TW202136236A

TW202136236A - Adamts抑制劑、其製備方法及醫藥用途

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Publication number: TW202136236A
Application number: TW110104034A
Authority: TW
Inventors: 東劉; 趙鵬; 建劉; 凌航莊; 鳳岐張; 張鑫竹; 宋春英; 蘇星劉; 敬李
Original assignee: 美商永恒生物科技公司
Priority date: 2020-02-04
Filing date: 2021-02-03
Publication date: 2021-10-01
Also published as: CN115052596B; JP2023513121A; CN115052596A; EP4100005A1; KR20220137657A; US20240299360A1; WO2021158626A1; EP4100005A4

Abstract

本發明揭示適用作ADAMTS-5及/或ADAMTS-4之抑制劑之式(I)化合物、其醫藥組合物及其作為用於治療涉及軟骨退化或軟骨恆穩態破壞之疾病，特定言之骨關節病及/或類風濕性關節炎的治療劑的用途。

Description

ADAMTS抑制劑、其製備方法及醫藥用途

本發明係關於抑制ADAMTS-5及/或ADAMTS-4之功能的化合物及方法及其在涉及軟骨退化或軟骨恆穩態破壞(諸如骨關節炎及/或類風濕性關節炎)之疾病治療中之應用。

軟骨為動關節之高度特化的結締組織。其主要功能係為關節提供承重及耐壓迫之能力。軟骨細胞為關節軟骨之細胞組分，其僅佔組織體積之約5%。軟骨之主要組分為包含聚集蛋白聚糖及膠原蛋白之胞外基質。在生理條件下，軟骨恆穩態藉由聚集蛋白聚糖及膠原蛋白之產生(合成代謝)與降解(分解代謝)之間的平衡來維持。然而，平衡會轉變為諸如骨關節炎之疾病的分解代謝。

骨關節炎為最常見慢性關節疾病並為發達國家中疼痛及殘疾的主要原因。其可發生於髖部、膝部、脊柱、手及其他關節。據估計，全世界有2.5億人當前患有骨關節炎，且發病率逐漸升高(Hunter 等人， Lancet. 2019, 393: 1745-1759 )。疼痛及機能性能力損失伴有其他疾病病狀風險的增加，諸如糖尿病、癌症或心血管疾病(Valdes AM 及 Stocks J. Osteoarthritis and ageing. Eur Med J. 2018, 3:116-123 )。骨關節炎為整個關節疾病，發現其結構變化為關節軟骨退化、滑膜炎及軟骨下骨骼及其他關節周圍組織的改變(Goldring MB 及 Otero M. Inflammation in osteoarthritis. Curr Opin Rheumatol. 2011, 23: 471-478 )。骨關節炎之發病機制並不非常清楚，涉及機械損傷、發炎、衰老及代謝因素。骨關節炎並非為被動退化性疾病，而係由關節組織之修復與損壞之間的不平衡引起的主動動態改變(Hunter 等人，Lancet. 2019, 393: 1745-1759 )。當前，可用於骨關節炎之藥理學治療限於疼痛及發炎之症狀緩解。不可獲得遏止或減緩疾病進展之疾病緩解藥物。

關節軟骨之進行性損失當前視為骨關節炎之早期事件。聚集蛋白聚糖可具有保護膠原蛋白損失之作用(Pratta 等人， J Biol Chem. 2003, 278: 45539-45545 )。此等研究表明聚集蛋白聚糖在骨關節炎及其他關節疾病中之重要作用。聚集蛋白聚糖為蛋白聚糖，其具有共價連接有硫酸化葡糖胺聚糖(GAG)鏈的核心蛋白。其核心蛋白具有三個球形域，N端的G1及G2域以及C端的G3域。G2與G3域之間的外延區域經GAG硫酸角質素(KS)及硫酸軟骨素(CS)大量修飾。基於胺基酸序列之差異，CS域進一步分成兩個亞域：CS1及CS2。GAG鏈為聚集蛋白聚糖提供其較高陰離子電荷。多個聚集蛋白聚糖單體經由G1域結合於玻尿酸(HA)，其藉由連接蛋白穩定，形成較大超分子聚集體。較大聚集蛋白聚糖聚集體吸收水且提供軟骨之彈性特性(Roughley 等人， The Journal of Experimental Orthopaedics. 2014, 1: 8 )。高濃度聚集蛋白聚糖、高度硫酸化及形成較大聚集之能力為正常軟骨功能所需的。

聚集蛋白聚糖之擴展型結構可藉由蛋白水解酶裂解，導致正常軟骨功能受損。ADAMTS (具有凝血栓蛋白模體之解聯整合素及金屬蛋白酶)為鋅離子依賴性金屬蛋白酶家族。ADAMTS-4及ADAMTS-5 (亦稱為「聚集蛋白聚糖酶」)在IGD及CS2域中之若干特定位置處降解聚集蛋白聚糖。經證實，ADAMTS-5缺乏會防止由手術誘發之小鼠骨關節炎疾病模型之聚集蛋白聚糖損失及軟骨損壞(Glasson 等人， Nature. 2005, 434: 644-648 ； Stanton 等人， Nature. 2005, 434:648-652 )，從而暗示ADAMTS-5驅使軟骨損失及骨關節炎疾病嚴重。然而，一些人類軟骨外植體培養之研究表明不僅ADAMTS-5，而且ADAMTS-4均對人類骨關節炎至關重要(Verma 等人， Journal of Cellular Biochemistry. 2011, 112: 3507-3514 )。此等研究強有力地表明抑制ADAMTS-5及ADAMT-4之酶功能可在骨關節炎中提供保護作用。

總之，已公認ADAMTS-5及/或ADAMTSS-4在軟骨退化中之作用。因此，可抑制ADAMTS-5及/或ADAMTS-4之化合物可在治療關節炎中具有治療價值。

本發明之化合物抑制ADAMTS-5及/或ADAMTS-4之功能且因此可充當用於治療涉及軟骨退化或軟骨恆穩態破壞(特定言之，骨關節炎及/或類風濕性關節炎)之疾病之治療劑。

在一個態樣中，本發明提供式(I)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥：

，其中： G¹ 、G² 、G³ 及G⁴ 各自獨立地為N或CR⁶ ，其限制條件為其中不超過兩者為N； R¹ 係獨立地選自由以下組成之群：烷基、鹵代烷基、羥基烷基、環烷基、雜環基及雜芳基，其中烷基、環烷基、雜環基及雜芳基各自視情況經一或多個，較佳地一至五個且有時更佳地一至三個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、羥基烷基、SO₂ R^11a 、NR^11a R^11b 、C(=O)OR^11a 、C(=O)NR^11a R^11b 、NH C(=O)R^11a 、NH C(=O)OR^11a 、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； R^2a 、R^2b 、R^3a 及R^3b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自視情況經一或多個，較佳地一至五個且有時更佳地一至三個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、NR^12a R^12b 、C(=O)OR^12a 、C(=O)NR^12a R^12b 、NHC(=O)R^12a 、NHC(=O)OR^12a 、OR^12a 、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；或替代地，R^2a 、R^2b 、R^3a 及R^3b 中之兩者連同其所連接之碳原子形成環烷基或雜環基； R^4a 、R^4b 、R^5a 及R^5b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自視情況經一或多個，較佳地一至五個且有時更佳地一至三個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；或替代地，R^4a 、R^4b 、R^5a 及R^5b 中之兩者連同其所連接之碳原子形成環烷基或雜環基； R⁶ 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、SO₂ R^13a 、SO₂ NR^13a R^13b 、NR^13a R^13b 、C(=O)OR^13a 、C(=O)NR^13a R^13b 、NHC(=O)R^13a 、NHC(=O)OR^13a 、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自視情況經一或多個，較佳地一至五個且有時更佳地一至三個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、SO₂ R^14a 、SO₂ NR^14a R^14b 、NR^14a R^14b 、C(=O)OR^14a 、C(=O)NR^14a R^14b 、NHC(=O)R^14a 、NHC(=O)OR^14a 、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； R^11a 、R^12a 、R^13a 及R^14a 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自視情況經鹵素、羥基、烷氧基、烷基、芳基及環烷基取代； R^11b 、R^12b 、R^13b 及R^14b 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：氫及烷基，其中烷基視情況經鹵素、羥基及烷氧基取代； n為1或2；且 m為1或2。

在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之製備方法，該製備方法包含以下步驟：

使式(IA)化合物與式(IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽反應，以獲得式(I)化合物，其中：化合物(IB)之醫藥學上可接受之鹽較佳為鹽酸鹽；且 G¹ 、G² 、G³ 、G⁴ 、R¹ 、R^2a 至R^5a 、R^2b 至R^5b 、n及m各自如式(I)中所定義。

在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥及醫藥學上可接受之載劑。在另一態樣中，本發明提供一種預防及/或治療發炎性病狀及/或涉及軟骨退化及/或軟骨恆穩態破壞之疾病的方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，或含有該化合物之醫藥組合物的步驟。

在另一態樣中，本發明亦係關於式(I)化合物或其異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥或含有該化合物之醫藥組合物之用途，其用於製造供治療發炎性病狀及/或涉及軟骨退化及/或軟骨恆穩態破壞之疾病的藥物。

疾病或病狀包括關節炎，較佳類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、骨關節病及肥大性關節炎，其進一步較佳係關於ADAMTS-5及/或ADAMTS4之活性。

基於以下詳細描述、實例及申請專利範圍將更好地瞭解本發明之其他態樣或優點。

相關申請案之交叉引用

本申請案主張2020年2月4日申請之美國臨時專利申請案第62/969,992號；2020年6月30日申請之第63/046,267號；2020年8月14日申請之第63/066,148號；及2020年10月5日申請之第63/087,656號之優先權，其全部揭示內容以全文引用之方式併入本文中。

在一個態樣中，本發明提供一種式(I)化合物或其異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥：

，其中： G¹ 、G² 、G³ 及G⁴ 各自相同或不同，且各自為N或CR⁶ ，其限制條件為其中不超過兩者為N； R¹ 係選自由以下組成之群：烷基、鹵代烷基、羥基烷基、環烷基、雜環基及雜芳基，其中烷基、環烷基、雜環基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、羥基烷基、SO₂ R^11a 、NR^11a R^11b 、C(=O)OR^11a 、C(=O)NR^11a R^11b 、NHC(=O)R^11a 、NHC(=O)OR^11a 、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； R^2a 、R^2b 、R^3a 及R^3b 各自相同或不同且各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、NR^12a R^12b 、C(=O)OR^12a 、C(=O)NR^12a R^12b 、NHC(=O)R^12a 、NHC(=O)OR^12a 、OR^12a 、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；或R^2a 、R^2b 、R^3a 及R^3b 中之兩者連同其所連接之碳原子形成環烷基或雜環基； R^4a 、R^4b 、R^5a 及R^5b 各自相同或不同且各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；或R^4a 、R^4b 、R^5a 及R^5b 中之兩者連同其所連接之碳原子形成環烷基或雜環基；各R⁶ 相同或不同且各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、SO₂ R^13a 、SO₂ NR^13a R^13b 、NR^13a R^13b 、C(=O)OR^13a 、C(=O)NR^13a R^13b 、NHC(=O)R^13a 、NHC(=O)OR^13a 、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、SO₂ R^14a 、SO₂ NR^14a R^14b 、NR^14a R^14b 、C(=O)OR^14a 、C(=O)NR^14a R^14b 、NHC(=O)R^14a 、NHC(=O)OR^14a 、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； R^11a 、R^12a 、R^13a 及R^14a 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、烷基、芳基及環烷基； R^11b 、R^12b 、R^13b 、R^14b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫及烷基，其中烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、羥基及烷氧基； n為1或2；且 m1或2。

在本發明之一些實施例中，在式(I)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥中，G¹ 、G² 、G³ 及G⁴ 各自相同或不同且各自為N或CR⁶ ，其限制條件為其中不超過兩者為N； R¹ 係選自由以下組成之群：烷基、鹵代烷基、羥基烷基、環烷基、雜環基及雜芳基，其中烷基、環烷基、雜環基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、羥基烷基、SO₂ R^11a 、NR^11a R^11b 、C(=O)OR^11a 、C(=O)NR^11a R^11b 、NHC(=O)R^11a 、NHC(=O)OR^11a 、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； R^2a 、R^2b 、R^3a 及R^3b 各自相同或不同且各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、NR^12a R^12b 、C(=O)OR^12a 、C(=O)NR^12a R^12b 、NHC(=O)R^12a 、NHC(=O)OR^12a 、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；或R^2a 、R^2b 、R^3a 及R^3b 中之兩者連同其所連接之碳原子形成環烷基或雜環基； R^4a 、R^4b 、R^5a 及R^5b 各自相同或不同且各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；或R^4a 、R^4b 、R^5a 及R^5b 中之兩者連同其所連接之碳原子形成環烷基或雜環基；各R⁶ 相同或不同且各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、SO₂ R^13a 、SO₂ NR^13a R^13b 、NR^13a R^13b 、C(=O)OR^13a 、C(=O)NR^13a R^13b 、NHC(=O)R^13a 、NHC(=O)OR^13a 、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、SO₂ R^14a 、SO₂ NR^14a R^14b 、NR^14a R^14b 、C(=O)OR^14a 、C(=O)NR^14a R^14b 、NHC(=O)R^14a 、NHC(=O)OR^14a 、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； R^11a 、R^12a 、R^13a 及R^14a 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、烷基及環烷基； R^11b 、R^12b 、R^13b 、R^14b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫及烷基，其中烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、羥基及烷氧基； n為1或2；且 m為1或2。

在本發明之一些實施例中，式(I)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥為式(II)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥：

，其中G¹ 、G² 、G³ 、G⁴ 、R¹ 、R^2a 至R^5a 、R^2b 至R^5b 、n及m各自如式(I)中所定義。

在本發明之一些實施例中，在式(I)或式(II)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥中，G¹ 及G² 各自獨立地為N或CR⁶ ；G³ 及G⁴ 各自為CR⁶ ；以及R⁶ 如式(I)中所定義。

在本發明之一些實施例中，式(I)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥為式(III)或(IIIa)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥：

，其中： s為0、1或2；且 R¹ 、R^2a 至R^5a 、R^2b 至R^5b 、R⁶ 、n及m各自如上式(I)中所定義。

在本發明之一些實施例中，在式(I)、式(II)、式(III)或式(IIIa)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥中，R¹ 係選自由以下組成之群：烷基、環烷基及雜芳基，其中烷基、環烷基及雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：烷基及烷氧基；較佳地，R¹ 係選自由以下組成之群：C_1-6 烷基、3至8員環烷基及5至10員雜芳基，其中C_1-6 烷基、3至8員環烷基及5至10員雜芳基視情況經一或多個、有時較佳地一至三個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C_1-6 烷基及C_1-6 烷氧基；更佳地，R¹ 係選自由以下組成之群：

、-CH₂ OCH₃ _、

_、

；且R^1w 為C_1-6 烷基。

在本發明之一些實施例中，在式(I)、式(II)、式(III)或式(IIIa)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥中，R¹ 為烷基、環烷基或雜芳基，其各自視情況經烷基或烷氧基取代；較佳地，R¹ 為環烷基，有時更佳為環丙基。

在本發明之一些實施例中，在式(I)、式(II)、式(III)或式(IIIa)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥中，R¹ 為環烷基或雜芳基，其各自視情況經烷基取代；較佳地，R¹ 為環烷基，有時更佳為環丙基。

在本發明之一些實施例中，在式(I)、式(II)、式(III)或式(IIIa)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥中，R¹ 為雜芳基，其視情況經烷基取代；較佳地，R¹ 為吡唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基，其各自視情況經C_1-6 烷基取代；更佳地，R¹ 為咪唑基，其視情況經C_1-6 烷基取代。

在本發明之一些實施例中，在式(I)、式(II)、式(III)或式(IIIa)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥中，R^2a 及R^2b 各自相同或不同且各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基及氰基；較佳地，R^2a 及R^2b 各自為氫。

在本發明之一些實施例中，式(I)或式(III)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥為式(IV)或(IVa)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥：

，其中： R^4a 、R^5a 、R^3b 至R^5b 、R⁶ 、n及m各自如式(I)中所定義。

在本發明之一些實施例中，在式(I)、式(II)、式(III)或式(IIIa)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥中，R^3a 及R^3b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、烷氧基及羥基烷基，其中烷基視情況經一或多個，有時較佳地一至三個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、OR^12a 及烷氧基。

在本發明之一些實施例中，在式(I)、式(II)、式(III)或式(IIIa)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥中，R^3a 及R^3b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、烷氧基及羥基烷基，其中烷基視情況經一或多個，有時較佳地一至三個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵素及烷氧基。

在本發明之一些實施例中，在式(I)、式(II)、式(III)或式(IIIa)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥中，R^3a 與R^3b 相同或不同且各自選自由以下組成之群：氫、鹵素、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基及C_1-6 羥基烷基，其中C_1-6 烷基視情況經一或多個，有時較佳地一至三個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵素及C_1-6 烷氧基。

在本發明之一些實施例中，在式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)或式(IVa)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥中，R^4a 、R^4b 、R^5a 及R^5b 各自相同或不同且各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵素及C_1-6 烷基；或R^5a 及R^5b 連同其所連接之碳原子形成3至8員環烷基，R^4a 與R^4b 各自相同或不同且各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵素及C_1-6 烷基；或R^4a 及R^4b 連同其所連接之碳原子形成3至8員環烷基，R^5a 與R^5b 相同或不同且各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵素及C_1-6 烷基。

在本發明之一些實施例中，在式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)或式(IVa)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥中，R^4a 、R^4b 、R^5a 及R^5b 各自相同或不同且各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、烷基及氰基；較佳地，R^4a 、R^4b 、R^5a 及R^5b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵素及烷基；且有時更佳地，R^4a 、R^4b 、R^5a 及R^5b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素及烷基。

在本發明之一些實施例中，在式(I)或式(II)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥中，

選自由以下組成之群：

；有時較佳地為

； s為0、1或2；且 R^4a 、R^4b 、R^5a 、R^5b 、R⁶ 及s如式(I)中所定義。

選自由以下組成之群：

且較佳為

； s為0、1或2；且 R^4a 、R^5a 及R⁶ 如上式(I)中所定義。

選自由以下組成之群：

； s為0、1或2；且 R^4a 、R^5a 及R⁶ 如上式(I)中所定義。

選自由以下組成之群：

； s為0、1或2；且 R^4a 、R^5a 及R⁶ 如上式(I)中所定義。

在本發明之一些實施例中，式(I)、式(III)、式(IV)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥為式(V)、(Va)或(Vb)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥：

其中： R¹ 係選自由以下組成之群：環烷基及雜芳基，其中環烷基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基及羥基烷基；且 R^3b 、R^4a 、R^5a 及R⁶ 各自如上式(I)中所定義。

在本發明之一些實施例中，在式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)或式(Vb)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其溶劑合物或前藥中，R⁶ 相同或不同且在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基及C(=O)OR^13a ；R^13a 如式(I)中所定義；較佳地，R⁶ 相同或不同且在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵代烷基、C_1-6 鹵代烷氧基、氰基及C(=O)OR^13a ；且R^13a 為氫或C_1-6 烷基。

在本發明之一些實施例中，在式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)或式(Vb)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其溶劑合物或前藥中，R⁶ 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基、硝基、C(=O)OR^13a 、NR^14a R^14b 、鹵代烷氧基及氰基；有時較佳地，R⁶ 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基及氰基。

在本發明之一些實施例中，在式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)或式(Vb)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其溶劑合物或前藥中，R^11a 、R^12a 、R^13a 及R^14a 各自獨立地選自由以下組成之群：氫及烷基，其中烷基視情況經一或多個，有時較佳地一至三個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、羥基、烷氧基及芳基。

在本發明之一些實施例中，在式(I)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其溶劑合物或前藥中，R^11b 、R^12b 、R^13b 、R^14b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫及烷基。

在本發明之一些實施例中，在式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)或式(IVa)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其溶劑合物或前藥中，n為1。

在本發明之一些實施例中，在式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)或式(IVa)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其溶劑合物或前藥中，m為1。

本發明之例示性化合物包括(但不限於)：

實例編號	化合物結構及名稱
1
(S )-5-環丙基-5-(3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮
2
(S )-5-(3-(5-氯異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮
3
(S )-2-(3-(4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)丙醯基)異吲哚啉-5-甲腈
4
(S )-5-環丙基-5-(3-側氧基-3-(5-(三氟甲氧基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮
5
(S )-5-環丙基-5-(3-(7-甲氧基-4,5-二氫-1H -苯并[d ]氮呯-3(2H )-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
6
(S )-5-環丙基-5-(3-側氧基-3-(6-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮
7
(S )-5-環丙基-5-(3-側氧基-3-(7-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮
8
(5S )-5-(3-(8-氯-1-甲基-4,5-二氫-1H-苯并[d ]氮呯-3(2H )-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮
9
(S )-5-環丙基-5-(3-(4,5-二氫-1H -苯并[d ]氮呯-3(2H )-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
10
(S )-5-環丙基-5-(3-(5-(二氟甲氧基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
11
(S )-5-環丙基-5-(3-(異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
12
(S )-5-環丙基-5-(3-側氧基-3-(5H -吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H )-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮
13
(S )-5-環丙基-5-(3-側氧基-3-(1H -吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H )-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮
14
(S )-5-環丙基-5-(3-((R )-1-甲基異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
15
(S )-5-環丙基-5-(3-((S )-1-甲基異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
16
(S )-5-環丙基-5-(3-(4-氟異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
17
(S )-5-環丙基-5-(3-(5-氟異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
18
(5S)-5-環丙基-5-(3-側氧基-3-(1,2,3,4-四氫-1,4-環亞胺基萘-9-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮
19
(S )-5-環丙基-5-(3-(5,6-二氟異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
20
(S )-5-環丙基-5-(3-(5,6-二氯異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
21
(S )-5-(3-((R )-8-氯-1-甲基-4,5-二氫-1H -苯并[d]氮呯-3(2H )-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮
22
(5S )-5-環丙基-5-(3-(8-氟-1-甲基-4,5-二氫-1H -苯并[d ]氮呯-3(2H )-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮(兩種非對映異構體之混合物)
23
(S )-5-(3-(7-氯-4,5-二氫-1H -苯并[d]氮呯-3(2H )-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮
24
(S )-5-環丙基-5-(3-(5-甲氧基異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
25
(S )-5-環丙基-5-(3-(6-甲氧基-4,5-二氫-1H -苯并[d]氮呯-3(2H )-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
26
(S )-5-環丙基-5-(3-(1,1-二甲基-4,5-二氫-1H -苯并[d]氮呯-3(2H )-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
27
(S )-5-環丙基-5-(3-((R)-8-氟-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H-苯并[d]氮呯-3-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
28
(S)-5-環丙基-5-(3-((S)-8-氟-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H-苯并[d]氮呯-3-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
29
(5S )-5-環丙基-5-(2-甲基-3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮
29-1
(S )-5-環丙基-5-((S )-2-甲基-3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮
29-2
(S )-5-環丙基-5-((R )-2-甲基-3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮
30
(5R )-5-環丙基-5-(2-甲基-3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮
30-1
(R )-5-環丙基-5-((R )-2-甲基-3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮
30-2
(R )-5-環丙基-5-((S )-2-甲基-3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮
31
5-環丙基-5-(2-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-羰基)丁基)咪唑啶-2,4-二酮
31-1
(5R )-5-環丙基-5-(2-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-羰基)丁基)咪唑啶-2,4-二酮
31-2
(5S )-5-環丙基-5-(2-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-羰基)丁基)咪唑啶-2,4-二酮
32
(S)-5-環丙基-5-((S)-2-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-羰基)丁基)咪唑啶-2,4-二酮
33
(S)-5-環丙基-5-((R)-2-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-羰基)丁基)咪唑啶-2,4-二酮
34
5-環丙基-5-(3-(5,6-二氯異吲哚啉-2-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
34-1
(5R )-5-環丙基-5-(3-(5,6-二氯異吲哚啉-2-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
34-2
(5S )-5-環丙基-5-(3-(5,6-二氯異吲哚啉-2-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
34-2-A
(5S )-5-環丙基-5-((S )-(3-(5,6-二氯異吲哚啉-2-基)-2-甲基-3-側氧基丙基))咪唑啶-2,4-二酮
34-2-B
(5S )-5-環丙基-5-((R )-(3-(5,6-二氯異吲哚啉-2-基)-2-甲基-3-側氧基丙基))咪唑啶-2,4-二酮
35
(S)-5-(3-(5-氯-6-甲氧基異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮
36
5-(3-(5-氯-6-甲氧基異吲哚啉-2-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮
36-1
(5S )-5-(3-(5-氯-6-甲氧基異吲哚啉-2-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮
37
(S )-5-環丙基-5-(3-(7,8-二氯-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H-苯并[d]氮呯-3-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
37-1
(S )-5-環丙基-5-(3-((S )-7,8-二氯-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H -苯并[d]氮呯-3-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
37-2
(S)-5-環丙基-5-(3-((R)-7,8-二氯-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H-苯并[d]氮呯-3-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
38
(S )-5-環丙基-5-(3-(8,9-二氯-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H -苯并[d]氮呯-3-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
38-1
(S )-5-環丙基-5-(3-((S )-8,9-二氯-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H -苯并[d]氮呯-3-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
38-2
(S )-5-環丙基-5-(3-((R)-8,9-二氯-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H-苯并[d]氮呯-3-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
39
(S )-5-環丙基-5-(3-(5-氟-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
40
(S )-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮
41
(5S )-5-(3-(5-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮
41-1
(S )-5-(3-((S )-5-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮
41-2
(S )-5-(3-((R )-5-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮
42
5-環丙基-5-(3-(5,6-二氯異吲哚啉-2-基)-2-(羥基甲基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
43
5-(3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)-5-(噻唑-2-基)咪唑啶-2,4-二酮
44
(S )-5-環丙基-5-(3-(7-氟-4,5-二氫-1H -苯并[d ]氮呯-3(2H )-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
45
(S )-5-環丙基-5-(3-側氧基-3-(7-(三氟甲基)-4,5-二氫-1H -苯并[d ]氮呯-3(2H )-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮
46
(S )-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基-1,1,3,3-d4)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮
47
(S )-5-環丙基-5-(3-(5',6'-二氯螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-2'-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
48
5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(吡啶-3-基)咪唑啶-2,4-二酮
49
5-環丙基-5-(3-甲基-2-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-羰基)丁基)咪唑啶-2,4-二酮
49-1
(5R )-5-環丙基-5-(3-甲基-2-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-羰基)丁基)咪唑啶-2,4-二酮
49-2
(5S )-5-環丙基-5-(3-甲基-2-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-羰基)丁基)咪唑啶-2,4-二酮
49-2a
(5S )-5-環丙基-5-[(2R )-3-甲基-2-[5-(三氟甲基)-1,3,3a,7a-四氫異吲哚-2-羰基]丁基]咪唑啶-2,4-二酮
49-2b
(5R )-5-環丙基-5-[(2S)-3-甲基-2-[5-(三氟甲基)-1,3,3a,7a-四氫異吲哚-2-羰基]丁基]咪唑啶-2,4-二酮
50
(S )-5-(3-(5-氯-6-硝基異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮
51
(5S )-5-環丙基-5-(3-(5-(1-羥基乙基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
52
(S )-5-環丙基-5-(3-(5-(二氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
53
(S )-5-(3-(5-氯-6-碘異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮
54
(S )-5-(3-(5-胺基-6-氯異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮
55
(S )-N -(6-氯-2-(3-(4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)丙醯基)異吲哚啉-5-基)乙醯胺
56
(S )-2-(3-(4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)丙醯基)異吲哚啉-5-甲酸
57
(S )-5-(3-(5-氯-6-甲基異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮
58
(5S )-5-環丙基-5-(3-(5,6-二氯-1-乙基異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
59
(S )-5-(3-(5-溴-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮
60
5-(3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)-5-(吡啶-2-基)咪唑啶-2,4-二酮
61
5-(3-(5,6-二氯異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(吡啶-2-基)咪唑啶-2,4-二酮
62
5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-5-(3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮
62-1
(S )-5-(1-甲基-1H -咪唑-2-基)-5-(3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮
62-2
(R )-5-(1-甲基-1H -咪唑-2-基)-5-(3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮
63
5-(甲氧基甲基)-5-(3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮
63-1
(S )-5-(甲氧基甲基)-5-(3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮
63-2
(R )-5-(甲氧基甲基)-5-(3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮
64
5-(1-甲基環丙基)-5-(3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮
64-1
(R )-5-(1-甲基環丙基)-5-(3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮
64-2
(S )-5-(1-甲基環丙基)-5-(3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮
65
5-(2-((苯甲氧基)甲基)-3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮
66
(5S )-5-環丙基-5-(3-(5,6-二氯-1-甲基異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
66-1
(S )-5-環丙基-5-(3-((S )-5,6-二氯-1-甲基異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
66-2
(S )-5-環丙基-5-(3-((R )-5,6-二氯-1-甲基異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
67
(5S )-5-(3-(8-氯-9-氟-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H-苯并[d]氮呯-3-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮
67-1
(S )-5-(3-((R )-8-氯-9-氟-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H -苯并[d]氮呯-3-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮
67-2
(S )-5-(3-((S )-8-氯-9-氟-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H -苯并[d]氮呯-3-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮
68
(5S )-5-(3-(8-氯-7-氟-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H -苯并[d]氮呯-3-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮
68-1
(S )-5-(3-((S )-8-氯-7-氟-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H -苯并[d]氮呯-3-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮
68-2
(S )-5-(3-((R )-8-氯-7-氟-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H -苯并[d]氮呯-3-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮
69
(5S )-5-環丙基-5-(3-(5,6-二氯-1-甲基異吲哚啉-2-基-3,3-d ₂ )-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
69-1
(S )-5-環丙基-5-(3-((S )-5,6-二氯-1-甲基異吲哚啉-2-基-3,3-d ₂ )-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
69-2
(S )-5-環丙基-5-(3-((R )-5,6-二氯-1-甲基異吲哚啉-2-基-3,3-d ₂ )-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
70
(5S )-5-環丙基-5-(3-(5,6-二氯-1-甲基異吲哚啉-2-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
71
(5S )-5-(3-(5-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基-3,3-d ₂ )-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮
71-1
(S)-5-(3-((R)-5-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基-3,3-d2)-3-側氧基丙基)-5-環丙基異吲哚啉-2,4-二酮
71-2
(S)-5-(3-((S)-5-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基-3,3-d2)-3-異丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮
72
(S )-5-環丙基-5-(3-側氧基-3-(5-(2,2,2-三氟乙基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮
73
5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(1-甲基-1H -咪唑-2-基)咪唑啶-2,4-二酮
73-1
(S )-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(1-甲基-1H -咪唑-2-基)咪唑啶-2,4-二酮
73-2
(R )-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(1-甲基-1H -咪唑-2-基)咪唑啶-2,4-二酮
74
(S)-5-環丙基-5-(3-(5-(二氟甲基)-6-氟異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
75
5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(5-甲基異㗁唑-3-基)咪唑啶-2,4-二酮
76
(S)-5-環丙基-5-(3-(5-(甲基胺基)-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
77
5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑啶-2,4-二酮
78
5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(5-甲基-1H -吡唑-3-基)咪唑啶-2,4-二酮
79
5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(嘧啶-2-基)咪唑啶-2,4-二酮
80
(S)-5-環丙基-5-(3-(5,6-二氯異吲哚啉-2-基-1,1,3,3-d4)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮
81
5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(2-甲基㗁唑-4-基)咪唑啶-2,4-二酮
82
5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)咪唑啶-2,4-二酮
83
5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(噻唑-2-基)咪唑啶-2,4-二酮
83-1
(S)-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(噻唑-2-基)咪唑啶-2,4-二酮
83-2
(R)-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(噻唑-2-基)咪唑啶-2,4-二酮
84
5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(吡啶-2-基)咪唑啶-2,4-二酮
84-1
(R)-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(吡啶-2-基)咪唑啶-2,4-二酮
84-2
(S)-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(吡啶-2-基)咪唑啶-2,4-二酮
85
5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(吡𠯤-2-基)咪唑啶-2,4-二酮
85-1
(R)-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(吡𠯤-2-基)咪唑啶-2,4-二酮
85-2
(S)-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(吡𠯤-2-基)咪唑啶-2,4-二酮
86-1
(S)-5-((S)-3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-2-(羥基甲基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮
86-2
(S)-5-((R)-3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-2-(羥基甲基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮
86-3
(R)-5-((S)-3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-2-(羥基甲基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮
86-4
(R)-5-((R)-3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-2-(羥基甲基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮

5-環丙基-5-(2-甲基-3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮

5-環丙基-5-(2-(甲氧基甲基)-3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮

(5S )-5-環丙基-5-(3-(1-甲基-8-(三氟甲基)-4,5-二氫-1H -苯并[d]氮呯-3(2H )-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮

(5S )-5-環丙基-5-(3-(1-氟-4,5-二氫-1H -苯并[d]氮呯-3(2H )-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮

(S )-5-環丙基-5-(3-(6-氟-4,5-二氫-1H -苯并[d]氮呯-3(2H )-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮

(S )-5-(3-(5-氯-6-(二氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮

5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)咪唑啶-2,4-二酮

在另一態樣中，本發明提供用於製備式(I)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之方法，該製備方法包含以下步驟：

使式(IA)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物或其鹽與式(IB)化合物或其鹽反應，以獲得式(I)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：化合物(IB)之鹽較佳為鹽酸鹽；且 G¹ 、G² 、G³ 、G⁴ 、R¹ 、R^2a 至R^5a 、R^2b 至R^5b 、n及m各自如式(I)中所定義。

在另一態樣中，本發明提供用於製備式(II)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之方法，該製備方法包含以下步驟：

使式(IIA)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物或其鹽與式(IB)化合物或其鹽反應，以獲得式(II)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中：化合物(IB)之鹽較佳為鹽酸鹽；且 G¹ 、G² 、G³ 、G⁴ 、R¹ 、R^2a 至R^5a 、R^2b 至R^5b 、n及m各自如式(II)中所定義。

在另一態樣中，本發明提供用於製備式(III)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之方法，該製備方法包含以下步驟：

使式(IA)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物或其鹽與式(IIIB)化合物或其鹽反應，以獲得式(III)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中：化合物(IIIB)之鹽較佳為鹽酸鹽；且 R¹ 、R^2a 至R^5a 、R^2b 至R^5b 、R⁶ 、n、m及s各自如式(III)中所定義。

在另一態樣中，本發明提供用於製備式(IIIa)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之方法，該製備方法包含以下步驟：

使式(IIA)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物或其鹽與式(IIIB)化合物或其鹽反應，以獲得式(IIIa)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中：化合物(IIIB)之鹽較佳為鹽酸鹽；且 R¹ 、R^2a 至R^5a 、R^2b 至R^5b 、R⁶ 、n、m及s各自如式(IIIa)中所定義。

在另一態樣中，本發明提供用於製備式(IV)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之方法，該製備方法包含以下步驟：

使式(IVA)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物或其鹽與式(IVB)化合物或其鹽反應，以獲得式(IV)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中：化合物(IV)之鹽較佳為鹽酸鹽；且 R^4a 、R^5a 、R^3b 至R^5b 、R⁶ 、n及m各自如式(IV)中所定義。

在另一態樣中，本發明提供一種用於製備式(IVa)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之方法，該製備方法包含以下步驟：

使式(IVaA)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物或其鹽與式(IVB)化合物或其鹽反應，以獲得式(IVa)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中：化合物(IVB)之鹽較佳為鹽酸鹽；且 R^4a 、R^5a 、R^3b 至R^5b 、R⁶ 、n及m各自如式(IVa)中所定義。

在另一態樣中，本發明提供用於製備式(V)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之方法，該製備方法包含以下步驟：

