TW202116300A

TW202116300A - 用於治療雷特氏症候群的方法與組成物

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Publication number: TW202116300A
Application number: TW109137417A
Authority: TW
Inventors: 莫娜達爾維什; 詹姆士Ｍ尤爾金; 勞倫斯歐文葛拉斯; 南西伊莉莎白瓊斯; 肖恩保羅屋斯特赫特; 奧斯卡德拉帕斯可
Original assignee: 美商阿卡蒂亞藥品公司; 紐西蘭商紐藍製藥公司
Priority date: 2019-10-28
Filing date: 2020-10-28
Publication date: 2021-05-01
Also published as: KR20220106982A; JP2022553888A; US20220339138A1; EP4051308A1; CO2022007501A2; CN115335071A; WO2021086892A1; IL292617B1; BR112022008095A2; AU2020376801A1; IL292617A; MX2022004785A; EP4051308A4; JP2025148461A; CA3156680A1; CL2022001079A1

Abstract

本發明揭示了治療雷特氏症候群之方法，其包含向有需要之個體投予曲芬替丁，其中提供可減少或避免例如在低體重個體中之暴露不足及/或提供其他益處的劑量。

Description

用於治療雷特氏症候群的方法與組成物

本發明提供治療雷特氏症候群（Rett syndrome）之方法，其包含向有需要之個體投予曲芬替丁（trofinetide）。

雷特氏症候群（Rett syndrome，RTT）為當前不存在經過批准之治療的嚴重致衰弱之神經發育病症。據報導其發病率為10,000-15,000名女性活產嬰兒中有1例（Bienvenu等人，「The incidence of Rett syndrome in France,」Pediatr. Neurol. 2006, 34(5), 372-375；Neul等人，「Rett syndrome: revised diagnostic criteria and nomenclature,」Ann. Neurol. 2010, 68(6), 944-950）。雖然患有RTT之絕大多數患者為女性，但亦已鑑別出符合RTT標準之男性（Neul等人，「The array of clinical phenotypes of males with mutations in Methyl-CpG binding protein 2,」Am. J. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. 2019, 180(1), 55-67）。

雷特氏症候群包括「常型」及「非常型」形式，有時亦分別稱為「典型」及「變異」RTT。非常型RTT通常涉及常型RTT診斷所需之標準中之一些但非全部，且在下文更詳細地論述。在患有常型RTT之患者中，在生命的頭六個月心理動作發育似乎正常，但此後不久就觀測到未能達到正常發育里程碑，繼之以發育退化階段，其中手及口頭語言之正常使用能力喪失，且活動（ambulation）能力喪失或受損（Samaco及Neul, 「Complexities of Rett syndrome and MeCP2,J. Neurosci. 2011, 31(22), 7951-7959）。在許多但並非所有患有RTT之個體中，發育退化階段伴隨有暫時自閉特徵（Lee等人，「Early development and regression in Rett syndrome,Clin. Genet. 2013, 84(6), 572-576；Neul等人，「Developmental delay in Rett syndrome: data from the natural history study,」J. Neurodevelop. Dis. 2014, 6(20), 1-9）。社交技能之喪失在退化階段之後呈現穩定或逆轉，且患有RTT之一些個體經由目光接觸展現社交意圖（Young等人，「The diagnosis of autism in a female: could it be Rett syndrome?Eur. J. Pediatr. 2008, 167(6), 661-669；Djukic及McDermott 「Social preferences in Rett syndrome,」Pediatr. Neurol. 2012, 46(4), 240-242；Urbanowicz等人，「An exploration of the use of eye gaze and gestures in females with Rett syndrome,」J. Speech Lang. Hear. Res. 2016, 59(6), 1373-1383）。儘管如此，社交互動及溝通仍然有限（Mount等人，「Features of autism in Rett syndrome and severe mental retardation,」J. Autism Dev. Disord. 2003, 33(4), 435-442；Urbanowicz等人，「Aspects of speech language abilities are influenced byMECP2 mutation type in girls with Rett syndrome,」Am. J. Med. Genet. 2015, 167A(2), 354-362；Rose等人，「Rett syndrome: an eye-tracking study of attention and recognition memory,」Dev. Med. Child Neurol. 2013, 55(4), 364-371；Kaufmann等人，「Social impairments in Rett syndrome: characteristics and relationship to clinical severity,」J. Intellect. Disabil. Res. 2012, 56(3), 233-247；Woodyatt及Ozanne, 「A longitudinal study of cognitive skills and communication behaviours in children with Rett syndrome,」J. Intellect. Disabil. Res. 1993, 37(Pt r), 419-435）。RTT中之心智障礙似乎很深遠；然而，由於大部分個體受到重度溝通及動作缺陷之影響，對認知障礙程度之精確量測是困難的（Byiers及Symons, 「Issues in estimating developmental level and cognitive function in Rett syndrome,」於：Hodapp, R.M.（編）, International Review of Research in Intellectual and Developmental Disabilities, Waltham, MA: Elsevier公司；2012, 43, 147-185；Clarkson等人，「Adapting the Mullen Scales of Early Learning for a standardized measure of cognition in children with Rett syndrome,」Intellect. Dev. Disabil. 2017, 55(6), 419-431）。

癲癇是常見的，但不是診斷標準。通常觀測到之症狀包括清醒呼吸中斷（awake breathing disruption）、脊柱側凸及對社交互動之興趣（強烈目光溝通）（Neul 2010，見上文；Percy等人，「Profiling scoliosis in Rett syndrome,」Pediatr. Res. 2010, 67(4), 436-439）。在患有RTT之大部分患者中觀測到胃腸症狀，包括便秘及咀嚼及吞咽困難（Motil等人，「Gastrointestinal and nutritional problems occur frequently throughout life in girls and women with Rett syndrome,」J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2012, 55(3, 292-298）。情緒突變、尖叫及不可安撫之哭泣為患有RTT之兒童及青少年中常見的行為（Mount等人，「Behavioural and emotional features in Rett syndrome,」Disabil. Rehabil. 2001, 23(3-4), 129-138；Mount等人，「The Rett Syndrome Behaviour Questionnaire (RSBQ): Refining the behavioural phenotype of Rett syndrome,」J. Child Psychol. Psychiatry 2002, 43(8), 1099-1110；Robertson等人，「The association between behavior and genotype in Rett syndrome using the Australian Rett syndrome database,」Am. J. Med. Genet. 2006, 141B(2), 177-183；Cianfaglione等人，「A national survey of Rett syndrome: behavioural characteristics,」J. Neurodev. Disord. 2015, 7(1), 11）。此等障礙可進一步加重其他症狀且破壞日常生活活動，包括教育、休閒及治療機會（Epstein等人，「Conceptualizing a quality of life framework for girls with Rett syndrome using qualitative methods,」Am. J. Med. Genet. A 2016, 170(3), 645-653；Perry等人，「Brief report: cognitive and adaptive functioning in 28 girls with Rett syndrome,」J. Autism Dev. Disord. 1991, 21(4), 551-556；Thompson及Iwata, 「A descriptive analysis of social consequences following problem behavior,」J. Appl. Behav. Anal. 2001, 34(2), 169-178；Iemmi等人，「Positive behavioural support for children and adolescents with intellectual disabilities whose behavior challenges: an exploration of the economic case,」J. Intellect. Disabil. 2015, 20(3), 281-295）。包括心臟及呼吸功能以及周邊循環異常之自主表現被視為主要來源於CNS。RTT之特徵亦在於影響腦及其他器官系統之生長受損。

在退化發作期間患有RTT之個體中通常觀測到有目的手部使用能力之喪失，且至少30%之個體保持不具有任何類型之有目的手部使用能力（Downs等人，「Level of purposeful hand function as a marker of clinical severity in Rett syndrome,」Dev. Med. Child Neurol. 2010, 52(9), 817-823）。具有一些有目的手部動作之個體伸手並抓握物件之能力水準不同。在25-43%個體中觀測到自行進食之能力（Cass等人，「Findings from a multidisciplinary clinical case series of females with Rett syndrome,」Dev. Med. Child Neurol. 2003, 45, 325-337；Larsson等人，「Rett syndrome from a family perspective: the Swedish Rett Center Survey,」Brain Dev. 2005, 27 增刊1, S14-19；Downs等人2011）。手部功能之較不良水準與年齡及活動能力受損之嚴重程度兩者相關聯（Downs等人，「Longitudinal hand function in Rett syndrome,」J. Child Neurol. 2011, 26(3), 334-340）。

在成人中，存在晚期動作劣化階段，其特徵在於惡化之肌肉緊張不足、僵硬，且在一些情況下，行走能力劣化及帕金森氏症狀。受影響個體之年死亡率在1%與2%之間，其中所有死亡中之25%表徵為突然且無法預期的死亡（Kerr等人，「Rett syndrome: analysis of deaths in the British survey,」Eur. Child Adolesc. Psychiatry 1997, 6 增刊1, 71-74；Samaco及Neul 2011，見上文）。患有RTT之女性可存活至五十多歲且偶爾存活更久（Samaco及Neul 2011，見上文）。

尚沒有經批准用於治療雷特氏症候群之藥品。當前治療選項集中於各患者症狀之管理，且甚至在彼方面，通常效果不令人滿意且僅對功能改善具有有限功效。因此，患者家庭及其他照顧者之負擔很大（Palacios-Ceña等人，「『Living an obstacle course』: A qualitative study examining the experiences of caregivers of children with Rett syndrome,」Int. J. Environ. Res. Public Health 2018, 16(1), 41）。

在96%至98%經診斷患有典型RTT之患者中，疾病是由X性聯MECP2 基因中之突變引起（Percy等人，「When Rett syndrome is due to genes other that MECP2,」Transl. Sci. Rare Dis. 2018, 3(1), 49-53）。MECP2 編碼甲基-CpG結合蛋白2（methyl-CpG binding protein 2，MeCP2），其藉由結合於甲基化CpG二核苷酸來調節基因表現，其主要藉由活化且亦藉由抑制轉錄來進行（Ip等人，「Rett syndrome: insights into genetic, molecular and circuit mechanisms,」 2018, 19(6), 368-382；Neul等人，「Specific mutations in methyl-CpG-binding protein 2 confer different severity in Rett syndrome,」Neurology 2008, 70(16), 1313-1321；Kriaucionis等人，「DNA methylation and Rett syndrome,」Hum. Mol. Genet. 2003, 12 特刊第2期, R221-227；Hite等人，「Recent advances in MeCP2 structure and function,」Biochem. Cell Biol. 2009, 87(1), 219-227）。在神經元及星狀細胞兩者中，MeCP2蛋白質之活性降低（Yasui等人，「MeCP2 modulates gene expression pathways in astrocytes,」Mol. Autism 2013, 4(1), 3）。此蛋白質對於神經系統，尤其腦之發育至關重要。突變減少蛋白質之產生或使得不準確地產生蛋白質。在無足夠含量之工作蛋白的情況下，腦無法正常發育，從而產生雷特氏症候群。八種MECP2 突變構成大部分雷特氏症候群病例，且突變之位置及類型影響症候群症狀之發展及嚴重程度，其中MECP2 T158M及MECP2 R106W突變最常見（Amir等人，「Rett syndrome is caused by mutations in X-linkedMECP2 ,」Nature Genetics 1999, 23(2), 185-188；Percy等人，「Rett syndrome: North American database,」J. Child Neurol. 2007, 22(12), 1338-1341）。

曲芬替丁為甘胺酸-脯胺酸-麩胺酸（glycine-proline-glutamate，亦稱為甘脯麩胺酸（glypromate）或GPE），一種在腦中天然存在之肽之合成類似物。GPE為似胰島素生長因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）蛋白之n端三肽。曲芬替丁之結構展示如下。

在經口投予後，曲芬替丁穿過血腦障壁。在腦中，咸信其正常化IGF-1及GPE之生物可用性降低以及對病理活化膠細胞具有消炎功效。兩種條件均促成突觸發育及突觸可塑性之功能成熟的缺陷，其對RTT之廣範範圍作用為基本的。在機理上，假定曲芬替丁減輕神經發炎，減少微膠質細胞活化及星形膠質化，正常化蛋白質合成及樹突形態，且恢復興奮性及抑制性神經元信號傳導之內穩態（Lu等人，「Glycyl-L-2-methylprolyl-L-glutamic acid, a glypromate analog, attenuates brain ischemia-induced non-convulsive seizures in rats,」J. Cerebr. Blood Flow & Metab. 2009, 29, 1924-1932；Wei等人，「Glycyl-L-2-methylprolyl-L-glutamic acid treatment inhibits neuroinflammation and pro-inflammatory cytokine expression induced by experimental penetrating ballistic-like brain injury in rats,」J. Neuroinflammation 2009, 6, 19；Deacon等人，「NNZ-2566, a novel analog of (1-3)IGF-1, as a potential therapeutic agent for fragile X syndrome,」Neuromol. Med. 2015, 17, 1）。在MeCP2突變小鼠中用GPE處理逆轉似雷特氏症狀（Tropea等人，「Partial reversal of Rett syndrome-like symptoms in MeCP2 mutant mice,」Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009, 106, 2029-2034）。因此，曲芬替丁代表一個治療雷特氏症候群之機會。此類治療可對腦結構及功能（諸如樹突長度及分支及長時程增強）發揮功效，預期其將引起廣泛範圍之RTT症狀的改善。

藥動性數據可獲自先前曲芬替丁在健康個體中之臨床試驗，及曲芬替丁在患有雷特氏症候群之個體中之臨床試驗（其中第一者在青少年及成人中，且其中第二者在兒童及青少年中）（Oosterholt等人，「Population pharmacokinetics of NNZ-2566 in healthy subjects,」Eur. J. Pharm. Sci. 2017, 15, 109S, S98-107；Glaze等人，「A double-blind, randomized, placebo-controlled study of trofinetide in pediatric Rett syndrome,」Neurology 2019, 92(16), e1912-1925）。然而，在干預臨床試驗中，相當大比例之個體未實現在預期有效之水準下暴露於曲芬替丁。

如本文中詳細論述，對來自人類臨床研究之結果的分析指示，低於預期之曲芬替丁暴露與體重較低之兒科個體有關。本發明所揭示之方法涉及不同給藥方案，其目的在於減輕此問題及/或提高個體中之曲芬替丁暴露水準，提供其他益處，或至少為公眾提供適用選項。特定而言，申請人已意外地發現高劑量之曲芬替丁可安全地投予至體重較低之兒科個體以治療雷特氏症候群。

在一個態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之雷特氏症候群的方法，該方法包含向該個體投予治療有效量之曲芬替丁，其每日量為： a）若該個體體重在8至11.9 kg之間，則4至10.0 g； b）若該個體體重在12.0至20.0 kg之間，則10.1至14.0 g； c）若該個體體重在20.1至35.0 kg之間，則14.1至18.0 g； d）若該個體體重在35.1至50.0 kg之間，則18.1至22.0 g；或 e）若該個體體重在50.1至150 kg之間，則22.1至26 g。

在另一態樣中，本發明提供一種供用於治療個體之雷特氏症候群之曲芬替丁，其中曲芬替丁應以以下每日量投予： a）若該個體體重在8至11.9 kg之間，則4至10.0 g； b）若該個體體重在12.0至20.0 kg之間，則10.1至14.0 g； c）若該個體體重在20.1至35.0 kg之間，則14.1至18.0 g； d）若該個體體重在35.1至50.0 kg之間，則18.1至22.0 g；或 e）若該個體體重在50.1至150 kg之間，則22.1至26 g。

在另一態樣中，本發明提供一種曲芬替丁之用途，其用於製造用於治療個體之雷特氏症候群之醫藥品，其中曲芬替丁應以以下每日量投予： a）若該個體體重在8至11.9 kg之間，則4至10.0 g； b）若該個體體重在12.0至20.0 kg之間，則10.1至14.0 g； c）若該個體體重在20.1至35.0 kg之間，則14.1至18.0 g； d）若該個體體重在35.1至50.0 kg之間，則18.1至22.0 g；或 e）若該個體體重在50.1至150 kg之間，則22.1至26 g。

現將詳細參考本發明之某些具體實例。雖然將結合所描述之具體實例描述本發明，但應理解，此類描述並不意欲將本發明限制於彼等具體實例。相反，本發明意欲涵蓋所有替代方案、修改及等效物，其可如所附申請專利範圍所定義包括在本發明內。

在詳細描述本發明教示內容之前，應理解，本發明不限於特定組成物或方法步驟，因而可加以改變。應注意，除非上下文另外明確規定，否則如本說明書及所附申請專利範圍中所用，單數形式「一（a/an）」及「該」包括複數個參考物。

除非本文另有規定，否則「或」是依包括性意義使用，亦即，等效於「及/或」。

數值範圍包括限定該範圍之數值。考慮到有效數位及與量測相關之誤差，所量測及可量測值應理解為大致的。

此外，「包含（comprise）」、「包含（comprises）」、「包含（comprising）」、「含有（contain）」、「含有（contains）」、「含有（containing）」、「包括（include）」、「包括（includes）」、「包括（included）」及「包括（including）」之使用並不意欲為限制性的。應理解，前述一般描述與詳細描述僅為例示性及解釋性的且並不限制教示內容。

除非以上說明書中具體指出，否則本說明書中敍述「包含」各種組分之具體實例亦考慮為「由所述組分組成」或「基本上由所述組分組成」；本說明書中敍述「由各種組分組成」之具體實例亦考慮為「包含」所述組分或「基本上由所述組分組成」；且本說明書中敍述「基本上由各種組分組成」之具體實例亦考慮為「由所述組分組成」或「包含」所述組分（此互換性並不適用於此等術語在申請專利範圍中之使用）。

如本文所用，術語「曲芬替丁」是指式I 之甘胺醯基-L-2-甲基脯胺醯基-L-麩胺酸：

式I ，或「G-2-MePE」、「H-Gly-MePro-Glu-OH」或「Gly-MePro-Glu-OH」，其中各立構中心呈S 組態；或其醫藥學上可接受之鹽。曲芬替丁之IUPAC名稱為(2S)-2-[[(2S)-1-(2-胺基乙醯基)-2-甲基吡咯啶-2-羰基]胺基]戊二酸。

在一個具體實例中，術語曲芬替丁是指式I 化合物，亦即其為中性物種。

在另一具體實例中，術語曲芬替丁是指式I 化合物之醫藥學上可接受之鹽。

如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」是指個體中生理學上耐受的式I 之任何鹽，例如藉由與酸或鹼反應而獲得的鹽。醫藥學上可接受之鹽包括但不限於金屬鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽及其類似鹽；鹼土金屬，諸如鈣鹽、鎂鹽及其類似鹽；有機胺鹽，諸如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環己胺鹽、N,N'-二苯甲基乙二胺鹽及其類似鹽；無機酸鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽及其類似鹽；有機酸鹽，諸如檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、乙酸鹽、二氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、甲酸鹽及其類似鹽；磺酸鹽，諸如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及其類似鹽；及胺基酸鹽，諸如精胺酸鹽、天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽及其類似鹽。

酸加成鹽可藉由將式I 溶液與醫藥學上可接受之無毒酸之溶液混合而形成，該醫藥學上可接受之無毒酸諸如鹽酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丁二酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸、二氯乙酸或其類似酸。鹼性鹽可藉由將式I 溶液與醫藥學上可接受之無毒鹼之溶液混合而形成，該醫藥學上可接受之無毒鹼諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化膽鹼、碳酸鈉及其類似鹼。

如本文所用，術語「或其組合（or a combination thereof）」及「或其組合（or combinations thereof）」是指在該術語前面所列術語之任何及所有排列及組合。舉例而言，「A、B、C或其組合」意欲包括以下中之至少一者：A、B、C、AB、AC、BC或ABC，且若在特定上下文中順序為重要的，則亦包括BA、CA、CB、ACB、CBA、BCA、BAC或CAB。繼續此實例，明確地包括含有重複之一或多個項目或術語的組合，諸如BB、AAA、AAB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB等。熟習此項技術者應理解，除非另外自上下文顯而易知，否則通常不存在對任何組合中之項目或術語之數目的限制。

除非本文中另外定義，否則本文中所用之科學及技術術語具有所屬技術領域中具有通常知識者通常所理解之含義。若存在任何潛在分岐，則本文中所提供之定義優先於任何辭典或外來定義。除非上下文另外需要，否則單數術語應包括複數且複數術語應包括單數。

本文所用之章節標題僅出於組織目的而不應解釋為以任何方式限制所要主題。在以引用的方式併入之任何文獻與本說明書中定義之任何術語矛盾的情況下，以本說明書為準。雖然本發明教示內容是與各種具體實例結合描述，但並不意欲使本發明教示內容限於此類具體實例。相反，如熟習此項技術者應瞭解，本發明教示內容涵蓋各種替代方案、修改及等效物。

如本文所用，個體之「體重」或「重量」為個體之質量。體重可由醫師在醫學問診時測定。在一些具體實例中，在開始曲芬替丁給藥當天或前一天測定體重。在一些具體實例中，個體在體重量測前一天未禁食。

如本文所用，雷特氏症候群之「治療（treating）」或「治療（treatment）」包括：（a）預防疾病，亦即使得雷特氏症候群之臨床症狀在可易患雷特氏症候群但尚未經歷或呈現症候群之一或多種症狀的個體中不發展或發展更緩慢；（b）抑制疾病，亦即遏制或減少疾病或其症候群之一或多種症狀之發展，減少及或預防疾病或其症狀之進展，或緩解疾病，亦即引起疾病或其臨床症狀之消退。

在一些具體實例中，治療方法之功效是藉由雷特氏症候群行為問卷（Rett Syndrome Behavioral Questionnaire，RSBQ）、雷特氏症候群臨床醫師領域特異性顧慮（Rett Syndrome-Clinician Domain Specific Concerns，RTT-DSC）及/或臨床整體印象量表-改善量表（Clinical Global Impression Scale-Improvement scale，CGI-I）評估（Glaze等人，「Double-blind, randomized, placebo-controlled study of trofinetide in pediatric Rett syndrome,」Neurology 2019, 92(16）, e1912-e1925）。RSGQ總評分為評估已知RTT中受損之廣泛範圍之神經行為症狀之45項照顧者填寫之評級量表。RSBQ為經開發以評估RTT的行為及情感特徵的經過充分驗證之檢核表。RSBQ已與功能及生活品質相關且已在一系列RTT年齡及遺傳變化中經過表徵及驗證。該量表包括45個項目，其中39個分組為八個分量表，其評級反映症狀之嚴重程度及頻率。八個分量表包括一般情緒、呼吸問題、手部行為、面部動作、身體搖擺/面部無表情、夜間行為、恐懼/焦慮及行走/站立。安慰劑對照臨床試驗之時間範圍可適合地為12週。在一些具體實例中，治療方法之功效藉由表1之評級量表評估且可與其他量度組合。圖9提供用於確定功效之例示性指標之評估時間安排及評估者的例示性流程。

RTT-DSC為臨床醫師填寫之視覺類比量表（visual analog scale，VAS），其評估在手部使用、活動、癲癇、自主特徵、行為、注意力、社交互動及語言/溝通中之問題的嚴重程度。問題基於個人在基線鑑別。嚴重程度是藉由在10-cm VAS線上量測公分數對各問題進行評分，並且報告為線之百分比。總VAS評分計算為八個問題之評分之總和。

CGI-I量表為臨床醫師填寫之對個體疾病相對於基線狀態改善或惡化之程度的評估，其使用對RTT臨床特徵具有特異性之標準化評分指標進行評分。表 1. RTT 特異性 臨床評級量表

	手部功能（Hand Function，RTT-HF）	活動及粗大動作技能（Ambulation and Gross Motor Skills，RTT-AMB）	溝通選擇能力（Ability to Communicate Choices，RTT-COMC）	言語溝通（Verbal Communication，RTT-VCOM）
所評價之領域	出於功能性目的使用手（例如，伸手並抓握物件、自行進食、繪圖）之能力	坐、站立及活動（例如，行走、奔跑、爬樓梯）之能力	溝通選擇或偏好之能力，包括非言語方式，諸如目光接觸或示意動作	言語（例如，字組及片語）溝通之能力
0	正常，無障礙	正常，無障礙	正常	正常，無障礙
1	可以有效抓握書寫儀器且可繪製形狀（或具有同等精細之動作技能）但仍具有可觀測的細節動作問題	獨立地站立及坐，且可以自坐姿移動至站立，並且獨立地行走，並且可以上下爬樓梯或奔跑，可能仍有肌張力障礙、運動失調或運用障礙之跡象	在2個或更多個圖式或符號表示之間進行強迫選擇	使用片語（非僅是「固定片語」）或語句，可能仍有模仿言語或語句反覆症
2	可抓握物件且可自行進食且具有橈骨抓握	獨立地站立及坐，且可以自坐姿移動至站立，並且獨立地行走	在4個物件相片之間進行強迫選擇	使用許多字組（＞20），其可包括短的像單個字組一樣被使用的「固定片語」，可能有模仿言語或語句反覆症
3	可抓握物件且可自行進食但不具有橈骨抓握	獨立地站立及坐＞30秒且可獨立地行走，但僅較短距離且步調降低	在2個物件相片之間進行強迫選擇	使用少數字組（5至20），且字組通常適合上下文
4	伸手並可抓握物件但無法自行進食（亦即，自己進食或自己飲水所需的手部功能）	獨立地站立及坐＞30秒且在支持下行走一系列距離	在2個現實生活物件（例如食物、玩具、視訊、形狀）之間進行強迫選擇	使用＜5個字組，且字組不一定適合上下文，通常發生在處於壓力下、焦慮或不適時
5	經常伸手去拿物件且若將物件置於手中則可拿＞2秒，但無法抓握物件	獨立地站立及坐＞30秒，或在支持下僅行走較短距離（諸如幾米）	進行非強迫選擇（例如，選擇食物、玩具、視訊）	無字組，只有含混不清的話（babble）（發出子音-母音組合聲音）
6	很少或僅偶爾伸手去拿物件或若將物件置於手中則可拿＞2秒，但無法抓握物件	獨立地坐＞30秒或在支持下站立但不能邁步	藉由看向說話人對喚名作出反應；不進行選擇	無字組且發出無詞聲（vocalization）（僅母音聲音）但不含混不清地說話（亦即不發出子音-母音組合聲音）
7	無手部使用能力	無法在無支持下坐起，且無法站立，且無法行走	無互動或無對要求作出反應的嘗試，甚至是對於照顧者；不進行選擇	無字組且無無詞聲（可能尖叫）

本文所揭示之一個態樣為一種治療雷特氏症候群之方法，其包含以以下每日量向有需要之個體投予曲芬替丁： a）若個體之體重在8-12 kg範圍內，則4-12 g，諸如4-8 g； b）若個體之體重在12-20 kg範圍內，則10-14 g； c）若個體之體重大於20 kg且小於或等於35 kg，則14-18 g； d）若個體之體重大於35 kg且小於或等於50 kg，則18-22 g；或 e）若個體之體重大於50 kg，則22-26 g。

本文所揭示之另一態樣為一種治療雷特氏症候群之方法，其包含以以下每日量向有需要之個體投予曲芬替丁： a）若個體之體重在8-12 kg範圍內，則4-12 g，諸如4-8 g； b）若個體之體重在12-20 kg範圍內，則10-14 g； c）若個體之體重大於20 kg且小於或等於35 kg，則14-18 g； d）若個體之體重大於35 kg且小於或等於50 kg，則18-22 g； e）若個體之體重大於50 kg且小於或等於100 kg，則22-26 g；或 f）若個體之體重大於100 kg，則46-50 g。

本文所揭示之另一態樣為一種治療雷特氏症候群之方法，其包含以以下每日量向有需要之個體投予曲芬替丁： a）若個體之體重在12-20 kg範圍內，則10-14 g； b）若個體之體重大於20 kg且小於或等於35 kg，則14-18 g； c）若個體之體重大於35 kg且小於或等於50 kg，則18-22 g。

本文所揭示之另一態樣為一種治療雷特氏症候群之方法，其包含以以下每日量向有需要之個體投予曲芬替丁： a）若個體之體重在8-12 kg範圍內，則8±x g或6±x g； b）若個體之體重在12-20 kg範圍內，則12±x g； c）若個體之體重大於20 kg且小於或等於35 kg，則16±x g； d）若個體之體重大於35 kg且小於或等於50 kg，則20±x g；或 e）若個體之體重大於50 kg，則24±x g 其中x為1、2、3、4、5或6，視需要其中每日量為至少3 g，進一步視需要其中每日量為至少4 g。

本文所揭示之另一態樣為一種治療雷特氏症候群之方法，其包含以以下每日量向有需要之個體投予曲芬替丁： a）若個體之體重在12-20 kg範圍內，則12±x g； b）若個體之體重大於20 kg且小於或等於35 kg，則16±x g； c）若個體之體重大於35 kg且小於或等於50 kg，則20±x g；或 d）若個體之體重大於50 kg，則24±x g，其中x 為1、2、3、4、5或6。

本文所揭示之另一態樣為一種治療雷特氏症候群之方法，其包含以以下每日量向有需要之個體投予曲芬替丁： a）若個體之體重在8-12 kg範圍內，則8±x g或6±x g； b）若個體之體重在12-20 kg範圍內，則12±x g； c）若個體之體重大於20 kg且小於或等於35 kg，則16±x g； d）若個體之體重大於35 kg且小於或等於50 kg，則20±x g； e）若個體之體重大於50 kg且小於或等於100 kg，則24±x g；或 f）若個體之體重大於100 kg，則48±x g，其中x 為1、2、3、4、5或6，視需要其中每日量為至少3 g，進一步視需要其中每日量為至少4 g。

本文所揭示之另一態樣為一種治療雷特氏症候群之方法，其包含以以下每日量向有需要之個體投予曲芬替丁： a）若個體之體重在12-20 kg範圍內，則12±x g； b）若個體之體重大於20 kg且小於或等於35 kg，則16±x g；或 c）若個體之體重大於35 kg且小於或等於50 kg，則20±x g；其中x 為1、2、3、4、5或6。

本文所揭示之另一態樣為一種治療雷特氏症候群之方法，其包含向有需要之個體投予曲芬替丁，其每日量為d ，其中個體體重為w ；d 小於或等於d_max 且大於或等於d_min ；且d_min 及d_max 分別根據方程式（I）及（II）計算：d_min = w /3750 + 6 g （I）d_max = w /3750 + 12 g （II）。

在方程式（I）及（II）中，體重w 之單位可為任何適合之重量單位，諸如公斤或磅，只要相應地調整方程式（I）中6 g及方程式（II）中12 g的y軸截距值即可。根據該方法之例示性值包括：

體重（ kg ）	*d_min* （ g ）	*d_max* （ g ）
9	8.4	14.4
12	9.2	15.2
20	11 1/3	17 1/3
35	15 1/3	21 1/3
50	19 1/3	25 1/3
65	23 1/3	29 1/3
80	27 1/3	33 1/3

本文所揭示之另一態樣為一種治療雷特氏症候群之方法，其包含向有需要之個體投予曲芬替丁，其中曲芬替丁以足以產生至少790 μg•h/mL之第50個百分位數AUC_0-12 之量每日兩次投予。在一些具體實例中，第50個百分位數AUC_0-12 為至少或約888 μg•h/mL。在一些具體實例中，曲芬替丁以足以產生至少950 μg•h/mL之第75個百分位數AUC_0-12 之量每日兩次投予。

本文所揭示之另一態樣為一種治療雷特氏症候群之方法，其包含向有需要之個體投予曲芬替丁，其中曲芬替丁以足以產生至少800 μg•h/mL之第80個百分位數AUC_0-12 之量每日兩次投予。

本文所揭示之另一態樣為一種治療雷特氏症候群之方法，其包含向有需要之個體投予曲芬替丁，其中曲芬替丁以足以產生至少755 μg•h/mL之第25個百分位數AUC_0-12 之量每日兩次投予。

本文所揭示之另一態樣為一種治療雷特氏症候群之方法，其包含向有需要之個體投予曲芬替丁，其中個體之體重小於12 kg，諸如8-12 kg，且曲芬替丁以4-12 g，諸如4-8 g之每日量投予。

本文所揭示之另一態樣為一種治療雷特氏症候群之方法，其包含向有需要之個體投予曲芬替丁，其中個體之體重在12至20 kg範圍內，且曲芬替丁以10至14 g之每日量投予。

本文所揭示之另一態樣為一種治療雷特氏症候群之方法，其包含向有需要之個體投予曲芬替丁，其中個體之體重大於20 kg且小於或等於35 kg，且曲芬替丁以14-18 g之每日量投予。

本文所揭示之另一態樣為一種治療雷特氏症候群之方法，其包含向有需要之個體投予曲芬替丁，其中個體之體重大於35 kg且小於或等於50 kg，且曲芬替丁以18-22 g之每日量投予。

本文所揭示之另一態樣為一種治療雷特氏症候群之方法，其包含向有需要之個體投予曲芬替丁，其中個體之體重大於50 kg且曲芬替丁以22-26 g之每日量投予。

本文所揭示之另一態樣為一種治療雷特氏症候群之方法，其包含以以下每日量向有需要之個體投予曲芬替丁： a）若個體之體重在12-20 kg範圍內，則約12 g； b）若個體之體重大於20 kg且小於或等於35 kg，則約16 g； c）若個體之體重大於35 kg且小於或等於50 kg，則約20 g；或 d）若個體之體重大於50 kg，則約24 g。

本文所揭示之另一態樣為一種治療雷特氏症候群之方法，其包含以以下每日量向有需要之個體投予曲芬替丁： a）若個體之體重在12-20 kg範圍內，則約12 g； b）若個體之體重大於20 kg且小於或等於35 kg，則約16 g；或 c）若個體之體重大於35 kg且小於或等於50 kg，則約20 g。

本文所揭示之另一態樣為一種治療雷特氏症候群之方法，其包含以以下每日量向有需要之個體投予曲芬替丁： a）若個體之體重在12-20 kg範圍內，則約12 g； b）若個體之體重大於20 kg且小於或等於35 kg，則約16 g； c）若個體之體重大於35 kg且小於或等於50 kg，則約20 g； d）若個體之體重大於50 kg且小於或等於100 kg，則約24 g；或 e）若個體之體重大於100 kg，則約48 g。

在一些具體實例中，個體之體重在12至20 kg範圍內。在一些具體實例中，個體之體重大於20 kg且小於或等於35 kg。在一些具體實例中，其中個體之體重大於35 kg且小於或等於50 kg。在一些具體實例中，個體之體重大於50 kg。在一些具體實例中，個體之體重為50至80 kg、50至75 kg、50至70 kg、50至65 kg或50至60 kg。在一些具體實例中，個體之體重大於100 kg，視需要其中體重小於或等於150 kg。

在一些具體實例中，所投予之曲芬替丁的每日量為約6 g。在一些具體實例中，所投予之曲芬替丁的每日量為約8 g。在一些具體實例中，所投予之曲芬替丁之每日量為在6 g至8 g範圍內之值。在一些具體實例中，所投予之曲芬替丁的每日量為約12 g。在一些具體實例中，每日量為約16 g。在一些具體實例中，每日量為約20 g。在一些具體實例中，每日量為約24 g。在一些具體實例中，所投予之曲芬替丁的每日量為約48 g。

在一些具體實例中，曲芬替丁每日以單劑投予。在一些具體實例中，曲芬替丁每日以總計為每日量的多劑，例如每日以總計為每日量的兩、三或四劑投予。在一些具體實例中，曲芬替丁每日以總計為每日量的兩劑投予。在一些具體實例中，曲芬替丁早晨一次且晚上一次投予。在一些具體實例中，在各劑之間間隔至少八小時。在一些具體實例中，個體在投予曲芬替丁之前1小時及之後1小時不進食。在一些具體實例中，各劑經10分鐘時段投予，及/或之後例如以約250 mL之量向個體提供水。

在一些具體實例中，曲芬替丁以包含曲芬替丁及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物形式投予。熟知技術及賦形劑中之任一者可按適合的方式及如此項技術中所理解使用，參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第二十一版（Pharmaceutical Press, 2005）。在一些具體實例中，醫藥學上可接受之載劑為純化水。在一些具體實例中，醫藥組成物包含一或多種賦形劑，諸如防腐劑、調味劑、著色劑、定時釋放控制劑、界面活性劑、稀釋劑、緩衝劑、穩定劑、抗氧化劑、消泡劑或填充劑或其混合物。在一些具體實例中，醫藥組成物為溶液，視需要為水性溶液。在一些具體實例中，醫藥組成物包含選自以下之一或多種賦形劑：甜味劑（例如麥芽糖醇及/或蔗糖素）、調味劑（例如草莓調味劑）、防腐劑（例如對羥基苯甲酸甲酯鹽，諸如對羥基苯甲酸甲酯鈉，或對羥基苯甲酸丙酯鹽，諸如對羥基苯甲酸丙酯鈉，或其組合）及著色劑（例如FD&C紅40號）。在一些具體實例中，曲芬替丁在溶液中之濃度小於0.7 g/mL，諸如在0.05至0.6 g/mL、0.1至0.4 g/mL或0.15至0.3 g/mL範圍內。在一些具體實例中，曲芬替丁在溶液中之濃度為約0.2 g/mL。

