TW202135816A - 以激酶抑制劑治療潰瘍性結腸炎 - Google Patents
以激酶抑制劑治療潰瘍性結腸炎 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202135816A TW202135816A TW109144272A TW109144272A TW202135816A TW 202135816 A TW202135816 A TW 202135816A TW 109144272 A TW109144272 A TW 109144272A TW 109144272 A TW109144272 A TW 109144272A TW 202135816 A TW202135816 A TW 202135816A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- pyrazol
- cyclobutane
- cyanomethyl
- pyrazolo
- pyridine
- Prior art date
Links
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 title claims abstract description 57
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 title claims abstract description 57
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 21
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 claims description 40
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 40
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 24
- 206010038063 Rectal haemorrhage Diseases 0.000 claims description 21
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- WDBQDZRKKFDOQF-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=C=C[N]N21 WDBQDZRKKFDOQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- -1 1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 15
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 abstract description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 abstract description 5
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 abstract description 4
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 abstract description 4
- XPLZTJWZDBFWDE-UHFFFAOYSA-N 3-(cyanomethyl)-3-[4-[6-(1-methylpyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-yl]pyrazol-1-yl]cyclobutane-1-carbonitrile Chemical compound CN1C=C(C=N1)C1=CN2N=CC=C2C(=N1)C1=CN(N=C1)C1(CC#N)CC(C1)C#N XPLZTJWZDBFWDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 7
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 7
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 5
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 5
- 238000002052 colonoscopy Methods 0.000 description 5
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 3
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 3
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 3
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 3
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 208000004804 Adenomatous Polyps Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 102100029391 Cardiotrophin-like cytokine factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710107109 Cardiotrophin-like cytokine factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 2
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 2
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 102100028892 Cardiotrophin-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 206010015226 Erythema nodosum Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000845170 Homo sapiens Thymic stromal lymphopoietin Proteins 0.000 description 1
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000039992 IL-3 family Human genes 0.000 description 1
- 108091069211 IL-3 family Proteins 0.000 description 1
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 102000004560 Interleukin-12 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017515 Interleukin-12 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 108050009288 Interleukin-19 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 description 1
- 102100036672 Interleukin-23 receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710195550 Interleukin-23 receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000630 Oncostatin M Proteins 0.000 description 1
