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TW202024096A - 高活性sting蛋白激動劑 - Google Patents

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TW202024096A
TW202024096A TW108130092A TW108130092A TW202024096A TW 202024096 A TW202024096 A TW 202024096A TW 108130092 A TW108130092 A TW 108130092A TW 108130092 A TW108130092 A TW 108130092A TW 202024096 A TW202024096 A TW 202024096A
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陳凱旋
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劉燦豐
王驥
邱慶崇
路楊
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Abstract

本發明提供式(I)化合物及其藥物組合物，以及使用式(I)化合物預防和/或治療免疫相關病症的方法。

Description

高活性STING蛋白激動劑
本發明涉及一種雜環化合物，具體地涉及一種高活性的STING(stimulators of IFN genes)蛋白激動劑及其用途。
本發明要求以下專利申請的優先權：(1)發明名稱為“高活性STING蛋白激動劑”於2018年8月24日提交到中國專利局的中國專利申請201810973172.5的優先權，和(2)發明名稱為“高活性STING蛋白激動劑”於2018年12月25日提交到中國專利局的中國專利申請201811592949.X的優先權，其內容均通過引用以整體併入本文。
免疫治療的陽性反應通常依賴於腫瘤細胞與腫瘤微環境(TME，tumor microenvironment)內免疫調節的相互作用。在這些相互作用下，腫瘤微環境在抑制或增強免疫應答中發揮著重要的作用。認識免疫治療與TME間的相互作用不僅是剖析作用機制的關鍵，也為改善目前免疫治療的療效提供了新的方法。細胞因子是可以調節免疫應答的一大類蛋白質，可以直接啟動免疫效應細胞或刺激腫瘤基質細胞，以致為淋巴細胞的募集產生的趨化因子和黏附分子。這些功能表明根據不同的腫瘤微環境，針對細胞因子也可以是腫瘤免疫治療的一種有效途徑。
STING(干擾素基因刺激蛋白)是目前腫瘤免疫治療領域藥物研發中最新最熱的免疫治療靶點。干擾素基因刺激蛋白是一種跨膜蛋白，通常在152-173位元區域交接形成二聚體並處於自我抑制狀態。當受到部分配體的刺激後分子構型發生變化並被啟動，招募細胞質中的TANK結合激酶1，介導TBK1對IRF3的磷酸化，導致干擾素-β和其它多種細胞素的形成。IFNβ的產生是STING活化的標誌。腫瘤微環境天然免 疫的信號傳導是腫瘤特異性T細胞的啟動和腫瘤浸潤性淋巴細胞浸潤的關鍵步驟。其中I型IFN對腫瘤啟動的T細胞活化起著關鍵作用。這樣，STING不僅誘導I型干擾素基因的表達，在天然免疫信號通路中起著重要作用；STING激動劑能啟動包括樹突狀細胞等免疫刺激細胞，改變腫瘤微環境並誘導了腫瘤特異性T細胞的產生。在鼠科動物實驗中，一種黃酮類血管破壞劑DMXAA通過啟動鼠源STING蛋白，誘導IFN-β和其它天然細胞素的產生，並有效地抑制多種實體腫瘤的生長。但是該藥在一個人體非小細胞臨床實驗中和標準化療聯合使用未能觀察到明顯療效。後來實驗證實，儘管人源和鼠源STING蛋白的相似度高達81%，前者基因編碼379個氨基酸，後者基因編碼378個氨基酸，但DMXAA卻無法啟動人源STING蛋白。環二核苷酸是到目前為止發現的唯一一類既能直接啟動鼠源又能啟動人源STING蛋白的STING激動劑。直接把CDN注射到B16黑色素瘤、CT26直腸癌、和4T1乳腺癌腫塊，不僅導致明顯的抑制作用直至腫瘤消失，同時也誘導系統的持久性抗原特異性T細胞免疫，造成動物其它部位未注射藥物的腫瘤生長也受到抑制。ML RR-S2 CDA引起多種實體腫瘤微環境的改變，啟動有效的腫瘤引發的CD8+T細胞和持久的療效。近年來大量的研究報導表明STING通路能有效地啟動機體的天然免疫系統，是至今為數不多的、經多方驗證能誘導產生細胞因子干擾素的信號傳導通路，該通路在天然免疫中至關重要。淋巴細胞充分浸潤到腫瘤組織是免疫治療成功的關鍵。該作用靶點通路的啟動也促進腫瘤微環境中效應T細胞的浸染及應答，因此該靶點逐漸成為是抗腫瘤治療尤其是免疫治療研究的重要靶標。在多個小鼠接種模型中對多種難治症、轉移性實體腫瘤有效，不僅直接注射的腫瘤消失，其它部位的腫瘤生長也受到明顯抑制，甚至還可以預防腫瘤的發生。
本發明提供了一種具有STING蛋白激動劑活性的化合物。
本發明的一個目的在於提供一種具有式(I)結構的化合物，
Figure 108130092-A0202-12-0003-268
其中，W表示(CRaRa’)m，其中任意一個CRaRa’任選地被0、1或2個O、S或NRb所替代；
R1和R2分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、巰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基氨基、(二C1-C6烷基)氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(4-7元雜環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、和-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)，或者R1與R2以及與之相鄰的原子共同環合成為3-6元環，該環中還任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
R3、R4、R5各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(4-7元雜環烷基)、-ORc、-NRcRc’、-OC(O)Rc’、-C(O)Rc、-CO2Rc、-CON(Rc)(Rc’)、-C(=NRc)N(Rc’)(Rc”)、-NHC(O)Rc、-NHS(O)2Rc-、、NHS(O)Rc-、-SO2Rc、-SO2NRcRc’、-(C0-C6亞烷基)-(4-6雜環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、和-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)；
或者R3與R4一起環合形成5-8元環，該環中任選地含有0、1、2、3或4個選自O、S和N的雜原子；
或者R4與R5一起環合形成5-8元環，該環中任意含有0、1、2、3或4個選自O、S和N的雜原子；
X表示-NRdC(O)-、-NRdSO2-、或-NRdC(=NRd’)-；
Cy表示6-12元芳基或5-12元雜芳基；
m表示1、2或3的整數；
Ra、Ra’各自獨立地表示氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(4-7元雜環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-NReRe’、-NReCORe’、-NReSO2Re’、-ORe或-OCORe，或者Ra和Ra’以及與之相鄰的原子共同環合為3-6元環，該環中還任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；或者任意一個CRaRa’共同形成-C=O；
Rb各自獨立地表示氫、C1-C6烷基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(4-7元雜環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-C(O)Rf、-SO2Rf、-SORf、-C(O)ORf、或-C(O)NRfRf’；
Rc、Rc’、Rc”、Rd、Rd’、Re、Re’、Rf、Rf’各自獨立地表示氫、C1-C6烷基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(4-7元雜環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、或-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)，或者當上述取代基共同連接於一個N原子時，其任選地與相連接的N原子相互環合成3-8元環；
對於上述所述的烷基、亞烷基、芳基、雜芳基、環、環烷基、雜環烷基、烯基、炔基、烷氧基而言，其任選地各自獨立地被0、1、2、3或4個選自以下基團的取代基所取代：鹵素、羥基、氰基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、磺酸基、-ORg、-SRg、-NRgRg’、-NRgCORg’、-NRgCOORg’、-CORg、-CO2Rg、-SORg、-SO2Rg、-OCONRgRg’-、-OCORg、-CONRgRg’、-NRgSO2Rg’、-SO2NRgRg’、和-OP(O)(ORgRg’)2；
或者，對於所述芳基、雜芳基而言，或者當取代基的個數為2時，相鄰的2個取代基還任選地互相環合成為5-6元飽和或不飽和碳環或者雜環，所述的雜環為含有0、1、2、3或4個O、S和N的雜原子的環；
其中，Rg、Rg’各自獨立地是氫，或者任選地被0、1、2、3或4個選自羥基、鹵素、硝基、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6烷基)、氨基、磺 醯基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6氨基、和(二C1-C6烷基)氨基的基團所取代的以下基團：C1-C6烷基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亞烷基)-O-CO(C1-C6烷基)、-(C0-C6亞烷基)-C(O)O(C1-C6烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-(C2-C6亞烯基)-(6-12元芳基)、-(C2-C6亞烯基)-(5-12元雜芳基)、-O-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-O-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-O-(C2-C6亞烯基)-(6-12元芳基)、-O-(C2-C6亞烯基)-(5-12元雜芳基)、-(C0-C6亞烷基)-O-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-O-(5-12元雜芳基)、-(C2-C6亞烯基)-O-(6-12元芳基)、或-(C2-C6亞烯基)-O-(5-12元雜芳基)；
其中所述的6-12元芳基優選為苯基；所述的5-12元雜芳基優選為吡啶基、咪唑基、吡唑基；或者對於上述的6-12元芳基或者5-12元雜芳基而言，當取代基的個數為2時，相鄰的2個取代基還可以互相環合成為5-6元飽和或不飽和碳環或者雜環。
本發明的一個目的還在於提供一種具有式(II)結構的化合物，
Figure 108130092-A0202-12-0005-269
其中，A和B分別獨立地表示CRaRa’、NRb、O或者S；R1、R2、R3、R4、R5、X、Cy、Ra、Ra’、Rb具有如式(I)所定義。
本發明的一個目的還在於提供一種具有式(III)結構的化合物，
Figure 108130092-A0202-12-0006-270
其中，R1、R3、R4、R5、W、X、Cy具有如式(I)所定義；R2表示氫或者C1-C6烷基，並且R1與R2表示不同的取代基。
本發明的一個目的還在於提供一種具有式(IV)結構的化合物，
Figure 108130092-A0202-12-0006-271
其中R1、R3、R4、R5、X、Cy、A、B具有如式(II)所定義，R2表示氫或者C1-C6烷基，並且R1與R2表示不同的取代基。
在一個實施方案中，在本發明式(II)或式(IV)的化合物中，其中A優選為O，B優選為CRaRa’。
在一個實施方案中，在本發明式(I)至式(IV)的化合物中，其中R4優選為-CONRcRc’，並且Rc、Rc’獨立地優選為氫或C1-C6烷基。
在一個實施方案中，在本發明式(I)至式(IV)的化合物中，其中X優選為-NRdC(O)-，並且Rd優選為氫或者C1-C6烷基。
在一個實施方案中，在本發明式(I)至式(IV)的化合物中，其中所述的Cy分別各自獨立地選自苯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻唑基、德唑基、咪唑基、噻吩基、三氮唑基、四氮唑基；優選為吡唑基、咪唑基、噁唑基、三氮唑基、和四氮唑基；優選為咪唑基；並且Cy可以分別獨立地被0、1、2、3或4個選自以下基團的取代基所取代：鹵素、羥基、氰基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、磺酸基、C1-C6烷氧基、-氨基、硝基、(C1-C6烷基)氨基、和(二C1-C6烷基)氨基。
在一個實施方案中，在本發明式(I)至式(IV)的化合物中，其中R1優選為C1-C6烷基、C2-C6烯基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(4-7元雜環烷基)、或-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)；更優選為：C1-C6烷基、C2-C6烯基、或-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)；最優選為：C1-C6烷基、或C2-C6烯基；並且其任選地被選自以下的取代基所取代：-NRgCORg’；並且Rg優選為氫或C1-C6烷基；Rg’優選為被0、1、2、3或4個選自羥基、鹵素、硝基、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6烷基)、氨基、磺醯基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6氨基、和(二C1-C6烷基)氨基的取代基所取代的以下基團：C1-C6烷基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亞烷基)-O-CO(C1-C6烷基)、-(C0-C6亞烷基)-C(O)O(C1-C6烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-(C2-C6亞烯基)-(6-12元芳基)、-(C2-C6亞烯基)-(5-12元雜芳基)、-O-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-O-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-O-(C2-C6亞烯基)-(6-12元芳基)、-O-(C2-C6亞烯基)-(5-12元雜 芳基)、-(C0-C6亞烷基)-O-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-O-(5-12元雜芳基)、-(C2-C6亞烯基)-O-(6-12元芳基)、或-(C2-C6亞烯基)-O-(5-12元雜芳基)；
其中所述的6-12元芳基優選為苯基；所述的5-12元雜芳基優選為吡啶基、咪唑基、或吡唑基；或者對於上述的6-12元芳基或者5-12元雜芳基而言，當取代基的個數為2時，相鄰的2個取代基還可以互相環合成為5-6元飽和或不飽和碳環或者雜環。
在另一個實施方案中，在本發明的(I)至式(IV)化合物中，R1具有如下結構：-(C1-C6亞烷基)-NRgCORg’、-(C2-C6亞烯基)-NRgCORg’，其中Rg優選為氫或C1-C6烷基；Rg’優選為被0、1、2、3或4個選自羥基、鹵素、硝基、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6烷基)、氨基、磺醯基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6氨基、和(二C1-C6烷基)氨基的取代基所取代的以下基團：-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-(C2-C6亞烯基)-(6-12元芳基)、-(C2-C6亞烯基)-(5-12元雜芳基)、-O-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-O-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-O-(C2-C6亞烯基)-(6-12元芳基)、-O-(C2-C6亞烯基)-(5-12元雜芳基)、-(C0-C6亞烷基)-O-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-O-(5-12元雜芳基)、-(C2-C6亞烯基)-O-(6-12元芳基)、或-(C2-C6亞烯基)-O-(5-12元雜芳基)；其中所述的6-12元芳基優選為苯基；所述的5-12元雜芳基優選為吡啶基；或者對於上述的6-12元芳基或者5-12元雜芳基而言，當取代基的個數為2時，相鄰的2個取代基還可以互相環合成為5-6元飽和或不飽和碳環或者雜環；更優選為-O-(C1-C6亞烷基)-苯基、-O-(C1-C6亞烷基)-吡啶基、-(C1-C6亞烷基)-O-苯基、-(C1-C6亞烷基)-O-吡啶基、-(C1-C6亞烷基)-苯基、-(C1-C6亞烷基)-吡啶基、-(C2-C6亞烯基)-苯基、或-(C2-C6亞烯基)-吡啶基，所述的苯基、吡啶基可以被獨立地選自0、1、2、3或4個選自羥基、鹵素、氨基、磺醯基、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、和C1-C6鹵代烷基的取代基所取代。
在另一個實施方案中，在本發明的式(I)至式(IV)化合物中，其中R2優選為氫或者C1-C6烷基。
在另一個實施方案中，在本發明的式(I)至式(IV)化合物中，其中R3和R5分別獨立地優選為氫、鹵素或者C1-C6烷基。
除此之外，本發明還提供了一種具有如式(V)所述的化合物，
Figure 108130092-A0202-12-0009-272
其中，W表示(CRaRa’)m，其中任意一個CRaRa’可以被0、1或2個O、S或NRb所替代；
R2獨立地表示氫、鹵素、羥基、氨基、巰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基氨基、(二C1-C6烷基)氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(4-7元雜環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、或-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)；
R3、R5各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-ORc、-NRcRc’、-OC(O)Rc’、-C(O)Rc、-CO2Rc、-CON(Rc)(Rc’)、-C(=NRc)N(Rc’)(Rc”)、-NHC(O)Rc、-NHS(O)2Rc-、-NHS(O)Rc-、-SO2Rc、-SO2NRcRc’、-(C0-C6亞烷基)-(4-7雜環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、和-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)；
Cy表示6-12元芳基、5-12元雜芳基；
m表示1、2或3的整數；
Ra、Ra’各自獨立地表示氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(4-7元雜環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-NReRe’、-NReCORe’、-NReSO2Re’、-ORe、或-OCORe，或者Ra與Ra’以及與之相鄰的原子共同環合成為3-6元環，該環中還任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；或者任意一個CRaRa’可以共同形成-C=O；
Rb各自獨立地表示氫、C1-C6烷基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(4-7元雜環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、、-C(O)Rf、-SO2Rf、-SORf、-C(O)ORf、或-C(O)NRfRf’；
G表示O或者NRc；
Rc、Rc’、Rc”、Rd、Re、Re’、Rf、Rf’各自獨立地表示氫、C1-C6烷基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(4-7元雜環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、或-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)，或者當上述取代基共同連接於一個N原子時，其能夠與相連接的N原子相互環合成3-8元環；
對於上述所述的烷基、亞烷基、芳基、雜芳基、環、環烷基、雜環烷基、烯基、炔基、烷氧基而言，其任選地分別獨立地被0、1、2、3或4個選自以下基團的取代基所取代：鹵素、氧代、羥基、氰基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、磺酸基、C1-C6烷氧基、-ORg、-SRg、-N(Rg)(Rg’)、-NRgCORg’、-NRgCOORg’、-CORg、-CO2Rg、-SORg、-SO2Rg、-OCONRgRg’-、-OCORg、-CONRgRg’、-NRgSO2Rg’、-SO2NRgRg’、和-OP(O)(ORgRg’)2；
或者對於所述芳基、雜芳基而言，或者當取代基的個數為2時，相鄰的2個取代基還可以互相環合成為5-6元飽和或不飽和碳環或者雜環，所述的雜環為含有0、1、2、3或4個選自O、S和N的雜原子的環；
其中，Rg、Rg’各自獨立地為氫或者任選地被0、1、2、3或4個選自羥基、鹵素、硝基、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6烷基)、氨基、磺醯基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6氨基、和(二C1-C6烷基)氨基的基團所取代的以下基團：C1-C6烷基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、鹵代(C1-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-OH、-(C0-C6亞烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亞烷基)-O-CO(C1-C6烷基)、-(C0-C6亞烷基)-C(O)O(C1-C6烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-C2-C6亞烯基-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-O-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-O-C1-C6烷基、-O-(C1-C6亞烷基)-(6-12元芳基)，-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-C2-C6亞烯基-(5-12元雜芳基)、-(C0-C6亞烷基)-O-(5-12元雜芳基)、或-O-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)；或者對於上述的6-12元芳基或者5-12元雜芳基而言，當取代基的個數為2時，相鄰的2個取代基還可以互相環合成為5-6元飽和或不飽和碳環或者雜環；
Y表示任選地被0、1、2、3或4個選自羥基、鹵素、硝基、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6烷基)、氨基、磺醯基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6氨基、和(二C1-C6烷基)氨基的基團所取代的以下基團：-C1-C6亞烷基-、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)-(C0-C6亞烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(4-7元雜環烷基)-(C0-C6亞烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)-(C0-C6亞烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)-(C0-C6亞烷基)、或-C2-C6亞烯基-；
Z表示任選地被0、1、2、3或4個選自羥基、鹵素、硝基、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6烷基)、氨基、磺醯基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6氨基、和(二C1-C6烷基)氨基的基團所取代的以下基團：C1-C6烷基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亞烷基)-O-CO(C1-C6烷基)、-(C0-C6亞烷基)-C(O)O(C1-C6烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-(C2-C6亞烯基)-(6-12元芳基)、-(C2-C6亞烯基)-(5-12元雜芳基)、-O-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-O-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-O-(C2-C6亞烯基)-(6-12元芳基)、-O-(C2-C6亞烯基)-(5-12元雜芳基)、-(C0-C6亞烷基)-O-(6-12 元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-O-(5-12元雜芳基)、-(C2-C6亞烯基)-O-(6-12元芳基)、或-(C2-C6亞烯基)-O-(5-12元雜芳基)；或者對於上述的6-12元芳基或者5-12元雜芳基而言，當取代基的個數為2時，相鄰的2個取代基還可以互相環合成為5-6元飽和或不飽和碳環或者雜環；
其中所述的6-12元芳基優選為苯基；所述的5-12元雜芳基優選為吡啶基、咪唑基、吡唑基；或者對於上述的6-12元芳基或者5-12元雜芳基而言，當取代基的個數為2時，相鄰的2個取代基還可以互相環合成為5-6元飽和或不飽和碳環或者雜環。
除此之外，本發明還提供了一種具有式(VI)結構的化合物，
Figure 108130092-A0202-12-0012-273
其中，R2選自氫或C1-C6烷基、並且W、R3、R5、Rc、Rc’、Rd、G、Z、Y、Cy均具有如式(V)所定義。
在本發明的式(V)或者式(VI)化合物中，其中G優選為O或者NH。
在本發明的式(V)或者式(VI)化合物中，其中Y優選為0、1、2、3或4個選自羥基、鹵素和C1-C6烷基的取代基所取代的以下基團：-C1-C6亞烷基-、-C2-C6亞烯基-、或-C3-C6環烷基-。
在本發明的式(V)或者式(VI)化合物中，其中W優選為-CRaRa’-O、-O-CRaRa’-、-C(O)-NRb-或者-NRb-C(O)-，其中Ra、Ra’、Rb各自獨立地表示氫、C1-C6烷基、或C3-C6環烷基。
在本發明的式(V)或式(VI)的化合物中，Z優選為-O-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-(C2-C6亞烯基)-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-(C2-C6亞烯基)-(5-12元雜芳基)、-O-(C2-C6亞烯基)-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-O-(6-12元芳基)，-O-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-O-(C2-C6亞烯基)-(5-12元雜芳基)、或-(C0-C6亞烷基)-O-(5-12元雜芳基)，並且任選地所述6-12元芳基(優選為苯基)或者5-12元雜芳基(優選為吡啶基)各自獨立地被0、1、2、3或4個選自以下基團的取代基所取代：鹵素、羥基、硝基、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6烷基)、氨基、磺醯基、氟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6氨基、和(二C1-C6烷基)氨基。
在本發明的式(V)或者式(VI)化合物中，R2優選為氫或者C1-C6烷基。
在本發明的式(V)或者式(VI)化合物中，R3和R5各自獨立地優選為鹵素、氫、或C1-C6烷基。
在本發明的式(V)或者式(VI)化合物中，其中Rc、Rc’優選為氫或者C1-C6烷基。
在本發明的式(V)或者式(VI)化合物中，Rd優選為氫或C1-C6烷基。
在本發明的式(V)或者式(VI)化合物中，Cy優選為吡唑基，並且可以任選地被0、1、2或3個C1-C6烷基所取代。
更具體的，本發明還提供了具有如下結構的化合物：
Figure 108130092-A0202-12-0013-274
Figure 108130092-A0202-12-0014-275
Figure 108130092-A0202-12-0015-276
Figure 108130092-A0202-12-0016-277
Figure 108130092-A0202-12-0017-278
Figure 108130092-A0202-12-0018-279
Figure 108130092-A0202-12-0019-280
Figure 108130092-A0202-12-0020-281
Figure 108130092-A0202-12-0021-282
Figure 108130092-A0202-12-0022-283
Figure 108130092-A0202-12-0023-284
Figure 108130092-A0202-12-0024-285
Figure 108130092-A0202-12-0025-286
Figure 108130092-A0202-12-0026-287
Figure 108130092-A0202-12-0027-288
Figure 108130092-A0202-12-0028-289
Figure 108130092-A0202-12-0029-290
Figure 108130092-A0202-12-0030-291
Figure 108130092-A0202-12-0031-292
Figure 108130092-A0202-12-0032-293
特別注意的是，在本文中，當提及具有特定結構式的“化合物”時，一般地還涵蓋其立體異構體、非對映異構體、對映異構體、外消旋混合物和同位素衍生物。
本領域技術人員公知，一種化合物的鹽、溶劑合物、水合物是化合物的替代性存在形式，它們都可以在一定條件下轉化為所述化合物，因此，特別注意的是在本文中當提到一種化合物時，一般地還包括它的可藥用鹽，進而還包括其溶劑合物和水合物。
相似地，在本文中當提到一種化合物時，一般地還包括其前藥、代謝產物和氮氧化物。
本發明所述的可藥用鹽可使用例如以下的無機酸或有機酸而形成：“可藥用鹽”是指這樣的鹽，在合理的醫學判斷範圍內，其適用於接觸人和較低等動物的組織，而沒有不適當的毒性、刺激性、過敏反應等，稱得上合理的受益/風險比。可以在本發明化合物的最終分離和純化期間原位製備所述鹽，或單獨通過將游離鹼或游離酸與合適的試劑反應製備所述鹽，如下概述。例如，游離鹼功能可以與合適的酸反應。此外，當本發明的化合物帶有酸性部分，其合適的可藥用鹽可包括金屬鹽，例如鹼金 屬鹽(如鈉鹽或鉀鹽)；和鹼土金屬鹽(如鈣鹽或鎂鹽)。可藥用的無毒酸加成鹽的示例是氨基與無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有機酸(例如，醋酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的鹽，或通過使用現有技術中的其他方法如離子交換形成的鹽。其他可藥用鹽包括己二酸鹽、海藻酸鈉、抗壞血酸鹽、天門冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、hemisulfate、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等的鹽。其他可藥用鹽包括(適當時)無毒銨鹽、季銨鹽和用反離子形成的胺陽離子，例如，鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽。
本發明的可藥用鹽可通過常規方法製備，例如通過將本發明的化合物溶解於與水可混溶的有機溶劑(例如丙酮、甲醇、乙醇和乙腈)，向其中添加過量的有機酸或無機酸水溶液，以使得鹽從所得混合物中沉澱，從中除去溶劑和剩餘的游離酸，然後分離所沉澱的鹽。
本發明所述的前體或代謝物可以本領域公知的前體或代謝物，只要所述的前體或代謝物通過體內代謝轉化形成化合物即可。例如“前藥”是指本發明化合物的那些前藥，在合理的醫學判斷範圍內，其適用於接觸人和更低等動物的組織，而沒有不適當的毒性、刺激性、過敏反應等，稱得上合理的受益/風險比並且對其預期用途有效。術語“前藥”是指在體內迅速經轉化產生上述式的母體化合物的化合物，例如通過在體內代謝， 或本發明化合物的N-去甲基化。
本發明所述的“溶劑合物”意指本發明化合物與一個或多個溶劑分子(無論有機的還是無機的)的物理締合。該物理締合包括氫鍵。在某些情形中，例如當一個或多個溶劑分子納入結晶固體的晶格中時，溶劑化物將能夠被分離。溶劑化物中的溶劑分子可按規則排列和/或無序排列存在。溶劑合物可包含化學計量或非化學計量的溶劑分子。“溶劑合物”涵蓋溶液相和可分離的溶劑合物。示例性溶劑合物包括但不限於水合物、乙醇合物、甲醇合物和異丙醇合物。溶劑化方法是本領域公知的。
本發明所述的“立體異構”分為構象異構和構型異構，構型異構還可分為順反異構和旋光異構(即光學異構)，構象異構是指具有一定構型的有機物分子由於碳、碳單鍵的旋轉或扭曲而使得分子各原子或原子團在空間產生不同的排列方式的一種立體異構現象，常見的有烷烴和環烷烴類化合物的結構，如環已烷結構中出現的椅式構象和船式構象。“立體異構體”是指當本發明化合物含有一個或多個不對稱中心，因而可作為外消旋體和外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物和單一非對映異構體。本發明化合物有不對稱中心，每個不對稱中心會產生兩個光學異構體，本發明的範圍包括所有可能的光學異構體和非對映異構體混合物和純的或部分純的化合物。本發明所述的化合物可以以互變異構體形式存在，其通過一個或多個雙鍵位移而具有不同的氫的連接點。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互變異構體。各互變異構體及其混合物都包括在本發明的化合物中。所有式(I)化合物的對映異構體、非對映異構體、外消旋體、內消旋體、順反異構體、互變異構體、幾何異構體、差向異構體及其混合物等，均包括在本發明範圍中。
本發明的“同位素衍生物”是指在本專利中化合物被同位素標記的分子。通常用作同位素標記的同位素是：氫同位素，2H和3H；碳同位素：11C,13C和14C；氯同位素：35Cl和37Cl；氟同位素：18F；碘同位素：123I和125I；氮同位素：13N和15N；氧同位素：15O,17O和18O和硫 同位素35S。這些同位素標記化合物可以用來研究藥用分子在組織中的分佈情況。尤其是氘3H和碳13C，由於它們容易標記且方便檢測，運用更為廣泛。某些重同位素，比如重氫(2H)，的取代能增強代謝的穩定性，延長半衰期從而達到減少劑量的目而提供療效優勢的。同位素標記的化合物一般從已被標記的起始物開始，用已知的合成技術象合成非同位素標記的化合物一樣來完成其合成。
本發明還提供了本發明化合物在製備用於預防和/或治療癌症、腫瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介導性疾病的藥物中的用途。
此外，本發明提供了用於預防和/或治療癌症、腫瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病、神經退行性疾病、注意力相關疾病或免疫介導性疾病的藥物組合物，其包含本發明化合物作為活性成分。
本發明還提供一種激動STING蛋白的方法，其包括使本發明的化合物或者藥物組合物或藥物製劑暴露於所述STING蛋白。
本發明還提供一種預防和/或治療可通過激動STING蛋白預防和/或治療之疾病的方法，其包括向有此需要的物件施用本發明的化合物或者藥物組合物。
此外，本發明提供了一種用於預防和/或治療癌症、腫瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病、神經退行性疾病、注意力相關疾病或免疫介導性疾病的方法，其包括向有此需要的哺乳動物施用本發明化合物。
炎症性疾病、自身免疫性疾病和免疫介導性疾病的代表性實例可包括但不限於，關節炎、類風濕性關節炎、脊柱關節炎、痛風性關節炎、骨關節炎、幼年型關節炎、其他關節炎性病症、狼瘡、系統性紅斑狼瘡(SLE，Systemic Lupus Erythematosus)、皮膚相關疾病、銀屑病、濕疹、皮炎、過敏性皮膚炎、疼痛、肺病、肺部炎症、成人呼吸窘迫綜合徵(ARDS，adult respiratory distress syndrome)、肺結節病、慢性肺部炎 症性疾病、慢性阻塞性肺病(COPD，chronic obstructive pulmonary disease)、心血管疾病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、充血性心力衰竭、心肌缺血再灌注損傷、炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、腸易激綜合徵、哮喘、乾燥綜合徵、自身免疫甲狀腺疾病、蕁麻疹(風疹)、多發性硬化、硬皮症、器官移植排斥、異種移植、特發性血小板減少性紫癜(ITP，idiopathic thrombocytopenia purpura)、帕金森病、阿爾茲海默病、糖尿病相關疾病、炎症、盆腔炎性疾病、過敏性鼻炎、過敏性支氣管炎、過敏性鼻竇炎、白血病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、骨髓瘤、急性淋巴性白血病(ALL，acute lymphoblastic leukemia)、慢性淋巴性白血病(CLL，chronic lymphocytic leukemia)、急性髓性白血病(AML，acute myeloid leukemia)、慢性髓性白血病(CML，chronic myeloid leukemia)、毛細胞白血病、何傑金氏病、非何傑金淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合徵(MDS，myelodysplastic syndromes)、骨髓增生性腫瘤(MPN，myeloproliferative neoplasm)、彌漫性大B細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤。
癌症或腫瘤的代表性實例可包括但不限於，皮膚癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌、肺癌、骨癌、腦癌、神經細胞瘤、直腸癌、結腸癌、家族性腺瘤性息肉性癌、遺傳性非息肉性結直腸癌、食管癌、唇癌、喉癌、下嚥癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲狀腺髓樣癌、乳頭狀甲狀腺癌、腎癌、腎實質癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、絨毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素瘤、腦腫瘤諸如成膠質細胞瘤、星形細胞瘤、腦膜瘤、成神經管細胞瘤和外周神經外胚層腫瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性粒細胞白血病(CML)、成人T細胞白血病淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL，Diffuse Large B-cell Lymphoma)、肝細胞癌、膽囊癌、支氣管癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多發性骨髓瘤、基 底細胞瘤、畸胎瘤、成視網膜細胞瘤、脈絡膜黑素瘤、精原細胞瘤、橫紋肌肉瘤、顱咽管瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、尤因肉瘤或漿細胞瘤。
當將本發明化合物或其可藥用鹽與另外的用於治療癌症或腫瘤的抗癌劑或免疫檢查點抑制劑組合施用時，本發明化合物或其可藥用鹽可提供增強的抗癌作用。
用於治療癌症或腫瘤的抗癌劑的代表性實例可包括但不限於細胞信號轉導抑制劑、苯丁酸氮芥、美法侖、環磷醯胺、異環磷醯胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈脲佐菌素、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、達卡巴嗪、替莫唑胺、丙卡巴肼、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他濱、巰基嘌呤、氟達拉濱、長春鹼、長春新鹼、長春瑞濱、紫杉醇、多西紫杉醇、拓撲替康、伊立替康、依託泊苷、曲貝替定、更生黴素、多柔比星、表柔比星、道諾黴素、米托蒽醌、博來黴素、絲裂黴素C、伊沙匹隆、他莫昔芬、氟他胺、戈那瑞林類似物、甲地孕酮、強的松、地塞米松、甲潑尼龍、沙利度胺、干擾素α、亞葉酸鈣、西羅莫司、西羅莫司脂化物、依維莫司、阿法替尼、alisertib、amuvatinib、阿帕替尼、阿西替尼、硼替佐米、波舒替尼、布立尼布、卡博替尼、西地尼布、crenolanib、克卓替尼、達拉菲尼、達可替尼、達努塞替、達沙替尼、多維替尼、厄洛替尼、foretinib、ganetespib、吉非替尼、依魯替尼、埃克替尼、伊馬替尼、iniparib、拉帕替尼、lenvatinib、linifanib、linsitinib、馬賽替尼、momelotinib、莫替沙尼、來那替尼、尼祿替尼、niraparib、oprozomib、olaparib、帕唑帕尼、pictilisib、普納替尼、quizartinib、瑞格菲尼、rigosertib、rucaparib、盧梭利替尼、塞卡替尼、saridegib、索拉非尼、舒尼替尼、替拉替尼、tivantinib、替沃紮尼、托法替尼、曲美替尼、凡德他尼、維利帕尼、威羅菲尼、維莫德吉、volasertib、阿侖單抗、貝伐單抗、貝倫妥單抗維多汀、卡妥索單抗、西妥昔單抗、地諾單抗、吉妥珠單抗、伊匹單抗、尼妥珠單抗、奧法木單抗、帕尼單抗、利妥昔單抗、托西莫單抗、 曲妥珠單抗、PI3K抑制劑、CSF1R抑制劑、A2A和/或A2B受體拮抗劑、IDO抑制劑、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、LAG3抗體、TIM-3抗體及抗CTLA-4抗體或其任意組合。
當將本發明化合物或其可藥用鹽與另外的用於治療炎症性疾病、自身免疫性疾病和免疫介導性疾病的治療劑組合施用時，本發明化合物或其可藥用鹽可提供增強的治療作用。
用於治療炎症性疾病、自身免疫性疾病和免疫介導性疾病的治療劑的代表性實例可包括但不限於，甾體藥物(例如，強的松、氫化波尼松、甲基氫化波尼松、可的松、羥基可的松、倍他米松、地塞米松等)、甲氨蝶呤、來氟米特、抗TNFα劑(例如，依那西普、英夫利昔單抗、阿達利單抗等)、鈣調神經磷酸酶抑制劑(例如，他克莫司、吡美莫司等)和抗組胺藥(例如，苯海拉明、羥嗪、氯雷他定、依巴斯汀、酮替芬、西替利嗪、左西替利嗪、非索非那定等)，並且選自其中的至少一種治療劑可包含於本發明藥物組合物中。
本發明的化合物或其可藥用鹽可作為活性成分通過口服或腸胃外施用，其有效量的範圍為在哺乳動物包括人(體重約70kg)的情況下0.1至2,000mg/kg體重/天、優選1至1,000mg/kg體重/天，並且每天以單次或4次分次劑量，或者遵循/不遵循預定時間施用。活性成分的劑量可根據多個相關因素(例如待治療物件的情況、疾病類型和嚴重性、施用速率和醫生意見)進行調整。在某些情況下，小於以上劑量的量可能是合適的。如果不引起有害的副作用則可使用大於以上劑量的量並且該量可以每天以分次劑量施用。
除此之外，本發明還提供了一種預防和/或治療腫瘤、癌症、病毒感染、器官移植排斥、神經退行性疾病、注意力相關疾病或自身免疫性疾病的方法，其包括向有此需要的哺乳動物施用本發明的化合物或本發明的藥物組合物。
除此之外，本發明還提供了一種激動STING蛋白的方法，其包括使本發明的化合物或者藥物組合物或藥物製劑暴露於所述STING蛋白。
除此之外，本發明還提供了一種一種預防和/或治療可通過激動STING蛋白預防和/或治療之疾病的方法，其包括向有此需要的物件施用本發明的化合物或者本發明的藥物組合物。
可根據常規方法中的任何一種將本發明藥物組合物配製成用於口服施用或腸胃外施用(包括肌內、靜脈內和皮下途徑、瘤內注射)的劑型，例如片劑、顆粒、粉末、膠囊、糖漿、乳劑、微乳劑、溶液或混懸液。
