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TW202106294A - 用於治療ｂ型肝炎病毒感染的組合療法（一） - Google Patents

用於治療ｂ型肝炎病毒感染的組合療法（一） Download PDF

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TW202106294A
TW202106294A TW109113028A TW109113028A TW202106294A TW 202106294 A TW202106294 A TW 202106294A TW 109113028 A TW109113028 A TW 109113028A TW 109113028 A TW109113028 A TW 109113028A TW 202106294 A TW202106294 A TW 202106294A
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rnai agent
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alkyl
rnai
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TW109113028A
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麥克 比爾默
羅納德 卡爾邁耶
奧利佛 藍茲
默維 瑪莉亞 布蒙
詹恩 施諾斯
肯尼士 希曼
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美商健生醫藥公司
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Abstract

所述者係用於抑制B型肝炎病毒(HBV)表現之RNA干擾(RNA interference,RNAi)劑，其與殼體組裝調節劑(capsid assembly modulator,CAM)組合使用；及其投予方法。HBV RNAi劑及CAM係按比率投予，以有效抑制HBV基因表現，並治療與HBV感染相關的疾病及病況。

Description

用於治療B型肝炎病毒感染的組合療法(一)
以ASCII文字檔提交序列表
以下以ASCII文字檔提交的內容之全文係以引用方式併入本文中：序列表的電腦可讀取形式(computer readable form,CRF)(檔案名稱：165002000642SEQLIST.TXT，記錄日期：2020年4月17日，大小：8KB)。
本揭露大致上係關於組成物及套組，其包含RNA干擾(RNA interference,RNAi)組分及殼體組裝調節劑；及其等用於治療B型肝炎病毒感染或抑制至少一種B型肝炎病毒基因表現之用途。
B型肝炎病毒(HBV)係一種絕對趨肝性(strict hepatotrophic)含雙股DNA病毒。雖然DNA係基因材料，但複製週期涉及將前基因體RNA複製成DNA中之反轉錄步驟。B型肝炎病毒經分類為一種肝病毒成員，且其屬於肝病毒科(Hepadnaviridae)。成年人類遭受B型肝炎病毒的初次感染造成B型肝炎，其具有下列之症狀：器官發炎、發燒、黃疸、及血液中肝臟轉胺酶增加。無法克服病毒感染的該等患者經受許多年的慢性疾病進展，而且發展肝硬化或肝癌的風險增加。自受B型肝炎病毒感染的母親至新生兒的周產期傳染亦導致慢性肝 炎。
經肝細胞攝取後，核殼體(nucleocapsid)轉移至細胞核並釋出DNA。該處，完成了DNA股合成並修補了缺口(gap)以給出3.2kb的共價閉合環狀(covalently closed circular,ccc)超螺旋DNA。cccDNA作為用於轉錄五種主要病毒mRNA(其係3.5、3.5、2.4、2.1、及0.7kb長)的模板。所有mRNA皆在5’端加帽且在3'-端處經多腺苷酸化。在所有五種mRNA之間有在3'端處的序列重疊。
一種3.5kb mRNA作為核心蛋白及聚合酶產生的模板。此外，相同轉錄本作為前基因體複製中間體並允許病毒聚合酶起始反轉錄成DNA。需要核心蛋白以用於核殼體形成。其他3.5kb mRNA編碼前核分泌性e抗原(HBeAg)。在不存在複製抑制劑的條件下，血液中的e抗原豐度與肝臟中的B型肝炎病毒複製相關，並作為用於監測疾病進展之重要診斷標記。
2.4及2.1kb mRNA帶有開讀框(open reading frame,“ORF”)前S1、前S2、及S以用於表現病毒的大型、中型、及小型表面抗原。s抗原係與感染性完整粒子相關。此外，受感染患者的血液亦含有單獨衍生自s抗原之非感染性粒子，其不含基因體DNA或聚合酶。此等粒子的功能尚未完全了解。完全又持續去除血液中可偵測s抗原，其視為B型肝炎病毒清除之可靠指標。
0.7kb mRNA編碼X蛋白。此基因產物對有效率的病毒基因轉錄相當重要，亦作為在宿主基因表現上的轉活化子(transactivator)。後者的活性似乎在肝癌發展期間，對肝細胞轉形相當重要。
在血液中具有可偵測的s抗原、e抗原、及/或病毒DNA大於6個月的患者，其視為遭受慢性感染。核苷類似物作為反轉錄酶活性之抑制劑，其一般而言係用於許多患者的第一治療選項。投予拉米夫定(lamivudine)、替諾福 韋(tenofovir)、及/或恩替卡韋(entecavir)已顯示會抑制B型肝炎病毒複製，有時達無法偵測的水平，並改善肝功能且降低肝臟發炎(一般而言視為最重要的效益)。然而，僅有少數患者在治療結束後達到完全又持續的緩解。此外，隨著治療持續時間增加，B型肝炎病毒產生抗藥性。此對於遭受B型肝炎與人類免疫不全病毒(HIV)共同感染的患者而言尤其困難。兩種病毒皆對核苷類似物藥物具感受性，且可共同產生抗藥性。
第二治療選項係投予干擾素-α。此處，患者在6個月期間接受高劑量的干擾素-α。亞洲基因型B給出極差的反應率。與D型肝炎(HDV)或人類免疫不全病毒的共同感染，已顯示會使干擾素-α療法完全無效。有強烈肝損傷及嚴重纖維化病況的患者無法進行干擾素-α療法。
先前已顯示某些B型肝炎病毒特異性RNA干擾(RNAi)劑會抑制HBV基因表現之表現。例如，Chin等人之美國專利申請公開案第2013/0005793號(其全文以引用方式併入本文中)揭示用於抑制B型肝炎病毒基因表現之某些雙股核糖核酸(double-stranded ribonucleic acid,dsRNA)分子。
此外，HBV抑制劑，諸如殼體組裝調節劑(capsid assembly modulator,CAM)，可與B型肝炎核心蛋白結合，並干擾病毒殼體組裝程序，從而防止聚合酶結合的pgRNA包殼化(encapsidation)。此導致形成不含HBV DNA或RNA的HBV殼體(非功能性殼體)，並最終導致抑制HBV複製。參見例如WO2014184350A1。參考文獻WO2014184350A1係全文併入本文中，特別是殼體組裝調節劑化合物及其製備方法之說明。
需要改良的HBV療法，其可克服現有治療選項的至少一個缺點(諸如毒性、誘變性、缺乏選擇性、不良療效、不良生體可用率、及合成困難)，同時提供額外益處(諸如增加效力或增加安全窗)。
在本文中所參照之所有出版物、專利、專利申請案、及公開之專利申請案的揭露全文特此以引用方式併入本文中。
本文提供一種用於在有需要之對象中抑制B型肝炎病毒基因表現之方法，其中該方法包含向該對象投予有效量的RNAi組分及式(I)化合物，其中：
(a)該RNAi組分包含
(i)第一RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、及SEQ ID NO：7，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、及SEQ ID NO：15；及
(ii)第二RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：8及SEQ ID NO：9，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、及SEQ ID NO：19；且
(b)該式(I)化合物係
Figure 109113028-A0202-12-0004-315
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
各X獨立地係CR7；
Ra、Rb、及Rc係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基、及C3-C4環烷基；
Rd係氫或氟基；
R4係氫、C1-C3烷基、或C3-C4環烷基；
R5係氫；
R6係選自由下列所組成之群組：C2-C6烷基、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R8、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R9、及可選地含有一或多個雜原子之3至7員單環或多環飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環或C2-C6烷基可選地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-OH、氟基、側氧基、R9、R10、及可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R7係氫、-CN、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、可選地經甲氧基取代之C1-C3烷基、C2-C3烯基、或C3-C4環烷基；
R8係可選地含有一或多個雜原子之3至7員飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環可選地經下列取代：一或多個可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R9係C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(=O)-OR11、或-C(=O)-N(R11)2；
R10係-CN、-OH、氟基、-CHF2、-CH2F、或-CF3；且
R11係氫或C1-C3烷基。
本文亦提供一種用於治療在對象中與B型肝炎病毒所造成之感染相關的疾病或病症之方法，其中該方法包含向該對象投予有效量的RNAi組分及式(I)化合物，其中：
(a)該RNAi組分包含
(i)第一RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、及SEQ ID NO：7，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、及SEQ ID NO：15；及
(ii)第二RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：8及SEQ ID NO：9，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、及SEQ ID NO：19；且
(b)該式(I)化合物係
Figure 109113028-A0202-12-0006-2
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
各X獨立地係CR7；
Ra、Rb、及Rc係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基、及C3-C4環烷基；
Rd係氫或氟基；
R4係氫、C1-C3烷基、或C3-C4環烷基；
R5係氫；
R6係選自由下列所組成之群組：C2-C6烷基、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R8、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R9、及可選地含有一或多個雜原子之3至7員單環或多環飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環或C2-C6烷基可選地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-OH、氟基、側氧基、R9、R10、及可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R7係氫、-CN、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、可選地經甲氧基取代之C1-C3烷基、C2-C3烯基、或C3-C4環烷基；
R8係可選地含有一或多個雜原子之3至7員飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環可選地經下列取代：一或多個可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R9係C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(=O)-OR11、或-C(=O)-N(R11)2；
R10係-CN、-OH、氟基、-CHF2、-CH2F、或-CF3；且
R11係氫或C1-C3烷基。
本文亦提供一種治療在接受殼體組裝調節劑療法之對象中與B型肝炎病毒所造成之感染相關的疾病或病症之方法，其中該方法包含向該對象投予有效量的RNAi組分，其中該RNAi組分包含
(i)第一RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、及SEQ ID NO：7，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、及SEQ ID NO：15；及
(ii)第二RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：8及SEQ ID NO：9，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、及SEQ ID NO：19。
本文亦提供一種用於在有需要之對象中抑制B型肝炎病毒基因表現之方法，其中向該對象投予有效量的式(I)化合物與RNAi組分之組合，其中
(a)該RNAi組分包含
(i)第一RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、及SEQ ID NO：7，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、及SEQ ID NO：15；及
(ii)第二RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：8及SEQ ID NO：9，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、及SEQ ID NO：19；且
(b)該式(I)化合物係
Figure 109113028-A0202-12-0009-3
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
各X獨立地係CR7；
Ra、Rb、及Rc係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基、及C3-C4環烷基；
Rd係氫或氟基；
R4係氫、C1-C3烷基、或C3-C4環烷基；
R5係氫；
R6係選自由下列所組成之群組：C2-C6烷基、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R8、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R9、及可選地含有一或多個雜原子之3至7員單環或多環飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環或C2-C6烷基可選地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-OH、氟基、側氧基、R9、R10、及可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R7係氫、-CN、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、可選地經甲氧基取代之C1-C3烷基、C2-C3烯基、或C3-C4環烷基；
R8係可選地含有一或多個雜原子之3至7員飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環可選地經下列取代：一或多個可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R9係C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(=O)-OR11、或-C(=O)-N(R11)2；
R10係-CN、-OH、氟基、-CHF2、-CH2F、或-CF3；且
R11係氫或C1-C3烷基。
本文亦提供一種治療B型肝炎病毒感染之方法，其包含使感染B型肝炎病毒感染之細胞與有效量的RNAi組分及式(I)化合物、或前述者之治療有效代謝物接觸，其中：
(a)該RNAi組分包含
(i)第一RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、及SEQ ID NO：7，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、及SEQ ID NO：15；及
(ii)第二RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：8及SEQ ID NO：9，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、及SEQ ID NO：19；且
(b)該式(I)化合物係
Figure 109113028-A0202-12-0010-4
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
各X獨立地係CR7；
Ra、Rb、及Rc係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基、及C3-C4環烷基；
Rd係氫或氟基；
R4係氫、C1-C3烷基、或C3-C4環烷基；
R5係氫；
R6係選自由下列所組成之群組：C2-C6烷基、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R8、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R9、及可選地含有一或多個雜原子之3至7員單環或多環飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環或C2-C6烷基可選地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-OH、氟基、側氧基、R9、R10、及可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R7係氫、-CN、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、可選地經甲氧基取代之C1-C3烷基、C2-C3烯基、或C3-C4環烷基；
R8係可選地含有一或多個雜原子之3至7員飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環可選地經下列取代：一或多個可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R9係C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(=O)-OR11、或-C(=O)-N(R11)2；
R10係-CN、-OH、氟基、-CHF2、-CH2F、或-CF3；且
R11係氫或C1-C3烷基。
本文亦提供一種套組，其包含有效量的RNAi組分及式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
(a)該RNAi組分包含
(i)第一RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、及SEQ ID NO：7，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、及SEQ ID NO：15；及
(ii)第二RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：8及SEQ ID NO：9，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、及SEQ ID NO：19；且
(b)該式(I)化合物係
Figure 109113028-A0202-12-0012-5
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
各X獨立地係CR7；
Ra、Rb、及Rc係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基、及C3-C4環烷基；
Rd係氫或氟基；
R4係氫、C1-C3烷基、或C3-C4環烷基；
R5係氫；
R6係選自由下列所組成之群組：C2-C6烷基、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R8、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R9、及可選地含有一或多個雜原子之3至7員單環或多環飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環或C2-C6烷基可選地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-OH、氟基、側氧基、R9、R10、及可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R7係氫、-CN、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、可選地經甲氧基取代之C1-C3烷基、C2-C3烯基、或C3-C4環烷基；
R8係可選地含有一或多個雜原子之3至7員飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環可選地經下列取代：一或多個可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R9係C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(=O)-OR11、或-C(=O)-N(R11)2；
R10係-CN、-OH、氟基、-CHF2、-CH2F、或-CF3；且
R11係氫或C1-C3烷基。
本文亦提供一種組成物，其包含RNAi組分及式(I)化合物，其中
(a)該RNAi組分包含
(i)第一RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、及SEQ ID NO：7，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、及SEQ ID NO：15；及
(ii)第二RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：8及SEQ ID NO：9，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、及SEQ ID NO：19；且
(b)該式(I)化合物係
Figure 109113028-A0202-12-0014-6
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
各X獨立地係CR7；
Ra、Rb、及Rc係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟基、溴基、氯基、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基、及C3-C4環烷基；
Rd係氫或氟基；
R4係氫、C1-C3烷基、或C3-C4環烷基；
R5係氫；
R6係選自由下列所組成之群組：C2-C6烷基、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R8、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R9、及可選地含有一或多個雜原子之3至7員單環或多環飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環或C2-C6烷基可選地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-OH、氟基、側氧基、R9、R10、及可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R7係氫、-CN、氟基、氯基、溴基、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、可選地經甲氧基取代之C1-C3烷基、C2-C3烯基、或C3-C4環烷基；
R8係可選地含有一或多個雜原子之3至7員飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環可選地經下列取代：一或多個可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R9係C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(=O)-OR11、或-C(=O)-N(R11)2；
R10係-CN、-OH、氟基、-CHF2、-CH2F、或-CF3；且
R11係氫或C1-C3烷基。
本文亦提供一種在製造用於治療B型肝炎病毒所造成之對象病毒感染之藥劑上有效量的RNAi組分及式(I)化合物，其中：
(a)該RNAi組分包含
(i)第一RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、及SEQ ID NO：7，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、及SEQ ID NO：15；及
(ii)第二RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：8及SEQ ID NO：9，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、及SEQ ID NO：19；且
(b)該式(I)化合物係
Figure 109113028-A0202-12-0016-7
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
各X獨立地係CR7；
Ra、Rb、及Rc係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基、及C3-C4環烷基；
Rd係氫或氟基；
R4係氫、C1-C3烷基、或C3-C4環烷基；
R5係氫；
R6係選自由下列所組成之群組：C2-C6烷基、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R8、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R9、及可選地含有一或多個雜原子之3至7員單環或多環飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環或C2-C6烷基可選地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-OH、氟基、側氧基、R9、R10、及可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R7係氫、-CN、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、可選地經甲氧基取代之C1-C3烷基、C2-C3烯基、或C3-C4環烷基；
R8係可選地含有一或多個雜原子之3至7員飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環可選地經下列取代：一或多個可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R9係C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(=O)-OR11、或-C(=O)-N(R11)2；
R10係-CN、-OH、氟基、-CHF2、-CH2F、或-CF3；且
R11係氫或C1-C3烷基。
〔圖1〕顯示CHB患者(實例1的群組12)自第1天至第29天的個別HBsAg變化，患者接受(1)200mg RNAi組分、(2)每日250mg化合物A、及(3)NA。在第1天給予患者單次皮下劑量的RNAi組分。各線表示一名個別CHB患者。
〔圖2〕顯示CHB患者(實例1的群組12)自第1天至第29天的平均log HBsAg變化，患者接受(1)200mg RNAi組分、(2)每日250mg化合物A、及(3)NA。在第1天給予患者單次皮下劑量的RNAi組分。
〔圖3A〕至〔圖3C〕顯示CHB患者(實例1的群組12)自第1天至第85天(圖3A)、第1天至第168天(圖3B)、或第1天至第336天(圖3C)的個別HBsAg變化，患者接受(1)200mg RNAi組分、(2)每日250mg化合物A、及(3)NA。在第1、29、及57天給予患者三次皮下劑量的RNAi組分。各線表示一名個別CHB患者。虛線表示HBeAg陽性患者。
〔圖4〕顯示CHB患者(實例1的群組12)自第1天至第85天的平均log HBsAg變化，患者接受(1)200mg RNAi組分、(2)每日250mg化合物A、及(3)NA。在第1、29、及57天給予患者三次皮下劑量的RNAi組分。N代表患者數目，患者的數據係在對應時間進行分析。
〔圖5A〕至〔圖5C〕顯示CHB患者(實例1的群組12)自第1天至第113天(圖5A)、第1天至第168天(圖5B)、或第1天至第336天(圖5C)的個別HBsAg 變化，患者接受(1)200mg RNAi組分、(2)每日250mg化合物A、及(3)NA。在第1、29、及57天給予患者三次皮下劑量的RNAi組分。各線表示一名個別CHB患者。
〔圖6〕顯示CHB患者(實例1的群組12)自第1天至第113天的平均HBsAg及log HBsAg變化，患者接受(1)200mg RNAi組分、(2)每日250mg化合物A、及(3)NA。在第1、29、及57天給予患者三次皮下劑量的RNAi組分。
〔圖7〕顯示CHB患者(實例1的群組12)在第113天的個別HBsAg降低幅度，患者接受(1)200mg RNAi組分、(2)每日250mg化合物A、及(3)NA。在第1、29、及57天給予患者三次皮下劑量的RNAi組分。各圓點表示一名個別CHB患者。具有箭頭的圓點指示HBeAg陽性患者。不具箭頭的圓點指示HBeAg陰性患者。
〔圖8A〕至〔圖8D〕顯示CHB患者(實例1的群組12)自第1天至第113天的個別HBV DNA、HBV RNA、HBeAg、及HBcrAg變化，患者接受(1)200mg RNAi組分、(2)每日250mg化合物A、及(3)NA。在第1、29、及57天給予患者三次皮下劑量的RNAi組分。各線表示一名個別CHB患者。
〔圖9〕分別顯示實例1的群組1b、1c、2b、3b、4b、及5b之CHB患者自第1天至第113天的平均HBsAg變化。以下列之量，在第1、29、及57天給予患者三次皮下劑量的RNAi組分：25mg(群組1b)、50mg(群組1c)、100mg(群組2b)、200mg(群組3b)、300mg(群組4b)、或400mg(群組5b)。每天給予所有患者NA。
〔圖10〕顯示實例1的群組1b、1c、2b、3b、4b、及5b之所有患者在第113天與第1天相比的平均及個別HBsAg變化。具有箭頭的圓點指示HBeAg陽性患者。不具箭頭的圓點指示HBeAg陰性患者。
〔圖11A〕至〔圖11D〕分別顯示實例1的群組1b、1c、2b、3b、4b、及5b之CHB患者自第1天至第113天的個別HBV DNA、HBV RNA、HBeAg、及HBcrAg變化。以下列之量，在第1、29、及57天給予患者三次皮下劑量的RNAi組分：25mg(群組1b)、50mg(群組1c)、100mg(群組2b)、200mg(群組3b)、300mg(群組4b)、或400mg(群組5b)。此外，每天給予所有患者NA。各線表示一名個別CHB患者。
[相關申請案之交互參照]
本申請案主張下列之優先權：2019年4月18日申請之美國臨時專利申請案序號第62/836,069號；2019年5月24日申請之美國臨時專利申請案序號第62/852,743號；2019年8月9日申請之PCT專利申請案第PCT/US2019/046035號；及2019年11月7日申請之美國臨時專利申請案序號第62/932,332號；其等之各者之內容全文以引用方式併入本文中。
提出以下實施方式以使所屬技術領域中具有通常知識者能夠製造並使用各種實施例。具體組成物、技術、及應用之說明僅作為實例提供。對所屬技術領域中具有通常知識者而言，本文所述之實例的各種修改將係顯而易見的，且本文所定義之一般原理可應用於其他實例及應用，而不悖離各種實施例之精神及範疇。因此，各種實施例不意欲限於本文所述及所示之實例，但應符合與申請專利範圍一致之範疇。
定義
除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學用語皆具有與本揭露所屬之技術領域中具有通常知識者所共同理解的相同含義。本文所引用之所有專利、申請案、公開之申請案、及其他出版物之全文均以引用方式併入本文中。若此節所提出之定義集與以引用方式併入本文中之專利、申請案、或其他出版物所提出之定義相反或不一致，則此節所提出之定義優先於以引用方式併入本文中之定義。
本文及隨附之申請專利範圍中所使用之單數形式「一(a/an)」及「該(the)」皆包括複數指稱，除非上下文另有明確規定。還應注意的是，申請專利範圍可撰寫成排除任何可選的元素。因此，此陳述係意欲作為在敘述請求項元素時連結使用排他性用語(諸如「僅(solely)」、「只(only)」、及類似者)、或使用「負面(negative)」限制的前置基礎。
如本文中所使用，用語「包括(including)」、「含有(containing)」、及「包含(comprising)」係以其開放的、非限制性的意義使用。
「烷基(alkyl)」涵蓋直鏈及支鏈碳鏈，其具有指示數目的碳原子，例如1至20個碳原子、或1至8個碳原子、或1至6個碳原子。例如，C1-6烷基涵蓋1至6個碳原子之直鏈及支鏈烷基。當命名了具有特定碳數之烷基殘基時，則意欲涵蓋所有具有該碳數之支鏈及直鏈版本；因此，例如，「丙基」包括正丙基及異丙基；且「丁基」包括正丁基、二級丁基、異丁基、及三級丁基。烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、及3-甲基戊基。
當給定了值的範圍(例如，C1-6烷基)時，則包括該範圍內的各值以及所有其間範圍。例如，「C1-6烷基」包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、 C1-6、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C1-5、C2-5、C3-5、C4-5、C1-4、C2-4、C3-4、C1-3、C2-3、及C1-2烷基。
「烯基(alkenyl)」係指具有下列的不飽和支鏈或直鏈烷基：指示數目的碳原子(例如2至8個、或2至6個碳原子)及至少一個碳-碳雙鍵。該基團可為(多個)雙鍵之順式或反式構形(Z或E構形)。烯基包括但不限於乙烯基、丙烯基(例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基)、及丁烯基(例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基)。
