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TW202115074A - 新穎egfr抑制劑 - Google Patents

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TW202115074A
TW202115074A TW109120821A TW109120821A TW202115074A TW 202115074 A TW202115074 A TW 202115074A TW 109120821 A TW109120821 A TW 109120821A TW 109120821 A TW109120821 A TW 109120821A TW 202115074 A TW202115074 A TW 202115074A
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TW109120821A
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可西摩 多藍提
安尼克 喬葛勒
大衛 史蒂芬 赫溫
喬治 傑許柯
伯恩德 庫恩
依凡 艾莉絲 內格爾
山德 克麗希塔 奧瑞克 歐斯特
安東尼歐 瑞奇
丹尼爾 路荷
珊卓 史戴樂
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瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
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Abstract

本發明提供如本文所描述之新穎化合物、包括該等化合物之組合物及使用該等化合物之方法。

Description

新穎EGFR抑制劑
本發明提供作為含有T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R、L858R/C797S之EGFR突變體之選擇性立體異位抑制劑的化合物、其製造、含有其之醫藥組合物以及其作為治療活性物質之用途。
本發明提供一種新穎化合物，其選自： 2-(4-氯-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺鹽酸鹽； 2-(6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基)-4-氯-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺； 2-(4-氯-6-(3-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺鹽酸鹽； 2-(4-氯-6-(3-氯-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺； 2-(6-(3-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基)-4-氟-2H-吲唑-2-基)-2-((R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺鹽酸鹽； 2-(6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-3-氯苯基)-4-氟-2H-吲唑-2-基)-2-((R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺； 2-(6-(3-氯-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-4-氟-2H-吲唑-2-基)-2-((R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺； 2-(4,7-二氯-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺鹽酸鹽； 2-(6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基)-4,7-二氯-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺； 2-(4,7-二氯-6-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺； 2-(4-氯-7-氟-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺鹽酸鹽； 2-(4-氯-6-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-7-氟-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺； 2-(4-氯-7-氟-6-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺； 2-[4-氯-7-甲氧基-6-(1-甲基-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-6-基)吲唑-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-(1,3-噻唑-2-基)乙醯胺； 2-[4-氯-6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-7-甲氧基吲唑-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-(1,3-噻唑-2-基)乙醯胺； 2-[4-氯-6-[4-(1-環丙基哌啶-4-基)苯基]-7-甲氧基吲唑-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-(1,3-噻唑-2-基)乙醯胺； 2-(4-氯-7-氟-6-(1-異丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺； 或醫藥學上可接受之鹽。
HER家族受體酪胺酸激酶係細胞生長、分化及存活之介體。該受體家族包括四個不同的成員，亦即，表皮成長因子受體(EGFR、ErbBl或HER1)、HER2 (ErbB2)、HER3 (ErbB3)及HER4 (ErbB4)。在配體結合時，受體形成同二聚體及異二聚體且隨後固有酪胺酸激酶活性活化引起受體自磷酸化及下游信號傳導分子之活化(Yarden, Y., Sliwkowski, MX. Untangling the ErbB signalling network. Nature Review Mol Cell Biol. 2001年2月;2(2): 127-37)。由過度表現或突變引起之EGFR失調已牽涉到許多類型之人類癌症，包括結腸直腸癌、胰臟癌、神經膠質瘤、頭頸癌及肺癌，尤其是非小細胞肺癌(NSCLC)且在數年間已開發出若干EGFR靶向劑(Ciardiello, F.,及Tortora, G. (2008). EGFR antagonists in cancer treatment. The New England journal of medicine 358, 1160-1174)。埃羅替尼(Erlotinib)(Tarceva® )，作為EGFR酪胺酸激酶之可逆抑制劑，已在許多國家被批准用於治療復發性NSCLC。
在腫瘤具有體細胞激酶結構域突變之一小群NSCLC患者中觀察到EGFR酪胺酸激酶抑制劑的令人印象深刻之單藥活性，而在野生型EGFR患者中之臨床益處大幅降低(Paez, J.等人(2004). EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science (New York, NY 304, 1497-1500)。EGFR之最常見體細胞突變係作為最普遍突變的具有δ 746-750之外顯子19缺失及作為最常見突變的具有L858R之外顯子21胺基酸取代(Sharma SV, Bell DW, Settleman J, Haber DA. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer. 2007年3月;7(3): 169-81)。
治療抗性通常歸因於受體ATP位點內之繼發T790M突變而頻繁出現。一些開發的突變體選擇性不可逆抑制劑對T790M突變體具有高活性，但其功效可能因獲得性C797S突變而受損，C797係與其形成關鍵共價鍵之半胱胺酸殘基(Thress, K. S.等人, Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M. Nat. Med. 21, 560-562 (2015))。Wang進一步報導C797S突變係對靶向T790M之EGFR抑制劑產生抗性的主要機制(Wang等人, EGFR C797S mutation mediates resistance to third-generation inhibitors in T790M-positive non-small cell lung cancer, J Hematol Oncol. 2016; 9: 59)。Yang描述了引起對奧希替尼(Osimertinib)之抗性的其他突變，例如L718Q。(Yang等人, Investigating Novel Resistance Mechanisms to Third-Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Osimertinib in Non-Small Cell Lung Cancer Patients, Clinical Cancer Research, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2310)。Lu等人(Targeting EGFRL858R/T790M and EGFRL858R/T790M/C797S resistance mutations in NSCLC: Current developments in medicinal chemistry, Med Res Rev 2018; 1-32)在文獻綜述中報導在NSCLC治療中靶向EGFRL858R / T790M 及EGFRL858R / T790M / C797S 抗性突變。
由於最易得到的EGFR酪胺酸激酶抑制劑靶向激酶之ATP位點，故需要以不同方式起作用，例如經由靶向抗藥性EGFR突變體起作用之新穎治療劑。
近期研究表明，有目的地靶向立體異位位點可能產生突變體選擇性抑制劑(Jia等人, Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitoRS , 2016年6月, Nature 534, 129-132)。
僅需要產生特異性抑制含有T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R、L858R/C797S之EGFR突變體，特別是含有T790M及C797S之EGFR突變體的選擇性分子，其可用於治療性及/或預防性治療癌症。
WO2009158369描述某些雜環抗細菌劑。WO2016183534描述適用作EBNA1抑制劑之某些雜環化合物。WO2011128279描述適用作mGluR5調節劑之某些雜環化合物。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保持游離鹼或游離酸之生物有效性及特性，且不會在生物學上或在其他方面不合需要的鹽。該等鹽係用以下形成：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸，尤其是鹽酸；及有機酸，諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸及其類似酸。此外，此等鹽可藉由將無機鹼或有機鹼添加至游離酸中來製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽及其類似鹽。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺；經取代之胺，包括天然存在之經取代胺；環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺樹脂及其類似物。本發明化合物之特定醫藥學上可接受之鹽係鹽酸鹽、甲烷磺酸鹽及檸檬酸鹽。
縮寫uM意謂微莫耳濃度且等效於符號µM。
縮寫uL意謂微升且等效於符號µL。
