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TW202108147A - 化學化合物 - Google Patents

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TW202108147A
TW202108147A TW109115944A TW109115944A TW202108147A TW 202108147 A TW202108147 A TW 202108147A TW 109115944 A TW109115944 A TW 109115944A TW 109115944 A TW109115944 A TW 109115944A TW 202108147 A TW202108147 A TW 202108147A
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alkyl
mmol
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TW109115944A
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亞新 周
劉春亮
永康 張
瑪莉莎 奧布里
純羽 劉
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美商柏拉全公司
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Abstract

本發明說明新穎化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、含其之醫藥組合物及其醫學用途。本發明之化合物具有作為傑納斯激酶(Janus kinase；JAK)抑制劑之活性且適用於治療或控制炎症、自體免疫疾病、癌症及將需要調節JAK之其他病症及適應症。本文中亦說明藉由投與本文中所述化合物來治療炎症、自體免疫疾病、癌症及易受JAK抑制作用影響之其他病況的方法。

Description

化學化合物
本發明描述新穎的含硼化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、含其之醫藥組合物及其醫學用途。本發明之化合物具有作為傑納斯激酶(Janus kinase；JAK)抑制劑之活性且適用於治療或控制炎症、自體免疫疾病、癌症及將需要調節JAK之其他病症及適應症。本文中亦描述藉由投與本發明之化合物治療炎症、自體免疫疾病、癌症及易受JAK抑制作用影響之其他病況的方法。
蛋白質激酶為催化蛋白質中之特定殘基磷酸化之酶家族，大體上分類為酪胺酸及絲胺酸/蘇胺酸激酶。由突變、過度表現或不當調節、異常調節或失調以及過量產生或不足產生生長因子或細胞介素而引起之不當激酶活性已涉及諸多疾病，包括(但不限於)癌症、心血管疾病、過敏、哮喘及其他呼吸道疾病、本身免疫疾病、發炎性疾病、骨病、代謝障礙及神經性及神經退化性病症，諸如阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)。不當激酶活性觸發多種生物細胞反應，該等細胞反應與涉及前述疾病及相關疾病之細胞生長、細胞分化、存活、細胞凋亡、有絲分裂、細胞週期控制及細胞遷移性相關。因此，蛋白質激酶作為治療性干預之目標已顯現為一類重要的酶。特定而言，細胞蛋白質酪胺酸激酶之JAK家族(JAK-1、JAK-2、JAK-3及Tyk-2)在細胞介素信號傳導中起主要作用(Kisseleva等人, Gene, 2002, 285, 1；Yamaoka等人, Genome Biology, 2004, 5, 253)。在與其受體結合後，細胞介素活化JAK，接著將細胞介素受體磷酸化，藉此為信號傳導分子(尤其信號轉導子及轉錄活化子(signal transducer and activator of transcription；STAT)家族之成員)創造對接位點，最終導致基因表現，從而刺激生物反應，諸如瘙癢信號。JAK-STAT路徑之活化亦導致數種其他輔助生物活性，其導致發炎及瘙癢過程，造成動物之急性過敏，但亦可加重臨床症狀且造成慢性過敏。
異位性皮膚炎(Atopic dermatitis；AD)，亦稱為濕疹，為常見的慢性發炎性皮膚病，影響約20%之兒童及高達10%之成人，且由於患有AD之個體之直接醫學費用及降低的生產力，其造成巨大的財政及社會負擔。AD之負擔似乎主要與有限的治療方法相關。此外，根據AD治療規範，不存在可針對個體需要調整之護理及治療標準。局部干預為AD療法之支柱。迄今為止，局部皮質類固醇已成為一線治療。然而，其使用可受潛在的局部及全身性副作用之限制。將局部鈣調神經磷酸酶抑制劑分類為用於AD之二線抗炎療法，具有長期維持及應用於特定部位之優勢。局部鈣調神經磷酸酶抑制劑抑制鈣調神經磷酸酶-依賴性T細胞活化；然而，關於使用局部鈣調神經磷酸酶抑制劑可能發展為惡性贅瘤之黑盒子警告(black box warning)降低了患者對治療的依從性。
牛皮癬及牛皮癬性關節炎與異常發炎及促炎性介質產生相關。牛皮癬及牛皮癬性關節炎為具有重疊特徵及共用免疫機制之發炎性疾病。牛皮癬為全身性疾病，其主要影響皮膚，但高達40%之患有牛皮癬的個體可能繼續發展為牛皮癬性關節炎。牛皮癬性關節炎通常影響周邊關節且可間或地影響脊柱及骶髂關節區域。接骨點炎、指炎及指甲變化(諸如凹痕及變色)亦為關節受累患者之牛皮癬性疾病的常見表現。
JAK抑制可為各種免疫及發炎性疾病提供治療策略，該等疾病包括類風濕性關節炎(rheumatoid arthriti；RA)、關節炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、發炎性腸病(inflammatory bowel disease；IBD)、牛皮癬、斑禿、異位性皮膚炎、白斑病、掌蹠膿皰症(palmoplantar pustulosis)、黏膜皮膚疾病多形性紅斑、蕈樣黴菌病(mycosis fungoides)、移植物抗宿主病、皮膚狼瘡、移植排斥反應、全身性紅斑性狼瘡症(systemic lupus erythematosus；SLE)、皮肌炎、休格連氏綜合症(Sjogren's syndrome)、乾眼病、繼發性嗜伊紅白血球增多症候群(hypereosinophilic syndrome；HES)、過敏、過敏性皮膚炎、哮喘、血管炎、多發性硬化症、糖尿病性腎病、心血管疾病、動脈粥樣硬化(artherosclerosis)及癌症。關於靶向JAK之基本原理參考以引用之方式併入本文中的Schwartz等人,JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases , Nat Rev Drug Discov., 2017年12月28日, 17(1):78。
仍需要靶向及調節JAK激酶之療法，其用於治療或控制炎症、自體免疫疾病、癌症及將需要JAK調節作用之其他病症及適應症。
本發明之一個實施例包括式(I)或(II)之化合物：
Figure 02_image003
其中： 各X係獨立地選自由O及NRa 組成之群； 各Z係獨立地選自由以下組成之群：氫、氟及CH3 ； 各Y係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基及(CH2 )3 OH，或Y與以OH呈現之氧原子一起形成6至8員環； 各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1 -C15 烷基、經取代或未經取代之C2-15 烯基、經取代或未經取代之C2-15 炔基、經取代或未經取代之C3-15 環烷基及經取代或未經取代之芳基； A為 (i)       氫，或 (ii)      當X為NRa 時，A可不存在且Ra 與所呈現之氧一起形成經取代或未經取代之6至8員環；及 各R1 係獨立地選自由以下未經取代或經取代之各者組成之群： (i)       C1 -C15 烷基， (ii)      C2-15 烯基， (iii)    C2-15 炔基， (iv)     C1 -C15 烷基，其中包括連接至所呈現之環之碳原子的一或多個碳原子經選自以下之雜原子置換：O、N、S或Si，且其中各N、S或Si可經氧化，且其中N可經四級化， (v)      C2-15 烯基，其中包括連接至所呈現之環之碳原子的一或多個碳原子經選自以下之雜原子置換：O、N、S或Si，且其中各N、S或Si可經氧化，且其中N可經四級化， (vi)     C2-15 炔基，其中包括連接至所呈現之環之碳原子的一或多個碳原子經選自以下之雜原子置換：O、N、S或Si，且其中各N、S或Si可經氧化，且其中N可經四級化， (vii)   C3-15 環烷基， (viii) 雜環基， (ix)     芳基，及 (x)      雜芳基， 或其立體異構體、對映異構體或互變異構體，或其獸醫學上或醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，該化合物為式(I)化合物。在一個態樣中，該化合物為式(II)化合物。在一個態樣中，各Y為氫。在一個態樣中，X為O。在一個態樣中，X為NRa ，且Ra 為氫或C1-8 烷基。在一個態樣中，該化合物為式(I)化合物，A為氫，X為NRa ，且Ra 係選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基及C3-6 環烷基。在一個態樣中，Z為氫。
在一個態樣中，該化合物為式(I)化合物，X為NRa ，A不存在，且Ra 與所呈現之氧一起形成6員環。在一個態樣中，R1 為C3-15 環烷基。在一個態樣中，該化合物係選自由以下組成之群：式(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)：
Figure 02_image005
Figure 02_image007
。
在一個態樣中，各R1 為未經取代或經取代之C3-15 環烷基。在一個態樣中，R1 為未經取代或經取代之環丁基、環己基、雙環[1.1.1]戊烷或金剛烷基。在一個態樣中，該化合物具有式(I)，R1 為經取代之金剛烷基，且Ra 為經取代之烷基。在一個態樣中，各R1 為未經取代或經取代之雜環基。在一個態樣中，各R1 為經取代之3員至6員雜環基，其中至少一個雜原子為N。在一個態樣中，R1 為吡咯啶基或哌啶基。在一個態樣中，R1 為四氫哌喃基。
在一個態樣中，各R1 獨立地經選自由以下組成之群之一或多個取代基取代：鹵素、鹵烷基、R'、OR'、OH、SH、SR'、NO2 、CN、C(O)R'、C(O)(經鹵素、鹵烷基、NH2 、OH、SH、CN及NO2 中之一或多者取代之烷基)、C(O)OR'、OC(O)R'、CON(R')2 、OC(O)N(R')2 、NH2 、NHR'、N(R')2 、NHCOR'、NHCOH、NHCONH2 、NHCONHR'、NHCON(R')2 、NR'COR'、NRCOH、NHCO2 H、NHCO2 R'、NHC(S)NH2 、NHC(S)NHR'、NHC(S)N(R')2 、NR'C(S)N(R')2 、CO2 R'、CO2 H、CHO、CONH2 、CONHR'、CON(R')2 、S(O)2 H、S(O)2 R'、SO2 NH2 、S(O)H、S(O)R'、SO2 NHR'、SO2 N(R')2 、NHS(O)2 H、NR'S(O)2 H、NHS(O)2 R'、NR'S(O)2 R'、N(R')SO2 N(R')2 、Si(R')3 、=O、=S、=NNHR'、=NNH2 、=NN(R')2 、=N-OR'、=N-OH、=NNHCOR'、=NNHCOH、=NNHCO2 R'、=NNHCO2 H、=NNHSO2 R'、=NNHSO2 H、=N-CN、=NH及=NR'。在一個態樣中，各R1 獨立地經選自由以下組成之群之一或多個取代基取代：鹵素、鹵烷基、R'、OR'、OH、SH、SR'、NO2 、CN、C(O)R'、C(O)(經鹵素、鹵烷基、NH2 、OH、SH、CN及NO2 中之一或多者取代之烷基)、C(O)OR'、OC(O)R'、CON(R')2 、OC(O)N(R')2 、NH2 、NHR'、N(R')2 、NHCOR'、NHCOH、NHCONH2 、NHCONHR'、NHCON(R')2 、NR'CON(R')2 、NR'COR'、NR'COH、NHCO2 H、NHCO2 R'、NR'CO2 R'、NHC(S)NH2 、NHC(S)NHR'、NHC(S)N(R')2 、NR'C(S)N(R')2 、CO2 R'、CO2 H、CHO、CONH2 、CONHR'、CON(R')2 、S(O)2 H、S(O)2 R'、SO2 NH2 、S(O)H、S(O)R'、SO2 NHR'、SO2 N(R')2 、NHS(O)2 H、NR'S(O)2 H、NHS(O)2 R'、NR'S(O)2 R'、N(R')SO2 N(R')2 及=O。在一個態樣中，前述中之每一者可經由伸烷基連接子(CH2 )x 連接至R1 ，其中x為1、2或3。在一個態樣中，各R'為相同或不同的且為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、羥烷基、羥烯基、羥炔基、環烷基、經一或多個鹵素取代之環烷基、環烷基烷基、芳基、經一或多個鹵素取代之芳基、CN、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
在一個態樣中，伸烷基連接子(CH2 )x 本身可進一步經以下一或多者取代：烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基或雜環基烷基，其中x為1、2或3。
在一個態樣中，各R1 經一個取代基取代。在一個態樣中，各R1 經兩個取代基取代，當價數允許時，其中之每一者可由相同或不同的原子取代。
在一個態樣中，R1 經以下取代：NHS(O)2 (C1 -C6 烷基)、NHS(O)2 (C1 -C6 部分或完全氟化烷基)、NHS(O)2 (C1 -C6 環烷基)、NHS(O)2 (C1 -C6 部分或完全氟化環烷基)、OH、CH2 S(O)2 NH(C1 -C6 烷基)、CH2 S(O)2 NH(C1 -C6 部分或完全氟化烷基)、CH2 S(O)2 N(C1 -C6 烷基)2 、CH2 S(O)2 N(C1 -C6 部分氟化烷基)2 、N(C1 -C6 烷基)2 或N(C1 -C6 部分氟化烷基)2 。在一個態樣中，R1 經NHSO2 R'取代，其中R'為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基。在一個態樣中，R'為C1-8 烷基、C2-8 烯基或C2-8 炔基。在一個態樣中，該化合物具有式(I)，R1 經金剛烷基取代，且Ra 為經取代之烷基，且R1 及Ra 中之每一者經OH取代。
在一個實施例中，R1 為R1a -L-R1b ，其中R1a 為如本文所定義之任何R1 基團，L為極性鍵聯基團，且R1b 為如本文所定義之任何R1 基團。「極性鍵聯基團」、「L」意欲在R1a 基團與R1b 基團之間產生適當之連接子。連接子(L)本身可為二價鍵聯基團，例如-NHSO2 -。替代地，如將在本文中更詳細地描述，R1a 基團可為雜環基。在此類實施例中，例如，R1a 可經由雜環之氮連接至 L ，使得在與例如二價-SO2 -基團組合時，其一起充當極性鍵聯基團。
在一個實施例中，R1a 為C3-15 環烷基。在一個實施例中，R1a 為雜環基。
在一個實施例中，L為-(CH2 )p -L1 -，其中p為0、1或2，且L1 為-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CON(R')-、-OC(O)N(R')-、-N(R')-、-NHCON(R')-、-NR'CO-、-NR'CO2 -、-NHC(S)NR'-、-CO2 -、-CONR'-、-S(O)2 -、-S(O)-、-SO2 N(R')-、-NR'S(O)2 -、Si(R')2 -、=NNR'-、=N-O-、=NNHCO-、=NNHCO2 -、=NNHCO2 -、=NNHSO2 -及=N-。
在一個實施例中，R1b 為C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-15 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，R1 經以下取代，或換言之，基團-L-R1b 係選自由以下組成之群：NHS(O)2 (C1 -C6 烷基)、NHS(O)2 (C1 -C6 部分或完全氟化烷基)、NHS(O)2 (C1 -C6 環烷基)、NHS(O)2 (C1 -C6 部分或完全氟化環烷基)、OH、CH2 S(O)2 NH(C1 -C6 烷基)、CH2 S(O)2 NH(C1 -C6 部分或完全氟化烷基)、CH2 S(O)2 N(C1 -C6 烷基)2 、CH2 S(O)2 N(C1 -C6 部分氟化烷基)2 、N(C1 -C6 烷基)2 及N(C1 -C6 部分氟化烷基)2 。
在一個實施例中，R1 經NHSO2 R'取代，其中R'為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基。換言之，L為NHSO2 且R1b 為R'，其為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基。
在一個實施例中，基團L可定義為-X-SO2 -，其中： X係選自--NRp --及-(CRp 2 )p --，其中p為0、1或2，且各Rp 獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基或雜環基烷基。在一個實施例中，R1b 為未經取代或經取代之C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-15 環烷基、雜環基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
在一個實施例中，R1b 之前為由以下組成之基團：-NH-、-(CH2 )k -或-(CD2 )k -，其中k為1、2或3。
在一個態樣中，R1 為R1a -L-R1b ，其中R1a 獨立地為如所定義之任何R1 基團，L為極性鍵聯基團，且R1b 獨立地為如所定義之任何R1 基團。在一個態樣中，(i) R1a 為C3-15 環烷基，L為-(CH2 )p -L1 -，其中p為0、1或2，且L1 係選自-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R')-、-OC(O)N(R')-、-N(R')-、-N(R')C(O)N(R')-、-N(R')C(S)NR'-、-N(R')C(O)-、-NR'C(O)O-、-CONR'-、-S(O)2 -、-S(O)-、-SO2 N(R')-、-N(R')S(O)2 -、Si(R')2 -、=NNR'-、=N-O-、=NNHCO-、=NNHCO2 -、=NNHCO2 -、=NNHSO2 -及=N-；且R1b 為未經取代或經取代之C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-15 環烷基、雜環基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；或(ii) R1a 為雜環基；L為-(CH2 )p -L1 -，其中p為0、1或2，且L1 係選自-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R')-、-OC(O)N(R')-、-N(R')-、-N(R')C(O)N(R')-、-N(R')C(S)NR'-、-N(R')C(O)-、-NR'C(O)O-、-CONR'-、-S(O)2 -、-S(O)-、-SO2 N(R')-、-N(R')S(O)2 -、Si(R')2 -、=NNR'-、=N-O-、=NNHCO-、=NNHCO2 -、=NNHCO2 -、=NNHSO2 -及=N-；且R1b 為未經取代或經取代之C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-15 環烷基、雜環基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
在一個態樣中，L1 係選自由以下組成之群：-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R')-、-OC(O)N(R')-、-N(R')-、-N(R')C(O)N(R')-、-N(R')C(S)N(R')-、-N(R')C(O)-、-N(R')C(O)O-、-SO2 -、-S(O)-、-SO2 N(R')-、-N(R')SO2 -及-N(R')SO2 (NR')-。在一個態樣中，R1b 係選自由以下組成之群：未經取代或經取代之C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-15 環烷基、雜環基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
在一個態樣中，化合物具有式(II)且其中如本文所定義，R1 為R1a -L-R1b 。在一個態樣中，L1 係選自由以下組成之群：-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-CON(R')-、-NR'C(O)-、-NR'CO2 -、-S(O)2 -、-SO2 N(R')-、-N(R')CON(R')-及-NR'S(O)2 -。在一個態樣中，R1a 係選自由以下組成之群：未經取代或經取代之環丁基、環己基、雙環[1.1.1]戊基、吡咯啶基及哌啶基。在一個態樣中，R1b 為未經取代的。在一個態樣中，R1b 經以下中之至少一者取代：氟、OCH3 或CN。在一個態樣中，Z及Y皆為氫。
本發明之一個實施例包括選自由以下組成之群的化合物：
Figure 02_image009
， 或其立體異構體、對映異構體或互變異構體，或其獸醫學上或醫藥學上可接受之鹽。
本發明之一個實施例包括選自由以下組成之群的化合物：
Figure 02_image011
其中各X係獨立地選自由O及NRa 組成之群； 各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C15 烷基、C2-15 烯基、C2-15 炔基、C3-15 環烷基及芳基；及 各R1 係獨立地選自由以下未經取代或經取代之各者組成之群： (i)       C1 -C15 烷基， (ii)      C2-15 烯基， (iii)    C2-15 炔基， (iv)     C1 -C15 烷基，其中包括連接至所呈現之環之碳原子的一或多個碳原子經選自以下之雜原子置換：O、N、S或Si，且其中各N、S或Si可經氧化，且其中N可經四級化， (v)      C2-15 烯基，其中包括連接至所呈現之環之碳原子的一或多個碳原子經選自以下之雜原子置換：O、N、S或Si，且其中各N、S或Si可經氧化，且其中N可經四級化， (vi)     C2-15 炔基，其中包括連接至所呈現之環之碳原子的一或多個碳原子經選自以下之雜原子置換：O、N、S或Si，且其中各N、S或Si可經氧化，且其中N可經四級化， (vii)   C3-15 環烷基， (viii) 雜環基， (ix)     芳基，及 (x)      雜芳基， 或其立體異構體、對映異構體或互變異構體，或其獸醫學上或醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，X為NRa 且Ra 係選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基及C3-6 環烷基。在一個態樣中，X為氧。在一個態樣中，R1 係選自由以下組成之群：
Figure 02_image013
Figure 02_image015
Figure 02_image017
， 或其立體異構體、對映異構體或互變異構體，或其獸醫學上或醫藥學上可接受之鹽。
本發明之一個實施例包括選自由以下組成之群的化合物：
Figure 02_image019
Figure 02_image021
Figure 02_image023
Figure 02_image025
Figure 02_image027
Figure 02_image029
， 或其立體異構體、對映異構體或互變異構體，或其獸醫學上或醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image031
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Figure 02_image035
Figure 02_image037
Figure 02_image039
， 或其立體異構體、對映異構體或互變異構體，或其獸醫學上或醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image041
Figure 02_image043
Figure 02_image045
Figure 02_image047
， 或其立體異構體、對映異構體或互變異構體，或其獸醫學上或醫藥學上可接受之鹽。
本發明之一個實施例包括選自由以下組成之群的化合物：
Figure 02_image049
Figure 02_image051
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Figure 02_image089
Figure 02_image091
或其立體異構體、對映異構體或互變異構體，或其獸醫學上或醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image093
Figure 02_image095
Figure 02_image097
Figure 02_image099
Figure 02_image101
Figure 02_image103
Figure 02_image105
Figure 02_image107
， 或其立體異構體、對映異構體或互變異構體，或其獸醫學上或醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image109
Figure 02_image111
Figure 02_image113
Figure 02_image115
Figure 02_image117
， 或其立體異構體、對映異構體或互變異構體，或其獸醫學上或醫藥學上可接受之鹽。
本發明之一個實施例包括式(III)、(IV)或(V)之化合物：
Figure 02_image119
其中 各Y係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； 各Z係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基；及 各L係獨立地選自由以下組成之群：-NR'SO2 -、-CH2 SO2 NR'-、-NR'C(O)-及-NR'C(O)NR'-， 其中各R'及R1b 係獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、芳基、芳基-C1 -C6 烷基、芳基-C2 -C6 烯基、芳基-C1 -C6 炔基、雜芳基、C1 -C6 烷基-雜芳基、C2 -C6 烯基-雜芳基、C2 -C6 炔基-雜芳基、雜芳基-C1 -C6 烷基、雜芳基-C2 -C6 烯基、雜芳基-C1 -C6 炔基、雜環基-C1 -C6 烷基、雜環基-C2 -C6 烯基及雜環基-C1 -C6 炔基， 或其立體異構體、對映異構體或互變異構體，或其獸醫學上或醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，L-R1b 取代基的位置如式(III')、(IV')或(V')中所呈現：
Figure 02_image121
本發明之一個實施例包括選自由以下組成之群的化合物：
Figure 02_image123
其中 各R'係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1 -C15 烷基、經取代或未經取代之C2-15 烯基、經取代或未經取代之C2-15 炔基、經取代或未經取代之C3-15 環烷基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之芳基， 或其立體異構體、對映異構體或互變異構體， 或其獸醫學上或醫藥學上可接受之鹽。
本發明之一個實施例包括一種治療患有易受JAK調節作用影響之疾病或病症之患者的方法，其包含投與治療有效量之本發明之化合物。在一個態樣中，該疾病或病症為以下一或多者：異位性皮膚炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、白塞氏病(Bechet's disease)、毛孔性紅糠疹(pityriasis rubra pilaris)、斑禿、盤狀紅斑性狼瘡、白斑病、掌蹠膿皰症、黏膜皮膚病多形性紅斑、蕈樣黴菌病、移植物抗宿主病、皮膚型狼瘡、類風濕性關節炎(RA)、關節炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、發炎性腸病(IBD)、移植排斥反應、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、皮肌炎、休格連氏綜合症(Sjogren’s syndrome)、乾眼病、繼發性嗜伊紅白血球增多症候群(HES)、過敏、過敏性皮膚炎、哮喘、血管炎、多發性硬化症、糖尿病性腎病、心血管疾病、動脈粥樣硬化及癌症。在一個態樣中，該疾病或病症為以下一或多者：異位性皮膚炎、牛皮癬及類風濕性關節炎。在一個態樣中，投與一定量之化合物以干擾細胞中之免疫調節路徑。在一個態樣中，干擾結果為影響JAK-STAT路徑。
本發明之一個實施例包括一種抑制哺乳動物細胞中之JAK之方法，其包含使該哺乳動物細胞與本發明之化合物接觸。在一個態樣中，該哺乳動物細胞為來自患有發炎性病況之個體之細胞。
本發明之一個實施例包括一種組合物，其包含本發明之化合物及醫藥學上或獸醫學上可接受之載劑。
本發明之一個實施例包括一種組合，其包含本發明之化合物及一或多種其他醫藥學或獸醫學活性物質。
本發明之一個實施例包括一種治療發炎、自體免疫功能障礙及癌症中之一或多種疾病或病症的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的本發明之化合物。在一個態樣中，該疾病或病症為異位性皮膚炎、牛皮癬或類風濕性關節炎。在一個態樣中，該個體為哺乳動物。在一個態樣中，該個體係選自家畜哺乳動物、馴養哺乳動物或寵物動物。在一個態樣中，該個體係選自牛、綿羊、山羊、駱馬、羊駝、豬、馬、驢、狗及貓。在一個態樣中，該個體為人類。
本發明之一個實施例包括用於醫學中之本發明之化合物。
本發明之一個實施例包括本發明之化合物，其用於製造用於治療發炎、自體免疫功能障礙及癌症中之一或多個種疾病或病症的藥劑。在一個態樣中，該疾病或病症為異位性皮膚炎、牛皮癬或類風濕性關節炎。
本發明之一個實施例包括本發明之化合物之用途，其用於治療炎症、自體免疫功能障礙及癌症中之一或多種疾病或病症。在一個態樣中，該疾病或病症為異位性皮膚炎、牛皮癬或類風濕性關節炎。
儘管未特定描述，但一或多個態樣及實施例可併入於不同的實施例中。亦即，所有態樣及實施例可以任何方式或組合形式合併。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2019年5月13日申請之美國臨時專利申請案第62/846785號、2019年10月4日申請之美國臨時專利申請案第62/911012號及2019年12月17日申請之美國臨時專利申請案第62/949353號之優先權，其中之每一者以全文引用的方式併入本文中。 定義
除非另外規定，否則當參考本文中所揭示之化合物時，以下術語具有以下含義。以下定義意謂闡明但不限制所定義之術語。若本文中所使用之特定術語不經特定地定義，則此類術語不應視為不確定的。確切而言，術語在其可接受的含義內使用。
如本文中所使用，「烷基」係指具有1至20個碳原子，較佳地1至8個碳原子，較佳地1至6個碳原子的單價飽和脂族烴基。烴鏈可為直鏈或分支鏈。說明性烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。類似地，「烯基」係指具有一或多個存在於鏈中之雙鍵的烷基，且「炔基」係指具有一或多個存在於鏈中之三鍵的烷基。
如本文中所使用，「鹵素」或「鹵基」係指鹵素。在一些實施例中，鹵素較佳地為Br、Cl或F。
如本文中所使用，「鹵烷基」係指具有1至20個碳原子，較佳地1至8個碳原子，較佳地1至6個碳原子的單價飽和脂族烴基，其中至少一個氫原子經鹵素取代，該鹵素包括(但不限於)全鹵基團，其中所有氫原子經鹵素原子置換。鹵烷基鏈可為直鏈或分支鏈。說明性烷基包括三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、三氟丁基及五氟乙基。類似地，「鹵烯基」係指具有一或多個存在於鏈中之雙鍵的鹵烷基，且「鹵炔基」係指具有一或多個存在於鏈中之三鍵的鹵烷基。此外，「伸烷基」鍵聯基團係指二價烷基，亦即(CH2 )x ，其中x為1至20，較佳地1至8，較佳地1至6且更佳地1至3。
如本文中所使用，「羥烷基」係指如本文中所定義之經一或多個-OH基團取代之烷基。類似地，「羥烯基」係指具有一或多個存在於鏈中之雙鍵的羥烷基，且「羥炔基」係指具有一或多個存在於鏈中之三鍵的羥烷基。
如本文中所使用，「芳基」係指側接或稠合之經取代或未經取代之碳環芳環系統，諸如苯基、萘基、蒽基、菲基、四氫萘基、茚烷或聯苯基。較佳的芳基為苯基。
如本文中所使用，「環烷基」係指含有3至15個環原子之不飽和或部分飽和烴環。說明性環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基以及其部分飽和形式，諸如環己烯基及環己二烯基。此外，橋接環(諸如金剛烷)包括於「環烷基」之定義內。
如本文中所使用，術語「雜環基」係指含有3至15個環原子之不飽和或部分飽和烴環，其中一或多個碳原子經選自以下之雜原子置換：O、N、S或Si，其中各N、S或Si可經氧化，且其中各N可經四級化。雜環基可經由雜原子連接至分子之其餘部分。雜環基不包括雜芳基。
如本文中所使用，術語「雜芳基」或「雜芳族」係指具有5至14個選自碳及至少一個(通常1至4個，更通常1或2個)雜原子(例如，氧、氮、硫或矽)之環原子的芳環基團。其包括其中單環雜芳環稠合至一或多個其他碳環芳環或雜芳環之單環及多環。單環雜芳基之實例包括呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、咪唑基(例如，N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、異噁唑基(例如，3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基)、噁二唑基(例如，2-噁二唑基、5-噁二唑基)、噁唑基(例如，2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、吡唑基(例如，3-吡唑基、4-吡唑基)、吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、噠嗪基(例如，3-噠嗪基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、三唑基(例如，2-三唑基、5-三唑基)、四唑基(例如，四唑基)及噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)。單環六員含氮雜芳基之實例包括嘧啶基、吡啶基及噠嗪基。多環芳族雜芳基之實例包括咔唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、異喹啉基、異吲哚基、吖啶基或苯并異噁唑基。
術語「芳烷基」、「雜芳基烷基」及「雜環基烷基」係指其中芳基、雜芳基或雜環基經由烷基連接之彼等基團。實例包括苯甲基、苯乙基、吡啶基甲基及其類似基團。術語亦包括其中碳原子(例如亞甲基)已經例如氧原子置換之烷基鍵聯基團。實例包括苯氧甲基、吡啶-2-基氧甲基、3-(萘-1-基氧基)丙基及其類似基團。類似地，如本文中所使用，術語「苯甲基」為其中苯基連接至CH2 基團之基團，因此為CH2 Ph基團。苯甲基可經取代或未經取代。術語經取代之苯甲基係指其中苯基或CH2 含有一或多個取代基之基團。在一個實施例中，苯基可具有1至5個取代基，或在另一實施例中，具有2至3個取代基。
如本文中所使用，「視情況經取代」係指氫原子之取代，否則其將存在於取代基中。當論述環系統時，視情況選用之取代通常用1、2或3個取代基置換正常存在的氫。然而，當提及直鏈及分支鏈部分時，取代基數目可能更多，發生在氫存在之任何地方。取代基可為相同或不同的。
具有多個可相同或不同的取代基之說明性取代基包括鹵素、鹵烷基、R'、OR'、OH、SH、SR'、NO2 、CN、C(O)R'、C(O)(經鹵素、鹵烷基、NH2 、OH、SH、CN及NO2 中之一或多者取代之烷基)、C(O)OR'、OC(O)R'、CON(R')2 、OC(O)N(R')2 、NH2 、NHR'、N(R')2 、NHCOR'、NHCOH、NHCONH2 、NHCONHR'、NHCON(R')2 、NRCOR'、NRCOH、NHCO2 H、NHCO2 R'、NHC(S)NH2 、NHC(S)NHR'、NHC(S)N(R')2 、CO2 R'、CO2 H、CHO、CONH2 、CONHR'、CON(R')2 、S(O)2 H、S(O)2 R'、SO2 NH2 、S(O)H、S(O)R'、SO2 NHR'、SO2 N(R')2 、NHS(O)2 H、NR'S(O)2 H、NHS(O)2 R'、NR'S(O)2 R'、Si(R')3 ，其中前述中之每一者可經由二價伸烷基連接子(CH2 )x 連接，其中x為1、2或3。在飽和碳原子視情況經一或多個取代基取代之實施例中，取代基可為相同或不同的且亦包括=O、=S、=NNHR'、=NNH2 、=NN(R')2 、=N-OR'、=N-OH、=NNHCOR'、=NNHCOH、=NNHCO2 R'、=NNHCO2 H、=NNHSO2 R'、=NNHSO2 H、=N-CN、=NH或=NR'。對於前述中之每一者，各者可經由伸烷基連接子(CH2 )x 連接，其中x為1、2或3。R'之每次出現為相同或不同的且表示氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，或當兩個R'各自連接至氮原子時，其可形成含有4至6個環原子之飽和或不飽和雜環。
如本文中所使用，片語獸醫學或獸醫學上，或醫藥學或醫藥學上可接受之鹽係指本文中所揭示之化合物之任何鹽，其保留其生物特性且為無毒的或另外適用於獸醫學或醫藥學用途。術語醫藥學或醫藥學上之通用用途同樣意欲在獸醫學或獸醫學上達成。在上下文允許時，術語可互換使用。
此類鹽可衍生自此項技術中已知的各種有機及無機相對離子。此類鹽包括由有機酸或無機酸形成之酸加成鹽，該等有機酸或無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、胺基磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、環戊基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、山梨酸、抗壞血酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥苯甲醯基)苯甲酸、苦酸、肉桂酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、月桂酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、苯甲酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、環己基胺基磺酸、奎尼酸(quinic)、黏康酸(muconic acid)及類似酸。
僅藉助於實例，鹽進一步包括無毒有機酸或無機酸之鹽，該等鹽諸如鹵化物(諸如氯化物及溴化物)、硫酸鹽、磷酸鹽、胺基磺酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、三氯乙酸鹽、丙酸鹽、己酸鹽、環戊基丙酸鹽、乙醇酸鹽、戊二酸鹽、丙酮酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、山梨酸鹽、抗壞血酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、3-(4-羥苯甲醯基)苯甲酸鹽、苦味酸鹽、肉桂酸鹽、杏仁酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、月桂酸鹽、甲磺酸鹽(methanesulfonate/mesylate)、乙磺酸鹽、1,2-乙烷-二磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate/besylate)、4-氯苯磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、4-甲苯磺酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸鹽、葡庚糖酸鹽、3-苯基丙酸鹽、三甲基乙酸鹽、第三丁基乙酸鹽、月桂基硫酸鹽、葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、羥基萘甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、奎尼酸鹽、黏康酸鹽(muconate)及其類似鹽。
可用於形成鹼加成鹽之無機鹼之實例包括(但不限於)金屬氫氧化物，諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉及氫氧化鉀；金屬胺化物，諸如胺化鋰及胺化鈉；金屬碳酸鹽，諸如碳酸鋰、碳酸鈉及碳酸鉀；及銨鹼，諸如氫氧化銨及碳酸銨。
可用於形成鹼加成鹽之有機鹼之實例包括(但不限於)金屬醇鹽，諸如鋰、鈉及鉀醇鹽，包括甲醇鋰、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鋰、乙醇鈉、乙醇鉀及第三丁醇鉀；四級銨氫氧化物，諸如氫氧化膽鹼；及胺，包括(但不限於)脂族胺(亦即烷基胺、烯基胺、炔基胺及脂環胺)、雜環胺、芳基胺、雜芳基胺、鹼性胺基酸、胺基糖及多元胺。
鹼可為氫氧化四級銨，其中四級銨離子之烷基中之一或多者視情況經一或多個適合之取代基取代。較佳地，至少一個烷基經一或多個羥基取代。可根據本發明使用之四級銨氫氧化物之非限制性實例包括氫氧化膽鹼、三甲基乙基氫氧化銨、四甲基氫氧化銨，且較佳地為氫氧化膽鹼。烷基胺鹼基可經取代或未經取代。可根據本發明使用之未經取代之烷基胺鹼基的非限制性實例包括甲胺、乙胺、二乙胺及三乙胺。經取代之烷基胺鹼基可經一或多個羥基取代，且較佳地經一至三個羥基取代。可根據本發明使用之經取代之烷基胺鹼基的非限制性實例包括2-(二乙胺基)乙醇、N,N-二甲基乙醇胺(二甲胺乙醇)、緩血酸胺、乙醇胺及二乙醇胺。
在某些情況下，所呈現之取代基可造成光學異構體及/或立體異構現象。分子式相同、但其原子之鍵結性質或順序或其原子在空間中之排列不同的化合物稱為「異構體」。其原子在空間中之排列不同之異構體稱為「立體異構體」。彼此不為鏡像之立體異構體稱為「非對映異構體」且彼此為不可重疊之鏡像的立體異構體稱為「對映異構體」。當化合物具有不對稱中心時，例如當其與四個不同基團結合時，可能存在一對對映異構體。具有至少一個立體異構中心之分子之特徵可為其不對稱中心的絕對組態且根據Cahn及Prelog之規則指定(R)或(S) (Cahn等人, 1966,Angew. Chem. 78: 413-447,Angew. Chem. Int. Ed. Engl . 5: 385-414 (勘誤部分:Angew. Chem., Int. Ed. Engl . 5:511)；Prelog及Helmchen, 1982,Angew. Chem. 94: 614-631,Angew. Chem. Internat. Ed. Eng . 21: 567-583；Mata及Lobo, 1993,Tetrahedron: Asymmetry 4: 657-668)，或其特徵可為分子旋轉偏振光之平面之方式且指定右旋或左旋(亦即，分別指定為(+)-或(-)-異構體)。對掌性化合物可以個別對映異構體形式或以其混合物形式存在。含有相同比例之對映異構體之混合物稱為「外消旋混合物」。
在某些實施例中，本文中所揭示之化合物可具有一或多個不對稱中心，且此類化合物可因此產生為外消旋混合物、對映異構性富集混合物、或個別對映異構體。除非另外指示，否則例如藉由指定在化學式任何位置處之立體化學，說明書及申請專利範圍中之特定化合物的描述或命名意欲包括其個別對映異構體及混合物，外消旋或其他。用於判定立體化學及分離立體異構體之方法為此項技術中熟知的。
在某些實施例中，本文中所揭示之化合物為「立體化學純」。立體化學純化合物具有一定水準之立體化學純度，其將由熟習此項技術者識別為「純」。當然，此純度水準可小於100%。在某些實施例中，「立體化學純」指定實質上不含(亦即至少約85%或更多)替代異構體之化合物。在特定實施例中，化合物至少約85% 、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約99.5%或約99.9%不含其他異構體。
如本文中所使用，術語「個體」及「患者」可在本文中互換使用。在一個實施例中，個體為人類。在一個實施例中，個體為寵物動物，諸如狗或貓。在另一實施例中，個體為動物，諸如綿羊、牛、馬、山羊、魚、豬或家禽(例如，雞、火雞、鴨或鵝)。在另一實施例中，個體為靈長類動物，諸如猴(諸如獼猴)或黑猩猩。
此外，由式(I)及(II)表示之化合物之醫藥學上可接受之前藥亦包括於本發明中。醫藥學上可接受之前藥係指具有可藉由溶劑分解作用或在生理條件下轉化為胺基、羥基、羧基或類似基團之基團的化合物。形成前藥之基團之實例包括如Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)或「Pharmaceutical Research and Development」(Hirokawa Publishing Company, 1990), 第7卷, Drug Design, 163-198中所描述之彼等基團。術語前藥在整個說明書中用以描述化合物之任何醫藥學上可接受之形式，其在向患者投與時提供活性化合物。醫藥學上可接受之前藥係指在宿主中代謝(例如水解或氧化)以形成本發明之化合物的化合物。前藥之典型實例包括在活性化合物之官能性部分上具有生物不穩定保護基的化合物。前藥包括可經氧化、還原、胺化、去胺化、羥基化、去羥基化、水解、去水解、烷基化、去烷基化、醯基化、去醯基化、磷酸化或去磷酸化以產生活性化合物之化合物。
本發明包括所有醫藥學上可接受之經同位素標記之本發明化合物，其中一或多個原子經具有相同原子數，但原子質量或質量數不同於自然界中通常存在之原子質量或質量數的原子置換。適合於包括在本發明之化合物中之同位素的實例包括氫之同位素，諸如2 H及3 H；碳之同位素，諸如11 C、13 C及14 C；氯之同位素，諸如36 Cl；氟之同位素，諸如18 F；碘之同位素，諸如123 I及125 I；氮之同位素，諸如13 N及15 N；氧之同位素，諸如15 O、17 O及18 O；磷之同位素，諸如32 P；及硫之同位素，諸如35 S。某些經同位素標記之本發明之化合物(例如併入放射性同位素之彼等化合物)可適用於藥物或基質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即3 H)及碳-14 (亦即14 C)由於其容易併入及備用偵測手段而尤其適用於達成此目的。用諸如氘(亦即2 H)之較重同位素取代可得到由更大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如增加活體內半衰期或降低劑量需求，且因此可在某些情況下為較佳的。用正電子發射同位素(諸如11 C、18 F、15 O及13 N)取代可適用於正電子發射斷層攝影術(Positron Emission Topography；PET)研究，以檢查基質受體佔有率。經同位素標記之本發明之化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習知技術製備，或使用適當的經同位素標記之試劑代替先前採用之未標記試劑，藉由與描述於隨附實例中之彼等方法類似之方法製備。 組合物及投藥方法
用於本文中所揭示之方法中的式(I)及(II)之化合物可在某些實施例中使用獸醫學或醫藥組合物投與，該等組合物包括至少一種式(I)及(II)之化合物，適宜時以鹽形式單獨使用，或以與一或多種相容的及獸醫學上或醫藥學上可接受之載劑(諸如稀釋劑或佐劑)或與另一藥劑組合之形式使用。提供包含式(I)及(II)之衍生物或其鹽及可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合物。組合物亦可呈多種形式，其包括(但不限於)口服調配物、可注射調配物及局部、經皮或皮下調配物。
組合物可呈適用於經口使用之形式，例如作為膳食補充劑、糖衣錠、口含錠、咀嚼錠、錠劑、硬膠囊或軟膠囊、乳液、水性或油性懸浮液、水性或油性溶液、分散性散劑或顆粒、糖漿或酏劑。意欲用於經口使用之組合物可根據用於製造獸醫學或醫藥組合物之此項技術中已知的任何方法製備，且此類組合物可含有選自由以下組成之群之一或多種藥劑：甜味劑、苦味劑、調味劑、著色劑及防腐劑以便提供精緻且適口之製劑。
口含錠為含有一或多種活性成分之固體組合物，其意欲藉由在口腔中被動培育或藉由主動吮吸或咀嚼緩慢溶解或分解於口腔中。若藥物經由口腔或食道內層吸收或吞服，則其可用於全身作用。特定而言，軟的口含錠可經咀嚼或使其緩慢溶解於口中。此等劑型具有調味之優勢，且因此易於向人類及動物患者投與；具有易於變化之配方且可能係針對患者的；可將準確量之活性成分遞送至口腔及消化系統；且允許藥物與口腔或食道腔長時間保持接觸。
錠劑可含有與適合於製造錠劑的醫藥學上可接受之無毒賦形劑混雜之活性成分。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未經包覆，或其可藉由已知技術包覆以延緩在胃腸道中之崩解及吸收，且藉此提供更長時間段之持續作用。
經口使用之調配物可為硬明膠膠囊，其中將活性成分與惰性固體稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合。膠囊亦可為軟明膠膠囊，其中將活性成分與水或可混溶之溶劑(諸如丙二醇、PEG及乙醇)或油性介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
