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TW202128677A - Cd38抑制劑 - Google Patents

Cd38抑制劑 Download PDF

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TW202128677A
TW202128677A TW109137649A TW109137649A TW202128677A TW 202128677 A TW202128677 A TW 202128677A TW 109137649 A TW109137649 A TW 109137649A TW 109137649 A TW109137649 A TW 109137649A TW 202128677 A TW202128677 A TW 202128677A
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TW
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mmol
disease
compound
reaction mixture
formula
Prior art date
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TW109137649A
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桑德希 Ｓ 庫爾卡米
巴拉特 拉古
信遠 吳
Original Assignee
美商米突倍基公司
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Abstract

本發明之一個具體實例為一種由式I表示之化合物：
Figure 109137649-A0101-11-0001-1
， 或其醫藥學上可接受之鹽。式I之變型在本文中定義。式I化合物為CD38抑制劑，其可用以治療得益於NAD+ 之增加的個體之疾病或病狀，或用以治療個體之粒線體病症。

Description

CD38抑制劑
本申請係關於CD38抑制劑及其使用方法，諸如用以控制個體中CD38之活性。
菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+ ）為一種發現於所有細胞中之生物化學物質，該生物化學物質由於其在氧化還原酶反應中之作用而在100多年前首次經特性化。此後，將NAD+ 及其相關吡啶核苷酸NADH、NADP+ 及NADPH公認為所有有機體中之主要氧化還原載體。此等吡啶二核苷酸調節胞質及粒線體氧化還原狀態且為監測細胞之代謝狀態的關鍵參與者。此係因為NAD+ 及NADH充當參與醣解、TCA循環及呼吸鏈之代謝酶的氫化物接受及供給輔因子，且由此將由此等分解過程產生的還原當量重新分配至新生物分子之從頭合成中。（Houtkooper等人，Endo Reviews (2010) 31:194-223；Koch-Nolte等人，Science Signaling (2009)2:mr1；Houtkooper及Auwerx,J. Cell Biol (2012) 199:205-209；Berger等人，Trends in Bioch Sci (2004) 29:111-18）。
除其作為氧化還原酶之輔因子的長期公認作用以外，最新的研究表明，NAD+ 亦為各種酶之受質，其中NAD+ 在將其ADP核糖供給至接受體分子之過程中耗盡。作為NAD+ 之主要消耗者的酶為ADP核糖基轉移酶（亦即PARP及ART酶家族）、去乙醯化酶（Sirt1-7）及ADP核糖基環化酶/水解酶（CD38/CD157）。此等酶參與調控Ca++ 信號傳導、基因轉錄、DNA修復、細胞存活、能量代謝及氧化應力之路徑。因此，NAD+ 及其磷酸化相關物NADP及NAADP（其兩者皆衍生自NAD+ ）亦充當信號傳導分子。NAD+ 亦為伴隨每日振盪的晝夜循環之關鍵組分，該等每日振盪使細胞代謝與染色體重塑及基因轉錄有關。眾所周知，運動及熱量限制提昇了NAD+ 含量，而衰老及肥胖症降低了細胞NAD+ 含量。當細胞努力在應力期間維持其能量狀態時，恢復消耗大量NAD+ 之疾病狀態中的NAD+ 含量將有可能具有醫學益處。（Tevy等人，Trends in Endo and Metab (2013) 24:229-237；Pugh等人，Aging Cell (2013) 12:672-681；Massudi等人，PLoS ONE (2012) 7:e42357；Xu及Sauve (2010)Mech of Ageing and Development 131:287-298）。
細胞NAD+ 係藉由來自色胺酸之從頭合成路徑或藉由來自諸如菸鹼酸（菸酸）及菸鹼醯胺（其兩者皆獲自飲食源）之前驅物的補救合成路徑來產生。調節細胞NAD+含量之第三種方式為藉由抑制消耗NAD+之酶來阻止對NAD+之消耗。
CD38為NAD+之一種此消耗者。亦稱為ADP核糖基環化酶之CD38為第II型膜錨定之酶。其有效地催化NAD+分解為菸鹼醯胺及ADPR，且使NAADP水解為ADPRP。CD38亦可充當將NAD+轉化為cADPR之環化酶，儘管其作為環化酶比作為水解酶之效率低100倍。CD38首先表徵為免疫細胞上之表面抗原且廣泛分佈於體內的大多數組織中。其存在於質膜上及胞內細胞器(諸如胞核及粒線體)之膜上。如根據其作為NAD+甘油水解酶之功能所預測，相對於野生型對照，CD38 KO小鼠具有升高的NAD+含量。同樣，CD38酶活性之抑制劑亦調節NAD+組織含量且將適用於治療過度表現CD38或細胞NAD+含量降低或不同步的各種疾病。（Malavasi等人，(2008) 88:841-886）
抑制CD38且由此升高NAD+含量之化合物適用於治療經指示得益於NAD+之疾病或病狀，包括粒線體相關疾病或病症。可藉由升高NAD+含量治療之疾病揭示於WO2016/087975及WO2017/079195中。
本文提供抑制CD38、由此增加細胞中NAD+ 之量的化合物及組成物。舉例而言，實施例61中提供的CD38之抑制之IC50 值證實此等化合物為CD38之強效抑制劑。亦揭示使用本發明化合物及組成物來治療可得益於細胞中NAD+含量增加的粒線體相關疾病或病症及疾病之方法。
本發明之一個具體實例為一種由式I表示之化合物：
Figure 02_image001
式I， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： A1 及A2 獨立地為CH或N，其限制條件為A1 及A2 皆不為N； 當鍵a為雙鍵且鍵b為單鍵時，X1 為CR1A ，且X2 為NR5A ；或當鍵a為單鍵且鍵b為雙鍵時，X1 為NR1B ，且X2 為CR5B ； R1A 為H、C1-4 烷基、NO2 、CN、CONRa Rb 、CH2 NRa Rb 、(CHRc )m OH、C1-4 鹵烷基、CHO、COORa 或鹵基； Ra 、Rb 及Rc 各自獨立地為H或C1-4 烷基； R1B 為H或視需要經3員至5員單環雜環基或羥基取代之C1-4 烷基； R5A 為H或C1-4 烷基； R5B 為H、鹵基、CN、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、NHRb 或CONHRc ； R2 為5員雜芳基； R3 為C1-4 烷基、C3-6 環烷基、橋接C7 -12 環烷基、視需要經一個或兩個側氧基取代之5員至6員單環雜環基，或苯基，其中該烷基、環烷基、橋接環烷基、雜環基或苯基視需要經一個或兩個Rx 基團取代，其中Rx 為鹵基、3員至6員雜環基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 羥烷基、SO2 Me或ORd ； Rd 為H或視需要經C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基； R4 為H、鹵基、CN、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、NHRe 或CONHRf ； Re 及Rf 各自獨立地為H或C1-4 烷基； R6 為H或C1-4 烷基； n為0或1；且 m為1、2或3， 其限制條件為，當R1A 為H或C1-4 烷基，且R2 為
Figure 02_image004
時，則n為1；且 其限制條件為，當A1 為N，X1 為N，且R1B 為C1-4 烷基時，則n為1；且在一替代方案中，當A1 為N；X1 為N；R1B 為C1-4 烷基，且R3 為視需要經取代之苯基時，則n為1。
本發明之另一具體實例為一種醫藥組成物，其包含可接受之載劑或賦形劑；及本文中所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一具體實例為治療得益於NAD+ 之增加的個體之疾病或病狀（或治療粒線體病症）的方法，該方法包含向該個體投予有效量的本文中揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包含該（該等）化合物之醫藥組成物。
本發明之另一具體實例為本文中揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含該（該等）化合物之醫藥組成物的用途，其用於製備用於治療得益於NAD+ 之增加的個體之疾病或病狀（或治療粒線體病症）的藥劑。
本發明之另一具體實例為一種本文中揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含該（該等）化合物之醫藥組成物，其用於治療得益於NAD+ 之增加的個體之疾病或病狀（或治療粒線體病症）。
本發明化合物為CD38抑制劑，其可用於治療得益於NAD+ 之增加的個體之疾病或病狀，或用於治療粒線體病症。此類疾病或病症包括肌肉結構病症、神經元活化病症、肌肉疲勞病症、肌肉質量病症、代謝疾病、癌症、血管疾病、眼部血管疾病、肌肉性眼病或腎病。更具體而言，可由NAD+ 之增加實現治療益處的疾病或病狀（或粒線體病症）包括非酒精性脂肪肝病（non-alcoholic fatty liver disease；NAFLD）、非酒精性脂肪變性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis；NASH）、腎臟缺血/再灌注損傷（ischemia/reperfusion injury；IRI）、杜興氏及貝克爾氏肌肉營養不良（Duchenne & Becker muscular dystrophy）、糖尿病（第I型或第II型）、肥胖症及肌肉減少症。在另一具體實例中，「可由NAD+ 之增加實現治療益處的疾病或病狀」或「粒線體相關疾病或病症」係選自阿爾珀斯氏病（Alpers's Disease）、CPEO-慢性進展性外部眼肌麻痺、卡恩斯-薩凱拉症候群（Kearns-Sayra Syndrome；KSS）、雷伯氏遺傳性眼部神經病變（Leber Hereditary Optic Neuropathy；LHON）、MELAS-粒線體肌病變、腦肌病變、乳酸中毒、中風樣發作、MERRF-肌陣攣癲癇及破碎紅纖維病、NARP-神經性肌無力、共濟失調、色素性視網膜炎、皮爾森症候群（Pearson Syndrome）、基於鉑之化學療法誘導之耳毒性、科凱恩氏症候群（Cockayne Syndrome）、著色性乾皮病A、瓦勒氏退化症（Wallerian degeneration）及HIV誘導之脂質營養不良。
在第一具體實例中，本發明為一種由式I表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。上文描述式I之變型。在一個態樣中，A1 或A2 中之一者為N；在另一態樣中，A1 為N；且在另一態樣中，A2 為N。
在第二具體實例中，本發明為一種由式II表示之化合物：
Figure 02_image006
式II； 或其醫藥學上可接受之鹽。上文針對式I描述式II之變型。
在第三具體實例中，本發明為一種由式III或式IV表示之化合物：
Figure 02_image008
Figure 02_image010
式III                                            式IV； 或其醫藥學上可接受之鹽。上文針對式I描述式III及式IV之變型。
在第四具體實例中，本發明為一種由式I、式II、式III及式IV表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中R2 為
Figure 02_image012
、
Figure 02_image004
、
Figure 02_image014
、
Figure 02_image016
、
Figure 02_image018
、
Figure 02_image020
或
Figure 02_image022
。替代地，R2 為
Figure 02_image012
或
Figure 02_image004
。上文針對式I描述式1、式II、式III及式IV之變型之其餘部分。
在第五具體實例中，本發明為一種由式I、式II、式III或式IV表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為C3-6 環烷基；視需要經一個或兩個側氧基取代之6員單環雜環基；或橋接雙環C9-11 烷基；其中該C3-6 環烷基、6員單環雜環基或橋接雙環C9-11 烷基視需要經一個或兩個Rx 基團取代；且n為0。上文在第一或第四具體實例中描述式1、式II、式III或式IV之變型之其餘部分。
在第六具體實例中，本發明為一種由式I、式II、式III或式IV表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為視需要經一個Rx 基團取代之C3-6 環烷基或6員單環雜環基。上文在第一或第四具體實例中描述式1、式II、式III或式IV之變型之其餘部分。
在第七具體實例中，本發明為一種由式V或式VI表示之化合物：
Figure 02_image024
或
Figure 02_image026
式V                                                     式VI。 或其醫藥學上可接受之鹽。Y為O、NH、SO2 、CH2 或CHRx ；且p為0或1；且上文在第一、第四、第五或第六具體實例中描述式V及式VI之變型之其餘部分。 在第八具體實例中，本發明為一種由式VII或式VIII表示之化合物：
Figure 02_image028
或
Figure 02_image030
式VII                                              式VIII 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0或1。上文在第一、第四、第五或第六具體實例中描述式VII及式VIII之變型。 在第九具體實例中，本發明為一種由式IX或式X表示之化合物：
Figure 02_image032
或
Figure 02_image034
式IX                                                   式X 或其醫藥學上可接受之鹽。上文在第一、第六或第七具體實例中描述式IX及式X之變型。上文在前述具體實例中之任一者中描述式I至式X之變型之其餘部分。
在第十具體實例中，本發明為一種由式I至式X中之任一者表示的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rx 為C1-4 羥烷基或ORd 。上文在前述具體實例中之任一者中描述式I至式X之變型之其餘部分。
在第十一具體實例中，本發明為一種由式I至式X中之任一者表示的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rd 為H；替代地，Rd 為經C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基。上文在第十具體實例中描述式I至式X之變型之其餘部分。
在第十二具體實例中，本發明為一種由式I至式X中之任一者表示的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rx 為OH、OCH2 CH2 OMe或OCH2 CH2 CH2 OMe。上文在前述具體實例中之任一者中描述式I至式X之變型之其餘部分。
在第十三具體實例中，本發明為一種由式I至式IV中之任一者表示的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為四氫-2H-哌喃或苯基；且n為1，其中該苯基視需要經一個或兩個Rx 基團取代。上文在第一、第五、第六具體實例中描述式I至式IV之變型之其餘部分。
在第十四具體實例中，本發明為一種由式I至式IV中之任一者表示的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為苯基，且Rx 為鹵基、C1-4 鹵烷基或6員雜環基。上文在第十三具體實例中描述式I至式IV之變型的其餘部分。
在第十五具體實例中，本發明化合物為由式XI或式XII表示之化合物：
Figure 02_image036
或
Figure 02_image038
式XI                                             式XII 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rx 為C1-4 鹵烷基、鹵基或6員雜環基；且其中p為1或2。替代地，p為2，且一個Rx 為三氟甲基，且另一Rx 為F；或p為1，且Rx 為F。結構式XI及結構式XII之變型之其餘部分係如第十三及第十四具體實例中所描述。
在第十六具體實例中，本發明為一種由式I至式IV、式XI及式XII中之任一者表示的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6 為H或甲基。變型之其餘部分係如第一至第十三、第十四或第十五具體實例中之任一者中所描述。
在第十七具體實例中，本發明為一種由式I至式XII中之任一者表示的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1A 為H、鹵基、NO2 、CN、COORa 、CHO、CONRa Rb 、(CHRc )、m OH、CH2 NRa Rb 或C1-4 鹵烷基；或其中R1B 為H或視需要經4員雜環基或羥基取代之C1-3 烷基；且其中Ra 及Rb 獨立地為H或甲基。變型之其餘部分係如先前具體實例中之任一者中所描述。替代地，R1A 為(CHRc )m OH；Rc 為H或甲基；且m為1。
在第十八具體實例中，本發明為一種由式I至式XII中之任一者表示的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1A 為H、I、NO2 、CN、CH2 NH2 、CHO、COOH、COOMe、CH2 OH、CHOHMe、CH2 CH2 OH、CF3 、CONH2 、CONHMe或CONMe2 ；或其中R1B 為H、甲基、異丙基、羥基異丁基或氧呾基甲基（oxetylmethyl）。變型之其餘部分係如第十七具體實例中所描述。
在第十九具體實例中，本發明為一種由式I至式XII中之任一者表示的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為H或鹵基（較佳為F）。變型之其餘部分係如先前具體實例中之任一者中所描述。
在第十九具體實例中，本發明為一種由式I至式XII中之任一者表示的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5A 為H或甲基；或其中R5B 為H、甲基或CN。變型之其餘部分係如先前具體實例中之任一者中所描述。
本發明亦包括在表中描繪且在例證中製備之化合物。包括此等化合物之醫藥學上可接受之鹽及中性形式兩者。
本發明教示內容包括本文中揭示之化合物的醫藥學上可接受之鹽。具有鹼基的本發明教示之化合物可與一或多種醫藥學上可接受之酸一起形成醫藥學上可接受之鹽。本文中描述之化合物的適合醫藥學上可接受之酸加成鹽包括無機酸（諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸及硫酸）之鹽及有機酸（諸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、甲磺酸及對甲苯磺酸）之鹽。具有酸基的本發明教示之化合物可與一或多種醫藥學上可接受之鹼一起形成醫藥學上可接受之鹽。適合醫藥學上可接受之鹼鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽（諸如鈉鹽及鉀鹽）及鹼土金屬鹽（諸如鎂鹽及鈣鹽）。
如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷範疇內適用於與人類及低等動物之組織接觸使用而無異常毒性、刺激及過敏反應且與合理益處/風險比相稱的醫藥鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中所熟知。舉例而言，S. M. Berge等人在J. Pharm. Sci. (1977) 66:1-19中描述了藥理學上可接受之鹽。
單獨或作為較大部分(諸如「烷氧基」、「鹵烷基」、「羥烷基」及其類似者)之部分使用的術語「烷基」意謂飽和脂族直鏈或分支鏈單價烴基。除非另外指定，否則烷基典型地具有1至6個碳原子，亦即C1 -C6 -烷基。如本文中所使用，「C1 -C6 -烷基」意謂在直鏈或分支鏈排列中具有1至6個碳原子之基團，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基及其類似者。
「烷氧基」意謂經由氧鍵聯原子連接之烷基，其由-O-烷基表示。舉例而言，「C1 -C6 -烷氧基」包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、異戊氧基、異丙氧基及己氧基。
術語「鹵烷基」及「鹵烷氧基」意謂視需要可經一或多個鹵素原子取代之烷基或烷氧基。在一些具體實例中，「鹵烷基」及「鹵烷氧基」意謂視需要經一或多個氟原子取代之烷基或烷氧基。
術語「鹵素」意謂氟或氟基(F)、氯或氯基(Cl)、溴或溴基(Br)或碘或碘基(I)。
「環烷基」意謂飽和脂族環烴基。其可為單環、雙環（例如，橋接雙環）、多環（例如，三環）或稠環。除非另外指定，否則環烷基具有3至12個環碳原子，替代地，3至6個環碳原子。舉例而言，「C3 -C6 -環烷基」意謂具有以單環排列之3至6個碳原子的基團。C3 -C6 -環烷基包括（但不限於）環丙基、環丁基、環戊基及環己基。除非另外指定，否則橋接環烷基具有7至12個環碳原子。實例包括金剛烷基、雙環[3.3.1]壬烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[2.2.1]庚烷及其類似者。
術語「稠合」係指彼此共用兩個相鄰環原子之兩個環。
術語「橋接」係指彼此共用三個相鄰環原子之兩個環。
單獨或作為較大部分（如在「雜芳基烷基」或「雜芳基烷氧基」中）之部分使用的術語「雜芳基(heteroaryl)」、「雜芳族」、「雜芳基環」、「雜芳基(heteroaryl group)」、「雜芳族環」及「雜芳族基」係指具有五個或六個選自以下之環原子(亦即「5員至6員」)的單環芳族環基團：碳及至少一個(典型地，1至4個，更典型地，1個或2個)雜原子(例如，氧、氮或硫)。
單環雜芳基之實例包括呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、咪唑基(例如，N -咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、異
Figure 109137649-A0304-12-01
唑基(例如，3-異
Figure 109137649-A0304-12-01
唑基、4-異
Figure 109137649-A0304-12-01
唑基、5-異
Figure 109137649-A0304-12-01
唑基)、
Figure 109137649-A0304-12-01
二唑基(例如，2-
Figure 109137649-A0304-12-01
二唑基、5-
Figure 109137649-A0304-12-01
二唑基)、
Figure 109137649-A0304-12-01
唑基(例如，2-
Figure 109137649-A0304-12-01
唑基、4-
Figure 109137649-A0304-12-01
唑基、5-
Figure 109137649-A0304-12-01
唑基)、吡唑基(例如，3-吡唑基、4-吡唑基)、吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、嗒
Figure 109137649-A0304-12-02
基(例如，3-嗒
Figure 109137649-A0304-12-02
基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、三唑基(例如，2-三唑基、5-三唑基)、四唑基(例如，四唑基)、噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、嘧啶基、吡啶基及嗒
Figure 109137649-A0304-12-02
基。
術語「雜環基」係指含有3至6個選自以下之環原子（亦即「3員至6員」）的單環非芳族環基：碳原子及1個或2個雜原子。各雜原子係獨立地選自氮、四級氮、氧化氮（例如，NO）；氧；及硫，包括亞碸及碸。代表性雜環基包括
Figure 109137649-A0304-12-03
啉基、硫
Figure 109137649-A0304-12-03
啉基、吡咯啶酮基、吡咯啶基、哌啶基、哌
Figure 109137649-A0304-12-02
基、內醯脲基、戊內醯胺基、氧口元基、氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫硫哌喃基及其類似者。「經取代之雜環基」在任何一或多個可取代環原子處經取代，該可取代環原子為鍵結至氫之環碳或環氮原子。
若將基團描述為「經取代」，則非氫取代基代替該基團之碳、硫或氮上之氫取代基。因此，舉例而言，經取代之烷基為其中至少一個非氫取代基代替該烷基上之氫取代基的烷基。舉例說明，單氟烷基為經氟取代基取代之烷基，且二氟烷基為經兩個氟取代基取代之烷基。應認識到，若取代基上存在超過一個取代，則各非氫取代基可相同或不同(除非另外陳述)。
若將基團描述為「視需要經取代」，則取代基可（1）未經取代，或（2）經取代。
若將基團描述為視需要經多達特定數目個非氫取代基取代，則彼基團可（1）未經取代；或（2）經多達特定數目個非氫取代基或經取代基上之多達最大數目個可取代位置取代，取較小值。因此，舉例而言，若將基團描述為視需要經多達3個非氫取代基取代之環烷基，則具有小於3個可取代位置的任何環烷基將視需要經僅多達與環烷基所具有之可取代位置一樣多的非氫取代基取代。
具有一或多個手性中心之化合物可以各種立體異構形式存在。立體異構體為僅在其空間排列方面不同的化合物。立體異構體包括所有非對映異構形式、對映異構形式及差向異構形式以及其外消旋體及混合物。「幾何異構體」係指取代基與環烷基或雜環相關之定向不同的異構體，亦即順式或反式異構體。「順式」係指定向於環之相同側上的取代基，而反式係指定向於環之相對側上的取代基。
當藉由結構命名或描繪所揭示化合物而不指示立體化學時，應理解，名稱或結構涵蓋可能的立體異構體或幾何異構體中之一或多者，或所涵蓋之立體異構體或幾何異構體之混合物。
當藉由名稱或結構描繪幾何異構體或立體異構體時，應理解，所命名或描繪之異構體相較於其對應異構體在更大程度上存在，亦即所命名或描繪之幾何異構體的幾何異構純度大於50重量%的純度，諸如至少60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、99重量%或99.9重量%的純度。藉由混合物中之所命名或描繪之幾何異構物的重量除以混合物中之所有幾何異構體的總重量來測定幾何異構純度。
外消旋混合物意謂50%為一種對映異構體，且50%為其對應對映異構體。當命名或描繪具有一個手性中心之化合物而不指示手性中心之立體化學時，應理解，名稱或結構涵蓋化合物之兩種可能的對映異構形式(例如，兩種對映異構性純、對映異構性富集或外消旋)。當命名或描繪具有兩個或更多個手性中心之化合物而不指示手性中心之立體化學時，應理解，名稱或結構涵蓋化合物之所有可能的非對映異構形式(例如，非對映異構性純、非對映異構性富集及一或多種非對映異構體之等莫耳混合物，例如外消旋混合物）。
可藉由熟知方法使對映異構混合物分解為其組分對映異構體，該等方法諸如手性相氣相層析法、手性相高效液相層析法、使化合物結晶為手性鹽錯合物或使化合物在手性溶劑中結晶。對映異構體亦可自對映異構性純中間物、試劑及催化劑藉由熟知的非對稱合成方法來獲得。
當藉由指示單一對映異構體之名稱或結構來表示化合物時，除非另外指示，否則化合物為至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%光學純（亦稱為「對映異構性純」）。光學純度為所命名或描繪之對映異構體之混合物的重量除以兩種對映異構體之混合物的總重量。
當藉由結構命名或描繪所揭示化合物之立體化學，且所命名或描繪之結構涵蓋超過一個立體異構體(例如，如在非對映異構對中)時，應理解，包括所涵蓋立體異構體或所涵蓋立體異構體之任何混合物中的一者。應進一步應理解，所命名或描繪之立體異構體的立體異構純度為至少60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、99重量%或99.9重量%。藉由名稱或結構所涵蓋之立體異構體之混合物的總重量除以所有立體異構體之混合物的總重量來測定此情況下之立體異構純度。
揭示治療個體之粒線體相關疾病或病狀之方法。本文亦揭示例如藉由增加NAD+ 之活體內含量（例如，胞內NAD+ 含量、組織或血漿中NAD+ 之含量及/或有機體中之總NAD+ 含量）來治療將得益於增加的NAD+ 含量之疾病或病症的方法。方法可包括向個體投予有效量的本文中提供之一或多種化合物或組成物。
可藉由本發明化合物及醫藥組成物治療之疾病及病症包括與以下相關的疾病或病症：衰老或壓力、糖尿病、肥胖症、神經退化性疾病、心血管疾病、血液凝固病症、發炎、癌症及/或面紅等。
在一個具體實例中，疾病或病症包括（但不限於）阿爾珀斯氏病、CPEO-慢性進展性外部眼肌麻痺、卡恩斯-薩凱拉症候群（KSS）、雷伯氏遺傳性眼部神經病變（LHON）、MELAS-粒線體肌病變、腦肌病變、乳酸中毒、中風樣發作、MERRF-肌陣攣癲癇及破碎紅纖維病、NARP-神經性肌無力、共濟失調、色素性視網膜炎、皮爾森症候群、基於鉑之化學療法誘導之耳毒性、科凱恩氏症候群、著色性乾皮病A、瓦勒氏退化症及HIV誘導之脂質營養不良。
在一個具體實例中，粒線體相關疾病或病症或將得益於增加的NAD+ 含量之疾病或病症為肌肉結構病症、神經元活化病症、肌肉疲勞病症、肌肉質量病症、代謝疾病、癌症、血管疾病、眼部血管疾病、肌肉性眼病或腎病。
肌肉結構病症係選自貝斯蘭氏肌病變（Bethlem myopathy）、中央軸空病（central core disease）、先天性纖維型比例失調、遠端型肌肉萎縮症（muscular dystrophy；MD）、杜興氏及貝克爾氏MD、埃默里-德雷弗斯氏MD（Emery-Dreifuss MD）、面肩胛臂型MD（facioscapulohumeral MD）、透明體肌病變、肢帶型MD、肌肉鈉通道紊亂、肌緊張性軟骨營養不良、肌緊張性營養不良、肌管性肌病變、線樣體疾病、眼咽型MD及應力性尿失禁。
神經元活化病症係選自肌肉萎縮性側索硬化症、恰克-馬利-杜斯氏病（Charcot-Marie-Tooth disease）、格-巴二氏症候群（Guillain-Barre syndrome）、蘭伯特-伊頓症候群（Lambert-Eaton syndrome）、多發性硬化症、重症肌無力、神經病灶（nerve lesion）、周邊神經病變、脊髓性肌萎縮、遲發性尺骨神經麻痹及中毒性肌神經病症。
肌肉疲勞病症係選自：慢性疲勞症候群、糖尿病（第I型或第II型）、肝醣儲積症、肌肉纖維疼痛、弗里德希氏共濟失調（Friedreich's ataxia）、間歇性跛行、脂質儲積肌病變、MELAS、黏多醣病、龐培氏病（Pompe disease）及甲狀腺毒性肌病變；肌肉質量病症係選自惡病質、軟骨退化症、腦性麻痺、間室症候群、危重病肌病變、包涵體肌炎、肌肉萎縮症（廢用性）、肌肉減少症、類固醇肌病變及全身性紅斑性狼瘡症。
β氧化疾病係選自全身性肉鹼轉運體、肉鹼棕櫚醯基轉移酶（CPT）II缺乏症、極長鏈醯基-CoA去氫酶（LCHAD或VLCAD）缺乏症、三官能性酶缺乏症、中鏈醯基-CoA去氫酶（MCAD）缺乏症、短鏈醯基-CoA去氫酶（SCAD）缺乏症及β氧化之核黃素反應性病症（RR-MADD）。
代謝疾病係選自：高脂質血症、異常血脂症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、HDL低膽固醇血症、LDL高膽固醇血症及/或HLD非膽固醇血症、VLDL高蛋白血症、異常脂蛋白血症、脂蛋白元A-I低蛋白血症、動脈粥樣硬化症、動脈硬化之疾病、心臟血管系統之疾病、腦血管疾病、周邊循環疾病、代謝症候群、症候群X、肥胖症、糖尿病（第I型或第II型）、高血糖症、抗胰島素症、葡萄糖耐受性異常、高胰島素症、糖尿病併發症、心機能不全、心肌梗塞、心肌病變、高血壓、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、血栓、阿茲海默氏病（Alzheimer disease）、神經退化性疾病、髓鞘脫失病、多發性硬化症、腎上腺腦白質營養不良、皮膚炎、牛皮癬、痤瘡、皮膚衰老、毛髮病、發炎、關節炎、哮喘、過敏性腸症候群、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病（Crohn's disease）及胰臟炎。
血管疾病係選自周邊血管機能不全、周邊血管疾病、間歇性跛行、周邊血管疾病（PVD）、周邊動脈疾病（PAD）、周邊動脈閉塞疾病（PAOD）及周邊阻塞性動脈病變。
眼部血管疾病係選自年齡相關之黃斑部變性（age-related macular degeneration；AMD）、斯特格氏病（stargardt disease）、高血壓性視網膜病變、糖尿病性視網膜病變、視網膜病變、黃斑部變性、視網膜出血及青光眼。
肌肉性眼病係選自：斜視、進展性外部眼肌麻痺、內斜視、外斜視、屈光及視力調節病症、遠視、近視、散光、屈光參差、老花眼、視力調節病症及內部眼肌麻痺。
腎病係選自腎絲球腎炎、腎絲球硬化症、腎病症候群、高血壓腎硬化症、急性腎炎、再發性血尿、持續性血尿、慢性腎炎、快速進展性腎炎、急性腎衰竭（亦稱為急性腎臟損傷）、慢性腎衰竭、糖尿病腎病變及巴特氏症候群（Bartter's syndrome）。
在另一具體實例中，粒線體相關疾病或病狀或將得益於增加的NAD+ 含量之疾病或病症係選自遺傳性脂質營養不良、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、腎臟缺血/再灌注損傷（IRI）、杜興氏及貝克爾氏肌肉營養不良、糖尿病（第I型或第II型）、肥胖症及肌肉減少症。
在另一具體實例中，本發明化合物及其醫藥組成物可用以治療適用於移植或細胞療法之細胞，包括例如固體組織移植物、器官移植物、細胞懸浮液、幹細胞、骨髓細胞等。細胞或組織可為自移植物、同種異體移植物、同基因移植物或異種移植物。可在投予/植入至個體中之前、與投予/植入至個體中同時及/或在投予/植入至個體中之後使用本發明化合物及其醫藥組成物來治療細胞或組織。可在自供體個體移除細胞之前、活體外在自供體個體移除細胞或組織之後或在植入至受體中之後治療細胞或組織。舉例而言，供體或受體個體可用CD38抑制劑製劑或本發明之醫藥組成物進行全身性治療，或可具有用本發明化合物及其醫藥組成物進行局部治療的細胞/組織之子集。在某些具體實例中，細胞或組織(或供體/受體個體)可另外用適用於延長移植物存活期之另一治療劑進行治療，諸如（例如）免疫抑制劑、細胞介素、血管生成因子等。
在又其他具體實例中，本發明化合物及/或其醫藥組成物可用以治療皮膚病狀。可根據本文中所描述之方法治療的例示性皮膚病狀包括與發炎、曬傷或自然衰老相關或由其引起之病症或疾病。舉例而言，組成物用於治療接觸性皮膚炎(包括刺激性接觸性皮膚炎及過敏性接觸性皮膚炎)、異位性皮膚炎(亦稱為過敏性濕疹)、光化性角化症、角質化病症(包括濕疹)、大皰性表皮鬆懈病(包括天疱瘡)、剝脫性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、紅斑(包括多形性紅斑及結節性紅斑)、硬皮病、由日光或其他光源引起之損傷、盤狀紅斑性狼瘡、皮肌炎、牛皮癬、皮膚癌及自然衰老之影響。在另一具體實例中，本發明化合物及其醫藥組成物可用於治療創傷及/或燒傷以促進恢復，包括例如一度、二度或三度燒傷及/或熱、化學或電燒傷。
亦可向個體投予本發明化合物及其醫藥組成物以用於治療與細胞死亡相關之疾病（例如，慢性疾病），以便保護細胞免於細胞死亡。例示性疾病包括與以下相關之彼等疾病：神經細胞死亡、神經元功能障礙或肌肉細胞死亡或功能障礙，諸如帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿茲海默氏病、多發性硬化症、肌肉萎縮性側索硬化症及肌肉營養不良；AIDS；爆發性肝炎；與大腦退化有關的疾病，諸如克-雅氏病(Creutzfeld-Jakob disease)、色素性視網膜炎及小腦退化症；脊髓發育不良，諸如再生不全性貧血；缺血性疾病，諸如心肌梗塞及中風；肝病，諸如酒精性肝炎、B型肝炎及C型肝炎；關節病，諸如骨關節炎；動脈粥樣硬化症；禿頭症；因UV光所致之皮膚損傷；扁平苔癬；皮膚萎縮症；白內障；及移植物排斥反應。細胞死亡亦可能由外科手術、藥物療法、化學暴露或輻射暴露引起。
亦可向罹患急性疾病(例如，器官或組織損傷)之個體，例如向罹患中風或心肌梗塞之個體或罹患脊髓損傷之個體投予本發明化合物及其醫藥組成物。本發明化合物及其醫藥組成物亦可用以修復酒精性肝。
在另一具體實例中，本發明提供一種藉由向有需要之個體投予本發明化合物及/或其醫藥組成物中之一或多者來治療心血管疾病的方法。可使用本發明化合物及其醫藥組成物治療之心血管疾病包括心肌病變或心肌炎，諸如特發性心肌病變、代謝性心肌病變、酒精性心肌病變、藥物誘導之心肌病變、缺血性心肌病變、與經皮冠狀動脈介入術相關之併發症及高血壓心肌病變。亦可使用本文中描述之組成物及方法治療主要血管之動脈粥樣化病症(大血管疾病)，主要血管諸如主動脈、冠狀動脈、頸動脈、腦血管動脈、腎動脈、胯動脈、股動脈及膕動脈。可治療之其他血管疾病包括與以下相關的彼等血管疾病：血小板凝集、視網膜小動脈、腎絲球小動脈、神經滋養血管、心臟小動脈，及眼部、腎臟、心臟以及中央及周邊神經系統之相關毛細管床。本發明化合物及其醫藥組成物亦可用於增加個體之血漿中的HDL含量。
可向最近已接受或有可能接受一定劑量之輻射或毒素的個體投予本發明化合物及其醫藥組成物。在一個具體實例中，該劑量之輻射或毒素係作為工作相關或醫療程序之部分接受，例如在核電廠中工作、駕駛飛機、X射線、CAT掃描或投予用於醫療成像之放射性染料；在此具體實例中，化合物係作為防治性措施投予。在另一具體實例中，輻射或毒素暴露係無意接受的，例如由於工業事故、生活在自然輻射場所、恐怖主義行為或涉及放射性或毒性材料之戰爭行為。在此情況下，本發明化合物及其醫藥組成物較佳地在暴露量之後儘快投予以抑制細胞死亡及急性輻射症候群之後續進展。
在另一具體實例中，本發明化合物及其醫藥組成物可適用於治療年齡相關之病症，諸如癌症。
可使用本發明化合物及其醫藥組成物治療之例示性癌症包括大腦及腎臟之彼等癌症；激素依賴性癌症，包括乳癌、前列腺癌、結腸癌、大腸癌、皮膚癌、肺癌、睾丸癌、胰臟癌及卵巢癌；淋巴瘤及白血病。可治療之其他疾病包括自體免疫疾病，例如全身性紅斑性狼瘡症、全身性硬皮病及關節炎，其中應移除自體免疫細胞。亦可藉由投予本發明化合物及其醫藥組成物中之一或多種來治療諸如疱疹、HIV、腺病毒之病毒感染及HTLV-1相關之惡性及良性病症。
在另一具體實例中，本發明化合物及其醫藥組成物可適用於加速衰老病症，諸如哈欽森-吉爾福德氏早老症症候群（Hutchinson-Gilford progeria syndrome）、沃納症候群（Werner syndrome）、端粒缺陷症候群或端粒性病變及角化不良。可治療之額外疾病包括與壓力誘導之過早衰老相關的彼等疾病，其可包括COPD之肺外併發症，諸如心血管疾病、骨質疏鬆及失智症，及其中來自衰老細胞之「發炎性」或分泌性因子改變NAD合成及消耗之平衡的疾病。