用於口服施用的本發明藥物組合物可通過將活性成分與例如以下的載體混合來製備：纖維素、矽酸鈣、玉米澱粉、乳糖、蔗糖、右旋糖、磷酸鈣、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、明膠、滑石、表面活性劑、助懸劑、乳化劑和稀釋劑。在本發明的注射組合物中採用的載體的實例是水、鹽溶液、葡萄糖溶液、葡萄糖樣溶液(glucose-like solution)、醇、二醇、醚(例如，聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、表面活性劑、助懸劑和乳化劑。
本發明描述示例性實施方案的過程中，本發明的其它特徵將變得顯而易見，給出所述實施方案用於說明本發明而不意欲成為其限制，以下實施例使用本發明所公開的方法製備、分離和表徵。
可以用有機合成領域的技術人員已知的多種方式來製備本發明的化合物，可使用下述方法以及有機合成化學領域中已知的合成方法或通過本領域技術人員所瞭解的其變化形式來合成本發明化合物。優選方法包括但不限於下文所述的這些。在適用於所使用試劑盒材料和適用於所實現轉變的溶劑或溶劑混合物中實施反應。有機合成領域的技術人員將理解，分子上存在的官能性與所提出的轉變一致。這有時需要加以判斷改變合成步驟的順序或原料以獲得期望的本發明化合物。
術語
如果無另外說明，用於本發明申請，包括說明書和申請專利範圍中的術語，定義如下。必須注意，在說明書和所附的申請專利範圍中，如果文中無另外清楚指示，單數形式“一個”包括複數意義。如果無另外說明，使用質譜、核磁、HPLC(高效液相層析，high performance liquid chromatography)、蛋白化學、生物化學、重組DNA技術和藥理的常規方法。在本發明中，如果無另外說明，使用“或”或“和”指“和/或”。
在說明書和申請專利範圍中，給定化學式或名稱應涵蓋所有立體和光學異構體及其中存在上述異構體的外消旋物。除非另外指明，否則所有手性(對映異構體和非對映異構體)和外消旋形式均在本發明範圍內。所述化合物中還可存在C=C雙鍵、C=N雙鍵、環系統等的許多幾何異構體，且所有上述穩定異構體均涵蓋於本發明內。本發明描述了本發明化合物的順式-和反式-(或E-和Z-)幾何異構體，且其可分離成異構體的混合物或分開的異構體形式。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式加以分離。用於製備本發明化合物和其中製備的中間體的所有方法均視為本發明的部分。在製備對映異構體或非對映異構體產物時，其可通過常規方法(例如通過色譜或分段結晶)進行分離。取決於方法條件，以游離(中性)或鹽形式獲得本發明的終產物。這些終產物的游離形式和鹽均在本發明的範圍內。如果需要的話，則可將化合物的一種形式轉化成另一種形式。可將游離鹼或酸轉化成鹽；可將鹽轉化成游離化合物或另一種鹽；可將本發明異構體化合物的混合物分離成單獨的異構體。本發明化合物、其游離形式和鹽可以多種互變異構體形式存在，其中氫原子轉置到分子的其它部分上且由此分子的原子之間的化學鍵發生重排。應當理解的是，可存在的所有互變異構體形式均包括在本發明內。
除非另有定義，本發明的取代基的定義是各自獨立而非互相關聯的，例如對於取代基中Ra(或者Ra’)而言，其在不同的取代基的定義中是各自獨立的。具體而言，對於Ra(或者Ra’)在一種取代基中選擇一種定義時，並不意味著該Ra(或者Ra’)在其他取代基中都具有該相同的定義。更具體而言，例如(僅列舉非窮舉)對於NRaRa’中，當Ra(或者Ra’)的定義選自氫時，其並不意味著在-C(O)-NRaRa’中，Ra(或者Ra’)必然為氫。
除非另有定義，否則當取代基被標注為“任選取代的”時，所述取代基選自例如以下取代基，諸如烷基、環烷基、芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、氧代、烷醯基、芳基氧基、烷醯基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二取代的胺基團(其中2個氨基取代基選自烷基、芳基或芳基烷基)、烷醯基氨基、芳醯基氨基、芳烷醯基氨基、取代的烷醯基氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷醯基氨基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基硫羰基、芳基烷基硫羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基、磺醯氨基例如-SO2NH2、取代的磺醯氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲醯基例如-CONH2、取代的氨基甲醯基例如-CONH烷基、-CONH芳基、-CONH芳基烷基或在氮上具有兩個選自烷基、芳基或芳基烷基的取代基的情況、烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基、雜環基，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、呱啶基、嗎啉基、呱嗪基、高呱嗪基等和取代的雜環基。
本文使用的術語“烷基”或“亞烷基”意欲包括具有指定碳原子數的支鏈和直鏈飽和脂族烴基團。例如，“C1-C6烷基”表示具有1個至6個碳原子的烷基。烷基的實例包括但不限於甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、叔丁基)和戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)。
術語“烯基”表示含一個或多個雙鍵且通常長度為2至20個碳原子的直鏈或支鏈的烴基。例如，“C2-C6烯基”含有兩個至六個碳原 子。烯基包括但不限於例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。
術語“炔基”表示含一個或多個三鍵且通常長度為2至20個碳原子的直鏈或支鏈的烴基。例如，“C2-C6炔基”含有兩個至六個碳原子。代表性炔基包括但不限於例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基等。
術語“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C1-C6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6烷氧基。烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和異丙氧基)和叔丁氧基。類似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基”表示具有指定數量碳原子的經硫橋連接的如上文所定義的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。
術語“羰基”是指由碳和氧兩種原子通過雙鍵連接而成的有機官能團(C=O)。
術語“芳基”，單獨或作為較大部分諸如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳基氧基烷基”的部分，是指具有總計5至12個環成員的單環、二環或三環的環系統，其中所述系統中的至少一個環為芳族的且其中所述系統中的每個環含有3至7個環成員。在本發明的某些實施方案中，“芳基”是指芳族環系統，其包括但不限於苯基、聯苯基、茚滿基、1-萘基、2-萘基和四氫萘基。術語“芳烷基”或“芳基烷基”是指連接至芳基環的烷基殘基。非限制性實例包括苄基、苯乙基等。稠合的芳基可在環烷基環或芳族環的合適位置上連接至另一基團。例從環系統中畫出的虛線表明鍵可連接至任意合適的環原子。
術語“環烷基”是指單環或二環的環狀烷基。單環的環狀烷基指C3-C8的環狀烷基，包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基和降茨烷基。支化環烷基諸如1-甲基環丙基和2-甲基環丙基包括在“環烷基”的定義中。二環的環狀烷基包括橋環、螺環或融合環的環烷基。
術語“環烯基”是指單環或二環的環狀烯基。單環的環狀烯基指C3-C8的環狀烯基，包括但不限於環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基和降茨烯基。支化環烯基諸如1-甲基環丙烯基和2-甲基環丙烯基 包括在“環烯基”的定義中。二環的環狀烯基包括橋環、螺環或融合環的環狀烯基。
“鹵代”或“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。“鹵代烷基”意欲包括具有指定碳原子數且取代有1個或多個鹵素的支鏈和直鏈飽和脂族烴基團。鹵代烷基的實例包括但不限於氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。鹵代烷基的實例還包括意欲包括具有指定碳原子數且取代有1個或多個氟原子的支鏈和直鏈飽和脂族烴基團的“氟烷基”。
“鹵代烷氧基”或“鹵代烷基氧基”表示具有指定數量碳原子的經氧橋連接的如上文所定義的鹵代烷基。例如，“C1-C6鹵代烷氧基”意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6鹵代烷氧基。鹵代烷氧基的實例包括但不限於三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。類似地，“鹵代烷基硫基”或“硫代鹵代烷氧基”表示具有指定數量碳原子的經硫橋連接的如上文所定義的鹵代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
本發明內容中，當提到一些取代基團時使用Cx1-Cx2的表述，這表示所述取代基團中的碳原子數可以是x1至x2個。例如，C0-C8表示所述基團含有0、1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子，C1-C8表示所述基團含有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子，C2-C8表示所述基團含有2、3、4、5、6、7或8個碳原子，C3-C8表示所述基團含有3、4、5、6、7或8個碳原子，C4-C8表示所述基團含有4、5、6、7或8個碳原子，C0-C6表示所述基團含有0、1、2、3、4、5或6個碳原子，C1-C6表示所述基團含有1、2、3、4、5或6個碳原子，C2-C6表示所述基團含有2、3、4、5或6個碳原子，C3-C6表示所述基團含有3、4、5或6個碳原子。
本發明內容中，當提到環狀基團(例如芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基)時使用“x1-x2元環”的表述，這表示該基團的環原子數可以是x1至x2個。例如，所述3-12元環狀基團可以是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12元環，其環原子數可以是3、4、5、6、7、8、9、10、 11或12個；3-6元環表示該環狀基團可以是3、4、5或6元環，其環原子數可以是3、4、5或6個；3-8元環表示該環狀基團可以是3、4、5、6、7或8元環，其環原子數可以是3、4、5、6、7或8個；3-9元環表示該環狀基團可以是3、4、5、6、7、8或9元環，其環原子數可以是3、4、5、6、7、8或9個；4-7元環表示該環狀基團可以是4、5、6或7元環，其環原子數可以是4、5、6或7個；5-8元環表示該環狀基團可以是5、6、7或8元環，其環原子數可以是5、6、7或8個；5-12元環表示該環狀基團可以是5、6、7、8、9、10、11或12元環，其環原子數可以是5、6、7、8、9、10、11或12個；6-12元環表示該環狀基團可以是6、7、8、9、10、11或12元環，其環原子數可以是6、7、8、9、10、11或12個。所述環原子可以是碳原子或雜原子，例如選自N、O和S的雜原子。當所述環是雜環時，所述雜環可以含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多個環雜原子，例如選自N、O和S的雜原子。
本發明內容中，一個或更多個鹵素可以各自獨立地選自氟、氯、溴和碘。
術語“雜芳基”意指穩定的3元、4元、5元、6元、或7元芳香單環或芳香二環或7元、8元、9元、10元、11元、12元芳香多環雜環，其為完全不飽和的、部分不飽和的，且其含有碳原子和1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O和S的雜原子；且包括任何以下多環基團，其中上文所定義的任意雜環與苯環稠合。氮和硫雜原子可任選地被氧化。氮原子為取代的或未取代的(即N或NR，其中R為H或如果被定義，則為另一取代基)。雜環可在得到穩定結構的任何雜原子或碳原子處連接至其側基。如果所得化合物是穩定的，則本文所述的雜環基可在碳或氮原子上被取代。雜環中的氮可任選地被季銨化。優選地，當雜環中S和O原子的總數超過1時，則這些雜原子彼此不相鄰。優選地，雜環中S和O原子的總數不大於1。當使用術語“雜環”時，其意欲包括雜芳基。芳雜基的實施例包括但不限於吖啶基、氮雜環丁基、吖辛因基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並硫代呋喃基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、苯並噁唑啉基、苯並噻 唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異噁唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑啉基、哢唑基、4aH-哢唑基、哢啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃並[2,3-b]四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑並吡啶基、假吲哚基(indolenyl)、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅醯基(isatinoyl)、異苯並呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑並吡啶基、異噁唑基、異噁唑並吡啶基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、二氮雜萘基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑並吡啶基、噁唑烷基、萘嵌間二氮雜苯基、羥吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、呱嗪基、呱啶基、呱啶酮基、4-呱啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑並吡啶基、吡唑基、噠嗪基、吡啶並噁唑基、吡啶並咪唑基、吡啶並噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑並吡啶基、噻吩並噻唑基、噻吩並噁唑基、噻吩並咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫噸基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、1H-吲唑基、苯並咪唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫-喹啉基、2,3-二氫-苯並呋喃基、色滿基、1,2,3,4-四氫-喹喔啉基和1,2,3,4-四氫-喹唑啉基。術語“雜芳基”還可以包括由上述所定義的“芳基”與單環“雜芳基”所形成的聯芳基結構，例如但不限於“-苯基聯吡啶基-”、“-苯基聯嘧啶基”、“-吡啶基聯苯基”、“-吡啶基聯嘧啶基-”、“-嘧啶基聯苯基-”；其中本發明還包括含有例如上述雜環的稠環和螺環化合物。
本文使用的術語“雜環烷基”指的是一個單環雜環烷基體系，或為一個二環雜環烷基體系，同時還包括螺雜環或橋雜環烷基。單環的雜環烷基指的是3-8元、且至少含一個選自O、N、S、P的飽和或不飽和但不為芳香性的環狀烷基體系。二環雜環烷基體系指的是一個雜環烷基融合到一個苯基、或一個環烷基、或一個環烯基、或一個雜環烷基、或一個雜芳基。
本文使用的術語“橋環烷基”指的是共用兩個或兩個以上碳原子的多環化合物。可分為二環橋環烴及多環橋環烴。前者由兩個脂環共用兩個以上碳原子所構成；後者是由三個以上的環組成的橋環烴。
本文使用的術語“螺環烷基”指的是單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環烴。
本文使用的術語“橋環雜基”指的是共用兩個或兩個以上碳原子的多環化合物，該環中至少含一個選自O、N、S原子。可分為二環橋環雜環及多環橋雜環。
本文使用的術語“雜螺環基”指的是單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環烴，該環中至少含一個選自O、N、S原子。
本文中所用的術語“‘取代”意指至少一個氫原子被非氫基團替代，條件是維持正常化合價且所述取代得到穩定的化合物。本文所用的環雙鍵為在兩個相鄰環原子之間形成的雙鍵(例如C=C、C=N或N=N)。
在本發明化合物上存在氮原子(例如胺)的情形下，可通過使用氧化劑(例如mCPBA和/或過氧化氫)進行處理來將這些氮原子轉化成N-氧化物以獲得本發明的其它化合物。因此，所顯示和要求保護的氮原子視為均涵蓋所顯示氮及其N-氧化物以獲得本發明衍生物。
當任何變數在化合物的任何組成或式中出現一次以上時，其每次出現時的定義均獨立於其在其它每種情況下出現時的定義。因此，例如如果顯示基團取代有0-3個R，則所述基團可任選地取代有至多三個 R基團，且在每次出現時R獨立地選自R的定義。此外，取代基和/或變數的組合僅在上述組合可產生穩定的化合物時才容許存在。
本文使用的術語“患者”是指通過本發明的方法進行治療的有機體。這類有機體優選包括但不限於哺乳動物(例如鼠類、猿/猴、馬、牛、豬、犬、貓等)且最優選是指人類。
本文使用的術語“有效量”意指將會引起例如研究人員或臨床醫師所尋求的組織、系統、動物或人的生物學或醫學回應的藥物或藥劑(即本發明化合物)的量。此外，術語“治療有效量”意指這樣的量：與未接受上述量的相應受試者相比，所述量導致改善的治療、治癒、預防或減輕疾病、病症或副作用，或降低在疾病或病症的進展速度。有效量可以一個或多個給藥、施用或劑量給予且不意欲被特定的製劑或給藥途徑限制。該術語還包括在其範圍內的增強正常生理機能的有效量。
本文使用的術語“治療”包括導致改善病症、疾病、障礙等的任何效果，例如減輕、減少、調節、改善或消除，或改善其症狀。
術語“藥用”在本文中用於指如下那些化合物、物質、組合物和/或劑型：在合理醫學判斷的範圍內，其適於與人類和動物的組織接觸使用而無過高毒性、刺激性、過敏反應和/或其它問題或併發症，並與合理的益處/風險比相稱。
本文使用的短語“藥用載體”意指藥用物質、組合物或媒介物，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、製造助劑(例如潤滑劑、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅或硬脂酸)或溶劑包囊物質，其涉及將主題化合物從一個器官或身體的部分攜帶或運送至另一個器官或身體的部分。每種載體在與製劑的其它成分相容和對患者無害的意義上必須是“可接受的”。
術語“藥物組合物”意指包含本發明化合物與至少一種其它藥用載體的組合物。“藥用載體”是指本領域中通常接受用於將生物活性劑遞送至動物(具體為哺乳動物)的介質，包括(即)佐劑、賦形劑或媒介物，諸如稀釋劑、防腐劑、填充劑、流動調控劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、 懸浮劑、增甜劑、矯味劑、芳香劑、抗細菌劑、抗真菌劑、潤滑劑和分散劑，這取決於給藥模式和劑型的性質。
特定藥學及醫學術語
術語“可接受的”，如本文所用，指一個處方組分或活性成分對一般治療目標的健康沒有過分的有害影響。
術語“癌症”，如本文所用，指一種不能控制的細胞的異常生長，並且在某種條件下能夠轉移(傳播)。這種類型的癌症包括但不限於，實體腫瘤(如膀胱、腸、腦、胸、子宮、心臟、腎、肺、淋巴組織(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其它內分泌器官(如甲狀腺)、前列腺、皮膚(黑色素瘤)或血液瘤(如非白血性白血病)。
術語“聯合給藥”或其類似術語，如本文所用，指將幾種所選的治療藥物給一個病人用藥，以相同或不同的給藥方式在相同或不同的時間給藥。
術語“增強”或“能增強”，如本文所用，指預期的結果能夠在效價或是持續時間方面都有增加或延長。因此，在增強藥物的治療效果方面，術語“能增強”指藥物在系統中有提高或延長效價或持續時間的能力。本文所用的“增效值”，指在理想的系統中，能夠最大限度地的增強另外一個治療藥物的能力。
術語“免疫性疾病”指對內源性或外源性抗原產生的不良或有害反應的疾病或症狀。結果通常會造成細胞的功能障礙、或因此而破壞並造成機能障礙、或破壞可能產生免疫症狀的器官或組織。
術語“試劑盒”與“產品包裝”是同義詞。
術語“受試者”或“病人”包括哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物包括但不限於，哺乳類：人、非人靈長類如猩猩、猿及猴類；農業動物如牛、馬、山羊、綿羊、豬；家畜如兔、狗；實驗動物包括齧齒類，如大鼠、小鼠及豚鼠等。非哺乳類動物包括但不限於，鳥、魚等。在一優選例中，所選哺乳動物是人。
術語“治療”、“治療過程”或“療法”如本文所用，包括緩和、抑制或改善疾病的症狀或狀況；抑制併發症的產生；改善或預防潛在代謝綜合症；抑制疾病或症狀的產生，如控制疾病或情況的發展；減輕疾病或症狀；使疾病或症狀減退；減輕由疾病或症狀引起的併發症，或預防和/或治療由疾病或症狀引起的徵兆。
如本文所用，某一化合物或藥物組合物，給藥後，可以使某一疾病、症狀或情況得到改善，尤指其嚴重度得到改善，延遲發病，減緩病情進展，或減少病情持續時間。無論固定給藥或臨時給藥、持續給藥或斷續給藥，可以歸因於或與給藥有關的情況。
給藥途徑
適合的給藥途徑包括但不限於，口服、靜脈注射、直腸、氣霧劑、非腸道給藥、眼部給藥、肺部給藥、經皮給藥、陰道給藥、耳道給藥、鼻腔給藥及局部給藥。此外，僅作舉例說明，腸道外給藥，包括肌肉注射、皮下注射、靜脈注射、髓內注射、心室注射、腹膜內注射、淋巴管內注射、及鼻內注射。
在一方面，此處描述的化合物給藥方式是局部的而不是全身性的給藥方式。在特定的具體實施例中，長效製劑通過植入給藥(例如皮下或肌肉)或通過肌肉注射。此外，在另一具體化實施例中，藥物通過靶向藥物給藥系統來給藥。例如，由器官特異性抗體包裹的脂質體。在這種具體實施例中，所述脂質體被選擇性的導向特定器官並吸收。
藥物組合物和劑量
本發明還提供藥用組合物，其包含治療有效量的與一種或多種藥用載體(添加劑)和/或稀釋劑一起配製的一種或多種本發明的化合物，和任選的一種或多種上述其它治療劑。可通過任意合適方式給予本發明化合物以用於任意上述用途，例如口服，諸如片劑、丸劑、粉劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、懸浮液(包括納米懸浮液、微懸浮液、噴霧乾燥的分散液)、糖漿和乳液；經舌下；含服；經腸胃外，諸如通過皮下、靜脈內、肌內或胸骨內注射或輸注技術(例如以無菌可注射水性或非水性溶液或懸浮液 形式)；經鼻，包括向鼻膜給藥，諸如通過吸入噴霧；局部，諸如以乳膏劑或軟膏劑形式；或經直腸，諸如以栓劑形式；或經瘤內注射。它們可單獨給藥，但通常使用基於所選給藥途徑和標準藥學實踐選擇的藥物載體給藥。
根據本領域技術人員認識範圍內的諸多因素來調配藥用載體。這些因素包括，但不限於：所調配活性劑的類型和性質；含有活性劑的組合物所要給藥的受試者；組合物的預期給藥途徑；及所靶向的治療適應症。藥用載體包括水性和非水性液體介質及各種固體和半固體劑型。
上述載體可包括除活性劑外的諸多不同成分和添加劑，上述其它成分出於本領域技術人員公知的各種原因包括於製劑中，例如穩定活性劑、黏合劑等。關於合適的藥用載體和載體選擇中所涉及的因素的描述可參見多個容易獲得的來源，例如Allen L.V.Jr.et al.Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2 Volumes),22nd Edition(2012),Pharmaceutical Press。
當然，本發明化合物的劑量方案取決於已知因素而有所變化，諸如具體藥劑的藥效學特性及其給藥模式和途徑；接受者的物種、年齡、性別、健康狀況、醫學病狀和重量；症狀的性質和程度；同時治療的種類；治療頻率；給藥途徑、患者的腎和肝功能及期望效應。根據一般指導，當用於指定效應時，各活性成分的日口服劑量應為約0.001mg/天至約10-5000mg/天，優選地為約0.01mg/天至約1000mg/天，且最優選地為約0.1mg/天至約250mg/天。在值速輸注期間，靜脈內最優選劑量應為約0.01mg/kg/分鐘至約10mg/kg/分鐘。本發明化合物可以單一日劑量給藥，或可以每日兩次、三次或四次的分開劑量給藥總日劑量。
所述化合物通常以與根據預期給藥形式(例如口服片劑、膠囊劑、酏劑和糖漿劑)適當地選擇且與常規藥學實踐相符合的合適藥物稀釋劑、賦形劑或載體(在本文中統稱為藥物載體)的混合物形式進行給藥。
適於給藥的劑型(藥物組合物)可含有約1毫克至約2000毫克活性成分/劑量單位。在這些醫藥組合物中，以組合物的總重量計，活性成分通常將以約0.1-95重量%的量存在。
用於口服給藥的典型膠囊劑含有至少一種本發明化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸鎂(15mg)。使該混合物穿過60目網篩，並包裝成1號明膠膠囊。
典型的可注射製劑可如下製備：以無菌方式將至少一種本發明化合物(250mg)置於瓶中、以無菌方式凍乾並密封。為進行使用，將瓶內容物與2mL生理鹽水混合，以產生可注射製劑。
本發明範圍包括(單獨或與藥物載體組合)包含治療有效量的至少一種本發明化合物作為活性成分的藥物組合物。任選地，本發明化合物可單獨使用、與本發明其它化合物組合使用或與一種或多種其它治療劑(例如抗癌劑或其它藥學活性物質)組合使用。
不考慮所選擇的給藥路徑，通過本領域技術人員已知的常規方法來將本發的化合物(其可以合適的水合形式使用)和/或本發明的藥物組合物配製成藥用劑量形式。
可改變活性成分在本發明的藥物組合物中的實際劑量水準，從而獲得對於實現特定患者的期望的治療回應、組成和給藥模式有效的而對患者無毒的活性成分量。
選定的劑量水準會取決於多種因素，包括所用的本發明的特定化合物或其酯、鹽或醯胺的活性；給藥路徑；給藥時間；所用的特定化合物的排泄速率；吸收速率和程度；治療的持續時間；與所用的特定化合物組合使用的其它藥物、化合物和/或物質；所治療的患者的年齡、性別、重量、狀況、一般健康和先前的醫學史等醫學領域公知的因素。
具有本領域普通技術的醫生或獸醫可容易地確定並開出有效量的所需藥物組合物。例如，為了達到所期望的治療效果，醫師或獸醫可在低於所需的水準開始藥物組合物中所用的本發明化合物的較量，並逐步增加劑量直至實現所期望的效果。通常，合適日劑量的本發明化合物將是有效產生治療效果的最低劑量的化合物的量。此種有效劑量通常取決於上述因素。通常，口服、靜脈內、腦室內和皮下劑量的用於患者的本發明化合物的範圍為約0.01至約50mg/kg體重/天。如果需要的話，有效日 劑量的活性化合物可以兩個、三個、四個、五個、六個或更多個亞劑量在一天當中的適當的間隔分別給藥，任選地呈單位劑型形式。在本發明的某些方面中，服藥為每天一次給藥。
雖然本發明化合物可單獨給藥，但優選以藥物製劑(組合物)形式給予化合物。
試劑盒/產品包裝
為了用於上述適應症的治療，試劑盒/產品包裝也在此進行描述。這些試劑盒可以由輸送器、藥包或容器盒組成，容器盒可被劃分成多格，以容納一種或多種容器，如管形瓶、試管及類似物等，每個容器中包含所述方法中的單獨一種成分。合適的容器包括瓶子，管形瓶，注射器和試管等。容器由可接受的玻璃或塑膠等材料製作而成。
舉例來講，容器可裝有一種或多種在此所述的化合物，化合物可能以藥物組分形式存在，也可能與在本文中所述的其它成分組成混合物體存在。容器可有一個無菌輸出口(例如容器可為靜脈輸液包或瓶，瓶塞可被皮下注射器針頭刺破)。這樣的試劑盒可帶有一種化合物，及本文中所述的使用方法的說明、標籤或操作說明。
一個典型的試劑盒可包括一種或多種容器，為適應商業推廣和使用者對化合物使用的需求，每個容器裝有一種或多種材料(如試劑，也可以是濃縮的母液，和/或器械)。這些材料包括但不局限於緩衝液，稀釋液，濾器，針頭，注射器，輸送器，包，容器，瓶和/或試管，附有內容清單和/或使用說明書，內置包裝也附有說明書。整套的說明都要包括在內。
標籤可顯示在容器上或與容器緊密相關。標籤出現在容器上即指標籤字母、數字或其它特徵被黏貼、鑄模、刻在容器上；標籤也可出現在裝有多種容器的容器盒或運輸盒內，如在產品插頁中。一個標籤可用來提示內容物的某種特定治療用途。標籤也可標示內容物使用說明，諸如在上述方法中描述的。
在本說明書中被描述的所有特徵(包括任何所述的申請專利範圍、摘要和圖)，和/或任何方法或過程中涉及的所有步驟，均有可能以任意一種組合存在，除非某些特徵或步驟在同一組合中是相互排斥的。
本發明提到的上述特徵，或實施例提到的特徵可以任意組合。本案說明書所揭示的所有特徵可與任何組合物形式並用，說明書中所揭示的各個特徵，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特徵取代。因此除有特別說明，所揭示的特徵僅為均等或相似特徵的一般性例子。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所有的百分數、比率、比例、或份數按重量計。
本發明中的重量體積百分比中的單位是本領域技術人員所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶質的重量。除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用於本發明方法中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示範之用。
在本發明的優選例中，提供但不局限於以下化合物：
Figure 108130092-A0202-12-0053-294
Figure 108130092-A0202-12-0054-295
Figure 108130092-A0202-12-0055-296
Figure 108130092-A0202-12-0056-297
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Figure 108130092-A0202-12-0060-301
Figure 108130092-A0202-12-0061-302
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Figure 108130092-A0202-12-0069-310
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Figure 108130092-A0202-12-0072-313
具體實施例
當未包括製備途徑時，相關中間體是市售的(例如來自Sigma Aldrich,Alfa)。
通用過程
使用市售試劑而不需進一步純化。室溫是指20-27℃。1H-NMR譜在Bruker儀器上於500MHz記錄。化學位移值以百萬分率表示，即δ值。以下簡寫用於NMR信號的多重性：s=單峰，brs=寬峰，d=二重峰，t=三重峰，m=多重峰。耦合常數以J值列出，以Hz測量。NMR和質譜結果根據背景峰校正。色譜是指使用100篩目矽膠進行並在氮氣壓力(快速色譜)條件下完成的柱色譜。用於監測反應的TLC指使用特定流動相和來自Merck的矽膠F254作為固定相進行的TLC。
實施例1
Benzyl(S)-(3-(7-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylen-3-yl)propyl)carbamate
Figure 108130092-A0202-12-0073-314
化合物1由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0073-315
第一步：將N-叔丁氧羰基-N’-苄氧羰基-L-鳥氨酸1a(25g,68mmol)，三乙胺(11.5mL,81.9mmol)溶於四氫呋喃(100mL)中，在冰浴條件下滴加氯甲酸異丁酯(10mL,79mmol)，冰浴下攪拌半小時，依次加入硼氫化鈉(7.8g,205mmol)，水(3mL)緩慢滴加，繼續在冰浴下攪拌2小時。LC-MS監測反應結束，加水(150mL)淬滅，用乙酸乙酯萃取水相(150mL*3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物1b(20g)，無色油狀液體，產率83%。ESI-MS(m/z)：353.6[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.39-7.25(m,5H),7.19 (t,J=5.2Hz,1H),6.43(d,J=8.3Hz,1H)，4.98(s,2H),4.53(t,J=5.4Hz,1H),3.30-3.07(m,2H),2.94(dd,J=12.4,6.4Hz,2H),1.57-1.39(m,2H),1.35(s,9H),1.23-1.12(m,2H)。
第二步：將化合物1b(20g,56mmol)溶於二氯甲烷(200mL)中，加入氯化氫-1,4二氧六環溶液(70mL,280mmol)，室溫攪拌過夜。LC-MS監測反應結束，旋乾溶劑得到化合物1c(13g)，無色油狀液體，產率93%。ESI-MS(m/z)：253.6[M+H]+。
第三步：將3-氟-4-羥基苯甲腈1d(13.7g,100mmol)溶於濃硫酸(200mL)中，冰浴下滴加硝酸(50mL)，反應混合物在冰浴下攪拌三小時，LC-MS監測反應結束，將反應混合物緩慢倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取水相(300mL*3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物1e(15g)，棕色固體，產率82%。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.29(s,1H),8.12(d,J=10.4Hz,1H)。
第四步：將化合物1e(15g,82mmol)溶於二氯甲烷(100mL)中，冰浴下滴加草醯氯(13.7mL,163mmol)，反應混合物在冰浴下攪拌30分鐘後升至80℃攪拌兩小時。LC-MS監測反應結束，將反應混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取水相(250mL*3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物1f(11.3g)，黃色固體，產率69%。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.62(s,1H),8.50(dd,J=8.8,1.6Hz,1H)。
第五步：取化合物1f(5g,25mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，依次加入化合物1c(13g,51mmol)，碳酸鉀(6.9g,50mmol)。反應混合物在60℃下攪拌過夜。LC-MS監測反應結束，加水(100mL)，用乙酸乙酯萃取水相(150mL*3)，有機相合併後通過矽膠柱層析分離得到化合物1g(6.1g)，黃色油狀液體，產率57%。ESI-MS(m/z)：417.6[M+H]+。
第六步：將化合物1g(6g,14mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中，加入碳酸銫(9.2g,28mrmol)。反應混合物在60℃ 下攪拌2小時，LC-MS監測反應結束，加水(100mL)，用乙酸乙酯萃取水相(150mL*3)，有機相合併後通過矽膠柱層析分離得到化合物1h(4.7g)，黃色固體，產率82%。ESI-MS(m/z)：397.7[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.88(s,1H),8.12(s,1H),7.38(s,1H),7.36-7.19(m,6H),4.97(s,2H),4.10(dd,J=23.9,10.9Hz,2H),3.72(s,1H),3.01(s,2H),1.67-1.52(m,4H)。
第七步：將化合物1h(4.7g,11.8mmol)溶於甲醇(100mL)中，加入氨水(20mL)。再取連二亞硫酸鈉(10g,57mmol)溶於20mL水中，室溫下緩慢加入反應液後，繼續室溫攪拌半小時。LC-MS監測反應結束，向反應混合物中加水(200mL)，用乙酸乙酯萃取水相(200mL*3)，有機相合併後，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物1i(3.8g)，淡黃色固體，產率87%。ESI-MS(m/z)：367.7[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.42-7.23(m,6H),6.45(dd,J=11.9,1.8Hz,2H),5.45(d,J=1.6Hz,1H),5.01(s,2H),4.99(s,2H),4.07(dd,J=10.5,2.5Hz,1H),3.71(dd,J=10.5,6.3Hz,1H),3.34(dd,J=5.9,2.8Hz,1H),3.01(dd,J=12.2,6.2Hz,2H),1.63-1.29(m,4H)。
第八步：將化合物1i(3.8g,10mmol)溶於甲醇(60mL)中，加入溴化氰(5.4g,51mmol)，60℃下攪拌過夜。LC-MS監測反應結束後，濃縮反應液，加入乙酸乙酯(150mL)和飽和碳酸鈉水溶液(150mL)，分層萃取，水相繼續用乙酸乙酯(100mL)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物1j(3.5g)，淡黃色固體，產率86%。ESI-MS(m/z)：392.6[M+H]+。
第九步：將化合物1j(3.5g,9mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，加入氫氧化鈉(1g,25mmol)，冰浴下緩慢滴加30%雙氧水(12mL)，升至室溫攪拌半小時，LC-MS監測反應結束，向反應混合物中加水(100mL)，用乙酸乙酯萃取水相(150mL*3)，有機相合併後，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物1k(2.8g)，黃色固體，產率76%。ESI-MS(m/z)：410.5[M+H]+。
第十步：將1-乙基-3-甲基吡唑-5-羧酸(1.6g,10.3mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(8mL)中，依次加入HATU(3.9g,10.3mmol)，HOBt(700mg,5.2mmol)，三乙胺(2.8mL,20mmol)，反應混合物在室溫下攪拌半小時。再加入化合物1k(2.8g,6.8mmol)，混合物升至60℃下攪拌5小時。LC-MS監測反應結束，向反應混合物中加水(40mL)，用乙酸乙酯萃取水相(100mL*3)，有機相合併濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得到化合物1(2.6g)，白色固體，產率70%。ESI-MS(m/z)：546.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.71(s,1H),7.90(s,1H),7.57(s,1H),7.34-7.21(m,8H),6.62(s,1H),4.95(s,2H),4.66-4.53(m,4H),4.23(d,J=9.5Hz,1H),3.08-2,96(m,2H),2.15(s,3H),1.81-1.72(m,2H),1.62-1.52(m,2H),1.34(t,J=7.1Hz,3H)。
實施例2
Benzyl(R)-(3-(7-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylen-3-yl)propyl)carbamate
Figure 108130092-A0202-12-0076-316
化合物2由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0077-317
第一步：將N-叔丁氧羰基-N’-苄氧羰基-D-鳥氨酸2a(25g,68mmol)，三乙胺(11.5mL,81.9mmol)溶於四氫呋喃(100mL)中，在冰浴條件下滴加氯甲酸異丁酯(10mL,79mmol)，冰浴下攪拌半小時，依次加入硼氫化鈉(7.8g,205mmol)，水(3mL，緩慢滴加)，繼續在冰浴下攪拌2小時。LC-MS監測反應結束，加水(150mL)淬滅，用乙酸乙酯萃取水相(150mL*3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物2b(22g)，無色油狀液體，產率91%。ESI-MS(m/z)：353.6[M+H]+。
第二步：將化合物2b(22g,56mmol)溶於二氯甲烷(200mL)中，加入氯化氫-1,4二氧六環溶液(75mL,300mmol)，室溫攪拌過夜。LC-MS監測反應結束。反應液濃縮得到化合物2c(13.5g)，無色油狀液體，產率86%。ESI-MS(m/z)：253.6[M+H]+。
第三步：將化合物1f(5.3g,26.5mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，依次加入化合物2c(13.4g,53mmol))，碳酸鉀(7.4g,54mmol)。反應混合物在60℃下攪拌過夜。LC-MS監測反應結束，加水(150mL)，用乙酸乙酯萃取水相(150mL*3)，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮。殘餘物矽膠柱層析純化得到化合物2d(6.9g)，黃色油狀液體，產率63%。ESI-MS(m/z)：417.6[M+H]+。
第四步：將化合物2d(6.9g,16.5mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中，加入碳酸銫(10.8g,33mmol)。反應混合物在60℃下攪拌2小時，LC-MS監測反應結束，加水(150mL)，用乙酸乙酯萃取水相(150mL*3)，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析純化得到化合物2e(4.4g)，黃色固體，產率67%。ESI-MS(m/z)：397.7[M+H]+。
第五步：將化合物2e(4.4g,11.1mmol)溶於甲醇(100mL)中，加入氨水(20mL)。再取連二亞硫酸鈉(9.6g,55mmol)溶於20mL水中，室溫下緩慢加入反應液後，繼續室溫攪拌半小時。LC-MS監測反應結束，向反應混合物中加水(200mL)，用乙酸乙酯萃取水相(200mL*3)，有機相合併後，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物2f(3.5g)，淡黃色固體，產率86%。ESI-MS(m/z)：367.7[M+H]+。
第六步：將化合物2f(3.5g,9.5mmol)溶於甲醇(60mL)中，加入溴化氰(5.05g,47.6mmol)，60℃下攪拌過夜。LC-MS監測反應結束後，濃縮反應液，加入乙酸乙酯(150mL)和飽和碳酸鈉水溶液(150mL)，分層萃取，水相繼續用乙酸乙酯(100mL)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物2g(3.4g)，淡黃色固體，產率91%。ESI-MS(m/z)：392.6[M+H]+。
第七步：將化合物2g(3.4g,8.7mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，加入氫氧化鈉(1g,25mmol)，冰浴下緩慢滴加30%雙氧水(12mL)，升至室溫攪拌半小時，LC-MS監測反應結束，向反應混合物中加水(100mL)，用乙酸乙酯萃取水相(150mL*3)，有機相合併後，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物2h(2.7g)，淡黃色固體，產率76%。ESI-MS(m/z)：410.5[M+H]+。
第八步：將1-乙基-3-甲基-吡唑-5-羧酸(1.5g,9.7mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(8mL)中，依次加入HATU(3.8g,10mmol)，HOBt(670mg,5mmol)，三乙胺(2.8mL,20mmol)，反應混合物在室溫下攪拌半小時。再加入化合物2h(2.7g,6.6mmol)，混合物升至60℃ 下攪拌5小時。LC-MS監測反應結束，向反應混合物中加水(35mL)，用乙酸乙酯萃取水相(100mL*3)，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析純化得到化合物2(2.8g)，白色固體，產率77%。ESI-MS(m/z)：546.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.66(s,1H),7.92(s,1H),7.60(s,1H),7.38-7.21(m,8H),6.63(s,1H),4.96(s,2H),4.62(dd,J=17.3,8.8Hz,4H),4.30-4.19(m,1H),3.11-2.96(m,2H),2.17(s,3H),1.83-1.74(m,2H),1.59-1.52(m,2H),1.35(t,J=7.0Hz,3H)。
實施例3
2-(1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3-(hydroxymethyl)-3-methyl-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0079-318
化合物3由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0079-319