- 102100033075 Prostacyclin synthase Human genes 0.000 description 1
- 101710179550 Prostacyclin synthase Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057071 Rectal tenesmus Diseases 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031294 Thymic stromal lymphopoietin Human genes 0.000 description 1
- 241000130764 Tinea Species 0.000 description 1
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 1
- 229940123371 Tyrosine kinase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000003339 best practice Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 108010041776 cardiotrophin 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009541 flexible sigmoidoscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Natural products N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000011419 induction treatment Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 108090000681 interleukin 20 Proteins 0.000 description 1
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 1
- 108010074109 interleukin-22 Proteins 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 description 1
- 108010052322 limitin Proteins 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical class NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229950009792 mirikizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124624 oral corticosteroid Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 208000009954 pyoderma gangrenosum Diseases 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000012271 tenesmus Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 201000002516 toxic megacolon Diseases 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N tributyl([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)stannane Chemical compound C1=C([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)C=CC2=NC=NN21 LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
使用抑制包括詹納斯激酶(Janus Kinase, JAK)之某些激酶的化合物或類似物治療潰瘍性結腸炎之方法，該方法包含向有其需要之該個體投予(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡
Description
本發明提供使用抑制包括詹納斯激酶(Janus Kinase, JAK)之某些激酶的化合物或類似物治療潰瘍性結腸炎之方法，該等化合物或類似物特別是Tyk2之抑制劑，且更特別是化合物(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡
-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽。
蛋白質激酶係催化蛋白質中特定殘基磷酸化的酵素家族，大致上分類為酪胺酸及絲胺酸/蘇胺酸激酶。由於突變、過度表現、或不適當的調控、異常調控(dys-regulation)或去調控(de-regulation)、以及生長因子或細胞激素之過度製造或製造不足所導致之不適當的激酶活性涉及許多疾病，包括但不限於癌症、心血管疾病、過敏、氣喘及其他呼吸道疾病、自體免疫性疾病、發炎性疾病、骨疾病、代謝病症、及神經性病症及神經退化性病症(諸如阿滋海默症(Alzheimer's disease))。不適當的激酶活性觸發各種與涉及前述及相關疾病之細胞生長、細胞分化、細胞功能、存活、凋亡、及細胞遷移性有關的生物細胞反應。
因此，蛋白質激酶已顯示作為用於治療性干預之標靶的重要酵素類別。特別是，細胞蛋白酪胺酸激酶之JAK家族(JAK1、JAK2、JAK3、及Tyk2)在細胞激素訊息傳導上扮演重要角色(Kisseleva et al., Gene, 2002, 285, 1; Yamaoka et al.Genome Biology 2004, 5, 253))。細胞激素在與其受體結合後活化JAK，JAK接著磷酸化細胞激素受體，從而為訊息傳導分子，尤其是最終導致基因表現的訊息傳導子及轉錄活化子(signal transducer and activator of transcription, STAT)家族成員建立停泊位點(docking sites)。已知有許多細胞激素會活化JAK家族。這些細胞激素包括干擾素(interferon, IFN)家族(IFN-α、IFN-β、IFN-ω、限制素(Limitin)、IFN-γ、IL-10、IL-19、IL-20、IL-22)、gp130家族(IL-6、IL-11、OSM、LIF、CNTF、NNT-1/BSF-3、G-CSF、CT-1、瘦素、IL-12、IL-23)、γC家族(IL-2、IL-7、TSLP、IL-9、IL-15、IL-21、IL-4、IL-13)、IL-3家族(IL-3、IL-5、GM-CSF)、單鏈家族(EPO、GH、PRL、TPO)、受體酪胺酸激酶(EGF、PDGF、CSF-1、HGF)、及G蛋白偶聯受體(AT1)。
