -C10 、C7 -C9 、C7 -C8 、C8 -C10 、C8 -C9 及C9 -C10 。
如本文所使用，術語「離去基」意謂在化學反應中與鍵結之電子一起置換為穩定物質之原子或原子基團。特定言之，此類離去基選自包含以下各者之群：鹵基，尤其氟、氯、溴或碘、(甲磺醯基)氧基、[(三氟甲基)磺醯基]氧基、[(九氟丁基)磺醯基]氧基、(苯磺醯基)氧基、[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基、[(4-溴苯基)磺醯基]氧基、[(4-硝基苯基)磺醯基]氧基、[(2-硝基苯基)磺醯基]氧基、[(4-異丙基苯基)磺醯基]氧基、[(2,4,6-三異丙基苯基)磺醯基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺醯基]氧基、[(4-第三丁基苯基)磺醯基]氧基及[(4-甲氧基苯基)磺醯基]氧基。
通式(I)化合物有可能以同位素變體之形式存在。因此，本發明包括通式(I)化合物之一或多種同位素變體，尤其通式(I)之含氘化合物。
術語化合物或試劑之「同位素變體」定義為如下化合物，其展現非天然比例的構成此類化合物之同位素中之一或多者。
術語「通式(I)化合物之同位素變體」定義為如下通式(I)化合物，其展現非天然比例的構成此類化合物之同位素中之一或多者。
表述「非天然比例」意謂此類同位素高於其天然豐度之比例。在此情形下，待應用之同位素之天然豐度描述於「Isotopic Compositions of the Elements 1997」, Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998中。
此類同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之穩定及放射性同位素，分別諸如2 H (氘)、3 H (氚)、11 C、13 C、14 C、15 N、17 O、18 O、32 P、33 P、33 S、34 S、35 S、36 S、18 F、36 Cl、82 Br、123 I、124 I、125 I、129 I及131 I。
關於本文中所指定病症之治療及/或預防，通式(I)化合物之同位素變體較佳含有氘(「通式(I)之含氘化合物」)。併有一或多種放射性同位素(諸如3 H或14 C)的通式(I)化合物之同位素變體可用於例如藥物及/或受質組織分佈研究中。此等同位素就其易於併入及可偵測性而言尤其較佳。可將諸如18 F或11 C之正電子發射同位素併入至通式(I)化合物中。通式(I)化合物之此等同位素變體適用於活體內成像應用。含氘及含13 C之通式(I)化合物可在臨床前或臨床研究之情形下用於質譜分析中。
通式(I)化合物之同位素變體通常可藉由熟習此項技術者已知之方法製備，諸如本文流程及/或實例中所描述之彼等方法，藉由用一試劑之同位素變體、較佳含氘試劑取代該試劑。視所需氘化位點而定，在一些情況下，可將來自D2 O之氘直接併入化合物中或併入適用於合成此類化合物之試劑中。氘氣亦為適用於將氘併入分子中之試劑。烯鍵及炔鍵之催化氘化為併入氘之快速途徑。在氘氣存在下，金屬催化劑(亦即Pd、Pt及Rh)可用於將含有烴之官能基中的氫直接交換為氘。各種氘化試劑及合成構建塊可購自諸如以下各者之公司：C/D/N Isotopes, Quebec, Canada；Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, USA；及CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USA。
術語「通式(I)之含氘化合物」定義為一或多個氫原子經一或多個氘原子置換且其中通式(I)化合物之各氘化位置之氘的豐度高於氘之天然豐度(其為約0.015%)的通式(I)之化合物。特定言之，在通式(I)之含氘化合物中，通式(I)化合物之各氘化位置處的氘之豐度在該(等)位置處高於10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%，較佳高於90%、95%、96%或97%，甚至更佳高於98%或99%。應理解，各氘化位置處之氘豐度與其他氘化位置處之氘豐度無關。
將一或多個氘原子選擇性併入通式(I)化合物中可改變分子之物理化學特性(諸如酸性[C. L. Perrin等人, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490]、鹼性[C. L. Perrin等人, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641]、親脂性[B. Testa等人, Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271])及/或代謝概況，且可引起親本化合物與代謝物之比率或所形成代謝物之量變化。此類變化可產生某些治療優勢且因此在一些情況下可為較佳的。已報導代謝及代謝轉換之速率降低，其中代謝物比率變化(A. E. Mutlib等人，Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102)。在暴露於親本藥物及代謝物時此等改變可具有關於通式(I)之含氘化合物之藥效學、耐受性及功效之重要結果。在一些情況下，氘取代減少或消除非所需或毒性代謝物之形成且促進所需代謝物之形成(例如奈韋拉平(Nevirapine)：A. M. Sharma等人，Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410；依法韋侖(Efavirenz)：A. E. Mutlib等人，Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102)。在其他情況下，氘化之主要作用為降低全身清除率。因此延長化合物之生物半衰期。潛在臨床益處將包括能夠在降低之峰值含量及增加之最低含量下維持類似的全身性曝露。此可視特定化合物之藥物動力學/藥效學關係而定，減少副作用及增強功效。ML-337 (C. J. Wenthur等人, J. Med. Chem., 2013, 56, 5208)及奧當卡替(Odanacatib) (K. Kassahun等人, WO2012/112363)為此氘作用之實例。另外報導有其他情況，其中代謝速率降低導致在不改變全身清除率之情況下藥物之曝露增加(例如，羅非昔布(Rofecoxib)：F. Schneider等人, Arzneim. Forsch./Drug. Res., 2006, 56, 295；特拉匹韋(Telaprevir)：F. Maltais等人, J. Med. Chem., 2009, 52, 7993)。展示此作用之氘化藥物可具有降低之給藥要求(例如，用於實現所要作用之劑量數降低或劑量降低)及/或可產生較低之代謝物負載。
通式(I)化合物可具有多個潛在的代謝攻擊位點。為使上述對物理化學特性及代謝型態之影響最佳化，可選擇具有某種模式之一或多個氘-氫交換的通式(I)之含氘化合物。特定言之，通式(I)之含氘化合物之氘原子連接至碳原子及/或位於通式(I)化合物之彼等位置處，該等位置為用於代謝諸如細胞色素P450 之酶的攻擊位點。
在另一實施例中，本發明涉及通式(I)之含氘化合物，其中通式(I)中所示之甲基中之任一者或兩者中之一個、兩個或三個氫原子經氘原子置換。
此外，氮原子與基團A1之間的碳原子上之氫原子可經氘原子置換作為氫經氘之單一置換，或外加通式(I)中所示之甲基中之任一者或兩者中先前所提及之置換。
當本文使用詞語化合物、鹽、多晶型物、水合物、溶劑合物及類似者之複數形式時，此亦意謂單個化合物、鹽、多晶型物、異構體、水合物、溶劑合物或類似者。
「穩定化合物」或「穩定結構」意謂足夠穩固以經受住自反應混合物分離至適用純度且調配成有效治療劑之化合物。
視各種所需取代基之位置及性質而定，本發明化合物含有至少一個或視情況甚至更多個不對稱中心。一或多個不對稱碳原子有可能以(R)或(S)組態存在，其可在單一不對稱中心之情況下產生外消旋混合物且在多個不對稱中心之情況下產生非對映異構體混合物。在某些情況下，不對稱性亦有可能由於圍繞給定鍵(例如與指定化合物之兩個經取代芳環鄰接的中心鍵)限制性旋轉而存在。
較佳異構體為產生較理想生物活性之異構體。本發明化合物之經分離、純或部分純化異構體及立體異構體或外消旋或非對映異構混合物亦包括於本發明之範疇內。此類材料之純化及分離可藉由此項技術中已知之標準技術實現。
光學異構體可藉由根據習知方法解析外消旋混合物來獲得，例如藉由使用光學活性酸或鹼形成非對映異構體鹽，或形成共價非對映異構體來獲得。適當酸之實例為酒石酸、二乙醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸。非對映異構體之混合物可藉由此項技術中已知之方法(例如藉由層析或分步結晶)、基於其物理及/或化學差異而分離成其個別非對映異構體。隨後自經分離之非對映異構鹽釋放光學活性鹼或酸。分離光學異構體之不同方法涉及在進行或不進行習知衍生之情況下使用對掌性層析(例如使用對掌相之HPLC管柱)，最佳選擇以使對映異構體之分離最大化。使用對掌性相之適合HPLC管柱為可商購的，諸如由Daicel製造之管柱，例如Chiracel OD及Chiracel OJ，例如以及許多其他管柱，其均為可常規選擇的。在進行或不進行衍生之情況下的酶促分離亦適用。本發明之光學活性化合物同樣可藉由對掌性合成利用光學活性起始材料來獲得。
為了將不同類型的異構體彼此區分開來，參考IUPAC規則第E章(Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)。
本發明包括本發明化合物之所有可能立體異構體，其呈單一立體異構體形式或呈該等立體異構體(例如(R)-異構體或(S)-異構體)之任何比率之任何混合物形式。本發明化合物之單一立體異構體(例如單一對映異構體或單一非對映異構體)的分離例如藉由任何適合的現有技術方法(諸如層析法，尤其對掌性層析法)達成。
此外，本發明化合物有可能以互變異構體之形式存在。舉例而言，含有例如咪唑并吡啶部分作為雜芳基的任何本發明化合物可以1H互變異構體或3H互變異構體形式或甚至以任何量之兩種互變異構體之混合物形式存在，亦即：
Figure 02_image050
1H互變異構體
Figure 02_image052
3H互變異構體
本發明包括本發明化合物之所有可能互變異構體，其呈單一互變異構體形式或任何比率之該等互變異構體的任何混合物形式。
此外，本發明化合物可以N-氧化物形式存在，其定義為本發明化合物之至少一個氮經氧化。本發明包括所有此類可能的N-氧化物。
本發明亦涵蓋本發明化合物之適用形式，諸如代謝物、水合物、溶劑合物、前藥、鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)及/或共沈澱物。
本發明化合物可以水合物或溶劑合物形式存在，其中本發明化合物含有極性溶劑(尤其，例如水、甲醇或乙醇)作為化合物晶格的結構元素。極性溶劑(尤其水)之量可以化學計量或非化學計量比率存在。在化學計量溶劑合物(例如水合物)之情況下，半(hemi/semi)、單、倍半、二、三、四、五等溶劑合物或水合物分別為可能的。本發明包括所有此等水合物或溶劑合物。
此外，本發明化合物有可能以游離形式(例如游離鹼或游離酸形式)或兩性離子形式存在，或以鹽形式存在。該鹽可為慣用於藥劑學中或用於例如分離或純化本發明化合物之任何鹽，有機或無機加成鹽，尤其任何醫藥學上可接受之有機或無機加成鹽。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之無機或有機酸加成鹽。舉例而言，參見S. M. Berge,等人「Pharmaceutical Salts,」J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。
本發明化合物之適合醫藥學上可接受之鹽可為例如在鏈或環中帶有氮原子且例如呈足夠鹼性之本發明化合物的酸加成鹽，諸如與無機酸或「礦物酸」之酸加成鹽，該無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、胺磺酸、重硫酸、磷酸或硝酸，或例如與有機酸之酸加成鹽，該有機酸諸如甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、雙羥萘酸、果膠酯酸、3-苯基丙酸、特戊酸、2-羥基乙磺酸、衣康酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、己二酸、褐藻酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、D-葡萄糖酸、杏仁酸、抗壞血酸、葡糖庚酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水楊酸或硫氰酸。
此外，呈足夠酸性之本發明化合物的另一適合醫藥學上可接受之鹽係鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣、鎂或鍶鹽；或鋁或鋅鹽；或衍生自氨或具有1至20個碳原子的有機一級、二級或三級胺之銨鹽，該胺係諸如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲胺基乙醇、二乙胺基乙醇、參(羥甲基)胺基甲烷、普魯卡因(procaine)、二苄胺、N - 甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、1,2-乙二胺、N -甲基哌啶、N -甲基-還原葡糖胺、N , N -二甲基-還原葡糖胺、N -乙基-還原葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌胺酸、絲胺醇、2-胺基-1,3-丙二醇、3-胺基-1,2-丙二醇、4-胺基-1,2,3-丁三醇；或與具有1至20個碳原子的四級銨離子之鹽，該銨離子係諸如四甲基銨、四乙基銨、肆(正丙基)銨、肆(正丁基)銨、N -苯甲基-N , N , N - 三甲基銨、膽鹼或苯甲烴銨。
熟習此項技術者應進一步瞭解，可經由多種已知方法中之任一者使化合物與適當無機酸或有機酸反應來製備所主張化合物之酸加成鹽。替代地，本發明之酸性化合物之鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽藉由使本發明化合物與適當鹼經由多種已知方法反應而製備。
本發明包括本發明化合物之所有可能鹽，其呈單一鹽或任何比率之該等鹽之任何混合物形式。
在本發明文本中，尤其在實驗章節中，對於本發明之中間物及實例之合成，當以與對應鹼或酸形成之鹽形式提及化合物時，如藉由各別製備及/或純化方法獲得之該鹽形式的精確化學計量組成在大多數情況下為未知的。
除非另外規定，否則關於鹽之化學名稱或結構式之後綴(諸如，「鹽酸鹽」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或「x HCl」、「x CF3 COOH」、「x Na+ 」)意謂鹽形式，並不規定該鹽形式之化學計量。
此類似地適用於已藉由所描述之製備及/或純化方法以(若定義)化學計量組成未知之溶劑合物(諸如水合物)形式獲得合成中間物或實例化合物或其鹽的情況。
如本文所使用，術語「活體內可水解酯」意謂含有羧基或羥基之本發明化合物之活體內可水解酯，例如在人類或動物體內水解以產生親本酸或醇之醫藥學上可接受之酯。針對羧基之適合的醫藥學上可接受之酯包括例如烷基、環烷基及視情況經取代之苯基烷基，尤其苯甲基酯、C1 -C6 烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基；C1 -C6 烷醯氧基甲基酯，例如特戊醯氧甲基、酞基酯；C3 -C8 環烷氧基-羰基氧基-C1 -C6 烷基酯，例如1-環己基羰基氧基乙基；1,3-二氧雜環戊烯-2-酮基甲基酯，例如5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮基甲基；及C1 -C6 烷氧基羰氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰氧基乙基，該等酯有可能形成於本發明化合物中之任何羧基處。
含有羥基之本發明化合物之活體內可水解酯包括無機酯，諸如磷酸酯及[α]-醯氧基烷基醚及相關化合物，其由於酯的活體內水解而分解產生親本羥基。[α]-醯氧基烷基醚之實例包括乙醯氧基甲氧基及2,2-二甲基丙醯氧基甲氧基。針對羥基選擇的活體內可水解酯形成基團包括烷醯基、苯甲醯基、苯乙醯基及經取代之苯甲醯基及苯乙醯基、烷氧羰基(得到碳酸烷基酯)、二烷基胺甲醯基及N-(二烷基胺基乙基)-N-烷基胺甲醯基(得到胺基甲酸酯)、二烷基胺基乙醯基及羧基乙醯基。本發明涵蓋所有此類酯。
此外，本發明包括本發明化合物之所有可能結晶形式或多晶型物，其為單一多晶型物或超過一種多晶型物之任何比率的混合物形式。
此外，本發明亦包括根據本發明之化合物之前藥。術語「前藥」此處指示如下化合物，其自身可具有生物活性或無活性，但其在體內滯留時間期間轉化(例如，以代謝或水解方式)成根據本發明之化合物。
根據其他實施例，本發明涵蓋以下化合物。 A)       一種式I或Ia化合物，其中 R1 選自 -H、-Br、-OH、-NO2 、-CH3 、
Figure 02_image054
、-O-CH3 、-O-CH2 -CH3 、-O-CH(CH3 )2 、 -O-(CH2 )3 CH3 、-O-(CH2 )2 CH(CH3 )2 、
Figure 02_image056
、 -O-CH2 -苯基、-O-(CH2 )2 -O-CH3 、-O-(CH2 )2 -S(O)2 -CH3 、-CH2 -OH、-C(CH3 )2 -OH、 -C(O)OH、-C(O)OCH3 、-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、
Figure 02_image058
Figure 02_image060
Figure 02_image062
、 -NH-(CH2 )2 -NH-C(O)-CH3 、-NH-(CH2 )2 -(N-嗎啉基)、-NH-C(O)-CH3 、 -NH-C(O)-NH-CH3 、-NH-C(O)-N(CH3 )2 、-NH-S(O)2 -CH3 、-N=S(O)(CH3 )2 、
Figure 02_image064
， y   為1或2； A  選自由以下組成之群：C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基及9員至10員雙環雜環基； R2 各自獨立地選自由以下組成之群：C1 - 4 烷基、C2 - 4 烯基、C2 - 4 炔基、C1 - 4 鹵烷基、羥基-C1 - 4 烷基、羥基-C1 - 4 鹵烷基、C3 - 6 環烷基、3員至6員雜環基、羥基-C3 - 6 環烷基、經3員至6員雜環基取代之C1 - 4 鹵烷基、經羥基取代之3員至6員雜環基、鹵素、-NH2 、-SO2 -C1 - 4 烷基及二價取代基=O，而=O可僅為非芳族環中之取代基 x   為1、2或3； 或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。 B)   一種如A (上文)中所定義之化合物，其中 A  選自由以下組成之群：C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基及9員至10員雙環雜環基； R2 各自獨立地選自由以下組成之群：C1 - 4 烷基、C2 - 4 烯基、C2 - 4 炔基、C1 - 4 鹵烷基、羥基-C1 - 4 烷基、羥基-C1 - 4 鹵烷基、C3 - 6 環烷基、3員至6員雜環基、羥基-C3 - 6 環烷基、經3員至6員雜環基取代之C1 - 4 鹵烷基、經羥基取代之3員至6員雜環基、鹵素、-NH2 、-SO2 -C1 - 4 烷基及二價取代基=O，而=O可僅為非芳族環中之取代基 x   為1、2或3； 或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。 C)   一種如A或B (上文)中所定義之化合物，其中 A  選自由以下組成之群：C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基及9員至10員雙環雜環基； x   為1或2 R2 各自獨立地選自由以下組成之群：C1 - 4 烷基、C2 - 4 炔基、C1 - 4 鹵烷基、羥基-C1 - 4 鹵烷基、經3員至6員雜環基取代之C1 - 4 鹵烷基、鹵素及二價取代基=O，而=O可僅為非芳族環中之取代基 或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。 D)       一種如A、B或C (上文)中所定義之化合物，其中
Figure 02_image066
為
Figure 02_image068
且其中 R3 選自由以下組成之群：C1 - 4 烷基、C1 - 4 鹵烷基、羥基-C1 - 4 烷基、羥基-C1 - 4 鹵烷基、經3員至6員雜環基取代之C1 - 4 鹵烷基、C3 - 6 環烷基、羥基-C3 - 6 環烷基、3員至6員雜環基、3員至6員羥基-雜環基、鹵素及-SO2 -C1 - 4 烷基； R4 選自由氫及-NH2 組成之群， R5 選自由氫、C1 - 4 烷基及鹵素組成之群； 或 R3 及R5 連同其所連接之碳原子一起形成5員至6員非芳族碳環、5員至6員非芳族雜環或5員至6員雜芳基，其中該5員至6員非芳族碳環、5員至6員非芳族雜環及5員至6員雜芳基全部視情況經一或多個鹵素或側氧基取代 或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。 E)        一種如A、B、C或D (上文)中所定義之化合物，其中 R3 選自由以下組成之群：C1 - 4 鹵烷基、羥基-C1 - 4 鹵烷基及經3員至6員雜環基取代之C1 - 4 鹵烷基； R4 為氫； R5 選自由氫、C1 - 4 烷基及氟組成之群； 或 R3 及R5 連同其所連接之碳原子一起形成5員至6員非芳族碳環、5員至6員非芳族雜環或5員至6員雜芳基，其中該5員至6員非芳族碳環、5員至6員非芳族雜環及5員至6員雜芳基全部視情況經一或多個氟或側氧基取代 或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。 F)        一種如A、B、C、D或E (上文)中所定義之化合物，其中
Figure 02_image070
選自
Figure 02_image072
Figure 02_image074
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。 G)       如A、B、C、D、E或F (上文)中所定義之化合物，其中V為氮且T為碳，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。 H)       如A、B、C、D、E、F或G (上文)中所定義之化合物，其中y=1且R1 選自
Figure 02_image076
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。 I)         如A、B、C、D、E、F、G或H (上文)中所定義之化合物，其中V為氮，T為碳，y=1， R1 選自
Figure 02_image078
且
Figure 02_image080
選自
Figure 02_image082
Figure 02_image084
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。 J) 如A、B、C、D、E、F、G、H或I (上文)中所定義之化合物，其選自由以下組成之群： N-[(3R)-1-[2-甲基-4-[[(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3S)-1-[2-甲基-4-[[(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3S)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基-苯基]乙基]胺基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3S)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基-苯基]乙基]胺基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基]胺基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3S)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基]胺基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3S)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-氟-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。 K)       一種SOS1抑制劑化合物，其係如本文所描述或如A、B、C、D、E、F、G、H、I或J (上文)中所定義，其用於治療及/或預防癌症，其中該SOS1抑制劑化合物與至少一種其他藥理活性物質組合投與，且其中該(等)其他藥理活性物質中之每一者選自由以下組成之群：HRas、NRas或KRAS及其突變體之抑制劑，尤其KRAS-G12C之抑制劑；MAP激酶，尤其MEK1、MEK2、ERK1、ERK2、ERK5之抑制劑及/或PI3激酶及其突變體之抑制劑；肌旋蛋白受體激酶及/或其突變體之抑制劑；SHP2及其突變體之抑制劑；EGFR及/或其突變體之抑制劑；FGFR1及/或FGFR2及/或FGFR3及/或其突變體之抑制劑；ALK及/或其突變體之抑制劑；c-MET及/或其突變體之抑制劑；BCR-ABL及/或其突變體之抑制劑；ErbB2 (Her2)及/或其突變體之抑制劑；AXL及/或其突變體之抑制劑；A-Raf及/或B-Raf及/或C-Raf及/或其突變體之抑制劑；mTOR及其突變體之抑制劑；IGF1/2及/或IGF1-R之抑制劑；法呢基轉移酶之抑制劑。
根據其他實施例，本發明涵蓋以下化合物。
如A、B、C、D、E、F、G、H或I (上文)中所定義之式I或Ia化合物，其中 R1 選自
Figure 02_image086
Figure 02_image088
Figure 02_image090
， R1 亦可選自
Figure 02_image092
。
如A、B、C、D、E、F、G、H或I (上文)中所定義之式I或Ia化合物，其中 R1 選自
Figure 02_image094
。
如A、B、C、D、E、F、G、H或I (上文)中所定義之式I化合物，其中
Figure 02_image096
為
Figure 02_image098
。
如A、B、C、D、E、F、G、H或I (上文)中所定義之式I或Ia化合物，其中
Figure 02_image100
為
Figure 02_image102
。
如A、B、C、D、E、F、G、H或I (上文)中所定義之式I或Ia化合物，其中
Figure 02_image104
為
Figure 02_image106
。
如A、B、C、D、E、F、G、H或I (上文)中所定義之式I或Ia化合物，其中
Figure 02_image108
為
Figure 02_image110
。
如A、B、C、D、E、F、G、H或I (上文)中所定義之式I或Ia化合物，其中
Figure 02_image112
為
Figure 02_image114
。
如A、B、C、D、E、F、G、H或I (上文)中所定義之式I或Ia化合物，其中
Figure 02_image116
為
Figure 02_image118
。
在第一態樣之另一特定實施例中，本發明涵蓋標題「本發明之第一態樣之其他實施例」下之上文所提及實施例中之兩者或多於兩者的組合。
本發明之其他實施例可藉由以下替代項集合可能性呈現： 1. 一種通式(1)化合物
Figure 02_image120
其中 R1a 選自由以下組成之群： 5員至6員雜芳基、9員至10員雙環雜芳基或苯基，全部視情況經以下取代一次或多次： -H、-OH、-CN、-NO2 、-NH2 、鹵素、-COOH、-COO-CH3 、-SF5 、(1E)-2-乙氧基乙烯基、[(第三丁氧基)羰基]胺基、1H-吡唑-1-基、2-(甲基胺基)乙氧基、氧雜環戊-3-基氧基、(1-甲基吡咯啶-3-基)氧基、視情況經-F及/或-OH取代一次或多次之C1 - 6 烷基及/或兩者視情況經-F取代一次或多次之-O-C1 - 6 烷基或-S-C1 - 6 烷基； R2a 選自由以下組成之群：-F、-Cl、-OCH3 、-COOCH3 、-S(=O)2 -CH3 、-O-CH2 -CH2 R9 、-C(=O)-NHR3a 、2,5-二氫呋喃-3-基、4,5-二氫呋喃-2-基、氧雜環戊-3-基、氧雜環丁-3-基氧基、環戊胺基、5,6-二氫-2H-哌喃-3-基、㗁烷-3-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、㗁烷-4-基、[(氧雜環丁-2-基)甲基]胺基、-N(R3a )-CH(R3a )-CH2 -R12 、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基、[(氧雜環戊-2-基)甲基]胺基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基、(1-甲基吡咯啶-3-基)氧基、(5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基、3-(二氟甲基)氮雜環丁-1-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基、3-側氧基-1,4-二氮雜環庚-1-基、-R22 -COOC(CH3 )3 、4-氰基-4-甲基哌啶-1-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基、5-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基、7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基、8-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基、4-甲基-2,3-二側氧基-1,4-二氮雜環庚-1-基，
Figure 02_image122
Figure 02_image124
； R3a 選自由−H及−CH3 組成之群； R4a 選自由以下組成之群：−H及−F； R5a 選自由以下組成之群：−H、−F、−Cl、−Br、−CN、−NO2 、−OH、−CH2 OH、−COOH、-COO-CH3 、−CH3 、−CF3 、−CHF2 、−CF2 −CH3 、−CF2 −CH2 OH、−CF2 −C(CH3 )2 OH、−O-CH3 、−O-CH2 -CHF2 、−O-CF3 、-O-CHF2 、−S-CF3 、−SF5 、(1E)-2-乙氧基乙烯基及[(第三丁氧基)羰基]胺基； R6a 選自由以下組成之群：−H、−F、−Cl、−CH3 、−CHF2 、−O-CH3 、−O-CHF2 、1H-吡唑-1-基、2-(甲基胺基)乙氧基、氧雜環戊-3-基氧基及(1-甲基吡咯啶-3-基)氧基； R7 選自由以下組成之群：−H、−NH2 、−F及−Br； R8 選自由以下組成之群：−H、−CH3 及−F； R9 選自由以下組成之群：−H、−CH2 -CH3 及-NH-CH3 ； R10 選自由以下組成之群：
Figure 02_image126
； R11 選自由以下組成之群：-CH2 -CH2 -CH2 -、-CH2 -O-CH2 -、-CH2 -CH2 -O-、−N(CH3 )-CH2 -CH2 −、-CH2 -NH-CH2 -及-CH2 -N(R31 )-CH2 -； R12 選自由以下組成之群：-H、-OCH3 及-N(CH3 )2 ； R13 選自由以下組成之群：
Figure 02_image128
； R14 選自由以下組成之群：−CH2 -C(R4a )2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -C(=O)-及-CH2 -O-C(=O)-； R15 選自由以下組成之群：−H、−OH、−F、−OCH3 、−N(CH3 )2 、−C(=O)-NH2 、-COOH、吡咯啶-1-基、-NH-SO2 -R34 、-N(R3a )-CO-R35 及嗎啉-4-基； R16 選自由以下組成之群：−H、−CH3 、−F及−CH2 -CH2 OH； R17 選自由以下組成之群：−H及−N(CH3 )2 ； R18 選自由以下組成之群：−H及-CH=CH2 ； R19 選自由以下組成之群：=CH2 及=O； R20 選自由以下組成之群：−H及−CN； R21 選自由以下組成之群：−H、−CH3 及-C(=O)-CH3 ； R22 選自由以下組成之群：
Figure 02_image130
Figure 02_image132
； R23 選自由以下組成之群：−H、−CH3 及−COOH； R24 選自由以下組成之群：−CH3 及-C(=O)-O-C(CH3 )3 ； R25 選自由以下組成之群：−NH−及
Figure 02_image134
； R26 選自由以下組成之群：−H及−OH； R27 選自由以下組成之群：−H、−CH3 、−CH2 -CH3 、−CN、−CH2 OH、環丙基、−CH2 -CN、−N(CH3 )2 、−C(CH3 )2 OH、−NH-C(=O)-CH3 、−S(=O)2 CH3 、−CH2 -CH2 -OR36 、−CH2 -CF2 R4a 、−C(=O)-N(R3a )2 、氧雜環丁烷-3-羰基、−C(=O)-C(R38 )(R39 )R4a 及
Figure 02_image136
； R28 選自由以下組成之群：−H、−CH3 、−OH、−N(CH3 )2 、−S(=O)2 NH2 及-C(=O)-NHR3a ； R29 選自由以下組成之群：−H、−CH3 及−CH2 OH； R31 選自由以下組成之群：−CH3 及-C(=O)-CH3 ； R32 選自由以下組成之群：−H及−CF3 ； R33 選自由以下組成之群：−H、−CN及−CF3 ； R34 選自由以下組成之群：−CH3 及環丙基； R35 選自由以下組成之群：−CH3 、−OCH3 、環丙基、−CH2 -OCH3 、−CHF2 、氧雜環丁-3-基及1-甲基氮雜環丁-3-基； R36 選自由以下組成之群：−H、−CH3 及
Figure 02_image138
； R37 選自由以下組成之群：−H、−F及−CN； R38 選自由以下組成之群：−H、−CH3 、−CH2 -NH2 、−CH2 -NH-CH3 及−CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -C(=O)-OR3a ；及 R39 選自由以下組成之群：−H、−NH2 、−F、−NH-CH3 、−OCH3 及−N(CH3 )2 。 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。 2. 如請求項1之通式(I)化合物，其中： R1a 選自由以下組成之群： 5-氯-1,3-噻唑-2-基、 6-胺基吡啶-2-基、 5-溴吡啶-3-基、 3-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基、 3-氟-1-苯并呋喃-7-基、
Figure 02_image140
； R4a 選自由以下組成之群：−H及−F； R5a 選自由以下組成之群：−H、−F、−Cl、−Br、−CN、−NO2 、−OH、−CH2 OH、−COOH、-COO-CH3 、−CH3 、−CF3 、−CHF2 、−CF2 −CH3 、−CF2 −CH2 OH、−CF2 −C(CH3 )2 OH、−O-CH3 、−O-CH2 -CHF2 、−O-CF3 、-O-CHF2 、−S-CF3 、−SF5 、(1E)-2-乙氧基乙烯基及[(第三丁氧基)羰基]胺基； R6a 選自由以下組成之群：−H、−F、−Cl、−CH3 、−CHF2 、−O-CH3 、−O-CHF2 、1H-吡唑-1-基、2-(甲基胺基)乙氧基、氧雜環戊-3-基氧基及(1-甲基吡咯啶-3-基)氧基； R7 選自由以下組成之群：−H、−NH2 、−F及−Br；及 R8 選自由以下組成之群：−H、−CH3 及−F； 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。 3. 如請求項2之通式(I)化合物，其中： R1a 為
Figure 02_image142
； R5a 選自由以下組成之群：−CF3 、−CHF2 、−CF2 −CH3 、−CF2 −CH2 OH及−CF2 −C(CH3 )2 OH；及 R6a 選自由以下組成之群：−H、−F及−CH3 ； 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。 4. 如請求項1之通式(1a)化合物
Figure 02_image144
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。 5. 如請求項1之通式(1b)化合物
Figure 02_image146
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。 6. 如請求項4之通式(1a)化合物，其中： R1a 為
Figure 02_image148
； R2a 選自由以下組成之群：−F、−Cl、−OCH3 、−COOCH3 、−S(=O)2 -CH3 、−O-CH2 -CH2 R9 、−C(=O)-NHR3a 、2,5-二氫呋喃-3-基、4,5-二氫呋喃-2-基、氧雜環戊-3-基、氧雜環丁-3-基氧基、環戊胺基、5,6-二氫-2H-哌喃-3-基、㗁烷-3-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、㗁烷-4-基、[(氧雜環丁-2-基)甲基]胺基、−N(R3a )-CH(R3a )-CH2 -R12 、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基、[(氧雜環戊-2-基)甲基]胺基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基、(1-甲基吡咯啶-3-基)氧基、(5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基、3-(二氟甲基)氮雜環丁-1-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基、3-側氧基-1,4-二氮雜環庚-1-基、−R22 -COOC(CH3 )3 、4-氰基-4-甲基哌啶-1-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基、5-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基、7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基、8-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基、4-甲基-2,3-二側氧基-1,4-二氮雜環庚-1-基，
Figure 02_image150
Figure 02_image152
Figure 02_image154
； R3a 選自由以下組成之群：−H及-CH3 ； R4a 選自由以下組成之群：−H及−F； R5a 選自由以下組成之群：−CF3 、−CHF2 、−CF2 −CH3 、−CF2 −CH2 OH及−CF2 −C(CH3 )2 OH；及 R6a 選自由以下組成之群：−H、−F及−CH3 ； R9 選自由以下組成之群：−H、−CH2 -CH3 及-NH-CH3 ； R10 選自由以下組成之群：
Figure 02_image156
； R11 選自由以下組成之群：-CH2 -CH2 -CH2 -、-CH2 -O-CH2 -、-CH2 -CH2 -O-、−N(CH3 )-CH2 -CH2 −、-CH2 -NH-CH2 -及-CH2 -N(R31 )-CH2 -； R12 選自由以下組成之群：-H、-OCH3 及-N(CH3 )2 ； R13 選自由以下組成之群：
Figure 02_image158
； R14 選自由以下組成之群：−CH2 -C(R4a )2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -C(=O)-及-CH2 -O-C(=O)-； R15 選自由以下組成之群：−H、−OH、−F、−OCH3 、−N(CH3 )2 、−C(=O)-NH2 、-COOH、吡咯啶-1-基、-NH-SO2 -R34 、-N(R3a )-CO-R35 及嗎啉-4-基； R16 選自由以下組成之群：−H、−CH3 、−F及−CH2 -CH2 OH； R17 選自由以下組成之群：−H及−N(CH3 )2 ； R18 選自由以下組成之群：−H及-CH=CH2 ； R19 選自由以下組成之群：=CH2 及=O； R20 選自由以下組成之群：−H及−CN； R21 選自由以下組成之群：−H、−CH3 及-C(=O)-CH3 ； R22 選自由以下組成之群：
Figure 02_image160
Figure 02_image162
； R23 選自由以下組成之群：−H、−CH3 及−COOH； R24 選自由以下組成之群：−CH3 及-C(=O)-O-C(CH3 )3 ； R25 選自由以下組成之群：−NH−及
Figure 02_image164
； R26 選自由以下組成之群：−H及−OH； R27 選自由以下組成之群：−H、−CH3 、−CH2 -CH3 、−CN、−CH2 OH、環丙基、−CH2 -CN、−N(CH3 )2 、−C(CH3 )2 OH、−NH-C(=O)-CH3 、−S(=O)2 CH3 、−CH2 -CH2 -OR36 、−CH2 -CF2 R4a 、−C(=O)-N(R3a )2 、氧雜環丁烷-3-羰基、−C(=O)-C(R38 )(R39 )R4a 及
Figure 02_image166
； R28 選自由以下組成之群：−H、−CH3 、−OH、−N(CH3 )2 、−S(=O)2 NH2 及-C(=O)-NHR3a ； R29 選自由以下組成之群：−H、−CH3 及−CH2 OH； R31 選自由以下組成之群：−CH3 及-C(=O)-CH3 ； R32 選自由以下組成之群：−H及−CF3 ； R33 選自由以下組成之群：−H、−CN及−CF3 ； R34 選自由以下組成之群：−CH3 及環丙基； R35 選自由以下組成之群：−CH3 、−OCH3 、環丙基、−CH2 -OCH3 、−CHF2 、氧雜環丁-3-基及1-甲基氮雜環丁-3-基； R36 選自由以下組成之群：−H、−CH3 及
Figure 02_image168
； R37 選自由以下組成之群：−H、−F及−CN； R38 選自由以下組成之群：−H、−CH3 、−CH2 -NH2 、−CH2 -NH-CH3 及−CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -C(=O)-OR3a ；及 R39 選自由以下組成之群：−H、−NH2 、−F、−NH-CH3 、−OCH3 及−N(CH3 )2 。 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。 7. 如請求項5之通式(1b)化合物，其中： R1a 為
Figure 02_image170
； R2a 選自由以下組成之群：−F、−Cl、−OCH3 、−COOCH3 、−S(=O)2 -CH3 、−O-CH2 -CH2 R9 、−C(=O)-NHR3a 、2,5-二氫呋喃-3-基、4,5-二氫呋喃-2-基、氧雜環戊-3-基、氧雜環丁-3-基氧基、環戊胺基、5,6-二氫-2H-哌喃-3-基、㗁烷-3-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、㗁烷-4-基、[(氧雜環丁-2-基)甲基]胺基、−N(R3a )-CH(R3a )-CH2 -R12 、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基、[(氧雜環戊-2-基)甲基]胺基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基、(1-甲基吡咯啶-3-基)氧基、(5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基、3-(二氟甲基)氮雜環丁-1-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基、3-側氧基-1,4-二氮雜環庚-1-基、−R22 -COOC(CH3 )3 、4-氰基-4-甲基哌啶-1-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基、5-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基、7-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基、8-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基、4-甲基-2,3-二側氧基-1,4-二氮雜環庚-1-基，
Figure 02_image172
Figure 02_image174
Figure 02_image176
； R3a 選自由以下組成之群：−H及-CH3 ； R4a 選自由以下組成之群：−H及−F； R5a 選自由以下組成之群：−CF3 、−CHF2 、−CF2 −CH3 、−CF2 −CH2 OH及−CF2 −C(CH3 )2 OH；及 R6a 選自由以下組成之群：−H、−F及−CH3 ； R9 選自由以下組成之群：−H、−CH2 -CH3 及-NH-CH3 ； R10 選自由以下組成之群：
Figure 02_image178
； R11 選自由以下組成之群：-CH2 -CH2 -CH2 -、-CH2 -O-CH2 -、-CH2 -CH2 -O-、−N(CH3 )-CH2 -CH2 −、-CH2 -NH-CH2 -及-CH2 -N(R31 )-CH2 -； R12 選自由以下組成之群：-H、-OCH3 及-N(CH3 )2 ； R13 選自由以下組成之群：
Figure 02_image180
； R14 選自由以下組成之群：−CH2 -C(R4a )2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -C(=O)-及-CH2 -O-C(=O)-； R15 選自由以下組成之群：−H、−OH、−F、−OCH3 、−N(CH3 )2 、−C(=O)-NH2 、-COOH、吡咯啶-1-基、-NH-SO2 -R34 、-N(R3a )-CO-R35 及嗎啉-4-基； R16 選自由以下組成之群：−H、−CH3 、−F及−CH2 -CH2 OH； R17 選自由以下組成之群：−H及−N(CH3 )2 ； R18 選自由以下組成之群：−H及-CH=CH2 ； R19 選自由以下組成之群：=CH2 及=O； R20 選自由以下組成之群：−H及−CN； R21 選自由以下組成之群：−H、−CH3 及-C(=O)-CH3 ； R22 選自由以下組成之群：
Figure 02_image182
Figure 02_image184
； R23 選自由以下組成之群：−H、−CH3 及−COOH； R24 選自由以下組成之群：−CH3 及-C(=O)-O-C(CH3 )3 ； R25 選自由以下組成之群：−NH−及
Figure 02_image186
； R26 選自由以下組成之群：−H及−OH； R27 選自由以下組成之群：−H、−CH3 、−CH2 -CH3 、−CN、−CH2 OH、環丙基、−CH2 -CN、−N(CH3 )2 、−C(CH3 )2 OH、−NH-C(=O)-CH3 、−S(=O)2 CH3 、−CH2 -CH2 -OR36 、−CH2 -CF2 R4a 、−C(=O)-N(R3a )2 、氧雜環丁烷-3-羰基、−C(=O)-C(R38 )(R39 )R4a 及
Figure 02_image188
； R28 選自由以下組成之群：−H、−CH3 、−OH、−N(CH3 )2 、−S(=O)2 NH2 及-C(=O)-NHR3a ； R29 選自由以下組成之群：−H、−CH3 及−CH2 OH； R31 選自由以下組成之群：−CH3 及-C(=O)-CH3 ； R32 選自由以下組成之群：−H及−CF3 ； R33 選自由以下組成之群：−H、−CN及−CF3 ； R34 選自由以下組成之群：−CH3 及環丙基； R35 選自由以下組成之群：−CH3 、−OCH3 、環丙基、−CH2 -OCH3 、−CHF2 、氧雜環丁-3-基及1-甲基氮雜環丁-3-基； R36 選自由以下組成之群：−H、−CH3 及
Figure 02_image190
； R37 選自由以下組成之群：−H、−F及−CN； R38 選自由以下組成之群：−H、−CH3 、−CH2 -NH2 、−CH2 -NH-CH3 及−CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -C(=O)-OR3a ；及 R39 選自由以下組成之群：−H、−NH2 、−F、−NH-CH3 、−OCH3 及−N(CH3 )2 。 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。 8. 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群： N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-乙氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-氟-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-[(3R)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3S)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]-2-甲基-6-吡咯啶-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基}-6-氟-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-[(3R)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基-苯基]乙基]胺基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3S)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基-苯基]乙基]胺基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基-苯基]乙基]-2-甲基-6-吡咯啶-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 6-氟-2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-[(3R)-1-[2-甲基-4-[[(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3S)-1-[2-甲基-4-[[(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基]-6-氟-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-[(3R)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基]胺基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3S)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基]胺基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基]-6-氟-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-[(3R)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3S)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-氟-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}乙-1-酮 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2,8-二甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-7-酮 N-{(3S)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 N-{(3S)-1-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 6-乙氧基-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 1-(3-{(1R)-1-[(6-乙氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基]乙基}-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇 6-乙氧基-N-{(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基}-6-乙氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基}-6-乙氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 6-乙氧基-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)苯基]乙基}-6-乙氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-6-乙氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 6-甲氧基-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-甲氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-6-甲氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基}-6-甲氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 6-甲氧基-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基}-6-甲氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 2,2-二氟-2-(2-氟-3-{(1R)-1-[(6-甲氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基]乙基}苯基)乙-1-醇 1,1-二氟-1-(2-氟-3-{(1R)-1-[(6-甲氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基]乙基}苯基)-2-甲基丙-2-醇 N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 N-{(3R)-1-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 N-[(3R)-1-(2-甲基-4-{[(1R)-1-(2-甲基苯基)乙基]胺基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(2-甲基-4-{[(1R)-1-(3-甲基苯基)乙基]胺基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(2-甲基-4-{[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]胺基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(2-氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-{(3R)-1-[4-({(1RS)-1-[2-(二氟甲基)苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 N-{(3R)-1-[4-({(1RS)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 N-{(3R)-1-[2-甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(2-甲基-4-{[(1R)-1-{3-[(三氟甲基)硫基]苯基}乙基]胺基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-{(3R)-1-[2-甲基-4-({(1R)-1-[3-(五氟-λ6 -硫基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 3-[(1R)-1-({6-[(3R)-3-乙醯胺基吡咯啶-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}胺基)乙基]苯甲酸甲酯 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-氰基苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(2-甲基-4-{[(1R)-1-(3-硝基苯基)乙基]胺基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 {3-[(1RS)-1-({6-[(3R)-3-乙醯胺基吡咯啶-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}胺基)乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(4-氟-3-甲基苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(2,3-二氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3,4-二氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(2,4-二氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1RS)-1-(3,5-二氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1RS)-1-(2,6-二氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1RS)-1-(2,5-二氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(5-溴-2-甲基苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-溴-5-氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-溴-4-氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-溴-2-氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(5-溴-2-氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-氟-1-苯并呋喃-7-基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1S)-1-(3-氟-1-苯并呋喃-7-基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-{(3R)-1-[2-甲基-4-({(1RS)-1-[2-(1H-吡唑-1-基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 N-{(3R)-1-[4-({(1RS)-1-[3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 N-{(3R)-1-[2-甲基-4-({(1RS)-1-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1RS)-1-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-{(3R)-1-[2-甲基-4-({(1RS)-1-[3-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(6-胺基吡啶-2-基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[1-(3-胺基苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺(立體異構體之混合物) {3-[(1S)-1-({6-[(3R)-3-乙醯胺基吡咯啶-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}胺基)乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯 {3-[(1R)-1-({6-[(3R)-3-乙醯胺基吡咯啶-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}胺基)乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯 N-[(3R)-1-(4-{[(1S)-1-(3-胺基苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-胺基苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3,5-二氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1S)-1-(2,6-二氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(2,6-二氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(2,5-二氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1S)-1-(2,5-二氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 3-[(1R)-1-({6-[(3R)-3-乙醯胺基吡咯啶-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}胺基)乙基]苯甲酸 N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(羥基甲基)苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-羥基苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(2,2-二氟乙氧基)苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-{3-[(E)-2-乙氧基乙烯基]苯基}乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基}-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 2,2-二氟-2-{2-氟-3-[(1R)-1-{[2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]胺基}乙基]苯基}乙-1-醇 1,1-二氟-1-{2-氟-3-[(1R)-1-{[2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]胺基}乙基]苯基}-2-甲基丙-2-醇 N-{(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)苯基]乙基}-6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基}-6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基}-6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-N-{(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基}-6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 2-{3-[(1R)-1-({6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}胺基)乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙-1-醇 1-{3-[(1R)-1-({6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}胺基)乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇 2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-7-酮 2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-7-酮 2-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-7-酮 2-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-7-酮 2-[4-({(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-7-酮 2-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-7-酮 2-[4-({(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-7-酮 1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}乙-1-酮 1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}乙-1-酮 1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}乙-1-酮 1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}乙-1-酮 1-{4-[4-({(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}乙-1-酮 1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}乙-1-酮 1-{4-[4-({(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}乙-1-酮 N4 -{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-N6 -乙基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺 N6 -環丙基-N4 -{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺 N4 -{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-N6 -(丙-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺 N4 -{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-N6 -乙基-N6 ,2-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺 N4 -{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-N6 ,2-二甲基-N6 -(丙-2-烯-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺 N6 -環丙基-N4 -{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-N6 ,2-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺 N6 -環丁基-N4 -{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺 N4 -{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-N6 ,2-二甲基-N6 -(丙-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺 N4 -{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-N6 -(2-甲氧基乙基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N6 -環戊基-N4 -{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (3S)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-醇 (3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-醇 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(嗎啉-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N4 -{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-N6 -{[(2RS)-氧雜環丁-2-基]甲基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺 N4 -{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-N6 -[(3R)-氧雜環戊-3-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺 N4 -{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-N6 -(2-甲氧基乙基)-N6 ,2-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺 N4 -{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-N6 ,N6 -二(丙-2-烯-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺 6-[2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立體異構體之混合物) N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N6 -環己基-N4 -{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺 4-{[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]胺基}吡咯啶-2-酮(立體異構體之混合物) 4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-2-酮 6-(1,4-二氮雜環庚-1-基)-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-醇 (3S)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-醇 N4 -{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-N6 -(氧雜環己-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺 N4 -{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-N6 -{[(2R)-氧雜環戊-2-基]甲基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[(3S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N4 -{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-N6 -[2-(二甲基胺基)乙基]-N6 ,2-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(硫嗎啉-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 6-[3-(二氟甲基)氮雜環丁-1-基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-4-甲腈 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立體異構體之混合物) N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立體異構體之混合物) N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[(3aR,6aS)-四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[(3aRS,6aRS)-六氫-5H-呋喃并[2,3-c]吡咯-5-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立體異構體之混合物) N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N6 -環己基-N4 -{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-N6 ,2-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺 4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4-二氮雜環庚-2-酮 (3S)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-甲醯胺 (6R)-4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-6-甲基哌𠯤-2-酮 (6S)-4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-6-甲基哌𠯤-2-酮 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(3,3-二甲基哌𠯤-1-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(4-乙基哌𠯤-1-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 {1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-4-基}甲醇 N4 -{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-N6 ,2-二甲基-N6 -(氧雜環己-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺 4-{[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]胺基}環己-1-醇(立體異構體之混合物) (1RS,4SR,5RS)-2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲腈 (立體異構體之混合物) N2 -[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-N,N,N2 -三甲基甘胺醯胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡𠯤-7(8H)-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(1-甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(5,6-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡𠯤-7(8H)-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-甲基哌啶-4-甲腈 {4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}乙腈 2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-5-酮 2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-7-酮 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[(3aS,6aS)-1-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[(3aRS,6aSR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立體異構體之混合物) N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[(3aR,6aR)-1-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[(8aS)-六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[(8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 6-(4-環丙基哌𠯤-1-基)-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (3RS)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-甲醯胺 1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-4-甲醯胺 1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}乙-1-酮 (3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-甲醯胺 (3S)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-甲醯胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[(順式)-3,4,5-三甲基哌𠯤-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立體異構體之混合物) N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[(3R,5R)-3,4,5-三甲基哌𠯤-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[(3S,5S)-3,4,5-三甲基哌𠯤-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[3-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立體異構體之混合物) N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-甲酸(立體異構體之混合物) 4-{[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]胺基}-1-甲基環己-1-醇(立體異構體之混合物) 2-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}乙-1-醇 1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-3-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-醇(立體異構體之混合物) N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-5,6-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-6(2H)-酮(立體異構體之混合物) (5RS)-7-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-3-酮(立體異構體之混合物) 6-[[1,3'-雙吡咯啶]-1'-基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立體異構體之混合物) 7-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]六氫-3H-[1,3]㗁唑并[3,4-a]吡𠯤-3-酮(立體異構體之混合物) 1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-2,3-二酮 1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4-二氮雜環庚-1-基}乙-1-酮 N-{(3RS)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}-N-甲基乙醯胺(立體異構體之混合物) N-{1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-4-基}乙醯胺 (3RS)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-N-甲基哌啶-3-甲醯胺(立體異構體之混合物) 2-{1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-4-基}丙-2-醇 (2R)-4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-6-側氧基哌𠯤-2-甲酸 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 5-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-甲腈 6-[4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 1-[5-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]乙-1-酮(立體異構體之混合物) N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[3-(哌啶-1-基)吡咯啶-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立體異構體之混合物) N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[3-(嗎啉-4-基)吡咯啶-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立體異構體之混合物) 6-[7,7-二氟六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立體異構體之混合物) (3RS)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-磺醯胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 {(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯 {3-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基}胺基甲酸第三丁酯(立體異構體之混合物) {1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氟吡咯啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(立體異構體之混合物) 6-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯 2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯 7-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸第三丁酯 4-(2-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}乙氧基)苯甲酸甲酯 4-(2-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}乙氧基)苯甲酸 6-(甲烷磺醯基)-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 6-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽 N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}環丙烷甲醯胺 N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}-2,2-二氟乙醯胺 N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}-2-甲氧基乙醯胺 N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}氧雜環丁烷-3-甲醯胺 N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}-1-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺 {(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}胺基甲酸甲酯 N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}甲烷磺醯胺 N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}環丙烷磺醯胺 環丙基{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}甲酮 1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}-2-甲氧基乙-1-酮 1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}-2,2-二氟乙-1-酮 {4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}(氧雜環丁-3-基)甲酮 1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}-2-(二甲基胺基)乙-1-酮 {4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}(1-氟環丙基)甲酮 1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}-2,2-二氟丙-1-酮 1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-羰基}環丙烷-1-甲腈 10-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}-10-側氧基癸酸甲酯 10-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}-10-側氧基癸酸 4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-N,N-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[4-(甲烷磺醯基)哌𠯤-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 2-胺基-1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}乙-1-酮 1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}-2-(甲基胺基)乙-1-酮 3-胺基-1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}丙-1-酮 1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}-3-(甲基胺基)丙-1-酮 6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 2-[2-甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-7-酮 1-{4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}乙-1-酮 2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 6-氟-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 2-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-7-酮 6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 1-{4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}乙-1-酮 2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-6-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 6-氟-2,8-二甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 1-{4-[2,8-二甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}乙-1-酮 2,8-二甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2,8-二甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 2-[2,8-二甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-7-酮 6-氟-2,8-二甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 1-{4-[2,8-二甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}乙-1-酮 2-[2,8-二甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-7-酮 2,8-二甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2,8-二甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(3R)-1-[2,8-二甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 N-{(3S)-1-[2,8-二甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 6-氯-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 6-(4,5-二氫呋喃-2-基)-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 6-(2,5-二氫呋喃-3-基)-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 6-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 2-甲基-6-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 2-甲基-6-[(3RS)-氧雜環戊-3-基]-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立體異構體之混合物) 2-甲基-6-(氧雜環己-4-基)-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 2-甲基-6-[(3RS)-氧雜環己-3-基]-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立體異構體之混合物) 2-甲基-6-(1-甲基哌啶-4-基)-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 2-甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯 2-甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺 N,2-二甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺 1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-4-甲腈 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[(2S)-2,4-二甲基哌𠯤-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 {1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-甲基哌𠯤-2-基}甲醇(立體異構體之混合物) N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[2-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[2-(三氟甲基)-5,6-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡𠯤-7(8H)-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 6-(環丁基氧基)-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 6-丁氧基-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[2-(甲基胺基)乙氧基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-[(1R)-1-{3-(二氟甲基)-2-[2-(甲基胺基)乙氧基]苯基}乙基]-2-甲基-6-[2-(甲基胺基)乙氧基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[(氧雜環丁-3-基)氧基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 3-{[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]氧基}氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-{[(3R)-氧雜環戊-3-基]氧基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-{[(3R)-氧雜環戊-3-基]氧基}苯基]乙基}-2-甲基-6-{[(3R)-氧雜環戊-3-基]氧基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-{[(3S)-氧雜環戊-3-基]氧基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-{[(3S)-氧雜環戊-3-基]氧基}苯基]乙基}-2-甲基-6-{[(3S)-氧雜環戊-3-基]氧基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-{[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]氧基}苯基]乙基}-2-甲基-6-{[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]氧基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 6-[(氮雜環丁-3-基)氧基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽 {(3-反式)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氟吡咯啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(立體異構體之混合物) 6-[(反式)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽(立體異構體之混合物) {(順式)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氟吡咯啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(立體異構體之混合物) 6-[(順式)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽(立體異構體之混合物) 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。 9. 如請求項1至8中任一項之通式(1)化合物，其用於治療或預防疾病。 10. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至8中任一項之通式(1)化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。 11. 一種醫藥組合，其包含： ●  一或多種第一活性成分，尤其如請求項1至8中任一項之通式(1)化合物，及 ●  一或多種其他活性成分，尤其抗過度增殖及/或抗癌劑。 12. 一種如請求項1至8中任一項之通式(1)化合物的用途，其用於治療或預防疾病。 13. 一種如請求項1至8中任一項之通式(1)化合物的用途，其用於製備供治療或預防疾病用之藥劑。 14. 如請求項9、12或13之用途，其中該疾病為過度增殖性病症，諸如癌症。 15. 一種SOS1抑制劑之用途，其用於治療或預防疾病，尤其用於治療或預防癌症。
本發明涵蓋上述通式(I)化合物之本發明之任何實施例或態樣內的任何子組合。
本發明涵蓋通式(II)之中間化合物之本發明之任何實施例或態樣內的任何子組合。本發明涵蓋下文本文實例部分中所揭示之通式(I)化合物。
化合物之合成 ( 概述 ) 本發明化合物可如以下章節中所描述來製備。下文所描述之流程及程序說明本發明之通式(I)化合物之通用合成途徑且並不意欲具有限制性。熟習此項技術者清楚，可以多種方式來修改如流程中所例示之轉化次序。因此，流程中所例示之轉化次序並不意欲為限制性的。另外，取代基中之任一者之相互轉化可在所例示之轉化之前及/或之後實現。此等修改可為諸如保護基引入、保護基分裂、官能基交換、還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如P.G.M. Wuts及T.W. Greene之「Protective Groups in Organic Synthesis」,第4版, Wiley 2006)。特定實例描述於後續段落中。另外，如熟習此項技術者所熟知，兩個或多於兩個連續步驟可在不在該等步驟之間進行處理之情況下進行，例如「一鍋式」反應。
本發明化合物之合成較佳根據流程1至7中所示之通用合成順序進行。
Figure 02_image192
流程 1 ：用於製備通式8 化合物之途徑，其中T、V、R1 及x具有如針對上文通式(I)所給出之含義，且R為烷基，Hal為氯、溴或碘，且LG具有如流程1中所描繪之離去基，較佳氯、溴或磺酸基之含義。特定實例描述於後續段落中。
步驟 1 à 7 ( 流程 1 ) 氮雜喹唑啉形成 在第一步驟(流程1)中，胺基酸酯衍生物1 (其為可商購的或描述於文獻中)可以類似於文獻程序之方式轉化成對應氮雜喹唑啉7 。典型地，在高溫下使用含乙腈及氫氯酸之有機溶劑，諸如1,4-二㗁烷。舉例而言，參見ACS Medicinal Chemistry Letters ,2013 , 第4卷,第9期第846頁至第851頁；Journal of Medicinal Chemistry , 2009 , 第52卷, 第8期第2341頁至第2351頁或WO2015/54572及其中參考文獻。
步驟 2 à 7 ( 流程 1 ) 氮雜喹唑啉形成 替代地，通式2 之經鹵素取代之苯甲酸衍生物(其為可商購的或描述於文獻中)可以類似於文獻程序之方式轉化成對應氮雜喹唑啉7 。典型地，在諸如DMF之有機溶劑中在高溫下使衍生物2 與乙脒、銅金屬、諸如碳酸鉀之鹼反應。舉例而言，參見WO2005/51410、US2008/107623及其中參考文獻。
步驟 3 à 7 ( 流程 1 ) 氮雜喹唑啉形成 替代地，通式3 之經胺基取代之苯甲酸衍生物(其為可商購的或描述於文獻中)可以類似於文獻程序之方式轉化成對應氮雜喹唑啉7 。典型地，在有機溶劑，諸如DMF、甲苯、1,4-二㗁烷/水中在高溫下使衍生物3 與乙醯氯或乙酸酐、諸如氨或乙酸銨之氨源、諸如具有或不具有DMAP之三乙胺或吡啶之鹼反應。舉例而言，參見Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters , 2011 ,第21卷,第4期第1270頁至第1274頁；Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters , 2010 , 第20卷,第7期第2330頁至第2334頁；WO2008/117079或WO2006/74187及其中參考文獻。
步驟 4 à 7 ( 流程 1 ) 氮雜喹唑啉形成 替代地，通式4 之苯并㗁 𠯤酮衍生物(其為可商購的或可以類似於文獻程序之方式製備)可以類似於文獻程序之方式對應氮雜喹唑啉7 。典型地，在溶劑中在高溫下使衍生物4 與乙酸銨反應。舉例而言，參見Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters , 2011 , 第21卷,第4期第1270頁至第1274頁或US6350750及其中參考文獻。
步驟 5 à 7 ( 流程 1 ) 氮雜喹唑啉形成 替代地，通式5 之苯甲酸醯胺衍生物(其為可商購的或描述於文獻中)可以類似於文獻程序之方式轉化成對應氮雜喹唑啉7 。典型地，在諸如水之溶劑中在高溫下使衍生物5 與諸如氫氧化鈉之鹼反應。舉例而言，參見Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters , 2008 , 第18卷,第16期第4573頁至第4577頁及其中參考文獻。
步驟 6 à 7 ( 流程 1 ) 氮雜喹唑啉形成 替代地，通式6 之胺基苯甲酸醯胺衍生物(其為可商購的或描述於文獻中)可以類似於文獻程序之方式轉化成對應氮雜喹唑啉7 。典型地，在高溫下使衍生物6 與乙酸反應。舉例而言，參見Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters , 2008 , 第18卷,第3期第1037頁至第1041頁及其中參考文獻。
步驟 7 à 8 ( 流程 1 ) 羥基轉化成離去基
在下一步驟(流程1)中，羥基氮雜喹唑啉衍生物7 可以類似於文獻程序之方式轉化成對應氮雜喹唑啉8 。
對於W=氯，典型地在高溫下在N,N-二甲基苯胺或N,N-二異丙基乙胺存在或不存在下在諸如甲苯之有機溶劑存在或不存在下使用三氯磷酸酯或亞硫醯氯。舉例而言，參見Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters , 2011 , 1270；Journal of Medicinal Chemistry , 2009 , 2341；ACS Medicinal Chemistry Letters , 2013 , 846；Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters , 2010 , 2330；US6350750或WO2015/54572及其中參考文獻。
對於W=溴，典型地在高溫下在N,N-二甲基苯胺或N,N-二異丙基乙胺存在或不存在下在諸如甲苯之有機溶劑存在或不存在下使用氧基三溴化磷。舉例而言，參見US2012/53174；WO2012/30912或WO2012/66122及其中參考文獻。
對於W=2,4,6-三異丙基磺酸酯，典型地使用諸如二氯甲烷之有機溶劑中2,4,6-三異丙基苯磺醯氯、諸如三乙胺及/或DMAP之鹼。舉例而言，參見WO2010/99379 US2012/53176及其中參考文獻。
對於W=甲苯磺酸鹽，典型地使用4-甲基苯-1-磺醯氯，諸如三乙胺或碳酸鉀之鹼；及/或含DMAP之有機溶劑，諸如二氯甲烷或乙腈。舉例而言，參見Organic Letters , 2011 , 4374或Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters , 2013 , 2663及其中參考文獻。
對於W=三氟甲烷磺酸酯，典型地使用N,N-雙(三氟甲磺醯基)苯胺或三氟甲磺酸酐、諸如三乙胺或1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯之鹼及/或含DMAP之有機溶劑，諸如二氯甲烷。舉例而言，參見Journal of the American Chemical Society , 2015 , 13433或WO2014/100501及其中參考文獻。
Figure 02_image194
流程 1 . 用於製備通式(I)化合物之合成途徑，其為通式(I)化合物，其中R2、A及x具有上文針對通式(I)所給出之含義。
步驟 9 à 10 ( 流程 1 ) 乙醯基形成
在第一步驟(流程1)中，溴衍生物9 (其為可商購的或描述於文獻中)可以類似於眾多文獻程序之方式轉化成對應乙醯基10 。舉例而言，可使用熟習此項技術者已知之不同化學試劑，例如格林納化學試劑(Grignard chemistry)，使用含鎂之有機溶劑，如例如THF；或鈀催化之化學試劑或施蒂勒化學試劑(Stille chemistry)進行。關於此類轉化，參見(Grignard: Fillon等人，Tetahedron 2003 , 59, 8199；Leazer等人，Org. Synth.2005 , 82, 115；Palladium: WO2005/5382；Stille: WO2019/122129及其中參考文獻之教示內容。
步驟 10 à 11 ( 流程 1 ) 亞磺醯亞胺形成
在第一步驟(流程1)中，醛衍生物10 (其為可商購的或描述於文獻中)可以類似於眾多文獻程序之方式轉化成對應亞磺醯亞胺11 。舉例而言，反應可在環境溫度下使用乙醇鈦(IV)或異丙醇鈦(IV)在如例如THF之有機溶劑中進行。關於亞磺醯亞胺化學試劑之綜述參見例如Chem . Rev . 2010 , 110, 3600-3740；Chem . Soc . Rev . 2009 , 38, 1162-1186；Tetrahedron 2004 , 60, 8003或WO2019/122129及其中參考文獻。
步驟 11 à 12 ( 流程 1 ) 亞磺醯胺形成
在下一步驟(流程1)中，亞磺醯亞胺11 可以類似於眾多文獻程序之方式轉化成對應亞磺醯胺12 。舉例而言，反應可使用還原劑，例如硼氫化鈉或硼烷-THF，在質子有機溶劑，如例如乙醇或甲醇或四氫呋喃中進行。此類轉化為熟習此項技術者已知，參見Pan等人，Tetrahedron Asym.,2011 , 22, 329；WO2019/122129；Li等人，Chem. Med. Chem.,2018 , 13, 1363；Ghosh等人，Eur. J. Med. Chem.,2018 , 160, 171之教示內容。替代地，反應可使用還原劑，例如氫化二異丙基鋁，在非質子性溶劑，例如甲苯中進行。此類轉化為熟習此項技術者已知，參見WO2017/6282；Lee等人，Synlett.,2019 , 30, 401之教示內容。
步驟 12 à 13 ( 流程 1 ) 胺形成
在下一步驟(流程2)中，亞磺醯胺12 可以類似於眾多文獻程序之方式轉化成對應胺13 。舉例而言，反應可使用乙醯氯，在質子有機溶劑，如例如甲醇中進行。關於亞磺醯亞胺及磺醯胺化學試劑之綜述參見例如Chem . Rev . 2010 , 110, 3600-3740；Chem . Soc . Rev . 2009 , 38, 1162-1186；Tetrahedron 2004 , 60, 8003或WO2013030138及其中參考文獻。
Figure 02_image196
流程 2 用於製備通式(I)化合物之合成途徑，其為通式(I)化合物，其中R2、A及x具有上文針對通式(I)所給出之含義。
步驟 10 à 14 ( 流程 2 ) 醇形成
在第一步驟(流程2)中，酮衍生物10 (其為可商購的或描述於文獻中)可以類似於眾多文獻程序之方式轉化成對應對掌性醇14 。舉例而言，可使用催化氫化，在氫氣存在下在壓力下利用催化劑，例如BINAP衍生之催化劑，例如(R)-或(S)-RUCY-Xyl-BINAP進行對掌體選擇性還原(參見WO2019/122129第140頁或WO2013/185103第81頁)。
步驟 14 à 15 ( 流程 2 ) 疊氮化物形成
在下一步驟(流程2)中，醇14 可以類似於眾多文獻程序之方式轉化成對應疊氮化物15 。舉例而言，反應可使用二苯基膦酸疊氮化物及鹼，例如DBU，在非質子有機溶劑，如例如甲苯中進行(參見WO2019/122129第144頁之教示內容)。關於疊氮化物化學試劑之綜述參見例如Chem . Rev . 1988 , 88, 297。
步驟 15 à 13 ( 流程 2 ) 胺形成
在下一步驟(流程2)中，疊氮化物15 可以類似於眾多文獻程序之方式轉化成對應胺13 。舉例而言，反應可使用施陶丁格(Staudinger)還原條件，在膦，例如三苯基膦存在下，在具有各種不同有機溶劑，例如甲醇、乙醇或THF之水中進行。替代地，疊氮化物還原可使用催化氫化方法，使用金屬催化劑，例如鈀/木炭，在氫氣之加壓氛圍下進行(參見WO2019/122129第144頁)。關於疊氮化物化學試劑之綜述參見例如Chem . Rev . 1988 , 88, 297。
Figure 02_image198
流程 3 . 用於製備通式(I)化合物之合成途徑，其為通式(I)化合物，其中R2、A及x具有上文針對通式(I)所給出之含義。
熟習此項技術者有可能進行流程1及2中所描述之化學反應，其中可使用熟習此項技術者已知之各種方法分離立體異構體，該等方法諸如使用對掌性HPLC純化之分離。可對通式13 化合物進行此等立體異構體之分離。
Figure 02_image200
流程 4 ：用於製備通式16 化合物(通式I化合物)之途徑，其中T、V、R1 、R2 、x、y及A具有如針對上文通式(I)所給出之含義，且LG具有如流程4中所描繪之離去基，較佳氯、溴或磺酸基之含義。特定實例描述於後續段落中。
步驟 12 + 8 à 17 ( 流程 4 ) 胺偶合
在第一步驟(流程4)中，胺衍生物外消旋-13 及氮雜喹唑啉衍生物8 以類似於文獻程序之方式轉化成胺16 。典型地，反應在有機溶劑，諸如THF、DMF、乙腈、二氯甲烷或異丙醇中在鹼，諸如三乙胺、N-乙基-N,N-二異丙基胺、碳酸鉀或第三丁醇鉀存在或不存在下進行。
對於LG=氯，參見例如參考文獻WO2008/86462；WO2008/86462或European Journal of Medicinal Chemistry , 2015 , 462及其中參考文獻。
對於LG=溴，參見例如參考文獻US2009/247519或Journal of Organic Chemistry , 2009 , 8460及其中參考文獻。
對於LG=甲苯磺酸鹽，參見例如參考文獻Synthetic Communications , 2012 , 1715；Synthesis 2015 , 2055或Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters , 2013 , 2663及其中參考文獻。
對於LG=三氟甲磺酸鹽，參見例如參考文獻Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters , 2013 , 3325及其中參考文獻。
對於LG=2,4,6-三異丙基苯磺酸鹽，參見例如參考文獻WO2010/99379及其中參考文獻。
根據另一態樣，本發明涵蓋適用於製備通式(I)之本發明化合物，尤其適用於本文所描述之方法中之中間化合物。
本發明涵蓋本文本之下文實例部分中所揭示之中間化合物。
本發明涵蓋中間化合物之本發明之任何實施例或態樣內的任何子組合。
根據另一態樣，本發明涵蓋製備本發明化合物之方法，該等方法包含如下文及/或實驗章節所描述之步驟。
通式I 化合物之製備可在質子或非質子性溶劑中，較佳在二㗁烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、甲醇、乙醇或2-丙醇中進行。
可用於製備通式I化合物之較佳鹼為N,N-二異丙基乙胺或三乙胺。
該通式I化合物可隨後視情況使用對應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸轉化成此類鹽之溶劑合物、鹽及/或溶劑合物。
本發明涵蓋製備本發明通式(I)化合物之方法，該等方法包含如本文實驗章節中所描述之步驟。
