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TW202116319A - Bcl-2 抑制劑之奈米粒子配方 - Google Patents

Bcl-2 抑制劑之奈米粒子配方 Download PDF

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TW202116319A
TW202116319A TW109123008A TW109123008A TW202116319A TW 202116319 A TW202116319 A TW 202116319A TW 109123008 A TW109123008 A TW 109123008A TW 109123008 A TW109123008 A TW 109123008A TW 202116319 A TW202116319 A TW 202116319A
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TW
Taiwan
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unsubstituted
group
pharmaceutical composition
substituted
cancer
Prior art date
Application number
TW109123008A
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English (en)
Inventor
喬瑟夫 羅伯特 平奇曼
阿迪亞 克里斯南 烏尼
約瑟夫 沙邁
凱文 杜安 班納
琴華 黃
Original Assignee
美商瑞卡瑞恩Ｉｐ控股有限責任公司
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Filing date
Publication date
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Abstract

描述了各種白蛋白奈米粒子Bcl-2抑制劑配方、以及使用其治療特徵為過度細胞增生之病況（諸如癌症及腫瘤）的方法。在各種實施例中，此類Bcl-2抑制劑配方含有白蛋白及下式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中式(I)中之變項係定義於本文中。

Description

BCL-2抑制劑之奈米粒子配方
本申請案關於白蛋白奈米粒子Bcl-2抑制劑配方、及使用其治療特徵為過度細胞增生之病況（諸如癌症及腫瘤）的方法。
Bcl-2家族中之蛋白質含有Bcl-2同源性(BH)域及藉由調節粒線體外膜通透(mitochondrial outer membrane permeabilization, MOMP)調控細胞凋亡。Bcl-2家族之成員具有至多四個BH域，稱為BH1、BH2、BH3、及BH4。在抗凋亡的Bcl-2家族成員Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-W、Mcl-1、及A1/Bfl-1中，所有四個域都是保守的。
已評估許多抑制抗細胞凋亡Bcl-2蛋白的化合物之治療淋巴瘤及其他類型癌症的能力。在治療慢性淋巴球性白血病(CLL)的第I/II期臨床試驗中，已評估納維克拉斯（navitoclax，一種雙重Bcl-2/xL抑制劑）。然而，由於血小板減少症（一種抑制Bcl-xL的已知副作用）之發生，劑量限制降低了其在研究族群中的療效。
維托拉斯(venetoclax)是FDA核准的首個Bcl-2抑制劑。其可以商品名VENCLEXTA商購自AbbVie Inc.。目前，其被認為是CLL或小淋巴球性淋巴瘤(SLL)患者的二線治療。根據VENCLEXTA標籤，其係以10 mg、50 mg、及100 mg錠劑的形式提供給患者，這些錠劑係根據以下5週緩升的給藥排程口服投予：
週 每日劑量
1 20 mg
2 50 mg
3 100 mg
4 200 mg
5及以後 400 mg
在進食條件下多次口服投予5至8小時後，達到維托拉斯的最大血漿濃度。指示患者每天大約在同一時間隨餐及飲水服用VENCLEXTA錠劑。VENCLEXTA錠劑應整個吞嚥，吞嚥前不得咀嚼、壓碎、或弄碎。
此類VENCLEXTA口服配方的開發代表配製Bcl-2抑制劑之技術領域的實質性進展。然而，仍然需要Bcl-2家族的抑制劑的改善配方，其可以改善耐受性、暴露性、功效並克服劑量限制毒性。
本文所述之一些實施例關於一種醫藥組成物，其可包括有效量之一或多種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及包含白蛋白之醫藥上可接受之載劑。在各種實施例中，式(I)化合物及此類醫藥組成物中之白蛋白係配製成粒子。
本文所述之一些實施例關於一種用於治療本文所述之癌症或腫瘤的方法，其可包括向患有本文所述之癌症的對象投予有效量的此類醫藥組成物。本文所述之其他實施例關於此類醫藥組成物於製造用於治療本文所述之癌症或腫瘤之藥劑中的用途。本文所述之仍其他實施例關於一種有效量之此類醫藥組成物，其用於治療本文所述之癌症或腫瘤。
本文所述之一些實施例關於一種用於抑制本文所述之惡性生長或腫瘤之複製的方法，該方法可包括使該生長或該腫瘤與有效量的本文所述之此類醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例關於一種有效量之此類醫藥組成物於製造用於抑制本文所述之惡性生長或腫瘤之複製之藥劑中的用途。本文所述之仍其他實施例關於一種有效量之此類醫藥組成物，其用於抑制本文所述之惡性生長或腫瘤之複製。
本文所述之一些實施例關於一種用於治療本文所述之癌症之方法，該方法可包括使本文所述之惡性生長或腫瘤與本文所述之有效量之此類醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例關於一種有效量之此類醫藥組成物於製造用於治療本文所述之癌症之藥劑中的用途，其中該用途包含使本文所述之惡性生長或腫瘤與該藥劑接觸。本文所述之仍其他實施例關於一種有效量之此類醫藥組成物用於接觸本文所述之惡性生長或腫瘤之用途，其中該惡性生長或腫瘤係由於本文所述之癌症。
本文所述之一些實施例關於一種用於抑制Bcl-2活性的方法，該方法可包括向對象投予有效量的本文所述之醫藥組成物，且亦可包括使表現Bcl-2的細胞與有效量的此類醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例關於一種有效量之此類醫藥組成物於製造用於抑制對象中之Bcl-2活性之藥劑中的用途，或於製造用於抑制Bcl-2活性之藥劑中的用途，其中該用途包含與表現Bcl-2之細胞接觸。本文所述之仍其他實施例關於一種有效量之此類醫藥組成物，其用於抑制對象中之Bcl-2活性；或用於藉由與表現Bcl-2之細胞接觸來抑制Bcl-2活性。
以下更詳細地描述這些及其他實施例。
以引用方式併入任何優先權申請案中
本申請案主張2019年7月10日提出申請之美國臨時專利申請案序號第62/872,565號之優先權，該申請案以引用方式全文併入本文中。
Bcl-2是計畫性細胞死亡（細胞凋亡）的一種關鍵調控劑。Bcl-2屬於B細胞淋巴瘤2 (BCL-2)蛋白質家族，該蛋白質家族包括促細胞凋亡蛋白質（pro-apoptotic protein，諸如Bak、Bax、Bim、Bid、tBid、Bad、Bik、PUMA、Bnip-1、Hrk、Bmf、及Noxa）及抗細胞凋亡蛋白質（anti-apoptotic protein，諸如Bcl-2、Bcl-XL 、Bcl-W、Mcl-1、及Bcl-2A1）兩者。例如，在正常條件下，Bcl-2部分藉由預防Bak及Bax活化而抑制細胞凋亡。內在細胞凋亡途徑的活化（例如，藉由細胞應力）會抑制Bcl-2，從而活化Bak及Bax。這些蛋白質會促進粒線體外膜通透，從而釋放細胞色素c及Smac。這會引發凋亡蛋白酶傳訊路徑(caspase signaling pathway)，最終導致細胞死亡。Bcl-2的失調會導致細胞死亡促進蛋白質的螯合(sequestration)，從而逃避細胞凋亡。此過程會促進惡性腫瘤(malignancy)，並且有利於細胞在其他不利條件（諸如在病毒感染期間）下的存活。抑制Bcl-2（例如，藉由降解Bcl-2蛋白及/或藉由抑制結合）會干擾促細胞凋亡蛋白質之螯合，從而恢復促細胞凋亡傳訊，並促使受損細胞經歷計畫性細胞死亡。因此，抑制Bcl-2家族中的蛋白質（例如，藉由抑制及/或降解Bcl-2蛋白及/或Bcl-XL 蛋白）具有改善或治療癌症及腫瘤的潛力。定義
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學用語具有與所屬技術領域中具有通常知識者所共同理解的相同含義。除非另有說明，本文所引用之所有專利、申請案、公開申請案、及其他出版物之全文均以引用之方式併入本文中。若在本文中之用語具有複數個定義，除非另有說明，否則以此節之定義為主。
每當基團經描述為「可選地經取代的(optionally substituted)」時，即該基團可以係未經取代的或係經一或多個指示的取代基取代的。同樣，當基團經描述為「未經取代或經取代(unsubstituted or substituted)的」時，若經取代，則該（多個）取代基可選自一或多個指示的取代基。如果沒有指示取代基，則代表所指示之「可選地經取代(optionally substituted)」或「經取代(substituted)」基團可經一或多個個別地且獨立地選自下列之基團所取代：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、環烷基(烷基)、雜芳基(烷基)、雜環基(烷基)、羥基、烷氧基、醯基、氰基、鹵素、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-胺硫甲醯基、N-胺硫甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、硝基、次磺醯基(sulfenyl)、亞磺醯基、磺醯基、鹵烷基、鹵烷氧基、胺基、經單取代胺基、經二取代胺基、經單取代胺(烷基)、及經二取代胺(烷基)。
如本文中所使用，「Ca 至Cb 」中之「a」及「b」係整數，其係指基團中之碳原子數目。所指示的基團可包括性(inclusive)的含有「a」至「b」個碳原子。因此，「C1 至C4 烷基」係指所有具有1至4個碳之烷基，亦即CH3 -、CH3 CH2 -、CH3 CH2 CH2 -、(CH3 )2 CH-、CH3 CH2 CH2 CH2 -、CH3 CH2 CH(CH3 )-、及(CH3 )3 C-。如果未指定「a」及「b」，則假定此等定義中描述之最寬範圍。
如果將兩個「R」基團描述為「一起(taken together)」，則該等R基團及其等所附接之原子可形成環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、或雜環。例如但不限於，如果將NRa Rb 基團之Ra 及Rb 描述為「一起」，則代表其等係彼此共價鍵結以形成環：
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如本文中所使用，用語「烷基(alkyl)」係指完全飽和之脂族烴基。烷基部分可為支鏈或直鏈。支鏈烷基之實例包括但不限於異丙基、二級丁基、三級丁基、及類似者。直鏈烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、及類似者。烷基可具有1至30個碳原子（每當出現於本文中時，諸如「1至30」之數值範圍係指該給定範圍內之各個整數；例如，「1至30個碳原子」意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，至多且包括30個碳原子組成，但當前定義亦涵蓋未指定數值範圍情况下出現之用語「烷基」）。烷基亦可係具有1至12個碳原子之中等大小烷基。烷基亦可係具有1至6個碳原子之低級烷基。烷基可係經取代的或未經取代的。
如本文中所使用，用語「伸烷基(alkylene)」係指二價完全飽和之直鏈脂族烴基。伸烷基之實例包括但不限於亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基、伸庚基、及伸辛基。伸烷基可由
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代表，後面接著碳原子數目，然後再接著「*」。例如，
Figure 02_image007
代表伸乙基。伸烷基可具有1至30個碳原子（每當出現於本文中時，諸如「1至30」之數值範圍係指該給定範圍內之各個整數；例如，「1至30個碳原子」意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，至多且包括30個碳原子組成，但當前定義亦涵蓋未指定數值範圍情况下出現之用語「伸烷基」）。伸烷基亦可係具有1至12個碳原子之中等大小烷基。伸烷基亦可係具有1至4個碳原子之低級烷基。伸烷基可係經取代的或未經取代的。例如，低級伸烷基可藉由置換該低級伸烷基之一或多個氫及/或藉由用C3-6 單環環烷基（例如，
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）取代同一個碳上的兩個氫來取代。
本文中所使用之用語「烯基(alkenyl)」係指含有（多個）碳雙鍵之2至20個碳原子的單價直鏈或支鏈基團，包括但不限於1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、及類似者。烯基可係未經取代的或經取代的。
本文中所使用之用語「炔基(alkynyl)」係指含有（多個）碳三鍵之2至20個碳原子的單價直鏈或支鏈基團，包括但不限於1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、及類似者。炔基可係未經取代的或經取代的。
如本文中所使用，「環烷基(cycloalkyl)」係指完全飽和（無雙鍵或三鍵）單環或多環（諸如雙環）烴環系統。當由二或更多個環構成時，環可以稠合、架橋或螺形方式接合在一起。如本文中所使用，用語「稠合(fused)」係指共用二個原子及一個鍵結的二個環。如本文中所使用，用語「架橋環烷基(bridged cycloalkyl)」係指其中環烷基含有連接非相鄰原子的一或多個原子的鍵聯的化合物。如本文中所使用，用語「螺(spiro)」係指兩個環共用一個原子且該兩個環非以架橋接合。環烷基可在一個（或多個）環中含有3至30個原子，在一個（或多個）環中含有3至20個原子，在一個（或多個）環中含有3至10個原子，在一個（或多個）環中含有3至8個原子，或在一個（或多個）環中含有3至6個原子。環烷基可係未經取代的或經取代的。單環烷基之實例包括但絕不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、及環辛基。稠合環烷基之實例係十氫萘基、十二氫-1H-丙烯合萘基、及十四氫蒽基；架橋環烷基之實例係雙環[1.1.1]戊基、金剛烷基、及降莰烷基(norbornanyl)；而螺環烷基之實例包括螺[3.3]庚烷及螺[4.5]癸烷。
如本文中所使用，「環烯基(cycloalkenyl)」係指在至少一個環中含有一或多個雙鍵之單環或多環（諸如雙環）烴環系統；但是，若存在多於一個，則雙鍵不能在所有環中形成完全離域的π-電子系統（否則該基團將如本文中所定義為「芳基」）。例如，環烯基可在（多個）環中含有3至10個原子、在（多個）環中含有3至8個原子、或在（多個）環中含有3至6個原子。當包含二或更多個環時，環可用稠合、架橋或螺合方式連接在一起。環烯基可係未經取代的或經取代的。
如本文中所使用，「芳基(aryl)」係指碳環（全碳）單環或多環（諸如雙環）芳環系統（包括兩個碳環共用化學鍵之稠合環系統），其在所有環中具有完全離域的π-電子系統。芳基中的碳原子數目可以變化。例如，芳基可係C6 -C14 芳基、C6 -C10 芳基、或C6 芳基。芳基的實例包括但不限於苯、萘、及薁。芳基可係經取代的或未經取代的。
如本文中所使用，「雜芳基(heteroaryl)」係指單環或多環（諸如雙環）芳環系統（具有完全離域的π-電子系統之環系統），其含有一或多個雜原子（例如，1、2、或3個雜原子），亦即除碳之外的元素，包括但不限於氮、氧、及硫。雜芳基的（多個）環中的原子數目可以變化。例如，雜芳基可在（多個）環中含有4至14個原子，在（多個）環中含有5至10個原子，或在（多個）環中含有5至6個原子，諸如九個碳原子及一個雜原子；八個碳原子及兩個雜原子；七個碳原子及三個雜原子；八個碳原子及一個雜原子；七個碳原子及兩個雜原子；六個碳原子及三個雜原子；五個碳原子及四個雜原子；五個碳原子及一個雜原子；四個碳原子及兩個雜原子；三個碳原子及三個雜原子；四個碳原子及一個雜原子；三個碳原子及兩個雜原子；或兩個碳原子及三個雜原子。此外，用語「雜芳基(heteroaryl)」包括稠合環系統，其中兩個環（諸如至少一個芳基環及至少一個雜芳基環或至少兩個雜芳基環）共用至少一個化學鍵。雜芳基環之實例包括但不限於呋喃、呋呫、噻吩、苯并噻吩、呔
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、吡咯、
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唑、苯并
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唑、1,2,3-
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二唑、1,2,4-
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二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、異
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唑、苯并異
Figure 02_image013
唑、異噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、嗒
Figure 02_image011
、嘧啶、吡
Figure 02_image011
、嘌呤、蝶啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹
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啉、
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啉、及三
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。雜芳基可係經取代的或未經取代的。
如本文中所使用，「雜環基(heterocyclyl)」或「雜脂環基(heteroalicyclyl)」係指三、四、五、六、七、八、九、十到至多18員單環、雙環、及三環環系統，其中碳原子與1至5個雜原子一起構成該環系統。雜環可以可選地含有一或多個以這種方式定位之不飽和鍵，然而，完全離域的π電子系統不會發生在所有環中。（多個）雜原子係除碳以外的元素包括但不限於氧、硫及氮。雜環可進一步含有一或多個羰基或硫羰基官能性，以使定義包括側氧基系統及硫基系統，諸如內醯胺、內酯、環狀醯亞胺、環狀硫醯亞胺、及環狀胺甲酸酯。當由二或更多個環構成時，環可以稠合、架橋或螺形方式接合在一起。如本文中所使用，用語「稠合(fused)」係指共用二個原子及一個鍵結的二個環。如本文中所使用，用語「架橋雜環基(bridged heterocyclyl)」或「架橋雜脂環基(bridged heteroalicyclyl)」係指其中雜環基或雜脂環基含有連接非相鄰原子之一或多個原子的鍵聯之化合物。如本文中所使用，用語「螺(spiro)」係指兩個環共用一個原子且該兩個環非以架橋接合。雜環基及雜脂環基可以在（多個）環中含有3至30個原子、在（多個）環中含有3至20個原子、在（多個）環中含有3至10個原子、在（多個）環中含有3至8個原子、在（多個）環中含有3至6個原子。例如，五個碳原子及一個雜原子；四個碳原子及兩個雜原子；三個碳原子及三個雜原子；四個碳原子及一個雜原子；三個碳原子及兩個雜原子；兩個碳原子及三個雜原子；一個碳原子及四個雜原子；三個碳原子及一個雜原子；或兩個碳原子及一個雜原子。此外，雜脂環中之任何氮可為四級銨化的。雜環基或雜脂環基團可係未經取代的或經取代的。此類「雜環基(heterocyclyl)」或「雜脂環基(heteroalicyclyl)」之實例包括但不限於1,3-戴奧辛、1,3-二
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烷、1,4-二
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烷、1,2-二氧雜環戊烷、1,3-二氧雜環戊烷、1,4-二氧雜環戊烷、1,3-氧硫雜環己烷、1,4-氧硫雜環己二烯(1,4-oxathiin)、1,3-氧雜硫雜環戊烷、1,3-二硫雜環戊二烯(1,3-dithiole)、1,3-二硫雜環戊烷、1,4-氧硫雜環己烷(1,4-oxathiane)、四氫-1,4-噻
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、2H-1,2-
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Figure 02_image011
、馬來醯亞胺、琥珀醯亞胺、巴比妥酸、硫巴比妥酸、二氧哌
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、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、三
Figure 02_image013
烷、六氫-1,3,5-三
Figure 02_image011
、咪唑啉、咪唑啶、異
Figure 02_image013
唑啉、異
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唑啶、
Figure 02_image013
唑啉、
Figure 02_image013
唑啶、
Figure 02_image013
唑啶酮、噻唑啉、噻唑啶、嗎啉、環氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌
Figure 02_image011
、吡咯啶、吖環庚烷、吡咯啶酮、吡咯啶二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-氧吡咯啶、四氫吡喃、4H-吡喃、四氫噻喃、硫嗎啉、硫嗎啉亞碸、硫嗎啉碸、及其苯并稠合類似物（例如，苯并咪唑啶酮、四氫喹啉、及/或3,4-亞甲基二氧基苯基）。螺雜環基之實例包括2-氮螺[3.3]庚烷、2-氧螺[3.3]庚烷、2-氧-6-氮螺[3.3]庚烷、2,6-二氮螺[3.3]庚烷、2-氧螺[3.4]辛烷、及2-氮螺[3.4]辛烷。
如本文中所使用，「芳烷基(aralkyl)」及「芳基(烷基) (aryl(alkyl))」係指芳基經由低級伸烷基連接作為取代基。芳烷基之低級伸烷基及芳基可係經取代的或未經取代的。實例包括但不限於苄基、2-苯基烷基、3-苯基烷基、及萘基烷基。
如本文中所使用，「雜芳烷基(heteroaralkyl)」及「雜芳基(烷基) (heteroaryl(alkyl))」係指雜芳基經由低級伸烷基連接作為取代基。雜芳烷基之低級伸烷基及雜芳基可係經取代的或未經取代的。實例包括但不限於2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、異
Figure 02_image013
唑基烷基、及咪唑基烷基、及其苯并稠合類似物。
「雜脂環基(烷基) (heteroalicyclyl(alkyl))」及「雜環基(烷基) (heterocyclyl(alkyl))」係指雜環基或雜脂環基經由低級伸烷基連接作為取代基。(雜脂環基)烷基之低級伸烷基及雜環基可係經取代的或未經取代的。實例包括但不限於四氫-2H-哌喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氫-2H-噻喃-4-基(甲基)及1,3-噻嗪-4-基(甲基)(1,3-thiazinan-4-yl(methyl))。
如本文中所使用，用語「羥基(hydroxy)」係指–OH基團。
如本文中所使用，「烷氧基(alkoxy)」係指式–OR，其中R係本文中所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。烷氧基之非限制性列表係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、苯氧基、及苄醯氧基。烷氧基可係經取代的或未經取代的。
如本文中所使用，「醯基(acyl)」係指經由羰基連接作為取代基之氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、及雜環基(烷基)。實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、苄醯基、及丙烯醯基。醯基可係經取代的或未經取代的。
「氰基(cyano)」係指「-CN」基團。
如本文中所使用之用語「鹵素原子(halogen atom)」或「鹵素(halogen)」意指元素周期表第7欄之任一種放射穩定原子，諸如氟、氯、溴、及碘。
「硫羰基(thiocarbonyl)」係指「-C(=S)R」基團，其中R可與關於O-羧基所定義者相同。硫羰基可係經取代的或未經取代的。
「O-胺甲醯基(O-carbamyl)」係指「-OC(=O)N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。O-胺甲醯基可係經取代的或未經取代的。
「N-胺甲醯基(N-carbamyl)」係指「ROC(=O)N(RA )-」基團，其中R及RA 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。N-胺甲醯基可係經取代的或未經取代的。
「O-硫胺甲醯基(O-thiocarbamyl)」係指「-OC(=S)-N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。O-硫胺甲醯基可係經取代的或未經取代的。
「N-硫胺甲醯基(N-thiocarbamyl)」係指「ROC(=S)N(RA )-」基團，其中R及RA 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。N-硫胺甲醯基可係經取代的或未經取代的。
「C-醯胺基(C-amido)」係指「-C(=O)N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。C-醯胺基可係經取代的或未經取代的。
「N-醯胺基(N-amido)」係指「RC(=O)N(RA )-」基團，其中R及RA 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。N-醯胺基可係經取代的或未經取代的。
「S-磺醯胺基(S-sulfonamido)」係指「-SO2 N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。S-磺醯胺基可係經取代的或未經取代的。
「N-磺醯胺基(N-sulfonamido)」係指「RSO2 N(RA )-」基團，其中R及RA 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。N-磺醯胺基可係經取代的或未經取代的。
「O-羧基(O-carboxy)」基團係指「RC(=O)O-」基團，其中R可係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)，如本文所定義。O-羧基可係經取代的或未經取代的。
用語「酯(ester)」及「C-羧基(C-carboxy)係指「-C(=O)OR」基團，其中R可與關於O-羧基所定義者相同。酯及C-羧基可係經取代的或未經取代的。
「硝基(nitro)」係指「–NO2 」基團。
「次磺醯基(sulfenyl)」基團係指「-SR」基團，其中R可係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。次磺醯基可係經取代的或未經取代的。
「亞磺醯基(sulfinyl)」基團係指「-S(=O)-R」基團，其中R可係與關於次磺醯基所定義者相同。亞磺醯基可係經取代的或未經取代的。
「磺醯基(sulfonyl)」係指「SO2 R」基團，其中R可與關於次磺醯基所定義者相同。磺醯基可係經取代的或未經取代的。
如本文中所使用，「鹵烷基(haloalky)」係指其中一或多個氫原子係經鹵素置換的烷基（例如，單鹵烷基、二鹵烷基、三鹵烷基、及多鹵烷基）。此類基團包括但不限於氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基、2-氟異丁基、及五氟乙基。鹵烷基可係經取代的或未經取代的。
如本文中所使用，「鹵烷氧基(haloalkoxy)」係指其中一或多個氫原子係經鹵素置換的烷氧基（例如，單鹵烷氧基、二鹵烷氧基、及三鹵烷氧基）。此類基團包括但不限於氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基、及2-氟異丁氧基。鹵烷氧基可係經取代的或未經取代的。
本文中所使用之用語「胺基(amino)」及「未經取代胺基(unsubstituted amino)」係指–NH2 基團。
「經單取代的胺(mono-substituted amine)」基團係指「-NHRA 」基團，其中RA 可係烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)，如本文中所定義。RA 可係經取代的或未經取代的。經單取代胺基團可例如包括單烷基胺基團、單-C1 -C6 烷基胺基團、單芳基胺基團、單-C6 -C10 芳基胺基團、及類似者。經單取代胺基團之實例包括但不限於−NH(甲基)、−NH(苯基)、及類似者。
「經二取代的胺(di-substituted amine)」基團係指「-NRA RB 」基團，其中RA 及RB 可獨立地係烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)，如本文中所定義。RA 及RB 可獨立地係經取代的或未經取代的。經二取代胺基團可例如包括二烷基胺基團、二-C1 -C6 烷基胺基團、二芳基胺基團、二-C6 -C10 芳基胺基團、及類似者。經二取代胺基團之實例包括但不限於−N(甲基)2 、−N(苯基)(甲基)、−N(乙基)(甲基)、及類似者。
如本文中所使用，「經單取代胺(烷基)(mono-substituted amine(alkyl))」基團係指經由低級伸烷基（作為取代基）連接之經單取代胺（如本文中所提供）。經單取代胺(烷基)可係經取代的或未經取代的。經單取代胺(烷基)可例如包括單烷基胺(烷基)基團、單C1 -C6 烷基胺(C1 -C6 烷基)基團、單芳基胺(烷基)基團、單C6 -C10 芳基胺(C1 -C6 烷基)基團、及類似者。經單取代胺(胺基)基團之實例包括但不限於−CH2 NH(甲基)、−CH2 NH(苯基)、−CH2 CH2 NH(甲基)、−CH2 CH2 NH(苯基)、及類似者。
如本文中所使用，「經二取代胺(烷基)(di-substituted amine(alkyl))」基團係指經由低級伸烷基（作為取代基）連接之經二取代胺（如本文中所提供）。經二取代胺(烷基)可係經取代的或未經取代的。經二取代胺(烷基)基團可例如包括二烷基胺(烷基)基團、二C1 -C6 烷基胺(C1 -C6 烷基)基團、二芳基胺(烷基)基團、二C6 -C10 芳基胺(C1 -C6 烷基)基團、及類似者。經二取代胺(烷基)之實例包括但不限於−CH2 N(甲基)2 、−CH2 N(苯基)(甲基)、−NCH2 (乙基)(甲基)、−CH2 CH2 N(甲基)2 、−CH2 CH2 N(苯基)(甲基)、−NCH2 CH2 (乙基)(甲基)、及類似者。
如果未指定取代基的數目（例如，鹵烷基），則可能存在一或多個取代基。例如，「鹵烷基(haloalkyl)」可包括一或多個相同或不同的鹵素。作為另一個實例，「C1 -C3 烷氧基苯基(C1 -C3 alkoxyphenyl)」可包括一或多個相同或不同之含有一、二、或三個原子的烷氧基。
如本文中所使用，基表示具有單個未成對電子之物種，使得含有該基之物種可共價鍵結至另一種物種。因此，在此上下文中，基不一定是自由基。相反地，基表示較大分子之特定部分。用語「基(radical)」可與用語「基團(group)」互換使用。
用語「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指不會對其所投予至之生物體造成顯著刺激且不會使化合物之生物活性及性質無效化的化合物之鹽。在一些實施例中，鹽係化合物之酸加成鹽。醫藥鹽可藉由使化合物與無機酸反應而獲得，無機酸諸如氫鹵酸（例如，氫氯酸或氫溴酸）、硫酸、硝酸、及磷酸（諸如2,3-二羥丙基磷酸二氫鹽）。醫藥鹽亦可藉由使化合物與有機酸反應而獲得，有機酸諸如脂族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸鹼酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、苯甲酸、水楊酸、2-側氧戊二酸或萘磺酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與鹼反應以形成鹽而獲得，鹽諸如胺鹽、鹼金屬鹽（諸如鈉鹽、鉀鹽、或鋰鹽）、鹼土金屬鹽（諸如鈣或鎂鹽）、碳酸鹽、碳酸氫鹽、有機鹼（諸如二環己基胺、N-甲基-D-還原葡糖胺、參(羥甲基)甲基胺、C1 -C7 烷基胺、環己基胺、三乙醇胺、乙二胺）之鹽、及與胺基酸（諸如精胺酸及離胺酸）之鹽。針對式(I)化合物，所屬技術領域中具有通常知識者理解，當鹽係藉由基於氮之基團（例如，NH2 ）的質子化而形成時，基於氮之基團可與正電荷締合（例如，NH2 可變成NH3 + ）並且該正電荷可由帶負電荷之相對離子（諸如Cl- ）來平衡。
用語「Bcl蛋白抑制劑(Bcl protein inhibitor)」係指抑制抗細胞凋亡Bcl蛋白（諸如Bcl-2、Bcl-XL 、Bcl-W、Mcl-1、及Bcl-2A1）與促細胞凋亡Bcl蛋白（諸如Bak、Bax、Bim、Bid、tBid、Bad、Bik、PUMA、Bnip-1、Hrk、Bmf、及Noxa）之結合的試劑（包括小分子及蛋白質）。Bcl蛋白抑制劑包括但不限於維托拉斯(venetoclax)、納維克拉斯(navitoclax)、歐巴克拉斯(obatoclax)、S55746、APG-2575、ABT-737、AMG176、AZD5991、及APG-1252。額外的Bcl蛋白抑制劑包括但不限於PCT申請公開案第WO2017/132474號、第WO 2014/113413號、及第WO 2013/110890號、美國專利申請公開案第2015/0051189號、及中國專利申請案第CN 106565607號中所揭示之化合物，為了揭示額外Bcl蛋白抑制劑之限定用途，該等文件各自以引用方式併入本文中。如所屬技術領域中具有通常知識者所將理解，有許多種評估蛋白質結合交互作用之方法，包括但不限於共免疫沉澱、螢光共振能量傳遞(FRET)、表面電漿共振(SPR)、及螢光偏振/各向異性。