Tyk2與JAK1配對以介導第I型干擾素(IFN)訊息傳導，而Tyk2與JAK2配對以傳輸介白素(interleukin, IL) IL-12及IL-23訊息傳導。這兩類關鍵細胞激素均涉及發炎性腸道疾病(inflammatory bowel disease, IBD)之病理生理學。Allocca M, et al., Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2018; 32-33; 95-102。由誘導期及維持期的臨床研究結果顯示，以優特克單抗(ustekinumab)(抗IL-12/IL-23受體之p40次單元的單株抗體)或密利基單抗(mirikizumab)(抗IL-23受體之p19次單元的單株抗體)治療，在顯著比例的患有中度至重度疾病活性之潰瘍性結腸炎(UC)個體中誘導並維持臨床緩解(clinical remission)。Sandborn WJ, et al., J Crohn’s and Colitis 2018; 13 (Supp. 1):S024-26; Sandborn WJ, et al., Gastroenterology 2018; 154(6):Supp. 1:S1360-S1361。IL-12及IL-23需要Tyk2進行訊息轉導，提出抑制Tyk2介導之訊息傳導可能有效治療UC的強烈可能性。Floss DM, et al., Mol Biol Cell. 2016; 27(14):2301–16。
化合物(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈係口服上生物可利用之高度選擇性Tyk2抑制劑(Tyk2 inhibitor, Tyk2i)。(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈正在患有斑癬及其他自體免疫性疾病之參與者中進行研究。基於其細胞激素抑制特性，預期(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈藉由抑制Tyk2直接靶向第一型輔助性T細胞(T-helper 1, Th1)、第十七型輔助性T細胞(T-helper 17, Th17)、及第I型IFN訊息傳導途徑。此應該在治療由Th1/Th17及干擾素免疫反應所驅使之發炎性病況中提供治療益處。
在患有中度至重度潰瘍性結腸炎之個體中，有效、安全、及耐受良好的治療需求仍有待解決。UC之標誌性臨床症狀包括與直腸急迫(rectal urgency)及裏急後重相關之出血性下痢(bloody diarrhea)。臨床病程係以惡化及緩解為特徵。UC之診斷係根據臨床懷疑並藉由診斷測試、及排除感染病因來支持。Dignass A, Eliakim R, Magro F, et al., J Crohn's Colitis. 2012; 6(10):965-90)。UC之最嚴重的腸徵象係毒性巨結腸及穿孔。腸外併發症包括關節炎(周邊或軸向受累(involvement))、皮膚病況(結節性紅斑、口瘡口炎、及壞疽性膿皮病(pyoderma gangrenosum))、眼部炎症(眼色素層炎)、肝功能異常(原發性硬化性膽管炎)。患有UC之患者得結腸癌的風險增加，且該風險隨著疾病之持續時間以及受疾病所影響之結腸範圍而增加。Rutter M, Saunders B, Wilkinson K, et al., Gastroenterology, 2004; 126(2):451-9。
UC之醫學治療旨在控制炎症並減輕症狀。可用的醫藥療法有限，總是無法完全減輕發炎性過程，且可能具有顯著的不良作用。輕度至中度活動性UC之療法包括5-胺基柳酸衍生物及免疫抑制劑。本文中所揭示者係發現抑制某些激酶諸如Tyk2的化合物及類似物，且特別是化合物(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈有用於治療UC。因此，本文中所揭示者係減輕人類個體之UC症狀嚴重度的方法，具有更快的起效時間(onset of action)及更低的不良作用發生率。
本發明提供一種治療個體之潰瘍性結腸炎的方法，其包含向有其需要之個體投予抑制JAK諸如Tyk2的本文中所揭示之任何化合物。
在一些具體實施例中，本發明提供提供達成個體之中度至重度潰瘍性結腸炎之臨床緩解的方法，其包含：
(i)向個體口服投予長達8週的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽，其量足以遞送100、200、300、400、600、或1200 mg QD的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈游離鹼當量；及，
(ii)向個體口服投予至少52週的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽，其量足以遞送100、200、300、400、600、或1200 mg QD的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈游離鹼當量；由此個體達成臨床緩解，其中個體達成內視鏡檢反應(endoscopic response)。
在另一具體實施例中，本發明提供JAK抑制劑，(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈用於製造使用於治療如本文中所述之潰瘍性結腸炎的藥劑之用途。
將從僅藉由實施例之方式給出的下列描述來進一步理解本發明。儘管本發明不限於此，但將透過下列討論及實施例獲得對本發明之各種態樣的理解。
如本文中所使用，「個體(subject)」係指人類。
術語「不良作用(adverse effect, AE)」係個體或臨床研究參與者暫時地與投予JAK抑制劑相關的任何不幸醫療事件。
術語「QD」或「Q.D.」意指每天一次投予劑量。
術語「治療(treating/treatment)」意指減輕與疾病、病症、或病況相關之症狀，或阻止那些症狀進一步進展或惡化。取決於個體之疾病或病況，如本文中所使用之術語「治療(treatment)」可包括治癒、緩和、及預防性治療中之一或多者。治療亦可包括將本發明之醫藥調配物與其他療法組合投予。
術語「治療有效(therapeutically-effective)」指示劑對預防、或改善病症之嚴重度，同時避免典型與替代療法相關之不良副作用的能力。片語「治療有效(therapeutically-effective)」應理解為等同於片語「有效治療、預防、或改善(effective for the treatment, prevention, or amelioration)」，且兩者皆意欲限定每種用於組合療法之劑的量，該量將在每種劑本身之治療期間達成改善疾病、或疼痛、或其其他症狀之嚴重度，及發病率之頻率，同時避免典型與替代療法相關之不良副作用的目的。
「醫藥上可接受(pharmaceutically acceptable)」意指適合用於「個體(subject)」。
術語「中度至重度潰瘍性結腸炎(moderate to severe ulcerative colitis)」係定義為具有5至9的經調適之梅歐得分(Adapted Mayo score)，且內視鏡檢分項得分(endoscopy subscore)為2或3。
www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03934216。
術語「臨床緩解(clinical remission)」係基於12分制的總梅歐得分(total Mayo score)：總梅歐得分≤2，且無個別分項得分＞1。
術語「臨床反應(clinical response)」係總梅歐得分自基線起至少減少3分且至少30%變化，伴隨直腸出血分項得分至少減少一分或0或1之絕對得分。
術語「內視鏡檢緩解(endoscopic remission)」係指梅歐內視鏡檢分項得分(Mayo endoscopy subscore) 0。
術語「內視鏡檢反應(endoscopic response)」係指梅歐內視鏡檢分項得分0或1。
術語「內視鏡檢改善(endoscopic improvement)」係指梅歐內視鏡檢分項得分減少≥1分或絕對內視鏡檢得分為≤1。
術語「黏膜癒合(mucosal healing)」係指梅歐內視鏡檢分項得分0或1且吉布斯(Geboes)組織學分項得分0或1。Aranzazu, J-E., et al. Journal of Crohn's and Colitis, Volume 11(3), 2017, 305–313
術語「症狀緩解(symptomatic remission)」係指總梅歐得分為2分或更低，且無個別分項得分超過1分，並且直腸出血及糞便頻率分項得分均為0。
術語「深度緩解(deep remission)」係指總梅歐得分為2分或更低，且無個別分項得分超過1分，並且內視鏡檢及直腸出血分項得分均為0。
術語「臨床緩解(clinical remission)」係基於9分制的總梅歐得分：總梅歐得分≤2，且直腸出血分項得分為0。
