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TW202031264A - 用於治療疼痛和疼痛相關疾病的新穎烷氧基氨基吡啶衍生物 - Google Patents

用於治療疼痛和疼痛相關疾病的新穎烷氧基氨基吡啶衍生物 Download PDF

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TW202031264A
TW202031264A TW108139937A TW108139937A TW202031264A TW 202031264 A TW202031264 A TW 202031264A TW 108139937 A TW108139937 A TW 108139937A TW 108139937 A TW108139937 A TW 108139937A TW 202031264 A TW202031264 A TW 202031264A
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TW108139937A
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English (en)
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阿爾曼薩 羅薩萊斯 卡門
庫瓦 科多佩斯 菲利克斯
Original Assignee
西班牙商埃斯特維製藥公司
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Abstract

本發明系關於一種式（I）的新化合物，其對於電壓閘控鈣離子通道（VGCC）的α2δ亞基具有雙重活性，尤其是對於電壓閘控鈣離子通道的α2δ-1亞基以及去甲腎上腺素轉運蛋白（NET）。本發明還關於該化合物的製備方法以及包含該化合物的組合物，並關於以該化合物作為藥物的用途。

Description

用於治療疼痛和疼痛相關疾病的新穎烷氧基氨基吡啶衍生物
本發明係關於一種新化合物，其對於電壓閘控鈣離子通道（VGCC）的α2δ亞基具有雙重活性，尤其是對於電壓閘控鈣離子通道的α2δ-1亞基以及去甲腎上腺素轉運蛋白（NET）。本發明還關於該化合物的製備方法以及包含該化合物的組合物，並關於以該化合物作為藥物的用途。
對疼痛的充分管理是一個重要挑戰，因為目前可用的治療方法在許多情況下只能提供適度的改善，使許多患者無法緩解（圖克.D.C.、威爾森.H.D.、卡哈那.A.，2011，Lancet期刊；377；2226-2235）。疼痛影響了很大一部分人口，估計患病率為20%，而且由於人口老齡化，疼痛的發生率，特別是慢性疼痛的發病率正在增加。此外，疼痛與合併症明顯相關，例如抑鬱症、焦慮症和失眠症，這導致了重要的生產力損失和社會經濟負擔（高德柏格.D.S.、麥吉.S.J.；2011，BMC公共衛生期刊；11；770）。現有的疼痛治療包括非類固醇消炎止痛藥（NSAIDs）、鴉片類拮抗劑、鈣通道阻滯劑和抗抑鬱藥，但它們的安全性比它們要低得多。所有這些藥物都顯示出有限的療效和一系列的副作用，特別是在慢性環境中，這些副作用阻礙了藥物的使用。
電壓閘控鈣離子通道（VGCC）是人體許多關鍵功能所必需的。已經描述了電壓閘控鈣離子通道的不同亞型（博爾頓等人，藥理學期刊修訂版，2015；67；821-870）。VGCC是通過α1 (Cav α1)、β(Cav β) α2δ (Cav α2δ)和γ(Cav γ)等不同亞基的相互作用組裝而成的。α1亞基是通道複合體的關鍵多孔形成單元，負責ca2+ 傳導和ca2+ 內流的產生。α2δ亞基、β亞基和γ亞基和亞基是輔助的，但它們對通道的調節非常重要，因為它們增加了質膜中的α1亞基的表達，並調節了它們的功能，從而導致不同細胞類型的功能多樣性。根據其生理和藥理學特性，VGCC可細分為低壓啟動t型（Cav 3.1、Cav 3.2、以及Cav 3.3）和高壓啟動L型（Cav 1.1到Cav 1.4）、N型（Cav 2.2）、P/Q型-（Cav 2.1）和R型（Cav 2.3）類型，這取決於形成Cav α亞基的通道。所有這五個亞類都存在於中樞神經系統和周圍神經系統。通過啟動這些VGCC對細胞內鈣的調節在以下方面產生強制性作用：1）神經遞質釋放、2）膜去極化和超極化、3）酶啟動和失活、以及4）基因調節（佩萊特和劉，神經治療學，2009，6；679-692；博爾頓等人，2015；紐梅爾等人，神經生物學，2015；129，1-36）。大量資料清楚地指出，VGCC參與了包括疼痛處理在內的各種疾病狀態的調節。已開發出與不同鈣離子通道亞型和亞基相互作用的藥物。目前的治療藥物包括靶向L型Cav 1.2鈣離子通道的藥物，特別是1,4-二氫吡啶類藥物，廣泛應用於高血壓的治療。T型（Cav 3）通道是依索昔胺的目標，在無癲癇發作中廣泛使用。辛抗寧（Ziconotide）是一種N型（Cav 2.2）鈣離子通道的肽阻滯劑，已被批准用於治療難治性疼痛。
Cav 1和Cav 2亞家族含有輔助α2δ亞基，這是某些癲癇和慢性神經病理性疼痛中具有價值的加巴噴丁類藥物的治療目標（佩萊特和劉，神經治療學，2009；溫克和亞利伍德，英國J.P藥理學，2012；167；997～989）。迄今為止，已知有四個α2δ亞基，每個亞基由一個獨特的基因編碼，並且都具有剪接變體。每個α2δ蛋白由單個信使RNA編碼，經轉譯後被切割，然後通過二硫鍵連接。現已複製了編碼α2δ亞基的四個基因。α2δ-1最初是從骨骼肌中複製的，並且可以看出分佈相當普遍。之後，α2δ-2亞基和α2δ-3亞基從大腦中複製出來。最近發現的α2δ-4亞基主要是非神經元的。人類α2δ-4蛋白質序列分別與人類α2δ-1、α2δ-2和α2δ-3亞基具有30%、32%和61%的同源性。所有α2δ亞基的基因結構相似。所有的α2δ亞基都顯示了幾個剪接變體（戴維斯等人，趨勢藥理學科學雜誌，2007；28；220-228；道樂分.A.C，神經病症期刊修訂版，2012，13；542-555；道樂分.A.C，生物化學與生物圈應用，2013年，1828，1541-1549）。
Cav α2δ-1亞基可能在神經性疼痛的發展中起重要作用（佩萊特和劉，2009；溫克和亞利伍德，2012）。生化數據顯示，神經損傷後脊髓背角和DRG（背根神經節）中的Cav α2δ-1明顯升高，但Cav α2δ-2卻未見明顯升高，這與神經性疼痛的發展有關。另外，阻斷損傷的誘導的DRG Cav α2δ-1亞基向中樞突觸前末端的軸突傳遞減少了神經損傷動物的觸覺異常性疼痛，這表示DRG Cav α2δ-1亞基升高導致了神經性異常性疼痛。
Cav α2δ-1亞基（和Cav α2δ-2亞基，但不包括Cav α2δ-3亞基、Cav α2δ-4亞基）是加巴噴丁的結合位點，加巴噴丁在患者和動物模型中具有抗異常性疼痛/患者和動物模型的痛覺過敏的特性。由於損傷誘導的Cav α2δ-1表達與神經病理性疼痛、發育和維持有關，並且已知各種鈣離子通道有助於脊髓突觸神經傳遞和DRG神經元興奮性，因此損傷誘導的Caα2δ-1亞基上調可能通過改變DRG神經元及其中樞末端亞群中VGCC的特性及/或分佈，從而調節背角的興奮性及/或突觸神經可塑性而引起的神經病理性疼痛，從而促進神經性疼痛的發生和維持。鞘內注射針對Cav α2δ-1亞基的反義寡核苷酸可阻止神經損傷引起的Cav α2δ-1上調，並可預防異常性疼痛的發作並保留已建立的異常性疼痛。
如上所述，VGCC的α2δ亞基形成了加巴噴丁和普瑞巴林的結合位點，它們是抑制性神經遞質GABA的結構衍生物，儘管它們不與GABAA、GABAB或苯並二氮雜受體結合，也不會改變動物腦部製劑中的GABA調節。加巴噴丁和普瑞巴林與Cav α2δ-1亞基的結合導致多種神經遞質的鈣依賴性釋放減少，從而導致神經性疼痛治療的功效和耐受性。加巴噴丁胺類化合物還可能通過抑制突觸發生而降低興奮性（佩萊特和劉，2009；溫克和亞利伍德，2012；紐梅爾等人，2015）。
還已知去甲腎上腺素（NA），也稱為正腎上腺素，在人的大腦和身體中作為激素和神經遞質發揮作用。去甲腎上腺素在活生物體中發揮許多作用並調節許多功能。去甲腎上腺素的作用由兩個不同的超家族受體α-和β-腎上腺素受體調節的。它們進一步被分為在調節動物行為和認知中發揮特定作用的亞組。神經遞質去甲腎上腺素在整個哺乳動物腦中的釋放對於調節許多行為中的注意力、喚醒和認知很重要（梅森.S.T，神經生物學期刊，1981，16；263-303）。
去甲腎上腺素轉運蛋白（NET，SLC6A2）是主要在周圍和中樞神經系統中表達的單胺轉運蛋白。NET主要將NA循環，還將5-羥色胺和多巴胺從突觸空間循環到突觸前神經元。NET是治療各種情緒和行為障礙（例如抑鬱症、焦慮症和注意力不足/多動障礙（ADHD））的藥物的目標。這些藥物中的許多藥物都通過NET抑制NA進入突觸前細胞。因此，這些藥物增加了NA與調節腎上腺素能神經傳遞的突觸後受體結合的可用性。NET抑製劑可以是特異性的。例如，ADHD藥物阿托莫西汀(atomoxetine)是一種對NET具有高度選擇性的NA再攝取抑製劑（NRI）。瑞波西汀(Reboxetine)是新的抗抑鬱藥類別的第一個NRI（賈斯柏等人，藥物治療專家，2000；1；771-782）。一些NET抑製劑還結合多個靶標，從而提高其功效以及潛在的患者群體。