使式(VA)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物或其鹽與式(VB)化合物或其鹽反應，以獲得式(V)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中：化合物(VB)之鹽較佳為鹽酸鹽；且 R^4a 、R^5a 、R^3b 、R¹ 及R⁶ 各自如式(V)中所定義。

在另一態樣中，本發明提供一種用於製備式(Va)或(Vb)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之方法，該製備方法包含以下步驟：

使式(VaA)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物或其鹽與式(VB)化合物或其鹽反應，以獲得式(Va)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；使式(VbA)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物或其鹽與式(VB)化合物或其鹽反應，以獲得式(Vb)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中：化合物(VB)之鹽較佳為鹽酸鹽；且 R^4a 、R^5a 、R^3b 、R¹ 及R⁶ 各自如式(V)中所定義。

在另一態樣中，本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)或式(Vb)化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑及/或其他賦形劑。

在另一態樣中，本發明提供一種抑制ADAMTS-5及/或ADAMTS-4之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)或式(Vb)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，或含有該化合物之醫藥組合物。

在另一態樣中，本發明提供一種預防及/或治療發炎性病狀及/或涉及軟骨退化及/或軟骨恆穩態破壞之疾病之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)或式(Vb)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，或含有該化合物之醫藥組合物的步驟。

在另一態樣中，本發明提供一種預防及/或治療關節炎之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)或式(Vb)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，或含有該化合物之醫藥組合物的步驟；較佳地，其中關節炎係選自由以下組成之群：類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、骨關節病及肥大性關節炎。

在另一態樣中，本發明亦係關於式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)或式(Vb)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，或含有該化合物之醫藥組合物之用途，其用於製造用於抑制ADAMTS-5及/或ADAMTS-4之藥劑。

在另一態樣中，本發明亦係關於式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)或式(Vb)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，或含有該化合物之醫藥組合物之用途，其用於製造用於預防及/或治療發炎性病狀及/或涉及軟骨退化及/或軟骨恆穩態破壞的疾病之藥劑。

在另一態樣中，本發明亦係關於式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)或式(Vb)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，或含有該化合物之醫藥組合物之用途，其用於製造用於預防及/或治療關節炎；較佳地，類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、骨性關節病及肥大性關節炎之藥劑。

本發明進一步係關於用作藥劑之式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)或式(Vb)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，或含有該化合物之醫藥組合物。

本發明亦係關於用於抑制ADAMTS-5及/或ADAMTS-4的式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)或式(Vb)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，或含有該化合物之醫藥組合物。

本發明亦係關於用於預防及/或治療發炎性病狀及/或涉及軟骨退化及/或軟骨恆穩態破壞之疾病的式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)或式(Vb)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥或含有該化合物之醫藥組合物的組合。

本發明亦係關於用於預防及/或治療關節炎；較佳地，類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、骨性關節病及肥大性關節炎的式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)或式(Vb)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，或含有該化合物之醫藥組合物。

此外，本發明涵蓋可基於所揭示實施例之任何化學上似乎合理組合或例示化合物上之取代基存在的所有化合物，如熟習此項技術者所瞭解。

術語「發炎性病狀」係指包括以下之病狀群：類風濕性關節炎、骨關節炎、青少年特發性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、過敏性氣管疾病(例如哮喘、鼻炎)、慢性阻塞性肺病(COPD)、發炎性腸病(例如克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎)、內毒素驅動之疾病病況(例如在繞通手術後之的併發症或導致例如慢性心臟衰竭之慢性內毒素狀態)及涉及軟骨(諸如關節軟骨)之相關疾病。特定言之，該術語係指類風濕性關節炎、骨關節炎、過敏性氣管疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸病。更特定言之，該術語係指類風濕性關節炎及骨關節炎(OA)。最特定言之，該術語係指骨關節炎(OA)。

術語「涉及軟骨退化及/或軟骨恆穩態破壞之疾病」包括以下病狀，諸如骨關節炎、牛皮癬性關節炎、青少年類風濕性關節炎、痛風性關節炎、敗血性或感染性關節炎、反應性關節炎、反射性交感神經失養症、反射性交感神經營養不良症、軟骨發育不全、佩吉特氏病(Paget's disease)、蒂策症候群(Tietze syndrome)或肋軟骨炎(costal chondritis)、肌肉纖維疼痛、骨軟骨炎、神經性或神經病性關節炎、關節病、類肉瘤病、澱粉樣變性、關節變形、週期性疾病、類風濕性脊椎炎、如地方性變形性骨關節炎之地方性關節炎形式、姆塞萊尼病(Mseleni disease)及漢迪格度病(Handigodu disease)；由肌肉纖維疼痛、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及僵直性脊椎炎引起之退化；且特定言之係指骨關節炎(OA)。

本發明之組合物可使用一或多種醫藥學上可接受之載劑藉由習知方法來調配。因此，本發明之活性化合物可調配為供經口、頰內、鼻內、非經腸(例如，靜脈內、肌肉內或皮下)、直腸投藥、吸入或吹入投藥用之各種劑型。本發明之化合物亦可調配為持續釋放劑型。

適合劑型包括(但不限於)錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、分散性散劑或顆粒、乳液、硬或軟膠囊或糖漿或酏劑。經口組合物可根據此項技術中用於製備醫藥組合物之任何已知方法製備。此類組合物可含有一或多種選自由以下組成之群的添加劑：甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以便提供令人愉悅的及可口的醫藥製劑。錠劑含有活性成分及適用於製造錠劑之醫藥學上可接受之無毒賦形劑。此等賦形劑可為惰性賦形劑、成粒劑、崩散劑及潤滑劑。錠劑可未包覆包衣或藉助於已知之技術包覆包衣以掩蓋藥物之味道或延緩藥物在胃腸道中之崩解及吸收，由此在所延長時段內提供持續釋放。舉例而言，可使用水可溶味道掩蔽材料。

經口調配物亦可提供為軟明膠膠囊，其中將活性成分與惰性固體稀釋劑混合，或將活性成分與水可溶載劑混合。

水性懸浮液含有與適用於製造水性懸浮液之賦形劑摻合的活性成分。此類賦形劑為懸浮劑、分散劑或保濕劑且可為天然產生之磷脂。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑、一或多種著色劑、一或多種調味劑及一或多種甜味劑。

油性懸浮液可藉由使活性成分懸浮於植物油中或礦物油中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑。可添加前述甜味劑及調味劑以提供可口的製劑。此等組合物可藉由添加抗氧化劑來保存。

本發明醫藥組合物亦可呈水包油型乳液形式。油相可為植物油或礦物油或其混合物。適合之乳化劑可為天然存在之磷脂。可使用甜味劑。此類調配物亦可含有緩衝劑、防腐劑、著色劑及抗氧化劑。

醫藥組合物可呈無菌可注射之水溶液形式。可採用之可接受的媒劑及溶劑為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。無菌可注射製劑亦可為無菌可注射水包油型微乳劑，其中活性成分溶解於油相中。可注射溶液或微乳液可藉由局部推注注射引入至個體之血流中。替代地，以此方式投與溶液或微乳液可為有利的，以便維持本化合物之恆定循環濃度。為維持此恆定濃度，可利用連續靜脈內遞送裝置。此裝置之一實例為Deltec CADD-PLUS. TM. 5400靜脈內注射泵。

醫藥組合物可呈供肌肉內及皮下投藥用之無菌可注射水性或油性懸浮液形式。此類懸浮液可根據已知技術用如上文所描述之適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑進行調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中製備之無菌可注射溶液或懸浮液。此外，無菌不揮發性油可易於用作溶劑或懸浮介質且脂肪酸亦可用於製備注射液。

本發明化合物可以用於直腸投藥之栓劑形式投與。此等醫藥組合物可藉由將藥物與適合的非刺激性賦形劑混合來製備，該非刺激賦形劑在常溫下為固態，但在直腸中為液態，由此在直腸中融化以釋放藥物。

為了經頰投藥，組合物可藉由習知手段調配為錠劑或口含劑。

為了鼻內投藥或藉由吸入來投藥，本發明之活性化合物在使用例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合氣體的適合之推進劑的情況下，以由患者擠壓或抽吸之泵噴霧容器所釋放的溶液或懸浮液形式或以由加壓容器或噴霧器所釋放之氣霧噴霧形式適宜地遞送。在加壓氣溶膠之情況下，劑量單位可藉由提供遞送計量之量的閥來測定。加壓容器或噴霧器可含有活性化合物之溶液或懸浮液。用於吸入器或吹入器之膠囊或藥筒(例如由明膠製成)可調配為含有本發明之散劑混合物及諸如乳糖或澱粉之適合散劑基質。

熟習此項技術者應熟知，藥物之劑量視多種因素而定，該等因素包括(但不限於)以下因素：特定化合物之活性；患者之年齡、體重、一般健康狀況、狀態、飲食；投藥時間；投藥途徑；排泄速率；藥物組合及其類似因素。另外，可藉由傳統治療方案來驗證最佳治療，諸如治療模式、式(I)化合物之日劑量或其醫藥學上可接受之鹽之類型。

除非另外說明，否則說明書及申請專利範圍中所用之術語採用如一般熟習相關技術者所瞭解之一般含義。某些術語具有下文所描述之含義。

「烷基」係指包括C₁ -C₁₂ (例如，包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及12個碳)直鏈及分支鏈基團的飽和脂族烴基。較佳地，烷基為具有1至8個碳原子、有時更佳1至6個碳原子且有時更佳地1至4個碳原子之烷基。代表實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基及其分支鏈之異構體。烷基可經取代或未經取代。當取代時，取代基可在任何可用之連接點處進行取代，較佳地，取代基為一或多個，較佳地一至五個且更佳地一至三個獨立地選自由以下組成之群的基團：烷基、鹵素、烷氧基、烯基、炔基、烷基磺基、烷基胺基、硫醇基、羥基、硝基、氰基、胺基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環、環烷基硫基、雜環烷硫基及側氧基。

「烯基」係指如上文所定義之具有至少兩個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵之烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基等；較佳地，C_2-12 (例如，包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及12個碳)烯基；更佳地C_2-8 烯基，有時更佳地C_2-6 烯基；且有時更佳C_2-4 烯基。烯基可經取代或未經取代。當取代時，取代基較佳為一或多個、較佳地一至五個且更佳地一至三個獨立地選自由以下組成之群的基團：烷基、鹵素、烷氧基、烯基、炔基、烷基磺基、烷基胺基、硫醇基、羥基、硝基、氰基、胺基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環基、環烷基硫基、雜環烷基硫基及側氧基。

「炔基」係指如上文所定義之具有至少兩個碳原子及至少一個碳-碳三鍵的烷基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基等；較佳地C_2-12 (例如，包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及12個碳)炔基；更佳地C_2-6 炔基，有時更佳地C_2-6 炔基且有時更佳C_2-4 炔基。炔基可經取代或未經取代。當取代時，取代基較佳為一或多個、較佳地一至五個且更佳地一至三個獨立地選自由以下組成之群的基團：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基胺基、鹵素、硫醇基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷基硫基及雜環烷硫基。

「伸烷基」係指藉由自母體烷之同一碳原子或兩個不同碳原子移除兩個氫原子衍生之飽和直鏈或分支鏈二價脂族烴基。含有1至12個(例如，包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及12個碳)碳原子之直鏈或分支鏈基團較佳具有1至8個碳原子，更佳地1至6個碳原子，且有時更佳地1至4個碳原子。伸烷基之非限制性實例包括(但不限於)亞甲基(-CH₂ -)、1,1-伸乙基(-CH(CH₃ )-)、1,2-伸乙基(-CH₂ CH₂ )-、1,1-伸丙基(-CH(CH₂ CH₃ )-)、1,2-伸丙基(-CH₂ CH(CH₃ )-)、1,3-伸丙基(-CH₂ CH₂ CH₂ -)、1,4-亞丁基(-CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ -)等。伸烷基可經取代或未經取代。當取代時，取代基較佳為一或多個、有時較佳地1至5個且有時更佳地1至3個獨立地選自由以下組成之群的基團：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基胺基、鹵素、硫醇基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷基硫基及雜環烷硫基。

「伸烯基」係指如上文所定義之具有至少兩個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵之伸烷基，較佳地C_2-12 (例如，包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及12個碳)伸烯基；更佳地C_2-8 伸烯基，有時更佳地C_2-6 伸烯基；且有時甚至更佳地C_2-4 伸烯基。伸烯基之非限制性實例包括(但不限於)-CH=CH-、-CH=CHCH₂ -、-CH=CHCH₂ CH₂ -、-CH₂ CH=CHCH₂ -等。伸烯基可經取代或未經取代。當取代時，取代基較佳為一或多個、有時較佳地1至5個且有時更佳地1至3個獨立地選自由以下組成之群的基團：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基胺基、鹵素、硫醇基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷基硫基及雜環烷硫基。

「環烷基」係指具有3至20個碳原子，較佳地3至12個(例如，包括3、4、5、6、7、8、9、10、11及12個碳)碳原子，更佳地3至10個碳原子，有時更佳地3至8個碳原子且有時甚至更佳地3至6個碳原子之飽和及/或部分不飽和單環或多環烴基。單環環烷基之代表性實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等。多環環烷基包括具有螺環、稠環或橋接環之環烷基。

「螺環烷基」係指具有經由一個共同碳原子(稱作螺原子)連接之環的5至20員多環基團，其中一或多個環可含有一或多個雙鍵。較佳地，螺環烷基為6至14員(例如，包括6、7、8、9、10、11、12、13及14個碳)，且更佳地7至10員。根據共同螺原子之數目，螺環烷基劃分成單螺環烷基、二螺環烷基或多螺環烷基，且較佳地係指單螺環烷基或二螺環烷基，更佳地為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基之代表性實例包括(但不限於)以下基團：

。

「稠合環烷基」係指5至20員多環烴基，其中系統中之每一環與另一環共有鄰接碳原子對，其中一或多個環可含有一或多個雙鍵。較佳地，稠合環烷基為6至14員(例如，包括6、7、8、9、10、11、12、13及14個碳)，更佳地7至10員。根據成員環之數目，稠合環烷基劃分成雙環、三環、四環或多環稠合環烷基，且較佳地係指雙環或三環稠合環烷基，更佳地5員/5員或5員/6元雙環稠合環烷基。稠合環烷基之代表性實例包括(但不限於)以下基團：

。

「橋接環烷基」係指5至20員多環烴基，其中系統中之每兩個環共用兩個斷開連接之碳原子。環可具有一或多個雙鍵。較佳地，橋接環烷基為6至14員(例如，包括6、7、8、9、10、11、12、13及14個碳)，且更佳地7至10員。根據成員環之數目，橋接環烷基劃分成雙環、三環、四環或多環橋接環烷基，且較佳地係指雙環、三環或四環橋接環烷基，更佳地雙環或三環橋接環烷基。橋接環烷基之代表性實例包括(但不限於)以下基團：

。

環烷基包括上文所述之與芳基、雜芳基或雜環烷基之環稠合的環烷基，其中鍵結至母結構之環為環烷基。代表性實例包括(但不限於)二氫茚基乙酸根(indanylacetic)、四氫萘、苯并環庚基等等。環烷基視情況經取代或未經取代。當取代時，取代基較佳為一或多個、有時較佳地1至5個且有時更佳地1至3個獨立地選自由以下組成之群的基團：烷基、鹵素、烷氧基、烯基、炔基、烷基磺基、烷基胺基、硫醇基、羥基、硝基、氰基、胺基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環基、環烷基硫基、雜環烷基硫基及側氧基。

「雜環基」係指具有一或多個選自由N、O、S、S(O)及S(O)₂ 組成之群的雜原子作為環原子，但環中不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-，其餘環原子為C之3至20員飽和及/或部分不飽和的單環或多環烴基。較佳地，雜環基為具有1至4個雜原子(例如，包括1、2、3或4個雜原子)之3至12員；更佳地具有1至3個雜原子(例如，包括1、2或3個雜原子)之3至10員(例如，包括3、4、5、6、7、8、9或10個環原子)；最佳具有1至2個雜原子之5至6員。單環雜環基之代表性實例包括(但不限於)吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、磺基-𠰌啉基、高哌𠯤基等等。多環雜環基包括具有螺環、稠環或橋接環之雜環基。

「螺雜環基」係指具有經由一個共同碳原子(稱為螺原子)連接之環的5至20員多環雜環基，其中該等環具有一或多個選自由N、O、S、S(O)及S(O)₂ 組成之群的雜原子作為環原子，其餘環原子為C，其中一或多個環可含有一或多個雙鍵。較佳地，螺雜環基為6至14員(例如，包括6、7、8、9、10、11、12、13或14個環原子)，且更佳地7至10員。根據共同螺原子之數目，螺雜環基劃分成單螺雜環基、二螺雜環基或多螺雜環基，且較佳地係指單螺雜環基或二螺雜環基，更佳地4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基之代表性實例包括(但不限於)以下基團：

。

「稠合雜環基」係指5至20員多環雜環基，其中該系統中之每一環與另一環共用鄰接碳原子對，其中一或多個環可含有一或多個雙鍵，且其中該等環具有一或多個選自由N、O、S、S(O)及S(O)₂ 組成之群的雜原子作為環原子，其餘環原子為C。較佳地，稠合雜環基為6至14員(例如，包括6、7、8、9、10、11、12、13或14個環原子)，且更佳地7至10員。根據成員環之數目，稠合雜環基劃分成雙環、三環、四環或多環稠合雜環基，較佳地係指雙環或三環稠合雜環基，更佳地5員/5員或5員/6元雙環稠合雜環基。稠合雜環基之代表性實例包括(但不限於)以下基團：

。

「橋接雜環基」係指5至14員多環雜環烷基，其中該系統中之每兩個環共用兩個斷開連接之原子，該等環可具有一或多個雙鍵，且該等環具有一或多個選自由N、O、S、S(O)及S(O)₂ 組成之群的雜原子作為環原子，其餘環原子為C。較佳地，橋接雜環基為6至14員(例如，包括6、7、8、9、10、11、12、13或14個環原子)，且更佳地7至10員。根據成員環之數目，橋接雜環基劃分成雙環、三環、四環或多環橋接雜環基，且較佳地係指雙環、三環或四環橋接雜環基，更佳地雙環或三環橋接雜環基。橋接雜環基之代表性實例包括(但不限於)以下基團：

。

該雜環基之環包括上文所述之與芳基、雜芳基或環烷基之環稠合的雜環基，其中鍵結至母結構之環為雜環基。代表性實例包括(但不限於)以下基團：

等。

雜環基視情況經取代或未經取代。當取代時，取代基較佳為一或多個、有時較佳地1至5個且有時更佳地1至3個獨立地選自由以下組成之群的基團：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基胺基、鹵素、硫醇基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷基硫基及雜環烷硫基。

「芳基」係指6至14員全碳單環或多環稠環(「稠合」環系統意謂系統中之每一環與系統中之另一環共用鄰接碳原子對)基團且具有完全結合的pi電子系統。較佳地，芳基為6至10員，諸如苯基及萘基，最佳地苯基。芳基包括上文所述之與雜芳基、雜環基或環烷基之環稠合的芳基，其中鍵結至母結構之環為芳基。代表性實例包括(但不限於)以下基團：

。

芳基可經取代或未經取代。當取代時，取代基較佳為一或多個、有時較佳地1至5個且有時更佳地1至3個獨立地選自由以下組成之群的基團：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基胺基、鹵素、硫醇基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷基硫基及雜環烷硫基。

「雜芳基」係指具有1至4個選自由O、S及N組成之群的雜原子(例如，包括1、2、3或4個雜原子)作為環原子且具有5至14個環原子(例如，包括5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環原子)的芳基系統。較佳地，雜芳基為5至10員，更佳地為5或6員，例如噻二唑基、吡唑基、㗁唑基、㗁二唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡𠯤基、咪唑基、四唑基及其類似基團。雜芳基包括上文所述之與芳基、雜環基或環烷基之環稠合的雜芳基，其中鍵結至母結構之環為雜芳基。代表性實例包括(但不限於)以下基團：

。

雜芳基可經取代或未經取代。當取代時，取代基較佳為一或多個、有時較佳地1至5個且有時更佳地1至3個獨立地選自由以下組成之群的基團：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基胺基、鹵素、硫醇基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷基硫基及雜環烷硫基。

「烷氧基」係指-O-(烷基)，其中烷基如上文所定義。代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及類似基團。烷氧基可經取代或未經取代。當取代時，取代基較佳為一或多個、有時較佳地1至5個且有時更佳地1至3個獨立地選自由以下組成之群的基團：烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基胺基、鹵素、硫醇基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷基硫基及雜環烷硫基。

「鍵」指代使用「—」符號之共價鍵。

「羥基烷基」係指經一或多個羥基取代之烷基，其中烷基如上文所定義。

「羥基」係指-OH基團。

「鹵素」係指氟、氯、溴或碘原子。

「胺基」係指-NH₂ 基團。

「氰基」係指-CN基團。

「硝基」係指-NO₂ 基團。

「側氧基」係指=O基團。

「羧基」係指-C(O)OH基團。

「烷氧羰基」係指-C(=O)O(烷基)或-C(=O)O(環烷基)，其中烷基及環烷基如上文所定義。

「視情況(Optional/optionally)」意謂隨後所描述之事件或情形可發生但不必需發生，且描述包括其中事件或情形可能發生或可能不發生之情況。舉例而言，「雜環基視情況經烷基取代」意謂烷基可能存在但不必要存在，且描述包括雜環基經烷基取代及雜環基未經烷基取代之情況。

「經取代」係指基團中之一或多個氫原子，較佳地至多5個，更佳地1至3個氫原子獨立地經對應數目個取代基取代。熟習此項技術者能夠藉由實驗或理論而不付出過多努力來判定該取代是否為可能或不可能的。舉例而言，具有游離氫之胺基或羥基與具有不飽和鍵(諸如烯烴)之碳原子的組合可為不穩定的。

「醫藥組合物」係指本發明中所描述之化合物或其生理上/醫藥學上可接受之鹽或前藥中之一或多者與諸如生理上/醫藥學上可接受之載劑及賦形劑之其他化學組分的混合物。醫藥組合物之目的為促進向生物體投與化合物，其有利於活性成分之吸收且因此顯示生物活性。

「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明之化合物之鹽，此類鹽在用於哺乳動物中時為安全及有效的且具有對應生物活性。該等鹽可在化合物之最終分離及純化期間製備或藉由使適合的氮原子與適合之酸反應來單獨地製備。通常用於形成醫藥學上可接受之鹽之酸包括無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、二硫化氫；以及有機酸，諸如對甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、雙酒石酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、苯磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、麩胺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、對溴苯磺酸、碳酸、丁二酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸；及相關無機酸及有機酸。

鹼加成鹽可在化合物之最終分離及純化期間藉由使羧基與適合鹼(諸如金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與氨或有機一級、二級或三級胺反應來製備。醫藥學上可接受之鹽之陽離子包括(但不限於)鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁；以及無毒性四級胺陽離子，諸如銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N -二甲基苯胺、N-甲基哌啶及N-甲基𠰌啉。

如熟習此項技術者應理解，本文所揭示之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以均由本發明涵蓋之前藥或溶劑合物形式存在。

如本文中所用，「溶劑合物」意謂本發明之化合物與一或多個，較佳地一至三個溶劑分子(無論有機抑或無機)之物理性締合。此物理性締合包括氫鍵結。在某些個例中，例如在將一或多種，較佳地一至三種溶劑分子併入結晶固體之晶格中時，溶劑合物將能夠分離。例示性溶劑合物包括(但不限於)水合物、乙醇化物、甲醇化物及異丙醇化物。溶合方法一般在此項技術中為已知。

「前藥」係指可在生理學條件下活體內轉型(諸如經由在血液中水解)以產生活性母化合物之化合物。常見實例包括(但不限於)具有帶有羧酸部分之活性形式之化合物的酯及醯胺形式。本發明之化合物之醯胺及酯可根據習知方法製備。特定言之，在本發明中，前藥亦可藉由雜環基環結構中之胺基或氮原子之醯化形成，該醯基可在活體內水解。此類醯基包括(但不限於)C₁ -C₆ 醯基、較佳地C_1- C₄ 醯基且更佳C_1- C₂ (甲醯基或乙醯基)或苯甲醯基。

如本文所用，術語「醫藥學上可接受」係指在合理醫學判斷之範疇內，滿足合理益處/風險比之適用於與患者之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，且對其預期用途有效的彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。

如本文中所用，術語「治療有效量」係指每一活性組分之總量，其足以展示有意義之患者益處，例如病毒負荷持續減小。當應用於單獨投與之個別活性成分時，該術語僅指該成分。當應用於組合時，該術語係指無論依序或同時以組合方式投與皆產生治療效果的活性成分之組合量。

術語「治療(treat/treating/treatment)」係指：(i)抑制疾病、病症或病狀，亦即遏制其發展；及(ii)緩解疾病、病症或病狀，亦即使得疾病、病症及/或病狀消退。另外，本發明之化合物可用於其預防性作用，其預防疾病、病症或病狀出現在可能易患疾病、病症及/或病狀但尚未診斷患有其之個體中。

如本文所用，除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個參考物，且反之亦然。

當術語「約」應用於參數(諸如pH、濃度、溫度或類似參數)時，其指示參數可變化達±10%，且有時更佳地在±5%內。如熟習此項技術者應理解，當參數並非關鍵時，通常僅出於說明之目的而非限制性地給出數值。

本發明之化合物，未明確指定為特定同位素之任何原子意謂彼原子之任何穩定同位素。除非另有說明，否則當位置經特定指定為「H」或「氫」時，應理解該位置根據其天然豐度同位素組成具有氫。同樣，除非另外規定，否則當位置經特定指定為「D」或「氘」時，該位置應理解為豐度比氘之天然豐度(其為0.015%)大至少3000倍的氘(亦即併入至少45%氘)。合成方法

為完成本發明之目的，本發明應用但不限於以下技術解決方案：流程 1

一種式(I)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之製備方法，其包含以下步驟：

在鹼性條件下且在縮合劑存在下使式(IA)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物或其鹽與式(IB)化合物或其鹽反應，以獲得式(I)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中：化合物(IB)之鹽較佳為鹽酸鹽；且 G¹ 、G² 、G³ 、G⁴ 、R¹ 、R^2a 至R^5a 、R^2b 至R^5b 、n及m各自如式(I)中所定義。流程 2

一種式(II)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之製備方法，其包含以下步驟：

在鹼性條件下且在縮合劑存在下使式(IIA)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物或其鹽與式(IB)化合物或其鹽反應，以獲得式(II)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中：化合物(IB)之鹽較佳為鹽酸鹽；且 G¹ 、G² 、G³ 、G⁴ 、R¹ 、R^2a 至R^5a 、R^2b 至R^5b 、n及m各自如式(II)中所定義。流程 3

一種式(III)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之製備方法，其包含以下步驟：

在鹼性條件下且在縮合劑存在下使式(IA)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物或其鹽與式(IIIB)化合物或其鹽反應，以獲得式(III)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中：化合物(IIIB)之鹽較佳為鹽酸鹽；且 R¹ 、R^2a 至R^5a 、R^2b 至R^5b 、R⁶ 、n、m及s各自如式(III)中所定義。流程 4

一種式(IIIa)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之製備方法，其包含以下步驟：

在鹼性條件下且在縮合劑存在下使式(IIA)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物或其鹽與式(IIIB)化合物或其鹽反應，以獲得式(IIIa)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中：化合物(IIIB)之鹽較佳為鹽酸鹽；且 R¹ 、R^2a 至R^5a 、R^2b 至R^5b 、R⁶ 、n、m及s各自如式(IIIa)中所定義。流程 5

一種式(IV)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之製備方法，該製備方法包含以下步驟：

在鹼性條件下且在縮合劑存在下使式(IVA)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物或其鹽與式(IVB)化合物或其鹽反應，以獲得式(IV)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中：化合物(IVB)之鹽較佳為鹽酸鹽；且 R^4a 、R^5a 、R^3b 至R^5b 、R⁶ 、n及m各自如式(IV)中所定義。流程 6

一種式(IVa)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之製備方法，該製備方法包含以下步驟：

在鹼性條件下且在縮合劑存在下使式(IVaA)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物或其鹽與式(IVB)化合物或其鹽反應，以獲得式(IVa)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中：化合物(IVB)之鹽較佳為鹽酸鹽；且 R^4a 、R^5a 、R^3b 至R^5b 、R⁶ 、n及m各自如式(IVa)中所定義。流程 7

一種式(V)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之製備方法，該製備方法包含以下步驟：

在鹼性條件下且在縮合劑存在下使式(VA)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物或其鹽與式(VB)化合物或其鹽反應，以獲得式(V)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中：化合物(VB)之鹽較佳為鹽酸鹽；且 R^4a 、R^5a 、R^3b 、R¹ 及R⁶ 各自如式(V)中所定義。流程 8

一種式(Va)或(Vb)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之製備方法，該製備方法包含以下步驟：

在鹼性條件下且在縮合劑存在下使式(VaA)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物或其鹽與式(VB)化合物或其鹽反應，以獲得式(Va)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；在鹼性條件下且在縮合劑存在下使式(VbA)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物或其鹽與式(VB)化合物或其鹽反應，以獲得式(Vb)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中：化合物(VB)之鹽較佳為鹽酸鹽；且 R^4a 、R^5a 、R^3b 、R¹ 及R⁶ 各自如式(V)中所定義。流程 9

一種式(II)或(IIb)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之製備方法，該製備方法包含以下步驟：

式(I)或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥經對掌性分離，以得到式(II)及(IIb)或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥：其中： G¹ 、G² 、G³ 、G⁴ 、R¹ 、R^2a 至R^5a 、R^2b 至R^5b 、n及m各自如式(II)中所定義。流程 10

一種式(IIIa)或(IIIb)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之製備方法，該製備方法包含以下步驟：

式(III)或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥經對掌性分離，以得到式(IIIa)及(IIIb)或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥：其中： R¹ 、R^2a 至R^5a 、R^2b 至R^5b 、R⁶ 、s、n及m各自如式(III)中所定義。流程 11

一種式(IVa)或(IVb)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之製備方法，該製備方法包含以下步驟：

式(IV)或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥經對掌性分離，以得到式(IVa)及(IVb)或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥：其中： R^4a 至R^5a 、R^3b 至R^5b 、R⁶ 、n及m各自如式(IV)中所定義。流程 12

式(V)或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥經對掌性分離，以得到式(Va)及(Vb)或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥：其中： R¹ 、R^4a 至R^5a 、R^3b 及R⁶ 各自如式(V)中所定義。流程 13

使式(IC)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物或其鹽與碳酸銨(或碳酸氫銨)及氰化鈉(或氰化鉀)反應，以獲得式(I)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中： G¹ 、G² 、G³ 、G⁴ 、R¹ 、R^2a 至R^5a 、R^2b 至R^5b 、n及m各自如式(I)中所定義。流程 14

使式(IIIC)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物或其鹽與碳酸銨(或碳酸氫銨)及氰化鈉(或氰化鉀)反應，以獲得式(III)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中： R¹ 、R^2a 至R^5a 、R^2b 至R^5b 、R⁶ 、n、m及s各自如式(III)中所定義。流程 15

一種式(IV)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之製備方法，其包含以下步驟：

使式(IVC)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物或其鹽與碳酸銨(或碳酸氫銨)及氰化鈉(或氰化鉀)反應，以獲得式(IV)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中： R^4a 、R^5a 、R^3b 至R^5b 、R⁶ 、n及m各自如式(IV)中所定義。流程 16

一種式(V)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之製備方法，其包含以下步驟：

使式(VC)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物或其鹽與碳酸銨(或碳酸氫銨)及氰化鈉(或氰化鉀)反應，以獲得式(V)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中： R^4a 、R^5a 、R^3b 、R¹ 及R⁶ 各自如式(V)中所定義。

提供鹼性條件之試劑包括有機鹼及無機鹼，其中有機鹼包括(但不限於)三乙胺、N,N- 二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙胺基鋰、乙酸鉀、三級丁醇鈉及三級丁醇鉀，且其中無機鹼包括(但不限於)氯化鎂、氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫及N-(3-二甲基胺基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)。

縮合劑包括(但不限於) 1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳化二亞胺、N,N'- 二異丙基碳化二亞胺、O-苯并三唑-N,N,N' ,N' -四甲基脲鎓四氟硼酸鹽、1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-偶氮苯并三唑、O-苯并三唑-N,N,N' ,N' -四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、2-(7-側氧基苯并三唑)-N,N,N' ,N' -四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N' ,N' -四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽及苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻磷酸鹽。

反應較佳地在溶劑中進行，其中本文所用之溶劑包括(但不限於)乙酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲亞碸、1,4-二㗁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。

以下實例用來說明本發明，但該等實例不應視為限制本發明之範疇。若實驗方法之特定條件在本發明之實例中未指定，則其通常係根據原材料及產品製造商之習知條件或所建議條件。不指定特定來源之反應劑為可商購的、習知試劑。

藉由核磁共振(NMR)及/或質譜(MS)來鑑定化合物之結構。NMR係藉由Bruker AVANCE II (或III)-400MHz測定。溶劑為具有四甲基矽烷(TMS)作為內部標準物之氘化二甲亞碸(DMSO-d₆ )、氘化氯仿(CDCl₃ )及氘化甲醇(CD₃ OD)。NMR化學位移(δ)以10^-6 (ppm)出示。

在配備有Sunfire C18 (5 um 50 × 4.6 mm)管柱之Shimadzu LCMS2020、配備有ACQUITY UPLC® BEH (2.1*50 mm 1.7 um)管柱之Waters UPLC-QDa、配備有Xbridge C18 (5 um 50 × 4.6 mm)管柱之Agilent Agilent6120上執行LC/MS (ESI)分析。

在配備有Sunfire C18 (5 um 150 × 4.6 mm)管柱之Agilent 1200DAD及配備有Xbridge C18 (5 um 150 × 4.6 mm)管柱之Shimadzu UFLC上執行HPLC分析。

在Waters-UPC²儀器上執行對掌性HPLC分析。

本發明之已知原料係藉由此項技術中之習知合成方法製備，或購自Aldrich Chemical Company、Fisher Scientific或Combi-Blocks等。

除非另外說明，否則反應係在氮氣氛圍下進行。

除非另外說明，否則反應中之反應溫度係指室溫，且該溫度之範圍為20℃至30℃。

藉由LC-MS或薄層層析(TLC)來監測反應過程，且顯影溶劑系統包括：A：二氯甲烷及甲醇，B：己烷及乙酸乙酯。根據化合物之極性來調節溶劑之體積之比。用於藉由管柱層析、薄層層析及CombiFlash 快速製備儀來純化化合物之溶離系統包括：A：二氯甲烷及甲醇，B：己烷及乙酸乙酯。根據化合物之極性來調節溶劑之體積之比，且有時添加少量鹼性試劑(諸如氨水)或酸性試劑(諸如乙酸)。

在Shimadzu (LC-20AD，SPD20A) PreparativeHPLC (Phenomenex Gemini-NX 5uM C18 21.2 × 100 mm管柱)、配備有Sunfire Pre C18 (10 um 19 × 250 mm)管柱之Waters 2767及配備有Xbridge Pre C18 (10 um 19 × 250 mm)管柱儀器之Waters 2767-QDa上執行prep-HPLC。