應理解，在本文所述之具有一或多個掌性中心之任何化合物中，若未明確指示絕對立體化學，則各中心可獨立地具有R-組態、或S-組態、或其混合物。因此，本文中所提供之化合物可係鏡像異構地純的、鏡像異構地富集的外消旋混合物、非鏡像異構地純的、非鏡像異構地富集的或立體異構的混合物。此外，應當理解，在具有一或多個雙鍵產生幾何異構物（可定義為E或Z）之任何本文中所述化合物中，各雙鍵可獨立地係E或Z或其混合。同樣地，應理解，在任何所述化合物中，亦意欲將所有互變異構形式包括在內。
應理解，在本文中揭示之化合物具有未填滿價數時，則價數應以氫或其同位素填滿，例如氫-1（氕）及氫-2（氘）。
應理解，本文所述之化合物可經同位素標示。以諸如氘之同位素取代可得到由較高代謝穩定性帶來的某些治療優點，例如體內半衰期增長或劑量需求降低。在化合物結構中表示之各化學元素可包括該元素之任何同位素。例如，在化合物結構中，氫原子可明確揭示或理解成存在於化合物中。在化合物之可能存在氫原子的任何位置處，氫原子可為氫之任何同位素，包括但不限於氫-1（氕）及氫-2（氘）。因此，在本文中參照之化合物涵蓋所有潛在同位素形式，除非上下文清楚另行表明。
應理解，本文所述之方法及組合包括結晶形式（亦稱為多形體，其包括化合物之相同元素組成之不同晶體堆積排列）、非晶相、鹽、溶劑合物、及水合物。在一些實施例中，本文描述之化合物以與醫藥上可接受之溶劑（諸如水、乙醇、或類似溶劑）之溶劑合物形式存在。在其他實施例中，本文描述之化合物以非溶劑合物形式存在。溶劑合物含有化學計量或非化學計量之量的溶劑，且可與醫藥上可接受的溶劑（例如水、乙醇、或類似物）在結晶製程期間形成。當溶劑係水時即形成水合物，當溶劑係醇時即形成醇合物。此外，本文中所提供之化合物可以非溶劑合形式以及溶劑合形式存在。一般而言，針對本文中所提供之化合物及方法的目的，將溶劑合形式視為等同於非溶劑合形式。
當提供數值之範圍時，應理解範圍之上限及下限以及在上限及下限之間的各介入數值皆涵蓋於實施例之中。
本申請案及其變體特別是隨附之申請專利範圍中所使用之用語及短語，除非另有明確說明，否則應解讀為開放形式而非限制形式。作為前述之實例，用語「包括(including)」應解讀為意指「包括但不限於(including,without limitation及including but not limited to)」或類似者；如本文中所使用之用語「包含(comprising)」與「包括(including)、含有(containing)、或「其特徵為(characterized by)」係同義詞，且係包含式或開放式且不排除額外、未列舉之元件或方法步驟；用語「具有(having)」應解讀為「具有至少(having at least)」；用語「包括(include)」應解讀為「包括但不限於」；用語「實例(example)」係用於提供討論項目之例示性例子而非其詳盡或限制性列表；且用語如「較佳地(preferably)」、「較佳的(preferred)」、「所欲(desired或desirable)」及類似意義文字的使用，不應理解為暗示某些特徵對於結構或功能而言係關鍵、必要、甚或重要的，反而只是意圖強調可在一具體實施例中利用或不利用之替代或額外特徵。此外，用語「包含(comprising)」應與片語「至少具有(having at least)」或「至少包括(including at least)」同義地解釋。當用於化合物、組成物、或裝置之上下文中時，用語「包含」意指化合物、組成物、或裝置至少包括所列舉特徵或組分，但亦可包括額外特徵或組分。
關於在本文中使用實質上任何複數及/或單數用語，所屬技術領域中具有通常知識者可視適合上下文及/或應用之情況，從複數轉換成單數及/或從單數轉換成複數。各種單數/複數排列組合可在本文中明確闡述以求清晰。不定冠詞「一(a或an)」並不排除複數。在互不相同的附屬項中列舉某些措施的單純事實，並不表示這些措施之組合無法有益地使用。申請專利範圍中之任何元件符號不應解讀為範圍限制。化合物
本文所述之一些實施例關於一種醫藥組成物，其包含式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及包含白蛋白之醫藥上可接受之載劑，其中式(I)化合物具有以下結構：
Figure 02_image027
(I) 其中：R1 可選自氫、鹵素、經取代或未經取代C1 -C6 烷基、經取代或未經取代C1 -C6 鹵烷基、經取代或未經取代C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代C1 -C6 烷氧基、未經取代單C1 -C6 烷基胺、及未經取代二C1 -C6 烷基胺；各R2 可獨立地選自鹵素、經取代或未經取代C1 -C6 烷基、經取代或未經取代C1 -C6 鹵烷基、及經取代或未經取代C3 -C6 環烷基；R3 可選自氫、鹵素、X-R3A 、
Figure 02_image029
及
Figure 02_image031
；R3A 可係經取代或未經取代5至10員雜芳基；R4 可選自NO2 、S(O)R6 、SO2 R6 、鹵素、氰基、及未經取代C1 -C6 鹵烷基；R5 可選自–X1 -(Alk1 )n -R7 及–X2 (CHR8 )-(Alk2 )p -X3 -R9 ；Alk1 及Alk2 可獨立地選自未經取代C1 -C4 伸烷基及經1、2、或3個獨立地選自氟基、氯基、未經取代C1 -C3 烷基、及未經取代C1 -C3 鹵烷基之取代基所取代的C1 -C4 伸烷基；R6 可選自經取代或未經取代C1 -C6 烷基、經取代或未經取代C1 -C6 鹵烷基、及經取代或未經取代C3 -C6 環烷基；R7 可選自經取代或未經取代C1 -C6 烷氧基、經取代或未經取代C3 -C10 環烷基、經取代或未經取代3至10員雜環基、羥基、胺基、經取代或未經取代之經單取代胺基、經取代或未經取代之經二取代胺基、經取代或未經取代N-胺甲醯基、經取代或未經取代C-醯胺基、及經取代或未經取代N-醯胺基；R8 可選自經取代或未經取代3至10員雜環基(C1 -C6 烷基)、經取代或未經取代二C1 -C6 烷基胺(C1 -C6 烷基)、及經取代或未經取代單C1 -C6 烷基胺(C1 -C6 烷基)；R9 可選自經取代或未經取代5至10員雜芳基及經取代或未經取代單環或雙環C6 -C10 芳基；m可係0、1、2、及3；n及p可獨立地選自0及1；X、X1 、X2 、及X3 可獨立地選自–O–、–S–、及–NH–；並且其中當m係2或3時，兩個R2 基團可與其等所附接之原子一起形成經取代或未經取代C3 -C6 環烷基或經取代或未經取代3至6員雜環基。
在一些實施例中，R1 可係鹵素，例如氟基、氯基、溴基、或碘基。在一些實施例中，R1 可係氟基。在一些實施例中，R1 可係氯基。在一些實施例中，R1 可係氫。
在一些實施例中，R1 可係經取代或未經取代C1 -C6 烷基。例如，在一些實施例中，R1 可係經取代C1 -C6 烷基。在其他實施例中，R1 可係未經取代C1 -C6 烷基。合適C1 -C6 烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、戊基（支鏈的及直鏈的）、及己基（支鏈及直鏈的）。在一些實施例中，R1 可係未經取代甲基或未經取代乙基。
在一些實施例中，R1 可係經取代或未經取代C1 -C6 鹵烷基，例如經取代或未經取代單鹵C1 -C6 烷基、經取代或未經取代二鹵C1 -C6 烷基、經取代或未經取代三鹵C1 -C6 烷基、經取代或未經取代四鹵C1 -C6 烷基、或經取代或未經取代五鹵C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R1 可係未經取代的–CHF2 、–CF3 、–CH2 CF3 、–CF2 CH3 、或–CF2 CF3 。
在一些實施例中，R1 可係經取代或未經取代單環或雙環C3 -C6 環烷基。例如，在一些實施例中，R1 可係經取代單環C3 -C6 環烷基。在其他實施例中，R1 可係未經取代單環C3 -C6 環烷基。合適單環或雙環C3 -C6 環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、[1.1.1]雙環戊基、及環己基。
在一些實施例中，R1 可係經取代或未經取代C1 -C6 烷氧基。例如，在一些實施例中，R1 可係經取代C1 -C6 烷氧基。在其他實施例中，R1 可係未經取代C1 -C6 烷氧基。合適C1 -C6 烷氧基之實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、戊氧基（支鏈的及直鏈的）、及己氧基（支鏈及直鏈的）。在一些實施例中，R1 可係未經取代甲氧基或未經取代乙氧基。
在一些實施例中，R1 可係未經取代單C1 -C6 烷基胺，例如甲基胺、乙基胺、正丙基胺、異丙基胺、正丁基胺、異丁基胺、三級丁基胺、戊基胺（支鏈的及直鏈的）、及己基胺（支鏈的及直鏈的）。在一些實施例中，R1 可係甲基胺或乙基胺。
在一些實施例中，R1 可係未經取代二C1 -C6 烷基胺。在一些實施例中，二C1 -C6 烷基胺中之各C1 -C6 烷基係相同的。在其他實施例中，二C1 -C6 烷基胺中之各C1 -C6 烷基係不同的。合適二C1 -C6 烷基胺基團之實例包括但不限於二甲基胺、二乙基胺、(甲基)(乙基)胺、(甲基)(異丙基)胺、及(乙基)(異丙基)胺。
在一些實施例中，m可係0。當m係0時，所屬技術領域中具有通常知識者理解R2 所附接之環係未經取代的。在一些實施例中，m可係1。在一些實施例中，m可係2。在一些實施例中，m可係3。
在一些實施例中，一個R2 可係未經取代C1 -C6 烷基（例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、戊基（支鏈的及直鏈的）、及己基（支鏈的及直鏈的）），並且任何其他R2 如果存在則可獨立地選自鹵素（例如，氟基或氯基）、經取代或未經取代C1 -C6 烷基（諸如本文中所述者）、經取代或未經取代C1 -C6 鹵烷基（諸如本文中所述者）、及經取代或未經取代單環或雙環C3 -C6 環烷基（諸如本文中所述者）。在一些實施例中，各R2 可獨立地選自未經取代C1 -C6 烷基，諸如本文中所述者。
在一些實施例中，m可係2；且各R2 可係偕的(geminal)。在一些實施例中，m可係2；且各R2 可係鄰的(vicinal)。在一些實施例中，m可係2；且各R2 可係未經取代的甲基。在一些實施例中，m可係2；且各R2 可係偕的未經取代甲基。
在一些實施例中，兩個R2 基團可與其等所附接之原子一起形成經取代或未經取代的單環C3 -C6 環烷基。例如，在一些實施例中，兩個R2 基團可與其等所附接之原子一起形成經取代的單環C3 -C6 環烷基，諸如本文中所述者。在其他實施例中，兩個R2 基團可與其等所附接之原子一起形成未經取代的單環C3 -C6 環烷基，諸如本文中所述者。在一些實施例中，兩個R2 基團可與其等所附接之原子一起形成未經取代的環丙基或未經取代的環丁基。
在一些實施例中，兩個R2 基團可與其等所附接之原子一起形成經取代或未經取代的單環3至6員雜環基。例如，在一些實施例中，兩個R2 基團可與其等所附接之原子一起形成經取代的單環3至6員雜環基。在其他實施例中，兩個R2 基團可與其等所附接之原子一起形成未經取代的單環3至6員單環雜環基。在一些實施例中，經取代的單環3至6員雜環基可在一或多個氮原子上經取代。合適經取代或未經取代的單環3至6員雜環基之實例包括但不限於吖環丙烷(azidirine)、環氧乙烷、吖呾、氧呾、吡咯啶、四氫呋喃、咪唑啉、吡唑啶、哌啶、四氫哌喃、哌
Figure 02_image011
(piperazine)、嗎啉、硫嗎啉、及二
Figure 02_image013
烷。
在一些實施例中，R3 可係
Figure 02_image029
。在一些實施例中，R3 可係
Figure 02_image031
。
在一些實施例中，R3 可係X-R3A 。在一些實施例中，X可係–O–。在一些實施例中，X可係–S–。在一些實施例中，X可係–NH–。在一些實施例中，R3A 可係
Figure 02_image035
。在一些實施例中，R3A 可係
Figure 02_image037
。
在一些實施例中，R3A 可係經取代或未經取代5至10員雜芳基。在一些實施例中，R3A 可係經取代5至10員單環雜芳基。在其他實施例中，R3A 可係經取代5至10員雙環雜芳基。在一些實施例中，R3A 可係未經取代5至10員單環雜芳基。在其他實施例中，R3A 可係未經取代5至10員雙環雜芳基。合適經取代或未經取代單環或雙環5至10員雜芳基之實例包括但不限於吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、
Figure 02_image013
唑、異
Figure 02_image013
唑、噻唑、異噻唑、三唑、吡啶、嗒
Figure 02_image011
(pyridazine)、嘧啶、吡
Figure 02_image011
、吡咯并-吡咯(pyrrolo-pyrrole)、吡咯并-呋喃、吡咯并-噻吩、吲哚、異吲哚、吲
Figure 02_image039
(indolizine)、吲唑、苯并咪唑、氮吲哚、氮吲唑(azaindazole)、嘌呤、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、喹啉、異喹啉、喹
Figure 02_image013
啉(quinoxaline)、呔
Figure 02_image011
(phthalazine)、喹唑啉、
Figure 02_image020
啉(cinnoline)、1,8-
Figure 02_image044
啶(1,8-naphthyridine)、吡啶并-嘧啶、及喋啶。
在一些實施例中，R3 可係氫。在一些實施例中，R3 可係鹵素。在一些實施例中，R3 可係氟基或氯基。
在一些實施例中，R4 可係NO2 。在一些實施例中，R4 可係氰基。在一些實施例中，R4 可係鹵素。
在一些實施例中，R4 可係未經取代C1 -C6 鹵烷基，諸如本文中所述者。在一些實施例中，R4 可係–CF3 。
在一些實施例中，R4 可係S(O)R6 。在一些實施例中，R4 可係SO2 R6 。在一些實施例中，R4 可係SO2 CF3 。
在一些實施例中，R6 可係經取代或未經取代C1 -C6 烷基。例如，在一些實施例中，R6 可係經取代C1 -C6 烷基，諸如本文中所述者。在其他實施例中，R6 可係未經取代C1 -C6 烷基，諸如本文中所述者。
在一些實施例中，R6 可係經取代或未經取代單環或雙環C3 -C6 環烷基。例如，在一些實施例中，R6 可係經取代單環或雙環C3 -C6 環烷基。在其他實施例中，R6 可係未經取代單環或雙環C3 -C6 環烷基。合適單環或雙環C3 -C6 環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、[1.1.1]雙環戊基、及環己基。
在一些實施例中，R6 可係經取代或未經取代C1 -C6 鹵烷基，諸如本文中所述者。在一些實施例中，R6 可係–CF3 。
在一些實施例中，R5 可係–X1 -(Alk1 )n -R7 。在一些實施例中，X1 可係–O–。在一些實施例中，X1 可係–S–。在一些實施例中，X1 可係–NH–。
在一些實施例中，Alk1 可係未經取代的‒(CH2 )1-4 ‒*，其中「*」代表附接至R7 的點。在一些實施例中，Alk1 可係
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、或
Figure 02_image054
。
在一些實施例中，Alk1 可係經取代的
Figure 02_image056
，其中「*」代表附接至R7 的點。例如，在一些實施例中，Alk1 可係經取代的亞甲基、經取代的伸乙基、經取代的伸丙基、或經取代的伸丁基。在一些實施例中，Alk1 可經單取代、經二取代、或經三取代。在一些實施例中，Alk1 可經鹵素（諸如氟或氯）或未經取代的C1 -C3 烷基（諸如本文中所述者）單取代。在其他實施例中，Alk1 可經未經取代的C1 -C3 鹵烷基（諸如本文中所述者）單取代。在一些實施例中，Alk1 可經氟或未經取代的甲基單取代。在一些實施例中，Alk1 可經一個氟及一個未經取代的C1 -C3 烷基（諸如本文中所述者）二取代。在其他實施例中，Alk1 可經一個未經取代的C1 -C3 鹵烷基（諸如本文中所述者）及一個未經取代的C1 -C3 烷基（諸如本文中所述者）二取代。在一些實施例中，Alk1 可經一個氟及一個未經取代的甲基二取代。在一些實施例中，Alk1 可經二個經獨立地選擇之未經取代的C1 -C3 烷基（諸如本文中所述者）二取代。在一些實施例中，Alk1 可經未經取代的甲基二取代。
在一些實施例中，Alk1 可選自：
Figure 02_image058
、
Figure 02_image060
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image088
、及
Figure 02_image090
。
在一些實施例中，n可係0。當n係0時，所屬技術領域中具有通常知識者理解X1 係直接連接至R7 。在一些實施例中，n可係1。
在一些實施例中，R7 可係經取代或未經取代之經單取代胺基團。例如，R7 可係胺基並且經下列所單取代：經取代或未經取代C1 -C6 烷基、經取代或未經取代C2 -C6 烯基、經取代或未經取代C2 -C6 炔基、經取代或未經取代單環或雙環C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代單環或雙環C6 -C10 芳基、經取代或未經取代單環或雙環5至10員雜芳基、經取代或未經取代單環或雙環3至10員雜環基、經取代或未經取代單環或雙環C3 -C6 環烷基(未經取代C1 -C6 烷基)、經取代或未經取代單環或雙環C6 -C10 芳基(未經取代C1 -C6 烷基)、經取代或未經取代單環或雙環5至10員雜芳基(未經取代C1 -C6 烷基)、或經取代或未經取代單環或雙環3至10員雜環基(未經取代C1 -C6 烷基)。合適經單取代胺基團之實例包括但不限於−NH(甲基)、−NH(異丙基)、−NH(環丙基)、−NH(苯基)、−NH(苄基)、及−NH(吡啶-3-基)。
在一些實施例中，R7 可係經取代或未經取代之經二取代胺基團。例如，R7 可係胺基並且經二個獨立地選自下列之取代基所取代：經取代或未經取代C1 -C6 烷基、經取代或未經取代C2 -C6 烯基、經取代或未經取代C2 -C6 炔基、經取代或未經取代單環或雙環C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代單環或雙環C6 -C10 芳基、經取代或未經取代單環或雙環5至10員雜芳基、經取代或未經取代單環或雙環3至10員雜環基、經取代或未經取代單環或雙環C3 -C6 環烷基(未經取代C1 -C6 烷基)、經取代或未經取代單環或雙環C6 -C10 芳基(未經取代C1 -C6 烷基)、經取代或未經取代單環或雙環5至10員雜芳基(未經取代C1 -C6 烷基)、或經取代或未經取代單環或雙環3至10員雜環基(未經取代C1 -C6 烷基)。在一些實施例中，兩個取代基可係相同的。在其他實施例中，兩個取代基可係不同的。合適經二取代胺基團之實例包括但不限於−N(甲基)2 、−N(乙基)2 、−N(異丙基)2 、−N(苄基)2 、−N(乙基)(甲基)、−N(異丙基)(甲基)、−N(乙基)(異丙基)、−N(苯基)(甲基)、及−N(苄基)(甲基)。
在一些實施例中，R7 可選自經取代或未經取代N-胺甲醯基、經取代或未經取代C-醯胺基、及經取代或未經取代N-醯胺基。
在一些實施例中，R7 可係經取代或未經取代C3 -C10 環烷基。在一些實施例中，R7 可係經取代或未經取代單環C3 -C10 環烷基。在其他實施例中，R7 可係經取代或未經取代雙環C3 -C10 環烷基，例如橋聯、稠合、或螺C3 -C10 環烷基。合適經取代或未經取代單環或雙環C3 -C10 環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、螺[3.3]庚基、螺[2.3]己基、螺[3.4]辛基、螺[3.5]壬基、螺[3.6]癸基、螺[2.4]庚基、螺[4.4]壬基、螺[4.5]癸基、螺[2.5]辛基、螺[3.5]壬基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、十氫萘基、八氫-1H-茚基、八氫并環戊二烯基(octahydropentalenyl)、雙環[4.2.0]辛基、雙環[2.1.0]戊基、及雙環[3.2.0]庚基。
在一些實施例中，R7 可係經取代或未經取代C6 -C10 螺環烷基。在一些實施例中，R7 可係經取代C6 -C10 螺環烷基。在其他實施例中，R7 可係未經取代C6 -C10 螺環烷基。在一些實施例中，R7 可係經取代或未經取代的–環丙基–環丁基螺烷基、–環丙基–環戊基螺烷基、–環丙基–環己基螺烷基、–環丙基–環庚基螺烷基、–環丙基–環辛基螺烷基、–環丁基–環丙基螺烷基、–環丁基–環丁基螺烷基、–環丁基–環戊基螺烷基、–環丁基–環己基螺烷基、–環丁基–環庚基螺烷基、–環戊基–環丙基螺烷基、–環戊基–環丁基螺烷基、–環戊基–環戊基螺烷基、環戊基–環己基螺烷基、–環己基–環丙基螺烷基、–環己基–環丁基螺烷基、–環己基–環戊基螺烷基、–環庚基–環丙基螺烷基、–環庚基–環丁基螺烷基、或–環辛基–環丙基螺烷基。
在一些實施例中，R7 可係經取代或未經取代3至10員雜環基。在一些實施例中，R7 可係經取代3至10員雜環基。在其他實施例中，R7 可係未經取代3至10員雜環基。在一些實施例中，R7 可係經取代或未經取代單環3至10員雜環基。在其他實施例中，R7 可係經取代或未經取代雙環5至10員雜環基，例如稠合、橋聯、或螺5至10員雜環基。合適經取代或未經取代單環3至10員雜環基包括但不限於吖環丙烷、環氧乙烷、吖呾、氧呾、吡咯啶、四氫呋喃、咪唑啉、吡唑啶、哌啶、四氫哌喃、哌
Figure 02_image011
、嗎啉、硫嗎啉、二
Figure 02_image013
烷、2-氮雜螺[3.3]庚烷、2-氧雜螺[3.3]庚烷、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷、2-氮雜螺[3.4]辛烷、6-氧雜螺[3.4]辛烷、6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷、7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷、7-氧雜螺[3.5]壬烷、及2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷。在一些實施例中，經取代或未經取代單環或雙環3至10員雜環基可透過氮原子來連接至分子的其餘部分。在其他實施例中，經取代或未經取代單環或雙環3至10員雜環基可透過碳原子來連接至分子的其餘部分。在一些實施例中，經取代單環或雙環3至10員雜環基可在一或多個氮原子上經取代。
在一些實施例中，R7 可係經取代或未經取代6至10員螺雜環基。在一些實施例中，R7 可係經取代6至10員螺雜環基。在其他實施例中，R7 可係未經取代6至10員螺雜環基。在一些實施例中，R7 可係經取代或未經取代氮雜螺己烷、氮雜螺庚烷、氮雜螺辛烷、氧雜螺己烷、氧雜螺庚烷、氧雜螺辛烷、二氮雜螺己烷、二氮雜螺庚烷、二氮雜螺辛烷、二氧雜螺己烷、二氧雜螺庚烷、二氧雜螺辛烷、氧雜-氮雜螺己烷、氧雜-氮雜螺庚烷、或氧雜-氮雜螺辛烷。合適經取代或未經取代3至10員雜環基包括但不限於2-氮雜螺[3.3]庚烷、2-氧雜螺[3.3]庚烷、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷、2-氮雜螺[3.4]辛烷、6-氧雜螺[3.4]辛烷、6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷、7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷、7-氧雜螺[3.5]壬烷、及2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷。在一些實施例中，經取代或未經取代6至10員螺雜環基可透過氮原子來連接至分子的其餘部分。在其他實施例中，經取代或未經取代6至10員螺雜環基可可透過碳原子來連接至分子的其餘部分。在一些實施例中，經取代6至10員螺雜環基可在一或多個氮原子上經取代。
在一些實施例中，R7 可係羥基或胺基。
在一些實施例中，R7 可係未經取代的。在其他實施例中，R7 可係經取代的。在一些實施例中，R7 可經1或2個獨立地選自下列之取代基所取代：未經取代C1 -C6 烷基（諸如本文中所述者）、未經取代C1 -C6 烷氧基（諸如本文中所述者）、氟基、氯基、羥基、-SO2 -(未經取代C1 -C6 烷基)。例如，R7 之C1 -C6 烷氧基、C3 -C10 環烷基、3至10員雜環基、經單取代胺基團、經二取代胺基團、N-胺甲醯基、C-醯胺基、及N-醯胺基可經1或2個獨立地選自任何前述取代基之取代基所取代。
在一些實施例中，R7 可係
Figure 02_image092
、
Figure 02_image094
、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image098
、
Figure 02_image100
、
Figure 02_image102
、
Figure 02_image104
、
Figure 02_image106
、
Figure 02_image108
、
Figure 02_image110
、
Figure 02_image112
、
Figure 02_image114
、
Figure 02_image116
、
Figure 02_image118
、
Figure 02_image120
、
Figure 02_image122
、
Figure 02_image124
、
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image130
、
Figure 02_image132
、
Figure 02_image134
、
Figure 02_image136
、
Figure 02_image138
、
Figure 02_image140
、
Figure 02_image142
、
Figure 02_image144
、
Figure 02_image146
、
Figure 02_image148
、
Figure 02_image150
、
Figure 02_image152
、
Figure 02_image154
、
Figure 02_image156
、
Figure 02_image158
、
Figure 02_image160
、
Figure 02_image162
、
Figure 02_image164
、
Figure 02_image166
、
Figure 02_image168
、或
Figure 02_image170
。
在一些實施例中，R7 可係
Figure 02_image172
、
Figure 02_image174
、
Figure 02_image176
、
Figure 02_image178
、
Figure 02_image180
、
Figure 02_image182
、
Figure 02_image184
、
Figure 02_image186
、
Figure 02_image188
、
Figure 02_image190
、
Figure 02_image192
、
Figure 02_image194
、
Figure 02_image196
、
Figure 02_image198
、
Figure 02_image200
、
Figure 02_image202
、
Figure 02_image204
、
Figure 02_image206
、
Figure 02_image208
、
Figure 02_image210
、
Figure 02_image212
、或
Figure 02_image214
。
在一些實施例中，R7 可係
Figure 02_image148
。例如，在一些實施例中R7 可係
Figure 02_image216
或
Figure 02_image218
。在一些實施例中R7 可係
Figure 02_image220
。例如，在一些實施例中R7 可係
Figure 02_image222
或
Figure 02_image224
。在一些實施例中R7 可係
Figure 02_image226
。在一些實施例中R7 可係
Figure 02_image228
。例如，在一些實施例中R7 可係
Figure 02_image230
或
Figure 02_image232
。在一些實施例中R7 可係
Figure 02_image234
。例如，在一些實施例中R7 可係
Figure 02_image236
或
Figure 02_image238
，諸如
Figure 02_image240
、
Figure 02_image242
、
Figure 02_image244
、或
Figure 02_image246
。
在一些實施例中，R5 可係–X2 –(CHR8 )-(Alk2 )p -X3 -R9 。在一些實施例中，X2 可係–O–。在一些實施例中，X2 可係–S–。在一些實施例中，X2 可係–NH–。在一些實施例中，X3 可係–O–。在一些實施例中，X3 可係–S–。
在一些實施例中，X3 可係–NH–。在一些實施例中，X2 可係–NH–，且X3 可係–S–。在一些實施例中，X2 可係–O–，且X3 可係–S–。在一些實施例中，X2 可係–NH–，且X3 可係–O–。在一些實施例中，X2 可係–O–，且X3 可係–O–。
在一些實施例中，Alk2 可係未經取代的‒(CH2 )1-4 ‒*，其中「*」代表附接至X3 的點。在一些實施例中，Alk2 可係未經取代的亞甲基、未經取代的伸乙基、未經取代的伸丙基、或未經取代的伸丁基。在一些實施例中，Alk2 可係
Figure 02_image046
、
Figure 02_image050
、或
Figure 02_image048
。
在一些實施例中，Alk2 可係經取代的
Figure 02_image056
，其中「*」代表附接至X3 的點。在一些實施例中，Alk2 可係經取代的亞甲基、經取代的伸乙基、經取代的伸丙基、或經取代的伸丁基。在一些實施例中，Alk2 可經單取代、經二取代、或經三取代。在一些實施例中，Alk2 可經氟或未經取代的C1 -C3 烷基（諸如本文中所述者）單取代。在一些實施例中，Alk2 可經氟或未經取代的甲基單取代。在一些實施例中，Alk2 可經一個氟及一個未經取代的C1 -C3 烷基（諸如本文中所述者）二取代。在一些實施例中，Alk2 可經一個氟及一個未經取代的甲基二取代。在一些實施例中，Alk2 可經二個經獨立地選擇之未經取代的C1 -C3 烷基（諸如本文中所述者）二取代。在一些實施例中，Alk2 可經未經取代的甲基二取代。
在一些實施例中，Alk2 可選自：
Figure 02_image058
、
Figure 02_image060
、
Figure 02_image249
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
、及
Figure 02_image080
。
在一些實施例中，p可係0。當p係0時，所屬技術領域中具有通常知識者理解(CHR8 )基團係直接連接至X3 。在一些實施例中，p可係1。
在一些實施例中，R8 之經取代或未經取代3至10員雜環基(C1 -C6 烷基)的C1 -C6 烷基可係經取代或未經取代C1 -C6 烷基（諸如本文中所述者）。在一些實施例中，R8 之經取代或未經取代3至10員雜環基(C1 -C6 烷基)的3至10員雜環基可係單環的。在一些實施例中，經取代或未經取代3至10員雜環基(C1 -C6 烷基)之3至10員雜環基可係雙環的。在其他實施例中，經取代或未經取代3至10員雜環基(C1 -C6 烷基)之3至10員雜環基可透過碳原子來連接至經取代或未經取代3至10員雜環基(C1 -C6 烷基)之C1 -C6 烷基。在一些實施例中，經取代或未經取代3至10員雜環基(C1 -C6 烷基)之3至10員雜環基可係未經取代的。在其他實施例中，經取代或未經取代3至10員雜環基(C1 -C6 烷基)之3至10員雜環基可係經取代的。在一些實施例中，經取代或未經取代3至10員雜環基(C1 -C6 烷基)之3至10員雜環基可在一或多個氮原子上經取代。R8 之合適經取代或未經取代單環或雙環3至10員雜環基的實例包括但不限於吖環丙烷、環氧乙烷、吖呾、氧呾、吡咯啶、四氫呋喃、咪唑啉、吡唑啶、哌啶、四氫哌喃、哌
Figure 02_image011
、嗎啉、硫嗎啉、二
Figure 02_image013
烷、2-氮雜螺[3.3]庚烷、2-氧雜螺[3.3]庚烷、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷、2-氮雜螺[3.4]辛烷、6-氧雜螺[3.4]辛烷、6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷、7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷、7-氧雜螺[3.5]壬烷、及2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷。在一些實施例中，R8 之C1 -C6 烷基可係未經取代甲基或未經取代乙基，並且R8 之經取代或未經取代3至10員雜環基可係哌啶、四氫哌喃、哌
Figure 02_image011
、嗎啉、硫嗎啉、二
Figure 02_image013
烷、2-氮雜螺[3.3]庚烷、2-氧雜螺[3.3]庚烷、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷、2-氮雜螺[3.4]辛烷、6-氧雜螺[3.4]辛烷、6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷、7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷、7-氧雜螺[3.5]壬烷、或2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷。