內源性去甲腎上腺素能纖維對介導疼痛信號傳遞的脊髓傳入電路施加鎮痛控制（奧西波夫等人，臨床調查期刊，2010，120，3779-3787）。 已經公開了去甲腎上腺素對於疼痛處理的多個方面的改變，特別是在神經性疼痛狀態中（奧西波夫等人，2010；王等人；疼痛學期刊，2013， 14，845-853）。大量研究表明，脊柱α2-腎上腺素受體的啟動具有很強的鎮痛作用。脊髓降保適錠(Clonidine)阻斷了健康人體志願者體內熱性和辣椒素誘發的疼痛（奧西波夫等人，2010年）。去甲腎上腺素再攝取抑製劑已經用於治療慢性疼痛已有數十年了：最著名的是三環類抗抑鬱藥-阿米替林和去甲替林。一旦從突觸前神經元釋放出來，NA通常會具有短暫的作用，因為其中的大部分會迅速轉運回神經末梢。在阻止NA重新攝取回到突觸前神經元中時，更多的神經遞質保留了更長的時間，因此可用於與突觸前和突觸後腎上腺素能受體（AR）相互作用。三環類抗抑鬱藥和其他NA再攝取抑製劑可通過增加脊髓NA的利用率來增強鴨片類藥物的抗傷害感受作用。對於動物和人類中大多數激動劑組合而言，α2 A-AR亞型對於脊髓腎上腺素能鎮痛和與鴨片類藥物的協同作用是必不可少的（多爾夏博等人，神經藥理學，2015；99； 285-300）。已經顯示出在神經性疼痛的大鼠模型中選擇性上調脊柱NET並同時下調5-羥色胺轉運蛋白（費爾班克斯等人，藥物治療期刊，2009，123；224-238）。NA再攝取抑製劑（例如尼索西汀、去甲替林和馬普替林）以及去甲腎上腺素和5-羥色胺再攝取的雙重抑製劑（例如丙咪嗪和米那普崙）在福爾馬林痛性疼痛模型中產生有效的抗傷害感受作用。雙重吸收抑製劑文拉法辛可預防坐骨神經慢性收縮損傷引起的神經性疼痛。在脊髓神經連接模型中，阿米替林-一種非選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取阻斷劑，首選去甲腎上腺素再攝取抑製劑，去司帕明和選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑製劑，米那普崙和度洛西汀會導致疼痛敏感性降低，而選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑氟西汀無效（Mochizucki.D，精神藥理學，2004； Supplm.1；S15-S19；哈崔克，專家意見與藥物調查，2012，21，1827-1834）。許多非選擇性研究藥物都集中在去甲腎上腺素能機制上，並可能在多種作用機制之間產生加乘甚至協同作用（哈崔克，2012）。
多元藥理學是一種現象，其中藥物以顯著的親和力結合多個而不是單個靶標。多元藥理學對治療的影響可以是陽性（有效治療）及/或陰性（副作用）。與靶標相同或不同的子集結合可引起正面及/或負面影響。結合到某些目標可能無效。多成分藥物或多目標藥物可以通過對抗生物補償，從而減少每種化合物的劑量或獲得針對具體環境的多目標機制，從而克服與高劑量單一藥品相關的毒性和其他副作用。由於多目標機制要求它們的目標可用於協同作用，因此，與藥物的單一表達相比，在給定藥物目標差異表現的情況下，人們期望協同作用會在更窄範圍的細胞表型中發生。實際上，已經通過實驗證明瞭協同藥物組合通常比單一藥物活性對特定細胞環境更具有特異性，這種選擇性是通過藥物靶標在與治療作用（而非毒性）相關的細胞類型中的差異表達來實現的（Lehar等人，生物技術期刊，2009；27；659-666）。
在慢性疼痛（它是一種多因素疾病）的情況下，多目標藥物可能會產生協同作用的藥理學干擾，涉及多目標和驅動疼痛的信號傳導途徑。 因為它們實際上利用了生物複雜性，所以多目標（或多成分藥物）方法是治療諸如疼痛之類的多因素疾病的最有前途的途徑之一（吉隆等人，Lancet Neurol期刊，2013；12（11），1084-1095）。實際上，已經描述了包括止痛藥在內的幾種化合物的正協同相互作用（Schröder等人，藥物實驗期刊，2011，337，312-320；張等人；細胞死亡；2014，5，e1138；吉隆等人，2013）。
鑒於藥物動力學、代謝和生物利用度的顯著差異，藥物組合（多成分藥物）的重新製備具有挑戰性。此外，兩種單獨使用時通常是安全的藥物不能被認為是安全的組合。除了可能產生不良的藥物相互作用之外，如果網絡藥理學理論表明對表型的影響可能源於擊中多個靶標，那麼組合表型擾動可能是有效的或有害的。兩種藥物組合策略面臨的主要挑戰是對每種單獨藥物的監管要求，以證明其作為單獨製劑和組合是安全的（霍金斯.A.L.，自然生物化學期刊，2008，4，682-690）。
多靶點治療的另一種策略是設計具有選擇性多藥理學的單一化合物（多靶點藥物）。已經顯示出許多批准的藥物可作用於多個靶標。就合理的藥物代謝動力學和生物分佈而言，與藥物組合相比，單一化合物給藥可能具有優勢。確實，由於聯合療法各成分之間的藥物代謝動力學不相容，導致藥物暴露的低谷可能會產生低劑量的機會窗口，降低選擇壓力會導致抗藥性。在藥物註冊方面，與多種新藥的批准相比，批准對多個目標起作用的單一化合物的監管門檻要低得多（Hopkins，2008年）。
因此，本發明關於一種對電壓閘控鈣離子通道（VGCC）的α2δ亞基具有親和力的雙化合物，較佳對電壓閘控鈣離子通道的α2δ-1亞基具有親和力的雙化合物，其另外對去甲腎上腺素轉運蛋白（NET）具有抑製作用，因此更有效地治療慢性疼痛。
NET和α2δ-1亞基抑制之間存在兩個潛在的重要相互作用：
1）鎮痛的協同作用，從而降低了特定副作用的風險。臨床前研究表示，加巴噴丁胺類藥物通過脊髓上降腎上腺素能系統的活化而減輕了與疼痛有關的行為（田邊等人，神經科學研究期刊，2008；林田，歐洲藥物學期刊，2008，598，21-26）。結果，可以通過抑制NET來增強由NA誘導的脊髓α2-腎上腺素能受體調節的與α2δ-1相關的鎮痛作用。 在神經性疼痛的臨床前模型中，組合研究提供了一些證據。口服度洛西汀以及加巴噴丁作為添加劑，可減輕大鼠神經損傷引起的超敏反應（林田，2008年）。加巴噴丁和去甲替林藥物的組合在遭受口面部疼痛和周圍神經損傷的小鼠模型中具有協同作用（米蘭達.HF等人，口面疼痛期刊，2013，27，361-366；藥理學期刊，2015，95，59-64）；以及
抑制與疼痛有關的情感合併症，如焦慮症及/或抑鬱行為（尼克森等人，修訂版精神病學，20091，17，407-420）。NET和α2δ-1亞基的藥物調節已顯示分別產生抗抑鬱和抗焦慮作用（法普敦，神經中樞藥物學期刊，2014，28，835-854；豪約什.M等人，神經中樞藥物學研究，2004，10，23-44）。
因此，抑制NET和VGCC的α2δ-1亞基的雙重藥物可能具有改善的鎮痛作用，並且還可以通過直接作用於身體疼痛和可能的情緒改變來穩定與疼痛有關的情緒障礙。
本發明公開一種對電壓閘控鈣離子通道的α2δ-1亞基具有更強的親和力的新穎雙化合物，特別是對α2δ-1亞基具有親和力，並且對去甲腎上腺素轉運蛋白（NET）也具有抑製作用。產生的雙重活性作用於治療疼痛和疼痛相關的疾病。
本發明的主要目的涉及通式（I）的化合物：
Figure 02_image001
(I)
其中，
R1 是支鏈或直鏈的C1-6 烷基或C1-6 鹵代烷基；
R2 是任選地被鹵素原子、支鏈或直鏈C1-6 烷基、支鏈或直鏈C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、C1-6 鹵代烷基或羥基取代的6元芳基；或具有至少一個選自N、O和S的雜原子的5元雜芳基或6元雜芳基；
n和m各自為0或1；
Z1 選自氫原子、支鏈或直鏈的C1-6 烷基、鹵素原子、支鏈或直鏈的C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基以及C1-6 鹵代烷氧基；
R3 選自以下基團之一：
Figure 02_image003
；
其中，
Y1 、Y2 和Y3 獨立地為-CH2 -或-C（O）-；
A、B和D中的一個或兩個代表-N-，另一個是-C-或-CH-；
R4 選自氫原子、支鏈或直鏈的C1-6 烷基、鹵素原子、支鏈或直鏈的C1-6 烷氧基；C1-6 鹵代烷基；或NR4a R4b 基團，其中R4a 和R4b 獨立地是氫原子或支鏈或直鏈的C1-6 烷基；
R5 選自氫原子、支鏈或直鏈的C1-6 烷基；或-C（O）-CH2 -NR6a R6b 基團，其中R5a 和R5b 獨立地表示氫原子或支鏈或直鏈C1-6 烷基；
或其藥學上可接受的鹽類、異構體、前藥或溶劑化物。
本發明的另一個目的是提供製備式（I）化合物的不同方法。
本發明的另一個目的有關於這類通式（I）的化合物在治療及/或預防α2δ-1亞基調控的疾病中的用途，更較佳的是在治療及/或預防電壓閘控鈣離子通道的α2δ-1亞基，以及去甲腎上腺素轉運蛋白（NET）調控的疾病中的用途。本發明的化合物特別適合於治療疼痛，特別是神經性疼痛，以及與疼痛有關或源自疼痛的病症。
本發明的另一個目的是提供一種藥物組合物，其包含一種或多種通式（I）的化合物和至少一種藥學上可接受的賦形劑。根據本發明的藥物組合物可以適於通過任何給藥途徑進行給藥，無論是口服還是胃腸外給藥，例如肺、鼻、直腸及/或靜脈內。因此，根據本發明的製劑可以適於局部或全身應用，特別是用於皮膚、皮下、肌內、關節內、腹膜內、肺、頰、舌下、鼻腔、經皮、陰道、口服或腸胃外應用。
本發明首先提供一種通式（I）的化合物：
Figure 02_image001
(I)
其中，
R1 是支鏈或直鏈的C1-6 烷基或C1-6 鹵代烷基；
R2 是任選地被鹵素原子、支鏈或直鏈C1-6 烷基、支鏈或直鏈C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、C1-6 鹵代烷基或羥基取代的6元芳基；或具有至少一個選自N、O和S的雜原子的5元雜芳基或6元雜芳基；
n和m各自為0或1；
Z1 選自氫原子、支鏈或直鏈的C1-6 烷基、鹵素原子、支鏈或直鏈的C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基以及C1-6 鹵代烷氧基；
R3 選自以下基團之一：
Figure 02_image005
；
其中，
Y1 、Y2 和Y3 獨立地為-CH2 -或-C（O）-；
A、B和D中的一個或兩個代表-N-，另一個是-C-或-CH-；
R4 選自氫原子、支鏈或直鏈的C1-6 烷基、鹵素原子、支鏈或直鏈的C1-6 烷氧基；C1-6 鹵代烷基；或NR4a R4b 基團，其中R4a 和R4b 獨立地是氫原子或支鏈或直鏈的C1-6 烷基；
R5 選自氫原子、支鏈或直鏈的C1-6 烷基；或-C（O）-CH2 -NR6a R6b 基團，其中R5a 和R5b 獨立地表示氫原子或支鏈或直鏈C1-6 烷基；
或其藥學上可接受的鹽類、異構體、前藥或溶劑化物。
