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TW202116810A - 用於治療癌症之人化抗ｌｉｖ１抗體 - Google Patents

用於治療癌症之人化抗ｌｉｖ１抗體 Download PDF

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TW202116810A
TW202116810A TW109124627A TW109124627A TW202116810A TW 202116810 A TW202116810 A TW 202116810A TW 109124627 A TW109124627 A TW 109124627A TW 109124627 A TW109124627 A TW 109124627A TW 202116810 A TW202116810 A TW 202116810A
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TW
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cancer
liv1
individual
adc
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TW109124627A
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English (en)
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艾蜜莉 史帝文斯
李虹
威廉 韓利
菲力普 葛拉芬
蕭娜 漢傑
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美商西雅圖遺傳學股份有限公司
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Abstract

本發明提供使用抗LIV1抗體及抗體-藥物共軛體(包括抗LIV1抗體-藥物共軛體)以抑制細胞(諸如表現LIV1之細胞)增生以及用於治療癌症(諸如例如LIV1相關實體腫瘤及乳癌(例如局部晚期或轉移性乳癌))之方法。

Description

用於治療癌症之人化抗ＬＩＶ１抗體
本發明關於基於抗體之癌症治療劑之領域。具體而言，本發明關於人化抗LIV1抗體及其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1抗體-藥物共軛體(LIV1-ADC))用於治療諸如實體腫瘤之癌症之用途，該實體腫瘤諸如例如局部晚期或轉移性實體腫瘤(例如，小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌及胃及胃食道接合處腺癌)及乳癌(例如局部晚期或轉移性乳癌)。 相關申請案的交互參照
本申請案主張美國臨時專利申請案號62/877,233(2019年7月22日提出申請)、美國臨時專利申請案號62/890,498(2019年8月22日提出申請)、美國臨時專利申請案號63/003,613(2020年4月1日提出申請)及美國臨時專利申請案號63/031,496(2020年5月28日提出申請)之優先權，彼等全文以引用方式併入本文。 提交ASCII文字檔案序列表
下列提交之ASCII文字檔案的內容全文係以引用方式併入本文中：電腦可讀形式(CRF)之序列表(檔案名稱：761682002140SEQLIST.TXT，記錄日期：2020年7月9日，大小：3 KB)。
LIV1(SLC39A6)係溶質載劑家族之成員，其係一種具有假定鋅轉運蛋白及金屬蛋白酶活性之多次跨膜蛋白。LIV1最先被識別為乳癌細胞系ZR-75-1中之雌激素誘導基因。LIV-1係表現於轉移性乳癌之大多數亞型中。
癌症仍是人類健康最具致死性的威脅之一。在美國，癌症每年影響近130萬名新病患，且係僅次於心臟疾病的第二大主要死因，佔大約每4起死亡中1起。亦預測癌症可能在5年內超越心血管疾病成為第一大死因。實體腫瘤是造成大多數癌症死亡的原因。雖然某些癌症的醫學治療已有顯著進步，但過去20年所有癌症的整體5年存活率僅改善約10%。癌症或惡性腫瘤以不受控制的方式快速轉移及生長，使得及時偵測及治療極度困難。
肺癌在美國仍是癌症的主要死因，2017年據估計超過155,000起死亡。用於早期疾病病患之具有治癒意圖的治療包括手術、化學療法、放射療法或組合模式方案。然而，大部分病患係經診斷為晚期疾病，其通常不可治癒。非小細胞肺癌(NSCLC)代表高達80%的所有肺癌。在NSCLC的亞型中，鱗狀細胞癌(SCC/NSCLC)代表大約30%的NSCLC。在SCC/NSCLC的轉移性環境中所使用的全身性療法已顯示有限優點，且主要目標為延長存活及維持盡量長久的生活品質，同時最小化治療所致之不良反應。其腫瘤不表現高量PD-L1之SCC/NSCLC病患的第一線治療包括不含有培美曲塞之基於鉑之雙藥化學療法、抗VEGF抗體、或抗EGFR抗體耐昔妥珠單抗(necitumumab)與吉西他濱及順鉑之組合。至少50%腫瘤細胞PD-L1染色之病患係經提供抗PD-1抑制劑派姆單抗(pembrolizumab)之第一線治療。接受初始組合化學療法方案而進展之病患可接受抗PD-1或PD-L1抗體，且其疾病在接受PD-1/L1抑制劑之後進展之病患考慮使用組合化學療法。急迫需要可提供有意義優點給SCC/NSCLC病患之新類型的療法。
頭頸癌在美國構成大約3%的癌症。據估計2017年已診斷出超過63,000個病例且超過13,000位病患死於此疾病。不過人乳突瘤病毒(HPV)感染似乎亦造成頭頸癌。超過90至95%之口部及鼻咽癌具有鱗狀組織學。外科切除、放射療法及/或化學放射經常被推薦用於患有早期或局部疾病之病患。姑息性化學療法、免疫療法及/或支持照護係用於患有不適於確定性療法之局部復發或轉移性疾病之病患的最適當選項。基於鉑之方案係患有復發或重新(de novo)轉移性頭頸鱗狀細胞癌(SCCHN)之病患的較佳標準照護治療。西妥昔單抗(cetuximab)與鉑/5-FU方案之組合相較於單獨鉑/5-FU已顯示臨床上有意義的優點。對於接受第一線治療而進展之病患而言，第二線治療係使用單一劑化學療法、標靶療法或檢查點抑制劑諸如尼沃魯單抗(nivolumab)或派姆單抗。整體而言，對於在第一線鉑組合療法及隨後第二線PD-1療法之後已經進展之SCCHN病患而言有高度未滿足的醫療需求。
食道癌係全世界第六大癌症相關死因，因為其整體預後不良。食道鱗狀細胞癌(ESCC)的全球年齡標準化發生率係每100,000人1.4至13.6人。據估計2016年食道癌在美國造成15,690起死亡及16,940起新病例。大多數病患呈現局部晚期或全身性疾病，且儘管治療的進步但結果維持不良。急迫需要針對這些局部晚期或全身性疾病病患的更有效的治療。
胃癌最常由細菌幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori )的感染造成。約90至95%的胃癌係腺癌。胃癌大多發生在成年人(平均診斷年齡：69歲)。胃癌發生率係約111人中1人。在美國所有胃癌患者的整體5年相對存活率係約29%。胃食道接合處腺癌係食道下方部分的癌症。胃食道接合處腺癌發生率在西方國家快速上升，治療選項有限且整體預後極度不良。
乳癌係根據三種蛋白質表現標誌分類：雌激素受體(ER)、助孕素受體(PgR)及過度表現的生長因子受體HER2/neu。荷爾蒙療法(包括它莫西芬(tamoxifen)及芳香酶抑制劑)可有效治療表現荷爾蒙受體ER及PgR之腫瘤。針對HER2的療法可用於表現HER2/neu之腫瘤；這些腫瘤係目前唯一適合免疫療法的乳癌類型。針對這些病患，通常使用非共軛抗體(諸如Herceptin或Perjeta)與化學療法之組合。
對於實體腫瘤(特別是局部晚期或轉移性實體腫瘤)及乳癌(特別是晚期乳癌)有清楚的有效治療之顯著需求。本發明藉由提供具高度特異性及有效的抗LIV1抗體-藥物共軛體而符合改善實體腫瘤諸如例如局部晚期或轉移性實體腫瘤(例如，小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌及胃及胃食道接合處腺癌)及乳癌之治療的需求。
本文所引證之所有參考文獻包括專利申請案、專利公開案及科學文獻皆以引用方式完整併入本文中，猶如個別參考文獻係特別且個別指示以引用方式併入本文中。
本文提供治療罹患LIV1相關癌症或具有罹患LIV1相關癌症風險之個體之方法，其包含向該個體投予治療有效劑量的LIV1抗體-藥物共軛體(LIV1-ADC)，其中該LIV1-ADC包含與vcMMAE(纈胺酸-瓜胺酸-單甲基耳抑素E)共軛之人化hLIV22抗體，其中該hLIV22抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：1之序列且該輕鏈可變區包含SEQ ID No：2之序列，其中該vcMMAE具有下式結構：
Figure 02_image001
， 其中該LIV1-ADC係約每週投予一次。在一些實施態樣中，該LIV1-ADC係以個體體重之約0.5 mg/kg至約2 mg/kg的劑量投予。在一些實施態樣中，該LIV1-ADC係以個體體重之約0.75 mg/kg至約1.67 mg/kg的劑量投予。在一些實施態樣中，該LIV1-ADC係以個體體重之約0.75 mg/kg的劑量投予。在一些實施態樣中，該LIV1-ADC係以個體體重之約1.0 mg/kg的劑量投予。在一些實施態樣中，該LIV1-ADC係以個體體重之約1.25 mg/kg的劑量投予。在一些實施態樣中，該LIV1-ADC係以個體體重之約1.5 mg/kg的劑量投予。在一些實施態樣中，該LIV1-ADC係以個體體重之約1.75 mg/kg的劑量投予。
本文亦提供治療罹患LIV1相關癌症或具有罹患LIV1相關癌症風險之個體之方法，其包含向該個體投予治療有效劑量的LIV1抗體-藥物共軛體(LIV1-ADC)，其中該LIV1-ADC包含與vcMMAE(纈胺酸-瓜胺酸-單甲基耳抑素E)共軛之人化hLIV22抗體，其中該hLIV22抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：1之序列且該輕鏈可變區包含SEQ ID No：2之序列，其中該vcMMAE具有下式結構：
Figure 02_image003
， 其中該LIV1-ADC在三週治療週期中係投予二次。在一些實施態樣中，該LIV1-ADC係在三週治療週期的第1天及第8天投予。在一些實施態樣中，該LIV1-ADC係以個體體重之約0.5 mg/kg至約3.0 mg/kg的劑量投予。在一些實施態樣中，該LIV1-ADC係以個體體重之約1.0 mg/kg至約2.5 mg/kg的劑量投予。在一些實施態樣中，該LIV1-ADC係以個體體重之約1.25 mg/kg的劑量投予。在一些實施態樣中，該LIV1-ADC係以個體體重之約1.5 mg/kg的劑量投予。在一些實施態樣中，該LIV1-ADC係以個體體重之約1.75 mg/kg的劑量投予。在一些實施態樣中，該LIV1-ADC係以個體體重之約2.0 mg/kg的劑量投予。在一些實施態樣中，該LIV1-ADC係以個體體重之約2.5 mg/kg的劑量投予。
在一些實施態樣中，vcMMAE對hLIV22之比例係1至8。在一些實施態樣中，在該LIV1-ADC族群中vcMMAE對hLIV22比例的平均值係約4。在一些實施態樣中，該LIV1相關癌症係乳癌。在一些實施態樣中，乳癌係雌激素受體陽性(ER+)乳癌。在一些實施態樣中，乳癌係助孕素受體陽性/人表皮生長因子受體2陰性(PR+/HER2-)乳癌。在一些實施態樣中，乳癌係三陰性乳癌。在一些實施態樣中，乳癌係荷爾蒙受體陽性(HR+)乳癌。在一些實施態樣中，乳癌係HER2+乳癌。在一些實施態樣中，乳癌係HR+/HER2-乳癌。在一些實施態樣中，癌症係晚期癌症。在一些實施態樣中，晚期癌症係第3期或第4期癌症。在一些實施態樣中，癌症係轉移性癌症。在一些實施態樣中，癌症係無法切除。在一些實施態樣中，癌症係局部晚期。在一些實施態樣中，癌症係復發性癌症。在一些實施態樣中，個體曾接受癌症標準照護療法的先前治療且先前治療失敗。在一些實施態樣中，個體先前已經接受一或多種治療劑的治療且對該治療無反應，其中該一或多種治療劑不是LIV1-ADC。在一些實施態樣中，個體先前已經接受一或多種治療劑的治療且在治療之後復發，其中該一或多種治療劑不是LIV1-ADC。在一些實施態樣中，個體先前已經接受一或多種治療劑的治療且在治療期間經歷疾病進展，其中該一或多種治療劑不是該LIV1-ADC。在一些實施態樣中，至少約0.1%、至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約8%、至少約9%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%的癌細胞表現LIV1。在一些實施態樣中，個體的一或多個治療效應在投予LIV1-ADC之後相對於基線改善。在一些實施態樣中，該一或多個治療效應係選自由下列所組成之群組：衍生自該癌症的腫瘤大小、客觀反應率、反應持續時間、發生反應所需時間、無進展存活期及整體存活期。在一些實施態樣中，LIV1-ADC的投予途徑係靜脈內輸注。在一些實施態樣中，LIV1-ADC係作為單一療法投予。在一些實施態樣中，LIV1-ADC係與曲妥珠單抗(trastuzumab)組合投予。在一些實施態樣中，LIV1-ADC係於醫藥組成物中，該醫藥組成物包含該LIV1-ADC及醫藥上可接受之載劑。在一些實施態樣中，個體係人類。
在本文中亦提供套組，其包含： (a)劑量範圍約0.5 mg/kg至約3.0 mg/kg之LIV1-ADC；及 (b)根據本文提供之任何方法使用LIV1-ADC的指示說明。
本文中亦提供治療罹患LIV1相關癌症或具有罹患LIV1相關癌症風險之個體之方法，其包含向該個體投予治療有效劑量的與人LIV1特異性結合之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區(HCVR)及輕鏈可變區(LCVR)，該重鏈可變區與SEQ ID NO：1具有至少95%同一性且該輕鏈可變區與SEQ ID NO：2具有至少95%同一性，其中該癌症係實體腫瘤。在一些實施態樣中，該抗體或其抗原結合片段之該重鏈可變區包含SEQ ID NO：1的三個互補決定區(CDR)且該抗體或其抗原結合片段之該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：2的三個CDR。在本文中之一些實施態樣中，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：1之序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：2之序列。在本文中之一些實施態樣中，該抗體或其抗原結合片段係與單甲基耳抑素E(MMAE)共軛：
Figure 02_image005
。 在本文中之一些實施態樣中，該抗體或其抗原結合片段係與纈胺酸-瓜胺酸-單甲基耳抑素E(vcMMAE)共軛：
Figure 02_image007
。 在本文中之一些實施態樣中，該劑量係約2.5 mg/kg個體體重。在本文中之一些實施態樣中，該投予劑量係每治療週期小於約200 mg的該抗體或其抗原結合片段。在本文中之一些實施態樣中，該投予劑量係每治療週期小於約250 mg的該抗體或其抗原結合片段。在本文中之一些實施態樣中，治療週期係Q3W治療週期。在本文中之一些實施態樣中，該劑量係約1.0 mg/kg個體體重。在本文中之一些實施態樣中，該投予劑量係每治療週期小於約100 mg的該抗體或其抗原結合片段。在本文中之一些實施態樣中，該劑量係約1.25 mg/kg個體體重。在本文中之一些實施態樣中，該投予劑量係每治療週期小於約125 mg的該抗體或其抗原結合片段。在本文中之一些實施態樣中，治療週期係Q1W治療週期。在本文之一些實施態樣中，個體先前已經接受一或多種治療劑的治療且對該治療無反應，其中該一或多種治療劑不是抗體或其抗原結合片段。在本文之一些實施態樣中，個體先前已經接受一或多種治療劑的治療且在治療之後復發，其中該一或多種治療劑不是抗體或其抗原結合片段。在本文中之一些實施態樣中，該個體先前已經接受一或多種治療劑的治療且在治療期間經歷疾病進展，其中該一或多種治療劑不是該抗體或其抗原結合片段。在本文中之一些實施態樣中，該實體腫瘤係選自由肺癌、頭頸癌、食道癌、胃癌及胃食道接合處癌所組成之群組。在本文中之一些實施態樣中，實體腫瘤係肺癌。在本文中之一些實施態樣中，肺癌係小細胞肺癌。在本文中之一些實施態樣中，肺癌係非小細胞肺癌。在本文中之一些實施態樣中，非小細胞肺癌係非鱗狀細胞癌。在本文中之一些實施態樣中，非小細胞肺癌係鱗狀細胞癌。在本文中之一些實施態樣中，實體腫瘤係頭頸癌。在本文中之一些實施態樣中，頭頸癌係鱗狀細胞癌。在本文中之一些實施態樣中，實體腫瘤係食道癌。在本文中之一些實施態樣中，食道癌係鱗狀細胞癌。在本文中之一些實施態樣中，實體腫瘤係胃癌。在本文中之一些實施態樣中，胃癌係胃腺癌。在本文中之一些實施態樣中，實體腫瘤係胃食道接合處癌。在本文中之一些實施態樣中，胃食道接合處癌係胃食道接合處腺癌。在本文中之一些實施態樣中，癌症係晚期癌症。在本文中之一些實施態樣中，晚期癌症係第3期或第4期癌症。在本文中之一些實施態樣中，晚期癌症係轉移性癌症。在本文中之一些實施態樣中，癌症係復發性癌症。在本文中之一些實施態樣中，癌症係無法切除。在本文中之一些實施態樣中，該個體曾接受該癌症標準照護療法的先前治療且該先前治療失敗。在本文中之一些實施態樣中，至少約0.1%、至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約8%、至少約9%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%的癌細胞表現LIV1。在本文中之一些實施態樣中，該個體的一或多個治療效應經投予該抗體或其抗原結合片段之後相對於基線改善。在本文中之一些實施態樣中，該一或多個治療效應係選自由下列所組成之群組：衍生自該癌症的腫瘤大小、客觀反應率、反應持續時間、發生反應所需時間、無進展存活期及整體存活期。在本文中之一些實施態樣中，該抗體或其抗原結合片段之投予途徑係靜脈內輸注。在本文中之一些實施態樣中，該抗體或其抗原結合片段係作為單一療法投予。在本文中之一些實施態樣中，該抗體或其抗原結合片段係與檢查點抑制劑組合投予。在本文中之一些實施態樣中，該檢查點抑制劑係抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗CTLA4抗體、B7-DC-Fc、LAG3或TIM3。在本文中之一些實施態樣中，檢查點抑制劑係選自由MEDI0680、AMP-224、尼沃魯單抗、派姆單抗、匹利珠單抗(pidilizumab)、MEDI4736、MPDL3280A、伊匹單抗(ipilimumab)及曲美木單抗(tremelimumab)所組成之群組。在本文中之一些實施態樣中，該檢查點抑制劑係派姆單抗。在本文中之一些實施態樣中，該抗體或其抗原結合片段係於醫藥組成物中，該醫藥組成物包含該抗體或其抗原結合片段及醫藥上可接受之載劑。在本文中之一些實施態樣中，該個體係人類。
在本文中亦提供套組，其包含： (a)劑量範圍約0.5 mg/kg至約2.8 mg/kg的與LIV1結合之抗體或其抗原結合片段；及 (b)根據本文提供之一些方法使用該抗體或其抗原結合片段的指示說明。
為了使本發明可被更輕易理解，某些技術及科學用語特別定義於下。除非在本文件他處特別定義，此處所使用之所有其他技術及科學用語具有本發明所屬技術領域中具有通常知識者所通常瞭解之意義。I. 定義
如本文中(包括隨附之申請專利範圍)所使用，單數形式之文字諸如「一(a, an)」及「該(the)」包括彼等之對應複數指涉物，除非上下文另外清楚地說明。
「抗體-藥物共軛體(antibody-drug conjugate)」或「ADC」係指與細胞毒性劑或細胞靜止劑共軛之抗體。一般而言，抗體-藥物共軛體與細胞表面上之目標抗原(例如，LIV1)結合，隨後抗體-藥物共軛體被內化至細胞中及藥物後續釋放至細胞中。在某些例示性實施態樣中，抗體-藥物共軛體係LIV1-ADC。
「多肽(polypeptide)」或「多肽鏈(polypeptide chain)」係藉由肽鍵聯結之胺基酸殘基的聚合物，不論為天然或合成產生。少於約10個胺基酸殘基之多肽通常稱為「肽(peptides)」。
「蛋白質(protein)」係包含一或多個多肽鏈之巨分子。蛋白質亦可包含非肽組分，諸如碳水化合物基團。碳水化合物及其他非肽取代基可被其中產生蛋白質之細胞添加至該蛋白質，且將隨細胞類型而異。蛋白質在本文中係就其胺基酸主鏈結構來定義。取代基諸如碳水化合物基團通常不予指明，但仍可存在。
用語「胺基端(amino-terminal)」及「羧基端(carboxy-terminal)」表示多肽內的位置。當上下文允許時，這些用語係參照多肽之特定序列或部分使用以表示靠近或相對位置。例如，位於多肽內參考序列之羧基端的某些序列係位於靠近參考序列之羧基端，但不一定是在完整多肽之羧基端。
為了分類胺基酸取代為保守性或非保守性之目的，下列胺基酸取代被認為是保守性取代：絲胺酸被蘇胺酸、丙胺酸或天冬醯胺酸取代；蘇胺酸被脯胺酸或絲胺酸取代；天冬醯胺酸被天冬胺酸、組胺酸或絲胺酸取代；天冬胺酸被麩胺酸或天冬醯胺酸取代；麩胺酸被麩醯胺酸、離胺酸或天冬胺酸取代；麩醯胺酸被精胺酸、離胺酸或麩胺酸取代；組胺酸被酪胺酸或天冬醯胺酸取代；精胺酸被離胺酸或麩醯胺酸取代；甲硫胺酸被異白胺酸、白胺酸或纈胺酸取代；異白胺酸被白胺酸、纈胺酸或甲硫胺酸取代；白胺酸被纈胺酸、異白胺酸或甲硫胺酸取代；苯丙胺酸被酪胺酸或色胺酸取代；酪胺酸被色胺酸、組胺酸或苯丙胺酸取代；脯胺酸被蘇胺酸取代；丙胺酸被絲胺酸取代；離胺酸被麩胺酸、麩醯胺酸或精胺酸取代；纈胺酸被甲硫胺酸、異白胺酸或白胺酸取代；及色胺酸被苯丙胺酸或酪胺酸取代。保守性取代亦可指在同一類型中的胺基酸之間的取代。類型如下：第一組(疏水性側鏈)：Met、Ala、Val、Leu、Ile；第二組(中性親水性側鏈)：Cys、Ser、Thr；第三組(酸性側鏈)：Asp、Glu；第四組(鹼性側鏈)：Asn、Gln、His、Lys、Arg；第五組(影響鏈方向性之殘基)：Gly、Pro；及第六組(芳香族側鏈)：Trp、Tyr、Phe。
如果二個胺基酸序列經比對以達最高對應性時之胺基酸殘基係相同時，則該二個胺基酸序列具有「100%胺基酸序列同一性(100% amino acid sequence identity)」。序列比較可使用標準軟體程式實施，諸如該些包括於DNASTAR(Madison, Wisconsin)所生產之LASERGENE生物資訊學計算套件中之標準軟體程式。其他藉由判定最佳比對來比較二個核苷酸或胺基酸序列之方法係所屬技術領域中具有通常知識者所廣為周知。(見例如，Peruski and Peruski, The Internet and the New Biology：Tools for Genomic and Molecular Research(ASM Press, Inc. 1997)；Wu et al.(eds.), “Information Superhighway and Computer Databases of Nucleic Acids and Proteins,” in Methods in Gene Biotechnology 123-151(CRC Press, Inc. 1997)；Bishop(ed.), Guide to Human Genome Computing (2nd ed., Academic Press, Inc. 1998)。)如果二個序列相對於彼此具有至少約80%、至少約85%、至少約90%或至少約95%序列同一性，則該二個胺基酸序列被認為具有「實質序列同一性(substantial sequence identity)」。
序列同一性百分比係以藉由Kabat編號規則最佳比對之抗體序列來判定。在比對後，如果主題抗體區域(例如，重鏈或輕鏈之整個可變結構域)係與參考抗體之相同區域比較，則該主題與參考抗體區域之間的序列同一性百分比係將該主題及參考抗體區域二者當中由相同胺基酸佔據之位置數量除以二個區域之比對位置的總數量(缺口不予計算)，並乘以100以換算成百分比。
「包含(comprising)」一或多個列舉元件之組成物或方法可包括未具體列舉之其他元件。舉例來說，包含抗體之組成物可含有單獨的該抗體或含有該抗體與其他成分之組合。
指定一範圍之數值包括在該範圍內或定義該範圍之所有整數。
在本文所述之抗體或其他蛋白質中，提及對應該些由SEQ ID NO指明之胺基酸殘基包括該些殘基之轉譯後修飾。
用語「抗體(antibody)」表示由身體因應抗原之存在所產生之免疫球蛋白，其與抗原結合，也表示其抗原結合片段及經工程改造變體。因此，用語「抗體」包括例如，完整單株抗體(例如，使用融合瘤技術產生之抗體)及抗原結合抗體片段，諸如F(ab’)2 、Fv片段、雙體抗體(diabody)、單鏈抗體、scFv片段或scFv-Fc。亦包括經基因工程改造之完整抗體及片段，諸如嵌合抗體、人化抗體、單鏈Fv片段、單鏈抗體、雙體抗體、迷你抗體(minibody)、線性抗體、多價或多特異性(例如，雙特異性)雜交抗體及類似物。因此，用語「抗體」係廣泛使用以包括任何包含抗體之抗原結合部位且能夠與其抗原特異性結合之蛋白質。
用語抗體或其抗原結合片段包括「共軛(conjugated)」抗體或其抗原結合片段或「抗體-藥物共軛體(antibody-drug conjugate, ADC)」，其中抗體或其抗原結合片段係與藥品(例如，細胞靜止或細胞毒性藥物)共價或非共價結合。
用語「經基因工程改造之抗體」係指其胺基酸序列已經與天然或親代抗體不同之抗體。可能的變異有許多，且從僅變更一個或數個胺基酸至完全重新設計例如可變或恆定區不等。恆定區的變化一般來說係用來改善或改變特徵，諸如例如補體結合及其他效應功能。一般而言，可變區的變化係用來改善抗原結合特徵、改善可變區穩定性及/或減少免疫原性的風險。
用語「嵌合抗體(chimeric antibody)」係指其中重鏈及/或輕鏈之一部分係與衍生自特定物種(例如，人)之抗體的對應序列相同或同源或屬於特定抗體類型或亞型，然而該鏈之其餘部份係與衍生自另一物種(例如，小鼠)之抗體的對應序列相同或同源或屬於另一抗體類型或亞型之抗體以及該等抗體之片段，只要該些片段展現該所欲之生物活性。
「抗體之抗原結合部位(antigen-binding site of an antibody)」係抗體中足以與其抗原結合之部分。一般而言，此類區域最小係可變結構域或其基因工程改造變體。單結構域結合位點可自駱駝抗體(見Muyldermans and Lauwereys, Mol. Recog. 12：131-140, 1999；Nguyen et al., EMBO J. 19：921-930, 2000)或自其他物種之VH結構域產製以產生單結構域抗體(「dAbs」，見Ward et al., Nature 341：544-546, 1989；Winter et al之美國專利第6,248,516號)。通常，抗體之抗原結合部位包含與共同表位結合之重鏈可變(VH)結構域及輕鏈可變(VL)結構域兩者。在本發明之情境中，抗體可包括除抗原結合部位以外之一或多個組分，諸如例如，抗體之第二抗原結合部位(其可與相同或不同表位或與相同或不同抗原結合)、肽連接子、免疫球蛋白恆定區、免疫球蛋白鉸鏈、兩親性螺旋(見Pack及Pluckthun, Biochem. 31：1579- 1584, 1992)、非肽連接子、寡核苷酸(見Chaudri et al., FEBS Letters 450：23-26, 1999)、細胞靜止或細胞毒性藥物及類似物，且可為單體或多聚體蛋白質。包含抗體之抗原結合部位之分子實例係所屬技術領域中已知且包括例如，Fv、單鏈Fv(scFv)、Fab、Fab’、F(ab’)2、F(ab)c、雙體抗體、迷你抗體、奈米抗體、Fab-scFv融合、雙特異性(scFv)4-IgG及雙特異性(scFv)2-Fab。(見例如，Hu et al , Cancer Res. 56：3055-3061, 1996；Atwell et al., Molecular Immunology 33：1301-1312, 1996；Carter and Merchant, Curr. Op. Biotechnol. 8：449-454, 1997；Zuo et al., Protein Engineering 13：361-367, 2000；及Lu et al. , J. Immunol. Methods 267：213-226, 2002。)
用語「免疫球蛋白(immunoglobulin)」係指由一或多個實質上由免疫球蛋白基因所編碼之多肽所組成之蛋白質。一種免疫球蛋白的形式構成在脊椎動物中之天然(即，天然或親代)抗體的基本結構單位。此形式係四聚體且係由兩對相同的免疫球蛋白鏈組成，各對具有一個輕鏈及一個重鏈。在各對中，輕鏈及重鏈可變區(VL及VH)一起主要負責與抗原結合，且恆定區主要負責抗體效應功能。在高等脊椎動物中已識別出五種免疫球蛋白類型(IgG、IgA、IgM、IgD及IgE)。IgG構成主要類型，且其正常存在為血漿中發現之次豐富的蛋白質。在人類中，IgG係由四種命名為IgG1、IgG2、IgG3及IgG4之亞型組成。各免疫球蛋白重鏈擁有恆定區，該恆定區係由恆定區蛋白質結構域(CH1、鉸鏈、CH2及CH3；IgG3亦含有CH4結構域)所組成，且該恆定區蛋白質結構域在一物種之給定亞型中係基本上不變。
編碼人及非人免疫球蛋白鏈之DNA序列係所屬技術領域中已知。(見例如，Ellison et al , DNA 1：11-18, 1981；Ellison et al, Nucleic Acids Res. 10：4071-4079, 1982；Kenten et al., Proc. Natl. Acad. Set USA 79：6661-6665, 1982；Seno et al., Nucl. Acids Res. 11 ：719-726, 1983；Riechmann et al., Nature 332：323-327, 1988；Amster et al., Nucl. Acids Res. 8：2055-2065, 1980；Rusconi and Kohler, Nature 314：330-334, 1985；Boss et al., Nucl. Acids Res. 12：3791-3806, 1984；Bothwell et al., Nature 298：380-382, 1982；van der Loo et al., Immunogenetics 42：333-341, 1995；Karlin et al., J. Mol. Evol. 22：195-208, 1985；Kindsvogel et al., DNA 1 ：335-343, 1982；Breiner et al., Gene 18：165-174, 1982；Kondo et al., Eur. J. Immunol. 23：245-249, 1993；及GenBank Accession No. J00228。)有關免疫球蛋白結構及功能的回顧請見Putnam, The Plasma Proteins, Vol V, Academic Press, Inc., 49-140, 1987；及Padlan, Mol. Immunol. 31：169-217, 1994。用語「免疫球蛋白」在本文中係以其常見意義使用，視上下文表示完整抗體、其組分鏈或鏈之片段。
全長免疫球蛋白「輕鏈(light chain)」(約25 kDa或214個胺基酸)係由胺基端之可變區基因(編碼約110個胺基酸)及羧基端之κ或λ恆定區基因所編碼。全長免疫球蛋白「重鏈(heavy chain)」(約50 kDa或446個胺基酸)係由可變區基因(編碼約116個胺基酸)及γ、μ、α、δ或ε恆定區基因(編碼約330個胺基酸)所編碼，後者分別定義抗體的同型為IgG、IgM、IgA、IgD或IgE。在輕鏈及重鏈中，可變區及恆定區係由約12或超過12個胺基酸之「J」區聯結，且重鏈亦包括約10或超過10個胺基酸之「D」區。(大致上見Fundamental Immunology(Paul, ed., Raven Press, N.Y., 2nd ed. 1989), Ch. 7)。
免疫球蛋白輕鏈或重鏈可變區(在本文中亦分別稱為「輕鏈可變結構域」(「VL結構域」)或「重鏈可變結構域」(「VH結構域」)係由被三個「互補決定區」或「CDR」中斷之「架構(framework)」區所組成。架構區作用為比對CDR以達與抗原之表位特異性結合。因此，用語「CDR」係指抗體中主要負責與抗原結合之胺基酸殘基。自胺基端至羧基端，VL及VH結構域兩者皆包含下列架構(FR)區及CDR區：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
分配胺基酸至各可變區結構域係根據Kabat, Sequences of Proteins of Immunological Interest(National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1987 and 1991)之定義。Kabat亦提供廣泛使用之編號規則(Kabat編號)，其中在不同重鏈可變區之間或在不同輕鏈可變區之間的對應殘基係分配相同編號。VL結構域之CDR 1、2及3在本文中亦分別稱為CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。VH結構域之CDR 1、2及3在本文中亦分別稱為CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3。如果如此標註，則CDR之分配可根據IMGT®(Lefranc et al., Developmental & Comparative Immunology 27：55-77；2003)而非Kabat。
重鏈恆定區之編號係經由如Kabat所闡述之EU索引(Kabat, Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1987 and 1991)。
除非上下文另外說明，否則用語「單株抗體(monoclonal antibody)」不限於經由融合瘤技術產生之抗體。用語「單株抗體」可包括係衍生自單一殖株(包括任何真核、原核或噬菌體殖株)之抗體。在具體實施態樣中，本文所述之抗體係單株抗體。
用語「人化VH結構域(humanized VH domain)」或「人化VL結構域(humanized VL domain)」係指包含完全或實質上來自非人供體免疫球蛋白(例如，小鼠或大鼠)之一些或所有CDR及完全或實質上來自人免疫球蛋白序列之可變結構域架構序列的免疫球蛋白VH或VL結構域。提供CDR之非人免疫球蛋白稱為「供體」而提供架構之人免疫球蛋白稱為「接受體」。在一些情況下，人化抗體將在人可變結構域架構區內保留一些非人殘基以增強適當結合特徵(例如，當抗體係經人化時，可能需要在架構中之突變以保留結合親和性)。
「人化抗體」係包含人化VH結構域及人化VL結構域中一或二者之抗體。免疫球蛋白恆定區不需要存在，但如果存在的話，它們係完全或實質上來自人免疫球蛋白恆定區。
人化抗體係經基因工程改造之抗體，其中來自非人「供體」抗體之CDR被植入人「接受體」抗體序列中(見例如，Queen, US 5,530,101及5,585,089；Winter, US 5,225,539；Carter, US 6,407,213；Adair, US 5,859,205；及Foote, US 6,881,557)。接受體抗體序列可為例如成熟人抗體序列，該等序列之組合物、人抗體序列之共同序列或種系區序列。
可選擇在可變區架構中與供體序列具有高度序列同一性之人接受體序列以符合接受體CDR與供體CDR之間的標準形式等其他標準。因此，人化抗體係具有完全或實質上來自供體抗體之CDR及如果存在的話完全或實質上來自人抗體序列之可變區架構序列及恆定區的抗體。類似地，人化重鏈一般具有完全或實質上來自供體抗體重鏈之所有三個CDR及如果存在的話實質上來自人重鏈可變區架構及恆定區序列之重鏈可變區架構序列及重鏈恆定區。類似地，人化輕鏈一般具有完全或實質上來自供體抗體輕鏈之所有三個CDR及如果存在的話實質上來自人輕鏈可變區架構及恆定區序列之輕鏈可變區架構序列及輕鏈恆定區。