本發明之通式(I)化合物可如本文所描述，藉由熟習此項技術者已知之任何方法轉化成任何鹽，較佳為醫藥學上可接受之鹽。類似地，本發明之通式(I)化合物之任何鹽可藉由熟習此項技術者已知之任何方法轉化成游離化合物。
癌細胞之最基本特徵中之一者為其維持慢性增殖之能力，而在正常組織中進入細胞分裂週期及進展至細胞分裂週期受嚴格控制以確保細胞數目之動態平衡及維持正常組織功能。喪失增殖控制被強調為癌症之六個標誌之一[Hanahan D及Weinberg 15 RA, Cell 100, 57, 2000；Hanahan D及Weinberg RA, Cell 144, 646, 2011]。
本發明之通式(I)化合物展現尚未預測到之寶貴的藥理學作用範圍。已出人意料地發現本發明化合物有效地抑制Ras-Sos1交互作用且因此該等化合物有可能用於治療或預防人類及動物之疾病，較佳過度增殖性病症。
本發明化合物可用以抑制、阻斷、減少、降低細胞增殖及/或細胞分裂等，及/或產生細胞凋亡。此方法包含向有需要之哺乳動物(包括人類)投與一定量之本發明之通式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物或酯，其可有效地治療病症。
過度增殖性病症包括(但不限於)例如：牛皮癬、瘢痕瘤及影響皮膚之其他增生；良性前列腺增生(BPH)；實體腫瘤，諸如乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌及其遠端轉移。彼等病症亦包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。
乳癌之實例包括(但不限於)侵襲性乳腺管癌、侵襲性小葉癌、乳腺管原位癌及小葉原位癌。
呼吸道癌之實例包括(但不限於)小細胞肺癌及非小細胞肺癌，以及支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。
腦癌之實例包括(但不限於)腦幹及下丘腦神經膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、室管膜瘤以及神經外胚層及松果體腫瘤。
男性生殖器官腫瘤包括(但不限於)前列腺癌及睾丸癌。
女性生殖器官腫瘤包括(但不限於)子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌及外陰癌以及子宮肉瘤。
消化道腫瘤包括(但不限於)肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰臟癌、直腸癌、小腸癌及唾液腺癌。
泌尿道腫瘤包括(但不限於)膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌及人類乳頭狀腎癌。
眼癌包括(但不限於)眼內黑色素瘤及視網膜母細胞瘤。
肝癌之實例包括(但不限於)肝細胞癌(有或無纖維板層變異之肝細胞癌)、膽管癌(肝內膽管癌)及混合型肝細胞膽管癌。
皮膚癌包括(但不限於)鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、惡性黑色素瘤、梅克爾細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)及非黑色素瘤皮膚癌。
頭頸癌包括(但不限於)喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇及口腔癌及鱗狀細胞癌。
淋巴瘤包括(但不限於) AIDS相關淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、皮膚T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、霍奇金氏病及中樞神經系統之淋巴瘤。
肉瘤包括(但不限於)軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。
白血病包括(但不限於)急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病及毛細胞白血病。
本發明亦提供治療血管生成病症之方法，該等血管生成病症包括與過度及/或異常血管生成相關之疾病。
血管生成之不當及異位表現可能對生物體有害。多種病理性病況與額外血管生長相關。其包括例如糖尿病性視網膜病變、缺血性視網膜靜脈閉塞及早產兒視網膜病[Aiello等人, New Engl. J. Med.,1994 , 331, 1480；Peer等人, Lab. Invest.,1995 , 72, 638]、年齡相關之黃斑變性(AMD) [Lopez等人, Invest. Opththalmol. Vis. Sci.,1996 , 37, 855]、新生血管性青光眼、牛皮癬、晶狀體後纖維組織增生、血管纖維瘤、發炎、類風濕性關節炎(RA)、再狹窄、支架中再狹窄、血管移植再狹窄等。另外，與癌性及贅生性組織相關之血液供應增加促進生長，導致快速腫瘤增大及癌轉移。此外，腫瘤中新血管及淋巴管之生長向反叛細胞提供逃脫途徑，從而促進癌轉移及隨後之癌擴散。因此，本發明之通式(I)化合物可用以例如藉由抑制及/或減少血管形成；藉由抑制、阻斷、減少、降低內皮細胞增殖等或參與血管生成之其他類型，以及導致此類細胞類型之細胞死亡或細胞凋亡，來治療及/或預防前述血管生成病症中之任一者。
此等病症在人類中已得到良好表徵，且在其他哺乳動物中亦以類似病源學存在，且可藉由投與本發明之醫藥組合物來治療。
如遍及本文件所陳述之術語「治療(treating/treatment)」係習知地使用，例如管理或護理個體以達到對抗、減輕、減少、緩解、改良疾病或病症(諸如癌瘤)之病況之目的。
本發明化合物尤其可用於治療及預防(亦即防治)腫瘤生長及癌轉移，尤其在腫瘤生長存在或不存在預治療之情況下，所有適應症及階段之實體腫瘤。
一般而言，化學治療劑及/或抗癌劑與本發明化合物或醫藥組合物組合使用將用以： 1. 相較於單獨投與任一藥劑，產生減少腫瘤生長或甚至消除腫瘤之較佳功效， 2. 使得所投與之化學治療劑的投與量減低， 3. 相較於使用單一藥劑化學療法及某些其他組合療法所觀測，提供患者耐受性良好且有害藥理學併發症更少之化學治療性療法， 4. 為哺乳動物(尤其人類)之較寬範圍的不同癌症類型提供治療， 5. 在所治療患者中提供較高反應率， 6. 相較於標準化學療法治療，在所治療患者中提供較長存活時間， 7. 提供較長腫瘤進展時間，及/或 8. 相較於其他癌症藥劑組合產生拮抗作用之已知情形，產生至少與單獨使用之藥劑一樣好的功效及耐受性結果。
另外，本發明之通式(I)化合物亦可與放射療法及/或手術介入組合使用。
在本發明之另一實施例中，本發明之通式(I)化合物可用於使細胞對輻射敏感，亦即相比於在不存在用本發明化合物進行任何處理的情況下之細胞的情況，在輻射處理細胞之前用本發明化合物處理細胞使得該細胞更易於發生DNA損傷及細胞死亡。在一個態樣中，細胞用至少一種本發明之通式(I)化合物處理。
因此，本發明亦提供一種殺死細胞之方法，其中向細胞投與一或多種本發明化合物以及習知輻射療法。
本發明亦提供一種使得細胞更易於細胞死亡之方法，其中將細胞用一或多種本發明之通式(I)化合物處理，隨後處理細胞以導致或誘導細胞死亡。在一個態樣中，在用一或多種本發明之通式(I)化合物處理細胞之後，用至少一種化合物或至少一種方法或其組合處理細胞以便引起DNA損傷，以用於抑制正常細胞之功能或殺死細胞之目的。
在本發明之其他實施例中，藉由用至少一種DNA損傷劑處理細胞來殺死細胞，亦即在用一或多種本發明之通式(I)化合物處理細胞以使細胞對細胞死亡敏感之後，將細胞用至少一種DNA損傷劑處理以殺死細胞。適用於本發明中之DNA損傷劑包括(但不限於)化學治療劑(例如順鉑)、電離輻射(X射線、紫外輻射)、致癌劑及誘變劑。
在其他實施例中，藉由用至少一種方法處理細胞以導致或誘導DNA損傷來殺死細胞。此類方法包括(但不限於)活化細胞信號傳導路徑，當該路徑活化時導致DNA損傷；抑制細胞信號傳導路徑，當路徑抑制時導致DNA損傷；及誘導細胞發生生物化學變化，其中該變化導致DNA損傷。藉助於非限制性實例，可抑制細胞中之DNA修復路徑，藉此防止DNA損傷之修復且導致DNA損傷在細胞中異常積累。
在本發明之一個態樣中，本發明之通式(I)化合物係在輻射或細胞中之其他DNA損傷誘導之前向細胞投與。在本發明之另一態樣中，本發明之通式(I)化合物係與輻射或細胞中之其他DNA損傷誘導同時向細胞投與。在本發明之又另一態樣中，本發明之通式(I)化合物係緊接在輻射或細胞中之其他DNA損傷誘導已開始之後向細胞投與。
在另一態樣中，細胞為活體外的。在另一實施例中，細胞為活體內的。
根據本發明之化合物有可能具有全身及/或局部活性。出於此目的，其可以適合方式投與，諸如經由經口、非經腸、經肺、經鼻、舌下、經舌、經頰、經直腸、經陰道、經皮、透皮、經結膜、經耳途徑，或以植入物或支架形式。
就此等投與途徑而言，根據本發明之化合物有可能以適合的投與形式投與。
就經口投與而言，有可能將根據本發明之化合物調配為此項技術中已知的快速及/或以經調節之方式遞送本發明化合物之劑型，諸如錠劑(非包衣或包衣錠劑，例如具有延遲溶解或不可溶之腸溶或控制釋放包衣)、經口崩解錠劑、膜/粉片、膜/凍乾製劑、膠囊(例如硬或軟明膠膠囊)、糖包衣錠劑、顆粒劑、丸劑、粉劑、乳液、懸浮液、氣溶膠或溶液。有可能將根據本發明之化合物以結晶及/或非晶形及/或溶解形式併入該等劑型中。
非經腸投與可在避免吸收步驟之情況下(例如靜脈內、動脈內、心內、脊椎內、腰內或腫瘤內)或在包括吸收之情況下(例如肌肉內、皮下、皮內、經皮或腹膜內)實現。適合於非經腸投與之投與形式尤其為供注射及輸注用之製劑，其呈溶液、懸浮液、乳液、凍乾製劑或無菌粉劑形式。
適合於其他投與途徑之實例為用於吸入之醫藥形式[尤其粉劑吸入器、噴霧器]、滴鼻劑、鼻用溶液、噴鼻劑；用於經舌、舌下或經頰投藥之錠劑/膜/粉片/膠囊；栓劑；滴眼劑、眼膏、洗眼液、眼部插入物、滴耳劑、噴耳劑、耳用粉劑、沖耳劑、耳塞；陰道膠囊、水性懸浮液(洗劑、震盪混合物(mixturae agitandae))、親脂性懸浮液、乳液、軟膏、乳膏、透皮治療性系統(諸如貼片)、乳汁、糊劑、泡沫、敷粉、植入物或支架。
根據本發明之化合物可併入所陳述之投與形式中。此可以本身已知之方式藉由與醫藥學上適合之賦形劑混合來實現。醫藥學上適合的賦形劑尤其包括： ●  填充劑及載劑(例如纖維素、微晶纖維素(諸如Avicel® )、乳糖、甘露糖醇、澱粉、磷酸鈣(諸如Di-Cafos® ))， ●  軟膏基質(例如石油膏、石蠟、甘油三酯、蠟、毛絨蠟、毛絨蠟醇、羊毛脂、親水性軟膏、聚乙二醇)， ●  栓劑用基質(例如聚乙二醇、可可脂、硬脂肪)， ●  溶劑(例如水、乙醇、異丙醇、甘油、丙二醇、中鏈長三酸甘油酯脂肪油、液體聚乙二醇、石蠟)， ●  界面活性劑、乳化劑、分散劑或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉)、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(諸如Lanette® )、脫水山梨糖醇脂肪酸酯(諸如Span®)、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(諸如Tween®)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(諸如Cremophor®)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(poloxamers)(諸如Pluronic® )， ●  緩衝劑、酸及鹼(例如磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸、乙酸、鹽酸、氫氧化鈉溶液、碳酸銨、胺丁三醇、三乙醇胺)， ●  等滲劑(例如葡萄糖、氯化鈉)， ●  吸附劑(例如高分散二氧化矽)， ●  增黏劑、凝膠形成劑、增稠劑及/或黏合劑(例如聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、澱粉、卡波姆、聚丙烯酸(諸如Carbopol® )、海藻酸鹽、明膠)， ●  崩解劑(例如改質澱粉、羧基甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉(諸如Explotab®)、交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲纖維素鈉(諸如AcDiSol®))， ●  流量調節劑、潤滑劑、滑動劑及脫模劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、高分散二氧化矽(諸如Aerosil®))， ●  包衣材料(例如糖、蟲膠)及快速或以經調節之方式溶解之用於薄膜或擴散膜之成膜劑(例如聚乙烯吡咯啶酮(諸如Kollidon® )、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(諸如Eudragit® ))， ●  膠囊材料(例如明膠、羥丙基甲基纖維素)， ●  合成聚合物(例如聚乳酸交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(諸如Eudragit®)、聚乙烯吡咯啶酮(諸如Kollidon®)、聚乙烯醇、聚乙烯乙酸酯、聚氧化乙烯、聚乙二醇及其共聚物及嵌段共聚物)， ●  塑化劑(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、三醋酸甘油酯、檸檬酸三乙醯酯、鄰苯二甲酸二丁酯)， ●  滲透增強劑， ●  穩定劑(例如抗氧化劑，諸如抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸鈉、丁基羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯)， ●  防腐劑(例如對羥苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、苯紮氯銨、氯己定乙酸酯、苯甲酸鈉)， ●  著色劑(例如無機顏料，諸如氧化鐵、二氧化鈦)， ●  調味劑、甜味劑、味道及/或氣味遮蔽劑。
本發明此外係關於一種醫藥組合物，其包含至少一種根據本發明之化合物(習知地連同一或多種醫藥學上適合之賦形劑一起)；及根據本發明之其用途。
根據另一態樣，本發明涵蓋醫藥組合，尤其藥物，其包含至少一種本發明之通式(I)化合物及至少一或多種其他活性成分，其尤其用於治療及/或預防過度增殖性病症，尤其癌症。
特定言之，本發明涵蓋一種醫藥組合，其包含： ●  一或多種第一活性成分，尤其如上文所定義之通式(I)化合物，及 ●  一或多種其他活性成分，尤其用於治療過度增殖性病症，尤其癌症之彼等者。
術語「組合」在本發明中如熟習此項技術者所已知般使用，該組合有可能為固定組合、非固定組合或分裝部分之套組。
「固定組合」在本發明中如熟習此項技術者所已知般使用，且定義為其中例如第一活性成分(諸如一或多種本發明之通式(I)化合物)及另一活性成分一起存在於一個單位劑量或一個單一實體中之組合。「固定組合」之一個實例為醫藥組合物，其中第一活性成分與另一活性成分存在於供同時投與用的混合物中，諸如調配物。「固定組合」之另一實例為醫藥組合，其中第一活性成分與另一活性成分存在於一個單元中，而非存在於混雜物中。
本發明中之非固定組合或「分裝部分之套組」如熟習此項技術者所已知般使用，且定義為其中第一活性成分與另一活性成分存在於多於一個單元中之組合。非固定組合或分裝部分之套組之一個實例為其中第一活性成分與另一活性成分單獨存在之組合。非固定組合或分裝部分之套組之組分有可能單獨、依序、同時、並行或按交錯時間順序投與。
本發明化合物可作為唯一醫藥劑或與一或多種其他醫藥學上活性之成分組合投與，其中該組合不會引起不可接受之不良作用。本發明亦涵蓋此類醫藥組合。舉例而言，本發明化合物可與已知抗腫瘤劑(癌症治療劑)組合。
抗腫瘤劑(癌症治療劑)之實例包括：
131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿克拉黴素(aclarubicin)、曲妥珠單抗-美坦新偶聯物(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地介白素(aldesleukin)、艾樂替尼(alectinib)、阿侖妥珠單抗(alemtuzumab)、阿侖膦酸(alendronic acid)、亞利崔托寧(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、阿米福汀(amifostine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺基乙醯丙酸己酯、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安西司亭(ancestim)、大茴香腦二硫雜環戊二烯硫酮(anethole dithiolethione)、阿內圖單抗拉夫坦辛(anetumab ravtansine)、血管收縮素II、抗凝血酶III、阿匹坦(aprepitant)、阿西莫單抗(arcitumomab)、阿格拉賓(arglabin)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿西替尼(axitinib)、阿紮胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝索單抗(besilesomab)、貝林諾他(belinostat)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝瑟羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比山群(bisantrene)、博萊黴素(bleomycin)、博納吐單抗(blinatumomab)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、伯舒替尼(bosutinib)、貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)、白消安(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、降鈣素(calcitonine)、醛葉酸鈣、左醛葉酸鈣(calcium levofolinate)、卡培他濱(capecitabine)、卡羅單抗(capromab)、卡鉑(carboplatin)、卡波醌(carboquone)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡托莫西單抗(catumaxomab)、塞內昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、雙氯乙基甲胺(chlormethine)、西多福韋(cidofovir)、西那卡塞(cinacalcet)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉濱(clofarabine)、考比替尼(cobimetinib)、考班昔布(copanlisib)、克立他酶(crisantaspase)、克卓替尼(crizotinib)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴𠯤(dacarbazine)、放線菌素D (dactinomycin)、達土木單抗(daratumumab)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、達洛魯胺(darolutamide)、達拉菲尼(dabrafenib)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼介白素迪夫托斯(denileukin diftitox)、德諾單抗(denosumab)、地普奧肽(depreotide)、德舍瑞林(deslorelin)、衛康醇(dianhydrogalactitol)、右雷佐生(dexrazoxane)、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、衛康醇(dianhydrogalactitol)、雙氯芬酸(diclofenac)、迪奴圖單抗(dinutuximab)、多烯紫杉醇(docetaxel)、多拉司瓊(dolasetron)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、小紅莓(doxorubicin)、小紅莓+雌酮(estrone)、屈大麻酚(dronabinol)、依庫麗單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利醋銨(elliptinium acetate)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、艾曲波帕(eltrombopag)、內皮抑制素(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、恩雜魯胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、環硫雄醇(epitiostanol)、阿法依泊汀(epoetin alfa)、倍他依泊汀(epoetin beta)、澤塔依伯汀(epoetin zeta)、依鉑(eptaplatin)、艾日布林(eribulin)、埃羅替尼(erlotinib)、埃索美拉唑(esomeprazole)、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀(estramustine)、炔雌醇(ethinylestradiol)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法屈唑(fadrozole)、芬太尼(fentanyl)、非格司亭(filgrastim)、氟羥甲基睾酮(fluoxymesterone)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、醛葉酸(folinic acid)、福美司坦(formestane)、福沙匹坦(fosaprepitant)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、釓布醇(gadobutrol)、釓特醇(gadoteridol)、釓特酸葡甲胺(gadoteric acid meglumine)、釓弗塞胺(gadoversetamide)、釓塞酸(gadoxetic acid)、硝酸鎵、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、穀卡匹酶(Glucarpidase)、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林(goserelin)、格拉司瓊(granisetron)、粒細胞群落刺激因子、組織胺二鹽酸鹽、組胺瑞林(histrelin)、羥基脲(hydroxycarbamide)、I-125晶種、蘭索拉唑(lansoprazole)、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、依魯替尼(ibrutinib)、艾達黴素(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司瓊(indisetron)、英卡膦酸(incadronic acid)、巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)、干擾素α (interferon alfa)、干擾素β (interferon beta)、干擾素γ (interferon gamma)、碘比醇(iobitridol)、碘苄胍(iobenguane) 123I、碘美普爾(iomeprol)、伊派利單抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊曲康唑(Itraconazole)、伊沙匹隆(ixabepilone)、依薩唑米(ixazomib)、蘭瑞肽(lanreotide)、蘭索拉唑(lansoprazole)、拉帕替尼(lapatinib)、拉羅替尼(larotrectinib)、艾索膽鹼(Iasocholine)、來那度胺(lenalidomide)、樂伐替尼(lenvatinib)、來格司亭(lenograstim)、蘑菇多糖(lentinan)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、左炔諾孕酮(levonorgestrel)、左旋甲狀腺素鈉(levothyroxine sodium)、麥角乙脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美拉胂醇(melarsoprol)、美法侖(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、美司鈉(mesna)、美沙酮(methadone)、甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、胺基乙醯丙酸甲酯(methylaminolevulinate)、甲基潑尼龍(methylprednisolone)、甲基睪固酮(methyltestosterone)、甲酪胺酸(metirosine)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、丙脒腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫格利珠單抗(mogamulizumab)、莫拉司亭(molgramostim)、莫哌達醇(mopidamol)、嗎啡鹽酸鹽(morphine hydrochloride)、嗎啡硫酸鹽(morphine sulfate)、大麻隆(nabilone)、納比系莫耳(nabiximols)、那法瑞林(nafarelin)、納洛酮(naloxone)+戊唑星(pentazocine)、納曲酮(naltrexone)、那托司亭(nartograstim)、耐昔妥珠單抗(necitumumab)、奈達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、奈立膦酸(neridronic acid)、奈妥吡坦/帕洛諾司瓊(netupitant/palonosetron)、尼魯單抗噴曲肽(nivolumabpentetreotide)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯胺(nilutamide)、尼莫唑(nimorazole)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、尼達尼布(nintedanib)、尼曲吖啶(nitracrine)、納武單抗(nivolumab)、歐比托珠單抗(obinutuzumab)、奧曲肽(octreotide)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧拉帕尼(olaparib)、高三尖杉酯鹼(omacetaxine mepesuccinate)、奧美拉唑(omeprazole)、昂丹司瓊(ondansetron)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧古蛋白(orgotein)、奧瑞洛替莫德(orilotimod)、奧希替尼(osimertinib)、奧賽力鉑(oxaliplatin)、羥考酮(oxycodone)、羥甲烯龍(oxymetholone)、奧佐米星(ozogamicine)、p53基因療法、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕博希布(palbociclib)、帕利夫明(palifermin)、鈀-103晶種、帕洛諾司瓊(palonosetron)、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼單抗(panitumumab)、帕比諾他(panobinostat)、泮托拉唑(pantoprazole)、帕唑帕尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG-倍他依泊汀(epoetin beta) (甲氧基PEG-倍他依泊汀)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)、派非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干擾素α-2b (peginterferon alfa-2b)、培美曲唑(pemetrexed)、戊唑星(pentazocine)、噴司他丁(pentostatin)、培洛黴素(peplomycin)、全氟正丁烷(Perflubutane)、培磷醯胺(perfosfamide)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、畢西巴尼(picibanil)、匹魯卡品(pilocarpine)、吡柔比星(pirarubicin)、匹蒽醌(pixantrone)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、聚胺葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇(polyestradiol phosphate)、聚乙烯吡咯啶酮+玻尿酸鈉(polyvinylpyrrolidone + sodium hyaluronate)、多醣-K (polysaccharide-K)、泊馬度胺(pomalidomide)、普納替尼(ponatinib)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼氮芥(prednimustine)、普賴松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙考達唑(procodazole)、普萘洛爾(propranolol)、喹高利特(quinagolide)、雷貝拉唑(rabeprazole)、拉克莫單抗(racotumomab)、氯化鐳-223、拉多替尼(radotinib)、雷諾昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、拉莫司瓊(ramosetron)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、雷佐生(razoxane)、瑞法美替尼(refametinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、依替膦酸錸-186、利妥昔單抗(rituximab)、羅伽替尼(rogaratinib)、羅拉吡坦(rolapitant)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、羅莫肽(romurtide)、羅尼西尼(roniciclib)、來昔決南釤(153Sm) (samarium (153Sm) lexidronam)、沙格司亭(sargramostim)、沙妥莫單抗(satumomab)、腸泌素(secretin)、司妥昔單抗(siltuximab)、西普亮塞-T (sipuleucel-T)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺雙唑鈉(sodium glycididazole)、索尼得吉(sonidegib)、索拉非尼(sorafenib)、速達樂(stanozolol)、鏈脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、塔里穆尼拉赫帕雷普韋克(talimogene laherparepvec)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他噴他多(tapentadol)、他索那明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、鍀(99mTc)諾非單抗美噴坦(nofetumomab merpentan)、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奧曲肽(octreotide)、喃氟啶(tegafur)、喃氟啶+吉美拉西(gimeracil)+奧特拉西(oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、沙立度胺(thalidomide)、噻替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲狀腺激素α (thyrotropin alfa)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、托西利單抗(tocilizumab)、拓樸替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西妥莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲美替尼(trametinib)、曲馬多(tramadol)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗恩他新(trastuzumab emtansine)、曲奧舒凡(treosulfan)、維甲酸(tretinoin)、曲氟尿苷+替吡嘧啶(trifluridine + tipiracil)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲美替尼(trametinib)、曲磷胺(trofosfamide)、血小板生成素(thrombopoietin)、色胺酸(tryptophan)、烏苯美司(ubenimex)、伐拉替尼(valatinib)、伐柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、維羅非尼(vemurafenib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞濱(vinorelbine)、維莫德吉(vismodegib)、伏立諾他(vorinostat)、伏羅唑(vorozole)、釔-90玻璃微球體、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁司他美(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸(zoledronic acid)、左柔比星(zorubicin)。
組合搭配物之其他實例為ATR抑制劑(例如BAY 1895344)、DHODH抑制劑(例如BAY 2402234)、SHP2抑制劑(例如SHP099、RMC-4550、TNO155)或H-Ras、N-Ras或K-Ras抑制劑，包括其突變體之抑制劑，尤其K-RAS-G12C抑制劑(例如ARS-853、ARS-1620、AMG-510、MRTX849、MRTX1257)或法呢基轉移酶抑制劑。
特定言之，本發明涵蓋KRAS-G12C之共價抑制劑及SOS1抑制劑之組合。已展示，共價KRAS-G12C抑制劑(例如ARS-853或ARS-1620)特異性結合至GDP束縛態，而非GTP束縛態下之KRAS-G12C (Patricelli 2016 Cancer Discovery；Janes等人2018 Cell)，藉此截留其失活GDP束縛態下之KRAS-G12C。另外，已展示，通常存在於活性GTP束縛態下之某些RAS突變體經受緩慢GTP水解，尤其KRAS之G12C及G12D突變體(Hunter等人2015 Molecular Cancer Research)。可假定，即使彼等突變體RAS蛋白亦需要藉由如SOS1之核苷酸交換因子之活化以便完全活性及腫瘤形成。預期SOS1抑制劑處理使得KRAS突變體之細胞內平衡朝向失活GDP束縛態轉變，其轉而有利於優先結合至RAS之GDP束縛態之KRAS之抑制劑之結合，與如ARS-853及ARS-1620之共價KRAS-G12C抑制劑之情況一樣。BAY-293與ARS-853之組合已展示活體外協同抗增殖活性(Hillig 2019 PNAS)。
基於已知用以評估適用於治療過度增殖性病症之化合物的標準實驗室技術，藉由標準毒性測試及用於測定哺乳動物中以上所鑑別之病況之治療的標準藥理學分析，且藉由將此等結果與用於治療此等病況之已知活性成分或藥物之結果比較，可容易確定本發明化合物用於治療各種所需適應症之有效劑量。治療此等病況中之一者所投與之活性成分之量可根據諸如以下考慮因素而變化極大：所用特定化合物及劑量單位、投與模式、療程、所治療患者之年齡及性別，及所治療病況之性質及程度。
待投與之活性成分之總量一般將在約0.001 mg/kg至約200 mg/kg體重/天範圍內，且較佳在約0.01 mg/kg至約20 mg/kg體重/天範圍內。臨床上適用之給藥時程之範圍將為一天給藥一至三次至每四周給藥一次。另外，「藥物假期」(其中在一定時間段內不向患者給藥)可能有益於藥理學效應與耐受性之間的總體平衡。單位劑型可含有約0.5 mg至約1500 mg活性成分，且可每日投與一或多次或每日投與少於一次。藉由注射(包括靜脈內、肌肉內、皮下及非經腸注射)及使用輸注技術投與之每日平均劑量將較佳為每公斤總體重0.01至200 mg。平均每日經直腸給藥方案將較佳為每公斤總體重0.01至200 mg。平均每日經陰道給藥方案將較佳為每公斤總體重0.01至200 mg。平均每日局部給藥方案將較佳為0.1至200 mg，每天投與次數介於一次至四次之間。透皮濃度將較佳為維持0.01至200 mg/kg日劑量所需之濃度。平均每日吸入給藥方案將較佳為每公斤總體重0.01至100 mg。
當然，各患者之特定初始及連續給藥方案將根據如主治診斷醫師所確定之病況性質及嚴重程度、所用特定化合物之活性、患者之年齡及一般狀況、投與時間、投與途徑、藥物之排泄速率、藥物組合及其類似因素而變。所需治療模式及本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯或組合物之劑量數可由熟習此項技術者使用習知治療測試來確定。
實驗章節 下表列舉本段及實例部分中所用之縮寫。 BuLi           丁基鋰 DCE           二氯乙烷 DCM           二氯甲烷 DMF           二甲基甲醯胺 DMSO         二甲亞碸 EA              乙酸乙酯 FA              甲酸 HPLC，LC  高效液相層析 h                小時 LiHMDS      雙(三甲基矽烷基)胺基鋰 KHMDS      雙(三甲基矽烷基)胺基鉀 KOtBu        第三丁醇鉀 min             分鐘 LDA           二異丙基胺基鋰 MS             質譜分析 NMR           核磁共振 NaHMDS     雙(三甲基矽烷基)胺基鈉 PE              石油醚 Rac             外消旋體 Rf 阻滯因子 Rt 滯留時間 RT              室溫 TFA            三氟乙酸 THF            四氫呋喃 TLC            薄層層析
使用ACD/Name Batch 12.01版或Autonom 2000產生化學名稱。
用於實驗部分並未描述之合成的所有試劑可購得或如參考文獻中所描述合成。
分析方法 LC - MS 方法 1 ：
管柱： Ascentis Express C18 2.7 µm，30×2.1 mm
分段電位： 50 V
質量範圍： 80-800 m/z
溶劑： A = H2 O + 0.1%vol HCOOH
B = 甲醇+ 0.1%vol HCOOH
梯度： 0-1 min 5% B，1-4 min 5-100% B 4-5 min 100% B，5-6 min 100-5% B，6-6.5 min 5% B
流速： 0.8 mL/min
溫度： 30℃
注入： 1.0 µL
偵測： MM-ES + APCI + DAD (254 nm)
系統時間延遲： 0.2 min
LC - MS 方法 2 ： MS儀器類型：Micromass Quatro Micro；HPLC儀器類型：Agilent 1100系列；UV DAD；管柱：Chromolith Flash RP-18E 25-2 mm；流動相A：於水中0.0375% TFA，流動相B：於乙腈中0.01875% TFA；梯度：0.0 min 100% Aà1.0 min 95% Aà3.0 min 95% Aà3.5 min 5% Aà3.51 min 5% Aà4.0 min 95% A；流動速率：0.8 ml/min；管柱溫度：50℃；UV偵測：220 nm及254 nm。
LC - MS 方法 3 ：
系統： Waters Acquity UPLC-MS：二元溶劑管理器，樣品管理器/處理器，PDA，ELSD
管柱： Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，50×2.1 mm
溶劑： A = H2 O + H2 O + 0.1%vol. HCOOC (99%)
B=乙腈
梯度： 0-1.6 min 1-99% B，1.6-2 min 99% B
流速： 0.8 mL/min
溫度： 60℃
注入： 2.0 µL
偵測： DAD掃描範圍210-400 nm+ELSD
LC - MS 方法 4 ：
系統： 島津(Shimadzu) LC-MS：UFLC 20-AD及LCMS 2020 MS偵測器
管柱： 墊片組XR-ODS 2.2 µm，3.0×50 mm
溶劑： A = H2 O + 0.05%vol. HCOOC (99%)
B = 乙腈+ 0.05%vol. HCOOC (99%)
LC - MS 方法 5 ：
系統： Waters Acquity UPLC-MS：二元溶劑管理器，樣品管理器/處理器，PDA，ELSD
管柱： Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，50×2.1 mm
溶劑： A = H2 O + 0.2%vol. NH3 (32%)
B=乙腈
梯度： 0-1.6 min 1-99% B，1.6-2 min 99% B
流速： 0.8 mL/min
溫度： 60℃
注入： 2.0 µL
偵測： DAD掃描範圍210-400 nm + ELSD
LC-MS 方法 6 ：
系統： 儀器HPLC：Waters UPLC Acquity；儀器MS：Waters ZQ
管柱： Acquity UPLC BEH C18 1.7µm，50×2.1mm
溶劑： A = H2 O + 0.1%vol. HCOOC (99%)
B = 乙腈
梯度： 0-1.6 min 1-99% B，1.6-1.8 min 99% B，1.81-2 min 1% B
流速： 0.8 mL/min
溫度： 60℃
偵測： PDA掃描範圍210-400 nm
LC-MS 方法 7 ：
系統： Agilent 1290 UHPLC-MS Tof
管柱： BEH C 18 (Waters) 1.7 µm，50×2.1 mm
溶劑： A = H2 O + 0.05%vol. HCOOC (99%)
B = 乙腈 + 0.05%vol. HCOOC (99%)
梯度： 0-1.7 min 2-90% B，1.7-2 min 90% B，2-2.5 min 90-2% B
流速： 1.2 mL/min
溫度： 60℃
偵測： DAD掃描範圍210-400 nm
LC-MS 方法 8 ：
系統： Waters Acquity UPLC-MS：二元溶劑管理器，樣品管理器/處理器，PDA，ELSD
管柱： Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，50×2.1 mm
溶劑： A = H2 O + 0.1%vol. HCOOC (99%)
B = 乙腈
梯度： 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2 min 99% B
流速： 0.8 mL/min
溫度： 60℃
注入： 2.0 µL
偵測： DAD掃描範圍210-400 nm + ELSD
LC-MS 方法 9 ：
系統： Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad
管柱： Kinetex C 18 (Phenomenex) 2.6 µm，50×2.1 mm
溶劑： A = H2 O + 0.05%vol. HCOOC (99%)
B = 乙腈 + 0.05%vol. HCOOC (99%)
梯度： 0-0.2 min 2% B，0.2-1.7 min 2-90% B，1.7-1.9 min 90% B，1.9-2 min 90-2% B，2-2.5 min 2% B
流速： 1.3 mL/min
溫度： 60℃
偵測： DAD掃描範圍210-400 nm
LC-MS 方法 10 ： 系統：Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，50×2.1 mm；溶劑：A=H2O+0.2%vol.NH3 (32%)，B=乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2 min 99% B；流速：0.8 mL/min；溫度：60℃；偵測：DAD掃描範圍210-400 nm
製備型 HPLC a) 自動純化器：酸性條件
系統： Waters自動純化系統：泵2545，樣品管理器2767，CFO，DAD 2996，ELSD 2424，SQD
管柱： XBrigde C18 5.0 µm 100×30 mm
溶劑： A = H2 O + 0.1%vol. HCOOH (99%)
B = 乙腈
梯度： 0-0.5 min 5% B 25 mL/min，0.51-5.5 min 10-100% B 70 mL/min，5.51-6.5 min 100% B 70 mL/min
溫度： RT
溶液： max. 250 mg / max. 2.5 mL DMSO或DMF
注入： 1 × 2.5 mL
偵測： DAD掃描範圍210-400 nm，MS ESI+，ESI-，掃描範圍160-1000 m/z
b) 自動純化器：鹼性條件
系統： Waters自動純化系統：泵2545，樣品管理器2767，CFO，DAD 2996，ELSD 2424，SQD
管柱： XBrigde C18 5.0 µm 100×30 mm
溶劑： A = H2 O + 0.2%vol. NH3 (32%)
B = 乙腈
梯度： 0-0.5 min 5% B 25 mL/min，0.51-5.5 min 10-100% B 70 mL/min，5.51-6.5 min 100% B 70 mL/min
溫度： RT
溶液： max. 250 mg / max. 2.5 mL DMSO或DMF
注入： 1 × 2.5 mL
偵測： DAD掃描範圍210-400 nm，MS ESI+，ESI-，掃描範圍160-1000 m/z
方法 X1 ： 儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000；管柱：Chiralpak IE 5 µm 250×20 mm；溶離劑A：MTBE+0.1%vol.二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度：90%A+10%B；流速30.0 mL/min；UV 254 nm。
方法 X2 ： 儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000；管柱：Chiralpak IA 5 µm 250×30 mm；溶離劑A：MTBE+0.1%vol.二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度：85%A+15%B；流速40.0 mL/min；UV 254 nm。
方法 X3 ： 儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IA 5.0 µm 250×30 mm；溶離劑：100%乙腈；流速50.0 mL/min；UV 280 nm。
方法 X4 ： 儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5.0 µm 100×30 mm；溶離劑A：H2 O+0.2%vol.NH3 (32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50 min 8% B (25-＞70 mL/min)，0.51-5.50 min 8-15% B (70 mL/min)，DAD掃描：210-400 nm。
方法 X5 ： 儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IF 5.0 µm 250×30 mm；溶離劑A：己烷+ 0.1%vol.二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度：90%A + 10%B；流速50.0 mL/min；UV 280 nm。
方法 X6 ： 儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5.0 µm 100×30 mm；溶離劑A：H2 O+0.2%vol.NH3 (32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50 min 30% B (25-＞70 mL/min)，0.51-5.50 min 30-45% B (70 mL/min)，DAD掃描：210-400 nm。
方法 X7 ： 儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000， 管柱：Chiralpak ID 5.0 µm 250×30 mm；溶離劑A：己烷+0.1%vol二乙胺(99%)；溶離劑B：2-丙醇；等度：85%A+15%B；流速50.0 mL/min；UV 254 nm。
合成中間物 13 合成 13 - a 之 實驗程序 [ A ] ( 參見 WO 2019 / 122129 ， 第 141 頁第 2 行至第 144 頁第 1 行 )
Figure 02_image202
使12 - a (13.20 g，45.00 mmol；1.0當量)於1,4-二㗁烷(100 ml)中之溶液冷卻至0℃且用含4 N HCI之1,4-二㗁烷(50.00 ml，200.00 mmol，4.4當量)處理。將反應混合物攪拌3小時。在起始材料完全轉化之後，將反應混合物在減壓下濃縮，過濾沈澱物且用乙醚洗滌以獲得呈HCI鹽狀之所需產物13 - a 。
必要時將粗產物13 藉由層析純化且分離為HCl鹽。
合成 B - 5k 之 實驗程序 [ B ] ( 參見 WO 2019 / 122129 ， 第 144 頁第 2 行至第 146 頁第 1 行 )
Figure 02_image204
將醇14 (2.00 g，9.61 mmol，1.0當量)溶解於無水甲苯(20 mL)中。隨後添加二氮雜雙環十一烯(1.73 mL，11.5 mmol，1.2當量)及二苯基膦酸疊氮化物(2.28 mL，10.6 mmol，1.1當量)。將反應混合物在40℃下攪拌18小時直至實現14之完全轉化。將反應混合物冷卻至室溫且用Na2 CO3 水溶液(2 × 10 mL)洗滌有機層。由此獲得之疊氮化物B-7a不經分離，但直接在下一步驟中轉化。
將Pd/C (200 mg，10% w/w，10% Pd)添加至有機層中。將反應混合物充入H2 氛圍(10巴)且攪拌24小時直至實現15之完全轉化。過濾反應物且在真空中移除揮發物。將殘餘物溶解於甲基第三丁基醚(30 mL)中且用含HCI之二㗁烷(4.8 mL，4 M)處理。將白色沈澱物過濾，用甲基第三丁基醚(20 mL)洗滌且在真空中進一步乾燥以得到所需產物13。必要時將粗產物藉由層析純化。
表1：以類似方式，以不同磺醯胺12 (實驗程序[A]，表1第2欄)或醇14為起始物質，經由疊氮化物15 (實驗程序[B]，表1第3欄)可獲得之中間物13 (苯甲胺)
表1：
   A B
13-a：(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙胺
Figure 02_image206
 		 x   
13-b：(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基-苯基]乙胺
Figure 02_image208
 		 x   
13-c
Figure 02_image210
 		 x   
13-d：(1R)-1-[3-[二氟-[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲基]-2-氟-苯基]乙胺
Figure 02_image212
 		 x   
13-e：(1R)-1-[3-[二氟-[(2R)-四氫呋喃-2-基]甲基]-2-氟-苯基]乙胺
Figure 02_image214
 		 x   
13-f：1-[3-[(1R)-1-胺基乙基]-2-氟-苯基]-1,1-二氟-2-甲基-丙-2-醇
Figure 02_image216
 		 x   
13-g：(1R)-1-(1,1-二氟茚烷-4-基)乙胺
Figure 02_image218
 		 x   
13-h：(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙胺
Figure 02_image220
 		 x   
13-i：(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟-苯基]乙胺
Figure 02_image222
 		 x x
13-j：2-[3-[(1R)-1-胺基乙基]-2-氟-苯基]-2,2-二氟-乙醇
Figure 02_image224
 		 x   
13-k：(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙胺
Figure 02_image226
 		 x x
13-l：(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙胺
Figure 02_image228
 		 x x
13-m：(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙胺
Figure 02_image230
 		 x x
13-n：(1R)-1-[3-(2,2,2-三氟乙基)苯基]乙胺
Figure 02_image232
 		 x   
13-o：(1R)-1-(3,3-二氟-2H-苯并呋喃-7-基)乙胺
Figure 02_image234
 		 x   
13-p：(1R)-1-(3-氟苯并呋喃-7-基)乙胺
Figure 02_image236
 		 x   
不同必要磺醯胺B-4之合成描述於WO 2019/122129中第136頁第2行至第140頁第9行處。
不同必要醇B-6之合成描述於WO 2019/122129中第140頁第10行至第141頁第1行處(包括表14)。
中間物 1 1-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯
Figure 02_image238
在0℃下向3-溴-2-氟苯甲醛(4.07 g，20.1 mmol)於DCM (35 ml)中之溶液中緩慢逐滴添加N-乙基-N-(三氟-λ4 -硫基)乙胺(4.0 ml，30 mmol)於DCM (10 ml)中之溶液。使反應物升溫且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物添加至冰水中且用DCM萃取。有機相經合併，用飽和NaCl (水溶液)洗滌，經由疏水性過濾器過濾且在減壓下濃縮。藉由二氧化矽層析(己烷:EtOAc)純化殘餘物且得到標題化合物(3.57 g，75%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.518 (0.97), 2.522 (0.62), 7.113 (7.95), 7.248 (16.00), 7.303 (4.71), 7.323 (9.95), 7.343 (5.61), 7.383 (7.82), 7.642 (3.92), 7.659 (6.89), 7.678 (3.45), 7.911 (3.70), 7.928 (6.59), 7.948 (3.45)。
中間物 2 1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙-1-酮
Figure 02_image240
在-10℃下向1-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯(3.07 g，13.6 mmol)於無水THF (10 ml)中之溶液中添加氯化異丙基鎂(2 M於THF中，7.5 ml，15 mmol)。在-10℃下攪拌反應物1小時，且隨後添加至冷卻至-15℃之乙酸酐(3.9 ml，41 mmol)中。使反應物升溫至0℃且攪拌15分鐘。藉由添加水來淬滅反應物且在60℃下攪拌15分鐘。用DCM萃取反應混合物。有機相經合併，用飽和NaHCO3 (水溶液)、飽和NaCl (水溶液)洗滌，經由疏水性過濾器過濾且在減壓下濃縮。粗產物(787 mg，28%)不經任何進一步純化即直接使用。
中間物 3 (R)-N-{1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]亞乙基}-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
Figure 02_image242
向1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙-1-酮(787 mg，4.18 mmol)及(R)-2-甲基-2-丙烷-2-亞磺醯胺(760 mg，6.27 mmol)之溶液中添加Ti(OEt)4 (2.86 g，12.5 mmol)，且在80℃下加熱隔夜。將反應物添加至EtOAc與冰水之混合物中且用EtOAc萃取。有機相經合併，經由疏水性過濾器過濾且在減壓下濃縮。殘餘物(1.31 g，97%)直接用於下一步驟中。
中間物 4 (R)-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
Figure 02_image244
向(R)-N-{1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]亞乙基}-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1218 mg，4.18 mmol)於THF (12 ml)中之溶液中冷卻至0℃且添加NaBH4 (158 mg，4.18 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時。將反應物添加至EtOAc與冰水之混合物中，隨後用EtOAc萃取。有機相經合併，經由疏水性過濾器過濾且在減壓下濃縮。在二氧化矽層析(EtOAc:己烷)連同其非對映異構體(166 mg，13%)之後獲得標題化合物(802 mg，62%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.099 (16.00), 1.154 (0.44), 1.172 (0.85), 1.190 (0.42), 1.401 (2.11), 1.418 (2.10), 1.987 (1.59), 5.870 (0.54), 5.889 (0.52), 7.074 (0.41), 7.209 (0.86), 7.345 (1.03)。
中間物 5 (1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙-1-胺鹽與氯化氫
Figure 02_image246
向(R)-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.00 g，3.41 mmol)於二㗁烷(7.5 ml)中之冰冷卻之溶液中添加HCl (4 M於二㗁烷中，3.75 ml)。使反應物升溫至室溫且攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮至近似約2 ml之體積。藉由過濾收集固體且用MTBE洗滌，且獲得標題化合物(618 mg，76%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.102 (7.29), 1.532 (7.14), 1.549 (7.00), 2.518 (0.81), 2.523 (0.57), 3.072 (2.53), 3.565 (5.88), 4.636 (0.46), 4.653 (1.59), 4.670 (1.66), 4.681 (0.63), 4.686 (0.58), 5.760 (16.00), 7.119 (2.25), 7.254 (4.53), 7.388 (2.02), 7.429 (1.08), 7.449 (2.38), 7.468 (1.37), 7.651 (1.03), 7.669 (1.76), 7.687 (0.86), 7.888 (0.87), 7.906 (1.16), 7.925 (0.54), 8.584 (0.43), 8.709 (1.89)。
中間物 6 6-氟-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇
Figure 02_image248
向圓底燒瓶中裝入5.00 g (32.0 mmol，市售) 5-胺基-2-氟-4-吡啶甲酸、7.57 g (80 mmol，市售)氫氯化乙脒及6.56 g (80 mmol)無水乙酸鈉。使混合物懸浮於50.0 ml 2-甲氧基乙醇中，且隨後在130℃下攪拌混合物16小時。藉由LC/MS監測反應過程。觀測到完全轉化。將所得混合物倒入冷水中且攪拌30分鐘。濾出沈澱物且在真空中乾燥。獲得5.95 g (98% d.Th.)呈米色固體形式之標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.14-11.96 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 2.37 (s, 3H)。
中間物7 6-乙氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇
Figure 02_image250
向圓底燒瓶中裝入乙醇(110 ml)且用冰浴冷卻。向乙醇中小心地添加鈉(3.73 g，163 mmol)且攪拌5分鐘。添加6-氟-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(5.85 g，32.7 mmol)且在110℃下攪拌混合物16小時。藉由LC/MS監測反應過程，偵測到幾乎完全轉化。使溶液冷卻至室溫且在真空中濃縮。在冷卻下於冰浴中，用500 ml水稀釋殘餘物，隨後用2 M鹽酸(200 mL)酸化至pH = 1，且用二氯甲烷(2×200 ml)及二氯甲烷/異丙醇之混合物(4:1，5×200 ml)萃取。經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且隨後在真空中濃縮。獲得呈米色/棕色固體形式之標題化合物(4.83 g，77%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] = 8.62 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.34 (q, 2H), 1.34 (t, 3H)。
中間物 8 6-甲氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇
Figure 02_image252
在回流條件下將5-胺基-2-甲氧基吡啶-4-甲酸(2.50 g，14.9 mmol)、氫氯化乙脒(2.81 g，29.7 mmol)及無水乙酸鈉(2.44 g，29.7 mmol)於2-甲氧基乙醇(40 ml)中之混合物加熱6小時。使溶液冷卻至室溫且添加水(50 ml)。藉由過濾來收集沈澱物，用水洗滌且在真空中乾燥，得到標題化合物(2.31 g)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] = 2.27 (br s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 3.79-3.98 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
中間物 9 N-[(3R)-1-(4-羥基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺
Figure 02_image254
向6-氟-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(10.0 g，55.8 mmol)及N-[(3R)-吡咯啶-3-基]乙醯胺(12.5 g，97.7 mmol)於DMSO (40 ml)中之混合物中添加三乙胺(23 ml，170 mmol)，且在90℃下加熱16小時。在減壓下濃縮反應混合物且藉由二氧化矽層析(DCM:EtOH)純化殘餘物，得到標題化合物(13.56 g，80%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.035 (2.29), 1.052 (4.89), 1.070 (2.52), 1.807 (16.00), 1.898 (0.76), 1.911 (0.63), 1.922 (0.47), 1.929 (0.47), 2.159 (0.51), 2.174 (0.60), 2.190 (0.55), 2.205 (0.43), 2.258 (0.80), 2.284 (13.66), 2.522 (1.32), 2.539 (4.91), 2.669 (0.43), 3.288 (0.67), 3.297 (0.72), 3.314 (0.92), 3.417 (0.41), 3.421 (1.02), 3.434 (1.07), 3.439 (1.07), 3.452 (1.13), 3.457 (0.54), 3.469 (0.53), 3.484 (0.62), 3.497 (0.71), 3.504 (0.71), 3.513 (0.72), 3.531 (1.07), 3.549 (0.56), 3.556 (0.49), 3.635 (0.82), 3.650 (0.97), 3.662 (0.83), 3.677 (0.77), 4.345 (1.31), 4.358 (1.96), 4.370 (0.96), 5.758 (0.45), 6.737 (3.67), 8.162 (1.02), 8.179 (1.01), 8.571 (4.12), 12.085 (0.80)。
中間物 10 N-[(3S)-1-(4-羥基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺
Figure 02_image256
類似於中間物9，使用N-[(3S)-吡咯啶-3-基]乙醯胺(2.15 g，16.7 mmol)，在二氧化矽層析(DCM:EtOH)之後得到標題化合物(1.06 g，63%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.035 (2.38), 1.052 (5.02), 1.069 (2.64), 1.807 (16.00), 1.898 (0.70), 1.912 (0.55), 2.159 (0.45), 2.174 (0.53), 2.190 (0.47), 2.283 (13.64), 2.518 (0.44), 3.287 (0.65), 3.297 (0.72), 3.314 (1.02), 3.337 (4.95), 3.428 (0.67), 3.445 (0.66), 3.482 (0.55), 3.495 (0.62), 3.502 (0.60), 3.513 (0.66), 3.547 (0.49), 3.555 (0.44), 3.634 (0.76), 3.649 (0.89), 3.660 (0.77), 3.676 (0.70), 4.347 (0.64), 4.361 (0.64), 5.758 (1.76), 6.732 (3.35), 6.734 (3.31), 8.161 (0.91), 8.177 (0.89), 8.567 (3.83), 8.568 (3.81)。
中間物 11 2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇
Figure 02_image258
類似於中間物9，使用1-甲基哌𠯤 (2.24 g，22.3 mmol)，在二氧化矽層析(DCM:EtOH)之後得到標題化合物(1.69 g，55%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.052 (0.49), 2.178 (0.53), 2.219 (13.17), 2.296 (16.00), 2.404 (2.87), 2.417 (3.99), 2.430 (3.10), 2.518 (1.22), 2.523 (0.83), 3.509 (2.77), 3.522 (3.47), 3.535 (2.74), 7.110 (3.66), 8.592 (4.09), 12.145 (0.89)。
中間物 12 6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇
Figure 02_image260
類似於中間物9，使用(3R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(2.55 g，22.3 mmol)，在二氧化矽層析(DCM:EtOH)之後得到標題化合物(2.17 g，68%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.824 (0.41), 2.206 (16.00), 2.279 (9.34), 2.288 (0.61), 3.131 (0.58), 3.152 (0.65), 3.155 (0.72), 3.176 (0.56), 3.364 (0.79), 3.381 (0.62), 3.390 (0.41), 3.619 (0.53), 3.694 (0.40), 3.712 (0.48), 3.719 (0.46), 6.751 (2.42), 6.753 (2.36), 8.555 (2.60), 8.557 (2.56)。
中間物 13 2-(4-羥基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-7-酮
Figure 02_image262
類似於中間物9，使用2,6-二氮雜螺[3.4]辛-7-酮草酸鹽(4.83 g，22.3 mmol)，在二氧化矽層析(DCM:EtOH)之後得到標題化合物(1 g，30%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.035 (1.25), 1.052 (2.83), 1.069 (1.11), 2.290 (16.00), 2.327 (0.45), 2.518 (2.47), 2.523 (1.44), 2.539 (8.49), 2.669 (0.48), 3.165 (6.18), 3.336 (0.51), 3.411 (0.68), 3.428 (1.27), 3.445 (1.25), 3.463 (0.57), 3.982 (15.13), 6.737 (4.83), 6.739 (4.60), 7.675 (1.53), 8.562 (4.66), 8.565 (4.55), 12.151 (0.73)。
中間物 14 1-[4-(4-羥基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)哌𠯤-1-基]乙-1-酮
Figure 02_image264
類似於中間物9，使用1-(哌𠯤-1-基)乙-1-酮(2.38 g，18.6 mmol)，在二氧化矽層析(DCM:EtOH)之後得到標題化合物(511 g，16%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.052 (0.58), 2.050 (16.00), 2.301 (14.44), 2.518 (1.23), 2.523 (0.89), 2.540 (2.37), 3.523 (1.33), 3.532 (1.43), 3.538 (1.95), 3.563 (3.09), 3.578 (3.59), 3.595 (2.31), 7.146 (3.41), 7.148 (3.39), 8.615 (3.86), 12.174 (0.84)。
中間物 15 7-氯-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇
Figure 02_image266
在室溫下向5-胺基-2-氯吡啶-4-甲酸(100 g，579 mmol)及氫氯化乙脒(164 g，1.74 mol)於2-甲氧基乙醇(1.2 L)中之溶液中添加乙酸鈉(143 g，1.74 mol)。在130℃下攪拌反應混合物48小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除約400 ml 2-甲氧基乙醇。將殘餘物倒入水中，棕色固體沈澱。過濾沈澱物，在減壓下藉由油泵乾燥，得到呈棕色固體狀之7-氯-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(77 g，67%)1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.384 (16.00), 2.518 (0.89), 2.523 (0.59), 7.928 (4.21), 7.930 (4.17), 8.817 (3.76), 8.819 (3.55)。
中間物 16 1-(4-羥基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)哌啶-4-甲腈
Figure 02_image268
類似於中間物9，使用1哌啶-4-甲腈(2.46 g，22.3 mmol)得到標題化合物(1.51 g，48%)，標題化合物在二氧化矽層析(DCM:EtOH)之後得到。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.052 (0.81), 1.070 (0.41), 1.722 (0.42), 1.734 (0.75), 1.744 (1.07), 1.755 (0.93), 1.767 (1.26), 1.776 (1.05), 1.789 (0.60), 1.798 (0.52), 1.919 (0.47), 1.928 (0.95), 1.936 (1.02), 1.944 (0.99), 1.952 (0.87), 1.961 (0.74), 1.968 (0.75), 1.976 (0.71), 2.296 (16.00), 2.518 (0.97), 2.523 (0.66), 3.114 (0.51), 3.124 (0.74), 3.134 (0.98), 3.145 (0.73), 3.156 (0.49), 3.393 (0.81), 3.401 (0.94), 3.414 (0.91), 3.426 (1.28), 3.435 (1.20), 3.448 (1.08), 3.456 (0.95), 3.820 (0.81), 3.830 (1.04), 3.836 (0.99), 3.846 (0.90), 3.854 (0.81), 3.863 (0.86), 3.870 (0.91), 3.879 (0.70), 5.758 (0.61), 7.157 (3.88), 8.599 (4.25), 12.156 (0.92)。
中間物 17 6-[(2S)-2,4-二甲基哌𠯤-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇
Figure 02_image270
類似於中間物9，使用(3S)-1,3-二甲基哌𠯤(153 mg，1.34 mmol)得到標題化合物(30 mg，16%)，標題化合物在製備型HPLC純化(鹼性方法)之後得到。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.120 (6.27), 1.137 (6.28), 1.751 (0.45), 1.921 (0.49), 1.941 (0.71), 1.950 (0.75), 1.971 (0.53), 1.979 (0.42), 2.114 (0.77), 2.125 (0.91), 2.142 (0.91), 2.152 (0.83), 2.201 (11.69), 2.291 (16.00), 2.304 (0.42), 2.518 (3.07), 2.523 (2.26), 2.702 (1.07), 2.729 (0.99), 2.843 (0.68), 2.871 (0.64), 3.017 (0.43), 3.025 (0.49), 3.048 (0.91), 3.056 (0.83), 3.079 (0.52), 3.957 (0.61), 3.989 (0.57), 4.535 (0.56), 7.036 (3.56), 8.595 (3.91)。
中間物 18 6-[2-(羥基甲基)-4-甲基哌𠯤-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(立體異構體之混合物)
Figure 02_image272
類似於中間物9，使用[4-甲基哌𠯤-2-基]甲醇(218 mg，1.67 mmol)得到標題化合物(40 mg，17%)，標題化合物在製備型HPLC純化(鹼性方法)之後得到。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.751 (0.99), 1.909 (0.46), 1.930 (0.67), 1.938 (0.70), 1.960 (1.09), 1.969 (1.06), 1.988 (0.85), 1.998 (0.74), 2.066 (0.78), 2.118 (0.78), 2.200 (10.96), 2.287 (16.00), 2.302 (0.49), 2.306 (0.46), 2.518 (3.49), 2.523 (2.57), 2.815 (0.67), 2.843 (0.60), 2.997 (0.46), 3.019 (0.81), 3.027 (0.74), 3.052 (1.30), 3.081 (0.95), 3.727 (0.49), 3.739 (0.49), 4.072 (0.56), 4.103 (0.53), 4.285 (0.53), 4.627 (0.42), 4.770 (0.60), 7.072 (3.49), 8.563 (4.23)。
中間物 19 2-甲基-6-[2-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇
Figure 02_image274
類似於中間物9，使用2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤(128 mg，670 µmol)，在製備型HPLC純化(鹼性方法)之後得到標題化合物(40 mg，34%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.315 (16.00), 2.327 (1.22), 2.332 (0.79), 2.518 (4.14), 2.523 (2.82), 2.665 (0.66), 2.669 (0.91), 2.673 (0.64), 4.152 (3.17), 4.162 (3.14), 4.821 (7.48), 7.335 (3.95), 7.805 (2.85), 7.808 (2.91), 8.673 (4.41)。
中間物 20 2-甲基-6-[2-(三氟甲基)-5,6-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡𠯤-7(8H)-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇
Figure 02_image276
類似於中間物9，使用2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡𠯤(215 mg，1.12 mmol)，在製備型HPLC純化(鹼性方法)之後得到標題化合物(25 mg，13%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.056 (0.83), 1.071 (0.88), 1.752 (0.45), 2.320 (16.00), 2.430 (0.80), 2.518 (7.83), 2.523 (5.50), 2.540 (1.66), 2.665 (0.77), 2.669 (1.03), 2.673 (0.77), 4.260 (1.23), 4.272 (2.59), 4.286 (2.00), 4.373 (1.76), 4.386 (2.40), 4.400 (1.13), 4.997 (6.61), 7.422 (3.99), 7.424 (3.99), 8.088 (0.45), 8.681 (4.22), 8.683 (4.22)。
實例 1 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-乙氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure 02_image278
向6-乙氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(75.0 mg，365 µmol)及2,4,6-三(丙-2-基)苯-1-磺醯氯(188 mg，621 µmol)於中之溶液中添加三乙胺(180 µl，1.3 mmol)，繼而DMAP (6.70 mg，54.8 µmol)，且在室溫下攪拌1小時。向反應物中添加(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙-1-胺鹽酸鹽(99.0 mg，439 µmol)，且在室溫下攪拌隔夜。反應物用水及DCM稀釋且用DCM萃取。有機相經合併，用飽和NaCl (水溶液)洗滌，經由疏水性過濾器過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (鹼性方法)純化殘餘物且得到標題化合物(14 mg，10%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.349 (2.26), 1.366 (5.02), 1.384 (2.32), 1.586 (2.95), 1.604 (2.94), 2.322 (0.41), 2.326 (0.58), 2.331 (0.60), 2.342 (8.54), 2.518 (1.99), 2.522 (1.25), 2.669 (0.49), 4.337 (0.68), 4.355 (2.20), 4.372 (2.13), 4.389 (0.63), 5.742 (0.52), 5.758 (16.00), 5.777 (0.45), 7.098 (0.64), 7.234 (1.31), 7.268 (0.48), 7.287 (1.04), 7.306 (0.60), 7.370 (0.58), 7.502 (0.64), 7.667 (0.63), 7.745 (2.20), 8.567 (0.72), 8.585 (0.69), 8.698 (2.49)。
實例 2 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-氟-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure 02_image280
使用針對實例1所描述之方法，使用6-氟-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(200 mg，1.12 mmol)及(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙-1-胺鹽酸鹽(302 mg，1.34 mmol)，在製備型HPLC之後得到標題化合物(187 mg，45%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.604 (5.88), 1.621 (5.85), 2.392 (16.00), 2.518 (1.16), 2.522 (0.75), 5.741 (0.80), 5.758 (2.24), 5.775 (0.79), 7.102 (1.27), 7.238 (2.56), 7.278 (0.89), 7.297 (1.99), 7.316 (1.13), 7.374 (1.16), 7.497 (0.70), 7.514 (1.18), 7.532 (0.57), 7.667 (0.64), 7.685 (1.18), 7.704 (0.58), 8.152 (2.56), 8.735 (3.89), 8.796 (1.23), 8.814 (1.20)。
實例 3 實例 3 ： N -[( 3R )- 1 -[ 4 -[[( 1R )- 1 -[ 3 -( 二氟甲基 )- 2 - 氟 - 苯基 ] 乙基 ] 胺基 ]- 2 - 甲基 - 吡啶并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 6 - 基 ] 吡咯啶 - 3 - 基 ] 乙醯胺
Figure 02_image282
向實例2 (40 mg，114 µmol)於DMSO (1.5 ml)中之溶液中添加N-[(3R)-吡咯啶-3-基]乙醯胺(58 mg，457 µmol)，且在110℃下加熱隔夜。藉由製備型HPLC (鹼性方法)純化反應物且得到標題化合物(41 mg，74%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (1.65), 1.603 (4.46), 1.620 (4.45), 1.826 (16.00), 1.932 (0.54), 1.945 (0.57), 2.183 (0.44), 2.199 (0.54), 2.214 (0.48), 2.290 (13.85), 2.332 (0.42), 2.518 (2.11), 2.523 (1.31), 2.673 (0.42), 3.302 (2.03), 3.312 (2.35), 3.328 (2.85), 3.339 (2.94), 3.504 (0.49), 3.518 (0.51), 3.525 (0.60), 3.530 (0.68), 3.538 (0.58), 3.544 (0.72), 3.550 (0.65), 3.563 (0.51), 3.601 (0.46), 3.620 (0.93), 3.638 (0.54), 3.646 (0.65), 3.665 (0.96), 3.681 (0.95), 3.693 (0.82), 3.708 (0.73), 4.395 (0.58), 4.407 (0.58), 5.762 (0.66), 5.780 (1.02), 5.798 (0.66), 7.079 (2.80), 7.101 (1.04), 7.237 (2.19), 7.276 (0.77), 7.295 (1.67), 7.314 (0.97), 7.373 (0.90), 7.483 (0.56), 7.501 (0.96), 7.518 (0.47), 7.629 (0.52), 7.647 (0.96), 7.665 (0.47), 8.155 (4.92), 8.196 (1.14), 8.212 (1.13), 8.395 (1.08), 8.414 (1.04), 8.633 (4.17)。
實例 4 N -[( 3S )- 1 -[ 4 -[[( 1R )- 1 -[ 3 -( 二氟甲基 )- 2 - 氟 - 苯基 ] 乙基 ] 胺基 ] - 2 - 甲基 - 吡啶并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 6 - 基 ] 吡咯啶 - 3 - 基 ] 乙醯胺
Figure 02_image284
使用針對實例3所描述之方法：用N-[(3S)-吡咯啶-3-基]乙醯胺(59 mg，457 µmol)處理實例2 (40 mg，114 µmol)且得到標題化合物(41 mg，75%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (3.59), 1.604 (4.53), 1.622 (4.52), 1.830 (16.00), 1.929 (0.56), 1.943 (0.58), 1.960 (0.42), 2.180 (0.46), 2.197 (0.55), 2.212 (0.49), 2.288 (14.00), 2.518 (1.56), 2.523 (0.97), 3.548 (0.41), 3.554 (0.59), 3.561 (0.43), 3.568 (0.67), 3.574 (0.63), 3.587 (0.86), 3.606 (0.98), 3.624 (0.53), 3.632 (0.54), 3.645 (0.83), 3.661 (0.93), 3.672 (0.79), 3.687 (0.71), 4.400 (0.58), 4.413 (0.58), 5.757 (0.70), 5.775 (1.05), 5.793 (0.67), 7.074 (2.82), 7.100 (1.06), 7.237 (2.21), 7.274 (0.78), 7.293 (1.70), 7.312 (0.99), 7.372 (0.91), 7.483 (0.57), 7.499 (0.98), 7.517 (0.48), 7.626 (0.52), 7.644 (0.96), 7.661 (0.48), 8.202 (1.23), 8.208 (0.94), 8.219 (1.21), 8.396 (1.15), 8.414 (1.11), 8.633 (4.25)。
實例 5 N -[( 1R )- 1 -[ 3 -( 二氟甲基 )- 2 - 氟 - 苯基 ] 乙基 ] - 2 - 甲基 - 6 - 吡咯啶 - 1 - 基 - 吡啶并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
Figure 02_image286
使用針對實例3所描述之方法：用吡咯啶(32 mg，457 µmol)處理實例2 (40 mg，114 µmol)且得到標題化合物(42 mg，86%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (13.90), 1.604 (5.13), 1.622 (5.13), 1.990 (1.90), 2.000 (2.33), 2.007 (5.52), 2.014 (2.31), 2.023 (1.97), 2.285 (16.00), 2.518 (1.84), 2.522 (1.19), 3.448 (0.59), 3.457 (1.23), 3.473 (3.14), 3.481 (3.09), 3.497 (1.14), 3.506 (0.55), 5.762 (0.77), 5.780 (1.18), 5.798 (0.74), 7.061 (3.26), 7.100 (1.17), 7.236 (2.42), 7.270 (0.85), 7.289 (1.85), 7.308 (1.07), 7.372 (1.02), 7.481 (0.63), 7.498 (1.06), 7.516 (0.51), 7.634 (0.58), 7.652 (1.05), 7.670 (0.52), 8.362 (1.27), 8.380 (1.22), 8.621 (4.54)。
實例 6 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基}-6-氟-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure 02_image288
使用針對實例1所描述之方法，使用6-氟-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇及(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙-1-胺鹽酸鹽得到標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.542 (5.50), 1.560 (5.58), 2.401 (16.00), 2.518 (1.42), 2.523 (1.00), 2.543 (8.10), 5.706 (0.82), 5.723 (1.27), 5.741 (0.81), 7.079 (1.03), 7.216 (2.15), 7.278 (0.70), 7.297 (1.70), 7.317 (1.11), 7.353 (0.92), 7.388 (1.66), 7.407 (1.12), 7.637 (1.34), 7.656 (1.19), 8.143 (2.44), 8.145 (2.48), 8.711 (4.26), 8.828 (1.24), 8.846 (1.20)。
實例 7 N -[( 3R )- 1 -[ 4 -[[( 1R )- 1 -[ 3 -( 二氟甲基 )- 2 - 甲基 - 苯基 ] 乙基 ] 胺基 ] - 2 - 甲基 - 吡啶并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 6 - 基 ] 吡咯啶 - 3 - 基 ] 乙醯胺
Figure 02_image290
使用針對實例3所描述之方法：用N-[(3R)-吡咯啶-3-基]乙醯胺處理實例6且得到標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.539 (3.55), 1.556 (3.58), 1.825 (13.28), 1.928 (0.46), 1.942 (0.48), 2.195 (0.47), 2.210 (0.41), 2.303 (11.17), 2.323 (0.45), 2.327 (0.57), 2.518 (2.39), 2.523 (1.71), 2.540 (16.00), 2.669 (0.52), 3.300 (0.57), 3.310 (0.66), 3.523 (0.45), 3.536 (0.47), 3.542 (0.42), 3.613 (0.72), 3.631 (0.40), 3.638 (0.50), 3.658 (0.77), 3.674 (0.76), 3.685 (0.64), 3.700 (0.57), 4.391 (0.49), 4.405 (0.48), 5.720 (0.55), 5.738 (0.84), 5.756 (0.54), 7.069 (2.40), 7.075 (0.97), 7.214 (1.47), 7.277 (0.52), 7.296 (1.27), 7.315 (0.84), 7.351 (0.62), 7.376 (1.27), 7.393 (0.82), 7.630 (1.01), 7.649 (0.89), 8.192 (0.97), 8.208 (0.96), 8.434 (0.95), 8.453 (0.91), 8.610 (3.38)。
實例 8 N -[( 3S )- 1 -[ 4 -[[( 1R )- 1 -[ 3 -( 二氟甲基 )- 2 - 甲基 - 苯基 ] 乙基 ] 胺基 ]- 2 - 甲基 - 吡啶并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 6 - 基 ] 吡咯啶 - 3 - 基 ] 乙醯胺
Figure 02_image292
使用針對實例3所描述之方法：用N-[(3S)-吡咯啶-3-基]乙醯胺處理實例6且得到標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.539 (4.28), 1.557 (4.28), 1.829 (16.00), 1.925 (0.58), 1.938 (0.59), 1.956 (0.41), 2.175 (0.46), 2.191 (0.55), 2.206 (0.49), 2.303 (13.86), 2.323 (0.54), 2.327 (0.69), 2.331 (0.49), 2.518 (2.77), 2.523 (1.97), 2.541 (6.90), 2.665 (0.47), 2.669 (0.63), 2.673 (0.44), 3.308 (0.74), 3.319 (0.95), 3.345 (0.98), 3.550 (0.57), 3.564 (0.65), 3.570 (0.63), 3.582 (0.75), 3.599 (0.98), 3.616 (0.51), 3.625 (0.50), 3.638 (0.81), 3.654 (0.91), 3.665 (0.76), 3.680 (0.67), 4.400 (0.59), 4.413 (0.57), 5.716 (0.66), 5.734 (1.01), 5.751 (0.65), 7.063 (2.77), 7.076 (0.90), 7.214 (1.77), 7.275 (0.64), 7.294 (1.53), 7.313 (1.04), 7.351 (0.73), 7.375 (1.50), 7.393 (0.97), 7.627 (1.19), 7.646 (1.06), 8.199 (1.19), 8.216 (1.15), 8.435 (1.12), 8.453 (1.07), 8.610 (4.01)。
實例 9 N -[( 1R )- 1 -[ 3 -( 二氟甲基 )- 2 - 甲基 - 苯基 ] 乙基 ] - 2 - 甲基 - 6 - 吡咯啶 - 1 - 基 - 吡啶并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 胺
Figure 02_image294
使用針對實例3所描述之方法：用吡咯啶處理實例6且得到標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.541 (5.03), 1.558 (4.97), 1.986 (1.89), 1.996 (2.29), 2.003 (5.67), 2.010 (2.30), 2.019 (1.99), 2.299 (16.00), 2.322 (0.61), 2.326 (0.81), 2.332 (0.59), 2.518 (3.54), 2.523 (2.38), 2.539 (7.68), 2.664 (0.57), 2.669 (0.80), 2.673 (0.58), 3.441 (0.58), 3.450 (1.11), 3.466 (3.01), 3.476 (3.00), 3.483 (1.78), 3.492 (1.08), 3.502 (0.57), 5.720 (0.73), 5.739 (1.14), 5.756 (0.73), 7.051 (3.18), 7.075 (0.97), 7.212 (2.01), 7.271 (0.67), 7.290 (1.65), 7.310 (1.10), 7.350 (0.84), 7.374 (1.62), 7.392 (1.06), 7.640 (1.28), 7.660 (1.14), 8.396 (1.23), 8.414 (1.19), 8.599 (4.28)。
實例 10 6-氟-2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure 02_image296
使用針對實例1所描述之方法，使用6-氟-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇及(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-胺鹽酸鹽得到標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.612 (5.87), 1.629 (5.90), 1.986 (0.64), 2.421 (16.00), 2.518 (1.36), 2.523 (0.91), 5.603 (0.79), 5.620 (1.18), 5.639 (0.77), 7.550 (0.50), 7.569 (1.59), 7.588 (1.81), 7.598 (2.01), 7.617 (0.61), 7.752 (1.37), 7.770 (1.08), 7.830 (2.25), 8.098 (2.53), 8.101 (2.53), 8.731 (4.14), 8.765 (1.20), 8.784 (1.16)。
實例 11 N -[( 3R )- 1 -[ 2 - 甲基 - 4 -[[( 1R )- 1 -[ 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 胺基 ] 吡啶并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 6 - 基 ] 吡咯啶 - 3 - 基 ] 乙醯胺
Figure 02_image298
使用針對實例3所描述之方法：用N-[(3R)-吡咯啶-3-基]乙醯胺處理實例10且得到標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.613 (4.68), 1.631 (4.71), 1.823 (16.00), 1.927 (0.53), 1.940 (0.56), 2.179 (0.44), 2.195 (0.52), 2.210 (0.46), 2.321 (14.30), 2.332 (0.69), 2.518 (1.70), 2.523 (1.16), 2.669 (0.57), 3.294 (0.64), 3.303 (0.69), 3.519 (0.40), 3.525 (0.50), 3.532 (0.40), 3.538 (0.55), 3.545 (0.49), 3.610 (0.90), 3.628 (0.48), 3.636 (0.59), 3.655 (0.91), 3.670 (0.88), 3.682 (0.76), 3.698 (0.67), 4.390 (0.56), 4.404 (0.55), 5.623 (0.67), 5.642 (0.98), 5.659 (0.64), 7.033 (2.77), 7.569 (1.35), 7.589 (2.87), 7.732 (1.17), 7.750 (0.87), 7.797 (1.99), 8.191 (1.11), 8.208 (1.09), 8.377 (1.14), 8.397 (1.10), 8.633 (4.11)。
實例 12 N -[( 3S )- 1 -[ 2 - 甲基 - 4 -[[( 1R )- 1 -[ 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 胺基 ] 吡啶并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 6 - 基 ] 吡咯啶 - 3 - 基 ] 乙醯胺
Figure 02_image300
使用針對實例3所描述之方法：用N-[(3S)-吡咯啶-3-基]乙醯胺處理實例10且得到標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.615 (4.44), 1.633 (4.45), 1.824 (16.00), 1.924 (0.53), 1.938 (0.54), 2.176 (0.43), 2.193 (0.51), 2.207 (0.44), 2.320 (13.83), 2.332 (0.62), 2.518 (1.81), 2.523 (1.17), 2.540 (5.21), 2.669 (0.52), 3.304 (0.67), 3.315 (0.78), 3.546 (0.53), 3.559 (0.59), 3.565 (0.55), 3.580 (0.68), 3.599 (0.90), 3.618 (0.48), 3.625 (0.51), 3.636 (0.76), 3.651 (0.87), 3.662 (0.73), 3.678 (0.64), 4.395 (0.54), 4.409 (0.53), 5.618 (0.63), 5.636 (0.93), 5.654 (0.61), 7.027 (2.64), 7.568 (1.28), 7.587 (2.70), 7.592 (1.40), 7.732 (1.12), 7.749 (0.83), 7.795 (1.87), 8.196 (1.09), 8.213 (1.08), 8.376 (1.13), 8.395 (1.07), 8.634 (3.91)。
實例 13 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基]-6-氟-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure 02_image302
使用針對實例1所描述之方法，使用6-氟-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇及(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙胺鹽酸鹽得到標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.600 (5.73), 1.618 (5.72), 1.910 (4.85), 1.957 (9.96), 2.004 (4.33), 2.435 (16.00), 2.518 (2.83), 2.523 (1.94), 2.673 (0.48), 5.596 (0.56), 5.614 (0.85), 5.632 (0.55), 7.436 (3.99), 7.442 (1.34), 7.451 (1.86), 7.471 (0.45), 7.567 (1.06), 7.579 (0.73), 7.583 (0.95), 7.672 (2.13), 8.110 (2.28), 8.113 (2.30), 8.726 (3.70), 8.738 (0.94), 8.756 (0.86)。
實例 14 N -[( 3R )- 1 -[ 4 -[[( 1R )- 1 -[ 3 -( 1 , 1 - 二氟乙基 ) 苯基 ] 乙基 ] 胺基 ]- 2 - 甲基 - 吡啶并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 6 - 基 ] 吡咯啶 - 3 - 基 ] 乙醯胺
Figure 02_image304
使用針對實例3所描述之方法：用N-[(3R)-吡咯啶-3-基]乙醯胺處理實例13且得到標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.600 (4.60), 1.618 (4.63), 1.822 (16.00), 1.906 (4.45), 1.924 (0.60), 1.937 (0.69), 1.953 (8.68), 2.000 (3.68), 2.175 (0.50), 2.192 (0.57), 2.207 (0.51), 2.223 (0.41), 2.323 (1.11), 2.333 (14.89), 2.518 (4.14), 2.523 (2.81), 2.665 (0.69), 2.669 (0.96), 2.673 (0.68), 3.291 (0.57), 3.301 (0.75), 3.318 (0.95), 3.516 (0.41), 3.522 (0.48), 3.535 (0.57), 3.542 (0.56), 3.555 (0.47), 3.606 (0.81), 3.614 (0.47), 3.624 (0.51), 3.632 (0.68), 3.649 (0.93), 3.664 (0.81), 3.676 (0.77), 3.692 (0.60), 4.391 (0.60), 4.403 (0.59), 5.619 (0.60), 5.637 (0.87), 5.656 (0.57), 7.042 (2.54), 7.407 (0.45), 7.429 (2.75), 7.447 (1.71), 7.466 (0.59), 7.547 (1.22), 7.564 (0.99), 7.651 (2.18), 8.191 (1.10), 8.208 (1.10), 8.353 (1.23), 8.372 (1.17), 8.628 (4.36)。
實例 15 N -[( 3S )- 1 -[ 4 -[[( 1R )- 1 -[ 3 -( 1 , 1 - 二氟乙基 ) 苯基 ] 乙基 ] 胺基 ]- 2 - 甲基 - 吡啶并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 6 - 基 ] 吡咯啶 - 3 - 基 ] 乙醯胺
Figure 02_image306
使用針對實例3所描述之方法：用N-[(3S)-吡咯啶-3-基]乙醯胺處理實例13且得到標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.602 (4.60), 1.619 (4.59), 1.822 (16.00), 1.904 (4.38), 1.921 (0.62), 1.935 (0.66), 1.952 (8.60), 1.998 (3.64), 2.173 (0.54), 2.190 (0.59), 2.206 (0.51), 2.333 (14.50), 2.518 (3.18), 2.523 (2.14), 2.665 (0.53), 2.669 (0.73), 2.673 (0.52), 3.301 (0.73), 3.311 (0.72), 3.535 (0.46), 3.541 (0.59), 3.554 (0.62), 3.561 (0.52), 3.575 (0.53), 3.597 (0.82), 3.605 (0.47), 3.615 (0.53), 3.623 (0.56), 3.631 (0.81), 3.647 (0.92), 3.658 (0.70), 3.674 (0.69), 4.393 (0.61), 4.405 (0.60), 5.614 (0.59), 5.632 (0.88), 5.651 (0.60), 7.038 (2.54), 7.406 (0.46), 7.428 (2.78), 7.446 (1.74), 7.466 (0.59), 7.547 (1.21), 7.564 (0.99), 7.650 (2.20), 8.195 (1.12), 8.211 (1.10), 8.352 (1.22), 8.372 (1.17), 8.628 (4.42)。
實例 16 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基]-6-氟-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure 02_image308
使用針對實例1所描述之方法，使用6-氟-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇及(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟-苯基]乙胺鹽酸鹽得到標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.600 (5.37), 1.617 (5.29), 1.981 (2.65), 2.028 (5.15), 2.076 (2.38), 2.332 (0.68), 2.392 (16.00), 2.518 (3.61), 2.523 (2.50), 2.673 (0.68), 5.735 (0.79), 5.753 (1.23), 5.770 (0.79), 7.235 (0.82), 7.254 (1.84), 7.273 (1.08), 7.429 (0.66), 7.447 (1.11), 7.463 (0.56), 7.621 (0.59), 7.637 (1.05), 7.655 (0.52), 8.150 (2.33), 8.153 (2.33), 8.735 (3.90), 8.792 (1.14), 8.810 (1.11)。
實例 17 N -[( 3R )- 1 -[ 4 -[[( 1R )- 1 -[ 3 -( 1 , 1 - 二氟乙基 )- 2 - 氟 - 苯基 ] 乙基 ] 胺基 ]- 2 - 甲基 - 吡啶并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 6 - 基 ] 吡咯啶 - 3 - 基 ] 乙醯胺
Figure 02_image310
使用針對實例3所描述之方法：用N-[(3R)-吡咯啶-3-基]乙醯胺處理實例16且得到標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.597 (4.59), 1.615 (4.59), 1.827 (16.00), 1.932 (0.59), 1.945 (0.64), 1.963 (0.51), 1.981 (2.75), 2.029 (5.16), 2.077 (2.35), 2.183 (0.54), 2.199 (0.60), 2.214 (0.54), 2.232 (0.43), 2.289 (13.51), 2.518 (4.05), 2.523 (2.72), 3.301 (0.73), 3.312 (0.87), 3.526 (0.44), 3.532 (0.56), 3.545 (0.60), 3.551 (0.52), 3.621 (0.89), 3.639 (0.51), 3.647 (0.62), 3.667 (0.92), 3.683 (0.94), 3.694 (0.81), 3.710 (0.71), 4.395 (0.62), 4.408 (0.60), 5.755 (0.73), 5.773 (1.11), 5.791 (0.70), 7.079 (2.91), 7.231 (0.83), 7.250 (1.80), 7.269 (1.05), 7.413 (0.67), 7.431 (1.08), 7.447 (0.51), 7.583 (0.59), 7.600 (1.05), 7.617 (0.52), 8.198 (1.22), 8.214 (1.18), 8.396 (1.18), 8.414 (1.13), 8.630 (4.27)。
實例 18 N -[( 3S )- 1 -[ 4 -[[( 1R )- 1 -[ 3 -( 1 , 1 - 二氟乙基 )- 2 - 氟 - 苯基 ] 乙基 ] 胺基 ]- 2 - 甲基 - 吡啶并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 6 - 基 ] 吡咯啶 - 3 - 基 ] 乙醯胺
Figure 02_image312
