TW202104258A - 抗癌組合療法 - Google Patents
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Abstract
本發明描述抗癌療法，其包括使用LRP5拮抗劑與抗PD1抗體(各如本文描述)組合。
Description
本發明係關於治療癌症之組合療法及係關於用於此組合療法中之化合物。用於組合之化合物為LRP5拮抗劑及PD-1拮抗劑。
Wnt傳訊路徑之活化需細胞外Wnt配體結合至捲曲受體及結合至共受體LRP5 (登錄編號：UniProtKB -O75197 / LRP5_HUMAN)或其密切相關之同源LRP6 (登錄編號：UniProtKB - O75581 / LRP6_HUMAN)。哺乳動物細胞中存在19種Wnt蛋白及10種捲曲受體。在缺乏Wnt配體之情況下，胞質β-鏈蛋白係經由支架蛋白軸蛋白(Axin)及APC及激酶GSK3β及CK1a構成之蛋白質複合物磷酸化。泛素連接酶β-TrcP之後續識別導致β-鏈蛋白之由泛素介導之降解。在存在Wnt配體之情況下，Wnt結合至捲曲及LRP5導致胞質效應蛋白Dvl之募集及LRP5胞質尾之磷酸化，LRP5胞質尾為軸蛋白提供停泊位點。LRP5隔離軸蛋白導致軸蛋白-APC-GSK3β複合物失活，且因此細胞內β-鏈蛋白穩定化及聚集。因此，β-鏈蛋白之胞質濃度上升，及β-鏈蛋白遷移至細胞核並與轉錄因子之T細胞因子(TCF)/淋巴強化子結合因子(LEF)家族之成員複合。然後募集基礎轉錄機器及轉錄共活化劑，包括cAMP反應元件結合蛋白(CREB)-結合蛋白(CBP)或其同源物p300，導致各種靶基因(包括軸蛋白2、細胞週期蛋白D1、Naked1、Notum及c-Myc)之表現。
配體依賴性Wnt路徑調整之額外水平係由E3連接酶RNF43及其密切相關之同源ZNRF3，及由分泌之R-脊椎蛋白蛋白質介導(de Lau等人「The R-spondin /Lgr5/Rnf43 module: regulator of Wnt signal strength」. Genes Dev. 2014; 28(4):305-16)。RNF43於細胞表面介導捲曲/LRP5受體複合物之泛素化，導致其降解，且藉此抑制配體依賴性Wnt路徑活性。RNF43之活性係由R脊椎蛋白家族成員(R-脊椎蛋白1至4配體)抵消。當R-脊椎蛋白配體存在時，其自細胞表面移除RNF43，在存在Wnt配體之情況下容許捲曲/LRP5複合物聚集及Wnt傳訊之增強。
Wnt傳訊之超活化以至少兩種不同之方式參與各種(儘管非所有)類型之癌症之發病機制：在一些癌症類型中，下游傳訊分子中之頻繁突變有助於結構性活化之Wnt路徑(例如結腸直腸癌中之APC突變；肝細胞癌中之β-鏈蛋白活化突變)，而在其他類型之癌症諸如例如三陰性乳癌(TNBC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌中及在結腸直腸癌(CRC)及子宮內膜癌之子組中，如藉由β-鏈蛋白細胞內聚集偵測，Wnt傳訊活化係藉由配體依賴性機制(即，藉由自分泌/旁分泌Wnt活化)驅動。在NSCLC、TNBC及胰腺癌中，配體依賴性Wnt活化係藉由多種機制介導，包括Wnt配體及/或LRP5受體之增加之表現，或LRP5負調節物DKK1之沉默(TNBC: Khramtsov等人「Wnt/beta-catenin pathway activation is enriched in basal-like breast cancers and predicts poor outcome」. Am J Pathol. 2010; 176(6): 2911-20；NSCLC: Nakashima等人「Wnt1 overexpression associated with tumor proliferation and a poor prognosis in non-small cell lung cancer patients」. Oncol Rep. 2008; 19(1):203-9；Pancreatic cancer: Zhang等人「Canonical wnt signaling is required for pancreatic carcinogenesis」. Cancer Res. 2013; 73(15):4909-22)。特定言之，已公開之資料已顯示在健康組織(例如乳房及肺上皮)中，β-鏈蛋白僅位於漿膜。相反，大多數TNBC、NSCLC及胰腺癌主要臨床樣本顯示由於異常Wnt傳訊，β-鏈蛋白細胞內聚集(即，在細胞質/細胞核中；Wnt傳訊活化之生物標誌物)。
因為LRP5作為配體依賴性Wnt傳訊活化之看門者發揮作用，所以可將其視為達成由所有19種Wnt配體及10種捲曲受體介導之路徑之完全阻斷的標靶。
對直接靶向癌症/癌細胞之上文描述之方法之一替代方法係癌症免疫療法。癌症免疫療法係腫瘤學之分支，其中免疫系統係用於治療癌症，其與其中直接切離或治療腫瘤之現有常見治療方法形成鮮明對比。此治療概念係基於在T細胞之表面上識別許多蛋白質，該等蛋白質發揮作用以抑制此等細胞之免疫功能。此等蛋白質中所列舉者為PD-1 (計畫性細胞死亡蛋白1)。
PD-1係T細胞上表現之細胞表面受體蛋白。PD-1具有兩個配體，PD-L1及PD-L2，其等與該細胞表面受體相互作用。在結合配體時，PD-1誘導負調節T細胞反應之細胞內信號。因此，通常，該蛋白質作為「免疫檢查點」抑制劑發揮作用，即其發揮作用以調節細胞於免疫系統中之活性，以便於調節及限制自體免疫疾病。近期已瞭解許多癌症可藉由修飾「免疫檢查點」抑制劑使其等遠離免疫系統且因此避免偵測。
因此，亦已顯示在一定範圍之不同癌症情況中，拮抗性PD-1抗體分子諸如例如尼武單抗(nivolumab)及派姆單抗(pembrolizumab)可用於刺激免疫系統及藉此治療癌症。
儘管上文描述癌症治療中之進展，但仍需針對癌症治療之新穎治療概念，該等概念顯示優於標準療法之優點。此等優點可包括活體內效用(例如經改善之臨床反應、反應之延長、反應速率之增加、反應之持續時間、疾病穩定率、穩定之持續時間、疾病進展時間、無進展生存期(PFS)及/或總體生存期(OS)、後續出現抗性及類似情況)、安全及良好耐受之投與及降低之頻率及不良事件之嚴重程度。具體言之，需用於患有癌症(諸如例如，肺癌(例如NSCLC)、黑色素瘤、膀胱癌及胃腸道癌)之病患之額外治療選擇。
因此本發明之目標係為癌症提供新穎治療，其優於當前使用及/或先前技術中已知的治療/方法。
本發明提供以LRP5拮抗劑(此術語在本文中可與術語「特異性結合至LRP5之多肽」或「可特異性結合至LRP5之多肽」互換使用)，連同對計畫性細胞死亡蛋白1(PD-1)具特異性之抗體(此術語在本文中可與術語「抗PD-1抗體」、「PD-1抗體」或「PD-1拮抗劑」互換使用)一起，藉此拮抗PD-1傳訊路徑，治療患有過度增生性疾病之病患之方法。因此，本發明提供包含LRP5拮抗劑及抗PD-1抗體之組合療法。
在一項態樣中，本發明提供用於治療及/或預防過度增生性疾病，較佳癌症之方法中之LRP5拮抗劑，該方法包括向有此需要之病患欲投與該LRP5拮抗劑與PD-1抗體之組合，
該LRP5拮抗劑係選自由以下組成之群：
(i) 包含以下之多肽：(a)包含下列CDR序列之第一免疫球蛋白單一可變域(ISVD)：
CDR1: TYVMG (SEQ ID NO:40)
CDR2: AISWSGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:41)
CDR3: SRGTSTPSRASGVSRYDY (SEQ ID NO:42)，及
(b)包含下列CDR序列之第二ISVD：
CDR1: IGAMG (SEQ ID NO:46)
CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47)
CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)；
(ii) 包含以下之多肽：(a)包含下列CDR序列之第一ISVD：
CDR1: TYVMG (SEQ ID NO:40)
CDR2: AISWSGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:41)
CDR3: SRGTSTPSRASGVSRYDY (SEQ ID NO:42)，及
(b)包含下列CDR序列之第二ISVD：
CDR1: INAMG (SEQ ID NO:49)
CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47)
CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)；
(iii) 包含以下之多肽：(a)包含下列CDR序列之第一ISVD：
CDR1: RYAVA (SEQ ID NO:43)
CDR2: AITWSSGRIDYADSVKG (SEQ ID NO:44)
CDR3: DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY (SEQ ID NO:45)，及
(b)包含下列CDR序列之第二ISVD：
CDR1: IGAMG (SEQ ID NO:46)
CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47)
CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)；及
(iv) 包含以下之多肽：(a)包含下列CDR序列之第一ISVD：
CDR1: RYAVA (SEQ ID NO:43)
CDR2: AITWSSGRIDYADSVKG (SEQ ID NO:44)
CDR3: DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY (SEQ ID NO:45)，及
(b)包含下列CDR序列之第二ISVD：
CDR1: INAMG (SEQ ID NO:49)
CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47)
CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)；
及該PD-1抗體係選自由以下組成之群：
(i) 包括包含SEQ ID NO:1 (HCDR1)、SEQ ID NO:2 (HCDR2)及SEQ ID NO:3 (HCDR3)之胺基酸序列之重鏈CDR及包含SEQ ID NO:4 (LCDR1)、SEQ ID NO:5 (LCDR2)及SEQ ID NO:6 (LCDR3)之胺基酸序列之輕鏈CDR之抗PD1抗體；
(ii) 包括包含SEQ ID NO:7 (HCDR1)、SEQ ID NO:8 (HCDR2)及SEQ ID NO:9 (HCDR3)之胺基酸序列之重鏈CDR及包含SEQ ID NO:10 (LCDR1)、SEQ ID NO:11 (LCDR2)及SEQ ID NO:12 (LCDR3)之胺基酸序列之輕鏈CDR之抗PD1抗體；及
(iii) 包括包含SEQ ID NO:13 (HCDR1)、SEQ ID NO:14 (HCDR2)及SEQ ID NO:15 (HCDR3)之胺基酸序列之重鏈CDR及包含SEQ ID NO:16 (LCDR1)、SEQ ID NO:17 (LCDR2)及SEQ ID NO:18 (LCDR3)之胺基酸序列之輕鏈CDR之抗PD1抗體。
在另一態樣中，本發明提供治療及/或預防過度增生性疾病，較佳癌症之方法，其包括向有此需要之病患投與治療有效量之LRP5拮抗劑及治療有效量之PD-1抗體，
該LRP5拮抗劑係選自由以下組成之群：
(i) 包含以下之多肽：(a)包含下列CDR序列之第一免疫球蛋白單一可變域(ISVD)：
CDR1: TYVMG (SEQ ID NO:40)
CDR2: AISWSGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:41)
CDR3: SRGTSTPSRASGVSRYDY (SEQ ID NO:42)，及
(b)包含下列CDR序列之第二ISVD：
CDR1: IGAMG (SEQ ID NO:46)
CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47)
CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)；
(ii) 包含以下之多肽：(a)包含下列CDR序列之第一ISVD：
CDR1: TYVMG (SEQ ID NO:40)
CDR2: AISWSGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:41)
CDR3: SRGTSTPSRASGVSRYDY (SEQ ID NO:42)，及
(b)包含下列CDR序列之第二ISVD：
CDR1: INAMG (SEQ ID NO:49)
CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47)
CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)；
(iii) 包含以下之多肽：(a)包含下列CDR序列之第一ISVD：
CDR1: RYAVA (SEQ ID NO:43)
CDR2: AITWSSGRIDYADSVKG (SEQ ID NO:44)
CDR3: DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY (SEQ ID NO:45)，及
(b)包含下列CDR序列之第二ISVD：
CDR1: IGAMG (SEQ ID NO:46)
CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47)
CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)；及
(iv) 包含以下之多肽：(a)包含下列CDR序列之第一ISVD：
CDR1: RYAVA (SEQ ID NO:43)
CDR2: AITWSSGRIDYADSVKG (SEQ ID NO:44)
CDR3: DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY (SEQ ID NO:45)，及
(b)包含下列CDR序列之第二ISVD：
CDR1: INAMG (SEQ ID NO:49)
CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47)
CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)；
及該PD-1抗體係選自由以下組成之群：
(i) 包括包含SEQ ID NO:1 (HCDR1)、SEQ ID NO:2 (HCDR2)及SEQ ID NO:3 (HCDR3)之胺基酸序列之重鏈CDR及包含SEQ ID NO:4 (LCDR1)、SEQ ID NO:5 (LCDR2)及SEQ ID NO:6 (LCDR3)之胺基酸序列之輕鏈CDR之抗PD1抗體；
(ii) 包括包含SEQ ID NO:7 (HCDR1)、SEQ ID NO:8 (HCDR2)及SEQ ID NO:9 (HCDR3)之胺基酸序列之重鏈CDR及包含SEQ ID NO:10 (LCDR1)、SEQ ID NO:11 (LCDR2)及SEQ ID NO:12 (LCDR3)之胺基酸序列之輕鏈CDR之抗PD1抗體；及
(iii) 包括包含SEQ ID NO:13 (HCDR1)、SEQ ID NO:14 (HCDR2)及SEQ ID NO:15 (HCDR3)之胺基酸序列之重鏈CDR及包含SEQ ID NO:16 (LCDR1)、SEQ ID NO:17 (LCDR2)及SEQ ID NO:18 (LCDR3)之胺基酸序列之輕鏈CDR之抗PD1抗體。
在另一態樣中，本發明提供用於治療及/或預防過度增生性疾病，較佳癌症之方法中之PD-1抗體，該方法包括向有此需要之病患欲投與PD-1抗體與LRP5拮抗劑之組合，
該LRP5拮抗劑係選自由以下組成之群：
(i) 包含以下之多肽：(a)包含下列CDR序列之第一免疫球蛋白單一可變域(ISVD)：
CDR1: TYVMG (SEQ ID NO:40)
CDR2: AISWSGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:41)
CDR3: SRGTSTPSRASGVSRYDY (SEQ ID NO:42)，及
(b)包含下列CDR序列之第二ISVD：
CDR1: IGAMG (SEQ ID NO:46)
CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47)
CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)；
(ii) 包含以下之多肽：(a)包含下列CDR序列之第一ISVD：
CDR1: TYVMG (SEQ ID NO:40)
CDR2: AISWSGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:41)
CDR3: SRGTSTPSRASGVSRYDY (SEQ ID NO:42)，及
(b)包含下列CDR序列之第二ISVD：
CDR1: INAMG (SEQ ID NO:49)
CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47)
CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)；
(iii) 包含以下之多肽：(a)包含下列CDR序列之第一ISVD：
CDR1: RYAVA (SEQ ID NO:43)
CDR2: AITWSSGRIDYADSVKG (SEQ ID NO:44)
CDR3: DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY (SEQ ID NO:45)，及
(b)包含下列CDR序列之第二ISVD：
CDR1: IGAMG (SEQ ID NO:46)
CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47)
CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)；及
(iv) 包含以下之多肽：(a)包含下列CDR序列之第一ISVD：
CDR1: RYAVA (SEQ ID NO:43)
CDR2: AITWSSGRIDYADSVKG (SEQ ID NO:44)
CDR3: DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY (SEQ ID NO:45)，及
(b)包含下列CDR序列之第二ISVD：
CDR1: INAMG (SEQ ID NO:49)
CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47)
CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)；及
及該PD-1抗體係選自由以下組成之群：
(i) 包括包含SEQ ID NO:1 (HCDR1)、SEQ ID NO:2 (HCDR2)及SEQ ID NO:3 (HCDR3)之胺基酸序列之重鏈CDR及包含SEQ ID NO:4 (LCDR1)、SEQ ID NO:5 (LCDR2)及SEQ ID NO:6 (LCDR3)之胺基酸序列之輕鏈CDR之抗PD1抗體；
(ii) 包括包含SEQ ID NO:7 (HCDR1)、SEQ ID NO:8 (HCDR2)及SEQ ID NO:9 (HCDR3)之胺基酸序列之重鏈CDR及包含SEQ ID NO:10 (LCDR1)、SEQ ID NO:11 (LCDR2)及SEQ ID NO:12 (LCDR3)之胺基酸序列之輕鏈CDR之抗PD1抗體；及
(iii) 包括包含SEQ ID NO:13 (HCDR1)、SEQ ID NO:14 (HCDR2)及SEQ ID NO:15 (HCDR3)之胺基酸序列之重鏈CDR及包含SEQ ID NO:16 (LCDR1)、SEQ ID NO:17 (LCDR2)及SEQ ID NO:18 (LCDR3)之胺基酸序列之輕鏈CDR之抗PD1抗體。
在另一態樣中，本發明提供LRP5拮抗劑用於製備用於治療及/或預防過度增生性疾病，較佳癌症之方法中之醫藥組合物之用途，其中該LRP5-拮抗劑係欲與PD-1抗體組合使用，
其中該LRP5拮抗劑係選自由以下組成之群：
(i) 包含以下之多肽：(a)包含下列CDR序列之第一免疫球蛋白單一可變域(ISVD)：
CDR1: TYVMG (SEQ ID NO:40)
CDR2: AISWSGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:41)
CDR3: SRGTSTPSRASGVSRYDY (SEQ ID NO:42)，及
(b)包含下列CDR序列之第二ISVD：
CDR1: IGAMG (SEQ ID NO:46)
CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47)
CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)；
(ii) 包含以下之多肽：(a)包含下列CDR序列之第一ISVD：
CDR1: TYVMG (SEQ ID NO:40)
CDR2: AISWSGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:41)
CDR3: SRGTSTPSRASGVSRYDY (SEQ ID NO:42)，及
(b)包含下列CDR序列之第二ISVD：
CDR1: INAMG (SEQ ID NO:49)
CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47)
CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)；
(iii) 包含以下之多肽：(a)包含下列CDR序列之第一ISVD：
CDR1: RYAVA (SEQ ID NO:43)
CDR2: AITWSSGRIDYADSVKG (SEQ ID NO:44)
CDR3: DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY (SEQ ID NO:45)，及
(b)包含下列CDR序列之第二ISVD：
CDR1: IGAMG (SEQ ID NO:46)
CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47)
CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)；及
(iv) 包含以下之多肽：(a)包含下列CDR序列之第一ISVD：
CDR1: RYAVA (SEQ ID NO:43)
CDR2: AITWSSGRIDYADSVKG (SEQ ID NO:44)
CDR3: DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY (SEQ ID NO:45)，及
(b)包含下列CDR序列之第二ISVD：
CDR1: INAMG (SEQ ID NO:49)
CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47)
CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)；
其中該PD-1抗體係選自由以下組成之群：
(i) 包括包含SEQ ID NO:1 (HCDR1)、SEQ ID NO:2 (HCDR2)及SEQ ID NO:3 (HCDR3)之胺基酸序列之重鏈CDR及包含SEQ ID NO:4 (LCDR1)、SEQ ID NO:5 (LCDR2)及SEQ ID NO:6 (LCDR3)之胺基酸序列之輕鏈CDR之抗PD1抗體；
(ii) 包括包含SEQ ID NO:7 (HCDR1)、SEQ ID NO:8 (HCDR2)及SEQ ID NO:9 (HCDR3)之胺基酸序列之重鏈CDR及包含SEQ ID NO:10 (LCDR1)、SEQ ID NO:11 (LCDR2)及SEQ ID NO:12 (LCDR3)之胺基酸序列之輕鏈CDR之抗PD1抗體；及
(iii) 包括包含SEQ ID NO:13 (HCDR1)、SEQ ID NO:14 (HCDR2)及SEQ ID NO:15 (HCDR3)之胺基酸序列之重鏈CDR及包含SEQ ID NO:16 (LCDR1)、SEQ ID NO:17 (LCDR2)及SEQ ID NO:18 (LCDR3)之胺基酸序列之輕鏈CDR之抗PD1抗體。
在另一態樣中，本發明提供PD-1抗體用於製備用於治療及/或預防過度增生性疾病，較佳癌症之方法中之醫藥組合物之用途，其中該PD-1-抗體係欲與LRP5拮抗劑組合使用；
其中該LRP5拮抗劑係選自由以下組成之群：
(i) 包含以下之多肽：(a)包含下列CDR序列之第一免疫球蛋白單一可變域(ISVD)：
CDR1: TYVMG (SEQ ID NO:40)
CDR2: AISWSGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:41)
CDR3: SRGTSTPSRASGVSRYDY (SEQ ID NO:42)，及
(b)包含下列CDR序列之第二ISVD：
CDR1: IGAMG (SEQ ID NO:46)
CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47)
CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)；
(ii) 包含以下之多肽：(a)包含下列CDR序列之第一ISVD：
CDR1: TYVMG (SEQ ID NO:40)
CDR2: AISWSGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:41)
CDR3: SRGTSTPSRASGVSRYDY (SEQ ID NO:42)，及
(b)包含下列CDR序列之第二ISVD：
CDR1: INAMG (SEQ ID NO:49)
CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47)
CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)；
(iii) 包含以下之多肽：(a)包含下列CDR序列之第一ISVD：
CDR1: RYAVA (SEQ ID NO:43)
CDR2: AITWSSGRIDYADSVKG (SEQ ID NO:44)
CDR3: DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY (SEQ ID NO:45)，及
(b)包含下列CDR序列之第二ISVD：
CDR1: IGAMG (SEQ ID NO:46)
CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47)
CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)；及
(iv) 包含以下之多肽：(a)包含下列CDR序列之第一ISVD：
CDR1: RYAVA (SEQ ID NO:43)
CDR2: AITWSSGRIDYADSVKG (SEQ ID NO:44)
CDR3: DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY (SEQ ID NO:45)，及
(b)包含下列CDR序列之第二ISVD：
CDR1: INAMG (SEQ ID NO:49)
CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47)
CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)；
其中該PD-1抗體係選自由以下組成之群：