「炔基(alkynyl)」係指具有下列的不飽和支鏈或直鏈烷基：指示數目的碳原子(例如2至8個或2至6個碳原子)及至少一個碳-碳參鍵。炔基包括但不限於乙炔基、丙炔基(例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基)、及丁炔基(例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基)。
「環烷基(cycloalkyl)」指示非芳族的完全飽和碳環，其具有指示數目的碳原子，例如3至10個、或3至8個、或3至6個環碳原子。環烷基可係單環或多環(例如雙環、三環)。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、及環己基、以及橋聯環及籠狀環基團(例如，降莰烷、雙環[2.2.2]辛烷)。此外，多環環烷基的一個環可係芳族，前提是多環環烷基係經由非芳族碳與母結構結合。例如，1,2,3,4-四氫萘-1-基(其中該部分係經由非芳族碳原子與母結構結合)係環烷基，而未將1,2,3,4-四氫萘-5-基(其中該部分係經由芳族碳原子與母結構結合)視為環烷基。由稠合至芳族環的環烷基組成之多環環烷基的實例係描述於下。
「芳基(aryl)」指示芳族碳環，其具有指示數目的碳原子，例如6至12個或6至10個環碳原子。芳基可係單環或多環(例如雙環、三環)。在一些情況下，多環芳基之兩環皆係芳族(例如萘基)。在其他情況下，多環芳基可包括稠合至芳族環的非芳族環，前提是該多環芳基係經由該芳族環中之原子結合至母結構。因此，將1,2,3,4-四氫萘-5-基(其中該部分係經由芳族碳原子與母結構結合)視為芳基，而未將1,2,3,4-四氫萘-1-基(其中該部分係經由非芳族碳原子與母結構結合)視為芳基。同樣地，將1,2,3,4-四氫喹啉-8-基(其中該部分係經由芳族碳原子與母結構結合)視為芳基，而未將1,2,3,4-四氫喹啉-1-基(其中該部分係經由非芳族氮原子與母結構結合)視為芳基。然而，用語「芳基(aryl)」不涵蓋或重疊於「雜芳基(heteroaryl)」(如本文所定義)，無論附接點為何(例如喹啉-5-基及喹啉-2-基兩者皆係雜芳基)。在一些情況下，芳基係苯基或萘基。在某些情況下，芳基係苯基。包含稠合至非芳族環的芳族碳環之芳基的額外實例係描述於下。
「雜芳基(heteroaryl)」指示符合以下條件的芳族環(例如5至12員、或5至10員雜芳基)：含有指示數目的由一或多個雜原子(例如1、2、3、或4個雜原子)組成之原子，該雜原子係選自N、O、及S；且其餘環原子係碳。雜芳基不含有相鄰的S原子及O原子。在一些實施例中，雜芳基中之S原子及O原子總數不大於2。在一些實施例中，雜芳基中之S原子及O原子總數不大於1。除非另有指示，視價數允許，雜芳基可藉由碳原子或氮原子與母結構結合。例如，「吡啶基」包括2-吡啶基、3-吡啶基、及4-吡啶基，且「吡咯基」包括1-吡咯基、2-吡咯基、及3-吡咯基。
在一些情況下，雜芳基係單環。實例包括吡咯、吡唑、咪唑、三唑(例如1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,4-三唑)、四唑、呋喃、異
Figure 109113028-A0202-12-0022-52
唑、
Figure 109113028-A0202-12-0022-53
唑、
Figure 109113028-A0202-12-0023-54
二唑(例如1,2,3-
Figure 109113028-A0202-12-0023-55
二唑、1,2,4-
Figure 109113028-A0202-12-0023-56
二唑、1,3,4-
Figure 109113028-A0202-12-0023-57
二唑)、噻吩、異噻唑、噻唑、噻二唑(例如1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑)、吡啶、嗒
Figure 109113028-A0202-12-0023-58
、嘧啶、吡
Figure 109113028-A0202-12-0023-59
、三
Figure 109113028-A0202-12-0023-61
(例如1,2,4-三
Figure 109113028-A0202-12-0023-62
、1,3,5-三
Figure 109113028-A0202-12-0023-63
)、及四
Figure 109113028-A0202-12-0023-65
。
如本文中所使用，用語「3至7員單環或多環飽和環(3-7 membered mono or polycyclic saturated ring)」意指具有3、4、5、6、或7個碳原子之飽和環烴，且其係通用於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、及環庚基(單環)、及具有2或更多個飽和環(具有至多7個碳原子)之稠環系或螺環系(多環)。此類飽和環可選地含有一或多個雜原子，使得至少一個碳原子係由雜原子置換，該雜原子係選自N、O、及S，具體選自N及O。實例包括氧呾、四氫-2H-哌喃基、哌啶基、四氫-呋喃基、嗎啉基、硫雜環戊烷1,1-二氧化物(thiolane 1,1-dioxide)、及吡咯啶基。較佳的是具有3或4個碳原子及1個氧原子之飽和環狀烴。實例包括氧呾、及四氫呋喃基。
用語「經取代(substituted)」意指指定基團或部分帶有一或多個取代基，該取代基包括但不限於諸如下列之取代基：烷氧基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、羰基烷氧基、醯胺基、胺基、胺醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、芳氧基、氰基、疊氮基、鹵基、羥基、硝基、羧基、硫醇基、硫烷基、烷基、烯基、炔基、雜環基、芳烷基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、側氧基、及類似者。用語「未經取代(unsubstituted)」意指指定基團不帶有取代基。當用語「經取代(substituted)」係用來描述結構性系統時，該取代應發生在該系統上任何價數允許的位置。當基團或部分帶有多於一個取代基時，應了解該等取代基可彼此相同或不同。在一些實施例中，經取代之基團或部分帶有一至五個取代基。在一些實施例中，經取代之基團或部分帶有一個取代基。在一些實施例中，經取代之基團或部分帶 有兩個取代基。在一些實施例中，經取代之基團或部分帶有三個取代基。在一些實施例中，經取代之基團或部分帶有四個取代基。在一些實施例中，經取代之基團或部分帶有五個取代基。
「可選的(optional)」或「可選地(optionally)」所意指的是隨後描述的事件或情形可發生或可不發生，且該描述包括該事件或情形會發生的情況、及該事件或情形不會發生的情況。例如，「可選地經取代之烷基(optionally substituted alkyl)」涵蓋如本文所定義之「烷基」及「經取代之烷基」兩者。所屬技術領域中具有通常知識者將了解，就含有一或多個取代基之任何基團而言，此類基團不意欲引入在空間上不實際、合成上不可行、且/或本質上不穩定之任何取代或取代模式。亦將了解到，當基團或部分可選地經取代時，本揭露包括其中基團或部分經取代之實施例、及其中基團或部分未經取代之實施例兩者。
用語「醫藥上可接受的載劑(pharmaceutically acceptable carrier)」或「醫藥上可接受的賦形劑(pharmaceutically acceptable excipient)」包括任何及所有溶劑、分散介質、塗層、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑、及類似者。此類用於醫藥活性物質之介質及劑的使用係所屬技術領域中熟知的。除非任何習知介質或劑與活性成分不相容，否則考慮將其用於醫藥組成物中。亦可將補充性活性成分摻入醫藥組成物中。
用語「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指已知不具毒性且常用於醫藥文獻的任何本文中之化合物之鹽。在一些實施例中，化合物之醫藥上可接受之鹽保留本文所述之化合物之生物有效性，且不是在生物上或其他方面上非所欲的。醫藥上可接受之鹽之實例可見於Berge et al.,Pharmaceutical Salts,J.Pharmaceutical Sciences,January 1977,66(1),1-19.。醫藥 上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成。可衍生鹽之無機酸包括(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、及磷酸。可衍生鹽之有機酸包括(例如)乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、蘋果酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、p-甲苯磺酸、硬脂酸、及水楊酸。醫藥上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。可衍生鹽之無機鹼包括(例如)鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、及鋁。可衍生鹽之有機鹼包括(例如)一級胺、二級胺、及三級胺；經取代之胺，其包括天然存在的經取代之胺；環胺；及鹼性離子交換樹脂。有機鹼之實例包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、及乙醇胺。在一些實施例中，醫藥上可接受之鹼加成鹽係選自銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽、及鎂鹽。
用語「患者(patient)」及「對象(subject)」係指動物，諸如哺乳動物、鳥、或魚。在一些實施例中，患者或對象係哺乳動物。哺乳動物包括(例如)小鼠、大鼠、狗、貓、豬、綿羊、馬、牛、及人類。在一些實施例中，患者或對象係人類，例如已係或將係治療、觀察、或實驗的目標之人類。本文所述之化合物、組成物、及方法可用於人類療法及獸醫應用兩者。
「溶劑合物(solvate)」係藉由溶劑與化合物之交互作用形成。合適的溶劑包括(例如)水及醇(例如乙醇)。溶劑合物包括水合物，水合物具有任何的化合物與水之比率，諸如單水合物、二水合物、及半水合物。
用語「治療有效量(therapeutically effective amount)」或「有效量(effective amount)」係指當向需要治療之患者投予時，本文所揭示及/或所描述之化合物足以影響該治療的量(如本文所定義)。化合物的治療有效量可係足以回應於心臟肌節調節而治療疾病的量。治療有效量將取決於下列而有所變 化：例如，接受治療的對象及疾病病況、對象的體重及年齡、疾病病況的嚴重性、具體化合物、待遵循的給藥方案、投予時機、投予方式，以上所有皆可由所屬技術領域中具有通常知識者輕易判定。治療有效量可以實驗方式確定，例如藉由檢定化學實體的血液濃度，或者理論上，藉由計算生體可用率。
除非另有指示，本文中所揭示及/或描述之化合物包括所有可能的鏡像異構物、非鏡像異構物、內消旋異構物、及其他立體異構形式(包括外消旋混合物、光學上純的形式、及其中間物混合物)。鏡像異構物、非鏡像異構物、內消旋異構物、及其他立體異構形式可使用掌性合成組元(synthon)或掌性試劑製備，或者使用習知技術解析。除非另有指定，當本文所揭示及/或描述之化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對稱中心時，意欲該等化合物包括E異構物及Z異構物兩者。當本文所述之化合物含有能夠進行互變異構作用的部分時(除非另有指定)，意欲該等化合物包括所有可能的互變異構物。
本發明之化合物及中間物之純立體異構形式可藉由應用所屬技術領域已知程序來獲得。例如，鏡像異構物可藉由下列彼此分離：彼等之非鏡像異構鹽(利用光學活性酸或鹼)的選擇性結晶作用。其實例係酒石酸、二苯甲醯基-酒石酸、二甲苯甲醯基酒石酸(ditoluoyltartaric acid)、及樟腦磺酸。替代地，鏡像異構物可藉由使用掌性固定相之層析技術分離。該純立體化學異構形式亦可衍生自適當起始材料之對應純立體化學異構形式，前提是反應的發生具立體特異性(stereospecifically)。較佳的是，如果特定立體異構物係所欲的，則該化合物將藉由立體特異性的製備方法合成。此等方法將有利地採用鏡像異構上純的起始材料。
苯基上的指示位置(例如鄰位、間位、及/或對位)係相對於連接苯基與主結構的鍵指示。有關對位R2的位置之實例，位置係相對於連接至主結構的氮(*)指示：
Figure 109113028-A0202-12-0027-8
。當任何變數(例如鹵素或C1-4烷基)在任 何成分中發生多於一次時，各定義係獨立的。
組合
本文提供一種有效量的RNAi組分與殼體組裝調節劑(CAM)或其醫藥上可接受之鹽的組合。
CAM化合物
在一些實施例中，CAM係式(I)化合物：
Figure 109113028-A0202-12-0027-9
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
各X獨立地係CR7；
Ra、Rb、及Rc係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基、及C3-C4環烷基；
Rd係氫或氟基；
R4係氫、C1-C3烷基、或C3-C4環烷基；
R5係氫；
R6係選自由下列所組成之群組：C2-C6烷基、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R8、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R9、及可選地含有一或多個雜原子之3至7員單環或多環飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環或C2-C6烷基可選地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、- OH、氟基、側氧基、R9、R10、及可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R7係氫、-CN、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、可選地經甲氧基取代之C1-C3烷基、C2-C3烯基、或C3-C4環烷基；
R8係可選地含有一或多個雜原子之3至7員飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環可選地經下列取代：一或多個可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R9係C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(=O)-OR11、或-C(=O)-N(R11)2；
R10係-CN、-OH、氟基、-CHF2、-CH2F、或-CF3；且
R11係氫或C1-C3烷基。
在式(I)化合物之一些實施例中，Ra、Rb、及Rc獨立地係氫、氟基、溴基、氯基、或CN。在式(I)化合物之一些實施例中，R4係C1-C3烷基。在式(I)化合物之一些實施例中，R4係甲基。在式(I)之化合物之一些實施例中，R6係C2-C6烷基，其可選地經下列中之一或多者取代：-OH、氟基、或可選地經R10取代之C1-C4烷基。在式(I)化合物之一些實施例中，R6係經一或多個氟基取代之C2-C6烷基。在式(I)化合物之一些實施例中，各R7獨立地係氫、鹵素、或甲基。在式(I)化合物之一些實施例中，至少一個R7係氫。
在進一步態樣中，CAM化合物係式(IA)化合物
Figure 109113028-A0202-12-0029-10
或其立體異構物或互變異構形式，其中：
各X獨立地係CR7；
Ra、Rb、及Rc係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟基、溴基、氯基、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基、及C3-C4環烷基；
R4係氫、C1-C3烷基、或C3-C4環烷基；
R5係氫；
R6係選自由下列所組成之群組：C2-C6烷基、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R8、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R9、及可選地含有一或多個雜原子之3至7員單環或多環飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環或C2-C6烷基可選地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-OH、氟基、側氧基、R9、R10、及可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R7係氫、-CN、氟基、氯基、溴基、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、C1-C3烷基、或C3-C4環烷基；
R8表示可選地含有一或多個雜原子之3至7員飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環可選地經下列取代：一或多個可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R9係C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(=O)-OR11、或-C(=O)-N(R11)2；
R10係-CN、-OH、氟基、-CHF2、-CH2F、或-CF3；
R11係氫或C1-C3烷基；
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一個實施例中，CAM化合物係式(IC)化合物
Figure 109113028-A0202-12-0030-11
或其立體異構物或互變異構形式，其中：
X係CR7；
Ra、Rb、及Rc係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟基、溴基、氯基、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基、及C3-C4環烷基；
R4係氫、C1-C3烷基、或C3-C4環烷基；
R5係氫；
R6係選自由下列所組成之群組：C2-C6烷基、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R8、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R9、及可選地含有一或多個雜原子之3至7員單環或多環飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環或C2-C6烷基可選地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-OH、氟基、側氧基、R9、R10、及可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R7係氫、-CN、氟基、氯基、溴基、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、C1-C3烷基、或C3-C4環烷基；
R8係可選地含有一或多個雜原子之3至7員飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環可選地經下列取代：一或多個可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R9係C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(=O)-OR11、或-C(=O)-N(R11)2；
R10係-CN、-OH、氟基、-CHF2、-CH2F、或-CF3；
R11係氫或C1-C3烷基；
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在式(IA)或(IC)之化合物之一些實施例中，Ra、Rb、及Rc係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟基、溴基、氯基、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、及C1-C3烷基。在式(IA)或(IC)之化合物之一些實施例中，R4係氫或甲基，且R5係氫。在式(IA)或(IC)之化合物之一些實施例中，R6係選自由C2-C6烷基及可選地含有一或多個雜原子之3至7員飽和環所組成之群組，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環或C2-C6烷基可選地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-OH、氟基、側氧基、R9、R10、及可選地經R10取代之C1-C4烷基。在式(IA)或(IC)之化合物之一些實施例中，R7係氫、-CN、氟基、氯基、溴基、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、或甲基。在式(IA)或(IC)之化合物之一些實施例中，R9係C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(=O)-OR11、或-C(=O)-N(R11)2。在式(IA)或(IC)之化合物之一些實施例中，R10係-CN、-OH、氟基、-CHF2、-CH2F、或-CF3，且R11係氫或C1-C3烷基。
在式(IA)或(IC)之化合物之一些實施例中，Ra、Rb、及Rc獨立地係氫、氟基、溴基、氯基、或CN。在式(IA)或(IC)之化合物之一些實施例中，R4係C1-C3烷基。在式(IA)或(IC)之化合物之一些實施例中，R4係甲基。在式(IA)或(IC)之化合物之一些實施例中，R6係C2-C6烷基，其可選地經下列中之一或多者取代：-OH、氟基、或可選地經R10取代之C1-C4烷基。在式(IA)或(IC)之化合物之一些實施例中，R6係經一或多個氟基取代之C2-C6烷基。在式(IA)或(IC)之化合物之一些實施例中，各R7獨立地係氫、鹵素、或甲基。在式(IA)或(IC)之化合物之一些實施例中，至少一個R7係氫。
本發明之另一實施例係關於式(I)、(IA)、(IC)之化合物、或其任何子群(如任何其他實施例所提及)，其中下列限制中之一或多者適用：
(a)R4係C1-C3烷基，較佳的是甲基；R6係選自由可選地經一或多個氟基取代之C2-C6烷基所組成之群組；且R7係氫、氟基、氯基、或C1-C3烷基，較佳的是氫、氟基、氯基、或甲基。
(b)Rb係氫或氟基。
(c)Ra及Rc係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟基、氯基、-CN、及甲基。
(d)Rb係氫或氟基，且Ra及Rc係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟基、氯基、及-CN。
(e)R6含有可選地含有一個氧之3至7員飽和環，更具體而言，R6係含有一個氧之4或5員飽和環，此4或5員飽和環可選地經下列取代：可選地經R10取代之C1-C4烷基。
(f)R6包含可選地經一或多個氟基取代之支鏈C3-C6烷基；或其中R6包含C3-C6環烷基，其中此C3-C6環烷基經一或多個氟基取代或經下列取代：經一或多個氟基取代之C1-C4烷基；或其中R6包含C3-C6環烷基，其可選地經一或多個氟基取代且/或經下列取代：可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基。
(g)R6包含可選地經一或多個氟基取代之支鏈C3-C6烷基；或者R6包含C3-C6環烷基，其中此C3-C6環烷基經一或多個氟基取代或經下列取代：經一或多個氟基取代之C1-C4。更具體而言，R6係經一或多個氟基取代之支鏈C3-C6烷基。
(h)R4係C1-C3烷基，較佳的是甲基；R6係選自由可選地經一或多個氟基取代之C2-C6烷基所組成之群組；且R7係氫、氟基、氯基、或C1-C3烷基，較佳的是氫、氟基、氯基、或甲基。
在一些實施例中，式(IA)化合物係：
Figure 109113028-A0202-12-0033-12
或其立體異構物或互變異構形式，其中：
各X獨立地係CR7；
Ra、Rb、及Rc係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟基、溴基、氯基、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、及甲基；
R4係氫或C1-C3烷基；
R5係氫；
R6係選自由下列所組成之群組：C2-C6烷基、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R8、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R9、及可選地含有一或多個雜原子之3至7員單環或多環飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環或C2-C6烷基可選地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-OH、氟基、側氧基、R9、R10、及可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R7係氫、甲基、CN、氟基、或氯基；
R8係可選地含有一或多個雜原子之3至7員飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環可選地經下列取代：一或多個可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R9係C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(=O)-OR11、或-C(=O)-N(R11)2；
R10係-CN、-OH、氟基、-CHF2、-CH2F、或-CF3；
R11係氫或C1-C3烷基；
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，式(IA)化合物係：
Figure 109113028-A0202-12-0034-13
或其立體異構物或互變異構形式，其中：
各X獨立地係CR7；
Ra、Rb、及Rc係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟基、溴基、氯基、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、及甲基；
R4係氫或C1-C3烷基；
R5係氫；
R6係選自由下列所組成之群組：C2-C6烷基、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R8、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R9、及可選地含有一或多個雜原子之3至7員單環或多環飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環或C2-C6烷基可選地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-OH、氟基、側氧基、R9、R10、及可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R7係氫、甲基、氟基、或氯基；
R8係可選地含有一或多個雜原子之3至7員飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環可選地經下列取代：一或多個可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R9係C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(=O)-OR11、或-C(=O)-N(R11)2；
R10係-CN、-OH、氟基、-CHF2、-CH2F、或-CF3；
R11係氫或C1-C3烷基；
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在進一步態樣中，CAM化合物係式(I)化合物，其係：
Figure 109113028-A0202-12-0035-14
或其立體異構物或互變異構形式，其中：
各X獨立地係CR7；
Ra、Rb、及Rc係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟基、溴基、氯基、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、及甲基；
R4係氫或C1-C3烷基；
R5係氫；
R6係選自由下列所組成之群組：C2-C6烷基、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R8、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R9、及可選地含有一或多個雜原子之3至7員單環或多環飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環或C2-C6烷基可選地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-OH、氟基、側氧基、R9、R10、及可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R7係氫、甲基、氟基、或氯基；
R8係可選地含有一或多個雜原子之3至7員飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環可選地經下列取代：一或多個可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R9係C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(=O)-OR11或-C(=O)-N(R11)2
R10係-CN、-OH、氟基、-CHF2、-CH2F、或-CF3；
R11係氫或C1-C3烷基；
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在式(I)、(IA)、(IB)、或(IC)之化合物之一些實施例中，R4係甲基。在式(I)、(IA)、(IB)、或(IC)之化合物之一些實施例中，Rb係氫或氟基。在式(I)、(IA)、(IB)、或(IC)之化合物之一些實施例中，Ra及Rc係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟基、氯基、-CN、及甲基。較佳的是，Rb係氫或氟基，且Ra及Rc係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟基、氯基、及-CN。
在式(I)、(IA)、(IB)、或(IC)之化合物之一些實施例中，R6係選自由下列所組成之群組：C2-C6烷基、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R8、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R9、及可選地含有一或多個雜原子之3至7員飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環或C2-C6烷基可選地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-OH、氟基、側氧基、R9、R10、及可選地經R10取代之C1-C4烷基。在式(I)、(IA)、(IB)、或(IC)之化合物之一些實施例中，R6含有可選地含有一個氧之3至7員飽和環，更具體而言，R6係含有一個氧之5員飽和環，此5員飽和環可選地經下列取代：可選地經R10取代之C1-C4烷基。
在式(I)、(IA)、(IB)、或(IC)之化合物之一些實施例中，R6包含可選地經一或多個氟基取代之支鏈C3-C6烷基；或者R6包含C3-C6環烷基，其中此C3-C6環烷基經一或多個氟基取代或經下列取代：經一或多個氟基取代之C1-C4。在式(I)、(IA)、(IB)、或(IC)之化合物之一些實施例中，R6係經一或多個氟基取代之支鏈C3-C6烷基。
在式(I)、(IA)、(IB)、或(IC)之化合物之一些實施例中，Ra、Rb、及Rc獨立地係氫、氟基、溴基、氯基、或CN。在式(I)、(IA)、(IB)、或(IC)之化合物之一些實施例中，R4係C1-C3烷基。在式(I)、(IA)、(IB)、或(IC)之化合物之一些實施例中，R4係甲基。在式(I)、(IA)、(IB)、或(IC)之化合物之一些實施例中，R6係C2-C6烷基，其可選地經下列中之一或多者取代：-OH、氟基、或可選地經R10取代之C1-C4烷基。在式(I)、(IA)、(IB)、或(IC)之化合物之一些實施例中，R6係經一或多個氟基取代之C2-C6烷基。在式(I)、(IA)、(IB)、或(IC)之化合物之一些實施例中，各R7獨立地係氫、鹵素、或甲基。在式(IA)或(IC)之化合物之一些實施例中，至少一個R7係氫。
在進一步態樣中，CAM化合物係式(ID)化合物
Figure 109113028-A0202-12-0037-15
或其立體異構物或互變異構形式，其中：
各X獨立地係CR7；
R2係氫、CN、氯基、或氟基；
R1及R3係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟基、溴基、氯基、-CHF2、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、及甲基，其中若R1及R3中之一者係氯基或-OCF3，則R1、R2、及R3中最多一者係氫；
R4係氫或C1-C3烷基；
R5係氫；
R6係選自由下列所組成之群組：C2-C6烷基、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R8、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R9、及可選地含有一或多個雜原子之3至7員飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環或-C2-C6烷基可選地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-OH、氟基、側氧基、及可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R7係氫、甲基、氟基、或氯基；
R8係可選地含有一或多個雜原子之3至7員飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環可選地經下列取代：一 或多個可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R9係C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(=O)-OR11或-C(=O)-N(R11)2
R10係-CN、-OH、氟基、-CHF2、-CH2F、或-CF3；
R11係氫或C1-C3烷基；
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，式(ID)化合物係：
Figure 109113028-A0202-12-0038-16
或其立體異構物或互變異構形式，其中：
各X獨立地係CR7；
R2係氫、CN、或氟基；
R1及R3係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟基、溴基、氯基、-CHF2、-CH2F、-CF3、-CN、及甲基，其中若R1及R3中之一者係氯基，則R1、R2、及R3中最多一者係氫；
R4係氫或C1-C3烷基；
R5係氫；