除非另有說明，否則本發明的化合物還包括同位素標記的形式，即差別僅在於存在一個或多個同位素濃縮的原子方面不同的化合物。例如，具有本發明結構的化合物，除了用氘或氚替換至少一個氫原子，或用13 C-或14 C-濃縮碳替換至少一個碳，或用15 N-濃縮氮替換至少一個氮外，都在本發明的範圍內。
通式（I）的化合物或其鹽類或溶劑化物較佳為藥學上可接受的或基本純度的形式。藥學上可接受的形式尤其是指具有藥學上可接受的純度，不包括正常藥物添加劑，例如稀釋劑和載體，並且不包含在正常劑量水準下被認為有毒的物質。原料藥的純度水準較佳高於50％，更較佳高於70％，最較佳高於90％。在一個較佳的實施例中，其高於式（I）的化合物或其鹽類、溶劑化物或前藥的95％。
本文所指的任何化合物均用於代表此類特定化合物以及某些變體或形式。特別地，本文所指的化合物可以具有不對稱中心，因此可以以不同的鏡像異構物或非鏡像異構物形式存在。因此，本文所指的任何給定化合物旨在表示外消旋體、一種或多種鏡像異構物形式、一種或多種非鏡像異構物形式及其混合物中的任何一種。同樣，關於雙鍵的立體異構或幾何異構也是可能的，因此在某些情況下，該分子可能以(E)-異構體或(Z)-異構體（反式和順式異構體）形式存在。如果分子中含有多個雙鍵，則每個雙鍵將具有其自己的立體異構體，該立體異構體可以與該分子的其他雙鍵的立體異構體相同或不同。此外，本文所指的化合物可以作為阻轉異構體存在。本文涉及的化合物的所有立體異構體，包括鏡像異構物、非鏡像異構物、幾何異構體和阻轉異構體及其混合物，都被認為在本發明的範圍內。
此外，本文所指的任何化合物可以以互變異構體的形式存在。具體地，術語互變異構體是指化合物的兩種或更多種結構異構體中的一種，其處於平衡狀態並且易於從一種異構體形式轉化為另一種異構體形式。 常見的互變異構對是胺-亞胺，酰胺-亞胺酸，酮-烯醇，內酰胺-內酯等。
本發明中的“鹵素”或“鹵代”表示氟、氯、溴或碘。當術語“鹵代”與其他取代基如“C1-6 鹵代烷基”或“C1-6 鹵代烷氧基”結合時，是指烷基或烷氧基可分別包含至少一個鹵素原子。
如本文所用術語“離去基團”是在雜合鍵裂解中保持鍵的電子對的基團。合適的離去基團是本領域眾所周知的，並且包括氯、溴、碘及-O-SO2 R14 ，其中R14 是F，C1-4 烷基，C1-4 鹵代烷基或任選取代的苯基。較佳的離去基團是氯、溴、碘、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、壬二酸酯和氟磺酸酯。
如本文所用術語“保護基”是被化學引入分子中以避免該分子中的某些官能團在隨後的反應中發聲不期望的反應的基團。保護基團尤其用於在化學反應中獲得化學選擇性。在本發明的上下文中，較佳的保護基是Boc（叔丁氧基羰基）或Teoc（2-（三甲基甲矽烷基）乙氧基羰基）。
在本發明中所用術語“C1-6 烷基”是飽和脂肪族基團。它們可以是直鏈的（線性）或支鏈的，並且可以選擇被取代。本發明中表示的C1-6 烷基是指具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基。根據本發明的較佳的烷基包括但不限於甲基，乙基，丙基，正丙基，異丙基，丁基，正丁基，叔丁基，異丁基，仲丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基。 1,1-二甲基乙基，戊基，正戊基，1,1-二甲基丙基，1,2-二甲基丙基，2,2-二甲基丙基，己基或1-甲基戊基。最較佳的烷基是C1-4 烷基，例如甲基，乙基，丙基，正丙基，異丙基，丁基，正丁基，叔丁基，異丁基，仲丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。本發明所定義的烷基可以任選地被取代基單取代或多取代，所述取代基獨立地選自鹵素原子，支鏈或直鏈的C1-6 烷氧基，支鏈或直鏈的C1-6 烷基，C1-6 鹵代烷氧基，C1-6 鹵代烷基，三鹵代烷基，羥基和例如-NR4a R4b 的氨基。
在本發明中提及的術語“C1-6 烷氧基”應理解為是指通過氧鍵連接至分子其餘部分的如上定義的烷基。烷氧基的實例包括但不限於甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基或叔丁氧基。
在本發明中術語“C3-6 環烷基”應理解為是指具有3至6個碳原子的飽和及不飽和（但不是芳族）的環狀烴，其可以任選地被未取代，單取代或多取代。環烷基的實例較佳包括但不限於環丙基，環丁基，環戊基或環己基。本發明所定義的環烷基基團任選地被取代基單取代或多取代，所述取代基獨立地選自鹵素原子，支鏈或直鏈的C1-6 烷基，支鏈或直鏈的C1-6 烷氧基，C1-6 鹵代烷氧基，C1-6 鹵代烷基，三鹵代烷基或羥基。
在本發明中提及的術語“雜環烷基”應理解為是指飽和的和不飽和的（但不是芳香族的），通常是5元環烴或6元環烴，其可以任選地是未取代的，單取代或多取代的，並且在它們的至少一個雜原子上。雜環烷基基團的實例較佳包括但不限於吡咯啉，吡咯烷，吡唑啉，氮丙啶，氮雜環丁烷，四氫吡咯，環氧乙烷，氧雜環丁烷，二氧雜環丁烷，四氫吡喃，四氫呋喃，二噁烷，二氧戊環，噁唑烷，哌啶，哌嗪，嗎啉，氮雜環庚烷或二氮雜環庚烷。本發明所定義的雜環烷基可以任選地被取代基單取代或多取代，所述取代基獨立地選自鹵素原子，支鏈或直鏈的C1-6 烷基，支鏈或直鏈的C1-6 烷氧基，C1-6 鹵代烷氧基，C1-6 鹵代烷基，三鹵代烷基和羥基。在本發明的上下文中，更較佳的雜環烷基是5或6元環系統，任選地至少是單取代的。
在本發明中所提及的“芳基”應理解為是指具有至少一個芳族環但即使在僅一個環中也沒有雜原子的環體系。這些芳基可以任選地被獨立地選自鹵素原子，支鏈或直鏈C1-6 烷基，支鏈或直鏈C1-6 烷氧基，C1-6 鹵代烷氧基，C1-6 鹵代烷基和羥基。芳基的較佳實例包括但不限於苯基，萘基，熒蒽基，芴基，四氫芳基，茚滿基或蒽基，其可以任選地被單取代或多取代，如果沒有另外定義的話。在本發明的上下文中，更較佳地，芳基是任選地至少被單取代的6元環系統。
在本發明中術語“雜芳基”應理解為是指具有至少一個芳環並含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的雜環體系，並且可以任選地被單或多取代取代基獨立地選自鹵素原子、支鏈或直鏈C1-6 烷基、支鏈或直鏈C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、C1-6 鹵代烷基、三鹵代烷基和一個羥基。雜芳基的較佳實例包括但不限於呋喃，苯並呋喃，吡咯，吡啶，嘧啶，噠嗪，吡嗪，噻吩，喹啉，異喹啉，酞嗪，三唑，吡唑，異噁唑，吲哚，苯並三唑，苯並二噁烷，苯並二噁烷，苯並咪唑，咔唑喹唑啉。在本發明的上下文中，雜芳基更較佳為5或6元環系統，任選地至少為單取代的。
如本發明中所定義的“雜環體系”包括任何飽和的，不飽和的或芳族的碳環體系，其任選地至少被單取代並且包含至少一個雜原子作為環成員。這些雜環基的較佳雜原子為N、S或O。根據本發明，雜環基的較佳取代基為F、Cl、Br、I、NH2 、SH、OH、SO2 ，CF3 ，羧基，酰胺基，氰基，氨基甲酰基，硝基，苯基，芐基，-SO2 NH2 ，支鏈或直鏈的C1-6 烷基及/或支鏈或直鏈的C1-6 烷氧基。
根據本發明中的術語“環系統”是指由至少一個連接原子的環組成的有機系統，但是還包括其中兩個或更多個連接原子的環以“共價”連接的系統，意思是各個環是共享一個（如螺環結構），兩個或多個原子是兩個連接環的一個或多個成員。因此定義的“環系統”包括飽和的，不飽和的或芳族的碳環，其任選地包含至少一個雜原子作為環成員並且任選地至少是單取代的並且可以與其他碳環系統連接，例如芳基、雜芳基、環烷基等。
本領域技術人員還使用術語“濃縮的”、“環化的”或“稠合的”來指定這種連接。
本文所用術語“鹽類”應理解為是指根據本發明的活性化合物的任何形式，其中其呈離子形式或帶電荷並與抗衡離子（陽離子或陰離子）偶聯或處於溶液中。由此還應理解活性化合物與其他分子和離子的絡合物，特別是通過離子相互作用絡合的絡合物。該定義特別包括生理可接受的鹽類，該術語必須理解為等同於“藥學上可接受的鹽類”。
本文所用術語“藥學上可接受的鹽類”是指當以適當的方式用於治療，特別是生理上可耐受的任何鹽（通常是指無毒，特別是由於反離子的結果）。應用於或用於人類及/或哺乳動物。這些生理上可接受的鹽可以與陽離子或鹼的形式形成，在本發明的上下文中，應理解為由至少一種根據本發明使用的化合物（通常為酸（去質子化的））如陰離子和至少一種生理上可接受的陽離子，較佳為無機陽離子，特別是當用於人類及/或哺乳動物時。與鹼金屬和鹼土金屬的鹽以及與銨陽離子（NH4+ ）形成的鹽是特別較佳的。較佳的鹽是與（單）或（二）鈉，（單）或（二）鉀，鎂或鈣形成的那些鹽。這些生理上可接受的鹽也可以與陰離子或酸形成，並且在本發明的上下文中，應理解為是由至少一種根據本發明使用的化合物形成的鹽，該化合物通常被質子化，例如在氮氣中質子化，例如陽離子和至少一種生理上可耐受的陰離子，特別是當用於人類及/或哺乳動物時。在本發明的上下文中，該定義具體包括由生理耐受的酸形成的鹽，即特定活性化合物與生理耐受的有機或無機酸形成的鹽，特別是當用於人類及/或哺乳動物時。這類鹽的實例是與以下物質形成的鹽類：鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸或檸檬酸。
本文所用術語“溶劑化物”應理解為是指根據本發明的活性化合物的任何形式，其中該化合物通過非共價結合的另一種分子（最可能是極性溶劑）與它結合，特別是包括水合物和醇化物。例如甲醇化。
本文所用術語“前藥”以其最廣義使用，並且包括在體內轉化為本發明的化合物的那些衍生物。這樣的衍生物對於本領域技術人員而言是容易想到的，並且取決於分子中存在的官能團並且包括但不限於本發明化合物的以下衍生物：酯、氨基酸酯、磷酸酯、金屬鹽磺酸鹽酯、氨基甲酸酯或醯胺。本領域技術人員已知生產指定作用化合物的前藥的已知方法的例示，並且可以在例如krogsgaard larsen等人，《藥物設計與發現教科書》泰勒與法蘭西斯出版（2002年4月）中找到。