(i) 包括包含SEQ ID NO:1 (HCDR1)、SEQ ID NO:2 (HCDR2)及SEQ ID NO:3 (HCDR3)之胺基酸序列之重鏈CDR及包含SEQ ID NO:4 (LCDR1)、SEQ ID NO:5 (LCDR2)及SEQ ID NO:6 (LCDR3)之胺基酸序列之輕鏈CDR之抗PD1抗體；
(ii) 包括包含SEQ ID NO:7 (HCDR1)、SEQ ID NO:8 (HCDR2)及SEQ ID NO:9 (HCDR3)之胺基酸序列之重鏈CDR及包含SEQ ID NO:10 (LCDR1)、SEQ ID NO:11 (LCDR2)及SEQ ID NO:12 (LCDR3)之胺基酸序列之輕鏈CDR之抗PD1抗體；及
(iii) 包括包含SEQ ID NO:13 (HCDR1)、SEQ ID NO:14 (HCDR2)及SEQ ID NO:15 (HCDR3)之胺基酸序列之重鏈CDR及包含SEQ ID NO:16 (LCDR1)、SEQ ID NO:17 (LCDR2)及SEQ ID NO:18 (LCDR3)之胺基酸序列之輕鏈CDR之抗PD1抗體。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含：
LRP5拮抗劑；
PD-1抗體；及
視需要，一或多種醫藥上可接受之載劑、賦形劑及/或媒劑；
其中該LRP5拮抗劑係選自由以下組成之群：
(i) 包含以下之多肽：(a)包含下列CDR序列之第一免疫球蛋白單一可變域(ISVD)：
CDR1: TYVMG (SEQ ID NO:40)
CDR2: AISWSGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:41)
CDR3: SRGTSTPSRASGVSRYDY (SEQ ID NO:42)，及
(b)包含下列CDR序列之第二ISVD：
CDR1: IGAMG (SEQ ID NO:46)
CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47)
CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)；
(ii) 包含以下之多肽：(a)包含下列CDR序列之第一ISVD：
CDR1: TYVMG (SEQ ID NO:40)
CDR2: AISWSGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:41)
CDR3: SRGTSTPSRASGVSRYDY (SEQ ID NO:42)，及
(b)包含下列CDR序列之第二ISVD：
CDR1: INAMG (SEQ ID NO:49)
CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47)
CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)；
(iii) 包含以下之多肽：(a)包含下列CDR序列之第一ISVD：
CDR1: RYAVA (SEQ ID NO:43)
CDR2: AITWSSGRIDYADSVKG (SEQ ID NO:44)
CDR3: DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY (SEQ ID NO:45)，及
(b)包含下列CDR序列之第二ISVD：
CDR1: IGAMG (SEQ ID NO:46)
CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47)
CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)；及
(iv) 包含以下之多肽：(a)包含下列CDR序列之第一ISVD：
CDR1: RYAVA (SEQ ID NO:43)
CDR2: AITWSSGRIDYADSVKG (SEQ ID NO:44)
CDR3: DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY (SEQ ID NO:45)，及
(b)包含下列CDR序列之第二ISVD：
CDR1: INAMG (SEQ ID NO:49)
CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47)
CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)；
其中該PD-1抗體係選自由以下組成之群：
(i) 包括包含SEQ ID NO:1 (HCDR1)、SEQ ID NO:2 (HCDR2)及SEQ ID NO:3 (HCDR3)之胺基酸序列之重鏈CDR及包含SEQ ID NO:4 (LCDR1)、SEQ ID NO:5 (LCDR2)及SEQ ID NO:6 (LCDR3)之胺基酸序列之輕鏈CDR之抗PD1抗體；
(ii) 包括包含SEQ ID NO:7 (HCDR1)、SEQ ID NO:8 (HCDR2)及SEQ ID NO:9 (HCDR3)之胺基酸序列之重鏈CDR及包含SEQ ID NO:10 (LCDR1)、SEQ ID NO:11 (LCDR2)及SEQ ID NO:12 (LCDR3)之胺基酸序列之輕鏈CDR之抗PD1抗體；及
(iii) 包括包含SEQ ID NO:13 (HCDR1)、SEQ ID NO:14 (HCDR2)及SEQ ID NO:15 (HCDR3)之胺基酸序列之重鏈CDR及包含SEQ ID NO:16 (LCDR1)、SEQ ID NO:17 (LCDR2)及SEQ ID NO:18 (LCDR3)之胺基酸序列之輕鏈CDR之抗PD1抗體。
在一些實施例中，該醫藥組合物係用於治療及/或預防過度增生性疾病，較佳癌症之方法中。
在另一態樣中，本發明提供一種套組，其包含以下於一或多個容器中：
包含LRP5拮抗劑及視需要一或多種醫藥上可接受之載劑、賦形劑及/或媒劑之第一醫藥組合物或劑型；
包含PD-1抗體及視需要一或多種醫藥上可接受之載劑、賦形劑及/或媒劑之第二醫藥組合物或劑型；
及視需要包含印刷說明書之包裝插頁；
其中該LRP5拮抗劑係選自由以下組成之群：
(i) 包含以下之多肽：(a)包含下列CDR序列之第一免疫球蛋白單一可變域(ISVD)：
CDR1: TYVMG (SEQ ID NO:40)
CDR2: AISWSGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:41)
CDR3: SRGTSTPSRASGVSRYDY (SEQ ID NO:42)，及
(b)包含下列CDR序列之第二ISVD：
CDR1: IGAMG (SEQ ID NO:46)
CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47)
CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)；
(ii) 包含以下之多肽：(a)包含下列CDR序列之第一ISVD：
CDR1: TYVMG (SEQ ID NO:40)
CDR2: AISWSGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:41)
CDR3: SRGTSTPSRASGVSRYDY (SEQ ID NO:42)，及
(b)包含下列CDR序列之第二ISVD：
CDR1: INAMG (SEQ ID NO:49)
CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47)
CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)；
(iii) 包含以下之多肽：(a)包含下列CDR序列之第一ISVD：
CDR1: RYAVA (SEQ ID NO:43)
CDR2: AITWSSGRIDYADSVKG (SEQ ID NO:44)
CDR3: DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY (SEQ ID NO:45)，及
(b)包含下列CDR序列之第二ISVD：
CDR1: IGAMG (SEQ ID NO:46)
CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47)
CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)；及
(iv) 包含以下之多肽：(a)包含下列CDR序列之第一ISVD：
CDR1: RYAVA (SEQ ID NO:43)
CDR2: AITWSSGRIDYADSVKG (SEQ ID NO:44)
CDR3: DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY (SEQ ID NO:45)，及
(b)包含下列CDR序列之第二ISVD：
CDR1: INAMG (SEQ ID NO:49)
CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47)
CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)；
其中該PD-1抗體係選自由以下組成之群：
(i) 包括包含SEQ ID NO:1 (HCDR1)、SEQ ID NO:2 (HCDR2)及SEQ ID NO:3 (HCDR3)之胺基酸序列之重鏈CDR及包含SEQ ID NO:4 (LCDR1)、SEQ ID NO:5 (LCDR2)及SEQ ID NO:6 (LCDR3)之胺基酸序列之輕鏈CDR之抗PD1抗體；
(ii) 包括包含SEQ ID NO:7 (HCDR1)、SEQ ID NO:8 (HCDR2)及SEQ ID NO:9 (HCDR3)之胺基酸序列之重鏈CDR及包含SEQ ID NO:10 (LCDR1)、SEQ ID NO:11 (LCDR2)及SEQ ID NO:12 (LCDR3)之胺基酸序列之輕鏈CDR之抗PD1抗體；及
(iii) 包括包含SEQ ID NO:13 (HCDR1)、SEQ ID NO:14 (HCDR2)及SEQ ID NO:15 (HCDR3)之胺基酸序列之重鏈CDR及包含SEQ ID NO:16 (LCDR1)、SEQ ID NO:17 (LCDR2)及SEQ ID NO:18 (LCDR3)之胺基酸序列之輕鏈CDR之抗PD1抗體。
在一些實施例中，根據本發明之套組係用於治療及/或預防過度增生性疾病，較佳癌症之方法中。
在本發明之較佳實施例中，該LRP5拮抗劑係選自由以下組成之群：
(i) 包括包含SEQ ID NO:50之胺基酸序列之第一ISVD，及包含SEQ ID NO:61之序列之第二ISVD之多肽；
(ii) 包括包含SEQ ID NO:51之胺基酸序列之第一ISVG，及包含SEQ ID NO:52之序列之第二ISVD之多肽；
(iii) 包括包含SEQ ID NO:62之序列之第一ISVD，及包含SEQ ID NO:53之序列之第二ISVD之多肽；
(iv) 包括包含SEQ ID NO:50之胺基酸序列之第一ISVD，及包含SEQ ID NO:53之序列之第二ISVD之多肽；
(v) 包括包含SEQ ID NO:62之胺基酸序列之第一ISVD，及包含SEQ ID NO:61之序列之第二ISVD之多肽；及
(vi) 包括包含SEQ ID NO:51之胺基酸序列之第一ISVD，及包含SEQ ID NO:53之序列之第二ISVD之多肽；
較佳該LRP5拮抗劑進一步包括包含SEQ ID NO:60之胺基酸序列之AIb11域。
在特別較佳實施例中，該LRP5拮抗劑包括包含選自由SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO:58及SEQ ID NO:59組成之群之胺基酸序列之多肽。
在本發明之較佳實施例中，該抗PD1抗體係選自由以下組成之群：
(i)包括包含SEQ ID NO:19之胺基酸序列之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:20之胺基酸序列之輕鏈可變域之抗體；
(ii)包括包含SEQ ID NO:21之胺基酸序列之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:22之胺基酸序列之輕鏈可變域之抗體；
(iii)包括包含SEQ ID NO:23之胺基酸序列之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:24之胺基酸序列之輕鏈可變域之抗體；
(iv)包括包含SEQ ID NO:25之胺基酸序列之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:26之胺基酸序列之輕鏈可變域之抗體；及
(v)包括包含SEQ ID NO:27之胺基酸序列之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:28之胺基酸序列之輕鏈可變域之抗體。
在本發明之特別較佳實施例中，該PD-1抗體係選自由以下組成之群：
(i)包括包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列之輕鏈之抗體；
(ii)包括包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列之輕鏈之抗體；
(iii)包括包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列之輕鏈之抗體；
(iv)包括包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列之輕鏈之抗體；及
(v)包括包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列之輕鏈之抗體。
在本發明之一些實施例中，該PD-1抗體係欲與該LRP5拮抗劑同時、並行、依序、連續、交替或分別投與。
在較佳實施例中，該LRP5拮抗劑及該PD-1抗體係欲根據下列治療方案投與：
(i) 第一治療週期，其中該LRP5拮抗劑及該PD-1抗體係欲同時或並行，較佳每三或四週投與；及
(ii) 第二治療週期，其中僅該PD-1抗體係欲投與及該LRP5拮抗劑未投與，較佳其中該PD-1抗體係欲每三或四週投與。
在本發明之較佳實施例中，欲治療之過度增生性疾病係選自由以下組成之群之癌症：胃腸道癌、黑色素瘤腫瘤、膀胱癌及肺癌(例如NSCLC)，甚至更佳該癌症為抗免疫治療胃腸道癌(包括(但不限於)食道癌(例如，胃食道連接處癌)、胃(胃部)癌、肝細胞癌、膽道癌(例如，膽管癌)、膽囊癌、胰臟癌或大腸直腸癌(CRC))、抗免疫治療黑色素瘤、抗免疫治療膀胱癌或抗免疫治療肺癌。
在本發明之替代之較佳實施例中，欲治療之過度增生性疾病係抗免疫治療實體腫瘤。
定義
本發明之上文與其他態樣及實施例將自本文之進一步描述變得清晰，其中：
除非本文另有指示或定義，否則使用之所有術語具有其等在此領域中之一般含義，該等一般含義對熟習本發明所屬領域者而言將顯而易見。在矛盾之情況下，將以本專利說明書(包括定義)為準。例如對標準手冊作出參考，諸如Sambrook等人，「Molecular Cloning: A Laboratory Manual」 (第2版)，第1至3卷，Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989)；Lewin, 「Genes IV」, Oxford University Press, New York, (1990)，及Roitt等人，「Immunology」 (第2版), Gower Medical Publishing, London, New York (1989)，及對本文引用之一般先前技術作出參考。此外，除非本文另有指示，否則如對熟習此項技術者而言顯而易見，可進行未詳細明確描述之所有方法、步驟、技術及操作及已以本身已知的方式進行。例如再次對標準手冊、對上文提及之一般先前技術及對本文引用之其他參考文獻作出參考。
術語「抗體」包含抗體、抗體片段、抗體樣分子及與上文中之任何一者結合之結合物。抗體包括(但不限於)多株抗體或單株抗體、嵌合抗體、人類化抗體、人類抗體、單特異性抗體、雙特異性抗體或多特異性抗體。術語「抗體」應包含完整免疫球蛋白，因為其等係由淋巴球產生及例如存在於血液血清中，由雜交瘤細胞系分泌之單株抗體、藉由宿主細胞中之重組表現產生之多肽，其等具有免疫球蛋白或單株抗體之結合特異性，及已藉由進一步處理衍生自此等免疫球蛋白、單株抗體或多肽且同時保留其等結合特異性之分子。特定言之，術語「抗體」包括完整免疫球蛋白，其等包含兩個重鏈及兩個輕鏈。在另一實施例中，該術語包含免疫球蛋白之片段，諸如Fab片段。在另一實施例中，術語「抗體」包含具有自免疫球蛋白衍生之一或多個可變域之多肽，諸如單一鏈抗體(scFv)、單一域抗體及類似物。
「人類抗體」係具有胺基酸序列對應於由人類細胞產生或自利用人類抗體庫或其他人類抗體編碼序列之非人類來源衍生之抗體之胺基酸序列之抗體。人類抗體之此定義明確排除包含非人類抗原結合殘基之人類化抗體。
如本文使用，術語「重組人類抗體」意欲包括藉由重組方式製備、表現、建立或分離之所有人類抗體，諸如自宿主細胞(諸如NS0或CHO細胞)或自針對人類免疫球蛋白基因轉基因之動物(例如小鼠)分離之抗體或使用轉染至宿主細胞內之重組表現載體表現之抗體。此等重組人類抗體具有以重排形式之可變及恆定區。根據本發明之重組人類抗體已經歷活體內體細胞超突變。因此，重組抗體之VH及VL區之胺基酸序列係儘管自人類生殖系VH及VL序列衍生且與人類生殖系VH及VL序列相關，但可非活體內天然存在於人類抗體生殖系庫中之序列。
「人類化」抗體係指包含來自非人類高度可變區(HVR)之胺基酸殘基及來自人類框架區(FR)之胺基酸殘基之嵌合抗體。在某些實施例中，人類化抗體將包含至少一個及通常兩個可變域中之大體上所有，其中該等HVR中之所有或大體上所有(例如互補決定區(CDR))對應於非人類抗體之彼等者，及所有或大體上整個框架區(FR)對應於人類抗體之彼等者。人類化抗體視需要可包含自人類抗體衍生之抗體恆定區之至少一部分。抗體(例如非人類抗體)之「人類化形式」係指已經歷人類化之抗體。
如本文使用之表述「可變域」或「可變區」或Fv表示輕鏈及重鏈對中之各者，其直接參與抗體對抗原之結合。輕鏈之可變域縮寫為「VL」及重鏈之可變域縮寫為「VH」。可變輕鏈及重鏈域具有相同一般結構及各域包含四個框架(FR)區，其等序列為廣泛保守的，由三個HVR (或CDR)連接。框架區採用β折疊構象及CDR可形成連接該β折疊結構之環。各鏈中之CDR由框架區保持其等三維結構中及與來自其他鏈之CDR一起形成抗原結合位點。該抗體之重鏈及輕鏈CDR區在根據本發明之抗體之結合特異性/親和力中發揮尤為重要之作用並因此提供本發明之另一目的。
在本發明之內文中，與抗體(例如PD1抗體)有關之CDR之參考係基於Chothia之定義(Chothia及Lesk, J. Mol. Biol. 1987, 196: 901-917)，連同Kabat之定義一起(E.A. Kabat、T.T. Wu、H. Bilofsky、M. Reid-Miller及H. Perry, Sequence of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda (1983))。
除非本文另有指示，否則無論是否本文使用以係指重鏈抗體或係指習知4鏈抗體，術語「免疫球蛋白」及「免疫球蛋白序列」均用作一般術語以包括全尺寸抗體、其個別鏈及所有部分、其域或片段(包括(但不限於)抗原結合域或片段諸如分別VHH域或VH/VL域)。另外，除非內文需更有限之解釋，否則如本文使用之術語「序列」(例如在諸如「免疫球蛋白序列」、「抗體序列」、「(單一)可變域序列」、「VHH序列」或「蛋白序列」之術語中)應通常瞭解為包括相關胺基酸序列及編碼其之核酸序列或核苷酸序列。
如本文使用之術語「域」 (多肽或蛋白質之域)係指折疊之蛋白結構，其具有獨立於該蛋白質之剩餘部分保留其三級結構之能力。一般而言，域負責蛋白質之離散功能性質，且在許多情況下可添加、移除或轉移至其他蛋白質而不損失該蛋白質之剩餘部分及/或域之功能。
如本文使用之術語「免疫球蛋白域」係指抗體鏈 (諸如例如習知4鏈抗體或重鏈抗體之鏈)之球狀區，或係指基本上由此球狀區構成之多肽。免疫球蛋白域之特徵在於其等保留抗體分子之免疫球蛋白折疊特性，其以兩個β折疊排列之約7個反平行β鏈之2層三明治構成，視需要由保守二硫鍵穩定。
如本文使用之術語「免疫球蛋白可變域」意謂基本上由此項技術中援引及本文中分別稱為「框架區1」或「FR1」；稱為「框架區2」或「FR2」；稱為「框架區3」或「FR3」；及稱為「框架區4」或「FR4」之四個「框架區」構成之免疫球蛋白域；該等框架區係由此項技術中援引及本文中分別稱為「互補決定區1」或「CDR1」；稱為「互補決定區2」或「CDR2」；及稱為「互補決定區3」或「CDR3」之三個「互補決定區」或「CDR」中斷。因此，免疫球蛋白可變域之一般結構或序列可如下指示：FR1 - CDR1 - FR2 - CDR2 - FR3 - CDR3 - FR4。正是免疫球蛋白可變域藉由攜載抗原結合位點向抗體賦予針對抗原之特異性。
如本文使用之術語「免疫球蛋白單一可變域」 (或ISVD)意謂可特異性結合至抗原之抗原決定基而不與額外之可變免疫球蛋白域配對之免疫球蛋白可變域。在本發明之含義中之ISVD之一項實例為「域抗體」，諸如ISVD VH及VL (VH域及VL域)。如下文中定義，ISVD之另一重要實例為來自駱駝科動物之「VHH域」 (或僅「VHH」)。
鑒於上文定義，習知4鏈抗體(諸如IgG、IgM、IgA、IgD或IgE分子；此項技術中已知)之抗原結合域或Fab片段、F(ab')2片段、Fv片段(諸如二硫鍵連接之Fv或scFv片段)，或自此習知4鏈抗體衍生之雙功能抗體(均為此項技術中已知)之抗原結合域通常不應視為ISVD，因為在此等情況下，結合至抗原之個別抗原決定基通常不由一個(單一)免疫球蛋白域但由一對(相關聯)免疫球蛋白域(諸如輕鏈及重鏈可變域)，即由共同結合至個別抗原之抗原決定基之免疫球蛋白域之VH-VL對發生。
「VHH域」，亦稱為VHH、VH
H域、VHH抗體片段及VHH抗體已最初描述為「重鏈抗體」 (即，「缺乏輕鏈之抗體」；Hamers-Casterman C、Atarhouch T、Muyldermans S、Robinson G、Hamers C、Songa EB、Bendahman N、Hamers R.: 「Naturally occurring antibodies devoid of light chains」; Nature 363, 446-448 (1993))之抗原結合免疫球蛋白(可變)域。已選擇術語「VHH域」以區分此等可變域與習知4鏈抗體中存在之重鏈可變域(其等在本文中被稱為「VH
域」或「VH域」)及習知4鏈抗體中存在之輕鏈可變域(其等在本文中被稱為「VL
域」或「VL域」)。VHH域可特異性結合至無額外抗原結合域之抗原決定基(相對於習知4鏈抗體中之VH或VL域，在此情況下，該抗原決定基係由VL域連同VH域一起識別)。VHH域係由單一免疫球蛋白域形成之小、穩健且有效之抗原識別單元。
在本發明之內文中，術語VHH域、VHH、VH
H域、VHH抗體片段、VHH抗體及「奈米抗體®
」及「奈米抗體®
域」 (為公司Ablynx N.V.; Ghent; Belgium之商標之「奈米抗體」)可互換使用及如(例如)WO2009/109635，圖1中定義，表示ISVD (具有結構：FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4並特異性結合至抗原決定基而無需第二免疫球蛋白可變域之存在)，且其等亦可由所謂之「標誌殘基」區別於VH域。
例如Riechmann及Muyldermans, J. Immunol. Methods 231, 25-38 (1999)之圖2中顯示，如應用至來自駱駝科動物之VHH域，VHH域之胺基酸殘基係根據由Kabat等人(「Sequence of proteins of immunological interest」, US Public Health Services, NIH Bethesda, MD，公開案第91號)針對VH
域給定之一般編號進行編號。根據此編號，
- FR1包含於位置1至30之胺基酸殘基，
- CDR1包含於位置31至35之胺基酸殘基，
- FR2包含於位置36至49之胺基酸，
- CDR2包含於位置50至65之胺基酸殘基，
- FR3包含於位置66至94之胺基酸殘基，
- CDR3包含於位置95至102之胺基酸殘基，及
- FR4包含於位置103至113之胺基酸殘基。
然而，應注意如此項技術中熟知就VH
域及VHH域而言，CDR之各者中之胺基酸殘基之總數可變化，且因此可不對應於由Kabat編號指示之胺基酸殘基之總數(即，根據Kabat編號之一或多個位置可未由實際序列佔據，或實際序列可含有比Kabat編號容許之數量更多之胺基酸殘基)。此意謂雖然VHH域之胺基酸殘基之編號係基於根據Kabat之編號，但實際序列中之胺基酸殘基之實際編號可不同。由於此項技術中熟知此類變化，因此框架區及CDR於此序列內之個別編號及分配可由熟習此項技術者確定而無需更多麻煩。
用於編號VH
域之胺基酸殘基之替代方法(該等方法亦可以類似方式應用至VHH域)係為此項技術中已知的。然而，在本說明書中，除非本文另有指示，否則將遵循與本文描述之ISVD相關之隨附申請專利範圍及圖式、根據Kabat並應用至如上文描述之VHH域之編號。
VHH域中之胺基酸殘基之總數將通常在110至120之範圍內，通常在112與115之間。然而，應注意更小及更長之序列亦可適用於本文描述之目的。
獲得結合至特異性抗原或抗原決定基之VHH域之方法已較早描述(例如)於WO2006/040153及WO2006/122786中。自駱駝科動物衍生之VHH域可藉由原始VHH序列之胺基酸序列中之一或多個胺基酸殘基用來自人類之習知4鏈抗體之VH域中之對應位置出現之胺基酸殘基中之一或多者置換而經「人類化」。人類化VHH域可含有一或多個完全人類框架區序列，及在一甚至更具體之實施例中，可含有自DP-29、DP-47、DP-51或其部分衍生之人類框架區序列，視需要與JH序列(諸如JH5)組合。
可互換使用之術語「抗原決定基」及「抗原決定位」係指巨分子(諸如多肽)中由抗原結合分子(諸如習知抗體或本發明之多肽)，且更特定言之由該等分子之抗原結合位元點識別之部分。抗原決定基定義用於免疫球蛋白之最小結合位點，且因此表示免疫球蛋白之特異性之標靶。
抗原結合分子(諸如習知抗體或本文揭示之多肽)識別抗原決定基之部分被稱為互補位。
如本文使用之術語「雙互補位」 (抗原)結合分子或「雙互補位」多肽應意謂包含如本文定義之第一ISVD及第二ISVD之多肽，其中此等兩個可變域可結合至一個抗原之兩個不同抗原決定基，該等抗原決定基通常非同時由一個單特異性免疫球蛋白(諸如例如習知抗體或一個ISVD)結合。根據本發明之雙互補位多肽包含具有不同抗原決定基特異性，且不含有結合至相同抗原決定基之互補可變域對之可變域。因此，其等不彼此競爭結合至LRP5。
可「結合」、「結合至」、「特異性結合」或「特異性結合至」某一抗原決定基、抗原或蛋白質，對某一抗原決定基、抗原或蛋白質(或對其至少一部分、片段或抗原決定基) 「具有親和力」及/或「具有特異性」之多肽(諸如免疫球蛋白、抗體、ISVD或一般其抗原結合分子或片段)被稱為 「針對」或「定向針對」該抗原決定基、抗原或蛋白質或係關於此抗原決定基、抗原或蛋白質之「結合」分子。
一般而言，術語「特異性」係指特定抗原結合分子或抗原結合蛋白(諸如免疫球蛋白、抗體、ISVD)可結合之不同類型之抗原或抗原決定基之數量。抗原結合蛋白之特異性可基於其親和力及/或結合性(avidity)確定。由抗原與抗原結合蛋白之解離之平衡常數(KD
)表示之親和力係抗原決定基與抗原結合蛋白上之抗原結合位點之間的結合強度之量度：該KD
值越小，則抗原決定基與抗原結合分子之間的結合強度越強(或者，該親和力亦可表示為親和常數(KA
)，其係1/KD
)。如對熟習此項技術者而言將顯而易見(例如基於本文之其他揭示內容)，取決於受關注之特異性抗原，親和力可以本身已知的方式測定。結合性係抗原結合分子(諸如免疫球蛋白、抗體、ISVD)與相關抗原之間的結合強度之量度。結合性係抗原決定基與抗原結合分子上之其抗原結合位點之間的親和力及該抗原結合分子上存在之相關結合位點之數量相關。