當各別CDR之間至少約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之對應殘基(如由Kabat編號所定義)或其中約100%之對應殘基(如由Kabat編號所定義)係相同時，人化抗體中之CDR係實質上來自非人抗體中之對應CDR。當至少約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之對應殘基(如由用於可變區之Kabat編號及用於恆定區之EU編號所定義)或約100%之對應殘基(如由用於可變區之Kabat編號及用於恆定區之EU編號所定義)係相同時，抗體鏈之可變區架構序列或抗體鏈之恆定區係實質上分別來自人可變區架構序列或人恆定區。
雖然人化抗體通常納入所有六個來自小鼠抗體之CDR(較佳地如由Kabat或IMGT®所定義)，彼等亦可由少於所有六個來自小鼠抗體之CDR(例如，至少3、4或5個CDR)製成(例如，Pascalis et al., J. Immunol. 169：3076, 2002；Vajdos et al., Journal of Molecular Biology, 320：415-428, 2002；Iwahashi et al., Mol. Immunol. 36：1079-1091, 1999；Tamura et al, Journal of Immunology, 164：1432-1441, 2000)。
當各別CDR之間至少60%、至少85%、至少90%、至少95%或100%之對應殘基(如由Kabat(或IMGT)所定義)係相同時，人化抗體中之CDR係「實質上來自」非人抗體中之對應CDR。在其中CDR係實質上來自非人免疫球蛋白之人化VH或VL結構域的具體變異中，人化VH或VL結構域之CDR在所有三個CDR中相對於對應之非人VH或VL CDR具有不超過六個(例如，不超過五個、不超過四個、不超過三個、不超過二個或不超過一個)胺基酸取代(較佳地保守性取代)。當至少約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之對應殘基(如由用於可變區之Kabat編號及用於恆定區之EU編號所定義)或約100%之對應殘基(如由用於可變區之Kabat編號及用於恆定區之EU編號所定義)係相同時，抗體VH或VL結構域之可變區架構序列或如果存在的話免疫球蛋白恆定區之序列係分別「實質上來自」人VH或VL架構序列或人恆定區。因此，人化抗體之所有部分(除了CDR以外)一般係完全或實質上來自天然人免疫球蛋白序列之對應部分。
抗體一般以單離形式提供。這表示抗體一般為至少約50% w/w不含在其生產或純化所產生之干擾蛋白質及其他汙染物，但不排除該抗體與多餘之醫藥上可接受之載劑或其他媒劑組合以利彼之使用之可能性。有時抗體為至少約60%、約70%、約80%、約90%、約95%或約99% w/w不含來自生產或純化之干擾蛋白質及汙染物。抗體(包括單離抗體)可與細胞毒性劑共軛且提供作為抗體-藥物共軛體。
抗體與其目標抗原之特異性結合一般係指至少約106 、約107 、約108 、約109 或約1010 M-1 之親和性。特異性結合相較於發生在至少一種非特異性目標之非特異性結合係可偵測地在量值上較高且可區分。特異性結合可為在特定官能基或特定空間契合(例如鎖及鑰匙類型)之間形成鍵結之結果，然而非特異性結合一般係凡得瓦力之結果。
用語「表位(epitope)」係指抗體所結合之抗原的位點。表位可自毗連胺基酸或藉由三級摺疊一或多個蛋白質而並列的非毗連胺基酸形成。自毗連胺基酸形成之表位一般在暴露於變性劑(例如，溶劑)之後保留，然而藉由三級摺疊形成之表位一般在變性劑(例如，溶劑)處理之後喪失。表位一般包括至少約3個及更常地至少約5、至少約6、至少約7或約8至10個呈獨特空間構形之胺基酸。判定表位之空間構形之方法包括例如x光結晶學及二維核磁共振。見例如Epitope Mapping Protocols, in Methods in Molecular Biology, Vol. 66, Glenn E. Morris, Ed.(1996)。
辨識相同或重疊表位之抗體可在顯示一個抗體與另一個抗體競爭與目標抗原結合之能力的簡單免疫測定中識別。抗體之表位亦可藉由與彼之抗原結合之抗體的X光結晶學定義以識別接觸殘基。
替代地，如果抗原中會減少或消除一個抗體之結合的所有胺基酸突變，也會減少或消除另一個抗體之結合，則二個抗體具有相同表位(前提是該等突變不產生抗原結構的整體改變)。如果減少或消除一個抗體之結合的一些胺基酸突變減少或消除另一個抗體之結合，則該二個抗體具有重疊之表位。
抗體之間的競爭可藉由測定判定，其中測試抗體抑制參考抗體與共同抗原之特異性結合(見例如Junghans et al., Cancer Res. 50：1495, 1990)。如果過量的測試抗體抑制參考抗體之結合，則測試抗體與參考抗體競爭。
由競爭測定所識別之抗體(競爭抗體)包括與參考抗體之相同表位結合之抗體及與參考抗體所結合之表位足夠靠近之鄰近表位結合而發生空間位阻之抗體。由競爭測定所識別之抗體亦包括該些與參考抗體間接競爭之抗體，其方式為造成目標蛋白之構形變更，藉此防止參考抗體與不同於測試抗體所結合之表位的表位結合。
抗體效應功能係指由Ig之Fc區所貢獻之功能。該等功能可為例如抗體依賴性細胞性細胞毒性(ADCC)、抗體依賴性細胞性吞噬作用(ADCP)或補體依賴性細胞毒性(CDC)。該等功能可藉由例如Fc區與具有吞噬細胞活性或溶解活性之免疫細胞上的Fc受體結合或藉由Fc區與補體系統之組分結合而致效。一般而言，由Fc結合細胞或補體組分所媒介之效應導致抑制及/或刪除靶向LIV1之細胞。抗體之Fc區可吸引表現Fc受體(FcR)之細胞並使這些細胞與抗體包覆目標細胞並列。表現IgG之表面FcR包括FcγRIII(CD16)、FcγRII(CD32)及FcγRIII(CD64)的細胞可作為效應細胞以摧毀被IgG包覆之細胞。該等效應細胞包括單核球、巨噬細胞、自然殺手(NK)細胞、嗜中性球及嗜酸性球。FcγR被IgG銜接而活化ADCC或ADCP。ADCC係由CD16+效應細胞經由分泌膜孔形成蛋白質及蛋白酶所媒介，而吞噬作用係由CD32+及CD64+效應細胞所媒介(見Fundamental Immunology, 4th ed., Paul ed., Lippincott-Raven, N.Y., 1997, Chapters 3, 17 and 30；Uchida et al., J. Exp. Med. 199：1659-69, 2004；Akewanlop et al., Cancer Res. 61：4061-65, 2001；Watanabe et al., Breast Cancer Res. Treat. 53：199-207, 1999)。
除了ADCC及ADCP之外，細胞結合抗體之Fc區亦可活化補體經典途徑以誘發CDC。當抗體與抗原複合時，補體系統之C1q與抗體之Fc區結合。C1q與細胞結合抗體之結合可起動涉及C4及C2之蛋白水解活化以產製C3轉換酶之事件級聯。藉由C3轉換酶將C3切割成C3b使終末補體組分(包括C5b、C6、C7、C8及C9)得以被活化。這些蛋白質集體在抗體包覆細胞上形成膜攻擊複合體孔。這些孔破壞細胞膜之完整性，從而殺滅目標細胞(見Immunobiology, 6th ed., Janeway et al, Garland Science, N. Y., 2005, Chapter 2)。
用語「抗體依賴性細胞性細胞毒性」或「ADCC」係指一種用於誘導細胞死亡之機轉，該機轉取決於抗體包覆目標細胞與擁有溶解活性之免疫細胞(亦稱為效應細胞)的交互作用。該等效應細胞包括自然殺手細胞、單核球/巨噬細胞及嗜中性球。效應細胞連接至經由彼等之抗原組合部位結合目標細胞之Ig之Fc區。抗體包覆目標細胞的死亡因為效應細胞活性而發生。在某些例示性實施態樣中，本發明之抗LIV1 IgG1抗體相對於親代抗體及/或相對於抗LIV1 IgG3抗體媒介相等或增加之ADCC。
用語「抗體依賴性細胞性吞噬作用」或「ADCP」係指抗體包覆細胞被結合Ig之Fc區之吞噬細胞性免疫細胞(例如，巨噬細胞、嗜中性球及/或樹突細胞)內化(不論整體或部分)之過程。在某些例示性實施態樣中，本發明之抗LIV1 IgG1抗體相對於親代抗體及/或相對於抗LIV1 IgG3抗體媒介相等或增加之ADCP。
用語「補體依賴性細胞毒性」或「CDC」係指一種誘導細胞死亡之機轉，其中目標結合抗體之Fc區活化最終在目標細胞膜上形成孔之一系列酶反應。
一般而言，抗原-抗體複合體(諸如該些在抗體包覆目標細胞上之抗原-抗體複合體)結合並活化補體組分C1q，其進而活化導致目標細胞死亡之補體級聯。補體之活化亦可導致補體組分沉積在目標細胞表面上，其藉由結合白血球上之補體受體(例如，CR3)而促進ADCC。
「細胞毒性效應(cytotoxic effect)」係指除盡、消除及/或殺滅目標細胞。「細胞毒性劑(cytotoxic agent)」係指對細胞具有細胞毒性效應之化合物，藉此媒介除盡、消除及/或殺滅目標細胞。在某些實施態樣中，細胞毒性劑係與抗體共軛或與抗體組合投予。合適細胞毒性劑在本文中進一步描述。
「細胞靜止效應(cytostatic effect)」係指抑制細胞增生。「細胞靜止劑(cytostatic agent)」係指對細胞具有細胞靜止效應之化合物，藉此媒介抑制特定細胞類型及/或細胞亞群的生長及/或擴增。合適細胞靜止劑在本文中進一步描述。
用語「病患(patient)」或「個體(subject)」包括接受預防性或治療性治療之人及其他哺乳動物個體，諸如非人靈長動物、兔、大鼠、小鼠及類似者及其基因轉殖物種。
在藉由投予如本文所述之抗LIV1抗體或其抗原結合片段(例如，LIV1-ADC)來治療表現LIV1之病症之情境中，用語「有效量(effective amount)」係指足以抑制LIV1相關病症(例如，表現LIV1之癌症)之一或多個症狀的發生或改善該一或多個症狀的該抗體或其抗原結合片段的量。有效量的抗體係以「有效方案」投予。用語「有效方案(effective regimen)」係指投予抗體的量與適合達成病症的預防性或治療性治療(例如，表現LIV1之癌症的預防性或治療性治療)之劑量頻率的組合。
用語「醫藥上可接受(pharmaceutically acceptable)」係指經美國聯邦或州政府主管機關核准或可核准，或經列示於美國藥典或其他公認藥典中以使用於動物及特別是人。用語「醫藥上相容成分(pharmaceutically compatible ingredient)」係指與抗LIV1抗體(例如，LIV1-ADC)一起調配之醫藥上可接受之稀釋劑、佐劑、賦形劑、或媒劑。
用語「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指醫藥上可接受之有機或無機鹽。例示性鹽包括硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽(gentisinate)、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、蔗糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(即，1,1’-亞甲基雙-(2羥基-3-萘甲酸鹽))。醫藥上可接受之鹽可進一步包含額外分子，諸如例如乙酸根離子、琥珀酸根離子或其他相對離子。相對離子可為使母體化合物上之電荷穩定的任何有機或無機部份。另外，醫藥上可接受之鹽的結構中可具有超過一個帶電原子。多個帶電原子係該醫藥上可接受之鹽的一部分的情況可具有多重相對離子。因此，醫藥上可接受之鹽可具有一或多個帶電原子及/或一或多個相對離子。
「基於鉑之療法(platinum-based therapy)」係指使用鉑基底藥劑治療。「鉑基底藥劑(platinum-based agent)」係指含有包含化學元素鉑之配位錯合物且用來作為化學療法藥物之分子或包含該分子之組成物。鉑基底藥劑通常藉由抑制DNA合成來作用且一些具有烷化活性。鉑基底藥劑涵蓋該些目前用來作為化學療法方案之一部分、該些目前在發展中及該些可在未來發展的鉑基底藥劑。
除非上下文另外清楚說明，否則當數值表示為「約(about)」X或「大約(approximately)」X時，X的所述數值±10%將理解為正確。
溶劑合物在本發明之情境中係本發明之化合物經由與溶劑分子配位而形成呈固體或液體狀態之錯合物的該些形式。水合物係一個特定形式的溶劑合物，其中與水發生配位。在某些例示性實施態樣中，在本發明之情境中之溶劑合物係水合物。II. 抗 LIV1 抗體、抗原結合片段及抗體 - 藥物共軛體
本發明提供經單離、重組及/或合成之人、靈長動物、囓齒動物、哺乳動物、嵌合、人化及/或CDR植入抗體及其抗原結合片段及抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)以及包含至少一個編碼一個抗體分子之至少一部分的多核苷酸之組成物及核酸分子。本發明進一步包括但不限於製造及使用該等核酸及抗體之方法，包括診斷及治療組成物、方法及裝置。在某些例示性實施態樣中，提供人化抗LIV1 IgG1抗體。在其他例示性實施態樣中，提供人化抗LIV1 IgG1抗體-藥物共軛體。
在一些實施態樣中，本發明提供用於治療癌症之抗體-藥物共軛體。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛體包含與耳抑素(auristatin)共軛之抗體。在一些實施態樣中，耳抑素係單甲基耳抑素。在一些實施態樣中，單甲基耳抑素係單甲基耳抑素E。
除非另外指示，否則抗LIV1抗體-藥物共軛體(即，LIV1-ADC)包括與細胞毒性劑共軛之對人LIV1蛋白質具特異性之抗體。
SGN-LIV1A係抗LIV1人化抗體(亦稱為hLIV22)，其係經由蛋白酶可切割連接子(即，纈胺酸-瓜胺酸連接子)共軛至單甲基耳抑素E(MMAE)。在與表現LIV1之細胞結合後，SGN-LIV1A係經內化且釋放MMAE，其破壞微管蛋白且誘導細胞凋亡。SGN-LIV1A亦稱為拉迪朗妥珠單抗維多汀(ladiratuzumab vedotin)。
SGN-LIV1A包含人化形式之小鼠BR2-22a抗體(於美國專利第9,228,026號中描述)。製造SGN-LIV1A抗體之方法亦揭示於美國專利第9,228,026號，其整體係以引用方式併入本文中以符合所有目的。
SGN-LIV1A之重鏈可變區的胺基酸序列係提供於本文中為SEQ ID NO：1。SGN-LIV1A之輕鏈可變區的胺基酸序列係提供於本文中為SEQ ID NO：2。藥物連接子vcMMAE之合成及共軛(如下所示；亦稱為1006)係進一步描述於美國專利第9,228,026號及美國專利公開號2005/0238649，其整體係以引用方式併入本文中以符合所有目的。
Figure 02_image009
Figure 02_image011
根據某些例示性實施態樣，LIV1-ADC包含單甲基耳抑素E(MMAE)(PubChem CID：53297465)：
Figure 02_image013
根據某些例示性實施態樣，LIV1-ADC包含與其共軛之vcMMAE。vcMMAE係用於ADC之具有有效抗腫瘤活性的藥物-連接子共軛體，其包含經由溶酶體可切割之雙肽纈胺酸-瓜胺酸(vc)連接之抗有絲分裂劑MMAE：
Figure 02_image015
美國專利第9,228,026號揭示將vcMMAE共軛至hLIV22之方法。
根據某些例示性實施態樣之vcMMAE-抗體共軛體(例如，LIV1-ADC)係闡述如下。
Figure 02_image017
根據某些例示性實施態樣，提供如上所闡述之vcMMAE-抗體共軛體(例如，LIV1-ADC)，其中Ab可包括抗LIV1抗體或其抗原結合片段(例如，hLIV22)，且其中p可為從約1至約8之任何整數。在一些實施態樣中，提供如上所闡述之vcMMAE-抗體共軛體(例如，LIV1-ADC)，其中Ab可包括抗LIV1抗體或其抗原結合片段(例如，hLIV22)，且其中p係1，代表vcMMAE對抗體或其抗原結合片段之比例係1。在一些實施態樣中，提供如上所闡述之vcMMAE-抗體共軛體(例如，LIV1-ADC)，其中Ab可包括抗LIV1抗體或其抗原結合片段(例如，hLIV22)，且其中p係2、3、4、5、6、7、8、9或10，代表vcMMAE對抗體或其抗原結合片段之比例(亦稱為「藥物抗體比」或「DAR」)分別係2、3、4、5、6、7、8、9或10。因此，在一些實施態樣中，提供如上所闡述之vcMMAE-抗體共軛體(例如，LIV1-ADC)，其中vcMMAE對抗體或其抗原結合片段之比例係1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在某些例示性實施態樣中，提供如上所闡述之vcMMAE-抗體共軛體(例如，LIV1-ADC)，其中Ab可包括抗LIV1抗體或其抗原結合片段(例如，hLIV22)，且其中p係4，代表vcMMAE對抗體或其抗原結合片段之比例係4。因此，在某些例示性實施態樣中，提供如上所闡述之vcMMAE-抗體共軛體(例如，LIV1-ADC)，其中vcMMAE對抗體或其抗原結合片段之比例係4。
SGN-LIV1A可以抑制癌細胞生長同時為個體耐受之水準投予至個體。
在某些例示性實施態樣中，抗LIV1抗體或其抗原結合片段包含來自如SEQ ID NO：1所闡述之HCVR的CDR及/或來自如SEQ ID NO：2所闡述之LCVR的CDR。在某些例示性實施態樣中，抗LIV1抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO：1所闡述之HCVR及/或如SEQ ID NO：2所闡述之LCVR。在其他實施態樣中，抗LIV1抗體或其抗原結合片段包含HCVR/LCVR對SEQ ID NO：1/SEQ ID NO：2。在其他實施態樣中，抗LIV1抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO：1具有至少約80%同源性或同一性(例如，80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)之HCVR及/或包含與SEQ ID NO：2具有至少約80%同源性或同一性(例如，80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)之LCVR。
本文所述之抗體及其抗原結合片段及抗體-藥物共軛體(例如，抗LIV1抗體或LIV1-ADC)可表現為經修飾之形式。例如，額外胺基酸特別是帶電胺基酸之區域可被添加至抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之N端以改善在宿主細胞中、在純化期間或在後續操作及儲存期間的穩定性及持續性。此外，可將肽部份添加至本發明之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)以促進純化。該等區域可在抗體分子或其至少一個片段的最終製備之前移除。該等方法係描述於許多標準實驗室手冊，諸如Sambrook(同上)；Ausubel, et al., ed., Current Protocols In Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., NY, N.Y.(1987-2001)。
本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，抗LIV1抗體或LIV1-ADC)一般以如使用標準結合測定(例如，基於Biacore之結合測定)所測量之約≦1 μM(例如約≦100 nM、約≦10 nM或約≦1 nM)之平衡結合常數與目標抗原(例如，LIV1)結合。
本發明之抗體分子可相對於參考抗LIV1抗體(例如，BR2-22a)表徵。抗體BR2-22a係描述於U.S. 8,591,863中且可購自美國菌種保存中心(American Type Culture Collection)。 抗體-藥物共軛體
在某些實施態樣中，本發明之抗體(例如，抗LIV1抗體)可與藥物共軛以形成抗體-藥物共軛體(ADC)。例示性抗LIV1-ADC抗體係SGN-LIV1A。特定ADC可包含細胞毒性劑(例如化學治療劑)、前藥轉換酶、放射性同位素或化合物、或毒素(這些劑被統稱為治療劑)。舉例來說，ADC可與細胞毒性劑諸如化學治療劑或毒素(例如細胞靜止劑或殺細胞劑諸如相思豆毒素(abrin)、蓖麻毒蛋白(ricin)A、假單胞菌外毒素、或白喉毒素)共軛。可用之細胞毒性劑的類型實例包括例如DNA次要凹槽結合劑、DNA複製抑制劑、化學療法致敏劑、DNA烷化劑及微管蛋白抑制劑。其他例示性細胞毒性劑類型包括蒽環類、耳抑素、喜樹鹼、雙聯黴素(duocarmycin)、依扥泊苷(etoposide)、類美坦素(maytansinoid)及長春花生物鹼。一些例示性細胞毒性劑包括耳抑素(例如，耳抑素T、耳抑素E、AFP、單甲基耳抑素F(MMAF)、親脂性單甲基耳抑素F、單甲基耳抑素E(MMAE))、DNA次要凹槽結合劑(例如，烯二炔及萊克西托素(lexitropsin))、雙聯黴素、紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多西紫杉醇(docetaxel))、長春花生物鹼、菸鹼醯胺磷酸核糖轉移酶抑制劑(NAMPTi)、微管溶素M(tubulysin M)、多柔比星(doxorubicin)、嗎啉基-多柔比星及氰基嗎啉基-多柔比星。
細胞毒性劑可為化學治療劑諸如舉例來說多柔比星、太平洋紫杉醇、黴法蘭(melphalan)、長春花生物鹼、甲胺喋呤(methotrexate)、絲裂黴素C或依扥泊苷。該劑亦可為CC-1065類似物、卡利奇黴素(calicheamicin)、美坦素(maytansine)、海兔毒素10(dolastatin 10)之類似物、利索新(rhizoxin)或沙海葵毒素(palytoxin)。
細胞毒性劑亦可為耳抑素。耳抑素可為耳抑素E衍生物，例如耳抑素E與酮酸之間形成的酯。舉例來說，耳抑素E可分別與對乙醯基苯甲酸或苯甲醯戊酸反應以產生AEB及AEVB。其他典型耳抑素包括耳抑素T、AFP、MMAF及MMAE。各種耳抑素之合成及結構係描述於例如US 2005-0238649及US2006-0074008。
細胞毒性劑可為DNA次要凹槽結合劑。(見例如美國專利第6,130,237號。)舉例來說，次要凹槽結合劑可為CBI化合物或烯二炔(例如，卡利奇黴素)。
細胞毒性或細胞靜止劑可為抗微管蛋白劑。抗微管蛋白劑之實例包括紫杉烷類(例如，Taxol®(太平洋紫杉醇(paclitaxel))、Taxotere®(多西紫杉醇(docetaxel))、T67(Tularik)、長春花生物鹼(例如，長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)及長春瑞濱(vinorelbine))及耳抑素(例如，耳抑素E、AFP、MMAF、MMAE、AEB、AEVB)。其他適當之抗微管蛋白劑包括例如，漿果赤黴素(baccatin)衍生物、紫杉烷類似物(例如埃博黴素(epothilone)A及B)、噻氨酯噠唑(nocodazole)、秋水仙鹼(colchicine)及秋水仙醯胺(colcimid)、雌二醇氮芥(estramustine)、念珠藻素(cryptophysin)、西馬多丁(cemadotin)、類美坦素、考布他丁(combretastatin)、圓皮海綿內酯(discodermoide)、及艾榴塞洛素(eleuthrobin)。
細胞毒性劑可為另一群抗微管蛋白劑類美坦素(例如DM1、DM2、DM3、DM4)。舉例來說，類美坦素可為美坦素或含美坦素之藥物連接子諸如DM-1或DM-4(ImmunoGen, Inc.；亦見Chari et al., 1992, Cancer Res.)。
ADC可與前藥轉換酶共軛。前藥轉換酶可利用已知方法與抗體重組融合或與其化學共軛。例示性前藥轉換酶係羧基肽酶G2、β-葡萄醣醛酸酶、青黴素-V-醯胺酶、青黴素-G-醯胺酶、β-內醯胺酶、β-葡萄糖苷酶、硝基還原酶及羧基肽酶A。
用於共軛治療劑至蛋白質(特別是抗體)之技術係廣為周知。(見例如Alley et al., Current Opinion in Chemical Biology 2010 14：1-9；Senter, Cancer J., 2008, 14(3)：154-169。)治療劑可以減少其活性之方式共軛，除非其自抗體被切割(例如，藉由水解、藉由蛋白水解降解或藉由切割劑)。在一些態樣中，治療劑係以可切割連接子連接至抗體，該可切割連接子在表現LIV-1之癌細胞之胞內環境中對切割敏感，但在胞外環境則實質上不敏感，因此當共軛體被表現LIV-1之癌細胞內化後(例如在核內體中或例如藉由pH敏感性或蛋白酶敏感性在溶酶體環境中或在微坑洞環境中)自抗體切割。在一些實施態樣中，治療劑亦可以不可切割連接子連接至抗體。
在某些例示性實施態樣中，ADC可包括介於細胞毒性或細胞靜止劑與抗體之間的連接子區。如上所述，一般來說，連接子可在胞內條件下切割，以使在胞內環境中之連接子切割自抗體釋放治療劑(例如在溶酶體或核內體或微坑洞之內)。連接子可為例如藉由胞內肽酶或蛋白酶(包括溶酶體或核內體蛋白酶)切割之肽基連接子。切割劑可包括組織蛋白酶B、組織蛋白酶D及纖維蛋白溶酶(見例如，Dubowchik and Walker, Pharm. Therapeutics 83：67-123, 1999)。最典型的是可被存在於表現LIV1之細胞中之酶切割之肽基連接子。舉例來說，可使用可被硫醇依賴性蛋白酶組織蛋白酶B(其高度表現於癌性組織中)切割之肽基連接子(例如包含Phe-Leu或Val-Cit肽之連接子)。
可切割連接子可為pH敏感，即在特定pH值下對水解敏感。一般而言，pH敏感連接子可在酸性條件下被水解。舉例來說，可使用可在溶酶體中水解之酸不穩定連接子(例如，腙、半卡巴腙、硫半卡巴腙、順烏頭醯胺、原酯、縮醛、縮酮或類似物)。(見例如，美國專利第5,122,368號；第5,824,805號；第5,622,929號；Dubowchik and Walker, Pharm. Therapeutics 83：67-123, 1999；Neville et al, Biol. Chem. 264：14653-14661, 1989。)該等連接子在中性pH條件下(諸如在血液中)相對穩定，但在低於pH 5.5或5.0下(溶酶體之大約pH)不穩定。
其他連接子在還原條件下係可切割(例如二硫化物連接子)。二硫化物連接子包括該些可使用SATA(N-琥珀醯亞胺基-S-乙醯基硫乙酸酯)、SPDP(N-琥珀醯亞胺基-3-(2-吡啶基二硫)丙酸酯)、SPDB(N-琥珀醯亞胺基-3-(2-吡啶基二硫)丁酸酯)及SMPT(N-琥珀醯亞胺基-氧基羰基-α-甲基-α-(2-吡啶基-二硫)甲苯)、SPDB及SMPT形成者。(見例如，Thorpe et al. , Cancer Res. 47：5924-5931, 1987；Wawrzynczak et al., In Immunoconjugates：Antibody Conjugates in Radioimagery and Therapy of Cancer(C. W. Vogel ed., Oxford U. Press, 1987。亦見美國專利第4,880,935號。)
連接子亦可為丙二酸酯連接子(Johnson et al., Anticancer Res. 15：1387- 93, 1995)、順丁烯二醯亞胺基苯甲醯基連接子(Lau et al., Bioorg-Med-Chem. 3：1299-1304, 1995)或3’-N-醯胺類似物(Lau et al., Bioorg-Med-Chem. 3：1305-12, 1995)。
連接子亦可為不可切割連接子，諸如與治療劑直接連接且藉由抗體之蛋白水解降解釋放之順丁烯二醯亞胺基-伸烷基或順丁烯二醯亞胺-芳基連接子。
一般而言，連接子對胞外環境實質上不敏感，表示當ADC存在於胞外環境(例如血漿)中時，ADC樣本中不超過約20%、通常不超過約15%、更常不超過約10%、甚至更常不超過約5%、不超過約3%或不超過約1%之連接子係經切割。連接子是否對胞外環境實質上不敏感可藉由例如以下判定：使血漿與(a)ADC(「ADC樣本」)及(b)等莫耳量之未共軛抗體或治療劑(「對照樣本」)獨立培育一段預定時間(例如，2、4、8、16或24小時)，接著比較藉由例如高效液相層析測量之存在於ADC樣本及存在於對照樣本中之未經共軛之抗體或治療劑之量。
當例如與治療劑共軛時，連接子亦可促進細胞性內化作用(即，在如本文所述之ADC或ADC衍生物之連接子-治療劑部份環境中)。或者，當與治療劑及抗體二者共軛時，連接子可促進細胞性內化作用(即，在如本文所述之ADC環境中)。
抗體(例如，抗LIV1抗體)可經由抗體之雜原子與連接子共軛。這些雜原子可以其天然狀態存在於抗體上或可導入抗體中(例如，抗LIV1抗體)。在一些態樣中，抗體(例如，抗LIV1抗體)將經由半胱胺酸殘基之硫原子共軛至連接子。將連接子及藥物-連接子共軛至抗體之方法係所屬技術領域中已知。
例示性抗體-藥物共軛體包括基於耳抑素之抗體-藥物共軛體，表示該藥物組分係耳抑素藥物。耳抑素與微管蛋白結合，已經顯示干擾微管動力學、核分裂及細胞分裂，且具有抗癌活性。一般而言，基於耳抑素之抗體-藥物共軛體包含在耳抑素藥物與抗體(例如，抗LIV1抗體)之間的連接子。連接子可為例如可切割連接子(例如肽基連接子)或不可切割連接子(例如藉由降解抗體釋放之連接子)。耳抑素包括MMAF及MMAE。例示性耳抑素之合成及結構係描述於美國專利第7,659,241號、第7,498,298號、第7,968,687號、及美國專利公開案2009/0111756及2009/0018086，其整體以引用方式併入本文中以符合所有目的。
在某些實施態樣中，抗體或其抗原結合片段可與藥物共軛以形成抗體-藥物共軛體(ADC)且可具有每抗體約1至約8之藥物部份之比例。在某些實施態樣中，抗體或其抗原結合片段(例如，抗LIV1抗體)可與藥物共軛以形成ADC且可具有每抗體約2至約5之藥物部份之比例。在一些實施態樣中，每抗體之藥物部份之比例係1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在某些例示性實施態樣中，抗LIV1抗體或其抗原結合片段可與藥物共軛以形成ADC且具有每抗體約4之藥物部份之比例。在一些實施態樣中，在抗體-藥物共軛體族群中每抗體之藥物部份的平均數量係約1至約8。在一些實施態樣中，在抗體-藥物共軛體族群中每抗體之藥物部份的平均數量係約4。判定ADC之每抗體或其抗原結合片段之藥物部份的比例之方法係所屬技術領域中具有通常知識者所廣為周知。III. 治療性應用
本發明提供治療與表現LIV1之細胞有關之病症(例如，癌症)之方法。在一態樣中，本發明提供人化抗LIV1抗體及其抗原結合片段或共軛體(例如，抗LIV1抗體-藥物共軛體(抗LIV1-ADC))用於治療諸如實體腫瘤之癌症之用途，該實體腫瘤諸如例如局部晚期或轉移性實體腫瘤(例如，小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌及胃及胃食道接合處腺癌)。在一態樣中，本發明提供人化抗LIV1抗體及其抗原結合片段或共軛體(例如，抗LIV1抗體-藥物共軛體(抗LIV1-ADC))用於治療癌症諸如乳癌之用途。
如本文中所使用，用語「個體」及「病患」係指本發明之方法所欲治療之生物體。該類生物體較佳地包括但不限於哺乳動物(例如，鼠、猴、馬、牛、豬、犬、貓及類似物)且更佳的是包括人。如本文中所使用，用語「治療(treat/treatment/treating)」包括導致病況、疾病、病症及類似物改善或改善其症狀之任何任何效應(例如，減輕、減少、調節、改善或清除)，諸如例如，減少癌細胞數量、減少腫瘤大小、減少癌細胞浸潤至周邊器官之速率或減少腫瘤轉移或腫瘤生長之速率。
癌症的正面治療效應可以一些方式測量(見W. A. Weber, J. Null. Med. 50：1S-10S(2009)；Eisenhauer et al.，同上)。在某些例示性實施態樣中，對抗LIV1抗體或其抗原結合片段(例如，LIV1-ADC)之反應係使用RECIST 1.1標準評估。在一些實施態樣中，治療有效量達成之治療係部分反應(PR)、完全反應(CR)、無進展存活期(PFS)、無疾病存活期(DFS)、客觀反應(OR)或整體存活期(OS)中任一者。有效治療癌症病患之本文所述之療法的劑量方案可根據諸如病患的疾病狀態、年齡及體重、及療法在個體中誘發抗癌反應之能力之因子而異。雖然本發明之治療方法、藥物及用途的實施態樣可能無法在每一個個體中有效達成正面治療效應，但應在如藉由所屬技術領域中已知之任何統計檢定判定之有統計顯著性數量之個體中進行，諸如Student’s t檢定、chi2 檢定、根據Mann及Whitney之U檢定、Kruskal-Wallis檢定(H檢定)、Jonckheere-Terpstra檢定及Wilcoxon檢定。
在本文中使用之「RECIST 1.1反應標準」是指在Eisenhauer et al., E. A. et al., Eur. J Cancer 45：228-247(2009)中所闡述之基於測量反應之情境，視情況針對目標病灶或非目標病灶之定義。
「腫瘤(tumor)」在其應用於經診斷、或疑似患有癌症(例如實體癌症或乳癌)之個體時係指任何大小的惡性或潛在惡性腫瘤或組織團塊。
「腫瘤負荷(tumor burden)」亦稱為「腫瘤負載(tumor load)」係指分布在全身之腫瘤物質的總量。腫瘤負荷係指在全身(包括淋巴結及骨髓)之癌細胞總數或腫瘤的總體大小。腫瘤負荷可藉由多種所屬技術領域中已知之方法判定，諸如例如，自個體移除後例如使用卡尺，或在體內時使用成像技術例如超音波、骨掃描、電腦斷層攝影(CT)或磁振造影(MRI)掃描來測量腫瘤尺寸。
用語「腫瘤大小(tumor size)」係指腫瘤之總體大小，其可測量為腫瘤之長度及寬度。腫瘤大小可藉由多種所屬技術領域中已知之方法判定，諸如例如，自個體移除後例如使用卡尺，或在體內時使用成像技術例如骨掃描、超音波、CT或MRI掃描來測量腫瘤尺寸。