在配備有Daciel AD/OD/OJ/IC/IA/ID (10 um 20 × 250 mm)管柱儀器之Waters-SFC80上執行Pre-SFC。

在來自Teledyne ISCO或Agela Technologies之系統上執行CombiFlash 。

使用以下縮寫： AIBN為2,2′-偶氮雙(2-甲基丙腈)， DAST為(二乙胺基)三氟化硫， DIPEA (或DIEA)為N,N-二異丙基乙胺， EDCI為N-(3-二甲基胺基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽， HOBt為1-羥基苯并三唑水合物， HATU為O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽 HBTU為O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽， HCl為氯化氫， LDA為二異丙胺基鋰， LiHMDS為雙(三甲基矽基)醯胺鋰， n-BuLi為正丁基鋰， NBS為N-溴代丁二醯亞胺， NCS為N-氯代丁二醯亞胺， Pd(dppf)Cl₂ 為[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)， TEA為三乙胺， DCE為1,2-二氯乙烷， DCM為二氯甲烷， DMF為N,N-二甲基甲醯胺， EtOAc (或EA)為乙酸乙酯， EtOH為乙醇， MeCN或ACN為乙腈， MeOH為甲醇， n-BuOH為正丁醇， PE為石油醚， THF為四氫呋喃， NMR為核磁共振， MS為質譜，其中(+)係指一般得到M+1 (或M+H)吸收之正模式，其中M=分子量。 Prep HPLC為製備型高效液相層析。 SFC為超臨界流體層析。

中間物 1 (Int-1 ) (S )-3-(4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)丙酸中間物 1 (Int-1)

步驟 1 4-環丙基-4-側氧基丁酸三級丁酯Int-1-2

在逐滴添加環丙基甲基酮Int-1-1 (10 g，118.88 mmol)於THF (10 mL)中之溶液之前，將LDA (15.28 g，142.66 mmol，71.43 mL)於THF (50 mL)中之溶液冷卻至-78℃。將所得溶液升溫至20℃且攪拌30 min。接著將反應混合物再次冷卻至-78℃，且緩慢添加含2-溴乙酸三級丁酯(23.19 g，118.88 mmol)之THF (10 mL)。在室溫下攪拌反應物隔夜。反應完成後，用飽和NH₄ Cl (50 mL，水溶液)淬滅反應物，用EtOAc (50 mL × 3)萃取混合物，有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，以得到粗標題化合物Int-1-2 (22 g，110.97 mmol，93.34%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 2.83 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.06-1.01 (m, 2H), 0.91-0.86 (m, 2H)。步驟 2 3-(4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)丙酸三級丁酯Int-1-3

將Int-1-2 (8.2 g，41.36 mmol)、碳酸銨(33.78 g，351.56 mmol)、氰化鈉(5.07 g，103.40 mmol)、EtOH (50 mL)及水(50 mL)之混合物密封且加熱至80℃，保持18 h。將反應混合物冷卻且倒入EtOAc (100 mL)及水(100 mL)之混合物中，分離各層且用EtOAc (100 mL × 3)萃取水層。有機溶液經合併且用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(EtOAc/己烷= 1/2)純化殘餘物，以得到標題化合物Int-1-3 (5.7 g，21.24 mmol，51.36%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.61 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 2.29-2.08 (m, 2H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.29 (s, 9H), 1.09-1.02 (m, 1H), 0.47-0.26 (m, 3H), 0.11-0.04 (m, 1H)。步驟 3 及 4 (S )-3-(4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)丙酸Int-1

在室溫下攪拌Int-1-3 (7.2 g，26.83 mmol)於HCl/二㗁烷(4M，50 mL)中之溶液4 h且濃縮。將所得固體在MeCN (30 mL)中濕磨1 h且過濾，以得到呈白色固體狀之純外消旋目標物。藉由SFC (使用對掌性管柱CHIRALPAK AD-H 10 um 2.5*25 cm；流動速率/偵測：70 g/min；偵測器波長：214 nm；移動相A：超臨界CO₂ ；移動相B：甲醇)對掌性分離固體，以得到標題化合物Int-1 (2 g，9.42 mmol，35.12%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.20 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 2.32-2.09 (m, 2H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.11-1.03 (m, 1H), 0.48-0.27 (m, 3H), 0.12-0.05 (m, 1H)。

對掌性 HPLC ： 98.04% ee，Rt：2.918 min。

LCMS ： MS m/z (ESI): 213.1 [M+1]

中間物 2 (Int-2 ) 3-(4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-2-甲基丙酸Int-2

步驟 1 3-(環丙烷羰基)-2-甲基丁二酸1-(三級丁酯)4-乙酯Int-2-2

向3-環丙基-3-側氧基丙酸乙酯Int-2-1 (32 g，204.89 mmol)於丁-2-酮(400 mL)中之混合物中添加2-溴丙酸三級丁酯(44.54 g，213.04 mmol)、K₂ CO₃ (57 g，409.79 mmol)及NaI (3.07 g，20.49 mmol)。在100℃下加熱反應混合物16 h且冷卻至室溫。添加水且將反應混合物酸化至pH 8。用EtOAc萃取混合物。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(己烷)純化殘餘物，以得到Int-2-2 (11.7 g，41.15 mmol，20.08%產率)。

¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 4.25-4.21 (m, 2H), 3.92 (dd, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.43 (d, 9H), 1.30-1.24 (m, 3H), 1.19-1.13 (m, 3H), 1.11-1.06 (m, 2H), 0.98-0.91 (m, 2H)。步驟 2 4-環丙基-2-甲基-4-側氧基-丁酸三級丁酯Int-2-3

向Int-2-2 (4 g，14.07 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加LiOH (1.68 g，70.34 mmol)及H₂ O (50 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。向混合物中添加檸檬酸水溶液以調整至pH＜5且接著在40至50℃下攪拌10 min。反應完成後，添加水且用EtOAc萃取反應混合物。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，以得到Int-2-3 (1.81 g，8.55 mmol，60.74%產率)。

¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 2.97 (dd, 1H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.56 (dd, 1H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.05-1.00 (m, 2H), 0.90-0.84 (m, 2H)。步驟 3 3-[4-環丙基-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基]-2-甲基-丙酸三級丁酯Int-2-4

向Int-2-3 (1.89 g，8.91 mmol)於EtOH (60 mL)中之溶液中添加(NH₄ )₂ CO₃ (6.86 g，71.36 mmol)、H₂ O (60 mL)及NaCN (1.09 g，22.30 mmol)。在密封管中在80℃下攪拌反應混合物隔夜且冷卻至rt。添加水且用EtOAc萃取反應混合物。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物用EtOAc/己烷(1/5)濕磨，過濾且乾燥，以得到Int-2-4 (1.23 g，4.34 mmol，48.71%產率)。

¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.54 (brs, 0.5H) 10.52(brs, 0.5H), 7.64 (brs, 0.5H), 7.52 (brs, 0.5H), 2.41-2.06 (m, 2H), 1.70 (dd, 0.5H), 1.56 (dd, 0.5H), 1.37 (d, 9H), 1.07 (d, 1.5H), 1.08-1.01 (m, 1H), 1.02 (d, 1.5H), 0.48-0.29 (m, 3H), 0.14-0.05 (m, 1H)。步驟 4 3-(4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-2-甲基丙酸Int-2

在室溫下攪拌Int-2-4 (100 mg，354.19 umol)於HCl/二㗁烷(2N，4 mL)中之溶液隔夜。混合物經真空濃縮，以得到Int-2 (100 mg)。產物無需進一步純化即直接用於下一步驟中。

中間物 2A (Int-2A) 及 中間物 2B (Int-2B) 3-((S)-4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-2-甲基丙酸Int-2A 3-((R)-4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-2-甲基丙酸Int-2B

藉由矽膠層析(己烷: EtOAc=20:1)分離Int-2-4 (1.22 g)，以得到非對映異構體1 (360 mg)及非對映異構體2 (350 mg)。使用與用於Int-2 之步驟4類似的步驟將非對映異構體1轉化為Int-2A 。使用與用於Int-2 之步驟4類似的步驟將非對映異構體2轉化為Int-2B 。Int-2A

¹ HNMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 12.15 (brs, 1H), 10.62 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 2.33-2.27 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 1H), 1.77-1.71 (m, 1H), 1.05 (d, 4H), 0.45-0.26 (m, 3H), 0.09-0.04 (m, 1H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 227.2 [M+H]⁺ 。Int-2B

¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 12.16 (brs, 1H), 10.57 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 2.40-2.35 (m, 1H), 2.30-2.24 (m, 1H), 1.60 (dd, 1H), 1.12- 1.05(m, 1H), 1.11 (d, 3H), 0.43-0.30 (m, 3H), 0.13-0.07 (m, 1H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 227.2 [M+H]⁺ 。實例

實例 1 (S)-5-環丙基-5-(3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮1

向5-(三氟甲基)異吲哚啉1-1 (150 mg，801.45 umol)於DMF (10 mL)中之混合物中添加三乙胺(324 mg，3.21 mmol)、Int-1 (170 mg，801.45 umol)及HATU (365 mg，961.74 umol)。在室溫下攪拌反應物18 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (20 mL × 2)萃取混合物。合併層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由Prep-HPLC純化殘餘物，以得到標題化合物實例1 (80 mg，209.78 μmol，26.18%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO -d6 ): δ 10.64 (s, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 4.89-4.69 (m, 4H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.16-1.08 (m, 1H), 0.50-0.46 (m, 1H), 0.43-0.29 (m, 2H), 0.15-0.08 (m, 1H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 382.1 [M+H]⁺ 。

實例 2 (S )-5-(3-(5-氯異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮2

向5-氯異吲哚啉鹽酸鹽2-1 (100 mg，526.12 umol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加TEA (0.22 mL)、Int-1 (134 mg，631.35 umol)及HATU (240 mg，631.35 umol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。LCMS顯示起始物質完全反應。添加水(20 mL)且用EtOAc (15 mL × 2)萃取混合物。合併之有機層用水(30 mL)及鹽水(30 mL × 2)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由prep-HPLC純化粗物質，以得到標題化合物2 (70 mg，38.03%)。

¹ HNMR (400 MHz, DMSO -d6 ): δ 10.62 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 4.77(d, 2H), 4.61 (d, 2H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.00 (t, 2H), 1.15-1.07 (m, 1H), 0.49-0.45 (m, 1H), 0.40-0.29 (m, 2H), 0.13-0.08 (m, 1H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 348.1 [M+H]⁺ 。

實例 3 (S )-2-(3-(4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)丙醯基)異吲哚啉-5-甲腈3

向異吲哚啉-5-甲腈3-1 (50 mg，346.81 μmol)於DMF (10 mL)中之混合物中添加三乙胺(140 mg，1.39 mmol)、Int-1 (88 mg，416.17 μmol)及HATU (158 mg，416.17 μmol)。在室溫下攪拌反應物18 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (20 mL × 2)萃取混合物。合併層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以得到標題化合物3 (25 mg，73.89 μmol，21.30%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 7.97-7.92 (m, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 1H), 6.15 (brs, 1H), 4.84 (brs, 4H), 2.58-2.30 (m, 4H), 1.25-1.18 (m, 1H), 0.64-0.57 (m, 1H), 0.50-0.44 (m, 1H), 0.42-0.32 (m, 2H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 339.1 [M+H]⁺ 。

實例 4 (S )-5-環丙基-5-(3-側氧基-3-(5-(三氟甲氧基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮4

步驟1 5-(((甲硫基)碳硫醯基)氧基)異吲哚啉-2-甲酸三級丁酯4-2

在0℃下向5-羥基異吲哚啉-2-甲酸三級丁酯4-1 (1.5 g，6.38 mmol)於DMF (20 ml)中之溶液中添加氫化鈉(0.4 g，9.57 mmol)。攪拌30分鐘後，添加二硫化碳(0.5 ml)。將其攪拌一小時，且添加碘代甲烷(0.6 ml，8.30 mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物14小時。用冰水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌，乾燥且濃縮，以得到呈淡色固體狀之4-2 (1.95 g，93.8%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 7.24 (d, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 6.95 9d, 1 H), 4.61 (dd, 4 H), 2.60 (s, 3 H), 1.44 (s, 9 H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 326 [M+H]⁺ 。步驟2 5-(三氟甲氧基)異吲哚啉4-3

在0℃下，向4-2 於吡啶-氟化氫複合物(15 ml)中之溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(5.5 g，19.2 mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物14小時。用冰水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌，乾燥且濃縮。在矽膠管柱(用乙酸乙酯/己烷溶離)上純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之4-3 (910 mg)。

LCMS: MS m/z (ESI): 204 [M+H]⁺ 。步驟3 (S )-5-環丙基-5-(3-側氧基-3-(5-(三氟甲氧基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮4

在添加4-3 (10 mg，0.047 mmol)之前，在環境溫度下攪拌Int-1 (10 mg，0.047 mmol)、EDCI (14 mg，0.071 mmol)及HATU (27 mg，0.071 mmol)於DMF (1.5 ml)中之溶液20分鐘。在環境溫度下攪拌反應混合物2小時。將該反應混合物直接裝載至逆相HPLC上且在其上純化。適當部分經凍乾，以獲得實例4 。

¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD): 8.00-7.78 (m, 3 H) 4.87 (m, 2 H), 4.68 (m, 2 H), 3.70 (m, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 2.26 (m, 2 H), 1.14 (m, 1 H), 0.49 (m, 1 H), 0.32 (m, 2 H), 0.25 (m, 1 H)。

LCMS: MS m/z (ESI) : 398 [M+H]⁺ 。

實例 5 (S)-5-環丙基-5-(3-(7-甲氧基-4,5-二氫-1H -苯并[d ]氮呯-3(2H )-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮5

在添加7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H -苯并[d ]氮呯鹽酸鹽5-1 (10 mg，0.047 mmol)之前，在環境溫度下攪拌Int-1 (10 mg，0.047 mmol)、EDCI (14 mg，0.071 mmol)及HATU (27 mg，0.071 mmol)於DMF (1.5 ml)中之溶液20分鐘。在環境溫度下攪拌反應混合物2小時。將該反應混合物直接裝載至逆相HPLC上且在其上純化。適當部分經凍乾，以獲得5 。

¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD): 7.06 (dd, 1 H), 6.74 (m, 1 H), 6.70 (dt, 1 H), 3.77 (d, 3 H), 3.72-3.59 (m, 4 H), 2.96-2.84 (m, 4 H), 2.54 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 2.11 (m, 2 H), 1.21 (m, 1 H), 0.56 (m, 1 H), 0.44-0.30 (m, 3 H)。

LCMS: MS m/z (ESI) : 372 [M+H]⁺ 。

實例 6 (S )-5-環丙基-5-(3-側氧基-3-(6-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮6

在添加6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉6-1 (10 mg，0.047 mmol)之前，在環境溫度下攪拌Int-1 (10 mg，0.047 mmol)、EDCI (14 mg，0.071 mmol)及HATU (27 mg，0.071 mmol)於DMF (1.5 ml)中之溶液20分鐘。在環境溫度下攪拌反應混合物2小時。將該反應混合物直接裝載至逆相HPLC上且在其上純化。適當部分經凍乾，以獲得6 。

¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD): 8.15-7.50 (m, 3 H), 4.10 (m, 1 H), 3.55-3.85 (m, 4 H), 3.00 (m, 2 H), 2.50-2.10 (m, 3 H), 1.21 (m, 1 H), 0.60 (m, 1 H), 0.49-0.30 (m, 3 H)。

LCMS: MS m/z (ESI) : 396 [M+H]⁺ 。

實例 7 (S )-5-環丙基-5-(3-側氧基-3-(7-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮7

在添加7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉7-1 (10 mg，0.047 mmol)之前，在環境溫度下攪拌Int-1 (10 mg，0.047 mmol)、EDCI (14 mg，0.071 mmol)及HATU (27 mg，0.071 mmol)於DMF (1.5 ml)中之溶液20分鐘。在環境溫度下攪拌反應混合物2小時。將該反應混合物直接裝載至逆相HPLC上且在其上純化。適當部分經凍乾，以獲得呈白色固體狀之7 。

¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD): 8.10-7.60 (m, 3 H), 4.12 (m, 1 H), 3.55-3.85 (m, 4 H), 3.00 (m, 2 H), 2.50-2.10 (m, 3 H), 1.21 (m, 1 H), 0.60 (m, 1 H), 0.49-0.30 (m, 3 H)。

LCMS: MS m/z (ESI) : 396 [M+H]⁺ 。

實例 8 (5S )-5-(3-(8-氯-1-甲基-4,5-二氫-1H-苯并[d ]氮呯-3(2H )-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮8

在添加8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H -苯并[d ]氮呯8-1 (12 mg，0.047 mmol)之前，在環境溫度下攪拌Int-1 (10 mg，0.047 mmol)、EDCI (14 mg，0.071 mmol)及HATU (27 mg，0.071 mmol)於DMF (1.5 ml)中之溶液20分鐘。在環境溫度下攪拌反應混合物2小時。將該反應混合物直接裝載至逆相HPLC上且在其上純化。適當的部分經凍乾，以獲得8 (兩種非對映異構體之混合物)。

LCMS: MS m/z (ESI) : 390 [M+H]⁺ 。

實例 9 (S )-5-環丙基-5-(3-(4,5-二氫-1H -苯并[d ]氮呯-3(2H )-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮9

向2,3,4,5-四氫-1H -苯并[d ]氮呯9-1 (100 mg，679.27 umol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加三乙胺(275 mg，2.72 mmol，377.67 uL)、Int-1 (173 mg，815.13 umol)及HATU (310 mg，815.13 umol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。LCMS顯示起始物質完全反應。添加水(25 mLmL )且用EtOAc (20 mL × 2)萃取反應混合物。合併之有機層用水(40 mL)及鹽水(40 mL × 2)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由prep-HPLC純化粗物質，以得到標題化合物9 (11 mg，4.74%)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.62 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.15-7.13 (m, 4H), 3.58-3.51 (m, 4H), 2.91-2.90 (m, 2H), 2.82-2.81 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.30-2.25 (m, 1H), δ1.94 (m, 2H), 1.12-1.08 (m, 1H), 0.48-0.46 (m, 1H), 0.40-0.29 (m, 2H), 0.10-0.08 (m, 1H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 342.2 [M+H]⁺ 。

實例 20 (S )-5-環丙基-5-(3-(5,6-二氯異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮20

步驟1 5,6-二氯異吲哚啉-1,3-二酮20b

在200℃下攪拌5,6-二氯異苯并呋喃-1,3-二酮20a (5 g，23.04 mmol)於甲醯胺(1.04 g，23.04 mmol)中之混合物2 h。將混合物倒入冰水(100 mL)中，過濾混合物且乾燥固體，以得到標題化合物20b (4.5 g，20.83 mmol，90.41%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 11.62 (s, 1H), 8.12 (s, 2H)。步驟2 5,6-二氯異吲哚啉20c

向20b (1 g，4.63 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加BH₃ (1 M於THF中，46.29 mL)。在80℃下攪拌所得混合物16 h。添加濃HCl (10 mL)以淬滅反應。接著添加NaOH水溶液以將混合物調整至pH約13，用EtOAc (80 mL × 3)萃取水相，合併之有機相用鹽水(80 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(用DCM/MeOH=10/1溶離)純化殘餘物，以獲得標題化合物20c (150 mg，797.64 umol，17.23%產率)。 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 7.55 (s, 2H), 4.06 (s, 4H)。步驟3 (S )-5-環丙基-5-(3-(5,6-二氯異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮20

向Int-1 (140 mg，659.75 umol)於DMF (7 mL)中之溶液中添加DIEA (111 mg，857.67 umol)。隨後向所得混合物中添加20c (149 mg，791.70 umol)及EDCI (116 mg，857.67 umol)。在室溫下攪拌所得混合物2 h。藉由prep-HPLC純化混合物，以得到標題化合物20 (109 mg，283.66 μmol，43.00%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.63 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 4.77 (brs, 2H), 4.60 (brs, 2H), 2.50-2.37 (m, 1H), 2.29-2.24 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.12-1.10 (m, 1H), 0.46-0.33 (m, 3H), 0.13-0.11 (m, 1H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 382.0[M+H]⁺ 。

實例 29 及 30 (5S )-5-環丙基-5-(2-甲基-3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮29 (5R )-5-環丙基-5-(2-甲基-3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮30

向5-(三氟甲基)異吲哚啉1-1 (1.0 g，4.47 mmol，HCl鹽)於DMF (30 mL)中之溶液中添加TEA (3.5 mL)、Int-2 (1.21 g，5.37 mmol)及HATU (2.04 g，5.37 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。LCMS監測，起始物質完全反應。添加水且用EtOAc萃取混合物。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以得到兩組非對映異構體29 (960 mg，2.43 mmol，56.56%產率)及30 (300 mg，0.76 mmol，17.68%產率)。

實例 29-1 及 29-2 (S )-5-環丙基-5-((S )-2-甲基-3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮29-1 (S )-5-環丙基-5-((R )-2-甲基-3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮29-2

藉由SFC (Daicel CHIRALPAK AS)分離29 (200 mg)，以得到兩種單一對映異構體(67 mg及75 mg)。

對映異構體 ( 較短滯留時間 ) ： ¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.64 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.58 (t, 1H), 4.92 (d, 2H), 4.75-4.64 (m, 2H), 2.66 (br, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.06 (d, 3H), 1.06-1.00 (m, 1H), 0.43-0.38 (m, 1H), 0.31-0.21 (m, 2H), 0.03-0.01 (m, 1H)。LCMS: MS m/z (ESI): 396.1 [M+H]⁺ 。對掌性 HPLC (CO₂ /MeOH/DEA 5%-40% 1.5ml/min AS,3um,3*100(Daicel)): ee: 100%，Rt：1.370 min。

對映異構體 ( 較長滯留時間 ) ： ¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.64 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.59 (t, 1H), 4.93 (d, 2H), 4.75-4.64 (m, 2H), 2.65 (br, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.07 (d, 3H), 1.07-1.05 (m, 1H), 0.38 (br, 1H), 0.29-0.25 (m, 2H), 0.03-0.00 (m, 1H)。LCMS: MS m/z (ESI): 396.1 [M+H]⁺ 。對掌性 HPLC (CO₂ /MeOH/DEA 5%-40% 1.5ml/min AS,3um,3*100(Daicel)): ee: 96.62%，Rt：1.972 min。

實例 30-1 及 30-2 (R )-5-環丙基-5-((R )-2-甲基-3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮30-1 (R )-5-環丙基-5-((S )-2-甲基-3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮30-2

藉由SFC (Daicel CHIRALPAK IA)分離30 (300 mg)，以得到兩種單一對映異構體(70.6 mg及71.6 mg)。

對映異構體 ( 較短滯留時間 ) ： ¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.50 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.59 (t, 1H), 4.98-4.86 (m, 2H), 4.72-4.59 (m, 2H), 2.81 (br, 1H), 2.41-2.34 (m, 1H), 1.69-1.64 (m, 1H), 1.11 (d, 3H), 1.11-1.06 (m, 1H), 0.46-0.40 (m, 1H), 0.35-0.26 (m, 2H), 0.11-0.06 (m, 1H)。 ¹⁹ FNMR (376.5 MHz, DMSO-d ₆ ): δ -60.72LCMS: MS m/z (ESI): 396.0 [M+H]⁺ 。對掌性 HPLC (CO₂ /MeOH/DEA 5%_40% 1.5ml/min IA, 3um 3.0*100(Daicel)): ee:99.48% ，Rt：3.580 min。

對映異構體 ( 較長滯留時間 ) ： ¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.50 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.60-7.56 (m, 1H), 4.98-4.86 (m, 2H), 4.72-4.59 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.41-2.34 (m, 1H), 1.69-1.64 (m, 1H), 1.11 (d, 3H), 1.11-1.04 (m, 1H), 0.45-0.40 (m, 1H), 0.36-0.27 (m, 2H), 0.12-0.09 (m, 1H)。 ¹⁹ FNMR (376.5 MHz, DMSO-d ₆ ): δ -60.57LCMS: MS m/z (ESI): 396.1 [M+H]⁺ 。對掌性 HPLC (CO₂ /MeOH/DEA 5%_40% 1.5ml/min IA, 3um 3.0*100(Daicel)): ee: 96.26%，Rt：4.368 min。

實例 31-1 及 31-2 (5R )-5-環丙基-5-(2-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-羰基)丁基)咪唑啶-2,4-二酮31-1 (5S )-5-環丙基-5-(2-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-羰基)丁基)咪唑啶-2,4-二酮31-2

步驟1 3-(環丙烷羰基)-2-乙基丁二酸1-(三級丁酯)4-乙酯31b

向Int-2-1 (30 g，192.09 mmol)及2-溴丁酸三級丁酯(45.00 g，201.69 mmol)於2-丁酮(400 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(53.10 g，384.18 mmol)及碘化鈉(2.88 g，19.21 mmol)。在100℃下攪拌反應物72 h。過濾混合物且用水(500 mL)稀釋濾液；用EtOAc (200 mL × 3)萃取混合物，合併之有機溶液用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，以得到31b (55.6 g，186.34 mmol，97.01%產率)。步驟2 4-環丙基-2-乙基-4-側氧基丁酸三級丁酯31c

向31b (7.5 g，25.14 mmol)於THF (80 mL)中之混合物中添加LiOH.H₂ O (3.17 g，75.41 mmol)於水(80 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應物18 h。用檸檬酸將反應混合物稀釋至pH =6且接著在50℃下攪拌10 min。用水(100 mL)稀釋混合物且用EtOAc (100 mL × 3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(己烷:EtOAc=20:1)純化殘餘物，以得到31c (5.1 g，22.54 mmol，89.65%產率)。步驟3 2-((4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)甲基)丁酸三級丁酯31d

向31c (5.1 g，22.54 mmol)於EtOH (80 mL)中之混合物中添加碳酸銨(17.32 g，180.28 mmol)於水(80 mL)中之溶液。接著添加氰化鈉(2.76 g，56.34 mmol)。在密封管中在80℃下攪拌反應物18 h。將反應物冷卻至室溫且將混合物倒入水與EtOAc之混合物中，用EtOAc (100 mL × 2)萃取所得混合物。有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。將殘餘物用己烷(50 mL)濕磨1 h且過濾；乾燥固體，以得到31d (混合物，1.5 g，5.06 mmol，22.46%產率)。步驟4 2-((4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)甲基)丁酸31e

在室溫下攪拌31d (1.5 g，5.06 mmol)於HCl/二㗁烷(4N，20 mL)中之溶液18 h。混合物經濃縮，將殘餘物用己烷(50 mL)濕磨且過濾，乾燥固體，以得到31e (1.4 g，5.06 mmol，99.96%產率)。

¹ HNMR (400 MHz, DMSO -d ₆ ): δ 12.13 (brs, 1H), 10.58, 10.53 (s, 1H), 7.64, 7.60 (s, 1H), 2.27-2.06 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 1H), 1.64-1.36 (m, 2H), 1.21-1.00 (m, 1H), 0.84-0.79 (m, 3H), 0.47-0.25 (m, 3H), 0.14-0.02 (m, 1H)。步驟5 (5R )-5-環丙基-5-(2-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-羰基)丁基)咪唑啶-2,4-二酮(非對映異構體1，Rt：6.567 min)31-1 (5S )-5-環丙基-5-(2-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-羰基)丁基)咪唑啶-2,4-二酮(非對映異構體2，Rt：7.063 min)31-2

向31e (400 mg，1.66 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加5-(三氟甲基)異吲哚啉1-1 (372.31 mg，1.66 mmol，HCl鹽)及三乙胺(673.88 mg，6.66 mmol)，接著添加HATU (696.35 mg，1.83 mmol)。在室溫下攪拌反應物4 h。添加水(100 mL)且用EtOAc (50 mL × 2)萃取混合物，合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以得到31-1 (12.5 mg)及31-2 (55 mg)。

31-1 ： ¹ HNMR (400 MHz, DMSO -d ₆ ): δ 10.48 (s, 1H), 7.78-7.56 (m, 4H), 4.93-4.90 (m, 1H), 4.81-4.50 (m, 3H), 2.69-2.67 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.59-1.39 (m, 3H), 1.08-1.02 (m, 1H), 0.89-0.79 (m, 3H), 0.49-0.25 (m, 3H), 0.12-0.05 (m, 1H)。HPLC ( SunFire C18 5um 4.6*150mm 1.0ml/min 16min, 0.03% CH₃ CN/H₂ O): Rt: 6.567 min。LCMS: MS m/z (ESI): 410.2 [M+H]⁺ 。

31-2 ： ¹ HNMR (400 MHz, DMSO -d ₆ ): δ 10.62 (s, 1H), 7.78-7.55(m, 4H), 4.92-4.90 (m, 1H), 4.78-4.53 (m, 3H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.58-1.37 (m, 2H), 1.08-1.00 (m, 1H), 0.89-0.83 (m, 3H), 0.45-0.22 (m, 3H), 0.05-0.00 (m, 1H)。HPLC ( SunFire C18 5um 4.6*150mm 1.0ml/min 16min, 0.03% CH₃ CN/H₂ O): Rt: 7.063 min。LCMS: MS m/z (ESI): 410.1 [M+H]⁺ 。

實例 32 及 33 (S)-5-環丙基-5-((S)-2-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-羰基)丁基)咪唑啶-2,4-二酮32 (S)-5-環丙基-5-((R)-2-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-羰基)丁基)咪唑啶-2,4-二酮33

藉由SFC (Daicel CHIRALPAK IG，250*25mm 10μm)分離31-2 (350 mg)，以得到單一對映異構體(120 mg及100 mg)。

對映異構體 ( 較短滯留時間 ) ： ¹ HNMR (400 MHz, DMSO -d ₆ ): δ 10.64 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 4.96-4.85 (m, 2H), 4.79-4.66 (m, 2H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 1H), 1.83-1.78 (m, 1H), 1.56-1.37 (m, 2H), 1.08-1.00 (m, 1H), 0.86 (t, 3H), 0.44-0.40 (m, 1H), 0.32-0.22 (m, 2H), 0.03-0.00 (m, 1H)。LCMS: MS m/z (ESI): 410.1 [M+H]⁺ 。對掌性 HPLC (CO₂ /EtOH/DEA 5%-40% 1.5ml/min IG,3um,3*100(Daicel)): ee: 100%，Rt：3.222 min。

對映異構體 ( 較長滯留時間 ) ： ¹ HNMR (400 MHz, DMSO -d ₆ ): δ 10.64 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 4.96-4.85 (m, 2H), 4.79-4.66 (m, 2H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.33-2.25 (m, 1H), 1.84-1.78 (m, 1H), 1.57-1.38 (m, 2H), 1.08-1.00 (m, 1H), 0.86 (t, 3H), 0.44-0.39 (m, 1H), 0.29-0.22 (m, 1H), 0.04-0.00 (m, 1H)。LCMS: MS m/z (ESI): 410.1 [M+H]⁺ 。對掌性 HPLC (CO₂ /EtOH/DEA 5%-40% 1.5ml/min IG,3um,3*100(Daicel)): ee: 99.40%，Rt：3.854 min。

實例 34-1 (5R )-5-環丙基-5-(3-(5,6-二氯異吲哚啉-2-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮

向5,6-二氯異吲哚啉20c (9 mg，0.047 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物中添加三乙胺(17.22 mg，0.132 mmol)、Int-2B (10 mg，0.044 mmol)及HATU (21.8 mg，0.0574 mmol)。在室溫下攪拌反應物18 h。添加水(3 mL)且用EtOAc (20 mL × 2)萃取混合物。合併層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以得到標題化合物34-1 (5 mg，0.0125 mmol，26%產率)。

¹ H NMR (400 MHz ，甲醇 -d ₄ ): δ 7.53 (d, 2H), 4.70 (d, 4H), 2.58 (dd, 1H), 1.86 (dd, 2H), 1.25-1.14 (m, 3H), 0.62-0.50 (m, 1H), 0.48-0.36 (m, 2H), 0.40-0.25 (m, 2H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 397 [M+H]⁺ 。

實例 34-2 (5S )-5-環丙基-5-(3-(5,6-二氯異吲哚啉-2-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮

向5,6-二氯異吲哚啉20c (72 mg，0.38 mmol)於DMF (4 mL)中之混合物中添加三乙胺(144 mg，1.11 mmol)、Int-2A (80 mg，0.37 mmol)及HATU (171.8 mg，0.45 mmol)。在室溫下攪拌反應物18 h。添加水(5 mL)且用EtOAc (40 mL × 3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以得到標題化合物34-2 (55 mg，0.138 mmol，37%產率)。

¹ H NMR (400 MHz ，甲醇 -d ₄ ): δ 7.53 (d, 2H), 4.73 (s, 4H), 2.72 (m, 1H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.31-1.16 (m, 3H), 0.53 (td, 1H), 0.49-0.34 (m, 2H), 0.34-0.24 (m, 2H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 396 [M+H]⁺ 。

實例 34-2-A 及實例 34-2-B (5S )-5-環丙基-5-((S )-(3-(5,6-二氯異吲哚啉-2-基)-2-甲基-3-側氧基丙基))咪唑啶-2,4-二酮34-2-A (5S )-5-環丙基-5-((R )-(3-(5,6-二氯異吲哚啉-2-基)-2-甲基-3-側氧基丙基))咪唑啶-2,4-二酮34-2-B

藉由對掌性HPLC (管柱：CHIRALPAK IG-3)分離34-2 (27 mg)，以得到標題化合物(9 mg及10 mg)。

對映異構體 ( 較短滯留時間 ) ：對掌性HPLC: (CHIRALPAK IG-3, 100% MeOH): Rt= 4.119 min。LCMS: m/z (ESI): 394.2 [M-H]^- 。

對映異構體 ( 較長滯留時間 ) ：對掌性HPLC: (CHIRALPAK IG-3, 100% MeOH): Rt= 5.239 min。LCMS: m/z (ESI): 394.1 [M-H]^- 。

實例 35 (S)-5-(3-(5-氯-6-甲氧基異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮

步驟1 5-氯-6-甲氧基異吲哚啉35b

在N₂ 下向5-氯-6-甲氧基異吲哚啉-1-酮35a (1 g，5 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加硼烷-四氫呋喃(1 M，30 mL)。在60℃下攪拌所得混合物24 h。將反應混合物冷卻至環境溫度且用MeOH (5 mL)淬滅直至停止鼓泡。接著添加含4N HCl之水(5 mL)且在80℃下加熱混合物3 h。在冷卻至室溫之後，添加5N KOH以將pH調整至7。在減壓下濃縮混合物且藉由矽膠管柱(DCM:MeOH(2% NH4OH)=10: 1)純化殘餘物，以得到5-氯-6-甲氧基異吲哚啉35b (300 mg，60%產率)。步驟2 (S)-5-(3-(5-氯-6-甲氧基異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮35

向5-氯-6-甲氧基異吲哚啉35b (10 mg，0.0514 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物中添加三乙胺(18 mg，0.141 mmol)、Int-1 (10 mg，0.047 mmol)及HATU (22 mg，0.0567 mmol)。在室溫下攪拌反應物18 h。添加水(4 mL)且用EtOAc (20 mL × 2)萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以得到標題化合物35 (5 mg，132.2 mmol，28%產率)。

¹ H NMR (400 MHz ，甲醇 -d ₄ ): δ 7.52 (s, 2H), 4.66 (t, 4H), 3.69 (d, 3H), 1.25 (m, 4H), 0.60 (m, 1H), 0.46 (m, 2H), 0.42-0.30 (m, 2H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 378 [M+H]⁺ 。

實例 36-1 (5S )-5-(3-(5-氯-6-甲氧基異吲哚啉-2-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮

向5-氯-6-甲氧基異吲哚啉35b (10 mg，546.44 μmol)於DMF (2 mL)中之混合物中添加三乙胺(18 mg，0.141 mmol)、Int-2A (10 mg，442.4 μmol)及HATU (21 mg，564 μmol)。在室溫下攪拌反應物18 h。添加水(4 mL)且用EtOAc (20 mL × 2)萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以得到標題化合物36-1 (5 mg，127 mmol，28%產率)。

¹ H NMR (400 MHz ，甲醇 -d ₄ ): δ 7.52 (s, 2H), 4.66 (t, 4H), 3.69 (d, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.95 (m, 2H ), 1.25 (m, 1H), 0.60 (m, 4H), 0.46 (m, 2H), 0.42-0.30 (m, 2H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 392 [M+H]⁺ 。