本文中所描述之醫藥組成物可藉由任何適合之投予模式投予。在一些具體實例中，曲芬替丁是經口投予。在一些具體實例中，曲芬替丁經由胃造口術管或經由胃空腸管之G端口（G-port）投予。在一些具體實例中，曲芬替丁是靜脈內投予。

在一些具體實例中，個體為哺乳動物。在一些具體實例中，個體為人類。在一些具體實例中，個體為雌性/女性。在一些具體實例中，個體為18個月至60歲。在一些具體實例中，個體為20歲或更年輕（例如18個月至20歲）。在一些具體實例中，個體為5至20歲。在一些具體實例中，個體為5至10歲、11至15歲或16至20歲。在一些具體實例中，個體為2至5歲。在一些具體實例中，個體年齡大於20歲。

因此，提供以下具體實例。具體實例1為一種治療雷特氏症候群之方法，其包含以以下每日量向有需要之個體投予曲芬替丁： a）若個體之體重在8-12 kg範圍內，則4-12 g，諸如4-8 g； b）若個體之體重在12-20 kg範圍內，則10-14 g； c）若個體之體重大於20 kg且小於或等於35 kg，則14-18 g； d）若個體之體重大於35 kg且小於或等於50 kg，則18-22 g；或 e）若個體之體重大於50 kg，則22-26 g。

具體實例2為一種治療雷特氏症候群之方法，其包含以以下每日量向有需要之個體投予曲芬替丁： a）若個體之體重在8-12 kg範圍內，則8±x g或6±x g； b）若個體之體重在12-20 kg範圍內，則12±x g； c）若個體之體重大於20 kg且小於或等於35 kg，則16±x g； d）若個體之體重大於35 kg且小於或等於50 kg，則20±x g；或 e）若個體之體重大於50 kg，則24±x g，其中x 為1、2、3、4、5或6，視需要其中每日量為至少3 g，進一步視需要其中每日量為至少4 g。

具體實例3為一種治療雷特氏症候群之方法，其包含以以下每日量向有需要之個體投予曲芬替丁： a）若個體之體重在12-20 kg範圍內，則10-14 g； b）若個體之體重大於20 kg且小於或等於35 kg，則14-18 g； c）若個體之體重大於35 kg且小於或等於50 kg，則18-22 g；或 d）若個體之體重大於50 kg，則22-26 g。

具體實例4為一種治療雷特氏症候群之方法，其包含以以下每日量向有需要之個體投予曲芬替丁： a）若個體之體重在12-20 kg範圍內，則12±x g； b）若個體之體重大於20 kg且小於或等於35 kg，則16±x g； c）若個體之體重大於35 kg且小於或等於50 kg，則20±x g；或 d）若個體之體重大於50 kg，則24±x g，其中x 為1、2、3、4、5或6。

具體實例5為一種治療雷特氏症候群之方法，其包含以以下每日量向有需要之個體投予曲芬替丁： a）若個體之體重在8-12 kg範圍內，則4-12 g，諸如4-8 g； b）若個體之體重在12-20 kg範圍內，則10-14 g； c）若個體之體重大於20 kg且小於或等於35 kg，則14-18 g； d）若個體之體重大於35 kg且小於或等於50 kg，則18-22 g； e）若個體之體重大於50 kg且小於或等於100 kg，則22-26 g；或 f）若個體之體重大於100 kg，則46-50 g。

具體實例6為一種治療雷特氏症候群之方法，其包含以以下每日量向有需要之個體投予曲芬替丁： a）若個體之體重在8-12 kg範圍內，則8±x g或6±x g； b）若個體之體重在12-20 kg範圍內，則12±x g； c）若個體之體重大於20 kg且小於或等於35 kg，則16±x g； d）若個體之體重大於35 kg且小於或等於50 kg，則20±x g； e）若個體之體重大於50 kg且小於或等於100 kg，則24±x g；或 f）若個體之體重大於100 kg，則48±x g，其中x 為1、2、3、4、5或6，視需要其中每日量為至少3 g，進一步視需要其中每日量為至少4 g。

具體實例7為一種治療雷特氏症候群之方法，其包含以以下每日量向有需要之個體投予曲芬替丁： a）若個體之體重在12-20 kg範圍內，則10-14 g； b）若個體之體重大於20 kg且小於或等於35 kg，則14-18 g；或 c）若個體之體重大於35 kg且小於或等於50 kg，則18-22 g。

具體實例8為一種治療雷特氏症候群之方法，其包含以以下每日量向有需要之個體投予曲芬替丁： a）若個體之體重在12-20 kg範圍內，則12±x g； b）若個體之體重大於20 kg且小於或等於35 kg，則16±x g；或 c）若個體之體重大於35 kg且小於或等於50 kg，則20±x g；其中x 為1、2、3、4、5或6。

具體實例9為一種治療雷特氏症候群之方法，其包含向有需要之個體投予曲芬替丁，其每日量為d ，其中個體體重為w ；d 小於或等於d_max 且大於或等於d_min ；且d_min 及d_max 分別根據方程式（I）及（II）計算：d_min = w /3750 + 6 g （I）d_max = w /3750 + 12 g （II）。

具體實例10為一種治療雷特氏症候群之方法，其包含向有需要之個體投予曲芬替丁，其中曲芬替丁以足以產生至少790 μg•h/mL之AUC_0-12 之量每日兩次投予。

具體實例11為一種治療雷特氏症候群之方法，其包含向有需要之個體投予曲芬替丁，其中曲芬替丁以足以產生至少800 μg•h/mL之AUC_0-12 之量每日兩次投予。

具體實例12為一種治療雷特氏症候群之方法，其包含向有需要之個體投予曲芬替丁，其中曲芬替丁以足以產生至少755 μg•h/mL之AUC_0-12 之量每日兩次投予。

具體實例13為前述具體實例中任一者之方法，其中個體之體重在12至20 kg範圍內。

具體實例14為一種治療雷特氏症候群之方法，其包含向有需要之個體投予曲芬替丁，其中個體之體重在12至20 kg範圍內，且曲芬替丁以10至14 g之每日量投予。

具體實例15為前述具體實例中任一者之方法，其中每日量為約12 g。

具體實例16為具體實例1-12中之任一者之方法，其中個體之體重大於20 kg且小於或等於35 kg。

具體實例17為一種治療雷特氏症候群之方法，其包含向有需要之個體投予曲芬替丁，其中個體之體重大於20 kg且小於或等於35 kg，且曲芬替丁以14-18 g之每日量投予。

具體實例18為具體實例1-12、16或17之方法，其中每日量為約16 g。

具體實例19為具體實例1-12中之任一者之方法，其中個體之體重大於35 kg且小於或等於50 kg。

具體實例20為一種治療雷特氏症候群之方法，其包含向有需要之個體投予曲芬替丁，其中個體之體重大於35 kg且小於或等於50 kg，且曲芬替丁以18-22 g之每日量投予。

具體實例21為具體實例1-12、19或20之方法，其中每日量為約20 g。

具體實例22為具體實例1-3或5-8中之任一者之方法，其中個體之體重大於50 kg。

具體實例23為一種治療雷特氏症候群之方法，其包含向有需要之個體投予曲芬替丁，其中個體之體重超過50 kg，且曲芬替丁以22-26 g之每日量投予，視需要其中體重小於或等於100 kg。

具體實例24為具體實例1-6、9-12、22或23之方法，其中個體之體重為50至80 kg、50至75 kg、50至70 kg、50至65 kg或50至60 kg。

具體實例25為具體實例1-6、9-12或22-24中之任一者之方法，其中每日量為約24 g。

具體實例26為具體實例5、6或9-12中之任一者之方法，其中個體之體重大於100 kg，視需要其中體重小於或等於150 kg。

具體實例27為具體實例26之方法，其中每日量為約48 g。

具體實例28為具體實例1、2、5或6中之任一者之方法，其中個體之體重在8至12 kg範圍內。

具體實例29為具體實例28之方法，其中每日量為約6 g或約8 g，或在6-8 g範圍內之值。

具體實例30為一種治療雷特氏症候群之方法，其包含以以下每日量向有需要之個體投予曲芬替丁： a）若個體之體重在12-20 kg範圍內，則約12 g； b）若個體之體重大於20 kg且小於或等於35 kg，則約16 g； c）若個體之體重大於35 kg且小於或等於50 kg，則約20 g；或 d）若個體之體重大於50 kg，則約24 g。

具體實例31為一種治療雷特氏症候群之方法，其包含以以下每日量向有需要之個體投予曲芬替丁： a）若個體之體重在12-20 kg範圍內，則約12 g； b）若個體之體重大於20 kg且小於或等於35 kg，則約16 g；或 c）若個體之體重大於35 kg且小於或等於50 kg，則約20 g。

具體實例32為一種治療雷特氏症候群之方法，其包含以以下每日量向有需要之個體投予曲芬替丁： a）若個體之體重在12-20 kg範圍內，則約12 g； b）若個體之體重大於20 kg且小於或等於35 kg，則約16 g； c）若個體之體重大於35 kg且小於或等於50 kg，則約20 g； d）若個體之體重大於50 kg且小於或等於100 kg，則約24 g；或 e）若個體之體重大於100 kg，則約48 g。

具體實例33為前述具體實例中任一者之方法，其中曲芬替丁每日兩次投予且產生至少790 μg•h/mL之AUC_0-12 ，諸如在790-1000 μg•h/mL之範圍內，視需要其中範圍為790-950 μg•h/mL、800-1000 μg•h/mL或800-950 μg•h/mL。

具體實例34為前述具體實例中任一者之方法，其中曲芬替丁每日兩次投予且產生在790-1000 μg•h/mL範圍內之AUC_0-12 ，視需要其中範圍為790-950 μg•h/mL、800-1000 μg•h/mL或800-950 μg•h/mL。

具體實例35為前述具體實例中任一者之方法，其中曲芬替丁以一定量每日兩次投予且產生800-1300 μg•h/mL範圍內之AUC_0-12 ，視需要其中範圍為800-1200 μg•h/mL、1000-1300 μg•h/mL或1000-1200 μg•h/mL。

具體實例36為前述具體實例中任一者之方法，其中曲芬替丁每日以總計為每日量的多劑投予。

具體實例37為具體實例1-9或13-32中之任一者之方法，其中曲芬替丁每日以單劑投予。

具體實例38為具體實例37之方法，其中曲芬替丁每日以總計為每日量的兩劑投予。

具體實例39為前述具體實例中任一者之方法，其中曲芬替丁以包含曲芬替丁及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物形式投予。

具體實例40為具體實例39之方法，其中醫藥組成物為溶液，視需要為水性溶液。

具體實例41為具體實例40之方法，其中曲芬替丁在溶液中之濃度在0.05至0.7 g/mL、0.05至0.6 g/mL、0.1至0.4 g/mL或0.15至0.3 g/mL範圍內。

具體實例42為具體實例41之方法，其中曲芬替丁在溶液中之濃度為約0.2 g/mL。

具體實例43為前述具體實例中任一者之方法，其中曲芬替丁是經口投予。

具體實例44為具體實例1-42中之任一者之方法，其中曲芬替丁經由胃造口術管或經由胃空腸管之G端口投予。

具體實例45為前述具體實例中任一者之方法，其中個體為哺乳動物。

具體實例46為前述具體實例中任一者之方法，其中個體為人類。

具體實例47為前述具體實例中任一者之方法，其中個體為雌性/女性。

具體實例48為前述具體實例中任一者之方法，其中個體為18個月至60歲。

具體實例49為具體實例48之方法，其中個體為5至20歲，視需要其中個體為5至10歲、11至15歲或16至20歲。

具體實例50為前述具體實例中任一者之方法，其中個體具有MECP2 突變。

具體實例51為前述具體實例中任一者之方法，其中雷特氏症候群為非常型或典型/常型雷特氏症候群。

具體實例52為前述具體實例中任一者之方法，其中雷特氏症候群為典型/常型雷特氏症候群。

亦提供以下具體實例。

具體實例I. 一種治療有需要之個體之雷特氏症候群的方法，該方法包含向個體投予治療有效量之曲芬替丁，其每日量為： a）若個體體重在8至11.9 kg之間，則4至10.0 g； b）若個體體重在12.0至20.0 kg之間，則10.1至14.0 g； c）若個體體重在20.1至35.0 kg之間，則14.1至18.0 g； d）若個體體重在35.1至50.0 kg之間，則18.1至22.0 g；或 e）若個體體重在50.1至150 kg之間，則22.1至26 g。

具體實例II. 具體實例I之方法，其中個體體重在8至11.9 kg之間。

具體實例III. 具體實例II之方法，其中曲芬替丁以4 g、約5 g、約6 g、約7 g、約8 g、約9 g或10 g之每日量，例如約6 g，例如6 g之每日量向個體投予。

具體實例IV. 具體實例I之方法，其中個體體重在12.0至20.0 kg之間。

具體實例V. 具體實例IV之方法，其中曲芬替丁以11 g、約12 g、約13 g或14 g，例如約12 g，例如12 g之每日量向個體投予。

具體實例VI. 具體實例I之方法，其中個體體重在20.1至35.0 kg之間。

具體實例VII. 具體實例VI之方法，其中曲芬替丁以15 g、約16 g、約17 g或18 g，例如約16 g，例如16 g之每日量向個體投予。

具體實例VIII. 具體實例I之方法，其中個體體重在35.1至50.0 kg之間。

具體實例IX. 具體實例VIII之方法，其中曲芬替丁以19 g、約20 g、約21 g或22 g，例如約20 g，例如20 g之每日量向個體投予。

具體實例X. 具體實例I之方法，其中個體體重在50.1至100 kg之間。

具體實例XI. 具體實例X之方法，其中曲芬替丁以23 g、約24 g、約25 g或26 g，例如約24 g，例如24 g之每日量向個體投予。

具體實例XII. 具體實例I-XI中任一者之方法，其中投予曲芬替丁在個體中產生約755 μg•h/mL至約1300 μg•h/mL，例如755 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、790 μg•h/mL至1000 μg•h/mL、790 μg•h/mL至950 μg•h/mL、800 μg•h/mL至1000 μg•h/mL、800 μg•h/mL至950 μg•h/mL、800 μg•h/mL至1200 μg•h/mL、1000 μg•h/mL至1300 μg•h/mL或1000 μg•h/mL至1200 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例XIII. 具體實例I-XI中任一者之方法，其中投予曲芬替丁在個體中產生至少約755 μg•h/mL、至少約780 μg•h/mL、至少約790 μg•h/mL、至少約800 μg•h/mL、至少約820 μg•h/mL、至少約840 μg•h/mL、至少約860 μg•h/mL、至少約880 μg•h/mL、至少約900 μg•h/mL、至少約920 μg•h/mL、至少約940 μg•h/mL、至少約960 μg•h/mL、至少約980 μg•h/mL、至少約1000 μg•h/mL、至少約1020 μg•h/mL、至少約1040 μg•h/mL、至少約1060 μg•h/mL、至少約1080 μg•h/mL、至少約1100 μg•h/mL、至少約1120 μg•h/mL、至少約1140 μg•h/mL、至少約1160 μg•h/mL、至少約1180 μg•h/mL、至少約1200 μg•h/mL、至少約1220 μg•h/mL、至少約1240 μg•h/mL、至少約1260 μg•h/mL或至少約1280 μg•h/mL，例如至少755 μg•h/mL、至少780 μg•h/mL、至少790 μg•h/mL、至少800 μg•h/mL、至少820 μg•h/mL、至少840 μg•h/mL、至少860 μg•h/mL、至少880 μg•h/mL、至少900 μg•h/mL、至少920 μg•h/mL、至少940 μg•h/mL、至少960 μg•h/mL、至少980 μg•h/mL、至少1000 μg•h/mL、至少1020 μg•h/mL、至少1040 μg•h/mL、至少1060 μg•h/mL、至少1080 μg•h/mL、至少1100 μg•h/mL、至少1120 μg•h/mL、至少1140 μg•h/mL、至少1160 μg•h/mL、至少1180 μg•h/mL、至少1200 μg•h/mL、至少1220 μg•h/mL、至少1240 μg•h/mL、至少1260 μg•h/mL或至少1280 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例XIV. 具體實例I-XIII中任一者之方法，其中向個體投予曲芬替丁在個體中產生約100 µg/mL至約200 µg/mL，例如100 µg/mL至200 µg/mL之C_{max, ss} 。

具體實例XV. 具體實例I-XIII中任一者之方法，其中向個體投予曲芬替丁在個體中產生至少約100 µg/mL、至少約110 µg/mL、至少約120 µg/mL、至少約130 µg/mL、至少約140 µg/mL、至少約150 µg/mL、至少約160 µg/mL、至少約170 µg/mL、至少約180 µg/mL、至少約190 µg/mL或至少約200 µg/mL，例如至少100 µg/mL、至少110 µg/mL、至少120 µg/mL、至少130 µg/mL、至少140 µg/mL、至少150 µg/mL、至少160 µg/mL、至少170 µg/mL、至少180 µg/mL、至少190 µg/mL或至少200 µg/mL之C_{max, ss} 。

具體實例XVI. 具體實例I-XV中任一者之方法，其中曲芬替丁每日以單劑向個體投予。

具體實例XVII. 具體實例I-XV中任一者之方法，其中曲芬替丁每日以總計為每日量的多劑向個體投予。

具體實例XVIII. 具體實例XVII之方法，其中曲芬替丁每日以總計為每日量的兩劑向個體投予。

具體實例XIX. 具體實例I-XVIII中任一者之方法，其中曲芬替丁以包含曲芬替丁及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物形式投予。

具體實例XX. 具體實例XIX之方法，其中醫藥學上可接受之載劑包含水。

具體實例XXI. 具體實例XX之方法，其中醫藥組成物為溶液。

具體實例XXII. 具體實例XXI之方法，其中曲芬替丁之濃度為溶液中約0.05 g/mL-0.7 g/mL。

具體實例XXIII. 具體實例XXII之方法，其中曲芬替丁之濃度為溶液中約0.2 g/mL。

具體實例XXIV. 具體實例I-XXIII中任一者之方法，其中曲芬替丁向個體經口投予。

具體實例XXV. 具體實例I-XXIV中任一者之方法，其中個體為人類。

具體實例XXVI. 具體實例XXV之方法，其中個體為女性。

具體實例XXVII. 具體實例I-XXVI中任一者之方法，其中個體為約18個月至20歲，例如2至5歲。

具體實例XXVIII. 具體實例I-XXVII中任一者之方法，其中個體具有MECP2突變。

具體實例XXIX. 具體實例I-XXVIII中任一者之方法，其中雷特氏症候群為非常型雷特氏症候群。

具體實例XXX. 具體實例I-XXVIII中任一者之方法，其中雷特氏症候群為典型/常型雷特氏症候群。

具體實例XXXI. 一種供用於治療個體之雷特氏症候群之曲芬替丁，其中曲芬替丁應以以下每日量投予： a）若個體體重在8至11.9 kg之間，則4至10.0 g； b）若個體體重在12.0至20.0 kg之間，則10.1至14.0 g； c）若個體體重在20.1至35.0 kg之間，則14.1至18.0 g； d）若個體體重在35.1至50.0 kg之間，則18.1至22.0 g；或 e）若個體體重在50.1至150 kg之間，則22.1至26 g。

具體實例XXXII. 具體實例XXXI之供使用的曲芬替丁，其中個體體重在8至11.9 kg之間。

具體實例XXXIII. 具體實例XXXII之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁應以4 g、約5 g、約6 g、約7 g、約8 g、約9 g或10 g之每日量向個體投予。

具體實例XXXIV. 具體實例XXXI之供使用的曲芬替丁，其中個體體重在12.0至20.0 kg之間。

具體實例XXXV. 具體實例XXXIV之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁應以11 g、約12 g、約13 g或14 g之每日量向個體投予。

具體實例XXXVI. 具體實例XXXI之供使用的曲芬替丁，其中個體體重在20.1至35.0 kg之間。

具體實例XXXVII. 具體實例XXXVI之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁應以15 g、約16 g、約17 g或18 g之每日量向個體投予。

具體實例XXXVIII. 具體實例XXXI之供使用的曲芬替丁，其中個體體重在35.1至50.0 kg之間。

具體實例XXXIX. 具體實例XXXVIII之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁應以19 g、約20 g、約21 g或22 g之每日量向個體投予。

具體實例XL. 具體實例XXXI之供使用的曲芬替丁，其中個體體重在50.1至100 kg之間。

具體實例XLI. 具體實例XL之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁應以23 g、約24 g、約25 g或26 g之每日量向個體投予。

具體實例XLII. 具體實例XXXI-XLI中任一者之供使用的曲芬替丁，其中投予曲芬替丁在個體中產生約755 μg•h/mL至約1300 μg•h/mL，例如約800 μg•h/mL至約1000 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例XLIII. 具體實例XXXI-XLI中任一者之供使用的曲芬替丁，其中投予曲芬替丁在個體中產生至少約755 μg•h/mL、至少約780 μg•h/mL、至少約790 μg•h/mL、至少約800 μg•h/mL、至少約820 μg•h/mL、至少約840 μg•h/mL、至少約860 μg•h/mL、至少約880 μg•h/mL、至少約900 μg•h/mL、至少約920 μg•h/mL、至少約940 μg•h/mL、至少約960 μg•h/mL、至少約980 μg•h/mL、至少約1000 μg•h/mL、至少約1020 μg•h/mL、至少約1040 μg•h/mL、至少約1060 μg•h/mL、至少約1080 μg•h/mL、至少約1100 μg•h/mL、至少約1120 μg•h/mL、至少約1140 μg•h/mL、至少約1160 μg•h/mL、至少約1180 μg•h/mL、至少約1200 μg•h/mL、至少約1220 μg•h/mL、至少約1240 μg•h/mL、至少約1260 μg•h/mL或至少約1280 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例XLIV. 具體實例XXXI-XLIII中任一者之供使用的曲芬替丁，其中向個體投予曲芬替丁在個體中產生約100至約200 µg/mL之C_{max, ss} 。

具體實例XLV. 具體實例XXXI-XLIII中任一者之供使用的曲芬替丁，其中向個體投予曲芬替丁在個體中產生至少約100 µg/mL、至少約110 µg/mL、至少約120 µg/mL、至少約130 µg/mL、至少約140 µg/mL、至少約150 µg/mL、至少約160 µg/mL、至少約170 µg/mL、至少約180 µg/mL、至少約190 µg/mL或至少約200 µg/mL之C_{max, ss} 。

具體實例XLVI. 具體實例XXXI-XLV中任一者之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁應每日以單劑向個體投予。

具體實例XLVII. 具體實例XXXI-XLV中任一者之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁應每日以總計為每日量的多劑向個體投予。

具體實例XLVIII. 具體實例XLVIII之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁應每日以總計為每日量的兩劑向個體投予。

具體實例XLIX. 具體實例XXXI-XLVIII中任一者之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁應以包含曲芬替丁及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物形式投予。

具體實例L. 具體實例XLIX之供使用的曲芬替丁，其中醫藥學上可接受之載劑包含水。

具體實例LI. 具體實例L之供使用的曲芬替丁，其中醫藥組成物為溶液。

具體實例LII. 具體實例LI之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁之濃度為溶液中約0.05 g/mL-0.7 g/mL。

具體實例LIII. 具體實例LII之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁之濃度為溶液中約0.2 g/mL。

具體實例LIV. 具體實例XXXI-LIII中任一者之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁應向個體經口投予。

具體實例LV. 具體實例XXXI-LIV中任一者之供使用的曲芬替丁，其中個體為人類。

具體實例LVI. 具體實例LV之供使用的曲芬替丁，其中個體為女性。

具體實例LVII. 具體實例XXXI-LVI中任一者之供使用的曲芬替丁，其中個體為約18個月至20歲，例如2至5歲。

具體實例LVIII. 具體實例XXXI-LVII中任一者之供使用的曲芬替丁，其中個體具有MECP2突變。

具體實例LIX. 具體實例XXXI-LVIII中任一者之供使用的曲芬替丁，其中雷特氏症候群為非常型雷特氏症候群。

具體實例LX. 具體實例XXXI-LVIII中任一者之供使用的曲芬替丁，其中雷特氏症候群為典型/常型雷特氏症候群。

具體實例LXI. 一種曲芬替丁之用途，其用於製造用於治療個體之雷特氏症候群之醫藥品，其中曲芬替丁應以以下每日量投予： a）若個體體重在8至11.9 kg之間，則4至10.0 g； b）若個體體重在12.0至20.0 kg之間，則10.1至14.0 g； c）若個體體重在20.1至35.0 kg之間，則14.1至18.0 g； d）若個體體重在35.1至50.0 kg之間，則18.1至22.0 g；或 e）若個體體重在50.1至150 kg之間，則22.1至26 g。

具體實例LXII. 具體實例LXI之用途，其中個體體重在8至11.9 kg之間。

具體實例LXIII. 具體實例LXII之用途，其中曲芬替丁應以4 g、約5 g、約6 g、約7 g、約8 g、約9 g或10 g之每日量向個體投予。

具體實例LXIV. 具體實例LXI之用途，其中個體體重在12.0至20.0 kg之間。

具體實例LXV. 具體實例LXIV之用途，其中曲芬替丁應以11 g、約12 g、約13 g或14 g之每日量向個體投予。

具體實例LXVI. 具體實例LXI之用途，其中個體體重在20.1至35.0 kg之間。

具體實例LXVII. 具體實例LXVI之用途，其中曲芬替丁應以15 g、約16 g、約17 g或18 g之每日量向個體投予。

具體實例LXVIII. 具體實例LXI之用途，其中個體體重在35.1至50.0 kg之間。

具體實例LXIX. 具體實例LXVIII之用途，其中曲芬替丁應以19 g、約20 g、約21 g或22 g之每日量向個體投予。

具體實例LXX. 具體實例LXI之用途，其中個體體重在50.1至100 kg之間。

具體實例LXXI. 具體實例LXX之用途，其中曲芬替丁應以23 g、約24 g、約25 g或26 g之每日量向個體投予。

具體實例LXXII. 具體實例LXI-LXXI中任一者之用途，其中投予曲芬替丁在個體中產生約755 μg•h/mL至約1300 μg•h/mL，例如約800 μg•h/mL至約1000 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例LXXIII. 具體實例LXI-LXXI中任一者之用途，其中投予曲芬替丁在個體中產生至少約755 μg•h/mL、至少約780 μg•h/mL、至少約790 μg•h/mL、至少約800 μg•h/mL、至少約820 μg•h/mL、至少約840 μg•h/mL、至少約860 μg•h/mL、至少約880 μg•h/mL、至少約900 μg•h/mL、至少約920 μg•h/mL、至少約940 μg•h/mL、至少約960 μg•h/mL、至少約980 μg•h/mL、至少約1000 μg•h/mL、至少約1020 μg•h/mL、至少約1040 μg•h/mL、至少約1060 μg•h/mL、至少約1080 μg•h/mL、至少約1100 μg•h/mL、至少約1120 μg•h/mL、至少約1140 μg•h/mL、至少約1160 μg•h/mL、至少約1180 μg•h/mL、至少約1200 μg•h/mL、至少約1220 μg•h/mL、至少約1240 μg•h/mL、至少約1260 μg•h/mL或至少約1280 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例LXXIV. 具體實例LXI-LXXIII中任一者之用途，其中向個體投予曲芬替丁在個體中產生約100至約200 µg/mL之C_{max, ss} 。

具體實例LXXV. 具體實例LXI-LXXIII之用途，其中向個體投予曲芬替丁在個體中產生至少約100 µg/mL、至少約110 µg/mL、至少約120 µg/mL、至少約130 µg/mL、至少約140 µg/mL、至少約150 µg/mL、至少約160 µg/mL、至少約170 µg/mL、至少約180 µg/mL、至少約190 µg/mL或至少約200 µg/mL之C_{max, ss} 。

具體實例LXXVI. 具體實例LXI-LXXV中任一者之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁應每日以單劑向個體投予。

具體實例LXXVII. 具體實例LXI-LXXV中任一者之用途，其中曲芬替丁應每日以總計為每日量的多劑向個體投予。

具體實例LXXVIII. 具體實例LXXVII之用途，其中曲芬替丁應每日以總計為每日量的兩劑向個體投予。

具體實例LXXIX. 具體實例LXI-LXXVIII中任一者之用途，其中曲芬替丁應以包含曲芬替丁及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物形式投予。

具體實例LXXX. 具體實例LXXIX之用途，其中醫藥學上可接受之載劑包含水。

具體實例LXXXI. 具體實例LXXIX之用途，其中醫藥組成物為溶液。

具體實例LXXXII. 具體實例LXXXI之用途，其中曲芬替丁之濃度為溶液中約0.05 g/mL-0.7 g/mL。

具體實例LXXXIII. 具體實例LXXXII之用途，其中曲芬替丁之濃度為溶液中約0.2 g/mL。

具體實例LXXXIV. 具體實例LXI-LXXXIII中任一者之用途，其中曲芬替丁應向個體經口投予。

具體實例LXXXV. 具體實例LXI-LXXXIV中任一者之用途，其中個體為人類。

具體實例LXXXVI. 具體實例LXXXV之用途，其中個體為女性。

具體實例LXXXVII. 具體實例LXI-LXXXVI中任一者之用途，其中個體為約18個月至約20歲，例如2至5歲。

具體實例LXXXVIII. 具體實例LXI-LXXXVII中任一者之用途，其中個體具有MECP2突變。

具體實例LXXXIX. 具體實例LXI-LXXXVIII中任一者之用途，其中雷特氏症候群為非常型雷特氏症候群。

具體實例XC. 具體實例LXI-LXXXVIII中任一者之用途，其中雷特氏症候群為典型/常型雷特氏症候群。

具體實例XCI. 一種治療有需要之人類個體之雷特氏症候群的方法，該方法包含向個體投予治療有效量之曲芬替丁，其每日量為約500 mg/kg至約1,250 mg/kg，其中個體為約15個月至約6歲。

具體實例XCII. 具體實例XCI之方法，其包含向個體投予約500 mg/kg之每日量。

具體實例XCIII. 具體實例XCI之方法，其包含向個體投予約600 mg/kg之每日量。

具體實例XCIV. 具體實例XCI之方法，其包含向個體投予約700 mg/kg之每日量。

具體實例XCV. 具體實例XCI之方法，其包含向個體投予約800 mg/kg之每日量。

具體實例XCVI. 具體實例XCI之方法，其包含向個體投予約900 mg/kg之每日量。

具體實例XCVII. 具體實例XCI之方法，其包含向個體投予約1,000 mg/kg之每日量。

具體實例XCVIII. 具體實例XCI之方法，其包含向個體投予約1,100 mg/kg之每日量。

具體實例XCIX. 具體實例XCI之方法，其包含向個體投予約1,200 mg/kg之每日量。

具體實例C. 具體實例XCI-XCIX中任一者之方法，其中投予曲芬替丁在個體中產生約755 μg•h/mL至約1300 μg•h/mL，例如約800 μg•h/mL至約1000 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例CI. 具體實例XCI-XCIX中任一者之方法，其中投予曲芬替丁在個體中產生至少約755 μg•h/mL、至少約780 μg•h/mL、至少約790 μg•h/mL、至少約800 μg•h/mL、至少約820 μg•h/mL、至少約840 μg•h/mL、至少約860 μg•h/mL、至少約880 μg•h/mL、至少約900 μg•h/mL、至少約920 μg•h/mL、至少約940 μg•h/mL、至少約960 μg•h/mL、至少約980 μg•h/mL、至少約1000 μg•h/mL、至少約1020 μg•h/mL、至少約1040 μg•h/mL、至少約1060 μg•h/mL、至少約1080 μg•h/mL、至少約1100 μg•h/mL、至少約1120 μg•h/mL、至少約1140 μg•h/mL、至少約1160 μg•h/mL、至少約1180 μg•h/mL、至少約1200 μg•h/mL、至少約1220 μg•h/mL、至少約1240 μg•h/mL、至少約1260 μg•h/mL或至少約1280 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例CII. 具體實例XCI-CI中任一者之方法，其中向個體投予曲芬替丁在個體中產生約100至約200 µg/mL之C_{max, ss} 。

具體實例CIII. 具體實例XCI-CI中任一者之方法，其中向個體投予曲芬替丁在個體中產生至少約100 µg/mL、至少約110 µg/mL、至少約120 µg/mL、至少約130 µg/mL、至少約140 µg/mL、至少約150 µg/mL、至少約160 µg/mL、至少約170 µg/mL、至少約180 µg/mL、至少約190 µg/mL或至少約200 µg/mL之C_{max, ss} 。

具體實例CIV. 具體實例XCI-CIII中任一者之方法，其中曲芬替丁每日以單劑向個體投予。

具體實例CV. 具體實例XCI-CIV中任一者之方法，其中曲芬替丁每日以總計為每日量的多劑向個體投予。

具體實例CVI. 具體實例CV之方法，其中曲芬替丁每日以總計為每日量的兩劑向個體投予。

具體實例CVII. 具體實例XCI-CVI中任一者之方法，其中曲芬替丁以包含曲芬替丁及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物形式投予。

具體實例CVIII. 具體實例CVII之方法，其中醫藥學上可接受之載劑包含水。

具體實例CIX. 具體實例CVIII之方法，其中醫藥組成物為溶液。

具體實例CX. 具體實例CIX之方法，其中曲芬替丁之濃度為溶液中約0.05 g/mL-0.7 g/mL。

具體實例CXI. 具體實例CX之方法，其中曲芬替丁之濃度為溶液中約0.2 g/mL。

具體實例CXII. 具體實例XCI-CXI中任一者之方法，其中曲芬替丁向個體經口投予。

具體實例CXIII. 具體實例XCI-CXII中任一者之方法，其中個體為女性。

具體實例CXIV. 請求項具體實例XCI-CXIII中任一者之方法，其中個體具有MECP2突變。

具體實例CXV. 具體實例XCI-CXIV中任一者之方法，其中雷特氏症候群為非常型雷特氏症候群。

具體實例CXVI. 具體實例XCI-CXIV中任一者之方法，其中雷特氏症候群為典型/常型雷特氏症候群。

具體實例CXVII. 具體實例XCI-CXVI中任一者之方法，其中個體約2歲。

具體實例CXVIII. 具體實例XCI-CXVI中任一者之方法，其中個體約3歲。

具體實例CXIX. 具體實例XCI-CXVI中任一者之方法，其中個體約4歲。

具體實例CXX. 具體實例XCI-CXVI中任一者之方法，其中個體約5歲。

具體實例CXXI. 一種用於治療人類個體之雷特氏症候群的曲芬替丁，其中曲芬替丁應以約500 mg/kg至約1,250 mg/kg之每日量投予，其中個體為約15個月至約6歲。

具體實例CXXII. 具體實例CXXI之供使用的曲芬替丁，其包含向個體投予約500 mg/kg之每日量。

具體實例CXXIII. 具體實例CXXI之供使用的曲芬替丁，其包含向個體投予約600 mg/kg之每日量。

具體實例CXXIV. 具體實例CXXI之供使用的曲芬替丁，其包含向個體投予約700 mg/kg之每日量。

具體實例CXXV. 具體實例CXXI之供使用的曲芬替丁，其包含向個體投予約800 mg/kg之每日量。

具體實例CXXVI. 具體實例CXXI之供使用的曲芬替丁，其包含向個體投予約900 mg/kg之每日量。

具體實例CXXVII. 具體實例CXXI之供使用的曲芬替丁，其包含向個體投予約1,000 mg/kg之每日量。

具體實例CXXVIII. 具體實例CXXI之供使用的曲芬替丁，其包含向個體投予約1,100 mg/kg之每日量。

具體實例CXXIX. 具體實例CXXI之供使用的曲芬替丁，其包含向個體投予約1,200 mg/kg之每日量。

具體實例CXXX. 具體實例CXXI-CXXIX中任一者之供使用的曲芬替丁，其中投予曲芬替丁在個體中產生約755 μg•h/mL至約1300 μg•h/mL，例如約800 μg•h/mL至約1000 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例CXXXI. 具體實例CXXI-CXXIX中任一者之供使用的曲芬替丁，其中投予曲芬替丁在個體中產生至少約755 μg•h/mL、至少約780 μg•h/mL、至少約790 μg•h/mL、至少約800 μg•h/mL、至少約820 μg•h/mL、至少約840 μg•h/mL、至少約860 μg•h/mL、至少約880 μg•h/mL、至少約900 μg•h/mL、至少約920 μg•h/mL、至少約940 μg•h/mL、至少約960 μg•h/mL、至少約980 μg•h/mL、至少約1000 μg•h/mL、至少約1020 μg•h/mL、至少約1040 μg•h/mL、至少約1060 μg•h/mL、至少約1080 μg•h/mL、至少約1100 μg•h/mL、至少約1120 μg•h/mL、至少約1140 μg•h/mL、至少約1160 μg•h/mL、至少約1180 μg•h/mL、至少約1200 μg•h/mL、至少約1220 μg•h/mL、至少約1240 μg•h/mL、至少約1260 μg•h/mL或至少約1280 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例CXXXII. 具體實例CXXI-CXXXI中任一者之供使用的曲芬替丁，其中向個體投予曲芬替丁在個體中產生約100至約200 µg/mL之C_{max, ss} 。