縮寫ug意謂微克且等效於符號µg。
本發明化合物可含有若干個不對稱中心且可以光學純對映異構體、對映異構體混合物(諸如外消旋體)、光學純非對映異構體、非對映異構體混合物、非對映異構外消旋體或非對映異構外消旋體之混合物的形式存在。
根據Cahn-Ingold-Prelog慣例，不對稱碳原子可具有「R」或「S」組態。
此外，本發明之一個實施例係如本文所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，更特定言之，如本文所描述之化合物。
在另一個實施例中，本文所描述之化合物選自 2-(4-氯-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺鹽酸鹽； 2-(6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基)-4-氯-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺； 2-(4-氯-6-(3-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺鹽酸鹽； 2-(4-氯-6-(3-氯-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺； 2-(6-(3-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基)-4-氟-2H-吲唑-2-基)-2-((R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺鹽酸鹽； 2-(6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-3-氯苯基)-4-氟-2H-吲唑-2-基)-2-((R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺； 2-(6-(3-氯-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-4-氟-2H-吲唑-2-基)-2-((R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺； 2-(4,7-二氯-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺鹽酸鹽； 2-(6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基)-4,7-二氯-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺； 2-(4,7-二氯-6-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺； 2-(4-氯-7-氟-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺鹽酸鹽； 2-(4-氯-6-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-7-氟-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺； 2-(4-氯-7-氟-6-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺； 2-[4-氯-7-甲氧基-6-(1-甲基-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-6-基)吲唑-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-(1,3-噻唑-2-基)乙醯胺； 2-[4-氯-6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-7-甲氧基吲唑-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-(1,3-噻唑-2-基)乙醯胺； 2-[4-氯-6-[4-(1-環丙基哌啶-4-基)苯基]-7-甲氧基吲唑-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-(1,3-噻唑-2-基)乙醯胺； 2-(4-氯-7-氟-6-(1-異丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺。
用於製造如本文所描述之本發明化合物的方法亦為本發明之目的。
與酸形成的相應醫藥學上可接受之鹽可藉由熟習此項技術者已知之標準方法，例如藉由將本發明化合物溶解於諸如二噁烷或四氫呋喃之類適合溶劑中，並添加適當量之相應酸來獲得。產物通常可藉由過濾或藉由層析法分離。用鹼將本發明化合物轉化成醫藥學上可接受之鹽可藉由用此類鹼處理此類化合物進行。形成此類鹽的一種可能方法係例如藉由向化合物於適合溶劑(例如乙醇、乙醇-水混合物、四氫呋喃-水混合物)中之溶液中添加1/n當量之鹼性鹽(諸如M(OH)n ，其中M =金屬或銨陽離子且n =氫氧根陰離子之數量)，且藉由蒸發或凍乾移除溶劑。特定鹽係鹽酸鹽、甲酸鹽及三氟乙酸鹽。
在實例中未描述製備方法之情況下，本發明化合物以及所有中間產物均可根據類似方法或根據本文所闡述之方法製備。起始物質係可商購的、此項技術中已知的或可藉由此項技術中已知之方法或其類似方法製備。
應瞭解，本發明化合物可在官能基處衍生化以提供能夠在活體內轉化回母體化合物之衍生物。
本發明之某一實施例係關於如本文所描述之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作治療活性物質。
本發明之某一實施例係關於如本文所描述之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療性及/或預防性治療癌症，特別是非小細胞肺癌。
本發明之某一實施例係關於如本文所描述之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療性及/或預防性治療非小細胞肺癌。
本發明之某一實施例係關於如本文所描述之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製造供治療性及/或預防性治療癌症，特別是非小細胞肺癌用之藥劑。
本發明之某一實施例係關於一種醫藥組合物，其包含如本文所描述之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之輔助物質。
本發明之某一實施例係關於一種藉由向患者投與如本文所描述之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽來治療性及/或預防性治療癌症，特別是非小細胞肺癌的方法。
本發明之某一實施例係關於如本文所描述之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作治療性及/或預防性治療具有EGFR活化突變的罹患癌症，特別是罹患非小細胞肺癌之患者的藥劑，該治療性及/或預防性治療包含確定該患者之EGFR活化突變狀態且接著向該患者投與如本文所描述之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之某一實施例係關於如本文所描述之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作治療性及/或預防性治療具有EGFR突變T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R及/或L858R/C797S的罹患癌症，特別是罹患非小細胞肺癌之患者的藥劑，該治療性及/或預防性治療包含確定該患者之EGFR活化突變狀態且接著向該患者投與如本文所描述之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之某一實施例係關於如本文所描述之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作治療性及/或預防性治療如用cobas® EGFR突變測試v2確定具有EGFR活化突變的罹患癌症，特別是罹患非小細胞肺癌之患者的藥劑，該治療性及/或預防性治療包含確定該患者之EGFR活化突變狀態且接著向該患者投與如本文所描述之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
另外，在適用的情況下，本發明包括本發明化合物的呈相應氘化形式之所有取代基。
此外，在適用的情況下，本發明包括本發明化合物的所有光學異構體，亦即，非對映異構體、非對映異構體混合物、外消旋混合物、所有其對應的對映異構體及/或互變異構體以及其溶劑合物。
本發明化合物可含有一或多個不對稱中心且因此可以外消旋體、外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物及個別非對映異構體形式存在。取決於分子上各種取代基之性質，可存在額外不對稱中心。每個此類不對稱中心將獨立地產生兩種光學異構體，且預期呈混合物形式及呈純化合物或部分純化之化合物形式的所有可能光學異構體及非對映異構體均包括在本發明中。本發明意欲涵蓋此等化合物之所有此類異構形式。如此項技術中所知，可藉由適當修改本文所揭示之方法實現此等非對映異構體之獨立合成或其層析分離。其絕對立體化學可藉由對結晶產物或結晶中間物進行x射線結晶學來確定，必要時，該等結晶產物或結晶中間物用含有已知絕對組態之不對稱中心的試劑衍生化。必要時，可分離化合物之外消旋混合物以分離出個別對映異構體。該分離可藉由此項技術中熟知之方法進行，諸如使化合物之外消旋混合物與對映異構性純之化合物偶合以形成非對映異構體混合物，隨後藉由標準方法，諸如分級結晶或層析法分離個別非對映異構體。
在提供光學純對映異構體之實施例中，光學純對映異構體意謂化合物含有＞ 90重量%之所需異構體，具體而言＞ 95重量%之所需異構體，或更具體而言＞99重量%之所需異構體，該重量%係以化合物之異構體之總重量計。可藉由對掌性選擇性合成或藉由分離對映異構體來製備對掌性純化合物或對掌性增濃化合物。可對最終產物或替代地對適合中間物進行對映異構體之分離。
此外，本發明之一個實施例係當根據所述方法中之任一種製造時，如本文所描述之本發明化合物。
分析程序
HTRF 磷酸 EGFR TMLR 分析 ( 細胞 ) 細胞株及培養基
H1975細胞株(CRL-5908；批號BA70803)係自美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collection)(Manassas, VA, USA)獲得。在37℃、5% CO2 下，將細胞維持於含有0.3 mg/ml麩醯胺酸、100 IU/ml青黴素及100 mg/ml鏈黴素(Gibco, 15140-122)且補充有10%胎牛血清(FBS；Gibco, 10091-148)的無酚紅完全培養基RPMI 1640中。將化合物稀釋於含有0.3 mg/ml麩醯胺酸、100 IU/ml青黴素及100 mg/ml鏈黴素(Gibco)的無酚紅饑餓培養基RPMI 1640培養基(Gibco, 11835-030)中。
方案 使用每孔8 μl完全培養基，在384孔盤(Greiner Bio-One, Nr. 784-080；5000個細胞/孔)中培養細胞24小時。接著，將每孔4 μl的3×化合物溶液添加至細胞中，該化合物溶液含有化合物或DMSO於饑餓培養基中之3倍連續稀釋液(最終DMSO係0.33%)。在37℃、5% CO2及95%相對濕度下16小時之後，藉由將每孔4 μl補充的溶解緩衝液(Cis-bio, 磷酸EGFR HTRF套組, 64EG1PEH)添加至化合物混合物中，隨後在振盪(400 rpm)下，在室溫下培育30分鐘，將細胞溶解。接著，添加4 μl抗磷酸EGFR穴狀化合物與在偵測緩衝液中製備之抗磷酸EGFR-d2抗體溶液的混合物。接著，在室溫下培育該等盤4小時，隨後使用Envision讀取器(Perkin Elmer)讀取在620及665 nm下之螢光發射。
HTRF 磷酸 EGFR TMLRCS 分析 ( 細胞 ) 細胞株及培養基
BaF3-TMLRCS細胞株係自Crownbio (San Diego, CA, USA)獲得。在37℃、5% CO2 下，將細胞維持於補充有10%胎牛血清(FBS)(Gibco)的RPMI ATCC(Gibco 31870)+ 2 mM麩醯胺酸+0.5 µg/ml嘌呤黴素中。