使用針對實例3所描述之方法：用N-[(3S)-吡咯啶-3-基]乙醯胺處理實例16且得到標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.514 (0.42), 1.598 (4.69), 1.616 (4.66), 1.830 (16.00), 1.912 (0.41), 1.930 (0.64), 1.944 (0.67), 1.960 (0.65), 1.981 (2.81), 2.007 (0.47), 2.029 (5.36), 2.076 (2.45), 2.182 (0.56), 2.197 (0.67), 2.216 (0.92), 2.229 (0.52), 2.287 (13.61), 2.318 (0.44), 2.323 (0.80), 2.327 (1.08), 2.331 (0.78), 2.518 (3.87), 2.523 (2.53), 2.665 (0.67), 2.669 (0.95), 2.673 (0.64), 3.315 (1.05), 3.352 (0.80), 3.556 (0.59), 3.570 (0.69), 3.576 (0.64), 3.589 (0.87), 3.606 (1.03), 3.624 (0.54), 3.632 (0.52), 3.646 (0.85), 3.662 (0.95), 3.673 (0.80), 3.688 (0.70), 4.401 (0.62), 4.413 (0.60), 5.750 (0.74), 5.767 (1.13), 5.785 (0.70), 7.074 (2.93), 7.229 (0.85), 7.248 (1.85), 7.267 (1.11), 7.412 (0.67), 7.430 (1.09), 7.447 (0.52), 7.580 (0.62), 7.596 (1.06), 7.614 (0.52), 8.203 (1.26), 8.220 (1.21), 8.396 (1.21), 8.414 (1.14), 8.631 (4.33)。
實例 19 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-氟-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure 02_image314
向實例2 (250 mg，714 µmol)於DMSO (5 ml)中之溶液中添加DBU (213 µl，3.6 mmol)及硝基甲烷(193 µl，1.43 mmol)，且在室溫下攪拌4天。用水稀釋反應物且藉由過濾來收集固體且用水洗滌。乾燥固體，得到標題化合物(261 mg，95%)。 ¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.909 (0.44), 1.111 (2.03), 1.233 (0.43), 1.601 (6.17), 1.612 (5.96), 2.386 (0.69), 2.388 (0.89), 2.391 (0.77), 2.395 (0.65), 2.403 (16.00), 2.519 (1.95), 2.522 (1.82), 2.525 (1.44), 2.613 (0.46), 2.616 (0.66), 2.619 (0.53), 2.727 (12.15), 3.313 (0.74), 5.757 (0.60), 7.142 (1.06), 7.232 (2.12), 7.276 (0.96), 7.289 (2.03), 7.302 (1.12), 7.323 (0.94), 7.496 (0.63), 7.508 (1.10), 7.519 (0.57), 7.658 (0.60), 7.669 (1.12), 7.681 (0.57), 7.949 (2.43), 8.088 (0.78), 8.316 (4.63), 8.693 (0.48)。
實例 20 N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺
Figure 02_image316
向實例19 (20.8 mg，57 µmol)於DMSO (0.5 ml)中之溶液中添加N-[(3R)-吡咯啶-3-基]乙醯胺(14 mg，114 µmol)及TEA (32 µl，228 µmol)。在110℃下加熱反應物16小時。使反應物冷卻，且隨後藉由製備型HPLC (鹼性方法)純化，得到標題化合物(9.5 mg，35%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.094 (3.50), 1.170 (0.41), 1.228 (1.01), 1.591 (5.83), 1.608 (6.19), 1.820 (16.00), 1.903 (1.21), 1.913 (0.98), 1.927 (0.99), 1.944 (0.74), 2.164 (0.77), 2.179 (0.98), 2.195 (0.91), 2.211 (0.68), 2.297 (12.97), 2.323 (1.19), 2.637 (13.81), 2.657 (1.41), 2.665 (1.17), 3.286 (1.41), 3.297 (1.92), 3.478 (0.48), 3.503 (0.95), 3.517 (1.03), 3.536 (0.66), 3.589 (0.59), 3.606 (1.24), 3.624 (0.90), 3.631 (1.01), 3.655 (1.28), 3.670 (1.35), 3.682 (1.17), 3.698 (1.01), 4.352 (0.62), 4.366 (1.06), 4.379 (1.05), 5.753 (0.98), 5.770 (1.50), 5.788 (1.01), 6.896 (3.50), 7.095 (1.23), 7.231 (2.49), 7.264 (1.09), 7.283 (2.32), 7.302 (1.39), 7.367 (1.13), 7.473 (0.99), 7.490 (1.63), 7.507 (0.88), 7.614 (0.92), 7.632 (1.64), 7.649 (0.87), 8.084 (0.50), 8.172 (1.75), 8.188 (1.72), 8.275 (1.03), 8.292 (1.07)。
實例21  N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure 02_image318
使用針對實例20所描述之方法：用(3R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(58.0 mg，508 µmol)處理實例19且在製備型HPLC (鹼性方法)之後得到標題化合物(25 mg，51%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.602 (3.56), 1.619 (3.58), 1.854 (0.51), 1.876 (0.42), 2.182 (0.49), 2.197 (0.49), 2.239 (16.00), 2.296 (9.36), 2.323 (0.67), 2.327 (0.82), 2.639 (8.90), 2.665 (0.68), 2.669 (0.81), 2.812 (0.40), 2.830 (0.53), 3.153 (0.62), 3.178 (0.80), 3.198 (0.59), 3.383 (0.67), 3.400 (0.64), 3.645 (0.43), 3.666 (0.70), 3.742 (0.56), 3.759 (0.67), 3.766 (0.64), 3.784 (0.48), 5.757 (0.56), 5.775 (0.86), 5.793 (0.54), 6.865 (2.29), 7.100 (0.76), 7.236 (1.58), 7.262 (0.61), 7.282 (1.35), 7.301 (0.80), 7.371 (0.70), 7.474 (0.53), 7.491 (0.87), 7.509 (0.44), 7.619 (0.48), 7.638 (0.87), 7.655 (0.45), 8.217 (0.95), 8.235 (0.94)。
實例22  1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}乙-1-酮
Figure 02_image320
使用針對實例20所描述之方法：用1-(哌𠯤-1-基)乙-1-酮(65.1 mg，508 µmol)處理實例19且在製備型HPLC (鹼性方法)之後得到標題化合物(20 mg，40%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.967 (0.44), 1.107 (0.42), 1.603 (5.55), 1.621 (5.45), 1.957 (0.40), 2.074 (16.00), 2.321 (15.94), 2.432 (0.46), 2.522 (4.88), 2.658 (14.29), 2.669 (1.88), 3.516 (1.82), 3.606 (9.65), 5.749 (0.91), 5.766 (1.31), 5.784 (0.82), 7.101 (1.29), 7.238 (2.64), 7.272 (0.97), 7.293 (4.58), 7.310 (1.29), 7.374 (1.12), 7.485 (0.72), 7.500 (1.25), 7.517 (0.63), 7.622 (0.70), 7.641 (1.22), 7.658 (0.63), 8.340 (1.37), 8.359 (1.35)。
實例23  N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2,8-二甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure 02_image322
使用針對實例20所描述之方法：用1-甲基哌𠯤 (110 µl，1.0 mmol)處理實例19且在製備型HPLC (鹼性方法)之後得到標題化合物(30 mg，60%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.860 (0.75), 0.967 (2.61), 1.109 (1.08), 1.144 (1.52), 1.209 (0.57), 1.224 (0.66), 1.596 (5.12), 1.614 (5.11), 2.252 (10.44), 2.313 (16.00), 2.322 (1.22), 2.327 (1.13), 2.332 (0.78), 2.459 (2.46), 2.471 (3.88), 2.518 (3.87), 2.523 (2.45), 2.642 (13.95), 2.660 (0.42), 2.665 (0.72), 2.669 (0.97), 2.673 (0.71), 3.525 (2.34), 3.537 (3.14), 3.549 (2.33), 5.744 (0.78), 5.762 (1.20), 5.780 (0.77), 7.101 (1.16), 7.237 (2.68), 7.245 (3.17), 7.269 (0.89), 7.289 (1.92), 7.307 (1.11), 7.373 (1.02), 7.480 (0.65), 7.497 (1.10), 7.514 (0.54), 7.620 (0.59), 7.637 (1.08), 7.655 (0.53), 8.313 (1.29), 8.331 (1.24)。
實例24  2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-7-酮
Figure 02_image324
使用針對實例20所描述之方法：用2,6-二氮雜螺[3.4]辛-7-酮(64.1 mg，508 µmol)處理實例19且在製備型HPLC (鹼性方法)之後得到標題化合物(20 mg，40%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.109 (0.49), 1.231 (0.52), 1.348 (0.42), 1.569 (0.44), 1.587 (5.53), 1.605 (5.56), 2.286 (0.50), 2.310 (16.00), 2.322 (1.35), 2.327 (1.54), 2.332 (1.12), 2.422 (0.79), 2.428 (0.51), 2.432 (0.74), 2.449 (0.49), 2.518 (5.90), 2.523 (3.76), 2.542 (8.45), 2.632 (13.73), 2.660 (0.51), 2.665 (1.05), 2.669 (1.45), 2.673 (1.05), 2.678 (0.49), 3.522 (6.98), 3.954 (0.86), 3.978 (8.61), 4.003 (0.84), 5.738 (0.91), 5.756 (1.33), 5.774 (0.83), 6.966 (3.70), 7.097 (1.28), 7.233 (2.68), 7.265 (0.95), 7.285 (2.08), 7.303 (1.25), 7.369 (1.15), 7.478 (0.74), 7.495 (1.24), 7.513 (0.64), 7.617 (0.69), 7.634 (1.30), 7.653 (0.69), 7.676 (2.61), 8.088 (0.56), 8.299 (1.40), 8.317 (1.35)。
實例25  N-{(3S)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺
Figure 02_image326
向中間物10 (57.7 mg，201 µmol)及PyBOP (136 mg，261 µmol)於DMF (580 µL)中之溶液中添加DBU (90 µl，600 µmol)，繼而(1R)-1-[3-(二氟甲基)苯基]乙-1-胺鹽酸鹽(50.0 mg，241 µmol)。在室溫下攪拌反應物16小時。在製備型HPLC純化(鹼性方法)之後分離標題化合物(50 mg，54%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.601 (4.90), 1.619 (4.90), 1.823 (16.00), 1.922 (0.60), 1.935 (0.61), 1.953 (0.44), 2.174 (0.49), 2.190 (0.58), 2.205 (0.52), 2.221 (0.40), 2.326 (14.40), 2.518 (1.83), 2.522 (1.14), 2.669 (0.42), 3.303 (0.74), 3.313 (0.85), 3.542 (0.59), 3.550 (0.43), 3.556 (0.67), 3.563 (0.62), 3.577 (0.71), 3.597 (1.00), 3.615 (0.54), 3.623 (0.59), 3.632 (0.84), 3.648 (0.99), 3.658 (0.81), 3.674 (0.72), 4.394 (0.62), 4.406 (0.61), 5.623 (0.67), 5.641 (1.01), 5.659 (0.66), 6.884 (1.24), 7.024 (2.60), 7.045 (2.98), 7.164 (1.15), 7.415 (0.75), 7.434 (1.54), 7.459 (1.15), 7.478 (1.73), 7.497 (0.74), 7.597 (1.22), 7.616 (0.96), 7.637 (2.00), 8.195 (1.21), 8.211 (1.20), 8.361 (1.23), 8.381 (1.18), 8.630 (4.29)。
實例26  N-{(3S)-1-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺
Figure 02_image328
使用針對實例25所描述之方法：用(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙-1-胺鹽酸鹽(50.0 mg，209 µmol)處理中間物10且在製備型HPLC純化(鹼性方法)之後得到標題化合物(30 mg，35%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.557 (4.32), 1.575 (4.42), 1.831 (16.00), 1.928 (0.56), 1.941 (0.56), 1.960 (0.41), 2.178 (0.45), 2.194 (0.54), 2.209 (0.49), 2.226 (0.40), 2.281 (13.18), 2.518 (3.92), 2.523 (2.45), 2.539 (0.42), 2.618 (5.45), 3.313 (0.80), 3.349 (1.00), 3.554 (0.55), 3.567 (0.64), 3.574 (0.62), 3.585 (0.71), 3.602 (0.99), 3.620 (0.51), 3.628 (0.49), 3.643 (0.82), 3.658 (0.90), 3.670 (0.76), 3.685 (0.68), 4.402 (0.56), 4.414 (0.56), 5.682 (0.65), 5.699 (1.02), 5.716 (0.66), 7.062 (2.74), 7.338 (0.63), 7.357 (1.37), 7.377 (0.80), 7.527 (1.47), 7.546 (1.20), 7.737 (1.29), 7.756 (1.17), 8.202 (1.19), 8.218 (1.14), 8.492 (1.11), 8.510 (1.07), 8.613 (4.06)。
表 1 ： 實例 27 - 34 使用針對實例25所描述之方法：用對應苯基乙-1-胺或其鹽酸鹽處理中間物7且在製備型HPLC純化(鹼性方法)之後得到所需化合物。
實例 結構 IUPAC- 名稱 1 H-NMR
27
Figure 02_image330
6- 乙氧基 -2- 甲基 -N-{(1R)-1-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.344 (4.11), 1.361 (9.28), 1.379 (4.35), 1.596 (5.13), 1.613 (5.14), 2.373 (16.00), 2.518 (1.10), 2.522 (0.78), 4.332 (1.19), 4.350 (4.19), 4.368 (4.02), 4.385 (1.14), 5.594 (0.70), 5.613 (1.05), 5.630 (0.69), 7.541 (0.44), 7.560 (1.39), 7.578 (1.87), 7.586 (1.89), 7.606 (0.50), 7.694 (3.62), 7.696 (3.60), 7.739 (1.23), 7.756 (0.95), 7.818 (1.96), 8.535 (1.15), 8.554 (1.11), 8.694 (4.06)。
28
Figure 02_image332
1-(3-{(1R)-1-[(6- 乙氧基 -2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ] 乙基 }-2- 氟苯基 )-1,1- 二氟 -2- 甲基丙 -2- 醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.200 (5.81), 1.226 (5.85), 1.351 (4.38), 1.369 (10.21), 1.387 (4.40), 1.563 (4.50), 1.580 (4.47), 2.328 (16.00), 2.518 (2.01), 2.523 (1.46), 2.669 (0.49), 4.338 (1.21), 4.356 (4.12), 4.373 (4.00), 4.391 (1.16), 5.331 (4.46), 5.739 (0.66), 5.756 (1.02), 5.775 (0.66), 7.188 (0.66), 7.208 (1.59), 7.227 (1.03), 7.289 (0.59), 7.293 (0.73), 7.310 (1.00), 7.326 (0.48), 7.330 (0.45), 7.569 (0.53), 7.585 (0.94), 7.601 (0.49), 7.752 (3.52), 7.754 (3.50), 8.556 (1.09), 8.575 (1.05), 8.693 (4.12)。
29
Figure 02_image334
6- 乙氧基 -N-{(1R)-1-[2- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 }-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.349 (4.06), 1.366 (9.86), 1.384 (4.46), 1.603 (4.95), 1.621 (4.95), 2.324 (16.00), 2.518 (3.01), 2.523 (2.20), 2.669 (0.40), 4.338 (1.20), 4.355 (4.11), 4.373 (4.23), 4.391 (1.22), 5.704 (0.67), 5.722 (1.03), 5.739 (0.68), 7.333 (0.68), 7.353 (1.50), 7.372 (0.85), 7.629 (0.62), 7.646 (1.08), 7.665 (0.54), 7.733 (3.61), 7.735 (3.58), 7.776 (0.59), 7.794 (1.06), 7.811 (0.56), 8.609 (0.97), 8.627 (0.96), 8.698 (3.94), 8.700 (3.97)。
30
Figure 02_image336
N-{(1R)-1-[3-(1,1- 二氟乙基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-6- 乙氧基 -2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.349 (4.33), 1.367 (9.85), 1.384 (4.37), 1.582 (5.06), 1.600 (5.06), 1.978 (2.66), 2.026 (5.16), 2.074 (2.43), 2.322 (0.58), 2.327 (0.87), 2.341 (16.00), 2.518 (5.41), 2.522 (3.88), 2.664 (0.51), 2.669 (0.70), 2.673 (0.50), 4.337 (1.22), 4.355 (4.19), 4.372 (4.26), 4.390 (1.22), 5.734 (0.76), 5.752 (1.16), 5.770 (0.76), 7.224 (0.81), 7.243 (1.82), 7.262 (1.08), 7.415 (0.68), 7.433 (1.14), 7.450 (0.58), 7.603 (0.59), 7.620 (1.09), 7.637 (0.57), 7.743 (3.77), 7.745 (3.65), 8.565 (1.18), 8.583 (1.13), 8.695 (4.12)。
31
Figure 02_image338
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 甲基苯基 ] 乙基 }-6- 乙氧基 -2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.345 (4.29), 1.363 (10.36), 1.380 (4.65), 1.525 (4.96), 1.542 (4.97), 2.327 (0.46), 2.353 (16.00), 2.518 (1.61), 2.523 (1.16), 2.545 (7.41), 4.328 (1.23), 4.345 (4.35), 4.362 (4.30), 4.380 (1.17), 5.703 (0.72), 5.721 (1.11), 5.739 (0.71), 7.073 (0.94), 7.211 (1.99), 7.267 (0.68), 7.287 (1.61), 7.305 (1.06), 7.348 (0.83), 7.376 (1.54), 7.394 (1.03), 7.637 (1.24), 7.656 (1.10), 7.738 (3.73), 7.740 (3.75), 8.606 (1.14), 8.624 (1.13), 8.671 (4.24), 8.673 (4.11)。
32
Figure 02_image340
6- 乙氧基 -2- 甲基 -N-{(1R)-1-[2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.199 (5.62), 1.215 (5.65), 1.231 (0.55), 1.237 (0.50), 1.339 (4.30), 1.357 (9.83), 1.375 (4.33), 2.518 (2.00), 2.522 (1.37), 2.587 (16.00), 4.271 (1.15), 4.288 (1.16), 4.346 (1.20), 4.363 (3.81), 4.381 (3.83), 4.398 (1.14), 5.166 (0.72), 5.175 (0.66), 5.199 (1.36), 5.207 (1.36), 5.232 (0.68), 5.238 (0.76), 6.958 (3.91), 6.959 (4.07), 7.292 (0.77), 7.311 (1.71), 7.331 (0.98), 7.508 (0.64), 7.526 (1.04), 7.541 (0.59), 7.545 (0.55), 7.755 (0.54), 7.773 (0.97), 7.788 (0.51), 8.977 (3.44), 8.979 (3.57)。
33
Figure 02_image342
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 }-6- 乙氧基 -2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.344 (4.15), 1.361 (9.55), 1.379 (4.24), 1.584 (5.30), 1.602 (5.33), 2.377 (16.00), 2.522 (1.20), 4.330 (1.20), 4.348 (4.17), 4.365 (4.08), 4.382 (1.18), 5.595 (0.68), 5.613 (1.03), 5.631 (0.68), 6.881 (1.25), 7.021 (2.56), 7.161 (1.17), 7.415 (0.72), 7.434 (1.62), 7.454 (1.25), 7.473 (1.77), 7.492 (0.71), 7.604 (1.20), 7.622 (0.97), 7.652 (2.02), 7.711 (3.77), 8.524 (1.11), 8.544 (1.10), 8.690 (4.13)。
34
Figure 02_image344
N-{(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 }-6- 乙氧基 -2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.233 (0.46), 1.344 (4.34), 1.361 (9.40), 1.379 (4.76), 1.529 (6.60), 1.547 (6.94), 1.629 (0.45), 2.327 (0.76), 2.391 (16.00), 2.669 (0.80), 4.329 (1.40), 4.346 (4.34), 4.364 (4.42), 4.382 (1.51), 5.484 (1.12), 5.502 (1.71), 5.520 (1.25), 5.558 (6.09), 6.694 (3.72), 6.834 (3.63), 6.884 (3.88), 7.715 (5.27), 8.450 (1.88), 8.470 (1.93), 8.694 (5.20)。
表 2 ： 實例 35 - 42 使用針對實例25所描述之方法：用對應苯基乙-1-胺或其鹽酸鹽處理中間物8且在製備型HPLC純化(鹼性方法)之後得到所需化合物。
實例 結構 IUPAC- 名稱 1 H-NMR
35
Figure 02_image346
6- 甲氧基 -2- 甲基 -N-{(1R)-1-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.605 (4.33), 1.622 (4.35), 2.376 (13.30), 2.518 (0.84), 2.523 (0.56), 3.952 (16.00), 5.604 (0.57), 5.621 (0.87), 5.640 (0.57), 7.563 (1.13), 7.581 (1.59), 7.587 (1.55), 7.608 (0.40), 7.702 (3.00), 7.704 (3.01), 7.741 (0.99), 7.759 (0.76), 7.819 (1.58), 8.584 (0.92), 8.603 (0.91), 8.713 (3.17)。
36
Figure 02_image348
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-6- 甲氧基 -2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.595 (4.25), 1.612 (4.26), 2.345 (13.57), 2.518 (1.43), 2.523 (0.99), 2.539 (0.53), 3.958 (16.00), 5.748 (0.63), 5.765 (0.98), 5.783 (0.63), 7.100 (0.92), 7.236 (1.94), 7.270 (0.67), 7.289 (1.47), 7.308 (0.86), 7.372 (0.83), 7.486 (0.51), 7.504 (0.87), 7.521 (0.43), 7.649 (0.47), 7.667 (0.87), 7.685 (0.44), 7.751 (3.10), 7.753 (3.19), 8.611 (1.00), 8.630 (0.96), 8.717 (3.46)。
37
Figure 02_image350
N-{(1R)-1-[2- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 }-6- 甲氧基 -2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.612 (4.13), 1.629 (4.10), 2.327 (13.80), 2.427 (0.53), 2.518 (1.84), 2.523 (1.29), 2.669 (0.44), 3.931 (0.62), 3.959 (16.00), 5.708 (0.61), 5.726 (0.96), 5.744 (0.61), 7.335 (0.56), 7.354 (1.20), 7.374 (0.67), 7.630 (0.49), 7.647 (0.85), 7.664 (0.41), 7.741 (3.08), 7.743 (3.02), 7.777 (0.46), 7.794 (0.83), 7.811 (0.42), 8.655 (0.91), 8.672 (0.88), 8.718 (3.22)。
38
Figure 02_image352
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 甲基苯基 ] 乙基 }-6- 甲氧基 -2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.532 (4.13), 1.550 (4.16), 2.356 (13.73), 2.428 (0.91), 2.518 (1.81), 2.523 (1.32), 2.544 (6.10), 3.931 (1.07), 3.950 (16.00), 5.708 (0.60), 5.726 (0.92), 5.744 (0.60), 7.074 (0.78), 7.212 (1.63), 7.270 (0.57), 7.289 (1.32), 7.308 (0.88), 7.349 (0.72), 7.377 (1.27), 7.395 (0.85), 7.638 (1.01), 7.657 (0.91), 7.746 (3.12), 7.747 (3.10), 8.651 (0.96), 8.670 (0.93), 8.691 (3.40), 8.693 (3.39)。
39
Figure 02_image354
6- 甲氧基 -2- 甲基 -N-{(1R)-1-[2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.549 (4.21), 1.567 (4.16), 2.327 (0.70), 2.335 (14.29), 2.427 (0.63), 2.518 (1.53), 2.523 (1.07), 2.618 (4.65), 3.930 (0.70), 3.953 (16.00), 5.675 (0.60), 5.693 (0.96), 5.711 (0.60), 7.332 (0.52), 7.351 (1.16), 7.371 (0.68), 7.530 (1.25), 7.548 (1.00), 7.742 (3.17), 7.744 (3.24), 7.749 (1.28), 7.769 (1.01), 8.696 (3.53), 8.705 (0.98), 8.723 (0.92)。
40
Figure 02_image356
N-{(1R)-1-[3-(1,1- 二氟乙基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-6- 甲氧基 -2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.590 (4.71), 1.608 (4.65), 1.979 (2.44), 2.027 (4.68), 2.075 (2.17), 2.251 (1.03), 2.323 (0.41), 2.327 (0.60), 2.332 (0.57), 2.344 (14.21), 2.518 (2.78), 2.523 (1.78), 2.669 (0.50), 3.881 (1.27), 3.958 (16.00), 5.739 (0.65), 5.757 (1.01), 5.775 (0.64), 7.225 (0.75), 7.244 (1.67), 7.264 (0.97), 7.416 (0.63), 7.435 (1.04), 7.450 (0.50), 7.604 (0.56), 7.622 (1.00), 7.639 (0.51), 7.751 (3.41), 8.613 (0.97), 8.630 (0.94), 8.714 (3.70)。
41
Figure 02_image358
2,2- 二氟 -2-(2- 氟 -3-{(1R)-1-[(6- 甲氧基 -2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ] 乙基 } 苯基 ) 乙 -1- 醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.584 (4.72), 1.602 (4.78), 2.352 (14.39), 3.896 (0.94), 3.932 (1.86), 3.958 (16.00), 5.728 (0.86), 5.750 (0.83), 5.767 (1.08), 5.785 (0.70), 7.231 (0.78), 7.251 (1.79), 7.270 (1.08), 7.400 (0.69), 7.417 (1.12), 7.433 (0.58), 7.617 (0.59), 7.634 (1.09), 7.651 (0.57), 7.751 (3.58), 8.605 (0.98), 8.623 (0.98), 8.715 (3.90)。
42
Figure 02_image360
1,1- 二氟 -1-(2- 氟 -3-{(1R)-1-[(6- 甲氧基 -2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ] 乙基 } 苯基 )-2- 甲基丙 -2- 醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.200 (5.51), 1.225 (5.69), 1.570 (4.17), 1.588 (4.23), 2.331 (14.88), 2.518 (5.25), 2.523 (3.82), 2.665 (0.52), 2.669 (0.74), 2.673 (0.53), 3.959 (16.00), 5.333 (5.89), 5.744 (0.64), 5.762 (0.98), 5.779 (0.66), 7.191 (0.61), 7.210 (1.48), 7.229 (0.98), 7.294 (0.66), 7.312 (0.98), 7.327 (0.50), 7.569 (0.50), 7.586 (0.91), 7.602 (0.48), 7.760 (3.35), 7.762 (3.32), 8.604 (1.08), 8.623 (1.07), 8.713 (3.71)。
表 3 ： 實例 43-91 使用針對實例25所描述之方法：用對應苯基乙-1-胺或其鹽酸鹽處理中間物9且在製備型HPLC純化(鹼性方法)之後得到所需化合物。
實例 結構 IUPAC- 名稱 1 H-NMR
43
Figure 02_image362
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1- 二氟 -2- 羥基乙基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 吡咯啶 -3- 基 } 乙醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.592 (1.80), 1.610 (1.79), 1.827 (6.60), 2.296 (5.77), 2.518 (0.86), 2.523 (0.55), 2.539 (16.00), 3.313 (0.43), 3.942 (0.42), 5.704 (0.46), 5.721 (1.11), 5.737 (0.44), 5.782 (0.44), 7.078 (1.15), 7.256 (0.73), 7.275 (0.43), 7.413 (0.42), 7.613 (0.41), 8.196 (0.51), 8.213 (0.50), 8.385 (0.48), 8.404 (0.46), 8.631 (1.73)。
44
Figure 02_image364
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1- 二氟 -2- 羥基 -2- 甲基丙基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 吡咯啶 -3- 基 } 乙醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (16.00), 1.203 (4.00), 1.231 (4.31), 1.578 (2.79), 1.595 (2.81), 1.828 (8.98), 1.947 (0.41), 2.276 (8.04), 3.303 (0.52), 3.314 (0.64), 3.623 (0.57), 3.648 (0.43), 3.668 (0.61), 3.683 (0.59), 3.695 (0.51), 3.710 (0.45), 4.193 (1.28), 4.400 (0.42), 4.411 (0.43), 5.338 (2.96), 5.761 (0.44), 5.779 (0.68), 5.796 (0.44), 7.087 (1.84), 7.195 (0.42), 7.214 (1.04), 7.234 (0.69), 7.291 (0.49), 7.308 (0.71), 7.565 (0.68), 8.201 (0.82), 8.218 (0.82), 8.391 (0.80), 8.410 (0.77), 8.629 (2.85)。
45
Figure 02_image366
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[2- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 吡咯啶 -3- 基 } 乙醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (1.40), 1.230 (0.55), 1.620 (4.74), 1.638 (4.75), 1.827 (16.00), 1.933 (0.57), 1.947 (0.60), 1.965 (0.43), 2.184 (0.47), 2.200 (0.57), 2.216 (0.50), 2.271 (14.13), 2.332 (0.55), 2.518 (2.51), 2.522 (1.65), 2.673 (0.56), 3.301 (0.91), 3.312 (1.31), 3.526 (0.46), 3.532 (0.56), 3.539 (0.45), 3.545 (0.61), 3.551 (0.55), 3.565 (0.44), 3.620 (0.89), 3.639 (0.49), 3.646 (0.61), 3.668 (0.86), 3.684 (0.94), 3.694 (0.80), 3.710 (0.72), 4.395 (0.62), 4.408 (0.60), 5.720 (0.73), 5.737 (1.13), 5.755 (0.74), 5.758 (0.68), 7.072 (2.94), 7.340 (0.71), 7.359 (1.51), 7.379 (0.84), 7.625 (0.63), 7.642 (1.09), 7.660 (0.53), 7.753 (0.59), 7.770 (1.05), 7.788 (0.52), 8.198 (1.19), 8.215 (1.17), 8.444 (1.18), 8.461 (1.12), 8.632 (4.33)。
46
Figure 02_image368
N-{(3R)-1-[2- 甲基 -4-({(1R)-1-[2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 吡咯啶 -3- 基 } 乙醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.002 (0.47), 1.556 (4.44), 1.574 (4.53), 1.806 (0.45), 1.827 (16.00), 1.896 (0.67), 1.931 (0.54), 1.945 (0.59), 1.963 (0.41), 2.181 (0.44), 2.199 (0.57), 2.214 (0.51), 2.283 (13.52), 2.336 (0.69), 2.367 (0.54), 2.518 (9.15), 2.523 (6.04), 2.539 (0.70), 2.618 (5.79), 2.678 (0.68), 3.302 (0.88), 3.527 (0.54), 3.539 (0.59), 3.547 (0.52), 3.616 (0.87), 3.635 (0.49), 3.642 (0.60), 3.663 (0.84), 3.679 (0.90), 3.691 (0.76), 3.706 (0.68), 4.394 (0.58), 4.406 (0.56), 5.687 (0.68), 5.704 (1.06), 5.722 (0.69), 7.069 (2.82), 7.339 (0.67), 7.359 (1.40), 7.378 (0.83), 7.528 (1.57), 7.547 (1.26), 7.739 (1.35), 7.758 (1.21), 8.193 (1.15), 8.210 (1.14), 8.492 (1.16), 8.510 (1.09), 8.611 (4.09)。
47
Figure 02_image370
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 吡咯啶 -3- 基 } 乙醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.600 (4.66), 1.617 (4.67), 1.822 (16.00), 1.925 (0.54), 1.938 (0.56), 2.176 (0.44), 2.193 (0.53), 2.208 (0.47), 2.326 (14.43), 2.518 (2.87), 2.523 (1.96), 2.539 (1.38), 2.665 (0.58), 2.669 (0.83), 2.673 (0.59), 3.290 (0.65), 3.300 (0.72), 3.317 (1.11), 3.516 (0.43), 3.521 (0.52), 3.529 (0.41), 3.535 (0.57), 3.542 (0.51), 3.610 (0.85), 3.627 (0.46), 3.635 (0.59), 3.653 (0.95), 3.668 (0.89), 3.680 (0.77), 3.696 (0.69), 4.388 (0.58), 4.401 (0.57), 5.628 (0.63), 5.646 (0.94), 5.665 (0.62), 6.886 (1.20), 7.026 (2.47), 7.050 (2.79), 7.166 (1.08), 7.416 (0.69), 7.435 (1.43), 7.461 (1.07), 7.480 (1.62), 7.499 (0.69), 7.597 (1.13), 7.617 (0.88), 7.638 (1.87), 8.189 (1.12), 8.206 (1.10), 8.362 (1.16), 8.382 (1.12), 8.630 (4.07)。
48
Figure 02_image372
N-[(3R)-1-(2- 甲基 -4-{[(1R)-1-(2- 甲基苯基 ) 乙基 ] 胺基 } 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (6.40), 1.521 (4.70), 1.539 (4.67), 1.825 (16.00), 1.926 (0.54), 1.939 (0.57), 2.176 (0.44), 2.193 (0.53), 2.207 (0.48), 2.315 (14.00), 2.327 (0.67), 2.332 (0.43), 2.478 (10.85), 2.518 (1.32), 2.523 (0.88), 3.299 (0.72), 3.309 (0.86), 3.515 (0.43), 3.521 (0.53), 3.528 (0.42), 3.533 (0.57), 3.540 (0.51), 3.610 (0.87), 3.629 (0.47), 3.636 (0.61), 3.654 (0.97), 3.670 (0.91), 3.680 (0.78), 3.696 (0.70), 4.391 (0.57), 4.405 (0.56), 5.653 (0.67), 5.671 (1.02), 5.689 (0.66), 7.074 (3.13), 7.090 (1.08), 7.106 (1.51), 7.109 (1.44), 7.125 (2.07), 7.133 (1.09), 7.139 (1.03), 7.152 (1.12), 7.169 (0.47), 7.173 (0.42), 7.451 (1.42), 7.470 (1.15), 8.191 (1.12), 8.208 (1.11), 8.373 (1.14), 8.392 (1.09), 8.602 (4.13)。
49
Figure 02_image374
N-[(3R)-1-(2- 甲基 -4-{[(1R)-1-(3- 甲基苯基 ) 乙基 ] 胺基 } 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.108 (16.00), 1.557 (5.21), 1.575 (5.24), 1.821 (15.34), 1.919 (0.60), 1.933 (0.62), 1.950 (0.45), 2.171 (0.50), 2.187 (0.60), 2.204 (0.55), 2.219 (0.42), 2.286 (12.33), 2.337 (13.90), 2.523 (1.90), 2.540 (8.10), 2.669 (0.46), 3.287 (0.90), 3.297 (1.05), 3.511 (0.51), 3.517 (0.60), 3.530 (0.65), 3.537 (0.59), 3.549 (0.43), 3.588 (0.43), 3.606 (0.95), 3.624 (0.55), 3.631 (0.65), 3.647 (0.98), 3.662 (0.98), 3.674 (0.83), 3.689 (0.75), 4.194 (0.45), 4.387 (0.65), 4.400 (0.64), 5.586 (0.69), 5.605 (1.00), 5.623 (0.70), 7.027 (0.89), 7.031 (0.89), 7.041 (1.07), 7.056 (3.12), 7.184 (0.41), 7.203 (2.17), 7.215 (3.39), 7.218 (3.45), 7.244 (2.19), 8.190 (1.19), 8.207 (1.20), 8.275 (1.23), 8.295 (1.20), 8.621 (4.38)。
50
Figure 02_image376
N-[(3R)-1-(2- 甲基 -4-{[(1R)-1-(4- 甲基苯基 ) 乙基 ] 胺基 } 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (0.43), 1.231 (0.49), 1.550 (5.76), 1.568 (5.84), 1.819 (16.00), 1.828 (1.76), 1.904 (0.46), 1.918 (0.77), 1.931 (0.83), 1.949 (0.67), 1.963 (0.47), 2.169 (0.67), 2.186 (0.78), 2.201 (0.71), 2.218 (0.58), 2.254 (11.04), 2.278 (1.11), 2.329 (14.60), 2.669 (0.63), 3.285 (0.85), 3.295 (0.92), 3.311 (1.06), 3.515 (0.71), 3.528 (0.79), 3.548 (0.55), 3.582 (0.48), 3.601 (1.09), 3.627 (0.85), 3.641 (1.11), 3.657 (1.13), 3.668 (0.99), 3.683 (0.89), 3.855 (0.76), 4.384 (0.83), 4.397 (0.85), 4.411 (0.53), 5.570 (0.76), 5.588 (1.15), 5.607 (0.79), 7.049 (3.56), 7.113 (3.21), 7.132 (3.78), 7.296 (4.49), 7.316 (3.82), 8.185 (1.45), 8.202 (1.57), 8.254 (1.47), 8.274 (1.46), 8.617 (5.01)。
51
Figure 02_image378
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(2- 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.576 (4.92), 1.594 (4.87), 1.827 (16.00), 1.931 (0.56), 1.945 (0.59), 1.962 (0.42), 2.182 (0.47), 2.198 (0.57), 2.213 (0.50), 2.298 (14.21), 2.518 (0.53), 3.304 (1.05), 3.314 (1.34), 3.525 (0.47), 3.530 (0.57), 3.537 (0.46), 3.544 (0.61), 3.550 (0.55), 3.563 (0.41), 3.602 (0.40), 3.620 (0.88), 3.627 (0.43), 3.638 (0.50), 3.646 (0.61), 3.665 (0.99), 3.680 (0.94), 3.691 (0.80), 3.706 (0.72), 4.396 (0.60), 4.409 (0.59), 5.778 (0.68), 5.796 (1.03), 5.814 (0.67), 7.095 (2.90), 7.131 (0.66), 7.133 (0.80), 7.139 (0.74), 7.142 (0.79), 7.152 (1.72), 7.160 (1.08), 7.162 (1.21), 7.169 (1.75), 7.186 (1.05), 7.189 (0.81), 7.245 (0.47), 7.249 (0.52), 7.259 (0.55), 7.263 (0.86), 7.269 (0.71), 7.280 (0.61), 7.283 (0.69), 7.445 (0.64), 7.449 (0.64), 7.465 (1.18), 7.469 (1.11), 7.484 (0.59), 7.489 (0.54), 8.202 (1.13), 8.219 (1.12), 8.345 (1.08), 8.364 (1.04), 8.629 (4.30)。
52
Figure 02_image380
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3- 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.577 (5.06), 1.594 (5.08), 1.822 (16.00), 1.925 (0.57), 1.938 (0.60), 1.955 (0.42), 2.176 (0.47), 2.193 (0.56), 2.208 (0.49), 2.332 (14.40), 2.518 (1.30), 2.523 (0.84), 3.294 (0.69), 3.304 (0.75), 3.321 (1.15), 3.517 (0.45), 3.523 (0.56), 3.530 (0.44), 3.536 (0.60), 3.542 (0.53), 3.556 (0.40), 3.593 (0.40), 3.611 (0.91), 3.629 (0.50), 3.637 (0.62), 3.655 (1.02), 3.670 (0.94), 3.682 (0.81), 3.698 (0.74), 4.389 (0.61), 4.402 (0.60), 5.608 (0.67), 5.626 (0.98), 5.644 (0.66), 7.026 (0.47), 7.031 (0.54), 7.033 (0.55), 7.046 (3.77), 7.069 (0.51), 7.074 (0.57), 7.226 (0.91), 7.231 (0.76), 7.256 (2.13), 7.275 (1.59), 7.342 (0.92), 7.358 (0.90), 7.362 (1.27), 7.377 (1.04), 7.381 (0.68), 7.397 (0.43), 8.188 (1.17), 8.205 (1.15), 8.304 (1.21), 8.323 (1.18), 8.635 (4.30)。
53
Figure 02_image382
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(4- 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (0.90), 1.569 (4.94), 1.587 (4.96), 1.820 (16.00), 1.921 (0.56), 1.934 (0.59), 1.952 (0.42), 2.172 (0.47), 2.189 (0.56), 2.204 (0.50), 2.323 (0.44), 2.335 (13.76), 2.518 (1.44), 2.523 (0.93), 3.287 (0.75), 3.297 (0.86), 3.314 (1.19), 3.511 (0.44), 3.517 (0.55), 3.525 (0.44), 3.530 (0.60), 3.537 (0.54), 3.550 (0.40), 3.603 (0.88), 3.610 (0.41), 3.621 (0.49), 3.629 (0.61), 3.644 (0.89), 3.659 (0.93), 3.670 (0.80), 3.686 (0.71), 4.384 (0.59), 4.397 (0.58), 5.591 (0.62), 5.609 (0.92), 5.628 (0.62), 7.037 (2.84), 7.124 (2.05), 7.129 (0.67), 7.141 (0.77), 7.147 (4.13), 7.152 (0.82), 7.164 (0.69), 7.169 (2.25), 7.444 (1.91), 7.449 (0.79), 7.458 (2.09), 7.466 (1.91), 7.475 (0.72), 7.480 (1.68), 8.189 (1.12), 8.205 (1.10), 8.293 (1.16), 8.312 (1.12), 8.625 (4.17)。
54
Figure 02_image384
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(2- 甲氧基苯基 ) 乙基 ] 胺基 }-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.491 (5.05), 1.509 (5.24), 1.716 (0.40), 1.725 (0.62), 1.829 (15.88), 1.931 (0.57), 1.944 (0.60), 1.962 (0.42), 2.183 (0.48), 2.200 (0.57), 2.215 (0.52), 2.231 (0.61), 2.289 (13.84), 2.518 (0.61), 2.522 (0.90), 3.002 (0.43), 3.012 (0.42), 3.243 (0.42), 3.311 (1.40), 3.529 (0.48), 3.535 (0.59), 3.542 (0.46), 3.548 (0.64), 3.555 (0.59), 3.568 (0.41), 3.606 (0.41), 3.625 (0.90), 3.632 (0.43), 3.642 (0.50), 3.650 (0.63), 3.669 (0.99), 3.685 (0.93), 3.696 (0.80), 3.712 (0.71), 3.861 (16.00), 3.884 (0.51), 4.401 (0.59), 4.414 (0.58), 5.858 (0.67), 5.877 (0.91), 5.896 (0.66), 6.870 (0.78), 6.872 (0.82), 6.889 (1.63), 6.891 (1.63), 6.908 (0.93), 6.910 (0.93), 6.985 (1.45), 6.988 (1.50), 7.006 (1.89), 7.008 (1.71), 7.124 (2.82), 7.179 (0.96), 7.183 (0.96), 7.199 (1.13), 7.202 (1.18), 7.218 (0.65), 7.222 (0.66), 7.336 (1.39), 7.340 (1.32), 7.355 (1.28), 7.359 (1.16), 8.203 (1.24), 8.219 (1.96), 8.238 (1.14), 8.616 (4.20)。
55
Figure 02_image386
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3- 甲氧基苯基 ) 乙基 ] 胺基 }-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.563 (3.81), 1.580 (3.77), 1.710 (0.83), 1.718 (0.89), 1.727 (2.15), 1.735 (0.80), 1.744 (0.83), 1.821 (12.37), 1.921 (0.42), 1.934 (0.44), 2.190 (0.41), 2.323 (0.50), 2.328 (0.70), 2.337 (10.77), 2.518 (1.04), 2.523 (0.70), 2.987 (0.56), 2.997 (0.85), 3.003 (1.54), 3.007 (0.67), 3.013 (1.60), 3.020 (0.80), 3.030 (0.55), 3.290 (0.73), 3.301 (0.88), 3.519 (0.44), 3.532 (0.49), 3.539 (0.43), 3.604 (0.68), 3.630 (0.48), 3.647 (0.72), 3.662 (0.71), 3.674 (0.61), 3.689 (0.55), 3.726 (16.00), 4.388 (0.44), 4.401 (0.44), 5.585 (0.48), 5.604 (0.69), 5.622 (0.48), 6.780 (0.68), 6.784 (0.88), 6.789 (0.76), 6.801 (0.75), 6.803 (0.77), 6.807 (0.84), 6.989 (2.54), 6.993 (2.38), 7.010 (1.10), 7.053 (2.17), 7.219 (0.90), 7.240 (1.87), 7.260 (0.95), 8.192 (0.87), 8.208 (0.86), 8.271 (0.89), 8.292 (0.86), 8.625 (3.25)。
56
Figure 02_image388
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(2- 氯苯基 ) 乙基 ] 胺基 }-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (11.23), 1.551 (5.33), 1.569 (5.34), 1.820 (1.11), 1.829 (16.00), 1.936 (0.57), 1.949 (0.61), 1.967 (0.42), 2.187 (0.48), 2.204 (0.59), 2.218 (0.51), 2.235 (0.40), 2.253 (0.70), 2.279 (14.28), 2.330 (0.87), 2.518 (1.31), 2.522 (0.80), 3.310 (0.80), 3.320 (1.11), 3.529 (0.46), 3.535 (0.56), 3.542 (0.45), 3.548 (0.61), 3.554 (0.52), 3.608 (0.42), 3.627 (0.91), 3.634 (0.42), 3.644 (0.51), 3.653 (0.64), 3.674 (0.88), 3.689 (0.94), 3.701 (0.80), 3.716 (0.71), 4.194 (0.88), 4.400 (0.62), 4.413 (0.60), 4.462 (0.43), 4.477 (0.46), 5.815 (0.75), 5.833 (1.16), 5.851 (0.74), 6.958 (0.56), 6.963 (0.48), 6.965 (0.45), 6.980 (0.71), 6.985 (0.48), 6.988 (0.43), 7.110 (3.00), 7.216 (0.54), 7.220 (0.61), 7.235 (1.35), 7.239 (1.33), 7.254 (1.25), 7.258 (1.20), 7.276 (0.92), 7.280 (1.07), 7.295 (1.52), 7.298 (1.63), 7.314 (0.99), 7.316 (1.12), 7.337 (0.42), 7.376 (0.41), 7.412 (1.94), 7.416 (2.01), 7.432 (1.57), 7.436 (1.52), 7.511 (1.49), 7.515 (1.45), 7.530 (1.30), 7.534 (1.20), 8.202 (1.21), 8.219 (1.13), 8.421 (1.21), 8.440 (1.17), 8.627 (4.35)。
57
Figure 02_image390
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3- 氯苯基 ) 乙基 ] 胺基 }-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.574 (5.01), 1.591 (5.04), 1.824 (16.00), 1.927 (0.59), 1.940 (0.62), 1.958 (0.43), 2.178 (0.49), 2.193 (0.59), 2.209 (0.52), 2.224 (0.42), 2.332 (14.27), 3.295 (0.92), 3.306 (1.07), 3.322 (1.52), 3.333 (2.10), 3.516 (0.50), 3.521 (0.60), 3.528 (0.49), 3.534 (0.65), 3.541 (0.57), 3.554 (0.43), 3.594 (0.42), 3.612 (0.92), 3.630 (0.52), 3.637 (0.64), 3.657 (1.00), 3.673 (0.96), 3.684 (0.82), 3.700 (0.74), 4.391 (0.63), 4.404 (0.62), 5.579 (0.67), 5.597 (0.99), 5.616 (0.65), 7.039 (2.97), 7.271 (0.65), 7.276 (1.04), 7.280 (0.76), 7.290 (1.08), 7.295 (1.65), 7.299 (1.18), 7.338 (1.22), 7.357 (2.68), 7.376 (1.81), 7.383 (1.28), 7.386 (2.21), 7.390 (1.33), 7.402 (0.49), 7.405 (0.78), 7.409 (0.44), 7.476 (1.61), 7.480 (2.41), 8.198 (1.20), 8.214 (1.17), 8.317 (1.13), 8.337 (1.09), 8.636 (4.44)。
58
Figure 02_image392
N-{(3R)-1-[4-({(1RS)-1-[2-( 二氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 吡咯啶 -3- 基 } 乙醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.521 (0.41), 1.590 (5.02), 1.608 (5.07), 1.828 (10.89), 1.833 (10.01), 1.930 (0.53), 1.947 (0.58), 1.961 (0.44), 2.181 (0.49), 2.197 (0.61), 2.214 (0.56), 2.230 (0.43), 2.292 (16.00), 2.314 (0.89), 2.322 (0.73), 2.326 (0.89), 2.332 (0.66), 2.518 (3.01), 2.522 (1.94), 2.539 (0.41), 2.664 (0.57), 2.668 (0.77), 2.673 (0.56), 3.314 (1.28), 3.528 (0.45), 3.541 (0.52), 3.548 (0.53), 3.566 (0.47), 3.586 (0.53), 3.604 (0.68), 3.615 (0.67), 3.622 (0.55), 3.630 (0.48), 3.645 (0.65), 3.661 (0.99), 3.672 (0.58), 3.678 (0.65), 3.689 (0.77), 3.705 (0.43), 4.406 (0.67), 5.517 (0.49), 5.535 (0.74), 5.552 (0.49), 7.045 (1.85), 7.051 (1.86), 7.343 (0.68), 7.362 (1.58), 7.381 (1.02), 7.493 (0.74), 7.512 (1.37), 7.531 (0.77), 7.546 (1.52), 7.565 (1.24), 7.613 (0.54), 7.640 (1.59), 7.660 (1.19), 7.752 (0.98), 7.891 (0.49), 8.198 (0.85), 8.205 (0.90), 8.215 (0.87), 8.221 (0.80), 8.563 (1.25), 8.580 (1.20), 8.607 (4.83)。
59
Figure 02_image394
N-{(3R)-1-[4-({(1RS)-1-[2-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 吡咯啶 -3- 基 } 乙醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.535 (6.28), 1.553 (6.48), 1.821 (0.97), 1.829 (11.89), 1.834 (11.79), 1.918 (0.42), 1.933 (0.65), 1.947 (0.69), 1.963 (0.50), 2.185 (0.61), 2.201 (0.75), 2.217 (0.65), 2.233 (0.50), 2.253 (0.53), 2.278 (16.00), 2.322 (0.78), 2.326 (0.87), 2.330 (0.80), 2.518 (2.91), 2.522 (1.89), 2.664 (0.51), 2.668 (0.69), 2.673 (0.50), 3.189 (0.40), 3.359 (0.78), 3.535 (0.50), 3.549 (0.58), 3.556 (0.59), 3.573 (0.54), 3.580 (0.44), 3.593 (0.59), 3.610 (0.84), 3.627 (0.85), 3.636 (0.53), 3.644 (0.45), 3.652 (0.98), 3.669 (0.93), 3.679 (0.65), 3.687 (0.71), 3.698 (0.69), 3.714 (0.48), 4.404 (0.71), 4.416 (0.68), 5.786 (0.65), 5.804 (0.96), 5.819 (0.64), 7.098 (2.24), 7.102 (2.29), 7.139 (2.16), 7.158 (1.54), 7.178 (2.08), 7.196 (0.77), 7.214 (1.83), 7.233 (1.28), 7.272 (1.40), 7.276 (1.50), 7.291 (1.51), 7.296 (1.65), 7.310 (0.77), 7.315 (0.81), 7.321 (2.36), 7.329 (1.99), 7.508 (1.98), 7.511 (3.18), 7.527 (1.57), 8.202 (1.04), 8.207 (1.09), 8.219 (1.03), 8.224 (0.99), 8.366 (1.52), 8.385 (1.45), 8.621 (5.55)。
60
Figure 02_image396
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 吡咯啶 -3- 基 } 乙醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.580 (5.04), 1.598 (5.07), 1.822 (16.00), 1.925 (0.64), 1.938 (0.67), 1.957 (0.47), 2.176 (0.55), 2.193 (0.64), 2.208 (0.57), 2.224 (0.44), 2.333 (14.07), 2.523 (1.16), 3.294 (0.78), 3.303 (0.92), 3.523 (0.62), 3.536 (0.68), 3.542 (0.60), 3.556 (0.44), 3.592 (0.43), 3.609 (0.98), 3.628 (0.57), 3.635 (0.69), 3.652 (1.07), 3.668 (1.01), 3.679 (0.88), 3.695 (0.77), 4.375 (0.42), 4.390 (0.69), 4.402 (0.68), 4.416 (0.40), 5.595 (0.73), 5.613 (1.06), 5.632 (0.71), 7.029 (2.75), 7.044 (4.24), 7.214 (3.56), 7.240 (2.13), 7.297 (1.12), 7.317 (1.82), 7.363 (1.95), 7.383 (2.63), 7.400 (1.90), 7.402 (1.35), 8.191 (1.28), 8.208 (1.25), 8.318 (1.32), 8.337 (1.26), 8.632 (4.57)。
61
Figure 02_image398
N-{(3R)-1-[2- 甲基 -4-({(1R)-1-[3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 乙基 } 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 吡咯啶 -3- 基 } 乙醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.228 (0.42), 1.593 (5.29), 1.611 (5.33), 1.823 (16.00), 1.926 (0.66), 1.940 (0.69), 1.957 (0.50), 2.178 (0.54), 2.194 (0.66), 2.210 (0.59), 2.226 (0.45), 2.320 (14.52), 2.522 (0.89), 3.292 (0.76), 3.303 (0.88), 3.320 (1.15), 3.511 (0.40), 3.524 (0.65), 3.537 (0.70), 3.544 (0.63), 3.557 (0.46), 3.591 (0.46), 3.609 (1.03), 3.627 (0.58), 3.634 (0.71), 3.653 (1.12), 3.668 (1.06), 3.679 (0.91), 3.694 (0.81), 4.377 (0.43), 4.390 (0.72), 4.403 (0.71), 4.416 (0.41), 5.590 (0.79), 5.608 (1.18), 5.626 (0.78), 7.034 (3.32), 7.222 (0.99), 7.409 (2.00), 7.456 (4.33), 7.469 (3.49), 8.191 (1.34), 8.207 (1.32), 8.345 (1.39), 8.364 (1.33), 8.635 (4.79)。
62
Figure 02_image400
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3- 溴苯基 ) 乙基 ] 胺基 }-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.570 (4.63), 1.588 (4.64), 1.822 (16.00), 1.926 (0.53), 1.940 (0.56), 2.179 (0.43), 2.195 (0.52), 2.210 (0.46), 2.323 (0.82), 2.333 (14.09), 2.518 (2.32), 2.523 (1.54), 2.665 (0.49), 2.669 (0.70), 2.673 (0.48), 3.294 (0.70), 3.304 (0.78), 3.518 (0.42), 3.523 (0.51), 3.530 (0.41), 3.537 (0.55), 3.543 (0.49), 3.612 (0.84), 3.630 (0.46), 3.638 (0.57), 3.658 (0.91), 3.674 (0.88), 3.684 (0.75), 3.700 (0.67), 4.391 (0.55), 4.404 (0.55), 5.568 (0.62), 5.586 (0.92), 5.604 (0.60), 7.035 (2.73), 7.278 (1.19), 7.297 (2.51), 7.316 (1.93), 7.412 (1.45), 7.418 (1.44), 7.427 (1.59), 7.430 (1.65), 7.435 (1.01), 7.437 (0.91), 7.446 (1.12), 7.620 (1.47), 7.624 (2.43), 7.629 (1.32), 8.191 (1.10), 8.207 (1.07), 8.311 (1.12), 8.330 (1.08), 8.635 (3.98)。
63
Figure 02_image402
N-[(3R)-1-(2- 甲基 -4-{[(1R)-1-{3-[( 三氟甲基 ) 硫基 ] 苯基 } 乙基 ] 胺基 } 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.602 (4.56), 1.620 (4.56), 1.824 (16.00), 1.929 (0.54), 1.942 (0.57), 2.179 (0.44), 2.196 (0.53), 2.211 (0.48), 2.309 (14.08), 2.518 (0.55), 3.295 (0.93), 3.305 (1.12), 3.322 (1.80), 3.520 (0.46), 3.525 (0.55), 3.532 (0.45), 3.539 (0.59), 3.545 (0.53), 3.610 (0.85), 3.628 (0.48), 3.636 (0.59), 3.653 (0.94), 3.669 (0.89), 3.680 (0.76), 3.696 (0.68), 4.392 (0.57), 4.404 (0.56), 5.574 (0.61), 5.592 (0.93), 5.610 (0.60), 7.040 (2.76), 7.482 (0.95), 7.501 (2.52), 7.520 (1.86), 7.566 (1.45), 7.585 (0.87), 7.650 (1.38), 7.670 (1.11), 7.775 (2.10), 8.200 (1.12), 8.216 (1.10), 8.378 (1.03), 8.398 (1.00), 8.630 (4.17)。
64
Figure 02_image404
N-{(3R)-1-[2- 甲基 -4-({(1R)-1-[3-( 五氟 - λ 6 - 硫基 ) 苯基 ] 乙基 } 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 吡咯啶 -3- 基 } 乙醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.619 (4.92), 1.637 (5.02), 1.823 (16.00), 1.928 (0.63), 1.942 (0.67), 1.959 (0.48), 2.181 (0.51), 2.197 (0.63), 2.213 (0.57), 2.228 (0.44), 2.301 (0.53), 2.314 (14.18), 2.326 (1.05), 2.331 (0.76), 2.518 (3.69), 2.522 (2.51), 2.539 (0.63), 2.665 (0.48), 2.669 (0.67), 2.673 (0.49), 3.293 (2.07), 3.303 (2.66), 3.499 (0.61), 3.512 (0.65), 3.525 (0.84), 3.538 (0.87), 3.544 (0.78), 3.557 (0.61), 3.587 (0.57), 3.606 (1.10), 3.623 (0.65), 3.631 (0.74), 3.652 (1.05), 3.668 (1.08), 3.678 (0.93), 3.694 (0.84), 4.377 (0.42), 4.390 (0.68), 4.403 (0.68), 4.417 (0.40), 5.574 (0.74), 5.593 (1.14), 5.610 (0.74), 7.016 (3.14), 7.559 (0.65), 7.579 (1.43), 7.598 (0.95), 7.717 (1.52), 7.737 (1.25), 7.749 (1.31), 7.752 (1.35), 7.769 (1.03), 7.773 (1.10), 7.970 (2.24), 8.194 (1.31), 8.201 (1.35), 8.218 (1.29), 8.410 (1.31), 8.429 (1.25), 8.631 (4.66)。
65
Figure 02_image406
3-[(1R)-1-({6-[(3R)-3- 乙醯胺基吡咯啶 -1- 基 ]-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 } 胺基 ) 乙基 ] 苯甲酸甲酯 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.602 (4.14), 1.620 (4.16), 1.822 (13.62), 1.927 (0.52), 1.940 (0.56), 2.179 (0.45), 2.195 (0.52), 2.209 (0.47), 2.323 (12.05), 2.522 (1.41), 2.539 (1.86), 2.668 (0.49), 3.294 (0.68), 3.303 (0.78), 3.523 (0.52), 3.537 (0.56), 3.544 (0.49), 3.610 (0.82), 3.628 (0.47), 3.636 (0.56), 3.655 (0.89), 3.671 (0.82), 3.681 (0.71), 3.697 (0.61), 3.834 (16.00), 4.391 (0.59), 4.405 (0.56), 5.615 (0.61), 5.633 (0.92), 5.651 (0.61), 7.049 (2.59), 7.468 (1.04), 7.488 (2.28), 7.507 (1.29), 7.714 (1.22), 7.733 (1.04), 7.814 (1.36), 7.817 (0.96), 7.830 (0.87), 7.833 (1.22), 8.063 (2.31), 8.196 (1.08), 8.213 (1.08), 8.390 (1.13), 8.410 (1.08), 8.627 (3.81)。
66
Figure 02_image408
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3- 氰基苯基 ) 乙基 ] 胺基 }-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.593 (4.68), 1.611 (4.79), 1.629 (0.52), 1.710 (0.45), 1.718 (0.44), 1.727 (1.17), 1.734 (0.44), 1.743 (0.46), 1.822 (16.00), 1.927 (0.56), 1.941 (0.59), 1.959 (0.41), 2.179 (0.45), 2.195 (0.55), 2.210 (0.49), 2.321 (13.87), 2.518 (2.26), 2.522 (1.44), 2.664 (0.42), 2.668 (0.56), 2.673 (0.40), 2.997 (0.46), 3.003 (0.85), 3.013 (0.84), 3.020 (0.45), 3.297 (0.70), 3.307 (0.85), 3.520 (0.44), 3.525 (0.54), 3.532 (0.46), 3.538 (0.60), 3.545 (0.54), 3.558 (0.40), 3.615 (0.87), 3.632 (0.48), 3.640 (0.61), 3.661 (0.89), 3.676 (0.90), 3.687 (0.77), 3.703 (0.69), 4.388 (0.59), 4.402 (0.59), 5.594 (0.67), 5.612 (0.99), 5.630 (0.65), 7.034 (2.79), 7.528 (1.08), 7.547 (2.46), 7.566 (1.58), 7.694 (1.06), 7.698 (1.71), 7.701 (1.18), 7.713 (0.92), 7.717 (1.35), 7.720 (0.91), 7.757 (1.37), 7.777 (1.15), 7.882 (2.49), 8.188 (1.14), 8.205 (1.11), 8.339 (1.19), 8.358 (1.15), 8.637 (4.13)。
67
Figure 02_image410
N-[(3R)-1-(2- 甲基 -4-{[(1R)-1-(3- 硝基苯基 ) 乙基 ] 胺基 } 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.792 (0.56), 0.809 (0.61), 0.816 (0.60), 0.899 (0.60), 1.628 (5.47), 1.646 (5.53), 1.820 (16.00), 1.911 (0.41), 1.928 (0.70), 1.942 (0.75), 1.960 (0.53), 2.180 (0.59), 2.195 (0.72), 2.211 (0.65), 2.226 (0.57), 2.316 (14.51), 2.665 (0.61), 3.154 (1.32), 3.167 (1.35), 3.298 (0.85), 3.308 (1.24), 3.525 (0.68), 3.538 (0.76), 3.545 (0.68), 3.558 (0.51), 3.593 (0.48), 3.612 (1.08), 3.630 (0.64), 3.637 (0.78), 3.659 (1.08), 3.674 (1.10), 3.685 (0.95), 3.701 (0.84), 4.376 (0.48), 4.389 (0.78), 4.402 (0.80), 4.415 (0.47), 5.643 (0.82), 5.661 (1.24), 5.679 (0.82), 5.754 (2.93), 7.040 (3.46), 7.615 (1.32), 7.635 (2.68), 7.655 (1.61), 7.894 (1.69), 7.913 (1.47), 8.082 (1.29), 8.086 (1.31), 8.102 (1.20), 8.106 (1.23), 8.194 (1.41), 8.211 (1.41), 8.306 (2.76), 8.433 (1.47), 8.452 (1.42), 8.633 (4.92)。
68
Figure 02_image412
{3-[(1RS)-1-({6-[(3R)-3- 乙醯胺基吡咯啶 -1- 基 ]-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 } 胺基 ) 乙基 ] 苯基 } 胺基甲酸第三丁酯 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.446 (16.00), 1.465 (1.36), 1.552 (2.00), 1.570 (1.97), 1.818 (6.91), 2.323 (0.46), 2.327 (0.62), 2.343 (6.19), 2.669 (0.47), 3.295 (0.57), 3.308 (0.77), 5.568 (0.42), 7.028 (0.57), 7.048 (0.75), 7.063 (1.10), 7.167 (0.52), 7.186 (0.99), 7.206 (0.61), 7.267 (0.49), 7.565 (0.75), 8.186 (0.53), 8.201 (0.52), 8.283 (0.59), 8.303 (0.56), 8.621 (1.97), 9.295 (0.63)。
69
Figure 02_image414
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(4- 氟 -3- 甲基苯基 ) 乙基 ] 胺基 }-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (3.67), 1.555 (4.88), 1.573 (4.91), 1.822 (16.00), 1.917 (0.57), 1.930 (0.59), 1.948 (0.42), 2.169 (0.47), 2.185 (0.60), 2.210 (6.57), 2.215 (6.83), 2.327 (0.46), 2.340 (14.08), 2.518 (1.09), 2.523 (0.71), 3.295 (0.69), 3.306 (0.76), 3.323 (1.26), 3.535 (0.56), 3.549 (0.64), 3.555 (0.60), 3.570 (0.66), 3.591 (0.97), 3.609 (0.52), 3.616 (0.56), 3.625 (0.82), 3.641 (0.95), 3.652 (0.79), 3.668 (0.70), 4.388 (0.59), 4.402 (0.59), 5.556 (0.62), 5.574 (0.92), 5.592 (0.62), 7.029 (2.86), 7.050 (1.09), 7.071 (1.50), 7.074 (1.31), 7.095 (1.30), 7.242 (0.52), 7.248 (0.63), 7.254 (0.60), 7.261 (0.83), 7.269 (0.57), 7.276 (0.46), 7.282 (0.52), 7.320 (0.96), 7.326 (0.88), 7.339 (0.98), 7.345 (0.86), 8.191 (1.16), 8.208 (1.15), 8.258 (1.19), 8.278 (1.15), 8.624 (4.26)。
70
Figure 02_image416
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(2,3- 二氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (1.28), 1.598 (4.77), 1.616 (4.76), 1.827 (16.00), 1.932 (0.56), 1.945 (0.59), 1.963 (0.42), 2.183 (0.46), 2.199 (0.55), 2.214 (0.49), 2.298 (14.32), 2.327 (0.47), 2.518 (1.58), 2.523 (1.04), 2.669 (0.42), 3.301 (0.84), 3.311 (1.04), 3.525 (0.44), 3.530 (0.54), 3.537 (0.44), 3.544 (0.59), 3.550 (0.53), 3.619 (0.88), 3.637 (0.49), 3.645 (0.61), 3.664 (0.97), 3.680 (0.93), 3.691 (0.79), 3.706 (0.72), 4.395 (0.60), 4.408 (0.59), 5.749 (0.70), 5.767 (1.09), 5.785 (0.70), 7.079 (2.88), 7.148 (0.69), 7.161 (0.72), 7.164 (0.68), 7.168 (0.57), 7.181 (0.50), 7.184 (0.46), 7.249 (0.83), 7.253 (0.74), 7.265 (1.06), 7.272 (1.04), 7.278 (0.96), 7.282 (0.88), 7.291 (0.46), 7.298 (0.72), 7.302 (0.55), 8.198 (1.13), 8.215 (1.11), 8.391 (1.12), 8.409 (1.08), 8.636 (4.18)。
71
Figure 02_image418
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3,4- 二氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.567 (5.02), 1.584 (5.07), 1.822 (16.00), 1.925 (0.58), 1.938 (0.61), 1.956 (0.43), 2.175 (0.52), 2.192 (0.57), 2.207 (0.50), 2.335 (14.42), 2.518 (0.92), 2.523 (0.59), 3.292 (0.72), 3.302 (0.79), 3.318 (1.04), 3.514 (0.45), 3.520 (0.56), 3.528 (0.45), 3.533 (0.61), 3.540 (0.54), 3.554 (0.40), 3.591 (0.40), 3.609 (0.91), 3.616 (0.43), 3.627 (0.50), 3.634 (0.63), 3.653 (1.02), 3.668 (0.96), 3.679 (0.82), 3.694 (0.74), 4.387 (0.61), 4.399 (0.61), 5.563 (0.64), 5.582 (0.97), 5.600 (0.64), 7.024 (2.97), 7.246 (0.44), 7.257 (0.49), 7.267 (0.68), 7.271 (0.65), 7.278 (0.64), 7.345 (0.77), 7.366 (1.26), 7.371 (0.87), 7.387 (0.63), 7.393 (1.24), 7.414 (0.56), 7.446 (0.59), 7.451 (0.59), 7.466 (0.64), 7.471 (0.66), 7.476 (0.68), 7.481 (0.62), 7.495 (0.61), 7.501 (0.58), 8.189 (1.17), 8.207 (1.15), 8.287 (1.20), 8.307 (1.16), 8.636 (4.36)。
72
Figure 02_image420
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(2,4- 二氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.568 (4.94), 1.586 (4.90), 1.826 (16.00), 1.930 (0.59), 1.943 (0.62), 1.961 (0.43), 2.179 (0.49), 2.196 (0.60), 2.210 (0.53), 2.227 (0.41), 2.304 (14.25), 2.518 (0.40), 3.299 (0.94), 3.309 (1.12), 3.327 (1.72), 3.520 (0.50), 3.525 (0.60), 3.533 (0.50), 3.539 (0.64), 3.545 (0.57), 3.558 (0.42), 3.596 (0.41), 3.615 (0.91), 3.632 (0.51), 3.640 (0.63), 3.658 (1.03), 3.674 (0.96), 3.685 (0.83), 3.701 (0.74), 4.392 (0.64), 4.406 (0.63), 5.708 (0.68), 5.727 (1.04), 5.744 (0.68), 7.021 (0.45), 7.026 (0.50), 7.042 (0.94), 7.048 (1.04), 7.067 (3.36), 7.171 (0.67), 7.177 (0.67), 7.194 (0.82), 7.198 (0.92), 7.200 (0.92), 7.204 (0.78), 7.221 (0.67), 7.227 (0.64), 7.462 (0.52), 7.479 (0.65), 7.484 (1.05), 7.501 (1.05), 7.506 (0.63), 7.522 (0.48), 8.202 (1.19), 8.218 (1.17), 8.338 (1.08), 8.357 (1.04), 8.631 (4.42)。
73
Figure 02_image422
N-[(3R)-1-(4-{[(1RS)-1-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.570 (5.60), 1.588 (5.72), 1.806 (0.43), 1.822 (11.43), 1.825 (11.30), 1.909 (0.42), 1.926 (0.68), 1.940 (0.71), 1.957 (0.52), 2.176 (0.51), 2.193 (0.63), 2.210 (0.59), 2.224 (0.64), 2.330 (16.00), 2.518 (2.99), 2.522 (2.03), 2.539 (0.44), 2.668 (0.51), 3.228 (0.40), 3.297 (0.64), 3.311 (1.17), 3.525 (0.48), 3.538 (0.54), 3.545 (0.57), 3.552 (0.51), 3.559 (0.50), 3.565 (0.49), 3.571 (0.44), 3.584 (0.49), 3.599 (0.82), 3.616 (0.81), 3.638 (0.76), 3.654 (0.68), 3.664 (0.94), 3.679 (0.92), 3.689 (0.52), 3.705 (0.46), 4.392 (0.72), 4.405 (0.71), 5.577 (0.60), 5.595 (0.89), 5.612 (0.59), 7.027 (2.09), 7.032 (2.07), 7.061 (0.76), 7.067 (0.57), 7.079 (0.69), 7.084 (1.49), 7.090 (1.09), 7.108 (0.92), 7.113 (0.92), 7.127 (2.04), 7.144 (2.22), 8.191 (0.86), 8.198 (0.94), 8.207 (0.93), 8.214 (0.86), 8.299 (1.32), 8.319 (1.29), 8.646 (4.96)。
74
Figure 02_image424
N-[(3R)-1-(4-{[(1RS)-1-(2,6- 二氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.675 (0.48), 1.694 (6.06), 1.712 (6.03), 1.824 (11.80), 1.830 (11.86), 1.904 (0.43), 1.918 (0.64), 1.935 (0.71), 1.949 (0.55), 2.174 (0.66), 2.190 (0.79), 2.206 (0.72), 2.221 (0.58), 2.266 (16.00), 2.518 (4.62), 2.523 (3.13), 3.181 (0.59), 3.193 (0.49), 3.307 (1.09), 3.513 (0.46), 3.518 (0.49), 3.531 (0.72), 3.537 (0.75), 3.550 (0.73), 3.575 (0.41), 3.585 (0.42), 3.594 (0.78), 3.603 (0.92), 3.611 (0.64), 3.621 (0.78), 3.629 (1.02), 3.638 (0.89), 3.643 (0.92), 3.654 (1.14), 3.664 (0.70), 3.670 (0.61), 3.680 (0.58), 4.396 (0.82), 4.410 (0.82), 5.631 (0.57), 5.647 (0.81), 5.659 (0.58), 6.986 (1.83), 7.006 (3.90), 7.027 (2.18), 7.119 (4.09), 7.245 (0.40), 7.261 (0.93), 7.266 (0.78), 7.282 (1.48), 7.298 (0.72), 7.303 (0.80), 8.196 (0.97), 8.203 (1.07), 8.213 (1.09), 8.219 (0.99), 8.389 (1.39), 8.404 (1.38), 8.603 (5.70)。
75
Figure 02_image426
N-[(3R)-1-(4-{[(1RS)-1-(2,5- 二氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.571 (5.96), 1.589 (5.92), 1.825 (11.54), 1.829 (11.66), 1.931 (0.66), 1.944 (0.71), 1.962 (0.50), 2.181 (0.49), 2.197 (0.61), 2.214 (0.57), 2.230 (0.41), 2.304 (16.00), 2.322 (0.65), 2.326 (0.79), 2.332 (0.54), 2.518 (2.80), 2.522 (1.79), 2.664 (0.51), 2.668 (0.68), 2.673 (0.50), 3.182 (0.48), 3.196 (0.42), 3.306 (0.74), 3.356 (0.84), 3.532 (0.44), 3.546 (0.48), 3.552 (0.49), 3.560 (0.50), 3.573 (0.47), 3.580 (0.44), 3.593 (0.41), 3.605 (0.87), 3.623 (0.87), 3.631 (0.54), 3.646 (0.78), 3.661 (0.68), 3.672 (1.00), 3.687 (1.00), 3.698 (0.55), 3.713 (0.47), 4.398 (0.71), 4.411 (0.69), 5.732 (0.53), 5.749 (0.78), 5.763 (0.52), 7.052 (2.13), 7.056 (2.17), 7.094 (0.54), 7.107 (0.61), 7.116 (1.06), 7.126 (0.77), 7.136 (0.78), 7.145 (0.50), 7.215 (0.91), 7.226 (0.98), 7.239 (1.60), 7.250 (1.79), 7.259 (1.05), 7.262 (1.18), 7.273 (1.18), 7.278 (0.50), 8.194 (0.84), 8.202 (0.92), 8.211 (0.91), 8.219 (0.82), 8.311 (1.30), 8.329 (1.27), 8.644 (5.22)。
76
Figure 02_image428
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(5- 溴 -2- 甲基苯基 ) 乙基 ] 胺基 }-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (0.57), 1.230 (0.44), 1.512 (4.70), 1.530 (4.81), 1.826 (16.00), 1.933 (0.57), 1.947 (0.60), 1.964 (0.42), 2.185 (0.46), 2.202 (0.56), 2.217 (0.52), 2.233 (0.42), 2.313 (14.71), 2.327 (0.91), 2.332 (0.57), 2.456 (11.15), 2.518 (2.45), 2.523 (1.61), 2.540 (4.13), 2.665 (0.44), 2.669 (0.60), 2.673 (0.42), 3.159 (2.51), 3.171 (2.66), 3.304 (0.92), 3.314 (1.31), 3.521 (0.48), 3.527 (0.56), 3.534 (0.49), 3.540 (0.60), 3.547 (0.53), 3.559 (0.41), 3.603 (0.40), 3.621 (0.91), 3.639 (0.51), 3.647 (0.65), 3.672 (0.83), 3.687 (0.94), 3.698 (0.83), 3.714 (0.73), 4.098 (0.44), 4.111 (0.44), 4.399 (0.60), 4.413 (0.59), 5.582 (0.72), 5.600 (1.09), 5.618 (0.71), 7.037 (2.97), 7.112 (1.75), 7.133 (2.24), 7.273 (1.66), 7.278 (1.66), 7.293 (1.26), 7.298 (1.29), 7.603 (2.61), 7.609 (2.56), 8.199 (1.19), 8.216 (1.17), 8.382 (1.19), 8.400 (1.17), 8.624 (4.37)。
77
Figure 02_image430
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3- 溴 -5- 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (0.44), 1.568 (4.65), 1.586 (4.68), 1.823 (16.00), 1.929 (0.54), 1.942 (0.58), 1.960 (0.40), 2.181 (0.44), 2.197 (0.53), 2.213 (0.47), 2.323 (0.75), 2.333 (14.19), 2.518 (2.61), 2.523 (1.72), 2.540 (15.00), 2.665 (0.47), 2.669 (0.65), 2.673 (0.46), 3.298 (0.77), 3.308 (1.00), 3.521 (0.44), 3.526 (0.54), 3.533 (0.46), 3.539 (0.58), 3.546 (0.51), 3.616 (0.86), 3.634 (0.47), 3.642 (0.60), 3.665 (0.81), 3.680 (0.89), 3.692 (0.77), 3.708 (0.68), 4.392 (0.58), 4.406 (0.58), 5.556 (0.65), 5.575 (0.96), 5.592 (0.63), 7.022 (2.77), 7.287 (0.95), 7.291 (0.79), 7.311 (0.91), 7.315 (0.77), 7.393 (0.77), 7.398 (1.11), 7.403 (0.82), 7.414 (0.77), 7.418 (1.12), 7.424 (0.81), 7.485 (2.58), 8.192 (1.12), 8.209 (1.12), 8.307 (1.14), 8.326 (1.11), 8.646 (4.12)。
78
Figure 02_image432
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3- 溴 -4- 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.568 (4.73), 1.586 (4.81), 1.822 (16.00), 1.907 (0.41), 1.926 (0.58), 1.939 (0.61), 1.957 (0.43), 2.178 (0.54), 2.193 (0.58), 2.209 (0.50), 2.324 (0.57), 2.338 (13.75), 2.354 (0.40), 2.518 (0.71), 2.523 (0.44), 3.292 (0.71), 3.302 (0.79), 3.319 (1.05), 3.514 (0.45), 3.520 (0.55), 3.527 (0.44), 3.533 (0.60), 3.540 (0.54), 3.591 (0.41), 3.609 (0.89), 3.616 (0.45), 3.627 (0.51), 3.634 (0.63), 3.654 (0.94), 3.670 (0.92), 3.681 (0.79), 3.696 (0.70), 4.388 (0.60), 4.402 (0.60), 5.553 (0.66), 5.571 (0.96), 5.589 (0.64), 7.014 (2.79), 7.309 (1.35), 7.331 (2.88), 7.352 (1.79), 7.449 (0.72), 7.454 (0.79), 7.461 (0.83), 7.466 (0.85), 7.470 (0.69), 7.476 (0.66), 7.482 (0.59), 7.488 (0.59), 7.737 (1.29), 7.742 (1.28), 7.754 (1.32), 7.759 (1.27), 8.192 (1.19), 8.208 (1.17), 8.300 (1.07), 8.319 (1.05), 8.635 (4.15)。
79
Figure 02_image434
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3- 溴 -2- 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (3.08), 1.516 (0.53), 1.591 (4.64), 1.608 (4.63), 1.826 (16.00), 1.931 (0.57), 1.944 (0.59), 1.962 (0.42), 2.182 (0.46), 2.198 (0.55), 2.212 (0.49), 2.295 (14.72), 2.518 (2.80), 2.523 (1.81), 2.540 (1.18), 2.674 (0.52), 3.301 (0.91), 3.311 (1.28), 3.523 (0.46), 3.529 (0.57), 3.537 (0.44), 3.542 (0.59), 3.549 (0.53), 3.619 (0.86), 3.637 (0.49), 3.645 (0.62), 3.665 (0.94), 3.680 (0.92), 3.691 (0.79), 3.707 (0.70), 4.394 (0.60), 4.407 (0.59), 5.730 (0.69), 5.748 (1.07), 5.759 (0.75), 5.765 (0.69), 7.079 (2.86), 7.100 (0.94), 7.120 (1.93), 7.140 (1.07), 7.433 (0.63), 7.437 (0.71), 7.454 (1.19), 7.469 (0.60), 7.473 (0.59), 7.547 (0.79), 7.551 (0.79), 7.564 (0.91), 7.567 (1.43), 7.571 (0.81), 7.584 (0.76), 7.587 (0.68), 8.197 (1.15), 8.214 (1.13), 8.394 (1.02), 8.412 (1.00), 8.634 (4.27)。
80
Figure 02_image436
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(5- 溴 -2- 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (9.00), 1.569 (4.52), 1.587 (4.58), 1.827 (16.00), 1.934 (0.55), 1.947 (0.59), 1.966 (0.41), 2.187 (0.44), 2.203 (0.54), 2.218 (0.49), 2.295 (0.74), 2.307 (13.93), 2.323 (0.59), 2.327 (0.66), 2.332 (0.46), 2.518 (2.07), 2.523 (1.37), 2.540 (0.81), 2.669 (0.56), 3.307 (1.06), 3.527 (0.45), 3.532 (0.54), 3.540 (0.44), 3.546 (0.58), 3.552 (0.51), 3.565 (0.40), 3.606 (0.42), 3.623 (0.87), 3.642 (0.50), 3.649 (0.61), 3.674 (0.79), 3.689 (0.89), 3.700 (0.77), 3.716 (0.68), 4.400 (0.58), 4.413 (0.58), 5.716 (0.68), 5.735 (1.02), 5.753 (0.67), 5.758 (0.56), 7.048 (2.73), 7.173 (1.30), 7.195 (1.63), 7.199 (1.39), 7.220 (1.49), 7.450 (0.72), 7.456 (0.81), 7.461 (0.81), 7.468 (0.82), 7.471 (0.72), 7.478 (0.78), 7.483 (0.67), 7.490 (0.66), 7.611 (1.13), 7.617 (1.10), 7.628 (1.17), 7.634 (1.05), 8.202 (1.12), 8.219 (1.10), 8.341 (1.04), 8.360 (1.01), 8.647 (4.10)。
81
Figure 02_image438
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(5- 溴 -2- 甲氧基苯基 ) 乙基 ] 胺基 }-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (3.45), 1.479 (5.06), 1.496 (5.19), 1.828 (16.00), 1.936 (0.62), 1.950 (0.66), 1.968 (0.48), 2.190 (0.48), 2.207 (0.58), 2.221 (0.54), 2.238 (0.43), 2.294 (14.10), 2.518 (6.47), 2.523 (4.42), 2.540 (8.23), 3.312 (1.26), 3.538 (0.62), 3.551 (0.64), 3.571 (0.43), 3.611 (0.43), 3.629 (0.97), 3.647 (0.56), 3.655 (0.68), 3.678 (0.93), 3.693 (0.99), 3.705 (0.85), 3.720 (0.76), 3.772 (0.54), 3.870 (15.44), 4.407 (0.66), 4.418 (0.66), 5.815 (0.76), 5.833 (1.01), 5.852 (0.74), 6.982 (2.63), 7.004 (3.02), 7.089 (3.08), 7.363 (1.61), 7.370 (1.74), 7.385 (1.34), 7.391 (1.55), 7.460 (2.98), 7.466 (2.52), 8.208 (1.32), 8.225 (1.49), 8.232 (1.47), 8.252 (1.22), 8.636 (4.57)。