組合物亦可呈水包油或油包水乳液形式。油相可為植物油，例如橄欖油或花生油；或礦物油，例如液體石蠟或此等之混合物。適合之乳化劑可為天然存在之磷脂，例如大豆、卵磷脂；及衍生自脂肪酸及己糖醇酐之酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯；及該等偏酯與環氧乙烷之縮合產物，例如聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑、苦味劑、調味劑及防腐劑。
在調配物之一個實施例中，組合物呈微乳液之形式。微乳液非常適合作為液體載劑媒劑。微乳液為包含水相、油相、界面活性劑及輔助界面活性劑之四元系統。其為半透明且各向同性之液體。微乳液由水相微液滴於油相中之穩定分散液或相反由油相微液滴於水相中之穩定分散液組成。此等微液滴之大小小於200 nm (對於乳液，1000至100,000 nm)。界面膜由交替的表面活性(SA)及共表面活性(Co-SA)分子組成，其藉由降低界面張力來允許自發地形成微乳液。在油相之一個實施例中，油相可由礦物油或植物油形成，由不飽和多糖基化甘油酯或由三甘油酯形成，或替代地由此類化合物之混合物形成。在油相之一個實施例中，油相包含三甘油酯；在油相之另一實施例中，三甘油酯為中鏈三甘油酯，例如C8 -C10 辛酸/癸酸三甘油酯。在另一實施例中，油相將表示選自由以下組成之群之% v/v範圍：約2至約15%；約7至約10%；及約8至約9% v/v之微乳液。水相包括例如水或二醇衍生物，諸如丙二醇、二醇醚、聚乙二醇或甘油。在二醇衍生物之一個實施例中，二醇選自由以下組成之群：丙二醇、二乙二醇單乙醚、二丙二醇單乙醚及其混合物。一般而言，水相將表示微乳液中約1%至約4% v/v之比例。用於微乳液之界面活性劑包括二乙二醇單乙醚、二丙二醇單甲醚、聚乙二醇化C8 -C10 甘油酯或聚甘油基-6二油酸酯。除此等界面活性劑以外，輔助界面活性劑包括短鏈醇，諸如乙醇及丙醇。一些化合物為上文所論述之三種組分(例如水相、界面活性劑及輔助界面活性劑)共有的。然而，對相同調配物之各組分使用不同化合物正處於從業者之技術水準內。在例如界面活性劑/輔助界面活性劑之量的一個實施例中，輔助界面活性劑與界面活性劑之比率可為約1/10至約1/2。在輔助界面活性劑之量的另一實施例中，微乳劑中將存在約25至約75% v/v之界面活性劑及約10至約55% v/v之輔助界面活性劑。
油性懸浮液可藉由使活性成分懸浮於植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(諸如液體石蠟)中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑(諸如蔗糖、糖精或阿斯巴甜糖(aspartame))、苦味劑及調味劑以提供可口的口服製劑。此等組合物可藉由添加抗氧化劑(諸如抗壞血酸)或其他已知防腐劑來保存。
水性懸浮液可含有與適用於製造水性懸浮液之賦形劑混合之活性材料。此類賦形劑為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑可為天然存在之磷脂，例如卵磷脂；或環氧烷與脂肪酸之縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七伸乙基氧鯨蠟醇；或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇(hexitol)之偏酯的縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯；或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇酐之偏酯的縮合產物，例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑；及一或多種甜味劑及/或苦味劑，諸如上文所闡述之彼等。
適用於藉由添加水製備水性懸浮液之分散性散劑及顆粒提供與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑混合之活性成分。適合之分散劑或潤濕劑及懸浮劑由上文所提及之彼等試劑舉例說明。亦可存在額外賦形劑，例如甜味劑、苦味劑、調味劑及著色劑。
糖漿及酏劑可用例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖之甜味劑來調配。此類調配物亦可含有緩和劑、防腐劑、調味劑及著色劑。
組合物可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式。此懸浮液可根據已知技術使用上文已提及之彼等適合之分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用者為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。亦可使用共溶劑，諸如乙醇、丙二醇或聚乙二醇。可使用防腐劑，諸如苯酚或苯甲醇。
此外，無菌非揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的非揮發性油，包括合成性單甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸(諸如油酸)用於製備可注射劑。
局部、經皮及皮下調配物可包括乳液、乳膏、軟膏、凝膠或糊劑。
本發明中可使用之有機溶劑包括(但不限於)：檸檬酸乙醯基三丁酯、脂肪酸酯(諸如二甲基酯)、己二酸二異丁酯、丙酮、乙腈、苯甲醇、丁基二甘醇、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、二丙二醇正丁基醚、乙醇、異丙醇、甲醇、乙二醇單乙醚、乙二醇單甲醚、單甲基乙醯胺、二丙二醇單甲醚、液體聚氧化乙烯二醇、丙二醇、2-吡咯啶酮(例如N-甲基吡咯啶酮)、二乙二醇單乙醚、乙二醇及鄰苯二甲酸二乙酯，或此等溶劑中之至少兩者之混合物。
作為媒劑或稀釋劑，本發明之組合物可包括植物油，諸如(但不限於)大豆油、花生油、蓖麻油、玉米油、棉花油、橄欖油、葡萄籽油、葵花油等；礦物油，諸如(但不限於)凡士林、石蠟、聚矽氧等；脂族或環烴或替代地，例如中鏈(諸如C8 至C12 )三甘油酯。
劑型可含有約0.5 mg至約5 g之活性劑。
在本發明之一個實施例中，活性劑以約0.05%至約10%重量/體積之濃度存在於調配物中。
式(I)及(II)之化合物可按原樣使用或以其製劑或調配物之形式組合使用。
根據本發明之式(I)及(II)之化合物可與具有相同活性範圍之一或多種試劑組合例如以提高活性，或與具有另一活性範圍之物質組合例如以擴展活性範圍。作為一實例，式(I)及(II)之化合物與額外JAK抑制劑或JAK/信號轉導子及轉錄活化子(JAK/STAT)調節劑中之一或多者的組合可提供治療性優勢。可適用作組合藥劑之JAK抑制劑之實例包括巴瑞替尼(Baricitinib)、蘆可替尼(Ruxolitinib)、非戈替尼(Filgotinib)、CYT387、優帕替尼(Upadacitinib)、非達替尼(Fedratinib)、皮非替尼(Peficitinib)、來妥替尼(Lestaurtinib)、帕瑞替尼(Pacritinib)、奧拉替尼(Oclacitinib)、瑟杜替尼(Cerdulatinib)及托法替尼(Tofacitinib)。
根據本發明之式(I)及(II)之化合物可與一或多種額外活性劑組合。此外，可與式(I)或(II)之化合物組合用於本文中所提供之方法中的額外活性劑包括(但不限於)疾病調節抗風濕病藥物(disease-modifying anti-rheumatic drug；DMARD，諸如環孢靈A及甲胺喋呤)、抗炎劑(諸如非類固醇抗炎藥(NSAID)、免疫抑制劑、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)、生物劑、TNF-a抑制劑(諸如依那西普(etanercept))、Cox-2抑制劑及鎮痛劑。此等藥劑可包括(但不限於)環孢素A (例如Sandimmune®或Neoral®)、雷帕黴素(rapamycin)、FK-506 (他克莫司(tacrolimus))、來氟米特(leflunomide)、去氧斯匹胍素(deoxyspergualin)、黴酚酸酯(mycophenolate) (例如Cellcept®)、硫唑嘌呤(azathioprine) (例如Imuran®)、達利珠單抗(daclizumab) (例如Zenapax®)、OKT3 (例如Orthocolone®)、AtGam、阿司匹林、乙醯胺苯酚、布洛芬、萘普生(naproxen)、吡羅昔康(piroxicam)及抗炎性類固醇(例如潑尼松龍(prednisolone)或地塞米松(dexamethasone))。
在一些實施例中，第二活性劑可包括(但不限於)抗炎劑(諸如NSAID)，包括(但不限於)雙氯芬酸(diclofenac) (例如，ARTHROTEC®)、二氟尼柳(diflunisal) (例如，DOLOBID® )、依託度酸(etodolac) (例如，LODINE®)、非諾洛芬(fenoprofen) (例如，NALFON®)、布洛芬(例如，ADVIL®、CHILDREN'S ADVIL/MOTRIN®、MEDIPREN®、MOTRIN®、NUPRIN®或PEDIACARE FEVER®)、吲哚美辛(indomethacin) (例如，ARTHREXIN®)、酮洛芬(ketoprofen) (例如，ORUVAIL®)、酮洛酸(ketorolac) (例如，TORADOL®)、磷黴素緩血酸胺(例如，MONURAL®)、甲氯芬那酸(meclofenamate) (例如，MECLOMEN® )、萘丁美酮(nabumetone) (例如，RELAFEN®)、萘普生(例如，ANAPROX® 、ANAPROX® DS、EC-NAPROSYN®、NAPRELAN® 或NAPROSYN®)、奧沙普嗪(oxaprozin) (例如，DAY PRO®)、吡羅昔康(piroxicam) (例如，FELDENE®)、舒林酸(sulindac) (例如，CLINORIL®)及托美丁(tolmetin) (例如，TOLECTIN® DS或TOLECTIN®)。
在其他實施例中，第二活性劑可包括(但不限於)疾病調節抗風濕藥物(例如，DMARD)或免疫抑制劑，諸如(但不限於)甲胺喋呤(例如，RHEUMATREX®)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine) (例如，AZULFIDINE®)及環孢靈(例如，SANDIMMUNE® 或NEROAL®；且包括環孢靈A)。
在其他實施例中，第二活性劑可包括(但不限於)黴酚酸嗎啉乙酯(例如，CellCept® )，一種廣泛用於器官移植中且在治療自體免疫性及發炎性皮膚病症中獲得青睞之免疫抑制劑。
在其他實施例中，第二活性劑可包括(但不限於)生物劑，諸如依那西普(例如，ENBREL®)、英利昔單抗(infliximab) (例如，REMICADE® )及阿達木單抗(adalimumab) (例如，HUMIRA®)。
在所關注之其他實施例中，第二活性劑可包括(但不限於) Cox-2抑制劑，諸如塞內昔布(celecoxib) (例如，CELEBREX®)、伐地昔布(valdecoxib) (例如，BEXTRA®)及美洛昔康(meloxicam) (例如，MOBIC® )。
根據熟習此項技術者已知之標準醫藥實踐，此等一或多種額外活性劑可作為相同或單獨劑型之部分，經由相同或不同的投藥途徑且以相同或不同的投藥方案投與。
用於遞送至人類或其他哺乳動物之包含式(I)及(II)之化合物的醫藥製劑較佳地呈單位劑型形式，其中將製劑細分為含有適當量之活性組分的單位劑量。單位劑型可為封裝製劑，該製劑含有離散量之製劑，諸如封裝錠劑、膠囊及小瓶或安瓿裝散劑。此外，單位劑型可為膠囊、錠劑或口含錠本身，或其可為適當數目之呈封裝形式之此等單位劑型中之任一者。
根據特定應用及活性組分之效力，單位劑量製劑中之活性組分之量可在約0.1 mg至約1000 mg之間變化或調節。組合物必要時亦可含有其他相容治療劑。
在治療或緩解人類或其他哺乳動物之炎症、自體免疫疾病及癌症之治療用途中，治療方法中所利用的化合物以以下初始劑量投與：每間隔約0.1 mg/kg至約100 mg/kg、每間隔約0.1 mg/kg至約50.0 mg/kg、每間隔約0.1 mg/kg至約10.0 mg/kg、每間隔約0.1 mg/kg至約5.0 mg/kg、每間隔約0.1 mg/kg至約2.5 mg/kg、每間隔約0.1 mg/kg至約2.0 mg/kg、每間隔約0.1 mg/kg至約1.0 mg/kg、每間隔約0.4 mg/kg至約1.0 mg/kg或每間隔約0.4 mg/kg至約0.6 mg/kg。較佳的間隔可為每日、每週、每月、每季度、每半年或每年。劑量可視患者需求(例如所治療之人類或哺乳動物之大小、所治療之病況之嚴重程度、投藥途徑及正使用之化合物的效力)而變化。確定特定情況之適當劑量及投藥途徑在從業者之技能之內。一般而言，治療將以小於化合物之最佳劑量的較小劑量開始，其可以小增量增加，直至在病況之特定情況下達成最佳效果。為方便起見，必要時，可將總日劑量分次且在一天內逐份投與。
在治療用途中，式(I)及(II)之化合物適用於製造用於治療將需要JAK抑制之任何適應症之方法的藥劑，該適應症包括(但不限於)癌症、神經發炎、發炎性呼吸道疾病、僵直性脊椎炎(ankylosing spondylitis)、發炎性腸病、類風濕性關節炎、牛皮癬及異位性皮膚炎。在一或多個實施例中，式(I)及(II)之化合物中之一或多者適用於治療以下一或多者：異位性皮膚炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、白塞氏病、毛孔性紅糠疹、斑禿、盤狀紅斑性狼瘡、白斑病、掌蹠膿皰症、黏膜皮膚病多形性紅斑、蕈樣黴菌病、移植物抗宿主病、皮膚型狼瘡、類風濕性關節炎(RA)、關節炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、發炎性腸病(IBD)、移植排斥反應、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、皮肌炎、休格連氏綜合症、乾眼病、繼發性嗜伊紅白血球增多症候群(HES)、過敏、哮喘、血管炎、多發性硬化症、糖尿病性腎病、心血管疾病、動脈粥樣硬化及癌症。一種投藥途徑可為經口。一種投藥途徑可為局部。
儘管不意欲受任何理論束縛，但與本發明相關之本發明人認為結構-活性關係趨勢應適用於本發明之兩個化學式之間。因此，咸信關於式I之相關生物活性之例證為對類似式II化合物之推斷，且反之亦然。
本發明明確地涵蓋下文化合物清單1及化合物清單2所展示之彼等化合物，包括其鹽形式。本發明亦涵蓋下文所展示之彼等化合物，包括其立體異構體。包含治療可接受量之此等化合物中之任一者的組合物亦在本發明之範疇內。組合物可進一步包含醫藥學上或獸醫學上可接受之賦形劑、稀釋劑、載劑或其混合物。可向有需要之個體投與此種組合物以治療或控制直接或間接地由JAK整體或部分地介導之疾病或病症。如本文中所描述，組合物可進一步包含額外活性劑。
化合物清單 1
Figure 02_image125
， 或其立體異構體、對映異構體或互變異構體，或其獸醫學上或醫藥學上可接受之鹽。
化合物清單 2
Figure 02_image127
其中各R1 獨立地如本文中所定義； 各X係獨立地選自由O及NRa 組成之群；以及 各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C15 烷基、C2-15 烯基、C2-15 炔基、C3-15 環烷基及芳基， 或其立體異構體、對映異構體或互變異構體，或其獸醫學上或醫藥學上可接受之鹽。
化合物清單 3
Figure 02_image129
Figure 02_image131
或其立體異構體、對映異構體或互變異構體，或其獸醫學上或醫藥學上可接受之鹽。
化合物清單4
Figure 02_image133
或其立體異構體、對映異構體或互變異構體，或其獸醫學上或醫藥學上可接受之鹽。
化合物清單5
Figure 02_image135
Figure 02_image137
或其立體異構體、對映異構體或互變異構體，或其獸醫學上或醫藥學上可接受之鹽。 實例 實驗程序：
以下實例提供製備本發明之化合物的製程條件的更詳細描述。然而，應理解，如本文中所充分描述且申請專利範圍中所列舉，本發明不意欲受以下流程或製備模式之細節所限制。
某些縮寫可用於描述本發明之實例。咸信，縮寫在熟習此項技術者通常可接受之使用範圍內一致地使用。
在以下流程中，用可能與本發明之化學式不一致之賦值來展現通用取代基。以下流程提供一個關鍵，此類取代基應遵循流程且不應用於本發明之化學式。 合成 流程1
Figure 02_image139
流程2a
Figure 02_image141
流程2b -變量定義係指如流程2a中所定義之標記
Figure 02_image143
流程3 -變量定義係指如流程2a中所定義之標記
Figure 02_image145
流程4 -變量定義係指如流程2a中所定義之標記
Figure 02_image147
流程5 -變量定義係指如流程2a中所定義之標記
Figure 02_image149
實例1：1-((1s,3s)-3-(二苯甲基胺基)環丁基)-3,7-二氫-4H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-d][1,2,3]二氮雜硼雜苯-4-醇
Figure 02_image151
藉由以下流程及程序製備標題化合物：
Figure 02_image153
使5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(20 g，0.1 mol)懸浮於300 mL之NMP中。在30 min內逐滴添加間CPBA (40 g，0.16 mol)於100 mL NMP中之溶液。將溶液在25℃下攪拌1 h，用水(300 mL)淬滅且藉由飽和NaHCO3 中和至pH = 8。將所形成之固體過濾且在真空中乾燥以得到呈黃色固體狀之5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物(18.0 g，產率85%)。MS: m/z = 213.0 (M+H)+ 。使此中間物(19.2 g，90 mmol)懸浮於200 mL NMP中且冷卻至-20℃。在30 min內逐滴添加氧氯化磷(41 mL，450 mmol)。將混合物升溫至25℃持續1 h且接著在冰浴上將其冷卻且用水(800 mL)淬滅。將固體過濾且自乙酸乙酯及己烷再結晶以得到5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10 g，產率48%)。MS: m/z = 230.9 (M+H)+ 。將此中間物(6.00 g，26.0 mmol)在無水乙腈(240 mL)中與碘化鈉(19.5 g，130 mmol)混合。添加乙醯氯(5.5 mL，77.7 mmol)，且將反應物在回流下攪拌5 h。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)。藉由過濾來收集固體且用水(2 × 70 mL)洗滌以得到粗中間物1-(5-溴-4-碘-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酮(8.5 g)。將中間物再懸浮於甲醇(200 mL)及氫氧化鈉水溶液(200 mL，1N)之所得混合物中。將混合物在25℃下攪拌1 h。藉由過濾來收集固體且用水(100 mL)沖洗以得到呈白色固體狀之5-溴-4-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(7.5 g，產率90%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.20 (br. s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.30 (s, 1H) ppm。將此中間物(7.5 g，23.0 mmol)於THF (50 mL)中之溶液冷卻至0℃，且在N2 氛圍下添加NaH (1.8 g，46 mmol，60%油性分散液)。在15分鐘之後，添加三異丙基矽烷基氯(「TIPS-Cl」；4.0 mL，28 mmol)，且將反應物在室溫下攪拌1 h。添加飽和氯化銨溶液(20 mL)。將混合物用EtOAc (40 mL)萃取，用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在過濾且移除溶劑之後，藉由矽膠層析用石油溶離來純化殘餘物以得到呈無色油狀物之5-溴-4-碘-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(11.0 g，產率100%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.31 (s, 1H), 7.61 (d,J = 3.4 Hz, 1H), 6.48 (d,J = 3.4 Hz, 1H), 1.85-1.75 (m, 3H), 1.04 (d,J = 7.5 Hz, 18H) ppm。將三乙醯氧基硼氫化鈉(30.0 g，142 mmol)添加至3-側氧基環丁烷-1-甲酸乙酯(10.0g，70 mmol)及二苯甲基胺(15 mL，77 mmol)於乙酸/THF (10%，95 mL)中之溶液中。將其在室溫下攪拌2 h且在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於二氯甲烷中，用水、飽和NaHCO3 及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾。將濾液在真空中濃縮以得到粗產物。藉由管柱層析來進行純化(矽膠，5% EtOAc/石油)，得到呈黃色油狀物之3-(二苯甲基胺基)環丁烷-1-甲酸乙酯(18.0 g，產率73%，順式:反式比10:1)。在N2 氛圍下，在-78℃下向此中間物(6.0 g，19.0 mmol)於無水THF (100 mL)中之溶液中逐滴添加DIBAL-H (25 mL，1.5 M於甲苯中)。在添加完成之後，使其緩慢升溫至室溫，用飽和NH4 Cl淬滅且用EtOAc稀釋。將其在室溫下攪拌30 min且經由矽藻土過濾。將濾液分離，且將有機層在減壓下蒸發。使用10% EtOAc/石油對殘餘物進行急驟層析以得到呈無色油狀物之3-(二苯甲基胺基)環丁烷-1-甲醛(2.4 g，45%)。MS: m/z = 280.2 (M+H)+ 。在N2 氛圍下，在-35℃下向5-溴-4-碘-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.8 g，3.8 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加i-PrMgBr-LiCl (5.6 mL，1M於THF中，5.6 mmol)。將其在-35℃下攪拌1 h。向此混合物中添加3-(二苯甲基胺基)環丁烷-1-甲醛(1.5 g，5.6 mmol)於THF (5 mL)中之溶液，且將所得混合物在-35℃下再攪拌1 h。使其升溫至0℃，用H2 O淬滅且由EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾。在蒸發之後，藉由管柱層析(30%-50% EtOAc/石油)來純化殘餘物以得到呈黃色油狀物之所需化合物(5-溴-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)(3-(二苯甲基胺基)環丁基)甲醇(1.2 g，產率50%，順式:反式比4:1)。MS: m/z = 475.8 (M-TIPS)+ 。在0℃下，向此醇中間物(1.2 g，1.9 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中逐份添加戴斯-馬丁試劑(Dess-Matin reagent) (784 mg，1.9 mmol)，且接著將其在室溫下攪拌30 min。TLC顯示反應完成。將反應混合物用EtOAc (25 mL)稀釋且經由矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下於真空中濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱層析(5%-10% EtOAc/石油)來純化殘餘物以得到呈黃色油狀物之所需化合物(5-溴-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)(3-(二苯甲基胺基)環丁基)甲酮(1.0 g，產率84%)。MS: m/z = 501.9 (M-TIPS)+ 。向此溴酮中間物(1.0 g，1.6 mmol)於1,4-二噁烷(15.0 mL)中之溶液中添加KOAc (706 mg，3.0 mmol)、Pin2 B2 (828 mg，3.2 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (175 mg，0.24 mmol)。將混合物在N2 下在100℃下加熱5 h。將反應混合物冷卻至室溫且濾出固體。將溶劑移除且藉由矽膠管柱層析(10% EtOAc/石油)來純化粗產物以得到所需化合物(3-(二苯甲基胺基)環丁基)(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲酮(400 mg，產率36%)。其未經進一步純化即用於下一步驟。MS: m/z = 440.2 (M-TIPS; BOH)+ 。在室溫下，向此酮硼中間物(600 mg，0.89 mmol)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加水合肼(0.5 mL)。將其在室溫下攪拌30 min，且接著將6N HCl (2 mL)添加至混合物中。將所得混合物在室溫下再攪拌30 min，在真空中濃縮至乾燥且用水合肼中和至pH = 7至8。藉由製備型HPLC (0.1% 二乙胺/MeCN及H2 O)來純化殘餘物以得到所需產物1-((1s,3s)-3-(二苯甲基胺基)環丁基)-3,7-二氫-4H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-d][1,2,3]二氮雜硼雜苯-4-醇(40 mg，產率10%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.07 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49-7.16 (m, 10H), 6.92 (s, 1H), 3.83-3.69 (m, 1H), 3.50 (s, 4H), 3.29 (s, 2H), 2.47-2.35 (m, 2H), 2.20-2.11 (m, 1H) ppm。HPLC純度：在210 nm處為97.1%且在254 nm處為99.4%。MS: m/z = 435.9 (M+H)+ 。
實例2：N-((1s,3s)-3-(4-羥基-4,7-二氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-d][1,2,3]二氮雜硼雜苯-1-基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺及N-((1r,3r)-3-(4-羥基-4,7-二氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-d][1,2,3]二氮雜硼雜苯-1-基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺
Figure 02_image155
藉由以下流程及程序製備標題化合物：
Figure 02_image157
將Pd/C (10重量%，7.0 g)添加至3-(二苯甲基胺基)環丁烷-1-甲酸乙酯(22 g，68 mmol)、乙醇(250 mL)、水(13 mL)及乙酸(1 mL)於帕爾震盪瓶(Parr shaker bottle)中之溶液中。將反應混合物用H2 加壓至45 psi且在室溫下攪動18 h。將反應混合物過濾，且在真空中濃縮濾液。將所得殘餘物溶解於乙醇(50 mL)中，且接著添加HCl (2 M於Et2 O中，50 mL)。將漿料過濾以得到3-胺基環丁烷-1-甲酸乙酯HCl鹽(6.5 g，產率53%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.26 (br. s, 3H), 4.08 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.60 (五重峰,J = 8.0 Hz, 1H), 2.96 (五重峰,J = 8.0 Hz, 1H), 2.47-2.37 (m, 2H), 2.34-2.21 (m, 2H), 1.19 (t,J = 7.1 Hz, 3H) ppm。在0℃下，向此胺基中間物(6.5 g，36 mmol)及三乙胺(5.0 mL，36.0 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中逐漸添加丙烷-1-磺醯氯(5.1 g，36.0 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌3 h。向反應溶液中添加水(50 mL)，且將所得物用二氯甲烷(2 × 50 mL)萃取。將有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠層析用PE/EtOAc (30:1至10:1，v/v)溶離來純化殘餘物以得到3-(丙基磺醯胺基)環丁烷-1-甲酸乙酯(8.0 g，產率89%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.49 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 4.05 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.76-3.59 (m, 1H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.49-2.40 (m, 2H), 2.17-2.03 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 2H), 1.18 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 0.97 (t,J = 7.4 Hz, 3H) ppm。在N2 氛圍下，在0℃下向此中間物(8.0 g，32 mmol)、Et3 N (9.0 mL，94 mmol)及DMAP (8 mg)於CH2 Cl2 (80 mL)中之溶液中添加(Boc)2 O (1.5當量)於CH2 Cl2 (10 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應物用NaHCO3 (10 mL)淬滅。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到粗產物。藉由急驟層析使用10% EtOAc/石油純化，得到呈無色油狀物之3-(N-(第三丁氧基羰基)丙基磺醯胺基)環丁烷-1-甲酸乙酯(11 g，產率100%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 4.56-4.42 (m, 1H), 4.12-3.99 (m, 2H), 3.52-3.41 (m, 2H), 2.93-2.76 (m, 1H), 2.68 (qd,J = 9.7, 2.3 Hz, 2H), 2.48-2.37 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.18 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 0.99 (t,J = 7.4 Hz, 3H) ppm。在N2 氛圍下，在-78℃下向此中間物(11.0 g，32 mmol)於無水THF (50 mL)中之溶液中逐滴添加DIBAL-H (41.7 mL，1.5 M於甲苯中)。在添加完成之後，使其緩慢升溫至室溫，用飽和NH4 Cl淬滅，用EtOAc稀釋且在室溫下攪拌30 min。將其經由矽藻土過濾，且分離濾液。將有機層在減壓下蒸發，且藉由急驟層析使用10% EtOAc/石油來純化殘餘物以得到呈無色油狀物之(3-甲醯基環丁基)(丙磺醯基)胺基甲酸第三丁酯(4.1 g，產率43%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.60 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 4.66-4.50 (m, 1H), 3.55-3.41 (m, 2H), 2.98-2.85 (m, 1H), 2.76-2.60 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 0.99 (t,J = 7.4 Hz, 3H) ppm。在N2 氛圍下，在-35℃下向5-溴-4-碘-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6.4 g，13.4 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加i-PrMgBr-LiCl (20 mL，20.0 mmol，1M於THF中)，且將混合物在-35℃下攪拌1 h。將(3-甲醯基環丁基)(丙磺醯基)胺基甲酸第三丁酯(4.1 g，13.4 mmol)於THF (5 mL)中之溶液添加至混合物中。將所得混合物在-35℃下再攪拌1 h，升溫至0℃，用H2 O淬滅，且用EtOAc萃取。將其用鹽水洗滌、經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下於真空中蒸發。藉由管柱層析(30%-50% EtOAc/石油)來純化殘餘物以得到呈黃色油狀物之所需化合物(3-((5-溴-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)(羥基)甲基)環丁基)(丙磺醯基)胺基甲酸第三丁酯(3.0 g，產率34%，順式:反式比4:1)。MS: m/z = 501.9 (M-TIPS)+ 。在0℃下，向此中間物(3.0 g，4.6 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液中逐份添加戴斯-馬丁試劑(1.9 g，4.6 mmol)，且接著使其緩慢升溫至室溫。將其在室溫下攪拌30 min且TLC顯示無醇化合物殘留。將反應混合物用EtOAc (25 mL)稀釋且藉由矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下於真空中濃縮至乾燥。殘餘物經矽膠管柱層析(5%-10% EtOAc/石油)純化，得到呈黃色油狀物之所需酮化合物(3-(5-溴-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羰基)環丁基)(丙磺醯基)胺基甲酸第三丁酯(1.0 g，產率33%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.45 (s, 1H), 7.72 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 6.62 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 4.59 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 3.69 (t,J = 8.3 Hz, 1H), 3.58-3.47 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.53 (m, 3H), 1.91 (m, 3H), 1.70 (m, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.12 (d, J = 8 Hz, 18H), 1.03 (t, J = 8 Hz, 3H) ppm。向此中間物(1.6 g，2.4 mmol)於15.0 mL二噁烷中之溶液中添加KOAc (706 mg，3.0 mmol)及Pin2 B2 (1.24 g，4.88 mmol)，隨後添加Pd(dppf)Cl2 (175 mg，0.24 mmol)。將混合物在N2 下在100℃下加熱5 h。將反應混合物冷卻至室溫，且將固體濾出。將溶劑移除且藉由矽膠管柱層析(10% EtOAc/石油)來純化粗產物以得到所需硼化合物(丙磺醯基)(3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羰基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(650 mg，產率39%)。在室溫下，向此中間物(200 mg，0.28 mmol)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加水合肼(0.1 mL)。將其在室溫下攪拌30 min且接著將6N HCl (0.5 mL)添加至混合物中。將所得混合物在室溫下再攪拌30 min且將4N HCl (3 mL)添加至混合物中。將反應混合物轉移至密封試管中且在40℃下攪拌隔夜。LCMS指示反應完成。將其在真空中濃縮至乾燥，且用水合肼中和至pH = 7-8。藉由製備型HPLC (0.1%二乙胺/MeCN及H2 O)來純化殘餘物以得到呈白色固體狀之所需順式化合物N-((1s,3s)-3-(4-羥基-4,7-二氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-d][1,2,3]二氮雜硼雜苯-1-基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺(27 mg)及反式化合物N-((1r,3r)-3-(4-羥基-4,7-二氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-d][1,2,3]二氮雜硼雜苯-1-基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺(5 mg) (總產率32%)。順式異構體之分析性資料展示如下。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.08 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.41 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 4.01-3.72 (m, 2H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.77-2.63 (m, 2H), 2.38-2.19 (m, 2H), 1.75-1.57 (m, 2H), 0.96 (t,J = 7.4 Hz, 3H) ppm。HPLC純度：在254 nm處為96.9%。MS: m/z = 361.9 (M+H)+ 。反式異構體之分析性資料展示如下。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.10 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 6.73 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 4.01-3.83 (m, 2H), 2.91-2.77 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 2H), 1.71-1.59 (m, 2H), 0.94 (t,J = 7.4 Hz, 3H) ppm。HPLC純度：在254 nm處為95.5%。MS: m/z = 361.9 (M+H)+ 。
實例3：N-((1s,3s)-3-(4-羥基-4,7-二氫吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d][1,2,6]氧雜氮雜硼雜苯-1-基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺及N-((1r,3r)-3-(4-羥基-4,7-二氫吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d][1,2,6]氧雜氮雜硼雜苯-1-基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺
Figure 02_image159
藉由以下流程及程序製備標題化合物：
Figure 02_image161
在室溫下，向(丙磺醯基)(3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羰基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(200 mg，0.28 mmol)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加羥胺溶液(0.25 mL，40%溶液於H2 O中)。將其在室溫下攪拌30 min且將6N HCl (0.5 mL)添加至混合物中。將所得混合物在室溫下再攪拌30 min。將含4M HCl之1,4-二噁烷(3 mL)添加至混合物中，且將反應混合物轉移至密封試管中。將其在40℃下攪拌隔夜且LCMS指示反應完成。將其用羥胺溶液中和至pH = 7-8且接著在真空中濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC (0.1%二乙胺/MeCN及H2 O)來純化殘餘物以得到呈白色固體狀之所需順式化合物N-((1s,3s)-3-(4-羥基-4,7-二氫吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d][1,2,6]氧雜氮雜硼雜苯-1-基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺(34 mg)及反式化合物N-((1r,3r)-3-(4-羥基-4,7-二氫吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d][1,2,6]氧雜氮雜硼雜苯-1-基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺(11 mg) (總產率45%)。順式異構體之分析性資料展示如下。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.27 (br. s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.78 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 7.44 (br. s, 1H), 7.05 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.93-3.78 (m, 1H), 2.92 (dd,J = 8.8, 6.6 Hz, 2H), 2.78-2.63 (m, 2H), 2.38-2.23 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 0.96 (t,J = 7.4 Hz, 3H) ppm。HPLC純度：在210 nm處為93.9%且在254 nm處為98.6%。MS: m/z = 362.8 (M+H)+ 。反式異構體之分析性資料展示如下。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.12 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.30 (br. s, 1H), 7.68-7.52 (m, 2H), 6.74 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 3.92-3.79 (m, 2H), 3.01-2.75 (m, 4H), 2.66 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 2H), 0.94 (t,J = 7.4 Hz, 3H) ppm。HPLC純度：在210 nm處為91.8%且在254 nm處為98.0%。MS: m/z = 362.8 (M+H)+ 。
實例4：N-((1s,3s)-3-(4-羥基-3-甲基-4,7-二氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-d][1,2,3]二氮雜硼雜苯-1-基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺
Figure 02_image163
藉由以下流程及程序製備標題化合物：
Figure 02_image165
在室溫下，向(丙磺醯基)(3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羰基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(200 mg，0.28 mmol)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加甲基肼溶液(0.3 mL，25%溶液於H2 O中)，且接著將其在室溫下攪拌30 min。將6N HCl (0.5 mL)添加至混合物中。將所得混合物在室溫下再攪拌30 min。添加含4M HCl之1,4-二噁烷(3 mL)且將反應混合物轉移至密封試管中。將其在40℃下攪拌隔夜。LCMS指示反應完成。將其用甲肼溶液中和至pH = 7-8且在真空中濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC (0.1%二乙胺/MeCN及H2 O)來純化殘餘物以得到呈白色固體狀之所需化合物N-((1s,3s)-3-(4-羥基-3-甲基-4,7-二氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-d][1,2,3]二氮雜硼雜苯-1-基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺(36 mg，產率34%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.10 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.67-7.56 (m, 1H), 7.40 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.03 (dd,J = 3.3, 1.6 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.86-3.72 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.74-2.60 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.74-1.57 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ppm。HPLC純度：在210 nm處為94.9%且在254 nm處為96.5%。MS: m/z = 375.9 (M+H)+ 。
實例5：合成N-(3-(7-羥基-3,7-二氫-[1,2]氧雜硼雜苯并[5,6-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-9-基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺
Figure 02_image167
合成中間物 N- 第三丁氧基羰基 -N-(3- 甲醯基環丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ：
Figure 02_image169
製備 (4- 氯吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 )- 三異丙基 - 矽烷
Figure 02_image171
在0℃下，向4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10 g，65.54 mmol，1當量)於DMF (200 mL)中之溶液中逐份添加NaH (3.93 g，98.31 mmol，純度60%，1.5當量)，將所得混合物在0℃下攪拌30 min。接著在N2 氛圍下在0℃下逐滴添加TIPSCl (25.27 g，131.08 mmol，28.05 mL，2當量)，且將所得混合物加熱至70℃持續12 h。藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(100 mL)來將反應混合物淬滅且用EtOAc (100 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=20/1至10/1)純化，得到呈黃色油狀物之(4-氯吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三異丙基-矽烷(19 g，61.50 mmol，產率93.84%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.05 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.97 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.57 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 1.79-1.73 (m, 3H), 1.03 (d,J = 7.6 Hz, 18H)。