實例 37 (S )-5-環丙基-5-(3-(7,8-二氯-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H-苯并[d]氮呯-3-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮37

步驟1 1-(8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H -苯并[d]氮呯-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮37b

在添加吡啶(3.41 g，43.08 mmol)之前，將8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯8-1 (5 g，21.54 mmol，HCl鹽)於DCM (100 mL)中之溶液冷卻至0℃，接著添加三氟乙酸酐(5.43 g，25.85 mmol)。在室溫下攪拌反應物1 h。反應溶液用HCl (2N，水溶液150 mL)、NaHCO₃ (水溶液，150 mL)及鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，以得到粗37b (6.2 g，21.25 mmol，98.69%產率)。

¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 7.18-7.12 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 1H), 4.09-3.39 (m, 2H), 3.70-3.25 (m, 2H), 3.20-2.89 (m, 3H), 1.38-1.31 (m, 3H)。步驟2 1-(7,8-二氯-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H-苯并[d]氮呯-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮37c1 1-(8,9-二氯-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H-苯并[d]氮呯-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮37c2

向37b (1 g，3.43 mmol)於DCE (20 mL)中之溶液中添加NCS (595.10 mg，4.46 mmol)及三氟甲磺酸(5.15 g，34.28 mmol)。在90℃下攪拌反應物72 h。接著混合物用DCM (100 mL)稀釋且用鹽水洗滌，有機溶液經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以得到37c1 (270 mg)及37c2 (210 mg)。

37c1 ¹ HNMR (400 MHz, DMSO -d ₆ ): δ 7.48-7.42 (m, 2H), 3.81-3.74 (m, 2H), 3.59-3.41 (m, 2H), 3.33-3.30 (m, 1H), 3.12-3.01 (m, 2H), 1.27-1.20 (m, 3H)。

37c2 ¹ HNMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 7.46 (d, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 4.05-3.47 (m, 5H), 3.30-3.21 (m, 1H), 3.03-2.95 (m, 1H), 1.21-1.17 (m, 3H)。步驟3 7,8-二氯-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯37d

向37c1 (100.00 mg，306.62 μmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加NaOH (61.32 mg，1.53 mmol)於水(5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應物2 h。添加水(20 mL)且用EA (20 mL × 3)萃取混合物，合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，以得到粗37d (70 mg，304.17 μmol，99.20%產率)。LCMS: MS m/z (ESI): 230.1 [M+H]⁺ 。步驟4 (S )-5-環丙基-5-(3-(7,8-二氯-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H -苯并[d]氮呯-3-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮37

向37d (70.00 mg，304.17 μmol)及Int-1 (71.00 mg，334.59 μmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加三乙胺(92.34 mg，912.52 μmol)及HATU (127.22 mg，334.59 μmol)。在室溫下攪拌反應物2 h。反應混合物用水(50 mL)稀釋且用EA (50 mL × 2)萃取混合物。合併層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以得到37 (40 mg，94.27 μmol，30.99%產率)。

¹ HNMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 10.62, 10.61 (s, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 3.66-3.32 (m, 4H), 3.24-2.81 (m, 3H), 2.45-2.19 (m, 2H), 1.91-1.76 (m, 2H), 1.24-1.15 (m, 3H), 1.09-1.01 (m, 1H), 0.46-0.27 (m, 3H), 0.13-0.05 (m, 1H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 424.1 [M+H]⁺ 。

實例 37-1 及 37-2 (S )-5-環丙基-5-(3-((S)-7,8-二氯-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H-苯并[d]氮呯-3-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮37-1 (S )-5-環丙基-5-(3-((R)-7,8-二氯-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H-苯并[d]氮呯-3-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮37-2

藉由SFC對掌性分離37 (55 mg)，以得到標題化合物(15 mg及17 mg)。

對映異構體 ( 較短滯留時間 ) ： ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.60 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 3.65-3.38 (m, 4H), 3.23-2.81 (m, 3H), 2.41-2.21 (m, 2H), 1.93-1.77 (m, 2H), 1.20 (dd, 3H), 1.10-1.01 (m, 1H), 0.47-0.26 (m, 3H), 0.13-0.04 (m, 1H)。LCMS: m/z (ESI): 424.1 [M+H]⁺ 。ChirHPLC (CO₂ /EtOH/DEA 60/40/0.04 1.8ml/min IA, 3um 3*100(Daicel)): Rt:1.446 min, ee:100%。

對映異構體 ( 較長滯留時間 ) ： ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.61 (br, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 3.66-3.36 (m, 4H), 3.26-2.80 (m, 3H), 2.44-2.17 (m, 2H), 1.93-1.77 (m, 2H), 1.19 (dd, 3H), 1.09-1.02 (m, 1H), 0.48-0.27 (m, 3H)，0.12-0.05 (m, 1H)。LCMS: m/z (ESI): 424.1 [M+H]⁺ ChirHPLC (CO₂ /EtOH/DEA 60/40/0.04 1.8ml/min IA, 3um 3*100(Daicel)): Rt:2.547 min, ee:99.38%。

實例 38 (S )-5-環丙基-5-(3-(8,9-二氯-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H -苯并[d]氮呯-3-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮38

步驟1 8,9-二氯-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H -苯并[d]氮呯38b

向37c2 (100 mg，306.62 μmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加NaOH (61.32 mg，1.53 mmol)於水(5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應物2 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (20 mL × 3)萃取混合物，合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，以得到粗38b (70 mg，304.17 μmol，99.20%產率)。

LCMS: MS m/z (ESI): 230.1 [M+H]⁺ 。步驟2 (S )-5-環丙基-5-(3-(8,9-二氯-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H -苯并[d]氮呯-3-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮38

向38b (70 mg，304.17 μmol)及Int-1 (71.00 mg，334.59 μmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加三乙胺(92.34 mg，912.52 μmol)及HATU (127.22 mg，334.59 μmol)。在室溫下攪拌反應物2 h。反應物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL × 2)萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以得到38 (35 mg，82.48 μmol，27.12%產率)。

¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.61, 10.58 (s, 1H), 7.74, 7.65 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 3.90-3.35 (m, 5H), 3.25-3.10 (m, 1H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.45-2.07 (m, 2H), 1.85-1.68 (m, 2H), 1.19-1.13 (m, 3H), 1.07-0.95 (m, 1H), 0.45-0.25 (m, 3H), 0.11-0.02 (m, 1H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 424.1 [M+H]⁺ 。

實例 38-1 及 38-2 (S )-5-環丙基-5-(3-((S )-8,9-二氯-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H -苯并[d]氮呯-3-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮38-1 (S)-5-環丙基-5-(3-((R)-8,9-二氯-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H-苯并[d]氮呯-3-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮38-2

藉由SFC對掌性分離38 (53 mg)，以得到標題化合物(14 mg及13 mg)。

對映異構體 ( 較短滯留時間 ) ： ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.59 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.41 (d, 1H),7.17 (t, 1H), 3.90-3.47 (m, 5H), 3.30-3.10 (m, 1H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.38-2.09 (m, 2H), 1.91-1.66 (m, 2H), 1.16 (dd, 3H), 1.09-0.95 (m, 1H), 0.45-0.24 (m, 3H), 0.11-0.03 (m, 1H)。LCMS: m/z (ESI): 424.1 [M+H]⁺ 。ChirHPLC (CO₂ /EtOH/DEA 60/40/0.04 1.8ml/min IA, 3um 3*100(Daicel)): Rt:1.076 min, ee:100%。

對映異構體 ( 較長滯留時間 ) ： ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.58 (brs, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.41 (d, 1H),7.16 (t, 1H), 3.90-3.37 (m, 5H), 3.27-3.10 (m, 1H), 2.91-2.80 (m, 1H), 2.42-2.07 (m, 2H), 1.99-1.69 (m, 2H), 1.19-1.13 (dd, 3H), 1.09-0.98 (m, 1H), 0.46-0.24 (m, 3H)，0.12-0.02 (m, 1H)。LCMS: m/z (ESI): 424.1 [M+H]⁺ 。ChirHPLC (CO₂ /EtOH/DEA 60/40/0.04 1.8ml/min IA, 3um 3*100(Daicel)): Rt:2.237 min, ee:99.70%。

實例 40 (S )-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮40

步驟1 5-胺基-2-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸40b

向3-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸40a (1 g，4.87 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加NBS (870 mg，4.89 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，將所得混合物倒入冰水(20 mL)中且用EtOAc (20 mL × 2)萃取混合物。合併之有機相用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ (s)乾燥且過濾。濃縮濾液，以獲得粗40b (1 g，3.52 mmol，72.22%產率)。步驟2 5-胺基-2-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯40c

向40b (1 g，3.52 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中逐滴添加H₂ SO₄ (18 M，0.7 mL)。在75℃下攪拌混合物隔夜之後，將混合物冷卻至室溫且倒入冰水(20 mL)中，用EtOAc (50 mL)萃取混合物。有機部分經Na₂ SO₄ (s)乾燥且過濾。濃縮濾液，以獲得粗40c (1 g，3.36 mmol，95.29%產率)。 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 7.57 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.11 (brs, 2H), 3.85 (s, 3H)。步驟3 5-胺基-2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯40d

向40c (1 g，3.36 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Pd(PPh₃ )₄ (430 mg，372.11 umol)、K₃ PO₄ (2.2 g，10.36 mmol)及甲基

酸(methylboronic acid) (1 g，16.71 mmol)。在N₂ 氛圍下在130℃下攪拌混合物隔夜之後，將混合物冷卻至室溫且過濾。濃縮濾液且藉由矽膠層析管柱純化殘餘物，以獲得40d (500 mg，2.14 mmol，63.91%產率)。LCMS: MS m/z (ESI): 234.1 [M+H]⁺ 。步驟4 5-氯-2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯40e

將濃HCl (2 mL)添加至40d (2.0 g，8.58 mmol)於丙酮(20 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物20 min。將混合物冷卻至-5至0℃，逐滴添加NaNO₂ (600mg，8.70 mmol)於H₂ O (2.5 mL)中之溶液且在環境溫度下攪拌混合物30 min。在0℃下逐份添加CuCl (849.11 mg，8.58 mmol)且在室溫下攪拌混合物2 h。反應完成後，將混合物倒入1N HCl (50 mL)中且用EtOAc萃取混合物。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以獲得40e (1.3 g，5.15 mmol，60.00%產率)。步驟5 2-溴-5-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯40f

向40e (1.3 g，5.15 mmol)於CCl₄ (20 mL)中之溶液中添加NBS (1.10 g，6.18 mmol)及AIBN (25.35 mg，154.38 μmol)，將混合物加熱至70℃且攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫且過濾，用CCl₄ 洗滌濾餅，真空濃縮濾液，以得到粗40f (1.9 g，5.73 mmol，111.37%產率)。步驟6 6-氯-5-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮40g

向40f (1.9 g，5.73 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加NH₃ /MeOH (20 mL)且在室溫下攪拌混合物隔夜。真空濃縮反應混合物。藉由管柱層析(己烷:EtOAc=1:1)純化殘餘物，以獲得40g (920 mg，3.91 mmol，68.14%產率)。LCMS: MS m/z (ESI): 236.0 [M+H]⁺ 。步驟7 5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉40h

向40g (570 mg，2.42 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加BH₃ /THF (167.36 mg，12.10 mmol，15 mL)且在60℃下攪拌混合物隔夜。將反應物冷卻至室溫且用甲醇淬滅。用1M HCl將混合物調整至pH 1至2。接著將混合物加熱至45℃且攪拌30 min。冷卻至室溫後，用1 M NaOH將混合物調整至pH 7至8。添加水且用EtOAc萃取混合物。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由prep-TLC (DCM:MeOH=10:1)純化殘餘物，以得到40h (10 mg，45.13 μmol，1.87%產率)。

¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 7.78 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.16 (br, 2H), 4.14 (br, 2H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 222.1 [M+H]⁺ 。步驟8 (S )-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮40

向40h (10 mg，45.12 μmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加TEA (50 μL)、Int-1 (10 mg，47.12 μmol)及HATU (17.16 mg，45.12 μmol)。在室溫下攪拌反應混合物3 h。添加水，用EtOAc萃取混合物。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由prep-HPLC純化粗物質，以得到40 (5 mg，12.03 μmol，26.65%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.63 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.85 (d, 2H), 4.67 (d, 2H), 2.46-2.22 (m, 2H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.15-1.08 (m, 1H), 0.49-0.31 (m, 3H), 0.15-0.08 (m, 1H)。

¹⁹ F NMR (376.5 MHz, DMSO-d ₆ ): δ -60.86。

LCMS: MS m/z (ESI): 416.4 [M+H]⁺ 。

實例 41 (5S )-5-(3-(5-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮41

步驟1 5-胺基-4-(三氟甲基)-2-乙烯基-苯甲酸甲酯41b

向40c (5.45 g，18.29 mmol)及乙烯基三氟硼酸鉀(2.45 g，18.29 mmol)於二㗁烷(50 mL)及水(10 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl₂ (1.34 g，1.83 mmol)及K₂ CO₃ (6.35 g，45.71 mmol)。將所得混合物抽成真空且再填充N₂ 3次。在80℃下攪拌所得混合物16 h。用EtOAc (100 mL)稀釋混合物，合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，以獲得標題化合物41b (3.56 g，14.52 mmol，79.40%產率)。

LCMS: MS m/z (ESI): 246.1 [M+H]⁺ 。步驟2 5-胺基-2-乙基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯41c

向41b (3.56 g，14.52 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加Pd/C (1.55 g，1.45 mmol，285.48 μL，10%純度)。將所得混合物抽成真空且再填充H₂ 。在室溫下攪拌所得混合物16 h且LCMS指示反應完成。過濾混合物且用MeOH洗滌濾餅，減壓濃縮濾液，以獲得標題化合物41c (3.45 g，13.96 mmol，96.12%產率)。

LCMS: MS m/z (ESI): 248.1 [M+H]⁺ 。步驟3 5-氯-2-乙基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯41d

向41c (3.36 g，13.59 mmol)於丙酮(34 mL)中之溶液中添加HCl (3.36 mL)。在室溫下攪拌所得混合物20 min。將混合物冷卻至0℃之後，添加NaNO₂ (1.88 g，27.18 mmol)於水(5 mL)中之溶液。接著在0℃下以小份添加CuCl (1.48 g，14.95 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1 h。將混合物倒入1 M HCl (60 mL)中，用EtOAc (100 mL × 3)萃取水相，合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc=50/1溶離)純化殘餘物，以獲得標題化合物41d (2.23 g，8.36 mmol，61.53%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 7.99 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.92 (q, 2H), 1.17 (t, 3H)。步驟4 2-(1-溴乙基)-5-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯41e

向41d (2.23 g，8.36 mmol)於CCl₄ (35 mL)中之溶液中添加AIBN (412.00 mg，2.51 mmol)及NBS (1.64 g，9.20 mmol)。在80℃下攪拌所得混合物16 h。過濾混合物。用DCM洗滌固體且真空濃縮濾液，以獲得粗標題化合物41e (2.5 g，7.24 mmol，86.51%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.17 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.08 (q, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.05 (d, 3H)。步驟5 6-氯-3-甲基-5-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮41f

向41e (2.5 g，7.24 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加NH₃ /MeOH (7 M，30 mL)。在室溫下攪拌所得混合物16 h。藉由prep-HPLC純化混合物，以獲得標題化合物41f (1.18 g，4.73 mmol，65.34%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 9.11 (brs, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.71 (q, 1H), 1.42 (d, 3H)。

¹⁹ F NMR (376.5 MHz, DMSO-d ₆ ): δ -60.99。

LCMS: MS m/z (ESI): 250.0 [M+H]⁺ 。步驟6 5-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)異吲哚啉41g

向41f (730 mg，2.92 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加BH₃ /THF (2 M，30.93 mL)。在60℃下攪拌所得混合物16 h。用MeOH (5 mL)及HCl (4 M，5 mL)淬滅混合物，在60℃下攪拌混合物3 h。藉由NaOH水溶液鹼化混合物且用EtOAc (50 mL × 3)萃取，合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(用DCM/MeOH=20/1溶離)純化殘餘物，以獲得標題化合物41g (300 mg，1.27 umol，43.53%產率)。

LCMS: MS m/z (ESI): 236.1 [M+H]⁺ 。步驟7 (5S )-5-(3-(5-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮41

向Int-1 (54.03 mg，254.63 μmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加TEA (53.68 mg，530.49 umol)，且接著添加41g (50 mg，212.19 μmol)及HATU (96.82 mg，254.63 μmol)。在室溫下攪拌所得混合物2 h。藉由prep-HPLC純化混合物，以獲得標題化合物41 (25 mg，57.89 μmol，27.28%產率)。 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.63 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79-7.70 (m, 2H), 5.22-5.18 (m, 1H), 4.91-4.49 (m, 2H), 2.44-2.19 (m, 2H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.42 (d, 3H), 1.14-1.08 (m, 1H), 0.46-0.31 (m, 3H), 0.14-0.08 (m, 1H)。 ¹⁹ F NMR (376.5 MHz, DMSO-d ₆ ): δ -60.74。LCMS: MS m/z (ESI): 430.0 [M+H]⁺ 。

實例 41-1 及 41-2 (S )-5-(3-((S )-5-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮41-1 (S )-5-(3-((R )-5-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮41-2

藉由對掌性SFC (DAICELCHIRALCEL IG，250*25 mm 10 μm)分離41 (60 mg)之兩種對映異構體，以得到呈單一對映異構體狀之標題化合物(20 mg及18 mg)。

對映異構體 ( 較短滯留時間 ) ： ¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.63 (s, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 2H), 5.25-5.18 (m, 1H), 4.90-4.54 (m, 2H), 2.37-2.28 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.44 (dd, 3H), 1.15-1.08 (m, 1H), 0.46-0.32 (m, 3H), 0.14-0.09 (m, 1H)。 ¹⁹ F NMR (376.5 MHz, DMSO-d ₆ ): δ -60.75。LCMS: MS m/z (ESI): 430.1 [M+H]⁺ 。對掌性 HPLC ( CO₂ /MeOH/DEA 60/40/0.04 1.8ml/min IG,3um,3*100(Daicel)): Rt: 1.171 min, ee: 100%。

對映異構體 ( 較長滯留時間 ) ： ¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.64 (s, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.80-7.73 (m, 2H), 5.21-5.19 (m, 1H), 4.89-4.80 (m, 2H), 2.46-2.24 (m, 2H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.44 (dd, 3H), 1.13-1.08 (m, 1H), 0.45-0.32 (m, 3H), 0.13-0.11 (m, 1H)。 ¹⁹ FNMR (376.5 MHz, DMSO-d ₆ ): δ -60.74。LCMS: MS m/z (ESI): 430.1 [M+H]⁺ 。對掌性 HPLC ( CO₂ /MeOH/DEA 60/40/0.04 1.8ml/min IG,3um,3*100(Daicel)): Rt: 1.982 min, ee: 100%。

實例 42 5-環丙基-5-(3-(5,6-二氯異吲哚啉-2-基)-2-(羥基甲基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮42

步驟1 (2-環丙基-2-側氧基乙基)膦酸二乙酯42b

向亞磷酸三乙酯(5 g，30.09 mmol)於乙腈(150 mL)中之混合物中添加碘化鈉(460 mg，3.07 mmol)。接著添加2-溴-1-環丙基乙酮42a (25 g，153.36 mmol)。在室溫下攪拌反應物18 h。添加水(100 mL)且用EtOAc (100 mL × 2)萃取混合物，有機溶液用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(己烷:EtOAc=1:1)純化殘餘物，以得到42b (5.4 g，79.95%產率)。

¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 4.18-4.13 (m, 4H), 3.24 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.23-2.16 (m, 1H), 1.34 (t, 6H), 1.13-1.10 (m, 2H), 0.99-0.96 (m, 2H)。步驟2 (E)-4-(苯甲氧基)-1-環丙基丁-2-烯-1-酮42c

向42b (5.4 g，24.52 mmol)於乙腈(90 mL)中之混合物中添加LiCl (987.55 mg，23.30 mmol)。接著添加2-苯甲氧基乙醛(3.13 g，20.84 mmol)。在室溫下攪拌反應物18 h。添加水(100 mL)且用EtOAc (100 mL × 2)萃取混合物，有機溶液用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(己烷:EtOAc=1:1)純化殘餘物，以得到42c (3.4 g，64.11%產率)。

¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 7.37-7.28 (m, 5H), 6.92-6.86 (dt, 1H), 6.53-6.48 (dt, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.22 (dd, 2H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.12-1.07 (m, 2H), 0.95-0.90 (m, 2H)。步驟3 4-(苯甲氧基)-1-環丙基-3-(5-甲基呋喃-2-基)丁-1-酮42d

向42c (3.4 g，15.72 mmol)於MeOH (75 mL)中之溶液中添加2-甲基呋喃(2.58 g，31.44 mmol)及氯化鈀(279 mg，1.57 mmol)。在室溫下攪拌反應物18 h。過濾溶液，濃縮濾液。藉由矽膠層析(己烷:EtOAc=10:1)純化殘餘物，以得到42d (2.6 g，55.43%產率)。

¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 7.33-7.25 (m, 5H), 5.93 (d, 1H), 5.85-5.83 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.69-3.55 (m, 3H), 3.02-2.85 (m, 2H), 2.23 (d, 3H), 1.94-1.87 (m 1H), 1.00-0.95 (m, 2H), 0.84-0.79 (m, 2H)。步驟4 2-((苯甲氧基)甲基)-4-環丙基-4-側氧基丁酸42e

向42d (1 g，3.35 mmol)於己烷(6 mL)中之溶液中添加乙酸乙酯(18 mL)及水(24 mL)，隨後添加過碘酸鈉(5.02 g，23.46 mmol)。在室溫下攪拌反應物10 min，添加氯化釕(III) (695 mg，3.35 mmol)。在室溫下攪拌反應物1 h。過濾混合物，濃縮濾液。藉由矽膠層析(DCM:MeOH=20:1)純化殘餘物，以得到42e (810 mg，92.14%產率)。LCMS: m/z (ESI): 261.1 [M-1]^- 。步驟5 2-((苯甲氧基)甲基)-4-環丙基-1-(5,6-二氯異吲哚啉-2-基)丁烷-1,4-二酮42f

向42e (200 mg，762.48 μmol)、20c (174 mg，914.98 μmol)及HATU (435 mg，1.14 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加DIEA (295 mg，2.29 mmol)，在室溫下攪拌混合物2 h。將混合物用水稀釋且用EtOAc萃取，濃縮有機溶液且藉由矽膠層析(己烷:EtOAc=1:1)純化殘餘物，以得到目標42f (180 mg，414.41 μmol，54.35%產率)。LCMS: MS m/z (ESI): 432.4 [M+H]⁺ 。步驟6 5-(2-((苯甲氧基)甲基)-3-(5,6-二氯異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮42g

將42f (120 mg，276.27 μmol)、(NH₄ )₂ CO₃ (27 mg，276.27 μmol)及NaCN (15 mg，276.27 μmol)於MeOH (5 mL)及H₂ O (1 mL)中之混合物密封且在Ar下在90℃下攪拌16 h。濃縮混合物且藉由prep-HPLC純化殘餘物，以得到目標42g (20 mg，39.65 μmol，14.35%產率)。

¹ H NMR (400 MHz ，甲醇 -d ₄ ): δ 7.51 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.20 (brs, 5H), 5.00-4.96 (m, 1H), 4.82-4.73 (m, 2H), 4.64-4.59 (m, 1H), 4.50-4.42 (m, 2H), 3.65-3.59 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.47 (dd, 1H), 1.83 (dd, 1H), 1.18-1.14 (m, 1H), 0.54-0.51 (m, 1H), 0.42-0.38 (m, 1H), 0.33-0.29 (m, 2H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 502.5 [M+H]⁺ 。

步驟7 5-環丙基-5-(3-(5,6-二氯異吲哚啉-2-基)-2-(羥基甲基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮42

向42g (15 mg，29.74 μmol)於EtOAc (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (2 mg，11.30 μmol)，接著在H₂ 下在室溫下攪拌混合物15 min。過濾混合物且濃縮濾液，藉由prep-HPLC純化殘餘物，以得到目標42 (8.0 mg，19.31 μmol，64.94%產率)。

¹ H NMR (400 MHz ，甲醇 -d ₄ ): δ 7.51 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.04-4.99 (m, 1H), 4.86-4.71 (m, 2H), 4.67-4.57 (m, 1H), 3.67-3.57 (m, 2H), 2.87-2.83 (m, 1H), 2.30 (dd, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.19-1.16 (m, 1H), 0.52-0.50 (m, 1H), 0.42-0.35 (m, 2H), 0.29-0.26 (m, 1H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 412.0 [M+H]⁺ 。

實例 43 5-(3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)-5-(噻唑-2-基)咪唑啶-2,4-二酮43

步驟1 4-側氧基-4-(噻唑-2-基)丁酸三級丁酯43b

在-78℃下，向1-(噻唑-2-基)乙酮43a (21.88 g，172.06 mmol)於THF (175 mL)中之溶液中添加LiHMDS (34.55 g，206.48 mmol)及1,3-二甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮(44 mL)，接著在-78℃下添加2-溴乙酸三級丁酯(40.27 g，206.47 mmol)。在-78℃下攪拌所得混合物16 h，且接著用EtOAc (200 mL)及H₂ O (100 mL)稀釋混合物，有機相用水(100 mL × 2)、鹽水(100 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，以獲得43b (16 g，66.31 mmol，38.54%產率)。

LCMS: MS m/z (ESI): 242.1 [M+H]⁺ 。

步驟2 3-(2,5-二側氧基-4-(噻唑-2-基)咪唑啶-4-基)丙酸三級丁酯43c

在85℃下在高壓釜中加熱43b (5.0 g，20.72 mmol)、(NH₄ )₂ CO₃ (16.91 g，176.12 mmol)、NaCN (2.75 g，51.80 mmol)、EtOH (25 mL)及H₂ O (25 mL)之混合物18小時。將所得混合物用水(60 mL)稀釋且用EtOAc (200 mL × 5)萃取。合併有機層，用鹽水(200 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由管柱層析純化殘餘物，以獲得43c (650 mg，2.09 mmol，10.08%產率)。

LCMS: MS m/z (ESI): 312.1[M+H]⁺ 。

步驟3 3-(2,5-二側氧基-4-(噻唑-2-基)咪唑啶-4-基)丙酸43d

向43c (650 mg，2.09 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中逐滴添加HCl/二㗁烷(10 mL)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。接著減壓濃縮反應混合物，以獲得粗43d (600 mg，2.35 mmol，112.60%產率)。

LCMS: MS m/z (ESI): 256.0[M+H]⁺ 。

步驟4 5-(3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)-5-(噻唑-2-基)咪唑啶-2,4-二酮43

在室溫下攪拌43d (100 mg，391.77 umol)、1-1 鹽酸鹽(87.61 mg，391.77 umol)、Et₃ N (118.71 mg，1.18 mmol)、HATU (148.96 mg，391.77 umol)及DMF (10 mL)之混合物18小時。接著藉由prep-HPLC純化反應混合物，以獲得43 (20 mg，47.13 μmol，12.03%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆ ): δ 11.10 (br, 1H), 8.47-8.44 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 4.83 (d, 1H), 4.69 (brs, 2H), 2.46-2.38 (m, 4H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 425.2 [M+H]⁺ 。

實例 44 (S )-5-環丙基-5-(3-(7-氟-1,2,4,5-四氫-3H -苯并[d]氮呯-3-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮

向7-氟-2,3,4,5-四氫-1H -苯并[d]氮呯44a (23 mg，0.139 mmol，購自Acme Bioscience)於DMF (5 mL)中之混合物中添加三乙胺(70 mg，0.51 mmol)、Int-1 (30 mg，0.141 mmol)及HATU (57 mg，0.151 mmol)。在室溫下攪拌反應物18 h。添加水(3 mL)且用EtOAc (20 mL × 2)萃取混合物。合併層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以得到標題化合物44 (25 mg，69.5 μmol，48產率)。

¹ H NMR (400 MHz ，甲醇 -d ₄ ): δ 7.16 (dt, 1H), 6.98-6.81 (m, 2H), 3.80 - 3.55 (m, 4H), 3.37 (s, 1H), 3.03-2.90 (m, 4H), 2.19-2.03 (m, 4H), 1.22 (m, 1H), 0.59 (m, 1H), 0.40 (m, 3H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 360 [M+H]⁺ 。

實例 45 (S)-5-環丙基-5-(3-側氧基-3-(7-(三氟甲基)-1,2,4,5-四氫-3H-苯并[d]氮呯-3-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮

向7-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯(23 mg，0.139 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物中添加三乙胺(70 mg，0.51 mmol)、Int-1 (30 mg，0.141 mmol)及HATU (57 mg，0.151 mmol)。在室溫下攪拌反應物18 h。添加水(3 mL)且用EtOAc (20 mL × 2)萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以得到標題化合物(18 mg，31%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 7.31 (q, 2H), 7.15 (t, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.59 - 3.45 (m, 2H), 2.94 - 2.79 (m, 4H), 2.45 (hept, 2H), 2.23 (dt, 1H), 2.14 (dt, 7.4 Hz, 1H), 1.12 (td, 1H), 0.40 - 0.26 (m, 4H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 410 [M+H]⁺ 。

實例 48 5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(吡啶-3-基)咪唑啶-2,4-二酮48

步驟1 4-側氧基-4-(吡啶-3-基)丁酸三級丁酯48b

在-70℃下，向1-(吡啶-3-基)乙-1-酮48a (4.97 g，41.01 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加NaHMDS (7.52 g，41.01 mmol)。在逐滴添加2-溴乙酸三級丁酯(8.0 g，41.01 mmol)之前，在此溫度下攪拌所得混合物30 min。添加之後，在-20℃下攪拌反應混合物1.0小時，接著升溫至室溫且攪拌18小時。將所得混合物冷卻至0℃，用NaHCO₃ 水溶液(20 mL)淬滅。用EtOAc (30 mL × 4)萃取整個溶液。合併有機層，經Na₂ SO₄ 乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析(EtOAc/己烷=1/20至1/4)純化殘餘物，以獲得48b (800 mg，3.40 mmol，8.29%產率)。

LCMS: MS m/z (ESI): 236.1 [M+H]⁺ 。

步驟2 3-(2,5-二側氧基-4-(吡啶-3-基)咪唑啶-4-基)丙酸三級丁酯48c

向48b (500 mg，2.13 mmol)於H₂ O (8 mL)及EtOH (10 mL)中之溶液中添加NaCN (282 mg，5.31 mmol)、(NH₄ )₂ CO₃ (1.63 g，17.00 mmol)。在85℃下攪拌反應物隔夜。LCMS顯示產生產物。接著反應混合物用水稀釋且用EtOAc (10 mL × 2)萃取。濃縮有機溶液，且藉由矽膠層析(EtOAc/己烷=1/2至1/1)純化殘餘物，以得到48c (250 mg，818.79 μmol，38.53%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆ ): δ 11.21 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 2.57-2.30 (m, 3H), 2.19-2.15 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 306.1 [M+H]⁺ 。

步驟3 3-(2,5-二側氧基-4-(吡啶-3-基)咪唑啶-4-基)丙酸48d

在室溫下攪拌48c (250 mg，818.79 umol)於HCl/1,4-二㗁烷(2 mL，2N)中之混合物1 h。LCMS顯示產生產物。濃縮混合物，以得到48d (220 mg，882.75 umol，107.81%產率)。

LCMS: MS m/z (ESI): 250.1 [M+H]⁺ 。

步驟4 5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(吡啶-3-基)咪唑啶-2,4-二酮48

向48d (100 mg，401 umol)於THF (5 mL)中之溶液中添加HATU (232 mg，609.19 umol)、DIEA (63 mg，487.35 umol)及40h (90 mg，406.13 umol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。LCMS顯示產生產物。藉由prep-HPLC純化混合物，以得到標題化合物48 (5.55 mg，12.26 μmol，3.02%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆ ): δ 11.01 (brs, 1H), 8.87 (d, 1.6 Hz, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.56 (dd, 1H), 7.94-7.88 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 4.81-4.77 (m, 2H), 4.67-4.63 (m, 2H), 2.42-2.23 (m, 4H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 453.4 [M+H]⁺ 。

實例 49-1 及 49-2 (5R )-5-環丙基-5-(3-甲基-2-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-羰基)丁基)咪唑啶-2,4-二酮49-1 (5S )-5-環丙基-5-(3-甲基-2-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-羰基)丁基)咪唑啶-2,4-二酮49-2

步驟1 2-(環丙烷羰基)-3-異丙基-丁二酸二乙酯49b

向Int2-1 (3.59 g，22.99 mmol)及2-溴-3-甲基丁酸乙酯49a (5 g，23.91 mmol)於甲基乙基酮(60 mL)中之溶液中添加K₂ CO₃ (6.36 g，45.99 mmol)及NaI (3.45 g，22.99 mmol)。在110℃下攪拌所得混合物48 h。將混合物倒入水(100 mL)中，用EtOAc (80 mL × 3)萃取水相，合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，以獲得標題化合物49b (4.29 g，15.09 mmol，65.61%產率)。步驟2 4-環丙基-2-異丙基-4-側氧基-丁酸49c

向49b (2.29 g，8.05 mmol)於THF (8 mL)及水(8 mL)中之溶液中添加LiOH (482.21 mg，20.13 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16 h。向混合物中添加HCl (1 N，10 mL)，在60℃下攪拌所得混合物2 h。接著藉由添加NaOH (水溶液)將混合物調整至pH=13且分離各層。用1 M HCl (10 mL)將合併之水相調整至pH約7，接著用DCM (50 mL × 3)萃取混合物，有機溶液經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮，以獲得粗標題化合物49c (300 mg，1.63 mmol，20.22%產率)。步驟3 4-環丙基-2-異丙基-1-[5-(三氟甲基)-1,3,3a,7a-四氫異吲哚-2-基]丁烷-1,4-二酮49d

向49c (270 mg，1.52 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加TEA (753.42 mg，7.45 mmol)、5-(三氟甲基)異吲哚啉1-1 (333 mg，1.49 mmol)及HATU (679.45 mg，1.79 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2 h。將混合物倒入水(80 mL)中，用EtOAc (80 mL × 3)萃取水相，合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc=3/1溶離)純化殘餘物，以獲得標題化合物49d (340 mg，956.68 umol，64.25%產率)。

LCMS: MS m/z (ESI): 354.1 [M+H]⁺ 。步驟4 (5R )-5-環丙基-5-(3-甲基-2-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-羰基)丁基)咪唑啶-2,4-二酮49-1 (5S )-5-環丙基-5-(3-甲基-2-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-羰基)丁基)咪唑啶-2,4-二酮49-2

向49d (340 mg，956.69 μmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加(NH₄ )₂ CO₃ (735.39 mg，7.65 mmol)、水(5 mL)及NaCN (126.86 mg，2.39 mmol)。在80℃下攪拌所得混合物16 h。將反應混合物倒入水(100 mL)中，用EtOAc (80 mL × 3)萃取混合物，合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以獲得標題化合物49-1 (40 mg，94.02 umol，9.83%產率)及49-2 (250 mg，587.62 umol，61.42%產率)。

49-1 ： ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.46 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 4.91-4.88 (m, 2H), 4.72-4.69 (m, 1H), 4.63-4.58 (m, 1H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 1H), 1.78-1.73 (m, 2H), 1.07-1.03 (m, 1H), 0.92 (dd, 6H), 0.41-0.27 (m, 3H), 0.10-0.07 (m, 1H)。 ¹⁹ F NMR (376.5 MHz, DMSO -d ₆ ): δ -60.57。HPLC : SunFire C18 5um 4.6*150mm, 0.03%TFA CH3CN/H2O, Rt 7.478 min。LCMS: MS m/z (ESI): 424.1 [M+H]⁺ 。