R6係選自由下列所組成之群組：C2-C6烷基、C1-C4烷基-R8、C1-C4烷基-R9、及可選地含有一或多個雜原子之3至7員飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環或-C2-C6烷基可選地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-OH、氟基、側氧基、及可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R7係氫、甲基、氟基、或氯基；
R8係可選地含有一或多個雜原子之3至7員飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環可選地經下列取代：一或多個可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R9係-C(=O)-OR11或-C(=O)-N(R11)2；
R10係-CN、-OH、氟基、-CHF2、-CH2F、或-CF3；且
R11係氫或C1-C3烷基。
在一些實施例中，式(ID)化合物係：
Figure 109113028-A0202-12-0039-316
或其立體異構物或互變異構形式，其中：
各X獨立地係CR7；
R2係氫或氟基；
R1及R3係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟基、溴基、氯基、CHF2、CH2F、CF3、及甲基，其中R1、R2、及R3中最多一者係氫；
R4係氫或甲基；
R5係氫；
R6係選自由下列所組成之群組：C2-C6烷基、C1-C3烷基-R8、及可選地含有一或多個雜原子之3至7員飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環或C2-C6烷基可選地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、OH、氟基、及C1-C4烷基；
R7係氫、甲基、氟基、或氯基；
R8係可選地含有一或多個雜原子之3至7員飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組。
在式(ID)化合物之一些實施例中，至少一個X係CH。在式(ID)化合物之一些實施例中，Ra、Rb、及Rc獨立地係氫、氟基、溴基、氯基、或CN。在式(ID)化合物之一些實施例中，R4係C1-C3烷基。在式(ID)化合物之一些實施例中，R4係甲基。在式(ID)之化合物之一些實施例中，R6係C2-C6烷基，其可選地經下列中之一或多者取代：-OH、氟基、或可選地經R10取代之C1-C4烷基。在式(ID)化合物之一些實施例中，R6係經一或多個氟基取代之C2-C6烷基。在式(ID)化合物之一些實施例中，各R7獨立地係氫、鹵素、或甲基。在式(ID)化合物之一些實施例中，至少一個R7係氫。
在另一態樣中，CAM化合物係式(Ia)化合物：
Figure 109113028-A0202-12-0040-317
或其立體異構物或互變異構形式，其中：
R2係氫、CN、或氟基；
R1及R3係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟基、溴基、氯基、-CHF2、-CH2F、-CF3、-CN、及甲基，其中
若R1及R3中之一者係氯基，則R1、R2、及R3中最多一者係氫；
R4係氫或C1-C3烷基；
R5係氫；
R6係選自由下列所組成之群組：C2-C6烷基、C1-C4烷基-R8、C1-C4烷基-R9、及可選地含有一或多個雜原子之3至7員飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環或-C2-C6烷基可選地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-OH、氟基、側氧基、及可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R7係氫、甲基、氟基、或氯基；
R8係可選地含有一或多個雜原子之3至7員飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環可選地經下列取代：一或多個可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R9係-C(=O)-OR11或-C(=O)-N(R11)2
R10係-CN、-OH、氟基、-CHF2、-CH2F、或-CF3；
R11係氫或C1-C3烷基；
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，式(ID)化合物係：
Figure 109113028-A0202-12-0041-20
或其立體異構物或互變異構形式，其中：
R2係氫或氟基；
R1及R3係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟基、CHF2、CH2F、CF3、及甲基，其中R1、R2、及R3中最多一者係氫；
R4係氫或甲基；
R5係氫；
R6係選自由C2-C6烷基及可選地含有一或多個雜原子之3至7員飽和環所組成之群組，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環或C1-C6烷基可選地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、OH、及C1-C4烷基。
在另一態樣中，CAM化合物係式(II)化合物：
Figure 109113028-A0202-12-0042-21
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
各X獨立地係CR7；
Ra、Rb、及Rc係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基、及C3-C4環烷基；
R4係氫或C1-C3烷基；
R6係選自由C2-C6烷基及可選地含有一或多個雜原子之3至7員單環或多環飽和環所組成之群組，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，其中該C2-C6烷基或該3至7員飽和環可選地經一或多個取代基取代，該一或 多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-OH、氟基、及可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R7係氫、鹵素、或C1-C3烷基；且
R10係-CN、-OH、氟基、-CHF2、-CH2F、或-CF3。
在式(II)化合物之一些實施例中，Ra、Rb、及Rc獨立地係氫、氟基、溴基、氯基、或CN。在式(II)化合物之一些實施例中，R4係C1-C3烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，R4係甲基。在式(II)化合物之一些實施例中，R6係C2-C6烷基，其可選地經下列中之一或多者取代：-OH、氟基、或可選地經R10取代之C1-C4烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，R6係經一或多個氟基取代之C2-C6烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，各R7獨立地係氫、鹵素、或甲基。在式(II)化合物之一些實施例中，至少一個R7係氫。
在一些實施例中，式(ID)化合物係式(III)化合物：
Figure 109113028-A0202-12-0043-23
，其中R1至R6係如式(ID)中所定義。
在一些實施例中，式(ID)化合物係式(IV)化合物：
Figure 109113028-A0202-12-0043-22
，其中R1、R2、R4至R6係如式(ID)中所定義。
在式(III)及(IV)之化合物之一些實施例中，R2係氫、CN、或氟基。在式(III)及(IV)之化合物之一些實施例中，R1係獨立地選自由下列所組成之群組：氟基、溴基、氯基、-CHF2、-CH2F、-CF3、-CN、及甲基，其中若R1係氯基，則R2不是氫。在式(III)及(IV)之化合物之一些實施例中，R4係氫或C1-C3 烷基；R5係氫；且R6係選自由下列所組成之群組：C2-C6烷基、C1-C4烷基-R8、C1-C4烷基-R9、及可選地含有一或多個雜原子之3至7員飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環或-C2-C6烷基可選地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-OH、氟基、側氧基、及可選地經R10取代之C1-C4烷基。在式(III)及(IV)之化合物之一些實施例中，R7係甲基、氟基、或氯基。在式(III)及(IV)之化合物之一些實施例中，R8係可選地含有一或多個雜原子之3至7員飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組。在式(III)及(IV)之化合物之一些實施例中，R9係-C(=O)-OR11或-C(=O)-N(R11)2。在式(III)及(IV)之化合物之一些實施例中，R10係-CN、氟基、-CHF2、-CH2F、或-CF3。在式(III)及(IV)之化合物之一些實施例中，R11係氫。
在式(I)至(IV)、(Ia)、(IB)、(IC)、或(ID)之化合物之一些實施例中，R1係選自溴基、氯基、氟基、或甲基，或是氟基或甲基。在式(I)至(IV)、(Ia)、(IB)、(IC)、或(ID)之化合物之一些實施例中，R1係選自氟基或甲基，且R1及R3中之至少一者係氟基。在式(I)至(IV)、(Ia)、(IB)、(IC)、或(ID)之化合物之一些實施例中，R1係選自氟基或甲基，且R1及R3中之至少一者係氟基，且另一個R1或R3係選自甲基、氟基、CHF2、CH2F、CF3、及甲基。在式(I)至(IV)、(Ia)、(IB)、(IC)、或(ID)之化合物之一些實施例中，R1、R2、及R3中之至少二者係鹵素，較佳的是溴基、氟基、或氯基，甚至更佳的是氟基或氯基。在式(I)至(IV)、(Ia)、(IB)、(IC)、或(ID)之化合物之一些實施例中，R1、R2、及R3之各者係鹵素，較佳的是溴基、氟基、或氯基，甚至更佳的是氟基或氯基。
在式(I)至(IV)、(Ia)、(IB)、(IC)、或(ID)之化合物之一些實施例中，R4係甲基或乙基，較佳的是甲基。在式(I)至(IV)、(Ia)、(IB)、(IC)、或(ID) 之化合物之一些實施例中，R6含有可選地含有一個氧之3至7員飽和環，R6較佳地係含有一個氧之5員飽和環。在式(I)至(IV)、(Ia)、(IB)、(IC)、或(ID)之化合物之一些實施例中，R6包含經一或多個氟基取代之C1-C4烷基。在式(I)至(IV)、(Ia)、(IB)、(IC)、或(ID)之化合物之一些實施例中，R6包含經一或多個氟基取代之支鏈C3-C6烷基；或者R6包含C3-C6環烷基，其中此C3-C6環烷基經一或多個氟基取代或經下列取代：經一或多個氟基取代之C1-C4。在式(I)至(IV)、(Ia)、(IB)、(IC)、或(ID)之化合物之一些實施例中，R6包含沒有氫取代基的碳原子。較佳的是，沒有氫取代基的碳直接附接至-N-SO2~部分之氮。
在式(I)至(IV)、(Ia)、(IB)、(IC)、或(ID)之化合物之一些實施例中，Ra、Rb、及Rc獨立地係氫、氟基、溴基、氯基、或CN。在式(I)至(IV)、(Ia)、(IB)、(IC)、或(ID)之化合物之一些實施例中，R4係C1-C3烷基。在式(I)至(IV)、(Ia)、(IB)、(IC)、或(ID)之化合物之一些實施例中，R4係甲基。在式(I)至(IV)、(Ia)、(IB)、(IC)、或(ID)之化合物之一些實施例中，R6係C2-C6烷基，其可選地經下列中之一或多者取代：-OH、氟基、或可選地經R10取代之C1-C4烷基。在式(I)至(IV)、(Ia)、(IB)、(IC)、或(ID)之化合物之一些實施例中，R6係經一或多個氟基取代之C2-C6烷基。在式(I)至(IV)、(Ia)、(IB)、(IC)、或(ID)之化合物之一些實施例中，各R7獨立地係氫、鹵素、或甲基。在式(I)至(IV)、(Ia)、(IB)、(IC)、或(ID)之化合物之一些實施例中，至少一個R7係氫。
亦預想到任何實施例之進一步組合會在本發明之範疇中。
在另一態樣中，CAM化合物係選自由下列所組成之群組：
Figure 109113028-A0202-12-0045-24
Figure 109113028-A0202-12-0046-25
Figure 109113028-A0202-12-0047-26
Figure 109113028-A0202-12-0048-27
Figure 109113028-A0202-12-0049-28
 或任何前述之醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本揭露之CAM化合物或其任何子群可呈醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的形式。在一些實施例中，化合物之醫藥上可接受之鹽保留本文所述之化合物之生物有效性，且不是在生物上或其他方面上非所欲的。醫藥上可接受之鹽之實例可見於Berge et al.,Pharmaceutical Salts,J.Pharmaceutical Sciences,January 1977,66(1),1-19.。醫藥上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成。可衍生鹽之無機酸包括(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、及磷酸。可衍生鹽之有機酸包括(例如)乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、蘋果酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、p-甲苯磺酸、硬脂酸、及水楊酸。醫藥上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。可衍生鹽之無機鹼包括(例如)鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、及鋁。可衍生鹽之有機鹼包括(例如)一級胺、二級胺、及三級胺；經取代之胺，其包括天然存在的經取代之胺；環胺；及鹼性離子交換樹脂。有機鹼之實例包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、及乙醇胺。在一些實施例中，醫藥上可接受之鹼加成鹽係選自銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽、及鎂鹽。
RNAi組分
在一個態樣中，RNAi組分包含一或多種RNAi劑。本文所揭示之各RNAi劑至少包括正義股及反義股。正義股及反義股可彼此部分、實質、或完全互補。本文所述之RNAi劑正義股及反義股的長度可各自為16至30個核苷酸。在一些實施例中，正義股及反義股的長度獨立地係17至26個核苷酸。在一些實施例中，正義股及反義股的長度獨立地係19至26個核苷酸。在一些實施例中，正義股及反義股的長度獨立地係21至26個核苷酸。在一些實施例中，正義股及反義股的長度獨立地係21至24個核苷酸。正義股及反義股可係相同長度或不同長度。本文所揭示之HBV RNAi劑已經過設計以包括與HBV基因體中之序列至少部分互補的反義股序列，該HBV基因體中序列係跨及大多數已知HBV血清型中的保留序列。本文所述之RNAi劑在遞送至表現HBV之細胞後，在體內或體外抑制一或多種HBV基因的表現。
RNAi劑包括：正義股(亦稱為過客股(passenger strand))，其包括第一序列；及反義股(亦稱為引導股(guide strand))，其包括第二序列。本文所述之HBV RNAi劑之正義股包括與HBV mRNA中之至少16個連續核苷酸之核苷酸序列具有至少約85%同一性的核心伸長。在一些實施例中，與HBV mRNA中之序列具有至少約85%同一性的正義股核心核苷酸伸長的長度係16、17、18、19、20、21、22、或23個核苷酸。HBV RNAi劑之反義股包含：在至少16個連續核苷酸之核心伸長上，與HBV mRNA中之序列及對應的正義股具有至少約85%互補性的核苷酸序列。在一些實施例中，與HBV mRNA中之序列或對應的正義股具有至少約85%互補性的反義股核心核苷酸序列的長度係16、17、18、19、20、21、22、或23個核苷酸。
在一些實施例中，RNAi組分包含：第一RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、及SEQ ID NO：7，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、及SEQ ID NO：15；或第二RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：8及SEQ ID NO：9，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、及SEQ ID NO：19。在一些實施例中，RNAi組分包含：第一RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、及SEQ ID NO：7，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、及SEQ ID NO：15；及第二RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：8及SEQ ID NO：9，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、及SEQ ID NO：19。
在一些實施例中，本文所揭示之第一RNAi劑及第二RNAi劑包含表1中的任何序列。
Figure 109113028-A0202-12-0051-29
Figure 109113028-A0202-12-0052-30
靶向基團
在一些實施例中，使用所屬技術領域中已知的任何寡核苷酸遞送技術，將RNAi劑遞送至目標細胞或組織。核酸遞送方法包括但不限於：藉由封裝於脂質體中；藉由離子電滲；或藉由摻入其他媒劑諸如水凝膠、環糊精、生物可降解奈米膠囊、及生物黏著性微球、蛋白質載體、或Dynamic Polyconjugates(DPC)(見例如WO 2000/053722、WO 2008/0022309、WO 2011/104169、及WO 2012/083185，其各自以引用之方式併入本文中)。在一些實施例中，將HBV RNAi劑遞送至目標細胞或組織，其藉由使RNAi劑共價鍵聯至靶向基團(targeting group)。在一些實施例中，靶向基團可包括細胞受體配體，諸如去唾液酸糖蛋白受體(asialoglycoprotein receptor,ASGPr)配體。在一些實施例中，ASGPr配體包括或由下列組成：半乳糖衍生物團簇。在一些實施例中，半乳糖衍生物團簇包括N-乙醯基-半乳糖胺(galactosamine)三聚體或N-乙醯基-半乳糖胺四聚體。在一些實施例中，半乳糖衍生物團簇係N-乙醯基-半乳糖胺三聚體或N-乙醯基-半乳糖胺四聚體。
靶向基團可鍵聯至HBV RNAi劑之正義股或反義股之3'或5'端。在一些實施例中，靶向基團係鍵聯至正義股之3'或5'端。在一些實施例中，靶向基團係鍵聯至正義股之5'端。在一些實施例中，靶向基團係經由連接子(linker)鍵聯至RNAi劑。
在一些實施例中，RNAi組分包含第一RNAi劑與第二RNAi劑之組合或混合物(cocktail)，該第一RNAi劑與該第二RNAi劑酸具有不同的核苷酸序列。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係各自分開且獨立地鍵聯至靶向基團。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係各自鍵聯至靶向 基團，該等靶向基團包含N-乙醯基-半乳糖胺。在一些實施例中，當組成物中包括第一RNAi劑及第二RNAi劑時，該等RNAi劑之各者係鍵聯至相同的靶向基團。在一些實施例中，當組成物中包括第一RNAi劑及第二RNAi劑時，該等RNAi劑之各者係鍵聯至不同的靶向基團，諸如具有不同化學結構之靶向基團。
在一些實施例中，靶向基團係在不使用額外連接子的條件下，鍵聯至第一RNAi劑及第二RNAi劑。在一些實施例中，靶向基團經設計而具有易於存在的連接子，以有利於鍵聯至第一RNAi劑或第二RNAi劑。在一些實施例中，當組成物中包括第一RNAi劑及第二RNAi劑時，可使用相同連接子將第一RNAi劑及第二RNAi劑鍵聯至靶向基團。在一些實施例中，當組成物中包括第一RNAi劑及第二RNAi劑時，可使用不同連接子將第一RNAi劑及第二RNAi劑鍵聯至靶向基團。
靶向基團及鍵聯基之實例係提供於表2中。非核苷酸基團可與正義股及/或反義股之3'及/或5'端共價鍵聯。在一些實施例中，第一RNAi劑或第二RNAi劑含有與正義股之3'及/或5'端鍵聯的非核苷酸基團。在一些實施例中，非核苷酸基團係鍵聯至第一RNAi劑或第二RNAi劑正義股之5'端。非核苷酸基團可經由連接子/鍵聯基直接或間接鍵聯至第一RNAi劑或第二RNAi劑。在一些實施例中，非核苷酸基團係經由不穩定、可切割、或可逆的鍵或連接子鍵聯至第一RNAi劑或第二RNAi劑。
靶向基團及鍵聯基包括下列，其化學結構係提供於下表2中：(PAZ)、(NAG13)、(NAG13)s、(NAG18)、(NAG18)s、(NAG24)、(NAG24)s、(NAG25)、(NAG25)s、(NAG26)、(NAG26)s、(NAG27)、(NAG27)s、(NAG28)、(NAG28)s、(NAG29)、(NAG29)s、(NAG30)、(NAG30)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG32)、(NAG32)s、(NAG33)、(NAG33)s、 (NAG34)、(NAG34)s、(NAG35)、(NAG35)s、(NAG36)、(NAG36)s、(NAG37)、(NAG37)s、(NAG38)、(NAG38)s、(NAG39)、(NAG39)s。各正義股及/或反義股可具有以上所列之任何靶向基團或鍵聯基、以及與序列之5’及/或3’端接合的其他靶向基團或鍵聯基。
Figure 109113028-A0202-12-0054-31
Figure 109113028-A0202-12-0055-32
Figure 109113028-A0202-12-0056-33
Figure 109113028-A0202-12-0057-34
Figure 109113028-A0202-12-0058-35
Figure 109113028-A0202-12-0059-36
Figure 109113028-A0202-12-0060-37
Figure 109113028-A0202-12-0061-38
Figure 109113028-A0202-12-0062-39
Figure 109113028-A0202-12-0063-40
Figure 109113028-A0202-12-0064-41
Figure 109113028-A0202-12-0065-42
Figure 109113028-A0202-12-0066-43
Figure 109113028-A0202-12-0067-44
Figure 109113028-A0202-12-0068-45
經修飾的核苷酸
在一些實施例中，第一RNAi劑或第二RNAi劑含有一或多個經修飾的核苷酸。如本文中所使用，「經修飾的核苷酸(modified nucleotide)」係核糖核苷酸(2’-羥基核苷酸)以外的核苷酸。在一些實施例中，至少50%(例如，至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少97%、至少98%、至少99%、或100%)的核苷酸係經修飾的核苷酸。如本文中所使用，經修飾的核苷酸包括但不限於：去氧核醣核苷酸、核苷酸模擬物、無鹼基核苷酸(在本文中以Ab表示)、經2’-修飾的核苷酸、3’至3’鍵聯(倒置)核苷酸(在本文中以invdN、invN、invn、invAb表示)、包含非天然鹼基之核苷酸、橋聯核苷酸、肽核酸(peptide nucleic acid,PNA)、2’,3’-斷核苷酸模擬物(解鎖核鹼基類似物(unlocked nucleobase analogue)，在本文中以NUNA或NUNA表示)、鎖核苷酸(locked nucleotide)(在本文中以NLNA或NLNA表示)、3’-O-甲氧基(2’核苷間鍵聯)核苷酸(在本文中以3’-OMen表示)、2'-F-阿糖核苷酸(2'-F-Arabino nucleotide)(在本文中以NfANA或NfANA表示)、5'-Me,2'-氟修飾的核苷酸(5'-Me,2'-fluoro nucleotide)(在本文中以5Me-Nf表示)、嗎啉基核苷酸、膦酸乙烯酯去氧核糖核苷酸(vinyl phosphonate deoxyribonucleotide)(在本文中 以vpdN表示)、含有膦酸乙烯酯之核苷酸、及含有膦酸環丙酯之核苷酸(cyclopropyl phosphonate containing nucleotide,cPrpN)。經2'-修飾的核苷酸(即在五員糖環之2'位置處具有羥基以外之基團的核苷酸)包括但不限於2'-O-甲基核苷酸(在本文中於核苷酸序列中以小寫字母「n」表示)、2'-去氧-2'-氟核苷酸(在本文中以Nf表示，亦在本文中以2'-氟核苷酸表示)、2'-去氧核苷酸(在本文中以dN表示)、2'-甲氧基乙基(2'-O-2-甲氧基乙基)核苷酸(在本文中以NM或2’-MOE表示)、2'-胺基核苷酸、及2'-烷基核苷酸。給定化合物之所有位置沒有必要進行均等修飾。反之，可將多於一個修飾併入第一RNAi劑或第二RNAi劑中或甚至併入其單一核苷酸中。RNAi劑正義股及反義股可藉由所屬技術領域中已知的方法合成及/或修飾。在一個核苷酸處之修飾係獨立於在另一個核苷酸處之修飾。
經修飾的核鹼基包括合成及天然核鹼基，諸如經5-取代的嘧啶、6-氮雜嘧啶、及經N-2、N-6、及O-6取代的嘌呤(例如2-胺基丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶、或5-丙炔基胞嘧啶)、5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羥基甲基胞嘧啶、黃嘌呤、次黃嘌呤、2-胺基腺嘌呤、腺嘌呤及鳥嘌呤之6-烷基(例如6-甲基、6-乙基、6-異丙基、或6-正丁基)衍生物、腺嘌呤及鳥嘌呤之2-烷基(例如2-甲基、2-乙基、2-異丙基、或2-正丁基)及其他烷基衍生物、2-硫尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶、2-硫代胞嘧啶、5-鹵代尿嘧啶、胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、6-偶氮胞嘧啶、6-偶氮胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(偽尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶、8-鹵基、8-胺基、8-氫硫基、8-硫烷基、8-羥基、及其他經8-取代的腺嘌呤及鳥嘌呤、5-鹵基(例如，5-溴基)、5-三氟甲基、及其他經5-取代的尿嘧啶及胞嘧啶、7-甲基鳥嘌呤及7-甲基腺嘌呤、8-氮雜鳥嘌呤及8-氮雜腺嘌呤、7-去氮鳥嘌呤、7-去氮腺嘌呤、3-去氮鳥嘌呤、及3-去氮腺嘌呤。
在一些實施例中，第一RNAi劑或第二RNAi劑之所有或實質上所有的核苷酸係經修飾的核苷酸。如本文中所使用，其中實質上所有存在的核苷酸係經修飾的核苷酸之RNAi劑，其係在正義股及反義股兩者中具有四或更少個(即，0、1、2、3、或4個)核苷酸為核糖核苷酸之RNAi劑。如本文中所使用，其中實質上所有存在的核苷酸係經修飾的核苷酸之正義股，其係在正義股中具有二或更少個(即，0、1、或2個)核苷酸為核糖核苷酸之正義股。如本文中所使用，其中實質上所有存在的核苷酸係經修飾的核苷酸之反義股，其係在正義股中具有二或更少個(即，0、1、或2個)核苷酸為核糖核苷酸之反義股。在一些實施例中，RNAi劑之一或多種核苷酸係核糖核苷酸。
經修飾的核苷間鍵聯
在一些實施例中，第一RNAi劑或第二RNAi劑之一或多個核苷酸係藉由非標準鍵聯或主鏈(即，經修飾的核苷間鍵聯或經修飾的主鏈)鍵聯。在一些實施例中，經修飾的核苷間鍵聯係含非磷酸酯之共價核苷間鍵聯。經修飾的核苷間鍵聯或主鏈包含但不限於：5’-硫代磷酸酯基(在本文中以小寫字母「s」表示)、掌性硫代磷酸酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、胺基烷基-磷酸三酯、膦酸烷基酯(例如膦酸甲酯或3'-伸烷基膦酸酯(3’-alkylene phosphonate))、掌性膦酸酯、亞膦酸酯、胺基磷酸酯(例如，3'-胺基胺基磷酸酯、胺基烷基胺基磷酸酯、或硫羰基胺基磷酸酯)、硫羰基烷基-膦酸酯、硫羰基烷基磷酸三酯、嗎啉基鍵聯、具有正常3'-5'鍵聯之硼烷磷酸酯、硼烷磷酸酯之2'-5'鍵聯之類似物、或具有倒置極性之硼烷磷酸酯，其中相鄰核苷單元對係以3'-5'鍵聯至5'-3'或以2'-5'鍵聯至5'-2'。在一些實施例中，經修飾的核苷間鍵聯或主鏈不含磷原子。不含磷原子的經修飾的核苷間鍵聯包括但不限於：短鏈烷 基或環烷基糖間鍵聯、混合雜原子及烷基或環烷基糖間鍵聯、或一或多種短鏈雜原子或雜環糖間鍵聯。在一些實施例中，經修飾的核苷間主鏈包括但不限於：矽氧烷主鏈、硫醚主鏈、亞碸主鏈、碸主鏈、甲醯基(formacetyl)及硫甲醯基主鏈、亞甲基甲醯基及硫甲醯基主鏈、含有烯烴之主鏈、胺磺酸酯主鏈、亞甲基亞胺基及亞甲基肼基主鏈、磺酸酯及磺醯胺主鏈、醯胺主鏈、及其他具有混合的N、O、S、及CH2組分之主鏈。
在一些實施例中，第一RNAi劑或第二RNAi劑之正義股可含有1、2、3、4、5、或6個硫代磷酸酯鍵聯，第一RNAi劑或第二RNAi劑之反義股可含有1、2、3、4、5、或6個硫代磷酸酯鍵聯，或者正義股及反義股兩者可獨立地含有1、2、3、4、5、或6個硫代磷酸酯鍵聯。在一些實施例中，第一RNAi劑或第二RNAi劑之正義股可含有1、2、3、或4個硫代磷酸酯鍵聯，第一RNAi劑或第二RNAi劑之反義股可含有1、2、3、或4個硫代磷酸酯鍵聯，或者正義股及反義股兩者可獨立地含有1、2、3、或4個硫代磷酸酯鍵聯。
在一些實施例中，第一RNAi劑或第二RNAi劑正義股含有至少兩個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在一些實施例中，至少兩個硫代磷酸酯核苷間鍵聯係在來自正義股之3'端之位置1至3處之核苷酸之間。在一些實施例中，至少兩個硫代磷酸酯核苷間鍵聯係在來自正義股之5'端之位置1至3、2至4、3至5、4至6、4至5、或6至8處之核苷酸之間。在一些實施例中，第一RNAi劑或第二RNAi劑反義股含有四個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在一些實施例中，四個硫代磷酸酯核苷間鍵聯係在來自正義股之5'端之位置1至3處之核苷酸之間，且在來自該5'端之位置19至21、20至22、21至23、22至24、23至25、或24至26處之核苷酸之間。在一些實施例中，第一RNAi劑或第二RNAi劑在正義股中含有至少兩 個硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且在反義股中含有三或四個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
在一些實施例中，第一RNAi劑或第二RNAi劑含有一或多個經修飾的核苷酸及一或多個經修飾的核苷間鍵聯。在一些實施例中，經2'-修飾的核苷係與經修飾的核苷間鍵聯組合。
在一些實施例中，本文所揭示之第一RNAi劑及第二RNAi劑包含表3中的任何經修飾的序列。
Figure 109113028-A0202-12-0072-46
Figure 109113028-A0202-12-0073-47
A=腺苷-3'-磷酸酯；
C=胞苷-3'-磷酸酯；
G=鳥苷-3'-磷酸酯；
U=尿苷-3'-磷酸酯
n=任何經2’-OMe修飾的核苷酸
a=2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸酯
as=2’-O-甲基腺苷-3’-硫代磷酸酯
c=2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸酯
cs=2’-O-甲基胞苷-3’-硫代磷酸酯
g=2’-O-甲基鳥苷-3’-磷酸酯
gs=2’-O-甲基鳥苷-3’-硫代磷酸酯
t=2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸酯
ts=2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-硫代磷酸酯
u=2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸酯
us=2’-O-甲基尿苷-3’-硫代磷酸酯
Nf=任何經2’-氟修飾的核苷酸
Af=2’-氟腺苷-3’-磷酸酯
Afs=2’-氟腺苷-3’-硫代磷酸酯
Cf=2’-氟胞苷-3’-磷酸酯
Cfs=2’-氟胞苷-3’-硫代磷酸酯
Gf=2’-氟鳥苷-3’-磷酸酯
Gfs=2’-氟鳥苷-3’-硫代磷酸酯
Tf=2’-氟-5’-甲基尿苷-3’-磷酸酯
Tfs=2’-氟-5’-甲基尿苷-3’-硫代磷酸酯
Uf=2’-氟尿苷-3’-磷酸酯
Ufs=2’-氟尿苷-3’-硫代磷酸酯
dN=任何2’-去氧核醣核苷酸
dT=2’-去氧胸苷-3’-磷酸酯
NUNA=2’,3’-斷核苷酸模擬物(解鎖核鹼基類似物)
NLNA=鎖核苷酸
NfANA=2'-F-阿糖核苷酸
NM=2’-甲氧基乙基核苷酸
AM=2’-甲氧基乙基腺苷-3’-磷酸酯
AMs=2’-甲氧基乙基腺苷-3’-硫代磷酸酯
TM=2’-甲氧基乙基胸苷-3’-磷酸酯
TMs=2’-甲氧基乙基胸苷-3’-硫代磷酸酯
R=核糖醇
(invdN)=任何倒置的去氧核醣核苷酸(3’-3’鍵聯之核苷酸)
(invAb)=倒置的(3’-3’鍵聯)無鹼基去氧核醣核苷酸
(invAb)s=倒置的(3’-3’鍵聯)無鹼基去氧核醣核苷酸-5’-硫代磷酸酯
(invn)=任何倒置的2’-OMe核苷酸(3’-3’鍵聯之核苷酸)
s=硫代磷酸酯鍵聯
在一些實施例中，第一RNAi劑包含SEQ ID NO：5及SEQ ID NO：14。在一些實施例中，第一RNAi劑包含SEQ ID NO：6及SEQ ID NO：14。在一些實施例中，第一RNAi劑包含SEQ ID NO：7及SEQ ID NO：15。在一些實施例中，第一RNAi劑包含SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：10、11、或13。在一些實施例中，第一RNAi劑包含SEQ ID NO：2及SEQ ID NO：10、11、或13。在一些實施例中，第一RNAi劑包含SEQ ID NO：3及SEQ ID NO：10、11、或13。在一些實施例中，第一RNAi劑包含SEQ ID NO：4及SEQ ID NO：12。在一些實施例中，第二RNAi劑包含SEQ ID NO：9及SEQ ID NO：19。在一些實施例中，第二RNAi劑包含SEQ ID NO：8及SEQ ID NO：16、17、或18。
在一些實施例中，RNAi組分包含：第一RNAi劑，其包含SEQ ID NO：5及SEQ ID NO：14；及第二RNAi劑，其包含SEQ ID NO：9及SEQ ID NO：19。在一些實施例中，RNAi組分包含：第一RNAi劑，其包含SEQ ID NO：6及SEQ ID NO：14；及第二RNAi劑，其包含SEQ ID NO：9及SEQ ID NO：19。在一些實施例中，RNAi組分包含：第一RNAi劑，其包含SEQ ID NO：7及SEQ ID NO：15；及第二RNAi劑，其包含SEQ ID NO：9及SEQ ID NO：19。
