TW202019400A - 治療急性壓力症候群及創傷後壓力症候群之方法 - Google Patents

Abstract

本發明係關於使用包含環苄普林(cyclobenzaprine)、阿米替林(amitriptyline)或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物治療創傷後壓力症候群及急性壓力症候群之方法。具體地，本發明係關於治療在開始治療前已經歷創傷事件少於或等於約9年之個體之創傷後壓力症候群或其一或多種症狀之方法。本發明亦關於治療在開始治療前已經歷創傷事件少於或等於約1個月之個體之急性壓力症候群或其一或多種症狀之方法。

Description

治療急性壓力症候群及創傷後壓力症候群之方法

本申請案係關於用於治療急性壓力症候群、創傷後壓力症候群及其相關症狀之方法。特別關注包括對開始治療前已經歷導致PTSD或ASD之創傷事件小於或等於約9年之個體投與包含環苄普林(cyclobenzaprine)、阿米替林(amitriptyline)或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物之方法。

創傷後壓力症候群(PTSD)之發展係由暴露於創傷事件引起的，並導致症狀，包括睡眠困難、噩夢、煩躁、注意力不集中、過度警覺及持續誇大的驚嚇反應。彼等罹患PTSD者發展出進一步的精神病症之風險更高並具有更大的自殺行為風險。

急性壓力症候群(ASD)本身就是一種病症，但其常常係PTSD之前的前驅症狀。

在藥物治療領域，治療ASD或PTSD一直很難實現。已進行評估三環抗抑鬱藥、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)及血清素再吸收抑制劑(SSRI)之效力之研究以尋找藥理學治療，然而，此等藥物一般無效。例如，在ASD或非常早期的PTSD中，研究SSRI依西普蘭(escitalopram)(通常用於治療抑鬱症)之效力之研究證實該治療在預防發展出PTSD方面未能比安慰劑更好(Shalev等人，2012)。另一項研究評估SSRI帕羅西汀(paroxetine)作為PTSD治療之效力(Tucker等人，2001)。據報導帕羅西汀為患者提供長期存在之PTSD緩解(從此等個體創傷以來過去平均15年)。然而，該治療之效力似乎與從患者經歷創傷用以來所經過的時間量有關。具體而言，在治療前經歷過創傷超過5年之患者比彼等創傷經歷更近之患者展示更大的改善。因此，需要開發一種有效的藥物治療，其可提供至最近已經歷創傷之患者。

環苄普林或3-(5H-二苯并[a,d]亞環庚烯-5-基)-N,N-二甲基-1-丙胺於1977年首次獲得美國食品及藥物管理局的批准用於治療局部起源之急性肌肉痙攣(Katz及Dube，1988)。隨後的研究顯示其係一種有效的血清素能-2A(5-HT_2A )及α-腎上腺素能-1A(α_1A )受體拮抗劑，其可藉由睡眠期間5-HT_2A 及α_1A 受體之拮抗作用來改善神經精神障礙及肌纖維痛之恢復性睡眠(Moldofsky等人，2011，Moldofsky等人，2015)。低劑量環苄普林之效用亦被認為用於治療由肌纖維痛症候群、長期疲勞、慢性疲勞、慢性疲勞症候群、睡眠障礙、心因性疼痛病症、慢性疼痛症候群(II型)、藥物之投與、自身免疫疾病、壓力或焦慮引起、加劇或與其相關之睡眠障礙，或用於治療由睡眠障礙引起或加劇之疾病、及此種疾病及廣泛性焦慮病症之症狀。參見美國專利第6,395,788號、第6,358,944號及第9,918,948號，以引用的方式併入本文中。

阿米替林或3-(10,11-二氫-5H-二苯并[a,d]亞環庚烯-5-基)-N,N-二甲基-1-丙胺首次獲得美國食品及藥物管理局批准用於治療抑鬱症。阿米替林亦被批准用於預防偏頭痛。

本發明之第一態樣係關於一種用於治療在開始治療前已經歷創傷事件少於或等於約9年之個體之創傷後壓力症候群(PTSD)或其一或多種症狀之方法。在一些實施例中，該方法包括對該個體投與包含治療有效量之環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。

本發明之第二態樣係關於一種用於治療在開始治療前已經歷創傷事件少於或等於1個月之個體之急性壓力症候群(ASD)或其一或多種症狀之方法，該方法包括對該個體投與包含治療有效量之環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。

本發明之另一個態樣係關於一種治療或預防有此需要個體之PTSD或ASD及相關症狀之方法，該方法包括： a) 對該個體每日投與包含環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物； b) 在治療過程中定期評估治療之效力； c) 當效力減弱時暫停治療； d) 暫停治療4週後恢復治療； 其中步驟(a)至(d)可重複一或多次。

本發明之另一個態樣係關於治療或預防有此需要個體之PTSD及相關症狀之方法，該方法包括： a) 對該個體每日投與包含環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物； b) 約4週後暫停治療； c) 暫停治療約4週後恢復治療； 其中步驟(a)至(c)可重複一或多次。

本發明之又另一個態樣係確定用於治療PTSD或ASD之環苄普林或其醫藥上可接受之鹽之治療劑量之方法，該方法包括： a) 從罹患PTSD或ASD之個體獲得適宜之細胞或組織樣品； b) 鑑定該個體之CYP1A2、CYP2D6及CYP3A4基因型，以確定患者是否具有高環苄普林代謝者基因型； c) 評估個體醫學病史之吸煙史或作為CYP1A2、CYP2D6或CYP3A4之誘導劑之藥物之使用史； 其中若個體具有步驟(b)或(c)中鑑定的標準中之至少一者，投與個體之環苄普林之劑量係大於約5 mg/天； 其中若個體不具有步驟(b)或(c)中鑑定的標準中之至少一者，則投與個體之環苄普林之劑量為約5.6 mg/天或更少。