方案 在向Greiner Bio-One, Nr. 784-08微量滴定盤中預填充12.5 nl待測試化合物之DMSO溶液(在劑量反應中)或僅DMSO之後，如上所述，將細胞以20000個細胞/孔轉移至該等盤中的每孔12.5 μl生長培養基中。在將該等盤以300 x g離心30秒之後，在37℃、5% CO2、95%濕度下，將細胞培育4小時。藉由將每孔4 μl補充的溶解緩衝液(Cis-bio, 磷酸EGFR HTRF套組, 64EG1PEH)添加至化合物混合物中，隨後在振盪(400 rpm)下，在室溫下培育30分鐘，將細胞溶解。接著，將該等盤冷凍並在-80℃下儲存隔夜。次日，以及在將該等盤解凍之後，將4 μl抗磷酸EGFR穴狀化合物與在供應之偵測緩衝液中製備之抗磷酸EGFR-d2抗體溶液的混合物添加至各孔中。接著，在室溫下培育帶蓋盤4小時，隨後使用Envision讀取器(Perkin Elmer)讀取在616及665 nm下之螢光發射。以與上述類似之方式，使用正規化的該665比616信號比率乘以10000，分析資料。
結果顯示於表1中。
實例 IC50 (H1975) µM IC50 (BaF3) µM
1 0.003 0.007
2 0.0004 0.005
3 0.009   
4 0.011 0.014
6 0.003   
7 0.001   
8 0.005   
9 0.002   
12 0.001   
13 0.001 0.011
15 0.002   
16 0.002   
18 0.001   
20 0.001   
21 0.003   
22 0.005   
23 0.001   
本發明化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥劑(例如呈醫藥製劑形式)。醫藥製劑可經內部投與，諸如經口(例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式)、經鼻(例如以鼻噴霧劑形式)、經直腸(例如以栓劑形式)或局部經眼(例如以溶液、軟膏、凝膠或水溶性聚合插入物形式)投與。然而，投與亦可非經腸進行，諸如經肌肉內、靜脈內或眼內(例如以無菌注射溶液形式)投與。
本發明化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用醫藥學上呈惰性的無機或有機佐劑處理以製造錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊、注射溶液或局部用調配物。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可例如用作用於錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之該等佐劑。
軟明膠膠囊之適合佐劑係例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。
用於製造溶液及糖漿之適合佐劑係例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
注射溶液之適合佐劑係例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
栓劑之適合佐劑係例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
局部眼用調配物之適合佐劑係例如環糊精、甘露糖醇或此項技術中已知之多種其他載劑及賦形劑。
此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可仍含有其他有治療價值之物質。
劑量可在寬界限內變化且當然，將適合各特定情況下之個別要求。一般而言，在經口投與的情況下，每公斤體重約0.1 mg至20 mg、較佳地每公斤體重約0.5 mg至4 mg(例如每人約300 mg)之每日劑量應較佳適當地分成1-3次個別劑量，該等劑量可由例如相同量組成。在局部投與的情況下，調配物可含有0.001重量%至15重量%藥劑，且在0.1與25 mg之間的所需劑量可藉由每天或每週單次劑量，或藉由每天多次劑量(2至4次劑量)，或藉由每週多次劑量投與。然而，應清楚，當上限或下限顯示為指定時，可超過本文所給出之上限或下限。
製備包含本發明化合物之醫藥組合物 ： 以常用方式製造具有以下組成之錠劑：
成分 毫克/ 錠劑
5 25 100 500
化合物 5 25 100 500
無水乳糖DTG 125 105 30 150
Sta-Rx 1500 6 6 6 60
微晶纖維素 30 30 30 450
硬脂酸鎂 1 1 1 1
總計 167 167 167 831
製造程序 1.  將成分1、2、3及4混合且用純化水造粒。 2.  在50℃下乾燥顆粒。 3.  使顆粒通過適合的研磨設備。 4.  添加成分5並混合三分鐘；在適合壓錠機上壓縮。
製造具有以下組成之膠囊：
成分 毫克/ 膠囊
5 25 100 500
化合物 5 25 100 500
水合乳糖 159 123 148 -
玉米澱粉 25 35 40 70
滑石 10 15 10 25
硬脂酸鎂 1 2 2 5
總計 200 200 300 600
製造程序 1.  在適合混合器中將成分1、2及3混合30分鐘。 2.  添加成分4及5並混合3分鐘。 3.  將其填充至適合膠囊中。
首先在混合器中且接著在粉碎機中混合本發明化合物、乳糖及玉米澱粉。將混合物放回混合器；向其中添加滑石並充分混合。藉由機器將混合物填充至適合膠囊，例如硬明膠膠囊中。
製造具有以下組成之注射溶液：
成分 毫克/ 注射溶液
化合物 3
聚乙二醇400 150
乙酸 適量調至pH 5.0
注射用水 補足至1.0 ml
本發明在下文中藉由實例說明，該等實例無限制特徵。
在製備實例係以對映異構體混合物形式獲得的情況下，純對映異構體可藉由本文所描述之方法或藉由熟習此項技術者已知之方法，諸如對掌性層析或結晶獲得。實例
提供以下實例以說明本發明。該等實例不應被認為限制本發明之範圍，而僅為本發明之代表。
合成中間物 經取代之吲唑(II)係已知的或可以與已知方法類似的方式或使用下文所描述之方法製備。
6- 溴 -4,7- 二氯 -1H- 吲唑 步驟 1 ： 4- 溴 -3,6- 二氯 -2- 氟苯甲醛 在乾冰/丙酮浴中冷卻1-溴-2,5-二氯-3-氟苯(9.414 g)於四氫呋喃(70 ml)中之溶液。添加2mol/l LDA之THF溶液(21.2 ml)並在-75℃下將混合物攪拌20分鐘。逐滴添加N,N-二甲基甲醯胺(2.82 g)並攪拌1小時。添加AcOH於Et2O中之溶液(1:1，10 ml)。使混合物升溫至室溫。添加水並用EtOAc萃取混合物。將有機層用水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並真空濃縮，得到呈淺黃色固體狀之粗標題化合物(11.323 g)。化合物不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟 2 ： 6- 溴 -4,7- 二氯 -1H- 吲唑 向4-溴-3,6-二氯-2-氟苯甲醛(10.5 g)於二噁烷(50 ml)中之溶液中添加水合肼(3.86 g)。在室溫下將混合物攪拌3天。添加水合肼(386 mg)並使混合物升溫至70℃，保持7小時。冷卻至室溫後，添加水並藉由過濾收集沈澱之固體。向該固體中添加少量乙腈並攪拌2小時。藉由過濾收集固體，用少量乙腈洗滌並乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(7.842 g)。MS: m/e= 267.0 ([M+H]+ , Br)
6- 溴 -4- 氯 -7- 氟 -2H- 吲唑 步驟 1 ： 4- 溴 -6- 氯 -2,3- 二氟苯甲醛 以與合成4-溴-3,6-二氯-2-氟苯甲醛類似之方式，先在-75℃下用含LDA之四氫呋喃處理1-溴-5-氯-2,3-二氟苯，隨後用N,N-二甲基甲醯胺處理。以與合成4-溴-3,6-二氯-2-氟苯甲醛類似之方式處理，得到呈淺褐色固體狀之粗標題化合物。
步驟 2 ： 6- 溴 -4- 氯 -7- 氟 -2H- 吲唑 在氬氣下，將4-溴-6-氯-2,3-二氟苯甲醛(5 g)與1,4-二噁烷(19.6 ml)及水合肼(1.18 g)組合並攪拌隔夜。添加漢尼格氏鹼(Hunig's base) (2.53 g)並在60℃下攪拌18小時，在80℃下攪拌3小時且在100℃下攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫並濃縮。添加CH2 Cl2 後，有固體沈澱。藉由過濾收集固體，用CH2 Cl2 洗滌並乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(3.9 g)。MS: m/e= 251.0 ([M+H]+ , Br)
6- 溴 -4- 氯 -7- 甲氧基 -2H- 吲唑 步驟 1 ： 4- 溴 -6- 氯 -2- 氟 -3- 甲氧基苯甲醛 以與合成4-溴-3,6-二氯-2-氟苯甲醛類似之方式，先在-75℃下用含LDA之四氫呋喃處理1-溴-5-氯-3-氟-2-甲氧基苯，隨後用N,N-二甲基甲醯胺處理。以與合成4-溴-3,6-二氯-2-氟苯甲醛類似之方式處理，得到呈淺褐色固體狀之粗標題化合物。
步驟 2 ： 6- 溴 -4- 氯 -7- 甲氧基 -2H- 吲唑 將粗4-溴-6-氯-2-氟-3-甲氧基苯甲醛(11.75 g)溶解於THF (50 ml)中。添加水合肼(3.83 g)後，在室溫下將混合物攪拌42小時。使溫度增加至70℃並將混合物攪拌36小時。使溫度增加至90℃並將混合物攪拌7天。添加水合肼(15.3 g)後，在90℃下將混合物攪拌18小時。冷卻至室溫後，將混合物用水稀釋並攪拌30分鐘。藉由過濾收集黏性固體，用水洗滌並乾燥，得到呈淺褐色固體狀的略微不純之標題化合物(6.88 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
MS: m/e= 261.0 ([M+H]+ , Br)
通用方法 A ：吲唑之烷基化 將吲唑(II ，1 eq)、2-溴乙酸乙酯(2 eq)及N,N-二甲基乙醯胺(少量以產生溶液)之混合物加熱至100℃，直至反應完成(通常5-48小時)。冷卻至室溫後，添加冰並藉由過濾收集沈澱之固體並用水洗滌。所需區位異構物之純化可藉由層析法或在某些情況下藉由自諸如EtOH、乙腈或二氯甲烷之類溶劑再結晶實現。
使用通用方法A，製備以下中間物(III )：
中間物(III) 吲唑(II) 烷基化劑 MS m/e
2-(6-溴-4-氯-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯 6-溴-4-氯-1H-吲唑(CAS 885518-99-0) 2-溴乙酸乙酯 319.0 ([M+H]+ , Br)
2-(4-氟-6-碘-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯 4-氟-6-碘-1H-吲唑(CAS 887568-03-8) 2-溴乙酸乙酯 349.1 ([M+H]+ )
2-(6-溴-4,7-二氯-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯 6-溴-4,7-二氯-1H-吲唑 2-溴乙酸乙酯 353.0 ([M+H]+ , Br)
2-(6-溴-4-氯-7-氟-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯 6-溴-4-氯-7-氟-2H-吲唑 2-溴乙酸乙酯 336.96 ([M+H]+ , Br)
2-(6-溴-4-氯-7-甲氧基-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯 6-溴-4-氯-7-甲氧基-2H-吲唑 2-溴乙酸乙酯 348.98 ([M+H]+ , Br)
實例之合成 實例 1
Figure 02_image001
2-(4- 氯 -6-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-2H- 吲唑 -2- 基 )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N-( 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽 步驟 1 ： (2S)-2-(2-(6- 溴 -4- 氯 -2H- 吲唑 -2- 基 )-3- 乙氧基 -3- 側氧基丙醯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 在冰浴中冷卻(第三丁氧羰基)-L-脯胺酸(1.58 g)於四氫呋喃(7.5 ml)中之溶液。添加羰基二咪唑(1.19 g)。移除冷卻浴並將混合物攪拌3小時，得到溶液A。將2-(6-溴-4-氯-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯(1.5 g)於四氫呋喃(7.5 ml)中之溶液冷卻至-75℃。在5分鐘內逐滴添加2mol/l LDA之THF溶液(3.66 ml)。在-75℃下將混合物攪拌30分鐘。在5分鐘內逐滴添加溶液A。使混合物在冷卻浴中升溫至室溫隔夜。添加飽和NH4 Cl水溶液後，將混合物用EtOAc萃取兩次。將有機層用水洗滌，合併，經硫酸鈉乾燥並濃縮至乾，得到粗標題化合物(2.2 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS: m/e= 516.2 ([M+H]+ , Br)