作為式（I）化合物的前藥的任何化合物都在本發明的範圍內。特別較佳的前藥是當將此類化合物施用於患者時（例如，通過使口服給藥的化合物更容易吸收到血液中）或相對於親本物種，增加母體化合物向生物腔室（例如，大腦或淋巴系統）輸送的那些藥物，其增加本發明化合物的生物利用率。
在一個特定和較佳的實施例中，R1 是支鏈或直鏈的C1-6 烷基，更佳為甲基。
在本發明的另一特定且較佳實施例中，R2 是任選地由鹵素原子、支鏈或直鏈的C1-6 烷基自由基、支鏈或直鏈的C1-6 烷氧基、C1-6 鹵醛氧基自由基、C1-6 鹵烷基自由基或羥基自由基取代的苯基自由基。更佳地，苯基自由基未被鹵素原子取代或被鹵素原子取代，較佳為被氟取代。
在本發明的另一個特定的和較佳的實施例中，R2 是任選地被鹵素原子、支鏈或直鏈的C1-6 烷基、支鏈或直鏈的C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、C1-6 鹵代烷基或羥基取代的噻吩基。更佳地，噻吩基是未取代的。
在本發明的另一個特定的和較佳的實施例中，R3 選自：
Figure 02_image007
。
R4 和R5 如前所定義。
在本發明的又一個具體實施例中，Z1 代表鹵素原子，更佳為氟或氯。
在本發明的另一個較佳的實施例中，R4 是氫原子、鹵素原子，更佳是氟；支鏈或直鏈的C1-6 烷氧基，更佳為甲氧基；或-NR4a R4b 基團，其中R4a 和R4b 獨立地為氫原子或支鏈或直鏈的C1-6 烷基，更佳為氫原子或甲基。
在本發明的另一個特定和較佳的實施例中，R5 是支鏈或直鏈的C1-6 烷基，更佳為甲基。
本發明的更佳的實施例由通式（Ia）的化合物表示，
Figure 02_image009
。 (Ia)
其中：R1 、R3 和Z1 如前所定義，並且R2a 選自氫、鹵素原子、支鏈或直鏈的C1-6 烷基、支鏈或直鏈的C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基，C1-6 鹵代烷基和羥基。
本發明的一個更佳的實施例由式（Ia）的化合物表示：
Figure 02_image009
。 (Ia)
中，R1 為支鏈或直鏈的C1-6烷基，更佳為甲基；
R2a 為氫原子或鹵素原子，更佳為氟；
R3 選自：
Figure 02_image011
；
Z1 表示鹵原子，更佳為氟或氯；
R4 是氫原子、鹵素原子，更佳是氟；支鏈或直鏈的C1-6 烷氧基，更佳為甲氧基；或-NR4a R4b 基團，其中R4a 和R4b 獨立地為氫原子或支鏈或直鏈的C1-6 烷基，更佳為氫原子或甲基；
R5 為支鏈或直鏈的C1-6 烷基，更佳為甲基；
或其藥學上可接受的鹽類、異構體、前藥或溶劑化物。
在另一個特別偏好的實施例中，本發明的化合物由式（Ia1）和（Ia2）表示：
Figure 02_image013
。
其中， R1 、R4 、R5 和Z1 如前所定義，且R2a 選自氫、鹵素原子、支鏈或直鏈的C1-6 烷基、支鏈或直鏈的C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、C1-6 鹵代烷基和羥基。
本發明的一個更佳的實施例由式（Ia1）和（Ia2）的化合物表示：
Figure 02_image013
。
其中：
R1 為支鍊或直鏈的C1-6 烷基，更佳為甲基；
R2a 為氫原子或鹵素原子，更佳為氟；
Z1 表示鹵素原子，更佳為氟或氯；
R4 是氫原子、鹵素原子，更佳是氟；支鏈或直鏈的C1-6 烷氧基，更佳為甲氧基；或-NR4a R4b 基團，其中R4a 和R4b 獨立地為氫原子或支鏈或直鏈的C1-6 烷基，更佳為氫原子或甲基；
R5 為支鏈或直鏈的C1-6 烷基，更佳為甲基；
或其藥學上可接受的鹽類、異構體、前藥或溶劑化物。
在另一個特別偏好的實施例中，本發明的化合物由式（Ia1’）和（Ia2’）表示：
Figure 02_image015
。
其中，R1 、R4 、R5 和Z1 如前所定義，且R2a 選自氫、鹵素原子、支鏈或直鏈的C1-6 烷基、支鏈或直鏈的C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、C1-6 鹵代烷基和羥基。
本發明的一個更佳的實施例由式（Ia1’）和（Ia2’）的化合物表示：
Figure 02_image017
。
其中，R1 為支鍊或直鏈的C1-6 烷基，更佳為甲基；
R2a 為氫原子或鹵素原子，更佳為氟；
Z1 表示鹵素原子，更佳為氟或氯；
R4 是氫原子、鹵素原子，更佳是氟；支鏈或直鏈的C1-6 烷氧基，更佳為甲氧基；或-NR4a R4b 基團，其中R4a 和R4b 獨立地為氫原子或支鏈或直鏈的C1-6 烷基，更佳為氫原子或甲基；
R5 為支鏈或直鏈的C1-6 烷基，更佳為甲基；
或其藥學上可接受的鹽類、異構體、前藥或溶劑化物。
由上述式（Ia）表示的本發明的化合物可包括鏡像異構物，取決於對掌中心的存在或異構體取決於雙鍵（例如Z、E）的存在。單一異構體、鏡像異構物或非鏡像異構物及其混合物均在本發明的範圍內。
在本發明的一個特別偏好的實施例中，通式（I）的化合物對電壓閘控鈣離子通道（VGCC）的α2δ-1亞基以及去甲腎上腺素轉運蛋白（NET）具有雙重親和力：
[1]（S）-4-（（3-氟-5-（3-（甲基氨基）-1-苯基丙氧基）2-吡啶基）甲基）-1-甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶[2,3-e] [1,4]二氮雜-5-酮；
[2]（S）-7-氟-4-（（3-氟-5-（1-（3-氟苯基）-3-（甲基氨基）丙氧基）2-吡啶基）甲基）-1-甲基- 1,2,3,4-四氫-5H-吡啶[2,3-e] [1,4]二氮雜-5-酮；
[3]（S）-8-氨基-4-（（3-氟-5-（1-（3-氟苯基）-3-（甲基氨基）丙氧基）2-吡啶基）甲基）-1-甲基- 1,2,3,4-四氫-5H-吡啶[2,3-e] [1,4]二氮雜-5-酮；
[4]（S）-8-（乙基氨基）-4-（（3-氟-5-（1-（3-氟苯基）-3-（甲基氨基）丙氧基）2-吡啶基）甲基）-1 -甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶[2,3-e] [1,4]二氮雜-5-酮；
[5]（S）-4-（（3-氯-5-（1-（3-氟苯基）-3-（甲基氨基）丙氧基）2-吡啶基）甲基）-1-甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶[2,3-e] [1,4]二氮雜-5-酮；
[6]（S）-4-（（3-氟-5-（1-（3-氟苯基）-3-（甲基氨基）丙氧基）2-吡啶基）甲基）-7-甲氧基-1-甲基- 1,2,3,4-四氫-5H-吡啶[3,4-e] [1,4]二氮雜-5-酮；
[7]（S）-4-（（3-氟-5-（1-（3-氟苯基）-3-（甲基氨基）丙氧基）2-吡啶基）甲基）-1-甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶[2,3-e] [1,4]二氮雜-5-酮；
[8]（S）-4-（（3-氟-5-（3-（甲基氨基）-1-（噻吩-2-基）丙氧基）2-吡啶基）甲基）-1-甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶[2,3-e] [1,4]二氮雜-5-酮；
或其藥學上可接受的鹽類、前藥或溶劑化物。
在本發明的一個特別偏好的實施例中，通式（I）的化合物對電壓閘控鈣離子通道（VGCC）的α2δ-1亞基以及去甲腎上腺素轉運蛋白（NET）具有雙重親和力：
[8]（S）-4-（（3-氟-5-（3-（甲基氨基）-1-（噻吩-2-基）丙氧基）2-吡啶基）甲基）-1-甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶[2,3-e] [1,4]二氮雜-5-酮；
或其藥學上可接受的鹽類、前藥或溶劑化物。
另一方面，本發明涉及獲得通式（I）的化合物的方法。已經開發了幾種方法來獲得本發明的所有化合物。其中一些將在下面的方法A，B和C中進行說明。
如果需要，可以通過常規方法如結晶和色譜法純化獲得的反應產物。 當下文所述的製備本發明化合物的方法產生立體異構體的混合物時，這些異構體可通過常規技術如製備色譜法分離。如果存在對掌中心，則化合物可以以外消旋形式製備，或者可以通過鏡像異構物特異性合成或通過拆分製備單獨的鏡像異構物。
方法A
方法A代表合成如通式（I）的化合物的第一方法。方法A允許製備通式（Ia）的化合物，即m為0的通式（I）的化合物。描述了兩種獲得通式（Ia）的化合物的方法，即方法A1和A2。
方法A1
一種用於製備通式（Ia）的化合物的方法：
Figure 02_image019
； （Ia）
該方法包括：
式（IIa）化合物與式（IIIa）化合物或式（IIIb）化合物的反應：
Figure 02_image021
； (IIa)
Figure 02_image023
。
其中R1 、R2 、R3 、Z1 和n如前所定義，LG代表合適的離去基團，例如氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
在通式（IIa）的化合物與通式（IIIa）的羥基化合物之間進行反應的情況下，在常規的Mitsunobu條件中，在偶氮化合物如1,1'-偶氮二羰基）二哌啶（ADDP）、偶氮二羧酸二異丙酯（DIAD）或偶氮二羧酸二乙酯（DEAD）和膦如三丁基膦或三苯基膦的存在下，將通式（IIA）的醇與通式（IIIA）化合物一起處理。Mitsunobu反應是在合適的溶劑（例如甲苯或四氫呋喃（THF））中，在0℃至回流溫度之間的合適溫度下，較佳為在室溫下進行的；或者，該反應可以在微波反應器中進行。