製備 4- 氯 -1- 三異丙基矽烷基 - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 醇
Figure 02_image173
在-78℃下，向 (4-氯吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三異丙基-矽烷(2 g，6.47 mmol，1當量)於THF (40 mL)中之溶液中逐滴添加s-BuLi (1.3 M，10.96 mL，2.2當量)，將所得混合物在N2 氛圍下攪拌30 min。接著在N2 氛圍下，在-78℃下將樟腦磺醯基噁吖丙啶(2.15 g，9.39 mmol，1.45當量)添加至混合物中，且將反應混合物在-78℃下攪拌1 h。藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)來將反應物淬滅且用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 10/1至5/1)純化，得到呈黃色油狀物之4-氯-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇(0.9 g，2.77 mmol，產率42.78%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 7.99 (s, 1H), 7.24 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.46 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 1.77-1.70 (m, 3H), 1.03 (d,J = 7.6 Hz, 18H)。
製備甲基 (4- 氯 -5- 甲氧基 - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 )- 三異丙基 - 矽烷
Figure 02_image175
在N2 下，在25℃下向4-氯-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇(3 g，9.23 mmol，1當量)及DIEA (1.19 g，9.23 mmol，1.61 mL，1當量)於THF (6 mL)/MeOH (2 mL)中之混合物中逐滴添加TMSCHN2 (2 M，9.23 mL，2當量)；將混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物用H2 O (150 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=15/1至5/1)純化，得到呈黃色油狀物之(4-氯-5-甲氧基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三異丙基-矽烷(2.8 g，8.26 mmol，產率89.47%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 7.98 (s, 1H), 7.25 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.51 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.79-1.72 (m, 3H), 1.04 (d,J = 7.6 Hz, 18H)。
製備 4- 碘 - 5- 甲氧基 - 1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶
Figure 02_image177
在N2 氛圍下，在25℃下向(4-氯-5-甲氧基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三異丙基-矽烷(5.3 g，15.64 mmol，1當量)及乙醯氯(3.68 g，46.91 mmol，3.35 mL，3當量)於CH3 CN (20 mL)中之混合物中一次添加全量NaI (23.44 g，156.37 mmol，10當量)。將混合物在80℃下攪拌3 h。藉由添加2N K2 CO3 水溶液(50 mL)來將反應混合物淬滅且用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。向含殘餘物之THF (50 mL)中添加2 N NaOH水溶液(10 mL)，且將混合物在25℃下攪拌1 h。向反應混合物中添加H2 O (50 mL)，水相使用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，藉由用MTBE (50 mL)研磨純化，得到呈黃色固體狀之4-碘-5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.5 g，12.77 mmol，產率81.67%)。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.82 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.55 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.16 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H)。
製備 (4- 碘 - 5- 甲氧基 - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 )- 三異丙基 - 矽烷
Figure 02_image179
在0℃下，向4-碘-5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5 g，18.24 mmol，1當量)於THF (200 mL)中之溶液中逐份添加NaH (1.61 g，40.14 mmol，純度60%，2.2當量)，且將混合物在0℃下攪拌30 min。在0℃下將TIPSCl (5.28 g，27.37 mmol，5.86 mL，1.5當量)逐滴添加至混合物中，接著加熱至70℃持續12 h。藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)來將反應混合物淬滅且用EtOAc (20 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=20/1至10/1)純化，得到呈黃色油狀物之(4-碘-5-甲氧基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三異丙基-矽烷(6 g，13.94 mmol，產率76.41%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 7.81 (s, 1H), 7.28 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.33 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H),1.78-1.72 (m, 3H), 1.04 (d,J = 7.2 Hz, 18H)。
製備 N-[3-[ 羥基 -(5- 甲氧基 -1- 三異丙基矽烷基 - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ] 環丁基 ] 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image181
在0℃下，向(4-碘-5-甲氧基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三異丙基-矽烷(2 g，4.65 mmol，1當量)於THF (30 mL)中之混合物中逐滴添加i-PrMgCl (2 M，5.81 mL，2.5當量)；將所得混合物在N2 氛圍下於0℃下攪拌30 min。接著一次添加全量N-第三丁氧基羰基-N-(3-甲醯基環丁基)胺基甲酸第三丁酯(1.53 g，5.11 mmol，1.1當量)，且將混合物在0℃下攪拌1 h。將反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化，得到呈黃色油狀物之N-[3-[羥基-(5-甲氧基-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]環丁基]胺基甲酸第三丁酯(1.8 g，3.57 mmol，產率76.90%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 7.94 (s, 1H), 7.20 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.59 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.96 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.66-4.64 (m, 1 H), 3.88 (s, 3H), 2.47-2.41 (m, 2H), 2.40-2.39 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 5H), 1.35 (s, 9H), 1.03 (d,J = 7.6 Hz, 18H)。
製備 N-[3-(5- 甲氧基 -1- 三異丙基矽烷基 - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 羰基 ) 環丁基 ] 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image183
在N2 氛圍下，在25℃下向N-[3-[羥基-(5-甲氧基-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]環丁基]胺基甲酸第三丁酯(1.8 g，3.57 mmol，1當量)於DCM (40 mL)中之混合物中逐份添加DMP (1.82 g，4.29 mmol，1.33 mL，1.2當量)；將混合物在25℃下攪拌1 h。添加H2 O (50 mL)，且將反應混合物用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至5/1)純化，得到呈黃色油狀物之N-[3-(5-甲氧基-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羰基)環丁基]胺基甲酸第三丁酯(1.5 g，2.99 mmol，產率83.67%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.04 (s, 1H), 7.32 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.73 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.64-3.61 (m, 1H), 2.57-2.55 (m, 2H), 2.13-2.08 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.03 (d,J = 7.6 Hz, 18H)。
製備 N-[3-[(Z)-1-(5- 甲氧基 -1- 三異丙基矽烷基 - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-2-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 乙烯基 ] 環丁基 ] 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image185
在0℃下，向LDA (2 M，6.98 mL，7當量)及N'-[2-(二甲胺基)乙基]-N,N,N'-三甲基-乙烷-1,2-二胺(460.71 mg，2.66 mmol，555.08 μL，4當量)於THF (10 mL)中之混合物中逐滴添加4,4,5,5-四甲基-2-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)甲基]-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.67 g，9.97 mmol，5當量)於THF (10 mL)中之溶液；將混合物在0℃下攪拌10 min。接著在0℃下將含N-[3-(5-甲氧基-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羰基)環丁基]胺基甲酸第三丁酯(1 g，1.99 mmol，1當量)之THF (10 mL)逐滴添加至混合物中；將所得混合物在0℃下攪拌1 h。藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)來將反應混合物淬滅且用EtOAc (30 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=12/1至8/1)純化，得到呈黃色油狀物之N-[3-[(Z)-1-(5-甲氧基-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)乙烯基]環丁基]胺基甲酸第三丁酯(0.95 g，1.52 mmol，產率76.18%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 7.94 (s, 1H), 7.12 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.22 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.63-4.62 (m, 1H), 4.53-4.38 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.47-2.45 (m, 2H), 2.25-2.20 (m, 2H), 1.81-1.73 (m, 5H), 1.36 (s, 9H), 1.05 (s, 18H)。
製備 9-((1s,3s)-3- 胺基環丁基 )-[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -7(3H)- 醇
Figure 02_image187
在N2 氛圍下，在0℃下向N-[3-[(E)-1-(5-甲氧基-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)乙烯基]環丁基]胺基甲酸第三丁酯(0.9 g，1.44 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之混合物中一次添加全量BBr3 (1.08 g，4.32 mmol，415.77 μL，3當量)；將所得混合物在0℃下攪拌1 h。接著藉由添加H2 O (10 mL)來將反應混合物淬滅且用EtOAc (10 mL × 3)萃取以移除雜質。將水層直接凍乾以得到呈白色固體狀之9-((1s,3s)-3-胺基環丁基)-[1,2]氧雜硼雜苯并[5,6-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7(3H)-醇(0.5 g，粗產物)，其用於下一步驟。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.25 (s, 1H), 7.56 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.20-4.01 (m, 1H), 3.89-3.85 (m, 2H), 2.64-2.62 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 2H)。
製備 N-((1s,3s)-3-(7- 羥基 -3,7- 二氫 -[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -9- 基 ) 環丁基 ) 丙烷 -1- 磺醯胺
Figure 02_image189
在0℃下，向 9-((1s,3s)-3-胺基環丁基)-[1,2]氧雜硼雜苯并[5,6-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7(3H)-醇(250 mg，980.09 μmol，1當量)及TEA (99 mg，980.09 μmol，136.42 μL，1當量)於THF (1 mL)中之混合物中一次添加全量丙烷-1-磺醯氯(279 mg，1.96 mmol，220.10 μL，2當量)；將所得混合物在0℃下攪拌1 h。接著添加H2 O (10 mL)，且將反應混合物用EtOAc (5 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，藉由製備型TLC (SiO2 ，PE:EA=0:1)來將其純化兩次以得到呈白色固體狀之N-((1s,3s)-3-(7-羥基-3,7-二氫-[1,2]氧雜硼雜苯并[5,6-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-9-基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺(32 mg，88.59 µmol，產率9.04%)。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.81 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.97-3.96 (m, 1H), 3.70-3.69 (m, 1H), 2.97-2.95 (m, 2H), 2.93-2.73 (m, 2H), 2.02-2.00 (m, 2H), 1.69-1.66 (m, 2H), 0.98 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。MS (ESI): C16 H20 BN3 O4 S之質量計算值為361.13, m/z實驗值為362.1 [M+H]+ 。HPLC之純度: 92.73% (220 nm), 96.17% (254 nm)。
製備 3-( 二苯甲基胺基 ) 環丁烷甲酸乙酯
Figure 02_image191
在0℃下，向3-氧代環丁烷甲酸乙酯(25 g，175.87 mmol，1當量)及AcOH (15.84 g，263.80 mmol，15.09 mL，1.5當量)於THF (500 mL)中之混合物中一次添加全量N-苯甲基-1-苯基-甲胺(52.04 g，263.80 mmol，50.53 mL，1.5當量)；將所得混合物在0℃下攪拌1 h。接著在0℃下將NaBH(OAc)3 (55.91 g，263.80 mmol，1.5當量)逐份添加至反應物中，將所得混合物在25℃下持續攪拌14 h。將溶劑在減壓下移除，且藉由添加飽和Na2 CO3 水溶液來將混合物之pH調節至9，將混合物用EtOAc (500 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(500 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析(ISCO®；330g SepaFlash®矽膠急驟管柱，0~10%乙酸乙酯/石油醚之溶離劑，梯度為100 mL/min)純化，得到呈無色油狀物之3-(二苯甲基胺基)環丁烷甲酸乙酯(150 g，463.78 mmol，產率65.93%)。
1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 7.32-7.26 (m, 8H), 7.24-7.22 (m, 2H), 4.13 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.51(s, 4H), 3.14-3.09 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 4H), 1.23 (t,J = 6.8 Hz, 3H)。
製備 3- 胺基環丁烷 甲酸乙酯
Figure 02_image193
向3-(二苯甲基胺基)環丁烷甲酸乙酯(59 g，182.42 mmol，1當量)於EtOH (1000 mL)及H2 O (60 mL)中之溶液中添加AcOH (10.95 g，182.42 mmol，10.43 mL，1當量)及Pd/C (20 g，182.42 mmol，純度10%)。將懸浮液在真空中脫氣且用H2 吹掃三次。將混合物在25℃下在H2 (45psi)下攪拌16 h。接著將反應混合物過濾且在減壓下濃縮。將4 N HCl/EtOAc (300 mL)添加至殘餘物中，且沈澱白色固體。藉由過濾來收集白色固體且在真空中乾燥以得到呈白色固體狀之3-胺基環丁烷甲酸乙酯(48 g，267.19 mmol，產率73.24%，HCl)。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.46 (br, 3H), 4.05 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.59-3.55 (m, 1H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.32-2.26 (m, 2H), 1.19-1.15 (t,J = 6.8 Hz, 3H)。
製備 3-( 第三丁氧基羰基胺基 ) 環丁烷甲酸乙酯
Figure 02_image195
在25℃下，向3-胺基環丁烷甲酸乙酯(24 g，133.60 mmol，1當量，HCl)及TEA (40.56 g，400.79 mmol，55.79 mL，3當量)於THF (300 mL)中之混合物中逐滴添加(Boc)2 O (43.74 g，200.40 mmol，46.04 mL，1.5當量)。將混合物在25℃下在N2 氛圍下攪拌12 h。接著將反應混合物倒入飽和NaHCO3 水溶液(200 mL)中且用EtOAc (200 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析(ISCO®；330 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，0~10%乙酸乙酯/石油醚之溶離劑，梯度為100 mL/min)純化，得到呈白色固體狀之3-(第三丁氧基羰基胺基)環丁烷甲酸乙酯(50 g，205.51 mmol，產率76.91%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 4.86 (br, 1H), 4.14-4.09 (m, 3H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.59-2.57 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.24 (t,J = 6.8 Hz, 3H)。
製備 N-[3-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 胺甲醯基 ] 環丁基 ] 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image197
在0℃下，向3-(第三丁氧基羰基胺基)環丁烷甲酸乙酯(25 g，102.75 mmol，1當量)及N-甲氧基甲胺(20.05 g，205.51 mmol，2當量，HCl)於THF (250 mL)中之混合物中逐滴添加i-PrMgCl (2 M，205.51 mL，4當量)。將混合物在0℃下攪拌2 h。將反應混合物倒入飽和NH4 Cl水溶液(250 mL)中，用EtOAc (200 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析(ISCO®；330 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，0~30%乙酸乙酯/石油醚之溶離劑，梯度為100 mL/min)純化，得到呈白色固體狀之N-[3-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]環丁基]胺基甲酸第三丁酯(44 g，170.34 mmol，產率82.88%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 5.03 (br, 1H), 4.20-4.00 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.16-3.15 (m, 4H), 2.51-2.49 (m, 2H), 2.15-2.07 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。
製備 N-(3- 甲醯基環丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image199
在0℃下，向N-[3-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]環丁基]胺基甲酸第三丁酯(15 g，58.07 mmol，1當量)於THF (150 mL)中之混合物中逐份添加LiAlH4 (2.64 g，69.68 mmol，1.2當量)。將混合物在0℃下持續攪拌1 h，接著藉由添加Na2 SO4 .10H2 O (50 g)進行淬滅，同時進行攪拌。經由矽藻土墊過濾所得混合物以移除不溶性雜質，且將濾液用HCl 50 mL (1 N)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析(ISCO®；330 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，0~30%乙酸乙酯/石油醚之溶離劑，梯度為100 mL/min)純化，得到呈白色固體狀之N-(3-甲醯基環丁基)胺基甲酸第三丁酯(9 g，45.17 mmol，產率38.89%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 9.69 (s, 1H), 4.72 (br. s, 1H), 4.19-4.11 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
製備 N- 第三丁氧基羰基 -N-(3- 甲醯基環丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image201
在25℃下，向N-(3-甲醯基環丁基)胺基甲酸第三丁酯(9 g，45.17 mmol，1當量)於MeCN (90 mL)中之混合物中一次添加全量TEA (13.71 g，135.51 mmol，18.86 mL，3當量)、DMAP (2.76 g，22.59 mmol，0.5當量)及Boc2 O (14.79 g，67.76 mmol，15.57 mL，1.5當量)。將所得混合物在25℃下攪拌16 h。接著將混合物倒入H2 O (100 mL)中且用EtOAc (100 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析(ISCO®；120 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，0~30%乙酸乙酯/石油醚之溶離劑，梯度為100 mL/min)純化，得到呈黃色油狀物之N-第三丁氧基羰基-N-(3-甲醯基環丁基)胺基甲酸第三丁酯(4 g，13.36 mmol，產率29.58%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 9.68 (s, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H), 2.83-2.81 (m, 1H), 2.58-2.49 (m, 4H), 1.51 (s, 18H)。
實例6：製備N-(3-(7-羥基-3,7-二氫-[1,2]氧雜硼雜苯并[5,6-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-9-基)環丁基)環丙烷磺醯胺
Figure 02_image203
在0℃下，向9-((1s,3s)-3-胺基環丁基)-[1,2]氧雜硼雜苯并[5,6-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7(3H)-醇(250 mg，980.09 μmol，1當量)及TEA (99 mg，980.09 μmol，136.42 μL，1當量)於THF (4 mL)中之混合物中一次添加全量環丙烷磺醯氯(275 mg，1.96 mmol，79.24 μL，2當量)；將所得混合物在0℃下攪拌1 h。將反應混合物用H2 O (10 mL)淬滅且用EtOAc (5 mL × 2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (管柱：奈米-微型Kromasil C18 100 × 30 mm 8 um；行動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：15%-35%，10 min)純化，得到呈兩種非對映異構體形式之N-(3-(7-羥基-3,7-二氫-[1,2]氧雜硼雜苯并[5,6-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-9基)環丁基)環丙烷磺醯胺(45 mg，125.28 μmol，產率12.78%)。峰1: (20 mg, 純度95%)呈白色固體狀。峰2: (25 mg, 純度90%)呈白色固體狀。 峰1:1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 11.82 (s, 1H), 8.88(br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.67 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 2H), 2.63-2.60 (m, 3H), 2.58-2.47 (m, 1H), 0.93-0.89 (m, 4H)。MS (ESI): C16 H18 BN3 O4 S之質量計算值為359.11, m/z實驗值為361.0 [M+H]+ 。HPLC之純度: 95.41% (220 nm), 95.07% (254 nm)。
峰2:1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 11.80 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.67 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.73-3.71 (m, 2H), 2.76-2.75 (m, 2H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.07-2.04 (m, 1H), 0.95-0.93 (m, 4H)。MS (ESI): C16 H18 BN3 O4 S之質量計算值為359.11, m/z實驗值為361.0 [M+H]+ 。HPLC之純度: 94.92% (220 nm), 92.89% (254 nm)。
實例7：N-((1r,3r)-3-(4-羥基-3-甲基-4,7-二氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-d][1,2,3]二氮雜硼雜苯-1-基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺
Figure 02_image205
藉由遵循上文實例中(在實例4中)之實驗程序來製備標題化合物且藉由製備型SFC來純化。此化合物之分析性資料展示如下。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.11 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 6.74-6.73 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.74-2.60 (m, 2H), 2.55-2.42 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ppm。HPLC純度：在210 nm處為98.21%且在254 nm處為98.20%。MS: m/z = 376.1 (M+H)+ 。
實例8：1-((1R,2s,3S,5s,7s)-5-羥基金剛烷-2-基)-3,7-二氫-4H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-d][1,2,3]二氮雜硼雜苯-4-醇及1-((1R,2r,3S,5s,7s)-5-羥基金剛烷-2-基)-3,7-二氫-4H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-d][1,2,3]二氮雜硼雜苯-4-醇
Figure 02_image207
藉由使用下文所展示之流程及以下程序來製備標題化合物：
Figure 02_image209
在0℃下，向(1R,3S,5s,7s)-5-羥基金剛烷-2-酮(10.0 g，60.2 mmol)及甲苯磺醯基甲基胩(TOSMIC，15.2 g，78.0 mol)於1,2-二甲氧基乙烷(200 mL)及無水EtOH (10 mL)中之溶液中逐份添加t -BuOK (16.8 g，150 mmol)。在添加完成之後，在攪拌2 h之情況下，使反應混合物緩慢升溫至40℃。TLC顯示反應完成。將其冷卻至室溫且濾出固體。將濾液在真空中濃縮以得到粗產物。藉由管柱層析(PE/EtOAc = 10/1至5/1，v/v)純化，得到呈白色固體狀之所需化合物，(1R,2s,3S,5s,7s)-5-羥基金剛烷-2-甲腈(4.8 g，產率45%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 4.61 (s, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.26 (s, 2H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 8H) ppm。在室溫下，向(1R,2s,3S,5s,7s)-5-羥基金剛烷-2-甲腈(4.8 g，27.1 mmol)及對TsOH (462 mg，2.7 mmol)於甲苯(50 mL)中之溶液中逐滴添加3,4-二氫-2H-哌喃(11.4 g，136 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h且TLC顯示無起始物質殘留。將反應混合物在30℃下在減壓下濃縮至乾燥，且藉由管柱層析(PE/EtOAc = 50/1，v/v)純化殘餘物以得到呈黃色油狀物之(1R,2s,3S,5s,7s)-5-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)金剛烷-2-甲腈(3.8 g，54%)。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 4.90-4.77 (m, 1H), 4.02-3.87 (m, 1H), 3.54-3.37 (m, 1H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.28-2.14 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.98-1.73 (m, 7H), 1.64 (t,J = 11.1 Hz, 3H), 1.56-1.46 (m, 4H) ppm。在-70℃下，向(1R,2s,3S,5s,7s)-5-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)金剛烷-2-甲腈(3.8 g，14.6 mmol)於無水DCM (48 mL)中之溶液中逐滴添加DIBAL-H (14.6 mL，1.5 M於甲苯中)。在添加完成之後，在攪拌1 h之情況下，使反應混合物緩慢升溫至室溫且TLC顯示氰基化合物消失。將反應混合物再冷卻至0℃且用飽和NH4 Cl (3 mL)淬滅。將混合物在室溫下攪拌30 min且添加無水Na2 SO4 。將其過濾且將濾液在減壓下濃縮至乾燥。藉由管柱層析(PE/EtOAc = 50/1，v/v)純化殘餘物得到呈黃色油狀物之(1R,2s,3S,5s,7s)-5-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)金剛烷-2-甲醛(1.7 g，44%，根據1 HNMR之順式:反式比為約1:1)。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 9.75 & 9.68 (兩個s, 1H), 4.93-4.72 (m, 1H), 4.02-3.84 (m, 1H), 3.55-3.34 (m, 1H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.39-2.08 (m, 2H), 1.95-1.45 (m, 16H) ppm。在N2 氛圍下，在-35℃下向5-溴-4-碘-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.16 g，6.4 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加i-PrMgCl·LiCl (8.3 mL，8.3 mmol，1M於THF中)。將混合物在-35℃下攪拌1 h。將(1R,2s,3S,5s,7s)-5-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)金剛烷-2-甲醛(1.7 g，6.4 mmol)於THF (5 mL)中之溶液添加至混合物中，且將所得混合物在-35℃下再攪拌1 h。使其升溫至0℃，用H2 O淬滅且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中蒸發。對殘餘物應用管柱層析(30%-50% EtOAc/石油)以得到呈黃色油狀物之所需化合物(5-溴-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)((1R,2S,5R)-5-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)金剛烷-2-基)甲醇(1.0 g，產率26%)。在0℃下，向(5-溴-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)((1R,2S,5R)-5-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)金剛烷-2-基)甲醇(1.0 g，1.62 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中逐份添加戴斯-馬丁試劑(800 mg，2.4 mmol)。接著使其緩慢升溫至室溫且在室溫下攪拌30 min。TLC顯示氧化反應完成。將反應混合物用EtOAc (25 mL)稀釋且經由矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮至乾燥。藉由管柱層析(5%-10% EtOAc/石油)純化殘餘物以得到呈黃色油狀物之所需溴酮化合物(5-溴-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)((1R,2S,5R)-5-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)金剛烷-2-基)甲酮(838 mg，83%)。向此溴酮中間物(838 mg，1.4 mmol)於1,4-二噁烷(15.0 mL)中之溶液中添加KOAc (412 mg，4.2 mmol)、Pin2 B2 (427 mg，1.68 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (116 mg，0.14 mmol)。將混合物在N2 下在100℃下加熱3 h且冷卻至室溫。將其過濾且濃縮濾液。藉由管柱層析(10% EtOAc/石油)純化粗產物以得到所需化合物((1R,2S,5R)-5-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)金剛烷-2-基)(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲酮(940 mg，粗產物)。其未經進一步純化即用於下一步驟。在室溫下向此硼中間物(940 mg，1.4 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加水合肼(0.1 mL)且接著將其在室溫下攪拌30 min。將6N HCl (0.5 mL)添加至混合物中。將所得混合物在室溫下再攪拌30 min。接著添加4N HCl (3 mL)且將混合物在室溫下攪拌超過30 min。LCMS指示反應完成。將其在真空中濃縮至乾燥，用水合肼中和至pH = 7-8且接著濃縮。藉由製備型HPLC (0.1% TFA/MeCN及H2 O)純化殘餘物以得到呈黃色固體狀之所需最終化合物1-((1R,2s,3S,5s,7s)-5-羥基金剛烷-2-基)-3,7-二氫-4H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-d][1,2,3]二氮雜硼雜苯-4-醇(48.9 mg)及1-((1R,2r,3S,5s,7s)-5-羥基金剛烷-2-基)-3,7-二氫-4H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-d][1,2,3]二氮雜硼雜苯-4-醇(56.9 mg) (總產率26%)。1-((1R,2s,3S,5s,7s)-5-羥基金剛烷-2-基)-3,7-二氫-4H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-d][1,2,3]二氮雜硼雜苯-4-醇之分析性資料：1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.14 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.66 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.73 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 3.63 (s, 1H), 2.40 (s, 2H), 2.22 (d,J = 11.9 Hz, 2H), 2.07-1.91 (m, 3H), 1.76 (d,J = 10.5 Hz, 2H), 1.64 (s, 2H), 1.30 (d,J = 12.2 Hz, 2H) ppm。HPLC純度：在210 nm處為91.33%且在254 nm處為93.43%。MS (ESI): m/z = 337.3 (M+H)+ 。1-((1R,2r,3S,5s,7s)-5-羥基金剛烷-2-基)-3,7-二氫-4H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-d][1,2,3]二氮雜硼雜苯-4-醇之分析性資料：1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.14 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.64 (t,J = 3.0 Hz, 1H), 6.79 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 1H), 2.46 (s, 2H), 2.20-2.17 (m, 3H), 1.97 (d,J = 11.4 Hz, 2H), 1.74 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 1.61 (s, 2H), 1.34 (d,J = 11.0 Hz, 2H) ppm。HPLC純度：在210 nm處為91.75%且在254 nm處為95.18%。MS (ESI): m/z = 337.3 (M+H)+ 。
實例9：(1s,3R,4s,5S,7s)-4-(9,9-二甲基-8,9-二氫-1H,7H-吡咯并[3'',2'':5',6']吡啶并[3',4':4,5][1,2,3]二氮雜硼雜苯并[3,2-b][1,3,2]氧雜氮雜硼雜苯-4-基)金剛烷-1-醇及(1s,3R,4r,5S,7s)-4-(9,9-二甲基-8,9-二氫-1H,7H-吡咯并[3'',2'':5',6']吡啶并[3',4':4,5][1,2,3]二氮雜硼雜苯并[3,2-b][1,3,2]氧雜氮雜硼雜苯-4-基)金剛烷-1-醇
Figure 02_image211
藉由遵循上文實例8中之實驗程序來製備標題化合物。(1s,3R,4s,5S,7s)-4-(9,9-二甲基-8,9-二氫-1H,7H-吡咯并[3'',2'':5',6']吡啶并[3',4':4,5][1,2,3]二氮雜硼雜苯并[3,2-b][1,3,2]氧雜氮雜硼雜苯-4-基)金剛烷-1-醇之分析性資料展示如下。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.22 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.67 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 6.79 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 3.96 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.57 (s, 1H), 2.50-2.46 (m, 2H), 2.27-2.22 (m, 3H), 2.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.97 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 1.75 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 1.62 (s, 2H), 1.40-1.34 (m, 8H) ppm。HPLC純度：在210 nm處為98.44%且在254 nm處為99.22%。MS (ESI): m/z = 405.8 (M+H)+ 。(1s,3R,4r,5S,7s)-4-(9,9-二甲基-8,9-二氫-1H,7H-吡咯并[3'',2'':5',6']吡啶并[3',4':4,5][1,2,3]二氮雜硼雜苯并[3,2-b][1,3,2]氧雜氮雜硼雜苯-4-基)金剛烷-1-醇之分析性資料展示如下。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.18 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.68 (t,J = 3.0 Hz, 1H), 6.72 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 3.94 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 1H), 2.41 (s, 2H), 2.29 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.06-1.97 (m, 5H), 1.78 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 1.66 (s, 2H), 1.39-1.31 (m, 8H) ppm。HPLC純度：在210 nm處為97.90%且在254 nm處為98.99%。MS (ESI): m/z = 405.8 (M+H)+ 。
實例10：(1s,3R,4r,5S,7s)-4-(8,8-二甲基-8,9-二氫-1H,7H-吡咯并[3'',2'':5',6']吡啶并[3',4':4,5][1,2,3]二氮雜硼雜苯并[3,2-b][1,3,2]氧雜氮雜硼雜苯-4-基)金剛烷-1-醇
Figure 02_image213
藉由遵循上文實例8中之實驗程序來製備標題化合物。此化合物之分析性資料展示如下。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.22 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.70 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 6.72 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.68-3.66 (s, 3H), 2.40 (s, 2H), 2.25 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.03-1.97 (m, 3H), 1.78 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 1.65 (s, 2H), 1.33 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.04 (s, 6H) ppm。HPLC純度：在210 nm處為 98.75%且在254 nm處為99.81%。MS (ESI): m/z = 405.2 (M+H)+ 。