步驟 2 ： 2-(6- 溴 -4- 氯 -2H- 吲唑 -2- 基 )-2-(3- 硫酮基 -2,5,6,7- 四氫 -3H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯 在室溫下，將(2S)-2-(2-(6-溴-4-氯-2H-吲唑-2-基)-3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.2 g)於4M HCl之二噁烷溶液(10.7 ml)中之溶液攪拌1小時。將混合物濃縮至乾。將殘餘物溶解於乙醇(25 ml)中，添加硫氰酸鉀(558 mg)及1 M HCl之EtOH溶液(4.27 ml)並攪拌隔夜。添加水並用EtOAc萃取混合物。將有機層用水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮並乾燥，得到粗標題化合物(2.1 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS: m/e= 457.1 ([M+H]+ , Br)
步驟 3 ： 2-(6- 溴 -4- 氯 -2H- 吲唑 -2- 基 )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯 將2-(6-溴-4-氯-2H-吲唑-2-基)-2-(3-硫酮基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(2.13 g)於AcOH (10.ml)中之溶液冷卻至10℃。逐滴添加35%過氧化氫(2.78 g)。在室溫下將反應混合物攪拌45分鐘。藉由添加飽和亞硫酸鈉溶液破壞過量過氧化氫。添加一些水(剛好足夠溶解所有鹽)及EtOAc後，藉由小心添加固體碳酸鈉使混合物達到pH 9。用EtOAc萃取混合物。將有機層用水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。產物藉由層析法(SiO2 ，0-20% EtOH/EtOAc)純化，得到呈淺褐色固體狀之標題化合物(0.64 g)。MS: m/e= 425.2 ([M+H]+ , Br)
步驟 4 ： 4-(4-(4- 氯 -2-(1-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 )-2H- 吲唑 -6- 基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 將2-(6-溴-4-氯-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(100 mg)、(4-(4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯基)
Figure 109120821-A0304-12-01
酸(217 mg)及碳酸銫(231 mg)與甲苯(3.08 ml)混合，藉由在超音波處理下使氬氣鼓泡通過混合物來脫氣。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (18 mg)並在密封管中，在115℃下將混合物攪拌30分鐘。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用半濃縮的碳酸鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。粗材料藉由急驟層析法(SiO2 ，0%至100% EtOAc/正庚烷)純化，得到呈淺褐色固體狀之標題化合物(83 mg)。MS: m/e= 605.6 ([M+H]+ )
步驟 5 ： 4-(4-(4- 氯 -2-(1-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2- 側氧基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 )-2H- 吲唑 -6- 基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 向4-(4-(4-氯-2-(1-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(80.9 mg)於THF (1.81 ml)中之溶液中添加LiOH 1M (201 µl)及水(722 µl)。在室溫下將混合物攪拌30分鐘。濃縮混合物並乾燥。將殘餘物溶解於DMF (1.81 ml)中。添加噻唑-2-胺(16.1 mg)、HATU (61 mg)及漢尼格氏鹼(51.8 mg)後，在室溫下將混合物攪拌45分鐘。添加水並用EtOAc萃取混合物。將有機層合併，乾燥，過濾並濃縮。粗材料藉由急驟層析法(SiO2 ，0%至40% MeOH/AcOEt)，隨後再藉由層析法(SiO2 ，0%至20% MeOH/二氯甲烷)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(49 mg)。MS: m/e= 659.5 ([M+H]+ )
步驟 6 ： 2-(4- 氯 -6-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-2H- 吲唑 -2- 基 )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N-( 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽 向4-(4-(4-氯-2-(1-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基)-2H-吲唑-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(47.4 mg)於二氯甲烷(1.69 ml)及甲醇(967 µl)中之溶液中添加4M HCl之二噁烷溶液(899 µl)。在室溫下將混合物攪拌45分鐘。濃縮混合物，在使其懸浮於二氯甲烷中後濃縮，並乾燥，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(47 mg)。MS: m/e= 559.4 ([M+H]+ )實例 2
Figure 02_image004
2-(6-(4-(4- 乙醯基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-4- 氯 -2H- 吲唑 -2- 基 )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N-( 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 向2-(4-氯-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(實例 1 ，40 mg)於二氯甲烷(5 ml)中之懸浮液中添加三乙胺(20.4 mg)及乙醯氯(5.8 mg)並將混合物攪拌隔夜。添加乙醯氯(5.8 mg)並將混合物攪拌1小時。將混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸鈉溶液且用水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，並在高真空下在60℃下乾燥，得到呈灰色固體狀之標題化合物(37 mg)。MS: m/e= 599.5 ([M-H]- )實例 3
Figure 02_image006
2-(4- 氯 -6-(3- 氯 -4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-2H- 吲唑 -2- 基 )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N-( 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽 步驟 1 ： 4-(2- 氯 -4-(4- 氯 -2-(1-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 )-2H- 吲唑 -6- 基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 以與實例 1 步驟 4 類似之方式，在碳酸銫及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)存在下，用在甲苯中之(4-(4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)-3-氯苯基)
Figure 109120821-A0304-12-01
酸處理2-(6-溴-4-氯-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(實例 1 步驟 3) ，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。MS: m/e= 639.5 ([M+H]+ )
步驟 2 ： 4-(2- 氯 -4-(4- 氯 -2-(1-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2- 側氧基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 )-2H- 吲唑 -6- 基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 以與實例 1 步驟 5 類似之方式，先用LiOH處理4-(2-氯-4-(4-氯-2-(1-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯並在HATU及漢尼格氏鹼存在下，使所得酸鹽與噻唑-2-胺反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。MS: m/e= 693.4 ([M+H]+ )
步驟 2 ： 2-(4- 氯 -6-(3- 氯 -4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-2H- 吲唑 -2- 基 )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N-( 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽 以與實例 1 步驟 6 類似之方式，用HCl之二噁烷溶液處理4-(2-氯-4-(4-氯-2-(1-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基)-2H-吲唑-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯於二氯甲烷及甲醇中之溶液，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。MS: m/e= 591.5 ([M-H]- )實例 4
Figure 02_image008
2-(4- 氯 -6-(3- 氯 -4-(4- 乙基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-2H- 吲唑 -2- 基 )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N-( 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 向2-(4-氯-6-(3-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(58.0 mg)於N,N-二甲基甲醯胺(2.14 ml)中之溶液中添加碘乙烷(15.8 mg)及漢尼格氏鹼(35.7 mg)並將混合物攪拌隔夜。將反應混合物倒入H2O (25 ml)中並用EtOAc萃取，乾燥，過濾並濃縮。粗材料藉由製備型TLC (SiO2 ，2.0 mm，9:1二氯甲烷/MeOH)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(17 mg)。MS: m/e= 619.6 ([M-H]- )實例 6