82
Figure 02_image440
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3- 氟 -1- 苯并呋喃 -7- 基 ) 乙基 ] 胺基 }-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (0.44), 1.682 (4.75), 1.700 (4.81), 1.825 (16.00), 1.927 (0.57), 1.941 (0.59), 1.959 (0.43), 2.179 (0.45), 2.195 (0.56), 2.210 (0.50), 2.226 (0.40), 2.264 (14.03), 2.518 (2.28), 2.523 (1.48), 2.674 (0.41), 3.299 (0.82), 3.309 (1.11), 3.523 (0.45), 3.528 (0.55), 3.536 (0.44), 3.542 (0.59), 3.548 (0.53), 3.616 (0.86), 3.634 (0.49), 3.642 (0.61), 3.660 (0.97), 3.675 (0.91), 3.687 (0.80), 3.703 (0.69), 4.394 (0.60), 4.407 (0.59), 6.045 (0.67), 6.063 (1.01), 6.081 (0.66), 7.109 (2.81), 7.290 (1.23), 7.309 (2.75), 7.328 (1.79), 7.423 (1.69), 7.442 (1.26), 7.550 (1.75), 7.553 (1.70), 7.570 (1.55), 7.572 (1.42), 8.196 (1.17), 8.212 (1.16), 8.317 (2.68), 8.328 (2.66), 8.430 (1.17), 8.450 (1.14), 8.632 (4.18)。
83
Figure 02_image442
N-[(3R)-1-(4-{[(1S)-1-(3- 氟 -1- 苯并呋喃 -7- 基 ) 乙基 ] 胺基 }-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (16.00), 1.683 (4.68), 1.701 (4.68), 1.827 (15.55), 1.925 (0.56), 1.938 (0.58), 1.956 (0.42), 2.178 (0.45), 2.193 (0.54), 2.209 (0.49), 2.262 (13.62), 2.518 (1.84), 2.523 (1.21), 3.308 (1.01), 3.549 (0.56), 3.556 (0.41), 3.563 (0.64), 3.568 (0.59), 3.584 (0.73), 3.603 (0.94), 3.621 (0.51), 3.629 (0.53), 3.642 (0.81), 3.657 (0.91), 3.668 (0.78), 3.684 (0.69), 4.195 (0.51), 4.395 (0.59), 4.409 (0.58), 6.042 (0.66), 6.060 (0.99), 6.078 (0.66), 7.103 (2.76), 7.289 (1.17), 7.307 (2.66), 7.326 (1.75), 7.419 (1.66), 7.438 (1.22), 7.549 (1.72), 7.552 (1.67), 7.569 (1.49), 7.572 (1.39), 8.201 (1.18), 8.217 (1.16), 8.314 (2.60), 8.326 (2.59), 8.430 (1.16), 8.449 (1.12), 8.633 (4.10)。
84
Figure 02_image444
N-{(3R)-1-[2- 甲基 -4-({(1RS)-1-[2-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ] 乙基 } 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 吡咯啶 -3- 基 } 乙醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.525 (5.26), 1.542 (5.29), 1.711 (3.48), 1.719 (3.47), 1.727 (9.46), 1.735 (3.48), 1.744 (3.62), 1.827 (9.95), 1.834 (10.24), 1.929 (0.59), 1.945 (0.61), 1.960 (0.47), 2.180 (0.62), 2.203 (16.00), 2.229 (0.50), 2.518 (3.65), 2.522 (2.34), 2.988 (2.50), 2.998 (3.78), 3.005 (6.92), 3.008 (3.01), 3.014 (7.05), 3.021 (3.58), 3.031 (2.43), 3.302 (0.56), 3.356 (0.65), 3.527 (0.47), 3.540 (0.53), 3.547 (0.55), 3.560 (0.48), 3.572 (0.40), 3.584 (0.51), 3.601 (0.79), 3.617 (0.78), 3.643 (0.89), 3.659 (0.75), 3.668 (0.74), 3.682 (0.76), 3.693 (0.54), 3.709 (0.45), 4.407 (0.67), 5.455 (0.60), 5.468 (0.87), 5.473 (0.88), 5.486 (0.59), 6.563 (2.58), 6.568 (3.48), 6.573 (2.53), 7.048 (1.95), 7.054 (1.97), 7.302 (0.60), 7.306 (0.95), 7.321 (2.67), 7.326 (3.57), 7.331 (1.75), 7.344 (1.83), 7.348 (1.77), 7.364 (0.72), 7.367 (0.71), 7.404 (0.86), 7.409 (0.82), 7.424 (1.28), 7.441 (0.66), 7.445 (0.61), 7.658 (1.77), 7.678 (1.52), 7.775 (3.29), 7.779 (3.27), 8.196 (0.90), 8.203 (1.04), 8.213 (3.88), 8.219 (3.96), 8.414 (1.38), 8.432 (1.32), 8.583 (5.10)。
85
Figure 02_image446
N-{(3R)-1-[4-({(1RS)-1-[3-( 二氟甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 吡咯啶 -3- 基 } 乙醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (7.13), 1.232 (0.72), 1.551 (4.33), 1.568 (4.31), 1.815 (16.00), 1.904 (0.48), 1.922 (0.52), 1.935 (0.42), 2.160 (0.49), 2.176 (0.60), 2.191 (0.54), 2.208 (0.41), 2.373 (14.38), 2.518 (1.90), 2.522 (1.21), 3.263 (0.61), 3.271 (0.64), 3.290 (0.72), 3.299 (0.79), 3.311 (0.46), 3.501 (0.47), 3.514 (0.57), 3.521 (0.52), 3.533 (0.49), 3.561 (0.44), 3.580 (0.95), 3.597 (0.55), 3.606 (0.73), 3.618 (0.60), 3.625 (0.77), 3.634 (0.71), 3.644 (0.51), 3.653 (0.47), 3.660 (0.46), 3.841 (9.56), 4.193 (0.68), 4.374 (0.61), 4.388 (0.60), 5.628 (0.64), 5.646 (0.96), 5.664 (0.63), 6.894 (0.74), 6.898 (0.76), 6.957 (2.89), 7.030 (1.37), 7.033 (1.42), 7.165 (0.68), 7.168 (0.67), 7.816 (3.47), 8.140 (1.33), 8.158 (1.29), 8.181 (1.27), 8.198 (1.20), 8.619 (4.56)。
86
Figure 02_image448
N-{(3R)-1-[2- 甲基 -4-({(1RS)-1-[1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 乙基 } 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 吡咯啶 -3- 基 } 乙醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.901 (0.73), 1.052 (0.71), 1.070 (0.45), 1.539 (4.98), 1.556 (4.97), 1.599 (0.84), 1.610 (0.91), 1.620 (0.93), 1.644 (0.80), 1.659 (0.66), 1.672 (0.55), 1.727 (0.81), 1.815 (16.00), 1.895 (0.82), 1.910 (1.39), 1.924 (1.08), 1.939 (0.60), 2.065 (0.91), 2.160 (0.54), 2.177 (0.66), 2.194 (0.64), 2.209 (0.48), 2.354 (15.79), 2.378 (0.54), 2.518 (2.80), 2.522 (1.82), 2.616 (0.73), 2.642 (0.71), 3.005 (0.59), 3.014 (0.62), 3.230 (0.69), 3.245 (1.13), 3.261 (1.14), 3.273 (0.61), 3.280 (0.65), 3.290 (1.01), 3.300 (0.75), 3.454 (0.67), 3.469 (1.17), 3.485 (0.85), 3.500 (0.56), 3.513 (0.65), 3.525 (0.65), 3.532 (1.26), 3.544 (0.84), 3.556 (1.04), 3.578 (1.08), 3.596 (0.64), 3.604 (0.81), 3.624 (0.90), 3.636 (0.66), 3.639 (0.64), 3.651 (0.59), 3.885 (11.80), 4.357 (0.43), 4.373 (0.65), 4.387 (0.62), 5.635 (0.69), 5.652 (1.03), 5.670 (0.68), 6.951 (3.36), 7.942 (3.22), 8.181 (1.72), 8.186 (1.93), 8.197 (1.61), 8.205 (1.58), 8.626 (4.93)。
87
Figure 02_image450
N-[(3R)-1-(4-{[(1RS)-1-(5- 氯 -1,3- 噻唑 -2- 基 ) 乙基 ] 胺基 }-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (10.04), 1.230 (0.45), 1.707 (5.65), 1.725 (6.79), 1.743 (1.11), 1.817 (16.00), 1.899 (0.45), 1.919 (0.71), 1.933 (0.73), 1.951 (0.52), 2.171 (0.56), 2.187 (0.68), 2.203 (0.60), 2.219 (0.47), 2.408 (15.15), 2.518 (2.87), 2.523 (2.00), 2.539 (0.72), 2.987 (0.61), 2.997 (0.97), 3.003 (1.71), 3.013 (1.71), 3.020 (0.94), 3.029 (0.59), 3.281 (0.71), 3.290 (0.74), 3.308 (0.96), 3.514 (0.49), 3.528 (0.63), 3.535 (0.58), 3.547 (0.55), 3.571 (0.45), 3.590 (0.89), 3.620 (0.81), 3.635 (0.90), 3.647 (1.01), 3.658 (0.61), 3.673 (0.44), 4.192 (0.68), 4.367 (0.46), 4.381 (0.74), 4.394 (0.73), 4.407 (0.42), 5.750 (0.89), 5.759 (0.40), 5.768 (1.38), 5.786 (0.89), 7.000 (3.21), 7.768 (4.91), 8.187 (1.32), 8.205 (1.29), 8.596 (1.50), 8.615 (1.44), 8.691 (4.88)。
88
Figure 02_image452
N-{(3R)-1-[2- 甲基 -4-({(1RS)-1-[3-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 乙基 } 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 吡咯啶 -3- 基 } 乙醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (0.57), 1.230 (0.74), 1.760 (5.65), 1.777 (5.66), 1.819 (16.00), 1.929 (0.60), 1.942 (0.63), 1.960 (0.45), 2.179 (0.49), 2.196 (0.60), 2.212 (0.54), 2.230 (0.51), 2.271 (13.34), 2.332 (0.43), 2.518 (2.21), 2.522 (1.37), 3.304 (0.84), 3.523 (0.44), 3.535 (0.57), 3.543 (0.51), 3.554 (0.49), 3.578 (0.43), 3.596 (0.89), 3.615 (0.52), 3.622 (0.56), 3.632 (0.50), 3.646 (0.79), 3.660 (0.84), 3.672 (0.64), 4.383 (0.65), 4.396 (0.64), 5.747 (0.83), 5.764 (1.17), 5.781 (0.83), 6.960 (2.89), 8.193 (0.96), 8.208 (0.94), 8.699 (4.16), 8.765 (1.16), 8.780 (1.13)。
89
Figure 02_image454
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(5- 溴吡啶 -3- 基 ) 乙基 ] 胺基 }-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.901 (0.62), 1.035 (0.47), 1.052 (1.01), 1.070 (0.61), 1.231 (0.86), 1.617 (4.91), 1.634 (4.95), 1.711 (1.00), 1.719 (1.01), 1.727 (2.63), 1.735 (1.01), 1.744 (1.05), 1.751 (0.61), 1.821 (16.00), 1.926 (0.59), 1.940 (0.61), 1.958 (0.44), 2.065 (0.81), 2.084 (1.69), 2.178 (0.51), 2.195 (0.56), 2.210 (0.51), 2.322 (0.88), 2.327 (1.35), 2.337 (14.85), 2.518 (4.29), 2.523 (2.75), 2.664 (0.71), 2.669 (0.96), 2.673 (0.71), 2.988 (0.73), 2.998 (1.01), 3.004 (1.97), 3.013 (1.92), 3.020 (1.03), 3.031 (0.66), 3.295 (0.69), 3.306 (0.79), 3.519 (0.46), 3.524 (0.54), 3.537 (0.59), 3.544 (0.54), 3.557 (0.41), 3.594 (0.41), 3.611 (0.89), 3.630 (0.49), 3.637 (0.62), 3.661 (0.83), 3.676 (0.93), 3.687 (0.81), 3.703 (0.69), 4.388 (0.61), 4.402 (0.59), 5.561 (0.69), 5.579 (1.06), 5.597 (0.68), 6.997 (2.87), 8.076 (1.50), 8.080 (2.72), 8.085 (1.55), 8.187 (1.15), 8.204 (1.13), 8.334 (1.23), 8.353 (1.18), 8.575 (3.34), 8.581 (3.22), 8.645 (4.47), 8.652 (3.09), 8.656 (2.92)。
90
Figure 02_image456
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(6- 胺基吡啶 -2- 基 ) 乙基 ] 胺基 }-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.525 (5.27), 1.543 (5.57), 1.751 (0.74), 1.821 (16.00), 1.919 (0.64), 1.933 (0.66), 1.951 (0.48), 2.173 (0.50), 2.189 (0.61), 2.204 (0.53), 2.220 (0.41), 2.322 (13.91), 2.336 (0.88), 2.518 (5.04), 2.523 (3.73), 2.550 (0.67), 2.665 (0.53), 2.669 (0.74), 2.673 (0.53), 3.293 (0.80), 3.303 (0.93), 3.525 (0.60), 3.538 (0.66), 3.545 (0.57), 3.557 (0.44), 3.588 (0.43), 3.607 (0.93), 3.625 (0.54), 3.632 (0.64), 3.651 (1.02), 3.666 (0.96), 3.678 (0.83), 3.693 (0.76), 4.376 (0.40), 4.389 (0.64), 4.403 (0.65), 5.411 (0.75), 5.430 (1.05), 5.448 (0.75), 5.871 (3.91), 6.280 (2.15), 6.300 (2.21), 6.497 (2.07), 6.516 (2.12), 7.083 (2.93), 7.273 (1.66), 7.292 (2.12), 7.312 (1.44), 8.190 (1.29), 8.206 (1.29), 8.228 (1.27), 8.248 (1.20), 8.628 (4.19)。
91
Figure 02_image458
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 吡咯啶 -3- 基 } 乙醯胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (0.42), 1.542 (4.20), 1.560 (4.31), 1.613 (0.73), 1.619 (0.53), 1.752 (2.54), 1.779 (0.74), 1.806 (2.06), 1.821 (16.00), 1.831 (0.70), 1.924 (0.59), 1.937 (0.59), 1.955 (0.43), 1.978 (5.58), 2.054 (1.02), 2.174 (0.42), 2.191 (0.53), 2.205 (0.46), 2.226 (0.74), 2.323 (0.77), 2.327 (1.08), 2.332 (1.00), 2.342 (13.51), 2.352 (0.83), 2.363 (0.57), 2.518 (3.90), 2.523 (2.75), 2.665 (0.66), 2.669 (0.94), 2.673 (0.65), 3.280 (0.73), 3.291 (0.83), 3.308 (1.27), 3.513 (0.43), 3.519 (0.53), 3.532 (0.57), 3.539 (0.51), 3.608 (0.82), 3.626 (0.46), 3.634 (0.57), 3.652 (0.90), 3.667 (0.87), 3.678 (0.74), 3.694 (0.66), 4.386 (0.57), 4.399 (0.57), 5.516 (0.43), 5.532 (0.71), 5.560 (3.39), 6.698 (2.15), 6.832 (1.90), 6.866 (2.06), 7.050 (2.66), 8.189 (1.10), 8.206 (1.07), 8.292 (0.49), 8.310 (0.48), 8.631 (4.11)。
實例 92 N-[(3R)-1-(4-{[1-(3-胺基苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺(立體異構體之混合物)
Figure 02_image460
向實例68 (25.0 mg，49.4 µmol)中添加含4 M HCl之二㗁烷(3.1 ml)，繼而MeOH (3 ml)。在室溫下攪拌反應物3小時且濃縮。在製備型HPLC (鹼性方法)之後分離標題化合物(9 mg，43%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.514 (4.94), 1.532 (5.01), 1.819 (16.00), 1.914 (0.59), 1.928 (0.64), 1.944 (0.49), 2.167 (0.57), 2.184 (0.74), 2.199 (0.62), 2.215 (0.48), 2.327 (0.77), 2.344 (15.22), 2.522 (2.32), 2.665 (0.44), 2.669 (0.61), 2.673 (0.44), 3.280 (0.42), 3.290 (0.54), 3.305 (0.88), 3.528 (0.62), 3.545 (0.57), 3.590 (0.66), 3.603 (0.73), 3.622 (0.79), 3.638 (0.76), 3.659 (0.70), 3.669 (0.61), 3.685 (0.47), 4.370 (0.45), 4.384 (0.77), 4.397 (0.73), 4.410 (0.44), 5.003 (3.73), 5.512 (0.68), 5.531 (0.99), 5.548 (0.68), 6.392 (1.18), 6.396 (1.20), 6.412 (1.25), 6.415 (1.32), 6.563 (1.45), 6.583 (1.90), 6.589 (2.20), 6.594 (2.57), 6.931 (1.52), 6.950 (2.59), 6.970 (1.28), 7.070 (2.87), 8.184 (1.30), 8.201 (1.32), 8.219 (1.48), 8.239 (1.40), 8.617 (5.00)。
實例 93 {3-[(1S)-1-({6-[(3R)-3-乙醯胺基吡咯啶-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}胺基)乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image462
藉由對掌性HPLC純化實例68 (116 mg，230 µmol)，得到： 實例93 (68 mg，56%，e.e.＞95%)。Rt=8.51 min 實例94 (37 mg，33%，e.e.＞95%)。Rt=6.24 min
分析方法：儀器：Agilent：1260，Aurora SFC-模組；管柱：Chiralpak IC 5 µ 100×4.6 mm；溶離劑A：CO2；溶離劑B：2-丙醇+0.4 vol%二乙胺；等度：30%B；流速：4 ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；UV：280 nm
製備方法：儀器：Sepiatec：製備型SFC100；管柱：Chiralpak IC 5 µ 250×30 mm；溶離劑A：CO2；溶離劑B：2-丙醇+0.4 vol%二乙胺；等度：30%B；流速：100 ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；UV：280 nm。
實例94  {3-[(1R)-1-({6-[(3R)-3-乙醯胺基吡咯啶-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}胺基)乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image464
細節參見實例93。
實例95  N-[(3R)-1-(4-{[(1S)-1-(3-胺基苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺
Figure 02_image466
使用針對實例92所描述之方法：在製備型HPLC (鹼性方法)之後實例93得到標題化合物(12 mg，60%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.593 (4.29), 1.610 (4.27), 1.822 (16.00), 1.949 (0.54), 1.963 (0.56), 1.979 (0.47), 2.190 (0.41), 2.206 (0.52), 2.222 (0.49), 2.518 (3.31), 2.523 (2.89), 2.530 (9.56), 3.316 (0.90), 3.326 (1.04), 3.344 (1.36), 3.558 (0.52), 3.572 (0.58), 3.592 (0.67), 3.611 (0.74), 3.629 (0.46), 3.637 (0.44), 3.655 (0.79), 3.670 (0.79), 3.681 (0.67), 3.697 (0.59), 4.380 (0.60), 4.392 (0.59), 5.665 (0.56), 5.684 (0.80), 5.701 (0.55), 6.468 (0.91), 6.471 (0.93), 6.487 (0.96), 6.490 (1.01), 6.590 (1.05), 6.609 (1.26), 6.619 (1.54), 6.623 (1.93), 6.988 (1.36), 7.007 (2.26), 7.026 (1.16), 7.276 (2.17), 8.209 (1.18), 8.225 (1.15), 8.726 (4.11)。
實例96  N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-胺基苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺
Figure 02_image468
使用針對實例92所描述之方法：在製備型HPLC (鹼性方法)之後實例94得到標題化合物(12 mg，60%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.584 (4.03), 1.601 (4.08), 1.821 (16.00), 1.950 (0.51), 1.962 (0.55), 1.980 (0.44), 2.204 (0.49), 2.219 (0.44), 2.323 (0.51), 2.327 (0.73), 2.332 (0.52), 2.518 (3.95), 2.523 (2.49), 2.665 (0.53), 2.669 (0.76), 2.673 (0.52), 3.301 (0.83), 3.311 (1.01), 3.537 (0.47), 3.551 (0.50), 3.622 (0.67), 3.640 (0.40), 3.648 (0.46), 3.670 (0.75), 3.686 (0.80), 3.698 (0.69), 3.713 (0.60), 4.379 (0.57), 4.392 (0.56), 5.650 (0.52), 5.668 (0.75), 5.687 (0.50), 6.456 (0.90), 6.460 (0.90), 6.476 (0.94), 6.480 (0.99), 6.583 (1.08), 6.603 (1.29), 6.613 (1.51), 6.617 (1.96), 6.981 (1.37), 7.000 (2.27), 7.019 (1.17), 7.263 (1.88), 8.205 (1.10), 8.222 (1.07), 8.716 (3.74)。
實例97  N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3,5-二氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺
Figure 02_image470
藉由對掌性HPLC純化實例73 (70 mg，188 µmol)，得到： 實例97 (25 mg，e.e. ＞95%)。Rt = 4.57 min 實例98 (23 mg，e.e. ＞95%)。Rt = 5.44 min
分析方法：儀器：Thermo Fisher UltiMate 3000；管柱：YMC纖維素SB 3 µ，100×4.6；溶離劑A：甲基第三丁基醚+0.1 vol%二乙胺；溶離劑B：乙醇；等度：95%A+5%B；流速：1.4 ml/min；溫度：25℃；UV：280 nm
製備方法：儀器：PrepCon Labomatic HPLC-3；管柱：YMC纖維素SB 10 µ，250×50；溶離劑A：甲基第三丁基醚+0.1 vol%二乙胺；溶離劑B：乙醇+0.1 vol%二乙胺；等度：95%A+5%B；流速：80 ml/min；溫度：25℃；UV：280 nm ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.570 (4.93), 1.588 (5.00), 1.823 (16.00), 1.928 (0.57), 1.941 (0.60), 1.959 (0.43), 2.179 (0.46), 2.196 (0.55), 2.210 (0.49), 2.331 (13.92), 2.348 (0.45), 2.518 (0.65), 2.523 (0.40), 3.298 (0.66), 3.308 (0.74), 3.325 (1.11), 3.519 (0.43), 3.525 (0.53), 3.532 (0.43), 3.537 (0.58), 3.544 (0.52), 3.558 (0.40), 3.597 (0.41), 3.616 (0.87), 3.634 (0.49), 3.641 (0.61), 3.663 (0.87), 3.678 (0.91), 3.689 (0.78), 3.705 (0.69), 4.391 (0.59), 4.404 (0.58), 5.578 (0.67), 5.597 (0.98), 5.615 (0.66), 7.032 (2.76), 7.059 (0.70), 7.065 (0.52), 7.076 (0.58), 7.083 (1.35), 7.088 (1.03), 7.105 (0.75), 7.112 (0.79), 7.122 (1.56), 7.128 (1.78), 7.145 (1.92), 7.149 (1.36), 8.190 (1.12), 8.207 (1.12), 8.300 (1.12), 8.319 (1.09), 8.646 (4.19)。
實例98  N-[(3R)-1-(4-{[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺
Figure 02_image472
細節參見實例97。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.571 (4.85), 1.589 (4.97), 1.825 (16.00), 1.907 (0.52), 1.926 (0.58), 1.940 (0.60), 1.957 (0.44), 2.175 (0.50), 2.191 (0.56), 2.206 (0.50), 2.330 (14.07), 2.518 (0.79), 2.523 (0.50), 3.311 (0.76), 3.321 (0.97), 3.551 (0.57), 3.558 (0.40), 3.565 (0.66), 3.571 (0.63), 3.583 (0.77), 3.600 (1.00), 3.618 (0.53), 3.625 (0.52), 3.638 (0.82), 3.654 (0.91), 3.665 (0.79), 3.680 (0.69), 4.395 (0.60), 4.409 (0.58), 5.574 (0.67), 5.592 (0.98), 5.610 (0.67), 7.026 (2.78), 7.059 (0.68), 7.065 (0.51), 7.076 (0.58), 7.082 (1.32), 7.088 (1.00), 7.105 (0.79), 7.111 (0.83), 7.121 (1.55), 7.126 (1.77), 7.143 (1.91), 7.148 (1.36), 8.196 (1.16), 8.214 (1.14), 8.297 (1.15), 8.316 (1.10), 8.646 (4.11)。
實例99  N-[(3R)-1-(4-{[(1S)-1-(2,6-二氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺
Figure 02_image474
藉由對掌性HPLC純化實例74 (80 mg，190 µmol)，得到： 實例99 (25 mg，30%，e.e. ＞95%)。Rt = 5.00 min 實例100 (29 mg，34%，e.e. ＞95%)。Rt = 3.31 min
分析方法：儀器：Thermo Fisher UltiMate 3000；管柱：YMC纖維素SB 3 µ，100×4.6；溶離劑A：甲基第三丁基醚+0.1 vol%二乙胺；溶離劑B：乙醇；等度：95%A+5%B；流速：1.4 ml/min；溫度：25℃；UV：280 nm
製備方法：儀器：PrepCon Labomatic HPLC-3；管柱：YMC纖維素SB 10 µ，250×50；溶離劑A：甲基第三丁基醚+0.1 vol%二乙胺；溶離劑B：乙醇+0.1 vol%二乙胺；等度：95%A+5%B；流速：80 ml/min；溫度：25℃；UV：280 nm ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.695 (4.49), 1.713 (4.49), 1.831 (16.00), 1.918 (0.59), 1.931 (0.60), 1.950 (0.44), 2.074 (1.34), 2.173 (0.47), 2.190 (0.56), 2.204 (0.51), 2.220 (0.40), 2.266 (14.03), 2.277 (0.57), 2.518 (0.72), 2.523 (0.51), 3.294 (0.69), 3.304 (0.76), 3.321 (1.07), 3.535 (0.57), 3.543 (0.40), 3.549 (0.64), 3.555 (0.58), 3.569 (0.50), 3.575 (0.49), 3.594 (0.96), 3.602 (0.41), 3.612 (0.54), 3.620 (0.60), 3.628 (0.83), 3.644 (0.96), 3.655 (0.80), 3.670 (0.69), 4.399 (0.59), 4.412 (0.58), 5.625 (0.63), 5.642 (0.89), 5.659 (0.60), 6.984 (1.40), 6.993 (0.41), 7.005 (2.91), 7.018 (0.42), 7.026 (1.65), 7.117 (2.91), 7.261 (0.71), 7.265 (0.57), 7.277 (0.48), 7.282 (1.11), 7.286 (0.49), 7.297 (0.56), 7.302 (0.63), 8.203 (1.16), 8.219 (1.13), 8.389 (1.03), 8.406 (0.98), 8.603 (4.05)。
實例100  N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(2,6-二氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺
Figure 02_image476
細節參見實例99。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.693 (4.37), 1.711 (4.42), 1.825 (16.00), 1.922 (0.56), 1.936 (0.59), 1.954 (0.42), 2.174 (0.48), 2.191 (0.57), 2.205 (0.50), 2.221 (0.40), 2.267 (13.53), 2.283 (0.44), 2.518 (0.55), 3.299 (0.70), 3.309 (0.74), 3.326 (0.97), 3.511 (0.43), 3.517 (0.54), 3.524 (0.43), 3.530 (0.57), 3.537 (0.52), 3.603 (0.88), 3.610 (0.41), 3.621 (0.50), 3.629 (0.65), 3.637 (0.82), 3.653 (0.94), 3.665 (0.78), 3.680 (0.69), 4.395 (0.57), 4.409 (0.57), 5.631 (0.61), 5.649 (0.87), 5.666 (0.58), 6.984 (1.36), 7.005 (2.87), 7.026 (1.61), 7.118 (2.89), 7.259 (0.68), 7.264 (0.56), 7.280 (1.07), 7.297 (0.52), 7.301 (0.58), 8.197 (1.13), 8.214 (1.11), 8.387 (1.05), 8.403 (1.01), 8.603 (4.11)。
實例101  N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(2,5-二氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺
Figure 02_image478
藉由對掌性HPLC純化實例75 (80 mg，190 µmol)，得到： 實例101 (32 mg，38%，e.e. ＞95%)。Rt = 3.34 min 實例102 (32 mg，38%，e.e. ＞95%)。Rt = 4.41 min
分析方法：儀器：Thermo Fisher UltiMate 3000；管柱：YMC纖維素SB 3 µ，100×4.6；溶離劑A：甲基第三丁基醚+0.1 vol%二乙胺；溶離劑B：乙醇；等度：95%A+5%B；流速：1.4 ml/min；溫度：25℃；UV：280 nm
製備方法：儀器：PrepCon Labomatic HPLC-3；管柱：YMC纖維素SB 10 µ，250×50；溶離劑A：甲基第三丁基醚+0.1 vol%二乙胺；溶離劑B：乙醇+0.1 vol%二乙胺；等度：95%A+5%B；流速：80 ml/min；溫度：25℃；UV：280 nm1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.231 (0.59), 1.570 (4.90), 1.588 (4.94), 1.825 (16.00), 1.931 (0.59), 1.945 (0.61), 1.963 (0.45), 2.184 (0.47), 2.200 (0.56), 2.216 (0.50), 2.305 (14.24), 2.322 (0.63), 2.327 (0.72), 2.332 (0.50), 2.518 (2.73), 2.523 (1.69), 2.665 (0.43), 2.669 (0.61), 2.673 (0.43), 3.306 (0.90), 3.316 (1.26), 3.526 (0.45), 3.532 (0.54), 3.545 (0.61), 3.551 (0.52), 3.565 (0.41), 3.604 (0.43), 3.623 (0.90), 3.641 (0.50), 3.648 (0.63), 3.671 (0.88), 3.687 (0.95), 3.698 (0.81), 3.713 (0.72), 4.395 (0.61), 4.410 (0.61), 5.732 (0.63), 5.750 (0.97), 5.768 (0.63), 7.056 (2.96), 7.094 (0.45), 7.108 (0.50), 7.116 (0.88), 7.126 (0.65), 7.136 (0.63), 7.145 (0.43), 7.216 (0.72), 7.226 (0.77), 7.239 (1.24), 7.250 (1.62), 7.257 (1.17), 7.262 (0.93), 7.266 (0.70), 7.273 (1.11), 7.281 (0.54), 8.194 (1.15), 8.210 (1.15), 8.309 (1.20), 8.328 (1.15), 8.642 (4.36)。
實例102  N-[(3R)-1-(4-{[(1S)-1-(2,5-二氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺
Figure 02_image480
細節參見實例101。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.572 (5.06), 1.589 (5.07), 1.830 (16.00), 1.929 (0.63), 1.943 (0.65), 1.960 (0.48), 2.179 (0.53), 2.195 (0.63), 2.210 (0.55), 2.226 (0.44), 2.304 (14.05), 2.518 (0.63), 3.320 (0.92), 3.330 (1.31), 3.552 (0.40), 3.558 (0.63), 3.572 (0.72), 3.578 (0.72), 3.587 (0.72), 3.605 (1.09), 3.623 (0.59), 3.630 (0.54), 3.645 (0.89), 3.660 (0.98), 3.671 (0.84), 3.687 (0.75), 4.387 (0.40), 4.401 (0.66), 4.413 (0.64), 5.726 (0.67), 5.744 (1.02), 5.762 (0.67), 7.049 (3.02), 7.091 (0.48), 7.105 (0.54), 7.113 (0.93), 7.123 (0.69), 7.133 (0.67), 7.143 (0.44), 7.213 (0.76), 7.225 (0.83), 7.231 (0.76), 7.237 (1.37), 7.247 (1.54), 7.254 (1.26), 7.260 (1.00), 7.271 (0.98), 7.277 (0.59), 8.204 (1.24), 8.221 (1.20), 8.308 (1.24), 8.327 (1.18), 8.643 (4.30)。
實例103  3-[(1R)-1-({6-[(3R)-3-乙醯胺基吡咯啶-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}胺基)乙基]苯甲酸
Figure 02_image482
向實例65 (21.2 mg，47.3 µmol)於MeOH (2 ml)中之溶液中添加1 M NaOH (2 ml)。在室溫下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應物且藉由製備型HPLC (鹼性方法)純化殘餘物，得到標題化合物(13.8 mg，64%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.571 (4.77), 1.588 (4.82), 1.815 (16.00), 1.915 (0.63), 1.928 (0.67), 1.946 (0.46), 2.163 (0.51), 2.178 (0.65), 2.194 (0.57), 2.209 (0.44), 2.333 (14.27), 2.522 (0.81), 3.307 (1.33), 3.316 (1.51), 3.334 (1.99), 3.343 (2.31), 3.478 (1.15), 3.490 (1.03), 3.499 (1.08), 3.504 (1.14), 3.516 (1.07), 3.524 (0.94), 3.536 (0.74), 3.576 (0.61), 3.595 (1.11), 3.613 (0.71), 3.620 (0.83), 3.638 (1.17), 3.654 (1.11), 3.666 (0.95), 3.681 (0.84), 4.368 (0.42), 4.381 (0.69), 4.395 (0.69), 5.629 (0.72), 5.647 (1.04), 5.667 (0.70), 7.103 (3.09), 7.203 (1.12), 7.222 (2.51), 7.241 (1.46), 7.363 (1.41), 7.383 (1.14), 7.704 (1.78), 7.722 (1.65), 7.971 (2.63), 8.227 (1.41), 8.244 (1.40), 8.398 (1.29), 8.418 (1.24), 8.608 (4.76)。
實例104  N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(羥基甲基)苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺
Figure 02_image484
向實例65 (22 mg，49 µmol)於THF (3 ml)中之溶液中添加NaBH4 (14.8 mg，392 µmol)且在室溫下攪拌1小時。向反應混合物中添加MeOH (3 ml)且在室溫下攪拌3小時。濃縮反應物且藉由製備型HPLC (鹼性方法)純化殘餘物，得到標題化合物(3.4 mg，16%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.569 (5.26), 1.587 (5.32), 1.821 (16.00), 1.902 (0.45), 1.920 (0.71), 1.933 (0.75), 1.951 (0.56), 2.173 (0.66), 2.189 (0.75), 2.204 (0.68), 2.221 (0.52), 2.334 (14.38), 2.669 (0.41), 3.288 (1.00), 3.298 (1.31), 3.315 (1.92), 3.492 (0.42), 3.517 (0.74), 3.530 (0.78), 3.537 (0.69), 3.550 (0.52), 3.588 (0.48), 3.606 (1.04), 3.624 (0.62), 3.631 (0.73), 3.647 (1.09), 3.662 (1.05), 3.674 (0.90), 3.689 (0.79), 4.374 (0.46), 4.386 (0.78), 4.400 (0.77), 4.471 (5.94), 5.611 (0.77), 5.629 (1.13), 5.647 (0.75), 7.065 (3.32), 7.149 (1.24), 7.167 (1.60), 7.248 (0.92), 7.267 (2.36), 7.286 (3.19), 7.289 (2.65), 7.308 (0.67), 7.402 (2.60), 8.194 (1.37), 8.211 (1.37), 8.316 (1.41), 8.336 (1.39), 8.618 (4.71)。
實例105  N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-羥基苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺
Figure 02_image486
在用氬氣沖洗之容器中添加tBuBrettPhos Pd G3 (8.19 mg，9.59 µmol)、tBuBrettPhos (4.65 mg，9.59 µmol)、Cs2CO3 (43.7 mg，134 µmol)及實例62 (45.0 mg，95.9 µmol)。容器再次用氬氣沖洗且添加甲苯(1.2 ml)及2,2-二氟乙-1-醇(61 µl，960 µmol)。在80℃下加熱反應混合物16小時。反應混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌，經由疏水性膜過濾，在真空下濃縮。藉由二氧化矽層析(DCM:EtOH)純化殘餘物，得到實例105 (5 mg，13%)及實例106(10 mg，22%)1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.850 (0.66), 0.867 (1.18), 0.872 (0.87), 0.887 (1.18), 0.905 (1.63), 0.924 (0.69), 1.107 (1.28), 1.232 (1.49), 1.256 (0.52), 1.278 (0.76), 1.295 (0.76), 1.316 (0.49), 1.349 (1.28), 1.537 (4.69), 1.555 (4.69), 1.820 (16.00), 1.921 (0.59), 1.934 (0.62), 1.952 (0.42), 2.075 (0.83), 2.172 (0.45), 2.188 (0.56), 2.202 (0.49), 2.318 (0.49), 2.323 (1.08), 2.327 (1.56), 2.332 (1.56), 2.339 (14.30), 2.518 (4.65), 2.523 (3.16), 2.540 (0.52), 2.660 (0.45), 2.665 (0.97), 2.669 (1.35), 2.674 (0.94), 2.679 (0.45), 3.285 (0.76), 3.295 (0.94), 3.505 (0.56), 3.511 (0.62), 3.519 (0.56), 3.532 (0.59), 3.539 (0.52), 3.606 (0.87), 3.623 (0.49), 3.631 (0.59), 3.646 (0.87), 3.661 (0.94), 3.673 (0.80), 3.688 (0.69), 4.249 (0.42), 4.371 (0.42), 4.386 (0.62), 4.398 (0.59), 5.555 (0.62), 5.574 (0.90), 5.592 (0.62), 6.591 (1.01), 6.595 (1.01), 6.597 (0.97), 6.611 (1.04), 6.615 (1.11), 6.813 (2.12), 6.818 (1.49), 6.836 (1.21), 6.855 (1.39), 7.064 (2.88), 7.086 (1.67), 7.105 (2.57), 7.124 (1.25), 8.088 (2.08), 8.185 (1.21), 8.202 (1.18), 8.251 (1.25), 8.271 (1.15), 8.624 (4.23), 9.304 (2.74)。
實例106  N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(2,2-二氟乙氧基)苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺
Figure 02_image488
細節參見實例105。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (0.69), 1.563 (4.39), 1.581 (4.42), 1.820 (16.00), 1.922 (0.55), 1.936 (0.57), 2.174 (0.48), 2.191 (0.53), 2.207 (0.46), 2.322 (1.01), 2.333 (13.97), 2.518 (2.95), 2.522 (2.01), 2.664 (0.70), 2.668 (0.95), 2.673 (0.67), 3.294 (0.67), 3.304 (0.83), 3.516 (0.42), 3.521 (0.52), 3.528 (0.42), 3.534 (0.56), 3.541 (0.49), 3.609 (0.84), 3.627 (0.46), 3.634 (0.57), 3.653 (0.94), 3.668 (0.88), 3.679 (0.76), 3.695 (0.67), 4.244 (0.78), 4.252 (0.81), 4.281 (1.59), 4.289 (1.55), 4.317 (0.84), 4.326 (0.74), 4.388 (0.57), 4.402 (0.56), 5.591 (0.60), 5.609 (0.88), 5.628 (0.60), 6.230 (0.69), 6.358 (0.62), 6.366 (1.40), 6.375 (0.64), 6.502 (0.59), 6.859 (0.80), 6.861 (0.83), 6.865 (0.84), 6.868 (0.85), 6.881 (0.95), 6.886 (1.02), 7.052 (5.41), 7.060 (1.59), 7.068 (1.48), 7.247 (1.57), 7.268 (2.60), 7.288 (1.17), 8.186 (1.16), 8.203 (1.13), 8.262 (1.16), 8.282 (1.12), 8.626 (3.97)。
實例107  N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-{3-[(E)-2-乙氧基乙烯基]苯基}乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺
Figure 02_image490
向實例62 (600 mg，1.28 mmol)於二㗁烷(8.1 ml)中之溶液中添加2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(253 mg，1.28 mmol)，繼而K2CO3 (589 mg，4.26 mmol)及Pd(PPh3)4 (123 mg，107 µmol)及水(1.62 ml)。在90℃下加熱反應物16小時。濃縮反應物且藉由二氧化矽層析(EtOH:DCM)純化，得到標題化合物(480 mg，81%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.222 (4.24), 1.239 (9.16), 1.256 (4.35), 1.562 (4.62), 1.579 (4.65), 1.819 (16.00), 1.919 (0.59), 1.931 (0.65), 1.949 (0.46), 2.171 (0.49), 2.187 (0.59), 2.202 (0.54), 2.218 (0.41), 2.323 (1.30), 2.327 (1.95), 2.331 (1.86), 2.341 (13.89), 2.518 (10.73), 2.523 (7.46), 2.665 (1.30), 2.669 (1.76), 2.673 (1.27), 3.286 (0.73), 3.296 (0.76), 3.518 (0.59), 3.531 (0.65), 3.551 (0.43), 3.586 (0.43), 3.605 (0.95), 3.623 (0.54), 3.630 (0.65), 3.647 (1.00), 3.662 (0.97), 3.673 (0.84), 3.689 (0.76), 3.846 (1.16), 3.864 (3.81), 3.881 (3.81), 3.899 (1.16), 4.385 (0.65), 4.400 (0.68), 5.574 (0.70), 5.593 (0.95), 5.611 (0.65), 5.794 (2.24), 5.827 (2.38), 7.055 (2.97), 7.143 (0.76), 7.148 (1.05), 7.153 (1.05), 7.169 (4.08), 7.177 (2.73), 7.188 (1.11), 7.202 (2.89), 7.213 (0.46), 7.314 (2.30), 8.185 (1.30), 8.202 (1.24), 8.261 (1.24), 8.280 (1.19), 8.622 (4.27)。
表 4 ： 實例 108 - 115 使用針對實例25所描述之方法：用對應苯基乙-1-胺或其鹽酸鹽處理中間物11且在製備型HPLC純化(鹼性方法)及/或視情況二氧化矽層析之後得到所需化合物。
  實例 結構 IUPAC- 名稱 1 H-NMR
  108
Figure 02_image492
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -6-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.602 (5.48), 1.619 (5.55), 2.246 (11.82), 2.322 (0.41), 2.327 (0.56), 2.341 (16.00), 2.456 (2.69), 2.469 (4.06), 2.482 (3.41), 2.522 (1.81), 3.533 (2.60), 3.546 (3.48), 3.557 (2.63), 5.622 (0.72), 5.639 (1.10), 5.658 (0.74), 6.889 (1.36), 7.029 (2.77), 7.168 (1.23), 7.409 (3.24), 7.420 (0.96), 7.440 (1.73), 7.463 (1.28), 7.482 (1.87), 7.500 (0.80), 7.600 (1.31), 7.619 (1.06), 7.636 (2.20), 8.395 (1.29), 8.414 (1.26), 8.655 (4.80)。
109
Figure 02_image494
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 甲基苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -6-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.540 (4.76), 1.558 (4.78), 2.250 (11.08), 2.318 (16.00), 2.461 (2.38), 2.473 (3.62), 2.518 (1.21), 2.523 (1.02), 2.535 (7.48), 3.536 (2.29), 3.549 (3.02), 3.560 (2.27), 5.714 (0.70), 5.732 (1.07), 5.749 (0.69), 7.078 (0.89), 7.214 (1.92), 7.280 (0.66), 7.298 (1.60), 7.318 (1.06), 7.352 (0.78), 7.381 (1.57), 7.399 (1.04), 7.426 (2.92), 7.625 (1.25), 7.644 (1.11), 8.466 (1.17), 8.484 (1.13), 8.636 (4.58)。
110
Figure 02_image496
N-{(1R)-1-[3-(1,1- 二氟乙基 ) 苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -6-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.604 (5.30), 1.622 (5.32), 1.907 (5.01), 1.955 (9.83), 2.002 (4.36), 2.246 (11.68), 2.327 (0.52), 2.332 (0.44), 2.348 (16.00), 2.456 (2.52), 2.468 (3.77), 2.481 (3.12), 2.518 (1.66), 2.523 (1.13), 2.669 (0.48), 3.532 (2.42), 3.545 (3.16), 3.556 (2.37), 5.613 (0.71), 5.631 (1.06), 5.649 (0.71), 7.401 (3.10), 7.430 (3.33), 7.449 (1.82), 7.468 (0.59), 7.549 (1.20), 7.566 (1.02), 7.647 (2.21), 8.381 (1.27), 8.400 (1.23), 8.653 (4.78)。
111
Figure 02_image498
N-{(1R)-1-[3-(1,1- 二氟乙基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -6-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.599 (5.19), 1.617 (5.26), 1.981 (2.85), 2.029 (5.48), 2.077 (2.52), 2.253 (11.78), 2.301 (16.00), 2.322 (0.58), 2.326 (0.67), 2.331 (0.49), 2.466 (2.80), 2.478 (4.20), 2.518 (3.74), 2.522 (2.61), 2.669 (0.51), 3.545 (2.55), 3.558 (3.40), 3.570 (2.58), 5.744 (0.79), 5.762 (1.23), 5.779 (0.79), 7.231 (0.89), 7.250 (1.94), 7.269 (1.13), 7.416 (0.74), 7.439 (3.53), 7.450 (0.77), 7.586 (0.62), 7.604 (1.13), 7.620 (0.59), 8.429 (1.31), 8.446 (1.25), 8.656 (4.69)。
112
Figure 02_image500
N-{(1R)-1-[2- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -6-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.622 (4.95), 1.640 (5.02), 2.253 (11.21), 2.283 (16.00), 2.466 (2.49), 2.478 (3.90), 2.518 (3.01), 2.522 (2.06), 3.547 (2.39), 3.559 (3.18), 3.570 (2.41), 5.708 (0.77), 5.726 (1.18), 5.744 (0.75), 7.339 (0.71), 7.358 (1.55), 7.377 (0.89), 7.434 (2.96), 7.628 (0.64), 7.645 (1.13), 7.662 (0.56), 7.757 (0.59), 7.774 (1.09), 7.792 (0.55), 8.474 (1.21), 8.491 (1.19), 8.658 (4.42)。
113
Figure 02_image502
2,2- 二氟 -2-{2- 氟 -3-[(1R)-1-{[2- 甲基 -6-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 } 乙基 ] 苯基 } 乙 -1- 醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.230 (0.82), 1.594 (5.15), 1.612 (5.15), 1.711 (0.42), 1.720 (0.42), 1.728 (1.08), 1.735 (0.41), 1.744 (0.43), 2.253 (11.89), 2.309 (16.00), 2.322 (0.87), 2.327 (0.93), 2.332 (0.68), 2.465 (3.01), 2.478 (4.93), 2.518 (2.99), 2.523 (1.92), 2.665 (0.57), 2.669 (0.82), 2.673 (0.57), 2.998 (0.42), 3.005 (0.78), 3.014 (0.78), 3.021 (0.40), 3.546 (2.69), 3.559 (3.53), 3.570 (2.59), 3.898 (0.78), 3.935 (1.47), 3.970 (0.72), 5.736 (1.00), 5.755 (0.97), 5.772 (1.29), 5.790 (0.81), 7.237 (0.93), 7.256 (2.04), 7.275 (1.20), 7.399 (0.76), 7.417 (1.24), 7.443 (3.33), 7.603 (0.67), 7.619 (1.17), 7.637 (0.60), 8.432 (1.36), 8.451 (1.29), 8.655 (5.09)。
114
Figure 02_image504
1,1- 二氟 -1-{2- 氟 -3-[(1R)-1-{[2- 甲基 -6-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 } 乙基 ] 苯基 }-2- 甲基丙 -2- 醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.202 (5.89), 1.230 (6.28), 1.580 (4.59), 1.597 (4.58), 2.254 (11.17), 2.290 (16.00), 2.327 (0.54), 2.467 (2.51), 2.480 (3.97), 2.518 (1.79), 2.523 (1.25), 2.669 (0.53), 3.547 (2.34), 3.560 (3.08), 3.572 (2.29), 5.336 (7.38), 5.749 (0.73), 5.767 (1.11), 5.785 (0.71), 7.197 (0.71), 7.216 (1.68), 7.235 (1.10), 7.291 (0.64), 7.295 (0.74), 7.312 (1.04), 7.328 (0.48), 7.446 (2.93), 7.553 (0.58), 7.569 (1.00), 7.585 (0.53), 8.420 (1.23), 8.439 (1.19), 8.654 (4.71)。
115
Figure 02_image506
N-{(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -6-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.546 (4.72), 1.563 (4.69), 2.246 (11.13), 2.356 (16.00), 2.456 (2.55), 2.468 (3.72), 2.481 (3.42), 2.518 (2.94), 2.523 (2.10), 3.532 (2.34), 3.545 (3.10), 3.556 (2.26), 5.512 (0.67), 5.530 (1.02), 5.549 (0.90), 5.565 (3.65), 6.699 (2.21), 6.831 (2.02), 6.860 (2.24), 7.412 (2.90), 8.323 (1.25), 8.342 (1.20), 8.658 (4.66)。
表 5 ： 實例 116 - 122 使用針對實例25所描述之方法：用對應苯基乙-1-胺或其鹽酸鹽處理中間物12且在製備型HPLC純化(鹼性方法)及/或視情況二氧化矽層析之後得到所需化合物。
實例 結構 IUPAC- 名稱 1 H-NMR
116
Figure 02_image508
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 }-6-[(3R)-3-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.610 (3.39), 1.628 (3.42), 1.866 (0.40), 2.232 (16.00), 2.325 (10.45), 2.518 (1.44), 2.523 (1.03), 3.162 (0.56), 3.182 (0.62), 3.186 (0.69), 3.207 (0.55), 3.391 (0.50), 3.408 (0.52), 3.657 (0.56), 3.730 (0.47), 3.747 (0.55), 3.754 (0.53), 3.773 (0.42), 5.632 (0.46), 5.651 (0.67), 5.669 (0.44), 6.886 (0.86), 7.018 (2.06), 7.025 (1.94), 7.165 (0.78), 7.415 (0.49), 7.434 (1.04), 7.459 (0.77), 7.478 (1.15), 7.497 (0.49), 7.601 (0.80), 7.621 (0.65), 7.640 (1.33), 8.309 (0.82), 8.328 (0.80), 8.624 (2.84)。
117
Figure 02_image510
N-{(1R)-1-[3-(1,1- 二氟乙基 ) 苯基 ] 乙基 }-6-[(3R)-3-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.611 (3.14), 1.629 (3.15), 1.904 (3.01), 1.952 (6.25), 1.998 (2.67), 2.231 (16.00), 2.332 (10.49), 2.518 (0.75), 2.523 (0.50), 3.161 (0.45), 3.181 (0.48), 3.186 (0.56), 3.206 (0.44), 3.390 (0.41), 3.407 (0.46), 3.653 (0.47), 3.726 (0.42), 3.744 (0.44), 3.751 (0.45), 5.622 (0.42), 5.640 (0.62), 5.658 (0.41), 7.009 (2.00), 7.425 (1.98), 7.445 (1.14), 7.552 (0.75), 7.568 (0.61), 7.654 (1.41), 8.297 (0.82), 8.316 (0.79), 8.623 (2.89)。
118
Figure 02_image512
N-{(1R)-1-[3-(1,1- 二氟乙基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-6-[(3R)-3-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.605 (3.22), 1.623 (3.27), 1.874 (0.41), 1.981 (1.81), 2.029 (3.48), 2.076 (1.59), 2.214 (0.44), 2.239 (16.00), 2.285 (10.27), 2.518 (1.32), 2.523 (0.91), 2.844 (0.40), 3.176 (0.57), 3.197 (0.63), 3.201 (0.70), 3.221 (0.55), 3.402 (0.52), 3.419 (0.51), 3.668 (0.58), 3.743 (0.49), 3.761 (0.56), 3.768 (0.54), 3.786 (0.44), 5.757 (0.49), 5.775 (0.77), 5.793 (0.49), 7.048 (2.03), 7.225 (0.56), 7.244 (1.24), 7.263 (0.71), 7.410 (0.44), 7.428 (0.75), 7.607 (0.71), 8.340 (0.82), 8.358 (0.78), 8.624 (2.89)。
119
Figure 02_image514
6-[(3R)-3-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]-N-{(1R)-1-[2- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 }-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.627 (3.29), 1.645 (3.31), 1.875 (0.41), 2.215 (0.44), 2.239 (16.00), 2.266 (9.85), 2.518 (1.60), 2.523 (1.11), 2.845 (0.41), 3.177 (0.57), 3.198 (0.63), 3.202 (0.70), 3.223 (0.56), 3.403 (0.51), 3.420 (0.52), 3.668 (0.58), 3.742 (0.47), 3.759 (0.56), 3.766 (0.54), 3.785 (0.44), 5.722 (0.51), 5.739 (0.78), 5.757 (0.50), 7.041 (2.04), 7.334 (0.48), 7.353 (1.04), 7.373 (0.60), 7.622 (0.43), 7.640 (0.75), 7.776 (0.73), 8.387 (0.82), 8.404 (0.80), 8.627 (2.85)。
120
Figure 02_image516
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 甲基苯基 ] 乙基 }-6-[(3R)-3-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.546 (3.20), 1.563 (3.22), 1.871 (0.40), 2.237 (16.00), 2.300 (10.34), 2.518 (1.09), 2.523 (0.82), 2.539 (4.98), 3.170 (0.57), 3.190 (0.65), 3.195 (0.71), 3.215 (0.61), 3.394 (0.51), 3.412 (0.50), 3.660 (0.56), 3.738 (0.47), 3.755 (0.55), 3.762 (0.53), 3.780 (0.42), 5.723 (0.47), 5.741 (0.73), 5.758 (0.47), 7.039 (2.03), 7.075 (0.62), 7.212 (1.30), 7.272 (0.45), 7.291 (1.09), 7.310 (0.72), 7.350 (0.53), 7.374 (1.07), 7.392 (0.69), 7.637 (0.85), 7.656 (0.75), 8.381 (0.81), 8.400 (0.78), 8.604 (2.96)。
121
Figure 02_image518
2-{3-[(1R)-1-({6-[(3R)-3-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 } 胺基 ) 乙基 ]-2- 氟苯基 }-2,2- 二氟乙 -1- 醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.600 (3.25), 1.617 (3.24), 1.874 (0.41), 2.216 (0.44), 2.239 (16.00), 2.293 (10.17), 2.518 (1.36), 2.523 (0.86), 2.846 (0.41), 3.176 (0.58), 3.197 (0.63), 3.201 (0.71), 3.222 (0.56), 3.403 (0.55), 3.420 (0.52), 3.670 (0.57), 3.744 (0.48), 3.762 (0.56), 3.769 (0.55), 3.787 (0.43), 3.928 (0.59), 3.941 (0.63), 5.725 (0.68), 5.767 (0.51), 5.786 (0.77), 5.803 (0.50), 7.048 (2.04), 7.231 (0.59), 7.250 (1.30), 7.270 (0.77), 7.394 (0.46), 7.412 (0.74), 7.622 (0.71), 8.333 (0.83), 8.352 (0.80), 8.626 (3.07)。
122
Figure 02_image520
1-{3-[(1R)-1-({6-[(3R)-3-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 } 胺基 ) 乙基 ]-2- 氟苯基 }-1,1- 二氟 -2- 甲基丙 -2- 醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.202 (4.13), 1.231 (4.46), 1.585 (3.14), 1.603 (3.16), 1.877 (0.41), 2.220 (0.47), 2.241 (16.00), 2.273 (10.47), 2.327 (0.53), 2.518 (2.92), 2.523 (2.07), 2.669 (0.52), 2.848 (0.42), 3.178 (0.56), 3.203 (0.69), 3.224 (0.55), 3.405 (0.52), 3.423 (0.52), 3.671 (0.59), 3.745 (0.48), 3.763 (0.55), 3.770 (0.55), 3.787 (0.41), 5.335 (4.47), 5.762 (0.48), 5.779 (0.73), 5.798 (0.48), 7.055 (2.09), 7.191 (0.48), 7.210 (1.16), 7.229 (0.76), 7.289 (0.52), 7.307 (0.74), 7.555 (0.41), 7.572 (0.72), 8.333 (0.84), 8.351 (0.82), 8.623 (2.94)。
表 6 ： 實例 123 - 129 使用針對實例25所描述之方法：用對應苯基乙-1-胺或其鹽酸鹽處理中間物13且在製備型HPLC純化(鹼性方法)及/或視情況二氧化矽層析之後得到所需化合物。
實例 結構 IUPAC- 名稱 1 H-NMR
123
Figure 02_image522
2-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -7- 酮 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.230 (0.46), 1.593 (5.56), 1.611 (5.62), 1.983 (0.69), 2.128 (0.62), 2.336 (16.00), 2.357 (0.91), 2.518 (3.80), 2.522 (2.76), 2.546 (8.53), 2.664 (0.42), 2.668 (0.55), 3.036 (1.02), 3.390 (0.66), 3.526 (6.95), 3.966 (0.80), 3.990 (8.71), 4.015 (0.89), 5.609 (0.75), 5.627 (1.11), 5.645 (0.74), 6.885 (1.39), 7.024 (2.88), 7.115 (3.61), 7.164 (1.44), 7.266 (0.59), 7.393 (0.54), 7.415 (1.02), 7.436 (1.84), 7.458 (1.39), 7.477 (1.98), 7.496 (0.83), 7.595 (1.42), 7.615 (1.15), 7.636 (2.33), 7.679 (2.36), 8.388 (1.30), 8.408 (1.28), 8.625 (4.66)。
124
Figure 02_image524
2-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 甲基苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -7- 酮 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.532 (4.91), 1.550 (4.97), 2.126 (0.43), 2.313 (16.00), 2.327 (0.72), 2.332 (0.47), 2.518 (2.07), 2.523 (1.92), 2.532 (8.13), 2.550 (8.04), 2.669 (0.49), 3.530 (6.48), 3.971 (0.89), 3.996 (7.69), 4.021 (0.85), 5.706 (0.74), 5.723 (1.14), 5.741 (0.72), 7.074 (0.96), 7.136 (3.44), 7.212 (2.06), 7.274 (0.73), 7.293 (1.77), 7.312 (1.18), 7.349 (0.85), 7.378 (1.77), 7.396 (1.15), 7.628 (1.40), 7.647 (1.22), 7.682 (2.26), 8.456 (1.25), 8.475 (1.20), 8.606 (4.60)。
125
Figure 02_image526
2-[4-({(1R)-1-[3-(1,1- 二氟乙基 ) 苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -7- 酮 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.595 (5.67), 1.613 (5.63), 1.906 (5.29), 1.953 (10.41), 1.962 (0.75), 2.000 (4.56), 2.133 (1.13), 2.318 (0.52), 2.322 (0.69), 2.327 (0.89), 2.332 (0.89), 2.343 (16.00), 2.518 (3.25), 2.523 (2.16), 2.546 (8.58), 2.665 (0.51), 2.669 (0.71), 2.673 (0.50), 3.526 (7.10), 3.965 (0.84), 3.989 (9.09), 4.013 (0.81), 5.599 (0.78), 5.618 (1.18), 5.636 (0.77), 7.107 (3.71), 7.407 (0.52), 7.412 (0.59), 7.426 (4.20), 7.444 (2.07), 7.464 (0.77), 7.546 (1.44), 7.563 (1.21), 7.648 (2.54), 7.677 (2.42), 8.375 (1.41), 8.394 (1.35), 8.623 (4.83)。
126
Figure 02_image528
2-[4-({(1R)-1-[3-(1,1- 二氟乙基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -7- 酮 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.591 (5.18), 1.608 (5.20), 1.979 (3.35), 1.999 (0.42), 2.027 (5.80), 2.075 (2.62), 2.096 (0.88), 2.298 (16.00), 2.322 (0.43), 2.327 (0.54), 2.518 (2.15), 2.523 (1.62), 2.553 (8.03), 2.669 (0.52), 3.347 (0.50), 3.533 (6.75), 3.979 (0.81), 4.003 (8.30), 4.027 (0.83), 5.738 (0.78), 5.756 (1.21), 5.774 (0.76), 7.143 (3.45), 7.228 (0.89), 7.247 (2.05), 7.266 (1.23), 7.414 (0.76), 7.432 (1.21), 7.448 (0.58), 7.585 (0.64), 7.603 (1.15), 7.620 (0.60), 7.686 (2.29), 8.421 (1.27), 8.440 (1.23), 8.627 (4.65)。
127
Figure 02_image530
2-[4-({(1R)-1-[2- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -7- 酮 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.613 (5.10), 1.631 (5.10), 1.941 (0.73), 2.083 (0.83), 2.280 (16.00), 2.322 (0.49), 2.327 (0.63), 2.332 (0.45), 2.518 (2.48), 2.523 (1.66), 2.555 (7.86), 2.664 (0.44), 2.669 (0.64), 2.673 (0.45), 3.533 (6.64), 3.981 (0.77), 4.005 (8.44), 4.028 (0.72), 5.704 (0.80), 5.722 (1.21), 5.739 (0.78), 7.133 (3.37), 7.337 (0.78), 7.357 (1.64), 7.376 (0.91), 7.627 (0.74), 7.644 (1.21), 7.661 (0.61), 7.686 (2.17), 7.756 (0.67), 7.774 (1.13), 7.790 (0.57), 8.470 (1.24), 8.488 (1.18), 8.630 (4.52), 8.632 (4.40)。
128
Figure 02_image532
2-[4-({(1R)-1-[3-(1,1- 二氟 -2- 羥基乙基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -7- 酮 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.586 (5.00), 1.603 (5.02), 2.306 (16.00), 2.322 (0.49), 2.327 (0.55), 2.518 (1.69), 2.523 (1.15), 2.553 (7.91), 2.669 (0.48), 3.533 (6.66), 3.889 (0.53), 3.905 (0.61), 3.925 (1.06), 3.941 (1.14), 3.961 (0.58), 3.979 (1.31), 4.003 (8.10), 4.028 (0.81), 5.704 (0.87), 5.720 (1.94), 5.736 (0.93), 5.748 (0.85), 5.767 (1.23), 5.784 (0.78), 7.142 (3.49), 7.234 (0.93), 7.254 (2.05), 7.273 (1.21), 7.398 (0.74), 7.416 (1.18), 7.431 (0.57), 7.598 (0.63), 7.615 (1.13), 7.632 (0.60), 7.684 (2.48), 8.141 (0.80), 8.409 (1.30), 8.428 (1.25), 8.628 (4.72)。
129
Figure 02_image534
2-[4-({(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -7- 酮 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.129 (0.41), 0.733 (0.60), 0.749 (0.64), 0.756 (0.67), 0.819 (0.64), 0.821 (0.41), 0.837 (1.34), 0.840 (0.81), 0.856 (0.65), 0.944 (0.41), 0.971 (1.17), 0.989 (2.09), 1.006 (1.43), 1.094 (0.41), 1.167 (0.74), 1.473 (4.90), 1.491 (4.87), 1.688 (0.57), 2.001 (1.59), 2.258 (0.48), 2.263 (0.62), 2.267 (0.50), 2.288 (16.00), 2.453 (2.24), 2.459 (1.60), 2.481 (7.74), 2.605 (0.53), 3.358 (0.52), 3.371 (0.52), 3.376 (0.50), 3.388 (0.52), 3.460 (6.55), 3.897 (0.80), 3.921 (8.44), 3.945 (0.75), 4.292 (0.65), 5.435 (0.73), 5.453 (1.07), 5.472 (0.85), 5.495 (3.72), 5.694 (0.58), 6.634 (2.39), 6.764 (2.19), 6.798 (2.40), 7.054 (3.41), 7.614 (2.42), 8.244 (1.27), 8.264 (1.21), 8.563 (4.67), 8.565 (4.58)。
表 7 ： 實例 130 - 136 使用針對實例25所描述之方法：用對應苯基乙-1-胺或其鹽酸鹽處理中間物14且在製備型HPLC純化(鹼性方法)及/或視情況二氧化矽層析之後得到所需化合物。
實例 結構 IUPAC- 名稱 1 H-NMR
130
Figure 02_image536
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 哌 𠯤 -1- 基 } 乙 -1- 酮 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.609 (5.25), 1.627 (5.25), 2.071 (16.00), 2.327 (0.47), 2.331 (0.42), 2.348 (15.78), 2.518 (2.46), 2.523 (1.72), 2.669 (0.40), 3.334 (15.26), 3.528 (1.45), 3.539 (1.39), 5.628 (0.67), 5.646 (1.03), 5.664 (0.68), 6.889 (1.30), 7.029 (2.70), 7.169 (1.21), 7.424 (0.77), 7.443 (1.72), 7.458 (3.14), 7.465 (1.54), 7.485 (1.82), 7.504 (0.77), 7.603 (1.26), 7.623 (1.02), 7.640 (2.12), 8.427 (1.17), 8.446 (1.15), 8.682 (4.60)。
131
Figure 02_image538
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1- 二氟乙基 ) 苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 哌 𠯤 -1- 基 } 乙 -1- 酮 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.610 (4.90), 1.628 (4.90), 1.908 (4.94), 1.956 (9.64), 2.003 (4.16), 2.071 (16.00), 2.355 (15.42), 2.518 (1.59), 2.523 (1.12), 3.523 (1.30), 3.527 (1.28), 3.537 (1.24), 3.613 (5.98), 5.618 (0.64), 5.637 (0.97), 5.655 (0.64), 7.433 (3.34), 7.450 (4.22), 7.471 (0.58), 7.553 (1.12), 7.570 (0.96), 7.650 (2.06), 8.413 (1.14), 8.432 (1.09), 8.679 (4.36)。
132
Figure 02_image540
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1- 二氟乙基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 哌 𠯤 -1- 基 } 乙 -1- 酮 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.606 (4.51), 1.624 (4.49), 1.955 (0.52), 1.982 (2.54), 2.030 (4.88), 2.077 (16.00), 2.308 (13.61), 2.322 (0.49), 2.327 (0.46), 2.518 (1.33), 2.523 (0.81), 3.537 (1.29), 3.552 (1.24), 3.622 (4.28), 3.627 (4.27), 5.749 (0.64), 5.767 (0.98), 5.785 (0.63), 7.233 (0.79), 7.252 (1.72), 7.271 (1.01), 7.419 (0.62), 7.438 (1.02), 7.453 (0.50), 7.487 (2.67), 7.592 (0.55), 7.610 (0.96), 7.626 (0.48), 8.463 (0.99), 8.481 (0.93), 8.682 (4.20)。
133
Figure 02_image542
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 甲基苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 哌 𠯤 -1- 基 } 乙 -1- 酮 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.548 (4.85), 1.565 (4.77), 2.075 (15.84), 2.325 (16.00), 2.518 (1.72), 2.523 (1.44), 2.534 (7.70), 2.669 (0.48), 3.530 (1.36), 3.617 (6.49), 5.720 (0.68), 5.737 (1.05), 5.755 (0.68), 7.079 (0.92), 7.216 (1.98), 7.282 (0.69), 7.301 (1.65), 7.321 (1.10), 7.354 (0.82), 7.385 (1.63), 7.403 (1.06), 7.473 (2.95), 7.628 (1.28), 7.646 (1.15), 8.491 (1.11), 8.509 (1.05), 8.663 (4.68)。
134
Figure 02_image544
1-{4-[4-({(1R)-1-[2- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 哌 𠯤 -1- 基 } 乙 -1- 酮 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.629 (4.78), 1.647 (4.76), 2.019 (0.63), 2.078 (16.00), 2.105 (0.58), 2.185 (0.72), 2.290 (15.63), 2.518 (1.84), 2.523 (1.23), 3.539 (1.41), 3.553 (1.41), 3.623 (4.35), 3.629 (4.49), 5.714 (0.72), 5.731 (1.09), 5.749 (0.71), 7.341 (0.79), 7.361 (1.52), 7.381 (0.90), 7.479 (2.84), 7.632 (0.65), 7.649 (1.11), 7.669 (0.56), 7.762 (0.56), 7.778 (1.03), 7.796 (0.52), 8.504 (1.10), 8.521 (1.08), 8.685 (4.45)。
135
Figure 02_image546
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1- 二氟 -2- 羥基 -2- 甲基丙基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 哌 𠯤 -1- 基 } 乙 -1- 酮 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.202 (6.01), 1.230 (6.32), 1.587 (4.57), 1.605 (4.56), 2.078 (16.00), 2.297 (15.31), 2.327 (0.48), 2.518 (1.78), 2.523 (1.12), 2.669 (0.47), 3.540 (1.42), 3.553 (1.36), 3.623 (4.61), 3.628 (4.67), 5.339 (3.65), 5.755 (0.71), 5.773 (1.09), 5.791 (0.71), 7.199 (0.71), 7.218 (1.67), 7.237 (1.11), 7.299 (0.76), 7.316 (1.05), 7.331 (0.51), 7.336 (0.46), 7.492 (2.87), 7.556 (0.59), 7.573 (1.01), 7.589 (0.53), 8.447 (1.19), 8.466 (1.15), 8.682 (4.68)。
136
Figure 02_image548
1-{4-[4-({(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 哌 𠯤 -1- 基 } 乙 -1- 酮 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.035 (0.83), 1.052 (1.57), 1.070 (0.84), 1.231 (0.59), 1.552 (3.96), 1.570 (3.98), 1.956 (1.50), 2.071 (11.11), 2.327 (0.66), 2.363 (10.67), 2.669 (0.58), 3.330 (16.00), 3.435 (0.40), 3.440 (0.40), 3.527 (1.49), 5.518 (0.63), 5.536 (1.00), 5.567 (3.47), 6.703 (2.05), 6.836 (1.96), 6.863 (2.15), 7.456 (2.54), 8.345 (1.12), 8.365 (1.09), 8.684 (3.73)。
表 8 ： 實例 137 - 257 使用針對實例3所描述之方法：在130℃下用含氮親核試劑處理實例2。在製備型HPLC純化(鹼性方法)及/或視情況二氧化矽層析之後獲得所需化合物。
  實例 結構 IUPAC- 名稱 1 H-NMR
  137
Figure 02_image550
N4 -{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-N6 - 乙基 -2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4,6- 二胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.205 (4.27), 1.222 (9.34), 1.241 (4.52), 1.593 (5.53), 1.610 (5.70), 2.277 (16.00), 2.323 (0.75), 2.327 (1.01), 2.331 (0.80), 2.665 (0.71), 2.669 (1.01), 2.673 (0.80), 3.233 (0.59), 3.250 (2.01), 3.264 (2.30), 3.268 (2.39), 3.282 (2.14), 3.300 (0.92), 5.742 (0.84), 5.760 (1.34), 5.778 (0.88), 6.443 (0.88), 6.457 (1.80), 6.471 (0.92), 7.010 (3.77), 7.099 (1.21), 7.235 (2.51), 7.270 (0.92), 7.289 (2.05), 7.308 (1.21), 7.370 (1.09), 7.479 (0.75), 7.496 (1.26), 7.514 (0.67), 7.641 (0.67), 7.659 (1.26), 7.678 (0.67), 8.324 (1.42), 8.342 (1.42), 8.536 (4.69)。
  138
Figure 02_image552
N6 - 環丙基 -N4 -{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4,6- 二胺 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.466 (0.42), 0.479 (0.74), 0.482 (0.81), 0.487 (0.81), 0.529 (0.75), 0.533 (0.82), 0.536 (0.81), 0.540 (0.77), 0.552 (0.48), 0.557 (0.43), 0.801 (0.70), 0.806 (1.88), 0.810 (1.60), 0.814 (1.01), 0.819 (1.88), 0.823 (1.54), 0.829 (0.64), 1.107 (6.96), 1.614 (5.27), 1.628 (5.27), 2.285 (16.00), 2.514 (1.90), 2.518 (1.71), 2.522 (1.37), 2.535 (0.46), 2.542 (0.73), 2.549 (0.92), 2.555 (0.92), 2.562 (0.66), 4.189 (0.69), 5.769 (0.79), 5.784 (1.21), 5.798 (0.80), 6.886 (1.82), 6.892 (1.78), 7.131 (1.06), 7.202 (3.68), 7.240 (2.23), 7.280 (0.88), 7.296 (1.88), 7.311 (1.07), 7.349 (0.93), 7.484 (0.59), 7.497 (1.03), 7.512 (0.53), 7.660 (0.57), 7.674 (1.04), 7.688 (0.52), 8.385 (1.31), 8.400 (1.28), 8.540 (4.21)。
  139
Figure 02_image554
N4 -{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -N6 -( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4,6- 二胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.905 (0.54), 1.040 (0.80), 1.057 (0.80), 1.154 (1.27), 1.172 (2.50), 1.190 (1.76), 1.198 (7.27), 1.213 (11.14), 1.227 (7.76), 1.593 (5.33), 1.610 (5.43), 1.988 (4.10), 2.273 (16.00), 2.323 (0.73), 2.327 (0.99), 2.331 (0.75), 2.665 (0.76), 2.669 (1.04), 2.673 (0.80), 2.994 (1.25), 3.367 (0.55), 3.877 (0.50), 3.893 (0.73), 3.898 (0.62), 3.909 (0.60), 3.914 (0.73), 3.930 (0.52), 4.017 (0.93), 4.035 (0.91), 5.737 (0.83), 5.755 (1.32), 5.759 (1.41), 5.772 (0.85), 6.266 (1.67), 6.287 (1.63), 7.020 (3.58), 7.100 (1.19), 7.236 (2.41), 7.270 (0.89), 7.289 (1.98), 7.308 (1.17), 7.371 (1.06), 7.479 (0.72), 7.497 (1.20), 7.513 (0.62), 7.641 (0.65), 7.659 (1.20), 7.677 (0.62), 8.089 (0.86), 8.290 (1.38), 8.308 (1.37), 8.530 (4.54)。
  140
Figure 02_image556
N4 -{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-N6 - 乙基 -N6 ,2- 二甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4,6- 二胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (1.51), 0.869 (0.38), 0.907 (0.63), 1.087 (2.90), 1.104 (7.06), 1.111 (3.02), 1.122 (3.02), 1.612 (4.91), 1.630 (4.91), 2.087 (0.38), 2.287 (16.00), 2.466 (0.88), 2.523 (3.53), 2.527 (2.39), 3.075 (14.87), 3.312 (0.63), 3.315 (0.76), 3.320 (0.76), 3.326 (0.88), 3.390 (1.13), 3.400 (0.63), 3.410 (0.38), 3.633 (0.38), 3.650 (0.76), 3.667 (1.13), 3.685 (1.13), 3.699 (1.13), 3.716 (1.13), 3.734 (0.63), 5.763 (0.76), 5.781 (1.13), 5.799 (0.76), 7.104 (1.13), 7.177 (3.15), 7.240 (2.39), 7.277 (0.76), 7.296 (1.76), 7.315 (1.01), 7.375 (1.01), 7.486 (0.63), 7.502 (1.01), 7.520 (0.50), 7.640 (0.50), 7.658 (1.01), 7.676 (0.50), 8.091 (1.26), 8.393 (1.13), 8.411 (1.13), 8.629 (4.03)。
  141
Figure 02_image558
N4 -{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-N6 ,2- 二甲基 -N6 -( 丙 -2- 烯 -1- 基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4,6- 二胺 LC-MS (): Rt =   min; MS (): m/z = ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.608 (5.16), 1.625 (5.14), 2.290 (16.00), 2.322 (0.68), 2.326 (0.84), 2.331 (0.61), 2.518 (3.87), 2.522 (2.52), 2.665 (0.57), 2.668 (0.81), 2.673 (0.57), 3.065 (14.82), 4.267 (1.07), 4.282 (1.85), 4.296 (1.13), 5.131 (2.14), 5.133 (2.17), 5.152 (1.13), 5.156 (1.48), 5.176 (1.41), 5.180 (1.18), 5.759 (0.78), 5.777 (1.21), 5.795 (0.78), 5.814 (0.48), 5.828 (0.82), 5.841 (0.59), 5.854 (0.85), 5.871 (0.79), 5.884 (0.50), 5.897 (0.68), 7.103 (1.17), 7.230 (3.50), 7.239 (2.63), 7.275 (0.85), 7.294 (1.88), 7.313 (1.09), 7.375 (1.01), 7.485 (0.65), 7.502 (1.10), 7.520 (0.54), 7.636 (0.61), 7.653 (1.09), 7.672 (0.56), 8.394 (1.26), 8.412 (1.23), 8.630 (4.38)。
  142
Figure 02_image560
N6 - 環丙基 -N4 -{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-N6 ,2- 二甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4,6- 二胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.569 (0.46), 0.587 (0.76), 0.597 (0.78), 0.606 (0.44), 0.623 (0.42), 0.632 (0.78), 0.643 (0.81), 0.653 (0.51), 0.965 (0.55), 0.979 (2.19), 0.995 (2.19), 1.008 (0.53), 1.619 (5.24), 1.636 (5.24), 2.299 (15.19), 2.322 (1.04), 2.327 (1.39), 2.522 (4.13), 2.612 (0.60), 2.620 (0.78), 2.628 (1.11), 2.637 (0.76), 2.644 (0.58), 2.665 (1.02), 2.669 (1.39), 3.147 (16.00), 5.780 (0.81), 5.798 (1.22), 5.816 (0.78), 7.104 (1.13), 7.240 (2.33), 7.274 (0.85), 7.293 (1.87), 7.312 (1.11), 7.376 (1.04), 7.473 (3.67), 7.499 (1.15), 7.516 (0.55), 7.645 (0.62), 7.662 (1.11), 7.681 (0.58), 8.444 (1.32), 8.463 (1.27), 8.666 (4.34)。
  143
Figure 02_image562
N6 - 環丁基 -N4 -{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4,6- 二胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (0.75), 0.869 (0.68), 0.888 (0.61), 0.907 (1.13), 0.926 (0.52), 1.605 (5.17), 1.623 (5.14), 1.678 (0.61), 1.685 (0.61), 1.697 (0.54), 1.704 (1.27), 1.711 (0.57), 1.728 (0.97), 1.748 (0.82), 1.922 (0.45), 1.928 (0.48), 1.944 (0.57), 1.950 (0.66), 1.959 (0.63), 1.966 (0.66), 1.977 (0.54), 1.982 (0.61), 1.987 (0.63), 2.013 (0.41), 2.276 (16.00), 2.382 (0.48), 2.395 (0.82), 2.400 (1.11), 2.411 (0.82), 2.422 (1.02), 2.429 (0.75), 2.441 (0.45), 2.466 (0.43), 2.521 (4.17), 2.525 (2.81), 4.130 (0.41), 4.151 (0.77), 4.170 (0.77), 4.190 (0.41), 5.751 (0.79), 5.769 (1.20), 5.787 (0.75), 6.797 (1.61), 6.816 (1.56), 6.946 (3.31), 7.102 (1.18), 7.238 (2.45), 7.276 (0.84), 7.295 (1.86), 7.315 (1.07), 7.373 (1.02), 7.482 (0.63), 7.499 (1.09), 7.517 (0.57), 7.646 (0.57), 7.663 (1.04), 7.681 (0.52), 8.091 (2.04), 8.313 (1.25), 8.332 (1.20), 8.529 (4.33)。
  144
Figure 02_image564