本發明之另一個態樣係確定用於治療PTSD或ASD之阿米替林或其醫藥上可接受之鹽之治療劑量之方法，該方法包括： a) 從罹患PTSD或ASD之個體獲得適宜之細胞或組織樣品； b) 鑑定該個體之CYP1A2、CYP2D6及CYP3A4基因型，以確定患者是否具有高阿米替林代謝者基因型； c) 評估個體醫學病史之吸煙史或作為CYP1A2、CYP2D6或CYP3A4之誘導劑之藥物之使用史； 其中若個體具有步驟(b)或(c)中鑑定的標準中之至少一者，投與個體之阿米替林之劑量係大於約11 mg/天； 其中若個體不具有步驟(b)或(c)中鑑定的標準中之至少一者，則投與個體之阿米替林之劑量為約11.2 mg/天或更少。

本發明之一些實施例係： 1. 一種包含治療有效量之環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物於製造用於治療在開始該治療之前已經歷創傷事件少於或等於約9年之個體之創傷後壓力症候群(PTSD)或其一或多種症狀的藥物之用途。 2. 一種包含治療有效量之環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物於製造用於治療在開始該治療之前已經歷創傷事件少於或等於1個月之個體之急性壓力症候群(ASD)或其一或多種症狀的藥物之用途。 3. 如實施例1或2之用途，其中該創傷事件係標準A創傷事件。 4. 如實施例1至3中任一項之用途，其中該藥物之投與係每日一次。 5. 如實施例1至4中任一項之用途，其中該治療不超過4週。 6. 如實施例2或從屬於實施例2之3至5中任一項之用途，其中該ASD之治療可減輕個體之PTSD及其相關症狀之發展。 7. 如實施例1至6中任一項之用途，其中環苄普林或阿米替林係游離鹼。 8. 如實施例1至6中任一項之用途，其中環苄普林或阿米替林係其醫藥上可接受之鹽。 9. 如實施例1至8中任一項之用途，其中該藥物係經調配用於舌下、口頰、口腔、栓劑、靜脈內、肌肉內、皮下、吸入、鼻內、經皮、非經腸、直腸或陰道投與。 10. 如實施例9之用途，其中該藥物係經調配用於舌下投與 11. 如實施例1至10中任一項之用途，其中該藥物包含鹼化劑。 12. 如實施例11之用途，其中該鹼化劑係選自由如下組成之群：磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈣、TRIS緩衝劑、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、乙酸鉀、乙酸鈉、檸檬酸二鉀、檸檬酸三鉀、檸檬酸二鈉及檸檬酸三鈉。 13. 如實施例1至12中任一項之用途，其中該治療之效力隨著開始治療與創傷事件之間的時間減少而增加。 14. 如實施例1至13中任一項之用途，其中投與的環苄普林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約0.1 mg/天與約50 mg/天之間。 15. 如實施例14之用途，其中投與的環苄普林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約0.5 mg/天與約30 mg/天之間。 16. 如實施例15之用途，其中投與的環苄普林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約1 mg/天與約20 mg/天之間。 17. 如實施例1至13中任一項之用途，其中投與的阿米替林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約0.1 mg/天與約150 mg/天之間。 18. 如實施例17之用途，其中投與的阿米替林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約1.0 mg/天與約90 mg/天之間。 19. 如實施例18之用途，其中投與的阿米替林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約3 mg/天與約60 mg/天之間。 20. 如實施例1或2之用途，其中該藥物係用於與選自由α-1-腎上腺素能受體拮抗劑、β-腎上腺素能拮抗劑、抗驚厥藥、選擇性血清素再吸收抑制劑及血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑組成之群之化合物依序投與或同時投與。 21. 如實施例20之用途，其中該α-1-腎上腺素能受體拮抗劑係哌拉唑辛。 22. 如實施例20之用途，其中該選擇性血清素再吸收抑制劑係舍曲林(sertraline)、帕羅西汀、氟西汀(fluoxetine)、西酞普蘭(citalopram)或依西普蘭。 23. 如實施例1或2之用途，其中該藥物係用於在治療過程期間與心理治療干預組合投與。 24. 如實施例1或從屬於實施例1之3至5或7至23中任一項之用途，其中該等PTSD症狀中之至少一者經消除或改善。 25. 如實施例24之用途，其中該等PTSD症狀係選自由如下組成之群：入侵症狀、迴避症狀、認知及情緒症狀、醒覺及反應性症狀、入睡困難、煩躁、注意力不集中、過度警覺及持續誇大的驚嚇反應。 26. 如實施例2或從屬於實施例2之3至23中任一項之用途，其中該等ASD症狀中之至少一者經消除或改善。 27. 如實施例26之用途，其中該等ASD症狀係選自由如下組成之群：再次經歷的症狀、迴避症狀、醒覺症狀、睡眠困難、噩夢、煩躁、注意力不集中、過度警覺、持續誇大的驚嚇反應、諸如不知道你在哪裡之感覺及好像你在你身體之外之感覺。 28. 如實施例1之用途，其中該藥物係用於在PTSD之快速恢復階段、消退階段或持續階段期間投與。 29. 一種包含環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物於製造用於治療或預防有此需要個體之PTSD、ASD或其一或多種相關症狀的藥物之用途，其中該治療包括： a) 每天對該個體投與該藥物； b) 在治療過程中定期評估治療之效力； c) 當效力減弱時暫停該藥物之投與； d) 暫停治療4週後恢復該藥物之投與； 其中步驟(a)至(d)可重複一或多次。 30. 一種包含環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物於製造用於治療或預防有此需要個體之PTSD、ASD或其一或多種相關症狀的藥物之用途，其中該治療包括： a) 每天對該個體投與該藥物； b) 約4週後暫停投藥； c) 暫停投藥約4週後恢復投藥； 其中步驟(a)至(c)可重複一或多次。 31. 如實施例29或30之用途，其中該治療或預防係PTSD之治療或預防，且個體在開始治療之前已經歷創傷事件少於或等於約9年。 32. 如實施例31之用途，其中該治療之效力係在該治療開始後至少約每2週測定。 33. 如實施例32之用途，其中該治療之效力係基於個體臨床醫生管理的DSM-5 PTSD量表(CAPS-5)分數評估。 34. 如實施例29至33中任一項之用途，其中該醫藥組合物中之環苄普林或阿米替林係環苄普林或阿米替林游離鹼。 35. 如實施例29至33中任一項之用途，其中該醫藥組合物中之環苄普林或阿米替林係醫藥上可接受之環苄普林或阿米替林鹽。 36. 如實施例29至35中任一項之用途，其中該藥物係經舌下、經口頰、經口、呈栓劑、經靜脈內、經肌肉內、經皮下、經吸入、經鼻內、呈薄膜、經皮、非經腸、經直腸或經陰道投與。 37. 如實施例36之用途，其中該藥物係經舌下投與。 38. 如實施例29至37中任一項之用途，其中該醫藥組合物包含鹼化劑。 