TW202038935A - 使用包含akt抑制劑、紫杉烷及pd-l1抑制劑之組合療法之乳癌治療 - Google Patents
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Abstract
本文提供包含AKT抑制劑、PD-L1抗體及紫杉烷之組合療法，其用於治療MTNBC及局部晚期TNBC。
Description
本文提供包含AKT抑制劑(例如帕他色替(ipatasertib))、紫杉烷(例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)或白蛋白結合型太平洋紫杉醇(nab-paclitaxel))及PD-L1治療性抗體(例如阿特珠單抗(atezolizumab))之組合療法，其用於治療乳癌。
從全球來看，乳癌係第二常見之侵襲性惡性腫瘤，且係女性癌症相關死亡率之最常見原因，在轉移性診斷後，其5年存活率大約為15% (Jemal等人，2011；Ferlay等人，2015)。
三陰性乳癌(TNBC)大約佔所有乳癌之20%，且定義為缺乏有關雌激素受體(ER)、孕酮受體(PgR)及非擴增HER2表現之免疫染色(根據美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology) [ASCO] /美國病理學家協會(College of American Pathologists) [CAP]指南[ASCO-CAP 2010; 2013, 2018])。患有轉移性TNBC (MTNBC)之患者展現尤其差的臨床結果，通常具有快速進展及大約16個月之中值總存活(OS)率(Rodler等人，2010；Miles等人，2013)。目前尚無經批准之針對此特定乳癌亞型患者之一線方案或靶向療法。
MBC仍然係一種不治之症。對於患有MTNBC之患者，臨床結果尤其差，通常具有快速進展及約16個月之中值OS (Rodler等人，2010；Miles等人，2013)。儘管化學療法係主要的治療方法，但不可避免地產生耐藥性且獲益往往很短。
因此，業內迫切需要用於治療MTNBC之臨床活性劑。
本文提供上述問題及業內其他問題之解決方案。
在第一態樣中，本文提供包含帕他色替、阿特珠單抗及太平洋紫杉醇之組合療法。在第二態樣中，本文提供包含帕他色替、阿特珠單抗及白蛋白結合型太平洋紫杉醇之組合療法。
在第三態樣中，本文提供藉由投與組合療法來治療轉移性三陰性乳癌(MTNBC)及局部晚期TNBC之方法，該組合療法包括帕他色替、阿特珠單抗及紫杉烷(例如太平洋紫杉醇或白蛋白結合型太平洋紫杉醇)。
在另一態樣中，本文提供藉由投與組合療法來治療MTNBC之方法，該組合療法包括如本文所提供之方法M1 (例如包含帕他色替、阿特珠單抗及太平洋紫杉醇之組合療法)中所述之投藥方案。在另一態樣中，本文提供藉由投與組合療法來治療MTNBC之方法，該組合療法包括如本文所提供之方法M2 (例如包含帕他色替、阿特珠單抗及白蛋白結合型太平洋紫杉醇之組合療法)中所述之投藥方案。
在另一態樣中，本文提供藉由投與組合療法來治療MTNBC之方法，該組合療法包括如本文所提供之方法M3 (例如包含帕他色替、阿特珠單抗及太平洋紫杉醇之組合療法)中所述之投藥方案。在另一態樣中，本文提供藉由投與組合療法來治療MTNBC之方法，該組合療法包括如本文所提供之方法M4 (例如包含帕他色替、阿特珠單抗及太平洋紫杉醇之組合療法)中所述之投藥方案。
在另一態樣中，本文提供藉由投與組合療法來治療MTNBC之方法，該組合療法包括如本文所提供之方法M5 (例如包含帕他色替、阿特珠單抗及太平洋紫杉醇之組合療法)中所述之投藥方案。在另一態樣中，本文提供藉由投與組合療法來治療MTNBC之方法，該組合療法包括如本文所提供之方法M6 (例如包含帕他色替、阿特珠單抗及太平洋紫杉醇之組合療法)中所述之投藥方案。
在另一態樣中，本文提供藉由投與組合療法來治療局部晚期TNBC之方法，該組合療法包括如本文所提供之方法L1 (例如包含帕他色替、阿特珠單抗及太平洋紫杉醇之組合療法)中所述之投藥方案。在另一態樣中，本文提供藉由投與組合療法來治療局部晚期TNBC之方法，該組合療法包括如本文所提供之方法L2 (例如包含帕他色替、阿特珠單抗及白蛋白結合型太平洋紫杉醇之組合療法)中所述之投藥方案。
在另一態樣中，本文提供藉由投與組合療法來治療局部晚期TNBC之方法，該組合療法包括如本文所提供之方法L3 (例如包含帕他色替、阿特珠單抗及太平洋紫杉醇之組合療法)中所述之投藥方案。在另一態樣中，本文提供藉由投與組合療法來治療局部晚期TNBC之方法，該組合療法包括如本文所提供之方法L4 (例如包含帕他色替、阿特珠單抗及太平洋紫杉醇之組合療法)中所述之投藥方案。
在另一態樣中，本文提供藉由投與組合療法來治療局部晚期TNBC之方法，該組合療法包括如本文所提供之方法L5 (例如包含帕他色替、阿特珠單抗及太平洋紫杉醇之組合療法)中所述之投藥方案。在另一態樣中，本文提供藉由投與組合療法來治療局部晚期TNBC之方法，該組合療法包括如本文所提供之方法L6 (例如包含帕他色替、阿特珠單抗及太平洋紫杉醇之組合療法)中所述之投藥方案。
在另一態樣中，本文提供在患有MTNBC或局部晚期TNBC之患者中抑制腫瘤生長或產生/增加腫瘤消退之方法，其係藉由根據本文所述之方法向患者投與本文所述之組合療法來實施。
在一些實施例中，患者中之癌細胞表現PD-L1。在一些實施例中，PD-L1之表現可藉由免疫組織化學(IHC)分析來測定。在一些實施例中，患者中之癌細胞具有磷酸酶及張力蛋白同系物(PTEN)突變、PTEN表現缺失、磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化次單元α (PIK3CA)突變、蛋白激酶B α (AKT1)突變或其組合，其中該突變可使用NGS來測定。
可藉由參考詳細說明及實例更全面地理解本實施例，該等詳細說明及實例意欲例示非限制性實施例。
除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語皆具有與熟習本發明所屬領域技術者通常理解的相同之含義。例如，參見Singleton等人，DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY，第2版，J. Wiley & Sons (New York, NY 1994)；Sambrook等人，MOLECULAR CLONING, A LABORATORY MANUAL, Cold Springs Harbor Press (Cold Springs Harbor, NY 1989)。任何類似于或等效于本文所述之方法、裝置及材料之方法、裝置及材料皆可用於本發明之實踐中。
提供以下定義係為了便於理解本文經常使用之某些術語，並不欲限制本揭示案之範圍。本文提及之所有參考文獻皆以引用方式整體併入本文中。
如本文所用且除非另有說明，否則術語「約」及「大約」在提及組合物或劑型之成分之劑量、量或重量百分比時意指熟習此項技術者認可之劑量、量或重量百分比，以提供等效於自指定劑量、量或重量百分比獲得之藥理學效應。等效劑量、量或重量百分比可在指定劑量、量或重量百分比之30%、20%、15%、10%、5%、1%或更小範圍內。
「帕他色替」係指具有以下結構之化合物：
具有化學名稱(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)-3-(異丙基胺基)丙-1-酮。在一個實施例中，帕他色替係單鹽酸鹽。在一個實施例中，帕他色替係非晶型單鹽酸鹽。
「阿特珠單抗」係指程式性細胞死亡配位體1 (PD-L1)阻斷抗體。阿特珠單抗以商標名TECENTRIQ®在美國出售。阿特珠單抗係Fc改造之人類化、非糖基化IgG1 κ免疫球蛋白，其具有145 kDa之經計算分子質量。阿特珠單抗係結合至PD-L1且阻斷其與PD-1及B7.1受體之相互作用之單株抗體。此會釋放PD-L1/PD-1介導之免疫反應抑制，包括活化抗腫瘤免疫反應而不引起抗體依賴性細胞毒性。
「太平洋紫杉醇」係指具有以下結構之化合物：
具有化學名稱與(2R
,3S
)-N
-苯甲醯基-3-苯基異絲胺酸之(2aR
,4S
,4aS
,6R
,9S
,11S
,12S
,12aR
,12bS
)-1,2a,3,4,4a,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氫-4,6,9,11,12,-12b-六羥基-4a,8,13,13-四甲基-7,11-橋亞甲基-5H
-環癸[3,4]苯并[1,2-b]氧雜環丁-5-酮6,12b-二乙酸酯, 12-苯甲酸酯, 9-酯且亦稱為與(2R,3S)-N-苯甲醯基-3-苯基異絲胺酸之5β,20-環氧基1,2α,4,7β,10β,13α-六羥基紫衫-11-烯-9-酮4,10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-酯。在一個實施例中，太平洋紫杉醇以商標名TAXOL®在美國出售。
「白蛋白結合型太平洋紫杉醇」係指包含太平洋紫杉醇蛋白結合粒子(白蛋白結合)之可注射懸浮液。白蛋白結合型太平洋紫杉醇調配為白蛋白結合之奈米粒子，平均粒徑為大約130奈米。太平洋紫杉醇以非結晶、非晶型狀態存在於粒子中。白蛋白結合型太平洋紫杉醇以商標名ABRAXANE®在美國出售。白蛋白結合型太平洋紫杉醇可供應為凍乾粉末，用於在靜脈內輸註之前於例如20 mL 0.9%氯化鈉注射液USP中進行復原。
「三陰性乳癌」或「TNBC」係指特征在於雌激素受體(ER-陰性)、孕酮受體(PR-陰性)及人類表皮生長因子受體2 (HER2-陰性)減少或無表現之乳癌。該術語為熟習此項技術者充分理解。三陰性乳癌(TNBC)之目前護理標準由疾病(疾病之階段、進展速度等)及患者(年齡、共病、症狀等)特征決定。
「轉移性三陰性乳癌」或「MTNBC」係指擴散至局部乳房組織及區域性淋巴結以外之組織之癌症。「局部晚期三重乳癌」或「局部晚期TNBC」係指僅自乳房組織擴散至周圍組織之癌症。
「總存活期」或「OS」係指自登記至因任何原因死亡之時間。
「客觀反應率」或「ORR」係指如研究者根據RECIST v1.1所確定，確認之完全反應或部分反應連續兩次出現間隔≥ 4週之患者之比例
「進展時間」或「TTP」係指自隨機化直至客觀腫瘤進展之時間。
「反應持續時間」或「DOR」係指自首次出現對疾病進展之記載客觀反應(如研究者根據RECIST v1.1所確定)或任何原因導致之死亡(以先發生者為准)之時間。
「無進展存活期」或「PFS」係指自登記至首次記錄疾病進展發生之日期(如研究者使用RECIST v1.1所確定)或任何原因導致之死亡(以先發生者為准)之時間。
「臨床受益率」或「CBR」係指如研究者根據RECIST v1.1所確定，持續至少24週具有穩定疾病或具有確認之完全或部分反應之患者之比例。
「完全反應」或「CR」係指所有靶病灶及非靶病灶之消失以及腫瘤標記物水準之正常化(若適用)。
「部分反應」或「非CR/非PD」係指持續一或多個非靶病灶及/或(若適用)腫瘤標記物水準維持在正常限值以上。PR亦可指靶病灶之直徑(在沒有CR之情況下)、新病灶及非靶病灶明確進展之總和減少≥ 30%。
「進展性疾病」或「PD」係指靶病灶之直徑、非靶病灶之明確進展及/或新病灶之出現之總和增加≥ 20%。
「穩定疾病」或「SD」係指既不為縮小足夠符合CR或PR，亦不為腫瘤生長增加足夠符合PD。
術語「治療」係指在臨床病理學過程中，經設計以改變所治療患者或所处理細胞之自然病程之臨床介入。治療之期望效應包括降低疾病進展之速率、改善或減輕疾病狀態及緩解或改善預後。例如，若與本文所述乳癌相關之一或多種症狀得以減輕或消除，包括(但不限於)癌細胞之增殖減少(或破壞)、由該疾病引起之症狀減少、患有該疾病之患者之生活品質提高、治療該疾病所需之其他藥物之劑量減少及/或患者之存活期延長，則患者得到成功「治療」。
術語「延遲疾病之進展」係指延緩、阻礙、減緩、阻止、穩定及/或推遲本文所述乳癌之發展。此延遲可具有不同的時間長度，此端視所治療癌症及/或患者之病史而定。如熟習此項技術者顯而易見，足夠或顯著之延遲實際上可涵蓋預防，此乃因患者不會發展成癌症。
「有效量」至少係實現本文所述乳癌之可量測之改善或預防所需之最小量。本文中之有效量可以根據諸如患者之疾病狀態、年齡、性別及體重以及劑在患者中引發期望反應之能力等因素而變化。有效量亦為治療之任何毒性或有害效應由治療有益效應所壓倒之量。有益或期望之結果包括諸如消除或降低疾病之風險、減輕疾病之嚴重程度、延遲疾病之發作(包括疾病發展過程中出現之生物化學、組織學及/或行為症狀、其併發症及中間病理表型)、減少由疾病引起之一或多種症狀、提高患有疾病之患者之生活品質、減少治療疾病所需之其他藥物之劑量、增強另一種藥物之效應(例如經由靶向疾病、延遲疾病之進展及/或延長存活期)之結果。在一些實施例中，有效量之藥物可具有以下效應：減少癌細胞之數量；減小腫瘤大小；抑制(即，減緩或停止)癌細胞浸潤至周圍器官中；抑制(即，減緩或停止)腫瘤轉移；抑制(即，減緩或停止)腫瘤生長；及/或緩解一或多種與病症相關之症狀。有效量可以一或多次投與來投與。本文所述之藥物、化合物、醫藥組合物或組合療法之有效量可為足以直接或間接實現治療性治療之量。如在臨床背景中所理解，藥物、化合物或醫藥組合物之有效量可以或可以不與另一種藥物、化合物或醫藥組合物或組合療法結合達成。因此，在投與一或多種治療劑之情況下，可以考慮「有效量」，並且若與一或多種其他劑結合可為或可以達成期望結果，則可以考慮給予有效量之單一劑。