縮寫「梅歐(Mayo)」意指用於評定潰瘍性結腸炎活動性的梅歐得分系統(Mayo Scoring System)。「調適性梅歐得分(Adaptive Mayo Score)」係指該調適性梅歐得分系統具有梅歐得分之3項分項得分，範圍從0至9，且無PGA分項得分。
本發明關於治療個體之潰瘍性結腸炎的方法，其包含向有其需要之個體投予抑制某些JAK諸如Tyk2的化合物。本發明進一步提供包含此類抑制劑之醫藥組成物。
本發明提供達成個體之中度至重度潰瘍性結腸炎之臨床緩解的方法，其包含：
(i)向個體個體口服投予長達8週的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽，其量足以遞送100、200、300、400、600、或1200 mg QD的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈游離鹼當量；及，
(ii)向個體口服投予至少52週的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽，其量足以遞送100、200、300、400、600、或1200 mg QD的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈游離鹼當量；由此個體達成臨床緩解，且其中個體達成內視鏡檢反應。在特定具體實施例中，步驟(i)中之量係100 mg QD。在其他特定具體實施例中，步驟(i)中之量係200 mg QD。在一些具體實施例中，步驟(i)中之量係300 mg QD。在某些具體實施例中，步驟(i)中之量係400 mg QD。在某些其他具體實施例中，步驟(i)中之量係600 mg QD。在一些具體實施例中，步驟(ii)中之量係200或400 mg QD。
在某些具體實施例中，本發明提供達成個體之中度至重度潰瘍性結腸炎之臨床緩解的方法，包含：
(i)向個體口服投予長達8週的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽，其量足以遞送100、200、300、400、600、或1200 mg QD的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈游離鹼當量；及，
(ii)向個體口服投予至少52週的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽，其量足以遞送100、200、300、400、600、或1200 mg QD的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈游離鹼當量；由此個體達成臨床緩解，且其中臨床緩解係糞便頻率分項得分為小於或等於1，直腸出血分項得分為0，且內視鏡檢分項得分為小於或等於1。在特定具體實施例中，步驟(i)中之量係100 mg QD。在其他特定具體實施例中，步驟(i)中之量係200 mg QD。在一些具體實施例中，步驟(i)中之量係300 mg QD。在某些具體實施例中，步驟(i)中之量係400 mg QD。在某些其他具體實施例中，步驟(i)中之量係600 mg QD。在特定具體實施例中，步驟(ii)中之量係200或400 mg QD。
在某些其他具體實施例中，本發明提供達成個體之中度至重度潰瘍性結腸炎之臨床緩解的方法，其包含向個體口服投予至少8週的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽，其量足以遞送100、200、300、400、600、或1200 mg 的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈游離鹼當量；由此個體達成臨床緩解，且其中臨床緩解係糞便頻率分項得分為小於或等於1，且直腸出血分項得分為0。在特定具體實施例中，步驟(i)中之量係100 mg QD。在其他特定具體實施例中，步驟(i)中之量係200 mg QD。在一些具體實施例中，步驟(i)中之量係300 mg QD。在某些具體實施例中，步驟(i)中之量係400 mg QD。在某些其他具體實施例中，步驟(i)中之量係600 mg QD。
在某些具體實施例中，本發明提供該後述之方法進一步包含維持個體之中度至重度潰瘍性結腸炎之臨床緩解，其包含向個體口服投予至少52週的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽，其量足以遞送100、200、300、400、600、或1200 mg QD的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈游離鹼當量，其中個體臨床緩解維持至少52週。在特定具體實施例中，該量係200或400 mg QD。
在某些其他具體實施例中，本發明提供達成個體之中度至重度潰瘍性結腸炎之臨床反應的方法，其包含：
(i)向個體口服投予長達8週的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽，其量足以遞送100、200、300、400、600、或1200 mg QD的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈游離鹼當量；及，
(ii)向個體口服投予至少52週的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽，其量足以遞送100、200、300、400、600、或1200 mg QD的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈游離鹼當量；由此個體達成臨床反應，且其中臨床反應係經調適之梅歐得分自基線起減少大於或等於2分且自基線起減少大於或等於30百分比，伴隨(i)大於或等於1之直腸出血分項得分減少或(ii)小於或等於1之絕對直腸出血分項得分(absolute rectal bleeding subscore)。在特定具體實施例中，步驟(i)中之量係100 mg QD。在其他特定具體實施例中，步驟(i)中之量係200 mg QD。在一些具體實施例中，步驟(i)中之量係300 mg QD。在某些具體實施例中，步驟(i)中之量係400 mg QD。在某些其他具體實施例中，步驟(i)中之量係600 mg QD。在特定具體實施例中，步驟(ii)中之量係200或400 mg QD。
在一些具體實施例中，本發明提供達成個體之中度至重度潰瘍性結腸炎之臨床反應的方法，其包含向個體口服投予至少8週的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽，其量足以遞送100、200、300、400、600、或1200 mg QD的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈游離鹼當量；
由此個體達成臨床反應，且其中臨床反應係經調適之梅歐得分自基線起減少大於或等於2分且自基線起減少大於或等於30百分比，伴隨(i)大於或等於1之直腸出血分項得分減少或(ii)小於或等於1之絕對直腸出血分項得分。在特定具體實施例中，步驟(i)中之量係100 mg QD。在其他特定具體實施例中，步驟(i)中之量係200 mg QD。在一些具體實施例中，步驟(i)中之量係300 mg QD。在某些具體實施例中，步驟(i)中之量係400 mg QD。在某些其他具體實施例中，步驟(i)中之量係600 mg QD。
在其他具體實施例中，本發明提供該後述之方法，其進一步包含維持個體之中度至重度潰瘍性結腸炎之臨床反應，其包含向個體口服投予至少52週的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽，其量足以遞送100、200、300、400、600、或1200 mg QD的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈游離鹼當量，其中個體臨床反應維持至少52週。在特定具體實施例中，該量係200或400 mg QD。
在某些具體實施例中，本發明提供達成個體之中度至重度潰瘍性結腸炎之內視鏡檢緩解的方法，其包含：