具體實例CXXXIII. 具體實例CXXI-CXXXI中任一者之供使用的曲芬替丁，其中向個體投予曲芬替丁在個體中產生至少約100 µg/mL、至少約110 µg/mL、至少約120 µg/mL、至少約130 µg/mL、至少約140 µg/mL、至少約150 µg/mL、至少約160 µg/mL、至少約170 µg/mL、至少約180 µg/mL、至少約190 µg/mL或至少約200 µg/mL之C_{max, ss} 。

具體實例CXXXIV. 具體實例CXXI-CXXXIII中任一者之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁每日以單劑向個體投予。

具體實例CXXXV. 具體實例CXXI-CXXXIV中任一者之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁每日以總計為每日量的多劑向個體投予。

具體實例CXXXVI. 具體實例CXXXV之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁每日以總計為每日量的兩劑向個體投予。

具體實例CXXXVII. 具體實例CXXI-CXXXVI中任一者之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁以包含曲芬替丁及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物形式投予。

具體實例CXXXVIII. 具體實例CXXXVII之供使用的曲芬替丁，其中醫藥學上可接受之載劑包含水。

具體實例CXXXIX. 具體實例CXXXVIII之供使用的曲芬替丁，其中醫藥組成物為溶液。

具體實例CXL. 具體實例CXXXIX之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁之濃度為溶液中約0.05 g/mL-0.7 g/mL。

具體實例CXLI. 具體實例CXL之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁之濃度為溶液中約0.2 g/mL。

具體實例CXLII. 具體實例CXXI-CXLI中任一者之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁向個體經口投予。

具體實例CXLIII. 具體實例CXXI-CXLII中任一者之供使用的曲芬替丁，其中個體為女性。

具體實例CXLIV. 請求項具體實例CXXI-CXLIII中任一者之供使用的曲芬替丁，其中個體具有MECP2突變。

具體實例CXLV. 具體實例CXXI-CXLIV中任一者之供使用的曲芬替丁，其中雷特氏症候群為非常型雷特氏症候群。

具體實例CXLVI. 具體實例CXXI-CXLIV中任一者之供使用的曲芬替丁，其中雷特氏症候群為典型/常型雷特氏症候群。

具體實例CXLVII. 具體實例CXXI-CXLVI中任一者之供使用的曲芬替丁，其中個體約2歲。

具體實例CXLVIII. 具體實例CXXI-CXLVI中任一者之供使用的曲芬替丁，其中個體約3歲。

具體實例CXLIX. 具體實例CXXI-CXLVI中任一者之供使用的曲芬替丁，其中個體約4歲。

具體實例CL. 具體實例CXXL-CXLVI中任一者之供使用的曲芬替丁，其中個體約5歲。

具體實例CLI. 一種曲芬替丁之用途，其用於製造用於治療人類個體之雷特氏症候群之醫藥品，其中曲芬替丁應以約500 mg/kg至約1,250 mg/kg之每日量投予，其中個體為約15個月至約6歲。

具體實例CLII. 具體實例CLI之用途，其包含向個體投予約500 mg/kg之每日量。

具體實例CLIII. 具體實例CLI之用途，其包含向個體投予約600 mg/kg之每日量。

具體實例CLIV. 具體實例CLI之用途，其包含向個體投予約700 mg/kg之每日量。

具體實例CLV. 具體實例CLI之用途，其包含向個體投予約800 mg/kg之每日量。

具體實例CLVI. 具體實例CLI之用途，其包含向個體投予約900 mg/kg之每日量。

具體實例CLVII. 具體實例CLI之用途，其包含向個體投予約1,000 mg/kg之每日量。

具體實例CLVIII. 具體實例CLI之供使用的曲芬替丁，其包含向個體投予約1,100 mg/kg之每日量。

具體實例CLIX. 具體實例CLI之用途，其包含向個體投予約1,200 mg/kg之每日量。

具體實例CLX. 具體實例CLI-CLIX中任一者之用途，其中投予曲芬替丁在個體中產生約755 μg•h/mL至約1300 μg•h/mL，例如約800 μg•h/mL至約1000 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例CLXI. 具體實例CLI-CLIX中任一者之用途，其中投予曲芬替丁在個體中產生至少約755 μg•h/mL、至少約780 μg•h/mL、至少約790 μg•h/mL、至少約800 μg•h/mL、至少約820 μg•h/mL、至少約840 μg•h/mL、至少約860 μg•h/mL、至少約880 μg•h/mL、至少約900 μg•h/mL、至少約920 μg•h/mL、至少約940 μg•h/mL、至少約960 μg•h/mL、至少約980 μg•h/mL、至少約1000 μg•h/mL、至少約1020 μg•h/mL、至少約1040 μg•h/mL、至少約1060 μg•h/mL、至少約1080 μg•h/mL、至少約1100 μg•h/mL、至少約1120 μg•h/mL、至少約1140 μg•h/mL、至少約1160 μg•h/mL、至少約1180 μg•h/mL、至少約1200 μg•h/mL、至少約1220 μg•h/mL、至少約1240 μg•h/mL、至少約1260 μg•h/mL或至少約1280 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例CLXII. 具體實例CLI-CLXI中任一者之用途，其中向個體投予曲芬替丁在個體中產生約100至約200 µg/mL之C_{max, ss} 。

具體實例CLXIII. 具體實例CLI-CLXI中任一者之用途，其中向個體投予曲芬替丁在個體中產生至少約100 µg/mL、至少約110 µg/mL、至少約120 µg/mL、至少約130 µg/mL、至少約140 µg/mL、至少約150 µg/mL、至少約160 µg/mL、至少約170 µg/mL、至少約180 µg/mL、至少約190 µg/mL或至少約200 µg/mL之C_{max, ss} 。

具體實例CLXIV. 具體實例CLI-CLXIII中任一者之用途，其中曲芬替丁每日以單劑向個體投予。

具體實例CLXV. 具體實例CLI-CLXIV中任一者之用途，其中曲芬替丁每日以總計為每日量的多劑向個體投予。

具體實例CLXVI. 具體實例CLXV之用途，其中曲芬替丁每日以總計為每日量的兩劑向個體投予。

具體實例CLXVII. 具體實例CLI-CLXVI中任一者之用途，其中曲芬替丁以包含曲芬替丁及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物形式投予。

具體實例CLXVIII. 具體實例CLXVII之用途，其中醫藥學上可接受之載劑包含水。

具體實例CLXIX. 具體實例CLXVIII之用途，其中醫藥組成物為溶液。

具體實例CLXX. 具體實例CLXIX之用途，其中曲芬替丁之濃度為溶液中約0.05 g/mL-0.7 g/mL。

具體實例CLXXI. 具體實例CLXX之用途，其中曲芬替丁之濃度為溶液中約0.2 g/mL。

具體實例CLXXII. 具體實例CLI-CLXXLI中任一者之用途，其中曲芬替丁向個體經口投予。

具體實例CLXXIII. 具體實例CLI-CLXXII中任一者之用途，其中個體為女性。

具體實例CLXXIV. 請求項具體實例CLI-CLXXIII中任一者之用途，其中個體具有MECP2突變。

具體實例CLXXV. 具體實例CLI-CLXXIV中任一者之用途，其中雷特氏症候群為非常型雷特氏症候群。

具體實例CLXXVI. 具體實例CLI-CLXXIV中任一者之用途，其中雷特氏症候群為典型/常型雷特氏症候群。

具體實例CLXXVII. 具體實例CLI-CLXXVI中任一者之用途，其中個體約2歲。

具體實例CLXXVIII. 具體實例CLI-CLXXVI中任一者之用途，其中個體約3歲。

具體實例CLXXIX. 具體實例CLI-CLXXVI中任一者之用途，其中個體約4歲。

具體實例CLXXX. 具體實例CLI-CLXXVI中任一者之用途，其中個體約5歲。

具體實例CLXXXI. 具體實例I-XI或XIV-XXX中任一者之方法，其中投予曲芬替丁在個體中產生至少755 μg•h/mL，諸如在個體中755 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如780 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如790 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如800 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如820 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如840 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如860 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如880 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如900 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如920 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如940 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如960 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如980 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1000 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1020 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1040 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1060 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1080 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1100 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1120 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1140 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1160 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1180 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1200 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1220 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1240 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1260 μg•h/mL至1300 μg•h/mL或諸如1280 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。具體實例CLXXXII. 具體實例CLXXXI之方法，其中投予曲芬替丁在個體中產生755 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例CLXXXIII. 具體實例CLXXXII之方法，其中投予曲芬替丁在個體中產生780 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例CLXXXIV. 具體實例CLXXXIII之方法，其中投予曲芬替丁在個體中產生790 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例CLXXXV. 具體實例XXXI-XLI或XLIV-LX中任一者之供使用的曲芬替丁，其中投予曲芬替丁在個體中產生至少755 μg•h/mL，諸如在個體中755 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如780 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如790 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如800 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如820 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如840 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如860 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如880 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如900 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如920 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如940 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如960 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如980 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1000 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1020 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1040 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1060 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1080 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1100 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1120 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1140 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1160 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1180 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1200 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1220 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1240 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1260 μg•h/mL至1300 μg•h/mL或諸如1280 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例CLXXXVI. 具體實例CLXXXV之供使用的曲芬替丁，其中投予曲芬替丁在個體中產生755 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例CLXXXVII. 具體實例CLXXXVI之供使用的曲芬替丁，其中投予曲芬替丁在個體中產生780 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例CLXXXVIII. 具體實例CLXXXVII之供使用的曲芬替丁，其中投予曲芬替丁在個體中產生790 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例CLXXXIX. 具體實例LXI-LXXI或LXXIV-XC中任一者之用途，其中投予曲芬替丁在個體中產生至少755 μg•h/mL，諸如在個體中755 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如780 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如790 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如800 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如820 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如840 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如860 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如880 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如900 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如920 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如940 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如960 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如980 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1000 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1020 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1040 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1060 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1080 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1100 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1120 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1140 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1160 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1180 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1200 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1220 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1240 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1260 μg•h/mL至1300 μg•h/mL或諸如1280 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例CXC. 具體實例CLXXXIX之用途，其中投予曲芬替丁在個體中產生755 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例CXCI. 具體實例CXC之用途，其中投予曲芬替丁在個體中產生780 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例CXCII. 具體實例CXCI之用途，其中投予曲芬替丁在個體中產生790 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例CXCIII. 具體實例XCI-XCIV或CII-CXX中任一者之用途，其中投予曲芬替丁在個體中產生至少755 μg•h/mL，諸如在個體中755 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如780 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如790 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如800 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如820 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如840 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如860 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如880 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如900 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如920 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如940 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如960 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如980 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1000 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1020 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1040 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1060 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1080 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1100 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1120 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1140 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1160 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1180 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1200 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1220 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1240 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1260 μg•h/mL至1300 μg•h/mL或諸如1280 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例CXCIV. 具體實例CXCIII之用途，其中投予曲芬替丁在個體中產生755 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例CXCV. 具體實例CXCIV之用途，其中投予曲芬替丁在個體中產生780 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例CXCVI. 具體實例CXCV之用途，其中投予曲芬替丁在個體中產生790 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例CXCVII. 具體實例CXXI-CXXIX或CXXXII-CL中任一者之供使用的曲芬替丁，其中投予曲芬替丁在個體中產生至少755 μg•h/mL，諸如在個體中755 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如780 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如790 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如800 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如820 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如840 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如860 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如880 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如900 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如920 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如940 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如960 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如980 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1000 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1020 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1040 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1060 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1080 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1100 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1120 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1140 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1160 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1180 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1200 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1220 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1240 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1260 μg•h/mL至1300 μg•h/mL或諸如1280 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例CXCVIII. 具體實例CXCVII之供使用的曲芬替丁，其中投予曲芬替丁在個體中產生755 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例CXCIX. 具體實例CXCVIII之供使用的曲芬替丁，其中投予曲芬替丁在個體中產生780 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例CC. 具體實例CXCIX之供使用的曲芬替丁，其中投予曲芬替丁在個體中產生790 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例CCI. 具體實例CLI-CLIX或CLXII-CLXXX中任一者之用途，其中投予曲芬替丁在個體中產生至少755 μg•h/mL，諸如在個體中755 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如780 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如790 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如800 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如820 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如840 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如860 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如880 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如900 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如920 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如940 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如960 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如980 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1000 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1020 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1040 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1060 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1080 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1100 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1120 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1140 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1160 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1180 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1200 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1220 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1240 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1260 μg•h/mL至1300 μg•h/mL或諸如1280 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例CCII. 具體實例CCI之用途，其中投予曲芬替丁在個體中產生755 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例CCIII. 體實例CCII之用途，其中投予曲芬替丁在個體中產生780 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例CCIV. 具體實例CCIII之用途，其中投予曲芬替丁在個體中產生790 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例CCV. 具體實例I-XIII、XVI-XXX或CLXXXI-CLXXXIV中任一者之方法，其中向個體投予曲芬替丁在個體中產生至少100 µg/mL，諸如在個體中100 µg/mL至300 µg/mL、諸如110 µg/mL至300 µg/mL、諸如120 µg/mL至300 µg/mL、諸如130 µg/mL至300 µg/mL、諸如140 µg/mL至300 µg/mL、諸如150 µg/mL至300 µg/mL、諸如160 µg/mL至300 µg/mL、諸如170 µg/mL至300 µg/mL、諸如180 µg/mL至300 µg/mL、諸如190 µg/mL至300 µg/mL、諸如200 µg/mL至300 µg/mL、諸如210 µg/mL至300 µg/mL、諸如220 µg/mL至300 µg/mL、諸如230 µg/mL至300 µg/mL、諸如240 µg/mL至300 µg/mL、諸如250 µg/mL至300 µg/mL、諸如260 µg/mL至300 µg/mL、諸如270 µg/mL至300 µg/mL、諸如280 µg/mL至300 µg/mL或諸如290 µg/mL至300 µg/mL之C_{max, ss} 。

具體實例CCVI. 具體實例XXXI-XLIII、XLVI-LX或CLXXXV-CLXXXVIII中任一者之供使用的曲芬替丁，其中向個體投予曲芬替丁在個體中產生至少100 µg/mL，諸如在個體中100 µg/mL至300 µg/mL、諸如110 µg/mL至300 µg/mL、諸如120 µg/mL至300 µg/mL、諸如130 µg/mL至300 µg/mL、諸如140 µg/mL至300 µg/mL、諸如150 µg/mL至300 µg/mL、諸如160 µg/mL至300 µg/mL、諸如170 µg/mL至300 µg/mL、諸如180 µg/mL至300 µg/mL、諸如190 µg/mL至300 µg/mL、諸如200 µg/mL至300 µg/mL、諸如210 µg/mL至300 µg/mL、諸如220 µg/mL至300 µg/mL、諸如230 µg/mL至300 µg/mL、諸如240 µg/mL至300 µg/mL、諸如250 µg/mL至300 µg/mL、諸如260 µg/mL至300 µg/mL、諸如270 µg/mL至300 µg/mL、諸如280 µg/mL至300 µg/mL或諸如290 µg/mL至300 µg/mL之C_{max, ss} 。

具體實例CCVII. 具體實例LXI-LXXIII、LXXVI-XC或CLXXXIX-CXCI中任一者之用途，其中向個體投予曲芬替丁在個體中產生至少100 µg/mL，諸如在個體中100 µg/mL至300 µg/mL、諸如110 µg/mL至300 µg/mL、諸如120 µg/mL至300 µg/mL、諸如130 µg/mL至300 µg/mL、諸如140 µg/mL至300 µg/mL、諸如150 µg/mL至300 µg/mL、諸如160 µg/mL至300 µg/mL、諸如170 µg/mL至300 µg/mL、諸如180 µg/mL至300 µg/mL、諸如190 µg/mL至300 µg/mL、諸如200 µg/mL至300 µg/mL、諸如210 µg/mL至300 µg/mL、諸如220 µg/mL至300 µg/mL、諸如230 µg/mL至300 µg/mL、諸如240 µg/mL至300 µg/mL、諸如250 µg/mL至300 µg/mL、諸如260 µg/mL至300 µg/mL、諸如270 µg/mL至300 µg/mL、諸如280 µg/mL至300 µg/mL或諸如290 µg/mL至300 µg/mL之C_{max, ss} 。

具體實例CCVIII. 具體實例XCI-CI、CIV-CXX或CXCIII-CXCVI中任一者之方法，其中向個體投予曲芬替丁在個體中產生至少100 µg/mL，諸如在個體中100 µg/mL至300 µg/mL、諸如110 µg/mL至300 µg/mL、諸如120 µg/mL至300 µg/mL、諸如130 µg/mL至300 µg/mL、諸如140 µg/mL至300 µg/mL、諸如150 µg/mL至300 µg/mL、諸如160 µg/mL至300 µg/mL、諸如170 µg/mL至300 µg/mL、諸如180 µg/mL至300 µg/mL、諸如190 µg/mL至300 µg/mL、諸如200 µg/mL至300 µg/mL、諸如210 µg/mL至300 µg/mL、諸如220 µg/mL至300 µg/mL、諸如230 µg/mL至300 µg/mL、諸如240 µg/mL至300 µg/mL、諸如250 µg/mL至300 µg/mL、諸如260 µg/mL至300 µg/mL、諸如270 µg/mL至300 µg/mL、諸如280 µg/mL至300 µg/mL或諸如290 µg/mL至300 µg/mL之C_{max, ss} 。

具體實例CCIX. 具體實例CXXI-CXXXI、CXXXIV-CL或CXCVII-CC中任一者之供使用的曲芬替丁，其中向個體投予曲芬替丁在個體中產生至少100 µg/mL，諸如在個體中100 µg/mL至300 µg/mL、諸如110 µg/mL至300 µg/mL、諸如120 µg/mL至300 µg/mL、諸如130 µg/mL至300 µg/mL、諸如140 µg/mL至300 µg/mL、諸如150 µg/mL至300 µg/mL、諸如160 µg/mL至300 µg/mL、諸如170 µg/mL至300 µg/mL、諸如180 µg/mL至300 µg/mL、諸如190 µg/mL至300 µg/mL、諸如200 µg/mL至300 µg/mL、諸如210 µg/mL至300 µg/mL、諸如220 µg/mL至300 µg/mL、諸如230 µg/mL至300 µg/mL、諸如240 µg/mL至300 µg/mL、諸如250 µg/mL至300 µg/mL、諸如260 µg/mL至300 µg/mL、諸如270 µg/mL至300 µg/mL、諸如280 µg/mL至300 µg/mL或諸如290 µg/mL至300 µg/mL之C_{max, ss} 。

具體實例CCX. 具體實例CLI-CLXI、CLXIV-CLXXX或CCI-CCIV中任一者之用途，其中向個體投予曲芬替丁在個體中產生至少100 µg/mL，諸如在個體中100 µg/mL至300 µg/mL、諸如110 µg/mL至300 µg/mL、諸如120 µg/mL至300 µg/mL、諸如130 µg/mL至300 µg/mL、諸如140 µg/mL至300 µg/mL、諸如150 µg/mL至300 µg/mL、諸如160 µg/mL至300 µg/mL、諸如170 µg/mL至300 µg/mL、諸如180 µg/mL至300 µg/mL、諸如190 µg/mL至300 µg/mL、諸如200 µg/mL至300 µg/mL、諸如210 µg/mL至300 µg/mL、諸如220 µg/mL至300 µg/mL、諸如230 µg/mL至300 µg/mL、諸如240 µg/mL至300 µg/mL、諸如250 µg/mL至300 µg/mL、諸如260 µg/mL至300 µg/mL、諸如270 µg/mL至300 µg/mL、諸如280 µg/mL至300 µg/mL或諸如290 µg/mL至300 µg/mL之C_{max, ss} 。

亦提供以下具體實例。

具體實例1. 一種治療有需要之個體之雷特氏症候群的方法，該方法包含向個體投予每日量之曲芬替丁，每日量在個體中提供約755 μg•h/mL至約1300 μg•h/mL，例如755 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例2. 具體實例1之方法，其包含向個體投予每日量之曲芬替丁，每日量在個體中提供約800 μg•h/mL至約1000 μg•h/mL，例如800 μg•h/mL至1000 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例3. 一種治療有需要之個體之雷特氏症候群的方法，該方法包含向個體投予每日量之曲芬替丁，每日量在個體中提供至少約755 μg•h/mL、至少約780 μg•h/mL、至少約790 μg•h/mL、至少約800 μg•h/mL、至少約820 μg•h/mL、至少約840 μg•h/mL、至少約860 μg•h/mL、至少約880 μg•h/mL、至少約900 μg•h/mL、至少約920 μg•h/mL、至少約940 μg•h/mL、至少約960 μg•h/mL、至少約980 μg•h/mL、至少約1000 μg•h/mL、至少約1020 μg•h/mL、至少約1040 μg•h/mL、至少約1060 μg•h/mL、至少約1080 μg•h/mL、至少約1100 μg•h/mL、至少約1120 μg•h/mL、至少約1140 μg•h/mL、至少約1160 μg•h/mL、至少約1180 μg•h/mL、至少約1200 μg•h/mL、至少約1220 μg•h/mL、至少約1240 μg•h/mL、至少約1260 μg•h/mL或至少約1280 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例4. 具體實例具體實例1-3中任一者之方法，其中個體體重在約12 kg至約20 kg之間。

具體實例5. 具體實例1-4中任一者之方法，其中曲芬替丁之每日量為約12 g。

具體實例6. 具體實例具體實例1-3中任一者之方法，其中個體體重在約20.1 kg至約35 kg之間。

具體實例7. 具體實例具體實例1、2、3或6中任一者之方法，其中曲芬替丁之每日量為約16 g。

具體實例8. 具體實例具體實例1-3中任一者之方法，其中個體體重在約35.1 kg至約50 kg之間。

具體實例9. 具體實例具體實例1、2、3或8中任一者之方法，其中曲芬替丁之每日量為約20 g。

具體實例10. 具體實例具體實例1-3中任一者之方法，其中個體體重在約50.1 kg至約100 kg之間。

具體實例11. 具體實例具體實例1、2、3或10中任一者之方法，其中曲芬替丁之每日量為約24 g。

具體實例12. 具體實例1-11中任一者之方法，其中曲芬替丁每日以單劑向個體投予。

具體實例13. 具體實例1-11中任一者之方法，其中曲芬替丁每日以總計為每日量的多劑向個體投予。

具體實例14. 具體實例13之方法，其中曲芬替丁每日以總計為每日量的兩劑向個體投予。

具體實例15. 具體實例1-14中任一者之方法，其中曲芬替丁以包含曲芬替丁及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物形式投予。

具體實例16. 具體實例15之方法，其中醫藥學上可接受之載劑包含水。

具體實例17. 具體實例16之方法，其中醫藥組成物為溶液。

具體實例18. 具體實例17之方法，其中曲芬替丁之濃度為溶液中約0.05 g/mL-0.7 g/mL。

具體實例19. 具體實例18之方法，其中曲芬替丁之濃度為溶液中約0.2 g/mL。

具體實例20. 具體實例1-19中任一者之方法，其中曲芬替丁向個體經口投予。

具體實例21. 具體實例1-20中任一者之方法，其中個體為人類。

具體實例22. 具體實例21之方法，其中個體為女性。

具體實例23. 具體實例1-22中任一者之方法，其中個體為約18個月至約20歲。

具體實例24. 具體實例1-23中任一者之方法，其中個體具有MECP2突變。

具體實例25. 具體實例1-22中任一者之方法，其中雷特氏症候群為非常型雷特氏症候群。

具體實例26. 具體實例1-24中任一者之方法，其中雷特氏症候群為典型/常型雷特氏症候群。

具體實例27. 一種供用於治療個體之雷特氏症候群之曲芬替丁，其中曲芬替丁應以每日量向個體投予，每日量提供約755 μg•h/mL至約1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例28. 具體實例27之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁應以每日量之曲芬替丁向個體投予，每日量提供約800 μg•h/mL至約1000 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例29. 一種供用於治療個體之雷特氏症候群之曲芬替丁，其中曲芬替丁應以每日量向個體投予，每日量在個體中提供至少約755 μg•h/mL、至少約780 μg•h/mL、至少約790 μg•h/mL、至少約800 μg•h/mL、至少約820 μg•h/mL、至少約840 μg•h/mL、至少約860 μg•h/mL、至少約880 μg•h/mL、至少約900 μg•h/mL、至少約920 μg•h/mL、至少約940 μg•h/mL、至少約960 μg•h/mL、至少約980 μg•h/mL、至少約1000 μg•h/mL、至少約1020 μg•h/mL、至少約1040 μg•h/mL、至少約1060 μg•h/mL、至少約1080 μg•h/mL、至少約1100 μg•h/mL、至少約1120 μg•h/mL、至少約1140 μg•h/mL、至少約1160 μg•h/mL、至少約1180 μg•h/mL、至少約1200 μg•h/mL、至少約1220 μg•h/mL、至少約1240 μg•h/mL、至少約1260 μg•h/mL或至少約1280 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例30. 具體實例27-29中任一者之供使用的曲芬替丁，其中個體體重在約12 kg至約20 kg之間。

具體實例31. 具體實例27-30中任一者之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁之每日量為約12 g。

具體實例32. 具體實例27-29中任一者之供使用的曲芬替丁，其中個體體重在約20.1 kg至約35 kg之間。

具體實例33. 具體實例27-29或32中任一者之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁之每日量為約16 g。

具體實例34. 具體實例27-29中任一者之供使用的曲芬替丁，其中個體體重在約35.1 kg至約50 kg之間。

具體實例35. 具體實例27-29或34中任一者之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁之每日量為約20 g。

具體實例36. 具體實例27-29中任一者之供使用的曲芬替丁，其中個體體重在約50.1 kg至約100 kg之間。

具體實例37. 具體實例27-29或36中任一者之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁之每日量為約24 g。

具體實例38. 具體實例27-37中任一者之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁應每日以單劑向個體投予。

具體實例39. 具體實例27-37中任一者之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁應每日以總計為每日量的多劑向個體投予。

具體實例40. 具體實例39之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁應每日以總計為每日量的兩劑向個體投予。

具體實例41. 具體實例27-40中任一者之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁應以包含曲芬替丁及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物形式投予。

具體實例42. 具體實例41之供使用的曲芬替丁，其中醫藥學上可接受之載劑包含水。

具體實例43. 具體實例42之供使用的曲芬替丁，其中醫藥組成物為溶液。

具體實例44. 具體實例43之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁之濃度為溶液中約0.05 g/mL-0.7 g/mL。

具體實例45. 具體實例44之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁之濃度為溶液中約0.2 g/mL。

具體實例46. 具體實例27-45中任一者之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁應向個體經口投予。

具體實例47. 具體實例27-46中任一者之供使用的曲芬替丁，其中個體為人類。

具體實例48. 具體實例47之供使用的曲芬替丁，其中個體為女性。

具體實例49. 具體實例27-48中任一者之供使用的曲芬替丁，其中個體為約18個月至約20歲。

具體實例50. 具體實例27-49中任一者之供使用的曲芬替丁，其中個體具有MECP2突變。

具體實例51. 具體實例27-50中任一者之供使用的曲芬替丁，其中雷特氏症候群為非常型雷特氏症候群。

具體實例52. 具體實例27-50中任一者之供使用的曲芬替丁，其中雷特氏症候群為典型/常型雷特氏症候群。

具體實例53. 一種曲芬替丁之用途，其用於製造用於治療個體之雷特氏症候群之醫藥品，其中曲芬替丁應以每日量向個體投予，每日量提供約755 μg•h/mL至約1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例54. 具體實例53之用途，其包含向個體投予每日量之曲芬替丁，每日量提供約800 μg•h/mL至約1000 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例55. 一種曲芬替丁之用途，其用於製造用於治療個體之雷特氏症候群之醫藥品，其中曲芬替丁應以每日量向個體投予，每日量在個體中提供至少約755 μg•h/mL、至少約780 μg•h/mL、至少約790 μg•h/mL、至少約800 μg•h/mL、至少約820 μg•h/mL、至少約840 μg•h/mL、至少約860 μg•h/mL、至少約880 μg•h/mL、至少約900 μg•h/mL、至少約920 μg•h/mL、至少約940 μg•h/mL、至少約960 μg•h/mL、至少約980 μg•h/mL、至少約1000 μg•h/mL、至少約1020 μg•h/mL、至少約1040 μg•h/mL、至少約1060 μg•h/mL、至少約1080 μg•h/mL、至少約1100 μg•h/mL、至少約1120 μg•h/mL、至少約1140 μg•h/mL、至少約1160 μg•h/mL、至少約1180 μg•h/mL、至少約1200 μg•h/mL、至少約1220 μg•h/mL、至少約1240 μg•h/mL、至少約1260 μg•h/mL或至少約1280 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例56. 具體實例53-55中任一者之用途，其中個體體重在約12 kg至約20 kg之間。

具體實例57. 具體實例53-56中任一者之用途，其中曲芬替丁之每日量為約12 g。

具體實例58. 具體實例53-55中任一者之用途，其中個體體重在約20.1 kg至約35 kg之間。

具體實例59. 具體實例53-55或58中任一者之用途，其中曲芬替丁之每日量為約16 g。

具體實例60. 具體實例53-55中任一者之用途，其中個體體重在約35.1 kg至約50 kg之間。

具體實例61. 具體實例53-55或60中任一者之用途，其中曲芬替丁之每日量為約20 g。

具體實例62. 具體實例53-55中任一者之用途，其中個體體重在約50.1 kg至約100 kg之間。

具體實例63. 具體實例53-55或62中任一者之用途，其中曲芬替丁之每日量為約24 g。

具體實例64. 具體實例53-63中任一者之用途，其中曲芬替丁應每日以單劑向個體投予。

具體實例65. 具體實例53-63中任一者之用途，其中曲芬替丁應每日以總計為每日量的多劑向個體投予。

具體實例66. 具體實例65之用途，其中曲芬替丁應每日以總計為每日量的兩劑向個體投予。

具體實例67. 具體實例53-66中任一者之用途，其中曲芬替丁應以包含曲芬替丁及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物形式投予。

具體實例68. 具體實例67之用途，其中醫藥學上可接受之載劑包含水。

具體實例69. 具體實例68之用途，其中醫藥組成物為溶液。

具體實例70. 具體實例69之用途，其中曲芬替丁之濃度為溶液中約0.05 g/mL-0.7 g/mL。

具體實例71. 具體實例70之用途，其中曲芬替丁之濃度為溶液中約0.2 g/mL。

具體實例72. 具體實例53-71中任一者之用途，其中曲芬替丁應向個體經口投予。

具體實例73. 具體實例53-72中任一者之用途，其中個體為人類。

具體實例74. 具體實例73之用途，其中個體為女性。

具體實例75. 具體實例53-74中任一者之用途，其中個體為約18個月至約20歲。

具體實例76. 具體實例53-75中任一者之用途，其中個體具有MECP2突變。

具體實例77. 具體實例53-76中任一者之用途，其中雷特氏症候群為非常型雷特氏症候群。

具體實例78. 具體實例53-76中任一者之用途，其中雷特氏症候群為典型/常型雷特氏症候群。

具體實例79. 具體實例3-26中任一者之方法，其中投予曲芬替丁在個體中產生至少755 μg•h/mL，諸如755 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如780 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如790 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如800 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如820 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如840 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如860 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如880 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如900 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如920 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如940 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如960 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如980 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1000 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1020 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1040 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1060 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1080 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1100 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1120 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1140 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1160 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1180 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1200 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1220 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1240 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1260 μg•h/mL至1300 μg•h/mL或諸如1280 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例80. 具體實例79之方法，其中投予曲芬替丁在個體中產生755 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例81. 具體實例80之方法，其中投予曲芬替丁在個體中產生780 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例82. 具體實例81之方法，其中投予曲芬替丁在個體中產生790 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例83. 具體實例29-52中任一者之供使用的曲芬替丁，其中投予曲芬替丁在個體中產生至少755 μg•h/mL，諸如755 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如780 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如790 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如800 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如820 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如840 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如860 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如880 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如900 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如920 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如940 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如960 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如980 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1000 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1020 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1040 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1060 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1080 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1100 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1120 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1140 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1160 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1180 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1200 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1220 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1240 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1260 μg•h/mL至1300 μg•h/mL或諸如1280 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例84. 具體實例83之供使用的曲芬替丁，其中投予曲芬替丁在個體中產生755 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例85. 具體實例84之供使用的曲芬替丁，其中投予曲芬替丁在個體中產生780 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例86. 具體實例85之供使用的曲芬替丁，其中投予曲芬替丁在個體中產生790 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例87. 具體實例55-78中任一者之用途，其中投予曲芬替丁在個體中產生至少755 μg•h/mL，諸如755 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如780 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如790 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如800 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如820 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如840 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如860 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如880 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如900 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如920 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如940 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如960 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如980 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1000 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1020 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1040 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1060 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1080 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1100 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1120 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1140 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1160 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1180 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1200 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1220 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1240 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1260 μg•h/mL至1300 μg•h/mL或諸如1280 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例88. 具體實例87之用途，其中投予曲芬替丁在個體中產生755 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例89. 具體實例88之用途，其中投予曲芬替丁在個體中產生780 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例90. 具體實例89之用途，其中投予曲芬替丁在個體中產生790 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

亦提供以下具體實例。

具體實例1. 一種治療有需要之個體之雷特氏症候群的方法，該方法包含向個體投予每日量之曲芬替丁，每日量在個體中提供約100 μg/mL至約300 μg/mL之C_{max,, ss} 。

具體實例2. 具體實例1之方法，其包含向個體投予每日量之曲芬替丁，每日量在個體中提供約100 μg/mL至約200 μg/mL之C_{max,, ss} 。

具體實例3. 一種治療有需要之個體之雷特氏症候群的方法，該方法包含向個體投予每日量之曲芬替丁，每日量在個體中提供至少約100 µg/mL、至少約110 µg/mL、至少約120 µg/mL、至少約130 µg/mL、至少約140 µg/mL、至少約150 µg/mL、至少約160 µg/mL、至少約170 µg/mL、至少約180 µg/mL、至少約190 µg/mL或至少約200 µg/mL之C_{max,, ss} 。

具體實例7. 具體實例1、2、3或6之方法，其中曲芬替丁之每日量為約16 g。

具體實例9. 具體實例1、2、3或8之方法，其中曲芬替丁之每日量為約20 g。

具體實例10. 具體實例具體實例1-32中任一者之方法，其中個體體重在約50.1 kg至約100 kg之間。

具體實例11. 具體實例1、2、3或10之方法，其中曲芬替丁之每日量為約24 g。

具體實例17. 具體實例16之方法，其中醫藥組成物為溶液。

具體實例22. 具體實例21之方法，其中個體為女性。

具體實例27. 一種供用於治療個體之雷特氏症候群之曲芬替丁，其中曲芬替丁應以每日量向個體投予，每日量在個體中提供約100 μg/mL至約300 μg/mL之C_{max,, ss} 。

具體實例28. 具體實例27之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁應以每日量之曲芬替丁向個體投予，每日量在個體中提供約100 μg/mL至約200 μg/mL之C_{max,, ss} 。

具體實例29. 一種供用於治療個體之雷特氏症候群之曲芬替丁，其中曲芬替丁應以每日量向個體投予，每日量在個體中提供至少約100 µg/mL、至少約110 µg/mL、至少約120 µg/mL、至少約130 µg/mL、至少約140 µg/mL、至少約150 µg/mL、至少約160 µg/mL、至少約170 µg/mL、至少約180 µg/mL、至少約190 µg/mL或至少約200 µg/mL之C_{max,, ss} 。