「投與期」或「週期」係指包括投與一或多種本文所述之劑(即帕他色替、阿特珠單抗、太平洋紫杉醇及白蛋白結合型太平洋紫杉醇)之時間段，以及包括不投與一或多種本文所述之劑之視情況選用之時間段。例如，一個週期之總長度可為28天且包括21天之一或多種劑之投與及7天之休息期。「休息期」係指不投與至少一種本文所述之劑(例如帕他色替、阿特珠單抗、太平洋紫杉醇及白蛋白結合型太平洋紫杉醇)之時間段。在一個實施例中，休息期係指不投與本文所述之劑(例如例如帕他色替、阿特珠單抗、太平洋紫杉醇及白蛋白結合型太平洋紫杉醇)之時間段。在一些情況下，如本文所提供之休息期可包括投與另一劑，該劑不為帕他色替、阿特珠單抗、紫杉醇或白蛋白結合型紫杉醇。在該等情況下，在休息期期間投與另一劑不應干擾或損害本文所述劑之投與。
「投藥方案」係指本文所述劑之投與期，包括一或多個週期，其中每個週期可以包括以不同時間或不同量投與本文所述之劑。
「QD」係指每天一次投與化合物。
分級不良事件係指如由NCI CTCAE確立之嚴重程度分級量表。在一個實施例中，根據下表對不良事件進行分級。
組合療法
| 等級 | 嚴重程度 |
| 1 | 輕度；無症狀或輕度症狀；僅臨床或診斷觀察；或未指示介入 |
| 2 | 中度；指示最小、局部或非侵入性介入；或限制適合年齡之工具性日常生活活動(instrumental activity of daily living)a |
| 3 | 重度或醫學上顯著的，但不會立即危及生命；指示住院或延長住院時間；失能；或限制自理性日常生活活動b 、 c |
| 4 | 指示危及生命之後果或緊急介入d |
| 5 | 與不良事件相關之死亡d |
本文提供包含ATP競爭性AKT抑制劑、PD-L1抗體及紫杉烷之組合療法。在一個實施例中係包含帕他色替、阿特珠單抗及紫杉烷之組合療法。在一個實施例中，如本文所用之紫杉烷係指太平洋紫杉醇或白蛋白結合型太平洋紫杉醇。在另一實施例中係包含帕他色替、阿特珠單抗及太平洋紫杉醇之組合療法。在另一實施例中係包含帕他色替、阿特珠單抗及白蛋白結合型太平洋紫杉醇之組合療法。
本文所述之組合療法可提供為包含一或多種用於投與之劑之套組。在一個實施例中，套組包括帕他色替及阿特珠單抗。在另一實施例中，套組包括帕他色替、阿特珠單抗及太平洋紫杉醇或白蛋白結合型太平洋紫杉醇。在一個實施例中，本文所述組合療法之劑係以可立即用於投與或例如用於復原(例如用於如本文所述之IV投與)之形式於套組中供應。本文所述之套組可包括諸如包裝插頁等說明書。在一個實施例中，說明書係包裝插頁，套組中之每一劑有一個包裝插頁。治療方法
本文提供治療三陰性乳癌(TNBC)、尤其轉移性TNBC (MTNBC)及局部晚期TNBC之方法。在一個實施例中，該方法包括藉由向患有MTNBC之患者投與組合療法來治療患者之MTNBC，該組合療法包括帕他色替、阿特珠單抗及紫杉烷(例如太平洋紫杉醇或白蛋白結合型太平洋紫杉醇)。在另一實施例中係治療患有局部晚期TNBC之患者之局部晚期TNBC之方法，其係藉由向患者投與包括帕他色替、阿特珠單抗及紫杉烷(例如太平洋紫杉醇或白蛋白結合型太平洋紫杉醇)之組合療法來實施。
儘管有多種治療選擇，但晚期乳癌(例如MTNBC及局部晚期TNBC)仍然係一種不治之症。儘管化學療法係TNBC之主要治療方法，但往往會產生耐藥性且獲益往往很短。如已完成及正在進行之臨床研究所展示，與太平洋紫杉醇一起投與之帕他色替似乎對TNBC顯示臨床益處。此外，癌症免疫療法(CIT) (例如抗PD-L1抗體，如阿特珠單抗)在TNBC之治療中顯示臨床益處(Nanda R等人，J Clin Oncol 2016;34:2460-7；Schmid P等人，第108屆AACR年會，2017年4月1-5日；摘要2986)。然而，即使鑒於該等研究，TNBC在治療後仍能進展，從而促進對新及創新之治療策略之需求。
紫杉烷(包括太平洋紫杉醇)在世界範圍內越來越多地用於輔助治療HER2陰性乳癌。許多患者接受輔助化學療法，包括紫杉烷，當患者在晚期首次復發時，此可能會引起對復發時紫杉烷治療之重新挑戰之擔憂。白蛋白結合型太平洋紫杉醇係太平洋紫杉醇之白蛋白結合製劑，其經開發以減輕與非經腸投與溶劑型太平洋紫杉醇(sb-paclitaxel)所需之媒劑(例如聚乙基化蓖麻油及聚山梨醇酯80)相關之顯著毒性。此外，與溶劑型太平洋紫杉醇相比，其具有有利之PK特徵，並在臨床前模型中達成高33%之腫瘤攝取。(Yardley DA. J Control Release 2013;170:365-72。)類固醇可與溶劑型太平洋紫杉醇一起投與以降低超敏性過敏反應之風險，但使用白蛋白結合型太平洋紫杉醇不需要類固醇預先給藥。
在乳癌中，Akt似乎為沿控制細胞凋亡及細胞生長之PI3K/Akt路徑之一個節點(Yap TA等人，Curr Opin Pharmacol 2008;8:393-412)，且已知此路徑在乳癌中活化。Akt信號傳導之上調(無論係固有的抑或在化學療法後誘導的)代表因應遺傳毒性或有絲分裂應力之一條潛在存活路徑。(Xu N等人，J Oncol 2012;2012:951724。doi: 10.1155/2012/951724。)
一種可用之CIT方法係藉由識別及靶向諸如CTLA-4及PD-L1/PD-1之T細胞共抑制表面受體來規避免疫逃逸機制並重振抗腫瘤反應。儘管該等靶標已產生不同之臨床治療成功，但正在進行之研究表明，一系列逐步事件對於產生持續之抗腫瘤免疫反應係必要的。(Chen DS, Mellman I. Immunity 2013;39:1-10)。每一個事件似乎皆可用於有效反應，且每一個事件亦容易受到若干腫瘤免疫逃逸機制之影響。
PD-L1路徑用作免疫檢查點以暫時抑制慢性抗原刺激(例如慢性感染或癌症)狀態下之免疫反應。PD-L1係細胞外蛋白，其經由結合至其兩個受體PD-1及B7-1下調免疫反應。PD-1係在T細胞活化後在T細胞上表現之抑制性受體，並且在慢性刺激狀態下持續表現。(Blank C等人，Cancer Immunol Immunother 2005;54:307-14；Keir ME等人，Annual Rev Immunol 2008;26:677-704。) B7-1係在抗原呈遞細胞及活化之T細胞上表現之分子。PD-L1與PD-1及B7-1之結合抑制T細胞增殖及活化、細胞介素產生及細胞溶解活性，導致T細胞之功能失活或衰竭。(Butte MJ等人，Immunity 2007;27:111-22；Yang J等人，J Immunol 2011;187:1113-9)。據報導，PD-L1在腫瘤細胞上之過表現會阻礙抗腫瘤免疫，導致免疫逃逸。(Blank C等人，Cancer Immunol Immunother 2007;56:739-45。)
使用阿特珠單抗靶向PD-L1路徑已在採用標準護理療法之情況下具有疾病進展之晚期惡性腫瘤患者中顯示活性。已在廣泛之惡性腫瘤中觀察到客觀反應，包括NSCLC、尿路上皮癌、腎細胞癌、黑色素瘤、結腸直腸癌、頭頸癌、胃癌、乳癌及肉瘤。阿特珠單抗及白蛋白結合型太平洋紫杉醇之組合已顯示令人鼓舞之療效(Adams S等人，J Clin Oncol 2016;34(增刊; 摘要1009)。)
在一個態樣中，本文提供治療患有轉移性三陰性乳癌(MTNBC)之患者之MTNBC之方法，其係藉由向患者投與包含以下之組合療法來實施：(i)帕他色替；(ii)阿特珠單抗；及(iii)太平洋紫杉醇或白蛋白結合型太平洋紫杉醇，其中組合療法係在28天週期內投與。在一個實施例中，該方法包括包含以下之組合療法：(i)帕他色替；(ii)阿特珠單抗；及(iii)太平洋紫杉醇。在一個實施例中，該方法包括包含以下之組合療法：(i)帕他色替；(ii)阿特珠單抗；及(iii)白蛋白結合型太平洋紫杉醇。
本文所述之劑可根據包裝插頁來投與。在本文所述方法之一個實施例中，劑可以如本文所述之有效量投與。在本文所述方法之一個實施例中，帕他色替係以400 mg之量投與。該投與可以單一劑量(即單一或多個丸劑)進行。在一個實施例中，當本文所述之患者經歷與用帕他色替治療相關之不良事件時或當例如在治療期間患者對帕他色替之劑量不耐受時，將帕他色替之劑量減少至300 mg或200 mg。帕他色替可如本文所述來QD投與。
在本文所述方法之一個實施例中，帕他色替之投與係在IV輸註另一劑(例如阿特珠單抗、太平洋紫杉醇或白蛋白結合型太平洋紫杉醇)之前進行。在本文所述方法之一個實施例中，帕他色替之投與係在投與阿特珠單抗之前進行且阿特珠單抗之投與係在投與太平洋紫杉醇或白蛋白結合型太平洋紫杉醇之前進行。
在一個實施例中，測試患者中具有以下結構之化合物之存在、水準或量：
該化合物具有化學名稱(S)-3-胺基-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)丙-1-酮，其係帕他色替之代謝物。
在本文所述方法之另一實施例中，阿特珠單抗係以每兩週(Q2W)約700 mg至約900 mg (例如每兩週約750 mg至約900 mg，例如每兩週約800 mg至約850 mg)之劑量投與。在本文所述方法之一個實施例中，阿特珠單抗係根據包裝插頁來投與。
在本文所述方法之一個實施例中，阿特珠單抗係以840 mg之量藉由靜脈內(IV)輸註來投與。在本文所述方法之一個實施例中，第一次投與阿特珠單抗係在60 (±15) min內輸註。在本文所述方法之一個實施例中，後續投與如本文所述之阿特珠單抗係在30 (±10) min內實施。在本文所述方法之一個實施例中，阿特珠單抗係以840 mg Q2W之量投與。
在本文所述方法之另一實施例中，阿特珠單抗係根據包裝插頁來投與。
在本文所述方法之一個實施例中，太平洋紫杉醇作為本文所述之三重組合療法之一劑以80 mg/m2
之量藉由IV輸註來投與。在本文所述方法之一個實施例中，當本文所述之患者經歷與用太平洋紫杉醇治療相關之不良事件時或當例如在治療期間患者對太平洋紫杉醇之劑量不耐受時，將太平洋紫杉醇之劑量減少至65 mg/m2
。在本文所述方法之一個實施例中，對於每次投與，太平洋紫杉醇係在60分鐘內投與。在本文所述方法之另一實施例中，太平洋紫杉醇係根據包裝插頁來投與。
在本文所述方法之一個實施例中，本文所述之患者必須在投與如本文所述之太平洋紫杉醇及地塞米松(dexamethasone)、苯海拉明(diphenhydramine)及H2受體阻斷劑(即雷尼替丁(ranitidine)或法莫替丁(famotidine))之前預先給藥。在本文所述方法之一個實施例中，H2受體拮抗劑不為西咪替丁(cimetidine)或已知抑制細胞色素P450之H2受體促效劑。
在本文所述方法之一個實施例中，白蛋白結合型太平洋紫杉醇係作為本文所述之三重組合療法之一劑以100 mg/m2
之量藉由IV輸註來投與。在本文所述方法之一個實施例中，當本文所述之患者經歷與用白蛋白結合型太平洋紫杉醇治療相關之不良事件時或當例如在治療期間患者對白蛋白結合型太平洋紫杉醇之劑量不耐受時，將白蛋白結合型太平洋紫杉醇之劑量減少至75 mg/m2
或50 mg/m2
。在本文所述方法之一個實施例中，對於每次投與，白蛋白結合型太平洋紫杉醇係在30分鐘內投與。在本文所述方法之另一實施例中，白蛋白結合型太平洋紫杉醇係根據包裝插頁來投與。
在本文所述方法之一個實施例中，當本文所述之患者經歷與阿特珠單抗相關之不良事件時，使阿特珠單抗投與暫停3-12週。在本文所述方法之一個實施例中，當本文所述之患者經歷與帕他色替相關之不良事件時，使帕他色替投與暫停1-28天。在本文所述方法之一個實施例中，若本文所述之劑在週期期間暫停，則研究週期日計數不重置。
在一個實施例中，本文所述之方法包括根據包括一個28天週期之投藥方案投與之本文所述之組合療法。在另一實施例中，本文所述之方法包括根據包括第一個28天週期及其後2-36個28天週期之投藥方案投與之本文所述之組合療法。在另一實施例中，本文所述之方法包括根據包括第一個28天週期及其後2-24個28天週期之投藥方案投與之本文所述之組合療法。在本文所述方法之一個實施例中，投藥方案包括第一個28天週期及其後2-36個、2-30個、2-24個、2-20個、2-16個、2-14個、2-12個、2-10個、2-8個、2-6個、2-5個或2-4個28天週期。在本文所述方法之另一實施例中，投藥方案包括第一個28天週期及其後2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個28天週期。在本文所述方法之另一實施例中，投藥方案包括第一個28天週期及其後至少2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、12個、14個或16個28天週期。