Figure 02_image010
2-(6-(3- 氯 -4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-4- 氟 -2H- 吲唑 -2- 基 )-2-((R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N-( 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽 步驟 1 ： (2S,4R)-2-(3- 乙氧基 -2-(4- 氟 -6- 碘 -2H- 吲唑 -2- 基 )-3- 側氧基丙醯基 )-4- 氟吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 以與實例 1 步驟 1 類似之方式，用羰基二咪唑處理(2S,4R)-1-(第三丁氧羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸，得到溶液A。用LDA使2-(4-氟-6-碘-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯去質子化並在-78℃下用溶液A處理。在室溫下攪拌隔夜並以與實例 1 步驟 1 類似之方式處理後，獲得粗標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS: m/e= 564.3 ([M+H]+ )
步驟 2 ： 2-((R)-6- 氟 -3- 硫酮基 -2,5,6,7- 四氫 -3H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2-(4- 氟 -6- 碘 -2H- 吲唑 -2- 基 ) 乙酸乙酯 以與實例 1 步驟 2 類似之方式，使用HCl之二噁烷溶液使(2S,4R)-2-(3-乙氧基-2-(4-氟-6-碘-2H-吲唑-2-基)-3-側氧基丙醯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯脫除保護基，隨後使其與硫氰酸鉀反應，得到粗標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS: m/e= 505.2 ([M+H]+ )
步驟 3 ： 2-((R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2-(4- 氟 -6- 碘 -2H- 吲唑 -2- 基 ) 乙酸乙酯 以與實例 1 步驟 3 類似之方式，用AcOH中之過氧化氫處理2-((R)-6-氟-3-硫酮基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(4-氟-6-碘-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯，得到呈淺褐色固體狀之標題化合物。MS: m/e= 473.3 ([M+H]+ )
步驟 4 ： 4-(2- 氯 -4-(2-(2- 乙氧基 -1-((R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-4- 氟 -2H- 吲唑 -6- 基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 以與實例 1 步驟 4 類似之方式，在[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)及碳酸銫存在下，使2-((R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-(4-氟-6-碘-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯與(4-(4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)-3-氯苯基)
Figure 109120821-A0304-12-01
酸於甲苯中反應，得到呈淺褐色固體狀之標題化合物。MS: m/e= 641.5 ([M+H]+ )
步驟 5 ： 4-(2- 氯 -4-(4- 氟 -2-(1-((R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2- 側氧基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 )-2H- 吲唑 -6- 基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 以與實例 1 步驟 5 類似之方式，先用LiOH處理4-(2-氯-4-(2-(2-乙氧基-1-((R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-側氧基乙基)-4-氟-2H-吲唑-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯並在HATU及漢尼格氏鹼存在下，使所得酸鹽與噻唑-2-胺反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。MS: m/e= 695.5 ([M+H]+)
步驟 6 ： 2-(6-(3- 氯 -4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-4- 氟 -2H- 吲唑 -2- 基 )-2-((R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N-( 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽 以與實例 1 步驟 6 類似之方式，用HCl之二噁烷溶液處理4-(2-氯-4-(4-氟-2-(1-((R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基)-2H-吲唑-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯於二氯甲烷及甲醇中之溶液，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。MS: m/e= 595.4 ([M+H]+ )實例 7
Figure 02_image012
2-(6-(4-(4- 乙醯基哌嗪 -1- 基 )-3- 氯苯基 )-4- 氟 -2H- 吲唑 -2- 基 )-2-((R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N-( 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 以與實例 2 類似之方式，在三乙胺存在下，用乙醯氯處理2-(6-(3-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基)-4-氟-2H-吲唑-2-基)-2-((R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(實例 6 )，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。MS: m/e= 637.4 ([M+H]+ )實例 8
Figure 02_image014
2-(6-(3- 氯 -4-(4- 乙基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-4- 氟 -2H- 吲唑 -2- 基 )-2-((R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N-( 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 以與實例 4 類似之方式，在三乙胺存在下，用碘乙烷處理2-(6-(3-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基)-4-氟-2H-吲唑-2-基)-2-((R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(實例 6 )，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。MS: m/e= 623.4 ([M+H]+ )實例 9
Figure 02_image016
2-(4,7- 二氯 -6-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-2H- 吲唑 -2- 基 )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N-( 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽 步驟 1 ： (2S)-2-(2-(6- 溴 -4,7- 二氯 -2H- 吲唑 -2- 基 )-3- 乙氧基 -3- 側氧基丙醯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 以與實例 1 步驟 1 類似之方式，用羰基二咪唑處理(第三丁氧羰基)-L-脯胺酸，得到溶液A。用LDA使2-(6-溴-4,7-二氯-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯去質子化並在-78℃下用溶液A處理。在室溫下攪拌隔夜並以與實例 1 步驟 1 類似之方式處理後，獲得粗標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS: m/e= 550.2 ([M+H]+ )
步驟 2 ： 2-(6- 溴 -4,7- 二氯 -2H- 吲唑 -2- 基 )-2-(3- 硫酮基 -2,5,6,7- 四氫 -3H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯 以與實例 1 步驟 2 類似之方式，使用HCl之二噁烷溶液使(2S)-2-(2-(6-溴-4,7-二氯-2H-吲唑-2-基)-3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯脫除保護基，隨後使其與硫氰酸鉀反應，得到粗標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS: m/e= 491.1 ([M+H]+ , Br)
步驟 3 ： 2-(6- 溴 -4,7- 二氯 -2H- 吲唑 -2- 基 )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯 以與實例 1 步驟 3 類似之方式，用AcOH中之過氧化氫處理2-(6-溴-4,7-二氯-2H-吲唑-2-基)-2-(3-硫酮基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物。MS: m/e= 457.1 ([M+H]+ , Br)
步驟 4 ： 4-(4-(4,7- 二氯 -2-(1-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 )-2H- 吲唑 -6- 基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 以與實例 1 步驟 4 類似之方式，在碳酸銫及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)存在下，用在甲苯中之(4-(4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯基)
Figure 109120821-A0304-12-01
酸處理2-(6-溴-4,7-二氯-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯，得到呈淺褐色固體狀之標題化合物。MS: m/e= 639.5 ([M+H]+ )