49-2 ： ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.63 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 4.90-4.85 (m, 2H), 4.74-4.71 (m, 2H), 2.33-2.28 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.07-1.03 (m, 1H), 0.92-0.89 (m, 6H), 0.42-0.39 (s, 1H), 0.29-0.25 (m, 2H), 0.01-0.00 (m, 1H)。 ¹⁹ F NMR (376.5 MHz, DMSO -d ₆ ): δ -60.57。HPLC : SunFire C18 5um 4.6*150mm, 0.03%TFA CH3CN/H2O, Rt 8.141 min。LCMS: MS m/z (ESI): 424.3 [M+H]⁺ 。

實例 49-2a 及 49-2b (5S )-5-環丙基-5-[(2R )-3-甲基-2-[5-(三氟甲基)-1,3,3a,7a-四氫異吲哚-2-羰基]丁基]咪唑啶-2,4-二酮49-2a (5R )-5-環丙基-5-[(2S )-3-甲基-2-[5-(三氟甲基)-1,3,3a,7a-四氫異吲哚-2-羰基]丁基]咪唑啶-2,4-二酮49-2b

藉由對掌性SFC分離49-2 (140 mg)，以獲得標題化合物(50 mg及50 mg)。

對映異構體 ( 較短滯留時間 ) ： ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.63 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 4.90-4.86 (m, 2H), 4.74-4.71 (m, 2H), 2.33-2.28 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.05-1.03 (m, 1H), 0.92-0.89 (m, 6H), 0.40-0.38 (m, 1H), 0.28-0.25 (m, 2H), 0.01-0.00 (m, 1H)。 ¹⁹ F NMR (376.5 MHz, DMSO -d ₆ ): δ -60.57。LCMS: MS m/z (ESI): 424.5 [M+H]⁺ 。對掌性 HPLC (CO₂ /EtOH/DEA 5%-40% 1.5ml/min IG,3um,3*100(Daicel)): Rt:3.003 min, ee:100%。

對映異構體 ( 較長滯留時間 ) ： ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.62 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 4.90-4.86 (m, 2H), 4.73-4.69 (m, 2H), 2.32-2.28 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.05-1.02 (m, 1H), 0.92-0.86 (m , 6H), 0.42-0.40 (m, 1H), 0.28-0.25 (m, 2H), 0.01-0.00 (m, 1H)。 ¹⁹ F NMR (376.5 MHz, DMSO -d ₆ ): δ -60.57。LCMS: MS m/z (ESI): 424.2 [M+H]⁺ 。對掌性 HPLC (CO₂ /EtOH/DEA 5%-40% 1.5ml/min IG,3um,3*100(Daicel)): Rt:3.494 min, ee:100%。

實例 50 (S )-5-(3-(5-氯-6-硝基異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮50

步驟1 5-氯-6-硝基異吲哚啉(50b )

在N₂ 下向5-氯-6-硝基異吲哚啉-1,3-二酮50a (1 g，4.42 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中逐滴添加硼烷-四氫呋喃(1 M，35 mL)。在60℃下攪拌所得混合物24 h。將反應混合物冷卻至環境溫度且用MeOH (5 mL)淬滅直至停止鼓泡。接著添加含4N HCl之水(4 mL)且在80℃下加熱混合物3 h。在冷卻至室溫之後，添加5N KOH以將pH調整至7。混合物經減壓濃縮且藉由矽膠管柱(DCM:MeOH(2%NH₄ OH)=10:1)純化殘餘物，以獲得5-氯-6-硝基異吲哚啉50b (300 mg，33%產率)。步驟2 (S )-5-(3-(5-氯-6-硝基異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮50

向5-氯-6-硝基異吲哚啉50b (10 mg，0.05 mol)於DMF (2 mL)中之混合物中添加三乙胺(18 mg，0.138 mmol)、Int-1 (10 mg，0.047 mmol)及HATU (21 mg，0.055 mmol)。在室溫下攪拌反應物18 h。添加水(4 mL)且用EtOAc (20 mL × 2)萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以得到標題化合物50 (4 mg，0.01 mmol，21%產率)。

¹ H NMR (400 MHz ，甲醇 -d ₄ ): .94 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 4.95 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.33 - 2.14 (m, 2H), 1.34 - 1.20 (m, 1H), 0.61 (m, 1H), 0.53 - 0.30 (m, 3H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 393 [M+H]⁺ 。

實例 51 (5S )-5-環丙基-5-(3-(5-(1-羥基乙基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮51

步驟1 5-乙醯基異吲哚啉-2-甲酸三級丁酯51b

向5-溴異吲哚啉-2-甲酸三級丁酯51a (500 mg，1.68 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(726.72 mg，2.01 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之混合物中添加Pd(PPh₃ )₄ (193.78 mg，167.69 umol)。在100℃下在N₂ 下攪拌反應物6 h。將反應物冷卻至室溫，用水(50 mL)稀釋混合物，用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取混合物。有機溶液用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由prep-TLC (己烷: EtOAc=10:1)純化殘餘物，以得到51b (105 mg，401.81 umol，23.96%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 7.90-7.84 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 1H), 4.73 (br, 2H), 4.70 (br, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。步驟2 1-(異吲哚啉-5-基)乙-1-酮51c

向51b (50 mg，191.34 μmol)於DCM (3 mL)中之混合物中添加二㗁烷/HCl (1 N，1 mL)。在室溫下攪拌反應物16 h。濃縮混合物以得到粗51c ，該粗產物未經純化直接用於下一步驟。步驟3 (S )-5-(3-(5-乙醯基異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮51d

向51c (56 mg，347.39 μmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Int-1 (73.72 mg，347.39 μmol)及HATU (198.13 mg，521.09 μmol)。在室溫下攪拌混合物2 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (20 mL × 2)萃取混合物。合併之有機層用水(40 mL)及鹽水(40 mL × 2)洗滌，過濾且濃縮。藉由prep-HPLC純化粗物質，以得到51d (52 mg，146.32 μmol，42.12%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 7.94-7.87 (m, 2H), 7.57 (brs, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 6.09 (d, 1H), 4.83 (brs, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.47-2.27 (m, 3H), 1.26-1.20 (m, 1H), 0.62-0.59 (m, 1H), 0.48-0.36 (m, 3H)。步驟4 (5S )-5-環丙基-5-(3-(5-(1-羥基乙基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮51

向51d (22 mg，61.90 μmol)於MeOH (3 mL)中之混合物中添加NaBH₄ (11.70 mg，309.52 μmol)。在室溫下攪拌反應物4 h。用水(30 mL)淬滅反應物且用EtOAc (20 mL × 3)萃取混合物。有機溶液用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由prep-HPLC純化粗物質，以得到51 (7 mg，19.59 μmol，31.64%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ10.51 (brs, 1H), 7.63 (brs, 1H), 7.21-7.12 (m, 3H), 5.06-5.05 (m, 1H), 4.66-4.59 (m, 3H), 4.48 (d, 2H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.89 (t, 2H), 1.19 (d, 3H), 1.02-0.98 (m, 1H), 0.35-0.19 (m, 3H), 0.01-0.00 (m, 1H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 358.2 [M+ H]⁺ 。

實例 52 (S )-5-環丙基-5-(3-(5-(二氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮52

步驟1 5-乙烯基異吲哚啉-2-甲酸三級丁酯52b

向51a (1 g，3.35 mmol)、K₂ CO₃ (925.63 mg，6.71 mmol)及乙烯基三氟硼酸鉀(538.88 mg，4.02 mmol)於二㗁烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl₂ (197.54 mg，335.37 umol)。在80℃下在N₂ 下攪拌反應物3 h。將反應混合物冷卻至室溫並用水(50 mL)稀釋，用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由SGC (己烷:EtOAc=10:1)純化殘餘物，以得到52b (786 mg，3.20 mmol，95.54%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 7.32-7.15 (m, 3H), 6.71 (dd, 1H), 5.73 (dd, 1H), 5.23 (d, 1H), 4.67 (br, 2H), 5.22 (br,2 H), 1.52 (d, 9H)。步驟2 5-甲醯基異吲哚啉-2-甲酸三級丁酯52c

向52b (400 mg，1.63 mmol)、NaIO₄ (697.88 mg，3.26 mmol)於二㗁烷(7 mL)及水(4 mL)中之混合物中添加四氧化鋨(41.45 mg，163.05 μmol)。在室溫下攪拌反應物0.5 h且接著用水(40 mL)稀釋。用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取混合物，有機溶液用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(己烷:EtOAc=5:1)純化殘餘物，以得到52c (98 mg，396.30 umol，24.30%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 10.01 (s, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 1H), 4.76-7.73 (m, 4H), 1.53 (s, 9H)。步驟3 5-(二氟甲基)異吲哚啉-2-甲酸三級丁酯52d

向52c (50 mg，202.19 μmol)及EtOH (930.09 ug，20.22 μmol)於DCM (3 mL)中之混合物中添加DAST (162.96 mg，1.01 mmol)。在室溫下攪拌反應物16 h。用水(30 mL)淬滅反應物，且用EtOAc (20 mL × 3)萃取混合物。有機溶液用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，以得到粗52d (52 mg，193.10 μmol，95.50%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 7.36-7.19 (m, 3H), 6.57 (t, 1H), 4.65 (br,2 H), 4.61 (br, 2H), 1.45 (s, 9H)。

¹⁹ F NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ -109.86。步驟4 5-(二氟甲基)異吲哚啉52e

向52d (30 mg，111.41 μmol)於DCM (3 mL)中之混合物中添加HCl/二㗁烷(1 N，1 mL)。在室溫下攪拌反應物16小時。濃縮混合物，以得到粗52e 。步驟5 (S )-5-環丙基-5-(3-(5-(二氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮52

向52e (35 mg，206.89 μmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加Int-1 (43.90 mg，206.89 μmol)、TEA (62.81 mg，620.67 μmol)及HATU (94.40 mg，248.27 μmol)。在室溫下攪拌混合物2 h。添加水(30 mL)且用EA (20 mL × 2)萃取混合物。合併之有機層用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，乾燥且濃縮。藉由prep-HPLC純化粗物質，以得到52 (5 mg，13.76 μmol，6.65%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆ ): δ 10.64 (brs, 0.5H), 7.73 (brs, 0.5H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 4.88-4.84 (m, 2H), 4.67-4.65 (m, 2H), 2.50-2.28 (m, 2H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.12-0.85 (m, 1H), 0.46-0.27 (m, 2H), 0.20-0.05 (m, 1H)。

¹⁹ F NMR (376.5 MHz, DMSO-d ₆ ): δ -108.63。

LCMS: MS m/z (ESI): 364.0 [M+H]⁺ 。

實例 53 (S )-5-(3-(5-氯-6-碘異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮53

步驟1 5-胺基-6-氯異吲哚啉-1,3-二酮53b

向50a (1 g，4.4 mmol)於MeOH (20 mL)中之混合物中添加氨溶液(3 mL)、H₂ O (5ml)及Na₂ S₂ O₄ (7.6 g，44 mmol)。在室溫下攪拌反應物24 h。添加水(4 mL)且用EtOAc (30 mL × 4)萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，以獲得53b (0.5 g，2.5 mmol，產率56%)。殘餘物無需進一步純化即用於下一步驟中。步驟2 5-氯-6-碘異吲哚啉-1,3-二酮53c

在10℃下，向53b (0.5 g，2.5 mmol)於15 mL水中之攪拌懸浮液中逐滴添加0.4 mL濃硫酸於5 mL水中之溶液。在將混合物冷卻至5℃之後，逐滴添加亞硝酸鈉(276 mg，4 mmol)於5 mL水中之溶液且在0℃下繼續攪拌90 min。接著歷時40 min逐滴添加碘化鉀(1.4 g，8.8 mmol)於8 mL水中之溶液，同時將反應溫度維持在0℃與5℃之間。接著將反應混合物升溫至室溫且隨後在35℃下加熱45分鐘且接著在60℃下加熱30 min。接著將混合物冷卻至室溫且用EtOAc (30 mL × 4)萃取。合併之有機層經乾燥，過濾且濃縮。使殘餘物再懸浮於30 mL DCM中，在室溫下攪拌10 min且藉由過濾收集所得晶體，以產生化合物53c (240 mg，0.78 mmol，31%產率)。步驟3 5-氯-6-碘異吲哚啉53d

在N₂ 下向53c (120 mg，0.38 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中逐滴添加硼烷-四氫呋喃(1 M，60 mL)。在60℃下攪拌所得混合物24 h。將反應混合物冷卻至環境溫度且用MeOH (6 mL)淬滅直至停止鼓泡。接著添加含4N HCl之水(2 mL)且在80℃下加熱混合物3 h。接著將混合物冷卻至室溫且添加5N KOH以將pH調整至7。減壓濃縮混合物且藉由矽膠管柱(DCM:MeOH(2% NH₄ OH)= 10:1)純化殘餘物，以獲得53d (51 mg，0.18 mmol，47%產率)。步驟4 (S )-5-(3-(5-氯-6-碘異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮53

向53d (10 mg，0.035 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物中添加三乙胺(12 mg，0.1 mmol)、Int-1 (9 mg，0.042 mmol)及HATU (21 mg，0.055 mmol)。在室溫下攪拌反應物18 h。添加水(3 mL)且用EtOAc (20 mL × 2)萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以得到標題化合物53 (4 mg，0.008 mmol，22%產率)。

¹ H NMR (400 MHz ，甲醇 -d ₄ ): δ 7.92 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 4.84 (s,2H), 4.71 (s, 2H), 2.61-2.33 (m, 2H), 2.30-2.15 (m, 2H), 1.20-1.30 (m, 1H), 0.68-0.32 (m, 4H)。

LCMS: m/z (ESI): 474 [M+H]⁺

實例 54 (S )-5-(3-(5-胺基-6-氯異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮54

向50 (10 mg，0.025 mmol)於MeOH (2 mL)中之混合物中添加氨溶液(0.3 ml)、H₂ O (1 ml)及Na₂ S₂ O₄ (65 mg，0.375 mmol)。在室溫下攪拌反應物18 h。添加水(6 mL)且用EtOAc (20 mL × 2)萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以得到標題化合物54 (6 mg，0.016 mmol，64%產率)。

¹ H NMR (400 MHz ，甲醇 -d ₄ ): δ 7.64 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 4.79 (d, 2H), 4.67 (s, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.31 - 2.13 (m, 2H), 1.34 - 1.19 (m, 1H), 0.60 (td, 1H), 0.53 - 0.30 (m, 3H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 363 [M+H]⁺ 。

實例 55 (S )-N -(6-氯-2-(3-(4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)丙醯基)異吲哚啉-5-基)乙醯胺55

向54 (3 mg，0.08 mmol)於THF (2 mL)中之混合物中添加乙酸酐(8 mg，0.075 mmol)及三乙胺(18 mg，0.14 mmol)。在30℃下攪拌反應物18 h。濃縮混合物。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以得到標題化合物55 (2.1 mg，0.005 mmol，62%產率)。

¹ H NMR (400 MHz ，甲醇 -d ₄ ): δ 7.74 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.68-2.33 (m, 2H), 2.30-2.12 (m, 5H), 1.30 - 1.21 (m, 1H), 0.68-0.29 (m, 4H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 405 [M+H]⁺ 。

實例 56 (S )-2-(3-(4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)丙醯基)異吲哚啉-5-甲酸56

藉由與實例1類似的方法來製備標題化合物。

LCMS: MS m/z (ESI): 358 [M+H]⁺ 。

實例 57 (S )-5-(3-(5-氯-6-甲基異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮57

步驟1 5-氯-6-碘異吲哚啉-2-甲酸三級丁酯57a

向53d (40 mg，0.143 mmol)於5N KOH溶液(2 mL)中之混合物中添加二碳酸二三級丁酯(100 mg，0.45 mmol)，在室溫下攪拌反應物18 h。將混合物冷卻至0℃，接著過濾，以得到57a (28 mg，0.09 mmol，63%產率)。步驟2 5-氯-6-甲基異吲哚啉-2-甲酸三級丁酯57b

向57a (20 mg，0.052 mmol)於DME (3 mL)中之溶液中添加水(2 mL)、CH₃ B(OH)₂ (20 mg，0.33 mmol)、K₂ CO₃ (15 mg，0.1 mmol)及Pd (PPh₃ )₂ Cl₂ (3 mg，0.0052 mmol)。在N₂ 氛圍下在80℃下攪拌反應混合物18 h。反應完成後，反應混合物經淬滅且用EtOAc (20 mL × 2)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，以獲得57b 。粗產物未經純化即用於下一步驟。步驟3 5-氯-6-甲基異吲哚啉57c

向57b (20 mg，0.052 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加4N HCl/1,4-二㗁烷(2 mL)。反應完成後。減壓濃縮混合物，且藉由矽膠管柱(DCM: MeOH(2% NH₄ OH) = 10:1)純化殘餘物，以獲得57c (5 mg，0. 029 mmol，60 %產率)。步驟4 (S )-5-(3-(5-氯-6-甲基異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮57

向57c (5 mg，0.029 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物中添加三乙胺(13 mg，0.1 mmol)、Int-1 (5 mg，0.022 mmol)及HATU (12 mg，0.031 mmol)。在室溫下攪拌反應物18 h。添加水(3 mL)且用EtOAc (20 mL × 2)萃取混合物。合併層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以得到標題化合物57 (3 mg，0.008 mmol，36%產率)。

¹ H NMR (400 MHz ，甲醇 -d ₄ ): δ 7.36 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.71 (d, 2H), 2.63-2.41 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 0.60 (td, 2H), 0.53-0.38 (m, 2H), 0.35 (dt, 1H)。

LCMS: m/z (ESI): 362[M+H]⁺ 。

實例 58 (5S )-5-環丙基-5-(3-(5,6-二氯-1-乙基異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮58

步驟1 4,5-二氯-2-丙醯基苯甲酸58b

在75℃下攪拌20a (1.0 g，4.61 mmol)、2-甲基丙二酸(761.85 mg，6.45 mmol)及吡啶(1 mL)之混合物3 h。用水(2 mL)及濃HCl (2 mL)稀釋混合物，且將混合物加熱至140℃且攪拌2 h。將反應混合物冷卻至室溫之後，過濾混合物且乾燥濾餅，以得到58b (640 mg，2.59 mmol，56.21%產率)。

LCMS: MS m/z (ESI): 249.3 [M+H]⁺ 。步驟2 6,7-二氯-4-乙基-1H- 苯并[d][1,2]㗁𠯤-1-酮58c

將58b (200 mg，809.47 umol)添加至KOH (129.45 mg，2.31 mmol)於H₂ O (1.2 mL)中之溶液中，且接著逐份添加羥胺鹽酸鹽(120.38 mg，1.73 mmol)。在30℃下攪拌反應物隔夜。接著過濾混合物且乾燥濾餅，以得到58c (80 mg，327.77 μmol，40.49%產率)。

¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.40 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 3.01 (q, 2H), 1.24 (t, 3H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 244.3 [M+H]⁺ 。步驟3 5,6-二氯-3-乙基異吲哚啉-1-酮58d

向58c (350 mg，1.43 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加Zn (937.69 mg，14.34 mmol)。將混合物加熱至118℃且攪拌隔夜。過濾混合物且用DCM洗滌濾餅，濃縮濾液，且用乙醚濕磨殘餘物且過濾，以得到58d (180 mg，782.30 μmol，54.55%產率)。

¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.96 (brs, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 1H), 0.79 (t, 3H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 230.4 [M+H]⁺ 。步驟4 5,6-二氯-1-乙基異吲哚啉58e

向58d (1.32 g，5.74 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加BH₃ /THF (793.68 mg，57.37 mmol，55 mL)。將混合物加熱至60℃且攪拌隔夜。用MeOH (5 mL)及接著6 M HCl (調節pH至1至2)淬滅反應物。將混合物加熱至80℃保持1 h，且接著冷卻至室溫。藉由NaOH水溶液(6N)將混合物之pH調整至7至8。接著混合物經無水Na₂ SO₄ 乾燥且真空濃縮。藉由管柱層析(EtOAc/己烷=1:20至1:1)純化殘餘物，以獲得58e (630 mg，2.92 mmol，50.82%產率)。

¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 7.50 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.19-4.16 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.47-1.43 (m, 1H), 0.90 (t, 3H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 216.4 [M+H]⁺ 。步驟5 (5S )-5-環丙基-5-(3-(5,6-二氯-1-乙基異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮58

向58e (50 mg，231.37 μmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加TEA (0.3 mL)、Int-1 (53 mg，249.76 μmol)及HATU (100 mg，263.00 μmol)。在室溫下攪拌混合物3 h。添加水且接著用EtOAc萃取混合物。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以得到58 (30 mg，73.12 μmol，31.60%產率)。

¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.58 (br, 1H), 7.79-7.63(m, 3H), 5.27-5.21 (m, 1H), 4.83-4.66 (m, 2H), 2.42-1.72 (m, 6H), 1.16-1.05 (m, 1H), 0.61-0.51 (m, 3H), 0.47-0.29 (m, 3H), 0.16-0.07 (m, 1H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 410.1 [M+H]⁺ 。

實例 59 (S )-5-(3-(5-溴-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮59

步驟1 5-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯59b

向40d (500 mg，2.14 mmol)於CH₃ CN (20 mL)中之懸浮液中添加亞硝酸異戊酯(377 mg，3.22 mmol)及CuBr₂ (960 mg，4.30 mmol)。在70℃下攪拌混合物隔夜之後，將混合物冷卻至室溫且倒入冰水(20 mL)中。接著，用EtOAc (50 mL)萃取混合物。有機相經Na₂ SO_4(s) 乾燥，過濾。濃縮濾液，以獲得粗59b (600 mg，2.02 mmol，94.20%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 8.20 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)。步驟2 5-溴-2-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯59c

向59b (100 mg，336.62 μmol)於CCl₄ (3 mL)中之溶液中添加AIBN (1.66 mg，10.10 μmol)及NBS (71.89 mg，403.95 μmol)，且在70℃下攪拌混合物隔夜。將混合物冷卻至室溫且過濾，用DCM洗滌濾餅，真空濃縮濾液，以得到粗59c (150 mg，398.97 μmol，118.52%產率)。步驟3 6-溴-5-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮59d

向59c (150 mg，398.97 μmol)於MeOH (1 mL)中之溶液中添加NH₃ /MeOH (4 mL)，在室溫下攪拌混合物隔夜。真空濃縮反應混合物，且藉由矽膠層析(EtOAc/己烷=1/5)純化殘餘物，以得到59d (60 mg，214.25 μmol，53.70%產率)。

¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 9.03 (brs, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.44 (s, 2H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 280.3 [M+H]⁺ 。步驟4 5-溴-6-(三氟甲基)異吲哚啉59e

向59d (60 mg，214.25 μmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加BH₃ /THF (29.64 mg，2.14 mmol，5 mL)，且將混合物加熱至60℃且攪拌隔夜。用MeOH (5 mL)淬滅反應物且用6M HCl將混合物調整至pH 1至2。將混合物加熱至80℃且攪拌1 h。將反應物冷卻至室溫且用6 M NaOH調整至pH 7至8。用乙酸乙酯萃取混合物，且有機層經無水Na₂ SO₄ 乾燥且真空濃縮。藉由矽膠層析(MeOH/DCM=1/20)純化殘餘物，以獲得59e (20 mg，75.17 μmol，35.09%產率)。

LCMS: MS m/z (ESI): 268.2 [M+H]⁺ 。步驟5 (S )-5-(3-(5-溴-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮59

向59e (20 mg，75.17 μmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加TEA (0.2 mL)、Int-1 (16 mg，75.40 μmol)及HATU (30 mg，78.90 μmol)。在室溫下攪拌混合物2 h。添加水且用EA萃取混合物。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以得到59 (10 mg，21.73 μmol，28.90%產率)。

¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.62 (brs, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.86-4.81 (m, 2H), 4.68-4.63 (m, 2H), 2.41-2.22 (m, 2H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.15-1.07 (m, 1H), 0.50-0.29 (m, 3H), 0.16-0.07 (m, 1H)。

¹⁹ F NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ -60.79。

LCMS: MS m/z (ESI): 462.3 [M+H]⁺ 。

實例 60 5-(3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)-5-(吡啶-2-基)咪唑啶-2,4-二酮60

步驟1 4-側氧基-4-(吡啶-2-基)丁酸三級丁酯60b

在-70℃下，向1-(吡啶-2-基)乙酮60a (24.2 g，199 mmol)於THF (300 mL)中之溶液中逐滴添加LDA (120 mL，240 mmol)。添加之後，在逐滴添加2-溴乙酸三級丁酯(39 g，199 mmol)之前，在此溫度下攪拌反應混合物30 min。接著在室溫下攪拌所得混合物18小時。用NH₄ Cl水溶液(100 mL)稀釋反應混合物。用EtOAc (400 mL×3)萃取混合物。合併有機層，用鹽水(400 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由管柱層析(EtOAc/己烷=1/10至1/2)純化殘餘物，以獲得60b (11.0 g，46.7 mmol，產率：23.4%)。

LCMS: MS m/z (ESI): 236.1[M+H]⁺ 。步驟2 3-(2,5-二側氧基-4-(吡啶-2-基)咪唑啶-4-基)丙酸三級丁酯60c

在85℃下在高壓釜中加熱60b (4.7 g，20.0 mmol)、(NH₄ )₂ CO₃ (16.3 g，170 mmol)、NaCN (2.45 g，50.00 mmol)、EtOH (25 mL)及H₂ O (25 mL)之混合物18小時。用水(60 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (200 mL × 5)萃取混合物。合併有機層，用鹽水(200 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由管柱層析(EtOAc/己烷=1/10至1/1)純化殘餘物，以獲得60c (3.0 g，9.83 mmol，產率：49.2%)。

LCMS: MS m/z (ESI): 306.1[M+H]⁺ 。步驟3 3-(2,5-二側氧基-4-(吡啶-2-基)咪唑啶-4-基)丙酸60d

向60c (1.0 g，3.28 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加HCl/1,4-二㗁烷(30 mL，3.0 M)。在室溫下攪拌所得混合物18小時。接著減壓濃縮反應混合物。殘餘物用Et₂ O (10 mL)洗滌，真空乾燥，以獲得60d (800 mg，3.21 mmol，98.01%產率)。

LCMS: MS m/z (ESI): 248.2 [M-1]^- 。步驟4 5-(3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)-5-(吡啶-2-基)咪唑啶-2,4-二酮60

在室溫下攪拌60d (100 mg，401.25 umol)、5-(三氟甲基)異吲哚啉1-1 (89.7 mg，401 umol)、Et₃ N (140 mg，1.39 mmol)、HATU (153 mg，401 umol)及DMF (10 mL)之混合物18小時。接著藉由prep-HPLC純化反應混合物，以獲得60 (30 mg，71.71 μmol，17.9%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.92 (brs, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.16-8.10 (m, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 1H), 4.83 (brs, 2H), 4.69 (brs, 2H), 4.43-4.28 (m, 4H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 419.0 [M+H]⁺ 。

實例 61 5-(3-(5,6-二氯異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(吡啶-2-基)咪唑啶-2,4-二酮61

向60d (66.87 mg，268.31 μmol)於DMF (6 mL)中之溶液中添加DIEA (173.06 mg，1.34 mmol)，隨後添加20c (60 mg，268.31 μmol)、EDCI (128.59 mg，670.77 μmol)及HOBt (47.13 mg，348.80 μmol)。攪拌混合物2小時，且接著藉由prep-HPLC純化混合物，以獲得標題化合物61 (8.8 mg，20.93 μmol，7.80%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆ ): δ 10.87 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 4.74 (brs, 2H), 4.60 (brs, 2H), 2.50-2.39 (m, 2H), 2.33-2.30 (m, 2H).

LCMS: MS m/z (ESI): 419.0 [M+H]⁺ 。

實例 62 5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-5-(3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮62

步驟1 1-(1-甲基-1H- 咪唑-2-基)乙-1-酮62b

在-70℃下，向1-甲基-1H-咪唑62a (39 g，475.01 mmol)於THF (350 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (356 mL，1.6 N，570.01 mmol)。添加之後，使所得混合物升溫至0℃且在此溫度下攪拌30 min，且接著將反應物再冷卻至-70℃。在-70℃下逐滴添加乙酸乙酯(104.63 g，1.19 mol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。用NH₄ Cl水溶液(100 mL)稀釋反應混合物。用EtOAc (400 mL×3)萃取整個混合物。合併有機層，用鹽水(400 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由管柱層析(EtOAc/己烷=1/10至1/2)純化殘餘物，以獲得62b (26 g，209.44 mmol，44.09%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) : δ 7.14 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.00 (d, 3H), 2.66 (d, 3H)。步驟2 4-(1-甲基-1H- 咪唑-2-基)-4-側氧基丁酸三級丁酯62c

將LDA (77.3 mL，2N，154.66 mmol)於THF (200 mL)中之溶液冷卻至-78℃。逐滴添加62b (16.0 g，128.89 mmol)溶液，接著使所得混合物升溫至0℃且攪拌30 min。將反應混合物再次冷卻至-78℃，且緩慢添加2-溴乙酸三級丁酯(25.14 g，128.89 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。用飽和NH₄ Cl水溶液(150 mL)淬滅反應物，用EtOAc (150 mL × 3)萃取整個混合物。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且減壓濃縮。藉由管柱層析(EtOAc/己烷=1/8至1/1)純化殘餘物，以獲得62c (13 g，54.56 mmol，42.33%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) : δ 7.15-7.13 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.01-3.99 (m, 3H), 3.44-3.38 (m, 2H), 2.67-2.61 (m, 2H), 1.46-1.43 (m, 9H)。步驟3 3-(4-(1-甲基-1H- 咪唑-2-基)-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)丙酸三級丁酯62d

將62c (4.0 g，16.79 mmol)、(NH₄ )₂ CO₃ (13.70 g，142.69 mmol)、NaCN (2.23 g，41.97 mmol)、EtOH (25 mL)及H₂ O (25 mL)之混合物添加至密封容器中且加熱至85℃，使其反應18小時。用水(100 mL)稀釋反應混合物。用n-BuOH (100 mL × 3)萃取整個混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，減壓濃縮。藉由管柱層析(DCM/MeOH=100/1至10/1)純化殘餘物，以獲得62d (700 mg，2.27 mmol，13.52%產率)。

LCMS: m/z (ESI): 309.4 [M+H]⁺ 。步驟4 3-(4-(1-甲基-1H- 咪唑-2-基)-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)丙酸62e

向62d (700 mg，2.27 mmol)於二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(20 mL，6N，120 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物18小時。減壓濃縮反應混合物，以獲得粗62e (700 mg，2.78 mmol)。

LCMS: m/z (ESI): 253.1 [M+H]⁺ 。步驟5 5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-5-(3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮62

向62e (100 mg，396.47 μmol)及5-(三氟甲基)異吲哚啉1-1 (89 mg，396.47 μmol)於DMF (5 mL)中之混合物中添加HATU (150 mg，396.47 μmol)及Et₃ N (160 mg，1.59 mmol)，在室溫下攪拌反應物18小時。藉由prep-HPLC純化反應混合物，以獲得62 (30 mg，71.20 μmol，17.96%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.59-8.57 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.86-4.85 (m, 2H), 4.71 (br, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.61-2.54 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 2H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 422.4 [M+H]⁺ 。

實例 62 -1 及 62-2 (S )-5-(1-甲基-1H -咪唑-2-基)-5-(3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮62-1 (R )-5-(1-甲基-1H -咪唑-2-基)-5-(3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮62-2

藉由SFC分離62 (200 mg)，以得到兩種單一對映異構體(62 mg及63 mg)。

對映異構體 ( 較短滯留時間 ) ： ¹ H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆ ) δ 11.22 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.85 (t, 1H), 4.86-4.84 (m, 2H), 4.71 (brs, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.62-2.53 (m, 2H), 2.49-2.39 (m, 2H)。LCMS: m/z (ESI): 422.1 [M+H]⁺ 。ChirHPLC (CO2/EtOH/DEA 60/40/0.04 2.8ml/min OZ,5um,4.6*250(Daicel)): Rt:3.326 min, ee:94.58%。

對映異構體 ( 較長滯留時間 ) ： ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.23 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.86-4.84 (d, 2H), 4.71 (brs, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 2H)。LCMS: m/z (ESI): 422.1 [M+H]⁺ 。ChirHPLC (CO2/EtOH/DEA 60/40/0.04 2.8ml/min OZ,5um,4.6*250(Daicel)): Rt:4.538 min, ee:100%。

實例 63 5-(甲氧基甲基)-5-(3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮63

步驟1 5-甲氧基-4-側氧基戊酸甲酯63b

在0℃下，向氧碘基苯(16.82 g，76.45 mmol)於DCM (700 mL)中之溶液中逐滴添加戊-4-炔酸63a (5 g，50.97 mmol)、醚合三氟化硼(14.47 g，101.94 mmol)。在室溫下攪拌反應物1 h。藉由過濾分離所得沈澱物且固體經乾燥。添加MeOH (20 mL)，在室溫下攪拌反應物18 h。濃縮溶液且藉由矽膠層析(己烷:EtOAc=10:1)純化殘餘物，以得到63b (3.6 g，44.10%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 4.07 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.77-2.75 (m, 2H), 2.67-2.64 (m, 2H)。步驟2 5-甲氧基-4-側氧基戊酸63c

向63b (500 mg，3.12 mmol)於水(10 mL)及THF (10 mL)中之溶液中添加LiOH (149 mg，6.24 mmol)。在室溫下攪拌反應物2 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (20 mL × 2)萃取混合物。有機溶液用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，以得到粗63c (260 mg，56.99%產率)。粗產物直接用於下一步驟中。步驟3 5-甲氧基-1-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)戊烷-1,4-二酮63d

向63c (260 mg，1.78 mmol)及5-(三氟甲基)異吲哚啉1-1 (333 mg，1.49 mmol，HCl)於DMF (20 mL)中之溶液中添加三乙胺(720 mg，7.12 mmol)及HATU (812 mg，2.13 mmol)。在室溫下攪拌反應物2 h。添加水(40 mL)且用EtOAc (30 mL × 2)萃取混合物，有機溶液用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(己烷:EtOAc=2:1)純化殘餘物，以得到63d (320 mg，96.10%產率)。

LCMS: m/z (ESI): 316.1 [M+H]⁺ 。步驟4 5-(甲氧基甲基)-5-(3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮63

向63d (200 mg，634.34 μmol)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加碳酸銨(488 mg，5.07 mmol)於水(5 mL)中之溶液。接著添加氰化鈉(78 mg，1.59 mmol)。在密封容器中在80℃下攪拌反應物18 h。將溶液冷卻至室溫。添加水(50 mL)且用EtOAc (40 mL × 2)萃取混合物。有機溶液用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以得到63 (140 mg，57.27%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.62 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 4.88-4.85 (m, 2H), 4.68 (br, 2H), 3.51 (d, 1H), 3.35 (d, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.27-2.18 (m, 1H), 1.89-1.75 (m, 2H)。

LCMS: m/z (ESI): 386.1 [M+H]⁺ 。

實例 63-1 及 63-2 (S )-5-(甲氧基甲基)-5-(3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮63-1 (R )-5-(甲氧基甲基)-5-(3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮63-2

藉由SFC分離63 ，以得到標題單一對映異構體化合物(42 mg及55 mg)。

對映異構體 ( 較短滯留時間 ) ： ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.59 (br, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 4.88-4.85 (m, 2H), 4.68 (br, 2H), 3.50 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 3.35 (d, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 2H)。LCMS: m/z (ESI): 386.1[M+H]⁺ 。ChirHPLC (EtOH/DEA 5%_40% 1.5ml/min IC, 3um 3.0*100(Daicel)): Rt:4.084 min, ee:100%。