N4 -{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-N6 ,2- 二甲基 -N6 -( 丙 -2- 基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4,6- 二胺 ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (6.45), 1.128 (1.32), 1.145 (7.40), 1.157 (13.49), 1.170 (7.20), 1.232 (0.44), 1.610 (6.24), 1.624 (6.18), 2.285 (16.00), 2.310 (1.64), 2.514 (5.12), 2.518 (4.23), 2.522 (3.32), 2.549 (1.39), 2.880 (1.55), 2.899 (15.48), 4.191 (0.52), 4.980 (0.95), 4.994 (1.26), 5.007 (0.94), 5.766 (0.92), 5.781 (1.41), 5.795 (0.93), 7.129 (1.26), 7.175 (3.70), 7.238 (2.55), 7.277 (1.05), 7.293 (2.22), 7.308 (1.28), 7.346 (1.09), 7.485 (0.74), 7.499 (1.28), 7.513 (0.67), 7.642 (0.67), 7.656 (1.21), 7.671 (0.60), 8.088 (0.41), 8.393 (1.40), 8.408 (1.37), 8.628 (4.68)。
  145
Figure 02_image566
N4 -{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-N6 -(2- 甲氧基乙基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4,6- 二胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.591 (3.01), 1.609 (3.01), 2.278 (9.27), 2.518 (4.47), 2.522 (2.80), 3.299 (16.00), 3.435 (0.97), 3.449 (1.41), 3.464 (0.73), 3.532 (1.57), 3.546 (2.47), 3.563 (0.73), 5.734 (0.45), 5.752 (0.70), 5.770 (0.45), 6.386 (0.45), 6.401 (0.96), 6.415 (0.43), 7.081 (1.98), 7.099 (0.70), 7.235 (1.41), 7.270 (0.50), 7.289 (1.10), 7.307 (0.63), 7.371 (0.59), 7.496 (0.63), 7.659 (0.63), 8.088 (0.50), 8.324 (0.75), 8.343 (0.71), 8.541 (2.52)。
  146
Figure 02_image568
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -6-( 哌啶 -1- 基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (8.31), 1.605 (5.67), 1.623 (8.51), 1.631 (7.32), 2.294 (16.00), 2.518 (3.69), 2.523 (2.60), 2.539 (0.82), 3.590 (3.77), 4.192 (0.69), 5.752 (0.76), 5.770 (1.19), 5.788 (0.76), 7.103 (1.13), 7.238 (2.36), 7.276 (0.85), 7.295 (1.85), 7.315 (1.07), 7.374 (1.02), 7.403 (3.12), 7.485 (0.64), 7.502 (1.10), 7.520 (0.54), 7.633 (0.59), 7.650 (1.09), 7.669 (0.55), 8.408 (1.26), 8.427 (1.22), 8.637 (4.54)。
  147
Figure 02_image570
N6 - 環戊基 -N4 -{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4,6- 二胺 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.493 (0.65), 1.505 (0.83), 1.518 (0.88), 1.530 (0.74), 1.542 (0.59), 1.553 (0.51), 1.561 (0.67), 1.577 (1.00), 1.588 (1.13), 1.599 (6.09), 1.613 (5.48), 1.708 (0.62), 1.719 (1.01), 1.729 (1.04), 1.739 (0.83), 2.015 (0.86), 2.027 (0.90), 2.272 (16.00), 2.514 (2.18), 2.518 (1.73), 2.522 (1.32), 4.002 (0.44), 4.015 (0.82), 4.029 (0.83), 4.043 (0.46), 5.748 (0.81), 5.763 (1.26), 5.777 (0.80), 6.477 (1.72), 6.492 (1.64), 6.993 (3.57), 7.127 (1.10), 7.235 (2.26), 7.275 (0.91), 7.290 (1.94), 7.305 (1.08), 7.344 (0.97), 7.482 (0.63), 7.495 (1.08), 7.509 (0.55), 7.646 (0.61), 7.660 (1.09), 7.675 (0.55), 8.291 (1.35), 8.306 (1.31), 8.526 (4.33)。
  148
Figure 02_image572
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -6-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.734 (4.33), 1.749 (4.27), 2.514 (1.89), 2.518 (1.74), 2.522 (1.46), 2.538 (8.36), 3.250 (2.65), 3.564 (16.00), 3.925 (2.45), 3.936 (3.23), 3.945 (2.33), 5.975 (0.61), 5.988 (0.89), 6.002 (0.59), 7.132 (1.02), 7.241 (2.08), 7.339 (0.84), 7.354 (1.88), 7.370 (0.99), 7.552 (0.60), 7.566 (1.02), 7.580 (0.52), 7.929 (0.47), 7.943 (0.86), 7.958 (0.46), 8.292 (0.68), 8.833 (3.96), 9.213 (1.05)。
149
Figure 02_image574
(3S)-1-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 吡咯啶 -3- 醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.607 (5.24), 1.625 (5.24), 1.954 (0.51), 1.962 (0.54), 1.970 (0.44), 2.068 (0.58), 2.074 (1.14), 2.079 (0.75), 2.089 (0.46), 2.100 (0.61), 2.285 (16.00), 2.322 (0.51), 2.327 (0.68), 2.332 (0.49), 2.518 (2.82), 2.523 (1.73), 2.539 (1.29), 2.664 (0.46), 2.669 (0.68), 2.673 (0.49), 3.401 (0.75), 3.429 (1.00), 3.523 (0.73), 3.550 (1.70), 3.562 (2.29), 3.577 (1.27), 3.589 (1.00), 4.451 (0.85), 5.007 (3.14), 5.016 (3.04), 5.761 (0.80), 5.779 (1.22), 5.797 (0.78), 7.051 (3.26), 7.101 (1.22), 7.237 (2.48), 7.271 (0.88), 7.290 (1.95), 7.309 (1.10), 7.373 (1.05), 7.481 (0.66), 7.498 (1.12), 7.516 (0.54), 7.633 (0.61), 7.651 (1.10), 7.669 (0.54), 8.361 (1.32), 8.379 (1.27), 8.621 (4.77)。
150
Figure 02_image576
(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 吡咯啶 -3- 醇 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.607 (2.65), 1.624 (2.63), 2.286 (8.09), 2.518 (1.56), 2.523 (1.03), 2.540 (16.00), 3.410 (0.50), 3.530 (0.72), 3.551 (0.83), 3.568 (0.94), 3.580 (0.62), 3.595 (0.46), 3.607 (0.41), 4.447 (0.42), 5.001 (1.46), 5.010 (1.43), 5.779 (0.62), 7.053 (1.66), 7.102 (0.62), 7.238 (1.27), 7.271 (0.44), 7.290 (0.98), 7.309 (0.57), 7.373 (0.53), 7.499 (0.56), 7.652 (0.55), 8.359 (0.66), 8.377 (0.65), 8.621 (2.39)。
151
Figure 02_image578
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (1.07), 1.607 (5.37), 1.625 (5.38), 2.312 (16.00), 2.327 (0.86), 2.331 (0.64), 2.518 (3.64), 2.523 (2.52), 2.665 (0.44), 2.669 (0.61), 2.673 (0.43), 3.509 (2.88), 3.520 (4.30), 3.533 (3.66), 3.773 (3.62), 3.786 (4.54), 3.797 (3.13), 5.756 (0.83), 5.774 (1.26), 5.791 (0.82), 7.103 (1.18), 7.239 (2.46), 7.278 (0.89), 7.297 (1.97), 7.316 (1.13), 7.375 (1.05), 7.457 (3.34), 7.489 (0.71), 7.507 (1.20), 7.524 (0.59), 7.633 (0.64), 7.652 (1.17), 7.669 (0.59), 8.447 (1.34), 8.465 (1.29), 8.684 (4.78)。
152
Figure 02_image580
N4 -{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -N6 -{[(2RS)- 氧雜環丁 -2- 基 ] 甲基 } 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4,6- 二胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.593 (5.57), 1.610 (5.60), 2.278 (16.00), 2.314 (0.75), 2.322 (1.01), 2.326 (1.35), 2.332 (0.99), 2.437 (0.48), 2.464 (1.11), 2.518 (6.23), 2.522 (3.84), 2.633 (0.67), 2.649 (0.70), 2.654 (0.72), 2.660 (0.96), 2.664 (1.28), 2.669 (1.78), 2.673 (1.37), 3.488 (0.49), 3.504 (0.54), 3.523 (1.16), 3.538 (1.23), 3.544 (0.62), 3.553 (0.60), 3.559 (0.98), 3.578 (0.91), 3.593 (0.66), 4.444 (0.43), 4.447 (0.44), 4.462 (0.96), 4.466 (0.56), 4.470 (0.56), 4.474 (0.76), 4.477 (0.77), 4.482 (0.96), 4.496 (0.59), 4.516 (0.67), 4.537 (1.17), 4.551 (0.84), 4.570 (0.43), 4.914 (0.79), 4.931 (1.10), 4.947 (0.75), 5.734 (0.74), 5.752 (1.11), 5.770 (0.72), 6.566 (0.85), 6.581 (1.71), 6.596 (0.80), 7.099 (1.36), 7.114 (3.71), 7.235 (2.62), 7.270 (0.94), 7.290 (2.03), 7.309 (1.21), 7.371 (1.12), 7.480 (0.75), 7.497 (1.26), 7.515 (0.66), 7.643 (0.68), 7.660 (1.21), 7.679 (0.60), 8.088 (0.51), 8.342 (1.39), 8.361 (1.32), 8.538 (4.69)。
153
Figure 02_image582
N4 -{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -N6 -[(3R)- 氧雜環戊 -3- 基 ] 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4,6- 二胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.597 (5.19), 1.615 (5.31), 1.625 (1.09), 1.643 (0.75), 1.842 (0.42), 1.860 (0.75), 1.874 (0.79), 1.886 (0.49), 1.891 (0.56), 2.241 (0.79), 2.253 (0.45), 2.259 (0.87), 2.273 (1.09), 2.282 (16.00), 2.309 (0.42), 2.518 (4.79), 2.523 (3.31), 2.539 (3.28), 2.914 (1.77), 3.520 (1.22), 3.532 (1.30), 3.542 (1.32), 3.554 (1.34), 3.754 (0.58), 3.769 (0.69), 3.775 (1.36), 3.789 (1.39), 3.795 (1.05), 3.809 (0.85), 3.838 (0.79), 3.856 (1.51), 3.875 (1.14), 3.895 (0.50), 4.022 (1.25), 4.038 (1.60), 4.044 (1.35), 4.060 (1.32), 4.281 (0.69), 4.296 (0.66), 5.741 (0.87), 5.760 (1.23), 5.777 (0.78), 6.747 (1.64), 6.765 (1.59), 7.067 (3.36), 7.101 (1.19), 7.236 (2.46), 7.274 (0.89), 7.293 (1.93), 7.312 (1.13), 7.372 (1.03), 7.482 (0.68), 7.499 (1.19), 7.517 (0.68), 7.644 (0.64), 7.662 (1.14), 7.680 (0.60), 8.333 (1.30), 8.351 (1.26), 8.560 (4.37), 8.788 (0.53)。
154
Figure 02_image584
N4 -{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-N6 -(2- 甲氧基乙基 )-N6 ,2- 二甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4,6- 二胺 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.611 (4.34), 1.625 (4.39), 2.288 (11.61), 2.361 (0.41), 2.518 (1.48), 2.522 (1.10), 2.635 (0.42), 3.126 (11.46), 3.255 (16.00), 3.518 (1.53), 3.529 (3.58), 3.541 (1.81), 3.773 (0.55), 3.789 (0.62), 3.801 (1.10), 3.813 (0.49), 3.833 (0.56), 3.845 (1.11), 3.857 (0.56), 3.874 (0.55), 5.765 (0.68), 5.779 (1.06), 5.794 (0.68), 7.130 (0.84), 7.182 (2.92), 7.238 (1.77), 7.277 (0.73), 7.293 (1.59), 7.308 (0.89), 7.347 (0.77), 7.486 (0.55), 7.499 (0.95), 7.514 (0.49), 7.641 (0.52), 7.655 (0.97), 7.669 (0.49), 8.087 (0.55), 8.396 (1.12), 8.412 (1.10), 8.622 (3.55)。
155
Figure 02_image586
N4 -{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -N6 ,N6 -di( 丙 -2- 烯 -1- 基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4,6- 二胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.605 (5.42), 1.623 (5.43), 2.285 (16.00), 2.518 (1.27), 2.523 (0.79), 4.121 (0.77), 4.135 (0.80), 4.162 (1.82), 4.175 (1.80), 4.213 (1.75), 4.227 (1.82), 4.254 (0.77), 4.267 (0.76), 5.144 (2.28), 5.149 (2.59), 5.170 (4.42), 5.173 (4.54), 5.211 (2.75), 5.215 (2.46), 5.751 (0.85), 5.769 (1.31), 5.786 (0.86), 5.846 (0.65), 5.859 (1.45), 5.872 (1.13), 5.884 (1.54), 5.902 (1.42), 5.915 (0.98), 5.928 (1.21), 5.941 (0.52), 7.101 (1.21), 7.237 (2.67), 7.249 (3.50), 7.274 (0.94), 7.293 (2.03), 7.312 (1.17), 7.373 (1.09), 7.483 (0.74), 7.500 (1.23), 7.518 (0.62), 7.619 (0.67), 7.638 (1.20), 7.656 (0.62), 8.355 (1.37), 8.373 (1.32), 8.624 (4.61)。
156
Figure 02_image588
6-[2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ( 立體異構體之混合物 ) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.967 (0.73), 1.107 (5.81), 1.144 (0.58), 1.232 (0.45), 1.358 (0.59), 1.388 (1.20), 1.517 (1.34), 1.540 (1.71), 1.598 (5.75), 1.602 (5.87), 1.616 (6.06), 1.620 (5.72), 1.717 (3.42), 1.921 (0.43), 2.274 (15.01), 2.277 (16.00), 2.322 (0.98), 2.327 (1.37), 2.331 (1.00), 2.401 (0.66), 2.523 (5.92), 2.669 (3.13), 2.673 (3.03), 2.726 (0.49), 3.027 (0.98), 3.051 (1.74), 3.076 (1.05), 3.480 (1.05), 4.191 (0.47), 4.602 (2.68), 5.752 (0.94), 5.768 (1.41), 5.786 (0.92), 7.026 (2.80), 7.032 (2.68), 7.102 (1.77), 7.238 (3.62), 7.274 (0.93), 7.296 (2.09), 7.312 (1.21), 7.374 (1.57), 7.483 (1.05), 7.500 (1.80), 7.517 (0.94), 7.634 (0.99), 7.652 (1.80), 7.671 (0.96), 8.314 (1.38), 8.328 (1.36), 8.587 (6.31)。
157
Figure 02_image590
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -6-(1- 氧雜 -6- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.602 (5.43), 1.620 (5.49), 2.297 (16.00), 2.323 (0.56), 2.327 (0.60), 2.331 (0.46), 2.518 (3.78), 2.523 (2.61), 2.669 (0.50), 2.891 (1.54), 2.910 (3.32), 2.929 (1.63), 4.077 (1.50), 4.091 (1.61), 4.099 (1.94), 4.101 (1.94), 4.112 (1.88), 4.115 (1.86), 4.262 (1.83), 4.269 (1.90), 4.286 (1.49), 4.293 (1.51), 4.458 (1.78), 4.477 (3.62), 4.495 (1.74), 5.743 (0.86), 5.761 (1.31), 5.779 (0.86), 7.100 (1.22), 7.148 (3.78), 7.236 (2.53), 7.271 (0.92), 7.290 (2.04), 7.310 (1.20), 7.372 (1.09), 7.484 (0.74), 7.501 (1.25), 7.519 (0.64), 7.636 (0.67), 7.654 (1.23), 7.673 (0.63), 8.422 (1.40), 8.441 (1.36), 8.625 (4.57)。
158
Figure 02_image592
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -6-(2- 氧雜 -6- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.604 (5.59), 1.622 (5.60), 2.302 (15.09), 2.518 (3.40), 2.522 (2.28), 4.167 (0.62), 4.190 (13.36), 4.213 (0.61), 4.765 (16.00), 5.749 (0.82), 5.767 (1.27), 5.785 (0.80), 7.098 (1.33), 7.142 (3.63), 7.235 (2.76), 7.276 (0.94), 7.295 (2.08), 7.314 (1.18), 7.370 (1.15), 7.487 (0.70), 7.504 (1.18), 7.521 (0.57), 7.634 (0.64), 7.652 (1.16), 7.671 (0.57), 8.624 (4.88), 8.626 (4.80)。
@159
Figure 02_image594
N6 - 環己基 - N4 -{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4,6- 二胺 ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.181 (0.51), 1.205 (0.61), 1.229 (0.64), 1.241 (0.65), 1.267 (0.68), 1.287 (0.75), 1.307 (0.69), 1.331 (0.53), 1.338 (0.57), 1.368 (0.93), 1.387 (0.77), 1.595 (5.56), 1.609 (5.82), 1.636 (0.60), 1.749 (0.88), 1.929 (0.96), 1.948 (0.94), 2.265 (16.00), 2.514 (3.62), 2.518 (3.19), 2.522 (2.53), 3.614 (0.49), 3.623 (0.44), 3.632 (0.50), 5.729 (0.82), 5.743 (1.24), 5.757 (0.81), 6.265 (1.63), 6.282 (1.58), 6.988 (3.53), 7.124 (1.09), 7.233 (2.24), 7.268 (0.90), 7.284 (1.94), 7.299 (1.08), 7.342 (0.94), 7.480 (0.62), 7.492 (1.06), 7.507 (0.54), 7.645 (0.58), 7.661 (1.08), 7.675 (0.55), 8.088 (0.41), 8.246 (1.34), 8.260 (1.29), 8.529 (4.33)。
160
Figure 02_image596
4-{[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 胺基 } 吡咯啶 -2- 酮 ( 立體異構體之混合物 ) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.786 (0.47), 0.803 (0.71), 0.831 (1.18), 0.849 (1.59), 1.107 (1.71), 1.230 (5.41), 1.256 (1.76), 1.295 (0.76), 1.316 (0.47), 1.332 (0.76), 1.347 (2.18), 1.479 (0.47), 1.497 (0.53), 1.600 (6.53), 1.618 (6.59), 2.042 (0.59), 2.171 (0.76), 2.187 (0.82), 2.194 (0.88), 2.211 (1.59), 2.218 (0.76), 2.228 (1.47), 2.235 (1.06), 2.252 (1.06), 2.286 (16.00), 2.318 (0.82), 2.322 (1.59), 2.327 (1.94), 2.332 (1.47), 2.336 (0.76), 2.518 (8.00), 2.522 (4.88), 2.640 (0.82), 2.651 (0.88), 2.660 (1.59), 2.664 (1.65), 2.669 (2.35), 2.678 (0.88), 2.681 (1.00), 2.692 (0.88), 2.702 (0.82), 2.713 (0.82), 3.103 (0.65), 3.117 (0.71), 3.128 (1.29), 3.141 (1.35), 3.152 (0.76), 3.166 (0.71), 3.408 (0.47), 3.504 (0.76), 3.510 (0.76), 3.690 (0.71), 3.697 (0.71), 3.708 (0.88), 3.714 (1.29), 3.731 (0.71), 3.738 (0.65), 4.403 (0.59), 4.421 (0.94), 4.437 (0.94), 4.454 (0.53), 5.741 (0.88), 5.759 (1.41), 5.777 (0.94), 6.906 (1.41), 6.920 (1.35), 7.082 (3.94), 7.100 (1.71), 7.235 (3.47), 7.273 (1.12), 7.292 (2.29), 7.311 (1.35), 7.371 (1.47), 7.482 (1.06), 7.499 (1.71), 7.517 (0.88), 7.641 (0.94), 7.658 (1.65), 7.678 (0.94), 7.694 (1.94), 8.357 (1.35), 8.375 (1.35), 8.572 (6.06)。
161
Figure 02_image598
4-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 哌 𠯤 -2- 酮 LC-MS (): Rt =   min; MS (): m/z = ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.616 (2.21), 1.634 (2.19), 2.311 (6.74), 2.540 (16.00), 3.369 (0.51), 3.848 (0.67), 3.862 (0.88), 3.874 (0.60), 4.040 (1.54), 4.048 (1.54), 5.769 (0.52), 7.104 (0.50), 7.240 (1.07), 7.299 (0.84), 7.319 (0.48), 7.376 (0.44), 7.409 (1.35), 7.506 (0.49), 7.651 (0.48), 8.181 (0.67), 8.496 (0.56), 8.514 (0.54), 8.690 (2.08)。
162
Figure 02_image600
6-(1,4- 二氮雜環庚 -1- 基 )-N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 LC-MS (): Rt =   min; MS (): m/z =
163
Figure 02_image602
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -6-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 LC-MS (): Rt =   min; MS (): m/z = ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.605 (5.33), 1.623 (5.37), 2.253 (11.74), 2.303 (16.00), 2.323 (0.63), 2.327 (0.69), 2.331 (0.51), 2.465 (2.95), 2.478 (4.61), 2.518 (3.66), 2.523 (2.52), 2.665 (0.42), 2.669 (0.55), 3.545 (2.74), 3.557 (3.67), 3.569 (2.74), 5.751 (0.82), 5.769 (1.27), 5.787 (0.81), 7.103 (1.19), 7.239 (2.48), 7.277 (0.90), 7.296 (2.00), 7.315 (1.16), 7.374 (1.05), 7.440 (3.30), 7.487 (0.70), 7.505 (1.19), 7.522 (0.60), 7.633 (0.66), 7.652 (1.19), 7.669 (0.60), 8.430 (1.36), 8.448 (1.30), 8.658 (4.87)。
164
Figure 02_image604
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -6-[(3R)-3- 甲基嗎啉 -4- 基 ] 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 LC-MS (): Rt =   min; MS (): m/z = ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.121 (6.30), 1.137 (6.40), 1.610 (5.69), 1.627 (5.70), 2.289 (0.61), 2.304 (16.00), 2.539 (3.43), 3.130 (0.47), 3.152 (0.83), 3.161 (0.85), 3.183 (0.56), 3.192 (0.48), 3.523 (0.46), 3.530 (0.62), 3.552 (0.88), 3.559 (0.95), 3.582 (0.53), 3.589 (0.46), 3.688 (0.65), 3.695 (0.71), 3.716 (1.26), 3.723 (1.19), 3.774 (1.97), 3.802 (1.86), 3.833 (0.82), 3.991 (0.82), 4.000 (0.88), 4.019 (0.77), 4.027 (0.71), 4.485 (0.72), 4.490 (0.70), 4.502 (0.72), 4.506 (0.70), 5.753 (0.86), 5.770 (1.33), 5.788 (0.85), 7.101 (1.28), 7.237 (2.68), 7.273 (0.98), 7.292 (2.12), 7.312 (1.24), 7.364 (3.53), 7.372 (1.45), 7.485 (0.74), 7.502 (1.26), 7.520 (0.62), 7.633 (0.68), 7.651 (1.23), 7.669 (0.61), 8.423 (1.45), 8.441 (1.40), 8.682 (5.43)。
165
Figure 02_image606
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -6-[(3S)-3- 甲基嗎啉 -4- 基 ] 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 LC-MS (): Rt =   min; MS (): m/z =   
166
Figure 02_image608
(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 哌啶 -3- 醇 LC-MS (): Rt =   min; MS (): m/z = ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.605 (1.80), 1.623 (1.82), 2.291 (4.92), 2.522 (0.88), 2.539 (16.00), 4.931 (0.78), 4.943 (0.78), 5.767 (0.44), 7.238 (0.82), 7.297 (0.68), 7.419 (1.14), 7.502 (0.43), 7.649 (0.42), 8.459 (0.46), 8.477 (0.45), 8.627 (1.71)。
167
Figure 02_image610
(3S)-1-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 哌啶 -3- 醇 LC-MS (): Rt =   min; MS (): m/z = ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.103 (0.55), 1.107 (4.74), 1.232 (0.78), 1.375 (0.53), 1.384 (0.49), 1.399 (0.48), 1.408 (0.60), 1.503 (0.45), 1.532 (0.48), 1.605 (5.28), 1.623 (5.32), 1.773 (0.48), 1.782 (0.69), 1.791 (0.55), 1.805 (0.41), 1.815 (0.49), 1.901 (0.61), 1.931 (0.50), 1.940 (0.51), 1.960 (0.48), 2.290 (16.00), 2.332 (0.72), 2.518 (3.53), 2.522 (2.23), 2.539 (0.69), 2.673 (0.68), 2.729 (1.10), 2.751 (1.12), 2.759 (1.08), 2.782 (1.05), 2.883 (0.41), 2.888 (0.56), 2.916 (0.78), 2.942 (0.52), 2.949 (0.40), 3.565 (0.55), 4.111 (0.65), 4.143 (0.62), 4.275 (0.61), 4.285 (0.61), 4.305 (0.61), 4.315 (0.56), 4.941 (0.75), 4.951 (0.74), 5.747 (0.77), 5.765 (1.22), 5.782 (0.77), 7.102 (1.20), 7.238 (2.53), 7.276 (0.88), 7.295 (1.93), 7.314 (1.12), 7.374 (1.05), 7.424 (3.08), 7.483 (0.65), 7.501 (1.10), 7.518 (0.54), 7.629 (0.61), 7.647 (1.08), 7.665 (0.55), 8.380 (0.42), 8.464 (1.28), 8.483 (1.23), 8.628 (4.82)。
168
Figure 02_image612
N4 -{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -N6 -( 氧雜環己 -4- 基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4,6- 二胺 LC-MS (): Rt =   min; MS (): m/z =   
169
Figure 02_image614
N4 -{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -N6 -{[(2R)- 氧雜環戊 -2- 基 ] 甲基 } 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4,6- 二胺 LC-MS (): Rt =   min; MS (): m/z = ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.231 (0.61), 1.591 (5.76), 1.609 (5.88), 1.619 (1.12), 1.641 (0.88), 1.649 (0.81), 1.653 (0.61), 1.665 (0.55), 1.670 (0.87), 1.688 (0.48), 1.804 (0.44), 1.824 (0.74), 1.840 (1.12), 1.857 (1.00), 1.865 (0.91), 1.874 (0.78), 1.882 (0.68), 1.886 (0.72), 1.903 (0.67), 1.943 (0.54), 1.960 (0.68), 1.973 (0.83), 1.981 (0.54), 1.989 (0.60), 1.993 (0.67), 2.004 (0.46), 2.276 (16.00), 2.522 (3.68), 2.673 (0.85), 3.275 (0.76), 3.292 (1.37), 3.308 (2.34), 3.358 (1.43), 3.376 (0.76), 3.629 (0.71), 3.648 (1.34), 3.665 (1.53), 3.683 (0.82), 3.779 (0.88), 3.796 (1.43), 3.812 (1.16), 3.832 (0.63), 4.060 (1.10), 4.076 (1.69), 4.092 (1.07), 5.734 (0.91), 5.751 (1.38), 5.769 (0.89), 6.365 (0.88), 6.380 (1.73), 6.395 (0.84), 7.084 (3.91), 7.099 (1.33), 7.235 (2.64), 7.270 (0.98), 7.289 (2.15), 7.308 (1.25), 7.371 (1.15), 7.479 (0.80), 7.496 (1.33), 7.514 (0.67), 7.642 (0.73), 7.660 (1.30), 7.677 (0.64), 8.088 (0.45), 8.330 (1.47), 8.349 (1.42), 8.536 (4.83)。
170
Figure 02_image616
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-6-[(3S)-3- 甲氧基吡咯啶 -1- 基 ]-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.21), 1.605 (1.03), 1.614 (1.16), 1.621 (1.19), 1.630 (1.04), 2.126 (0.66), 2.282 (2.29), 2.292 (2.23), 2.326 (0.24), 2.669 (0.23), 3.297 (3.04), 3.307 (2.79), 3.327 (16.00), 3.338 (14.25), 3.445 (0.26), 3.463 (0.30), 3.581 (1.20), 4.141 (0.45), 5.782 (0.29), 7.075 (0.69), 7.084 (0.70), 7.098 (0.22), 7.234 (0.39), 7.243 (0.38), 7.275 (0.20), 7.286 (0.39), 7.294 (0.39), 7.305 (0.25), 7.380 (0.18), 7.498 (0.36), 7.656 (0.36), 8.083 (0.18), 8.094 (0.17), 8.361 (0.35), 8.372 (0.34), 8.625 (0.74), 8.634 (0.72)。
171
Figure 02_image618
N4 -{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-N6 -[2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ]-N6 ,2- 二甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4,6- 二胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.904 (0.54), 1.229 (0.70), 1.606 (2.61), 1.624 (2.60), 2.179 (16.00), 2.287 (7.73), 2.301 (0.51), 2.404 (0.70), 2.422 (1.59), 2.439 (0.76), 2.518 (1.72), 2.523 (1.24), 3.096 (7.05), 3.746 (0.62), 3.762 (0.44), 3.778 (0.62), 5.778 (0.59), 7.102 (0.60), 7.148 (1.57), 7.237 (1.23), 7.272 (0.44), 7.291 (0.95), 7.310 (0.54), 7.373 (0.53), 7.499 (0.55), 7.656 (0.53), 8.088 (0.91), 8.383 (0.61), 8.401 (0.59), 8.616 (2.19)。
172
Figure 02_image620
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -6-( 硫嗎啉 -4- 基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.611 (4.94), 1.629 (4.89), 2.299 (16.00), 2.322 (0.46), 2.327 (0.63), 2.332 (0.46), 2.518 (2.45), 2.523 (1.70), 2.665 (0.57), 2.669 (0.89), 2.679 (3.02), 2.685 (2.79), 2.691 (2.95), 2.697 (2.81), 2.704 (3.00), 3.970 (2.96), 3.976 (2.66), 3.983 (3.10), 3.988 (2.66), 3.995 (2.86), 5.749 (0.74), 5.767 (1.13), 5.785 (0.72), 7.104 (1.09), 7.240 (2.33), 7.277 (0.80), 7.297 (1.76), 7.316 (1.02), 7.376 (0.97), 7.436 (2.93), 7.487 (0.60), 7.504 (1.02), 7.522 (0.49), 7.630 (0.56), 7.649 (1.00), 7.667 (0.50), 8.409 (1.19), 8.427 (1.15), 8.663 (4.41)。
173
Figure 02_image622
6-[3-( 二氟甲基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ]-N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (0.64), 1.646 (10.37), 1.663 (10.32), 2.415 (16.00), 2.518 (5.58), 2.523 (4.10), 2.679 (0.46), 2.995 (0.67), 3.353 (2.25), 3.973 (1.97), 3.986 (3.02), 3.995 (3.28), 4.006 (3.51), 4.019 (2.25), 4.157 (2.12), 4.167 (2.25), 4.178 (4.02), 4.188 (3.99), 4.199 (1.74), 4.209 (1.61), 5.824 (1.38), 5.842 (2.12), 5.860 (1.36), 6.280 (1.05), 6.291 (0.97), 6.422 (2.00), 6.432 (2.07), 6.562 (0.84), 6.573 (0.90), 7.103 (2.79), 7.240 (5.73), 7.269 (5.35), 7.315 (1.89), 7.335 (4.10), 7.354 (2.33), 7.375 (2.48), 7.528 (1.43), 7.546 (2.38), 7.563 (1.15), 7.684 (1.31), 7.703 (2.33), 7.721 (1.15), 8.701 (9.09)。
174
Figure 02_image624
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-6-(3,3- 二氟吡咯啶 -1- 基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.231 (0.82), 1.614 (6.03), 1.632 (6.00), 1.921 (2.88), 2.293 (0.42), 2.309 (16.00), 2.323 (0.91), 2.327 (1.06), 2.332 (0.76), 2.518 (3.21), 2.523 (2.06), 2.582 (0.64), 2.599 (0.97), 2.618 (1.24), 2.635 (1.00), 2.654 (0.61), 2.660 (0.52), 2.665 (0.82), 2.669 (1.21), 2.673 (0.91), 3.699 (1.00), 3.705 (0.97), 3.718 (1.79), 3.722 (1.70), 3.735 (0.91), 3.741 (0.94), 3.887 (1.00), 3.920 (1.88), 3.952 (0.97), 5.760 (0.82), 5.779 (1.24), 5.796 (0.79), 7.102 (1.21), 7.209 (3.42), 7.220 (0.39), 7.238 (2.55), 7.275 (1.12), 7.294 (2.12), 7.314 (1.15), 7.374 (1.09), 7.489 (0.73), 7.506 (1.24), 7.524 (0.61), 7.638 (0.67), 7.656 (1.21), 7.674 (0.61), 8.400 (1.30), 8.418 (1.27), 8.681 (4.64), 8.768 (0.48)。
175
Figure 02_image626
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-6-(2,6- 二氫吡咯并 [3,4-c] 吡唑 -5(4H)- 基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.228 (0.42), 1.633 (5.79), 1.647 (5.65), 1.752 (0.46), 2.074 (7.30), 2.312 (16.00), 2.323 (0.52), 2.514 (2.30), 2.518 (2.18), 2.522 (1.80), 2.539 (3.39), 4.589 (4.23), 5.783 (0.91), 5.797 (1.35), 5.812 (0.89), 7.136 (1.18), 7.212 (3.30), 7.245 (2.55), 7.289 (1.06), 7.305 (2.15), 7.320 (1.23), 7.354 (1.04), 7.496 (0.80), 7.509 (1.25), 7.523 (0.63), 7.648 (1.57), 7.667 (0.73), 7.682 (1.23), 7.697 (0.61), 8.401 (1.24), 8.416 (1.20), 8.710 (4.69), 12.725 (1.15)。
176
Figure 02_image628
1-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 哌啶 -4- 甲腈 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (5.37), 1.610 (5.07), 1.627 (5.05), 1.794 (0.44), 1.803 (0.84), 1.814 (0.82), 1.826 (0.86), 1.836 (1.01), 1.845 (0.60), 1.858 (0.50), 2.007 (0.91), 2.038 (0.68), 2.304 (16.00), 2.318 (0.53), 2.323 (0.85), 2.327 (1.11), 2.332 (0.78), 2.518 (3.86), 2.523 (2.58), 2.665 (0.74), 2.669 (1.05), 2.673 (0.72), 3.128 (0.47), 3.138 (0.65), 3.149 (0.88), 3.160 (0.65), 3.171 (0.43), 3.395 (0.72), 3.401 (0.60), 3.422 (1.02), 3.448 (0.77), 3.870 (0.71), 3.879 (0.94), 3.886 (0.92), 3.894 (0.83), 3.903 (0.76), 3.912 (0.79), 3.919 (0.85), 3.927 (0.61), 4.190 (0.48), 5.751 (0.77), 5.768 (1.19), 5.786 (0.75), 7.103 (1.17), 7.239 (2.44), 7.278 (0.85), 7.297 (1.87), 7.316 (1.09), 7.374 (1.02), 7.475 (3.09), 7.488 (0.70), 7.506 (1.08), 7.524 (0.52), 7.633 (0.58), 7.651 (1.05), 7.670 (0.53), 8.429 (1.25), 8.447 (1.20), 8.667 (4.60)。
177
Figure 02_image630
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-6-[ 六氫環戊并 [c] 吡咯 -2(1H)- 基 ]-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ( 立體異構體之混合物 ) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.504 (0.96), 1.519 (1.04), 1.534 (0.90), 1.545 (0.91), 1.562 (0.57), 1.576 (0.72), 1.602 (5.69), 1.619 (5.76), 1.696 (0.59), 1.714 (0.94), 1.731 (0.73), 1.744 (0.63), 1.762 (0.46), 1.809 (0.48), 1.827 (1.04), 1.845 (1.12), 1.857 (1.12), 1.875 (0.80), 2.290 (16.00), 2.326 (0.47), 2.518 (3.11), 2.522 (2.16), 2.669 (0.41), 2.808 (1.37), 2.817 (1.40), 3.240 (0.88), 3.249 (1.59), 3.259 (1.02), 3.266 (1.15), 3.276 (1.81), 3.285 (0.98), 3.621 (0.70), 3.640 (1.44), 3.646 (1.13), 3.661 (1.13), 3.667 (1.32), 3.687 (0.61), 5.759 (0.82), 5.777 (1.28), 5.795 (0.82), 7.102 (4.38), 7.237 (2.49), 7.272 (0.90), 7.292 (2.00), 7.311 (1.17), 7.373 (1.07), 7.484 (0.70), 7.500 (1.20), 7.517 (0.61), 7.636 (0.65), 7.655 (1.18), 7.672 (0.60), 8.356 (1.36), 8.375 (1.32), 8.622 (4.68)。
178
Figure 02_image632
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-6-[ 六氫吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -2(1H)- 基 ]-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ( 立體異構體之混合物 ) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.603 (5.39), 1.621 (5.43), 2.292 (16.00), 2.323 (0.66), 2.327 (0.78), 2.332 (0.61), 2.518 (4.63), 2.523 (3.41), 2.540 (2.81), 2.669 (1.43), 2.674 (1.56), 2.703 (1.43), 2.895 (1.13), 2.962 (1.25), 2.979 (0.98), 2.988 (1.20), 3.006 (0.80), 3.321 (1.91), 3.629 (0.59), 3.650 (1.03), 3.676 (1.06), 3.696 (0.66), 5.761 (0.81), 5.779 (1.25), 5.797 (0.80), 7.101 (1.39), 7.131 (2.44), 7.238 (2.69), 7.274 (0.92), 7.293 (1.96), 7.312 (1.14), 7.373 (1.12), 7.484 (0.74), 7.502 (1.22), 7.518 (0.61), 7.636 (0.66), 7.654 (1.18), 7.672 (0.61), 8.385 (1.13), 8.404 (1.04), 8.630 (4.24)。
179
Figure 02_image634
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -6-[(3aR,6aS)- 四氫 -1H- 呋喃并 [3,4-c] 吡咯 -5(3H)- 基 ] 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.605 (5.61), 1.623 (5.58), 2.296 (16.00), 2.518 (2.47), 2.523 (1.53), 3.079 (1.60), 3.424 (1.78), 3.451 (2.23), 3.580 (1.11), 3.590 (1.96), 3.600 (2.49), 3.612 (2.91), 3.633 (1.23), 3.642 (1.26), 3.661 (0.62), 3.870 (1.75), 3.886 (2.04), 3.891 (1.89), 3.908 (1.44), 5.760 (0.88), 5.777 (1.34), 5.795 (0.85), 7.102 (1.28), 7.153 (3.68), 7.238 (2.59), 7.273 (0.97), 7.292 (2.12), 7.312 (1.22), 7.374 (1.12), 7.485 (0.76), 7.502 (1.29), 7.519 (0.63), 7.638 (0.70), 7.655 (1.26), 7.674 (0.63), 8.383 (1.47), 8.401 (1.40), 8.639 (5.03)。
180
Figure 02_image636
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-6-[(3aRS,6aRS)- 六氫 -5H- 呋喃并 [2,3-c] 吡咯 -5- 基 ]-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ( 立體異構體之混合物 ) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.230 (0.44), 1.606 (7.20), 1.624 (7.13), 1.838 (0.63), 1.846 (0.72), 1.853 (0.68), 2.111 (0.96), 2.130 (1.08), 2.142 (0.88), 2.149 (0.50), 2.161 (0.85), 2.295 (16.00), 2.323 (0.58), 2.327 (0.56), 2.331 (0.44), 2.394 (1.10), 2.464 (0.62), 2.469 (0.62), 2.473 (0.73), 2.478 (1.08), 2.518 (2.01), 2.523 (1.36), 2.529 (0.51), 2.665 (0.40), 2.669 (0.54), 3.058 (0.60), 3.072 (0.78), 3.093 (0.64), 3.314 (0.42), 3.356 (0.91), 3.360 (1.02), 3.369 (0.81), 3.383 (0.94), 3.387 (0.94), 3.396 (0.85), 3.478 (0.59), 3.490 (0.69), 3.499 (0.64), 3.507 (0.99), 3.519 (0.80), 3.528 (0.88), 3.541 (0.77), 3.608 (0.72), 3.623 (0.81), 3.629 (0.92), 3.634 (0.84), 3.644 (0.88), 3.649 (0.87), 3.656 (0.63), 3.671 (0.59), 3.686 (1.20), 3.709 (1.28), 3.716 (1.03), 3.731 (0.79), 3.738 (1.09), 3.751 (1.45), 3.763 (1.44), 3.771 (0.96), 3.783 (0.80), 3.849 (0.44), 3.857 (0.50), 3.867 (0.96), 3.875 (1.00), 3.887 (0.83), 3.893 (0.78), 4.608 (0.91), 4.622 (1.54), 4.635 (0.85), 5.757 (1.11), 5.775 (1.68), 5.793 (1.05), 7.102 (1.59), 7.141 (3.32), 7.238 (3.33), 7.274 (1.14), 7.293 (2.48), 7.312 (1.43), 7.374 (1.41), 7.485 (0.91), 7.502 (1.58), 7.519 (0.83), 7.636 (0.84), 7.655 (1.54), 7.672 (0.78), 8.361 (1.78), 8.379 (1.71), 8.636 (6.07)。
181
Figure 02_image638
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -6-(2- 氧雜 -6- 氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 LC-MS (): Rt =   min; MS (): m/z = ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (0.66), 1.611 (4.86), 1.629 (4.85), 2.283 (2.65), 2.290 (16.00), 2.300 (3.25), 2.318 (1.71), 2.518 (0.77), 2.523 (0.50), 3.484 (0.86), 3.490 (0.88), 3.501 (1.48), 3.508 (1.55), 3.518 (0.85), 3.525 (0.81), 3.742 (4.49), 4.567 (3.44), 4.582 (5.36), 4.615 (2.88), 4.623 (2.87), 4.630 (1.85), 4.637 (1.78), 5.765 (0.72), 5.783 (1.13), 5.801 (0.71), 7.098 (3.28), 7.237 (2.43), 7.275 (0.83), 7.293 (1.84), 7.312 (1.06), 7.373 (1.02), 7.485 (0.61), 7.502 (1.06), 7.519 (0.50), 7.639 (0.55), 7.657 (1.02), 7.675 (0.50), 8.382 (1.23), 8.400 (1.18), 8.628 (4.34)。
182
Figure 02_image640
N6 - 環己基 - N4 -{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-N6 ,2- 二甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4,6- 二胺 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.905 (0.44), 1.131 (0.60), 1.157 (0.66), 1.372 (0.93), 1.397 (0.99), 1.423 (0.44), 1.519 (0.69), 1.526 (0.83), 1.543 (0.83), 1.550 (0.91), 1.561 (0.77), 1.609 (6.71), 1.623 (6.45), 1.661 (0.64), 1.789 (1.19), 1.815 (1.03), 2.284 (16.00), 2.358 (0.87), 2.361 (1.17), 2.365 (0.83), 2.460 (0.64), 2.518 (3.16), 2.522 (2.36), 2.631 (0.83), 2.635 (1.15), 2.639 (0.83), 2.922 (14.67), 4.663 (0.44), 4.678 (0.46), 4.686 (0.85), 4.693 (0.54), 4.709 (0.44), 5.766 (0.87), 5.781 (1.31), 5.795 (0.85), 7.114 (3.69), 7.128 (1.15), 7.237 (2.34), 7.274 (0.97), 7.290 (2.04), 7.305 (1.21), 7.346 (0.99), 7.484 (0.69), 7.497 (1.21), 7.511 (0.64), 7.643 (0.66), 7.657 (1.21), 7.671 (0.62), 8.088 (0.71), 8.379 (1.39), 8.394 (1.33), 8.635 (4.68)。
183
Figure 02_image642
4-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ]-1,4- 二氮雜環庚 -2- 酮 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.859 (0.71), 0.967 (1.78), 1.107 (3.13), 1.144 (1.01), 1.231 (0.65), 1.348 (0.42), 1.472 (0.40), 1.614 (5.18), 1.631 (5.23), 1.832 (1.42), 2.097 (1.26), 2.292 (16.00), 2.331 (1.40), 2.518 (12.32), 2.523 (8.39), 3.181 (1.49), 3.202 (1.43), 3.845 (0.47), 3.865 (0.51), 3.880 (0.87), 3.936 (0.83), 3.952 (0.56), 3.971 (0.49), 4.375 (4.55), 5.756 (0.79), 5.774 (1.25), 5.793 (0.80), 7.104 (1.22), 7.240 (2.74), 7.269 (0.95), 7.289 (1.96), 7.308 (1.18), 7.376 (1.19), 7.403 (3.20), 7.466 (0.80), 7.479 (1.93), 7.500 (1.39), 7.518 (0.67), 7.645 (0.66), 7.662 (1.19), 7.682 (0.64), 8.422 (1.45), 8.441 (1.43), 8.636 (4.67)。
184
Figure 02_image644
(3S)-1-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (0.61), 1.232 (0.69), 1.504 (0.57), 1.520 (0.61), 1.603 (4.99), 1.621 (5.04), 2.083 (0.41), 2.104 (0.49), 2.114 (0.73), 2.123 (0.41), 2.135 (0.61), 2.193 (0.77), 2.205 (0.65), 2.216 (0.97), 2.234 (0.61), 2.245 (0.45), 2.261 (1.02), 2.287 (12.10), 2.337 (0.49), 2.518 (4.91), 2.523 (3.17), 2.540 (16.00), 2.679 (0.45), 3.097 (0.57), 3.116 (0.81), 3.136 (0.57), 3.433 (0.45), 3.452 (0.69), 3.459 (0.73), 3.478 (0.73), 3.533 (0.61), 3.552 (0.65), 3.559 (0.97), 3.577 (0.81), 3.616 (0.41), 3.627 (1.14), 3.636 (0.73), 3.648 (1.46), 3.672 (0.97), 5.753 (0.61), 5.758 (0.57), 5.771 (0.97), 5.789 (0.65), 7.007 (1.22), 7.081 (3.29), 7.102 (1.22), 7.238 (2.48), 7.273 (1.06), 7.291 (2.03), 7.310 (1.18), 7.374 (1.06), 7.481 (0.73), 7.497 (1.22), 7.516 (0.81), 7.531 (1.22), 7.630 (0.69), 7.649 (1.14), 7.668 (0.57), 8.388 (1.14), 8.406 (1.10), 8.624 (4.67)。
185
Figure 02_image646
(6R)-4-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ]-6- 甲基哌 𠯤 -2- 酮 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.170 (0.78), 1.186 (0.78), 1.617 (0.68), 1.635 (0.67), 2.309 (2.13), 2.518 (0.49), 2.539 (16.00), 7.395 (0.40), 8.688 (0.65)。
186
Figure 02_image648
(6S)-4-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ]-6- 甲基哌 𠯤 -2- 酮 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.172 (5.86), 1.188 (5.88), 1.618 (5.21), 1.636 (5.18), 2.309 (16.00), 2.323 (1.15), 2.327 (1.40), 2.332 (0.99), 2.336 (0.44), 2.518 (4.91), 2.523 (3.20), 2.540 (0.50), 2.660 (0.41), 2.665 (0.94), 2.669 (1.31), 2.673 (0.93), 2.679 (0.42), 2.914 (0.71), 3.208 (0.88), 3.228 (1.01), 3.240 (0.96), 3.260 (1.05), 3.630 (0.58), 3.838 (1.77), 3.881 (2.24), 4.147 (1.82), 4.192 (1.44), 4.231 (0.81), 4.240 (0.88), 4.263 (0.82), 4.272 (0.74), 5.753 (0.79), 5.771 (1.24), 5.789 (0.78), 7.105 (1.18), 7.241 (2.55), 7.280 (0.94), 7.300 (1.99), 7.319 (1.16), 7.377 (1.10), 7.397 (3.08), 7.489 (0.67), 7.506 (1.15), 7.523 (0.59), 7.634 (0.61), 7.651 (1.11), 7.670 (0.57), 8.222 (1.97), 8.487 (1.27), 8.506 (1.23), 8.687 (4.78)。
187
Figure 02_image650
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-6-(3,3- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.108 (13.66), 1.374 (0.48), 1.611 (3.37), 1.629 (3.36), 2.292 (9.71), 2.523 (0.66), 2.888 (0.85), 2.900 (1.68), 2.913 (0.94), 3.283 (0.51), 3.313 (1.78), 3.333 (16.00), 3.362 (0.54), 3.411 (0.44), 3.425 (0.69), 3.464 (0.66), 3.478 (0.41), 5.754 (0.51), 5.772 (0.80), 5.790 (0.51), 7.103 (0.74), 7.240 (1.54), 7.277 (0.58), 7.296 (1.26), 7.315 (0.73), 7.355 (2.10), 7.375 (0.70), 7.485 (0.44), 7.503 (0.76), 7.635 (0.41), 7.654 (0.75), 8.379 (0.87), 8.398 (0.84), 8.632 (3.16)。
188
Figure 02_image652
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -6-(4- 甲基 -1,4- 二氮雜環庚 -1- 基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.052 (0.71), 1.608 (4.41), 1.625 (4.41), 1.974 (1.11), 2.283 (16.00), 2.286 (11.64), 2.300 (0.73), 2.318 (0.47), 2.323 (0.98), 2.327 (1.40), 2.332 (1.02), 2.336 (0.47), 2.518 (6.25), 2.523 (4.76), 2.539 (2.63), 2.653 (1.05), 2.664 (2.05), 2.669 (2.38), 2.673 (1.76), 3.429 (0.49), 3.656 (1.31), 3.672 (1.94), 3.687 (1.18), 3.845 (1.16), 3.857 (1.47), 3.868 (1.13), 5.760 (0.67), 5.778 (1.02), 5.796 (0.65), 7.102 (1.07), 7.155 (2.51), 7.238 (2.25), 7.275 (0.73), 7.293 (1.60), 7.312 (0.93), 7.374 (0.91), 7.483 (0.58), 7.500 (0.93), 7.518 (0.47), 7.632 (0.53), 7.649 (0.93), 7.670 (0.47), 8.188 (0.91), 8.375 (1.02), 8.393 (1.02), 8.616 (3.72)。
189
Figure 02_image654
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-6-(4- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.029 (4.02), 1.047 (9.02), 1.065 (5.10), 1.603 (6.88), 1.620 (7.67), 2.299 (16.00), 2.356 (1.49), 2.374 (4.07), 2.392 (4.35), 2.409 (1.75), 3.552 (7.19), 5.749 (1.19), 5.767 (1.88), 5.785 (1.37), 7.097 (1.39), 7.233 (2.83), 7.268 (1.27), 7.287 (2.73), 7.306 (1.77), 7.369 (1.30), 7.430 (4.45), 7.482 (1.21), 7.498 (2.09), 7.514 (1.27), 7.632 (1.09), 7.649 (2.03), 7.667 (1.23), 8.428 (2.02), 8.446 (2.16), 8.654 (5.78)。
190
Figure 02_image656
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-6-[(3S)-3-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.609 (3.63), 1.626 (3.62), 1.862 (0.41), 1.868 (0.44), 2.198 (0.40), 2.214 (0.45), 2.238 (16.00), 2.285 (11.31), 2.518 (1.25), 2.522 (0.80), 2.841 (0.42), 3.188 (0.59), 3.209 (0.67), 3.213 (0.76), 3.234 (0.58), 3.419 (0.55), 3.436 (0.53), 3.644 (0.63), 3.725 (0.50), 3.743 (0.58), 3.750 (0.56), 3.768 (0.45), 5.758 (0.70), 5.776 (0.84), 5.794 (0.54), 7.049 (2.28), 7.101 (0.84), 7.237 (1.72), 7.271 (0.61), 7.290 (1.34), 7.309 (0.77), 7.373 (0.72), 7.482 (0.45), 7.498 (0.77), 7.634 (0.41), 7.652 (0.76), 8.340 (0.91), 8.358 (0.88), 8.627 (3.31)。
191
Figure 02_image658
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-6-[(3R)-3-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.610 (3.70), 1.627 (3.72), 1.867 (0.43), 1.872 (0.45), 2.198 (0.42), 2.212 (0.48), 2.238 (16.00), 2.285 (10.76), 2.518 (0.94), 2.522 (0.61), 2.844 (0.45), 3.175 (0.61), 3.196 (0.70), 3.200 (0.76), 3.221 (0.59), 3.401 (0.58), 3.418 (0.56), 3.667 (0.64), 3.741 (0.52), 3.758 (0.60), 3.766 (0.58), 3.784 (0.45), 5.765 (0.56), 5.783 (0.87), 5.801 (0.55), 7.050 (2.36), 7.100 (0.84), 7.237 (1.73), 7.270 (0.63), 7.289 (1.37), 7.308 (0.79), 7.372 (0.74), 7.480 (0.47), 7.497 (0.81), 7.634 (0.44), 7.653 (0.80), 8.345 (0.92), 8.363 (0.89), 8.626 (3.39)。
192
Figure 02_image660
{1-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (1.84), 1.181 (0.87), 1.211 (0.96), 1.234 (0.44), 1.606 (5.39), 1.624 (5.55), 1.644 (0.60), 1.654 (0.48), 1.786 (1.23), 1.813 (1.13), 2.293 (16.00), 2.327 (0.47), 2.518 (2.08), 2.522 (1.30), 2.669 (0.44), 2.796 (0.85), 2.828 (1.60), 2.859 (0.84), 3.292 (1.87), 3.307 (2.96), 3.321 (2.54), 4.392 (1.16), 4.421 (1.09), 4.502 (1.27), 4.515 (3.05), 4.528 (1.22), 5.751 (0.80), 5.770 (1.24), 5.787 (0.80), 7.102 (1.20), 7.238 (2.51), 7.276 (0.90), 7.295 (1.95), 7.315 (1.14), 7.374 (1.07), 7.414 (3.17), 7.485 (0.69), 7.502 (1.16), 7.520 (0.57), 7.633 (0.63), 7.651 (1.14), 7.670 (0.57), 8.413 (1.34), 8.430 (1.28), 8.638 (5.01)。
193
Figure 02_image662
N4 -{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-N6 ,2- 二甲基 -N6 -( 氧雜環己 -4- 基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4,6- 二胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.866 (0.73), 0.885 (0.61), 0.904 (1.03), 0.923 (0.50), 1.231 (1.07), 1.296 (0.42), 1.511 (0.96), 1.541 (1.15), 1.610 (5.47), 1.627 (5.55), 1.775 (0.50), 1.794 (0.69), 1.805 (1.22), 1.817 (0.84), 1.825 (0.77), 1.836 (1.15), 1.847 (0.69), 1.866 (0.42), 2.289 (16.00), 2.322 (0.92), 2.326 (1.22), 2.331 (0.84), 2.456 (0.73), 2.518 (7.27), 2.522 (4.98), 2.664 (0.84), 2.668 (1.15), 2.673 (0.84), 2.942 (14.55), 3.425 (1.07), 3.454 (2.07), 3.483 (1.07), 3.946 (1.34), 3.970 (1.19), 4.930 (0.42), 4.950 (0.50), 4.959 (0.88), 4.969 (0.50), 4.989 (0.42), 5.763 (0.84), 5.782 (1.26), 5.800 (0.84), 7.101 (1.22), 7.173 (3.56), 7.237 (2.56), 7.271 (0.96), 7.290 (2.03), 7.310 (1.19), 7.373 (1.11), 7.482 (0.73), 7.499 (1.22), 7.517 (0.61), 7.638 (0.69), 7.657 (1.19), 7.675 (0.65), 8.087 (1.80), 8.406 (1.38), 8.425 (1.34), 8.655 (4.75)。
194
Figure 02_image664
4-{[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 胺基 } 環己 -1- 醇 ( 立體異構體之混合物 ) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.106 (14.43), 1.260 (0.58), 1.284 (1.57), 1.310 (2.10), 1.319 (2.15), 1.342 (1.52), 1.595 (5.72), 1.613 (5.73), 1.876 (1.35), 1.963 (1.30), 2.265 (16.00), 2.522 (3.72), 3.436 (0.67), 3.445 (0.66), 3.564 (0.55), 4.191 (1.26), 4.578 (2.40), 4.589 (2.42), 5.725 (0.91), 5.743 (1.39), 5.762 (0.91), 6.237 (1.82), 6.259 (1.77), 6.984 (3.84), 7.098 (1.25), 7.234 (2.64), 7.265 (0.99), 7.284 (2.17), 7.303 (1.28), 7.370 (1.14), 7.476 (0.78), 7.493 (1.34), 7.511 (0.68), 7.640 (0.72), 7.659 (1.33), 7.676 (0.66), 8.249 (1.50), 8.268 (1.46), 8.529 (5.14)。
195
Figure 02_image666
(1RS,4SR,5RS)-2-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ]-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -5- 甲腈 ( 立體異構體之混合物 ) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.026 (0.47), 1.041 (0.47), 1.107 (0.76), 1.231 (0.64), 1.612 (5.45), 1.616 (5.80), 1.629 (5.57), 1.634 (5.57), 1.662 (1.58), 1.687 (1.82), 1.725 (0.76), 1.738 (0.88), 1.744 (0.88), 1.756 (0.76), 1.895 (1.29), 1.919 (1.11), 2.226 (0.76), 2.232 (0.76), 2.257 (1.52), 2.288 (15.53), 2.292 (16.00), 2.318 (0.47), 2.322 (0.82), 2.327 (1.11), 2.332 (0.76), 2.518 (4.04), 2.523 (2.58), 2.539 (0.70), 2.665 (0.76), 2.669 (1.05), 2.673 (0.76), 3.039 (2.05), 3.276 (0.70), 3.286 (1.11), 3.299 (1.11), 3.305 (1.17), 3.315 (1.99), 3.377 (0.47), 3.465 (0.82), 3.491 (1.82), 3.518 (1.93), 3.549 (1.05), 3.573 (0.53), 4.673 (1.70), 5.737 (0.82), 5.755 (1.64), 5.772 (1.64), 5.789 (0.82), 7.103 (1.93), 7.129 (3.99), 7.239 (3.99), 7.276 (1.47), 7.295 (3.22), 7.314 (1.88), 7.374 (1.70), 7.484 (1.05), 7.502 (1.76), 7.520 (0.88), 7.632 (0.88), 7.651 (1.58), 7.670 (0.82), 8.350 (1.29), 8.356 (1.41), 8.368 (1.35), 8.374 (1.35), 8.633 (7.79)。
196
Figure 02_image668
N2 -[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ]-N,N,N2 - 三甲基甘胺醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.851 (0.44), 0.860 (0.55), 0.868 (0.68), 0.886 (0.52), 0.905 (0.90), 0.924 (0.45), 1.232 (1.77), 1.256 (0.65), 1.296 (0.62), 1.348 (1.18), 1.631 (3.28), 1.648 (3.34), 2.326 (4.99), 2.518 (16.00), 2.523 (11.00), 2.665 (1.50), 2.669 (2.07), 2.673 (1.53), 2.800 (9.97), 3.022 (10.54), 3.105 (10.43), 4.518 (0.64), 4.560 (1.71), 4.595 (1.84), 4.636 (0.63), 5.794 (0.42), 5.812 (0.65), 7.109 (0.92), 7.245 (1.94), 7.273 (1.09), 7.289 (0.78), 7.309 (1.32), 7.328 (0.78), 7.381 (0.82), 7.497 (0.52), 7.515 (0.85), 7.533 (0.43), 7.660 (0.48), 7.679 (0.86), 7.698 (0.45), 8.089 (1.53), 8.591 (2.61)。
197
Figure 02_image670
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-6-(6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -5(4H)- 基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.230 (0.97), 1.640 (6.40), 1.658 (6.28), 2.336 (16.00), 2.518 (3.61), 2.523 (2.54), 2.665 (0.64), 2.669 (0.87), 2.673 (0.62), 4.181 (1.18), 4.192 (2.57), 4.207 (2.42), 4.275 (2.40), 4.287 (2.81), 4.300 (1.24), 4.835 (6.96), 5.779 (0.95), 5.796 (1.43), 5.814 (0.94), 6.216 (3.42), 6.221 (3.50), 7.107 (1.51), 7.242 (3.18), 7.287 (1.16), 7.306 (2.40), 7.326 (1.41), 7.378 (1.37), 7.468 (4.77), 7.472 (4.88), 7.500 (1.02), 7.516 (1.62), 7.534 (0.78), 7.621 (3.72), 7.661 (0.86), 7.678 (1.51), 7.696 (0.81), 8.086 (0.41), 8.133 (0.46), 8.739 (6.24)。
198
Figure 02_image672
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-6-(5,6- 二氫咪唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.631 (4.91), 1.649 (4.88), 2.317 (16.00), 2.332 (0.52), 2.518 (1.77), 2.523 (1.21), 2.539 (0.67), 2.669 (0.44), 4.067 (1.06), 4.079 (2.04), 4.094 (1.79), 4.208 (1.81), 4.223 (2.20), 4.235 (1.10), 4.789 (5.17), 5.768 (0.75), 5.786 (1.16), 5.803 (0.75), 6.853 (3.21), 6.855 (3.20), 7.105 (1.12), 7.242 (2.50), 7.280 (0.88), 7.300 (1.87), 7.319 (1.10), 7.377 (1.02), 7.492 (0.65), 7.509 (1.10), 7.528 (0.63), 7.542 (3.06), 7.639 (3.96), 7.641 (3.92), 7.649 (0.66), 7.668 (1.06), 7.686 (0.53), 8.478 (1.23), 8.496 (1.21), 8.722 (4.63)。
199
Figure 02_image674
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-6-(5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.632 (5.10), 1.650 (5.07), 2.321 (16.00), 2.518 (1.57), 2.523 (1.06), 2.540 (0.56), 3.317 (0.60), 4.164 (7.15), 4.741 (3.57), 4.746 (3.60), 5.760 (0.78), 5.778 (1.22), 5.796 (0.78), 6.939 (4.93), 6.942 (4.85), 7.108 (1.23), 7.156 (4.07), 7.159 (4.07), 7.244 (2.39), 7.285 (0.89), 7.304 (1.94), 7.323 (1.15), 7.380 (1.05), 7.493 (0.70), 7.509 (1.17), 7.527 (0.58), 7.594 (3.13), 7.648 (0.64), 7.666 (1.13), 7.684 (0.57), 8.530 (1.28), 8.548 (1.24), 8.732 (4.88)。
200
Figure 02_image676
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -6-(1- 甲基 -4,6- 二氫吡咯并 [3,4-c] 吡唑 -5(1H)- 基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.631 (4.62), 1.649 (4.54), 2.282 (0.41), 2.311 (14.80), 2.322 (1.04), 2.327 (1.14), 2.332 (0.80), 2.336 (0.42), 2.518 (3.65), 2.523 (2.57), 2.665 (0.65), 2.669 (0.98), 2.673 (0.68), 3.845 (16.00), 4.559 (2.33), 4.703 (2.43), 5.782 (0.70), 5.800 (1.07), 5.818 (0.70), 7.109 (1.09), 7.195 (2.82), 7.245 (2.30), 7.286 (0.85), 7.305 (1.79), 7.328 (6.15), 7.380 (0.96), 7.494 (0.63), 7.510 (1.01), 7.528 (0.50), 7.662 (0.57), 7.681 (0.99), 7.699 (0.50), 8.445 (1.11), 8.463 (1.07), 8.697 (4.05), 10.209 (0.42)。
201
Figure 02_image678
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-6-(5,6- 二氫 [1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.229 (0.41), 1.634 (5.00), 1.652 (4.92), 2.327 (16.00), 2.518 (2.65), 2.523 (1.86), 2.539 (3.35), 2.665 (0.49), 2.669 (0.70), 2.673 (0.47), 4.263 (0.76), 4.273 (1.98), 4.287 (1.89), 4.323 (1.92), 4.336 (1.80), 4.877 (3.72), 5.760 (0.76), 5.777 (1.16), 5.795 (0.73), 7.107 (1.16), 7.243 (2.39), 7.285 (0.84), 7.304 (1.86), 7.324 (1.08), 7.379 (0.99), 7.495 (0.64), 7.513 (1.08), 7.530 (0.52), 7.650 (3.46), 7.665 (1.11), 7.685 (0.55), 8.021 (8.20), 8.506 (1.25), 8.524 (1.19), 8.748 (4.71)。
202
Figure 02_image680
1-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ]-4- 甲基哌啶 -4- 甲腈 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.409 (3.40), 1.612 (1.60), 1.629 (1.74), 2.006 (0.47), 2.306 (4.40), 2.518 (0.86), 2.522 (0.56), 2.539 (16.00), 7.239 (0.70), 7.297 (0.55), 7.502 (1.14), 8.675 (1.34)。
203
Figure 02_image682
{4-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 哌 𠯤 -1- 基 } 乙腈 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.860 (0.54), 0.967 (1.83), 1.107 (2.68), 1.109 (1.63), 1.144 (1.12), 1.209 (0.49), 1.610 (5.27), 1.628 (5.25), 2.309 (16.00), 2.323 (1.18), 2.327 (1.54), 2.332 (1.09), 2.336 (0.49), 2.518 (4.78), 2.523 (3.28), 2.645 (2.61), 2.658 (4.18), 2.665 (3.20), 2.669 (4.22), 3.608 (2.46), 3.622 (3.35), 3.632 (2.39), 3.841 (7.55), 5.753 (0.80), 5.770 (1.25), 5.789 (0.80), 7.103 (1.23), 7.240 (2.61), 7.278 (0.92), 7.298 (1.99), 7.317 (1.16), 7.375 (1.07), 7.480 (3.20), 7.507 (1.14), 7.524 (0.56), 7.637 (0.63), 7.655 (1.12), 7.673 (0.56), 8.439 (1.30), 8.457 (1.25), 8.676 (4.80)。
204
Figure 02_image684
2-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 酮 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (1.40), 1.232 (1.15), 1.600 (4.40), 1.617 (4.40), 2.303 (13.13), 2.323 (2.80), 2.327 (3.76), 2.331 (2.68), 2.444 (1.72), 2.460 (2.87), 2.518 (16.00), 2.523 (10.52), 2.540 (1.78), 2.665 (2.74), 2.669 (3.89), 2.673 (2.74), 3.210 (1.47), 3.227 (2.74), 3.243 (1.34), 3.938 (1.72), 3.943 (1.72), 3.958 (2.17), 3.963 (2.17), 4.082 (2.04), 4.094 (2.17), 4.101 (1.85), 4.113 (1.59), 5.745 (0.76), 5.760 (1.15), 5.781 (0.70), 7.103 (1.02), 7.146 (3.00), 7.239 (2.10), 7.271 (0.76), 7.291 (1.66), 7.310 (1.02), 7.375 (0.89), 7.483 (0.57), 7.500 (0.96), 7.636 (0.57), 7.655 (1.02), 7.842 (1.98), 8.415 (1.08), 8.434 (1.15), 8.640 (3.89)。
205
Figure 02_image686
2-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -7- 酮 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (4.92), 1.596 (5.34), 1.614 (5.31), 2.299 (16.00), 2.323 (0.76), 2.327 (1.00), 2.332 (0.70), 2.518 (3.25), 2.523 (2.21), 2.553 (8.13), 2.665 (0.70), 2.669 (0.98), 2.673 (0.68), 3.532 (6.88), 3.978 (0.80), 4.002 (8.67), 4.026 (0.80), 4.190 (0.42), 5.747 (0.81), 5.765 (1.26), 5.782 (0.80), 7.099 (1.23), 7.144 (3.57), 7.235 (2.61), 7.273 (0.92), 7.293 (2.00), 7.312 (1.15), 7.371 (1.08), 7.486 (0.69), 7.502 (1.15), 7.520 (0.56), 7.630 (0.63), 7.649 (1.16), 7.668 (0.68), 7.684 (2.36), 8.421 (1.33), 8.439 (1.28), 8.631 (4.60)。
206
Figure 02_image688
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -6-[(3aS,6aS)-1- 甲基六氫吡咯并 [3,4-b] 吡咯 -5(1H)- 基 ] 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.611 (5.10), 1.624 (5.29), 1.641 (0.53), 1.660 (0.51), 2.056 (0.43), 2.069 (0.41), 2.253 (0.50), 2.271 (1.07), 2.289 (16.00), 2.302 (12.57), 2.514 (1.64), 2.518 (1.56), 2.522 (1.23), 2.923 (1.69), 3.014 (0.55), 3.028 (1.02), 3.044 (0.53), 3.294 (0.69), 3.304 (0.77), 3.315 (0.93), 3.330 (7.52), 3.352 (0.73), 3.361 (0.74), 3.374 (0.83), 3.383 (0.72), 3.631 (1.79), 3.642 (0.65), 3.679 (0.49), 5.765 (0.78), 5.778 (1.21), 5.793 (0.77), 7.087 (3.19), 7.129 (1.05), 7.238 (2.17), 7.276 (0.88), 7.292 (1.88), 7.308 (1.04), 7.347 (0.93), 7.486 (0.59), 7.500 (1.02), 7.513 (0.53), 7.644 (0.57), 7.658 (1.04), 7.673 (0.53), 8.349 (1.26), 8.363 (1.21), 8.623 (4.23)。
207
Figure 02_image690
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -6-[(3aRS,6aSR)-5- 甲基六氫吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -2(1H)- 基 ] 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ( 立體異構體之混合物 ) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.231 (0.40), 1.604 (5.29), 1.622 (5.29), 2.238 (10.77), 2.294 (16.00), 2.460 (1.30), 2.518 (3.43), 2.522 (2.37), 2.539 (1.46), 2.564 (1.07), 2.579 (1.34), 2.601 (0.79), 2.955 (1.28), 3.330 (4.87), 3.347 (1.33), 3.354 (1.71), 3.362 (0.98), 3.373 (1.09), 3.381 (1.77), 3.594 (0.64), 3.613 (1.27), 3.620 (0.99), 3.632 (0.99), 3.639 (1.08), 3.658 (0.51), 5.758 (0.80), 5.776 (1.23), 5.794 (0.78), 7.102 (1.25), 7.138 (3.24), 7.237 (2.57), 7.272 (0.89), 7.291 (1.94), 7.310 (1.12), 7.373 (1.08), 7.484 (0.65), 7.501 (1.11), 7.518 (0.52), 7.637 (0.60), 7.655 (1.08), 7.673 (0.54), 8.366 (1.30), 8.385 (1.24), 8.632 (4.69)。
208
Figure 02_image692
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -6-[(3aR,6aR)-1- 甲基六氫吡咯并 [3,4-b] 吡咯 -5(1H)- 基 ] 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.609 (5.55), 1.627 (5.59), 1.650 (0.46), 1.662 (0.45), 1.672 (0.43), 2.059 (0.43), 2.075 (0.42), 2.084 (0.40), 2.289 (16.00), 2.300 (5.06), 2.307 (4.60), 2.322 (0.94), 2.326 (0.88), 2.331 (0.60), 2.394 (0.81), 2.518 (2.29), 2.522 (1.62), 2.539 (1.37), 2.664 (0.44), 2.668 (0.60), 2.673 (0.42), 2.930 (1.32), 3.015 (0.48), 3.034 (0.85), 3.054 (0.44), 3.304 (0.68), 3.318 (0.95), 3.361 (0.44), 3.377 (0.68), 3.389 (0.42), 3.396 (0.48), 3.615 (0.78), 3.635 (1.15), 3.643 (1.20), 3.661 (1.09), 5.761 (0.77), 5.780 (1.16), 5.798 (0.73), 7.088 (3.14), 7.102 (1.23), 7.238 (2.37), 7.271 (0.72), 7.290 (1.65), 7.310 (0.95), 7.373 (1.03), 7.483 (0.66), 7.499 (1.16), 7.517 (0.59), 7.637 (0.56), 7.656 (1.00), 7.674 (0.50), 8.349 (1.32), 8.368 (1.27), 8.623 (4.83)。
209
Figure 02_image694
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-6-[(8aS)- 六氫吡咯并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2(1H)- 基 ]-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.860 (0.52), 0.967 (1.48), 1.109 (1.38), 1.144 (0.94), 1.209 (0.52), 1.416 (0.50), 1.433 (0.56), 1.442 (0.54), 1.459 (0.58), 1.610 (5.18), 1.627 (5.16), 1.707 (0.69), 1.715 (0.59), 1.730 (0.79), 1.734 (0.79), 1.748 (0.50), 1.756 (0.59), 1.765 (0.44), 1.875 (0.52), 1.889 (0.56), 2.007 (0.59), 2.015 (0.52), 2.023 (0.44), 2.031 (0.54), 2.054 (0.58), 2.075 (1.30), 2.097 (1.17), 2.181 (0.46), 2.201 (0.73), 2.209 (0.77), 2.229 (0.48), 2.236 (0.40), 2.301 (16.00), 2.318 (0.48), 2.518 (5.14), 2.523 (3.59), 2.538 (1.09), 2.564 (1.07), 2.568 (1.13), 2.594 (0.82), 2.880 (0.50), 2.902 (0.77), 2.910 (0.81), 2.932 (0.44), 3.031 (0.46), 3.036 (0.48), 3.051 (0.90), 3.057 (0.86), 3.071 (0.48), 3.077 (0.42), 3.116 (0.77), 3.141 (0.73), 4.298 (0.71), 4.328 (0.67), 4.439 (0.75), 4.464 (0.73), 5.758 (0.77), 5.775 (1.21), 5.793 (0.77), 7.103 (1.19), 7.239 (2.49), 7.278 (0.84), 7.297 (1.88), 7.317 (1.07), 7.375 (1.04), 7.425 (3.07), 7.487 (0.63), 7.504 (1.09), 7.521 (0.52), 7.639 (0.58), 7.656 (1.07), 7.674 (0.52), 8.430 (1.29), 8.448 (1.23), 8.656 (4.76)。
210
Figure 02_image696
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-6-[(8aR)- 六氫吡咯并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2(1H)- 基 ]-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.860 (1.20), 0.967 (4.60), 1.109 (2.49), 1.144 (2.80), 1.209 (0.63), 1.225 (0.61), 1.388 (0.82), 1.414 (0.51), 1.432 (0.55), 1.441 (0.53), 1.458 (0.57), 1.610 (5.21), 1.627 (5.21), 1.706 (0.72), 1.714 (0.59), 1.729 (0.80), 1.734 (0.91), 1.746 (0.51), 1.755 (0.59), 1.764 (0.42), 1.873 (0.53), 1.888 (0.55), 1.897 (0.42), 2.001 (0.59), 2.008 (0.53), 2.016 (0.44), 2.024 (0.53), 2.053 (0.51), 2.075 (1.31), 2.097 (1.20), 2.185 (0.44), 2.205 (0.74), 2.212 (0.74), 2.233 (0.51), 2.300 (16.00), 2.336 (0.42), 2.518 (4.95), 2.523 (3.60), 2.548 (1.01), 2.573 (1.05), 2.577 (1.10), 2.602 (0.82), 2.875 (0.53), 2.897 (0.76), 2.905 (0.80), 2.927 (0.44), 3.031 (0.46), 3.036 (0.48), 3.051 (0.91), 3.057 (0.86), 3.072 (0.48), 3.077 (0.42), 3.116 (0.76), 3.141 (0.74), 3.950 (0.53), 4.308 (0.70), 4.338 (0.67), 4.436 (0.76), 4.461 (0.74), 5.756 (0.78), 5.774 (1.20), 5.792 (0.76), 7.103 (1.18), 7.239 (2.49), 7.276 (0.86), 7.295 (1.90), 7.314 (1.10), 7.374 (1.03), 7.426 (3.08), 7.486 (0.65), 7.503 (1.10), 7.521 (0.53), 7.635 (0.59), 7.653 (1.08), 7.672 (0.53), 8.429 (1.31), 8.447 (1.22), 8.655 (4.76)。
211
Figure 02_image698
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -6-(6- 甲基 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -2- 基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 LC-MS (): Rt =   min; MS (): m/z =   
212
Figure 02_image700
6-(4- 環丙基哌 𠯤 -1- 基 )-N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 LC-MS (): Rt =   min; MS (): m/z = ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.369 (0.48), 0.386 (2.39), 0.394 (2.49), 0.403 (0.89), 0.445 (0.76), 0.454 (1.86), 0.460 (1.76), 0.471 (2.16), 0.488 (0.46), 1.107 (1.30), 1.605 (5.42), 1.623 (5.44), 1.664 (0.64), 1.670 (0.79), 1.679 (1.17), 1.688 (0.81), 1.695 (0.61), 2.300 (16.00), 2.322 (0.46), 2.327 (0.51), 2.522 (1.37), 2.669 (0.69), 2.684 (2.85), 2.696 (4.17), 2.708 (3.08), 3.305 (0.48), 3.514 (2.80), 3.527 (3.71), 3.539 (2.75), 5.749 (0.84), 5.767 (1.27), 5.785 (0.84), 7.100 (1.22), 7.237 (2.57), 7.276 (0.94), 7.295 (2.06), 7.314 (1.20), 7.372 (1.07), 7.436 (3.33), 7.486 (0.76), 7.503 (1.25), 7.521 (0.61), 7.634 (0.69), 7.651 (1.22), 7.669 (0.59), 8.431 (1.40), 8.449 (1.32), 8.654 (5.14)。
213
Figure 02_image702