39. 如實施例38之用途，其中該鹼化劑係選自由如下組成之群：磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈣、TRIS緩衝劑、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、乙酸鉀、乙酸鈉、檸檬酸二鉀、檸檬酸三鉀、檸檬酸二鈉及檸檬酸三鈉。 40. 如實施例29至39中任一項之用途，其中該治療之效力隨著開始該治療與創傷事件之間的時間減少而增加。 41. 如實施例29至40中任一項之用途，其中該藥物中之環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約0.1 mg/天與約50 mg/天之間。 42. 如實施例41之用途，其中該藥物中之環苄普林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約0.5 mg/天與約30 mg/天之間。 43. 如實施例42之用途，其中該藥物中之環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約1 mg/天與約20 mg/天之間。 44. 如實施例29至40之用途，其中該藥物中之阿米替林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約0.1 mg/天與約150 mg/天之間。 45. 如實施例44之用途，其中該藥物中之阿米替林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約1.0 mg/天與約90 mg/天之間。 46. 如實施例45之用途，其中該藥物中之阿米替林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約3 mg/天與約60 mg/天之間。 47. 如實施例29或30之用途，其中該藥物係用於與選自由α-1-腎上腺素能受體拮抗劑、β-腎上腺素能拮抗劑、抗驚厥藥、選擇性血清素再吸收抑制劑及血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑組成之群之化合物組合依序投與或同時投與。 48. 如實施例47之用途，其中該α-1-腎上腺素能受體拮抗劑係哌拉唑辛。 49. 如實施例47之用途，其中該選擇性血清素再吸收抑制劑係舍曲林、帕羅西汀、氟西汀、西酞普蘭或依西普蘭。 50. 如實施例29或30之用途，其中該藥物係在治療過程期間與心理治療干預組合投與。 51. 如實施例29至50中任一項之用途，其中該治療或預防係PTSD之治療或預防，且PTSD之症狀中之至少一者經消除或改善。 52. 如實施例51之用途，其中該等PTSD症狀係選自由如下組成之群：入侵症狀、迴避症狀、認知及情緒症狀、醒覺及反應性症狀、入睡困難、煩躁、注意力不集中、過度警覺及持續誇大的驚嚇反應。 53. 如實施例29或30之用途，其中該個體已經歷標準A創傷。 54. 如實施例53之用途，其中該標準A創傷導致ASD或其症狀。 55. 如實施例54之用途，其中該等ASD症狀中之至少一者經消除或改善。 56. 如實施例55之用途，其中該等ASD症狀係選自由如下組成之群：再次經歷的症狀、迴避症狀、醒覺症狀、睡眠困難、噩夢、煩躁、注意力不集中、過度警覺、持續誇大的驚嚇反應、諸如不知道你在哪裡之感覺及好像你在你身體之外之感覺。 57. 一種用於治療在開始治療之前已經歷創傷事件少於或等於約9年之個體之創傷後壓力症候群(PTSD)或其一或多種症狀之方法，該方法包括對該個體投與包含治療有效量之環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。 58. 一種用於治療在開始治療之前已經歷創傷事件少於或等於1個月之個體之急性壓力症候群(ASD)或其一或多種症狀之方法，該方法包括對該個體投與包含治療有效量之環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。 59. 如實施例57或58之方法，其中該創傷事件係標準A創傷事件。 60. 如實施例57至59中任一項之方法，其中該醫藥組合物係每天投與一次。 61. 如實施例57至60中任一項之方法，其中該治療不超過4週。 62. 如實施例58或從屬於實施例58之59至61中任一項之方法，其中治療ASD減輕個體之PTSD及其相關症狀之發展。 63. 如實施例57至62中任一項之方法，其中環苄普林或阿米替林係呈游離鹼投與。 64. 如57至62中任一項之方法，其中環苄普林或阿米替林係呈其醫藥上可接受之鹽投與。 65. 如實施例57至64中任一項之方法，其中該醫藥組合物係經舌下、經口頰、經口、呈栓劑、經靜脈內、經肌肉內、經皮下、經吸入、經鼻內、呈薄膜、經皮、非經腸、經直腸或經陰道投與。 66. 如實施例65之方法，其中該醫藥組合物係經舌下投與。 67. 如實施例57至66中任一項之方法，其中該醫藥組合物包含鹼化劑。 68. 如實施例67之方法，其中該鹼化劑係選自由如下組成之群：磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈣、TRIS緩衝劑、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、乙酸鉀、乙酸鈉、檸檬酸二鉀、檸檬酸三鉀、檸檬酸二鈉及檸檬酸三鈉。 69. 如實施例57至68中任一項之方法，其中該治療之效力隨著開始該治療與創傷事件之間的時間減少而增加。 70. 如實施例57至69中任一項之方法，其中投與的環苄普林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約0.1 mg/天與約50 mg/天之間。 71. 如實施例70之方法，其中投與的環苄普林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約0.5 mg/天與約30 mg/天之間。 72. 如實施例71之方法，其中投與的環苄普林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約1 mg/天與約20 mg/天之間。 73. 如實施例57至69中任一項之方法，其中投與的阿米替林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約0.1 mg/天與約150 mg/天之間。 74. 如實施例73之方法，其中投與的阿米替林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約1.0 mg/天與約90 mg/天之間。 75. 如實施例74之方法，其中投與的阿米替林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約3 mg/天與約60 mg/天之間。 76. 如實施例57或58之方法，其中該方法進一步包括依序投與環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽、或選自由α-1-腎上腺素能受體拮抗劑、β-腎上腺素能拮抗劑、抗驚厥藥、選擇性血清素再吸收抑制劑及血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑組成之群之化合物或與其同時投與。 77. 如實施例76之方法，其中該α-1-腎上腺素能受體拮抗劑係哌拉唑辛。 78. 