在一些實施例中，R8 可係經取代或未經取代6至10員螺雜環基(C1 -C6 烷基)。在一些實施例中，R8 之經取代或未經取代6至10員螺雜環基(C1 -C6 烷基)的C1 -C6 烷基可係經取代或未經取代C1 -C6 烷基（諸如本文中所述者）。在一些實施例中，經取代或未經取代6至10員螺雜環基(C1 -C6 烷基)之C1 -C6 烷基可係未經取代的。在一些實施例中，經取代或未經取代6至10員螺雜環基(C1 -C6 烷基)之6至10員螺雜環基可透過氮原子來連接至R8 之C1 -C6 烷基。在其他實施例中，經取代或未經取代6至10員螺雜環基(C1 -C6 烷基)之6至10員螺雜環基可透過碳原子來連接至經取代或未經取代6至10員螺雜環基(C1 -C6 烷基)之C1 -C6 烷基。在一些實施例中，經取代或未經取代6至10員螺雜環基(C1 -C6 烷基)之6至10員螺雜環基可係未經取代的。在其他實施例中，經取代或未經取代6至10員螺雜環基(C1 -C6 烷基)之6至10員螺雜環基可係經取代的。在一些實施例中，經取代或未經取代6至10員螺雜環基(C1 -C6 烷基)之6至10員螺雜環基可在一或多個氮原子上經取代。在一些實施例中，經取代或未經取代6至10員螺雜環基(C1 -C6 烷基)之經取代或未經取代6至10員螺雜環基可係氮雜螺己烷、氮雜螺庚烷、氮雜螺辛烷、氧雜螺己烷、氧雜螺庚烷、氧雜螺辛烷、二氮雜螺己烷、二氮雜螺庚烷、二氮雜螺辛烷、二氧雜螺己烷、二氧雜螺庚烷、二氧雜螺辛烷、氧雜-氮雜螺己烷、氧雜-氮雜螺庚烷、或氧雜-氮雜螺辛烷。R8 之合適經取代或未經取代6至10員螺雜環基的實例包括但不限於2-氮雜螺[3.3]庚烷、2-氧雜螺[3.3]庚烷、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷、2-氮雜螺[3.4]辛烷、6-氧雜螺[3.4]辛烷、6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷、7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷、7-氧雜螺[3.5]壬烷、及2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷。在一些實施例中，經取代或未經取代6至10員螺雜環基(C1 -C6 烷基)之C1 -C6 烷基可係未經取代甲基及未經取代乙基，並且R8 之6至10員螺雜環基可係氮雜螺己烷、氮雜螺庚烷、氮雜螺辛烷、氧雜螺己烷、氧雜螺庚烷、氧雜螺辛烷、二氮雜螺己烷、二氮雜螺庚烷、二氮雜螺辛烷、二氧雜螺己烷、二氧雜螺庚烷、二氧雜螺辛烷、氧雜-氮雜螺己烷、氧雜-氮雜螺庚烷、或氧雜-氮雜螺辛烷，例如2-氮雜螺[3.3]庚烷、2-氧雜螺[3.3]庚烷、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷、2-氮雜螺[3.4]辛烷、6-氧雜螺[3.4]辛烷、6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷、7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷、7-氧雜螺[3.5]壬烷、或2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷。
在一些實施例中，R8 可係經取代或未經取代二C1 -C6 烷基胺(C1 -C6 烷基)，例如二C1 -C6 烷基胺(乙基)、二C1 -C6 烷基胺(丙基)、二C1 -C6 烷基胺(丁基)、二C1 -C6 烷基胺(戊基)、或二C1 -C6 烷基胺(己基)。在一些實施例中，二C1 -C6 烷基胺中之各C1 -C6 烷基可係相同的。在其他實施例中，二C1 -C6 烷基胺中之各C1 -C6 烷基可係不同的。合適經取代或未經取代二C1 -C6 烷基胺(C1 -C6 烷基)包括但不限於−N(甲基)2 、−N(乙基)2 、−N(正丙基)2 、−N(異丙基)2 、−N(三級丁基)2 、−N(乙基)(甲基)、−N(異丙基)(甲基)、−N(三級丁基)(甲基)、及−N(異丙基)(乙基)；各連接至經取代或未經取代C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，R8 可係經取代或未經取代二甲基胺(C1 -C6 烷基)，例如
Figure 02_image252
、
Figure 02_image254
、
Figure 02_image256
、
Figure 02_image258
、
Figure 02_image260
、
Figure 02_image262
、
Figure 02_image264
、
Figure 02_image266
、
Figure 02_image268
、或
Figure 02_image270
。
在一些實施例中，R8 可係經取代或未經取代單C1 -C6 烷基胺(C1 -C6 烷基)，例如經取代或未經取代單C1 -C6 烷基胺(乙基)、單C1 -C6 烷基胺(丙基)、單C1 -C6 烷基胺(丁基)、單C1 -C6 烷基胺(戊基)、或單C1 -C6 烷基胺(己基)。在一些實施例中，未經取代單C1 -C6 烷基胺(C1 -C6 烷基)之C1 -C6 烷基可係未經取代C1 -C6 烷基（諸如本文中所述者）。
在一些實施例中，R8 可係未經取代的。在其他實施例中，R8 可係經取代的。在一些實施例中，R8 可經1或2個獨立地選自下列之取代基所取代：未經取代C1 -C6 烷基（諸如本文中所述者）、未經取代C1 -C6 烷氧基（諸如本文中所述者）、未經取代二C1 -C6 烷基胺（諸如本文中所述者）、未經取代醯基(C1 -C6 烷基) (例如，乙醯基或苄醯基)、未經取代C-羧基（例如，−CO2 H、−CO2 −C1 -C6 烷基、−CO2 −C3 -C6 環烷基、或−CO2 −C6 -C10 芳基）、氟基、氯基、及羥基。例如，R8 之3至10員雜環基(C1 -C6 烷基)、二C1 -C6 烷基胺(C1 -C6 烷基)、及單C1 -C6 烷基胺(C1 -C6 烷基)可經1或2個獨立地選自任何前述取代基之取代基取代。
在一些實施例中，R8 可係：
Figure 02_image272
、
Figure 02_image274
、
Figure 02_image276
、
Figure 02_image278
、
Figure 02_image280
、
Figure 02_image282
、
Figure 02_image284
、
Figure 02_image286
、
Figure 02_image288
、
Figure 02_image290
、
Figure 02_image292
、
Figure 02_image294
、
Figure 02_image296
、
Figure 02_image298
、
Figure 02_image300
、
Figure 02_image302
、
Figure 02_image304
、
Figure 02_image306
、及
Figure 02_image308
。
在一些實施例中，R8 可係
Figure 02_image310
。
Figure 02_image312
、
Figure 02_image314
、
Figure 02_image316
、
Figure 02_image318
Figure 02_image320
、
Figure 02_image322
、或
Figure 02_image324
、
在一些實施例中，R9 可係經取代或未經取代單環或雙環C6 -C10 芳基。在一些實施例中，R9 可係經取代單環或雙環C6 -C10 芳基。在其他實施例中，R9 可係未經取代單環或雙環C6 -C10 芳基。在一些實施例中，R9 可係經取代苯基或經取代萘基。在一些實施例中，R9 可係未經取代苯基或未經取代萘基。
在一些實施例中，R9 可係經取代或未經取代5至10員雜芳基。在一些實施例中，R9 可係經取代5至10員雜芳基。在其他實施例中，R9 可係未經取代5至10員雜芳基。在一些實施例中，R9 可係單環經取代或未經取代5至10員雜芳基。在其他實施例中，R9 可係雙環經取代或未經取代5至10員雜芳基。合適經取代或未經取代單環或雙環5至10員雜芳基包括但不限於吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、
Figure 02_image013
唑、異
Figure 02_image013
唑、噻唑、異噻唑、三唑、吡啶、嗒
Figure 02_image011
、嘧啶、吡
Figure 02_image011
、吡咯并-吡咯、吡咯并-呋喃、吡咯并-噻吩、吲哚、異吲哚、吲
Figure 02_image039
、吲唑、苯并咪唑、氮吲哚、嘌呤、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、喹啉、異喹啉、喹
Figure 02_image013
啉、呔
Figure 02_image011
、喹唑啉、
Figure 02_image020
啉、1,8-
Figure 02_image044
啶、吡啶并-嘧啶、及喋啶。
在一些實施例中，R3 係氫或鹵素。例如，一實施例提供一種醫藥組成物，其包含式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及包含白蛋白之醫藥上可接受之載劑，其中： R1 係選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、經取代或未經取代C1 -C6 烷基、經取代或未經取代C1 -C6 鹵烷基、經取代或未經取代C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代C1 -C6 烷氧基、未經取代單C1 -C6 烷基胺、及未經取代二C1 -C6 烷基胺； 各R2 係獨立地選自由下列所組成之群組：鹵素、經取代或未經取代C1 -C6 烷基、經取代或未經取代C1 -C6 鹵烷基、及經取代或未經取代C3 -C6 環烷基；或 當m係2或3時，各R2 係獨立地選自由下列所組成之群組：鹵素、經取代或未經取代C1 -C6 烷基、經取代或未經取代C1 -C6 鹵烷基、及經取代或未經取代C3 -C6 環烷基，或者兩個R2 基團與其等所附接之原子一起形成經取代或未經取代C3 -C6 環烷基或經取代或未經取代3至6員雜環基； R3 係氫或鹵素； R4 係選自由下列所組成之群組：NO2 、S(O)R6 、SO2 R6 、鹵素、氰基、及未經取代C1 -C6 鹵烷基； R5 係選自由下列所組成之群組：–X1 -(Alk1 )n -R7 及–X2 (CHR8 )-(Alk2 )p -X3 -R9 ； Alk1 及Alk2 係獨立地選自未經取代C1 -C4 伸烷基，以及經1、2、或3個獨立地選自氟基、氯基、未經取代C1 -C3 烷基、及未經取代C1 -C3 鹵烷基之取代基所取代的C1 -C4 伸烷基； R6 係選自由下列所組成之群組：經取代或未經取代C1 -C6 烷基、經取代或未經取代C1 -C6 鹵烷基、及經取代或未經取代C3 -C6 環烷基； R7 係選自經取代或未經取代C1 -C6 烷氧基、經取代或未經取代C3 -C10 環烷基、經取代或未經取代3至10員雜環基、羥基、胺基、經取代或未經取代之經單取代胺基團、經取代或未經取代之經二取代胺基團、經取代或未經取代N-胺甲醯基、經取代或未經取代C-醯胺基、及經取代或未經取代N-醯胺基； R8 係選自經取代或未經取代3至10員雜環基(C1 -C6 烷基)、經取代或未經取代二C1 -C6 烷基胺(C1 -C6 烷基)、及經取代或未經取代單C1 -C6 烷基胺(C1 -C6 烷基)； R9 係選自經取代或未經取代5至10員雜芳基、及經取代或未經取代C6 -C10 芳基； m係0、1、2、或3； n及p係獨立地選自0及1；且 X1 、X2 、及X3 係獨立地選自由下列所組成之群組：–O–、–S–、及–NH–。
在一些實施例中，R3 係選自由下列所組成之群組：X-R3A 、
Figure 02_image029
、及
Figure 02_image031
。例如，一實施例提供一種醫藥組成物，其包含式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及包含白蛋白之醫藥上可接受之載劑，其中： R1 係選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、經取代或未經取代C1 -C6 烷基、經取代或未經取代C1 -C6 鹵烷基、經取代或未經取代C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代C1 -C6 烷氧基、未經取代單C1 -C6 烷基胺、及未經取代二C1 -C6 烷基胺； 各R2 係獨立地選自由下列所組成之群組：鹵素、經取代或未經取代C1 -C6 烷基、經取代或未經取代C1 -C6 鹵烷基、及經取代或未經取代C3 -C6 環烷基；或 當m係2或3時，各R2 係獨立地選自由下列所組成之群組：鹵素、經取代或未經取代C1 -C6 烷基、經取代或未經取代C1 -C6 鹵烷基、及經取代或未經取代C3 -C6 環烷基，或者兩個R2 基團與其等所附接之原子一起形成經取代或未經取代C3 -C6 環烷基或經取代或未經取代3至6員雜環基； R3 係選自由下列所組成之群組：X-R3A 、
Figure 02_image029
、及
Figure 02_image031
； R3A 係經取代或未經取代5至10員雜芳基； R4 係選自由下列所組成之群組：NO2 、S(O)R6 、SO2 R6 、鹵素、氰基、及未經取代C1 -C6 鹵烷基； R5 係選自由下列所組成之群組：–X1 -(Alk1 )n -R7 及–X2 (CHR8 )-(Alk2 )p -X3 -R9 ； Alk1 及Alk2 係獨立地選自未經取代C1 -C4 伸烷基，以及經1、2、或3個獨立地選自氟基、氯基、未經取代C1 -C3 烷基、及未經取代C1 -C3 鹵烷基之取代基所取代的C1 -C4 伸烷基； R6 係選自由下列所組成之群組：經取代或未經取代C1 -C6 烷基、經取代或未經取代C1 -C6 鹵烷基、及經取代或未經取代C3 -C6 環烷基； R7 係選自經取代或未經取代C1 -C6 烷氧基、經取代或未經取代C3 -C10 環烷基、經取代或未經取代3至10員雜環基、羥基、胺基、經取代或未經取代之經單取代胺基團、經取代或未經取代之經二取代胺基團、經取代或未經取代N-胺甲醯基、經取代或未經取代C-醯胺基、及經取代或未經取代N-醯胺基； R8 係選自經取代或未經取代3至10員雜環基(C1 -C6 烷基)、經取代或未經取代二C1 -C6 烷基胺(C1 -C6 烷基)、及經取代或未經取代單C1 -C6 烷基胺(C1 -C6 烷基)； R9 係選自經取代或未經取代5至10員雜芳基、及經取代或未經取代C6 -C10 芳基； m係0、1、2、或3； n及p係獨立地選自0及1； X、X1 、X2 、及X3 係獨立地選自由下列所組成之群組：–O–、–S–、及–NH–。
在一些實施例中，式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽可選自式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、及式(If)之化合物：
Figure 02_image331
(Ia)                  (Ib)                   (Ic)                    (Id)
Figure 02_image333
Figure 02_image335
(Ie)                  (If) 或任何前述者的醫藥上可接受之鹽。
在式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、及/或式(If)之一些實施例中，R3 可係氫、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image337
、或
Figure 02_image339
。在式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、及/或式(If)之一些實施例中，R4 可係硝基或–SO2 CF3 。在式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、及/或式(If)之一些實施例中，R1 可係氟基、氯基、–CH3 、–CH2 CH3 、–CHF2 、–CF3 、–CH2 CF3 、–CF2 CH3 、–CF2 CF3 、–OCH3 、–OCH2 CH3 、–NHCH3 、–NHCH2 CH3 、–N(CH3 )2 、或–N(CH2 CH3 )2 。在式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、及/或式(If)之一些實施例中，R5 可係–O-R7 或–NH-R7 。在式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、及/或式(If)之一些實施例中，R5 可係–O-Alk1 -R7 或–NH-Alk1 -R7 。在式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、及/或式(If)之一些實施例中，Alk1 可係未經取代的亞甲基、未經取代的伸乙基、或經–CH3 單取代的伸乙基。在式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、及/或式(If)之一些實施例中，R7 可係未經取代的環己基，或經一或二個獨立地選自羥基、胺基、氟基、及未經取代的C1 -C3 烷基（諸如本文中所述者）之取代基取代的環己基。在本段落之一些實施例中，R7 可係經取代或未經取代單環5或6員雜環基，例如吡咯啶、哌啶、嗎啉、或四氫哌喃；其中前述經取代基團之各者可經1或2個獨立地選自羥基、胺基、氟基、未經取代C1 -C3 烷基（諸如本文中所述者）、未經取代C1 -C3 烷氧基（諸如本文中所述者）、或–SO2 CH3 之取代基所取代。在式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、及/或式(If)之一些實施例中，R7 可藉由氮原子來連接至Alk1 。在式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、及/或式(If)之一些實施例中，R7 可藉由碳原子來連接至Alk1 。在式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、及/或式(If)之一些實施例中，R7 可在一或多個氮原子上經取代。在式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、及/或式(If)之一些實施例中，R5 可係–NH–(CHR8 )-Alk2 -S-R9 、–O–(CHR8 )-Alk2 -S-R9 、–NH–(CHR8 )-Alk2 -O-R9 、或–O–(CHR8 )-Alk2 -O-R9 。在式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、及/或式(If)之一些實施例中，Alk2 可係未經取代的亞甲基、未經取代的伸乙基、經–CH3 單取代的亞甲基、經–CH3 二取代的亞甲基。在式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、及/或式(If)之一些實施例中，R8 可係未經取代的二C1 -C3 烷基胺(甲基)或未經取代的二C1 -C3 烷基胺(乙基)。在式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、及/或式(If)之一些實施例中，R8 可係經取代或未經取代的5至7員雜環基(C1 -C6 烷基)；其中C1 -C6 烷基可係未經取代的甲基、未經取代的乙基、或未經取代的正丙基；5至7員雜環基可(a)係單環的或螺合的、(b)包括1個氧原子、1個氮原子、或1個氧原子及一個氮原子、(c)係未經取代的或經1或2個獨立地選自未經取代的C1 -C3 烷基（諸如本文中所述者）、–N(CH3 )2 、–N(CH2 CH3 )2 、未經取代的乙醯基、-CO2 H、氟基、或羥基之取代基取代。在式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、及/或式(If)之一些實施例中，R9 可係未經取代的苯基。
式(I)化合物之實例包括：
Figure 02_image341
、
Figure 02_image343
、
Figure 02_image345
、
Figure 02_image347
、
Figure 02_image349
、
Figure 02_image351
、
Figure 02_image353
、
Figure 02_image355
、
Figure 02_image357
、
Figure 02_image359
、
Figure 02_image361
、
Figure 02_image363
、
Figure 02_image365
、
Figure 02_image367
、
Figure 02_image369
、
Figure 02_image371
、
Figure 02_image373
、
Figure 02_image375
、
Figure 02_image377
、
Figure 02_image379
、
Figure 02_image381
、
Figure 02_image383
、
Figure 02_image385
、
Figure 02_image387
、
Figure 02_image389
、
Figure 02_image391
、
Figure 02_image393
、
Figure 02_image395
、
Figure 02_image397
、
Figure 02_image399
、
Figure 02_image401
、
Figure 02_image403
、
Figure 02_image405
、及
Figure 02_image407
、或任何前述者的醫藥上可接受之鹽。
圖1提供上列式(I)化合物之實例（其中R3 係氫或鹵素）的化學名稱及結構、以及此類化合物之其他實例。在一實施例中，式(I)化合物係選自圖1之化合物、或圖1中所列示之任何化合物的醫藥上可接受之鹽。圖2提供上列式(I)化合物之實例（其中R3 係X-R3A 、
Figure 02_image029
、或
Figure 02_image031
）的化學名稱及結構。在一實施例中，式(I)化合物係選自圖2之化合物、或圖2中所列示之任何化合物的醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽可具有增加之代謝及/或血漿穩定性。在一些實施例中，式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽可更耐水解及/或更耐酶轉變。在一些實施例中，式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽可具有改善之性質。示例性質之非限制性清單包括但不限於增加之半生期、增加之生物可利用性、增加效力、持續之體內反應、增加之投藥間隔、減少之投藥量、減少之細胞毒性、治療疾病狀況之需要量減少、臨床結果中之發病率或死亡率減少、減少或預防之伺機性感染、增加之對象順從性、及增加之與其他藥物治療相容性。在一些實施例中，相較於目前照護標準（諸如維托拉斯），式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽可具有更具效力之抗癌活性（例如，在細胞複製檢定中有較低之EC50 ）。在一些實施例中，相較於目前照護標準（諸如德羅格韋(dolutegravir)），式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽可具有更具效力之抗病毒活性（例如，在HIV複製檢定中有較低之EC50 ）。合成
式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可由具有通常知識者使用已知技術以各種方式製備，如本文提供之詳細技術作為引導。例如，在實施例中，根據如本文所示之一般方案1製備式(I)化合物。在另一實施例中，式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽可如PCT公開案第WO 2019/139899號、第WO 2019/139900號、第WO 2019/139902號、及第WO 2019/139907號中所述製造，該等公開案之各者特此以引用方式併入本文中，且特別是出於描述式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、及其製造方法之目的。
一般而言，通式A與通式B之間用以形成式(I)化合物之偶合反應反應（如一般方案1中所繪示）可用類似於如本文在實例中所述之反應的方式，透過適當調整實例中所述之試劑及條件來進行。形成通式A及B起始化合物或其他前驅物所需之任何初步反應步驟可由所屬技術領域中具有通常知識者進行。在通用方案1中，R1 、R2 、R3 R4 、R5 、及m可如本文中所述。一般方案 1
Figure 02_image409
醫藥組成物
本文所述之一些實施例係關於一種醫藥組成物，其可包括有效量之一或多種本文所述之化合物（例如式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽）、及包含白蛋白之醫藥上可接受之載劑。在各種實施例中，此類醫藥組成物可進一步包括另一醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑、及/或其組合。本文所述之醫藥組成物可經配製成或含有白蛋白載劑（諸如白蛋白奈米結構、白蛋白微粒、或白蛋白奈米粒子），其中白蛋白促進式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的體內遞送。所屬技術領域中具有通常知識者會認知到各種白蛋白載劑及其製造方法是已知的。參見，例如M. Karimi et al., 「Albumin nanostructures as advanced drug delivery systems」, Expert Opin Drug Deliv. 2016 November; 13(11): 1609-1623；亦參見美國專利第7,820,788號及PCT公開案第WO 2008/109163號，其等特此全部以引用方式併入本文，且特別是出於描述含有活性醫藥成分(API)之白蛋白載劑、及其製造方法之目的。
用語「醫藥組成物(pharmaceutical composition)」係指本文所述之一或多種式(I)化合物及/或鹽與白蛋白及可選地其他化學組分（諸如稀釋劑、賦形劑、及/或載劑）之混合物。醫藥組成物有利於該化合物向生物體之投予。醫藥組成物亦可藉由使化合物與無機酸或有機酸（諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、及水楊酸）反應來獲得。醫藥組成物通常將針對特定意圖投予途徑設計。
用語「生理上可接受之(physiologically acceptable)」定義載劑、稀釋劑、或賦形劑，其不會消除化合物之生物活性及性質，亦不會對預期遞送組成物之動物引起明顯損傷或損害。
如本文中所使用，「載劑(carrier)」係指促進化合物併入細胞或組織中之化合物。例如（但不限於），白蛋白係促進許多API遞送至對象之細胞或組織的載劑。各種類型的白蛋白可用於製造白蛋白載劑，諸如卵白蛋白素(OVA)（來自蛋白）、人類血清白蛋白(HSA)、牛血清白蛋白(BSA)、及大鼠血清白蛋白(RSA)。已知用於製造此類白蛋白載劑之各種方法，諸如基於乳液之方法、凝聚(coacervation)法、自組裝、奈米粒子白蛋白結合技術(Nab-technology)製程、凝膠化、及噴霧乾燥。白蛋白載劑可配製為具有各種形狀、結構、及大小之粒子，諸如白蛋白奈米粒子、白蛋白微球、經白蛋白塗佈之脂質體、白蛋白微泡、及白蛋白奈米膠囊。式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽可以所屬技術領域中具有通常知識者已知之各種方式併入醫藥組成物中。例如，式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽可呈白蛋白-藥物偶聯物的形式。參見，例如M. Karimi et al., 「Albumin nanostructures as advanced drug delivery systems」, Expert Opin Drug Deliv. 2016 November; 13(11): 1609-1623。
在各種實施例中，白蛋白及式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽在醫藥組成物中係配製成粒子。粒子可具有各種大小。例如，在一些實施例中，粒子具有小於10 µm、小於1 µm、小於800 nm、小於500 nm、小於200 nm、或小於100 nm的平均直徑。
在醫藥組成物中白蛋白與式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽之相對量可在廣泛範圍內變化。例如，在一實施例中，在醫藥組成物中白蛋白與式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽的比(w/w)係在約1:50至約100:1、約1:10至約100:1、約1:5至約100:1、約1:1至約100:1、約1:1至約90:1、約1:1至約80:1、約1:1至約70:1、約1:1至約60:1、或約1:1至約50:1之範圍中。在另一實施例中，在醫藥組成物中白蛋白與式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽的比(w/w)係在1:50至100:1、1:10至100:1、1:5至100:1、1:1至100:1、1:1至90:1、1:1至80:1、1:1至70:1、1:1至60:1、或1:1至50:1之範圍中。在另一實施例中，在醫藥組成物中白蛋白與式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽的比(w/w)係約1:50、約1:40、約1:30、約1:20、約1:10、約1:1、約10:1、約20:1、約30:1、約40:1、約50:1、約60:1、約70:1、約80:1、約90:1、或約100:1。在另一實施例中，在醫藥組成物中白蛋白與式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽的比(w/w)係1:50、1:40、1:30、1:20、1:10、1:1、10:1、20:1、30:1、40:1、50:1、60:1、70:1、80:1、90:1、或100:1。
如本文中所使用，「稀釋劑(diluent)」係指醫藥組成物中缺乏明顯藥理學活性但可能為醫藥上必需或所欲之成分。例如，稀釋劑可用於增加質量過小而無法用於製造及/或投予之有效藥物的體積。其亦可為用於溶解將藉由注射、攝取或吸入投予之藥物的液體。所屬技術領域中常見形式的稀釋劑為緩衝水溶液，諸如但不限於模擬人類血液之pH及等滲性之磷酸鹽緩衝鹽水。
如本文中所使用，「賦形劑(excipient)」係指基本上惰性的物質，其經添加至醫藥組成物中以向該組成物提供（但不限於）體積、稠度、穩定性、結合能力、潤滑、崩解能力等。例如，諸如抗氧化劑及金屬螯合劑之穩定劑係賦形劑。在一實施例中，醫藥組成物包含抗氧化劑及/或金屬螯合劑。「稀釋劑(diluent)」係一種類型的賦形劑。
在本文中描述之醫藥組成物本身可向人類患者投予，或可以其中彼等與其他活性成分（如在組合療法中）、或載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合混合之醫藥組成物向人類患者投予。適當配方取決於選擇的投予途徑。用於本文所述之化合物的配方及投予技術係所屬技術領域中具有通常知識者已知的。
在本文中揭示之醫藥組成物可以本身已知之方式製造，例如藉由習知之混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研調、乳化、囊封、包封、或製錠製程。包括在醫藥組成物中的白蛋白粒子可以藉由已知方法製造，諸如基於乳液之方法、凝聚(coacervation)法、自組裝、奈米粒子白蛋白結合技術(Nab-technology)製程、凝膠化、及噴霧乾燥。此外，式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽以有效地達到其預期目的之量包含在醫藥組成物中。本文揭示之醫藥組成物中使用的許多式(I)化合物可以具有醫藥上相容的相對離子之鹽提供。
所屬技術領域存在多種投予醫藥組成物之技術，包括但不限於口服、直腸、肺、局部、氣溶膠、注射、輸注、及腸胃外遞送，包括肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射、鞘內、直接室內(direct intraventricular)、腹膜內、鼻內、及眼內注射。在一些實施例中，醫藥組成物可例如藉由注射至靜脈中來靜脈內投予。
亦可以局部而非全身方式投予醫藥組成物，例如經由將通常呈貯劑(depot)或持續釋放配方之化合物直接注射至或植入感染區域中。另外，可以標靶藥物遞送系統（例如包含在塗佈組織特異性抗體之白蛋白粒子中）投予式(I)化合物。白蛋白粒子將靶向器官且由器官選擇性吸收。在一些情況下，可能需要鼻內或肺遞送以靶向呼吸疾病或病況。
若為所欲，醫藥組成物可以可含有一或多個含有API之單位劑型的包裝或分配裝置呈現。包裝可例如包含金屬或塑膠箔，例如泡殼包裝。包裝或分配器裝置可隨附投予說明。包裝或分配裝置亦可伴隨有與該容器關聯之通知來管理藥品的製造、使用或銷售，形式係由政府機構所規範，該通知反映該機構批准該藥物形式用於人類或獸醫投予。舉例來說，該通知可為美國食品與藥品管理局批准用於處方藥的標籤或產品仿單。亦可製備可包括在相容醫藥載劑中配製的本文描述之化合物及/或鹽的組成物、置於適當容器中並標示用來治療所指示之病況。治療用途及方法
本文所述之一些實施例關於一種用於治療本文所述之癌症或腫瘤的方法，其可包括向患有本文所述之癌症的對象投予有效量之本文所述之醫藥組成物（其包括白蛋白及式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽）。本文所述之其他實施例關於一種有效量之本文所述之此類醫藥組成物在製造用於治療本文所述之癌症或腫瘤之藥劑中的用途。本文所述之仍其他實施例關於一種有效量之本文所述之此類醫藥組成物，其用於治療本文所述之癌症或腫瘤。
本文所述之一些實施例關於一種用於抑制本文所述之惡性生長或腫瘤之複製的方法，該方法可包括使該生長或該腫瘤與有效量之本文所述之醫藥組成物（其包括白蛋白及式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽）接觸。本文所述之其他實施例關於一種有效量之此類醫藥組成物於製造用於抑制本文所述之惡性生長或腫瘤之複製之藥劑中的用途。在一些實施例中，該用途可包括使該生長或腫瘤與該藥劑接觸。本文所述之仍其他實施例關於一種有效量之此類醫藥組成物，其用於抑制本文所述之惡性生長或腫瘤之複製。