如本文中所使用，用語「有效量」係指足以致效有益或所欲結果之化合物(例如，抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體)的量。有效量的抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)可以一或多種投予、施用或劑量投予且無意限制於特定調配物或投予途徑。大致上，治療有效量的抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係在0.2 mg/kg至3.5 mg/kg個體體重之範圍中。在一些實施態樣中，最大劑量係約100 mg、約125 mg、約200 mg或約250 mg。在一些實施態樣中，治療有效量的抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係在0.5 mg/kg至2.8 mg/kg之範圍中，最大劑量為約100 mg、約125 mg、約200 mg或約250 mg。在一些實施態樣中，治療有效量的抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係在0.5 mg/kg至3.0 mg/kg個體體重之範圍中，最大劑量為約200 mg。在一些實施態樣中，治療有效量的抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係在0.5 mg/kg至2.0 mg/kg個體體重之範圍中。在一些實施態樣中，治療有效量的抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係在0.75 mg/kg至1.67 mg/kg個體體重之範圍中。在一些實施態樣中，治療有效量的抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係在0.5 mg/kg至3.0 mg/kg個體體重之範圍中。在一些實施態樣中，治療有效量的抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係在1.0 mg/kg至2.5 mg/kg個體體重之範圍中。在一些實施態樣中，治療有效量的抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係約0.75 mg/kg個體體重。在一些實施態樣中，治療有效量的抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係0.75 mg/kg個體體重。在一些實施態樣中，治療有效量的抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係約1.0 mg/kg個體體重。在一些實施態樣中，治療有效量的抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係1.0 mg/kg個體體重。在一些實施態樣中，治療有效量的抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係約1.25 mg/kg個體體重。在一些實施態樣中，治療有效量的抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係1.25 mg/kg個體體重。在一些實施態樣中，治療有效量的抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係約1.5 mg/kg個體體重。在一些實施態樣中，治療有效量的抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係1.5 mg/kg個體體重。在一些實施態樣中，治療有效量的抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係約1.67 mg/kg個體體重。在一些實施態樣中，治療有效量的抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係1.67 mg/kg個體體重。在一些實施態樣中，治療有效量的抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係約1.75 mg/kg個體體重。在一些實施態樣中，治療有效量的抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係1.75 mg/kg個體體重。在一些實施態樣中，治療有效量的抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係約2.0 mg/kg個體體重。在一些實施態樣中，治療有效量的抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係2.0 mg/kg個體體重。在一些實施態樣中，治療有效量的抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係約2.25 mg/kg個體體重。在一些實施態樣中，治療有效量的抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係2.5 mg/kg個體體重。投予之劑量可取決於已知因子而異，諸如特定劑的藥效動力學特徵及其投予模式及途徑；接受者的年齡、健康及體重；所欲治療之疾病或適應症的類型及程度；症狀的本質及程度；併用治療之種類、治療頻率及所欲效應。可增加初始劑量超過上限水準，以快速達成所欲血液水準或組織水準。或者，初始劑量可小於最佳劑量，且可在治療療程期間逐漸增加每日劑量。投藥頻率可取決於諸如投予途徑、劑量的量、抗體之血清半衰期及所欲治療之疾病之因子而變化。例示性投藥頻率係每天一次、每週一次、每二週一次及每三週一次。調配基於單株抗體之藥物係所屬技術領域中之尋常技術。在一些實施態樣中，單株抗體係經冷凍乾燥，接著在投予之時以緩衝鹽水重構。
在一些實施態樣中，抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係投予至在先前療法之後無法達成持續反應(例如，在非抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之全身性抗癌療法失敗或無效療法之後)，即係有癌症治療經驗的之病患。
在一些實施態樣中，如上述包含抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之藥物可提供作為液體調配物或藉由在使用前以無菌注射用水重構冷凍乾燥粉末來製備。
在某些實施態樣中，投藥方案將包含投予抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)約每週一次、約每二週一次、約每三週一次或約每個月一次。
在某些實施態樣中，投藥方案將包含在整個治療療程中以約21天(± 2天)之間隔約2.5 mg/kg個體體重的劑量投予抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)。在某些實施態樣中，抗LIV1抗體或其抗原結合片段(例如，LIV1-ADC)係以每3週小於約200 mg的劑量使用。
在某些實施態樣中，投藥方案將包含在整個治療療程中以約7天(± 1天)之間隔約1.0 mg/kg個體體重的劑量投予抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)。在某些實施態樣中，抗LIV1抗體或其抗原結合片段(例如，LIV1-ADC)係以每1週小於約100 mg的劑量使用。
在某些實施態樣中，投藥方案將包含在整個治療療程中以約7天(± 1天)之間隔約1.25 mg/kg個體體重的劑量投予抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)。在某些實施態樣中，抗LIV1抗體或其抗原結合片段(例如，LIV1-ADC)係以每1週小於約125 mg的劑量使用。
在某些實施態樣中，投藥方案將包含在整個治療療程中以約21天(± 2天)之間隔約2.5 mg/kg個體體重的劑量投予抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)。在某些實施態樣中，抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係以每3週小於或等於約250 mg的劑量使用。在某些實施態樣中，抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係以每3週小於或等於250 mg的劑量使用。在某些實施態樣中，個體係經進一步投予顆粒球群落刺激因子(GCSF)。在某些實施態樣中，如果抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係以每3週大於或等於約200 mg且小於或等於約250 mg的劑量使用，則個體係經進一步投予GCSF。在某些實施態樣中，如果抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係以每3週大於或等於200 mg且小於或等於250 mg的劑量使用，則個體係經進一步投予GCSF。在某些實施態樣中，GCSF係預防性投予。在某些實施態樣中，GCSF係重組人GCSF。在某些實施態樣中，GCSF係非格司亭(filgrastim)(NEUPOGEN®)。在某些實施態樣中，GCSF係PEG-非格司亭(NEULASTA®)。在某些實施態樣中，GCSF係來格司亭(lenograstim) (GRANOCYTE®)。在某些實施態樣中，GCSF係tbo-非格司亭(filgrastim) (GRANIX®)。
在某些實施態樣中，投藥方案將包含在整個治療療程中以約7天(± 1天)之間隔約1.0 mg/kg個體體重的劑量投予抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)。在某些實施態樣中，抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係以每1週小於或等於約100 mg的劑量使用。在某些實施態樣中，抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係以每1週小於或等於100 mg的劑量使用。在某些實施態樣中，個體係經進一步投予顆粒球群落刺激因子(GCSF)。在某些實施態樣中，如果抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係以每1週大於或等於約80 mg且小於或等於約100 mg的劑量使用，則個體係經進一步投予GCSF。在某些實施態樣中，如果抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係以每1週大於或等於80 mg且小於或等於100 mg的劑量使用，該個體係經進一步投予GCSF。在某些實施態樣中，GCSF係預防性投予。在某些實施態樣中，GCSF係重組人GCSF。在某些實施態樣中，GCSF係非格司亭(filgrastim)(NEUPOGEN®)。在某些實施態樣中，GCSF係PEG-非格司亭(NEULASTA®)。在某些實施態樣中，GCSF係來格司亭(lenograstim)(GRANOCYTE®)。在某些實施態樣中，GCSF係tbo-非格司亭(filgrastim) (GRANIX®)。
在某些實施態樣中，投藥方案將包含在整個治療療程中以約7天(± 1天)之間隔約1.25 mg/kg個體體重的劑量投予抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)。在某些實施態樣中，抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係以每1週小於或等於約125 mg的劑量使用。在某些實施態樣中，抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係以每1週小於或等於125 mg的劑量使用。在某些實施態樣中，個體係經進一步投予顆粒球群落刺激因子(GCSF)。在某些實施態樣中，如果抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係以每1週大於或等於約100 mg且小於或等於約125 mg的劑量使用，則個體係經進一步投予GCSF。在某些實施態樣中，如果抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係以每1週大於或等於100 mg且小於或等於125 mg的劑量使用，該個體係經進一步投予GCSF。在某些實施態樣中，GCSF係預防性投予。在某些實施態樣中，GCSF係重組人GCSF。在某些實施態樣中，GCSF係非格司亭(filgrastim)(NEUPOGEN®)。在某些實施態樣中，GCSF係PEG-非格司亭(NEULASTA®)。在某些實施態樣中，GCSF係來格司亭(lenograstim) (GRANOCYTE®)。在某些實施態樣中，GCSF係tbo-非格司亭(filgrastim) (GRANIX®)。
在某些實施態樣中，投藥方案將包含投予抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)約每週一次、約每二週一次、約每三週一次或約每個月一次。在某些實施態樣中，個體係經進一步投予顆粒球群落刺激因子(GCSF)。在某些實施態樣中，如果劑量大於或等於約200 mg且小於或等於約250 mg Q3W或Q21D，則個體係經進一步投予GCSF。在某些實施態樣中，個體係經進一步投予GCSF。在某些實施態樣中，如果劑量大於或等於200 mg且小於或等於250 mg，則個體係經進一步投予GCSF。在某些實施態樣中，GCSF係預防性投予。在某些實施態樣中，GCSF係重組人GCSF。在某些實施態樣中，GCSF係非格司亭(filgrastim)(NEUPOGEN®)。在某些實施態樣中，GCSF係PEG-非格司亭(NEULASTA®)。在某些實施態樣中，GCSF係來格司亭(lenograstim) (GRANOCYTE®)。在某些實施態樣中，GCSF係tbo-非格司亭(filgrastim)(GRANIX®)。
在某些實施態樣中，投藥方案將包含在整個治療療程中以約7天(± 1天)之間隔約0.5 mg/kg至約2.0 mg/kg個體體重的劑量投予抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)。在某些實施態樣中，投藥方案將包含在整個治療療程中以三週治療週期中二次約0.5 mg/kg至約3.0 mg/kg個體體重的劑量投予抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)。在一些實施態樣中，抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係在三週治療週期的第1天及第8天(D1 & D8 Q3W)投予。增加抗體-藥物共軛體之投藥頻率，諸如藉由使用每週投藥或在三週治療週期的第1天及第8天投予(D1 & D8 Q3W)，可導致投予較高總劑量及改善療效同時僅潛在招致某些不良事件之最小惡化的能力。如實例所示，當抗體-藥物共軛體係較不常投予時(諸如每三週一次)，具有高藥物抗體比(DAR)之抗體-藥物共軛體的濃度因為快速廓清而在劑量之間下降至零。較經常投予(諸如每週或在三週治療週期的第1天及第8天(D1 & D8 Q3W)投予)可導致整個治療療程較小的尖峰至谷底波動且維持較高C谷底 值，其可改善治療療效。另外，消除D1 & D8 Q3W治療週期之D15的抗體-藥物共軛體投予使血液學得以恢復且可預防劑量延遲及劑量清除。
在本發明之具體實施態樣中，抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係以選自由下列所組成之群組的劑量向個體投予：每週或每7天(± 1天)約0.5 mg/kg體重、每週或每7天(± 1天)約0.6 mg/kg體重、每週或每7天(± 1天)約0.7 mg/kg體重、每週或每7天(± 1天)約0.75 mg/kg體重、每週或每7天(± 1天)約0.8 mg/kg體重、每週或每7天(± 1天)約0.9 mg/kg體重、每週或每7天(± 1天)約1.0 mg/kg體重、每週或每7天(± 1天)約1.1 mg/kg體重、每週或每7天(± 1天)約1.2 mg/kg體重、每週或每7天(± 1天)約1.25 mg/kg體重、每週或每7天(± 1天)約1.3 mg/kg體重、每週或每7天(± 1天)約1.4 mg/kg體重、每週或每7天(± 1天)約1.5 mg/kg體重、每週或每7天(± 1天)約1.6 mg/kg體重、每週或每7天(± 1天)約1.67 mg/kg體重、每週或每7天(± 1天)約1.7 mg/kg體重、每週或每7天(± 1天)約1.75 mg/kg體重、每週或每7天(± 1天)約1.8 mg/kg體重、每週或每7天(± 1天)約1.9 mg/kg體重及每週或每7天(± 1天)約2.0 mg/kg體重，且任何這些劑量的最大等效劑量諸如例如每週或每7天(± 1天)小於約200 mg。
在本發明之具體實施態樣中，抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係以選自由下列所組成之群組的劑量向個體投予：每週或每7天(± 1天)0.5 mg/kg體重、每週或每7天(± 1天)0.6 mg/kg體重、每週或每7天(± 1天)0.7 mg/kg體重、每週或每7天(± 1天)0.75 mg/kg體重、每週或每7天(± 1天)0.8 mg/kg體重、每週或每7天(± 1天)0.9 mg/kg體重、每週或每7天(± 1天)1.0 mg/kg體重、每週或每7天(± 1天)1.1 mg/kg體重、每週或每7天(± 1天)1.2 mg/kg體重、每週或每7天(± 1天)1.25 mg/kg體重、每週或每7天(± 1天)1.3 mg/kg體重、每週或每7天(± 1天)1.4 mg/kg體重、每週或每7天(± 1天)1.5 mg/kg體重、每週或每7天(± 1天)1.6 mg/kg體重、每週或每7天(± 1天)1.67 mg/kg體重、每週或每7天(± 1天)1.7 mg/kg體重、每週或每7天(± 1天)1.75 mg/kg體重、每週或每7天(± 1天)1.8 mg/kg體重、每週或每7天(± 1天)1.9 mg/kg體重及每週或每7天(± 1天)2.0 mg/kg體重，且任何這些劑量的最大等效劑量諸如例如每週或每7天(± 1天)小於約200 mg。
在本發明之具體實施態樣中，抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係以選自由下列所組成之群組的劑量向個體投予：每三週(± 3天)二次約0.5 mg/kg體重、每三週(± 3天)二次約0.75 mg/kg體重、每三週(± 3天)二次約1.0 mg/kg體重、每三週(± 3天)二次約1.25 mg/kg體重、每三週(± 3天)二次約1.5 mg/kg體重、每三週(± 3天)二次約1.75 mg/kg體重、每三週(± 3天)二次約2.0 mg/kg體重、每三週(± 3天)二次約2.25 mg/kg體重、每三週(± 3天)二次約2.5 mg/kg體重、每三週(± 3天)二次約2.75 mg/kg體重及每三週(± 3天)二次約3.0 mg/kg體重，且任何這些劑量的最大等效劑量諸如例如小於每三週(± 3天)約200 mg。在一些實施態樣中，抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係在三週治療週期的第1天及第8天(D1 & D8 Q3W)投予。
在本發明之具體實施態樣中，抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係以選自由下列所組成之群組的劑量向個體投予：每三週(± 3天)二次0.5 mg/kg體重、每三週(± 3天)二次0.75 mg/kg體重、每三週(± 3天)二次1.0 mg/kg體重、每三週(± 3天)二次1.25 mg/kg體重、每三週(± 3天)二次1.5 mg/kg體重、每三週(± 3天)二次1.75 mg/kg體重、每三週(± 3天)二次2.0 mg/kg體重、每三週(± 3天)二次2.25 mg/kg體重、每三週(± 3天)二次2.5 mg/kg體重、每三週(± 3天)二次2.75 mg/kg體重及每三週(± 3天)二次3.0 mg/kg體重，且任何這些劑量的最大等效劑量諸如例如小於每三週(± 3天)約200 mg。在一些實施態樣中，抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係在三週治療週期的第1天及第8天(D1 & D8 Q3W)投予。
在某些例示性實施態樣中，抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係作為單一療法投予。在某些例示性實施態樣中，抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係與曲妥珠單抗組合投予。在某些例示性實施態樣中，抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係與檢查點抑制劑組合投予。在一些實施態樣中，檢查點抑制劑係抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗CTLA4抗體、B7-DC-Fc、LAG3或TIM3。在一些實施態樣中，檢查點抑制劑係選自由MEDI0680、AMP-224、尼沃魯單抗、派姆單抗、匹利珠單抗、MEDI4736、MPDL3280A、伊匹單抗及曲美木單抗所組成之群組。在一些實施態樣中，檢查點抑制劑係派姆單抗。
在某些例示性實施態樣中，本發明提供一種用於治療細胞、組織、器官、動物或病患中之癌症之方法。在某些例示性實施態樣中，本發明提供一種用於治療人類中之實體腫瘤之方法。在某些例示性實施態樣中，本發明提供一種用於治療人類中之乳癌之方法。
在某些實施態樣中，個體將被投予腸胃外投藥，例如靜脈內(IV)輸注包含抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之藥物。
在本發明之具體實施態樣中，抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係以液體藥物以選自由下列所組成之群組的劑量向個體投予：每三週(Q3W, Q3wk)或每21天(Q21D)約0.5 mg/kg體重、約1.0 mg/kg體重Q3W或Q21D、約1.5 mg/kg體重Q3W或Q21D、約2.0 mg/kg體重Q3W或Q21D、約2.5 mg/kg體重Q3W或Q21D、約2.8 mg/kg體重Q3W或Q21D、約3.0 mg/kg體重Q3W或Q21D、約3.2 mg/kg體重或Q3W或Q21D、或約3.5 mg/kg體重Q3W或Q21D，且任何這些劑量的最大等效劑量諸如例如小於約200 mg Q3W或Q21D。
在本發明之具體實施態樣中，抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係以液體藥物以選自由下列所組成之群組的劑量向個體投予：每三週(Q3W)或每21天(Q21D)約0.5 mg/kg體重、約1.0 mg/kg體重Q3W或Q21D、約1.5 mg/kg體重Q3W或Q21D、約2.0 mg/kg體重Q3W或Q21D、約2.5 mg/kg體重Q3W或Q21D、約2.8 mg/kg體重Q3W或Q21D、約3.0 mg/kg體重Q3W或Q21D、約3.2 mg/kg體重或Q3W或Q21D、或約3.5 mg/kg體重Q3W或Q21D，且任何這些劑量的最大等效劑量諸如例如小於或等於約250 mg Q3W或Q21D。在某些實施態樣中，個體係經進一步投予GCSF。在某些實施態樣中，如果劑量大於或等於約200 mg且小於或等於約250 mg Q3W或Q21D，則個體係經進一步投予GCSF。在某些實施態樣中，如果劑量大於或等於200 mg且小於或等於250 mg Q3W或Q21D，則個體係經進一步投予GCSF。在某些實施態樣中，GCSF係預防性投予。在某些實施態樣中，GCSF係重組人GCSF。在某些實施態樣中，GCSF係非格司亭(filgrastim)(NEUPOGEN®)。在某些實施態樣中，GCSF係PEG-非格司亭(NEULASTA®)。在某些實施態樣中，GCSF係來格司亭(lenograstim)(GRANOCYTE®)。在某些實施態樣中，GCSF係tbo-非格司亭(filgrastim) (GRANIX®)。
在本發明之具體實施態樣中，抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係以液體藥物以選自由下列所組成之群組的劑量向個體投予：每一週(Q1W, Q1wk)或每7天(Q7D)約0.25 mg/kg體重、約0.50 mg/kg體重Q1W或Q7D、約0.75 mg/kg體重Q1W或Q7D、約1.0 mg/kg體重Q1W或Q7D、約1.25 mg/kg體重Q1W或Q7D、約1.5 mg/kg體重或Q1W或Q7D、或約1.75 mg/kg體重Q1W或Q7D，且任何這些劑量的最大等效劑量諸如例如小於約100 mg Q1W或Q7D或小於約125 mg Q1W或Q7D。
在本發明之具體實施態樣中，抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係以液體藥物以選自由下列所組成之群組的劑量向個體投予：每一週(Q1W)或每7天(Q7D)約0.25 mg/kg體重、約0.5 mg/kg體重Q1W或Q7D、約0.75 mg/kg體重Q1W或Q7D、約1.0 mg/kg體重Q1W或Q7D、約1.25 mg/kg體重Q1W或Q7D、約1.5 mg/kg體重或Q1W或Q7D、或約1.75 mg/kg體重Q1W或Q7D，且任何這些劑量的最大等效劑量諸如例如小於或等於約100 mg Q1W或Q7D或小於約125 mg Q1W或Q7D。在某些實施態樣中，個體係經進一步投予GCSF。在某些實施態樣中，如果劑量大於或等於約80 mg且小於或等於約100 mg Q1W或Q7D，則個體係經進一步投予GCSF。在某些實施態樣中，如果劑量大於或等於80 mg且小於或等於100 mg Q1W或Q7D，則個體係經進一步投予GCSF。在某些實施態樣中，如果劑量大於或等於約100 mg且小於或等於約125 mg Q1W或Q7D，則個體係經進一步投予GCSF。在某些實施態樣中，如果劑量大於或等於100 mg且小於或等於125 mg Q1W或Q7D，則個體係經進一步投予GCSF。在某些實施態樣中，GCSF係預防性投予。在某些實施態樣中，GCSF係重組人GCSF。在某些實施態樣中，GCSF係非格司亭(filgrastim)(NEUPOGEN®)。在某些實施態樣中，GCSF係PEG-非格司亭(NEULASTA®)。在某些實施態樣中，GCSF係來格司亭(lenograstim) (GRANOCYTE®)。在某些實施態樣中，GCSF係tbo-非格司亭(filgrastim)(GRANIX®)。
在一些實施態樣中，抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係以約10 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約125 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約191 mg、約192 mg、約193 mg、約194 mg、約195 mg、約196 mg、約197 mg、約198 mg、約199 mg或約200 mg的劑量提供。在某些例示性實施態樣中，抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係以小於約200 mg的劑量提供，例如以約200 mg的劑量、以約199 mg、約198 mg、約197 mg、約196 mg、約195 mg、約190 mg、約185 mg、約180 mg、約175 mg、約170 mg、約165 mg、約160 mg、約155 mg、約150 mg、約145 mg、約140 mg、約135 mg、約130 mg、約125 mg、約120 mg、約115 mg、約110 mg、約105 mg、約100 mg、約90 mg、約80 mg、約75 mg、約60 mg、約50 mg、約40 mg、約30 mg、約25 mg、約20 mg或約10 mg的劑量。
在一些實施態樣中，抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係以約10 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約125 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約245 mg或約250 mg的劑量提供。在某些例示性實施態樣中，抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係以小於或等於約250 mg的劑量提供，例如以約250 mg的劑量、以約245 mg、約240 mg、約235 mg、約230 mg、約225 mg、約220 mg、約215 mg、約210 mg、約205 mg、約200 mg、約195 mg、約190 mg、約185 mg、約180 mg、約175 mg、約170 mg、約165 mg、約160 mg、約155 mg、約150 mg、約145 mg、約140 mg、約135 mg、約130 mg、約125 mg、約120 mg、約115 mg、約110 mg、約105 mg、約100 mg、約90 mg、約80 mg、約75 mg、約60 mg、約50 mg、約40 mg、約30 mg、約25 mg、約20 mg或約10 mg的劑量。
在某些例示性實施態樣中，抗LIV1抗體或其抗原結合片段(例如，LIV1-ADC)係作為單一療法投予。在某些例示性實施態樣中，抗LIV1抗體或其抗原結合片段(例如，LIV1-ADC)係與檢查點抑制劑組合投予。在一些實施態樣中，檢查點抑制劑係抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗CTLA4抗體、B7-DC-Fc、LAG3或TIM3。在一些實施態樣中，檢查點抑制劑係選自由MEDI0680、AMP-224、尼沃魯單抗、派姆單抗、匹利珠單抗、MEDI4736、MPDL3280A、伊匹單抗及曲美木單抗所組成之群組。在一些實施態樣中，檢查點抑制劑係派姆單抗。
在某些例示性實施態樣中，本發明提供一種用於治療細胞、組織、器官、動物或病患中之癌症之方法。在某些例示性實施態樣中，本發明提供一種用於治療人類中之實體腫瘤(諸如例如小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌及胃及胃食道接合處腺癌)或乳癌之方法。在具體例示性實施態樣中，小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌、胃及胃食道接合處腺癌或乳癌係局部晚期或轉移性。
在一些實施態樣中，個體先前已經接受針對小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌、胃及胃食道接合處腺癌或乳癌的治療。在一些實施態樣中，個體對該治療無反應(例如，個體在治療期間經歷疾病進展)。在一些實施態樣中，個體在治療之後復發。在一些實施態樣中，個體在治療之後經歷疾病進展。在一些實施態樣中，先前向個體投予之治療不是如本文所述之抗LIV1抗體或其抗原結合片段。
某些小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌、胃及胃食道接合處腺癌或乳癌顯示以蛋白質(例如，藉由使用例示性抗體中之一者之免疫測定)或mRNA水準所測量之可偵測之LIV1水準。在某些實施態樣中，小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌、胃及胃食道接合處腺癌或乳癌相對於來自相同病患之相同類型之非癌性組織或細胞(例如肺部、鱗狀、食道、胃及胃食道或其他乳房細胞或組織)顯示上升之LIV1水準。在其他實施態樣中，小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌、胃及胃食道接合處腺癌或乳癌相對於相同類型例如來自相同病患之非癌性肺部、鱗狀、食道、胃及胃食道或乳房組織或乳房細胞顯示類似之LIV1水準。
適於治療之小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌、胃及胃食道接合處腺癌或乳癌細胞的例示性LIV1蛋白質水準係每細胞5,000至150,000個LIV1蛋白質，但也可治療與較高或較低水準相關之乳癌。可選地，來自個體之小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌、胃及胃食道接合處腺癌或乳癌中的LIV1水準(例如，LIV1蛋白質水準)係在實施治療之前測量。在一些實施態樣中，至少約0.1%、至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約8%、至少約9%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%的癌細胞表現LIV1。A. 肺癌
肺癌在美國仍是癌症的主要死因，2017年據估計超過155,000起死亡。用於早期疾病病患之具有治癒意圖的治療包括手術、化學療法、放射療法或組合模式方案。然而，大部分病患係經診斷為晚期疾病，其通常不可治癒。非小細胞肺癌(NSCLC)代表高達80%的所有肺癌。在NSCLC的亞型中，鱗狀細胞癌(SCC/NSCLC)代表大約30%的NSCLC。在SCC/NSCLC的轉移性環境中所使用的全身性療法已顯示有限優點，且主要目標為延長存活及維持盡量長久的生活品質，同時最小化治療所致之不良反應。其腫瘤不表現高量PD-L1之SCC/NSCLC病患的第一線治療包括不含有培美曲塞之基於鉑之雙藥化學療法、抗VEGF抗體、或抗EGFR抗體耐昔妥珠單抗(necitumumab)與吉西他濱及順鉑之組合。至少50%腫瘤細胞PD-L1染色之病患係經提供抗PD-1抑制劑派姆單抗(pembrolizumab)之第一線治療。接受初始組合化學療法方案而進展之病患可接受抗PD-1或PD-L1抗體，且其疾病在接受PD-1/L1抑制劑之後進展之病患考慮使用組合化學療法。急迫需要可提供有意義優點給SCC/NSCLC病患之新類型的療法。
本發明提供使用本文所述之抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)治療肺癌之方法。在一態樣中，本文所述之抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係用於治療個體中之肺癌之方法。在一些實施態樣中，肺癌係小細胞肺癌。在一些實施態樣中，個體已經接受小細胞肺癌的先前全身性療法。在一些實施態樣中，個體在接受小細胞肺癌的先前全身性療法時或之後經歷疾病進展。在一些實施態樣中，個體曾接受細胞毒性化學療法的先前療法。在一些實施態樣中，個體曾接受PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑的先前療法。在一些實施態樣中，個體曾接受第1線的小細胞肺癌的全身性療法。在一些實施態樣中，肺癌係非小細胞肺癌。在一些實施態樣中，非小細胞肺癌係鱗狀細胞癌。在一些實施態樣中，非小細胞肺癌主要具有鱗狀組織。在一些實施態樣中，高於85%的非小細胞肺癌細胞具有鱗狀組織。在一些實施態樣中，非小細胞肺癌係非鱗狀細胞癌。在一些實施態樣中，個體曾接受非小細胞肺癌的先前全身性療法。在一些實施態樣中，個體在接受非小細胞肺癌的先前全身性療法時或之後經歷疾病進展。在一些實施態樣中，個體曾接受細胞毒性化學療法的先前療法。在一些實施態樣中，個體曾接受基於鉑之療法或基於鉑之組合療法的先前療法。在一些實施態樣中，基於鉑之療法係選自由下列所組成之群組：卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、四硝酸三鉑、菲鉑(phenanthriplatin)、吡鉑(picoplatin)及沙鉑(satraplatin)。在一些實施態樣中，基於鉑之療法係卡鉑。在一些實施態樣中，基於鉑之療法係順鉑。在一些實施態樣中，基於鉑之療法係奧沙利鉑。在一些實施態樣中，基於鉑之療法係奈達鉑。在一些實施態樣中，基於鉑之療法係四硝酸三鉑。在一些實施態樣中，基於鉑之療法係菲鉑。在一些實施態樣中，基於鉑之療法係吡鉑。在一些實施態樣中，基於鉑之療法係沙鉑。在一些實施態樣中，個體曾接受PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑的先前療法。在一些實施態樣中，PD-1之抑制劑係選自由尼沃魯單抗(OPDIVO®, BMS-936558, MDX-1106)、派姆單抗(KEYTRUDA®, MK-3475)、匹利珠單抗(CT-011)及西米匹單抗(cemiplimab)(REGN2810)所組成之群組。在一些實施態樣中，PD-L1之抑制劑係選自由阿特珠單抗(atezolizumab)(TECENTRIQ®, MPDL3280A)、艾維路單抗(avelumab)(BAVENCIO®)、德瓦魯單抗(durvalumab)及BMS-936559所組成之群組。在一些實施態樣中，個體曾接受第1線的非小細胞肺癌的先前全身性療法。在一些實施態樣中，肺癌係晚期癌症。在一些實施態樣中，晚期癌症係第3或4期癌症。在一些實施態樣中，肺癌係復發性癌症。在一些實施態樣中，個體曾接受癌症標準照護療法的先前治療且先前治療失敗。在具體實施態樣中，個體係人。B. 頭頸癌
頭頸癌在美國構成大約3%的癌症。據估計2017年已診斷出超過63,000個病例且超過13,000位病患死於此疾病。不過人乳突瘤病毒(HPV)感染似乎亦造成頭頸癌。超過90至95%之口部及鼻咽癌具有鱗狀組織學。外科切除、放射療法及/或化學放射經常被推薦用於患有早期或局部疾病之病患。姑息性化學療法、免疫療法及/或支持照護係用於患有不適於確定性療法之局部復發或轉移性疾病之病患的最適當選項。基於鉑之方案係患有復發或重新(de novo)轉移性頭頸鱗狀細胞癌(SCCHN)之病患的較佳標準照護治療。西妥昔單抗(cetuximab)與鉑/5-FU方案之組合相較於單獨鉑/5-FU已顯示臨床上有意義的優點。對於接受第一線治療而進展之病患而言，第二線治療係使用單一劑化學療法、標靶療法或檢查點抑制劑諸如尼沃魯單抗(nivolumab)或派姆單抗。整體而言，對於在第一線鉑組合療法及隨後第二線PD-1療法之後已經進展之SCCHN病患而言有高度未滿足的醫療需求。