如實施例76之方法，其中該選擇性血清素再吸收抑制劑係舍曲林、帕羅西汀、氟西汀、西酞普蘭或依西普蘭。 79. 如實施例57或58之方法，亦包括在治療過程期間之心理治療干預。 80. 如實施例57或從屬於實施例57之59至61或63至79中任一項之方法，其中該等PTSD症狀中之至少一者經消除或改善。 81. 如實施例80之方法，其中該等PTSD症狀係選自由如下組成之群：入侵症狀、迴避症狀、認知及情緒症狀、醒覺及反應性症狀、入睡困難、煩躁、注意力不集中、過度警覺及持續誇大的驚嚇反應。 82. 如實施例58或從屬於實施例58之59至79中任一項之方法，其中該等ASD症狀中之至少一者經消除或改善。 83. 如實施例82之方法，其中該等ASD症狀係選自由如下組成之群：再次經歷的症狀、迴避症狀、醒覺症狀、睡眠困難、噩夢、煩躁、注意力不集中、過度警覺、持續誇大的驚嚇反應、諸如不知道你在哪裡之感覺及好像你在你身體之外之感覺。 84. 如實施例57之方法，其中該治療係在PTSD之快速恢復階段、消退階段或持續階段期間投與。 85. 一種治療或預防有此需要個體之PTSD、ASD或其一或多種相關症狀之方法，該方法包括： a) 對該個體每日投與包含環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物； b) 在治療過程中定期評估治療之效力； c) 當效力減弱時暫停治療； d) 暫停治療4週後恢復治療； 其中步驟(a)至(d)可重複一或多次。 86. 一種治療或預防有此需要個體之PTSD、ASD或其一或多種相關症狀之方法，該方法包括： a) 對該個體每日投與包含環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物； b) 約4週後暫停治療； c) 暫停治療約4週後恢復治療； 其中步驟(a)至(c)可重複一或多次。 87. 如實施例85或86之方法，其中該治療或預防係PTSD之治療或預防，且個體在開始治療之前已經歷創傷事件少於或等於約9年。 88. 如實施例87之方法，其中該治療之效力係在該治療開始後至少約每2週測定。 89. 如實施例88之方法，其中該治療之效力係基於個體臨床醫生管理的DSM-5 PTSD量表(CAPS-5)分數評估。 90. 如實施例85至89中任一項之方法，其中環苄普林或阿米替林係呈游離鹼投與。 91. 如實施例85至89中任一項之方法，其中環苄普林或阿米替林係呈其醫藥上可接受之鹽投與。 92. 如實施例85至91中任一項之方法，其中該醫藥組合物係經舌下、經口頰、經口、呈栓劑、經靜脈內、經肌肉內、經皮下、經吸入、經鼻內、呈薄膜、經皮、非經腸、經直腸或經陰道投與。 93. 如實施例92之方法，其中該醫藥組合物係經舌下投與。 94. 如實施例85至93中任一項之方法，其中該醫藥組合物包含鹼化劑。 95. 如實施例94之方法，其中該鹼化劑係選自由如下組成之群：磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈣、TRIS緩衝劑、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、乙酸鉀、乙酸鈉、檸檬酸二鉀、檸檬酸三鉀、檸檬酸二鈉及檸檬酸三鈉。 96. 如實施例85至95中任一項之方法，其中該治療之效力隨著開始該治療與創傷事件之間的時間減少而增加。 97. 如實施例85至96中任一項之方法，其中投與的環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約0.1 mg/天與約50 mg/天之間。 98. 如實施例97之方法，其中投與的環苄普林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約0.5 mg/天與約30 mg/天之間。 99. 如實施例98之方法，其中投與的環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約1 mg/天與約20 mg/天之間。 100. 如實施例85至96中任一項之方法，其中投與的阿米替林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約0.1 mg/天與約150 mg/天之間。 101. 如實施例100之方法，其中投與的阿米替林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約1.0 mg/天與約90 mg/天之間。 102. 如實施例101之方法，其中投與的阿米替林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約3 mg/天與約60 mg/天之間。 103. 如實施例85至102中任一項之方法，其中該方法進一步包括依序投與環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽、或選自由α-1-腎上腺素能受體拮抗劑、β-腎上腺素能拮抗劑、抗驚厥藥、選擇性血清素再吸收抑制劑及血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑組成之群之化合物或與其同時投與。 104. 如實施例103之方法，其中該α-1-腎上腺素能受體拮抗劑係哌拉唑辛。 105. 如實施例103之方法，其中該選擇性血清素再吸收抑制劑係舍曲林、帕羅西汀、氟西汀、西酞普蘭或依西普蘭。 106. 如實施例85或86之方法，其中該醫藥組合物係在治療過程期間與心理治療干預組合投與。 107. 如實施例85至106中任一項之方法，其中該治療或預防係PTSD之治療或預防，且PTSD之症狀中之至少一者經消除或改善。 108. 如實施例107之方法，其中該等PTSD症狀係選自由如下組成之群：入侵症狀、迴避症狀、認知及情緒症狀、醒覺及反應性症狀、入睡困難、煩躁、注意力不集中、過度警覺及持續誇大的驚嚇反應。 109. 如實施例85或86之方法，其中該個體已經歷標準A創傷。 110. 如實施例109之方法，其中該標準A創傷導致ASD或其症狀。 111. 如實施例110之方法，其中該等ASD症狀中之至少一者經消除或改善。 112. 如實施例111之方法，其中該等ASD症狀係選自由如下組成之群：再次經歷的症狀、迴避症狀、醒覺症狀、睡眠困難、噩夢、煩躁、注意力不集中、過度警覺、持續誇大的驚嚇反應、諸如不知道你在哪裡之感覺及好像你在你身體之外之感覺。 113. 一種確定環苄普林或其醫藥上可接受之鹽之用於治療PTSD或ASD之治療劑量之方法，該方法包括： a) 從罹患PTSD或ASD之個體獲得適宜之細胞或組織樣品； b) 鑑定該個體之CYP1A2、CYP2D6及CYP3A4基因型，以確定患者是否具有高環苄普林代謝者基因型； c) 評估個體醫學病史之吸煙史或作為CYP3A4之誘導劑之藥物之使用史； 其中若該個體具有步驟(b)或(c)中鑑定的標準中之至少一者，則投與該個體之環苄普林之劑量係大於約5 mg/天； 其中若該個體不具有步驟(b)或(c)中鑑定的標準中之至少一者，則投與該個體之環苄普林之劑量為約5.6 mg/天或更少。 114. 一種確定阿米替林或其醫藥上可接受之鹽之用於治療PTSD或ASD之治療劑量之方法，該方法包括： a) 從罹患PTSD或ASD之個體獲得適宜之細胞或組織樣品； b) 鑑定該個體之CYP1A2、CYP2D6及CYP3A4基因型，以確定患者是否具有高阿米替林代謝者基因型； c) 評估個體醫學病史之吸煙史或作為CYP3A4之誘導劑之藥物之使用史； 其中若個體具有步驟(b)或(c)中鑑定的標準中之至少一者，則投與該個體之阿米替林之劑量係大於約11 mg/天； 其中若該個體不具有步驟(b)或(c)中鑑定的標準中之至少一者，則投與該個體之阿米替林之劑量為約11.2 mg/天或更少。 