通常，抗原結合分子(諸如可特異性結合至LRP5之多肽)將以10E-5至10E-14莫耳/公升(M)或更小，及較佳10E-7至10E-14莫耳/公升(M)或更小，更佳10E-8至10E-14莫耳/公升，及甚至更佳10E-11至10E-13之離解常數(KD
) (如於Kinexa分析中量測；在此項技術中已知)，及/或以至少10E7 ME-1，較佳至少10E8 ME-1，更佳至少10E9 ME-1，諸如至少10E11 ME-1之結合常數(KA
)結合。一般認為大於10E-4 M之任何KD
值指示非特異性結合。較佳地，抗原結合分子(諸如可特異性結合至LRP5之多肽)將以小於500 nM，較佳小於200 nM，更佳小於10 nM，諸如小於500 pM之KD
結合至所需抗原。抗原結合蛋白對抗原或抗原決定基之特異性結合可以本身已知的任何合適之方式，包括例如本文描述之分析、斯卡查德(Scatchard)分析及/或競爭性結合分析，諸如放射免疫分析(RIA)、酶免疫分析(EIA)及三明治競爭分析及此項技術中本身已知的不同變異測定。
本文描述之LRP5拮抗劑(此術語可與術語「特異性結合至LRP5之多肽」或「可特異性結合至LRP5之多肽」互換使用)具有針對LRP5之特異性，在於其等包含結合至LRP5之抗原決定基，但不或基本上不與具有類似於LRP5之抗原決定基之結構或具有無關結構之抗原決定基交叉反應之ISVD。較佳地，該等LRP5拮抗劑具有針對LRP5，尤其人類LRP5之親和力及/或結合性比其等針對任何其他抗原，特別是LRP6，及更特別是人類LRP6(登錄編號：UniProtKB - O75581 / LRP6_HUMAN)之親和力及/或結合性強至少10倍，較佳至少100倍，更佳至少1000倍，甚至更佳至少10000倍，又甚至更佳至少100000倍或至少1000000倍。最佳地，該等LRP5拮抗劑對LRP6，特別是人類LRP6無交叉反應性。
LRP5拮抗劑將結合至LRP5之人類形式，及較佳亦結合至與藥物研發相關之其他物種之對應體，即食蟹獼猴及小鼠LRP5。
當本文中使用時，術語「包含(comprising)」及其變化諸如「包含(comprises)及「包含(comprise)」可用術語「含有」或「包括」或「具有」代替。此外，術語「包含」亦明確涵蓋由本文列舉元件「組成」之實施例。
組合療法
本發明之目的係提供用於治療或控制各種過度增生性疾病，特別是各種惡性腫瘤之新穎療法。
本申請案之發明人意外發現相較於單獨使用LRP5拮抗劑或抗PD-1抗體，LRP5拮抗劑與抗PD-1 (計畫性細胞死亡蛋白1)抗體組合使用具有改善臨床結果之可能性。
具體言之，在臨床前研究中，發明者們單獨或與抗PD-1抗體組合測試LRP5拮抗劑之免疫調節功能及抗腫瘤活性(參見下文實例1)。如藉由組織病理學分析確定之完全反應，及大量T細胞腫瘤浸潤係僅可針對LRP5拮抗劑與抗PD-1抗體之組合觀測到。腫瘤引流淋巴結之FACS分析進一步顯示此組合治療導致引流淋巴結中活化樹突狀細胞(DC)之數量增加。不希望受理論之束縛，此等發現指示LRP5拮抗劑與抗PD-1抗體之組合治療導致DC中之Wnt傳訊路徑之抑制，此接著導致促炎細胞因子之上調、交叉引發之恢復及腫瘤T細胞浸潤及抗腫瘤活性之促進。
雖然各種組合療法係為此項技術中已知且當前正在研究中(例如在臨床前或臨床試驗中)，但仍缺乏用於治療癌症疾病，特定言之實體瘤諸如肺癌(例如NSCLC)、黑色素瘤、膀胱癌及胃腸道癌之令人滿意的治療概念。顯示優於標準療法之優點(諸如例如更佳之治療結果、有利效應、極佳效用及/或經改善之耐受性，諸如例如減少之副作用)之任何療法將因此表示重要發展。
下文實例1中顯示之意外結果指示LRP5拮抗劑(其本身在腫瘤模型中無治療效應)與抗PD-1抗體(其具有僅有限之治療效應)之組合導致此等兩種化合物之協同(即，大於加成)相互作用，提供極佳結果因此可獲得完全反應。
因此，本發明係關於用於治療及/或預防過度增生性疾病，特定言之癌症之方法，其等包括組合投與LRP5拮抗劑及抗PD-1抗體，各如本文描述，及係關於醫學用途，係關於包含此等治療劑之醫藥組合物或組合及套組。
此外，本發明係關於抗癌療法，其等包括組合使用LRP5拮抗劑及抗PD-1抗體，各如本文描述。
此組合治療可作為物質之非固定(例如自由)組合或以固定組合之形式(包括備份包)給定。
為治療具有腫瘤學性質之疾病，已提議大量抗癌劑(包括靶標特異性及非靶標特異性抗癌劑)，其等可用作單一療法或作為涉及多於一種藥劑之組合療法(例如雙重或三重組合療法)及/或其等可與放射療法(例如輻照治療)、放射免疫療法及/或手術組合。因此，除其他治療劑及/或諸如放射療法、放射免疫療法及手術之治療外，可給定本文描述之組合治療。
LRP5拮抗劑
於本發明之含義及其所有實施例內之可特異性結合至LRP5之多肽(本文中亦稱為LRP5拮抗劑)係結合至低密度脂蛋白受體樣蛋白5 (LRP5)之多肽，該多肽包含於不同抗原決定基結合至LRP5之兩個或更多個ISVD，較佳第一域阻斷LRP5之Wnt3a 結合位點，及較佳抑制Wnt3a驅動之靶基因轉錄，及/或第二域阻斷LRP5之Wnt1結合位點，及較佳抑制Wnt1驅動之靶基因轉錄。
換而言之，本發明之LRP5拮抗劑包括：
-第一ISVD，其可經由抗原決定基/以導致Wnt3a傳訊路徑之抑制之方式特異性結合至LRP5，使得Wnt3a驅動之靶基因轉錄經抑制，及
-第二ISVD，其可經由抗原決定基/以導致Wnt1傳訊路徑之抑制之方式特異性結合至LRP5，使得Wnt1驅動之靶基因轉錄經抑制。
由於上文描述之LRP5拮抗劑中存在之具有結合至不同抗原決定基之兩個域之兩個ISVD (Wnt1 / Wnt3傳訊相關)，因此此等分子係雙互補位結合分子。
在本發明之一些實施例中，該LRP5拮抗劑包含：
-(a)包含下列CDR序列之第一ISVD：
CDR1: TYVMG (SEQ ID NO:40)
CDR2: AISWSGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:41)
CDR3: SRGTSTPSRASGVSRYDY (SEQ ID NO:42)，及
-(b)包含下列CDR序列之第二ISVD：
CDR1: IGAMG (SEQ ID NO:46)
CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47)
CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)。
CDR序列之此特定組合係例如包含於在下文中稱為LRP5#1、LRP5#2、LRP5#3及LRP5#4之LRP5拮抗劑中。
在本發明之一些實施例中，該LRP5拮抗劑包含：
-(a)包含下列CDR序列之第一ISVD：
CDR1: TYVMG (SEQ ID NO:40)
CDR2: AISWSGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:41)
CDR3: SRGTSTPSRASGVSRYDY (SEQ ID NO:42)，及
-(b)包含下列CDR序列之第二ISVD：
CDR1: INAMG (SEQ ID NO:49)
CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47)
CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)。
CDR序列之此特定組合係例如包含於在下文中稱為LRP5#5及LRP5#6之LRP5拮抗劑中。
在本發明之一些實施例中，該LRP5拮抗劑包含：
-(a)包含下列CDR序列之第一ISVD：
CDR1: RYAVA (SEQ ID NO:43)
CDR2: AITWSSGRIDYADSVKG (SEQ ID NO:44)
CDR3: DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY (SEQ ID NO:45)，及
-(b)包含下列CDR序列之第二ISVD：
CDR1: IGAMG (SEQ ID NO:46)
CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47)
CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)。
CDR序列之此特定組合係例如包含於在下文中稱為LRP5#7及LRP5#8之LRP5拮抗劑中。
在本發明之一些實施例中，該LRP5拮抗劑包含：
-(a)包含下列CDR序列之第一ISVD：
CDR1: RYAVA (SEQ ID NO:43)
CDR2: AITWSSGRIDYADSVKG (SEQ ID NO:44)
CDR3: DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY (SEQ ID NO:45)，及
-(b)包含下列CDR序列之第二ISVD：
CDR1: INAMG (SEQ ID NO:49)
CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47)
CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)。
CDR序列之此特定組合係例如包含於下文中稱為LRP5#9之LRP5拮抗劑中。
如本文使用，一般而言關於此等ISVD或域之術語「第一」及「第二」係僅意欲指示此等域係兩個不同的域(因為其等至少包括不同CDR序列)。因此，此等術語不應瞭解為係指該等域於此多肽鏈內之精確順序或序列。換而言之，上文ISVD (a)及(b)可以順序(a)至(b)或以順序(b)至(a)佈置於本文描述之多肽內。
具體言之，本文描述之多肽之ISVD (例如包含如上文定義之CDR序列之ISVD)為VHH域，較佳人類化VHH域。
在本發明之一些實施例中，該LRP5拮抗劑包含具有第一ISVD (a)及第二ISVD (b)之多肽，該第一ISVD包含具有選自由SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51及SEQ ID NO:62組成之群之序列之VHH域，及該第二ISVD包含具有選自由SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:53及SEQ ID NO:61組成之序列之VHH域。
在一些實施例中，該第一ISVD包含SEQ ID NO:50之序列及該第二ISVD包含SEQ ID NO:52之序列(LRP5#1)。
在本發明之一些實施例中，該LRP5拮抗劑之第一ISVD包含SEQ ID NO:50之序列，及該LRP5拮抗劑之第二ISVD包含SEQ ID NO:61之序列(LRP5#2)。
在一些實施例中，該第一ISVD包含SEQ ID NO:62之序列，及該第二ISVD包含SEQ ID NO:52之序列(LRP5#3)。
在一些實施例中，該第一ISVD包含SEQ ID NO:62之序列，及該第二ISVD包含SEQ ID NO:61之序列(LRP5#4)。
在一些實施例中，該第一ISVD包含SEQ ID NO:50之序列及該第二ISVD包含SEQ ID NO:53之序列(LRP5#5)。
在一些實施例中，該第一ISVD包含SEQ ID NO:62之序列，及該第二ISVD包含SEQ ID NO:53之序列(LRP5#6)。
在本發明之一些實施例中，該第一ISVG包含SEQ ID NO:51之序列及該第二ISVD包含SEQ ID NO:52之序列(LRP5#7)。
在一些實施例中，該第一ISVD包含SEQ ID NO:51之序列及該第二ISVD包含SEQ ID NO:61之序列(LRP5#8)。
在一些實施例中，該第一ISVD包含SEQ ID NO:51之序列及該第二ISVD包含SEQ ID NO:53之序列(LRP5#9)。
在本發明之較佳實施例中，該LRP5拮抗劑係如由上文CDR及/或VHH序列定義之LRP5#2、LRP5#6或LRP5#7中之任何一者。
根據本發明之一較佳態樣，該LRP5拮抗劑包含具有第一(a)及第二(b) LRP5結合ISVD及第三ISVD (c)之多肽。較佳地，該LRP5拮抗劑包含如由上文CDR序列定義之第一及第二ISVD及直接或間接連接該第一及第二ISVD之第三ISVD。在一些實施例中，該第一ISVD係經由肽連接子共價連接至該第三ISVD，該第三ISVD係經由肽連接子共價連接至該第二ISVD。該等兩個連接子可為相同或不同之連接子。本文亦包含存在僅一個連接子。如上所述，術語「第一」及「第二」非指示其等於該多肽內之位置，因此自N至C末端，該多肽內之ISVD序列可以順序ISVD (a)-(c)-(b)、(a)-[連接子]-(c)-[連接子]-(b)、(b)-(c)-(a)、(b)-[連接子]-(c)-[連接子]-(a)、(a)-[連接子]-(c)-(b)、(a)-(c)-[連接子]-(b)、(b)-[連接子]-(c)-(a)、(b)-(c)-[連接子]-(a)佈置。
較佳地，該第三ISVD (c)係白蛋白結合ISVD。此白蛋白結合ISVD之一非限制性實例係Alb11域，其包含下列CDR：
CDR(Alb11)1: SFGMS (= SEQ ID NO:54)
CDR(Alb11)2: SISGSGSDTLYADSVKG (= SEQ ID NO:55)
CDR(Alb11)3: GGSLSR (= SEQ ID NO:56)
此導致具有下列結構之較佳LRP5拮抗劑之群：
FR(a)1 - CDR(a)1 - FR(a)2 - CDR(a)2 - FR(a)3 - CDR(a)3 - FR(a)4 - [視需要之連接子肽] - FR(Alb11)1 - CDR(Alb11)1 - FR(Alb11)2 - CDR(Alb11)2 - FR(Alb11)3 - CDR(Alb11)3 - FR(Alb11)4 - [視需要之連接子肽] - FR(b)1 - CDR(b)1 - FR(b)2 - CDR(b)2 - FR(b)3 - CDR(b)3 - FR(b)4，較佳其中該等CDR包含如上文列舉之序列。
再次，三個ISVD (a)、(b)及Alb11之順序不固定但及亦應包含其中上文域以下列順序佈置之多肽：
(b) - Alb11 - (a)。
此外，於多肽之N或C末端具有Alb11域(例如Alb11 - (a) - (b)、Alb11 - (b) - (a)、(a) - (b) - Alb11或(b) - (a) - Alb11)之多肽亦應包含於本發明內。
在本發明之一些實施例中，該LRP5拮抗劑包括包含以下之多肽：
-包含下列CDR序列之第一ISVD：
CDR1: TYVMG (SEQ ID NO:40)
CDR2: AISWSGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:41)
CDR3: SRGTSTPSRASGVSRYDY (SEQ ID NO:42)，
-包含下列CDR序列之第二ISVD：
CDR1: IGAMG (SEQ ID NO:46)
CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47)
CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)，及
-包含下列CDR序列之白蛋白結合ISVD (第三ISVD)：
CDR1: SFGMS (SEQ ID NO:54)
CDR2: SISGSGSDTLYADSVKG (SEQ ID NO:55)
CDR3: GGSLSR (SEQ ID NO:56)。
CDR序列之此特定組合係例如包含於在下文中稱為LRP5#1、LRP5#2、LRP5#3及LRP5#4之LRP5拮抗劑中。
在本發明之一些實施例中，該LRP5拮抗劑包括包含以下之多肽：
-包含下列CDR序列之第一ISVD：
CDR1: TYVMG (SEQ ID NO:40)
CDR2: AISWSGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:41)
CDR3: SRGTSTPSRASGVSRYDY (SEQ ID NO:42)，
-包含下列CDR序列之第二ISVD：
CDR1: INAMG (SEQ ID NO:49)
CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47)
CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)，及
-包含下列CDR序列之白蛋白結合ISVD：
CDR1: SFGMS (SEQ ID NO:54)
CDR2: SISGSGSDTLYADSVKG (SEQ ID NO:55)
CDR3: GGSLSR (SEQ ID NO:56)。
CDR序列之此特定組合係例如包含於在下文中稱為LRP5#5及LRP5#6之LRP5拮抗劑中。
在本發明之一些實施例中，該LRP5拮抗劑包括包含以下之多肽：
-包含下列CDR序列之第一ISVD：
CDR1: RYAVA (SEQ ID NO:43)
CDR2: AITWSSGRIDYADSVKG (SEQ ID NO:44)
CDR3: DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY (SEQ ID NO:45)，
-具有下列CDR序列之第二ISVD：
CDR1: IGAMG (SEQ ID NO:46)
CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47)
CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)，及
-包含下列CDR序列之白蛋白結合ISVD：
CDR1: SFGMS (SEQ ID NO:54)
CDR2: SISGSGSDTLYADSVKG (SEQ ID NO:55)
CDR3: GGSLSR (SEQ ID NO:56)。
CDR序列之此特定組合係例如包含於在下文中稱為LRP5#7及LRP5#8之LRP5拮抗劑中。
在本發明之一些實施例中，該LRP5拮抗劑包括包含以下之多肽：
-包含下列CDR序列之第一ISVD：
CDR1: RYAVA (SEQ ID NO:43)
CDR2: AITWSSGRIDYADSVKG (SEQ ID NO:44)
CDR3: DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY (SEQ ID NO:45)，
-包含下列CDR序列之第二ISVD：
CDR1: INAMG (SEQ ID NO:49)
CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47)
CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)，及
-包含下列CDR序列之白蛋白結合ISVD：
CDR1: SFGMS (SEQ ID NO:54)
CDR2: SISGSGSDTLYADSVKG (SEQ ID NO:55)
CDR3: GGSLSR (SEQ ID NO:56)。
CDR序列之此特定組合係例如包含於在下文中稱為LRP5#9之LRP5拮抗劑中。
在一些實施例中，在上文LRP5拮抗劑中如由ISVD之CDR序列定義之該等ISVD係經佈置使得該白蛋白結合ISVD直接或間接(例如經由(a)連接子肽)連接第一及第二ISVD。
在較佳實施例中，上文提及之Alb11 ISVD之序列如下：
EVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSSFGMS
WVRQAPGKGLEWVSSISGSGSDTLYADSVKG
RFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSR
SSQGTLVTVSS
(= Alb11域；= SEQ ID NO: 60)
上文提及之CDR序列係匯總於表1A、1B及1C中：
表1A：干擾Wnt3a傳訊之ISVD之CDR序列：
表1B：干擾Wnt1傳訊之ISVD之CDR序列：
表1C：結合至血清白蛋白之ISVD之CDR序列(Alb11域)：
| F0129097A08 | F0129093A02 | |
| CDR1 | TYVMG (SEQ ID NO:40) | RYAVA (SEQ ID NO:43) |
| CDR2 | AISWSGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:41) | AITWSSGRIDYADSVKG (SEQ ID NO:44) |
| CDR3 | SRGTSTPSRASGVSRYDY (SEQ ID NO:42) | DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY (SEQ ID NO:45) |
| F012904 6C10(E1A,N32G) | F012904 6C10 | |
| CDR1 | IGAMG (SEQ ID NO:46) | INAMG (SEQ ID NO:49) |
| CDR2 | AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47) | AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47) |
| CDR3 | ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48) | ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48) |
| Alb11域 | |
| CDR1 | SFGMS (SEQ ID NO:54) |
| CDR2 | SISGSGSDTLYADSVKG (SEQ ID NO:55) |
| CDR3 | GGSLSR (SEQ ID NO:56) |
本文描述之三種較佳LRP5拮抗劑係如下：
第一較佳LRP5拮抗劑(LRP5#6)：包含以下之多肽：
-包含如SEQ ID NO:62中顯示之胺基酸序列之第一(LRP5結合) ISVD；
-包含如SEQ ID NO:60中顯示之胺基酸序列之白蛋白結合ISVD；
-包含如SEQ ID NO:53中顯示之胺基酸序列之第二(LRP5結合) ISVD；
以此順序，或以上文三個域改變之順序。
第二較佳LRP5拮抗劑(LRP5#7)：包含以下之多肽：
-包含如SEQ ID NO:51中顯示之胺基酸序列之第一(LRP5結合) ISVD；
-包含如SEQ ID NO:60中顯示之胺基酸序列之白蛋白結合ISVD；
-包含如SEQ ID NO:52中顯示之胺基酸序列之第二(LRP5結合) ISVD；
以此順序，或以上文三個域改變之順序。
第三較佳LRP5拮抗劑(LRP5#2)：包含以下之多肽：
-包含如SEQ ID NO:50中顯示之胺基酸序列之第一(LRP5結合) ISVD；
-包含如SEQ ID NO:60中顯示之胺基酸序列之白蛋白結合ISVD；
-包含如SEQ ID NO:61中顯示之胺基酸序列之第二(LRP5結合) ISVD；
以此順序，或以上文三個域改變之順序。
在甚至更具體言之較佳實施例中，該白蛋白結合ISVD係位於兩個LRP5結合ISVD之間。
上文提及之VHH之序列係匯總於表2A、2B及2C中：
表2A：干擾Wnt3a傳訊之ISVD之VHH序列：
表2B：干擾Wnt1傳訊之ISVD之VHH序列：
表2C：結合至血清白蛋白之ISVD之序列(Alb11域)：
在本發明之較佳實施例中，LRP5拮抗劑包含選自SEQ ID NO: 57、58及59之序列(此等較佳LRP5拮抗劑在本文中亦分別稱為LRP5#6、LRP5#7及LRP5#2)，其中精確之胺基酸序列可取自下表2D：
表2D：
上述LRP5拮抗劑之製造及治療用途係揭示於WO2018/220080A1中。特定言之，此文獻提供製備本發明中使用之LRP5拮抗劑之方法之充分的揭示內容。
| SEQ ID NO: | VHH序列 |
| F0129097A08(E1A, V23A) SEQ ID NO:50 | AVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRTFSTYVMGWFRQAPGKEREFVAAISWSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCAASRGTSTPSRASGVSRYDYWGQGTLVTVSS |
| F0129093A02 SEQ ID NO:51 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGLTFSRYAVAWFRQAPGKEREFVAAITWSSGRIDYADSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCAADRRPRSTGRSGTGSPSTYDYWGQGTLVTVSSA (SEQ ID NO:12) |
| F0129097A08 SEQ ID NO:62 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCVASGRTFSTYVMGWFRQAPGKEREFVAAISWSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCAASRGTSTPSRASGVSRYDYWGQGTLVTVSS |
| SEQ ID NO: | VHH序列 |
| F0129046C10(E1A, N32G) SEQ ID NO:52 | AVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFRIGAMGWYRQAPGKQRELVAAVSSGGSTYYVDSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCNRETGPYGPPKRDYWGQGTLVTVSS |
| F0129046C10 SEQ ID NO:53 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFRINAMGWYRQAPGKQRELVAAVSSGGSTYYVDSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCNRETGPYGPPKRDYWGQGTLVTVSS |
| F0129046C10(N32G) SEQ ID NO:61 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFRIGAMGWYRQAPGKQRELVAAVSSGGSTYYVDSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCNRETGPYGPPKRDYWGQGTLVTVSSA |
| SEQ ID NO: | VHH序列 |
| Alb11 SEQ ID NO:60 | EVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSSFGMSWVRQAPGKGLEWVSSISGSGSDTLYADSVKGRFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSRSSQGTLVTVSS |
| SEQ ID NO: | 胺基酸序列(加底線之CDR序列) |
| SEQ ID NO:57 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCVASGRTFSTYVMG WFRQAPGKEREFVAAISWSGGSTYYADSVKG RFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCAASRGTSTPSRASGVSRYDY WGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSSFGMS WVRQAPGKGLEWVSSISGSGSDTLYADSVKG RFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSR SSQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFRINAMG WYRQAPGKQRELVAAVSSGGSTYYVDSVKG RFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCNRETGPYGPPKRDY WGQGTLVTVSS |