第一步：將4-氯-3-氟-5-硝基苯腈1f(10.0g,49.86mmol)溶於乙腈(100mL)中，在室溫下加入2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇3a(26.21g,249.31mmol)和碳酸銫(24.37g,74.79mmol)。反應混合物在 70℃下攪拌7小時。加水(400mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×300mL)萃取水相，合併有機相，用飽和食鹽水(3×100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮。殘留物用矽膠柱層析分離得到化合物3b(8g)，黃色固體，收率64%。ESI-MS(m/z)：499.3[2M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.43(s,1H),8.13(s,1H),7.43(s,1H),5.27(s,1H),4.11(d,J=10.8Hz,1H),3.87(d,J=10.8Hz,1H),3.45(d,J=10.6Hz,1H),3.42-3.35(m,1H),1.25(s,3H)。
第二步：將化合物3b(8g,31.20mmol)溶於甲醇(80ml)中，加入氫氧化鈉(3.85g,96.30mmol)，在50℃下緩慢滴30%雙氧水(5.46g,48.15mmol)。反應混合物在50℃下攪拌2小時後冷卻到室溫。加水(100mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取水相，合併有機相，用飽和食鹽水(100mL*3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮。殘留物用矽膠柱層析分離得到化合物3c(8g)，黃色固體，收率89%。ESI-MS(m/z)：268.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.28(d,J=2.0Hz,1H),8.18(s,1H),7.95(s,1H),7.55(d,J=1.6Hz,1H),7.28(s,1H),5.23(t,J=5.5Hz,1H),4.10(d,J=10.8Hz,1H),3,85(d,J=10.8Hz,1H),3.45(dd,J=10.7,5.1Hz,1H),3.38(dd,J=10.7,5.4Hz,1H),1.25(s,3H)。
第三步：將化合物3c(8g,29.94mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(80mL)中，依次加入咪唑(8.15g,119.74mmol)，叔丁基二甲基氯矽烷(13.54g,89.81mmol)。反應混合物在0℃攪拌2小時。然後加水(300mL)稀釋反應液，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水(3×100mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘餘物用矽膠柱層析分離得到化合物3d(5.6g)，黃色固體，收率49%。ESI-MS(m/z)：382.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.27(d,J=2.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.95(s,1H),7.55(d,J=1.9Hz,1H),7.30(s,1H),4.09(d,J=10.8Hz,1H),3.85(d,J=10.8Hz,1H),3.60(d,J=9.8Hz,1H),3.54(d,J=9.8Hz,1H),0.84(s,9H),0.01(s,3H),0.00(s,3H)。
第四步：將化合物3d(2g,5.24mmol)溶於乙酸(20mL)中，分批加入鋅粉(2.74g,14.94mmol)。反應混合物在50℃反應1小時。用矽藻土濾除過量的鋅粉，乙酸乙酯(3×50mL)洗滌濾餅。減壓濃縮除去大部分溶劑後，用碳酸氫鈉水溶液調濃縮液pH至7，乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水(3×50mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到粗品化合物3e(1.8g)，黃色固體。ESI-MS(m/z)：352.5[M+H]+。
第五步：將化合物3e(1.8g)溶於甲醇(20mL)中，分批加入溴氰(2.78g,26.20mmol)，反應混合物加熱至50℃反應2小時。冷至室溫後，反應液濃縮，加水(100mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH至7。乙酸乙酯(3×100mL)萃取水相，合併有機相，飽和食鹽水(3×50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮。殘留物用矽膠柱層析純化得到化合物3f(1.7g)，棕色固體，兩步收率86%。ESI-MS(m/z)：377.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.70(s,1H),7.35(s,1H),6.99(d,J=12.1Hz,2H),6.37(s,2H),4.24(d,J=11.5Hz,1H),4.00(dd,J=14.3,7.1Hz,2H),3.92(d,J=11.5Hz,1H),3.75(s,2H),1.47(d,J=11.4Hz,4H),0.77(d,J=18.5Hz,10H),0.02 - -0.03(m,4H),-0.06(s,3H)。
第六步：將化合物3f(1.5g,4.02mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(8ml)中，依次加入1-乙基3-甲基-1-氫吡唑-5-羧酸(990.53mg,6.43mmol),N,N-二異丙基乙胺(1.56g,12.05mmol)和2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(3.05g,8.03mmol)。在60℃反應2小時後停止反應，冷到室溫。用水(20mL)稀釋，水相用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(3×50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮。殘留物用矽膠柱層析純化得到化合物3g(1.75g)，白色固體，收率85%。ESI-MS(m/z)：513.4[M+H]+。
第七步：將3g(990mg,1.93mmol)溶於四氫呋喃(15mL)，0℃下加入四丁基氟化銨(1.43g,6.36mmol)。在0℃反應3小時後，加水(20mL)稀釋，水相用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合併有機 相，飽和食鹽水(3×50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮。殘留物用矽膠柱層析分離得到化合物3(693mg)，白色固體，收率90%。ESI-MS(m/z)：398.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.77(s,1H),7.89(s,1H),7.55(d,J=1.0Hz,1H),7.28(t,J=2.5Hz,2H),6.56(s,1H),5.60(t,J=6.0Hz,1H),4.56(q,J=7.1Hz,2H),4.37(d,J=11.6Hz,1H),4.17(d,J=11.6Hz,1H),3.90(dd,J=11.3,6.7Hz,1H),3.78(dd,J=11.3,5.4Hz,1H),2.16(s,3H),1.60(s,3H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。
實施例4
tert-Butyl(S)-(3-(7-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylen-3-yl)propyl)carbamate
Figure 108130092-A0202-12-0082-320
化合物4由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0082-321
第一步：將化合物1(2.5g,4.6mmol)加入氫溴酸-醋酸溶液(50mL)中，室溫攪拌半小時，LC-MS監測反應結束，加入乙醚(50mL)，過濾，再用乙醚(30mL*3)洗濾餅後，將濾餅乾燥得到化合物4a(1.8g)，白色固體，產率96%。白色固體，ESI-MS(m/z)：412.6[M+H]+。
第二步：取化合物4a(50mg,0.12mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，依次加入三乙胺(25mg,0.25mmol)和二碳酸二叔丁酯(53mg,0.24mmol)，室溫攪拌兩小時，LC-MS監測反應結束。反應液濃縮，殘餘物通過反相製備色譜分離得到化合物4(40mg)，白色固體，產率64%。ESI-MS(m/z)：512.6[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.76(s,1H),7.93(s,1H),7.59(s,1H),7.34(s,1H),7.32(s,1H),6.80(s,1H),6.65(s,1H),4.68-4.54(m,4H),4.29-4.23(m,1H),3.01-2.84(m,2H),2.18(s,3H),1.83-1.71(m,2H),1.53(d,J=6.5Hz,2H),1.36(t,J=7.1Hz,3H),1.32(s,9H)。
實施例5
Ethyl(E)-3-(7-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3-methyl-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylen-3-yl)acrylate
Figure 108130092-A0202-12-0083-322
化合物5由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0083-323
第一步：將化合物3(100mg,0.25ummol)溶於四氫呋喃(5mL)中，在0℃下分批加入DMP(212mg,0.5mmol)，在室溫下反應2小時。加水(20mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水相，合 併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得粗品化合物5a，直接用於下一步。
第二步：將化合物5a(粗品)溶於二氯甲烷(5mL)中，在0℃下分批加入乙氧甲醯基亞甲基三苯基膦(131mg,0.37mmol)，在室溫下反應12小時。加水(10mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水相，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮。殘餘物用反向HPLC分離製備得到化合物5(13mg)，白色固體，兩步收率11%。ESI-MS(m/z)：467.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.85(s,1H),7.94(s,1H),7.61(s,1H),7.34(s,2H),7.25(dd,J=15.9,3.0Hz,1H),6.52(s,1H),5.65(dd,J=15.9,3.0Hz,1H),4.67-4.48(m,3H),4.27(d,J=11.5Hz,1H),4.11(dd,J=14.0,7.0Hz,2H),2.15(s,3H),1.89(s,3H),1.32(t,J=7.0Hz,3H),1.18(t,J=7.0Hz,3H)。
實施例6
tert-Butyl(S)-(2-(7-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylen-3-yl)ethyl)carbamate
Figure 108130092-A0202-12-0084-324
化合物6由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0085-325
第一步：將4-氯-3-氟-5-硝基苯腈1f(4g，20mmol)和化合物6a(10g,37.21mmol)溶於乙腈(150mL)中，加入碳酸鉀(8.3g,60mmol)，氮氣保護下70℃反應24小時，點板顯示反應完全，冷卻到室溫，反應物用固體墊矽膠過濾，二氯甲烷(100mL)洗固體，濾液濃縮，殘餘物柱層析純化得化合物6b(4.3g)，黃色油，產率54.4%。ESI-LC-MS(m/z)：397.5[M+H]+。
第二步：將化合物6b(4.3g,10.85mmol)溶於無水四氫呋喃(40mL)中，冰浴下慢慢加入硼氫化鋰(354mg,16.27mmol)後升至室溫反應30分鐘，TLC顯示反應完全。0℃下緩慢滴加氯化銨水溶液(10mL)至反應體系沒有氣泡，倒入水(50mL)中，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾 濃縮，殘餘物拌樣過柱得化合物6c(2.3g)，產率57.5%。ESI-LC-MS(m/z)：369.5[M+H]+。
第三步：將化合物6c(2.3g，6.24mmol)溶於乙腈(20mL)中，加入碳酸銫(4g，12.5mmol)，升溫至70℃反應過夜，LC-MS監測反應完全，冷卻到室溫。反應體系經矽膠過濾，二氯甲烷淋洗，濾液濃縮得化合物6d(2g)，棕色油，收率90%。ESI-LC-MS(m/z)：349.4[M+H]+。
第四步：將化合物6d(2g，5.75mmol)溶於甲醇(20mL)中，加入氨水(5mL)，保險粉(5.7g，17.3mmol)溶於水(2mL)中緩慢滴入反應體系中，30分鐘後LC-MS監測反應完全，倒入水中(50mL)，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗3次，硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得化合物6e(530mg)，棕色油，收率30%，ESI-LC-MS(m/z)：319.6[M+H]+。
第五步：取化合物6e(530mg，1.67mmol)溶於甲醇(10mL)中，加入溴化氰(550mg，5mmol)，室溫反應過夜，LC-MS監測反應完全，反應液濃縮，殘餘物用矽膠柱層析純化得化合物6f(550mg)，棕色固體，收率96.2%。ESI-LC-MS(m/z)：344.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.18(d,J=0.9Hz,1H),7.01(s,1H),6.87(t,J=7.1Hz,2H),4.58(d,J=12.1Hz,2H),4.14(d,J=10.3Hz,1H),3.05(s,2H),1.81-1.64(m,2H),1.37(s,9H)。
第六步：將化合物6f(550mg，1.6mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，依次加入1-乙基-3-甲基吡唑-5-羧酸(250mg，1.6mmol)，HOBt(219mg，1.6mmol)，HATU(617mg，1.6mmol)和TEA(0.67mL，4.86mmol)，加完後室溫反應過夜，LC-MS監測反應完全。反應液用水(20mL)稀釋，乙酸乙酯(15mL*3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗三次，硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得化合物6g(700mg)，棕色油，收率90%，ESI-LC-MS(m/z)：480.6[M+H1+。
第七步：將化合物6g(20mg，41.71umol)溶於DMSO(2mL)，0℃下加入NaOH(5mg，125.12umol)，後緩慢滴加H2O2(30%wt in water，0.2mL)，滴加完畢，升至室溫反應30分鐘，LC-MS監測反應完全。反應液直接經反向製備色譜純化獲得化合物6(6.8mg)，白色固體，收率32.8%。ESI-LC-MS(m/z)：498.6[M+H]+：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.69(s,1H),7.92(s,1H),7.59(s,1H),7.34(s,1H),7.30(s,1H),6.94(s,1H),6.68(s,1H),4.63(dt,J=14.0,8.7Hz,4H),4.26(d,J=9.9Hz,1H),3.21-2.96(m,2H),2.18(s,3H),1.90(d,J=7.0Hz,2H),1.36(d,J=8.1Hz,9H),1.35(d,J=7.1Hz,3H)。
實施例7
(S)-2-(1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3-(2-(2-phenoxyacetamido)ethyl)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0087-326
化合物7由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0087-327
第一步：將化合物6(530mg，1.07mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，滴加氯化氫二氧六環溶液(4N，10mL)，室溫反應過 夜，LC-MS監測反應完全，反應液濃縮得化合物7a(430mg)，淡黃色固體，收率93%，ESI-LC-MS(m/z)：396.6[M+H]+。
第二步：將化合物7a(50mg，115.24umol)溶於四氫呋喃(5mL)中，依次加入苯氧乙酸(17.5mg，115.24umol)，HOBt(17.1mg，126,76umol)，HATU(48.2mg，126.76umol)和TEA(35mg，345.71umol)，加料完畢室溫反應過夜，LC-MS監測反應完全。反應液直接通過反相製備色譜分離得到化合物7(13.8mg)，白色固體，收率22.53%。ESI-LC-MS(m/z)：532.5[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.69(s,1H),8.23(t,J=5.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.34(s,1H),7.32-7.25(m,3H),6.95(t,J=7.8Hz,3H),6.68(s,1H),4.70-4.56(m,4H),4.45(s,2H),4.26(d,J=9.7Hz,1H),3.38(d,J=7.2Hz,2H),2.09(s,3H),1.96(dt,J=14.4,7.2Hz,2H),1.34(t,J=7.1Hz,3H)。
實施例8
Pyridin-3-ylmethyl(S)-(2-(7-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylen-3-yl)ethyl)carbamate
Figure 108130092-A0202-12-0088-328
化合物8由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0088-329
第一步：將CDI(1.5g,9.25mmol)溶於無水四氫呋喃(15mL)中，滴加化合物8a(1g，9.17mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液，滴加完畢，室溫反應2小時，TLC顯示反應完全。反應液加水(30mL)稀釋，二氯甲烷(15mL*2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗三次，硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘餘物拌樣過柱得化合物8b(1.2g)，白色固體，收率64%。ESI-LC-MS(m/z)：204.6[M+H]+。
第二步：將化合物7a(30mg,69.14umol)加入到DMF(3mL)中，依次加入三乙胺(21mg，207.43umol)，DBU(21mg，138.28umol)和8b(28.1mg，138.28umol)的DMF(0.5mL)溶液，50℃反應過夜，LC-MS監測反應完全。反應液通過反向製備色譜分離得到化合物8(12.6mg)，白色固體，收率34.22%。ESI-LC-MS(m/z)：533.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.73(s,1H),8.56(s,1H),8.52(d,J=3.6Hz,1H),7.92(s,1H),7.74(d,J=7.9Hz,1H),7.59(s,1H),7.39(dd,J=12.7,7.4Hz,2H),7.34(s,1H),7.31(s,1H),6.67(s,1H),5.06(q,J=12.8Hz,2H),4.73-4.64(m,2H),4.63-4.54(m,2H),4.27(d,J=10.9Hz,1H),3.27-3.20(m,1H),3.20-3.08(m,1H),2.09(s,3H),1.94(d,J=6.4Hz,2H),1.34(t,J=7.1Hz,3H)。
實施例9
Pyridin-2-ylmethyl(S)-(2-(7-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylen-3-yl)ethyl)carbamate
Figure 108130092-A0202-12-0089-330
化合物9由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0090-331
第一步：將CDI(750mg,4.63mmol)溶於無水四氫呋喃(10mL)中，滴加化合物9a(500mg，4.6mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液，滴加完畢，室溫反應2小時，TLC顯示反應完全。反應液加水(20mL)稀釋，二氯甲烷(10mL*2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗三次，硫酸鈉乾燥，過濾濃縮。殘餘物矽膠柱層析得化合物9b(560mg)，淡黃色油，收率60%。ESI-LC-MS(m/z)：204.6[M+H]+。
第二步：將化合物7a(40mg,92.19umol)加入到DMF(3mL)中，依次加入三乙胺(28mg,276.57umol)，DBU(28mg，184.38umol)和9b(37.5mg，184.38umol)的DMF(0.5mL)溶液，50℃反應過夜，LC-MS監測反應完全。反應液通過反向製備色譜分離得到化合物9(7.5mg)，白色固體，收率15.28%。ESI-LC-MS(m/z)：533.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.75(s,1H),8.52(d,J=4.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.78(t,J=7.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.50(s,1H),7.33(dd,J=14.6,6.3Hz,4H),6.69(s,1H),5.08(q,J=13.6Hz,2H),4.74-4.64(m,2H),4.60(d,J=10.0Hz,2H),4.28(d,J=10.0Hz,1H),3.26(s,1H),3.20-3.11(m,1H),2.11(d,J=16.5Hz,3H),2.00-1.90(m,2H),1.34(t,J=7.1Hz,3H)。
實施例10
Pyridin-4-ylmethyl(S)-(2-(7-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylen-3-yl)ethyl)carbamate
Figure 108130092-A0202-12-0091-332
化合物10由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0091-333
第一步：將CDI(750mg,4.63mmol)溶於無水四氫呋喃(10mL)中，滴加10a(500mg，4.6mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液，滴加完畢，室溫反應2小時，點板顯示反應完全。反應液加水(20mL)稀釋，二氯甲烷(10mL*2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗三次，硫酸鈉乾燥，過濾濃縮。殘餘物矽膠柱層析純化得化合物10b(510mg)，淡黃色油，收率54.6%。ESI-LC-MS(m/z)：204.6[M+H]+。
第二步：將化合物7a(40mg,92.19umol)加入到DMF(3mL)中，依次加入三乙胺(28mg,276.57umol)，DBU(28mg，184.38umol)和10b(37.5mg，184.38umol)的DMF(0.5mL)溶液，50℃反應過夜，LC-MS監測反應完全。反應液通過反向製備色譜分離得到化合物10(13mg)，白色固體，收率26.5%。ESI-LC-MS(m/z)：533.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.75(s,1H),8.50(dd,J=26.0,15.3Hz,2H),7.93(s,1H),7.60(s,1H),7.53(t,J=5.7Hz,1H),7.35(s,1H),7.26(dd,J=35.7,18.7Hz3H),6.69(s,1H),5.07(q,J=14.4Hz,2H),4.69(dd,J=24.1,11.5Hz,2H),4.60(dd,J=14.0,7.0Hz,2H),4.28(d,J=9.8 Hz,1H),3.25(s,1H),3.20-3.11(m,1H),2.09(s,3H),1.96(d,J=6.9Hz,2H),1.35(t,J=7.1Hz,3H)。
實施例11
2-(1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0092-334
化合物11由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0092-335
第一步：將化合物1f(500mg,2.49mmol)溶於乙腈(20mL)中，依次加入乙醇胺(304.6mg，4.99mmol)和碳酸鉀(861.4mg,6.23mmol)，加料完畢70℃反應2小時，TLC顯示反應完全。冷卻到室溫，固體過濾除去，濾液濃縮矽膠柱層析純化得化合物11a(520mg)，黃色固體，收率92.8%。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.47(s,1H),8.40(d,J=1.3Hz,1H),7.95(dd,J=14.3,1.5Hz,1H),5.03(t,J=5.0Hz,1H),3.66(dd,J=9.7,4.8Hz,2H),3.64-3.56(m,2H)。
第二步：將化合物11a(520mg，2.31mmol)溶於乙腈(10mL)中，加入碳酸銫(1.5g，4.62mmol)，70℃反應過夜，點板顯示有部分原料剩餘，冷卻到室溫，固體過濾除去，濾液濃縮後經矽膠柱層析純化得化合物11b(170mg)，黃色固體，收率36%，純度100%。
第三步：將化合物11b(170mg，0.83mmol)溶於甲醇和二氯甲烷得混合溶劑(5/1,12mL)中，加入氨水(3mL)，後滴加保險粉(433mg，2.49mmol)的水溶液(1mL)，加完後室溫攪拌30分鐘，點板顯示反應完全。反應液倒入飽和食鹽水(20mL)中，乙酸乙酯(10mL*5)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得化合物11c(108mg)，粉色固體，收率74.4%。ESI-LC-MS(m/z)：176.4[M+H]+。
第四步：將化合物11c(108mg,616.48umol)溶於1,4-二氧六環(5mL)中，加入1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基異硫氰酸酯(0.4M二氧六環溶液，1.7mL，678.13umol)，室溫反應1小時，LC-MS監測原料反應完全，DCC(140mg，678.12umol)加入到上述反應液中，80℃反應1小時，LC-MS監測中間態反應完全。反應液直接濃縮得化合物11d粗品(200mg)，紅色油，直接用於下一步。ESI-LC-MS(m/z)：337.5[M+H]+。
第五步：將化合物11d(200mg，粗品)溶於DMSO(10mL)中，加入氫氧化鈉(71.4mg，1.78mmol)，0℃下緩慢滴加30%雙氧水(1mL)，滴加完畢，60℃反應30分鐘，LC-MS監測反應完全。反應液冷卻到室溫，緩慢滴加飽和亞硫酸鈉溶液(3mL)，然後倒入飽和食鹽水(15mL)中，乙酸乙酯(10mL*5)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物通過反向製備色譜分離得到化合物11(50mg)，粉色固體。ESI-LC-MS(m/z)：355.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.63(s,1H),7.91(s,1H),7.58(s,1H),7.32(s,1H),7.29(s,1H),6.65(s,1H),4.61(dd,J=14.0,6.9Hz,2H),4.56-4.49(m,2H),4.22(d,J=4.4Hz,2H),2.17(s,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H)。
實施例12
(E)-2-(1-Ethyl-3-methyl-4-(3-phenylprop-1-en-1-yl)-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-methoxy-1-methyl-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0094-336
化合物12由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0094-337
第一步：將1f(500mg,2.49mmol)溶於乙腈(20mL)中，依次加入L-氨基丙醇(374.5mg，4.99mmol)和碳酸鉀(861.4mg，6.23mmol)，加料完畢70℃反應過夜，點板顯示反應完全。反應液冷卻到室溫，固體過濾除去，濾液濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得化合物12a(550mg)，黃色固體，收率92%，純度100%。
第二步：將化合物12a(550mg，2.3mmol)溶於乙腈(10mL)中，加入碳酸銫(1.5g，4.62mmol)，70℃反應2小時，點板顯示反應完全。反應液冷卻到室溫，固體過濾除去，濾液濃縮，殘餘物矽膠柱層析得化合物12b(390mg)，黃色固體，收率77.38%，純度100%。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.82(s,1H),8.13(s,1H),7.39(s,1H),4.30-4.09(m,1H),3.97(dd,J=10.6,4.3Hz,1H),3.85(s,1H),1.26(d,J=6.3Hz,3H)。
第三步：將化合物12b(390mg，1.78mmol)溶於甲醇和二氯甲烷得混合溶劑(5/1,24mL)中，加入氨水(8mL)，後滴加保險粉(929mg，5.34mmol)的水溶液(2mL)，加完室溫攪拌30分鐘， 點板顯示反應完全。反應液倒入飽和食鹽水(30mL)中，乙酸乙酯(15mL*5)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得化合物12c(200mg)，粉色固體，收率59.4%。ESI-LC-MS(m/z)：190.7[M+H]+。
第四步：將化合物12c(200mg，1.06mmol)溶於1,4-二氧六環(10mL)中，加入1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基異硫氰酸酯(0.4N的二氧六環溶液，3mL，1.17mmol)，室溫反應1小時，LC-MS監測原料反應完全，DCC(240mg，1.17mmol)加入到上述反應液中，80℃反應1小時，LC-MS監測中間態反應完全。反應液直接濃縮得化合物12d粗品(350mg)，紅色油，直接用於下一步。ESI-LC-MS(m/z)：351.6[M+H]+。
第五步：將化合物12d(350mg，粗品)溶於DMSO(10mL)中，加入氫氧化鈉(102.7mg，2.57mmol)，0℃下緩慢滴加30%雙氧水(2mL)，滴加完畢，升至60℃反應30分鐘，LC-MS監測反應完全。反應液冷卻到室溫，緩慢滴加飽和亞硫酸鈉溶液(5mL)，然後倒入飽和食鹽水(15mL)中，乙酸乙酯(10mL*5)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘餘物通過反向製備色譜分離得到化合物12(130mg)，粉色固體，收率41.21%。ESI-LC-MS(m/z)：355.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.67(s,1H),7.92(s,1H),7.59(s,1H),7.34(d,J=0.9Hz,1H),7.30(s,1H),6.64(s,1H),4.73-4.66(m,1H),4.62(qd,J=13.1,7.0Hz,2H),4.46(dd,J=11.6,2.2Hz,1H),4.36(dd,J=11.5,2.4Hz,1H),2.18(s,3H),1.46(d,J=6.7Hz,3H),1.36(t,J=7.1Hz,3H)。
實施例13
Benzyl(S)-(2-(7-cyano-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylen-3-yl)ethyl)carbamate
Figure 108130092-A0202-12-0096-338
化合物13由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0096-339
第一步：將化合物6g(700mg,1.46mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，滴加氯化氫二氧六環溶液(4M，10mL)，室溫反應過夜，LC-MS監測反應完全。反應液濃縮得化合物13a(610mg)，土黃色固體，收率100%。ESI-LC-MS(m/z)：380.6[M+H]+。
第二步：取化合物13a(300mg,721.37umol)加入到四氫呋喃(10mL)中，依次加入苯甲氧羰醯琥珀醯亞胺(198mg，793.51umol)和三乙胺(219mg，2.16mmol)，室溫反應2小時，LC-MS監測反應完全。反應液直接濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得化合物13(210mg)，淡黃色固體，收率56.7%。ESI-LC-MS(m/z)：514.4[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.85(s,1H),7.38(s,1H),7.33(t,J=7.0Hz,7H),6.70(s,1H),5.02(q,J=12.8Hz,2H),4.70(d,J=10.9Hz,2H),4.59(d,J=7.0Hz,2H),4.31(d,J=11.0Hz,1H),3.25(dd,J=13.6,6.7Hz,1H),3.16(s,1H),2.12(d,J=28.6Hz,3H),1.94(d,J=7.7Hz,2H),1.34(t,J=7.0Hz,3H)。
實施例14
Benzyl(S)-(2-(7-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylen-3-yl)ethyl)carbamate
Figure 108130092-A0202-12-0097-340
化合物14由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0097-341
第一步：將化合物13(40mg，77.89umol)溶於DMSO(2mL)中，加入氫氧化鈉(9mg，233.67umol)，0℃下緩慢滴加30%雙氧水(0.6mL)，滴加完畢，0℃反應1小時，LC-MS監測反應完全。反應液直接通過反向製備色譜分離得到化合物14(14mg)，白色固體，收率34%。ESI-LC-MS(m/z)：532.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.74(s,1H),7.92(s,1H),7.60(s,1H),7.43-7.24(m,8H),6.69(s,1H),5.02(q,J=12.5Hz,2H),4.72-4.64(m,2H),4.60(dd,J=13.9,6.9Hz,2H),4.27(d,J=10.1Hz,1H),3.25(dd,J=14.0,7.0Hz,1H),3.14(d,J=6.6Hz,1H),2.13(d,J=32.1Hz,3H),1.94(s,2H),1.35(t,J=7.1Hz,3H)。
實施例15
(S)-3-(2-Cinnamamidoethyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0098-342
化合物15由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0098-343
第一步：將肉桂酸(18mg，125.8umol)溶於DMF(2mL)，依次加入HOBt(17mg，125.8umol)，HATU(47.8mg，125.8uumol)和TEA(38.1mg，377umol)。體系室溫反應1小時後加入化合物7a(50mg，125.8umol)，室溫反應過夜，LC-MS監測反應完全。反應液直接通過反向製備液相色譜純化得到產物15(6.8mg)，純度99%，收率7%。ESI-LC-MS(m/z)：528.4[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.71(s,1H),8.31(t,J=5.9Hz,1H),7.93(s,1H),7.63-7.52(m,3H),7.49-7.34(m,6H),6.66(s,1H),6.62(d,J=15.7Hz,1H),4.81-4.66(m,2H),4.58(m,2H),4.31(m,1H),3.49-3.44(m,2H),2.05(s,3H),1.97(m,2H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。
實施例16
(R)-2-(1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-4-methyl-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0099-344
化合物16由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0099-345
第一步：將化合物1f(500mg,2.5mmol)溶於乙腈(10mL)中，依次加入16a(374mg，5mmol)，碳酸鉀(1.03g，7.5mmol)，在70℃下反應6小時。冷至室溫後，將反應液用矽藻土過濾，用乙酸乙酯(3×10mL)洗滌濾餅，合併有機相，濃縮得粗品16b(520mg)，純度86%，直接用於下一步反應。ESI-LC-MS(m/z)：240.1[M+H]+。
第二步：將化合物16b(520mg)溶於乙腈(10mL)中，加入碳酸銫(2.12g，6.52mmol)，在70℃下反應6小時。冷至室溫後，將反應液用矽藻土過濾，用乙酸乙酯(3×10mL)洗滌濾餅，合併有機相，濃縮得粗品16c(440mg)，純度77%，直接用於下一步反應。ESI-LC-MS(m/z)：220.4[M+H]+。
第三步：將化合物16c(440mg，粗品)溶於乙酸(10mL)中，加入鋅粉(652mg，10.04mmol)，在室溫下反應1小時。將反 應液用矽藻土過濾，用乙酸乙酯(3×10mL)洗滌濾餅，合併有機相，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離得到化合物16d(200mg)，純度95%，三步收率42%。ESI-LC-MS(m/z)：190.5[M+H]+。
第四步：將化合物16d(200mg，1.06mmol)溶於1,4-二氧六環(10mL)中，加入1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基異硫氰酸酯(0.4M二氧六環溶液，3mL，1.17mmol)，在室溫下反應1小時。將反應液用矽藻土過濾，用乙酸乙酯(3×10mL)洗滌濾餅，合併有機相，濃縮得粗品16e(240mg)，純度82%，直接用於下一步。ESI-LC-MS(m/z)：351.2[M+H]+。
第五步：將化合物16e(120mg，粗品)溶於DMSO(3mL)中，加入氫氧化鈉(40mg，1mmol)，緩慢滴加30%雙氧水(0.5mL)。室溫反應30分鐘後LC-MS顯示反應已完全。反應液直接通過反向製備色譜分離得到化合物16(48mg)，純度99%，兩步反應收率24%。ESI-LC-MS(m/z)：369.5[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.64(s,1H),7.89(s,1H),7.57(s,1H),7.30(m,2H),6.67(s,1H),4.60(q,J=7.1Hz,2H),4.51(m,1H),4.41(m,1H),3.77(m,1H),2.17(s,3H),1.51(d,J=6.3Hz,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H)。
實施例17
Benzyl(S)-(4-(7-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylen-3-yl)butyl)carbamate
Figure 108130092-A0202-12-0100-346
化合物17由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0101-347
第一步：將化合物1f(6.0g,30mmol)和17a(16.0g,60mmol)溶於乙腈(150mL)中，加入碳酸鉀(12.4g,90mmol)，氮氣保護下70℃反應24小時，TLC監測反應完全，冷卻到室溫，反應液通過矽膠墊過濾，用二氯甲烷(100mL)洗固體，濾液濃縮後通過矽膠柱層析分離純化得化合物17b(8.2g)，黃色油，產率63%。ESI-MS(m/z)：431.2[M+H]+。
第二步：將化合物17b(4.0g,9.29mmol)溶於乙腈(150mL)中，加入碳酸銫(9.08g,27.88mmol)。氮氣保護下70℃反應6小時，TLC監測反應完全，體系通過矽藻土過濾，濃縮得粗品17c(3.9g)，純度68%，直接用於下一步。ESI-MS(m/z)：411.6[M+H]+。
第三步：將化合物17c(3.9g，由第二步反應得到)溶於甲醇(30mL)中，加入氨水(5mL)，連二亞硫酸鈉(5.5g,31.67mmol)溶於水(2mL)中緩慢滴入反應體系中。30分鐘後LC-MS監測反 應完全，倒入水(50mL)中，乙酸乙酯(50mL*3)萃取水相，合併有機相，用飽和食鹽水洗1次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後通過矽膠柱層析分離純化得化合物17d(1.2g)，淡黃色固體，兩步產率34%。ESI-MS(m/z)：381.6[M+H]+。
第四步：將化合物17d(700mg,1.84mmol)溶於1,4-二氧六環(10mL)中，加入17e(333mg,1.84mmol)，在室溫下反應1小時，然後加入DCC(379mg,1.84mmol)，6小時後LC-MS監測反應結束。將反應液通過矽藻土過濾，用乙酸乙酯(10mL*3)洗滌濾餅，濾液濃縮得粗品17f(970mg)，純度61%，未作進一步純化，直接用於下一步。
第五步：將粗品17f(700mg，由第四步反應得到)溶解在二甲基亞碸(5mL)中，加入氫氧化鈉(200mg,5mmol)，在0℃緩慢滴加30%雙氧水(0.5mL)，30分鐘後反應結束。將反應液通過液相製備HPLC純化得到17(400mg)。ESI-MS(m/z)：560.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.72(s,1H),7.92(s,1H),7.58(s,1H),7.38-7.27(m,7H),7.21(s,1H),6.63(s,1H),4.96(s,2H),4.68-4.55(m,4H),4.30-4.21(m,1H),3.04-2.93(m,2H),2.17(s,3H),1.86-1.73(m,2H),1.52-1.40(m,4H),1.35(t,J=7.0Hz,3H)。
實施例18
Pyridin-3-ylmethyl(S)-(4-(7-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylen-3-yl)butyl)carbamate
Figure 108130092-A0202-12-0102-348
化合物18由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0103-349
第一步：向化合物17(400mg,0.73mmol)溶於乙酸(5mL)中，加入氫溴酸-乙酸溶液(30wt.%,1mL)。30分鐘後反應完全，向體系加入乙醚，有白色固體析出，抽濾，濾餅乾燥得到18a(320mg)，白色固體。ESI-MS(m/z)：526.3[M+H]+。