在某些態樣中，本發明化合物及其醫藥組成物可用以治療罹患神經退化性疾病及中樞神經系統（central nervous system；CNS）或周邊神經系統（peripheral nervous system；PNS）之創傷或機械損傷的患者。神經退化性疾病之實例包括（但不限於）阿茲海默氏病（Alzheimer's disease；AD）、帕金森氏病（Parkinson's disease；PD）、亨廷頓氏病（Huntington disease；HD）、肌肉萎縮性側索硬化症（ALS；葛雷克氏病（Lou Gehrig's disease））、瀰漫性路易體病（diffuse Lewy body disease）、舞蹈症-棘細胞增殖（chorea-acanthocytosis）、原發性側索硬化症、眼部疾病（眼部神經炎）、化學療法誘導之神經病變（例如，由長春新鹼（vincristine）、太平洋紫杉醇（paclitaxel）、硼替佐米（bortezomib））、糖尿病誘導之神經病變及弗里德希氏共濟失調。本發明化合物及其醫藥組成物可用以治療此等病症及如下文所描述之其他病症。
在一例示性具體實例中，本發明化合物及其醫藥組成物可用以治療多發性硬化症（multiple sclerosis；MS），包括復發性MS及單症狀性MS；及其他脫髓鞘病狀，諸如慢性發炎脫髓鞘多發性神經病變（chromic inflammatory demyelinating polyneuropathy；CIDP）或與其相關的症狀。
在又另一具體實例中，本發明化合物及其醫藥組成物可用以治療神經創傷，包括歸因於疾病、損傷(包括外科干預）之創傷或環境創傷（例如，神經毒素、酒精中毒等）。
本發明化合物及其醫藥組成物亦可適用於治療且減輕各種周邊神經系統（PNS）病症之症狀。PNS病症包括其中大腦外部之神經及脊髓周邊神經已受損的廣泛範圍之病症。周邊神經病變亦可稱為周邊神經炎，或若涉及許多神經，則可使用術語多發性神經病變或多發性神經炎。PNS病症可為例如麻風（leprosy）、糖尿病、格-巴二氏症候群症候群及其他病症之結果。
可用本發明化合物及其醫藥組成物治療之其他PNS疾病包括臂神經叢神經變性病（Brachial Plexus Neuropathy）（頸椎及第一胸根、神經幹、脊髓及臂神經叢之周邊神經組分之疾病）。臨床表現包括局部疼痛、感覺異常；肌無力及上部肢體感覺降低。此等病症可與創傷相關，包括產傷；胸廓出口症候群；腫瘤、神經炎、放射治療；及其他病狀。參見Adams等人，Principles of Neurology ，第6版，第l351-2頁）。亦包括糖尿病性神經病變（與糖尿病相關之周邊、自主及顱神經病症）。此等病狀通常由涉及供應神經之小血管（神經滋養血管）的糖尿病微血管損傷引起。可與糖尿病神經病變相關之相對共同病狀包括第三神經麻痹；單神經病變；多發性單神經病變；糖尿病肌萎縮；疼痛性多發性神經病變；自主神經性病變；及胸腹部內組織神經病變（參見Adams等人，Principles of Neurology ，第6版，第1325頁）。PNS疾病亦包括單神經病變（單獨地涉及單一周邊神經之疾病或創傷，或與瀰漫性周邊神經功能障礙之證據不成比例）。多發性單神經病變係指由多個孤立神經損傷表徵之病狀。單神經病變可由廣泛多種原因引起，包括缺血；創傷性損傷；壓迫；結締組織疾病；累積性創傷病症；及其他病狀。亦包括神經痛（沿周邊或顱神經之方向或分佈出現的強烈疼痛或酸痛）；周邊神經系統腫瘤（起因於周邊神經組織之腫瘤，此包括神經纖維瘤；神經鞘瘤；粒狀細胞腫瘤；及惡性周邊神經鞘腫瘤，參見DeVita Jr等人，Cancer: Principles and Practice of Oncology，第5版，ppl 750-l）；及神經壓迫症候群（來自內部或外部原因的神經或神經根之機械壓迫，此等可導致神經衝動傳導阻斷，歸因於例如髓鞘功能障礙或軸索損耗；神經及神經外鞘損傷可由缺血、發炎或直接機械作用引起）；及神經炎（指示周邊或顱神經之發炎的通用術語）。臨床表現可包括疼痛；感覺異常；輕癱；或感覺過敏；多發性神經病變（多個周邊神經之疾病）。各種形式係根據受影響神經之類型（例如，感測、運動或自主神經）、藉由神經損傷之分佈（例如，遠端與近端）、藉由首先受影響之神經組分（例如，脫髓鞘與軸索）、藉由病因或藉由遺傳模式進行分類。
本發明化合物及其醫藥組成物亦可用以治療血液凝固病症（或止血病症）。如本文中所互換使用，術語「止血」、「血液凝固」及「血液凝結」係指控制出血，包括血管收縮及凝固之生理學特性。
本發明亦提供旨在抑制血凝塊形成之抗凝及抗血栓形成治療，以便治療血液凝固病症，諸如心肌梗塞、中風、因周邊動脈疾病或肺栓塞引起之肢體缺失。
如本文中所互換使用，「調節止血（modulating/modulation of hemostasis）」及「調節止血（regulating/regulation of hemostasis）」包括誘導（例如，刺激或增加）止血以及抑制（例如，降低或減少）止血。
在一個態樣中，本發明提供一種用於藉由投予本發明化合物及其醫藥組成物來降低或抑制個體中之止血的方法。本文中揭示之組成物及方法適用於治療血栓性病症。如本文中所使用，術語「血栓性病症」包括由過量或非想要凝固或止血活性或過度凝血狀態表徵之任何病症或病狀。血栓性病症之實例包括（但不限於）血栓栓塞；深層靜脈栓塞；肺栓塞；中風；心肌梗塞；流產；與抗凝血酶III缺陷、蛋白質C缺陷、蛋白質S缺陷、對經活化蛋白質C之抗性相關的易栓病；纖維蛋白原不良血症；纖維蛋白溶解病症；高胱胺酸尿；懷孕；發炎性病症；骨髓增生病；動脈硬化；絞痛，例如不穩定絞痛；散播性血管內凝血；血栓性血小板減少性紫癲；癌轉移；鐮狀細胞病；腎絲球腎炎；及藥物誘導之血小板減少症（包括例如肝素誘導之血小板減少症）。
另外，可投予本發明化合物及其醫藥組成物以在治療性結塊溶解或諸如血管成形術或手術的程序期間或之後減少血栓性事件或減少再栓塞。
本發明化合物及其醫藥組成物亦可用於治療或減少個體之體重增加或肥胖症。舉例而言，本發明化合物及其醫藥組成物可用以治療遺傳性肥胖症、飲食肥胖症、激素相關肥胖症、與藥物投予相關之肥胖症，以減少個體之體重或減少個體之體重增加。需要此治療之個體可為肥胖、有可能變為肥胖、超重或有可能變為超重的個體。可例如基於家族病史、遺傳、飲食、活性含量、藥物攝入或其各種組合來鑑別有可能變為肥胖或超重之個體。
在又其他具體實例中，可向罹患可藉由促進個體之體重減輕進行治療的多種其他疾病及病狀之個體投予本發明化合物及其醫藥組成物。此類疾病包括例如高血壓（high blood pressure）、高血壓（hypertension）、高血液膽固醇、異常血脂症、第2型糖尿病、抗胰島素症、葡萄糖不耐、高胰島素血症、冠心病、心絞痛、充血性心臟衰竭、中風、膽石、膽囊炎及膽石症、痛風、骨關節炎、阻塞性睡眠呼吸暫停及呼吸問題、一些類型之癌症（諸如子宮內膜癌、乳癌、前列腺癌及結腸癌）、懷孕之併發症、不良女性生殖健康（諸如月經不規律、不育、不規律排卵）、膀胱控制問題（諸如應力性失禁）、尿酸腎石病、精神障礙(諸如抑鬱症、飲食障礙、扭曲身體形象（distorted body image）及低自尊）。Stunkard AJ, Wadden TA.（編者） Obesity: theory and therapy，第二版. New York: Raven Press, 1993。最終，患有AIDS之患者可能回應於AIDS之組合療法而患上脂質營養不良或抗胰島素症。在另一具體實例中，無論在試管內或活體內，本發明化合物及其醫藥組成物可用於抑制脂肪生成或脂肪細胞分化。特定言之，將防止高循環量之胰島素及/或胰島素類生長因子（insulin like growth factor；IGF）1募集前脂肪細胞以分化為脂肪細胞。此類方法可用於治療肥胖症。
在其他具體實例中，本發明化合物及其醫藥組成物可用於降低食慾及/或增加飽腹感，由此引起體重減輕或避免體重增加。需要此治療之個體可為超重、肥胖的個體或為有可能變為超重或肥胖之個體。方法可包含每日或隔日或一週一次例如以丸劑之形式向個體投予劑量。劑量可為「降低食慾之劑量」。
在其他具體實例中，本發明化合物及其醫藥組成物可用以治療患有惡病質或有可能患有惡病體質之個體。方法可進一步包含在個體中監測疾病之狀態。舉例而言，用於促進食慾及/或體重增加之方法可包括例如藉由對個體稱重、測定個體之BMI而事先將個體鑑別為需要減少脂肪或脂質代謝。方法亦可包括例如在投予本發明化合物及其醫藥組成物期間及/或之後監測個體。投予可包括例如以丸劑或連續遞送之一或多次劑量。監測可包括評估激素或代謝物。例示性激素包括瘦素、脂聯素、抵抗素及胰島素。例示性代謝物包括三酸甘油酯、膽固醇及脂肪酸。
在另一具體實例中，可投予本發明化合物及其醫藥組成物以減少藥物誘導之體重增加。舉例而言，可作為與可刺激食慾或引起體重增加（特定言之，由除水滯留之外的因素所致之體重增加）之藥物的組合療法投予本發明化合物及其醫藥組成物。
可引起體重增加的藥物之實例包括例如糖尿病治療劑，包括例如磺醯脲（諸如格力匹來（glipizide）及格列本脲（glyburide））、噻唑啶二酮（諸如吡格列酮（pioglitazone）及羅格列酮（rosiglitazone））、美格替耐（meglitinide）、那格列奈（nateglinide）、瑞格列奈（repaglinide）、磺醯脲藥品及胰島素；抗抑鬱劑，包括例如三環抗抑鬱劑（諸如阿米曲替林（amitriptyline）及伊米帕明（imipramine））、不可逆單胺氧化酵素抑制劑（monoamine oxidase inhibitor；MAOI）、選擇性血清素再吸收抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor；SSRI）、安非他酮（bupropion）、帕羅西汀（paroxetine）及米氮平（mirtazapine）；類固醇，諸如（例如）普賴松（prednisone）；激素療法；碳酸鋰；丙戊酸；卡馬西平（carbamazepine）；氯普麻；胺碸噻噸（thiothixene）；β阻斷劑（諸如普萘洛爾（propranolol））；α阻斷劑（諸如可樂定（clonidine）、哌拉唑辛（prazosin）及特拉唑辛（terazosin））；及避孕藥，包括口服避孕藥（生育控制丸）或含有雌性激素及/或孕酮（Depo-Provera、Norplant、Ortho）、睪固酮或甲地孕酮（Megestrol）之其他避孕藥。在另一例示性具體實例中，本發明化合物及其醫藥組成物可作為戒菸計劃之部分投予以減少體重增加或減少已增加的體重。
在另一態樣中，本發明化合物及其醫藥組成物可用於治療代謝病症，諸如抗胰島素症、糖尿病前狀態、第II型糖尿病及/或其併發症。
投予本發明化合物及其醫藥組成物可增加胰島素敏感性且/或減少個體中之胰島素含量。需要此治療之個體可為患有抗胰島素症或第II型糖尿病之其他前驅症狀、患有第II型糖尿病或有可能患有此等病狀中之任一者的個體。舉例而言，個體可為患有抗胰島素症，例如患有高循環量之胰島素及/或相關病狀之個體，諸如高脂質血症、脂肪生成異常、高膽固醇血症、葡萄糖耐受性異常、高血糖含量、症候群X之其他表現、高血壓、動脈粥樣硬化症及脂質營養不良。
本發明化合物及其醫藥組成物亦可用以治療與發炎相關之疾病或病症。例示性發炎病狀包括例如多發性硬化症、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、退化性關節疾病、脊椎關節病、痛風性關節炎、全身性紅斑性狼瘡症、幼年期關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、骨質疏鬆、糖尿病（例如，胰島素依賴性糖尿病或青少年發病型糖尿病）、月經絞痛、囊腫性纖維化、發炎性腸病、腸躁症候群、克羅恩氏病、黏液性結腸炎、潰瘍性結腸炎、胃炎、食道炎、胰臟炎、腹膜炎、阿茲海默氏病、休克、僵直性脊椎炎、胃炎、結膜炎、胰臟炎（急性或慢性）、多器官損傷症候群（例如，繼發於敗血症或創傷）、心肌梗塞、動脈粥樣硬化症、中風、再灌注損傷（例如，歸因於心肺分流術或腎臟透析）、急性腎絲球腎炎、脈管炎、熱損傷(亦即曬傷）、壞死性小腸結腸炎、粒細胞輸血相關聯症候群及/或休格連氏症候群（Sjogren's syndrome）。皮膚之例示性發炎病狀包括例如濕疹、異位性皮膚炎、接觸性皮炎、風疹、硬皮病、牛皮癬及具有急性炎性成分之皮膚病。
在另一具體實例中，本發明化合物及其醫藥組成物可用以治療過敏及呼吸病狀，包括哮喘、支氣管炎、肺纖維化、過敏性鼻炎、氧中毒、肺氣腫、慢性支氣管炎、急性呼吸窘迫症候群及任何慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease；COPD）。該等化合物可用以治療慢性肝炎感染，包括B型肝炎及C型肝炎。
另外，本發明化合物及其醫藥組成物可用以治療自體免疫疾病及/或與自體免疫疾病相關之發炎，諸如器官組織自體免疫疾病（例如，雷諾氏症候群（Raynaud's syndrome））、硬皮病、重症肌無力、移植排斥、內毒素休克、敗血症、牛皮癬、濕疹、皮膚炎、多發性硬化症、自體免疫甲狀腺炎、葡萄膜炎、全身性紅斑性狼瘡症、阿狄森氏病（Addison's disease）、自體免疫多腺病（亦稱為自體免疫多腺症候群）及格雷夫氏病（Grave's disease）。
本發明化合物及其醫藥組成物亦可用於降低作為病症之症狀的面紅及/或潮熱之發生或嚴重程度。在一個具體實例中，本發明化合物及其醫藥組成物可用以減少血管擴張劑或抗血脂藥劑（包括抗膽甾醇藥劑及抗脂肪肝藥劑）之面紅副作用。
在另一代表性具體實例中，方法涉及使用本發明化合物及其醫藥組成物來減少抗抑鬱劑或抗精神病藥劑之面紅副作用。舉例而言，本發明化合物及其醫藥組成物可與以下結合使用（單獨或一起投予）：血清素再吸收抑制劑、5HT2受體拮抗劑、抗驚厥藥、去甲腎上腺素再吸收抑制劑、α腎上腺素受體拮抗劑、NK-3拮抗劑、NK-1受體拮抗劑、PDE4抑制劑、神經肽Y5受體拮抗劑、D4受體拮抗劑、5HT1 A受體拮抗劑、5HT1D受體拮抗劑、CRF拮抗劑、單胺氧化酵素抑制劑或鎮靜催眠性藥物。
在某些具體實例中，本發明化合物及其醫藥組成物可用作使用血清素再吸收抑制劑（serotonin reuptake inhibitor；SRI）減少面紅的治療之部分。在某些較佳具體實例中，SRI為選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI），諸如氟西汀類（fluoxetinoid）（氟西汀（fluoxetine）、去甲氟西汀（norfluoxetine））或奈法類（nefazodonoid）（奈法唑酮（nefazodone）、羥基奈法唑酮（hydroxynefazodone）、側氧基奈法唑酮（oxonefazodone））。其他例示性SSRI包括度洛西汀（duloxetine）、文拉法辛（venlafaxine）、米那普侖（milnacipran）、西它普蘭（citalopram）、氟伏沙明（fluvoxamine）、帕羅西汀（paroxetine）及舍曲林（sertraline）。本發明化合物及其醫藥組成物亦可用作使用鎮靜催眠性藥物的治療之部分，諸如選自由以下組成之群：苯并二氮呯（諸如阿普唑侖（alprazolam）、氯二氮平（chlordiazepoxide）、可那氮平（clonazepam）、氯氮卓鹽（chlorazepate）、氯巴占（clobazam）、安定（diazepam）、哈拉西泮（halazepam）、勞拉西泮（lorazepam）、奧沙西泮（oxazepam）及普拉西泮（prazepam））、唑吡坦（Zolpidem）及巴比妥酸鹽（barbiturate）。在另其他具體實例中，本發明化合物及其醫藥組成物可用作使用5-HT1 A受體部分激動劑的治療之部分，諸如選自由以下組成之群：丁螺環酮（buspirone）、氟辛克生（flesinoxan）、吉哌隆（gepirone）及伊沙匹隆（ipsapirone）。本發明化合物及其醫藥組成物亦可用作使用去甲腎上腺素再吸收抑制劑的治療之部分，諸如選自以下：三級胺三環化合物及二級胺三環化合物。例示性三級胺三環化合物包括阿米曲替林、氯米帕明（clomipramine）、多慮平（doxepin）、伊米帕明及曲米帕明（trimipramine）。例示性二級胺三環化合物包括阿莫沙平（amoxapine）、地昔帕明（desipramine）、麥普替林（maprotiline）、去甲替林（nortriptyline）及普羅替林（protriptyline）。在某些具體實例中，本發明化合物及其醫藥組成物可用作使用單胺氧化酵素抑制劑的治療之部分，諸如選自由以下組成之群：異卡波肼（isocarboxazid）、苯乙肼（phenelzine）、反苯環丙胺（tranylcypromine）、司來吉蘭（selegiline）及嗎氯貝胺（moclobemide）。
在又另一代表性具體實例中，本發明化合物及其醫藥組成物可用以減少諸如環磷醯胺（cyclophosphamide）及他莫昔芬（tamoxifen）之化學治療劑的面紅副作用。
在另一具體實例中，本發明化合物及其醫藥組成物可用以減少諸如胺氯地平（amlodipine）的鈣離子通道阻斷劑之面紅副作用。
在另一具體實例中，本發明化合物及其醫藥組成物可用以減少抗生素之面紅副作用。舉例而言，本發明化合物及其醫藥組成物可與左氧氟沙星（levofloxacin）組合使用。左氧氟沙星用以治療由易感細菌引起的鼻竇、皮膚、肺、耳朵、呼吸道、骨骼及關節之感染。
當與另一治療劑一起投予時，本發明化合物可以相同醫藥調配物形式同時投予或以單獨醫藥調配物形式同時投予。替代地，當與另一治療劑一起投予時，視第二治療劑之劑量要求而定，可在不同時間處投予本發明化合物。
揭示了醫藥組成物，其包括一或多種本文提供之化合物（諸如式(I)至式(XII)化合物）及典型地至少一種額外物質，諸如賦形劑、除本發明之彼等治療劑之外的已知治療劑及其組合。在一些具體實例中，本發明化合物可與已知具有上文所列之有益活性靶向疾病或病症的其他藥劑組合使用。舉例而言，所揭示化合物可單獨或與一或多種化合物組合投予，該一或多種化合物選自由以下組成之群：PPAR δ激動劑、AMPK活化子、PARP抑制劑、SIRT-活化化合物、菸鹼醯胺N-甲基轉移酶（nicotinamide N-methyl transferase；NNMT）抑制劑、菸酸、菸鹼醯胺或菸鹼醯胺核糖苷及其衍生物及乙醯基-CoA羧酶抑制劑，以及此等化合物的醫藥學上可接受之鹽。
如本文中所使用，術語「投予(administer/administering/administration)」及其類似者係指可用以實現將組成物遞送至所要生物作用位點之方法。此等方法包括（但不限於）關節內（在關節中）、靜脈內、肌肉內、腫瘤內、皮內、腹膜內、皮下、經口、局部、鞘內、吸入、經皮、經直腸及其類似方法。可與本文描述之藥劑及方法一起採用的投予技術見於例如：Goodman及Gilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics , 當前版；Pergamon; 及Remington之Pharmaceutical Sciences (當前版), Mack Publishing Co., Easton, Pa。
「個體」為哺乳動物，較佳為人類，但亦可為需要獸醫治療之動物，例如伴侶動物(例如，狗、貓及其類似者)、農畜(例如，奶牛、綿羊、豬、馬及其類似者)及實驗室動物(例如，大鼠、小鼠、天竺鼠及其類似者)。
為向個體提供「有效量」而投予的化合物之確切量視以下而定：投予模式、疾病或病狀之類型及嚴重度以及個體之特徵，諸如一般健康、年齡、性別、體重及耐藥性。熟習此項技術者將能夠視此等及其他因素來判定適當劑量。當與其他治療劑組合投予時，例如當與抗癌劑組合投予時，任何一或多種額外治療劑之「有效量」將視所用藥物之類型而定。經批准之治療劑的適合劑量為已知的，且可藉由熟習此項技術者根據個體之病狀、所治療病狀之類型及所使用之本發明化合物之量，遵循例如文獻中報導及Physician's Desk Reference (第57版，2003)中推薦之劑量來調整該等劑量。
術語「有效量」意謂當向個體投予時產生包括臨床結果之有利或所要結果的量，該等臨床結果例如與對照相比，抑制、遏止或減輕個體之所治療病狀之症狀。舉例而言，治療有效量可以單位劑型給出（例如，每天0.1 mg至約50 g，替代地，每天1 mg至約5公克；且在另一者中，替代地，每天10 mg至1公克）。
考慮案例之細節(例如，個體、疾病、所涉及之疾病狀態、具體治療及治療是否為預防性的)，主治臨床醫師將選擇特定投予模式及給藥方案。治療可涉及在幾天至數月或甚至數年之時段內每日或多日或少於每日(諸如每週或每月等)給藥。然而，考慮用於使用所揭示化合物治療疾病的已批准組成物之劑量作為指南，一般熟習此項技術者將立即瞭解適當及/或等效劑量。
本發明之醫藥組成物經調配以與其既定投予途徑相容。在一具體實例中，根據常規程序將組成物調配為適用於靜脈內、皮下、肌肉內、經口、鼻內或局部投予至人類之醫藥組成物。在較佳具體實例中，醫藥組成物經調配為以供靜脈內投予。
「醫藥學上可接受之賦形劑」及「醫藥學上可接受之載劑」係指有助於調配及/或投予活性劑及/或由個體吸收且可包括於本發明之組成物中而不對個體造成顯著不良毒理學影響的物質。醫藥學上可接受之賦形劑的非限制性實例包括水、NaCl、標準生理鹽水溶液、乳酸林格氏液(lactated Ringer's)、標準蔗糖、標準葡萄糖、黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、包衣、甜味劑、調味劑、鹽溶液（諸如林格氏溶液）、醇、油、明膠、碳水化合物（諸如乳糖）、直鏈澱粉或澱粉、脂肪酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶及著色劑以及其類似者。此類製劑可為滅菌的，且視需要與助劑混合，諸如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓之鹽、緩衝劑、著色劑及/或芳族物質及其類似者，該等助劑不與本文中所提供之化合物有害地反應或干擾本文提供的化合物之活性。所屬領域中具通常知識者將認識到，其他醫藥賦形劑適合於與所揭示化合物一起使用。例證 縮寫 Ac：乙醯基 ACN：乙腈 aq：水溶液 Boc：第三丁氧羰基 Boc-酸酐：二碳酸二第三丁酯 Bn：苄基 CuI：碘化銅 DCM：二氯甲烷 DIPEA：二異丙基乙胺 DMAP：4-(二甲胺基)吡啶 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 DMSO：二甲亞碸 Dppf：1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵 EDC：3-(3-二甲胺基丙基)-l-乙基碳化二亞胺 Et：乙基 EtOAc：乙酸乙酯 h：小時 HATU：1-[雙(二甲胺基）亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽 HOBt：1-羥基苯并三唑 HPLC：高效液相層析 K2 CO3 ：碳酸鉀 LCMS：液相層析質譜 M：以mol/L為單位表述之濃度 Me：甲基 MeOH：甲醇 Na2 SO4 ：硫酸鈉 NaOH：氫氧化鈉 NIS：N-碘代丁二醯亞胺 Ph：苯基 Prep-HPLC：製備型高效液相層析 RT：室溫 SFC：超臨界流體層析 SEM：(三甲基矽基)乙氧基甲基 TFA：三氟乙酸 THF：四氫呋喃 Tf：三氟甲磺醯基 TLC：薄層層析 TBAF：氟化四丁銨 TMEDA：N,N,N',N'-四甲基乙二胺1 H NMR (DMSO-d6 )：DMSO-d6 之1 H NMR峰的δ (ppm) s：單重峰（光譜） d：雙重峰（光譜） t：三重峰（光譜） q：四重峰（光譜） dd：二重峰之二重峰（光譜） br：寬峰（光譜） m：多重峰（光譜） mg：毫克 mM：毫體積莫耳濃度（millimolar） nM：奈體積莫耳濃度（nanomolar）一般資訊 ： LCMS 分析條件 ： 儀器名稱 ： Agilent Technologies 1290 infinity 11。 方法 A ： 方法：A-0.1% TFA/H2 O，B-0.1% TFA/ACN；流動速率：2.0 mL/min；管柱：XBridge C8（50×4.6 mm，3.5 µm）。方法 B ： 方法：A-10 mM NH4 HCO3 /H2 O，B-ACN；流動速率：1.0 mL/min；管柱：XBridge C8（50×4.6 mm，3.5 µm）。方法 C ： 方法：0.1% HCOOH/H2 O:ACN（95:5）；流動速率：2.0 mL/min；管柱：ZORBAX XDBC-18（50×4.6 mm，3.5 µm）。方法 D ： 方法：A-10 mM乙酸銨/H2 O，B-ACN；流動速率：1.0 mL/min；管柱：XBridge C8（50×4.6 mm，3.5 µm）。prep-HPLC 純化條件 ： 方法 A ： A- 0.1% TFA/H2 O，B-MeOH或ACN；管柱：Sunfire C18（30×250 mm，10µm）。方法 B ： A-10 mM NH4 HCO3 /H2 O，B-MeOH或ACN，管柱：Sunfire C18（30×250 mm，10µm）。實施例 1 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-5-( 噻唑 -5- 基 ) -1H- 吲哚 -7- 甲醯胺
Figure 02_image040
步驟 1 ： 吲哚啉 -1- 甲酸 第三丁 酯
Figure 02_image042
歷經30 min向吲哚啉（15.0 g，0.126 mol）於四氫呋喃（250 mL）中之攪拌溶液中逐滴添加Boc-酸酐（32.9 g，0.151 mol），從而將反應溫度維持低於5℃，且接著在RT下攪拌整夜。藉由TLC監測反應，且在起始材料完成之後，用水（500 mL）中止反應混合物。用EtOAc（3×200 mL）萃取所得反應混合物。將合併之有機層用水（200 mL）、鹽水（200 mL）洗滌，且經無水Na2 SO4 脫水。在真空中蒸發溶劑，且將所得粗產物用冷石油醚濕磨以得到標題化合物。產率 ： 75%（20.5 g，白色固體）。 1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.28 (s, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, 1H), 3.99 (t,J = 11.2 Hz, 2H), 3.10 (t,J = 11.2 Hz, 2H), 1.59 (s, 9H)。LCMS: (方法A) 120.3 (M-99) 步驟 2 ： 吲哚啉 -1,7- 二甲酸 1-( 第三丁酯 )7- 甲酯
Figure 02_image044
在-75℃下，歷經20 min將第二丁基鋰之溶液（91.4 mL，0.127 mol）插管至吲哚啉-1-甲酸第三丁酯（20.0 g，91.3 mmol）、TMEDA（35.5 mL，237.0 mmol）於二乙醚（330 mL）中之攪拌懸浮液。隨後，在-78℃下將反應混合物攪拌90 min，且歷經10 min藉由插管將此黏稠懸浮液添加至氯甲酸甲酯（42.4 mL，0.547 mol）於二乙醚（70 mL）中之攪拌溶液中，從而將反應溫度維持在-78℃至-50℃之間。在-78℃下進一步將反應混合物攪拌45 min，且在-20℃下攪拌1.5 h。藉由TLC監測反應混合物，TLC顯示有30%起始材料未反應。反應混合物係藉由逐滴添加甲醇（100 mL）中止且在0℃下攪拌30 min，隨後添加飽和NH4 Cl溶液（50 mL），在RT下攪拌30 min。分離兩個層；用EtOAc（3×50 mL）萃取水相。將合併之有機層用水（200 mL）、鹽水（200 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且在真空中蒸發溶劑。藉由管柱層析（100-200目矽膠，用0%-10% EtOAc/石油醚溶離）以梯度純化所得粗產物以得到標題化合物，產率： 52%（13.0 g，白色固體）。 1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.52 (d ,J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 7.48 Hz, 1H), 7.03 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 4.13 (t ,J = 8.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.09 (t ,J = 8.2 Hz, 2H), 1.58 (s, 9H)。LCMS: (方法A) 178.1 (M-99) 步驟 3 ： 1-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-1l4- 吲哚啉 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image046
在0℃下，歷經10 min向吲哚啉-1,7-二甲酸1-(第三丁酯)7-甲酯（13.0 g，46.9 mmol）於DCM（30 mL）中之攪拌溶液中逐滴添加TFA（27.6 mL，361.3 mmol），且在RT下攪拌4 h。藉由TLC監測反應混合物。在完成之後，在真空下濃縮反應混合物，且用乙腈（2×50 mL）及二乙醚濕磨所得粗物質以得到標題化合物，產率： 82%（10.5 g，棕色固體）。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ  7.76-7.73 (m, 3 H), 7.40-7.38 (m, 1 H), 7.02 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (t,J = 8.4 Hz, 2H), 3.22 (t,J = 8.4 Hz, 2H)。LCMS: (方法A) 178.1 (M+H) 步驟 4 ： 5- 碘二氯吲哚 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image048
在-10℃下，歷經10 min向1-(2,2,2-三氟乙醯基)-1l4-吲哚啉-7-甲酸甲酯（10.5 g，382.3 mmol）於乙腈（150 mL）中之攪拌溶液中逐份添加NIS（9.4 g，421.2 mmol），且在相同溫度下攪拌40 min。藉由TLC監測反應混合物，且用10% Na2 S2 O3 （50 mL）中止。在0℃下將所得懸浮液攪拌15 min，且藉由過濾收集固體以得到標題化合物。產率 ： 83%（9.6 g，黃色固體）。 1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.63 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.59 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 2.97 (t,J = 8.8 Hz, 2H)。LCMS: (方法A) 304.1 (M+H) 步驟 5 ： 5- 碘 - 1H- 吲哚 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image050
在RT下，歷經20 min向5-碘二氯吲哚-7-甲酸甲酯（9.6 g，0.0316 mol）於甲苯（180 mL）中之攪拌溶液中逐份添加MnO2 （13.76 g，0.158 mol），且在75℃下加熱2 h。經由矽藻土床過濾反應混合物，且用DCM（2×100 mL）洗滌。在真空下蒸發濾液，且藉由管柱層析（100-200目矽膠，5% EtOAc/石油醚）純化所得粗化合物以得到標題化合物。產率： 81% (7.7 g，黃色固體）。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 11.34 (br s, 1H), 8.23 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.43 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 6.55-6.54 (m, 1H), 3.94 (s, 3H)。LCMS: (方法A) 300.0 (M-H) 步驟 6 ： 5- 碘 - 1H- 吲哚 -7- 甲酸
Figure 02_image052
在RT下向5-碘-1H-吲哚-7-甲酸甲酯（2.0 g，6.4 mmol）於MeOH（16 mL）及THF（16 mL）中之攪拌溶液中添加3M NaOH（16.0 mL，47.8 mmol）溶液，且在相同溫度下攪拌1.5 h。藉由TLC監測反應混合物，起始材料耗盡。在真空下蒸發反應混合物，且用3 N HCl溶液（20 mL）酸化鈉鹽。藉由過濾收集所得固體以得到標題化合物。產率： 95%（1.8 g，白色固體）。 1 HNMR 400 MHz, DMSO-d6 ): δ 13.34 (br s, 1H), 11.24 (s, 1H), 8.18 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 6.52-6.51 (m, 1H)。LCMS: (方法B) 286.0 (M-H) 步驟 7 ： 5- 碘 -N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1H- 吲哚 -7- 甲醯胺
Figure 02_image054
在0℃下向5-碘-1H-吲哚-7-甲酸（1.78 g，6.2 mmol）於DMF（10 mL）中之攪拌溶液中添加DIPEA（1.4 mL，8.0 mmol）及HATU（2.80 g，7.4 mmol）。在攪拌5 min之後，在相同溫度下添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺（1.27 g，7.4 mmol）於DMF（2.5 mL）中之溶液。在RT下進一步將反應物攪拌2.5 h。藉由TLC監測反應混合物，且用水（25 mL）中止。用EtOAc（3×25 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（20 mL）、鹽水（20 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且在真空下蒸發溶劑。藉由管柱層析（100-200目矽膠，10%-50% EtOAc/石油醚）純化所得粗產物以得到標題化合物，產率： 59%（1.62 g，白色固體）。再獲取100 mg以供用醚濕磨以得到更大純度以提交用於檢定。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 11.25 (s, 1H), 8.41 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.44-3.42 (m, 2H), 3.22-3.23 (m, 4H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.46-1.37 (m, 2H), 1.28-1.23 (m, 2H)。LCMS: (方法A) 443.0 (M+H) 步驟 8 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-5-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲醯胺
Figure 02_image056
在RT下向5-碘-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-1H-吲哚-7-甲醯胺（200 mg，0.452 mmol）於5 mL乙醇及水（0.01 mL）中之攪拌溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)噻唑（114 mg，0.542 mmol）、CuI（4.29 mg，0.0226 mmol）、碳酸鉀（187 mg，1.35 mmol），且在添加Pd(dppf)Cl2 .DCM（9.5 mg，0.0135 mmol）之前使氮氣吹掃通過反應混合物持續2 min。接著在90℃下將反應混合物加熱15 h。在反應完成之後，將反應混合物經由矽藻土過濾，用DCM（10 mL）洗滌，且在真空下蒸發濾液。藉由prep-HPLC（方法A）純化所得粗物質以得到灰白色固體產物。產率 ： 18%（33.98 mg，灰白色固體）。 1 HNMR 400 MHz, DMSO-d6 ): δ 11.25 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.45 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.4 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 6.5 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.9 (q,J = 3.6 Hz, 1H), 3.57-3.56 (m, 2H), 3.45-3.44 (m, 2H), 3.29-3.28 (m, 4H), 2.07-2.05 (m, 2H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.49-1.43 (m, 2H), 1.28-1.23 (m, 2H)。LCMS: (方法C) 400.3 (M+H)實施例 2 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-5-(1H- 吡唑 -1- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲醯胺
Figure 02_image058
向5-碘-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-1H-吲哚-7-甲醯胺（100 mg，0.226 mmol）於DMF（5 mL）中之攪拌溶液中添加K2 CO3 （94 mg，0.679 mmol）及1H-咪唑（46 mg，0.679 mmol）。接著在將Cu(I)I（4.5 mg，0.023 mmol）添加至密封管中之前，N2 氣體吹掃5分鐘，且在130℃下繼續攪拌16 h。藉由TLC監測反應，起始耗盡。經由矽藻土床過濾反應混合物，且在真空中蒸發濾液。藉由Prep-HPLC（方法B）純化所得殘餘物以得到呈白色固體產物之標題產物。產率 ： 29%（25 mg，白色固體） 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 11.23 (s, 1H), 8.49 (d,J = 7.96 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.09-8.07 (m, 2H), 7.73 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.55 (t,J = 1.7 Hz, 1H), 3.88-3.86 (br, s, 1H), 3.55 (dd,J = 4.2, 2.2 Hz, 2H), 3.43 (dd,J = 3.56,1.32 Hz, 2H), 3.25-3.24 (m, 4H), 2.07-2.05 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.31-1.22 (m, 2H)。LCMS: (方法A) 383.1 (M+H)實施例 3 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-5-(1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲醯胺
Figure 02_image060
向5-碘-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-1H-吲哚-7-甲醯胺（200 mg，0.452 mmol）、4H-1,2,4-三唑（46.8 mg，0.678 mmol）、碘化銅（8.59 mg，0.0452 mmol）、L-脯胺酸（46.8 mg，0.407 mmol）及K2 CO3 （124.8 mg，0.904 mmol）於DMF（5 mL）中之反應混合物中添加TMEDA（105.1 mg，0.904 mmol），且用N2 吹掃5 min。接著在120℃下在密封管中將反應混合物加熱16 h。藉由LCMS監測反應。將反應混合物用DCM稀釋，且經由矽藻土床過濾，用DCM洗滌。在真空中蒸發濾液以得到粗化合物，藉由急驟層析Biotage Isolera（230-400目矽膠，0%-10% MeOH/DCM）純化該粗化合物以得到標題化合物。產率 ： 22%（32.34 mg，灰白色固體）。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 11.26 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.47 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.59 (d,J = 2.8Hz, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.27-3.25 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.05-2.03 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.44-1.38 (m, 2H), 1.30-1.24 (m, 2H)。LCMS: (方法C) 384.1 (M+H)實施例 4 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-5-(5H- 四唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲醯胺