實例11：1-((1R,2s,3S,5s,7s)-5-羥基金剛烷-2-基)-3-(2-羥乙基)-3,7-二氫-4H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-d][1,2,3]二氮雜硼雜苯-4-醇及1-((1R,2r,3S,5s,7s)-5-羥基金剛烷-2-基)-3-(2-羥乙基)-3,7-二氫-4H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-d][1,2,3]二氮雜硼雜苯-4-醇
Figure 02_image215
藉由遵循上文實例8中之實驗程序來製備標題化合物。1-((1R,2s,3S,5s,7s)-5-羥基金剛烷-2-基)-3-(2-羥乙基)-3,7-二氫-4H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-d][1,2,3]二氮雜硼雜苯-4-醇之分析性資料展示如下。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.09 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.65 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 6.71 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 4.70 (br s, 1H), 4.46 (br s, 1H), 3.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 1H), 2.39 (s, 2H), 2.28 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.04 (s, 1H), 1.98 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.78 (d,J = 10.8 Hz, 2H), 1.66 (s, 2H), 1.33 (d, J = 12.4 Hz, 2H) ppm。HPLC純度：在210 nm處為97.52%且在254 nm處為98.78%。MS (ESI): m/z = 362 (M-18)- 。且1-((1R,2r,3S,5s,7s)-5-羥基金剛烷-2-基)-3-(2-羥乙基)-3,7-二氫-4H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-d][1,2,3]二氮雜硼雜苯-4-醇之分析性資料展示如下。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.07 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (t,J = 3.0 Hz, 1H), 6.76 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.71 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.54 (s, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.23 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.21 (s, 1H), 1.97 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.74 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 1.62 (s, 2H), 1.36 (d, J = 11.2 Hz, 2H) ppm。HPLC純度：在210 nm處為95.79%且在254 nm處為98.34%。MS (ESI): m/z = 362 (M-18)- 。
實例12：1-((1R,2s,3S,5s,7s)-5-羥基金剛烷-2-基)-3-丙基-3,7-二氫-4H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-d][1,2,3]二氮雜硼雜苯-4-醇及1-((1R,2r,3S,5s,7s)-5-羥基金剛烷-2-基)-3-丙基-3,7-二氫-4H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-d][1,2,3]二氮雜硼雜苯-4-醇
Figure 02_image217
藉由遵循上文實例8中之實驗程序來製備標題化合物。1-((1R,2s,3S,5s,7s)-5-羥基金剛烷-2-基)-3-丙基-3,7-二氫-4H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-d][1,2,3]二氮雜硼雜苯-4-醇之分析性資料展示如下。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.17 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 7.67 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 6.72 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 3.95 (br s, 1H), 3.85 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.64 (s, 1H), 2.39 (s, 2H), 2.28 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.04 (s, 1H), 1.98 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.79-1.72 (m, 4H), 1.65 (s, 2H), 1.33 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ppm。HPLC純度：在210 nm處為92.14%且在254 nm處為90.08%。MS (ESI+): m/z =379.3 (M+H)+ 。且1-((1R,2r,3S,5s,7s)-5-羥基金剛烷-2-基)-3-丙基-3,7-二氫-4H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-d][1,2,3]二氮雜硼雜苯-4-醇之分析性資料展示如下。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.08 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.62 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.55 (s, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.25 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.22 (s, 1H), 1.97 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.78-1.72 (m, 4H), 1.62 (s, 2H), 1.36 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ppm。HPLC純度：在254 nm處為90.3%。MS (ESI+): m/z = 379.2 (M+H)+ 。
實例13：1-((1R,2s,3S,5s,7s)-5-羥基金剛烷-2-基)-3-異丙基-3,7-二氫-4H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-d][1,2,3]二氮雜硼雜苯-4-醇及1-((1R,2r,3S,5s,7s)-5-羥基金剛烷-2-基)-3-異丙基-3,7-二氫-4H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-d][1,2,3]二氮雜硼雜苯-4-醇
Figure 02_image219
藉由遵循上文實例8中之實驗程序來製備標題化合物。1-((1R,2s,3S,5s,7s)-5-羥基金剛烷-2-基)-3-異丙基-3,7-二氫-4H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-d][1,2,3]二氮雜硼雜苯-4-醇之分析性資料展示如下。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.17 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 7.66 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.74-4.71 (m, 1H), 3.79 (br s, 1H), 3.67 (s, 1H), 2.39 (s, 2H), 2.32 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.06 (s, 2H), 2.00 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.66 (s, 2H), 1.38-1.32 (m, 2H), 1.24 (s, 6H) ppm。HPLC純度：在210 nm處為91.68%且在254 nm處為94.44%。MS (ESI+): m/z =379.2 (M+H)+ 。且1-((1R,2r,3S,5s,7s)-5-羥基金剛烷-2-基)-3-異丙基-3,7-二氫-4H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-d][1,2,3]二氮雜硼雜苯-4-醇之分析性資料展示如下。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.13 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 7.63 (t,J = 3.0 Hz, 1H), 6.78 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 4.76-4.68 (m, 1H), 3.70 (br s, 1H), 3.58 (s, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.30-2.20 (m, 4H), 2.10 (s, 1H), 1.98 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.64 (s, 2H), 1.41-1.35 (m, 2H), 1.34 (s, 6H) ppm。HPLC純度：在210 nm處為95.94%且在254 nm處為96.23%。MS (ESI+): m/z =379.2 (M+H)+ 。
實例14：(1s,3R,4s,5S,7s)-4-(7,7-二甲基-8,9-二氫-1H,7H-吡咯并[3'',2'':5',6']吡啶并[3',4':4,5][1,2,3]二氮雜硼雜苯并[3,2-b][1,3,2]氧雜氮雜硼雜苯-4-基)金剛烷-1-醇
Figure 02_image221
藉由遵循上文實例8中之實驗程序來製備標題化合物。此化合物之分析性資料展示如下。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.19 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 4.40-4.10 (m, 3H), 3.69 & 3.60 (兩個s, 1H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 4H), 2.15-2.10 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.51 & 1.49 (兩個s, 6H), 1.45-1.35 (m, 2H) ppm。HPLC純度：在210 nm處為99.00%且在254 nm處為99.46% 。MS (ESI): m/z = 405.0 (M+H)+ 。
實例15：(1s,3R,4s,5S,7s)-4-(8,9-二氫-1H,7H-吡咯并[3'',2'':5',6']吡啶并[3',4':4,5][1,2,3]二氮雜硼雜苯并[3,2-b][1,3,2]氧雜氮雜硼雜苯-4-基)金剛烷-1-醇及(1s,3R,4r,5S,7s)-4-(8,9-二氫-1H,7H-吡咯并[3'',2'':5',6']吡啶并[3',4':4,5][1,2,3]二氮雜硼雜苯并[3,2-b][1,3,2]氧雜氮雜硼雜苯-4-基)金剛烷-1-醇
Figure 02_image223
藉由遵循上文實例8中之實驗程序來製備標題化合物。(1s,3R,4s,5S,7s)-4-(8,9-二氫-1H,7H-吡咯并[3'',2'':5',6']吡啶并[3',4':4,5][1,2,3]二氮雜硼雜苯并[3,2-b][1,3,2]氧雜氮雜硼雜苯-4-基)金剛烷-1-醇之分析性資料展示如下。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.16 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.17 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.57 (s, 1H), 2.46 (s, 2H), 2.26-2.17 (m, 5H), 1.97 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.62 (s, 2H), 1.36 (d, J = 11.2 Hz, 2H) ppm。HPLC純度：在210 nm處為98.72%且在254 nm處為99.71%。MS (ESI+): m/z =377.0 (M+H)+ 。且(1s,3R,4r,5S,7s)-4-(8,9-二氫-1H,7H-吡咯并[3'',2'':5',6']吡啶并[3',4':4,5][1,2,3]二氮雜硼雜苯并[3,2-b][1,3,2]氧雜氮雜硼雜苯-4-基)金剛烷-1-醇之分析性資料展示如下。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.17 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.65 (s, 1H), 2.41 (s, 2H), 2.28 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.04-1.97 (m, 3H), 1.78 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.65 (s, 2H), 1.35 (d, J = 11.2 Hz, 2H) ppm。HPLC純度：在210 nm處為96.71%且在254 nm處為99.01%。MS (ESI+): m/z =377.0 (M+H)+ 。
實例16：1-((1R,2s,3S,5s,7s)-5-羥基金剛烷-2-基)-3-甲基-3,7-二氫-4H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-d][1,2,3]二氮雜硼雜苯-4-醇
Figure 02_image225
藉由遵循上文實例8中之實驗程序來製備標題化合物。此化合物之分析性資料展示如下。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.13 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 6.77 & 6.71 (兩個s, 1H), 3.59-3.51 (m, 4H), 2.39 (s, 2H), 2.22 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 2.05-1.94 (m, 3H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.62 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 1.33 (t,J = 12.0 Hz, 2H) ppm。HPLC純度:在210 nm處為97.93%且在254 nm處為99.57%。MS (ESI): m/z = 351.2 (M+H)+ 。
實例17：N-苯甲基-1-((1r,4r)-4-(4-羥基-4,7-二氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-d][1,2,3]二氮雜硼雜苯-1-基)環己基)-N-甲基甲磺醯胺
Figure 02_image227
藉由使用下文所展示之流程及以下程序來製備標題化合物：
Figure 02_image229
在氬氣氛圍下，在-20℃下在1小時之時間段內向(1r,4r)-4-(甲氧基羰基)環己烷-1-甲酸(20 g，108 mmol)於THF (120 mL)中之溶液中逐滴添加BH3 複合溶液(1.0 M於THF中，130 mL)。將混合物在-10℃下攪拌1小時。在冰冷卻下，向反應混合物添加水(160 mL)且將混合物用EtOAc萃取。將有機層用飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮以得到呈油狀物之直接用於下一步驟中的(1r,4r)-4-(羥甲基)環己烷-1-甲酸甲酯(20 g，粗產物)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 3.67 (s, 3H), 3.46 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 2.35-2.18 (m, 1H), 2.12-1.96 (m, 2H), 1.96-1.80 (m, 2H), 1.61-1.33 (m, 4H), 1.08-0.85 (m, 2H) ppm。在0℃下，向(1r,4r)-4-(羥甲基)環己烷-1-甲酸甲酯(6.0 g，35 mmol)及CBr4 (23.2 g，70 mmol)於DCM (50 ml)中之溶液中逐滴添加PPh3 (9.2 g，35 mmol，在50 mL DCM中)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將其濃縮且藉由矽膠層析來純化以得到呈無色油狀物之產物(1r,4r)-4-(溴甲基)環己烷-1-甲酸甲酯(3.8 g，產率47%)。LC-MS: (M+H)+ : m/z = 235.0及237.0。在室溫下，向(1r,4r)-4-(溴甲基)環己烷-1-甲酸甲酯(3.7 g，15.7 mmol)於i-PrOH (15 mL)中之溶液中添加含Na2 SO3 (2.6 g，20.4 mmol)及KI (200 mg，1.2 mmol)之水(20 mL)。將混合物加熱至100℃隔夜且接著藉由LCMS監測。在反應完成之後，將其蒸發且接著藉由用甲苯共沸蒸餾來進行乾燥以得到呈白色固體狀之產物((1r,4r)-4-(甲氧基羰基)環己基)甲磺酸鹽(6.3 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI-): m/z =235.1 (M-1)- 。使此化合物(6.3 g，粗產物)及一滴DMF懸浮於DCM (35 mL)中且用冰浴冷卻。逐滴添加SOCl2 (3.5 mL)。將混合物在室溫下攪拌20 min且加熱至50℃隔夜。其藉由LCMS監測。將固體過濾且濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM (30 mL)且濃縮以移除過量SOCl2 。殘餘物(5.0 g，黃色油狀物) (1r,4r)-4-((氯磺醯基)甲基)環己烷-1-甲酸甲酯未經進一步純化即用於下一步驟中。向(1r,4r)-4-((氯磺醯基)甲基)環己烷-1-甲酸甲酯(5.0 g，約10 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加Et3 N (2.0 g，20.0 mmol)。將混合物用冰水浴冷卻。接著，逐滴添加含N-甲基-1-苯基甲胺(1.5 g，12 mmol)之THF (8 mL)，且將混合物在室溫下攪拌2 h。其藉由TLC (PE/EA=5:1)及LCMS監測，用水淬滅且用EtOAc萃取。將有機層濃縮且藉由矽膠層析純化以得到呈灰白色固體狀之(1r,4r)-4-((N-苯甲基-N-甲基胺磺醯基)甲基)環己烷-1-甲酸甲酯(3.0 g，產率80%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.40 - 7.28 (m, 5H), 4.32 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.81 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.16 - 1.94 (m, 5H), 1.55 - 1.40 (m, 2H), 1.20 - 1.03 (m, 2H) ppm。向用冰浴冷卻之(1r,4r)-4-((N-苯甲基-N-甲基胺磺醯基)甲基)環己烷-1-甲酸甲酯(3.0 g，8.8 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中逐份添加LiAlH4 (501 mg，13.2 mmol)。使所得混合物升溫至室溫且在該溫度下攪拌1.5 h。其藉由LCMS及TLC監測，且用2 mL水淬滅。添加Na2 SO4 且經由矽藻土墊過濾。將濾液在真空中濃縮以得到呈白色固體狀之N-苯甲基-1-((1r,4r)-4-(羥甲基)環己基)-N-甲基甲磺醯胺(2.5 g，83%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.41 - 7.28 (m, 5H), 4.32 (s, 2H), 3.47 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 2.82 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.85 (d,J = 12.5 Hz, 2H), 1.54 - 1.39 (m, 1H), 1.33 (s, 1H), 1.21 - 0.93 (m, 4H) ppm。在0℃下，向N-苯甲基-1-((1r,4r)-4-(羥甲基)環己基)-N-甲基甲磺醯胺(2.5 g，7.3mmol)於DCM (25 mL)中之溶液中逐份添加戴斯-馬丁試劑(5.0 g，12 mmol)。接著使其緩慢升溫至室溫且在室溫下攪拌30 min。TLC顯示無起始物質殘留。將反應混合物用EtOAc (25 mL)稀釋且經由矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下於真空中濃縮至乾燥。藉由管柱層析(5%-10% EtOAc/石油)來純化殘餘物以得到呈白色固體狀之所需醛N-苯甲基-1-((1r,4r)-4-甲醯基環己基)-N-甲基甲磺醯胺(2.0 g，82%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 9.62 (s, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 5H), 4.32 (s, 2H), 2.83 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.25 - 2.12 (m, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 4H), 1.43 - 1.29 (m, 2H), 1.23 - 1.09 (m, 2H) ppm。在N2 氛圍下，在-35℃下向5-溴-4-碘-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.33 g，3 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加i-PrMgCl-LiCl (3 mL，3.9 mmol，1M於THF中)，且將混合物在-35℃下攪拌1 h。將N-苯甲基-1-((1r,4r)-4-甲醯基環己基)-N-甲基甲磺醯胺(1.0 g，3 mmol)於THF (5 mL)中之溶液添加至混合物中，且將所得混合物在-35℃下再攪拌1 h。使其升溫至0℃，用H2 O淬滅，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由管柱層析(0%~30% EtOAc/石油)來純化殘餘物以得到呈黃色油狀物之N-苯甲基-1-((1R,4r)-4-((R)-(5-溴-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)(羥基)甲基)環己基)-N-甲基甲磺醯胺(1.0 g，產率34%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.26 (s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 5H), 7.28 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 6.83 (t,J = 4.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.07 (dd,J = 7.0, 3.7 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 2.82 - 2.75 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.20 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 2.11 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 3H), 1.10 (t,J = 11.2 Hz, 18H), 1.08 - 0.80 (m, 4H) ppm。在0℃下，向N-苯甲基-1-((1R,4r)-4-((R)-(5-溴-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)(羥基)甲基)環己基)-N-甲基甲磺醯胺(830 mg，1.25mmol)於DCM (25 mL)中之溶液中逐份添加戴斯-馬丁試劑(795 mg，1.87 mmol)。接著使其緩慢升溫至室溫且在室溫下攪拌30 min。TLC顯示無起始物質殘留。將反應混合物用EtOAc (25 mL)稀釋且經由矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮至乾燥。藉由管柱層析(5%-10% EtOAc/石油)來純化殘餘物以得到呈白色固體狀之N-苯甲基-1-((1r,4r)-4-(5-溴-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羰基)環己基)-N-甲基甲磺醯胺(750 mg，82%)。在氮氣下，向此酮化合物(750 mg，1.1 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液中添加KOAc (323 mg，3.3 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼烷(558 mg，2.2 mmol)及Pd(dppf)Cl2 DCM (180 mg，0.22 mmol)。將混合物在100℃加熱5 h且接著冷卻至室溫。將固體濾出且移除溶劑。藉由管柱層析(PE/EA=10:1至1:1)來純化粗產物以得到N-苯甲基-N-甲基-1-((1r,4r)-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羰基)環己基)甲磺醯胺(650 mg，粗產物)。在室溫下向此硼酮(650 mg，粗產物)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加水合肼(0.1 mL)，且接著將其在室溫下攪拌30 min。將6N HCl (0.5 mL)添加至混合物中。將所得混合物在室溫下再攪拌30 min且LCMS指示反應完成。將其在真空中濃縮至乾燥且用水合肼中和至pH = 7-8。藉由製備型HPLC (0.1% TFA/水及MeCN)來純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之所需最終產物N-苯甲基-1-((1r,4r)-4-(4-羥基-4,7-二氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-d][1,2,3]二氮雜硼雜苯-1-基)環己基)-N-甲基甲烷-磺醯胺(10 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.16 (s, 1H), 10.06 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 7.73-7.59 (m, 1H), 7.44-7.28 (m, 5H), 6.82 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.37 (t,J = 11.3 Hz, 1H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.13-2.05 (m, 3H), 1.97-1.72 (m, 3H), 1.68-1.35 (m, 3H) ppm。HPLC純度：在210 nm處為94.12%且在254 nm處為98.68%。MS (ESI+): m/z = 466.2 (M+H)+ 。
實例18：N-苯甲基-1-((1r,4r)-4-(4-羥基-3-甲基-4,7-二氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-d][1,2,3]二氮雜硼雜苯-1-基)環己基)-N-甲基甲磺醯胺
Figure 02_image231
藉由遵循上文實例中(在實例17中)之實驗程序來製備標題化合物。此化合物之分析性資料展示如下。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.14 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.39 (br s, 1H), 7.66 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 6H), 6.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.36 (t,J = 11.6 Hz, 1H), 3.12 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.19 - 2.05 (m, 3H), 1.74 - 1.51 (m, 2H), 1.53 - 1.33 (m, 2H), 1.33 - 1.17 (m, 2H) ppm。HPLC純度：在210 nm處為93.34%且在254 nm處為94.25%。MS: m/z =480.2 (M+H)+ 。
實例19：1-((1r,4r)-4-(4-羥基-4,7-二氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-d][1,2,3]二氮雜硼雜苯-1-基)環己基)-N-甲基甲磺醯胺
Figure 02_image233
藉由採用上文實例中(在實例17中)之實驗程序來製備標題化合物。此化合物之分析性資料展示如下。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.12 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.65 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.90 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 6.79 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.00 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.15-2.02 (m, 4H), 2.00-1.85 (m, 1H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.50-1.35 (m, 2H) ppm。HPLC純度：在210 nm處為93.94%且在254 nm處為98.49%。MS (ESI+): m/z = 376.1 (M+H)+ 。
實例20：1-((1r,4r)-4-(4-羥基-3-甲基-4,7-二氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-d][1,2,3]二氮雜硼雜苯-1-基)環己基)-N-甲基甲磺醯胺
Figure 02_image235
藉由採用上文實例中(在實例17中)之實驗程序來製備標題化合物。此化合物之分析性資料展示如下。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.12 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 6.90 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.01 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.15-2.02 (m, 3H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.50-1.35 (m, 2H) ppm。HPLC純度：在210 nm處為97.76%且在254 nm處為98.28%。MS (ESI+): m/z = 390.2 (M+H)+ 。
實例21：1-((1r,4r)-4-(3-乙基-4-羥基-4,7-二氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-d][1,2,3]二氮雜硼雜苯-1-基)環己基)-N-甲基甲磺醯胺
Figure 02_image237
藉由採用上文實例中(在實例17中)之實驗程序來製備標題化合物。此化合物之分析性資料展示如下。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.11 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 6.79-6.78 (m, 1H), 3.88 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.45-3.30 (m, 1H), 3.01 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.15-2.02 (m, 4H), 2.00-1.80 (m, 1H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.50-1.35 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm。HPLC純度：在210 nm處為96.08%且在254 nm處為95.99%。MS (ESI+): m/z = 404.2 (M+H)+ 。 通用程序A：
Figure 02_image239
在0℃下，向9-(3-胺基環丁基)-[1,2]氧雜硼雜苯并[5,6-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7(3H)-醇(1當量)及TEA (1當量)於THF (1 mL)中之混合物中一次添加全量磺醯氯(2當量)，且將所得混合物在0℃下攪拌1 h。接著添加水，且將反應混合物用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到殘餘物，藉由製備型TLC純化，得到所需外消旋磺醯胺混合物，或藉由製備型HPLC來純化以得到相應的順式及反式異構體。
合成 9-(3- 胺基環丁基 )-[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -7(3H)- 醇
Figure 02_image241
製備(4- 氯吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 )- 三異丙基 - 矽烷
Figure 02_image243
在0℃下，向4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10 g，65.54 mmol，1當量)於DMF (200 mL)中之溶液中逐份添加NaH (3.93 g，98.31 mmol，純度60%，1.5當量)，且將所得混合物在0℃下攪拌30 min。接著，在N2 氛圍下在0℃下逐滴添加TIPSCl (25.27 g，131.08 mmol，28.05 mL，2當量)，且將所得混合物加熱至70℃持續12 h。藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(100 mL)來將反應混合物淬滅且用EtOAc (100 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=20/1至10/1)純化，得到呈黃色油狀物之(4-氯吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三異丙基-矽烷(19 g，61.50 mmol，產率93.84%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.05 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.97 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.57 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 1.79-1.73 (m, 3H), 1.03 (d,J = 7.6 Hz, 18H)。
製備4- 氯 -1- 三異丙基矽烷基 - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 醇
Figure 02_image245
在-78℃下，向(4-氯吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三異丙基-矽烷(2 g，6.47 mmol，1當量)於THF (40 mL)中之溶液中逐滴添加s-BuLi (1.3 M，10.96 mL，2.2當量)，且將所得混合物在N2 氛圍下攪拌30 min。接著在N2 氛圍下，在-78℃下將樟腦磺醯基噁吖丙啶(2.15 g，9.39 mmol，1.45當量)添加至混合物中，且將反應混合物在-78℃下攪拌1 h。藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)來將反應物淬滅且用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 10/1至5/1)純化，得到呈黃色油狀物之4-氯-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇(0.9 g，2.77 mmol，產率42.78%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 7.99 (s, 1H), 7.24 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.46 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 1.77-1.70 (m, 3H), 1.03 (d,J = 7.6 Hz, 18H)。
製備甲基 (4- 氯 -5- 甲氧基 - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 )- 三異丙基 - 矽烷
Figure 02_image247
在N2 氛圍下，在25℃下向4-氯-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇(3 g，9.23 mmol，1當量)及DIEA (1.19 g，9.23 mmol，1.61 mL，1當量)於THF (6 mL)/MeOH (2 mL)中之混合物中逐滴添加TMSCHN2 (2 M，9.23 mL，2當量)，且將混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物用H2 O (150 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=15/1至5/1)純化，得到呈黃色油狀物之(4-氯-5-甲氧基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三異丙基-矽烷(2.8 g，8.26 mmol，產率89.47%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 7.98 (s, 1H), 7.25 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.51 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.79-1.72 (m, 3H), 1.04 (d, J = 7.6 Hz, 18H)。
製備4- 碘 - 5- 甲氧基 - 1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶
Figure 02_image249
在N2 氛圍下，在25℃下向(4-氯-5-甲氧基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三異丙基-矽烷(5.3 g，15.64 mmol，1當量)及乙醯氯(3.68 g，46.91 mmol，3.35 mL，3當量)於CH3 CN (20 mL)中之混合物中一次添加全量NaI (23.44 g，156.37 mmol，10當量)。將混合物在80℃下攪拌3 h。藉由添加2N K2 CO3 水溶液(50 mL)來將反應物淬滅且用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物溶解於THF (50 mL)中且添加2 N NaOH水溶液(10 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 h。將H2 O (50 mL)添加至反應混合物中，水相使用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，藉由用MTBE (50 mL)研磨純化，得到呈黃色固體狀之4-碘-5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.5 g，12.77 mmol，產率81.67%)。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.82 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.55 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.16 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H)。
製備(4- 碘 - 5- 甲氧基 - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 )- 三異丙基 - 矽烷
Figure 02_image251
在0℃下，向4-碘-5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5 g，18.24 mmol，1當量)於THF (200 mL)中之溶液中逐份添加NaH (1.61 g，40.14 mmol，純度60%，2.2當量)，且將混合物在0℃下攪拌30 min。在0℃下將TIPSCl (5.28 g，27.37 mmol，5.86 mL，1.5當量)逐滴添加至混合物中，且接著加熱至70℃持續12 h。藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)來將反應混合物淬滅且用EtOAc (20 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=20/1至10/1)純化，得到呈黃色油狀物之(4-碘-5-甲氧基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三異丙基-矽烷(6 g，13.94 mmol，產率76.41%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 7.81 (s, 1H), 7.28 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.33 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H),1.78-1.72 (m, 3H), 1.04 (d,J = 7.2 Hz, 18H)。
製備N-[3-[ 羥基 -(5- 甲氧基 -1- 三異丙基矽烷基 - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ] 環丁基 ] 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image253
在0℃下，向(4-碘-5-甲氧基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三異丙基-矽烷(2 g，4.65 mmol，1當量)於THF (30 mL)中之混合物中逐滴添加i-PrMgCl (2 M，5.81 mL，2.5當量)，且將所得混合物在N2 氛圍下於0℃下攪拌30 min。接著，一次添加全量N-第三丁氧基羰基-N-(3-甲醯基環丁基)胺基甲酸第三丁酯(1.53 g，5.11 mmol，1.1當量)，且將混合物在0℃下攪拌1 h。將反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化，得到呈黃色油狀物之N-[3-[羥基-(5-甲氧基-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]環丁基]胺基甲酸第三丁酯(1.8 g，3.57 mmol，產率76.90%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 7.94 (s, 1H), 7.20 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.59 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.96 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.66-4.64 (m, 1 H), 3.88 (s, 3H), 2.47-2.41 (m, 2H), 2.40-2.39 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 5H), 1.35 (s, 9H), 1.03 (d,J = 7.6 Hz, 18H)。
製備N-[3-(5- 甲氧基 -1- 三異丙基矽烷基 - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 羰基 ) 環丁基 ] 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image255
在N2 氛圍下，在25℃下向N-[3-[羥基-(5-甲氧基-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]環丁基]胺基甲酸第三丁酯(1.8 g，3.57 mmol，1當量)於DCM (40 mL)中之混合物中逐份添加DMP (1.82 g，4.29 mmol，1.33 mL，1.2當量)，且將混合物在25℃下攪拌1 h。添加H2 O (50 mL)且將反應混合物用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至5/1)純化，得到呈黃色油狀物之N-[3-(5-甲氧基-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羰基)環丁基]胺基甲酸第三丁酯(1.5 g，2.99 mmol，產率83.67%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.04 (s, 1H), 7.32 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.73 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.64-3.61 (m, 1H), 2.57-2.55 (m, 2H), 2.13-2.08 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.03 (d,J = 7.6 Hz, 18H)。