在一些實施例中，RNAi組分包含：第一RNAi劑，其包含SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：10,、11、或13；及第二RNAi劑，其包含SEQ ID NO：8及SEQ ID NO：16、17、或18。在一些實施例中，RNAi組分包含：第一RNAi劑，其包含SEQ ID NO：2及SEQ ID NO：10、11、或13；及第二RNAi劑，其包含SEQ ID NO：8及SEQ ID NO：16、17、或18。在一些實施例中，RNAi組分包含：第一RNAi劑，其包含SEQ ID NO：3及SEQ ID NO：10、11、或13；及第二RNAi劑，其包含SEQ ID NO：8及SEQ ID NO：16、17、或18。在一些實施例 中，RNAi組分包含：第一RNAi劑，其包含SEQ ID NO：4及SEQ ID NO：12；及第二RNAi劑，其包含SEQ ID NO：8及SEQ ID NO：16、17、或18。
在一些實施例中，RNAi組分以約1：1、2：1、3：1、4：1、或5：1之比例包含第一RNAi劑及第二RNAi劑。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以約2：1之比例投予。
在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係各自獨立地與(NAG37)s接合，第一RNAi劑包含：包含SEQ ID NO：2之反義股及包含SEQ ID NO：11之正義股，第二RNAi劑包含：包含SEQ ID NO：8之反義股及包含SEQ ID NO：16之正義股，且式(I)化合物係
Figure 109113028-A0202-12-0076-318
或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係各自獨立地與(NAG37)s接合，第一RNAi劑包含：包含SEQ ID NO：2之反義股及包含SEQ ID NO：11之正義股，第二RNAi劑包含：包含SEQ ID NO：8之反義股及包含SEQ ID NO：16之正義股，且式(I)化合物係
Figure 109113028-A0202-12-0076-48
或其醫藥上可接受之鹽。
本文所述之組合可用於下文描述的任何方法或套組。
在一些實施例中，本文所述之組合中包括的RNAi組分及式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係提供於分開的容器中。在一些實施例中，本文所述之組合中包括的RNAi組分及式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係提供於相同的容器中。在一些實施例中，RNAi組分包括在第一容器中的第一RNAi劑及在 第二容器中的第二RNAi劑。例如，在一例示性實施例中，第一RNAi劑係在第一容器中，第二RNAi劑係在第二容器中，且式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係在第三容器中。在另一實施例中，RNAi組分包括在相同容器中的第一RNAi劑及第二RNAi劑。例如，在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係在第一容器中，且式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係在第二容器中。例示性容器包括小瓶、袋、管、或其他合適的容器。在一些實施例中，容器的內容物係無菌的。
組成物
本文亦提供一種組成物，其包含RNAi組分及式(I)化合物，其中
(a)該RNAi組分包含
(i)第一RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、及SEQ ID NO：7，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、及SEQ ID NO：15；及
(ii)第二RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：8及SEQ ID NO：9，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、及SEQ ID NO：19；且
(b)該式(I)化合物係
Figure 109113028-A0202-12-0078-50
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
各X獨立地係CR7；
Ra、Rb、及Rc係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟基、溴基、氯基、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基、及C3-C4環烷基；
Rd係氫或氟基；
R4係氫、C1-C3烷基、或C3-C4環烷基；
R5係氫；
R6係選自由下列所組成之群組：C2-C6烷基、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R8、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R9、及可選地含有一或多個雜原子之3至7員單環或多環飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環或C2-C6烷基可選地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-OH、氟基、側氧基、R9、R10、及可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R7係氫、-CN、氟基、氯基、溴基、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、可選地經甲氧基取代之C1-C3烷基、C2-C3烯基、或C3-C4環烷基；
R8係可選地含有一或多個雜原子之3至7員飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環可選 地經下列取代：一或多個可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R9係C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(=O)-OR11、或-C(=O)-N(R11)2；
R10係-CN、-OH、氟基、-CHF2、-CH2F、或-CF3；且
R11係氫或C1-C3烷基。
CAM醫藥組成物及配方
在一些實施例中，式(I)化合物的有效量係在每次劑量約75至600mg之範圍內。在一些實施例中，式(I)化合物的有效量係在每次劑量約75至100mg、約100至150mg、約150至200mg、約200至250mg、約250至300mg、約300至400mg、約400至500mg、或約500至600mg之範圍內。在一些實施例中，式(I)化合物的有效量係每次劑量約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、或約600mg。在一些實施例中，式(I)化合物的有效量係每次劑量約100mg、約150mg、或約250mg。
本發明之化合物(諸如式(I)化合物)或其醫藥上可接受之鹽、或其任何子群可調配成各種醫藥形式以用於投予目的。可列出通常用於全身投予藥物之所有組成物，作為適當的組成物。為了製備本發明之醫藥組成物，將有效量的作為活性成分之具體化合物(可選地呈加成鹽形式)與醫藥上可接受的載劑組合成緊密混合物，該載劑可為各種不同形式，其取決於所欲用於投予的製劑形式。所欲的是此等醫藥組成物係呈單位式劑型(unitary dosage form)，其特別適用於口服投予、肛門投予、經皮投予、或藉由腸胃外注射投予。例如，在製備口服劑型之組成物時，在液體口服製劑(諸如懸浮液、糖漿、酏 劑、乳液、及溶液)的情況下，可採用任何常用醫藥介質，諸如例如水、二醇、油、醇、及類似者；或在粉劑、丸劑、膠囊、及錠劑的情況下，可採用固體載劑，諸如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩解劑、及類似者。錠劑及膠囊因為彼等易於投予而代表最有利的口服劑量單位形式，在此清況下採用固體醫藥載劑。對於腸胃外組成物，載劑將通常至少大部分包含無菌水，雖然可以包括其他成分，例如用以增進溶解度。例如，可製備注射型溶液，其中該載劑包含鹽水溶液、葡萄糖溶液、或鹽水及葡萄糖溶液的混合物。亦可製備注射型懸浮液，在此情況下可採用適當的液體載劑、懸浮劑、及類似者。亦包括固體形式製劑，意欲在使用前不久才將其轉換為液體形式製劑。在適用於經皮投予的組成物中，載體可選地包含滲透增強劑及/或合適的潤溼劑、可選地與較少比例之合適任何性質添加劑組合，其中添加劑不會對皮膚引起顯著的有害影響。本發明之化合物亦可使用所屬技術領域已知的遞送系統，以溶液、懸浮液、或乾粉形式，經由口服吸入或吹入來投予。
特別有利的是將上述藥品組成物調配成單位劑量形式，以便於投予及使劑量一致。如本文中所使用，單位劑量形式係指適合作為單元式劑量的實體上分開單位(physically discrete units)，每個單位含有預定量的活性成分，該活性成分的量經計算以與所需的藥品載劑聯合產生所欲的治療效果。此類單位劑型之實例係錠劑(包括刻痕錠劑或包衣錠劑)、膠囊、丸劑、栓劑、粉劑包、圓片(wafer)、注射型溶液或懸浮液、及類似者、及其分開的多份。
RNAi劑醫藥組成物及配方
在另一態樣中，本文所述者係用於與HBV感染相關的疾病/病症的治療性及/或預防性治療、或一或多種HBV基因的表現抑制之方法，其包含投 予醫藥組成物，該醫藥組成物包含一或多種HBV RNAi劑，其可取決於局部或全身性治療是否為所欲的而以多種方式投予。投予可係(但不限於)靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、表皮下(經由植入裝置)、及實質內(intraparenchymal)投予。在一些實施例中，本文所述之醫藥組成物係藉由皮下注射投予。
在另一態樣中，本文所述之方法包含一或多種HBV RNAi劑，其中該一或多種HBV劑係經製備為醫藥組成物或配方。在一些實施例中，醫藥組成物包括至少一種HBV RNAi劑。此等醫藥組成物係具體有用於抑制目標細胞、細胞群、組織、或生物體中之目標mRNA表現。醫藥組成物可用於治療患有疾病或病症的對象，該疾病或病症會受益於目標mRNA水平降低或目標基因表現抑制。醫藥組成物可用於治療處於發展疾病或病症之風險的對象，該疾病或病症會受益於目標mRNA水平降低或目標基因表現抑制。在一個實施例中，該方法包括向欲治療的對象投予如本文所述之鍵聯至靶向配體之HBV RNAi劑。在一些實施例中，將一或多種醫藥上可接受的賦形劑(包括媒劑、載劑、稀釋劑、及/或遞送聚合物)添加至包括HBV RNAi劑之醫藥組成物，從而形成適用於體內遞送至人類之醫藥配方。
本文所揭示之包括HBV RNAi劑之醫藥組成物及方法可降低細胞、細胞群、組織、或對象中之目標mRNA水平，其包括：向對象投予治療有效量的本文所述之HBV RNAi劑，從而抑制對象中之目標mRNA表現。
在一些實施例中，包括HBV RNAi劑之所述醫藥組成物係用於治療或管理與HBV感染相關的臨床表現。在一些實施例中，治療或預防有效量的一或多種醫藥組成物係向需要此類治療、預防、或管理的對象投予。在一些實施例中，任何所揭示之HBV RNAi劑的投予可用於減少對象中疾病症狀的數目、嚴重性、及/或頻率。
包括HBV RNAi劑之所述醫藥組成物可用於治療患有疾病或病症的對象中至少一種症狀，該疾病或病症會受益於HBV mRNA表現的降低或抑制。在一些實施例中，向對象投予治療有效量的一或多種醫藥組成物(包括HBV RNAi劑)，從而治療症狀。在其他實施例中，向對象投予預防有效量的一或多種HBV RNAi劑，從而預防至少一種症狀。
投予途徑係HBV RNAi劑藉此與身體接觸的路徑。大致上，投予藥物及核酸以用於治療哺乳動物之方法係所屬技術領域中所熟知，且可應用於投予本文所述之組成物。本文所揭示之HBV RNAi劑可以經由任何合適途徑以針對該具體途徑適當調整的製劑投予。因此，本文所述之醫藥組成物可藉由注射投予，例如靜脈內、肌內、皮內、皮下、關節內、或腹膜內注射投予。在一些實施例中，本文所述之醫藥組成物係經由皮下注射。
可使用所屬技術領域中已知的寡核苷酸遞送技術，將本文所述之包括HBV RNAi劑之醫藥組成物遞送至細胞、細胞群、腫瘤、組織、或對象。大致上，用於遞送核酸分子(體外或體內)之所屬技術領域中所認知的任何合適方法可經調適，以用於本文所述之組成物。例如，可藉由下列遞送：局部(local)投予(例如，直接注射、植入、或外用(topical)投予)、全身性投予、或皮下、靜脈內、腹膜內、或非經腸途徑，其包括顱內(例如，室內(intraventricular)、實質內(intraparenchymal)、及鞘內)、肌內、經皮、呼吸道(氣霧劑)、經鼻、口服、經直腸、或外用(包括經頰及舌下)投予。在某些實施例中，組成物係藉由皮下或靜脈內輸注或注射投予。
因此，在一些實施例中，本文所述之醫藥組成物可包含一或多種醫藥上可接受的賦形劑。在一些實施例中，本文所述之醫藥組成物可經調配以用於向對象投予。
如本文中所使用，醫藥組成物或藥劑包括醫藥上有效量的至少一種所述治療化合物及一或多種醫藥上可接受的賦形劑。醫藥上可接受的賦形劑(多種賦形劑)係有意在藥物遞送系統中包括的活性醫藥成分(Active Pharmaceutical ingredient,API)(治療產品，例如HBV RNAi劑)以外物質。賦形劑在預期劑量下不會發揮或不意欲發揮治療效應。賦形劑可用於：a)在製造期間協助處理藥物遞送系統；b)保護、支持或增強API的穩定性、生體可用率、或患者接受性；c)協助產物識別；及/或d)在儲存或使用期間增強API遞送的整體安全性、有效性之任何其他屬性。醫藥上可接受的賦形劑可係或可非惰性物質。
賦形劑包括但不限於：吸收增強劑、抗黏劑、消泡劑、抗氧化劑、黏合劑、緩衝劑、載劑、塗佈劑、顏料、遞送增強劑、遞送聚合物、葡聚糖(dextran)、右旋糖、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、增量劑(extender)、填料、調味、助流劑、保濕劑、潤滑劑、油、聚合物、保存劑、鹽水、鹽、溶劑、糖、懸浮劑、持續釋放型基質、甜味劑、增稠劑、張力劑、媒劑、撥水劑(water-repelling agent)、及濕潤劑。
適用於可注射使用之醫藥組成物包括：無菌水溶液(其中具水溶性)或分散液；及無菌粉劑，其用於即時的無菌可注射溶液或分散液製劑。針對靜脈內投予，合適的載體包括生理食鹽水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF,Parsippany,NJ)、或磷酸鹽緩衝鹽水。其應在製造與儲存的條件下具穩定性，且應在未受到微生物(諸如細菌及真菌)污染作用下保存。載劑可係含有下列之溶劑或分散介質：例如，水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、及液體聚乙二醇)、及其合適混合物。適當流動性可例如藉由使用塗層(諸如卵磷脂)、在分散液的情況下藉由維持所需粒徑、且藉由使用界面活性劑來維 持。在許多情況中，較佳的是在組成物中包括等張劑，例如糖、多元醇(諸如甘露醇、山梨醇)、或氯化鈉。可注射組成物之延長吸收可藉由在組成物中包括延遲吸收之試劑例(例如，單硬脂酸鋁及明膠)來實現。
無菌的可注射溶液可藉由將所需量之活性化合物與以上列舉之一種或組成成分(視需要)一起摻入適當溶劑中，隨後過濾滅菌來製備。通常，分散液係藉由將活性化合物摻入無菌媒劑來製備，該無菌媒劑含有鹼性分散介質及上文所列舉者之所需其他成分。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉劑的情況下，製備方法包括真空乾燥及冷凍乾燥，產生活性成分加上其先前無菌過濾溶液之任何額外所欲成分的粉劑。
適用於關節內投予之配方可呈藥物之無菌水性製劑形式，其可呈微晶形式，例如呈水性微晶懸浮液形式。脂質體配方或生物可降解聚合物系統亦可用於呈現藥物以用於關節內及眼用投予。
活性化合物可用將防止化合物自身體快速排除的載劑來製備，諸如控制釋放型配方(包括植入物及微膠囊化遞送系統)。可使用生物可降解、生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯(polyorthoester)及聚乳酸。用於製備此類配方之方法，對於所屬技術領域中具有通常知識者而言將係顯而易知者。脂質體懸浮液亦可用於作為醫藥上可接受的載劑。此等可根據所屬技術領域中具有通常知識者已知的方法製備，例如，如美國專利第4,522,811號所述。
HBV RNAi劑可調配為劑量單位形式以方便投予及統一劑量。劑量單位形式係指適合作為單位劑量用於欲治療的患者的物理離散單位；各單位含有預定量之活性化合物，該量經計算以與所需醫藥載劑聯合產生所欲治療效果。用於本揭露之劑量單位形式之規格取決並直接依賴於：活性化合物的獨 特特徵及欲達到的治療效應，及在所屬技術領域中複合用於治療個體之此類活性化合物的固有限制。
醫藥組成物可含有醫藥組成物中常見的其他額外組分。此類額外組分包括但不限於：止癢劑、收斂劑、局部麻醉劑、或消炎劑(例如，抗組織胺、苯海拉明(diphenhydramine)等)。亦預想表現或包含本文所定義之RNAi劑之細胞、組織或經分離的器官可用於作為「醫藥組成物」。如本文中所使用，「醫藥上有效量(pharmacologically effective amount)」、「治療有效量(therapeutically effective amount)」、或僅僅「有效量(effective amount)」係指可產生藥理上、治療性或預防性結果的RNAi劑的量。
通常，活性化合物的有效量將在約0.1至約100mg/kg體重/天(例如，約1.0至約50mg/kg體重/天)之範圍內。在一些實施例中，活性化合物的有效量將在每次劑量約0.25至約5mg/kg體重之範圍內。在一些實施例中，活性化合物的有效量將在每1至18週或1至6個月25至400mg之範圍內。在一些實施例中，活性化合物的有效量將在每4週或每一個月50至125mg之範圍內。在一些實施例中，活性成分的有效量將在每次劑量約0.5至約3mg/kg體重之範圍內。在一些實施例中，活性成分的有效量將在每次劑量約25至400mg之範圍內。在一些實施例中，活性成分的有效量將在每次劑量約50至125mg之範圍內。投予量亦可能取決於諸如下列變數：患者的整體健康狀態、所遞送之化合物的相對生物療效、藥物配方、配方中之賦形劑的存在與類型、以及投予途徑。此外，應了解，可將初始投予劑量增加至超出上述高水平以快速達到所欲血液水平或組織水平，或初始劑量可小於最佳者。
在一些實施例中，RNAi組分的有效量係在每次劑量約25至600mg之範圍內。在一些實施例中，RNAi組分的有效量係在每次劑量約25至50 mg、約50至75mg、約75至100mg、約100至150mg、約150至200mg、約200至250mg、約250至300mg、約300至400mg、約400至500mg、或約500至600mg之範圍內。在一些實施例中，RNAi組分的有效量係每次劑量約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、或約600mg。在一些實施例中，RNAi組分的有效量係每次劑量係約25mg、約35mg、約40mg、約50mg、約100mg、或約200mg。
本文所述之一或多種(例如，至少兩種)HBV RNAi劑可調配成一種單一組成物或分開的個別組成物。在一些實施例中，在分開的個別組成物中之HBV RNAi劑可與相同或不同的賦形劑及載劑調配。在一些實施例中，在分開的個別組成物中之HBV RNAi劑可透過相同或不同的投予途徑投予。在一些實施例中，HBV RNAi劑經皮下投予。
為了治療疾病或為了形成用於治療疾病之藥劑或組成物，本文所述之包括HBV RNAi劑之醫藥組成物可與賦形劑或與第二治療劑或第二治療組合，該第二治療劑或第二治療包括但不限於：第二或其他RNAi劑、小分子藥物、抗體、抗體片段、肽及/或疫苗。
當將所述HBV RNAi劑添加至醫藥上可接受的賦形劑或佐劑時，可將其包裝成為套組、容器、藥包(pack)、或分配器中。本文所述之醫藥組成物可以預填注射器或小瓶包裝。
在一些實施例中，組成物包含：有效量的RNAi組分，其係在約25至600mg之範圍內；及有效量的式(I)化合物，其係在每次劑量約75至600mg 之範圍內。在一些實施例中，組成物包含：有效量的RNAi組分，其係在約25至300mg之範圍內；及有效量的式(I)化合物，其係在每次劑量約75至300mg之範圍內。在一些實施例中，組成物包含：約25mg、約35mg、約40mg、約50mg、約100mg、或約200mg之有效量的RNAi；及每次劑量約100mg、約150mg、或約250mg之有效量的式(I)化合物。
套組
本文提供一種套組，其包含有效量的RNAi組分及式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
(a)該RNAi組分包含
(i)第一RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、及SEQ ID NO：7，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、及SEQ ID NO：15；及
(ii)第二RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：8及SEQ ID NO：9，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、及SEQ ID NO：19；且
(b)該式(I)化合物係
Figure 109113028-A0202-12-0088-51
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
各X獨立地係CR7；
Ra、Rb、及Rc係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基、及C3-C4環烷基；
Rd係氫或氟基；
R4係氫、C1-C3烷基、或C3-C4環烷基；
R5係氫；
R6係選自由下列所組成之群組：C2-C6烷基、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R8、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R9、及可選地含有一或多個雜原子之3至7員單環或多環飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環或C2-C6烷基可選地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-OH、氟基、側氧基、R9、R10、及可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R7係氫、-CN、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、可選地經甲氧基取代之C1-C3烷基、C2-C3烯基、或C3-C4環烷基；
R8係可選地含有一或多個雜原子之3至7員飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環可選地經下列取代：一或多個可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R9係C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(=O)-OR11、或-C(=O)-N(R11)2；
R10係-CN、-OH、氟基、-CHF2、-CH2F、或-CF3；且
R11係氫或C1-C3烷基。套組可包含本文所述之任何組合或組成物。
在另一態樣中，套組進一步包含藥品仿單(package insert)，藥品仿單包括但不限於關於下列的適當說明書：配方製備及投予、配方副作用、以及任何其他相關資訊。說明書可為任何合適的格式，其包括但不限於印刷品、錄影帶、電腦可讀磁碟、光碟、或基於網際網路之說明書的指引。
在另一態樣中，提供用於治療患有或易患有本文所述之病況的個體之套組，該套組包含第一容器，該第一容器包含一劑量的如本文所揭示之組成物或配方；及關於使用的藥品仿單。容器可係所屬技術領域中任何已知者，且適用於靜脈內配方的儲存及遞送。在某些實施例中，套組進一步包含第二容器，該第二容器包含醫藥上可接受的載劑、稀釋劑、佐劑等，以用於製備待投予至個體的配方。
在一些實施例中，套組包含在每次劑量約75至600mg之範圍內的一或多個劑量的式(I)化合物。在一些實施例中，套組包含在下列之範圍內的一或多個劑量的式(I)化合物：每次劑量約75至100mg、約100至150mg、約150至200mg、約200至250mg、約250至300mg、約300至400mg、約400至500mg、或約500至600mg。在一些實施例中，套組包含下列的一或多個劑量的式(I)化合物：每次劑量約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、或約600mg。在一些實施例中，套組包含下列的一或多個劑量的式(I)化合物：每次劑量約100mg、約150mg、或約250mg。
在一些實施例中，套組包含在每次劑量約25至600mg之範圍內的一或多個劑量的RNAi組分。在一些實施例中，套組包含在下列之範圍內的一或多個劑量的RNAi組分：每次劑量約25至50mg、約50至75mg、約75至100mg、約100至150mg、約150至200mg、約200至250mg、約250至300mg、約300至400mg、約400至500mg、或約500至600mg。在一些實施例中，套組包含下列的一或多個劑量的RNAi組分：每次劑量約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、或約600mg。在一些實施例中，套組包含下列的一或多個劑量的RNAi組分：每次劑量約25mg、約35mg、約40mg、約50mg、約100mg、或約200mg。
在另一態樣中，亦可提供含有足夠劑量的本文所述之組成物(包括其醫藥組成物)的套組，以在延長期間內提供個體有效治療，該延長期間諸如1至3天、1至5天、一週、2週、3週、4週、6週、8週、1週期、2週期、3週期、4週期、5週期、6週期、7週期、8週期、或更長。在一些實施例中，一個治療週期係約1至24個月、約1至3個月、約3至6個月、約6至9個月、約9至12個月、約12至18個月、約18至21個月、或約21至24個月。在一些實施例中，一個治療週期係約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月、約12個月、約15個月、約18個月、約21個月、或約24個月。
在一些實施例中，套組亦可包括多次劑量，並可以足以於藥局(例如，醫院藥局、及調製藥局)儲存及使用的數量進行包裝。在某些實施例中，套組可包括一劑量的如本文所揭示之至少一種組成物。
方法
本文亦提供一種用於在有需要之對象中抑制B型肝炎病毒基因表現之方法，其中該方法包含向該對象投予有效量的RNAi組分及殼體組裝調節劑。本文亦提供一種用於治療在對象中與B型肝炎病毒所造成之感染相關的疾病或病症之方法，其中該方法包含向該對象投予有效量的RNAi組分及殼體組裝調節劑。本文亦提供一種用於治療在接受殼體組裝調節劑療法之對象中與B型肝炎病毒所造成之感染相關的疾病或病症之方法，其中該方法包含向該對象投予有效量的RNAi組分及殼體組裝調節劑。本文亦提供一種用於在有需要之對象中抑制B型肝炎病毒基因表現之方法，其中向該對象投予有效量的式(I)化合物與RNAi組分之組合。本文亦提供一種用於治療B型肝炎病毒感染之方法，其包含使感染B型肝炎病毒感染之細胞與有效量的RNAi組分及殼體組裝調節劑接觸。
在一些實施例中，RNAi組分包含：(i)第一RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、及SEQ ID NO：7，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、及SEQ ID NO：15；及(ii)第二RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：8及SEQ ID NO：9，該正義股包含下列中任一者 之核苷酸序列：SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、及SEQ ID NO：19。
在一些實施例中，第一RNAi劑包含SEQ ID NO：5及SEQ ID NO：14。在一些實施例中，第一RNAi劑包含SEQ ID NO：6及SEQ ID NO：14。在一些實施例中，第一RNAi劑包含SEQ ID NO：7及SEQ ID NO：15。在一些實施例中，第一RNAi劑包含SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：10、11、或13。在一些實施例中，第一RNAi劑包含SEQ ID NO：2及SEQ ID NO：10、11、或13。在一些實施例中，第一RNAi劑包含SEQ ID NO：3及SEQ ID NO：10、11、或13。在一些實施例中，第一RNAi劑包含SEQ ID NO：4及SEQ ID NO：12。在一些實施例中，第二RNAi劑包含SEQ ID NO：9及SEQ ID NO：19。在一些實施例中，第二RNAi劑包含SEQ ID NO：8及SEQ ID NO：16、17、或18。
在一些實施例中，RNAi組分包含：第一RNAi劑，其包含SEQ ID NO：5及SEQ ID NO：14；及第二RNAi劑，其包含SEQ ID NO：9及SEQ ID NO：19。在一些實施例中，RNAi組分包含：第一RNAi劑，其包含SEQ ID NO：6及SEQ ID NO：14；及第二RNAi劑，其包含SEQ ID NO：9及SEQ ID NO：19。在一些實施例中，RNAi組分包含：第一RNAi劑，其包含SEQ ID NO：7及SEQ ID NO：15；及第二RNAi劑，其包含SEQ ID NO：9及SEQ ID NO：19。
在一些實施例中，RNAi組分包含：第一RNAi劑，其包含SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：10,、11、或13；及第二RNAi劑，其包含SEQ ID NO：8及SEQ ID NO：16、17、或18。在一些實施例中，RNAi組分包含：第一RNAi劑，其包含SEQ ID NO：2及SEQ ID NO：10、11、或13；及第二RNAi劑，其包含SEQ ID NO：8及SEQ ID NO：16、17、或18。在一些實施例中，RNAi組分包含：第一RNAi劑，其包含SEQ ID NO：3及SEQ ID NO：10、11、或13；及第二 RNAi劑，其包含SEQ ID NO：8及SEQ ID NO：16、17、或18。在一些實施例中，RNAi組分包含：第一RNAi劑，其包含SEQ ID NO：4及SEQ ID NO：12；及第二RNAi劑，其包含SEQ ID NO：8及SEQ ID NO：16、17、或18。
在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以約1：1、2：1、3：1、4：1、或5：1之比例投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以約2：1之比例投予。
在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約25至75mg之組合量投予，並以約2：1、約3：1、約1：1、約4：1、約5：1、或約1：2之比例投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約50至125mg之組合量投予，並以約2：1、約3：1、約1：1、約4：1、約5：1、或約1：2之比例投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約75至150mg之組合量投予，並以約2：1、約3：1、約1：1、約4：1、約5：1、或約1：2之比例投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約100至200mg之組合量投予，並以約2：1、約3：1、約1：1、約4：1、約5：1、或約1：2之比例投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約150至250mg之組合量投予，並以約2：1、約3：1、約1：1、約4：1、約5：1、或約1：2之比例投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約200至300mg之組合量投予，並以約2：1、約3：1、約1：1、約4：1、約5：1、或約1：2之比例投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約300至400mg之組合量投予，並以約2：1、約3：1、約1：1、約4：1、約5：1、或約1：2之比例投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約50至100mg之組合量投予，並以約2：1、約3：1、約1：1、約4：1、約5：1、或約1：2之比例投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約25至400mg之組合量投予，並以約2：1之比例投予。在一些 實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約25至75mg之組合量投予，並以約2：1之比例投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約50至125mg之組合量投予，並以約2：1之比例投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約75至150mg之組合量投予，並以約2：1之比例投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約100至200mg之組合量投予，並以約2：1之比例投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約125至225mg之組合量投予，並以約2：1之比例投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約150至250mg之組合量投予，並以約2：1之比例投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約200至300mg之組合量投予，並以約2：1之比例投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約300至400mg之組合量投予，並以約2：1之比例投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約100mg之組合量投予，並以約2：1之比例投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約25mg之組合量投予，並以約2：1之比例投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約35mg之組合量投予，並以約2：1之比例投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約40mg之組合量投予，並以約2：1之比例投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約50mg之組合量投予，並以約2：1之比例投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約75mg之組合量投予，並以約2：1之比例投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約200mg之組合量投予，並以約2：1之比例投予。