Figure 02_image062
向RT下的5-氰基-N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-1H-吲哚-7-甲醯胺（0.1 g，0.29 mmol）、LiCl（18.6 mg，0.43 mmol）及NH4 Cl（78 mg，1.46 mmol）於DMF（3 mL）中之攪拌懸浮液中添加NaN3 （95 mg，1.46 mmol），且將反應混合物加熱至125℃持續48 h。在完成之後，將反應混合物冷卻至RT，且經由矽藻土過濾。用含10% MeOH之DCM（20 mL）洗滌矽藻土床，且在減壓下濃縮合併之濾液。藉由Biotage Isolera上之急驟層析（矽膠：230-400目，溶離劑：4% MeOH/DCM），隨後藉由prep.HPLC（方法B）來純化粗殘餘物，以得到標題化合物。產率 ： 5%（6.06 mg，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.22 (s, 1H), 8.56 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.32 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H) 7.39 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.56 (br s, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.30-3.22 (m, 4H), 2.05 (d,J = 10.4 Hz, 2H), 1.92 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 1.53-1.44 (m, 2H), 1.31-1.23 (m, 2H)。LCMS: (方法C) 385.1 (M+H)實施例 5 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-5-( 噻唑 -4- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲醯胺
Figure 02_image064
步驟 1 ： 5-( 噻唑 -4- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲酸 甲 酯
在RT下向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯（150 mg，0.498 mmol）於二
Figure 109137649-A0304-12-04
烷（dioxane）（3.0 mL）中之攪拌溶液中添加水、4-溴噻唑（80 mg，0.498 mmol）及K2 CO3 （137.5 mg，0.996 mmol），且在添加PdCl2 (dppf).DCM（40.6 mg，0.0498 mmol）之前，將氮氣吹掃通過反應混合物持續5 min。接著在100℃下在密封管中將反應混合物加熱5 h。藉由TLC監測反應，將反應混合物經由矽藻土床過濾，且用DCM（20 mL）洗滌。在真空下蒸發濾液以得到粗產物，藉由急驟層析（Biotage Isolera，100-200目矽膠，0%-50% EtOAc/石油醚）來純化該粗產物以得到標題化合物，產率： 78%（100 mg，灰白色固體）。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6: δ 11.27 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.98 (s, 3H)。LCMS: (方法C) 259.0 (M+H)步驟 2 ： 5-( 噻唑 -4- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲酸
在RT下向5-(噻唑-4-基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯（100 mg，0.387 mmol）於MeOH（2 mL）及THF（2 mL）中之攪拌溶液中添加3M NaOH（0.9 mL，2.71 mmol）溶液，且在相同溫度下攪拌3 h。藉由TLC監測反應混合物，起始材料耗盡。將反應混合物在真空下蒸發，且用1.5 N HCl溶液（3 mL）酸化。藉由過濾收集所得固體以得到標題化合物。產率： 89%（80 mg，灰白色固體）。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 11.12 (br s, 1H), 9.17 (d,J =1 88 Hz, 1H), 8.31-8.30 (m, 2H), 7.99 (d,J =1.9 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.52 (s, 1H)。LCMS: (方法C) 245.1 (M+H) 步驟 3 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-5-( 噻唑 -4- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲醯胺
在0℃下向5-(噻唑-4-基)-1H-吲哚-7-甲酸（80 mg，0.327 mmol）於DMF（3 mL）中之攪拌溶液中添加DIPEA（54.9 mg，0.426 mmol）及HATU（149.5 mg，0.393 mmol）。在攪拌5 min之後，在相同溫度下添加(1r,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺（62.3 mg，0.360 mmol）於DMF（0.5 mL）中之溶液，隨後添加DIPEA（54.9 mg，0.42 mmol）。在RT下進一步將反應物攪拌16 h。藉由TLC監測反應混合物，且用水（2.5 mL）中止。用DCM（3×10 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（20 mL）、鹽水（20 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且在真空下蒸發溶劑以得到粗產物，藉由急驟層析（Biotage Isolera，230-400目矽膠，用0%-10% MeOH/DCM溶離）純化該粗產物以得到標題化合物。藉由Prep-HPLC（方法A）進一步將其純化。在真空下濃縮所收集prep.HPLC級份。將所得殘餘物溶解於DCM中，且用10% NaHCO3 水溶液中和。將有機相用水、鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且蒸發以得到標題化合物。產率 ： 18%（23.94 mg，灰白色固體）。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 11.14 (s, 1H), 9.20 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.42 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.33 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 8.23 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 6.54-6.53 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.24-3.25 (m, 4H), 2.06-2.04 (m, 2H), 1.95-1.92 (m,2H), 1.51-1.41 (m, 2H), 1.31-1.24 (m, 2H)。LCMS: (方法C) 400.0 (M+H)實施例 6 ： 5-(1H- 咪唑 -2- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1H- 吲哚 -7- 甲醯胺
Figure 02_image066
Figure 02_image068
步驟 1 ： 2- 溴 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 咪唑
在0℃下向2-溴-1H-咪唑（1.5 g，10.2 mmol）於DMF（10.0 mL）中之攪拌溶液中逐份添加NaH（0.489 g，12.4 mmol，60%懸浮液），且在添加SEM-CL（2.03 g，12.4 mmol）之前在相同溫度下攪拌10 min。接著在RT下將反應混合物攪拌16 h，且用冰冷水中止。用EtOAc（3×50 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（25 mL）、鹽水（25 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且在真空中蒸發溶劑以得到粗化合物，藉由急驟層析（Biotage Isolera，100-200目矽膠，0%-40% EtOAc/石油醚）純化該粗化合物以得到標題化合物。產率 ： 63%（1.75 g，無色油狀物）。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.48 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H). 3.51 (t,J = 10.8 Hz, 2H), 0.84 (t,J = 10.8 Hz, 2H), 0.04 (s, 9H)。LCMS: (方法C) 279.1 (M+1) 步驟 2 ： 5-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲酸甲酯
在RT下向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯（250 mg，0.083 mmol）於二
Figure 109137649-A0304-12-04
烷（4.5 mL）及水（0.5 mL）中之攪拌溶液中添加2-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑（299 mg，1.07 mmol）、K2 CO3 （230 mg，1.66 mmol），且在添加PdCl2 (dppf).DCM（33 mg，0.041 mmol）及catcaxium（29 mg，0.083 mmol）之前將氮氣吹掃通過反應混合物持續5 min。接著在110℃下在密封管中將反應混合物加熱16 h。藉由TLC監測反應，在反應完成之後，將反應混合物經由矽藻土床過濾，且用DCM（20 mL）洗滌。在真空下蒸發濾液。藉由急驟層析（Biotage Isolera，100-200目矽膠，0%-80% EtOAc/石油醚）純化所得粗產物以得到標題化合物。產率 ： 75%（230 mg，無色油狀物）。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 11.36 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.49 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.35 (s, 2H). 3.94 (s, 3H). 3.61 (t,J = 8.4 Hz, 2H), 0.90 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 0.03 (s, 9H)。LCMS: (方法C) 372.2 (M+H) 步驟 3 ： 5-(1H- 咪唑 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲酸甲酯
在RT下向5-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯（400 mg，1.07 mmol）於DCM（10 mL）中之攪拌溶液中添加TFA（61 mg，5.38 mmol），且在相同溫度下攪拌16 h。在真空下蒸發反應混合物，且用醚（10 mL）濕磨所得固體以得到標題化合物。產率： 71%（80 mg，灰白色固體）。LCMS: (方法C) 242.1 (M+H) 步驟 4 ： 5-(1H- 咪唑 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲 酸
向5-(1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯（120 mg，0.497 mmol）於MeOH（3 mL）及THF（3 mL）中之攪拌溶液中添加NaOH（60 mg，1.49 mmol），且在RT下攪拌6 h。將反應混合物在真空下蒸發，且用1.5 N HCl溶液（3 mL）酸化。藉由過濾收集所得固體以得到標題化合物。產率： 71%（80 mg，灰白色固體）。LCMS: (方法C) 228.1 (M+H) 步驟 5 ： 5-(1H- 咪唑 -2- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1H- 吲哚 -7- 甲醯胺
在0℃下向5-(1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-7-甲酸（80 mg，0.352 mmol）於DMF（4 mL）中之攪拌溶液中添加DIPEA（59.1 mg，0.458 mmol）及HATU（160.7 mg，0.422 mmol）。在攪拌5 min之後，在相同溫度下添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺（73.1 mg，0.422 mmol）於DMF（1.0 mL）中之溶液，隨後添加DIPEA（59.1 mg，0.45 mmol）。在RT下進一步將反應物攪拌16 h。藉由TLC監測反應混合物，且用水（2.5 mL）中止。用DCM（3×10 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（10 mL）、鹽水（10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且在真空下蒸發溶劑。藉由急驟層析（Biotage Isolera，230-400目矽膠，0%-10% MeOH/DCM）純化所得粗產物以得到標題化合物。產率 ： 37%（50.04 mg，灰白色固體）。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.67 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 8.43 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.18 (s, 2H), 6.55 (m, 1H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.26-3.24 (m, 4H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.31-1.23 (m, 2H)。LCMS: (方法C) 383.0 (M+H)實施例 7 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-5-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲醯胺
Figure 02_image070
在RT下向5-碘-N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-1H-吲哚-7-甲醯胺（150 mg，0.33 mmol）於1,2-二甲氧基乙烷（5 mL）與水（0.5 mL）之混合物中的攪拌溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯（149 mg，0.50 mmol）及K2 CO3 （117 mg，0.84 mmol）。在RT下用氮氣將反應混合物吹掃10 min。接著，添加Pd(dppf)Cl2 .DCM（27.6 mg，0.03 mmol），且在100℃下將反應混合物加熱16 h。在完成之後，將反應混合物經由矽藻土過濾，且用EtOAc（200 mL）洗滌過濾床。將合併之濾液經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由在Biotage Isolera上之急驟層析（矽膠：100-200目，2%-3% MeOH/DCM），隨後prep-HPLC（方法A）來純化所得粗殘餘物。在減壓下濃縮製備型級份，將殘餘物用含10% MeOH之DCM（10 mL）稀釋，且用鹽水（5 mL）及水（10 mL）洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，在減壓下濃縮且凍乾以得到標題化合物（在此條件下移除Boc基團）。產率 ： 42%（55.3 mg，淺棕色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 12.85 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.29 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96-7.88 (m, 3H), 7.31 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.31-3.26 (m, 4H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.31-1.23 (m, 2H),LCMS: (方法C) 383.3 (M+H)實施例 8 ： 3-(1- 羥乙基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1H- 吲哚 -7- 甲醯胺
Figure 02_image072
向0℃下的3-甲醯基-5-(1H-咪唑-1-基)-N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-1H-吲哚-7-甲醯胺（0.1 g，0.24 mmol）於THF（5 mL）中之攪拌溶液中緩慢添加甲基溴化鎂（0.975 mL，2.0 M於THF中，1.95 mmol），且在RT下將反應混合物攪拌3 h。在完成（藉由TLC監測）之後，將反應混合物用HCl水溶液（1.5 N）中止，且用含10% MeOH之DCM（2×10 mL）萃取。在減壓下濃縮合併之有機層，且藉由prep-HPLC（方法A）純化所得粗殘餘物。在減壓下濃縮製備型級份。將殘餘物用含10% MeOH之DCM（10 mL）稀釋，且用飽和NaHCO3 水溶液中和。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，在減壓下濃縮且凍乾以得到標題化合物。產率 ： 20%（21.36 mg，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.05 (s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.10-4.89 (m, 2H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 4H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.50 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.46-1.25 (m, 4H)。LCMS: (方法C) 427.0 (M+H)實施例 9 及實施例 10 ： 3-((S)-1- 羥乙基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1H- 吲哚 -7- 甲醯胺 及 3-((R)-1- 羥乙基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1H- 吲哚 -7- 甲醯胺
Figure 02_image074
及
Figure 02_image076
藉由手性SFC分離外消旋化合物實施例8之對映異構體（210 mg）。將峰-1濃縮且凍乾以得到標題化合物。產率： 19%（40.85 mg，白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.04 (s, 1H), 8.37 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.28 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.08-5.03 (m, 1H), 4.96 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 4H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.49 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.45-1.36 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 2H)。LCMS: (方法A) 427.2 (M+H)。手 性 SFC: （行動相：0.5%異丙胺/甲醇，流動速率：3 mL/min；管柱：YMC Cellulose SC（250×4.6 mm，5 μm））6.15 min，98.73%ee（ 第一次溶離 ） 。
產率 ： 18%（39.49 mg，白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.04 (s, 1H), 8.37 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.28 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.08-5.03 (m, 1H), 4.96 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 4H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.49 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.45-1.36 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 2H)。LCMS: (方法A) 427.2 (M+H)。手 性 SFC: （行動相：0.5%異丙胺/甲醇，流動速率：3 mL/min；管柱：YMC Cellulose SC（250×4.6 mm，5 μm））6.63 min，93.57%ee（第二次溶離 ） 。實施例 11 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-7-(((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吲哚 -3- 甲酸
Figure 02_image078
向RT下的3-甲醯基-5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-1H-吲哚-7-甲醯胺（0.10 g，0.24 mmol）及KOH（41 mg，0.73 mmol）於丙酮（3 mL）與水（0.5 mL）中之混合物中的攪拌溶液中緩慢添加KMnO4 （77 mg，0.49 mmol），且在RT下將反應混合物攪拌16 h。藉由TLC監測反應混合物。在完成之後，經由矽藻土墊過濾反應混合物，且用HCl水溶液（1.5 N）酸化濾液。在減壓下濃縮濾液，且藉由prep-HPLC（方法A）純化所得粗殘餘物以得到標題化合物。產率 ： 5%（4.88 mg，灰白色固體）。 1 HNMR ( 400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.90 (s, 1H), 8.52 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.22 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.97 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.06 (d,J = 10.3 Hz, 2H), 1.95 (d,J = 11.3 Hz, 2H), 1.47-1.41 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 2H)。LCMS: (方法C) 427.3 (M+H)實施例 12 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N7-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-N3- 甲基 -1H- 吲哚 -3,7- 二甲醯胺
Figure 02_image080
向0℃下的5-(1H-咪唑-1-基)-7-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)胺甲醯基)-1H-吲哚-3-甲酸（0.08 g，0.19 mmol）於DMF（2 mL）中之攪拌溶液中添加DIPEA（0.1 mL，5.62 mmol）及HATU（0.107 g，2.81 mmol），且在RT下將反應混合物攪拌5 min。接著在RT下添加甲胺鹽酸鹽（18.8 mg，2.81 mmol），且在RT下將反應混合物攪拌5 h。在完成（藉由TLC監測）之後，在減壓下濃縮反應混合物，且藉由prep-HPLC（方法A）純化粗殘餘物以得到標題化合物。產率 ： 13%（10.97 mg，白色固體）。 1 H NMR ( 400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.73 (s, 1H), 8.46 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 4H), 2.78 (d,J = 4.4 Hz, 3H), 2.06 (d,J = 10.4 Hz, 2H), 1.94 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 1.47-1.37 (m, 2H), 1.32-1.23 (m, 2H)。LCMS: (方法C) 440.3 (M+H)實施例 13 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N7-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-N3,N3- 二甲基 -1H- 吲哚 -3,7- 二甲醯胺
Figure 02_image082
向0℃下的5-(1H-咪唑-1-基)-7-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)胺甲醯基)-1H-吲哚-3-甲酸（0.08 g，0.19 mmol）於DMF（2 mL）中之攪拌溶液中添加DIPEA（0.1 mL，0.58 mmol）及HATU（0.107 g，0.28 mmol）。在於0℃下攪拌5 min之後，添加二甲胺鹽酸鹽（23 mg，0.28 mmol），且在RT下將反應混合物攪拌5 h。在完成（藉由TLC監測）之後，在減壓下濃縮反應混合物，且藉由prep-HPLC（方法A）純化所得粗殘餘物以得到標題化合物。產率 ： 21%（18.61 mg，白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.71 (s, 1H), 8.48 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.72-7.71 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.56-3.54 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 4H), 3.11 (s, 6H), 2.06 (d,J = 10.4 Hz, 2H), 1.95 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 1.47-1.39 (m, 2H), 1.31-1.23 (m, 2H)。LCMS: (方法C) 454.2 (M+H)實施例 14 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-3- 硝基 -1H- 吲哚 -7- 甲醯胺
Figure 02_image084
向80℃下的N- 溴代丁二醯亞胺（251 mg，1.41 mmol）及AgNO3 （300 mg，1.76 mmol）於乙腈（20 mL）中之攪拌溶液中緩慢添加5-(1H-咪唑-1-基)-N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-1H-吲哚-7-甲醯胺（0.45 g，1.18 mmol），且在80℃下將反應混合物攪拌16 h。在完成（藉由TLC監測）之後，使反應混合物冷卻至RT，經由矽藻土過濾，且用DCM（25 mL）洗滌矽藻土床。在減壓下濃縮合併之濾液。藉由矽膠急驟層析（230-400目矽膠，溶離劑：4% MeOH/DCM）純化所得粗殘餘物，隨後藉由prep-HPLC（方法A）進一步純化以得到標題化合物。產率 ： 1%（5 mg，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.48 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 8.13 (br s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.87 (br s, 1H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.30-3.22 (s, 4H), 2.05-1.97 (m, 4H), 1.44-1.28 (m, 4H)。LCMS: (方法C) 428.3 (M+H)實施例 15 ： 3- 甲醯基 -5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1H- 吲哚 -7- 甲醯胺
Figure 02_image086
在RT下將POCl3 （0.72 g，4.71 mmol）與DMF（1.14 g，15.71 mmol）之混合物攪拌30 min。接著在0℃下歷經5 min緩慢添加5-(1H-咪唑-1-基)-N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-1H-吲哚-7-甲醯胺（1.5 g，3.92 mmol）於DMF（6 mL）中之溶液，且在RT下將反應混合物攪拌4 h。在完成（藉由TLC監測）之後，將反應混合物用水（10 mL）中止，且用含10% MeOH之DCM（2×25 mL）稀釋。使合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由Biotage Isolera上之急驟層析（矽膠230-400目，溶離劑：4% MeOH/DCM）純化所得粗殘餘物，隨後藉由prep-HPLC（方法A）進一步純化以得到標題化合物。產率 ： 31%（500 mg，灰白色固體） 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 10.01 (s, 1H), 8.50 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.68-3.66 (m, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.39-3.30 (m, 4H), 2.20-2.09 (m, 4H), 1.53-1.40 (m, 4H)。LCMS: (方法C) 411.3 (M+H)實施例 16 ： 3-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1H- 吲哚 -7- 甲醯胺
Figure 02_image088
向RT下的3-甲醯基-5-(1H-咪唑-1-基)-N- ((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-1H-吲哚-7-甲醯胺（0.10 g，0.24 mmol）及二甲胺鹽酸鹽（39 mg，0.49 mmol）於甲醇（5 mL）中之攪拌溶液中添加1滴乙酸，且在RT下將反應混合物攪拌3 h。接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉（155 mg，0.73 mmol），且在RT下將反應混合物攪拌16 h，同時藉由LCMS監測。在16 h之後，在0℃下添加硼氫化鈉（27 mg，0.73 mmol），且在RT下將反應混合物攪拌3天。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物用含10% MeOH之DCM（25 mL）稀釋，且用水（10 mL）洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由Prep-HPLC（方法A）純化所得粗殘餘物。在減壓下濃縮製備型級份，將殘餘物用含10% MeOH之DCM（10 mL）稀釋，且用飽和NaHCO3 水溶液中和。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，在減壓下濃縮，且最後凍乾以得到標題化合物。產率 ： 13%（14.04 mg，白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.12 (s, 1H), 8.36 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.68 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 4H), 2.15 (s, 6H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.45-1.36 (m, 2H), 1.30-1.21 (m, 2H)。LCMS: (方法B) 440.2 (M+H)實施例 17 ： 3-( 胺甲基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1H- 吲哚 -7- 甲醯胺
Figure 02_image090
向0℃下的3-氰基-5-(1H-咪唑-1-基)-N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-1H-吲哚-7-甲醯胺（0.25 g，0.61 mmol）及六水合氯化鎳（0.792 g，6.14 mmol）於甲醇（10 mL）中之攪拌溶液中緩慢添加硼氫化鈉（0.116 g，3.06 mmol），且在RT下將反應混合物攪拌16 h。在完成（藉由TLC監測）之後，在真空下濃縮反應混合物。將粗殘餘物溶解於含20% MeOH之DCM（25 mL）中，經由矽藻土過濾，且用含20% MeOH之DCM（50 ml）洗滌矽藻土床。在真空下濃縮濾液。藉由Prep-HPLC（方法A）純化所得粗殘餘物。將級份在減壓下濃縮，用含10% MeOH之DCM（10 mL）稀釋，且用飽和NaHCO3 水溶液中和。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，在減壓下濃縮且凍乾以得到標題化合物。產率 ： 5%（11.74 mg，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.44 (s, 1H), 8.45 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.20-8.18 (m, 2H), 7.96-7.83 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.57-3.53 (m, 2H), 3.44-3.42 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 4H), 2.08-2.07 (m, 2H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.44-1.38 (m, 2H), 1.31-1.24 (m, 2H)。LCMS: (方法A) 412.3 (M+H)實施例 18 ： 3-( 羥甲基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1H- 吲哚 -7- 甲醯胺
Figure 02_image092
在0℃下，在氮氣氛圍下向3-甲醯基-5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-1H-吲哚-7-甲醯胺（80 mg，0.19 mmol）於MeOH（3 mL）中之攪拌溶液中添加NaBH4 （11 mg，0.29 mmol），且在RT下攪拌6 h。藉由TLC監測反應，起始材料耗盡。將反應混合物用（5 mL）水中止，且用含10% MeOH之DCM（20 mL）萃取。在真空下蒸發有機層，且藉由Prep-HPLC（方法B）純化所得粗物質。濃縮製備型HPLC級份，且將所得殘餘物溶解於含10% MeOH之DCM（10 mL）中，用水洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾，在減壓下濃縮且凍乾以得到標題化合物。產率 ： 20%（16.05 mg，灰白色固體）。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 11.09 (s, 1H), 8.38 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.16 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.40 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 4.90 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 4.70 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.60-3.56 (m, 2H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.35-3.30 (m, 4H), 2.07-1.95 (m, 4H), 1.46-1.40 (m, 4H)。LCMS: (方法C) 413.3 (M+H)實施例 19 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吲哚 -7- 甲醯胺
Figure 02_image094