(i)向個體口服投予至少8週的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽，其量足以遞送100、200、300、400、600、或1200 mg QD的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈游離鹼當量；及，
(ii)向個體口服投予至少52週的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽，其量足以遞送100、200、300、400、600、或1200 mg QD的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈游離鹼當量；由此個體達成內視鏡檢緩解，且其中內視鏡檢緩解係內視鏡檢分項得分為0。在特定具體實施例中，步驟(i)中之量係100 mg QD。在其他特定具體實施例中，步驟(i)中之量係200 mg QD。在一些具體實施例中，步驟(i)中之量係300 mg QD。在某些具體實施例中，步驟(i)中之量係400 mg QD。在某些其他具體實施例中，步驟(i)中之量係600 mg QD。在特定具體實施例中，步驟(ii)中之量係200或400 mg QD。
在其他具體實施例中，本發明提供該後述之方法，其進一步包含維持個體之中度至重度潰瘍性結腸炎之內視鏡檢緩解，其包含向個體口服投予至少52週的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽，其量足以遞送100、200、300、400、600、或1200 mg QD的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈游離鹼當量，其中個體內視鏡檢緩解維持至少52週。在特定具體實施例中，該量係200或400 mg QD。
在某些具體實施例中，本發明提供達成個體之中度至重度潰瘍性結腸炎之內視鏡檢改善的方法，其包含：
(i)向個體口服投予至少8週的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽，其量足以遞送100、200、300、400、600、或1200 mg QD的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈游離鹼當量；及，
(ii)向個體口服投予至少52週的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽，其量足以遞送100、200、300、400、600、或1200 mg QD的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈游離鹼當量；由此個體達成內視鏡檢改善，且其中內視鏡檢改善係內視鏡檢分項得分為小於或等於1。在特定具體實施例中，步驟(i)中之量係100 mg QD。在其他特定具體實施例中，步驟(i)中之量係200 mg QD。在一些具體實施例中，步驟(i)中之量係300 mg QD。在某些具體實施例中，步驟(i)中之量係400 mg QD。在某些其他具體實施例中，步驟(i)中之量係600 mg QD。在特定具體實施例中，步驟(ii)中之量係200或400 mg QD。
在某些其他具體實施例中，本發明提供達成個體之中度至重度潰瘍性結腸炎之內視鏡檢改善的方法，其包含向個體口服投予至少8週的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽，其量足以遞送100、200、300、400、600、或1200 mg的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈游離鹼當量；由此個體達成內視鏡檢改善，且其中內視鏡檢改善係內視鏡檢分項得分為小於或等於1。在特定具體實施例中，步驟(i)中之量係100 mg QD。在其他特定具體實施例中，步驟(i)中之量係200 mg QD。在一些具體實施例中，步驟(i)中之量係300 mg QD。在某些具體實施例中，步驟(i)中之量係400 mg QD。在某些其他具體實施例中，步驟(i)中之量係600 mg QD。
在一些具體實施例中，本發明提供該後述之方法進一步包含維持個體之中度至重度潰瘍性結腸炎之內視鏡檢改善，其包含向個體口服投予至少52週的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽，其量足以遞送100、200、300、400、600、或1200 mg的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈游離鹼當量，其中個體內視鏡檢改善維持至少52週。在特定具體實施例中，該量係200或400 mg QD。
在某些其他具體實施例中，本發明提供達成個體之中度至重度潰瘍性結腸炎之內視鏡檢反應的方法，其包含向個體口服投予至少8週的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽，其量足以遞送100、200、300、400、600、或1200 mg的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈游離鹼當量；由此個體達成內視鏡檢反應，且其中內視鏡檢反應係梅歐內視鏡檢分項得分0或1。在特定具體實施例中，該量係100 mg QD。在其他特定具體實施例中，該量係200 mg QD。在一些具體實施例中，該量係300 mg QD。在某些具體實施例中，該量係400 mg QD。在某些其他具體實施例中，該量係600 mg QD。
在某些具體實施例中，本發明提供該後述之方法，其進一步包含維持個體之中度至重度潰瘍性結腸炎之內視鏡檢反應，其包含向個體口服投予至少52週的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽，其量足以遞送100、200、300、400、600、或1200 mg QD的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈游離鹼當量，其中個體內視鏡檢反應維持至少52週。在特定具體實施例中，該量係200或400 mg QD。
在進一步具體實施例中，本發明提供化合物(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽用於根據上文中所述之任何方法製備用於治療潰瘍性結腸炎的藥劑之用途。
在治療個體之病症的治療用途中，本發明之化合物、或其醫藥組成物可口服、非經腸胃、局部、直腸、經黏膜、或腸內投予。非經腸胃投予包括間接注射以產生全身性作用或直接注射至患部。局部投予包括藉由局部施加(例如，眼部或耳部)來治療容易觸及之皮膚或器官。亦包括經皮遞送以產生全身性作用。直腸投予包括塞劑形式。較佳的投予路徑係口服、局部、及非經腸胃。
本發明之醫藥組成物可藉由本領域已知之方法來製造，例如，藉由習知混合、溶解、造粒、糖衣製造、研碎、乳化、膠囊充填、包覆、冷凍乾燥製程、或噴霧乾燥之方式。
根據本發明所使用之醫藥組成物可以習知方式使用一或多種醫藥上可接受之載劑(包含賦形劑及輔助劑)調配，該等賦形劑及輔助劑有助於將活性化合物處理成醫藥上可使用之製劑。適當的調配物取決於所選擇之投予路徑。醫藥上可接受之賦形劑及載劑係發明所屬技術領域中具有通常知識者通常已知的，且因此被包括在本發明中。此類賦形劑及載劑描述於，例如Remington’s
Pharmaceutical Sciences, Mack Pub.Co., New Jersey (1991)中。本發明之調配物可經設計成短效的(short-acting)、快速釋放的(fast-releasing)、長效的(long-acting)、及持續釋放的(sustained-releasing)。因此，亦可調配醫藥調配物以用於控制釋放或用於緩慢釋放。
此外，應當理解的是，所投予之初始劑量可增加超過以上上限水平以便迅速達到所欲之血漿濃度。另一方面，初始劑量可小於最佳值，且在治療病程期間取決於特定情況可逐步增加每日劑量。如果有需要，每日劑量亦可被分成投予的多次劑量，例如每天兩次至四次。
[化學合成]
本發明之化合物可藉由本領域已知之任何方法製備。特別是，本發明之化合物可藉由參考其揭示之現有技術參考文獻所述之程序來製備。