本文所述之一些實施例關於一種用於治療本文所述之癌症之方法，該方法可包括使本文所述之惡性生長或腫瘤與有效量之本文所述之醫藥組成物（其包括白蛋白及式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽）接觸。本文所述之其他實施例關於一種有效量之此類醫藥組成物在製造用於治療本文所述之癌症之藥劑中的用途。在一些實施例中，該用途包括使本文中所述之惡性生長或腫瘤與該藥劑接觸。本文所述之仍其他實施例關於一種有效量之此類醫藥組成物，其用於接觸本文所述之惡性生長或腫瘤，其中該惡性生長或腫瘤係由於本文所述之癌症。
合適的惡性生長、癌症、及腫瘤之實例包括但不限於：膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、結直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞源之淋巴惡性疾病、黑色素瘤、骨髓性白血病、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)、非何杰金氏淋巴瘤、頭頸癌（包括口腔癌）、卵巢癌、非小細胞肺癌、慢性淋巴球性白血病、骨髓瘤（包括多發性骨髓瘤）、前列腺癌、小細胞肺癌、脾臟癌、真性紅血球增多症(polycythemia vera)、甲狀腺癌、子宮內膜癌、胃癌、膽囊癌、膽管癌、睪丸癌、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏瘤(Ewings’s tumor)、及威爾姆氏瘤(Wilm’s tumor)。
如本文中所述，惡性生長、癌症、或腫瘤可能對一或多種抗增生劑變得具有抗性。在一些實施例中，本文所述之醫藥組成物（其包括白蛋白及式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽）可用來治療及/或改善已經對一或多種抗增生劑（諸如一或多種Bcl-2抑制劑）變得具有抗性的惡性生長、癌症、或腫瘤。對象可能已經發展出抗性之抗增生劑的實例包括但不限於Bcl-2抑制劑（諸如維托拉斯、納維克拉斯、歐巴克拉斯、S55746、APG-1252、APG-2575、及ABT-737）。在一些實施例中，已經對一或多種抗增生劑變得具有抗性之惡性生長、癌症、或腫瘤可係本文中所述之惡性生長、癌症、或腫瘤。
本文所述之一些實施例關於一種用於抑制Bcl-2活性的方法，該方法可包括向對象投予有效量的本文所述之醫藥組成物（其包括白蛋白及式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽），且亦可包括使表現Bcl-2的細胞與有效量的此類醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例關於一種有效量之此類醫藥組成物於製造用於抑制對象中之Bcl-2活性之藥劑中的用途，或於製造用於抑制Bcl-2活性之藥劑中的用途，其中該用途包含與表現Bcl-2之細胞接觸。本文所述之仍其他實施例關於一種有效量之此類醫藥組成物，其用於抑制對象中之Bcl-2活性；或用於藉由與表現Bcl-2之細胞接觸來抑制Bcl-2活性。
在一些實施例中，式(I)之Bcl蛋白抑制劑可係選擇性Bcl-2抑制劑、選擇性Bcl-XL 抑制劑、選擇性Bcl-W抑制劑、選擇性Mcl-1抑制劑、或選擇性Bcl-2A1抑制劑。在一些實施例中，式(I)之Bcl蛋白抑制劑可抑制多於一種Bcl蛋白。在一些實施例中，Bcl蛋白抑制劑可係Bcl-2活性之抑制劑，且係Bcl-XL 、Bcl-W、Mcl-1、及Bcl-2A1中之一者。在一些實施例中，Bcl蛋白抑制劑可係Bcl-XL 與Bcl-W、Mcl-1、及Bcl-2A1中之一者之活性的抑制劑。在一些實施例中，式(I)之Bcl蛋白抑制劑可抑制Bcl-2及Bcl-XL 兩者。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組成物（其包括白蛋白及式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽）可以在本文所述之方法或用途中與另一種Bcl蛋白抑制劑（例如維托拉斯、納維克拉斯、歐巴克拉斯、ABT-737、S55746、AT-101、APG-1252、APG-2575、AMG176、或AZD5991、或任何前述者之組合）組合。此類方法及用途包括將多種Bcl蛋白抑制劑同時地且依序地投予至對象。
數種已知Bcl-2抑制劑可在受治療之對象中造成一或多種非所欲的副作用。非所欲的副作用之實例包括但不限於血小板減少症、嗜中性白血球缺乏症、貧血、腹瀉、噁心、及上呼吸道感染。在一些實施例中，本文所述之醫藥組成物（其包括白蛋白及式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽）可減少一或多種與已知Bcl-2抑制劑之投予相關聯之副作用的數目及/或嚴重性。在一些實施例中，此類醫藥組成物可導致副作用（諸如本文中所述之一者）之嚴重性相較於接受已知Bcl-2抑制劑（諸如維托拉斯、納維克拉斯、歐巴克拉斯、ABT-737、S55746、AT-101、APG-1252、及APG-2575）之對象所經歷的相同副作用之嚴重性減少至少25%。在一些實施例中，此類醫藥組成物導致副作用之數目相較於接受已知Bcl-2抑制劑（例如維托拉斯、納維克拉斯、歐巴克拉斯、ABT-737、S55746、AT-101、APG-1252、及APG-2575）之對象所經歷的副作用之數目減少至少25%。在一些實施例中，此類醫藥組成物導致副作用（諸如本文中所述之一者）之嚴重性相較於接受已知Bcl-2抑制劑（例如維托拉斯、納維克拉斯、歐巴克拉斯、ABT-737、S55746、AT-101、APG-1252、及APG-2575）之對象所經歷的相同副作用之嚴重性減少約10%至約30%之範圍。在一些實施例中，此類醫藥組成物導致副作用之數目相較於接受已知Bcl-2抑制劑（例如維托拉斯、納維克拉斯、歐巴克拉斯、ABT-737、S55746、APG-1252、及APG-2575）之對象所經歷的副作用之數目減少約10%至約30%之範圍。
可用來治療、改善、及/或抑制癌症、惡性生長、或腫瘤之複製（其中抑制Bcl-2之活性係有利的）的本文所述之醫藥組成物（其包括白蛋白及式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽）係提供於標題「醫藥組成物」下之任何上述實施例中。例如，在各種實施例中，本揭露「治療用途及方法」一節中之上述方法及用途係以所述方式（一般涉及癌症、惡性生長、及/或腫瘤）使用R3 係氫或鹵素之式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽來進行。
在其他實施例中，「治療用途及方法」一節中之上述方法及用途係以所述方式（一般涉及癌症、惡性生長、及/或腫瘤）使用R3 係X-R3A 、
Figure 02_image029
、或
Figure 02_image031
之式(I)化合物來進行。
在其他實施例中，本揭露「治療用途及方法」一節中之上述方法及用途係以所述方式（一般涉及癌症、惡性生長、及/或腫瘤）使用R3 係X-R3A 、
Figure 02_image029
、或
Figure 02_image031
且X1 及X2 係–NH-之式(I)化合物來進行。
在其他實施例中，「治療用途及方法」一節中之上述方法及用途係以所述方式（一般涉及癌症、惡性生長、及/或腫瘤）使用式(I)化合物來進行，其中R1 係選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、經取代或未經取代C1 -C6 烷基、經取代或未經取代C1 -C6 鹵烷基、經取代或未經取代C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代C1 -C6 烷氧基、未經取代單C1 -C6 烷基胺、及未經取代二C1 -C6 烷基胺，但前提是R1 非係-CH2 F、-CHF2 、或-CF3 ；R3 係X-R3A 、
Figure 02_image029
、或
Figure 02_image031
；且X1 及X2 係–NH-。
在其他實施例中，「治療用途及方法」一節中之上述方法及用途係以所述方式（一般涉及癌症、惡性生長、及/或腫瘤）使用式(I)化合物來進行，其中R1 係選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、經取代或未經取代C1 -C6 烷基、經取代或未經取代C1 -C6 鹵烷基、經取代或未經取代C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代C1 -C6 烷氧基、未經取代單C1 -C6 烷基胺、及未經取代二C1 -C6 烷基胺；R3 係X-R3A 、
Figure 02_image029
、或
Figure 02_image031
；且X1 及X2 係–O-。
在其他實施例中，「治療用途及方法」一節中之上述方法及用途係以所述方式（一般涉及癌症、惡性生長、及/或腫瘤）使用式(I)化合物來進行，其中R1 係-CH2 F、-CHF2 、或-CF3 ；R3 係X-R3A 、
Figure 02_image029
、或
Figure 02_image031
；且X1 及X2 係–NH-。
如本文中所使用，「對象(subject)」係指作為治療、觀察、或實驗之目標的動物。「動物(Animal)」包括冷血及溫血脊椎動物及無脊椎動物，例如魚、甲殼類動物、爬蟲類及特別是哺乳動物。「哺乳動物(Mammal)」包括但不限於小鼠、大鼠、兔、天竺鼠、犬、貓、綿羊、山羊、牛、馬、靈長類動物諸如猴、黑猩猩、及猿、及特別是人類。在一些實施例中，對象可以是人。在一些實施例中，對象可以是兒童及/或嬰兒，例如患有發燒的兒童或嬰兒。在其他實施例中，對象可為成人。
如本文中所使用，用語「治療(treat, treating, treatment, therapeutic)」及「療法(therapy)」不必然意指完全治癒或消除疾病或病況。可將疾病或病況之任何非所欲的徵象或症狀有任何程度的任何減輕視為治療及/或療法。另外，治療可包括可使對象對福祉或外觀的整體感覺惡化之行動。
用語「治療有效量(therapeutically effective amount)」及「有效量(effective amount)」係用於指示引發指示生物或藥物反應之活性化合物或含有其之醫藥組成物的量。例如，治療有效量之化合物、鹽、或組成物可為預防、减輕、或改善疾病或病況之症狀、或延長所治療對象之存活所需的量。此反應可以在組織、系統、動物、或人類中發生，且包括减輕所治療疾病或病況之徵象或症狀。鑒於在本文中提供之揭露，有效量之判定完全在所屬技術領域中具有通常知識者之能力範圍以內。作為劑量所需之本文中揭示之化合物的治療有效量將取決於投予途徑、所治療的動物類型（包括人類）、及所考慮的特定動物之身體特徵。可調整劑量以達到所預的效果，但是取決於諸如體重、飲食、併用藥物、及所屬醫學領域中具有通常知識者將認識到的其他因素之因素。
例如，化合物之有效量係導致下列者的量：(a)由癌症引起之一或多種症狀减少、减輕、或消除，(b)腫瘤大小减小，(c)腫瘤消除，及/或(d)腫瘤之長期疾病穩定（生長停滯）。在肺癌（諸如非小細胞肺癌）的治療中，治療有效量係減輕或消除咳嗽、呼吸急促、及/或疼痛的量。作為另一個實例，Bcl-2抑制劑之有效量或治療有效量係導致Bcl-2活性減少及/或細胞凋亡增加的量。Bcl-2活性減少對於所屬技術領域中具有通常知識者係已知的，並且可藉由Bcl-2結合及經歷細胞凋亡之細胞相對量的分析來判定。
用於治療所需的本文所述之醫藥組成物（其包括白蛋白及式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽）的量將不僅隨著所選擇的具體醫藥組成物而變化，且亦隨著投予途徑、所治療的疾病或病況的性質及/或症狀、及患者的年齡及病況而變化，而最終將由主治醫師或臨床醫師來決定。在投予醫藥上可接受之鹽的情況下，劑量可以游離鹼來計算。所屬技術領域中具有通常知識者將理解，在某些情况下，可能需要以超過或甚至遠超過本文所述劑量範圍之量投予本文揭示之化合物，以有效及積極地治療特別是侵襲性疾病或病況。
然而，通常，合適之劑量將常常在約0.05 mg/kg至約10 mg/kg之範圍內。例如，合適之劑量可在約0.10 mg/kg至約7.5 mg/kg體重/天，諸如約0.15 mg/kg至約5.0 mg/kg/接受者體重/天、約0.2 mg/kg至約4.0 mg/kg/接受者體重/天、或介於其間之任何量的範圍內。化合物可以單位劑型投予；例如，每單位劑型含有1至500 mg、10至100 mg、5至50 mg、或介於其間之任何量的活性成分。
所欲劑量可便利地存在於單一劑量中，或呈以適當間隔投予之分開劑量，例如，以每天二、三、四、或更多個亞劑量。亞劑量本身可進一步劃分成例如多次不連續的寬鬆間隔開投予。
如所屬技術領域中具有通常知識者將顯而易知的，欲投予之有用體內劑量及特定投予模式將視年齡、體重、病痛嚴重性及所治療哺乳動物物種、所採用之特定化合物及所採用之這些化合物的特定用途而變化。有效劑量水準（即達到所欲效果所需之劑量水準）的判定可由所屬技術領域中具有通常知識者使用常規方法來達成，例如，人體臨床試驗、體內研究、及體外研究。例如，式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽之有用劑量可藉由比較其體外活性及在動物模型中體內活性來判定。這種比較可藉由與已建立之藥物（諸如順鉑及/或吉西他濱）比較來進行
劑量及時間間隔可經個別地調節，以提供足以維持調節效應之活性部份之血漿水準或最小有效濃度(MEC)。各化合物之MEC將有所不同，但可自體內及/或體外資料估計。達成MEC所需之劑量將視個體特徵及投藥途徑而定。然而，可使用HPLC檢定或生物檢定來判定血漿濃度。劑量時間間隔亦可使用MEC值來判定。組成物應使用維持血漿水準高於MEC達10至90%的時間、較佳地介於30至90%之間的時間且最佳的是介於50至90%之間的時間的方案投予。在局部投予或選擇性吸收之情況下，藥物之局部有效濃度可能與血漿濃度無關。
應注意，主治醫師會瞭解如何及何時因毒性或器官功能異常而終止、中斷或調整投予。相反地，主治醫師亦瞭解若臨床反應不充足（排除毒性），則將治療調整至較高水準。管理所關注病症時投予劑量之量值將隨所治療疾病或病況之嚴重性及投予途徑而異。疾病或病況之嚴重程度可例如部分地依據標準預後評估方法來評估。另外，劑量及可能的給藥頻率亦將根據個別患者之年齡、體重及反應而異。與以上討論之計畫類似的計畫可用於獸醫學。
可使用已知方法評估本文揭示之化合物、鹽、及組成物之功效及毒性。例如，特定化合物或共用某些化學部份之化合物亞組之毒物學可藉由判定對細胞系（例如哺乳動物且較佳人類細胞系）之體外毒性來建立。此類研究之結果通常可預測在動物（例如哺乳動物）或更具體而言在人類中之毒性。替代地，可使用已知方法判定動物模型（諸如小鼠、大鼠、兔、狗、或猴）中特定化合物之毒性。特定化合物之療效可使用數種公認方法（例如體外方法、動物模型或人體臨床試驗）來建立。當選擇模型來判定療效時，熟習此項技術者可由目前最佳技術的引導以選擇適當模型、劑量、投予途徑及/或方案。實例
額外實施例在下列實例中進一步詳細揭示，其並非以任何方式意圖限制申請專利範圍之範圍。 中間物1 3-氯-N -甲氧基-N -甲基雙環[1.1.1]戊烷-1-羧醯胺
Figure 02_image411
向3-氯雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸酯(10.0 g, 62.3 mmol)及N ,O -二甲基羥基胺鹽酸鹽(12.15 g, 124.5 mmol)於無水THF (200 mL)中之攪拌溶液（在-78℃下）中加入i -PrMgCl (2 M在THF中, 124.5 mL, 249 mmol)。接著將溫度升至-50℃然後攪拌2小時。將反應用飽和NH4 Cl水溶液淬熄然後用EtOAc (3 × 150 mL)萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾，並濃縮。將粗產物以管柱層析術(SiO2 , EtOAc/石油醚)純化以提供呈油液之中間物 1 (7.30 g, 62%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 3.67 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.47 (s, 6H). 中間物2 2-(1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-基氧基)-4-(哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸三級丁酯
Figure 02_image414
將2-(1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-基氧基)-4-氟苯甲酸三級丁酯(3.5 g, 10.67 mmol)於DMSO (35 mL)中之溶液用哌
Figure 02_image011
(2.33 ml, 32.0 mmol)在室溫下處理，然後在100℃下攪拌4小時。使反應冷卻至室溫然後加入水(50 mL)。將混合物用EtOAc (3 × 50 ml)萃取，然後將有機層濃縮並用正戊烷研製以提供呈白色固體之中間物 2 (3.0 g, 71%)。LC/MS (ESI)m/z 395.5 [M+H]+ 。 中間物3 4-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基甲基胺基)-3-硝苯磺醯胺
Figure 02_image416
將4-氯-3-硝苯磺醯胺(200 mg, 0.85 mmol)於CH3 CN (8 mL)中之溶液用(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)甲胺(129 mg, 1.01 mmol)及DIPEA (0.5 mL 2.95 mmol)處理。將混合物加熱至90℃然後攪拌16小時。使反應冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，然後用水及鹽水洗滌。將有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物以管柱層析術(SiO2 , EtOAc/己烷)純化以提供呈黃色固體之中間物 3 (120 mg, 43%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.47-8.43 (m, 2H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.30 (br s, 2H), 7.22 (d,J= 9.6 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 2H), 1.99-1.94 (m, 2H). 中間物4 4-(2-(2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)乙基胺基)-3-硝苯磺醯胺
Figure 02_image418
步驟1：將2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷鹽酸鹽(500 mg, 2.81 mmol)於CH3 CN (20 mL)中之溶液用三級丁基-2-溴乙基胺甲酸酯(700 mg, 3.12 mmol)及K2 CO3 (1.55 g, 11.24 mmol)處理，然後加熱至80℃歷時16小時。將反應濃縮，用水(20 mL)稀釋，然後用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物以管柱層析術(SiO2 , EtOAc/石油醚)純化以提供呈油液之三級丁基-2-(2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)乙基胺甲酸酯（中間物 4-1 ）(500 mg, 62%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 6.62 (br s, 1H), 3.70 (t,J =6.9 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.40-2.25 (m, 4H), 1.64 (t,J =7.5 Hz, 2H), 1.56-1.40 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.24 (s, 2H).
步驟2：在0℃下向中間物 4-1 (500 mg, 1.76 mmol)於DCM (20 mL)之攪拌溶液中加入HCl（4 M於二
Figure 02_image013
烷中，10 mL）。將反應溫熱至室溫，攪拌2小時，濃縮然後用Et2 O研製以提供呈灰白色固體之2-(2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)乙胺二鹽酸鹽（中間物 4-2 ）(300 mg, 66%)，將其使用於下一個步驟中而未進行進一步純化。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.84 (br s, 1H), 8.38 (br s, 3H), 3.85-3.70 (m, 2H), 3.59-3.40 (m, 8H), 3.12-2.90 (m, 2H), 2.05–1.60 (m, 6H).
步驟3：將中間物 4-2 (300 mg, 1.17 mmol)於CH3 CN (15 mL)中之溶液用4-氯-3-硝苯磺醯胺(276 mg, 1.17 mmol)接著DIPEA (0.82 mL, 4.68 mmol)處理，然後加熱至80℃。在16小時後，使反應冷卻至室溫然後濃縮。將粗產物以管柱層析術(SiO2 , MeOH(0.1%三乙胺)/DCM)純化以提供呈黃色固體之中間物 4 (300 mg, 66%)。LC/MS (ESI)m/z 385.3 [M+H]+ 。 中間物5 2-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)乙胺二鹽酸鹽
Figure 02_image420
步驟1：2-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)乙基胺甲酸三級丁酯（中間物 5-1 ）係依照用於中間物4 之步驟1中所述的程序來製備，並且使用7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷半草酸取代2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷鹽酸鹽1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 6.94 (br s, 1H), 3.74 (br s, 4H), 3.51-3.42 (m, 4H), 3.10 (br s, 4H), 1.76 (br s, 4H), 1.39 (s, 9H).
步驟2：2-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)乙胺二鹽酸鹽（中間物 5-2 ）係依照用於中間物 4 之步驟2中所述的程序來製備，並且使用中間物 5-1 取代中間物 4-1 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.42 (br s, 1H), 8.3 (br s, 3H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.92-3.86 (m, 2H), 3.57-3.54 (m, 4H), 3.49-3.40 (m, 4H), 3.10-3.05 (m, 2H), 1.88 (br s, 2H), 1.72 (br s, 2H).
步驟3：將中間物 5-2 (250 mg, 1.03 mmol)於CH3 CN (13 mL)中之溶液用4-氟-3-硝苯磺醯胺(226.8 mg, 1.03 mmol)接著用三乙胺(0.58 mL, 4.12 mmol)在室溫下處理。在16小時後，將反應濃縮以提供粗產物，將其以管柱層析術（SiO2 ，MeOH（含有7N NH3 ）/DCM）純化，以獲得呈黃色固體之中間物 5 (200 mg, 52%)。LC/MS (ESI)m/z 371.3 [M+H]+ 。 中間物6 4-(7-氧雜螺[3.5]壬-2-基-甲基胺基)-3-硝苯磺醯胺
Figure 02_image422
將7-氧雜螺[3.5]壬-2-基-甲胺(100 mg, 0.64 mmol)於THF (2 mL)中之溶液用4-氟-3-硝苯磺醯胺(157.6 mg, 0.72 mmol)及Et3 N (0.18 mL, 1.29 mmol)處理，然後將混合物在室溫下攪拌。在16小時後，將反應濃縮，然後將殘餘物以管柱層析術(SiO2 , MeOH/DCM)純化以提供呈黃色固體之中間物 6 (126 mg, 55%)。LC/MS (ESI)m/z 356.1 [M+H]+ 。 中間物7 4-((4-氧雜螺[2.4]庚-6-基)氧基)-3-硝苯磺醯胺
Figure 02_image424
步驟1：向1-(3-羥基-2-(四氫-2H -哌喃-2-基氧基)丙基)環丙醇（根據CN106565706製備）及三苯基膦(9.10 g, 34.7 mmol)於THF (50 mL)中之攪拌溶液中逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(DEAD) (5.44 mL, 34.7 mmol)（在室溫下）。在16小時後，將反應混合物用H2 O (50 mL)淬熄然後用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用水(50 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥並濃縮。將粗產物以管柱層析術（SiO2，EtOAc/石油醚）純化，以獲得呈透明黃色油液之6-(四氫-2H -哌喃-2-基氧基)-4-氧雜螺[2.4]庚烷（中間物 7-1 ）（3.2 g，69%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.65-4.63 (m, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 4.02-3.85 (m, 3H), 3.53-3.48 (m, 1H), 2.25-1.95 (m, 2H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.72-1.68 (m, 1H), 1.62-1.49 (m, 4H), 0.92-0.89 (m, 1H), 0.81-0.75 (m, 1H), 0.65-0.53 (m, 1H), 0.48-0.39 (m, 1H)。
步驟2：向中間物 7-1 (3.2 g, 16.1 mmol)於MeOH (32 mL)中之攪拌溶液中添加對甲苯磺酸吡啶(811 mg, 3.23 mmol)，並在40℃下攪拌5小時。將反應混合物濃縮，然後將殘餘物以管柱層析術（SiO2 ，EtOAc/石油醚）純化，以獲得呈無色油液之4-氧雜螺[2.4]庚-6-醇（中間物 7-2 ）（1.0 g，54%產率）。GC/MSm/z 114.1 [M]+ 。
步驟3：在0℃下向中間物 7-2 之攪拌溶液中加入氫化鈉（63%分散液於油中，1.05 g, 26.3 mmol）。在30分鐘後，在0℃下將4-氟-3-硝苯磺醯胺(1.92 g, 8.76 mmol)於THF (5 mL)中之溶液逐滴加入。將反應溫熱至室溫然後攪拌6小時。使反應冷卻至0℃並用飽和NH4 Cl水溶液淬熄然後用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥然後濃縮。將殘餘物用Et2 O及正戊烷研製以提供呈白色固體之中間物 7 (700 mg, 25%產率)。LC/MS (ESI)m/z 313.0 [M-H]- 。 中間物8 4-(2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)乙氧基)-3-硝苯磺醯胺
Figure 02_image426
中間物 8 係依照用於中間物 7 之步驟3中所述的程序來製備，並且使用2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)乙醇取代中間物 7-2 。LC/MS (ESI)m/z 344.2 [M+H]+ 。 中間物9 4-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基甲氧基)-3-硝苯磺醯胺
Figure 02_image428
中間物 9 係依照用於中間物 7合成之步驟3中所述的程序來製備，並且使用2-氧雜螺[3.3]庚-6-基甲醇取代中間物 7-2 。LC/MS (ESI)m/z 327.4 [M-H]- 。 中間物10N -甲氧基-N ,3-二甲基雙環[1.1.1]戊烷-1-羧醯胺
Figure 02_image430
向3-甲基雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸(3 g, 23.8 mmol)於DCM (100 mL)之攪拌溶液中加入N ,O -二甲基羥基胺鹽酸鹽(3.48 g, 35.7 mmol)及Et3 N (11.6 ml, 83.2 mmol)（在室溫下）。接著將混合物冷卻至0℃並將T3 P (50 wt.%於EtOAc中, 6.43 g, 40.4 mmol)逐滴加入，然後將反應溫熱至室溫。在16小時後，將反應用水(100 mL)淬熄然後用DCM (3 × 100 mL)萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物用層析術(SiO2, EtOAc/石油醚)純化以提供呈油液之中間物 10 (2.5 g, 62%產率)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 3.65 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.98 (s, 6 H), 1.18 (s, 3H). 中間物11 3-氟-N -甲氧基-N -甲基雙環[1.1.1]戊烷-1-羧醯胺
Figure 02_image432
中間物 11 係依照針對中間物 10 合成所述之程序來製備，並且使用3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸取代3-甲基雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸。LC/MS (ESI)m/z 174.3 [M+H]+ 。 中間物12 3-異丙基-N-甲氧基-N-甲基雙環[1.1.1]戊烷-1-羧醯胺
Figure 02_image434
中間物 12 係依照針對中間物 10 合成所述之程序來製備，並且使用3-異丙基雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸取代3-甲基雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸。LC/MS (ESI)m/z 198.4 [M+H]+ 。 中間物13 3-(1,1-二氟乙基)-N -甲氧基-N -甲基雙環[1.1.1]戊烷-1-羧醯胺
Figure 02_image436
步驟1：向3-(甲氧基羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸(10 g, 58.8 mmol)、N ,O -二甲基羥基胺鹽酸鹽(6.88 g, 42.4 mmol)、及三乙胺(12.3 mL, 176.4 mmol)於DCM (200 mL)中之攪拌溶液（在0℃下）中加入T3 P (50%溶液於EtOAc中, 18.8 g, 58.8 mmol)。將所得反應混合物溫熱至室溫然後攪拌16小時。將反應混合物用水(250 mL)淬熄然後用DCM (3 × 250 mL)萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥然後濃縮。將粗產物以管柱層析術(SiO2 , EtOAc/石油醚)純化以提供呈無色油液之甲基-3-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸酯（中間物 13-1 ）(9.5 g, 76%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.69 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.38 (s, 6H).
步驟2：向中間物 13-1 (5 g, 23.5 mmol)於THF (100 mL)中之攪拌溶液（在-78 ℃下）中加入MeMgBr (3M於Et2 O中, 31.3 mL, 93.8 mmol)。在-78 ℃下攪拌2小時後，將反應用飽和NH4 Cl水溶液(100 mL)淬熄然後用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物以管柱層析術(SiO2 , EtOAc/石油醚)純化以提供呈白色固體之甲基-3-乙醯基雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸酯（中間物 13-2 ）(2 g, 51%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.70 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.14 (s, 3H).
步驟3：將中間物 13-2 (2.3 g, 13.6 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液（在-78 ℃下）用DAST (6.62 g, 41.0 mmol)逐滴處理。在加入後，將溫度升至室溫。在16小時後，將反應混合物冷卻至-78 ℃然後用飽和NaHCO3 (100 mL)小心淬熄。將混合物用DCM (3 × 100 mL)萃取，然後將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾然後濃縮。將粗產物以層析術層析術(SiO2 , EtOAc/石油醚)純化以提供呈無色油液之甲基-3-(1,1-二氟乙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸酯（中間物 13-3 ）(1.8 g, 69%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.70 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.55 (t,J= 18.0 Hz, 3H).