| SEQ ID NO:58 | AVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFRIGAMG WYRQAPGKQRELVAAVSSGGSTYYVDSVKG RFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCNRETGPYGPPKRDY WGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSSFGMS WVRQAPGKGLEWVSSISGSGSDTLYADSVKG RFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSR SSQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGLTFSRYAVA WFRQAPGKEREFVAAITWSSGRIDYADSVKG RFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCAADRRPRSTGRSGTGSPSTYDY WGQGTLVTVSSA |
| SEQ ID NO:59 | AVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRTFSTYVMG WFRQAPGKEREFVAAISWSGGSTYYADSVKG RFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCAASRGTSTPSRASGVSRYDY WGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSSFGMS WVRQAPGKGLEWVSSISGSGSDTLYADSVKG RFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSR SSQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFRIGAMG WYRQAPGKQRELVAAVSSGGSTYYVDSVKG RFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCNRETGPYGPPKRDY WGQGTLVTVSSA |
抗 PD-1 抗體
於本發明之含義內之抗PD-1抗體(本文中亦稱為「PD-1抗體」) 及其所有實施例係抑制PD-1與其配體之相互作用之化合物。較佳地，該抗PD-1抗體係人類化或完全人類抗PD-1抗體。此等抗體中之任何一者可為重組人類抗體。
PD-1基因編碼55 kDa I型跨膜蛋白，其係Ig基因超家族之一部分(Agata等人(1996) Int Immunol. 8:765-72)。完整之PD-1序列可在基因庫登錄編號U64863下找到。雖然結構上類似於CTLA-4，但PD-1缺乏MYPPY模體(SEQ ID NO:39)，其對B7-1及B7-2結合而言係重要的。
PD-1係T細胞調節物之經擴展之CD28/CTLA-4家族之抑制成員。CD28家族之其他成員包括CD28、CTLA-4、ICOS及BTLA。提議PD-1作為單體存在，缺乏其他CD28家族成員之未配對半胱胺酸殘基特性。PD-1係表現於經活化之B細胞、T細胞及單核球上(Okazaki等人(2002) Curr Opin Immunol 14:391779-82；Bennett等人(2003) J. Immunol. 170:711-8)。已識別PD-1之兩個配體，PD-L1 (B7-H1)及PD-L2 (B7-DC)，已顯示其等一經結合至PD-1即下調T細胞活化(Freeman等人(2000) J. Exp. Med. 192:1027-34；Carter等人(2002) Eur. J. Immunol. 32:634-43)。PD-L1及PD-L2兩者均為結合至PD-1之B7同源物。PD-L1大量存在於各種人類癌症中(Dong等人(2002) Nat. Med. 8:787-9)。
PD-1被稱為負調節TCR信號之免疫抑制蛋白(Ishida, Y.等人(1992) EMBO J. 11:3887-3895；Blank, C.等人(2006) Immunol. Immunother. 56(6):739-745)。PD-1與PD-L1之間的相互作用可充當免疫檢查點，其可導致(例如)腫瘤浸潤之淋巴球之減少、由T細胞受體介導之增殖之減少，及/或癌細胞之免疫逃避(Dong等人(2003) J. Mol. Med. 81:281-7；Blank等人(2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314；Konishi等人(2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100)。免疫抑制可藉由抑制PD-1與PD-L1或PD-L2之局部相互作用逆轉；當阻斷PD-1與PD-L1及PD-L2兩者之相互作用時效應為加成的(Iwai等人(2002) Proc. Nat’l. Acad. Sci USA 99:12293-7；Brown等人(2003) J. Immunol. 170:1257-66)。
在本發明之一項態樣中，抗PD-1抗體係由如表3中顯示之序列藉助於SEQ ID編號定義之抗體PD1-1、PD1-2、PD-1-3、PD1-4及PD1-5中之任何一者，其中VH表示重鏈可變域，VL表示輕鏈可變域，HC表示(全長)重鏈及LC表示(全長)輕鏈：
表3：CDR、VH、VL、HC及LC序列之SEQ ID NO
且其中SEQ ID編號之胺基酸序列(及序列名稱)係如下表4中顯示：
表4：
具體言之，本文描述之抗PD-1抗體分子包含：
(a)包含SEQ ID NO:1 (HCDR1)、SEQ ID NO:2 (HCDR2)及SEQ ID NO:3 (HCDR3)之胺基酸序列之重鏈CDR及包含SEQ ID NO:4 (LCDR1)、SEQ ID NO:5 (LCDR2)及SEQ ID NO:6 (LCDR3)之胺基酸序列之輕鏈CDR；或
(b)包含SEQ ID NO:7 (HCDR1)、SEQ ID NO:8 (HCDR2)及SEQ ID NO:9 (HCDR3)之胺基酸序列之重鏈CDR及包含SEQ ID NO:10 (LCDR1)、SEQ ID NO:11 (LCDR2)及SEQ ID NO:12 (LCDR3)之胺基酸序列之輕鏈CDR；或
(c)包含SEQ ID NO:13 (HCDR1)、SEQ ID NO:14 (HCDR2)及SEQ ID NO:15 (HCDR3)之胺基酸序列之重鏈CDR及包含SEQ ID NO:16 (LCDR1)、SEQ ID NO:17 (LCDR2)及SEQ ID NO:18 (LCDR3)之胺基酸序列之輕鏈CDR。
| 抗PD1抗體 | CDR序列 | VH序列 | VL序列 | HC序列 | LC序列 |
| PD1-1 | 1-6 | 19 | 20 | 29 | 30 |
| PD1-2 | 7-12 | 21 | 22 | 31 | 32 |
| PD1-3 | 13-18 | 23 | 24 | 33 | 34 |
| PD1-4 | 13-18 | 25 | 26 | 35 | 36 |
| PD1-5 | 13-18 | 27 | 28 | 37 | 38 |
| SEQ ID NO: | 序列名稱 | 胺基酸序列 |
| 1 | PD1-1HCDR1 | GFTFSASAMS |
| 2 | PD1-1HCDR2 | YISGGGGDTYYSSSVKG |
| 3 | PD1-1HCDR3 | HSNVNYYAMDY |
| 4 | PD1-1LCDR1 | RASENIDTSGISFMN |
| 5 | PD1-1LCDR2 | VASNQGS |
| 6 | PD1-1LCDR3 | QQSKEVPWT |
| 7 | PD1-2HCDR1 | GFTFSASAMS |
| 8 | PD1-2HCDR2 | YISGGGGDTYYSSSVKG |
| 9 | PD1-2HCDR3 | HSNPNYYAMDY |
| 10 | PD1-2LCDR1 | RASENIDTSGISFMN |
| 11 | PD1-2LCDR2 | VASNQGS |
| 12 | PD1-2LCDR3 | QQSKEVPWT |
| 13 | PD1-3HCDR1 | GFTFSKSAMS |
| 14 | PD1-3HCDR2 | YISGGGGDTYYSSSVKG |
| 15 | PD1-3HCDR3 | HSNVNYYAMDY |
| 16 | PD1-3LCDR1 | RASENIDVSGISFMN |
| 17 | PD1-3LCDR2 | VASNQGS |
| 18 | PD1-3LCDR3 | QQSKEVPWT |
| 19 | PD1VH1 | EVMLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTFSASAMSWVRQAPGKGLEWVAYISGGGGDTYYSSSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHSNVNYYAMDYWGQGTLVTVSS |
| 20 | PD1VL1 | EIVLTQSPATLSLSPGERATMSCRASENIDTSGISFMNWYQQKPGQAPKLLIYVASNQGSGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQSKEVPWTFGQGTKLEIK |
| 21 | PD1VH2 | EVMLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTFSASAMSWVRQAPGKGLEWVAYISGGGGDTYYSSSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHSNPNYYAMDYWGQGTLVTVSS |
| 22 | PD1VL2 | EIVLTQSPATLSLSPGERATMSCRASENIDTSGISFMNWYQQKPGQAPKLLIYVASNQGSGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQSKEVPWTFGQGTKLEIK |
| 23 | PD1VH3 | EVMLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTFSKSAMSWVRQAPGKGLEWVAYISGGGGDTYYSSSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHSNVNYYAMDYWGQGTLVTVSS |
| 24 | PD1VL3 | EIVLTQSPATLSLSPGERATMSCRASENIDVSGISFMNWYQQKPGQAPKLLIYVASNQGSGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQSKEVPWTFGQGTKLEIK |
| 25 | PD1VH4 | EVMLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTFSKSAMSWVRQAPGKGLEWVAYISGGGGDTYYSSSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHSNVNYYAMDYWGQGTLVTVSS |
| 26 | PD1VL4 | EIVLTQSPATLSLSPGERATMSCRASENIDVSGISFMNWYQQKPGQAPKLLIYVASNQGSGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQSKEVPWTFGQGTKLEIK |
| 27 | PD1VH5 | EVMLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTFSKSAMSWVRQAPGKGLEWVAYISGGGGDTYYSSSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHSNVNYYAMDYWGQGTLVTVSS |
| 28 | PD1VL5 | EIVLTQSPATLSLSPGERATMSCRASENIDVSGISFMNWYQQKPGQAPKLLIYVASNQGSGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQSKEVPWTFGQGTKLEIK |
| 29 | PD1HC1 | EVMLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTFSASAMSWVRQAPGKGLEWVAYISGGGGDTYYSSSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHSNVNYYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG |
| 30 | PD1LC1 | EIVLTQSPATLSLSPGERATMSCRASENIDTSGISFMNWYQQKPGQAPKLLIYVASNQGSGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQSKEVPWTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 31 | PD1HC2 | EVMLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTFSASAMSWVRQAPGKGLEWVAYISGGGGDTYYSSSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHSNPNYYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG |
| 32 | PD1LC2 | EIVLTQSPATLSLSPGERATMSCRASENIDTSGISFMNWYQQKPGQAPKLLIYVASNQGSGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQSKEVPWTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 33 | PD1HC3 | EVMLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTFSKSAMSWVRQAPGKGLEWVAYISGGGGDTYYSSSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHSNVNYYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG |
| 34 | PD1LC3 | EIVLTQSPATLSLSPGERATMSCRASENIDVSGISFMNWYQQKPGQAPKLLIYVASNQGSGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQSKEVPWTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 35 | PD1HC4 | EVMLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTFSKSAMSWVRQAPGKGLEWVAYISGGGGDTYYSSSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHSNVNYYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG |
| 36 | PD1LC4 | EIVLTQSPATLSLSPGERATMSCRASENIDVSGISFMNWYQQKPGQAPKLLIYVASNQGSGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQSKEVPWTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 37 | PD1HC5 | EVMLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTFSKSAMSWVRQAPGKGLEWVAYISGGGGDTYYSSSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHSNVNYYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG |
| 38 | PD1LC5 | EIVLTQSPATLSLSPGERATMSCRASENIDVSGISFMNWYQQKPGQAPKLLIYVASNQGSGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQSKEVPWTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
在一些實施例中，該抗PD-1抗體分子包括包含選自SEQ ID NO: 19、21、23、25及27之胺基酸序列之重鏈可變域。
在一些實施例中，該抗PD-1抗體分子包括包含選自SEQ ID NO: 20、22、24、26及28之胺基酸序列之輕鏈可變域。
在一些實施例中，該抗PD-1抗體分子包含：
(a)包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之重鏈可變域及包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列之輕鏈可變域，
(b)包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之重鏈可變域及包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之輕鏈可變域，
(c)包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列之重鏈可變域及包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列之輕鏈可變域，
(d)包含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列之重鏈可變域及包含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列之輕鏈可變域，或
(e)包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之重鏈可變域及包含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列之輕鏈可變域。
在一些實施例中，該抗PD-1抗體包含：
(a)包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列之輕鏈，
(b)包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列之輕鏈，
(c)包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列之輕鏈，
(d)包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列之輕鏈，或
(e)包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列之輕鏈。
在一較佳實施例中，該抗PD-1抗體係PD1-1。
在一較佳實施例中，該抗PD-1抗體係PD1-2。
在一較佳實施例中，該抗PD-1抗體係PD1-3。
在一較佳實施例中，該抗PD-1抗體係PD1-4。
在一較佳實施例中，該抗PD-1抗體係PD1-5。
在一項態樣中，本發明提供一種治療及/或預防過度增生性疾病，較佳癌症之方法，其包括向有此需要之病患投與治療有效量之LRP5拮抗劑(例如如由表1a、1b、1c、2a、2b、2c之CDR及/或VHH序列定義之LRP5#1、LRP5#2、LRP5#3、LRP5#4、LRP5#5、LRP5#6、LRP5#7、LRP5#8、LRP5#9中之任何一者)及治療有效量之抗PD-1抗體(例如，如由表3及4之CDR及/或VH/VL序列定義之PD1-1、PD1-2、PD1-3、PD1-4、PD1-5中之任何一者)。在較佳實施例中，該LRP5拮抗劑包含SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58或SEQ ID NO:59之胺基酸序列及該PD-1抗體包括包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列之輕鏈。在較佳實施例中，該LRP5拮抗劑包含SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58或SEQ ID NO:59之胺基酸序列及該PD-1抗體包括包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列之輕鏈。在較佳實施例中，該LRP5拮抗劑包含SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58或SEQ ID NO:59之胺基酸序列及該PD-1抗體包括包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列之輕鏈。
在另一態樣中，本發明提供本文描述之LRP5拮抗劑(例如如由表1a、1b、1c、2a、2b、2c之CDR及/或VHH序列定義之LRP5#1、LRP5#2、LRP5#3、LRP5#4、LRP5#5、LRP5#6、LRP5#7、LRP5#8、LRP5#9中之任何一者)與本文描述之抗PD-1抗體(例如，如由表3及4之CDR及/或VH/VL序列定義之PD1-1、PD1-2、PD1-3、PD1-4、PD1-5中之任何一者)之組合，尤其用於治療及/或預防過度增生性疾病，較佳癌症之方法中，其中該方法包括向有此需要之病患欲投與治療有效量之該組合。在較佳實施例中，該LRP5拮抗劑包含SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58或SEQ ID NO:59之胺基酸序列及該PD-1抗體包括包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列之輕鏈。在較佳實施例中，該LRP5拮抗劑包含SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58或SEQ ID NO:59之胺基酸序列及該PD-1抗體包括包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列之輕鏈。在較佳實施例中，該LRP5拮抗劑包含SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58或SEQ ID NO:59之胺基酸序列及該PD-1抗體包括包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列之輕鏈。
在另一態樣中，本發明涉及本文描述之LRP5拮抗劑(例如如由表1a、1b、1c、2a、2b、2c之CDR及/或VHH序列定義之LRP5#1、LRP5#2、LRP5#3、LRP5#4、LRP5#5、LRP5#6、LRP5#7、LRP5#8、LRP5#9中之任何一者)，其用於治療及/或預防過度增生性疾病，較佳癌症之方法中，其中該方法包括向有此需要之病患欲投與在與本文描述之抗PD-1抗體(例如，如由表3及4之CDR及/或VH/VL序列定義之PD1-1、PD1-2、PD1-3、PD1-4、PD1-5中之任何一者)之組合中之治療有效量之該LRP5拮抗劑。在較佳實施例中，該LRP5拮抗劑包含SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58或SEQ ID NO:59之胺基酸序列及該PD-1抗體包括包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列之輕鏈。在較佳實施例中，該LRP5拮抗劑包含SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58或SEQ ID NO:59之胺基酸序列及該PD-1抗體包括包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列之輕鏈。在較佳實施例中，該LRP5拮抗劑包含SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58或SEQ ID NO:59之胺基酸序列及該PD-1抗體包括包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列之輕鏈。
在另一態樣中，本發明涉及本文描述之抗PD-1抗體(例如，如由表3及4之CDR及/或VH/VL序列定義之PD1-1、PD1-2、PD1-3、PD1-4、PD1-5中之任何一者)，其用於治療及/或預防過度增生性疾病，較佳癌症之方法中，其中該方法包括向有此需要之病患投與治療有效量之該抗PD-1抗體與本文描述之LRP5拮抗劑(例如如由表1a、1b、1c、2a、2b、2c之CDR及/或VHH序列定義之LRP5#1、LRP5#2、LRP5#3、LRP5#4、LRP5#5、LRP5#6、LRP5#7、LRP5#8、LRP5#9中之任何一者)之組合。在較佳實施例中，該LRP5拮抗劑包含SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58或SEQ ID NO:59之胺基酸序列及該PD-1抗體包括包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列之輕鏈。在較佳實施例中，該LRP5拮抗劑包含SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58或SEQ ID NO:59之胺基酸序列及該PD-1抗體包括包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列之輕鏈。在較佳實施例中，該LRP5拮抗劑包含SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58或SEQ ID NO:59之胺基酸序列及該PD-1抗體包括包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列之輕鏈。
在另一態樣中，本發明涉及套組，其包含以下於一或多個容器中：
包含本文描述之LRP5拮抗劑(例如如由表1a、1b、1c、2a、2b、2c之CDR及/或VHH序列定義之LRP5#1、LRP5#2、LRP5#3、LRP5#4、LRP5#5、LRP5#6、LRP5#7、LRP5#8、LRP5#9中之任何一者)，及視需要一或多種醫藥上可接受之載劑、賦形劑及/或媒劑之第一醫藥組合物或劑型，及
包含如本文描述之抗PD-1抗體(例如，如由表3及4之CDR及/或VH/VL序列定義之PD1-1、PD1-2、PD1-3、PD1-4、PD1-5中之任何一者)，及視需要一或多種醫藥上可接受之載劑、賦形劑及/或媒劑之第二醫藥組合物或劑型；
及視需要包含印刷說明書之包裝插頁。