在一些實施例中，第一RNAi劑係以每次劑量投予約3至650mg之量投予，且該第二RNAi劑係以每次劑量投予約2至325mg之量投予。在一些 實施例中，第一RNAi劑係以每次劑量投予約15至150mg之量投予，且第二RNAi劑係以每次劑量投予約5至75mg之量投予。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每次劑量投予約35至265mg之量投予。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每次劑量投予約50至75mg之量投予。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每次劑量投予約15至75mg之量投予。在一些實施例中，第二RNAi劑係以每次劑量投予約20至125mg之量投予。在一些實施例中，第二RNAi劑係以每次劑量投予約25至50mg之量投予。在一些實施例中，第二RNAi劑係以每次劑量投予約5至40mg之量投予。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每次劑量投予約17mg之量投予，且第二RNAi劑係以每次劑量投予約8mg之量投予。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每次劑量投予約23mg之量投予，且第二RNAi劑係以每次劑量投予約12mg之量投予。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每次劑量投予約27mg之量投予，且第二RNAi劑係以每次劑量投予約13mg之量投予。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每次劑量投予約33mg之量投予，且第二RNAi劑係以每次劑量投予約17mg之量投予。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每次劑量投予約67mg之量投予，且第二RNAi劑係以每次劑量投予約33mg之量投予。
在一些實施例中，兩種RNAi劑係以每次劑量投予25至400mg之組合劑量投予。在一實施例中，兩種RNAi劑係以25至400mg之組合劑量投予，且第一RNAi劑係與第二RNAi劑以1：1之比例投予。在一實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約12mg之量，用於約25mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約17mg之量，用於約35mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約20mg之量，用於約40mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑 及第二RNAi劑之各者的劑量係以約25mg之量，用於約50mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約50mg之量，用於約100mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約100mg之量，用於約200mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約150mg之量，用於約300mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約200mg之量，用於約400mg之組合劑量。
在一實施例中，兩種RNAi劑係以每次劑量25至400mg之組合劑量投予，且第一RNAi劑係與第二RNAi劑以2：1之比例投予。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約16mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約8mg之量，用於約25mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約24mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約12mg之量，用於約35mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約27mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約13mg之量，用於約40mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約33mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約17mg之量，用於約50mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約65mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約35mg之量，用於約100mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約133mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約67mg之量，用於約200mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約200mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約100mg之量，用於約300mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約270mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約135mg之量，用於約400mg之組合劑量。
在一實施例中，兩種RNAi劑係以每次劑量25至400mg之組合劑量投予，第一RNAi劑係與第二RNAi劑以3：1之比例投予。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約18mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約6mg之量，用於約25mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約27mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約9mg之量，用於約35mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約30mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約10mg之量，用於約40mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約36mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約12mg之量，用於約50mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約75mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約25mg之量，用於約100mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約150mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約50mg之量，用於約200mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約225mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約75mg之量，用於約300mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約300mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約100mg之量，用於約400mg之組合劑量。
在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約1至10mg/kg之組合量投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約1至5mg/kg之組合量投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以下列之組合量投予：每次劑量投予約1至1.5mg/kg、約1.5至2.0mg/kg、約2.0至2.5mg/kg、約2.5至3.0mg/kg、約3.0至3.5mg/kg、約3.5至4.0mg/kg、約4.0至4.5mg/kg、約4.5至5.0mg/kg、約5.0至5.5mg/kg、約5.5至6.0mg/kg、約6.0至6.5mg/kg、約6.5至7.0mg/kg、約7.0至7.5mg/kg、約7.5至8.0mg/kg、約8.0至8.5mg/kg、約8.5至9.0mg/kg、約9.0至9.5mg/kg、約9.5至10mg/kg、約1至2.5 mg/kg、約2.5至5.0mg/kg、約5.0至7.5mg/kg、約7.5至10mg/kg、約1至5.0mg/kg、或約5.0至10mg/kg。
在一些實施例中，第一RNAi劑係以每次劑量投予約0.6至7mg/kg之量投予，且該第二RNAi劑係以每次劑量投予約0.3至5mg/kg之量投予。在一些實施例中，第二RNAi劑係以每次劑量投予約0.5至2.5mg/kg之量投予。在一些實施例中，第二RNAi劑係以每次劑量投予約0.3至1.5mg/kg之量投予。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每次劑量投予約0.6至5mg/kg之量投予。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每次劑量投予約1至2.5mg/kg之量投予。
在一些實施例中，兩種RNAi劑係以約1至18週間隔投予。在一些實施例中，兩種RNAi劑係以下列間隔投予：約1週間隔、約2週間隔、約3週間隔、約4週間隔、約5週間隔、約6週間隔、約7週間隔、約8週間隔、約9週間隔、約10週間隔、約11週間隔、約12週間隔、約13週間隔、約14週間隔、約15週間隔、約16週間隔、約17週間隔、或約18週間隔。在一些實施例中，兩種RNAi劑係以約1至6個月間隔投予。在一些實施例中，兩種RNAi劑係以下列間隔投予：約1個月間隔、約2個月間隔、約3個月間隔、約4個月間隔、約5個月間隔、或約6個月間隔。在一些實施例中，兩種RNAi劑係以約4週間隔或約1個月間隔投予。在一些實施例中，兩種RNAi劑係每個月投予一次。
在一些實施例中，本文揭示用於在有需要之對象中抑制B型肝炎病毒基因表現之方法，其包含向有需要之對象投予：有效量的第一RNAi劑，其包含SEQ ID NO：2及SEQ ID NO：11；及有效量的第二RNAi劑，其包含SEQ ID NO：16及SEQ ID NO：8。在一些實施例中，本文揭示用於治療在對象中與B型肝炎病毒所造成之感染相關的疾病或病症之方法，其包含向有需要之對象投 予：有效量的第一RNAi劑，其包含SEQ ID NO：2及SEQ ID NO：11；及有效量的第二RNAi劑，其包含SEQ ID NO：16及SEQ ID NO：8。在一些實施例中，向有需要之對象投予的第一RNAi劑與第二RNAi劑的比例係約2：1。在一些實施例中，向有需要之對象投予的第一RNAi劑與第二RNAi劑的比例係約3：1。在一些實施例中，向有需要之對象投予的第一RNAi劑與第二RNAi劑的比例係約1：1。在一些實施例中，向有需要之對象投予的第一RNAi劑與第二RNAi劑的比例係約4：1。在一些實施例中，向有需要之對象投予的第一RNAi劑與第二RNAi劑的比例係約5：1。在一些實施例中，向有需要之對象投予的第一RNAi劑與第二RNAi劑的比例係約1：2。
在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約25至400mg之組合量投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以下列之組合量投予：每次劑量投予約25至50mg、50至75mg、75至100mg、100至125mg、125至150mg、150至175mg、175至200mg、200至225mg、225至250mg、250至275mg、275至300mg、300至325mg、325至350mg、350至375mg、375至400mg、25至75mg、50至100mg、100至150mg、150至200mg、200至250mg、250至300mg、300至350mg、350至400mg、25至100mg、50至150mg、100至200mg、150至250mg、200至300mg、300至400mg、25至200mg、或200至400mg。在一些實施例中，第一RNAi劑與第二RNAi劑係以下列之組合量投予：每次劑量投予約25mg、約50mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、或400mg。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以下列之組合量投予：每次劑量投予約50mg、約75mg、約100mg、或約125mg。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二 RNAi劑係以下列之組合量投予：每次劑量投予約25mg、約35mg、約40mg、或約200mg。
在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以約1至18週間隔投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以下列間隔投予：約1週間隔、約2週間隔、約3週間隔、約4週間隔、約5週間隔、約6週間隔、約7週間隔、約8週間隔、約9週間隔、約10週間隔、約11週間隔、約12週間隔、約13週間隔、約14週間隔、約15週間隔、約16週間隔、約17週間隔、或約18週間隔。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以約1至6個月間隔投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以下列間隔投予：約1個月間隔、約2個月間隔、約3個月間隔、約4個月間隔、約5個月間隔、或約6個月間隔。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以約4週間隔或約1個月間隔投予。
在一些實施例中，投予第一RNAi劑及第二RNAi劑達約1至12個月之持續時間。在一些實施例中，投予第一RNAi劑及第二RNAi劑達下列之持續時間：至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、或至少約12個月。在一些實施例中，投予第一RNAi劑及第二RNAi劑達約1至18週之持續時間。在一些實施例中，投予第一RNAi劑及第二RNAi劑達下列之持續時間：至少約1週、至少約5週、至少約10週、至少約15週、至少約20週、至少約25週、至少約30週、至少約35週、至少約40週、至少約45週、至少約50週、至少約55週、至少約60週、至少約65週、至少約70週、至少約75週、至少約80週、或至少約90週。在一些實施例中，投予殼體組裝調節劑或醫藥上可接受之鹽達約24週或48週之持續時間。
在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約25至75mg之組合量投予，並以約2：1、約3：1、約1：1、約4：1、約5：1、或約1：2之比例投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約40至100mg之組合量投予，並以約2：1、約3：1、約1：1、約4：1、約5：1、或約1：2之比例投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約50至125mg之組合量投予，並以約2：1、約3：1、約1：1、約4：1、約5：1、或約1：2之比例投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約75至150mg之組合量投予，並以約2：1、約3：1、約1：1、約4：1、約5：1、或約1：2之比例投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約100至200mg之組合量投予，並以約2：1、約3：1、約1：1、約4：1、約5：1、或約1：2之比例投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約150至250mg之組合量投予，並以約2：1、約3：1、約1：1、約4：1、約5：1、或約1：2之比例投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約200至300mg之組合量投予，並以約2：1、約3：1、約1：1、約4：1、約5：1、或約1：2之比例投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約300至400mg之組合量投予，並以約2：1、約3：1、約1：1、約4：1、約5：1、或約1：2之比例投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約50至100mg之組合量投予，並以約2：1、約3：1、約1：1、約4：1、約5：1、或約1：2之比例投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約35至40mg之組合量投予，並以約2：1、約3：1、約1：1、約4：1、約5：1、或約1：2之比例投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約25至400mg之組合量投予，並以約2：1之比例投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約25至75mg之組合量投 予，並以約2：1之比例投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約35至40mg之組合量投予，並以約2：1之比例投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約50至125mg之組合量投予，並以約2：1之比例投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約75至150mg之組合量投予，並以約2：1之比例投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約100至200mg之組合量投予，並以約2：1之比例投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約125至225mg之組合量投予，並以約2：1之比例投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約150至250mg之組合量投予，並以約2：1之比例投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約200至300mg之組合量投予，並以約2：1之比例投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約300至400mg之組合量投予，並以約2：1之比例投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約100mg之組合量投予，並以約2：1之比例投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約25mg之組合量投予，並以約2：1之比例投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約35mg之組合量投予，並以約2：1之比例投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約40mg之組合量投予，並以約2：1之比例投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約50mg之組合量投予，並以約2：1之比例投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約200mg之組合量投予，並以約2：1之比例投予。
在一些實施例中，第一RNAi劑係以約3至650mg之量投予，且第二RNAi劑係約2至325mg之量投予(以每次劑量投予計)。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每次劑量投予約35至265mg之量投予。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每次劑量投予約50至75mg之量投予。在一些實施例中，第二RNAi劑係以每次劑量投予約20至125mg之量投予。在一些實施例中，第二RNAi劑係以每次劑量投予約25至50mg之量投予。
在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約1至10mg/kg之組合量投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約1至5mg/kg之組合量投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以下列之組合量投予：每次劑量投予約1至1.5mg/kg、約1.5至2.0mg/kg、約2.0至2.5mg/kg、約2.5至3.0mg/kg、約3.0至3.5mg/kg、約3.5至4.0mg/kg、約4.0至4.5mg/kg、約4.5至5.0mg/kg、約5.0至5.5mg/kg、約5.5至6.0mg/kg、約6.0至6.5mg/kg、約6.5至7.0mg/kg、約7.0至7.5mg/kg、約7.5至8.0mg/kg、約8.0至8.5mg/kg、約8.5至9.0mg/kg、約9.0至9.5mg/kg、約9.5至10mg/kg、約1至2.5mg/kg、約2.5至5.0mg/kg、約5.0至7.5mg/kg、約7.5至10mg/kg、約1至5.0mg/kg、或約5.0至10mg/kg。
在一些實施例中，第二RNAi劑係以每次劑量投予約0.3至5mg/kg之量投予，且第一RNAi劑係以每次劑量投予約0.6至7mg/kg之量投予。在一些實施例中，第二RNAi劑係以每次劑量投予約0.5至2.5mg/kg之量投予。在一些實施例中，第二RNAi劑係以每次劑量投予約0.3至1.5mg/kg之量投予。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每次劑量投予約0.6至5mg/kg之量投予。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每次劑量投予約1至2.5mg/kg之量投予。
在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予25至400mg之組合劑量投予。在一實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以25至400mg之組合劑量投予，且第一RNAi劑係與第二RNAi劑以1：1之比例投予。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係與第二RNAi劑投予，其係以約12mg之量，用於約25mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約17mg之量，用於約35mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約20mg之量，用於約40mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約25mg之量，用於約50mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約50mg之量，用於約100mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約100mg之量，用於約200mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約150mg之量，用於約300mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約200mg之量，用於約400mg之組合劑量。
在一實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量25至400mg之組合劑量投予，且第二RNAi劑係與第一RNAi劑以1：2之比例投予。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約16mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約8mg之量，用於約25mg之組合劑量。在一實施例中，第二RNAi劑的劑量係以約12mg之量，且第一RNAi劑的劑量係以約24mg之量，用於約35mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約27mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約13mg之量，用於約40mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約33mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約17mg之量，用於約50mg之組合劑量。在一實施例中，第二RNAi劑的劑量係以約35mg之量，且 第一RNAi劑的劑量係以約65mg之量，用於約100mg之組合劑量。在一實施例中，v的劑量係以約67mg之量，且第一RNAi劑的劑量係以約133mg之量，用於約200mg之組合劑量。在一實施例中，第二RNAi劑的劑量係以約100mg之量，且第一RNAi劑的劑量係以約200mg之量，用於約300mg之組合劑量。在一實施例中，第二RNAi劑的劑量係以約135mg之量，且第一RNAi劑的劑量係以約270mg之量，用於約400mg之組合劑量。
在一實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量25至400mg之組合劑量投予，第二RNAi劑係與第一RNAi劑以1：3之比例投予。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約18mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約6mg之量，用於約25mg之組合劑量。在一實施例中，第二RNAi劑的劑量係以約9mg之量，且第一RNAi劑的劑量係以約27mg之量，用於約35mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約30mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約10mg之量，用於約40mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約36mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約12mg之量，用於約50mg之組合劑量。在一實施例中，第二RNAi劑的劑量係以約25mg之量，且第一RNAi劑的劑量係以約75mg之量，用於約100mg之組合劑量。在一實施例中，第二RNAi劑的劑量係以約50mg之量，且第一RNAi劑的劑量係以約150mg之量，用於約200mg之組合劑量。在一實施例中，第二RNAi劑的劑量係以約75mg之量，且第一RNAi劑的劑量係以約225mg之量，用於約300mg之組合劑量。在一實施例中，第二RNAi劑的劑量係以約100mg之量，且第一RNAi劑的劑量係以約300mg之量，用於約400mg之組合劑量。
在一些實施例中，向有需要之對象投予約1mg/kg(mpk)的第一RNAi劑及約1mg/kg的第二RNAi劑。在一些實施例中，向有需要之對象投予約 1.5mg/kg的第一RNAi劑及約1.5mg/kg的第二RNAi劑。在一些實施例中，向有需要之對象投予約2.0mg/kg的第一RNAi劑及約1.0mg/kg的第二RNAi劑。在一些實施例中，向有需要之對象投予約3.0mg/kg的第一RNAi劑及約1.0mg/kg的第二RNAi劑。在一些實施例中，向有需要之對象投予約3.2mg/kg的第一RNAi劑及約0.8mg/kg的第二RNAi劑。在一些實施例中，向有需要之對象投予約2.7mg/kg的第一RNAi劑及約1.3mg/kg的第二RNAi劑。在一些實施例中，向有需要之對象投予約4.0mg/kg的第一RNAi劑及約1.0mg/kg的第二RNAi劑。在一些實施例中，向有需要之對象投予約3.3mg/kg的第一RNAi劑及約1.7mg/kg的第二RNAi劑。在一些實施例中，向有需要之對象投予介於約0.05與約5mg/kg之間的第一RNAi劑及介於約0.05與約5mg/kg之間的第二RNAi劑。在一些實施例中，約第一RNAi劑及約第二RNAi劑係分開投予(例如，在分開的注射中)。在一些實施例中，第一RNAi劑之各別劑量及第二RNAi劑之各別劑量係一起投予(例如，在相同的注射中)。在一些實施例中，將第一RNAi劑之各別劑量及第二RNAi劑之各別劑量製備於單一醫藥組成物中。
在另一態樣中，殼體組裝調節劑係式(I)化合物：
Figure 109113028-A0202-12-0106-193
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
各X獨立地係CR7；
Ra、Rb、及Rc係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基、及C3-C4環烷基；
Rd係氫或氟基；
R4係氫、C1-C3烷基、或C3-C4環烷基；
R5係氫；
R6係選自由下列所組成之群組：C2-C6烷基、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R8、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R9、及可選地含有一或多個雜原子之3至7員單環或多環飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環或C2-C6烷基可選地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-OH、氟基、側氧基、R9、R10、及可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R7係氫、-CN、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、可選地經甲氧基取代之C1-C3烷基、C2-C3烯基、或C3-C4環烷基；
R8係可選地含有一或多個雜原子之3至7員飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環可選地經下列取代：一或多個可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R9係C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(=O)-OR11、或-C(=O)-N(R11)2；
R10係-CN、-OH、氟基、-CHF2、-CH2F、或-CF3；且
R11係氫或C1-C3烷基。
在一些實施例中，式(I)化合物係式(II)化合物：
Figure 109113028-A0202-12-0107-194
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
各X獨立地係CR7；
Ra、Rb、及Rc係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基、及C3-C4環烷基；
R4係氫或C1-C3烷基；
R6係選自由C2-C6烷基及可選地含有一或多個雜原子之3至7員單環或多環飽和環所組成之群組，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，其中該C2-C6烷基或該3至7員飽和環可選地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-OH、氟基、及可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R7係氫、鹵素、或C1-C3烷基；且
R10係-CN、-OH、氟基、-CHF2、-CH2F、或-CF3。
在式(I)或(II)之化合物之一些實施例中，Ra、Rb、及Rc獨立地係氫、氟基、溴基、氯基、或CN。在式(I)或(II)之化合物之一些實施例中，R4係C1-C3烷基。在式(I)或(II)之化合物之一些實施例中，R4係甲基。在式(I)或(II)之化合物之一些實施例中，R6係C2-C6烷基，其可選地經下列中之一或多者取代：-OH、氟基、或可選地經R10取代之C1-C4烷基。在式(I)或(II)之化合物之一些實施例中，R6係經一或多個氟基取代之C2-C6烷基。在式(I)或(II)之化合物之一些實施例中，各R7獨立地係氫、鹵素、或甲基。在式(I)或(II)之化合物之一些實施例中，至少一個R7係氫。
在另一態樣中，CAM化合物係選自由下列所組成之群組：
Figure 109113028-A0202-12-0108-195
Figure 109113028-A0202-12-0109-196
Figure 109113028-A0202-12-0110-197
Figure 109113028-A0202-12-0111-198
Figure 109113028-A0202-12-0112-199
 或任何前述之醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係各自獨立地與(NAG37)s接合，第一RNAi劑包含：包含SEQ ID NO：2之反義股及包含SEQ ID NO：11之正義股，第二RNAi劑包含：包含SEQ ID NO：8之反義股及包含SEQ ID NO：16之正義股，且式(I)化合物係
Figure 109113028-A0202-12-0112-200
或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係各自獨立地與(NAG37)s接合，第一RNAi劑包含：包含SEQ ID NO：2之反義股及包含SEQ ID NO：11之正義股，第二RNAi劑包含：包含SEQ ID NO：8之反義股及包含SEQ ID NO：16之正義股，且式(I)化合物係
Figure 109113028-A0202-12-0112-201
或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，殼體組裝調節劑或醫藥上可接受之鹽係以下列之量投予：約50至1000mg、約50至75mg、約75至100mg、約100至150 mg、約150至200mg、約200至250mg、約250至300mg、約300至350mg、約350至400mg、約400至450mg、約450至500mg、約50至750mg、或約750至100mg。在一些實施例中，殼體組裝調節劑或醫藥上可接受之鹽係以下列之量投予：約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、或約500mg。在一些實施例中，殼體組裝調節劑或醫藥上可接受之鹽係以下列之量投予：約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、或約600mg。在一些實施例中，殼體組裝調節劑或醫藥上可接受之鹽係以下列之量投予：約100mg、約150mg、或約250mg。在一些實施例中，投予殼體組裝調節劑或醫藥上可接受之鹽達下列之持續時間：至少約1週、至少約5週、至少約10週、至少約15週、至少約20週、至少約25週、至少約30週、至少約35週、至少約40週、至少約45週、至少約50週、至少約55週、至少約60週、至少約65週、至少約70週、至少約75週、至少約80週、或至少約90週。在一些實施例中，投予殼體組裝調節劑或醫藥上可接受之鹽達約24週或48週之持續時間。在一些實施例中，殼體組裝調節劑或醫藥上可接受之鹽係每天、每隔一天、每週、每2週、每3週、或每月投予。