步驟4：向中間物 13-3 (1.8 g, 9.46 mmol)及N ,O -二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.923 g, 9.46 mmol)於無水THF (40 mL)中之攪拌溶液（在-78℃下）中加入i -PrMgCl (2M於THF中, 18.9 mL, 37.8 mmol)。將反應混合物溫熱至-50℃然後攪拌2小時。將反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)淬熄然後用EtOAc (3 × 75 mL)萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物以管柱層析術(SiO2 , EtOAc/石油醚)純化以提供呈透明油液之中間物 13 (1.7 g, 82%產率)。LC/MS (ESI)m/z 220.4 [M+H]+ 。 中間物14 4-[[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]胺基]-3-硝苯磺醯胺
Figure 02_image438
向(1-甲基哌啶-4-基)甲胺(1 g, 7.80 mmol)於THF (75 mL)中之溶液中加入4-氟-3-硝苯磺醯胺(1.71 g, 7.80 mmol)接著加入三乙胺(3.15 g, 31.2 mmol)，然後將反應在室溫攪拌。在16小時後，將反應濃縮，用水(50 mL)稀釋然後用10% MeOH（於DCM中）(3 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物以管柱層析術(C18, 0.1% HCO2 H(aq)/MeCN)純化以獲得650 mg的呈甲酸鹽之4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基胺基)-3-硝苯磺醯胺。將化合物溶於10% MeOH（於DCM中）(50 mL)然後用飽和NaHCO3 水溶液洗滌。將有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾然後濃縮，以提供呈黃色固體之中間物 14 (510 mg, 20%產率)。LC/MS (ESI)m/z 329.2 [M+H]+ 。 中間物15 4-(((4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)-3-硝苯磺醯胺
Figure 02_image440
步驟1：向4-(胺基甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸三級丁酯(2.00 g, 8.61 mmol)於THF (30 mL)中之攪拌溶液中加入4-氟-3-硝苯磺醯胺(2.08 g, 9.47 mmol)接著加入三乙胺(4.8 mL, 34.45 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌16小時。接著將反應濃縮，然後將所得殘餘物用10% MeOH-DCM (50 mL)再用冰冷水(5 × 50 mL)洗滌。將有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾然後濃縮。將粗產物藉由用Et2 O研製來純化以提供4-氟-4-(((2-硝基-4-胺磺醯基苯基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸三級丁酯（中間物 15-1 ）(1.6 g, 43%產率)。LC/MS (ESI)m/z 333.10 [M –C5 H9 O2 +H]+ 。
步驟2：向中間物 15-1 (1.6 g, 3.70 mmol)於1,4-二
Figure 02_image013
烷(10 mL)中之攪拌溶液（在0℃下）中加入HCl（4M HCl於1,4-二
Figure 02_image013
烷中, 20 mL）。將反應溫熱至室溫然後攪拌6小時。將反應濃縮然後用Et2 O研製以提供呈黃色固體之4-(((4-氟哌啶-4-基)甲基)胺基)-3-硝苯磺醯胺鹽酸鹽（中間物 15-2 ）(1.3 g, 96%)。LC/MS (ESI)m/z 333.1 [C12 H17 FN4 O4 S+H]+ 。
步驟3：向中間物 15-2 (430 mg, 1.35 mmol)於MeOH (15 mL)中之攪拌溶液中加入多聚甲醛(81 mg, 2.71 mmol)（在0℃下）。在15分鐘後，將NaCNBH3 (128 mg, 2.03 mmol)加入然後將反應溫熱至室溫。在18小時後，將反應用飽和NaHCO3 水溶液(15 mL)淬熄然後將反應用DCM (3 × 100 mL)萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物用Et2 O接著用1:1 EtOAc/己烷研製以提供呈黃色固體之中間物 15 (340 mg, 25%產率)。LC/MS (ESI)m/z 347.1 [M+H]+ 。 中間物16 4-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)胺基)-3-硝苯磺醯胺
Figure 02_image443
向反N1 ,N1 -二甲基環己烷-1,4-二胺二鹽酸鹽(350 mg, 1.39 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中加入4-氟-3-硝苯磺醯胺(322 mg, 1.39 mmol)接著加入三乙胺(844 mg, 8.34 mmol)。在室溫下攪拌16小時後，將反應濃縮然後用EtOAc及Et2 O研製以提供粗產物。將產物進一步以HPLC (75:25至1:99 10 mM NH4 OAc(aq):CH3 CN)純化以提供呈黃色固體之中間物 16 。LC/MS (ESI)m/z 343.1 [M+H]+ 。 中間物17 4-((4-甲基嗎啉-2-基)甲基胺基)-3-硝苯磺醯胺
Figure 02_image445
向(4-甲基嗎啉-2-基)甲胺(400 mg, 3.07 mmol)於THF (25 mL)中之攪拌溶液中加入4-氟-3-硝苯磺醯胺(609 mg, 2.76 mmol)接著加入三乙胺(1.24 g, 12.28 mmol)。在室溫下攪拌16小時後，將反應濃縮，然後將所得粗產物用10% MeOH-DCM (50 mL)稀釋，再用冰冷水(3 × 50 mL)洗滌。將有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾然後濃縮。將粗產物用Et2 O/戊烷研製以提供呈黃色固體之中間物 17 (600 mg, 65%產率)。LC/MS (ESI)m/z 331.2 [M+H]+ 。 中間物17A (R)-4-(((4-甲基嗎啉-2-基)甲基)胺基)-3-硝苯磺醯胺
Figure 02_image447
使外消旋4-((4-甲基嗎啉-2-基)甲基胺基)-3-硝苯磺醯胺(400 mg)經歷掌性SFC分離(Chiralpak AD-H (250 × 30 mm), 5 µ, 30% MeOH)以提供4-((4-甲基嗎啉-2-基)甲基胺基)-3-硝苯磺醯胺(160 mg)，其係為第一洗提峰（RT = 3.06分鐘）並具有99.6% ee。LC/MS (ESI)m/z 331.2 [M+H]+ 。中間物 17A 之絕對立體化學係任意指派的。 中間物17B (S)-4-(((4-甲基嗎啉-2-基)甲基)胺基)-3-硝苯磺醯胺
Figure 02_image449
使外消旋4-((4-甲基嗎啉-2-基)甲基胺基)-3-硝苯磺醯胺(400 mg)經歷掌性SFC分離(Chiralpak AD-H (250 × 30 mm), 5 µ, 30% MeOH)以提供4-((4-甲基嗎啉-2-基)甲基胺基)-3-硝苯磺醯胺(150 mg)，其係為第二洗提峰（RT = 3.64分鐘）並具有99.8% ee。LC/MS (ESI)m/z 331.2 [M+H]+ 。中間物 17B 之絕對立體化學係任意指派的。 中間物18 4-((((1r ,4r )-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝苯磺醯胺
Figure 02_image451
中間物 18 係依照WO2014/165044A1中所述之程序來製備。LC/MS (ESI)m/z 344.1 [M+H]+ 。 中間物19 2-(二乙氧基甲基)-5,5-二甲基環己-1-酮
Figure 02_image453
向原甲酸三乙酯(1.32 L, 7.923 mol)於DCM (8.0 L)中之溶液（在-30℃下）中逐滴加入BF3 •OEt2 (1.244 L, 9.9 mmol)（在30分鐘期間內）。將反應混合物溫熱至0℃並攪拌30分鐘。接著將反應混合物冷卻至-78℃並將3,3-二甲基環己酮(500 g, 3.96 mol)及N,N-二異丙基乙基胺(2.08 L, 11.9 mol)逐滴加入，然後在相同溫度下將反應攪拌2小時。接著將反應小心倒入飽和NaHCO3 水溶液(25 L)與DCM (10 L)之混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌15分鐘然後將有機層分開。將水層用DCM (2 × 10 L)洗滌然後將合併的有機層用10% NaCl (aq.)(5 L)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾然後濃縮。將粗產物以管柱層析術(SiO2 , EtOAc/石油醚)純化以提供呈淡黃色油液之中間物 19 (750 g, 83%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.83 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 3.73-3.57 (m, 4H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 2H), 2.11-2.10 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.62-1.56 (m, 2H), 1.21-1.17 (m, 6H), 1.01 (s, 3H), 0.91 (s, 3H). 中間物20 2-溴-4,4-二甲基環己-1-烯-1-羧酸苄酯
Figure 02_image455
步驟1：將NaClO2 (11.08 g, 122.5 mmol)於水(100 mL)中之溶液逐滴添加至2-溴-4,4-二甲基環己-1-烯-1-甲醛(19 g, 87.5 mmol)、CH3 CN (100 mL)、NaH2 PO4 (2.72 g, 22.75 mmol)、水(40 mL)、及30% H2 O2 (aq.)(15 mL)之攪拌混合物（在10℃下）中。一旦完成，便將反應倒入飽和Na2 CO3 水溶液(200 mL)中然後用Et2 O (200 mL)洗滌。將水相倒入1N HCl溶液(500 mL)中然後用Et2 O (3 × 200 mL)萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗化合物進一步用水洗滌然後乾燥以獲得呈白色固體之2-溴-4,4-二甲基環己-1-烯-1-羧酸(中間物 20-1 ) (15 g, 73%產率)。LC/MS (ESI)m/z 231.0 [M-H]- 。
步驟2：向中間物 20-1 (10 g, 42.9 mmol)於DMF (100 mL)中之攪拌溶液中加入K2 CO3 (17.79 g, 128.7 mmol)接著加入苄基溴(14.67 g, 85.8 mmol)（在0℃下）然後將反應溫熱至室溫。在16小時後，將水(200 mL)加入然後將反應用EtOAc (3 × 200 mL)萃取。將合併的有機層用水(3 × 200 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾然後濃縮。將粗產物以管柱層析術(SiO2 , EtOAc/石油醚)純化以提供呈無色油液之中間物 20 (11 g, 79%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.43-7.32 (m, 5H), 5.22 (s, 2H), 2.45-2.38 (m, 4H), 1.44 (t,J =5.6 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H); GC/MSm/z 322.1 [M]+ 。 中間物21 3-(二氟甲基)-N-甲氧基-N-甲基雙環[1.1.1]戊烷-1-羧醯胺
Figure 02_image457
步驟1：將3-甲醯基雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(7.5 g, 48.7 mmol)於DCM (100 mL)中之攪拌溶液冷卻至-78℃，然後用DAST (19.3 mL, 146.1 mmol)逐滴處理並溫熱至室溫。在6小時後，將反應混合物冷卻至-78℃並用飽和NaHCO3 水溶液(100 mL)淬熄然後用DCM (3 × 100 mL)萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾然後濃縮以提供呈黏稠油液之3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(中間物 21-1 ) (7 g)。將此用於下一個步驟中而未進行進一步純化。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 5.71 (t,J =56.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.15 (s, 6H).
步驟2：向中間物 21-1 (7 g, 39.74 mmol)於無水THF (70 mL)中之攪拌溶液中加入N ,O -二甲基羥基胺鹽酸鹽(3.89 g, 39.74 mmol)（在-78℃下），接著加入i -PrMgCl (2M於THF中, 79.5 mL, 159 mmol)。將反應溫熱至-50℃然後攪拌2小時。接著將反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液(100 mL)淬熄然後用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物以管柱層析術(SiO2 , EtOAc/石油醚)純化以提供中間物 21 (4 g, 40%產率經過兩個步驟)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.72 (t,J =56.4 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.20 (s, 6H); LC/MS (ESI)m/z 206.1 [M+H]+ 。 中間物22 4,4-二甲基-2-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)環己-1-烯-1-甲醛
Figure 02_image459
步驟1：將1-碘-3-甲基雙環[1.1.1]戊烷(30 g, 144.20 mmol)於THF (225 mL)中之溶液冷卻至-78 ℃然後將二級丁基鋰（1.4M於環己烷中, 154.50 mL, 216.30 mmol）逐滴加入（在1小時期間內）。將所得淡黃色懸浮液在-78℃下攪拌10分鐘然後溫熱至0℃並攪拌80分鐘。接著將反應混合物冷卻至-78℃，然後將中間物 19 (24.67 g, 108.15 mmol)於THF (75 mL)中之溶液逐滴加入（在20分鐘期間內）。在10分鐘後，將反應溫熱至0℃歷時1小時。接著將反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液(300 mL)淬熄然後用Et2 O (2 × 450 mL)萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾然後濃縮以提供呈淡黃色油液之2-(二乙氧基甲基)-5,5-二甲基-1-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)環己-1-醇（中間物 22-1 ）(31 g,粗製)。將此用於下一個步驟中而未進行進一步純化。
步驟2：將中間物 22-1 (62 g, 199.69 mmol)於1,4-二
Figure 02_image013
烷(1.24 L)中之溶液用2N HCl(aq.)(299.5 mL, 599.2 mmol)處理（在室溫下）然後溫熱至70℃。在16小時後，將反應冷卻至室溫，倒入水(1.24 L)中然後用Et2 O (2 × 750 mL)萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物以管柱層析術(SiO2 , EtOAc/石油醚)純化以提供呈黃色油液之中間物 22 (23 g, 36%產率經過2個步驟)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 10.28 (s, 1H), 2.25-2.22 (m, 2H), 1.94 (s, 6H), 1.92 (br s, 2H), 1.35-1.32 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 0.90 (s, 6H). 中間物23 2-(3-乙基雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-甲醛
Figure 02_image461
步驟1：向[1.1.1]螺槳烷（(0.19M於Et2 O中/戊烷), 128.6 mmol）之攪拌溶液（在–78℃下）中加入EtI (18.7 g, 257.38 mmol)。將反應溫熱至室溫然後在黑暗中攪拌3天。接著將反應濃縮（在0 ℃下）以提供呈黃色油液之1-乙基-3-碘雙環[1.1.1]戊烷（中間物 23-1 ）(21.2 g, 74%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 2.17 (s, 6H), 1.52 (q,J =8.0 Hz, 2H), 0.84 (t,J =7.2 Hz, 3H).
步驟2：向中間物 23-1 (10.90 g, 49.1 mmol)於Et2 O (75 mL)中之攪拌溶液（在-78℃下）加入二級BuLi（1.4 M於環己烷中, 50 mL, 70.0 mmol）。在10分鐘後，將反應溫熱至室溫然後攪拌1小時。接著將反應混合物冷卻至-78℃然後用2-(二乙氧基甲基)-5,5-二甲基環己-1-酮(8 g, 35.0 mmol)於Et2 O (25 mL)中之溶液處理。在1小時後，將反應溫熱至0℃然後攪拌2小時。將反應用飽和NH4 Cl水溶液(20 mL)淬熄然後用EtOAc (3 × 70 mL)萃取。接著將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾然後濃縮以提供8.5 g的粗2-(二乙氧基甲基)-1-(3-乙基雙環[1.1.1]戊-1-基)-5,5-二甲基環己-1-醇（中間物 23-2 ）。將此用於下一個步驟中而未進行進一步純化。
步驟3：將中間物 23-2 (8.5 g,粗製)於丙酮(80 mL)中之溶液用2N HCl(aq.)(20 mL)處理（在室溫下）然後溫熱至75℃。在24小時後，將反應濃縮並用水(50 mL)稀釋然後用Et2 O (3 × 250 mL)萃取。將合併的有機層用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，用Na2 SO4 乾燥然後濃縮。將粗產物以管柱層析術(SiO2 , Et2 O/石油醚)純化以提供呈棕色油液之中間物 23 (3.9 g, 48%產率經過2個步驟)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.30 (s, 1H), 2.26-2.22 (m, 2H), 1.93-1.92 (m, 2H), 1.89 (s, 6H), 1.49 (q,J =7.2 Hz, 2H), 1.33 (t,J =6.4 Hz, 2H), 0.89 (s, 6H), 0.87 (t,J =7.6 Hz, 3H). 中間物24 2-(3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-甲醛
Figure 02_image463
步驟1：CF2 HI之製備（基於來自Cao, P. et. al.J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1994, 737-738之程序）：以兩個並行批次執行：將KI (94 g, 568 mol)、MeCN (228 ml)、與水(18 mL)之混合物加熱至45℃，然後用2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(50 g, 284 mmol)（於MeCN (50 mL)中）逐滴處理（在4小時期間內）。接著將反應混合物冷卻至0℃，然後用戊烷(150 mL)及水(125 mL)稀釋。將水層用戊烷(150 mL)洗滌，然後將來自這兩個反應的合併有機層用飽和NaHCO3 水溶液(200 mL)洗滌，並且用Na2 SO4 乾燥以獲得500 mL的二氟甲基碘溶液。將溶液用額外的水(2 × 200 mL)洗滌以移除殘餘乙腈，然後用Na2 SO4 乾燥，以獲得二氟碘甲烷（中間物 24-1 ）（0.15 M在戊烷中，400 mL，11%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.67 (t,J= 56.0 Hz, 1H)。
步驟2：在–40℃下向[1.1.1]螺槳烷（0.53 M於Et2 O中，52 mL，27.56 mmol）之攪拌溶液中添加中間物 24-1 （0.15 M於戊烷中，200 mL，30 mmol）。將反應混合物溫熱至室溫，保護免受光照，然後攪拌2天。接著在0至10℃下將反應濃縮，以獲得呈白色固體之1-(二氟甲基)-3-碘雙環[1.1.1]戊烷（中間物 24-2 ）（5 g，20.5 mmol，74%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.65 (t,J= 56.0 Hz, 1H), 2.40 (s, 6H)。
步驟3：將中間物 24-2 (30 g, 122.94 mmol)於THF (225 mL)中之溶液冷卻至-78 ℃然後將二級丁基鋰（1.4M於環己烷中, 219 mL, 306.7 mmol）逐滴加入（在1小時期間內）。將所得淡黃色懸浮液在-78℃下攪拌10分鐘然後將溫度升至0℃並攪拌80分鐘。接著將反應混合物冷卻至-78℃，然後將中間物 19 (21 g, 92.20 mmol)於THF (75 mL)中之溶液逐滴添加至反應中（在20分鐘期間內）。在10分鐘後，將反應溫熱至0℃歷時1小時。接著將反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液(450 mL)淬熄然後用Et2 O (2 × 300 mL)萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾然後濃縮以提供呈淡黃色油液之2-(二乙氧基甲基)-1-(3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-5,5-二甲基環己-1-醇（中間物 24-3 ）(31 g,粗製的)。將粗產物用於下一個步驟中而未進行進一步純化。
步驟4：中間物 24 係依照用於中間物 22 之步驟2中所述的程序來製備，並且使用中間物 24-3 取代中間物 22-1 (38%經過2個步驟)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 10.26 (s, 1H), 5.73 (t,J= 56.0 Hz, 1H), 2.29-2.25 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.94-1.93 (m, 2H), 1.37 (t,J= 6.8 Hz, 2H), 0.91 (s, 6H). 中間物25 4,4-二甲基-2-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)環己-1-烯-1-甲醛
Figure 02_image465
步驟1：向1-碘-3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷(5.00 g, 19.1 mmol)於Et2 O (100 mL)中之攪拌溶液（在-78℃下）中加入二級BuLi (1.4 M於環己烷中, 13.63 mL, 19.08 mmol)。在-78℃下10分鐘後，將反應溫熱至0℃然後攪拌1小時。接著將反應混合物冷卻至-78℃然後將中間物 19 (3.63 g, 15.90 mmol)於Et2 O (50 mL)中之溶液加入。在1小時後，將反應溫熱至0℃並攪拌2小時，然後溫熱至室溫歷時1小時。將反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液(100 mL)淬熄然後用Et2 O (3 × 150 mL)萃取。接著將有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾然後濃縮以提供呈棕色油液之2-(二乙氧基甲基)-5,5-二甲基-1-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)環己醇(中間物 25-1) (7 g,粗製)。將粗產物用於下一個步驟中而未進行進一步純化。
步驟2：中間物 25 係依照用於中間物 23 之步驟3中所述的程序來製備，並且使用中間物 25-1 取代中間物 23-2 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.23 (s, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.28-2.26 (m, 2H), 1.92 (t,J =2.0 Hz, 2H), 1.36 (t,J =6.8 Hz, 2H), 0.91 (s, 6H). 中間物26 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((2-(3-氯雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸
Figure 02_image467
步驟1：將5-碘-4,4-二甲基戊-1-烯(9.85 g, 44.0 mmol)於戊烷(100 mL)中之溶液用t -BuLi (64.6 mL, 1.7 M於正戊烷中, 109.9 mmol)處理（在-78℃下於惰性氣氛中）。在1小時後，將中間物 1 (5 g, 26.4 mmol)於THF (20 mL)中之溶液加入然後將混合物在-78℃下攪拌1小時。接著將反應溫熱至-30℃（在30分鐘期間內）並攪拌1小時。將反應用飽和NH4 Cl水溶液在-30℃下淬熄，溫熱至室溫然後用EtOAc (3 × 200 mL)萃取。將合併的有機層用水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾然後濃縮。將產物以管柱層析術(SiO2 , EtOAc/石油醚)純化以提供呈油液之1-(3-氯雙環[1.1.1]戊-1-基)-3,3-二甲基己-5-烯-1-酮（中間物 26-1 ）(7 g, 70%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 5.83-5.69 (m, 1H), 5.05-4.96 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.30 (s, 2H), 2.09 (d,J =7.5 Hz, 2H), 0.98 (s, 6H).
步驟2：將中間物 26-1 (3.1 g, 13.7 mmol)及丙烯腈(2.18 g, 41.0 mmol)於除氣DCM (120 mL)中之溶液在2小時期間內用Hoveyda-Grubbs CatalystTM 2nd Generation (343 mg, 0.55 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液逐滴處理（在45℃下）。將反應在45℃下攪拌48小時，冷卻至室溫，濃縮然後吸收至矽藻土(Celite)。將殘餘物以管柱層析術(SiO2 , EtOAc/石油醚)純化以提供呈透明無色油液之7-(3-氯雙環[1.1.1]戊-1-基)-5,5-二甲基-7-側氧基庚-2-烯腈(中間物 26-2 )，其為E/Z異構物之混合物(1.3 g, 38%)。LC/MS (ESI)m/z 252.1 [M+H]+ 。
步驟3：將中間物 26-2 (700 mg, 2.78 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液用Pd/C (10 wt %, 170 mg)處理並在H2 氣氛(1 atm)中攪拌2小時。將反應用N2 吹掃然後將反應混合物用矽藻土過濾並濃縮以提供呈透明無色油液之7-(3-氯雙環[1.1.1]戊-1-基)-5,5-二甲基-7-側氧基庚腈（中間物 26-3 ）(550 mg, 77%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 2.37 (s, 6H), 2.35-2.30 (m, 4H), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.52-1.44 (m, 2H), 0.98 (s, 6H).
步驟4：將中間物 26-3 (1.1 g, 4.34 mmol, 1 eq)於THF (20 mL)中之溶液用4 Å分子篩(100 mg)及15-冠-5 (956 mg, 4.34 mmol)處理然後置於預熱的70℃油浴中。在2分鐘後，將反應用t-BuONa (2.09 g, 21.7 mmol)一次性處理。在5小時後，將反應冷卻至室溫然後倒入攪拌的飽和NH4 Cl水溶液中。將水相用DCM (3 × 25 mL)洗滌。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物以管柱層析術(SiO2 , EtOAc/石油醚)純化以提供呈透明無色油液之2-(3-氯雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯甲腈（中間物 26-4 ）(800 mg, 39%)。LC/MS (ESI)m/z 236.3 [M+H]+ 。
步驟5：向中間物 26-4 (400 mg, 1.70 mmol)於無水DCM (20 mL)中之攪拌溶液（在-78℃下）中加入DIBAL-H (2.55 mL, 1M於甲苯中, 2.55 mmol)。將反應溫熱至室溫。在4小時後，將反應冷卻至0℃，用2M HCl(aq.)(40 mL)淬熄然後溫熱至室溫。將反應混合物用水稀釋並用DCM (2 × 40 mL)萃取，然後將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，以提供2-(3-氯雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯甲醛（中間物 26-5 ）（400 mg，定量）。將此化合物直接用於下一個步驟中而未進行進一步純化。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 10.19 (s, 1H), 2.44 (s, 6H), 2.30-2.22 (m, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.35 (t,J =6 Hz, 2H), 0.90 (s, 6H).
步驟6：向中間物 26-5 (300 mg, 1.26 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中加入中間物 2 (544 mg, 1.38 mmol)及NaBH(OAc)3 (347 mg, 1.64 mmol)（在室溫下）。在16小時後，將額外的NaBH(OAc)3 (347 mg, 1.64 mmol)加入。在48小時後，將反應用MeOH (0.2 mL)淬熄（在0℃下）,溫熱至室溫然後濃縮。將殘餘物用DCM稀釋然後用飽和NaHCO3 水溶液洗滌。將水層用DCM (3 × 25 mL)洗滌，然後將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾然後濃縮。將殘餘物以管柱層析術(SiO2 , EtOAc/石油醚)純化以提供呈白色固體之2-(1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-基-氧基)-4-(4-((2-(3-氯雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸三級丁酯（中間物 26-6 ）(220 mg, 44.6 mmol; 28%)。LC/MS (ESI)m/z 617.3 [M+H]+ 。
步驟7：向中間物 26-6 (125 mg, 0.20 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液（在0℃下）中加入TFA (139 mg, 1.22 mmol)。將混合物溫熱至室溫並攪拌3小時，然後濃縮，以提供呈白色固體之2-(1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-基-氧基)-4-(4-((2-(3-氯雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸之TFA鹽（140 mg，定量）LC/MS (ESI)m/z 561.3 [C32 H37 ClN4 O3 +H]+ 。 中間物27 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((2-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸
Figure 02_image469
步驟1：1-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-3,3-二甲基己-5-烯-1-酮（中間物 27-1 ）係依照用於中間物 26 之步驟1中所述的程序來製備，並且使用中間物 11 取代中間物 1 。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 5.84-5.69 (m, 1H), 5.06-4.96 (m, 2H), 2.34 (s, 2H), 2.29 (d,J =2.4 Hz, 6H), 2.10 (d,J =7.2 Hz, 2H), 0.99 (s, 6H).
步驟2：E /Z -7-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-5,5-二甲基-7-側氧基庚-2-烯腈（中間物 27-2 ）係依照用於中間物 26 之步驟2中所述的程序來製備，並且使用中間物 27-1 取代中間物 26-1 。LC/MS (ESI)m/z 236.3 [M+H]+ 。
步驟3：7-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-5,5-二甲基-7-側氧基庚腈(中間物 27-3 ）係依照用於中間物 26 之步驟3中所述的程序來製備，並且使用中間物 27-2 取代中間物 26-2 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 2.36 (s, 2H), 2.32 (t,J =6.8 Hz, 2H), 2.31 (d,J =2.8 Hz, 6H), 1.64-1.58 (m, 2H), 1.51-1.47 (m, 2H), 0.99 (s, 6H).
步驟4：2-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯甲腈（中間物 27-4 ）係依照用於中間物 26 之步驟4中所述的程序來製備，並且使用中間物 27-3 取代中間物 26-3 。LC/MS (ESI)m/z 220.4 [M+H]+ 。
步驟5：2-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯甲醛（中間物 27-5 ）係依照用於中間物 26 之步驟5中所述的程序來製備，並且使用中間物 27-4 取代中間物 26-4 。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 10.19 (s, 1H), 2.37-2.34 (m, 6H), 2.30-2.25 (m, 2H), 1.93 (br s, 2H), 1.40-1.35 (m, 2H), 0.91 (s, 6H).
步驟6：向中間物 27-5 (100 mg, 0.45 mmol)於EtOH (4 mL)中之攪拌溶液中加入中間物 2 (195 mg, 0.49 mmol)及AcOH (cat. )（在室溫下）然後攪拌15分鐘。將所得反應混合物冷卻至0℃並將NaCNBH3 (42 mg, 0.675 mmol)加入，然後將反應溫熱至室溫。在16小時後，將反應濃縮然後將殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液(10 ml)稀釋並用DCM (3 × 10 ml)萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥然後濃縮。將粗化合物以管柱層析術(SiO2 , EtOAc/石油醚)純化以獲得呈白色固體之2-(1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-基-氧基)-4-(4-((2-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸三級丁酯（中間物 27-6 ）(40 mg, 15%產率)。LC/MS (ESI)m/z 601.7 [M+H]+ 。
步驟7：2-(1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-基-氧基)-4-(4-((2-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸（呈TFA鹽）係依照用於中間物 26 之步驟7的程序來製備，並且使中間物 27-6 反應取代中間物 26-6 。LC/MS (ESI)m/z 545.4 [C32 H37 FN4 O3 +H]+ 。 中間物28 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸
Figure 02_image473
途徑A：
步驟1：3,3-二甲基-1-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)己-5-烯-1-酮（中間物 28-1 ）係依照用於中間物 26 之步驟1中所述的程序來製備，並且使用中間物 10 取代中間物 1 。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 5.86-5.71 (m, 1H), 5.04-4.97 (m, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.09 (d,J =7.8 Hz, 2H), 1.85 (s, 6H), 1.12 (s, 3H), 0.97 (s, 6H).
步驟2：E /Z -5,5-二甲基-7-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)-7-側氧基庚-2-烯腈（中間物 28-2 ）係依照用於中間物 26 之步驟2中所述的程序來製備，並且使用中間物 28-1 取代中間物 26-1 。LC/MS (ESI)m/z 232.3 [M+H]+ 。
步驟3：5,5-二甲基-7-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)-7-側氧基庚腈(中間物 28-3 ）係依照用於中間物 26 之步驟3中所述的程序來製備，並且使用中間物 28-2 取代中間物 26-2 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 2.33-2.29 (m, 4H), 1.86 (s, 6H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.50-1.45 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.98 (s, 6H).
步驟4：4,4-二甲基-2-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)環己-1-烯甲腈（中間物 28-4 ）係依照用於中間物 26 之步驟4中所述的程序來製備，並且使用中間物 28-3 取代中間物 26-3 。LC/MS (ESI)m/z 216.4 [M+H]+ 。
步驟5：中間物 22 係依照用於中間物 26 之步驟5中所述的程序來製備，並且使用中間物 28-4 取代中間物 26-4 。LC/MS (ESI)m/z 219.3 [M+H]+ 。
步驟6：向中間物 22 (70 mg, 0.32 mmol)於EtOH (4 mL)中之攪拌溶液中加入中間物 2 (190 mg, 0.48 mmol)及AcOH (cat.)（在室溫下）。在15分鐘後，將混合物冷卻至0℃，將NaCNBH3 (31 mg, 0.48 mmol)加入然後將反應溫熱至室溫。在16小時後，將反應濃縮然後將殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)稀釋並用DCM (3 × 10 ml)萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物以管柱層析術(SiO2 , EtOAc/石油醚)純化以獲得呈白色固體之2-(1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)環己-1-烯基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸三級丁酯（中間物 28-5 ）(80 mg, 42%)。LC/MS (ESI)m/z 597.4 [M+H]+ 。
步驟7：2-(1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)環己-1-烯基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸三氟乙酸酯係依照用於中間物 26 之步驟7中所述的程序來製備，並且使用中間物 28-5 取代中間物 26-6 。LC/MS (ESI)m/z 541.4 [C33 H40 N4 O3 +H]+ 。 途徑B：
步驟1：將三級丁基鋰之溶液（1.3 M於戊烷中, 60 mL, 78 mmol）逐滴添加至1-碘-3-甲基雙環[1.1.1]戊烷(6.5 g, 31.2 mmol)於MTBE (60 mL)中之溶液中（在-78 ℃下於N2 中）。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時。將2-噻吩基氰基銅酸鋰（0.25M於THF中, 125 mL, 31.2 mmol）加入（在-78℃下），並且控制加入過程以將溫度保持在低於-60℃。在加入後，將反應混合物溫熱至0℃並攪拌30分鐘。接著將反應冷卻至-78 ℃然後加入中間物 20 (5 g, 15.5 mmol)（於MTBE (5 mL)中）接著加入BF3 •OEt2 (3.5 mL, 15.5 mmol)。將反應在-78℃下攪拌30分鐘然後溫熱至室溫。在16小時後，將反應冷卻至0℃並用飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)及H2 O (50 mL)淬熄。接著將MTBE (50 mL)加入然後將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘。將有機層分開，然後將水層用MTBE (100 mL)萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾然後濃縮。以管柱層析術(SiO2 , EtOAc/庚烷)純化，接著以管柱層析術(C18, CH3 CN:H2 O)純化而提供4,4-二甲基-2-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)環己-1-烯-1-羧酸苄酯(3.6 g, 70%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.41-7.34 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 2.17-2.12 (m, 2H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.31-1.27 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 0.86 (s, 6H).
步驟2：向4,4-二甲基-2-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)環己-1-烯-1-羧酸苄酯(1.1 g, 3.39 mmol)於THF (40 mL)中之攪拌溶液（在0℃下）中加入鋁氫化鋰(386.6 mg, 10.2 mmol)。將反應溫熱至室溫然後攪拌3小時。接著將反應冷卻至0℃，用Et2 O (40 ml)稀釋然後用H2 O (0.386 mL)、0.386 mL的15% NaOH(aq.)、接著H2 O (1.15 mL)處理。將反應溫熱至室溫，攪拌15分鐘，然後用無水MgSO4 處理。在15分鐘後，將反應過濾，濃縮然後以管柱層析術(SiO2 , EtOAc/石油醚)純化以提供呈無色油液之(4,4-二甲基-2-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)環己-1-烯-1-基)甲醇(1.1 g, 68%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.15 (d,J= 5.2 Hz, 2H), 2.16-2.12 (m, 2H), 1.81 (s, 6H), 1.68 (s, 2H), 1.32 (t,J= 6.4 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.86 (s, 6H).
步驟3：向(4,4-二甲基-2-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)環己-1-烯-1-基)甲醇(500 mg, 2.27 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液（在0℃下）中逐滴加入SOCl2 (0.537 mL, 4.54 mmol)。將反應混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。將反應濃縮，用DCM稀釋然後再濃縮一次，以獲得呈透明油液之1-(2-(氯甲基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)-3-甲基雙環[1.1.1]戊烷（540 mg，定量產率）。將此用於下一個步驟中而未進行進一步純化。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.19 (s, 2H), 2.15-2.11 (m, 2H), 1.85 (s, 6H), 1.70 (s, 2H), 1.34 (t,J= 6.4 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.87 (s, 6H).