在本發明之套組之較佳實施例中，該LRP5拮抗劑包含SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58或SEQ ID NO:59之胺基酸序列及該PD-1抗體包括包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列之輕鏈。在本發明之套組之較佳實施例中，該LRP5拮抗劑包含SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58或SEQ ID NO:59之胺基酸序列及該PD-1抗體包括包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列之輕鏈。在本發明之套組之較佳實施例中，該LRP5拮抗劑包含SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58或SEQ ID NO:59之胺基酸序列及該PD-1抗體包括包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列之輕鏈。
較佳地，該包裝插頁包含用於如本文描述，在有此需要之病患中，用於同時、並行、依序、連續、交替或分別，治療及/或預防過度增生性疾病，特定言之癌症之印刷說明書。
在另一態樣中，本發明涉及用於治療及/或預防過度增生性疾病，較佳癌症之方法中之上述套組，如本文描述。
在另一態樣中，本發明涉及包含以下之醫藥組合物：
本文描述之LRP5拮抗劑(例如如由表1a、1b、1c、2a、2b、2c之CDR及/或VHH序列定義之LRP5#1、LRP5#2、LRP5#3、LRP5#4、LRP5#5、LRP5#6、LRP5#7、LRP5#8、LRP5#9中之任何一者)，
本文描述之抗PD-1抗體(例如，如由表3及4之CDR及/或VH/VL序列定義之PD1-1、PD1-2、PD1-3、PD1-4、PD1-5中之任何一者)，及
視需要，一或多種醫藥上可接受之載劑、賦形劑及/或媒劑。
在本發明之醫藥組合物之較佳實施例中，該LRP5拮抗劑包含SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58或SEQ ID NO:59之胺基酸序列及該PD-1抗體包括包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列之輕鏈。在該醫藥組合物之較佳實施例中，該LRP5拮抗劑包含SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58或SEQ ID NO:59之胺基酸序列及該PD-1抗體包括包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列之輕鏈。在該醫藥組合物之較佳實施例中，該LRP5拮抗劑包含SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58或SEQ ID NO:59之胺基酸序列及該PD-1抗體包括包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列之輕鏈。
在另一態樣中，本發明涉及本文描述之LRP5拮抗劑(例如如由表1a、1b、1c、2a、2b、2c之CDR及/或VHH序列定義之LRP5#1、LRP5#2、LRP5#3、LRP5#4、LRP5#5、LRP5#6、LRP5#7、LRP5#8、LRP5#9中之任何一者)用於製備用於治療及/或預防過度增生性疾病，較佳癌症之方法中之醫藥組合物之用途，如本文描述，其中該LRP5拮抗劑係欲與如本文描述之PD-1抗體(例如，如由表3及4之CDR及/或VH/VL序列定義之PD1-1、PD1-2、PD1-3、PD1-4、PD1-5中之任何一者)組合使用。在較佳實施例中，該LRP5拮抗劑包含SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58或SEQ ID NO:59之胺基酸序列及該PD-1抗體包括包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列之輕鏈。在較佳實施例中，該LRP5拮抗劑包含SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58或SEQ ID NO:59之胺基酸序列及該PD-1抗體包括包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列之輕鏈。在較佳實施例中，該LRP5拮抗劑包含SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58或SEQ ID NO:59之胺基酸序列及該PD-1抗體包括包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列之輕鏈。
在另一態樣中，本發明涉及如本文描述之PD-1抗體(例如，如由表3及4之CDR及/或VH/VL序列定義之PD1-1、PD1-2、PD1-3、PD1-4、PD1-5中之任何一者)用於製備用於治療及/或預防過度增生性疾病，較佳癌症之方法中之醫藥組合物之用途，如本文描述，其中該PD-1拮抗劑係欲與本文描述之LRP5拮抗劑(例如如由表1a、1b、1c、2a、2b、2c之CDR及/或VHH序列定義之LRP5#1、LRP5#2、LRP5#3、LRP5#4、LRP5#5、LRP5#6、LRP5#7、LRP5#8、LRP5#9中之任何一者)組合使用。在較佳實施例中，該LRP5拮抗劑包含SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58或SEQ ID NO:59之胺基酸序列及該PD-1抗體包括包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列之輕鏈。在較佳實施例中，該LRP5拮抗劑包含SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58或SEQ ID NO:59之胺基酸序列及該PD-1抗體包括包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列之輕鏈。在較佳實施例中，該LRP5拮抗劑包含SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58或SEQ ID NO:59之胺基酸序列及該PD-1抗體包括包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列之輕鏈。
在另一態樣中，本發明涉及LRP5拮抗劑(例如表1a、1b、1c、2a、2b、2c之CDR及/或VHH序列所定義之LRP5#1、LRP5#2、LRP5#3、LRP5#4、LRP5#5、LRP5#6、LRP5#7、LRP5#8、LRP5#9中之任一者)及PD-1抗體(例如表3及4之CDR及/或VH/VL序列所定義之PD1-1、PD1-2、PD1-3、PD1-4、PD1-5中之任一者)用於製備用於治療及/或預防過度增生性疾病(較佳癌症，如本文所述)之方法中之醫藥組合物之用途。在較佳實施例中，該LRP5拮抗劑包含SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58或SEQ ID NO:59之胺基酸序列及該PD-1抗體包括包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列之輕鏈。在較佳實施例中，該LRP5拮抗劑包含SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58或SEQ ID NO:59之胺基酸序列及該PD-1抗體包括包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列之輕鏈。在較佳實施例中，該LRP5拮抗劑包含SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58或SEQ ID NO:59之胺基酸序列及該PD-1抗體包括包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列之輕鏈。
在另一態樣中，本發明涉及根據本發明之組合、醫藥組合物或套組，各如本文所述，包含以下、由以下組成或基本上由以下組成：LRP5拮抗劑(例如表1a、1b、1c、2a、2b、2c之CDR及/或VHH序列所定義之LRP5#1、LRP5#2、LRP5#3、LRP5#4、LRP5#5、LRP5#6、LRP5#7、LRP5#8、LRP5#9中之任一者)及抗PD-1抗體(例如表3及4之CDR及/或VH/VL序列所定義之PD1-1、PD1-2、PD1-3、PD1-4、PD1-5中之任一者)，用於治療及/或預防過度增生性疾病(較佳癌症，如本文所述)之方法中。在較佳實施例中，該LRP5拮抗劑包含SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58或SEQ ID NO:59之胺基酸序列及該PD-1抗體包括包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列之輕鏈。在較佳實施例中，該LRP5拮抗劑包含SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58或SEQ ID NO:59之胺基酸序列及該PD-1抗體包括包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列之輕鏈。在較佳實施例中，該LRP5拮抗劑包含SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58或SEQ ID NO:59之胺基酸序列及該PD-1抗體包括包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列之輕鏈。
關於LRP5拮抗劑LRP5#1、LRP5#2、LRP5#3、LRP5#4、LRP5#5、LRP5#6、LRP5#7、LRP5#8、LRP5#9之實施例與關於PD-1拮抗劑PD1-1、PD1-2、PD1-3、PD1-4、PD1-5之實施例之排列導致應全部視為經明確揭示之具體組合及本發明之實施例及其用於使用之組合、組合物、套組、方法、用途及化合物中之所有，包括如下文詳細說明之應用特定投與之方法/給藥方案及/或用於治療如下文詳細描述之特定癌症之方法。
用於如本文描述之LRP5拮抗劑及/或抗PD1抗體之投與途徑包括(但不限於)非經腸(例如肌內、腹膜內、靜脈內、透皮或皮下注射或植入)、經口、經腸胃、經鼻、經陰道、經直腸或局部投與。在一較佳實施例中，投與途徑係靜脈內投與，尤其靜脈內輸注或注射。本發明之化合物可單獨或一起調配成含有適用於各投與途徑之習知無毒醫藥上可接受之載劑、賦形劑及/或媒劑之合適之劑量單位調配物。更佳地，調配物包括固體、半固體或液體劑型，諸如凍乾劑、液體溶液(例如可注射及可輸注溶液)、分散液或懸浮液、脂質體及栓劑。較佳模式取決於預期投與模式及治療應用。尤其佳之實施例包括液體調配物及凍乾劑。在凍乾劑之情況下，凍乾物可在液體(較佳水)中復水。
如本文描述，抗PD-1抗體之投與可(例如)藉由注射(例如皮下或靜脈內)，以約0.1至30 mg/kg之病患體重，例如約0.5至25 mg/kg之病患體重、約1至20 mg/kg之病患體重、約2至5 mg/kg之病患體重，或約3 mg/kg之病患體重之劑量。
在一些實施例中，抗PD-1抗體係以約10至20 mg/kg之病患體重之劑量每兩週投與。抗體分子可藉由靜脈內輸注以大於20 mg/min，例如，20至40 mg/min，及通常大於或等於40 mg/min之速率投與以達成約35至440 mg/m2
，通常約70至310 mg/m2
，及更通常，約110至130 mg/m2
之劑量。在一些實施例中，約110至130 mg/m2
之輸注速率達成約3 mg/kg之病患體重之濃度。在其他實施例中，該抗體分子可藉由靜脈內輸注以小於10 mg/min，例如，小於或等於5 mg/min之速率投與以達成約1至100 mg/m2
，例如，約5至50 mg/m2
、約7至25 mg/m2
，或約10 mg/m2
之劑量。在一些實施例中，該抗體輸注約30 min之時間。
用於本文描述之抗PD-1抗體之較佳劑量方案包括經由靜脈內投與1 mg/kg之病患體重或者3 mg/kg之病患體重，及該抗體係每三週或每四週給定。
本文描述之LRP5拮抗劑或包含其之組合物可(例如)靜脈內(i.v.)、皮下(s.c.)、肌內(i.m.)、腹膜內(i.p.)、透皮、經口、舌下(例如以置於舌下及通過黏膜吸收至舌下之毛細血管網內之舌下錠劑、噴霧劑或滴劑形式)、(鼻內)經鼻(例如以鼻噴霧劑之形式及/或作為氣霧劑)、局部、藉助於栓劑、藉由吸入或任何其他合適之方式以有效之量或劑量投與。
本文描述之LRP5拮抗劑將一般以在0.005與20.0 mg每公斤病患體重之間，較佳在0.05與10.0 mg/kg/劑量之間，及更佳在0.5與10 mg/kg/劑量之間的量及劑量投與，但可變化，尤其取決於欲治療之特定疾病、失調症或病症、欲使用之特定LRP5拮抗劑之效價、使用之特定投與途徑及特定醫藥調配物或組合物。因此，在一些情況下，使用小於上文給定之最小劑量可係足夠的，然而在其他情況下，可必須超過上限。當大量投與時，將其等分為分佈在一天中之許多較小劑量係可取的。
應注意劑量值可隨欲緩解之病症之類型及嚴重程度變化。應進一步瞭解就任何特定個體而言，具體劑量方案應根據個體需求及投與組合物或監管組合物之投與者之專業判斷隨時間調整。
如本文描述之LRP5拮抗劑及抗PD1抗體可以治療有效量以單一劑量或以適當之時間間隔投與之分次劑量進行投與。治療有效量係指在達成所需治療結果必需之劑量及時間週期下有效之量且為預防、減輕或治療疾病或失調症必需之最小量。本文描述之化合物之治療有效量可根據諸如個體之疾病狀態、年齡、性別及體重，及化合物在個體中引起所需反應之能力之因素變化。治療有效量亦係其中治療有利之效應超過化合物之任何毒性或有害效應之量。治療有效劑量較佳抑制可量測之參數，例如相對於未治療之個體或相對於欲治療之相同個體之先前未治療週期，抑制腫瘤生長速率至少約20%，更佳至少約40%，甚至更佳至少約60%，及仍更佳至少約80%。
活性化合物可以在單一療法中治療有效之此等劑量，或以低於或高於單一療法中使用之劑量之此等劑量投與，但當組合時導致所需(共同)之治療有效量。此可例如適用於避免、限制或減少與一或多種物質之用途或當該等物質以其等一般量使用時，同時仍獲得所需醫藥或治療效應之原則相關聯之任何非所需之副作用。
用於治療中所需之本文描述之化合物之量可適於所選之特定化合物、投與途徑、治療中之病症之性質及病患之年齡及病症且最終將由主治醫師或臨床醫生自由裁量。同樣，本文描述之化合物之劑量可取決於靶細胞、腫瘤、組織、植入物或器官進行調整。
兩者均如本文描述之LRP5拮抗劑或抗PD-1抗體之所需劑量可作為每次投與固定量或作為推注投與，以在病患中達成設定血液濃度。
於本發明內，將知曉LRP5拮抗劑及抗PD1抗體可依賴地(即，一起混合成一種組合物)或獨立地(即，作為不同組合物)調配投與，其中此投與在病患體內提供兩種化合物之治療有效濃度。後者亦適用於雞尾酒療法，例如三種或更多種活性劑之投與。換而言之，該LRP5拮抗劑及抗PD1抗體可作為相同醫藥組合物/劑型之一部分，或較佳地，以不同醫藥組合物/劑型投與。就以不同醫藥組合物/劑型投與而言，應瞭解根據本發明該投與設想活性劑或組分之同時、並行、依序或交替投與。
術語「同時」 (本文中亦稱為「伴隨」)係指大體上同時投與化合物/組合物兩者。
並行投與包括於相同一般時間週期內投與活性劑，例如同一天但未必同時。
依序投與包括在第一時間週期內(例如在幾小時、幾天或一週內)使用一或多個劑量投與一種藥劑，接著在第二時間週期內(例如在幾小時、幾天或一週內)使用一或多個劑量投與另一藥劑。亦可採用重疊之時間表，其包括在治療週期內之不同天，未必根據規則依序投與活性劑。或者，亦設想連續投與，一旦完成第一化合物之投與，立即進行第二投與步驟。熟習此項技術者已知如何確定第一投與步驟之完成，藉此使得其等可確定適用於開始第二投與步驟之時間點。
交替投與包括在一段時間內投與一種藥劑，例如在幾小時、幾天或一週內，接著在後續時間週期內投與另一藥劑，例如在幾小時、幾天或一週內，及然後將模式重複一或多個週期，其中重複之總次數取決於所選劑量方案。
亦可採用此等一般指導方針之變化，例如根據所用之藥劑及個體之病症。
在本發明之一較佳實施例中，在根據本發明之方法中，各如本文描述之LRP5拮抗劑及抗PD1抗體係在第一週期內同時或並行(例如，藉由靜脈內輸注或皮下)投與，接著在第二週期內，投與抗PD1抗體(例如，藉由靜脈內輸注或皮下)及未投與LRP5拮抗劑。
在一些實施例中，第一週期為3或6週，當LRP5拮抗劑及PD1抗體係每三週投與。
在一些實施例中，第一週期為4或8週，當LRP5拮抗劑及PD1抗體係每四週投與。
尤其佳地，採用此投與時間表以LRP5拮抗劑為LRP5#2及抗PD-1抗體為PD1-1，甚至更佳地，其用於治療胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌或肺癌(包括對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌及肺癌)或對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之任何實體瘤係。
尤其佳地，採用此投與時間表以LRP5拮抗劑為LRP5#6及抗PD-1抗體為PD1-1，甚至更佳地，其用於治療胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌或肺癌(包括對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌及肺癌)或對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之任何實體瘤。
尤其佳地，採用此投與時間表以LRP5拮抗劑為LRP5#7及抗PD-1抗體為PD1-1，甚至更佳地，其用於治療胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌或肺癌(包括對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌及肺癌)或對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之任何實體瘤。
尤其佳地，採用此投與時間表以LRP5拮抗劑為LRP5#2及抗PD-1抗體為PD1-2，甚至更佳地，其用於治療胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌或肺癌(包括對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌及肺癌)或對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之任何實體瘤。
尤其佳地，採用此投與時間表以LRP5拮抗劑為LRP5#6及抗PD-1抗體為PD1-2，甚至更佳地，其用於治療胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌或肺癌(包括對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌及肺癌)或對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之任何實體瘤。
尤其佳地，採用此投與時間表以LRP5拮抗劑為LRP5#7及抗PD-1抗體為PD1-2，甚至更佳地，其用於治療胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌或肺癌(包括對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌及肺癌)或對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之任何實體瘤。
尤其佳地，採用此投與時間表以LRP5拮抗劑為LRP5#2及抗PD-1抗體為PD1-3，甚至更佳地，其用於治療胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌或肺癌(包括對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌及肺癌)或對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之任何實體瘤。
尤其佳地，採用此投與時間表以LRP5拮抗劑為LRP5#6及抗PD-1抗體為PD1-3，甚至更佳地，其用於治療胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌或肺癌(包括對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌及肺癌)或對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之任何實體瘤。
尤其佳地，採用此投與時間表以LRP5拮抗劑為LRP5#7及抗PD-1抗體為PD1-3，甚至更佳地，其用於治療胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌或肺癌(包括對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌及肺癌)或對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之任何實體瘤。
在本發明之另一較佳實施例中，如本文描述之LRP5拮抗劑及抗PD1抗體係在第一週期內每三週(例如3或6週)一起投與(藉由靜脈內輸注或皮下同時或並行)及然後投與抗PD1抗體，例如，在第二週期內每三週(例如，藉由靜脈內輸注或皮下)投與。例如，該LRP5拮抗劑及抗PD1抗體係在(i)第1週內或(ii)在第1週及第4週內同時或並行(例如，藉由靜脈內輸注或皮下)投與，及然後(例如)在第7、10週及任何後續第三週(第13、16週等)內投與PD1抗體，直至治療結束。在選擇(i)之情況下，該PD1抗體係已在第4週內單獨投與(即，代替如在選擇(ii)中，與LRP5拮抗劑組合投與)。
尤其佳地，採用此投與時間表以LRP5拮抗劑為LRP5#2及抗PD-1抗體為PD1-1，甚至更佳地，其用於治療胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌或肺癌(包括對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌及肺癌)或對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之任何實體瘤。尤其佳地，採用此投與時間表以LRP5拮抗劑為LRP5#6及抗PD-1抗體為PD1-1，甚至更佳地，其用於治療胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌或肺癌(包括對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌及肺癌)或對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之任何實體瘤。尤其佳地，採用此投與時間表以LRP5拮抗劑為LRP5#7及抗PD-1抗體為PD1-1，甚至更佳地，其用於治療胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌或肺癌(包括對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌及肺癌)或對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之任何實體瘤。尤其佳地，採用此投與時間表以LRP5拮抗劑為LRP5#2及抗PD-1抗體為PD1-2，甚至更佳地，其用於治療胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌或肺癌(包括對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌及肺癌)或對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之任何實體瘤。尤其佳地，採用此投與時間表以LRP5拮抗劑為LRP5#6及抗PD-1抗體為PD1-2，甚至更佳地，其用於治療胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌或肺癌(包括對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌及肺癌)或對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之任何實體瘤。尤其佳地，採用此投與時間表以LRP5拮抗劑為LRP5#7及抗PD-1抗體為PD1-2，甚至更佳地，其用於治療胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌或肺癌(包括對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌及肺癌)或對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之任何實體瘤。尤其佳地，採用此投與時間表以LRP5拮抗劑為LRP5#2及抗PD-1抗體為PD1-3，甚至更佳地，其用於治療胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌或肺癌(包括對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌及肺癌)或對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之任何實體瘤。尤其佳地，採用此投與時間表以LRP5拮抗劑為LRP5#6及抗PD-1抗體為PD1-3，甚至更佳地，其用於治療胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌或肺癌(包括對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌及肺癌)或對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之任何實體瘤。尤其佳地，採用此投與時間表以LRP5拮抗劑為LRP5#7及抗PD-1抗體為PD1-3，甚至更佳地，其用於治療胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌或肺癌(包括對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌及肺癌)或對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之任何實體瘤。
在本發明之另一較佳實施例中，如本文描述之LRP5拮抗劑及抗PD1抗體係在第一週期內每四週(例如4或8週)一起投與(藉由靜脈內輸注或皮下同時或並行)及然後投與抗PD1抗體，例如，在第二週期內每四週(例如，藉由靜脈內輸注或皮下)投與。例如，該LRP5拮抗劑及抗PD1抗體係在(i)第1週內或(ii)在第1週及第5週內同時或並行(例如，藉由靜脈內輸注或皮下)投與，及然後(例如)在第9、13週及任何後續第四週(第17、21週等)內投與PD1抗體，直至治療結束。在選擇(i)之情況下，該PD1抗體係已在第5週內單獨投與(即，代替如在選擇(ii)中，與LRP5拮抗劑組合投與)。