製備N-[3-[(Z)-1-(5- 甲氧基 -1- 三異丙基矽烷基 - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-2-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 乙烯基 ] 環丁基 ] 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image257
在0℃下，向LDA (2 M，6.98 mL，7當量)及N'-[2-(二甲胺基)乙基]-N,N,N'-三甲基-乙烷-1,2-二胺(460.71 mg，2.66 mmol，555.08 μL，4當量)於THF (10 mL)中之混合物中逐滴添加4,4,5,5-四甲基-2-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)甲基]-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.67 g，9.97 mmol，5當量)於THF (10 mL)中之溶液，且將混合物在0℃下攪拌10 min。接著，在0℃下將含N-[3-(5-甲氧基-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羰基)環丁基]胺基甲酸第三丁酯(1 g，1.99 mmol，1當量)之THF (10 mL)逐滴添加至混合物中，且將所得混合物在0℃下攪拌1 h。藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)來將反應混合物淬滅且用EtOAc (30 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=12/1至8/1)純化，得到呈黃色油狀物之N-[3-[(Z)-1-(5-甲氧基-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)乙烯基]環丁基]胺基甲酸第三丁酯(0.95 g，1.52 mmol，產率76.18%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 7.94 (s, 1H), 7.12 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.22 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.63-4.62 (m, 1H), 4.53-4.38 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.47-2.45 (m, 2H), 2.25-2.20 (m, 2H), 1.81-1.73 (m, 5H), 1.36 (s, 9H), 1.05 (s, 18H)。
製備9-((1s,3s)-3-胺基環丁基)-[1,2]氧雜硼雜苯并[5,6-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7(3H)-醇
Figure 02_image259
在N2 氛圍下，在0℃下向N-[3-[(E)-1-(5-甲氧基-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)乙烯基]環丁基]胺基甲酸第三丁酯(0.9 g，1.44 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之混合物中一次添加全量BBr3 (1.08 g，4.32 mmol，415.77 μL，3當量)，且將所得混合物在0℃下攪拌1 h。接著，藉由添加H2 O (10 mL)來將反應混合物淬滅且用EtOAc (10 mL × 3)萃取以移除雜質。將水層直接凍乾以得到呈白色固體狀之9-((1s,3s)-3-胺基環丁基)-[1,2]氧雜硼雜苯并[5,6-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7(3H)-醇(0.5 g，粗產物)，其用於下一步驟中。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.25 (s, 1H), 7.56 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.20-4.01 (m, 1H), 3.89-3.85 (m, 2H), 2.64-2.62 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 2H)。
合成中間物N- 第三丁氧基羰基 -N-(3- 甲醯基環丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image261
製備3-( 二苯甲基胺基 ) 環丁烷甲酸乙酯
Figure 02_image263
在0℃下，向3-側氧基環丁烷甲酸乙酯(25 g，175.87 mmol，1當量)及AcOH (15.84 g，263.80 mmol，15.09 mL，1.5當量)於THF (500 mL)中之混合物中一次添加全量N-苯甲基-1-苯基-甲胺(52.04 g，263.80 mmol，50.53 mL，1.5當量)，且將所得混合物在0℃下攪拌1 h。接著，在0℃下將NaBH(OAc)3 (55.91 g，263.80 mmol，1.5當量)逐份添加至反應物中，且將所得混合物在25℃下攪拌14 h。將溶劑在減壓下移除，且藉由添加飽和Na2 CO3 水溶液來將混合物之pH調節至9。將混合物用EtOAc (500 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(500 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析(ISCO®；330g SepaFlash®矽膠急驟管柱，0~10%乙酸乙酯/石油醚之溶離劑，梯度為100 mL/min)純化，得到呈無色油狀物之3-(二苯甲基胺基)環丁烷甲酸乙酯(150 g，463.78 mmol，產率65.93%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 7.32-7.26 (m, 8H), 7.24-7.22 (m, 2H), 4.13 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.51(s, 4H), 3.14-3.09 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 4H), 1.23 (t,J = 6.8 Hz, 3H)。
製備3- 胺基環丁烷 甲酸乙酯
Figure 02_image265
向3-(二苯甲基胺基)環丁烷甲酸乙酯(59 g，182.42 mmol，1當量)於EtOH (1000 mL)及H2 O (60 mL)中之溶液中添加AcOH (10.95 g，182.42 mmol，10.43 mL，1當量)以及Pd/C (20 g，182.42 mmol，純度10%)。將懸浮液在真空中脫氣且用H2 吹掃三次。將混合物在H2 氛圍(45 psi)下在25℃下攪拌16 h。接著，將反應混合物過濾且在減壓下濃縮。向殘餘物中添加4 N HCl/EtOAc (300 mL)，且沈澱白色固體。藉由過濾來收集白色固體且在真空中乾燥以得到呈白色固體狀之3-胺基環丁烷甲酸乙酯(48 g，267.19 mmol，產率73.24%，HCl)。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.46 (br, 3H), 4.05 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.59-3.55 (m, 1H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.32-2.26 (m, 2H), 1.19-1.15 (t,J = 6.8 Hz, 3H)
製備3-( 第三丁氧基羰基胺基 ) 環丁烷甲酸乙酯
Figure 02_image267
在25℃下，向3-胺基環丁烷甲酸乙酯(24 g，133.60 mmol，1當量，HCl)及TEA (40.56 g，400.79 mmol，55.79 mL，3當量)於THF (300 mL)中之混合物中逐滴添加(Boc)2 O (43.74 g，200.40 mmol，46.04 mL，1.5當量)。將混合物在N2 氛圍下在25℃下攪拌12 h。接著，將反應混合物倒入飽和NaHCO3 水溶液(200 mL)中且用EtOAc (200 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析(ISCO®；330 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，0~10%乙酸乙酯/石油醚之溶離劑，梯度為100 mL/min)純化，得到呈白色固體狀之3-(第三丁氧基羰基胺基)環丁烷甲酸乙酯(50 g，205.51 mmol，產率76.91%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 4.86 (br, 1H), 4.14-4.09 (m, 3H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.59-2.57 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.24 (t,J = 6.8 Hz, 3H)。
製備N-[3-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 胺甲醯基 ] 環丁基 ] 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image269
在0℃下，向3-(第三丁氧基羰基胺基)環丁烷甲酸乙酯(25 g，102.75 mmol，1當量)及N-甲氧基甲胺(20.05 g，205.51 mmol，2當量，HCl)於THF (250 mL)中之混合物中逐滴添加i-PrMgCl (2 M，205.51 mL，4當量)。將混合物在0℃下攪拌2 h。將反應混合物倒入飽和NH4 Cl水溶液(250 mL)中且用EtOAc (200 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析(ISCO®；330 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，0~30%乙酸乙酯/石油醚之溶離劑，梯度為100 mL/min)純化，得到呈白色固體狀之N-[3-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]環丁基]胺基甲酸第三丁酯(44 g，170.34 mmol，產率82.88%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 5.03 (br, 1H), 4.20-4.00 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.16-3.15 (m, 4H), 2.51-2.49 (m, 2H), 2.15-2.07 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。
製備N-(3- 甲醯基環丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image271
在0℃下，向N-[3-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]環丁基]胺基甲酸第三丁酯(15 g，58.07 mmol，1當量)於THF (150 mL)中之混合物中逐份添加LiAlH4 (2.64 g，69.68 mmol，1.2當量)。將混合物在0℃下攪拌1 h且藉由添加Na2 SO4 .10H2 O (50 g)進行淬滅，同時進行攪拌。經由矽藻土墊過濾所得混合物以移除不溶性雜質。將濾液用HCl 50 mL (1 N)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析(ISCO®；330 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，0~30%乙酸乙酯/石油醚之溶離劑，梯度為100 mL/min)純化，得到呈白色固體狀之N-(3-甲醯基環丁基)胺基甲酸第三丁酯(9 g，45.17 mmol，產率38.89%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 9.69 (s, 1H), 4.72 (br. s, 1H), 4.19-4.11 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
製備N- 第三丁氧基羰基 -N-(3- 甲醯基環丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image273
在25℃下，向N-(3-甲醯基環丁基)胺基甲酸第三丁酯(9 g，45.17 mmol，1當量)於MeCN (90 mL)中之混合物中一次添加全量TEA (13.71 g，135.51 mmol，18.86 mL，3當量)、DMAP (2.76 g，22.59 mmol，0.5當量)及Boc2 O (14.79 g，67.76 mmol，15.57 mL，1.5當量)。將所得混合物在25℃下攪拌16 h。接著，將混合物倒入H2 O (100 mL)中且用EtOAc (100 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析(ISCO®；120 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，0~30%乙酸乙酯/石油醚之溶離劑，梯度為100 mL/min)純化，得到呈黃色油狀物之N-第三丁氧基羰基-N-(3-甲醯基環丁基)胺基甲酸第三丁酯(4 g，13.36 mmol，產率29.58%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 9.68 (s, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H), 2.83-2.81 (m, 1H), 2.58-2.49 (m, 4H), 1.51 (s, 18H)。
製備N-(3-(7-羥基-3,7-二氫-[1,2]氧雜硼雜苯并[5,6-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-9-基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺
Figure 02_image275
此物質(產率：9.04%，白色固體)藉由遵循通用程序A製備為外消旋混合物。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.81 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.97-3.96 (m, 1H), 3.70-3.69 (m, 1H), 2.97-2.95 (m, 2H), 2.93-2.73 (m, 2H), 2.02-2.00 (m, 2H), 1.69-1.66 (m, 2H), 0.98 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。MS (ESI): C16 H20 BN3 O4 S之質量計算值為361.13, m/z實驗值為362.1 [M+H]+ 。HPLC之純度: 92.73% (220 nm), 96.17% (254 nm)。
製備N-( 反式 -3-(7- 羥基 -3,7- 二氫 -[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -9- 基 ) 環丁基 ) 環丙烷磺醯胺 及N-( 順式 -3-(7- 羥基 -3,7- 二氫 -[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -9- 基 ) 環丁基 ) 環丙烷磺醯胺
Figure 02_image277
藉由遵循通用程序A來製備標題化合物，藉由製備型HPLC (管柱：奈米-微型Kromasil C18 100 × 30mm 8μm；行動相：[水(0.1% TFA)-ACN]；B%：15%-35%，10min)純化，得到N-( 反式 -3-(7- 羥基 -3,7- 二氫 -[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -9 基 ) 環丁基 ) 環丙烷磺醯胺 (產率：5.68%，白色固體)及N-( 順式 -3-(7- 羥基 -3,7- 二氫 -[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -9 基 ) 環丁基 ) 環丙烷磺醯胺 (產率：7.1%，白色固體)。
N-( 反式 -3-(7- 羥基 -3,7- 二氫 -[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -9 基 ) 環丁基 ) 環丙烷磺醯胺 ：1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 11.82 (s, 1H), 8.88(br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.67 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 2H), 2.63-2.60 (m, 3H), 2.58-2.47 (m, 1H), 0.93-0.89 (m, 4H)。MS (ESI): C16 H18 BN3 O4 S之質量計算值為359.11, m/z實驗值為361.0 [M+H]+ 。HPLC之純度: 95.41% (220 nm), 95.07% (254 nm)。
N-( 順式 -3-(7- 羥基 -3,7- 二氫 -[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -9 基 ) 環丁基 ) 環丙烷磺醯胺 ： 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 11.80 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.67 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.73-3.71 (m, 2H), 2.76-2.75 (m, 2H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.07-2.04 (m, 1H), 0.95-0.93 (m, 4H)。MS (ESI): C16 H18 BN3 O4 S之質量計算值為359.11, m/z 實驗值為361.0 [M+H]+ 。HPLC之純度: 94.92% (220 nm), 92.89% (254 nm)。
製備N-( 反式 -3-(7- 羥基 -3,7- 二氫 -[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -9- 基 ) 環丁基 ) 乙磺醯胺 及N-( 順式 -3-(7- 羥基 -3,7- 二氫 -[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -9- 基 ) 環丁基 ) 乙磺醯胺
Figure 02_image279
藉由遵循通用程序A來製備標題化合物。N-( 反式 -3-(7- 羥基 -3,7- 二氫 -[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -9- 基 ) 環丁基 ) 乙磺醯胺 (產率：2.69%)：1 H NMR (DMSO-d 6 + D2 O, 400 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 7.56 (d,J = 3.2Hz, 1H), 6.64 (d,J = 3.2Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.92-3.91 (m, 1H), 3.82-3.80 (m, 1H),  2.97-2.87 (m, 4H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.18 (t,J = 7.6Hz, 3H)。MS (ESI): C15 H18 BN3 O4 S之質量計算值為347.11, m/z實驗值為348.1 [M+H]+ 。HPLC: 92.87% (220 nm), 92.85% (254 nm)。
N-( 順式 -3-(7- 羥基 -3,7- 二氫 -[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -9- 基 ) 環丁基 ) 乙磺醯胺 (產率：5.14%)：1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 11.80 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.56 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 9.2Hz, 1H ), 6.92 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.60-3.70 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 2H), 2.74-2.72 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.19 (t,J = 7.2Hz, 3H)。MS (ESI): C15 H18 BN3 O4 S之質量計算值為347.11, m/z實驗值為348.1 [M+H]+ 。HPLC: 92.08% (220 nm), 91.79% (254 nm)。
製備N-( 反式 -3-(7- 羥基 -3,7- 二氫 -[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -9- 基 ) 環丁基 ) 丙烷 -1- 磺醯胺 及N-( 順式 -3-(7- 羥基 -3,7- 二氫 -[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -9- 基 ) 環丁基 ) 丙烷 -1- 磺醯胺
Figure 02_image281
藉由遵循通用程序A來製備標題化合物，藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex Synergi C18 150 × 25 × 10μm；行動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：25%-41%，8 min)來將其純化。
N-( 反式 -3-(7- 羥基 -3,7- 二氫 -[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -9- 基 ) 環丁基 ) 丙烷 -1- 磺醯胺 (產率：2.1%)：1 H NMR (DMSO-d 6 + D2 O, 400 MHz) δ 8.23 (s, 1H), 7.52 (d,J = 3.8 Hz, 1H ), 6.61 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.78-3.87 (m, 1H), 3.74-3.77 (m, 1H), 2.85-2.89 (m, 2H), 1.81-1.79 (m, 1H), 1.65-1.56 (m, 3H), 1.50-1.40 (m, 1H), 0.88-0.84 (m, 3H)。MS (ESI): C16 H20 BN3 O4 S之質量計算值為361.13, m/z實驗值為362.1 [M+H]+ 。HPLC: 94.36% (220 nm), 86.74% (254 nm)。
N-( 順式 -3-(7- 羥基 -3,7- 二氫 -[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -9- 基 ) 環丁基 ) 丙烷 -1- 磺醯胺 (產率：20.7%)：1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 11.80 (s, 1H), 8.89 (br, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.57 (t,J = 2.8Hz, 1H), 7.45 (d,J = 8.8Hz, 1H ), 6.92 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.75-2.73 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 2H), 0.97 (t,J = 7.6Hz, 3H)。MS (ESI): C16 H20 BN3 O4 S之質量計算值為361.13, m/z實驗值為362.2 [M+H]+ 。HPLC: 99.97% (220 nm), 100% (254 nm)。
製備4- 氟 -N-(3-(7- 羥基 -3,7- 二氫 -[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -9- 基 ) 環丁基 ) 苯磺醯胺
Figure 02_image283
藉由遵循通用程序A來製備呈白色固體狀之標題化合物，產率：7.82%。1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 11.77 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (d,J = 8.8Hz, 1H), 7.90-7.86 (m, 2H), 7.54-7.52 (m, 1H ), 7.43 (t,J = 8.8Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.93-3.91 (m, 1H), 2.43-2.41 (m, 3H), 1.81-1.76 (m, 2H)。MS (ESI): C19 H17 BFN3 O4 S之質量計算值為413.10, m/z實驗值為414.1 [M+H]+ 。HPLC: 75.39% (220 nm), 92.97% (254 nm)。
製備N-( 順式 -3-(7- 羥基 -3,7- 二氫 -[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -9- 基 ) 環丁基 ) 丁烷 -1- 磺醯胺
Figure 02_image285
藉由遵循通用程序A來製備標題化合物，產率：5.9%。1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 11.78 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (d,J = 8.8Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.97-3.96 (m, 1H), 3.68-3.67 (m, 1H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.74-2.72 (m, 2H), 2.02-2.00(m, 2H), 1.65-1.63(m, 2H), 1.41-1.35 (m, 2H), 0.88 (t,J = 7.2Hz, 3H)。MS (ESI): C17 H22 BN3 O4 S之質量計算值為375.14, m/z實驗值為376.1 [M+H]+ 。HPLC: 88.14% (220 nm), n/a (254 nm)。
製備N-( 順式 -3-(7- 羥基 -3,7- 二氫 -[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -9- 基 ) 環丁基 )-3- 甲氧基丙烷 -1- 磺醯胺
Figure 02_image287
藉由遵循通用程序A來製備標題化合物，產率：6.1%。1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 11.78 (s, 1H), 8.92 (br, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (d,J = 8.4Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.69-3.67 (m, 1H), 3.41-3.38 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.99 (t,J = 8.0Hz, 2H), 2.74-2.72 (m, 2H), 2.02-2.00 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 2H)。MS (ESI): C17 H22 BN3 O5 S之質量計算值為391.14, m/z實驗值為392.0 [M+H]+ 。HPLC: 82.46% (220 nm), 71.61% (254 nm)。
製備1- 環丁基 -N-(( 順式 -3-(7- 羥基 -3,7- 二氫 -[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -9- 基 ) 環丁基 ) 甲磺醯胺
Figure 02_image289
藉由遵循通用程序A來製備標題化合物，產率：5.7%。1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 11.81 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (d,J = 8.8Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.69-3.67 (m, 1H), 3.68 (d,J = 6.8Hz, 2H), 2.73-2.72 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 5H), 1.84-1.79 (m, 4H)。MS (ESI): C18 H22 BN3 O4 S之質量計算值為387.14, m/z實驗值為388.1 [M+H]+ 。HPLC: 87.51% (220 nm), 96.59% (254 nm)。
製備N-( 順式 -3-(7- 羥基 -3,7- 二氫 -[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -9- 基 ) 環丁基 )-3- 甲基丁烷 -1- 磺醯胺
Figure 02_image291
藉由遵循通用程序A來製備標題化合物，產率：7.2%。1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 11.78 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 (d,J = 9.2Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.56 (q,J = 6.8Hz, 1H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.69-3.67 (m, 1H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.74-2.72 (m, 2H), 2.03-2.02 (m, 2H), 1.67-1.63 (m, 2H), 0.88 (d,J = 6.4Hz, 6H). MS (ESI): C18 H24 BN3 O4 S之質量計算值為389.16, m/z實驗值為390.1 [M+H]+ 。HPLC: 91.94% (220 nm), 77.19% (254 nm)。
製備2- 環丙基 -N-( 順式 -3-(7- 羥基 -3,7- 二氫 -[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -9- 基 ) 環丁基 ) 乙烷 -1- 磺醯胺
Figure 02_image293
藉由遵循通用程序A來製備標題化合物，產率：13.6%。1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 11.69 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.48 (t,J = 2.8Hz, 1H), 7.33 (d,J = 9.2Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.63-3.59 (m, 1H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.66-2.64 (m, 2H), 1.92-1.90 (m, 1H), 1.48-1.46 (m, 2H), 1.29-1.27 (m, 1H), 0.74-0.73 (m, 1H), 0.36-0.33 (m, 2H), 0.02-0.01 (m, 2H)。MS (ESI): C18 H22 BN3 O4 S之質量計算值387.14, m/z實驗值為388.1 [M+H]+ 。HPLC: 89.42% (220 nm), 84.39% (254 nm)。
製備4- 氟 -N-( 反式 -3-(7- 羥基 -3,7- 二氫 -[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -9- 基 ) 環丁基 ) 苯磺醯胺 及4- 氟 -N-( 順式 -3-(7- 羥基 -3,7- 二氫 -[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -9- 基 ) 環丁基 ) 苯磺醯胺
Figure 02_image295
藉由遵循通用程序A來製備標題化合物。4- 氟 -N-( 反式 -3-(7- 羥基 -3,7- 二氫 -[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -9- 基 ) 環丁基 ) 苯磺醯胺 (產率：5.8%)：1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 11.83 (s, 1H), 8.30 (d,J = 8.4Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.53 (t,J = 2.8Hz, 1H), 7.42 (t,J = 9.2Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.21-2.16 (m, 2H)。MS (ESI): C19 H17 BFN3 O4 S之質量計算值為413.10, m/z實驗值為414.1 [M+H]+ 。HPLC: 88.30% (220 nm), 97.09% (254 nm)。
4- 氟 -N-( 順式 -3-(7- 羥基 -3,7- 二氫 -[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -9- 基 ) 環丁基 ) 苯磺醯胺 (產率：14.4%)：1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 11.80 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (d,J = 8.8Hz, 1H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.55 (t,J = 2.8Hz, 1H), 7.45 (t,J = 8.8Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.59-3.58 (m, 1H), 2.45-2.43 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 2H)。MS (ESI): C19 H17 BFN3 O4 S之質量計算值為413.10, m/z實驗值為414.1 [M+H]+ 。HPLC: 99.31% (220 nm), 99.44% (254 nm)。
製備9-((1R,2s,3S,5s,7s)-5- 溴金剛烷 -2- 基 )-[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -7(3H)- 醇
Figure 02_image297
製備5- 四氫哌喃 -2- 基氧基金剛烷 -2- 酮
Figure 02_image299
在0℃下，向3,4-二氫-2H-哌喃(25.3 g，300.81 mmol，27.50 mL，5當量)於DCM (100 mL)中之混合物中添加TsOH (104 mg，602 µmol，0.01當量)及5-羥基金剛烷-2-酮(10.0 g，60.16 mmol，1當量)。將所得混合物在室溫下攪拌15 h。添加H2 O (100 mL)以淬滅反應物，將其用DCM (80 mL × 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；120 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，30~45%乙酸乙酯/石油醚之溶離劑，梯度為100 mL/min)來純化所獲得之粗產物以得到呈無色油狀物之5-四氫哌喃-2-基氧基金剛烷-2-酮(13.0 g，51.93 mmol，產率86.32%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 4.86-4.84 (m, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.48-3.44 (m, 1H), 2.63-2.61 (m, 2H), 2.33-2.31 (m, 1H), 2.12-1.95 (m, 14H), 1.54-1.52 (m, 2H)。
製備5- 四氫哌喃 -2- 基氧基金剛烷 -2- 甲腈
Figure 02_image301
在室溫下，向5-四氫哌喃-2-基氧基金剛烷-2-酮(13.0 g，51.93 mmol，1當量)及1-(異氰基甲磺醯基)-4-甲基-苯(15.2 g，77.90 mmol，1.5當量)於DME (90 mL)中之混合物中一次添加全量t-BuOK (17.5 g，155.79 mmol，3當量)及MeOH (7.49 g，233.69 mmol，9.50 mL，4.50當量)。將所得混合物在40℃下攪拌10 h。接著，將H2 O (50 mL)添加至反應混合物中，將其用EtOAc (70 mL × 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(70 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析(ISCO®；80 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，30~40%乙酸乙酯/石油醚之溶離劑，梯度為100 mL/min)純化，得到呈黃色油狀物之5-四氫哌喃-2-基氧基金剛烷-2-甲腈(6.00 g，22.96 mmol，產率44.21%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 4.89-4.83 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.41-2.40 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.19-2.17 (m, 1H),1.92-1.85 (m, 7H), 1.55-1.53 (m, 3H), 1.52-1.50 (m, 4H)。
製備5- 四氫哌喃 -2- 基氧基金剛烷 -2- 甲醛
Figure 02_image303
在N2 下，在-78℃下向5-四氫哌喃-2-基氧基金剛烷-2-甲腈(6.00 g，22.96 mmol，1當量)於DCM (60 mL)中之混合物中逐滴添加DIBAL-H (1 M，45.90 mL，2當量)。將所得混合物在0℃下攪拌2 h。接著藉由添加Na2 SO4 .10H2 O (30 g)來將反應物淬滅。將反應混合物過濾，且在真空中濃縮濾液以得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；80 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，25~30%乙酸乙酯/石油醚之溶離劑，梯度為120 mL/min)來純化殘餘物以得到呈黃色油狀物之5-四氫哌喃-2-基氧基金剛烷-2-甲醛(4.80 g，18.16 mmol，產率79.09%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 9.72 (m, 1H), 4.87-4.78 (m, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.46-3.42 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.30-2.25 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.86-1.49 (m, 16H)。
製備(5- 甲氧基 -1- 三異丙基矽烷基 - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-(5- 四氫哌喃 -2- 基氧基 -2- 金剛烷基 ) 甲醇
Figure 02_image305
在N2 氛圍下，在0℃下向(4-碘-5-甲氧基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三異丙基-矽烷(2.00 g，4.65 mmol，1當量)於THF (40 mL)中之混合物中逐滴添加i-PrMgCl (2 M，3.00 mL，1.3當量)，且將所得混合物在0℃下攪拌1 h。接著，在0℃下添加5-四氫哌喃-2-基氧基金剛烷-2-甲醛(1.47 g，5.58 mmol，1.2當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(10 mL)來將反應物淬滅，且將所得混合物用EtOAc (20 mL × 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(15 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至6/1)來純化所獲得之殘餘物以得到呈無色油狀物之(5-甲氧基-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-(5-四氫哌喃-2-基氧基-2-金剛烷基)甲醇(2.80 g，粗產物)，其直接用於下一步驟中。
製備(5- 甲氧基 -1- 三異丙基矽烷基 - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-(5- 四氫哌喃 -2- 基氧基 -2- 金剛烷基 ) 甲酮
Figure 02_image307
在0℃下，向(5-甲氧基-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-(5-四氫哌喃-2-基氧基-2-金剛烷基)甲醇(2.80 g，4.92 mmol，1當量)於DCM (15 mL)中之混合物中一次添加全量戴斯-馬丁試劑(3.13 g，7.38 mmol，2.29 mL，1.5當量)。將混合物在室溫下攪拌2 h。接著，將H2 O (10 mL)添加至反應混合物中，將其用EtOAc (10 mL × 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=8/1至6/1)來純化所獲得之殘餘物以得到呈黃色膠狀物之(5-甲氧基-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-(5-四氫哌喃-2-基氧基-2-金剛烷基)甲酮(1.10 g，1.94 mmol，產率39.43%)。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.22 (s, 1H), 7.56 (dd,J = 10.4, 3.6 Hz, 1H), 6.51 (dd,J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 4.89-4.75 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.80-3.78 (m, 2H), 1.82-1.38 (m, 22H), 0.97 (d,J = 7.6 Hz, 18H)。
製備三異丙基 -[5- 甲氧基 -4-[(E)-1-(5- 四氫哌喃 -2- 基氧基 -2- 金剛烷基 )-2-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 乙烯基 ] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 ] 矽烷
Figure 02_image309
在0℃下，向N'-[2-(二甲胺基)乙基]-N,N,N'-三甲基-乙烷-1,2-二胺(122 mg，706 µmol，4當量)及LDA (2 M，620 μL，7當量)於THF (5 mL)中之混合物中添加4,4,5,5-四甲基-2-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)甲基]-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(473 mg，1.76 mmol，10當量)且攪拌10 min。接著在0℃下將(5-甲氧基-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-(5-四氫哌喃-2-基氧基-2-金剛烷基)甲酮(100 mg，176 µmol，1當量)於THF (5 mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌50 min。將反應物用飽和NH4 Cl水溶液(5 mL)淬滅，將其用EtOAc (5 mL × 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；4 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，10~18%乙酸乙酯/石油醚之溶離劑，梯度為36 mL/min)來純化所獲得之殘餘物以得到呈黃色膠狀物之三異丙基-[5-甲氧基-4-[(E)-1-(5-四氫哌喃-2-基氧基-2-金剛烷基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)乙烯基]吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]矽烷(100 mg，145 µmol，產率82.05%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.00 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.41 (dd,J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.97-3.86 (m, 5H), 3.44-3.43 (m, 2H), 3.03-2.88 (m, 1H), 2.14-1.45 (m, 20H), 1.25 (s, 12H), 1.14 (d,J = 7.6 Hz, 18H)。
製備9-((1R,2s,3S,5s,7s)-5- 溴金剛烷 -2- 基 )-[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -7(3H)- 醇
Figure 02_image311