本發明提供使用本文所述之抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)治療頭頸癌之方法。在一態樣中，本文所述之抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係用於治療個體中之頭頸癌之方法。在一些實施態樣中，頭頸癌係鱗狀細胞癌。在一些實施態樣中，頭頸癌主要具有鱗狀組織。在一些實施態樣中，高於85%的頭頸癌細胞具有鱗狀組織。在一些實施態樣中，個體曾接受頭頸癌的先前全身性療法。在一些實施態樣中，個體在接受頭頸癌的先前全身性療法時或之後經歷疾病進展。在一些實施態樣中，個體曾接受細胞毒性化學療法的先前療法。在一些實施態樣中，個體曾接受基於鉑之療法或基於鉑之組合療法的先前療法。在一些實施態樣中，基於鉑之療法係選自由下列所組成之群組：卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、四硝酸三鉑、菲鉑(phenanthriplatin)、吡鉑(picoplatin)及沙鉑(satraplatin)。在一些實施態樣中，基於鉑之療法係卡鉑。在一些實施態樣中，基於鉑之療法係順鉑。在一些實施態樣中，基於鉑之療法係奧沙利鉑。在一些實施態樣中，基於鉑之療法係奈達鉑。在一些實施態樣中，基於鉑之療法係四硝酸三鉑。在一些實施態樣中，基於鉑之療法係菲鉑。在一些實施態樣中，基於鉑之療法係吡鉑。在一些實施態樣中，基於鉑之療法係沙鉑。在一些實施態樣中，個體曾接受PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑的先前療法。在一些實施態樣中，PD-1之抑制劑係選自由尼沃魯單抗(OPDIVO®, BMS-936558, MDX-1106)、派姆單抗(KEYTRUDA®, MK-3475)、匹利珠單抗(CT-011)及西米匹單抗(cemiplimab)(REGN2810)所組成之群組。在一些實施態樣中，PD-L1之抑制劑係選自由阿特珠單抗(atezolizumab)(TECENTRIQ®, MPDL3280A)、艾維路單抗(avelumab)(BAVENCIO®)、德瓦魯單抗(durvalumab)及BMS-936559所組成之群組。在一些實施態樣中，個體曾接受第1線的頭頸癌的先前全身性療法。在一些實施態樣中，頭頸癌係晚期癌症。在一些實施態樣中，晚期癌症係第3或4期癌症。在一些實施態樣中，頭頸癌係復發性癌症。在一些實施態樣中，個體曾接受癌症標準照護療法的先前治療且先前治療失敗。在具體實施態樣中，個體係人。C. 食道癌
食道癌係全世界第六大癌症相關死因，因為其整體預後不良。食道鱗狀細胞癌(ESCC)的全球年齡標準化發生率係每100,000人1.4至13.6人。據估計2016年食道癌在美國造成15,690起死亡及16,940起新病例。大多數病患呈現局部晚期或全身性疾病，且儘管治療的進步但結果維持不良。急迫需要針對這些局部晚期或全身性疾病病患的更有效的治療。
本發明提供使用本文所述之抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)治療食道癌之方法。在一態樣中，本文所述之抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係用於治療個體中之食道癌之方法。在一些實施態樣中，食道癌係鱗狀細胞癌。在一些實施態樣中，食道癌主要具有鱗狀組織。在一些實施態樣中，高於85%的食道細胞具有鱗狀組織。在一些實施態樣中，個體曾接受食道癌的先前全身性療法。在一些實施態樣中，個體在接受食道癌的先前全身性療法時或之後經歷疾病進展。在一些實施態樣中，個體曾接受細胞毒性化學療法的先前療法。在一些實施態樣中，個體曾接受第1線的食道癌的先前全身性療法。在一些實施態樣中，食道癌係晚期癌症。在一些實施態樣中，晚期癌症係第3或4期癌症。在一些實施態樣中，食道癌係復發性癌症。在一些實施態樣中，個體曾接受癌症標準照護療法的先前治療且先前治療失敗。在具體實施態樣中，個體係人。D. 胃及胃食道接合處癌
胃癌最常由細菌幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori )的感染造成。約90至95%的胃癌係腺癌。胃癌大多發生在成年人(平均診斷年齡：69歲)。胃癌發生率係約111人中1人。在美國所有胃癌患者的整體5年相對存活率係約29%。胃食道接合處腺癌係食道下方部分的癌症。胃食道接合處腺癌發生率在西方國家快速上升，治療選項有限且整體預後極度不良。
本發明提供使用本文所述之抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)治療胃癌及胃食道接合處癌之方法。在一態樣中，本文所述之抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係用於治療個體中之胃或胃食道接合處癌之方法。在一些實施態樣中，實體腫瘤係胃癌。在一些實施態樣中，胃癌係胃腺癌。在一些實施態樣中，個體曾接受胃癌的先前全身性療法。在一些實施態樣中，個體在接受胃癌的先前全身性療法時或之後經歷疾病進展。在一些實施態樣中，個體曾接受細胞毒性化學療法的先前療法。在一些實施態樣中，個體曾接受基於鉑之療法或基於鉑之組合療法的先前療法。在一些實施態樣中，基於鉑之療法係選自由下列所組成之群組：卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、四硝酸三鉑、菲鉑(phenanthriplatin)、吡鉑(picoplatin)及沙鉑(satraplatin)。在一些實施態樣中，基於鉑之療法係卡鉑。在一些實施態樣中，基於鉑之療法係順鉑。在一些實施態樣中，基於鉑之療法係奧沙利鉑。在一些實施態樣中，基於鉑之療法係奈達鉑。在一些實施態樣中，基於鉑之療法係四硝酸三鉑。在一些實施態樣中，基於鉑之療法係菲鉑。在一些實施態樣中，基於鉑之療法係吡鉑。在一些實施態樣中，基於鉑之療法係沙鉑。在一些實施態樣中，個體過度表現人表皮生長因子受體2(HER2)。在一些實施態樣中，個體曾接受靶向HER2的先前療法。在一些實施態樣中，靶向HER2的療法係選自由下列所組成之群組：曲妥珠單抗、帕妥珠單抗(pertuzumab)、馬格土希單抗(margetuximab)及萊尼哌嗎-S(nelipepimut-S)。在一些實施態樣中，個體曾接受第1線的胃癌的先前全身性療法。在一些實施態樣中，實體腫瘤係胃食道接合處癌。在一些實施態樣中，胃食道接合處癌係胃食道接合處腺癌。在一些實施態樣中，個體曾接受胃食道接合處癌的先前全身性療法。在一些實施態樣中，個體在接受胃食道接合處癌的先前全身性療法時或之後經歷疾病進展。在一些實施態樣中，個體曾接受細胞毒性化學療法的先前療法。在一些實施態樣中，個體曾接受基於鉑之療法或基於鉑之組合療法的先前療法。在一些實施態樣中，基於鉑之療法係選自由下列所組成之群組：卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、四硝酸三鉑、菲鉑(phenanthriplatin)、吡鉑(picoplatin)及沙鉑(satraplatin)。在一些實施態樣中，基於鉑之療法係卡鉑。在一些實施態樣中，基於鉑之療法係順鉑。在一些實施態樣中，基於鉑之療法係奧沙利鉑。在一些實施態樣中，基於鉑之療法係奈達鉑。在一些實施態樣中，基於鉑之療法係四硝酸三鉑。在一些實施態樣中，基於鉑之療法係菲鉑。在一些實施態樣中，基於鉑之療法係吡鉑。在一些實施態樣中，基於鉑之療法係沙鉑。在一些實施態樣中，個體過度表現人表皮生長因子受體2(HER2)。在一些實施態樣中，個體曾接受靶向HER2的先前療法。在一些實施態樣中，靶向HER2的療法係選自由下列所組成之群組：曲妥珠單抗、帕妥珠單抗(pertuzumab)、馬格土希單抗(margetuximab)及萊尼哌嗎-S(nelipepimut-S)。在一些實施態樣中，個體曾接受第1線的胃食道接合處癌的先前全身性療法。在一些實施態樣中，胃或胃食道癌係晚期癌症。在一些實施態樣中，晚期癌症係第3或4期癌症。在一些實施態樣中，胃或胃食道癌係復發性癌症。在一些實施態樣中，個體曾接受癌症標準照護療法的先前治療且先前治療失敗。在具體實施態樣中，個體係人。E. 乳癌
乳癌係根據三種蛋白質表現標誌分類：雌激素受體(ER)、助孕素受體(PgR)及過度表現的生長因子受體HER2/neu。荷爾蒙療法(包括它莫西芬(tamoxifen)及芳香酶抑制劑)可有效治療表現荷爾蒙受體ER及PgR之腫瘤。針對HER2的療法可用於表現HER2/neu之腫瘤；這些腫瘤係目前唯一適合免疫療法的乳癌類型。針對這些病患，通常使用非共軛抗體(諸如Herceptin或Perjeta)與化學療法之組合。
本發明提供使用抗體及其抗原結合片段及抗體-藥物共軛體治療癌症(諸如，乳癌)之方法。在一些實施態樣中，本發明提供使用抗體-藥物共軛體治療癌症(諸如，乳癌)方法。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛體包含與耳抑素(auristatin)共軛之抗體。在一些實施態樣中，耳抑素係單甲基耳抑素。在一些實施態樣中，單甲基耳抑素係單甲基耳抑素E。在一態樣中，本發明提供治療與表現LIV-1之細胞有關之病症例如癌症(例如乳癌，諸如局部晚期乳癌或轉移性乳癌)之方法。因此，本發明提供使用本文所述之抗LIV1抗體及其抗原結合片段及抗體-藥物共軛體治療個體例如患有乳癌之個體之方法。方法包含向有此需要之個體投予有效量的抗LIV1抗體或包含抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之組成物。在一些實施態樣中，癌症係晚期癌症。在一些實施態樣中，晚期癌症係轉移性癌症。在一些實施態樣中，癌症係無法切除。在一些實施態樣中，癌症係局部晚期。在一些實施態樣中，癌症係復發性癌症。在一些實施態樣中，個體曾接受癌症標準照護療法的先前治療且先前治療失敗。在一些實施態樣中，個體先前已經接受一或多種治療劑的治療且對該治療無反應，其中該一或多種治療劑不是抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)。在一些實施態樣中，個體先前已經接受一或多種治療劑的治療且在治療之後復發，其中該一或多種治療劑不是抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)。在一些實施態樣中，個體先前已經接受一或多種治療劑的治療且在治療期間經歷疾病進展，其中該一或多種治療劑係抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)。在一些實施態樣中，個體係人類。
例示性乳癌係該些在細胞中表現LIV1之癌症(即，表現LIV1之癌症)。在某些例示性實施態樣中，乳癌係選自由癌、肉瘤、葉狀瘤、Paget氏病及血管肉瘤所組成之群組。乳癌可為原位(例如原位腺管癌(DCIS)、原位小葉癌(LCIS)及類似物)或侵入性/浸潤性(例如，侵入性腺管癌(IDC)、侵入性小葉癌(ILC)、發炎性乳癌(IBC)及類似物)。
乳癌可具有下列特徵：雌激素受體陽性(ER+)；雌激素受體陰性(ER-)；助孕素受體陽性(PR+)；助孕素受體陰性(PR-)；荷爾蒙受體陽性(HR+)；荷爾蒙受體陰性(HR-)；HER2基因過度表現(HER2+)；HER2基因野生型或表現不足(HER2-)；第1組(管狀A型)，即ER+/PR+/HER2-；第2組(管狀B型)，即ER+/PR-/HER2+；第3組(HER2+)，即ER-/PR-/HER2+；及第4組(基底樣或三陰性(TN))，即ER-/PR-/HER2-。
乳癌可進一步分類為第1、2或3級。第1級或分化良好(分數3、4或5)乳癌包含生長較緩慢且比起較高級乳癌看起來比較像正常乳房組織的細胞。第2級或中度分化(分數6、7)乳癌具有生長速度介於第1級與第3級之間且看起來像介於第1級與第3級之間之細胞的細胞。第3級或分化不良(分數8、9)乳癌具有看起來與正常細胞非常不同且一般而言生長及擴散比起第1或2級更快的細胞。
在某些例示性實施態樣中，乳癌係不可治癒、無法切除、局部晚期或轉移性乳癌(LA/MBC)。在某些實施態樣中，乳癌係三陰性(TN)(ER-/PR-/HER2-)乳癌、ER-及/或PR+/HER2-乳癌及LA/MBC乳癌。在某些例示性實施態樣中，乳癌係HER2+及LA/MBC。在某些例示性實施態樣中，乳癌係TN及LA/MBC。在某些例示性實施態樣中，乳癌係選自由TN乳癌、轉移性乳癌及轉移性TN乳癌所組成之群組。
在某些例示性實施態樣中，本發明提供一種用於治療人類中之乳癌之方法。在一些實施態樣中，本發明提供一種用於治療個體中之ER+乳癌之方法。在一些實施態樣中，ER+乳癌個體不是荷爾蒙療法的候選對象。在一些實施態樣中，ER+乳癌個體曾接受一種先前細胞毒性方案。在一些實施態樣中，ER+乳癌個體曾接受二種或超過二種先前細胞毒性方案。在一些實施態樣中，本發明提供一種用於治療個體中之ER+/HER2-乳癌之方法。在一些實施態樣中，ER+/HER2-乳癌個體不是荷爾蒙療法的候選對象。在一些實施態樣中，ER+/HER2-乳癌個體不曾接受先前細胞毒性方案。在一些實施態樣中，ER+/HER2-乳癌個體曾接受一種先前細胞毒性方案。在一些實施態樣中，ER+/HER2-乳癌個體曾接受二種或超過二種先前細胞毒性方案。在一些實施態樣中，本發明提供一種用於治療個體中之PR+/HER2-乳癌之方法。在一些實施態樣中，PR+/HER2-乳癌個體不是荷爾蒙療法的候選對象。在一些實施態樣中，PR+/HER2-乳癌個體曾接受一種先前細胞毒性方案。在一些實施態樣中，PR+/HER2-乳癌個體曾接受二種或超過二種先前細胞毒性方案。在一些實施態樣中，本發明提供一種治療個體中之ER+/PR+HER2-乳癌之方法。在一些實施態樣中，ER+/PR+/HER2-乳癌個體不是荷爾蒙療法的候選對象。在一些實施態樣中，ER+/PR+HER2-乳癌個體曾接受一種先前細胞毒性方案。在一些實施態樣中，ER+/PR+HER2-乳癌個體曾接受二種或超過二種先前細胞毒性方案。在一些實施態樣中，本發明提供一種治療個體中之三陰性乳癌之方法。在一些實施態樣中，三陰性乳癌個體曾接受一種非針對荷爾蒙的先前療法。在一些實施態樣中，三陰性乳癌個體曾接受一種先前細胞毒性方案。在一些實施態樣中，三陰性乳癌個體曾接受二種或超過二種先前細胞毒性方案。在一些實施態樣中，本發明提供一種治療個體中之HR+乳癌之方法。在一些實施態樣中，HR+乳癌個體曾接受一種先前細胞毒性方案。在一些實施態樣中，HR+乳癌個體曾接受二種或超過二種先前細胞毒性方案。在一些實施態樣中，本發明提供一種治療個體中之HR+/ER+/HER2-乳癌之方法。在一些實施態樣中，HR+/ER+/HER2-乳癌個體不是荷爾蒙療法的候選對象。在一些實施態樣中，HR+/ER+/HER2-乳癌個體適合接受化學療法。在一些實施態樣中，HR+/ER+/HER2-乳癌個體曾接受一種先前細胞毒性方案。在一些實施態樣中，HR+/ER+/HER2-乳癌個體曾接受一種非針對荷爾蒙的先前療法方案。在一些實施態樣中，本發明提供一種治療個體中之HR+/PR+/HER2-乳癌之方法。在一些實施態樣中，HR+/PR+/HER2-乳癌個體不是荷爾蒙療法的候選對象。在一些實施態樣中，HR+/PR+/HER2-乳癌個體適合接受化學療法。在一些實施態樣中，HR+/PR+/HER2-乳癌個體曾接受一種先前細胞毒性方案。在一些實施態樣中，HR+/PR+/HER2-乳癌個體曾接受一種非針對荷爾蒙的先前療法方案。在一些實施態樣中，本發明提供一種治療個體中之HR+/ER+/PR+/HER2-乳癌之方法。在一些實施態樣中，HR+/ER+/PR+/HER2-乳癌個體不是荷爾蒙療法的候選對象。在一些實施態樣中，HR+/ER+/PR+/HER2-乳癌個體適合接受化學療法。在一些實施態樣中，HR+/ER+/PR+/HER2-乳癌個體曾接受一種先前細胞毒性方案。在一些實施態樣中，HR+/ER+/PR+HER2-乳癌個體曾接受一種非針對荷爾蒙的先前療法方案。在一些實施態樣中，本發明提供一種治療個體中之HER2+乳癌之方法。在一些實施態樣中，HER2+乳癌個體曾接受一種先前細胞毒性方案。在一些實施態樣中，HER2+乳癌個體曾接受二種或超過二種先前細胞毒性方案。在一些實施態樣中，本發明提供一種治療個體中之HR+/HER2+乳癌之方法。在一些實施態樣中，HR+/HER2+乳癌個體適合接受化學療法。在一些實施態樣中，HR+/HER2+乳癌個體不適合接受化學療法。在一些實施態樣中，HR+/HER2+乳癌個體不是荷爾蒙療法的候選對象。在一些實施態樣中，乳癌係晚期乳癌。在一些實施態樣中，晚期乳癌係轉移性乳癌。在一些實施態樣中，乳癌係無法切除。在一些實施態樣中，乳癌係局部晚期。在一些實施態樣中，乳癌係復發性乳癌。在一些實施態樣中，個體曾接受乳癌標準照護療法的先前治療且先前治療失敗。在一些實施態樣中，個體先前已經接受一或多種治療劑的治療且對該治療無反應，其中該一或多種治療劑不是抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)。在一些實施態樣中，個體先前已經接受一或多種治療劑的治療且在治療之後復發，其中該一或多種治療劑不是抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)。在一些實施態樣中，個體先前已經接受一或多種治療劑的治療且在治療期間經歷疾病進展，其中該一或多種治療劑係抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)。在一些實施態樣中，個體係人類。F. 不良事件
在一態樣中，使用本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)治療癌症(諸如實體腫瘤，例如局部晚期或轉移性實體腫瘤(例如，小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌、及胃及胃食道接合處腺癌)及乳癌)之方法導致個體發展一或多起不良事件。在一些實施態樣中，個體經投予額外治療劑以清除或減少不良事件的嚴重性。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係第1級或高於第1級不良事件。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係第2級或高於第2級不良事件。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係第3級或高於第3級不良事件。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係第1級不良事件。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係第2級不良事件。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係第3級不良事件。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係第4級不良事件。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係嚴重不良事件。在本文任何實施態樣之一些實施態樣中，個體經投予額外治療劑之治療以清除或減少不良事件的嚴重性。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係復發性輸注相關反應且額外治療劑係抗組織胺、乙醯胺苯酚及/或皮質類固醇。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係嗜中性球減少症且額外治療劑係生長因子支持物(G-CSF)。
在一態樣中，經本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)治療之個體具有發展一或多起不良事件的風險。在一些實施態樣中，個體經投予額外治療劑以預防不良事件的發展或減少不良事件的嚴重性。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係第1級或高於第1級不良事件。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係第2級或高於第2級不良事件。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係第3級或高於第3級不良事件。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係第1級不良事件。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係第2級不良事件。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係第3級不良事件。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係第4級不良事件。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係嚴重不良事件。在本文任何實施態樣之一些實施態樣中，個體經投予額外治療劑之治療以預防不良事件的發展或減少不良事件的嚴重性。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係復發性輸注相關反應且額外治療劑係抗組織胺、乙醯胺苯酚及/或皮質類固醇。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係嗜中性球減少症且額外治療劑係生長因子支持物(G-CSF)。G. 治療結果
在一態樣中，使用如本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)治療實體腫瘤(例如小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌、及胃及胃食道接合處腺癌)或乳癌之方法導致個體的一或多個治療效應經投予抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後相對於基線改善。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係衍生自癌症(例如小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌、胃及胃食道接合處腺癌、或乳癌)的腫瘤大小、客觀反應率、反應持續時間、發生反應所需時間、無進展存活期、整體存活期或彼等之任何組合。在一實施態樣中，一或多個治療效應係衍生自癌症(例如小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌、胃及胃食道接合處腺癌、或乳癌)的腫瘤大小。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係腫瘤大小減小。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係穩定疾病。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係部分反應。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係完全反應。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係客觀反應率。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係反應持續時間。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係發生反應所需時間。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係無進展存活期。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係整體存活期。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係癌症消退。
在本文提供之方法或用途或所使用之產品之一實施態樣中，對如本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(諸如例如，LIV1-ADC)之治療的反應可包括下列標準(RECIST標準1.1)：
   類別 標準
基於目標 病灶 完全反應(CR) 所有目標病灶消失。任何病理性淋巴結的短軸必須減少至＜ 10 mm。
部分反應(PR) 目標病灶最長直徑(LD)的總和參照基線LD總和降低≥ 30%。
穩定疾病(SD) 參照參與試驗時的最小LD總和，縮小不足以符合PR，增加也不足以符合PD。
進行性疾病(PD) 目標病灶的LD總和參照參與試驗時記錄的最小目標LD總和增加≥ 20%(且≥ 5 mm)，或出現一或多個新病灶。
基於非目標病灶 CR 所有非目標病灶消失且腫瘤標誌水準正常化。所有淋巴結的大小必須為非病理性(短軸＜ 10 mm)。
SD 一或多個非目標病灶持續存在或/及腫瘤標誌水準維持高於正常極限。
PD 出現一或多個新病灶及/或現存非目標病灶的明確進展。
在本文提供之方法或用途或所使用之產品之一實施態樣中，如本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(諸如例如，LIV1-ADC)之治療的有效性係藉由測量客觀反應率評估。在一些實施態樣中，客觀反應率係腫瘤大小減少預先定義的量且維持一最短期間的患者比例。在一些實施態樣中，客觀反應率係基於RECIST v1.1。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約20%至80%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約30%至80%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約40%至80%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約50%至80%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約60%至80%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約70%至80%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約80%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約85%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約90%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約95%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約98%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約99%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少70%或至少80%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少20%至80%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少30%至80%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少40%至80%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少50%至80%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少60%至80%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少70%至80%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少80%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少85%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少90%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少95%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少98%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少99%。在一實施態樣中，客觀反應率係100%。
在本文提供之方法或用途或所使用之產品之一實施態樣中，對如本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(諸如例如，LIV1-ADC)之治療的反應係藉由測量衍生自癌症(例如，小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌、胃及胃食道接合處腺癌或乳癌)的腫瘤大小評估。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小相對於投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之前的衍生自癌症的腫瘤大小減少至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少約10%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少約20%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少約30%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少約40%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少約50%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少約60%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少約70%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少約80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少約85%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少約90%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少約95%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少約98%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少約99%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小相對於投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之前的衍生自癌症的腫瘤大小減少至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少70%或至少80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少10%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少20%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少30%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少40%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少50%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少60%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少70%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少85%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少90%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少95%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少98%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少99%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少100%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小係由磁振造影(MRI)測量。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小係由電腦斷層攝影(CT)測量。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小係由正子放射造影(PET)測量。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小係由超音波測量。