對於特異性抑制Tyk2的那些化合物(包括(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈)，製備方法係揭示於美國專利案第10,144,738號中，該專利之內容係以其全文併入本文中。
實施例
所呈現之下列非限制性實施例僅用於說明本發明。發明所屬技術領域中具有通常知識者將理解的是，存在許多未例示之等同物及變型，但其仍形成本教示之一部分。
實施例1
治療潰瘍性結腸炎之方法
研究係由長達4週的篩檢期、8週的誘導治療期、52週的開放標籤延伸治療期、及4週的安全性追蹤期所組成。在篩檢期之後，將符合資格的參與者以總體2:2:1:1隨機比例隨機分配以接受(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈600 mg(每日一次(QD))、300 mg QD、100 mg QD、或匹配的安慰劑，並基於曾曝露於UC生物治療及在基線時使用口服皮質類固醇進行分層。已完成8週誘導治療而無安全性發現或不符合停藥標準的所有參與者將符合進入52週的開放標籤延伸治療期的資格。符合資格的參與者將接受(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈400 mg QD，且如果有需要，在開放標籤治療期中將劑量逐步降低(de-escalation)至200 mg QD。
實施例2
內視鏡檢
內視鏡檢(大腸鏡檢或可撓式乙狀結腸鏡檢)必須在篩檢期間進行，較佳地在已驗證所有其他合格性標準
(eligibility criteria)之後並在基線前5至7天(不超過10天)內進行，以允許在基線訪視時獲得中心讀取內視鏡檢分項得分，以用於總梅歐得分計算。
中心讀取者(Central Reader)之內視鏡檢分項得分必須在基線訪視時獲得。中心讀取者之評定將用於衍生總梅歐得分以用於研究合格。基於在篩檢期間所進行之日誌數據及內視鏡檢及在基線時所獲得之醫師總體評定(Physician Global Assessment, PGA)的糞便頻率、直腸出血、及中心讀取之內視鏡檢分項得分將用於判定合格。在原始文件中必須有內視鏡檢報告及病理報告。
內視鏡檢亦在第8週與第60週/可能提早中止訪視期間進行，但如果有需要可在現場訪視前最多-7天進行。腸道準備方案(bowel prep)應按當地程序進行。內視鏡之位置將基於在各種插入程度下儀器之長度以及在篩檢內視鏡檢(screening endoscopy)期間所看到之腸的形態特徵。內視鏡檢報告及在過程中所拍攝之任何照片及/或影像記錄應歸檔在參與者的圖表中。
內視鏡檢分項得分將按基於中心讀取者之梅歐得分進行報告，且對於梅歐內視鏡檢分項得分為1，將註明是否存在易脆性(friability)。符合以下2個標準之任一之參與者被認為有結腸直腸癌的風險且必須在隨機分組前進行結腸鏡檢。在原始文件中必須有結腸鏡檢及病理學報告(如果獲得活體組織切片)。
• 如果參與者年齡係≥50歲，則需有在篩檢之10年內的結腸鏡檢以排除腺瘤性息肉。經篩檢內視鏡檢確定患有腺瘤性息肉之參與者將在完成瘜肉切割術(polypectomy)且病理學報告為陰性之後才符合資格。
• 如果參與者已患有廣泛型(即大於左側)結腸炎＞8年或疾病局限於結腸之左側(即，結腸脾彎遠端)≥10年，則無論年齡，必須有在篩檢訪視之1年內的結腸鏡檢以檢查發育不良。經活體組織切片確定患有發育不良或癌症之參與者將被排除在外。
實施例3
參與者糞便日誌
研究參與者將使用電子日誌以便在篩檢訪視時開始及在整個研究中在每日基礎上記錄下列訊息：
• 每天糞便之「正常」次數(當沒有發紅(flare)時)。此問題僅會在篩檢訪視時問。
• 在患有UC之前每天糞便之「正常」次數。此問題僅會在篩檢訪視時問。
• 在過去24小時內，個體具有多少次腸蠕動，包括導致下列任一種情況的如廁：具有腸蠕動的同時有血、或黏膜、或糞便。
• 在過去24小時內，當不在廁所卻具有腸蠕動時，個體經歷多少次排泄物、血、黏膜、或液體從肛門之洩漏?
• 糞便中存在血(如果有的話)。
• 糞便中血之描述(如果有的話)，僅當註明存在時。
個體總體印象嚴重度(Subject Global Impression of Severity, PGIS)問題將評估過去24小時內你的潰瘍性結腸炎之嚴重度。為了鼓勵一致的日誌記錄，參與者應在篩檢訪視時開始輸入日誌數據並在整個研究中持續下去。在篩檢時將對參與者提供完成日誌的說明並在後續訪視時複查。
實施例4
潰瘍性結腸炎活動性之梅歐得分
梅歐得分係經設計用於量測UC疾病活動性之工具。梅歐得分系統由四個分項得分所組成，每項等級為0至3，且得分越高指示更嚴重的疾病活動性(參見下文及第10.9.3節)。總梅歐得分係所有4個分項得分之彙總，範圍從0至12分。
• 糞便頻率(分項得分0至3)。
• 直腸出血(分項得分0至3)。
• 內視鏡檢發現(分項得分0至3)。
• 醫師總體評定(分項得分0至3)。
計算梅歐得分需要參與者的糞便頻率及糞便中任何血量之評定。梅歐得分將基於參與者最接近研究訪視之最近記錄的3天有效且連續的糞便日誌計算。研究機構(investigator site)將對日誌用法進行訓練，並將訓練參與者使用日誌。由參與者所輸入之日誌數據將在每次訪視時現場複查。
如果缺失糞便日誌數據，則平均值將取自接近研究訪視5天內(且如果是基線訪視，則為之前)所報告之3個最近可用天數以計算梅歐得分。梅歐得分計算的無效日係腸道準備的日期、內視鏡檢的日期、及在內視鏡檢程序之後1天的日期。
若在接近研究訪視5天內(且如果是基線訪視，則為之前)僅報告2個可用有效天數，則除非在5天內沒有報告日誌數據，否則平均值將取自有限可用數據。在此情況下，糞便頻率及直腸出血分項得分將被視為缺失。如果平均值係在＞0至＜1之間，則直腸出血分項得分將被四捨五入。
實施例5
發炎性腸道疾病調查表(Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ)
IBDQ係經心理測量學驗證之PRO手段，用於量測患有IBD(包括UC)之參與者的疾病特異性生活品質。IBDQ包含32項，其被分組至4個領域(dimension)中：腸道功能、情緒狀態、全身症狀、及社會功能。4個領域得分如下：
• 腸道症狀：10至70。
• 全身症狀：5至35。
• 情緒功能：12至84。
• 社會功能：5至35。
總IBDQ得分在32至224範圍內。對於總得分及各個領域，較高的得分指示較好的生活品質。至少170之得分對應於臨床緩解且增加至少16分被視為指示臨床有意義之改良。
Claims (14)
- 一種(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽用於製造達成個體之中度至重度潰瘍性結腸炎之臨床緩解(clinical remission)的藥劑之用途，其包含： (i)向該個體口服投予長達8週的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽，其量足以遞送100、200、300、400、600、或1200 mg QD的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈游離鹼當量；及， (ii)向該個體口服投予至少52週的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽，其量足以遞送100、200、300、400、600、或1200 mg QD的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈游離鹼當量； 由此該個體達成臨床緩解，且其中該個體達成內視鏡檢反應(endoscopic response)。