第二步：將化合物18a(80mg)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，依次加入8b(76mg,0.38mmol)，1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(57mg，0.38mmol)，三乙胺(57mg,0.56mmol)，反應體系在50℃攪拌過夜。LC-MS監測反應完全，反應液直接通過製備液相HPLC純化得到產物18(29mg)，白色固體。ESI-MS(m/z)：561.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.60(br s,1H),8.55(d,J=2.0Hz,1H),8.52(dd,J=4.5 and 1.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.73(d,J=7.5Hz,1H),7.59(s,1H),7.41-7.38(m,1H),7.33(s,2H),7.30(s,1H),7.28-7.25(m,1H),6.64(s,1H),5.00(s,2H),4.67-4.52(m,4H),4.31-4.23(m,1H),3.10-2.95(m,2H),2.16(s,3H),1.86-1.75(m,2H),1.52-1.41(m,4H),1.35(t,J=6.9Hz,3H)。
實施例19
Pyridin-2-ylmethyl(S)-(4-(7-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylen-3-yl)butyl)carbamate
Figure 108130092-A0202-12-0104-350
化合19由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0104-351
第一步：將化合物18a(80mg)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，依次加入9b(76mg,0.37mmol)，1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(57mg,0.38mmol)，三乙胺(57mg,0.56mmol)，反應體系在50℃攪拌過夜。LC-MS監測反應完全，反應液通過製備液相HPLC純化得到產物19(26mg)，白色固體。ESI-MS(m/z)：561.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.69(br s,1H),8.51(d,J=5.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.79(t,J=7.5Hz,1H),7.60(s,1H),7.44-7.22(m,5H),6.64(s,1H),5.03(s,2H),4.71-4.53(m,4H),4.33-4.18(m,1H),3.06-2.93(m,2H),2.17(s,3H),1.88-1.70(m,2H),1.54-1.40(m,4H),1.35(t,J=7.1Hz,3H).
實施例20
Pyridin-4-ylmethyl(S)-(4-(7-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylen-3-yl)butyl)carbamate
Figure 108130092-A0202-12-0105-352
化合物20由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0105-353
第一步：將化合物18a(80mg)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，依次加入10b(76mg,0.38mmol)，1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(57mg,0.38mmol)，三乙胺(57mg,0.56mmol)，反應體系在50℃攪拌過夜。LC-MS監測反應完全，反應液通過製備液相HPLC純化得到產物20(38mg)，白色固體。ESI-MS(m/z)：561.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.70(br s,1H),8.53(d,J=6.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.60(s,1H),7.42-7.23(m,5H),6.64(s,1H),5.02(s,2H),4.69-4.56(m,4H),4.31-4.22(m,1H),3.06-2.95(m,2H),2.16(s,3H),1.87-1.74(m,2H),1.53-1.42(m,4H),1.35(t,J=7.1Hz,3H).
實施例21
2-(1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0106-354
化合物21由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0106-355
第一步：將化合物1f(1g,4.99mmol)溶於乙腈(20mL)中，依次加入2-氨基-2甲基-1-丙醇(889mg,9.97mmol)，碳酸鉀(2.07g,14.96mmol)，加料完畢70℃反應過夜。TLC監測反應完全，冷卻到室溫，固體過濾除去，濾液濃縮通過矽膠柱層析分離純化得化合物21a(1.2g)，產率95%。
第二步：將化合物21a(1.2g,4.74mmol)溶於乙腈(20mL)中，加入碳酸銫(4.63g,14.22mmol)，70℃反應2小時。TLC監測反應完全，冷卻到室溫，固體過濾除去，濾液濃縮通過矽膠柱層析分離純化得化合物21b(1.0g)，收率90%。ESI-MS(m/z)：234.2[M+H]+。
第三步：將化合物21b(1.0g,4.29mmol)溶於甲醇和二氯甲烷的混合溶劑(5：1,24mL)中，加入氨水(5mL)，後滴加保險粉(4.1g,23.5mmol)的水溶液(10mL)，加完室溫攪拌30分鐘。TLC監測反應完全，倒入飽和食鹽水(30mL)中，用乙酸乙酯(15mL*5)萃取， 合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，通過矽膠柱層析分離純化得化合物21c(360mg)，白色固體，產率37%，ESI-MS(m/z)：204.2[M+H]+。
第四步：將化合物21c(360mg,1.77mmol)溶於1,4-二氧六環(10mL)中，加入17e(0.4N的二氧六環溶液，4.42mL,1.77mmol)，室溫反應1小時。LC-MS監測原料反應完全，將DCC(365mg,1.77mmol)加入到上述反應液中，80℃反應1小時，LC-MS監測中間態反應完全。反應液濃縮通過矽膠柱層析分離純化得化合物21d(360mg)，產率55%。ESI-MS(m/z)：365.4[M+H]+。
第五步：將化合物21d(360mg,0.98mmol)溶於二甲基亞碸(10mL)中，加入氫氧化鈉(102mg,2.57mmol)，0℃下緩慢滴加30%雙氧水(2mL)，滴加完畢，60℃反應30分鐘。LC-MS監測反應完全，冷卻到室溫，緩慢滴加飽和亞硫酸鈉溶液(5mL)，然後倒入飽和食鹽水(15mL)中，用乙酸乙酯(10mL*5)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物通過反向製備HPLC純化得到化合物21(72mg)，白色固體，產率19%。ESI-MS(m/z)：383.6[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.74(s,1H),8.15(s,1H),7.92(s,1H),7.59(d,J=3.2Hz,1H),7.38-7.21(m,2H),6.62(s,1H),4.60(q,J=7.1Hz,2H),4.25(s,2H),2.19(s,3H),1.68(s,6H),1.35(t,J=7.1Hz,3H)。
實施例22
(S)-1-(1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-9-methyl-8,9-dihydro-7H-6-oxa-2,9a-diazabenzo[cd]azulene-4-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0107-356
化合物22由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0108-357
第一步：將化合物1f(1g,4.99mmol)溶於乙腈(20mL)中，依次加入(S)-3-氨基-1-丁醇(889mg,9.97mmol)，碳酸鉀(2.07g,14.96mmol)，加料完畢70℃反應過夜。TLC監測反應完全，冷卻到室溫，固體過濾除去，濾液濃縮通過矽膠柱層析分離純化得化合物22a(1.2g)，產率95%。
第二步：將化合物22a(1.2g,4.74mmol)溶於乙腈(20mL)中，加入碳酸銫(4.63g,14.22mmol)，70℃反應2小時。TLC監測反應完全，冷卻到室溫，固體過濾除去，濾液濃縮通過矽膠柱層析分離純化得化合物22b(1.1g)，產率99%。ESI-MS(m/z)：234.2[M+H]+。
第三步：將化合物22b(1.1g,4.72mmol)溶於甲醇(5mL)中，加入氨水(5mL)，然後滴加保險粉(4.1g,23.5mmol)的水溶液(10mL)，加完室溫攪拌30分鐘。TLC監測反應完全，倒入飽和食鹽水(30mL)中，用乙酸乙酯(15mL*5)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物通過矽膠柱層析分離純化得化合物22c(200mg)，白色固體，產率21%。ESI-MS(m/z)：204.2[M+H]+。
第四步：將化合物22c(200mg,0.98mmol)溶於1,4-二氧六環(10mL)中，加入17e(0.4N的二氧六環溶液，2.45mL,0.98mmol)，室溫反應1小時，LC-MS監測原料反應完全，將DCC(203mg, 0.98mmol)加入到上述反應液中，80℃反應1小時。LC-MS監測中間態反應完全。反應液濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離純化得化合物22d(200mg)，產率56%。ESI-MS(m/z)：365.4[M+H]+。
第五步：將化合物22d(200mg,0.55mmol)溶於二甲基亞碸(10mL)中，加入氫氧化鈉(105mg,2.75mmol)，0℃下緩慢滴加30%雙氧水(2mL)，滴加完畢，60℃應30分鐘。LC-MS監測反應完全，冷卻到室溫，緩慢滴加飽和亞硫酸鈉溶液(5mL)，然後倒入飽和食鹽水(15mL)中，乙酸乙酯(10mL*5)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物通過反向製備HPLC分離純化得到化合物22(64mg)，白色固體，產率30%。ESI-MS(m/z)：383.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.85(s,1H),7.90(s,1H),7.65(s,1H),7.30(s,1H),6.66(s,1H),5.03-4.92(m,1H),4.70-4.52(m,3H),4.48-4.39(m,1H),2.60-2.56(m,1H),2.36-2.27(m,1H),2.18(s,3H),1.46(d,J=6.6Hz,3H),1.36(t,J=7.1Hz,4H)。
實施例23
(S)-2-(1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3-propyl-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0109-358
化合物23由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0110-359
第一步：將化合物1f(500mg,2.49mmol)和化合物23a(514mg,4.99mmol)溶於乙腈(10mL)中，加入碳酸鉀(1.03g,7.48mmol)，70℃反應直至TLC顯示原料反應完全，加入碳酸銫(2.43g,7.48mmol)，70℃繼續攪拌(約2小時)，TLC顯示中間體反應完全，冷卻到室溫，過濾除去固體，乙酸乙酯淋洗濾餅，濾液濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離純化得化合物23b(517mg)，紅色固體，產率84%。
第二步：將化合物23b(517mg,2.09mmol)溶於甲醇(30mL)和氨水(3mL)的混合溶劑中，滴加保險粉(1.82g,10.46mmol)的水溶液(3mL)，滴加完畢，室溫反應30分鐘。TLC顯示原料反應完全，濃縮除去甲醇，然後加入水(20mL)，用乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌1次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮旋乾得化合物23c(414mg)，淡黃色固體，產率91%。ESI-MS(m/z)：296.7[M+H]+。
第三步：將化合物23c(414mg,1.91mmol)溶於1,4-二氧六環(5ml)中，加入17e(0.4N的二氧六環溶液，4.8mL,1.91mmol)，室溫反應1小時，LC-MS監測原料反應完全有中間態形成。加入DCC(394mg,1.91mmol)，80℃反應2小時。LC-MS監測中間態消失產物生 成，反應液濃縮得粗品化合物23d(990mg)，棕色油狀液體，ESI-MS(m/z)：492.6[M+MeOH]+。
第四步：將化合物23d(155mg，由第三步反應得到)溶於二甲基亞碸(3mL)，加入氫氧化鈉(60mg,1.51mmol)，緩慢滴加30%雙氧水(0.6mL)，滴加完畢，50℃反應30分鐘。LC-MS監測反應完全，反應液直接過濾，濾液通過反向製備HPLC純化得化合物23(38mg)，白色粉末。ESI-MS(m/z)：397.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.70(br s,1H),7.93(s,1H),7.60(s,1H),7.34(s,1H),7.31(s,1H),6.64(s,1H),4.74-4.54(m,4H),4.32-4.25(m,1H),2.19(s,3H),1.86-1.69(m,2H),1.55-1.41(m,2H),1.36(t,J=7.1Hz,3H),0.93(t,J=7.3Hz,3H)。
實施例24
(S)-3-Benzyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0111-360
化合物24由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0112-361
第一步：將化合物1f(500mg,2.49mmol)和化合物24a(754mg,4.99mmol)溶於乙腈(10mL)中，加入碳酸鉀(1.03g,7.48mmol)，70℃反應。TLC顯示原料反應完全，加入碳酸銫(2.43g,7.48mmol)，70℃繼續攪拌(約2小時)，TLC顯示中間體反應完全，冷卻到室溫，過濾除去固體，二氯甲烷淋洗，濾液縮乾，殘留物通過矽膠柱層析分離純化得化合物24b(570mg)，紅色固體，產率73%。
第二步：將化合物24b(570mg,1.93mmol)溶於甲醇(30mL)和氨水(3mL)的混合溶劑中，滴加保險粉(1.68g,9.65mmol)的水溶液(3mL)，滴加完畢，室溫反應30分鐘。TLC顯示原料反應完全，濃縮除去甲醇，然後加入水(20mL)，乙酸乙酯(15mL*3)萃取，有機相飽和食鹽水洗，硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離純化得化合物24c(431mg)，淡黃色固體，產率85%。
第三步：將化合物24c(431mg,1.62mmol)溶於1,4-二氧六環(5ml)中，加入17e(0.4N二氧六環溶液，4.0mL,1.62mmol)，室溫反應1小時。LC-MS監測原料反應完全有中間態形成，加入DCC(335mg,1.62mmol)，80℃反應2小時。LC-MS監測中間態消失產物生成，反應液旋乾得粗品化合物24d(820mg)，棕色油狀液體，ESI-MS(m/z)：427.4[M+H]+。未進一步處理，直接用於下一步反應。
第四步：將化合物24d(118mg，由第三步反應得到)溶於二甲基亞碸(3mL)，加入氫氧化鈉(55mg,1.38mmol)，升溫至50℃，緩慢滴加30%雙氧水(0.6mL)，滴加完畢，50℃反應30分鐘。LC-MS監測反應完全，反應液直接過濾，濾液通過酸法反向製備HPLC純化得化合物24(22mg)，白色粉末，兩步反應收率21%。ESI-MS(m/z)：445.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.66(br s,1H),8.39(s,1H),7.93(s,1H),7.60(s,1H),7.42-7.28(m,4H),7.27-7.19(m,3H),6.63(s,1H),4.86(br s,1H),4.73-4.54(m,2H),4.44(d,J=11.9Hz,1H),4.25(d,J=11.8Hz,1H),3.24-3.19(m,1H),3.05-2.96(m,1H),2.20(s,3H),1.37(t,J=7.1Hz,3H)。
實施例25
(S)-2-(1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3-isopropyl-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0113-362
化合物25由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0113-363
第一步：將化合物25a(4g,19.68mmol)溶於四氫呋喃(20mL)中，加入4N的鹽酸二氧六環溶液(10mL)，室溫攪拌2小時。反應體系濃縮除去溶劑，殘餘物加入石油醚(20mL)，攪拌產生白色固體，過濾，濾餅乾燥得化合物25b(1.8g)，白色固體，產率65%。
第二步：將化合物1f(1.3g,6.48mmol)和化合物25b(1.8g,12.96mmol)溶於乙腈(15mL)中，加入碳酸鉀(2.69g,19.45mmol)，70℃反應過夜。TLC顯示原料反應完全，冷卻到室溫，過濾除去固體，二氯甲烷淋洗，濾液旋乾得化合物25c(1.6g)，黃色固體，產率92%。
第三步：將化合物25c(1.6g,5.99mmol)溶於乙腈(20mL)中，加入碳酸銫(3.9g,11.97mmol)，70℃反應3小時。TLC顯示原料反應完全，冷卻到室溫，過濾除去碳酸銫，濾液濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離純化得化合物25d(1.3g)，黃色固體，產率88%。
第四步：將化合物25d(700mg,2.83mmol)溶於甲醇(20mL)和氨水(5mL)的混合溶劑中，滴加保險粉(1.48g,8.49mmol)的水溶液(2mL)，滴加完畢，室溫反應30分鐘，反應液由黃色變為粉色。TLC顯示原料反應完全，將水(20mL)加入到反應液中，用乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾得化合物25e(510mg)，紅色固體，產率83%。ESI-MS(m/z)：218.6[M+H]+。
第五步：將化合物25e(200mg,0.92mmol)溶於1,4-二氧六環(5mL)中，加入17e(0.4N二氧六環溶液，2.5mL,1.01mmol)，室溫攪拌10分鐘，LC-MS顯示原料反應完全，中間態生成。加入DCC(209mg,1.01mmol)，80℃反應2小時，LC-MS監測中間態消失，有產物生成。反應液直接濃縮得化合物25f(300mg)粗品，紅色油。ESI-MS(m/z)：379.5[M+H]+。未作進一步純化，直接用於下一步反應。
第六步：將25f(300mg，由第五步反應得到)溶於二甲基亞碸(4mL)，加入氫氧化鈉(87mg,2.19mmol)，室溫攪拌5分鐘， 緩慢滴加30%雙氧水(1.5mL)，滴加完畢，室溫反應30分鐘。LC-MS監測反應完全，反應液直接過濾，濾液通過反向製備HPLC純化得化合物25(117mg)，白色粉末，兩步反應產率32%。ESI-MS(m/z)：397.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.75(s,1H),8.15(s,1H),7.91(s,1H),7.60(s,1H),7.32(s,1H),7.30(s,1H),6.63(s,1H),4.80(d,J=12.0Hz,1H),4.68-4.54(m,2H),4.47-4.40(m,1H),4.18(dd,J=12.5 and 3.5Hz,1H),2.35-2.24(m,1H),2.18(s,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H),1.01(d,J=6.9Hz,3H),0.94(d,J=6.9Hz,3H)。
實施例26
(S)-3-Ethyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0115-364
化合物26由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0115-365
第一步：將化合物26a(444mg,4.99mmol)和化合物1f(500mg,2.49mmol)溶於乙腈(10mL)中，加入碳酸鉀(861mg,6.23mmol)，70℃反應2小時，TLC顯示原料反應完全。加入碳酸銫 (1.62g,4.99mmol)，70℃繼續攪拌2小時。TLC顯示中間態反應完全。冷卻到室溫，過濾除去固體，二氯甲烷淋洗，濾液濃縮得化合物26b(500mg)，黃色固體。未作進一步純化，直接用於下一步反應。
第二步：將化合物26b(500mg，由第一步反應得到)溶於甲醇(20mL)和氨水(5mL)的混合溶劑中，滴加保險粉(1.49g,8.58mmol)的水溶液(3mL)，滴加完畢，室溫反應30分鐘。TLC顯示原料反應完全，加水(20mL)到反應液中，乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮除去溶劑得化合物26c(250mg)，紅色固體。ESI-MS(m/z)：204.6[M+H]+。未作進一步純化，直接用於下一步反應。
第三步：將化合物26c(250mg，由第二步反應得到)溶於1,4-二氧六環(10ml)中，加入17e(0.4N二氧六環溶液，3.4mL,1.35mmol)，室溫反應20分鐘。LC-MS監測原料反應完全有中間態形成，加入DCC(279mg,1.35mmol)，80℃反應2小時。LC-MS監測中間態消失產物生成，濃縮除去溶劑得粗品化合物26d(400mg)，棕色油。ESI-MS(m/z)：365.5[M+H]+。未作進一步純化，直接用於下一步反應。
第四步：將化合物26d(400mg,1.10mmol)溶於二甲基亞碸(10mL)，加入氫氧化鈉(131mg,3.29mmol)，室溫攪拌5分鐘，緩慢滴加30%雙氧水(2mL)，滴加完畢，室溫反應30分鐘。LC-MS監測反應完全，反應液直接過濾，濾液通過酸法反向製備HPLC純化得化合物26(145mg)，白色粉末，四步反應收率15%。ESI-MS(m/z)：383.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.73(s,1H),7.93(s,1H),7.60(s,1H),7.34(s,1H),7.31(s,1H),6.64(s,1H),4.74-4.50(m,4H),4.32-4.25(m,1H),2.19(s,3H),1.93-1.75(m,2H),1.37(t,J=7.1Hz,3H),1.00(t,J=7.5Hz,3H)。
實施例27
1-(1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-8,8-dimethyl-8,9-dihydro-7H-6-oxa-2,9a-diazabenzo[cd]azulene-4-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0117-366
化合物27由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0117-367
第一步：將化合物27a(500mg,2.49mmol)和1f(514mg,4.99mmol)溶於乙腈(20mL)中，加入碳酸鉀(861mg,6.23mmol)，70℃反應2小時，TLC顯示原料反應完全。加入碳酸銫(1.62g,4.99mmol)，70℃繼續攪拌2小時，TLC顯示中間態反應完全。冷卻到室溫，過濾除去固體，二氯甲烷淋洗，濾液濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離純化得化合物27b(550mg)，黃色固體，產率89%。
第二步：將化合物27b(550mg,2.22mmol)溶於甲醇(10mL)和氨水(3mL)的混合溶劑中，滴加保險粉(1.55g,8.9mmol)的水溶液(2mL)，滴加完畢，室溫反應30分鐘，TLC顯示原料反應完全。20mL水加入到反應液中，乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮除去溶劑得化合物27c(250mg)，紅色固體。ESI-MS(m/z)：218.7[M+H]+。未作進一步純化，直接用於下一步反應。
第三步：將化合物27c(250mg，由第二步反應得到)溶於1,4-二氧六環(10mL)中，加入17e(0.4N二氧六環溶液，3.2mL,1.28mmol)，室溫反應20分鐘。LC-MS監測原料反應完全有中間態形成，加入DCC(261mg,1.26mmol)，80℃反應2小時。LC-MS監測中間態消失產物生成，旋乾溶劑得化合物27d(390mg)，粗品，紅色油。ESI-MS(m/z)：379.5[M+H]+。未作進一步純化，直接用於下一步反應。
第四步：將化合物27d(390mg，由第三步反應得到)溶於二甲基亞碸(5mL)，加入氫氧化鈉(123mg,3.09mmol)，室溫攪拌5分鐘，緩慢滴加30%雙氧水(2mL)，滴加完畢，室溫反應30分鐘。LC-MS監測反應完全，反應液過濾，濾液通過反向製備HPLC純化得化合物27(100mg)，白色粉末，三步反應產率12%。ESI-MS(m/z)：397.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.87(br s,1H),7.92(s,1H),7.67(s,1H),7.40-7.27(m,2H),6.71(s,1H),4.61(q,J=7.0Hz,2H),4.15(s,2H),3.97(s,2H),2.19(s,3H),1.36(t,J=7.1Hz,3H),1.10(s,6H)。
實施例28
2-(1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3H-5-oxa-1,2a-diazaspiro[acenaphthyleue-4,1'-cyclopropan]-1,2a 1 (5a),6,8-tetraene-7-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0118-368
化合物28由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0119-369
第一步：將化合物28a(500mg，2.49mmol)和1f(434mg，4.99mmol)溶於乙腈(20mL)中，加入碳酸鉀(861mg,6.23mmol)，70℃反應2小時，TLC顯示原料反應完全。加入碳酸銫(1.62g,4.99mmol)，70℃繼續攪拌24小時。TLC顯示中間態反應完全。冷卻到室溫，過濾除去固體，二氯甲烷淋洗，濾液濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離純化得化合物28b(180mg)，黃色固體，收率31%。
第二步：將化合物28b(180mg,2.14mmol)溶於甲醇(10mL)和氨水(3mL)的混合溶劑中，滴加保險粉(407mg,2.34mmol)的水溶液(2mL)，滴加完畢，室溫反應30分鐘。TLC顯示原料反應完全，20mL水加入到反應液中，乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得化合物得化合物28c(120mg)，紅色固體，ESI-MS(m/z)：202.5[M+H]+。未作進一步純化，直接用於下一步反應。
第三步：將化合物28c(120mg，由第二步反應得到)溶於1,4-二氧六環(10mL)中，加入17e(0.4N二氧六環溶液，1.6mL,0.65mmol)，室溫反應20分鐘，LC-MS監測原料反應完全有中間態形成。加入DCC(135mg，0.66mmol)，80℃反應2小時，LC-MS監測中間態消 失產物生成，濃縮除去溶劑得化合物28d(200mg)粗品，棕色油。ESI-MS(m/z)：363.4[M+H]+。未作進一步純化，直接用於下一步反應。
第四步：將化合物28d(200mg，由第三步反應得到)溶於二甲基亞碸(4mL)，加入氫氧化鈉(66mg,1.66mmol)，室溫攪拌5分鐘，緩慢滴加30%雙氧水(1mL)，滴加完畢，室溫反應30分鐘。LC-MS監測反應完全，反應液直接過濾，濾液通過反向製備HPLC純化得化合物28(52mg)，白色粉末，三步反應收率6%。ESI-MS(m/z)：381.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.65(br s,1H),7.91(s,1H),7.63(s,1H),7.31(s,1H),7.28(s,1H),6.66(s,1H),4.60(q,J=7.1Hz,2H),4.25(s,2H),2.17(s,3H),1,35(t,J=7.1Hz,3H),1.15-1.09(m,2H),1.06-0.99(m,2H)。
實施例29
2-(1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3-methyl-3-((methyl(phenethyl)amino)methyl)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0120-370
化合物29由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0120-371
第一步：將化合物3(50mg,0.13mmol)溶於二氯甲烷(3mL)，加入三乙胺(73mg,0.72mmol)和甲磺酸酐(67mg,0.38mmol)。室溫反應0.5小時，LC-MS監測反應結束。加水(10mL)稀釋，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取水相，合併有機相，用飽和食鹽水(20mL*3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物29a(30mg)，黃色固體。ESI-MS(m/z)：477[M+H]+。未作進一步純化，直接用於下一步反應。
第二步：將化合物29a(30mg，由第一步反應得到)溶於乙腈(3mL)，然後加入碳酸鉀(17mg,0.13mmol)和29b(43mg,0.31mmol)。40℃反應5小時後，LC-MS監測反應結束。加水(10mL)稀釋，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取水相，合併有機相，用飽和食鹽水(20mL*3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物通過液相製備HPLC純化得到化合物29(5mg)，兩步反應產率7%。ESI-MS(m/z)：516.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.45(t,J=6.5Hz,1H),7.84(s,1H),7.69(s,1H),7.31-7.24(m,2H),7.23-7.15(m,5H),6.45(s,1H),4.41(d,J=11.7Hz,1H),4.35-4.22(m,2H),3.98(d,J=11.6Hz,1H),3.84-3.74(m,1H),3.50-3.40(m,4H),2.93(s,3H),2.86(t,J=7.9Hz,2H),2.12(s,3H),1.56(s,3H),1.21(t,J=7.2Hz,3H)。
實施例30
(S)-3-((Benzyloxy)methyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0121-113
化合物30由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0122-114
第一步：將化合物1f(500mg,2.49mmol)和化合物30a(903mg,4.99mmol)溶於乙腈(10mL)中，加入碳酸鉀(1.03g,7.48mmol)，70℃反應直至TLC顯示原料反應完全，加入碳酸銫(2.43g,7.48mmol)，70℃繼續攪拌約2小時，TLC顯示中間體反應完全。冷卻到室溫，過濾除去固體，乙酸乙酯淋洗濾餅，濾液濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離純化得化合物30b(670mg)，黃色固體，產率83%。
第二步：將化合物30b(670mg,1.94mmol)溶於甲醇(30mL)和氨水(3mL)的混合溶劑中，滴加保險粉(1.69g,9.70mmol)的水溶液(3mL)，滴加完畢，室溫反應30分鐘。TLC顯示原料反應完全，濃縮除去甲醇，然後加入水(20mL)，用乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得化合物30c(540mg)，紅色固體。ESI-MS(m/z)：296.7[M+H]+。未作進一步純化，直接用於下一步反應。
第三步：將化合物30c(100mg，由第二步反應得到)溶於1,4-二氧六環(5mL)中，加入17e(0.4N二氧六環溶液，0.85mL,0.338mmol)，室溫反應1小時，LC-MS監測原料反應完全(有中間態形成)。加入DCC(70mg,0.34mmol)，80℃反應2小時，LC-MS監測中 間態消失，產物生成，濃縮除去溶劑得粗品化合物30d(220mg)，棕色油狀液體，ESI-MS(m/z)：457.6[M+H]+。未作進一步純化，直接用於下一步反應。
第四步：將化合物30d(220mg，由第三步反應得到)溶於二甲基亞碸(3mL)，加入氫氧化鈉(60mg,1.49mmol)，升溫至50℃，緩慢滴加30%雙氧水(0.6mL)，滴加完畢，50℃反應30分鐘，LC-MS監測反應完全。冷卻至室溫，反應液過濾，濾液通過反向製備HPLC純化得化合物30(30mg)，白色粉末，三步反應收率16%。ESI-MS(m/z)：475.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.58(s,1H),7.94(s,1H),7.60(s,1H),7.44-7.18(m,7H),6.58(s,1H),4.80(br s,1H),4.75(d,J=12.0Hz,1H),4.66-4.45(m,4H),4.37(d,J=11.5Hz,1H),3.88-3.71(m,2H),2.18(s,3H),1.33(t,J=6.8Hz,3H)。
實施例31
(S)-3-(3-Cinnamamidopropyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0123-116
化合物31由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0124-117
第一步：將肉桂酸31a(45mg,0.30mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，室溫加入HATU(154mg,0.41mmol)，HOBt(28mg,0.20mmol)，氮氣保護下攪拌30分鐘，然後加入三乙胺(123mg,1.22mmol)，室溫攪拌10分鐘後加入化合物4a(100mg,0.20mmol)。反應液在室溫下攪拌過夜，LC-MS檢測反應結束。反應液直接用反向製備HPLC純化得到化合物31(22mg)，白色固體，收率13%。ESI-MS(m/z)：542.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.71(br s,1H),8.12(s,1H),7.93(s,1H),7.60(s,1H),7.52(d,J=7.0Hz,2H),7.45-7.33(m,5H),7.31(s,1H),6.64(s,1H),6.55(d,J=16.0Hz,1H),4.73-4.52(m,4H),4.28(d,J=11.0Hz,1H),3.26-3.15(m,2H),2.14(s,3H),1.90-1.79(m,2H),1.68-1.57(m,2H),1.35(t,J=7.1Hz,3H)。
實施例32
Pyridin-3-ylmethyl(S)-(3-(7-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylen-3-yl)propyl)carbamate
Figure 108130092-A0202-12-0125-119
化合物32由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0125-122
第一步：將化合物4a(100mg)和化合物8b(103mg,0.51mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，加入三乙胺(77mg,0.76mmol)和1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(77mg,0.51mmol)，50℃攪拌過夜，LC-MS顯示原料反應完全。向反應液加入水(15mL)，然後用乙酸乙酯(15mL*3)萃取分液，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘餘物經反相製備HPLC純化得化合物32(18mg)，白色固體。ESI-MS(m/z)：547.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO)δ 12.61(br s,1H),8.53(s,1H),8.51(s,1H),8.34(s,1H),7.93(s,1H),7.70(d,J=7.2Hz,1H),7.60(s,1H),7.39-7.26(m,4H),6.65(s,1H),5.10-4.95(m,2H),4.71-4.50(m,4H),4.26(d,J=11.5Hz,1H),3.13-2.97(m,2H),2.17(s,3H),1.84-1.77(m,2H),1.62-1.53(m,2H),1.35(t,J=6.2Hz,3H)。
實施例33
(S)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3-(3-(2-phenoxyacetamido)propyl)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0126-123
化合物33由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0126-263
第一步：將化合物33a(58mg,0.38mmol)，HATU(144mg,0.38mmol)和HOBt(26mg,0.19mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，室溫攪拌30分鐘後，加入三乙胺(57mg,0.57mmol)，攪拌10分鐘後，加入化合物4a(100mg)，室溫攪拌過夜。LC-MS監測原料反應完畢，反應液直接用反向製備HPLC純化得到化合物33(15mg)，白色固體。ESI-MS(m/z)：546.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO)δ 12.71(s,1H),8.11-8.04(m,1H),7.93(s,1H),7.61(s,1H),7.35(s,1H),7.30(s,1H),7.27-7.20(m,2H),6.97-6.85(m,3H),6.66(s,1H),4.72-4.55(m,4H), 4.45-4.35(m,2H),4.26(d,J=11.5Hz,1H),3.26-3.19(m,1H),3.18-3.11(m,1H),2.17(s,3H),1.84-1.70(m,2H),1.68-1.54(m,2H),1.36(t,J=7.0Hz,3H)。
實施例34
2-(1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3-(((4-methoxybenzyl)(methyl)amino)methyl)-3-methyl-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0127-125
化合物34由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0127-126
第一步：將化合物29a(50mg,0.11mmol)溶於乙腈(3mL)，加入碳酸鉀(29mg,0.21mmol)和34a(397mg,2.62mmol)。40℃反應3小時，LC-MS監測反應結束。加水(10mL)稀釋，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取水相，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物通過製備HPLC純化得到化合物34(14mg)，產率26%。ESI-MS(m/z)：532.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.52(t,J=6.5Hz,1H),7.84(s,1H),7.70(s,1H),7.31(d,J=8.5Hz,2H),7.22(s,1H),7.18(s,1H),6.88(d,J=8.6Hz,2H),6.46(s,1H),4.46(d,J=11.6Hz,1H),4.36-4.19(m,4H),4.03(d,J=11.7Hz,1H),3.92-3.81(m,1H),3.74(s, 3H),3.58-3.48(m,1H),2.71(s,3H),2.11(s,3H),1.68(s,3H),1.21(t,J=7.1Hz,3H)。
實施例35
(S,E)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3-(4-(3-(pyridin-3-yl)acrylamido)butyl)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0128-127
化合物35由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0128-128
第一步：將化合物18a(30mg)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，依次加入35a(11mg,0.07mmol)，HATU(27mg,0.07mmol)，HOBt(9mg,0.07mmol)和三乙胺(21mg,0.21mmol)，室溫攪拌過夜，TLC監測反應完全。反應液直接通過製備HPLC純化得到化合物35(8mg)。ESI-MS(m/z)：557.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.72(s,1H),8.74(s,1H),8.55(d,J=4.7Hz,1H),8.16(t,J=5.6Hz,1H),8.03-7.91(m,2H),7.60(s,1H),7.49-7.40(m,2H),7.36-7.30(m,2H),6.69(d,J =16.0Hz,1H),6.63(s,1H),4.70-4.56(m,4H),4.28(d,J=11.3Hz,1H),3.23-3.14(m,2H),2.16(s,3H),1.88-1.78(m,2H),1.59-1.46(m,4H),1.35(t,J=7.1Hz,3H)。
實施例36
(S,E)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3-(4-(3-(pyridin-4-yl)acrylamido)butyl)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0129-129
化合物36由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0129-131
第一步：將化合物18a(30mg)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，依次加入36a(11mg,0.07mmol)，HATU(27mg,0.07mmol)，HOBt(9mg,0.07mmol)和三乙胺(21mg,0.21mmol)，室溫攪拌過夜，TLC監測反應完全。反應液直接通過反向製備HPLC純化得到化合物36(8mg)。ESI-MS(m/z)：557.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.74(s,1H),8.67(s,2H),8.28(s,1H),7.94(s,1H),7.65-7.57(m,3H), 7.38(d,J=15.5Hz,1H),7.35-7.30(m,2H),6.85(d,J=16.2Hz,1H),6.64(s,1H),4.70-4.57(m,4H),4.28(d,J=11.6Hz,1H),3.25-3.15(m,2H),2.16(s,3H),1.86-1.80(m,2H),1.60-1.45(m,4H),1.35(t,J=7.1Hz,3H)。
實施例37
(S,E)-3-(2-(3-(4-cyanophenyl)acrylamido)ethyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0130-132
化合物37由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0130-134