步驟 5 ： 4-(4-(4,7- 二氯 -2-(1-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2- 側氧基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 )-2H- 吲唑 -6- 基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 以與實例 1 步驟 5 類似之方式，先用LiOH處理4-(4-(4,7-二氯-2-(1-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2H-吲唑-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯並在HATU及漢尼格氏鹼存在下，使所得酸鹽與噻唑-2-胺反應，得到呈淺褐色固體狀之標題化合物。MS: m/e= 691.5 ([M-H]- )
步驟 6 ： 2-(4,7- 二氯 -6-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-2H- 吲唑 -2- 基 )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N-( 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽 以與實例 1 步驟 6 類似之方式，用HCl之二噁烷溶液處理4-(4-(4,7-二氯-2-(1-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基)-2H-吲唑-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯於二氯甲烷及甲醇中之溶液，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物。MS: m/e= 591.4 ([M-H]- )實例 12
Figure 02_image018
2-(6-(4-(4- 乙醯基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-4,7- 二氯 -2H- 吲唑 -2- 基 )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N-( 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 以與實例 2 類似之方式，在三乙胺存在下，用乙醯氯處理2-(4,7-二氯-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(實例 9 )，得到呈淺褐色固體狀之標題化合物。MS: m/e= 635.3 ([M+H]+ )實例 13
Figure 02_image020
2-(4,7- 二氯 -6-(4-(4- 乙基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-2H- 吲唑 -2- 基 )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N-( 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 以與實例 4 類似之方式，在三乙胺存在下，用碘乙烷處理2-(4,7-二氯-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(實例 9 )，得到呈淺褐色固體狀之標題化合物。MS: m/e= 621.3 ([M+H]+ )實例 15
Figure 02_image022
2-(4- 氯 -7- 氟 -6-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-2H- 吲唑 -2- 基 )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N-( 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽 步驟 1 ： (2S)-2-(2-(6- 溴 -4- 氯 -7- 氟 -2H- 吲唑 -2- 基 )-3- 乙氧基 -3- 側氧基丙醯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 以與實例 1 步驟 1 類似之方式，用羰基二咪唑處理(第三丁氧羰基)-L-脯胺酸，得到溶液A。用LDA使2-(6-溴-4-氯-7-氟-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯去質子化並在-78℃下用溶液A處理。在室溫下攪拌隔夜並以與實例 1 步驟 1 類似之方式處理後，獲得粗標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟 2 ： 2-(6- 溴 -4- 氯 -7- 氟 -2H- 吲唑 -2- 基 )-2-(3- 硫酮基 -2,5,6,7- 四氫 -3H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯 以與實例 1 步驟 2 類似之方式，使用HCl之二噁烷溶液使(2S)-2-(2-(6-溴-4-氯-7-氟-2H-吲唑-2-基)-3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯脫除保護基，隨後使其與硫氰酸鉀反應，得到粗標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS: m/e= 475.1 ([M+H]+ )
步驟 3 ： 2-(6- 溴 -4- 氯 -7- 氟 -2H- 吲唑 -2- 基 )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯 以與實例 1 步驟 3 類似之方式，用AcOH中之過氧化氫處理2-(6-溴-4-氯-7-氟-2H-吲唑-2-基)-2-(3-硫酮基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物。MS: m/e= 443.2 ([M+H]+ , Br)
步驟 4 ： 4-(4-(4- 氯 -2-(1-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 )-7- 氟 -2H- 吲唑 -6- 基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 以與實例 1 步驟 4 類似之方式，在碳酸銫及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)存在下，用在甲苯中之(4-(4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯基)
Figure 109120821-A0304-12-01
酸處理2-(6-溴-4-氯-7-氟-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。MS: m/e= 623.4 ([M+H]+ )
步驟 5 ： 4-(4-(4- 氯 -2-(1-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2- 側氧基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 )-7- 氟 -2H- 吲唑 -6- 基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 以與實例 1 步驟 5 類似之方式，先用LiOH處理4-(4-(4-氯-2-(1-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7-氟-2H-吲唑-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯並在HATU及漢尼格氏鹼存在下，使所得酸鹽與噻唑-2-胺反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。MS: m/e= 675.5 ([M-H]- )
步驟 6 ： 2-(4- 氯 -7- 氟 -6-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-2H- 吲唑 -2- 基 )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N-( 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽 以與實例 1 步驟 6 類似之方式，用HCl之二噁烷溶液處理4-(4-(4-氯-2-(1-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基)-7-氟-2H-吲唑-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯於二氯甲烷及甲醇中之溶液，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。MS: m/e= 575.4 ([M-H]- )實例 16
Figure 02_image024
2-(4- 氯 -6-(4-(4- 乙基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-7- 氟 -2H- 吲唑 -2- 基 )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N-( 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 以與實例 4 類似之方式，在三乙胺存在下，用碘乙烷處理2-(4-氯-7-氟-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺鹽酸(實例 15 )，得到呈無色固體狀之標題化合物。MS: m/e= 603.5 ([M-H]- )實例 18
Figure 02_image026
2-(4- 氯 -7- 氟 -6-(1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2,3,4- 四氫喹啉 -6- 基 )-2H- 吲唑 -2- 基 )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N-( 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 步驟 1 ： 2-(4- 氯 -7- 氟 -6-(1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2,3,4- 四氫喹啉 -6- 基 )-2H- 吲唑 -2- 基 )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯 以與實例 1 步驟 4 類似之方式，在[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、碳酸銫及10當量水存在下，使2-(6-溴-4-氯-7-氟-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(實例 15 步驟 3 )與1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮於甲苯中反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。MS: m/e= 522.3 ([M+H]+ )
步驟 2 ： 2-(4- 氯 -7- 氟 -6-(1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2,3,4- 四氫喹啉 -6- 基 )-2H- 吲唑 -2- 基 )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N-( 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 以與實例 1 步驟 5 類似之方式，先用LiOH處理2-(4-氯-7-氟-6-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯並在HATU及漢尼格氏鹼存在下，使所得酸鹽與噻唑-2-胺反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。MS: m/e= 576.2 ([M+H]+ )實例 20