- 一種(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽用於製造達成個體之中度至重度潰瘍性結腸炎之臨床緩解的藥劑之用途，包含： (i)向該個體口服投予長達8週的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽，其量足以遞送100、200、300、400、600、或1200 mg QD的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈游離鹼當量；及， (ii)向該個體口服投予至少52週的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽，其量足以遞送100、200、300、400、600、或1200 mg QD的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈游離鹼當量； 由此該個體達成臨床緩解，且其中臨床緩解係糞便頻率分項得分(stool frequency subscore)為小於或等於1，直腸出血分項得分(rectal bleeding subscore)為0，且內視鏡檢分項得分(endoscopic subscore)為小於或等於1。
- 一種(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽用於製造達成個體之中度至重度潰瘍性結腸炎之臨床緩解的藥劑之用途，其包含向該個體口服投予至少8週的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽，其量足以遞送100、200、300、400、600、或1200 mg的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈游離鹼當量； 由此該個體達成臨床緩解，且其中臨床緩解係糞便頻率分項得分為小於或等於1，且直腸出血分項得分為0。
- 如請求項3之用途，其進一步包含維持該個體之中度至重度潰瘍性結腸炎之臨床緩解，其包含向該個體口服投予至少52週的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽，其量足以遞送100、200、300、400、600、或1200 mg QD的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈游離鹼當量，其中該個體臨床緩解維持至少52週。
- 一種(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽用於製造達成個體之中度至重度潰瘍性結腸炎之臨床反應(clinical response)的藥劑之用途，該方法包含： (i)向該個體口服投予長達8週的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽，其量足以遞送100、200、300、400、600、或1200 mg QD的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈游離鹼當量；及， (ii)向該個體口服投予至少52週的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽，其量足以遞送100、200、300、400、600、或1200 mg QD的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈游離鹼當量； 由此該個體達成臨床反應，且其中臨床反應係該經調適之梅歐得分自基線起減少大於或等於2分且自基線起減少大於或等於30百分比，伴隨(i)大於或等於1之直腸出血分項得分減少或(ii)小於或等於1之絕對直腸出血分項得分。
- 一種(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽用於製造達成個體之中度至重度潰瘍性結腸炎之臨床反應的藥劑之用途，其包含向該個體口服投予至少8週的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽，其量足以遞送100、200、300、400、600、或1200 mg QD的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈游離鹼當量； 由此該個體達成臨床反應，且其中臨床反應係該經調適之梅歐得分自基線起減少大於或等於2分且自基線起減少大於或等於30百分比，伴隨(i)大於或等於1之直腸出血分項得分減少或(ii)小於或等於1之絕對直腸出血分項得分。
- 如請求項6之用途，其進一步包含維持該個體之中度至重度潰瘍性結腸炎之臨床反應，其包含向該個體口服投予至少52週的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽，其量足以遞送100、200、300、400、600、或1200 mg QD的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈游離鹼當量，其中該個體臨床反應維持至少52週。
- 一種(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽用於製造達成個體之中度至重度潰瘍性結腸炎之內視鏡檢緩解(endoscopic remission)的藥劑之用途，其包含： (i)向該個體口服投予至少8週的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽，其量足以遞送100、200、300、400、600、或1200 mg QD的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈游離鹼當量；及， (ii)向該個體口服投予至少52週的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽，其量足以遞送100、200、300、400、600、或1200 mg QD的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈游離鹼當量； 由此該個體達成內視鏡檢緩解，且其中內視鏡檢緩解係內視鏡檢分項得分為0。
- 如請求項8之用途，其進一步包含維持該個體之中度至重度潰瘍性結腸炎之內視鏡檢緩解，其包含向該個體口服投予至少52週的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽，其量足以遞送100、200、300、400、600、或1200 mg QD的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈游離鹼當量，其中該個體內視鏡檢緩解維持至少52週。
- 一種(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽用於製造達成個體之中度至重度潰瘍性結腸炎之內視鏡檢改善(endoscopic improvement)的藥劑之用途，其包含： (i)向該個體口服投予至少8週的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽，其量足以遞送100、200、300、400、600、或1200 mg QD的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈游離鹼當量；及， (ii)向該個體口服投予至少52週的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽，其量足以遞送100、200、300、400、600、或1200 mg QD的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈游離鹼當量； 由此該個體達成內視鏡檢改善，且其中內視鏡檢改善係內視鏡檢分項得分為小於或等於1。
- 一種(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽用於製造達成個體之中度至重度潰瘍性結腸炎之內視鏡檢改善的藥劑之用途，其包含向該個體口服投予至少8週的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽，其量足以遞送100、200、300、400、600、或1200 mg的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈游離鹼當量； 由此該個體達成內視鏡檢改善，且其中內視鏡檢改善係內視鏡檢分項得分為小於或等於1。