每當在通式（IIa）的化合物與通式（IIIb）的化合物之間進行反應時，較佳為在常規芳香族親核取代條件下通過用通式（IIIB）化合物處理通式（IIA）醇，其中LG代表在強鹼（如氫化鈉或叔丁醇鉀）存在下的離去基團（較佳為為氟）。反應在合適的溶劑中進行，例如極性非質子傳遞溶劑，較佳為二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基乙酰胺（DMAC）或二甲基亞砜（DMSO）。在-10℃至回流溫度之間的合適溫度下，較佳為在室溫下，或者可在微波反應器中進行反應。或者，當LG為三氟甲磺酸鹽、溴或碘時，可以使用Pd或Cu催化劑和合適的配體在交叉偶聯條件下引入通式（IIIb）的化合物。
通式（IIa）的化合物可於市售獲得，或者可以通過還原相應的酮類而獲得，較佳為使用氫化物源。另外，可以在文獻中描述的不對稱條件下進行還原，以使通式（IIa）的對掌化合物呈現鏡像異構純形式。舉例來說，可以在合適的溶劑如四氫呋喃或甲苯中，在科里-巴克什-柴田催化劑的存在下，在合適的溫度下，最好在0℃至室溫之間，使用氫化物源如硼烷-四氫呋喃絡合物或硼烷-二甲基硫醚絡合物進行對掌還原。或者，在合適的溶劑（例如四氫呋喃）中，在合適的溫度下使用鏡像異構純B-氯二異松蒎基氯硼烷，最好在-40℃至室溫之間。
可任選地，通式（IIa）的化合物可以通過對通式（IIa）-P化合物（見方案1）進行脫保護而獲得，該化合物受任何適當保護基(P)保護，例如BOC（叔丁氧羰基）或TEOC（2-（三甲矽基）乙氧羰基）。Boc或Teoc脫保護可以通過任何合適的方法進行，例如在合適的溶劑，例如1，4-二噁烷、二氯甲烷（DCM）、乙酸乙酯或有機溶劑與水的混合物中用酸，較佳為以HCl或三氟乙酸處理。或者通過在有機溶劑中，較佳為在DCM中用ZnBr2 處理。另外，對於Teoc脫保護，也可以在20℃至130℃的溫度範圍內，與CsF在有機溶劑（較佳為DMF）中反應，或者在微波輻射下進行。
通過與通式（VI）的化合物的烷基化反應將氨基結合到通式（IIa）-LG的化合物中也可以得到通式（IIa）的化合物（見方案1）。在合適的溶劑如乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈（ACN）或有機溶劑和水的混合物中進行，較佳為乙醇；任選在K2 CO3 或三乙胺（TEA）等鹼存在下，在室溫至回流溫度之間的合適溫度下，較佳為加熱，或可任選地，反應可以在微波反應器中進行。另外，可以使用活化劑，例如碘化鈉或碘化鉀。
通式（IIIa），（IIIb）或（VI）的化合物可於市售購買獲得或可以通過參考書目中所述的常規方法製備。
方法A2
製備通式（Ia）化合物的另一替代方法：
Figure 02_image019
； （Ia）
該方法包括：
式（IV）-LG化合物與式（VI）化合物的反應：
Figure 02_image025
； (IV)-LG；
Figure 02_image027
。
其中R1 、R2 、R3 、Z1 和n如前所定義，LG代表合適的離去基團，例如氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
烷基化反應在合適的溶劑中進行，例如乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈或有機溶劑和水的混合物，較佳為乙醇和水的混合物。任選在K2 CO3 或三乙胺（TEA）等鹼存在下，在室溫至回流溫度之間的合適溫度下，較佳加熱，或可任選地，反應可以在微波反應器中進行。另外，可以使用活化劑，例如碘化鈉或碘化鉀。
通式（IV）-LG的化合物可以通過通式（IIb）-LG的化合物與通式（IIIa）的化合物（見方案1）反應來製備，其中LG代表離去基團（例如氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、壬酸酯或三氟甲磺酸酯）。該反應較佳為在鹼如氫化鈉的存在下進行。烷基化反應在合適的溶劑中進行，例如四氫呋喃或二甲基甲酰胺，在0℃至回流溫度之間的合適溫度下，較佳為在室溫下進行。
方法B代表合成通式（Ib）的化合物，即m為1的通式（I）的化合物的方法。描述了兩種獲得通式（Ib）的化合物的方法，即方法B1和B2。
方法B1
第一種方法描述了通式（Ib）的化合物的製備：
Figure 02_image029
； （Ib）
該方法包括：
式（IIa）化合物與式（IIIc）化合物的反應：
Figure 02_image021
、 (IIa)
Figure 02_image031
。 (IIIc)
其中R1 、R2 、R3 、Z1 和n如前所定義，LG代表合適的離去基團，例如氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
通式（IIa）的化合物與通式（IIIc）的一烷基化劑之間的反應在強鹼例如氫化鈉或叔丁醇鉀的存在下進行。烷基化反應較佳為在合適的溶劑如四氫呋喃或二甲基甲醯胺中，在0℃至回流溫度之間的合適溫度下，較佳為在室溫下進行，或者可在微波反應器中進行。另外，可以使用活化劑，例如碘化鈉；或相轉移催化劑，例如四丁基碘化銨。
通式化合物（IIIc）是市售的，或可通過參考文獻中描述的常規方法製備。
方法B2
第二種方法提供了通式（Ib）的化合物的製備：
Figure 02_image029
； (Ib)
該方法包括：通式(V)-P化合物的脫保護：
Figure 02_image034
； (V)-P
其中R1 、R2 、R3 、Z1 和n如前述所定義，P代表一保護基團，例如Boc（叔丁氧羰基）或Teoc（2-（三甲基甲矽烷基）乙氧羰基）。
Boc或Teoc脫保護可以通過任何合適的方法進行，例如在合適的溶劑例如1，4-二噁烷、DCM、乙酸乙酯或有機溶劑和水的混合物中用酸，較佳為以HCl或三氟乙酸處理。或者通過在有機溶劑，較佳為在DCM中用ZnBr2 處理。或者，對於Teoc脫保護，也可以通過CsF與有機溶劑（較佳為DMF）在20ºC至130ºC的溫度範圍內反應，或者在微波輻射下進行。
以下方案1總結了方法A（包括A1和A2）和B（包括B1和B2）的合成路線。
Figure 02_image036
方案1
其中R1 、R2 、R3 、Z1 和n具有如上對於式（I）化合物所定義的含義，LG代表離去基團（例如氯、溴、碘、甲磺酸根、甲苯磺酸根、壬磺酸或三氟酸），並且P代表氨基官能團的保護基團。
方法C
方法C代表用於合成根據通式（I）的化合物的第三種方法。
在此實施例中，提供了一種製備通式（I）化合物的方法：
Figure 02_image038
； （I）
該方法包括：由通式（VII）的化合物開始：
Figure 02_image040
； (VII)
其中R1 、R2 、R3 、Z1 、m和n如前述所定義，並且其中A可以代表醛或-CH2 -LG基團，其中LG代表合適的離去基團，並且其中該反應取決於A的性質，導致該反應包括：
-當A為醛時，在還原劑存在下的一還原胺化反應；
-當A為-CH2 -LG時，在鹼存在下的一反應。
如上所述，通式（VII）的中間產物或其等同物（VII）-P和（VII）-LG的反應（見以下方案2），得到通式（I）的化合物（或其等同物，分別為：IV / V）-P和（IV / V）-LG）可以在不同的反應條件下進行，具體取決於基團A的性質：
-當A為醛時，在有機溶劑（較佳為1,2-二氯乙烷（DCE））中，在還原劑（較佳為三乙醯氧基硼氫化鈉）存在下，在鹼（較佳為二異丙基乙胺（DIPEA）或三乙胺（TEA））存在下，通過還原胺化反應進行。
-當A為-CH2 -LG基團（其中LG為鹵原子或磺酸根的良好離去基團）時，該反應可在鹼中，較佳為NaH、DIPEA或TEA的存在下在有機溶劑中進行。有機溶劑最好是DMF或THF，在合適的溫度下，最好在-10℃至100℃的範圍內。或者，在碘化四丁基銨（TBAI）的情況下。
方案2中描述了包括方法C在內的不同合成路線以及用於製備此類反應的中間產物化合物的反應：
Figure 02_image042
方案2
其中R1 、R2 、R3 、Z1 、m和n具有如上定義的含義，LG代表離去基團（例如氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、壬酸酯或三氟甲磺酸酯），P代表氨基的保護基官能團，A表示要轉化為R3 -CH2 -基團的合適的官能團。
類型（VII）的中間產物可使用與方法A和B中所述相同的反應條件，從通式（IIa）或（IIb）的化合物以及通式（VIIIa），（VIIIb）或（VIIIc）的試劑獲得。
此外，通式（IV）和通式（V）的化合物也可以通過在標準實驗條件下使用有機化學中的已知的反應，通過官能團的適當的轉化反應，在一個或幾個步驟中獲得。
反之，通式（IIa）的化合物可於市售獲得，或者可以通過還原相應的酮類而獲得，較佳為使用氫化物源。另外，可以在文獻中描述的不對稱條件下進行還原，以使通式（IIa）的對掌化合物呈現鏡像異構純形式。舉例來說，可以在合適的溶劑如四氫呋喃或甲苯中，在科里-巴克什-柴田催化劑的存在下，在合適的溫度下，最好在0℃至室溫之間，使用氫化物源如硼烷-四氫呋喃絡合物或硼烷-二甲基硫醚絡合物進行對掌還原。或者，在合適的溶劑（例如四氫呋喃）中，在合適的溫度下使用鏡像異構純B-氯二異松蒎基氯硼烷，最好在-40℃至室溫之間。
通式（IIb-LG）的化合物可於市售獲得，或者可以通過參考書目中所述的常規方法從通式（IIa-LG）的化合物獲得。例如，在鹼（較佳為TEA或DIPEA）存在下，在0℃和室溫下，在有機溶劑（較佳為DCM）中使用甲磺酰氯
通式（III）、（VI）和（VIII）的化合物可於市售獲得，或者可以通過參考書目中所述的常規方法製備。
而且，本發明的某些化合物也可以從其他通式（I）的化合物開始，通過在標準實驗條件下使用有機化學中的眾所周知的反應，通過官能團的適當的轉化反應，在一個或幾個步驟中，從通式（I）的其他化合物獲得。
另外，顯示對掌性的通式（I）的化合物也可以通過對掌性製備HPLC或通過非鏡像異構物鹽類或共晶體的結晶來拆分通式（I）的外消旋化合物而獲得。或者，可以使用任何合適的中間產物在前一階段進行拆分步驟。
另一方面，本發明還涉及通式（I）的化合物的治療用途。如上所述，通式（I）的化合物對α2δ亞基，特別是對電壓閘控鈣離子通道（VGCC）的α2δ-1亞基及/或去甲腎上腺素轉運蛋白（NET）都具有很強的親和力。可以作為激動劑、拮抗劑、反向激動劑、部分拮抗劑或部分激動劑。因此，通式（I）的化合物可用作藥物。