115. 如實施例113或114之方法，其中作為CYP3A4之誘導劑的該等藥物係選自卡巴馬平(carbamazepine)、苯妥英(phenytoin)、苯巴比妥(phenobarbital)及奈韋拉平(nevirapine)。 116. 如實施例113或114之方法，其中該治療係PTSD之治療，且該個體在開始該治療之前已經歷創傷事件少於或等於約9年。 117. 如實施例113或114之方法，其中該環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽係呈醫藥組合物投與。 118. 如實施例117之方法，其中該醫藥組合物包含環苄普林或阿米替林游離鹼。 119. 如實施例117之方法，其中該醫藥組合物包含環苄普林或阿米替林之醫藥上可接受之鹽。 120. 如實施例117至119中任一項之方法，其中該醫藥組合物係經舌下、經口頰、經口、呈栓劑、經靜脈內、經肌肉內、經皮下、經吸入、經鼻內、呈薄膜、經皮、非經腸、經直腸或經陰道投與。 121. 如實施例120之方法，其中該醫藥組合物係經舌下投與。 122. 如實施例117至121中任一項之方法，其中該醫藥組合物包含鹼化劑。 123. 如實施例122之方法，其中該鹼化劑係選自由如下組成之群：磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈣、TRIS緩衝劑、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、乙酸鉀、乙酸鈉、檸檬酸二鉀、檸檬酸三鉀、檸檬酸二鈉及檸檬酸三鈉。 124. 如實施例113至123中任一項之方法，其中該環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽係與選自由α-1-腎上腺素能受體拮抗劑、β-腎上腺素能拮抗劑、抗驚厥藥、選擇性血清素再吸收抑制劑及血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑組成之群之化合物依序投與或同時投與。 125. 如實施例124之方法，其中該α-1-腎上腺素能受體拮抗劑係哌拉唑辛。 126. 如實施例124之方法，其中該選擇性血清素再吸收抑制劑係舍曲林、帕羅西汀、氟西汀、西酞普蘭或依西普蘭。 127. 如實施例117至126中任一項之方法，其中該醫藥組合物係在治療過程期間與心理治療干預組合投與。 128. 如實施例113至127中任一項之方法，其中該等PTSD症狀中之至少一者經消除或改善。 129. 如實施例128之方法，其中該等PTSD症狀係選自由如下組成之群：入侵症狀、迴避症狀、認知及情緒症狀、醒覺及反應性症狀、入睡困難、煩躁、注意力不集中、過度警覺及持續誇大的驚嚇反應。 130. 如實施例113至127中任一項之方法，其中該等ASD症狀中之至少一者經消除或改善。 131. 如實施例130之方法，其中該等ASD症狀係選自由如下組成之群：再次經歷的症狀、迴避症狀、醒覺症狀、睡眠困難、噩夢、煩躁、注意力不集中、過度警覺、持續誇大的驚嚇反應、諸如不知道你在哪裡之感覺及好像你在你身體之外之感覺。 132. 一種包含治療有效量之環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物，其用於治療在開始該治療之前已經歷創傷事件少於或等於約9年之個體之創傷後壓力症候群(PTSD)或其一或多種症狀。 133. 一種包含治療有效量之環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物，其用於治療在開始該治療之前已經歷創傷事件少於或等於1個月之個體之急性壓力症候群(ASD)或其一或多種症狀。 134. 如實施例132或133之醫藥組合物，其中該創傷事件係標準A創傷事件。 135. 如實施例132至134中任一項之醫藥組合物，其中該藥物係每天投與一次。 136. 如實施例132至135中任一項之醫藥組合物，其中該治療不超過4週。 137. 如實施例133或從屬於實施例133之134至136中任一個之醫藥組合物，其中治療ASD減輕個體之PTSD及其相關症狀之發展。 138. 如實施例132至137中任一項之醫藥組合物，其中環苄普林或阿米替林係游離鹼。 139. 如實施例132至137中任一項之醫藥組合物，其中環苄普林或阿米替林係其醫藥上可接受之鹽。 140. 如實施例132至139中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係經調配用於舌下、口頰、口腔、栓劑、靜脈內、肌肉內、皮下、吸入、鼻內、經皮、非經腸、直腸或陰道投與。 141. 如實施例140之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係經調配用於舌下投與。 142. 如實施例132至141中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含鹼化劑。 143. 如實施例142之醫藥組合物，其中該鹼化劑係選自由如下組成之群：磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈣、TRIS緩衝劑、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、乙酸鉀、乙酸鈉、檸檬酸二鉀、檸檬酸三鉀、檸檬酸二鈉及檸檬酸三鈉。 144. 如實施例132至143中任一項之醫藥組合物，其中該治療之效力隨著開始該治療與創傷事件之間的時間減少而增加。 145. 如實施例132至144中任一項之醫藥組合物，其中投與的環苄普林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約0.1 mg/天與約50 mg/天之間。 146. 如實施例145之醫藥組合物，其中投與的環苄普林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約0.5 mg/天與約30 mg/天之間。 147. 如實施例146之醫藥組合物，其中投與的環苄普林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約1 mg/天與約20 mg/天之間。 148. 如實施例132至144中任一項之醫藥組合物，其中投與的阿米替林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約0.1 mg/天與約150 mg/天之間。 149. 如實施例148之醫藥組合物，其中投與的阿米替林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約1.0 mg/天與約90 mg/天之間。 150. 如實施例149之醫藥組合物，其中投與的阿米替林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約3 mg/天與約60 mg/天之間。 151. 如實施例132或133之醫藥組合物，其中選自由α-1-腎上腺素能受體拮抗劑、β-腎上腺素能拮抗劑、抗驚厥藥、選擇性血清素再吸收抑制劑及血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑組成之群之化合物係與該醫藥組合物依序投與或同時投與。 