具體實例53. 一種曲芬替丁之用途，其用於製造用於治療個體之雷特氏症候群之醫藥品，其中曲芬替丁應以每日量向個體投予，每日量在個體中提供約100 μg/mL至約300 μg/mL之C_{max,, ss} 。

具體實例54. 具體實例53之用途，其包含向個體投予每日量之曲芬替丁，每日量在個體中提供約100 μg/mL至約200 μg/mL之C_{max,, ss} 。

具體實例55. 一種曲芬替丁之用途，其用於製造用於治療個體之雷特氏症候群之醫藥品，其中曲芬替丁應以每日量向個體投予，每日量在個體中提供至少約100 µg/mL、至少約110 µg/mL、至少約120 µg/mL、至少約130 µg/mL、至少約140 µg/mL、至少約150 µg/mL、至少約160 µg/mL、至少約170 µg/mL、至少約180 µg/mL、至少約190 µg/mL或至少約200 µg/mL之C_{max,, ss} 。

具體實例69. 具體實例68之用途，其中醫藥組成物為溶液。

具體實例74. 具體實例73之用途，其中個體為女性。

具體實例79. 具體實例3-26中任一者之方法，其中向個體投予曲芬替丁在個體中產生至少100 µg/mL，諸如在個體中100 µg/mL至300 µg/mL、諸如110 µg/mL至300 µg/mL、諸如120 µg/mL至300 µg/mL、諸如130 µg/mL至300 µg/mL、諸如140 µg/mL至300 µg/mL、諸如150 µg/mL至300 µg/mL、諸如160 µg/mL至300 µg/mL、諸如170 µg/mL至300 µg/mL、諸如180 µg/mL至300 µg/mL、諸如190 µg/mL至300 µg/mL、諸如200 µg/mL至300 µg/mL、諸如210 µg/mL至300 µg/mL、諸如220 µg/mL至300 µg/mL、諸如230 µg/mL至300 µg/mL、諸如240 µg/mL至300 µg/mL、諸如250 µg/mL至300 µg/mL、諸如260 µg/mL至300 µg/mL、諸如270 µg/mL至300 µg/mL、諸如280 µg/mL至300 µg/mL或諸如290 µg/mL至300 µg/mL之C_{max, ss} 。

具體實例80. 具體實例29-52中任一者之供使用的曲芬替丁，其中向個體投予曲芬替丁在個體中產生至少100 µg/mL，諸如在個體中100 µg/mL至300 µg/mL、諸如110 µg/mL至300 µg/mL、諸如120 µg/mL至300 µg/mL、諸如130 µg/mL至300 µg/mL、諸如140 µg/mL至300 µg/mL、諸如150 µg/mL至300 µg/mL、諸如160 µg/mL至300 µg/mL、諸如170 µg/mL至300 µg/mL、諸如180 µg/mL至300 µg/mL、諸如190 µg/mL至300 µg/mL、諸如200 µg/mL至300 µg/mL、諸如210 µg/mL至300 µg/mL、諸如220 µg/mL至300 µg/mL、諸如230 µg/mL至300 µg/mL、諸如240 µg/mL至300 µg/mL、諸如250 µg/mL至300 µg/mL、諸如260 µg/mL至300 µg/mL、諸如270 µg/mL至300 µg/mL、諸如280 µg/mL至300 µg/mL或諸如290 µg/mL至300 µg/mL之C_{max, ss} 。

具體實例81. 具體實例55-78中任一者之用途，其中向個體投予曲芬替丁在個體中產生至少100 µg/mL，諸如在個體中100 µg/mL至300 µg/mL、諸如110 µg/mL至300 µg/mL、諸如120 µg/mL至300 µg/mL、諸如130 µg/mL至300 µg/mL、諸如140 µg/mL至300 µg/mL、諸如150 µg/mL至300 µg/mL、諸如160 µg/mL至300 µg/mL、諸如170 µg/mL至300 µg/mL、諸如180 µg/mL至300 µg/mL、諸如190 µg/mL至300 µg/mL、諸如200 µg/mL至300 µg/mL、諸如210 µg/mL至300 µg/mL、諸如220 µg/mL至300 µg/mL、諸如230 µg/mL至300 µg/mL、諸如240 µg/mL至300 µg/mL、諸如250 µg/mL至300 µg/mL、諸如260 µg/mL至300 µg/mL、諸如270 µg/mL至300 µg/mL、諸如280 µg/mL至300 µg/mL或諸如290 µg/mL至300 µg/mL之C_{max, ss} 。

亦提供以下具體實例。

具體實例1. 一種治療有需要之個體之雷特氏症候群的方法，該方法包含向個體投予治療有效量之曲芬替丁，其中：

（i）對於首先的治療階段A之7±3天，向個體投予約1 g至約4 g曲芬替丁之每日總劑量；

（ii）對於接下來的治療階段B之14±3天，向個體投予約4 g至約6 g曲芬替丁之每日總劑量；

（iii）對於接下來的治療階段C之28±3天，向個體投予約6 g至約8 g曲芬替丁之每日總劑量；及

（iv）在完成治療階段C之後，向個體投予約8 g至約10 g曲芬替丁之每日總劑量，

其中個體：

（a）在治療階段A開始時小於4歲；及/或

（b）在治療階段A開始時，體重在約9 kg至約12 kg之間。

具體實例2. 具體實例1之方法，其中對於治療階段A之7±3天，向個體投予約1 g曲芬替丁之每日總劑量。

具體實例3. 具體實例1之方法，其中對於治療階段A之7±3天，向個體投予約2 g曲芬替丁之每日總劑量。

具體實例4. 具體實例1之方法，其中對於治療階段A之7±3天，向個體投予約3 g曲芬替丁之每日總劑量。

具體實例5. 具體實例1之方法，其中對於治療階段A之7±3天，向個體投予約4 g曲芬替丁之每日總劑量。

具體實例6. 具體實例1-5中任一者之方法，其中對於治療階段B之14±3天，向個體投予約4 g曲芬替丁之每日總劑量。

具體實例7. 具體實例1-5中任一者之方法，其中對於治療階段B之14±3天，向個體投予約5 g曲芬替丁之每日總劑量。

具體實例8. 具體實例1-5中任一者之方法，其中對於治療階段B之14±3天，向個體投予約6 g曲芬替丁之每日總劑量。

具體實例9. 具體實例1-8中任一者之方法，其中對於治療階段C之28±3天，向個體投予約6 g曲芬替丁之每日總劑量。

具體實例10. 具體實例1-8中任一者之方法，其中對於治療階段C之28±3天，向個體投予約7 g曲芬替丁。

具體實例11. 具體實例1-8中任一者之方法，其中對於治療階段C之28±3天，向個體投予約8 g曲芬替丁之每日總劑量。

具體實例12. 具體實例1-11中任一者之方法，其中在完成治療階段C之後，向個體投予約8 g曲芬替丁之每日總劑量。

具體實例13. 具體實例1-11中任一者之方法，其中在完成治療階段C之後，向個體投予約9 g曲芬替丁之每日總劑量。

具體實例14. 具體實例1-11中任一者之方法，其中在完成治療階段C之後，向個體投予約10 g曲芬替丁之每日總劑量。

具體實例15. 具體實例1-14中任一者之方法，其中個體未經歷治療引發不良事件。

具體實例16. 具體實例1-15中任一者之方法，其中曲芬替丁每日以單劑向個體投予。

具體實例17. 具體實例1-15中任一者之方法，其中曲芬替丁每日以總計為每日量的多劑向個體投予。

具體實例18. 具體實例17之方法，其中曲芬替丁每日以總計為每日量的兩劑向個體投予。

具體實例19. 具體實例1-18中任一者之方法，其中曲芬替丁以包含曲芬替丁及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物形式投予。

具體實例20. 具體實例19之方法，其中醫藥學上可接受之載劑包含水。

具體實例21. 具體實例20之方法，其中醫藥組成物為溶液。

具體實例22. 具體實例21之方法，其中曲芬替丁之濃度為溶液中約0.05 g/mL-0.7 g/mL。

具體實例23. 具體實例22之方法，其中曲芬替丁之濃度為溶液中約0.2 g/mL。

具體實例24. 具體實例1-23中任一者之方法，其中曲芬替丁向個體經口投予。

具體實例25. 具體實例1-23中任一者之方法，其中曲芬替丁藉由胃造口術（G）管向個體投予。

具體實例26. 具體實例1-25中任一者之方法，其中個體為人類。

具體實例27. 具體實例26之方法，其中個體為女性。

具體實例28. 具體實例1-27中任一者之方法，其中個體具有MECP2突變。

具體實例29. 具體實例1-28中任一者之方法，其中雷特氏症候群為非常型雷特氏症候群。

具體實例30. 具體實例1-28中任一者之方法，其中雷特氏症候群為典型/常型雷特氏症候群。

具體實例31. 一種供用於治療個體之雷特氏症候群之曲芬替丁，其中：

（i）對於首先的治療階段A之7±3天，應向個體投予約1 g至約4 g曲芬替丁之每日總劑量；

（ii）對於接下來的治療階段B之14±3天，應向個體投予約4 g至約6 g曲芬替丁之每日總劑量；

（iii）對於接下來的治療階段C之28±3天，應向個體投予約6 g至約8 g曲芬替丁之每日總劑量；及

（iv）在完成治療階段C之後，應向個體投予約8 g至約10 g曲芬替丁之每日總劑量，

其中個體：

（a）在治療階段A開始時小於4歲；及/或

（b）在治療階段A開始時，體重在約9 kg至約12 kg之間。

具體實例32. 具體實例31之供使用的曲芬替丁，其中對於治療階段A之7±3天，應向個體投予約1 g曲芬替丁之每日總劑量。

具體實例33. 具體實例31之供使用的曲芬替丁，其中對於治療階段A之7±3天，應向個體投予約2 g曲芬替丁之每日總劑量。

具體實例34. 具體實例31之供使用的曲芬替丁，其中對於治療階段A之7±3天，應向個體投予約3 g曲芬替丁之每日總劑量。

具體實例35. 具體實例31之供使用的曲芬替丁，其中對於治療階段A之7±3天，應向個體投予約4 g曲芬替丁之每日總劑量。

具體實例36. 具體實例31-35中任一者之供使用的曲芬替丁，其中對於治療階段B之14±3天，應向個體投予約4 g曲芬替丁之每日總劑量。

具體實例37. 具體實例31-35中任一者之供使用的曲芬替丁，其中對於治療階段B之14±3天，應向個體投予約5 g曲芬替丁之每日總劑量。

具體實例38. 具體實例31-35中任一者之供使用的曲芬替丁，其中對於治療階段B之14±3天，應向個體投予約6 g曲芬替丁之每日總劑量。

具體實例39. 具體實例31-38中任一者之供使用的曲芬替丁，其中對於治療階段C之28±3天，應向個體投予約6 g曲芬替丁之每日總劑量。

具體實例40. 具體實例31-38中任一者之供使用的曲芬替丁，其中對於治療階段C之28±3天，應向個體投予約7 g曲芬替丁。

具體實例41. 具體實例31-38中任一者之供使用的曲芬替丁，其中對於治療階段C之28±3天，應向個體投予約8 g曲芬替丁之每日總劑量。

具體實例42. 具體實例31-41中任一者之供使用的曲芬替丁，其中在完成治療階段C之後，應向個體投予約8 g曲芬替丁之每日總劑量。

具體實例43. 具體實例31-41中任一者之供使用的曲芬替丁，其中在完成治療階段C之後，應向個體投予約9 g曲芬替丁之每日總劑量。

具體實例44. 具體實例31-41中任一者之供使用的曲芬替丁，其中在完成治療階段C之後，應向個體投予約10 g曲芬替丁之每日總劑量。

具體實例45. 具體實例31-44中任一者之供使用的曲芬替丁，其中個體未經歷治療引發不良事件。

具體實例46. 具體實例31-45中任一者之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁應每日以單劑向個體投予。

具體實例47. 具體實例31-45中任一者之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁應每日以總計為每日量的多劑向個體投予。

具體實例48. 具體實例47之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁應每日以總計為每日量的兩劑向個體投予。

具體實例49. 具體實例31-48中任一者之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁應以包含曲芬替丁及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物形式投予。

具體實例50. 具體實例49之供使用的曲芬替丁，其中醫藥學上可接受之載劑包含水。

具體實例51. 具體實例50之供使用的曲芬替丁，其中醫藥組成物為溶液。

具體實例52. 具體實例51之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁之濃度為溶液中約0.05 g/mL-0.7 g/mL。

具體實例53. 具體實例52之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁之濃度為溶液中約0.2 g/mL。

具體實例54. 具體實例31-53中任一者之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁應向個體經口投予。

具體實例55. 具體實例31-53中任一者之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁應藉由胃造口術（G）管向個體投予。

具體實例56. 具體實例31-55中任一者之供使用的曲芬替丁，其中個體為人類。

具體實例57. 具體實例56之供使用的曲芬替丁，其中個體為女性。

具體實例58. 具體實例31-57中任一者之供使用的曲芬替丁，其中個體具有MECP2突變。

具體實例59. 具體實例31-58中任一者之供使用的曲芬替丁，其中雷特氏症候群為非常型雷特氏症候群。

具體實例60. 具體實例31-58中任一者之供使用的曲芬替丁，其中雷特氏症候群為典型/常型雷特氏症候群。

具體實例61. 一種曲芬替丁之用途，其用於製造用於治療個體之雷特氏症候群之醫藥品，其中：

其中個體：

（a）在治療階段A開始時小於4歲；及/或

（b）在治療階段A開始時，體重在約9 kg至約12 kg之間。

具體實例62. 具體實例61之用途，其中對於治療階段A之7±3天，應向個體投予約1 g曲芬替丁之每日總劑量。

具體實例63. 具體實例61之用途，其中對於治療階段A之7±3天，應向個體投予約2 g曲芬替丁之每日總劑量。

具體實例64. 具體實例61之用途，其中對於治療階段A之7±3天，應向個體投予約3 g曲芬替丁之每日總劑量。

具體實例65. 具體實例61之用途，其中對於治療階段A之7±3天，應向個體投予約4 g曲芬替丁之每日總劑量。

具體實例66. 具體實例61-65中任一者之用途，其中對於治療階段B之14±3天，應向個體投予約4 g曲芬替丁之每日總劑量。

具體實例67. 具體實例61-65中任一者之用途，其中對於治療階段B之14±3天，應向個體投予約5 g曲芬替丁之每日總劑量。

具體實例68. 具體實例61-65中任一者之用途，其中對於治療階段B之14±3天，應向個體投予約6 g曲芬替丁之每日總劑量。

具體實例69. 具體實例61-68中任一者之用途，其中對於治療階段C之28±3天，應向個體投予約6 g曲芬替丁之每日總劑量。

具體實例70. 具體實例61-68中任一者之用途，其中對於治療階段C之28±3天，應向個體投予約7 g曲芬替丁。

具體實例71. 具體實例61-68中任一者之用途，其中對於治療階段C之28±3天，應向個體投予約8 g曲芬替丁之每日總劑量。

具體實例72. 具體實例61-71中任一者之用途，其中在完成治療階段C之後，應向個體投予約8 g曲芬替丁之每日總劑量。

具體實例73. 具體實例61-71中任一者之用途，其中在完成治療階段C之後，應向個體投予約9 g曲芬替丁之每日總劑量。

具體實例74. 具體實例61-71中任一者之用途，其中在完成治療階段C之後，應向個體投予約10 g曲芬替丁之每日總劑量。

具體實例75. 具體實例61-74中任一者之用途，其中個體未經歷治療引發不良事件。

具體實例76. 具體實例61-75中任一者之用途，其中曲芬替丁應每日以單劑向個體投予。

具體實例77. 具體實例61-75中任一者之用途，其中曲芬替丁應每日以總計為每日量的多劑向個體投予。

具體實例78. 具體實例77之用途，其中曲芬替丁應每日以總計為每日量的兩劑向個體投予。

具體實例79. 具體實例61-78中任一者之用途，其中曲芬替丁應以包含曲芬替丁及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物形式投予。

具體實例80. 具體實例79之用途，其中醫藥學上可接受之載劑包含水。

具體實例81. 具體實例80之用途，其中醫藥組成物為溶液。

具體實例82. 具體實例81之用途，其中曲芬替丁之濃度為溶液中約0.05 g/mL-0.7 g/mL。

具體實例83. 具體實例52之用途，其中曲芬替丁之濃度為溶液中約0.2 g/mL。

具體實例84. 具體實例61-83中任一者之用途，其中曲芬替丁應向個體經口投予。

具體實例85. 具體實例61-83中任一者之用途，其中曲芬替丁應藉由胃造口術（G）管向個體投予。

具體實例86. 具體實例61-85中任一者之用途，其中個體為人類。

具體實例87. 具體實例86之用途，其中個體為女性。

具體實例88. 具體實例61-87中任一者之用途，其中個體具有MECP2突變。

具體實例89. 具體實例61-88中任一者之用途，其中雷特氏症候群為非常型雷特氏症候群。

具體實例90. 具體實例61-88中任一者之用途，其中雷特氏症候群為典型/常型雷特氏症候群。

具體實例91. 具體實例1-30中任一者之方法，其中在完成治療階段A、治療階段B或治療階段C之後向個體投予之曲芬替丁之每日總劑量產生約755 μg•h/mL至約1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例92. 具體實例91之方法，其中在完成治療階段C之後向個體投予之曲芬替丁之每日總劑量產生約800 μg•h/mL至約1000 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例93. 具體實例1-30中任一者之方法，其中在完成治療階段A、治療階段B或治療階段C之後向個體投予之曲芬替丁之每日總劑量在個體中產生至少約755 μg•h/mL、至少約780 μg•h/mL、至少約790 μg•h/mL、至少約800 μg•h/mL、至少約820 μg•h/mL、至少約840 μg•h/mL、至少約860 μg•h/mL、至少約880 μg•h/mL、至少約900 μg•h/mL、至少約920 μg•h/mL、至少約940 μg•h/mL、至少約960 μg•h/mL、至少約980 μg•h/mL、至少約1000 μg•h/mL、至少約1020 μg•h/mL、至少約1040 μg•h/mL、至少約1060 μg•h/mL、至少約1080 μg•h/mL、至少約1100 μg•h/mL、至少約1120 μg•h/mL、至少約1140 μg•h/mL、至少約1160 μg•h/mL、至少約1180 μg•h/mL、至少約1200 μg•h/mL、至少約1220 μg•h/mL、至少約1240 μg•h/mL、至少約1260 μg•h/mL或至少約1280 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例94. 具體實例31-60中任一者之供使用的曲芬替丁，其中在完成治療階段A、治療階段B或治療階段C之後向個體投予之曲芬替丁之每日總劑量產生約755 μg•h/mL至約1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例95. 具體實例94之供使用的曲芬替丁，其中在完成治療階段C之後向個體投予之曲芬替丁之每日總劑量產生約800 μg•h/mL至約1000 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例96. 具體實例31-60中任一者之供使用的曲芬替丁，其中在完成治療階段A、治療階段B或治療階段C之後向個體投予之曲芬替丁之每日總劑量在個體中產生至少約755 μg•h/mL、至少約780 μg•h/mL、至少約790 μg•h/mL、至少約800 μg•h/mL、至少約820 μg•h/mL、至少約840 μg•h/mL、至少約860 μg•h/mL、至少約880 μg•h/mL、至少約900 μg•h/mL、至少約920 μg•h/mL、至少約940 μg•h/mL、至少約960 μg•h/mL、至少約980 μg•h/mL、至少約1000 μg•h/mL、至少約1020 μg•h/mL、至少約1040 μg•h/mL、至少約1060 μg•h/mL、至少約1080 μg•h/mL、至少約1100 μg•h/mL、至少約1120 μg•h/mL、至少約1140 μg•h/mL、至少約1160 μg•h/mL、至少約1180 μg•h/mL、至少約1200 μg•h/mL、至少約1220 μg•h/mL、至少約1240 μg•h/mL、至少約1260 μg•h/mL或至少約1280 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例97. 具體實例61-90中任一者之用途，其中在完成治療階段A、治療階段B或治療階段C之後向個體投予之曲芬替丁之每日總劑量產生約755 μg•h/mL至約1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例98. 具體實例97之供使用的曲芬替丁，其中在完成治療階段C之後向個體投予之曲芬替丁之每日總劑量產生約800 μg•h/mL至約1000 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例99. 具體實例61-90中任一者之供使用的曲芬替丁，其中在完成治療階段A、治療階段B或治療階段C之後向個體投予之曲芬替丁之每日總劑量在個體中產生至少約755 μg•h/mL、至少約780 μg•h/mL、至少約790 μg•h/mL、至少約800 μg•h/mL、至少約820 μg•h/mL、至少約840 μg•h/mL、至少約860 μg•h/mL、至少約880 μg•h/mL、至少約900 μg•h/mL、至少約920 μg•h/mL、至少約940 μg•h/mL、至少約960 μg•h/mL、至少約980 μg•h/mL、至少約1000 μg•h/mL、至少約1020 μg•h/mL、至少約1040 μg•h/mL、至少約1060 μg•h/mL、至少約1080 μg•h/mL、至少約1100 μg•h/mL、至少約1120 μg•h/mL、至少約1140 μg•h/mL、至少約1160 μg•h/mL、至少約1180 μg•h/mL、至少約1200 μg•h/mL、至少約1220 μg•h/mL、至少約1240 μg•h/mL、至少約1260 μg•h/mL或至少約1280 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例100. 具體實例1-30中任一者之方法，其中在完成治療階段A、治療階段B或治療階段C之後向個體投予之曲芬替丁之每日總劑量在個體中產生約100 μg/mL至約300 μg/mL之C_{max,, ss} 。

具體實例101. 具體實例100之方法，其中在完成治療階段C之後向個體投予之曲芬替丁之每日總劑量在個體中產生約100 μg/mL至約200 μg/mL之C_{max,, ss} 。

具體實例102. 具體實例1-30中任一者之方法，其中在完成治療階段A、治療階段B或治療階段C之後向個體投予之曲芬替丁之每日總劑量在個體中產生至少約100 µg/mL、至少約110 µg/mL、至少約120 µg/mL、至少約130 µg/mL、至少約140 µg/mL、至少約150 µg/mL、至少約160 µg/mL、至少約170 µg/mL、至少約180 µg/mL、至少約190 µg/mL或至少約200 µg/mL之C_{max,, ss} 。

具體實例103. 具體實例31-60中任一者之供使用的曲芬替丁，其中在完成治療階段A、治療階段B或治療階段C之後向個體投予之曲芬替丁之每日總劑量在個體中產生約100 μg/mL至約300 μg/mL之C_{max,, ss} 。

具體實例104. 具體實例103之供使用的曲芬替丁，其中在完成治療階段C之後向個體投予之曲芬替丁之每日總劑量在個體中產生約100 μg/mL至約200 μg/mL之C_{max,, ss} 。

具體實例105. 具體實例31-60中任一者之供使用的曲芬替丁，其中在完成治療階段A、治療階段B或治療階段C之後向個體投予之曲芬替丁之每日總劑量在個體中產生至少約100 µg/mL、至少約110 µg/mL、至少約120 µg/mL、至少約130 µg/mL、至少約140 µg/mL、至少約150 µg/mL、至少約160 µg/mL、至少約170 µg/mL、至少約180 µg/mL、至少約190 µg/mL或至少約200 µg/mL之C_{max,, ss} 。

具體實例106. 具體實例61-90中任一者之用途，其中在完成治療階段A、治療階段B或治療階段C之後向個體投予之曲芬替丁之每日總劑量在個體中產生約100 μg/mL至約300 μg/mL之C_{max,, ss} 。

具體實例107. 具體實例106之用途，其中在完成治療階段C之後向個體投予之曲芬替丁之每日總劑量在個體中產生約100 μg/mL至約200 μg/mL之C_{max,, ss} 。

具體實例108. 具體實例61-90中任一者之用途，其中在完成治療階段A、治療階段B或治療階段C之後向個體投予之曲芬替丁之每日總劑量在個體中產生至少約100 µg/mL、至少約110 µg/mL、至少約120 µg/mL、至少約130 µg/mL、至少約140 µg/mL、至少約150 µg/mL、至少約160 µg/mL、至少約170 µg/mL、至少約180 µg/mL、至少約190 µg/mL或至少約200 µg/mL之C_{max,, ss} 。

具體實例109. 具體實例93之方法，其中投予曲芬替丁在個體中產生至少755 μg•h/mL，諸如755 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如780 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如790 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如800 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如820 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如840 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如860 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如880 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如900 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如920 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如940 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如960 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如980 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1000 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1020 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1040 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1060 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1080 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1100 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1120 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1140 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1160 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1180 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1200 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1220 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1240 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1260 μg•h/mL至1300 μg•h/mL或諸如1280 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例110. 具體實例109之用途，其中投予曲芬替丁在個體中產生755 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例111. 具體實例110之用途，其中投予曲芬替丁在個體中產生780 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例112. 具體實例111之用途，其中投予曲芬替丁在個體中產生790 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例113. 具體實例96之供使用的曲芬替丁，其中投予曲芬替丁在個體中產生至少755 μg•h/mL，諸如755 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如780 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如790 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如800 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如820 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如840 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如860 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如880 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如900 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如920 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如940 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如960 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如980 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1000 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1020 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1040 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1060 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1080 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1100 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1120 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1140 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1160 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1180 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1200 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1220 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1240 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1260 μg•h/mL至1300 μg•h/mL或諸如1280 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例114. 具體實例113之供使用的曲芬替丁，其中投予曲芬替丁在個體中產生755 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例115. 具體實例114之供使用的曲芬替丁，其中投予曲芬替丁在個體中產生780 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例116. 具體實例115之供使用的曲芬替丁，其中投予曲芬替丁在個體中產生790 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例117. 具體實例99之用途，其中投予曲芬替丁在個體中產生至少755 μg•h/mL，諸如755 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如780 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如790 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如800 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如820 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如840 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如860 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如880 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如900 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如920 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如940 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如960 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如980 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1000 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1020 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1040 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1060 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1080 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1100 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1120 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1140 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1160 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1180 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1200 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1220 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1240 μg•h/mL至1300 μg•h/mL、諸如1260 μg•h/mL至1300 μg•h/mL或諸如1280 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例118. 具體實例117之用途，其中投予曲芬替丁在個體中產生755 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例119. 具體實例118之用途，其中投予曲芬替丁在個體中產生780 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例120. 具體實例119之用途，其中投予曲芬替丁在個體中產生790 μg•h/mL至1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。

具體實例121. 具體實例102之方法，其中在完成治療階段A、治療階段B或治療階段C之後向個體投予之曲芬替丁之每日總劑量在個體中產生至少100 µg/mL，諸如在個體中100 µg/mL至300 µg/mL、諸如110 µg/mL至300 µg/mL、諸如120 µg/mL至300 µg/mL、諸如130 µg/mL至300 µg/mL、諸如140 µg/mL至300 µg/mL、諸如150 µg/mL至300 µg/mL、諸如160 µg/mL至300 µg/mL、諸如170 µg/mL至300 µg/mL、諸如180 µg/mL至300 µg/mL、諸如190 µg/mL至300 µg/mL、諸如200 µg/mL至300 µg/mL、諸如210 µg/mL至300 µg/mL、諸如220 µg/mL至300 µg/mL、諸如230 µg/mL至300 µg/mL、諸如240 µg/mL至300 µg/mL、諸如250 µg/mL至300 µg/mL、諸如260 µg/mL至300 µg/mL、諸如270 µg/mL至300 µg/mL、諸如280 µg/mL至300 µg/mL或諸如290 µg/mL至300 µg/mL之C_{max, ss} 。

具體實例122. 具體實例105之供使用的曲芬替丁，其中在完成治療階段A、治療階段B或治療階段C之後向個體投予之曲芬替丁之每日總劑量在個體中產生至少100 µg/mL，諸如在個體中100 µg/mL至300 µg/mL、諸如110 µg/mL至300 µg/mL、諸如120 µg/mL至300 µg/mL、諸如130 µg/mL至300 µg/mL、諸如140 µg/mL至300 µg/mL、諸如150 µg/mL至300 µg/mL、諸如160 µg/mL至300 µg/mL、諸如170 µg/mL至300 µg/mL、諸如180 µg/mL至300 µg/mL、諸如190 µg/mL至300 µg/mL、諸如200 µg/mL至300 µg/mL、諸如210 µg/mL至300 µg/mL、諸如220 µg/mL至300 µg/mL、諸如230 µg/mL至300 µg/mL、諸如240 µg/mL至300 µg/mL、諸如250 µg/mL至300 µg/mL、諸如260 µg/mL至300 µg/mL、諸如270 µg/mL至300 µg/mL、諸如280 µg/mL至300 µg/mL或諸如290 µg/mL至300 µg/mL之C_{max, ss} 。

具體實例123. 具體實例108之用途，其中在完成治療階段A、治療階段B或治療階段C之後向個體投予之曲芬替丁之每日總劑量在個體中產生至少100 µg/mL，諸如在個體中100 µg/mL至300 µg/mL、諸如110 µg/mL至300 µg/mL、諸如120 µg/mL至300 µg/mL、諸如130 µg/mL至300 µg/mL、諸如140 µg/mL至300 µg/mL、諸如150 µg/mL至300 µg/mL、諸如160 µg/mL至300 µg/mL、諸如170 µg/mL至300 µg/mL、諸如180 µg/mL至300 µg/mL、諸如190 µg/mL至300 µg/mL、諸如200 µg/mL至300 µg/mL、諸如210 µg/mL至300 µg/mL、諸如220 µg/mL至300 µg/mL、諸如230 µg/mL至300 µg/mL、諸如240 µg/mL至300 µg/mL、諸如250 µg/mL至300 µg/mL、諸如260 µg/mL至300 µg/mL、諸如270 µg/mL至300 µg/mL、諸如280 µg/mL至300 µg/mL或諸如290 µg/mL至300 µg/mL之C_{max, ss} 。

已發現患有雷特氏症候群（除非另外指明，否則此術語以最廣泛意義使用，包括似雷特氏症候群及雷特氏症候群之變體）之個體在多種基因中之任一者中具有突變，該等基因包括MECP2 、ACTL6B 、AGAP6 、ANKRD31 、ARHGEF10L 、ATP8B1 、BTBD9 、CACNA1I 、CDKL5 、CHD4 、CHRNA5 、CTNNB1 、EEF1A2 、EIF2B2 、EIF4G1 、FAM151A 、FAT3 、FOXG1 、GABBR2 、GABRD 、GRAMD1A 、GRIN1 、GRIN2B 、HAP1 、HCN1 、HDAC1 、HTT 、IMPDH2 、IQGAP3 、IQSEC2 、IZUMO4 、JMJD1C 、KCNA2 、KCNJ10 、KCNQ2 、KIF1A 、LAMB2 、LRRC40 、MEF2C 、MGRN1 、NCOR2 、PDLIM7 、PPT1 、PWP2 、RHOBTB2 、SAFB2 、SATB2 、SCG2 、SCN1A 、SCN2A 、SCN8A 、SDHA 、SEMA6B 、SHANK3 、SHROOM4 、SLC2A1 、SLC35A2 、SLC39A13 、SLC6A1 、SMARCA1 、SMC1A 、SRRM3 、STXBP1 、SYNE2 、SYNGAP1 、TAF1B 、TBLXR1 、TCF4 、TRRAP 、VASH2 、WDR45 、XAB2 、ZFX 、ZNF238 、ZNF620 及ZSCAN12 。參見例如Ehrhart, F.等人，「Current Developments in the Genetics of Rett and Rett-Like Syndrome,」 Curr Opin Psychiatry 31, 第2期（2018年3月）: 103-08, dx.doi.org/10.1097/YCO.0000000000000389；Iwama, K.,等人，「Genetic Landscape of Rett Syndrome-Like Phenotypes Revealed by Whole Exome Sequencing,」 J Med Genet（2019年3月6日）: jmedgenet-2018-105775, dx.doi.org/10.1136/jmedgenet-2018-105775；及Wang, J.,等人，「Rett and Rett-Like Syndrome: Expanding the Genetic Spectrum to Kif1a and Grin1 Gene,」 Mol Genet Genomic Med（2019年9月11日）: e968, dx.doi.org/10.1002/mgg3.968。因此，在一些具體實例中，個體具有與雷特氏症候群相關之突變，例如其於以上列出之基因中之任一者中。在一些具體實例中，個體具有MECP2突變。在一些具體實例中，個體具有選自以下之MECP2 突變：無意義突變、誤義突變、C端截短、缺失、R168X、R270X、R255X、T158M、R306C及R106W。在一些具體實例中，個體具有選自以下之MECP2 突變：R168X、R270X、R255X、T158M及R306C。在一些具體實例中，個體具有選自以下之MECP2 突變：R168X、R270X、R255X及T158M。在一些具體實例中，個體具有選自以下之MECP2 突變：R168X、R270X及R255X。在一些具體實例中，個體具有選自以下之MECP2 突變：R168X及R270X。在一些具體實例中，個體具有R168XMECP2 突變。在一些具體實例中，個體在以下中具有突變：ACTL6B 、AGAP6 、ANKRD31 、ARHGEF10L 、ATP8B1 、BTBD9 、CACNA1I 、CDKL5 、CHD4 、CHRNA5 、CTNNB1 、EEF1A2 、EIF2B2 、EIF4G1 、FAM151A 、FAT3 、FOXG1 、GABBR2 、GABRD 、GRAMD1A 、GRIN1 、GRIN2B 、HAP1 、HCN1 、HDAC1 、HTT 、IMPDH2 、IQGAP3 、IQSEC2 、IZUMO4 、JMJD1C 、KCNA2 、KCNJ10 、KCNQ2 、KIF1A 、LAMB2 、LRRC40 、MEF2C 、MGRN1 、NCOR2 、PDLIM7 、PPT1 、PWP2 、RHOBTB2 、SAFB2 、SATB2 、SCG2 、SCN1A 、SCN2A 、SCN8A 、SDHA 、SEMA6B 、SHANK3 、SHROOM4 、SLC2A1 、SLC35A2 、SLC39A13 、SLC6A1 、SMARCA1 、SMC1A 、SRRM3 、STXBP1 、SYNE2 、SYNGAP1 、TAF1B 、TBLXR1 、TCF4 、TRRAP 、VASH2 、WDR45 、XAB2 、ZFX 、ZNF238 、ZNF620 或ZSCAN12 。

如本文所用，「有需要之個體」在包含向有需要之個體投予曲芬替丁的治療雷特氏症候群之方法的情形下，為患有典型/常型雷特氏症候群、非常型雷特氏症候群、「可能的（possible）」、「可能（possibly）」、「有可能的（probable）」或「有可能（probably）」雷特氏症候群、「可能的」、「可能」、「有可能的」或「有可能」非常型雷特氏症候群、「似雷特氏症候群」、雷特氏症候群之一或多個症狀、與雷特氏症候群相關之突變（例如上文所論述之突變中之任一者，或為無意義突變、C端截短、缺失、R168X、R270X、R255X、T158M、R306C或R106W之MECP2 突變）及/或已在患有雷特氏症候群之個體中觀測到的突變的個體。

如本文所用，術語「治療有效量」是指足以使得一或多種雷特氏症候群症狀改善，或預防雷特氏症候群進展，或使得有需要之個體之雷特氏症候群消退的曲芬替丁之量。舉例而言，治療有效量是指引起治療反應之曲芬替丁的量，例如延遲個體之雷特氏症候群進展至少約2%、至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或至少約100%或更大。

如本文所用，術語「約」包括所敍述數±10%。因此，「約10」意謂9至11。

在一些具體實例中，雷特氏症候群為非常型或典型/常型雷特氏症候群。在一些具體實例中，雷特氏症候群為典型/常型雷特氏症候群。在一些具體實例中，雷特氏症候群為「可能的」或「可能」雷特氏症候群。在一些具體實例中，雷特氏症候群為「可能的」或「可能」非常型雷特氏症候群。在一些具體實例中，雷特氏症候群為「有可能的」或「有可能」雷特氏症候群。在一些具體實例中，雷特氏症候群為「有可能的」或「有可能」非常型雷特氏症候群。

在一些具體實例中，患有典型/常型雷特氏症候群之個體展現所有以下臨床參數：習得有目的手部技能之部分或完全喪失；習得口頭語言之部分或完全喪失；步態異常（例如，受損（運用障礙（dyspraxic））步態或不具有此能力）；及刻板手部動作（例如，擰手/擠手、拍手/叩手、不出聲地說（mouthing）及洗/擦自動症）。習得語言之喪失是基於最佳習得口頭語言技能，不嚴格地基於不同字組或更高語言技能之習得。因此，已學會含混不清地說話但隨後喪失此能力之個體被視為喪失習得語言。