Figure 02_image028
2-[4- 氯 -7- 甲氧基 -6-(1- 甲基 -2- 側氧基 -3,4- 二氫喹啉 -6- 基 ) 吲唑 -2- 基 ]-2-[ 外消旋 -(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N-(1,3- 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 步驟 1 ： (2S,4R)-2-(2-(6- 溴 -4- 氯 -7- 甲氧基 -2H- 吲唑 -2- 基 )-3- 乙氧基 -3- 側氧基丙醯基 )-4- 氟吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 以與實例 1 步驟 1 類似之方式，用羰基二咪唑處理(2S,4R)-1-(第三丁氧羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸，得到溶液A。用LDA使2-(6-溴-4-氯-7-甲氧基-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯去質子化並在-78℃下用溶液A處理。在室溫下攪拌90分鐘並以與實例 1 步驟 1 類似之方式處理後，獲得粗標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS: m/e= 564.2 ([M+H]+ , Br)
步驟 2 ： 2-(6- 溴 -4- 氯 -7- 甲氧基 -2H- 吲唑 -2- 基 )-2-((R)-6- 氟 -3- 硫酮基 -2,5,6,7- 四氫 -3H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯 以與實例 1 步驟 2 類似之方式，使用HCl之二噁烷溶液使(2S,4R)-2-(2-(6-溴-4-氯-7-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯脫除保護基，隨後使其與硫氰酸鉀反應，得到粗標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS: m/e= 505.1 ([M+H]+ , Br)
步驟 3 ： 2-(6- 溴 -4- 氯 -7- 甲氧基 -2H- 吲唑 -2- 基 )-2-((R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯 以與實例 1 步驟 3 類似之方式，用AcOH中之過氧化氫處理2-(6-溴-4-氯-7-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-2-((R)-6-氟-3-硫酮基-2,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯，得到呈淺褐色固體狀之標題化合物。MS: m/e= 472.9 ([M+H]+ , Br)
步驟 4 ： 2-(4- 氯 -7- 甲氧基 -6-(1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2,3,4- 四氫喹啉 -6- 基 )-2H- 吲唑 -2- 基 )-2-((R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯 以與實例 1 步驟 4 類似之方式，在[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、碳酸銫及10當量水存在下，使2-(6-溴-4-氯-7-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-2-((R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(實例 19 步驟 3 )與1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮於甲苯中反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。MS: m/e= 552.3 ([M+H]+ )
步驟 5 ： 2-[4- 氯 -7- 甲氧基 -6-(1- 甲基 -2- 側氧基 -3,4- 二氫喹啉 -6- 基 ) 吲唑 -2- 基 ]-2-[ 外消旋 -(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N-(1,3- 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 以與實例 1 步驟 5 類似之方式，先用LiOH處理2-(4-氯-7-甲氧基-6-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-2H-吲唑-2-基)-2-((R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯並在HATU及漢尼格氏鹼存在下，使所得酸鹽與噻唑-2-胺反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。MS: m/e= 606.2 ([M+H]+ )實例 21
Figure 02_image030
2-[4- 氯 -6-[4-(4- 乙基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ]-7- 甲氧基吲唑 -2- 基 ]-2-[ 外消旋 -(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N-(1,3- 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 步驟 1 ： 4-(4-(4- 氯 -2-(2- 乙氧基 -1-((R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 甲氧基 -2H- 吲唑 -6- 基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 以與實例 1 步驟 4 類似之方式，在[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)及碳酸銫存在下，使2-(6-溴-4-氯-7-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-2-((R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(實例 20 步驟 3 )與(4-(4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯基)
Figure 109120821-A0304-12-01
酸於甲苯中反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。MS: m/e= 653.4 ([M+H]+ )
步驟 2 ： 4-(4-(4- 氯 -2-(1-((R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-2- 側氧基 -2-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 乙基 )-7- 甲氧基 -2H- 吲唑 -6- 基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 以與實例 1 步驟 5 類似之方式，先用LiOH處理4-(4-(4-氯-2-(2-乙氧基-1-((R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-側氧基乙基)-7-甲氧基-2H-吲唑-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯並在HATU及漢尼格氏鹼存在下，使所得酸鹽與噻唑-2-胺反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。MS: m/e= 705.5 ([M-H]- )
步驟 3 ： 2-(4- 氯 -7- 甲氧基 -6-(4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-2H- 吲唑 -2- 基 )-2-((R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N-( 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽 以與實例 1 步驟 6 類似之方式，用HCl之二噁烷溶液處理4-(4-(4-氯-2-(1-((R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-側氧基-2-(噻唑-2-基胺基)乙基)-7-甲氧基-2H-吲唑-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯於二氯甲烷及甲醇中之溶液，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。MS: m/e= 605.5 ([M-H]- )
步驟 4 ： 2-[4- 氯 -6-[4-(4- 乙基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ]-7- 甲氧基吲唑 -2- 基 ]-2-[ 外消旋 -(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N-(1,3- 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 以與實例 4 類似之方式，在三乙胺存在下，用碘乙烷處理2-(4-氯-7-甲氧基-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-((R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺鹽酸鹽，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。MS: m/e= 633.4 ([M-H]- )實例 22
Figure 02_image032
2-[4- 氯 -6-[4-(1- 環丙基哌啶 -4- 基 ) 苯基 ]-7- 甲氧基吲唑 -2- 基 ]-2-[ 外消旋 -(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N-(1,3- 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 步驟 1 ： 2-(4- 氯 -6-(4-(1- 環丙基哌啶 -4- 基 ) 苯基 )-7- 甲氧基 -2H- 吲唑 -2- 基 )-2-((R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯 以與實例 1 步驟 4 類似之方式，在[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)及碳酸銫存在下，使2-(6-溴-4-氯-7-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-2-((R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(實例 20 步驟 3 )與1-環丙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基)哌啶(CAS# 2244702-81-4)於THF及水中反應，得到呈淺褐色固體狀之標題化合物。MS: m/e= 592.4 ([M+H]+ )
步驟 2 ： 2-[4- 氯 -6-[4-(1- 環丙基哌啶 -4- 基 ) 苯基 ]-7- 甲氧基吲唑 -2- 基 ]-2-[ 外消旋 -(6R)-6- 氟 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ]-N-(1,3- 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 以與實例 1 步驟 5 類似之方式，先用LiOH處理2-(4-氯-6-(4-(1-環丙基哌啶-4-基)苯基)-7-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-2-((R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯並在HATU及漢尼格氏鹼存在下，使所得酸鹽與噻唑-2-胺反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。MS: m/e= 644.4 ([M-H]- )實例 23