對映異構體 ( 較長滯留時間 ) ： ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.62 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 4.88-4.85 (m, 2H), 4.68 (br, 2H), 3.50 (d, 1H), 3.35 (d, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.43-2.32 (m, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.88-1.76 (m, 2H)。LCMS: m/z (ESI): 386.1[M+H]⁺ 。ChirHPLC (EtOH/DEA 5%_40% 1.5ml/min IC, 3um 3.0*100(Daicel)): Rt:4.766 min, ee:100%。

實例 64 5-(1-甲基環丙基)-5-(3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮64

步驟1 4-(1-甲基環丙基)-4-側氧基丁酸三級丁酯64b

將LDA (1.31 g，12.23 mmol)於THF (5 mL)中之溶液冷卻至-78℃且在N₂ 氛圍下攪拌20 min。接著，在使反應混合物升溫至20℃保持30 min之前，逐滴添加1-(1-甲基環丙基)乙酮64a (1.0 g，10.19 mmol)於THF (3 mL)中之溶液。接著，在逐滴添加2-溴乙酸三級丁酯(1.99 g，10.19 mmol)於THF (2 mL)中之溶液之前，將混合物再次冷卻至-78℃。在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由飽和NH₄ Cl淬滅反應物且接著用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(EtOAc/己烷=1/10)純化殘餘物，以獲得64b (1.6 g，7.54 mmol，73.97%產率)。步驟2 3-(4-(1-甲基環丙基)-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)丙酸三級丁酯64c

向64b (1.7 g，8.01 mmol)於MeOH (25 mL)中之溶液中添加(NH₄ )₂ CO₃ (4.16 g，43.24 mmol)、H₂ O (25 mL)及NaCN (1.06 g，20.02 mmol)。在密封管中在80℃下攪拌反應混合物隔夜且接著冷卻至室溫。添加水，用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。用EtOAc/己烷=1/5濕磨殘餘物，過濾且乾燥，以得到64c (880 mg，3.28 mmol，40.96%產率)。

¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 8.31 (brs, 1H), 6.01 (brs, 1H), 2.32-2.24 (m, 2H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.21 (s, 3H), 0.76-0.70 (m, 1H), 0.61-0.55 (m, 1H), 0.41-0.28 (m, 2H)。步驟3 3-(4-(1-甲基環丙基)-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)丙酸64d

向64c (880 mg，3.28 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(16 mL，6N)，且在室溫下攪拌混合物2 h。真空濃縮反應混合物且用乙醚濕磨殘餘物，過濾且乾燥，以得到64d (630 mg，2.97 mmol，90.52%產率)。產物直接用於下一反應中。步驟4 5-(1-甲基環丙基)-5-(3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮64

向5-(三氟甲基)異吲哚啉1-1 (90 mg，480.87 μmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加TEA (0.3 mL)、64d (100 mg，471.25 μmol)及HATU (197.10 mg，518.37 μmol)。在室溫下攪拌混合物2 h。添加水且用EtOAc萃取混合物。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以得到64 (130 mg，340.90 μmol，72.34%產率)。

¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.63 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 4.86 (brs, 2H), 4.70 (brs, 2H), 2.42-2.20 (m, 2H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.65-0.58 (m, 1H), 0.50-0.44 (m, 1H), 0.29-0.18 (m, 2H)。

¹⁹ FNMR (376.5 MHz, DMSO-d ₆ ): δ -60.55。

LCMS: MS m/z (ESI): 396.4 [M+H]⁺ 。

實例 64-1 及 64-2 (R )-5-(1-甲基環丙基)-5-(3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮64-1 (S )-5-(1-甲基環丙基)-5-(3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮64-2

藉由SFC (DAICELCHIRALCEL®IG)分離64 (70 mg)，以得到兩種對映異構體(22 mg及18 mg)。

對映異構體 ( 較短滯留時間 ) ： ¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.63 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 4.87-4.85 (m, 2H), 4.70 (brs, 2H), 2.40-2.19 (m, 2H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.65-0.58 (m, 1H), 0.50-0.44 (m, 1H), 0.30-0.17 (m, 2H)。 ¹⁹ FNMR (376.5 MHz, DMSO-d ₆ ): δ -60.56。LCMS: MS m/z (ESI): 396.4 [M+H]⁺ 。對掌性 HPLC (CO₂ /MeOH/DEA 5%-40% 1.5ml/min IG,3um,3*100(Daicel)): Rt: 5.027 min, ee: 100%。

對映異構體 ( 較長滯留時間 ) ： ¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.63 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 4.86 (brs, 2H), 4.70 (brs, 2H), 2.41-2.20 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.63-0.60 (m, 1H), 0.47 (br, 1H), 0.29-0.17 (m, 2H)。 ¹⁹ FNMR (376.5 MHz, DMSO-d ₆ ): δ -60.56。LCMS: MS m/z (ESI): 396.4 [M+H]⁺ 。對掌性 HPLC (CO₂ /MeOH/DEA 5%-40% 1.5ml/min IG,3um,3*100(Daicel)): Rt: 5.892 min, ee: 100%。

實例 65 5-(2-((苯甲氧基)甲基)-3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮65

步驟1 2-((苯甲氧基)甲基)-4-環丙基-1-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丁烷-1,4-二酮65a

向42e (200 mg，762.48 μmol)及5-(三氟甲基)異吲哚啉1-1 (120 mg，638.66 umol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加三乙胺(232 mg，2.29 mmol)及HATU (347.90 mg，914.98 μmol)。在室溫下攪拌反應物2 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (20 mL × 2)萃取混合物，有機溶液用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由prep-TLC純化殘餘物，以得到65a (200 mg，60.80%產率)。

LCMS: m/z (ESI): 432.1 [M+H]⁺ 。步驟2 5-(2-((苯甲氧基)甲基)-3-側氧基-3-(5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮65

向65a (200 mg，463.56 μmol)於EtOH (2 mL)中之溶液中添加碳酸銨(356.35 mg，3.71 mmol)、NaCN (61.47 mg，1.16 mmol)及水(2 mL)。在80℃下攪拌反應物18 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (20 mL × 2)萃取混合物，有機溶液用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以得到65 (85 mg，36.56%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.68 (brs, 1H), 7.78-7.66 (m, 3H), 7.61-7.53 (m, 1H), 7.23 (br, 5H), 5.03-4.64 (m, 4H), 4.45 (s, 2H), 3.55-3.42 (m, 2H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.33-2.23 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 1H), 1.08-0.99 (m, 1H), 0.44-0.24 (m, 3H), 0.04-0.01 (m, 1H)。

LCMS: m/z (ESI): 502.2 [M+H]⁺ 。

實例 66 (5S )-5-環丙基-5-(3-(5,6-二氯-1-甲基異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮66

步驟1 2-乙醯基-4,5-二氯苯甲酸66b

在75℃下攪拌5,6-二氯異苯并呋喃-1,3-二酮20a (5 g，23.04 mmol)及3,3-二羥丙酸(3.67 g，34.56 mmol)於吡啶(5 mL)中之混合物2 h。添加水(16 mL)及濃HCl (16 mL)，在130℃下攪拌反應物30 min。將混合物冷卻至室溫，接著過濾，以得到66b (2.1 g，39.11%產率)。

LCMS: MS m/z (ESI): 230.9 [M-H]^- 。步驟2 6,7-二氯-4-甲基-1H- 苯并[d ][1,2]㗁𠯤-1-酮66c

向66b (2.1 g，9.01 mmol)於水(12 mL)中之溶液中添加KOH (1.52 g，27.03 mmol)。接著，將羥胺鹽酸鹽(1.25 g，18.02 mmol)緩慢添加至溶液中。在室溫下攪拌反應物18 h。將溶液冷卻至0℃，過濾所得沈澱物。乾燥固體，以得到66c (1.2 g，57.89%產率)。

LCMS: MS m/z (ESI): 230.1 [M+H]⁺ 。步驟3 5,6-二氯-3-甲基異吲哚啉-1-酮66d

向66c (3 g，13.04 mmol)於乙酸(20 mL)中之溶液中添加Zn (10 g，153.85 mmol)。在115℃下攪拌反應物24 h。將混合物冷卻至室溫並過濾，用DCM洗滌濾餅，且濃縮濾液。藉由濕磨(己烷:EtOAc=4:1)純化殘餘物，以得到66d (2 g，70.98%產率)。

LCMS: MS m/z (ESI): 216.1 [M+H]⁺ 。步驟4 5,6-二氯-1-甲基異吲哚啉66e

向66d (2 g，9.26 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加硼烷-四氫呋喃複合物(629.44 mg，37.03 mmol，20 mL)。在60℃下攪拌反應物18 h。逐滴添加MeOH (2 mL)且添加HCl (6M，2 mL)，在80℃下攪拌反應物2 h。接著添加NaOH (5M)以將混合物調整至pH=7，溶液經乾燥且濃縮。藉由添加(DCM:MeOH=20:1)純化殘餘物，以得到66e (900 mg，4.45 mmol，48.11%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 7.62 (s, 2H), 4.63-4.58 (m, 1H), 4.31-4.19 (m, 2H), 1.46 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。

LCMS: m/z (ESI): 202.1 [M+H]⁺ 。步驟5 (5S )-5-環丙基-5-(3-(5,6-二氯-1-甲基異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮66

向66e (1 g，4.95 mmol)及Int-1 (1.16 g，5.44 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加三乙胺(1.50 g，14.85 mmol)及HATU (2.26 g，5.94 mmol)。在室溫下攪拌反應物2 h。添加水(100 mL)且用EtOAc (100 mL × 2)萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(DCM:MeOH=50:1)純化殘餘物，以得到66 (900 mg，46%產率)。

LCMS: MS m/z (ESI): 396 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz ，甲醇 -d ₄ ) δ 7.40 (d, 2H), 5.14 (q, 1H), 4.71 (d, 2H), 2.56-2.23 (m, 2H), 2.22-2.01 (m, 2H), 1.39 (t, 3H), 1.13 (m, 1H), 0.48 - 0.17 (m, 4H)。

實例 66-1 及 66-2 (S )-5-環丙基-5-(3-((S )-5,6-二氯-1-甲基異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮66-1 (S )-5-環丙基-5-(3-((R )-5,6-二氯-1-甲基異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮66-2

藉由SFC分離外消旋體66 (900 mg)，以得到兩種異構體(分別為340 mg及320 mg)。

具有較長滯留時間之異構體 ： ¹ H NMR (400 MHz, DMSO -d ₆ ): δ 10.62 (s, 1H), 7.78-7.65 (m, 3H), 5.20 -5.10 (m, 1H), 4.81-4.71 (m, 2H), 2.49-2.18 (m, 2H), 2.03-1.97(m, 2H), 1.44-1.39 (m, 3H), 1.15-1.07 (m, 1H), 0.49-0.29 (m, 3H), 0.15-0.08 (m, 1H)。LCMS: m/z (ESI): 396.0 [M+H]⁺ 。ChirHPLC (CO₂ /MeOH/DEA 60/40/0.04 1.8ml/min IA, 3um 3*100(Daicel)): Rt:3.001 min, ee 97.10%。

具有較短滯留時間之異構體 ： ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.64 (br, 1H), 7.80-7.65 (m, 3H), 5.25-5.10 (m, 1H), 4.81-4.71 (m, 2H), 2.51-2.23 (m, 2H), 2.10-1.93 (m, 2H), 1.43-1.38 (m, 3H), 1.15-1.05 (m, 1H), 0.49-0.29 (m, 3H), 0.14-0.06 (m, 1H)。LCMS: m/z (ESI): 396.0 [M+H]⁺ 。ChirHPLC (CO₂ /MeOH/DEA 60/40/0.04 1.8ml/min IA, 3um 3*100(Daicel)): Rt:1.689 min, ee:100%。

實例 67-1 、 67-2 、 68-1 、 68-2 (S )-5-(3-((R )-8-氯-9-氟-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H -苯并[d]氮呯-3-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮67-1 (S )-5-(3-((S )-8-氯-9-氟-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H -苯并[d]氮呯-3-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮67-2 (S )-5-(3-((S )-8-氯-7-氟-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H -苯并[d]氮呯-3-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮68-1 (S )-5-(3-((R )-8-氯-7-氟-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H -苯并[d]氮呯-3-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮68-2

步驟1 1-(8-氯-9-氟-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H -苯并[d]氮呯-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮67b 及1-(8-氯-7-氟-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H -苯并[d]氮呯-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮68b 之混合物

向37b (2 g，6.86 mmol)於1,2-二氯乙烷(12 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸(10.29 g，68.56 mmol)及選擇性氟試劑(Selectfluor) (4.86 g，13.71 mmol)。在75℃下攪拌反應物18 h。添加水(50 mL)且用DCM (20 mL × 2)萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(己烷:EtOAc=20:1)純化殘餘物，以得到67b 及68b 之混合物(800 mg，37.68%產率)。

LCMS: MS m/z (ESI): 310.0 [M+H]⁺ 。步驟2 8-氯-9-氟-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H -苯并[d]氮呯67c 及1-(8-氯-9-氟-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H-苯并[d]氮呯-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮68c 之混合物

向67b 及68b (800 mg，2.58 μmol)於MeOH (18 mL)中之溶液中添加NaOH (207 mg，5.17 mmol)於水(5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應物2 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (20 mL × 3)萃取混合物，合併層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，以得到67c 及68c 之混合物(550 mg，2.57 μmol，99.64%產率)。粗固體直接用於下一步驟。步驟3 (5S )-5-(3-(8-氯-9-氟-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H -苯并[d]氮呯-3-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮67 及(5S )-5-(3-(8-氯-7-氟-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H -苯并[d]氮呯-3-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮68 之混合物

向67c 及68c (500 mg，2.34 mmol)及3-[(4S)-4-環丙基-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基]丙酸Int-1 (601 mg，2.83 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加三乙胺(710.34 mg，7.02 mmol)及HATU (1.07 g，2.81 mmol)。在室溫下攪拌反應物2 h。反應物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL × 2)萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以得到67 及68 之混合物(700 mg，73.35%產率)。 (S )-5-(3-((R )-8-氯-9-氟-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H -苯并[d]氮呯-3-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮67-1 及(S )-5-(3-((S )-8-氯-9-氟-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H -苯并[d]氮呯-3-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮67-2 (S )-5-(3-((S )-8-氯-7-氟-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H -苯并[d]氮呯-3-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮68-1 及(S )-5-(3-((R )-8-氯-7-氟-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H -苯并[d]氮呯-3-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮68-2

藉由SFC (MeOH/DEA 5%_40% 1.5ml/min IA, 3um 3.0*100(Daicel))分離67 及68 之混合物，以得到四種異構體。

異構體 (峰1, Rt: 4.729 min)： ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.59 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.02 (t, 1H), 3.91-3.48 (m, 4H), 3.33-3.30 (m, 1H), 3.28-3.07 (m, 1H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.40-2.15 (m, 2H), 1.97-1.73 (m, 2H), 1.15 (dd, 3H), 1.08-0.99 (m, 1H), 0.43-0.25 (m, 3H)，0.10-0.03 (m, 1H)。LCMS: m/z (ESI): 408.1[M+H]⁺ 。ChirHPLC 1 (MeOH/DEA 5%_40% 1.5ml/min IA, 3um 3.0*100(Daicel)): 峰1, Rt: 4.729 min。ChirHPLC 2 (CO₂ /EtOH/DEA 60/40/0.04 2.8ml/min AD,5um,4.6*250(Daicel)): Rt:2.736 min, ee:100%。

異構體 (峰2, Rt: 5.284 min)： ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.59 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.33 (t, 1H),7.02 (t, 1H), 3.89-3.47 (m, 4H), 3.31-3.06 (m, 2H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.36-2.00 (m, 2H), 1.95-1.78 (m, 2H), 1.15 (dd, 3H), 1.08-1.00 (m, 1H), 0.46-0.25 (m, 3H), 0.11-0.04 (m, 1H)。LCMS: m/z (ESI): 408.1[M+H]⁺ 。ChirHPLC 1 (MeOH/DEA 5%_40% 1.5ml/min IA, 3um 3.0*100(Daicel)): 峰2, Rt: 5.284 min.ChirHPLC 2 ( CO₂ /EtOH/DEA 60/40/0.04 2.8ml/min AD,5um,4.6*250(Daicel)): Rt:5.410 min, ee:99.42%。

異構體 (峰3, Rt: 5.970 min)： ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.60 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.23 (t, 1H), 3.65-3.38 (m, 4H), 3.22-2.80 (m, 3H), 2.41-2.21 (m, 2H), 1.93-1.75 (m, 2H), 1.20 (dd, 3H), 1.10-1.01 (m, 1H), 0.46-0.26 (m, 3H), 0.11-0.05 (m, 1H)。LCMS: m/z (ESI): 408.1[M+H]⁺ 。對掌性 HPLC 1 (MeOH/DEA 5%_40% 1.5ml/min IA, 3um 3.0*100(Daicel)): 峰3, Rt: 5.970 min。對掌性 HPLC 2 ( CO₂ /EtOH/DEA 60/40/0.04 2.8ml/min AD,5um,4.6*250(Daicel)): Rt: 3.801 min, ee:100%。

異構體 ( 峰4, Rt: 6.442 min)： ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.60 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.23 (dd, 1H), 3.66-3.38 (m, 4H), 3.23-2.80 (m, 3H), 2.45-2.16 (m, 2H), 1.93-1.78 (m, 2H), 1.20 (dd, 3H), 1.09-1.00 (m, 1H), 0.48-0.26 (m, 3H)，0.12-0.05 (m, 1H)。LCMS: m/z (ESI): 408.1[M+H]⁺ 。ChirHPLC 1 (MeOH/DEA 5%_40% 1.5ml/min IA, 3um 3.0*100(Daicel)): 峰4, Rt: 6.442 min。ChirHPLC 2 (CO₂ /EtOH/DEA 60/40/0.04 2.8ml/min AD,5um,4.6*250(Daicel)): Rt: 8.117 min, ee:100%。

實例 69 (5S )-5-環丙基-5-(3-(5,6-二氯-1-甲基異吲哚啉-2-基-3,3-d ₂ )-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮69

步驟1 5,6-二氯-1-甲基異吲哚啉-3,3-d ₂ 69e

向66d (500 mg，2.314 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加硼烷-d3-THF複合溶液(1 M，15 mL)。在60℃下攪拌反應物18 h。逐滴添加MeOH (2 mL)，隨後添加HCl (6 M，2 mL)，在80℃下攪拌反應物2 h。接著添加NaOH (5M)以將混合物調整至pH=7，溶液經乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(DCM:MeOH=20:1)純化殘餘物，以得到69e (320 mg，1.5 mmol，65%產率)。

LCMS: m/z (ESI): 204 [M+H]⁺ 。步驟2 (5S )-5-環丙基-5-(3-(5,6-二氯-1-甲基異吲哚啉-2-基-3,3-d ₂ )-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮69

向69e (20 mg，0.094 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物中添加三乙胺(40 mg，0.28 mmol)、Int-1 (23 mg，0.108 mmol)及HATU (57 mg，0.13 mmol)。在室溫下攪拌反應物18 h。添加水(3 mL)且用EtOAc (20 mL × 3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以得到標題化合物69 (22 mg，0.055 mol，50%產率)。

¹ H NMR (400 MHz ，甲醇 -d ₄ ): 7.39 (s, 2H), 5.14 (q, 1H), 2.58 - 2.22 (m, 2H), 2.20-2.02 (m, 3H), 0.49 (tt, 1H), 0.41-0.18 (m, 4H)。

LCMS: m/z (ESI): 398[M+H]⁺ 。

實例 69 -1 及 69-2 (S )-5-環丙基-5-(3-((S )-5,6-二氯-1-甲基異吲哚啉-2-基-3,3-d ₂ )-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮69-1 ： (S )-5-環丙基-5-(3-((R )-5,6-二氯-1-甲基異吲哚啉-2-基-3,3-d ₂ )-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮69-2 ：

藉由SFC分離69 (85 mg)，以得到兩種非對映異構體(15 mg，16 mg)。

非對映異構體 (較短滯留時間)： ¹ HNMR (400 MHz, DMSO -d ₆ ): δ 10.66-10.63 (m, 1H), 7.80-7.65 (m, 3H), 5.25-5.10 (m, 1H), 2.40-2.22 (m, 2H), 2.09-1.93 (m, 2H), 1.40 (dd, 3H), 1.15-1.06 (m, 1H), 0.49-0.29 (m, 3H), 0.14-0.07 (m, 1H)。LCMS: MS m/z (ESI): 398.0 [M+H]⁺ 。對掌性 HPLC ( CO₂ /MeOH/DEA 60/40/0.04 1.8ml/min IA, 3um 3*100(Daicel)): Rt: 1.581 min, de: 100%。

非對映異構體 (較長滯留時間)： ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.63 (s, 1H), 7.79-7.65 (m, 3H), 5.22-5.10 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.40 (dd, 3H), 1.15-1.07 (m, 1H), 0.48-0.29 (m, 3H), 0.14-0.08 (m, 1H)。LCMS: m/z (ESI): 398.0 [M+H]⁺ 。ChirHPLC ( CO₂ /MeOH/DEA 60/40/0.04 1.8ml/min IA, 3um 3*100(Daicel)): Rt: 3.053 min, de:99.38%。

實例 70 (5S )-5-環丙基-5-(3-(5,6-二氯-1-甲基異吲哚啉-2-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮

向66e (10 mg，0.049 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物中添加三乙胺(20 mg，0.15 mmol)、Int-2A (9 mg，0.042 mmol)及HATU (22.8 mg，0.06 mmol)。在室溫下攪拌反應物18 h。添加水(3 mL)且用EtOAc (20 mL × 2)萃取混合物。合併層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以得到標題化合物70 (6 mg，0.014 mmol，33%產率)。

¹ H NMR (400 MHz ，甲醇 -d ₄ ): δ 7.26 (t, J = 3.3 Hz, 2H), 4.99 (q, 1H), 4.52 (d, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.29 (dd, 3H), 0.97 (dd, 4H), 0.37 - 0.05 (m, 4H)。

LCMS: m/z (ESI): 411[M+H]⁺ 。

實例 71 (5S )-5-(3-(5-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基-3,3-d ₂ )-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮71

步驟1 5-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)異吲哚啉-3,3-d ₂ 71b 小規模

向41f (50 mg，0.2 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加硼烷-d3-THF複合溶液(6 mmol，6 mL)。在60℃下攪拌反應物18 h。逐滴添加MeOH (2 mL)，隨後添加HCl (6 M，2 mL)。在80℃下攪拌反應物2 h。接著添加NaOH (5M)以將混合物調整至pH=7，溶液經乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(DCM:MeOH=20:1)純化殘餘物，以得到71b (39 mg，0.147 mmol，70%產率)。大規模

向6-氯-3-甲基-5-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮41f (800 mg，3.20 mmol)於THF (10 ml)中之溶液中添加BD₃ (1M於THF中，64 ml，64 mmol)。添加之後，在60℃下(在密封管中)攪拌反應物10小時。用MeOH (10 ml)，隨後HCl (6 M，20 ml)淬滅反應物。接著在80℃下攪拌反應物8小時。添加2 N NaOH以將pH調整至7且用EtOAc萃取，合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(用5% MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，以得到用於下一步驟之所需產物71b 。

LCMS: MS m/z (ESI): 238.1 [M+H]⁺ 。步驟2 (5S )-5-(3-(5-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基-3,3-d ₂ )-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮71 小規模

向71b (20 mg，0.084 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物中添加三乙胺(40 mg，0.28 mmol)、Int-1 (23 mg，0.108 mmol)及HATU (57 mg，0.13 mmol)。在室溫下攪拌反應物18 h。添加水(3 mL)且用EtOAc (20 mL × 3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以得到標題化合物71 (24 mg，0.055 mol，51%產率)。大規模

向(S)-3-(4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)丙酸Int-1 (680 mg，3.2 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加EDCI (920 mg，4.8 mmol)及HATU (1.83 g，4.8 mmol)。攪拌10分鐘之後，添加自前一步驟收集的異吲哚啉71b 。在環境溫度下攪拌反應物3小時。LCMS顯示反應完成。在逆相HPLC上直接純化該反應物，以得到所需產物71 (1.10 g，79.6%產率，歷經兩個步驟)。

¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD,) : 7.76 (s, 1 H), 7.63-7.60 (m, 1 H), 5.57-5.53 (m, 1 H), 2.59-2.40 (m, 2 H), 2.28-2.19 (m, 2 H), 1.56-1.50 (m, 3 H), 1.28-1.21 (m, 1 H), 0.62-0.58 (m, 1 H), 0.49-0.41 (m, 3 H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 432 [M+H]⁺ 。

實例 71 -1 及 71-2 (S)-5-(3-((R)-5-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基-3,3-d₂ )-3-側氧基丙基)-5-環丙基異吲哚啉-2,4-二酮71-1 (S)-5-(3-((S)-5-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基-3,3-d₂ )-3-異丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮71-2

藉由SFC分離71 (1.10 g)，以得到兩種非對映異構體(分別為325 mg及415 mg)。

對映異構體 (較短滯留時間)： ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.63 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (t, 2H), 5.30 - 5.16 (m, 1H), 4.23 (d, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 2H), 1.99 (dq, 2H), 1.53 (s, 1H), 1.43 (dd, 3H), 1.11 (td, 1H), 0.49 - 0.30 (m, 3H), 0.11 (dt, 1H)。LCMS: MS m/z (ESI): 432.3 [M+H]⁺ 。ChirHPLC ( 1% DEA/EtOH/己烷60/40, 1.0 mL/min, 35^o C, CHIRALPAK IG, 150*4.6mm, 5um): Rt: 4.594 min, de:100%。

對映異構體 (較長滯留時間)： ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.53 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.80 - 7.66 (m, 2H), 5.30 - 5.12 (m, 1H), 4.23 (d, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.44 (dd, 3H), 1.11 (td, 1H), 0.50 - 0.29 (m, 3H), 0.16 - 0.08 (m, 1H)。LCMS: MS m/z (ESI): 432.3 [M+H]⁺ ChirHPLC ( 1% DEA/EtOH/己烷60/40, 1.0 mL/min, 35^o C, CHIRALPAK IG, 150*4.6mm, 5um): Rt: 10.931 min, de:100%。

實例 72 (S )-5-環丙基-5-(3-側氧基-3-(5-(2,2,2-三氟乙基)異吲哚啉-2-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮72

步驟1 5-(2,2,2-三氟乙基)異吲哚啉-2-甲酸三級丁酯72b

向51a (500.00 mg，1.68 mmol)及1,1,1-三氟-2-碘乙烷(1.76 g，8.38 mmol)於DMSO (3 mL)中之混合物中添加銅(1.07 g，16.77 mmol)。在120℃下攪拌反應物40 h。將反應物冷卻至室溫，且添加水(100 mL)。用EtOAc (30 mL ×2)萃取混合物且合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由prep-HPLC純化粗物質，以得到72b (33 mg，109.52 μmol，6.53%產率)。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 7.21-7.15 (m, 3H), 4.69-4.65 (m, 4H), 3.37 (q, 2H), 1.52 (s, 9H)。 ¹⁹ FNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ -66.03。步驟2 5-(2,2,2-三氟乙基)異吲哚啉鹽酸鹽72c

向72b (23 mg，76.41 μmol)於DCM (3 mL)中之混合物中添加HCl/二㗁烷(1 N，1 mL)。在室溫下攪拌反應物16小時。濃縮混合物，以得到用於下一步驟之呈粗製形式之72c 。步驟3 (S)-5-環丙基-5-(3-(5-(二氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮72

向72c (23 mg，206.89 μmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加Int-1 (23 mg，109.35 μmol)、TEA (30 mg，298.23 μmol)及HATU (45 mg，119.29 μmol)。在室溫下攪拌混合物2 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (20 mL × 2)萃取混合物。合併之有機層用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，乾燥且濃縮。藉由prep-HPLC純化粗物質，以得到72 (13 mg，32.88 μmol，33.08%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 10.62 (brs, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.37-7.27 (m, 3H), 4.80 (br, 2H), 4.62 (br, 2H), 3.67 (q, 2H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.30-2.26 (m, 1H), 2.01 (t, 2H), 1.13-1.09 (m, 1H), 0.47-0.31 (m, 3H), 0.13-0.10 (m, 1H)。

¹⁹ F NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ -64.44。

LCMS: MS m/z (ESI): 396.1 [M+H]⁺ 。

實例 73 5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(1-甲基-1H -咪唑-2-基)咪唑啶-2,4-二酮73

藉由與實例40 及62 類似的方法來製備標題化合物。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.57 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 4.85-4.81 (m, 2H), 4.71-4.67 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.45-2.38 (m, 2H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 455.9 [M+H]⁺ 。

實例 73 -1 及 73-2 (S )-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(1-甲基-1H -咪唑-2-基)咪唑啶-2,4-二酮73-1 及(R )-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(1-甲基-1H -咪唑-2-基)咪唑啶-2,4-二酮73-2

藉由SFC對掌性分離73 (24 mg)，以獲得兩種對映異構體(5.0 mg，5.0 mg)。

對映異構體 ( 較短滯留時間 ) ： ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 11.16 (br, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.85-4.81 (m, 2H), 4.71-4.67 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.45-2.38 (m, 2H).LCMS: MS m/z (ESI): 456.1 [M+H]⁺ 。對掌性 HPLC ( CO₂ /MeOH/DEA 60/40/0.04 2.8ml/min OD,5um,4.6*250(Daicel)): Rt: 2.823 min, ee: 100%。

對映異構體 ( 較長滯留時間 ) ： ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 11.18 (br, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.85-4.81 (m, 2H), 4.71-4.67 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.45-2.38 (m, 2H)。LCMS: MS m/z (ESI): 456.0 [M+H]⁺ 。對掌性 HPLC ( CO₂ /MeOH/DEA 60/40/0.04 2.8ml/min OD,5um,4.6*250(Daicel)): Rt: 3.878 min, ee: 96.48%。

實例 74 (S)-5-環丙基-5-(3-(5-(二氟甲基)-6-氟異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮74

步驟1 5-溴-4-氟-2-甲基苯甲酸74b

在0℃下向4-氟-2-甲基苯甲酸74a (10 g，64.88 mmol)於H₂ SO₄ (50 mL)中之溶液中逐份添加NBS (11.6 g，65.18 mmol)。在0至5℃下攪拌反應混合物2小時。將所得混合物倒入冰水中。藉由過濾收集固體且真空乾燥，以得到74b (14 g，60.08 mmol，92.60%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.07 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 2.51 (s, 3H)。步驟2 5-溴-4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯74c

在0℃下，向74b (15 g，64.37 mmol)於MeOH (150 mL)中之溶液中緩慢添加SOCl₂ (22.97 g，193.10 mmol，14 mL)。將反應混合物加熱至80℃，保持2小時。接著將混合物冷卻至室溫且真空濃縮。用NH₄ Cl水溶液稀釋殘餘物且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮，以獲得粗74c (15.2 g，61.52 mmol，95.58%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.02 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。步驟3 5-溴-2-(溴甲基)-4-氟苯甲酸甲酯74d

向74c (15.2 g，61.52 mmol)於CCl₄ (250 mL)中之溶液中添加NBS (13.14 g，73.83 mmol)及AIBN (1.01 g，6.15 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物隔夜。接著將混合物冷卻至室溫且過濾。用CCl₄ 洗滌濾餅且真空濃縮濾液。藉由矽膠層析(EtOAc:己烷=1:20)純化殘餘物，以得到74d (19 g，58.29 mmol，94.74%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.16 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.88 (s, 3H)。步驟4 6-溴-5-氟異吲哚啉-1-酮74e

在室溫下攪拌74d (4.6 g，14.11 mmol)於NH₃ /MeOH (40 mL，7 N)中之溶液隔夜。真空濃縮反應混合物，藉由矽膠層析(MeOH:DCM=1:50)純化殘餘物，以得到74e (3.0 g，13.04 mmol，92.41%產率)。

LCMS: MS m/z (ESI): 230.3 [M+H]⁺ 。步驟5 5-溴-6-氟異吲哚啉74f

向74e (3.0 g，13.04 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加BH₃ /THF (1 N於THF中，90 mmol，90 mL)，且將混合物加熱至65℃隔夜。用甲醇(5 mL)及6M HCl淬滅反應物以將pH調整至2。將混合物加熱至80℃保持2 h，且冷卻至RT。藉由6M NaOH將混合物調整至pH 7至8且用乙酸乙酯(3×)萃取。合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，且真空濃縮。藉由矽膠層析(MeOH:DCM=1:20)純化粗混合物，以獲得74f (350 mg，1.62 mmol，12.42%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 7.62 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.14-4.10 (m, 4H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 216.2 [M+H]⁺ 。步驟6 5-溴-6-氟異吲哚啉-2-甲酸三級丁酯74g

向74f (350 mg，1.62 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TEA (492 mg，4.86 mmol)及Boc₂ O (425 mg，1.94 mmol)，在室溫下攪拌混合物4 h。真空濃縮反應混合物。藉由矽膠層析(EtOAc:己烷=1:20)純化粗混合物，以獲得74g (580 mg，1.83 mmol，113.24%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 7.71-7.67 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 4.55-4.52 (m, 4H), 1.47-1.44 (m, 9H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 316.2 [M+H]⁺ 。步驟7 5-氟-6-乙烯基異吲哚啉-2-甲酸三級丁酯74h

向74g (580 mg，1.83 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)及H₂ O (3 mL)中之溶液中添加三氟(乙烯基)硼酸鉀(270 mg，2.02 mmol)、Pd(dppf)Cl₂ (150 mg，183.45 μmol)及K₂ CO₃ (760 mg，5.50 mmol)，將反應物用N₂ 置換三次。在100℃下攪拌混合物隔夜。添加水且用EtOAc萃取反應混合物。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(EtOAc:己烷=1:20)純化粗混合物，以獲得74h (400 mg，1.52 mmol，82.81%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 7.63-7.58 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.82 (dd, 1H), 5.89 (dd, 1H), 5.41 (d, 1H), 4.58-4.52 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 208.0 [M-tBu+H]⁺ 。步驟8 5-氟-6-甲醯基異吲哚啉-2-甲酸三級丁酯74i

向74h (400 mg，1.52 mmol)於1,4-二㗁烷(8 mL)中之溶液中添加NaIO₄ (650 mg，3.04 mmol)及H₂ O (2 mL)，且在室溫下攪拌混合物。接著添加OsO₄ (39 mg，151.91 μmol)。在室溫下攪拌反應混合物3 h。添加飽和碳酸氫鈉且接著用EtOAc萃取反應混合物。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(EtOAc:己烷=1:20)純化粗混合物，以得到74i (180 mg，678.53 μmol，44.67%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.20 (s, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 4.67-4.58 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 210.4 [M-tBu+H]⁺ 。步驟9 5-(二氟甲基)-6-氟異吲哚啉-2-甲酸三級丁酯74j

向74i (180 mg，678.53 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加EtOH (3.1 mg，67.85 μmol)，接著在室溫下逐滴添加DAST (547 mg，3.39 mmol)。在室溫下攪拌混合物3 h。添加水且用DCM萃取反應混合物。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(EtOAc:己烷=1:20)純化粗混合物，以得到74j (180 mg，626.57 umol，92.34%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 7.62-7.58 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 4.64-4.57 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 232.4 [M-tBu+H]⁺ 。步驟10 5-(二氟甲基)-6-氟異吲哚啉74k

向74j (180 mg，626.57 μmol)於燒瓶中之溶液中添加HCl/1,4-二㗁烷(4N，10 mL)。在室溫下攪拌混合物2 h。真空濃縮反應混合物，以得到74k (110 mg，587.73 μmol，93.80%產率)。

LCMS: MS m/z (ESI): 188.1 [M+H]⁺ 。步驟11 (S)-5-環丙基-5-(3-(5-(二氟甲基)-6-氟異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮74