步驟4：向1-(2-(氯甲基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)-3-甲基雙環[1.1.1]戊烷(540 mg, 2.26 mmol)於丙酮(20 mL)中之攪拌溶液中加入2-((1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-基)氧基)-4-(哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸甲酯(798 mg, 2.26 mmol)、NaI (33.90 mg, 0.22 mmol)、及K2 CO3 (938.9 mg, 6.80 mmol)（在室溫下）。接著將反應加熱至回流6小時。接著將反應冷卻至室溫，用50 mL的丙酮稀釋然後過濾。將所收集的固體用丙酮(150 mL)洗滌然後將合併的濾液濃縮以提供呈白色固體之2-((1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸甲酯(1.15 g, 91%產率)。LC/MS (ESI)m/z 555.3 [M+H]+ 。
步驟5：向2-((1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸甲酯(1.15 g, 2.075 mmol)於MeOH:THF:H2 O (1:1:1) (36 mL)中之攪拌溶液中加入LiOH•H2 O (261.30 mg, 6.23 mmol)（在室溫下）。將反應加熱至30℃然後攪拌16小時。接著將揮發性溶劑移除，然後將反應用1N HCl中和並用DCM (3 × 70 mL)萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾然後濃縮以提供呈白色固體之中間物 28 (940 mg, 84%產率)。LC/MS (ESI)m/z 541.3 [M+H]+ 。 途徑C：
步驟1：將2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸甲酯(35 g, 99.3 mmol)及中間物 22 (26.0 g, 119.2 mmol)於THF (700 mL)中之溶液在室溫下攪拌20分鐘。接著將反應冷卻至0℃然後將NaBH(OAc)3 (63.15 g, 297.96 mmol)加入。在加入後，將反應溫熱至室溫。在16小時後，將反應倒入冰冷水(1 L)中，然後用EtOAc (2 × 500 mL)萃取。將合併的有機層用10% NaHCO3 (aq.)(500 mL)，以及鹽水(500 mL)洗滌。接著將有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾然後濃縮。將粗產物以管柱層析術(SiO2 , EtOAc/石油醚)純化接著用MeOH研製然後過濾以提供呈灰白色固體之2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸甲酯(38 g, 70%)。LC/MS (ESI)m/z 555.1 [M+H]+ 。
步驟2：中間物 28 係依照中間物 28 之步驟5途徑B中所述的程序來製備。LC/MS (ESI)m/z 541.3 [M+H]+ 。 中間物29 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((2-(3-乙基雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸
Figure 02_image479
步驟1：向2-((1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-基)氧基)-4-(哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸甲酯(1.89 g, 5.38 mmol)於DMSO (25 mL)中之溶液中加入中間物 23 (1.5 g, 6.46 mmol)於THF (25 mL)中之溶液（在室溫下）然後將反應攪拌1小時。接著將反應冷卻至0℃然後用Na(OAc)3 BH (3.42 g, 16.14 mmol)研製並溫熱至室溫。在24小時後，將反應用飽和NaHCO3 水溶液稀釋，然後用10% MeOH（於DCM中）(4 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物以管柱層析術(SiO2 , Et2 O/正戊烷)純化以提供呈灰白色固體之2-((1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((2-(3-乙基雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸甲酯（中間物 29-1 ）(1.4 g, 46%產率)。LC/MS (ESI)m/z 569.4 [M+H]+ 。
步驟2：中間物 29 係依照中間物 28 之步驟5途徑B中所述的程序來製備，並且使用中間物 29-1 取代2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸甲酯。LC/MS (ESI)m/z 555.3 [M+H]+ 。 中間物30 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((2-(3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸
Figure 02_image482
步驟1：2-((1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((2-(3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸甲酯（中間物 30-1 ）係依照中間物 28 之步驟1途徑C中所述的程序來製備，並且使用中間物 24 取代中間物 22 。LC/MS (ESI)m/z 591.2 [M+H]+ 。
步驟2：中間物 30 係依照中間物 28 之步驟5途徑B中所述的程序來製備，並且使用中間物 30-1 取代2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸甲酯。LC/MS (ESI)m/z 577.5[M+H]+ 。 中間物31 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸
Figure 02_image484
步驟1：代表性程序（反應係以3個並行批次來執行）：向2-((1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-基)氧基)-4-(哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸甲酯(2 g, 5.68 mmol)於DMSO (0.2 M, 30 mL)中之攪拌溶液中加入中間物 25 (1.72 g, 6.22 mmol)於THF (30 mL)中之溶液（在室溫下）。在1小時後，將反應混合物冷卻至0℃，然後用NaBH(OAc)3 (1.70 g, 17.04 mmol)處理。將反應溫熱至室溫然後攪拌24小時。將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液稀釋，然後用10% MeOH（於DCM中）(4 × 150 mL)萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物以管柱層析術(SiO2 EtOAc/石油醚)純化提供呈白色固體之2-(1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)環己-1-烯基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸甲酯（中間物 31-1 ）(8.7 g, 14.29 mmol，三個批次合併產率為84%)。LC/MS (ESI)m/z 609.3 [M+H]+ 。
步驟2：向中間物 31-1 (8.3 g, 13.65 mmol)於MeOH:THF:H2 O (1:1:1) (100 mL)中之攪拌溶液中加入LiOH•H2 O (1.7 g, 40.95 mmol)（在室溫下）。接著將反應混合物加熱至35℃然後攪拌16小時。將反應混合物濃縮，用水稀釋然後用1N HCl中和。接著將產物用10% MeOH-DCM (3 × 150 mL)萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾然後濃縮以提供呈白色固體之中間物 31 (7.6 g, 90%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.91 (br s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.98 (d,J =2.4 Hz, 1H), 7.70 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.43 (t,J =2.8 Hz, 1H), 7.37 (d,J =2.4 Hz, 1H), 6.73-6.71 (m, 1H), 6.36-6.34 (m, 2H), 3.14-3.05 (m, 4H), 2.94 (s, 2H), 2.40-2.28 (m, 4H), 2.12 (s, 6H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.68 (s, 2H), 1.29-1.19 (m, 2H), 0.84 (s, 6H);19 F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ，未參考) δ -71.55; LC/MS (ESI)m/z 595.3 [M+H]+ 。 中間物32 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((2-(3-異丙基雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸
Figure 02_image487
步驟1：3,3-二甲基-1-(3-異丙基雙環[1.1.1]戊-1-基)己-5-烯-1-酮（中間物 32-1 ）係依照來自中間物 26 之步驟1中所述的程序來製備，並且使用中間物 12 取代中間物 1 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.81-5.74 (m, 1H), 5.04-4.97 (m, 2H), 2.31 (s, 2H), 2.10 (d,J =7.6 Hz, 2H), 1.76 (s, 6H), 1.69-1.65 (m, 1H), 0.99 (s, 6H), 0.83 (d,J =6.8 Hz, 6H).
步驟2：E /Z -7-(3-異丙基雙環[1.1.1]戊-1-基)-5,5-二甲基-7-側氧基庚-2-烯腈（中間物 32 -2 ）係依照來自中間物 26 之步驟2中所述的程序來製備，並且使用中間物 32 -1 取代中間物 26-1 。LC/MS (ESI)m/z 260.4 [M+H]+ 。
步驟3：7-(3-異丙基雙環[1.1.1]戊-1-基)-5,5-二甲基-7-側氧基庚腈（中間物 32 -3 ）係依照來自中間物 26 之步驟3中所述的程序來製備，並且使用中間物 32 -2 取代中間物 26-2 。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 2.34-2.30 (m, 4H), 1.78 (s, 6H), 1.70-1.57 (m, 4H), 1.51-1.46 (m, 1H), 0.98 (s, 6H), 0.84 (d,J =7.2 Hz, 6H).
步驟4：2-(3-異丙基雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯甲腈（中間物 32 -4 ）係依照來自中間物 26 之步驟4中所述的程序來製備，並且使用中間物 32 -3 取代中間物 26-3 。LC/MS (ESI)m/z 244.4 [M+H]+ 。
步驟5：2-(3-異丙基雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯甲醛（中間物 32-5 ）係依照來自中間物 26 之步驟5中所述的程序來製備，並且使用中間物 32 -4 取代中間物 26-4 。LC/MS (ESI)m/z 247.4 [M+H]+ 。
步驟6：2-(1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(3-異丙基雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸三級丁酯（中間物 32 -6 ）係依照中間物 28 之步驟6途徑A中所述的程序來製備，並且使用中間物 32-5 取代中間物 28-5 。LC/MS (ESI)m/z 625.7 [M+H]+ 。
步驟7：向中間物 32-6 (160 mg, 0.26 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液（在0℃下）中加入TFA (176 mg, 1.54 mmol)。將混合物溫熱至室溫然後攪拌3小時。將反應用飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)稀釋，然後用DCM (3 × 10 mL)萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾然後濃縮以提供呈灰白色固體之中間物 32 。LC/MS (ESI)m/z 569.6 [M+H]+ 。 中間物33 2-(1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(3-(1,1-二氟乙基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸
Figure 02_image489
步驟1：1-(3-(1,1-二氟乙基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-3,3-二甲基己-5-烯-1-酮（中間物 33-1 ）係依照用於中間物 26 之步驟1中所述的程序來製備，並且使用中間物 13 取代中間物 1 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.85-5.69 (m, 1H), 5.03-4.95 (m, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.08 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 2.03 (s, 6H), 1.53 (t,J= 18.0 Hz, 3H), 0.97 (s, 6H).
步驟2：E /Z -7-(3-(1,1-二氟乙基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-5,5-二甲基-7-側氧基庚-2-烯腈（中間物 33-2 ）係依照用於中間物 26 之步驟2中所述的程序來製備，並且使用中間物 33-1 取代中間物 26-1 。LC/MS (ESI)m/z 282.5 [M+H]+ 。
步驟3：7-(3-(1,1-二氟乙基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-5,5-二甲基-7-側氧基庚腈（中間物 33-3 ）係依照用於中間物 26 之步驟3中所述的程序來製備，並且使用中間物 33-2 取代中間物 26-2 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 2.34-2.31 (m, 4H), 2.06 (s, 6H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.55 (t,J= 18.0 Hz, 3H), 1.51-1.46 (m, 2H), 0.99 (s, 6H).
步驟4：2-(3-(1,1-二氟乙基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯甲腈（中間物 33-4 ）係依照用於中間物 26 之步驟4中所述的程序來製備，並且使用中間物 33-3 取代中間物 26-3 。LC/MS (ESI)m/z 266.1 [M+H]+ 。
步驟5：2-(3-(1,1-二氟乙基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯甲醛（中間物 33-5 ）係依照用於中間物 26 之步驟5中所述的程序來製備，並且使用中間物 33-4 取代中間物 26-4 。LC/MS (ESI)m/z 269.5 [M+H]+ 。
步驟6：2-(1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(3-(1,1-二氟乙基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸三級丁酯（中間物 33-6 ）係依照中間物 28 之步驟6途徑A中所述的程序來製備，並且使用中間物 33-5 取代中間物 28-5 。LC/MS (ESI)m/z 647.3 [M+H]+ 。
步驟7：中間物 33 係依照用於中間物 32 之步驟7中所述的程序來製備，並且使用中間物 33-6 取代中間物 32-6 。LC/MS (ESI)m/z 591.3 [M+H]+ 。 中間物34 (S)-4-(((1,4-二
Figure 02_image013
烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝苯磺醯胺
Figure 02_image491
將(S)-(1,4-二
Figure 02_image013
烷-2-基)甲胺鹽酸鹽(500 mg, 3.25 mmol)於THF (5 mL)中之溶液用4-氟-3-硝苯磺醯胺(501 mg, 2.20 mmol)及DIPEA (1.65 g, 13 mmol)處理，然後將混合物加熱至45℃。在16小時後，將反應濃縮，用MeOH研製，然後過濾以提供呈黃色固體之中間物 34 (500 mg, 48%)。LC/MS (ESI)m/z 318.4 [M+H]+ 。 中間物35 (R)-4-((4-((2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)(甲基)胺基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺
Figure 02_image493
中間物 35 係依照WO2012/017251A1中所述之程序來製備。LCMS (ESI)m/z 780.6 [M+H]+ . 中間物36 4-(4-((2-(3-氯雙環[1.1.1]戊-1-基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸
Figure 02_image495
步驟1：向3,3-二甲基戊-4-烯-1-醇(18.5 g, 162.01 mmol)於DCM (100 mL)中之攪拌溶液中加入MsCl (13.54 mL, 175.0 mmol)接著加入NEt3 (33.87 mL, 243.0 mmol)（在0 ℃下）然後將反應溫熱至室溫。在4小時，將飽和NaHCO3 水溶液(100 mL)加入然後將反應用DCM (3 × 100 mL)萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾然後濃縮以提供呈透明無色油液之3,3-二甲基戊-4-烯基甲磺酸酯（中間物 36-1 ）(20.0 g, 64%產率)。將此用於下一個步驟中而未進行進一步純化。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.80-5.72 (m, 1H), 5.01-4.94 (m, 2H), 4.22-4.18 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.06 (s, 6H).
步驟2：向壓力燒瓶中加入中間物 36-1 (20 g, 104.01 mmol)及NaI (46.77 g, 312.04 mmol)（於丙酮(100 mL)中）。將燒瓶密封然後將反應在100 ℃攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水(250 mL)稀釋然後用Et2 O (3 × 200 mL)萃取。將合併的有機層用飽和Na2 S2 O3 水溶液洗滌，用Na2 SO4 乾燥，然後蒸發以提供呈透明無色油液之5-碘-3,3-二甲基戊-1-烯（中間物 36-2 ）(18 g, 77%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.75-5.68 (m, 1H), 5.01-4.92 (m, 2H), 3.09-3.05 (m, 2H), 1.99-1.95 (m, 2H), 1.01 (s, 6H)
步驟3：1-(3-氯雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基己-5-烯-1-酮(中間物 36-3 ）係依照用於中間物 26 之步驟1所述的程序來製備，並且使36-2 反應取代5-碘-4,4-二甲基戊-1-烯。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.71-5.63 (m, 1H), 4.97-4.88 (m, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.34-2.30 (m, 2H), 1.57-1.52 (m, 2H), 0.98 (s, 6H).
步驟4：將臭氧氣體鼓泡至中間物 36-3 (1.5 g, 6.63 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液（在-78 ℃下）中直到溶液變成藍色（約30分鐘）。接著將N2 氣體鼓泡至反應混合物中直到其變成無色。將PPh3 (2.6 g, 9.94 mmol)一次性加入然後將反應溫熱至室溫。在3小時後，將反應混合物用DCM (100 mL)稀釋，用水(2 × 25 mL)然後鹽水(50 mL)洗滌。將有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾然後濃縮。將粗產物以管柱層析術(SiO2 , EtOAc/石油醚)純化以提供呈透明無色油液之5-(3-氯雙環[1.1.1]戊-1-基)-2,2-二甲基-5-側氧基戊醛（中間物 36-4 ）(800 mg, 53%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.41 (s, 1H), 2.39 (s, 6H), 2.38 -2.33 (m, 2H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.05 (s, 6H).
步驟5：向氰基甲基磷酸二乙酯(619 mg, 3.50 mmol)於甲苯(10 mL)中之攪拌溶液（在0℃下）中加入LiHMDS (1 M於甲苯中, 3.5 mL, 3.50 mmol)。接著將反應溫熱至室溫。在30分鐘後，將溶液在-78℃下逐滴添加至中間物 36-4 (800 mg, 3.50 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液中。將反應混合物溫熱至室溫然後攪拌16小時，在此時將其冷卻至0 ℃然後用飽和NH4 Cl水溶液(20 ml)淬熄。將有機相分開然後將水相進一步用DCM (3 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物以管柱層析術(SiO2 , EtOAc/石油醚)純化以獲得呈透明無色油液之(E )-7-(3-氯雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基-7-側氧基庚-2-烯腈（中間物 36-5 ）(440 mg, 50%產率)。LC/MS (ESI)m/z 252.4 [M+H]+ 。
步驟6：將中間物 36-5 (440 mg, 1.75 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液用Pd/C (25 wt %, 110 mg)處理然後於H2 氣氛(1 atm)中攪拌2小時。接著將反應用N2 吹掃，然後用矽藻土過濾。將矽藻土塞用MeOH (3 × 25 mL)洗滌然後將合併的有機層濃縮以提供呈透明無色油液之7-(3-氯雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基-7-側氧基庚腈（中間物 36-6 ）(360 mg, 81%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 2.41 (s, 6H), δ 2.40-2.36 (m, 2H), 2.30-2.25 (m, 2H), 1.63-1.56 (m, 2H), 1.50-1.46 (m, 2H), 0.89 (s, 6H).
步驟7：2-(3-氯雙環[1.1.1]戊-1-基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲腈（中間物 36-7 ）係依照用於中間物 26 之步驟4中所述的程序來製備，並且使中間物 36-6 反應取代中間物 26-3 。LC/MS (ESI)m/z 236.4 [M+H]+ 。
步驟8：5,5-二甲基-2-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)環己-1-烯-1-甲醛（中間物 36-8 ）係依照用於中間物 26 之步驟5中所述的程序來製備，並且使中間物 36-7 反應取代中間物 26-4 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.17 (s, 1H), 2.46 (s, 6H), 2.44 (s, 2H), 2.03 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 1.42-1.37 (m, 2H), 0.86 (s, 6H).
步驟9：向中間物 36-8 (85 mg, 0.361 mmol)於EtOH (3 mL)中之攪拌溶液中加入4-(哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸三級丁酯(104 mg, 0.397 mmol)及AcOH (cat. )。在15分鐘後，將反應冷卻至0℃，用NaCNBH3 (33.6 mg, 0.535 mmol)處理然後溫熱至室溫。在16小時後，將反應用飽和NaHCO3 水溶液稀釋然後用DCM (3 × 15 mL)萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物以管柱層析術(SiO2 , EtOAc/石油醚)純化以獲得呈白色固體之4-(4-((2-(3-氯雙環[1.1.1]戊-1-基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸三級丁酯（中間物 36-9 ）(80 mg, 50%產率)。LC/MS (ESI)m/z 485.6 [M+H]+ 。
步驟10：向中間物 36-9 (80 mg, 0.165 mmol)於DCM (3 mL)中之攪拌溶液（在0℃下）中加入TFA (113 mg, 0.99 mmol)。將反應溫熱至室溫然後攪拌3小時。將反應濃縮然後用飽和NaHCO3 水溶液稀釋再用DCM (3 × 10 mL)萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾然後濃縮以獲得呈灰白色固體之中間物 36 (60 mg, 85%)。LC/MS (ESI)m/z 429.5 [M+H]+ 。 中間物37 (R )-4-(4-(4-羥基哌啶-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基胺基)-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺
Figure 02_image498
步驟1：向(R )-3-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-4-(苯基硫基)丁酸(6.8 g, 15.7 mmol)於DCM (70 mL)及DMF (10 mL)中之攪拌溶液中加入HATU (9.5 g, 25.12 mmol)接著加入DIPEA (8.3 mL, 47.1 mmol)（在0℃下）。在10分鐘後，將4-羥基哌啶(2.4 g, 23.55 mmol)加入然後將溫度升至室溫。在16小時後，將反應用水稀釋然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾然後濃縮。將粗產物以管柱層析術(SiO2 MeOH/DCM)純化以提供呈棕色油液之(R )-(9H- 茀-9-基)甲基-4-(4-羥基哌啶-1-基)-4-側氧基-1-(苯基硫基)丁-2-基胺甲酸酯（中間物 37-1 ）(5.5 g, 68%產率)。LC/MS (ESI)m/z 517.6 [M+H]+ 。
步驟2：向中間物 37-1 (2.75 g, 5.32 mmol)於CH3 CN (20 mL)中之攪拌溶液（在室溫下）中加入二乙胺(3.3 mL, 31.92 mmol)然後在室溫下攪拌。在16小時後，將反應濃縮然後以管柱層析術（中性氧化鋁，MeOH/DCM）純化以提供呈棕色液體之(R )-3-胺基-1-(4-羥基哌啶-1-基)-4-(苯基硫基)丁-1-酮（中間物 37-2 ）(900 mg, 57%產率)。LC/MS (ESI)m/z 295.1 [M+H]+ 。
步驟3：向中間物 37-2 (0.9 g, 3.06 mmol)於無水THF (12 mL)中之攪拌溶液（在0℃下）中加入BH3 (1 M於THF中, 9.18 mL, 9.18 mmol)然後將溫度升至45℃。在16小時後，將反應冷卻至0℃然後將MeOH (30 ml)加入。在1小時後，將反應濃縮然後以管柱層析術(C18, CH3 CN/水)純化以提供呈灰白色半固體之(R )-1-(3-胺基-4-(苯基硫基)丁基)哌啶-4-醇（中間物 37-3 ）(305 mg, 36%產率)。LC/MS (ESI)m/z 281.2 [M+H]+ 。
步驟4：向中間物 37-3 (100 mg, 0.357 mmol)於DMF (1 mL)中之攪拌溶液中加入4-氟-3-(三氟甲基磺醯基)苯磺醯胺(99 mg, 0.32 mmol)接著加入DIPEA (140 mg, 1.07 mmol)然後將所得反應混合物在室溫下攪拌。在16小時後，將反應濃縮，用水稀釋然後用9:1 DCM:MeOH (2 × 10 mL)萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物藉由用EtOAc/Et2 O研製來純化以提供呈灰白色之中間物 37 (105 mg, 51%產率)。LC/MS (ESI)m/z 568.1 [M+H]+ 。 中間物38 4-(4-((5,5-二甲基-2-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸
Figure 02_image500
步驟1：4,4-二甲基-1-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)己-5-烯-1-酮(中間物 38-1 ）係依照用於中間物 26 之步驟1中所述的程序來製備，並且使用中間物 10 及中間物 36-2 取代中間物 1 及5-碘-4,4-二甲基戊-1-烯。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.73-5.66 (m, 1H), 4.95-4.88 (m, 2H), 2.33-2.28 (m, 2H), 1.88 (s, 6H), 1.55-1.51 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 0.99 (s, 6H).
步驟2：2,2-二甲基-5-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-側氧基戊醛（中間物 38-2 ）係依照用於中間物 36 之步驟4中所述的程序來製備，並且使用中間物 38-1 取代中間物 36-3 。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 2.36-2.30 (m, 2H), 1.88 (s, 6H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 1.05 (s, 6H).
步驟3：4,4-二甲基-7-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)-7-側氧基庚-2-烯腈（中間物 38-3 ）係依照用於中間物 36 之步驟5中所述的程序來製備，並且使用中間物 38-2 取代中間物 36-4 。LC/MS (ESI)m/z 232.5 [M+H]+ 。
步驟4：4,4-二甲基-7-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)-7-側氧基庚腈（中間物 38-4 ）係依照用於中間物 36 之步驟6中所述的程序來製備，並且使用中間物 38-3 取代中間物 36-5 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 2.38-2.33 (m, 2H), 2.29-2.25 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.48-1.44 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 0.90 (s, 6H).
步驟5：5,5-二甲基-2-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)環己-1-烯-1-甲腈（中間物 38-5 ）係依照用於中間物 26 之步驟4中所述的程序來製備，並且使用中間物 38-4 取代中間物 26-3 。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 2.11-2.06 (m, 2H), 2.00-1.98 (m, 2H), 1.93 (s, 6H), 1.35 (t,J= 6.4 Hz, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.90 (s, 6H).
步驟6：5,5-二甲基-2-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)環己-1-烯-1-甲醛（中間物 38-6 ）係依照用於中間物 26 之步驟5中所述的程序來製備，並且使用中間物 38-5 取代中間物 26-4 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.28 (s, 1H), 2.21-2.17 (m, 2H), 2.14 (br s, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.35 (t,J= 6.4 Hz, 2H), 1.20 (s, 3H), 0.88 (s, 6H).
步驟7: 4-(4-((5,5-二甲基-2-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸三級丁酯(中間物 38-7 ）係依照來自中間物 36 之步驟9中所述的程序來製備，並且使用中間物 38-6 取代中間物 36-8 。LC/MS (ESI)m/z 465.6 [M+H]+ 。
步驟8：中間物 38 係依照來自中間物 36 之步驟10中所述的程序來製備，並且使中間物 38-7 反應取代中間物 36-9 。LC/MS (ESI)m/z 409.6 [M+H]+ 。 中間物39 4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸
Figure 02_image502
步驟1：向4-(哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸甲酯(1.68 g, 7.6 mmol)及中間物 22 (2.0 g, 9.15 mmol)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中加入Na(OAc)3 BH (4.8 g, 22.8 mmol)（在室溫下）。在16小時後，將反應置於冰浴中然後用飽和NaHCO3 水溶液(25 mL)淬熄。將反應混合物用EtOAc (3 × 50 mL)萃取，用Na2 SO4 乾燥，過濾，然後濃縮。將粗產物以管柱層析術(SiO2 , EtOAc/石油醚)純化以獲得呈白色固體之4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸甲酯（中間物 39-1 ）(1.5 g, 46%產率)。LC/MS (ESI)m/z 423.2[M+H]+ 。
步驟2：中間物 39 係依照中間物 28 之步驟5途徑B中所述的程序來製備，並且使用中間物 39-1 取代2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸甲酯。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.25 (br s, 1H), 7.75 (d,J =9.0 Hz, 2H), 6.95 (d,J =9.0 Hz, 2H), 3.32-3.25 (m, 4H), 3.03 (s, 2H), 2.45-2.35 (m, 4H), 2.06 -2.04 (m, 2H), 1.79 (s, 6H), 1.68 (s, 2H), 1.26 (t,J =6.3 Hz, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.85 (s, 6H); LC/MS (ESI)m/z 409.5 [M+H]+ 。 中間物40 4-(4-((2-(3-乙基雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸
Figure 02_image504
步驟1：4-(4-((2-(3-乙基雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸甲酯（中間物 40-1 ）係依照用於中間物 39 之步驟1中所述的程序來製備，並且使用中間物 23 取代中間物 22 。LC/MS (ESI)m/z 437.3 [M+H]+ 。
步驟2：中間物 40 係依照用於中間物 39 之步驟2中所述的程序來製備，並且使用中間物 40-1 取代中間物 39-1 。LC/MS (ESI)m/z 423.3 [M+H]+ 。 中間物41 4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸
Figure 02_image506
步驟1：向中間物 25 (3.5 g, 12.85 mmol)於甲苯中之攪拌溶液中加入乙氧化鈦(IV) (3.73 g, 16.36 mmol)。在30分鐘後，將4-(哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸甲酯(2.35 g, 10.71 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液加入然後將所得反應混合物在室溫下攪拌1小時。接著將反應混合物冷卻至0℃，然後將Na(OAc)3 BH (6.9 g, 32.72 mmol)加入並將反應溫熱至室溫。在16小時後，將反應用水(100 mL)淬熄（在0℃下），並且在30分鐘後將MTBE (200 mL)加入。將反應混合物用矽藻土過濾然後將所收集固體用DCM (2 × 100 mL)洗滌。將合併的有機層用飽和NaHCO3 水溶液、鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾然後濃縮。將粗產物進行管柱層析術(SiO2 , EtOAc/石油醚)以提供呈白色固體之4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸甲酯（中間物 41-1 ）(3.2 g, 63%產率)。LC/MS (ESI)m/z 477.3 [M+H]+ 。
步驟2：中間物 41 係依照用於中間物 39 之步驟2中所述的程序來製備，並且使中間物 41-1 反應取代中間物 39-1 。LC/MS (ESI)m/z 463.2 [M+H]+ 。 中間物42 4-(4-((2-(3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸
Figure 02_image508
步驟1：4-(4-((2-(3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸甲酯（中間物 42-1 ）係依照用於中間物 39 之步驟1中所述的程序來製備，並且使用中間物 24 取代中間物 22 。1 H NMR (400 MHz, DSMO-d6 ) δ 7.77 (d,J =8.8 Hz, 2H), 6.97 (d,J =8.8 Hz, 2H), 6.01 (t,J =56.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.35-3.20 (m, 4H), 3.00 (s, 2H), 2.42 (t,J =4.4 Hz, 4H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.71 (s, 2H), 1.27 (t,J =6.0 Hz, 2H), 0.86 (s, 6H); LC/MS (ESI)m/z 459.6 [M+H]+ 。
步驟2：中間物 42 係依照用於中間物 39 之步驟2中所述的程序來製備，並且使用中間物 42-1 取代中間物 39-1 。LC/MS (ESI)m/z 445.6 [M+H]+ 。 中間物43 (R)-4-((4-嗎啉基-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-硝苯磺醯胺
Figure 02_image510
向(R )-4-嗎啉基-1-(苯基硫基)丁-2-胺二鹽酸鹽(900 mg, 2.6 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中加入4-氟-3-硝苯磺醯胺(56 mg, 2.53 mmol)接著加入DIPEA (5.8 mL, 33.8 mmol)（在室溫下）。接著將反應加熱至50℃歷時4小時。將反應冷卻至室溫，用冰冷水(150 mL)淬熄然後在室溫下攪拌15分鐘。接著將混合物過濾然後將所收集固體用正戊烷洗滌以提供呈黃色固體之中間物 43 (800 mg, 66%)。LCMS (ESI)m/z 467.1 [M+H]+ . 中間物44 (R)-4-((4-(二甲基胺基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺
Figure 02_image512
中間物 44 係依照WO200861208A2中所述之程序來製備。LC/MS (ESI)m/z 512.2 [M+H]+ 。 中間物45 (R)-4-((4-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺
Figure 02_image514
步驟1：向N,N -二甲基哌啶-4-胺(462.5 mg, 3.61 mmol)、DMAP (367.80 mg, 3.01 mmol)、及EDC•HCl (863.75 mg, 4.51 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中加入(R)-4-(苯基硫基)-3-((4-胺磺醯基-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)丁酸（依照WO2012017251A1中所述之程序來製備）(1.5 g, 3.01 mmol)及Et3 N (0.84 mL, 6.02 mmol)（在室溫下）。在15分鐘後，將反應加熱至35℃然後攪拌16小時。接著將反應混合物冷卻至室溫，用DCM (100 mL)及MeOH (10 mL)稀釋然後用10% CH3 CO2 H (aq.)(2 × 20 mL)洗滌。接著將有機層用5% NaHCO3 (aq.)(20 mL)及5% NaCl(aq.)(20 mL)洗滌然後濃縮。將粗產物以管柱層析術(C18, CH3 CN/H2 O)純化，以提供(R)-4-((4-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-4-側氧基-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺（中間物 45-1 ）（686 mg，37%產率）LC/MS (ESI)m/z 609.3[M+H]+ 。
步驟2：向中間物 45-1 (800 mg, 1.31 mmol)於THF (15 mL)中之攪拌溶液中加入BH3 •THF (1M於THF中, 6.57 mL, 6.57 mmol)（在室溫下）。將所得反應混合物加熱至55℃歷時24小時（在密封管中）。接著將反應冷卻至室溫，然後用MeOH (8 mL)及濃HCl (2 mL)處理並加熱至65℃。在10小時後。將反應濃縮，用2N NaOH溶液稀釋然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物以管柱層析術(C18, CH3 CN/H2 O)純化以提供中間物 45 (490 mg, 62%產率)。LC/MS (ESI)m/z 595.3[M+H]+ 。 中間物46 (R)-4-(4-(苯基硫基)-3-((4-胺磺醯基-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)丁基)哌
Figure 02_image011
-1-羧酸三級丁酯
Figure 02_image516
步驟1：4-(4-(苯基硫基)-3-((4-胺磺醯基-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)-胺基)丁醯基)哌
Figure 02_image011
-1-羧酸(R )-三級丁酯（中間物 46-1 ）係依照用於中間物 45 之步驟1中所述的程序來製備，並且使用哌
Figure 02_image011
-1-羧酸三級丁酯取代N,N -二甲基哌啶-4-胺。LC/MS (ESI)m/z 665.4 [M-H]- 。
步驟2：中間物 46 係依照用於中間物 45 之步驟2中所述的程序來製備，並且使用中間物 46-1 取代中間物 45-1 。LC/MS (ESI)m/z 653.2 [M+H]+ 。 中間物47 7-(二乙氧基甲基)螺[3.5]壬-6-酮
Figure 02_image519
向原甲酸三乙酯(7.28 ml, 43.79 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液（在-30℃下）中逐滴加入BF3 •OEt2 (6.75 ml, 54.72 mmol)（在20分鐘期間內）。將反應混合物溫熱至0℃然後攪拌20分鐘。接著將反應混合物冷卻至-78℃然後將螺[3.5]壬-6-酮(3.0 g, 21.89 mmol)及N ,N -二異丙基乙基胺(11.4 ml, 35.7 mmol)加入並在相同溫度下攪拌90分鐘。接著將反應小心倒入飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)與DCM (30 mL)之混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌15分鐘然後將有機層分開。將有機層用冷1M H2 SO4 (2 × 20 mL)及水洗滌。將有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物以管柱層析術（SiO2 ，Et2 O/石油醚）純化，以提供呈無色油液之中間物 47 （3.00 g，57%產率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.78 (d,J =6.4 Hz, 1H), 3.72-3.56 (m, 4H), 2.48-2.45 (m, 1H), 2.38 (d,J =1.2 Hz, 1H), 2.35 (d,J =0.8 Hz, 1H), 1.90-1.64 (m, 10H), 1.18 (t,J =6.8 Hz, 6H). 中間物48 7-(二乙氧基甲基)-6-(3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)螺[3.5]壬-6-醇
Figure 02_image521
步驟1：在氬氣氛中向中間物 24-2 (4.67 g, 19.15 mmol)於Et2 O (30 mL)中之攪拌溶液中加入二級BuLi (1.4 M於環己烷中, 20.8 mL, 29.12 mmol)（在-78℃下）然後將反應在相同溫度下攪拌10分鐘。接著將溫度溫熱至0℃然後攪拌1小時。將反應冷卻至-78℃然後將中間物 47 (2 g, 8.32 mmol)於Et2 O (20 mL)中之溶液逐滴加入歷時5分鐘。將反應在-78℃下攪拌1小時，然後溫熱至0℃並攪拌1小時。將反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)淬熄（在0℃下），然後用Et2 O (3 × 150 mL)萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾然後濃縮，以提供呈黃色油液之7-(二乙氧基甲基)-6-(3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)螺[3.5]壬-6-醇（中間物 48-1 ）（1.5 g，粗製）。將此用於下一個步驟中而未進行進一步純化。
步驟2：向中間物 48-1 （1.5 g粗製，4.18 mmol）於1,4-二
Figure 02_image013
烷(30 mL)中之攪拌溶液中添加2N HCl (aq.)(7 mL)然後將所得反應混合物在65至70℃下攪拌16小時。將反應混合物用冰冷水(15 mL)稀釋然後用Et2 O (3 × 100 mL)萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將產物以管柱層析術(SiO2 , Et2 O/石油醚)純化以提供呈棕色油液之中間物 48 (1 g, 45%產率經過2個步驟)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.21(s, 1H), 5.74 (t,J= 56.4 Hz, 1H), 2.22-2.19 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.93-1.86 (m, 4H), 1.83-1.65 (m, 4H), 1.63-1.56 (m, 2H). 中間物49 7-(二乙氧基甲基)-6-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)螺[3.5]壬-6-醇
Figure 02_image523
步驟1：7-(二乙氧基甲基)-6-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)螺[3.5]壬-6-醇（中間物 49-1 ）係依照用於中間物 48 之步驟1中所述的程序來製備，並且使用1-碘-3-甲基雙環[1.1.1]戊烷取代中間物 24-2 。
步驟2：中間物 49 係依照用於中間物 49 之步驟2中所述的程序來製備，並且使用中間物 49-1 取代中間物 48-1 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.23 (s, 1H), 2.23-2.20 (m, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.89-1.71 (m, 8H), 1.58-1.55 (m, 2H), 1.16 (s, 3H). 中間物50 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸
Figure 02_image525
步驟1：2-((1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸甲酯（中間物 50-1 ）係依照中間物 28 之步驟1途徑C中所述的程序來製備，並且使用中間物 48 取代中間物 22 。LC/MS (ESI)m/z 603.5 [M+H]+ 。
步驟2：中間物 50 係依照中間物 28 之步驟5途徑B中所述的程序來製備，並且使用中間物 50-1 取代2-((1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸甲酯。LC/MS (ESI)m/z 589.3。 中間物51 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸
Figure 02_image527
步驟1：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸甲酯：（中間物 51-1 ）係依照中間物 28 之步驟1途徑C中所述的程序來製備，並且使用中間物 49 取代中間物 22 。LC/MS (ESI)m/z 567.3 [M+H]+ 。
步驟2：中間物 50 係依照中間物 28 之步驟5途徑B中所述的程序來製備，並且使用中間物 51-1 取代2-((1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸甲酯。LC/MS (ESI)m/z 553.3。 中間物52 4-(((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝苯磺醯胺
Figure 02_image530
向(4-氟四氫-2H -哌喃-4-基)甲胺(450 mg, 3.38 mmol)於THF (25 mL)中之攪拌溶液中加入4-氟-3-硝苯磺醯胺(669 mg, 3.04 mmol)接著加入三乙胺(1.37 g, 13.52 mmol)（在室溫下）。在16小時後，將反應濃縮然後用EtOAc及Et2 O研製。將粗產物以管柱層析術(C18, 0.1 µM NH4 CO3 H(aq.):CH3 CN)純化以提供呈黃色固體之中間物 52 (220 mg, 21%產率)。LC/MS (ESI)m/z 334.3[M+H]+ 。 中間物53 4-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-3-硝苯磺醯胺
Figure 02_image532
中間物 53 係依照用於中間物 7 之步驟3中所述的程序來製備，並且使用(4-氟四氫-2H -哌喃-4-基)甲醇取代中間物 7-2 。 LC/ MS (ESI)m/z 333.5 [M-H]- 。 中間物54 4-((2-嗎啉基乙基)胺基)-3-硝苯磺醯胺
Figure 02_image534
中間物 54 係依照WO2010/065824中所述之程序來製備。LC/MS (ESI)m/z 331.2 [M+H]+ 。 中間物55 3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯磺醯胺
Figure 02_image536
中間物 55 係依照用於中間物 7 之步驟3中所述的程序來製備，並且使用(四氫-2H -哌喃-4-基)甲醇取代中間物 7-2 。LC/ MS (ESI)m/z 315.1 [M-H]- 。 中間物56 4-(4-((2-(3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸
Figure 02_image539
步驟1：2-(二乙氧基甲基)-1-(3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己醇（中間物 56-1 ）係依照用於中間物 25 之步驟1中所述的程序來製備，並且使用中間物 24-2 取代i-碘-3(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷及2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己酮取代中間物 19 。將粗產物用於下一個步驟中而未進行純化。
步驟2：2-(3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-5,5-二甲基環己-1-烯甲醛（中間物 56-2 ）係依照用於中間物 22 之步驟2中所述的程序來製備，並且使用中間物 56-1 取代中間物 22-1 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.25 (br s, 1H), 5.74 (t,J= 56.0 Hz, 1H), 2.23-2.21 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.03 (br s, 2H), 1.38 (t,J= 6.4 Hz, 2H), 0.89 (s, 6H).