在一些實施例中，殼體組裝調節劑或醫藥上可接受之鹽係以固體形式(諸如錠劑或膠囊)調配。在一些實施例中，殼體組裝調節劑或醫藥上可接受之鹽係以液體形式(諸如懸浮液、溶液、乳液、或糖漿)調配，或者可經冷凍乾燥。在一些實施例中，RNAi組分係以固體形式(諸如錠劑或膠囊)調配。在一些實施例中，RNAi組分經調配以用於皮下注射。在一些實施例中，RNAi組分係以液體形式(諸如懸浮液、溶液、乳液、或糖漿)調配，或者可經冷凍乾燥。
在一些實施例中，RNAi組分及殼體組裝調節劑係同時或間歇投予。在一些實施例中，RNAi組分及殼體組裝調節劑係分開投予及調配並以不同給藥頻率投予。在一些實施例中，RNAi組分及殼體組裝調節劑係調配為一種或分開的組成物。在一些實施例中，RNAi組分係調配為溶液，且每個月經由皮下注射投予一次。在一些實施例中，殼體組裝調節劑係調配為口服錠劑且每天投予。
在一些實施例中，RNAi組分係每個月經由皮下注射以約50至250mg之量投予一次，而式(I)化合物係以錠劑形式每天投予約100至500mg的量。在一些實施例中，RNAi組分係以下列之量投予：約50mg、約75mg、約100mg、或約125mg。在一些實施例中，式(I)化合物係以下列之量投予：150mg、200mg、250mg、或300mg。在一些實施例中，RNAi組分係每個月經由皮下注射以約100mg之量投予一次，而式(I)化合物係以錠劑形式每天投予約250mg的量。在一些實施例中，RNAi組分以約2：1之比例包含：第一RNAi劑，其包含SEQ ID NO：2及SEQ ID NO：11；及第二RNAi劑，其包含SEQ ID NO：16及SEQ ID NO：8。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A：
Figure 109113028-A0202-12-0114-202
或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，式(I) 化合物係化合物B：
Figure 109113028-A0202-12-0114-203
或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，RNAi組分係每個月經由皮下注射以約25至200mg之量投予一次，而式(I)化合物係以錠劑形式每天投予約75至300mg的 量。在一些實施例中，RNAi組分係以下列之量投予：約35mg、約40mg、約50mg、約100mg、或約200mg。在一些實施例中，式(I)化合物係以下列之量投予：75mg、150mg、250mg、或300mg。在一些實施例中，RNAi組分係每個月經由皮下注射以約40mg之量投予一次，而式(I)化合物係以錠劑形式每天投予約250mg的量。在一些實施例中，RNAi組分係每個月經由皮下注射以約100mg之量投予一次，而式(I)化合物係以錠劑形式每天投予約250mg的量。在一些實施例中，RNAi組分係每個月經由皮下注射以約200mg之量投予一次，而式(I)化合物係以錠劑形式每天投予約250mg的量。在一些實施例中，RNAi組分以約2：1之比例包含：第一RNAi劑，其包含SEQ ID NO：2及SEQ ID NO：11；及第二RNAi劑，其包含SEQ ID NO：16及SEQ ID NO：8。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A：
Figure 109113028-A0202-12-0115-204
或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，式 (I)化合物係化合物B：
Figure 109113028-A0202-12-0115-205
或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，該方法進一步包含投予核苷類似物。在一些實施例中，核苷類似物係恩替卡韋(entecavir)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、或替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)。在一些實施例中，核苷類似物係拉米夫定(LAM)、替比夫定(telbivudine)、或阿德福韋(adefovir)。在一些實施例中，核苷類似物係恩替卡韋，且其係以下列之量 投予：約0.01至5mg、約0.01至0.05mg、約0.05至0.1mg、約0.1至0.5mg、約0.5至1mg、約1至2mg、約2至3mg、約3至4mg、或約4至5mg。在一些實施例中，核苷類似物係恩替卡韋，且其係以約0.5mg之量投予。在一些實施例中，核苷類似物係富馬酸替諾福韋二吡呋酯，且其係以下列之量投予：約100至500mg、約100至150mg、約150至200mg、約200至250mg、約250至300mg、300至400mg、約400至500mg。在一些實施例中，核苷類似物係富馬酸替諾福韋二吡呋酯，且其係以約300mg之量投予。在一些實施例中，核苷類似物係替諾福韋艾拉酚胺，且其係以下列之量投予：約5至100mg、約5至25mg、約25至50mg、約50至75、或約75至100mg。在一些實施例中，核苷類似物係替諾福韋艾拉酚胺，且其係以約25mg之量投予。在一些實施例中，在進行組合療法前，患者已暴露於核苷類似物。在一些實施例中，在接受組合療法之前，已向患者投予核苷類似物至少1個月、至少3個月、至少6個月、或至少1年。
在一些實施例中，在投予組合療法之前，針對HBeAg狀態篩選患者。在一些實施例中，患者係HBeAg陽性。在一些實施例中，患者係HBeAg陰性。
在一些實施例中，患者之HBsAg水平與第1天的基線相比降低至少約log10 0.5、約log10 0.75、約log10 1、約log10 1.25、約log10 1.5、約log10 1.75、約log10 2、或約log10 2.5。在一些實施例中，患者之HBeAg水平與第1天的基線相比降低至少約log10 0.5、約log10 0.75、約log10 1、約log10 1.25、約log10 1.5、約log10 1.75、約log10 2、或約log10 2.5。在一些實施例中，患者之HBcrAg水平與第1天的基線相比降低至少約log10 0.5、約log10 0.75、約log10 1、約log10 1.25、約log10 1.5、約log10 1.75、約log10 2、或約log10 2.5。在一些實施例中，患者之HBV DNA水平與第1天的基線相比降低至少約log10 0.5、約log10 1、約log10 1.5、約 log10 2、約log10 3、約log10 4、約log10 5、或約log10 7.5。.在一些實施例中，患者之HBV RNA水平與第1天的基線相比降低至少約log10 0.5、約log100.75、約log10 1、約log10 1.25、約log10 1.5、約log10 1.75、約log10 2、或約log10 2.5。
在一些實施例中，在投予RNAi組分之前，患者已接受殼體組裝調節劑至少約1個月、約3個月、約6個月、或約1年。
例示性實施例
下列實施例係例示性，而不應視為限制本文所述之本發明。
實施例1 一種用於在有需要之對象中抑制B型肝炎病毒基因表現之方法，其中該方法包含向該對象投予有效量的RNAi組分及式(I)化合物，其中：
(a)該RNAi組分包含
(i)第一RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、及SEQ ID NO：7，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、及SEQ ID NO：15；及
(ii)第二RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：8及SEQ ID NO：9，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、及SEQ ID NO：19；且
(b)該式(I)化合物係
Figure 109113028-A0202-12-0118-206
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
各X獨立地係CR7；
Ra、Rb、及Rc係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基、及C3-C4環烷基；
Rd係氫或氟基；
R4係氫、C1-C3烷基、或C3-C4環烷基；
R5係氫；
R6係選自由下列所組成之群組：C2-C6烷基、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R8、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R9、及可選地含有一或多個雜原子之3至7員單環或多環飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環或C2-C6烷基可選地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-OH、氟基、側氧基、R9、R10、及可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R7係氫、-CN、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、可選地經甲氧基取代之C1-C3烷基、C2-C3烯基、或C3-C4環烷基；
R8係可選地含有一或多個雜原子之3至7員飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環可選地經下列取代：一或多個可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R9係C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(=O)-OR11、或-C(=O)-N(R11)2；
R10係-CN、-OH、氟基、-CHF2、-CH2F、或-CF3；且
R11係氫或C1-C3烷基。
實施例2 一種用於治療在對象中與B型肝炎病毒所造成之感染相關的疾病或病症之方法，其中該方法包含向該對象投予有效量的RNAi組分及式(I)化合物，其中：
(a)該RNAi組分包含
(i)第一RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、及SEQ ID NO：7，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、及SEQ ID NO：15；及
(ii)第二RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：8及SEQ ID NO：9，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、及SEQ ID NO：19；且
(b)該式(I)化合物係
Figure 109113028-A0202-12-0119-207
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
各X獨立地係CR7；
Ra、Rb、及Rc係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基、及C3-C4環烷基；
Rd係氫或氟基；
R4係氫、C1-C3烷基、或C3-C4環烷基；
R5係氫；
R6係選自由下列所組成之群組：C2-C6烷基、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R8、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R9、及可選地含有一或多個雜原子之3至7員單環或多環飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環或C2-C6烷基可選地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-OH、氟基、側氧基、R9、R10、及可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R7係氫、-CN、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、可選地經甲氧基取代之C1-C3烷基、C2-C3烯基、或C3-C4環烷基；
R8係可選地含有一或多個雜原子之3至7員飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環可選地經下列取代：一或多個可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R9係C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(=O)-OR11、或-C(=O)-N(R11)2；
R10係-CN、-OH、氟基、-CHF2、-CH2F、或-CF3；且
R11係氫或C1-C3烷基。
實施例3 一種治療在接受殼體組裝調節劑療法之對象中與B型肝炎病毒所造成之感染相關的疾病或病症之方法，其中該方法包含向該對象投予有效量的RNAi組分，其中該RNAi組分包含
(i)第一RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、及SEQ ID NO：7，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、及SEQ ID NO：15；及
(ii)第二RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：8及SEQ ID NO：9，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、及SEQ ID NO：19。
實施例4 實施例3之方法，其中該殼體組裝調節劑係式(I)化合物：
Figure 109113028-A0202-12-0121-208
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
各X獨立地係CR7；
Ra、Rb、及Rc係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基、及C3-C4環烷基；
Rd係氫或氟基；
R4係氫、C1-C3烷基、或C3-C4環烷基；
R5係氫；
R6係選自由下列所組成之群組：C2-C6烷基、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R8、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R9、及可選地含有一或多個雜原子之3至7員單環或多環飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環或C2-C6烷基可選地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-OH、氟基、側氧基、R9、R10、及可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R7係氫、-CN、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、可選地經甲氧基取代之C1-C3烷基、C2-C3烯基、或C3-C4環烷基；
R8係可選地含有一或多個雜原子之3至7員飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環可選地經下列取代：一或多個可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R9係C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(=O)-OR11、或-C(=O)-N(R11)2；
R10係-CN、-OH、氟基、-CHF2、-CH2F、或-CF3；且
R11係氫或C1-C3烷基。
實施例5 一種治療B型肝炎病毒感染之方法，其包含使感染B型肝炎病毒感染之細胞與有效量的RNAi組分及式(I)化合物、或前述者之治療有效代謝物接觸，其中：
(a)該RNAi組分包含
(i)第一RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、及SEQ ID NO：7，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、及SEQ ID NO：15；及
(ii)第二RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：8及SEQ ID NO：9，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、及SEQ ID NO：19；且
(b)該式(I)化合物係
Figure 109113028-A0202-12-0123-209
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
各X獨立地係CR7；
Ra、Rb、及Rc係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基、及C3-C4環烷基；
Rd係氫或氟基；
R4係氫、C1-C3烷基、或C3-C4環烷基；
R5係氫；
R6係選自由下列所組成之群組：C2-C6烷基、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R8、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R9、及可選地含有一或多個雜原子之3至7員單環或多環飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環 或C2-C6烷基可選地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-OH、氟基、側氧基、R9、R10、及可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R7係氫、-CN、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、可選地經甲氧基取代之C1-C3烷基、C2-C3烯基、或C3-C4環烷基；
R8係可選地含有一或多個雜原子之3至7員飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環可選地經下列取代：一或多個可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R9係C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(=O)-OR11、或-C(=O)-N(R11)2；
R10係-CN、-OH、氟基、-CHF2、-CH2F、或-CF3；且
R11係氫或C1-C3烷基。
實施例6 實施例1至5中任一者之方法，其中該第一RNAi劑或該第二RNAi劑包含至少一個經修飾的核苷酸或至少一個經修飾的核苷間鍵聯。
實施例7 實施例1至6中任一者之方法，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑中之實質上所有的核苷酸係經修飾的核苷酸。
實施例8 實施例1至7中任一者之方法，其中該第一RNAi劑或該第二RNAi劑進一步包含靶向配體，該靶向配體係與該第一RNAi劑或該第二RNAi劑接合。
實施例9 實施例8之方法，其中該靶向配體包含N-乙醯基-半乳糖胺。
實施例10 實施例9之方法，其中該靶向配體係選自由下列所組成之群組：(NAG13)、(NAG13)s、(NAG18)、(NAG18)s、(NAG24)、 (NAG24)s、(NAG25)、(NAG25)s、(NAG26)、(NAG26)s、(NAG27)、(NAG27)s、(NAG28)、(NAG28)s、(NAG29)、(NAG29)s、(NAG30)、(NAG30)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG32)、(NAG32)s、(NAG33)、(NAG33)s、(NAG34)、(NAG34)s、(NAG35)、(NAG35)s、(NAG36)、(NAG36)s、(NAG37)、(NAG37)s、(NAG38)、(NAG38)s、(NAG39)、及(NAG39)s。
實施例11 實施例10之方法，其中該靶向配體係(NAG25)、(NAG25)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG37)、或(NAG37)s。
實施例12 實施例8至11中任一者之方法，其中該靶向配體係與該第一RNAi劑或該第二RNAi劑之該正義股接合。
實施例13 實施例12之方法，其中該靶向配體係與該第一RNAi劑或該第二RNAi劑之該正義股之5’端接合。
實施例14 實施例1至13中任一者之方法，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑獨立地包含選自由下列所組成之群組的雙鏈體(duplex)：
包含SEQ ID NO：1之反義股及包含SEQ ID NO：10之正義股；
包含SEQ ID NO：2之反義股及包含SEQ ID NO：11之正義股；
包含SEQ ID NO：3之反義股及包含SEQ ID NO：11之正義股；
包含SEQ ID NO：4之反義股及包含SEQ ID NO：12之正義股；
包含SEQ ID NO：8之反義股及包含SEQ ID NO：16之正義股；
包含SEQ ID NO：8之反義股及包含SEQ ID NO：17之正義股；
包含SEQ ID NO：2之反義股及包含SEQ ID NO：12之正義股；及
包含SEQ ID NO：8之反義股及包含SEQ ID NO：18之正義股。
實施例15 實施例1至14中任一者之方法，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑係各自獨立地與包含N-乙醯基-半乳糖胺之靶向配體接合，且該第一RNAi劑及該第二RNAi劑獨立地包含選自由下列所組成之群組的雙鏈體：
包含SEQ ID NO：2之反義股及包含SEQ ID NO：11之正義股；
包含SEQ ID NO：4之反義股及包含SEQ ID NO：12之正義股；
包含SEQ ID NO：8之反義股及包含SEQ ID NO：16之正義股；
包含SEQ ID NO：2之反義股及包含SEQ ID NO：13之正義股；及
包含SEQ ID NO：8之反義股及包含SEQ ID NO：18之正義股。
實施例16 實施例1至15中任一者之方法，其中以重量計，該第一RNAi劑與該第二RNAi劑之比例係在約1：2至約5：1之範圍內。
實施例17 實施例16之方法，其中以重量計，該第一RNAi劑與該第二RNAi劑之比例係約2：1。
實施例18 實施例1、2、及4至17中任一者之方法，其中該式(I)化合物係式(II)化合物：
Figure 109113028-A0202-12-0126-210
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
各X獨立地係CR7；
Ra、Rb、及Rc係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基、及C3-C4環烷基；
R4係氫或C1-C3烷基；
R6係選自由C2-C6烷基及可選地含有一或多個雜原子之3至7員單環或多環飽和環所組成之群組，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，其中該C2-C6烷基或該3至7員飽和環可選地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-OH、氟基、及可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R7係氫、鹵素、或C1-C3烷基；且
R10係-CN、-OH、氟基、-CHF2、-CH2F、或-CF3。
實施例19 實施例18之方法，其中Ra、Rb、及Rc獨立地係氫、氟基、溴基、氯基、或CN。
實施例20 實施例18或19之方法，其中R4係C1-C3烷基。
實施例21 實施例20之方法，其中R4係甲基。
實施例22 實施例18至21中任一者之方法，其中R6係C2-C6烷基，其可選地經下列中之一或多者取代：-OH、氟基、或可選地經R10取代之C1-C4烷基。
實施例23 實施例22之方法，其中R6係經一或多個氟基取代之C2-C6烷基。
實施例24 實施例18至23中任一者之方法，其中各R7獨立地係氫、鹵素、或甲基。
實施例25 實施例24之方法，其中至少一個R7係氫。
實施例26 實施例1至17中任一者之方法，其中該式(I)化合物係選自由下列所組成之群組：
Figure 109113028-A0202-12-0127-211
Figure 109113028-A0202-12-0128-212
Figure 109113028-A0202-12-0129-213
Figure 109113028-A0202-12-0130-214
Figure 109113028-A0202-12-0131-215
 或任何前述之醫藥上可接受之鹽。
實施例27 實施例1至26中任一者之方法，其中該式(I)化合物係
Figure 109113028-A0202-12-0131-319
 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例28 實施例1至26中任一者之方法，其中該式(I)化合物係
Figure 109113028-A0202-12-0131-321
 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例29 實施例1至5中任一者之方法，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑係各自獨立地與(NAG37)s接合，該第一RNAi劑包含：包含SEQ ID NO：2之反義股及包含SEQ ID NO：11之正義股，該第二RNAi劑包含：包含SEQ ID NO：8之反義股及包含SEQ ID NO：16之正義股，且該式(I)化合物係
Figure 109113028-A0202-12-0132-218
 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例30 實施例1至5中任一者之方法，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑係各自獨立地與(NAG37)s接合，該第一RNAi劑包含：包含SEQ ID NO：2之反義股及包含SEQ ID NO：11之正義股，該第二RNAi劑包含：包含SEQ ID NO：8之反義股及包含SEQ ID NO：16之正義股，且該式(I)化合物係
Figure 109113028-A0202-12-0132-322
 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例31 實施例1至30中任一者之方法，其中該RNAi組分係每月以約50至200mg之劑量向該對象投予一次。
實施例32 實施例1、2、及4至31中任一者之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約100至500mg之每日劑量向該對象投予。
實施例33 實施例1至32中任一者之方法，其中該RNAi組分係經由靜脈內或皮下注射向該對象投予。
實施例34 實施例1、2、及4至33中任一者之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係向該對象口服投予。
實施例35 實施例3之方法，其中該RNAi組分係與該殼體組裝調節劑同時或依序投予。
實施例36 實施例3之方法，其中該RNAi組分係與該殼體組裝調節劑分開投予。
實施例37 實施例3之方法，其中該對象已接受該殼體組裝調節劑療法至少約1個月。
實施例38 實施例1至37中任一者之方法，其進一步包含向該對象投予核苷類似物。
實施例39 實施例38之方法，其中該核苷類似物係恩替卡韋、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、或替諾福韋艾拉酚胺。
實施例40 實施例39之方法，其中恩替卡韋係以約0.1至5mg之每日劑量向該對象投予。
實施例41 實施例39之方法，其中替諾福韋係以約5至50mg替諾福韋艾拉酚胺或約200至500mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯之每日劑量向該對象投予。
實施例42 一種套組，其包含有效量的RNAi組分及式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
(a)該RNAi組分包含
(i)第一RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、及SEQ ID NO：7，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、及SEQ ID NO：15；及
(ii)第二RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：8及SEQ ID NO：9，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、及SEQ ID NO：19；且
(b)該式(I)化合物係
Figure 109113028-A0202-12-0134-220
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
各X獨立地係CR7；
Ra、Rb、及Rc係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基、及C3-C4環烷基；
Rd係氫或氟基；
R4係氫、C1-C3烷基、或C3-C4環烷基；
R5係氫；
R6係選自由下列所組成之群組：C2-C6烷基、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R8、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R9、及可選地含有一或多個雜原子之3至7員單環或多環飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環或C2-C6烷基可選地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-OH、氟基、側氧基、R9、R10、及可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R7係氫、-CN、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、可選地經甲 氧基取代之C1-C3烷基、C2-C3烯基、或C3-C4環烷基；
R8係可選地含有一或多個雜原子之3至7員飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環可選地經下列取代：一或多個可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R9係C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(=O)-OR11、或-C(=O)-N(R11)2；
R10係-CN、-OH、氟基、-CHF2、-CH2F、或-CF3；且
R11係氫或C1-C3烷基。
實施例43 實施例42之套組，其進一步包含關於進行實施例1至41之方法中任一者的說明書。
實施例44 實施例42或43之套組，其中該式(I)化合物係式(II)化合物：
Figure 109113028-A0202-12-0135-221
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
各X獨立地係CR7；
Ra、Rb、及Rc係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基、及C3-C4環烷基；
R4係氫或C1-C3烷基；
R6係選自由C2-C6烷基及可選地含有一或多個雜原子之3至7員單環或多環飽和環所組成之群組，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，其中該C2-C6烷基或該3至7員飽和環可選地經一或多個取代基取代，該一或 多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-OH、氟基、及可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R7係氫、鹵素、或C1-C3烷基；且
R10係-CN、-OH、氟基、-CHF2、-CH2F、或-CF3。
實施例45 實施例42至44中任一者之套組，其進一步包含醫藥上可接受的載劑、稀釋劑、賦形劑、或任何前述者之組合。
實施例46 實施例42至45中任一者之套組，其中該第一RNAi劑或該第二RNAi劑包含至少一個經修飾的核苷酸或至少一個經修飾的核苷間鍵聯。
實施例47 實施例42至46中任一者之套組，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑中之實質上所有的核苷酸係經修飾的核苷酸。
實施例48 實施例42至47中任一者之套組，其中該第一RNAi劑或該第二RNAi劑進一步包含靶向配體，該靶向配體係與該第一RNAi劑或該第二RNAi劑接合。
實施例49 實施例48之套組，其中該靶向配體包含N-乙醯基-半乳糖胺。
實施例50 實施例49之套組，其中該靶向配體係選自由下列所組成之群組：(NAG13)、(NAG13)s、(NAG18)、(NAG18)s、(NAG24)、(NAG24)s、(NAG25)、(NAG25)s、(NAG26)、(NAG26)s、(NAG27)、(NAG27)s、(NAG28)、(NAG28)s、(NAG29)、(NAG29)s、(NAG30)、(NAG30)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG32)、(NAG32)s、(NAG33)、(NAG33)s、(NAG34)、(NAG34)s、(NAG35)、(NAG35)s、(NAG36)、 (NAG36)s、(NAG37)、(NAG37)s、(NAG38)、(NAG38)s、(NAG39)、及(NAG39)s。
實施例51 實施例50之套組，其中該靶向配體係(NAG25)、(NAG25)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG37)、或(NAG37)s。
實施例52 實施例48至51中任一者之套組，其中該靶向配體係與該第一RNAi劑或該第二RNAi劑之該正義股接合。
實施例53 實施例52之套組，其中該靶向配體係與該第一RNAi劑或該第二RNAi劑之該正義股之5’端接合。
實施例54 實施例42至53中任一者之套組，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑獨立地包含選自由下列所組成之群組的雙鏈體：
包含SEQ ID NO：1之反義股及包含SEQ ID NO：10之正義股；
包含SEQ ID NO：2之反義股及包含SEQ ID NO：11之正義股；
包含SEQ ID NO：3之反義股及包含SEQ ID NO：11之正義股；
包含SEQ ID NO：4之反義股及包含SEQ ID NO：12之正義股；