向74k (110 mg，587.73 μmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加TEA (0.4 mL)、(S )-3-(4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)丙酸Int-1 (125 mg，587.73 μmol)及HATU (246 mg，646.50 μmol)。在室溫下攪拌混合物2 h。添加水且用EtOAc萃取反應混合物。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以得到74 (24 mg，62.93 μmol，10.71%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.51 (brs, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.09 (t, 1H), 4.73-4.68 (m, 2H), 4.55-4.50 (m, 2H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 2H), 1.08-0.96 (m, 1H), 0.38-0.17 (m, 3H), 0.03-0.00 (m, 1H)。

¹⁹ F NMR (376.5 MHz, DMSO-d ₆ ): δ -112.85, --120.80。

LCMS: MS m/z (ESI): 382.4 [M+H]⁺ 。

實例 75 5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(5-甲基異㗁唑-3-基)咪唑啶-2,4-二酮75

步驟1 4-(5-甲基異㗁唑-3-基)-4-側氧基丁酸三級丁酯75b

在-70℃下，向1-(5-甲基異㗁唑-3-基)乙-1-酮75a (3.00 g，23.99 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加NaHMDS (4.40 g，23.99 mmol)。在逐滴添加2-溴乙酸三級丁酯(4.68 g，23.99 mmol)之前，在此溫度下攪拌所得混合物30 min。添加之後，在-20℃下攪拌反應混合物1.0小時，接著升溫至室溫，保持18小時。將所得混合物冷卻至0℃，用NaHCO₃ 水溶液(20 mL)淬滅。用EtOAc (30 mL×4)萃取整個混合物。合併有機層，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析(EtOAc/己烷=1/20至1/4)純化殘餘物，以獲得75b (400 mg，1.67 mmol，6.97%產率)。

LCMS: MS m/z (ESI): 240.5 [M+H]⁺ 。步驟2 3-(4-(5-甲基異㗁唑-3-基)-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)丙酸三級丁酯75c

向75b (350 mg，1.46 mmol)於H₂ O (5 mL)及MeOH (5 mL)中之溶液中添加(NH₄ )₂ CO₃ (1.12 g，11.70 mmol)及NaCN (176 mg，3.66 mmol)。在85℃下攪拌反應物隔夜。濃縮混合物且用EtOAc萃取殘餘物。有機溶液經乾燥且濃縮。藉由Et₂ O將殘餘物製成漿料，以得到75c (180 mg，581.93 μmol，39.78%產率)。

LCMS: MS m/z (ESI): 332.1 [M+Na]⁺ 。步驟3 3-(4-(5-甲基異㗁唑-3-基)-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)丙酸75d

在室溫下攪拌75c (30 mg，96.99 umol)於HCl/1,4-二㗁烷(2 mL，4N)中之混合物1 h。濃縮混合物，以得到粗75d (20 mg，78.99 μmol，81.44%產率)。

LCMS: MS m/z (ESI): 254.0 [M+H]⁺ 。步驟4 5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(5-甲基異㗁唑-3-基)咪唑啶-2,4-二酮75

向5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉40h (17.50 mg，78.99 μmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (33 mg，86.88 μmol)、Et₃ N (24 mg，236.96 μmol)及75d (20 mg，78.99 μmol)。在室溫下攪拌混合物1 h。藉由prep-HPLC純化反應混合物，以得到75 (2.5 mg，5.47 μmol，6.93%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 8.45 (br, 1H), 7.62 (br, 1H), 7.48 (br, 1H), 7.00 (br, 1H), 6.20 (brs, 1H), 4.80 (br, 4H), 2.60-2.45 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 457.0 [M+H]⁺ 。

實例 76 (S)-5-環丙基-5-(3-(5-(甲基胺基)-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮76

步驟1 5-溴-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-甲酸三級丁酯76a

向59e (920 mg，3.46 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加TEA (1.8 mL)及Boc₂ O (906 mg，4.15 mmol)。在室溫下攪拌混合物4 h。真空濃縮反應混合物且藉由矽膠層析(乙酸乙酯/己烷=1/20)純化殘餘物，以獲得76a (810 mg，2.21 mmol，63.97%產率)。

LCMS: MS m/z (ESI): 311.9 [M+H--tBu]⁺ 。步驟2 5-(甲基胺基)-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-甲酸三級丁酯76b

向76a (100 mg，273.09 μmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加MeNH₂ /THF (1 N於THF中，0.5 mL，0.5 mmol)、Pd₂ (dba)₃ (25 mg，27.31 μmol)、Cs₂ CO₃ (267 mg，819.28 μmol)及XantPhos (32 mg，54.62 μmol)。在N₂ 下在密封管中在90℃下攪拌反應物隔夜。添加水且用EtOAc萃取混合物。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以得到76b (45 mg，142.26 μmol，52.09%產率)。

¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 7.38 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.59 (d, 1H), 4.56-4.52 (m, 2H), 4.48-4.45 (m, 2H), 2.75 (t, 3H), 1.45 (s, 9H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 358.1 [M+H+CH₃ CN]⁺ 。步驟3N -甲基- 6-(三氟甲基)異吲哚啉-5-胺76c

在室溫下攪拌76b (45 mg，142.26 μmol)於HCl/1,4-二㗁烷(5 mL，1 N)中之溶液3 h。真空濃縮反應混合物，以得到76c (30 mg，138.76 μmol，97.54%產率)。

LCMS: MS m/z (ESI): 217.1 [M+H]⁺ 。步驟4 (S)-5-環丙基-5-(3-(5-(甲基胺基)-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮76

向76c (30 mg，138.76 μmol)於DMF (2 mL)中之溶液中依次添加TEA (0.1 mL)、Int-1 (30 mg，138.76 μmol)及HATU (58 mg，152.63 μmol)。在室溫下攪拌混合物2 h。添加水且用EtOAc萃取混合物。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由prep-HPLC純化粗混合物，以得到76 (10 mg，24.37 μmol，17.56%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.64 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.61 (d, 1H), 4.76 (brs, 1H), 4.67 (brs, 1H), 4.59 (brs, 1H), 4.51 (brs, 1H), 2.77 (d, 3H), 2.44-2.21 (m, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.14-1.09 (m, 1H), 0.50-0.29 (m, 3H), 0.16-0.12 (m, 1H)。

¹⁹ F NMR (376.5 MHz, DMSO-d ₆ ): δ -61.20。

LCMS: MS m/z (ESI): 411.2 [M+H]⁺ 。

實例 77 5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑啶-2,4-二酮77

步驟1 4-(1-甲基-1H- 吡唑-3-基)-4-側氧基丁酸三級丁酯77b

向1-甲基-1H -吡唑-3-甲醛77a (3.87 g，35.11 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加P(Bu)₃ (5.4 g，42.13 mmol)，且在50℃下加熱反應混合物5 min，添加丙-2-烯酸三級丁酯(4.5 g，35.11 mmol)且在80℃下攪拌混合物3 h。添加更多丙-2-烯酸三級丁酯(4.5 g，35.11 mmol)且重複此方法直至藉由TLC觀察不到溶離為止。藉由矽膠層析(己烷/EtOAc=10/1)純化混合物，以得到77b (1.2 g，5.04 mmol，14.34%產率)。

LCMS: MS m/z (ESI): 183.1 [M+1-tBu]⁺ 。步驟2 3-(4-(1-甲基-1H- 吡唑-3-基)-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)丙酸三級丁酯77c

向77b (300 mg，1.26 mmol)於H₂ O (2 mL)及MeOH (2 mL)中之溶液中添加NaCN (155 mg，3.15 mmol)及(NH₄ )₂ CO₃ (967 mg，10.07 mmol)。在85℃下攪拌反應物隔夜。LCMS顯示產生產物。添加水且用EtOAc (10 mL × 2)萃取混合物，濃縮合併之有機層，以得到粗77c (100 mg，324.33 μmol，25.76%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.74 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.23-2.19 (m, 4H), 1.39 (s, 9H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 309.1 [M+H]⁺ 。步驟3 3-(4-(1-甲基-1H -吡唑-3-基)-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)丙酸77d

在室溫下攪拌77c (110 mg，356.76 umol)於HCl/1,4-二㗁烷(2 mL，2N)中之混合物1 h。LCMS顯示形成產物。濃縮混合物，以得到77d (100 mg，396.47 μmol，111.13%產率)。

LCMS: MS m/z (ESI): 253.1 [M+H]⁺ 。步驟4 5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑啶-2,4-二酮77

向40h (20 mg，79.29 μmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HOBT (12.85 mg，95.15 μmol)、EDCI (19 mg，95.15 μmol)及77d (17.57 mg，79.29 μmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。LCMS顯示形成產物。藉由prep-HPLC純化混合物，以得到77 (0.88 mg，1.93 μmol，2.43%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 7.63-7.58 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.35-6.31 (m, 2H), 4.80-4.77 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 2.61-2.44 (m, 4H)。

¹⁹ F NMR (376.5 MHz, CDCl₃ ): δ -62.45。

LCMS: MS m/z (ESI): 456.4 [M+H]⁺ 。

實例 78 5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(5-甲基-1H -吡唑-3-基)咪唑啶-2,4-二酮78

步驟1 5-甲基-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吡唑-3-甲酸78b

向5-甲基-1H -吡唑-3-甲酸78a (1 g，7.94 mmol)及3,4-二氫-2H- 哌喃(1.33 g，15.88 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加PTSA (71 mg，0.4 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物18 h。濃縮溶液，藉由矽膠管柱層析(用DCM/MeOH=50/1溶離)純化殘餘物，以得到標題化合物78b (907 mg，4.32 mmol，54.41%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 6.63 (s, 1H), 5.37 (d, 1H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 2.50-2.41 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.14-2.11 (m, 1H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 4H)。步驟2N- 甲氧基-N ,5-二甲基-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H- 吡唑-3-甲醯胺78c

向78b (907 mg，4.32 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加TEA (2.1 mL，15.12 mmol)，將溶液冷卻至0℃。接著添加HOBt (642 mg，4.75 mmol)及EDCI (1 g，5.18 mmol)，在0℃下攪拌反應混合物30 min。添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(505 mg，5.18 mmol)。在室溫下攪拌反應物18 h。添加水(50 mL)且用DCM (50 mL × 2)萃取混合物，有機溶液用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(用己烷/EtOAc=1/1溶離)純化殘餘物，以獲得標題化合物78c (810 mg，3.2 umol，74.11%產率)。步驟3 1-(5-甲基-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H- 吡唑-3-基)乙-1-酮78d

向78c (810 mg，3.2 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加MeMgCl (3N，3.2 mL，9.6 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1 h。反應物用NH₄ Cl水溶液(20 mL)淬滅，用EtOAc (20 mL × 2)萃取，有機溶液用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，藉由矽膠層析(用己烷/EtOAc=4/1溶離)純化殘餘物，以獲得標題化合物78d (450 mg，2.16 mmol，67.5%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 6.54 (d, 1H), 5.34 (dd, 1H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.70-3.64 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.52-1.45 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.18-2.12 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.75-1.61 (m, 3H)。步驟4 4-(5-甲基-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H- 吡唑-3-基)-4-側氧基丁酸三級丁酯78e

在-78℃下向78d (200 mg，0.96 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中逐滴添加NaHMDS (2 N，0.55 mL，1.1 mmoL)。1h之後，將溴乙酸三級丁酯(0.146 mL，1 mmoL)逐滴添加至溶液中。在室溫下攪拌反應物18 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (20 mL × 2)萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc=10/1溶離)純化殘餘物，以獲得標題化合物78e (180 mg，0.87 umol，90.58%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 6.55 (s, 1H), 5.34 (dd, 1H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.38-3.22 (m, 2H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.51-2.44 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.99-1.95 (m, 1H), 1.73-1.65 (m, 3H), 1.43 (s, 9H)。步驟5 3-(4-(5-甲基-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吡唑-3-基)-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)丙酸三級丁酯78f

向78e (2 g，6.21 mmol)於EtOH (30 mL)及水(30 mL)中之溶液中添加(NH₄ )₂ CO₃ (4.77 g，49.69 mmol)及NaCN (760.73 mg，15.53 mmol)。在密封管中完成反應且在90℃下攪拌18 h。將混合物倒入水(100 mL)中且用EtOAc (50 mL × 3)萃取，合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。用己烷濕磨殘餘物，以獲得標題化合物78f (2.2 g，5.61 mmol，90.37%產率)。

LCMS: MS m/z (ESI): 393.2 [M+H]⁺ 。步驟6 3-(4-(5-甲基-1H -吡唑-3-基)-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)丙酸78g

在室溫下攪拌78f (500 mg，1.28 mmol)於HCl/1,4-二㗁烷(4N，10 mL)中之溶液18 h。濃縮溶液，以獲得標題化合物78g (350 g，1.21 mmol，94.53%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.82 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 2.25-2.18 (m, 7H)。步驟7 5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(5-甲基-1H -吡唑-3-基)咪唑啶-2,4-二酮78

向78g (50 mg，0.17 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加TEA (0.12 mL，0.85 mmol)及5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉40h (44 mg，0.17 mmol)，接著添加HATU (65 mg，0.17 mmol)。在室溫下攪拌反應物2 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (20 mL × 2)萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以獲得標題化合物78 (18 mg，0.04 mmol，23.53%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 12.50 (brs, 1H), 10.71 (brs, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.81 (d, 2H), 4.67 (d, 2H), 2.50-2.29 (m, 4H), 2.20 (s, 3H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 456.1 [M+H]⁺ 。

實例 79 5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(嘧啶-2-基)咪唑啶-2,4-二酮79

步驟1 4-側氧基-4-(嘧啶-2-基)丁酸三級丁酯79b

在0℃下，向1-(嘧啶-2-基)乙-1-酮79a (3 g，24.57 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加DMPU (4.15 g，32.43 mmol)及LiHMDS (5.39 g，29.48 mmol)，在此溫度下攪拌反應物30 min。接著在0℃下添加2-溴乙酸三級丁酯(4.79 g，24.57 mmol)，且攪拌反應物3 h。用水淬滅反應混合物且濃縮。藉由矽膠層析(EtOAc/己烷=1/20)純化殘餘物，以得到79b (500 mg，8.61%產率)。

LCMS: MS m/z (ESI): 237.1 [M+H]⁺ 。步驟2 3-(2,5-二側氧基-4-(嘧啶-2-基)咪唑啶-4-基)丙酸三級丁酯79c

向79b (100 mg，423.25 μmol)於H₂ O (1 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加NaCN (56.12 mg，1.06 mmol)及(NH₄ )₂ CO₃ (325.06 mg，3.39 mmol)。在85℃下攪拌反應物隔夜。濃縮混合物且用EtOAc萃取。有機溶液經乾燥且濃縮；將殘餘物用Et₂ O製成漿料，以得到粗79c (25 mg，19.28%產率)以按原樣用於下一步驟。

LCMS: MS m/z (ESI): 305.0 [M-H]^- 。步驟3 3-(2,5-二側氧基-4-(嘧啶-2-基)咪唑啶-4-基)丙酸79d

在室溫下攪拌79c (25 mg，81.62 μmol)於4N HCl/二㗁烷(2 mL)中之溶液1 h。LCMS顯示產生產物且濃縮混合物，以得到79d (16 mg，78.35%產率)以原樣用於下一步驟。

LCMS: MS m/z (ESI): 251.0 [M+H]⁺ 。步驟4 5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(嘧啶-2-基)咪唑啶-2,4-二酮79

向79d (16 mg，0.0634 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加HATU (231.63 mg，609.19 μmol)、DIEA (62.38 mg，487.35 μmol)及5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉40h (14 mg，0.063 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。濃縮混合物且藉由prep-HPLC純化殘餘物，以得到79 (2.13 mg，產率7.34%)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 8.80 (brs, 1H), 8.79 (brs, 1H), 8.15 (brs, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.32 (br, 1H), 6.46 (brs, 1H), 4.84-4.75 (m, 4H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.56 (br, 2H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 454.1 [M+H]⁺ 。

實例 80 (S)-5-環丙基-5-(3-(5,6-二氯異吲哚啉-2-基-1,1,3,3-d4)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮80

步驟1 5,6-二氯異吲哚啉-1,1,3,3-d ₄ 80a

在N₂ 下向4,5-二氯鄰苯二甲醯亞胺20b (500 mg，2.3 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中逐滴添加BD₃ -四氫呋喃(1 M，20 mL)。在60℃下攪拌所得混合物24 h。將反應混合物冷卻至環境溫度且用MeOH (6 ml)淬滅直至停止鼓泡。接著添加含4N HCl之水(20 ml)且在80℃下加熱混合物1 h。冷卻至室溫之後且添加5N KOH以將pH調整至7。減壓濃縮混合物且藉由矽膠管柱(DCM:MeOH(2% NH₄ OH)=10:1)純化殘餘物，以獲得5,6-二氯異吲哚啉-1,1,3,3-d ₄ 80a (300 mg，70%產率)。步驟2 (S)-5-環丙基-5-(3-(5,6-二氯異吲哚啉-2-基-1,1,3,3-d4)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮80

向5,6-二氯異吲哚啉-1,1,3,3-d ₄ 80a (35 mg，0.19 mmol)於DMF (4 mL)中之混合物中添加三乙胺(72 mg，0.56 mmol)、Int-1 (40 mg，0.16 mmol)及HATU (98.8 mg，0.23 mmol)。在室溫下攪拌反應物18 h。添加水(5 mL)且用EtOAc (40 mL × 3)萃取混合物。合併層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以得到標題化合物(30 mg，40%產率)。

¹ H NMR (400 MHz ，甲醇 -d 4): δ 7.54 (d, 2H), 2.56 (ddd, 2H), 2.32-2.13 (m, 2H), 1.34-1.19 (m, 1H), 0.60 (td, 2H), 0.53-0.30 (m, 2H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 386 [M+H]⁺ 。

實例 81 5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(2-甲基㗁唑-4-基)咪唑啶-2,4-二酮81

步驟1N- 甲氧基-N ,2-二甲基㗁唑-4-甲醯胺81b

向2-甲基㗁唑-4-甲酸81a (500 mg，3.94 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加TEA (1.9 mL，13.79 mmol)，將溶液冷卻至0℃。接著添加HOBt (585 mg，4.33 mmol)及EDCI (906 mg，4.73 mmol)。在0℃攪拌反應混合物30 min。添加N,O -二甲基羥胺鹽酸鹽(460 mg，4.73 mmol)。在室溫下攪拌反應物18 h。添加水(50 mL)且用DCM (50 mL × 2)萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(用己烷/EtOAc=1/1溶離)純化殘餘物，以獲得標題化合物81b (600 mg，3.53 umol，89.58%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 8.07 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。步驟2 1-(2-甲基㗁唑-4-基)乙-1-酮81c

向81b (200 mg，1.18 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加MeMgCl (3N，1.18 mL，3.52 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1 h。反應物用NH₄ Cl水溶液(30 mL)稀釋且用EA (20 mL × 2)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(用己烷/EtOAc=4/1溶離)純化殘餘物，以獲得標題化合物81c (100 mg，0.59 umol，49.86%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 8.10 (s, 1H), 2.51 (s, 6H)。步驟3 4-(2-甲基㗁唑-4-基)-4-側氧基丁酸三級丁酯81d

在-78℃下向81c (1.25 g，10 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中逐滴添加NaHMDS (2 N，5.5 mL，11 mmoL)。1 h之後，向溶液中逐滴添加溴乙酸三級丁酯(1.46 mL，10 mmoL)。在室溫下攪拌反應物18 h。添加水(200 mL)且用EtOAc (100 mL × 2)萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(用己烷/EtOAc=10/1溶離)純化殘餘物，以獲得標題化合物81d (680 mg，2.85 umol，28.45%產率)。步驟4 3-(4-(2-甲基㗁唑-4-基)-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)丙酸三級丁酯81e

向81d (700 mg，2.93 mmol)於EtOH (10 mL)及水(10 mL)中之溶液中添加(NH₄ )₂ CO₃ (2.25 g，23.43 mmol)及NaCN (359 mg，7.33 mmol)。將反應物密封於容器中且在90℃下攪拌18 h。將混合物倒入水(100 mL)中且用EtOAc (50 mL × 3)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由逆相管柱層析純化殘餘物，以獲得標題化合物81e (180 mg，0.58 mmol，19.88%產率)。

LCMS: MS m/z (ESI): 254.5 [M-tBu+H]⁺ 。步驟5 3-(4-(2-甲基㗁唑-4-基)-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)丙酸81f

在室溫下攪拌81e (60 mg，0.19 mmol)於HCl/1,4-二㗁烷(4N，4 mL)中之溶液4 h。濃縮溶液，以獲得標題化合物81f (55 mg，0.19 mmol，100%產率)。步驟6 5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(2-甲基㗁唑-4-基)咪唑啶-2,4-二酮81

向81f (55 mg，0.19 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加TEA (0.12 mL，0.85 mmol)及5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉40h (44 mg，0.17 mmol)，接著添加HATU (65 mg，0.17 mmol)。在室溫下攪拌反應物2 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (20 mL × 2)萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以獲得標題化合物81 (20 mg，0.044 mmol，23.08%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ10.88 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (d, 3.2 Hz, 1H), 7.76 (d, 1H), 4.84 (d, 2H), 4.68 (d, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.36-2.23 (m, 4H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 457.1 [M+H]⁺ 。

實例 82 5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)咪唑啶-2,4-二酮82

步驟1 4-(1-乙基-1H- 咪唑-2-基)-4-側氧基丁酸三級丁酯82b

向1-乙基-1H- 咪唑-2-甲醛82a (500 mg，4.03 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中添加三丁基膦(0.82 mL，3.843 mmol)，在50℃下攪拌溶液5 min。接著添加丙烯酸三級丁酯(468 mg，3.66 mmol)。在80℃下攪拌反應物18 h。濃縮溶液。藉由矽膠層析(用己烷/EtOAc=10/1溶離)純化殘餘物，以獲得標題化合物82b (84 mg，0.33 umol，8.27%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ7.14 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.43 (q, 2H), 3.41 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.41 (t, 3H)。步驟2 3-(4-(1-乙基-1H- 咪唑-2-基)-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)丙酸三級丁酯82c

向82b (1.7 g，6.66 mmol)於EtOH (30 mL)及水(30 mL)中之溶液中添加(NH₄ )₂ CO₃ (5.12 g，53.3 mmol)及NaCN (816 mg，16.66 mmol)。將反應物密封於容器中且在90℃下攪拌18 h。將混合物倒入水(100 mL)中且用1-丁醇(50 mL × 8)萃取。合併之有機相用經無水Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由急驟逆相管柱層析純化殘餘物，以獲得標題化合物82c (220 mg，0.68 mmol，10.26%產率)。

LCMS: MS m/z (ESI): 323.5 [M+H]⁺ 。步驟3 3-(4-(1-乙基-1H- 咪唑-2-基)-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)丙酸82d

在室溫下攪拌82c (50 mg，0.16 mmol)於HCl/1,4-二㗁烷(4N，4 mL)中之溶液4 h。濃縮溶液，以獲得標題化合物82d (45 mg，0.16 mmol，100%產率)，其直接用於下一步驟反應。步驟4 5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)咪唑啶-2,4-二酮82

向82d (45 mg，0.16 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加TEA (0.09 mL，0.85 mmol)及5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉40h (32 mg，0.12 mmol)，接著添加HOBt (22 mg，0.16 mmol)及EDCI (31 mg，0.16 mmol)。在室溫下攪拌反應物18 h。藉由prep-HPLC純化混合物，以獲得標題化合物82 (2.8 mg，0.006 mmol，3.75%產率)。

¹ H NMR (400 MHz ，甲醇 -d ₄ ): δ 7.78 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.93-4.90 (m, 2H), 4.79-4.77 (m, 4H), 4.43 (q, 2H), 2.81-2.60 (m, 4H), 1.53 (t, 7.2 Hz, 3H)。

LCMS: MS m/z (ESI): 470.1 [M+H]⁺ 。

實例 83-1 及 83-2 (S)-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(噻唑-2-基)咪唑啶-2,4-二酮83-1 及 (R)-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(噻唑-2-基)咪唑啶-2,4-二酮83-2

步驟1 (S)-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(噻唑-2-基)咪唑啶-2,4-二酮83-1 及(R)-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(噻唑-2-基)咪唑啶-2,4-二酮83-2

在室溫下攪拌43d (102 mg，400 μmol)、40h (103 mg，400 μmol)、HATU (152 mg，400 μmol)及Et₃ N (161 mg，1.60 mmol)於DMF (4 mL)中之混合物18小時。接著藉由prep-HPLC (Waters 2767/2545/2489，Waters Xbridge C18 10 um OBD 19*250 mm，移動相A：0.1% NH₄ OH於水中，移動相B：CH₃ CN，流速：20 mL/min，管柱溫度：室溫)純化反應混合物，以獲得外消旋混合物83 (60 mg)，藉由SFC分離該外消旋混合物以獲得兩種對映異構體(分別為18 mg，39.23 umol，9.82%產率，及20 mg，43.59 umol，10.9%產率)。

具有較短滯留時間之對映異構體 ： ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 11.10 (br, 1H), 8.83 (br, 1H), 7.91-7.85 (m, 2H), 7.81-7.74 (m, 2H), 4.83-4.78 (m, 2H), 4.69-4.66 (m, 2H), 2.44-2.33 (m, 4H)。HPLC ：在254 nm下為99.985%，在214 nm下為99.985%。對掌性 HPLC (( CO2/EtOH/DEA 60/40/0.04 1.8ml/min IG,3um,3*100(Daicel)): Rt: 2.119 min, ee: 100%。LCMS: MS m/z (ESI): 459.0 [M+H]⁺ 。

具有較長滯留時間之對映異構體 ： ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 11.10 (br, 1H), 8.83 (br, 1H), 7.91-7.85 (m, 2H), 7.81-7.74 (m, 2H), 4.83-4.78 (m, 2H), 4.69-4.66 (m, 2H), 2.44-2.33 (m, 4H)。HPLC ：在254 nm下為99.078%，在214 nm下為99.403%。對掌性 HPLC ( CO2/EtOH/DEA 60/40/0.04 1.8ml/min IG,3um,3*100(Daicel)): Rt: 5.782 min; ee: 100%。LCMS: MS m/z (ESI): 459.0 [M+H]⁺ 。

實例 84-1 及 84-2 (R)-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(吡啶-2-基)咪唑啶-2,4-二酮84-1 (S)-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(吡啶-2-基)咪唑啶-2,4-二酮84-2

步驟1 (R)-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(吡啶-2-基)咪唑啶-2,4-二酮84-1 及(S)-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(吡啶-2-基)咪唑啶-2,4-二酮84-2

在室溫下攪拌60d (114 mg，399 μmol)、40h (78 mg，302 μmol)、HATU (152 mg，399 μmol)、TEA (162 mg，1.60 mmol)及DMF (4.0 mL)之混合物18小時。藉由prep-HPLC (Waters 2767/2545/2489，Waters Xbridge C18 10 um OBD 19*250 mm，移動相A：0.1% NH₄ OH於水中，移動相B：CH₃ CN，流速：20 mL/min，管柱溫度：室溫)純化反應混合物，以獲得外消旋混合物84 (60 mg)，藉由SFC分離該外消旋混合物以獲得兩種對映異構體(分別為15 mg，33.13 umol，8.30%產率，及15 mg，33.13 umol，8.30%產率)。

具有較短滯留時間之對映異構體 ： ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.87 (brs, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.91-7.84 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 4.83-4.80 (m, 2H), 4.69-4.66 (m, 2H), 2.51-2.41 (m, 2H), 2.36-2.30 (m, 2H)。LCMS: MS m/z (ESI): 453.0 [M+H]⁺ 。對掌性 HPLC ( CO2/EtOH/DEA 60/40/0.04 1.8ml/min IG,3um,3*100(Daicel)): RT, 1.852；純度：100%。

具有較長滯留時間之對映異構體 ： ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.88 (brs, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.91-7.85 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 4.83-4.80 (m, 2H), 4.69-4.66 (m, 2H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.36-2.30 (m, 2H)。LCMS: MS m/z (ESI): 453.1 [M+H]⁺ 。對掌性 HPLC ( CO2/EtOH/DEA 60/40/0.04 1.8ml/min IG,3um,3*100(Daicel)): RT, 2.713；純度：99.32%。

實例 85-1 及 85-2 (R)-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(吡𠯤-2-基)咪唑啶-2,4-二酮85-1 及(S)-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(吡𠯤-2-基)咪唑啶-2,4-二酮85-2

步驟1 4-側氧基-4-(噻唑-2-基)丁酸三級丁酯85b

在-70℃下，向1-(吡𠯤-2-基)乙-1-酮85a (12.0 g，98.3 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中逐滴添加NaHMD (49.2 mL，98.3 mmol，2.0 M於THF中)。在逐滴添加2-溴乙酸三級丁酯(19.2 g，98.3 mmol)之前，在此溫度下攪拌所得混合物30 min。添加之後，在-20℃下攪拌反應混合物1.0小時，接著升溫至室溫且攪拌18小時。將所得混合物冷卻至0℃，接著用NaHCO₃ 水溶液(200 mL)淬滅。用EtOAc (300 mL × 4)萃取混合物。合併有機層，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析(EtOAc/己烷=1/20至1/4)純化殘餘物，以獲得85b (13.5 g，57.14 mmol，58.2%產率)。

LCMS: MS m/z (ESI): 237.1[M+H]⁺ 。步驟2 3-(2,5-二側氧基-4-(吡𠯤-2-基)咪唑啶-4-基)丙酸三級丁酯85c

在高壓釜中將85b (13.0 g，55.0 mmol)、(NH₄ )₂ CO₃ (44.9 g，468 mmol)及NaCN (11.7 g，220 mmol)於EtOH (60 mL)及H₂ O (60 mL)中之混合物加熱至120℃且攪拌18小時。用水(100 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (200 mL × 3)及n-BuOH (200 mL × 3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌且減壓濃縮。藉由矽膠層析(MeOH/DCM=1/100至1/30)純化殘餘物，以獲得85c (3.0 g，9.79 mmol，17.80%產率)。

LCMS: MS m/z (ESI): 307.1[M+H]⁺ 。步驟3 3-(2,5-二側氧基-4-(吡𠯤-2-基)咪唑啶-4-基)丙酸85d

向85c (900 mg，2.94 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中逐滴添加HCl/1,4-二㗁烷(30 mL，4.0 M)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。真空過濾混合物。收集濾餅，真空乾燥，以獲得85d (600 mg，2.40 mmol，81.62%產率)。

LCMS: MS m/z (ESI): 249.0[M-H]^- 。步驟4 (R)-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(吡𠯤-2-基)咪唑啶-2,4-二酮85-1 及(S)-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-(吡𠯤-2-基)咪唑啶-2,4-二酮85-2

在室溫下攪拌85d (130 mg，519.56 μmol)、40h (134 mg，519.56 μmol)、TEA (157.72 mg，1.56 mmol)及HATU (198 mg，519.56 μmol)於DMF (5 mL)中之混合物18小時。藉由prep-HPLC (Waters 2767/2545/2489，Waters Xbridge C18 10 um OBD 19*250 mm，移動相A：0.1% NH₄ OH於水中，移動相B：CH₃ CN，流速：20 mL/min，管柱溫度：室溫)純化所得混合物，以獲得外消旋混合物85 (約50 mg)，藉由SFC分離該外消旋混合物以獲得兩種對映異構體(16 mg，35.26 umol，6.79%產率及15 mg，33.05 umol，6.36%產率)。

具有較短滯留時間之對映異構體 ： ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 11.05 (brs, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.73-8.71 (m, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.65 (br, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 4.84-4.80 (m, 2H), 4.69-4.65 (m, 2H), 2.49-2.46 (m, 2H), 2.37-2.33 (m, 2H)。對掌性 HPLC (CO2/MeOH/DEA 60/40/0.04 2.8ml/min AY,5um,4.6*250(Daicel)): Rt: 2.652min, ee: 100%。LCMS: MS m/z (ESI): 454.1 [M+H]⁺ 。

具有較長滯留時間之對映異構體 ： ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 11.01 (br, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.72-8.70 (m, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.57 (brs, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 4.84-4.80 (m, 2H), 4.69-4.65 (m, 2H), 2.49-2.46 (m, 2H), 2.37-2.33 (m, 2H)。對掌性 HPLC (CO2/MeOH/DEA 60/40/0.04 2.8ml/min AY,5um,4.6*250(Daicel)): Rt: 4.485; ee: 99.43%。LCMS: MS m/z (ESI): 454.1 [M+H]⁺ 。

實例 86-1 、 86-2 、 86-3 及86-4 (S)-5-((S)-3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-2-(羥基甲基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮86-1 及 (S)-5-((R)-3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-2-(羥基甲基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮86-2 及 (R)-5-((S)-3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-2-(羥基甲基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮86-3 及 (R )-5-((R )-3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-2-(羥基甲基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮86-4

步驟1 2-((苯甲氧基)甲基)-1-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-4-環丙基丁烷-1,4-二酮86a

向2-((苯甲氧基)甲基)-4-環丙基-4-側氧基丁酸65e (350 mg，1.33 mmol)及5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉40h (310 mg，1.20 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加TEA (675 mg，6.67 mmol)及HATU (609 mg，1.60 mmol)。在室溫下攪拌反應物2 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (20 mL × 2)萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由prep-TLC純化殘餘物，以得到86a (400 mg，858.57 μmol，64.34%產率)。

LCMS: m/z (ESI): 466.1 [M+H]⁺ 。步驟2 5-(2-((苯甲氧基)甲基)-3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮86b 之四種異構體

向86a (600 mg，1.29 mmol)於EtOH (20 mL)中之溶液中添加碳酸銨(991 mg，10.32 mmol)、NaCN (158 mg，3.23 mmol)及水(20 mL)。在90℃下攪拌反應物18 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (20 mL × 3)萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由急驟逆相管柱層析純化殘餘物，以得到86b (370 mg)，其藉由SFC進一步分離，以得到四種異構體(127 mg、118 mg、55 mg及48 mg)。

異構體 1 ( 來自 SFC 之第 1 峰 ) ： ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.66 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.25-7.22 (m, 5H), 5.01-4.62 (m, 4H), 4.44 (s, 2H), 3.54-3.43 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.06-1.00 (m, 1H), 0.42-0.23 (m, 3H), 0.02-0.01 (m, 1H)。 ¹⁹ F NMR (376.5 MHz, DMSO-d ₆ ): δ -60.88。對掌性 HPLC: Rt: 3.12 min, ee: 100%。LCMS: m/z (ESI): 536.1 [M+H]⁺ 。

異構體 2 ( 來自 SFC 之第 2 峰 ) ： ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.66 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.25-7.22 (m, 5H), 5.01-4.62 (m, 4H), 4.44 (s, 2H), 3.54-3.43 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.29-2.21 (m, 1H), 1.85-1.81 (m, 1H), 1.06-1.00 (m, 1H), 0.42-0.23 (m, 3H), 0.03-0.01 (m, 1H)。 ¹⁹ F NMR (376.5 MHz, DMSO-d ₆ ): δ -60.87。對掌性 HPLC: Rt: 3.34 min, ee: 100%。LCMS: m/z (ESI): 536.1 [M+H]⁺ 。

異構體 3 ( 來自 SFC 之第 3 峰 ) ： ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.52 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77-7.75 (s, 2H), 7.25-7.20 (m, 5H), 5.00-4.54 (m, 4H), 4.44 (s, 2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.31-2.25 (m, 1H), 1.73-1.70 (m, 1H), 1.06-1.01 (m, 1H), 0.43-0.26 (m, 3H), 0.13-0.06 (m, 1H)。 ¹⁹ F NMR (376.5 MHz, DMSO-d ₆ ): δ -60.85。對掌性 HPLC: Rt: 4.25 min, ee: 100%。LCMS: m/z (ESI): 536.1 [M+H]⁺ 。

異構體 4 ( 來自 SFC 之第 4 峰 ) ： ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.52 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 5H), 5.00-4.54 (m, 4H), 4.44 (s, 2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.31-2.25 (m, 1H), 1.73-1.70 (m, 1H), 1.06-1.01 (m, 1H), 0.43-0.26 (m, 3H), 0.13-0.06 (m, 1H)。 ¹⁹ F NMR (376.5 MHz, DMSO-d ₆ ): δ -60.85 nm。對掌性 HPLC: Rt: 4.60 min, ee: 98.76%。LCMS: m/z (ESI): 536.1 [M+H]⁺ 。步驟3 (S)-5-((S)-3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-2-(羥基甲基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮86-1

向來自步驟2之異構體 1 (120 mg，0.22 mmol)於EtOAc (60 mL)中之溶液中添加PdCl₂ (60 mg)。接著，在H₂ 氛圍下在室溫下攪拌反應物2 h。過濾混合物，且濃縮濾液。藉由急驟逆相管柱層析純化殘餘物，以得到化合物86-1 (74 mg，74.75%)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.63 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 5.04-4.97 (m, 2H), 4.89-4.83 (m, 1H), 4.77-4.60 (m, 2H), 3.51-3.36 (m, 2H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.05-0.98 (m, 1H), 0.42-0.22 (m, 3H), 0.04--0.029 (m, 1H).