本文提供治療MTNBC及局部晚期TNBC之方法之其他實施例。
在一個實施例中，本文提供治療患有MTNBC之患者之MTNBC之第一种方法(「M1」)，其係藉由向患者投與如本文所述之組合療法來實施，其中組合療法係根據包括以下之投藥方案來投與：
(i) 在第1天至第21天QD投與帕他色替；
(ii) 在第1天及第15天投與阿特珠單抗；
(iii) 在第1天、第8天及第15天投與太平洋紫杉醇；及
(iv) 至少7天之休息期。
在治療MTNBC之第一種方法(M1)之一個實施例中，投藥方案進一步包括另外至少一個包括以下之週期：
(i) 在另外至少一個週期中每一者之第1天至第21天QD投與帕他色替；
(ii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天及第15天投與阿特珠單抗；
(iii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天、第8天及第15天投與太平洋紫杉醇；及
(iv) 至少7天之休息期。
在治療MTNBC之第一種方法(M1)之另一實施例中，向患者投與投藥方案之至少5個或至少10個週期。
在另一實施例中，本文提供治療患有MTNBC之患者之MTNBC之第二種方法(「M2」)，其係藉由向患者投與如本文所述之組合療法來實施，其中組合療法係根據包括以下之投藥方案來投與：
(i) 在第1天至第21天QD投與帕他色替；
(ii) 在第1天及第15天投與阿特珠單抗；
(iii) 在第1天、第8天及第15天投與白蛋白結合型太平洋紫杉醇；及
(iv) 至少7天之休息期。
在治療MTNBC之第二種方法(M2)之一個實施例中，投藥方案進一步包括另外至少一個包括以下之週期：
(i) 在另外至少一個週期中每一者之第1天至第21天QD投與帕他色替；
(ii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天及第15天投與阿特珠單抗；
(iii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天、第8天及第15天投與白蛋白結合型太平洋紫杉醇；及
(iv) 至少7天之休息期。
在治療MTNBC之第二種方法(M2)之另一實施例中，向患者投與投藥方案之至少5個或至少10個週期。
在另一實施例中，本文提供治療患有MTNBC之患者之MTNBC之第三種方法(「M3」)，其係藉由向患者投與如本文所述之組合療法來實施，其中組合療法係根據包括以下之投藥方案來投與：
(i) 在第1天至第21天QD投與帕他色替；
(ii) 在第15天投與阿特珠單抗；
(iii) 在第1天、第8天及第15天投與太平洋紫杉醇；及
(iv) 至少7天之休息期。
在治療MTNBC之第三種方法(M3)之一個實施例中，投藥方案進一步包括另外至少一個包括以下之週期：
(i) 在另外至少一個週期中每一者之第1天至第21天QD投與帕他色替；
(ii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天及第15天投與阿特珠單抗；
(iii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天、第8天及第15天投與太平洋紫杉醇；及
(iv) 至少7天之休息期。
在治療MTNBC之第三種方法(M3)之另一實施例中，向患者投與投藥方案之至少5個或至少10個週期。
在另一實施例中，本文提供治療患有MTNBC之患者之MTNBC之第四種方法(「M4」)，其係藉由向患者投與如本文所述之組合療法來實施，其中組合療法係根據包括以下之投藥方案來投與：
(i) 在第1天至第21天QD投與帕他色替；
(ii) 在第15天投與阿特珠單抗；
(iii) 在第1天、第8天及第15天投與白蛋白結合型太平洋紫杉醇；及
(iv) 至少7天之休息期。
在治療MTNBC之第四種方法(M4)之一個實施例中，投藥方案進一步包括另外至少一個包括以下之週期：
(i) 在另外至少一個週期中每一者之第1天至第21天QD投與帕他色替；
(ii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天及第15天投與阿特珠單抗；
(iii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天、第8天及第15天投與白蛋白結合型太平洋紫杉醇；及
(iv) 至少7天之休息期。
在治療MTNBC之第四種方法(M4)之另一實施例中，向患者投與投藥方案之至少5個或至少10個週期。
在另一實施例中，本文提供治療患有MTNBC之患者之MTNBC之第五種方法(「M5」)，其係藉由向患者投與如本文所述之組合療法來實施，其中組合療法係根據包括以下之投藥方案來投與：
(i) 在第1天及第15天投與阿特珠單抗；
(ii) 在第1天、第8天及第15天投與太平洋紫杉醇；
(iii) 在第15天至第21天QD投與帕他色替；及
(iv) 至少7天之休息期。
在治療MTNBC之第五種方法(M5)之一個實施例中，投藥方案進一步包括另外至少一個包括以下之週期：
(i) 在另外至少一個週期中每一者之第1天至第21天QD投與帕他色替；
(ii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天及第15天投與阿特珠單抗；
(iii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天、第8天及第15天投與太平洋紫杉醇；及
(iv) 至少7天之休息期。
在治療MTNBC之第五種方法(M5)之另一實施例中，向患者投與投藥方案之至少5個或至少10個週期。
在另一實施例中，本文提供治療患有MTNBC之患者之MTNBC之第六種方法(「M6」)，其係藉由向患者投與如本文所述之組合療法來實施，其中組合療法係根據包括以下之投藥方案來投與：
(i) 在第1天及第15天投與阿特珠單抗；
(ii) 在第1天、第8天及第15天投與白蛋白結合型太平洋紫杉醇；
(iii) 在第15天至第21天QD投與帕他色替；及
(iv) 至少7天之休息期。
在治療MTNBC之第六種方法之一個實施例中，投藥方案進一步包括另外至少一個包括以下之週期：
(i) 在另外至少一個週期中每一者之第1天至第21天QD投與帕他色替；
(ii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天及第15天投與阿特珠單抗；
(iii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天、第8天及第15天投與白蛋白結合型太平洋紫杉醇；及
(iv) 至少7天之休息期。
在治療MTNBC之第六種方法(M6)之另一實施例中，向患者投與投藥方案之至少5個或至少10個週期。
本文亦提供治療患有局部晚期TNBC之患者之局部晚期TNBC之第一種方法(「L1」)，其係藉由向患者投與如本文所述之組合療法來實施，其中組合療法係根據包括以下之投藥方案來投與：
(i) 在第1天至第21天QD投與帕他色替；
(ii) 在第1天及第15天投與阿特珠單抗；
(iii) 在第1天、第8天及第15天投與太平洋紫杉醇；及
(iv) 至少7天之休息期。
在治療局部晚期TNBC之第一種方法(L1)之一個實施例中，投藥方案進一步包括另外至少一個包括以下之週期：
(i) 在另外至少一個週期中每一者之第1天至第21天QD投與帕他色替；
(ii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天及第15天投與阿特珠單抗；
(iii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天、第8天及第15天投與太平洋紫杉醇；及
(iv) 至少7天之休息期。
在治療局部晚期TNBC之第一種方法(L1)之另一實施例中，向患者投與投藥方案之至少5個或至少10個週期。
在一個實施例中，本文提供治療患有局部晚期TNBC之患者之局部晚期TNBC之第二種方法(「L2」)，其係藉由向患者投與如本文所述之組合療法來實施，其中組合療法係根據包括以下之投藥方案來投與：
(i) 在第1天至第21天QD投與帕他色替；
(ii) 在第1天及第15天投與阿特珠單抗；
(iii) 在第1天、第8天及第15天投與白蛋白結合型太平洋紫杉醇；及
(iv) 至少7天之休息期。
在治療局部晚期TNBC之第二種方法(L2)之一個實施例中，投藥方案進一步包括另外至少一個包括以下之週期：
(i) 在另外至少一個週期中每一者之第1天至第21天QD投與帕他色替；
(ii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天及第15天投與阿特珠單抗；
(iii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天、第8天及第15天投與白蛋白結合型太平洋紫杉醇；及
(iv) 至少7天之休息期。
在治療局部晚期TNBC之第二種方法(L2)之另一實施例中，向患者投與投藥方案之至少5個或至少10個週期。
在一個實施例中，本文提供治療患有局部晚期TNBC之患者之局部晚期TNBC之第三種方法(「L3」)，其係藉由向患者投與如本文所述之組合療法來實施，其中組合療法係根據包括以下之投藥方案來投與：
(i) 在第1天至第21天QD投與帕他色替；
(ii) 在第15天投與阿特珠單抗；
(iii) 在第1天、第8天及第15天投與太平洋紫杉醇；及
(iv) 至少7天之休息期。
在治療局部晚期TNBC之第三種方法(L3)之一個實施例中，投藥方案進一步包括另外至少一個包括以下之週期：
(i) 在另外至少一個週期中每一者之第1天至第21天QD投與帕他色替；
(ii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天及第15天投與阿特珠單抗；
(iii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天、第8天及第15天投與太平洋紫杉醇；及
(iv) 至少7天之休息期。
在治療局部晚期TNBC之第三種方法(L3)之另一實施例中，向患者投與投藥方案之至少5個或至少10個週期。
在一個實施例中，本文提供治療患有局部晚期TNBC之患者之局部晚期TNBC之第四種方法(「L4」)，其係藉由向患者投與如本文所述之組合療法來實施，其中組合療法係根據包括以下之投藥方案來投與：
(i) 在第1天至第21天QD投與帕他色替；
(ii) 在第15天投與阿特珠單抗；
(iii) 在第1天、第8天及第15天投與白蛋白結合型太平洋紫杉醇；及
(iv) 至少7天之休息期。
在治療局部晚期TNBC之第四種方法(L4)之一個實施例中，投藥方案進一步包括另外至少一個包括以下之週期：
(i) 在另外至少一個週期中每一者之第1天至第21天QD投與帕他色替；
(ii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天及第15天投與阿特珠單抗；
(iii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天、第8天及第15天投與白蛋白結合型太平洋紫杉醇；及
(iv) 至少7天之休息期。
在治療局部晚期TNBC之第四種方法(L4)之另一實施例中，向患者投與投藥方案之至少5個或至少10個週期。
在另一實施例中，本文提供治療患有局部晚期TNBC之患者之局部晚期TNBC之第五種方法(「L5」)，其係藉由向患者投與如本文所述之組合療法來實施，其中組合療法係根據包括以下之投藥方案來投與：
(i) 在第1天及第15天投與阿特珠單抗；
(ii) 在第1天、第8天及第15天投與太平洋紫杉醇；
(iii) 在第15天至第21天QD投與帕他色替；及
(iv) 至少7天之休息期。
在治療局部晚期TNBC之第五種方法(L5)之一個實施例中，投藥方案進一步包括另外至少一個包括以下之週期：
(i) 在另外至少一個週期中每一者之第1天至第21天QD投與帕他色替；
(ii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天及第15天投與阿特珠單抗；
(iii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天、第8天及第15天投與太平洋紫杉醇；及
(iv) 至少7天之休息期。
在治療局部晚期TNBC之第五種方法(L5)之另一實施例中，向患者投與投藥方案之至少5個或至少10個週期。