152. 如實施例151之醫藥組合物，其中該α-1-腎上腺素能受體拮抗劑係哌拉唑辛。 153. 如實施例151之醫藥組合物，其中該選擇性血清素再吸收抑制劑係舍曲林、帕羅西汀、氟西汀、西酞普蘭或依西普蘭。 154. 如實施例132或133之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係用於在治療過程期間與心理治療干預組合投與。 155. 如實施例132或從屬於實施例132之134至136或138至154中任一項之醫藥組合物，其中該等PTSD症狀中之至少一者經消除或改善。 156. 如實施例155之用途，其中該等PTSD症狀係選自由如下組成之群：入侵症狀、迴避症狀、認知及情緒症狀、醒覺及反應性症狀、入睡困難、煩躁、注意力不集中、過度警覺及持續誇大的驚嚇反應。 157. 如實施例133或從屬於實施例133之134至154中任一項之用途，其中該等ASD症狀中之至少一者經消除或改善。 158. 如實施例157之用途，其中該等ASD症狀係選自由如下組成之群：再次經歷的症狀、迴避症狀、醒覺症狀、睡眠困難、噩夢、煩躁、注意力不集中、過度警覺、持續誇大的驚嚇反應、諸如不知道你在哪裡之感覺及好像你在你身體之外之感覺。 159. 如實施例132之用途，其中該藥物係用於在PTSD之快速恢復階段、消退階段或持續階段期間投與。 160. 一種包含環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物，其用於治療或預防有此需要個體之PTSD、ASD或其一或多種相關症狀，其中該治療包括： a) 每天對該個體投與該藥物； b) 在治療過程中定期評估治療之效力； c) 當效力減弱時暫停該藥物之投與； d) 暫停治療4週後恢復該藥物之投與； 其中步驟(a)至(d)可重複一或多次。 161. 一種包含環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物，其用於治療或預防有此需要個體之PTSD、ASD或其一或多種相關症狀，其中該治療包括： a) 每天對該個體投與該藥物； b) 約4週後暫停投藥； c) 暫停投藥約4週後恢復投藥； 其中步驟(a)至(c)可重複一或多次。 162. 如實施例160或161之醫藥組合物，其中該治療或預防係PTSD之治療或預防，且個體在開始該治療之前已經歷創傷事件少於或等於約9年。 163. 如實施例162之醫藥組合物，其中該治療之效力係在治療開始後至少約每2週測定。 164. 如實施例163之醫藥組合物，其中該治療之效力係基於個體臨床醫生管理的DSM-5 PTSD量表(CAPS-5)分數評估。 165. 如實施例160至164中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中之環苄普林或阿米替林係環苄普林或阿米替林游離鹼。 166. 如實施例160至164中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中之環苄普林或阿米替林係醫藥上可接受之環苄普林或阿米替林鹽。 167. 如實施例160至166中任一項之醫藥組合物，其中該藥物係經舌下、經口頰、經口、呈栓劑、經靜脈內、經肌肉內、經皮下、經吸入、經鼻內、呈薄膜、經皮、非經腸、經直腸或經陰道投與。 168. 如實施例167之醫藥組合物，其中該藥物係經舌下投與。 169. 如實施例160至168中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含鹼化劑。 170. 如實施例169之醫藥組合物，其中該鹼化劑係選自由如下組成之群：磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈣、TRIS緩衝劑、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、乙酸鉀、乙酸鈉、檸檬酸二鉀、檸檬酸三鉀、檸檬酸二鈉及檸檬酸三鈉。 171. 如實施例160至170中任一項之醫藥組合物，其中該治療之效力隨著開始該治療與創傷事件之間的時間減少而增加。 172. 如實施例160至171中任一項之醫藥組合物，其中該藥物中之環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約0.1 mg/天與約50 mg/天之間。 173. 如實施例172之醫藥組合物，其中該藥物中之環苄普林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約0.5 mg/天與約30 mg/天之間。 174. 如實施例173之醫藥組合物，其中該藥物中之環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約1 mg/天與約20 mg/天之間。 175. 如實施例160至171之醫藥組合物，其中該藥物中之阿米替林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約0.1 mg/天與約150 mg/天之間。 176. 如實施例175之醫藥組合物，其中該藥物中之阿米替林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約1.0 mg/天與約90 mg/天之間。 177. 如實施例176之醫藥組合物，其中該藥物中之阿米替林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約3 mg/天與約60 mg/天之間。 178. 如實施例160或161之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係用於與選自由α-1-腎上腺素能受體拮抗劑、β-腎上腺素能拮抗劑、抗驚厥藥、選擇性血清素再吸收抑制劑及血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑組成之群之化合物組合依序投與或同時投與。 179. 如實施例178之醫藥組合物，其中該α-1-腎上腺素能受體拮抗劑係哌拉唑辛。 180. 如實施例178之醫藥組合物，其中該選擇性血清素再吸收抑制劑係舍曲林、帕羅西汀、氟西汀、西酞普蘭或依西普蘭。 181. 如實施例160或161之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係在治療過程期間與心理治療干預組合投與。 182. 如實施例160至181中任一項之醫藥組合物，其中該治療或預防係PTSD之治療或預防，及PTSD之症狀中之至少一者經消除或改善。 183. 如實施例182之醫藥組合物，其中該等PTSD症狀係選自由如下組成之群：入侵症狀、迴避症狀、認知及情緒症狀、醒覺及反應性症狀、入睡困難、煩躁、注意力不集中、過度警覺及持續誇大的驚嚇反應。 184. 如實施例160或161之組合物，其中該個體已經歷標準A創傷。 185. 如實施例184之醫藥組合物，其中該標準A創傷導致ASD或其症狀。 186. 如實施例185之醫藥組合物，其中該等ASD症狀中之至少一者經消除或改善。 187. 如實施例186之醫藥組合物，其中該等ASD症狀係選自由如下組成之群：再次經歷的症狀、迴避症狀、醒覺症狀、睡眠困難、噩夢、煩躁、注意力不集中、過度警覺、持續誇大的驚嚇反應、諸如不知道你在哪裡之感覺及好像你在你身體之外之感覺。