它們適用於治療及/或預防由α2δ亞基，特別是電壓閘控鈣離子通道的α2δ-1亞基及/或去甲腎上腺素轉運蛋白（NET）調節的疾病及/或病症。從這個意義上來說，式（I）化合物適用於疼痛的治療及/或預防，特別是神經性疼痛、炎性疼痛和慢性疼痛或涉及痛覺異常及/或痛覺過敏、抑鬱、焦慮和注意力缺陷的其他疼痛狀況/多動症（ADHD）。
式（I）的化合物特別適合於治療疼痛，從中度到重度疼痛、內臟痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏頭痛、炎性疼痛、急性疼痛或神經性疼痛、異常性疼痛或痛覺過敏。這可能包括機械性異常性疼痛或熱痛覺過敏。
疼痛被國際疼痛研究協會（IASP）定義為“與實際或潛在組織損傷相關的不愉快的感覺和情感體驗，或以這種損傷的形式進行描述（IASP，慢性疼痛分類，第二版，IASP 出版社（2002），210）。 即使疼痛始終是主觀的，也可以將其原因或綜合症分類。
在一個較佳的實施例中，本發明的化合物用於治療及/或預防痛覺異常，更具體地說是機械或熱痛覺異常。
在另一個較佳的實施例中，本發明的化合物用於治療及/或預防痛覺過敏。
在另一個較佳的實施例中，本發明的化合物用於治療及/或預防神經性疼病理疼痛，更具體地，用於治療及/或預防過度疼痛。
本發明的另一個目的有關於通式（I）的化合物在治療及/或預防由α2δ亞基調控，特別是α2δ-1亞基調控的疾病和疾病的藥物中的用途，如前所述，特別是針對是在治療及/或預防電壓閘控鈣離子通道的α2δ-1亞基，以及去甲腎上腺素轉運蛋白（NET）。
本發明的另一個相關目的是提供一種用於治療及/或預防由α2δ亞基，特別是電壓閘控鈣離子通道的α2δ-1亞基，以及去甲腎上腺素轉運蛋白（NET）調控的疾病的方法，如前所述，包括將治療有效量的通式（I）的化合物給予有需要的受試者。
本發明的另一目的是提供一種藥物組合物，其包含至少通式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽類、前藥、異構物或溶劑化物，以及至少藥學上可接受的載體、添加劑、佐劑或媒介物。
本發明的藥物組合物可以配製成不同藥劑形式的藥物，該藥物至少包含與α2δ亞基，特別是電壓閘控鈣離子通道的α2δ-1亞基和去甲腎上腺素轉運蛋白（NET）結合的化合物，以及任選的至少一種其他活性物質及/或任選的至少一種輔助物質。
輔助物質或添加劑可以選自載體、賦形劑、載體材料、潤滑劑、填充劑、溶劑、稀釋劑、著色劑、調味劑，例如糖、抗氧化劑及/或凝集劑。在作為栓劑的情況下，這可能意味著用於腸胃外應用的蠟或脂肪酸酯或防腐劑、乳化劑及/或載體。這些輔助材料及/或添加劑的選擇以及使用的量將取決於藥物組合物的施用形式。
根據本發明的藥物組合物可以適合於任何形式的給藥，無論是口服還是胃腸外給藥，例如肺、鼻、直腸及/或靜脈內給藥。
較佳地，該組合物適合於口服或腸胃外給藥，更佳為用於口服、靜脈內、腹膜內、肌肉內、皮下、黏膜內、直腸、經皮、經粘膜或鼻腔給藥。
本發明的組合物可以較佳選自片劑、糖衣丸、膠囊劑、丸劑、口香糖、粉劑、滴劑、凝膠劑、果汁、糖漿劑、溶液劑和混懸劑的任何形式配製用於口服給藥。用於口服的本發明的組合物也可以是多顆粒的形式，較佳為微粒、微片劑、丸劑或顆粒，任選地壓製成片劑，填充到膠囊中或懸浮在合適的液體中。合適的液體是本領域技術人員已知的。
用於腸胃外應用的合適製劑是溶液劑、混懸劑，可重構的乾製劑或噴霧劑。
可以將本發明的化合物配製為溶解形式或貼劑形式的沉積物，用於經皮施用。
經皮施用包括軟膏、凝膠、乳霜、乳液、懸浮液或乳液。
直腸應用的較佳形式是通過栓劑。
在一個較佳的實施例中，藥物組合物為固體或液體的口服形式。口服給藥的合適劑型可以是片劑、膠囊劑、糖漿劑或溶液劑，並且可以含有本領域已知的常規賦形劑，例如粘合劑、例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇，洋菜膠或聚乙烯吡咯烷酮。填充劑，例如乳糖、糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘氨酸。壓片潤滑劑，例如硬脂酸鎂。崩解劑，例如澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、澱粉羥乙酸鈉或微晶纖維素。或藥學上可接受的潤濕劑，例如十二烷基硫酸鈉。
固體口服組合物可以通過常規的混合、填充或壓片方法製備。重複的混合操作可用於使用大量填充劑將活性劑分配到整個組合物中。這種操作是本領域常規的。片劑可以例如通過濕法或乾法製粒來製備，並且任選地根據常規藥學實踐中習知的方法包衣，特別是用腸溶衣包衣。
藥物組合物也可以適於腸胃外給藥，例如適當單位劑型的無菌溶液、懸浮液或凍乾產品。可以使用足夠的賦形劑，例如填充劑、緩沖劑或表面活性劑。
所提及的製劑將使用標準方法來製備，例如在英美藥典和類似參考文獻中描述或提及的那些方法。
人和動物的日劑量可能會有所不同，具體取決於其在各個物種中具有基礎的因素或其他因素，例如年齡、性別、體重或疾病程度等。人的每日劑量較佳在每天一次或幾次的攝入期間內要施用1毫克至2000毫克，較佳為1至1500毫克，更佳為1毫克至1000毫克活性物質的範圍內。
下列實施例僅是本發明某些實施方式的舉例說明，不能被作為以任何方式限制本發明。
實施例
在接下來的製備實施例中，公開了兩種中間產物化合物以及如本發明所述的化合物的製備。
使用以下縮寫：
實施例
根據本發明的實施例的製備方法被公開。
使用以下縮寫：
乙腈：CAN
Aq：水溶液
CH：環己烷
DCM：二氯甲烷
DIPEA：N,N-二異丙基乙胺
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
EtOAc：乙酸乙酯
h：小時/秒
HPLC：高效液相色譜
MS：質譜
Min：分鐘
Ret：保留時間
rt：室溫
Sat：飽和
TBAI：碘化四丁基銨
TFA：三氟乙酸
THF：四氫呋喃
使用以下方法生成HPLC-MS數據：
方法A：Eclipse XDB-C18色譜柱4.6x150毫米，5 µm；流速1毫升/分鐘；A：H2 O（0.05％TFA）；B：ACN；梯度：7分鐘內5％至95％的B，等比例95％的B，5分鐘。
方法B：Zorbax SB-C18色譜柱2.1x50毫米，1.8 µm；流速0.5毫升/分鐘；A：H2 O（0.1％甲酸）；B：ACN（0.1％甲酸）；梯度：4分鐘內5％至95％的B，等比例95％的B，4分鐘。
實施例1：（S）-4-（（3-氟-5-（3-（甲基氨基）-1-苯基丙氧基）2-吡啶基）甲基）-1-甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶[2,3-e] [1,4]二氮雜-5-酮。
Figure 02_image044
a)（S）-5-（3-（（叔丁氧羰基）（甲基）氨基）-1-苯基丙氧基）-3-氟吡啶甲酸。向（S）-（3-羥基-3-苯基丙基）（甲基）氨基甲酸叔丁酯（650毫克，2.45毫莫耳）和3,5-二氟吡啶甲酸甲酯（848毫克，4.90毫莫耳）的DMA（13.6 毫升）溶液中 ），加入NaH（在礦物油中的60％懸浮液，147毫克，3.67毫莫耳），並將混合物在室溫攪拌2.5h。加入水，用EtOAc萃取，用Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空下濃縮。通過快速色譜法、矽膠純化，從CH至100％EtOAc的梯度洗脫，得到如本段標題的產物（509毫克，50％產率），為兩種區域異構體的混合物(7：3)。
HPLC（方法B）：Ret，5.3分鐘；ESI+ -MS m/z，419.2（M+H）。
b) （S）-（3-（（5-氟-6-（羥甲基）吡啶-3-基）氧基）-3-苯基丙基）（甲基）氨基甲酸叔丁酯。在室溫和氬氣環境下，在乙醚（8毫升）中的溶液中，向步驟a中獲得的化合物（505毫克，1.20毫莫耳）加入三叔丁氧基氫化鋁鋰（1莫耳 THF溶液，8毫升，8.0毫莫耳）。 將混合物在密閉管中在50ºC加熱16小時。將反應混合物冷卻至0ºC，加入EtOAc和羅謝爾鹽的飽和溶液，並將混合物劇烈攪拌1小時。分離水相，並用EtOAc萃取。合併的有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾並在真空下濃縮。通過快速色譜法、矽膠純化，從CH至100％EtOAc的梯度洗脫，得到如本段標題的產物（347毫克，73％產率），為兩種區域異構體的混合物(7：3)。
HPLC（方法B）：Ret，5.8分鐘；ESI+ -MS m/z，391.2（M+H）。
c)（S）-（3-（（6-（氯甲基）-5-氟吡啶-3-基）氧基）-3-苯基丙基）（甲基）氨基甲酸叔丁酯。向步驟b中獲得的化合物（350毫克，0.89毫莫耳）和DIPEA（0.313毫升，1.79毫莫耳）的DCM（7.5毫升）溶液，冷卻至0ºC，滴加甲磺酰氯（0.091 毫升，1.16毫莫耳），並將反應混合物在室溫攪拌16小時。加入冷水，用DCM萃取，用冷NaCl飽和溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到如本段標題的產物，其無需進一步純化即可用於下一步（360毫克，98％產率）。
d)叔丁基（S）-（3-（（5-氟-6-（（1-甲基-5-氧-1,2,3,5-四氫-4H-吡啶基[2,3-e] [1，4] 4-二氮雜基）甲基）吡啶基-3-基）氧基）-3-苯基丙基）（甲基）氨基甲酸酯。溶於DMF（6毫升）中的1-甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶[2,3-e] [1,4]二氮雜-5-酮（141毫克，0.79毫莫耳）冷卻至0ºC，加入NaH（在礦物油中的60％懸浮液，48毫克，1.2毫莫耳），並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物再次冷卻至0℃，並加入步驟c中獲得的化合物（358毫克，0.87毫莫耳）在DMF（4毫升）和TBAI（29毫克，0.08毫莫耳）中的溶液，並將反應混合物在攪拌室溫4小時。加入水，用EtOAc萃取，有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮。通過快速色譜法、矽膠純化，從CH至40％丙酮的梯度洗脫，得到如本段標題的產物（227毫克，55％產率），其為單一區域異構體。