在N2 氛圍下，在0℃下向三異丙基-[5-甲氧基-4-[(E)-1-(5-四氫哌喃-2-基氧基-2-金剛烷基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)乙烯基]吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]矽烷(120 mg，174 µmol，1當量)於DCM (3 mL)中之混合物中一次添加全量BBr3 (305 mg，1.22 mmol，120 μL，7當量)。將所得混合物在0℃下攪拌1 h。接著藉由添加H2 O (3 mL)來將反應物淬滅，將其用EtOAc (3 mL × 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 100 × 30 mm × 5 μm；行動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：45%-75%，10min)來純化所獲得之殘餘物以得到呈白色固體狀之9-((1R,2s,3S,5s,7s)-5-溴金剛烷-2-基)-[1,2]氧雜硼雜苯并[5,6-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7(3H)-醇(6 mg，14 µmol，產率7.89%，純度91.20%)。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.81-11.79 (m, 1H), 8.71(br, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 6.66-6.61 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.68-3.52 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.35-2.32 (m, 2H), 2.22-2.21 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.52-1.51 (m, 4H), 1.20-1.15 (m, 2H)。MS (ESI): C19 H20 BBrN2 O2 之質量計算值為398.08, m/z實驗值為399.1 [M+H]+ 。HPLC: 91.2% (220 nm), 77.93% (254 nm)。
製備9-( 順式 -4- 甲基哌啶 -3- 基 )-[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -7(3H)- 醇
Figure 02_image313
製備關鍵中間物順式 - 1-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-4- 甲基 - 哌啶 -3- 甲醛
Figure 02_image315
製備3- 溴 -1-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ] -4- 甲基 - 吡啶 -1- 鎓
Figure 02_image317
在N2 氛圍下，在室溫下向3-溴-4-甲基-吡啶(25.0 g，145 mmol，16.1 mL，1當量)於甲苯(300 mL)中之混合物中添加1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(25.0 g，160 mmol，21.8 mL，1.1當量)及KI (2.41 g，14.5 mmol，0.1當量)。將所得混合物加熱至110℃且攪拌24 h。接著將反應混合物在真空中濃縮以得到呈褐色固體狀之3-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-吡啶-1-鎓(80.0 g，粗產物)。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 9.71 (s, 1H), 9.15 (dd,J = 6.4, 1.2 Hz, 1H), 8.15 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 5.75 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)。
製備5- 溴 -1-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ] -4- 甲基 - 3,6- 二氫 -2H- 吡啶
Figure 02_image319
在0℃下，在1 h時間段內向3-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-吡啶-1-鎓(80.0 g，273 mmol，1當量)於MeOH (500 mL)中之溶液中逐份添加NaBH4 (15.5 g，409 mmol，1.5當量)，且將所得混合物在0℃下再攪拌半小時。接著，在0℃下將H2 O (500 mL)添加至此反應混合物中且在25℃下攪拌1 h。將溶劑在真空中移除，且將剩餘水相用EtOAc (200 mL × 3)萃取。將合併之有機相用鹽水(100 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮以得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至5/1)來純化殘餘物以得到呈綠色油狀物之5-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶(50.0 g，169 mmol，產率61.86%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 7.27 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.65 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.50-2.20 (m, 2H), 1.84 (s, 3H)。
製備1-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-4- 甲基 - 3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -5- 甲醛
Figure 02_image321
在-60℃下，在1 h時間段內，向5-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶(20.0 g，67.5 mmol，1當量)於THF (200 mL)中之混合物中逐滴添加n-BuLi (2.5 M，54.0 mL，2當量)，且將所得混合物在-60℃下再攪拌半小時。接著，在-60℃下將DMF (169 mmol，13.0 mL，2.5當量)逐滴添加至反應混合物中且攪拌1 h。藉由在0℃下添加飽和NH4 Cl水溶液(300 mL)來將反應混合物淬滅，用EtOAc (50 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(80 mL × 3)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；220 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，0~57%乙酸乙酯/石油醚之溶離劑，梯度為100 mL/min)來純化殘餘物以得到呈黃色油狀物之1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-5-甲醛(10.0 g，40.8 mmol，產率60.37%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 10.07 (s, 1H), 7.25 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 3.81 (m, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.51 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.16 (s, 3H)。
製備(3R,4R)-1-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ] -4- 甲基 - 哌啶 -3- 甲醛
Figure 02_image323
在N2 氛圍下，在25℃下向1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-5-甲醛(5.00 g，20.4 mmol，1當量)於THF (200 mL)中之溶液中添加Pd/C (1.28 g，1.02 mmol，純度10%，0.05當量)。將反應混合物在H2 (45 psi)氛圍下在25℃下攪拌6 h。將反應混合物過濾，且在減壓下濃縮濾液以得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；120g SepaFlash®矽膠急驟管柱，0~30%乙酸乙酯/石油醚之溶離劑，梯度為80mL/min)來純化殘餘物以得到呈黃色油狀物之順式-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-哌啶-3-甲醛(6.50 g，26.3 mmol，產率64.47%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 9.66 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.46 (d,J = 2.0 Hz, 2H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.81-2.78 (m, 1H), 2.26-2.20 (m, 1H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.40-1.31 (m, 1H), 1.02 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
製備[ 順式 -1-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -3- 哌啶基 ]-(5- 甲氧基 -1- 三異丙基矽烷基 - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ) 甲醇
Figure 02_image325
在N2 氛圍下於半小時內，在0℃下向(4-碘-5-甲氧基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三異丙基-矽烷(10.0 g，23.2 mmol，1當量)於THF (90 mL)中之混合物中逐滴添加i-PrMgCl (2 M，29.0 mL，2.5當量)。將所得混合物在0℃下攪拌1 h。接著，在0℃下將順式-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-哌啶-3-甲醛(7.47 g，30.2 mmol，1.3當量)於THF (30 mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物中，且將所得混合物在0℃下攪拌1.5 h。藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(150 mL)來將反應物淬滅且用EtOAc (80 mL × 3)萃取。將合併之有機相用鹽水(60 mL × 3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到呈黃色油狀物之[順式-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-3-哌啶基]-(5-甲氧基-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲醇(16.0 g，粗產物)，其未經純化直接用於下一步驟中。
製備[ 順式 -1-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -3- 哌啶基 ]-(5- 甲氧基 -1- 三異丙基矽烷基 - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ) 甲酮
Figure 02_image327
在0℃下，向[順式-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-3-哌啶基]-(5-甲氧基-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲醇(8.00 g，9.42 mmol，純度65%，1當量)於DCM (100 mL)中之混合物中添加戴斯-馬丁試劑(4.80 g，11.3 mmol，1.2當量)，且將所得混合物在25℃下攪拌1 h。接著藉由添加H2 O (150 mL)來將反應物淬滅，接著將其用DCM (80 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(60 mL × 3)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；120 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，0~30%乙酸乙酯/石油醚之溶離劑，梯度為100 mL/min)來純化所獲得之殘餘物以得到呈黃色油狀物之[順式-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-3-哌啶基]-(5-甲氧基-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲酮(7.50 g，13.6 mmol，產率72.38%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.08 (s, 1H), 7.38 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 8.0 Hz, 2H, 1H), 8.87 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.70 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.69-3.70 (m, 1H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.41-3.38 (m, 1H), 3.24-3.21 (m, 1H), 2.33-2.23 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 4H), 1.69-1.58 (m, 1H), 1.12-1.10 (m, 19H), 1.08-1.04 (m, 1H), 0.90 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。
製備順式 -3-(5- 甲氧基 -1- 三異丙基矽烷基 - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 羰基 )-4- 甲基 - 哌啶 -1- 甲酸 1- 氯乙 酯
Figure 02_image329
在0℃下，向[順式-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-3-哌啶基]-(5-甲氧基-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲酮(2.50 g，4.55 mmol，1當量)於DCM (50 mL)中之溶液中依序添加TEA (36.4 mmol，5.10 mL，8當量)及氯甲酸1-氯乙酯(2.60 g，18.2 mmol，4當量)，且將所得反應物在25℃下攪拌2 h。將反應混合物在真空中濃縮以得到呈棕色油狀物之順式-3-(5-甲氧基-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羰基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸1-氯乙酯(8.00 g，粗產物)，其未經純化直接用於下一步驟中。
製備(5- 甲氧基 -1- 三異丙基矽烷基 - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-[ 順式 -4- 甲基 -3- 哌啶基 ] 甲酮
Figure 02_image331
將順式-3-(5-甲氧基-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羰基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸1-氯乙酯(4.00 g，7.46 mmol，1當量)於MeOH (50 mL)中之溶液加熱至70℃且在該溫度下攪拌2 h。接著，將反應混合物在真空中濃縮以得到(5-甲氧基-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-[順式-4-甲基-3-哌啶基]甲酮(7.00 g，粗產物)，其未經純化直接用於下一步驟中。
製備順式 -3-(5- 甲氧基 -1- 三異丙基矽烷基 - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 羰基 )-4- 甲基 - 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯
Figure 02_image333
在0℃下，向(5-甲氧基-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-[順式-4-甲基-3-哌啶基]甲酮(3.50 g，7.51 mmol，1當量)、TEA (18.8 mmol，2.60 mL，2.5當量)及DMAP (0.459 g，3.75 mmol，0.5當量)於MeOH (50 mL)中之溶液中逐滴添加Boc2 O (4.10 g，18.8 mmol，4.30 mL，2.5當量)，且將所得混合物在25℃下攪拌2 h。接著將反應混合物過濾，且在真空中濃縮濾液以得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；120 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，0~10%乙酸乙酯/石油醚之溶離劑，梯度為100 mL/min)來純化殘餘物以得到呈黃色油狀物之順式-3-(5-甲氧基-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羰基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(6.00 g，11.3 mmol，產率75.42%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.14 (s, 1H), 7.38 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.70 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.35-3.15 (m, 2H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 3H), 1.74-1.67 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 11H), 1.26-1.21 (m, 1H), 1.12-1.10 (m, 18H), 0.91 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
製備順式 -3-[(Z)-1-(5- 甲氧基 -1- 三異丙基矽烷基 - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-2-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 乙烯基 ]-4- 甲基 - 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯
Figure 02_image335
在N2 氛圍下，在0℃下向LDA (2 M，17.0 mL，3當量)於THF (60 mL)中之溶液中按順序逐滴添加N'-[2-(二甲胺基)乙基]-N,N,N'-三甲基-乙烷-1,2-二胺(3.93 g，22.7 mmol，4.70 mL，2當量)及4,4,5,5-四甲基-2-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)甲基]-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(9.10 g，34.0 mmol，3當量)於THF (20 mL)中之溶液。將所得混合物在0℃下攪拌20 min。接著，在0℃下，將順式-3-(5-甲氧基-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羰基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(6.00 g，11.3 mmol，1當量)於THF (20 mL)中之溶液逐滴添加至此混合物中。將所得混合物在0℃下攪拌40 min。藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(150 mL)來將反應物淬滅且用EtOAc (60 mL × 3)萃取。將合併之有機相用鹽水(40 mL × 3)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；120 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，0~8%乙酸乙酯/石油醚之溶離劑，梯度為100 mL/min)來純化殘餘物以得到呈黃色油狀物之(3S,4R)-3-[(Z)-1-(5-甲氧基-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)乙烯基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(8.00 g，粗產物)。
製備9-( 順式 -4- 甲基哌啶 -3- 基 )-[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -7(3H)- 醇
Figure 02_image337
在N2 氛圍下，在0℃下向順式-3-[(Z)-1-(5-甲氧基-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)乙烯基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(8.00 g，12.24 mmol，1當量)於DCM (80 mL)中之混合物中逐滴添加BBr3 (9.20 g，36.7 mmol，3.50 mL，3當量)，且將所得混合物在0℃下攪拌1 h。藉由緩慢添加H2 O (40 mL)來將反應物淬滅，且將溶劑在真空中移除以得到水溶液。將溶液直接凍乾以得到黃色殘餘物，且將殘餘物用THF (40 mL)研製以得到呈黃色固體狀之9-(順式-4-甲基哌啶-3-基)-[1,2]氧雜硼雜苯并[5,6-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7(3H)-醇(4.40 g，粗產物，HBr鹽)。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.97 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.63-3.62 (m, 1H), 3.15-3.12 (m, 2H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.13-2.09 (m, 2H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.70-1.67 (m, 1H), 0.79 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。MS (ESI): C15 H19 BClN3 O2 之質量計算值為319.13, m/z實驗值為284.2 [M+H]+ 。HPLC: 96.11% (220 nm), 99.53% (254 nm)。
製備3-(順式-3-(7-羥基-3,7-二氫-[1,2]氧雜硼雜苯并[5,6-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-9-基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
Figure 02_image339
將2-氰基乙酸(56 mg，659 µmol，1.2當量)及HATU (250 mg，659 µmol，1.2當量)於DMF (1 mL)中之混合物在25℃下攪拌20 min。接著，在N2 氛圍下，在室溫下將TEA (166 mg，1.65 mmol，3當量)及9-(順式-4-甲基哌啶-3-基)-[1,2]氧雜硼雜苯并[5,6-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7(3H)-醇(200 mg，549 µmol，1當量，HBr)添加至反應混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌40 min。接著藉由添加H2 O (5 mL)來將反應物淬滅且用EtOAc (10 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75 × 30 mm × 3 μm；行動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：5%-40%，8 min)來純化殘餘物以得到呈白色固體狀之3-(順式-3-(7-羥基-3,7-二氫-[1,2]氧雜硼雜苯并[5,6-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-9-基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈(59 mg，168.49 µmol，產率30.67%)。1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 11.88 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 88.22 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 6.91-6.76 (m, 1H), 6.34 (s, 1H ), 4.63-4.60 (m, 1H), 4.21-4.06 (m, 2H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.30-3.17 (m, 3H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.52-1.46 (m, 1H), 0.79 (d, J =6.4 Hz, 3H)。MS (ESI): C18 H19 BN4 O3 之質量計算值為350.16, m/z實驗值為351.2 [M+H]+ 。HPLC: 100% (220 nm), 100% (254 nm)。
製備順式 -3-(7- 羥基 -3,7- 二氫 -[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -9- 基 )-4- 甲基哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯
Figure 02_image341
在0℃下，向9-(順式-4-甲基哌啶-3-基)-[1,2]氧雜硼雜苯并[5,6-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7(3H)-醇(250 mg，687 µmol，1當量，HBr)於THF (5 mL)中之溶液中添加TEA (2.06 mmol，287 μL，3當量)及Boc2 O (300 mg，1.37 mmol，316 μL，2當量)，且將所得混合物在20℃下攪拌0.5 h。接著將反應混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75 × 30 mm × 3 μm；行動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：25%-45%，6 min)純化，得到呈白色固體狀之3-(7-羥基-3,7-二氫-[1,2]氧雜硼雜苯并[5,6-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-9-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(33 mg，81.3 µmol，產率11.84%，純度94.41%)。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.88 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.26-4.23 (m, 1H), 4.17-4.06 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 1H), 3.00-2.73 (m, 1H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.30-1.24 (m, 1H), 0.79 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。MS (ESI): C20 H26 BN3 O4 之質量計算值為383.20, m/z實驗值為384.2 [M+H]+ 。HPLC: 94.41% (220 nm), 96.48% (254 nm)。
製備1-( 順式 -3-(7- 羥基 -3,7- 二氫 -[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -9- 基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 丁 -1- 酮
Figure 02_image343
在0℃下，向9-(順式-4-甲基哌啶-3-基)-[1,2]氧雜硼雜苯并[5,6-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7(3H)-醇(250 mg，687 µmol，1當量，HBr)及丁酸(121 mg，1.37 mmol，126 μL，2當量)於THF (5 mL)中之溶液中添加TEA (2.06 mmol，287 μL，3當量)，且將所得混合物在0℃下攪拌10 min。接著，在0℃下，將T3 P (2.06 mmol，1.20 mL，純度50%，3當量)逐滴添加至上文混合物中，且將所得混合物在25℃下攪拌1 h。將反應物用H2 O (10 mL)淬滅且用EtOAc (8 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL × 3)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150 × 40mm × 10μm；行動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：25%-50%，8min)來純化殘餘物以得到呈白色固體狀之1-(順式-3-(7-羥基-3,7-二氫-[1,2]氧雜硼雜苯并[5,6-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-9-基)-4-甲基哌啶-1-基)丁-1-酮(14 mg，36.0 µmol，產率5.24%，純度90.78%)。1 H NMR (DMSO-d 6 , T=273+80K, 400 MHz) δ 11.67 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.57-7.44 (m 1H), 6.79 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.74-4.04 (m, 1H), 3.33-3.17 (m, 1H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.64-1.46 (m, 2H), 1.41-1.14(m, 2H), 0.99-0.82 (m, 7H)。MS (ESI): C19 H24 BN3 O3 之質量計算值為353.19, m/z實驗值為352.1 [M-H]- 。HPLC: 90.78% (220 nm), 94.68% (254 nm)。
製備順式 -3-(7- 羥基 -3,7- 二氫 -[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -9- 基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 )( 苯基 ) 甲酮
Figure 02_image345
使用製備1-( 順式 - 3-(7- 羥基 -3,7- 二氫 - [1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -9- 基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 丁 -1- 酮 所採用之相同程序來製備此物質。產率：15.7%。1 H NMR (DMSO-d 6 , T=273+80K, 400 MHz) δ 11.62 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.52-7.38(m, 6H), 6.77 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.33-4.09 (m, 1H), 3.40-3.25 (m, 1H), 3.20-3.16 (m, 1H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 1H), 1.89-1.86 (m, 1H), 1.53-1.42 (m, 1H), 0.83 ( d,J = 6.4 Hz, 3H)。MS (ESI): C22 H22 BN3 O3 之質量計算值為387.18, m/z實驗值為386.1 [M-H]- 。HPLC: 94.50% (220 nm), 95.55% (254 nm)。
製備順式 -N- 乙基 -3-(7- 羥基 -3,7- 二氫 -[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -9- 基 )-4- 甲基哌啶 -1- 甲醯胺
Figure 02_image347
在0℃下，向9-(順式-4-甲基哌啶-3-基)-[1,2]氧雜硼雜苯并[5,6-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7(3H)-醇(500 mg，1.37 mmol，1當量，HBr)及TEA (4.12 mmol，574 μL，3當量)於THF (6 mL)中之溶液中添加異氰酸酯基乙烷(195 mg，2.75 mmol，217 μL，2當量)，且將所得混合物在25℃下攪拌1 h。藉由添加H2 O (10 mL)來將反應物淬滅且用EtOAc (8 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL × 3)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 250 ×70 mm#10μm；行動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：15%-35%，30 min)純化，得到呈白色固體狀之順式-N -乙基-3-(7-羥基-3,7-二氫-[1,2]氧雜硼雜苯并[5,6-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-9-基)-4-甲基哌啶-1-甲醯胺(65 mg，179 µmol，產率13.00%，純度97.33%)。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.85 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.55 (t,J = 3.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.46 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.23 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 4.09 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.81 (t,J = 12.0 Hz, 1H), 2.54-2.52 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.79 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 1.35-1.24 (m, 1H), 0.99 (t,J = 6.80 Hz, 3H), 0.76 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。MS (ESI): C18 H23 BN4 O3 之質量計算值為354.19, m/z實驗值為355.2 [M+H]+ 。HPLC: 97.33% (220 nm), 93.56% (254 nm)。
製備1-( 順式 -3-(7- 羥基 -3,7- 二氫 -[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -9- 基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 乙酮
Figure 02_image349
在25℃下，向AcOH (2.75 mmol，160 μL，2當量)於NMP (2 mL)中之溶液中添加HATU (783 mg，2.06 mmol，1.5當量)，且將反應混合物在25℃下攪拌10 min。接著，在0℃下，將9-((3S,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-[1,2]氧雜硼雜苯并[5,6-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7(3H)-醇(500 mg，1.37 mmol，1當量，HBr)及DIEA (4.12 mmol，718 μL，3當量)於NMP (4 mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物中，且將所得混合物在25℃下攪拌1 h。藉由添加H2 O (0.1 mL)來將反應物淬滅，且將溶劑在真空中移除以得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Kromasil C18 (250 × 50 mm × 10 μm)；行動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：15%-45%，10min)來純化殘餘物以得到呈白色固體狀之1-(3-(7-羥基-3,7-二氫-[1,2]氧雜硼雜苯并[5,6-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-9-基)-4-甲基哌啶-1-基)乙酮(35.9 mg，110 µmol，產率8.04%)。1 H NMR (DMSO-d 6 , T=273+80K, 400 MHz) δ 11.67 (br, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.5 (br, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.79-4.67 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.35-3.24 (m, 1H), 2.99-2.67 (s, 1H), 2.45-2.43 (m, 1H), 2.13-1.87 (m, 5H), 1.42-1.33 (m, 1H), 0.83 (br, 3H)。MS (ESI): C17 H20 BN3 O3 之質量計算值為325.16, m/z實驗值為326.2 [M+H]+ 。HPLC: 98.87% (220 nm), 99.81% (254 nm)。
製備9-(5- 羥基金剛烷 -2- 基 )-[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -7(3H)- 醇
Figure 02_image351
製備9-(5- 羥基金剛烷 -2- 基 )-3-( 三異丙基矽烷基 )-[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -7(3H)- 醇
Figure 02_image353
在90℃下，向9-(5-溴金剛烷-2-基)-3-(三異丙基矽烷基)-[1,2]氧雜硼雜苯并[5,6-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7(3H)-醇(500 mg，900 µmol，1當量)於H2 O (3 mL)、THF (1.5 mL)及MeCN (3 mL)中之混合物中逐份添加Ag2 O (312 mg，1.35 mmol，1.5當量)。將所得混合物在90℃下攪拌2 h。接著將反應混合物冷卻至25℃且過濾，且將濾液經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到殘餘物。將殘餘物用MeCN (3 mL)研製，在真空中乾燥以得到呈黃色固體狀之9-(5-羥基金剛烷-2-基)-3-(三異丙基矽烷基)-[1,2]氧雜硼雜苯并[5,6-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7(3H)-醇(0.26 g，528 µmol，產率58.64%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.92-8.89 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 6.84-6.76 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.46-6.44 (m, 1H), 4.54-4.41 (m, 1H), 3.45-3.37 (m, 1H), 2.50-2.48 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.80-1.72 (m, 7H), 1.63-1.61 (m, 3H), 1.45-1.39 (m, 3H), 1.06 (d,J = 7.6Hz, 18H)。
製備9-(5- 羥基金剛烷 -2- 基 )-[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -7(3H)- 醇
Figure 02_image355
在0℃下，向9-(5-羥基金剛烷-2-基)-3-(三異丙基矽烷基)-[1,2]氧雜硼雜苯并[5,6-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7(3H)-醇(200 mg，406 µmol，1當量)於THF (3 mL)中之混合物中一次添加全量TBAF (110 mg，406 µmol，1當量)，且將所得混合物在0℃下攪拌2 h。將反應物用H2 O (3 mL)淬滅且用EtOAc (3 mL × 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到殘餘物。藉由製備型TLC (SiO2 ，DCM:MeOH = 20:1)來純化殘餘物以得到粗產物。藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge BEH C18 100 × 30 mm × 10 µm；行動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：15%-45%，8min)來進一步純化粗產物以得到呈白色固體狀之9-(5-羥基金剛烷-2-基)-[1,2]氧雜硼雜苯并[5,6-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7(3H)-醇(10 mg，28 µmol，產率3.44%，純度93.83%)。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.76 (br, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 6.66-6.60 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.50-2.48 (m, 1H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 3H), 1.79-1.76 (m, 4H), 1.65-1.63 (m, 2H), 1.46-1.34 (m, 2H)。MS (ESI): C19 H21 BN2 O3 之質量計算值為336.19, m/z實驗值為335.1 [M-H]- 。HPLC: 93.83% (220 nm), 98.06% (254 nm)。
製備1-( 反式 -4-(7- 羥基 -3,7- 二氫 -[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -9- 基 ) 環己基 )-N- 甲基甲磺醯胺
Figure 02_image357
製備反式 - 4-( 羥基甲基 ) 環己烷甲酸甲酯
Figure 02_image359
在0℃下，向反式-4-(甲氧基羰基)環己烷甲酸(40.0 g，214.82 mmol，1當量)於THF (200 mL)中之混合物中逐滴添加BH3 -Me2 S (10 M，32.20 mL，1.5當量)，且將所得混合物在N2 氛圍下在20℃下攪拌4 h。藉由在0℃下添加HCl (200 mL，2 M於H2 O中)來將反應物淬滅且用EtOAc (200 mL × 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到呈黃色油狀物之反式-4-(羥基甲基)環己烷甲酸甲酯(31.0 g，180.00 mmol，產率83.79%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 3.68 (s, 3H), 3.46 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.50-1.39 (m, 3H), 1.05-0.97 (m, 2H)。
製備反式 - 甲基 4-(( 甲苯磺醯氧基 ) 甲基 ) 環己烷甲酸甲酯
Figure 02_image361
在0℃下，向反式-甲基4-(羥基甲基)環己烷甲酸甲酯(30.0 g，174.19 mmol，1當量)於DCM (300 mL)中之溶液中依序添加4-甲基苯磺醯氯(34.9 g，182.90 mmol，1.05當量)、DMAP (6.4 g，52.26 mmol，0.3當量)及吡啶(16.5 g，209.03 mmol，16.80 mL，1.2當量)。將所得混合物在20℃下攪拌12 h。藉由在0℃下添加飽和NH4 Cl (300 mL)來將反應物淬滅且用DCM (100 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(300 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯-1/0至10/1)來純化殘餘物以得到呈白色固體狀之反式-甲基4-((甲苯磺醯氧基)甲基)環己烷甲酸甲酯(38.0 g，116.42 mmol，產率66.83%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 7.79 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 3.83 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.25-2.16 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 1H), 1.42-1.37 (m, 2H), 1.03-0.96 (m, 2H)。
製備反式 - 4-(( 硫乙醯基 ) 甲基 ) 環己烷甲酸甲酯
Figure 02_image363
將(1r,4r)-甲基4-((甲苯磺醯氧基)甲基)環己烷甲酸甲酯(38.0 g，116.42 mmol，1當量)及乙醯基磺胺基鉀(26.6 g，232.84 mmol，2當量)於DMF (250 mL)中之溶液在100℃下攪拌3 h。在0℃下，將反應混合物用飽和NH4 Cl (300 mL)淬滅且用EtOAc (200 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(300 mL × 5)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到呈黃色膠狀物之反式-甲基4-((硫乙醯基)甲基)環己烷甲酸甲酯(21.0 g，91.18 mmol，產率78.32%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 3.66 (s, 3H), 2.80 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.23-2.17 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.91-1.86 (m, 2H), 1.46-1.37 (m, 3H), 1.04-0.98 (m, 2H)。