尤其佳地，採用此投與時間表以LRP5拮抗劑為LRP5#2及抗PD-1抗體為PD1-1，甚至更佳地，其用於治療胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌或肺癌(包括對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌及肺癌)或對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之任何實體瘤。尤其佳地，採用此投與時間表以LRP5拮抗劑為LRP5#6及抗PD-1抗體為PD1-1，甚至更佳地，其用於治療胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌或肺癌(包括對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌及肺癌)或對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之任何實體瘤。尤其佳地，採用此投與時間表以LRP5拮抗劑為LRP5#7及抗PD-1抗體為PD1-1，甚至更佳地，其用於治療胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌或肺癌(包括對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌及肺癌)或對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之任何實體瘤。尤其佳地，採用此投與時間表以LRP5拮抗劑為LRP5#2及抗PD-1抗體為PD1-2，甚至更佳地，其用於治療胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌或肺癌(包括對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌及肺癌)或對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之任何實體瘤。尤其佳地，採用此投與時間表以LRP5拮抗劑為LRP5#6及抗PD-1抗體為PD1-2，甚至更佳地，其用於治療胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌或肺癌(包括對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌及肺癌)或對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之任何實體瘤。尤其佳地，採用此投與時間表以LRP5拮抗劑為LRP5#7及抗PD-1抗體為PD1-2，甚至更佳地，其用於治療胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌或肺癌(包括對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌及肺癌)或對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之任何實體瘤。尤其佳地，採用此投與時間表以LRP5拮抗劑為LRP5#2及抗PD-1抗體為PD1-3，甚至更佳地，其用於治療胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌或肺癌(包括對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌及肺癌)或對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之任何實體瘤。尤其佳地，採用此投與時間表以LRP5拮抗劑為LRP5#6及抗PD-1抗體為PD1-3，甚至更佳地，其用於治療胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌或肺癌(包括對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌及肺癌)或對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之任何實體瘤。尤其佳地，採用此投與時間表以LRP5拮抗劑為LRP5#7及抗PD-1抗體為PD1-3，甚至更佳地，其用於治療胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌或肺癌(包括對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌及肺癌)或對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之任何實體瘤。
較佳地，如本文描述之LRP5拮抗劑(例如，以約0.5至10 mg/kg之病患體重之劑量)及如本文描述之抗PD1抗體(例如以2、3、4或5 mg/kg之病患體重中之任何一者之劑量)係在第一週期內每三或四週(例如對應於1或2個劑量)一起投與(藉由靜脈內輸注或皮下同時或並行)及然後投與抗PD1抗體，例如在第二週期內每隔三或四週(例如，藉由靜脈內輸注或皮下)投與。
尤其佳地，採用此投與時間表以LRP5拮抗劑為LRP5#2及抗PD-1抗體為PD1-1，甚至更佳地，其用於治療胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌或肺癌(包括對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌及肺癌)或對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之任何實體瘤。尤其佳地，採用此投與時間表以LRP5拮抗劑為LRP5#6及抗PD-1抗體為PD1-1，甚至更佳地，其用於治療胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌或肺癌(包括對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌及肺癌)或對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之任何實體瘤。尤其佳地，採用此投與時間表以LRP5拮抗劑為LRP5#7及抗PD-1抗體為PD1-1，甚至更佳地，其用於治療胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌或肺癌(包括對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌及肺癌)或對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之任何實體瘤。尤其佳地，採用此投與時間表以LRP5拮抗劑為LRP5#2及抗PD-1抗體為PD1-2，甚至更佳地，其用於治療胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌或肺癌(包括對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌及肺癌)或對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之任何實體瘤。尤其佳地，採用此投與時間表以LRP5拮抗劑為LRP5#6及抗PD-1抗體為PD1-2，甚至更佳地，其用於治療胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌或肺癌(包括對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌及肺癌)或對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之任何實體瘤。尤其佳地，採用此投與時間表以LRP5拮抗劑為LRP5#7及抗PD-1抗體為PD1-2，甚至更佳地，其用於治療胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌或肺癌(包括對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌及肺癌)或對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之任何實體瘤。尤其佳地，採用此投與時間表以LRP5拮抗劑為LRP5#2及抗PD-1抗體為PD1-3，甚至更佳地，其用於治療胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌或肺癌(包括對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌及肺癌)或對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之任何實體瘤。尤其佳地，採用此投與時間表以LRP5拮抗劑為LRP5#6及抗PD-1抗體為PD1-3，甚至更佳地，其用於治療胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌或肺癌(包括對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌及肺癌)或對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之任何實體瘤。尤其佳地，採用此投與時間表以LRP5拮抗劑為LRP5#7及抗PD-1抗體為PD1-3，甚至更佳地，其用於治療胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌或肺癌(包括對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之胃腸道癌、黑色素瘤、膀胱癌及肺癌)或對檢查點抑制劑療法而言為難治性或抗性之任何實體瘤。
在本發明之一些實施例中，如本文描述之LRP5拮抗劑及抗PD1抗體係在第一週期內每三或四週(例如對應於1或2個劑量)一起投與(藉由靜脈內輸注或皮下同時或並行)及然後在第二週期內每週、每隔一週、每三週或每月投與(例如，藉由靜脈內輸注或皮下)抗PD1抗體。
取決於欲治療之疾病，如本文定義之組合療法可單獨使用或與一或多種額外治療劑，特定言之選自抑制癌細胞中之血管生成、信號轉導路徑或有絲分裂檢查點之化學治療劑或治療活性化合物進一步組合。
額外治療劑可與LRP5拮抗劑及/或PD1抗體同時投與，視需要作為相同醫藥製劑之一組分，或在投與LRP5拮抗劑及/或PD1抗體之前或之後投與。
此/此等額外治療劑可(各)選自下列(不限於此)：
免疫治療劑，諸如下列檢查點抑制劑之調節物：TIM3、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、VISTA、BTLA、TIGIT、CD160、LAIR1、2B4、CEACAM；
癌症疫苗；
DNA破壞劑；
血管生成之抑制劑；
信號轉導路徑之抑制劑；
有絲分裂檢查點之抑制劑；及
激素、激素類似物及抗激素(例如他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、氟維司群(fulvestrant)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、胺基導眠能(aminoglutethimide)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、非那雄胺(finasteride)、乙酸布塞林(buserelin acetate)、氟可的松(fludrocortisone)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、奧曲肽(octreotide))、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、利拉唑(liarozole)、伏洛唑(vorozole)、依西美坦(exemestane)、阿他美坦(atamestane))、LHRH促效劑及拮抗劑(例如乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、亮丙瑞林(luprolide))、生長因子抑制劑(生長因子，諸如例如「血小板衍生之生長因子(PDGF)」、「成纖維細胞生長因子(FGF)」、「血管內皮生長因子(VEGF)」、「表皮生長因子(EGF)」、「胰島素樣生長因子(IGF)」、「人類表皮生長因子(HER，例如HER2、HER3、HER4)」及「肝細胞生長因子(HGF)」)，抑制劑係例如「生長因子」抗體、「生長因子受體」抗體及酪胺酸激酶抑制劑，諸如例如西妥昔單抗(cetuximab)、吉非替尼(gefitinib)、伊馬替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、博舒替尼(bosutinib)及曲妥珠單抗(trastuzumab))；抗代謝物(例如抗葉酸劑，諸如胺甲喋呤(methotrexate)、雷替曲塞(raltitrexed)、嘧啶類似物，諸如5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他濱(capecitabine)及吉西他濱(gemcitabine)、嘌呤及腺苷類似物，諸如巰基嘌呤(mercaptopurine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、克拉屈濱(cladribine)及噴司他丁(pentostatin)、阿糖胞苷(cytarabine) (ara C)、氟達拉濱(fludarabine))；抗腫瘤抗生素(例如蒽環類藥物，諸如多柔比星(doxorubicin)、阿黴素(doxil) (聚乙二醇化脂質體多柔比星鹽酸鹽、柔比星(myocet) (非聚乙二醇化脂質體多柔比星)、柔紅黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)及伊達比星(idarubicin)、絲裂黴素-C (絲裂黴素(mitomycin)-C)、博來黴素(bleomycin)、放線菌素(dactinomycin)、普卡黴素(plicamycin)、鏈脲菌素(streptozocin))；鉑衍生物(例如順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin))；烷化劑(例如雌莫司汀(estramustin)、甲氯乙胺(meclorethamine)、美法崙(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)、達卡巴嗪(dacarbazin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、替莫唑胺(temozolomide)、亞硝基脲，諸如例如卡莫司汀(carmustin)及洛莫司汀(lomustin)、噻替哌(thiotepa))；抗有絲分裂劑(例如長春花生物鹼(Vinca alkaloid)諸如例如長春花鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesin)、長春瑞濱(vinorelbin)及長春新鹼(vincristine)；及紫杉烷類諸如紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel))；血管生成抑制劑(例如他喹莫德(tasquinimod))、微管蛋白抑制劑；DNA合成抑制劑(例如沙巴他濱(sapacitabine))、PARP抑制劑、拓撲異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)諸如例如依託泊苷(etoposide)及依託泊磷(etopophos)、替尼泊苷(teniposide)、胺沙林(amsacrin)、拓撲替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone))、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑(例如PDK 1抑制劑、Raf抑制劑、A-Raf抑制劑、B-Raf抑制劑、C-Raf抑制劑、mTOR抑制劑、mTORC1/2抑制劑、PI3K抑制劑、PI3Kα抑制劑、雙重mTOR/PI3K抑制劑、STK 33抑制劑、AKT抑制劑、PLK 1抑制劑、CDK之抑制劑、Aurora激酶抑制劑)、酪胺酸激酶抑制劑(例如PTK2/FAK抑制劑)、蛋白質蛋白質相互作用抑制劑(例如IAP活化劑、Mcl-1、MDM2/MDMX)、MEK抑制劑(例如匹馬賽替尼(pimasertib))、ERK抑制劑、FLT3抑制劑(例如奎紮替尼(quizartinib))、BRD4抑制劑、IGF-1R抑制劑、TRAILR2促效劑、Bcl-xL抑制劑、Bcl-2抑制劑(例如維奈托克(venetoclax))、Bcl-2/Bcl-xL抑制劑、ErbB受體抑制劑、BCR-ABL抑制劑、ABL抑制劑、Src抑制劑、雷帕黴素(rapamycin)類似物(例如依維莫司(everolimus)、西羅莫司(temsirolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、西羅莫司(sirolimus))，雄激素合成抑制劑(例如阿比特龍(abiraterone)、TAK-700)，雄激素受體抑制劑(例如恩雜魯胺(enzalutamide)、ARN-509)、免疫療法(例如西普賽爾-T (sipuleucel-T))、DNMT抑制劑(例如SGI 110、替莫唑胺、沃沙羅辛(vosaroxin))、HDAC抑制劑(例如伏立諾他(vorinostat)、恩替司他(entinostat)、普羅斯奈塞(pracinostat)、帕比司他(panobinostat))、ANG1/2抑制劑(例如特班尼布(trebananib))、CYP17抑制劑(例如加利酮(galeterone))、放射性藥物(例如鐳-223、氯化鐳-223 (alpharadin))、免疫治療劑(例如基於痘病毒之疫苗、伊匹單抗(ipilimumab)、免疫檢查點抑制劑)及各種化學治療劑諸如胺磷汀(amifostin)、阿那格雷利德(anagrelid)、氯膦酸鹽(clodronat)、非格司亭(filgrastin)、干擾素、干擾素α、亞葉酸(leucovorin)、利妥昔單抗(rituximab)、前卡巴嗪(procarbazine)、左旋咪唑(levamisole)、美司鈉(mesna)、米托坦(mitotane)、帕米膦酸(pamidronate)及卟吩姆(porfimer)；2-氯脫氧腺苷、2-氟脫氧胞苷、2-甲氧基雌二醇、2C4、3-阿勒欣(3-alethine)、131-I-TM-601、3CPA、7-乙基-10-羥基喜樹鹼、16-氮雜-埃博黴素B、ABT-199、ABT-263/納維托克斯(navitoclax)、ABT-737、A 105972、A 204197、阿地白介素(aldesleukin)、阿立塞替(alisertib)/MLN8237、阿利維甲酸(alitretinoin)、異維菌素-7 (allovectin-7)、六甲蜜胺(altretamine)、艾爾考地比(alvocidib)、阿莫那肽(amonafide)、蒽吡唑(anthrapyrazole)、AG-2037、AP-5280、阿帕喹酮(apaziquone)、阿波明(apomine)、阿拉伯糖(aranose)、精蛋白(arglabin)、阿佐昔芬(arzoxifene)、阿他美坦、阿曲生坦(atrasentan)、澳瑞他汀PE(auristatin PE)、AVLB、AZ10992、ABX-EGF、AMG-479 (加尼他單抗(ganitumab))、AMG-232、AMG-511、AMG 2520765、AMG 2112819、ARRY 162、ARRY 438162、ARRY-300、ARRY-142886/AZD-6244 (司美替尼(selumetinib))、ARRY-704/ AZD-8330、ATSP-7041、AR-12、AR-42、AS-703988、AXL-1717、AZD-1480、AZD-4547、AZD-8055、AZD-5363、AZD-6244、AZD-7762、ARQ-736、ARQ 680、AS-703026 (普瑞馬替尼(primasertib))、阿瓦斯汀(avastin)、AZD-2014、阿紮胞苷(azacitidine) (5-氮雜)、氮雜蒽酮B、阿佐那非(azonafide)、巴拉塞替尼(barasertib)/AZD1152、BAY-43-9006、BAY 80-6946、BBR-3464、BBR-3576、貝伐單抗(bevacizumab)、BEZ-235/達索替尼(dactolisib)、二檸檬酸雙利哥達(biricodar dicitrate)、比瑞納潘(birinapant)、BCX-1777、BKM-120/布帕利布(buparlisib)、博萊黴素(bleocin)、BLP-25、BMS-184476、BMS-247550、BMS-188797、BMS-275291、BMS-663513、BMS-754807、BNP-1350、BNP-7787、BIBW 2992/阿法替尼(afatinib)、BIBF 1120/尼達尼布(nintedanib)、BI 836845、BI 2536、BI 6727/伏拉塞替(volasertib)、BI 836845、BI 847325、BI 853520、BIIB-022、博來黴素酸、博來黴素A、博來黴素B、布裡瓦尼(brivanib)、苔蘚蟲素-1、硼替佐米(bortezomib)、溴黴素(brostallicin)、白消安、BYL-719/阿培利司(alpelisib)、CA-4前藥、CA-4、卡巴他賽(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、帽細胞(CapCell)、骨化三醇(calcitriol)、卡奈替(canertinib)、甘草磷醯胺(canfosfamide)、卡培他濱、羧酞鉑(carboxyphthalatoplatin)、CCI-779、CC-115、CC-223、CEP-701、CEP-751、CBT-1頭孢克肟(CBT-1 cefixime)、高三尖杉酯堿(ceflatonin)、頭孢曲松(ceftriaxone)、塞來昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、赤黴素(cemadotin)、CGM-097、CH4987655/RO-4987655、氯三苯胺(chlorotrianisene)、西崙吉肽(cilengitide)、環孢素(ciclosporin)、CD20抗體、CDA-II、CDC-394、CKD-602、CKI-27、氯法拉濱(clofarabine)、秋水仙素(colchicin)、康他汀A4 (combretastatin A4)、COT抑制劑、CHS-828、CH-5132799、CLL-Thera、CMT-3隱藻素52、CPI-613、CTP-37、CTLA-4單株抗體(例如伊匹單抗)、CP-461、克唑替尼(crizotinib)、CV-247、氰基嗎啉多柔比星、阿糖胞苷、D 24851、達沙替尼(dasatinib)、地西他濱(decitabine)、亞德里亞黴素(deoxorubicin)、脫氧柔紅黴素(deoxyrubicin)、脫氧福黴素(deoxycoformycin)、縮肽(depsipeptide)、脫氧埃博黴素B、地塞米松(dexamethasone)、右雷佐生(dexrazoxanet)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、地氟替康(diflomotecan)、迪多克斯(didox)、DMDC、朵拉司他汀10 (dolastatin 10)、朵拉硝唑(doranidazole)、DS-7423、DS-3032、E7010、E-6201、依達曲酯(edatrexat)、依託肽(edotreotide)、依法西拉(efaproxiral)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、EGFR抑制劑、EKB-569、EKB-509、恩紮妥林(enzastaurin)、伊利司莫(elesclomol)、依沙蘆星(elsamitrucin)、埃博黴素B、依帕珠單抗(epratuzumab)、EPZ-004777、ER-86526、厄洛替尼(erlotinib)、ET-18-OCH3、乙炔基胞苷、乙炔基雌二醇、依沙替康(exatecan)、甲磺酸依沙替康、依西美坦、依昔舒林(exisulind)、芬維A胺(fenretinide)、菲珠單抗(figitumumab)、氟尿苷(floxuridine)、葉酸(folic acid)、FOLFOX、FOLFOX4、FOLFIRI、福美坦(formestane)、福他替尼(fostamatinib)、替莫司汀(fotemustine)、加拉比星(galarubicin)、麥芽酚鎵(gallium maltolate)、甘菊糖蛋白(ganetespib)、吉非替尼(gefinitib)、吉妥單抗(gemtuzumab)、吉妥單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、吉馬坦(gimatecan)、glufosfamide、GCS-IOO、GDC-0623、GDC-0941 (pictrelisib)、GDC-0980、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0349、GDC-0879、G17DT免疫原、GMK、GMX-1778、GPX-100、gp100-肽疫苗、GSK-5126766、GSK-690693、GSK-1120212 (曲美替尼(trametinib))、GSK-1995010、GSK-2118436 (達拉非尼(dabrafenib))、GSK-2126458、GSK-2132231A、GSK-2334470、GSK-2110183、GSK-2141795、GSK-2636771、GSK-525762A/I-BET-762、GW2016、格拉司瓊(granisetron)、赫賽汀(herceptine)、六甲基三聚氰胺(hexamethylmelamine)、組胺(histamine)、高三尖杉酯鹼(homoharringtonine)、透明質酸(hyaluronic acid)、羥基脲、羥基己酸孕酮、HDM-201、伊班膦酸(ibandronate)、替伊莫單抗(ibritumomab)、依魯替尼(ibrutinib)/PCI-32765、依沙替林(idasanutlin)、依達曲酯(idatrexate)、依達拉西布(idelalisib)/CAL-101、烯雌酚(idenestrol)、IDN-5109、IGF-1R抑制劑、IMC-1C11、IMC-A12 (西昔單抗(cixutumumab))、免疫學(immunol)、吲地蘇蘭姆(indisulam)、干擾素α-2a、干擾素α-2b、聚乙二醇化干擾素α-2b、白介素-2、INK-1117、INK-128、INSM-18、伊奧納法尼布(ionafarnib)、異丙基鉑(iproplatin)、伊洛夫林(irofulven)、異鹵甲膽酸-B (isohomohalichondrin-B)、異黃酮(isoflavone)、異維甲酸(isotretinoin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、JRX-2、JSF-154、JQ-1、J-107088、共軛雌激素、卡哈利德F (kahalid F)、酮康唑(ketoconazole)、KW-2170、KW-2450、KU-55933、LCL-161、洛巴鉑(lobaplatin)、來氟米特(leflunomide)、來那度胺(lenalidomide)、來格司亭(lenograstim)、亮丙瑞林(leuprolide)、亮波林(leuporelin)、利西多南(lexidronam)、LGD-1550、利奈唑胺(linezolid)、洛伐他汀(lovastatin)、特沙弗林鑥(lutetium texaphyrin)、洛美曲索(lometrexol)、氯尼達明(lonidamine)、氯黃酮(losoxantrone)、LU 223651、盧比丁(lurbinectedin)、魯托替康(lurtotecan)、LY-S6AKT1、LY-2780301、LY-2109761/加尼西替尼(galunisertib)、馬磷醯胺(mafosfamide)、馬馬司他(marimastat)、馬丙考(masoprocol)、甲氯乙胺(mechloroethamine)、MEK抑制劑、MEK-162、甲基睾丸激素(methyltestosteron)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、MEDI-573、MEN-10755、MDX-H210、MDX-447、MDX-1379、MGV、米哚妥林(midostaurin)、米諾膦酸(minodronic acid)、絲裂黴素(mitomycin)、米伏布林(mivobulin)、MK-2206、MK-0646 (達洛珠單抗(dalotuzumab))、MLN518、MLN-0128、MLN-2480、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium)、MS-209、MS-275、MX6、神經胺酸酯(neridronate)、拉替尼(neratinib)、索拉菲尼(Nexavar)、新伐他汀(neovastat)、尼羅替尼(nilotinib)、尼美舒利(nimesulide)、硝酸甘油(nitroglycerin)、洛拉曲克(nolatrexed)、諾瑞林(norelin)、N-乙醯半胱胺酸、NU-7441 06-苯甲基鳥嘌呤、奧利美生(oblimersen)、奧美拉唑(omeprazole)、奧拉帕尼(olaparib)、噬菌體(oncophage)、oncoVEXGM-CSF