在另一實施例中，本文提供治療患有局部晚期TNBC之患者之局部晚期TNBC之第六種方法(「L6」)，其係藉由向患者投與如本文所述之組合療法來實施，其中組合療法係根據包括以下之投藥方案來投與：
(i) 在第1天及第15天投與阿特珠單抗；
(ii) 在第1天、第8天及第15天投與白蛋白結合型太平洋紫杉醇；
(iii)在第15天至第21天QD投與帕他色替；及
(iv) 至少7天之休息期。
在治療局部晚期TNBC之第六種方法(L6)之一個實施例中，投藥方案進一步包括另外至少一個包括以下之週期：
(i) 在另外至少一個週期中每一者之第1天至第21天QD投與帕他色替；
(ii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天及第15天投與阿特珠單抗；
(iii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天、第8天及第15天投與白蛋白結合型太平洋紫杉醇；及
(iv) 至少7天之休息期。
在治療局部晚期TNBC之第六種方法(L6)之另一實施例中，向患者投與投藥方案之至少5個或至少10個週期。
在一個實施例中，與無治療或SOC治療相比，根據本文所提供之方法用組合療法治療使患者之OS增加3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、15個月、20個月或更長時間。在一個實施例中，根據本文所提供之方法用組合療法治療增加患者之ORR量。在另一實施例中，在根據本文所提供之方法用組合療法治療後之患者中，TTP有所增加。在另一實施例中，在根據本文所提供之方法用組合療法治療後之患者中，PFS有所增加。在本文所提供之一個實施例中，患者在根據本文所提供之方法用組合療法治療後經診斷具有CR。在本文所提供之一個實施例中，患者在根據本文所提供之方法用組合療法治療後經診斷具有PR。在本文所提供之一個實施例中，患者在根據本文所提供之方法用組合療法治療後經診斷具有SD。
在本文所述方法之一個實施例中，患者在投與本文所述之組合療法之前已用一或多種癌症療法治療。在本文所述方法之一個實施例中，先前療法包括阿特珠單抗及/或紫杉烷(例如太平洋紫杉醇或白蛋白結合型太平洋紫杉醇)。在本文所述方法之一個實施例中，患者患有對一或多種癌症療法有抗性之本文所述之乳癌。在本文所述方法之一個實施例中，對癌症療法之抗性包括癌症之復發或難治性癌症。復發可指在治療後癌症在原始位點或新位點再現。在本文所述方法之一個實施例中，對癌症療法之抗性包括在用抗癌療法治療期間癌症之進展。在本文所述方法之一些實施例中，對癌症療法之抗性包括癌症對治療無反應。癌症可在治療開始時有抗性或其可在治療期間變得有抗性。在本文所述方法之一些實施例中，癌症處於早期或晚期。
全身性化學療法係轉移性TNBC患者之標準治療，但不存在標準方案或順序。如表1所示之單劑細胞毒性化學治療劑通常視為轉移性TNBC患者之主要選擇，但例如當存在侵襲性疾病及內臟受累時，可使用諸如如表2所示之組合化學療法方案。在本文所述方法之一個實施例中，本文所述之患者(例如，如本文所述患有MTNBC或局部晚期TNBC之患者)可以在投與本文所述之組合療法之前，預先用如表1中所述之一或多種單劑療法進行治療。在本文所述方法之一個實施例中，本文所述之患者可患有對如表1中所述之一或多種單劑療法有抗性之如本文所述之MTNBC或局部晚期TNBC。
表1：單劑化學療法方案
| 類別 | 劑 |
| 蒽環類(Anthracycline) | 多柔比星(Doxorubicin) 聚乙二醇化脂質體多柔比星 表柔比星(Epirubicin) |
| 紫杉烷 | 太平洋紫杉醇 多西他賽(Docetaxel) 白蛋白結合太平洋紫杉醇(Albumin-bound paclitaxel)(白蛋白結合型太平洋紫杉醇(nab-paclitaxel)) |
| 抗代謝物 | 卡培他濱(Capecitabine) 吉西他濱(Gemcitabine) |
| 非紫杉烷微管抑制劑 | 長春瑞濱(Vinorelbine) 艾日布林(Eribulin) 伊沙匹隆(Ixabepilone) |
| 鉑 | 卡鉑(Carboplatin) 順鉑(Cisplatin) |
| 烷化劑 | 環磷醯胺 |
本文亦提供方法，其中本文所述之患者(例如如本文所述患有MTNBC或局部晚期TNBC之患者)在投與本文所述之組合療法之前，已經用組合療法(例如表2中所述之彼等組合療法)進行治療。
表2：組合化學療法方案
| 類別 | 劑 | 簡寫 |
| 蒽環類及烷化劑，其後為紫杉烷 | 多柔比星 + 環磷醯胺，其後為紫杉烷(例如多西他賽或太平洋紫杉醇) | ACà T |
| 蒽環類及烷化劑 | 多柔比星 + 環磷醯胺(或脂質體多柔比星 + 環磷醯胺) 表柔比星 + 環磷醯胺 | AC EC |
| 紫杉烷、蒽環類及烷化劑 | 多西他賽 + 多柔比星 + 環磷醯胺 | TAC |
| 紫杉烷及烷化劑 | 多西他賽 + 環磷醯胺 | TC |
| 烷化劑、胺甲喋呤(methotrexate)及抗代謝物 | 環磷醯胺+ 胺甲喋呤 + 氟尿嘧啶 | CMF |
| 抗代謝物、蒽環類及烷化劑 | 氟尿嘧啶 + 多柔比星 + 環磷醯胺 氟尿嘧啶 + 表柔比星 + 環磷醯胺 | FAC FEC |
| 抗代謝物、蒽環類及烷化劑，其後為紫杉烷 | 氟尿嘧啶 + 表柔比星 + 環磷醯胺，其後為多西他賽或太平洋紫杉醇 氟尿嘧啶 + 多柔比星 + 環磷醯胺，其後為太平洋紫杉醇 | FEC/CEFàT FACàT |
| 紫杉烷及抗代謝物 | 多西他賽 + 卡培他濱或 太平洋紫杉醇 + 吉西他濱 | GT |
| 抗代謝物及鉑 | 吉西他濱 + 卡鉑 | |
| 抗代謝物及非紫杉烷微管抑制劑 | 卡培他濱(Capecitibine) + 長春瑞濱 吉西他濱 + 長春瑞濱 | |
| 紫杉烷及VEGF抑制劑(例如抗VEGF抗體) | 太平洋紫杉醇 + 貝伐單抗(bevacizumab) |
在本文所述方法之一個實施例中，如本文所述患有MTNBC或局部晚期TNBC之患者在投與本文所述之組合療法之前可能已經受手術治療，例如保乳手術(即，乳房腫瘤切除術，其集中於切除具有邊緣之原發性腫瘤)或更廣泛之手術(即，乳房切除術，其目的在於完全切除所有乳房組織)。在另一實施例中，本文所述之患者在用本文所述之組合療法治療後可能經受手術治療。在一個實施例中，當患者在用本文所述之組合療法治療後經受手術治療時，與用雙重組合療法(例如帕他色替/太平洋紫杉醇或阿特珠單抗/太平洋紫杉醇)或單一療法治療相比，該等患者在完全反應方面具有更大之成功。
輻射療法通常係在手術後投與乳房/胸壁及/或區域淋巴結，目的為殺死手術後留下之微小癌細胞。在保乳手術之情況下，向剩餘之乳房組織投與輻射且有時向區域淋巴結(包括腋窩淋巴結)投與輻射。在乳房切除術之情況下，若存在預測局部復發風險較高之因素，仍可投與輻射。在本文所提供方法之一些實施例中，如本文所述患有MTNBC或局部晚期TNBC之患者在投與本文所述之組合療法之前可能已接受了輻射療法。在本文所提供方法之其他實施例中，如本文所述患有MTNBC或局部晚期TNBC之患者在投與本文所述之組合療法後可能已經接受了輻射療法。
在一個較佳實施例中，本文提供治療患有本文所述之MTNBC之本文所述患者之方法，其係根據如本文所述之M1藉由投與包含400 mg帕他色替、840 mg阿特珠單抗及80 mg/m2
太平洋紫杉醇之組合療法來實施。在較佳實施例中，本文提供治療患有本文所述之MTNBC之本文所述患者之方法，其係根據如本文所述之M2藉由投與包含400 mg帕他色替、840 mg阿特珠單抗及100 mg/m2
白蛋白結合型太平洋紫杉醇之組合療法來實施。
在一個較佳實施例中，本文提供治療患有本文所述之局部晚期TNBC之本文所述患者之方法，其係根據如本文所述之L1藉由投與包含400 mg帕他色替、840 mg阿特珠單抗及80 mg/m2
太平洋紫杉醇之組合療法來實施。在較佳實施例中，本文提供治療患有本文所述之局部晚期TNBC之本文所述患者之方法，其係根據如本文所述之L2藉由投與包含400 mg帕他色替、840 mg阿特珠單抗及100 mg/m2
白蛋白結合型太平洋紫杉醇之組合療法來實施。
本文亦提供在本文所述之患者中抑制腫瘤生長或產生腫瘤消退之方法，其係藉由投與本文所述之組合療法來實施。在一個實施例中，本文提供抑制患有本文所述之MTNBC之患者之腫瘤生長之方法，其係藉由投與包含如本文所述之M1或M2之組合療法來實施。在一個實施例中，本文提供抑制患有本文所述之MTNBC之患者之腫瘤生長之方法，其係藉由投與包含如本文所述之M3或M4之組合療法來實施。在一個實施例中，本文提供抑制患有本文所述之MTNBC之患者之腫瘤生長之方法，其係藉由投與包含如本文所述之M5或M6之組合療法來實施。
在另一實施例中，本文提供抑制患有本文所述之局部晚期TNBC之患者之腫瘤生長之方法，其係藉由投與包含如本文所述之L1或L2之組合療法來實施。在另一實施例中，本文提供抑制患有本文所述之局部晚期TNBC之患者之腫瘤生長之方法，其係藉由投與包含如本文所述之L3或L4之組合療法來實施。在另一實施例中，本文提供抑制患有本文所述之局部晚期TNBC之患者之腫瘤生長之方法，其係藉由投與包含如本文所述之L5或L6之組合療法來實施。
在一個實施例中，本文提供產生或改善患有本文所述之MTNBC之患者之腫瘤消退之方法，其係藉由投與包含如本文所述之M1或M2之組合療法來實施。在一個實施例中，本文提供產生或改善患有本文所述之MTNBC之患者之腫瘤消退之方法，其係藉由投與包含如本文所述之M3或M4之組合療法來實施。在一個實施例中，本文提供產生或改善患有本文所述之MTNBC之患者之腫瘤消退之方法，其係藉由投與包含如本文所述之M5或M6之組合療法來實施。
在一個實施例中，本文提供產生或改善患有本文所述之局部晚期TNBC之患者之腫瘤消退之方法，其係藉由投與包含如本文所述之L1或L2之組合療法來實施。在一個實施例中，本文提供產生或改善患有本文所述之局部晚期TNBC之患者之腫瘤消退之方法，其係藉由投與包含如本文所述之L3或L4之組合療法來實施。在一個實施例中，本文提供產生或改善患有本文所述之局部晚期TNBC之患者之腫瘤消退之方法，其係藉由投與包含如本文所述之L5或L6之組合療法來實施。
組合治療之開發具有挑戰，包括例如選擇用於組合療法之可在保持可接受毒性的同時提高療效之劑。一個特別之挑戰係需要區分組合之增量毒性。在本文所述方法之一個實施例中，本文所述之組合療法(例如帕他色替、阿特珠單抗及太平洋紫杉醇或白蛋白結合型太平洋紫杉醇)係以包括交錯投藥時間表之投藥方案來投與。
在本文所述方法之一個實施例中，與投與帕他色替及太平洋紫杉醇或白蛋白結合型太平洋紫杉醇組合相比或與投與阿特珠單抗及太平洋紫杉醇或白蛋白結合型太平洋紫杉醇組合相比，投藥方案使2級或3級或更高級不良事件之數量或頻率減少。
在本文所述方法之另一實施例中，與單獨投與任一劑相比，投藥使2級或3級或更高級不良事件之數量或頻率減少。
一般認為，當發生不良事件時，有四種選擇：(1)繼續按原樣治療，同時進行視情況選用之伴隨療法；(2)調整投藥方案中一或多種劑之劑量；(3)暫停投藥方案中一或多種劑之投與；或(4)停止投藥方案中一或多種劑之投與。
在本文所述方法之一個實施例中，本文所述之患者經歷一或多個不良事件，包括惡心、嘔吐、腹瀉、口炎/黏膜發炎、無力/疲勞、高血糖、周圍神經病變、皮疹、嗜中性白血球減少症、IRR、免疫相關肝炎、肺炎、結腸炎、胰髒炎、糖尿病、甲狀腺機能減退症、甲狀腺機能亢進症、腎上腺機能不足、格-巴二氏症候群(Guillain-Barré syndrome)、垂體炎、肌無力症候群或重症肌無力、腦膜腦炎、心肌炎、腎炎、禿髮、貧血、血小板減少症、腦神經麻痺、肌痛、關節痛、心肌病症、心臟衰竭、心絞痛、心跳過速、室性心律失常、囊樣黃斑水腫、斯-約二氏症候群(Stevens-Johnson syndrome)/中毒性表皮壞死鬆解、敗血症、藥物誘發之肝損傷、急性腎衰竭、溶血性尿毒症候群或藥物誘發之紅斑狼瘡。在一個實施例中，如本文所述由經受本文所述之組合療法治療之本文所述患者經歷之不良事件顯著減少。
在本文所述方法之另一實施例中，不良事件選自由胃腸、皮膚、肝臟、肺及高血糖事件組成之群。
在本文所述方法之另一實施例中，不良事件為(i)腹瀉；(ii)無力(疲勞)；(iii)惡心；(iv)周圍神經病變(例如周圍感覺神經病變、周圍神經病變或周圍運動神經病變)；(v)嗜中性白血球減少症(例如嗜中性白血球計數減少或發熱性嗜中性白血球減少症)；(vi)皮疹(例如斑丘疹、紅斑、蕁麻疹、皮炎、丘疹、皮膚脫落或毒性皮膚疹)；(vii)嘔吐；(viii)口腔黏膜炎(例如口炎、黏膜發炎、口腔發炎或口腔潰瘍)；(ix)高脂血症(例如高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、高脂血症、血液膽固醇增加或血液三酸甘油酯增加)；(x)肝毒性(例如ALT或AST增加)；(xi)高血糖(例如血糖增加)；(xii)肺炎(例如下呼吸道感染)或(xiii)肺炎(例如間質性肺病)。