在本文描述提供之方法或用途或所使用之產品之一實施態樣中，對本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之治療的反應促進衍生自癌症(例如，小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌、胃及胃食道接合處腺癌或乳癌)的腫瘤消退。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤相對於投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之前的衍生自癌症的腫瘤大小消退至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少約10%至約80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少約20%至約80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少約30%至約80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少約40%至約80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少約50%至約80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少約60%至約80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少約70%至約80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少約80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少約85%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少約90%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少約95%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少約98%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少約99%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤相對於投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之前的衍生自癌症的腫瘤大小消退至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少70%或至少80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少10%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少20%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少30%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少40%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少50%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少60%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少70%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少85%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少90%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少95%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少98%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少99%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退100%。在一實施態樣中，腫瘤消退係藉由磁振造影(MRI)測量腫瘤大小判定。在一實施態樣中，腫瘤消退係藉由電腦斷層攝影(CT)測量腫瘤大小判定。在一實施態樣中，腫瘤消退係藉由正子放射造影(PET)測量腫瘤大小判定。在一實施態樣中，腫瘤消退係藉由超音波測量腫瘤大小判定。
在本文描述之方法或用途或所使用之產品之一實施態樣中，對本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之治療的反應係藉由測量投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後的無進展存活期時間評估。在一些實施態樣中，個體經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後展現至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約18個月、至少約二年、至少約三年、至少約四年或至少約五年的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後展現至少約6個月的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後展現至少約一年的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後展現至少約二年的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後展現至少約三年的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後展現至少約四年的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後展現至少約五年的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後展現至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少12個月、至少18個月、至少二年、至少三年、至少四年或至少五年的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後展現至少6個月的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後展現至少一年的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後展現至少二年的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後展現至少三年的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後展現至少四年的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後展現至少五年的無進展存活期。
在本文描述之方法或用途或所使用之產品之一實施態樣中，對本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之治療的反應係藉由測量投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後的整體存活期時間評估。在一些實施態樣中，個體經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後展現至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約18個月、至少約二年、至少約三年、至少約四年或至少約五年的整體存活期。在一些實施態樣中，個體經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後展現至少約6個月的整體存活期。在一些實施態樣中，個體經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後展現至少約一年的整體存活期。在一些實施態樣中，個體經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後展現至少約二年的整體存活期。在一些實施態樣中，個體經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後展現至少約三年的整體存活期。在一些實施態樣中，個體經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後展現至少約四年的整體存活期。在一些實施態樣中，個體經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後展現至少約五年的整體存活期。在一些實施態樣中，個體經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後展現至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少12個月、至少18個月、至少二年、至少三年、至少四年或至少五年的整體存活期。在一些實施態樣中，個體經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後展現至少6個月的整體存活期。在一些實施態樣中，個體經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後展現至少一年的整體存活期。在一些實施態樣中，個體經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後展現至少二年的整體存活期。在一些實施態樣中，個體經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後展現至少三年的整體存活期。在一些實施態樣中，個體經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後展現至少四年的整體存活期。在一些實施態樣中，個體經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段(例如，LIV1-ADC)之後展現至少五年的整體存活期。
在本文描述之方法或用途或所使用之產品之一實施態樣中，對本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之治療的反應係藉由測量投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後對本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)的反應持續時間評估。在一些實施態樣中，對本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)的反應持續時間係經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約18個月、至少約二年、至少約三年、至少約四年或至少約五年。在一些實施態樣中，對本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)的反應持續時間係經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後至少約6個月。在一些實施態樣中，對本文所述之抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)的反應持續時間係經投予本文所述之抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後至少約一年。在一些實施態樣中，對本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)的反應持續時間係經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後至少約二年。在一些實施態樣中，對本文所述之抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)的反應持續時間係經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後至少約三年。在一些實施態樣中，對本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)的反應持續時間係經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後至少約四年。在一些實施態樣中，對本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)的反應持續時間係經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後至少約五年。在一些實施態樣中，對本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)的反應持續時間係經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少12個月、至少18個月、至少二年、至少三年、至少四年或至少五年。在一些實施態樣中，對本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)的反應持續時間係經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後至少6個月。在一些實施態樣中，對本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)的反應持續時間係經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後至少一年。在一些實施態樣中，對本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)的反應持續時間係經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後至少二年。在一些實施態樣中，對本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)的反應持續時間係經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後至少三年。在一些實施態樣中，對本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)的反應持續時間係經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後至少四年。在一些實施態樣中，對本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)的反應持續時間係經投予本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之後至少五年。IV. 醫藥組成物及調配物
對於治療用途而言，抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係與醫藥上可接受之載劑組合。如本文中所使用，「醫藥上可接受之載劑(pharmaceutically acceptable carrier)」係指適合用於與人類及動物之組織接觸，而無過多毒性、刺激、過敏性反應或其他問題或併發症，符合合理之利益/風險比之緩衝劑、載劑及賦形劑。載劑在與調配物之其他成分相容且不會對接受者有害的意義上係「可接受的」。醫藥上可接受之載劑包括與醫藥投予相容之緩衝劑、溶劑、分散介質、包覆劑、等張劑、吸收延緩劑及類似物。該等用於醫藥活性物質之介質及藥劑之用途係為該領域所知。
因此，本發明之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)組成物可包含至少一種任何合適的賦形劑，諸如但不限於稀釋劑、黏合劑、穩定劑、緩衝劑、鹽、親脂性溶劑、保存劑、佐劑或類似物。醫藥上可接受之賦形劑係較佳。無菌溶液之非限制性實例及其製備方法係所屬技術領域中廣知的，諸如但不限於該些於Gennaro, Ed., Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co.(Easton, Pa.)1990所述者。可例行地選擇所屬技術領域所廣知或如本文所述之適合抗體分子、片段或變體組成物之投予模式、溶解度及/或穩定性的醫藥上可接受之載劑。
適用於根據本發明之抗體分子組成物之醫藥賦形劑及/或添加劑係所屬技術領域中已知，例如列於“Remington：The Science & Practice of Pharmacy,” 19th ed., Williams & Williams,(1995)及“Physician’s Desk Reference,” 52nd ed., Medical Economics, Montvale, N.J.(1998)。
含有如本文中揭示之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之醫藥組成物可呈現為劑量單位形式且可藉由任何合適方法製備。醫藥組成物應經調配為與彼之意圖投予途徑相容。投予途徑之實例係靜脈內(IV)、皮內、吸入、經皮、局部、經黏膜及直腸投予。單株抗體之較佳投予途徑係IV輸注。有用之調配物可藉由醫藥領域已知之方法製備。例如，參見Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990)(同上)。適用於腸胃外投予之調配物組分可包括無菌稀釋劑諸如注射用水、鹽水溶液、不揮發油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗細菌劑諸如苄醇或甲基苯甲酸酯；抗氧化劑諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑諸如EDTA；緩衝劑諸如醋酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；及用於調整張力之劑諸如氯化鈉或葡萄糖。
對於靜脈投予而言，合適載劑包括生理鹽水、制菌水、Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, N.J.)或磷酸緩衝鹽水(PBS)。載劑在製造及儲存之條件下應穩定且應抗微生物保存。載劑可為溶劑或分散介質，包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇)及彼等之適當混合物。
醫藥調配物較佳地係無菌。滅菌可藉由任何合適方法完成，例如經由無菌過濾膜過濾。當組成物係經冷凍乾燥時，可在冷凍乾燥及重構之前或之後進行過濾滅菌。
本發明之組成物可呈現各種形式。這些形式包括例如液體、半固體及固體劑型，諸如液體溶液(例如注射用及輸注用溶液)、分散液、懸浮液或脂質體。具體形式取決於意圖投予模式及治療應用。在例示性實施態樣中，所提供之組成物係呈注射用或輸注用溶液之形式。例示性投予係腸胃外(例如靜脈內、皮下、眼內、腹膜內、肌肉內)。在一例示性實施態樣中，製劑係藉由靜脈內輸注或注射投予。在另一較佳之實施態樣中，製劑係藉由肌肉內或皮下注射投予。
本文中所使用之用語「腸胃外投予(parenteral administration/administered parenterally)」係指除經腸及局部投予以外之通常藉由注射之投予模式，包括但不限於靜脈內、肌肉內、皮下、動脈內、脊椎鞘內、囊內、眼眶內、玻璃體內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、吸入、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下腔、脊椎內、硬膜外及胸骨內注射及輸注。
抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之例示性劑量係約0.5 mg/kg個體體重、約0.75 mg/kg個體體重、約1.0 mg/kg個體體重、約1.25 mg/kg個體體重、約1.5 mg/kg個體體重、約1.67 mg/kg個體體重、約1.75 mg/kg個體體重、約2.0 mg/kg個體體重、約2.25 mg/kg個體體重、約2.5 mg/kg個體體重、約2.75 mg/kg個體體重或約2.8 mg/kg個體體重。在一具體實施態樣中，LIV1-ADC之例示性劑量係約0.75 mg/kg個體體重。在另一具體實施態樣中，LIV1-ADC之例示性劑量係約1.0 mg/kg個體體重。在另一具體實施態樣中，LIV1-ADC之例示性劑量係約1.25 mg/kg個體體重。在另一具體實施態樣中，LIV1-ADC之例示性劑量係約1.5 mg/kg個體體重。在另一具體實施態樣中，LIV1-ADC之例示性劑量係約1.67 mg/kg個體體重。在另一具體實施態樣中，LIV1-ADC之例示性劑量係約1.75 mg/kg個體體重。在另一具體實施態樣中，LIV1-ADC之例示性劑量係約2.0 mg/kg個體體重。在另一具體實施態樣中，LIV1-ADC之例示性劑量係約2.25 mg/kg個體體重。在另一具體實施態樣中，LIV1-ADC之例示性劑量係約2.5 mg/kg個體體重。在另一具體實施態樣中，LIV1-ADC之例示性劑量係約2.75 mg/kg個體體重。在另一具體實施態樣中，LIV1-ADC之例示性劑量係約2.8 mg/kg個體體重。在另一具體實施態樣中，LIV1-ADC之最大例示性劑量係每週期約100 mg。在另一具體實施態樣中，LIV1-ADC之最大例示性劑量係每週期約125 mg。在另一具體實施態樣中，LIV1-ADC之最大例示性劑量係每週期約200 mg。在另一具體實施態樣中，LIV1-ADC之最大例示性劑量係每週期約250 mg。
在某些例示性實施態樣中，個體係經投予每三週一次約2.5 mg/kg的劑量且最大劑量為約200 mg。在某些例示性實施態樣中，個體係經投予每三週一次約2.5 mg/kg的靜脈內劑量且最大劑量為約200 mg。
在某些例示性實施態樣中，個體係經投予每三週一次約2.5 mg/kg的劑量且最大劑量為約250 mg。在某些例示性實施態樣中，個體係經投予每三週一次約2.5 mg/kg的靜脈內劑量且最大劑量為約250 mg。
在某些例示性實施態樣中，個體係經投予每一週一次約1.0 mg/kg的劑量且最大劑量為約100 mg。在某些例示性實施態樣中，個體係經投予每一週一次約1.0 mg/kg的靜脈內劑量且最大劑量為約100 mg。
在某些例示性實施態樣中，個體係經投予每一週一次約1.25 mg/kg的劑量且最大劑量為約125 mg。在某些例示性實施態樣中，個體係經投予每一週一次約1.25 mg/kg的靜脈內劑量且最大劑量為約125 mg。
在某些例示性實施態樣中，個體係經投予每三週一次約2.5 mg/kg的劑量且最大劑量為約250 mg。在某些例示性實施態樣中，個體係經投予每三週一次約2.5 mg/kg的靜脈內劑量且最大劑量為約250 mg。在某些例示性實施態樣中，個體係經進一步投予GCSF。在某些例示性實施態樣中，如果抗LIV1抗體或其抗原結合片段(例如，LIV1-ADC)係以每三週一次大於或等於約200 mg且小於或等於約250 mg的劑量使用，則個體係經進一步投予GCSF。在某些例示性實施態樣中，如果抗LIV1抗體或其抗原結合片段(例如，LIV1-ADC)係以每三週一次大於或等於200 mg且小於或等於250 mg的劑量使用，則個體係經進一步投予GCSF。在某些實施態樣中，GCSF係預防性投予。在某些實施態樣中，GCSF係重組人GCSF。在某些實施態樣中，GCSF係非格司亭(filgrastim)(NEUPOGEN®)。在某些實施態樣中，GCSF係PEG-非格司亭(NEULASTA®)。在某些實施態樣中，GCSF係來格司亭(lenograstim)(GRANOCYTE®)。在某些實施態樣中，GCSF係tbo-非格司亭(filgrastim)(GRANIX®)。
在某些例示性實施態樣中，個體係經投予每一週一次約1.0 mg/kg的劑量且最大劑量為約100 mg。在某些例示性實施態樣中，個體係經投予每一週一次約1.0 mg/kg的靜脈內劑量且最大劑量為約100 mg。在某些例示性實施態樣中，個體係經進一步投予GCSF。在某些例示性實施態樣中，如果抗LIV1抗體或其抗原結合片段(例如，LIV1-ADC)係以每一週一次大於或等於約80 mg且小於或等於約100 mg的劑量使用，則個體係經進一步投予GCSF。在某些例示性實施態樣中，如果抗LIV1抗體或其抗原結合片段(例如，LIV1-ADC)係以每一週一次大於或等於80 mg且小於或等於100 mg的劑量使用，則個體係經進一步投予GCSF。在某些實施態樣中，GCSF係預防性投予。在某些實施態樣中，GCSF係重組人GCSF。在某些實施態樣中，GCSF係非格司亭(filgrastim)(NEUPOGEN®)。在某些實施態樣中，GCSF係PEG-非格司亭(NEULASTA®)。在某些實施態樣中，GCSF係來格司亭(lenograstim) (GRANOCYTE®)。在某些實施態樣中，GCSF係tbo-非格司亭(filgrastim)(GRANIX®)。
在某些例示性實施態樣中，個體係經投予每一週一次約1.25 mg/kg的劑量且最大劑量為約125 mg。在某些例示性實施態樣中，個體係經投予每一週一次約1.25 mg/kg的靜脈內劑量且最大劑量為約125 mg。在某些例示性實施態樣中，個體係經進一步投予GCSF。在某些例示性實施態樣中，如果抗LIV1抗體或其抗原結合片段(例如，LIV1-ADC)係以每一週一次大於或等於約100 mg且小於或等於約125 mg的劑量使用，則個體係經進一步投予GCSF。在某些例示性實施態樣中，如果抗LIV1抗體或其抗原結合片段(例如，LIV1-ADC)係以每一週一次大於或等於100 mg且小於或等於125 mg的劑量使用，則個體係經進一步投予GCSF。在某些實施態樣中，GCSF係預防性投予。在某些實施態樣中，GCSF係重組人GCSF。在某些實施態樣中，GCSF係非格司亭(filgrastim)(NEUPOGEN®)。在某些實施態樣中，GCSF係PEG-非格司亭(NEULASTA®)。在某些實施態樣中，GCSF係來格司亭(lenograstim) (GRANOCYTE®)。在某些實施態樣中，GCSF係tbo-非格司亭(filgrastim)(GRANIX®)。
在某些例示性實施態樣中，個體係經每7天(± 1天)一次以約0.75 mg/kg體重的劑量投予LIV1-ADC。在某些例示性實施態樣中，個體係經每7天(± 1天)一次以約1.0 mg/kg體重的劑量投予LIV1-ADC。在某些例示性實施態樣中，個體係經每7天(± 1天)一次以約1.25 mg/kg體重的劑量投予LIV1-ADC。在某些例示性實施態樣中，個體係經每7天(± 1天)一次以約1.5 mg/kg體重的劑量投予LIV1-ADC。在某些例示性實施態樣中，個體係經每7天(± 1天)一次以約1.67 mg/kg體重的劑量投予LIV1-ADC。在某些例示性實施態樣中，個體係在三週治療週期的第1天及第8天以約1.25 mg/kg體重的劑量投予LIV1-ADC。在某些例示性實施態樣中，個體係在三週治療週期的第1天及第8天以約1.5 mg/kg體重的劑量投予LIV1-ADC。在某些例示性實施態樣中，個體係在三週治療週期的第1天及第8天以約1.75 mg/kg體重的劑量投予LIV1-ADC。在某些例示性實施態樣中，個體係在三週治療週期的第1天及第8天以約2.0 mg/kg體重的劑量投予LIV1-ADC。在某些例示性實施態樣中，個體係在三週治療週期的第1天及第8天以約2.25 mg/kg體重的劑量投予LIV1-ADC。在某些例示性實施態樣中，個體係在三週治療週期的第1天及第8天以約2.5 mg/kg體重的劑量投予LIV1-ADC。
在某些例示性實施態樣中，個體係經進一步投予GCSF。在某些例示性實施態樣中，如果抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係以大於或等於約200 mg且小於或等於約250 mg的劑量使用，則個體係經進一步投予GCSF。在某些例示性實施態樣中，如果抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係以大於或等於200 mg且小於或等於250 mg的劑量使用，則個體係經進一步投予GCSF。在某些實施態樣中，GCSF係預防性投予。在某些實施態樣中，GCSF係重組人GCSF。在某些實施態樣中，GCSF係非格司亭(filgrastim)(NEUPOGEN®)。在某些實施態樣中，GCSF係PEG-非格司亭(NEULASTA®)。在某些實施態樣中，GCSF係來格司亭(lenograstim)(GRANOCYTE®)。在某些實施態樣中，GCSF係tbo-非格司亭(filgrastim) (GRANIX®)。
本發明提供套組，其包含包裝材料及至少一個小瓶，該小瓶包含至少一種抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之溶液與處方緩衝劑及/或可選地在水性稀釋劑中之保存劑。使用於調配物中之保存劑濃度係足以產生抗微生物效應之濃度。該濃度取決於所選擇之保存劑且可由技藝人士輕易判定。
可使用各種遞送系統以向個體投予抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體。在某些例示性實施態樣中，抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係藉由靜脈內輸注投予。
任何上述調配物可以液體或冷凍形式儲存且可選地可進行保存過程。在一些實施態樣中，上述之調配物係經冷凍乾燥，即使它們進行冷凍乾燥。在一些實施態樣中，使上述之調配物進行保存過程(例如冷凍乾燥)且後續以合適液體(例如，水)重構。所謂冷凍乾燥是指組成物在真空下冷凍乾燥。冷凍乾燥一般係藉由冷凍特定調配物以使溶質與溶劑分離而完成。溶劑接著藉由昇華(即，一次乾燥)及接下來的去吸附(即，二次乾燥)移除。
本發明之調配物可與本文所述之方法或與其他用於治療疾病之方法一起使用。抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)調配物可在向個體投予之前進一步稀釋。在一些實施態樣中，調配物將用鹽水稀釋且在向個體投予之前保持在IV袋子或注射器中。因此，在一些實施態樣中，用於治療個體的癌症(諸如，表現LIV1之癌症)之方法將包含向有此需要之個體投予每週劑量的包含抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)之醫藥組成物。V. 製造物品及套組
在另一態樣中，提供製造物品或套組，其包含本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)。製造物品或套組可進一步包含本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)在本發明之方法中的使用說明。因此，在某些實施態樣中，製造物品或套組包含本文所述之抗LIV1抗體或其抗原結合片段(例如，LIV1-ADC)在治療個體的癌症(例如，乳癌)之方法中的使用說明，其包含向個體投予有效量的本文所述之抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)。在一些實施態樣中，癌症係局部晚期癌症。在一些實施態樣中，癌症係轉移性癌症。在一些實施態樣中，癌症係如本文所述之乳癌。在某些實施態樣中，製造物品或套組包含本文所述之抗LIV1抗體或其抗原結合片段(例如，LIV1-ADC)於治療個體的癌症(例如，局部晚期或轉移性實體腫瘤(例如，小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌、及胃及胃食道接合處腺癌))之方法中的使用說明，該方法包含向個體投予有效量的本文所述之抗LIV1抗體或其抗原結合片段(例如，LIV1-ADC)。在一些實施態樣中，癌症係局部晚期實體腫瘤。在一些實施態樣中，癌症係轉移性實質腫瘤。在一些實施態樣中，癌症係如本文所述之小細胞肺癌。在一些實施態樣中，癌症係如本文所述之非小細胞肺癌。在一些實施態樣中，癌症係如本文所述之頭頸癌。在一些實施態樣中，癌症係如本文所述之食道癌。在一些實施態樣中，癌症係如本文所述之胃癌。在一些實施態樣中，癌症係如本文所述之胃食道接合處癌。在一些實施態樣中，個體係人類。
製造物品或套組可進一步包含容器。合適容器包括例如瓶、小瓶(例如，雙室小瓶)、注射器(諸如單室或雙室注射器)及試管。在一些實施態樣中，容器係小瓶。容器可自多種材料諸如玻璃或塑膠形成。容器容納調配物。
製造物品或套組可進一步包含在容器上或與容器相關之標籤或包裝仿單，其可指示重構及/或使用調配物的指導。標籤或包裝仿單可進一步指示調配物係用於或意圖用於皮下、靜脈內(例如，靜脈內輸注)或其他用於治療個體的如本文所述之癌症(例如乳癌)之投予模式。標籤或包裝仿單可進一步指示調配物係用於或意圖用於皮下、靜脈內(例如，靜脈內輸注)或其他用於治療個體的如本文所述之肺癌、頭頸癌、食道癌、胃癌或胃食道接合處癌之投予模式。容納調配物之容器可為單次使用小瓶或允許重複投予經重構的調配物之多次使用小瓶。製造物品或套組可進一步包含第二容器，該第二容器包含合適稀釋劑。製造物品或套組可進一步包括其他從商業性、治療性及使用者觀點來說所欲之材料，包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針頭、注射器及載有使用說明的包裝仿單。
本文中之製造物品或套組可選地進一步包含容器，該容器包含第二藥劑，其中本文所述之抗LIV1抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係第一藥劑，且該物品或套組在標籤或包裝仿單上進一步包含使用有效量的第二藥劑治療個體之說明。在一些實施態樣中，標籤或包裝仿單指示第一及第二藥劑應如本文所述之依序或同時投予。在一些實施態樣中，標籤或包裝仿單指示第一藥劑應在投予第二藥劑之前投予。在一些實施態樣中，標籤或包裝仿單指示第二藥劑應在第一藥劑之前投予。
本文中之製造物品或套組可選地進一步包含容器，該容器包含第二藥劑，其中第二藥劑係用於清除或減少一或多起不良事件的嚴重性，其中本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係第一藥劑，且該物品或套組在標籤或包裝仿單上進一步包含使用有效量的第二藥劑治療個體之說明。在一些實施態樣中，標籤或包裝仿單指示第一及第二藥劑應如本文所述之依序或同時投予。在一些實施態樣中，標籤或包裝仿單指示第一藥劑應在投予第二藥劑之前投予。在一些實施態樣中，標籤或包裝仿單指示第二藥劑應在第一藥劑之前投予。
在一些實施態樣中，本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物共軛體(例如，LIV1-ADC)係存在於容器中作為冷凍乾燥粉末。在一些實施態樣中，冷凍乾燥粉末係於標示活性劑的數量之密封容器諸如小瓶、安瓿或小袋中。當該藥品係藉由注射投予時，可提供例如無菌注射用水或鹽水之安瓿(可選地作為套組之一部分)以使成分可在投予前混合。該套組可進一步包括若有需要之一或多種不同的習知醫藥組分，諸如例如所屬技術領域中具有通常知識者將顯而易知之具有一或多種醫藥上可接受之載劑的容器、額外容器等。印製為仿單或標籤形式之指示說明亦可包括於套組中，其標示應投予之組分數量、投予準則及/或混合組分之準則。
在整個說明書中，當組成物及套組係描述為具有、包括或包含特定組分時，或當過程及方法係描述為具有、包括或包含特定步驟時，設想額外有基本上由引述組分組成或由引述組分組成之本發明之組成物及套組，且有基本上由引述處理及方法步驟組成或由引述處理及方法步驟組成之根據本發明之過程及方法。
對所屬技術領域中具有通常知識者將顯而易見的是，本文所述之方法的其他合適修飾及調適可使用合適等效物進行而不背離在本文中揭示之實施態樣的範疇。現已詳細描述某些實施態樣，參照下列僅為了說明之目的而包括且無限制意圖之實例將更清楚理解相同物。本文所述之所有專利、專利申請案及參考文獻彼等全文以引用方式併入本文中以符合所有目的。實例 實例 1 ：擴增及升高分次投藥方案的劑量評估
拉迪朗妥珠單抗維多汀(LV)係一種抗體-藥物共軛體，其包含經由蛋白酶可切割之纈胺酸瓜胺酸連接子與藥物單甲基耳抑素E(MMAE，一種海兔毒素10類似物)共軛之靶向LIV1之人單株免疫球蛋白。海兔毒素及耳抑素屬於作用為微管破壞劑之化學療法類型。
表現LIV1之乳癌人類病患將經拉迪朗妥珠單抗維多汀(LV)治療。
先前，LV係以2.5 mg/kg的劑量在各21天週期的第1天(Q3W)藉由靜脈內(IV)輸注投予。為了探討較小分次劑量是否可導致所欲之ADC藥物動力學，將探討每週投藥(Q1W)或在第1天、第8天投藥但在第3週給予「藥物假期」(D1,8-Q3W)。增加ADC投藥頻率(諸如藉由使用Q1W投藥)可導致投予較高總劑量及改善療效同時僅潛在招致某些不良事件(AE)之最小惡化的能力。以Q1W投藥為基礎，亦將研究其他投藥時程(諸如D1,8-Q3W)。清除D1,8-Q3W中之21天週期在D15的LV投予使血液學得以恢復，且可預防劑量延遲及劑量清除。其亦使生長因子的使用得以更為有效、允許姑息照護環境中之個體不進行每週藥物輸注、及提供可與大多數乳癌及實體腫瘤方案(例如派姆單抗)組合之時程(3週週期)。為了建立最大耐受劑量(MTD)，將在各21天週期之第1天及第8天各者投予1.25 mg/kg的起始劑量(用於D1,8-Q3W)或在各7天週期之第1天投予0.833 mg/kg的起始劑量(用於Q1W)，以達成如先前以2.5 mg/kg Q3W投藥之2.5 mg/kg/週期的等效總劑量及類似暴露(AUC)。