包含SEQ ID NO：8之反義股及包含SEQ ID NO：16之正義股；
包含SEQ ID NO：8之反義股及包含SEQ ID NO：17之正義股；
包含SEQ ID NO：2之反義股及包含SEQ ID NO：12之正義股；及
包含SEQ ID NO：8之反義股及包含SEQ ID NO：18之正義股。
實施例55 實施例42至54中任一者之套組，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑係各自獨立地與包含N-乙醯基-半乳糖胺之靶向配體接合，且該第一RNAi劑及該第二RNAi劑獨立地包含選自由下列所組成之群組的雙鏈體：
包含SEQ ID NO：2之反義股及包含SEQ ID NO：11之正義股；
包含SEQ ID NO：4之反義股及包含SEQ ID NO：12之正義股；
包含SEQ ID NO：8之反義股及包含SEQ ID NO：16之正義股；
包含SEQ ID NO：2之反義股及包含SEQ ID NO：13之正義股；及
包含SEQ ID NO：8之反義股及包含SEQ ID NO：18之正義股。
實施例56 實施例42至55中任一者之套組，其中以重量計，該第一RNAi劑與該第二RNAi劑之比例係在約1：2至約5：1之範圍內。
實施例57 實施例56之套組，其中以重量計，該第一RNAi劑與該第二RNAi劑之比例係約2：1。
實施例58 實施例42至57中任一者之套組，其中Ra、Rb、及Rc獨立地係氫、氟基、溴基、氯基、或CN。
實施例59 實施例42至58中任一者之套組，其中R4係C1-C3烷基。
實施例60 實施例59之套組，其中R4係甲基。
實施例61 實施例42至60中任一者之套組，其中R6係C2-C6烷基，其可選地經下列中之一或多者取代：-OH、氟基、或可選地經R10取代之C1-C4烷基。
實施例62 實施例61之套組，其中R6係經一或多個氟基取代之C2-C6烷基。
實施例63 實施例42至62中任一者之套組，其中各R7獨立地係氫、鹵素、或甲基。
實施例64 實施例63之套組，其中至少一個R7係氫。
實施例65 實施例42至44中任一者之套組，其中該式(I)化合物係選自由下列所組成之群組：
Figure 109113028-A0202-12-0139-222
Figure 109113028-A0202-12-0140-223
Figure 109113028-A0202-12-0141-224
Figure 109113028-A0202-12-0142-225
 或任何前述之醫藥上可接受之鹽。
實施例66 實施例42至65中任一者之套組，其中該式(I)化合物係選自由下列所組成之群組：
Figure 109113028-A0202-12-0142-226
 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例67 實施例42至65中任一者之套組，其中該式(I)化合物係選自由下列所組成之群組：
Figure 109113028-A0202-12-0142-227
 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例68 實施例42至44中任一者之套組，其中該第一RNAi劑包含：包含SEQ ID NO：2之反義股及包含SEQ ID NO：11之正義股，該第二RNAi劑包含：包含SEQ ID NO：8之反義股及包含SEQ ID NO：16之正義股，且該式(I)化合物係
Figure 109113028-A0202-12-0143-323
 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例69 實施例42至44中任一者之套組，其中該第一RNAi劑包含：包含SEQ ID NO：2之反義股及包含SEQ ID NO：11之正義股，該第二RNAi劑包含：包含SEQ ID NO：8之反義股及包含SEQ ID NO：16之正義股，且該式(I)化合物係
Figure 109113028-A0202-12-0143-324
 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例70 實施例42至69中任一者之套組，其中該RNAi組分及該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係以兩個分開的組成物調配。
實施例71 實施例70之套組，其中該RNAi組分經調配以用於向對象進行靜脈內或皮下注射。
實施例72 實施例70或71之套組，其中該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽經調配以用於向對象口服投予。
實施例73 一種組成物，其包含RNAi組分及式(I)化合物，其中
(a)該RNAi組分包含
(i)第一RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、及SEQ ID NO：7，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、及SEQ ID NO：15；及
(ii)第二RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：8及SEQ ID NO：9，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、及SEQ ID NO：19；且
(b)該式(I)化合物係
Figure 109113028-A0202-12-0144-230
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
各X獨立地係CR7；
Ra、Rb、及Rc係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟基、溴基、氯基、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基、及C3-C4環烷基；
Rd係氫或氟基；
R4係氫、C1-C3烷基、或C3-C4環烷基；
R5係氫；
R6係選自由下列所組成之群組：C2-C6烷基、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R8、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R9、及可選地含有一或多個雜原子之3至7員單環或多環飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環或C2-C6烷基可選地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-OH、氟基、側氧基、R9、R10、及可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R7係氫、-CN、氟基、氯基、溴基、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、可選地經甲氧基取代之C1-C3烷基、C2-C3烯基、或C3-C4環烷基；
R8係可選地含有一或多個雜原子之3至7員飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環可選地經下列取代：一或多個可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R9係C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(=O)-OR11、或-C(=O)-N(R11)2；
R10係-CN、-OH、氟基、-CHF2、-CH2F、或-CF3；且
R11係氫或C1-C3烷基。
實施例74 實施例73之組成物，其中該式(I)化合物係式(II)化合物：
Figure 109113028-A0202-12-0145-231
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
各X獨立地係CR7；
Ra、Rb、及Rc係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基、及C3-C4環烷基；
R4係氫或C1-C3烷基；
R6係選自由C2-C6烷基及可選地含有一或多個雜原子之3至7員單環或多環飽和環所組成之群組，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，其中該C2-C6烷基或該3至7員飽和環可選地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-OH、氟基、及可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R7係氫、鹵素、或C1-C3烷基；且
R10係-CN、-OH、氟基、-CHF2、-CH2F、或-CF3。
實施例75 實施例73或74之組成物，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑中之實質上所有的核苷酸係經修飾的核苷酸。
實施例76 實施例73至75中任一者之組成物，其中該第一RNAi劑或該第二RNAi劑進一步包含靶向配體，該靶向配體係與該第一RNAi劑或該第二RNAi劑接合。
實施例77 實施例76之組成物，其中該靶向配體包含N-乙醯基-半乳糖胺。
實施例78 實施例77之組成物，其中該靶向配體係選自由下列所組成之群組：(NAG13)、(NAG13)s、(NAG18)、(NAG18)s、(NAG24)、(NAG24)s、(NAG25)、(NAG25)s、(NAG26)、(NAG26)s、(NAG27)、(NAG27)s、(NAG28)、(NAG28)s、(NAG29)、(NAG29)s、(NAG30)、(NAG30)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG32)、(NAG32)s、(NAG33)、(NAG33)s、(NAG34)、(NAG34)s、(NAG35)、(NAG35)s、(NAG36)、 (NAG36)s、(NAG37)、(NAG37)s、(NAG38)、(NAG38)s、(NAG39)、及(NAG39)s。
實施例79 實施例78之組成物，其中該靶向配體係(NAG25)、(NAG25)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG37)、或(NAG37)s。
實施例80 實施例76至79中任一者之組成物，其中該靶向配體係與該第一RNAi劑或該第二RNAi劑之該正義股接合。
實施例81 實施例80之組成物，其中該靶向配體係與該第一RNAi劑或該第二RNAi劑之該正義股之5’端接合。
實施例82 實施例73至81中任一者之組成物，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑獨立地包含選自由下列所組成之群組的雙鏈體：
包含SEQ ID NO：1之反義股及包含SEQ ID NO：10之正義股；
包含SEQ ID NO：2之反義股及包含SEQ ID NO：11之正義股；
包含SEQ ID NO：3之反義股及包含SEQ ID NO：11之正義股；
包含SEQ ID NO：4之反義股及包含SEQ ID NO：12之正義股；
包含SEQ ID NO：8之反義股及包含SEQ ID NO：16之正義股；
包含SEQ ID NO：8之反義股及包含SEQ ID NO：17之正義股；
包含SEQ ID NO：2之反義股及包含SEQ ID NO：12之正義股；及
包含SEQ ID NO：8之反義股及包含SEQ ID NO：18之正義股。
實施例83 實施例76至82中任一者之組成物，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑係各自獨立地與包含N-乙醯基-半乳糖胺之靶向配體接合，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑獨立地包含選自由下列所組成之群組的雙鏈體：
包含SEQ ID NO：2之反義股及包含SEQ ID NO：11之正義股；
包含SEQ ID NO：4之反義股及包含SEQ ID NO：12之正義股；
包含SEQ ID NO：8之反義股及包含SEQ ID NO：16之正義股；
包含SEQ ID NO：2之反義股及包含SEQ ID NO：13之正義股；及
包含SEQ ID NO：8之反義股及包含SEQ ID NO：18之正義股。
實施例84 實施例73至83中任一者之組成物，其中以重量計，該第一RNAi劑與該第二RNAi劑之比例係在約1：2至約5：1之範圍內。
實施例85 實施例84之組成物，其中以重量計，該第一RNAi劑與該第二RNAi劑之比例係約2：1。
實施例86 實施例73至85中任一者之組成物，其中Ra、Rb、及Rc獨立地係氫、氟基、溴基、氯基、或CN。
實施例87 實施例73至86中任一者之組成物，其中R4係C1-C3烷基。
實施例88 實施例87之組成物，其中R4係甲基。
實施例89 實施例73至88中任一者之組成物，其中R6係C2-C6烷基，其可選地經下列中之一或多者取代：-OH、氟基、或可選地經R10取代之C1-C4烷基。
實施例90 實施例89之組成物，其中R6係經一或多個氟基取代之C2-C6烷基。
實施例91 實施例73至90中任一者之組成物，其中各R7獨立地係氫、鹵素、或甲基。
實施例92 實施例91之組成物，其中至少一個R7係氫。
實施例93 實施例73或74之組成物，其中該式(I)化合物係選自由下列所組成之群組：
Figure 109113028-A0202-12-0149-232
Figure 109113028-A0202-12-0150-233
Figure 109113028-A0202-12-0151-234
Figure 109113028-A0202-12-0152-235
 或任何前述之醫藥上可接受之鹽。
實施例94 實施例73至93中任一者之組成物，其中該式(I)化合物係選自由下列所組成之群組：
Figure 109113028-A0202-12-0152-236
 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例95 實施例73至93中任一者之組成物，其中該式(I)化合物係選自由下列所組成之群組：
Figure 109113028-A0202-12-0152-237
 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例96 實施例73或74之組成物，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑係各自獨立地與(NAG37)s接合，該第一RNAi劑包含：包含SEQ ID NO：2之反義股及包含SEQ ID NO：11之正義股，該第二RNAi劑包含：包含SEQ ID NO：8之反義股及包含SEQ ID NO：16之正義股，且該式(I)化合物係
Figure 109113028-A0202-12-0153-326
 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例97 實施例73或74之組成物，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑係各自獨立地與(NAG37)s接合，該第一RNAi劑包含：包含SEQ ID NO：2之反義股及包含SEQ ID NO：11之正義股，該第二RNAi劑包含：包含SEQ ID NO：8之反義股及包含SEQ ID NO：16之正義股，且該式(I)化合物係
Figure 109113028-A0202-12-0153-325
 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例98 一種醫藥組成物，其包含有效量的實施例73至97中任一者之組成物、及醫藥上可接受的載劑、稀釋劑、賦形劑、或任何前述者之組合。
實施例99 一種製品，其包含容器，該容器包封實施例73至97中任一者之組成物、或實施例98之醫藥組成物。
實施例100 一種在製造用於治療B型肝炎病毒所造成之對象病毒感染之藥劑上有效量的RNAi組分及式(I)化合物，其中：
(a)該RNAi組分包含
(i)第一RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、及SEQ ID NO：7，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、及SEQ ID NO：15；及
(ii)第二RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：8及SEQ ID NO：9，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、及SEQ ID NO：19；且
(b)該式(I)化合物係
Figure 109113028-A0202-12-0154-240
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
各X獨立地係CR7；
Ra、Rb、及Rc係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基、及C3-C4環烷基；
Rd係氫或氟基；
R4係氫、C1-C3烷基、或C3-C4環烷基；
R5係氫；
R6係選自由下列所組成之群組：C2-C6烷基、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R8、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R9、及可選地含有一或多個雜原子之3至7員單環或多環飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環或C2-C6烷基可選地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-OH、氟基、側氧基、R9、R10、及可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R7係氫、-CN、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、可選地經甲氧基取代之C1-C3烷基、C2-C3烯基、或C3-C4環烷基；
R8係可選地含有一或多個雜原子之3至7員飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環可選地經下列取代：一或多個可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R9係C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(=O)-OR11、或-C(=O)-N(R11)2；
R10係-CN、-OH、氟基、-CHF2、-CH2F、或-CF3；且
R11係氫或C1-C3烷基。
實施例101 一種在製造用於在有需要之對象中抑制B型肝炎病毒基因表現之藥劑上有效量的RNAi組分及式(I)化合物，其中：
(a)該RNAi組分包含
(i)第一RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、及SEQ ID NO：7，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、及SEQ ID NO：15；及
(ii)第二RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：8及SEQ ID NO：9，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、及SEQ ID NO：19；且
(b)該式(I)化合物係
Figure 109113028-A0202-12-0156-241
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
各X獨立地係CR7；
Ra、Rb、及Rc係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基、及C3-C4環烷基；
Rd係氫或氟基；
R4係氫、C1-C3烷基、或C3-C4環烷基；
R5係氫；
R6係選自由下列所組成之群組：C2-C6烷基、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R8、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R9、及可選地含有一或多個雜原子之3至7員單環或多環飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環或C2-C6烷基可選地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基係各自 獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-OH、氟基、側氧基、R9、R10、及可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R7係氫、-CN、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、可選地經甲氧基取代之C1-C3烷基、C2-C3烯基、或C3-C4環烷基；
R8係可選地含有一或多個雜原子之3至7員飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環可選地經下列取代：一或多個可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R9係C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(=O)-OR11、或-C(=O)-N(R11)2；
R10係-CN、-OH、氟基、-CHF2、-CH2F、或-CF3；且
R11係氫或C1-C3烷基。
實施例102 一種式(I)化合物，其用於在有需要之對象中抑制B型肝炎病毒基因表現，其中向該對象投予有效量的式(I)化合物與RNAi組分之組合，其中
(a)該RNAi組分包含
(i)第一RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、及SEQ ID NO：7，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、及SEQ ID NO：15；及
(ii)第二RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：8及SEQ ID NO：9，該正義股 包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、及SEQ ID NO：19；且
(b)該式(I)化合物係
Figure 109113028-A0202-12-0158-242
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
各X獨立地係CR7；
Ra、Rb、及Rc係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基、及C3-C4環烷基；
Rd係氫或氟基；
R4係氫、C1-C3烷基、或C3-C4環烷基；
R5係氫；
R6係選自由下列所組成之群組：C2-C6烷基、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R8、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R9、及可選地含有一或多個雜原子之3至7員單環或多環飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環或C2-C6烷基可選地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-OH、氟基、側氧基、R9、R10、及可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R7係氫、-CN、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、可選地經甲氧基取代之C1-C3烷基、C2-C3烯基、或C3-C4環烷基；
R8係可選地含有一或多個雜原子之3至7員飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環可選地經下列取代：一或多個可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R9係C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(=O)-OR11、或-C(=O)-N(R11)2；
R10係-CN、-OH、氟基、-CHF2、-CH2F、或-CF3；且
R11係氫或C1-C3烷基。
實施例103 一種組合，其包含RNAi組分及式(I)化合物，其中
(a)該RNAi組分包含
(i)第一RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、及SEQ ID NO：7，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、及SEQ ID NO：15；及
(ii)第二RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：8及SEQ ID NO：9，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、及SEQ ID NO：19；且
(b)該式(I)化合物係
Figure 109113028-A0202-12-0159-243
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
各X獨立地係CR7；
Ra、Rb、及Rc係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟基、溴基、氯基、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基、及C3-C4環烷基；
Rd係氫或氟基；
R4係氫、C1-C3烷基、或C3-C4環烷基；
R5係氫；
R6係選自由下列所組成之群組：C2-C6烷基、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R8、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R9、及可選地含有一或多個雜原子之3至7員單環或多環飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環或C2-C6烷基可選地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-OH、氟基、側氧基、R9、R10、及可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R7係氫、-CN、氟基、氯基、溴基、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、可選地經甲氧基取代之C1-C3烷基、C2-C3烯基、或C3-C4環烷基；
R8係可選地含有一或多個雜原子之3至7員飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，此3至7員飽和環可選地經下列取代：一或多個可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R9係C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(=O)-OR11、或-C(=O)-N(R11)2；
R10係-CN、-OH、氟基、-CHF2、-CH2F、或-CF3；且
R11係氫或C1-C3烷基。
實施例104 實施例103之組合，其中該式(I)化合物係式(II)化合物：
Figure 109113028-A0202-12-0161-244
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
各X獨立地係CR7；
Ra、Rb、及Rc係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基、及C3-C4環烷基；
R4係氫或C1-C3烷基；
R6係選自由C2-C6烷基及可選地含有一或多個雜原子之3至7員單環或多環飽和環所組成之群組，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S、及N所組成之群組，其中該C2-C6烷基或該3至7員飽和環可選地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-OH、氟基、及可選地經R10取代之C1-C4烷基；
R7係氫、鹵素、或C1-C3烷基；且
R10係-CN、-OH、氟基、-CHF2、-CH2F、或-CF3。
實施例105 實施例103或實施例104之組合，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑中之實質上所有的核苷酸係經修飾的核苷酸。
實施例106 實施例103至105中任一者之組合，其中該第一RNAi劑或該第二RNAi劑進一步包含靶向配體，該靶向配體係與該第一RNAi劑或該第二RNAi劑接合。
實施例107 實施例106之組合，其中該靶向配體包含N-乙醯基-半乳糖胺。
實施例108 實施例107之組合，其中該靶向配體係選自由下列所組成之群組：(NAG13)、(NAG13)s、(NAG18)、(NAG18)s、(NAG24)、(NAG24)s、(NAG25)、(NAG25)s、(NAG26)、(NAG26)s、(NAG27)、(NAG27)s、(NAG28)、(NAG28)s、(NAG29)、(NAG29)s、(NAG30)、(NAG30)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG32)、(NAG32)s、(NAG33)、(NAG33)s、(NAG34)、(NAG34)s、(NAG35)、(NAG35)s、(NAG36)、(NAG36)s、(NAG37)、(NAG37)s、(NAG38)、(NAG38)s、(NAG39)、及(NAG39)s。
實施例109 實施例108之組合，其中該靶向配體係(NAG25)、(NAG25)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG37)、或(NAG37)s。
實施例110 實施例106至109中任一者之組合，其中該靶向配體係與該第一RNAi劑或該第二RNAi劑之該正義股接合。
實施例111 實施例110之組合，其中該靶向配體係與該第一RNAi劑或該第二RNAi劑之該正義股之5’端接合。
實施例112 實施例103至111中任一者之組合，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑獨立地包含選自由下列所組成之群組的雙鏈體：
包含SEQ ID NO：1之反義股及包含SEQ ID NO：10之正義股；
包含SEQ ID NO：2之反義股及包含SEQ ID NO：11之正義股；
包含SEQ ID NO：3之反義股及包含SEQ ID NO：11之正義股；
包含SEQ ID NO：4之反義股及包含SEQ ID NO：12之正義股；
包含SEQ ID NO：8之反義股及包含SEQ ID NO：16之正義股；
包含SEQ ID NO：8之反義股及包含SEQ ID NO：17之正義股；
包含SEQ ID NO：2之反義股及包含SEQ ID NO：12之正義股；及
包含SEQ ID NO：8之反義股及包含SEQ ID NO：18之正義股。
實施例113 實施例106至112中任一者之組合，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑係各自獨立地與包含N-乙醯基-半乳糖胺之靶向配體接合，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑獨立地包含選自由下列所組成之群組的雙鏈體：
包含SEQ ID NO：2之反義股及包含SEQ ID NO：11之正義股；
包含SEQ ID NO：4之反義股及包含SEQ ID NO：12之正義股；
包含SEQ ID NO：8之反義股及包含SEQ ID NO：16之正義股；
包含SEQ ID NO：2之反義股及包含SEQ ID NO：13之正義股；及
包含SEQ ID NO：8之反義股及包含SEQ ID NO：18之正義股。
實施例114 實施例103至113中任一者之組合，其中以重量計，該第一RNAi劑與該第二RNAi劑之比例係在約1：2至約5：1之範圍內。
實施例115 實施例114之組合，其中以重量計，該第一RNAi劑與該第二RNAi劑之比例係約2：1。
實施例116 實施例103至115中任一者之組合，其中Ra、Rb、及Rc獨立地係氫、氟基、溴基、氯基、或CN。
實施例117 實施例103至116中任一者之組合，其中R4係C1-C3烷基。
實施例118 實施例117之組合，其中R4係甲基。
實施例119 實施例103至118中任一者之組合，其中R6係C2-C6烷基，其可選地經下列中之一或多者取代：-OH、氟基、或可選地經R10取代之C1-C4烷基。
實施例120 實施例119之組合，其中R6係經一或多個氟基取代之C2-C6烷基。
實施例121 實施例103至120中任一者之組合，其中各R7獨立地係氫、鹵素、或甲基。
實施例122 實施例121之組合，其中至少一個R7係氫。
實施例123 實施例103或實施例104之組合，其中該式(I)化合物係選自由下列所組成之群組：
Figure 109113028-A0202-12-0164-245
Figure 109113028-A0202-12-0165-246
Figure 109113028-A0202-12-0166-247
Figure 109113028-A0202-12-0167-248
 或任何前述之醫藥上可接受之鹽。
實施例124 實施例103至123中任一者之組合，其中該式(I)化合物係選自由下列所組成之群組：
Figure 109113028-A0202-12-0168-252
或其醫藥上可接受之鹽。
實施例125 實施例103至123中任一者之組合，其中該式(I)化合物係選自由下列所組成之群組：
Figure 109113028-A0202-12-0168-251
或其醫藥上可接受之鹽。
實施例126 實施例103或實施例104之組合，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑係各自獨立地與(NAG37)s接合，該第一RNAi劑包含：包含SEQ ID NO：2之反義股及包含SEQ ID NO：11之正義股，該第二RNAi劑包含：包含SEQ ID NO：8之反義股及包含SEQ ID NO：16之正義股，且該式(I)化合物係
Figure 109113028-A0202-12-0168-250
或其醫藥上可接受之鹽。
實施例127 實施例103或實施例104之組合，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑係各自獨立地與(NAG37)s接合，該第一RNAi劑包含：包含SEQ ID NO：2之反義股及包含SEQ ID NO：11之正義股，該第二RNAi劑包含：包含SEQ ID NO：8之反義股及包含SEQ ID NO：16之正義股，且該式(I)化合物係
Figure 109113028-A0202-12-0168-249
或其醫藥上可接受之鹽。
實施例128 一種醫藥組成物，其包含有效量的實施例103至127中任一者之組合、及醫藥上可接受的載劑、稀釋劑、賦形劑、或任何前述者之組合。
實施例129 一種製品，其包含容器，該容器包封實施例103至127中任一者之組合、或實施例128之醫藥組成物。
實施例130 一種套組，其包含實施例103至127中任一者之組合。