在RT下向5-(1H-咪唑-1-基)-3-碘-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-1H-吲哚-7-甲醯胺（0.4 g，0.78 mmol）於乾燥DCM（5 mL）中之攪拌溶液中添加FeCl2 （9.97 mg，0.07 mmol）及Togni II試劑（0.49 mg，1.57 mmol）。接著在RT下將反應混合物攪拌48 h。在完成之後，使反應混合物經由矽藻土過濾，且用含10% MeOH之DCM（100 mL）洗滌。在真空下蒸發合併之濾液，且藉由prep-HPLC（方法B）純化所得粗物質。收集製備型級份，在減壓下濃縮，溶解於含10% MeOH之DCM（10 mL）中且用水洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，在減壓下濃縮且凍乾以得到標題化合物。產率 ： 8%（30 mg，灰白色固體）。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 12.14 (s, 1H), 8.54 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.56-3.55 (m, 2H), 3.44-3.43 (m, 2H), 3.34-3.29 (m, 4H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.98-1.95 (m, 2H), 1.45-1.39 (m, 2H), 1.24-1.22 (m, 2H)。LCMS: (方法A) 451.2 (M+H).實施例 20 ： 3- 氰基 -N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-5-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲醯胺 。
Figure 02_image096
歷經2 min向0℃下的N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-5-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-7-甲醯胺（0.1 g，0.25 mmol）於乙腈（2.0 mL）中之攪拌溶液中緩慢添加異氰酸氯磺醯酯（0.18 g，1.27 mmol）在完成添加之後，在0℃下將反應混合物攪拌30 min，接著歷經2 min緩慢添加DMF（0.183 g，2.50 mmol）。在0℃下將反應混合物攪拌30 min，且在RT下攪拌16 h。在完成（藉由TLC監測）之後，將反應混合物用水（2.0 mL）中止，接著在RT下攪拌15 min，且用EtOAc（3×5 mL）萃取。將合併之有機層用水（5 mL）洗滌，隨後用鹽水（5 mL）洗滌，且經無水Na2 SO4 脫水。將有機層過濾且在真空下濃縮。藉由Biotage Isolera上之急驟層析（矽膠：100-200目，溶離劑：0%-10% MeOH/DCM）來純化粗殘餘物。藉由prep-HPLC（方法B）進一步純化來獲得材料。產率 ： 20%（21 mg，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.25 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 3.93-3.83 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.31-3.26 (m, 4H), 2.08-2.04 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 2H), 1.31-1.23 (m, 2H)。LCMS: (方法C) 425.0 (M+H).實施例 21 ： 3- 氰基 -5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1H- 吲哚 -7- 甲醯胺 。
Figure 02_image098
在0℃下，歷經2 min向5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-1H-吲哚-7-甲醯胺（350 mg，0.916 mmol）於ACN（10.0 mL）中之攪拌溶液中緩慢添加異氰酸氯磺醯酯（0.079 mL，0.916 mmol），且在攪拌30 min之後，在相同溫度下添加DMF（0.073 mL，1.00 mmol）。在相同溫度下進一步繼續攪拌30 min，且在RT下攪拌3 h。藉由TLC監測反應，起始材料耗盡。將反應混合物用水（3.0 mL）中止且攪拌15 min。在真空中蒸發所得反應混合物以得到粗化合物，藉由急驟層析（Biotage Isolera，230-400目矽膠，0%-10% MeOH/DCM）純化該粗化合物以得到標題化合物，產率 ： 47%（0.175 g，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.28 (s, 1H), 8.56 (d,J = 7.72 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.26-3.25 (m, 4H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.46-1.37 (m, 2H), 1.31-1.22 (m, 2H)。LCMS: (方法C) 408.3 (M+H),實施例 22 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-3- 碘 -N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1H- 吲哚 -7- 甲醯胺
Figure 02_image100
在-10℃下向5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-1H-吲哚-7-甲醯胺（500 mg，1.30 mmol）於ACN（5.0 mL）中之攪拌溶液中添加NIS（320 mg，1.43 mmol），且在相同溫度下在-12℃下攪拌4 h。藉由TLC監測反應，起始材料耗盡。用10% Na2 S2 O3 （5.0 mL）中止反應混合物。在0℃下將懸浮液攪拌15 min，且藉由過濾收集固體以得到標題化合物，藉由急驟層析（Biotage Isolera，100-200目矽膠，0%-10% MeOH/DCM）純化該標題化合物以得到標題化合物，產率： 74%（490 mg，白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 11.65 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 3.86-3.85 (m, 1H), 3.54-3.53 (m, 2H), 3.44-3.42 (m, 2H), 3.26-3.25 (m, 4H), 2.05-2.03 (m, 2H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.42-1.36 (m, 2H), 1.28-1.25 (m, 2H)。LCMS: (方法C) 509.0 (M+H)實施例 23 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N7-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1H- 吲哚 -3,7- 二甲醯胺
Figure 02_image102
在RT下向3-氰基-5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-1H-吲哚-7-甲醯胺（150 mg，0.368 mmol）於EtOH（8.0 mL）中之混合物中添加3N NaOH溶液（12.28 mL，36.8 mmol）及H2 O2 （4.17 mL，36.8 mmol），且將反應混合物在78℃下加熱48 h。在反應完成之後，將反應混合物在真空下濃縮，且用MeOH共蒸餾兩次。藉由急驟層析（Biotage Isolera，230-400目矽膠，0%-15% MeOH/DCM）純化所得粗物質以得到標題化合物，產率 ： 41%（63.6 mg，白色固體）。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 11.76 (s, 1H), 8.47 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17-8.15 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.95 (br s, 1H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.56-3.54 (m, 2H), 3.44-3.42 (m, 2H), 3.26-3.25 (s, 4H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.46-1.37 (m, 2H), 1.31-1.22 (m, 2H)。LCMS: (方法C) 426.1 (M+H)實施例 24 ： N-(1,1- 二氧離子基四氫 -2H- 硫哌喃 -4- 基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image104
Figure 02_image106
步驟 1 ： N-(1,1- 二氧離子基四氫 -2H- 硫哌喃 -4- 基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image108
在氮氣氛圍下向0℃下的6-(噻唑-5-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酸（0.2 g，0.53 mmol）於DMF（5 mL）中之攪拌溶液中添加HATU（0.30 g，0.80 mmol）及DIPEA（0.24 mL，1.33 mmol），且攪拌5 min。接著在相同溫度下添加4-胺基四氫-2H-硫哌喃1,1-二氧化物（0.09 g，0.64 mmol），且在RT下繼續攪拌16 h。在反應完成之後，將反應混合物用冰冷水（10 mL）稀釋，且用EtOAc（50 mL）萃取。將有機溶液用水（25 mL）、鹽水溶液（50 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且在真空下濃縮。粗產物不經純化即用於下一步驟。產率： 74%（0.2 g，棕色膠狀固體）。LCMS: (方法C) 506.2 (M+H) 步驟 2 ： N-(1,1- 二氧離子基四氫 -2H- 硫哌喃 -4- 基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image110
向RT下的N-(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)-6-(噻唑-5-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲醯胺（0.2 g，0.39 mmol）於THF（5 mL）中之攪拌溶液中添加TBAF（1.0 M於THF中）（1.18 mL，1.18 mmol），且在70℃下攪拌16 h。在反應完成之後，將反應混合物用冰冷水（10 mL）中止，且用EtOAc（100 mL）萃取。將有機溶液用鹽水溶液（50 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，在真空下濃縮，且藉由Prep-HPLC（方法A）純化所得粗物質。在減壓下濃縮製備型級份，將所得固體溶解於含10% MeOH之DCM（10 mL）中。將有機層用水洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，濃縮且凍乾以得到標題化合物。產率 ： 8%（11.58 mg，灰白色固體）。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 11.42 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.43 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 6.80 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 4.31-4.28 (m, 1H), 3.16-3.13 (m, 2H), 2.51-2.49 (m, 2H), 2.18-2.19 (m, 4H)。LCMS: (方法C) 376.1 (M+H)實施例 25 ： N-(2- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 苄基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image112
Figure 02_image114
步驟 1 ： N-(2- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 苄基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image116
向0℃下的6-(噻唑-5-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酸（0.2 g，0.53 mmol）於DMF（2 mL）中之攪拌溶液中添加HATU（304 mg，0.80 mmol），隨後在氮氣氛圍下添加DIPEA（0.29 mL，1.60 mmol）。在0℃下將反應物攪拌10 min，且接著添加(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)甲胺（123 mg，0.64 mmol），並在RT下將反應混合物攪拌另外16 h。將反應混合物用冰冷水（10 mL）中止，且用EtOAc（2×10 mL）萃取。將所得有機層用水（2×10 mL）、鹽水溶液（2×10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。所得粗殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟。產率： 82%（0.24 g，棕色固體）。LCMS ：（方法A）550.2 (M+H) 步驟 2 ： N-(2- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 苄基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image118
向RT下的N -(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-(噻唑-5-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲醯胺（240 mg，0.43 mmol）於THF（10 mL）中之攪拌溶液中緩慢添加TBAF於THF（1.31 mL，1.31 mmol，1.0 M）中之溶液，且將反應混合物加熱至回流持續16 h。在完成之後，將反應混合物冷卻至RT且在減壓下濃縮。將粗殘餘物用冰冷水（10 mL）懸浮，且接著用EtOAc（2×10 mL）萃取。將所得有機層用水（2×10 mL）、鹽水溶液（2×10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由Prep-HPLC（方法A）純化所得粗殘餘物。收集製備型級份，在減壓下濃縮，且用含10% MeOH之DCM（10 mL）稀釋。將有機層用10% NaHCO3 水溶液（4 mL）洗滌，隨後用鹽水溶液及水洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，在減壓下濃縮且凍乾以得到標題化合物。產率 ： 11%（20.4 mg，白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.42 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.72-8.69 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 4H), 7.51 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.82 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 4.69 (d,J = 3.8 Hz, 2H)。LCMS: (方法A) 419.9 (M+H)實施例 26 ： N-(2-( 甲磺醯基 ) 乙基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image120
Figure 02_image122
步驟 1 ： N-(2-( 甲磺醯基 ) 乙基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image124
在氮氣氛圍下向0℃下的6-(噻唑-5-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酸（0.2 g，0.53 mmol）於DMF（2 mL）中之攪拌溶液中添加HATU（300 mg，0.80 mmol）及DIPEA（0.206 g，1.60 mmol），且在0℃下將反應混合物攪拌10 min。接著添加2-(甲磺醯基)乙-1-胺（78 mg，0.64 mmol），且在RT下將反應混合物攪拌16 h。將反應混合物用冰冷水（10 mL）稀釋，且用EtOAc（2×10 mL）萃取。將合併之有機層用水（2×10 mL）、鹽水溶液（2×10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。所得粗殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟中。產率： 98%（0.25 g，淺黃色固體）。LCMS: (方法C) 480.2 (M+H) 步驟 2 ： N-(2-( 甲磺醯基 ) 乙基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image126
在RT下向N-(2-( 甲磺醯基)乙基)-6-(噻唑-5-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲醯胺（250 mg，0.52 mmol）於THF（10 mL）中之攪拌溶液中緩慢添加TBAF於THF（1.56 mL，1.56 mmol，1.0 M）中之溶液，且將反應混合物加熱至回流持續16 h。在完成之後，在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物用冰冷水（10 mL）懸浮，且用EtOAc（2×10 mL）萃取。將合併之有機層用水（2×10 mL）、鹽水溶液（2×10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由Prep-HPLC（方法A）純化粗殘餘物。在減壓下濃縮製備型級份。將所得殘餘物用含10% MeOH之DCM（10 mL）稀釋，且用10% NaHCO3 水溶液（4 mL）洗滌，隨後用鹽水溶液及水洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，在減壓下濃縮且凍乾以得到標題化合物。產率 ： 11%（13.32 mg，白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.46 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.64 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.54-7.53 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.77-3.72 (m, 2H), 3.46 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H)。LCMS: (方法C) 350.1 (M+H)實施例 27 ： N-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image128
Figure 02_image130
步驟 1 ： N-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image132
在氮氣氛圍下在0℃下向0℃下的6-(噻唑-5-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酸（200 mg，0.53 mmol）於DMF（5 mL）中之攪拌溶液中添加HATU（304 mg，0.80 mmol）及DIPEA（0.24 mL，1.33 mmol），且在5 min之後，添加(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺（74 mg，0.64 mmol）。接著在RT下將反應混合物攪拌16 h。將反應混合物用冰冷水（10 mL）中止，且接著用EtOAc（50 mL）萃取。將有機溶液用鹽水溶液（50 mL）、水（25 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且在真空下濃縮。所得粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。產率： 99%（250 mg，棕色膠狀固體）。LCMS: 方法C) 472.2 (M+H) 步驟 2 ： N-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image134
向RT下的N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-6-(噻唑-5-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲醯胺（0.20 g，0.42 mmol）於THF（5 mL）中之攪拌溶液中添加TBAF（1.0 M於THF中）（1.27 mL，1.27 mmol），且在70℃下攪拌16 h。將反應混合物用10% NaHCO3 溶液（50 mL）中止，且接著用EtOAc（100 mL）萃取。將有機溶液用鹽水溶液（50 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且在真空下濃縮。藉由Prep-HPLC（方法A）純化所得粗物質。收集製備型級份，在減壓下濃縮，用含10% MeOH之DCM（10 mL）稀釋，且用水洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，在減壓下濃縮且凍乾以得到標題化合物。產率 ： 16%（22.88 mg，灰白色固體）。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 11.40 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.43 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.5 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.88-3.85 (m, 2H), 3.34-3.32 (m, 4H), 1.88-1.86 (m, 1H), 1.67-1.64 (m, 2H), 1.30-1.27 (m, 2H)。LCMS: (方法C) 342.2 (M+H)實施例 28 ： N-((1r,3s,5R,7S)-3- 羥基金剛烷 -1- 基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image136
Figure 02_image138
步驟 1 ： N-((1r,3s,5R,7S)-3- 羥基金剛烷 -1- 基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image140
在0℃下向6-(噻唑-5-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酸（200 mg，0.53 mmol）於DMF（2 mL）中之攪拌溶液中添加HATU（300 mg，0.80 mmol），隨後在氮氣氛圍下添加DIPEA（0.206 g，1.60 mmol），在0℃下將反應混合物攪拌10 min。接著添加3-胺基金剛烷-1-醇（107 mg，0.64 mmol），且在RT下將反應混合物攪拌16 h。將反應混合物用冰冷水（10 mL）稀釋，且用EtOAc（2×10 mL）萃取。將合併之有機層用水（2×10 mL）、鹽水溶液（2×10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。所得粗殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟。產率： 86%（0.24 g，棕色膠狀物）。LCMS: (方法C) 524.10 (M+H). 步驟 2 ： N-((1r,3s,5R,7S)-3- 羥基金剛烷 -1- 基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image142
在RT下向N-((1r,3s,5R,7S)-3-羥基金剛烷-1-基)-6-(噻唑-5-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲醯胺（240 mg，0.46 mmol）於THF（10 mL）之攪拌溶液中緩慢添加TBAF於THF（1.37 mL，1.0 M，1.37 mmol）中之溶液，且將反應混合物加熱至回流持續16 h。在完成之後，在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物用冰冷水（10 mL）稀釋，且用EtOAc（2×10 mL）萃取。將合併之有機層用水（2×10 mL）、鹽水溶液（2×10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由Prep-HPLC（方法A）純化粗殘餘物。在減壓下濃縮製備型級份，將殘餘物用含10% MeOH之DCM（10 mL）稀釋，且用10% NaHCO3 水溶液（4 mL）洗滌，且隨後用鹽水溶液及水洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，在減壓下濃縮且凍乾以得到標題化合物。產率 ： 19%（35.1 mg，灰白色固體）。 1 H NMR ( 400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.39 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.59 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.73 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 2.20 (br s, 2H), 2.08-1.98 (m, 6H), 1.63-1.50 (m, 6H)。LCMS: (方法C) 394.2 (M+H)實施例 29 ： N-((1r,4r)-4-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 環己基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image144
Figure 02_image146
步驟 1 ： N-((1r,4r)-4-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 環己基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image148
在0℃下向6-(噻唑-5-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酸（0.20 g，0.53 mmol）於DMF（2 mL）中之攪拌溶液中添加HATU（300 mg，0.80 mmol），隨後在氮氣氛圍下添加DIPEA（0.28 mL，1.60 mmol），且在0℃下將反應混合物攪拌10 min。接著添加2-((1r,4r)-4-胺基環己基)丙-2-醇（100 mg，0.64 mmol），且在RT下將反應混合物攪拌另外16 h。將反應混合物用冰冷水（10 mL）稀釋，且用EtOAc（2×10 mL）萃取。將所得有機層用水（2×10 mL）、鹽水溶液（2×10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。所得粗殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟。產率： 87%（0.24 g，灰白色固體）。LCMS: (方法C) 514.3 (M+H). 步驟 2 ： N-((1r,4r)-4-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 環己基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image150
在RT下向N -((1r,4r)-4-(2-羥基丙-2-基)環己基)-6-(噻唑-5-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲醯胺（230 mg，0.45 mmol）於THF（10 mL）中之攪拌溶液中緩慢添加TBAF於THF（1.34 mL，1.0 M，1.34 mmol）中之溶液，且將反應混合物加熱至回流持續16 h。在完成之後，在減壓下濃縮反應混合物。將所得殘餘物用冰冷水（10 mL）懸浮，且用EtOAc（2×10 mL）萃取。將所得有機層用水（2×10 mL）、鹽水溶液（2×10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由prep-HPLC（方法A）純化粗材料。在減壓下濃縮製備型級份，將殘餘物用含10% MeOH之DCM（10 mL）稀釋，用10% NaHCO3 水溶液（4 mL）洗滌，隨後用鹽水溶液及水洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，在減壓下濃縮且凍乾以得到標題化合物。產率 ： 11%（37.4 mg，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.39 (s, 1H), 9.06 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 8.32 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 8.15 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50-7.49 (m, 1H), 6.82 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.81-3.74 (m, 1H), 1.97-1.95 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.36-1.26 (m, 2H), 1.20-1.00 (m, 9H)。LCMS: (方法C) 384.2 (M+H)實施例 30 ： N-((1r,3r)-3-(2- 甲氧基乙氧基 ） 環丁基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image152
Figure 02_image154
步驟 1 ： (1r,3r)-3-( 二苯甲基胺基 ) 環丁 -1- 醇
Figure 02_image156
在RT下向反式-3-胺基環丁醇鹽酸鹽（1.0 g，8.09 mmol）於乙腈（20 mL）中之攪拌溶液中添加碳酸鉀（4.46 g，3.23 mmol）及苄基溴（2.83 g，16.59 mmol），且在75℃下將反應混合物加熱16 h。經由矽藻土過濾反應混合物，將矽藻土床用EtOAc洗滌，且在真空下濃縮濾液。用石油醚洗滌所得粗殘餘物以得到標題化合物。產率 ： 85%（1.85 g，白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 7.33-7.20 (m, 10H), 4.84 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 4.17-4.14 (m, 1H), 3.44 (s, 4H), 3.36-3.30 (s, 1H), 2.13-2.07 (m, 2H), 1.87-1.81 (m, 2H)。LCMS: (方法A) 268.2 (M+H) 步驟 2 ： (1r,3r)-N,N - 二苯甲基 -3-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環丁 -1- 胺
Figure 02_image158
在氮氣氛圍下向RT下的(1r,3r)-3-(二苯甲基胺基)環丁-1-醇（1.8 g，9.73 mmol）於DMPU（20 mL）中之攪拌溶液中添加氫化鈉（0.64 g，16.10 mmol，60%於石蠟油中）。在攪拌5 min之後，在RT下歷經10 min之時段添加1-溴-2-甲氧基乙烷（2.33 g，16.80 mmol）。在添加1-溴-2-甲氧基乙烷期間，觀測到起泡。在完成添加之後，在67℃下將反應混合物加熱2 h。在67℃下添加額外氫化鈉（0.13 g，3.25mol，60%於石蠟油中），隨後添加1-溴-2-甲氧基乙烷（0.46 g，3.30 mmol），且在67℃下將反應混合物攪拌另外2 h。在完成（藉由TLC監測）之後，將反應混合物冷卻至RT，且在連續攪拌下緩慢倒入至冰（5 g）中。用EtOAc（3×30 mL）萃取懸浮液。將合併之有機層用水（2×25 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。將殘餘物溶解於1,4-二
Figure 109137649-A0304-12-04
烷（30 mL）中，向此含HCl之1,4-二
Figure 109137649-A0304-12-04
烷（4 N，20 mL）添加，且在RT下將反應混合物攪拌20 min。在真空下濃縮混合物。將殘餘固體溶解於H2 O中，且用NaOH水溶液（1 N）鹼化，並用EtOAc（3×30 mL）萃取。將合併之有機層用水（2×25mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。產率 ： 82%（1.8 g）。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.32-7.29 (m, 8H), δ 7.25-7.22 (m, 2H), 4.09-4.04 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 8H), 3.48-3.40 (m, 4H), 2.16-2.13 (m, 4H)。LCMS: (方法C) 326.1 (M+H) 步驟 3 ： (1r,3r)-3-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環丁 -1- 胺
Figure 02_image160
在RT下向(1r,3r)-3-(二苯甲基胺基)環丁-1-醇（1.8 g，5.53 mmol）於純乙醇（20 mL）中之攪拌溶液中添加Pd(OH)2 /C（0.38 g，20%），且在RT下在氫氣氛圍下將混合物攪拌整夜。在完成（藉由LCMS監測）之後，經由矽藻土床過濾反應混合物。在真空下濃縮濾液以得到標題化合物，該標題化合物不經進一步純化即用於下一步驟中。產率 ： 94%（0.78 g，無色液體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 4.09-4.04 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.39-3.34 (m, 6H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 2H)。 步驟 4 ： N-((1r,3r)-3-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環丁基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image162
向RT下的6-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲酸（80 mg，0.32 mmol）於DMF（3 mL）中之攪拌溶液中添加HATU（212 mg，0.55 mmol）及DIPEA（127 mg，0.98 mmol），隨後添加(1r,3r)-3-(2-甲氧基乙氧基)環丁-1-胺（57 mg，0.39 mmol），且在RT下將反應混合物攪拌16 h。在完成（藉由TLC監測）之後，將反應混合物用水（10 mL）中止，且用EtOAc（3×20 mL）萃取。將合併之有機層用水（10 mL）、鹽水（10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且在真空下濃縮。藉由Biotage Isolera上之急驟層析（200-400目矽膠，溶離劑：0%-5%甲醇/DCM）來純化所得粗殘餘物以得到標題化合物。產率 ： 17%（21 mg，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.41 (s, 1H), 9.06 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 8.63 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.32 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 6.84-6.83 (m, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 4.18-4.15 (m, 1H), 3.47-3.43 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.35-2.27 (m, 4H)。LCMS: (方法C) 372.1 (M+H)實施例 31 ： N-((1R,3R)-3- 羥基環戊基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image164
向6-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲酸（80 mg，0.32 mmol）於DMF（5 mL）中之攪拌溶液中添加HATU（212 mg，0.55 mmol）及DIPEA（147 mg，1.14 mmol），隨後添加(反式)-3-胺基環戊-1-醇（54 mg，0.39 mmol），且在RT下將反應混合物攪拌16 h。在完成（藉由TLC監測）之後，將反應混合物用水（10 mL）中止，且用EtOAc（3×20 mL）萃取。將合併之有機層用水（10 mL）、鹽水（10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且在真空下濃縮。藉由Biotage Isolera上之急驟層析（200-400目矽膠，溶離劑：0%-5%甲醇/DCM）來純化所得粗殘餘物以得到標題化合物，產率： 34%（36.67 mg，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.39 (s, 1H), 9.06 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 8.31 (d,J = 0.4 Hz, 1H), 8.26 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.76-7.75 (m, 1H), 7.67 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 6.82-6.81 (m, 1H), 4.54-4.49 (m, 2H), 4.26-4.22 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.57-1.48 (m, 2H)。LCMS: (方法C) 328.0 (M+H)實施例 32 ： N-((1s,3s)-3-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環丁基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image166