¹⁹ F NMR (376.5 MHz, DMSO-d ₆ ): δ -60.84 nm。

對掌性 HPLC: Rt: 3.29 min, ee: 100%。

LCMS: m/z (ESI): 446.1 [M+H]⁺ 。步驟4 (S)-5-((R)-3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-2-(羥基甲基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮86-2

向來自步驟2之異構體 2 (110 mg，0.21 mmol)於EtOAc (50 mL)中之溶液中添加PdCl₂ (50 mg)。接著，在H₂ 氛圍下在室溫下攪拌反應物2 h。過濾混合物，且濃縮濾液。藉由急驟逆相管柱層析純化殘餘物，以得到化合物86-2 (65 mg，71.04%)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.63 (s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 d, 1H), 5.04-4.97 (m, 2H), 4.89-4.82 (m, 1H), 4.77-4.60 (m, 2H), 3.51-3.36 (m, 2H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.05-0.98 (m, 1H), 0.43-0.23 (m, 3H), 0.04--0.031 (m, 1H)。

¹⁹ F NMR (376.5 MHz, DMSO-d ₆ ): δ -60.84 nm。

對掌性 HPLC: Rt: 4.66 min, ee: 100%。

LCMS: m/z (ESI): 446.1 [M+H]⁺ 。步驟5 (R)-5-((S)-3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-2-(羥基甲基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮86-3

向來自步驟2之異構體 3 (50 mg，0.093 mmol)於EtOAc (25 mL)中之溶液中添加PdCl₂ (25 mg)。接著，在H₂ 氛圍下在室溫下攪拌反應物2 h，過濾混合物且濃縮濾液。藉由急驟逆相管柱層析純化殘餘物，以得到化合物86-3 (37 mg，89.16%)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.50 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 5.04-4.97 (m, 2H), 4.87-4.80 (m, 1H), 4.74-4.67 (m, 1H), 4.60-4.53 (m, 1H), 3.51-3.34 (m, 2H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.67-1.63 (m, 1H), 1.07-1.00 (m, 1H), 0.43-0.25 (m, 3H), 0.11-0.05 (m, 1H)。

¹⁹ F NMR (376.5 MHz, DMSO-d ₆ ): δ -60.84。

對掌性 HPLC: Rt: 5.73 min, ee: 97.83%。

LCMS: m/z (ESI): 446.1 [M+H]⁺ 。步驟6 (R )-5-((R )-3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-2-(羥基甲基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮86-4

向來自步驟2之異構體 4 (45 mg，0.084 mmol)於EtOAc (25 mL)中之溶液中添加PdCl₂ (25 mg)。接著，在H₂ 氛圍下在室溫下攪拌反應物2 h，過濾混合物且濃縮濾液。藉由急驟逆相管柱層析純化殘餘物，以得到化合物86 -4 (37 mg，89.16%)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.50 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 5.05-4.97 (m, 2H), 4.87-4.81 (m, 1H), 4.75-4.68 (m, 1H), 4.60-4.53 (m, 1H), 3.51-3.40 (m, 2H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 1.67-1.63 (m, 1H), 1.07-1.00 (m, 1H), 0.43-0.24 (m, 3H), 0.11-0.05 (m, 1H)。

¹⁹ F NMR (376.5 MHz, DMSO-d ₆ ): δ -60.83。

對掌性 HPLC: Rt: 7.07 min, ee: 97.16%。

LCMS: m/z (ESI): 446.1 [M+H]⁺ 。

以下化合物係使用與實例1至86類似的方法製備。

實例編號	結構及化學名稱	¹ H NMR及質譜
10	(S )-5-環丙基-5-(3-(5-(二氟甲氧基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮	¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD): δ 7.25-7.23 (m, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 4.77-4.73 (m, 2H), 4.65-4.62 (m, 2 H), 2.46-2.41 (m, 2H), 2.37-2.33 (m, 1H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.17-1.15 (m, 1H), 0.50-0.47 (m, 1H), 0.34-0.30 (m, 2H), 0.27-0.22 (m, 1H)。 LC-MS: MS m/z (ESI): [M+H]⁺ . 380.2
11	(S )-5-環丙基-5-(3-(異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮	¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD): δ 7.22-1.16 (m, 4H), 4.78-4.73 (m, 2H), 4.67-4.62 (m, 2 H), 2.46-2.44 (m, 1H), 2.37-2.34 (m, 1 H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.16-1.12 (m, 1H), 0.51-0.47 (m, 1H), 0.34-0.30 (m, 2H), 0.27-0.23 (m, 1H)。 LC-MS: MS m/z (ESI): [M+H]⁺ . 314.2
12	(S )-5-環丙基-5-(3-(5,7-二氫-6H -吡咯[3,4-b]吡啶-6-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮	¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD): δ 8.41-8.37 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 4.72-4.68 (m, 2H), 3.57-3.55 (m, 2 H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.36-2.34 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 2H), 1.16-1.14 (m, 1H), 0.50-0.47 (m, 1H), 0.33-0.30 (m, 2H), 0.27-0.23 (m, 1H)。 LC-MS: MS m/z (ESI): [M+H]⁺ . 315.2
13	(S )-5-環丙基-5-(3-(1,3-二氫-2H -吡咯[3,4-c]吡啶-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮	¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD): δ 8.74-8.72 (m, 1H), 8.67-8.63 (m, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H), 5.04-5.01 (m, 2H), 4.88-4.85 (m, 2 H), 2.47-2.45 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 1 H), 2.18-2.11 (m, 2H), 1.15-1.13 (m, 1H), 0.50-0.48 (m, 1H), 0.33-0.30 (m, 2H), 0.27-0.23 (m, 1H)。 LC-MS: MS m/z (ESI): [M+H]⁺ . 315.2
14	(S )-5-環丙基-5-(3-((R )-1-甲基異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮	¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD): δ 7.36-7.28 (m, 4H), 5.28 (q, 1H), 4.89-4.84 (m, 2H), 2.57-2.43 (m, 2H), 2.25-2.22 (m, 2H), 1.50 (d, 3H), 1.40-1.37 (m, 2H), 1.28-1.26 (m, 1H), 0.50-0.48 (m, 1H), 0.34-0.32 (m, 2 H), 0.27-0.23 (m, 1H)。 LC-MS: MS m/z (ESI): [M+H]⁺ . 328.2
15	(S )-5-環丙基-5-(3-((S )-1-甲基異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮	¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD): δ 7.35-7.28 (m, 4H), 5.28 (q, 1H), 4.89-4.85 (m, 2H), 2.57-2.43 (m, 2H), 2.25-2.21 (m, 2H), 1.50 (d, 3H), 1.39-1.34 (m, 2H), 1.28-1.22 (m, 1H), 0.50-0.44 (m, 1H), 0.34-0.30 (m, 2 H), 0.27-0.23 (m, 1H)。 LC-MS: MS m/z (ESI): [M+H]⁺ . 328.2
16	(S )-5-環丙基-5-(3-(4-氟異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮	¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD): δ 7.25-7.22 (m, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 4.85-4.81 (m, 2H), 4.69-4.66 (m, 2 H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.36-2.34 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.17-1.14 (m, 1H), 0.50-00.47 (m, 1H), 0.33-0.31 (m, 2H), 0.27-0.23 (m, 1H)。 LC-MS: MS m/z (ESI): [M+H]⁺ . 332.2
17	(S )-5-環丙基-5-(3-(5-氟異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮	¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD): δ 7.38 - 7.27 (m, 1H), 7.16 - 6.96 (m, 2H), 4.72 (d, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.33 - 2.11 (m, 2H), 1.25 (tt, 1H), 0.69 - 0.53 (m, 1H), 0.53 - 0.37 (m, 2H), 0.37 - 0.23 (m, 1H)。 LC-MS: MS m/z (ESI): [M+H]⁺ . 332.2
18	(5S)-5-環丙基-5-(3-側氧基-3-(1,2,3,4-四氫-1,4-環亞胺基萘-9-基)丙基)咪唑啶-2,4-二酮	¹ H NMR(400 MHz, CD₃ OD): 7.34-7.30 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 2H), 5.50 (d, 1 H), 5.32 (d, 1H), 2.46-2.02 (m, 6H), 1.42-1.30 (m, 2H), 1.19-1.16 (m, 1H), 0.54-0.51 (m, 1H), 0.44-0.27 (m, 3H)。 LC-MS: MS m/z (ESI): [M+H]⁺ . 340.2；
19	(S )-5-環丙基-5-(3-(5,6-二氟異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮	¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.27 (dt, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.45 - 2.41 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 1.32 - 1.18 (m, 1H), 0.64 -0.58 (m, 1H), 0.52 - 0.23 (m, 3H)。 LC-MS: MS m/z (ESI): [M+H]⁺ . 350.2
21	(S )-5-(3-((R )-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H -苯并[d]氮呯-3-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮	¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.07 (br, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.14-7.06 (m, 3H), 3.56-3.33 (m, 4H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.98-2.70 (m, 2H), 2.41-2.12 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.11 (m, 3H), 0.98-0.96 (m, 1H), 0.40-0.20 (m, 3H), 0.05--0.06 (m, 1H)。 LCMS: MS m/z (ESI): 390.1 [M+H]⁺ 。
22	兩種非對映異構體之混合物 (5S )-5-環丙基-5-(3-(8-氟-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H -苯并[d]氮呯-3-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮	兩種非對映異構體之混合物¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD): 7.08-6.98 (m, 1H), 6.90-6.70 (m, 2H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.48-3.35 (m, 2H), 3.18-3.11 (m, 1 H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.87-2.73 (m, 1H), 2.41-2.18 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.37-1.28 (m, 3H), 1.11-1.02 (m, 1H), 0.48-0.42 (m, 1H), 0.38-0.15 (m, 3H)。 MS m/z (ESI): [M+H]⁺ . 374.2
23	(S )-5-(3-(7-氯-1,2,4,5-四氫-3H -苯并[d]氮呯-3-基)-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮	¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD): 7.18-7.16 (m, 1H), 7.01-6.99 (m, 2H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.16-3.14 (m, 1H), 3.10-3.07 (m, 1 H), 2.98-2.94 (m, 1H), 2.91-2.87 (m, 1H), 2.39-2.36 (m, 1H), 2.29-2.26 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.10-1.06 (m, 2H), 0.46-0.44 (m, 1H), 0.33-0.18 (m, 4H)。 LC-MS: MS m/z (ESI): [M+H]⁺ . 376.2
24	(S)-5-環丙基-5-(3-(5-甲氧基異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮	MS m/z (ESI): [M+H]⁺ . 344.2
25	(S )-5-環丙基-5-(3-(6-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3H -苯并[d]氮呯-3-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮	¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD): δ 7.29-7.25 (m, 1H), 7.0-6.89 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.16-3.14 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.98-2.96 (m, 1H), 2.90-2.88 (m, 1H), 2.38-2.35 (m, 1H), 2.28-2.25 (m, 1H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.10-1.05 (m, 2H), 0.45-0.42 (m, 1H), 0.33-0.18 (m, 4H)。 LC-MS: MS m/z (ESI): [M+H]⁺ . 372.2
26	(S )-5-環丙基-5-(3-(1,1-二甲基-1,2,4,5-四氫-3H-苯并[d]氮呯-3-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮	¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.40 (t, 1H), 7.21 (dt, 1H), 7.15 - 7.02 (m, 2H), 3.81 - 3.70 (m, 3H), 3.15 (dt, 2H), 2.60 - 2.49 (m, 1H), 2.49 - 2.35 (m, 1H), 2.24 - 2.03 (m, 3H), 1.44 - 1.27 (m, 6H), 1.27 - 1.12 (m, 1H), 0.65 - 0.57 (m, 1H), 0.49 - 0.21 (m, 3H)。 LC-MS: MS m/z (ESI): [M+H]⁺ . 370.2
27&28	(S)-5-環丙基-5-(3-((R)-8-氟-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H-苯并[d]氮呯-3-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮 (S)-5-環丙基-5-(3-((S)-8-氟-1-甲基-1,2,4,5-四氫-3H-苯并[d]氮呯-3-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮	¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.61 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.16 (td, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 2H), 3.68 - 3.49 (m, 2H), 3.23 - 2.74 (m, 4H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.21 (dd, 4H), 1.09 - 1.01 (m, 1H), 0.94 - 0.80 (m, 1H), 0.47 - 0.28 (m, 2H), 0.09 (dd, 1H)。具有較短滯留時間之對映異構體1：HPLC: 99.560% @ 214 nm對掌性 HPLC: Rt: 13.049 min, ee: 92.3%。 LC-MS: MS m/z (ESI): [M+H]⁺ . 374.2 具有較長滯留時間之對映異構體2HPLC: 100.000% @ 214 nm對掌性 HPLC: Rt: 13.070 min, ee: 89.4%。 LC-MS: MS m/z (ESI): [M+H]⁺ . 374.2
39	(S )-5-環丙基-5-(3-(5-氟-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮	¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.78 - 7.64 (m, 1H), 7.36 (t, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.80 (d, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.26 (m, 1H), 0.68 - 0.52 (m, 1H), 0.54 - 0.28 (m, 3H)。¹⁹ F NMR (376.5 MHz, CD₃ OD) δ -77.44, -62.82 LCMS: MS m/z (ESI): 400.0 [M+H]⁺
46	(S)-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基-1,1,3,3-d₄ )-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮	¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD): δ 7.67 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.36-2.30 (m, 1H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.30-1.10 (m, 1H), 0.52-0.47 (m, 1H), 0.39-0.24 (m, 3H)。 LC-MS: MS m/z (ESI): [M+H]⁺ . 420.2
47	(S)-5-環丙基-5-(3-(5',6'-二氯螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-2'-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮	¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD): δ 7.36 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.41-2.33 (m, 4H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.13-1.08 (m, 1H), 0.81-0.78 (m, 2H), 0.50-0.44 (m, 1H), 0.37-0.31 (m, 3H)。 LC-MS: MS m/z (ESI): [M+H]⁺ 408.1。

以下化合物可使用與實例1至86類似的方法製備。

生物分析

將參考以下測試實例來進一步描述本發明，但不應將該等實例視為限制本發明之範疇。測試實例 1 ： ADAMTS-4 或 ADAMTS-5 活性之活體外螢光分析

FRET (螢光共振能量轉移)肽藉由重組ADAMTS-4或ADAMTS-5蛋白質裂解成兩個單獨的片段，引起螢光信號增強，對該螢光信號進行定量。該肽為自ANASPEC定製之5-FAM-TEGEARGSVILLK(5-TAMRA)K-NH2。ADAMTS-4重組蛋白(目錄號4307-AD)及ADAMTS-5重組蛋白(目錄號2198-AD)係購自R&D Systems。

製備含有50 mM HEPES pH 7.5、100 mM NaCl、5 mM CaCl₂ 、0.1% CHAPS及5%甘油之分析緩衝液。將2.5 µl體積之含化合物的分析緩衝液分配至384孔盤，且添加2.5 µl ADAMTS-4或ADAMTS-5蛋白質(反應物中之最終濃度為10 nM)。在室溫下預培育化合物及蛋白質15分鐘。接著，將5 µl受質添加至每一孔中。ADAMTS-4及ADAMTS-5之最終受質濃度分別為15 µM及8 µM。在37℃下培育3小時之後，在TECAN盤式讀取器(激勵，490 nm；發射，520 nm)上測定每一孔中之螢光信號。資料分析：

將資料輸入GraphPad Prism中，且使用函數「log (抑制劑)對比反應--可變斜率(四個參數)」計算IC₅₀ 值。(參見表1)

表1. FRET-肽酶促分析中之例示性化合物的IC₅₀ 值。

實例編號	ADAMTS-4 (IC₅₀ , nM)	ADAMTS-5 (IC₅₀ , nM)
1	60	88
2	91	190
4	170	480
5	46	73
6	56	240
8	66	53
9	42	37
10	41	260
11	110	410
12	2300	1500
13	1400	4000
14	290	1000
16	1700	6200
17	310	370
19	260	330
20	22	37
21	20	16
22	51	61
24	120	360
25	5800	3600
26	3800	5400
27	170	270
28	47	48
29	14	22
29-1及29-2中具有較短滯留時間之化合物	8	9
30-1及30-2中具有較長滯留時間之化合物	12	9
32及33中具有較短滯留時間之化合物	12	7.1
34-2	7	9
34-2-A及34-2-B中具有較長滯留時間之化合物	3	7
35	230	110
36-1	21	15
37	5	13
37-1及37-2中具有較長滯留時間之化合物	52	98
37-1及37-2中具有較短滯留時間之化合物	8	12
38	62	31
38-1及38-2中具有較長滯留時間之化合物	330	110
38-1及38-2中具有較短滯留時間之化合物	120	42
39	110	62
40	42	25
41	36	21
41-1及41-2中具有較短滯留時間之化合物	50	27
42	11	14
43	150	250
44	15	37
45	19	12
49-2	15	20
49-2a及49-2b中具有較短滯留時間之化合物	10	11
50	120	220
52	30	66
53	240	170
54	11	110
57	43	130
59	82	46
60	170	220
61	40	42
62	100	89
62-1及62-2中具有較長滯留時間之化合物	44	38
64-1及64-2中具有較長滯留時間之化合物	280	280
65	16	21
66	43	52
66-2	12	10
67-1、67-2、68-1及68-2中滯留時間為4.729 min之化合物(MeOH/DEA 5%_40% 1.5ml/min IA, 3um 3.0*100(Daicel))	21	37
67-1、67-2、68-1及68-2中滯留時間為5.284 min之化合物(MeOH/DEA 5%_40% 1.5ml/min IA, 3um 3.0*100(Daicel))	170	250
67-1、67-2、68-1及68-2中滯留時間為6.442 min之化合物(MeOH/DEA 5%_40% 1.5ml/min IA, 3um 3.0*100(Daicel))	93	104
67-1、67-2、68-1及68-2中滯留時間為5.970 min之化合物(MeOH/DEA 5%_40% 1.5ml/min IA, 3um 3.0*100(Daicel))	7	5
69	68	40
69-1及69-2中具有較短滯留時間之化合物	24	18
70	20	26
71	54	26
71-1及71-2中具有較短滯留時間之化合物	18	31
71-1及71-2中具有較長滯留時間之化合物	4300	4900
72	43	130
73	61	27
73-1及73-2中具有較短滯留時間之化合物	54	25
74	56	100
75	120	75
77	400	160
78	160	57
79	250	110
80	28	32
81	260	77
82	80	25
83-1及83-2中具有較長滯留時間之化合物	61	34
84-1及84-2中具有較長滯留時間之化合物	74	32
85-1及85-2中具有較長滯留時間之化合物	100	39
86-1、86-2、86-3及86-4中具有最短滯留時間之化合物	16	15

結論：本發明之化合物對ADAMTS-4 及 ADAMTS-5 之酶活性具有顯著抑制作用。測試實例 2. ADAMTS-5 活性之活體外 ELISA( 酶聯免疫吸附分析 )

在此分析中，藉由蛋白質受質(聚集蛋白聚糖IGD蛋白質)分析重組ADAMTS-5蛋白質(目錄號2198-AD，R&D Systems)之酶活性。聚集蛋白聚糖IGD蛋白質為將大腸桿菌(E. Coli )中所表現之人類聚集蛋白聚糖球形域1及2 (T331-G458)與C端His標籤(目錄號30411000，BIOTEZ)連接之多肽。使用來自BioTEZ之ELISA套組(目錄號30510111)偵測酶促產物ARGSVIL-肽。

製備含有50 mM HEPES pH 7.5、100 mM NaCl、5 mM CaCl₂ 、0.1% CHAPS及5%甘油之分析緩衝液。在分析緩衝液中將重組ADAMTS-5蛋白質稀釋至0.3 nM。將十微升緩衝液及10 µl化合物溶液轉移至96孔盤之每一孔中，且在室溫下培育15分鐘。藉由分析緩衝液將受質聚集蛋白聚糖-IGD稀釋至100 nM且將20 µl添加至每一孔中。將該盤在37℃下培育45分鐘。培育之後，根據製造商說明書使用聚蛋白聚糖酶活性ELISA分析套組來量測新產生的抗原決定基ARGSVIL-肽。接著，添加100 µl停止溶液，且在TECAN盤式讀取器上使用620 nM作為參考，在450 nM下讀取每一孔之吸光度。資料分析：

使用S形4PL函數在GraphPad Prism中產生ELISA分析之標準曲線且基於該標準曲線計算對應肽濃度。使用函數「log (抑制劑)對比反應--可變斜率(四個參數)」來計算IC₅₀ 值。(參見表2)。

表2.來自聚集蛋白聚糖-IGD酶分析之例示性化合物的IC₅₀ 值。

實例編號	ADAMTS-5 (IC₅₀ , nM)
1	140
2	860
4	730
5	240
6	650
8	130
9	56
11	560
22	140
24	840
29	56
29-1及29-2中具有較短滯留時間之化合物	19
31-2	33
32及33中具有較短滯留時間之化合物	18
34-2	17
34-2-A及34-2-B中具有較長滯留時間之化合物	18
35	170
36-1	36
37	16
38	29
38-1及38-2中具有較長滯留時間之化合物	220
38-1及38-2中具有較短滯留時間之化合物	52
39	65
40	92
41	18
41-1及41-2中具有較短滯留時間之化合物	17
42	17
44	51
45	25
49-2	55
49-2a及49-2b中具有較短滯留時間之化合物	39
52	48
54	200
57	190
59	46
61	72
62	290
62-1及62-2中具有較長滯留時間之化合物	85
65	31
66	83
66-2	19
67-1、67-2、68-1及68-2中滯留時間為4.729 min之化合物(MeOH/DEA 5%_40% 1.5ml/min IA, 3um 3.0*100(Daicel))	85
67-1、67-2、68-1及68-2中滯留時間為6.442 min之化合物(MeOH/DEA 5%_40% 1.5ml/min IA, 3um 3.0*100(Daicel))	290
67-1、67-2、68-1及68-2中滯留時間為5.970 min之化合物(MeOH/DEA 5%_40% 1.5ml/min IA, 3um 3.0*100(Daicel))	10
69	47
69-1及69-2中具有較短滯留時間之化合物	20
70	83
71	29
71-1及71-2中具有較短滯留時間之化合物	13
73	47
73-1及73-2中具有較短滯留時間之化合物	26
75	110
78	76
79	210
81	120
84-1及84-2中具有較長滯留時間之化合物	55
85-1及85-2中具有較長滯留時間之化合物	45

結論：本發明之化合物對ADAMTS-5 之酶活性具有顯著抑制作用。測試實例 3. 小鼠外植體分析

在此分析中，將新製小鼠股骨頭軟骨用含IL-1a蛋白質(Sigma-Aldrich，目錄號I2778)之培養基處理，其誘發軟骨分解代謝。接著，藉由葡糖胺聚糖分析套組(Chondrex，目錄號6022)中之二甲基亞甲基藍色染料量測與裂解聚集蛋白聚糖片段(釋放於培養基中)連接之GAG及與完整聚集蛋白聚糖連接之GAG。

自小鼠(25天大，雄性，C57BL/6，來自Charles River Lab)分離股骨頭軟骨樣本且置於填充有培養基(DMEM、10% FBS、4 mM麩醯胺酸、青黴素-鏈黴素、20 mM HEPES)之2.0 ml試管中。將無FBS之兩百微升培養基添加至48孔盤中之每一孔中且將單塊軟骨轉移至盤中之孔中。接著抽吸培養基，且以總體積400 µl的無FBS之新鮮培養基將化合物及IL-1α蛋白質添加至盤中。IL-1α之最終濃度為1 ng/ml。在具有5% CO₂ 供應之含濕氣培育箱中在37℃下培育盤72小時。

將上清液轉移至1.5 ml試管中且保持在-20℃下。將每一軟骨樣本轉移至含有400 µl新製得番木瓜酶溶液之另一1.5 ml試管中。番木瓜酶溶液含有125 μg/ml番木瓜酶(Sigma-Aldrich，目錄號P3125)、0.1 M乙酸鈉(Sigma-Aldrich，目錄號S7899)、pH 5.5及5 mM EDTA及5 mM L-半胱胺酸-HCl (Sigma-Aldrich，目錄號C7880)。使軟骨樣本在60℃水浴中保持搖盪24小時。

使裂解物渦動10秒且以10,000 rpm旋轉2分鐘。上清液及裂解物樣本兩者均用PBS稀釋且與來自葡糖胺聚糖分析套組的100 μl染料混合。用設定成525 nm波長之TECAN盤式讀取器測定來自每一孔之光學密度。資料分析：

基於套組中提供有一定劑量範圍之硫酸軟骨素的標準曲線測定上清液及裂解物中之GAG濃度。GAG釋放百分比計算如下：

× 100%。

使用下式將測試化合物效果表示為抑制%：

2 µM及20 µM濃度下之選定例示性化合物之抑制資料列於表3中。

表3.來自小鼠外植體分析之例示性化合物的IC₅₀ 值。

實例編號	2 μM下之抑制%	20 μM下之抑制%
1	27	61
5	19	51
8	22	63
9	22	55
20	67	100
21	39	100
29-1及29-2中具有較短滯留時間之化合物	46	99
32及33中具有較短滯留時間之化合物	65	97
34-2-A及34-2-B中具有較長滯留時間之化合物	71	100
40	2	52
42	51	92
41-1及41-2中具有較短滯留時間之化合物	50	74
44	13	70
45	45	96
52	10	48
59	16	66
62-1及62-2中具有較長滯留時間之化合物	27	60
66-2	23	87
69-1及69-2中具有較短滯留時間之化合物	31	98
71-1及71-2中具有較短滯留時間之化合物	48	89
73-1及73-2中具有較短滯留時間之化合物	31	70
80	30	73

前述實施例及實例僅提供以用於說明且並不意欲限制本發明之範疇。熟習此項技術者基於本發明將顯而易見對所揭示實施例之各種改變及修改，且可在不脫離本發明之精神及範疇的情況下進行此類改變及修改。所引用之所有文獻均以全文引用之方式併入本文中，而不承認其作為先前技術。

Claims

一種式(I)化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥：
其中： G¹ 、G² 、G³ 及G⁴ 各自相同或不同，且各自獨立地為N或CR⁶ ，其限制條件為其中不超過兩者為N； R¹ 係選自由以下組成之群：烷基、鹵代烷基、羥基烷基、環烷基、雜環基及雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、羥基烷基、SO₂ R^11a 、NR^11a R^11b 、C(=O)OR^11a 、C(=O)NR^11a R^11b 、NHC(=O)R^11a 、NHC(=O)OR^11a 、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； R^2a 、R^2b 、R^3a 及R^3b 各自相同或不同且各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、NR^12a R^12b 、C(=O)OR^12a 、C(=O)NR^12a R^12b 、NHC(=O)R^12a 、NHC(=O)OR^12a 、OR^12a 、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；或R^2a 、R^2b 、R^3a 及R^3b 中之兩者連同其所連接之碳原子形成環烷基或雜環基； R^4a 、R^4b 、R^5a 及R^5b 各自相同或不同且各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；或R^4a 、R^4b 、R^5a 及R^5b 中之兩者連同其所連接之碳原子形成環烷基或雜環基；各R⁶ 相同或不同且各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、SO₂ R^13a 、SO₂ NR^13a R^13b 、NR^13a R^13b 、C(=O)OR^13a 、C(=O)NR^13a R^13b 、NHC(=O)R^13a 、NHC(=O)OR^13a 、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、SO₂ R^14a 、SO₂ NR^14a R^14b 、NR^14a R^14b 、C(=O)OR^14a 、C(=O)NR^14a R^14b 、NHC(=O)R^14a 、NHC(=O)OR^14a 、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； R^11a 、R^12a 、R^13a 及R^14a 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、烷基、芳基及環烷基； R^11b 、R^12b 、R^13b 、R^14b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫及烷基，其中烷基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、羥基及烷氧基； n為1或2；且 m為1或2。
如請求項1之化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： G¹ 、G² 、G³ 及G⁴ 各自相同或不同，且各自獨立地為N或CR⁶ ，其限制條件為其中不超過兩者為N； R¹ 係選自由以下組成之群：烷基、鹵代烷基、羥基烷基、環烷基、雜環基及雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、羥基烷基、SO₂ R^11a 、NR^11a R^11b 、C(=O)OR^11a 、C(=O)NR^11a R^11b 、NHC(=O)R^11a 、NHC(=O)OR^11a 、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； R^2a 、R^2b 、R^3a 及R^3b 各自相同或不同且各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、NR^12a R^12b 、C(=O)OR^12a 、C(=O)NR^12a R^12b 、NHC(=O)R^12a 、NHC(=O)OR^12a 、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；或R^2a 、R^2b 、R^3a 及R^3b 中之兩者連同其所連接之碳原子形成環烷基或雜環基； R^4a 、R^4b 、R^5a 及R^5b 各自相同或不同且各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；或R^4a 、R^4b 、R^5a 及R^5b 中之兩者連同其所連接之碳原子形成環烷基或雜環基；各R⁶ 相同或不同且各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、SO₂ R^13a 、SO₂ NR^13a R^13b 、NR^13a R^13b 、C(=O)OR^13a 、C(=O)NR^13a R^13b 、NHC(=O)R^13a 、NHC(=O)OR^13a 、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、氰基、胺基、硝基、SO₂ R^14a 、SO₂ NR^14a R^14b 、NR^14a R^14b 、C(=O)OR^14a 、C(=O)NR^14a R^14b 、NHC(=O)R^14a 、NHC(=O)OR^14a 、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； R^11a 、R^12a 、R^13a 及R^14a 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、羥基、烷氧基、烷基及環烷基； R^11b 、R^12b 、R^13b 、R^14b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫及烷基，其中烷基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、羥基及烷氧基； n為1或2；且 m為1或2。
如請求項1或2之化合物，其具有式(II)之結構，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥：
其中G¹ 、G² 、G³ 、G⁴ 、R¹ 、R^2a 至R^5a 、R^2b 至R^5b 、n及m各自如請求項1或2中所定義。
如請求項1至3中任一項之化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中G¹ 與G² 各自相同或不同且各自獨立地為N或CR⁶ ；且G³ 及G⁴ 各自為CR⁶ ；其中R⁶ 如請求項1至3中所定義。
如請求項1至4中任一項之化合物，其具有式(III)或(IIIa)之結構，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥：
其中： s為0、1或2；且 R¹ 、R^2a 至R^5a 、R^2b 至R^5b 、R⁶ 、n及m各自如請求項1至4中所定義。
如請求項1至5中任一項之化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R¹ 係選自由以下組成之群：烷基、環烷基、雜環基及雜芳基，其中該烷基、環烷基及雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：烷基及烷氧基；較佳地R¹ 係選自由以下組成之群：C_1-6 烷基、3至8員環烷基及5至10員雜芳基，其中該C_1-6 烷基、3至8員環烷基及5至10員雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C_1-6 烷基及C_1-6 烷氧基。
如請求項1至6中任一項之化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R¹ 為環烷基或雜芳基，其視情況經烷基取代；較佳地R¹ 為環烷基，更佳地環丙基。
如請求項1至7中任一項之化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R^2a 及R^2b 均為氫。
如請求項1至8中任一項之化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其具有式(IV)或(IVa)之結構，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥：
其中： R^4a 、R^5a 、R^3b 至R^5b 、R⁶ 、n及m各自如請求項1至8中所定義。
如請求項1至9中任一項之化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R^3a 與R^3b 相同或不同且各自選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、烷氧基及羥基烷基，其中該烷基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵素及烷氧基；較佳地，R^3a 與R^3b 相同或不同且各自選自由以下組成之群：氫、鹵素、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基及C_1-6 羥基烷基，其中該C_1-6 烷基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵素及C_1-6 烷氧基。
如請求項1及3至10中任一項之化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R^4a 、R^4b 、R^5a 及R^5b 各自相同或不同且各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵素及C_1-6 烷基；或R^5a 及R^5b 連同其所連接之碳原子形成3至8員環烷基，R^4a 與R^4b 各自相同或不同且各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵素及C_1-6 烷基；或R^4a 及R^4b 連同其所連接之碳原子形成3至8員環烷基，R^5a 與R^5b 各自相同或不同且各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵素及C_1-6 烷基。
如請求項1及3至10中任一項之化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R^4a 、R^4b 、R^5a 及R^5b 各自相同或不同，且各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵素及烷基；較佳地R^4a 、R^4b 、R^5a 及R^5b 各自相同或不同，且各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素及烷基。
如請求項1至4、6至8及10至12中任一項之化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中
選自由以下組成之群：

；較佳地，
； s為0、1或2；且 R^4a 、R^4b 、R^5a 、R^5b 及R⁶ 如請求項1至4、6至8及10至12中所定義。
如請求項1至13中任一項之化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其具有式(V)之結構，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥：
其中： R¹ 係選自由以下組成之群：環烷基及雜芳基，其中該環烷基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基及羥基烷基；且 R^3b 、R^4a 、R^5a 及R⁶ 各自如請求項1至13中所定義。
如請求項1至14中任一項之化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中各R⁶ 相同或不同且各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基及C(=O)OR^13a ；R^13a 如請求項1中所定義；較佳地，R⁶ 相同或不同且各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵代烷基、C_1-6 鹵代烷氧基、氰基及C(=O)OR^13a ；且R^13a 為氫或C_1-6 烷基。
如請求項1至15中任一項之化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中各R⁶ 相同或不同且各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基及氰基。
如請求項1至16中任一項之化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中該化合物係選自由以下組成之群：

。
一種製備如請求項1或2之式(I)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之方法，其包含以下步驟：
使式(IA)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物或其鹽與式(IB)化合物或其鹽反應，以獲得該式(I)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中： G¹ 、G² 、G³ 、G⁴ 、R¹ 、R^2a 及R^5a 、R^2b 至R^5b 、n及m各自如請求項1或2中所定義。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至17中任一項之化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，及醫藥學上可接受之載劑。
一種抑制ADAMTS-5及/或ADAMTS-4之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1至17中任一項之化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，或如請求項19之醫藥組合物。
一種預防或治療涉及軟骨退化及/或軟骨恆穩態破壞之發炎病狀或疾病的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1至17中任一項之化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，或如請求項19之醫藥組合物。
一種預防或治療關節炎之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1至17中任一項之化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，或如請求項19之醫藥組合物。
如請求項22之方法，其中該關節炎係選自由以下組成之群：類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、骨關節病及肥大性關節炎。
一種如請求項1至17中任一項之化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之用途，其用於製造供治療與ADAMTS-5及/或ADAMTS-4活性相關之疾病或病狀之藥劑。
如請求項24之用途，其中該疾病或病症為關節炎，較佳地類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、骨關節炎或肥大性關節炎。