實施例131 實施例130之套組，其中該RNAi組分係在第一容器內，且該式(I)化合物係在第二容器內。
實施例132 實施例130之套組，其中該RNAi組分及該式(I)化合物係在相同容器中。
實例
提供下列實例以說明(但非限制)本發明。所屬技術領域中具有通常知識者將認知到，可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知之方法來修改下列程序。
實例1.組合療法之臨床研究
進行多中心第I/2a期人類臨床試驗，其評估包含RNAi組分及殼體組裝調節劑之組合在正常成年自願者中的安全性、耐受性、藥物動力學、及藥效動力學效應。除其他成果外，本研究經設計以評估組合療法在慢性B型肝炎(CHB)患者中的安全性及藥理效應。該組合包含化合物A及RNAi組分，該RNAi組分以約2：1之比例包含：第一RNAi劑，其包含SEQ ID NO：2及SEQ ID NO：11；及有效量的第二RNAi劑，其包含SEQ ID NO：16及SEQ ID NO：8。研究對象族群包括患有或未患有CHB的18至55歲成年男性及女性。
給予對象(1)25至400mg的RNAi組分，其作為在特定時間間隔下單次劑量或多次劑量的皮下注射(取決於患者群組)，且在一個群組中，亦給予對象(2)250mg的化合物A，其作為每日(第1天至第84天，含端點)口服錠劑(25mg及100mg)。自第1天起，在所有HBV群組中的所有患者接受NA(在核准劑量下的TDF或ETV(針對TDF為245mg，或針對ETV為0.5mg))。安全性評估包括：生命徵象評估(靜止心率、血壓、呼吸率、體溫)；臨床實驗室測量(生物化學、血液學、凝血、尿分析)；靜止ECG測量；患者其他並行藥物/療法的變化評估；注射部位評估；及EOS後90天懷孕追蹤電話。基於下列進行療效評估：安全性/耐受性數據之組合(不良事件之發生、血液樣本分析)；藥物動力學數據(RNAi組分/NUC(核苷(核苷酸)抑制劑)/化合物A血漿濃度)；及藥效動力學數據(免疫學及病毒學評估)。研究參數係彙總於表4中。
Figure 109113028-A0202-12-0170-253
Figure 109113028-A0202-12-0171-254
Figure 109113028-A0202-12-0172-255
圖1及圖2(直到第29天)顯示在單次皮下劑量的RNAi組分後，個別參與者(群組12)自基線之HBsAg變化及平均HBsAg下降幅度，該等參與者接受(1)200mg RNAi組分、(2)每日250mg化合物A、及(3)NA。圖3A、圖3B、圖3C(分別直到第85天、直到第168天、及直到第336天)、及圖4(直到第85天)顯示在第1、29、及57天之三次皮下劑量的RNAi組分後，個別參與者(群組12)自基線之HBsAg變化及平均HBsAg下降幅度，該等參與者接受(1)200mg RNAi組分、(2)每日250mg化合物A、及(3)NA。
本文亦報告探索RNAi組分、化合物A、及NA之三重組合療法的群組(即群組12)。直到第113天(即，RNAi組分給藥後兩個月，且化合物A給藥後一個月)的療效及安全性數據。在群組12中，將HBeAg陽性或陰性且經受過NA(不論HBV DNA水平為何)或未經受過NA的CHB患者收案，且該等CHB患者接受下列三重組合治療：(1)三次200mg RNAi組分皮下劑量(即，在第1、29、及57天)；(2)每日一次口服化合物A 250mg達12週(即，直到第85天)；及(3)所有患者在第1天開始或持續NA(ETV或TDF)治療，並持續至化合物A給藥結束之後。在篩選時以及第1、8、15、29、43、57、85、及113天進行研究就診，接著其約每2個月延續追蹤一次，如此持續12個月。評估血清病毒參數，即HBV DNA(定量下限[lower limit of quantification,LLOQ]：20IU/mL)、HBV RNA(LLOQ：1.65 log10 U/mL4)、HBsAg(LLOQ：0.05IU/mL)、HBeAg(LLOQ：0.01PEIU/mL；將低於0.11PEIU/mL之值記述為未偵測出)、及HBcrAg(LLOQ：1kU/mL)。安全性評估包括了自篩選時至第113天(如本文所報告)及延續追蹤期所評估的臨床實驗室評估及不良反應(AE)。
群組12之基線特徵及人口統計資訊係示於表5中。所有患者接受其計畫的RNAi組分、化合物A、及NA劑量，而未停止治療或調整劑量。
Figure 109113028-A0202-12-0174-256
BMI：身體質量指數；HBeAg：B型肝炎e抗原；HBsAg：B型肝炎表面抗原；NA：核苷(核甘酸)類似物；SEM：平均值的標準誤差。
圖5A、圖5B、圖5C(分別直到第113天、直到第168天、及直到第336天)、及圖6(直到第113天)顯示在第1、29、及57天之三次皮下劑量的RNAi組分後，個別參與者(群組12)自基線之HBsAg變化及平均HBsAg下降幅度，該等參與者接受(1)200mg RNAi組分、(2)每日250mg化合物A、及(3)NA。不論基線HBsAg水平為何，群組12中之所有患者的HBsAg水平在治療期間皆下降。在第113天(一般意指在三次RNAi組分劑量後的最低點，即在最後一次劑量後56天)，與第1天相比的平均HBsAg(平均值的標準誤差[SEM])log10 IU/mL降低幅度係1.7(0.11)，n=12。
圖7顯示在第1、29、及57天之三次皮下劑量的RNAi組分後，個別參與者(群組12)在第113天自基線之HBsAg變化，該等參與者接受(1)200mg RNAi組分、(2)每日250mg化合物A、及(3)NA。群組12中之所有12名患者在最低點(1名患者為第85天，且11名患者為第113天)與第1天相比的HBsAg降低幅度達到
Figure 109113028-A0202-12-0175-189
1.0 log10 IU/mL。HBeAg陽性患者與HBeAg陰性患者觀察到類似反應。群組12中HBeAg陰性(N=4，平均最低點：-1.52 log10 IU/mL)及HBeAg陽性(N=8，平均最低點：-1.76 log10 IU/mL)的個別參與者在第113天顯示類似的自基線之HBsAg降低幅度。所有患者在第1天具有HBsAg>100IU/mL，而在12週的RNAi組分、化合物A、及NA療法後，10/12名患者達到HBsAg<100IU/mL。
圖8A至圖8D分別顯示在第1、29、及57天之三次皮下劑量的RNAi組分後，個別參與者(群組12)自基線之HBV DNA、HBV RNA、HBeAg、及HBcrAg變化，該等參與者接受(1)200mg RNAi組分、(2)每日250mg化合物A、及(3)NA。所有在第1天具有>1000IU/mL HBV DNA的患者(N=6，3.7至7.7 log10 IU/mL)，其HBV DNA快速下降。此等六名患者中之一者在第1天具有高HBV DNA水平(7.7 log10 IU/mL)，其在第113天下降至3.5 log10 IU/mL。一名患者在基線具有HBV DNA>LLOQ且<1000IU/mL(33IU/mL)，且具有達到或正好高於LLOQ的持續低HBV DNA水平(最高值係第71天的54IU/mL)-本文未包括此等數據。此外，此名患者已在研究開始前接受NA治療大約七年。在第1天具有可定量HBV RNA(1.75至7.5 log10 U/mL)的九名患者中，六名到了第29天的水平為<LLOQ。在第1天呈HBeAg(N=4)或HBcrAg(N=8)陽性的患者之此等參數降低，雖然此等降低通常不如其他參數明顯。
截至安全性數據截止，三次劑量的200mg Q4w RNAi組分與每日250mg化合物A(12週)及每日NA之組合通常在CHB患者中耐受良好。未報告有死亡、停止、嚴重不良事件、或重度不良事件。報告了與治療無關的兩個輕度呼吸道感染AE。在生命徵象、12導程心電圖、血液學、或臨床化學參數上，沒有臨床顯著的發現。僅值得注意的因治療出現之實驗室發現係1級暫時單獨丙胺酸轉胺酶升高(n=5名患者，57至122U/L)，其以持續給藥來消退，且其可能因病毒參數降低而引發。
此三重組合係耐受良好，且所有CHB患者之HBsAg、HBV DNA、及HBV RNA達到穩健降低。在給藥期期間，HBeAg及HBcrAg的降低通常較不明顯。所有患者的HBsAg降低幅度達到
Figure 109113028-A0202-12-0176-190
1.0 log10 IU/mL(90%)(最低點的範圍係-1.01至-2.26 log10 IU/mL)。HBeAg陽性患者與HBeAg陰性患者中的HBsAg降低係類似。此三重組合持續較長時間的研究係在進行中，旨在評估CHB患者的功能性治癒率。
本文亦報告在群組1b、1c、及2b至5b中收集的療效及安全性數據。在群組1b、1c、及2b至5b中，將HBeAg陽性或陰性且經受過NA或未經受過NA的CHB患者收案，且該等CHB患者在第1、27、及57天接受三次25、50、100、200、300、或400mgQ4w的皮下RNAi組分劑量。所有患者在第1天開始(未經受過NA)或持續接受(經受過NA)每日NA(TDF或ETV)治療，並持續至RNAi組分給藥結束之後。在篩選時以及第1、8、15、29、43、57、85、及113天進行研究就診，接著其約每2個月延續追蹤一次，如此持續12個月。評估血清病毒參數，即HBV DNA(定量下限[lower limit of quantification,LLOQ]：20IU/mL)、HBV RNA(LLOQ：1.65 log10 U/mL4)、HBsAg(LLOQ：0.05IU/mL)、HBeAg(LLOQ：0.01PEIU/mL；將低於0.11PEIU/mL之值記述為未偵 測出)、及HBcrAg(LLOQ：1kU/mL)。安全性評估包括了自篩選時至第113天(如本文所報告)及延續追蹤期所評估的臨床實驗室評估及不良反應(AE)。
群組1b、1c、2b、3b、4b、及5b之基線特徵及人口統計資訊係示於表6中。大多數患者係經受過NA(40/48,83%)。所有患者接受其計畫的RNAi組分劑量，而未停止治療。
Figure 109113028-A0202-12-0177-257
AA：非裔美國人；BMI：身體質量指數；HBeAg：B型肝炎e抗原；HBsAg：B型肝炎表面抗原；NA：核苷(核甘酸)類似物；SEM：平均值的標準誤差。
圖9顯示群組1b、1c、2b、3b、4b、及5b中之CHB患者自第1天至第113天的平均HBsAg變化。以下列之量，在第1、29、及57天給予患者三次皮下劑量的RNAi組分：25mg(群組1b)、50mg(群組1c)、100mg(群組2b)、200mg(群組3b)、300mg(群組4b)、或400mg(群組5b)。此外，每天給予所有患者NA。在所有經評估的劑量下，RNAi組分降低HBsAg水平。在第113天(一般意指在三次劑量後的最低點，即在最後一次劑量後56天)，與第1天相比的平均HBsAg(SEM)log10降低幅度如下：RNAi組分在25mg下為1.00(0.18)，在50mg下為1.18(0.08)，在100mg下為1.54(0.18)，在200mg下為1.71(0.15)，在300mg下為1.48(0.11)，且在400mg下為1.75(0.16)。
圖10顯示群組1b、1c、2b、3b、4b、及5b中之所有患者在第113天與第1天相比的平均及個別HBsAg變化。在具有第113天數據的患者中，其在最低點與第1天相比的HBsAg降低幅度達到
Figure 109113028-A0202-12-0178-191
1.0 log10的比例係：4/8(25mg)、6/8(50mg)、7/8(100mg)、8/8(200mg)、8/8(300mg)、及8/8(400mg)。HBeAg陽性患者與HBeAg陰性患者觀察到類似反應。HBeAg陽性患者(n=11)呈現-1.52 log10 IU/mL(平均最低點)的HBsAg降低。HBeAg陰性患者(n=37)呈現-1.62 log10 IU/mL(平均最低點)的HBsAg降低。一名接受200mg的患者在第113天所具有的HBsAg無法偵測出，且在第15天(HBsAg血清清除前)達到1.6 log10降低幅度。就具有HBsAg>100IU/mL(第1天)且具有第113天數據的患者而言，2/7(25mg)、3/8(50mg)、5/7(100mg)、5/6(200mg)、6/8(300mg)、及5/7(400mg)在經過RNAi組分治療下達到HBsAg<100IU/mL。
圖11A至圖11D顯示個別參與者(群組1b、1c、2b、3b、4b、及5b)的HBV DNA、HBV RNA、HBeAg、及HBcrAg變化，該等參與者在第1、 29、及57天接受25mg(群組1b)、50mg(群組1c)、100mg(群組2b)、200mg(群組3b)、300mg(群組4b)、或400mg(群組5b)RNAi組分。每天給予所有患者NA。就在第1天具有可測量參數的患者而言，在經過RNAi組分治療下，患者的HBV DNA水平及HBV RNA水平穩建下降，而其HBeAg及HBcrAg的降低較不明顯。
下表7顯示群組1b、1c、2b、3b、4b、及5b中之參與者的可能或大概與藥物相關的不良事件(AE)，該等不良事件發生直到治療的第113天(含)。群組1b至5b直到第113天的安全性數據顯示，三次每月劑量的RNAi組分(在25至400mg下，具有NA)通常在CHB患者中耐受良好。已報告了三件非藥物相關的嚴重不良事件(單一患者的焦慮與憂鬱症及月經過多，各自需要住院)。至少可能與藥物相關的最常見的所報告AE由在注射部位處的各種AE(例如，變色、紅斑、瘀傷、皮疹)組成，其皆屬輕度且於五名患者中報告。沒有血小板減少症的報告，且有一件可能與藥物相關的第1階段急性腎損傷連同肌酸酐增加(第1天給藥前1.10mg/dL至第8天的峰值1.55mg/dL，且在第15天返回1.06mg/dL)的報告，其係因治療出現的，但可能是因為肌酸補充，且未導致治療中斷或調整。報告了報告中有輕度、可能相關的異常肝功能測試(峰值丙胺酸轉胺酶[ALT]136U/L)之單一AE，其表示群組1b至5b中到第113天(研究結束)的最高因治療出現之ALT升高。不存在下列情況：ALT>3x正常值上限及總膽紅素>2x正常值上限的同時升高。
Figure 109113028-A0202-12-0179-258
Figure 109113028-A0202-12-0180-259
aMedDRA基於類似性歸結之較佳用語
在CHB患者中，具有NA的RNAi組分具有針對HBsAg、HBV DNA、及HBV RNA的強烈活性。HBeAg及HBcrAg的降低通常較不明顯。HBeAg陽性患者與HBeAg陰性患者中的HBsAg降低係類似。使用100至400mg RNAi組分的擴展群組證實在此等劑量下HBsAg下降類似的先前發現；97%(31/32)的此等患者的HBsAg降低幅度達到
Figure 109113028-A0202-12-0180-192
1.0 log10(90%)。25mg及50mg RNAi組分劑量在降低HBsAg上具活性，且顯示效果小於較高劑量。RNAi組分下的HBsAg反應與其靜默HBV RNA的能力一致，該HBV RNA來自cccDNA及宿主整合型病毒DNA(其係某些CHB族群中的主要HBsAg來源)。RNAi組分(及NA)治療在劑量至多400mg Q4w的三次劑量下耐受良好。總體而言，RNAi組分展示出RNAi療法所欲的抗HBV特徵。持續較長時間的研究係在進行中，其包括針對CHB患者的功能性治癒之三重組合。
實例2.組合療法之臨床研究
進行第2b期、多中心、雙盲、活性對照、隨機分組研究，以調查用於治療慢性B型肝炎(CHB)病毒感染之不同組合方案的療效及安全性，組合 方案包括RNAi組分及/或殼體組裝調節劑。研究對象族群包括患有CHB的18至65歲成年男性及女性。該組合包括化合物A及RNAi組分，該RNAi組分以約2：1之比例包含：有效量的第一RNAi劑，其包含SEQ ID NO：2及SEQ ID NO：11；及有效量的第二RNAi劑，其包含SEQ ID NO：16及SEQ ID NO：8。
給予對象下列之組合：(1)每月一次皮下注射的40mg、100mg、或200mg的RNAi組分、或對應的安慰劑；及(2)每天一次作為口服錠劑(25mg及100mg)的250mg的化合物A、或對應的安慰劑；及(3)NA(ETV：未經受過核苷的患者=每日0.5mg；拉米夫定難治性患者=每天一次1mg；TDF=每天一次300mg；TAF：每天一次25mg)，其作為口服錠劑(ETV 0.5mg；TDF 300mg；TAF 25mg)。在4週篩選期後，活性治療期持續至多總共48週。此研究的主要假設係藉由主要療效終點(在第48週完成所有研究介入後24週有HBsAg血清清除的參與者之比例)測量，一或多種組合方案較單獨NA治療有效。在48週後，符合NA治療完成標準的參與者完成使用RNAi組分、化合物A、及NA的治療，並在追蹤期期間接受密切監測。不符合NA治療完成標準的參與者在48週追蹤期期間持續接受NA治療，該追蹤期可延續為持續最多96週的持續時間。安全性及療效評估標準、以及研究參數係彙總於表8中。
Figure 109113028-A0202-12-0181-260
Figure 109113028-A0202-12-0182-261
Figure 109113028-A0202-12-0183-262
Figure 109113028-A0202-12-0184-263
Figure 109113028-A0202-12-0185-264
<110> 美商健生醫藥公司(Janssen Pharmaceuticals,Inc.)
<120> 用於治療B型肝炎病毒感染的組合療法(一)
<130> 16500-20006.42
<140> 尚未指定
<141> 隨此並行
<150> US 62/932,332
<151> 2019-11-07
<150> PCT/US2019/046035
<151> 2019-08-09
<150> US 62/852,743
<151> 2019-05-24
<150> US 62/836,069
<151> 2019-04-18
<160> 19
<170> 用於Windows的FastSEQ第4.0版
<210> 1
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi劑反義股經修飾的序列
<400> 1
Figure 109113028-A0202-12-0186-265
<210> 2
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi劑反義股經修飾的序列
<400> 2
Figure 109113028-A0202-12-0186-266
<210> 3
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi劑反義股經修飾的序列
<400> 3
Figure 109113028-A0202-12-0186-267
<210> 4
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi劑反義股經修飾的序列
<400> 4
Figure 109113028-A0202-12-0187-271
<210> 5
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi劑反義股未經修飾的序列
<400> 5
Figure 109113028-A0202-12-0187-272
<210> 6
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi劑反義股未經修飾的序列
<400> 6
Figure 109113028-A0202-12-0187-270
<210> 7
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi劑反義股未經修飾的序列
<400> 7
Figure 109113028-A0202-12-0187-269
<210> 8
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi劑反義股經修飾的序列
<400> 8
Figure 109113028-A0202-12-0187-268
<210> 9
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi劑反義股未經修飾的序列
<400> 9
Figure 109113028-A0202-12-0188-277
<210> 10
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi劑正義股經修飾的序列
<400> 10
Figure 109113028-A0202-12-0188-278
<210> 11
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi劑正義股經修飾的序列
<400> 11
Figure 109113028-A0202-12-0188-276
<210> 12
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi劑正義股經修飾的序列
<400> 12
Figure 109113028-A0202-12-0188-275
<210> 13
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi劑正義股經修飾的序列
<400> 13
Figure 109113028-A0202-12-0188-274
<210> 14
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi劑正義股未經修飾的序列
<400> 14
Figure 109113028-A0202-12-0188-273
<210> 15
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi劑正義股未經修飾的序列
<400> 15
Figure 109113028-A0202-12-0189-283
<210> 16
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi劑正義股經修飾的序列
<400> 16
Figure 109113028-A0202-12-0189-282
<210> 17
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi劑正義股經修飾的序列
<400> 17
Figure 109113028-A0202-12-0189-281
<210> 18
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi劑正義股經修飾的序列
<400> 18
Figure 109113028-A0202-12-0189-280
<210> 19
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV RNAi劑正義股未經修飾的序列
<400> 19
Figure 109113028-A0202-12-0189-279

Claims (38)

  1. 一種用於治療在對象中與B型肝炎病毒所造成之感染相關的疾病或病症之組合，其包含RNAi組分及式(I)化合物，其中向該對象投予有效量的RNAi組分及式(I)化合物，其中：
    (a)該RNAi組分包含
    (i)第一RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、及SEQ ID NO：7，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、及SEQ ID NO：15；及
    (ii)第二RNAi劑，其包含：反義股及正義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：8及SEQ ID NO：9，該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、及SEQ ID NO：19；且
    (b)該式(I)化合物係
    Figure 109113028-A0202-13-0001-284
    或其醫藥上可接受之鹽，其中：
    各X獨立地係CR7；
    Ra、Rb、及Rc係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基及C3-C4環 烷基；
    Rd係氫或氟基；
    R4係氫、C1-C3烷基或C3-C4環烷基；
    R5係氫；
    R6係選自由下列所組成之群組：C2-C6烷基、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R8、可選地經一或多個氟基取代之C1-C4烷基-R9、及可選地含有一或多個雜原子之3至7員單環或多環飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S及N所組成之群組，此3至7員飽和環或C2-C6烷基可選地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-OH、氟基、側氧基、R9、R10、及可選地經R10取代之C1-C4烷基；
    R7係氫、-CN、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、可選地經甲氧基取代之C1-C3烷基、C2-C3烯基、或C3-C4環烷基；
    R8係可選地含有一或多個雜原子之3至7員飽和環，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S及N所組成之群組，此3至7員飽和環可選地經下列取代：一或多個可選地經R10取代之C1-C4烷基；
    R9係C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(=O)-OR11、或-C(=O)-N(R11)2；
    R10係-CN、-OH、氟基、-CHF2、-CH2F或-CF3；且
    R11係氫或C1-C3烷基。
  2. 如請求項1所述使用之組合，其中該第一RNAi劑或該第二RNAi劑包含至少一個經修飾的核苷酸或至少一個經修飾的核苷間鍵聯。
  3. 如請求項1或請求項2所述使用之組合，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑中之實質上所有的核苷酸係經修飾的核苷酸。
  4. 如請求項1至3中任一項所述使用之組合，其中該第一RNAi劑或該第二RNAi劑進一步包含靶向配體，該靶向配體係與該第一RNAi劑或該第二RNAi劑接合。
  5. 如請求項4所述使用之組合，其中該靶向配體包含N-乙醯基-半乳糖胺。
  6. 如請求項5所述使用之組合，其中該靶向配體係選自由下列所組成之群組：(NAG13)、(NAG13)s、(NAG18)、(NAG18)s、(NAG24)、(NAG24)s、(NAG25)、(NAG25)s、(NAG26)、(NAG26)s、(NAG27)、(NAG27)s、(NAG28)、(NAG28)s、(NAG29)、(NAG29)s、(NAG30)、(NAG30)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG32)、(NAG32)s、(NAG33)、(NAG33)s、(NAG34)、(NAG34)s、(NAG35)、(NAG35)s、(NAG36)、(NAG36)s、(NAG37)、(NAG37)s、(NAG38)、(NAG38)s、(NAG39)、及(NAG39)s。
  7. 如請求項6所述使用之組合，其中該靶向配體係(NAG25)、(NAG25)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG37)、或(NAG37)s。
  8. 如請求項4至7中任一者所述使用之組合，其中該靶向配體係與該第一RNAi劑或該第二RNAi劑之該正義股接合。
  9. 如請求項8所述使用之組合，其中該靶向配體係與該第一RNAi劑或該第二RNAi劑之該正義股之5’端接合。
  10. 如請求項1至9中任一項所述使用之組合，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑獨立地包含選自由下列所組成之群組的雙鏈體(duplex)：
    包含SEQ ID NO：1之反義股及包含SEQ ID NO：10之正義股；
    包含SEQ ID NO：2之反義股及包含SEQ ID NO：11之正義股；
    包含SEQ ID NO：3之反義股及包含SEQ ID NO：11之正義股；
    包含SEQ ID NO：4之反義股及包含SEQ ID NO：12之正義股；
    包含SEQ ID NO：8之反義股及包含SEQ ID NO：16之正義股；
    包含SEQ ID NO：8之反義股及包含SEQ ID NO：17之正義股；
    包含SEQ ID NO：2之反義股及包含SEQ ID NO：12之正義股；及
    包含SEQ ID NO：8之反義股及包含SEQ ID NO：18之正義股。
  11. 如請求項1至10中任一項所述使用之組合，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑係各自獨立地與包含N-乙醯基-半乳糖胺之靶向配體接合，且該第一RNAi劑及該第二RNAi劑獨立地包含選自由下列所組成之群組的雙鏈體：
    包含SEQ ID NO：2之反義股及包含SEQ ID NO：11之正義股；
    包含SEQ ID NO：4之反義股及包含SEQ ID NO：12之正義股；
    包含SEQ ID NO：8之反義股及包含SEQ ID NO：16之正義股；
    包含SEQ ID NO：2之反義股及包含SEQ ID NO：13之正義股；及
    包含SEQ ID NO：8之反義股及包含SEQ ID NO：18之正義股。
  12. 如請求項1至11中任一項所述使用之組合，其中以重量計，該第一RNAi劑與該第二RNAi劑之比例係在約1：2至約5：1之範圍內。
  13. 如請求項12所述使用之組合，其中以重量計，該第一RNAi劑與該第二RNAi劑之比例係約2：1。
  14. 如請求項1至13中任一項所述使用之組合，其中該式(I)化合物係式(II)化合物：
    Figure 109113028-A0202-13-0005-285
    或其醫藥上可接受之鹽，其中：
    各X獨立地係CR7；
    Ra、Rb、及Rc係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基、及C3-C4環烷基；
    R4係氫或C1-C3烷基；
    R6係選自由C2-C6烷基及可選地含有一或多個雜原子之3至7員單環或多環飽和環所組成之群組，該一或多個雜原子係各自獨立地選自由O、S及N所組成之群組，其中該C2-C6烷基或該3至7員飽和環可選地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、-OH、氟基、及可選地經R10取代之C1-C4烷基；
    R7係氫、鹵素、或C1-C3烷基；且
    R10係-CN、-OH、氟基、-CHF2、-CH2F或-CF3。
  15. 如請求項14所述使用之組合，其中Ra、Rb及Rc獨立地係氫、氟基、溴基、氯基或CN。
  16. 如請求項14或15所述使用之組合，其中R4係C1-C3烷基。
  17. 如請求項16所述使用之組合，其中R4係甲基。
  18. 如請求項14至17中任一項所述使用之組合，其中R6係C2-C6烷基，其可選地經下列中之一或多者取代：-OH、氟基、或可選地經R10取代之C1-C4烷基。
  19. 如請求項18所述使用之組合，其中R6係經一或多個氟基取代之C2-C6烷基。
  20. 如請求項14至19中任一項所述使用之組合，其中各R7獨立地係氫、鹵素或甲基。
  21. 如請求項20所述使用之組合，其中至少一個R7係鹵素。
  22. 如請求項1至13中任一項所述使用之組合，其中該式(I)化合物係選自由下列所組成之群組：
    Figure 109113028-A0202-13-0006-286
    Figure 109113028-A0202-13-0007-287
    Figure 109113028-A0202-13-0008-288
    Figure 109113028-A0202-13-0009-289
    或任何前述之醫藥上可接受之鹽。
  23. 如請求項1至22中任一項所述使用之組合，其中該式(I)化合物係
    Figure 109113028-A0202-13-0009-290
    或其醫藥上可接受之鹽。
  24. 如請求項1至22中任一項所述使用之組合，其中該式(I)化合物係
    Figure 109113028-A0202-13-0010-291
    或其醫藥上可接受之鹽。
  25. 如請求項1所述使用之組合，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑係各自獨立地與(NAG37)s接合，該第一RNAi劑包含：包含SEQ ID NO：2之反義股及包含SEQ ID NO：11之正義股，該第二RNAi劑包含：包含SEQ ID NO：8之反義股及包含SEQ ID NO：16之正義股，且該式(I)化合物係
    Figure 109113028-A0202-13-0010-292
    或其醫藥上可接受之鹽。
  26. 如請求項1所述使用之組合，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑係各自獨立地與(NAG37)s接合，該第一RNAi劑包含：包含SEQ ID NO：2之反義股及包含SEQ ID NO：11之正義股，該第二RNAi劑包含：包含SEQ ID NO：8之反義股及包含SEQ ID NO：16之正義股，且該式(I)化合物係
    Figure 109113028-A0202-13-0010-293
    或其醫藥上可接受之鹽。
  27. 如請求項1至26中任一項所述使用之組合，其中該RNAi組分係每月以約40至200mg之劑量向該對象投予一次。
  28. 如請求項1至26中任一項所述使用之組合，其中該RNAi組分係每月以約50至200mg之劑量向該對象投予一次。
  29. 如請求項1至28中任一項所述使用之組合，其中該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約100至500mg之每日劑量向該對象投予。
  30. 如請求項1至29中任一項所述使用之組合，其中該RNAi組分係經由靜脈內或皮下注射向該對象投予。
  31. 如請求項1至30中任一項所述使用之組合，其中該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係向該對象口服投予。
  32. 如請求項1至31中任一項所述使用之組合，其中該RNAi組分係與該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽同時或依序投予。
  33. 如請求項1至31中任一項所述使用之組合，其中該RNAi組分係與該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽分開投予。
  34. 如請求項1至31中任一項所述使用之組合，其中該對象已接受該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽至少約1個月。
  35. 如請求項1至34中任一項所述使用之組合，其中該組合進一步包含核苷類似物。
  36. 如請求項35所述使用之組合，其中該核苷類似物係恩替卡韋(entecavir)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、或替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)。
  37. 如請求項36所述使用之組合，其中該核苷類似物係恩替卡韋，其係以約0.1至5mg之每日劑量向該對象投予。
  38. 如請求項36所述使用之組合，其中該核苷類似物係替諾福韋(tenofovir)，其係以約5至50mg替諾福韋艾拉酚胺或約200至500mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯之每日劑量向該對象投予。
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