在本文所述方法之另一實施例中，不良事件為腹瀉、惡心、嗜中性白血球減少症、嗜中性白血球計數減少、周圍神經病變或疲勞。在本文所述方法之一個實施例中，本文所述之患者經歷包括腹瀉之不良事件。在本文所述方法之一個實施例中，少於75%、60%、50%、40%、33%、25%、20%、12%或5%之所有經治療患者經歷因用本文所述之組合療法治療引起之腹瀉。在本文所述方法之一個實施例中，少於85%、75%、60%、50%、40%、33%、25%、20%、17%、10%或5%之所有經治療患者經歷因用本文所述之組合療法治療引起之如本文所述之皮疹。在本文所述方法之一個實施例中，少於60%、50%、45%、33%、25%、10%或5%之所有經治療患者經歷因用本文所述之組合療法治療引起之惡心。在本文所述方法之一個實施例中，少於50%、40%、33%、25%、20%、17%、10%或8%之所有經治療患者經歷因用本文所述之組合療法治療引起之如本文所述之嗜中性白血球減少症。
在本文所述方法之一個特定實施例中，不良事件為腹瀉、皮疹或嗜中性白血球減少症。在較佳實施例中，不良事件為皮疹(3級或更高)，其中不改變本文所述之投藥方案(例如M1、M2、L1或L2) (即當本文所述之患者經歷包括皮疹之3級不良事件時，不改變劑之量及/或投與時間)。在一個實施例中，向患有該皮疹之患者投與抗組織胺劑(治療性或預防性)。在另一實施例中，向患有該皮疹之患者投與類固醇。在另一較佳實施例中，不良事件為多形性紅斑(3級或更高)，其中如本文所提供不改變本文所述之投藥方案(例如M1、M2、L1或L2)。
在另一特定實施例中，不良事件為腹瀉或嗜中性白血球減少症(3級或更高)，其中不改變本文所述之投藥方案(例如M1、M2、L1或L2) (即當本文所述之患者經歷包括腹瀉或嗜中性白血球減少症之3級不良事件時，不改變劑之量及/或投與時間)。
在一個較佳實施例中，不良事件為免疫介導之腎炎。在一個實施例中，當患者經歷包括免疫介導之腎炎之不良事件時，不改變本文所述之投藥方案(例如M1、M2、L1或L2) (即不改變劑之量及/或投與時間。在另一實施例中，當患者經歷包括免疫介導之腎炎之不良事件時，可使如本文所述之阿特珠單抗投與暫停約80-110天。在特定實施例中，當患者經歷包括免疫介導之腎炎之不良事件時，可使如本文所述之阿特珠單抗投與暫停約84天。
在本文所述方法之一個實施例中，本文所述之患者未患需要胰島素之I型或II型糖尿病。在本文所述方法之另一實施例中，本文所述之患者未患選自由以下組成之群之肺病：肺炎、間質性肺病、特发性肺纤维化、囊性纤维化、麴菌病及活動性結核病。在本文所述方法之另一實施例中，本文所述之患者未患選自由以下組成之群之自體免疫疾病或免疫缺陷：重症肌無力、肌炎、自體免疫肝炎、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、發炎性腸病、抗磷脂抗體症候群、華格納氏肉芽病(Wegener granulomatosis)、休格倫氏症候群(Sjögren’s syndrome)、格-巴二氏症候群及多發性硬化。
在本文所述方法之一個實施例中，本文所述之患者在投與本文所述之組合療法之前尚未接受同種異體幹細胞治療。在本文所述方法之一個實施例中，本文所述之患者在投與本文所述之組合療法之前尚未接受先前實體器官移植。在本文所述方法之另一實施例中，本文所述之患者在投與本文所述之組合療法之前2週內尚未服用選自由以下組成之群之全身性免疫抑制藥物：皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤、胺甲喋呤、沙立杜胺(thalidomide)及抗腫瘤壞死因子α劑。伴隨療法
如本文所用之伴隨療法包括在投與如本文所述之第一週期之第一劑之前約14天由患者使用之除本文所述之劑(例如帕他色替、阿特珠單抗及太平洋紫杉醇或白蛋白結合型太平洋紫杉醇)之外的任何藥物(例如處方藥、非處方藥、疫苗、草藥或順勢治療、營養補充劑)。
在本文所述方法之一個實施例中，患者可同時服用一或多種以下藥物：(i)口服避孕藥；(ii)姑息性放射療法(例如，治療已知之骨轉移或緩解疼痛症狀)，條件係其不干擾對腫瘤靶病灶之評價(例如，欲照射之病灶不得為可量測疾病之唯一位點)；(iii)抗驚厥療法；(iv)抗組織胺劑；(v)退燒藥；(vi)止痛劑(例如對乙醯胺基酚、布洛芬(ibuprofen))；(vii)洛哌丁胺(loperamide)；(viii)顆粒球集落刺激因子；(ix)雙膦酸鹽或地舒單抗(denosumab)維持療法；(x)黃體成長激素釋放激素促效劑(例如用於卵巢功能保留)；(xi)預防性或治療性抗凝血療法；(xii)滅活流感疫苗接種；(xiii)乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)；(xiv)鹽皮質激素；(xv)吸入性皮質類固醇(例如用於COPD或氣喘)；(xvi)低劑量皮質類固醇(例如用於直立性低血壓或腎上腺皮質功能不全)；(xvii)低劑量全身性免疫抑制劑；(xviii)苯海拉明；(xix) H2受體拮抗劑(例如法莫替丁)；(xx)鈣通道阻斷劑；或(xxi) β-阻斷劑；或其組合。
在本文所述方法之一些實施例中，帕他色替之投與可在姑息性放射療法之前及/或之後保持至少7天。在本文所述方法之一個實施例中，帕他色替之投與在姑息性放射療法之後保持至少14天。
在本文所述方法之一個實施例中，不可向投與本文所述之組合療法之患者同時投與：(i)另一化學療法；(ii)激素療法；(iii)另一免疫療法；(iv)放射療法(如本文所提供之姑息性放射療法除外)；(v)奎寧丁(quinidine)或治療指數狹窄之其他抗心律失常劑；(vi)在研究治療開始前4週內、用阿特珠單抗治療期間以及最後一劑阿特珠單抗後5個月內，減毒活疫苗(例如FLUMIST)；或(vii)在研究治療開始前及研究治療期間，在藥物之4週或5個半衰期(以較長者為准)內，全身性免疫刺激劑(包括但不限於干擾素及介白素2)。
在本文所述方法之一個實施例中，患者在治療時可為18歲或以上之男性或女性。在一個實施例中，患者不小於18歲、16歲、14歲、12歲、10歲或5歲。在一個實施例中，患者大於5歲、10歲、12歲、14歲、16歲或18歲。
在本文所述方法之一個實施例中，在開始投與本文所述之組合療法時，患者具有如由以下量測中之一或多者定義之量測之足夠之血液及器官功能：
a) 嗜中性白血球(絕對嗜中性白血球計數[ANC] ≥ 1500/μL)；
b) 血紅素≥ 9 g/Dl；
c) 血小板計數≥ 100,000/μL；
d) 血清白蛋白≥ 3 g/Dl；
e) 總膽紅素≤ 1.5 ×正常上限(ULN) (患有已知捷貝爾氏症候群(Gilbert syndrome)之患者可具有≤ 3 × ULN之血清膽紅素的情況除外)；
f) AST及ALT ≤ 2.5 × ULN (患有所記載肝或骨轉移之患者可具有≤ 5 × ULN之AST及ALT的情況除外)；
g) ALP ≤ 2 × ULN ((i)具有已知肝受累之患者可具有≤5 × ULN之ALP及(ii)具有已知骨受累之患者可具有≤7 × ULN之ALP的情況除外)；
h) PTT (或aPTT)及INR ≤ 1.5 × ULN (接受抗凝血療法之患者除外)；
i) 接受肝素治療之患者應具有介於1.5與2.5 × ULN (或開始肝素治療前之患者值)之間之PTT (或aPTT)；
j) 接受香豆素衍生物之患者應具有介於2.0與3.0之間之INR，其係在間隔1至4天之兩次連續量測中評價；
k) 基於克羅夫特-高爾特腎小球濾過率(Cockcroft−Gault glomerular filtration rate)估計，血清肌酸酐＜ 1.5 × ULN或肌酸酐清除率≥ 50 mL/min：或(140 − 年齡 )
×( 體重， kg)
×0.85 ( 若為女性 )
72 × (血清肌酸酐，mg/dL)
l) 禁食總血清葡萄糖≤ 150 mg/dL及糖基化血紅素(HbA1C
) ≤ 7.5%。
該等量測可在任何劑之第一劑量(例如，如本文所述之第1週期之第1天)之前(例如，在7-14天內)進行。
在本文所述方法之一個實施例中，患者在開始投與時具有至少6個月之預期壽命。
使用本文所述之組合療法治療之女性患者在治療期間以及在最後一劑帕他色替後之至少28天、最後一劑太平洋紫杉醇後之6個月及最後一劑阿特珠單抗後之5個月(以較晚者為准)內應保持禁慾(避免異性性交)或使用失敗率為每年＜ 1%之避孕方法。使用本文所述之組合療法治療之男性患者應保持禁欲(避免異性性交)或使用避孕措施。
在本文所述方法之一個實施例中，如本文所述之TNBC (例如MTNBC或局部晚期TNBC)係組織學上記載之TNBC。在本文所述方法之一個實施例中，患者在開始投與時之受體狀態對應於最新生檢(非細針抽吸[FNA]樣品)之評估，如根據例如ASCO/CAP指南局部(或若無可用局部，則為中心)評價。在本文所述方法之另一實施例中，如本文所述之TNBC (例如MTNBC或局部晚期TNBC)不適合出於治愈目的進行切除。
在本文所述方法之一個實施例中，向已治療腦或脊髓轉移之患者投與本文所述之組合療法，條件係該等患者具有穩定疾病且未進行類固醇治療。
在本文所述方法之一個實施例中，當患者具有以下中之一或多者時，不向該患者投與組合療法：
1) 吸收不良症候群或其他干擾腸吸收或導致不能或不願吞咽丸劑之病狀之病史；
2) 需要抗生素之活動性感染；
3) HIV感染之病史或當前證據；
4) 符合兒童普格B型或C型肝炎之臨床顯著之肝病史(包括例如活動性病毒性肝炎或其他肝炎(例如，篩查時B型肝炎表面抗原[HBsAg]或C型肝炎病毒[HCV]抗體呈陽性)、當前藥物或酒精濫用或肝硬化)；
5) 既往B型肝炎病毒(HBV)感染或已解決之HBV感染
6) HCV抗體之陽性結果(除非HCV RNA之PCR為陰性)；
7) 在第1週期之第1天之前28天內之重大手術、開放性生檢或顯著創傷性損傷，或在研究過程中預計需要重大手術；
8) 懷孕或哺乳，或預期在研究期間或最後一劑帕他色替後28天內、最後一劑太平洋紫杉醇後6個月內及最後一劑阿特珠單抗後5個月內懷孕，以較晚發生者為准；
9) 研究治療開始前3天內血清妊娠測試結果呈陽性；
10) 紐約心臟協會(New York Heart Association) II級、III級或IV級心臟衰竭，左心室射血分數＜ 50%，或需要藥物之活動性室性心律失常；
11) 在第1週期之第1天之前6個月內之當前不穩定心絞痛或心肌梗死史；
12) 先天性長QT症候群或篩查用弗裡德里克西亞公式(Fridericia's formula)校正之QT間期(QTcF) ＞ 480毫秒；
13) 臨床顯著之異常ECG之病史或存在(例如，完全左束支傳導阻滯、二度或三度心臟傳導阻滯，或先前心肌梗死之證據)；
14) 在第1週期之第1天之前14天內，用經批准或正在研究之癌症療法治療；或
15) 先前用Akt抑制劑治療。
在本文所述方法之另一實施例中，當患者具有以下中之一或多者時，不向該患者投與組合療法：
1) 確認之軟腦膜癌病；
2) 早期乳癌之既往新輔助或輔助化學療法及/或輻射治療(除非化學療法在第1週期之第1天之前≥ 12個月完成)；
3) 對不能手術之局部晚期或轉移性TNBC採用先前之全身性療法進行治療，包括化學療法、免疫檢查點抑制劑或靶向劑；
4) 既往療法未解決之臨床顯著毒性，禿髮及1級周圍神經病變除外；
5) 不受控胸腔積液、心包積液或腹水；
6) 不受控腫瘤相關疼痛；
7) 應在登記前治療適於姑息性放射療法之症狀性病灶(例如骨轉移或引起神經卡壓之轉移)。患者應在研究登記前自輻射(1級或更高)效應中恢復。輻射療法所需之14天以上沒有要求之最小恢復期；
8) 進一步生長將可能導致功能缺陷或頑固性疼痛之無症狀轉移性病灶(例如骨轉移)應考慮進行局部區域性療法；
9) 不受控高鈣血症(＞ 1.5 mmol/L離子鈣、＞ 12 mg/dL鈣，或經校正血清鈣＞ ULN)或需要繼續使用雙膦酸鹽療法之症狀性高鈣血症；
10) 在第1週期第1天之前5年內之非乳癌惡性腫瘤(適當治療之子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌或I期子宮癌除外)；
11) 需要胰島素之I型或II型糖尿病病史(除非在第1週期第1天之前≥ 2週投與穩定劑量之口服糖尿病藥物)；
12) ≥ 2級不受控或未經治療之高膽固醇血症或高三酸甘油酯血症；
13) 活動性發炎性腸病(例如克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)或活動性腸發炎(例如憩室炎)之病史或該活動性發炎性腸病或活動性腸發炎；