製備反式 - 4-(( 氯磺醯基 ) 甲基 ) 環己烷甲酸甲酯
Figure 02_image365
向反式-甲基4-((硫乙醯基)甲基)環己烷甲酸甲酯(10.0 g，43.42 mmol，1當量)於MeCN (100 mL)及HCl (2 M，32.60 mL，1.5當量)中之溶液中逐份添加NCS (23.2 g，173.67 mmol，4當量)，且將所得混合物在0℃下攪拌2 h。藉由在0℃下添加H2 O (100 mL)來將反應物淬滅且用EtOAc (100 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到呈黃色膠狀物之反式-甲基4-((氯磺醯基)甲基)環己烷甲酸甲酯(8.00 g，31.41 mmol，產率72.33%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 3.68 (s, 3H), 3.64 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.29-2.15 (m, 2H), 2.14-2.04 (m, 4H), 1.56-1.50 (m, 2H), 1.26-1.18 (m, 2H)。
製備反式 - 4-((N- 甲基胺磺醯基 ) 甲基 ) 環己烷甲酸甲酯
Figure 02_image367
在0℃下，向反式-4-((氯磺醯基)甲基)環己烷甲酸甲酯(5.00 g，19.63 mmol，1當量)於DCM (50 mL)中之溶液中逐滴添加DIEA (5.10 g，39.26 mmol，6.80 mL，2當量)及MeNH2 (2 M，10.80 mL，1.1當量)且在20℃下攪拌4 h。藉由在0℃下添加飽和NH4 Cl (50 mL)來將反應混合物淬滅且用DCM (50 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到呈黃色膠狀物之反式-4-((N-甲基胺磺醯基)甲基)環己烷甲酸甲酯(3.90 g，15.64 mmol，產率79.69%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 4.23 (q,J = 5.2 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.92 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.81 (d,J = 5.2 Hz, 3H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.14-2.00 (m, 4H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.17-1.08 (m, 2H)。
製備1-( 反式 -4-( 羥甲基 ) 環己基 )-N- 甲基甲磺醯胺
Figure 02_image369
在0℃下，向反式-甲基4-((N-甲基胺磺醯基)甲基)環己烷甲酸甲酯(5.00 g，20.05 mmol，1當量)於THF (50 mL)中之混合物中逐滴添加DIBAL-H (1 M，40.10 mL，2當量)，且將所得混合物在N2 氛圍下在20℃下攪拌2 h。將反應物用Na2 SO4 .10H2 O (30 g)淬滅且過濾。將濾液在真空中濃縮以得到呈黃色膠狀物之1-(反式-4-(羥甲基)環己基)-N-甲基甲磺醯胺(3.00 g，13.56 mmol，產率67.59%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 4.18 (q,J = 4.8 Hz, 1H), 3.46 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.92 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 2.81 (d,J = 5.6 Hz, 3H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 1H), 1.20-0.97 (m, 4H)。
製備1-( 反式 - 4- 甲醯基環己基 )-N- 甲基甲磺醯胺
Figure 02_image371
在0℃下，向1-(反式-4-(羥甲基)環己基)-N-甲基甲磺醯胺(2.00 g，9.04 mmol，1當量)於DCM (30 mL)中之混合物中逐份添加PCC (3.90 g，18.07 mmol，2當量)，且將所得混合物在N2 氛圍下在20℃下攪拌4 h。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=20/1至3/1)來直接純化反應混合物以得到呈黃色油狀物之1-((1r,4r)-4-甲醯基環己基)-N-甲基甲磺醯胺(1.20 g，5.47 mmol，產率60.55%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 9.62 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 4.29 (q,J = 4.4 Hz, 1H), 2.94 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.81 (d,J = 3.2 Hz, 3H), 2.17-1.98 (m, 6H), 1.37-1.32 (m, 2H), 1.19-1.14 (m, 2H)。
製備(( 反式 -4- 甲醯基環己基 ) 甲基 ) 磺醯基 ( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image373
在0℃下，向1-(反式-4-甲醯基環己基)-N-甲基甲磺醯胺(1.20 g，5.47 mmol，1當量)於DCM (30 mL)中之混合物中依序添加Boc2 O (2.40 g，10.94 mmol，2.50 mL，2當量)、DMAP (200 mg，1.64 mmol，0.3當量)及TEA (1.40 g，13.68 mmol，1.90 mL，2.5當量)，且將所得混合物在N2 氛圍下在20℃下攪拌2 h。將反應混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=20/1至10/1)純化，得到呈無色油狀物之((反式-4-甲醯基環己基)甲基)磺醯基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.00 g，3.13 mmol，產率57.21%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 9.63 (s, 1H), 3.39 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 4H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.39-1.33 (m, 2H), 1.23-1.16 (m, 2H)。
製備(( 反式 -4-( 羥基 (5- 甲氧基 -1-( 三異丙基矽烷基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲基 ) 磺醯基 ( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image375
在0℃下，向(4-碘-5-甲氧基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三異丙基-矽烷(1.10 g，2.56 mmol，1當量)於THF (15 mL)中之溶液中添加i-PrMgCl (2 M，1.70 mL，1.3當量)，且將所得混合物攪拌1 h。接著，在0℃下添加((反式-4-甲醯基環己基)甲基)磺醯基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(980 mg，3.07 mmol，1.2當量)，且將反應混合物在20℃下攪拌1 h。藉由在0℃下添加飽和NH4 Cl (20 mL)來將反應物淬滅且用EtOAc (20 mL × 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至3/1)來純化殘餘物以得到呈無色油狀物之((反式-4-(羥基(5-甲氧基-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲基)環己基)甲基)磺醯基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(850 mg，1.36 mmol，產率53.31%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.04 (s, 1H), 7.28 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.56 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.83 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.36-3.28 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 5H), 1.52 (s, 9H), 1.40-1.30 (m, 2H), 1.12 (d,J = 7.2 Hz, 18H), 1.10-0.95 (m, 2H), 0.95-0.85 (m, 2H)。
製備(( 反式 -4-(5- 甲氧基 -1-( 三異丙基矽烷基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 羰基 ) 環己基 ) 甲基 ) 磺醯基 ( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image377
在0℃下，向第三丁基((反式-4-(羥基(5-甲氧基-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲基)環己基)甲基)磺醯基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(850 mg，1.36 mmol，1當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加DMP (693 mg，1.63 mmol，506.13 μL，1.2當量)，且將所得混合物攪拌1 h。藉由在0℃下添加飽和NH4 Cl (20 mL)來將反應物淬滅且用DCM (20 mL × 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到殘餘物，藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至3/1)純化，得到呈白色固體狀之((反式-4-(5-甲氧基-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羰基)環己基)甲基)磺醯基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(720 mg，1.16 mmol，產率84.98%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.12 (s, 1H), 7.37 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.60 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.39 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.19-3.16 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 4H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.22-1.17 (m, 2H), 1.12 (d,J = 7.6 Hz, 18H)。
製備(( 反式 -4-((Z)-1-(5- 甲氧基 -1-( 三異丙基矽烷基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-2-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 乙烯基 ) 環己基 ) 甲基 ) 磺醯基 ( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image379
在0℃下，向LDA (2 M，0.90 mL，2.5當量)於THF (5 mL)中之溶液中逐滴添加4,4,5,5-四甲基-2-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)甲基]-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(233 mg，868.30 µmol，1.2當量)及N'-[2-(二甲胺基)乙基]-N,N,N'-三甲基-乙烷-1,2-二胺(188 mg，1.09 mmol，0.230 μL，1.5當量)於THF (5 mL)中之溶液，且將所得混合物攪拌10 min。接著，在0℃下，將((反式-4-(5-甲氧基-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羰基)環己基)甲基)磺醯基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(450 mg，723.59 µmol，1當量)於THF (5 mL)中之溶液逐滴添加至上文混合物中，且將所得混合物再攪拌1 h。藉由在0℃下添加飽和NH4 Cl (15 mL)來將反應物淬滅且用EtOAc (15 mL × 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(15 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到殘餘物，藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至3/1)純化，得到呈白色固體狀之((反式-4-((Z)-1-(5-甲氧基-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)乙烯基)環己基)甲基)磺醯基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(290 mg，233.28 µmol，產率32.24%，純度60%)。
製備1-( 反式 -4-(7- 羥基 -3,7- 二氫 -[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -9- 基 ) 環己基 )-N- 甲基甲磺醯胺
Figure 02_image381
在0℃下，向((反式-4-((Z)-1-(5-甲氧基-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)乙烯基)環己基)甲基)磺醯基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(290 mg，233.28 µmol，純度60%，1當量)於DCM (5 mL)中之溶液中添加BBr3 (292 mg，1.17 mmol，120 μL，5當量)，且將所得混合物攪拌1 h。將反應物在0℃下用H2 O (10 mL)淬滅且用DCM (10 mL × 2)萃取。將合併之有機層用飽和NaHCO3 (10 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150×30mm×5μm；行動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：30%-38%，8min)來將其純化。藉由移除TFA殘餘物來進一步純化冷凍乾燥後的產物以得到呈白色固體狀之1-(反式-4-(7-羥基-3,7-二氫-[1,2]氧雜硼雜苯并[5,6-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-9-基)環己基)-N-甲基甲磺醯胺(82 mg，218.52 µmol，產率93.67%)。1 H NMR (DMSO-d 6 , , 400 MHz) δ 11.85 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.59 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 6.91 (q,J = 4.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.20-3.12 (m, 1H), 3.10 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.59 (d,J = 4.8 Hz, 3H), 2.15-2.03 (m, 4H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.47-1.38 (m, 4H)。MS (ESI): C17 H22 BN3 O4 S之質量計算值為375.14, m/z實驗值為376.2 [M+H]+ 。HPLC: 99.34% (220 nm), 99.48% (254 nm)。
製備1- 乙基 -3-(3-(7- 羥基 -3,7- 二氫 -[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -9- 基 ) 環丁基 ) 脲
Figure 02_image383
藉由遵循通用程序A來製備此物質。產率：96.53%。1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 11.80 (s, 1H), 8.94 (br, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.15-5.69 (m, 1H), 4.25-4.14 (m, 1H), 3.69-3.67 (m, 1H), 3.01 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.42-2.38 (m, 2H), 1.87 (q,J = 10.0 Hz, 1H), 0.99 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。MS (ESI): C16 H19 BN4 O3 之質量計算值為326.16, m/z實驗值為327.2 [M+H]+ 。HPLC: 96.53% (220 nm), 100% (254 nm)。
製備N-(3-(7- 羥基 -3,7- 二氫 -[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -9- 基 ) 環丁基 ) 環丙烷甲醯胺
Figure 02_image385
藉由遵循通用程序A來製備此物質。產率：36.54%。1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 11.81 (s, 1H), 8.93 (br, 1H), 8.34 (d,J = 8.4 Hz,1H), 8.26 (S, 1H ), 7.58 (s, 1H), 6.92 (S, 1H), 6.26 (S, 1H), 4.47-4.41 (m, 1H), 4.32-3.99 (m, 1H), 2.70-2.68 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H), 1.99-1.95 (m, 2H), 1.57-1.44 (m, 1H), 0.68-0.64 (m, 4H)。MS (ESI): C17 H18 BN3 O3 之質量計算值為323.14, m/z實驗值為324.2 [M+H]+ 。HPLC: 97.11% (220 nm), 96.26% (254 nm)。
製備( 順式 -3-(7- 羥基 -3,7- 二氫 -[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -9- 基 ) 環丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image387
藉由遵循通用程序A來製備此物質。產率：43.09%。1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 11.76 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.55 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 8.4Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.69-3.67 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 2H), 1.97-1.95 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。MS (ESI): C18 H22 BN3 O4 之質量計算值為355.17, m/z實驗值為356.2 [M+H]+ 。HPLC: 92.71% (220 nm), 96.26% (254 nm)。
製備N-( 順式 -3-(7- 羥基 -3,7- 二氫 -[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -9- 基 ) 環丁基 ) 苯磺醯胺
Figure 02_image389
藉由遵循通用程序A來製備此物質。產率：68.88%。1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 11.82 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.02 (d,J = 6.4Hz, 1H), 7.85-7.84 (m, 2H), 7.62-7.60 (m, 3H), 7.55-7.53 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 2.43-2.41 (m, 2H), 1.85-1.78 (m, 2H)。MS (ESI): C19 H18 BN3 O4 S之質量計算值為395.11, m/z實驗值為396.1 [M+H]+ 。HPLC: 98.81% (220 nm), 96.01% (254 nm)。
製備N-( 順式 -3-(7- 羥基 -3,7- 二氫 -[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -9- 基 ) 環丁基 )-1- 苯基甲磺醯胺
Figure 02_image391
藉由遵循通用程序A來製備此物質。產率：43.98%。1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 11.84 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.60 (t,J = 2.4Hz, 1H), 7.55 (d,J = 8.4Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 5H), 6.89 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.65-3.64 (m, 1H), 2.69-2.68 (m, 2H), 2.01-1.96 (m, 2H)。MS (ESI): C20 H20 BN3 O4 S之質量計算值為409.13, m/z實驗值為410.2 [M+H]+ 。HPLC: 98.98% (220 nm), 97.94% (254 nm)。
製備9-( 哌啶 -4- 基 )-[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -7(3H)- 醇
Figure 02_image393
製備(1- 苯甲基 -4- 哌啶基 )-(5- 甲氧基 -1- 三異丙基矽烷基 - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ) 甲醇
Figure 02_image395
在0℃下，向(4-碘-5-甲氧基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三異丙基-矽烷(5.00 g，11.6 mmol，1當量)於THF (50 mL)中之混合物中逐滴添加i-PrMgCl (2 M，7.50 mL，1.3當量)持續40 min。接著，在0℃下，將1-苯甲基哌啶-4-甲醛(5.90 g，29.0 mmol，2.5當量)逐滴添加至上文混合物中，且將所得混合物在0℃下攪拌1 h。在0℃下，將反應混合物倒入飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)中且用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取。將合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析(ISCO®；80 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，0~70%乙酸乙酯/石油醚之溶離劑，梯度為150 mL/min)純化，得到呈黃色油狀物之(1-苯甲基-4-哌啶基)-(5-甲氧基-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲醇(5.00 g，9.85 mmol，產率84.8%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 7.98 (s, 1H), 7.26-7.20 (m, 6H), 6.51 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 4.81 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, 2H), 2.97-2.93 (m, 1H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.07-1.92 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 6H), 1.25-1.22 (m, 1H), 1.21-1.16 (m, 1H), 1.06 (s, 18H)。
製備(1- 苯甲基 -4- 哌啶基 )-(5- 甲氧基 -1- 三異丙基矽烷基 - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ) 甲酮
Figure 02_image397
在0℃下，向(1-苯甲基-4-哌啶基)-(5-甲氧基-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲醇(4.00 g，7.88 mmol，1當量)於DCM (80 mL)中之混合物中逐份添加乙酸(1,1-二乙醯氧基-3-側氧基-1,2-苯并碘雜氧雜環戊烯-1-基酯)(4.01 g，9.45 mmol，1.20當量)，且將所得混合物在0℃下攪拌1 h。將反應混合物倒入飽和NaHCO3 水溶液(100 mL)中且用DCM (100 mL × 3)萃取。將合併之有機相用鹽水(150 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析(ISCO®；80 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，0~70%乙酸乙酯/石油醚之溶離劑，梯度為150 mL/min)純化，得到呈黃色油狀物之(1-苯甲基-4-哌啶基)-(5-甲氧基-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲酮(2.00 g，3.95 mmol，產率50.2%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.02 (s, 1H), 7.27-7.17 (m, 6H), 6.49 (d,J = 3.2, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.84-2.81 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 5H), 1.02 (d,J = 7.6, 18H)。
製備(5- 甲氧基 -1- 三異丙基矽烷基 - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-(4- 哌啶基 ) 甲酮
Figure 02_image399
在0℃下，向(1-苯甲基-4-哌啶基)-(5-甲氧基-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲酮(1.50 g，2.97 mmol，1當量)於DCM (15 mL)中之溶液中添加TEA (2.40 g，23.7 mmol，3.30 mL，8當量)及氯甲酸1-氯乙酯(1.70 g，11.9 mmol，4當量)，且將反應物在25℃下攪拌2 h。在移除DCM之後，將混合物溶解於MeOH (15 mL)中且將所得混合物在70℃下攪拌2 h。將反應混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮以得到呈黃色油狀物之(5-甲氧基-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-(4-哌啶基)甲酮(1.20 g，2.89 mmol，產率97.4%)，其未經純化直接用於下一步驟中。
製備4-(5- 甲氧基 -1- 三異丙基矽烷基 - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 羰基 ) 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯
Figure 02_image401
在25℃下，向(5-甲氧基-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-(4-哌啶基)甲酮(700 mg，1.68 mmol，1當量)於MeOH (10 mL)中之混合物中依序逐滴添加碳酸第三丁氧基羰酯第三丁酯(552 mg，2.53 mmol，581 μL，1.5當量)及TEA (341 mg，3.37 mmol，469 μL，2當量)，且將所得混合物在25℃下攪拌1 h。將反應混合物倒入冰水(w/w = 1/1) (10 mL)中，水相使用乙酸乙酯(10 mL × 3)萃取。將合併之有機相用鹽水(10 mL × 3)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，0~10%乙酸乙酯/石油醚之溶離劑，梯度為50 mL/min)純化，得到呈黃色油狀物之第三丁基-4-(5-甲氧基-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羰基)哌啶-1-甲酸酯(0.5 g，970 µmol，產率57.6%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.12 (s, 1H), 7.37 (d,J = 3.2Hz, 1H), 6.61 (d,J = 3.6Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.40-3.34 (m, 1H), 2.90-2.60 (m, 2H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 5H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.11(d,J = 7.6 Hz, 18H)
製備4-[(Z)-1-(5- 甲氧基 -1- 三異丙基矽烷基 - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-2-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 乙烯基 ] 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯
Figure 02_image403
在N2 氛圍下，在0℃下向LDA (2 M，3.80 mL，3當量)於THF (10 mL)中之混合物中依序逐滴添加N'-[2-(二甲胺基)乙基]-N,N,N'-三甲基-乙烷-1,2-二胺(874 mg，5.04 mmol，1.10 mL，2當量)及4,4,5,5-四甲基-2-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)甲基]-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.03 g，7.56 mmol，3當量)。將所得混合物在0℃下攪拌20 min。接著，在0℃下，將含4-(5-甲氧基-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.30 g，2.52 mmol，1當量)之THF (15 mL)添加至上文混合物中，且將反應混合物在0℃下攪拌1 h。將反應混合物倒入飽和NH4 Cl水溶液(25 mL)中且用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取。將合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，0~10%乙酸乙酯/石油醚之溶離劑，梯度為50 mL/min)純化，得到呈黃色油狀物之第三丁基-4-[(Z)-1-(5-甲氧基-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)乙烯基]哌啶-1-甲酸酯(1.60 g，2.50 mmol，產率99.2%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.03 (s, 1H), 7.19 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.30 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.31-3.29 (m, 1H), 2.74-2.51 (m, 3H), 1.92-1.80 (m, 4H), 1.65-1.54 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.39-1.26 (m, 2H), 1.24 (s, 12H), 1.13(s, 18H)。
製備9-( 哌啶 -4- 基 )-[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -7(3H)- 醇
Figure 02_image405
在0℃下，向4-[(Z)-1-(5-甲氧基-1-三異丙基矽烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)乙烯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.2 g，1.88 mmol，1當量)於DCM (15 mL)中之混合物中逐滴添加BBr3 (2.11 g，8.44 mmol，813 μL，4.5當量)，且將所得混合物在20℃下攪拌1 h。接著，添加冰水(w/w = 1/1) (20 mL)，且將所得混合物在真空中濃縮以得到水層，將其直接凍乾以得到殘餘物(2 g)。將殘餘物用THF (10 mL)研製以得到呈HBr鹽(灰白色固體)形式之粗產物(1.5 g)。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.84 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.69 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.30-3.26 (m, 1H), 3.10-3.07 (m, 2H), 2.78-2.72 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 2H)。MS (ESI): C14 H17 BClN3 O2 之質量計算值為269.13, m/z實驗值為270.2 [M+H]+ 。HPLC: 98.12% (220 nm), 95.24% (254 nm)。
製備9-(1-( 乙磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -7(3H)- 醇
Figure 02_image407
在0℃下，向9-(哌啶-4-基)-[1,2]氧雜硼雜苯并[5,6-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7(3H)-醇(325 mg，929 µmol，1當量HBr)及TEA (282 mg，2.79 mmol，3當量)於THF (3 mL)中之混合物中逐滴添加乙磺醯氯(239 mg，1.86 mmol，2當量)，且將所得混合物在0℃下攪拌1 h。藉由添加水(0.5 mL)來將反應混合物淬滅，且藉由過濾來收集所形成之沈澱物且在20℃下用EtOH/H2 O (1 mL/0.5 mL)研製30 min以得到呈白色固體狀之9-(1-(乙磺醯基)哌啶-4-基)-[1,2]氧雜硼雜苯并[5,6-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7(3H)-醇(33.1 mg，86.7 µmol，產率9.33%，純度94.58%)。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.89 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.59 (t,J = 3.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.21-3.18 (m, 2H), 3.13 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.04 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.27 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。MS (ESI): C16 H20 BN3 O4 S之質量計算值為361.13, m/z實驗值為362.1 [M+H]+ 。HPLC: 94.58% (220 nm), 96.67% (254 nm)。
製備9-(1-( 丙磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -7(3H)- 醇
Figure 02_image409
藉由遵循製備呈白色固體狀之9-(1-( 乙磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -7(3H)- 醇 所採用之相同程序來製備此物質。產率：12.0%。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.88 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.58 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.77-3.73 (m, 2H), 3.45-3.44 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 2H), 3.09-3.06 (m, 2H), 2.05 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 1.75 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.03(t,J = 7.2 Hz, 3H)。MS (ESI): C17 H22 BN3 O4 S之質量計算值為375.14, m/z實驗值為376.1 [M+H]+ 。HPLC: 98.53% (220 nm), 99.25% (254 nm)。
製備2,2,2- 三氟 -1-(4-(7- 羥基 -3,7- 二氫 -[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -9- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙烯酮
Figure 02_image411
藉由遵循製備呈白色固體狀之9-(1-( 乙磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -7(3H)- 醇 所採用之相同程序來製備此物質。產率：24.5%。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.90 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.61 (t,J = 3.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.69-3.62 (m, 2H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.13-1.07 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 2H)。MS (ESI): C16 H15 BF3 N3 O3 之質量計算值為365.12, m/z實驗值為366.1 [M+H]+ 。HPLC: 96.35% (220 nm), 97.61% (254 nm)。
製備9-( 哌啶 -4- 基 )-[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -7(3H)- 醇
Figure 02_image413
在20℃下，向9-(哌啶-4-基)-[1,2]氧雜硼雜苯并[5,6-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7(3H)-醇(3.63 g，10.4 mmol，1當量)及TEA (3.16 g，31.2 mmol，4.3 mL，3當量)於THF (30 mL)中之混合物中逐滴添加碳酸第三丁氧基羰酯第三丁酯(4.54 g，20.8 mmol，2當量)，且將所得混合物在20℃下攪拌1 h。接著將反應混合物倒入冰水(w/w = 1/1) (20 mL)中，水相使用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取。將合併之有機相用(50 mL)鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到呈灰白色固體狀之粗產物(3.00 g)。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.89 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.59 (t,J = 3.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.43 (t,J = 11.2 Hz, 1H), 3.05-2.95 (m, 2H), 1.97-1.93 (d, m, 2H), 1.50-1.42 (m, 11H)。MS (ESI): C19 H22 BN3 O4 之質量計算值為369.19, m/z實驗值為370.1 [M+H]+ 。HPLC: 98.12% (220 nm), 99.04% (254 nm)。
製備9-(1-( 甲磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -7(3H)- 醇
Figure 02_image415
在0℃下，向9-(哌啶-4-基)-[1,2]氧雜硼雜苯并[5,6-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7(3H)-醇(387 mg，1.11 mmol，1當量，HBr)及TEA (338 mg，3.34 mmol，466 μL，3當量)於THF (3 mL)中之混合物中逐滴添加MsCl (166 mg，1.45 mmol，112 μL，1.3當量)，且將所得混合物在0℃下攪拌1 h。接著將反應混合物倒入冰水(w/w = 1/1) (5 mL)中，水相使用乙酸乙酯(5 mL × 3)萃取。將合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；行動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：20%-50%，8min)純化，得到呈灰白色固體狀之9-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)-[1,2]氧雜硼雜苯并[5,6-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7(3H)-醇(23 mg，66 µmol，產率35.7%，純度96.01%)。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.90 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.73 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 3.42-3.39 (m, 1H), 3.08 (t,J = 11.2 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 2H)。MS (ESI): C15 H18 BN3 O4 S之質量計算值為347.11, m/z實驗值為348.2 [M+H]+ 。HPLC: 96.01% (220 nm), 98.67% (254 nm)。
製備9-( 反式 -4- 羥基環己基 )-[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -7(3H)- 醇、 9-( 順式 -4- 羥基環己基 )-[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -7(3H)- 醇、 9-(4- 溴 環己基 )-[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -7(3H)- 醇及 9-( 順式 -4- 溴 環己基 )-[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -7(3H)- 醇
Figure 02_image417
製備反式 - 4-( 苯甲基氧基 ) 環己烷甲酸乙酯
Figure 02_image419
在N2 氛圍下，在20℃下向反式-4-羥基環己烷甲酸乙酯(39.0 g，226 mmol，1當量)於DIEA (566 mmol，98.6 mL，2.5當量)中之混合物中一次添加全量BnBr (237 mmol，28.2 mL，1.05當量)，且將所得混合物加熱至150℃且攪拌2 h。接著將反應混合物倒入1N HCl (800 mL)中且攪拌5 min。將水相用乙酸乙酯(500 mL × 3)萃取。將合併之有機相用鹽水(200 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到殘餘物，藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至5/1)純化，得到呈黃色油狀物之反式-4-(苯甲基氧基)環己烷甲酸乙酯(42.0 g，160.1 mmol，產率70.70%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 7.36-7.32 (m, 4H), 7.31-7.27 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.13 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.38-3.31 (m, 1H), 2.29-2.25 (m, 1H), 2.17-2.12 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 2H), 1.39-1.32 (m, 2H), 1.25 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。
製備( 反式 - 4-( 苯甲基氧基 ) 環己基 ) 甲醇
Figure 02_image421