Figure 02_image168
步驟 1 ： (1s,3s)-3-( 二苯甲基胺基 ) 環丁 -1- 醇
Figure 02_image170
在RT下向順式-3-胺基環丁醇鹽酸鹽（1.0 g，8.09 mmol）於乙腈（20 mL）中之攪拌溶液中添加碳酸鉀（4.46 g，32.27 mmol）及苄基溴（2.83 g，16.59 mmol），且在75℃下將反應混合物加熱16 h。將固體殘餘物過濾，用EtOAc洗滌，且在真空下濃縮濾液。用石油醚洗滌所得固體殘餘物以得到標題化合物。產率 ： 87%（1.9 g，白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.35-7.24 (m, 10H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.51 (s, 4H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.50-2.43 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 2H)。LCMS: (方法C) 268.1 (M+H) 步驟 2 ： (1S,3S)-N,N- 二苯甲基 -3-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環丁 -1- 胺
Figure 02_image172
在RT下，在氮氣氛圍下向順式-3-(二苯甲基胺基)環丁-1-醇（1.9 g，7.11 mmol）於DMPU（10 mL）中之攪拌溶液中添加氫化鈉（0.68 g，17.0 mmol，60%於石蠟油中）。在於RT下攪拌5 min之後，歷經10 min之時段在RT下添加1-溴-2-甲氧基乙烷（2.46 g，17.7 mmol）。在添加1-溴-2-甲氧基乙烷期間，觀測到發泡體形成。接著在65℃下將反應混合物攪拌4 h。在完成之後，將反應混合物冷卻至RT，且在連續攪拌下緩慢倒入至冰冷水中。用EtOAc（3×30 mL）萃取懸浮液。將合併之有機層用水（2×25 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。將所得粗殘餘物溶解於1,4-二
Figure 109137649-A0304-12-04
烷（30 mL）中，添加含鹽酸之1,4-二
Figure 109137649-A0304-12-04
烷（20 mL，4 N），且在RT下將混合物攪拌20 min。在真空下濃縮反應混合物，且將所得固體溶解於H2 O中並用NaOH水溶液（1 N）鹼化。用EtOAc（3×30 mL）萃取懸浮液。將合併之有機層用水（2×25mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。產率 ： 82%（1.9 g，無色液體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 7.34-7.23 (m, 10H), 3.59-3.56 (m, 1H), 3.46 (s, 4H), 3.39-3.33 (m, 4H), 3.22-3.16 (m, 4H), 2.31-2.27 (m, 2H), 1.66-1.59 (m, 2H)。LCMS: (方法C) 326.2 (M+H) 步驟 3 ： (1s,3s)-3-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環丁 -1- 胺
Figure 02_image174
在RT下向順式-N,N- 二苯甲基-3-(2-甲氧基乙氧基)環丁-1-胺(1.9 g，5.84 mmol）於純乙醇（20 mL）中之攪拌溶液中添加Pd(OH)2 /C（0.4 g，20%），且在氫氣下在RT下將混合物攪拌整夜。在反應完成之後，經由矽藻土床過濾反應混合物。在真空下蒸發濾液以得到標題化合物。其不經進一步純化即用於下一步驟中。產率： 96%（0.81 g，無色液體）。LCMS: (方法C) 146.2 (M+H) 步驟 4 ： N-((1s,3s)-3-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環丁基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image176
向0℃下的6-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲酸（0.1 g，0.41 mmol）於DMF（2 mL）中之攪拌溶液中添加DIPEA（0.22 mL，1.27 mmol）及HATU（0.233 g，0.61 mmol）。在攪拌5 min之後，添加順式-3-(2-甲氧基乙氧基)環丁-1-胺（89 mg，0.61 mmol）於DMF（2.5 mL）中之溶液，且在RT下將反應混合物攪拌2.5 h。藉由TLC監測反應混合物。在完成之後，用水（5 mL）稀釋反應混合物，且用EtOAc（2×10 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（20 mL）、鹽水（20 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且在真空下濃縮。藉由Prep-HPLC（方法A）純化粗殘餘物。在減壓下濃縮製備型級份。將殘餘物用含10% MeOH之DCM（10 mL）稀釋，且用10% NaHCO3 水溶液（4 mL）洗滌，隨後用鹽水溶液及水洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，在減壓下乾燥且凍乾以得到標題化合物。產率 ： 61%（40.53 mg，黃色膠狀固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 11.39 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.58 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.44 (s, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.68-2.62 (m, 2H), 2.06-1.99 (m, 2H)。LCMS: (方法C) 372.1 (M+H) 實施例 33 ： N-(4-N-
Figure 109137649-A0304-12-03
 啉基苄基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image178
Figure 02_image180
步驟 1 ： N-(4-N-
Figure 109137649-A0304-12-03
 啉基苄基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image182
在0℃下，在氮氣氛圍下向6-(噻唑-5-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酸（200 mg，0.53 mmol）於DMF（5 mL）中之攪拌溶液中添加HATU（304 mg，0.80mmol）及DIPEA（0.24 mL，1.33 mmol）。在10 min之後，添加(4-N-
Figure 109137649-A0304-12-03
啉基苯基)甲胺（123 mg，0.64 mmol），且在RT下攪拌16 h。將反應混合物用冰冷水（10 mL）稀釋，且用EtOAc（50 mL）萃取。將有機溶液用鹽水（2×50 mL）、水（2×25 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且在真空下濃縮濾液。所得粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。產率： 75%（220 mg，棕色膠狀固體）。LCMS: (方法C) 549.3(M+H) 步驟 2 N-(4-N-
Figure 109137649-A0304-12-03
 啉基苄基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image184
在RT下向N-(4-N-
Figure 109137649-A0304-12-03
啉基苄基)-6-(噻唑-5-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲醯胺(200 mg，0.36 mmol）於THF（5 mL）中之攪拌溶液中添加TBAF（1.0 M於THF中）（1.09 mL，1.09 mmol），且在70℃下攪拌16 h。將反應混合物用冰冷水（10 mL）中止，且接著用EtOAc（50 mL）萃取。將有機溶液用水（2×50 mL）、鹽水（2×50 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由Prep-HPLC（方法A）純化所得粗物質。收集製備型級份，在減壓下濃縮，溶解於含10% MeOH之DCM（10 mL）中，且用水洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，在減壓下濃縮且凍乾以得到標題化合物。產率 ： 4%（5.53 mg，淺棕色固體）。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 11.43 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.87 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.5 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.94-6.92 (m, 3H), 4.50 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.7 (t,J = 4.4 Hz, 4H), 3.1 (t,J = 4.8 Hz, 4H)。LCMS: (方法C) 419.2 (M+H)實施例 34 ： N-( 反式 -3-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環戊基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image186
步驟 1 ： 反式 - 3-( 二苯甲基胺基 ) 環戊 -1- 醇
Figure 02_image188
在RT下向反式-3-胺基環戊-1-醇鹽酸鹽1 （0.80 g，5.81 mmol）於CH3 CN（10 mL）中之攪拌溶液中添加碳酸鉀（2.40 g，17.44 mmol）及苄基溴（2.03 g，11.91 mmol），且在75℃下將反應混合物加熱5 h。在完成（藉由LCMS監測）之後，用冰冷水（30 mL）中止反應混合物。藉由過濾收集固體沈澱物，且用冷水（3×10 mL）洗滌。將固體殘餘物溶解於EtOAc（50 mL）中，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。用冷石油醚洗滌所得粗殘餘物以得到標題化合物。產率 ： 49%（0.80 g，無色液體）。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.39-7.31 (m, 4H), 7.31-7.24 (m, 4H), 7.23-7.21 (m, 2H), 4.41-4.37 (m, 1H), 3.61 (s, 4H), 3.57-3.51 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.85-1.79 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 2H)。LCMS: (方法C) 282.2 (M+H) 步驟 2 ： 反式 -N,N- 二苯甲基 -3-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環戊 -1- 胺
Figure 02_image190
在RT下，在氮氣氛圍下向反式-3-(二苯甲基胺基)環戊-1-醇（0.8 g，2.84 mmol）於DMPU（10 mL）中之攪拌溶液中添加氫化鈉（257 mg，6.96 mmol，60%於石蠟油中）。在攪拌5 min之後，歷經10 min之時段在RT下添加1-溴-2-甲氧基乙烷（987 mg，7.10 mmol）。在添加1-溴-2-甲氧基乙烷期間，觀測到發泡。在完成添加之後，在65℃下將反應混合物攪拌1 h。在65℃下添加額外部分之氫化鈉（257 mg，6.96 mmol，60%於石蠟油中），隨後添加1-溴-2-甲氧基乙烷（987 mg，7.10 mmol）。在65℃下將反應混合物攪拌另外2 h。在完成（藉由TLC監測）之後，將反應混合物冷卻至RT，且在連續攪拌下緩慢倒入至冰中。用EtOAc（3×30 mL）萃取懸浮液。將合併之有機層用水（2×15 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由Biotage Isolera上之急驟層析（矽膠：230-400目，溶離劑：10%-40% EtOAc/石油醚）來純化所得粗殘餘物以得到標題化合物。產率：83%（0.80 g，淡黃色膠狀物）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 7.35-7.28 (m, 8H), 7.23-7.19 (m, 2H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.53 (s, 4H), 3.38-3.25 (m, 5H), 3.19 (s, 3H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.76-1.62 (m, 3H), 1.52-1.44 (m, 2H)。LCMS: (方法C) 340.3 (M+H) 步驟 3 ：反式 - 3-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環戊 -1- 胺
Figure 02_image192
在RT下向反式-N,N- 二苯甲基-3-(2-甲氧基乙氧基)環戊-1-胺（0.80 g，2.36 mmol）於純乙醇（20 mL）中之攪拌溶液中添加Pd(OH)2 /C（150 mg，20%），且在RT下在氫氣氛圍下將混合物攪拌整夜。在完成（藉由LCMS監測）之後，經由矽藻土床過濾反應混合物。在真空下蒸發濾液以得到標題化合物，該標題化合物不經進一步純化即用於下一步驟中。產率 ： 93%（350 mg，無色液體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 3.94-3.92 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 3H), 3.23-3.22 (m, 2H), 1.95-1.72 (m, 3H), 1.58-1.41 (m, 2H), 1.39-1.18 (m, 1H)。LCMS: (方法C) 160.2 (M+H) 步驟 4 ： N-( 反式 -3-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環戊基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image194
在RT下向6-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲酸（80 mg，0.32 mmol）於DMF（10 mL）中之攪拌溶液中添加EDCI（125 mg，0.65 mmol）、HOBt（100 mg，0.65 mmol）及DIPEA（126 mg，0.98 mmol）。在攪拌5 min之後，在RT下添加反式-3-(2-甲氧基乙氧基)環戊-1-胺（104 mg，0.65 mmol），且在RT下將反應混合物攪拌16 h。藉由TLC監測反應混合物，且用水（15 mL）中止。用EtOAc(3×15 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（10 mL）、鹽水（10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且在真空下蒸發溶劑。藉由Biotage Isolera上之急驟層析（230-400目矽膠，用0%-5%甲醇/DCM溶離）來純化所得粗殘餘物以得到標題化合物。產率 ： 28%（35 mg，黃色膠狀固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 11.40 (s, 1H), 9.06 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 8.31-8.29 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 7.7 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.5 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.8 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.48-3.44 (m, 4H), 3.3 (s, 3H), 2.06-1.81 (m, 3H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.64-1.57 (m, 2H)。LCMS: (方法A) 386.1 (M+H)實施例 35 ： N-( 哌啶 -4- 基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image196
Figure 02_image198
步驟 1 ： 4-(6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯
Figure 02_image200
向0℃下的6-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲酸（150 mg，0.61 mmol）於DMF（3 mL）中之攪拌溶液中添加HATU (280 mg，0.74 mmol），隨後在氮氣氛圍下添加DIPEA（0.237 g，1.84 mmol），且在0℃下繼續攪拌10 min。接著添加4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯（147 mg，0.73 mmol），且在RT下將反應混合物攪拌另外16 h。將反應混合物用冰冷水（10 mL）稀釋，且用EtOAc（2×10 mL）萃取。將合併之有機層用水（2×10 mL）、鹽水溶液（2×10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由Biotage Isolera上之急驟層析（230-400目矽膠，溶離劑：70% EtOAc/石油醚）來純化所得粗殘餘物以得到標題化合物。產率 ： 50%（0.13 g）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.41 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.26 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.07-4.06 (m, 3H), 2.88 (br s, 2H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.49-1.39 (s, 11H)。LCMS: (方法B) 425.1 (M-H) 步驟 2 ： N-( 哌啶 -4- 基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image202
向RT下的4-(6-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯（105 mg，0.25 mmol）於1,4-二
Figure 109137649-A0304-12-04
烷（5 mL）中之攪拌溶液中緩慢添加含HCl之1,4-二
Figure 109137649-A0304-12-04
烷（5 mL，4 M），且在RT下將反應混合物攪拌2 h。在完成之後，在減壓下濃縮反應混合物。用二乙醚（2×10 mL）濕磨所得粗殘餘物以得到標題化合物。產率 ： 11%（13.3 mg，白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.49 (s, 1H), 9.09 (m, 1H), 8.98 (br s, 1H), 8.88-8.82 (m, 1H), 8.53 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.35 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.79-7.78 (m, 1H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52-7.51 (m, 1H), 6.83-6.82 (m, 1H), 4.17-4.15 (m, 1H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.07-3.07 (m, 2H), 2.06-2.06 (m, 2H), 1.88-1.87 (m, 2H)。LCMS: (方法B) 327.2 (M+H)實施例 36 ： N-(3- 羥基 -3- 甲基環丁基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image204
Figure 02_image206
步驟 1 ： N-(3- 側氧基環丁基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image208
向RT下的6-(噻唑-5-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酸（0.30 g，0.80 mmol）於DMF（5 mL）中之攪拌溶液中添加HATU（517 mg，1.36 mmol）及DIPEA（0.41 mL，310 mg，2.40 mmol），隨後添加3-胺基環丁-1-酮（143 mg，0.96 mmol），且在RT下將反應混合物攪拌16 h。在完成（藉由TLC監測）之後，將反應混合物用水（10 mL）中止，且用EtOAc（3×20 mL）萃取。將合併之有機層用水（10 mL）、鹽水（10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且在真空下濃縮。藉由Biotage Isolera上之急驟層析（200-400目矽膠，溶離劑：0%-5%甲醇/DCM）來純化所得粗殘餘物以得到標題化合物。產率 ： 71%（250 mg，白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.09 (d,J = 0.4 Hz, 1H), 8.93 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.36-8.35 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.65 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.67-4.61 (m, 1H), 3.49-3.41 (m, 4H), 3.33-3.30 (m, 2H), 0.8 (t,J = 8.0 Hz, 2H), -0.10 (s, 9H)。LCMS: (方法A) 442.0 (M+H) 步驟 2 ： N-(3- 羥基 -3- 甲基環丁基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image210
在0℃下向N -(3-側氧基環丁基)-6-(噻唑-5-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲醯胺(250 mg，0.56 mmol）於THF（10 mL）與二乙醚（10 mL）之混合物中的攪拌溶液中添加MeLi（0.78 mL，1.6 M於二乙醚中，1.24 mmol），且在RT下將反應混合物攪拌20 min。將反應混合物用甲醇中止且在減壓下濃縮。藉由Biotage Isolera上之急驟層析（矽膠：100-200目，溶離劑：1%-5% MeOH/DCM）來純化所得粗殘餘物以得到標題化合物。產率： 58%（150 mg，黃色固體）。LCMS: (方法A) 458.1 (M+H) 步驟 3 ： N-(3- 羥基 -3- 甲基環丁基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image212
在RT下向N -(3-羥基-3-甲基環丁基)-6-(噻唑-5-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲醯胺（150 mg，0.56 mmol）於THF（10 mL）中之攪拌溶液中添加TBAF（0.99 mL，1.0 M於THF中，0.99 mmol），且在75℃下將反應混合物攪拌16 h。在完成（藉由TLC監測）之後，將反應混合物用水（10 mL）中止，且用EtOAc（3×20 mL）萃取。將合併之有機層用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，且經無水Na2 SO4 脫水。在真空中蒸發溶劑。藉由Biotage Isolera上之急驟層析（200-400目矽膠，溶離劑0%-5%甲醇/DCM），隨後prep-HPLC（方法A）來純化所得粗殘餘物，以得到標題化合物。產率 ： 2%（2.1 mg，白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.39 (s, 1H), 9.06 (d,J = 0.4 Hz, 1H), 8.54 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.33-8.32 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 6.86-6.85 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.09-4.03 (m, 1H), 2.36-2.32 (m, 2H), 2.18-2.13 (m, 2H), 1.30 (s, 3H)。LCMS: (方法A) 328.2 (M+H)實施例 37 ： N-((1r,4r)-4-(3- 甲氧基丙氧基 ) 環己基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image214
Figure 02_image216
步驟 1 ： 甲磺酸 3- 甲氧基丙酯
Figure 02_image218
向0℃下的3-甲氧基丙醇（1.00 g，11.11 mmol）及三乙胺（4.6 mL，33.33 mmol）於DCM（20 mL）中之攪拌溶液中緩慢添加甲磺醯氯（1.52 g，13.33 mmol），且在RT下將反應混合物攪拌1 h。在完成（藉由TLC監測）之後，將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液中止且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在減壓下濃縮，以得到標題化合物，該標題化合物不經進一步純化即用於下一步驟中。產率 ： 80%（1.5 g，無色液體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 4.26-4.23 (m, 2H), 3.42-3.39 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.21 S, 3H), 1.93-1.87 (m, 2H)。 步驟 2 ： (1r,4r)-N,N- 二苯甲基 -4-(3- 甲氧基丙氧基 ) 環己 -1- 胺
Figure 02_image220
在RT下，在氮氣氛圍下向(1r,4r)-4-(二苯甲基胺基)環己-1-醇（1.0 g，3.39 mmol）於DMPU（20 mL）中之攪拌溶液中添加氫化鈉（333 mg，8.47 mmol，60%於石蠟油中）。在攪拌5 min（混合物變得發熱）之後，歷經10 min之時段添加甲磺酸3-甲氧基丙酯（1.42 g，8.47 mmol）於DMPU（2 mL）中之溶液。接著在65℃下將反應混合物攪拌3 h。在完成（TLC）之後，將反應混合物冷卻至RT，且在連續攪拌下緩慢倒入至冰水（50 mL）中。用EtOAc（3×100 mL）萃取懸浮液。將合併之有機層用水（2×100 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由Biotage Isolera上之急驟層析（矽膠：230-400目，溶離劑：10%-40% EtOAc/石油醚）來純化所得粗殘餘物以得到標題化合物。產率 ： 62%（750 mg）。 1 H NMR ( 400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.35-7.27 (m, 8H), 7.22-7.18 (m, 2H), 3.56 (s, 4H), 3.39 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.35-3.30 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.45-1.36 (m, 2H), 0.99 -0.91 (m, 2H)。LCMS: (方法C) 368.3 (M+H) 步驟 3 ： (1r,4r)-4-(3- 甲氧基丙氧基 ) 環己 -1- 胺
Figure 02_image222
在RT下向(1r,4r)-N,N- 二苯甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)環己-1-胺（750 mg，2.04 mmol）於純乙醇（20 mL）中之攪拌溶液中添加Pd(OH)2 /C（150 mg，20%），且在RT下在氫氣下將混合物攪拌整夜。在完成（藉由LCMS監測）之後，經由矽藻土床過濾反應混合物。在真空下蒸發濾液以得到標題化合物，該標題化合物不經進一步純化即用於下一步驟中。產率 ： 91%（350 mg，無色液體）。 1 H NMR ( 400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.44-3.39 (m, 2H), 3.33-3.33 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.16-3.08 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.69-1.63 (m, 4H), 1.17-0.96 (m, 4H)。LCMS: (方法A) 188.2 (M+H) 步驟 4 ： N-((1r,4r)-4-(3- 甲氧基丙氧基 ) 環己基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image224
在RT下向6-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲酸（80 mg，0.32 mmol）於DMF（3mL）中之攪拌溶液中添加HATU（249 mg，0.65 mmol）及DIPEA（127 mg，0.98 mmol）。在攪拌5 min之後，在RT下添加(1r,4r)-4-(3-甲氧基丙氧基)環己-1-胺（59.5 mg，0.49 mmol）於DMF（0.5 mL）中之溶液，且在RT下將反應混合物攪拌16 h。在完成（藉由TLC監測）之後，將反應混合物用水（10 mL）中止，且用EtOAc（3×15 mL）萃取。將合併之有機層用水（10 mL）、鹽水（10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且在真空下濃縮。藉由Biotage Isolera上之急驟層析（230-400目矽膠，溶離劑：10%-50% EtOAc/石油醚）來純化所得粗殘餘物以得到標題化合物。產率 ： 31%（41 mg，黃色固體）。 1 H NMR ( 400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.39 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.48-3.41 (m, 2H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.30-3.19 (m, 4H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.46-1.38 (m, 2H), 1.30-1.21 (m, 2H)。LCMS: (方法C) 414.1 (M+H)實施例 38 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image226
Figure 02_image228
步驟 1 ： 6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲酸 甲 酯
Figure 02_image230
向RT下的6-溴-1H-吲哚-4-甲酸甲酯（2.0 g，7.87 mmol）於1,4-二
Figure 109137649-A0304-12-04
烷（50 mL）與水（5 mL）之混合物中的攪拌溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)噻唑（2.15 g，10.23 mmol）、CuI（149 mg，0.79 mmol）及碳酸鉀（3.25 g，23.61 mmol），且將混合物用氮氣吹掃2 min。接著添加Pd(dppf)Cl2 .DCM（275 mg，0.39 mmol），且在120℃下將反應混合物加熱16 h。在完成之後，經由矽藻土過濾反應混合物，且用DCM（100 mL）洗滌矽藻土床。在真空下濃縮合併之濾液，且藉由Biotage Isolera上之急驟層析（50% EtOAc/己烷）來純化所得粗殘餘物以得到標題化合物。產率 ： 59%（1.2 g，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.63 (s, 1H), 9.08 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.33 (d,J = 0.4 Hz, 1H), 7.98-7.97 (m, 2H), 7.64-7.63 (m, 1H), 6.97-6.96 (m, 1H), 3.94 (s, 3H)。LCMS: (方法C) 259.0 (M+H) 步驟 2 ： 6-( 噻唑 -5- 基 ) -1H- 吲哚 -4- 甲酸
Figure 02_image232
向RT下的6-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯（1.2 g，4.65 mmol）於THF（24 mL）與水（8 mL）之混合物中的攪拌溶液中添加NaOH（0.558 g，13.95 mmol），且在RT下將反應混合物攪拌16 h。藉由TLC監測反應混合物。在起始材料完全耗盡之後，在真空下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於1,4-二
Figure 109137649-A0304-12-04
烷（20 mL）中，用含HCl之1,4-二
Figure 109137649-A0304-12-04
烷（5 mL，4 M）酸化，且接著在減壓下濃縮以得到標題化合物，產率：100%（1.4 g粗物質產率，100%產率為1.13 g，淺黃色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.82 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.59-7.58 (m, 1H), 6.95 (s, 1H)。LCMS: (方法C) 245.1 (M+H) 步驟 3 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image226
向0℃下的6-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲酸（0.9 g，3.68 mmol）於DMF（18 mL）中之攪拌溶液中添加DIPEA（1.98 mL，11.0 mmol）及HATU（1.68 g，4.42 mmol）。在攪拌5 min之後，在0℃下添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺之溶液（0.765 g，4.42 mmol），且在RT下將反應混合物攪拌16 h。藉由TLC監測反應混合物。在完成之後，用水（50 mL）稀釋反應混合物，且用EtOAc（2×100 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（50 mL）、鹽水（50 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且在真空下濃縮。藉由Biotage Isolera上之急驟層析（230-400目矽膠，溶離劑：3% MeOH/DCM），隨後逆相純化（方法A）來純化所得粗殘餘物。在減壓下濃縮所收集之級份。將殘餘物用含10% MeOH之DCM（10 mL）稀釋，且用10% NaHCO3 水溶液（4 mL）、鹽水溶液及水洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，在減壓下濃縮且凍乾以得到標題化合物。產率 ： 30%（0.447 g，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.39 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.50-7.49 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 4H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.46-1.37 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 2H)。LCMS: (方法A) 400.0 (M+H)實施例 39 ： N-(1-(2- 氟苯基 ) 乙基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image235
Figure 02_image237
步驟 1 ： N-(1-(2- 氟苯基 ) 乙基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image239
向0℃下的6-(噻唑-5-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酸（0.2 g，0.53 mmol）於DMF（2 mL）中之攪拌溶液中添加HATU（304 mg，0.80 mmol），隨後在氮氣氛圍下添加DIPEA（0.29 mL，1.60 mmol）。使反應在0℃下繼續10 min，接著添加1-(2-氟苯基)乙-1-胺（89 mg，0.64 mmol），且在RT下將反應混合物攪拌另外16 h。將反應混合物用冰冷水（10 mL）稀釋，且用EtOAc（2×10 mL）萃取。將合併之有機層用水（2×10 mL）、鹽水溶液（2×10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。所得粗殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟。產率： 83%（0.22 g，灰白色固體）。LCMS: (方法A) 496.2 (M+H) 步驟 2 ： N-(1-(2- 氟苯基 ) 乙基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image241