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -6-(2- 氧雜 -6- 氮雜螺 [3.5] 壬 -6- 基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.852 (0.40), 0.859 (0.72), 0.967 (1.03), 1.109 (0.52), 1.144 (0.69), 1.224 (1.20), 1.231 (1.14), 1.256 (0.43), 1.348 (0.72), 1.589 (1.43), 1.620 (6.75), 1.638 (5.84), 1.850 (1.66), 1.866 (1.95), 1.880 (1.32), 2.302 (16.00), 2.464 (1.17), 2.518 (13.68), 2.522 (9.42), 3.417 (0.43), 3.434 (0.80), 3.449 (1.46), 3.469 (1.49), 3.483 (0.80), 3.502 (0.43), 3.787 (0.63), 3.818 (2.83), 3.831 (2.89), 3.862 (0.63), 4.296 (1.57), 4.310 (3.72), 4.321 (5.32), 4.325 (6.70), 4.340 (1.97), 5.759 (0.89), 5.777 (1.32), 5.795 (0.89), 7.105 (1.20), 7.241 (2.55), 7.280 (0.94), 7.299 (2.12), 7.318 (1.23), 7.377 (1.12), 7.478 (3.55), 7.505 (1.37), 7.522 (0.72), 7.639 (0.72), 7.658 (1.29), 7.676 (0.69), 8.451 (1.40), 8.469 (1.35), 8.675 (5.07)。
214
Figure 02_image704
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -6-(2- 氧雜 -7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.859 (0.53), 0.967 (2.11), 1.107 (9.96), 1.144 (1.26), 1.224 (0.49), 1.607 (5.41), 1.625 (5.42), 1.881 (2.84), 1.895 (3.64), 1.909 (2.99), 2.295 (15.50), 2.394 (0.77), 2.518 (6.79), 2.523 (4.73), 3.528 (2.84), 3.542 (3.44), 3.556 (2.84), 4.191 (0.97), 4.386 (16.00), 5.750 (0.82), 5.768 (1.33), 5.786 (0.83), 7.102 (1.21), 7.238 (2.57), 7.277 (0.91), 7.296 (2.01), 7.315 (1.20), 7.374 (1.08), 7.450 (3.25), 7.486 (0.72), 7.504 (1.22), 7.521 (0.63), 7.630 (0.63), 7.647 (1.18), 7.666 (0.62), 8.421 (1.34), 8.439 (1.31), 8.644 (4.74)。
215
Figure 02_image706
(3RS)-1-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ]-3- 甲基吡咯啶 -3- 甲醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.103 (0.46), 1.107 (2.20), 1.230 (0.81), 1.337 (9.85), 1.603 (4.38), 1.621 (4.47), 1.907 (0.72), 1.922 (0.87), 1.937 (0.89), 1.954 (0.45), 2.285 (16.00), 2.323 (0.66), 2.327 (0.87), 2.331 (0.79), 2.349 (0.61), 2.356 (0.66), 2.368 (0.62), 2.380 (0.62), 2.387 (0.56), 2.518 (4.83), 2.523 (3.42), 2.539 (1.60), 2.665 (0.50), 2.669 (0.71), 2.673 (0.52), 3.260 (0.87), 3.275 (0.94), 3.286 (1.00), 3.300 (0.97), 3.533 (1.15), 3.551 (1.98), 3.568 (1.21), 3.868 (1.37), 3.893 (1.29), 5.760 (0.62), 5.772 (0.89), 5.778 (0.89), 5.790 (0.61), 7.029 (1.19), 7.059 (3.63), 7.103 (1.20), 7.239 (2.40), 7.271 (0.56), 7.277 (0.61), 7.290 (1.22), 7.296 (1.26), 7.309 (0.77), 7.315 (0.75), 7.375 (1.26), 7.391 (1.60), 7.480 (0.74), 7.498 (1.25), 7.515 (0.64), 7.634 (0.66), 7.653 (1.24), 7.672 (0.64), 8.399 (1.45), 8.417 (1.41), 8.615 (5.08)。
216
Figure 02_image708
1-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 哌啶 -4- 甲醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (1.26), 1.584 (0.98), 1.609 (6.18), 1.626 (5.85), 1.828 (1.34), 1.855 (1.04), 2.298 (16.00), 2.323 (0.84), 2.327 (1.11), 2.331 (0.91), 2.344 (0.52), 2.364 (0.52), 2.373 (0.87), 2.518 (5.42), 2.523 (3.80), 2.540 (0.77), 2.665 (0.72), 2.669 (1.00), 2.673 (0.72), 2.843 (0.87), 2.874 (1.64), 2.904 (0.85), 4.377 (1.43), 4.410 (1.36), 5.752 (0.83), 5.770 (1.30), 5.788 (0.82), 6.825 (1.40), 7.105 (1.23), 7.240 (2.65), 7.279 (0.97), 7.298 (2.09), 7.317 (1.59), 7.327 (1.47), 7.376 (1.12), 7.438 (3.25), 7.486 (0.71), 7.503 (1.22), 7.519 (0.58), 7.635 (0.67), 7.652 (1.19), 7.671 (0.60), 8.422 (1.38), 8.441 (1.32), 8.651 (5.09)。
217
Figure 02_image710
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 哌 𠯤 -1- 基 } 乙 -1- 酮 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (10.15), 1.612 (4.86), 1.630 (4.85), 2.076 (16.00), 2.310 (15.64), 2.322 (1.07), 2.326 (1.22), 2.332 (0.83), 2.518 (4.58), 2.522 (2.92), 2.664 (0.80), 2.668 (1.08), 2.673 (0.79), 3.537 (1.36), 3.551 (1.30), 3.621 (4.61), 3.626 (4.71), 4.189 (0.90), 5.756 (0.74), 5.774 (1.18), 5.792 (0.72), 7.103 (1.15), 7.238 (2.41), 7.279 (0.84), 7.298 (1.82), 7.317 (1.04), 7.374 (1.00), 7.484 (3.13), 7.508 (1.06), 7.526 (0.52), 7.637 (0.56), 7.655 (1.03), 7.672 (0.52), 8.454 (1.21), 8.472 (1.15), 8.684 (4.54)。
218
Figure 02_image712
(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 哌啶 -3- 甲醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.494 (0.43), 1.525 (0.54), 1.608 (5.44), 1.626 (5.59), 1.771 (0.66), 1.779 (0.53), 1.796 (0.44), 1.803 (0.57), 1.914 (0.58), 1.938 (0.48), 2.297 (16.00), 2.322 (0.55), 2.326 (0.72), 2.332 (0.57), 2.336 (0.44), 2.345 (0.42), 2.364 (0.47), 2.374 (0.77), 2.383 (0.45), 2.518 (2.66), 2.522 (1.64), 2.539 (2.06), 2.664 (0.47), 2.669 (0.65), 2.673 (0.48), 2.787 (0.49), 2.812 (0.73), 2.817 (0.78), 2.842 (0.42), 2.863 (0.96), 2.891 (1.09), 2.895 (1.16), 2.922 (0.85), 4.358 (0.63), 4.392 (0.62), 4.406 (0.72), 4.438 (0.59), 5.758 (0.96), 5.777 (1.22), 5.794 (0.77), 6.918 (1.35), 7.103 (1.17), 7.239 (2.48), 7.279 (0.88), 7.298 (1.94), 7.317 (1.12), 7.374 (1.06), 7.428 (3.46), 7.487 (0.68), 7.504 (1.13), 7.521 (0.55), 7.633 (0.62), 7.651 (1.11), 7.669 (0.55), 8.472 (1.33), 8.490 (1.27), 8.650 (4.88)。
219
Figure 02_image714
(3S)-1-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 哌啶 -3- 甲醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.496 (0.45), 1.528 (0.57), 1.569 (0.43), 1.576 (0.41), 1.608 (5.92), 1.625 (5.73), 1.766 (0.70), 1.790 (0.46), 1.798 (0.61), 1.914 (0.61), 1.938 (0.50), 2.292 (16.00), 2.322 (0.48), 2.327 (0.70), 2.332 (0.56), 2.337 (0.55), 2.357 (0.49), 2.366 (0.81), 2.375 (0.48), 2.394 (0.42), 2.518 (2.14), 2.522 (1.35), 2.668 (0.48), 2.770 (0.51), 2.796 (0.76), 2.801 (0.79), 2.827 (0.43), 2.871 (0.91), 2.899 (1.11), 2.903 (1.12), 2.931 (0.84), 4.397 (1.09), 4.407 (0.86), 4.429 (1.04), 5.744 (0.82), 5.763 (1.27), 5.780 (0.82), 6.918 (1.43), 7.103 (1.24), 7.238 (2.59), 7.275 (0.93), 7.293 (2.02), 7.313 (1.18), 7.374 (1.11), 7.430 (4.53), 7.483 (0.72), 7.499 (1.20), 7.517 (0.59), 7.624 (0.64), 7.642 (1.17), 7.660 (0.58), 8.475 (1.38), 8.493 (1.33), 8.648 (5.19)。
220
Figure 02_image716
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -6-[( 順式 )-3,4,5- 三甲基哌 𠯤 -1- 基 ] 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ( 立體異構體之混合物 ) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.134 (10.45), 1.149 (10.80), 1.621 (5.22), 1.638 (5.22), 2.218 (15.21), 2.235 (1.44), 2.249 (1.00), 2.296 (16.00), 2.323 (0.52), 2.327 (0.68), 2.331 (0.48), 2.518 (3.88), 2.523 (2.82), 2.540 (1.42), 2.552 (1.28), 2.563 (1.14), 2.584 (1.36), 2.591 (1.26), 2.594 (1.26), 2.610 (0.91), 2.622 (0.88), 2.665 (0.43), 2.669 (0.57), 4.142 (0.78), 4.172 (1.50), 4.196 (0.66), 4.201 (0.76), 5.756 (0.79), 5.774 (1.22), 5.792 (0.78), 7.104 (1.19), 7.240 (2.51), 7.276 (0.88), 7.295 (1.93), 7.315 (1.13), 7.376 (4.15), 7.485 (0.65), 7.503 (1.13), 7.519 (0.57), 7.637 (0.60), 7.655 (1.12), 7.673 (0.57), 8.372 (1.31), 8.389 (1.27), 8.660 (4.68)。
221
Figure 02_image718
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -6-[(3R,5R)-3,4,5- 三甲基哌 𠯤 -1- 基 ] 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.860 (1.06), 0.967 (3.56), 0.995 (0.43), 1.017 (11.80), 1.033 (11.99), 1.109 (2.13), 1.144 (2.18), 1.209 (0.69), 1.225 (0.50), 1.388 (0.52), 1.614 (4.94), 1.632 (4.92), 2.265 (11.60), 2.294 (16.00), 2.518 (4.98), 2.523 (3.71), 2.660 (0.41), 2.865 (0.84), 2.874 (0.97), 2.881 (1.36), 2.890 (1.42), 2.897 (0.95), 2.905 (0.88), 3.288 (1.27), 3.304 (1.25), 3.318 (1.79), 3.587 (1.51), 3.595 (1.64), 3.617 (1.36), 3.625 (1.23), 3.950 (0.41), 5.750 (0.73), 5.768 (1.16), 5.786 (0.73), 7.104 (1.14), 7.240 (2.44), 7.278 (0.84), 7.297 (1.83), 7.316 (1.06), 7.376 (3.84), 7.485 (0.60), 7.502 (1.04), 7.520 (0.50), 7.634 (0.56), 7.653 (1.01), 7.670 (0.52), 8.378 (1.21), 8.395 (1.14), 8.644 (4.51)。
222
Figure 02_image720
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -6-[(3S,5S)-3,4,5- 三甲基哌 𠯤 -1- 基 ] 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.859 (0.82), 0.967 (2.95), 1.014 (11.96), 1.029 (12.13), 1.109 (1.25), 1.144 (1.67), 1.208 (0.53), 1.224 (0.44), 1.388 (0.41), 1.615 (4.95), 1.632 (4.95), 2.219 (0.48), 2.265 (11.49), 2.294 (16.00), 2.518 (3.09), 2.523 (2.29), 2.865 (0.85), 2.874 (0.98), 2.881 (1.39), 2.889 (1.43), 2.897 (0.98), 2.905 (0.90), 3.273 (1.27), 3.289 (1.23), 3.303 (1.56), 3.320 (1.63), 3.608 (1.54), 3.616 (1.66), 3.638 (1.40), 3.646 (1.29), 5.755 (0.75), 5.773 (1.17), 5.791 (0.75), 7.103 (1.14), 7.239 (2.47), 7.278 (0.85), 7.297 (1.89), 7.316 (1.08), 7.375 (1.40), 7.382 (3.02), 7.487 (0.63), 7.504 (1.08), 7.521 (0.51), 7.636 (0.58), 7.654 (1.07), 7.673 (0.53), 8.375 (1.25), 8.393 (1.18), 8.642 (4.57)。
223
Figure 02_image722
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-6-[3-( 二甲基胺基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ( 立體異構體之混合物 ) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.859 (0.53), 0.967 (2.02), 1.109 (1.06), 1.144 (1.14), 1.464 (0.40), 1.607 (3.47), 1.625 (3.48), 1.831 (0.43), 2.270 (16.00), 2.289 (6.29), 2.294 (6.22), 2.323 (0.84), 2.327 (1.06), 2.331 (0.76), 2.518 (5.57), 2.523 (3.97), 2.665 (0.60), 2.669 (0.83), 2.674 (0.57), 2.779 (0.44), 2.804 (0.83), 2.829 (0.56), 2.835 (0.55), 3.129 (0.89), 5.762 (0.49), 5.773 (0.49), 7.103 (0.64), 7.238 (1.29), 7.275 (0.57), 7.294 (1.27), 7.314 (0.75), 7.374 (0.60), 7.405 (1.93), 7.485 (0.43), 7.500 (0.73), 7.646 (0.65), 8.435 (0.79), 8.453 (0.78), 8.639 (3.03)。
224
Figure 02_image724
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-6-[4-( 二甲基胺基 ) 哌啶 -1- 基 ]-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.967 (0.47), 1.413 (0.45), 1.442 (0.49), 1.607 (2.84), 1.625 (2.84), 1.865 (0.60), 1.895 (0.52), 2.204 (16.00), 2.295 (8.63), 2.323 (0.60), 2.327 (0.68), 2.332 (0.74), 2.518 (1.52), 2.523 (1.05), 2.669 (0.47), 2.840 (0.42), 2.872 (0.74), 2.903 (0.41), 4.368 (0.51), 4.395 (0.49), 5.750 (0.43), 5.768 (0.66), 5.786 (0.41), 7.103 (0.66), 7.238 (1.42), 7.276 (0.48), 7.296 (1.06), 7.315 (0.61), 7.374 (0.59), 7.435 (1.63), 7.503 (0.60), 7.652 (0.58), 8.416 (0.69), 8.433 (0.65), 8.642 (2.50)。
225
Figure 02_image726
1-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ]-3- 甲基吡咯啶 -3- 甲酸 ( 立體異構體之混合物 ) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.929 (0.42), 0.946 (0.87), 0.964 (0.47), 1.107 (0.42), 1.232 (1.13), 1.368 (9.69), 1.605 (4.60), 1.622 (4.65), 1.892 (0.66), 1.905 (1.29), 1.922 (0.68), 2.287 (14.08), 2.336 (0.50), 2.401 (0.68), 2.416 (0.68), 2.432 (0.66), 2.449 (0.47), 2.518 (6.41), 2.523 (4.15), 2.540 (16.00), 3.275 (1.71), 3.540 (0.53), 3.558 (1.00), 3.575 (1.23), 3.594 (0.89), 3.609 (0.42), 3.891 (0.92), 3.903 (0.95), 3.917 (0.89), 3.929 (0.89), 5.753 (0.47), 5.759 (0.71), 5.771 (0.76), 5.778 (0.76), 5.789 (0.53), 5.796 (0.50), 7.072 (3.28), 7.103 (1.16), 7.239 (2.36), 7.275 (0.74), 7.293 (1.60), 7.312 (0.95), 7.375 (1.00), 7.481 (0.71), 7.498 (1.18), 7.516 (0.60), 7.637 (0.66), 7.655 (1.18), 7.674 (0.58), 8.386 (1.23), 8.404 (1.21), 8.623 (4.91)。
226
Figure 02_image728
4-{[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 胺基 }-1- 甲基環己 -1- 醇 ( 立體異構體之混合物 ) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (11.02), 1.156 (13.59), 1.463 (2.17), 1.593 (6.19), 1.610 (6.83), 1.889 (1.37), 2.266 (16.00), 2.323 (2.01), 2.327 (2.81), 2.331 (2.09), 2.522 (8.84), 2.664 (2.01), 2.668 (2.81), 2.673 (2.09), 3.292 (0.48), 3.365 (1.37), 3.385 (0.80), 3.695 (0.64), 4.193 (1.05), 4.253 (5.23), 5.727 (0.88), 5.744 (1.37), 5.761 (0.88), 6.277 (1.77), 6.298 (1.69), 7.004 (3.78), 7.098 (1.21), 7.234 (2.73), 7.265 (0.96), 7.284 (2.17), 7.304 (1.21), 7.369 (1.13), 7.477 (0.80), 7.493 (1.29), 7.512 (0.72), 7.640 (0.72), 7.660 (1.37), 7.677 (0.72), 8.261 (1.45), 8.280 (1.45), 8.531 (5.15)。
227
Figure 02_image730
2-{4-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 哌 𠯤 -1- 基 } 乙 -1- 醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.967 (1.32), 1.107 (16.00), 1.143 (0.80), 1.224 (0.43), 1.605 (4.68), 1.623 (4.66), 2.301 (12.93), 2.322 (0.62), 2.326 (0.72), 2.331 (0.54), 2.447 (1.86), 2.463 (3.98), 2.479 (2.85), 2.522 (2.55), 2.539 (0.92), 2.570 (2.51), 2.582 (3.51), 2.594 (2.64), 2.665 (0.42), 2.669 (0.58), 2.673 (0.42), 3.542 (3.48), 3.558 (5.69), 3.571 (3.78), 3.587 (1.16), 4.191 (1.51), 4.455 (1.29), 4.469 (2.75), 4.482 (1.22), 5.751 (0.75), 5.769 (1.15), 5.786 (0.74), 7.103 (1.04), 7.238 (2.21), 7.276 (0.80), 7.295 (1.77), 7.315 (1.05), 7.374 (0.95), 7.432 (2.79), 7.486 (0.64), 7.504 (1.08), 7.521 (0.55), 7.633 (0.61), 7.652 (1.08), 7.669 (0.54), 8.429 (1.18), 8.446 (1.14), 8.656 (4.17)。
228
Figure 02_image732
1-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ]-3-(2- 羥基乙基 ) 吡咯啶 -3- 醇 ( 立體異構體之混合物 ) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.026 (0.44), 1.042 (0.44), 1.607 (5.93), 1.625 (5.99), 1.836 (1.20), 1.854 (2.18), 1.859 (2.23), 1.876 (1.25), 1.950 (0.87), 1.970 (1.96), 1.989 (1.63), 2.281 (16.00), 2.323 (0.71), 2.327 (0.93), 2.331 (0.65), 2.523 (2.94), 2.540 (0.65), 2.665 (0.65), 2.669 (0.93), 2.673 (0.65), 3.301 (0.54), 3.312 (0.98), 3.370 (2.18), 3.385 (1.14), 3.399 (1.58), 3.413 (1.31), 3.487 (0.98), 3.501 (1.09), 3.515 (1.14), 3.530 (1.14), 3.559 (0.98), 3.575 (0.93), 3.585 (0.82), 3.611 (0.60), 3.643 (1.09), 3.661 (2.45), 3.673 (2.45), 3.690 (1.03), 4.479 (1.36), 4.491 (2.88), 4.504 (1.31), 4.745 (2.94), 4.752 (2.94), 5.762 (0.82), 5.779 (1.25), 5.797 (0.82), 7.009 (3.21), 7.101 (1.36), 7.236 (2.83), 7.271 (0.87), 7.290 (1.96), 7.310 (1.14), 7.372 (1.20), 7.480 (0.87), 7.497 (1.47), 7.515 (0.71), 7.631 (0.76), 7.649 (1.41), 7.668 (0.71), 8.365 (1.58), 8.384 (1.47), 8.610 (5.44)。
229
Figure 02_image734
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -6-(3- 甲基 -5,6- 二氫 [1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.231 (0.95), 1.633 (4.68), 1.651 (4.63), 2.263 (0.92), 2.323 (16.00), 2.334 (16.00), 2.518 (5.21), 2.523 (3.76), 2.539 (0.92), 2.660 (0.41), 2.665 (0.97), 2.669 (1.38), 2.673 (0.97), 2.678 (0.44), 4.055 (0.81), 4.069 (2.01), 4.082 (1.59), 4.160 (1.54), 4.175 (1.91), 4.187 (0.92), 4.875 (3.20), 4.880 (3.23), 5.756 (0.71), 5.774 (1.11), 5.792 (0.69), 7.108 (1.06), 7.244 (2.33), 7.287 (0.83), 7.305 (1.84), 7.324 (1.04), 7.380 (0.97), 7.496 (0.62), 7.513 (1.06), 7.530 (0.53), 7.646 (3.25), 7.663 (1.01), 7.681 (0.51), 8.505 (1.15), 8.523 (1.08), 8.738 (4.31)。
230
Figure 02_image736
2-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 六氫吡咯并 [1,2-a] 吡 𠯤 -6(2H)- 酮 ( 立體異構體之混合物 ) ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.191 (0.57), 1.203 (0.61), 1.231 (0.49), 1.471 (0.41), 1.619 (5.64), 1.633 (5.64), 1.658 (0.48), 1.674 (0.50), 1.678 (0.55), 1.684 (0.60), 1.698 (0.57), 2.100 (0.91), 2.192 (0.46), 2.197 (0.81), 2.207 (0.68), 2.215 (0.64), 2.240 (0.49), 2.286 (1.08), 2.295 (1.44), 2.300 (1.64), 2.308 (14.38), 2.324 (1.04), 2.333 (0.63), 2.357 (0.60), 2.361 (0.85), 2.365 (0.65), 2.514 (2.46), 2.518 (2.42), 2.522 (1.96), 2.539 (16.00), 2.595 (0.55), 2.604 (0.59), 2.617 (0.66), 2.620 (0.68), 2.630 (0.99), 2.635 (0.90), 2.639 (0.72), 2.642 (0.82), 2.651 (0.57), 2.794 (0.74), 2.800 (0.78), 2.819 (0.51), 2.825 (0.50), 2.912 (0.60), 3.651 (0.59), 3.660 (0.59), 3.665 (0.58), 3.674 (0.56), 3.935 (0.79), 3.939 (0.79), 3.960 (0.75), 4.416 (0.60), 4.440 (0.58), 4.566 (0.69), 4.592 (0.66), 5.761 (0.84), 5.775 (1.29), 5.789 (0.82), 7.131 (1.21), 7.239 (2.56), 7.284 (0.88), 7.300 (1.82), 7.315 (1.01), 7.348 (1.07), 7.494 (0.74), 7.508 (1.23), 7.520 (3.84), 7.641 (0.61), 7.656 (1.07), 7.670 (0.58), 8.434 (1.26), 8.448 (1.18), 8.681 (4.94)。
231
Figure 02_image738
(5RS)-7-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ]-2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -3- 酮 ( 立體異構體之混合物 ) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (6.79), 1.230 (0.49), 1.603 (4.68), 1.620 (4.70), 2.033 (0.92), 2.053 (1.86), 2.069 (1.17), 2.289 (16.00), 2.294 (7.47), 2.322 (0.49), 2.327 (0.61), 2.332 (0.45), 2.518 (2.42), 2.522 (1.47), 2.539 (0.48), 2.669 (0.55), 3.269 (5.06), 3.444 (0.59), 3.457 (0.50), 3.469 (1.04), 3.482 (1.11), 3.508 (1.11), 3.518 (1.07), 3.533 (0.50), 3.544 (0.65), 3.569 (0.84), 3.588 (1.60), 3.603 (0.82), 4.190 (0.58), 5.761 (0.69), 5.779 (1.07), 5.797 (0.69), 7.072 (2.91), 7.101 (1.07), 7.237 (2.28), 7.275 (0.82), 7.294 (1.79), 7.313 (1.04), 7.373 (0.94), 7.483 (0.61), 7.501 (1.04), 7.518 (0.52), 7.635 (0.56), 7.653 (1.02), 7.672 (0.52), 7.711 (2.16), 8.380 (1.18), 8.398 (1.15), 8.626 (4.37)。
232
Figure 02_image740
6-[[1,3'- 雙吡咯啶 ]-1'- 基 ]-N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ( 立體異構體之混合物 ) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.610 (5.63), 1.628 (5.71), 1.719 (4.90), 1.929 (0.57), 1.950 (0.69), 1.959 (0.78), 1.981 (0.75), 2.182 (0.55), 2.190 (0.59), 2.205 (0.60), 2.285 (16.00), 2.518 (5.03), 2.523 (4.04), 2.543 (3.22), 2.557 (2.99), 2.867 (0.60), 2.883 (0.77), 2.904 (0.61), 3.253 (0.93), 3.271 (0.97), 3.278 (1.13), 3.297 (0.95), 3.421 (0.77), 3.440 (0.78), 3.462 (0.44), 3.604 (0.48), 3.611 (0.56), 3.629 (0.82), 3.650 (0.44), 3.721 (0.84), 3.738 (0.95), 3.747 (0.90), 3.763 (0.74), 5.766 (0.85), 5.784 (1.31), 5.802 (0.87), 7.043 (3.51), 7.101 (1.27), 7.238 (2.70), 7.269 (0.98), 7.288 (2.10), 7.307 (1.23), 7.373 (1.11), 7.481 (0.74), 7.497 (1.28), 7.516 (0.66), 7.634 (0.69), 7.652 (1.25), 7.669 (0.65), 8.341 (1.42), 8.360 (1.38), 8.623 (4.91)。
233
Figure 02_image742
7-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 六氫 -3H-[1,3] 㗁唑并 [3,4-a] 吡 𠯤 -3- 酮 ( 立體異構體之混合物 ) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.937 (0.60), 0.961 (0.71), 1.231 (0.87), 1.615 (7.75), 1.633 (7.66), 2.311 (16.00), 2.322 (1.47), 2.327 (1.26), 2.332 (0.87), 2.336 (0.44), 2.518 (3.42), 2.523 (2.39), 2.539 (1.17), 2.664 (0.73), 2.669 (1.03), 2.673 (0.74), 2.779 (0.85), 2.783 (0.88), 2.811 (1.73), 2.838 (0.92), 2.843 (0.88), 2.891 (0.51), 2.895 (0.46), 2.921 (0.97), 2.944 (0.60), 2.949 (0.69), 3.128 (0.60), 3.140 (0.51), 3.150 (0.69), 3.161 (0.92), 3.172 (0.64), 3.181 (0.44), 3.194 (0.48), 3.717 (1.17), 3.723 (1.17), 3.749 (1.06), 3.756 (0.97), 3.922 (0.42), 3.936 (0.65), 3.946 (0.73), 3.957 (0.76), 3.963 (0.65), 3.970 (0.60), 3.984 (0.51), 4.055 (1.73), 4.069 (1.40), 4.077 (1.89), 4.091 (1.49), 4.342 (0.94), 4.372 (0.88), 4.454 (1.95), 4.475 (3.42), 4.497 (1.61), 4.594 (0.96), 4.601 (0.96), 4.625 (0.94), 4.634 (0.88), 5.756 (0.90), 5.774 (1.38), 5.791 (0.90), 7.103 (1.77), 7.239 (3.70), 7.280 (1.31), 7.299 (2.83), 7.318 (1.65), 7.374 (1.56), 7.492 (1.01), 7.509 (1.70), 7.534 (4.67), 7.636 (0.90), 7.655 (1.61), 7.672 (0.81), 8.433 (1.59), 8.451 (1.50), 8.685 (7.13)。
234
Figure 02_image744
1-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ]-4- 甲基 -1,4- 二氮雜環庚烷 -2,3- 二酮 當使用4-胺基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽時，以副產物形式分離1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.835 (0.86), 0.849 (1.20), 0.868 (0.52), 1.232 (2.49), 1.348 (0.43), 1.602 (5.25), 1.620 (5.42), 1.960 (0.52), 1.967 (0.60), 1.971 (0.77), 1.988 (0.95), 2.042 (9.20), 2.081 (1.20), 2.106 (0.60), 2.125 (1.29), 2.147 (4.99), 2.207 (0.52), 2.228 (0.69), 2.283 (1.89), 2.295 (16.00), 2.332 (3.27), 2.336 (1.72), 2.518 (11.78), 2.523 (7.40), 2.673 (2.67), 2.678 (1.12), 2.787 (3.27), 2.791 (3.35), 2.932 (6.11), 2.935 (6.19), 3.011 (0.69), 3.291 (0.43), 3.371 (0.52), 3.413 (0.52), 3.434 (0.86), 3.459 (0.95), 3.478 (0.86), 3.594 (0.69), 3.620 (0.69), 3.717 (0.86), 3.733 (0.95), 5.205 (0.43), 5.226 (0.69), 5.245 (0.43), 5.761 (0.69), 5.777 (1.12), 5.794 (0.69), 7.101 (3.10), 7.122 (1.46), 7.237 (3.87), 7.275 (1.38), 7.294 (2.92), 7.313 (1.72), 7.373 (1.72), 7.485 (0.95), 7.501 (1.63), 7.520 (0.86), 7.631 (0.86), 7.649 (1.63), 7.667 (0.86), 8.363 (1.29), 8.380 (1.20), 8.616 (0.43), 8.644 (2.92), 8.652 (2.06)。
235
Figure 02_image746
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ]-1,4- 二氮雜環庚 -1- 基 } 乙 -1- 酮 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.617 (7.40), 1.635 (7.36), 1.839 (13.53), 1.908 (0.76), 1.922 (1.03), 1.937 (0.76), 1.993 (11.31), 2.284 (14.46), 2.287 (16.00), 2.318 (0.72), 2.460 (1.00), 2.518 (8.32), 2.523 (6.01), 3.358 (0.84), 3.371 (0.80), 3.384 (0.82), 3.397 (1.32), 3.413 (1.61), 3.427 (0.97), 3.637 (0.47), 3.651 (0.93), 3.673 (1.20), 3.686 (2.38), 3.699 (2.51), 3.733 (1.00), 3.745 (1.39), 3.758 (1.06), 3.779 (0.87), 3.793 (0.59), 3.826 (1.48), 3.840 (1.06), 3.853 (0.43), 3.875 (0.47), 3.891 (0.68), 3.953 (0.72), 5.758 (1.15), 5.776 (1.73), 5.794 (1.10), 7.103 (1.30), 7.238 (4.71), 7.256 (2.43), 7.279 (1.34), 7.298 (2.90), 7.317 (1.68), 7.375 (1.21), 7.485 (1.00), 7.502 (1.68), 7.520 (0.84), 7.626 (0.69), 7.644 (1.23), 7.663 (0.62), 8.394 (1.26), 8.412 (1.27), 8.629 (3.48), 8.636 (3.75)。
236
Figure 02_image748
N-{(3RS)-1-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 吡咯啶 -3- 基 }-N- 甲基乙醯胺 ( 立體異構體之混合物 ) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (3.50), 1.231 (0.49), 1.603 (5.35), 1.620 (5.55), 1.988 (0.49), 2.042 (9.42), 2.081 (0.62), 2.105 (0.66), 2.125 (1.44), 2.147 (5.51), 2.206 (0.66), 2.228 (0.82), 2.295 (16.00), 2.323 (1.11), 2.327 (1.40), 2.331 (1.19), 2.518 (6.42), 2.523 (4.07), 2.540 (9.99), 2.665 (0.90), 2.669 (1.32), 2.673 (0.90), 2.787 (3.70), 2.791 (3.83), 2.934 (6.83), 3.300 (0.53), 3.379 (0.66), 3.392 (0.58), 3.414 (0.62), 3.434 (0.95), 3.459 (1.15), 3.479 (0.95), 3.594 (0.74), 3.620 (0.66), 3.716 (0.99), 3.733 (1.19), 5.207 (0.49), 5.227 (0.70), 5.246 (0.49), 5.759 (0.82), 5.777 (1.11), 5.795 (0.74), 7.101 (3.17), 7.123 (1.65), 7.237 (3.41), 7.275 (1.28), 7.294 (2.84), 7.313 (1.65), 7.373 (1.52), 7.486 (0.99), 7.502 (1.69), 7.520 (0.86), 7.630 (0.90), 7.650 (1.69), 7.668 (0.86), 8.366 (1.36), 8.383 (1.36), 8.644 (3.17), 8.652 (2.34)。
237
Figure 02_image750
N-{1-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 哌啶 -4- 基 } 乙醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (2.36), 1.402 (0.76), 1.409 (0.83), 1.432 (0.87), 1.438 (0.83), 1.459 (0.40), 1.606 (4.73), 1.624 (4.75), 1.799 (16.00), 1.847 (1.06), 1.871 (0.91), 2.299 (14.31), 2.322 (0.55), 2.327 (0.65), 2.332 (0.48), 2.518 (2.53), 2.523 (1.52), 2.539 (0.57), 2.664 (0.44), 2.669 (0.63), 2.673 (0.46), 2.983 (0.71), 3.016 (1.18), 3.046 (0.70), 3.823 (0.48), 3.834 (0.41), 3.843 (0.46), 4.282 (1.14), 4.315 (1.08), 4.579 (0.63), 4.593 (1.08), 4.610 (0.87), 4.662 (0.83), 4.677 (0.63), 4.684 (0.84), 4.698 (0.58), 5.754 (0.73), 5.772 (1.11), 5.790 (0.72), 7.102 (1.07), 7.238 (2.32), 7.279 (0.82), 7.298 (1.79), 7.317 (1.04), 7.374 (0.94), 7.450 (2.83), 7.489 (0.62), 7.505 (1.05), 7.523 (0.51), 7.632 (0.57), 7.651 (1.04), 7.668 (0.52), 7.839 (1.28), 7.858 (1.25), 8.421 (1.20), 8.439 (1.15), 8.653 (4.58)。
238
Figure 02_image752
(3RS)-1-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ]-N- 甲基哌啶 -3- 甲醯胺 ( 立體異構體之混合物 ) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.030 (0.95), 1.094 (2.38), 1.231 (0.65), 1.493 (0.44), 1.524 (0.55), 1.605 (4.22), 1.623 (4.79), 1.655 (0.57), 1.769 (0.55), 1.803 (0.46), 1.862 (0.59), 1.907 (0.53), 2.291 (6.76), 2.296 (6.76), 2.322 (1.01), 2.326 (1.31), 2.331 (1.06), 2.363 (0.59), 2.371 (0.65), 2.522 (4.94), 2.539 (16.00), 2.592 (5.78), 2.603 (5.76), 2.665 (0.86), 2.669 (1.16), 2.673 (0.87), 2.803 (0.48), 2.870 (0.44), 2.883 (0.44), 2.901 (0.57), 2.912 (1.01), 2.930 (0.42), 4.406 (0.91), 4.425 (0.65), 5.744 (0.42), 5.759 (0.86), 5.772 (0.63), 7.103 (0.89), 7.238 (1.88), 7.277 (0.53), 7.295 (1.14), 7.313 (0.70), 7.374 (0.80), 7.424 (2.45), 7.485 (0.55), 7.502 (0.93), 7.519 (0.51), 7.644 (0.74), 7.899 (0.67), 7.909 (0.89), 7.918 (0.68), 8.463 (0.95), 8.481 (0.95), 8.646 (3.40)。
239
Figure 02_image754
2-{1-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 哌啶 -4- 基 } 丙 -2- 醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.071 (16.00), 1.107 (9.37), 1.271 (0.57), 1.298 (0.65), 1.424 (0.40), 1.454 (0.53), 1.608 (3.56), 1.625 (3.57), 1.819 (0.90), 1.850 (0.81), 2.293 (10.52), 2.327 (0.42), 2.518 (1.66), 2.523 (1.04), 2.669 (0.40), 2.706 (0.54), 2.738 (1.04), 2.769 (0.53), 4.167 (4.22), 4.191 (0.86), 4.470 (0.68), 4.499 (0.66), 5.751 (0.55), 5.769 (0.84), 5.787 (0.55), 7.102 (0.80), 7.238 (1.69), 7.277 (0.61), 7.296 (1.34), 7.315 (0.78), 7.374 (0.71), 7.415 (2.17), 7.485 (0.47), 7.502 (0.80), 7.636 (0.43), 7.654 (0.79), 8.415 (0.92), 8.433 (0.88), 8.638 (3.47)。
240
Figure 02_image756
(2R)-4-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ]-6- 側氧基哌 𠯤 -2- 甲酸 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.833 (0.44), 0.850 (0.69), 1.013 (4.70), 1.031 (9.55), 1.049 (4.89), 1.131 (0.71), 1.148 (0.85), 1.165 (1.04), 1.231 (4.41), 1.613 (5.68), 1.631 (5.60), 2.303 (16.00), 2.322 (1.14), 2.326 (1.37), 2.331 (1.02), 2.518 (5.64), 2.522 (3.64), 2.539 (2.58), 2.664 (1.02), 2.668 (1.35), 2.673 (1.04), 2.694 (0.92), 2.712 (2.21), 2.730 (2.16), 2.748 (0.89), 2.870 (0.42), 3.869 (1.10), 3.913 (1.17), 3.955 (0.89), 4.038 (0.98), 4.082 (0.62), 4.094 (0.87), 4.137 (0.64), 4.210 (0.40), 5.751 (0.75), 5.769 (1.12), 5.786 (0.75), 7.105 (1.29), 7.241 (2.87), 7.277 (1.06), 7.296 (2.16), 7.315 (1.29), 7.377 (1.21), 7.398 (2.89), 7.480 (0.92), 7.497 (1.41), 7.515 (0.75), 7.634 (0.98), 7.653 (1.56), 7.671 (0.87), 8.223 (2.31), 8.582 (1.17), 8.599 (1.17), 8.675 (5.18)。
241
Figure 02_image758
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-6-[4-(2- 甲氧基乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ]-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.967 (0.73), 1.144 (0.44), 1.605 (3.45), 1.623 (3.46), 2.302 (9.84), 2.522 (2.84), 2.535 (2.20), 2.549 (3.29), 2.564 (2.09), 2.572 (2.14), 2.584 (2.78), 2.596 (2.10), 3.261 (16.00), 3.483 (1.67), 3.497 (3.48), 3.512 (1.64), 3.538 (1.89), 3.551 (2.49), 3.563 (1.87), 5.750 (0.54), 5.769 (0.85), 5.786 (0.54), 7.103 (0.78), 7.238 (1.64), 7.277 (0.60), 7.296 (1.32), 7.315 (0.78), 7.374 (0.70), 7.431 (2.13), 7.487 (0.47), 7.504 (0.80), 7.633 (0.45), 7.651 (0.79), 8.425 (0.88), 8.443 (0.85), 8.657 (3.12)。
242
Figure 02_image760
5-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ]-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -2- 甲腈 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.230 (1.38), 1.604 (1.24), 1.622 (1.55), 1.634 (4.84), 1.651 (4.74), 2.324 (16.00), 2.332 (1.85), 2.336 (0.84), 2.394 (3.36), 2.518 (6.32), 2.523 (4.44), 2.660 (0.47), 2.665 (1.08), 2.669 (1.55), 2.673 (1.11), 2.678 (0.47), 4.213 (0.94), 4.225 (1.88), 4.240 (1.48), 4.398 (1.45), 4.411 (2.02), 4.425 (0.97), 4.883 (4.91), 5.765 (0.84), 5.782 (1.18), 5.800 (0.74), 6.981 (4.91), 7.105 (1.21), 7.241 (2.55), 7.281 (0.97), 7.300 (2.08), 7.319 (1.21), 7.377 (1.04), 7.496 (0.74), 7.513 (1.24), 7.531 (0.61), 7.638 (2.92), 7.667 (1.14), 7.686 (0.74), 8.153 (0.50), 8.487 (1.18), 8.505 (1.11), 8.739 (5.18)。
243
Figure 02_image762
6-[4-(2,2- 二氟乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ]-N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.967 (1.15), 1.107 (2.19), 1.143 (0.69), 1.607 (5.72), 1.624 (5.76), 2.304 (16.00), 2.322 (1.05), 2.326 (1.25), 2.331 (0.94), 2.522 (5.05), 2.539 (1.87), 2.664 (0.86), 2.668 (1.15), 2.673 (0.94), 2.692 (3.11), 2.703 (4.42), 2.715 (3.37), 2.776 (1.09), 2.787 (1.12), 2.815 (2.19), 2.826 (2.22), 2.855 (1.10), 2.865 (1.07), 3.559 (3.26), 3.571 (4.24), 3.583 (3.16), 5.751 (0.89), 5.768 (1.43), 5.786 (0.92), 6.087 (0.69), 6.216 (0.66), 6.226 (1.45), 6.238 (0.67), 6.366 (0.66), 7.103 (1.28), 7.238 (2.65), 7.277 (1.02), 7.296 (2.20), 7.315 (1.28), 7.374 (1.13), 7.448 (3.57), 7.488 (0.81), 7.505 (1.33), 7.523 (0.66), 7.632 (0.76), 7.650 (1.30), 7.668 (0.64), 8.425 (1.41), 8.444 (1.40), 8.663 (5.25)。
244
Figure 02_image764
1-[5-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 六氫吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -2(1H)- 基 ] 乙 -1- 酮 ( 立體異構體之混合物 ) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.230 (0.45), 1.603 (5.47), 1.621 (5.54), 1.751 (0.71), 1.929 (1.18), 1.949 (16.00), 2.292 (13.15), 2.323 (0.99), 2.327 (0.70), 2.331 (0.47), 2.518 (2.56), 2.523 (1.63), 2.665 (0.44), 2.669 (0.59), 2.673 (0.45), 2.914 (0.77), 3.038 (0.64), 3.051 (0.74), 3.120 (0.71), 3.137 (0.66), 3.268 (0.59), 3.279 (0.61), 3.290 (0.68), 3.299 (1.16), 3.310 (0.96), 3.354 (1.27), 3.369 (1.42), 3.376 (1.30), 3.381 (1.31), 3.388 (1.13), 3.402 (1.06), 3.414 (0.64), 3.431 (0.79), 3.440 (0.82), 3.457 (1.02), 3.467 (0.95), 3.571 (0.64), 3.577 (0.65), 3.589 (0.68), 3.597 (0.79), 3.608 (0.62), 3.620 (0.57), 3.627 (0.54), 3.689 (0.75), 3.704 (1.66), 3.722 (1.28), 3.731 (1.47), 3.750 (1.76), 3.770 (1.20), 3.777 (1.15), 3.796 (0.88), 5.763 (0.66), 5.781 (1.00), 5.798 (0.67), 7.094 (3.67), 7.101 (1.64), 7.236 (2.62), 7.272 (0.99), 7.291 (2.12), 7.310 (1.23), 7.372 (1.11), 7.484 (0.80), 7.501 (1.35), 7.519 (0.71), 7.636 (0.69), 7.653 (1.24), 7.672 (0.67), 8.375 (1.41), 8.394 (1.36), 8.634 (5.05)。
245
Figure 02_image766
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -6-[3-( 哌啶 -1- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ( 立體異構體之混合物 ) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (3.65), 1.413 (1.56), 1.425 (1.50), 1.525 (3.09), 1.538 (3.70), 1.551 (2.46), 1.609 (5.87), 1.626 (5.89), 1.827 (0.55), 1.852 (0.82), 1.878 (0.60), 2.212 (0.74), 2.228 (0.75), 2.240 (0.66), 2.257 (0.42), 2.285 (16.00), 2.336 (0.41), 2.441 (1.44), 2.518 (4.88), 2.523 (3.24), 2.933 (0.61), 2.953 (0.80), 2.974 (0.61), 3.170 (0.59), 3.185 (0.71), 3.194 (0.83), 3.209 (0.87), 3.215 (0.67), 3.230 (0.53), 3.377 (0.59), 3.386 (0.63), 3.394 (0.47), 3.403 (1.08), 3.411 (0.48), 3.420 (0.61), 3.429 (0.60), 3.663 (0.91), 3.684 (0.81), 3.720 (0.52), 3.741 (0.94), 3.762 (0.86), 3.784 (0.41), 5.755 (0.61), 5.773 (1.02), 5.786 (1.01), 5.804 (0.59), 7.039 (4.35), 7.102 (1.54), 7.237 (3.26), 7.272 (1.19), 7.291 (2.61), 7.310 (1.50), 7.373 (1.35), 7.482 (0.89), 7.499 (1.51), 7.516 (0.74), 7.632 (0.84), 7.650 (1.51), 7.668 (0.74), 8.311 (1.56), 8.329 (1.49), 8.624 (6.23)。
246
Figure 02_image768
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -6-[3-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ( 立體異構體之混合物 ) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.608 (5.11), 1.625 (5.13), 1.888 (0.57), 1.913 (0.42), 2.228 (0.54), 2.242 (0.56), 2.254 (0.49), 2.288 (16.00), 2.332 (0.62), 2.518 (3.86), 2.522 (3.06), 2.539 (2.71), 2.673 (0.56), 2.989 (0.48), 3.237 (0.56), 3.248 (0.58), 3.396 (0.48), 3.403 (0.49), 3.420 (0.87), 3.437 (0.51), 3.445 (0.53), 3.611 (2.78), 3.622 (4.92), 3.633 (2.99), 3.656 (0.91), 3.677 (0.70), 3.750 (0.40), 3.767 (0.80), 3.793 (0.76), 5.758 (0.49), 5.767 (0.56), 5.776 (0.80), 5.786 (0.76), 5.793 (0.55), 5.803 (0.47), 7.056 (3.34), 7.101 (1.35), 7.237 (2.88), 7.271 (0.98), 7.290 (2.18), 7.309 (1.25), 7.373 (1.17), 7.483 (0.72), 7.499 (1.25), 7.518 (0.61), 7.634 (0.68), 7.652 (1.22), 7.670 (0.60), 8.332 (0.84), 8.350 (0.80), 8.629 (5.32)。
247
Figure 02_image770
6-[7,7- 二氟六氫吡咯并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2(1H)- 基 ]-N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ( 立體異構體之混合物 ) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.595 (0.61), 1.610 (7.14), 1.628 (6.92), 2.036 (0.46), 2.092 (0.44), 2.306 (16.00), 2.322 (1.22), 2.327 (1.57), 2.332 (1.31), 2.336 (0.78), 2.358 (0.94), 2.385 (0.57), 2.401 (1.38), 2.420 (0.50), 2.434 (0.42), 2.453 (0.79), 2.466 (1.18), 2.518 (3.89), 2.523 (2.84), 2.539 (1.62), 2.565 (0.52), 2.581 (0.70), 2.611 (0.68), 2.627 (0.46), 2.653 (1.05), 2.660 (1.16), 2.664 (1.03), 2.669 (1.29), 2.673 (1.07), 2.678 (1.05), 2.683 (1.09), 2.689 (0.81), 2.708 (0.55), 2.714 (0.54), 2.725 (0.89), 2.945 (0.57), 2.951 (0.46), 2.974 (0.98), 3.004 (0.50), 3.098 (1.03), 3.125 (1.00), 3.442 (0.52), 3.447 (0.54), 3.476 (1.00), 3.504 (0.52), 4.307 (0.74), 4.338 (0.72), 4.485 (1.05), 4.512 (1.01), 5.757 (0.94), 5.775 (1.46), 5.793 (0.94), 7.102 (1.64), 7.238 (3.49), 7.278 (0.96), 7.297 (2.07), 7.316 (1.20), 7.374 (1.44), 7.461 (3.95), 7.488 (0.94), 7.506 (1.53), 7.523 (0.76), 7.635 (0.76), 7.654 (1.38), 7.672 (0.72), 8.442 (1.73), 8.461 (1.64), 8.668 (6.64)。
248
Figure 02_image772
(3RS)-1-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 哌啶 -3- 磺醯胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.104 (3.51), 1.137 (1.33), 1.233 (0.39), 1.352 (0.47), 1.612 (7.34), 1.629 (7.49), 1.663 (1.09), 1.686 (0.94), 1.723 (0.70), 1.907 (1.09), 1.941 (0.86), 2.075 (1.17), 2.085 (1.40), 2.116 (0.55), 2.222 (0.86), 2.251 (0.62), 2.302 (12.72), 2.307 (12.96), 2.318 (1.80), 2.323 (3.51), 2.327 (4.84), 2.332 (3.36), 2.337 (1.48), 2.518 (16.00), 2.523 (10.85), 2.540 (1.72), 2.660 (1.40), 2.665 (3.36), 2.669 (4.68), 2.674 (3.20), 2.679 (1.40), 2.831 (0.78), 2.859 (2.03), 2.890 (1.64), 2.983 (0.62), 3.006 (0.86), 3.074 (1.33), 4.161 (0.47), 4.194 (0.86), 4.221 (0.47), 5.055 (0.70), 5.747 (0.62), 5.756 (0.70), 5.765 (1.01), 5.774 (1.01), 5.792 (0.62), 6.939 (7.49), 7.103 (1.64), 7.240 (3.43), 7.278 (0.86), 7.297 (1.95), 7.317 (1.17), 7.375 (1.48), 7.501 (5.23), 7.523 (0.86), 7.634 (0.78), 7.651 (1.33), 7.670 (0.70), 8.162 (3.75), 8.470 (1.09), 8.478 (1.17), 8.488 (1.17), 8.496 (1.01), 8.679 (7.02)。
249
Figure 02_image774
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -6-[4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.860 (0.87), 0.967 (2.86), 1.107 (1.03), 1.109 (0.63), 1.144 (1.71), 1.224 (0.63), 1.388 (0.42), 1.607 (5.30), 1.625 (5.28), 2.305 (16.00), 2.318 (0.70), 2.323 (1.13), 2.327 (1.55), 2.332 (1.10), 2.336 (0.49), 2.518 (4.95), 2.523 (3.33), 2.660 (0.45), 2.665 (1.06), 2.669 (1.50), 2.673 (1.06), 2.678 (0.47), 2.779 (2.56), 2.791 (3.59), 2.803 (2.74), 3.237 (0.84), 3.262 (2.49), 3.287 (2.35), 3.313 (1.08), 3.572 (2.77), 3.585 (3.54), 3.596 (2.65), 5.752 (0.80), 5.770 (1.24), 5.787 (0.80), 7.103 (1.22), 7.238 (2.60), 7.278 (0.89), 7.297 (1.97), 7.316 (1.13), 7.374 (1.08), 7.454 (3.17), 7.490 (0.68), 7.506 (1.15), 7.524 (0.56), 7.634 (0.61), 7.651 (1.13), 7.670 (0.56), 8.423 (1.29), 8.441 (1.27), 8.666 (4.86)。
250
Figure 02_image776
{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 吡咯啶 -3- 基 } 胺基甲酸第三丁酯 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (1.72), 1.172 (3.73), 1.190 (1.92), 1.402 (16.00), 1.605 (3.35), 1.622 (3.37), 1.952 (0.40), 1.987 (7.22), 2.286 (10.59), 2.518 (1.02), 2.523 (0.66), 3.267 (0.40), 3.279 (0.44), 3.293 (0.49), 3.306 (0.53), 3.626 (0.44), 3.662 (0.50), 3.678 (0.54), 3.688 (0.46), 3.999 (0.52), 4.017 (1.53), 4.034 (1.47), 4.053 (0.48), 4.176 (0.41), 5.758 (0.62), 5.776 (0.81), 5.794 (0.52), 7.062 (2.14), 7.100 (0.79), 7.237 (1.72), 7.271 (1.15), 7.290 (1.81), 7.310 (0.78), 7.373 (0.69), 7.481 (0.46), 7.498 (0.78), 7.625 (0.42), 7.642 (0.74), 8.398 (0.78), 8.416 (0.73), 8.621 (3.01)。
251
Figure 02_image778
{3-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -1- 基 } 胺基甲酸第三丁酯 ( 立體異構體之混合物 ) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.734 (0.79), 0.746 (0.45), 0.930 (0.71), 0.946 (0.72), 1.401 (16.00), 1.602 (2.32), 1.620 (2.33), 1.752 (0.59), 2.285 (4.13), 2.287 (4.17), 2.518 (1.03), 2.523 (0.71), 3.389 (0.51), 7.087 (1.20), 7.101 (0.58), 7.238 (1.10), 7.288 (0.54), 7.293 (0.56), 7.374 (0.47), 7.498 (0.54), 7.608 (0.50), 7.647 (0.41), 8.610 (1.93)。
252
Figure 02_image780
{1-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ]-4- 氟吡咯啶 -3- 基 } 胺基甲酸第三丁酯 ( 立體異構體之混合物 ) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.231 (0.46), 1.433 (16.00), 1.608 (2.37), 1.626 (2.37), 2.294 (4.13), 2.298 (4.49), 2.326 (0.43), 2.518 (1.77), 2.522 (1.09), 2.669 (0.42), 3.314 (0.59), 3.828 (0.65), 3.847 (0.68), 3.870 (0.50), 5.774 (0.60), 7.102 (0.61), 7.121 (1.22), 7.238 (1.26), 7.291 (0.68), 7.374 (0.67), 7.400 (0.42), 7.502 (0.51), 7.647 (0.56), 8.402 (0.48), 8.420 (0.48), 8.648 (2.34)。
253
Figure 02_image782
6-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 甲酸第三丁酯 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.392 (16.00), 1.605 (1.89), 1.623 (1.89), 2.197 (0.50), 2.213 (1.04), 2.230 (0.55), 2.289 (5.27), 2.522 (0.87), 3.519 (0.59), 3.526 (0.59), 3.655 (1.94), 3.867 (0.90), 5.780 (0.47), 7.079 (1.22), 7.101 (0.45), 7.237 (0.90), 7.293 (0.73), 7.312 (0.43), 7.502 (0.45), 7.652 (0.45), 8.364 (0.51), 8.382 (0.49), 8.625 (1.73)。
254
Figure 02_image784
2-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ]-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸第三丁酯 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.387 (0.57), 1.406 (16.00), 1.593 (1.89), 1.611 (1.89), 1.720 (0.90), 1.735 (1.23), 1.748 (0.96), 2.296 (5.22), 2.518 (0.81), 2.523 (0.51), 3.776 (4.18), 5.765 (0.44), 7.100 (0.46), 7.113 (1.31), 7.236 (0.92), 7.293 (0.74), 7.312 (0.43), 7.503 (0.44), 7.652 (0.43), 8.392 (0.45), 8.411 (0.44), 8.613 (1.70)。
255
Figure 02_image786
7-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ]-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸第三丁酯 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.365 (0.47), 1.374 (0.85), 1.391 (16.00), 1.606 (1.91), 1.624 (1.90), 1.767 (0.90), 1.781 (1.59), 1.793 (0.93), 2.294 (5.36), 2.523 (0.40), 3.571 (0.76), 3.634 (0.73), 5.766 (0.43), 7.102 (0.43), 7.238 (0.91), 7.296 (0.75), 7.315 (0.44), 7.451 (1.16), 7.504 (0.46), 7.646 (0.45), 8.428 (0.44), 8.446 (0.42), 8.641 (1.84)。
256
Figure 02_image788
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -6-(6- 甲基 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -2- 基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (0.63), 1.224 (0.66), 1.230 (0.47), 1.597 (5.75), 1.615 (5.73), 2.134 (1.06), 2.151 (1.90), 2.169 (1.17), 2.264 (0.42), 2.297 (16.00), 2.318 (1.22), 2.322 (1.48), 2.327 (1.64), 2.332 (1.29), 2.377 (2.79), 2.454 (0.52), 2.518 (4.55), 2.523 (2.86), 2.539 (0.61), 2.627 (0.68), 2.665 (1.48), 2.669 (1.76), 2.673 (1.41), 2.885 (0.78), 3.277 (0.68), 3.295 (2.63), 3.920 (1.43), 3.931 (1.45), 3.940 (2.39), 3.951 (2.51), 3.979 (2.53), 3.989 (2.42), 3.998 (1.38), 4.008 (1.41), 5.746 (0.85), 5.763 (1.32), 5.781 (0.85), 7.099 (1.31), 7.131 (3.57), 7.235 (2.74), 7.271 (0.98), 7.290 (2.09), 7.309 (1.19), 7.371 (1.13), 7.485 (0.78), 7.502 (1.27), 7.520 (0.61), 7.637 (0.70), 7.656 (1.24), 7.673 (0.61), 8.418 (1.32), 8.436 (1.24), 8.621 (4.78)。
257
Figure 02_image790
2-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛烷 -6- 甲酸第三丁酯 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.381 (0.49), 1.408 (16.00), 1.593 (2.30), 1.611 (2.33), 2.109 (0.56), 2.123 (0.50), 2.136 (0.50), 2.301 (6.26), 3.317 (0.93), 3.477 (0.81), 3.502 (0.95), 3.915 (0.59), 3.922 (0.49), 3.935 (1.34), 3.942 (1.45), 3.955 (1.32), 3.975 (0.47), 5.764 (0.56), 7.100 (0.51), 7.136 (1.59), 7.236 (1.08), 7.273 (0.40), 7.293 (0.90), 7.312 (0.52), 7.371 (0.46), 7.504 (0.56), 7.648 (0.55), 8.385 (0.46), 8.403 (0.45), 8.627 (2.05)。
實例258  4-(2-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}乙氧基)苯甲酸甲酯
Figure 02_image792
在130℃下加熱實例2 (50.0 mg，143 µmol)、4-[2-(哌𠯤-1-基)乙氧基]苯甲酸甲酯鹽酸鹽(144 mg，428 µmol)及DIPEA (150 µl，860 µmol)於DMSO (1 ml)中之混合物16小時。在製備型HPLC純化(鹼性方法)之後分離標題化合物(10 mg，20%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.594 (1.73), 1.605 (4.49), 1.612 (2.38), 1.623 (4.38), 2.302 (12.90), 2.318 (0.66), 2.322 (1.18), 2.327 (1.56), 2.332 (1.15), 2.336 (0.55), 2.401 (4.33), 2.518 (6.52), 2.523 (4.11), 2.539 (0.60), 2.665 (3.26), 2.669 (3.62), 2.674 (3.84), 2.688 (2.33), 2.725 (3.21), 2.800 (1.18), 2.813 (2.41), 2.827 (1.21), 3.582 (2.79), 3.813 (16.00), 4.231 (1.32), 4.245 (2.68), 4.259 (1.26), 5.750 (1.01), 5.768 (1.23), 5.786 (0.71), 7.069 (0.55), 7.076 (4.16), 7.081 (1.29), 7.094 (1.40), 7.099 (4.79), 7.237 (2.58), 7.275 (0.82), 7.295 (1.75), 7.314 (1.01), 7.373 (1.07), 7.445 (2.52), 7.488 (0.71), 7.504 (1.18), 7.523 (0.58), 7.632 (0.55), 7.650 (1.12), 7.667 (0.77), 7.898 (0.68), 7.905 (4.74), 7.911 (1.37), 7.923 (1.34), 7.928 (4.27), 7.935 (0.47), 7.945 (0.60), 8.426 (1.10), 8.445 (1.04), 8.659 (4.16)。
實例259  4-(2-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}乙氧基)苯甲酸
Figure 02_image794
向實例258 (8.20 mg，13.8 µmol)於MeOH (2 ml)中之溶液中添加1 M NaOH (2 ml)、均勻溶液所需要之額外MeOH (1 ml)。在室溫下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應物以移除MeOH。溶解於DMSO:水(1:1)中，在製備型HPLC純化(鹼性方法)之後分離標題化合物(3.4 mg，40%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.605 (5.44), 1.623 (5.45), 2.301 (16.00), 2.322 (0.47), 2.326 (0.52), 2.518 (1.82), 2.522 (1.17), 2.668 (4.18), 2.677 (3.07), 2.784 (1.43), 2.799 (2.90), 2.813 (1.53), 3.383 (2.18), 3.578 (4.14), 4.193 (1.62), 4.207 (3.21), 4.221 (1.57), 5.751 (0.87), 5.769 (1.34), 5.787 (0.85), 6.985 (3.99), 7.008 (4.09), 7.101 (1.25), 7.237 (2.74), 7.272 (0.99), 7.291 (2.13), 7.310 (1.23), 7.372 (1.10), 7.467 (3.18), 7.483 (0.87), 7.499 (1.31), 7.517 (0.64), 7.651 (0.70), 7.669 (1.28), 7.687 (0.64), 7.858 (5.09), 7.862 (1.65), 7.875 (1.64), 7.879 (4.58), 8.513 (1.21), 8.532 (1.14), 8.656 (5.55)。
實例260  6-(甲烷磺醯基)-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure 02_image796
在130℃下加熱實例10 (50.0 mg，143 µmol)及甲烷亞磺酸鈉(72.9 mg，714 µmol)於DMSO (1 ml)中之混合物16小時。在製備型HPLC純化(鹼性方法)之後分離標題化合物(14 mg，23%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.625 (1.19), 1.643 (1.20), 2.482 (4.12), 2.518 (0.67), 2.523 (0.44), 3.313 (4.58), 3.331 (16.00), 5.758 (4.13), 7.607 (0.44), 7.846 (0.49), 9.089 (1.10), 9.105 (0.97)。
實例261  6-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽
Figure 02_image798
向實例250 (960 mg，1.86 mmol)於二㗁烷(4.1 ml)中之冰冷卻之溶液中添加含HCL之二㗁烷(4.1 ml，4.0 M，16 mmol)且攪拌3小時。在減壓下濃縮反應物，得到標題化合物(904 mg)，其不經進一步純化即使用。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.748 (2.93), 1.765 (2.93), 2.374 (0.53), 2.392 (0.44), 2.518 (0.95), 2.523 (0.71), 2.539 (11.48), 3.161 (8.17), 3.561 (0.42), 3.599 (0.49), 3.678 (0.48), 3.710 (0.67), 3.750 (0.58), 3.770 (0.48), 3.788 (0.74), 3.803 (0.82), 3.818 (0.46), 3.834 (0.46), 3.983 (0.54), 5.758 (16.00), 5.978 (0.63), 5.996 (0.94), 6.013 (0.59), 7.105 (1.06), 7.241 (2.23), 7.329 (0.50), 7.348 (1.07), 7.376 (1.06), 7.542 (0.51), 7.559 (0.84), 7.900 (0.72), 7.942 (0.49), 7.959 (0.61), 8.534 (0.83), 8.864 (2.51)。
實例262  N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}環丙烷甲醯胺
Figure 02_image800
向實例261 (50.0 mg，110 µmol)及環丙烷甲酸(18 µl，220 µmol)於DMF (830 µl)中之溶液中添加DIPEA(96 µl，550 µmol)及含丙基膦酸酸酐溶液(T3P)之DMF (130 µl，50%純度，220 µmol)。向反應物中添加幾滴水且在製備型HPLC (鹼性方法)之後分離標題化合物(29 mg，52%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.638 (1.36), 0.643 (1.84), 0.654 (1.40), 0.656 (1.63), 0.663 (1.86), 0.669 (1.89), 0.686 (2.52), 0.699 (1.20), 0.712 (0.46), 1.107 (0.61), 1.231 (0.74), 1.551 (0.64), 1.558 (0.74), 1.570 (1.12), 1.582 (0.67), 1.589 (0.76), 1.603 (5.13), 1.621 (5.06), 1.959 (0.59), 1.973 (0.64), 1.991 (0.46), 2.197 (0.48), 2.214 (0.61), 2.230 (0.54), 2.245 (0.41), 2.290 (16.00), 2.322 (0.56), 2.326 (0.72), 2.332 (0.51), 2.518 (3.04), 2.522 (1.87), 2.539 (0.41), 2.664 (0.49), 2.669 (0.69), 2.673 (0.51), 3.295 (0.72), 3.306 (0.89), 3.536 (0.49), 3.542 (0.58), 3.549 (0.48), 3.556 (0.62), 3.562 (0.56), 3.635 (0.41), 3.653 (0.90), 3.674 (1.17), 3.689 (1.07), 3.700 (1.00), 3.716 (0.76), 4.410 (0.39), 4.425 (0.66), 4.437 (0.66), 5.762 (0.77), 5.780 (1.18), 5.798 (0.77), 7.088 (3.16), 7.100 (1.28), 7.237 (2.53), 7.275 (0.87), 7.294 (1.92), 7.313 (1.12), 7.372 (1.02), 7.482 (0.66), 7.500 (1.09), 7.518 (0.54), 7.627 (0.59), 7.645 (1.09), 7.663 (0.54), 8.402 (1.35), 8.420 (2.61), 8.436 (1.41), 8.636 (4.72)。
實例263  N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}-2,2-二氟乙醯胺
Figure 02_image802
使用針對實例262所描述之方法：在製備型HPLC (鹼性方法)之後實例261 (60 mg，132 µmol)及二氟乙酸(17 µl，260 µmol)得到標題化合物(39 mg，56%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (8.91), 1.605 (5.01), 1.622 (5.05), 2.056 (0.61), 2.069 (0.66), 2.088 (0.47), 2.253 (0.53), 2.270 (0.70), 2.293 (16.00), 2.322 (0.54), 2.327 (0.55), 2.518 (2.15), 2.523 (1.31), 2.539 (0.64), 2.669 (0.50), 3.401 (0.72), 3.411 (0.76), 3.428 (0.82), 3.438 (0.82), 3.543 (0.50), 3.549 (0.59), 3.562 (0.66), 3.568 (0.59), 3.582 (0.42), 3.628 (0.42), 3.646 (0.92), 3.663 (0.53), 3.672 (0.65), 3.725 (0.82), 3.741 (1.01), 3.752 (0.87), 3.768 (0.77), 4.190 (0.57), 4.507 (0.65), 4.520 (0.65), 5.763 (0.78), 5.781 (1.20), 5.800 (0.77), 6.079 (1.61), 6.214 (3.89), 6.348 (1.41), 7.100 (4.19), 7.237 (2.49), 7.276 (0.88), 7.295 (1.92), 7.314 (1.11), 7.372 (1.02), 7.484 (0.66), 7.501 (1.13), 7.520 (0.56), 7.629 (0.61), 7.646 (1.10), 7.664 (0.55), 8.398 (1.32), 8.416 (1.27), 8.644 (4.72), 9.160 (1.21), 9.178 (1.19)。
實例264  N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}-2-甲氧基乙醯胺
Figure 02_image804
使用針對實例262所描述之方法：在製備型HPLC (鹼性方法)之後實例261 (50 mg，110 µmol)及甲氧基乙酸(19.9 mg，221 µmol)得到標題化合物(35 mg，61%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (0.99), 1.602 (2.93), 1.620 (2.94), 2.289 (9.20), 2.327 (0.42), 2.518 (1.78), 2.522 (1.10), 2.669 (0.42), 3.302 (16.00), 3.364 (0.58), 3.377 (0.52), 3.524 (0.43), 3.647 (0.41), 3.698 (0.49), 3.714 (0.58), 3.724 (0.52), 3.741 (0.45), 3.829 (4.30), 4.495 (0.43), 4.509 (0.42), 5.761 (0.45), 5.779 (0.69), 5.798 (0.45), 7.076 (1.85), 7.100 (0.69), 7.237 (1.45), 7.274 (0.50), 7.293 (1.13), 7.312 (0.65), 7.373 (0.60), 7.500 (0.64), 7.647 (0.64), 8.119 (0.80), 8.137 (0.79), 8.390 (0.76), 8.409 (0.73), 8.630 (2.77)。
實例265  N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}氧雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image806
使用針對實例262所描述之方法：在製備型HPLC (鹼性方法)之後實例261 (50 mg，110 µmol)及氧雜環丁烷-3-甲酸(22.5 mg，221 µmol)得到標題化合物(31 mg，53%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (1.39), 1.232 (0.90), 1.601 (5.07), 1.619 (5.07), 1.940 (0.62), 1.953 (0.64), 1.971 (0.45), 2.202 (0.51), 2.217 (0.62), 2.233 (0.56), 2.249 (0.41), 2.288 (16.00), 2.322 (0.66), 2.326 (0.90), 2.332 (0.64), 2.518 (3.21), 2.522 (1.90), 2.539 (0.43), 2.664 (0.60), 2.669 (0.83), 2.673 (0.62), 3.304 (0.88), 3.315 (1.16), 3.539 (0.60), 3.552 (0.66), 3.559 (0.60), 3.572 (0.49), 3.582 (0.47), 3.600 (1.01), 3.618 (0.53), 3.626 (0.58), 3.694 (0.79), 3.710 (1.03), 3.722 (1.50), 3.725 (1.26), 3.743 (1.71), 3.763 (1.01), 4.459 (0.64), 4.472 (0.64), 4.593 (5.37), 4.611 (7.94), 4.613 (4.98), 4.628 (3.32), 4.632 (3.19), 4.646 (0.41), 5.760 (0.77), 5.778 (1.22), 5.796 (0.77), 7.081 (3.14), 7.100 (1.22), 7.236 (2.57), 7.276 (0.90), 7.295 (1.95), 7.314 (1.11), 7.372 (1.05), 7.483 (0.66), 7.501 (1.11), 7.519 (0.53), 7.627 (0.60), 7.645 (1.09), 7.663 (0.53), 8.245 (1.35), 8.262 (1.33), 8.395 (1.30), 8.414 (1.24), 8.630 (4.77)。
實例266  N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}-1-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image808
使用針對實例262所描述之方法：在製備型HPLC (鹼性方法)之後實例261 (50 mg，110 µmol)及1-甲基氮雜環丁烷-3-甲酸(25.4 mg，221 µmol)得到標題化合物(12.5 mg，21%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.103 (1.38), 1.107 (1.89), 1.224 (1.03), 1.230 (1.16), 1.601 (4.38), 1.619 (4.45), 1.826 (0.75), 1.926 (0.50), 1.940 (0.52), 2.160 (11.15), 2.183 (0.67), 2.198 (0.63), 2.214 (0.52), 2.288 (16.00), 2.322 (0.84), 2.327 (0.75), 2.332 (0.55), 2.518 (2.88), 2.523 (1.76), 2.539 (0.56), 2.665 (0.50), 2.669 (0.72), 2.673 (0.52), 3.038 (0.50), 3.055 (1.15), 3.072 (1.99), 3.077 (1.47), 3.087 (1.35), 3.104 (0.75), 3.122 (0.59), 3.268 (1.36), 3.278 (1.60), 3.294 (2.06), 3.346 (7.98), 3.460 (0.74), 3.496 (0.67), 3.510 (0.65), 3.516 (0.69), 3.523 (0.75), 3.531 (0.65), 3.537 (0.76), 3.542 (0.73), 3.556 (0.55), 3.592 (0.48), 3.610 (0.88), 3.618 (0.75), 3.628 (0.80), 3.636 (0.85), 3.644 (0.65), 3.679 (0.81), 3.694 (0.98), 3.706 (0.96), 3.721 (0.80), 4.415 (0.53), 4.428 (0.52), 5.759 (0.80), 5.779 (1.19), 5.796 (0.79), 7.064 (0.84), 7.074 (2.45), 7.100 (1.39), 7.236 (2.80), 7.275 (0.82), 7.295 (1.76), 7.314 (1.04), 7.372 (1.20), 7.483 (0.79), 7.500 (1.33), 7.518 (0.67), 7.628 (0.64), 7.646 (1.14), 7.665 (0.59), 8.161 (0.90), 8.178 (0.90), 8.398 (1.20), 8.416 (1.16), 8.629 (3.85)。
實例267  {(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}胺基甲酸甲酯
Figure 02_image810
在室溫下攪拌實例261 (50 mg，110 µmol)、三乙胺(77 µl，550 µmol)、DMAP (0.3 mg)於DCE (830 µl)中之混合物16小時。向反應混合物中添加水，用DCM萃取，用飽和NaCl洗滌。有機物經由疏水性過濾器過濾且濃縮。標題化合物(13 mg，24%)在製備型HPLC (鹼性方法)之後。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (1.81), 1.231 (0.85), 1.603 (5.33), 1.621 (5.42), 1.952 (0.54), 1.966 (0.61), 1.987 (0.52), 2.187 (0.54), 2.205 (0.67), 2.219 (0.63), 2.237 (0.46), 2.288 (16.00), 2.322 (0.81), 2.327 (1.09), 2.331 (0.83), 2.518 (7.66), 2.523 (5.33), 2.539 (1.65), 2.665 (0.74), 2.669 (1.09), 2.673 (0.81), 3.512 (0.72), 3.552 (6.68), 3.606 (0.59), 3.624 (0.96), 3.642 (0.63), 3.648 (0.70), 3.675 (0.83), 3.691 (0.96), 3.702 (0.85), 3.718 (0.74), 4.203 (0.46), 4.219 (0.76), 4.231 (0.72), 4.245 (0.44), 5.759 (1.28), 5.778 (1.26), 5.796 (0.83), 7.068 (3.35), 7.101 (1.28), 7.237 (2.61), 7.274 (0.98), 7.293 (2.11), 7.312 (1.22), 7.373 (1.11), 7.483 (0.72), 7.500 (1.22), 7.517 (0.65), 7.570 (0.83), 7.586 (0.83), 7.628 (0.67), 7.646 (1.20), 7.664 (0.61), 8.393 (1.31), 8.411 (1.31), 8.625 (5.01)。
實例268  N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}甲烷磺醯胺
Figure 02_image812
使用針對實例262所描述之方法：在製備型HPLC (鹼性方法)之後實例261 (50 mg，110 µmol)及甲磺醯氯(17 µl，220 µmol)得到標題化合物(27 mg，46%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (2.65), 1.231 (0.47), 1.609 (4.33), 1.626 (4.34), 1.999 (0.48), 2.012 (0.54), 2.030 (0.47), 2.290 (14.09), 2.309 (0.63), 2.322 (0.73), 2.326 (0.89), 2.332 (0.54), 2.518 (2.21), 2.522 (1.33), 2.669 (0.55), 3.004 (16.00), 3.318 (0.48), 3.363 (0.71), 3.377 (0.71), 3.389 (0.76), 3.403 (0.76), 3.459 (0.62), 3.467 (0.48), 3.477 (0.41), 3.485 (0.77), 3.625 (0.54), 3.632 (0.44), 3.639 (0.47), 3.646 (0.45), 3.761 (0.66), 3.777 (0.84), 3.787 (0.71), 3.803 (0.66), 4.105 (0.62), 4.120 (0.60), 5.763 (0.67), 5.781 (1.03), 5.799 (0.66), 7.084 (2.75), 7.101 (1.07), 7.237 (2.13), 7.274 (0.76), 7.293 (1.66), 7.312 (0.96), 7.373 (0.89), 7.483 (0.60), 7.499 (1.99), 7.514 (1.48), 7.630 (0.51), 7.648 (0.93), 7.667 (0.47), 8.407 (1.13), 8.426 (1.07), 8.636 (4.14)。
實例269  N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}環丙烷磺醯胺
Figure 02_image814
使用針對實例262所描述之方法：在製備型HPLC (鹼性方法)之後實例261 (50 mg，110 µmol)及環丙烷磺醯氯(22 µl，220 µmol)得到標題化合物(31 mg，51%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.946 (0.72), 0.952 (1.27), 0.960 (2.24), 0.963 (2.18), 0.972 (2.54), 0.977 (3.04), 0.987 (1.21), 0.990 (1.23), 0.993 (1.39), 0.997 (1.95), 1.016 (0.43), 1.107 (3.52), 1.231 (0.43), 1.608 (5.02), 1.626 (5.03), 2.010 (0.44), 2.028 (0.54), 2.041 (0.62), 2.059 (0.55), 2.290 (16.00), 2.322 (1.03), 2.327 (0.84), 2.332 (0.80), 2.518 (2.56), 2.523 (1.58), 2.539 (0.67), 2.635 (0.71), 2.639 (0.47), 2.651 (1.16), 2.659 (0.67), 2.665 (1.11), 2.669 (1.00), 3.384 (0.78), 3.397 (0.80), 3.410 (0.86), 3.423 (0.84), 3.464 (0.71), 3.471 (0.56), 3.482 (0.47), 3.488 (0.88), 3.634 (0.62), 3.639 (0.51), 3.647 (0.54), 3.653 (0.51), 3.772 (0.74), 3.789 (0.96), 3.799 (0.82), 3.816 (0.74), 4.115 (0.43), 4.131 (0.76), 4.147 (0.74), 5.763 (0.78), 5.780 (1.21), 5.798 (0.76), 7.085 (3.17), 7.101 (1.25), 7.237 (2.52), 7.273 (0.87), 7.293 (1.93), 7.312 (1.12), 7.373 (1.04), 7.483 (0.64), 7.501 (1.11), 7.518 (0.56), 7.539 (1.83), 7.556 (1.77), 7.630 (0.60), 7.648 (1.10), 7.665 (0.55), 8.401 (1.30), 8.420 (1.25), 8.637 (4.81)。
表 9 ： 實例 270 - 278 通用方法：向羧酸(230 µmol)於DMF (1 ml)中之溶液中添加HATU (230 µmol)且攪拌15分鐘，隨後添加DIPEA (766 µmol)及實例148 (75 mg，153 µmol)。在室溫下攪拌反應物。隨後藉由製備型HPLC (鹼性方法)及/或二氧化矽層析純化表9中之化合物。
實例 結構 IUPAC- 名稱 1 H-NMR
270
Figure 02_image816
環丙基 { 4 -[ 4 -({( 1R )- 1 -[ 3 -( 二氟甲基 )- 2 - 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )- 2 - 甲基吡啶并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 6 - 基 ] 哌 𠯤 - 1 - 基 } 甲酮 ¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 0.807 (0.58), 0.817 (1.80), 0.825 (2.01), 0.834 (1.18), 0.838 (1.83), 0.845 (2.12), 0.854 (0.75), 1.028 (0.72), 1.036 (2.17), 1.040 (2.39), 1.043 (2.07), 1.048 (2.33), 1.055 (2.02), 1.065 (0.63), 1.194 (0.98), 1.261 (0.86), 1.282 (3.14), 1.299 (0.88), 1.725 (4.80), 1.742 (4.75), 1.792 (0.64), 1.800 (0.70), 1.812 (1.19), 1.824 (0.64), 1.832 (0.57), 2.541 (16.00), 3.545 (0.84), 3.785 (0.86), 3.875 (1.52), 5.772 (0.67), 5.790 (1.10), 5.808 (0.81), 6.514 (2.01), 6.787 (1.05), 6.924 (2.12), 7.062 (1.00), 7.195 (0.81), 7.214 (1.80), 7.233 (1.03), 7.496 (0.58), 7.514 (1.00), 7.531 (1.03), 7.549 (0.99), 7.568 (0.49), 8.896 (3.92)。
271
Figure 02_image818
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 哌 𠯤 -1- 基 }-2- 甲氧基乙 -1- 酮 ¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 1.040 (0.98), 1.194 (0.63), 1.261 (0.57), 1.282 (0.93), 1.299 (0.63), 1.727 (3.38), 1.745 (3.32), 2.542 (11.32), 3.463 (16.00), 3.566 (0.59), 3.578 (0.93), 3.592 (0.75), 3.705 (4.64), 3.819 (0.76), 3.831 (0.94), 3.844 (0.61), 4.183 (7.42), 5.773 (0.47), 5.791 (0.76), 5.809 (0.54), 6.542 (0.91), 6.786 (0.76), 6.923 (1.53), 7.060 (0.72), 7.195 (0.58), 7.214 (1.26), 7.234 (0.72), 7.497 (0.40), 7.514 (0.70), 7.533 (0.66), 7.554 (0.67), 8.893 (2.72)。
272
Figure 02_image820