、奧米鉑(ormiplatin)、奧他賽紫杉醇(ortataxel)、OX44抗體、OSI-027、OSI-906 (林西替尼(linsitinib))、4-1BB抗體、奧沙他唑(oxantrazole)、雌激素(oestrogen)、奧那司酮(onapristone)、帕博西尼(palbociclib)/PD-0332991、帕尼單抗(panitumumab)、帕比司他、帕妥匹隆(patupilone)、帕唑帕尼(pazopanib)、吡非司亭(pegfilgrastim)、PCK-3145、吡非司亭、PBI-1402、PBI-05204、PD0325901、PD-1及PD-L1抗體(例如派姆單抗(pembrolizumab)、尼武單抗(nivolumab)、吡地唑單抗(pidilizumab)、MEDI-4736/杜魯伐單抗(durvalumab)、RG-7446/阿妥珠單抗(atezolizumab))、PD-616、PEG-紫杉醇、白蛋白穩定化紫杉醇、PEP-005、PF-05197281、PF-05212384、PF-04691502、PF-3758309、PHA-665752、PHT-427、P-04、PKC412、P54、PI-88、培利替尼(pelitinib)、培美曲塞(pemetrexed)、潘曲克斯(pentrix)、哌立福新(perifosine)、紫蘇醇(perillylalcohol)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、培維酮(pevonedistat)、PI3K抑制劑、PI3K/mTOR抑制劑、PG-TXL、PG2、PLX-4032/RO-5185426 (威羅非尼(vemurafenib))、PLX-3603/RO-5212054、PT-100、PWT-33597、PX-866、皮克鉑(picoplatin)、新戊醯氧基甲基丁酸酯(pivaloyloxymethylbutyrate)、匹克酮(pixantrone)、苯氧二酚O (phenoxodiol O)、PKI166、普來曲塞(plevitrexed)、普卡黴素、聚烯瑞尼酸(polyprenic acid)、帕那替尼(ponatinib)、泊非黴素(porfiromycin)、泊沙康唑(posaconazole)、強的松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、PRT-062607、奎那米德(quinamed)、奎奴普丁(quinupristin)、奎紮替尼/AC220、R115777、RAF-265、雷莫司瓊(ramosetron)、蘭皮酶(ranpirnase)、RDEA-119/BAY 869766、RDEA-436、蝴蝶黴素(rebeccamycin)類似物、受體酪胺酸激酶(RTK)抑制劑、沙利度胺衍生物(revimid)、RG-7167、RG-7112、RG-7304、RG-7421、RG-7321、RG-7356、RG 7440、RG-7775、根硫辛(rhizoxin)、rhu-MAb、瑞格西替林加酸鹽(rigosertib rinfabate)、利塞膦酸鹽(risedronate)、利妥昔單抗、羅巴單抗(robatumumab)、羅非昔布(rofecoxib)、羅米地辛(romidepsin)、RO-4929097、RO-31-7453、RO-5126766、RO-5068760、RPR 109881A、紅比腙(rubidazone)、魯比替康(rubitecan)、R-氟比洛芬(R-flurbiprofen)、RX-0201、魯索替尼(ruxolitinib)、S-9788、沙巴比星(sabarubicin)、SAHA、沙巴他濱、SAR-405838、沙格司亭(sargramostim)、賽特鉑(satraplatin)、SB-408075、SB-431542、Se-015/Ve-015、SU5416、SU6668、SDX-101、賽靈索(selinexor)、司馬汀(semustin)、西奧骨化醇(seocalcitol)、SM-11355、SN-38、SN-4071、SR-27897、SR-31747、SR-13668、SRL-172、索拉非尼(sorafenib)、螺鉑(spiroplatin)、角鯊胺(squalamine)、STF-31、苯胺基異羥肟酸(suberanilohydroxamic acid)、索坦(sutent)、T 900607、T 138067、TAE-684、TAK-733、TAS-103、他西他林(tacedinaline)、他拉泊芬(talaporfin)、丹皮黴素(tanespimycin)、特羅凱(Tarceva)、塔里基塔爾(tariquitar)、他斯索蘭(tasisulam)、泰索帝(taxotere)、紫杉素(taxoprexin)、他紮羅汀(tazarotene)、替加氟(tegafur)、替莫唑胺(temozolamide)、替米尼(tesmilifene)、睾酮(testosterone)、丙酸睾酮、替米尼、四鉑(tetraplatin)、河豚毒素(tetrodotoxin)、替紮西他濱(tezacitabine)、沙利度胺(thalidomide)、泰拉盧(theralux)、特羅比星(therarubicin)、胸腺法辛(thymalfasin)、胸腺素(thymectacin)、噻唑呋林(tiazofurin)、替比法尼(tipifarnib)、替拉帕明(tirapazamine)、託卡地辛(tocladesine)、拓優得(tomudex)、托莫芬(toremofin)、托司他(tosedostat)、曲貝替定(trabectedin)、TransMID-107、視黃酸(transretinic acid)、曲妥珠單抗(traszutumab)、曲美單抗(tremelimumab)、維甲酸(tretinoin)、三乙醯尿苷(triacetyluridine)、曲安平(triapine)、曲西立濱(triciribine)、曲美曲酯(trimetrexate)、TLK-286TXD 258、泰立沙(tykerb)/拉帕替尼(tyverb)、尿嘧啶(urocidin)、丙戊酸(valproic acid)、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、瓦他拉尼(vatalanib)、長春新鹼、長春氟寧(vinflunine)、毒力素(virulizin)、維莫德吉(vismodegib)、沃沙羅辛、WX-UK1、WX-554、維克替比(vectibix)、XAV-939、卡培他濱(xeloda)、XELOX、XL-147、XL-228、XL-281、XL-518/R-7420/GDC-0973、XL-765、YM-511、YM-598、ZD-4190、ZD-6474、ZD-4054、ZD-0473、ZD-6126、ZD-9331、ZDI839、ZSTK-474、唑來膦酸鈉(zoledronat)及佐蘇奎達(zosuquidar)。
在一些實施例中，如本文描述之組合療法涉及如本文描述之LRP5拮抗劑及抗PD-1抗體而無任何額外化學治療劑。
過度增生性疾病 / 癌症
根據本發明使用之組合、組合物、套組、用途、方法及化合物(包括所有實施例)適用於治療及/或預防過度增生性失調症，特定言之癌症。
在某些實施例中，根據本發明使用之組合、組合物、套組、用途、方法及化合物(包括所有實施例)適用於治療過度增生性失調症，特定言之癌症。
如本文使用，「過度增生性疾病」係指其中細胞生長增加超過正常水平之病症。例如，過度增生性疾病或失調症包括惡性疾病(例如食道癌、結腸癌、膽道癌)及非惡性疾病(例如動脈粥樣硬化、良性增生、良性前列腺肥大)。
在較佳實施例中，該過度增生性失調症係癌症。
癌症可以兩種方式分類：根據其中該癌症起源之組織類型(組織學類型)及根據其中該癌症首先發展之體內主要位點或位置。其中癌症發展之最常見位點包括皮膚、肺、乳房、前列腺、結腸及直腸、子宮頸與子宮及血液腔室。
根據本發明使用之組合、組合物、套組、用途、方法及化合物(包括所有實施例)可適用於治療各種過度增生性失調症，特定言之癌症，包括(例如，但不限於)以下：
胃腸道癌，諸如食道癌(例如，胃食道連接處癌)、胃(胃部)癌、肝細胞癌、膽道癌(例如，膽管癌)、膽囊癌、胰臟癌或大腸直腸癌(CRC)；
黑色素瘤；
膀胱癌；及
肺癌(例如NSCLC)。
在本發明之一些實施例中，根據本發明使用之組合、組合物、套組、用途、方法及化合物(包括所有實施例)係用於治療胃腸道癌，較佳食道癌(例如，胃食道連接處癌)、胃(胃部)癌、肝細胞癌、膽道癌(例如，膽管癌)、膽囊癌、胰臟癌或大腸直腸癌(CRC)。尤其佳地，以LRP5#2作為LRP5拮抗劑及PD1-1作為抗PD-1抗體治療此等癌症的。尤其佳地，以LRP5#6作為LRP5拮抗劑及PD1-1作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#7作為LRP5拮抗劑及PD1-1作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#2作為LRP5拮抗劑及PD1-2作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#6作為LRP5拮抗劑及PD1-2作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#7作為LRP5拮抗劑及PD1-2作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#2作為LRP5拮抗劑及PD1-3作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#6作為LRP5拮抗劑及PD1-3作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#7作為LRP5拮抗劑及PD1-3作為抗PD-1抗體治療此等癌症。
在本發明之一些實施例中，根據本發明使用之組合、組合物、套組、用途、方法及化合物(包括所有實施例)係用於治療黑色素瘤。尤其佳地，以LRP5#2作為LRP5拮抗劑及PD1-1作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#6作為LRP5拮抗劑及PD1-1作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#7作為LRP5拮抗劑及PD1-1作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#2作為LRP5拮抗劑及PD1-2作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#6作為LRP5拮抗劑及PD1-2作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#7作為LRP5拮抗劑及PD1-2作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#2作為LRP5拮抗劑及PD1-3作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#6作為LRP5拮抗劑及PD1-3作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#7作為LRP5拮抗劑及PD1-3作為抗PD-1抗體治療此等癌症。
在本發明之一些實施例中，根據本發明使用之組合、組合物、套組、用途、方法及化合物(包括所有實施例)係用於治療膀胱癌。尤其佳地，以LRP5#2作為LRP5拮抗劑及PD1-1作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#6作為LRP5拮抗劑及PD1-1作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#7作為LRP5拮抗劑及PD1-1作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#2作為LRP5拮抗劑及PD1-2作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#6作為LRP5拮抗劑及PD1-2作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#7作為LRP5拮抗劑及PD1-2作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#2作為LRP5拮抗劑及PD1-3作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#6作為LRP5拮抗劑及PD1-3作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#7作為LRP5拮抗劑及PD1-3作為抗PD-1抗體治療此等癌症。
在本發明之一些實施例中，根據本發明使用之組合、組合物、套組、用途、方法及化合物(包括所有實施例)係用於治療肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC))。尤其佳地，以LRP5#2作為LRP5拮抗劑及PD1-1作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#6作為LRP5拮抗劑及PD1-1作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#7作為LRP5拮抗劑及PD1-1作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#2作為LRP5拮抗劑及PD1-2作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#6作為LRP5拮抗劑及PD1-2作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#7作為LRP5拮抗劑及PD1-2作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#2作為LRP5拮抗劑及PD1-3作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#6作為LRP5拮抗劑及PD1-3作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#7作為LRP5拮抗劑及PD1-3作為抗PD-1抗體治療此等癌症。
在本發明之另一實施例中，根據本發明使用之組合、組合物、套組、用途、方法及化合物(包括所有實施例)係用於治療癌症病患(例如罹患(i)胃腸道癌，諸如食道癌胃部癌症、肝細胞癌、膽道癌膽囊癌、胰臟癌或結腸直腸癌，(ii)黑色素瘤，(iii)膀胱癌或(iv)肺癌之病患)，其等為未進行關於使用檢查點抑制劑或免疫調節劑之治療者，即，例如，未進行關於使用抗PD-1抗體之治療之病患。尤其佳地，以LRP5#2作為LRP5拮抗劑及PD1-1作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#6作為LRP5拮抗劑及PD1-1作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#7作為LRP5拮抗劑及PD1-1作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#2作為LRP5拮抗劑及PD1-2作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#6作為LRP5拮抗劑及PD1-2作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#7作為LRP5拮抗劑及PD1-2作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#2作為LRP5拮抗劑及PD1-3作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#6作為LRP5拮抗劑及PD1-3作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#7作為LRP5拮抗劑及PD1-3作為抗PD-1抗體治療此等癌症。
在本發明之另一實施例中，根據本發明使用之組合、組合物、套組、用途、方法及化合物(包括所有實施例)係用於治療癌症病患(例如罹患(i)胃腸道癌，諸如食道癌胃部癌症、肝細胞癌、膽道癌膽囊癌、胰臟癌或結腸直腸癌，(ii)黑色素瘤，(iii)膀胱癌或(iv)肺癌之病患)，其等為在使用檢查點抑制劑或免疫調節劑之治療期間、隨後或之後復發者，即，例如，在使用PD-1拮抗劑(諸如抗PD-1抗體)之治療期間、隨後或之後復發之病患。尤其佳地，以LRP5#2作為LRP5拮抗劑及PD1-1作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#6作為LRP5拮抗劑及PD1-1作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#7作為LRP5拮抗劑及PD1-1作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#2作為LRP5拮抗劑及PD1-2作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#6作為LRP5拮抗劑及PD1-2作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#7作為LRP5拮抗劑及PD1-2作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#2作為LRP5拮抗劑及PD1-3作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#6作為LRP5拮抗劑及PD1-3作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#7作為LRP5拮抗劑及PD1-3作為抗PD-1抗體治療此等癌症。
根據本發明之組合療法之治療適用性可包括一線、二線、三線或其他線治療病患(例如罹患(i)胃腸道癌諸如食道癌、胃部癌症、肝細胞癌、膽道癌膽囊癌、胰臟癌或結腸直腸癌，(ii)黑色素瘤，(iii)膀胱癌或(iv)肺癌之病患)。該癌症對一或多種抗癌治療而言可為轉移性、週期性、復發性、抗性或難治性的。因此，該等病患可未進行治療，或可已接受一或多種先前抗癌療法，該等療法仍未完全治癒該疾病。
復發及/或對一或多種抗癌劑(例如組合之單一組分，或標準化學治療劑)具有抗性之病患係亦適合根據本發明之組合治療，例如適合二線或三線治療週期(視需要與一或多種其他抗癌劑進一步組合)，例如作為附加組合或作為替代治療。
因此，本文揭示之本發明之組合療法中之一些在治療個體(例如罹患(i)胃腸道癌，諸如食道癌、胃部癌症、肝細胞癌、膽道癌膽囊癌、胰臟癌或結腸直腸癌，(ii)黑色素瘤，(iii)膀胱癌或(iv)肺癌之病患)時係有效的，該等個體的癌症已復發，或該等個體的癌症已變得耐藥或多藥耐藥，或使用一或多種抗癌劑(例如組合之單一組分，或標準化學治療劑)之單一療法或組合療法之一線、二線或更多線已對該等個體的癌症不起作用。
對抗癌藥物具有初始反應之癌症可復發且當抗癌藥物不再有效治療患有該癌症之個體時，該癌症對該抗癌藥物可變得具有抗性，例如即使投與劑量增加之抗癌藥物。已對兩種或更多種抗癌藥物產生抗性之癌症被稱為多藥耐藥的。
在較佳實施例中，根據本發明使用之組合、組合物、套組、用途、方法及化合物(包括所有實施例)係用於治療癌症病患(例如罹患(i)胃腸道癌，諸如食道癌、胃部癌症、肝細胞癌、膽道癌膽囊癌、胰臟癌或結腸直腸癌，(ii)黑色素瘤，(iii)膀胱癌或(iv)肺癌之病患)，其等先前未經一或多種免疫檢查點抑制劑及/或免疫調節劑，例如一或多種PD-1拮抗劑(諸如抗PD1抗體)治療。尤其佳地，以LRP5#2作為LRP5拮抗劑及PD1-1作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#6作為LRP5拮抗劑及PD1-1作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#7作為LRP5拮抗劑及PD1-1作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#2作為LRP5拮抗劑及PD1-2作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#6作為LRP5拮抗劑及PD1-2作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#7作為LRP5拮抗劑及PD1-2作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#2作為LRP5拮抗劑及PD1-3作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#6作為LRP5拮抗劑及PD1-3作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#7作為LRP5拮抗劑及PD1-3作為抗PD-1抗體治療此等癌症。
在另一較佳實施例中，根據本發明使用之組合、組合物、套組、用途、方法及化合物(包括所有實施例)係用於治療癌症病患(例如罹患(i)胃腸道癌，諸如食道癌、胃部癌症、肝細胞癌、膽道癌膽囊癌、胰臟癌或結腸直腸癌，(ii)黑色素瘤，(iii)膀胱癌或(iv)肺癌之病患)，其等對檢查點抑制劑療法(例如對使用一或多種免疫檢查點抑制劑及/或免疫調節劑，例如一或多種PD-1拮抗劑(諸如抗PD1抗體)之治療)而言為難治性或抗性的。尤其佳地，以LRP5#2作為LRP5拮抗劑及PD1-1作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#6作為LRP5拮抗劑及PD1-1作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#7作為LRP5拮抗劑及PD1-1作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#2作為LRP5拮抗劑及PD1-2作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#6作為LRP5拮抗劑及PD1-2作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#7作為LRP5拮抗劑及PD1-2作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#2作為LRP5拮抗劑及PD1-3作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#6作為LRP5拮抗劑及PD1-3作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#7作為LRP5拮抗劑及PD1-3作為抗PD-1抗體治療此等癌症。
在一替代較佳實施例中，根據本發明使用之組合、組合物、套組、用途、方法及化合物(包括所有實施例)係用於治療罹患對檢查點抑制劑療法(例如對使用一或多種免疫檢查點抑制劑及/或免疫調節劑，例如一或多種PD-1拮抗劑(諸如抗PD1抗體)之治療)而言為難治性或抗性的任何實體瘤之癌症病患。尤其佳地，以LRP5#2作為LRP5拮抗劑及PD1-1作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#6作為LRP5拮抗劑及PD1-1作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#7作為LRP5拮抗劑及PD1-1作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#2作為LRP5拮抗劑及PD1-2作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#6作為LRP5拮抗劑及PD1-2作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#7作為LRP5拮抗劑及PD1-2作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#2作為LRP5拮抗劑及PD1-3作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#6作為LRP5拮抗劑及PD1-3作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#7作為LRP5拮抗劑及PD1-3作為抗PD-1抗體治療此等癌症。實體瘤之實例在本領域中為眾所周知的。同樣，術語難治性或抗性亦為熟習此項技術者已知的且在本文中根據本領域中採用之定義使用。
對檢查點抑制劑療法為難治性或抗性的腫瘤在本文中亦稱為「抗免疫治療腫瘤」或「抗免疫治療非T細胞發炎腫瘤」。近期已發現在許多腫瘤之微環境中，可發現特異性免疫細胞之高表現。此在本領域中被稱為「T細胞發炎之表型」及已觀測到此表型與順從使用包括治療疫苗及檢查點阻斷抗體(諸如抗PD-1抗體)之多重免疫療法之治療之該等腫瘤相關。另一方面，某些腫瘤缺乏免疫細胞在其等微環境中之此表現。此等腫瘤在本領域中被稱為「非T細胞發炎腫瘤」及發現其等缺乏對免疫療法(尤其使用抗PD-1抗體之免疫療法)之臨床益處。根據本發明，具有活性Wnt傳訊之後者類型之腫瘤係本發明主張之組合療法之較佳標靶。尤其佳地，以LRP5#2作為LRP5拮抗劑及PD1-1作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#6作為LRP5拮抗劑及PD1-1作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#7作為LRP5拮抗劑及PD1-1作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#2作為LRP5拮抗劑及PD1-2作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#6作為LRP5拮抗劑及PD1-2作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#7作為LRP5拮抗劑及PD1-2作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#2作為LRP5拮抗劑及PD1-3作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#6作為LRP5拮抗劑及PD1-3作為抗PD-1抗體治療此等癌症。尤其佳地，以LRP5#7作為LRP5拮抗劑及PD1-3作為抗PD-1抗體治療此等癌症。