14) 肺病(例如肺炎、間質性肺病、特发性肺纤维化、囊性纤维化、麴菌病、活動性結核病或機會性感染史，例如肺囊蟲肺炎或巨細胞病毒肺炎)；
15) 在研究治療開始前2週內或5個藥物消除半衰期內(以較長者為准)，用強CYP3A抑制劑或強CYP3A誘導劑治療；
16) 自體免疫疾病或免疫缺陷之活動性或病史，該自體免疫疾病或免疫缺陷包括(但不限於)重症肌無力、肌炎、自體免疫肝炎、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、發炎性腸病、抗磷脂抗體症候群、牛皮癬性關節炎、華格納氏肉芽病、休格倫氏症候群、格-巴二氏症候群或多發性硬化(以下情況除外：服用甲狀腺替代激素之具有自體免疫相關甲狀腺機能減退症之病史之患者有資格參與研究；患有濕疹、銀屑病、慢性單純性苔蘚或僅有皮膚病學表現之白癜風之患者有資格參與研究，條件係(i)皮疹必須覆蓋＜ 10%之體表面積，(ii)疾病在基線時得到良好控制且僅需要低效力之局部皮質類固醇，以及(iii)在過去12個月內，不出現需要補骨脂素加紫外線A照射、胺甲喋呤、類視黃醇、生物劑、口服鈣調神經磷酸酶抑制劑或高效力或口服皮質類固醇之基礎病狀之急性加重；
17) 有特發性肺纖維化、器質性肺炎(例如閉塞性細支氣管炎)、藥物誘發之肺炎、特發性肺炎之病史，或在胸部CT掃描中有活動性肺炎之證據；
18) 先前同種異體幹細胞或實體器官移植；
19) 在研究治療開始前4週內使用減毒活疫苗進行治療，或在用阿特珠單抗治療期間或最後一劑阿特珠單抗後5個月內預計需要該疫苗；
20) 嵌合或人類化抗體或融合蛋白之嚴重過敏反應史；
21) 已知對中國倉鼠卵巢細胞產品或重組人類抗體過敏；
22) 在第1週期之第1天之前4週或藥物之5個半衰期內(以較長者為准)，使用全身性免疫刺激劑(包括但不限於干擾素及介白素2)進行治療；
23) 在研究治療開始之前2週內使用全身性免疫抑制藥物(包括但不限於皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤、胺甲喋呤、沙立杜胺及抗腫瘤壞死因子α劑)進行治療，或預計在研究過程期間需要全身性免疫抑制藥物(以下情況除外：(i)接受急性、低劑量全身性免疫抑制藥物或一次性脈衝劑量之全身性免疫抑制藥物(例如針對顯影劑過敏(contrast allergy)用皮質類固醇治療48小時)之患者及(ii)接受鹽皮質激素(例如氟可體鬆(fludrocortisone))、皮質類固醇(用於慢性阻塞性肺病或氣喘)或低劑量皮質類固醇(用於直立性低血壓或腎上腺機能不足)之患者)；
24) 已知對本文所述組合療法之任何組分(包括太平洋紫杉醇賦形劑聚乙二醇甘油蓖麻油酸酯)過敏或禁忌症；或
25) ≥ 2級周圍神經病變。生物標記物
乳癌係一種異質性疾病，有許多不同之亞型，如由分子印記及各種突變譜來定義。在一個實施例中，可測試患者之PIK3CA/AKT1/PTEN變化狀態。在一個實施例中，可測試本文所述患者之以下中之一或多者：磷酸酶及張力蛋白同系物(PTEN)突變、PTEN表現缺失、磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化次單元α (PIK3CA)突變、蛋白激酶B α (AKT1)突變或其組合。在另一實施例中，可評價本文所述患者之樣品之其他生物標記物以努力識別可能與研究治療之安全性及療效相關之因素。
在本文所述方法之一個實施例中，NGS、全基因體測序(WGS)、其他方法或其組合可用於自本文所述患者之血液樣品及腫瘤組織獲得之DNA。可分析該等樣品以識別生殖系(例如BRCA1/2)及體細胞變化，該等變化可預測對研究藥物之反應，與進展至更嚴重之疾病狀態相關，與對研究藥物之獲得性抗性相關，或可增加對疾病生物學之了解及理解。在本文所述方法之另一實施例中，本文所述之患者可患有以PI3K/Akt信號傳導之活化(例如PIK3CA或AKT1中之突變之活化)以及PTEN之變化(例如本文所提供之彼等變化)為特征之癌症。在另一實施例中，PIK3CA/AKT1/PTEN改變之腫瘤狀態將使用NGS分析(例如，Foundation Medicine, Inc. [FMI])來確定。可以持續實施對檔案組織中PIK3CA/AKT1/PTEN改變之狀態之審查及反應量測。如本文提供之PD-L1之表現可以使用此項技術已知之技術(例如免疫組織化學(IHC))來量測。
循環腫瘤DNA (ctDNA)可以在患有上皮癌之癌症患者之血液中檢測到，並且可能具有診斷及治療意義(Schwarzenbach等人，2011)。例如，腫瘤細胞之突變狀態可經由分離ctDNA獲得(Maheswaran S等人，N Engl J Med 2008;359:366-77)，且ctDNA已用於監測黑色素瘤中之治療有效性(Shinozaki M等人，Clin Cancer Res 2007;13:2068-74)。本文所述患者之血液樣品可在篩查時、首次腫瘤評價時及/或研究完成/提前終止訪視時收集。在一個實施例中，該等樣品用於評估基線時之致癌基因變化，並用於評價用帕他色替、阿特珠單抗及太平洋紫杉醇或白蛋白結合型太平洋紫杉醇治療後可能出現之新變化。實施例：
實施例1. 一種治療患有轉移性三陰性乳癌(MTNBC)之患者之MTNBC之方法，該方法包括向患者投與包含以下之組合療法：
(i) 帕他色替；
(ii) 阿特珠單抗；及
(iii) 太平洋紫杉醇或白蛋白結合型太平洋紫杉醇，
其中該組合療法係在28天週期內投與。
實施例2. 一種治療患有局部晚期三陰性乳癌(TNBC)之患者之局部晚期TNBC之方法，該方法包括向患者投與包含以下之組合療法：
(i) 帕他色替；
(ii) 阿特珠單抗；及
(iii) 太平洋紫杉醇或白蛋白結合型太平洋紫杉醇，
其中該組合療法係在28天週期內投與。
實施例3. 如實施例1或2之方法，其中帕他色替係以400 mg之量投與。
實施例4. 如實施例3之方法，其中將投與患者之帕他色替之量減少至300 mg或200 mg。
實施例5. 如實施例1-4中任一者之方法，其中阿特珠單抗係以840 mg之量藉由靜脈內(IV)輸註來投與。
實施例6. 如實施例1-5中任一者之方法，其中組合療法包括投與以80 mg/m2
之量藉由靜脈內(IV)輸註投與之太平洋紫杉醇。
實施例7. 如實施例6之方法，其中將所投與太平洋紫杉醇之量減少至65 mg/m2
。
實施例8. 如實施例1-5中任一者之方法，其中組合療法包括投與以100 mg/m2
之量藉由靜脈內(IV)輸註投與之白蛋白結合型太平洋紫杉醇。
實施例9. 如實施例8之方法，其中將所投與白蛋白結合型太平洋紫杉醇之量減少至75 mg/m2
或50 mg/m2
。
實施例10. 如實施例1-9中任一者之方法，其中組合療法係根據包括一個28天週期之投藥方案來投與。
實施例11. 如實施例1-10中任一者之方法，其中投藥方案包括第一投與期，其後為2-24個28天投與期之週期。
實施例12. 如實施例10或實施例11之方法，其中投藥方案之第1週期包括：
(i) 在第1天至第21天QD投與帕他色替；
(ii) 在第1天及第15天投與阿特珠單抗；
(iii) 在第1天、第8天及第15天投與太平洋紫杉醇；及
(iv) 至少7天之休息期。
實施例13. 如實施例12之方法，其中投藥方案包括另外至少一個包括以下之週期：
(i) 在另外至少一個週期中每一者之第1天至第21天QD投與帕他色替；
(ii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天及第15天投與阿特珠單抗；
(iii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天、第8天及第15天投與太平洋紫杉醇；及
(iv) 至少7天之休息期。
實施例14. 如實施例10或實施例11之方法，其中投藥方案之第1週期包括：
(i) 在第1天至第21天QD投與帕他色替；
(ii) 在第1天及第15天投與阿特珠單抗；
(iii) 在第1天、第8天及第15天投與白蛋白結合型太平洋紫杉醇；及
(iv) 至少7天之休息期。
實施例15. 如實施例14之方法，其中投藥方案包括另外至少一個包括以下之週期：
(i) 在另外至少一個週期中每一者之第1天至第21天QD投與帕他色替；
(ii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天及第15天投與阿特珠單抗；
(iii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天、第8天及第15天投與白蛋白結合型太平洋紫杉醇；及
(iv) 至少7天之休息期。
實施例16. 如實施例10或實施例11之方法，其中投藥方案之第1週期包括：
(i) 在第1天至第21天QD投與帕他色替；
(ii) 在第15天投與阿特珠單抗；
(iii) 在第1天、第8天及第15天投與太平洋紫杉醇；及
(iv) 至少7天之休息期。
實施例17. 如實施例16之方法，其中投藥方案包括另外至少一個包括以下之週期：
(i) 在另外至少一個週期中每一者之第1天至第21天QD投與帕他色替；
(ii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天及第15天投與阿特珠單抗；
(iii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天、第8天及第15天投與太平洋紫杉醇；及
(iv) 至少7天之休息期。
實施例18. 如實施例10或實施例11之方法，其中投藥方案之第1週期包括：
(i) 在第1天至第21天QD投與帕他色替；
(ii) 在第15天投與阿特珠單抗；
(iii) 在第1天、第8天及第15天投與白蛋白結合型太平洋紫杉醇；及
(iv) 至少7天之休息期。
實施例19. 如實施例18之方法，其中投藥方案包括另外至少一個包括以下之週期：
(i) 在另外至少一個週期中每一者之第1天至第21天QD投與帕他色替；
(ii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天及第15天投與阿特珠單抗；
(iii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天、第8天及第15天投與白蛋白結合型太平洋紫杉醇；及
(iv) 至少7天之休息期。
實施例20. 如實施例10或實施例11之方法，其中投藥方案之第1週期包括：
(i) 在第1天及第15天投與阿特珠單抗；
(ii) 在第1天、第8天及第15天投與太平洋紫杉醇；
(iii) 在第15天至第21天QD投與帕他色替；及
(iv) 至少7天之休息期。
實施例21. 如實施例20之方法，其中投藥方案包括另外至少一個包括以下之週期：
(i) 在另外至少一個週期中每一者之第1天至第21天QD投與帕他色替；
(ii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天及第15天投與阿特珠單抗；
(iii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天、第8天及第15天投與太平洋紫杉醇；及
(iv) 至少7天之休息期。
實施例22. 如實施例10或實施例11之方法，其中投藥方案之第1週期包括：
(i) 在第1天及第15天投與阿特珠單抗；
(ii) 在第1天、第8天及第15天投與白蛋白結合型太平洋紫杉醇；
(iii) 在第15天至第21天QD投與帕他色替；及
(iv) 至少7天之休息期。
實施例23. 如實施例22之方法，其中投藥方案包括另外至少一個包括以下之週期：
(i) 在另外至少一個週期中每一者之第1天至第21天QD投與帕他色替；
(ii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天及第15天投與阿特珠單抗；
(iii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天、第8天及第15天投與白蛋白結合型太平洋紫杉醇；及
(iv) 至少7天之休息期。
實施例24. 一種在患有MTNBC或局部晚期TNBC之患者中抑制腫瘤生長或產生/增加腫瘤消退之方法，該方法包括藉由根據實施例1-23中任一者之方法投與組合療法來投與患者。
實施例25. 如實施例1-24中任一者之方法，其中該患者經歷一或多個選自由以下組成之群之不良事件：惡心、嘔吐、腹瀉、口炎/黏膜發炎、無力/疲勞、高血糖、周圍神經病變、皮疹、嗜中性白血球減少症、IRR、免疫相關肝炎、肺炎、結腸炎、胰髒炎、糖尿病、甲狀腺機能減退症、甲狀腺機能亢進症、腎上腺機能不足、格-巴二氏症候群、垂體炎、肌無力症候群或重症肌無力、腦膜腦炎、心肌炎、腎炎、|禿髮、貧血、血小板減少症、腦神經麻痺、肌痛、關節痛、心肌病症、心臟衰竭、心絞痛、心跳過速、室性心律失常、囊樣黃斑水腫、斯-約二氏症候群/中毒性表皮壞死鬆解、敗血症、藥物誘發之肝損傷、急性腎衰竭、溶血性尿毒症候群、多形性紅斑、免疫介導之腎炎及藥物誘發之紅斑狼瘡。