步驟3：向4-(哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸甲酯(389 mg, 1.77 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中加入中間物 56-2 (450 mg, 1.77 mmol)於THF (5 mL)中之溶液（在室溫下）。將反應攪拌1小時，用Na(OAc)3 BH (1.12 g, 5.31 mmol)處理（在0℃下），然後溫熱至室溫。在16小時後，將MeOH (10 mL)加入然後將反應攪拌30分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮，溶於DCM (20 mL)中然後用飽和NaHCO3 水溶液(3×10 mL)洗滌。將有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾然後濃縮。將粗產物以管柱層析術(SiO2 , EtOAc/石油醚)純化以提供呈灰白色固體之4-(4-((2-(3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸甲酯（中間物 56-3 ）(400 mg, 49%產率)。LC/MS (ESI)m/z 459.2 [M+H]+ 。
步驟4：中間物 56 係依照中間物 28 之步驟5途徑B中所述的程序來製備，並且使用中間物 56-3 取代2-((1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸甲酯。LC/MS (ESI)m/z 445.4 [M+H]+ 。 中間物57 (R)-4-((4-(3-羥基吖呾-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺
Figure 02_image541
步驟1：向(R )-4-(苯基硫基)-3-((4-胺磺醯基-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)丁酸(1.5 g, 3.01 mmol)及O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基胺鎓四氟硼酸鹽(TBTU) (1.09 g, 3.41 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液（在0℃下）中加入N -甲基嗎啉(1.3 mL, 9.3 mmol)及DMF (1.5 mL)。將反應溫熱至室溫然後攪拌0.5小時。接著將反應混合物冷卻至0℃，然後將吖呾-3-醇(264 mg, 3.61 mmol)加入並將反應溫熱至室溫。在16小時後，將反應用飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)淬熄然後用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物以管柱層析術(SiO2 , MeOH/DCM)純化以提供呈灰白色固體之(R )-4-((4-(3-羥基吖呾-1-基)-4-側氧基-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟-甲基)磺醯基)苯磺醯胺（中間物 57-1 ）(1.00 g, 60%產率)。LC/MS (ESI)m/z 554.1。
步驟2：向中間物 57-1 (1.0 g, 1.80 mmol)於THF (20 mL)中之攪拌溶液（在0℃下）中加入BH3 •THF (1 M於THF中, 5.0 mL, 5 mmol)然後將反應溫熱至室溫。在1小時後，將反應混合物加熱至55℃然後攪拌16小時（在密封管中）。接著將反應混合物冷卻至0℃，然後用NH3 (7.0 M於MeOH中, 5 mL)淬熄（在0℃下）並溫熱至室溫。在16小時後，將反應濃縮然後以管柱層析術(SiO2 , MeOH/DCM)純化以提供呈灰白色固體之中間物 57 (500 mg, 51%產率)。LC/MS (ESI)m/z 540.3 [M+H]+ 。 中間物58 4-(4-((6-(3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸
Figure 02_image543
步驟1：4-(4-((6-(3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸甲酯（中間物 58 -1）係依照用於中間物 56 之步驟3中所述的程序來製備，並且使用中間物 48 取代中間物 56-2 。LC/MS (ESI)m/z 471.3 [M+H]+ 。
步驟2：中間物 58 係依照中間物 28 之步驟5途徑B中所述的程序來製備，並且使用中間物 58-1 取代2-((1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4,4-二甲基-2-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸甲酯。LC/MS (ESI)m/z 457.5 [M+H]+ 。 中間物59 (R)-4-((4-(4-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)哌
Figure 02_image011
-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺
Figure 02_image545
步驟1：(R )-4-((4-(4-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)哌
Figure 02_image011
-1-基)-4-側氧基-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺（中間物 59-1 ）係依照用於中間物 45 之步驟1中所述的程序來製備，並且使用1-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)哌
Figure 02_image011
取代N,N -二甲基哌啶-4-胺。LC/MS (ESI)m/z 849.3 [M+H]+ 。
步驟2：中間物 59 係依照中間物 57 之步驟2中所述的程序來製備，並且使用中間物 59-1 取代中間物 57-1 。LC/MS (ESI)m/z 835.0 [M+H]+ 。 中間物60 (R)-4-((4-((2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)(甲基)胺基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺
Figure 02_image547
步驟1：2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-N -乙基乙胺（中間物 60-1 ）係依照WO2012/017251A1中所述之程序來製備。LC/MS (ESI)m/z 328.4 [M+H]+ 。
步驟2：向(R )-4-(苯基硫基)-3-((4-胺磺醯基-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)丁酸(500 mg, 1.0 mmol)於CH3 CN (10 mL)中之攪拌溶液（在0℃下）中加入中間物 60-1 (328 mg, 1.01 mmol)（於CH3 CN (2 mL)中），接著加入N -甲基咪唑(250 mg, 3.1 mmol)及N,N,N ',N '-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(TCFH ) (308 mg, 1.1 mmol)。將反應溫熱至室溫然後攪拌16小時。接著將反應用水稀釋然後用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併的有機層用飽和NaHCO3 水溶液(2 × 20 mL)、水(2 × 10 mL)然後鹽水(2 × 20 mL)洗滌。將有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物以管柱層析術(SiO2, EtOAc/石油醚)純化以提供呈黃色油液之(R )-N -(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)-N -乙基-4-(苯基硫基)-3-((4-胺磺醯基-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)丁醯胺（中間物 60-2 ）(500 mg, 65%產率)。LC/MS (ESI)m/z 808.4 [M+H]+ 。
步驟2：中間物 60 係依照用於中間物 57 之步驟2中所述的程序來製備，並且使用中間物 60-2 取代中間物 57-1 。LC/MS (ESI)m/z 794.8 [M+H]+ 。 中間物61 4-(((2R )-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺
Figure 02_image549
步驟1：4-(((2R )-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺（中間物 61-1 ）係依照用於中間物 45 之步驟1中所述的程序來製備，並且使用吡咯啶-3-醇取代N,N -二甲基哌啶-4-胺。LC/MS (ESI)m/z 568.1 [M+H]+ 。
步驟2：中間物 61 係依照中間物 57 之步驟2中所述的程序來製備，並且使用中間物 61-1 取代中間物 57-1 。LC/MS (ESI)m/z 554.4 [M+H]+ 。 中間物62 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((2-(3-氯雙環[1.1.1]戊-1-基)環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸
Figure 02_image551
步驟1：1-(3-氯雙環[1.1.1]戊-1-基)己-5-烯-1-酮（中間物 62-1 ）係依照中間物 26 之步驟1中所述的程序來製備，並且使用5-溴戊-1-烯取代5-碘-3,3-二甲基戊-1-烯。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 5.84-5.66 (m, 1H), 5.03-4.97 (m, 2H), 2.48 (s, 6H), 2.44 (t,J =7.2 Hz, 2H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 2H).
步驟2：E /Z -7-(3-氯雙環[1.1.1]戊-1-基)-7-側氧基庚-2-烯腈（中間物 62-2 ）係依照用於中間物 26 之步驟2中所述的程序來製備，並且使用中間物 62-1 取代中間物 26-1 。LC/MS (ESI)m/z 236.3 [M+H]+ 。
步驟3：7-(3-氯雙環[1.1.1]戊-1-基)-7-側氧基庚腈（中間物 62-3 ）係依照用於中間物 26 之步驟3中所述的程序來製備，並且使用中間物 62-2 取代中間物 26-2 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 2.47 (t,J =7.2 Hz, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.35 (t,J =6.8 Hz, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.48-1.41 (m, 2H).
步驟4：2-(3-氯雙環[1.1.1]戊-1-基)環己-1-烯甲腈（中間物 62-4 ）係依照用於中間物 26 之步驟4中所述的程序來製備，並且使用中間物 62-3 取代中間物 26-3 。LC/MS (ESI)m/z 208.1 [M+H]+ 。
步驟5：2-(3-氯雙環[1.1.1]戊-1-基)環己-1-烯甲醛（中間物 62-5 ）係依照用於中間物 26 之步驟5中所述的程序來製備，並且使用中間物 62-4 取代中間物 26-4 。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 10.16 (s, 1H), 2.46 (s, 6H), 2.23-2.21 (m, 2H), 2.15-2.13 (m, 2H), 1.64-1.54 (m, 4H).
步驟6：2-(1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(3-氯雙環[1.1.1]戊-1-基)環己-1-烯基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲酸三級丁酯（中間物 62-6 ）係依照中間物 28 之步驟6途徑A中所述的程序來製備，並且使用中間物 62-5 取代中間物 22 。LC/MS (ESI)m/z 589.3 [M+H]+ 。
步驟7：中間物 62 係依照用於中間物 32 之步驟7中所述的程序來製備，並且使用中間物 62-6 取代中間物 32-6 。LC/MS (ESI)m/z 533.3 [M+H]+ 。 中間物63 (R )-4-((4-(4-甲基哌
Figure 02_image011
-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺
Figure 02_image553
在室溫下向(R)-4-((4-側氧基-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺（依照WO2012017251A1中所述之程序來製備）(250 mg, 0.518 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加N -甲基哌
Figure 02_image011
(51 mg, 0.518 mmol)。在1小時後，將反應冷卻至0℃，並添加Na(OAc)3 BH (329 mg, 1.55 mmol)，且將反應溫熱至室溫並攪拌16小時。將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液淬熄然後用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物以管柱層析術(SiO2 , MeOH/DCM)純化，以提供呈淡黃色油液之中間物 63 （200 mg，68%產率）。LC/MS (ESI)m/z 567.4 [M+H]+ 。 中間物64 (R)-4-((4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺
Figure 02_image555
中間物 64 係依照針對中間物 63 所述的程序來製備，並且使用4-甲氧基哌啶取代N -甲基哌
Figure 02_image011
。LC/ MS (ESI)m/z 582.1 [M+H]+ 。 中間物65 ((R )-4-((1-(苯基硫基)-4-(吡咯啶-1-基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺
Figure 02_image557
中間物 65 係依照針對中間物 63 所述的程序來製備，並且使用吡咯啶取代N -甲基哌
Figure 02_image011
。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.98 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 6H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.12 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.39-3.24 (m, 2H), 2.56-2.31 (m, 6H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.81-1.78 (m, 1H), 1.68-1.65 (m, 4H); LC/ MS (ESI)m/z 538.4 [M+H]+ 。 中間物66 (R )-4-((4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺
Figure 02_image559
中間物 66 係依照針對中間物 63 所述的程序來製備，並且使用4-甲氧基-4-甲基哌啶取代N -甲基哌
Figure 02_image011
。LC/ MS (ESI)m/z 596.3 [M+H]+ 。 中間物67 4-(((R )-4-((S )-2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)嗎啉基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺
Figure 02_image561
步驟1：(4-(((R )-4-((S )-2-(羥甲基)嗎啉基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺（中間物 67-1 ）係依照針對中間物 63 所述的程序來製備，並且使用(S )-嗎啉-2-基甲醇取代N -甲基哌
Figure 02_image011
。LC/ MS (ESI)m/z 584.2 [M+H]+ 。
步驟2：在0℃下向中間物 67-1 (200 mg, 0.34 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加咪唑(70 mg, 1.02 mmol)及TBDPSCl (0.17 mL, 0.68 mmol)。將反應溫熱至室溫並攪拌16小時。然後將反應混合物用DCM (50 mL)稀釋，用飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)、5% NaCl(aq.)溶液(100 mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥然後濃縮。將粗產物以管柱層析術(SiO2 , MeOH/DCM)純化，以提供呈灰白色固體之中間物 67 （170 mg，60%產率）。LC/ MS (ESI)m/z 822.2 [M+H]+ 。 中間物68 4-(((R )-4-((R )-2-(羥甲基)嗎啉基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺
Figure 02_image563
步驟1：(4-(((R )-4-((R )-2-(羥甲基)嗎啉基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺（中間物 68-1 ）係依照針對中間物 63 所述的程序來製備，並且使用(R )-嗎啉-2-基甲醇取代N -甲基哌
Figure 02_image011
。LC/ MS (ESI)m/z 584.1 [M+H]+ 。
步驟2：中間物 68 係依照中間物 67 之步驟2中所述的程序來製備，並且使用中間物 68-1 取代中間物 67-1 。LC/ MS (ESI)m/z 822.3 [M+H]+ 。 中間物69 4-甲基-1-(4-(苯基硫基)-3-((4-胺磺醯基-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)丁基)哌啶-4-羧酸(R )-甲酯
Figure 02_image565
中間物 69 係依照針對中間物 63 所述的程序來製備，並且使用4-甲基哌啶-4-羧酸酯取代N -甲基哌
Figure 02_image011
。LC/ MS (ESI)m/z 624.1 [M+H]+ 。 中間物70 (R )-4-((4-(4-乙氧基哌啶-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺
Figure 02_image568
中間物 70 係依照針對中間物 63 所述的程序來製備，並且使用4-乙氧基哌啶取代N -甲基哌
Figure 02_image011
。LC/ MS (ESI)m/z 596.3 [M+H]+ 。 中間物71 (R )-4-((4-(4-異丙氧基哌啶-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺
Figure 02_image570
中間物 71 係依照針對中間物 63 所述的程序來製備，並且使用4-異丙氧基哌啶取代N -甲基哌
Figure 02_image011
。LC/ MS (ESI)m/z 610.2 [M+H]+ 。 中間物72 (R )-4-((4-(4-異丙基哌
Figure 02_image011
-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺
Figure 02_image572
中間物 72 係依照針對中間物 63 所述的程序來製備，並且使用1-異丙基哌
Figure 02_image011
取代N -甲基哌
Figure 02_image011
。LC/ MS (ESI)m/z 595.1 [M+H]+ 。通用程序 A ：醯基磺醯胺形成
Figure 02_image574
向對應磺醯胺B 或酸A (1.0-1.2 equiv.備註#1)於DCM (0.01-0.1 M)中之溶液（在0℃下）中加入EDC•HCl (1-2.5 equiv.)接著加入DMAP (1-2 equiv.)。在10分鐘後，將適當的酸A 或磺醯胺B (1-1.5 equiv.備註#1)及N- 甲基嗎啉(2-4 equiv.備註#2)加入（在0℃下）然後將反應溫熱至室溫或至35℃。一旦如LCMS（或TLC）所判定完成，便將水加入然後將反應用DCM萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥然後濃縮。粗產物C 以下列方式來純化：1)管柱層析術(SiO2 )、2) HPLC (10 mM NH4 CO3 H(aq)：CH3 CN或MeOH)、或3)用有機溶劑研製。
備註#1：在一些情況下，使用酸A 之TFA鹽。
備註#2：在一些情況下，未加入N- 甲基嗎啉。通用程序 B ：醯基磺醯胺形成
Figure 02_image574
向對應磺醯胺B (1.0 equiv)於DCM (0.01-0.1 M)中之溶液（在室溫下）中加入EDC•HCl (1.5-1.75 equiv.)及DMAP (1-2.5 equiv.)。在另外的燒瓶中，將適當的酸A (1-1.1 equiv.)溶於DCM (0.02-0.1M)中然後用Et3 N (2-2.5 equiv)處理。（備註#1及2）。將酸溶液添加至磺醯胺懸浮液中，然後在室溫下攪拌及/或加熱至35℃。一旦如LCMS所判定完成，便將N ,N -二甲基乙二胺（2-2.5 equiv.，備註#3）添加至反應混合物中然後將反應攪拌90分鐘。接著將反應混合物用10%AcOH水溶液（備註#4）、5% NaHCO3 (aq.)然後用5% NaCl (aq.)洗滌。將有機層乾燥、過濾並濃縮。粗產物C 係以下列方式純化：1)管柱層析術(SiO2 )、2) HPLC（10 mM NH4 CO3 H(aq)：CH3 CN或MeOH）、或3)用有機溶劑研製。
備註#1：在一些情況下，未添加DCM。
備註#2：在一些情況下，將Et3 N添加至含有磺醯胺B 之燒瓶中。
備註#3：在一些情況下，在後處理(workup)期間並未加入N ,N -二甲基乙二胺。
備註#4：在一些情況中，有機層係用DCM及MeOH稀釋以穩定化粗產物。
實例1至97之化合物係使用上述之中間物合成，並如PCT公開案第WO 2019/139899號、第WO 2019/139900號、第WO 2019/139902號、及第WO 2019/139907號中所述。 實例98 (R )-4-(4-((2-(3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)-N-((4-((4-(4-甲基哌
Figure 02_image011
-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 02_image577
通用程序B 之代表性實例：在室溫下向中間物 63 (127 mg, 0.22 mmol)、DMAP (27 mg, 0.22 mmol)、及EDC•HCl (64 mg, 0.33 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中添加中間物 42 (100 mg, 0.22 mmol)及Et3 N (63 µL, 0.45 mmol)之混合物。將所得反應混合物加熱至35℃然後攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用DCM (50 mL)及MeOH (5 mL)稀釋，用10% AcOH(aq.)(2 × 20 mL)、5% NaHCO3 (aq.)(2 × 10 mL)、及5% NaCl(aq.)(2 × 10 mL)洗滌。將有機層用無水Na2 SO4 乾燥，過濾然後濃縮。將粗產物以管柱層析術(SiO2 , MeOH/DCM)純化，隨後用Et2 O及戊烷研製，以提供呈灰白色固體之實例 98 (（24 mg，11%產率）。LC/MS (ESI)m/z 993.5 [M+H]+ 。 實例99 (R )-4-(4-((2-(3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)-N -((4-((4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 02_image579
實例 99 係依照通用程序B製備，並且使用中間物 42 及中間物 64 。LC/MS (ESI)m/z 1008.4[M+H]+ 。 實例100 (R )-4-(4-((2-(3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)-N -((4-((1-(苯基硫基)-4-(吡咯啶-1-基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 02_image581
實例 100 係依照通用程序B製備，並且使用中間物 42 及中間物 65 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.70 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.36-7.20 (m, 5H), 6.92-6.68 (m, 4H), 6.01 (t,J = 56.7 Hz, 1H), 4.02 (br s, 1H), 3.28-2.85 (m, 14H), 2.43 (br s, 4H), 2.06-1.85 (m, 14H), 1.70 (s, 2H), 1.28-1.24 (m, 2H), 0.86 (s, 6H); LC/MS (ESI)m/z 964.5 [M+H]+ 。 實例101 (R )-4-(4-((2-(3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)-N -((4-((4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 02_image583
實例 101 係依照通用程序B製備，並且使用中間物 42 及中間物 66 。LC/MS (ESI)m/z 1022.3 [M+H]+ 。 實例102 (N -((4-(((R )-4-((S )-2-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)嗎啉基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-4-(4-((2-(3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲醯胺
Figure 02_image585
步驟1：(N -((4-(((R )-4-((S )-2-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)嗎啉基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-4-(4-((2-(3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲醯胺（實例 102-1 ）係依照通用程序B製備，並且使用中間物 42 及中間物 67 。LC/MS (ESI)m/z 624.7 [M+2H]2+ 。
步驟2：在0℃下向實例 102-1 (50 mg, 0.04 mmol)於1,4-二
Figure 02_image013
烷(3 mL)及H2 O (0.5 mL)中之攪拌溶液中添加HCl（4M，於1,4-二
Figure 02_image013
烷中，0.5 mL）。將反應溫熱至室溫然後攪拌16小時。將反應用飽和NaHCO3 水溶液(15 mL)淬熄然後用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用無水Na2 SO4 乾燥，過濾然後濃縮。將粗產物以HPLC（40:60至0:100 10 mM NH4 CO3 H(aq.)/CH3 CN）純化，以提供呈灰白色固體之實例 102 （5 mg，12%產率）。LC/MS (ESI)m/z 1010.4 [M+H]+ 。 實例103N -((4-(((R )-4-((R )-2-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)嗎啉基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-4-(4-((2-(3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲醯胺
Figure 02_image590
步驟1：(N -((4-(((R )-4-((R )-2-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)嗎啉基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-4-(4-((2-(3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苯甲醯胺（實例 103-1 ）係依照通用程序B製備，並且使用中間物 42 及中間物 68 。LC/MS (ESI)m/z 1248.4 [M+H]+ 。
步驟2：實例 103 係依照實例 102 之步驟2中所述的程序來製備，並且使用實例 103-1 取代實例 102-1 。LC/MS (ESI)m/z 1010.4 [M+H]+ 。 實例104 1-(3-((4-(N -(4-(4-((2-(3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)苄醯基)胺磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)-4-甲基哌啶-4-羧酸(R )-甲酯
Figure 02_image592
實例 104 係依照通用程序B製備，並且使用中間物 42 及中間物 69 。LC/MS (ESI)m/z 1050.4 [M+H]+ 。 實例105 (R )-4-(4-((2-(3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)-N -((4-((4-(4-乙氧基哌啶-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 02_image594
實例 105 係依照通用程序B製備，並且使用中間物 42 及中間物 70 。LC/MS (ESI)m/z 1022.3 [M+H]+ 。 實例106 ((R )-4-(4-((2-(3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)-N -((4-((4-(4-異丙氧基哌啶-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 02_image596
實例 106 係依照通用程序B製備，並且使用中間物 42 及中間物 71 。LC/MS (ESI)m/z 1036.6 [M+H]+ 。 實例107 (R )-4-(4-((2-(3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)-N -((4-((4-(4-異丙基哌
Figure 02_image011
-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 02_image598
實例 107 係依照通用程序B製備，並且使用中間物 42 及中間物 72 。LC/MS (ESI)m/z 1021.6 [M+H]+ 。 實例108 (R )-4-(4-((2-(3-乙基雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌
Figure 02_image011
-1-基)-N -((4-((4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
Figure 02_image601
實例 108 係依照通用程序B製備，並且使用中間物 40 及中間物 64 。LC/MS (ESI)m/z 986.6 [M+H]+ 。 實例109
包含白蛋白及實例 61 之奈米粒子醫藥組成物的製備：將100 µL的人類白蛋白溶液（100 mg/mL於H2 O中）添加至1.5 mL的微量離心管中，並用500 µL的水及100 µL的10 mmol NaHCO3 (aq.)稀釋。旋渦震盪5秒後，將100 µL的實例 61 之30 mg/mL DMSO溶液快速添加至白蛋白溶液中，並立即旋渦震盪10至15秒。接著將粗製奈米粒子溶液藉由粒徑篩析層析術(GE Health Sciences™ PD-10)純化，且純化後2小時後粒徑（數字分析，Malvern Nano ZS）係判定為67 nm。將經純化之奈米粒子溶液用20 mM的N-乙醯基-DL -色胺酸鈉及辛酸鈉之溶液稀釋並冷凍乾燥。經冷凍乾燥之材料在水中回溶之後的粒徑係153 nm。 實例110
包含白蛋白及實例 68 之奈米粒子醫藥組成物的製備：將100 µL的人類白蛋白溶液（100 mg/mL於H2 O中）添加至1.5 mL的微量離心管中，並用500 µL的水及100 µL的10 mmol NaHCO3 (aq.)稀釋。旋渦震盪5秒後，將100 µL的實例 68 之30 mg/mL DMSO溶液快速添加至白蛋白溶液中，並立即旋渦震盪10至15秒。接著將粗製奈米粒子溶液藉由粒徑篩析層析術(GE Health Sciences™ PD-10)純化，且純化後2小時後粒徑（數字分析，Malvern Nano ZS）係判定為94 nm。 實例111
包含白蛋白及實例 70 之奈米粒子醫藥組成物的製備：將100 µL的人類白蛋白溶液（100 mg/mL於H2 O中）添加至1.5 mL的微量離心管中，並用500 µL的水及100 µL的10 mmol NaHCO3 (aq.)稀釋。旋渦震盪5秒後，將100 µL的實例 70 之30 mg/mL DMSO溶液快速添加至白蛋白溶液中，並立即旋渦震盪10至15秒。接著將粗製奈米粒子溶液藉由粒徑篩析層析術(GE Health Sciences™ PD-10)純化，且純化後2小時後粒徑（數字分析，Malvern Nano ZS）係判定為60 nm。 實例112
包含白蛋白及實例 99 之奈米粒子醫藥組成物的製備：將100 µL的人類白蛋白溶液（100 mg/mL於H2 O中）添加至1.5 mL的微量離心管中，並用500 µL的水及100 µL的10 mmol NaHCO3 (aq.)稀釋。旋渦震盪5秒後，將100 µL的實例 99 之30 mg/mL DMSO溶液快速添加至白蛋白溶液中，並立即旋渦震盪10至15秒。接著將粗製奈米粒子溶液藉由粒徑篩析層析術(GE Health Sciences™ PD-10)純化，且純化後2小時後粒徑（數字分析，Malvern Nano ZS）係判定為47 nm。將經純化之奈米粒子溶液用20 mM的N-乙醯基-DL -色胺酸鈉及辛酸鈉之溶液稀釋並冷凍乾燥。經冷凍乾燥之材料在水中回溶之後的粒徑係47 nm。 實例113
包含白蛋白及實例 101 之奈米粒子醫藥組成物的製備：將100 µL的人類白蛋白溶液（100 mg/mL於H2 O中）添加至1.5 mL的微量離心管中，並用500 µL的水及100 µL的10 mmol NaHCO3 (aq.)稀釋。旋渦震盪5秒後，將100 µL的實例 101 之30 mg/mL DMSO溶液快速添加至白蛋白溶液中，並立即旋渦震盪10至15秒。接著將粗製奈米粒子溶液藉由粒徑篩析層析術(GE Health Sciences™ PD-10)純化，且純化後2小時後粒徑（數字分析，Malvern Nano ZS）係判定為90 nm。 實例114