定義及一般技術

除非本文另外定義，用於本申請案中之科學及技術術語應具有一般技術者通常理解的含義。若發生衝突，則以本說明書(包括定義)為準。

在本說明書及實施例中，詞語「包括」或變化形式(諸如「包括(comprises/comprising)」)將被理解為意指包含所述整數或整數組但不排除任何其他整數或整數組。

術語「包含(including/includes)」用於意指「包括(但不限於)」。「包括」及「包括(但不限於)」可互換使用。

術語「例如(e.g/for example)」之後的任何實例並不意指詳盡的或具限制性的。

除非上下文中另外要求，否則單數術語應包括複數及複數術語應包括單數。

冠詞「一」、「一個」及「該」在本文中用於係指冠詞之一個語法對象或多於一個(亦即，至少一個)語法對象。

儘管所揭示的數值範圍及參數係近似值，但描述於特定實例中之數值盡可能精確地報告。然而，任何數值固有地包含必然由其各自測試測量中發現的標準偏差引起的某些誤差。此外，本文所揭示的所有範圍應理解為包括包含於其中的任何及所有子範圍。例如，所述「1至10」之範圍應被視為包括在最小值1與最大值10之間(及含)的任何及所有子範圍；亦即，所有子範圍以最小值1或更大(例如1至6.1)開始，並以最大值10或更小(例如5.5至10)結束。