在N2 氛圍下，在0℃下向反式-4-(苯甲基氧基)環己烷甲酸乙酯(54.0 g，205 mmol，1當量)於THF (500 mL)中之混合物中逐份添加LiAlH4 (17.6 g，462 mmol，2.25當量)，且將所得混合物在0℃下攪拌10 min。接著將混合物加熱至60℃且攪拌4 h。藉由添加Na2 SO4 .10H2 O (100 g)來將反應物淬滅，且經由矽藻土墊將所得灰色懸浮液過濾且將濾餅用乙酸乙酯(500 mL × 2)洗滌。將濾液經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到粗產物，將其在20℃下用石油醚/乙酸乙酯=10/1 (100 mL)研製30 min以得到呈白色固體狀之(反式-4-(苯甲基氧基)環己基)甲醇(40.0 g，181 mmol，產率88.21%)。1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.36-7.33 (m, 4H), 7.30-7.27 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.44 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 3.35-3.28 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 2H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.52-1.43 (m, 1H), 1.38-1.27 (m, 2H), 1.00-0.93 (m, 2H)。
製備反式 - 4-( 苯甲基氧基 ) 環己烷甲醛
Figure 02_image423
在N2 氛圍下，在25℃下向(反式-4-(苯甲基氧基)環己基)甲醇(10.0 g，45.4 mmol，1當量)於DCM (200 mL)中之混合物中逐份添加PCC (19.6 g，90.8 mmol，2當量)，且將所得混合物在25℃下攪拌2 h。接著，將反應混合物倒入至矽膠管柱上，用(8~15%乙酸乙酯/石油醚)溶離以得到呈黃色油狀物之反式-4-(苯甲基氧基)環己烷甲醛(19.0 g，87.04 mmol，產率63.92%)。1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.56 (s, 1H), 7.28-7.20 (m, 4H), 7.20-7.18 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.29-3.24 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.99-1.97 (m, 2H), 1.97-1.95 (m, 2H), 1.35-1.25 (m, 4H)。
製備( 反式 -4-( 苯甲基氧基 ) 環己基 )(5- 甲氧基 -1-( 三異丙基矽烷基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ) 甲醇
Figure 02_image425
在0℃下，向(4-碘-5-甲氧基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三異丙基-矽烷(2.00 g，4.65 mmol，1當量)於THF (25 mL)中之溶液中逐滴添加i-PrMgCl (2 M，3.0 mL，1.3當量)。在添加之後，將混合物在此溫度下再攪拌30 min。接著，在0℃下將反式-4-(苯甲基氧基)環己烷甲醛(1.52 g，6.97 mmol，1.5當量)逐滴添加至上文混合物中，且將所得混合物在0℃下攪拌1 h。藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(20 mL)來將反應物淬滅且用乙酸乙酯(10 mL × 3)萃取。將合併之有機相用鹽水(10 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到殘餘物，藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至5/1)純化，得到呈黃色油狀物之(反式-4-(苯甲基氧基)環己基)(5-甲氧基-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲醇(2.50 g，粗產物)。
製備( 反式 -4-( 苯甲基氧基 ) 環己基 )(5- 甲氧基 -1-( 三異丙基矽烷基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ) 甲酮
Figure 02_image427
在N2 氛圍下，在0℃下向(4-(苯甲基氧基)環己基)(5-甲氧基-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲醇(2.00 g，3.83 mmol，1當量)於DCM (30 mL)中之混合物中逐份添加DMP (1.95 g，4.59 mmol，1.2當量)，且將所得混合物在20℃下攪拌2 h。接著，將反應混合物倒入冰水(w/w = 1/1) (50 mL)中，且將水相之pH用飽和NaHCO3 水溶液調節至6-7。將水相用DCM (30 mL × 3)萃取，且將合併之有機相用鹽水(30 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，8~15%乙酸乙酯/石油醚之溶離劑，梯度為75 mL/min)純化，得到呈黃色油狀物之(反式-4-(苯甲基氧基)環己基)(5-甲氧基-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲酮(1.8 g，3.46 mmol，產率90.35%)。1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.12-8.10 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 5H), 7.28-7.27 (m, 1H), 6.61-6.60 (m, 1H), 4.59-4.51 (m, 2H), 3.98-3.96 (m, 3H), 3.44-3.37 (m, 1H), 3.28-3.18 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.83-1.79 (m, 3H), 1.55-1.27 (m, 4H), 1.12-1.10 (m, 18H)。
製備4-((E)-1-( 反式 -4-( 苯甲基氧基 ) 環己基 )-2-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 乙烯基 )-5- 甲氧基 -1-( 三異丙基矽烷基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 ]- 三異丙基 - 矽烷
Figure 02_image429
在0℃下，向LDA (2 M，4.30 mL，3當量)於THF (15 mL)中之溶液中依序添加N'-[2-(二甲胺基)乙基]-N,N,N'-三甲基-乙烷-1,2-二胺(5.76 mmol，1.20 mL，2當量)及4,4,5,5-四甲基-2-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)甲基]-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.32 g，8.64 mmol，3當量)於THF (10 mL)之溶液，且將所得混合物在0℃下攪拌30 min。接著，在0℃下向以上混合物中逐滴添加(反式-4-(苯甲基氧基)環己基)(5-甲氧基-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲酮(1.50 g，2.88 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之溶液，且將所得混合物在0℃下攪拌1 h。藉由添加飽和NH4 Cl (50 mL)來將反應物淬滅且用乙酸乙酯(15 mL × 3)萃取。將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析(ISCO®；20 g Sepa Flash®矽膠急驟管柱，5~15%乙酸乙酯/石油醚之溶離劑，梯度為70 mL/min)純化，得到呈黃色油狀物之4-((E)-1-(反式-4-(苯甲基氧基)環己基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)乙烯基)-5-甲氧基-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[2,3-b]吡啶-1-基]-三異丙基-矽烷(2.30 g，粗產物)。
製備9-( 反式 -4- 羥基環己基 )-[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -7(3H)- 醇、 9-( 順式 -4- 羥基環己基 )-[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -7(3H)- 醇、 9-(4- 溴環己基 )-[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -7(3H)- 醇及 9-( 順式 -4- 溴環己基 )-[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -7(3H)- 醇
在N2 氛圍下，在0℃下向4-((E)-1-(反式-4-(苯甲基氧基)環己基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)乙烯基)-5-甲氧基-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.1 g，1.71 mmol，1當量)於DCM (20 mL)中之混合物中逐滴添加BBr3 (8.53 mmol，0.80 mL，5當量)，且將所得混合物在25℃下攪拌2 h。藉由在0℃下添加MeOH (30 mL)來將反應物淬滅。接著，將反應混合物過濾，且在真空中濃縮濾液以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 250 × 50 mm × 10 μm；行動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：20%-60%，35 min)純化，得到呈灰白色固體狀之9-( 反式 - 4- 羥基環己基 )-[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -7(3H)- 醇 (27.4 mg，91.40 µmol，產率5.36%，純度94.77%)。1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 11.85 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.59 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.67 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 3.54-3.49 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 4H), 1.47-1.40 (m, 4H)。MS (ESI): C15 H17 BN2 O3 之質量計算值為284.13, m/z實驗值為285.1 [M+H]+ 。HPLC: 94.77% (220 nm), 95.95% (254 nm)；呈黃色固體狀之9-( 順式 - 4- 羥基環己基 )-[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -7(3H)- 醇 (13.3 mg，43.85 µmol，產率2.57%，純度93.67%)。1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 11.83 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.57 (t,J = 3.6 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.43 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 4.00-3.99 (m, 1H), 3.24-3.20 (m, 1H), 1.83-1.70 (m, 8H)。MS (ESI): C15 H17 BN2 O3 之質量計算值為284.13, m/z實驗值為285.1 [M+H]+ 。HPLC: 93.67% (220 nm), 86.05% (254 nm)；呈灰白色固體狀之9-(4- 溴環己基 )-[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -7(3H)- 醇 (165 mg，467.45 µmol，產率27.40%，純度98.31%)。1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 11.84 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.58 (t,J = 3.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.01-4.99 (m, 1H), 3.86-3.85 (m, 1H), 2.26-2.22 (m, 2H), 2.16-2.11 (m, 2H), 1.89-1.87 (m, 4H)。MS (ESI): C15 H16 BBrN2 O2 之質量計算值為346.05, m/z實驗值為347.0 [M+H]+ 。HPLC: 98.31% (220 nm), 99.61% (254 nm)；呈灰白色固體狀之9-( 順式 - 4- 溴環己基 )-[1,2] 氧雜硼雜苯并 [5,6-d] 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -7(3H)- 醇 (100 mg，270.85 µmol，產率15.88%，純度93.99%)。1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 11.86 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.73 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 3.34-3.33 (m, 1H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.15-2.07 (m, 2H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.61-1.54 (m, 2H)。MS (ESI): C15 H16 BBrN2 O2 之質量計算值為346.05, m/z實驗值為347.0 [M+H]+ 。HPLC: 93.99% (220 nm), 94.36% (254 nm)。
製備3-乙基-1-((1R,2s,3S,5s,7s)-5-羥基金剛烷-2-基)-3,7-二氫-4H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并-[3,4-d][1,2,3]二氮雜硼雜苯并-4-醇
Figure 02_image431
藉由遵循上文實例8中之實驗程序來製備標題化合物。此化合物之分析性資料展示如下。1 H NMR (DMSO-d 6 +D2 O, 400 MHz): δ 9.00 (S, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 6.81 &6.76 (兩個d,J = 3.2 Hz, 1H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.60 & 3.51 (兩個s, 1H), 2.38-2.33 (m, 2H), 2.19-2.16 (m, 2H), 2.00-1.93 (m, 3H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.68-1.50 (m, 2H), 1.35-1.15 (m, 2H), 1.13-1.07 (m, 3H)。HPLC純度: 92.08% (220 nm)及98.11% (254 nm)。MS (ESI+ ): m/z = 365.2 [M+H]+ 。
製備4-羥基-1-((1R,2s,3S,5s,7s)-5-羥基金剛烷-2-基)-4,7-二氫-3H-吡咯并[3',2':5,6]-吡啶并[3,4-d][1,2,3]二氮雜硼雜苯并-3-甲醛
Figure 02_image433
藉由遵循上文實例8中之實驗程序來製備標題化合物。此化合物之分析性資料展示如下。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 12.33 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.82 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.05-2.90 (m, 3H), 2.28-2.22 (m, 2H), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.61 (s, 2H), 1.37-1.34 (m, 2H)。HPLC純度: 89.43% (220 nm)及94.69% (254 nm)。MS (ESI+ ): m/z = 365.2 [M+H]+ 。
製備3-環丙基-1-((1R,2s,3S,5s,7s)-5-羥基金剛烷-2-基)-3,7-二氫-4H-吡咯并-[3',2':5,6]吡啶并[3,4-d][1,2,3]二氮雜硼雜苯并-4-醇
Figure 02_image435
藉由遵循上文實例8中之實驗程序來製備標題化合物。此化合物之分析性資料展示如下。1 H NMR (DMSO-d 6 +D2 O, 400 MHz): δ 9.01 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 6.79 & 6.74 (兩個d, 2.8 Hz, 1H), 3.68-3.67 (m, 1H), 3.59 & 3.50 (兩個s, 1H), 2.33-2.26 (m, 2H), 2.10-1.85 (m, 4H), 1.78-1.62 (m, 2H), 1.62-1.45 (m, 3H), 1.39-1.24 (m, 2H), 1.00-0.92 (m, 2H), 0.83-0.81 (m, 2H)。HPLC純度: 91.02% (220 nm)及96.35% (254 nm)。MS (ESI+ ): m/z = 377.2 [M+H]+ 。 合成實例
遵循本發明之通用及特定合成教示，可進行以下實例，其中之一些已如本文所闡述合成且表徵：
Figure 02_image437
Figure 02_image439
Figure 02_image441
Figure 02_image443
生物實例
在多個分析中測試本發明之化合物。結果編輯於圖1及圖2中。生物化學激酶分析方案 (JAK ， TYK2)
試劑：鹼性反應緩衝液；20 mM Hepes (pH 7.5)，10 mM MgCl2 ，1 mM EGTA，0.02% BrijTM 35，0.02 mg/mL BSA，0.1 mM Na3 VO4 ，2 mM DTT，1% DMSO，其中將所需輔因子分別添加至各激酶反應物中。
反應程序： 1.在新製備之鹼性反應緩衝液中製備指定基質 2.將任何所需輔因子遞送至以上基質溶液 3.將指定激酶遞送至基質溶液中且輕緩地混合 4.藉由Acoustic技術(Echo550；奈升範圍)來將含化合物之DMSO遞送至激酶反應混合物中，在室溫下培育20分鐘 5.將33P-ATP遞送至反應混合物中以引發反應。 6.在室溫下培育激酶反應物2小時 7.將反應物點樣至P81離子交換紙上 8.藉由過濾結合法偵測激酶活性。
IL-4 及 IL-13 之 預示性細胞介素抑制分析方案
將測試化合物溶解於DMSO中，接著稀釋以製成用於分析之適當原料，且在培養基中稀釋至20×分析濃度。接種PBMC且允許在37℃，5% CO2 下沈降1小時。將測試化合物及對照物添加至經沈降PBMC中且在37℃，5% CO2 下培育1小時。接著將PBMC用PHA (10 μg/mL)處理且在37℃，5% CO2 下培育24小時。DMSO用作陽性對照且地塞米松(100 nM)用作參考抑制劑對照。在主要培育之後，採集細胞培養物上清液且使用標準Luminex方案分析以上列出之細胞介素。使用5-參數非線性回歸分析自標準曲線內插細胞介素誘導量，其中y = (A+((B-A)/(1+(((B-E)/(E-A))×((x/C)^D)))))。內插資料經標準化為DMSO對照且使用4參數非線性回歸分析進行分析以測定IC50值，其中y = (A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))。
IL-4/pSTAT6及GM-CSF/pSTAT5之細胞介素功能分析方案：
GM-CSF/pSTAT5：
來自健康供體之全血經裂解以移除紅血球。將細胞接種至96w培養盤上。添加化合物且培育1小時(在370℃下)。在1小時之後，用GM-CSF刺激細胞15分鐘。固定細胞且用抗pSTAT5抗體染色。在染色之後，在Beckman-Coulter CytoFLEX上讀取細胞。
IL-4/pSTAT6 ：
將來自健康供體之PBMC接種至96w培養盤上。添加化合物且培育1小時(在370℃下)。在1小時之後，用IL-4刺激細胞15分鐘。固定細胞且用抗pSTAT6抗體染色。在染色之後，在Beckman-Coulter CytoFLEX上讀取細胞。
結果提供於圖1及圖2中。如所證明，本發明之化合物為強效JAK抑制劑。因此，化合物可用於治療或控制炎症、自體免疫疾病、癌症及將需要JAK調節之其他病症及適應症。
二氮雜硼烷衍生物(式(I)化合物)之活性
在生物化學激酶分析方案中測試本發明式(I)化合物。結果提供於圖1中。具有較佳活性之本發明式(I)化合物的一個實施例包括：
Figure 02_image445
Figure 02_image447
Figure 02_image449
Figure 02_image451
Figure 02_image453
。
氧雜硼雜苯醇(oxoborininol)衍生物(式(II)化合物)之活性
在生物化學激酶分析方案中測試本發明式(I)化合物。結果提供於圖2中。具有較佳活性之本發明式(II)化合物之一個實施例包括：
Figure 02_image455
Figure 02_image457
Figure 02_image459
Figure 02_image461
。
本說明書中所引用之所有公開案、專利及專利申請案均以引用之方式併入本文中以使用此類引用文件之教示內容。
本文中所描述之用於實驗之測試化合物以游離或鹽形式採用。
所觀測到之特定反應可根據所選擇之特定活性化合物或是否存在載劑，以及所採用之調配物類型及投藥模式而變化，且根據本發明之實踐，預期結果中之此類預期變化或差異。
儘管本文中說明且詳細描述本發明之特定實施例，但本發明不限於此。上文詳細描述作為本發明之例示提供且不應視為構成對本發明之任何限制。修改對於熟習此項技術者為顯而易見的，且不脫離本發明之精神之所有修改意欲包括在所附申請專利範圍之範疇內。
當與隨附圖式結合閱讀時，最佳自以下詳細描述理解本文中所揭示之實施例之前述態樣及其他態樣。出於說明本文中所揭示之實施例之目的，在圖式中展示當前較佳的實施例，然而應理解本文中所揭示之實施例不限於所揭示的特定手段。附圖中包括以下圖式：
圖1表示本發明之化合物之生物活性之實例的圖表。
圖2表示本發明之化合物之生物活性之實例的圖表。
當藉助於實例使用數種說明性圖式在本文中描述本發明之實施例時，熟習此項技術者將認識到本發明不限於所描述的實施例或圖式。應理解，圖式及對其之詳細描述不意欲將本發明限於所揭示之形式，而正相反，本發明應涵蓋屬於如由所附申請專利範圍所列舉的本發明之實施例之精神及範疇內的所有修改、等效物及替代。
本文中所使用之標題僅為達成組織性目的，且不意謂用以限制描述或申請專利範圍之範疇。如本申請案全篇中所使用之字組「可(may)」係以允許意義(亦即，意謂有可能)而非強制意義(亦即，意謂必須)使用。類似地，字組「包括(include/including/includes)」意謂包括(但不限於)所描述的變量。為了促進理解，已使用相同附圖標號在可能的情況下表示圖式中共有的相同元件。
Figure 109115944-A0101-11-0002-1

Claims (68)

  1. 一種式(I)或(II)之化合物：
    Figure 03_image001
    其中： 各X係獨立地選自由O及NRa 組成之群； 各Z係獨立地選自由以下組成之群：氫、氟及CH3 ； 各Y係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基及(CH2 )3 OH，或Y與以OH呈現之氧原子一起形成6至8員環； 各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1 -C15 烷基、經取代或未經取代之C2-15 烯基、經取代或未經取代之C2-15 炔基、經取代或未經取代之C3-15 環烷基及經取代或未經取代之芳基； A為 (i) 氫，或 (ii)     當X為NRa 時，A可不存在且Ra 與所呈現之氧一起形成經取代或未經取代之6至8員環；及 各R1 係獨立地選自由以下未經取代或經取代之各者組成之群： (i) C1 -C15 烷基， (ii)     C2-15 烯基， (iii)    C2-15 炔基， (iv)    C1 -C15 烷基，其中包括連接至所呈現之環之碳原子的一或多個碳原子經選自以下之雜原子置換：O、N、S或Si，且其中各N、S或Si可經氧化，且其中N可經四級化， (v)     C2-15 烯基，其中包括連接至所呈現之環之碳原子的一或多個碳原子經選自以下之雜原子置換：O、N、S或Si，且其中各N、S或Si可經氧化，且其中N可經四級化， (vi)    C2-15 炔基，其中包括連接至所呈現之環之碳原子的一或多個碳原子經選自以下之雜原子置換：O、N、S或Si，且其中各N、S或Si可經氧化，且其中N可經四級化， (vii)   C3-15 環烷基， (viii)  雜環基， (ix)    芳基，及 (x)      雜芳基， 或其立體異構體、對映異構體或互變異構體，或其獸醫學上或醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式(I)化合物。
  3. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式(II)化合物。
  4. 如請求項1或3之化合物，其中Y為氫。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中X為O。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中X為NRa ，且Ra 為氫或C1-8 烷基。
  7. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式(I)化合物，A為氫，X為NRa ，且Ra 係選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基及C3-6 環烷基。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中Z為氫。
  9. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式(I)化合物，X為NRa ，A不存在，且Ra 與所呈現之氧一起形成6員環。
  10. 如請求項9之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：式(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)：
    Figure 03_image464
    Figure 03_image466
    。
  11. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1 為未經取代或經取代之C3-15 環烷基。
  12. 如請求項11之化合物，其中R1 獨立地為未經取代或經取代之環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[1.1.1]戊基或金剛烷基。
  13. 如請求項12之化合物，其中該化合物具有式(I)，R1 為經取代之金剛烷基，且Ra 為經取代之烷基。
  14. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1 為未經取代或經取代之雜環基。
  15. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中各R1 為經取代之3員至6員雜環基，其中至少一個雜原子為N。
  16. 如請求項14之化合物，其中R1 為吡咯啶基或哌啶基。
  17. 如請求項14之化合物，其中R1 為四氫哌喃基。
  18. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中各R1 獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、鹵烷基、R'、OR'、OH、SH、SR'、NO2 、CN、C(O)R'、C(O)(經鹵素、鹵烷基、NH2 、OH、SH、CN及NO2 中之一或多者取代之烷基)、C(O)OR'、OC(O)R'、CON(R')2 、OC(O)N(R')2 、NH2 、NHR'、N(R')2 、NHCOR'、NHCOH、NHCONH2 、NHCONHR'、NHCON(R')2 、NR'CON(R')2 、NR'COR'、NR'COH、NHCO2 H、NHCO2 R'、NR'CO2 R'、NHC(S)NH2 、NHC(S)NHR'、NHC(S)N(R')2 、NR'C(S)N(R')2 、CO2 R'、CO2 H、CHO、CONH2 、CONHR'、CON(R')2 、S(O)2 H、S(O)2 R'、SO2 NH2 、S(O)H、S(O)R'、SO2 NHR'、SO2 N(R')2 、NHS(O)2 H、NR'S(O)2 H、NHS(O)2 R'、NR'S(O)2 R'、N(R')SO2 N(R')2 及=O，其中前述中之每一者可經由伸烷基連接子(CH2 )x 連接至R1 ，其中x為1、2或3，及 其中各R'為相同或不同，且為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、羥烷基、羥烯基、羥炔基、環烷基、經一或多個鹵素取代之環烷基、環烷基烷基、芳基、經一或多個鹵素取代之芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
  19. 如請求項18之化合物，其中各R1 經一個取代基取代。
  20. 如請求項18之化合物，其中各R1 經兩個取代基取代，當價數允許時，其中每一者可由相同或不同原子取代。
  21. 如請求項18之化合物，其中該伸烷基連接子(CH2 )x 本身可進一步經以下一或多者取代：烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基或雜環基烷基，其中x為1、2或3。
  22. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1 經以下取代：NHS(O)2 (C1 -C6 烷基)、NHS(O)2 (C1 -C6 部分或完全氟化烷基)、NHS(O)2 (C1 -C6 環烷基)、NHS(O)2 (C1 -C6 部分或完全氟化環烷基)、OH、CH2 S(O)2 NH(C1 -C6 烷基)、CH2 S(O)2 NH(C1 -C6 部分或完全氟化烷基)、CH2 S(O)2 N(C1 -C6 烷基)2 、CH2 S(O)2 N(C1 -C6 部分氟化烷基)2 、N(C1 -C6 烷基)2 或N(C1 -C6 部分氟化烷基)2 。
  23. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1 經NHSO2 R'取代，其中R'為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基。
  24. 如請求項23之化合物，其中R'為C1-8 烷基、C2-8 烯基或C2-8 炔基。
  25. 如請求項13之化合物，其中R1 及Ra 中之每一者經OH取代。
  26. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1 為R1a -L-R1b ，其中 R1a 獨立地為如所定義之任何R1 基團， L為極性鍵聯基團，及 R1b 獨立地為如所定義之任何R1 基團。
  27. 如請求項26之化合物，其中 (i)    R1a 為C3-15 環烷基， L為-(CH2 )p -L1 -， 其中p為0、1或2， L1 係選自由以下組成之群：-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R')-、-OC(O)N(R')-、-N(R')-、-N(R')C(O)N(R')-、-N(R')C(S)N(R')-、-N(R')C(O)-、-N(R')C(O)O-、-SO2 -、-S(O)-、-SO2 N(R')-、-N(R')SO2 -及-N(R')SO2 (NR')-；及 R1b 係選自由以下組成之群：未經取代或經取代之C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-15 環烷基、雜環基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； 或 (ii)   R1a 為雜環基； L為-(CH2 )p -L1 -， 其中p為0、1或2， L1 係選自由以下組成之群：-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R')-、-OC(O)N(R')-、-N(R')-、-N(R')C(O)N(R')-、-N(R')C(S)N(R')-、-N(R')C(O)-、-N(R')C(O)O-、-SO2 -、-S(O)-、-SO2 N(R')-、-N(R')SO2 -及-N(R')SO2 (NR')-；及 R1b 係選自由以下組成之群：未經取代或經取代之C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-15 環烷基、雜環基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基， 其中各R'獨立地如所定義。
  28. 如請求項27之化合物，其中L1 係選自由以下組成之群：-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-CON(R')-、-NR'C(O)-、-NR'CO2 -、-S(O)2 -、-SO2 N(R')-、-N(R')CON(R')-及-NR'S(O)2 -。
  29. 如請求項3之化合物，其中R1 為R1a -L-R1b ，其中 R1a 獨立地為如所定義之任何R1 基團， L為極性鍵聯基團，及 R1b 獨立地為如所定義之任何R1 基團。
  30. 如請求項29之化合物，其中 (iii)  R1a 為C3-15 環烷基， L為-(CH2 )p -L1 -， 其中p為0、1或2， L1 係選自由以下組成之群：-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R')-、-OC(O)N(R')-、-N(R')-、-N(R')C(O)N(R')-、-N(R')C(O)-、-N(R')C(O)O-、-SO2 -、-S(O)-、-SO2 N(R')-、-N(R')SO2 -及-N(R')SO2 (NR')-；及 R1b 係選自由以下組成之群：未經取代或經取代之C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-15 環烷基、雜環基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； 或 (iv)   R1a 為雜環基； L為-(CH2 )p -L1 -， 其中p為0、1或2， L1 係選自由以下組成之群：-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R')-、-OC(O)N(R')-、-N(R')-、-N(R')C(O)N(R')-、-N(R')C(O)-、-N(R')C(O)O-、-SO2 -、-S(O)-、-SO2 N(R')-、-N(R')SO2 -及-N(R')SO2 (NR')-；及 R1b 係選自由以下組成之群：未經取代或經取代之C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-15 環烷基、雜環基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基， 其中各R'獨立地如所定義。
  31. 如請求項30之化合物，其中L1 係選自由以下組成之群：-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-CON(R')-、-NR'C(O)-、-NR'CO2 -、-S(O)2 -、-SO2 N(R')-、-N(R')CON(R')-及-NR'S(O)2 -。
  32. 如請求項30或31之化合物，其中R1a 係選自由以下組成之群：未經取代或經取代之環丁基、環己基、雙環[1.1.1]戊基、吡咯啶基及哌啶基。
  33. 如請求項29至32中任一項之化合物，其中R1b 為未經取代。
  34. 如請求項29至32中任一項之化合物，其中R1b 為經取代。
  35. 如請求項34之化合物，其中R1b 經以下至少一者取代：氟、OCH3 或CN。
  36. 如請求項29至32中任一項之化合物，其中Z及Y皆為氫。
  37. 一種化合物，其係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image468
    ， 或其立體異構體、對映異構體或互變異構體，或其獸醫學上或醫藥學上可接受之鹽。
  38. 一種化合物，其係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image470
    其中各X係獨立地選自由O及NRa 組成之群； 各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C15 烷基、C2-15 烯基、C2-15 炔基、C3-15 環烷基及芳基；及 各R1 係獨立地選自由以下未經取代或經取代之各者組成之群： (xi)    C1 -C15 烷基， (xii)   C2-15 烯基， (xiii)  C2-15 炔基， (xiv)   C1 -C15 烷基，其中包括連接至所呈現之環之碳原子的一或多個碳原子經選自以下之雜原子置換：O、N、S或Si，且其中各N、S或Si可經氧化，且其中N可經四級化， (xv)    C2-15 烯基，其中包括連接至所呈現之環之碳原子的一或多個碳原子經選自以下之雜原子置換：O、N、S或Si，且其中各N、S或Si可經氧化，且其中N可經四級化， (xvi)   C2-15 炔基，其中包括連接至所呈現之環之碳原子的一或多個碳原子經選自以下之雜原子置換：O、N、S或Si，且其中各N、S或Si可經氧化，且其中N可經四級化， (xvii)  C3-15 環烷基， (xviii) 雜環基， (xix)   芳基，及 (xx)    雜芳基， 或其立體異構體、對映異構體或互變異構體，或其獸醫學上或醫藥學上可接受之鹽。
  39. 如請求項38之化合物，其中X為NRa 且Ra 係選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基及C3-6 環烷基。
  40. 如請求項38之化合物，其中X為氧。
  41. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中，可行時，R1 係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image472
    Figure 03_image474
    Figure 03_image476
    ， 或其立體異構體、對映異構體或互變異構體，或其獸醫學上或醫藥學上可接受之鹽。
  42. 一種化合物，其係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image478
    Figure 03_image480
    Figure 03_image482
    Figure 03_image484
    Figure 03_image486
    或其立體異構體、對映異構體或互變異構體，或其獸醫學上或醫藥學上可接受之鹽。
  43. 如請求項42之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image488
    Figure 03_image490
    Figure 03_image492
    Figure 03_image494
    Figure 03_image496
    ， 或其立體異構體、對映異構體或互變異構體，或其獸醫學上或醫藥學上可接受之鹽。
  44. 如請求項43之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image498
    Figure 03_image500
    Figure 03_image502
    Figure 03_image504
    ， 或其立體異構體、對映異構體或互變異構體，或其獸醫學上或醫藥學上可接受之鹽。
  45. 一種化合物，其係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image506
    Figure 03_image508
    Figure 03_image510
    Figure 03_image512
    Figure 03_image514
    Figure 03_image516
    Figure 03_image518
    Figure 03_image520
    Figure 03_image522
    Figure 03_image524
    Figure 03_image526
    Figure 03_image528
    Figure 03_image530
    Figure 03_image532
    Figure 03_image534
    Figure 03_image536
    Figure 03_image538
    Figure 03_image540
    Figure 03_image542
    Figure 03_image544
    ， 或其立體異構體、對映異構體或互變異構體，或其獸醫學上或醫藥學上可接受之鹽。
  46. 如請求項45之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image546
    Figure 03_image548
    Figure 03_image550
    Figure 03_image552
    Figure 03_image554
    Figure 03_image556
    Figure 03_image558
    Figure 03_image560
    Figure 03_image562
    ， 或其立體異構體、對映異構體或互變異構體，或其獸醫學上或醫藥學上可接受之鹽。
  47. 如請求項46之化合物，其係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image564
    Figure 03_image566
    Figure 03_image568
    Figure 03_image570
    Figure 03_image572
    ， 或其立體異構體、對映異構體或互變異構體，或其獸醫學上或醫藥學上可接受之鹽。
  48. 一種式(III)、(IV)或(V)之化合物：
    Figure 03_image574
    其中 各Y係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； 各Z係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基；及 各L係獨立地選自由以下組成之群：-NR'SO2 -、-CH2 SO2 NR'-、-NR'C(O)-及-NR'C(O)NR'-， 其中各R'及R1b 係獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、芳基、芳基-C1 -C6 烷基、芳基-C2 -C6 烯基、芳基-C1 -C6 炔基、雜芳基、C1 -C6 烷基-雜芳基、C2 -C6 烯基-雜芳基、C2 -C6 炔基-雜芳基、雜芳基-C1 -C6 烷基、雜芳基-C2 -C6 烯基、雜芳基-C1 -C6 炔基、雜環基-C1 -C6 烷基、雜環基-C2 -C6 烯基及雜環基-C1 -C6 炔基， 或其立體異構體、對映異構體或互變異構體，或其獸醫學或醫藥學上可接受之鹽。
  49. 如請求項48之化合物，其係選自式(III')、(IV')或(V')：
    Figure 03_image576
    Figure 03_image578
    。
  50. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image580
    其中 各R'係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1 -C15 烷基、經取代或未經取代之C2-15 烯基、經取代或未經取代之C2-15 炔基、經取代或未經取代之C3-15 環烷基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之芳基， 或其立體異構體、對映異構體或互變異構體， 或其獸醫學上或醫藥學上可接受之鹽。
  51. 一種如請求項1至50中任一項之化合物的用途，其用於製造用於治療患有易受JAK調節作用影響之疾病或病症之患者之藥劑。
  52. 如請求項51之用途，其中該疾病或病症為以下一或多者：異位性皮膚炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、白塞氏病(Bechet's disease)、毛孔性紅糠疹(pityriasis rubra pilaris)、斑禿、盤狀紅斑性狼瘡、白斑病、掌蹠膿皰症(palmoplantar pustulosis)、黏膜皮膚病多形性紅斑、蕈樣黴菌病(mycosis fungoides)、移植物抗宿主病、皮膚型狼瘡、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis；RA)、關節炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、發炎性腸病(inflammatory bowel disease；IBD)、移植排斥反應、全身性紅斑性狼瘡症(systemic lupus erythematosus；SLE)、皮肌炎、休格連氏綜合症(Sjogren's syndrome)、乾眼病、繼發性嗜伊紅白血球增多症候群(hypereosinophilic syndrome；HES)、過敏、過敏性皮膚炎、哮喘、血管炎、多發性硬化症、糖尿病性腎病、心血管疾病、動脈粥樣硬化(artherosclerosis)及癌症。
  53. 如請求項51之用途，其中該疾病或病症為以下一或多者：異位性皮膚炎、牛皮癬及類風濕性關節炎。
  54. 如請求項51至53中任一項之用途，其中該化合物以一定量投與以干擾細胞中之免疫調節路徑。
  55. 如請求項54之用途，其中該干擾造成影響JAK-STAT路徑。
  56. 一種抑制哺乳動物細胞中之JAK之方法，其包含使該哺乳動物細胞與如請求項1至50中任一項之化合物接觸。
  57. 如請求項56之方法，其中該哺乳動物細胞為來自患有發炎性病況之個體之細胞。
  58. 一種組合物，其包含如請求項1至50中任一項之化合物及醫藥學上或獸醫學上可接受之載劑。
  59. 一種組合，其包含如請求項1至50中任一項之化合物，及一或多種其他醫藥或獸醫學活性物質。
  60. 一種如請求項1至50中任一項之化合物之用途，其用於製造用於治療炎症、自體免疫功能障礙及癌症中之一或多種疾病或病症之藥劑。
  61. 如請求項60之用途，其中該疾病或病症為異位性皮膚炎、牛皮癬或類風濕性關節炎。
  62. 如請求項60或61之用途，其中該個體為哺乳動物。
  63. 如請求項62之用途，其中該哺乳動物係選自以下一或多者：家畜哺乳動物、馴養哺乳動物及寵物動物。
  64. 如請求項62之用途，其中該哺乳動物係選自以下一或多者：人類、牛、綿羊、山羊、駱馬、羊駝、豬、馬、驢、狗及貓。
  65. 如請求項62之用途，其中該哺乳動物為人類、狗或貓。
  66. 如請求項1至3中任一項之化合物，其用於醫學中。
  67. 如請求項1至3中任一項之化合物，其用於製造用於治療炎症、自體免疫功能障礙及癌症中之一或多種疾病或病症之藥劑。
  68. 如請求項67之化合物，其中該疾病或病症為異位性皮膚炎、牛皮癬或類風濕性關節炎。
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