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 哌 𠯤 -1- 基 }-2,2- 二氟乙 -1- 酮 ¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 1.263 (0.87), 1.283 (1.44), 1.735 (4.97), 1.752 (4.95), 2.551 (16.00), 3.657 (1.28), 3.669 (1.95), 3.683 (1.96), 3.707 (1.31), 3.719 (1.94), 3.733 (1.89), 3.839 (2.67), 3.851 (3.40), 3.862 (2.13), 5.777 (0.69), 5.794 (1.12), 5.812 (0.79), 6.037 (1.37), 6.171 (2.71), 6.305 (1.25), 6.556 (1.01), 6.786 (1.15), 6.923 (2.32), 7.061 (1.08), 7.203 (0.88), 7.222 (1.96), 7.241 (1.11), 7.503 (0.64), 7.520 (1.10), 7.540 (0.86), 7.562 (1.01), 7.581 (0.51), 8.905 (4.06)。
273
Figure 02_image822
{4-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 哌 𠯤 -1- 基 }( 氧雜環丁 -3- 基 ) 甲酮 ¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 1.041 (1.04), 1.194 (1.12), 1.261 (0.95), 1.283 (3.70), 1.300 (0.68), 1.534 (0.41), 1.668 (1.04), 1.759 (5.41), 2.177 (0.61), 2.552 (16.00), 3.352 (1.34), 3.364 (1.79), 3.377 (1.61), 3.564 (1.33), 3.577 (1.92), 3.591 (1.64), 3.661 (1.71), 3.675 (1.91), 3.687 (1.38), 3.835 (1.59), 3.849 (1.84), 3.861 (1.28), 4.059 (0.70), 4.063 (0.68), 4.081 (1.33), 4.098 (0.76), 4.102 (0.74), 4.832 (2.57), 4.847 (3.58), 4.854 (2.68), 4.869 (3.04), 4.949 (3.25), 4.964 (3.28), 4.966 (3.65), 4.981 (2.46), 5.786 (0.70), 5.804 (1.10), 5.822 (0.75), 6.630 (0.43), 6.781 (1.20), 6.919 (2.39), 7.056 (1.16), 7.198 (0.96), 7.217 (2.10), 7.237 (1.23), 7.497 (0.71), 7.514 (1.20), 7.529 (0.80), 7.566 (0.55), 7.584 (0.96), 7.602 (0.50), 8.887 (4.11)。
274
Figure 02_image824
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 哌 𠯤 -1- 基 }-2-( 二甲基胺基 ) 乙 -1- 酮 ¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 1.040 (0.55), 1.260 (1.31), 1.282 (0.73), 1.726 (3.04), 1.743 (2.99), 2.320 (16.00), 2.539 (9.87), 3.192 (4.45), 3.562 (0.64), 3.575 (1.00), 3.588 (0.84), 3.666 (0.65), 3.678 (1.00), 3.692 (0.89), 3.811 (2.22), 3.825 (2.32), 3.837 (1.70), 5.786 (0.68), 5.804 (0.59), 5.827 (0.66), 6.507 (1.84), 6.788 (0.67), 6.926 (1.35), 7.063 (0.64), 7.197 (0.52), 7.217 (1.15), 7.236 (0.66), 7.516 (0.67), 7.532 (0.67), 7.548 (0.70), 8.894 (2.45)。
275
Figure 02_image826
{4-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 哌 𠯤 -1- 基 }(1- 氟環丙基 ) 甲酮 ¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 0.838 (1.24), 0.855 (1.67), 0.865 (1.59), 0.872 (1.51), 0.882 (2.41), 0.888 (1.69), 0.898 (1.14), 0.920 (1.23), 0.967 (0.56), 1.035 (4.01), 1.089 (0.46), 1.127 (0.52), 1.143 (0.53), 1.255 (16.00), 1.276 (9.79), 1.294 (3.52), 1.309 (1.71), 1.313 (1.85), 1.321 (2.03), 1.334 (1.49), 1.346 (2.71), 1.353 (1.37), 1.358 (1.34), 1.382 (0.52), 1.429 (0.43), 1.528 (0.76), 1.717 (4.05), 1.735 (4.25), 1.913 (0.55), 2.177 (1.46), 2.531 (10.50), 3.686 (0.85), 3.866 (0.40), 5.778 (0.46), 5.795 (0.74), 5.814 (0.53), 6.630 (0.89), 6.785 (0.71), 6.922 (1.40), 7.060 (0.68), 7.187 (0.56), 7.207 (1.19), 7.226 (0.69), 7.487 (0.43), 7.505 (0.72), 7.537 (0.41), 7.555 (0.67), 8.889 (2.43)。
276
Figure 02_image828
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 哌 𠯤 -1- 基 }-2,2- 二氟丙 -1- 酮 ¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 1.040 (0.81), 1.261 (0.94), 1.282 (1.85), 1.299 (0.54), 1.725 (4.57), 1.742 (4.46), 1.841 (2.72), 1.891 (5.66), 1.941 (2.53), 2.534 (0.60), 2.543 (16.00), 3.648 (1.16), 3.659 (2.78), 3.673 (2.91), 3.684 (1.59), 3.834 (1.30), 3.848 (1.52), 3.860 (0.99), 3.927 (1.21), 3.941 (1.46), 3.953 (0.99), 5.769 (0.61), 5.787 (1.04), 5.804 (0.86), 5.822 (0.47), 5.831 (0.60), 6.512 (2.62), 6.786 (1.03), 6.923 (2.07), 7.061 (0.97), 7.196 (0.80), 7.216 (1.74), 7.235 (1.00), 7.499 (0.57), 7.516 (0.99), 7.529 (0.88), 7.546 (0.99), 7.564 (0.48), 8.898 (3.68)。
277
Figure 02_image830
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 哌 𠯤 -1- 羰基 } 環丙烷 -1- 甲腈 ¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 1.041 (0.96), 1.194 (1.24), 1.261 (0.43), 1.283 (2.83), 1.300 (0.70), 1.575 (1.30), 1.580 (1.23), 1.588 (2.30), 1.595 (3.27), 1.604 (2.44), 1.613 (0.71), 1.618 (1.05), 1.642 (1.14), 1.655 (2.65), 1.664 (3.75), 1.670 (2.09), 1.673 (1.92), 1.679 (1.40), 1.685 (1.62), 1.762 (5.62), 2.551 (16.00), 3.714 (1.03), 4.037 (0.53), 5.786 (0.76), 5.804 (1.17), 5.822 (0.80), 6.601 (0.84), 6.791 (1.20), 6.928 (2.45), 7.065 (1.15), 7.203 (0.94), 7.222 (2.07), 7.241 (1.21), 7.501 (0.69), 7.518 (1.20), 7.534 (0.64), 7.559 (0.59), 7.578 (1.05), 7.595 (0.53), 8.902 (4.20)。
278
Figure 02_image832
10-{4-[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 哌 𠯤 -1- 基 }-10- 側氧基癸酸甲酯 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.267 (4.34), 1.511 (1.60), 1.612 (3.27), 1.629 (3.33), 2.265 (1.77), 2.283 (3.37), 2.291 (0.86), 2.301 (2.24), 2.309 (9.47), 2.322 (0.82), 2.327 (0.89), 2.331 (0.65), 2.351 (1.13), 2.370 (1.75), 2.388 (1.01), 2.523 (2.34), 2.665 (0.47), 2.669 (0.68), 2.673 (0.49), 3.129 (0.94), 3.302 (0.69), 3.534 (0.98), 3.568 (16.00), 3.620 (4.56), 5.756 (0.51), 5.774 (0.80), 5.791 (0.51), 7.103 (0.77), 7.239 (1.61), 7.277 (0.60), 7.297 (1.25), 7.317 (0.76), 7.374 (0.67), 7.480 (2.02), 7.508 (0.78), 7.636 (0.43), 7.653 (0.78), 7.672 (0.41), 8.453 (0.83), 8.471 (0.82), 8.683 (3.09)。
實例279  10-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}-10-側氧基癸酸
Figure 02_image834
在氬氣下向實例278 (195 mg，317 µmol)於MeOH (5.5)及THF (1.5 ml)中之溶液中添加LiOH (1 M於水中，1.9 ml)。在室溫下攪拌反應物16小時，且隨後藉由添加2 M HCl中和且濃縮。藉由二氧化矽層析純化殘餘物，得到標題化合物(185 mg，92%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.033 (1.69), 1.051 (3.72), 1.068 (1.55), 1.269 (4.16), 1.465 (0.73), 1.482 (1.16), 1.498 (1.22), 1.515 (1.03), 1.688 (1.77), 1.704 (1.81), 1.907 (0.63), 2.167 (1.77), 2.185 (3.41), 2.204 (1.61), 2.351 (1.10), 2.370 (1.69), 2.388 (0.99), 2.444 (1.45), 2.518 (4.86), 2.523 (3.25), 2.539 (16.00), 3.162 (0.69), 3.170 (0.76), 3.409 (0.57), 3.427 (1.00), 3.444 (0.96), 3.622 (4.67), 3.705 (0.84), 7.104 (0.81), 7.240 (1.75), 7.309 (0.49), 7.328 (1.04), 7.347 (0.59), 7.376 (0.75), 7.520 (0.41), 7.537 (0.69), 8.777 (0.80)。
實例280  4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-N,N-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
Figure 02_image836
向二甲基胺甲醯氯(25.7 mg，239 µmol)於無水THF (1 ml)中之溶液中添加三乙胺(67 µl，480 µmol)，繼而緩慢添加實例148 (78 mg，159 µmol)。在室溫下攪拌反應物2小時，且隨後添加幾滴水-在製備型HPLC (鹼性方法)之後分離標題化合物(36 mg，45%)。 ¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 1.041 (0.50), 1.262 (0.58), 1.283 (0.79), 1.727 (1.41), 1.743 (1.40), 2.540 (6.00), 2.907 (16.00), 3.427 (1.04), 3.439 (1.43), 3.444 (1.12), 3.452 (1.42), 3.618 (1.24), 3.634 (1.26), 3.642 (0.81), 6.505 (0.42), 6.792 (0.45), 6.929 (0.91), 7.067 (0.43), 7.219 (0.75), 7.238 (0.43), 7.518 (0.42), 8.893 (1.48)。
實例281  N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[4-(甲烷磺醯基)哌𠯤-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure 02_image838
向實例148 (88 mg，180 µmol)於DCM (1.1 ml)中之溶液中添加三乙胺(75 µl，540 µmol)，繼而緩慢添加甲磺醯氯(30.9 mg，270 µmol)。在室溫下攪拌反應物2小時，且隨後添加幾滴水-在製備型HPLC (鹼性方法)之後分離標題化合物(65 mg，72%)。 ¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 1.040 (0.74), 1.194 (0.58), 1.261 (0.59), 1.282 (5.18), 1.299 (0.55), 1.730 (5.23), 1.748 (5.24), 2.543 (14.92), 2.844 (16.00), 3.403 (3.13), 3.415 (4.63), 3.427 (3.69), 3.730 (3.57), 3.743 (4.20), 3.755 (3.07), 5.773 (0.75), 5.791 (1.23), 5.809 (0.91), 5.878 (0.75), 5.895 (0.56), 6.552 (3.05), 6.783 (1.07), 6.920 (2.15), 7.058 (1.02), 7.196 (0.86), 7.216 (1.89), 7.235 (1.09), 7.497 (0.68), 7.514 (1.18), 7.533 (1.19), 7.553 (1.20), 7.571 (0.59), 8.893 (4.07)。
實例282  2-胺基-1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}乙-1-酮
Figure 02_image840
在氬氣下向實例148 (1 g，2.04 mmol)及N-Boc甘胺酸(537 mg，3.07 mmol)於DMF(20 ml)中之溶液中添加DIPEA (1.78 ml，10.2 mmol)及HATU (1.165 g，3.07 mmol)，且在室溫下攪拌16小時。將反應物用EtOAc稀釋，用水、飽和NaCl洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由二氧化矽層析(DCM:EtOH)純化受Boc保護之產物。
受Boc保護之產物用含4 M HCl之二㗁烷處理，濃縮且一部分藉由製備型HPLC (鹼性方法)純化，得到標題化合物。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.612 (5.02), 1.630 (5.00), 2.309 (16.00), 2.322 (0.79), 2.327 (0.76), 2.332 (0.56), 2.518 (2.20), 2.523 (1.50), 2.665 (0.46), 2.669 (0.65), 2.673 (0.47), 3.411 (7.92), 3.563 (2.70), 3.603 (1.56), 3.613 (1.53), 3.652 (1.25), 3.663 (1.36), 5.755 (0.76), 5.773 (1.17), 5.791 (0.76), 7.102 (1.14), 7.238 (2.50), 7.278 (0.87), 7.297 (1.88), 7.317 (1.08), 7.374 (1.01), 7.481 (2.98), 7.507 (1.10), 7.525 (0.53), 7.636 (0.59), 7.654 (1.07), 7.672 (0.54), 8.456 (1.22), 8.475 (1.16), 8.684 (4.80)。
實例283  1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}-2-(甲基胺基)乙-1-酮
Figure 02_image842
在氬氣下向實例148 (1 g，2.04 mmol)及N-Boc肌胺酸(580 mg，3.07 mmol)於DMF(20 ml)中之溶液中添加DIPEA (1.78 ml，10.2 mmol)及HATU (1.165 g，3.07 mmol)，且在室溫下攪拌16小時。將反應物用EtOAc稀釋，用水、飽和NaCl洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由二氧化矽層析(DCM:EtOH)純化受Boc保護之產物。
受Boc保護之產物用含4 M HCl之二㗁烷處理，濃縮且一部分藉由製備型HPLC (鹼性方法)純化，得到標題化合物。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.612 (3.51), 1.630 (3.49), 2.296 (16.00), 2.310 (11.42), 2.322 (0.55), 2.327 (0.51), 2.518 (1.24), 2.523 (0.83), 2.669 (0.41), 3.385 (5.64), 3.576 (0.99), 3.608 (3.19), 3.645 (1.01), 3.658 (1.07), 5.755 (0.55), 5.773 (0.84), 5.791 (0.53), 7.102 (0.83), 7.238 (1.78), 7.278 (0.63), 7.297 (1.33), 7.317 (0.77), 7.374 (0.73), 7.482 (2.16), 7.507 (0.78), 7.636 (0.42), 7.655 (0.75), 8.456 (0.87), 8.474 (0.83), 8.684 (3.40)。
實例284  3-胺基-1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}丙-1-酮
Figure 02_image844
在氬氣下向實例148 (1 g，2.04 mmol)及N-Boc ß-丙胺酸(580 mg，3.07 mmol)於DMF(20 ml)中之溶液中添加DIPEA (1.78 ml，10.2 mmol)及HATU (1.165 g，3.07 mmol)，且在室溫下攪拌16小時。將反應物用EtOAc稀釋，用水、飽和NaCl洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由二氧化矽層析(DCM:EtOH)純化受Boc保護之產物。
受Boc保護之產物用含4 M HCl之二㗁烷處理，濃縮且一部分藉由製備型HPLC (鹼性方法)純化，得到標題化合物。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.613 (5.18), 1.631 (5.16), 1.751 (0.48), 2.300 (1.31), 2.310 (16.00), 2.322 (1.32), 2.327 (1.51), 2.332 (1.09), 2.336 (0.49), 2.457 (1.81), 2.473 (4.64), 2.518 (4.52), 2.523 (3.04), 2.660 (0.44), 2.665 (0.96), 2.669 (1.39), 2.673 (0.97), 2.678 (0.42), 2.757 (2.15), 2.773 (4.15), 2.789 (1.71), 3.547 (1.41), 3.630 (7.37), 3.652 (2.07), 5.756 (0.82), 5.774 (1.24), 5.792 (0.78), 7.103 (1.26), 7.238 (2.67), 7.279 (0.93), 7.298 (1.98), 7.317 (1.14), 7.374 (1.11), 7.483 (3.14), 7.508 (1.17), 7.525 (0.56), 7.637 (0.64), 7.654 (1.13), 7.672 (0.58), 8.454 (1.25), 8.472 (1.18), 8.684 (4.93)。
實例285  1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}-3-(甲基胺基)丙-1-酮
Figure 02_image846
在氬氣下向實例148 (1 g，2.04 mmol)及N-(第三丁氧基羰基)-N-甲基-β-丙胺酸(623 mg，3.07 mmol)於DMF(20 ml)中之溶液中添加DIPEA (1.78 ml，10.2 mmol)及HATU (1.165 g，3.07 mmol)，且在室溫下攪拌16小時。將反應物用EtOAc稀釋，用水、飽和NaCl洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由二氧化矽層析(DCM:EtOH)純化受Boc保護之產物。
受Boc保護之產物用含4 M HCl之二㗁烷處理，濃縮且一部分藉由製備型HPLC (鹼性方法)純化，得到標題化合物。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.230 (0.72), 1.614 (5.39), 1.631 (5.29), 1.751 (0.92), 1.897 (0.52), 2.311 (16.00), 2.330 (14.82), 2.518 (4.60), 2.523 (2.81), 2.540 (0.68), 2.560 (1.21), 2.577 (2.64), 2.594 (1.64), 2.665 (0.88), 2.669 (1.14), 2.673 (0.83), 2.747 (1.79), 2.763 (2.96), 2.780 (1.22), 3.412 (0.85), 3.424 (0.69), 3.480 (0.43), 3.552 (1.81), 3.634 (8.43), 5.759 (3.01), 5.774 (1.33), 5.792 (0.84), 7.103 (1.28), 7.239 (2.76), 7.278 (1.03), 7.298 (2.12), 7.317 (1.21), 7.375 (1.14), 7.488 (3.84), 7.508 (1.39), 7.526 (0.65), 7.638 (0.73), 7.656 (1.28), 7.674 (0.63), 8.462 (1.37), 8.479 (1.28), 8.686 (5.28)。
表 10 ： 實例 286 - 289 使用針對實例20所描述之方法：用對應胺或其鹽酸鹽處理實例10且在製備型HPLC純化(鹼性方法)及/或二氧化矽層析之後得到所需化合物。
實例 結構 IUPAC- 名稱 1 H-NMR
286
Figure 02_image848
6-[(3R)-3-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]-2- 甲基 -N-{(1R)-1-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (2.11), 1.624 (3.39), 1.642 (3.40), 2.233 (16.00), 2.318 (10.24), 2.326 (0.74), 2.332 (0.42), 2.518 (1.49), 2.523 (0.94), 2.539 (1.80), 2.669 (0.40), 3.165 (0.57), 3.186 (0.60), 3.190 (0.69), 3.211 (0.54), 3.394 (0.50), 3.411 (0.50), 3.657 (0.54), 3.732 (0.47), 3.750 (0.53), 3.757 (0.52), 3.775 (0.41), 5.623 (0.46), 5.640 (0.70), 5.659 (0.47), 7.001 (2.00), 7.565 (0.93), 7.583 (1.87), 7.586 (1.75), 7.591 (0.99), 7.735 (0.82), 7.752 (0.62), 7.799 (1.37), 8.325 (0.82), 8.345 (0.79), 8.627 (2.79)。
287
Figure 02_image850
2-[2- 甲基 -4-({(1R)-1-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -7- 酮 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.608 (5.70), 1.626 (5.73), 1.920 (0.49), 2.126 (0.42), 2.330 (16.00), 2.518 (4.04), 2.523 (2.69), 2.540 (2.44), 2.549 (8.64), 2.665 (0.61), 2.669 (0.85), 2.674 (0.63), 3.528 (7.26), 3.971 (0.84), 3.995 (9.34), 4.019 (0.82), 5.603 (0.84), 5.622 (1.27), 5.639 (0.84), 7.095 (3.82), 7.547 (0.54), 7.566 (1.71), 7.585 (3.13), 7.589 (2.63), 7.608 (0.58), 7.680 (2.48), 7.731 (1.54), 7.748 (1.17), 7.796 (2.51), 8.406 (1.47), 8.425 (1.39), 8.630 (4.67)。
288
Figure 02_image852
1-{4-[2- 甲基 -4-({(1R)-1-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 哌 𠯤 -1- 基 } 乙 -1- 酮 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (4.74), 1.624 (5.05), 1.641 (5.10), 2.072 (16.00), 2.322 (1.04), 2.327 (1.48), 2.332 (1.43), 2.340 (15.16), 2.518 (5.25), 2.523 (3.27), 2.660 (0.42), 2.664 (0.95), 2.669 (1.39), 2.673 (0.99), 2.678 (0.44), 3.314 (0.51), 3.527 (1.37), 3.541 (1.32), 3.617 (6.16), 4.189 (0.44), 5.620 (0.71), 5.639 (1.08), 5.656 (0.71), 7.440 (2.94), 7.553 (0.46), 7.572 (1.43), 7.591 (2.69), 7.595 (2.27), 7.615 (0.49), 7.736 (1.26), 7.754 (0.97), 7.797 (2.07), 8.436 (1.21), 8.456 (1.19), 8.685 (4.46)。
289
Figure 02_image854
2- 甲基 -6-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-N-{(1R)-1-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.616 (5.61), 1.634 (5.66), 2.247 (11.95), 2.333 (16.00), 2.459 (3.17), 2.472 (4.94), 2.522 (2.86), 2.539 (1.56), 2.665 (0.62), 2.669 (0.83), 2.673 (0.57), 3.535 (2.96), 3.547 (3.95), 3.559 (2.91), 5.613 (0.83), 5.631 (1.25), 5.649 (0.78), 7.394 (3.43), 7.550 (0.47), 7.569 (1.61), 7.587 (3.27), 7.610 (0.57), 7.733 (1.45), 7.750 (1.14), 7.793 (2.49), 8.410 (1.40), 8.429 (1.40), 8.658 (4.99)。
實例290  6-氟-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure 02_image856
使用針對實例1所描述之方法，在二氧化矽層析(己烷:EtOAc)之後使用6-氟-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(735 mg，4.1 mmol)及(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙-1-胺(1.00 g，4.92 mmol)得到標題化合物(919 mg，58%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.559 (5.53), 1.576 (5.57), 2.382 (16.00), 2.518 (2.36), 2.522 (1.58), 2.616 (6.32), 5.677 (0.83), 5.694 (1.28), 5.712 (0.83), 7.341 (0.67), 7.360 (1.52), 7.380 (0.89), 7.542 (1.63), 7.560 (1.32), 7.750 (1.49), 7.769 (1.34), 8.138 (2.47), 8.141 (2.47), 8.715 (4.00), 8.883 (1.22), 8.900 (1.19)。
表 11 ： 實例 291 - 295 使用針對實例25所描述之方法：用對應胺或其鹽酸鹽處理實例10且在製備型HPLC純化(鹼性方法)及/或二氧化矽層析之後得到所需化合物。
實例 結構 IUPAC- 名稱 1 H-NMR
291
Figure 02_image858
2- 甲基 -6-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-N-{(1R)-1-[2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (1.37), 1.558 (4.96), 1.575 (4.93), 2.254 (11.40), 2.295 (16.00), 2.323 (0.77), 2.327 (1.06), 2.332 (0.75), 2.466 (2.81), 2.479 (4.65), 2.518 (3.43), 2.523 (2.26), 2.613 (5.91), 2.665 (0.75), 2.669 (1.02), 2.674 (0.73), 3.541 (2.41), 3.554 (3.14), 3.565 (2.35), 5.679 (0.73), 5.697 (1.15), 5.714 (0.73), 7.342 (0.66), 7.361 (1.48), 7.381 (0.86), 7.428 (3.01), 7.533 (1.62), 7.552 (1.28), 7.733 (1.42), 7.753 (1.28), 8.522 (1.22), 8.540 (1.17), 8.638 (4.60)。
292
Figure 02_image860
2-[2- 甲基 -4-({(1R)-1-[2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -7- 酮 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (16.00), 1.551 (2.96), 1.568 (2.96), 2.292 (9.24), 2.323 (0.44), 2.327 (0.61), 2.332 (0.43), 2.518 (2.01), 2.523 (1.33), 2.540 (0.84), 2.553 (4.69), 2.609 (3.66), 2.665 (0.44), 2.669 (0.60), 2.673 (0.41), 3.532 (3.87), 3.976 (0.50), 4.001 (4.73), 4.026 (0.48), 4.190 (1.33), 5.672 (0.46), 5.690 (0.70), 5.708 (0.45), 7.132 (2.04), 7.337 (0.44), 7.356 (0.92), 7.376 (0.53), 7.530 (1.01), 7.549 (0.80), 7.684 (1.33), 7.738 (0.90), 7.757 (0.79), 8.515 (0.76), 8.533 (0.73), 8.609 (2.65)。
293
Figure 02_image862
6-[(3R)-3-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]-2- 甲基 -N-{(1R)-1-[2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (4.20), 1.563 (3.24), 1.581 (3.22), 1.874 (0.41), 2.215 (0.44), 2.240 (16.00), 2.279 (9.87), 2.518 (1.80), 2.523 (1.19), 2.616 (4.07), 2.846 (0.41), 3.174 (0.57), 3.195 (0.63), 3.199 (0.70), 3.219 (0.55), 3.400 (0.53), 3.417 (0.51), 3.665 (0.59), 3.742 (0.49), 3.759 (0.56), 3.767 (0.55), 3.784 (0.44), 5.687 (0.49), 5.705 (0.76), 5.723 (0.48), 7.039 (2.10), 7.334 (0.45), 7.354 (1.00), 7.373 (0.59), 7.526 (1.09), 7.544 (0.88), 7.747 (0.97), 7.766 (0.87), 8.439 (0.83), 8.457 (0.80), 8.606 (2.91)。
294
Figure 02_image864
1-{4-[2- 甲基 -4-({(1R)-1-[2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 哌 𠯤 -1- 基 } 乙 -1- 酮 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.859 (0.46), 0.967 (1.44), 1.107 (2.78), 1.143 (0.85), 1.224 (0.59), 1.565 (4.92), 1.582 (4.95), 2.076 (16.00), 2.303 (15.17), 2.518 (9.17), 2.522 (6.33), 2.613 (6.33), 3.535 (1.64), 3.545 (1.47), 3.622 (6.37), 5.684 (0.77), 5.702 (1.18), 5.719 (0.74), 7.343 (0.70), 7.363 (1.58), 7.383 (0.92), 7.473 (3.09), 7.536 (1.69), 7.555 (1.38), 7.735 (1.49), 7.754 (1.38), 8.548 (1.27), 8.565 (1.23), 8.665 (4.51)。
295
Figure 02_image866
2- 甲基 -N-{(1R)-1-[2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 }-6-(1- 氧雜 -6- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.231 (0.96), 1.627 (8.83), 1.644 (8.87), 2.453 (16.00), 2.518 (5.84), 2.523 (4.29), 2.584 (12.16), 2.679 (0.49), 2.905 (2.63), 2.924 (5.71), 2.942 (2.75), 3.442 (0.73), 4.144 (2.50), 4.153 (2.41), 4.155 (2.51), 4.169 (3.17), 4.178 (3.09), 4.180 (3.12), 4.319 (3.02), 4.328 (3.06), 4.344 (2.40), 4.352 (2.37), 4.463 (3.13), 4.482 (6.36), 4.501 (3.01), 5.810 (1.14), 5.827 (1.74), 5.844 (1.15), 7.317 (4.47), 7.397 (1.33), 7.417 (2.89), 7.437 (1.71), 7.592 (3.20), 7.610 (2.58), 7.777 (2.95), 7.796 (2.64), 8.693 (8.01)。
實例296  6-氟-2,8-二甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure 02_image868
向實例10 (250 mg，714 µmol)於DMSO (5 ml)中之溶液中添加DBU (213 µl，1.4 mmol)及硝基甲烷(193 µl，3.6 mmol)，且在室溫下攪拌4天。用水稀釋反應物且藉由過濾來收集固體且用水洗滌。乾燥固體，得到標題化合物(260 mg，95%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.153 (0.82), 1.171 (1.59), 1.189 (0.82), 1.603 (5.61), 1.621 (5.61), 1.986 (3.24), 2.429 (16.00), 2.518 (1.22), 2.523 (0.74), 2.539 (1.06), 2.724 (11.33), 4.016 (0.71), 4.034 (0.70), 5.592 (0.75), 5.609 (1.14), 5.628 (0.74), 5.758 (2.79), 7.544 (0.46), 7.563 (1.48), 7.582 (1.74), 7.591 (1.88), 7.611 (0.55), 7.740 (1.27), 7.758 (1.00), 7.818 (2.04), 7.889 (2.05), 7.892 (2.07), 8.639 (1.19), 8.658 (1.16)。
表 12 ： 實例 297 - 300 使用針對實例25所描述之方法：用對應胺或其鹽酸鹽處理實例296且在製備型HPLC純化(鹼性方法)及/或二氧化矽層析之後得到所需化合物。
實例 結構 IUPAC- 名稱 1 H-NMR
297
Figure 02_image870
1-{4-[2,8- 二甲基 -4-({(1R)-1-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 哌 𠯤 -1- 基 } 乙 -1- 酮 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.616 (5.38), 1.634 (5.38), 2.069 (16.00), 2.323 (0.79), 2.327 (1.14), 2.332 (0.87), 2.336 (0.50), 2.352 (15.44), 2.518 (4.53), 2.523 (2.86), 2.662 (14.26), 2.673 (1.14), 3.504 (1.68), 3.518 (1.47), 3.572 (0.41), 3.598 (9.27), 3.617 (2.19), 5.611 (0.77), 5.628 (1.16), 5.647 (0.77), 7.249 (3.17), 7.547 (0.48), 7.566 (1.57), 7.584 (3.08), 7.588 (2.61), 7.608 (0.50), 7.728 (1.41), 7.746 (1.06), 7.789 (2.32), 8.326 (1.35), 8.345 (1.28)。
298
Figure 02_image872
2,8- 二甲基 -6-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-N-{(1R)-1-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (0.69), 1.609 (5.29), 1.627 (5.29), 2.246 (11.02), 2.323 (0.82), 2.327 (1.20), 2.332 (0.94), 2.337 (0.82), 2.345 (16.00), 2.451 (2.52), 2.463 (3.84), 2.476 (3.28), 2.518 (3.72), 2.523 (2.52), 2.645 (13.61), 2.660 (0.50), 2.665 (0.82), 2.669 (1.13), 2.673 (0.76), 3.298 (0.38), 3.514 (2.33), 3.526 (3.09), 3.538 (2.27), 5.604 (0.69), 5.622 (1.07), 5.640 (0.69), 7.199 (3.02), 7.544 (0.44), 7.563 (1.45), 7.581 (2.96), 7.585 (2.58), 7.604 (0.44), 7.725 (1.32), 7.742 (0.94), 7.786 (2.14), 8.297 (1.26), 8.316 (1.20)。
299
Figure 02_image874
6-[(3R)-3-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]-2,8- 二甲基 -N-{(1R)-1-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (2.10), 1.617 (3.57), 1.635 (3.61), 1.847 (0.47), 1.871 (0.40), 2.176 (0.46), 2.190 (0.47), 2.207 (0.47), 2.233 (16.00), 2.330 (10.04), 2.643 (8.79), 2.665 (0.80), 2.669 (0.99), 2.673 (0.71), 2.824 (0.50), 3.140 (0.61), 3.165 (0.79), 3.186 (0.59), 3.374 (0.71), 3.391 (0.65), 3.399 (0.50), 3.655 (0.67), 3.730 (0.52), 3.747 (0.62), 3.772 (0.47), 5.613 (0.52), 5.632 (0.79), 5.651 (0.52), 6.815 (2.22), 7.559 (1.01), 7.579 (2.27), 7.727 (0.92), 7.745 (0.74), 7.790 (1.64), 8.205 (0.92), 8.225 (0.92)。
300
Figure 02_image876
2-[2,8- 二甲基 -4-({(1R)-1-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -7- 酮 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (3.78), 1.600 (5.71), 1.617 (5.81), 2.323 (1.21), 2.327 (1.68), 2.331 (1.61), 2.342 (16.00), 2.522 (7.39), 2.537 (10.19), 2.635 (14.20), 2.665 (1.17), 2.669 (1.52), 2.673 (1.12), 3.518 (7.25), 3.946 (0.86), 3.970 (9.33), 3.994 (0.98), 5.593 (0.84), 5.611 (1.28), 5.630 (0.86), 6.916 (3.87), 7.541 (0.49), 7.560 (1.68), 7.578 (3.38), 7.582 (2.92), 7.601 (0.65), 7.671 (2.64), 7.722 (1.54), 7.740 (1.24), 7.788 (2.64), 8.287 (1.49), 8.306 (1.47)。
實例301  6-氟-2,8-二甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure 02_image878
向實例290 (250 mg，868 µmol)於DMSO (4.8 ml)中之溶液中添加DBU (205 µl，1.4 mmol)及硝基甲烷(186 µl，3.4 mmol)，且在室溫下攪拌4天。用水稀釋反應物且藉由過濾來收集固體且用水洗滌。乾燥固體，得到標題化合物(243 mg，89%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.550 (5.96), 1.567 (6.02), 1.987 (0.41), 2.327 (0.61), 2.389 (16.00), 2.539 (4.42), 2.615 (7.78), 2.669 (0.66), 2.708 (12.68), 5.665 (0.92), 5.683 (1.45), 5.700 (0.92), 7.333 (0.80), 7.353 (1.78), 7.372 (1.06), 7.535 (1.93), 7.555 (1.60), 7.739 (1.77), 7.759 (1.61), 7.932 (2.66), 8.760 (1.45), 8.777 (1.42)。
表 13 ： 實例 302 - 307 使用針對實例25所描述之方法：用對應胺或其鹽酸鹽處理實例301且在製備型HPLC純化(鹼性方法)及/或二氧化矽層析之後得到所需化合物。
實例 結構 IUPAC- 名稱 1 H-NMR
302
Figure 02_image880
1-{4-[2,8- 二甲基 -4-({(1R)-1-[2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 哌 𠯤 -1- 基 } 乙 -1- 酮 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.967 (0.40), 1.109 (0.43), 1.224 (0.49), 1.556 (5.06), 1.574 (4.97), 2.074 (16.00), 2.314 (15.91), 2.321 (1.32), 2.326 (1.17), 2.331 (0.75), 2.518 (3.32), 2.522 (2.15), 2.612 (6.32), 2.643 (14.12), 2.660 (0.43), 2.664 (0.75), 2.668 (0.97), 2.673 (0.68), 3.510 (1.72), 3.522 (1.38), 3.575 (0.49), 3.604 (6.91), 3.623 (2.09), 5.675 (0.77), 5.692 (1.18), 5.710 (0.77), 7.283 (3.09), 7.336 (0.72), 7.355 (1.57), 7.374 (0.92), 7.529 (1.71), 7.547 (1.37), 7.729 (1.52), 7.748 (1.37), 8.433 (1.29), 8.451 (1.26)。
303
Figure 02_image882
2-[2,8- 二甲基 -4-({(1R)-1-[2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -7- 酮 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.967 (1.28), 1.107 (14.01), 1.144 (0.80), 1.542 (3.02), 1.559 (3.05), 2.303 (9.63), 2.322 (0.52), 2.326 (0.68), 2.331 (0.47), 2.518 (2.23), 2.522 (1.52), 2.539 (16.00), 2.616 (9.32), 2.664 (0.49), 2.668 (0.65), 2.673 (0.47), 3.521 (3.96), 3.951 (0.57), 3.976 (4.61), 4.001 (0.53), 4.188 (1.22), 5.662 (0.47), 5.679 (0.72), 5.697 (0.47), 6.955 (2.15), 7.328 (0.43), 7.348 (0.94), 7.367 (0.55), 7.523 (1.03), 7.541 (0.83), 7.675 (1.43), 7.732 (0.92), 7.751 (0.83), 8.395 (0.79), 8.413 (0.77)。
304
Figure 02_image884
2,8- 二甲基 -6-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-N-{(1R)-1-[2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.549 (2.46), 1.567 (2.44), 2.252 (5.47), 2.307 (7.82), 2.327 (0.44), 2.458 (1.30), 2.470 (2.04), 2.518 (1.56), 2.523 (1.05), 2.540 (16.00), 2.614 (3.15), 2.627 (6.92), 2.669 (0.42), 3.521 (1.18), 3.533 (1.57), 3.544 (1.16), 5.687 (0.57), 7.235 (1.52), 7.354 (0.76), 7.373 (0.44), 7.527 (0.82), 7.544 (0.66), 7.729 (0.73), 7.748 (0.66), 8.409 (0.62), 8.426 (0.61)。
305
Figure 02_image886
6-[(3R)-3-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]-2,8- 二甲基 -N-{(1R)-1-[2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.555 (3.48), 1.572 (3.53), 1.853 (0.45), 1.906 (0.95), 2.183 (0.41), 2.196 (0.41), 2.208 (0.41), 2.240 (16.00), 2.290 (10.67), 2.518 (3.34), 2.523 (2.21), 2.623 (11.07), 2.831 (0.41), 3.150 (0.59), 3.171 (0.68), 3.175 (0.77), 3.195 (0.59), 3.295 (0.50), 3.378 (1.45), 3.396 (0.90), 3.403 (0.63), 3.662 (0.59), 3.739 (0.50), 3.757 (0.59), 3.764 (0.59), 3.782 (0.45), 5.677 (0.54), 5.694 (0.81), 5.711 (0.54), 6.853 (2.26), 7.325 (0.50), 7.345 (1.08), 7.364 (0.63), 7.518 (1.18), 7.537 (0.95), 7.740 (1.08), 7.759 (0.95), 8.319 (0.90), 8.336 (0.86)。
306
Figure 02_image888
N-{(3R)-1-[2,8- 二甲基 -4-({(1R)-1-[2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 吡咯啶 -3- 基 } 乙醯胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.967 (0.48), 1.547 (4.51), 1.565 (4.57), 1.824 (16.00), 1.915 (0.54), 1.928 (0.60), 1.947 (0.42), 2.167 (0.48), 2.182 (0.60), 2.199 (0.54), 2.214 (0.42), 2.294 (13.77), 2.518 (6.98), 2.522 (4.39), 2.619 (6.80), 2.625 (13.65), 3.281 (0.42), 3.289 (0.84), 3.299 (1.02), 3.309 (0.90), 3.379 (0.60), 3.502 (0.54), 3.515 (0.66), 3.587 (0.42), 3.605 (0.84), 3.623 (0.48), 3.630 (0.66), 3.655 (0.84), 3.671 (0.96), 3.682 (0.78), 3.698 (0.72), 4.368 (0.66), 4.380 (0.66), 5.676 (0.72), 5.694 (1.08), 5.711 (0.72), 6.886 (2.89), 7.331 (0.66), 7.350 (1.44), 7.370 (0.84), 7.521 (1.56), 7.538 (1.26), 7.734 (1.38), 7.752 (1.26), 8.173 (1.20), 8.189 (1.20), 8.371 (1.20), 8.389 (1.14)。
307
Figure 02_image890
N-{(3S)-1-[2,8- 二甲基 -4-({(1R)-1-[2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 吡咯啶 -3- 基 } 乙醯胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.224 (0.58), 1.549 (4.68), 1.566 (4.75), 1.829 (16.00), 1.912 (0.64), 1.926 (0.67), 1.943 (0.48), 2.162 (0.51), 2.179 (0.61), 2.193 (0.55), 2.209 (0.42), 2.293 (13.76), 2.332 (1.38), 2.518 (9.88), 2.522 (6.16), 2.626 (14.30), 2.673 (1.38), 3.300 (1.06), 3.532 (0.61), 3.546 (0.71), 3.566 (0.58), 3.589 (0.99), 3.607 (0.55), 3.615 (0.58), 3.633 (0.99), 3.649 (0.96), 3.660 (0.83), 3.675 (0.74), 4.363 (0.42), 4.378 (0.67), 4.390 (0.67), 5.672 (0.74), 5.690 (1.12), 5.707 (0.71), 6.880 (3.01), 7.329 (0.71), 7.349 (1.51), 7.368 (0.90), 7.520 (1.67), 7.538 (1.35), 7.732 (1.47), 7.751 (1.31), 8.178 (1.31), 8.195 (1.31), 8.370 (1.25), 8.388 (1.19)。
實例308  6-氯-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure 02_image892
在室溫下向中間物15 (2.00 g，9.71 mmol)於DMF (40 ml)中之溶液中添加三乙胺(4.7 ml，34 mmol)、4-(二甲胺基)吡啶(1個晶體)及2,4,6-三(丙-2-基)苯-1-磺醯氯(3.24 g，10.7 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。隨後添加(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-胺鹽酸鹽(2.66 g，11.7 mmol)，且在室溫下攪拌16小時，反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機相用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(3.2 g，84%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.605 (5.96), 1.622 (5.97), 2.423 (16.00), 2.518 (1.39), 2.523 (0.89), 5.589 (0.71), 5.607 (1.08), 5.625 (0.70), 7.548 (0.50), 7.567 (1.59), 7.586 (1.75), 7.597 (1.94), 7.617 (0.61), 7.749 (1.40), 7.767 (1.11), 7.825 (2.30), 8.481 (4.08), 8.831 (4.99), 8.849 (1.11)。
表 14 ： 實例 309 - 314 使用通用方法：在室溫下向實例308 (100 mg，263 µmol)於四氫呋喃(1.9 ml)中之溶液中添加
Figure 109135776-A0304-12-01
酸(boronic acid)或頻哪醇
Figure 109135776-A0304-12-01
酸酯(1.2當量)、磷酸鉀(2 M於水中，2當量)及甲磺酸根基(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯二苯)(2'-胺基-1,1'-聯二苯-2-基)鈀(II) (0.1當量)。在70℃下在氮氣氛圍下攪拌反應混合物16小時。反應物用水稀釋且用EtOAc萃取。在製備型HPLC純化(鹼性方法)及/或二氧化矽層析之後分離所需化合物。
實例 結構 IUPAC- 名稱 1 H-NMR
309
Figure 02_image894
2- 甲基 -6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-N-{(1R)-1-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.672 (6.23), 1.690 (6.22), 2.435 (14.31), 3.922 (16.00), 5.666 (0.91), 5.684 (1.35), 5.701 (0.88), 7.563 (0.59), 7.582 (1.92), 7.601 (3.48), 7.625 (0.68), 7.794 (1.71), 7.812 (1.40), 7.850 (2.97), 8.040 (5.51), 8.134 (0.84), 8.253 (5.23), 8.574 (3.02), 8.947 (5.40)。
310
Figure 02_image896
6-(4,5- 二氫呋喃 -2- 基 )-2- 甲基 -N-{(1R)-1-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.222 (0.69), 1.606 (6.00), 1.624 (6.11), 1.637 (0.80), 1.655 (0.46), 2.070 (0.69), 2.419 (16.00), 2.462 (0.80), 2.827 (1.03), 2.833 (1.03), 2.850 (2.06), 2.857 (2.06), 2.873 (1.09), 2.880 (1.03), 4.546 (2.00), 4.569 (4.11), 4.593 (1.89), 5.609 (0.91), 5.627 (1.37), 5.646 (0.91), 5.878 (1.37), 5.885 (3.03), 5.892 (1.43), 7.541 (0.51), 7.561 (1.77), 7.579 (3.09), 7.584 (2.86), 7.604 (0.80), 7.751 (1.54), 7.769 (1.37), 7.831 (2.69), 8.303 (4.11), 8.918 (4.57), 8.953 (1.49), 8.963 (0.74), 8.972 (1.54)。
311
Figure 02_image898
6-(2,5- 二氫呋喃 -3- 基 )-2- 甲基 -N-{(1R)-1-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.643 (5.98), 1.661 (5.96), 2.327 (0.60), 2.422 (16.00), 2.669 (0.41), 4.824 (2.66), 5.039 (2.35), 5.641 (0.89), 5.659 (1.33), 5.677 (0.90), 6.755 (2.31), 7.558 (0.59), 7.577 (1.79), 7.596 (2.91), 7.602 (2.83), 7.622 (0.81), 7.757 (1.60), 7.775 (1.37), 7.819 (2.68), 8.291 (3.68), 8.401 (0.46), 8.755 (1.38), 8.774 (1.39), 8.951 (4.51)。
312
Figure 02_image900
6-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2- 甲基 -N-{(1R)-1-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.638 (6.31), 1.655 (6.27), 2.416 (16.00), 2.632 (1.95), 2.669 (0.54), 3.875 (2.01), 3.888 (4.04), 3.902 (1.96), 4.326 (3.58), 4.333 (3.62), 5.644 (0.93), 5.662 (1.41), 5.680 (0.92), 6.905 (2.15), 7.553 (0.51), 7.573 (1.82), 7.591 (3.47), 7.615 (0.72), 7.756 (1.67), 7.773 (1.37), 7.816 (2.93), 8.271 (4.01), 8.778 (1.48), 8.796 (1.45), 8.941 (5.09)。
313
Figure 02_image902
6-(5,6- 二氫 -2H- 哌喃 -3- 基 )-2- 甲基 -N-{(1R)-1-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.633 (6.00), 1.651 (6.01), 2.347 (1.87), 2.357 (1.89), 2.376 (1.51), 2.410 (16.00), 3.751 (0.40), 3.771 (1.99), 3.784 (4.06), 3.798 (1.91), 4.565 (0.48), 4.570 (0.49), 4.605 (1.74), 4.611 (2.18), 4.617 (2.21), 4.622 (1.79), 5.633 (0.86), 5.651 (1.32), 5.669 (0.86), 6.905 (0.86), 6.916 (1.76), 6.925 (0.97), 7.554 (0.51), 7.573 (1.70), 7.592 (3.01), 7.597 (2.71), 7.616 (0.64), 7.752 (1.53), 7.770 (1.23), 7.815 (2.63), 8.279 (3.86), 8.731 (1.42), 8.750 (1.39), 8.915 (4.74)。
314
Figure 02_image904
2- 甲基 -6-(1- 甲基 -1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-N-{(1R)-1-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.051 (0.51), 1.220 (1.54), 1.632 (5.99), 1.650 (5.90), 1.982 (0.43), 2.311 (12.15), 2.407 (16.00), 2.434 (0.43), 2.626 (2.91), 2.638 (2.82), 3.111 (2.65), 4.369 (0.43), 5.635 (0.86), 5.653 (1.37), 5.671 (0.86), 6.839 (1.88), 7.550 (0.51), 7.570 (1.71), 7.588 (3.34), 7.592 (2.91), 7.612 (0.68), 7.750 (1.54), 7.768 (1.20), 7.812 (2.65), 8.249 (3.59), 8.756 (1.45), 8.775 (1.37), 8.919 (4.71)。
表 15 ： 實例 315 - 318 遵循本文針對實例315所描述之方法，使用表14中之實例來製備其於表15中之對應類似物。
實例315：向實例311 (180 mg，445 µmol)於MeOH (4 ml)中之溶液中添加鈀/活性炭(10%，0.1當量)。用氫氣沖洗反應容器且在室溫下攪拌4小時。經由矽藻土過濾反應物且濃縮濾液。在製備型HPLC純化(酸性或鹼性方法)及/或藉由二氧化矽層析之後分離所需化合物。
實例 結構 IUPAC- 名稱 1 H-NMR
315
Figure 02_image906
2- 甲基 -6-[(3RS)- 氧雜環戊 -3- 基 ]-N-{(1R)-1-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ( 立體異構體之混合物 ) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.621 (6.28), 1.639 (6.39), 2.182 (0.51), 2.189 (0.60), 2.201 (0.79), 2.211 (0.94), 2.220 (0.90), 2.232 (0.86), 2.239 (0.76), 2.251 (0.42), 2.323 (1.01), 2.336 (1.13), 2.345 (0.80), 2.354 (0.92), 2.366 (0.61), 2.411 (16.00), 2.669 (0.46), 3.642 (1.20), 3.662 (1.82), 3.682 (1.37), 3.702 (0.50), 3.760 (1.11), 3.766 (1.12), 3.780 (1.80), 3.786 (1.75), 3.800 (0.96), 3.806 (0.89), 3.841 (0.64), 3.860 (1.75), 3.879 (2.00), 3.898 (0.87), 3.941 (0.83), 3.954 (1.04), 3.962 (1.39), 3.974 (1.37), 3.995 (0.55), 4.133 (1.39), 4.153 (2.50), 4.173 (1.21), 5.622 (0.97), 5.640 (1.46), 5.658 (0.96), 7.548 (0.62), 7.567 (1.92), 7.586 (3.32), 7.591 (2.94), 7.611 (0.80), 7.752 (1.78), 7.770 (1.43), 7.824 (2.85), 8.158 (4.18), 8.365 (0.43), 8.715 (1.52), 8.734 (1.45), 8.950 (4.62)。
316
Figure 02_image908
2- 甲基 -6-( 氧雜環己 -4- 基 )-N-{(1R)-1-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.624 (6.16), 1.642 (6.15), 1.810 (0.65), 1.820 (0.98), 1.839 (1.14), 1.849 (1.99), 1.866 (3.05), 1.874 (2.90), 2.409 (16.00), 3.006 (0.62), 3.018 (0.67), 3.033 (1.00), 3.044 (0.74), 3.060 (0.50), 3.458 (1.78), 3.467 (1.79), 3.487 (2.50), 3.494 (2.72), 3.515 (1.39), 3.522 (1.40), 3.985 (2.03), 4.012 (1.64), 4.019 (1.53), 5.627 (0.92), 5.645 (1.39), 5.663 (0.90), 7.550 (0.52), 7.569 (1.79), 7.587 (3.46), 7.612 (0.65), 7.752 (1.63), 7.770 (1.31), 7.822 (2.83), 8.125 (4.24), 8.684 (1.48), 8.703 (1.48), 8.931 (4.98)。
317
Figure 02_image910
2- 甲基 -6-[(3RS)- 氧雜環己 -3- 基 ]-N-{(1R)-1-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ( 立體異構體之混合物 ) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.626 (6.00), 1.643 (5.97), 1.705 (1.89), 1.896 (0.54), 1.927 (0.66), 1.937 (0.58), 2.081 (0.90), 2.111 (0.67), 2.327 (0.99), 2.409 (16.00), 2.669 (0.49), 3.011 (0.66), 3.029 (0.73), 3.039 (1.08), 3.066 (0.69), 3.420 (0.90), 3.479 (1.16), 3.506 (1.98), 3.532 (1.04), 3.905 (1.04), 3.932 (0.91), 4.042 (0.88), 4.070 (0.79), 5.626 (0.92), 5.644 (1.35), 5.662 (0.87), 7.553 (0.60), 7.572 (1.78), 7.591 (2.96), 7.596 (2.80), 7.616 (0.71), 7.753 (1.64), 7.771 (1.30), 7.824 (2.73), 8.118 (3.98), 8.682 (1.43), 8.701 (1.43), 8.926 (4.45)。
318
Figure 02_image912
2- 甲基 -6-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-N-{(1R)-1-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.618 (5.94), 1.635 (5.95), 1.845 (1.01), 1.876 (1.43), 1.926 (2.05), 1.952 (0.95), 2.128 (1.12), 2.158 (1.90), 2.182 (0.94), 2.287 (12.52), 2.403 (16.00), 2.729 (0.56), 2.748 (0.54), 2.758 (0.98), 2.768 (0.58), 2.787 (0.45), 2.974 (1.83), 3.003 (1.71), 5.617 (0.85), 5.635 (1.30), 5.653 (0.86), 7.545 (0.49), 7.565 (1.74), 7.583 (3.44), 7.606 (0.67), 7.748 (1.56), 7.766 (1.29), 7.817 (2.83), 8.126 (4.01), 8.311 (4.01), 8.711 (1.27), 8.730 (1.29), 8.916 (5.10)。
實例319  2-甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure 02_image914
在室溫下向實例308 (3.00 g，8.18 mmol)、三乙胺(2.3 ml，16 mmol)於MeOH (60 ml)中之溶液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(ii) (598 mg，818 µmol)。在80℃下在一氧化碳氛圍(50 psi)下攪拌反應混合物18小時。過濾反應混合物且藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc)純化濾液，得到標題化合物(820 mg，24%)。
實例320  2-甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image916
在-65℃下將氨氣鼓泡至乙醇中，得到無色溶液。在室溫下向溶液中添加實例319 (100 mg，251 µmol)。於30 ml密封管中在45℃下攪拌反應混合物16小時，濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC [儀器：ACSWH-GX-C；ColumnPhenomenex luna C18 150×25 mm×10 µm；溶離劑A：水(0.225%甲酸於水中)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-10 min 25-55% B；流速25 ml/min；溫度：RT；偵測器：UV 220/254 nm。]純化殘餘物，得到標題化合物(55 mg，58%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.617 (6.33), 1.634 (6.55), 2.324 (0.62), 2.452 (16.00), 2.666 (0.48), 5.629 (1.09), 5.647 (1.63), 5.665 (1.14), 7.545 (0.77), 7.563 (2.11), 7.587 (3.72), 7.731 (2.32), 7.764 (2.24), 7.782 (1.94), 7.852 (3.38), 8.211 (2.19), 8.379 (0.55), 8.952 (4.68), 9.055 (4.64), 9.213 (1.76), 9.231 (1.82)。
實例321  N,2-二甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 02_image918
在室溫下向甲胺於乙醇(2 M)中之溶液中添加實例319 (120 mg，307 µmol)。於密封管中在40℃下加熱反應混合物16小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC [儀器：ACSWH-GX-C；管柱：Phenomenex Luna C18 150×25 mm×10 µm；溶離劑A：水(0.225%甲酸於水中)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-10 min 25-55% B；流速25 ml/min；溫度：RT；偵測器：UV 220/254 nm。]純化殘餘物，得到標題化合物(32 mg，26%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.624 (6.20), 1.642 (6.35), 2.452 (16.00), 2.864 (7.76), 2.876 (8.04), 5.633 (0.99), 5.651 (1.50), 5.669 (1.01), 7.547 (0.60), 7.566 (1.94), 7.585 (3.48), 7.589 (3.39), 7.609 (0.81), 7.768 (1.81), 7.785 (1.49), 7.856 (3.12), 8.407 (0.54), 8.858 (1.47), 8.870 (1.49), 8.956 (5.09), 9.023 (4.83), 9.241 (1.66), 9.260 (1.65)。
實例322  1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-4-甲腈
Figure 02_image920
使用針對實例25所描述之方法：用(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙-1-胺鹽酸鹽(49.4 mg，223 µmol)處理中間物16 (50 mg，186 µmol)且在製備型HPLC純化(鹼性方法)之後得到標題化合物(53 mg，62%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.544 (4.76), 1.561 (4.83), 1.802 (0.71), 1.808 (0.73), 1.831 (0.85), 1.854 (0.41), 2.004 (0.84), 2.318 (16.00), 2.518 (1.48), 2.523 (1.21), 2.534 (7.42), 3.121 (0.45), 3.131 (0.63), 3.142 (0.85), 3.153 (0.62), 3.164 (0.41), 3.385 (0.68), 3.411 (1.02), 3.438 (0.72), 3.873 (0.86), 3.906 (0.76), 5.715 (0.69), 5.732 (1.05), 5.750 (0.68), 7.078 (0.91), 7.216 (1.93), 7.282 (0.65), 7.300 (1.63), 7.320 (1.13), 7.353 (0.79), 7.382 (1.64), 7.400 (1.05), 7.462 (2.93), 7.623 (1.26), 7.641 (1.12), 8.464 (1.13), 8.483 (1.09), 8.645 (4.51)。
實例323  N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[(2S)-2,4-二甲基哌𠯤-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure 02_image922
使用針對實例25所描述之方法：用(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙-1-胺鹽酸鹽(34.7 mg，154 µmol)處理中間物17 (35.0 mg，128 µmol)且在製備型HPLC純化(鹼性方法)之後得到標題化合物(51 mg，86%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.859 (0.88), 0.967 (2.64), 1.109 (2.22), 1.132 (5.97), 1.144 (2.86), 1.149 (6.06), 1.208 (0.45), 1.224 (0.58), 1.603 (5.21), 1.621 (5.18), 1.989 (0.45), 2.010 (0.70), 2.017 (0.72), 2.038 (0.47), 2.164 (0.75), 2.173 (0.87), 2.192 (0.92), 2.201 (0.87), 2.230 (10.75), 2.298 (16.00), 2.318 (0.49), 2.323 (0.92), 2.327 (1.22), 2.331 (0.87), 2.336 (0.40), 2.518 (5.31), 2.523 (3.58), 2.660 (0.41), 2.665 (0.87), 2.669 (1.20), 2.673 (0.83), 2.747 (1.05), 2.774 (0.96), 2.903 (0.73), 2.931 (0.68), 3.070 (0.49), 3.078 (0.70), 3.101 (0.85), 3.109 (0.77), 3.132 (0.49), 3.164 (0.51), 3.906 (0.70), 3.937 (0.64), 4.684 (0.62), 5.757 (0.77), 5.775 (1.19), 5.793 (0.77), 7.103 (1.19), 7.240 (2.48), 7.278 (0.87), 7.298 (1.92), 7.317 (1.13), 7.344 (3.07), 7.375 (1.05), 7.487 (0.66), 7.504 (1.13), 7.522 (0.55), 7.635 (0.62), 7.653 (1.11), 7.672 (0.55), 8.411 (1.24), 8.430 (1.20), 8.663 (4.82)。
實例324  {1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-甲基哌𠯤-2-基}甲醇(立體異構體之混合物)
Figure 02_image924
使用針對實例25所描述之方法：用(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙-1-胺鹽酸鹽(34.7 mg，154 µmol)處理中間物18 (33.0 mg，145 µmol)且在製備型HPLC純化(鹼性方法)之後得到標題化合物(32 mg，55%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.967 (0.55), 1.109 (1.44), 1.598 (4.22), 1.605 (4.42), 1.616 (4.36), 1.623 (4.10), 1.974 (0.46), 2.004 (1.93), 2.014 (1.28), 2.023 (1.17), 2.032 (1.55), 2.233 (14.08), 2.290 (11.34), 2.296 (11.41), 2.518 (16.00), 2.523 (10.44), 2.673 (2.26), 2.877 (0.98), 2.903 (0.91), 3.072 (0.53), 3.109 (2.04), 3.136 (1.60), 3.779 (0.79), 3.919 (0.51), 3.950 (0.54), 3.998 (0.45), 4.550 (0.76), 4.741 (0.81), 4.753 (0.83), 5.747 (0.66), 5.755 (0.74), 5.765 (1.03), 5.773 (1.04), 5.783 (0.71), 5.791 (0.65), 7.103 (1.22), 7.239 (2.48), 7.272 (0.69), 7.281 (0.72), 7.291 (1.48), 7.300 (1.51), 7.310 (0.92), 7.319 (0.87), 7.341 (2.18), 7.361 (2.16), 7.374 (1.22), 7.502 (1.31), 7.635 (0.80), 7.653 (1.42), 7.671 (0.72), 8.408 (0.96), 8.420 (1.19), 8.437 (0.92), 8.633 (3.50), 8.640 (3.50)。
實例325  N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[2-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure 02_image926
使用針對實例25所描述之方法：用(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙-1-胺鹽酸鹽(23 mg，103 µmol)處理中間物19 (30 mg，86 µmol)且在製備型HPLC純化(鹼性方法)之後得到標題化合物(15 mg，33%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (3.17), 1.225 (0.55), 1.348 (0.42), 1.632 (5.40), 1.650 (5.34), 2.325 (16.00), 2.518 (6.33), 2.523 (4.14), 2.660 (0.42), 2.665 (0.91), 2.669 (1.29), 2.673 (0.93), 2.678 (0.42), 4.205 (2.79), 4.215 (3.02), 4.224 (2.01), 4.825 (3.65), 4.830 (3.69), 5.760 (0.82), 5.778 (1.25), 5.796 (0.80), 7.107 (1.20), 7.243 (2.51), 7.285 (0.91), 7.303 (2.01), 7.323 (1.14), 7.379 (1.06), 7.495 (0.70), 7.512 (1.18), 7.530 (0.57), 7.623 (3.25), 7.648 (0.68), 7.666 (1.18), 7.684 (0.59), 7.836 (3.00), 7.839 (3.15), 8.490 (1.33), 8.509 (1.29), 8.741 (4.92)。
實例326  N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[2-(三氟甲基)-5,6-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡𠯤-7(8H)-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure 02_image928
使用針對實例25所描述之方法：用(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙-1-胺鹽酸鹽(23 mg，102 µmol)處理中間物20 (30 mg，85 µmol)且在製備型HPLC純化(鹼性方法)之後得到標題化合物(15 mg，31%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.636 (5.12), 1.653 (5.03), 2.330 (16.00), 2.518 (7.79), 2.523 (4.89), 2.665 (1.21), 2.669 (1.66), 2.673 (1.18), 4.302 (1.12), 4.314 (2.28), 4.328 (1.69), 4.441 (1.49), 4.455 (2.14), 4.983 (4.47), 5.762 (0.73), 5.779 (1.18), 5.797 (0.76), 7.108 (1.12), 7.243 (2.39), 7.286 (0.87), 7.305 (1.91), 7.324 (1.10), 7.379 (1.01), 7.498 (0.67), 7.515 (1.12), 7.532 (0.56), 7.649 (0.65), 7.669 (1.29), 7.679 (3.32), 8.488 (1.27), 8.506 (1.21), 8.757 (4.72)。
實例327  6-(環丁基氧基)-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure 02_image930
在氬氣下向氫化鈉(於礦物油上60%分散液，28.5 mg，714 µmol)中添加環丁醇(51.5 mg，714 µmol)於NMP (2 ml)中之溶液且在室溫下攪拌5分鐘。隨後添加實例2 (50 mg，143 µmol)且使用微波在180℃下加熱反應物20分鐘。反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。經合併之有機物用飽和NaCl洗滌，經由疏水性過濾器過濾且濃縮。在製備型HPLC純化之後分離標題化合物(6.7 mg，12%)，連同開環副產物一起(參見實例328，1.5 mg，3%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (0.46), 1.228 (0.71), 1.394 (0.41), 1.418 (0.75), 1.443 (0.87), 1.463 (0.58), 1.495 (5.88), 1.512 (5.90), 1.695 (0.54), 1.705 (0.75), 1.721 (0.61), 2.298 (0.59), 2.318 (1.78), 2.323 (1.71), 2.327 (1.61), 2.340 (2.65), 2.361 (1.63), 2.364 (1.64), 2.386 (0.99), 2.412 (16.00), 2.518 (3.94), 2.523 (2.71), 2.539 (0.75), 2.665 (0.48), 2.669 (0.66), 2.673 (0.48), 4.715 (0.89), 4.736 (1.24), 4.754 (0.86), 5.729 (0.83), 5.746 (1.29), 5.764 (0.84), 6.962 (1.03), 7.100 (2.00), 7.205 (1.11), 7.224 (2.48), 7.238 (1.12), 7.243 (1.55), 7.437 (1.61), 7.456 (1.34), 7.617 (1.47), 7.635 (1.35), 8.218 (2.88), 8.744 (4.28), 8.767 (1.39), 8.785 (1.35)。
實例328  6-丁氧基-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure 02_image932
分離為副產物(參見實例327)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.832 (0.50), 0.850 (0.77), 0.947 (4.12), 0.965 (9.91), 0.984 (4.82), 1.229 (2.06), 1.347 (0.53), 1.496 (1.46), 1.511 (6.55), 1.528 (6.09), 1.553 (1.00), 1.807 (0.57), 1.824 (1.56), 1.842 (2.13), 1.859 (1.36), 1.878 (0.50), 2.322 (1.03), 2.326 (1.20), 2.331 (0.86), 2.382 (16.00), 2.412 (2.06), 2.522 (4.32), 2.664 (0.77), 2.669 (1.03), 2.673 (0.77), 2.692 (0.60), 2.722 (0.53), 2.856 (0.43), 3.300 (0.47), 3.898 (0.47), 3.913 (1.06), 3.936 (1.13), 3.952 (0.47), 4.425 (0.50), 4.441 (1.16), 4.464 (1.10), 4.481 (0.47), 5.814 (0.83), 5.831 (1.26), 5.850 (0.83), 6.999 (1.03), 7.136 (1.96), 7.236 (1.23), 7.256 (2.40), 7.275 (2.16), 7.458 (1.73), 7.477 (1.33), 7.664 (1.46), 7.683 (1.36), 8.201 (2.86), 8.218 (0.43), 8.738 (4.39), 8.776 (1.33), 8.794 (1.26)。
表 15 ： 實例 329 - 337 遵循本文針對實例327所描述之方法，表15中之以下實例抑或製備為其經單取代或二取代之類似物。
實例 結構 IUPAC- 名稱 1 H-NMR
329
Figure 02_image934
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -6-[2-( 甲基胺基 ) 乙氧基 ] 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.230 (1.50), 1.460 (4.62), 1.477 (4.75), 1.517 (1.04), 1.534 (0.98), 1.564 (0.52), 2.247 (0.85), 2.279 (0.46), 2.323 (16.00), 2.346 (13.27), 2.373 (3.25), 2.380 (3.32), 2.392 (2.41), 2.523 (6.05), 2.539 (1.69), 2.665 (1.17), 2.669 (1.63), 2.673 (1.17), 2.869 (0.59), 2.903 (1.17), 2.963 (0.98), 2.977 (0.78), 2.996 (0.52), 3.012 (0.78), 3.131 (2.86), 3.300 (0.46), 3.956 (0.46), 3.970 (0.91), 3.983 (0.85), 3.994 (0.98), 4.616 (0.72), 4.639 (0.72), 5.727 (0.78), 5.744 (1.17), 5.762 (0.78), 7.039 (0.91), 7.177 (1.76), 7.188 (1.30), 7.207 (2.41), 7.226 (1.50), 7.315 (0.85), 7.417 (1.63), 7.436 (1.56), 7.455 (0.52), 7.561 (1.50), 7.579 (1.43), 8.087 (2.86), 8.203 (0.46), 8.655 (4.81), 8.688 (1.56), 8.706 (1.50), 8.735 (0.98)。
330
Figure 02_image936
N-[(1R)-1-{3-( 二氟甲基 )-2-[2-( 甲基胺基 ) 乙氧基 ] 苯基 } 乙基 ]-2- 甲基 -6-[2-( 甲基胺基 ) 乙氧基 ] 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (16.00), 1.228 (0.86), 1.499 (3.71), 1.517 (4.05), 1.536 (0.87), 1.552 (0.53), 2.302 (0.68), 2.330 (12.24), 2.341 (3.07), 2.356 (14.03), 2.378 (14.80), 2.518 (3.09), 2.523 (1.94), 2.540 (8.32), 2.665 (0.58), 2.669 (0.80), 2.674 (0.58), 2.858 (1.64), 2.872 (3.29), 2.886 (1.95), 2.912 (1.02), 2.924 (0.65), 2.934 (0.58), 2.945 (0.78), 2.950 (0.71), 2.961 (0.68), 3.021 (0.61), 3.968 (0.56), 3.976 (0.61), 3.986 (0.56), 3.991 (0.59), 4.192 (0.51), 4.343 (1.72), 4.358 (3.28), 4.372 (1.61), 4.579 (0.57), 4.592 (0.61), 4.602 (0.53), 5.829 (0.59), 5.847 (0.87), 5.865 (0.60), 7.131 (0.70), 7.228 (0.84), 7.247 (1.70), 7.258 (0.40), 7.268 (1.96), 7.406 (0.65), 7.425 (0.42), 7.445 (1.28), 7.464 (0.94), 7.653 (1.01), 7.671 (0.92), 7.810 (2.92), 8.562 (0.96), 8.581 (0.93), 8.675 (0.49), 8.690 (3.55), 8.734 (0.42)。
331
Figure 02_image938
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -6-[( 氧雜環丁 -3- 基 ) 氧基 ] 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.228 (1.19), 1.504 (5.40), 1.521 (5.34), 2.451 (16.00), 2.518 (2.30), 2.522 (1.42), 2.539 (5.40), 4.824 (0.82), 4.841 (2.19), 4.858 (1.46), 4.886 (1.27), 4.907 (4.27), 4.923 (4.25), 5.317 (1.15), 5.332 (1.53), 5.348 (1.00), 5.432 (0.80), 5.450 (1.23), 5.468 (0.79), 6.976 (1.00), 7.113 (1.83), 7.245 (1.21), 7.250 (1.06), 7.264 (2.24), 7.284 (1.29), 7.440 (1.49), 7.459 (1.23), 7.644 (1.35), 7.663 (1.21), 8.196 (2.53), 8.198 (2.61), 8.749 (4.28), 8.791 (1.29), 8.808 (1.25)。
332
Figure 02_image940
3-{[4-({(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 } 胺基 )-2- 甲基吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -6- 基 ] 氧基 } 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.394 (16.00), 1.588 (1.64), 1.606 (1.66), 2.349 (5.23), 2.518 (1.26), 2.522 (0.78), 5.758 (0.43), 7.233 (0.81), 7.289 (0.62), 7.850 (1.22), 8.626 (0.40), 8.679 (1.49)。
333
Figure 02_image942
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -6-{[(3R)- 氧雜環戊 -3- 基 ] 氧基 } 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (3.47), 1.171 (6.41), 1.189 (3.08), 1.230 (0.48), 1.499 (5.28), 1.516 (5.32), 1.987 (12.17), 2.224 (0.41), 2.237 (0.68), 2.250 (0.43), 2.259 (0.77), 2.272 (0.61), 2.346 (0.81), 2.357 (16.00), 2.393 (0.53), 2.404 (0.48), 2.408 (0.51), 2.411 (0.52), 2.423 (0.53), 2.518 (2.43), 2.522 (1.53), 3.642 (1.18), 3.651 (1.30), 3.669 (1.53), 3.678 (1.43), 3.828 (0.64), 3.838 (0.68), 3.849 (1.02), 3.859 (1.12), 3.871 (0.71), 3.881 (0.66), 3.906 (1.63), 3.933 (1.33), 3.999 (0.92), 4.017 (2.74), 4.034 (2.70), 4.052 (0.88), 4.062 (0.64), 4.083 (1.52), 4.101 (1.46), 4.121 (0.51), 5.337 (0.73), 5.349 (1.05), 5.359 (0.73), 5.749 (0.77), 5.767 (1.16), 5.784 (0.75), 6.989 (0.93), 7.126 (1.80), 7.250 (1.09), 7.269 (2.48), 7.289 (1.36), 7.492 (1.43), 7.511 (1.19), 7.647 (1.30), 7.666 (1.19), 8.226 (2.52), 8.228 (2.53), 8.747 (4.43), 8.770 (1.29), 8.788 (1.25)。
334
Figure 02_image944
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2-{[(3R)- 氧雜環戊 -3- 基 ] 氧基 } 苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -6-{[(3R)- 氧雜環戊 -3- 基 ] 氧基 } 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (1.19), 1.474 (4.00), 1.491 (4.03), 1.859 (0.75), 1.880 (2.03), 1.899 (2.47), 1.914 (1.69), 1.918 (2.28), 1.936 (0.91), 2.029 (0.47), 2.047 (0.50), 2.064 (0.56), 2.155 (2.34), 2.175 (3.34), 2.195 (1.81), 2.227 (0.50), 2.240 (0.91), 2.260 (1.34), 2.278 (1.00), 2.309 (12.16), 2.323 (1.53), 2.327 (1.91), 2.331 (1.66), 2.418 (0.47), 2.438 (0.63), 2.518 (9.19), 2.523 (6.37), 2.665 (1.31), 2.669 (1.75), 2.673 (1.28), 2.692 (16.00), 3.283 (3.94), 3.301 (5.03), 3.319 (5.59), 3.633 (1.16), 3.642 (1.25), 3.660 (1.25), 3.669 (1.16), 3.796 (0.47), 3.816 (2.03), 3.827 (1.56), 3.837 (2.22), 3.849 (1.97), 3.860 (1.03), 3.870 (1.53), 3.887 (1.16), 3.903 (1.41), 3.930 (1.12), 3.953 (1.25), 3.964 (1.37), 3.978 (1.12), 3.989 (0.91), 4.063 (0.50), 4.083 (1.22), 4.103 (1.16), 5.391 (0.91), 5.582 (0.97), 5.586 (0.94), 5.597 (0.59), 5.740 (0.63), 5.758 (0.94), 5.775 (0.63), 6.981 (0.69), 7.118 (1.37), 7.239 (0.91), 7.258 (2.12), 7.277 (1.06), 7.479 (1.19), 7.497 (1.00), 7.636 (1.03), 7.655 (0.97), 7.875 (3.19), 8.564 (1.06), 8.582 (1.03), 8.716 (3.72)。
335
Figure 02_image946
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -6-{[(3S)- 氧雜環戊 -3- 基 ] 氧基 } 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (4.28), 1.171 (8.10), 1.190 (4.03), 1.498 (4.00), 1.516 (4.00), 1.987 (16.00), 2.142 (0.57), 2.155 (0.56), 2.163 (0.82), 2.176 (0.91), 2.197 (0.70), 2.210 (0.51), 2.226 (0.41), 2.332 (0.53), 2.382 (11.85), 2.518 (1.80), 2.523 (1.16), 2.673 (0.42), 2.692 (1.59), 3.283 (0.42), 3.301 (0.60), 3.318 (1.19), 3.781 (0.94), 3.792 (1.06), 3.807 (1.24), 3.817 (1.24), 3.825 (1.08), 3.836 (1.11), 3.846 (0.59), 3.857 (0.54), 3.979 (0.52), 3.999 (2.11), 4.017 (4.43), 4.034 (3.60), 4.052 (1.13), 4.278 (1.18), 4.304 (1.06), 5.140 (0.48), 5.144 (0.55), 5.153 (0.77), 5.163 (0.47), 5.712 (0.56), 5.730 (0.87), 5.748 (0.56), 7.035 (0.68), 7.171 (1.20), 7.236 (0.80), 7.255 (1.70), 7.275 (0.97), 7.308 (0.59), 7.491 (1.05), 7.509 (0.88), 7.610 (0.93), 7.630 (0.84), 8.217 (1.84), 8.220 (1.85), 8.734 (0.97), 8.747 (3.63)。
336
Figure 02_image948
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2-{[(3S)- 氧雜環戊 -3- 基 ] 氧基 } 苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -6-{[(3S)- 氧雜環戊 -3- 基 ] 氧基 } 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (16.00), 1.473 (2.17), 1.490 (2.25), 1.879 (0.89), 1.898 (1.12), 1.914 (0.75), 1.917 (1.03), 1.934 (0.43), 2.153 (1.34), 2.166 (0.53), 2.174 (1.71), 2.195 (1.06), 2.225 (0.43), 2.247 (0.47), 2.262 (0.48), 2.332 (6.54), 2.692 (7.12), 3.282 (1.56), 3.301 (2.12), 3.318 (1.87), 3.797 (1.13), 3.803 (0.89), 3.807 (1.03), 3.817 (0.93), 3.824 (1.82), 3.834 (1.28), 3.849 (0.66), 3.853 (0.63), 3.874 (0.68), 3.891 (0.57), 3.945 (0.64), 3.956 (0.74), 3.970 (0.60), 3.977 (0.43), 3.982 (0.57), 3.998 (0.64), 4.015 (0.61), 4.190 (1.62), 4.287 (0.70), 4.312 (0.63), 5.187 (0.50), 5.583 (0.53), 5.588 (0.53), 5.712 (0.51), 7.163 (0.71), 7.221 (0.46), 7.241 (0.98), 7.260 (0.58), 7.476 (0.65), 7.495 (0.56), 7.597 (0.59), 7.616 (0.54), 7.865 (1.70), 8.522 (0.56), 8.541 (0.56), 8.713 (2.01)。
337
Figure 02_image950
N-{(1R)-1-[3-( 二氟甲基 )-2-{[(3S)-1- 甲基吡咯啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯基 ] 乙基 }-2- 甲基 -6-{[(3S)-1- 甲基吡咯啶 -3- 基 ] 氧基 } 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (1.89), 1.485 (2.77), 1.502 (2.82), 2.242 (0.48), 2.262 (1.03), 2.274 (16.00), 2.291 (0.51), 2.306 (0.55), 2.326 (1.08), 2.338 (8.86), 2.391 (0.44), 2.406 (0.45), 2.412 (0.54), 2.428 (0.52), 2.518 (1.57), 2.522 (1.01), 2.567 (0.51), 2.575 (0.54), 2.586 (0.62), 2.594 (0.71), 2.600 (1.12), 2.612 (0.65), 2.627 (0.58), 2.660 (0.63), 2.664 (0.53), 2.669 (0.63), 2.673 (0.77), 2.828 (0.54), 2.839 (0.55), 2.859 (0.76), 2.874 (0.68), 2.884 (0.58), 2.900 (0.51), 3.083 (0.56), 3.089 (0.55), 3.110 (0.51), 3.115 (0.50), 4.983 (0.46), 4.987 (0.45), 5.400 (0.46), 5.404 (0.46), 5.758 (0.44), 5.763 (0.42), 5.780 (0.63), 5.798 (0.41), 7.066 (0.48), 7.204 (1.35), 7.225 (1.28), 7.244 (0.73), 7.340 (0.41), 7.454 (0.82), 7.473 (0.69), 7.585 (0.75), 7.604 (0.68), 7.808 (2.23), 8.464 (0.74), 8.483 (0.71), 8.694 (2.66)。
實例338  6-[(氮雜環丁-3-基)氧基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽
Figure 02_image952
向實例332 (13.4 mg，26.6 µmol)於二㗁烷(130 µl)中之溶液中添加含HCl溶液之二㗁烷(4 M，130 µmol)，且在室溫下攪拌1小時。濃縮反應物，得到標題化合物(13mg)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (16.00), 1.232 (0.51), 1.593 (0.96), 1.669 (2.47), 1.686 (2.49), 1.709 (1.27), 1.727 (1.17), 1.907 (0.50), 2.332 (0.76), 2.423 (6.04), 2.431 (6.05), 2.518 (4.08), 2.523 (2.61), 2.579 (2.11), 2.673 (0.75), 3.384 (0.82), 3.675 (0.45), 4.064 (0.40), 5.248 (0.50), 5.281 (0.40), 5.706 (0.40), 5.792 (0.53), 5.810 (0.53), 7.096 (0.51), 7.103 (0.78), 7.231 (1.04), 7.238 (1.62), 7.290 (0.44), 7.307 (0.96), 7.326 (0.57), 7.357 (0.73), 7.367 (0.58), 7.375 (1.10), 7.512 (0.53), 7.529 (0.88), 7.549 (0.49), 7.573 (0.43), 7.826 (0.44), 8.620 (0.84), 8.879 (0.51), 9.557 (3.01)。
實例339  {(3-反式)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氟吡咯啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(立體異構體之混合物)
Figure 02_image954
向實例2 (50.0 mg，143 µmol)於DMSO (1.3 ml)中之溶液中添加[外消旋-(反式)-4-氟吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(58.3 mg，285 µmol)及TEA (80 µl，570 µmol)。在110℃下加熱反應物16小時。添加胺之另一部分(58.3 mg，285 µmol)且添加TEA (80 µl，570 µmol)，且在130℃下加熱16小時。使反應物冷卻，且隨後藉由製備型HPLC (鹼性方法)純化，得到標題化合物(23 mg，28%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (2.26), 1.404 (16.00), 1.612 (4.71), 1.630 (4.52), 2.273 (0.50), 2.300 (10.47), 2.327 (0.45), 2.401 (0.69), 2.518 (1.82), 2.522 (1.09), 2.725 (0.51), 3.489 (0.51), 3.501 (0.49), 3.517 (0.61), 3.746 (0.64), 3.762 (0.74), 3.776 (1.11), 3.803 (0.71), 5.155 (0.55), 5.284 (0.55), 5.763 (0.55), 5.780 (0.82), 5.796 (0.53), 7.102 (1.09), 7.148 (2.78), 7.237 (2.25), 7.273 (0.75), 7.293 (1.64), 7.312 (0.97), 7.373 (0.96), 7.454 (0.61), 7.469 (0.61), 7.486 (0.71), 7.503 (1.08), 7.521 (0.54), 7.632 (0.54), 7.650 (0.99), 7.668 (0.55), 8.409 (1.13), 8.427 (1.10), 8.655 (3.98)。
實例340  6-[(反式)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽 (立體異構體之混合物)