第一步：將化合物7a(75mg)和37a(30mg，0.17mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，加入HATU(72mg,0.19mmol)，HOBt(26mg,0.19mmol)和三乙胺(53mg,0.52mmol)，室溫反應過夜，LC-MS監測原料反應完全。反應液直接通過製備HPLC純化得化合物37(25mg)，白色粉末。ESI-MS(m/z)：553.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.65(br s,1H),8.42(t,J=5.9Hz,1H),7.94(s,1H),7.89(d,J=7.9Hz,2H),7.77(d,J=8.0Hz,2H),7.60(s,1H),7.50(d,J=15.8Hz,1H),7.36(s,1H),7.33(s,1H),6.77(d,J=15.8Hz,1H),6.65(s,1H),4.80- 4.69(m,2H),4.59(q,J=7.5Hz,2H),4.32(d,J=11.5Hz,1H),3.53-3.47(m,1H),2.05(s,3H),2.03-1.91(m,2H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。
實施例38
(S,E)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3-(2-(3-(3-fluorophenyl)acrylamido)ethyl)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0131-135
化合物38由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0131-137
第一步：將化合物7a(78mg)和38a(30mg,0.18mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，加入HATU(75mg,0.20mmol)，HOBt(27mg,0.20mmol)和三乙胺(55mg,0.54mmol)，室溫反應過夜，LC-MS監測原料反應完全。反應液直接通過製備HPLC純化得化合物38(20mg)，白色粉末。ESI-MS(m/z)：546.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.74(br s,1H),8.34(t,J=5.7Hz,1H),7.95(s,1H),7.60(s,1H),7.50-7.40(m,4H),7.37(s,1H),7.33(s,1H),7.23(t,J=8.8Hz,1H),6.73-6.62(m,2H),4.76(d,J=11.5Hz,1H),4.71(br s,1H),4.58(q,J= 7.5Hz,2H),4.32(d,J=11.0Hz,1H),3.52-3.43(m,1H),2.06(s,3H),2.03-1.93(m,2H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。
實施例39
(S,E)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3-(2-(3-(2-methoxyphenyl)acrylamido)ethyl)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0132-138
化合物39由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0132-139
第一步：將化合物7a(73mg)和39a(30mg,0.17mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，加入HATU(70mg,0.18mmol)，HOBt(25mg,0.18mmol)和三乙胺(51mg,0.51mmol)，室溫反應過夜，LC-MS監測原料反應完全。反應液直接通過製備HPLC純化得化合物39(21mg)，白色粉末。ESI-MS(m/z)：558.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.74(br s,1H),8.30(t,J=5.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.69(d,J=15.9Hz,1H),7.60(s,1H),7.53(d,J=7.6Hz,1H),7.42-7.31(m,3H),7.08(d,J=8.3Hz,1H),6.99(t,J=7.5Hz,1H),6.70-6.62(m,2H),4.79- 4.67(m,2H),4.64-4.55(m,2H),4.36-4.29(m,1H),3.86(s,3H),3.51-3.42(m,1H),3.32(s,1H),2.06(s,3H),2.04-1.98(m,1H),1.97-1.90(m,1H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。
實施例40
(S,E)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3-(2-(3-(pyridin-3-yl)acrylamido)ethyl)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0133-140
化合物40由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0133-141
第一步：將化合物7a(133mg)和40a(50mg,0.33mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，加入HATU(127mg,0.33mmol)，HOBt(45mg,0.33mmol)和三乙胺(102mg,1mmol)，室溫反應過夜，LC-MS監測原料反應完全。反應液直接通過製備HPLC純化得化合物40(17mg)，白色粉末。ESI-MS(m/z)：529.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.73(br s,1H),8.77(s,1H),8.56(d,J=4.7Hz,1H),8.38(t,J=5.8Hz,1H),8.00(d,J=8.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.61(s,1H),7.52-7.44(m,2H),7.37(s,1H),7.33(s,1H),6.74(d,J=16.0Hz,1H),6.66(s, 1H),4.76(d,J=11.5Hz,1H),4.71(br s,1H),4.58(q,J=7.5Hz,2H),4.32(d,J=10.5Hz,1H),3.53-3.43(m,1H),2.05(s,3H),2.03-1.92(m,2H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。
實施例41
Pyridin-2-ylmethyl(S)-(3-(7-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylen-3-yl)propyl)carbamate
Figure 108130092-A0202-12-0134-143
化合物41由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0134-144
第一步：將化合物4a(100mg)和化合物9b(103mg，0.51mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，加入三乙胺(64mg,0.64mmol)和1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(77mg,0.51mmol)，50℃攪拌過夜。LC-MS顯示原料反應完全。向反應液中加入水(15mL)，然後用乙酸乙酯(15mL*3)萃取分液，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過 濾濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離純化得化合物41(15mg)，白色固體。ESI-MS(m/z)：547.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.49(d,J=3.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.73(t,J=7.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.40-7.22(m,5H),6.64(s,1H),5.11-4.95(m,2H),4.69-4.54(m,4H),4.26(d,J=12.0Hz,1H),3.12-3.01(mbr,2H),2.16(s,3H),1.86-1.78(m,2H),1.67-1.56(m,2H),1.35(t,J=7.5Hz,3H)。
實施例42
Phenethyl(S)-(2-(7-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylen-3-yl)ethyl)carbamate
Figure 108130092-A0202-12-0135-145
化合物42由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0135-146
第一步：將CDI(38mg,0.24mmol)溶於四氫呋喃(5mL)中，加入苯乙醇42a(28mg,0.23mmol)，室溫攪拌1小時。TLC 顯示原料反應完全。將化合物7a(50mg)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)加入到上述反應體系中，然後加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(35mg,0.23mmol)，三乙胺(29mg,0.29mmol)，50℃反應過夜，LC-MS監測原料反應完全。反應液直接通過製備HPLC純化得化合物42(18mg)，白色粉末。ESI-MS(m/z)：546.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.72(br s,1H),7.92(s,1H),7.60(s,1H),7.34(s,1H),7.32-7.15(m,6H),6.68(s,1H),4.71-4.55(m,4H),4.26(d,J=11.5Hz,1H),4.20-4.08(m,2H),3.23-3.16(m,1H),3.15-3.07(m,1H),2.85(t,J=7.0Hz,2H),2.16(s,3H),1.98-1.82(m,2H),1.35(t,J=7.1Hz,3H)。
實施例43
Benzyl(S)-(3-(8-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-6-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-4-yl)propyl)carbamate
Figure 108130092-A0202-12-0136-147
化合物43由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0137-148
第一步：將化合物43a(10.0g,40.6mmol)溶於甲醇(200mL)，加入濃硫酸(2mL)，反應液回流攪拌16小時，TLC監測反應完全。反應體系濃縮，殘留物加水(20mL)中，用乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合併有機相，分別用飽和碳酸氫鈉(10mL)和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘留物通過矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化得化合物43b(8.2g)，黃色固體，產率78%。
第二步：將化合物43b(4.0g,15.4mmol)，化合物N’-Cbz-L-鳥氨酸43c(4.9g,18.5mmol)和三乙胺(3.1g,30.8mmol)溶解於甲醇(100mL)中，80℃下攪拌3小時，TLC監測反應完全。反應體系濃 縮得化合物43d(4.3g)，紅色油。未作進一步純化，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：490.9[M+H]+。
第三步：將化合物43d(4.3g，由第二步反應得到)和鐵粉(0.94g,16.7mmol)加到乙酸(30mL)中，在80℃下反應3小時，LC-MS監測反應完全。反應液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合併有機相，分別用飽和碳酸氫鈉(10mL)和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘留物通過矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=8/1)純化得化合物43e(3.9g)，紅色油狀液體，兩步產率57%。ESI-MS(m/z)：443.0[M+H]+。
第四步：將化合物43e(3.9g,8.85mmol)溶於四氫呋喃(50mL)中，室溫下滴加硼烷二甲基硫醚絡合物(2N四氫呋喃溶液，8.8mL,17.6mmol)，然後升至70℃下反應2小時，LC-MS監測反應完全。反應液濃縮，殘留物通過矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化得化合物43f(1.3g)，紅色油狀，產率34%。ESI-MS(m/z)：429.0[M+H]+。
第五步：將化合物43f(1.6g,3.73mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中，加入碳酸銫(2.4g,7.48mmol)和碘甲烷(0.8g,5.6mmol)，然後升至90℃下反應8小時，LC-MS監測反應完全。反應液冷卻到室溫，倒入水(15mL)中，用乙酸乙酯(15mL*4)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘留物通過矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化得化合物43g(1.3g)，紅色油，產率76%。ESI-MS(m/z)：443.0[M+H]+。
第六步：將化合物43g(2.6g,5.88mmol)溶於甲醇(50mL)和氨水(18mL)的混合溶劑中，滴加保險粉(10.2g,58.8mmol)的水溶液(20mL)，然後室溫條件下反應1小時，LC-MS監測反應完全。反應液倒入水(200mL)中，乙酸乙酯(80mL*4)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘留物通過矽 膠柱層析(二氯甲烷/甲醇=20/1)純化得化合物43h(1.7g)，紅色油，產率70%。ESI-MS(m/z)：413.0[M+H]+。
第七步：將化合物43h(250mg,0.61mmol)溶於1,4-二氧六環溶溶液(10mL)中，加入17e(0.4N二氧六環溶液，1.7mL,0.67mmol)，室溫反應1小時，LC-MS監測原料反應完全有中間態形成。加入EDCI(140mg,0.15mmol)，80℃反應4小時，LC-MS監測中間態消失，產物生成。反應液冷卻至室溫，倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(30mL*4)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘留物通過矽膠柱層析(乙酸乙酯)純化得化合物43i(190mg)，棕色固體，產率55%。ESI-MS(m/z)：574.0[M+H]+。
第八步：將化合物43i(260mg,0.45mmol)溶於甲醇(10mL)和四氫呋喃(10mL)的混合溶液中，滴加1N的氫氧化鈉的水溶液(1.82mL,1.82mmol)，室溫下反應48小時，TLC監測反應完全。反應液濃縮，殘留物溶解水中，用2N的鹽酸水溶液調節pH至3~4，有固體產生，過濾，濾餅乾燥得化合物43j(165mg)，白色固體，產率65%。
第九步：將化合物43j(150mg,0.27mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，加入氯化銨(143mg,2.68mmol)，EDCI(77mg,0.40mmol)，HOBt(54mg,0.40mmol)，DIPEA(104mg,0.81mmol)，反應體系室溫攪拌過夜，LC-MS監測反應完全。將反應液倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌1次，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘留物通過製備薄層層析純化得化合物43(22mg)，白色固體，產物15%。ESI-MS(m/z)：559.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.61(s,1H),7.87(s,1H),7.38(s,1H),7.33-7.21(m,6H),7.07(s,1H),6.61(s,1H),5.04-4.92(m,2H),4.69-4.54(m,3H),3.43(d,J=12.0Hz,1H),3.25(d,J=11.6Hz,1H),3.10-3.00(m,2H),2.98(s,3H),2.16(s,3H),1.84-1.69(m,2H),1.66-1.50(m,2H),1.35(t,J=7.0Hz,3H)。
實施例44
1-(1-Ethyl-4-fluoro-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-8,8-dimethyl-8,9-dihydro-7H-6-oxa-2,9a-diazabenzo[cd]azulene-4-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0140-149
化合物44由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0140-150
第一步：將化合物27c(600mg，2.76mmol)溶於甲醇(10mL)中，加入溴氰(1.46g，13.81mmol)，室溫攪拌過夜，LCMS顯示原料反應完全。反應液直接濃縮，粗品矽膠柱層析純化得化合物44a(500mg)，白色固體，收率74%。ESI-MS(m/z)：243.2[M+H]+。
第二步：將化合物44a(50mg，0.21mmol)，1-乙基-4-氟-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(39mg，0.22mmol)，HATU(94mg，0.24mmol)，HOAt(33mg，0.24umol)溶於THF(10mL)中，加入TEA(0.09mL，0.62mmol)，室溫攪拌過夜，LCMS監測原料反應完全。反應液濃縮，得粗品80mg，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：397.2[M+H]+。
第三步：將上一步反應粗品(80mg)溶於DMSO(3mL)中，加入NaOH(24mg，0.60mmol)，升溫至60℃，緩慢滴加雙氧水(30%wt，1mL)，60℃反應5分鐘，LCMS監測原料反應完全。反應液直接通過反向HPLC純化得化合物44(17mg)，白色固體，兩步反應收率20%。ESI-MS(m/z)：415.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.96(br s,1H),7.94(s,1H),7.66(d,J=1.5Hz,1H),7.34(d,J=1.5Hz,1H),4.55(q,J=7.0Hz,2H),4.15(s,2H),3.96(s,2H),2.16(s,3H),1.34(t,J=7.0Hz,3H),1.08(s,6H)。
實施例45
1-(4-Chloro-1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-8,8-dimethyl-8,9-dihydro-7H-6-oxa-2,9a-diazabenzo[cd]azulene-4-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0141-151
化合物45由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0141-152
第一步：將化合物44a(50mg，0.20mmol)，4-氯-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(42mg，0.22mmol)，HATU(94mg，0.24mmol)，HOAt(33mg，0.24mmol)溶於THF(10mL)中，加入TEA(0.09mL，0.62mmol)，室溫攪拌過夜，LCMS監測原料反應完全。反應液濃縮，得粗品80mg，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：413.3[M+H]+。
第二步：將上一步反應粗品(80mg)溶於DMSO(3mL)中，加入NaOH(23mg，0.58mmol)，升溫至60℃，緩慢滴加雙氧水(30%wt，1mL)，60℃反應5分鐘，LCMS監測原料反應完全。反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物45(13mg)，白色固體，兩步反應收率15%。ESI-MS(m/z)：431.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 13.02(s,1H),7.95(s,1H),7.67(d,J=1.5Hz,1H),7.40-7.30(m,2H),4.59(q,J=7.0Hz,2H),4.15(s,2H),4.01(s,2H),2.17(s,3H),1.36(t,J=7.0Hz,3H),1.08(s,6H)。
實施例46
1-(4-Bromo-1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-8,8-dimethyl-8,9-dihydro-7H-6-oxa-2,9a-diazabenzo[cd]azulene-4-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0142-153
化合物46由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0142-154
第一步：將化合物44a(50mg，0.20mmol)，4-溴-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(52mg，0.22mmol)，HATU(94mg，0.24mmol)，HOAt(33mg，0.24mmol)溶於THF(10mL)中，加入TEA(0.09mL，0.62mmol)，室溫攪拌過夜，LCMS監測原料反應完全。反應液濃縮，得46a(粗品，90mg)，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：457.4[M+H]+。
第二步：將46a(粗品，80mg，從第一步得到)溶於DMSO(3mL)中，加入NaOH(23mg，0.59mmol)，升溫至60℃，緩慢滴加雙氧水(30%wt，1mL)，60℃反應5分鐘，LCMS監測原料反應完全。反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物46(7mg)，白色固體，兩步反應收率7%。ESI-MS(m/z)：475.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.96(br s,1H),7.94(s,1H),7.68(s,1H),7.40-7.30(m,2H),4.59(q,J=7.0Hz,2H),4.15(s,2H),4.04(s,2H),2.17(s,3H),1.36(t,J=7.0Hz,3H),1.08(s,6H)。
實施例47
(S)-3-Ethyl-2-(1-ethyl-4-fluoro-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0143-155
化合物47由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0143-156
第一步：將化合物26c(1.0g，4.92mmol)溶於甲醇(20mL)中，加入溴氰(2.61g，24.6mmol)，室溫反應過夜，LCMS監 測原料反應完全。反應液濃縮，粗品矽膠柱層析純化得化合物47a(1.0g)，類白色固體，收率89%。ESI-MS(m/z)：229.2[M+H]+。
第二步：將化合物47a(50mg，0.21mmol)，1-乙基-4-氟-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(41mg，0.24mmol)，HATU(99mg，0.26mmol)，HOAt(35mg，0.26mmol)溶於THF(10mL)中，加入TEA(0.09mL，0.65mmol)，室溫攪拌過夜，LCMS監測原料反應完全。反應液濃縮，得47b(粗品，80mg)，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：383.3[M+H]+。
第三步：將47b(粗品，80mg，從第二步得到)溶於DMSO(3mL)中，加入NaOH(25mg，0.62mmol)，升溫至60℃，緩慢滴加雙氧水(30%wt，1mL)，60℃反應5分鐘，LCMS監測原料反應完全。反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物47(18mg)，白色固體，兩步反應收率20%。ESI-MS(m/z)：401.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 12.60(br s,1H),7.94(s,1H),7.59(s,1H),7.38-7.30(m,2H),4.66(dd,J=12.0,1.5Hz,1H),4.63-4.56(m,1H),4.56-4.47(m,2H),4.27(dd,J=12.0,3.0Hz,1H),2.16(s,3H),1.92-1.79(m,2H),1.34(t,J=7.0Hz,3H),0.98(t,J=7.5Hz,3H)。
實施例48
(S)-2-(4-Chloro-1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3-ethyl-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0144-158
化合物48由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0145-159
第一步：將化合物47a(50mg，0.22mmol)，4-氯-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(45mg，0.24mmol)，HATU(99mg，0.26mmol)，HOAt(35mg，0.26mmol)溶於THF(10mL)中，加入TEA(0.09mL，0.65mmol)，室溫攪拌過夜，LCMS監測原料反應完全。反應液濃縮，得48a(粗品，80mg)，直接用於下一步反應。MS(ESI)：m/z 399.3[M+H]+。
第二步：將48a(粗品，80mg，從第一步得到)溶於DMSO(3mL)中，加入NaOH(24mg，0.60mmol)，升溫至60℃，緩慢滴加雙氧水(30%wt，1mL)，60℃反應5分鐘，LCMS監測原料反應完全。反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物48(24mg)，白色固體，兩步收率29%。ESI-MS(m/z)：417.4[M+H]+；1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 12.85(br s,1H),7.95(s,1H),7.60(s,1H),7.40-7.31(m,2H),4.72-4.67(m,1H),4.67-4.59(m,1H),4.59-4.51(m,2H),4.27(dd,J=12.0,3.0Hz,1H),2.16(s,3H),1.94-1.86(m,1H),1.85-1.75(m,1H),1.37(t,J=7.0Hz,3H),0.98(t,J=7.5Hz,3H)。
實施例49
(S)-2-(4-Bromo-1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3-ethyl-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0145-160
化合物49由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0146-161
第一步：將化合物47a(50mg，0.22mmol)，4-溴-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(56mg，0.24mmol)，HATU(99mg，0.26mmol)，HOAt(35mg，0.26mmol)溶於THF(10mL)中，加入TEA(0.09mL，0.65mmol)，室溫攪拌過夜，LCMS監測原料反應完全。反應液濃縮，得49a(粗品，90mg)，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：443.2[M+H]+。
第二步：將49a(粗品，90mg，從第一步得到)溶於DMSO(3mL)中，加入NaOH(24mg，0.61mmol)，升溫至60℃，緩慢滴加雙氧水(30%wt，1mL)，60℃反應5分鐘，LCMS監測原料反應完全。反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物49(46mg)，白色固體，兩步反應收率49%，ESI-MS(m/z)：463.4[M+H]+；1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 12.87(s,1H),7.94(s,1H),7.61(s,1H),7.40-7.30(m,2H),4.75-4.51(m,4H),4.27(dd,J=12.0,3.0Hz,1H),2.17(s,3H),1.94-1.87(m,1H),1.84-1.75(m,1H),1.37(t,J=7.0Hz,3H),0.99(t,J=7.5Hz,3H)。
實施例50
(S)-3-(3-Aminopropyl)-2-(3-methyl-1-(pent-4-en-1-yl)-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0147-163
化合物50由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0147-164
第一步：將化合物1j(3.0g，7.66mmol)，化合物50a(1.56g，8.05mmol)溶於THF(30mL)中，加入HATU(3.21g，8.43mmol)，HOAt(1.15g，8.43mmol)，TEA(2.12mL，15.33mmol)，室溫攪拌過夜，LCMS監測原料反應完全。反應液濃縮，殘餘物用乙酸乙酯(100mL)分散，有機相用飽和氯化銨溶液，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾濃縮得乾得化合物50b(4.0g)，粗品，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：568.5[M+H]+。
第二步：將化合物50b(4.0g，從第一步得到)溶於DMSO(40mL)中，加入NaOH(845mg，21mmol)，升溫至60℃，緩慢滴加雙氧水(30% wt，10mL)，60℃攪拌10分鐘，LCMS監測原料反應完全。反應液冷卻至室溫，加入BOC酸酐(2.31g，10.57mmol)，室 溫攪拌30分鐘，LCMS監測轉化完全。反應液倒入水(150mL)中，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮。殘餘物矽膠柱層析純化得化合物50c(1.8g)，白色固體，兩步反應收率40%。ESI-MS(m/z)：552.4[M+H]+。
第三步：將化合物50c(1.8g，3.26mmol)溶於甲醇(20mL)中，加入鹽酸二氧六環溶液(4N，5mL)，室溫攪拌4小時，LCMS監測原料反應完全。反應液直接減壓濃縮得化合物50(1.5g)，白色固體，收率94%。ESI-MS(m/z)：452.4[M+H]+；1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 8.44(s,1H),7.92(s,1H),7.60(s,1H),7.40-7.20(m，2H),6.67(s,1H),5.90-5.75(m,1H),5.07-5.00(m,1H),4.97(d,J=10.5Hz,1H),4.70-4.55(m,4H),4.37-4.20(m,1H),2.80-2.70(m,2H),2.19(s,3H),2.04(q,J=7.0Hz,2H),1.95-1.80(m,4H),1.70-1.60(m,2H)。
實施例51
(S)-3-(3-Aminopropyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-4-vinyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0148-165
化合物51由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0149-166
第一步：將化合物1j(3.0g，7.66mmol)，化合物51a(1.45g，8.05mmol)溶於THF(30mL)中，加入HATU(3.21g，8.43mmol)，HOAt(1.15g，8.43mmol)，TEA(2.12mL，15.33mmol)，室溫攪拌過夜，LCMS監測原料反應完全。反應液濃縮，殘餘物用乙酸乙酯(100mL)分散，有機相用飽和氯化銨溶液，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾濃縮得乾得化合物51b(4.0g)，粗品，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：554.8[M+H]+。
第二步：將化合物51b(4.0g，從第一步得到)溶於DMSO(40mL)中，加入NaOH(845mg，21.14mmol)，升溫至60℃，緩慢滴加雙氧水(30%wt，10mL)，60℃攪拌10分鐘，LCMS監測原料反應完全。反應液冷卻至室溫，加入BOC酸酐(2.37g，10.84mmol)，室溫攪拌30分鐘，LCMS監測轉化完全。反應液倒入150mL水中，乙酸乙酯萃取，有機相飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮。殘餘物矽膠柱層析純化得化合物51c(1.4g)，白色固體，兩步反應收率32%。ESI-MS(m/z)：538.5[M+H]+。
第三步：將化合物51c(1.4g，2.60mmol)溶於甲醇(20mL)中，加入鹽酸二氧六環溶液(4N，7mL)，室溫攪拌6小時，LCMS監測原料反應完全。反應液直接減壓濃縮得化合物51(1.1g)，白 色固體，收率89%。ESI-MS(m/z)：438.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 8.39(s,1H),7.93(s,1H),7.61(s,1H),7.55-7.45(m,1H),7.40-7.30(m,2H),5.36(dd,J=18.5,2.0Hz,1H),5.23(dd,J=11.5,2.0Hz,1H),4.70-4.61(m,2H),4.59-4.52(m,2H),4.37-4.22(m,1H),2.75-2.58(m,2H),2.28(s,3H),1.85(q,J=8.0Hz,2H),1.75-1.55(m,2H),1.36(t,J=7.0Hz,3H)。
實施例52
(S)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-4-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0150-167
化合物52由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0150-168
第一步：將化合物1f(2.0g，9.97mmol)和52a(1.36g，14.96mmol)溶於乙腈(50mL)中，加入碳酸鉀(3.45g,24.93mmol)， 80℃反應4小時，TLC顯示原料反應完全。加入碳酸銫(1.62g，4.99mmol)，80℃繼續攪拌過夜。反應液冷卻到室溫，過濾除去固體，二氯甲烷淋洗，濾液濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得化合物52b(800mg)，黃色固體，收率34%。
第二歩：將化合物52b(800mg，3.40mmol)溶於甲醇(20mL)和氨水(4mL)的混合溶劑中，滴加保險粉(1.78g，10.2mmol)的水溶液(2mL)，滴加完畢，室溫反應30分鐘，LCMS顯示原料反應完全。反應液加水(20mL)稀釋，減壓濃縮除去甲醇，殘餘水相用乙酸乙酯(15mL*3)萃取。有機相用飽和食鹽水洗，硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得化合物52c(500mg)，紅色固體，收率71%。ESI-MS(m/z)：206.2[M+H]+。
第三歩：將化合物52c(500mg，2.44mmol)溶於1,4-二氧六環(10mL)中，加入1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基異硫氰酸酯17e(1N的二氧六環溶液，2.68mL，2.68mmol)，室溫反應10分鐘，LCMS監測原料反應完全有中間態形成，加入EDCI(513mg，2.68mmol)，80℃反應2小時，LCMS監測中間態消失產物生成。反應液濃縮，殘餘物矽膠柱層析得化合物52d(600mg)，紅色固體，收率67%。ESI-MS(m/z)：367.4[M+H]+。
第四歩：將化合物52d(50mg，0.13mmol)溶於DMSO(3mL)，加入NaOH(16mg，0.40mmol)，室溫攪拌5分鐘，緩慢滴加雙氧水(30%wt，1mL)，滴加完畢，室溫反應30分鐘，LCMS監測反應完全。反應液直接用反向製備HPLC純化得化合物52(6mg)，白色固體，收率11%。ESI-MS(m/z)：385.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.64(br s,1H),8.43(s,1H),7.92(s,1H),7.58(s,1H),7.31(s,2H),6.66(s,1H),5.28(br s,1H),4.61(q,J=7.0Hz,2H),4.45-4.38(m,2H),3.95-3.88(m,1H),3.82-3.75(m,2H),2.17(s,3H),1.35(t,J=7.0Hz,3H)。
實施例53
1-(1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-8,8-difluoro-8,9-dihydro-7H-6-oxa-2,9a-diazabenzo[cd]azulene-4-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0152-169
化合物53由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0152-170
第一步：將化合物1f(800mg，3.99mmol)和3-氨基-2,2-二氟-丙-1-醇53a(509mg，4.59mmol)溶於乙腈(10mL)中，加入碳酸鉀(1.10g,7.98mmol)，70℃反應4小時，TLC顯示原料反應完全。反應液冷卻至室溫，過濾濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得化合物53b(350mg)，黃色油，收率31%。
第二歩：將化合物53b(350mg，1.27mmol)溶於乙腈(10mL)中，加入碳酸銫(621mg，1.91mmol)，70℃反應2小時，TLC顯示原料反應完全。反應液冷卻至室溫，過濾濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得化合物化合物53c(200mg)，黃色油，收率61%。
第三步：將化合物53c(200mg，0.78mmol)溶於甲醇(10mL)和氨水(2mL)的混合溶液中，滴加保險粉(409mg，2.35mmol)的水溶液(2mL)，滴加完畢，室溫反應10分鐘，LCMS顯示原料反應完全。反應液濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得化合物53d(60mg)，白色固體，收率34%。ESI-MS(m/z)：226.1[M+H]+。
第四歩：將化合物53d(20mg，0.08mmol)溶於1,4-二氧六環(5mL)中，加入1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基異硫氰酸酯17e(1N的二氧六環溶液，0.1mL，0.1mmol)，室溫反應10分鐘，LCMS監測原料反應完全有中間態形成，加入EDCI(20mg，0.10mmol)，80℃反應2小時，LCMS監測中間態消失產物生成。反應液濃縮得53e(粗品，30mg)，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：387.3[M+H]+。
第五歩：將53e(粗品，30mg，從第四步得到)溶於DMSO(3mL)，加入NaOH(9mg，0.23mmol)，室溫攪拌5分鐘，緩慢滴加雙氧水(30%wt，0.5mL)，滴加完畢，室溫反應30分鐘，LCMS監測反應完全。反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物53(18mg)，白色固體，兩步反應收率51%。ESI-MS(m/z)：405.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.97(br s,1H),7.98(s,1H),7.74(s,1H),7.50-7.35(m,2H),6.80(s,1H),4.80-4.68(m,4H),4.60(q,J=7.0Hz,2H),2.18(s,3H),1.35(t,J=7.0Hz,3H)。
實施例54
(S)-2-(1-Ethyl-4-fluoro-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3-isopropyl-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0153-171
化合物54由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0154-172
第一步：取化合物25e(1.94g,8.94mmol)溶於甲醇(30mL)中，加入溴化氰(2.84g,26.79mmol)，室溫反應過夜，LC-MS監測反應完全。反應液濃縮除去甲醇，加入乙酸乙酯(80mL)和飽和碳酸鈉溶液(40mL)，萃取分層，水相用乙酸乙酯萃取(50mL*2)，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析純化得化合物54a(1.68g)，黃色固體，反應收率77%。ESI-MS(m/z)：243.6[M+H]+。
第二步：將化合物54a(300mg,1.24mmol)溶於四氫呋喃(8mL)中，依次加入1-乙基-4-氟-3-甲基吡唑-5-羧酸(214mg,1.24mmol)，HOBt(84mg,0.62mmol)，HATU(471mg,1.24mmol)，三乙胺(0.52mL,3.72mmol)，加完後室溫反應過夜，LC-MS監測反應完全，反應液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(25mL*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後通過矽膠柱層析純化得化合物54b(295mg)，白色固體，產率60%。ESI-MS(m/z)：397.6[M+H]+。
第三步：將化合物54b(150mg,0.37mmol)溶於二甲基亞碸(3mL)中，加入NaOH(50mg,1.25mmol)，60℃下緩慢滴加30%雙氧水(1.5mL)，滴加完畢，反應30分鐘，LC-MS監測反應完全， 反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物54(40mg)，白色固體，收率26%。ESI-MS(m/z)：415.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.81(br s,1H),7.91(s,1H),7.58(s,1H),7.42-7.19(m,2H),4.82-4.72(m,1H),4.62-4.45(m,2H),4.40-4.32(m,1H),4.24-4.14(m,1H),2.38-2.28(m,1H),2.13(s,3H),1.32(t,J=7.1Hz,3H),0.99(d,J=6.9Hz,3H),0.89(d,J=6.9Hz,3H)。
實施例55