Figure 02_image034
2-(4- 氯 -7- 氟 -6-(1- 異丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 )-2H- 吲唑 -2- 基 )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N-( 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 步驟 1 ： 2-(4- 氯 -7- 氟 -6-(1- 異丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 )-2H- 吲唑 -2- 基 )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯 以與實例 1 步驟 4 類似之方式，在[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、碳酸銫及10當量水存在下，使2-(6-溴-4-氯-7-氟-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(實例 15 步驟 3 )與1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2(1H)-酮於甲苯中反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。MS: m/e= 498.4 ([M+H]+ )
步驟 2 ： 2-(4- 氯 -7- 氟 -6-(1- 異丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 )-2H- 吲唑 -2- 基 )-2-(6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -1- 基 )-N-( 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺 以與實例 1 步驟 5 類似之方式，先用LiOH處理2-(4-氯-7-氟-6-(1-異丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯並在HATU及漢尼格氏鹼存在下，使所得酸鹽與噻唑-2-胺反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。MS: m/e= 550.4 ([M-H]- )。
Figure 109120821-A0101-11-0001-1

Claims (8)

  1. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自： 2-(4-氯-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺鹽酸鹽； 2-(6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基)-4-氯-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺； 2-(4-氯-6-(3-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺鹽酸鹽； 2-(4-氯-6-(3-氯-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺； 2-(6-(3-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基)-4-氟-2H-吲唑-2-基)-2-((R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺鹽酸鹽； 2-(6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-3-氯苯基)-4-氟-2H-吲唑-2-基)-2-((R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺； 2-(6-(3-氯-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-4-氟-2H-吲唑-2-基)-2-((R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺； 2-(4,7-二氯-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺鹽酸鹽； 2-(6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基)-4,7-二氯-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺； 2-(4,7-二氯-6-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺； 2-(4-氯-7-氟-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺鹽酸鹽； 2-(4-氯-6-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-7-氟-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺； 2-(4-氯-7-氟-6-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺； 2-[4-氯-7-甲氧基-6-(1-甲基-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-6-基)吲唑-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-(1,3-噻唑-2-基)乙醯胺； 2-[4-氯-6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-7-甲氧基吲唑-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-(1,3-噻唑-2-基)乙醯胺； 2-[4-氯-6-[4-(1-環丙基哌啶-4-基)苯基]-7-甲氧基吲唑-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-(1,3-噻唑-2-基)乙醯胺；及 2-(4-氯-7-氟-6-(1-異丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自 2-(4-氯-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺鹽酸鹽； 2-(6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基)-4-氯-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺； 2-(4-氯-6-(3-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺鹽酸鹽； 2-(4-氯-6-(3-氯-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺； 2-(6-(3-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基)-4-氟-2H-吲唑-2-基)-2-((R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺鹽酸鹽； 2-(6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-3-氯苯基)-4-氟-2H-吲唑-2-基)-2-((R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺； 2-(6-(3-氯-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-4-氟-2H-吲唑-2-基)-2-((R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺； 2-(4,7-二氯-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺鹽酸鹽； 2-(6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基)-4,7-二氯-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺； 2-(4,7-二氯-6-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺； 2-(4-氯-7-氟-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺鹽酸鹽； 2-(4-氯-6-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-7-氟-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺； 2-(4-氯-7-氟-6-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺； 2-[4-氯-7-甲氧基-6-(1-甲基-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-6-基)吲唑-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-(1,3-噻唑-2-基)乙醯胺； 2-[4-氯-6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-7-甲氧基吲唑-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-(1,3-噻唑-2-基)乙醯胺； 2-[4-氯-6-[4-(1-環丙基哌啶-4-基)苯基]-7-甲氧基吲唑-2-基]-2-[外消旋-(6R)-6-氟-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-(1,3-噻唑-2-基)乙醯胺；及 2-(4-氯-7-氟-6-(1-異丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-2H-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙醯胺。
  3. 如請求項1或2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作治療活性物質。
  4. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1或2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及治療惰性載劑。
  5. 如請求項1或2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防癌症。
  6. 如請求項1至2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防非小細胞肺癌。
  7. 一種如請求項1至2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備供治療或預防癌症用之藥劑。
  8. 一種如請求項1至2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備供治療或預防非小細胞肺癌用之藥劑。
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