實施例26. 如實施例25之方法，其中不良事件為皮疹。
實施例27. 如實施例25之方法，其中不良事件為多形性紅斑。
實施例28. 如實施例26或實施例27之方法，其中向患者投與抗組織胺劑或類固醇。
實施例29. 如實施例25之方法，其中不良事件為腹瀉。
實施例30. 如實施例25之方法，其中不良事件為嗜中性白血球減少症。
實施例31. 如實施例25之方法，其中不良事件為免疫介導之腎炎。
實施例32. 如實施例25-31中任一者之方法，其中不良事件為3級或更高。
實施例33. 如實施例25-32中任一者之方法，其中不改變投藥方案。
實施例34. 如實施例33之方法，其中不改變每一劑之相同量及/或該等劑之投與時間。
實施例35. 如實施例1-34中任一者之方法，其中該患者患有TNBC，該TNBC經確定具有磷酸酶及張力蛋白同系物(PTEN)突變、PTEN表現缺失、磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化次單元α (PIK3CA)突變、蛋白激酶B α (AKT1)突變或其組合。
實施例36. 如實施例35之方法，其中PTEN表現缺失為半合型缺失或同型接合型缺失。
實施例37. 如實施例1-36中任一者之方法，其中患者未患需要胰島素之I型或II型糖尿病。
實施例38. 如實施例1-37中任一者之方法，其中患者未患選自由以下組成之群之肺病：肺炎、間質性肺病、特发性肺纤维化、囊性纤维化、麴菌病及活動性結核病。
實施例39. 如實施例1-38中任一者之方法，其中患者未患選自由以下組成之群之自體免疫疾病或免疫缺陷：重症肌無力、肌炎、自體免疫肝炎、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、發炎性腸病、抗磷脂抗體症候群、華格納氏肉芽病、休格倫氏症候群、格-巴二氏症候群及多發性硬化。
實施例40. 如實施例1-39中任一者之方法，其中患者尚未接受同種異體幹細胞治療。
實施例41. 如實施例1-40中任一者之方法，其中患者尚未接受先前實體器官移植。
實施例42. 如實施例1-41中任一者之方法，其中患者在投與組合療法之前2週內尚未服用選自由以下組成之群之全身性免疫抑制藥物：皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤、胺甲喋呤、沙立杜胺及抗腫瘤壞死因子α劑。
實施例43. 如實施例1-42中任一者之方法，其中重複28天週期直至出現疾病進展或不可接受之毒性。
以下實例係以說明方式而非限制性方式呈現。實例：
在投與本文所述之組合療法之前對患者進行篩選，並在隨後之每次腫瘤評估中再次進行篩選。研究者經由使用RECIST v1.1及免疫修訂版RECIST，在體檢(包括攝影量測)及成像(CT、MRI及骨掃描)之基礎上評價反應。
腫瘤評價係基於自第1週期第1天(研究第1天)計算之時間表來實施，其中第一次評價係在第8週期間進行，此後每8週進行一次，而不管治療投與時間或之前的早期/晚期腫瘤評價。因此，每次掃描之視窗係給定一週之7天。對於已知或疑似骨轉移之患者，每四個週期(每16週)之第16-28天實施隨訪骨掃描。骨病及骨成像之任何變化皆藉由CT掃描、MRI或X射線來進行放射照相評估，以確定骨破壞對癒合反應之存在。
全身性免疫活化係特征在於過度免疫反應之罕見疾患。鑒於阿特珠單抗之作用機制，全身性免疫活化在與其他免疫調節劑組合給予時視為潛在風險。將全身性免疫活化納入患者之鑒別診斷中，在沒有替代性病因之情況下，該患者在投與阿特珠單抗後出現敗血症樣症候群。
根據如圖1中提供之治療方案1治療總共十八(18)名患者(表3)，該治療方案包括用帕他色替、太平洋紫杉醇及阿特珠單抗(「組A」)進行治療。為清楚起見，組A包括在第1-21天PO QD投與400 mg帕他色替，在第1天及第15天IV投與840 mg阿特珠單抗，且在第1天、第8天及第15天IV投與80 mg/m2
太平洋紫杉醇，其後為7天休息期。重複28天週期直至失去臨床益處、不可接受之毒性、同意撤回或在某些情況下完全緩解。在基線時實施腫瘤評價，此後每8週進行一次。在患者中，患者在第一次腫瘤評價之前均未停止治療。如本文所用之「療效可評估」係指已經受八(8)週腫瘤評價之患者。「確認之療效可評估」係指已經受十六(16)週腫瘤評價之患者。
根據如圖1中提供之治療方案1治療總共八(8)名患者(表3)，該治療方案包括用帕他色替、白蛋白結合型太平洋紫杉醇及阿特珠單抗(「組B」)進行治療。為了清楚起見，組B包括在第1-21天PO QD投與400 mg帕他色替，在第1天及第15天IV投與840 mg阿特珠單抗，且在第1天、第8天及第15天IV投與100 mg/m2白蛋白結合型太平洋紫杉醇，其後為7天休息期。重複28天週期，直至失去臨床益處、不可接受之毒性、同意撤回或在某些情況下完全緩解。在基線時進行腫瘤評價，此後每8週進行一次。
表3：治療之反應率
縮寫：ipat=帕他色替；atezo=阿特珠單抗；pac=太平洋紫杉醇；nab-pac=白蛋白結合型太平洋紫杉醇；CR=完全反應；PR=部分反應；SD=穩定疾病；PD=進展性疾病；BORR=最佳總反應率
| 患者數量(n) | 療效可評估之患者數量(n) | BORR (CR/PR) [SD/PD] | |
| 患者集合1 (組A) (Ipat/atezo/pac) | 18 | 18 | 12/18 (0/12) [4/2] |
| 患者集合2 (組B) (Ipat/atezo/nab-pac) | 8 | 8 | 7/8 (0/7) [1/0] |
| 總集合1、集合2 | 26 | 26 | 19/26 (0/19) [5/2] |
在總共二十六(26)名療效可評估之患者中，共有十九(19)名確認反應，其ORR為73% (95% CI 53-88%)，參見圖6。如下文所論述，該等反應似乎係持久的，並且與腫瘤變化狀態無關，參見圖6及圖7。
相比之下，本文所述之帕他色替/阿特珠單抗/紫杉烷組合療法治療之患者比單一療法、帕他色替與紫杉烷之組合以及阿特珠單抗與紫杉烷之組合產生更大之益處。例如，在包括帕他色替及太平洋紫杉醇在內之2期臨床研究之ITT群體中，報告(經確認) ORR = 40%。(LOTUS試驗。)類似地，在包括阿特珠單抗及白蛋白結合型太平洋紫杉醇在內之3期臨床研究中之患者群體報告56%之未經確認之反應率。(Impassion130。)在後一項研究中未報告確認之反應率(Schmid P1、Adams S1、Rugo HS1等人，2018及Kim S.-B.、Dent R.、Im S.-A.等人，2017)。與上表3之值相比時，本文之組合療法優於先前組合療法。
圖4A/圖4B、圖5A/圖5B及圖6顯示隨PTEN/PIK3CA/AKT變化及PD-L1之診斷確認變化之患者反應。圖6及圖7報告患者對治療之反應。早期試驗中使用帕他色替治療之陽性診斷狀態提供患者可能受益于治療之證據。類似地，PD-L1表現之陽性診斷狀態表明用阿特珠單抗治療更有可能具有治療益處。相比之下，儘管患者之診斷狀態可能為已知並且係有用的，但用帕他色替/阿特珠單抗/紫杉烷(例如太平洋紫杉醇或白蛋白結合型太平洋紫杉醇)之組合治療之益處皆獨立於任一診斷測試。(參見圖4A、圖4B、圖5A、圖5B及圖6)。
無論PD-L1狀態如何，皆可看到反應：
• 在患有PD-L1陽性腫瘤之11名患者中為82% (95% CI: 50-97%)反應
• 在患有PD-L1陰性腫瘤之8名患者中為75% (95% CI: 35-95%)反應。
無論PIK3CA/AKT1/PTEN變化狀態如何，皆可看到反應
• 在患有改變之腫瘤之7名患者中為71% (95% CI: 34-95%)反應
• 在患有未經改變之腫瘤之11名患者中為82% (95% CI: 50-97%)反應。
進一步檢查及詢問患者是否存在不良事件(AE)。圖8顯示所有等級之最常見AE。最常報告之AE係腹瀉(所有等級為88%；≥3級為19%)及皮疹(所有等級為69%；≥3級為27%)。沒有4級皮疹之發作。皮疹之首次發作通常發生在第1週期，持續中值時間為15.5天。報告高血糖病例。表4報告安全性及不良效應之匯總。
表4：AE之匯總
a
3級腹瀉。b
2級周圍神經病變(n=1)及2級甲痛(n=1)。c
2級周圍神經病變(n=1)及1級周圍神經病變伴2級疲勞(n=1)。
| AE, n (%) | 組A (n=18) | 組B (n=8) | 所有 患者(n=26) | ||
| 安全性試驗 (Safety run-in ) (n=6) | 擴展(n=12) | 安全性試驗(n=6) | 擴展(n=2) | ||
| 任一AE | 6 (100) | 12 (100) | 6 (100) | 2 (100) | 126 (100) |
| 3級 | 3 (50) | 5 (42) | 4 (67) | 1 (50) | 13 (50) |
| 4級 | 0 | 1 (8) | 0 | 0 | 1 (4) |
| 5級 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 重度AE | 4 (67) | 4 (33) | 4 (67) | 0 | 12 (46) |
| 導致治療停止之AE | 2 (33) | 0 | 2 (33) | 1 (50) | 5 (19) |
| 帕他色替 | 0 | 0 | 0 | 1 (50)a | 1 (4) |
| 阿特珠單抗 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| PAC/nab-PAC | 2 (33)b | 0 | 2 (33)c | 0 | 4 (15) |
相比之下，LOTUS試驗中最常報告之AE (用帕他色替/太平洋紫杉醇組合治療；n=61)為腹瀉(所有等級為93.4%)、惡心(所有等級為49.2%)及疲勞(所有等級為50.8%)及皮疹(所有等級為16.4%)。
用本文所述之組合療法進行治療係可耐受的。14名(54%)患者出現≥3級不良事件(AE)。報告之最常見≥3級AE係腹瀉(19%)及皮疹(27%)，兩者皆可以用標準療法(例如洛哌丁胺或其他止瀉劑及抗組織胺劑或類固醇)管控。相比之下，LOTUS試驗呈現23%之≥3級腹瀉率及1.6%之≥3級皮疹率。
本文所用之所有技術及科學術語皆具有相同之含義。已努力確保所用數字之準確性(例如量、溫度等)，但應考慮到一些實驗誤差及偏差。
在整個本說明書及申請專利範圍中，詞語「包括(comprise、comprises及comprising)」係以非排他性之意義使用，上下文另有要求之處除外。應理解，本文所述之實施例包括「由實施例組成」及/或「基本上由實施例組成」。
在提供值範圍之情況下，應理解，在該範圍之上限及下限與該所述範圍內之任何其他所述值或中間值之間的每一個中間值(除非上下文另有明確規定，否則以下限單位之十分之一為間隔)皆涵蓋於本文中。可獨立包括在較小範圍內之該等小範圍之上限及下限亦涵蓋於本文中，受限於所述範圍內任何特定排除之限值。在所述範圍包括一或兩個限值之情況下，不包括彼等包括之限值中之一者或兩者之範圍亦包括在本文中。
受益於前述描述及相關附圖中呈現之教示，熟習本發明所屬領域技術者將想到本文所述之本發明之許多修改及其他實施例。因此，應理解，本發明並不限於所揭示之具體實施例，並且修改及其他實施例意欲包括在所附申請專利範圍之範圍內。儘管本文採用特定術語，但其僅在一般及描述性意義上使用，而非出於限制之目的。
圖1繪示本文所述之組合療法之投與，其中在C1D1並連續21天投與帕他色替，其後為7天休息期。在28天週期之第1天、第8天及第15天投與紫杉烷(例如如本文所述之太平洋紫杉醇或白蛋白結合型太平洋紫杉醇)。在該週期之第1天及第15天投與阿特珠單抗。
圖2繪示本文所述之組合療法之投與，其中在C1D1並連續21天投與帕他色替，其後為7天休息期。在該週期之第1天、第8天及第15天投與紫杉烷(例如如本文所述之太平洋紫杉醇或白蛋白結合型太平洋紫杉醇)。在第一週期之第15天及在其後每一週期之第1天及第15天投與阿特珠單抗。
圖3繪示本文所述之組合療法之投與，其中在第一週期之第1天、第8天及第15天投與紫杉烷(例如如本文所述之太平洋紫杉醇或白蛋白結合型太平洋紫杉醇)。在第一週期之第1天及第15天投與阿特珠單抗。在第一週期之第15-21天QD投與帕他色替，其後為7天休息期，且然後在下一週期之D1開始連續投與21天。
圖4A及圖4B繪示患者反應，其經注釋以指示PIK3CA/AKT1/PTEN
變化(例如診斷陽性(圖4A)或診斷陰性(圖4B)) (如藉由下一代測序(NGS)所測定)以及PD-L1表現(如藉由免疫組織化學所量測)之診斷狀態。dSLD =最長距離之總和之變化；PR =部分反應；SD =穩定疾病；PD =進展性疾病；ipat =帕他色替；Neg=陰性。