(S)-2-(4-chloro-1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3-isopropyl-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0155-173
化合物55由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0155-174
第一步：將化合物54a(200mg,0.83mmol)溶於四氫呋喃(8mL)中，依次加入1-乙基-4-氯-3-甲基吡唑-5-羧酸(155mg,0.83mmol)，HOBt(55mg,0.42mmol)，HATU(315mg,0.83mmol)，三乙胺(0.33mL,2.55mmol)，加完後室溫反應過夜，LC-MS監測反應完全，反應液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(25mL*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後通過矽膠柱層析純化得化合物55a(224mg)，白色固體，產率66%。ESI-MS(m/z)：413.6[M+H]+。
第六步：將化合物55a(224mg,0.54mmol)溶於二甲基亞碸(4mL)中，加入NaOH(65mg,1.62mmol)，60℃下緩慢滴加30%雙氧水(2mL)，滴加完畢，反應30分鐘，LC-MS監測反應完全，反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物55(45mg)，白色固體，收率20%。ESI-MS(m/z)：431.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.87(br s,1H),7.91(s,1H),7.59(s,1H),7.39-7.20(m,2H),4.82-4.77(m,1H),4.66-4.49(m,2H),4.45-4.37(m,1H),4.27-4.15(m,1H),2.45-2.34(m,1H),2.14(s,3H),1.34(t,J=7.1Hz,3H),1.01(d,J=7.0Hz,3H),0.85(d,J=6.8Hz,3H)。
實施例56
(S)-2-(4-Bromo-1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3-isopropyl-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0156-175
化合物56由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0156-176
第一步：將化合物54a(200mg,0.83mmol)溶於四氫呋喃(8mL)中，依次加入1-乙基-4-溴-3-甲基吡唑-5-羧酸(191mg,0.83mmol)，HOBt(55mg,0.42mmol)，HATU(315mg,0.83mmol)，三乙胺(0.33mL,2.55mmol)，加完後室溫反應過夜，LC-MS監測反應完全，反應液倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(40mL*3)萃取，合併有機 相，用飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後通過矽膠柱層析純化得化合物56a(185mg)，白色固體，產率49%。ESI-MS(m/z)：457.1[M+H]+。
第二步：將化合物56a(180mg,0.39mmol)溶於二甲基亞碸(3mL)中，加入NaOH(50mg,1.25mmol)，60℃下緩慢滴加30%雙氧水(1.5mL)，滴加完畢，反應30分鐘，LC-MS監測反應完全，反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物56(53mg)，白色固體，收率29%。ESI-MS(m/z)：475.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.87(br s,1H),7.91(s,1H),7.59(s,1H),7.46-7.19(m,2H),4.84-4.74(m,1H),4.68-4.50(m,2H),4.48-4.41(m,1H),4.24-4.14(m,1H),2.44-2.37(m,1H),2.15(s,3H),1.34(t,J=7.1Hz,3H),1.02(d,J=6.9Hz,3H),0.84(d,J=6.9Hz,3H)。
實施例57
1-(1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-8,9-dihydro-7H-6-oxa-2,9a-diazabenzo[cd]azulene-4-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0157-177
化合物57由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0158-178
第一步：將化合物1f(1.00g,5.00mmol)和化合物3-氨基-1-丙醇(562mg,7.50mmol)加入到乙腈(15mL)中，加入碳酸鉀(1.4g,10.00mmol)，氮氣保護下70℃反應16小時，TLC監測反應完全，反應液冷卻到室溫，通過矽膠墊過濾，用二氯甲烷(100mL)洗滌固體，濾液濃縮後通過矽膠柱層析純化得化合物57a(1.05g)，黃色油，產率87%。ESI-MS(m/z)：240.5[M+H]+。
第二步：將化合物57a(1.05g,4.39mmol)溶於乙腈(20mL)中，加入碳酸銫(2.85g,8.78mmol)，70℃反應3小時，LC-MS監測反應完全。冷卻到室溫，反應液通過矽膠墊過濾，用二氯甲烷洗滌固體，濾液濃縮得化合物57b(880mg)，棕色油。ESI-MS(m/z)：220.4[M+H]+。化合物未進行進一步純化，直接用於下一步反應。
第三步：將化合物57b(880mg，從第二步反應得到的產物)溶於甲醇(60mL)中，加入氨水(5mL)，連二亞硫酸鈉(3.5g,20.11mmol)溶於水(5mL)中緩慢滴入反應體系中。30分鐘後LC-MS監測反應完全，反應液倒入水(50mL)中，水相用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得化合物57c(455mg)，棕色油。ESI-MS(m/z)：190.6[M+H]+。化合物未進行進一步純化，直接用於下一步反應。
第四步：將化合物57c(455mg，從第三步反應得到的產物)溶於1,4-二氧六環(20mL)中，加入17e(1N的1,4-二氧六環溶液，2.4mL,2.40mmol)，室溫攪拌0.5小時。加入N,N'-二環己基碳二亞胺(920mg,4.81mmol)，反應混合物在80℃下攪拌過夜，LC-MS監測反應結束後，反應液濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析純化得化合物57d(280mg)，白色固體，三步反應的收率20%。ESI-MS(m/z)：351.4[M+H]+。
第五步：將化合物57d(280mg,0.80mmol)溶於二甲基亞碸(3mL)中，加入NaOH(100mg,2.50mmol)，60℃下緩慢滴加30%雙氧水(2.0mL)，滴加完畢，反應30分鐘，LC-MS監測反應完全，反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物57(50mg)，白色固體，收率17%。ESI-MS(m/z)：369.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.79(br s,1H),7.89(s,1H),7.64(d,J=1.6Hz,1H),7.31(d,J=1.7Hz,1H),7.28(s,1H),6.66(s,1H),4.60(q,J=7.1Hz,2H),4.41-4.35(m,2H),4.15(t,J=5.7Hz,2H),2.37-2.29(m,2H),2.16(s,3H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。
實施例58
(S)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0159-179
化合物58由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0160-180
第一步：將化合物1f(1.00g,5.00mmol)和化合物58a(1.36g,7.50mmol)加入到乙腈(30mL)中，加入碳酸鉀(1.4g,10.00mmol)，氮氣保護下70℃反應16小時，TLC監測反應完全，反應液冷卻到室溫，通過矽膠墊過濾，用二氯甲烷(100mL)洗滌固體，濾液濃縮後通過矽膠柱層析純化得化合物58b(1.55g)，黃色油，產率89%。ESI-MS(m/z)：346.7[M+H]+。
第二步：將化合物58b(1.55g,4.49mmol)溶於乙腈(30mL)中，加入碳酸銫(2.92g,8.98mmol)，70℃反應3小時，LC-MS監測反應完全。冷卻到室溫，反應液通過矽膠墊過濾，用二氯甲烷洗滌固體，濾液濃縮得化合物58c(1.31g)，棕色油。ESI-MS(m/z)：326.5[M+H]+。化合物未進行進一步純化，直接用於下一步反應。
第三步：將化合物58c(1.31g，從第二步反應得到的產物)溶於甲醇(80mL)中，加入氨水(5mL)，連二亞硫酸鈉(3.5g,20.11mmol)溶於水(5mL)中緩慢滴入反應體系中。30分鐘後LC-MS 監測反應完全，反應液倒入水(50mL)中，水相用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得化合物58d(594mg)，黃色油。ESI-MS(m/z)：296.6[M+H]+。化合物未進行進一步純化，直接用於下一步反應。
第四步：將化合物58d(590mg，從第三步反應得到的產物)溶於1,4-二氧六環(15mL)中，加入17e(1N的1,4-二氧六環溶液，2.0mL，2.0mmol)，室溫攪拌0.5小時。加入N,N'-二環己基碳二亞胺(765mg,4.0mmol)，反應混合物在80℃下攪拌過夜，LC-MS監測反應結束後，反應液濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析純化得化合物58e(605mg)，白色固體，三步反應的收率29%。ESI-MS(m/z)：457.3[M+H]+。
第五步：將化合物58e(605mg,1.33mmol)溶於二甲基亞碸(5mL)中，加入NaOH(160mg,4.0mmol)，60℃下緩慢滴加30%雙氧水(2.0mL)，滴加完畢，反應30分鐘，LC-MS監測反應完全，反應液冷卻到室溫，倒入水(50mL)中，水相用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相通過矽膠柱層析純化得化合物58f(510mg)，白色固體，收率81%。ESI-MS(m/z)：475.7[M+H]+。
第六步：將化合物58f(510mg,1.07mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，加入三氯化硼(1M的二氯甲烷溶液，11mL,11mmol)，室溫攪拌0.5小時，LC-MS監測反應完全，緩慢加甲醇淬滅，反應液濃縮後通過反向製備HPLC純化得化合物58(270mg)，白色固體，收率65%。ESI-MS(m/z)：385.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.70(br s,1H),7.90(s,1H),7.58(s,1H),7.32(s,1H),7.28(s,1H),6.64(s,1H),5.45(br s,1H),4.71(dd,J=11.8,2.1Hz,1H),4.66-4.56(m,2H),4.53(s,1H),4.32(dd,J=11.9 and 3.0Hz,1H),3.84-3.76(m,1H),3.69-3.61(m,1H),2.18(s,3H),1.36(t,J=7.1Hz,3H)。
實施例59
1-(1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7H,9H-6-oxa-2,9a-diazaspiro[benzo[cd]azulene-8,3'-oxetan]-1,2a,2a 1 (5a),4-tetraene-4-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0162-181
化合物59由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0162-182
第一步：將化合物1f(200mg，0.99mmol)和3-氨甲基-3-羥甲基氧雜環丁烷59a(152mg，1.30mmol)溶於乙腈(10mL)中，加入碳酸鉀(275mg,1.99mmol)，70℃反應4小時，TLC顯示原料反應完全。反應液濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得化合物59b(200mg)，黃色固體，收率71%，1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 8.59(q,J=5.0Hz,1H),8.41(t,J=1.5Hz,1H),7.99(dd,J=14.5,2.0Hz,1H),5.28(t,J=5.0Hz,1H),4.39-4.33(m,4H),3.92(dd,J=5.5,4.0Hz,2H),3.74(d,J=5.0Hz,2H)。
第二歩：將化合物59b(200mg，0.71mmol)溶於乙腈(10mL)中，加入碳酸銫(463mg，1.42mmol)，70℃反應1小時， TLC顯示原料反應完全。反應液濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得化合物59c(50mg)，黃色固體，收率26%。
第三步：將化合物59c(50mg，0.19mmol)溶於乙醇(10mL)和水(2mL)的混合溶液中，加入氯化銨(33mg，0.63mmol)，升溫至50℃，加入鐵粉(35mg，0.63mmol)，70℃反應1小時，LCMS顯示原料反應完全。過濾除去鐵粉，濾液濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得化合物59d(40mg)，黃色油，收率90%。ESI-MS(m/z)：232.0[M+H]+。
第四歩：將化合物59d(40mg，0.17mmol)溶於1,4-二氧六環(5ml)中，加入1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基異硫氰酸酯17e(1N二氧六環溶液，0.19mL，0.19mmol)，室溫反應10分鐘，LCMS監測原料反應完全有中間態形成。加入EDCI(43mg，0.22mmol)，80℃反應2小時，LCMS監測中間態消失產物生成。反應液濃縮，得化合物59e(粗品，60mg)，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：393.4[M+H]+。
第四歩：將化合物59e(60mg，粗品，從第四步得到)溶於DMSO(3mL)，加入NaOH(18mg，0.45mmol)，升溫至60℃，緩慢滴加雙氧水(30%wt，0.5mL)，滴加完畢，60℃反應5分鐘，LCMS監測反應完全。反應液直接通過製備HPLC純化得化合物59(17mg)，白色固體，兩步反應收率24%。ESI-MS(m/z)：411.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 12.74(br s,1H),7.90(s,1H),7.66(d,J=1.5Hz,1H),7.34(d,J=1.5Hz,1H),7.24(s,1H),6.79(s,1H),4.70-4.54(m,6H),4.50(s,2H),4.42(d,J=6.5Hz,2H),2.20(s,3H),1.37(t,J=7.0Hz,3H)。
實施例60
1-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-2,6,9a-triazabenzo[cd]azulene-4-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0164-183
化合物60由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0164-184
第一步：將化合物60a(1.00g,3.25mmol)和化合物60b(1.10g,4.90mmol)加入到乙腈(30mL)中，加入碳酸鉀(900mg,6.50mmol)，氮氣保護下70℃反應16小時，TLC監測反應完全，反應液冷卻到室溫，通過矽膠墊過濾，用二氯甲烷(100mL)洗滌固體，濾液濃縮後通過矽膠柱層析純化得化合物60c(1.27g)，黃色固體，產率85%。ESI-MS(m/z)：461.4[M+H]+。
第二步：將化合物60c(1.27g,2.76mmol)溶於甲醇(15mL)中，加入氯化氫-1,4二氧六環溶液(4N,3.5mL,14mmol)，室溫反應1小時，LC-MS監測反應完全。反應液濃縮後通過矽膠柱層析純化得化合物60d(980mg)，黃色固體，產率89%。ESI-MS(m/z)：361.7[M+H]+。
第三步：將化合物60d(200mg,0.50mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中，加入碘化亞銅(57mg,0.3mmol)，碳酸銫(325mg,1.0mmol)。130℃微波反應1小時，TLC監測反應完全，反應液倒入水(30mL)中，水相用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後縮後通過矽膠柱層析純化得化合物60e(70mg)，黃色固體，產率60%。ESI-MS(m/z)：233.6[M+H]+。
第四步：將化合物60e(70mg,0.30mmol)溶於甲醇(5mL)中，加入氨水(0.2mL)，連二亞硫酸鈉(260mg,1.49mmol)溶於水(1mL)中緩慢滴入反應體系中。30分鐘後LC-MS監測反應完全，反應液倒入水(20mL)中，水相用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得化合物60f(45mg)，黃色油。ESI-MS(m/z)：203.7[M+H]+。化合物未進行進一步純化，直接用於下一步反應。
第五步：將化合物60f(45mg，從第四步反應得到的產物)溶於1,4-二氧六環(5mL)中，加入17e(1N的1,4-二氧六環溶液，0.2mL，0.20mmol)，室溫攪拌0.5小時。加入N,N'-二環己基碳二亞胺(76mg,0.40mmol)，反應混合物在80℃下攪拌1小時，LC-MS監測反應結束後，反應液通過矽膠柱層析純化得化合物60g(50mg)，白色固體，兩步收率47%。ESI-MS(m/z)：364.2[M+H]+。
第六步：將化合物60g(50mg,0.14mmol)溶於二甲基亞碸(1mL)中，加入NaOH(20mg,0.5mmol)，60℃下緩慢滴加30%雙氧水(0.5mL)，滴加完畢，反應30分鐘，LC-MS監測反應完全，反應液通過反向製備HPLC純化得化合物60(33mg)，白色固體，收率63%。ESI-MS(m/z)：382.4；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.88(s,1H),7.44(s,1H),7.20(s,1H),6.96(s,1H),6.63(s,1H),4.59(q,J=7.1Hz,2H),4.17-4.05(m,2H),3.47-3.41(m,2H),3.05(s,3H),2.20-2.15(m,5H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。
實施例61
1-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7H,9H-6-oxa-2,9a-diazaspiro[benzo[cd]azulene-8,1'-cyclopropan]-1,2a,3,5-tetraene-4-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0166-185
化合物61由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0166-186
第一步：將化合物60a(1.00g,3.25mmol)和化合物61a(670mg,4.90mmol)加入到乙腈(30mL)中，加入碳酸鉀(900mg,6.50mmol)，氮氣保護下70℃反應16小時，TLC監測反應完全，反應液冷卻到室溫，通過矽膠墊過濾，用二氯甲烷(100mL)洗滌固體，濾液濃縮後通過矽膠柱層析純化得化合物61b(1.07g)，黃色固體，產率89%。ESI-MS(m/z)：374.3[M+H]+。
第二步：將化合物61b(1.07g,2.87mmol)溶於甲醇(30mL)中，加入氨水(4mL)，連二亞硫酸鈉(2.5g,14.3mmol)溶於水(4mL)中緩慢滴入反應體系中。30分鐘後LC-MS監測反應完全， 反應液倒入水(100mL)中，水相用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得化合物61c(690mg)，黃色油。ESI-MS(m/z)：344.7[M+H]+。化合物未進行進一步純化，直接用於下一步反應。
第三步：將化合物61c(690mg，從第二步反應得到的產物)溶於1,4-二氧六環(30mL)中，加入17e(1N的1,4-二氧六環溶液，2.1mL,2.1mmol)，室溫攪拌0.5小時。加入N,N'-二環己基碳二亞胺(765mg,4.02mmol)，反應混合物在80℃下攪拌2小時，LC-MS監測反應結束後，反應液通過矽膠柱層析純化得化合物61d(700mg)，白色固體，兩步反應收率48%。ESI-MS(m/z)：505.2[M+H]+。
第四步：將化合物61d(700mg,1.38mmol)溶於二甲基亞碸(8mL)中，加入NaOH(170mg,4.25mmol)，60℃下緩慢滴加30%雙氧水(5mL)，滴加完畢，反應30分鐘，LC-MS監測反應完全，反應液通過反向製備HPLC純化得化合物61e(510mg)，白色固體，收率70%。ESI-MS(m/z)：523.3。
第五步：將化合物61e(50mg,0.09mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，加入碘化亞銅(13mg,0.07mmol)，碳酸銫(60mg,0.18mmol)。130度微波反應1小時，TLC監測反應完全，反應液通過反向製備HPLC純化得化合物61(15mg)，白色固體，收率41%。ESI-MS(m/z)：395.4；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.89(s,1H),7.64(s,1H),7.34-7.22(m,2H),6.65(s,1H),4.57(q,J=7.1Hz,2H),4.27(s,2H),4.01(s,2H),2.15(s,3H),1.31(t,J=7.0Hz,3H),0.91-0.76(m,4H)。
實施例62
(S)-1-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-9-methyl-8,9-dihydro-7H-6-oxa-2,9a-diazabenzo[cd]azulene-4-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0168-187
化合物62由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0168-188
第一步：將化合物1f(1.00g,5.00mmol)和化合物62a(940mg,7.50mmol)加入到乙腈(20mL)中，加入碳酸鉀(1.38g,10.05mmol)，氮氣保護下70℃反應16小時，TLC監測反應完全，反應液冷卻到室溫，通過矽膠墊過濾，用二氯甲烷(100mL)洗滌固體，濾液濃縮後通過矽膠柱層析純化得化合物62b(1.05g)，黃色油，產率83%。ESI-MS(m/z)：254.5[M+H]+。
第二步：將化合物62b(1.05g,4.15mmol)溶於乙腈(40mL)中，加入碳酸銫(2.70g,8.30mmol)，70℃反應3小時，LC-MS監測反應完全。冷卻到室溫，反應液通過矽膠墊過濾，用二氯甲烷洗滌固體，濾液濃縮得化合物62c(760mg)，棕色油。ESI-MS(m/z)：234.4[M+H]+。化合物未進行進一步純化，直接用於下一步反應。
第三步：將化合物62c(760mg，從第二步反應得到的產物)溶於甲醇(50mL)中，加入氨水(5mL)，連二亞硫酸鈉(2.8g, 16.10mmol)溶於水(5mL)中緩慢滴入反應體系中。30分鐘後LC-MS監測反應完全，反應液倒入水(100mL)中，水相用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得化合物62d(390mg)，棕色油。ESI-MS(m/z)：204.6[M+H]+。化合物未進行進一步純化，直接用於下一步反應。
第四步：將化合物62d(390mg，從第三步反應得到的產物)溶於1,4-二氧六環(30mL)中，加入17e(1N的1,4-二氧六環溶液，2.0mL,2.0mmol)，室溫攪拌0.5小時。加入N,N'-二環己基碳二亞胺(730mg,3.84mmol)，反應混合物在80℃下攪拌2小時，LC-MS監測反應結束後，反應液濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析純化得化合物62e(300mg)，白色固體，三步反應收率20%。ESI-MS(m/z)：365.3[M+H]+。
第四步：將化合物62e(300mg,0.82mmol)溶於二甲基亞碸(8mL)中，加入NaOH(100mg,2.50mmol)，60℃下緩慢滴加30%雙氧水(5mL)，滴加完畢，反應30分鐘，LC-MS監測反應完全，反應液通過反向製備HPLC純化得化合物62(110mg)，白色固體，收率35%。ESI-MS(m/z)：383.3；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.86(s,1H),7.88(s,1H),7.67-7.57(m,1H),7.34-7.21(m,2H),6.64(s,1H),5.01-4.91(m,1H),4.68-4.51(m,3H),4.47-4.38(m,1H),2.58-2.50(m,1H),2.37-2.25(m,1H),2.16(s,3H),1.44(d,J=6.6Hz,3H),1.34(t,J=7.1Hz,3H)。
實施例63
(S)-1-(1-ethyl-4-fluoro-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-9-methyl-8,9-dihydro-7H-6-oxa-2,9a-diazabenzo[cd]azulene-4-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0169-189
化合物63由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0170-190
第一步：取化合物62d(300mg,1.48mmol)溶於甲醇(10mL)中，加入溴化氰(780mg,7.43mmol)，室溫反應過夜，LC-MS監測反應完全。反應液濃縮除去甲醇，加入乙酸乙酯(100mL)和飽和碳酸鈉溶液(60mL)，萃取分層，水相用乙酸乙酯萃取(100mL*2)，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析純化得化合物63a(255mg)，黃色固體，產率75%。ESI-MS(m/z)：229.3[M+H]+。
第二步：將化合物63a(250mg,1.09mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，依次加入1-乙基-4-氟-3-甲基吡唑-5-羧酸(188mg,1.09mmol)，HOBt(74mg,0.55mmol)，HATU(416mg,1.09mmol)，三乙胺(0.42mL,3.27mmol)，加完後室溫反應過夜，LC-MS監測反應完全，反應液倒入水(60mL)中，用乙酸乙酯(80mL*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後通過矽膠柱層析純化得化合物63b(379mg)，白色固體，產率90%。ESI-MS(m/z)：383.5[M+H]+。
第三步：將化合物63b(379mg,0.99mmol)溶於二甲基亞碸(4mL)中，加入NaOH(120mg,3.00mmol)，60℃下緩慢滴加30%雙氧水(3.0mL)，滴加完畢，反應30分鐘，LC-MS監測反應完全， 反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物63(160mg)，白色固體，收率40%。ESI-MS(m/z)：401.0[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.92(br s,1H),7.89(s,1H),7.63(d,J=1.6Hz,1H),7.34-7.23(m,2H),5.00-4.89(m,1H),4.66-4.36(m,4H),2.59-2.50(m,1H),2.38-2.28(m,1H),2.14(s,3H),1.45(d,J=6.7Hz,3H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。
實施例64
1-(1-ethyl-4-fluoro-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7,9-dihydrospiro[6-oxa-2,9a-diazabenzo[cd]azulene-8,1'-cyclopropane]-4-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0171-191
化合物64由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0171-192
第一步：取化合物61c(50mg,0.14mmol)溶於甲醇(5mL)中，加入溴化氰(75mg,0.71mmol)，室溫反應過夜，LC-MS監測反應完全。反應液濃縮除去甲醇，加入乙酸乙酯(30mL)和飽和碳酸鈉 溶液(20mL)，萃取分層，水相用乙酸乙酯萃取(30mL*2)，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析純化得化合物64a(42mg)，黃色固體，產率80%。ESI-MS(m/z)：369.1[M+H]+。
第二步：將化合物64a(42mg,0.11mmol)溶於四氫呋喃(5mL)中，依次加入1-乙基-4-氟-3-甲基吡唑-5-羧酸(20mg,0.12mmol)，HOBt(8mg,0.06mmol)，HATU(43mg,0.11mmol)，三乙胺(35mg,0.34mmol)，加完後室溫反應過夜，再加入甲醇(2.5mL)，水(2.5mL)和氫氧化鈉(15mg,0.37mmol)，室溫反應1小時，LC-MS監測反應完全。反應液倒入水(40mL)中，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後通過矽膠柱層析純化得化合物64b(32mg)，白色固體，產率56%。ESI-MS(m/z)：509.5[M+H]+。
第三步：將化合物64b(32mg,0.06mmol)溶於二甲基亞碸(1mL)中，加入NaOH(10mg,0.25mmol)，60℃下緩慢滴加30%雙氧水(0.3mL)，滴加完畢，反應30分鐘，LC-MS監測反應完全，反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物64c(15mg)，白色固體，收率45%。ESI-MS(m/z)：541.5[M+H]+。
第四步：將化合物64c(15mg,0.03mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中，加入碘化亞銅(4mg,0.02mmol)，碳酸銫(20mg,0.06mmol)。130℃微波反應1小時，TLC監測反應完全，反應液通過反向製備HPLC純化得化合物64(4.3mg)，白色固體，收率37%。ESI-MS(m/z)：413.4；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.39(br s,1H),7.90(s,1H),7.64(s,1H),7.30(s,1H),4.56-4.47(m,2H),4.27(s,2H),4.00(s,2H),2.12(s,3H),1.30(t,J=7.0Hz,3H),0.93-0.70(m,4H)。
實施例65
1-(1-ethyl-4-fluoro-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-8,9-dihydro-7H-6-oxa-2,9a-diazabenzo[cd]azulene-4-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0173-193
化合物65由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0173-194
第一步：將化合物60a(200mg,0.65mmol)和化合物3-氨基-1-丙醇(110mg,0.99mmol)加入到乙腈(30mL)中，加入碳酸鉀(180mg,1.30mmol)，氮氣保護下70℃反應16小時，TLC監測反應完全，反應液冷卻到室溫，通過矽膠墊過濾，用二氯甲烷(50mL)洗滌固體，濾液濃縮後通過矽膠柱層析純化得化合物65a(190mg)，黃色固體，產率85%。ESI-MS(m/z)：348.2[M+H]+。
第二步：將化合物65a(190mg,0.54mmol)溶於甲醇(20mL)中，加入氨水(2mL)，連二亞硫酸鈉(475mg,2.73mmol)溶於水(4mL)中緩慢滴入反應體系中。30分鐘後LC-MS監測反應完全，反應液倒入水(40mL)中，水相用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得化合物65b (102mg)，黃色油。ESI-MS(m/z)：318.4[M+H]+。化合物未進行進一步純化，直接用於下一步反應。
第三步：將化合物65b(102mg，從第二步反應得到的產物)溶於甲醇(5mL)中，加入溴化氰(170mg,1.62mmol)，室溫反應過夜，LC-MS監測反應完全。反應液濃縮除去甲醇，加入乙酸乙酯(40mL)和飽和碳酸鈉溶液(30mL)，萃取分層，水相用乙酸乙酯萃取(40mL*2)，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析純化得化合物65c(55mg)，黃色固體，兩步產率30%。ESI-MS(m/z)：343.1[M+H]+。
第四步：將化合物65c(55mg,0.16mmol)溶於四氫呋喃(5mL)中，依次加入1-乙基-4-氟-3-甲基吡唑-5-羧酸(28mg,0.16mmol)，HOBt(11mg,0.08mmol)，HATU(62mg,0.16mmol)，三乙胺(50mg,0.49mmol)，加完後室溫反應過夜，再加入甲醇(2.5mL)，水(2.5mL)和氫氧化鈉(20mg,0.50mmol)，室溫反應1小時，LC-MS監測反應完全。反應液倒入水(40mL)中，用乙酸乙酯(40mL*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析純化得化合物65d(33mg)，白色固體，產率42%。ESI-MS(m/z)：497.3[M+H]+。
第五步：將化合物65d(33mg,0.07mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中，加入碘化亞銅(9mg,0.05mmol)，碳酸銫(46mg,0.14mmol)。130℃微波反應1小時，TLC監測反應完全，反應液通過反向製備HPLC純化得化合物65e(18mg)，白色固體，收率78%。ESI-MS(m/z)：369.5[M+H]+。
第六步：將化合物65e(18mg,0.05mmol)溶於二甲基亞碸(1mL)中，加入NaOH(10mg,0.25mmol)，60℃下緩慢滴加30%雙氧水(0.3mL)，滴加完畢，反應30分鐘，LC-MS監測反應完全，反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物65(9.4mg)，白色固體， 收率48%。ESI-MS(m/z)：387.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.90(s,1H),7.64(s,1H),7.31(s,1H),7.28(s,1H),4.63-4.49(m,2H),4.42-4.33(m,2H),4.23-4.10(m,2H),2.40-2.25(m,2H),2.13(s,3H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。
實施例66
1-(1-Ethyl-4-fluoro-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-2,6,9a-triazabenzo[cd]azulene-4-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0175-195
化合物66由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0175-196
第一步：將化合物60c(200mg,0.43mmol)溶於甲醇(20mL)中，加入氨水(2mL)，連二亞硫酸鈉(380.0mg,2.18mmol)溶於水(3mL)中緩慢滴入反應體系中。30分鐘後LC-MS監測反應完全，反應液倒入水(70mL)中，水相用乙酸乙酯(80mL*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得化合物66a(140mg)，黃色固體。ESI-MS(m/z)：431.6[M+H]+。化合物未進行進一步純化，直接用於下一步反應。
第二步：將化合物66a(140mg，從第一步反應得到的產物)溶於甲醇(15mL)中，加入溴化氰(170mg,1.62mmol)，室溫反應過夜，LC-MS監測反應完全。反應液濃縮除去甲醇，加入乙酸乙酯(70mL)和飽和碳酸鈉溶液(50mL)，萃取分層，水相用乙酸乙酯萃取(60mL*2)，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析純化得化合物66b(115mg)，黃色固體，兩步產率59%。ESI-MS(m/z)：456.1[M+H]+。
第三步：將化合物66b(115mg,0.25mmol)溶於四氫呋喃(12mL)中，依次加入1-乙基-4-氟-3-甲基吡唑-5-羧酸(45mg,0.26mmol)，HOBt(18mg,0.13mmol)，HATU(95mg,0.25mmol)，三乙胺(75mg,0.75mmol)，加完後室溫反應過夜，LC-MS監測反應完全，反應液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析純化得化合物66c(110mg)，白色固體，產率71%。ESI-MS(m/z)：610.5[M+H]+。
第四步：將化合物66c(110mg,0.18mmol)溶於甲醇(15mL)中，加入氯化氫-1,4二氧六環溶液(4N，0.25mL,1mmol)，室溫反應1小時，LC-MS監測反應完全，反應液濃縮後得到化合物66d(90mg)，白色固體。ESI-MS(m/z)：510.6[M+H]+。化合物未進行進一步純化，直接用於下一步反應。
第五步：將化合物66d(90.0mg,0.16mmol)溶於二甲基亞碸(3mL)中，加入NaOH(20mg,0.50mmol)，60℃下緩慢滴加30%雙氧水(2mL)，滴加完畢，反應30分鐘，LC-MS監測反應完全，反應液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析純化得化合物66e(44mg)，白色固體，產率51%。ESI-MS(m/z)：528.1[M+H]+。
第六步：將化合物66e(44mg,0.08mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(8mg，0.01mmol)，2-雙環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(8mg,0.02mmol)，碳酸銫(55mg,0.17mmol)。90℃反應過夜，LC-MS監測反應完全，反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物66(7.8mg)，白色固體，收率24%。ESI-MS(m/z)：400.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.78(br s,1H),7.90(s,1H),7.44(d,J=1.5Hz,1H),7.22(s,1H),6.96(d,J=1.5Hz,1H),4.54(q,J=7.1Hz,2H),4.17-4.02(m,2H),3.48-3.40(m,2H),3.05(s,3H),2.21-2.15(m,2H),2.13(s,3H),1.31(t,J=7.1Hz,3H)。
實施例67
1-(1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-8,8-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-2,6,9a-triazabenzo[cd]azulene-4-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0177-197
化合物67由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0178-198
第一步：將化合物60a(4.0g，12.97mmol)和化合物67a(3.15g，15.56mmol)溶於乙腈(50mL)中，加入碳酸鉀(3.58g,25.94mmol)，70℃反應6小時，TLC顯示原料反應完全，過濾除去碳酸鉀，濾液濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得化合物67b(4.0g)，黃色油，收率65%。ESI-MS(m/z)：475.2[M+H]+。
第二歩：將化合物67b(4.0g，8.43mmol)溶於甲醇(40mL)和氨水(8mL)的混合液中，滴加保險粉(7.34g，42.17mmol)的水溶液(8mL)，滴加完畢，室溫反應5分鐘，LCMS監測原料反應完全，過濾除去固體，濾液濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得化合物67c(3.4g)，粉色固體，收率90%。ESI-MS(m/z)：445.3[M+H]+。
第三步：將化合物67c(1.8g，4.05mmol)溶於1,4-二氧六環(20mL)中，加入1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基異硫氰酸酯17e(1N二氧六環溶液，4.25mL，4.25mmol)，室溫反應10分鐘，LCMS監測原料反應完全，有中間態形成，加入EDCI(931mg，4.86mmol)，80℃反應2小時，LCMS監測中間態消失，產物生成。反應液濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得化合物67d(1.5g)，粉色固體，收率61%。ESI-MS(m/z)：606.5[M+H]+。
第四歩：將化合物67d(500mg，0.82mmol)溶於乾燥DMF(10mL)中，加入Pd2dba3(75mg，0.08mmol)，Ruphos(77mg，0.16mmol)，叔丁醇鈉(237mg，2.47mmol)，反應液氮氣置換，微波 110℃反應2.5小時，LCMS監測原料反應完全。反應液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗，硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，得化合物67e(350mg，粗品)，棕色油，化合物未進一步純化，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：478.6[M+H]+。
第五步：將化合物67e(350mg，從第四步反應得到)溶於甲醇(10mL)中，加入鹽酸二氧六環溶液(4N，5mL，20mmol)，室溫反應5小時，LCMS監測原料反應完全。反應液濃縮得化合物67f(280mg，粗品)，黃色固體，化合物未進一步純化，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：378.6[M+H]+。
第六歩：將化合物67f(280mg，從第四步反應得到)溶於DMSO(4mL)中，加入NaOH(81mg，2.02mmol)，升溫至60℃，緩慢滴加雙氧水(30%wt，1mL)，60℃反應5分鐘，LCMS監測原料反應完全。反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物67(51mg)，白色固體，三步反應收率15%。ESI-MS(m/z)：396.6[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.61(br s,1H),7.71(s,1H),7.21(d,J=1.5Hz,1H),7.13(s,1H),6.98(d,J=1.5Hz,1H),6.65(s,1H),6.42(t,J=3.0Hz,1H),4.61(q,J=7.0Hz,2H),3.89(s,2H),3.09(d,J=3.0Hz,2H),2.17(s,3H),1.35(t,J=7.0Hz,3H),1.03(s,6H).