在一些具體實例中，患有典型/常型雷特氏症候群之個體視需要展現一或多種選自以下之支持標準：清醒時呼吸紊亂；清醒時磨牙；睡眠模式受損；異常肌肉張力；周邊血管舒張障礙；脊柱側凸/脊柱後凸；生長遲緩；小、冷手及足；不當發笑/或尖叫發作；對疼痛反應減弱；及強烈目光溝通（例如，目光指向）。

在一些具體實例中，患有典型/常型雷特氏症候群之個體在生命前六個月中未有造成神經問題（例如由臨床跡象，諸如神經或眼科檢查及MRI/CT支持，假定的侵襲（insult）直接引起神經功能異常）或極異常之心理動作發育之侵襲。在一些具體實例中，該侵襲為創傷（例如，產後或產後）、神經代謝疾病或重度感染繼發性腦損傷。極異常意謂異常到不滿足正常里程碑（習得頭部控制、吞咽、產生社交性微笑）之程度。在生命之前六個月期間輕度全身性低張症或其他先前報告的細微發育變化在RTT中常見且不構成在生命之前六個月中極異常的心理動作發育。

在一些具體實例中，患有非常型雷特氏症候群之個體展現： 1）兩個或三個選自以下之臨床參數：習得有目的手部技能之部分或完全喪失；習得口頭語言之部分或完全喪失；步態異常（例如，受損（運用障礙）步態或不具有此能力）；及刻板手部動作（例如，擰手/擠手、拍手/叩手、不出聲地說及洗/擦自動症）；及 2）至少五個選自以下之支持標準：清醒時呼吸紊亂；清醒時磨牙；睡眠模式受損；異常肌肉張力；周邊血管舒張障礙；脊柱側凸/脊柱後凸；生長遲緩；小、冷手及足；不當發笑/或尖叫發作；對疼痛反應減弱；及強烈目光溝通（例如，目光指向）。

若個體具有或曾具有所列出之臨床特徵，則將其視為支持性標準。許多此等特徵具有年齡相關性，在某些年齡顯現且變得更突出。因此，與較年輕個體相比，對於更年長個體，非常型RTT之診斷可更容易。

在一些具體實例中，患有非常型雷特氏症候群之個體為較年輕的個體（在5歲以下，例如18個月至5歲），其具有退化階段及至少兩個臨床參數但不滿足至少五個支持性標準之要求，可給定「有可能非常型RTT」之診斷。屬於此類別之個體應根據其年齡再評估且相應地修正診斷。

在一些具體實例中，患有雷特氏症候群之個體為3歲以下之個體，其具有MECP2 突變且尚未喪失任何技能（例如在任何明確退化跡象前），但另外具有暗示雷特氏症候群之臨床特徵，例如以下中之一或多者：步態異常（例如，受損（運用障礙）步態或不具有此能力）；及刻板手部動作（例如，擰手/擠手、拍手/叩手、不出聲地說及洗/擦自動症）；清醒時呼吸紊亂；清醒時磨牙；睡眠模式受損；異常肌肉張力；周邊血管舒張障礙；脊柱側凸/脊柱後凸；生長遲緩；小、冷手及足；不當發笑/或尖叫發作；對疼痛反應減弱；及強烈目光溝通（例如，目光指向）。在此類情況下，雷特氏症候群為「可能的」非常型雷特氏症候群。此類個體應每六個月至12個月針對退化跡象再評估。

在一些具體實例中，患有雷特氏症候群之個體處於退化階段，隨後恢復或穩定。

在一些具體實例中，患有似雷特氏症候群之個體不完全滿足非常型雷特氏症候群或常型雷特氏症候群之標準，但展示RTT之一些臨床特徵，諸如上文所論述之臨床特徵之任何組合；例如具有或不具有退化、刻板手部動作、喪失手部使用能力及不良語言能力之心理動作不足中之兩者、三者或四者。實施例實施例1：來自2期研究之曲芬替丁之藥動性分析

在先前的雷特氏症候群2期研究（Glaze等人，2019）中，曲芬替丁展示跨越在兒科RTT患者中測試之劑量範圍的線性藥動性。此等藥動性結果與先前在健康個體及青少年及成人RTT患者中獲得之數據一致。自藥物代謝視角，在治療期間未觀測到聚積、代謝抑制或誘導。對於用50 mg/kg BID治療之個體，中值C_max 為17.7 μg/mL且中值AUC(_0-12ss )為139.4 µg/mL•h。對於用100 mg/kg BID治療之個體，中值C_max 為52.6 μg/mL且中值AUC(_0-12ss )為338.6 µg/mL•h。對於用200 mg/kg BID治療之個體，中值C_max 為82.2 μg/mL且中值AUC(_0-12ss )為505.1 µg/mL•h。在三個給藥群組中，表觀末端消除半衰期（T_1/2 ）之幾何平均值在5.3小時至6.1小時之間變化。

本發明提供之進一步分析現已證實，體重對清除率，如圖1（青少年及成人相對於健康志願者）及圖2（兒童及青少年）中所示，且對中央分佈體積，如圖3（青少年及成人相對於健康志願者）及圖4（兒童及青少年）中所示，具有顯著影響。兒童及青少年中接受200 mg/kg BID劑量水準之個體的藥物暴露範圍低於此劑量水準之預期暴露範圍。

產生模擬劑量水準之模型以表徵在兒科群體中之不同體重下達至經口投予曲芬替丁之最小目標暴露水準所需的劑量水準。

即使在低於預期暴露範圍之情況下，200 mg/kg BID劑量亦展示臨床功效之跡象，且探索性分析表明正PK/PD關係。在全身暴露與RSBQ、RTT-DSC及CGI-I之變化之間觀測到相關性，其中在較高暴露（穩態AUC（steady state AUC，AUCss））及較高累積暴露下觀測到改善。舉例而言，結果展示問診時（圖5）及在活躍給藥階段期間（圖6），RSBQ總評分與曲芬替丁AUCss自治療基線之變化百分比之間的相關性。

因此，200 mg/kg BID劑量水準中之較高暴露水準視為有效的且因此視為適當的目標暴露水準。因此，產生給藥策略，其目的在於提供800 µg/mL•h之最小目標暴露，對應於大約暴露之90至100% AUC分位數（AUC_0-12 ），其係在兒童/青少年研究中對於200 mg/kg BID之標稱劑量觀測到。該研究中之90-100%分位數包括790 µg/mL•h及更高之AUC_(0-12) ，如圖7中所展示。在體重分段（weight-banding）之情況下，預期較大比例之個體實現目標藥物暴露。

如在下表2中所見，3期研究考慮給藥之五種情境。此等情境各自由一或多個個體體重範圍組成，共同地涵蓋15至70 kg，其中將所指示之BID劑量水準分配給各體重範圍。

使用群體藥動性及基於模擬之技術來模型化模擬之12小時給藥間隔，來評價體重組合的如藉由AUC_0-12 表示的預測之暴露。對於各體重/劑量水準組合，預測第5、第25、第50、第75及第95個百分位數之個體達成之暴露。在一些具體實例中，在穩態下，例如在給藥42天之後量測AUC_0-12 。

預測使用單一體重段的情境1大部分低於45 kg的患者低於目標AUC_0-12 範圍，如圖8中所示。

使用四個體重段的情境4提供有與各體重段之目標暴露範圍之重疊及跨越體重段之暴露之類似性。選擇第50個百分位數暴露以用於暴露倍數計算（exposure multiple calculation）。在情境4中，在四個體重範圍當中最高的預測第50個百分位數暴露為882 h•ng/mL，且此值用於暴露倍數計算中。表2. 基於體重分段之五個給藥情境

情境	體重（kg ）	劑量（ mg ， BID ）	根據百分位數的AUC_0-12 （h•ng/mL ）
第5 個	第25 個	第50 個	第75 個	第95 個
1	15-70	10,000	561.034	727.028	889.891	1116.340	1542.649
2	15-50	8000	530.392	679.656	819.701	997.779	1319.367
50-70	12,000	609.448	752.767	871.825	1007.863	1246.036
3	15-35	8000	625.621	791.137	936.625	1110.149	1416.620
35-50	10,000	610.134	752.405	871.710	1010.536	1244.382
50-70	12,000	609.448	752.767	871.825	1007.863	1246.036
4	15-20	6000	587.206	725.078	839.469	971.4863	1194.847
20-35	8000	605.615	755.268	882.203^a	1029.671	1283.605
35-50	10,000	610.134	752.405	871.710	1010.536	1244.382
50-70	12,000	609.448	752.767	871.825	1007.863	1246.036
5	15-20	6000	587.206	725.078	839.469	971.486	1194.847
20-35	8000	605.615	755.268	882.203	1029.671	1283.605
35-50	10,000	610.134	752.405	871.710	1010.536	1244.382
50-65	12,000	625.897	772.407	892.313	1029.095	1266.288
65-70	14,000	676.907	825.934	948.774	1096.816	1356. 507

縮寫：AUC0-12=0至12血漿濃度-時間曲線下面積；BID=每日兩次^a 用於暴露倍數計算中之值

劑量模擬模型化展示具有6000 mg BID、8000 mg BID、10,000 mg BID或12,000 mg BID之固定劑量之體重給藥段之四級模型（表3）將產生許多在12至100 kg之體重下接受目標範圍內暴露之個體。表3. 曲芬替丁之所設計給藥方案

體重段	BID劑量	每日總劑量
12至20 kg	6000 mg	12,000 mg
21至35 kg	8000 mg	16,000 mg
36至50 kg	10,000 mg	20,000 mg
51至100 kg	12,000 mg	24,000 mg

實施例2：使用本文指定劑量之臨床試驗方案.

方案名稱 ：用於治療患有雷特氏症候群之女童及婦女的曲芬替丁之隨機化、雙盲、安慰劑對照、平行組研究

研究產品之名稱 ：曲芬替丁口服溶液

雷特氏症候群為破壞性病症，其現仍不存在超出症狀照護之治療，從而使得極大的醫療需求未得到滿足。在患有RTT之女童及婦女中曲芬替丁之兩項研究中，曲芬替丁得到良好耐受。觀測到所評估之最高劑量（200 mg/kg BID）相較於安慰劑提供益處，即使在如上文所描述的相對較小研究中也如此。本發明研究之基本原理為在強效研究（well-powered study）中評估使用曲芬替丁治療是否展示出相比於安慰劑之統計學上顯著之益處。

因此，本發明之研究經設計以評估在兩個2期研究中所見之投予曲芬替丁之功效是否在兒童、青少年及年輕成人之較大群體中得到確認。

此研究將研究僅女性及僅患有常型RTT及確認之MECP2 基因突變之個體中之功效。入選者將處於其RTT之穩定階段；亦即，其將不經歷活躍神經退化。排除患有非常型RTT之個體、不具有記錄之致病MECP2 突變之個體及男性個體是基於對研究設計之考慮，其將允許更均勻的研究群體，且希望減小變化性，其將允許在此相對較小群體樣品中觀測到用曲芬替丁治療與安慰劑治療之間的差異。

與在最近2期研究中的15歲相比，所允許之年齡範圍之上限已增加至20歲。年齡範圍不超過20歲，此在很大程度上是因為在美國學區一般提供服務直至20或21歲，且在該年齡之後服務之可用性在美國各地並不一致。

該研究將比較單一曲芬替丁治療組與安慰劑治療之功效及安全性。基於使用曲芬替丁進行之先前研究治療之結果，靶向200 mg/kg BID。然而，觀測到具有較低體重之個體傾向於相較於體重更大之個體比預期暴露低。將體重鑑別為共變量通常在展示類似分佈特性之藥物的情況下觀測到，尤其在考慮到青少年或具有不同人口統計特徵之其他群組時（Jusko等人1982；Kersting等人2012；Piana等人2014）。針對此共變量之最佳實踐方法為產生考慮體重對暴露之影響的給藥模型。如實施例1中所描述產生模擬劑量水準之模型以表徵在兒科群體中之不同體重下達至經口投予曲芬替丁之最小目標暴露水準所需的劑量水準。劑量模擬模型化展示具有6 g BID、8 g BID、10 g BID或12 g BID之固定劑量之體重給藥段之四級模型（表3，見上文）將產生最佳百分比之在12 kg至100 kg之體重下具有目標範圍內暴露之個體。

此研究將以患有雷特氏症候群之女童及婦女中的多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照、平行組研究形式進行。該研究將比較接受分體重段劑量之曲芬替丁的一個積極治療組與安慰劑組。個體將根據年齡層（5至10歲、11至15歲及16至20歲）及基線RSBQ嚴重程度（＜35總評分及≥35總評分）分層。針對各年齡層，需要最少12名個體隨機分組。試驗委託者、個體、照顧者及研究人員將對治療分配不知情。個別研究個體參與之持續時間將為大約19週。大約18個地點將參與此研究。

該研究將具有3個階段： ● 篩選階段：至多3週 ● 雙盲治療階段：12週 ● 安全性隨訪階段：30天

研究完成日期定義為所有地點之最終個體完成其最終方案定義之評估的日期。認為個別個體在其最終方案定義之評估的日期完成研究。請注意，『最終方案定義之評估』包括隨訪問診或聯絡，以較遲者為準。主要目標 ● 研究在患有雷特氏症候群之女童及婦女中相對於安慰劑用口服曲芬替丁治療之功效並列主要指標 ● 雷特氏症候群行為問卷（Rett Syndrome Behaviour Questionnaire，RSBQ）總評分-自基線至第12週之變化 ● 第12週臨床整體印象-改善（Clinical Global Impression-Improvement，CGI-I）評分關鍵次要目標 ● 研究相對於安慰劑用口服曲芬替丁治療對患有雷特氏症候群之女童及婦女溝通能力之功效關鍵次要指標

以下自基線至第12週之變化： ● 溝通及符號式行為量表發育概況™嬰兒-幼兒檢核表-社交綜合評分（Communication and Symbolic Behavior Scales Developmental Profile™ Infant-Toddler Checklist-Social Composite Score，CSBS-DP-IT社交）其他次要目標 ● 研究相對於安慰劑用口服曲芬替丁治療對患有雷特氏症候群之女童及婦女總體生活品質之益處 ● 研究在患有雷特氏症候群之女童及婦女中相對於安慰劑用口服曲芬替丁治療對以下之功效： o 手部功能 o 活動及其他粗大動作技能 o 溝通選擇及偏好之能力 o 言語溝通之能力 ● 研究相對於安慰劑用口服曲芬替丁治療對整體評估患有雷特氏症候群之女童及婦女的疾病嚴重程度之功效 ● 研究相對於安慰劑用口服曲芬替丁治療對患有雷特氏症候群之女童及婦女照顧者負擔之益處 ● 研究相對於安慰劑用口服曲芬替丁治療對功能障礙對兒童及家庭日常生活的影響之益處其他次要指標

以下自基線至第12週之變化： ● 兒童期神經障礙影響量表（Impact of Childhood Neurologic Disability Scale，ICND）之總體生活品質等級 ● 手部功能之雷特氏症候群臨床醫師評級（Rett Syndrome Clinician Rating of Hand Function，RTT-HF）活動及粗大動作技能之雷特氏症候群臨床醫師評級（Rett Syndrome Clinician Rating of Ambulation and Gross Motor Skills，RTT-AMB） ● 溝通選擇能力之雷特氏症候群臨床醫師評級（Rett Syndrome Clinician Rating of Ability to Communicate Choices，RTT-COMC） ● 言語溝通之雷特氏症候群臨床醫師評級（Rett Syndrome Clinician Rating of Verbal Communication，RTT-VCOM） ● 臨床整體印象-嚴重程度（Clinical Global Impression-Severity，CGI-S） ● 雷特氏症候群照顧者負擔量表（Rett Syndrome Caregiver Burden Inventory，RTT-CBI）總評分（1-24項） ● 兒童期神經障礙影響量表（ICND）總評分安全性目標 ● 研究在患有雷特氏症候群之女童及婦女中相對於安慰劑用口服曲芬替丁治療之安全性及耐受性安全性指標 ● 治療引發不良事件（Treatment-emergent adverse event，TEAE） ● 嚴重不良事件（Serious adverse event，SAE） ● 由於不良事件退出 ● 其他安全性評估中之潛在臨床上重要的變化藥動性目標 ● 表徵患有雷特氏症候群之女童及婦女中曲芬替丁之藥動性（pharmacokinetic，PK） ● 使用安全性及功效指標在患有雷特氏症候群之女童及婦女中評估藥動性/藥效性（pharmacokinetic/pharmacodynamic，PK/PD）關係藥動性指標 ● 曲芬替丁及可能代謝物之全血濃度 ● 使用群體PK方法之曲芬替丁PK參數 • 使用適當PK/PD分析方法之PK/PD 研究地點之數目

大約18個地點將參與此研究。計劃之個體之數目

預期將184名個體隨機分組（其中針對三個年齡範圍[5至10歲、11至15歲及16至20歲]將最少12名個體隨機分組），每一治療隊組總共有92名個體。測試產品、劑量及投藥

個體將接受口服劑量之曲芬替丁或安慰劑，持續長達12週。劑量將基於基線之個體體重，如下文所概述。各劑可藉由胃造口術（G）管投予（經由胃空腸[gastrojejunal，GJ]管投予之各劑必須經由G端口投予）。表4. 給藥時程基於基線體重

體重	劑量	每日總劑量
12-20 kg	30 mL（6 g）	BID 60 mL（12 g）
＞20-35 kg	40 mL（8 g）	BID 80 mL（16 g）
＞35-50 kg	50 mL（10 g）	BID 100 mL（20 g）
＞50 kg	60 mL（12 g）	BID 120 mL（24 g）

縮寫：BID=每日兩次研究設計

此為12週、多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照、平行組研究。該研究將比較接受分體重段劑量之曲芬替丁的一個積極治療組與安慰劑組。個體將根據年齡層（5至10歲、11至15歲及16至20歲）及基線RSBQ嚴重程度（＜35總評分及≥35總評分）分層。試驗委託者、個體、照顧者及研究人員將對治療分配不知情。

該研究將具有3個階段： ● 篩選階段：至多3週 ● 雙盲治療階段：12週 ● 安全性隨訪階段：30天篩選階段（至多3週）

在篩選階段期間，將評估個體之研究合格性。僅滿足所有納入標準且不滿足排除標準之彼等個體將符合研究之條件。研究人員不應出於將個體招收入研究中之目的而停個體之禁止藥品。應僅當認為臨床上適合且在治療醫師諮詢下停止藥品。個體將針對雷特氏症候群之診斷評價。另外，必須存在MECP2 突變之驗證記錄。若記錄並不足夠，則可作為研究之一部分進行基因分型。在篩選階段期間，照顧者將開始寫半結構化照顧者日記。雙盲治療階段（12週）

基線問診（第2次問診）可在完成篩選程序之後且尚未排除不滿足研究之合格性的個體時進行。在第2次問診時，且在確認合格性時，個體將以1:1比率隨機分組為曲芬替丁口服溶液或匹配安慰劑。劑量將如表4中所概述基於體重。研究藥物之第一劑將在完成所有基線評估之後在研究地點投予，或若研究人員判斷當天時間過晚，則在第二天投予。接受第一劑之日將視為給藥之第1天。必須在第一劑之後2至3小時進行ECG且PK樣品將在完成ECG時獲取。在觀測到≥500 ms之隨機分組後QTcF持續時間或相比於基線時（給藥前）之平均QTcF間期≥60 ms之增加的情況下必須停止研究藥物。

一天兩次給藥，早晨一次且晚上一次。個體不應在劑投予之前1小時及在劑投予之後1小時進食。除了在基線問診地點分配之研究藥物之外，將額外研究產品直接運送至個體或問診護士。研究藥物運送、返還及責任制將根據藥物分配計劃進行。各地點亦將具有藥物分配至個體之計劃。將由問診護士在家庭問診時確認任何至個體家之遞送。個體將在第2週、第6週及第12週/提前終止（early termination，ET）時返回臨床進行評估。安全性隨訪階段（30天）

不繼續進行開放標記延長研究之個體將接受隨訪電話呼叫以評估在最後一劑之研究藥物之後30天之安全性。研究持續時間

個別研究個體之參與持續時間將為大約19週，由至多3週之篩選階段、12週之治療階段及30天之安全性隨訪階段組成。研究完成日期定義為所有地點之最終個體完成其最終方案定義之評估的日期。納入及排除之主要標準

為了符合此研究之條件，個體必須滿足所有納入標準且不滿足任何排除標準。納入標準： 1. 在進行任何研究程序之前的知情同意書需要如下： a. 對於為未成年人之個體而言：書面知情同意書將自法定代理人（legally acceptable representative，LAR）獲得。若研究人員認為有能力，個體應提供書面或口頭同意（assent）。將根據機構審查委員會（institutional review board，IRB）或倫理委員會（ethics committee，EC）政策及適用當地法律進行獲得知情同意書之過程。 b. 對於不為未成年人之個體而言：書面知情同意書將自LAR，或若研究人員認為有能力，自個體獲得。若認為個體不能夠提供同意書，若研究人員認為有能力，個體應提供書面或口頭同意。將根據IRB或EC政策及適用當地法律進行獲得知情同意書之過程。 c. 個體之照顧者亦必須在參與任何研究程序之前提供關於其參與研究之知情同意書。 2. 在篩選時，5至20歲（包括端點）之女性個體 3. 在篩選時體重≥12 kg 4. 可吞咽或可藉由胃造口術管接受作為液體溶液提供之研究藥品 5. 個體之照顧者具有提供研究評估之語言的足夠語言技能來完成照顧者評估診斷 6. 患有典型/常型雷特氏症候群（RTT） 7. 具有記錄之MECP2 基因中之致病突變 8. 在篩選時是退化後，定義為：在距篩選6個月內無活動（包括步態、協調、行走/站立之獨立性）之喪失或劣化 b. 在距篩選6個月內無手部功能之喪失或劣化 c. 在距篩選6個月內無語言（包括含混不清的話、字組或此前發展之溝通發聲）之喪失或劣化 d. 在距篩選6個月內非言語溝通或社交技能（包括眼睛凝視，使用身體指示溝通意圖、社交注意力）之喪失或劣化 9. 在篩選時雷特氏症候群臨床嚴重程度量表具有10至36（包括端點）之嚴重程度評級 10. 在篩選及基線時具有≥4之CGI-S評分伴隨治療 11. 若個體在接受或曾在接受抗痙攣劑或任何其他精神作用藥品（包括大麻素）： a. 治療方案在基線之前已穩定至少4週且當前不存在改變劑量之計劃，或 b. 若停止藥品，則停止發生在基線之前不少於2週或5個半衰期（以較長者為準） 12. 若個體每日在接受或曾在接受任何其他慢性疾病藥品（不包括抗生素、疼痛舒解劑及輕瀉劑）： a. 藥品治療方案在基線之前已穩定至少4週且當前不存在改變劑量之計劃，或 b. 若停止藥品，則停止發生在基線之前不少於2週或5個半衰期（以較長者為準） 13. 若個體在接受或曾在接受非藥理學軀體治療（例如產酮飲食或迷走神經刺激）： a. 治療方案在基線之前已穩定至少4週且當前不存在改變治療之計劃，或 b. 若停止治療，則停止發生在基線之前不少於2週 14. 若個體在接受或曾在接受非藥理學治療，諸如教育、行為、物理、職能或語言療法： a. 治療方案在基線之前已穩定至少4週且當前不存在改變治療之計劃（注意：歸因於學校時程或另外季節相關的治療方案的變化不排除在外），或 b. 若停止治療，則停止發生在基線之前不少於2週癲癇 15. 在距篩選8週內具有穩定的癲癇模式，或未曾有過癲癇生育潛能 16. 具有生育潛能之個體必須在研究持續時間內及其後至少30天避免性活動。若個體在研究期間有性活動或變成有性活動，則其必須在研究持續時間內及其後至少30天使用2種臨床上可接受之避孕方法（例如，口服避孕、子宮內裝置[intrauterine device，IUD]、子宮帽加殺精子劑、可注射、經皮或可植入避孕）。個體必須未懷孕或未在哺乳。排除標準：伴隨治療 1. 已在距基線12週內用生長激素治療 2. 已在距基線12週內用IGF-1治療 3. 已在距基線12週內用胰島素治療除雷特氏症候群外之醫學病狀 4. 在研究期間患有目前臨床上顯著之心血管、內分泌（諸如甲狀腺機能低下症或甲狀腺機能亢進症、第1型糖尿病或不受控制第2型糖尿病）、腎、肝、呼吸道或胃腸疾病（諸如乳糜瀉或發炎性腸病）或計劃有大手術。 5. 具有腦血管疾病或腦創傷病史或當前腦血管疾病或腦創傷 6. 具有顯著、未矯正之視覺或未矯正之聽覺障礙 7. 具有惡性病之病史或當前惡性病實驗室研究、生命徵象及心電圖 8. 在篩選時具有臨床上顯著之異常實驗室值。實驗室測試可在醫學監測者（Medical Monitor）同意下在篩選階段期間重複。 9. 在篩選時具有低於個體正常範圍（根據中央實驗室）之血清鉀。血清鉀可在醫學監測者同意下在篩選階段期間重複。 10. 在篩選時具有＞7.0%之血紅素A1C（hemoglobin A1C，HbA1c） 11. 在篩選時具有在個體正常範圍（根據中央實驗室）外的促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）值 12. 在篩選或基線時具有生命徵象之臨床顯著異常 13. 具有以下中之任一者： a. 在篩選或基線時（給藥前）QTcF間期＞450 ms b. 多形性心室心動過速風險因素病史（例如心衰竭或長QT症候群家族病史） c. 認為使個體臨床上顯著QT延長之風險增加的臨床上顯著QT延長之病史 14. 在篩選或基線時（給藥前）具有任何其他臨床上顯著ECG發現 15. 在篩選時妊娠測試呈陽性其他標準 16. 對曲芬替丁或其賦形劑具有顯著敏感性或過敏反應 17. 在篩選前30天內參與了另一干預臨床研究 18. 由研究人員或醫學監測者判斷出於任何原因不適用於研究藥動性評估

將在基線問診時（在給藥之前及給藥之後大約2至3小時時）及在第3次問診、第4次問診及第5次問診/提前終止（ET）時在5個時間點收集PK血液樣品以進行曲芬替丁濃度量測。在基線問診（第2次問診）在給藥後大約2至3小時獲取第二PK樣品應在進行給藥後ECG之後儘快地進行。應以以下時間間隔中之一者收集第3次、第4次及第5次問診之PK樣品： ● 給藥之後2至3小時 ● 給藥之後3至7小時 ● 給藥之後7至11小時

在研究之持續時間內，應盡一切努力在不同時間間隔中之每一者（給藥之後2至3小時、給藥之後3至7小時及給藥之後7至11小時）跨越第3、4及5次問診收集PK樣品。若跨越問診在相同時間間隔內獲取樣品，則應盡一切努力在指定時間間隔內不同時間收集樣品。藥動性樣品亦將在可能時在任何ET問診或緊接在任何SAE之後或在引起停止之任何AE之後的問診時收集。

對於所有PK樣品（預定及非預定），應記錄研究藥物之最後3劑的投予日期及時間、最接近給出彼等劑量之時間的膳食的日期及時間以及獲取樣品之日期及時間。對於自經歷任何SAE或經歷引起停止之AE之個體收集之樣品，亦應記錄SAE或AE之前的研究藥物之最後一劑之日期及時間。視需要選用之生物標記分析

參與生物標記鑑別工作為研究之視需要選用之組分。提供鑑別對曲芬替丁之反應之生物標記的單獨知情同意書的個體將在基線（給藥之前）及在第5次問診/ET時獲取血液樣品。血液樣品將用於研究曲芬替丁治療與安慰劑治療之個體中反應者與無反應者之間的RNA轉錄物（總轉錄本學）、蛋白質（蛋白質體學）及代謝物（代謝體學）差異。樣品大小計算

作為一家族之兩個假設測試，以0.05之總體雙邊顯著性水準針對並列主要指標進行樣品大小計算。假設自2期研究數據估計之以下治療差異（SD），估計1:1比率曲芬替丁或安慰劑之174名可評價個體之總樣品大小對假設測試家族提供至少90%效力：RSBQ總評分自基線至第12週之平均變化-4.4（8），及第12週CGI-I平均評分-0.5（0.7）。

對於家族內之各個別假設測試，0.05之雙邊顯著性水準下，174名可評價個體之樣品大小將提供至少95%效力。若家族內之兩個假設測試展示為在0.05下統計學上顯著，則曲芬替丁將優於安慰劑。基於來自2期研究之數據，RSBQ總評分與CGI-I評分之間的相關性低，因此假定該等量度為非依賴性的。因此，偵測兩個並列主要指標之治療差異的總體效力將為至少90%（0.952）。針對高達5%之預期停止率調整，大約184名個體將以1:1比率隨機分成曲芬替丁或安慰劑。統計方法分析集

將在分析中定義及使用以下群體：安全性分析集

安全性分析集將由接受至少一劑之研究藥品的所有隨機分組個體組成。安全性分析集將根據所接受之實際治療分析。全分析集（Full Analysis Set，FAS）

FAS將由接受至少一劑之研究藥品，及RSBQ總評分具有基線值及至少一個基線後值，或CGI-I評分具有至少一個基線後值的所有隨機分組個體組成。FAS將根據其分配之治療來分析，無論所接受之實際治療為何。符合方案（per-protocol，PP）分析集

PP分析集將由FAS中不具有將影響功效數據之解釋的重大方案違規之個體組成。PP分析集將在研究揭盲之前定義。PP分析集將根據所接受之實際治療分析。藥動性（PK）分析集

PK分析集將由安全性分析集中之具有至少一個可量測曲芬替丁全血濃度之個體組成。描述性統計數據

除非另外說明，否則所有統計測試將為使用5%顯著性水準（得到95%（2邊）信賴區間）的2邊測試。若兩個並列主要指標展示為統計顯著，則曲芬替丁將優於安慰劑。將使用個體之數目以及數據值、平均值、平均值之標準誤差、中值、標準差、最小值及最大值報告連續量測結果。對於各類別結果，將報告各類別之個體的數目及百分比。

層次方法將用於控制多個指標（並列主要及次要）。主要分析

將使用重複量測混合模型（mixed model for repeated measures，MMRM）分析並列主要功效指標。將使用非結構化共變異數矩陣，且Kenward-Roger近似法將用於調整分母自由度。治療比較將基於第12週最小平方平均值之差值。

對於RSBQ總評分相對於基線的變化，MMRM模型將包括治療組、年齡組（5至10歲、11至15歲及16至20歲）、問診、基線RSBQ總評分及問診治療組相互作用及問診基線RSBQ總評分之影響。

對於CGI-I評分，MMRM模型將包括治療組、年齡組（5至10歲、11至15歲及16至20歲）、問診、基線RSBQ嚴重程度（＜35總評分及≥35總評分）、基線CGI-S評分及問診治療組相互作用及問診基線CGI-S評分之影響。

將進行敏感性分析以評估遺漏數據之影響，包括基於不隨機遺漏假設的分析。次要分析

關鍵次要指標將使用MMRM方法分析，該MMRM方法具有治療組、年齡組（5至10歲、11至15歲及16至20歲）、問診、基線RSBQ嚴重程度（＜35總評分及≥35總評分）、基線CSBS-DP-IT社交評分及問診治療組相互作用及問診基線CSBS-DP-IT社交評分之影響。將使用非結構化共變異數矩陣，且Kenward-Roger近似法將用於調整分母自由度。治療比較將基於第12週最小平方平均值之差值。

對於在多個基線後問診時評估之其他次要指標，將使用類似於上文針對並列主要指標所述之MMRM分析來分析相對於基線的變化。MMRM模型將包括治療組、年齡組（5至10歲、11至15歲及16至20歲）、問診、基線RSBQ嚴重程度（＜35總評分及≥35總評分）、基線評分及問診治療組相互作用及問診基線評分之影響。

對於在單個基線後問診（亦即僅第12週）評估之其他次要指標，將使用共變異數分析（analysis of covariance，ANCOVA）模型來分析相對於基線的變化，該模型具有治療組、年齡組（5至10歲、11至15歲及16至20歲）、基線RSBQ嚴重程度（＜35總評分及≥35總評分）及基線評分之影響。安全性分析

安全性結果將按照治療組使用描述性統計數據概述。將不對安全性指標中之任一者進行正式統計測試。不良事件將使用監管活動醫學辭典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）分類成標準術語。治療引發不良事件（TEAE）、引起停止之TEAE、與研究藥物相關之TEAE、最大嚴重程度TEAE、致死性TEAE、嚴重不良事件（SAE）及與研究藥物相關之SAE全部都將進行概述。ECG、生命徵象及體重之描述性統計數據以及臨床實驗室參數（包括自基線之變化）將按時間點列表。另外，將根據國際協調會（International Council on Harmonisation，ICH）規範，對具有延長QTc間期及QTc間期變化之個體的發病率進行類別分析。藥動性分析

將在基線（第0週）問診給藥之前、在基線（第0週）問診給藥之後及在第2週、第6週及第12週給藥/EOT之後自所有個體收集藥動性（PK）及功效（PD）量測值。

將使用描述性統計數據列出及概述曲芬替丁之全血濃度及可能代謝物數據。若數據允許，則將進行群體PK及PK/PD分析以使用安全性及功效參數之量測值進一步表徵曲芬替丁之PK曲線及暴露反應關係。曲芬替丁全血濃度數據將保持盲化，直至在研究結束時揭盲臨床數據庫。篩選階段（至多3週）

在篩選階段期間，將評估個體之研究合格性。僅滿足所有納入標準且不滿足排除標準之彼等個體將符合研究之條件。研究人員不應出於將個體招收入研究中之目的而停個體之禁止藥品。應僅當認為臨床上適合且在治療醫師諮詢下停止藥品。個體將針對雷特氏症候群之診斷評價。另外，必須存在MECP2 突變之驗證記錄。若記錄並不足夠，則可作為研究之一部分進行基因分型。

在篩選階段期間，照顧者將開始寫半結構化照顧者日記。雙盲治療階段（12週）

基線問診（第2次問診）可在完成篩選程序之後且尚未排除不滿足研究之合格性的個體時進行。在第2次問診時，且在確認合格性時，個體將以1:1比率隨機分組為曲芬替丁口服溶液或匹配安慰劑。劑量將基於基線之個體體重，如上表3中所概述。各劑可藉由胃造口術（G）管投予（經由胃空腸[GJ]管投予之各劑必須經由G端口投予）。

研究藥物之第一劑將在完成所有基線評估之後在研究地點投予，或若研究人員判斷當天時間過晚，則在第二天投予。接受第一劑之日將視為給藥之第1天。必須在第一劑之後2至3小時進行ECG且PK樣品將在完成ECG時獲取。

一天兩次給藥，早晨一次且晚上一次。個體不應在劑投予之前1小時及在劑投予之後1小時進食。

除了在基線問診地點分配之研究藥物之外，將額外研究產品直接運送至個體或問診護士。研究藥物運送、返還及責任制將根據藥物分配計劃進行。各地點亦將具有藥物分配至個體之計劃。將由問診護士在家庭問診時確認任何至個體家之遞送。

個體將在第2週、第6週及第12週/提前終止（ET）時返回臨床進行評估。臨床問診之前2天及臨床問診之早晨，曲芬替丁給藥、伴隨藥品給藥及膳食之日期及時間應記錄於照顧者日記中。安全性隨訪階段（30天）

對於完成研究之治療階段且決定不繼續進行開放標記研究或對於開放標記研究不符合條件的個體以及提前停止研究之彼等個體，應完成30天安全性隨訪電話聯絡。電話聯絡包括伴隨藥品及治療之評估及AE之評估。個體合格性及退出標準