Figure 02_image956
使用針對實例338所描述之方法：實例339 (17.1 mg，32.0 µmol)得到標題化合物(16.6 mg)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (16.00), 1.143 (0.40), 1.223 (1.20), 1.231 (0.61), 1.740 (3.25), 1.757 (3.26), 2.323 (0.47), 2.327 (0.65), 2.332 (0.46), 2.518 (2.97), 2.523 (2.22), 2.537 (7.42), 2.665 (0.46), 2.669 (0.64), 2.673 (0.45), 2.737 (0.40), 3.841 (0.68), 3.919 (0.65), 3.934 (1.02), 3.950 (0.76), 3.965 (0.69), 3.982 (0.41), 4.160 (0.55), 5.510 (0.59), 5.634 (0.61), 5.983 (0.68), 5.992 (0.63), 6.000 (0.48), 7.109 (0.92), 7.244 (1.87), 7.338 (0.87), 7.357 (1.88), 7.378 (1.79), 7.551 (0.73), 7.568 (1.21), 7.585 (0.59), 7.941 (0.73), 8.730 (0.89), 8.790 (0.74), 8.844 (1.61), 8.860 (1.31)。
實例341  {(順式)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氟吡咯啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(立體異構體之混合物)
Figure 02_image958
使用針對實例339所描述之方法：在製備型HPLC純化(鹼性方法)之後用[外消旋-(順式)-4-氟吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(58.3 mg，285 µmol)處理實例2 (17.1 mg，32.0 µmol)得到標題化合物(16 mg，20%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.231 (0.46), 1.433 (16.00), 1.608 (2.37), 1.626 (2.37), 2.294 (4.13), 2.298 (4.49), 2.326 (0.43), 2.518 (1.77), 2.522 (1.09), 2.669 (0.42), 3.314 (0.59), 3.828 (0.65), 3.847 (0.68), 3.870 (0.50), 5.774 (0.60), 7.102 (0.61), 7.121 (1.22), 7.238 (1.26), 7.291 (0.68), 7.374 (0.67), 7.400 (0.42), 7.502 (0.51), 7.647 (0.56), 8.402 (0.48), 8.420 (0.48), 8.648 (2.34)。
實例342  6-[(順式)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽(立體異構體之混合物)
Figure 02_image960
使用針對實例338所描述之方法：實例341 (13.3 mg，24.9 µmol)得到標題化合物(13 mg)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (16.00), 1.224 (1.24), 1.232 (0.79), 1.731 (3.65), 1.748 (3.62), 2.323 (0.77), 2.327 (1.07), 2.332 (0.77), 2.518 (7.03), 2.523 (8.51), 2.665 (0.79), 2.669 (1.11), 2.673 (0.77), 3.504 (0.41), 3.526 (0.77), 3.542 (0.81), 3.565 (0.45), 3.899 (0.45), 3.935 (0.69), 3.965 (0.52), 3.974 (0.49), 3.999 (0.41), 4.064 (0.52), 4.088 (0.69), 4.109 (0.58), 5.482 (0.64), 5.620 (0.62), 5.953 (0.47), 5.969 (0.67), 5.985 (0.47), 7.107 (1.01), 7.243 (2.10), 7.336 (0.69), 7.355 (1.52), 7.378 (1.42), 7.552 (0.69), 7.569 (1.18), 7.587 (0.60), 7.891 (0.58), 8.827 (2.34)。
實驗章節 - 生物分析 在所選生物分析中測試實例一或多次。當測試超過一次時，資料係以平均值形式或以中值形式報導，其中 ●  平均值(亦稱為算術平均值)表示所獲得值之總和除以所測試次數，且 ●  中值表示當以升序或降序排列時該組值之中間數。若資料集中之值個數為奇數，則中值為中間值。若資料集中之值個數為偶數，則中值為兩個中間值之算術平均值。
實例合成一或多次。當合成超過一次時，生物學分析資料表示利用獲自一或多次合成批料測試的資料集所計算的平均值或中值。
人類肝臟微粒體中之活體外代謝穩定性。 測試化合物之活體外代謝穩定性藉由將其以1 µM於100 mM pH 7.4之磷酸鹽緩衝液(NaH2 PO4 × H2 O + Na2 HPO4 × 2H2 O)中之懸浮肝臟微粒體中且以0.5 mg/mL之蛋白質濃度在37℃下培育來確定。微粒體係藉由添加含有8 mM葡萄糖-6-磷酸、4 mM MgCl2、0.5 mM NADP及1 IU/ml G-6-P-去氫酶於磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)中之輔因子混合物來活化。隨後不久藉由將測試化合物添加至培育物至1 mL最終體積來起始代謝分析。培育物中之有機溶劑限於≤0.01%二甲亞碸(DMSO)及≤1%乙腈。在培育期間，以580 rpm連續振盪微粒體懸浮液且在2、8、16、30、45及60分鐘時獲取等分試樣，立即向該等等分試樣中添加等體積冷甲醇。使樣品在-20℃下冷凍隔夜，隨後在3000 rpm下離心15分鐘且用具有LC/MS-MS偵測之Agilent 1200 HPLC系統分析上清液。根據濃度-時間曲線測定測試化合物之半衰期。自半衰期起，使用『經充分攪拌之』肝臟模型以及額外參數肝臟血流量、比肝臟重及微粒體蛋白質含量來計算內部清除率及肝臟活體內血液清除率(CL)及最大口服生物可用性(Fmax)。使用以下參數值：肝臟血流量1.32 L/h/kg，比肝臟重21 g/kg，微粒體蛋白質含量40 mg/g。
大鼠肝細胞中之活體外代謝穩定性。 經由2步灌注法自Han/韋斯(Wistar)大鼠分離肝細胞。在灌注之後，自大鼠小心移出肝臟：打開肝臟包膜且將肝細胞輕輕振盪至具有冰冷威廉姆斯培養基E (Williams' medium E，WME)之培養皿(Petri dish)中。所得細胞懸浮液在50 ml離心管(falcon tube)中經由無菌紗布過濾且在室溫下以50×g離心3分鐘。將細胞集結粒再懸浮於30 ml WME中且在100 × g下經由Percoll® 梯度離心兩次。又用WME洗滌肝細胞且再懸浮於含有5% FCS之培養基中。藉由錐蟲藍排除法測定細胞存活率。對於代謝穩定性分析，將肝細胞以1.0 × 106個活細胞/毫升之密度分佈在玻璃小瓶中含有5% FCS之WME中。添加測試化合物至1 µM之最終濃度。在培育期間，以580 rpm連續振盪肝細胞懸浮液且在2、8、16、30、45及90分鐘時獲取等分試樣，隨即向其中添加等體積的冷甲醇。使樣品在-20℃下冷凍隔夜，隨後在3000 rpm下離心15分鐘且用具有LC/MS-MS偵測之Agilent 1200 HPLC系統分析上清液。根據濃度-時間曲線測定測試化合物之半衰期。自半衰期起，使用『經充分攪拌之』肝臟模型以及額外參數肝臟血流量、比肝臟重及活體內及活體外肝細胞量來計算內部清除率及肝臟活體內血液清除率(CL)及最大口服生物可用性(Fmax)。使用以下參數值：肝臟血流量4.2 L/h/kg，比肝臟重32 g/kg，活體內肝細胞1.1×108個細胞/g肝臟，活體外肝細胞1.0×106/ml。
Caco - 2 滲透性分析。 以4.5×104 個細胞/孔之密度將Caco-2細胞(購自DSMZ Braunschweig，Germany)接種於24孔0.4 µm孔徑插入培養盤上，且於補充有10% FCS、1% GlutaMAX (100×，Gibco)、100 U/mL青黴素、100 µg/mL鏈黴素(Gibco)及1%非必需胺基酸(100×)之DMEM中生長15天。將細胞維持在37℃下濕潤的5% CO2 氛圍中。每2-3天改變培養基。在進行滲透分析之前，培養基經替換為無FCS HEPES碳酸鹽轉運緩衝液(pH 7.2)。為了評定單層完整性，量測經上皮電阻。將測試化合物預溶解於DMSO中且以2 µM之最終濃度添加至頂端或底外側隔室中。在37℃下培育2小時之前及之後，樣品取自兩種隔室且在用MeOH沈澱之後藉由LC-MS/MS分析。計算頂端至底外側(A→B)及底外側至頂端(B→A)方向上的滲透率(P app )。視在導磁係數使用以下等式計算：P app = (V r /P 0 )(1/S )(P 2 /t )，其中V r 為接收器腔室中之培養基體積，P 0 為t = 0時供體腔室中之測試藥物之量測到之峰面積，S 為單層之表面積，P 2 為在培育2小時之後受體腔室中之測試藥物之量測到之峰面積，且t 為培育時間。底外側(B)與頂端(A)之溢出比率經計算為P app B-A/P app A-B。另外，計算化合物回收率。作為分析對照，同時分析參考化合物。
如下製備 6 , 7 - 二甲氧基 - N -[( 1R )- 1 -( 1 - 萘基 ) 乙基 ] 喹唑啉 - 4 - 胺， 其用於校準分析：
Figure 02_image962
向含4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(100 mg，0.445 mmol，市售)之1.7 mL DMSO中添加(1R)-1-(1-萘基)乙胺(76 mg，0.445 mmol，市售)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(202 µl，1.16 mmol)。在100℃下攪拌反應物隔夜，冷卻至環境溫度且過濾。在減壓下移除溶劑之後，經由HPLC層析純化粗產物，得到標題化合物(118 mg，73%)。1 H-NMR (400 MHz ,DMSO-d6), d [ppm]= 1.72 (3H), 3.90 (6H), 6.32-6.41 (1H), 7.09 (1H), 7.46-7.58 (3H), 7.64-7.69 (1H), 7.78 (2H), 7.92-7.97 (1H), 8.18-8.24 (2H), 8.28 (1H)。
本發明化合物之活體外活性可在以下分析中證明：生物化學分析 1 ：與 hSOS1 之 hK - RasG12C 交互作用分析 此分析定量人類SOS1 (hSOS1)與人類K-RasG12C (hK-RasG12C)之平衡交互作用。藉由量測自結合至GST-K-RasG12C之抗GST銪(FRET供體)至結合至His標記hSOS1 之抗6His-XL665 (FRET受體)之均勻時差式螢光共振能量轉移(HTRF)，實現交互作用之偵測。
分析緩衝液含有5 mM HEPES pH 7.4 (Applichem)、150 mM NaCl (Sigma)、10 mM EDTA (Promega)、1 mM DTT (Thermofisher)、0.05% BSA餾份V (pH 7.0) (ICN Biomedicals)、0.0025% (v/v) Igepal (Sigma)及100 mM KF (FLUKA)。
下文描述N端GST標記hK-RasG12C及N端His標記hSOS1之表現及純化。所使用之蛋白質批料之濃度在HTRF信號之線性範圍內最佳化。於典型地含有10 nM GST-hK-RasG12C及2 nM抗GST-Eu(K) (Cisbio, France)之分析緩衝液中製備Ras工作溶液。於典型地含有20 nM His-hSOS1及10 nM 抗6His-XL665 (Cisbio, France)之分析緩衝液中製備SOS1工作溶液。於含有10 nM抗6His-XL665、不具有hSOS1之分析緩衝液中製備抑制劑對照溶液。
將五十nl含測試化合物之DMSO之100倍濃縮溶液轉移至黑色微量滴定測試盤(384或1536, Greiner Bio-One, Germany)中。對此使用Hummingbird液體處置器(Digilab, MA, USA)或Echo聲學系統(Labcyte, CA, USA)。
在20℃下進行全部分析步驟。使用多頭施配器(Thermo Labsystems)將2.5 µl體積之Ras工作溶液添加至測試盤之所有孔中。在2分鐘預培育之後，將2.5 µl SOS1工作溶液添加至除了隨後填充有2.5 µl抑制劑對照溶液之測試盤側面之彼等孔之所有孔中。在60分鐘培育之後，用Pherastar (BMG，Germany)，使用HTRF模組(激發337 nm，發射1：620 nm，發射2：665 nm)量測螢光。
使用對照物(DMSO=0%抑制，具有抑制劑對照溶液之抑制對照孔=100%抑制)將比例測量數據(發射2除以發射1)標準化。重複兩次在至多11種濃度(例如20 µM、5,7 µM、1,6 µM、0,47 µM、0,13 µM、38 nM、11 nM、3,1 nM、0,89 nM、0,25 nM及0,073 nM)下測試化合物。藉由4參數擬合使用商業套裝軟體(Genedata Screener, Switzerland)計算IC50值。
生物化學分析 2 ： 藉由 hSOS1 在較高 GTP 濃度下之 hK - RasG12C 活化分析 此分析定量預裝載有螢光GTP類似物且在過量游離GTP存在下人類K-RasG12C (hK-RasG12C)之人類SOS1介導之核苷酸交換。負載型hK-RasG12C藉由自結合至hK-Ras之抗GST鋱(FRET供體)至負載型螢光GDP類似物(FRET受體)之能量傳送產生較高HTRF信號。hSOS1活動將螢光GDP交換為非螢光GTP，且因此導致HTRF信號減少。
藉由Jena Biosciences GmbH (Germany)合成經Dy647P1 (Dyomics GmbH, Germany))標記之螢光GDP類似物EDA-GDP-Dy647P1 (2'/3'-O-(2-胺基乙基-胺甲醯基)-鳥苷-5'-二磷酸酯且以1 mM水溶液形式供應。
在下文描述N端GST標記人類K-RasG12C及N端His標記人類SOS1之表現及純化。所使用之蛋白質批料之濃度在HTRF信號之線性範圍內最佳化。
如下進行裝載有螢光核苷酸之GST標記hK-RasG12C之製劑：在37℃下於500 µl NLS緩衝液(RAS活化套組Kit Jena Bioscience, Kat. #PR-950)中用5倍過量GDP-Dy647核苷酸(54 µM)培育11.5 µM hK-RasG12C 10分鐘。添加20 µl 1 M MgCl2 (Sigma)至最終40 mM且儲存於冰上。藉由使用PD-Minitrap脫鹽管柱(GE Healthcare)純化至緩衝液(10 mM HEPES pH 7.4 (Applichem)，150 mM NaCl (Sigma)，5 mM MgCl2 (Sigma))中。1 ml經純化之hK-Ras-GDP-Dy647之濃度為大約4-5 µM。
分析緩衝液含有10 mM HEPES pH 7.4 (Applichem)、150 mM NaCl (Sigma)、5 mM MgCl2 (Sigma)、1 mM DTT (Thermofisher)、0.05% BSA餾份V (pH 7.0) (ICN Biomedicals)、0.0025% (v/v) Igepal (Sigma)。
於典型地含有80 nM負載型GST-hK-RasG12C-EDA-GDP-Dy647P1及2 nM抗GST-Tb (Cisbio, France)之分析緩衝液中製備Ras工作溶液。於典型地含有8 nM His-hSOS1及100 µM GTP (Jena Bioscience, Germany)之分析緩衝液中製備hSOS1工作溶液。於含有相同濃度hSOS1、不具有GTP之分析緩衝液中製備抑制劑對照溶液。
替代地，藉由將hSOS1工作溶液補充有用於校準分析之20 µM 6,7-二甲氧基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]喹唑啉-4-胺來製備抑制劑對照溶液。
將五十nl含測試化合物之DMSO之100倍濃縮溶液轉移至黑色微量滴定測試盤(384或1536, Greiner Bio-One, Germany)中。對此使用Hummingbird液體處置器(Digilab, MA, USA)或Echo聲學系統(Labcyte, CA, USA)。
在20℃下進行全部分析步驟。使用多頭施配器(Thermo Labsystems)將2.5 µl體積之Ras工作溶液添加至測試盤之所有孔中。在2分鐘預培育之後，將2.5 µl hSOS1工作溶液添加至除了隨後填充有2.5 µl抑制劑對照溶液之測試盤側面之彼等孔之所有孔中。在20分鐘培育之後，用Pherastar (BMG，Germany)，使用HTRF模組(激發337 nm，發射1：620 nm，發射2：665 nm)量測螢光。
使用對照物(DMSO=0%抑制，具有抑制劑對照溶液之抑制對照孔=100%抑制)將比例測量數據(發射2除以發射1)標準化。重複兩次在至多11種濃度(例如20 µM、5,7 µM、1,6 µM、0,47 µM、0,13 µM、38 nM、11 nM、3,1 nM、0,89 nM、0,25 nM及0,073 nM)下測試化合物。藉由4參數擬合使用商業套裝軟體(Genedata Screener, Switzerland)計算IC50值。
生物化學分析 3 ： 藉由 hSOS1 之 hK - RasG12C 活化分析 K-Ras為可結合GDP及GTP之小GTP酶。鳥嘌呤核苷酸交換因子SOS1藉由促進GDP交換成GTP來催化K-Ras活化。SOS1結合至K-Ras-GDP，藉此打開GDP結合袋以便於GDP釋放。過量核苷酸之再結合導致K-Ras-SOS1中間物複合物解離，離開裝載有核苷酸之K-Ras。
此分析定量具有螢光GTP類似物之人類K-RasG12C -GDP (hK-RasG12C-GDP)之人類SOS1 (hSOS1)介導之負載量。藉由量測自結合至GST-hK-RasG12C(參見下文)之抗GST鋱(FRET供體)至負載型螢光GTP類似物(FRET受體)之均勻時差式螢光共振能量轉移(HTRF)來實現有成效的負載之偵測。
藉由Jena Biosciences GmbH (Germany)合成經Dy647P1 (Dyomics GmbH, Germany))標記之螢光GDP類似物EDA-GDP-Dy647P1 (2'/3'-O-(2-胺基乙基-胺甲醯基)-鳥苷-5'-三磷酸酯且以1 mM水溶液形式供應。
分析緩衝液含有10 mM HEPES pH 7.4 (Applichem)、150 mM NaCl (Sigma)、5 mM MgCl2 (Sigma)、1 mM DTT (Thermofisher)、0.05% BSA餾份V (pH 7.0) (ICN Biomedicals)、0.0025% (v/v) Igepal (Sigma)。
下文描述N端GST標記人類K-RasG12C及N端His標記hSOS1之表現及純化。所使用之蛋白質批料之濃度在HTRF信號之線性範圍內最佳化。於典型地含有100 nM GST-hK-RasG12C及2 nM抗GST-Tb (Cisbio, France)之分析緩衝液中製備hRas工作溶液。於典型地含有20 nM hSOS1及200 nM EDA-GTP-Dy647P1之分析緩衝液中製備hSOS1工作溶液。於含有200 nM EDA-GTP-Dy647P1、不具有hSOS1之分析緩衝液中製備抑制劑對照溶液。
將五十nl含測試化合物之DMSO之100倍濃縮溶液轉移至黑色微量滴定測試盤(384或1536, Greiner Bio-One, Germany)中。對此使用Hummingbird液體處置器(Digilab, MA, USA)或Echo聲學系統(Labcyte, CA, USA)。
在20℃下進行全部分析步驟。使用多頭施配器(Thermo Labsystems)將2.5 µl體積之hRas工作溶液添加至測試盤之所有孔中。在10分鐘預培育之後，將2.5 µl hSOS1工作溶液添加至除了隨後填充有2.5 µl抑制劑對照溶液之測試盤側面之彼等孔之所有孔中。在30分鐘培育之後，用Pherastar (BMG，Germany)，使用HTRF模組(激發337 nm，發射1：620 nm，發射2：665 nm)量測螢光。
使用對照物(DMSO=0%抑制，具有抑制劑對照溶液之抑制對照孔=100%抑制)將比例測量數據(發射2除以發射1)標準化。重複兩次在至多11種濃度(例如20 µM、5,7 µM、1,6 µM、0,47 µM、0,13 µM、38 nM、11 nM、3,1 nM、0,89 nM、0,25 nM及0,073 nM)下測試化合物。藉由4參數擬合使用商業套裝軟體(Genedata Screener, Switzerland)計算IC50值。
生物化學分析 4 ： 藉由 hSOS2 之 hK - RasG12C 活化分析 此分析定量具有螢光GTP類似物之hK-RasG12C-GDP (hK-RasG12C-GDP)之hSOS2介導之負載量。藉由量測自結合至GST-hK-RasG12C之抗GST鋱(FRET供體)至負載型螢光GTP類似物(FRET受體)之均勻時差式螢光共振能量轉移(HTRF)來實現有成效的負載之偵測。
藉由Jena Biosciences GmbH (Germany)合成經Dy647P1 (Dyomics GmbH, Germany))標記之螢光GDP類似物EDA-GDP-Dy647P1 (2'/3'-O-(2-胺基乙基-胺甲醯基)-鳥苷-5'-三磷酸酯且以1 mM水溶液形式供應。
分析緩衝液含有10 mM HEPES pH 7.4 (Applichem)、150 mM NaCl (Sigma)、5 mM MgCl2 (Sigma)、1 mM DTT (Thermofisher)、0.05% BSA餾份V (pH 7.0) (ICN Biomedicals)、0.0025% (v/v) Igepal (Sigma)。
在下文描述N端GST標記hK-RasG12C及N端His標記hSOS2之表現及純化。所使用之蛋白質批料之濃度在HTRF信號之線性範圍內最佳化。於典型地含有100 nM GST-hK-RasG12C及2 nM抗GST-Tb (Cisbio, France)之分析緩衝液中製備hRas工作溶液。於典型地含有20 nM hSOS2及200 nM EDA-GTP-Dy647P1之分析緩衝液中製備hSOS2工作溶液。於含有200 nM EDA-GTP-Dy647P1、不具有hSOS2之分析緩衝液中製備抑制劑對照溶液。
將五十nl含測試化合物之DMSO之100倍濃縮溶液轉移至黑色微量滴定測試盤(384或1536, Greiner Bio-One, Germany)中。對此使用Hummingbird液體處置器(Digilab, MA, USA)或Echo聲學系統(Labcyte, CA, USA)。
在20℃下進行全部分析步驟。使用多頭施配器(Thermo Labsystems)將2.5 µl體積之hRas工作溶液添加至測試盤之所有孔中。在10分鐘預培育之後，將2.5 µl hSOS2工作溶液添加至除了隨後填充有2.5 µl抑制劑對照溶液之測試盤側面之彼等孔之所有孔中。在30分鐘培育之後，用Pherastar (BMG，Germany)，使用HTRF模組(激發337 nm，發射1：620 nm，發射2：665 nm)量測螢光。
使用對照物(DMSO=0%抑制，具有抑制劑對照溶液之抑制對照孔=100%抑制)將比例測量數據(發射2除以發射1)標準化。重複兩次在至多11種濃度(例如20 µM、5,7 µM、1,6 µM、0,47 µM、0,13 µM、38 nM、11 nM、3,1 nM、0,89 nM、0,25 nM及0,073 nM)下測試化合物。藉由4參數擬合使用商業套裝軟體(Genedata Screener, Switzerland)計算IC50值。
EGFR 激酶分析 本發明化合物之EGFR抑制活性採用如以下段落中所描述之基於TR-FRET之EGFR分析來定量。
自人類癌瘤A431細胞(Sigma-Aldrich, # E3641)純化之表皮生長因子受體(EGFR)親和力用作激酶。作為激酶反應之受質，使用生物素標記肽生物素-Ahx-AEEEEYFELVAKKK (C端於其中之形式)，其可購自例如Biosyntan GmbH公司(Berlin-Buch, Germany)。
對於分析，將50 nL含測試化合物之DMSO之100倍濃縮溶液吸入至黑色低量384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中，添加2 µL EGFR於水性分析緩衝液[50 mM Hepes/HCl pH 7.0，1 mM MgCl2 ，5 mM MnCl2 ，0.5 mM活化鄰位釩酸鈉，0.005% (v/v) Tween-20]中之溶液，且在激酶反應開始之前在22℃下培育混合物15分鐘以允許測試化合物預結合至酶。隨後藉由添加3 µL三磷酸腺苷(ATP，16.7 µM=＞5 µL分析體積中之最終濃度為10 µM)及受質(1.67 µM=＞5 µL分析體積中之最終濃度為1 µM)於分析緩衝液中之溶液來使激酶反應開始，且在22℃下培育所得混合物20分鐘之反應時間。EGFR之濃度係視酶批次之活性而調節，且經選擇適於使分析在線性範圍內，典型濃度為約3 U/ml。藉由添加5 µl HTRF偵測試劑(0.1 µM抗生蛋白鏈菌素-XL665 [Cis Biointernational]及1 nM PT66-Tb-穴狀化合物、來自Cis Biointernational之鋱穴狀化合物標記之抗磷酸基-酪胺酸抗體[亦可使用來自Perkin Elmer之PT66-Tb-穴狀化合物PT66-Eu-螯合劑代替])於EDTA水溶液(80 mM EDTA、0.2 % (w/v)牛血清白蛋白於50 mM HEPES中，pH 7.5)之溶液使反應停止。
在22℃下培育所得混合物1小時，以使得生物素標記磷酸化肽結合於抗生蛋白鏈菌素-XL665及PT66-Eu-螯合劑。隨後藉由量測PT66-Tb-穴狀化合物至抗生蛋白鏈菌素-XL665之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，使用HTRF讀取器，例如Pherastar (BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer)量測337 nm處激發後620 nm及665 nm處之螢光發射。665 nm及622 nm處之發射比用作磷酸化受質之量的量度。將資料標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不包括酶的所有其他分析組分=100%抑制)。通常測試化合物在相同微量滴定盤上以20 µM至0.072 nM範圍內(例如20 µM、5.7 µM、1.6 µM、0.47 µM、0.13 µM、38 nM、11 nM、3.1 nM、0.89 nM、0.25 nM及0.072 nM，稀釋系列藉由連續稀釋在於DMSO中之100倍濃縮溶液之水準上在分析之前單獨地製備，準確濃度可視所使用之移液器而不同)之11種不同濃度重複測試兩次，各濃度值及IC50值藉由4參數擬合計算。
細胞分析 3D - Softagar MiaPaca - 2 ( ATCC CRL - 1420 ) 及 NCI - H1792 ( ATCC CRL - 5895 ) 第1天：將Softagar (選擇瓊脂(Select Agar), Invitrogen, 3%於經高壓處理之ddH2O中)煮沸且在48℃下回火。使培養基(MiaPaca-2：DMEM/Ham's F12；[Biochrom；# FG 4815，具有穩定麩醯胺酸] 10% FCS及2.5%馬血清，H1792：RPMI 1640；[Biochrom；# FG 1215，具有穩定麩醯胺酸及10% FCS])回火至37℃；將瓊脂(3%)於培養基(=0.6%)中經1:5稀釋且以50 µl/孔接種至96孔培養盤(Corning, #3904)中，在室溫下等待直至瓊脂為固體。將3%瓊脂於培養基中稀釋至0.25% (1:12稀釋)且在42℃下回火。使細胞胰蛋白酶化，計數且在37℃下回火；使細胞(MiaPaCa-2：125-150，NCI-H1792：1000)再懸浮於100 µl 0.25%瓊脂中且接種。在室溫下等待直至瓊脂為固體。用50 µl培養基覆蓋孔。單獨培養盤中之培養盤同類型孔用於時間零測定。所有培養盤在37℃及5% CO2下培育隔夜。 第2天：量測時間零值：每孔添加40 µl細胞效價96水溶液(Promega) (光敏)且在暗處在37℃及5% CO2下培育。量測490 nm及參考波長660 nm處之吸收。用HP施配器添加經DMSO預稀釋之測試化合物直至最終DMSO濃度為0.3%。 第10天：量測根據時間零之具有細胞效價96水溶液之經測試化合物及對照處理之孔。使用四參數擬合測定IC50值。
Calu - 1 細胞 ( CLS 300141 ) 中之活性 RAS 在37℃/5% CO2 (10% FBS (S0615)，DMEM/Ham's F-12 (Biochrom；# FG 4815)，2 mM L-麩醯胺酸)下將40.000個Calu-1細胞接種於96孔培養盤(NUNC161093)中持續48小時。此後，培養基改變為無FBS培養基且將細胞在37℃/5% CO2下培育額外24小時。在37℃/5% CO2下用不同濃度之經DMSO預稀釋之測試化合物(最終0.1%)處理細胞持續30分鐘。丟棄具有測試化合物之上清液，且此後用100 ng/ml EGF (Sigma#E9644，稀釋於無血清培養基中)刺激經處理之細胞3分鐘。用裂解緩衝液處理細胞且所有後續步驟均在冰上根據供應商之G-LISA套組(細胞骨架(Cytoskeleton) BK131，Ras活化分析)手冊進行。最終，藉由偵測490 nm出之吸光度來量測活性Ras之含量(Tecan Sunrise)。經EGF刺激之細胞之值設定為100%，而未經處理之細胞之值設定為0%。使用四參數擬合測定IC50值。
海拉細胞 ( Hela cell ) ( ATCC CCL - 2 ) 中之活性 Ras 在37℃ (10% FBS，DMEM/Ham's F-12，2 mM L-麩醯胺酸)下將30.000個海拉細胞接種於96孔培養盤中持續96小時。此後，將培養基改變為無FBS培養基持續24小時。用不同濃度之測試化合物處理細胞持續30分鐘。此後，用100 ng/ml EGF刺激經處理之細胞2分鐘。用裂解緩衝液處理細胞且所有後續步驟均在冰上根據供應商之G-LISA套組(細胞骨架BK131，Ras活化分析)手冊進行。最終，藉由偵測490 nm處之吸光度來量測活性Ras之含量。經EGF刺激之細胞之值設定為100%，而未經處理之細胞之值設定為0%。結果以%形式給出，反映活性Ras形成相比於對照之抑制。
使用四參數擬合測定IC50值。
MOLM - 13 ( DMSZ ACC 554 ) 中之 pERK HTRF 將10000個MOLM-13細胞接種於培養基(RPMI 1640 + 10% FCS)中之HTRF 384孔低量培養盤(Greiner bio-one #784080)中。在24小時之後，用不同濃度之測試化合物處理細胞持續1小時。根據供應商之手冊高級磷酸基-ERK1/2 (#64AERPEH) Cisbio單培養盤分析方案進行後續步驟。用PHERAstar HTRF方案量測pERK之含量，經計算之比率×1000。
經DMSO處理之細胞之經計算之比率設定為100%且陰性對照之經計算之比率設定為0% (最大可能作用)。結果以IC50形式給出，反映pERK形成相比於DMSO對照及陰性對照之抑制，且根據細胞數目標準化。
藉助於4參數擬合測定IC50值。
Calu - 1 ( CLS 300141 ) 中之 pERK HTRF 將5000個Calu-1細胞接種於培養基(McCoy's 5A + 10% FCS)中之HTRF 384孔低量培養盤(Greiner bio-one #784080)中。在24小時之後，用不同濃度之測試化合物處理細胞持續24小時。根據供應商之手冊高級磷酸基-ERK1/2 (#64AERPEH) Cisbio單培養盤分析方案進行後續步驟。用PHERAstar HTRF方案量測pERK之含量，經計算之比率×1000。
經DMSO處理之細胞之經計算之比率設定為100%且陰性對照之經計算之比率設定為0% (最大可能作用)。結果以IC50形式給出，反映pERK形成相比於DMSO對照及陰性對照之抑制，且根據細胞數目標準化。
藉助於4參數擬合測定IC50值。
K - 562 ( ATCC CCL - 243 ) 中之 pERK HTRF 將10000個K-562細胞接種於培養基(RPMI 1640 + 10% FCS)中之HTRF 384孔低量培養盤(Greiner bio-one #784075)中且用不同濃度之測試化合物處理1小時。根據供應商之手冊高級磷酸基-ERK1/2 (#64AERPEH) Cisbio單培養盤分析方案進行後續步驟。用PHERAstar HTRF方案量測pERK之含量，經計算之比率×1000。
經DMSO處理之細胞之經計算之比率設定為100%且陰性對照之經計算之比率設定為0% (最大可能作用)。結果以IC50形式給出，反映pERK形成相比於DMSO對照及陰性對照之抑制，且根據細胞數目標準化。
藉助於4參數擬合測定IC50值。
用於組合實驗之 NCI - H358 細胞 ( ATCC CRL - 5807 ) 中之 pERK 分析 將5000個NCI-H358細胞接種於培養基(RPMI + 10% FCS)中之HTRF 384孔低量培養盤(Greiner bio-one #784080)中。在24小時之後，針對單一化合物處理(最終濃度範圍覆蓋預期IC50值)且在化合物A (D1)及化合物B (D2)之九種不同固定比率組合(0.9xD1+0.1xD2、0.8xD1+0.2xD2、0.7xD1+0.3xD2、0.6xD1+0.4xD2、0.5xD1+0.5xD2、0.4xD1+0.6xD2、0.3xD1+0.7xD2、0.2xD1+0.8xD2、0.1xD1+0.9xD2)中，使用Tecan HP數位施配器，用成分A及成分B處理細胞持續1小時。
根據供應商之手冊高級磷酸基-ERK1/2 (#64AERPEH) Cisbio單培養盤分析方案進行後續步驟。用PHERAstar HTRF方案量測pERK之含量，經計算之比率×1000。
藉助於對針對經媒劑(DMSO)處理之細胞標準化之量測資料(=100%)及在即將進行化合物暴露之前獲得之量測讀數(=0%)進行4參數擬合來測定IC50值(在50%最大作用下之抑制濃度)。在x及y軸上用兩種化合物之實際濃度繪製IC50等效線圖，且根據Chou-Talalay (Chou T.C. 2006 Pharmacol. Rev.)之中位數效應模型計算複合指數(CI)。＜0.8之CI定義為超過相加(協同)交互作用，且＞1.2之CI定義為拮抗交互作用。
海拉細胞 ( ATCC CCL - 2 ) 中之 P - EGFR 分析 ( 細胞內西方分析 ( In - Cell Western) ) 在用EGF刺激之後，EGF受體在Y1173處自體磷酸化。細胞內西方分析使用兩種在光譜上不同之近紅外染料同時偵測700及800 nm處之兩個目標。在特異性抗體之情況下，可定量磷酸化EGFR且可用總EGFR平行抗體將樣品標準化。
在37℃/5% CO2 (10% FBS (S0615)，DMEM/Ham's F-12 (Biochrom；# FG 4815)，2 mM L-麩醯胺酸)下將25000個海拉細胞接種於96孔培養盤(NUNC161093)中持續24小時。此後，培養基改變為無FBS培養基且將細胞在37℃/5% CO2下培育額外24小時。
用不同濃度之經DMSO預稀釋之測試化合物(最終0.1%)處理細胞持續30分鐘且最終用100 ng/ml EGF (Sigma#E9644，稀釋於無血清培養基中)處理2分鐘。
根據EGFR近紅外細胞內ELISA套組(Pierce #62210)之手冊處理細胞。若未說明，則所有緩衝液及抗體均為此套組之部分。
細胞用4%甲醛固定，用TRIS緩衝生理鹽水、Surfact-Amps 20以每孔100 µl洗滌兩次，用100 µl TRIS緩衝生理鹽水、Surfact-Amps X-100預滲透，用100 µl TRIS緩衝生理鹽水再次洗滌，且在室溫下添加最終200 µl阻斷緩衝液持續60分鐘。在2-8℃下將經固定及洗滌之細胞與一級抗體混合物(P-EGFR；EGFR)一起培育隔夜。在用100 µl TRIS緩衝生理鹽水、Surfact-Amps 20洗滌之後，在室溫下添加二級經IRDye標記之抗體混合物(DyLight 800山羊抗兔IgG，Pierce SA5-35571；DyLight 680山羊抗小鼠IgG，Pierce 35518)持續1小時且再次洗滌。在800 nm (針對P-EGFR)處及700 nm (針對總EGFR)處用LiCor Odyssey紅外線成像儀掃描培養盤。僅經處理之細胞的800 nm與700 nm之商設定為100%，且未處理細胞之800 nm與700 nm之商設定為0%。使用四參數擬合測定IC50值。
用於組合實驗之 NCI - H358 細胞 ( ATCC CRL - 5807 ) 中之 pERK 分析 於潮濕37℃培育箱中於補充有10%胎牛血清(Biochrom，#S 0615)之RPMI1640生長培養基(Thermo Fisher Gibco，#61870-010)中繁殖NCI-H358人類非小細胞肺腫瘤細胞(ATCC CRL-5807)。對於化合物A與化合物B之間的組合功效之分析，以每孔20,000個細胞之密度於384孔培養盤(Greiner bio-one，#784080)中，於8微升補充有10%胎牛血清之生長培養基中接種細胞。在24小時之後，針對單一化合物處理(最終濃度範圍覆蓋預期IC50值)且在化合物A (D1)及化合物B (D2)之九種不同固定比率組合(0.9xD1+0.1xD2、0.8xD1+0.2xD2、0.7xD1+0.3xD2、0.6xD1+0.4xD2、0.5xD1+0.5xD2、0.4xD1+0.6xD2、0.3xD1+0.7xD2、0.2xD1+0.8xD2、0.1xD1+0.9xD2)中，使用Tecan HP數位施配器，用成分A及成分B處理細胞。在37℃下培育細胞60分鐘。使用Thermo Fisher多頭裝置添加含4微升/孔新鮮製備之0.6 nanog/微升表皮生長因子(Sigma，#E9644)溶液之RPMI1640培養基(最終濃度為200 nanog/milliL)。再培育細胞3分鐘，緊接著使用市售HTRF偵測套組(Cisbio：總ERK1/2，64NRKPEG；磷酸基-ERK1/2，64AERPEH)及PHERAstar微量培養盤讀取器裝置(BMG Labtech)偵測位置Thr202/Tyr204處之總ERK1/2及磷酸化ERK1/2。根據製造商的建議進行細胞溶解及偵測。計算磷酸化ERK1/2與總ERK1/2蛋白質之比率且藉助於對針對經媒劑(DMSO)處理之細胞標準化之量測資料(=100%)進行4參數擬合來測定IC50值(在50%最大作用下之抑制濃度)。在x及y軸上用兩種化合物之實際濃度繪製IC50等效線圖，且根據Chou-Talalay (Chou T.C. 2006 Pharmacol. Rev.)之中位數效應模型計算複合指數(CI)。＜0.8之CI定義為超過相加(協同)交互作用，且＞1.2之CI定義為拮抗交互作用。
表1：K-RasG12C-SOS交互作用分析、藉由SOS之K-RasG12C活化、藉由SOS較高GTP之K-Ras活化及藉由SOS之K-Ras-wt活化中之一些實例之IC50 值
結構 K-RasG12C-SOS交互作用分析IC50-[mol/l](平均值) 藉由SOS之K-RasG12C活化IC50-[mol/l](平均值) 藉由SOS較高GTP之K-Ras活化(偏離HTRF) IC50-[mol/l](平均值) 藉由SOS之K-Ras-wt活化IC50-[mol/l](平均值)
Figure 02_image964
 7.98 E-8 1.44 E-7 1.97 E-7 1.01 E-7
Figure 02_image966
 1.85 E-7 2.51 E-7 3.20 E-7 1.72 E-7
Figure 02_image968
 7.73 E-8 1.10 E-7 1.87 E-7 9.23 E-8
Figure 02_image970
 ＞ 2.00 E-5 ＞ 2.00 E-5 ＞ 2.00 E-5 ＞ 2.00 E-5
Figure 02_image972
 1.34 E-7 3.57 E-7 8.51 E-7 3.08 E-7
Figure 02_image974
 ＞2.00 E-5 ＞2.00 E-5 尚未測定 ＞2.00 E-5
Figure 02_image976
 5.68 E-8 2.09 E-7 2.55 E-7 8.32 E-8
如表1中所例示，本發明化合物抑制hSOS1結合至hKRAS，其於生物化學hK-RasG12C-hSOS1交互作用分析(分析1)中量測得到。抑制hKRAS-hSOS1交互作用之能力導致藉由化合物之hKRAS活化抑制，如生物化學分析3中所量測，其定量自hK-RasG12C-GDP至裝載有螢光GTP類似物之hK-RasG12C之hSOS1介導之核苷酸交換。此外，本發明化合物展示，在高濃度50 µM GTP存在下抑制藉由hSOS1催化之核苷酸互換反應之能力，如分析2中所量測。此能力增加化合物將能夠抑制存在較高GTP濃度之細胞內部hSOS1介導之hKRAS活化之機會。本發明化合物之化學結構與EGFR-激酶之已知抑制劑類似。如表1中所示，對於EGFR-激酶，大部分化合物失活直至分析中所量測之最高濃度(＞20 µM)。
表1中之大量化合物之分析數據給出以下證據：具有如根據分析1至3所測試且如前述段落中所描述之藥理學特徵之化合物一般將適用於抑制存在較高GTP濃度之細胞內部hSOS1介導之hKRAS活化，且在分析中將不量測直至最高濃度(＞20 µM)之針對EGFR-激酶之活性。
因此，本發明之甚至其他態樣係指化合物用於製備供治療或預防過度增殖性病症用之藥劑之用途，該化合物抑制hSOS1結合至包括其臨床上已知突變之人類H-RAS或N-RAS或K-RAS且其抑制在20 µM或更低濃度存在下藉由hSOS1催化之互換反應之核苷酸，但其在20 µM或更低濃度下針對EGFR-激酶實質上失活。
特定言之，此態樣係指化合物用於製備供治療或預防過度增殖性病症用之藥劑之用途，該化合物抑制hSOS1尤其結合至hK-RasG12C蛋白質且其抑制在20 µM或更低濃度存在下藉由hSOS1催化之核苷酸互換反應，但其在20 µM或更低濃度下針對EGFR-激酶實質上失活。
大腸桿菌中 hK - RasG12C 、 hSOS1 、 hSOS1 _ 12 及 hSOS2 之表現 ： 編碼以下蛋白質序列及其對應DNA序列之應用DNA表現構築體針對大腸桿菌中之表現最佳化且在Life Technologies藉由GeneArt技術合成：人類 K-Ras (P01116-2) ： hK-RasG12C (胺基酸1-169)人類 SOS1 (Q07889) ： hSOS1 (胺基酸564-1049) hSOS1_12：(胺基酸564-1049，其在其N端與胺基酸序列GAMA融合人類 SOS2 (Q07890) ： hSOS2 (胺基酸564-1043)
此等表現構築體另外在5´及3´端處編碼基因座序列以便使用Gateway技術以及用於標記序列蛋白質裂解之TEV (煙草蝕刻病毒(Tobacco Etch Virus))蛋白酶位點次選殖至各種目標載體中。應用目標載體為：pD-ECO1 (來自Novagen、具有安比西林耐受性基因之pET載體系列之自產衍生物)，其提供GST標記至整合相關基因之N端融合物。pD-ECO5 (亦為具有安比西林耐受性基因之pET載體系列之自產衍生物)，其提供His10標記至整合基因之N端融合物。為了產生最終表現載體，將hK-Ras_G12C之表現構築體選殖至pD-ECO1中。將hSOS1、hSOS1_12以及hSOS2選殖至pD-ECO5中。所得表現載體稱為pD-ECO1_hK-RasG12C、pD-ECO5_hSOS1、pD-ECO5_hSOS1_12、pD-ECO5_hSOS2。序列 ： GST-hK-RasG12C (根據P01116-2中之編號之G12C突變)
Figure 02_image978
Figure 02_image980
His10-hSOS1
Figure 02_image982
His10-hSOS1_12
Figure 02_image984
hSOS1_12 (無標記)
Figure 02_image986
His10-hSOS2
Figure 02_image988
Figure 02_image990
大腸桿菌表現 ： 將表現載體轉型至大腸桿菌菌株BL21 (DE3)中。於10 L及1 L醱酵槽中進行經表現轉型之菌株之培養。
在37℃之溫度下使培養物於具有200 μg/mL安比西林(ampicillin)之Terrific Broth培養基(MP Biomedicals, Kat. #113045032)中生長至0.6之密度(OD600)，轉換至27℃ (針對hK-Ras表現載體)或17℃ (針對hSOS表現載體)之溫度，用100 mM IPTG誘導表現且進一步培育24小時。
純化 在培養之後，藉由離心採集經轉型之大腸桿菌且使所得集結粒懸浮於裂解緩衝液(參見下文)中且藉由傳送通過高壓裝置(Microfluidics)三次而裂解。離心(49000 g，45分鐘，4℃)裂解物且上清液用於進一步純化。
Äkta層析系統用於所有進一步層析步驟。
純化 GST - hK - RasG12C 用於生物化學分析 使來自10 L醱酵槽之大腸桿菌培養物(經pD-ECO1_hK-RasG12C轉型)於裂解緩衝液(50mM Tris HCl 7.5，500 mM NaCl，1 mM DTT，0,5% CHAPS，完全蛋白酶抑制劑混合液(Complete Protease Inhibitor Cocktail)-(Roche))中裂解。作為第一層析步驟，將離心裂解物與50 mL麩胱甘肽瓊脂糖4B (Macherey-Nagel；745500.100)於轉瓶中一起培育(16小時，10℃)。將裝載有蛋白質之麩胱甘肽瓊脂糖4B轉移至與Äkta層析系統連接之層析管柱中。用洗滌緩衝液(50 mM Tris HCl 7.5，500 mM NaCl，1 mM DTT)洗滌管柱且用溶離緩衝液(50 mM Tris HCl 7.5，500 mM NaCl，1 mM DTT，15 mM麩胱甘肽)溶離結合蛋白。彙集溶離峰(藉由OD280監測)之主要餾份。
對於藉由尺寸排阻層析之進一步純化，將上述洗出液體積應用於管柱Superdex 200 HR製備級(GE Healthcare)且收集經溶離之融合蛋白之所得峰餾份。hK-RasG12C之最終產率為每L培養物約50 mg經純化之融合蛋白且最終產物濃度為約1 mg/mL。最終經純化之K-RasG12C之天然質譜分析證明其均勻負載有GDP。
純化 His10 - hSOS1 及 His10 - hSOS2 用於生物化學分析 於醱酵槽中培養及誘導經pD-ECO5_hSOS1或pD-ECO5_hSOS2轉型之大腸桿菌，於裂解緩衝液(25 mM Tris HCl 7.5，500 mM NaCl，20 mM咪唑，完全無EDTA(Roche))中採集及裂解。對於固定化金屬離子親和性層析(IMAC)，將經離心之裂解物(50 000 xg，45分鐘，4℃)與30 mL Ni-NTA (Macherey-Nagel；#745400.100)於轉瓶中(16小時，4℃)一起培育，且隨後轉移至與Äkta層析系統連接之層析管柱。用洗滌緩衝液(25 mM Tris HCl 7.5，500 mM NaCl，20 mM咪唑)沖洗管柱且用線性梯度(0-100%)之溶離緩衝液(25 mM Tris HCl 7.5，500 mM NaCl，300 mM咪唑)溶離結合蛋白。彙集含有均勻His10-hSOS之溶離峰(藉由OD280監測)之主要餾份。His10-hSOS1之最終產率為每L培養物約110 mg經純化之蛋白質且最終產物濃度為約2 mg/mL。對於His10-hSOS2，最終產率為每L培養物190 mg且產物濃度為6 mg/mL。
純化 hSOS1 _ 12 為了產生無標記hSOS1_12，如本文以下針對hSOS1所描述，使用由4個層析步驟組成、應用Äkta系統之相同方法。
His10-hSOS1_12於經如上文所描述之pD-ECO5_hSOS1_12轉型之大腸桿菌中表現。
對於IMAC，離心裂解物直接應用於Äkta系統中具有Ni-NTA (Macherey-Nagel)之30 mL (或50 mL)管柱，用洗滌緩衝液(25 mM Tris HCl 7.5，500 mM NaCl，20 mM咪唑)沖洗，且結合蛋白用線性梯度(0-100%)之溶離緩衝液(25 mM Tris HCl 7.5，500 mM NaCl，300 mM咪唑)溶離。使溶離峰(藉由OD280監測)之主要餾份跨越HiPrep脫鹽管柱(GE；#17-5087-01)以改變至裂解緩衝液(25 mM Tris HCl 7.5，150 mM NaCl，1 mM DTT)。在4℃下用經純化之His-TEV蛋白酶(比率hSOS1:TEV，w/w，30:1)處理經調節之蛋白溶液16小時且之後跨越Ni-NTA管柱以移除未裂解hSOS1蛋白、裂解標記及His-TEV。使用Amicon Ultra 15 Ultracel-10裝置(離心過濾器10000 NMWL；Merck-Millipore #UFC901024)濃縮具有經處理之hSOS1之彙集流通物 餾份且應用於具有於SEC緩衝液(25 mM Tris HCl 7.5，100 mM NaCl)中之Superdex 200 HR製備級(GE Healthcare)之尺寸排阻層析管柱。針對SOS1_12之無標記蛋白質之最終產率為每公升細胞培養物約245 mg。針對hSOS1_12之最終產物(無標記)濃度為30.7 mg/mL。
具有 SOS1 抑制劑之 hSOS1 _ 12 之複合物形成及結晶 與抑制劑之複合物中之人類SOS1 (hSOS1)之催化域可使用構築體hSOS1_12結晶。其與Freedman等人(Ref.1)公佈之構築體一致。其由hSOS1殘基Glu564至在N端具有額外四個胺基酸(Gly-Ala-Met-Ala)之Thr1049組成且繪示於以下圖X1及X2中。對於抑制劑複合物形成，使hSOS1_12蛋白(濃度30.7 mg/ml)於緩衝液(25 mM Tris HCl 7.5/50 mM NaCl/1 mM DTT)中之冷凍等分試樣解凍且在設定結晶實驗之前添加各別SOS1抑制劑(共結晶途徑)或浸泡至預先形成的脫輔基晶體中(浸沒途徑)。對於共結晶途徑，自200 mM DMSO儲備溶液添加抑制劑直至2 mM之最終抑制劑濃度且在4℃下培育混合物隔夜。複合物可使用懸掛滴入法結晶。使晶體在20℃下生長。液滴由1 µl hSOS1_12:抑制劑混合物、1 µl儲集溶液(20-30 % % (v/v)乙二醇)及0.2 µl晶種儲備液製成。晶種儲備液由初始篩選中先前獲得之hSOS1晶體，使用相同hSOS1_12構築體及25%乙二醇儲集溶液產生。對於浸沒途徑，將脫輔基SOS1晶體(使用與上文所描述相同的程序生長，僅未添加抑制劑)用2 mM配位體浸泡2至24小時。
資料收集及處理 將SOS1-抑制劑晶體直接速凍於液氮中。在同步加速器收集之繞射數據集可使用程式XDS及XDSAPP處理。
結構測定及精化 首先獲得本文所描述之晶體形式且解析在來自由25%乙二醇構成之儲集溶液之相同化學系列之另一種抑制劑存在下生長之hSOS1_12晶體。此初始結構使用分子置換方法，用來自CCP4程式組之程式PHASER及作為檢索模型之hSOS1公佈結構(PDB入口2ii0，Ref. 1)解析。其他SOS1:抑制劑晶體結構之數據集可藉由分子置換，使用PHASER及作為起始模型之先前固有SOS1:抑制劑共複合物結構解析。使用程式Discovery Studio (Biovia公司)及結晶精化之參數文件產生抑制劑之3D模型且使用軟體PRODRG產生模型建構。可人工建構抑制劑，使用程式COOT建構至電子密度映射中，後接若干個精化週期(使用程式REFMAC作為CCP4程式組之部分)且重建於COOT中。
圖 X1 ： 在藉由 TEV 蛋白酶裂解之前具有 N 端 His 標記之 hSOS1 _ 12 ( His10 - hSOS1 _ 12 ) 之序列
Figure 02_image992
Figure 02_image994
圖 X2 ： 在藉由 TEV 蛋白酶裂解之後 hSOS1 _ 12 之序列。
Figure 02_image996
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 109135776-A0101-11-0002-3

Claims (12)

  1. 一種式(Ia)化合物，
    Figure 03_image998
    其中 R1 選自 -H、鹵素、-OH、-CN、-NO2 、C1 -C6 烷基硫基， -NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地選自-H或C1 -C6 烷基， C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基， C4 -C8 環烯基、4員至7員雜環烷基、5員至10員雜環烯基、視情況經側氧基(=O)取代之雜螺環烷基、視情況經側氧基(=O)取代之稠合雜環烷基、視情況經側氧基(=O)取代之橋連雜環烷基、苯基、雜芳基、C1 -C6 鹵烷基、-C(=O)OH， -C(=O)ORc ，其中Rc 表示C1 -C6 烷基、C3 -C6 烯基、C3 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基或C4 -C8 環烯基， -N=S(=O)(Rd )Re ，其中Rd 及Re 獨立地選自C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基或C4 -C8 環烯基， -NH-C(O)-C1 -C6 烷基， -NH-C(O)-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地選自氫原子或C1 -C6 烷基， -NH-(CH2 )k -NH-C(O)-C1 -C6 烷基，其中k為1或2， -NH-(CH2 )l -Rf ，其中l為0、1或2，且Rf 表示4員至7員雜環烷基、雜芳基或C1 -C6 烷基磺醯基， 藉此在所有前述定義中，該C1 -C6 烷基-、C1 -C6 烷氧基-、該4員至7員雜環烷基及該雜芳基可視情況相同或不同地經以下取代一次或兩次或三次：鹵素原子、羥基、側氧基(=O)、氰基、硝基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、4員至7員雜環烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 烷基磺醯基、苯基、苯甲基、雜芳基、-CH2 -雜芳基、C3 -C8 環烷氧基、苯氧基、雜芳氧基、-NH-C(O)-C1 -C6 烷基或-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 獨立地選自氫原子或C1 -C6 烷基， -O-(CH2 )z -苯基、-O(CH2 )z -C4 -C7 -雜環烷基、-O(CH2 )z -雜芳基，其中z為0、1或2，且該苯基、雜環烷基及雜芳基可視情況經選自羥基、雜環烷基或雜環烯基之基團取代，該雜環烷基或雜環烯基均可經甲基及/或側氧基取代，
    Figure 03_image1000
    Figure 03_image1002
    、
    Figure 03_image1004
    ，其中L2 a表示C(O)，L2 b表示一鍵或C1 -C6 伸烷基，X2表示
    Figure 03_image1006
    且Rx2 表示
    Figure 03_image1008
    Figure 03_image1010
    、
    Figure 03_image1012
    Figure 03_image1014
    Figure 03_image1016
    ； 或其中如上文所定義之另一R1 可直接連接至第一R1 ，等同於C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、C4 -C8 環烯基、4員至7員雜環烷基、5員至10員雜環烯基、雜螺環烷基、稠合雜環烷基、橋連雜環烷基、苯基、雜芳基、C1 -C6 鹵烷基， y為1、2或3； 且或者T及V均表示氮，或T表示碳且V表示氮，或T表示氮且V表示碳； A選自由以下組成之群：C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基及9員至10員雙環雜環基； R2 各自獨立地選自由以下組成之群：C1 - 4 烷基、C2 - 4 烯基、C2 - 4 炔基、C1 - 4 鹵烷基、羥基-C1 - 4 烷基、羥基-C1 - 4 鹵烷基、C3 - 6 環烷基、3員至6員雜環基、羥基-C3 - 6 環烷基、經3員至6員雜環基取代之C1 - 4 鹵烷基、經羥基取代之3員至6員雜環基、鹵素、-NH2 、-SO2 -C1 - 4 烷基及二價取代基=O，而=O可僅為非芳族環中之取代基； R6 選自由以下組成之群：-H；鹵素；C1 - 4 烷基；C3 - 7 環烷基；視情況包含1或2個氮、1個氧或1個硫原子之C4 - 7 雜環烷基；-O-C1 - 4 烷基；-NH2 ；-NH(C1 - 4 烷基)或-NH(C1 - 4 烷基)2 ， x為1、2或3； 或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  2. 如請求項1之化合物，其中 R1 選自 -H、-Br、-OH、-NO2 、-CH3 、
    Figure 03_image1018
    、-O-CH3 、-O-CH2 -CH3 、-O-CH(CH3 )2 、 -O-(CH2 )3 CH3 、-O-(CH2 )2 CH(CH3 )2 、
    Figure 03_image1020
    、 -O-CH2 -苯基、-O-(CH2 )2 -O-CH3 、-O-(CH2 )2 -S(O)2 -CH3 、-CH2 -OH、-C(CH3 )2 -OH、 -C(O)OH、-C(O)OCH3 、-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、
    Figure 03_image1022
    Figure 03_image1024
    Figure 03_image1026
    、 -NH-(CH2 )2 -NH-C(O)-CH3 、-NH-(CH2 )2 -(N-嗎啉基)、-NH-C(O)-CH3 、 -NH-C(O)-NH-CH3 、-NH-C(O)-N(CH3 )2 、-NH-S(O)2 -CH3 、-N=S(O)(CH3 )2 、
    Figure 03_image1028
    ， y為1或2； A選自由以下組成之群：C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基及9員至10員雙環雜環基； R2 各自獨立地選自由以下組成之群：C1 - 4 烷基、C2 - 4 烯基、C2 - 4 炔基、C1 - 4 鹵烷基、羥基-C1 - 4 烷基、羥基-C1 - 4 鹵烷基、C3 - 6 環烷基、3員至6員雜環基、羥基-C3 - 6 環烷基、經3員至6員雜環基取代之C1 - 4 鹵烷基、經羥基取代之3員至6員雜環基、鹵素、-NH2 、-SO2 -C1 - 4 烷基及二價取代基=O，而=O可僅為非芳族環中之取代基 x為1、2或3； 或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  3. 如請求項1之化合物，其中 A選自由以下組成之群：C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基及9員至10員雙環雜環基； R2 各自獨立地選自由以下組成之群：C1 - 4 烷基、C2 - 4 烯基、C2 - 4 炔基、C1 - 4 鹵烷基、羥基-C1 - 4 烷基、羥基-C1 - 4 鹵烷基、C3 - 6 環烷基、3員至6員雜環基、羥基-C3 - 6 環烷基、經3員至6員雜環基取代之C1 - 4 鹵烷基、經羥基取代之3員至6員雜環基、鹵素、-NH2 、-SO2 -C1 - 4 烷基及二價取代基=O，而=O可僅為非芳族環中之取代基 x為1、2或3 或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  4. 如請求項1之化合物，其中 A選自由以下組成之群：C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基及9員至10員雙環雜環基； x為1或2 R2 各自獨立地選自由以下組成之群：C1 - 4 烷基、C2 - 4 炔基、C1 - 4 鹵烷基、羥基-C1 - 4 鹵烷基、經3員至6員雜環基取代之C1 - 4 鹵烷基、鹵素及二價取代基=O，而=O可僅為非芳族環中之取代基 或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  5. 如請求項1之化合物，其中
    Figure 03_image1030
    為
    Figure 03_image1032
    且其中 R3 選自由以下組成之群：C1 - 4 烷基、C1 - 4 鹵烷基、羥基-C1 - 4 烷基、羥基-C1 - 4 鹵烷基、經3員至6員雜環基取代之C1 - 4 鹵烷基、C3 - 6 環烷基、羥基-C3 - 6 環烷基、3員至6員雜環基、3員至6員羥基-雜環基、鹵素及-SO2 -C1 - 4 烷基； R4 選自由氫及-NH2 組成之群， R5 選自由氫、C1 - 4 烷基及鹵素組成之群； 或 R3 及R5 連同其所連接之碳原子一起形成5員至6員非芳族碳環、5員至6員非芳族雜環或5員至6員雜芳基，其中該5員至6員非芳族碳環、5員至6員非芳族雜環及5員至6員雜芳基全部視情況經一或多個鹵素或側氧基取代 或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  6. 如請求項1之化合物，其中 R3 選自由以下組成之群：C1 - 4 鹵烷基、羥基-C1 - 4 鹵烷基及經3員至6員雜環基取代之C1 - 4 鹵烷基； R4 為氫； R5 選自由氫、C1 - 4 烷基及氟組成之群； 或 R3 及R5 連同其所連接之碳原子一起形成5員至6員非芳族碳環、5員至6員非芳族雜環或5員至6員雜芳基，其中該5員至6員非芳族碳環、5員至6員非芳族雜環及5員至6員雜芳基全部視情況經一或多個氟或側氧基取代 或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  7. 如請求項1之化合物，其中
    Figure 03_image1034
    選自
    Figure 03_image1036
    Figure 03_image1038
    或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  8. 如請求項1之化合物，其中V為氮且T為碳，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  9. 如請求項1之化合物，其中y=1且R1 選自
    Figure 03_image1040
    或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  10. 如請求項1之化合物，其中V為氮，T為碳，y=1， R1 選自
    Figure 03_image1042
    ，且
    Figure 03_image1044
    選自
    Figure 03_image1046
    Figure 03_image1048
    或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  11. 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群： N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-乙氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-氟-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-[(3R)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3S)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]-2-甲基-6-吡咯啶-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基}-6-氟-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-[(3R)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基-苯基]乙基]胺基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3S)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基-苯基]乙基]胺基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基-苯基]乙基]-2-甲基-6-吡咯啶-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 6-氟-2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-[(3R)-1-[2-甲基-4-[[(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3S)-1-[2-甲基-4-[[(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基]-6-氟-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-[(3R)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基]胺基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3S)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基]胺基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基]-6-氟-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-[(3R)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3S)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-氟-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}乙-1-酮 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2,8-二甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-7-酮 N-{(3S)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 N-{(3S)-1-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 6-乙氧基-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 1-(3-{(1R)-1-[(6-乙氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基]乙基}-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇 6-乙氧基-N-{(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基}-6-乙氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基}-6-乙氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 6-乙氧基-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)苯基]乙基}-6-乙氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-6-乙氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 6-甲氧基-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-甲氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-6-甲氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基}-6-甲氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 6-甲氧基-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基}-6-甲氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 2,2-二氟-2-(2-氟-3-{(1R)-1-[(6-甲氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基]乙基}苯基)乙-1-醇 1,1-二氟-1-(2-氟-3-{(1R)-1-[(6-甲氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基]乙基}苯基)-2-甲基丙-2-醇 N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 N-{(3R)-1-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 N-[(3R)-1-(2-甲基-4-{[(1R)-1-(2-甲基苯基)乙基]胺基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(2-甲基-4-{[(1R)-1-(3-甲基苯基)乙基]胺基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(2-甲基-4-{[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]胺基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(2-氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-{(3R)-1-[4-({(1RS)-1-[2-(二氟甲基)苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 N-{(3R)-1-[4-({(1RS)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 N-{(3R)-1-[2-甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(2-甲基-4-{[(1R)-1-{3-[(三氟甲基)硫基]苯基}乙基]胺基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-{(3R)-1-[2-甲基-4-({(1R)-1-[3-(五氟-λ6 -硫基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 3-[(1R)-1-({6-[(3R)-3-乙醯胺基吡咯啶-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}胺基)乙基]苯甲酸甲酯 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-氰基苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(2-甲基-4-{[(1R)-1-(3-硝基苯基)乙基]胺基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 {3-[(1RS)-1-({6-[(3R)-3-乙醯胺基吡咯啶-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}胺基)乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(4-氟-3-甲基苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(2,3-二氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3,4-二氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(2,4-二氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1RS)-1-(3,5-二氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1RS)-1-(2,6-二氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1RS)-1-(2,5-二氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(5-溴-2-甲基苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-溴-5-氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-溴-4-氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-溴-2-氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(5-溴-2-氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-氟-1-苯并呋喃-7-基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1S)-1-(3-氟-1-苯并呋喃-7-基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-{(3R)-1-[2-甲基-4-({(1RS)-1-[2-(1H-吡唑-1-基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 N-{(3R)-1-[4-({(1RS)-1-[3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 N-{(3R)-1-[2-甲基-4-({(1RS)-1-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1RS)-1-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-{(3R)-1-[2-甲基-4-({(1RS)-1-[3-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(6-胺基吡啶-2-基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[1-(3-胺基苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺(立體異構體之混合物) {3-[(1S)-1-({6-[(3R)-3-乙醯胺基吡咯啶-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}胺基)乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯 {3-[(1R)-1-({6-[(3R)-3-乙醯胺基吡咯啶-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}胺基)乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯 N-[(3R)-1-(4-{[(1S)-1-(3-胺基苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-胺基苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3,5-二氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1S)-1-(2,6-二氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(2,6-二氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(2,5-二氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1S)-1-(2,5-二氟苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 3-[(1R)-1-({6-[(3R)-3-乙醯胺基吡咯啶-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}胺基)乙基]苯甲酸 N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(羥基甲基)苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-羥基苯基)乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(2,2-二氟乙氧基)苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-{3-[(E)-2-乙氧基乙烯基]苯基}乙基]胺基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基]乙醯胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基}-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 2,2-二氟-2-{2-氟-3-[(1R)-1-{[2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]胺基}乙基]苯基}乙-1-醇 1,1-二氟-1-{2-氟-3-[(1R)-1-{[2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]胺基}乙基]苯基}-2-甲基丙-2-醇 N-{(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)苯基]乙基}-6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基}-6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基}-6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-N-{(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基}-6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 2-{3-[(1R)-1-({6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}胺基)乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙-1-醇 1-{3-[(1R)-1-({6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}胺基)乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇 2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-7-酮 2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-7-酮 2-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-7-酮 2-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-7-酮 2-[4-({(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-7-酮 2-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-7-酮 2-[4-({(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-7-酮 1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}乙-1-酮 1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}乙-1-酮 1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}乙-1-酮 1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}乙-1-酮 1-{4-[4-({(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}乙-1-酮 1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}乙-1-酮 1-{4-[4-({(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}乙-1-酮 N4 -{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-N6 -乙基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺 N6 -環丙基-N4 -{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺 N4 -{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-N6 -(丙-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺 N4 -{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-N6 -乙基-N6 ,2-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺 N4 -{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-N6 ,2-二甲基-N6 -(丙-2-烯-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺 N6 -環丙基-N4 -{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-N6 ,2-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺 N6 -環丁基-N4 -{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺 N4 -{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-N6 ,2-二甲基-N6 -(丙-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺 N4 -{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-N6 -(2-甲氧基乙基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N6 -環戊基-N4 -{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (3S)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-醇 (3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-醇 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(嗎啉-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N4 -{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-N6 -{[(2RS)-氧雜環丁-2-基]甲基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺 N4 -{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-N6 -[(3R)-氧雜環戊-3-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺 N4 -{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-N6 -(2-甲氧基乙基)-N6 ,2-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺 N4 -{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-N6 ,N6 -二(丙-2-烯-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺 6-[2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立體異構體之混合物) N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N6 -環己基-N4 -{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺 4-{[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]胺基}吡咯啶-2-酮(立體異構體之混合物) 4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-2-酮 6-(1,4-二氮雜環庚-1-基)-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-醇 (3S)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-醇 N4 -{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-N6 -(氧雜環己-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺 N4 -{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-N6 -{[(2R)-氧雜環戊-2-基]甲基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[(3S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N4 -{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-N6 -[2-(二甲基胺基)乙基]-N6 ,2-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(硫嗎啉-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 6-[3-(二氟甲基)氮雜環丁-1-基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-4-甲腈 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立體異構體之混合物) N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立體異構體之混合物) N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[(3aR,6aS)-四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[(3aRS,6aRS)-六氫-5H-呋喃并[2,3-c]吡咯-5-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立體異構體之混合物) N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N6 -環己基-N4 -{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-N6 ,2-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺 4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4-二氮雜環庚-2-酮 (3S)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-甲醯胺 (6R)-4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-6-甲基哌𠯤-2-酮 (6S)-4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-6-甲基哌𠯤-2-酮 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(3,3-二甲基哌𠯤-1-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(4-乙基哌𠯤-1-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 {1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-4-基}甲醇 N4 -{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-N6 ,2-二甲基-N6 -(氧雜環己-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺 4-{[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]胺基}環己-1-醇(立體異構體之混合物) (1RS,4SR,5RS)-2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲腈 (立體異構體之混合物) N2 -[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-N,N,N2 -三甲基甘胺醯胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡𠯤-7(8H)-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(1-甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(5,6-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡𠯤-7(8H)-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-甲基哌啶-4-甲腈 {4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}乙腈 2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-5-酮 2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-7-酮 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[(3aS,6aS)-1-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[(3aRS,6aSR)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立體異構體之混合物) N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[(3aR,6aR)-1-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[(8aS)-六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[(8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 6-(4-環丙基哌𠯤-1-基)-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 (3RS)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-甲醯胺 1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-4-甲醯胺 1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}乙-1-酮 (3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-甲醯胺 (3S)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-甲醯胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[(順式)-3,4,5-三甲基哌𠯤-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立體異構體之混合物) N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[(3R,5R)-3,4,5-三甲基哌𠯤-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[(3S,5S)-3,4,5-三甲基哌𠯤-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[3-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立體異構體之混合物) N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-甲酸(立體異構體之混合物) 4-{[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]胺基}-1-甲基環己-1-醇(立體異構體之混合物) 2-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}乙-1-醇 1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-3-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-醇(立體異構體之混合物) N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-5,6-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-6(2H)-酮(立體異構體之混合物) (5RS)-7-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-3-酮(立體異構體之混合物) 6-[[1,3'-雙吡咯啶]-1'-基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立體異構體之混合物) 7-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]六氫-3H-[1,3]㗁唑并[3,4-a]吡𠯤-3-酮(立體異構體之混合物) 1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-2,3-二酮 1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4-二氮雜環庚-1-基}乙-1-酮 N-{(3RS)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}-N-甲基乙醯胺(立體異構體之混合物) N-{1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-4-基}乙醯胺 (3RS)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-N-甲基哌啶-3-甲醯胺(立體異構體之混合物) 2-{1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-4-基}丙-2-醇 (2R)-4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-6-側氧基哌𠯤-2-甲酸 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 5-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-甲腈 6-[4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 1-[5-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]乙-1-酮(立體異構體之混合物) N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[3-(哌啶-1-基)吡咯啶-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立體異構體之混合物) N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[3-(嗎啉-4-基)吡咯啶-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立體異構體之混合物) 6-[7,7-二氟六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立體異構體之混合物) (3RS)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-磺醯胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 {(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯 {3-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基}胺基甲酸第三丁酯(立體異構體之混合物) {1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氟吡咯啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(立體異構體之混合物) 6-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯 2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三酯 7-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸第三丁酯 4-(2-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}乙氧基)苯甲酸甲酯 4-(2-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}乙氧基)苯甲酸 6-(甲烷磺醯基)-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 6-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽 N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}環丙烷甲醯胺 N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}-2,2-二氟乙醯胺 N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}-2-甲氧基乙醯胺 N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}氧雜環丁烷-3-甲醯胺 N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}-1-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺 {(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}胺基甲酸甲酯 N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}甲烷磺醯胺 N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}環丙烷磺醯胺 環丙基{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}甲酮 1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}-2-甲氧基乙-1-酮 1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}-2,2-二氟乙-1-酮 {4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}(氧雜環丁-3-基)甲酮 1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}-2-(二甲基胺基)乙-1-酮 {4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}(1-氟環丙基)甲酮 1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}-2,2-二氟丙-1-酮 1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-羰基}環丙烷-1-甲腈 10-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}-10-側氧基癸酸甲酯 10-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}-10-側氧基癸酸 4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-N,N-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[4-(甲烷磺醯基)哌𠯤-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 2-胺基-1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}乙-1-酮 1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}-2-(甲基胺基)乙-1-酮 3-胺基-1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}丙-1-酮 1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}-3-(甲基胺基)丙-1-酮 6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 2-[2-甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-7-酮 1-{4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}乙-1-酮 2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 6-氟-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 2-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-7-酮 6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 1-{4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}乙-1-酮 2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-6-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 6-氟-2,8-二甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 1-{4-[2,8-二甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}乙-1-酮 2,8-二甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2,8-二甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 2-[2,8-二甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-7-酮 6-氟-2,8-二甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 1-{4-[2,8-二甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌𠯤-1-基}乙-1-酮 2-[2,8-二甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-7-酮 2,8-二甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2,8-二甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(3R)-1-[2,8-二甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 N-{(3S)-1-[2,8-二甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯啶-3-基}乙醯胺 6-氯-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 6-(4,5-二氫呋喃-2-基)-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 6-(2,5-二氫呋喃-3-基)-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 6-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 2-甲基-6-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 2-甲基-6-[(3RS)-氧雜環戊-3-基]-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立體異構體之混合物) 2-甲基-6-(氧雜環己-4-基)-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 2-甲基-6-[(3RS)-氧雜環己-3-基]-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立體異構體之混合物) 2-甲基-6-(1-甲基哌啶-4-基)-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 2-甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯 2-甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺 N,2-二甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺 1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-4-甲腈 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[(2S)-2,4-二甲基哌𠯤-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 {1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-甲基哌𠯤-2-基}甲醇(立體異構體之混合物) N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[2-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[2-(三氟甲基)-5,6-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡𠯤-7(8H)-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 6-(環丁基氧基)-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 6-丁氧基-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[2-(甲基胺基)乙氧基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-[(1R)-1-{3-(二氟甲基)-2-[2-(甲基胺基)乙氧基]苯基}乙基]-2-甲基-6-[2-(甲基胺基)乙氧基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[(氧雜環丁-3-基)氧基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 3-{[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]氧基}氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-{[(3R)-氧雜環戊-3-基]氧基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-{[(3R)-氧雜環戊-3-基]氧基}苯基]乙基}-2-甲基-6-{[(3R)-氧雜環戊-3-基]氧基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-{[(3S)-氧雜環戊-3-基]氧基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-{[(3S)-氧雜環戊-3-基]氧基}苯基]乙基}-2-甲基-6-{[(3S)-氧雜環戊-3-基]氧基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-{[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]氧基}苯基]乙基}-2-甲基-6-{[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]氧基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 6-[(氮雜環丁-3-基)氧基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽 {(3-反式)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氟吡咯啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(立體異構體之混合物) 6-[(反式)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽(立體異構體之混合物) {(順式)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氟吡咯啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(立體異構體之混合物) 6-[(順式)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽(立體異構體之混合物) 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  12. 一種SOS1抑制劑化合物，其係如本文或請求項1中所描述，其用於治療及/或預防癌症，其中該SOS1抑制劑化合物與至少一種其他藥理活性物質組合投與，且其中該(等)其他藥理活性物質中之每一者選自由以下組成之群：HRas、NRas或KRAS及其突變體之抑制劑，尤其KRAS-G12C之抑制劑；MAP激酶，尤其MEK1、MEK2、ERK1、ERK2、ERK5之抑制劑及/或PI3激酶及其突變體之抑制劑；肌旋蛋白受體激酶及/或其突變體之抑制劑；SHP2及其突變體之抑制劑；EGFR及/或其突變體之抑制劑；FGFR1及/或FGFR2及/或FGFR3及/或其突變體之抑制劑；ALK及/或其突變體之抑制劑；c-MET及/或其突變體之抑制劑；BCR-ABL及/或其突變體之抑制劑；ErbB2 (Her2)及/或其突變體之抑制劑；AXL及/或其突變體之抑制劑；A-Raf及/或B-Raf及/或C-Raf及/或其突變體之抑制劑；mTOR及其突變體之抑制劑；IGF1/2及/或IGF1-R之抑制劑；法呢基轉移酶(farnesyl transferase)之抑制劑。
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