圖5A繪示患者反應，其經注釋以指示PD-L1表現(例如診斷陽性(圖5A)或診斷陰性(圖5B)) (如藉由免疫組織化學所量測)及PIK3CA/AKT1/PTEN
變化(如藉由下一代測序(NGS)所測定)之診斷狀態。dSLD =最長距離之總和之變化；PR =部分反應；SD =穩定疾病；PD =進展性疾病；ipat =帕他色替；Neg=陰性。
圖6繪示患者反應，其經注釋以指示PIK3CA/AKT1/PTEN
變化及PD-L1表現之診斷狀態。SLD =最長距離之總和；PR =部分反應；SD =穩定疾病；PD =進展性疾病；ipat =帕他色替。
圖7繪示患者反應及隨SLD改變發生變化之反應持續時間。PR =部分反應；SD =穩定疾病；PD =進展性疾病。
圖8繪示由本文所述之組A及組B中之患者報告之最常見不良事件(AE) (任一等級佔＞兩組中患者總數之20%)。
Claims (44)
- 一種治療患有轉移性三陰性乳癌(MTNBC)之患者之MTNBC之方法，該方法包括向該患者投與包含以下之組合療法： (i) 帕他色替(ipatasertib)； (ii) 阿特珠單抗(atezolizumab)；及 (iii) 太平洋紫杉醇(paclitaxel)或白蛋白結合型太平洋紫杉醇(nab-paclitaxel)， 其中該組合療法係在28天週期內投與。
- 一種治療患有局部晚期三陰性乳癌(TNBC)之患者之局部晚期TNBC之方法，該方法包括向該患者投與包含以下之組合療法： (i) 帕他色替； (ii) 阿特珠單抗；及 (iii) 太平洋紫杉醇或白蛋白結合型太平洋紫杉醇， 其中該組合療法係在28天週期內投與。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其中帕他色替係以400 mg之量投與。
- 如申請專利範圍第3項之方法，其中將投與該患者之帕他色替之量減少至300 mg或200 mg。
- 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之方法，其中阿特珠單抗係以840 mg之量藉由靜脈內(IV)輸註來投與。
- 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之方法，其中該組合療法包括投與以80 mg/m2 之量藉由靜脈內(IV)輸註投與之太平洋紫杉醇。
- 如申請專利範圍第6項之方法，其中將所投與太平洋紫杉醇之量減少至65 mg/m2 。
- 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之方法，其中該組合療法包括投與以100 mg/m2 之量藉由靜脈內(IV)輸註投與之白蛋白結合型太平洋紫杉醇。
- 如申請專利範圍第8項之方法，其中將所投與白蛋白結合型太平洋紫杉醇之量減少至75 mg/m2 或50 mg/m2 。
- 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之方法，其中該組合療法係根據包括一個28天週期之投藥方案來投與。
- 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之方法，其中該投藥方案包括第一投與期，其後為2-24個28天投與期之週期。
- 如申請專利範圍第10項或第11項之方法，其中投藥方案之第1週期包括： (i) 在第1天至第21天QD投與帕他色替； (ii) 在第1天及第15天投與阿特珠單抗； (iii) 在第1天、第8天及第15天投與太平洋紫杉醇；及 (iv) 至少7天之休息期。
- 如申請專利範圍第12項之方法，其中該投藥方案包括另外至少一個包括以下之週期： (i) 在另外至少一個週期中每一者之第1天至第21天QD投與帕他色替； (ii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天及第15天投與阿特珠單抗； (iii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天、第8天及第15天投與太平洋紫杉醇；及 (iv) 至少7天之休息期。
- 如申請專利範圍第10項或第11項之方法，其中投藥方案之第1週期包括： (i) 在第1天至第21天QD投與帕他色替； (ii) 在第1天及第15天投與阿特珠單抗； (iii) 在第1天、第8天及第15天投與白蛋白結合型太平洋紫杉醇；及 (iv) 至少7天之休息期。
- 如申請專利範圍第14項之方法，其中該投藥方案包括另外至少一個包括以下之週期： (i) 在另外至少一個週期中每一者之第1天至第21天QD投與帕他色替； (ii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天及第15天投與阿特珠單抗； (iii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天、第8天及第15天投與白蛋白結合型太平洋紫杉醇；及 (iv) 至少7天之休息期。
- 如申請專利範圍第10項或第11項之方法，其中投藥方案之第1週期包括： (i) 在第1天至第21天QD投與帕他色替； (ii) 在第15天投與阿特珠單抗； (iii) 在第1天、第8天及第15天投與太平洋紫杉醇；及 (iv) 至少7天之休息期。
- 如申請專利範圍第16項之方法，其中該投藥方案包括另外至少一個包括以下之週期： (i) 在另外至少一個週期中每一者之第1天至第21天QD投與帕他色替； (ii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天及第15天投與阿特珠單抗； (iii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天、第8天及第15天投與太平洋紫杉醇；及 (iv) 至少7天之休息期。
- 如申請專利範圍第10項或第11項之方法，其中投藥方案之第1週期包括： (i) 在第1天至第21天QD投與帕他色替； (ii) 在第15天投與阿特珠單抗； (iii) 在第1天、第8天及第15天投與白蛋白結合型太平洋紫杉醇；及 (iv) 至少7天之休息期。
- 如申請專利範圍第18項之方法，其中該投藥方案包括另外至少一個包括以下之週期： (i) 在另外至少一個週期中每一者之第1天至第21天QD投與帕他色替； (ii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天及第15天投與阿特珠單抗； (iii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天、第8天及第15天投與白蛋白結合型太平洋紫杉醇；及 (iv) 至少7天之休息期。
- 如申請專利範圍第10項或第11項之方法，其中投藥方案之第1週期包括： (i) 在第1天及第15天投與阿特珠單抗； (ii) 在第1天、第8天及第15天投與太平洋紫杉醇； (iii) 在第15天至第21天QD投與帕他色替；及 (iv) 至少7天之休息期。
- 如申請專利範圍第20項之方法，其中該投藥方案包括另外至少一個包括以下之週期： (i) 在另外至少一個週期中每一者之第1天至第21天QD投與帕他色替； (ii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天及第15天投與阿特珠單抗； (iii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天、第8天及第15天投與太平洋紫杉醇；及 (iv) 至少7天之休息期。
- 如申請專利範圍第10項或第11項之方法，其中投藥方案之第1週期包括： (i) 在第1天及第15天投與阿特珠單抗； (ii) 在第1天、第8天及第15天投與白蛋白結合型太平洋紫杉醇； (iii) 在第15天至第21天QD投與帕他色替；及 (iv) 至少7天之休息期。
- 如申請專利範圍第22項之方法，其中該投藥方案包括另外至少一個包括以下之週期： (i) 在另外至少一個週期中每一者之第1天至第21天QD投與帕他色替； (ii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天及第15天投與阿特珠單抗； (iii) 在另外至少一個週期中每一者之第1天、第8天及第15天投與白蛋白結合型太平洋紫杉醇；及 (iv) 至少7天之休息期。
- 一種治療患有轉移性三陰性乳癌(MTNBC)或局部晚期TNBC之患者之MTNBC或局部晚期TNBC之方法，該方法包括根據包括至少一個週期之劑量方案向該患者投與包含400 mg帕他色替、840 mg阿特珠單抗及80 mg/m2 太平洋紫杉醇或100 mg/m2 白蛋白結合型太平洋紫杉醇之組合療法，該週期包括在第1-21天QD投與帕他色替、在第1天及第15天投與阿特珠單抗及在第1天、第8天及第15天投與太平洋紫杉醇或白蛋白結合型太平洋紫杉醇，其後為7天休息期。
- 一種在患有MTNBC或局部晚期TNBC之患者中抑制腫瘤生長或產生/增加腫瘤消退之方法，該方法包括向該患者投與根據申請專利範圍第1項至第23項中任一項之方法之組合療法。
- 如申請專利範圍第1項至第24項中任一項之方法，其中該患者經歷一或多個選自由以下組成之群之不良事件：惡心、嘔吐、腹瀉、口炎/黏膜發炎、無力/疲勞、高血糖、周圍神經病變、皮疹、嗜中性白血球減少症、IRR、免疫相關肝炎、肺炎、結腸炎、胰髒炎、糖尿病、甲狀腺機能減退症、甲狀腺機能亢進症、腎上腺機能不足、格-巴二氏症候群(Guillain-Barré syndrome)、垂體炎、肌無力症候群或重症肌無力、腦膜腦炎、心肌炎、腎炎、|禿髮、貧血、血小板減少症、腦神經麻痺、肌痛、關節痛、心肌病症、心臟衰竭、心絞痛、心跳過速、室性心律失常、囊樣黃斑水腫、斯-約二氏症候群(Stevens-Johnson syndrome)/中毒性表皮壞死鬆解、敗血症、藥物誘發之肝損傷、急性腎衰竭、溶血性尿毒症候群、多形性紅斑、免疫介導之腎炎及藥物誘發之紅斑狼瘡。
- 如申請專利範圍第26項之方法，其中該不良事件為皮疹。
- 如申請專利範圍第26項之方法，其中該不良事件為多形性紅斑。
- 如申請專利範圍第27項或第28項之方法，其中向該患者投與抗組織胺劑或類固醇。
- 如申請專利範圍第26項之方法，其中該不良事件為腹瀉。
- 如申請專利範圍第26項之方法，其中該不良事件為嗜中性白血球減少症。
- 如申請專利範圍第26項之方法，其中該不良事件為免疫介導之腎炎。
- 如申請專利範圍第26項至第32項中任一項之方法，其中該不良事件為3級或更高。
- 如申請專利範圍第26項至第33項中任一項之方法，其中不改變投藥方案。
- 如申請專利範圍第34項之方法，其中不改變每一劑之相同量及/或該等劑之投與時間。
- 如申請專利範圍第1項至第35項中任一項之方法，其中該患者患有TNBC，該TNBC經確定具有磷酸酶及張力蛋白同系物(PTEN)突變、PTEN表現缺失、磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化次單元α (PIK3CA)突變、蛋白激酶B α (AKT1)突變或其組合。
- 如申請專利範圍第36項之方法，其中該PTEN表現缺失為半合型缺失或同型接合型缺失。
- 如申請專利範圍第1項至第37項中任一項之方法，其中該患者未患需要胰島素之I型或II型糖尿病。
- 如申請專利範圍第1項至第38項中任一項之方法，其中該患者未患選自由以下組成之群之肺病：肺炎、間質性肺病、特发性肺纤维化、囊性纤维化、麴菌病及活動性結核病。
- 如申請專利範圍第1項至第39項中任一項之方法，其中該患者未患選自由以下組成之群之自體免疫疾病或免疫缺陷：重症肌無力、肌炎、自體免疫肝炎、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、發炎性腸病、抗磷脂抗體症候群、華格納氏肉芽病(Wegener granulomatosis)、休格倫氏症候群(Sjögren’s syndrome)、格-巴二氏症候群及多發性硬化。
- 如申請專利範圍第1項至第40項中任一項之方法，其中該患者尚未接受同種異體幹細胞治療。
- 如申請專利範圍第1項至第41項中任一項之方法，其中該患者尚未接受先前實體器官移植。
- 如申請專利範圍第1項至第42項中任一項之方法，其中該患者在投與該組合療法之前2週內尚未服用選自由以下組成之群之全身性免疫抑制藥物：皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤、胺甲喋呤、沙立杜胺(thalidomide)及抗腫瘤壞死因子α劑。
- 如申請專利範圍第1項至第43項中任一項之方法，其中重複該28天週期直至出現疾病進展或不可接受之毒性。
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