為了符合此研究之條件，個體必須滿足所有納入標準且不滿足任何排除標準。納入標準

個體必須滿足所有以下納入標準以符合參與研究之條件： 1. 在進行任何研究程序之前的知情同意書需要如下： a. 對於為未成年人之個體而言：書面知情同意書將自法定代理人（LAR）獲得。若研究人員認為有能力，個體應提供書面或口頭同意。將根據機構審查委員會（IRB）或倫理委員會（EC）政策及適用當地法律進行獲得知情同意書之過程。 b. 對於不為未成年人之個體而言：書面知情同意書將自LAR，或若研究人員認為有能力，自個體獲得。若認為個體不能夠提供同意書，若研究人員認為有能力，個體應提供書面或口頭同意。將根據IRB或EC政策及適用當地法律進行獲得知情同意書之過程。 c. 個體之照顧者亦必須在參與任何研究程序之前提供關於其參與研究之知情同意書。 2. 在篩選時，5至20歲（包括端點）之女性個體 3. 在篩選時體重≥12 kg 4. 可吞咽或可藉由胃造口術管接受作為液體溶液提供之研究藥品 5. 個體之照顧者具有提供研究評估之語言的足夠語言技能來完成照顧者評估診斷 6. 患有典型/常型雷特氏症候群（RTT） 7. 具有記錄之MECP2 基因中之致病突變 8. 在篩選時是退化後，定義為： a. 在距篩選6個月內無活動（包括步態、協調、行走/站立之獨立性）之喪失或劣化 b. 在距篩選6個月內無手部功能之喪失或劣化 c. 在距篩選6個月內無語言（包括含混不清的話、字組或此前發展之溝通發聲）之喪失或劣化 d. 在距篩選6個月內非言語溝通或社交技能（包括眼睛凝視，使用身體指示溝通意圖、社交注意力）之喪失或劣化 9. 在篩選時雷特氏症候群臨床嚴重程度量表具有10至36（包括端點）之嚴重程度評級 10. 在篩選及基線時具有≥4之CGI-S評分伴隨治療 11. 若個體在接受或曾在接受抗痙攣劑或任何其他精神作用藥品（包括大麻素）： a. 治療方案在基線之前已穩定至少4週且當前不存在改變劑量之計劃，或 b. 若停止藥品，則停止發生在基線之前不少於2週或5個半衰期（以較長者為準） 12. 若個體每日在接受或曾在接受任何其他慢性疾病藥品（不包括抗生素、疼痛舒解劑及輕瀉劑）： a. 藥品治療方案在基線之前已穩定至少4週且當前不存在改變劑量之計劃，或 b. 若停止藥品，則停止發生在基線之前不少於2週或5個半衰期（以較長者為準） 13. 若個體在接受或曾在接受非藥理學軀體治療（例如產酮飲食或迷走神經刺激）： a. 治療方案在基線之前已穩定至少4週且當前不存在改變治療之計劃，或 b. 若停止治療，則停止發生在基線之前不少於2週 14. 若個體在接受或曾在接受非藥理學治療，諸如教育、行為、物理、職能或語言療法： a. 治療方案在基線之前已穩定至少4週且當前不存在改變治療之計劃（注意：歸因於學校時程或另外季節相關的治療方案的變化不排除在外），或 b. 若停止治療，則停止發生在基線之前不少於2週癲癇 15. 在距篩選8週內具有穩定的癲癇模式，或未曾有過癲癇生育潛能 16. 具有生育潛能之個體必須在研究持續時間內及其後至少30天避免性活動。若個體在研究期間有性活動或變成有性活動，則其必須在研究持續時間內及其後至少30天使用2種臨床上可接受之避孕方法（例如，口服避孕、子宮內裝置[IUD]、子宮帽加殺精子劑、可注射、經皮或可植入避孕）。個體必須未懷孕或未在哺乳。排除標準

個體必須不滿足任何以下排除標準以符合研究條件：伴隨治療 1. 已在距基線12週內用生長激素治療 2. 已在距基線12週內用IGF-1治療 3. 已在距基線12週內用胰島素治療除雷特氏症候群外之醫學病狀 4. 在研究期間患有目前臨床上顯著之心血管、內分泌（諸如甲狀腺機能低下症或甲狀腺機能亢進症、第1型糖尿病或不受控制第2型糖尿病）、腎、肝、呼吸道或胃腸疾病（諸如乳糜瀉或發炎性腸病）或計劃有大手術。 5. 具有腦血管疾病或腦創傷病史或當前腦血管疾病或腦創傷 6. 具有顯著、未矯正之視覺或未矯正之聽覺障礙 7. 具有惡性病之病史或當前惡性病實驗室研究、生命徵象及心電圖 8. 在篩選時具有臨床上顯著之異常實驗室值。實驗室測試可在醫學監測者同意下在篩選階段期間重複。 9. 在篩選時具有低於個體正常範圍（根據中央實驗室）之血清鉀。血清鉀可在醫學監測者同意下在篩選階段期間重複。 10. 在篩選時具有＞7%之血紅素A1C（HbA1c） 11. 在篩選時具有在個體正常範圍（根據中央實驗室）外的促甲狀腺激素（TSH）值 12. 在篩選或基線時具有生命徵象之臨床顯著異常 13. 具有以下中之任一者： a. 在篩選或基線時（給藥前）QTcF間期＞450 ms b. 多形性心室心動過速風險因素病史（例如心衰竭或長QT症候群家族病史） c. 認為使個體臨床上顯著QT延長之風險增加的臨床上顯著QT延長之病史 14. 在篩選或基線時（給藥前）具有任何其他臨床上顯著ECG發現 15. 在篩選時妊娠測試呈陽性其他標準 16. 對曲芬替丁或其賦形劑具有顯著敏感性或過敏反應 17. 在篩選前30天內參與了另一干預臨床研究 18. 由研究人員或醫學監測者判斷出於任何原因不適用於研究個體撤回同意書

根據赫爾辛基宣言（Declaration of Helsinki）及其他適用法規，個體及代表個體同意之法定代理人具有在任何時間且出於任何原因退出研究的權利，而無損於他或她的未來醫療照護。

若個體（或LAR）請求或決定撤回同意書，則應盡一切合理努力以儘可能徹底地完成及報告觀測結果達至退出日期，包括指定在ET或安全性隨訪（無論哪個適用）時之評價。個體或研究停止

出於多種原因，個體可停止研究，該等原因包括但不限於下文所列之彼等： ● 不良事件 ● 死亡 ● 基線後QTcF間期增加（如下所定義） ● 不具功效 ● 未能隨訪 ● 對於研究藥物不順從 ● 醫師決定 ● 妊娠 ● 偏離方案 ● 由試驗委託者終止研究 ● 使用禁止藥品 ● 其他

試驗委託者保留在任何時間出於任何原因停止研究之權利。此類原因可為但不限於以下中之任一者： ● 出現關於其性質、嚴重程度及持續時間當時未知的AE或無法預期地發生已知AE ● 影響研究之持續效能的醫療、道德或商業原因 ● 監管機構亦具有出於任何原因終止研究在其區域中進行的權利。基線後QTcF間期停止標準

在觀測到≥500 ms之隨機分組後QTcF持續時間或相比於基線時（給藥前）之平均QTcF間期≥60 ms之增加的情況下必須停止研究藥物。在治療階段期間個體停止之處置

除非個體已撤回對此研究進行聯絡的同意書（或LAR已代表個體撤回同意書），否則若個體出於任何原因提前停止，則應盡一切合理努力完成問診5/提前終止（ET）及安全性隨訪（如表S-2中所概述）。將在電子病例報告表（electronic case report form，eCRF）之適用頁上報告所有資訊。

若個體由於AE而停止研究，則應盡一切合理嘗試隨訪個體直至AE消退或直至研究人員認為AE為慢性或穩定的為止。對於針對安全性繼續隨訪之個體，SAE應如章節7.3.2中所描述繼續報告。將繼續追蹤所有SAE，直至此類事件已消退或研究人員認為其為慢性或穩定的。

藥動性樣品亦將在可能時在任何ET問診或緊接在任何SAE之後或在引起停止之任何AE之後的問診時收集，即使其為非預定問診。未能隨訪之個體

若個體未能參加預定之問診（排除安全性隨訪電話呼叫）且研究地點不能聯絡到個體或照顧者，則將認為其未能隨訪。

應盡一切合理努力聯絡照顧者，且將包括最少3次經記錄電話呼叫（各自在一天中之不同時間進行），且必要時，將經認證之書函寄至照顧者之最後已知郵件地址或地區相當方法。所有聯絡嘗試應記錄於源文件中。先前及伴隨療法

應記錄在基線之前至多8週直至完成安全性隨訪問診或ET使用之所有藥品。

為了確保投予適當伴隨療法，必須指示照顧者不在未事先向研究人員諮詢之情況下向個體投予任何藥品（除非個體接受針對醫學緊急情況之治療）。

研究人員可開具治療AE之適當藥品。試驗委託者及研究人員或指派人員將商討以判定若開具有禁止之藥品，此類個體是否適合於在試驗中繼續。

在理解歸因於學校時程或另外季節相關原因，治療方案將存在一些改變的情況下，應盡一切努力在整個研究過程中維持伴隨藥品及所允許基於非藥品之療法之穩定方案。特殊情況為急性副作用有腹瀉之藥品，其應受到監測且若發生腹瀉則可視需要調整。亦應監測慢性便秘之伴隨治療。准許及禁止藥品

禁止藥品為IGF-1、生長激素及胰島素。應在第2次問診與第5次問診/ET之間遵守伴隨藥品禁令。不禁止可延長QT間期之藥品，但應謹慎使用。可干擾研究進行之藥品之任何使用應與醫學監測者討論。

可干擾研究進行之藥品之使用或任何關於伴隨藥品之問題應與醫學監測者檢視及/或討論。

若可能，則在整個研究中，精神作用伴隨藥品應保持穩定劑量。具有CNS效應之任何非藥理學軀體治療方案（例如產酮飲食或迷走神經刺激）若可能，則應在整個研究中保持穩定。便秘之治療可按需要改變。

需要當前用禁止藥品治療之個體將退出研究。

此前在研究期間接受禁止藥品之個體將退出研究，除非： ● 禁止藥品已停止，及 ● 自研究退出對個體呈現不可接受之醫療風險

允許個體繼續試驗之理由將由試驗委託者/醫學監測者，使用來自研究人員之醫學意見解釋，且將進行記錄。若允許個體留在試驗中，則此將報告為主要方案偏離而非放棄。研究產品研究產品描述

研究產品將是曲芬替丁口服溶液或曲芬替丁口服溶液之匹配安慰劑。劑量將如表4中所概述基於體重。曲芬替丁將以用於經口投予的即用型水性溶液形式提供。各劑將經口投予或藉由G管投予（藉由GJ管投予之各劑必須經由G端口投予）。配方、外觀及封裝

試驗委託者將以具有兒童開啟安全封口之500 mL高密度聚乙烯（high density polyethylene，HDPE）塑膠瓶中之水性、即用型、草莓味液體形式供應曲芬替丁口服溶液及曲芬替丁口服溶液之匹配安慰劑。

曲芬替丁口服溶液為在各5 mL中含有1公克曲芬替丁之澄清紅色液體。曲芬替丁口服溶液亦含有純化水、麥芽糖醇、草莓調味劑、蔗糖素、對羥基苯甲酸甲酯鈉、對羥基苯甲酸丙酯鈉及FD&C紅40號作為非活性成分。

安慰劑水性溶液不含有曲芬替丁活性藥物成份（active pharmaceutical ingredient，API），但含有純化水、乙酸、焦糖色、檸檬酸、檸檬調味劑、麥芽糖醇、對羥基苯甲酸甲酯鈉、天然奎寧調味劑、對羥基苯甲酸丙酯鈉、FD&C紅40號、草莓調味劑、蔗糖素、三仙膠及D&C黃10號。

曲芬替丁及匹配安慰劑為在當前良好作業規範下製造。

在治療階段期間，研究藥物將以足以確保個體在研究問診之間具有充分研究藥物供應之數量分配。產品儲存及穩定性

研究產品將在2℃與8℃（36℉與46℉）之間的溫度下冷藏運送且應儲存在此溫度下。不冷凍。給藥及投藥

劑量基於基線之個體體重（參見表41）。在整個研究中，即使個體體重變化，各個體之劑量也將保持相同。除了在基線問診地點分配之研究藥物之外，將額外研究產品直接運送至個體或問診護士。研究藥物運送、返還及責任制將根據藥物分配計劃進行。各地點亦將具有藥物分配至個體之計劃。將由問診護士在家庭問診時確認任何至個體家之遞送。

劑可經口或經由胃造口術管接受。對於胃空腸管，藥品應經由胃端口提供。個體不應在劑投予之前1小時及在劑投予之後1小時進食。接受連續管飼之個體（若其可耐受）可在劑投予之前1小時及在劑投予之後1小時停止其管飼投予以投予研究藥物。

各劑可在10分鐘時段內接受並且隨後接受250 mL水。給藥為一天兩次，早晨一次且下午或晚上一次。各劑之間應隔至少8小時。將個體分配至治療組之方法

在第2次問診時，符合納入標準且不符合排除標準之符合條件的個體將以1:1比率隨機分組接受曲芬替丁或安慰劑。盲化

對於所有研究個體、照顧者、研究人員、評分者、地點人員及試驗委託者人員而言，治療分配將為盲化的。在潛在疑似無法預期嚴重不良反應（suspected unexpected serious adverse reaction，SUSAR）之情況下，根據當前衛生局指南，受影響個體之治療分配可出於報告目的對試驗委託者之安全性及/或監管人員之受控群組揭盲。關於醫學緊急揭盲程序之細節提供於章節9.9中。研究藥物順從性

若個體錯過一劑之研究藥物，則第二天，其不應接受額外劑量。過度劑量

過度劑量為有意或無意以高於每方案最大建議劑量之劑量投予治療。其無關於結果必須報告，即使未觀測到毒性作用（章節7.3.4）。應獲取過度劑量之所有事件作為方案偏離。研究程序

研究特異性程序詳述於下文中。篩選評估確認雷特氏症候群之診斷及MECP2突變

地點將確認個體滿足常型/典型雷特氏症候群之標準且存在MECP2 基因之致病突變的記錄。基因分型必須在由美國病理學家學會（College of American Pathologists，CAP）認證的實驗室或在臨床實驗室改進法案/修正案（Clinical Laboratory Improvement Act/Amendment，CLIA）下或由相當組織進行。若突變之記錄並不足夠，則可進行MECP2 基因突變之基因體測試作為篩選之一部分。

所記錄突變應根據MECP2 突變數據庫RettBASE（mecp2.chw.edu.au/cgibin/mecp2/search/search.cgi?form=combined）（Krishnaraj等人2017）與雷特氏症候群相關。若存在關於突變與雷特氏症候群之相關性的任何問題，則必須諮詢醫學監測者。致病突變將記錄在源記錄文件及eCRF中。包括雷特氏症候群病史之病史及人口統計數據

將在篩選時進行完整病史，包括與雷特氏症候群相關之症狀病史，以記錄所有當前醫學病狀及先前的主要醫學事件及病狀。對於已在接受研究地點之雷特氏症候群之照護的個體而言，來自醫療記錄（諸如臨床醫師之概述）之概括文件應可用作在過去兩年內之主要醫學病狀或事件（例如手術）之源記錄文件。對於並非臨床地點實踐的一部分之個體，研究團隊應在準備篩選問診時自其其他提供者獲得概括醫療記錄。雷特氏症候群臨床嚴重程度量表（Rett Syndrome Clinical Severity Scale，RTT-CSS）

RTT-CSS已在超過1200名入選於NIH贊助之罕見疾病自然史計劃中之RTT兒童、青少年及成人中評價。此量表已用作如在RTT中之基因型/表型相關性及癲癇症研究中報告之嚴重程度之量度（Glaze等人2010）且作為患有RTT之青少年及成人中之曲芬替丁之Neu-2566-RETT-001研究中的結果量度評價。該量表來源於報告於Amir等人（2000）及Monrós等人（2001）中之量表。

RTT-CSS為量測RTT之核心症狀之嚴重程度的臨床醫師填寫之評級量表。CSS由13項組成，其中3項量測歷史或靜態特徵（退化發作年齡、刻板發作年齡、頭部生長）且其中10項量測在評估時（亦即，在研究問診期間）之當前功能（軀體生長、獨立坐著、活動、手部使用、脊柱側凸、語言、非言語溝通、呼吸功能異常、自主症狀及癲癇症/癲癇發作）。在臨床晤談期間對所有項目進行評分且由研究人員或合格指派人員使用4點或5點李克特量表（Likert scale）進行檢查。計算個別分量表評分及總評分。

RTT-CSS將僅在篩選時投予。功效評估

所有評估將以標準化方式投予。臨床醫師完成之量測將由經訓練之從業者完成。將由研究人員檢視照顧者完成之評估，且照顧者將接受關於如何完成量測之標準化訓練及指導。在可能程度上，應盡一切努力在對單個個體之問診中維持相同照顧者資訊提供者或臨床醫師評級者（適用時）。雷特氏症候群行為問卷（RSBQ）

雷特氏症候群行為問卷（RSBQ）為評估已知RTT中受損之廣泛範圍之神經行為症狀之45項照顧者填寫之評級量表（Mount等人2002）。RSBQ為已用於2期研究Neu-2566-RETT-002以及用於RTT之其他觀測及干預研究中之經過充分驗證之工具（Glaze等人2019；Khwaja等人2014；O'Leary等人2018）。RSBQ已與功能及生活品質相關且已在一系列RTT年齡及遺傳變化中經過表徵及驗證（Cianfaglione等人2015, 2016；Robertson等人2006；Barnes等人2015）。該量表包括45個項目，其中39個分組為8個分量表，其評級反映症狀之嚴重程度及頻率。照顧者將項目評級為「0」（不是）、「1」（有些或有時是）或「2」（極是）。八個分量表包括： 1. 一般情緒 2. 呼吸問題 3. 手部行為 4. 面部動作 5. 身體搖擺/面部無表情 6. 夜間行為 7. 恐懼/焦慮 8. 行走/站立

RSBQ將在篩選、基線（第2次問診）及第3、4及5次問診/ET時投予。儘可能地，照顧者評級者在整個研究中將保持相同。在研究開始時，將需要所有照顧者評級者完成關於如何填寫量表之標準化訓練。臨床整體印象-改善（CGI-I）及臨床整體印象-嚴重程度（CGI-S）

CGI-I量表將在第3、4及5次問診/ET時投予。完成此量表需要臨床醫師評定個體之疾病相對於基線狀態已改善或惡化多少。使用7點量表：1=極其改善，2=很大改善，3=最低限度地改善，4=無變化，5=最低限度地惡化，6=很大惡化，7=極其惡化。

CGI-S評估將在篩選、基線及第3、4及5次問診/ET時進行。CGI-S為7點量表，其需要臨床醫師相對於臨床醫師對於具有相同診斷之個體之經驗，在評估時對個體之疾病之嚴重程度進行評級。考慮全部臨床經驗，在評級時評估個體之疾病之嚴重程度：1，正常，完全無疾病；2，邊緣性地有疾病；3，輕度疾病；4，中度疾病；5，明顯疾病；6，重度疾病；或7，極端疾病。在此研究中，所評估之疾病整體上為雷特氏症候群。遵循最佳實踐，將以與在2期研究中相同之方式，使用跨越主要症狀區域之RTT特異性錨評估研究之CGI-S及CGI-I等級（Neul等人2015；Busner及Targum 2007；Glaze等人2017；Glaze等人2019）。溝通及符號式行為量表發育概況嬰兒-幼兒（CSBS-DP-IT）檢核表

溝通及符號式行為量表-發育概況™（CSBS-DP）為用於評估12至24個月幼兒之溝通及前語言技能之標準化篩選量表（Wetherby等人2002）且可用於發育遲緩之更大齡兒童（Anagnostou等人2015；Urbanowicz等人2016）。CSBS-DP包括一套三個單獨量測：嬰兒-幼兒檢核表、隨訪照顧者問卷及行為樣品。在此研究中，將僅使用嬰兒-幼兒（CSBS-DP-IT）檢核表。

考慮到患有雷特氏症候群之個體的溝通能力有限，評估CSBS-DP-IT檢核表且發現一項目子集適合於評估患有雷特氏症候群8至19歲之個體的溝通技能（Urbanowicz等人2016）。CSBS-DP-IT在美卡舍明（mecasermin）（重組人類IGF-1）（與曲芬替丁有關之化合物）在患有雷特氏症候群2至10歲之兒童中之2期試驗中評估（O'Leary等人2018）。在該研究中，完成前16個項目，其允許計算社交綜合評分。CSBS-DP-IT展現與安慰劑治療組中相比，積極治療組中之個體之益處的證據（O'Leary等人2018）。CSBS-DP社交綜合評分亦已展示對其他發育病症中之行為干預研究之變化的敏感性之證據（例如Wetherby等人2014；Anagnostou等人2015）。

CSBS-DP-IT檢核表為由照顧者填寫之24項評級量表。使用三級頻率評級對各項目評分：「尚未」、「有時」及「常常」。可計算評估7個技能範圍之三個綜合評分：1）社交綜合（包括情緒及眼睛凝視、溝通率及功能，及示意動作）；2）語言綜合（包括聲音及字組）；3）符號綜合（包括理解及物件使用）。

嬰兒-幼兒檢核表上的所有24項應由照顧者填寫。不應填寫在項目24之後的問題（「你關於孩子發育是否有任何問題？」）。在各投予時，研究人員將與照顧者檢視說明書及評分指標。由項目1至13構成的社交綜合原始評分用於關鍵次要指標。CSBS-DP-IT檢核表將在基線、第3次問診、第4次問診及第5次問診/ET投予。兒童期神經障礙影響量表（ICND）

開發兒童期神經障礙影響量表（ICND）以評價在目前及在前3個月期間兒童病狀對兒童及家庭日常生活之影響（Camfield等人2003）。雙親或其他照顧者將四種病狀或健康問題對兒童或家庭生活之11個態樣的影響評價為「很大」、「一些」、「極少」、「根本不」或「不適用」。四種病狀或健康問題為：1）分心、衝動或情緒；2）思考及記憶之能力；3）神經或身體限制；及4）癲癇症。

照顧者隨後藉由回答以下來評定個體之總體生活品質：「請在以下量表上評定你孩子的總體『生活品質』。選擇你感覺最佳之數字並圈起」。選擇在1（「不良」）至6（「極佳」）範圍內。評估將在基線及第5次問診/ET時投予。手部功能之雷特氏症候群臨床醫師評級量表（RTT-HF）

手部功能之雷特氏症候群臨床醫師評級為臨床醫師完成的個體出於功能性目的使用其手（諸如，伸手並抓握物件、自行進食或繪圖）之能力之臨床評估。評估在8點李克特量表（0-7）上進行，其中0表示正常功能且7表示最重度障礙。

此評級為用於研究Neu-2566-RETT-002之RTT-DSC手部使用能力評級之進一步發展。評估將在基線、第3次問診、第4次問診及第5次問診/ET投予。活動及粗大動作技能之雷特氏症候群臨床醫師評級量表（RTT-AMB）

活動及粗大動作技能之雷特氏症候群臨床醫師評級為臨床醫師完成的個體坐、站立及活動（例如，行走、奔跑、爬樓梯）之能力之臨床評估。評估在8點李克特量表（0-7）上進行，其中0表示正常功能且7表示最重度障礙。此評級為用於研究Neu-2566-RETT-002之RTT-DSC活動評級之進一步發展。評估將在基線、第3次問診、第4次問診及第5次問診/ET投予。溝通選擇能力之雷特氏症候群臨床醫師評級量表（RTT-COMC）

溝通選擇能力之雷特氏症候群臨床醫師評級為臨床醫師完成的個體溝通其選擇或偏好（其可包括使用非言語方式，諸如目光接觸或示意動作）之能力之臨床評估。

評估在8點李克特量表（0-7）上進行，其中0表示正常功能且7表示最重度障礙。此評級為用於研究Neu-2566-RETT-002之RTT-DSC語言/溝通評級之進一步發展。評估將在基線、第3次問診、第4次問診及第5次問診/ET投予。言語溝通之雷特氏症候群臨床醫師評級量表（RTT-VCOM）

言語溝通之雷特氏症候群臨床醫師評級為臨床醫師完成的個體言語（例如，字組及片語）溝通之能力之臨床評估。

評估在8點李克特量表（0-7）上進行，其中0表示正常功能且7表示最重度障礙。此評級為用於研究Neu-2566-RETT-002之RTT-DSC語言/溝通評級之進一步發展。評估將在基線、第3次問診、第4次問診及第5次問診/ET投予。雷特氏症候群照顧者負擔量表（RTT-CBI）

RTT-CBI為症候群特異性、照顧者填寫之問卷，其基於針對阿茲海默症設計之照顧者負擔量表（Lane等人2017；Novak及Guest 1989）。量表意欲直接針對照顧者負擔且間接評估在日常生活活動之情形下治療對功能功效之顯著性。照顧者評定給定表述多常描述其感覺或經歷。頻率評級為在5點李克特量表上，包括：0-從未；1-極少；2-有時；3-頻繁及4-幾乎總是。如在原始照顧者負擔量表中，RTT-CBI具有24個負面描述之項目（項目1至24），產生至多96之總評分。RTT-CBI亦包括2個正面描述之項目（項目25及26），其包含樂觀指數（Lane等人2017）。在此研究中，如在曲芬替丁在雷特氏症候群中之2個先前研究中，總評分定義為總負擔評分（項目1至24）。RTT-CBI將在基線及第5次問診/ET時完成。安全性評估身體檢查

一般身體檢查將在篩選、基線、第3次問診、第4次問診及第5次問診/ET時進行。身體檢查程序將包括以下器官系統： ● 神經 ● 頭、耳、眼、鼻及喉 ● 皮膚 ● 心血管 ● 呼吸 ● 腹 ● 泌尿生殖（視需要） ● 肌肉骨胳生命徵象

生命徵象將包括體溫、靜息呼吸速率、坐姿收縮及舒張血壓及脈搏率。應在個體已坐≥3分鐘之後量測坐姿血壓。生命徵象應在篩選、基線、第3次問診、第4次問診及第5次問診/ET時量測。身高、體重及身體質量指數

身高將在基線及在第5次問診/ET時量測。

體重將在篩選、基線及第5次問診/ET時量測。

身體質量指數將使用下式計算：體重（kg）/[身高（m）]² 。心電圖

所有12導程ECG將是完整標準化記錄。ECG將在第1次問診（篩選）時、在第2次問診（基線）時在給藥之前及在給藥之後2至3小時以及在第5次問診/ET（第12週/EOT）時一式三份地完成。單一ECG將在第3次問診（第2週）及第4次問診（第6週）時完成。

個體必須在獲得ECG之前以仰臥姿勢休息5分鐘。ECG追蹤圖（紙或電子式）將由合格臨床醫師針對QTcF間期延長及其他心臟不規律檢視且解釋。ECG追蹤圖及結果（心室率、PR、QRS、QT、QTcF及QTcB間期）將包括於個體之研究記錄中。

ECG亦將由合格中心讀取者（central reader）讀取。中心讀取數據將為輸入數據庫中之讀取數據。研究人員亦將檢視來自中心讀取者之報告的結果。在篩選及基線（給藥前）時，所有合格ECG之平均QTcF間期將用於確定合格性。在基線時，若尚未收到中心讀取數據，則研究人員將使用機器讀取數據來確定合格性。

若來自在篩選時完成的該組ECG之平均QTcF值由於可鑑別原因而延長，且在醫學上適合於針對該原因，則可在醫學監測者同意下在篩選階段期間及在基線問診之前進行重複組之一式三份ECG。在此情況下，重複ECG將用於確定個體合格性。基線後QTcF間期停止標準

在觀測到≥500 ms之隨機分組後QTcF持續時間或相比於基線時（給藥前）之平均QTcF間期≥60 ms之增加的情況下，應停止研究藥物投予。實驗室評價

實驗室評價將根據表S-2中呈現之時程及實驗室手冊中詳述之程序完成。額外安全性測試可由研究人員或指派人員酌情進行。若研究人員懷疑實驗室異常為臨時或可逆現象，則可在醫學監測者同意下在篩選階段期間重複實驗室測試。

不需要在禁食條件下完成臨床實驗室樣品收集。實驗室評價將包括以下： ● 臨床化學物質血清測試 o 鈉（Sodium，Na）、鉀（potassium，K）、氯（chloride，Cl）、磷（phosphorus，P）、鈣（calcium，Ca）、鎂（magnesium，Mg）、二氧化碳（carbon dioxide，CO2）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肌酸酐（creatinine，CR）、尿酸 ■ Mg應僅在第1次問診（篩選）時進行 o 丙胺酸轉胺酶（Alanine aminotransferase，ALT）、天冬胺酸轉胺酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-麩胺醯基轉肽酶（gamma-glutamyl transpeptidase，GGT）、鹼性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH） o HbA1c ■ HbA1c應僅在第1次問診（篩選）時進行 o 葡萄糖 o 白蛋白（Albumin，ALB），總蛋白質 o 促甲狀腺激素（TSH）、游離T3及游離T4 ■ 甲狀腺功能測試將在第1次問診（篩選）、第2次問診（基線）及第5次問診/ET時進行 ● 妊娠測試 o 血清妊娠測試應在指定問診（表S-2）時對有生育潛能之個體進行 ● 血液學測試 o 全血球計數（Complete blood count，CBC），包括： ■ 白血球（White blood cell，WBC）計數 ■ 完全差異（相對及絕對） ■ 血容比（Hematocrit，Hct）、血紅素、紅血球（red blood cell，RBC）、血小板 ■ 網狀紅血球計數 ● 尿分析 o 血液、RBC、WBC、蛋白質、葡萄糖、酮、比重、pH值 o 應作出合理的努力以自所有個體收集尿液樣品。

當收集尿液樣品不切實際或不可能（例如由於個體失禁或不能協作）時，未能收集尿液樣品應記錄在個體之eCRF中，且將不被視為方案偏離。

臨床問診之前2天及臨床問診之早晨，曲芬替丁給藥、伴隨藥品給藥及膳食之日期及時間應記錄於照顧者日記中。

照顧者日記將在篩選至第5次問診/ET之整個研究中持續進行基礎上完成及收集。臨床醫師將口頭上詢問AE（參見章節7.3.1），與照顧者檢視記錄在日記中之事件，且將進行臨床評價，包括是否應報告不良事件之評價。藥動性評估

將收集藥動性血液樣品以量測曲芬替丁及所鑑別之可能代謝物之全血濃度。

將在基線問診時（在給藥之前及給藥之後大約2至3小時時）及在第3次問診、第4次問診及第5次問診/ET時根據下文概述之取樣時程（表6-1）在5個時間點收集PK血液樣品以進行曲芬替丁濃度量測。

待在基線問診（第2次問診）在給藥後大約2至3小時獲取第二PK樣品應在進行給藥後ECG之後儘快地進行。

應以以下時間間隔中之一者收集第3次、第4次及第5次問診之PK樣品： ● 給藥之後2至3小時 ● 給藥之後3至7小時 ● 給藥之後7至11小時

在研究之持續時間內，應盡一切努力在不同時間間隔中之每一者（給藥之後2至3小時、給藥之後3至7小時及給藥之後7至11小時）跨越第3、4及5次問診收集PK樣品。若跨越問診在相同時間間隔內獲取樣品，則應盡一切努力在指定時間間隔內不同時間收集樣品。

藥動性樣品亦將在可能時在任何ET問診或緊接在任何SAE之後或在引起停止之任何AE之後的問診時收集，即使其為非預定問診。

對於所有PK樣品（預定及非預定），應記錄研究藥物之最後3劑的投予日期及時間、最接近給出彼等劑量之時間的膳食的日期及時間以及獲取樣品之日期及時間。對於自經歷任何SAE或經歷引起停止之AE之個體收集之樣品，亦應記錄SAE或AE之前的研究藥物之最後一劑之日期及時間。樣本製備、操作、儲存及運送

PK血液樣品可自插管口或經由靜脈穿刺收集。預先準備之PK取樣管將在實驗室問診套組內被提供至各地點以用於收集及儲存PK樣品。將處理血液樣品以測定曲芬替丁全血濃度（及所鑑別之可能代謝物之濃度）。在各時間點，將按需要收集、處理血液，且將樣品運送至中央實驗室以儲存及運送至生物分析實驗室以進行分析。將提供實驗室手冊以用於樣品處理、儲存及運送程序。

當可能時，將自經歷任何SAE或經歷引起停止之AE之個體在發生該事件之後儘快收集額外PK樣品。雷特氏症候群中對曲芬替丁之反應的生物標記之鑑別

提供鑑別對曲芬替丁之反應之生物標記的單獨知情同意書（其中當地法規准許）的個體將抽取血液且儲存以供將來研究。血液樣品將在基線（給藥之前）及在第5次問診/ET時獲取。參與生物標記鑑別工作為需要單獨知情同意書之研究之視需要選用之組分，該知情同意書可在研究期間之任何時間獲得。若在基線之後獲得同意書，則將僅獲取在第5次問診/ET時之樣品。血液樣品將用於研究曲芬替丁治療與安慰劑治療之個體中反應者與無反應者之間的RNA轉錄物（總轉錄本學）、蛋白質（蛋白質體學）及代謝物（代謝體學）差異。基於在研究時RTT及曲芬替丁之可用知識，不偏分析及靶向分析將測試候選分子路徑（Erhart等人2016；Shovlin及Tropea 2018；West等人2014；Buchovecky等人2013）。生物標記之分析不包括任何DNA、基因體或基因測試或分析。

在臨床研究報告已發佈之後，將使所儲存之樣品及相關臨床數據變得不可鑑別。將移除任何個人標識符，且各研究個體標識符將用新編號替換以限制將基因數據與個體之身分聯繫起來之可能性。不良事件 安全性參數之說明不良事件之定義

AE定義為「在患者或臨床研究參與者中之任何不良醫療事件，其在時間上與研究藥物之使用相關聯，無論是否認為與研究藥物有關」。

因此，AE可為在時間上與藥物使用相關聯之任何不利及非預期之徵象（例如，異常實驗室發現）、症狀或疾病，而無關於因果關係或嚴重度之任何判斷。AE可由藥物之任何使用（例如，標籤外使用、與另一藥物組合使用）及由任何投予途徑、調配物或包括過度劑量的劑量產生。

疑似不良反應為存在藥物引起AE之合理可能性的任何AE。AE不包括以下： ● 穩定或間歇性慢性病狀（諸如需要眼鏡之近視），其在基線之前存在且在研究期間不惡化 ● 醫學或手術程序（例如手術、內視鏡檢、拔牙、輸注）。若在基線時不存在，引起程序之病狀為AE ● 不具有任何病徵或症狀之伴隨藥品之過度劑量，除非個體住院觀測 ● 在研究之前所計劃之選擇性手術住院（其中未出現不良醫學事件之情境） ● 妊娠將不被視為AE，但若其發生，則將在妊娠表格上報告

對於入選開放標記延長研究之個體，將自本發明研究中獲得知情同意書之時間記錄AE直至開放標記研究中之研究藥物之第一劑。對於停止研究或未入選開放標記延長研究之個體，將自獲得知情同意書之時間直至研究藥物之最後一劑之後30天記錄AE。嚴重不良事件之定義

除了嚴重程度評級之外，各AE將由研究人員分類為「嚴重」或「不嚴重」。將根據適用規定定義事件之嚴重度且一般是指事件之結果。SAE為滿足以下中之一或多者的SAE： ● 為致命的 ● 即刻危及生命 ● 產生功能障礙或永久性損害 ● 需要住院 ● 延長現有住院 ● 為先天性異常或天生缺陷（在後代中） ● 醫學上顯著危及生命之定義

危及生命之事件使個體處於在事件發生時來自該事件之即時死亡風險下。此不包括若以更重度形式出現，則有可能引起死亡之AE。住院之定義

住院由試驗委託者定義為完全入院以診斷及治療。此包括現有住院治療之延長。不符合住院之嚴重標準之醫院設施就診的實例包括： ● 急診室就診（其不引起完全入院） ● 門診手術 ● 預先計劃的或選擇性程序 ● 方案程序 ● 社會性住院，其定義為由於個體之主要住宅不足之家庭支持或照護而入院功能障礙或永久性損害之定義

功能障礙定義為持續性或顯著無能力或執行正常生活功能之能力的實質性破壞醫學上顯著之定義

當基於適當醫學判斷，可危及個體或可需要醫療或手術干預以預防此定義中所列之結果之一者時，可不導致死亡、危及生命或需要住院之重大醫療事件（醫學上顯著事件）可視為SAE。此類事件之實例為過敏性支氣管痙攣之急診室或家庭強化治療；不引起住院之惡血質或抽搐；或產生藥物依賴性或藥物濫用。

SAE亦可包括研究人員或醫學監測者判斷為嚴重或表明顯著危險、禁忌、副作用或預防措施之任何其他事件。不良事件之分類事件之嚴重程度

各AE之嚴重程度將在3點量表上分級且如eCRF上所指示詳細報告： ●輕度：感知到病徵或症狀但易於忍受，引起最小不適且不妨礙正常的日常活動 ●中度：足以妨礙正常的日常活動之不適 ●重度：不能進行及/或阻止正常的日常活動與研究藥物之關係