HPLC（方法B）：Ret，6.9分鐘；ESI+ -MS m/z，550.3（M+H）。
e) 標題產物。在0ºC下，向步驟d中製得的化合物（269毫克，0.49毫莫耳）在二噁烷（1毫升）中的溶液中，加入在二噁烷中的HCl 4M的（1.71毫升，6.8毫莫耳）溶液，並將混合物在0ºC下攪拌2小時 將反應混合物在真空下濃縮至乾，得到標題產物（202毫克，92％產率）。
HPLC（方法B）：Ret，4.43分鐘；ESI+ -MS m/z，450.2（M+H）。
該方法用於使用合適的原料製備實施例2-7：
實施例 結構式 化學名 方法 保留時間 (分鐘) 質譜  
2  
Figure 02_image046
 （S）-7-氟-4-（（3-氟-5-（1-（3-氟苯基）-3-（甲基氨基）丙氧基）2-吡啶基）甲基）-1-甲基- 1,2,3,4-四氫-5H-吡啶[2,3-e] [1,4]二氮雜-5-酮 A 5.58 486.2 (M+H)
3  
Figure 02_image048
 （S）-8-氨基-4-（（3-氟-5-（1-（3-氟苯基）-3-（甲基氨基）丙氧基）2-吡啶基）甲基）-1-甲基- 1,2,3,4-四氫-5H-吡啶[2,3-e] [1,4]二氮雜-5-酮 A 4.50 483.3 (M+H)
4  
Figure 02_image050
 （S）-8-（乙基氨基）-4-（（3-氟-5-（1-（3-氟苯基）-3-（甲基氨基）丙氧基）2-吡啶基）甲基）-1 -甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶[2,3-e] [1,4]二氮雜-5-酮 A 4.80 511.3 (M+H)
5  
Figure 02_image052
 （S）-4-（（3-氯-5-（1-（3-氟苯基）-3-（甲基氨基）丙氧基）2-吡啶基）甲基）-1-甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶[2,3-e] [1,4]二氮雜-5-酮 A 4.67 484.2 (M+H)
6  
Figure 02_image054
 （S）-4-（（3-氟-5-（1-（3-氟苯基）-3-（甲基氨基）丙氧基）2-吡啶基）甲基）-7-甲氧基-1-甲基- 1,2,3,4-四氫-5H-吡啶[3,4-e] [1,4]二氮雜-5-酮 A 5.47 498.3 (M+H)
7  
Figure 02_image056
 （S）-4-（（3-氟-5-（1-（3-氟苯基）-3-（甲基氨基）丙氧基）2-吡啶基）甲基）-1-甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶[2,3-e] [1,4]二氮雜-5-酮 A 4.52 468.2 (M+H)
實施例8：（S）-4-（（3-氟-5-（3-（甲基氨基）-1-（噻吩-2-基）丙氧基）2-吡啶基）甲基）-1-甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶[2,3-e] [1,4]二氮雜-5-酮。
Figure 02_image058
a) 4-（（3,5-二氟吡啶-2-基）甲基）-1-甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶[2,3-e][1,4]二氮雜-5-酮。溶於DMF（6毫升）中的1-甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶 [2,3-e] [1,4]二氮雜-5-酮（260毫克，1.46毫莫耳），在0ºC下，添加NaH（60％的礦物油懸浮液，88毫克，2.20毫莫耳），並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至0ºC，加入2-（氯甲基）-3,5-二氟吡啶（288毫克，1.76毫莫耳）的DMF（5.5毫升）和TBAI（54毫克，0.147毫莫耳）的溶液，將其在室溫下加熱並攪拌20小時。加入水，並用EtOAc萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。通過快速色譜純化，以從CH至100％EtOAc的梯度洗脫，得到如本段標題的產物（395毫克，88％產率）。
HPLC（方法B）：Ret，0.43分鐘；ESI+ -MS m/z，304.5（M+H）。
b) 標題產物。在0ºC下，將KOtBu（265毫克，2.36毫莫耳）加入（S）-3-（甲基氨基）-1-（噻吩-2-基）丙-1-醇（270毫克，1.577毫莫耳）在DMF（11.5 毫升）中的溶液中。並將混合物在室溫攪拌15分鐘。將反應混合物冷卻至0℃，添加步驟a中製備的化合物（408毫克，1.34毫莫耳）的DMF（2毫升）溶液，並將混合物在室溫攪拌20小時。加入水，並用EtOAc萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到標題產物和區域異構體的混合物，其通過半製備HPLC純化：Chiralpak IC 250 x 4.6毫米，5微莫耳，MeOH：DEA（100：1），1 毫升/分鐘，保留時間12.25分鐘。
HPLC（方法A）：Ret，4.28分鐘；ESI+ -MS m/z，456.2（M+H）。
藥理數據
人類Cav2.2鈣離子通道的α2δ-1亞基的結合測定
在含有Hepes-KOH 10毫莫耳，pH 7.4的測定緩衝液中，將富含人α2δ-1的膜（2.5 µg）與15 納莫耳放射性標記的[3H]-加巴噴丁孵育。通過添加10 微莫耳普瑞巴林測定NSB（非特異性結合）。以一種濃度（在1微莫耳或10微莫耳時的抑制百分比）或五種不同濃度測量測試化合物的結合力，以確定親和力值（Ki）。在27ºC下孵育60分鐘後，通過在真空歧管站中通過預先浸泡在0.5％聚乙烯亞胺中的Multiscreen GF/C（微孔）過濾，終止結合反應，然後用冰冷的含50毫莫耳 Tris-HCl (三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽)、pH7.4的過濾緩衝液洗滌3次。將濾板在60ºC下乾燥1小時，然後在放射活性讀數之前，向每個孔中添加30微升的閃爍混合物。在Trilux 1450 Microbeta放射性計數器（Perkin Elmer）中進行讀數。
去甲腎上腺素轉運蛋白（NET）的結合測定
在含有50毫莫耳Tris-HCl (三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽)，120毫莫耳氯化鈉，5毫莫耳氯化鉀，pH 7.4的測定緩衝液中，將富含人去甲腎上腺素轉運蛋白（NET）的膜（5 微克）與5 納莫耳放射性標記的[3H]-尼索西汀一起孵育。通過加入10 微莫耳地昔帕明來測量NSB（非特異性結合）。以一種濃度（在1微莫耳或10微莫耳時的抑制百分比）或五種不同濃度測量測試化合物的結合力，以確定親和力值（Ki）。在4ºC下孵育60分鐘後，通過在真空歧管站中通過預先浸泡在0.5％聚乙烯亞胺中的Multiscreen GF/C（微孔）過濾，終止結合反應，然後用冰冷的含50毫莫耳Tris-HCl，0.9％NaCl，pH 7.4的過濾緩衝液洗滌3次。濾板在60℃乾燥1小時，然後在放射活性讀數之前將30微升閃爍混合物添加到每個孔中。在Trilux 1450 Microbeta放射性計數器（Perkin Elmer）中進行讀數。
已採用以下等級來呈現表示為Ki與α2δ-1受體的結合：
+       Ki-α2δ-1 >= 3000納莫耳每升
++     500納莫耳> Ki-α2δ-1 >3000納莫耳
+++    100納莫耳> Ki-α2δ-1 >500納莫耳
++++   Ki-α2δ-1 >100納莫耳
較佳地，當Ki（α2δ-1）> 3000 納莫耳時，採用以下標度表示與電壓閘控鈣離子通道的α2δ-1亞基的結合：
+ Ki（α2δ-1）> 3000 納莫耳或抑制範圍為1％至50％。
關於NET受體，已採用以下等級來表示以Ki表示的結合：
+     Ki-NET> = 1000 納莫耳
++    500納莫耳 >Ki-NET >1000 納莫耳
+++   100納莫耳 >Ki-NET >500 納莫耳
++++  Ki-NET >100 納莫耳
較佳地，當Ki（NET）> 1000 納莫耳時，採用以下標度來表示與NET受體的結合：
+     Ki（NET）> 1000 納莫耳或抑制範圍為1％至50％。
表1顯示了電壓閘控鈣離子通道的α2δ-1亞基和NET轉運蛋白的Ki結果：
表1
實施例編號 Ki(納莫耳) NET Hum Ki(納莫耳) α2δ Hum
1 ++++ ++++
2 ++++ +++
3 ++++ ++++
4 ++++ ++++
5 ++++ ++++
6 ++++ ++++
7 ++++ +++
8 ++++ +++
所屬領域之技術人員當可了解，在不違背本發明精神下，依據本發明實施態樣所能進行的各種變化。因此，顯見所列之實施態樣並非用以限制本發明，而是企圖在所附申請專利範圍的定義下，涵蓋於本發明的精神與範疇中所做的修改。
Figure 108139937-A0101-11-0002-3

Claims (17)

  1. 一種通式（I）的化合物：
    Figure 03_image001