向RT下的N -(1-(2-氟苯基)乙基)-6-(噻唑-5-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲醯胺（220 mg，0.44 mmol）於THF（10 mL）中之攪拌溶液中緩慢添加TBAF於THF（1.33 mL，1.33 mmol，1.0 M）中之溶液。將反應混合物加熱至回流持續16 h。在完成之後，將反應混合物冷卻至RT且在減壓下濃縮。將粗殘餘物用冰冷水（10 mL）懸浮，且用EtOAc（2×10 mL）萃取。將所得有機層用水（2×10 mL）、鹽水溶液（2×10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由Prep-HPLC（方法A）純化粗殘餘物。收集製備型級份，在減壓下濃縮。將殘餘物用含10% MeOH之DCM（10 mL）稀釋，用10% NaHCO3 水溶液（4 mL）、鹽水溶液及水洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，在減壓下濃縮且凍乾以得到標題化合物。產率 ： 11%（17.93 mg，白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.43 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.87 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.55 (t,J = 6.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.45-5.40 (m, 1H), 1.52 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS: (方法C) 366.2 (M+H)實施例 40 ： N-((1R,2S)-2- 甲基環己基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image243
Figure 02_image245
步驟 1 ： N-((1R,2S)-2- 甲基環己基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image247
在0℃下，在氮氣氛圍下向6-(噻唑-5-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酸（200 mg，0.53 mmol）於DMF（2 mL）中之攪拌溶液中添加HATU（304 mg，0.80 mmol）及DIPEA（0.24 mL，1.33 mmol），且接著在2 min之後，添加(1R,2S)-2-甲基環己-1-胺（72 mg，0.64 mmol）。在RT下將反應混合物攪拌另外16 h。在反應完成之後，將反應混合物用冰冷水（10 mL）稀釋，且用EtOAc（50 mL）萃取。將有機溶液用鹽水溶液（50 mL）、水（25 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且在真空下濃縮。所得粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。產率： 84%（210 mg，棕色膠狀固體）。LCMS: (方法C) 470.2 (M+H) 步驟 2 ： N-((1R,2S)-2- 甲基環己基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image249
在RT下向N-((1R,2S)-2-甲基環己基)-6-(噻唑-5-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲醯胺（200 mg，0.42 mmol）於THF（5 mL）中之攪拌溶液中添加TBAF（1.0 M於THF中）（1.27 mL，1.27 mmol），且在70℃下攪拌16 h。在反應完成之後，將反應混合物用冰冷水（10 mL）中止，且用EtOAc（50 mL）萃取。將有機溶液用鹽水溶液(2×25 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且在真空下濃縮。藉由Prep.HPLC（方法B）純化所得粗物質。收集製備型級份，在減壓下濃縮。將所得固體溶解於含10% MeOH之DCM（10 mL）中，用水洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，在減壓下濃縮且凍乾以得到標題化合物。產率 ： 13%（19.29 mg，灰白色固體）。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 11.41 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.94 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.6 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.50 (t,J = 2.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.17-4.14 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.67-1.64 (m, 3H), 1.48-1.43 (m, 2H), 0.9 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS: (方法C) 340.3 (M+H)實施例 41 ： N-((1r,4r)-4- 羥基環己基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image251
步驟 1 ： N-((1r,4r)-4- 羥基環己基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image253
向0℃下的6-(噻唑-5-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酸（0.3 g，0.80 mmol）於DMF（5 mL）中之攪拌溶液中添加HATU（0.45 g，1.20 mmol），隨後在氮氣氛圍下添加DIPEA（0.36 mL，2.09 mmol），且在0℃下將反應混合物攪拌5 min。接著添加反式-4-胺基環己-1-醇（0.13 g，1.20 mmol），且在RT下將反應混合物攪拌16 h。在完成之後，將反應混合物用冰冷水（10 mL）稀釋，且接著用EtOAc（50 mL）萃取。將合併之有機層用水（25 mL）、鹽水溶液（50 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且過濾。在真空下濃縮濾液以獲得標題化合物，該標題化合物不經進一步純化即用於下一步驟中。產率： 79%（0.30 g，棕色膠狀固體）。LCMS: (方法A) 472.1 (M+H) 步驟 2 ： N-((1r,4r)-4- 羥基環己基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image255
向RT下的N -((1r,4r)-4-羥基環己基)-6-(噻唑-5-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲醯胺（0.3 g，0.63 mmol）於THF（5 mL）中之攪拌溶液中添加TBAF於THF（1.90 mL，1.0 M，1.90 mmol）中之溶液，且在70℃下將反應混合物攪拌16 h。在完成（根據TLC耗盡起始材料）之後，將反應混合物用冰冷水（10 mL）稀釋，且用EtOAc（50 mL）萃取。將所得有機層用鹽水溶液（50 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由Prep-HPLC（方法A）純化所得粗殘餘物。收集製備型級份，在減壓下濃縮，用含10% MeOH之DCM（10 mL）稀釋，且用水洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，在減壓下濃縮且凍乾以得到標題化合物。產率 ： 14%（31.35 mg，灰白色固體）。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 11.39 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.51-7.50 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.57 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 1H), 1.90-1.87 (m, 4H), 1.46-1.37 (m, 2H), 1.32-1.23 (m, 2H)。LCMS: (方法C) 342.2 (M+H)實施例 42 ： N-(1- 甲氧基 -2- 甲基丙 -2- 基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image257
Figure 02_image259
步驟 -1 ： N-(1- 甲氧基 -2- 甲基丙 -2- 基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
在0℃下向6-(噻唑-5-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酸（200 mg，0.534 mmol）於DMF（2 mL）中之攪拌溶液中添加DIPEA（0.28 mL，1.60 mmol）及HATU（304 mg，0.802 mmol）。在攪拌5 min之後，在相同溫度下添加1-甲氧基-2-甲基丙-2-胺（0.066 g，0.641 mmol）於DMF（0.5 mL）中之溶液，且在RT下將反應物攪拌另外16 h。藉由TLC監測反應混合物，且用水（5 mL）中止。用EtOAc（2×10 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（10 mL）、鹽水（10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且在真空下蒸發溶劑。所得粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。產率： 81.62%（0.2 g，棕色固體）LCMS: (方法C) 460.2 (M+H) 步驟 -2 ： N-(1- 甲氧基 -2- 甲基丙 -2- 基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
向N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-6-(噻唑-5-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲醯胺（190 mg，0.413 mmol）於THF（5 mL）中之攪拌溶液中添加含1 M TBAF之THF（1.24 mL，1.24 mmol），且在70℃下加熱16 h。在反應完成之後，在真空下蒸發反應混合物，且藉由prep-HPLC純化所得粗產物。在真空下濃縮所收集之級份。將所得殘餘物溶解於DCM中，且用10% NaHCO3 水溶液中和。將有機相用水、鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且蒸發以得到標題化合物。產率 ： 10%（13.38 mg，灰白色固體）。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 11.42 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.60 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.75 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.40 (s, 6H)。LCMS: (方法C) 330.2 (M+H)實施例 43 ： N-(2- 羥基 -2- 甲基丙基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image261
Figure 02_image263
步驟 -1 ： N-(2- 羥基 -2- 甲基丙基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
在0℃下向6-(噻唑-5-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酸（200 mg，0.534 mmol）於DMF（2 mL）中之攪拌溶液中添加DIPEA（0.28 mL，1.60 mmol）及HATU（304 mg，0.802 mmol）。在攪拌5 min之後，在相同溫度下添加1-胺基-2-甲基丙-2-醇（57 mg，0.640 mmol）於DMF（0.5 mL）中之溶液，且在RT下攪拌16 h。藉由TLC監測反應混合物，且用水（5 mL）中止。用EtOAc（2×10 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（10 mL）、鹽水（10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且在真空下蒸發溶劑。所得粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。產率： 86.9%（0.2 g，棕色固體）。LCMS: (方法C) 446.20 (M+H)。 步驟 -2 ： N-(2- 羥基 -2- 甲基丙基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
向N-(2-羥基-2-甲基丙基)-6-(噻唑-5-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲醯胺（190 mg，0.426 mmol）於THF（5 mL）中之攪拌溶液中添加含1 M TBAF之THF（1.28 mL，1.28 mmol），且在70℃下加熱16 h。在反應完成之後，在真空下蒸發反應混合物，且藉由prep-HPLC（方法A）純化所得粗產物。在真空下濃縮所收集之級份。將所得殘餘物溶解於DCM中，且用10% NaHCO3 水溶液中和。將有機相用水、鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且蒸發以得到標題化合物。產率 ： 6%（7.78 mg，灰白色固體）。 1 HNMR 400 MHz, DMSO-d6 ): δ 11.44 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.13 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (t,J = 2.6 Hz, 1H), 6.82 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.32 (s, 2H), 1.16 (s, 6H)。LCMS: (方法C) 316.0 (M+H)實施例 44 ： N-( 金剛烷 -1- 基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image265
Figure 02_image267
步驟 1 ： N-( 金剛烷 -1- 基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image269
向0℃下的6-(噻唑-5-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酸（0.2 g，0.53 mmol）於DMF（5 mL）中之攪拌溶液中添加HATU（0.30 g，0.79 mmol），隨後在氮氣氛圍下添加DIPEA（0.24 mL，1.33 mmol），且接著在0℃下將反應混合物攪拌5 min。接著添加金剛烷-1-胺（0.09 g，0.64 mmol），且在RT下將反應混合物攪拌16 h。在完成（根據TLC耗盡起始材料）之後，將反應混合物用冰冷水（5 mL）稀釋，且用EtOAc（50 mL）萃取。將所得有機層用水（25 mL）、鹽水溶液（50 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液以得到標題化合物，該標題化合物不經純化即用於下一步驟中。產率： 73.6%（0.2 g，棕色膠狀固體）。LCMS: (方法A) 508.00 (M+H) 步驟 2 ： N-( 金剛烷 -1- 基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image271
向RT下的N -(金剛烷-1-基)-6-(噻唑-5-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲醯胺（0.2 g，0.39 mmol）於THF（5 mL）中之攪拌溶液中添加TBAF於THF（1.18 mL，1.0 M，1.18 mmol）中之溶液，且在70℃下將反應混合物攪拌16 h。在完成（根據TLC耗盡起始材料）之後，將反應混合物用水（50 mL）稀釋，且用EtOAc（100 mL）萃取。將所得有機層用鹽水溶液（50 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由Prep-HPLC（方法A）純化所得粗殘餘物。收集製備型級份，在減壓下濃縮，用含10% MeOH之DCM（10 mL）稀釋，且用NaHCO3 水溶液及水洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，在減壓下濃縮且凍乾以得到標題化合物。產率 ： 29%（42.98 mg，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 11.38 (s, 1H), 9.05 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58-7.57 (m, 2H), 7.50 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 2.15-2.12 (m, 6H), 2.10-2.05 (m, 3H), 1.69 (s, 6H)。LCMS: (方法C) 378.2 (M+H)實施例 45 ： N-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image273
Figure 02_image275
步驟 1 ： N-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image277
向0℃下的6-(噻唑-5-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酸（0.2 g，0.53 mmol）於DMF（5 mL）中之攪拌溶液中添加HATU（0.30 g，0.80 mmol），隨後在氮氣氛圍下添加DIPEA（0.24 mL，1.33 mmol），且在0℃下將反應混合物攪拌5 min。接著添加四氫-2H-哌喃-4-胺（0.06 g，0.64 mmol），且在RT下將反應混合物攪拌16 h。在完成（根據TLC耗盡起始材料）之後，將反應混合物用冰冷水（20 mL）稀釋，且用EtOAc（50 mL）萃取。將所得有機溶液用水（25 mL）、鹽水溶液（30 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液以得到標題化合物，該標題化合物不經純化即用於下一步驟中。產率： 82%（0.2 g，棕色膠狀固體）。LCMS: (方法A) 458.00 (M+H) 步驟 2 ： N-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image279
向RT下的N -(四氫-2H-哌喃-4-基)-6-(噻唑-5-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲醯胺（0.2 g，0.43 mmol）於THF（5 mL）中之攪拌溶液中添加TBAF於THF（1.31 mL，1.0 M，1.31 mmol）中之溶液，且在70℃下將混合物攪拌16 h。在完成（根據TLC耗盡起始材料）之後，將反應混合物用10% NaHCO3 水溶液（20 mL）稀釋，且用EtOAc（50 mL）萃取。將所得有機層用水（50 mL）、鹽水溶液（20 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由prep-HPLC純化所得粗殘餘物。（方法A)。收集製備型級份，在減壓下濃縮，用含10% MeOH之DCM（10 mL）稀釋，且用NaHCO3 水溶液及水洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，在減壓下濃縮且凍乾以得到標題化合物。產率 ： 13%（18.28 mg，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 11.41 (s, 1H), 9.06 (d,J = 0.4 Hz, 1H), 8.32 (d,J = 0.4 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.11-4.04 (m, 1H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H)。LCMS: (方法C) 328.2 (M+H)實施例 46 ： N-((1r,3r)-3- 羥基環丁基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image281
Figure 02_image283
步驟 1 ： N-((1r,3r)-3- 羥基環丁基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image285
向0℃下的6-(噻唑-5-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酸（0.2 g，0.53 mmol）於DMF（5 mL）中之攪拌溶液中添加HATU（0.30 g，0.80 mmol），隨後在氮氣氛圍下添加DIPEA（0.24 mL，1.33 mmol），且在0℃下將反應混合物攪拌5 min。接著添加(1r,3r)-3-胺基環丁-1-醇（0.07 g，0.64 mmol），且接著在RT下將反應物攪拌16 h。在完成（根據TLC耗盡起始材料）之後，將反應混合物用冰冷水（5 mL）稀釋，且用EtOAc（50 mL）萃取。將所得有機層用水（2×25 mL）、鹽水溶液（50 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。所得粗殘餘物不經純化即用於下一步驟。產率： 84%（0.2 g，棕色膠狀固體）。LCMS: (方法A) 444.00 (M+H) 步驟 2 ： N-((1r,3r)-3- 羥基環丁基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image287
向RT下的N -((1r,3r)-3-羥基環丁基)-6-(噻唑-5-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲醯胺（0.2 g，0.45 mmol）於THF（5 mL）中之攪拌溶液中添加TBAF於THF（1.35 mL，1.0 M，1.35 mmol）中之溶液，且在70℃下將反應混合物攪拌16 h。在完成（根據TLC耗盡起始材料）之後，將反應混合物用10% NaHCO3 溶液（20 mL）稀釋，且用EtOAc（50 mL）萃取。將所得有機層用水（20 mL）、鹽水溶液（20 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由Prep-HPLC（方法A）純化所得粗殘餘物。在減壓下濃縮製備型級份，將所得殘餘物用含10% MeOH之DCM（10 mL）稀釋，且用NaHCO3 水溶液及水洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，在減壓下濃縮且凍乾以得到標題化合物。產率 ： 2%（3.65 mg，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 11.41 (s, 1H), 9.06 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 8.57 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.32 (d,J = 0.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 5.04 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 4.38-4.33 (m, 1H), 2.34-2.30 (m, 2H), 2.27-2.19 (m, 2H),LCMS: (方法C) 314.1 (M+H)實施例 47 ： N- 環己基 -6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image288
Figure 02_image290
步驟 1 ： N- 環己基 -6-( 噻唑 -5- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image292
在氮氣氛圍下向0℃下的6-(噻唑-5-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酸（0.2 g，0.53 mmol）於DMF（5 mL）中之攪拌溶液中添加HATU（0.30 g，0.80 mmol）及DIPEA（0.24 mL，1.33 mmol）。在於0℃下攪拌10 min之後，添加環己胺（0.06 g，0.64 mmol），且在RT下將反應混合物攪拌16 h。在完成（根據TLC耗盡起始材料）之後，將反應混合物用冰冷水（10 mL）稀釋，且用EtOAc（50 mL）萃取。將所得有機層用水（2×25 mL）、鹽水溶液（20 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。所得粗殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟。產率： 82%（0.2 g，棕色膠狀固體）。LCMS: (方法A) 456.0 (M+H) 步驟 2 ： N- 環己基 -6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image294
向RT下的N -環己基-6-(噻唑-5-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲醯胺（0.2 g，0.43 mmol）於THF（5 mL）中之攪拌溶液中添加TBAF於THF（1.31 mL，1.0 M，1.31 mmol）中之溶液，且在70℃下將反應混合物攪拌16 h。在完成（根據TLC耗盡起始材料）之後，將反應混合物用10% NaHCO3 水溶液（20 mL）稀釋，且用EtOAc（50 mL）萃取。將所得有機層用水（2×50 mL）、鹽水溶液（20 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由Prep-HPLC（方法A）純化所得粗殘餘物。收集製備型級份，在減壓下濃縮，用含10% MeOH之DCM（10 mL）稀釋，且用NaHCO3 水溶液及水洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，在減壓下濃縮且凍乾以得到標題化合物。產率 ： 7%（10.88 mg，灰白色固體）。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 11.39 (s, 1H), 9.06 (d,J = 0.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.16 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.82 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.65-1.62 (m, 1H), 1.42-1.26 (m, 4H), 1.20-1.12 (m, 1H),LCMS: (方法C) 326.2 (M+H)實施例 48 ： N-((1s,4s)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image295
Figure 02_image297
步驟 1 ： (1s,4s)-4-( 二苯甲基胺基 ) 環己 -1- 醇
Figure 02_image299
向RT下的(1s,4s)-4-胺基環己-1-醇鹽酸鹽（1.0 g，6.59 mmol）於ACN（15 mL）中之攪拌溶液中添加K2 CO3 （2.73 g，19.78 mmol）及苄基溴（1.56 mL，13.19 mmol），且在70℃下將反應混合物加熱5 h。在完成（根據TLC分析耗盡起始材料）之後，將反應混合物用冰冷水（100 mL）稀釋，且用MTBE（200 mL）萃取。將所得有機層用水（2×100 mL）、鹽水溶液（200 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。所得粗殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟。產率 ： 76%（1.5 g，淺黃色油狀物）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.36-7.34 (m, 10H), 4.26 (d,J = 3.6 Hz  1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.59 (s, 4H), 2.41-2.35 (m, 1H), 1.79-1.66 (m, 4H), 1.55-1.51 (m, 2H), 1.25-1.22 (m, 2H)。LCMS: (方法C) 296.2 (M+H) 步驟 2 ： (1s,4s)-N,N- 二苯甲基 -4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己 -1- 胺
Figure 02_image301
在氮氣氛圍下在連續攪拌下向RT下的(1s,4s)-4-(二苯甲基胺基)環己-1-醇（1.5 g，5.07 mmol）於DMPU（10 mL）中之攪拌溶液中添加氫化鈉（0.50 g，12.69 mmol）（混合物變得發熱）。接著在RT下，歷經10 min之時段添加1-溴-2-甲氧基乙烷（1.76 g，12.69 mmol）。在添加1-溴-2-甲氧基乙烷期間，觀測到發泡體形成。在完成添加之後，在50℃下將反應混合物攪拌5 h。在完成（藉由TLC監測）之後，將反應混合物冷卻至RT，且在連續攪拌下緩慢倒入至冰冷水（50 mL）中。用MTBE（300 mL）萃取懸浮液。將有機層用水（2×200 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液以得到褐色油狀殘餘物。將粗殘餘物溶解於含HCl之二
Figure 109137649-A0304-12-04
烷（10 mL，4 M）中，在RT下攪拌10 min，且接著濃縮。將所得白色固體懸浮於二乙醚（20 mL）中，且將混合物攪拌10 min。過濾混合物，將過濾濾餅用二乙醚（20 mL）洗滌且乾燥。將所得鹽酸鹽溶解於NaOH水溶液（50 mL，10%溶液）中，且用二乙醚（100 mL）萃取。使合併之有機層經Na2 SO4 脫水，過濾，且接著濃縮以得到標題化合物。產率： 83%（1.5 g，淺褐色油狀物）。LCMS: (方法C) 354.3 (M+H) 步驟 3 ： (1s,4s)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己 -1- 胺
Figure 02_image303
向RT下的(1s,4s)-N,N-二苯甲基-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺（1.5 g，4.24 mmol）於純乙醇（10 mL）中之攪拌溶液中添加Pd(OH)2 /碳（0.20 g，20基礎重量%），且在RT下在氫氣氛圍下將混合物攪拌16 h。在完成（藉由TLC監測）之後，經由矽藻土床過濾反應混合物。在真空下蒸發濾液以得到標題化合物，該標題化合物不經進一步純化即用於下一步驟中。產率： 61%（0.450 g，無色液體）。LCMS: (方法C) 174.2 (M+H) 步驟 4 ： N-((1s,4s)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image305
向0℃下的6-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲酸（0.1 g，0.40 mmol）於DMF（3 mL）中之攪拌溶液中添加HATU（0.23 g，0.61 mmol），隨後在氮氣氛圍下添加DIPEA（0.18 mL，1.02 mmol）。在於0℃下攪拌5 min之後，添加(1s,4s)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺（0.10 g，0.61 mmol），且在RT下將反應混合物攪拌16 h。在完成（根據TLC耗盡起始材料）之後，將反應混合物用冰冷水（15 mL）稀釋，且用EtOAc（50 mL）萃取。將所得有機層用水（2×25 mL）、鹽水溶液（2×50 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由逆相格雷斯純化（grace purification）來純化所得粗殘餘物。在減壓下濃縮製備型級份，將殘餘物用含10% MeOH之DCM（10 mL）稀釋，且用NaHCO3 水溶液及水洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，在減壓下濃縮且凍乾以得到標題化合物。產率 ： 9%（14.90 mg，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 11.38 (s, 1H), 9.05 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 8.32 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 8.24 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.72 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.50-7.49 (m, 1H), 6.85-6.84 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.53-3.50 (m, 3H), 3.48-3.45 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.90-1.86 (m, 2 H), 1.76-1.60 (m, 4H), 1.55-1.48 (m, 2H)。LCMS: (方法C) 400.2 (M+H)實施例 49 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-7-(((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吲哚 -3- 甲酸甲酯
Figure 02_image307
向RT下的3-氰基-5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-1H-吲哚-7-甲醯胺（200 mg，0.490 mmol）於10 mL甲醇中之攪拌溶液中添加濃HCl（2 mL），且在密封管中加熱至100℃持續96 h。在反應完成之後，在減壓下濃縮反應混合物，且藉由prep-HPLC（方法A）純化所得粗物質。收集製備型級份，在減壓下濃縮。將所得化合物溶解於含10% MeOH之DCM（10 mL）中，且用飽和NaHCO3溶液中和。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，移除溶劑且凍乾以得到灰白色固體產物。產率 ： 25%（54.94 mg，灰白色固體）。 1 HNMR ( 400 MHz, DMSO-d6): δ 12.02 (s, 1H), 8.54 (t,J = 9.36 Hz, 1H), 8.22-8.21 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.88-3.84 (m, 4H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.45-3.43 (m, 2H), 3.36-3.35 (m, 4H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.44-1.41 (m, 2H), 1.31-1.25 (m, 2H),LCMS: (方法C) 441.3 (M+H)實施例 50 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1-( 氧呾 -3- 基甲基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image309
向RT下的N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-6-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺（0.1 g，0.25 mmol）於DMF（2 mL）中之攪拌溶液中添加碳酸銫（244 mg，0.75 mmol）及3-(溴甲基)氧呾（45.4 mg，0.30 mmol），且在RT下將反應混合物攪拌16 h。在完成（藉由TLC監測）之後，將反應混合物用水（10 mL）中止，且用EtOAc（3×10 mL）萃取。將合併之有機層用水（5 mL）、鹽水（5 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且在真空下濃縮。藉由Biotage Isolera上之急驟層析（230-400目矽膠，溶離劑：0%-5%甲醇/DCM）來純化所得粗殘餘物以得到標題化合物。產率 ： 26%（30.81 mg，淺黃色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.07 (d,J = 0.4 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.63 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.79-6.78 (m, 1H), 4.64-4.58 (m, 4H), 4.43 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.50-3.43 (m, 3H), 3.29-3.22 (s, 4H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.46-1.36 (m, 2H), 1.31-1.21 (m, 2H)。LCMS: (方法A) 470.0 (M+H)實施例 51 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1- 甲基 -6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image311