包含白蛋白及實例 104 之奈米粒子醫藥組成物的製備：將100 µL的人類白蛋白溶液（100 mg/mL於H2 O中）添加至1.5 mL的微量離心管中，並用500 µL的水及100 µL的10 mmol NaHCO3 (aq.)稀釋。旋渦震盪5秒後，將100 µL的實例 104 之30 mg/mL DMSO溶液快速添加至白蛋白溶液中，並立即旋渦震盪10至15秒。接著將粗製奈米粒子溶液藉由粒徑篩析層析術(GE Health Sciences™ PD-10)純化，且純化後2小時後粒徑（數字分析，Malvern Nano ZS）係判定為54 nm。 實例115
包含白蛋白及實例 107 之奈米粒子醫藥組成物的製備：將100 µL的人類白蛋白溶液（100 mg/mL於H2 O中）添加至1.5 mL的微量離心管中，並用500 µL的水及100 µL的10 mmol NaHCO3 (aq.)稀釋。旋渦震盪5秒後，將100 µL的實例 107 之30 mg/mL DMSO溶液快速添加至白蛋白溶液中，並立即旋渦震盪10至15秒。接著將粗製奈米粒子溶液藉由粒徑篩析層析術(GE Health Sciences™ PD-10)純化，且純化後2小時後粒徑（數字分析，Malvern Nano ZS）係判定為130 nm。 實例A Bcl-2蛋白質家族結合檢定
對Bcl-2蛋白質Bcl-2、及Bcl-XL 之結合係使用Bcl2scan™ 平台來評估：使展示BCL2蛋白質之T7噬菌體株在24孔塊中在衍生自BL21株之大腸桿菌(E. coli )宿主中同時生長。使大腸桿菌生長至對數期並且用來自凍存之T7噬菌體加以感染（感染倍數(multiplicity of infection) = 0.4），然後伴隨搖動在32℃下培養直到溶胞(lysis)（90至150分鐘）。將溶胞產物離心(5,000 × g)然後過濾(0.2 µm)以移除細胞碎片。將鏈黴親和性素(Streptavidin)塗佈之磁珠用生物素化BIM肽配體處理30分鐘（在室溫下）以產生用於BCL2檢定之親和性性樹脂。將附有配體之磁珠用過量生物素加以阻斷(blocked)然後用阻斷緩衝劑(SeaBlock (Pierce) 1% BSA, 0.05% Tween 20, 1 mM DTT)洗滌以移除未結合的配體並減少非特異性噬菌體結合。結合反應係藉由將BCL2蛋白質、附有配體之親和性磁珠、及測試化合物組合於1x結合緩衝劑(20% SeaBlock, 0.17x PBS, 0.05% Tween 20, 6 mM DTT)中來組建。測試化合物係製備為100X儲備液（於100% DMSO中）。Kd係使用11點3倍化合物稀釋系列以及一個DMSO控制點來判定。所有用於Kd測量之化合物皆藉由在100% DMSO中之聲波轉移來分配。接著將化合物直接稀釋成檢定物，使得最終DMSO濃度係0.9%。所有反應皆在聚丙烯384孔盤中執行。各具有0.02 ml之最終體積。將檢定盤伴隨搖動在室溫下培養1小時，然後將親和性磁珠用洗滌緩衝劑(1x PBS, 0.05% Tween 20)洗滌。接著將磁珠再懸浮於洗提緩衝劑(1x PBS, 0.05% Tween 20, 2 µM非生物素化親和性配體)中然後伴隨搖動在室溫下培養30分鐘。洗出液中之BCL2濃度係以qPCR來測量。結合常數(Kd)之計算係使用標準劑量反應曲線並且使用Hill方程式：
Figure 02_image603
。Hill斜率係設成-1。
曲線係使用非線性最小平方擬合利用Levenberg-Marquardt演算法來適配。結果顯示於表1中。
[表1]
實例 Bcl-2 Kd (nm) Bcl-XL Kd (nm)
1 A C
9 A C
10 A C
11 A C
13 A C
15 A C
16 A C
17 A B
20 A C
23 A C
25 A C
26 A C
27 A C
28 A C
30 A C
31 A C
32 A C
33 A C
34 A C
35 A C
36 A B
38 A B
39 B C
40 A C
47 C B
48 B B
ABT-199 A B
ABT-263 B B
Bcl-2結合檢定(Kd)：A =單一Kd ≤10 nM；B =單一Kd ＞10 nM且＜ 100 nM；C =單一Kd ≥100 nM 實例B Bcl-2/Bcl-XL 均相時差性螢光(Homogeneous Time Resolved Fluorescence, HTRF)檢定
對Bcl-2蛋白質Bcl-2、及Bcl-XL 之結合亦使用HTRF檢定來評估。背景：FAM-Bak/Bad會結合至Bcl-2蛋白質家族之表面凹槽。此結合可使用經GST標記之Bcl蛋白藉由抗GST-Tb與FAM-肽之間的HTRF訊號來監測。檢定條件：Bcl-2：4 nM Bcl-2，100 nM FAM-Bak肽，Bcl-XL ：3 nM Bcl-XL ，40 nM FAM-Bad肽於20 mM K磷酸鹽中，pH 7.5，50 mM NaCl，1 mM EDTA，0.005% Triton X-100及1% DMSO（最終）。檢定程序：化合物係以單份在10劑量IC50 模式中進行測試，並且使用從10 µM或1 µM開始的3倍系列稀釋。使用聲波技術(Acoustic technology)將化合物儲備溶液添加至蛋白質溶液中。接著在室溫下將化合物與蛋白質培養10分鐘。添加各別經FAM標記的肽並再培養10分鐘，然後添加抗GST-Tb。在室溫下60分鐘後，測量HTRF螢光訊號比。曲線適配係在GraphPad Prism 4中使用「S形劑量反應（可變斜率）」；4個參數以及Hill斜率來執行。結果顯示於表2中。
[表2]
實例 Bcl-2 IC50 (nM) Bcl-XL IC50 (nM)
15 A C
20 A C
34 A B
46 A A
48 A A
49 A A
50 A A
55 A A
58 A A
59 A A
60 A A
61 A A
62 A A
63 A A
64 A A
67 A A
69 A A
70 A A
98 A A
99 A A
100 A A
104 A A
ABT-199 A B
ABT-263 A A
Bcl-2結合檢定(IC50 )：A =單一IC50 ≤ 10 nM；B =單一IC50 ＞10 nM且＜100 nM；C =單一IC50 ≥100 nM。 實例C RS4;11、NCI-H1963、及NCI-H146細胞增生檢定
細胞增生係使用CellTiter-Glo® 發光細胞活力檢定來測量。該檢定涉及將單一試劑（CellTiter-Glo® Reagent）直接添加至在血清補充培養基中培養之細胞。將RS4;11 (ATCC, CRL-1873)細胞根據ATCC建議培養，並以每孔50,000個細胞接種。NCI-H1963細胞(ATCC CRL-5982)係根據ATCC建議來培養並且以每孔12,000個細胞來接種。將NCI-H146 (ATCC, HTB-173)細胞根據ATCC建議培養，並以每孔20,000個細胞接種。
所評估之各化合物係製備為DMSO儲備溶液(10 mM)。化合物係以二重覆在各盤上進行測試，並且使用10點系列稀釋曲線（1:3稀釋）。將化合物處理液（RS4;11及NCI-H1963為1.0 µL、NCI-H146為10 µL）從化合物稀釋盤添加至細胞盤中。最高化合物濃度係10 µM（最終），並且具有0.1%最終DMSO濃度。接著將盤在37℃，5% CO2 下培養。在化合物處理（RS4;11為48小時、而NCI-H1963及NCI-H146為72小時）後，將細胞盤在室溫下平衡大約30分鐘。將等體積量的CellTiter-Glo® 試劑（RS4;11及NCI-H1963為40 µL、NCI-H146為100 µL）添加至各孔中。將盤在軌道式搖動器上混合2分鐘以引發細胞溶胞，然後在室溫下培養10分鐘以穩定化發光訊號。發光係使用Envision或SpectraMax M5e盤讀取儀根據CellTiter-Glo規程來記錄。各化合物之IC50 係使用GraphPad Prism藉由非線性回歸分析來計算。IC50 值係提供於表3。
[表3]
實例編號 RS4;11 (nM) H1963 (nM) 實例編號 RS4;11 (nM) H1963 (nM) H146 (nm)
1 A 43 B      
2 A 45 C      
3 B 46 B      
4 B 47 C      
5 B 48 B      
6 C 49 B      
7 C 50 B      
8 B 51 B      
9 A 52 B      
10 A 53 C      
11 A 54 C      
12 A 55 B      
13 A 56 C B   
14 A 57 C C   
15 A 58 B      
16 A 59 B B   
17 A 60 A B   
18 A 61 A A   
19 A 62 B A   
20 A 63 A A   
21 B 64 B C   
22 A 65    B   
23 A 67 B      
24 A 68 B A   
25 A 69    B   
26 A 70 B C   
27 A 71 B   
28 A 72 C   
29 A 98       B
30 A 99 A
31 A 100       A
32 A 101       A
33 A 102       A
34 A 103       B
35 A 104       A
36 A 105       A
37 A 106 B
38 A    107       A
39 A    108       A
40 A    ABT-199 A C   
42 A    ABT-263 A A A
針對RS4;11、H146 CTG IC50 ：A =單一IC50 ≤ 100 nM；B =單一IC50 ＞100 nM且＜ 1000 nM；C =單一IC50 ≥1000 nM。針對H1963 CTG IC50 ：A =單一IC50 ≤ 500 nM；B =單一IC50 ＞500 nM且＜ 1000 nM；C =單一IC50 ≥1000 nM。
此外，雖然前述已藉由說明和示例之方式稍微詳細地描述以達清晰及理解之目的，所屬技術領域中具有通常知識者將理解可進行各式各樣的改良而不背離本揭露之精神。因此，應清楚理解在本文中揭示之形式僅為示範，且並非意圖限制本揭露之範圍，而是亦涵蓋伴隨本發明之真實範圍及精神而來的所有改良及替代方案。
［圖1］顯示式(I)化合物之實例。 ［圖2］顯示式(I)化合物之實例。
Figure 109123008-A0101-11-0002-1

Claims (111)

  1. 一種醫藥組成物，其包含式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及包含白蛋白之醫藥上可接受之載劑，其中該式(I)化合物具有以下結構：
    Figure 03_image001
    (I)， 其中： R1 係選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、經取代或未經取代的C1 -C6 烷基、經取代或未經取代的C1 -C6 鹵烷基、經取代或未經取代的C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代的C1 -C6 烷氧基、未經取代的單C1 -C6 烷基胺基、及未經取代的二C1 -C6 烷基胺基； 各R2 係獨立地選自由下列所組成之群組：鹵素、經取代或未經取代C1 -C6 烷基、經取代或未經取代C1 -C6 鹵烷基、及經取代或未經取代C3 -C6 環烷基；或 當m係2或3時，各R2 係獨立地選自由下列所組成之群組：鹵素、經取代或未經取代的C1 -C6 烷基、經取代或未經取代的C1 -C6 鹵烷基、及經取代或未經取代的C3 -C6 環烷基，或者替代地兩個R2 基團與其等所附接之原子一起形成經取代或未經取代的C3 -C6 環烷基或經取代或未經取代的3至6員雜環基； R3 係氫或鹵素； R4 係選自由下列所組成之群組：–NO2 、–S(O)R6 、–S(O)2 R6 、鹵素、氰基、及未經取代的C1 -C6 鹵烷基； R5 係–X1 -(Alk1 )n -R7 或–X2 (CHR8 )-(Alk2 )p -X3 -R9 ； Alk1 及Alk2 各自獨立地係未經取代的C1 -C4 伸烷基、或經1、2、或3個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代之C1 -C4 伸烷基：氟基、氯基、未經取代的C1 -C3 烷基、及未經取代的C1 -C3 鹵烷基； R6 係選自由下列所組成之群組：經取代或未經取代的C1 -C6 烷基、經取代或未經取代的C1 -C6 鹵烷基、及經取代或未經取代的C3 -C6 環烷基； R7 係選自由下列所組成之群組：經取代或未經取代的C1 -C6 烷氧基、經取代或未經取代的C3 -C10 環烷基、經取代或未經取代的3至10員雜環基、羥基、胺基、經取代或未經取代的經單取代胺基、經取代或未經取代的經二取代胺基、經取代或未經取代的N-胺甲醯基、經取代或未經取代的C-醯胺基、及經取代或未經取代的N-醯胺基； R8 係選自由下列所組成之群組：經取代或未經取代的3至10員雜環基(C1 -C6 烷基)、經取代或未經取代的二C1 -C6 烷基胺基(C1 -C6 烷基)、及經取代或未經取代的單C1 -C6 烷基胺基(C1 -C6 烷基)； R9 係經取代或未經取代5至10員雜芳基、或經取代或未經取代的C6 -C10 芳基； m係0、1、2、或3； n及p各自獨立地係0或1；且 X、X1 、X2 、及X3 各自獨立地係–O–、–S–、或–NH–。
  2. 如請求項1之醫藥組成物，其中R1 係鹵素。
  3. 如請求項1之醫藥組成物，其中R1 係氟基。
  4. 如請求項1之醫藥組成物，其中R1 係氯基。
  5. 如請求項1之醫藥組成物，其中R1 係經取代或未經取代的C1 -C6 烷基。
  6. 如請求項1之醫藥組成物，其中R1 係未經取代的C1 -C6 烷基。
  7. 如請求項1之醫藥組成物，其中R1 係未經取代的甲基或未經取代的乙基。
  8. 如請求項1之醫藥組成物，其中R1 係經取代或未經取代的C1 -C6 鹵烷基。
  9. 如請求項1之醫藥組成物，其中R1 係未經取代的–CHF2 、–CF3 、–CH2 CF3 、 - CF2 CF3 、或–CF2 CH3 。
  10. 如請求項1之醫藥組成物，其中R1 係氫。
  11. 如請求項1之醫藥組成物，其中R1 係經取代或未經取代的C3 -C6 環烷基。
  12. 如請求項1之醫藥組成物，其中R1 係未經取代的C3 -C6 環烷基。
  13. 如請求項1之醫藥組成物，其中R1 係經取代或未經取代的C1 -C6 烷氧基。
  14. 如請求項1之醫藥組成物，其中R1 係未經取代的C1 -C6 烷氧基。
  15. 如請求項1中任一項之醫藥組成物，其中R1 係未經取代的甲氧基或未經取代的乙氧基。
  16. 如請求項1之醫藥組成物，其中R1 係未經取代的單C1 -C6 烷基胺基。
  17. 如請求項1之醫藥組成物，其中R1 係甲基胺基或乙基胺基。
  18. 如請求項1之醫藥組成物，其中R1 係未經取代的二C1 -C6 烷基胺基。
  19. 如請求項1之醫藥組成物，其中R1 係二甲基胺基或二乙基胺基。
  20. 如請求項1之醫藥組成物，其中m係1。
  21. 如請求項1之醫藥組成物，其中m係2。
  22. 如請求項1之醫藥組成物，其中m係3。
  23. 如請求項1之醫藥組成物，其中一個R2 係未經取代的C1 -C6 烷基，且R2 彼此如果存在係獨立地選自由下列所組成之群組：鹵素、經取代或未經取代的C1 -C6 烷基、經取代或未經取代的C1 -C6 鹵烷基、及經取代或未經取代的C3 -C6 環烷基。
  24. 如請求項1之醫藥組成物，其中各R2 獨立地係未經取代的C1 -C6 烷基。
  25. 如請求項1之醫藥組成物，其中m係2，且其中各R2 係未經取代的甲基。
  26. 如請求項1之醫藥組成物，其中兩個R2 基團與其等所附接之原子一起形成經取代或未經取代的C3 -C6 環烷基。
  27. 如請求項1之醫藥組成物，其中兩個R2 基團可與其等所附接之原子一起形成未經取代的環丙基或未經取代的環丁基。
  28. 如請求項1之醫藥組成物，其中兩個R2 基團與其等所附接之原子一起形成經取代或未經取代的3至6員雜環基。
  29. 如請求項1之醫藥組成物，其中m係0。
  30. 如請求項1之醫藥組成物，其中式(I)之結構亦由式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、或式(If)表示：
    Figure 03_image606
    (Ia)、
    Figure 03_image608
    (Ib)、
    Figure 03_image610
    (Ic)、
    Figure 03_image612
    (Id)、
    Figure 03_image333
    (Ie)、或
    Figure 03_image335
    (If)。
  31. 如請求項1之醫藥組成物，其中R3 係氫。
  32. 如請求項1之醫藥組成物，其中R3 係鹵素。
  33. 如請求項1之醫藥組成物，其中R4 係–NO2 。
  34. 如請求項1之醫藥組成物，其中R4 係氰基。
  35. 如請求項1至32中任一項之醫藥組成物，其中R4 係鹵素。
  36. 如請求項1之醫藥組成物，其中R4 係未經取代的C1 -C6 鹵烷基。
  37. 如請求項1之醫藥組成物，其中R4 係–CF3 。
  38. 如請求項1之醫藥組成物，其中R4 係–S(O)R6 。
  39. 如請求項1之醫藥組成物，其中R4 係–S(O)2 R6 。
  40. 如請求項1之醫藥組成物，其中R6 係經取代或未經取代的C1 -C6 烷基。
  41. 如請求項1之醫藥組成物，其中R6 係經取代或未經取代的C3 -C6 環烷基。
  42. 如請求項1之醫藥組成物，其中R6 係經取代或未經取代的C1 -C6 鹵烷基。
  43. 如請求項1之醫藥組成物，其中R6 係–CF3 。
  44. 如請求項1之醫藥組成物，其中R5 係–X1 -(Alk1 )n -R7 。
  45. 如請求項1之醫藥組成物，其中X1 係–O–。
  46. 如請求項1之醫藥組成物，其中X1 係–S–。
  47. 如請求項1之醫藥組成物，其中X1 係–NH–。
  48. 如請求項1之醫藥組成物，其中Alk1 係未經取代的‒(CH2 )1-4 ‒*，其中「*」代表附接至R7 的點。
  49. 如請求項1之醫藥組成物，其中Alk1 係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image046
    、
    Figure 03_image050
    、
    Figure 03_image048
    、
    Figure 03_image052
    、及
    Figure 03_image054
    ，其中「*」代表附接至R7 的點。
  50. 如請求項1之醫藥組成物，其中Alk1 係經取代的
    Figure 03_image056
    ，其中「*」代表附接至R7 的點。
  51. 如請求項1之醫藥組成物，其中Alk1 係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image058
    、
    Figure 03_image060
    、
    Figure 03_image062
    、
    Figure 03_image064
    、
    Figure 03_image066
    、
    Figure 03_image068
    、
    Figure 03_image070
    、
    Figure 03_image072
    、
    Figure 03_image074
    、
    Figure 03_image076
    、
    Figure 03_image078
    、
    Figure 03_image080
    、
    Figure 03_image082
    、
    Figure 03_image084
    、
    Figure 03_image086
    、
    Figure 03_image088
    、及
    Figure 03_image090
    。
  52. 如請求項1之醫藥組成物，其中n係1。
  53. 如請求項1之醫藥組成物，其中n係0。
  54. 如請求項1之醫藥組成物，其中R7 係經取代或未經取代的經單取代胺基。
  55. 如請求項1之醫藥組成物，其中R7 係經取代或未經取代的經二取代胺基。
  56. 如請求項1之醫藥組成物，其中R7 係經取代或未經取代的N-胺甲醯基、經取代或未經取代的C-醯胺基、或經取代或未經取代的N-醯胺基。
  57. 如請求項1之醫藥組成物，其中R7 係經取代或未經取代的C3 -C10 環烷基。
  58. 如請求項1之醫藥組成物，其中R7 係經取代或未經取代的C6 -C10 螺環烷基。
  59. 如請求項1之醫藥組成物，其中R7 係經取代或未經取代的3至10員雜環基。
  60. 如請求項1之醫藥組成物，其中R7 係經取代或未經取代的6至10員螺雜環基。
  61. 如請求項1之醫藥組成物，其中R7 係羥基或胺基。
  62. 如請求項1之醫藥組成物，其中R7 係未經取代的。
  63. 如請求項1之醫藥組成物，其中R7 係經取代的。
  64. 如請求項1之醫藥組成物，其中R7 經1或2個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：未經取代的C1 -C6 烷基、未經取代的C1 -C6 烷氧基、氟基、氯基、羥基、及–S(O)2 -(未經取代的C1 -C6 烷基)。
  65. 如請求項1之醫藥組成物，其中R7 係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image092
    、
    Figure 03_image094
    、
    Figure 03_image096
    、
    Figure 03_image098
    、
    Figure 03_image100
    、
    Figure 03_image102
    、
    Figure 03_image104
    、
    Figure 03_image106
    、
    Figure 03_image108
    、
    Figure 03_image110
    、
    Figure 03_image112
    、
    Figure 03_image120
    、
    Figure 03_image122
    、
    Figure 03_image124
    、
    Figure 03_image114
    、
    Figure 03_image116
    、
    Figure 03_image118
    、
    Figure 03_image126
    、
    Figure 03_image128
    、
    Figure 03_image130
    、
    Figure 03_image132
    、
    Figure 03_image134
    、
    Figure 03_image136
    、
    Figure 03_image138
    、
    Figure 03_image140
    、
    Figure 03_image142
    、
    Figure 03_image144
    、
    Figure 03_image146
    、
    Figure 03_image148
    、
    Figure 03_image150
    、
    Figure 03_image152
    、
    Figure 03_image154
    、
    Figure 03_image156
    、
    Figure 03_image158
    、
    Figure 03_image160
    、
    Figure 03_image162
    、
    Figure 03_image164
    、
    Figure 03_image166
    、
    Figure 03_image168
    、及
    Figure 03_image170
    。
  66. 如請求項1之醫藥組成物，其中R7 係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image148
    、
    Figure 03_image220
    、
    Figure 03_image226
    、
    Figure 03_image228
    、及
    Figure 03_image234
    。
  67. 如請求項1之醫藥組成物，其中R5 係 –X2 –(CHR8 )-(Alk2 )p -X3 -R9 。
  68. 如請求項1之醫藥組成物，其中X2 係–O–。
  69. 如請求項1之醫藥組成物，其中X2 係–S–。
  70. 如請求項1之醫藥組成物，其中X2 係–NH–。
  71. 如請求項1之醫藥組成物，其中X3 係–O–。
  72. 如請求項1之醫藥組成物，其中X3 係–S–。
  73. 如請求項1之醫藥組成物，其中X3 係–NH–。
  74. 如請求項1之醫藥組成物，其中Alk2 係未經取代的‒(CH2 )1-4 ‒*，其中「*」代表附接至X3 的點。
  75. 如請求項1之醫藥組成物，其中Alk2 係
    Figure 03_image046
    、
    Figure 03_image050
    、或
    Figure 03_image048
    ，其中「*」代表附接至X3 的點。
  76. 如請求項1之醫藥組成物，其中Alk2 係經取代的
    Figure 03_image056
    ，其中「*」代表附接至X3 的點。
  77. 如請求項1之醫藥組成物，其中Alk2 係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image058
    、
    Figure 03_image060
    、
    Figure 03_image249
    、
    Figure 03_image062
    、
    Figure 03_image064
    、
    Figure 03_image066
    、
    Figure 03_image068
    、
    Figure 03_image070
    、
    Figure 03_image072
    、
    Figure 03_image074
    、
    Figure 03_image076
    、
    Figure 03_image078
    、及
    Figure 03_image080
    。
  78. 如請求項1之醫藥組成物，其中p係1。
  79. 如請求項1之醫藥組成物，其中p係0。
  80. 如請求項1之醫藥組成物，其中R8 係經取代或未經取代的3至10員雜環基(C1 -C6 烷基)。
  81. 如請求項1之醫藥組成物，其中R8 係經取代或未經取代的6至10員螺雜環基(C1 -C6 烷基)。
  82. 如請求項1之醫藥組成物，其中R8 係經取代或未經取代的二C1 -C6 烷基胺基(C1 -C6 烷基)。
  83. 如請求項1之醫藥組成物，其中R8 係經取代或未經取代的二甲基胺基(C1 -C6 烷基)。
  84. 如請求項1之醫藥組成物，其中R8 係經取代或未經取代的單C1 -C6 烷基胺基(C1 -C6 烷基)。
  85. 如請求項1之醫藥組成物，其中R8 係經取代的。
  86. 如請求項1之醫藥組成物，其中R8 經1或2個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：未經取代的C1 -C6 烷基、未經取代的C1 -C6 烷氧基、未經取代的二C1 -C6 烷基胺基、未經取代的醯基(C1 -C6 烷基)、未經取代的C-羧基、氟基、氯基、及羥基。
  87. 如請求項1之醫藥組成物，其中R8 係未經取代的。
  88. 如請求項1之醫藥組成物，其中R8 係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image272
    、
    Figure 03_image274
    、
    Figure 03_image276
    、
    Figure 03_image278
    、
    Figure 03_image280
    、
    Figure 03_image282
    、
    Figure 03_image284
    、
    Figure 03_image286
    、
    Figure 03_image288
    、
    Figure 03_image290
    、
    Figure 03_image292
    、
    Figure 03_image294
    、
    Figure 03_image296
    、
    Figure 03_image298
    、
    Figure 03_image300
    、
    Figure 03_image302
    、
    Figure 03_image304
    、
    Figure 03_image306
    、及
    Figure 03_image308
    。
  89. 如請求項1之醫藥組成物，其中R8 係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image310
    、
    Figure 03_image312
    、
    Figure 03_image314
    、
    Figure 03_image316
    、
    Figure 03_image318
    、
    Figure 03_image320
    、
    Figure 03_image322
    、及
    Figure 03_image324
    。
  90. 如請求項1之醫藥組成物，其中R9 係經取代或未經取代的C6 -C10 芳基。
  91. 如請求項1之醫藥組成物，其中R9 係未經取代的C6 -C10 芳基。
  92. 如請求項1之醫藥組成物，其中R9 係未經取代的苯基。
  93. 如請求項1之醫藥組成物，其中R9 係經取代或未經取代的5至10員雜芳基。
  94. 如請求項1之醫藥組成物，其中該化合物係列示於本申請書之圖1。
  95. 如請求項94之醫藥組成物，其中該式(I)化合物係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image615
    、
    Figure 03_image617
    、
    Figure 03_image619
    、
    Figure 03_image621
    、
    Figure 03_image623
    、
    Figure 03_image625
    、
    Figure 03_image627
    、
    Figure 03_image629
    、
    Figure 03_image631
    、
    Figure 03_image633
    、及
    Figure 03_image635
    、或其醫藥上可接受之鹽。
  96. 如請求項1之醫藥組成物，其中該式(I)化合物係Bcl-2抑制劑。
  97. 如請求項1之醫藥組成物，其中該式(I)化合物係雙重Bcl-2/xL抑制劑。
  98. 如請求項1之醫藥組成物，其中該白蛋白係人類血清白蛋白或牛血清白蛋白。
  99. 如請求項1之醫藥組成物，其中該白蛋白係人類血清白蛋白。
  100. 如請求項1之醫藥組成物，其不含界面活性劑。
  101. 如請求項1之醫藥組成物，其中該式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及該白蛋白在該醫藥組成物中係配製成粒子。
  102. 如請求項101之醫藥組成物，其中該等粒子具有小於10 µm、小於1 µm、小於800 nm、小於500 nm、小於200 nm、或小於100 nm的平均直徑。
  103. 如請求項1之醫藥組成物，其中在該醫藥組成物中該白蛋白與該式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽的比(w/w)係在約1:50至約100:1、約1:10至約100:1、約1:5至約100:1、約1:1至約100:1、約1:1至約90:1、約1:1至約80:1、約1:1至約70:1、約1:1至約60:1、或約1:1至約50:1之範圍中。
  104. 如請求項1之醫藥組成物，其中在該醫藥組成物中該白蛋白與該式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽的比(w/w)係在1:50至100:1、1:10至100:1、1:5至100:1、1:1至100:1、1:1至90:1、1:1至80:1、1:1至70:1、1:1至60:1、或1:1至50:1之範圍中。
  105. 如請求項1之醫藥組成物，其中在該醫藥組成物中該白蛋白與該式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽的比(w/w)係約1:50、約1:40、約1:30、約1:20、約1:10、約1:1、約10:1、約20:1、約30:1、約40:1、約50:1、約60:1、約70:1、約80:1、約90:1、或約100:1。
  106. 如請求項1之醫藥組成物，其中在該醫藥組成物中該白蛋白與該式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽的比(w/w)係1:50、1:40、1:30、1:20、1:10、1:1、10:1、20:1、30:1、40:1、50:1、60:1、70:1、80:1、90:1、或100:1。
  107. 如請求項1之醫藥組成物，其係配製用於靜脈內投予。
  108. 如請求項1之醫藥組成物，其係配製用於注射。
  109. 一種有效量之如請求項1至108中任一項之醫藥組成物於製造用於治療癌症或腫瘤之藥劑中的用途，其中該癌症或該腫瘤係選自膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、結直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞源之淋巴惡性疾病、黑色素瘤、骨髓性白血病、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)、非何杰金氏淋巴瘤、頭頸癌（包括口腔癌）、卵巢癌、非小細胞肺癌、慢性淋巴球性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小細胞肺癌、脾臟癌、真性紅血球增多症、甲狀腺癌、子宮內膜癌、胃癌、膽囊癌、膽管癌、睪丸癌、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏瘤(Ewings’s tumor)、及威爾姆氏瘤(Wilm’s tumor)。
  110. 一種有效量之如請求項1至108中任一項之醫藥組成物於製造用於抑制惡性生長或腫瘤之複製之藥劑中的用途，其中該惡性生長或該腫瘤係由於選自下列之癌症：膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、結直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞源之淋巴惡性疾病、黑色素瘤、骨髓性白血病、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、頭頸癌（包括口腔癌）、卵巢癌、非小細胞肺癌、慢性淋巴球性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小細胞肺癌、脾臟癌、真性紅血球增多症、甲狀腺癌、子宮內膜癌、胃癌、膽囊癌、膽管癌、睪丸癌、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏瘤、及威爾姆氏瘤。
  111. 一種有效量之如請求項1至108中任一項之醫藥組成物於製造用於治療惡性生長或腫瘤之藥劑中的用途，其中該惡性生長或該腫瘤係由於選自下列之癌症：膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、結直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞源之淋巴惡性疾病、黑色素瘤、骨髓性白血病、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、頭頸癌（包括口腔癌）、卵巢癌、非小細胞肺癌、慢性淋巴球性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小細胞肺癌、脾臟癌、真性紅血球增多症、甲狀腺癌、子宮內膜癌、胃癌、膽囊癌、膽管癌、睪丸癌、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏瘤、及威爾姆氏瘤。
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