    (I) 其中， R1 是支鏈或直鏈的C1-6 烷基或C1-6 鹵代烷基； R2 是任選地被鹵素原子、支鏈或直鏈C1-6 烷基、支鏈或直鏈C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、C1-6 鹵代烷基或羥基取代的6元芳基；或具有至少一個選自N、O和S的雜原子的5元雜芳基或6元雜芳基； n和m各自為0或1； Z1 選自氫原子、支鏈或直鏈的C1-6 烷基、鹵素原子、支鏈或直鏈的C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基以及C1-6 鹵代烷氧基； R3 選自以下基團之一：
    Figure 03_image060
    ； 其中， Y1 、Y2 和Y3 獨立地為-CH2 -或-C（O）-； A、B和D中的一個或兩個代表-N-，另一個是-C-或-CH-； R4 選自氫原子、支鏈或直鏈的C1-6 烷基、鹵素原子、支鏈或直鏈的C1-6 烷氧基；C1-6 鹵代烷基；或NR4a R4b 基團，其中R4a 和R4b 獨立地是氫原子或支鏈或直鏈的C1-6 烷基；及 R5 選自氫原子、支鏈或直鏈的C1-6 烷基；或-C（O）-CH2 -NR6a R6b 基團，其中R5a 和R5b 獨立地表示氫原子或支鏈或直鏈C1-6 烷基； 或該通式（I）的化合物的藥學上可接受的鹽類、異構體、前藥或溶劑化物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R1 為支鏈或直鏈的C1-6 烷基，更較佳為甲基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R2 是任選地被鹵素原子、支鏈或直鏈C1-6 烷基、支鏈或直鏈C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、C1-6 鹵代烷基或羥基取代的苯基，較佳所述苯基未被取代或被鹵素原子取代，鹵素原子較佳為氟；或其中R2 是任選地被鹵素原子、支鏈或直鏈的C1-6 烷基、支鏈或直鏈的C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、C1-6 鹵代烷基或羥基取代的噻吩基，較佳地，噻吩基是未取代的。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R3 選自以下基團之一：
    Figure 03_image011
    ； 其中R4 和R5 如申請專利範圍第1項所定義。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中Z1 代表鹵素原子，較佳為氟或氯。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R4 為氫原子、鹵素原子，較佳為氟；R4為支鏈或直鏈的C1-6 烷氧基，較佳為甲氧基；或R4為-NR4a R4b 基團，其中R4a 和R4b 獨立地為氫原子或支鏈或直鏈C1-6 烷基，較佳為氫原子或甲基。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R5 為支鏈或直鏈的C1-6 烷基，較佳甲基。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物具有下式：
    Figure 03_image009
    ； (Ia) 其中R1 、R3 和Z1 如申請專利範圍第1項所定義，且R2a 選自氫、鹵素原子、支鏈或直鏈的C1-6 烷基、支鏈或直鏈的C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、C1-6 鹵代烷基和羥基或具有下式：
    Figure 03_image064
    ； (Ia’) 其中R1 、R3 和Z1 如申請專利範圍第1項所定義，且R2a 選自氫、鹵素原子、支鏈或直鏈的C1-6 烷基、支鏈或直鏈的C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、C1-6 鹵代烷基和羥基。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物具有下式之一：
    Figure 03_image066
    Figure 03_image068
    ； 其中R1 、R4 、R5 和Z1 如申請專利範圍第1項所定義，且R2a 選自氫、鹵素原子、支鏈或直鏈的C1-6 烷基、支鏈或直鏈的C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、C1-6 鹵代烷基和羥基。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物選自以下列表中： [1]（S）-4-（（3-氟-5-（3-（甲基氨基）-1-苯基丙氧基）2-吡啶基）甲基）-1-甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶[2,3-e] [1,4]二氮雜-5-酮； [2]（S）-7-氟-4-（（3-氟-5-（1-（3-氟苯基）-3-（甲基氨基）丙氧基）2-吡啶基）甲基）-1-甲基- 1,2,3,4-四氫-5H-吡啶[2,3-e] [1,4]二氮雜-5-酮； [3]（S）-8-氨基-4-（（3-氟-5-（1-（3-氟苯基）-3-（甲基氨基）丙氧基）2-吡啶基）甲基）-1-甲基- 1,2,3,4-四氫-5H-吡啶[2,3-e] [1,4]二氮雜-5-酮； [4]（S）-8-（乙基氨基）-4-（（3-氟-5-（1-（3-氟苯基）-3-（甲基氨基）丙氧基）2-吡啶基）甲基）-1 -甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶[2,3-e] [1,4]二氮雜-5-酮； [5]（S）-4-（（3-氯-5-（1-（3-氟苯基）-3-（甲基氨基）丙氧基）2-吡啶基）甲基）-1-甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶[2,3-e] [1,4]二氮雜-5-酮； [6]（S）-4-（（3-氟-5-（1-（3-氟苯基）-3-（甲基氨基）丙氧基）2-吡啶基）甲基）-7-甲氧基-1-甲基- 1,2,3,4-四氫-5H-吡啶[3,4-e] [1,4]二氮雜-5-酮； [7]（S）-4-（（3-氟-5-（1-（3-氟苯基）-3-（甲基氨基）丙氧基）2-吡啶基）甲基）-1-甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶[2,3-e] [1,4]二氮雜-5-酮； [8]（S）-4-（（3-氟-5-（3-（甲基氨基）-1-（噻吩-2-基）丙氧基）2-吡啶基）甲基）-1-甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶[2,3-e] [1,4]二氮雜-5-酮； 或其藥學上可接受的鹽類、前藥或溶劑化物。
  11. 一種製備通式（Ia）化合物的方法：
    Figure 03_image019
    ； (Ia) 該方法包括： a)式（IIa）化合物與式（IIIa）化合物或式（IIIb）化合物的反應：
    Figure 03_image021
    ； (IIa)
    Figure 03_image023
    ；或 b)式（IV）-LG化合物與式（VI）化合物的反應：
    Figure 03_image025
    (IV)-LG
    Figure 03_image027
    ； 其中R1 、R2 、R3 、Z1 和n如申請專利範圍第1項所定義，LG代表離去基團。
  12. 一種製備通式（Ib）化合物的方法：
    Figure 03_image029
    ； (Ib) 該方法包括： a)式（IIa）化合物與式（IIIc）化合物的反應：
    Figure 03_image021
    (IIa)
    Figure 03_image031
    ；或 (IIIc) b) 式(V)-P化合物的脫保護：
    Figure 03_image034
    ； (V)-P 其中R1 、R2 、R3 、Z1 和n如申請專利範圍第1項所定義，LG代表離去基團，P代表保護基團。
  13. 一種製備通式（I）化合物的方法：
    Figure 03_image001
    ； (I) 該方法包括： 由式（VII）的化合物開始：
    Figure 03_image040
    ； (VII) 其中R1 、R2 、R3 、Z1 、m和n如申請專利範圍第1項所定義，並且其中A可以代表醛或-CH2 -LG基團，其中LG代表合適的離去基團，並且其中該反應取決於A的性質，導致該反應包括： -當A為醛時，在還原劑存在下的一還原胺化反應； -當A為-CH2 -LG時，在鹼存在下的一反應。
  14. 如申請專利範圍第1至10項中任一項所述之化合物，該化合物作為一藥物使用。
  15. 如申請專利範圍第1至10項中任一項所述之化合物，該化合物用於治療及/或預防由α2δ亞基調控的疾病及/或病症，特別是電壓閘控鈣離子通道道的α2δ-1亞基及/或去甲腎上腺素轉運蛋白（NET）。
  16. 如申請專利範圍第1項的化合物的用途，其中所述疾病或病症為中度至重度疼痛、內臟疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏頭痛、炎性疼痛、急性疼痛或神經性疼痛或其他異常性疼痛及/或痛覺過敏、抑鬱症、焦慮症和注意力不足/多動症。
  17. 一種藥物組合物，其包含根據申請專利範圍第1項至第10項中任一項的通式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽類、異構體、前藥或溶劑化物，以及至少藥學上可接受的載體、添加劑、佐劑或媒介物。
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