各AE之因果關係應由研究人員評估及分類為「相關」或「不相關」。若存在事件可由所研究之產品引起的合理可能性（亦即，存在表明可能因果關係之事實、證據或論證），則認為事件相關。在評估因果關係時考慮以下： ● 醫藥品與事件之間的時間相關性 ● 對停止（去激發）或再激發之反應 ● 與已知類別功效的相容性 ● 伴隨藥品之已知功效 ● 預先存在之風險因素 ● 似乎合理的機制 ● 併發疾病持續時間

將使用以下標準記錄AE之起始及終止日期： ●起始：AE之第一次發作之日期或嚴重程度顯著持續惡化之日期 ●終止：AE永久地停止或嚴重程度改變的日期頻率

應根據以下定義指示AE之頻率： ●單次：經歷一次，無復發 ●復發：具有相同嚴重程度之多於一次離散發作與研究藥物一起進行之操作 ●劑量不改變 ：研究藥物無變化 ●藥物間斷 ：暫時停止研究藥物 ●停藥：永久性停止研究藥物療法 ●無：未建立新治療 ●藥品：作為AE之直接結果起始之新治療 ●其他：所需之其他操作結果 ●恢復 / 消退：恢復或消退 ●伴隨後遺症恢復 / 消退：伴隨後遺症恢復或消退 ●未恢復 / 未消退 ：未恢復或未消退 ●致死：歸因於AE死亡 ●未知：未知嚴重度 ● 不嚴重 ● 嚴重無法預期之定義

AE，其性質或嚴重程度與提供於當前曲芬替丁研究人員手冊之參考安全性資訊章節中之資訊不一致。事件評估及隨訪時間段及頻率

不良事件將自經由安全性隨訪階段獲得知情同意書之時間記錄。所有AE必須在安全性隨訪階段結束時消退或穩定。若在安全性隨訪階段結束時在進行中，則應指引個體進行適當治療。

在個體停止且在停止時具有進行中的AE或由於AE退出研究之情況下，應隨訪個體且由研究人員治療直至AE已消退、穩定或確立新的慢性基線。不良事件報告

研究人員必須記錄所有觀測的AE及所有報告的AE。在各問診時，研究人員應詢問個體非特異性問題（例如，「自你上一次問診你有沒有注意到任何不同？」）以評估自上一次報告或問診是否經歷任何AE。

應注意，在研究過程期間任何藥品（且特定言之任何新開具藥品）使用可指示AE之發生，其可能需要記錄在AE及伴隨藥品頁上。

所有AE（嚴重及不嚴重）將使用適當醫學術語記錄在AE eCRF頁上。嚴重程度及與研究藥物之關係將由研究人員評估。當可能時，臨床AE應藉由診斷來描述且不藉由症狀來描述（例如，「冷」或「季節性過敏」而非「流鼻涕」）。

所有AE，無論是否與研究藥物相關 ，均必須在AE eCRF上且在個體記錄中充分且完全記錄。嚴重不良事件報告

試驗委託者或指派人員向監管機構報告SAE為監管要求。各管理機構基於確立標準建立報告SAE之時間表。

嚴重AE必須在發現24小時內報告試驗委託者或其指派人員；使用適當表格進行初始及/或後續報告。

在最低限度下，按照適用法規，試驗委託者鑑別的需要加快報告為嚴重、無法預期及與研究藥物有關的事件必須提請負責機構審查委員會/倫理委員會（IRB/EC）注意。此等將由試驗委託者在其評估之後提供。對於歐盟成員國，試驗委託者或其指派人員將視當地法規所需直接向EC提供疑似無法預期嚴重不良反應（SUSAR）之報告。在所有其他國家中，向負責IRB/EC提供此等加快之報告為研究人員之責任。通知負責IRB/EC任何新的及顯著安全性資訊亦為研究人員之責任。

當發生SAE時，研究人員將檢視與事件有關之所有記錄且將填寫紙質SAE表格（對於初始及/或後續資訊）且發傳真或電子郵件（在發現24小時內）至提供於SAE表格上之聯絡資訊。針對任何SAE及/或其他可報告資訊，將在安全性隨訪階段中在最後一劑之研究藥物之後30天追蹤個體，直至此類事件已消退或研究人員以及試驗委託者認為其為慢性或穩定的。在任何SAE（除死亡外）之情況下，將指示研究個體使用ICF中所提供之電話號碼聯絡研究人員（或指派人員）。在報告SAE之後，一旦可行，研究人員或指派人員將訪視經歷SAE之所有個體。

若在研究人員之判斷下，存在事件可能由產品引起之「合理可能性」，則應報告在研究隨訪階段之後（亦即，研究藥物之最後一劑之後30天）發生之嚴重AE。SAE亦應根據當地法規報告至IRB/EC。報告妊娠

在研究期間懷孕之任何個體（有或無AE）必須自研究退出且妊娠必須在發現24小時內向試驗委託者或其指派人員在妊娠表格上報告。將隨訪在研究期間懷孕之任何個體直至妊娠結果。

作為妊娠後果且滿足嚴重標準之任何AE亦應經由SAE表格報告。報告父方藥物暴露

父方藥物暴露定義為在其配偶妊娠之前或期間父親暴露於醫藥產品。任何父方藥物暴露情況必須在發現24小時內經由妊娠表格報告試驗委託者。作為父方藥物暴露之後果且滿足嚴重標準之任何AE亦必須在發現24小時內經由SAE表格報告試驗委託者。由於在此研究中未招收男性，因此僅當並非研究個體之男性攝取研究藥物時才發生父方藥物暴露。報告過度劑量

過度劑量為有意或無意以高於每方案最大建議劑量之劑量投予治療。其必須在發現24小時內在過度劑量表格上報告試驗委託者或指派人員。另外，應獲取過度劑量之所有事件作為方案偏離。臨床監測

進行臨床地點監測以確保人類個體之權利及健康受到保護，所報告之研究數據為準確的、完整的及可驗證的，且研究之進行依從目前批准之方案及（在適用時）一或多個修正，依從GCP及依從適用監管要求。研究地點監測過程之細節描述於單獨臨床監測計劃文件中。統計方法及數據分析統計假設

並列主要指標為RSBQ總評分自基線至第12週之變化及第12週CGI-I評分。使ΔRSBQ及ΔCGI-I分別為曲芬替丁與安慰劑組RSBQ總評分自基線至第12週之平均變化及第12週之平均CGI-I評分之間的差值。 RSBQ：虛無假設為：ΔRSBQ=0，且對立假設為：ΔRSBQ≠0。 CGI-I：虛無假設為：ΔCGI-I=0，且對立假設為：ΔCGI-I≠0。樣品大小確定

對於家族內之各個別假設測試，0.05之雙邊顯著性水準下，174名可評價個體之樣品大小將提供至少95%效力。若家族內之兩個假設測試展示為在0.05下統計學上顯著，則曲芬替丁將優於安慰劑。基於來自2期研究之數據，RSBQ總評分與CGI-I評分之間的相關性低，因此假定該等量度為非依賴性的。因此，偵測兩個並列主要指標之治療差異的總體效力將為至少90%（0.952）。

針對高達5%之預期停止率調整，大約184名個體將以1:1比率隨機分成曲芬替丁或安慰劑。用於分析之個體群體

將在分析中定義及使用以下群體：

安全性分析集將由接受至少一劑之研究藥品的所有隨機分組個體組成。安全性分析集將根據所接受之實際治療分析。安全性分析集將用於安全性分析。

全分析集（FAS）將由接受至少一劑之研究藥品，及RSBQ總評分具有基線值及至少一個基線後值，或CGI-I評分具有至少一個基線後值的所有隨機分組個體組成。FAS將根據其分配之治療來分析，無論所接受之實際治療為何。全分析集將用於功效分析。

符合方案（PP）分析集將由全分析集中不具有將影響功效數據之解釋的重大方案違規之個體組成。符合方案分析集將在研究揭盲之前定義。符合方案分析集將根據所接受之實際治療分析。符合方案分析集將用於敏感性分析。

藥動性分析集將由安全性分析集中之具有至少一個可量測曲芬替丁全血濃度之個體組成。統計分析一般方法

除非另外說明，否則所有統計測試將為使用5%顯著性水準（得到95%（2邊）信賴區間）的2邊測試。若關於並列主要指標之兩種假設測試展示為統計學上顯著，則曲芬替丁將優於安慰劑。

將使用個體之數目以及數據值、平均值、平均值之標準誤差、中值、標準差、最小值及最大值報告連續量測結果。對於各類別結果，將報告各類別之個體的數目及百分比。

將使用重複量測混合模型（MMRM）分析並列主要功效指標。將使用非結構化共變異數矩陣，且Kenward-Roger近似法將用於調整分母自由度。治療比較將基於第12週最小平方平均值之差值。對於RSBQ總評分相對於基線的變化，MMRM模型將包括治療組、年齡組（5至10歲、11至15歲及16至20歲）、問診、基線RSBQ總評分及問診治療組相互作用及問診基線RSBQ總評分之影響。

對於在單個基線後問診（亦即僅第12週）評估之其他次要指標，將使用共變異數分析（ANCOVA）模型來分析相對於基線的變化，該模型具有治療組、年齡組（5至10歲、11至15歲及16至20歲）、基線RSBQ嚴重程度（＜35總評分及≥35總評分）及基線評分之影響。安全性分析

安全性結果將按照治療組使用描述性統計數據概述。將不對安全性指標中之任一者進行正式統計測試。不良事件將使用監管活動醫學辭典（MedDRA）分類成標準術語。治療引發不良事件（TEAE）、引起停止之TEAE、與研究藥物相關之TEAE、最大嚴重程度TEAE、致死性TEAE、SAE及與研究藥物相關之SAE全部都將進行概述。

ECG、生命徵象及體重之描述性統計數據以及臨床實驗室參數（包括自基線之變化）將按時間點列表。另外，將根據國際協調會（ICH）規範，對具有延長QTc間期及QTc間期變化之個體的發病率進行類別分析。藥動性分析

將使用描述性統計數據列出及概述曲芬替丁之全血濃度及可能代謝物數據。若數據允許，則將進行群體PK及PK/PD分析

以使用安全性及功效參數之量測值進一步表徵曲芬替丁之PK概況及暴露反應關係。曲芬替丁全血濃度數據將保持盲化，直至在研究結束時揭盲臨床數據庫。PK及PK/PD分析之細節將在單獨的臨床中呈現。數據及安全性監測委員會

獨立數據及安全性監測委員會（Data and Safety Monitoring Board，DSMB）將在整個研究中定期地審查安全性資訊。DSMB將獨立於試驗委託者且將有權建議由於安全性問題而停止研究。DSMB可檢視盲化、揭盲或部分揭盲數據，但試驗委託者及研究人員將仍對提供至DSMB之數據不知情，直至在研究完成時數據庫之官方揭盲。將在DSMB章程中單獨描述成員資格、活動、責任及會議頻率。最小化偏倚之量度

符合條件的個體將使用交互式響應技術（interactive response technology，IRT）系統以1:1比率隨機分成兩個治療組（曲芬替丁或安慰劑）中之一者。隨機分組將根據年齡組（5至10歲、11至15歲及16至20歲）及基線RSBQ嚴重程度（＜35總評分及≥35總評分）分層。分配將基於預先產生之區組隨機化（permuted-block randomization）排程。盲化將藉由限制研究人員及試驗委託者人員及/或指派人員獲取治療代碼且為曲芬替丁及安慰劑治療提供相同封裝來保證。破壞研究盲化/個體代碼

對於最終分析，在所有個體已完成研究且鎖定臨床數據庫之後，所有個體之治療代碼將釋出給試驗委託者。對於DSMB安全性評述，治療代碼將釋出給獨立統計學家/程式設計師以產生揭盲統計輸出。試驗委託者及研究人員將保持不知情。

不鼓勵在研究期間對個別治療分配之揭盲。若認為對於個體之照護有必要，則研究人員可在醫學緊急情況下破壞盲化。研究人員應在揭盲個體之治療之前盡一切可能聯絡醫學監測者討論該事件。未聯絡醫學監測者並不妨礙研究人員揭盲個體。在緊急情境下，可由研究人員自IRT系統獲得個體之治療分配。應遵循之過程之細節提供於單獨IRT手冊中。在IRT系統用於執行代碼破壞之情況下，試驗委託者或指派人員將立即經由來自IRT系統的發生揭盲之自動化通知告知。通知僅通知試驗委託者或指派人員發生揭盲，且不包括關於揭盲個體之治療分配之任何資訊。道德考慮

研究將遵照方案、赫爾辛基宣言、ICH GCP及其他適用監管要求（例如，嚴重違規報告、緊急安全性量測及EU GDPR）進行。

研究將根據美國健康保險便利及責任法案（Health Insurance Portability and Accountability Act，HIPAA）規定、美國FDA GCP法規（US CFR 21第50、54、56及312編）及關於GCP（E6）及臨床安全性數據管理（E2A）之ICH指南進行。根據指令75/318/EEC，如由指令91/507/EEC所修正，最終臨床研究報告將由研究人員及/或將在寫臨床研究報告前指定之協調研究人員簽署。研究人員或指派人員將向IRB/EC提供所有必需的材料，包括方案之複本、知情同意書及任何個體資訊或廣告材料。

研究將不開始直至IRB/EC提供方案及知情同意書之書面批准及直至研究人員已獲得經批准之文件且試驗委託者收到複本為止。在實施之前，所有修正將遞送至IRB/EC以提供資訊（修正較少）或用於提交（修正較多）。研究人員將根據適用政府法規且與由試驗委託者確立之策略一致，向IRB/EC及試驗委託者供應關於此研究之進展之適當報告，包括任何必需安全性更新。

根據US CFR 21第50編之條文，且由於此研究涉及大於最小風險但呈現對入選之所有個體之直接益處的可能性，因此同意書應根據當地IRB要求獲自LAR，通常監護人或雙親至少一人。若且當PI認為且根據當地IRB要求未成年人有能力時，將給未成年人同意參與之機會。恰當執行，在任何篩選程序之前，必須自各LAR/個體獲得知情同意書/同意。LAR定義為『個體，或在適用法律下經授權代表預期個體同意個體參與研究涉及之程序的司法或其他個體（judicial or other body）』（US CFR 21第50編）。

對於為未成年人之個體，書面知情同意書將自LAR獲得。對於不為未成年人之個體而言，書面知情同意書將自LAR，或若研究人員認為有能力，自個體獲得。當同意書由LAR提供時，當可能時，應記錄個體對參與之同意。同意為未成年人或不具有同意能力之成人參與研究之肯定。若書面同意不可能，則允許口頭同意且必須記錄。若個體同意不可能，則地點必須記錄不能夠提供書面或記錄個體同意之理由。

若個體18歲生日在研究期間發生且研究人員認為個體能夠同意，則個體應簽署知情同意書。若需要且根據IRB或EC政策及適用當地法律，應進行重新同意。

個體之照顧者亦必須在參與任何研究程序之前提供關於其參與研究之知情同意書。

在最低限度下知情同意書必須包括GCP及US CFR 21第50.25編之ICH指南中描述之同意書之要素。計劃使用之ICF之複本將由試驗委託者或指派人員檢視可接受性，且必須由研究人員或指派人員連同方案提交給適當IRB/EC，以便在該研究地點開始研究之前檢視及批准。同意書必須呈預期個體之LAR可充分理解的語言。在將運送研究藥物供給且可起始研究之前，研究人員必須向試驗委託者或指派人員提供批准方案及ICF的IRB/EC書函之複本。

若在研究期間可能與個體相關之新資訊變得可用，則必須修正同意書。必須將任何修正提交至適當IRB/EC以供在使用之前檢視及批准。實施例3. 開放標記延長研究

計劃進行40週、多中心、開放標記延長（open-label extension，OLE）研究。完成前述雙盲研究（實施例2）之個體將符合入選OLE之條件。程序在前期研究之第12週/治療結束（end of treatment，EOT）問診進行之前，法定代理人（LAR）/個體必須同意。前期研究之第12週/EOT問診將充當本發明研究之基線問診。在前期研究之第12週/EOT問診時收集的數據充當本發明研究之基線數據。該研究將具有兩個階段： ● 治療階段：40週（用曲芬替丁治療如上文在實施例2中所述） ● 安全性隨訪階段：30天開放標記治療階段（40週）

前期研究之第12週/EOT問診充當本發明研究之基線問診（第1次問診）。本發明研究之第一劑之研究藥物意欲在完成所有基線評估之後在研究地點投予。由於在大多數情況下，個體將在此研究之基線問診之早晨接受來自前期研究的最後一劑之研究藥物，接著將在基線問診已完成之後以晚上劑形式投予此研究之第一劑之研究藥物。必須在第一劑之後2至3小時進行心電圖（electrocardiogram，ECG）且將在完成ECG時取得PK樣品。在觀測到≥500 ms之入選後QTcF持續時間或相比於本發明研究基線時（給藥前）之平均QTcF間期≥60 ms之增加的情況下必須停止研究藥物。

若研究人員判斷對於個體，接受本發明研究之第一劑，且隨後等待2-3小時以進行ECG及取得PK樣品，當天時間過晚，則個體可在第二天早晨返回臨床以接受第一劑，且隨後等待2-3小時以進行ECG及取得PK樣品。一天兩次給藥，早晨一次且晚上一次。個體不應在劑投予之前1小時及在劑投予之後1小時進食。除了在基線問診地點分配之研究藥物之外，將額外研究產品直接運送至個體或問診護士。研究藥物運送、返還及責任制將根據藥物分配計劃進行。各地點亦將具有藥物分配至個體之計劃。將由問診護士在家庭問診時確認至個體家之遞送。

個體將在第2週、第12週、第26週及第40週/提前終止（ET）時返回臨床進行評估。安全性隨訪階段（30天）

個體將接受隨訪電話呼叫以評估在最後一劑之研究藥物之後30天之安全性。等效物

在不偏離本發明精神或基本特徵之情況下，本發明可以其他特定形式體現。前述具體實例因此應在所有態樣中均欲視為說明性而非限制本發明。本發明之範疇因此由所附申請專利範圍而非由前述描述來指示，且具有申請專利範圍等效性之含義及範圍內的所有變化因此均意欲包涵於本文中。實施例4 患有雷特氏症候群之兒科患者中的曲芬替丁劑量選擇目標：

分析之目標為：（i）使用來自5個1期研究及4個2期研究之數據改良群體藥動性（PK）模型；（ii）使用經更新之群體PK模型產生患有雷特氏症候群之患者的個別暴露量測值（包括時間0至12小時的濃度-時間曲線下面積[AUC_0-12 ]、最大觀測藥物濃度[C_max ]及在穩態下的給藥時間間隔期間的平均藥物濃度[C_avg ]）；（iii）產生暴露-反應（exposure-response，E-R）模型以表徵來自2期雷特氏症候群研究中收集之數據的主要功效指標（臨床整體印象-改善[CGI-I]及雷特氏症候群行為問卷[RSBQ]評分）與曲芬替丁暴露之間的關係；（iv）使用改良的群體PK模型進行隨機模擬以預測下表中之給藥方案投予後的曲芬替丁暴露（縮寫：BID，每日兩次）。比較模擬暴露範圍與發現與患有雷特氏症候群之兒科及成人患者中之功效相關之目標暴露範圍；及（v）使用群體PK及E-R模型進行隨機模擬以預測較年輕兒科患者（年齡2至5歲）之反應概況。群體藥動性研究描述於美國衛生及公共服務部（U.S. Department of Health and Human Services），食品藥物管理局產業指南（Food and Drug Administration Guidance for Industry）「Population Pharmacokinetics」（2019年7月）及「Exposure-Response Relationships - Study Design, Data Analysis, and Regulatory Applications」（2003）中。此等文獻可見於：https://www.fda.gov/drugs/guidance-compliance-regulatory-information/guidances-drugs。舉例而言，濃度-時間下面積（area under the concentration-time，AUC）完整曲線為用於表示一段時間內之平均藥物濃度之典型藥動性變數。其亦為可用於比較在多劑至單劑暴露之後藥物暴露之變數。常適用於使長期藥物功效與穩態AUC相關，因為該等功效通常反映在多次給藥之後的每日藥物暴露。藥物之峰值血漿濃度（C_max ）可與藥效性反應，尤其不良事件相關。可使用熟習臨床藥理學技術者已知之標準方法來測定血漿或其他生物流體中之臨床使用中的藥物，例如曲芬替丁之AUC、C_max 及其他藥動性參數。

體重（kg ）	劑量	每日總劑量
12至20	30 mL（6 g）BID	60 mL（12 g）
＞ 20至35	40 mL（8 g）BID	80 mL（16 g）
＞ 35至50	50 mL（10 g）BID	100 mL（20 g）
＞ 50	60 mL（12 g）BID	120 mL（24 g）

數據描述：

用於曲芬替丁之群體PK模型產生的數據來自5個1期研究及4個2期研究，包括患有雷特氏症候群及其他疾病之患者。在290名個體中收集之總計3058個曲芬替丁濃度記錄可用於分析中之潛在用途。來自94名健康志願者、93名患有雷特氏症候群之患者（成人及兒科）、103名患有其他疾病之患者的混合的完全概況及稀疏數據可用於此分析。

對來自具有可用曲芬替丁暴露估計值的患有雷特氏症候群之患者加安慰劑患者的數據進行CGI-I評分之暴露-反應分析。此分析中所包括之所有患者在曲芬替丁或安慰劑給藥之後量測有至少1個CGI-I評分。彙集來自52名患有雷特氏症候群之成人患者及81名患有雷特氏症候群之兒科患者的數據以用於此分析。

對來自具有可用曲芬替丁暴露估計值的患有雷特氏症候群之兒科患者加安慰劑患者的數據進行RSBQ評分之暴露-反應分析。此分析中所包括之所有患者在曲芬替丁或安慰劑給藥之後量測有至少1個RSBQ評分。RSBQ E-R分析數據集僅包括81名患有雷特氏症候群之兒科患者。暴露量測

基於最終群體PK模型及個別經驗貝氏（Bayesian）PK參數估計值，經由整合各患者之預測濃度-時間曲線，使用NONMEM（非線性混合效應模型化工具）產生每日曲芬替丁暴露之個別量測值（C_max 、AUC_0-12 及C_avg ）。此等時變每日曲芬替丁暴露量測值用於功效之後續E-R分析中。在E-R分析中，安慰劑患者之暴露量測值設定為零。藥效性取樣策略：

用於E-R功效模型化之指標包括來自兩個臨床研究之CGI-I評分及來自一個臨床研究之RSBQ評分。在第5天、第14天、第17天及第26天量測CGI-I評分且在第21天、第28天、第42天及第54天量測CGI-I評分。所有患者在前14天接受安慰劑，因此第14天視為曲芬替丁治療之「真正基線」。在第14天、第28天、第42天及第54天收集RSBQ評分。群體藥動性分析方法：

用於產生曲芬替丁群體PK模型之關鍵步驟為：1）探索性數據分析；2）使用來自9個臨床研究之彙集數據，經由應用、重新估計及改良群體PK模型產生基礎結構模型；3）使用正向選擇評價共變量效應；4）完全多變數模型評價；5）共變量之反向消除；6）最終模型改良；及7）模型評價。所評價之連續共變量包括年齡、體重、身體質量指數（body mass index，BMI）、估計腎小球濾過率、總膽紅素、丙胺酸轉胺酶及天冬胺酸轉胺酶。所評價的唯一類別共變量是性別及疾病狀態之組合（sex and disease state，SEXDS），其中：對於男性健康志願者，SEXDS=0，對於女性健康志願者，SEXDS=1，對於患有雷特氏症候群之患者（僅女性），SEXDS=2，對於患有其他疾病A之患者（僅男性），SEXDS=3，對於患有其他疾病B之男性患者，SEXDS=4，且對於患有其他疾病B之女性患者，SEXDS=5。共變量分析使用標準正向選擇-反向消除方法鑑別PK變化性之統計學上顯著之（α=0.001）預測因子，該等預測因子亦解釋針對其進行測試之各別PK參數之個體間變化性（interindividual variability，IIV）的足夠比例（亦即，使IIV減少≥5%）。使用基於模擬的經預測校正之視覺預測檢查（prediction-corrected visual predictive check，pcVPC）方法驗證最終PK模型以評估基於模型之模擬數據與所觀測數據之間的一致性。暴露-反應分析方法

所遵循的用於產生CGI-I及RSBQ評分之E-R模型的總程序為：1）基於群體PK模型產生個別暴露估計值；2）探索性數據分析；3）併入藥物暴露功效之基礎結構模型產生；4）共變量效應之評價；5）最終模型改良；及6）模型評價。在功效指標分析中評價之共變量為年齡、體重及BMI。使用基於模擬的視覺預測檢查（visual predictive check，VPC）方法驗證最終E-R功效模型以評估基於模型之模擬數據與所觀測數據之間的一致性。兒科模擬方法

使用配對年齡及體重，自國家健康與營養調查數據產生4000名兒科患者（年齡2至5歲）之虛擬群體。模擬在投予至多5個所提議給藥方案之後兒科群體之曲芬替丁濃度。此藉由自最終群體PK模型中PK參數之估計分佈隨機取樣來進行。將虛擬患者分成體重段，其中在各段中投予不同劑量。預測的濃度-時間曲線用於計算虛擬兒科群體中之個別曲芬替丁暴露估計值（濃度-時間曲線下面積[AUC]、AUC_0-12 及C_max ）。鑑別產生展現與5至15歲患者之目標暴露範圍的最大重疊之虛擬兒科患者中的暴露範圍之一或多種兒科給藥方案。群體藥動性分析結果：

281名個體中總計2759個曲芬替丁血漿濃度用於產生群體PK模型。分析數據集包含中值（範圍）年齡為22（5至64）歲且中值（範圍）體重為65.6（15.1至139.6）kg之個體，其中52.8%之分析群體為男性且47.2%為女性。

曲芬替丁之最終群體PK模型為具有一級吸收、線性消除及針對健康志願者及患者之2個獨立指數誤差模型的2室模型。該模型包括用於經口給藥（相對生物可用性[F1]）及經由胃管給藥（F1G）之單獨生物可用性術語。使用指數誤差模型針對一級吸收（k_a ）、清除率（CL）、中央分佈體積（V_c ）、周邊分佈體積（V_p ）及隔室間清除率（intercompartmental clearance，Q）來估計個體間變化性。

最終群體PK模型中包括總共4種共變量參數關係。共變量分析未鑑別任何額外統計學上顯著之共變量效應，其能夠描述其所測試之PK參數中之至少5% IIV。因此，最終PK模型包括體重作為CL（作為效力函數）及V_c （作為效力函數）兩者之顯著預測因子，及SEXDS作為CL（作為比例函數）及Vc（作為比例函數）兩者之顯著預測因子。

在改良階段期間，SEXDS變數對CL及V_c 兩者之影響是藉由組合相關類別及評價對於與各參數的此等共變量關係之參數估計值之精確度的影響而進一步改良。在改良與CL及Vc兩者之SEXDS共變量-參數關係之後，最終群體PK模型在患有一種疾病之患者中包括CL之比例偏移且對於雷特氏症候群患者及患有另一種疾病之患者兩者包括V_c 之比例偏移。

最終PK模型參數估計值及其相關精確度（表示為百分比之相對標準誤差（relative standard error）[% RSE]）呈現於下表中。所有固定效應參數以極佳精確度（% RSE≤9.77%）估計。共變量效應參數以合理精確度（% RSE≤37.8%）估計。所有隨機效應參數亦以良好精確度（對於IIV及RV參數，分別≤33.5%及≤11.0%）估計。

參數	最終參數估計值	個體間變化性之幅度
群體平均值	% RSE	最終估計值	% RES
CL：中心清除率（L/h）	11.5	1.97	19.0 %CV	15.9
CL：CL之（WTKG/65）之指數	0.525	6.60
CL：疾病A之CL之比例變化=1	0.140	33.7
V_c ：中心體積（L）	22.2	2.19	17.9 %CV	21.1
V_c ：雷特氏症候群之V_c 之比例變化=1	-0.562	36.1
V_c ：疾病B之Vc之比例變化=1	-0.374	37.8
Vc：Vc之（WTKG/65）之指數	0.770	14.1
Q：分佈清除率（L/h）	1.02	8.09	81.9 %CV	20.0
Vp：周邊容積（L）	53.0	9.77	28.6 %CV	33.5
k_a ：一級吸收速率常數（1/h）	0.195	3.96	57.8 %CV	24.8
F1：經口生物可用性	0.770	3.63	NE	NA
F1G：胃管生物可用性	0.847	6.52	NE	NA
HV殘餘變化性	0.0305	11.0	17.5 %CV	NA
患者殘餘變化性	0.131	8.10	36.2 %CV	NA
目標函數之最小值=8393.715

縮寫：% CV，表示為百分比之變化係數（coefficient of variation）；HV，健康志願者（healthy volunteer）；NA，不適用（not applicable）；NE，未估計（not estimated）；% RSE，表示為百分比之相對標準誤差；WTKG，體重（kg）。

pcVPC模型評價指示曲芬替丁濃度時程之集中趨勢及變化性之幅度由最終群體PK模型相當良好地描述。 CGI-I暴露-反應分析結果

CGI-I E-R分析數據集包括在133名患有雷特氏症候群之患者中所量測的472個CGI-I評分。此分析群體中之所有患者均為女性，其中中值年齡（範圍）為14（5至44）歲。基線之中值（範圍）體重為30.4（15.1至79.0）kg。分析群體中之中值CGI-I評分為4，其中最小評分為2且最大評分為5。

CGI-I評分之E-R功效模型為在logit尺度（logit scale）上具有3個附加組分之比例優勢模型（proportional odds model）：基線CGI-I評分、安慰劑時程及藥物功效。安慰劑時程為指數時程模型，其包括估計變率之參數，及曲芬替丁C_max 之線性函數描述藥物功效。在正向選擇期間所測試之共變量效應中無一者引起目標函數之同步統計學上顯著之改良（α=0.01）及IIV之5%降低。

最終CGI-I E-R模型參數估計值及其相關精確度（% RSE）呈現於下表中。除AVGCMAX之斜度上的略高% RSE（% RSE=44.83）以外，剩餘固定效應參數以極佳精確度（% RSE≤8.101%）估計。附加IIV以logit函數估計，且以良好精確度（% RSE=25.42%）估計。

參數	最終參數估計值	個體間變化性之幅度
群體平均值	% RSE	最終估計值	% RES
LG1：CGI-I評分之截距值=2（logit）	-5.234	6.842	1.588 SD	25.42
LG2：CGI-I評分之截距值=3（logit）	3.319	7.813	NE	NA
LG3：CGI-I評分之截距值=4或5（logit）	5.249	8.101	NE	NA
RATE：歸因於時間之CGI-I反應之變化的指數（Logit）	0.01420	固定	NE	NA
SLP：AVGCMAX之斜度（1/(μg/mL)）	0.01210	44.83	NE	NA
目標函數之最小值=836.514

縮寫：AVGCMAX，平均最大觀測曲芬替丁濃度；CGI-I，臨床整體印象-改善；% CV，表示為百分比之變化係數；NA，不適用；NE，未估計；% RSE，表示為百分比之相對標準誤差；SD，標準差（standard deviation）。

VPC曲線表明，CGI-I E-R模型為合理的且基本上不偏，其中在曲線中之任一者中無明顯的顯著傾向或實質錯配之跡象。

使用來自最終CGI-I模型之典型值產生在0至600 μg/mL之第42天C_max 值範圍內CGI-I評分之預測概率，如圖10中所示。根據該模型，對於僅有安慰劑治療之常型患者，在治療42天之後，預測3（最低限度地改善）或更低之CGI-I評分之概率為47.5%。而治療第42天3或更低之CGI-I評分之概率在用曲芬替丁治療之患者中增加至84.5%，其中平均第42天C_max 為150 μg/mL。預測治療第42天2（很大改善）或更低之CGI-I評分之概率在用安慰劑治療之患者中為3.17%，且在用曲芬替丁治療之個體中為16.8%，其中平均第42天C_max 為150 μg/mL。此等結果表明，相較於安慰劑，在治療42天之後，用曲芬替丁治療之患者（其獲得150 μg/mL之平均第42天Cmax）大約1.8倍更可能呈現相對於基線「最低限度地改善」且大約5.3倍更可能呈現相對於基線「很大改善」。 RSBQ暴露-反應分析結果：

RSBQ E-R分析數據集包括在患有雷特氏症候群之81名兒科患者中量測的324個RSBQ評分。此分析群體中之所有個體為女性，且患者之中值（範圍）年齡為9（5至16）歲。基線之中值體重為23.3 kg，其範圍為15.1至62.1 kg。分析群體中之中值（範圍）基線RSBQ評分為42（13至69）分。在安慰劑組中，RSBQ評分相對於基線之中值變化百分比是在54天中-5.74%。對於200 mg/kg每日兩次（BID）之劑量之曲芬替丁治療，RSBQ評分在54天中之中值變化百分比為-14.4%，指示相比於安慰劑治療之較大改善。

RSBQ反應之最終E-R模型為包括估計基線RSBQ評分及斜度之參數的線性時程模型。指數函數描述平均每日曲芬替丁AUC_0-12 與斜度之間的關係。在正向選擇期間所測試之共變量效應中無一者引起目標函數之同步統計學上顯著之改良（α=0.01）及IIV之5%降低。

最終RSBQ E-R模型參數估計值及其相關精確度（% RSE）呈現於下表中。固定效應參數以良好精確度（% RSE≤18.7%）估計。所有隨機效應參數亦以良好精確度（對於IIV及RV參數，分別% RSE≤30.6%及% RSE=19.2%）估計。

參數	最終參數估計值	個體間變化性之幅度
群體平均值	% RSE	最終估計值	% RES
BL：基線RSBQ評分	41.6	3.10	11.1 SD	15.3
SLP：時間效應之斜度	-0.0527	固定	0.155 SD	30.6
SLP：SLP上AUC_0-12 的指數	0.00204	18.7
附加殘餘誤差	14.5	19.2	3.80 SD	NA
目標函數之最小值=1548.535

縮寫：AUC0-12，時間0至12小時之濃度-時間曲線下面積；NA，不適用；RSBQ，雷特氏症候群行為問卷；% RSE，表示為百分比之相對標準誤差；SD，標準差。

VPC曲線表明，RSBQ E-R模型為合理的且基本上不偏，其中在曲線中之任一者中無明顯的顯著傾向或實質錯配之跡象。

使用來自最終RSBQ E-R模型之典型值產生在0至1300 μg×h/mL之穩態（AUC0-12, ss）值的時間0至12小時濃度-時間曲線下面積範圍內的預測RSBQ評分。圖11展示在治療之第42天RSBQ評分相對於AUC_0-12 的預測變化。點線表示零之基線變化，實線表示用於傳達模型之數據中之所觀測暴露的範圍，且短劃線表示目標穩態暴露範圍。根據該模型，安慰劑組典型個體在42天之後僅將經歷相對於基線-2.21分之RSBQ評分的改善，而將預期用曲芬替丁治療42天，獲得800 μg×h/mL之AUC_0-12,ss 值的個體之RSBQ評分相對於基線改善-11.3分。此等結果指示與安慰劑相比，在治療42天之後，將預期具有800 μg×h/mL之AUC_0-12,ss 的用曲芬替丁治療之患者經歷RSBQ評分的5.1倍較大改善。模擬結果

使用上文所描述之最終群體PK模型進行模擬，且鑑別經預測產生與目標暴露範圍之最大重疊的各體重段之劑量：對於9至12 kg體重段5.18 g BID、對於＞12至20 kg體重段5.86 g BID，及對於＞20 kg體重段7.19 g BID。由於此等劑量在臨床環境中不實際，因此將劑量捨入至最接近公克，且使用估計給藥方案（對於9至12 kg體重段5.0 g BID、對於＞12至20 kg體重段6.0 g BID，及對於＞20 kg體重段7.0 g BID）再次進行模擬。圖12為概述遵循估計給藥方案的各體重段之預測第14天AUC_0-12 值的盒狀圖（縮寫：AUC_0-12 ，時間0至12小時的濃度-時間曲線下面積；BID，每日兩次；n，個體數目；NHANES，國家健康與營養調查（National Health and Nutrition Examination Survey））。

對於9至12 kg體重段5.0 g BID、對於＞12至20 kg體重段6.0 g BID，及對於＞20 kg體重段7.0 g BID之估計劑量產生與第14天AUC_0-12 =790至967 μg×h/mL之目標暴露範圍良好重疊的第14天AUC_0-12 值。結論：