具體而言，人病患將藉由靜脈內(IV)輸注，以1.25 mg/kg的起始劑量在各21天週期之第1天及第8天各者(D1,8-Q3W)投予LV(起始劑量水準0)(圖1)。根據RECIST v1.1之腫瘤評估在前12個月將每6週(± 3天)實施一次，之後每12週(± 7天)一次。將在第一次記錄反應之後4至6週以重複掃描確認客觀反應。為了監測治療相關AE，在第一次投予LV之後每週進行一次血液測試或MRI掃描以評估及/或評分周邊神經病變(PN)以及嗜中性球減少症。如圖1所示，如果在劑量水準0之毒性及治療相關不良事件(AE)非為所欲，則將D1,8-Q3W劑量降低至1.0 mg(劑量水準-1)。相反，如果判定起始劑量水準0低於MTD，則將開啟下一個劑量水準(+1)以進行新收案，且擴增劑量水準0以進行更多人病患收案。類似地，如果發現劑量水準(+1)低於MTD，則開啟下一個劑量水準(+2)以進行新收案，且擴增劑量水準+1。實例 2 ：劑量及近似相對 AUC 等效性。
為了比較在每週投藥時程(Q1W)或D1,8-Q3W投藥時程下不同劑量水準的總劑量及相對暴露，計算在21天週期中所投予的總劑量(總劑量Q3wks)，並比較相對於以2.5mg/kg Q3W投藥之模擬AUC。圖2顯示在LV之每週投藥時程(Q1W)或D1,8-Q3W投藥時程中的總劑量及近似相對AUC等效性。實例 3 ：在每三週投藥方案 (Q3W) 對比每週投藥方案 (Q1W) 下具有不同 DAR 之 ADC 物種的藥物動力學模型構建
為了探討在先前每三週投藥方案(Q3W)與每週投藥方案(Q1W)下具有不同DAR之ADC物種的藥物動力學，據此將LV投予至個體，並模擬具有不同DAR之ADC物種的藥物動力學。
乳癌病患係經拉迪朗妥珠單抗維多汀(LV)治療。
LV係在Q3W間隔下藉由30分鐘靜脈內(IV)輸注投予。
在投予LV之後，收集給藥前、輸注結束、投予後2小時、4小時、8小時、1天、3天、7天及14天之個體的血液樣本。測量血液樣本中收集之抗體-藥物共軛體(ADC)的濃度，也分析ADC各物種(DAR8、DAR7、DAR6、DAR5、DAR4、DAR3、DAR2、DAR1及DAR0)之藥物抗體比(DAR)。如圖3A所示，在Q3W投藥中，ADC之DAR從約4(第0天)顯著下降至約1(第7天)。使用電腦輔助模型構建(其中先前已建立平均DAR的降低，即，在Q3W下從4(第0天)至1(第7天))，模擬當LV係以1 mg/kg的劑量在各7天週期的第1天(Q1W)或以3 mg/kg的劑量在各21天週期的第1天(Q3W)投予時，下列之藥物動力學：(i)DAR ≥4之ADC；或(ii)DAR介於2與3之間之ADC(分別為圖3B、圖3C)。簡言之，基於來自單次劑量之各ADC物種之濃度，使用非參數疊加方案預測在多劑LV之後各ADC物種之穩態濃度，其中預測係基於末端斜率之累積比例。如圖3B所示，Q3W投藥之高共軛物種的濃度因為快速廓清而下降至零。相對地，每週投藥(Q1W)之所有ADC物種維持較高的C谷底 值，且尖峰至谷底波動顯著較小(圖3B、圖3C)。實例 4 ：在每週投藥 (Q1W) 或經修改投藥方案 (D1,8-Q3W) 下具有不同 DAR 之 ADC 物種的藥物動力學模型構建
為了探討在每週投藥(Q1W)或經修改投藥方案(D1,8-Q3W)下具有不同DAR之ADC物種的藥物動力學，將LV投予至個體，並模擬ADC物種及MMAE物種的藥物動力學。
乳癌病患係經拉迪朗妥珠單抗維多汀(LV)治療。
LV係以3 mg/kg的劑量在Q3W間隔下藉由靜脈內(IV)輸注投予。LV係作為30分鐘IV輸注投予。
抗體-藥物共軛體(ADC)、游離MMAE及抗體共軛MMAE的濃度係分別基於在Q3W間隔下所測量之ADC、MMAE濃度及平均DAR模擬。分析來自Q3W之血液樣本中所收集之ADC各物種(DAR8、DAR7、DAR6、DAR5、DAR4、DAR3、DAR2、DAR1及DAR0)之藥物抗體比(DAR)。使用電腦輔助模型構建(其中已自Q3W投藥下之上述測量值建立平均DAR的降低)，模擬當LV係根據Q1W或D1,8-Q3W投藥時程投予時，DAR ≥4之ADC(圖4A)、DAR介於2與3之間之ADC(圖4B)、DAR=1之ADC(圖4C)及DAR=0之ADC(圖4D)之藥物動力學。簡言之，基於來自單次劑量之各ADC物種之濃度，使用非參數疊加方案預測在多劑LV之後各ADC物種之穩態濃度，其中預測係基於末端斜率之累積比例。亦模擬當LV係根據Q1W或D1,8-Q3W投藥時程投予時，總抗體(圖4E)、總ADC(圖4F)、抗體共軛MMAE(圖4G)及游離MMAE(圖4H)之藥物動力學。自所述投藥條件下之提及物種的模擬計算對應之21天後曲線下面積(AUC0 至 21 天 )及C谷底 值(圖4I)。如圖4A所示，在D1,8-Q3W投藥下高共軛物種的濃度因為快速廓清及D15的藥物假期而更快速地下降。資料亦顯示，雖然二個投藥方案的總劑量以及AUC皆類似，但每週投藥(Q1W)之總抗體、總ADC、MMAE及ADC之所有物種達成較高C谷底 值(圖4I)，且尖峰至谷底波動較小(圖4A至圖4H)。實例 5 ：在每週投藥時程 (Q1WK) 下 BV 及 LV 之 ADC 物種的藥物動力學
為了進一步探討在Q1WK投藥下具有不同DAR之ADC物種的藥物動力學，將拉迪朗妥珠單抗維多汀(LV)及布吐西單抗維多汀(brentuximab vedotin, BV)投予至個體，並模擬ADC物種的藥物動力學。
乳癌病患係經BV或LV治療。
BV及LV係分別在Q3W間隔下藉由30分鐘靜脈內(IV)輸注投予。
BV及LV之抗體-藥物共軛體(ADC)的濃度係基於在Q3W投藥下測量之ADC濃度模擬(圖5A)。BV及LV含有使用相同連接子共軛至抗體之MMAE。來自LV治療病患之血液樣本中所測量之ADC各物種(DAR8、DAR7、DAR6、DAR5、DAR4、DAR3、DAR2、DAR1及DAR0)之藥物抗體比(DAR)也適用於BV。使用電腦輔助模型構建(其中已自Q3W投藥下之上述測量值建立平均DAR的降低)，模擬DAR ≥4之ADC(圖5B)、DAR介於2與3之間之ADC(圖5C)、DAR=1之ADC(圖5D)及DAR=0之ADC(圖5E)之藥物動力學。簡言之，基於來自單次劑量之各ADC物種之濃度，使用非參數疊加方案預測在多劑ADC之後各ADC物種之穩態濃度，其中預測係基於末端斜率之累積比例。雖然總ADC之PK在BV與LV之間似乎不同(圖5A)，但抗體共軛MMAE較能預測安全性及療效。具體而言，具有較高DAR之ADC物種將遞送較多MMAE至細胞。如圖5B所示，具有高DAR(DAR ≥4)之ADC物種比起具有較低DAR之ADC物種展現較快速的廓清(圖5C、5D、5E)。然而，BV及LV之DAR ≥4之ADC物種的C谷底 仍遠高於1nM，表示Q1W投藥時程可改善療效且在BV及LV觀察到類似的改善。此外，BV及LV之ADC物種之C谷底 值的改善及尖峰至谷底波動減少類似，表示Q1W投藥方案適用於多種ADC。實例 6 ： LV 藥物動力學與治療療效之相關性
為了探討ADC之藥物動力學與治療療效之相關性，使個體經LV治療且分析反應機率與所觀察之ADC及MMAE藥物動力學的關係。
乳癌病患係經拉迪朗妥珠單抗維多汀(LV)治療。
LV係以0.5至2.8 mg/kg的劑量在Q3W間隔下藉由30分鐘靜脈內(IV)輸注投予。
在投予LV之後，收集給藥前、藥物投予結束、投予後2小時、4小時、8小時、1天、3天、7天及14天之個體的血液樣本。測量抗體-藥物共軛體(ADC)及游離MMAE之濃度。使用MMAE或ADC濃度之測量值，將病患根據ADC及MMAE之經計算之AUC0 至 21 天 、Cmax 或C谷底 分組至＜=20%、＞20至＜=40%、＞40至＜=60%、＞60至＜=80%及＞80%百分位數。根據RECIST v1.1之腫瘤評估在前12個月每6週(± 3天)實施一次，之後每12週(± 7天)一次。在第一次記錄反應之後4至6週以重複掃描確認客觀反應。將分組病患的最佳確認反應(BCR)機率對ADC C谷底 、ADC Cmax 或MMAE C谷底 作圖(分別為圖6A、圖6B、圖6C)。如圖6A至圖6C所示，ADC C谷底 之最佳確認反應(BCR)的邏輯回歸最具顯著性。治療療效亦與AUC相關(未圖示)，但與ADC Cmax 無關(圖6B)。此外，游離MMAE不具終點療效相關性(圖6C)。綜上所述，在各種藥物動力學參數中，C谷底 值高度預測投予ADC之反應機率。實例 7 ：在 BV 每三週投藥 (Q3W) 對比每週投藥 (Q1W) 下不良事件的機率
為了探討投藥方案與AE機率的相關性，使個體經BV治療且分析當ADC以每三週投藥(Q3W)或每週投藥(Q1W)投予時，在不同的標準化劑量水準下AE的發生。
病患係經布吐西單抗維多汀(BV)治療。
BV係以下列任一者藉由靜脈內(IV)輸注投予：(a)在各7天週期的第1天一劑(Q1W)；或(b)在各21週期的第1天一劑(Q3W)，其中病患在任一投藥時程分別接受標準化為0.4、0.45、0.6、0.75、0.9、1.05或1.2 mg/kg/wk之劑量水準。BV係在所示間隔作為30分鐘IV輸注投予。
將個體根據所述用於Q1W或Q3W投藥時程之標準化劑量水準分組。為了監測治療相關AE，在第一次投予BV之後每週進行一次血液測試或MRI掃描以評估及/或評分周邊神經病變(PN)以及嗜中性球減少症。圖7A顯示在Q3W或Q1W投藥時程下所示標準化劑量水準展現PN、第2級或高於第2級PN(Gr≥2 PN)或嗜中性球減少症之病患百分比。比較0.6及0.9之標準化劑量水準(圖7A)以及AE機率對總投予劑量之圖表(圖7B)，多變量累積暴露模型指示在Q1W投藥下有較高整體PN風險之趨勢(HR=0.58(0.29, 1.15), p=0.12)。在Q1W下較高Gr≥2 PN風險之趨勢相對較低(HR=0.76(0.27, 2.20), p=0.61)。另一方面，相較於Q3W投藥，Q1W投藥之嗜中性球減少症風險顯著較低(69%)(OR=0.31(0.09, 1.04), p=0.06)。結果顯示，Q1W投藥可在維持相同標準化劑量水準的同時，導致整體較低之嚴重不良反應發生率，諸如較低嗜中性球減少症風險。實例 8 ：分次投藥降低 Cmax 及尖峰至谷底波動，同時維持類似總暴露
為了探討分次投藥是否可增加治療療效，測試各種LV的分次投藥方案以測量在類似總劑量強度及暴露下之Cmax 及尖峰至谷底波動的變化。
乳癌病患係經拉迪朗妥珠單抗維多汀(LV)治療。
LV係以下列任一者藉由靜脈內(IV)輸注投予：(1)在各21天週期的第1天(D1Q3wk)2.5 mg/kg的劑量；(2)在各7天週期的第1天(QW)0.75 mg/kg的劑量；(3)在各28天週期的第1天、第8天及第15天各者(D1,8,15-Q4wk)1 mg/kg的劑量；或(4)在各21天週期的第1天及第8天各者(D1,8-Q3wk)1.25 mg/kg的劑量，以達成可相比的劑量強度(分別為0.83、0.75、0.75及0.83 mg/kg/wk)。LV係在所示間隔作為30分鐘IV輸注投予。
使用隔室族群PK模型構建，模擬所有上述四個投藥時程在第一劑之後11週的總ADC及MMAE的平均濃度藥物動力學(分別為圖8A、圖8B)。簡言之，基於在Q3W投藥間隔下所測量之總ADC及游離MMAE的濃度，建立隔室族群PK模型。總ADC PK係藉由具有一級排除之線性、三隔室模型描述。MMAE PK係藉由具有一級排除之半機械、線性1隔室模型描述。假設MMAE係自ADC蛋白水解降解及去共軛過程形成。假設平均DAR在各劑之後呈指數降低。使用已建立之族群PK模型預測在多劑LV之後的總ADC及MMAE濃度。預估ADC及MMAE兩者的Cmax 、 C谷底 以及AUCtau。如圖8C顯示，分次投藥(諸如QW、D1,8,15-Q4wk或D1,8-Q3wk)相較於集中投藥(D1Q3wk)顯著降低ADC之Cmax 且減少ADC及MMAE兩者的尖峰至谷底波動，同時維持類似總暴露(如藉由AUCtau判定)。實例 9 ：分次投藥增加總暴露，同時維持類似 MMAE Cmax
為了探討分次投藥是否可增加治療療效，測試各種LV的分次投藥方案以測量總暴露的變化與MMAE藥物動力學的關係。
乳癌病患係經拉迪朗妥珠單抗維多汀(LV)治療。
LV係以下列任一者藉由靜脈內(IV)輸注投予：(a)在各21天週期的第1天(Q3wk)2.5 mg/kg的劑量，或(b)在各21天週期的第1天及第8天各者(D1,8-Q3wk)一劑，其中各劑為1.0、1.25、1.5或1.75 mg/kg。LV係在所示間隔作為30分鐘IV輸注投予。
使用隔室族群PK模型構建，模擬所有上述五個投藥時程在多劑ADC及MMAE下之藥物動力學(分別為圖9A、9B)。簡言之，基於在Q3W投藥下所測量之ADC及MMAE的濃度，建立隔室族群。此模型(如實例8所述)係用於預測在多劑LV之後ADC及MMAE之穩態濃度。預估ADC及MMAE兩者的Cmax 以及AUC0-21d 。如圖9C顯示，分次投藥(例如，D1,8-Q3wk 1.0、1.25、1.5 mg/kg)相較於集中投藥(Q3wk)降低ADC及MMAE兩者之Cmax ，同時維持每3週週期之類似總劑量(約2.0至3.0 mg/kg)。具體而言，以D1,8-Q3wk 1.5 mg/kg投藥時程而言，ADC及MMAE之總暴露相較於Q3wk顯著較高(如藉由AUC0-21d 值所觀察)，同時維持類似的MMAE Cmax (圖9C)。實例 10 ：拉迪朗妥珠單抗維多汀的分次投藥相較於 Q3W 維持較低的 Cmax 及較高的 C 谷底
為了探討分次投藥是否可增加治療療效或減少不良事件的數量及嚴重性，測試各種拉迪朗妥珠單抗維多汀(LV)的分次投藥方案以測量在類似總劑量強度及暴露下之Cmax 、C谷底 及AUC的變化。
乳癌病患係經LV治療。
LV係以下列任一者藉由靜脈內(IV)輸注投予：(1)在各21天週期的第1天(D1Q3wk)2.5 mg/kg的劑量；(2)在各7天週期的第1天各者(Q1W)1 mg/kg的劑量；或(3)在各7天週期的第1天各者(Q1W)1.25 mg/kg的劑量，以達成可相比的劑量強度(分別為0.83、1.0及1.25 mg/kg/wk)。LV係在所示間隔作為30分鐘IV輸注投予。
使用隔室族群PK模型構建，模擬所有上述三個投藥時程在第一劑之後21天的總ADC及MMAE的平均濃度藥物動力學(分別為圖10A、圖10B)。簡言之，基於在Q1W投藥間隔下所測量之總ADC及游離MMAE的濃度，建立隔室族群PK模型。總ADC PK係藉由具有一級排除之線性、三隔室模型描述。MMAE PK係藉由非隔室疊加模型描述。假設MMAE係自ADC蛋白水解降解及去共軛過程形成。假設平均DAR在各劑之後呈指數降低。使用已建立之族群PK模型預測在多劑LV之後的總ADC及MMAE濃度。預估ADC及MMAE兩者的Cmax 、C谷底 以及AUCtau 。如圖10A及圖10B顯示，分次投藥(Q1W)相較於集中投藥(D1Q3wk)顯著降低ADC之Cmax 且導致ADC及MMAE兩者較高的C谷底 ，同時維持類似總暴露(如藉由AUC0-21 判定)。這些模型如圖10A及圖10B及下列表格所示經實驗確認，顯示該模型正確預測ADC濃度及MMAE濃度。
   Cmax (µg/mL) AUC0-21 (µg*天/mL) C谷底 (µg/mL)
每週1.0 mg/kg (觀察)(n=4) 31.4(25) 215.4* 6.32(41)
每週1.0 mg/kg (預測) 35.0 207.1 4.88
每週1.25 g/kg (觀察)(n=5) 43.3(31) 266.9* 7.64 (n=1)
每週1.25 g/kg (預測) 43.8 258.9 6.1
2.5 mg/kg q3wk (觀察) 幾何平均(CV%) 85(27) (n=131) 210(27) (n=97) 1.62(58) (n=96)
* 自週期1劑量#1及劑量#3所觀察之AUC0-7d 估計。
   Cmax (µg/mL) AUC0-21 (µg*天/mL) C谷底 (µg/mL)
每週1.0 mg/kg (觀察)(n=4) 2.1(61) 29.7* 1.26(75)
每週1.0 mg/kg (預測) 2.40 34.7 1.30
每週1.25 g/kg (觀察)(n=5) 3.74(68) 53.6* 2.95(160) (n=2)
每週1.25 g/kg (預測) 2.98 43.4 1.65
2.5 mg/kg q3wk (觀察) 幾何平均(CV%) 5.55(56) 50.3(61) 0.34(80)
* 自週期1劑量#1及劑量#3所觀察之AUC0-7d 估計。實例 11 ：各種投藥時程之拉迪朗妥珠單抗維多汀於雌激素受體陽性 (ER+) 乳癌病患的抗腫瘤活性
ER+乳癌人類病患將經拉迪朗妥珠單抗維多汀(LV)治療。病患將具有表現LIV1之癌症。
LV將以下列任一者藉由靜脈內(IV)輸注投予：(a)在各7天週期的第1天(Q1W)1 mg/kg的劑量；(b)在各21天週期的第1天及第8天各者(D1,8-Q3W)1.5 mg/kg的劑量；或(c)在各21天週期的第1天(Q3W)3 mg/kg的劑量。個體劑量可基於治療相關AE修改。根據RECIST v1.1之腫瘤評估在前12個月將每6週(± 3天)實施一次，之後每12週(± 7天)一次。將在第一次記錄反應之後4至6週以重複掃描確認客觀反應。LV將在所示間隔作為30分鐘IV輸注投予。實例 12 ：各種投藥時程之拉迪朗妥珠單抗維多汀於助孕素受體陽性 / 人表皮生長因子受體 2 陰性 (PR+/HER2-) 乳癌病患的抗腫瘤活性
PR+/HER2-乳癌人類病患將經拉迪朗妥珠單抗維多汀(LV)治療。病患將具有表現LIV1之癌症。
LV將以下列任一者藉由靜脈內(IV)輸注投予：(a)在各7天週期的第1天(Q1W)1 mg/kg的劑量；(b)在各21天週期的第1天及第8天各者(D1,8-Q3W)1.5 mg/kg的劑量；或(c)在各21天週期的第1天(Q3W)3 mg/kg的劑量。個體劑量可基於治療相關AE修改。根據RECIST v1.1之腫瘤評估在前12個月將每6週(± 3天)實施一次，之後每12週(± 7天)一次。將在第一次記錄反應之後4至6週以重複掃描確認客觀反應。LV將在所示間隔作為30分鐘IV輸注投予。實例 13 ：各種投藥時程之拉迪朗妥珠單抗維多汀於 ER+/PR+/HER2- 乳癌病患的抗腫瘤活性
ER+/PR+/HER2-乳癌人類病患將經拉迪朗妥珠單抗維多汀(LV)治療。病患將具有表現LIV1之癌症。
LV將以下列任一者藉由靜脈內(IV)輸注投予：(a)在各7天週期的第1天(Q1W)1 mg/kg的劑量；(b)在各21天週期的第1天及第8天各者(D1,8-Q3W)1.5 mg/kg的劑量；或(c)在各21天週期的第1天(Q3W)3 mg/kg的劑量。個體劑量可基於治療相關AE修改。根據RECIST v1.1之腫瘤評估在前12個月將每6週(± 3天)實施一次，之後每12週(± 7天)一次。將在第一次記錄反應之後4至6週以重複掃描確認客觀反應。LV將在所示間隔作為30分鐘IV輸注投予。實例 14 ：各種投藥時程之拉迪朗妥珠單抗維多汀於三陰性乳癌病患的抗腫瘤活性
三陰性乳癌人類病患將經拉迪朗妥珠單抗維多汀(LV)治療。病患將具有表現LIV1之癌症。
LV將以下列任一者藉由靜脈內(IV)輸注投予：(a)在各7天週期的第1天(Q1W)1 mg/kg的劑量；(b)在各21天週期的第1天及第8天各者(D1,8-Q3W)1.5 mg/kg的劑量；或(c)在各21天週期的第1天(Q3W)3 mg/kg的劑量。個體劑量可基於治療相關AE修改。根據RECIST v1.1之腫瘤評估在前12個月將每6週(± 3天)實施一次，之後每12週(± 7天)一次。將在第一次記錄反應之後4至6週以重複掃描確認客觀反應。LV將在所示間隔作為30分鐘IV輸注投予。實例 15 ：各種投藥時程之拉迪朗妥珠單抗維多汀於荷爾蒙受體陽性 (HR+) 乳癌病患的抗腫瘤活性
HR+乳癌人類病患將經拉迪朗妥珠單抗維多汀(LV)治療。病患將具有表現LIV1之癌症。
LV將以下列任一者藉由靜脈內(IV)輸注投予：(a)在各7天週期的第1天(Q1W)1 mg/kg的劑量；(b)在各21天週期的第1天及第8天各者(D1,8-Q3W)1.5 mg/kg的劑量；或(c)在各21天週期的第1天(Q3W)3 mg/kg的劑量。個體劑量可基於治療相關AE修改。根據RECIST v1.1之腫瘤評估在前12個月將每6週(± 3天)實施一次，之後每12週(± 7天)一次。將在第一次記錄反應之後4至6週以重複掃描確認客觀反應。LV將在所示間隔作為30分鐘IV輸注投予。實例 16 ：各種投藥時程之拉迪朗妥珠單抗維多汀於 HER2 陽性乳癌病患的抗腫瘤活性
HER2陽性乳癌人類病患將經拉迪朗妥珠單抗維多汀(LV)治療。病患將具有表現LIV1之癌症。
LV將以下列任一者藉由靜脈內(IV)輸注投予：(a)在各7天週期的第1天(Q1W)1 mg/kg的劑量；(b)在各21天週期的第1天及第8天各者(D1,8-Q3W)1.5 mg/kg的劑量；或(c)在各21天週期的第1天(Q3W)3 mg/kg的劑量。個體劑量可基於治療相關AE修改。根據RECIST v1.1之腫瘤評估在前12個月將每6週(± 3天)實施一次，之後每12週(± 7天)一次。將在第一次記錄反應之後4至6週以重複掃描確認客觀反應。LV將在所示間隔作為30分鐘IV輸注投予。實例 17 ：各種投藥時程之拉迪朗妥珠單抗維多汀於 HR+/HER2- 乳癌病患的抗腫瘤活性
HR+/HER2-乳癌人類病患將經拉迪朗妥珠單抗維多汀(LV)治療。病患將具有表現LIV1之癌症。
LV將以下列任一者藉由靜脈內(IV)輸注投予：(a)在各7天週期的第1天(Q1W)1 mg/kg的劑量；(b)在各21天週期的第1天及第8天各者(D1,8-Q3W)1.5 mg/kg的劑量；或(c)在各21天週期的第1天(Q3W)3 mg/kg的劑量。個體劑量可基於治療相關AE修改。根據RECIST v1.1之腫瘤評估在前12個月將每6週(± 3天)實施一次，之後每12週(± 7天)一次。將在第一次記錄反應之後4至6週以重複掃描確認客觀反應。LV將在所示間隔作為30分鐘IV輸注投予。實例 18 ：各種投藥時程之拉迪朗妥珠單抗維多汀於雌激素受體陽性 / 人表皮生長因子受體 2 陰性 (ER+/HER2-) 乳癌病患的抗腫瘤活性
ER+/HER2-乳癌人類病患將經拉迪朗妥珠單抗維多汀(LV)治療。病患將具有表現LIV1之癌症。
LV將以下列任一者藉由靜脈內(IV)輸注投予：(a)在各7天週期的第1天(Q1W)1 mg/kg的劑量；(b)在各21天週期的第1天及第8天各者(D1,8-Q3W)1.5 mg/kg的劑量；或(c)在各21天週期的第1天(Q3W)3 mg/kg的劑量。個體劑量可基於治療相關AE修改。根據RECIST v1.1之腫瘤評估在前12個月將每6週(± 3天)實施一次，之後每12週(± 7天)一次。將在第一次記錄反應之後4至6週以重複掃描確認客觀反應。LV將在所示間隔作為30分鐘IV輸注投予。實例 19 ：評估拉迪朗妥珠單抗維多汀於轉移性乳癌病患的安全性及耐受性之第 1 期、開放標籤、劑量升高研究
這是一項評估拉迪朗妥珠單抗維多汀(LV)於轉移性乳癌病患的安全性及耐受性之第1期、開放標籤、劑量升高研究。
有資格參與的病患係年齡至少18歲、患有不可治癒、無法切除、局部晚期或轉移性乳癌(LA/mBC)的女性。病患必須患有病理學及放射線學確認之荷爾蒙受體陽性/人表皮生長因子2陰性(HR+/HER2-)或轉移性三陰性乳癌(mTNBC)，且按照RECIST v1.1具有至少1個可測量的病灶。患有HR+/HER2-疾病之個體必須在局部晚期(LA)/mBC環境中已經接受不超過第1線的先前細胞毒性化學療法作為單一劑或組合療法。患有TNBC之個體必須在LA/mBC環境中已經接受第1線的先前細胞毒性化學療法。完成新輔助療法6個月內進展被認為是LA/mBC方案。所有病患皆開放收案，無關他們的LIV-1表現水準。需要有可取得且適當留存的基線腫瘤樣本。如果醫學上可行，可提交新鮮活體組織切片樣本以代替留存樣本。
將收案至多82位個體(42名HR+/HER2-及42名mTNBC)至劑量升高及劑量擴增研究世代。病患將在每3週週期的第1天、第8天及第15天接受LV。本研究將具有劑量升高及擴增研究世代。患有HR+/HER2-及TN疾病之病患將被收案至各劑量水準分開的劑量擴增研究世代。
劑量升高將根據Ji Y. et al. Clin Trials 7(6)：653-63(2010)使用經修改之毒性機率間隔(mTPI)方法進行。一次只開放1個劑量升高研究世代。劑量擴增研究世代可在任何通過劑量限制毒性(DLT)評估之劑量水準開放。起初，各劑量水準將收案至多大約10位病患。DLT評估將僅包括來自劑量升高研究世代之資料，但來自各劑量水準所有病患之全部資料將被用於判定建議每週LV劑量。
LV將在每3週週期的第1天、第8天及第15天以0.75 mg/kg至1.75 mg/kg的劑量藉由靜脈內輸注在30分鐘的時程內投予。
病患可持續治療直到出現疾病進展或不可接受毒性。
抗腫瘤活性將在計劃書指明時間點藉由放射線學腫瘤成像評估。反應將按照RECIST版本1.1分類。
安全性評估將由下列組成：監控不良事件(AE)、實驗室測試量數、身體檢查發現、心電圖、生命徵象及併用藥物記錄。 目的
主要目的 ●評估LV於不可治癒、無法切除之局部晚期或轉移性乳癌(LA/MBC)病患的安全性及耐受性。 ●識別LV的最大耐受劑量(MTD)(如果在所測試的劑量及時程中存在的話)。
次要目的 ●評估LV藥物動力學。 ●評估LV免疫原性。 ●評估LV抗腫瘤活性。
額外目的 ●評估LV媒介之藥效動力學效應的探察性生物標記及評估腫瘤組織中的LIV-1表現。 ●評估在LV治療之後LIV-1表現與反應的關係。 終點
安全性終點 ●不良事件(AE)的類型、發生率、嚴重性(severity)、嚴重本質(seriousness)及相關性 ●實驗室異常的類型、發生率及嚴重性 ●DLT的發生率
療效終點 ●確認及未確認ORR ●反應持續時間(DOR) ●無進展存活期(PFS) ●OS ●相對於先前療法之PFS比例
病患在前10個週期中的每2個治療週期之後以及此後的每四個週期之後將進行反應的評估；根據實體腫瘤反應評估標準(RECIST)版本1.1達成穩定疾病(SD)或更佳之病患將有資格持續接受研究治療直到出現疾病進展或不可接受毒性。如果病患耐受至少4個LV週期且達成部分反應(PR)或SD，則在獲得醫療監測員核准後可投予被認為可耐受之最高劑量水準的額外治療週期。 投藥
劑量升高及劑量擴增方案係描述於圖11。劑量升高將始於劑量水準0。將評估各劑量水準所收案之第一名病患的DLT。如果劑量通過DLT評估，後續病患可如所示收案於下一個劑量水準或劑量擴增研究世代。各劑量水準將收案至多大約10位病患。
LV的起始劑量將為在第1天、第8天及第15天1.0 mg/kg的劑量水準0。計畫劑量水準描述於下表：
Figure 02_image019
在劑量升高中一次將只開放1個劑量水準以允許進行DLT評估。DLT評估將僅包括來自劑量升高研究世代之資料。
劑量升高將使用經修改之毒性機率間隔(mTPI)方法。Ji Y. et al. Clin Trials 7(6)：653-63(2010)。mTPI方法係使用貝氏(Bayesian)統計架構及β-二項分層模型之基於模型之劑量升高設計。使用25%之目標DLT比率及5%邊際，投藥決定規則係： 1.如果目前DLT比率最有可能＜20%則升高 2.如果目前DLT比率最有可能介於20%與30%之間則持續 3.如果目前DLT比率最有可能＞30%則降級
各劑量研究世代將從2位病患開始。如果2位病患中0位遭遇DLT，則將發生升高至下一個劑量水準，然而如果兩位病患皆遭遇DLT，則將發生降級。如果2位病患中1位遭遇DLT，則將增加額外4位病患(總共6位DLT可評估病患)。如果6位病患中≤1位遭遇DLT，則將發生升高至下一個劑量水準。MTD將基於所有經評估之劑量水準中所有病患的資料估計。
   以目前劑量治療之DLT可評估病患數量
DLT 病患數量 2 3 4 5 6
0 升高 升高 升高 升高 升高
1 不變 不變 不變 不變 升高
2 降級a 降級 降級 不變 不變
3    不可接受劑量，降級 不可接受劑量，降級 不可接受劑量，降級 降級
4       不可接受劑量，降級 不可接受劑量，降級 不可接受劑量，降級
5          不可接受劑量，降級 不可接受劑量，降級
6             不可接受劑量，降級
a 如果一個劑量水準中前2位DLT可評估病患經歷DLT，則將劑量降級。可允許進一步評估該劑量水準。 DLT標準
DLT評估期係第一個治療週期(3週)。DLT將被定義為可能、很可能或極可能與LV治療相關的任何≥第3級(根據NCI CTCAE v4.03)之AE，除非存在證據顯示該AE具有除研究性藥劑以外的病因(例如，疾病進展、預先存在之醫學病況、潛在疾病、間發疾病(intercurrent illness)或併用藥物)及/或該事件與研究性藥劑的投予不具有可行的時間關係。
下列事件將不被認為是DLT： ● 任何與疾病進展或伴隨疾病(例如糖尿病)清楚相關的AE ● 無症狀第3級非血液學實驗室異常，其在14天內緩解至第1級基線 ● 第3或4級淋巴球減少症將不被認為是DLT ● 第3級血小板減少症將不被認為是DLT，除非其未在14天內緩解至第2級或係與臨床顯著出血相關 ● 第3或4級嗜中性球減少症或貧血將不被認為是DLT，除非適用下列一者： ・第4級嗜中性球減少症持續＞7天或導致因發燒或感染而住院 ・無法由潛在疾病解釋之第4級貧血 ● 第3級過敏反應 併用劑量擴增
劑量擴增研究世代可在任何通過DLT評估之劑量水準開放。至多大約10位患有HR+/HER2-疾病之病患將被收案於劑量升高及劑量擴增研究世代中的各劑量水準。在DLT評估及劑量擴增中收案的病患數量實例顯示於下表：
Figure 02_image021
將評估各劑量水準所收案之第一名病患的DLT。如果劑量通過DLT評估，後續病患可如上所示收案於下一個劑量水準或劑量擴增研究世代。各劑量水準將收案至多大約10位病患。
mTNBC病患將不會被收案於劑量升高研究世代。各劑量水準將有分開的mTNBC病患之劑量擴增研究世代，將收案至多大約10位病患。
來自劑量升高及擴增中所有病患的全部資料將被用於判定建議每週LV劑量。在判定每週劑量之後，可以該劑量或較低劑量收案額外病患(至多30位)。 納入標準 1. 具有不可治癒、無法切除、局部晚期或轉移性疾病之放射線學證據的病理確診乳癌。 2. 有化學療法資格且不被認為是進一步荷爾蒙療法之候選對象的患有HR+/HER2-疾病之病患。 i. 如果活體組織切片顯示＞1%表現按照目前American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP)2018準則之ER或PR，則病患將被認為是HR+。 ii. 必須在接受內分泌或荷爾蒙直接療法與CDK抑制劑時進展或在接受之後復發。 iii. 必須在不可治癒、無法切除LA/MBC環境中已經接受不超過1種先前細胞毒性方案 3. 需要有可取得且適當留存的基線腫瘤樣本。 4. 如RECIST版本1.1所定義之可測量疾病：藉由CT (電腦斷層掃描)掃描評估之至少1個腫瘤病灶的最長直徑≥10 mm或淋巴結的短軸測量值≥15 mm。 5. 年齡≥18歲之女性。 6. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態分數0或1。 7. 病患必須在第一劑研究藥物之前≥2週已經完成化學療法、放射療法、荷爾蒙療法的治療或其他研究性藥劑的治療，除非疾病進展係經記載且已經自與治療相關之任何臨床顯著毒性恢復。 8. 病患必須在第一劑研究藥物之前≥4週已經完成生物劑或免疫療法的治療，除非疾病進展係經記載且已經自與治療相關之任何臨床顯著毒性恢復。 此要件的例外為迪諾單抗(denosumab)治療，其係經研究允許。 9. 下列基線實驗室資料： ● 絕對嗜中性球數(ANC)≥1500/µL ● 血小板數≥100,000/µL ● 血紅素(Hgb)≥8.0 g/dL ● 血清膽紅素≤1.5x正常上限值(ULN) ● 血清肌酸酐≤1.5x ULN ● 丙胺酸轉胺酶(ALT)及天冬胺酸轉胺酶(AST) ≤1.5x ULN或≤3x ULN，如果呈現肝臟轉移的話 10. 具有生育能力之女性在第一劑LV之前7天內必須具有陰性的血清或尿液β人類絨毛膜促性腺激素(β-hCG)懷孕測試結果，且必須同意在研究期間及最後一劑研究藥物之後的一段延長時間使用2種有效避孕方法。有效避孕方法之實例包括但不限於下列：非荷爾蒙子宮內裝置(IUD)、保險套、隔膜、輸卵管結紮(注射、植入)、阻隔方法、輸精管切斷術(用於男性伴侶)或完全禁慾。阻隔方法包括男性及女性保險套、隔膜及殺精劑(含有殺死精子之化學物質的乳膏或凝膠)。 11. 病患必須提供書面知情同意書。 排除標準 1. ≥第2級之預先存在神經病變。 2. 另一種尚未緩解達至少3年之原發侵入性惡性病病史，例外為子宮頸原位癌、鱗狀或基底細胞皮膚癌或甲狀腺癌。 3. 尚未經確定性治療之已知或疑似腦部/腦膜轉移。 4. 在第一劑LV之前2週內任何活動性第3級或高於第3級(按照NCI CTCAE v4.03)病毒、細菌或真菌感染。 5. B型肝炎表面抗原表現陽性、活動性C型肝炎感染(在過去6個月內聚合酶鏈反應(PCR)陽性或接受C型肝炎抗病毒療法)或具有HIV血清陽性已知病史。 6. 在他們的第一劑LV之前6個月內有腦部血管事件(中風或短暫性缺血發作)、不穩定型心絞痛、心肌梗塞或與美國紐約心臟協會第III至IV型一致的心臟症狀(包括鬱積性心衰竭)記載病史。 7. 哺乳中的女性。 8. 已知對LV的藥物調配物中含有的任何賦形劑過敏。 9. 研究治療≤3週內的大手術。 10. 使用LV的先前治療或使用含有MMAE療法的先前治療。 研究藥物的中止
病患的研究藥物治療可能因為下列任何原因而中止： ● 進行性疾病(PD) ● AE ● 非AE之計劃主持人決定(決定原因必須清楚記載) ● 非AE之病患決定 ● 試驗委託者終止研究 ● 其他非AE 病患退出研究
任何病患可能因為下列任何原因而中止研究： ● 按照計劃書完成研究 ● 個體撤回同意書 ● 試驗委託者終止研究 ● 失去追蹤 ● 死亡 ● 其他 治療
LV係一種由抗LIV1A單株抗體hLIV22與MMAE(天然存在之微管蛋白結合劑海兔毒素10的合成類似物)共軛所組成的ADC。
LV係無菌、不含保存劑、用於重構以進行IV投予之白色至灰白色冷凍乾燥餅狀物或粉末。LV係供應於單次使用玻璃小瓶中。各藥品小瓶含有注射用LV、海藻糖、組胺酸及聚山梨酯80。藥品小瓶係標示為40 mg/小瓶的標稱含量。
各小瓶含有45 mg的LV。包括足夠的過度填充，以允許抽出40 mg的LV以供使用。
當使用8.8 mL注射用水(WFI)(美國藥典(USP))重構時，經重構之LV產物的濃度係5 mg/mL。經重構之藥品係無可見顆粒物質之透明至微乳光、無色至淺黃色溶液。pH係大約6.0。經重構之溶液後續係經注射用無菌0.9%氯化鈉(USP)稀釋以用於IV投予。
含有LV之單次使用小瓶必須儲存在適當上鎖房間中之2至8℃冷藏下，僅能由藥劑師、計劃主持人或專責人員取得。
經重構之藥品的化學及物理穩定性已經在2至8℃下及在室溫下確認24小時。然而，LV藥品不含有保存劑；因此，從微生物角度來看，經開啟及重構之小瓶應立即使用。如果未立即使用，在2至8℃冷藏下的使用中儲存不應超過24小時。經製備之投藥溶液(在IV袋子或聚丙烯注射器中經重構之藥品溶液及鹽水稀釋液)應在暴露於環境溫度及光條件的8小時內投予。
建議藥品小瓶及溶液在使用前避開直接日照。
不應搖晃經重構之LV。
任何經部分使用之小瓶或經製備之投藥溶液應由試驗單位根據機構藥物棄置程序丟棄。未使用之小瓶僅可在試驗委託者授權之後由試驗單位丟棄。 劑量及投予
投藥係基於病患實際體重。經歷體重相較於基線變化≥10%的病患劑量必須調整。允許按照機構標準進行其他因為體重變化的劑量調整。
LV將在每3週週期的第1天、第8天及第15天給予。LV投予之間必須間隔至少7天。如果發生防止投藥之AE或在投藥日不符合投藥之實驗室標準，則應跳過該次劑量。當AE改善足以符合投藥標準或回到基線時，可重新開始投藥。
在延遲投藥與研究藥物無關的情形中，將依照個案情況與醫療監測員討論持續療法。
輸注相關反應可在研究治療輸注期間發生。應在有適當配備及職員的試驗單位投予輸注以處理如果發生之急性過敏(anaphylaxis)。在第一劑LV之前不應投予用於預防輸注相關反應之例行預防性用藥。
所有與最佳病患照護一致之支持性手段應根據機構標準在整個研究期間給予。支持性手段可包括延長輸注時間及/或投予用於輸注相關反應之藥物。
經歷LV之第1級或第2級輸注相關反應之病患在後續輸注應預防性用藥。
經歷第3級輸注相關反應之病患在計劃主持人與試驗委託者討論之後的酌情決定下可能可以接受額外LV治療。
預防性用藥可包括在每次輸注之前30至60分鐘或根據機構標準投予乙醯胺苯酚、抗組織胺及皮質類固醇。
如果發生急性過敏或第4級輸注相關反應，應立即且永久中止LV投予。 反應/療效評估
治療反應將在計劃書指明時間點藉由放射線學腫瘤評估來評估。必須獲得胸部、腹部及骨盆的螺旋式CT或MRI掃描；也必須獲得頸部CT或MRI(如果記載或疑似涉及此區域的話)。只要可能的話，所有後續反應評估皆應使用相同模式。需要診斷品質CT，除非有醫學上的禁忌。無法耐受對比增強CT評估的病患，MRI成像係可接受的。如果按照SOC進行任何其他放射線學或疾病評估檢查，評估資訊將收集於CRF中。