- 如請求項11之用途，其進一步包含維持該個體之中度至重度潰瘍性結腸炎之內視鏡檢改善，其包含向該個體口服投予至少52週的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽，其量足以遞送100、200、300、400、600、或1200 mg QD的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈游離鹼當量，其中該個體內視鏡檢改善維持至少52週。
- 一種(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽用於製造達成個體之中度至重度潰瘍性結腸炎之內視鏡檢反應的藥劑之用途，其包含向該個體口服投予至少8週的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽，其量足以遞送100、200、300、400、600、或1200 mg的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈游離鹼當量； 由此該個體達成內視鏡檢反應，且其中內視鏡檢反應係梅歐內視鏡檢分項得分(Mayo endoscopy subscore) 0或1。
- 如請求項13之用途，其進一步包含維持該個體之中度至重度潰瘍性結腸炎之內視鏡檢反應，其包含向該個體口服投予至少52週的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈、或其醫藥上可接受之鹽，其量足以遞送100、200、300、400、600、或1200 mg QD的(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈游離鹼當量，其中該個體內視鏡檢反應維持至少52週。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201962949995P | 2019-12-18 | 2019-12-18 | |
| US62/949,995 | 2019-12-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202135816A true TW202135816A (zh) | 2021-10-01 |
Family
ID=73856215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW109144272A TW202135816A (zh) | 2019-12-18 | 2020-12-15 | 以激酶抑制劑治療潰瘍性結腸炎 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2021095402A (zh) |
| AR (1) | AR120809A1 (zh) |
| TW (1) | TW202135816A (zh) |
| WO (1) | WO2021124095A1 (zh) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CR20180372A (es) * | 2016-02-24 | 2018-09-19 | Pfizer | Derivados de pirazolo [1,5-a] pirazin-4-ilo |
| US11254668B2 (en) * | 2017-08-14 | 2022-02-22 | Pfizer Inc. | Pyrazolo[1,5-A]pyrazin-4-yl and related derivatives |
-
2020
- 2020-12-15 TW TW109144272A patent/TW202135816A/zh unknown
- 2020-12-15 WO PCT/IB2020/061956 patent/WO2021124095A1/en not_active Ceased
- 2020-12-16 JP JP2020208048A patent/JP2021095402A/ja not_active Withdrawn
- 2020-12-17 AR ARP200103540A patent/AR120809A1/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2021124095A1 (en) | 2021-06-24 |
| AR120809A1 (es) | 2022-03-23 |
| JP2021095402A (ja) | 2021-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2476368T3 (es) | Tratamiento de la artritis reumatoide con una combinación de laquinimod y metotrexato | |
| JP2004531468A5 (zh) | ||
| JP2010500283A (ja) | チロシンキナーゼ阻害剤を用いて炎症性疾患を治療する方法 | |
| JP2020524702A (ja) | 免疫応答を調節するｇａｂａの能力の強化 | |
| KR20130073948A (ko) | 암 치료를 위한 새로운 병용 요법 | |
| JP2021500377A (ja) | 遅延放出デフェリプロン錠剤及びその使用法 | |
| JP2017514837A (ja) | 遅延放出性６−メルカプトプリンによるクローン病の治療 | |
| JP7640033B2 (ja) | ピリド［１，２－ａ］ピリミジノン類似体の使用 | |
| ES3019413T3 (en) | Treatment of hidradenitis suppurativa with a jak inhibitor | |
| CN110114070A (zh) | 使用依维莫司(everolimus)、达托里昔布(dactolisib)或二者增强免疫反应的方法 | |
| CN112533675A (zh) | 通过递送抗OSMRβ抗体治疗皮肤疾病或病症 | |
| TW202135816A (zh) | 以激酶抑制劑治療潰瘍性結腸炎 | |
| TW202120084A (zh) | 用於治療突變體的雌激素受體調節劑 | |
| DK2451452T3 (en) | Use of benzydamine in the treatment of p40-dependent diseases | |
| AU2021221333B2 (en) | Novel medicament for treating inflammatory disease | |
| JP7140914B2 (ja) | バリシチニブを用いた原発性胆汁性胆管炎および原発性硬化性胆管炎の治療 | |
| WO2023203022A1 (en) | Treatment of neutrophilic dermatoses | |
| RU2491933C2 (ru) | Производное рапамицина или ингибитор impdh для лечения поликистозного заболевания почек | |
| JP2013518915A (ja) | ペントキシフィリンの便秘の予防または治療における応用 | |
| CN117479936A (zh) | 用奥瑞司特治疗化脓性汗腺炎 | |
| JP5463019B2 (ja) | エピナスチン類とエフェドリン類とを含有する気道杯細胞過形成を抑制するための医薬組成物 | |
| WO2025083237A1 (en) | Londamocitinib for the treatment of asthma | |
| TW202519221A (zh) | Ｗｅｅ１抑制劑及ｐｋｍｙｔ１抑制劑之組合 | |
| TW202404611A (zh) | 治療發炎之方法 | |
| JP2008501785A (ja) | 子宮腫瘍の治療用医薬の調製のための７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンの使用 |