使用曲芬替丁之9個臨床研究之PK結果產生改良的群體PK模型。此模型證實，相比於安慰劑，如藉由CGI-I及RSBQ評分所量測，較高曲芬替丁暴露與雷特氏症候群之較大改善相關。CGI-I模型表明，相較於安慰劑，在治療42天之後，用曲芬替丁治療之患者（其獲得150 μg/mL之平均穩態Cmax）大約1.8倍更可能呈現相對於基線「最低限度地改善」且大約5.3倍更可能呈現相對於基線「很大改善」。RSBQ模型指示與安慰劑相比，在治療42天之後，將預期用曲芬替丁治療之患者（其獲得800 μg×h/mL之AUC_0-12,ss ）經歷RSBQ評分相對於基線的5.1倍較大改善。實施例5 用於治療患有雷特氏症候群之二至五歲女童的曲芬替丁主要目標

研究用口服曲芬替丁治療患有雷特氏症候群之二至五歲女童之安全性及耐受性，且表徵患有雷特氏症候群之二至五歲女童中口服曲芬替丁之藥動性主要指標

安全性指標如下：治療引發不良事件（TEAE）；嚴重不良事件（SAE）；由於不良事件退出；及/或其他安全性評估中之潛在臨床上重要的變化。

藥動性（PK）指標如下：曲芬替丁之全血濃度及/或使用群體PK方法之曲芬替丁PK參數探索性目標

研究用口服曲芬替丁治療患有雷特氏症候群之二至五歲女童之功效，及研究用口服曲芬替丁治療對患有雷特氏症候群之二至五歲女童總體生活品質之益處探索性指標

探索性指標如下：在第12週及治療結束（EOT）時臨床整體印象-改善（CGI I）評分；在第12週及EOT時照顧者整體印象-改善（Caregiver Global Impression-Improvement，CaGI-I）評分；自基線至第12週及EOT之臨床整體印象-嚴重程度（CGI S）變化；自基線至第12週及EOT之照顧者整體印象-嚴重程度（Caregiver Global Impression-Severity，CaGI-S）變化；及/或基線至第12週、第24週、第38週、第64週、第90週及第116週之兒童期神經障礙影響（ICND）量表之總體生活品質等級變化測試產品、劑量及投藥

個體將用2 g BID曲芬替丁開始治療。劑量將在第2週問診時增加至3 g BID，在第4週問診時增加至4 g BID，且在第8週問診時增加至5 g BID。在各情況下，僅當研究人員判斷個體良好耐受治療時，劑量將增加。各劑可經口投予或藉由胃造口術（G）管投予（經由胃空腸[GJ]管投予之各劑量必須經由G端口投予）。

在研究之任何時刻，若個體無法耐受投予所分配劑量（例如若個體經歷腹瀉），則研究人員可指示照顧者將研究藥物之劑量降低至低至1 g BID之劑量。另外，可在前6週內撤銷至多四劑（總計，連續或非連續）。研究人員將按耐受度增加劑量而且將以個體可耐受之最高劑量（高達5 g BID）繼續進行治療。此最終所分配劑量（亦即最高耐受劑量）必須BID給與，且早晨及晚上劑量必須相同。研究設計

此為曲芬替丁用於治療患有雷特氏症候群之2至5歲女童的多中心、開放標記研究。2至4歲女童必須體重≥9 kg。亦可招收體重≥9及＜12 kg之5歲女童。

該研究將具有三個主要階段：

篩選階段：至多4週

治療階段階段A：12週階段B：至多大約24個月

安全性隨訪階段：30天篩選階段（至多4週）

在篩選階段期間，將評估個體之研究合格性。僅滿足所有納入標準且不滿足排除標準之彼等個體將符合研究之條件。

個體將針對雷特氏症候群之診斷評價。另外，必須存在MECP2 突變之驗證記錄。

研究人員不應出於將個體招收入研究中之目的而停個體之禁止藥品。應僅當認為臨床上適合且在治療醫師諮詢下停止藥品。

在篩選階段期間，照顧者將開始寫半結構化照顧者日記。治療階段A（12週）

治療階段A經設計用於評價此群體中之曲芬替丁之給藥、耐受性及藥動性。治療階段為大約12週。在治療階段A完成之後，將分析數據。

基線問診（第2次問診）可在完成篩選程序之後且尚未排除不滿足研究之合格性的個體時進行。符合條件的個體將在第-1天向臨床單元報到以進行基線評價。

一天兩次給藥，早晨一次且晚上一次。

研究藥物之第一劑將在完成所有基線評估之後投予，或若研究人員判斷當天時間過晚，則在第二天投予。接受第一劑之日將視為給藥之第1天。必須在第一次給藥之後2至3小時進行一式三份ECG，且將在完成ECG後相隔至少1小時取得兩個PK樣品。在觀測到≥500 ms之隨機分組後QTcF持續時間或相比於基線時（給藥前）之平均QTcF間期≥60 ms之增加的情況下必須停止研究藥物。

在所有參與者完成治療階段A（及30天隨訪階段，若適用）之後，將寫就彼等數據之臨時臨床研究報告。最終臨床研究報告將在完成整個研究之後書寫。治療階段B（至多大約24個月）

治療階段B經設計以評估用曲芬替丁進行之長期治療之安全性及功效。

劑量可在如以上測試產品、劑量及投藥章節中所論述之研究期間降低。

在治療階段B期間，個體將在基線問診之後24週及38週完成評估，且隨後其後每26週直至研究結束或終止。評估可在臨床或地點之外由主要研究人員酌情處理及在試驗委託者或醫學監測者之先前批准下完成。安全性隨訪階段（30天）

若個體提前停止或不進入另一曲芬替丁研究，則照顧者將接受隨訪電話呼叫以評估在最後一劑之研究藥物之後大約30天之個體安全性。

評估時程提供於表S-1（基線、篩選及治療階段A）及表S-2（治療階段B及安全性隨訪）中。表S-1

階段	篩選	基線	治療階段A
問診		第 -1 天	第 2 週 ^a	第 4 週	第 8 週	第 12 週
問診編號	1	2	3	4	5	6
問診窗口（天）	N/A	N/A	±3	±3	±3	+3
問診類型 ^g	臨床或地點外
知情同意書	X
納入/排除標準	X	X
醫療史及人口統計數據	X
確認記錄之雷特氏症候群診斷及MECP2 突變	X
雷特氏症候群病史	X
雷特氏症候群臨床嚴重程度量表	X
身體檢查 ^g	X	X	X	X	X	X
生命徵象^b	X	X	X	X	X	X
身高	X					X
體重	X	X	X ^g	X ^g	X ^g	X ^g
12導程心電圖（ECG）^c	X^c	X^c	X	X	X	X^c
臨床實驗室測試	X	X	X	X	X	X
尿分析	X	X	X			X
TSH、游離T3、游離T4	X
用於藥動性之血液樣品^d		X^d	X^e	X^e	X^e	X^e
臨床整體印象-改善（CGI-I）			X	X	X	X
臨床整體印象-嚴重程度（CGI-S）	X	X	X	X	X	X
照顧者整體印象-改善（CaGI-I）			X	X	X	X
照顧者整體印象-嚴重程度（CaGI-S）	X	X	X	X	X	X
兒童期神經障礙影響（ICND）量表之總體生活品質等級		X				X
半照顧者日記之分配及檢視	X	X	X	X	X	X
伴隨藥品	X	X	X	X	X	X
不良事件之評估	X	X	X	X	X	X
研究藥物分配之授權^f		X------------------------------------------------------X
研究藥物返還^f			X---------------------------------------X
研究藥物責任制^f			X	X	X	X

縮寫：EOT=治療結束；ET=提前終止；TSH=促甲狀腺激素^a 基線後問診之時間安排將自給藥第一天（第1天）計算（亦即第2週問診將在給藥第一天之後2週[±3天]發生）。^b 生命徵象將包括體溫、靜息呼吸速率、坐姿收縮及舒張血壓及脈搏率。應在個體已坐≥3分鐘之後量測坐姿血壓。^c ECG將在第1次問診（篩選）時、在第2次問診（基線）時、第1天在給藥之後2至3小時及第12週一式三份地完成。單一ECG將在所有其他指定問診時完成。^d 給藥前PK血液樣品必須在基線（第2次問診）投予研究藥物之前收集。在投予研究藥物之第一劑之後，將在給藥之後大約1至3小時收集兩個PK樣品，且應盡一切努力使兩個樣品隔1小時。^e 在第3次問診、第4次問診、第5次問診及第6次問診時或在提前終止時，將以以下時間間隔中之一者收集兩個PK樣品：給藥之後1至3小時、給藥之後4至7小時、給藥之後8至11小時。在研究之持續時間內，應盡一切努力在指定時間間隔（給藥之後1至3小時、給藥之後4至7小時及給藥之後8至11小時）中之每一者內在第3次、第4次、第5次及第6次問診收集兩個PK樣品。在時間間隔內獲取之兩個PK樣品應隔至少一小時收集。^f 研究產品將直接運送至個體。將由問診護士確認任何至個體之遞送。研究藥物運送、返還及責任制將根據藥物分配計劃進行。另外，當在臨床進行問診時，研究藥物將在基線問診期間在地點分配，額外研究產品將直接運送至個體。^g 研究問診可在臨床或地點之外由主要研究人員酌情處理及在試驗委託者或醫學監測者之先前批准下進行。篩選、基線及EOT問診應儘可能在臨床進行。當研究問診在地點之外進行時，將不需要身體檢查。應儘可能在地點外問診時量測體重。表S-2

階段	治療階段B	安全性隨訪
問診	第 24 週	第 38 週	第 64 週	第 90 週	第 116 週 / EOT/ET	EOT/ET +30 天
問診編號	7	8	9	10	11	8
問診窗口（天）	±7	±7	±7	±7	±7	+4
問診類型 ^a	臨床或地點外	電話或遠距醫療
身體檢查 ^a	X	X	X	X	X
生命徵象^b	X	X	X	X	X
身高					X
體重	X	X	X ^a	X ^a	X ^a
12導程心電圖（ECG）	X	X	X	X	X
臨床實驗室測試	X	X	X	X	X
尿分析	X	X	X	X	X
TSH、游離T3、游離T4
臨床整體印象-改善（CGI-I）	X	X	X	X	X
臨床整體印象-嚴重程度（CGI-S）	X	X	X	X	X
照顧者整體印象-改善（CaGI-I）	X	X	X	X	X
照顧者整體印象-嚴重程度（CaGI-S）	X	X	X	X	X
兒童期神經障礙影響（ICND）量表之總體生活品質等級	X	X	X	X	X
半照顧者日記之分配及檢視	X	X	X	X
伴隨藥品	X	X	X	X	X	X
不良事件之評估	X	X	X	X	X	X
研究藥物分配之授權^c	X-----------------------------------------------------X
研究藥物返還^c	X-----------------------------------------------------X
研究藥物責任制^c	X	X	X	X	X

縮寫：EOT=治療結束；ET=提前終止；TSH=促甲狀腺激素^a 研究問診可在臨床或地點之外由主要研究人員酌情處理及在試驗委託者或醫學監測者之先前批准下進行。篩選、基線及EOT問診應儘可能在臨床進行。當研究問診在地點之外進行時，將不需要身體檢查。應儘可能在地點外問診時量測體重。^b 生命徵象將包括體溫、靜息呼吸速率、坐姿收縮及舒張血壓及脈搏率。應在個體已坐≥3分鐘之後量測坐姿血壓。^c 研究產品將直接運送至個體。將由問診護士確認任何至個體之遞送。研究藥物運送、返還及責任制將根據藥物分配計劃進行。另外，當在臨床進行問診時，研究藥物將在基線問診期間在地點分配，額外研究產品將直接運送至個體。研究持續時間

個別研究個體參與之持續時間將為大約29個月，由長達4週之篩選階段、12週治療階段、大約24個月治療階段及30天之安全性隨訪階段組成。

研究完成日期定義為所有地點之最終個體完成其最終方案定義之評估的日期。

納入及排除之主要標準為了符合此研究之條件，個體必須滿足所有納入標準且不滿足任何排除標準。納入標準：

1. 在進行任何研究程序之前的知情同意書需要如下： a. 書面知情同意書將自法定代理人（LAR）獲得。將根據機構審查委員會（IRB）或倫理委員會（EC）政策及適用當地法律進行獲得知情同意書之過程。 b. 個體之照顧者亦必須在參與任何研究程序之前提供關於其參與研究之書面知情同意書。

2. 女性個體 a. 在篩選時2至4歲及體重≥9 kg，或 b. 5歲及體重≥9 kg且＜12 kg

3. 可吞咽或可藉由胃造口術管接受作為液體溶液提供之研究藥品

4. 個體之照顧者說英語且具有足夠語言技能以完成照顧者評估診斷

5. 根據雷特氏症候群診斷標準（附錄A）患有典型/常型雷特氏症候群（RTT）或可能的RTT

6. 具有記錄之MECP2 基因中之致病突變

7. 在篩選及基線時具有≥4之CGI-S評分

伴隨治療

8. 若個體在接受或曾在接受抗痙攣劑或任何其他精神作用藥品（包括大麻素）：

a. 治療方案在基線之前已穩定至少4週且當前不存在改變劑量之計劃，或

b. 若停止藥品，則停止發生在基線之前不少於2週或5個半衰期（以較長者為準）

9. 若個體每日在接受或曾在接受任何其他慢性疾病藥品（不包括抗生素、疼痛舒解劑及輕瀉劑）： a. 藥品治療方案在基線之前已穩定至少4週且當前不存在改變劑量之計劃，或 b. 若停止藥品，則停止發生在基線之前不少於2週或5個半衰期（以較長者為準）

10. 若個體在接受或曾在接受非藥理學軀體治療（例如產酮飲食或迷走神經刺激）： a. 治療方案在基線之前已穩定至少4週且當前不存在改變治療之計劃，或 b. 若停止治療，則停止發生在基線之前不少於2週

11. 若個體在接受或曾在接受非藥理學治療，諸如教育、行為、物理或語言療法： a. 治療方案在基線之前已穩定至少4週且當前不存在改變治療之計劃（注意：歸因於學校時程或另外季節相關的治療方案的變化不排除在外），或 b. 若停止治療，則停止發生在基線之前不少於2週癲癇

12. 在距篩選8週內具有穩定的癲癇模式，或未曾有過癲癇住宅位置

13. 個體及一或多個照顧者必須住在可遞送研究藥物之位置且在篩選前已住在其目前住宅至少3個月排除標準：

伴隨治療

1. 已在距基線12週內用生長激素治療

2. 已在距基線12週內用IGF-1治療

3. 已在距基線12週內用胰島素治療

除雷特氏症候群外之醫學病狀

4. 在研究期間患有目前臨床上顯著之心血管、內分泌（諸如甲狀腺機能低下症或甲狀腺機能亢進症、第1型糖尿病或不受控制第2型糖尿病）、腎、肝、呼吸道或胃腸疾病（諸如乳糜瀉或發炎性腸病）或計劃有大手術。

5. 具有腦血管疾病或腦創傷病史或當前腦血管疾病或腦創傷

6. 具有顯著、未矯正之視覺或未矯正之聽覺障礙

7. 具有惡性病之病史或當前惡性病

實驗室研究、生命徵象及心電圖

8. 在篩選時具有在以下指定範圍外之一或多個臨床實驗室測試值： a. 低於正常範圍之血紅素 b. 超過對於個體之年齡及性別的正常範圍上限（upper limit of the normal range，ULN）1.5×的天冬胺酸轉胺酶（aspartate aminotransferase，AT）或丙胺酸轉胺酶（alanine aminotransferase，ALT） c. 總膽紅素值＞25.7 µmol/L（1.5 mg/dL） d. 血清肌酸酐≥ULN或計算肌酸酐廓清率＜90 mL/min（calculated creatinine clearance，CLcr）（使用肌酸酐廓清率之修正施沃慈估計（Schwartz estimate）；Schwartz等人2009, http://www-users.med.cornell.edu/~spon/picu/calc/crclsch2.htm） e. 低於正常範圍的血清鉀；血清鉀可在醫學監測者同意下在篩選階段期間重複 f. 血紅素A1C（HbA1c）＞7.0% g. 正常範圍外之促甲狀腺激素（TSH）值

9. 在篩選時具有臨床上顯著之異常實驗室值。實驗室測試可在醫學監測者同意下在篩選階段期間重複。

10. 在篩選或基線時具有生命徵象之臨床顯著異常

11. 具有以下中之任一者： a. 在篩選或基線時QTcF間期＞450 ms b. 多形性心室心動過速風險因素病史（例如心衰竭或長QT症候群家族病史） c. 認為使個體臨床上顯著QT延長之風險增加的臨床上顯著QT延長之病史 d. 在篩選或基線時具有其他臨床上顯著ECG發現其他標準

12. 對曲芬替丁或其賦形劑具有顯著敏感性或過敏反應

13. 在篩選前30天內參與了另一干預臨床研究

14. 由研究人員或醫學監測者判斷出於任何原因不適用於研究

藥動性及其他評估將根據實施例2中所闡述之程序進行。

現已充分描述本文中之化合物、組成物及方法，熟習此項技術者應理解，其可在廣泛及相當範圍之條件、配方及其他參數內進行而不影響本文所提供之化合物、組成物及方法或其任何具體實例之範疇。

本文中所引用之所有專利、專利申請案及公開案均以全文引用的方式完全併入本文中。參考文獻

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無

[圖1]展示相較於健康志願者（三個合併數據集），在患有RTT之青少年及成人中給藥之後，隨體重而變之曲芬替丁清除率（clearance，Cl）的圖。

[圖2]展示在患有RTT之兒童及青少年中給藥之後，隨體重而變之曲芬替丁清除率（Cl）的圖。

[圖3]展示相較於健康志願者（三個合併數據集），在患有RTT之青少年及成人中給藥之後，隨體重而變之曲芬替丁中央分佈體積（central volume of distribution，Vc）的圖。

[圖4]展示在患有RTT之兒童及青少年中給藥之後，隨體重而變之曲芬替丁中央分佈體積（Vc）的圖。

[圖5A-D]為展示在第28天問診時（第5次問診，圖5A；第6次問診，圖5B；第7次問診，圖5C；第8次問診，圖5D）RSBQ總評分（RSBQ total score，RBTOT）與曲芬替丁AUCss自治療基線之變化百分比之間的關係之圖。

[圖6]為展示在活躍曲芬替丁給藥階段期間RSBQ總評分（RBTOT）與曲芬替丁累積AUC_0-x 自治療基線之變化百分比之間的關係的圖。

[圖7]為展示在兒童及青少年中之先前曲芬替丁研究中200 mg/kg給藥隊組之AUC結果分佈的條形圖。

[圖8]為展示在恆定10,000 mg BID給藥下，200 mg/kg曲芬替丁給藥之模擬AUC曲線的圖。

[圖9]為評估時間安排及評估者之圖形概述。

[圖10]為展示在第42天C_max 值0至600 μg/mL之範圍內，CGI-I評分之預測概率的圖。

[圖11]為展示用曲芬替丁治療之第42天RSBQ評分相對於AUC_0-12 之預測變化的圖。

[圖12]為概述在曲芬替丁之所估計給藥方案之後各體重段之預測第14天AUC_0-12 值的盒狀圖。

Claims

一種治療有需要的個體中之雷特氏症候群（Rett syndrome）的方法，該方法包含向該個體投予治療有效量之曲芬替丁（trofinetide），其每日量為： a）若該個體體重在8至11.9 kg之間，則4至10.0 g； b）若該個體體重在12.0至20.0 kg之間，則10.1至14.0 g； c）若該個體體重在20.1至35.0 kg之間，則14.1至18.0 g； d）若該個體體重在35.1至50.0 kg之間，則18.1至22.0 g；或 e）若該個體體重在50.1至150 kg之間，則22.1至26 g。
如請求項1之方法，其中該個體體重在8至11.9 kg之間。
如請求項2之方法，其中曲芬替丁以4 g、約5 g、約6 g、約7 g、約8 g、約9 g或10 g之每日量向該個體投予。
如請求項1之方法，其中該個體體重在12.0至20.0 kg之間。
如請求項4之方法，其中曲芬替丁以11 g、約12 g、約13 g或14 g之每日量向該個體投予。
如請求項1之方法，其中該個體體重在20.1至35.0 kg之間。
如請求項6之方法，其中曲芬替丁以15 g、約16 g、約17 g或18 g之每日量向該個體投予。
如請求項1之方法，其中該個體體重在35.1至50.0 kg之間。
如請求項8之方法，其中曲芬替丁以19 g、約20 g、約21 g或22 g之每日量向該個體投予。
如請求項1之方法，其中該個體體重在50.1至100 kg之間。
如請求項10之方法，其中曲芬替丁以23 g、約24 g、約25 g或26 g之每日量向該個體投予。
如請求項1至11中任一項之方法，其中投予曲芬替丁在該個體中產生約755 μg•h/mL至約1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。
如請求項1至11中任一項之方法，其中投予曲芬替丁在該個體中產生至少約755 μg•h/mL、至少約780 μg•h/mL、至少約790 μg•h/mL、至少約800 μg•h/mL、至少約820 μg•h/mL、至少約840 μg•h/mL、至少約860 μg•h/mL、至少約880 μg•h/mL、至少約900 μg•h/mL、至少約920 μg•h/mL、至少約940 μg•h/mL、至少約960 μg•h/mL、至少約980 μg•h/mL、至少約1000 μg•h/mL、至少約1020 μg•h/mL、至少約1040 μg•h/mL、至少約1060 μg•h/mL、至少約1080 μg•h/mL、至少約1100 μg•h/mL、至少約1120 μg•h/mL、至少約1140 μg•h/mL、至少約1160 μg•h/mL、至少約1180 μg•h/mL、至少約1200 μg•h/mL、至少約1220 μg•h/mL、至少約1240 μg•h/mL、至少約1260 μg•h/mL或至少約1280 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。
如請求項1至13中任一項之方法，其中向該個體投予曲芬替丁在該個體中產生約100至約200 µg/mL之C_{max, ss} 。
如請求項1至13中任一項之方法，其中向該個體投予曲芬替丁在該個體中產生至少約100 µg/mL、至少約110 µg/mL、至少約120 µg/mL、至少約130 µg/mL、至少約140 µg/mL、至少約150 µg/mL、至少約160 µg/mL、至少約170 µg/mL、至少約180 µg/mL、至少約190 µg/mL或至少約200 µg/mL之C_{max, ss} 。
如請求項1至15中任一項之方法，其中曲芬替丁每日以單劑向該個體投予。
如請求項1至15中任一項之方法，其中曲芬替丁每日以總計為該每日量的多劑向該個體投予。
如請求項17之方法，其中曲芬替丁每日以總計為該每日量的兩劑向該個體投予。
如請求項1至18中任一項之方法，其中曲芬替丁以包含曲芬替丁及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物形式投予。
如請求項19之方法，其中該醫藥學上可接受之載劑包含水。
如請求項19至20之方法，其中該醫藥組成物為溶液。
如請求項21之方法，其中該溶液中曲芬替丁之濃度為該溶液中約0.05 g/mL-0.7 g/mL。
如請求項22之方法，其中該溶液中曲芬替丁之濃度為該溶液中約0.2 g/mL。
如請求項1至23中任一項之方法，其中曲芬替丁向該個體經口投予。
如請求項1至24中任一項之方法，其中該個體為人類。
如請求項25之方法，其中該個體為女性。
如請求項1至26中任一項之方法，其中該個體為約18個月至約20歲。
如請求項1至27中任一項之方法，其中該個體具有MECP2突變。
如請求項1至28中任一項之方法，其中該雷特氏症候群為非常型（atypical）雷特氏症候群。
如請求項1至28中任一項之方法，其中該雷特氏症候群為典型（classic）/常型（typical）雷特氏症候群。
一種供用於治療個體中之雷特氏症候群之曲芬替丁，其中曲芬替丁應以以下每日量投予： a）若該個體體重在8至11.9 kg之間，則4至10.0 g； b）若該個體體重在12.0至20.0 kg之間，則10.1至14.0 g； c）若該個體體重在20.1至35.0 kg之間，則14.1至18.0 g； d）若該個體體重在35.1至50.0 kg之間，則18.1至22.0 g；或 e）若該個體體重在50.1至150 kg之間，則22.1至26 g。
如請求項31之供使用的曲芬替丁，其中該個體體重在8至11.9 kg之間。
如請求項32之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁應以4 g、約5 g、約6 g、約7 g、約8 g、約9 g或10 g之每日量向該個體投予。
如請求項31之供使用的曲芬替丁，其中該個體體重在12.0至20.0 kg之間。
如請求項34之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁應以11 g、約12 g、約13 g或14 g之每日量向該個體投予。
如請求項31之供使用的曲芬替丁，其中該個體體重在20.1至35.0 kg之間。
如請求項36之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁應以15 g、約16 g、約17 g或18 g之每日量向該個體投予。
如請求項31之供使用的曲芬替丁，其中該個體體重在35.1至50.0 kg之間。
如請求項38之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁應以19 g、約20 g、約21 g或22 g之每日量向該個體投予。
如請求項31之供使用的曲芬替丁，其中該個體體重在50.1至100 kg之間。
如請求項40之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁應以23 g、約24 g、約25 g或26 g之每日量向該個體投予。
如請求項31至41中任一項之供使用的曲芬替丁，其中投予曲芬替丁在該個體中產生約755 μg•h/mL至約1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。
如請求項31至41中任一項之供使用的曲芬替丁，其中投予曲芬替丁在該個體中產生至少約755 μg•h/mL、至少約780 μg•h/mL、至少約790 μg•h/mL、至少約800 μg•h/mL、至少約820 μg•h/mL、至少約840 μg•h/mL、至少約860 μg•h/mL、至少約880 μg•h/mL、至少約900 μg•h/mL、至少約920 μg•h/mL、至少約940 μg•h/mL、至少約960 μg•h/mL、至少約980 μg•h/mL、至少約1000 μg•h/mL、至少約1020 μg•h/mL、至少約1040 μg•h/mL、至少約1060 μg•h/mL、至少約1080 μg•h/mL、至少約1100 μg•h/mL、至少約1120 μg•h/mL、至少約1140 μg•h/mL、至少約1160 μg•h/mL、至少約1180 μg•h/mL、至少約1200 μg•h/mL、至少約1220 μg•h/mL、至少約1240 μg•h/mL、至少約1260 μg•h/mL或至少約1280 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。
如請求項31至43中任一項之供使用的曲芬替丁，其中向該個體投予曲芬替丁在該個體中產生約100至約200 µg/mL之C_{max, ss} 。
如請求項31至43中任一項之供使用的曲芬替丁，其中向該個體投予曲芬替丁在該個體中產生至少約100 µg/mL、至少約110 µg/mL、至少約120 µg/mL、至少約130 µg/mL、至少約140 µg/mL、至少約150 µg/mL、至少約160 µg/mL、至少約170 µg/mL、至少約180 µg/mL、至少約190 µg/mL或至少約200 µg/mL之C_{max, ss} 。
如請求項31至45中任一項之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁應每日以單劑向該個體投予。
如請求項31至45中任一項之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁應每日以總計為該每日量的多劑向該個體投予。
如請求項47之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁應每日以總計為該每日量的兩劑向該個體投予。
如請求項31至48中任一項之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁應以包含曲芬替丁及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物形式投予。
如請求項49之供使用的曲芬替丁，其中該醫藥學上可接受之載劑包含水。
如請求項49至50之供使用的曲芬替丁，其中該醫藥組成物為溶液。
如請求項51之供使用的曲芬替丁，其中該溶液中曲芬替丁之濃度為該溶液中約0.05 g/mL-0.7 g/mL。
如請求項52之供使用的曲芬替丁，其中該溶液中曲芬替丁之濃度為該溶液中約0.2 g/mL。
如請求項31至53中任一項之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁應向該個體經口投予。
如請求項31至54中任一項之供使用的曲芬替丁，其中該個體為人類。
如請求項55之供使用的曲芬替丁，其中該個體為女性。
如請求項31至56中任一項之供使用的曲芬替丁，其中該個體為約18個月至約20歲。
如請求項31至57中任一項之供使用的曲芬替丁，其中該個體具有MECP2突變。
如請求項31至58中任一項之供使用的曲芬替丁，其中該雷特氏症候群為非常型雷特氏症候群。
如請求項31至58中任一項之供使用的曲芬替丁，其中該雷特氏症候群為典型/常型雷特氏症候群。
一種曲芬替丁之用途，其用於製造用於治療個體中之雷特氏症候群之醫藥品，其中曲芬替丁應以以下每日量投予： a）若該個體體重在8至11.9 kg之間，則4至10.0 g； b）若該個體體重在12.0至20.0 kg之間，則10.1至14.0 g； c）若該個體體重在20.1至35.0 kg之間，則14.1至18.0 g； d）若該個體體重在35.1至50.0 kg之間，則18.1至22.0 g；或 e）若該個體體重在50.1至150 kg之間，則22.1至26 g。
如請求項61之用途，其中該個體體重在8至11.9 kg之間。
如請求項62之用途，其中曲芬替丁應以4 g、約5 g、約6 g、約7 g、約8 g、約9 g或10 g之每日量向該個體投予。
如請求項61之用途，其中該個體體重在12.0至20.0 kg之間。
如請求項64之用途，其中曲芬替丁應以11 g、約12 g、約13 g或14 g之每日量向該個體投予。
如請求項61之用途，其中該個體體重在20.1至35.0 kg之間。
如請求項66之用途，其中曲芬替丁應以15 g、約16 g、約17 g或18 g之每日量向該個體投予。
如請求項61之用途，其中該個體體重在35.1至50.0 kg之間。
如請求項68之用途，其中曲芬替丁應以19 g、約20 g、約21 g或22 g之每日量向該個體投予。
如請求項61之用途，其中該個體體重在50.1至100 kg之間。
如請求項70之用途，其中曲芬替丁應以23 g、約24 g、約25 g或26 g之每日量向該個體投予。
如請求項61至71中任一項之用途，其中投予曲芬替丁在該個體中產生約755 μg•h/mL至約1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。
如請求項61至71中任一項之用途，其中投予曲芬替丁在該個體中產生至少約755 μg•h/mL、至少約780 μg•h/mL、至少約790 μg•h/mL、至少約800 μg•h/mL、至少約820 μg•h/mL、至少約840 μg•h/mL、至少約860 μg•h/mL、至少約880 μg•h/mL、至少約900 μg•h/mL、至少約920 μg•h/mL、至少約940 μg•h/mL、至少約960 μg•h/mL、至少約980 μg•h/mL、至少約1000 μg•h/mL、至少約1020 μg•h/mL、至少約1040 μg•h/mL、至少約1060 μg•h/mL、至少約1080 μg•h/mL、至少約1100 μg•h/mL、至少約1120 μg•h/mL、至少約1140 μg•h/mL、至少約1160 μg•h/mL、至少約1180 μg•h/mL、至少約1200 μg•h/mL、至少約1220 μg•h/mL、至少約1240 μg•h/mL、至少約1260 μg•h/mL或至少約1280 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。
如請求項61至73中任一項之用途，其中向該個體投予曲芬替丁在該個體中產生約100至約200 µg/mL之C_{max, ss} 。
如請求項61至73中任一項之用途，其中向該個體投予曲芬替丁在該個體中產生至少約100 µg/mL、至少約110 µg/mL、至少約120 µg/mL、至少約130 µg/mL、至少約140 µg/mL、至少約150 µg/mL、至少約160 µg/mL、至少約170 µg/mL、至少約180 µg/mL、至少約190 µg/mL或至少約200 µg/mL之C_{max, ss} 。
如請求項61至75中任一項之供使用的曲芬替丁，其中曲芬替丁應每日以單劑向該個體投予。
如請求項61至75中任一項之用途，其中曲芬替丁應每日以總計為該每日量的多劑向該個體投予。
如請求項77之用途，其中曲芬替丁應每日以總計為該每日量的兩劑向該個體投予。
如請求項61至78中任一項之用途，其中曲芬替丁應以包含曲芬替丁及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物形式投予。
如請求項79之用途，其中該醫藥學上可接受之載劑包含水。
如請求項79至80之用途，其中該醫藥組成物為溶液。
如請求項81之用途，其中該溶液中曲芬替丁之濃度為該溶液中約0.05 g/mL-0.7 g/mL。
如請求項82之用途，其中該溶液中曲芬替丁之濃度為該溶液中約0.2 g/mL。
如請求項61至83中任一項之用途，其中曲芬替丁應向該個體經口投予。
如請求項61至84中任一項之用途，其中該個體為人類。
如請求項85之用途，其中該個體為女性。
如請求項61至86中任一項之用途，其中該個體為約18個月至約20歲。
如請求項61至87中任一項之用途，其中該個體具有MECP2突變。
如請求項61至88中任一項之用途，其中該雷特氏症候群為非常型雷特氏症候群。
如請求項61至88中任一項之用途，其中該雷特氏症候群為典型/常型雷特氏症候群。
一種治療有需要的個體中之雷特氏症候群的方法，該方法包含向該個體投予每日量之曲芬替丁，其在該個體中提供約755 μg•h/mL至約1300 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。
如請求項91之方法，其包含向該個體投予每日量之曲芬替丁，其在該個體中提供約800 μg•h/mL至約1000 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。
一種治療有需要的個體中之雷特氏症候群的方法，該方法包含向該個體投予每日量之曲芬替丁，其在該個體中提供至少約755 μg•h/mL、至少約780 μg•h/mL、至少約790 μg•h/mL、至少約800 μg•h/mL、至少約820 μg•h/mL、至少約840 μg•h/mL、至少約860 μg•h/mL、至少約880 μg•h/mL、至少約900 μg•h/mL、至少約920 μg•h/mL、至少約940 μg•h/mL、至少約960 μg•h/mL、至少約980 μg•h/mL、至少約1000 μg•h/mL、至少約1020 μg•h/mL、至少約1040 μg•h/mL、至少約1060 μg•h/mL、至少約1080 μg•h/mL、至少約1100 μg•h/mL、至少約1120 μg•h/mL、至少約1140 μg•h/mL、至少約1160 μg•h/mL、至少約1180 μg•h/mL、至少約1200 μg•h/mL、至少約1220 μg•h/mL、至少約1240 μg•h/mL、至少約1260 μg•h/mL或至少約1280 μg•h/mL之AUC_{0-12, ss} 。
如請求項91至93中任一項之方法，其中該個體體重在約12 kg至約20 kg之間。
如請求項91至94中任一項之方法，其中該曲芬替丁之每日量為約12 g。
如請求項91至93中任一項之方法，其中該個體體重在約20.1 kg至約35 kg之間。
如請求項91至93或96中任一項之方法，其中該曲芬替丁之每日量為約16 g。
如請求項91至93中任一項之方法，其中該個體體重在約35.1 kg至約50 kg之間。
如請求項91至93或88中任一項之方法，其中該曲芬替丁之每日量為約20 g。
如請求項91至93中任一項之方法，其中該個體體重在約50.1 kg至約100 kg之間。
如請求項91至93或100之方法，其中該曲芬替丁之每日量為約24 g。
如請求項91至101中任一項之方法，其中曲芬替丁每日以單劑向該個體投予。
如請求項91至101中任一項之方法，其中曲芬替丁每日以總計為該每日量的多劑向該個體投予。
如請求項103之方法，其中曲芬替丁每日以總計為該每日量的兩劑向該個體投予。
如請求項91至104中任一項之方法，其中曲芬替丁以包含曲芬替丁及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物形式投予。
如請求項105之方法，其中該醫藥學上可接受之載劑包含水。
如請求項105至106之方法，其中該醫藥組成物為溶液。
如請求項107之方法，其中曲芬替丁之濃度為該溶液中約0.05 g/mL-0.7 g/mL。
如請求項108之方法，其中曲芬替丁之濃度為該溶液中約0.2 g/mL。
如請求項91至109中任一項之方法，其中曲芬替丁向該個體經口投予。
如請求項91至110中任一項之方法，其中該個體為人類。
如請求項111之方法，其中該個體為女性。
如請求項1至112中任一項之方法，其中該個體為約18個月至約20歲。
如請求項91至113中任一項之方法，其中該個體具有MECP2突變。
如請求項91至114中任一項之方法，其中該雷特氏症候群為非常型雷特氏症候群。
如請求項91至114中任一項之方法，其中該雷特氏症候群為典型/常型雷特氏症候群。
如請求項5或12至30中任一項之方法，其中曲芬替丁以約12 g之每日量向該個體投予。
如請求項7或12至30中任一項之方法，其中曲芬替丁以約16 g之每日量向該個體投予。
如請求項9或12至30中任一項之方法，其中曲芬替丁以約20 g之每日量向該個體投予。
如請求項11至30中任一項之方法，其中曲芬替丁以約24 g之每日量向該個體投予。