向N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-6-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺（0.1 g，0.25 mmol）於DMF（2 mL）中之攪拌溶液中添加Cs2 CO3 （179 mg，0.55 mmol）及MeI（39 mg，0.27 mmol），且在RT下將反應混合物攪拌16 h。將反應混合物用水（10 mL）中止，且用EtOAc（3×20 mL）萃取。將合併之有機層用水（5 mL）、鹽水（5 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且在真空下濃縮。藉由Biotage Isolera上之急驟層析（230-400目矽膠，溶離劑：0%-5%甲醇/DCM）來純化所得粗殘餘物以得到標題化合物。產率 ： 40%（20.7 mg，淺黃色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.07 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.19 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.67 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.80 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 3.88-3.80 (m, 4H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.45-3.43 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 4H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.47-1.32 (m, 2H), 1.28-1.21 (m, 2H)。LCMS: (方法A) 414.0 (M+H)實施例 52 ： 1- 異丙基 -N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image313
在RT下向N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-6-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺（0.1 g，0.25 mmol）於DMF（2 mL）中之攪拌溶液中添加Cs2 CO3 （244 mg，0.75 mmol）及異丙基碘（51 mg，0.30 mmol），且在RT下將反應混合物攪拌16 h。將反應混合物用水（10 mL）中止，且用EtOAc（3×20 mL）萃取。將合併之有機層用水（10 mL）、鹽水（10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且在真空下濃縮。藉由prep-HPLC（方法A），隨後Biotage Isolera上之急驟層析（230-400目矽膠，溶離劑：0%-5%甲醇/DCM）來純化所得粗殘餘物以得到標題化合物。產率 ： 2.5%（2.75 mg，淺黃色固體）。 1 H NMR ( 400 MHz, CD3 OD): δ 8.97 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.41-3.30 (m, 5H), 2.18-2.10 (m, 4H), 1.58-1.55 (m, 6H), 1.53-1.36 (m, 4H)。LCMS: (方法C) 442.3 (M+H)實施例 53 ： 1-(2- 羥基 -2- 甲基丙基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image315
向N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-6-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺（0.1 g，0.25 mmol）於中DMF（2 mL）之攪拌溶液中添加CsCO3 （244 mg，0.75 mmol）及2,2-二甲基氧
Figure 02_image317
（21.6 mg，0.30 mmol），且在RT下將反應混合物攪拌16 h。將反應混合物用水（10 mL）中止，且用EtOAc（3×20 mL）萃取。將合併之有機層用水（10 mL）、鹽水（10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且在真空下濃縮。藉由prep-HPLC（方法A）純化所得粗殘餘物以得到標題化合物。產率 ： 4.4%（5.23 mg，白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.06 (d,J = 0.4 Hz, 1H), 8.33 (d,J = 0.4 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.61 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.80 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.56-3.54 (m, 2H), 3.45-3.34 (m, 2H), 3.28-3.22 (s, 4H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.46-1.37 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 2H), 1.11 (s, 6H)。LCMS: (方法C) 472.2 (M+H)實施例 54 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1- 甲基 -1H- 吲哚 -7- 甲醯胺 。
Figure 02_image319
向0℃下的5-(1H-咪唑-1-基)-N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-1H-吲哚-7-甲醯胺（100 mg，0.26 mmol）於DMF（3.0 mL）中之攪拌溶液中添加Cs2 CO3 （187 mg，0.57 mmol），且在0℃下將反應混合物攪拌10 min。接著添加MeI（41 mg，0.29 mmol），且在RT下將反應混合物攪拌6 h。藉由TLC監測反應。在完成之後，將反應混合物用水（10 mL）稀釋，且用DCM（3×15 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（20 mL）、鹽水（20 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且在真空下濃縮。藉由Prep-HPLC（方法A）純化所得粗殘餘物。在真空下濃縮製備型級份，且將殘餘物溶解於DCM中，並用10% NaHCO3 水溶液中和。將有機相用水、鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且蒸發以得到標題化合物。產率 ： 29%（30 mg，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.55 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.83 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.46 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.55 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 3.83-3.78 (m, 4H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.28-3.21 (m, 4H), 2.03-1.95 (m, 4H), 1.39-1.22 (m, 4H)。LCMS: (方法C) 397.1 (M+H)實施例 55 ： 7- 氟 -N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image321
Figure 02_image323
步驟 1 ： 3- 溴 -4- 氟 -5- 硝基苯甲酸
向RT下的4-氟-3-硝基苯甲酸（4 g，21.60 mmol）於濃H2 SO4 （5 mL）中之攪拌溶液中添加NBS（3.84 g，21.60 mmol），且在70℃下將反應混合物加熱7 h。在反應完成之後，將反應混合物倒入至冰冷水（20 mL）中，且將其攪拌5 min。將固體過濾，用水（2×25 mL）洗滌，且乾燥以得到標題產物。產率 ： 70%（4.01g，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.01 (s, 1H), 8.54-8.51 (m, 2H)。LCMS: (方法C) 261.9 (M+H) 步驟 2 ： 3- 溴 -4- 氟 -5- 硝基苯甲酸甲酯
向0℃下的3-溴-4-氟-5-硝基苯甲酸（2 g，7.57 mmol）於MeOH（20 ml）中之攪拌溶液中添加SOCl2 （1.09 mL，15.15 mmol），且在70℃下將反應混合物攪拌16 h。藉由TLC監測反應混合物。在起始材料完全耗盡之後，在真空下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於EtOAc（500 mL）中，用10% NaHCO3 溶液（200 mL）、鹽水溶液（200 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且在真空下濃縮以得到標題化合物。產率 ： 71.2%（1.5 g，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8.57-8.54 (m, 2H), 3.99 (s, 3H)。LCMS: (方法C) 278.9 (M+H) 步驟 3 ： 6- 溴 -7- 氟基 -1H- 吲哚 -4- 甲酸 甲 酯
向-78℃下的3-溴-4-氟-5-硝基苯甲酸甲酯（700 mg，2.51 mmol）於THF（10 mL）中之攪拌溶液中添加乙烯基溴化鎂溶液（1 M於THF中）（10.07 mL，10.07 mmol），且在-78℃下將反應混合物攪拌4 h。藉由TLC監測反應混合物。在反應完成之後，將反應混合物溫熱至RT，且藉由添加飽和氯化銨溶液（100 mL）中止。將所得懸浮液用EtOAc（200 mL）萃取，用鹽水（100 mL）、水（100 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且在真空下濃縮。藉由Biotage Isolera上之急驟層析（100-200目矽膠，5%-10% EtOAc/石油醚）來純化所得粗殘餘物以得到標題化合物。產率 ： 18.2%（250 mg，黃色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.26 (s, 1H), 7.86 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.66-7.65 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 3.91 (s, 3H)。LCMS: (方法C) 271.8 (M-H) 步驟 4 ： 6- 溴 -7- 氟基 -1H- 吲哚 -4- 甲酸
向RT下的6-溴-7-氟基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯（250 mg，0.91 mmol）於THF（3 mL）與水（0.8 mL）之混合物中的攪拌溶液中添加LiOH.H2 O（96.17 mg，2.29 mmol），且在RT下攪拌16 h。在反應完成之後，在真空下蒸發反應混合物，且用1.5N HCl溶液酸化殘餘物。將所得懸浮液用EtOAc（100 mL）萃取，用鹽水溶液（25 mL）、水（25 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液以得到標題化合物。產率 ： 88.7%（210 mg，黃色固體）。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.84 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.62-7.60 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H),LCMS: (方法C) 256.0 (M-H) 步驟 5 ： 6- 溴 -7- 氟基 -N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
在氮氣氛圍下向0℃下的6-溴-7-氟基-1H-吲哚-4-甲酸（210 mg，0.81 mmol）於DMF（5 mL）中之攪拌溶液中添加EDC.HCl（233 mg，1.21 mmol）、HOBt（164 mg，1.21 mmol）及TEA（0.29 mL，2.03 mmol）。接著在5 min之後，在相同溫度下添加含(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺（169 mg，0.97 mmol）之DMF。此外，在RT下將反應物攪拌另外16 h。在反應完成之後，將反應混合物用冰冷水（50 mL）中止，且接著用EtOAc（100 mL）萃取。將所得有機溶液用鹽水溶液（50 mL）、水（50 mL）洗滌，經Na2 SO4 脫水，且在真空下濃縮以得到粗產物。藉由Biotage Isolera上之急驟層析（100-200目矽膠，50%-80% EtOAc/石油醚）來純化所得粗殘餘物以得到標題化合物。產率 ： 68.3%（230 mg，黃色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.99 (s, 1H), 8.18 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.53-3.50 (m, 2H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.25-3.16 (m, 4H), 2.20-1.86 (m, 4H), 1.39-1.22 (m, 4H)。LCMS: (方法C) 415.1 (M+H) 步驟 6 ： 7- 氟 -N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
在RT下添加K2 CO3 （84.8 mg，0.61 mmol）、CuI（4.6 mg，0.02 mmol）、Pd(dppf)Cl2 .DCM（20 mg，0.02 mmol）之前，向6-溴-7-氟基-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-1H-吲哚-4-甲醯胺（102 mg，0.24 mmol）及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)噻唑（78.1 mg，0.37 mmol）於1,4二
Figure 109137649-A0304-12-04
烷（2 mL）與水（0.5 mL）之混合物中的攪拌溶液吹掃氮氣持續5 min。接著在100℃下將反應混合物加熱16 h。在反應完成之後，使反應混合物經由矽藻土過濾，且用EtOAc（100 mL）洗滌。使濾液經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由Biotage Isolera上之急驟層析（100-200目矽膠，50%-70% EtOAc/石油醚）來純化所得粗殘餘物以得到標題化合物。藉由prep-HPLC（方法B）進一步純化所得產物。收集製備型級份，在減壓下濃縮，溶解於10% MeOH/DCM（10 mL）中，且用鹽水溶液（5 mL）洗滌，隨後用水（10 mL）洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，在減壓下濃縮且凍乾以得到標題化合物。產率 ： 5%（5.32 mg，灰白色固體）。 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 12.05 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.19 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.92-6.91 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.56-3.50 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.29-3.20 (m, 4H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.45-1.37 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 2H)。LCMS: (方法C) 418.1 (M+H)實施例 56 ： 3- 氰基 -6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image325
Figure 02_image327
步驟 1 ： 6- 溴 -3- 氰基 -1H- 吲哚 -4- 甲酸 甲 酯
在0℃下，歷經2 min向6-溴-1H-吲哚-4-甲酸甲酯（1.2 g，47.06 mmol）於ACN（25 mL）中之攪拌溶液中緩慢添加異氰酸氯磺醯酯（665 mg，47.06 mmol）。在完成添加之後，在0℃下將反應混合物攪拌45 min，接著歷經2 min緩慢添加NEt3 （475 mg，47.06 mmol）。接著在RT下進一步將反應混合物攪拌16 h。在反應完成之後，將反應混合物用水（20 mL）中止，攪拌15 min且用EtOAc（3×50 mL）萃取。合併之有機層用水（25 mL）及鹽水（25 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且在真空下濃縮。藉由Biotage Isolera上之急驟層析（矽膠：100-200目，溶離劑：0%-50% EtOAc/石油醚）來純化粗殘餘物。產率 ： 61%（0.8 g，黃色固體）。 1 HNMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 12.70 (s, 1H), 8.49 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H)。LCMS: (方法C) 281.0 (M+H) 步驟 2 ： 6- 溴 -3- 氰基 -1H- 吲哚 -4- 甲酸
在RT下向6-溴-3-氰基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯（0.8 g，2.86 mmol）於THF:MeOH:H2 O（1:1:1，30 mL）中之攪拌溶液中添加NaOH（344 mg，8.60 mmol），且在相同溫度下將混合物攪拌16 h。在反應完成之後，濃縮反應混合物。將所得粗殘餘物溶解於水（15 mL）中，且使用HCl（2N）將其酸化。使用過濾收集所獲得之所得固體。產率： 57%（430 mg，白色固體）。 1 HNMR ( 400 MHz, DMSO-d6): δ 13.46 (s, 1H), 12.62 (s, 1H), 8.45 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。LCMS: (方法C) 262.9 (M-H) 步驟 3 ： 6- 溴 -3- 氰基 -N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
在RT下向6-溴-3-氰基-1H-吲哚-4-甲酸（200 mg，0.75 mmol）於THF:DCM（1:1，4 mL）中之攪拌溶液中添加EDC.HCl（187 mg，0.97 mmol）、HOBt（152 mg，1.12 mmol）及NEt3 （0.3 mL，2.25 mmol），隨後添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺（156 mg，0.9 mmol），且攪拌12 h。在反應完成之後，濃縮反應混合物，且向所得粗物質水（10 mL），並用DCM（3×20 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且在真空下濃縮。藉由Biotage Isolera上之急驟層析（230-400目矽膠，0%-5%甲醇/DCM）來純化所得粗殘餘物以得到標題化合物。
產率 ： 35%（110 mg，黃色固體）。 1 HNMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 12.5 (s, 1H), 8.41 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.81 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 3.74-3.73 (m, 1H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 4H), 2.02-1.98 (m, 4H), 1.36-1.23 (m, 4H)。LCMS: (方法C) 420.0 (M-H) 步驟 4 ： 3- 氰基 -6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
向6-溴-3-氰基-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-1H-吲哚-4-甲醯胺（110 mg，0.17 mmol）、咪唑（107 mg，1.56 mmol）及K2 CO3 （145 mg，1.04 mmol）於DMSO（1.5 mL）中之攪拌溶液吹掃氮氣持續10 min，且接著在RT下裝入L-脯胺酸（15 mg，0.13 mmol）及CuI（24 mg，0.13 mmol）。接著在95℃下將反應混合物攪拌16 h。在反應完成之後，使反應混合物經由矽藻土過濾，濃縮濾液，且藉由prep-HPLC（方法A）純化所得粗殘餘物以得到標題化合物。產率 ： 22%（22.8 mg，灰白色固體）。 1 HNMR ( 400 MHz, DMSO-d6): δ 12.54 (s, 1H), 8.40-8.38 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.81-7.79 (m, 2H), 7.55 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.44-3.43 (m, 2H), 3.26-3.24 (m, 4H), 2.04-2.01 (m, 4H), 1.41-1.22 (m, 4H)。LCMS: (方法B) 407.90 (M+H)實施例 57 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-3- 甲基 -6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image329
Figure 02_image331
步驟 1 ： 3- 碘 -N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image333
在RT下向N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-6-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺（0.2 g，0.50 mmol）於DMF（3 mL）中之攪拌溶液中添加KOH（84 mg，1.50 mmol）及碘（127 mg，0.50 mmol），且在RT下將反應混合物攪拌1 h。在完成之後，用Na2 S2 O3 水溶液中止反應混合物。使用過濾收集且乾燥所得固體以得到標題化合物。產率 ： 72%（190 mg，白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.80 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.27 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.24 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 4H), 2.11-1.98 (m, 4H), 1.40-1.21 (m, 4H)。LCMS: (方法C) 526.0 (M+H) 步驟 2 ： 3- 碘 -4-(((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 胺甲醯基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -1- 甲酸 第三丁 酯
Figure 02_image335
在RT下向3-碘-N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-6-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺（180 mg，0.34 mmol）及DIPEA（132 mg，1.03 mmol）於THF（4 m）中之攪拌溶液中添加DMAP（21 mg，0.17 mmol）及Boc酸酐（112 mg，0.51 mmol），且在RT下將反應混合物攪拌16 h。在完成之後，將反應混合物用水（10 mL）稀釋，且用EtOAc（3×15 mL）萃取。將合併之有機層用水（10 mL）、鹽水（10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且過濾。在真空下濃縮濾液，且藉由Biotage Isolera上之急驟層析（230-400目矽膠，溶離劑：0%-3% MeOH/DCM作為梯度）來純化粗殘餘物以得到標題化合物。產率 ： 67%（145 mg，白色固體）。 1 H NMR ( 400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.12 (s, 1H), 8.43-8.39 (m, 3H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.84-3.71 (m, 1H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.29-3.23 (m, 4H), 2.09-1.99 (m, 4H), 1.66 (s, 9H), 1.37-1.18 (m, 4H)。LCMS: (方法C) 626.1 (M+H) 步驟 3 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-3- 甲基 -6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -4- 甲醯胺
Figure 02_image337
在RT下將3-碘-4-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)胺甲醯基)-6-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯（110 mg，0.17 mmol）於DMF（2 mL）中之攪拌溶液用氮氣吹掃10 min。接著在RT下添加四甲基錫（95 mg，0.53 mmol）及Pd(dppf)Cl2 .DCM錯合物（14 mg，0.02 mmol），且在110℃下將反應混合物攪拌16 h。在完成之後，將反應混合物用水（10 mL）稀釋，且用EtOAc（3×15 mL）萃取。將合併之有機層用水（10 mL）、鹽水（10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水且過濾。在真空下濃縮濾液，且藉由Prep-HPLC（方法A）純化粗殘餘物以得到標題化合物。產率： 15%（11 mg，白色固體）。產率： 15%（11 mg，白色固體）。 1 H NMR ( 400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.1 (s, 1H), 9.03 (d,J = 0.4 Hz, 1H), 8.30-8.26 (m, 2H), 7.64 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 3.82-3.75 (m, 1H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.05-1.94 (m, 4H), 1.36-1.24 (m, 4H)。LCMS: (方法C) 414.2 (M+H)實施例 58 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image339
Figure 02_image341
步驟 1 ： 6- 氯 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 甲酸
Figure 02_image343
向RT下的6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸甲酯（0.4 g，1.89 mmol）於THF（8 mL）與水（2 mL）之混合物中的攪拌溶液中添加NaOH（0.227 g，5.69 mmol），且在RT下將反應混合物攪拌16 h。在完成（藉由TLC監測）之後，將反應混合物在真空下濃縮，且用HCl水溶液（1.5 N）酸化以調整至pH 2。過濾沈澱固體，且在真空下乾燥以得到標題化合物。產率 ： 80%（0.3 g，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.71 (s, 1H), 7.53 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 1.6 Hz, 1H)。LCMS: (方法C) 197.1 (M+H) 步驟 2 ： 6- 氯 -N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image345
向RT下的6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸（0.3 g，1.52 mmol）於DCM（10 mL）中之攪拌溶液中添加TEA（0.64 mL，4.56 mmol）、EDC-HCl（0.437 g，2.28 mmol）及HOBt（0.309 g，2.28 mmol）。在於RT下攪拌5 min之後，添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺（0.396 g，2.28 mmol），且在RT下將反應混合物攪拌16 h。在完成（藉由TLC監測）之後，用水（10 mL）稀釋反應混合物，且用DCM（2×10 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（10 mL）、鹽水（10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且在真空下濃縮。藉由Biotage Isolera上之急驟層析（60-120目矽膠，溶離劑：3% MeOH/DCM）來純化所得粗殘餘物以得到標題化合物。產率：37%（0.2 g，灰白色固體）。LCMS: (方法C) 352.2 (M+H) 步驟 3 ： 6- 氯 -4-(((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 甲酸 第三丁 酯
Figure 02_image347
向RT下的6-氯-N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醯胺（0.175 g，0.50 mmol）及DMAP（6.9 mg，0.06 mmol）於THF（6 mL）中之攪拌溶液中添加Boc-酸酐（0.162 g，0.75 mmol），且在RT下將反應混合物攪拌4 h。在完成（藉由TLC監測）之後，將反應混合物用水（10 mL）稀釋，且用EtOAc（2×10 mL）萃取。將合併之有機層用水（10 mL）、鹽水（10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且在真空下濃縮以得到標題化合物。產率： 77%（0.17 g，灰白色固體）。LCMS: (方法D) 452.2 (M+H) 步驟 4 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image349
向RT下的6-氯-4-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)胺甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯（150 mg，0.33 mmol）於乙醇（4.5 mL）與水（0.5 mL）之混合物中的攪拌溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)噻唑（105 mg，0.49 mmol）、CuI（3.1 mg，0.02 mmol）及碳酸鉀（137 mg，0.99 mmol），且在RT下將所得混合物用氮氣吹掃2 min。接著添加Pd(dppf)Cl2 .DCM（13.5 mg，0.016 mmol），且在100℃下將反應混合物加熱16 h。在完成之後，經由矽藻土過濾反應混合物，且用含10% MeOH之DCM（25 mL）洗滌過濾床。將合併之濾液真空濃縮，且藉由Prep-HPLC（方法A）純化所得粗殘餘物。濃縮製備型級份，將殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和，且用含10% MeOH之DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾，濃縮，且接著凍乾以得到標題化合物。產率 ： 22%（30.46 mg，白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.02 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.42 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.60 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.75 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.28-3.23 (m, 4H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.48-1.39 (m, 2H), 1.32-1.23 (m, 2H)。LCMS: (方法A) 401.1 (M+H)實施例 59 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -7- 甲醯胺
Figure 02_image351
Figure 02_image353
步驟 1 ： 3- 胺基 -6- 氯吡啶甲酸甲酯
Figure 02_image355
向0℃下的3-胺基-6-氯吡啶甲酸（10.1 g，58.52 mmol）於MeOH（150 mL）中之攪拌溶液中添加SOCl2 （5.51 mL，76.08 mmol），且在75℃下將反應混合物攪拌16 h。藉由TLC監測反應混合物。在起始材料完全耗盡之後，在真空下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於含10% MeOH之DCM（500 mL）中，且用10% NaHCO3 水溶液（200 mL）洗滌。有機層經無水Na2 SO4 脫水，且在真空下濃縮，以得到標題化合物。產率 ： 92%（10.1 g，黃色固體）。 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): 7.38-7.29 (m, 2H), 6.89 (s, 2H), 3.81 (m, 3H)。LCMS: (方法C) 187.0 (M+H). 步驟 2 ： 3- 胺基 -4- 溴 -6- 氯吡啶甲酸甲酯
Figure 02_image357
向0℃下的3-胺基-6-氯吡啶甲酸甲酯（10.09 g，54.07 mmol）於DMF（100 mL）中之攪拌溶液中添加NBS（11.54 g，64.88 mmol），且將反應混合物溫熱至RT並在RT下攪拌16 h。在完成之後，將反應混合物倒入至冰冷水（500 mL）中且攪拌20 min。將沈澱固體過濾，且用水（2×100 mL）洗滌，接著乾燥以得到標題化合物。產率 ： 71%（10.20 g，黃色固體）。 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.96 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 3.85 (s, 3H)。LCMS: (方法C) 264.9 (M+H). 步驟 3 ： ( E)-3- 胺基 -6- 氯 - 4-(2- 乙氧基乙烯基 ) 吡啶甲酸甲酯
Figure 02_image359
在RT下向3-胺基-4-溴-6-氯吡啶甲酸甲酯（2 g，9.07 mmol）於乙腈（30 mL）與水（5 mL）之混合物中的攪拌溶液中添加(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷（1.79 g，9.07 mmol）及K3 PO4 （3.85 g，18.15 mmol）。在添加Pd(OAc)2 （101 mg，0.45 mmol）及SPhos（372 mg，0.90 mmol）之前，使氮氣吹掃通過反應混合物持續10 min。在70℃下將反應混合物加熱16 h。並行執行四個批次之此反應，且在處理之前進行合併。在完成之後，經由矽藻土過濾反應混合物，且用EtOAc（1 L）洗滌矽藻土床。將合併之濾液用鹽水溶液（300 mL）洗滌，隨後用水（500 mL）洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由格雷斯層析使用矽膠（100-200目，15%-20% EtOAc/石油醚）純化所得粗殘餘物以得到標題化合物。產率 ： 69%（6.50 g，黃色膠狀固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.46-7.43 (m, 2H), 6.85 (s, 2H), 5.95 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 4.01 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.28 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS: (方法C) 257.0 (M+H)。 步驟 4 ： 5- 氯 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image361