臨床反應將由計劃主持人在每次評估時根據RECIST版本1.1判定(Eisenhauer EA et al.Eur. J. Cancer 45(2)：228-47 2009)。臨床反應亦可由BICR根據RECIST v1.1評估。此外，按照計劃主持人判斷之臨床進展亦將收集於CRF中。在臨床進展的情況下，應實施放射線評估以同時記錄放射線進展。治療決定應基於計劃主持人評估。
病患的臨床資料必須可被取得以進行CRF來源驗證。腫瘤影像副本在試驗委託者(或其指定人)請求時必須可取得以供審查。實例 20 ：拉迪朗妥珠單抗維多汀於轉移性乳癌病患的安全性及耐受性
病患係收案於實例19描述之研究中。病患患有第一線或第二線內分泌難治性HR+/HER2-轉移性乳癌或第二線轉移性三陰性乳癌(TNBC)。LV在每3週週期的第1天、第8天及第15天以1.0 mg/kg、1.25 mg/kg或1.5 mg/kg的劑量藉由靜脈內輸注在30分鐘的時程內投予，如實例19所述。
個體人口統計學顯示於下表：
Figure 02_image023
下列未觀察到劑量限制性毒性： ● 劑量水準0(1 mg/kg Q1W) ● 劑量水準+1(1.25 mg/kg Q1W) ● 劑量水準+2(1.5 mg/kg Q1W)
下表列出觀察到的第3級或高於第3級治療引發之不良事件(TEAE)：
Figure 02_image025
下表列出觀察到的嚴重不良事件(SAE)：
Figure 02_image027
下表顯示經使用在各21天週期的第1天(Q3W)2.5 mg/kg之先前投藥方案相較於本實例及實例19所述之Q1W投藥方案的LV治療之病患的發生率比較：
Figure 02_image029
令人意外的是，儘管各3週期間接受較高的LV總劑量(3.0至4.5 mg/kg Q1W對比2.5 mg/kg Q3W)，每週接受LV一次之個體經歷多種不同不良事件的較低發生率。實例 21 ：拉迪朗妥珠單抗維多汀於晚期實體腫瘤之第 II 期研究
拉迪朗妥珠單抗維多汀(LV)係一種抗體-藥物共軛體，其包含經由蛋白酶可切割之纈胺酸瓜胺酸連接子與藥物單甲基耳抑素E(MMAE，一種海兔毒素10類似物)共軛之靶向LIV1之人單株免疫球蛋白。海兔毒素及耳抑素屬於作用為微管破壞劑之化學療法類型。
本研究評估2.5 mg/kg拉迪朗妥珠單抗維多汀於局部晚期或轉移性小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、食道癌、胃癌或胃食道接合處癌病患的療效、安全性及耐受性。疾病在第一線及後線治療之後已經進展之局部晚期或轉移性小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、食道癌、胃癌或胃食道接合處癌病患對於可有意義地改善他們的預後的療法具有顯著未滿足的醫療需求。 方法
此全球性、開放標籤、多中心試驗係經設計以評估拉迪朗妥珠單抗維多汀用於治療所選擇之實體腫瘤的安全性、耐受性及活性。有資格參與的病患年齡至少18歲，患有不可手術、局部晚期或轉移性癌症。病患係經收案至6個基於腫瘤類型之研究世代中之一者，包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌-鱗狀、非小細胞肺癌-非鱗狀、頭頸鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌及胃及胃食道接合處腺癌。
在所有有資格參與之病患中，拉迪朗妥珠單抗維多汀係以2.5 mg/kg的劑量作為30分鐘靜脈內輸注在各21天週期的第1天(Q3W)投予。投藥係基於個體在各週期測量的體重。對於體重＞100 kg的個體，投藥將基於100 kg最大體重(經計算每週期不超過250 mg)。個體劑量可基於治療相關不良事件修改。反應評估在前12個月每6週(± 3天)一次，之後每12週(± 7天)一次。計劃主持人使用RECIST v1.1來評分主要及次要終點以及進展的反應。在第一次記錄反應之後4至6週以重複掃描確認客觀反應。
研究的主要分析將在研究世代中所有經治療之個體已經追蹤至少6個月或離開研究時(以先到者為準)針對各研究世代分開實施。按照RECIST v1.1之確認ORR的主要療效終點將基於包含所有接受任何研究治療量的個體之全分析集(FAS)針對各研究世代估計。將使用Clopper-Pearson方法針對各研究世代提供ORR點估計值及90%確切信賴區間(CI)。
在給定研究世代中至少12位個體已經治療且係基線後療效可評估之後，將針對各研究世代分開實施期間無益分析。將使用貝氏預測機率方案來判定無益標準。在各期間分析之時，將計算預測的成功機率(PPoS)。PPoS ＜10%指示鑒於期間結果，在研究結束時ORR不太可能優於目前標準照護的反應率。基於療效及安全性資料連同PPoS，試驗委託者可提前結束研究世代。
本試驗的病患收案納入標準及排除標準顯示於表3。表 3. 納入及排除標準清單
納入標準 1.年齡至少18歲或根據當地法規的法定年齡(以較大年齡為準) 2.如計劃主持人根據RECIST v1.1所評估之可測量的疾病 　　● 未經照射區域中最少一個最長直徑≥10 mm的非淋巴結病灶；或 　　● 未經照射區域中最短直徑≥15 mm的淋巴結病灶 　　● 如果目標病灶僅位於先前照射區域內，則只有在「照野內」病灶已經顯示進展且獲得試驗委託者的醫療監測員核准後才可將個體收案 3.美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能分數0或1 4.下列基線實驗室資料： 　　● 在生長因子支持之後至少2週評估之絕對嗜中性球數(ANC) ≥1500/µL(如果適用的話) 　　● 在血液產物輸血之後至少2週評估之血小板數≥100 x 109 /L(如果適用的話) 　　● 在血液產物輸血及/或生長因子支持之後至少2週評估之血紅素(≥8.0 g/dL)(如果適用的話) 　　● 經診斷為Gilbert氏症候群之個體的血清膽紅素≤1.5 x正常上限值(ULN)或直接膽紅素≤3 x ULN 　　● 使用腎臟病飲食調整(MDRD)研究方程式所估計之腎小球過濾速率(GFR) ≥30 mL/min/1.73m2(如適用) 　　● 丙胺酸轉胺酶(ALT)及天冬胺酸轉胺酶(AST) ≤1.5 x ULN(如果存在肝臟轉移，則允許≤3 x ULN) 5.如4.3小節定義之具有生育能力的個體符合下列條件： 　　a. 在第一劑LV之前3天內必須具有陰性血清或尿液懷孕測試(β人絨毛膜促性腺激素[β-hCG]最小敏感度25 mIU/mL或等效單位)結果。具有偽陽性結果且記載驗證個體並未懷孕之個體有資格參與。 　　b. 必須同意在研究期間及最終劑量研究藥物投予後至少6個月不嘗試懷孕 　　c. 必須同意自知情同意之時開始且持續至最終劑量研究藥物投予後6個月不哺乳或捐贈卵子 　　d. 如果有可能導致懷孕的性行為，自知情同意之時開始且持續整個研究期間及最終劑量研究藥物投予後至少6個月必須一致地使用2種高度有效的節育方法 6.具有生育能力的男性個體符合下列條件： 　　a. 必須同意自知情同意之時開始且持續整個研究期間及最終研究藥物投予後至少6個月不捐贈精子 　　b. 如果與具有生育能力之個體有可能導致懷孕的性行為，自知情同意之時開始且持續整個研究期間及最終劑量研究藥物投予後至少6個月必須一致地使用2種高度有效的節育方法 　　c. 如果與懷孕或哺乳中的個體有性行為，自知情同意之時開始且持續整個研究期間及最終劑量研究藥物投予後至少6個月必須一致地使用2種避孕選項中之一種 7.需要有可取得且適當留存的基線腫瘤樣本。如果無法取得留存的基線腫瘤樣本，可提交新鮮活體組織切片樣本(如果醫學上可行)或應聯繫醫療監測員以審查此要件。轉移部位的經福馬林固定之石蠟包埋(FFPE)塊及粗針或切除式活體組織切片係較佳。 8.復發、局部晚期或轉移性小細胞肺癌、非小細胞肺癌-鱗狀、非小細胞肺癌-非鱗狀、頭頸鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌及胃及胃食道接合處腺癌，其中所指明之先前線全身性治療(prior lines of systemic treatment)已經失敗且其並非標準療法之候選對象。 　　● 小細胞肺癌 　　　・個體必須具有病理記載的SCLC 　　　・必須具有擴散期疾病 　　　・在針對擴散期疾病的先前基於鉑之全身性化學療法期間或之後必須具有疾病進展 　　　・針對擴散疾病期不超過第1線的先前細胞毒性化學療法 　　　・可能已經接受先前抗PD(L)1療法(除非禁忌) 　　　・混合NSCLC組織學之SCLC/神經內分泌腫瘤不符合參與資格 　　● 非小細胞肺癌-鱗狀 　　　・必須具有病理記載的鱗狀細胞NSCLC 　　　・必須具有無法切除之局部晚期或轉移性疾病 　　　・在全身性療法期間或之後必須具有疾病進展 　　　　a.參與者在投予用於治療轉移性疾病之基於鉑之組合療法期間或之後必須已經進展 　　　　b.參與者在針對早期或局部晚期疾病的最後一劑基於鉑之輔助、新輔助或確定性化學療法或併用化學放射方案之6個月內必須已經進展。 　　　・具有已知表皮生長因子受體(EGFR)、退行性淋巴瘤激酶(ALK)、反應性氧物種(ROS)、BRAF或其他可執行(actionable)突變的個體不符合參與資格 　　　・針對他們的晚期疾病不超過第1線的先前細胞毒性化學療法 　　　・必須已經接受先前抗PD(L)1療法(除非禁忌) 　　　・具有混合組織學NSCLC之個體有資格參與，只要腫瘤係以鱗狀組織學為主。混合NSCLC組織學之SCLC/神經內分泌腫瘤不符合參與資格。 　　● 非小細胞肺癌-非鱗狀 　　　・必須具有病理記載的非鱗狀NSCLC 　　　・必須具有無法切除之局部晚期或轉移性疾病 　　　・在全身性療法期間或之後必須具有疾病進展 　　　　a.參與者在投予用於治療轉移性疾病之基於鉑之組合療法期間或之後必須已經進展 　　　　b.參與者在針對早期或局部晚期狀態疾病的最後一劑基於鉑之輔助、新輔助或確定性化學療法或併用化學放射方案之6個月內必須已經進展。 　　　・具有已知EGFR、ALK、ROS、BRAF、肌旋蛋白受體激酶(TRK)或其他可執行突變的個體不符合參與資格 　　　・必須已經接受過先前基於鉑之化學療法 　　　・針對他們的晚期疾病不超過第1線的先前細胞毒性化學療法 　　　・必須已經接受先前抗PD(L)1療法(除非禁忌) 　　　・混合腫瘤將由主要細胞類型分類。如果個體具有主要鱗狀細胞組織學NSCLC或如果存在小細胞元素，則個體不符合參與資格。 　　● 頭頸鱗狀細胞癌 　　　・必須具有病理記載的頭頸鱗狀細胞癌，其中原發腫瘤部位源自口腔、口咽、咽下及喉；排除源自鼻咽之腫瘤 　　　・必須具有無法切除之局部復發或轉移性疾病 　　　・在先前線全身性療法期間或之後必須具有疾病進展 　　　　a.在針對復發/轉移性疾病之含鉑方案治療之後疾病進展；或 　　　　b.在治癒環境中作為多模式療法之一部分給予的最後一劑鉑療法之6個月內復發/進展 　　　・針對他們的晚期疾病不超過第1線的細胞毒性化學療法 　　　・可能已經接受先前抗PD(L)1療法(除非禁忌) 　　● 食道鱗狀細胞癌 　　　・必須具有病理記載的食道鱗狀細胞癌 　　　・必須具有無法切除之局部晚期或轉移性疾病 　　　・在全身性療法期間或之後必須具有疾病進展 　　　・必須已經接受過先前基於鉑之化學療法 　　　・針對他們的晚期疾病不超過第1線的細胞毒性化學療法 　　● 胃及胃食道接合處腺癌 　　　・必須具有病理記載的胃或GEJ腺癌 　　　・必須具有無法切除之局部晚期或轉移性疾病 　　　・必須已經接受過先前基於鉑之療法 　　　・在全身性療法期間或之後必須具有疾病進展 　　　・具有已知人表皮生長因子受體2(HER2)過度表現之參與者必須已經接受靶向HER2的先前療法 　　　・針對他們的晚期疾病不超過第1線的先前細胞毒性化學療法 　　　・具有已知錯配修復缺陷(dMMR)及/或微小衛星體高不穩定性(MSI-H)之個體可已經接受先前抗PD(L)1療法(除非禁忌)
排除標準 　　1.在過去3年內的活動性併發惡性病或先前惡性病 　　2.已知活動性中樞神經系統病灶 　　3.任何與先前治療相關之持續性臨床顯著毒性(第2級或高於第2級) 　　4.持續性分級≥2之感覺或運動神經病變 　　5.在研究治療開始的2週內已經接受先前放射療法
LV係無菌、不含保存劑、用於重構以進行IV投予之白色至灰白色冷凍乾燥餅狀物或粉末。LV係供應於單次使用玻璃小瓶中。各藥品小瓶含有注射用LV、海藻糖、組胺酸及聚山梨酯80。藥品小瓶係標示為40 mg/小瓶的標稱含量。各小瓶含有45 mg的LV。包括足夠的過度填充，以允許抽出40 mg的LV以供使用。
當使用8.8 mL注射用水(WFI)(美國藥典(USP)等級或等效物)重構時，經重構之LV產物的濃度係5 mg/mL。經重構之藥品係無可見顆粒物質之透明至微乳光、無色至淺黃色溶液。pH係大約6.0。經重構之溶液後續係經注射用無菌0.9%氯化鈉(USP等級或等效物)稀釋以用於IV投予。
LV治療相關毒性之劑量調整係描述於表4。調整後之最大劑量係： ● 減少至2.0 mg/kg之個體為200 mg ● 減少至1.5 mg/kg之個體為150 mg
Figure 02_image031
因LV相關毒性而減少之劑量不應重新升高。
如果個體在週期2(C2)第1天或之後出現臨床顯著、未緩解的AE，則週期的開始可延遲至多14天。延遲＞14天必須經過醫療監測員核准。
如果個體無法耐受他們的劑量水準，則額外的治療週期(C2或以後)可在獲得醫療監測員核准後以降低的劑量水準投予。
目的及終點描述於表5。確認客觀反應率(ORR)係定義為達成如計劃主持人根據RECIST v1.1所評估之確認完全反應(CR)或部分反應(PR)的個體比例。不具有至少2次基線後反應評估(初始反應及確認掃描)之個體將被計算為無反應者。
疾病控制率(DCR)係定義為達成如計劃主持人根據RECIST v1.1所評估之確認CR或PR、或在開始研究治療之後最小6週間隔符合SD標準至少一次的個體比例。不具有至少1次基線後反應評估之個體將被計算為無反應者。
反應持續時間(DOR)係定義為從第一次記錄客觀反應(後續確認之CR或PR)到第一次記錄PD或因任何原因死亡的時間，以先到者為準。 DOR資料將如下述設限： ● 在分析之時不具有PD且仍參與研究之個體將設限在上一次疾病評估記錄為無PD的日期。 ● 在記錄PD之前開始新的抗癌治療之個體將設限在開始新治療之前上一次疾病評估的日期。 ● 在記錄PD之前移出研究之個體將設限在上一次疾病評估記錄為無PD的日期。 將僅計算達成確認CR或PR之個體的DOR。
無進展存活期(PFS)係定義為從開始研究治療到第一次記錄PD或因任何原因死亡的時間，以先到者為準。
相同的DOR設限規則將適用於PFS。在他們的第一劑研究藥物之後缺乏腫瘤反應評估之個體將使他們的事件時間設限在第1天。
整體存活期(OS)係定義為從開始研究治療到因任何原因死亡之日期的時間，以先到者為準。在死亡不存在下，存活時間將設限在上一次已知個體活著的日期(即，上一次聯繫的日期)。 表5. 目的及終點
主要目的 對應主要終點
●      評估LV的抗腫瘤活性 ●     計劃主持人判定之如RECIST v1.1所測量之確認ORR
次要目的 對應次要終點
●      評估LV的安全性及耐受性 ●     AE的類型、發生率、嚴重性(severity)、嚴重本質(seriousness)及相關性
●      評估疾病的穩定性及控制 ●      計劃主持人判定之如RECIST v1.1所測量之DCR
●      評估對LV有反應之個體的反應持久性 ●      計劃主持人判定之如RECIST v1.1所測量之DOR
●      評估經LV治療之個體的PFS ●      計劃主持人判定之如RECIST v1.1所測量之PFS
●      評估經LV治療之個體的存活期 ●      OS
●      評估LV的PK ●      LV、總抗體及MMAE的選定PK參數
●      評估LV的免疫原性 ●      LV的ATA發生率
額外目的 對應額外終點
●      評估生物活性及抗性之生物標記及反應之預測生物標記 ●      血液及腫瘤組織中之生物標記與療效、安全性或LV治療之後之其他生物標記終點之間的關係
實例 22 ：拉迪朗妥珠單抗維多汀於小細胞肺癌病患的抗腫瘤活性
患有無法切除、局部晚期或轉移性小細胞肺癌之人病患將經拉迪朗妥珠單抗維多汀(LV)治療。病患將具有表現LIV1之癌症。病患將具有擴散疾病期且在針對擴散期疾病的先前基於鉑之全身性化學療法期間或之後必須具有疾病進展。病患將接受針對擴散疾病期不超過第1線的先前細胞毒性化學療法。病患可能已經接受先前抗PD(L)1療法(除非禁忌)。病患將不具有混合NSCLC組織學之SCLC/神經內分泌腫瘤。
LV將以2.5 mg/kg的劑量在各21天週期的第1天藉由靜脈內(IV)輸注投予。投藥不可超過每次輸注250 mg。個體劑量可基於治療相關AE修改。根據RECIST v1.1之腫瘤評估在前12個月將每6週(± 3天)實施一次，之後每12週(± 7天)一次。將在第一次記錄反應之後4至6週以重複掃描確認客觀反應。LV將以2.5 mg/kg的劑量作為30分鐘IV輸注每21天投予一次。任何接受每個週期＞200 mg LV之個體(體重＞80 kg)必需接受預防性顆粒球群落刺激因子(G-CSF)。體重超過100 kg之病患，投藥上限將為每次輸注250 mg。實例 23 ：拉迪朗妥珠單抗維多汀於鱗狀非小細胞肺癌病患的抗腫瘤活性
患有無法切除、局部晚期或轉移性鱗狀非小細胞肺癌之人病患將經拉迪朗妥珠單抗維多汀(LV)治療。病患將具有表現LIV1之癌症。病患將具有擴散疾病期且在針對擴散期疾病的先前基於鉑之全身性化學療法期間或之後必須具有疾病進展。病患將接受針對擴散疾病期不超過第1線的先前細胞毒性化學療法。病患可能已經接受先前抗PD(L)1療法(除非禁忌)。病患可具有混合組織學NSCLC，只要腫瘤係以鱗狀組織學為主。病患將不具有混合NSCLC組織學之SCLC/神經內分泌腫瘤。病患將不具有已知表皮生長因子受體(EGFR)、退行性淋巴瘤激酶(ALK)、反應性氧物種(ROS)、BRAF或其他可執行突變。
LV將以2.5 mg/kg的劑量在各21天週期的第1天藉由靜脈內(IV)輸注投予。投藥不可超過每次輸注250 mg。個體劑量可基於治療相關AE修改。根據RECIST v1.1之腫瘤評估在前12個月將每6週(± 3天)實施一次，之後每12週(± 7天)一次。將在第一次記錄反應之後4至6週以重複掃描確認客觀反應。LV將以2.5 mg/kg的劑量作為30分鐘IV輸注每21天投予一次。任何接受每個週期＞200 mg LV之個體(體重＞80 kg)必需接受預防性顆粒球群落刺激因子(G-CSF)。體重超過100 kg之病患，投藥上限將為每次輸注250 mg。實例 24 ：拉迪朗妥珠單抗維多汀於非鱗狀非小細胞肺癌病患的抗腫瘤活性
患有無法切除、局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌之人病患將經拉迪朗妥珠單抗維多汀(LV)治療。病患將具有表現LIV1之癌症。在針對擴散期疾病的先前基於鉑之全身性化學療法期間或之後病患將具有疾病進展。病患將接受針對他們的晚期疾病不超過第1線的先前細胞毒性化學療法。病患可能已經接受先前抗PD(L)1療法(除非禁忌)。病患將不具有主要鱗狀細胞組織學NSCLC或小細胞元素。病患將不具有已知EGFR、ALK、ROS、BRAF、肌旋蛋白受體激酶(TRK)或其他可執行突變。
LV將以2.5 mg/kg的劑量在各21天週期的第1天藉由靜脈內(IV)輸注投予。投藥不可超過每次輸注250 mg。個體劑量可基於治療相關AE修改。根據RECIST v1.1之腫瘤評估在前12個月將每6週(± 3天)實施一次，之後每12週(± 7天)一次。將在第一次記錄反應之後4至6週以重複掃描確認客觀反應。LV將以2.5 mg/kg的劑量作為30分鐘IV輸注每21天投予一次。任何接受每個週期＞200 mg LV之個體(體重＞80 kg)必需接受預防性顆粒球群落刺激因子(G-CSF)。體重超過100 kg之病患，投藥上限將為每次輸注250 mg。實例 25 ：拉迪朗妥珠單抗維多汀於頭頸鱗狀細胞癌病患的抗腫瘤活性
患有無法切除、局部晚期或轉移性頭頸鱗狀細胞癌之人病患將經拉迪朗妥珠單抗維多汀(LV)治療。病患將具有表現LIV1之癌症。病患將具有頭頸鱗狀細胞癌，其中原發腫瘤部位源自口腔、口咽、咽下及喉。病患將具有擴散疾病期且在針對擴散期疾病的先前基於鉑之全身性化學療法期間或之後必須具有疾病進展。病患將接受針對擴散疾病期不超過第1線的先前細胞毒性化學療法。病患可能已經接受先前抗PD(L)1療法(除非禁忌)。
LV將以2.5 mg/kg的劑量在各21天週期的第1天藉由靜脈內(IV)輸注投予。投藥不可超過每次輸注250 mg。個體劑量可基於治療相關AE修改。根據RECIST v1.1之腫瘤評估在前12個月將每6週(± 3天)實施一次，之後每12週(± 7天)一次。將在第一次記錄反應之後4至6週以重複掃描確認客觀反應。LV將以2.5 mg/kg的劑量作為30分鐘IV輸注每21天投予一次。任何接受每個週期＞200 mg LV之個體(體重＞80 kg)必需接受預防性顆粒球群落刺激因子(G-CSF)。體重超過100 kg之病患，投藥上限將為每次輸注250 mg。實例 26 ：拉迪朗妥珠單抗維多汀於食道鱗狀細胞癌病患的抗腫瘤活性
患有無法切除、局部晚期或轉移性食道鱗狀細胞癌之人病患將經拉迪朗妥珠單抗維多汀(LV)治療。病患將具有表現LIV1之癌症。病患將具有擴散疾病期且在先前全身性療法期間或之後必須具有疾病進展。病患將已經接受過先前基於鉑之化學療法。病患將接受針對擴散疾病期不超過第1線的先前細胞毒性化學療法。
LV將以2.5 mg/kg的劑量在各21天週期的第1天藉由靜脈內(IV)輸注投予。投藥不可超過每次輸注250 mg。個體劑量可基於治療相關AE修改。根據RECIST v1.1之腫瘤評估在前12個月將每6週(± 3天)實施一次，之後每12週(± 7天)一次。將在第一次記錄反應之後4至6週以重複掃描確認客觀反應。LV將以2.5 mg/kg的劑量作為30分鐘IV輸注每21天投予一次。任何接受每個週期＞200 mg LV之個體(體重＞80 kg)必需接受預防性顆粒球群落刺激因子(G-CSF)。體重超過100 kg之病患，投藥上限將為每次輸注250 mg。實例 27 ：拉迪朗妥珠單抗維多汀於胃或胃食道腺癌病患的抗腫瘤活性
患有無法切除、局部晚期或轉移性胃或胃食道腺癌之人病患將經拉迪朗妥珠單抗維多汀(LV)治療。病患將具有表現LIV1之癌症。病患將具有擴散疾病期且在先前全身性療法期間或之後必須具有疾病進展。病患將已經接受過先前基於鉑之化學療法。病患將接受針對擴散疾病期不超過第1線的先前細胞毒性化學療法。具有人表皮生長因子受體2(HER2)之病患將已經接受靶向HER2的先前療法。具有錯配修復缺陷(dMMR)及/或微小衛星體高不穩定性(MSI-H)之病患可已經接受先前抗PD(L)1療法(除非禁忌)。
LV將以2.5 mg/kg的劑量在各21天週期的第1天藉由靜脈內(IV)輸注投予。投藥不可超過每次輸注250 mg。個體劑量可基於治療相關AE修改。根據RECIST v1.1之腫瘤評估在前12個月將每6週(± 3天)實施一次，之後每12週(± 7天)一次。將在第一次記錄反應之後4至6週以重複掃描確認客觀反應。LV將以2.5 mg/kg的劑量作為30分鐘IV輸注每21天投予一次。任何接受每個週期＞200 mg LV之個體(體重＞80 kg)必需接受預防性顆粒球群落刺激因子(G-CSF)。體重超過100 kg之病患，投藥上限將為每次輸注250 mg。實例 28 ：拉迪朗妥珠單抗維多汀於晚期實體腫瘤之第 II 期研究
拉迪朗妥珠單抗維多汀(LV)係一種抗體-藥物共軛體，其包含經由蛋白酶可切割之纈胺酸瓜胺酸連接子與藥物單甲基耳抑素E(MMAE，一種海兔毒素10類似物)共軛之靶向LIV1之人單株免疫球蛋白。海兔毒素及耳抑素屬於作用為微管破壞劑之化學療法類型。
本研究評估1.0 mg/kg或1.25 mg/kg拉迪朗妥珠單抗維多汀於局部晚期或轉移性小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、食道癌、胃癌或胃食道接合處癌病患的療效、安全性及耐受性。疾病在第一線及後線治療之後已經進展之局部晚期或轉移性小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、食道癌、胃癌或胃食道接合處癌病患對於可有意義地改善他們的預後的療法具有顯著未滿足的醫療需求。 方法
此全球性、開放標籤、多中心試驗係經設計以評估拉迪朗妥珠單抗維多汀用於治療所選擇之實體腫瘤的安全性、耐受性及活性。有資格參與的病患年齡至少18歲，患有不可手術、局部晚期或轉移性癌症。病患係經收案至6個基於腫瘤類型之研究世代中之一者，包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌-鱗狀、非小細胞肺癌-非鱗狀、頭頸鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌及胃及胃食道接合處腺癌。
在所有有資格參與之病患中，拉迪朗妥珠單抗維多汀係以1.0 mg/kg或1.25 mg/kg的劑量作為30分鐘靜脈內輸注在各7天週期的第1天(Q1W)投予。投藥係基於個體在各週期測量的體重。對於體重＞100 kg的個體，投藥將基於100 kg最大體重(經計算每週期不超過125 mg)。個體劑量可基於治療相關不良事件修改。反應評估在前12個月每6週(± 3天)一次，之後每12週(± 7天)一次。計劃主持人使用RECIST v1.1來評分主要及次要終點以及進展的反應。在第一次記錄反應之後4至6週以重複掃描確認客觀反應。
研究的主要分析將在研究世代中所有經治療之個體已經追蹤至少6個月或離開研究時(以先到者為準)針對各研究世代分開實施。按照RECIST v1.1之確認ORR的主要療效終點將基於包含所有接受任何研究治療量的個體之全分析集(FAS)針對各研究世代估計。將使用Clopper-Pearson方法針對各研究世代提供ORR點估計值及90%確切信賴區間(CI)。
在給定研究世代中至少12位個體已經治療且係基線後療效可評估之後，將針對各研究世代分開實施期間無益分析。將使用貝氏預測機率方案來判定無益標準。在各期間分析之時，將計算預測的成功機率(PPoS)。PPoS ＜10%指示鑒於期間結果，在研究結束時ORR不太可能優於目前標準照護的反應率。基於療效及安全性資料連同PPoS，試驗委託者可提前結束研究世代。
本試驗的病患收案納入標準及排除標準顯示於表6。 表6. 納入及排除標準清單
納入標準 1. 年齡至少18歲或根據當地法規的法定年齡(以較大年齡為準) 2. 如計劃主持人根據RECIST v1.1所評估之可測量的疾病 　　●   未經照射區域中最少一個最長直徑≥10 mm的非淋巴結病灶；或 　　●   未經照射區域中最短直徑≥15 mm的淋巴結病灶 　　●   如果目標病灶僅位於先前照射區域內，則只有在「照野內」病灶已經顯示進展且獲得試驗委託者的醫療監測員核准後才可將個體收案 3. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能分數0或1 4. 下列基線實驗室資料： 　　●   在生長因子支持之後至少2週評估之絕對嗜中性球數(ANC) ≥1500/µL(如果適用的話) 　　●   在血液產物輸血之後至少2週評估之血小板數≥100 x 109 /L(如果適用的話) 　　●   在血液產物輸血及/或生長因子支持之後至少2週評估之血紅素(≥8.0 g/dL)(如果適用的話) 　　●   經診斷為Gilbert氏症候群之個體的血清膽紅素≤1.5 x正常上限值(ULN)或直接膽紅素≤3 x ULN 　　●   使用腎臟病飲食調整(MDRD)研究方程式所估計之腎小球過濾速率(GFR) ≥30 mL/min/1.73m2(如適用) 　　●   丙胺酸轉胺酶(ALT)及天冬胺酸轉胺酶(AST) ≤1.5 x ULN(如果存在肝臟轉移，則允許≤3 x ULN) 5. 如4.3小節定義之具有生育能力的個體符合下列條件： 　　d. 在第一劑LV之前3天內必須具有陰性血清或尿液懷孕測試(β人絨毛膜促性腺激素[β-hCG]最小敏感度25 mIU/mL或等效單位)結果。具有偽陽性結果且記載驗證個體並未懷孕之個體有資格參與。 　　e. 必須同意在研究期間及最終劑量研究藥物投予後至少6個月不嘗試懷孕 　　f.  必須同意自知情同意之時開始且持續至最終劑量研究藥物投予後6個月不哺乳或捐贈卵子 　　g. 如果有可能導致懷孕的性行為，自知情同意之時開始且持續整個研究期間及最終劑量研究藥物投予後至少6個月必須一致地使用2種高度有效的節育方法 6. 具有生育能力的男性個體符合下列條件： 　　h. 必須同意自知情同意之時開始且持續整個研究期間及最終研究藥物投予後至少6個月不捐贈精子 　　i.  如果與具有生育能力之個體有可能導致懷孕的性行為，自知情同意之時開始且持續整個研究期間及最終劑量研究藥物投予後至少6個月必須一致地使用2種高度有效的節育方法 　　j.  如果與懷孕或哺乳中的個體有性行為，自知情同意之時開始且持續整個研究期間及最終劑量研究藥物投予後至少6個月必須一致地使用2種避孕選項中之一種 7. 需要有可取得且適當留存的基線腫瘤樣本。如果無法取得留存的基線腫瘤樣本，可提交新鮮活體組織切片樣本(如果醫學上可行)或應聯繫醫療監測員以審查此要件。轉移部位的經福馬林固定之石蠟包埋(FFPE)塊及粗針或切除式活體組織切片係較佳。 8. 復發、局部晚期或轉移性小細胞肺癌、非小細胞肺癌-鱗狀、非小細胞肺癌-非鱗狀、頭頸鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌及胃及胃食道接合處腺癌，其中所指明之先前線全身性治療(prior lines of systemic treatment)已經失敗且其並非標準療法之候選對象。 　　● 小細胞肺癌 　　　・個體必須具有病理記載的SCLC 　　　・必須具有擴散期疾病 　　　・在針對擴散期疾病的先前基於鉑之全身性化學療法期間或之後必須具有疾病進展 　　　・針對擴散疾病期不超過第1線的先前細胞毒性化學療法 　　　・可能已經接受先前抗PD(L)1療法(除非禁忌) 　　　・混合NSCLC組織學之SCLC/神經內分泌腫瘤不符合參與資格 　　● 非小細胞肺癌-鱗狀 　　　・必須具有病理記載的鱗狀細胞NSCLC 　　　・必須具有無法切除之局部晚期或轉移性疾病 　　　・在全身性療法期間或之後必須具有疾病進展 　　　　a.參與者在投予用於治療轉移性疾病之基於鉑之組合療法期間或之後必須已經進展 　　　　b.參與者在針對早期或局部晚期疾病的最後一劑基於鉑之輔助、新輔助或確定性化學療法或併用化學放射方案之6個月內必須已經進展。 　　　・具有已知表皮生長因子受體(EGFR)、退行性淋巴瘤激酶(ALK)、反應性氧物種(ROS)、BRAF或其他可執行(actionable)突變的個體不符合參與資格 　　　・針對他們的晚期疾病不超過第1線的先前細胞毒性化學療法 　　　・必須已經接受先前抗PD(L)1療法(除非禁忌) 　　　・具有混合組織學NSCLC之個體有資格參與，只要腫瘤係以鱗狀組織學為主。混合NSCLC組織學之SCLC/神經內分泌腫瘤不符合參與資格。 　　● 非小細胞肺癌-非鱗狀 　　　・必須具有病理記載的非鱗狀NSCLC 　　　・必須具有無法切除之局部晚期或轉移性疾病 　　　・在全身性療法期間或之後必須具有疾病進展 　　　　a.參與者在投予用於治療轉移性疾病之基於鉑之組合療法期間或之後必須已經進展 　　　　b.參與者在針對早期或局部晚期狀態疾病的最後一劑基於鉑之輔助、新輔助或確定性化學療法或併用化學放射方案之6個月內必須已經進展。 　　　・具有已知EGFR、ALK、ROS、BRAF、肌旋蛋白受體激酶(TRK)或其他可執行突變的個體不符合參與資格 　　　・必須已經接受過先前基於鉑之化學療法 　　　・針對他們的晚期疾病不超過第1線的先前細胞毒性化學療法 　　　・必須已經接受先前抗PD(L)1療法(除非禁忌) 　　　・混合腫瘤將由主要細胞類型分類。如果個體具有主要鱗狀細胞組織學NSCLC或如果存在小細胞元素，則個體不符合參與資格。 　　● 頭頸鱗狀細胞癌 　　　・必須具有病理記載的頭頸鱗狀細胞癌，其中原發腫瘤部位源自口腔、口咽、咽下及喉；排除源自鼻咽之腫瘤 　　　・必須具有無法切除之局部復發或轉移性疾病 　　　・在先前線全身性療法期間或之後必須具有疾病進展 　　　　a.在針對復發/轉移性疾病之含鉑方案治療之後疾病進展；或 　　　　b.在治癒環境中作為多模式療法之一部分給予的最後一劑鉑療法之6個月內復發/進展 　　　・針對他們的晚期疾病不超過第1線的細胞毒性化學療法 　　　・可能已經接受先前抗PD(L)1療法(除非禁忌) 　　● 食道鱗狀細胞癌 　　　・必須具有病理記載的食道鱗狀細胞癌 　　　・必須具有無法切除之局部晚期或轉移性疾病 　　　・在全身性療法期間或之後必須具有疾病進展 　　　・必須已經接受過先前基於鉑之化學療法 　　　・針對他們的晚期疾病不超過第1線的細胞毒性化學療法 　　● 胃及胃食道接合處腺癌 　　　・必須具有病理記載的胃或GEJ腺癌 　　　・必須具有無法切除之局部晚期或轉移性疾病 　　　・必須已經接受過先前基於鉑之療法 　　　・在全身性療法期間或之後必須具有疾病進展 　　　・具有已知人表皮生長因子受體2(HER2)過度表現之參與者必須已經接受靶向HER2的先前療法 　　　・針對他們的晚期疾病不超過第1線的先前細胞毒性化學療法 　　　・具有已知錯配修復缺陷(dMMR)及/或微小衛星體高不穩定性(MSI-H)之個體可已經接受先前抗PD(L)1療法(除非禁忌)
排除標準 1.在過去3年內的活動性併發惡性病或先前惡性病 2.已知活動性中樞神經系統病灶 3.任何與先前治療相關之持續性臨床顯著毒性(第2級或高於第2級) 4.持續性分級≥2之感覺或運動神經病變 5.在研究治療開始的2週內已經接受先前放射療法
LV係無菌、不含保存劑、用於重構以進行IV投予之白色至灰白色冷凍乾燥餅狀物或粉末。LV係供應於單次使用玻璃小瓶中。各藥品小瓶含有注射用LV、海藻糖、組胺酸及聚山梨酯80。藥品小瓶係標示為40 mg/小瓶的標稱含量。各小瓶含有45 mg的LV。包括足夠的過度填充，以允許抽出40 mg的LV以供使用。
當使用8.8 mL注射用水(WFI)(美國藥典(USP)等級或等效物)重構時，經重構之LV產物的濃度係5 mg/mL。經重構之藥品係無可見顆粒物質之透明至微乳光、無色至淺黃色溶液。pH係大約6.0。經重構之溶液後續係經注射用無菌0.9%氯化鈉(USP等級或等效物)稀釋以用於IV投予。
LV治療相關毒性之劑量調整係描述於表7。調整後之最大劑量係： ● 減少至1.0 mg/kg之個體為100 mg ● 減少至0.75 mg/kg之個體為75 mg
Figure 02_image033
因LV相關毒性而減少之劑量不應重新升高。
如果個體在週期2(C2)第1天或之後出現臨床顯著、未緩解的AE，則週期的開始可延遲。
如果個體無法耐受他們的劑量水準，則額外的治療週期(C2或以後)可在獲得醫療監測員核准後以降低的劑量水準投予。
目的及終點描述於表5。確認客觀反應率(ORR)係定義為達成如計劃主持人根據RECIST v1.1所評估之確認完全反應(CR)或部分反應(PR)的個體比例。不具有至少2次基線後反應評估(初始反應及確認掃描)之個體將被計算為無反應者。
疾病控制率(DCR)係定義為達成如計劃主持人根據RECIST v1.1所評估之確認CR或PR、或在開始研究治療之後最小6週間隔符合SD標準至少一次的個體比例。不具有至少1次基線後反應評估之個體將被計算為無反應者。
反應持續時間(DOR)係定義為從第一次記錄客觀反應(後續確認之CR或PR)到第一次記錄PD或因任何原因死亡的時間，以先到者為準。 DOR資料將如下述設限： ● 在分析之時不具有PD且仍參與研究之個體將設限在上一次疾病評估記錄為無PD的日期。 ● 在記錄PD之前開始新的抗癌治療之個體將設限在開始新治療之前上一次疾病評估的日期。 ● 在記錄PD之前移出研究之個體將設限在上一次疾病評估記錄為無PD的日期。 將僅計算達成確認CR或PR之個體的DOR。
無進展存活期(PFS)係定義為從開始研究治療到第一次記錄PD或因任何原因死亡的時間，以先到者為準。
相同的DOR設限規則將適用於PFS。在他們的第一劑研究藥物之後缺乏腫瘤反應評估之個體將使他們的事件時間設限在第1天。
整體存活期(OS)係定義為從開始研究治療到因任何原因死亡之日期的時間，以先到者為準。在死亡不存在下，存活時間將設限在上一次已知個體活著的日期(即，上一次聯繫的日期)。 表8. 目的及終點
主要目的 對應主要終點
●   評估LV的抗腫瘤活性 ●     計劃主持人判定之如RECIST v1.1所測量之確認ORR