本發明不限於本文描述之具體實施例之範圍內。除彼等本文描述者外，彼等熟習此項技術者可自本發明揭示內容對本發明之各種修飾變得顯而易見。此等修飾意欲落於隨附申請專利範圍之範圍內。
本文引用之所有專利申請案係以全文引用之方式併入本文中。
實例1
例示性LRP5拮抗劑與小鼠PD-1抗體之組合在自Balb/c小鼠中之乳癌細胞系EMT6衍生之皮下同基因小鼠模型中之抗腫瘤活性
測試例示性LRP5拮抗劑作為單一藥劑及與小鼠PD-1抗體組合在s.c.細胞系衍生之小鼠乳癌(EMT6)同基因模型中之效用。
於此研究中使用BALB/cJBomTac小鼠。每隻小鼠注射1 x 106
個EMT6乳癌細胞以建立腫瘤。腫瘤體積係使用測徑器每週至少量測三次。當腫瘤已達成約120 mm3
之中值腫瘤體積時開始治療及在30天後結束。
以例示性LRP5拮抗劑靜脈內(i.v.)每週兩次及每週兩次i.p.抗PD-1抗體或兩種化合物之組合治療十隻荷瘤動物。十隻動物係用於媒劑/同型對照-治療組中。出於道德原因基於腫瘤塊(腫瘤≥ 1.5 cm3
)在研究結束時將動物安樂死。
細胞
EMT6細胞係獲得自ATCC (目錄編號ATCC®
CRL2755™)。建立主細胞庫(MCB)及工作細胞庫(WCB)。在37℃及5% CO2
下將細胞培養於T175組織培養瓶中。所用培養基為以15%胎牛血清(HyClone®
Fetal Bovine Serum Characterized；目錄編號SH30071.03；由Thermo Scientific提供)，及2 mM L-麩醯胺酸(L-麩醯胺酸200 mM (100 x)；參考25030-024；由Gibco by Life Technologies之提供)補充之韋氏MB 752/1。培養物以1:10/1:15之比率每二至三天分裂。
小鼠
小鼠為購買自Taconic, Denmark之7至8週齡BALB/cJBomTac。在到達動物設施後，容許小鼠對周圍條件適應至少5天，然後將其等用於實驗。在標準化條件下在21.5 ± 1.5℃及55 ± 10%濕度下將該等小鼠以每組十隻飼養於Macrolon®
III型籠中。隨意提供標準化輻照飲食(PROVIMI KLIBA)及經高壓滅菌之自來水。使用在異氟烷麻醉下經皮下植入之微晶片以識別各小鼠。籠卡顯示研究編號、動物編號、化合物及劑量、投與途徑及在整個研究過程中該等動物所保持之時間表。
測試化合物之投與
將LRP5拮抗劑懸浮於組胺酸緩衝液pH 6.5中且在最初兩週以15 mg/kg之劑量每週兩次i.v.投與10 mL/kg之施用體積。
將PD-1抗體稀釋於PBS中並以每隻小鼠10 mL/kg之體積每週兩次以10 mg/kg之劑量腹膜內注射直至研究結束。
監測腫瘤生長及疾病進展
腫瘤直徑係每週三次(週一、週三及週五)以測徑器量測。各腫瘤之體積[以mm3
計]係根據式「腫瘤體積=長度*直徑2*π/6」計算。為監測治療之副作用，每天檢查小鼠之異常並每天測定體重。在研究結束時處死動物。在研究期間出於道德原因將具有壞死性腫瘤或腫瘤尺寸超過1500 mm3
之動物盡早處死。
結果
以抗PD-1之小鼠抗體或LRP5拮抗劑治療ETM6腫瘤導致中度腫瘤生長抑制。該LRP5拮抗劑與該PD-1抗體之組合導致當相較於單一藥劑投與時顯著增加之效用，當相較於單一治療時當在較少數量之小鼠中觀測到腫瘤消退(以單一藥劑PD-1抗體或LRP5拮抗劑治療之10隻小鼠中分別1及3隻可觀測到腫瘤消退)時，該組合在10隻小鼠之5隻中引起腫瘤消退。證實組合投與相較於單一治療之協同效應之結果係顯示於圖1中。此外，當相較於單一治療時，LRP5拮抗劑與PD-1抗體之組合增加表5中作為自治療開始至當腫瘤體積達至少500 mm3
時之時間之天數間隔記錄之增加之存活。
表5顯示LRP5拮抗劑作為單一藥劑及與小鼠PD-1抗體組合之抗腫瘤活性。中值係指自治療開始至當腫瘤體積達至少500 mm3
之時間之間隔(天)。
表5
| 中值(天) 達成≥500 mm3 腫瘤體積之時間 | LRP5 開始治療：中值腫瘤體積120 mm3 |
| 同型 | 13 |
| 抗PD-1 | 20 |
| LRP拮抗劑 | 14 |
| 組合 | 未定義 (＞ 30天) |
圖1A至1H：顯示例示性LRP5拮抗劑作為單一藥劑及與例示性PD-1抗體之組合在衍生自Balb/c小鼠中之乳癌細胞系EMT6之皮下同基因小鼠模型中之抗腫瘤活性。圖1A：在以同型匹配之抗體；1B：以LRP5拮抗劑；1C：以PD-1抗體；及1D：以LRP5拮抗劑+ PD-1抗體，治療指定天數後之腫瘤體積之量測。圖1E：在以同型匹配之抗體；1F：以LRP5拮抗劑；1G：以PD-1抗體；及1H：以LRP5拮抗劑+ PD-1抗體治療指定天數後之腫瘤收縮反應之量測。以*指示之編號顯示總研究小鼠中觀測到反應(即其中治療結束時之腫瘤體積與治療開始時之腫瘤體積之間的比率低於1 (即，指示腫瘤之收縮))之小鼠之數量。
Claims (18)
- 一種LRP5拮抗劑之用途，其用於製備用於治療及/或預防過度增生性疾病(較佳癌症)之方法中之醫藥組合物，其中該LRP5-拮抗劑係與PD-1抗體組合使用， 其中該LRP5拮抗劑係選自由以下組成之群： (i) 包含以下之多肽： (a)包含下列CDR序列之第一免疫球蛋白單一可變域(ISVD)： CDR1: TYVMG (SEQ ID NO:40) CDR2: AISWSGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:41) CDR3: SRGTSTPSRASGVSRYDY (SEQ ID NO:42)，及 (b)包含下列CDR序列之第二ISVD： CDR1: IGAMG (SEQ ID NO:46) CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47) CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)； (ii) 包含以下之多肽： (a)包含下列CDR序列之第一ISVD： CDR1: TYVMG (SEQ ID NO:40) CDR2: AISWSGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:41) CDR3: SRGTSTPSRASGVSRYDY (SEQ ID NO:42)，及 (b)包含下列CDR序列之第二ISVD： CDR1: INAMG (SEQ ID NO:49) CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47) CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)； (iii) 包含以下之多肽： (a)包含下列CDR序列之第一ISVD： CDR1: RYAVA (SEQ ID NO:43) CDR2: AITWSSGRIDYADSVKG (SEQ ID NO:44) CDR3: DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY (SEQ ID NO:45)，及 (b)包含下列CDR序列之第二ISVD： CDR1: IGAMG (SEQ ID NO:46) CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47) CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)；及 (iv) 包含以下之多肽： (a)包含下列CDR序列之第一ISVD： CDR1: RYAVA (SEQ ID NO:43) CDR2: AITWSSGRIDYADSVKG (SEQ ID NO:44) CDR3: DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY (SEQ ID NO:45)，及 (b)包含下列CDR序列之第二ISVD： CDR1: INAMG (SEQ ID NO:49) CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47) CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)； 且其中該PD-1抗體係選自由以下組成之群： (i) 包括包含SEQ ID NO:1 (HCDR1)、SEQ ID NO:2 (HCDR2)及SEQ ID NO:3 (HCDR3)之胺基酸序列之重鏈CDR及包含SEQ ID NO:4 (LCDR1)、SEQ ID NO:5 (LCDR2)及SEQ ID NO:6 (LCDR3)之胺基酸序列之輕鏈CDR之抗PD1抗體； (ii) 包括包含SEQ ID NO:7 (HCDR1)、SEQ ID NO:8 (HCDR2)及SEQ ID NO:9 (HCDR3)之胺基酸序列之重鏈CDR及包含SEQ ID NO:10 (LCDR1)、SEQ ID NO:11 (LCDR2)及SEQ ID NO:12 (LCDR3)之胺基酸序列之輕鏈CDR之抗PD1抗體；及 (iii) 包括包含SEQ ID NO:13 (HCDR1)、SEQ ID NO:14 (HCDR2)及SEQ ID NO:15 (HCDR3)之胺基酸序列之重鏈CDR及包含SEQ ID NO:16 (LCDR1)、SEQ ID NO:17 (LCDR2)及SEQ ID NO:18 (LCDR3)之胺基酸序列之輕鏈CDR之抗PD1抗體。
- 一種PD-1抗體之用途，其用於製備用於治療及/或預防過度增生性疾病(較佳癌症)之方法中之醫藥組合物，其中該PD-1-抗體係與LRP5拮抗劑組合使用； 其中該LRP5拮抗劑係選自由以下組成之群： (i) 包含以下之多肽： (a)包含下列CDR序列之第一免疫球蛋白單一可變域(ISVD)： CDR1: TYVMG (SEQ ID NO:40) CDR2: AISWSGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:41) CDR3: SRGTSTPSRASGVSRYDY (SEQ ID NO:42)，及 (b)包含下列CDR序列之第二ISVD： CDR1: IGAMG (SEQ ID NO:46) CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47) CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)； (ii) 包含以下之多肽： (a)包含下列CDR序列之第一ISVD： CDR1: TYVMG (SEQ ID NO:40) CDR2: AISWSGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:41) CDR3: SRGTSTPSRASGVSRYDY (SEQ ID NO:42)，及 (b)包含下列CDR序列之第二ISVD： CDR1: INAMG (SEQ ID NO:49) CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47) CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)； (iii) 包含以下之多肽： (a)包含下列CDR序列之第一ISVD： CDR1: RYAVA (SEQ ID NO:43) CDR2: AITWSSGRIDYADSVKG (SEQ ID NO:44) CDR3: DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY (SEQ ID NO:45)，及 (b)包含下列CDR序列之第二ISVD： CDR1: IGAMG (SEQ ID NO:46) CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47) CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)；及 (iv) 包含以下之多肽： (a)包含下列CDR序列之第一ISVD： CDR1: RYAVA (SEQ ID NO:43) CDR2: AITWSSGRIDYADSVKG (SEQ ID NO:44) CDR3: DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY (SEQ ID NO:45)，及 (b)包含下列CDR序列之第二ISVD： CDR1: INAMG (SEQ ID NO:49) CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47) CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)； 且其中該PD-1抗體係選自由以下組成之群： (i) 包括包含SEQ ID NO:1 (HCDR1)、SEQ ID NO:2 (HCDR2)及SEQ ID NO:3 (HCDR3)之胺基酸序列之重鏈CDR及包含SEQ ID NO:4 (LCDR1)、SEQ ID NO:5 (LCDR2)及SEQ ID NO:6 (LCDR3)之胺基酸序列之輕鏈CDR之抗PD1抗體； (ii) 包括包含SEQ ID NO:7 (HCDR1)、SEQ ID NO:8 (HCDR2)及SEQ ID NO:9 (HCDR3)之胺基酸序列之重鏈CDR及包含SEQ ID NO:10 (LCDR1)、SEQ ID NO:11 (LCDR2)及SEQ ID NO:12 (LCDR3)之胺基酸序列之輕鏈CDR之抗PD1抗體；及 (iii) 包括包含SEQ ID NO:13 (HCDR1)、SEQ ID NO:14 (HCDR2)及SEQ ID NO:15 (HCDR3)之胺基酸序列之重鏈CDR及包含SEQ ID NO:16 (LCDR1)、SEQ ID NO:17 (LCDR2)及SEQ ID NO:18 (LCDR3)之胺基酸序列之輕鏈CDR之抗PD1抗體。
- 一種醫藥組合物，其包含： LRP5拮抗劑； PD-1抗體；及 視需要，一或多種醫藥上可接受之載劑、賦形劑及/或媒劑； 其中該LRP5拮抗劑係選自由以下組成之群： (i) 包含以下之多肽： (a)包含下列CDR序列之第一免疫球蛋白單一可變域(ISVD)： CDR1: TYVMG (SEQ ID NO:40) CDR2: AISWSGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:41) CDR3: SRGTSTPSRASGVSRYDY (SEQ ID NO:42)，及 (b)包含下列CDR序列之第二ISVD： CDR1: IGAMG (SEQ ID NO:46) CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47) CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)； (ii) 包含以下之多肽： (a)包含下列CDR序列之第一ISVD： CDR1: TYVMG (SEQ ID NO:40) CDR2: AISWSGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:41) CDR3: SRGTSTPSRASGVSRYDY (SEQ ID NO:42)，及 (b)包含下列CDR序列之第二ISVD： CDR1: INAMG (SEQ ID NO:49) CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47) CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)； (iii) 包含以下之多肽： (a)包含下列CDR序列之第一ISVD： CDR1: RYAVA (SEQ ID NO:43) CDR2: AITWSSGRIDYADSVKG (SEQ ID NO:44) CDR3: DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY (SEQ ID NO:45)，及 (b)包含下列CDR序列之第二ISVD： CDR1: IGAMG (SEQ ID NO:46) CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47) CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)；及 (iv) 包含以下之多肽： (a)包含下列CDR序列之第一ISVD： CDR1: RYAVA (SEQ ID NO:43) CDR2: AITWSSGRIDYADSVKG (SEQ ID NO:44) CDR3: DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY (SEQ ID NO:45)，及 (b)包含下列CDR序列之第二ISVD： CDR1: INAMG (SEQ ID NO:49) CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47) CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)； 且其中該PD-1抗體係選自由以下組成之群： (i) 包括包含SEQ ID NO:1 (HCDR1)、SEQ ID NO:2 (HCDR2)及SEQ ID NO:3 (HCDR3)之胺基酸序列之重鏈CDR及包含SEQ ID NO:4 (LCDR1)、SEQ ID NO:5 (LCDR2)及SEQ ID NO:6 (LCDR3)之胺基酸序列之輕鏈CDR之抗PD1抗體； (ii) 包括包含SEQ ID NO:7 (HCDR1)、SEQ ID NO:8 (HCDR2)及SEQ ID NO:9 (HCDR3)之胺基酸序列之重鏈CDR及包含SEQ ID NO:10 (LCDR1)、SEQ ID NO:11 (LCDR2)及SEQ ID NO:12 (LCDR3)之胺基酸序列之輕鏈CDR之抗PD1抗體；及 (iii) 包括包含SEQ ID NO:13 (HCDR1)、SEQ ID NO:14 (HCDR2)及SEQ ID NO:15 (HCDR3)之胺基酸序列之重鏈CDR及包含SEQ ID NO:16 (LCDR1)、SEQ ID NO:17 (LCDR2)及SEQ ID NO:18 (LCDR3)之胺基酸序列之輕鏈CDR之抗PD1抗體。
- 如請求項3之醫藥組合物，其用於治療及/或預防過度增生性疾病(較佳癌症)之方法中。
- 一種套組，其包含以下於一或多個容器中： 包含LRP5拮抗劑及視需要一或多種醫藥上可接受之載劑、賦形劑及/或媒劑之第一醫藥組合物或劑型； 包含PD-1抗體及視需要一或多種醫藥上可接受之載劑、賦形劑及/或媒劑之第二醫藥組合物或劑型； 及視需要包含印刷說明書之包裝插頁； 其中該LRP5拮抗劑係選自由以下組成之群： (i) 包含以下之多肽： (a)包含下列CDR序列之第一免疫球蛋白單一可變域(ISVD)： CDR1: TYVMG (SEQ ID NO:40) CDR2: AISWSGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:41) CDR3: SRGTSTPSRASGVSRYDY (SEQ ID NO:42)，及 (b)包含下列CDR序列之第二ISVD： CDR1: IGAMG (SEQ ID NO:46) CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47) CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)； (ii) 包含以下之多肽： (a)包含下列CDR序列之第一ISVD： CDR1: TYVMG (SEQ ID NO:40) CDR2: AISWSGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:41) CDR3: SRGTSTPSRASGVSRYDY (SEQ ID NO:42)，及 (b)包含下列CDR序列之第二ISVD： CDR1: INAMG (SEQ ID NO:49) CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47) CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)； (iii) 包含以下之多肽： (a)包含下列CDR序列之第一ISVD： CDR1: RYAVA (SEQ ID NO:43) CDR2: AITWSSGRIDYADSVKG (SEQ ID NO:44) CDR3: DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY (SEQ ID NO:45)，及 (b)包含下列CDR序列之第二ISVD： CDR1: IGAMG (SEQ ID NO:46) CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47) CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)；及 (iv) 包含以下之多肽： (a)包含下列CDR序列之第一ISVD： CDR1: RYAVA (SEQ ID NO:43) CDR2: AITWSSGRIDYADSVKG (SEQ ID NO:44) CDR3: DRRPRSTGRSGTGSPSTYDY (SEQ ID NO:45)，及 (b)包含下列CDR序列之第二ISVD： CDR1: INAMG (SEQ ID NO:49) CDR2: AVSSGGSTYYVDSVKG (SEQ ID NO:47) CDR3: ETGPYGPPKRDY (SEQ ID NO:48)； 且其中該PD-1抗體係選自由以下組成之群： (i) 包括包含SEQ ID NO:1 (HCDR1)、SEQ ID NO:2 (HCDR2)及SEQ ID NO:3 (HCDR3)之胺基酸序列之重鏈CDR及包含SEQ ID NO:4 (LCDR1)、SEQ ID NO:5 (LCDR2)及SEQ ID NO:6 (LCDR3)之胺基酸序列之輕鏈CDR之抗PD1抗體； (ii) 包括包含SEQ ID NO:7 (HCDR1)、SEQ ID NO:8 (HCDR2)及SEQ ID NO:9 (HCDR3)之胺基酸序列之重鏈CDR及包含SEQ ID NO:10 (LCDR1)、SEQ ID NO:11 (LCDR2)及SEQ ID NO:12 (LCDR3)之胺基酸序列之輕鏈CDR之抗PD1抗體；及 (iii) 包括包含SEQ ID NO:13 (HCDR1)、SEQ ID NO:14 (HCDR2)及SEQ ID NO:15 (HCDR3)之胺基酸序列之重鏈CDR及包含SEQ ID NO:16 (LCDR1)、SEQ ID NO:17 (LCDR2)及SEQ ID NO:18 (LCDR3)之胺基酸序列之輕鏈CDR之抗PD1抗體。
- 如請求項5之套組，其用於治療及/或預防過度增生性疾病(較佳癌症)之方法中。
- 如請求項1或請求項2之用途，如請求項3或4之醫藥組合物，或如請求項5或6之套組，其中該LRP5拮抗劑係選自由以下組成之群： (i) 包括包含SEQ ID NO:50之胺基酸序列之第一ISVD及包含SEQ ID NO:61之序列之第二ISVD之多肽； (ii) 包括包含SEQ ID NO:51之胺基酸序列之第一ISVG及包含SEQ ID NO:52之序列之第二ISVD之多肽； (iii) 包括包含SEQ ID NO:62之序列之第一ISVD及包含SEQ ID NO:53之序列之第二ISVD之多肽； (iv) 包括包含SEQ ID NO:50之胺基酸序列之第一ISVD及包含SEQ ID NO:53之序列之第二ISVD之多肽； (v) 包括包含SEQ ID NO:62之胺基酸序列之第一ISVD及包含SEQ ID NO:61之序列之第二ISVD之多肽；及 (vi) 包括包含SEQ ID NO:51之胺基酸序列之第一ISVD及包含SEQ ID NO:53之序列之第二ISVD之多肽； 較佳其中該LRP5拮抗劑進一步包括包含SEQ ID NO:60之胺基酸序列之Alb11域。
- 如請求項1或請求項2之用途，如請求項3或4之醫藥組合物，或如請求項5或6之套組，其中該LRP5拮抗劑包括包含選自由SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO:58及SEQ ID NO:59組成之群之胺基酸序列之多肽。
- 如請求項1或2之用途，如請求項3或4之醫藥組合物，或如請求項5或6之套組，其中該抗PD1抗體係選自由以下組成之群： (i)具有包含SEQ ID NO:19之胺基酸序列之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:20之胺基酸序列之輕鏈可變域之抗體； (ii)具有包含SEQ ID NO:21之胺基酸序列之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:22之胺基酸序列之輕鏈可變域之抗體； (iii)具有包含SEQ ID NO:23之胺基酸序列之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:24之胺基酸序列之輕鏈可變域之抗體； (iv)具有包含SEQ ID NO:25之胺基酸序列之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:26之胺基酸序列之輕鏈可變域之抗體；及 (v)具有包含SEQ ID NO:27之胺基酸序列之重鏈可變域及包含SEQ ID NO:28之胺基酸序列之輕鏈可變域之抗體。
- 如請求項1或2之用途，如請求項3或4之醫藥組合物，或如請求項5或6之套組，其中該PD-1抗體係選自由以下組成之群： (i)具有包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列之輕鏈之抗體； (ii)具有包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列之輕鏈之抗體； (iii)具有包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列之輕鏈之抗體； (iv)具有包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列之輕鏈之抗體；及 (v)具有包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列之輕鏈之抗體。
- 如請求項1或2之用途，如請求項4之醫藥組合物，或如請求項6之套組，其中該PD-1抗體係與該LRP5拮抗劑同時、並行、依序、連續、交替或分別投與。
- 如請求項1或2之用途，如請求項4之醫藥組合物，或如請求項6之套組，其中該LRP5拮抗劑及該PD-1抗體係根據下列治療方案投與： (i)第一治療期，其中該LRP5拮抗劑及該PD-1抗體係同時或並行，較佳每三或四週投與；及 (ii)第二治療期，其中僅該PD-1抗體係投與且該LRP5拮抗劑不投與，較佳其中該PD-1抗體係每三或四週投與。
- 如請求項12之用途、醫藥組合物或套組，其中當該LRP5拮抗劑及PD-1抗體係每三週投與時，該第一治療期為3或6週，或當該LRP5拮抗劑及PD-1抗體係每四週投與時，該第一治療期為4或8週。
- 如請求項11之用途，如請求項11、12或13之醫藥組合物或如請求項11、12或13之套組，其中該投與為靜脈內投與。
- 如請求項1或2之用途，如請求項4及11至13中任一項之醫藥組合物，或如請求項6及11至13中任一項之套組，其中欲治療之過度增生性疾病係選自由以下組成之群之癌症：胃腸道癌、黑色素瘤腫瘤、膀胱癌及肺癌(例如NSCLC)。
- 如請求項15之用途、醫藥組合物或套組，其中該胃腸道癌係食道癌(例如胃食道連接處癌)、胃(胃部)癌、肝細胞癌、膽道癌(例如膽管癌)、膽囊癌、胰臟癌或大腸直腸癌(CRC)。
- 如請求項15之用途、醫藥組合物或套組，其中該癌症為抗免疫治療腫瘤。
- 如請求項1或2之用途，如請求項4及11至13中任一項之醫藥組合物，或如請求項6及11至13中任一項之套組，其中欲治療之過度增生性疾病係抗免疫治療實體腫瘤。
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