在110℃下將(E)-3-胺基-6-氯-4-(2-乙氧基乙烯基)吡啶甲酸甲酯（6 g，6.23 mmol）於乙酸（30 mL）中之溶液攪拌16 h。在完成之後，在真空下濃縮反應混合物。將所得殘餘物溶解於EtOAc（1 L）中，且用10% NaHCO3 水溶液（400 mL）洗滌。用鹽水溶液（400 mL），隨後用水（400 mL）洗滌有機層。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由格雷斯層析使用矽膠（100-200目，15%-25% EtOAc/石油醚）純化所得粗殘餘物以得到標題化合物。產率 ： 67%（3.53 g，黃色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.10 (s, 1H), 7.95 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H), 6.66-6.65 (m, 1H), 3.99 (s, 3H)。LCMS: (方法C) 211.0 (M+H)。 步驟 5 ： 5- 氯 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -7- 甲 酸
Figure 02_image363
向RT下的5-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酸甲酯（1.02 g，4.84 mmol）於THF（5 mL）與甲醇（5 mL）之混合物中的攪拌溶液中添加NaOH水溶液（5 mL，3 N），且在RT下將混合物攪拌16 h。在完成（根據TLC耗盡起始材料）之後，在真空下濃縮反應混合物，且將殘餘物用水（10 mL）稀釋，且接著用HCl水溶液（10 mL，1.5 N）酸化。將混合物攪拌10 min，且接著用EtOAc（300 mL）萃取。將合併之有機層用水（2×100 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液以得到標題化合物。產率 ： 89%（851 mg，黃色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 13.59 (s, 1H), 11.70 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 6.64-6.63 (s, 1H)。LCMS: (方法C) 197.0 (M+H)。 步驟 6 ： 5- 氯 -N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -7- 甲醯胺
Figure 02_image365
向0℃下的5-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酸（845 mg，4.29 mmol）於DMF（10 mL）中之攪拌溶液中添加HATU（1.11 g，6.44 mmol），隨後在氮氣氛圍下添加DIPEA（1.98 mL，10.74 mmol），且在0℃下繼續攪拌5 min。接著添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺（1.11 g，6.44 mmol），在RT下將反應混合物攪拌16 h。在完成（根據TLC耗盡起始材料）之後，將反應混合物（100 mL）用水稀釋，且接著用EtOAc（200 mL）萃取。將所得有機溶液用水（2×50 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由格雷斯層析使用矽膠（100-200目，50%-70% EtOAc/石油醚）純化所得粗殘餘物以得到標題化合物。產率： 62%（935 mg，棕色固體）。LCMS: (方法C) 352.0 (M+H)。 步驟 7 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -7- 甲醯胺
Figure 02_image351
將RT下的5-氯-N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲醯胺（900 mg，2.55 mmol）及1H-咪唑（3.53 g，51.16 mmol）於DMF（30 mL）中之攪拌溶液用氮氣吹掃5 min。接著在RT下添加K2 CO3 （7.07 g，51.16 mmol）及CuI（243 mg，1.27 mmol），且在140℃下將反應混合物加熱2天。在完成之後，經由矽藻土過濾反應混合物，且用含10% MeOH之DCM（200 mL）洗滌矽藻土床。將合併之有機層用鹽水溶液（200 mL）洗滌，隨後用水（2×100 mL）洗滌，且接著在真空下濃縮。藉由Prep HPLC（方法B）純化所得粗殘餘物。在減壓下濃縮製備型級份，將殘餘物用含10% MeOH之DCM（100 mL）稀釋，且用10% NaHCO3 水溶液（50 mL）洗滌，隨後用水（2×50 mL）洗滌。使有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾，在減壓下濃縮，且最後凍乾以得到標題化合物。產率 ： 26%（258.37 mg，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.70 (s, 1H), 8.84 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.61 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.17-8.16 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.71-7.70 (m, 1H), 7.12-7.11 (s, 1H), 6.64-6.63 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 2H), 3.46-3.43 (m, 2H), 3.33-3.26 (m, 4H), 2.08-2.06 (m, 2H), 1.91-1.89 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.33-1.24 (m, 2H),LCMS: (方法A) 384.3 (M+H)。實施例 60 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-5-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -7- 甲醯胺
Figure 02_image367
Figure 02_image369
步驟 1 ： 3- 胺基 -2- 溴 -6- 氯異菸鹼酸甲酯
Figure 02_image371
在RT下向5-胺基-2-氯異菸鹼酸（10.0 g，57.96 mmol）於甲醇（50 mL）中之攪拌溶液中逐滴添加亞硫醯氯（8.4 mL，115.9 mmol），且在75℃下將反應混合物攪拌48 h。在完成之後，在減壓下濃縮反應混合物。將所得殘餘物用水稀釋，且使用NaHCO3 水溶液調整為弱鹼性pH。使用過濾收集所得固體。將固體溶解於熱乙酸乙酯中，經無水Na2 SO4 脫水，且接著在真空下濃縮以得到酯中間物。產率： 69%（7.5 g，黃色固體）。在RT下向5-胺基-2-氯異菸鹼酸甲酯（7.5 g，40.3 mmol）於DMF（60 mL）中之攪拌溶液中添加NBS（8.61 g，48.3 mmol），且在85℃下將反應混合物攪拌16 h。在完成之後，使大約一半溶劑在真空下蒸發，且用冰冷水稀釋所得混合物。使用過濾收集所得固體以得到標題化合物。產率： 81%（8.7 g，黃色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.65-7.63 (m, 1H), 6.80 (s, 2H), 3.87 (s, 3H)。LCMS: (方法C) 265.0 (M+H)。 步驟 2 ： (E)-3- 胺基 -6- 氯 -2-(2- 乙氧基乙烯基 ) 異菸鹼酸甲酯
Figure 02_image373
在RT下將3-胺基-2-溴-6-氯異菸鹼酸甲酯（3 g，11.32 mmol）及K3 PO4 （4.79 g，22.64 mmol）於乙腈（40 mL）與水（5 mL）之混合物中的攪拌懸浮液用氮氣吹掃10 min。接著在RT下添加SPhos（464 mg，1.13 mmol）、Pd(OAc)2 （127 mg，0.56 mmol）及(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷（2.24 g，11.32 mmol），且在75℃下將反應混合物加熱8 h。藉由TLC監測反應混合物。在完成之後，用水（150 mL）中止反應混合物，且用EtOAc（3×150 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（100 mL）、鹽水（100 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且在真空下濃縮。藉由Biotage Isolera上之急驟層析（230-400目矽膠）來純化所得粗殘餘物以得到標題化合物。產率 ： 59%（1.7 g，灰白色固體）。 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.54-7.49 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.23 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 4.04-4.01 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.28 (t,J = 9.6 Hz, 3H)。LCMS: (方法C) 257.0 (M+H)。 步驟 3 ： 5- 氯 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image375
在110℃下將(E )-3-胺基-6-氯-2-(2-乙氧基乙烯基)異菸鹼酸甲酯（3.3 g）於AcOH（30 mL）中之溶液攪拌18 h。在完成之後，將反應混合物冷卻，且用冰塊，隨後用水中止。使用NaHCO3 水溶液使其呈弱鹼性。使用過濾收集所得固體以得到標題化合物。產率 ： 48%（1.3 g，黃色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.74 (s, 1H), 7.85-7.84 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.71-6.69 (m, 1H), 4.00 (s, 3H)。LCMS: (方法C) 211.0 (M+H)。 步驟 4 ： 5- 氯 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image377
在氮氣氛圍下在連續攪拌下向0℃下的5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯（200 mg，0.95 mmol）於THF（5 mL）中之攪拌溶液中添加氫化鈉（57 mg，1.42 mmol，60%於石蠟油中）。在相同溫度下添加SEM-Cl（237 mg，1.42 mmol），且接著在RT下將反應混合物攪拌16 h。在完成之後，用冰冷水（15 mL）中止反應混合物，且用EtOAc（3×30 mL）萃取懸浮液。將合併之有機層用水（10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由Biotage Isolera上之急驟層析使用矽膠（230至400目）來純化所得粗產物以得到標題化合物。產率： 92%（300 mg）。LCMS: (方法C) 341.0 (M+H)。 步驟 5 ： 5- 氯 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -7- 甲 酸
Figure 02_image379
在RT下向5-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯（0.9 g，2.63 mmol）於THF（5 mL）、甲醇（5 mL）及水（5 mL）之混合物中的攪拌溶液中添加LiOH.H2 O（1.1 g，26.39 mmol），且在RT下將反應混合物攪拌18 h。在完成之後，濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於水中，並使用HCl水溶液（1.5 N）使其呈弱酸性。使用過濾收集且乾燥所得固體以得到標題化合物。產率 ： 83%（0.72 g，黃色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.96-7.95 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.69-6.68 (m, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.26-3.21 (m, 2H), 0.72 (t,J = 8.0 Hz, 2H), -0.15 (s, 9H)。LCMS: (方法C) 327.2 (M+H)。 步驟 6 ： 5- 氯 -N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -7- 甲醯胺
Figure 02_image381
在RT下向5-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲酸（0.71 g，2.17 mmol）於DMF（5 mL）中之攪拌溶液中添加DIPEA（0.84 g，6.53 mmol）、EDC.HCl（0.62 g，3.26 mmol）及HOBt（0.44 g，3.26 mmol）。在攪拌5 min之後，添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己-1-胺之溶液（0.45 g，2.61 mmol），且在RT下將反應混合物攪拌18 h。在完成（藉由TLC監測）之後，用水（30 mL）稀釋反應混合物，且用EtOAc（3×100 mL）萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水（50 mL）、鹽水（50 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，且在真空下蒸發溶劑以得到標題化合物。產率 ： 54%（0.41 g，黃色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.69 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.67 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.28-3.23 (m, 6H), 2.02-1.94 (m, 4H), 1.35-1.23 (m, 4H), 0.74 (t,J = 8.4 Hz, 2H), -0.09 (s, 9H)。LCMS: (方法C) 482.2 (M+H)。 步驟 7 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-5-( 噻唑 -5- 基 ) -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -7- 甲醯胺
Figure 02_image383
將5-氯-N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺（150 mg，0.31 mmol）於1,4-二
Figure 109137649-A0304-12-04
烷（8 mL）及水（2 mL）中之溶液用氮氣吹掃，且接著添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)噻唑（99 mg，0.46 mmol）、碘化銅（6 mg，0.03 mmol）、Pd(dppf)Cl2 .DCM錯合物及K2 CO3 （129 mg，0.93 mmol）。在95℃下將反應混合物加熱18 h。藉由TLC監測反應。將反應混合物用含5%甲醇之DCM（50 mL）稀釋，且接著用水(2×15 ml)洗滌。將有機層分離，且經無水Na2 SO4 脫水，且在真空下蒸發溶劑。藉由Biotage Isolera上之急驟層析使用矽膠（230至400目）來純化所得粗殘餘物以得到標題化合物。產率 ： 72%（120 mg，灰白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.12 (br s, 1 H), 8.71-8.55 (m, 2H), 7.91 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.73 (br s, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.95 (br s, 2H), 3.87-3.75 (m, 1H), 3.59-3.41 (m, 4H), 3.28-3.23 (m, 4H), 2.09-1.97 (m, 4H), 1.45-1.29 (m, 4H), 0.81-0.74 (m, 2H), -0.07 (br s, 9H)。LCMS: (方法C) 531.3 (M+H)。 步驟 8 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-5-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -7- 甲醯胺
Figure 02_image367
在RT下將N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-5-(噻唑-5-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺（130 mg）於含20% TFA之DCM（3 mL）中的溶液攪拌18 h。在完成（藉由TLC監測反應）之後，將反應混合物用NaHCO3 水溶液中止，且接著用5%甲醇/DCM（2×50 mL）萃取。使合併之有機層經無水Na2 SO4 脫水，且在真空下蒸發溶劑。藉由製備型HPLC（方法A）純化所得粗殘餘物。濃縮自prep HPLC獲得之級份以移除乙腈。使用NaHCO3 水溶液使殘餘水層呈弱鹼性。使用5%甲醇/DCM萃取所得懸浮液。將合併之有機層用水洗滌，在減壓下濃縮，且接著凍乾以得到標題化合物。產率 ： 43%（42 mg，白色固體）。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.49 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.73 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.67 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.64 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.31-3.26 (m, 4H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.99-1.97 (m, 2H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.33-1.23 (m, 2H)。LCMS: (方法C) 401.2 (M+H)。實施例 61 用於測定針對人類 CD38 之 IC50 的分析方案
CD38（B淋巴球之分化抗原）為第II型整合膜蛋白質。其亦稱為ADP核糖基環化酶及菸鹼醯胺腺二核苷酸（NAD）甘油水解酶。經由其產生環狀ADP核糖，CD38調節各種細胞（包括胰臟細胞）中之鈣離子介導的信號轉導。CD38之主要酶促活性為NAD之水解。CD38為急性B淋巴母細胞白血病之預測性生物標記。
CD38抑制劑篩選分析套組（BPS Bioscience，目錄號：79287）經設計以量測CD38之甘油水解酶活性以進行篩選及剖析應用。
在冰上解凍CD38水解酶緩衝液（4×），且藉由用水稀釋4× CD38水解酶緩衝液來製備1× CD38水解酶緩衝液。用1× CD38水解酶緩衝液（10奈克/孔）將CD38水解酶稀釋至0.5 ng/mL。藉由將等體積水與CD38水解酶緩衝液（4×）混合來製備主混合物，且將10 µl之混合物添加至所有孔。在主混合物添加之後，將10 µl之抑制劑及20 µl之CD38水解酶添加至孔。對於經孔標示之空白組，分別添加10 µl及20 µl之1× CD38水解酶緩衝液代替CD38酶及抑制劑。將盤覆蓋，且在室溫下在400 rpm之緩慢振盪下培育30 min。在30 min培育之後，移除盤，且將10 µl之經稀釋ε-NAD受質添加至所有孔。將盤培育10 min，以1200 rpm旋轉30秒以移除氣泡，且使用激發300 nm及發射410 nm之螢光計設定在Tecan Spark中進行讀取。自所有值減去空白組之讀取值。藉由使用格拉夫帕德（Graphpad）稜鏡軟體v7.0來測定測試化合物之IC50。
實施例編號 結構 hCD38 IC50 (nM)
實施例1
Figure 02_image056
 12.8
實施例2
Figure 02_image058
 ＞100,000
實施例3
Figure 02_image060
 73,000
實施例4
Figure 02_image062
 3,400
實施例5
Figure 02_image389
 ＞100,000
實施例6
Figure 02_image066
 ＞100,000
實施例7
Figure 02_image392
 5,700
實施例8
Figure 02_image394
 17
實施例9及10
Figure 02_image074
Figure 02_image397
第一溶離峰    第二溶離峰   		                                           26    55
實施例11
Figure 02_image078
 580
實施例12
Figure 02_image400
 56
實施例13
Figure 02_image082
 103
實施例14
Figure 02_image084
 7
實施例15
Figure 02_image404
 18,000
實施例16
Figure 02_image406
 800
實施例17
Figure 02_image408
 890
實施例18
Figure 02_image410
 34
實施例19
Figure 02_image412
 41
實施例20
Figure 02_image414
 19
實施例21
Figure 02_image416
 19
實施例22
Figure 02_image418
 169
實施例23
Figure 02_image420
 47
實施例24
Figure 02_image104
 198
實施例25
Figure 02_image112
 78
實施例26
Figure 02_image120
 1,000
實施例27
Figure 02_image128
 3,700
實施例28
Figure 02_image136
 523
實施例29
Figure 02_image144
 123
實施例30
Figure 02_image152
 761
實施例31
Figure 02_image429
 392
實施例32
Figure 02_image166
 3,300
實施例33
Figure 02_image178
 ＞10,000
實施例34
Figure 02_image433
 265
實施例35
Figure 02_image435
 7,800
實施例36
Figure 02_image204
 1,500
實施例37
Figure 02_image214
 63
實施例38
Figure 02_image226
 71
實施例39
Figure 02_image235
 197
實施例40
Figure 02_image243
 78
實施例41
Figure 02_image442
 37
實施例42
Figure 02_image257
 3,600
實施例43
Figure 02_image261
 5,100
實施例44
Figure 02_image265
 393
實施例45
Figure 02_image273
 664
實施例46
Figure 02_image281
 678
實施例47
Figure 02_image288
 138
實施例48
Figure 02_image295
 ＞10,000
實施例49
Figure 02_image449
 1,200
實施例50
Figure 02_image451
 503
實施例51
Figure 02_image453
 94
實施例52
Figure 02_image455
 1,400
實施例53
Figure 02_image457
 3,000
實施例54
Figure 02_image319
 375
實施例55
Figure 02_image321
 34
實施例56
Figure 02_image325
 9.8
實施例57
Figure 02_image329
 59
實施例58
Figure 02_image339
 22
實施例59
Figure 02_image461
 6
實施例60
Figure 02_image463
 19
無
無
Figure 109137649-A0101-11-0002-3

Claims (31)

  1. 一種由式I表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 03_image001
    式I， 其中： A1 及A2 獨立地為CH或N，其限制條件為A1 及A2 皆不為N； 當鍵a為雙鍵且鍵b為單鍵時，X1 為CR1A ，且X2 為NR5A ；或當鍵a為單鍵且鍵b為雙鍵時，X1 為NR1B ，且X2 為CR5B ；且 R1A 為H、C1-4 烷基、NO2 、CN、CONRa Rb 、CH2 NRa Rb 、(CHRc )m OH、C1-4 鹵烷基、CHO、COORa 或鹵基； Ra 、Rb 及Rc 各自獨立地為H或C1-4 烷基； R1B 為H或視需要經3員至5員單環雜環基或羥基取代之C1-4 烷基； R5A 為H或C1-4 烷基； R5B 為H、鹵基、CN、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、NHRb 或CONHRc ； R2 為5員雜芳基； R3 為C1-4 烷基、C3-6 環烷基、橋接C7 -12 環烷基、視需要經一個或兩個側氧基取代之5員至6員單環雜環基，或苯基，其中該烷基、環烷基、橋接環烷基、雜環基或苯基視需要經一個或兩個Rx 基團取代，其中Rx 為鹵基、3員至6員雜環基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 羥烷基、SO2 Me或ORd ； Rd 為H或視需要經C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基； R4 為H、鹵基、CN、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、NHRe 或CONHRf ； Re 及Rf 各自獨立地為H或C1-4 烷基； R6 為H或C1-4 烷基； n為0或1；且 m為1、2或3， 其限制條件為，當R1A 為H或C1-4 烷基，且R2 為
    Figure 03_image004
    時，則n為1；且 其限制條件為，當A1 為N，X1 為N，且R1B 為C1-4 烷基時，則n為1。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其由式II表示：
    Figure 03_image006
    式II。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其由式III表示：
    Figure 03_image008
    式III。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其由式IV表示之化合物：
    Figure 03_image469
    式IV。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為
    Figure 03_image012
    、
    Figure 03_image004
    、
    Figure 03_image014
    、
    Figure 03_image016
    、
    Figure 03_image018
    、
    Figure 03_image020
    或
    Figure 03_image022
    。
  6. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為
    Figure 03_image012
    或
    Figure 03_image004
    。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為C3-6 環烷基；視需要經一個或兩個側氧基取代之6員單環雜環基；或橋接雙環C9-11 烷基；其中該C3-6 環烷基、6員單環雜環基或橋接雙環C9-11 烷基視需要經一個或兩個Rx 基團取代；且n為0。
  8. 如請求項7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為視需要經一個Rx 基團取代之C3-6 環烷基或6員單環雜環基。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係由式V或式VI表示：
    Figure 03_image024
    或
    Figure 03_image026
    式V                                              式VI 其中Y為O、NH、SO2 、CH2 或CHRx ；p為0或1。
  10. 如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係由式VII或式VIII表示：
    Figure 03_image028
    或
    Figure 03_image030
    式VII                                           式VIII 其中p為0或1。
  11. 如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係由式IX或式X表示：
    Figure 03_image032
    或
    Figure 03_image034
    式IX                                            式X 。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rx 為C1-4 羥烷基或ORd 。
  13. 如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rd 為H。
  14. 如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rd 為經C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rx 為OH、OCH2 CH2 OMe或OCH2 CH2 CH2 OMe。
  16. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為四氫-2H-哌喃或苯基；且n為1，其中該苯基視需要經一個或兩個Rx 基團取代。
  17. 如請求項16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為苯基，且Rx 為鹵基、C1-4 鹵烷基或6員雜環基。
  18. 如請求項16或17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係由式XI或式XII表示：
    Figure 03_image036
    或
    Figure 03_image038
    式XI                                            式XII 其中Rx 為C1-4 鹵烷基、鹵基或6員雜環基；且其中p為1或2。
  19. 如請求項18之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為2，且一個Rx 為三氟甲基，且另一Rx 為F；或其中p為1，且Rx 為F。
  20. 如請求項16至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6 為H或甲基。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1A 為H、鹵基、NO2 、CN、COORa 、CHO、CONRa Rb 、(CHRc )m OH、CH2 NRa Rb 或C1-4 鹵烷基；或其中R1B 為H或視需要經4員雜環基或羥基取代之C1-3 烷基；且其中Ra 及Rb 獨立地為H或甲基。
  22. 如請求項21之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1A 為(CHRc )m OH；Rc 為H或甲基；且m為1。
  23. 如請求項21之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1A 為H、I、NO2 、CN、CH2 NH2 、CHO、COOH、COOMe、CH2 OH、CHOHMe、CH2 CH2 OH、CF3 、CONH2 、CONHMe或CONMe2 ；或其中R1B 為H、甲基、異丙基、羥基異丁基或氧呾基甲基（oxetylmethyl）。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為H或鹵基。
  25. 如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5A 為H或甲基；或其中R5B 為H、甲基或CN。
  26. 一種醫藥組成物，其包含醫藥學上可接受之載劑或賦形劑，及如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  27. 一種治療得益於NAD+之增加的個體之疾病或病狀的方法，其包含向該個體投予有效量的如請求項1至25中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項26之醫藥組成物。
  28. 如請求項27之方法，其中該疾病或病狀為肌肉結構病症、神經元活化病症、肌肉疲勞病症、肌肉質量病症、代謝疾病、癌症、血管疾病、眼部血管疾病、肌肉性眼病或腎病。
  29. 如請求項28之方法，其中： 該肌肉結構病症係選自貝斯蘭氏肌病變（Bethlem myopathy）、中央軸空病（central core disease）、先天性纖維型比例失調、遠端型肌肉萎縮症(muscular dystrophy；MD)、杜興氏及貝克爾氏（Duchenne & Becker）MD、埃默里-德雷弗斯氏（Emery-Dreifuss）MD、面肩胛臂型MD、透明體肌病變、肢帶型MD、肌肉鈉通道病症、肌緊張性軟骨營養不良、肌緊張性營養不良、肌管性肌病變、線樣體疾病、眼咽型MD或應力性尿失禁； 該神經元活化病症係選自肌肉萎縮性側索硬化症、恰克-馬利-杜斯氏病（Charcot-Marie-Tooth disease）、格-巴二氏症候群（Guillain-Barre syndrome）、蘭伯特-伊頓症候群（Lambert-Eaton syndrome）、多發性硬化症、重症肌無力、神經病灶（nerve lesion）、周邊神經病變、脊髓性肌萎縮、遲發性尺骨神經麻痹及中毒性肌神經病症； 該肌肉疲勞病症係選自慢性疲勞症候群、糖尿病(第I型或第II型)、肝醣儲積症、肌肉纖維疼痛、弗里德希氏共濟失調（Friedreich's ataxia）、間歇性跛行、脂質儲積肌病變、MELAS、黏多醣病、龐培氏病（Pompe disease）或甲狀腺毒性肌病變；肌肉質量病症係選自惡病質、軟骨退化症、腦性麻痺、間室症候群、危重病肌病變、包涵體肌炎、肌肉萎縮症（廢用性）、肌肉減少症、類固醇肌病變及全身性紅斑性狼瘡症； 該β氧化疾病係選自全身性肉鹼轉運體、肉鹼棕櫚醯基轉移酶（CPT）II缺乏症、極長鏈醯基-CoA去氫酶（LCHAD或VLCAD）缺乏症、三官能性酶缺乏症、中鏈醯基-CoA去氫酶（MCAD）缺乏症、短鏈醯基-CoA去氫酶（SCAD）缺乏症及β氧化之核黃素反應性病症（RR-MADD）； 該代謝疾病係選自：高脂質血症、異常血脂症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、HDL低膽固醇血症、LDL高膽固醇血症及/或HLD非膽固醇血症、VLDL高蛋白血症、異常脂蛋白血症、脂蛋白元A-I低蛋白血症、動脈粥樣硬化症、動脈硬化之疾病、心臟血管系統之疾病、腦血管疾病、周邊循環疾病、代謝症候群、症候群X、肥胖症、糖尿病（第I型或第II型）、高血糖症、抗胰島素症、葡萄糖耐受性異常、高胰島素症、糖尿病併發症、心機能不全、心肌梗塞、心肌病變、高血壓、非酒精性脂肪肝病（Non-alcoholic fatty liver disease；NAFLD）、非酒精性脂肪變性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis；NASH）、血栓、阿茲海默氏病（Alzheimer disease）、神經退化性疾病、髓鞘脫失病、多發性硬化症、腎上腺腦白質營養不良、皮膚炎、牛皮癬、痤瘡、皮膚衰老、毛髮病、發炎、關節炎、哮喘、過敏性腸症候群、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病（Crohn's disease）及胰臟炎； 該癌症係選自結腸癌、大腸癌、皮膚癌、乳癌、前列腺癌、卵巢癌及肺癌； 該血管疾病係選自周邊血管機能不全、周邊血管疾病、間歇性跛行、周邊血管疾病（peripheral vascular disease；PVD）、周邊動脈疾病（peripheral artery disease；PAD）、周邊動脈閉塞疾病（peripheral artery occlusive disease；PAOD）及周邊阻塞性動脈病變； 該眼部血管疾病係選自年齡相關之黃斑部變性（age-related macular degeneration；AMD）、斯特格氏病（stargardt disease）、高血壓性視網膜病變、糖尿病性視網膜病變、視網膜病變、黃斑部變性、視網膜出血及青光眼； 該肌肉性眼病係選自：斜視、進展性外部眼肌麻痺、內斜視、外斜視、屈光及視力調節病症、遠視、近視、散光、屈光參差、老花眼、視力調節病症及內部眼肌麻痺；且 該腎病係選自腎絲球腎炎、腎絲球硬化症、腎病症候群、高血壓腎硬化症、急性腎炎、再發性血尿、持續性血尿、慢性腎炎、快速進展性腎炎、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、糖尿病腎病變及巴特氏症候群（Bartter's syndrome）。
  30. 如請求項27之方法，其中該疾病或病狀係選自遺傳性脂質營養不良、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、腎臟缺血/再灌注損傷（ischemia/reperfusion injury；IRI）、心臟缺血/再灌注損傷、杜興氏及貝克爾氏肌肉營養不良、糖尿病（第I型或第II型）、肥胖症及肌肉減少症。
  31. 如請求項27之方法，其中該疾病或病狀係選自阿爾珀斯氏病（Alpers's Disease）、CPEO-慢性進展性外部眼肌麻痺、卡恩斯-薩凱拉症候群（Kearns-Sayra Syndrome；KSS）、雷伯氏遺傳性眼部神經病變（Leber Hereditary Optic Neuropathy；LHON）、MELAS-粒線體肌病變、腦肌病變、乳酸中毒、中風樣發作、MERRF-肌陣攣癲癇及破碎紅纖維病、NARP-神經性肌無力、共濟失調及色素性視網膜炎、皮爾森症候群（Pearson Syndrome）、基於鉑之化學療法誘導之耳毒性、科凱恩氏症候群（Cockayne syndrome）、著色性乾皮病A、瓦勒氏退化症（Wallerian degeneration）及HIV誘導之脂質營養不良。
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