次要目的 對應次要終點
●   評估LV的安全性及耐受性 ●   AE的類型、發生率、嚴重性(severity)、嚴重本質(seriousness)及相關性
●   評估疾病的穩定性及控制 ●     計劃主持人判定之如RECIST v1.1所測量之DCR
●   評估對LV有反應之個體的反應持久性 ●     計劃主持人判定之如RECIST v1.1所測量之DOR
●   評估經LV治療之個體的PFS ●     計劃主持人判定之如RECIST v1.1所測量之PFS
●   評估經LV治療之個體的存活期 ●      OS
●   評估LV的PK ●     LV、總抗體及MMAE的選定PK參數
●   評估LV的免疫原性 ●      LV的ATA發生率
額外目的 對應額外終點
●   評估生物活性及抗性之生物標記及反應之預測生物標記 ●     血液及腫瘤組織中之生物標記與療效、安全性或LV治療之後之其他生物標記終點之間的關係
實例 29 ：拉迪朗妥珠單抗維多汀於小細胞肺癌病患的抗腫瘤活性
患有無法切除、局部晚期或轉移性小細胞肺癌之人病患將經拉迪朗妥珠單抗維多汀(LV)治療。病患將具有表現LIV1之癌症。病患將具有擴散疾病期且在針對擴散期疾病的先前基於鉑之全身性化學療法期間或之後必須具有疾病進展。病患將接受針對擴散疾病期不超過第1線的先前細胞毒性化學療法。病患可能已經接受先前抗PD(L)1療法(除非禁忌)。病患將不具有混合NSCLC組織學之SCLC/神經內分泌腫瘤。
LV將以1.0 mg/kg或1.25 mg/kg的劑量在各7天週期的第1天藉由靜脈內(IV)輸注投予。投藥不可超過每次輸注100 mg或125 mg(分別針對1.0 mg/kg及1.25 mg/kg的劑量)。個體劑量可基於治療相關AE修改。根據RECIST v1.1之腫瘤評估在前12個月將每6週(± 3天)實施一次，之後每12週(± 7天)一次。將在第一次記錄反應之後4至6週以重複掃描確認客觀反應。LV將以1.0 mg/kg或1.25 mg/kg的劑量作為30分鐘IV輸注每7天投予一次。實例 30 ：拉迪朗妥珠單抗維多汀於鱗狀非小細胞肺癌病患的抗腫瘤活性
患有無法切除、局部晚期或轉移性鱗狀非小細胞肺癌之人病患將經拉迪朗妥珠單抗維多汀(LV)治療。病患將具有表現LIV1之癌症。病患將具有擴散疾病期且在針對擴散期疾病的先前基於鉑之全身性化學療法期間或之後必須具有疾病進展。病患將接受針對擴散疾病期不超過第1線的先前細胞毒性化學療法。病患可能已經接受先前抗PD(L)1療法(除非禁忌)。病患可具有混合組織學NSCLC，只要腫瘤係以鱗狀組織學為主。病患將不具有混合NSCLC組織學之SCLC/神經內分泌腫瘤。病患將不具有已知表皮生長因子受體(EGFR)、退行性淋巴瘤激酶(ALK)、反應性氧物種(ROS)、BRAF或其他可執行突變。
LV將以1.0 mg/kg或1.25 mg/kg的劑量在各7天週期的第1天藉由靜脈內(IV)輸注投予。投藥不可超過每次輸注100 mg或125 mg(分別針對1.0 mg/kg及1.25 mg/kg的劑量)。個體劑量可基於治療相關AE修改。根據RECIST v1.1之腫瘤評估在前12個月將每6週(± 3天)實施一次，之後每12週(± 7天)一次。將在第一次記錄反應之後4至6週以重複掃描確認客觀反應。LV將以1.0 mg/kg或1.25 mg/kg的劑量作為30分鐘IV輸注每7天投予一次。實例 31 ：拉迪朗妥珠單抗維多汀於非鱗狀非小細胞肺癌病患的抗腫瘤活性
患有無法切除、局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌之人病患將經拉迪朗妥珠單抗維多汀(LV)治療。病患將具有表現LIV1之癌症。在針對擴散期疾病的先前基於鉑之全身性化學療法期間或之後病患將具有疾病進展。病患將接受針對他們的晚期疾病不超過第1線的先前細胞毒性化學療法。病患可能已經接受先前抗PD(L)1療法(除非禁忌)。病患將不具有主要鱗狀細胞組織學NSCLC或小細胞元素。病患將不具有已知EGFR、ALK、ROS、BRAF、肌旋蛋白受體激酶(TRK)或其他可執行突變。
LV將以1.0 mg/kg或1.25 mg/kg的劑量在各7天週期的第1天藉由靜脈內(IV)輸注投予。投藥不可超過每次輸注100 mg或125 mg(分別針對1.0 mg/kg及1.25 mg/kg的劑量)。個體劑量可基於治療相關AE修改。根據RECIST v1.1之腫瘤評估在前12個月將每6週(± 3天)實施一次，之後每12週(± 7天)一次。將在第一次記錄反應之後4至6週以重複掃描確認客觀反應。LV將以1.0 mg/kg或1.25 mg/kg的劑量作為30分鐘IV輸注每7天投予一次。實例 32 ：拉迪朗妥珠單抗維多汀於頭頸鱗狀細胞癌病患的抗腫瘤活性
患有無法切除、局部晚期或轉移性頭頸鱗狀細胞癌之人病患將經拉迪朗妥珠單抗維多汀(LV)治療。病患將具有表現LIV1之癌症。病患將具有頭頸鱗狀細胞癌，其中原發腫瘤部位源自口腔、口咽、咽下及喉。病患將具有擴散疾病期且在針對擴散期疾病的先前基於鉑之全身性化學療法期間或之後必須具有疾病進展。病患將接受針對擴散疾病期不超過第1線的先前細胞毒性化學療法。病患可能已經接受先前抗PD(L)1療法(除非禁忌)。
LV將以1.0 mg/kg或1.25 mg/kg的劑量在各7天週期的第1天藉由靜脈內(IV)輸注投予。投藥不可超過每次輸注100 mg或125 mg(分別針對1.0 mg/kg及1.25 mg/kg的劑量)。個體劑量可基於治療相關AE修改。根據RECIST v1.1之腫瘤評估在前12個月將每6週(± 3天)實施一次，之後每12週(± 7天)一次。將在第一次記錄反應之後4至6週以重複掃描確認客觀反應。LV將以1.0 mg/kg或1.25 mg/kg的劑量作為30分鐘IV輸注每7天投予一次。實例 33 ：拉迪朗妥珠單抗維多汀於食道鱗狀細胞癌病患的抗腫瘤活性
患有無法切除、局部晚期或轉移性食道鱗狀細胞癌之人病患將經拉迪朗妥珠單抗維多汀(LV)治療。病患將具有表現LIV1之癌症。病患將具有擴散疾病期且在先前全身性療法期間或之後必須具有疾病進展。病患將已經接受過先前基於鉑之化學療法。病患將接受針對擴散疾病期不超過第1線的先前細胞毒性化學療法。
LV將以1.0 mg/kg或1.25 mg/kg的劑量在各7天週期的第1天藉由靜脈內(IV)輸注投予。投藥不可超過每次輸注100 mg或125 mg(分別針對1.0 mg/kg及1.25 mg/kg的劑量)。個體劑量可基於治療相關AE修改。根據RECIST v1.1之腫瘤評估在前12個月將每6週(± 3天)實施一次，之後每12週(± 7天)一次。將在第一次記錄反應之後4至6週以重複掃描確認客觀反應。LV將以1.0 mg/kg或1.25 mg/kg的劑量作為30分鐘IV輸注每7天投予一次。實例 34 ：拉迪朗妥珠單抗維多汀於胃或胃食道腺癌病患的抗腫瘤活性
患有無法切除、局部晚期或轉移性胃或胃食道腺癌之人病患將經拉迪朗妥珠單抗維多汀(LV)治療。病患將具有表現LIV1之癌症。病患將具有擴散疾病期且在先前全身性療法期間或之後必須具有疾病進展。病患將已經接受過先前基於鉑之化學療法。病患將接受針對擴散疾病期不超過第1線的先前細胞毒性化學療法。具有人表皮生長因子受體2(HER2)之病患將已經接受靶向HER2的先前療法。具有錯配修復缺陷(dMMR)及/或微小衛星體高不穩定性(MSI-H)之病患可已經接受先前抗PD(L)1療法(除非禁忌)。
LV將以1.0 mg/kg或1.25 mg/kg的劑量在各7天週期的第1天藉由靜脈內(IV)輸注投予。投藥不可超過每次輸注100 mg或125 mg(分別針對1.0 mg/kg及1.25 mg/kg的劑量)。個體劑量可基於治療相關AE修改。根據RECIST v1.1之腫瘤評估在前12個月將每6週(± 3天)實施一次，之後每12週(± 7天)一次。將在第一次記錄反應之後4至6週以重複掃描確認客觀反應。LV將以1.0 mg/kg或1.25 mg/kg的劑量作為30分鐘IV輸注每7天投予一次。
本專利或申請案檔案含有至少一個彩色圖式。在提出申請並支付必要費用後，專利局會提供具有彩色圖式的本專利或專利申請公開案副本。
[圖1]的示意圖顯示劑量尋找(上圖)及擴增(下圖)規程，其中選擇1.25 mg/kg D1,8-Q3wk時程作為起始劑量水準。亦顯示相較於起始劑量的每週期總暴露(mg/kg/週期)及近似相對暴露(x AUC)。
[圖2]的表格顯示在每週投藥時程(Q1W)或D1,8-Q3W投藥時程下不同劑量水準的總劑量及相對暴露(相對AUC)。
[圖3A]的散布圖顯示在Q3W投藥中，個體在LV投予後7天之血液ADC之藥物抗體比(DAR)的變化。[圖3B]至[圖3C]的圖表分別顯示以3 mg/kg Q3wk時程(紅色線)或以1.0 mg/kg Q1wk時程(黑色線)投予LV之DAR ≥4之ADC及DAR=2-3之ADC隨時間的藥物動力學模型構建。
[圖4A]至[圖4H]的一系列圖表顯示LV的藥物動力學模型構建，其中模擬以1.5 mg/kg D1,8-Q3wk時程(紅色線)或以1.0 mg/kg Q1wk時程(黑色線)投予LV之DAR≥4之ADC、DAR=2-3之ADC、DAR=1之ADC、DAR=0之ADC、總抗體、ADC、抗體共軛MMAE及游離MMAE隨時間之各別濃度。[圖4I]的彙總表顯示藉由在D1,8-Q3wk或Q1wk投藥方案下之LV投予後各別物種之投予後前21天曲線下面積(AUC0 至 21 天 )及C谷底 值所測量的模擬暴露。
[圖5A]至[圖5E]的一系列圖表顯示BV(紅色線)及LV(藍色線)的藥物動力學模型構建，其中顯示所測量之隨時間之總ADC濃度(圖5A)及隨時間之DAR≥4之ADC、DAR=2-3之ADC、DAR=1之ADC及DAR=0之ADC的各別模擬濃度(圖5B至圖5E)。
[圖6A]至[圖6C]的一系列圖表顯示治療療效與LV藥物動力學之相關性，其中將反應機率對ADC之C谷底 值(圖6A)、ADC之Cmax 值(圖6B)及MMAE之C谷底 值(圖6C)作圖。
[圖7A]的表格摘列當個體在Q3W或Q1W投藥時程下以BV投予時，在所示標準化劑量水準(mg/kg/wk)下周邊神經病變(NP)、第2級或高於第2級之NP(Gr≥2 PN)或嗜中性球減少症的機率。[圖7B]的上圖顯示在Q3W投藥時程(藍色)或Q1W投藥時程(紅色)下之Gr≥2 PN的機率對觀察到該Gr≥2 PN之前所接受的標準化劑量的作圖，而圖7B之下圖係顯示風險比(HR)之存活回歸分析，及Q1W對比Q3W之95%信賴區間(95% CI)。
[圖8A]至[圖8B]的圖表顯示當LV係以2.5 mg/kg D1Q3wk(黑色線)；0.75 mg/kg QW(藍色線)；1 mg/kg D1,8,15-Q4wk(紅色線)；或1.25 mg/kg D1,8-Q3wk(綠色線)投予時，ADC及MMAE濃度對時間之藥物動力學模型構建。[圖8C]的彙總表展示ADC及MMAE之各別尖峰至谷底波動(Cmax /C谷底 )及總暴露(AUCtau )。
[圖9A]至[圖9B]的圖表顯示當LV係在Q3wk下以2.5 mg/kg投予(黑色線)；或在D1,8-Q3wk下以1.0 mg/kg(藍色線)、1.25 mg/kg(紅色線)、1.5 mg/kg(綠色線)或1.75 mg/kg(紫色線)投予時，ADC及MMAE濃度對時間之藥物動力學模型構建。[圖9C]的彙總表展示ADC及MMAE之各別尖峰至谷底波動(Cmax /C谷底 )及總暴露(AUCtau )。
[圖10A]至[圖10B]的圖表顯示當LV係在Q3W下以2.5 mg/kg投予；或在Q1W下以1.0 mg/kg或1.25 mg/kg投予時，ADC及MMAE濃度對時間之藥物動力學模型構建。
[圖11]的圖表顯示實例19所描述之第1期研究的劑量升高及劑量擴增方案。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002

Claims (163)

  1. 一種治療罹患LIV1相關癌症或具有罹患LIV1相關癌症風險之個體之方法，其包含： 向該個體投予治療有效劑量的與人LIV1特異性結合之抗體或其抗原結合片段， 其中該抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區(HCVR)及輕鏈可變區(LCVR)，該重鏈可變區與SEQ ID NO：1具有至少95%同一性且該輕鏈可變區與SEQ ID NO：2具有至少95%同一性， 其中該癌症係實體腫瘤。
  2. 如請求項1之方法，其中該抗體或其抗原結合片段之該重鏈可變區包含SEQ ID NO：1的三個互補決定區(CDR)且該抗體或其抗原結合片段之該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：2的三個CDR。
  3. 如請求項1或請求項2之方法，其中該重鏈可變區與SEQ ID NO：1具有至少98%同一性且該輕鏈可變區與SEQ ID NO：2具有至少98%同一性。
  4. 如請求項1或請求項2之方法，其中該重鏈可變區與SEQ ID NO：1具有至少99%同一性且該輕鏈可變區與SEQ ID NO：2具有至少99%同一性。
  5. 如請求項1之方法，其中該重鏈可變區包含SEQ ID NO：1之序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：2之序列。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段係與單甲基耳抑素E(MMAE)共軛：
    Figure 03_image001
    。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段係與纈胺酸-瓜胺酸-單甲基耳抑素E(vcMMAE)共軛：
    Figure 03_image003
    。
  8. 如請求項7之方法，其中vcMMAE對抗體或其抗原結合片段之比例係約1至約8。
  9. 如請求項8之方法，其中該vcMMAE對抗體或其抗原結合片段之比例係約4。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該劑量係約2.5 mg/kg個體體重。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該投予劑量係每治療週期小於約200 mg的該抗體或其抗原結合片段。
  12. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該投予劑量係每治療週期小於約250 mg的該抗體或其抗原結合片段。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中該治療週期係Q3W治療週期。
  14. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該劑量係約1.0 mg/kg個體體重。
  15. 如請求項14之方法，其中該投予劑量係每治療週期小於約100 mg的該抗體或其抗原結合片段。
  16. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該劑量係約1.25 mg/kg個體體重。
  17. 如請求項16之方法，其中該投予劑量係每治療週期小於約125 mg的該抗體或其抗原結合片段。
  18. 如請求項14至17中任一項之方法，其中該治療週期係Q1W治療週期。
  19. 如請求項1至18中任一項之方法，其中該個體先前已經接受一或多種治療劑的治療且對該治療無反應，其中該一或多種治療劑不是該抗體或其抗原結合片段。
  20. 如請求項1至18中任一項之方法，其中該個體先前已經接受一或多種治療劑的治療且在該治療之後復發，其中該一或多種治療劑不是該抗體或其抗原結合片段。
  21. 如請求項1至18中任一項之方法，其中該個體先前已經接受一或多種治療劑的治療且在治療期間經歷疾病進展，其中該一或多種治療劑不是該抗體或其抗原結合片段。
  22. 如請求項1至21中任一項之方法，其中該實體腫瘤係選自由肺癌、頭頸癌、食道癌、胃癌及胃食道接合處癌所組成之群組。
  23. 如請求項22之方法，其中該實體腫瘤係肺癌。
  24. 如請求項23之方法，其中該肺癌係小細胞肺癌。
  25. 如請求項24之方法，其中該個體已經接受小細胞肺癌的先前全身性療法。
  26. 如請求項25之方法，其中該個體在接受該小細胞肺癌的先前全身性療法時或之後經歷疾病進展。
  27. 如請求項25或26之方法，其中該個體曾接受細胞毒性化學療法的先前療法。
  28. 如請求項25至27中任一項之方法，其中該個體曾接受PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑的先前療法。
  29. 如請求項25至28中任一項之方法，其中該個體曾接受第1線的小細胞肺癌的全身性療法。
  30. 如請求項23之方法，其中該肺癌係非小細胞肺癌。
  31. 如請求項30之方法，其中該非小細胞肺癌係鱗狀細胞癌。
  32. 如請求項30或31之方法，其中該非小細胞肺癌主要具有鱗狀組織。
  33. 如請求項32之方法，其中高於85%的該非小細胞肺癌細胞具有鱗狀組織。
  34. 如請求項30之方法，其中該非小細胞肺癌係非鱗狀細胞癌。
  35. 如請求項34之方法，其中該個體曾接受非小細胞肺癌的先前全身性療法。
  36. 如請求項35之方法，其中該個體在接受該非小細胞肺癌的先前全身性療法時或之後經歷疾病進展。
  37. 如請求項35或請求項36之方法，其中該個體曾接受細胞毒性化學療法的先前療法。
  38. 如請求項35至37中任一項之方法，其中該個體曾接受基於鉑之療法或基於鉑之組合療法的先前療法。
  39. 如請求項35至38中任一項之方法，其中該個體曾接受PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑的先前療法。
  40. 如請求項35至39中任一項之方法，其中該個體曾接受第1線的非小細胞肺癌的先前全身性療法。
  41. 如請求項22之方法，其中該實體腫瘤係頭頸癌。
  42. 如請求項41之方法，其中該頭頸癌係鱗狀細胞癌。
  43. 如請求項41或42之方法，其中該個體曾接受頭頸癌的先前全身性療法。
  44. 如請求項43之方法，其中該個體在接受該頭頸癌的先前全身性療法時或之後經歷疾病進展。
  45. 如請求項43或請求項44之方法，其中該個體曾接受細胞毒性化學療法的先前療法。
  46. 如請求項43至45中任一項之方法，其中該個體曾接受基於鉑之療法或基於鉑之組合療法的先前療法。
  47. 如請求項43至46中任一項之方法，其中該個體曾接受PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑的先前療法。
  48. 如請求項43至47中任一項之方法，其中該個體曾接受第1線的頭頸癌的先前全身性療法。
  49. 如請求項22之方法，其中該實體腫瘤係食道癌。
  50. 如請求項49之方法，其中該食道癌係鱗狀細胞癌。
  51. 如請求項49或請求項50之方法，其中該食道癌主要具有鱗狀組織。
  52. 如請求項51之方法，其中高於85%的該食道癌細胞具有鱗狀組織。
  53. 如請求項49至52之方法，其中該個體曾接受食道癌的先前全身性療法。
  54. 如請求項53之方法，其中該個體在接受該食道癌的先前全身性療法時或之後經歷疾病進展。
  55. 如請求項53或請求項54之方法，其中該個體曾接受細胞毒性化學療法的先前療法。
  56. 如請求項53至55中任一項之方法，其中該個體曾接受第1線的食道癌的先前全身性療法。
  57. 如請求項22之方法，其中該實體腫瘤係胃癌。
  58. 如請求項57之方法，其中該胃癌係胃腺癌。
  59. 如請求項57或請求項58之方法，其中該個體曾接受胃癌的先前全身性療法。
  60. 如請求項59之方法，其中該個體在接受該胃癌的先前全身性療法時或之後經歷疾病進展。
  61. 如請求項59或請求項60之方法，其中該個體曾接受細胞毒性化學療法的先前療法。
  62. 如請求項59至61中任一項之方法，其中該個體曾接受基於鉑之療法或基於鉑之組合療法的先前療法。
  63. 如請求項59至62中任一項之方法，其中該個體過度表現人表皮生長因子受體2(HER2)。
  64. 如請求項63之方法，其中該個體曾接受靶向HER2的先前療法。
  65. 如請求項59至64中任一項之方法，其中該個體曾接受第1線的胃癌的先前全身性療法。
  66. 如請求項22之方法，其中該實體腫瘤係胃食道接合處癌。
  67. 如請求項66之方法，其中該胃食道接合處癌係胃食道接合處腺癌。
  68. 如請求項66或請求項67之方法，其中該個體曾接受胃食道接合處癌的先前全身性療法。
  69. 如請求項68之方法，其中該個體在接受該胃食道接合處癌的先前全身性療法時或之後經歷疾病進展。
  70. 如請求項68或請求項69之方法，其中該個體曾接受細胞毒性化學療法的先前療法。
  71. 如請求項68至70中任一項之方法，其中該個體曾接受基於鉑之療法或基於鉑之組合療法的先前療法。
  72. 如請求項68至71中任一項之方法，其中該個體過度表現人表皮生長因子受體2(HER2)。
  73. 如請求項72之方法，其中該個體曾接受靶向HER2的先前療法。
  74. 如請求項68至73中任一項之方法，其中該個體曾接受第1線的胃食道接合處癌的先前全身性療法。
  75. 如請求項1至74中任一項之方法，其中該癌症係晚期癌症。
  76. 如請求項75之方法，其中該晚期癌症係第3期或第4期癌症。
  77. 如請求項75或76之方法，其中該晚期癌症係轉移性癌症。
  78. 如請求項1至77中任一項之方法，其中該癌症係復發性癌症。
  79. 如請求項1至78中任一項之方法，其中該癌症係無法切除。
  80. 如請求項1至79中任一項之方法，其中該個體曾接受該癌症標準照護療法的先前治療且該先前治療失敗。
  81. 如請求項1至80中任一項之方法，其中至少約0.1%、至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約8%、至少約9%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%的癌細胞表現LIV1。
  82. 如請求項1至81中任一項之方法，其中該個體的一或多個治療效應經投予該抗體或其抗原結合片段之後相對於基線改善。
  83. 如請求項82之方法，其中該一或多個治療效應係選自由下列所組成之群組：衍生自該癌症的腫瘤大小、客觀反應率、反應持續時間、發生反應所需時間、無進展存活期及整體存活期。
  84. 如請求項1至83中任一項之方法，其中衍生自該癌症的腫瘤大小相對於投予該抗體或其抗原結合片段之前的衍生自該癌症的該腫瘤大小減少至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%。
  85. 如請求項1至84中任一項之方法，其中該客觀反應率係至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%。
  86. 如請求項1至85中任一項之方法，其中該個體經投予該抗體或其抗原結合片段之後展現至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約18個月、至少約二年、至少約三年、至少約四年或至少約五年的無進展存活期。
  87. 如請求項1至86中任一項之方法，其中該個體經投予該抗體或其抗原結合片段之後展現至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約18個月、至少約二年、至少約三年、至少約四年或至少約五年的整體存活期。
  88. 如請求項1至87中任一項之方法，其中經投予該抗體或其抗原結合片段之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約18個月、至少約二年、至少約三年、至少約四年或至少約五年。
  89. 如請求項1至88中任一項之方法，其中該個體具有一或多起不良事件且經進一步投予額外治療劑以清除或減少該一或多起不良事件的嚴重性。
  90. 如請求項1至89中任一項之方法，其中該個體具有發展一或多起不良事件的風險且經進一步投予額外治療劑以預防或減少該一或多起不良事件的嚴重性。
  91. 如請求項89或請求項90之方法，其中該一或多起不良事件係第3級或高於第3級不良事件。
  92. 如請求項89或請求項90之方法，其中該一或多起不良事件係嚴重不良事件。
  93. 如請求項1至92中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段之投予途徑係靜脈內輸注。
  94. 如請求項1至93中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段係作為單一療法投予。
  95. 如請求項1至93中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段係與檢查點抑制劑組合投予。
  96. 如請求項95之方法，其中該檢查點抑制劑係抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗CTLA4抗體、B7-DC-Fc、LAG3或TIM3。
  97. 如請求項96之方法，其中該檢查點抑制劑係選自由MEDI0680、AMP-224、尼沃魯單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、匹利珠單抗(pidilizumab)、MEDI4736、MPDL3280A、伊匹單抗(ipilimumab)及曲美木單抗(tremelimumab)所組成之群組。
  98. 如請求項97之方法，其中該檢查點抑制劑係派姆單抗。
  99. 如請求項1至98中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段係於醫藥組成物中，該醫藥組成物包含該抗體或其抗原結合片段及醫藥上可接受之載劑。
  100. 如請求項1至99中任一項之方法，其中該個體係人。
  101. 一種套組，其包含： (a)劑量範圍約0.5 mg/kg至約2.8 mg/kg的與LIV1結合之抗體或其抗原結合片段；及 (b)根據如請求項1至100中任一項之方法使用該抗體或其抗原結合片段的指示說明。
  102. 一種治療罹患LIV1相關癌症或具有罹患LIV1相關癌症風險之個體之方法，其包含： 向該個體投予治療有效劑量的LIV1抗體-藥物共軛體(LIV1-ADC)，其中該LIV1-ADC包含與vcMMAE(纈胺酸-瓜胺酸-單甲基耳抑素E)共軛之人化hLIV22抗體，其中該hLIV22抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：1之序列且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：2之序列， 其中該vcMMAE具有下式結構：
    Figure 03_image005
    其中該LIV1-ADC係約每週投予一次。
  103. 如請求項102之方法，其中該LIV1-ADC係以個體體重之約0.5 mg/kg至約2 mg/kg的劑量投予。
  104. 如請求項102之方法，其中該LIV1-ADC係以個體體重之約0.75 mg/kg至約1.67 mg/kg的劑量投予。
  105. 如請求項102之方法，其中該LIV1-ADC係以個體體重之約0.75 mg/kg的劑量投予。
  106. 如請求項102之方法，其中該LIV1-ADC係以個體體重之約1.0 mg/kg的劑量投予。
  107. 如請求項102之方法，其中該LIV1-ADC係以個體體重之約1.25 mg/kg的劑量投予。
  108. 如請求項102之方法，其中該LIV1-ADC係以個體體重之約1.5 mg/kg的劑量投予。
  109. 如請求項102之方法，其中該LIV1-ADC係以個體體重之約1.75 mg/kg的劑量投予。
  110. 一種治療罹患LIV1相關癌症或具有罹患LIV1相關癌症風險之個體之方法，其包含： 向該個體投予治療有效劑量的LIV1抗體-藥物共軛體(LIV1-ADC)，其中該LIV1-ADC包含與vcMMAE(纈胺酸-瓜胺酸-單甲基耳抑素E)共軛之人化hLIV22抗體，其中該hLIV22抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：1之序列且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：2之序列， 其中該vcMMAE具有下式結構：
    Figure 03_image007
    其中該LIV1-ADC在三週治療週期中係投予二次。
  111. 如請求項110之方法，其中該LIV1-ADC係在三週治療週期的第1天及第8天投予。
  112. 如請求項110或111之方法，其中該LIV1-ADC係以個體體重之約0.5 mg/kg至約3.0 mg/kg的劑量投予。
  113. 如請求項110或111之方法，其中該LIV1-ADC係以個體體重之約1.0 mg/kg至約2.5 mg/kg的劑量投予。
  114. 如請求項110或111之方法，其中該LIV1-ADC係以個體體重之約1.25 mg/kg的劑量投予。
  115. 如請求項110或111之方法，其中該LIV1-ADC係以個體體重之約1.5 mg/kg的劑量投予。
  116. 如請求項110或111之方法，其中該LIV1-ADC係以個體體重之約1.75 mg/kg的劑量投予。
  117. 如請求項110或111之方法，其中該LIV1-ADC係以個體體重之約2.0 mg/kg的劑量投予。
  118. 如請求項110或111之方法，其中該LIV1-ADC係以個體體重之約2.25 mg/kg的劑量投予。
  119. 如請求項110或111之方法，其中該LIV1-ADC係以個體體重之約2.5 mg/kg的劑量投予。
  120. 如請求項102至119中任一項之方法，其中vcMMAE對hLIV22之比例係1至8。
  121. 如請求項120之方法，其中在該LIV1-ADC族群中vcMMAE對hLIV22比例的平均值係約4。
  122. 如請求項102至121中任一項之方法，其中該LIV1相關癌症係乳癌。
  123. 如請求項122之方法，其中該乳癌係雌激素受體陽性(ER+)乳癌。
  124. 如請求項122或123之方法，其中該乳癌係助孕素受體陽性/人表皮生長因子受體2陰性(PR+/HER2-)乳癌。
  125. 如請求項123或124之方法，其中該個體不是荷爾蒙療法的候選對象。
  126. 如請求項122之方法，其中該乳癌係三陰性乳癌。
  127. 如請求項126之方法，其中該個體曾接受一種非針對荷爾蒙的先前療法。
  128. 如請求項126之方法，其中該個體曾接受一種先前細胞毒性方案。
  129. 如請求項123至126中任一項之方法，其中該個體曾接受二種或超過二種先前細胞毒性方案。
  130. 如請求項122之方法，其中該乳癌係荷爾蒙受體陽性(HR+)乳癌。
  131. 如請求項122之方法，其中該乳癌係HER2陽性乳癌。
  132. 如請求項131之方法，其中該個體曾接受二種或超過二種先前細胞毒性方案。
  133. 如請求項122之方法，其中該乳癌係HR+/HER2-乳癌。
  134. 如請求項133之方法，其中該個體適合接受化學療法。
  135. 如請求項133或134之方法，其中該個體不是荷爾蒙療法的候選對象。
  136. 如請求項102至135中任一項之方法，其中該癌症係晚期癌症。
  137. 如請求項136之方法，其中該晚期癌症係第3期或第4期癌症。
  138. 如請求項102至137中任一項之方法，其中該癌症係轉移性癌症。
  139. 如請求項102至138中任一項之方法，其中該癌症係無法切除。
  140. 如請求項102至139中任一項之方法，其中該癌症係局部晚期。
  141. 如請求項102至140中任一項之方法，其中該癌症係復發性癌症。
  142. 如請求項102至141中任一項之方法，其中該個體曾接受該癌症標準照護療法的先前治療且該先前治療失敗。
  143. 如請求項102至142中任一項之方法，其中該個體先前已經接受一或多種治療劑的治療且對該治療無反應，其中該一或多種治療劑不是該LIV1-ADC。
  144. 如請求項102至142中任一項之方法，其中該個體先前已經接受一或多種治療劑的治療且在該治療之後復發，其中該一或多種治療劑不是該LIV1-ADC。
  145. 如請求項102至142中任一項之方法，其中該個體先前已經接受一或多種治療劑的治療且在治療期間經歷疾病進展，其中該一或多種治療劑不是該LIV1-ADC。
  146. 如請求項102至145中任一項之方法，其中至少約0.1%、至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約8%、至少約9%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%的癌細胞表現LIV1。
  147. 如請求項102至146中任一項之方法，其中該個體的一或多個治療效應經投予該LIV1-ADC之後相對於基線改善。
  148. 如請求項147之方法，其中該一或多個治療效應係選自由下列所組成之群組：衍生自該癌症的腫瘤大小、客觀反應率、反應持續時間、發生反應所需時間、無進展存活期及整體存活期。
  149. 如請求項102至148中任一項之方法，其中衍生自該癌症的腫瘤大小相對於投予該LIV1-ADC之前的衍生自該癌症的該腫瘤大小減少至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%。
  150. 如請求項102至149中任一項之方法，其中該客觀反應率係至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%。
  151. 如請求項102至150中任一項之方法，其中該個體經投予該LIV1-ADC之後展現至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約18個月、至少約二年、至少約三年、至少約四年或至少約五年的無進展存活期。
  152. 如請求項102至151中任一項之方法，其中該個體經投予該LIV1-ADC之後展現至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約18個月、至少約二年、至少約三年、至少約四年或至少約五年的整體存活期。
  153. 如請求項102至152中任一項之方法，其中經投予該LIV1-ADC之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約18個月、至少約二年、至少約三年、至少約四年或至少約五年。
  154. 如請求項102至153中任一項之方法，其中該個體具有一或多起不良事件且經進一步投予額外治療劑以清除或減少該一或多起不良事件的嚴重性。
  155. 如請求項102至154中任一項之方法，其中該個體具有發展一或多起不良事件的風險且經進一步投予額外治療劑以預防或減少該一或多起不良事件的嚴重性。
  156. 如請求項154或請求項155之方法，其中該一或多起不良事件係第3級或高於第3級不良事件。
  157. 如請求項154或請求項155之方法，其中該一或多起不良事件係嚴重不良事件。
  158. 如請求項102至157中任一項之方法，其中該LIV1-ADC之投予途徑係靜脈內輸注。
  159. 如請求項102至158中任一項之方法，其中該LIV1-ADC係作為單一療法投予。
  160. 如請求項102至158中任一項之方法，其中該LIV1-ADC係與曲妥珠單抗(trastuzumab)組合投予。
  161. 如請求項102至160中任一項之方法，其中該LIV1-ADC係於醫藥組成物中，該醫藥組成物包含該LIV1-ADC及醫藥上可接受之載劑。
  162. 如請求項102至161中任一項之方法，其中該個體係人。
  163. 一種套組，其包含： (a)劑量範圍約0.5 mg/kg至約3.0 mg/kg之LIV1-ADC；及 (b)根據如請求項102至162中任一項之方法使用該LIV1-ADC的指示說明。
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