實施例68
1-(1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-6,8,8-trimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-2,6,9a-triazabenzo[cd]azulene-4-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0179-199
化合物68由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0180-200
第一步：將化合物60a(2.0g，6.48mmol)和3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇(1.0g，9.69mmol)溶於乙腈(30mL)中，加入碳酸鉀(1.79g,12.97mmol)，70℃反應4小時，TLC顯示原料反應完全。過濾除去碳酸鉀，濾液濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得化合68a(2.3g)，黃色固體，收率94%。ESI-MS(m/z)：376.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.37(s,1H),8.30(s，1H),7.03(t,J=4.5Hz,1H),5.40(s,1H),3.35(s,2H),2.76(d,J=4.0Hz,2H),0.87(s,6H)。
第二歩：將化合物68a(2.3g，6.13mmol)溶於DCM(30mL)中，0℃下分批加入Dess-Martin氧化劑(3.90g，9.2mmol)，0℃反應2小時，TLC顯示原料反應完全。反應液用飽和NaHCO3溶液洗，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得化合物68b(2g)，黃色固體，收率87%。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.49(s,1H),8.44(d,J=2.0Hz,1H),8.37(d,J=2.0Hz,1H),5.98(t,J=5.5Hz,1H),3.11(d,J=5.5Hz,2H),1.08(s,6H)。
第三步：將化合物68b(550mg，1.47mmol)溶於甲醇(10mL)中，加入甲胺鹽酸鹽(298mg，4.42mmol)，乙酸鈉(423mg，5.16mmol)室溫反應3小時後，加入氰基硼氰化鈉(277mg，4.42mmol)，室溫反應過夜，LCMS監測原料反應完全產物生成。反應液濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得化合物68c(370mg)，黃色油，收率64%。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.32(d,J=2.0Hz,1H),8.26(d,J=2.0Hz,1H),2.71(s,2H),2.55(s,2H),2.35(s,3H),0.87(s,6H)。
第四歩：將化合物68c(370mg，0.95mmol)溶於THF(10mL)中，加入BOC酸酐(228mg，1.05mmol)，三乙胺(0.29mL，2.1mmol)，室溫反應過夜，LCMS監測原料反應完全。反應液濃縮得化合物68d(450mg，粗品)，黃色油，化合物未進一步純化，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：489.2[M+H]+。
第五步：將化合物68d(450mg，從第四步反應得到)溶於甲醇(5mL)和氨水(1mL)的混合液中，滴加保險粉(802mg，4.61mmol)的水溶液(3mL)，滴加完畢，室溫反應5分鐘，LCMS監測原料反應完全。反應液過濾除去固體，濾液濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得化合物68e(240mg)，紅色油，收率55%。ESI-MS(m/z)：459.2[M+H]+。
第六歩：將化合物68e(240mg，0.52mmol)溶於1,4-二氧六環(10mL)中，加入1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基異硫氰酸酯17e(1N二氧六環溶液，0.57mL，0.57mmol)，室溫反應10分鐘，LCMS監測原料反應完全有中間態形成，加入EDCI(130mg，0.68mmol)，80℃反應2小時，LCMS監測中間態消失產物生成。反應液濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得化合物68f(160mg)，紅色油，收率49%。ESI-MS(m/z)：620.1[M+H]+。
第七步：將化合物68f(160mg，0.25mmol)溶於甲醇(5mL)中，加入鹽酸二氧六環溶液(4N，3mL，12mmol)，室溫反應 3小時，LCMS監測原料反應完全。反應液濃縮得化合物68g(140mg)，粉色固體，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：520.3[M+H]+。
第八歩：將化合物68g(140mg，從第七步得到)溶於乾燥DMF(5mL)中，加入Pd2dba3(23mg，0.025mmol)，Ruphos(23mg，0.050mmol)，叔丁醇鈉(72mg，0.75mmol)，反應液氮氣置換，微波110℃反應2.5小時，LCMS監測原料反應完全。反應液倒入水(20mL)中，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有機相合併，飽和食鹽水洗，硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得化合物68h(60mg，粗品)，棕色油，化合物未進一步純化，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：392.6[M+H]+。
第九歩：將化合物68h(60mg，從第八步得到)溶於DMSO(3mL)中，加入NaOH(18mg，0.45mmol)，升溫至60℃，緩慢滴加雙氧水(30%wt，1mL)，60℃反應5分鐘，LCMS監測原料反應完全。反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物68(6.5mg)，白色固體，三步反應收率6%，ESI-MS(m/z)：410.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 12.73(s,1H),7.90(s,1H),7.45(s,1H),7.24(s,1H),6.96(s,1H),6.65(s,1H),4.67-4.55(m,2H),3.94(s,2H),3.19(s,2H),3.05(s,3H),2.17(s,3H),1.35(t,J=7.0Hz,3H),1.07(s,6H)。
實施例69
6-Ethyl-1-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-8,8-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-2,6,9a-triazabenzo[cd]azulene-4-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0182-201
化合物69由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0183-202
第一步：將化合物68b(500mg，1.34mmol)溶於甲醇(10mL)中，加入乙胺鹽酸鹽(327mg，4.02mmol)，乙酸鈉(384mg，4.69mmol)，室溫反應3小時後，加入氰基硼氰化鈉(252mg，4.02mmol)，室溫反應過夜，LCMS監測原料反應完全產物生成。反應液濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得化合物69a(350mg)，黃色油，收率64%。ESI-MS(m/z)：403.7[M+H]+。
第二歩：將化合物69a(350mg，0.87mmol)溶於THF(10mL)中，加入BOC酸酐(208mg，0.95mmol)，三乙胺(0.27mL，1.91mmol)，室溫反應過夜，LCMS監測原料反應完全。反應液濃縮得化合物69b(420mg，粗品)，黃色油，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：503.2[M+H]+。
第三步：將化合物69b(420mg，從第二步反應得到)溶於甲醇(5mL)和氨水(1mL)的混合液中，滴加保險粉(727mg，4.18mmol)的水溶液(3mL)，滴加完畢，室溫反應5分鐘，LCMS監測原料反應完全。反應液過濾除去固體，濾液濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得化合物69c(300mg)，紅色油，收率73%。ESI-MS(m/z)：473.3[M+H]+。
第四歩：將化合物69c(300mg，0.63mmol)溶於1,4-二氧六環(10mL)中，加入1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基異硫氰酸酯17e(1N的二氧六環溶液，0.7mL，0.7mmol)，室溫反應10分鐘，LCMS監測原料反應完全，有中間態形成，加入EDCI(158mg，0.82mmol)，80℃反應2小時，LCMS監測中間態消失產物生成。反應液濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得化合物69d(250mg)，紅色油，收率62%。ESI-MS(m/z)：634.5[M+H]+。
第五步：將化合物69d(250mg，0.31mmol)溶於甲醇(10mL)中，加入鹽酸二氧六環溶液(4N，5mL，20mmol)，室溫反應3小時，LCMS監測原料反應完全。反應液濃縮得化合物69e(170mg)，粉色固體，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：534.5[M+H]+。
第六歩：將化合物69e(170mg，從第五步得到)溶於乾燥DMF(5mL)中，加入Pd2dba3(27mg，0.029mmol)，Ruphos(27mg，0.059mmol)，叔丁醇鈉(86mg，0.89mmol)，反應液氮氣置換，微波110℃反應2.5小時，LCMS監測原料反應完全。反應液倒入水(20mL)中，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有機相合併，飽和食鹽水洗，硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得化合物69f(70mg，粗品)，棕色油，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：406.4[M+H]+。
第七歩：將化合物69f(70mg，從第六步得到)溶於DMSO(3mL)中，加入NaOH(20mg，0.51mmol)，升溫至60℃，緩慢滴加雙氧水(30%wt，1mL)，60℃反應5分鐘，LCMS監測原料反應完全。反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物69(33mg)，白色 固體，收率19%。ESI-MS(m/z)：424.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.67(br s,1H),7.90(s,1H),7.40(s,1H),7.22(d,J=1.5Hz,1H),7.00(d,J=1.5Hz,1H),6.64(s,1H),4.61(q,J=7.0Hz,2H),3.93(s,2H),3.48(q,J=7.0Hz,2H),3.19(s,2H),2.17(s,3H),1.35(t,J=7.0Hz,3H),1.19(t,J=7.0Hz,3H),1.06(s,6H)。
實施例70
(R)-1-(1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-8-methyl-8,9-dihydro-7H-6-oxa-2,9a-diazabenzo[cd]azulene-4-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0185-203
化合物70由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0185-204
第一步：將化合物60a(4.0g,12.97mmol)和化合物(R)-3-氨基-2-甲基-1-丙醇鹽酸鹽(3.0g,23.88mmol)溶於乙腈(50mL)中，再加入碳酸鉀(7.17g,51.87mmol)，加熱至60℃反應16小時，LCMS監測原料反應完全。反應液過濾，濾液濃縮，殘餘物通過矽膠柱層 析分離得到化合物70a(3.5g)，黃色油狀物，收率74%。ESI-MS(m/z)：362.1[M+H]+。
第二步：將化合物70a(2.0g,5.54mmol)溶於甲醇(20mL)和氨水(4mL)的混合液中，在室溫下滴加保險粉(5.79g,33.23mmol)的水溶液(10mL)，反應30分鐘。LCMS監測原料反應完全。反應液抽濾，濾液濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析分離得到化合物70b(0.8g)，黃色油狀物，收率43%。ESI-MS(m/z)：332.3[M+H]+。
第三步：將化合物70b(350mg,1.06mmol)溶於1,4-二氧六環(10mL)中，加入1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基異硫氰酸酯17e(1N的二氧六環溶液，1.11mL，1.11mmol)，室溫反應10分鐘，LCMS監測原料反應完全，有中間態形成，加入EDCI(1.01g,5.28mmol)，80℃反應4小時，LCMS監測中間態消失產物生成。反應液濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得化合物70c(450mg)，黃色固體，收率88%。ESI-MS(m/z)：493.4[M+H]+。
第四步：將化合物70c(250mg,0.51mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中，加入碘化亞銅(96mg,0.51mmol)，碳酸銫(496mg,1.52mmol)。130℃微波反應3小時，TLC監測反應完全。反應液通過矽膠柱層析分離得化合物70d(65mg)，黃色固體，收率35%。ESI-MS(m/z)：365.1[M+H]+。
第五步：將化合物70d(65mg,0.17mmol)溶於DMSO(2mL)中，加入NaOH(35mg,0.89mmol)，升溫至60℃，緩慢滴加雙氧水(30%wt，1mL)，60℃反應1小時，LCMS監測原料反應完全。反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物70(2mg)，白色固體，收率3%。ESI-MS(m/z)：383.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.29(s,1H),7.90(s,1H),7.65(d,J=1.5Hz,1H),7.32(d,J=1.5Hz,1H),7.28(s,1H),6.69(s,1H),4.61(q,J=7.0Hz,2H),4.35-4.29(m,1H),4.28-4.22(m,2H),3.93-3.86(m,1H),2.56-2.50(m,1H),2.18(s,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H),1.09(d,J=7.1Hz,3H)。
實施例71
(S)-1-(1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-8-methyl-8,9-dihydro-7H-6-oxa-2,9a-diazabenzo[cd]azulene-4-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0187-205
化合物71由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0187-206
第一步：將化合物60a(4.0g,12.97mmol)和化合物(S)-3-氨基-2-甲基-1-丙醇鹽酸鹽(3.0g,23.88mmol)溶於乙腈(50mL)中，再加入碳酸鉀(7.17g,51.87mmol)加熱至60℃反應16小時。過濾出去固體，濾液濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析分離得到化合物71a(4.0g)，
黃色油狀物，收率85%。ESI-MS(m/z)：362.1[M+H]+。
第二步：將化合物71a(2.0g,5.54mmol)溶於甲醇(20mL)和氨水(4mL)的混合液中，在室溫下滴加保險粉(5.79g,33.23mmol)的水溶液(10mL)，反應30分鐘。LCMS監測原料反應完全。反應液抽濾，濾液濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析分離得到化合物71b(1.4g)，黃色油狀物，收率76%。ESI-MS(m/z)：332.3[M+H]+。
第三步：將化合物71b(500mg,1.51mmol)溶於1,4-二氧六環(2mL)中，加入1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基異硫氰酸酯17e(1N二氧六環溶液，1.59mL，1.59mmol)，室溫反應10分鐘，LCMS監測原料反應完全，有中間態形成，加入EDCI(1.45g,7.55mmol)，80℃反應4小時，LCMS監測中間態消失產物生成。反應液濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得化合物71c(460mg)，白色固體，收率61%。ESI-MS(m/z)：493.4[M+H]+。
第四步：將化合物71c(500mg,1.02mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中，加入碘化亞銅(290mg,1.52mmol)，碳酸銫(661mg,2.03mmol)。130℃微波反應2小時，TLC監測反應完全。反應液通過矽膠柱層析分離得化合物71d(300mg)，黃色固體，收率81%。ESI-MS(m/z)：365.1[M+H]+。
第五步：將化合物71d(300mg,0.41mmol)溶於DMSO(4mL)中，加入NaOH(82mg,2.06mmol)，升溫至60℃，緩慢滴加雙氧水(30%wt，2mL)，60℃反應1小時，LCMS監測原料反應完全。反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物71(57mg)，白色固體，收率36%。ESI-MS(m/z)：383.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.74(br s,1H),8.32(s,1H),7.91(s,1H),7.66(s,1H),7.33(s,1H),7.29(s,1H),6.69(s,1H),4.61(q,J=7.1Hz,2H),4.35-4.20(m,3H),3.94-3.85(m,1H),2.62-2.52(m,1H),2.18(s,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H),1.09(d,J=7.1Hz,3H)。
實施例72
1-(1-Ethyl-4-fluoro-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7H,9H-6-oxa-2,9a-diazaspiro[benzo[cd]azulene-8,3'-oxetan]-1,2a,2a 1 (5a),4-tetraene-4-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0189-207
化合物72由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0189-208
第一步：將化合物59d(180mg，0.77mmol)溶於甲醇(10mL)中，加入溴氰(256mg，2.34mmol)，室溫攪拌過夜，LCMS顯示原料反應完全。反應液濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析純化得化合物72a(60mg)，粉色固體，收率30%。ESI-MS(m/z)：257.2[M+H]+。
第二步：將化合物72a(30mg，0.11mmol)，1-乙基-4-氟-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(22mg，0.12mmol)，HATU(53mg，0.14mmol)，HOAt(19mg，0.14mmol)溶於THF(10mL)中，加入TEA(0.05mL，0.35mmol)，室溫攪拌過夜，LCMS監測原料反應完全。反應液濃縮得化合物72b粗品(40mg)，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：411.5[M+H]+。
第三步：將化合物72b(40mg，0.097mmol)溶於DMSO(3mL)中，加入NaOH(11mg，0.29mmol)，升溫至60℃，緩慢滴加雙氧水(30%wt，0.5mL)，60℃反應5分鐘，LCMS監測原料反 應完全。反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物72(4mg)，白色固體，兩步反應收率8%。ESI-MS(m/z)：429.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.95(br s,1H),7.92(s,1H),7.66(s,1H),7.40-7.25(m,2H),4.70-4.52(m,6H),4.50(s,2H),4.40-4.30(m,2H),2.17(s,3H),1.37(t,J=7.0Hz,3H)。
實施例73
1-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-6-(2-methoxyethyl)-8,8-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-2,6,9a-triazabenzo[cd]azulene-4-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0190-209
化合物73由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0190-210
Figure 108130092-A0202-12-0191-211
第一步：將化合物68b(500mg，1.34mmol)溶於甲醇(3mL)和DCE(15mL)的混合溶液中，加入2-甲氧基乙胺(503mg，6.70mmol)，室溫反應過夜，加入氰基硼氰化鈉(252mg，4.02mmol)，室溫反應2天，LCMS監測原料反應完全產物生成。反應液濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得化合物73a(400mg)，黃色油，收率69%。ESI-MS(m/z)：433.2[M+H]+。
第二歩：將化合物73a(400mg，0.92mmol)溶於THF(10mL)中，加入BOC酸酐(262mg，1.20mmol)，三乙胺(0.2mL，1.39mmol)，室溫反應過夜，LCMS監測原料反應完全。反應液濃縮得化合物73b粗品(450mg)，黃色油，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：533.3[M+H]+。
第三步：將化合物73b(粗品，450mg，從第二步得到)溶於甲醇(5mL)和氨水(1mL)的混合液中，0℃滴加保險粉(727mg，4.18mmol)的水溶液(3mL)，滴加完畢，室溫反應5分鐘，LCMS監測原料反應完全。過濾除去固體，濾液濃縮，殘餘物矽膠柱層析得化合物 73c(390mg)，紅色油，兩步反應收率84%。ESI-MS(m/z)：503.4[M+H]+。
第四歩：將化合物73c(390mg，0.77mmol)溶於1,4-二氧六環(10mL)中，加入1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基異硫氰酸酯17e(1N的二氧六環溶液，0.85mL，0.85mmol)，室溫反應10分鐘，LCMS監測原料反應完全有中間態形成，加入EDCI(193mg，1.01mmol)，80℃反應2小時，LCMS監測中間態消失產物生成。反應液濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得化合物73d(300mg)，紅色油，收率58%。ESI-MS(m/z)：664.6[M+H]+。
第五步：將化合物73d(300mg，0.45mmol)溶於甲醇(10mL)中，加入鹽酸二氧六環溶液(4N，5mL)，室溫反應3小時，LCMS監測原料反應完全。反應液濃縮得化合物73e(260mg)，粉色固體，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：564.6[M+H]+。
第六歩：將化合物73e(260mg，從第五步反應得到)溶於乾燥DMF(10mL)中，加入Pd2dba3(42mg，0.046mmol)，Ruphos(43mg，0,092mmol)，叔丁醇鈉(177mg，1.85mmol)，反應液氮氣置換，微波110℃反應2.5小時，LCMS監測原料反應完全。反應液倒入水(40mL)中，乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗，硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得化合物73f(粗品，160mg)，棕色油，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：435.7[M+H]+。
第七歩：將化合物73f(粗品，160mg，從第六步反應得到)溶於DMSO(5mL)中，加入NaOH(44mg，1.10mmol)，升溫至60℃，緩慢滴加雙氧水(30%wt，1.0mL)，60℃反應5分鐘，LCMS監測原料反應完全。反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物73(32mg)，白色固體，收率15%。ESI-MS(m/z)：454.6[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 12.66(br s,1H),8.36(s,1H),7.90(s,1H),7.41(s,1H),7.23(s,1H),7.01(s,1H),6.64(s,1H),4.61(q,J=7.0Hz,2H),3.92(s,2H),3.66- 3.60(m,4H),3.30-3.25(m,2H),2.17(s,3H),1.35(t,J=7.0Hz,,3H),1.05(s,6H)。
實施例74
1-(1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-6-(3-methoxypropyl)-8,8-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-2,6,9a-triazabenzo[cd]azulene-4-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0193-212
化合物74由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0193-213
Figure 108130092-A0202-12-0194-214
第一步：將化合物68b(500mg，1.34mmol)溶於甲醇(3mL)和DCE(15mL)的混合溶液中，加入3-甲氧基丙胺(597mg，6.70mmol)，室溫反應過夜，加入氰基硼氰化鈉(421mg，6.7mmol)，室溫反應2天，LCMS監測原料反應完全產物生成。反應液濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得化合物74a(280mg)，黃色油，收率46%。ESI-MS(m/z)：447.3[M+H]+。
第二歩：將化合物74a(280mg，0.62mmol)溶於THF(10mL)中，加入BOC酸酐(178mg，0.81mmol)，三乙胺(0.13mL，0.94mmol)，室溫反應過夜，LCMS監測原料反應完全。反應液濃縮得化合物74b粗品(330mg)，黃色油，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：547.3[M+H]+。
第三步：將化合物74b(粗品，330mg，從第二步反應得到)溶於甲醇(5mL)和氨水(1mL)的混合液中，0℃滴加保險粉(525mg，3.02mmol)的水溶液(1mL)，滴加完畢，室溫反應5分鐘，LCMS監測原料反應完全。過濾除去固體，濾液濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得化合物74c(290mg)，紅色油，兩步反應收率89%，ESI-MS(m/z)：517.3[M+H]+。
第四歩：將化合物74c(290mg，0.53mmol)溶於1,4-二氧六環(10mL)中，加入1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基異硫氰酸酯17e(1N的二氧六環溶液，0.58mL，0.58mmol)，室溫反應10分鐘，LCMS監測原料反應完全有中間態形成，加入EDCI(132mg，0.68mmol)，80℃反應2小時，LCMS監測中間態消失產物生成。反應液濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得化合物74d(300mg)，紅色固體，收率83%，ESI-MS(m/z)：678.3[M+H]+。
第五步：將化合物74d(300mg，0.44mmol)溶於甲醇(10mL)中，加入鹽酸二氧六環溶液(4N，5mL)，室溫反應3小時，LCMS監測原料反應完全。反應液濃縮得化合物74e(250mg)，粉色固體，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：578.4[M+H]+。
第六歩：將化合物74e(250mg，從第五步反應得到)溶於乾燥DMF(8mL)中，加入Pd2dba3(39mg，0.043mmol)，Ruphos(40mg，0.086mmol)，叔丁醇鈉(166mg，1.73mmol)，反應液氮氣置換，微波110℃反應2.5小時，LCMS監測原料反應完全。反應液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗，硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得化合物74f(粗品，130mg)，棕色油，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：449.4[M+H]+。
第七歩：將化合物74f(粗品，130mg，從第六步反應得到)溶於DMSO(5mL)中，加入NaOH(34mg，0.86mmol)，升溫至60℃，緩慢滴加雙氧水(30%wt，1mL)，60℃反應5分鐘，LCMS監測原料反應完全。反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物74(4.9mg)，白色固體，三步反應收率2.3%。ESI-MS(m/z)：468.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 12.68(s,1H),8.36(s,1H),7.85(s,1H),7.39(s,1H),7.23(s,1H),7.00(s,1H),6.64(s,1H),4.61(q,J=7.0Hz,2H),3.94(s,2H),3.50-3.45(m,4H),3.27(s,3H),3.21(s,2H),2.17(s,3H),1.90-1.82(m,2H),1.35(t,J=7.0Hz,3H),1.06(s,6H)。
實施例75
6-(2-(benzyloxy)ethyl)-1-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-8,8-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-2,6,9a-triazabenzo[cd]azulene-4-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0196-215
化合物75由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0196-216
第一步：將化合物68b(500mg，1.34mmol)溶於甲醇(3mL)和DCE(15mL)的混合溶液中，加入2-苄氧基乙胺鹽酸鹽 (754mg，4.02mmol)，室溫反應過夜，加入氰基硼氰化鈉(294mg，4.69mmol)，室溫反應過夜，LCMS監測原料反應完全產物生成。反應液濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得化合物75a(340mg)，黃色油，收率49%。ESI-MS(m/z)：509.4[M+H]+。
第二歩：將化合物75a(340mg，0.66mmol)溶於THF(10mL)中，加入BOC酸酐(175mg，0.80mmol)，三乙胺(0.13mL，1.0mmol)，室溫反應過夜，LCMS監測原料反應完全。反應液濃縮得化合物75b(粗品，400mg)，黃色油，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：609.3[M+H]+。
第三步：將化合物75b(粗品，400mg，從第二步反應得到)，溶於乙醇(10mL)和水(2mL)的混合液中，加入氯化銨(116mg，2.17mmol)，升溫至50℃，加入鐵粉(121mg，2.17mmol)，70℃反應2小時，LCMS監測原料反應完全。過濾除去固體，濾液濃縮得化合物75c(粗品，300mg)，紅色油，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：579.5[M+H]+。
第四歩：將化合物75c(粗品，300mg，從第三步反應得到)溶於1,4-二氧六環(10mL)中，加入1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基異硫氰酸酯17e(1N的二氧六環溶液，0.57mL，0.57mmol)，室溫反應10分鐘，LCMS監測原料反應完全有中間態形成，加入EDCI(129mg，0.67mmol)，80℃反應2小時，LCMS監測中間態消失產物生成。反應液濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得化合物75d(250mg)，粉色固體，三步反應收率50%。ESI-MS(m/z)：740.2[M+H]+。
第五步：將化合物75d(250mg，0.33mmol)溶於甲醇(10mL)中，加入鹽酸二氧六環溶液(4N，5mL)，室溫反應3小時，LCMS監測原料反應完全。反應液濃縮得化合物75e(220mg)，粉色固體，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：640.3[M+H]+。
第六歩：將化合物75e(200mg，0.29mmol)溶於乾燥DMF(5mL)中，加入Pd2dba3(27mg，0.029mmol)，Ruphos(27mg， 0.059mmol)，叔丁醇鈉(85mg，0.88mmol)，反應液氮氣置換，微波110℃反應2.5小時，LCMS監測原料反應完全。反應液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(15mL*3)萃取，有機相合併，飽和食鹽水洗，硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得化合物75f(粗品，100mg)，棕色油，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：512.6[M+H]+。
第七歩：將化合物75f(粗品，100mg，從第六步反應得到)溶於DMSO(5mL)中，加入NaOH(23mg，0.58mmol)，升溫至60℃，緩慢滴加雙氧水(30%wt，1mL)，60℃反應5分鐘，LCMS監測原料反應完全。反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物75(18mg)，白色固體，三步反應收率11%。ESI-MS(m/z)：529.9[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 12.68(br s,1H),7.89(s,1H),7.40(d,J=1.5Hz,1H),7.36-7.31(m,4H),7.29-7.22(m,2H),7.05(s,1H),6.64(s,1H),4.60(q,J=7.0Hz,2H),4.54(s,2H),3.92(s,2H),3.79-3.64(m,4H),2.17(s,3H),1.35(t,J=7.0Hz,3H),1.04(s,6H)。
實施例76
1-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-6-(2-hydroxyethyl)-8,8-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-2,6,9a-triazabenzo[cd]azulene-4-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0198-217
化合物76由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0198-218
第一步：將化合物75f(200mg，0.39mmol)溶於THF(10mL)中，0℃滴加三氯化硼二氯甲烷溶液(1M，3.9mL，3.9mmol)，滴加完畢室溫反應2小時，LCMS監測原料反應完全產物生成。反應液加入甲醇淬滅，濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得化合物76a(150mg)，黃色固體，收率91%。ESI-MS(m/z)：422.4[M+H]+。
第二歩：將化合物76a(150mg，0.35mmol)溶於DMSO(5mL)中，加入NaOH(42mg，1.06mmol)，升溫至60℃，緩慢滴加雙氧水(30%wt，1mL)，60℃反應5分鐘，LCMS監測原料反應完全。反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物76(67mg)，白色固體，收率43%。ESI-MS(m/z)：440.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 12.67(br s,1H),7.84(s,1H),7.37(d,J=1.5Hz,1H),7.23(s,1H),7.00(d,J=1.5Hz,1H),6.64(s,1H),4.72(br s,1H),4.61(q,J=7.0Hz,2H),3.94(s,2H),3.67(t,J=6.5Hz,2H),3.50(t,J=6.5Hz,2H),3.30(s,2H),2.17(s,3H),1.35(t,J=7.0Hz,,3H),1.06(s,6H)。
實施例77
1-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7H,9H-6-oxa-2,9a-diazaspiro[benzo[cd]azulene-8,1'-cyclobutan]-1,2a,2a1(5a),4-tetraene-4-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0199-219
化合物77由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0200-220
第一步：將化合物60a(1.3g，4.21mmol)和1-羥甲基-1-氨甲基環丁烷77a(582mg，5.06mmol)溶於乙腈(20mL)中，加入碳酸鉀(1.16g,8.43mmol)，70℃反應4小時，TLC顯示原料反應完全。過濾除去碳酸鉀，濾液濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得化合物77b(1.3g)，黃色固體，收率79%。ESI-MS(m/z)：388.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 8.37(d,J=2.0Hz,1H),8.32(d,J=2.0Hz,1H),6.73(t,J=4.5Hz,1H),5.40-5.23(m,1H),3.56(s,2H),2.99(d,J=4.5Hz,2H),1.90-1.72(m,4H),1.68-1.55(m,2H)。
第二歩：將化合物77b(700mg，1.8mmol)溶於乙醇(20mL)和水(4mL)的混合液中，加入氯化銨(483mg，9.04mmol)，升溫至50℃，加入鐵粉(504mg，9.04mmol)，70℃反應2小時，LCMS監測原料反應完全。過濾除去固體，濾液濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得化合物77c(480mg)，粉色固體，收率74%。ESI-MS(m/z)：358.3[M+H]+。
第三步：將化合物77c(350mg，0.97mmol)溶於1,4-二氧六環(15mL)中，加入1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基異硫氰酸酯17e(1N的二氧六環溶液，1.1mL，1.1mmol)，室溫反應10分鐘，LCMS監測原料反應完全有中間態形成，加入EDCI(244mg，1.27mmol)，80℃反應2小時，LCMS監測中間態消失產物生成。反應液濃縮， 殘餘物矽膠柱層析純化得化合物77d(250mg)，粉色固體，收率49%。ESI-MS(m/z)：519.3[M+H]+。
第四歩：將化合物77d(200mg，0.38mmol)溶於乾燥DMF(4mL)中，加入CuI(44mg,0.23mmol)，碳酸銫(251mg，0.77mmol)，反應液氮氣置換，微波130℃反應1.5小時，LCMS監測原料反應完全。反應液倒入水(20mL)中，加入硫化鈉(60mg，0.77mmol)，室溫攪拌30分鐘，乙酸乙酯(15mL*3)萃取，有機相合併，飽和食鹽水洗，硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得化合物77e(粗品，100mg)，棕色油，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：391.3[M+H]+。
第五歩：將化合物77e(粗品，100mg，從第四步反應得到)溶於DMSO(3mL)中，加入NaOH(30mg，0.76mmol)，升溫至60℃，緩慢滴加雙氧水(30%wt，1mL)，60℃反應5分鐘，LCMS監測原料反應完全。反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物77(15mg)，白色固體，兩步反應收率9%。ESI-MS(m/z)：409.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 12.78(br s,1H),7.89(s,1H),7.63(d,J=1.5Hz,1H),7.31(d,J=1.5Hz,1H),7.27(s,1H),6.73(s,1H),4.63(q,J=7.0Hz,2H),4.38(s,2H),4.19(s,2H),2.19(s,3H),2.11-1.98(m,4H),1.88-1.80(m,2H),1.37(t,J=7.0Hz,,3H)。
實施例78
1-(1-Ethyl-4-fluoro-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7H,9H-6-oxa-2,9a-diazaspiro[benzo[cd]azulene-8,1'-cyclobutan]-1,2a,2a1(5a),4-tetraene-4-carboxamide
Figure 108130092-A0202-12-0201-221
化合物78由以下步驟製備：
Figure 108130092-A0202-12-0202-222
第一步：將化合物77c(130mg，0.36mmol)溶於1,4-二氧六環(10mL)中，加入1-乙基-4-氟-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基異硫氰酸酯78a(1N的二氧六環溶液，0.4mL，0.4mmol)，室溫反應10分鐘，LCMS監測原料反應完全有中間態形成，加入EDCI(90mg，0.47mmol)，80℃反應2小時，LCMS監測中間態消失產物生成。反應液濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得化合物78b(150mg)，粉色固體，收率76%。ESI-MS(m/z)：537.3[M+H]+。
第二歩：將化合物78b(150mg，0.28mmol)溶於乾燥DMF(4mL)中，加入CuI(31mg,0.16mmol)，碳酸銫(182mg，0.55mmol)，反應液氮氣置換，微波130℃反應1.5小時，LCMS監測原料反應完全。反應液倒入水(20mL)中，加入硫化鈉(43mg，0.56mmol)，室溫攪拌30分鐘，乙酸乙酯(15mL*3)萃取，有機相合併，飽和食鹽水洗，硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得化合物78c(粗品，82mg)，棕色油，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：409.4[M+H]+。
第三歩：將化合物78c(粗品，82mg，從第二步反應得到)溶於DMSO(3mL)中，加入NaOH(24mg，0.60mmol)，升溫至 60℃，緩慢滴加雙氧水(30%wt，0.5mL)，60℃反應5分鐘，LCMS監測原料反應完全。反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物78(16mg)，白色固體，兩步反應收率13%。ESI-MS(m/z)：427.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 12.90(br s,1H),7.90(s,1H),7.63(d,J=1.5Hz,1H),7.32(d,J=1.5Hz,1H),7.29(s,1H),4.58(q,J=7.0Hz,2H),4.39(s,2H),4.20(s,2H),2.17(s,3H),2.08-1.96(m,4H),1.84-1.75(m,2H),1.36(t,J=7.0Hz,3H)。
STING激動劑生物學篩選和結果
試驗例1：化合物對STING野生型(WT)和HAQ亞型激動能力的檢測(方法1)
STING-232H質粒購買自Origene(RC208418)，並在此質粒的基礎上構建STING野生型以及HAQ型(HAQ型氨基酸突變為R71H,G230A,R293Q)表達質粒。使用表達STING變體(野生型和HAQ型)的質粒轉染HEK-BlueTM ISG-KO-STING(Invivogen,cat#hkb-kostg)細胞來檢測化合物對STING的啟動作用(參見WO2017/175147A1)。GFP(VT2069)質粒購買自優寶生物。具體操作如下：第一天以每孔1ng的質粒(WT,HAQ,GFP)，分別在96孔板中轉染HEK-BlueTM ISG-KO-STING細胞，每孔細胞數量為0.8×105細胞，並控制每孔lipofectamine 2000(Invitrogen,Cat#11668-027)量為0.1μl。轉染24h後更換培養基並加入合適濃度的測試化合物，控制DMSO濃度為0.5%。孵育24h後取上清，採用Great EscAPe SEAP chemiluminescence KIT(Clontech,cat#631738)進行SEAP檢測，細胞採用CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega,cat#G7573)檢測細胞活性。SEAP檢測和CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay檢測都依據試劑盒操作說明進行。資料採用化合物的刺激信號與0.5% DMSO的信號的比值描述。
Figure 108130092-A0202-12-0203-264
Figure 108130092-A0202-12-0204-224
Figure 108130092-A0202-12-0205-225
- 表示未檢測
試驗例2：化合物對STING野生型(WT)和HAQ亞型激動能力的檢測(方法2)
STING-232H質粒購買自Origene(RC208418)，並在此質粒基礎上構建STING野生型質粒以及STING HAQ型(HAQ型氨基酸突變為R71H、G230A、和R293Q)表達質粒。使用表達STING變體(野生型和HAQ型)的質粒轉染HEK-BlueTM ISG-KO-STING(Invivogen,cat#hkb-kostg)細胞來檢測化合物對STING的啟動作用(參見WO2017/175147A1)。GFP質粒(VT2069)購買自優寶生物。具體操作如下：第一天以每孔WT(0.0625ng),HAQ(1ng)，GFP(0.0625ng和1ng)的質粒分別在96孔板中轉染HEK-BlueTM ISG-KO-STING細胞，每孔細胞數量為0.8×105細胞，並控制每孔lipofectamine 2000(Invitrogen,cat#11668-027)量為0.1μl。轉染24h後更換培養基並加入合適濃度的測試化合物，控制DMSO濃度為0.5%。孵育24h後取上清，採用Great EscAPe SEAP chemiluminescence KIT(Clontech,cat#631738)進行SEAP檢測。剩餘細胞採用CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega,cat#G7573)檢測細胞活性。SEAP檢測和CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay檢測都依據試劑 盒操作說明進行。資料採用化合物的刺激信號與0.5% DMSO的信號的比值描述。
Figure 108130092-A0202-12-0206-226
Figure 108130092-A0202-12-0207-227
Figure 108130092-A0202-12-0208-228
- 表示未檢測
試驗例3：化合物刺激THP1細胞釋放IFNβ。
本實驗通過檢測化合物刺激THP1細胞產生IFNβ的能力來評估其啟動STING的能力。THP1細胞購買自中科院細胞所(Cat#TCHu 57)。根據化合物的溶解度設置起始濃度點，並以3倍稀釋設置8個濃度點，用培養基稀釋成2×工作液，DMSO濃度0.2%。取對數生長期的THP1細胞用培養基稀釋成2×106cells/ml，每孔加入50ul細胞懸液後再加50ul稀釋好的化合物，使得DMSO濃度為0.1%。充分混勻後放入37℃，5% CO2的細胞培養箱中孵育24h收集上清。用human IFNβ ELISA KIT(R&D,DY814-05)檢測上清中的IFNβ。最終的資料用GraphPad Prism或者XLfit進行曲線擬合併計算EC50。
Figure 108130092-A0202-12-0208-265
Figure 108130092-A0202-12-0209-230
Figure 108130092-A0202-12-0210-231
Figure 108130092-A0202-12-0211-232
inactive：表示化合物在最大濃度時仍未檢測到IFNβ的釋放；NT：未檢測。

Claims (31)

  1. 一種具有式(I)結構的化合物，
    Figure 108130092-A0202-13-0001-233
    其中，W表示(CRaRa’)m，其中任意一個CRaRa’任選地被0、1或2個O、S或NRb所替代；
    R1和R2分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、巰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基氨基、(二C1-C6烷基)氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(4-7元雜環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)和-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)，或者R1與R2以及與之相鄰的原子共同環合成為3-6元環，該環中還任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
    R3、R4、R5各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(4-7元雜環烷基)、-ORc、-NRcRc’、-OC(O)Rc’、-C(O)Rc、-CO2Rc、-CON(Rc)(Rc’)、-C(=NRc)N(Rc’)(Rc”)、-NHC(O)Rc、-NHS(O)2Rc-、-NHS(O)Rc-、-SO2Rc、-SO2NRcRc’、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、和-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)；
    或者R3與R4一起環合形成5-8元環，該環中任選地含有0、1、2、3或4個選自O、S和N的雜原子；
    或者R4與R5一起環合形成5-8元環，該環中任選地含有0、1、2、3或4個選自O、S和N的雜原子；
    X表示-NRdC(O)-、-NRdSO2-或-NRdC(=NRd’)-；
    Cy表示6-12元芳基或5-12元雜芳基；
    m表示1、2或3的整數；
    Ra、Ra’各自獨立地表示氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(4-7元雜環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-NReRe’、-NReCORe’、-NReSO2Re’、-ORe或-OCORe，或者Ra和Ra’以及與之相鄰的原子共同環合為3-6元環，該環中還任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；或者任意一個CRaRa’共同形成-C=O；
    Rb各自獨立地表示氫、C1-C6烷基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(4-7元雜環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-C(O)Rf、-SO2Rf、-SORf、-C(O)ORf或-C(O)NRfRf’；
    Rc、Rc’、Rc”、Rd、Rd’、Re、Re’、Rf、Rf’各自獨立地表示氫、C1-C6烷基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(4-7元雜環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)或-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)，或者當上述取代基共同連接於一個N原子時，其任選地與相連接的N原子相互環合成3-8元環；
    對於上述的烷基、亞烷基、芳基、雜芳基、環、環烷基、雜環烷基、烯基、炔基、烷氧基而言，其任選地各自獨立地被0、1、2、3或4個選自以下基團的取代基所取代：鹵素、羥基、氰基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、磺酸基、-ORg、-SRg、-NRgRg’、-NRgCORg’、-NRgCOORg’、-CORg、-CO2Rg、-SORg、-SO2Rg、-OCONRgRg’-、-OCORg、-CONRgRg’、-NRgSO2Rg’、-SO2NRgRg’、和-OP(O)(ORgRg’)2；
    或者，對於所述芳基、雜芳基而言，或者當取代基的個數為2時，相鄰的2個取代基還任選地互相環合成為5-6元飽和或不飽和碳環或者雜環，所述的雜環為含有0、1、2、3或4個選自O、S和N的雜原子的環；
    其中，Rg、Rg’各自獨立地是氫，或者任選地被0、1、2、3或4個選自羥基、鹵素、硝基、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6烷基)、氨基、磺醯基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6氨基和(二C1-C6烷基)氨基的基團所取代的以下基團：C1-C6烷基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亞烷基)-O-CO(C1-C6烷基)、-(C0-C6亞烷基)-C(O)O(C1-C6烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-(C2-C6亞烯基)-(6-12元芳基)、-(C2-C6亞烯基)-(5-12元雜芳基)、-O-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-O-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-O-(C2-C6亞烯基)-(6-12元芳基)、-O-(C2-C6亞烯基)-(5-12元雜芳基)、-(C0-C6亞烷基)-O-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-O-(5-12元雜芳基)、-(C2-C6亞烯基)-O-(6-12元芳基)、或-(C2-C6亞烯基)-O-(5-12元雜芳基)；
    其中所述的6-12元芳基優選為苯基；所述的5-12元雜芳基優選為吡啶基、咪唑基、吡唑基；或者對於上述的6-12元芳基或者5-12元雜芳基而言，當取代基的個數為2時，相鄰的2個取代基還可以互相環合成為5-6元飽和或不飽和碳環或者雜環。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其具有式(II)結構，
    Figure 108130092-A0202-13-0003-234
    其中，A和B分別獨立地表示CRaRa’、NRb、O或者S；R1、R2、R3、R4、R5、X、Cy、Ra、Ra’、Rb具有如申請專利範圍第1項所定義。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其具有式(III)結構，
    Figure 108130092-A0202-13-0004-236
    其中，R1、R3、R4、R5、W、X、Cy具有如申請專利範圍第1項所定義；R2表示氫或者C1-C6烷基，並且R1與R2表示不同的取代基。
  4. 如申請專利範圍第2項所述的化合物，其具有式(IV)結構，
    Figure 108130092-A0202-13-0004-237
    其中R1、R3、R4、R5、X、Cy、A、B具有如申請專利範圍第2項所定義，R2表示氫或者C1-C6烷基，並且R1與R2表示不同的取代基。
  5. 如申請專利範圍第2或4項所述的化合物，其中A為O，並且B為CRaRa’。
  6. 如申請專利範圍第1-5項任一項所述的化合物，其中R4為-CONRcRc’，並且Rc、Rc’獨立地為氫或C1-C6烷基。
  7. 如申請專利範圍第1-6項任一項所述的化合物，其中X為-NRdC(O)-，並且Rd為氫或者C1-C6烷基。
  8. 如申請專利範圍第1-7項任一項所述的化合物，其中所述Cy各自獨立地選自苯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、噻吩基、三氮唑基、四氮唑基；優選為吡唑基、咪唑基、噁唑基、三氮唑基和四氮唑基；優選為咪唑基；並且任選地Cy分別獨立地被0、1、2、3或4個選自以下基團的取代基所取代：鹵素、羥基、氰基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、磺酸基、C1-C6烷氧基、-氨基、硝基、(C1-C6烷基)氨基和(二C1-C6烷基)氨基。
  9. 如申請專利範圍第1-8項任一項所述的化合物，其中R1為C1-C6烷基、C2-C6烯基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(4-7元雜環烷基)、或-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)；優選為：C1-C6烷基、C2-C6烯基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)；更優選為：C1-C6烷基、C2-C6烯基；並且其任選地被選自以下的取代基所取代：-NRgCORg’；並且Rg為氫或C1-C6烷基；Rg’為被0、1、2、3或4個選自羥基、鹵素、硝基、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6烷基)、氨基、磺醯基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6氨基和(二C1-C6烷基)氨基的取代基所取代的以下基團：C1-C6烷基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亞烷基)-O-CO(C1-C6烷基)、-(C0-C6亞烷基)-C(O)O(C1-C6烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-(C2-C6亞烯基)-(6-12元芳基)、-(C2-C6亞烯基)-(5-12元雜芳基)、-O-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-O-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-O-(C2-C6亞烯基)-(6-12元芳基)、-O-(C2-C6亞烯基)-(5-12元雜芳基)、-(C0-C6亞烷基)-O-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-O-(5-12元雜芳基)、-(C2-C6亞烯基)-O-(6-12元芳基)、或-(C2-C6亞烯基)-O-(5-12元雜芳基)；
    其中所述6-12元芳基優選為苯基；所述5-12元雜芳基優選為吡啶基、咪唑基、或吡唑基；或者對於上述6-12元芳基或者5-12元雜芳基而言，當取代基的個數為2時，相鄰的2個取代基還任選地互相環合成為5-6元飽和或不飽和碳環或者雜環。
  10. 如申請專利範圍第1-9項任一項所述的化合物，其中R1為：-(C1-C6亞烷基)-NRgCORg’、-(C2-C6亞烯基)-NRgCORg’，其中Rg為氫或C1-C6烷基；Rg’為被0、1、2、3或4個選自羥基、鹵素、硝基、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6烷基)、氨基、磺醯基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6氨基和(二C1-C6烷基)氨基的取代基所取代的以下基團：-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-(C2-C6亞烯基)-(6-12元芳基)、-(C2-C6亞烯基)-(5-12元雜芳基)、-O-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-O-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-O-(C2-C6亞烯基)-(6-12元芳基)、-O-(C2-C6亞烯基)-(5-12元雜芳基)、-(C0-C6亞烷基)-O-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-O-(5-12元雜芳基)、-(C2-C6亞烯基)-O-(6-12元芳基)、或-(C2-C6亞烯基)-O-(5-12元雜芳基)；
    其中所述的6-12元芳基優選為苯基；所述的5-12元雜芳基優選為吡啶基；或者對於上述的6-12元芳基或者5-12元雜芳基而言，當取代基的個數為2時，相鄰的2個取代基還任選地互相環合成為5-6元飽和或不飽和碳環或者雜環；更優選為-O-(C1-C6亞烷基)-苯基、-O-(C1-C6亞烷基)-吡啶基、-(C1-C6亞烷基)-O-苯基、-(C1-C6亞烷基)-O-吡啶基、-(C1-C6亞烷基)-苯基、-(C1-C6亞烷基)-吡啶基、-(C2-C6亞烯基)-苯基或-(C2-C6亞烯基)-吡啶基，所述的苯基、吡啶基任選地被獨立地選自0、1、2、3或4個選自羥基、鹵素、氨基、磺醯基、氰基、硝基、C1-C6烷氧基和C1-C6鹵代烷基的取代基所取代。
  11. 如申請專利範圍第1-10項任一項所述的化合物，其中R2為氫或者C1-C6烷基。
  12. 如申請專利範圍第1-11項任一項所述的化合物，其中R3和R5分別獨立地為氫、鹵素或者C1-C6烷基。
  13. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其具有式(V)結構，
    Figure 108130092-A0202-13-0007-238
    其中，W表示(CRaRa’)m，其中任意一個CRaRa’任選地被0、1或2個O、S或NRb所替代；
    R2獨立地表示氫、鹵素、羥基、氨基、巰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基氨基、(二C1-C6烷基)氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(4-7元雜環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、或-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)；
    R3、R5各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-ORc、-NRcRc’、-OC(O)Rc’、-C(O)Rc、-CO2Rc、-CON(Rc)(Rc’)、-C(=NRc)N(Rc’)(Rc”)、-NHC(O)Rc、-NHS(O)2Rc-、-NHS(O)Rc-、-SO2Rc、-SO2NRcRc’、-(C0-C6亞烷基)-(4-7雜環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、和-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)；
    Cy表示6-12元芳基、或5-12元雜芳基；
    m表示1、2、或3的整數；
    Ra、Ra’各自獨立地表示氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(4-7元雜環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-NReRe’、-NReCORe’、-NReSO2Re’、-ORe、-OCORe，或者Ra與Ra’以及與之相鄰的原 子共同環合成為3-6元環，該環中還任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；或者任意一個CRaRa’共同形成-C=O；
    Rb各自獨立地表示氫、C1-C6烷基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(4-7元雜環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-C(O)Rf、-SO2Rf、-SORf-C(O)ORf、或-C(O)NRfRf’；
    G表示O或者NRc；
    Rc、Rc’、Rc”、Rd、Re、Re’、Rf、Rf’各自獨立地表示氫、C1-C6烷基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(4-7元雜環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、或-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)，或者當上述取代基共同連接於一個N原子時，其任選地與相連接的N原子相互環合成3-8元環；
    對於上述的烷基、亞烷基、芳基、雜芳基、環、環烷基、雜環烷基、烯基、炔基、烷氧基而言，其任選地各自獨立地被0、1、2、3或4個選自以下基團的取代基所取代：鹵素、氧代、羥基、氰基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、磺酸基、C1-C6烷氧基、-ORg、-SRg、-N(Rg)(Rg’)、-NRgCORg’、-NRgCOORg’、-CORg、-CO2Rg、-SORg、-SO2Rg、-OCONRgRg’-、-OCORg、-CONRgRg’、-NRgSO2Rg’、-SO2NRgRg’、和-OP(O)(ORgRg’)2；
    或者對於所述芳基、雜芳基而言，或者當取代基的個數為2時，相鄰的2個取代基還任選地互相環合成為5-6元飽和或不飽和碳環或者雜環，所述的雜環為含有0、1、2、3或4個選自O、S和N的雜原子的環；
    其中，Rg、Rg’各自獨立地為氫，或者任選地被0、1、2、3或4個選自羥基、鹵素、硝基、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6烷基)、氨基、磺醯基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6氨基、和(二C1-C6烷基)氨基的基團所取代的以下基團：C1-C6烷基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、鹵代(C1-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-OH、-(C0-C6亞烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亞 烷基)-O-CO(C1-C6烷基)、-(C0-C6亞烷基)-C(O)O(C1-C6烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-C2-C6亞烯基-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-O-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-O-C1-C6烷基、-O-(C1-C6亞烷基)-(6-12元芳基)，-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-C2-C6亞烯基-(5-12元雜芳基)、-(C0-C6亞烷基)-O-(5-12元雜芳基)、或-O-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)；或者對於上述的6-12元芳基或者5-12元雜芳基而言，當取代基的個數為2時，相鄰的2個取代基還任選地互相環合成為5-6元飽和或不飽和碳環或者雜環；
    Y表示任選地被0、1、2、3或4個選自羥基、鹵素、硝基、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6烷基)、氨基、磺醯基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6氨基、和(二C1-C6烷基)氨基的基團所取代的以下基團：-C1-C6亞烷基-、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)-(C0-C6亞烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(4-7元雜環烷基)-(C0-C6亞烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)-(C0-C6亞烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)-(C0-C6亞烷基)、或-C2-C6亞烯基-；
    Z表示任選地被0、1、2、3或4個選自羥基、鹵素、硝基、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6烷基)、氨基、磺醯基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6氨基、和(二C1-C6烷基)氨基的基團所取代的以下基團：C1-C6烷基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亞烷基)-O-CO(C1-C6烷基)、-(C0-C6亞烷基)-C(O)O(C1-C6烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-(C2-C6亞烯基)-(6-12元芳基)、-(C2-C6亞烯基)-(5-12元雜芳基)、-O-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-O-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-O-(C2-C6亞烯基)-(6-12元芳基)、-O-(C2-C6亞烯基)-(5-12元雜芳基)、-(C0-C6亞烷基)-O-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-O-(5-12元雜芳基)、-(C2-C6亞烯基)-O-(6-12元芳基)、或-(C2-C6亞烯基)-O-(5-12元雜芳基)；或者對於上述的6-12元芳基或者5-12元雜芳基而言，當取代基的個數為2時，相鄰的2個取代基還任選地互相環合成為5-6元飽和或不飽和碳環或者雜環；
    其中所述的6-12元芳基優選為苯基；所述的5-12元雜芳基優選為吡啶基、咪唑基、吡唑基；或者對於上述的6-12元芳基或者5-12元雜芳基而言，當取代基的個數為2時，相鄰的2個取代基還任選地互相環合成為5-6元飽和或不飽和碳環或者雜環。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的化合物，其具有式(VI)結構，
    Figure 108130092-A0202-13-0010-239
    其中，R2選自氫或C1-C6烷基，並且W、R3、R5、Rc、Rc’、Rd、G、Z、Y、Cy均具有如申請專利範圍第13項所定義。
  15. 如申請專利範圍第13-14項任一項所述的化合物，其中G為O或者NH。
  16. 如申請專利範圍第13-15項任一項所述的化合物，其中Y為0、1、2、3或4個選自羥基、鹵素和C1-C6烷基的取代基所取代的以下基團：-C1-C6亞烷基-、-C2-C6亞烯基-、或-C3-C6環烷基-。
  17. 如申請專利範圍第13-16項任一項所述的化合物，其中W為-CRaRa’-O、-O-CRaRa’-、-C(O)-NRb-或者-NRb-C(O)-，其中Ra、Ra’、Rb各自獨立地表示氫、C1-C6烷基、或C3-C6環烷基。
  18. 如申請專利範圍第13-17項任一項所述的化合物，Z為-O-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-(C2-C6亞烯基)-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-(C2-C6亞烯基)-(5-12元雜芳 基)、-O-(C2-C6亞烯基)-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-O-(6-12元芳基)、-O-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-O-(C2-C6亞烯基)-(5-12元雜芳基)、或-(C0-C6亞烷基)-O-(5-12元雜芳基)，並且任選地所述6-12元芳基(優選為苯基)或者5-12元雜芳基(優選為吡啶基)各自獨立地被0、1、2、3或4個選自以下基團的取代基所取代：鹵素、羥基、硝基、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6烷基)、氨基、磺醯基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6氨基和(二C1-C6烷基)氨基。
  19. 如申請專利範圍第13-18項任一項所述的化合物，其中R2為氫或者C1-C6烷基。
  20. 如申請專利範圍第13-19項任一項所述的化合物，其中R3和R5各自獨立地為鹵素、氫、或C1-C6烷基。
  21. 如申請專利範圍第13-20項任一項所述的化合物，其中Rc、Rc’為氫或者C1-C6烷基。
  22. 如申請專利範圍第13-21項任一項所述的化合物，其中Rd為氫或C1-C6烷基。
  23. 如申請專利範圍第1-22項任一項所述的化合物，其中Cy為吡唑基，並且任選地被0、1、2或3個C1-C6烷基所取代。
  24. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其具有選自以下的結構，
    Figure 108130092-A0202-13-0011-240
    Figure 108130092-A0202-13-0012-241
    Figure 108130092-A0202-13-0013-242
    Figure 108130092-A0202-13-0014-243
    Figure 108130092-A0202-13-0015-244
    Figure 108130092-A0202-13-0016-246
    Figure 108130092-A0202-13-0017-247
    Figure 108130092-A0202-13-0018-248
    Figure 108130092-A0202-13-0019-249
    Figure 108130092-A0202-13-0020-250
    Figure 108130092-A0202-13-0021-251
    Figure 108130092-A0202-13-0022-252
    Figure 108130092-A0202-13-0023-253
    Figure 108130092-A0202-13-0024-254
    Figure 108130092-A0202-13-0025-255
    Figure 108130092-A0202-13-0026-256
    Figure 108130092-A0202-13-0027-257
    Figure 108130092-A0202-13-0028-258
    Figure 108130092-A0202-13-0029-259
    Figure 108130092-A0202-13-0030-260
  25. 藥物組合物，其包含申請專利範圍第1-24項任一項所述的化合物以及藥學上可接受的載體。
  26. 如申請專利範圍第25項所述的藥物組合物，其進一步包含另外的治療劑和/或免疫檢查點抑制劑，所述另外的治療劑優選地選自苯丁酸氮芥、美法侖、環磷醯胺、異環磷醯胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈脲佐菌素、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、達卡巴嗪、替莫唑胺、丙卡巴肼、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他濱、巰基嘌呤、氟達拉濱、長春鹼、長春新鹼、長春瑞濱、紫杉醇、多西紫杉醇、拓撲替康、伊立替康、依託泊苷、曲貝替定、更生黴素、多柔比星、表柔比星、道諾黴素、米托蒽醌、博來黴素、絲裂黴素C、伊沙匹隆、他莫昔芬、氟他胺、戈那瑞林類似物、甲地孕酮、強的松、地塞米松、甲潑尼龍、沙利度胺、干擾素α、亞葉酸鈣、西羅莫司、西羅莫司脂化物、依維莫司、阿法替尼、alisertib、 amuvatinib、阿帕替尼、阿西替尼、硼替佐米、波舒替尼、布立尼布、卡博替尼、西地尼布、crenolanib、克卓替尼、達拉菲尼、達可替尼、達努塞替、達沙替尼、多維替尼、厄洛替尼、foretinib、ganetespib、吉非替尼、依魯替尼、埃克替尼、伊馬替尼、iniparib、拉帕替尼、lenvatinib、linifanib、linsitinib、馬賽替尼、momelotinib、莫替沙尼、來那替尼、尼祿替尼、niraparib、oprozomib、olaparib、帕唑帕尼、pictilisib、普納替尼、quizartinib、瑞格菲尼、rigosertib、rucaparib、盧梭利替尼、塞卡替尼、saridegib、索拉非尼、舒尼替尼、替拉替尼、tivantinib、替沃紮尼、托法替尼、曲美替尼、凡德他尼、維利帕尼、威羅菲尼、維莫德吉、volasertib、阿侖單抗、貝伐單抗、貝倫妥單抗維多汀、卡妥索單抗、西妥昔單抗、地諾單抗、吉妥珠單抗、伊匹單抗、尼妥珠單抗、奧法木單抗、帕尼單抗、利妥昔單抗、托西莫單抗、曲妥珠單抗、PI3K抑制劑、CSF1R抑制劑、A2A和/或A2B受體拮抗劑、IDO抑制劑、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、LAG3抗體、TIM-3抗體及抗CTLA-4抗體或其任意組合。
  27. 如申請專利範圍第1-24項任一項所述的化合物或者如申請專利範圍第25或26項所述的藥物組合物在製備預防和/或治療腫瘤、癌症、病毒感染、器官移植排斥、神經退行性疾病、注意力相關疾病或自身免疫性疾病的藥物中的應用。
  28. 如申請專利範圍第27項所述的用途，其中所述腫瘤或癌症選自皮膚癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌、肺癌、骨癌、腦癌、神經細胞瘤、直腸癌、結腸癌、家族性腺瘤性息肉性癌、遺傳性非息肉性結直腸癌、食管癌、唇癌、喉癌、下嚥癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲狀腺髓樣癌、乳頭狀甲狀腺癌、腎癌、腎實質癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、絨毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素瘤、腦腫瘤諸如成膠質細胞瘤、星形細胞瘤、腦膜瘤、成神經管細胞瘤和外周神經外胚層腫瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、 急性骨髓性白血病(AML)、慢性粒細胞白血病(CML)、成人T細胞白血病淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、肝細胞癌、膽囊癌、支氣管癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多發性骨髓瘤、基底細胞瘤、畸胎瘤、成視網膜細胞瘤、脈絡膜黑素瘤、精原細胞瘤、橫紋肌肉瘤、顱咽管瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、尤因肉瘤或漿細胞瘤。
  29. 一種預防和/或治療腫瘤、癌症、病毒感染、器官移植排斥、神經退行性疾病、注意力相關疾病或自身免疫性疾病的方法，其包括向有此需要的物件施用申請專利範圍第1-26項所述的化合物或者申請專利範圍第25或26項所述的藥物組合物。
  30. 一種激動STING蛋白的方法，其包括使申請專利範圍第1-24項任一項的化合物或者申請專利範圍第25或26項所述的藥物組合物或藥物製劑暴露於所述STING蛋白。
  31. 一種預防和/或治療可通過激動STING蛋白來預防和/或治療之疾病的方法，其包括向有此需要的物件施用申請專利範圍第1-24任一項的化合物或者申請專利範圍第25或26項所述的藥物組合物。
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