在態樣或實施例係根據馬庫西群組(Markush group)或其他替代群組描述之處，本申請案不僅包括總體上列出的整個組，而且包括各個群組及主要群組之所有可能子組之每個成員、亦及主要群組缺少的群組成員中之一者或多者。本申請案亦設想明確排除所體現揭示內容中之群組成員中任一成員中之一者或多者。

本文描述示例性方法及材料，儘管類似於或等效於彼等本文所述者之方法及材料亦可用於實踐或測試各種態樣及實施例。該等材料、方法及實例僅係說明性的而不旨在具限制性。

為可更容易地明瞭本發明，首先定義某些術語。如一般技術者所明瞭的，應根據本發明之其餘部分閱讀此等定義。除非另外定義，否則本文所用的所有技術及科學術語具有如一般技術者通常所明瞭之相同含義。在整個詳細描述中描述其他定義。

如本文所用，術語「約」係指包括(並描述)針對該值或參數本身之實施例之值或參數。例如，關於「約X」之描述包括「X」之描述。數字範圍包括界定範圍之數值。除非另有說明，否則術語「約」在用於投與患者的化合物劑量之上下文中時允許給定值或範圍之±10%之變化。如本文所用，術語「約」在用於自罹患PTSD的個體已經歷創傷事件之年之上下文中時允許±6個月之變化。如本文所用，術語「約」在用於自罹患ASD的個體已經歷創傷事件之月之上下文中時允許±1週之變化。如本文所用，術語「約」在用於治療之投藥期及暫停期之上下文中時允許±5天之變化。

如本文所用，術語「治療」及其同源詞係指採取步驟獲得有益或所需的結果，亦即，獲得與PTSD或ASD相關之症狀中之至少一者之完全或部分改善，較佳PTSD或ASD之緩解。測量PTSD或ASD症狀之完全或部分改善之方法係熟習此項技術者已知的並包括臨床醫生管理的DSM-5 PTSD量表(CAPS-5)、臨床醫生總體印象-改善(CGI-I)量表、Sheehan殘疾量表(SDS)、患者總體印象變化量表(PGIC)、Beck抑鬱問卷-II量表、Davidson創傷量表、分離經驗量表及PTSD檢查表(PCL)。使用此等方法之改善的分數指示成功的「治療」。如本發明中所用，CAPS-5方法係用於評估PTSD或ASD症狀之30項結構化訪談。前20個問題針對如DSM-5中定義的PTSD症狀，及其餘一些項目針對症狀對個體的社會及職業功能之發作、持續時間及影響。最後兩項(項目29及30)集中於失現實感症狀及人格解體症狀以允許PTSD之亞型分類，若一者或兩者以臨床顯著水平存在，則為「分離」亞型。此兩種症狀亦屬於診斷ASD所需的九者或更多者。個體CAPS-5分數減少約5±3分指示成功的「治療」。

「患者」或「個體(subject/individual)」可互換使用並較佳指人類。

對個體「投與」物質、化合物或藥劑可使用熟習此項技術者已知的多種方法中之一者進行。例如，化合物或藥劑可經舌下、經口頰、經口、呈栓劑、經靜脈內、經肌肉內、經皮下、經吸入、經鼻內、呈薄膜、經皮、非經腸、經直腸或經陰道投與。投藥亦可(例如)每天一次或每天多次、及/或在一或多個更長時期進行。在一些態樣中，投藥包括直接投藥(包括自我投藥)及間接投藥(包括開立藥物處方之行為)。例如，如本文所用，指示患者自我投與藥物或由另一人投與藥物之醫生及/或對患者提供藥物處方之醫生將藥物投與患者。

如本文所用，「每天投與」係指根據上述投藥方法中之任一者每天一次或每天多次投與醫藥組合物。例如，5 mg/天可以一個劑量或以總共5 mg之幾個劑量投與。較佳係一個劑量。

如本文所用，術語「預防(prevent/preventing/prevention)」係指由於投與療法(例如，治療劑)致使消除個體病症之一或多種症狀之複發或發作、或減少個體病症之一或多種症狀。

如本文所用，術語「創傷後壓力症候群」或PTSD係指在暴露於創傷事件(包括標準A創傷事件)後發展出的病症，及其特徵為症狀，包括(但不限於)睡眠困難、噩夢、煩躁、注意力不集中、過度警覺及持續誇大的驚嚇反應。彼等罹患PTSD者亦具有至少一種入侵症狀、至少一種迴避症狀、至少兩種認知及情緒症狀、及至少兩種喚醒及反應性症狀。入侵症狀包括倒敘、噩夢及可怕的想法。迴避症狀包括遠離提醒經歷的地方、事件或物件、及避免與創傷事件相關之想法或感受。醒覺及反應性症狀包括誇張的驚嚇反應、緊張感、睡眠困難及煩躁。認知及情緒症狀包括難以記住創傷事件之關鍵特徵、對自己或世界之負面想法、扭曲的感覺(例如內疚或責備)，及對愉快活動失去興趣。PTSD可進一步分類為分離型PTSD。該亞型之特徵為諸如人格解體及失現實感之症狀。人格解體症狀包括好像自己不是真實之感覺，及失現實感症狀包括好像世界不是真實之感覺。

如本文所用，術語「急性壓力症候群」或ASD係指在暴露於創傷事件(包括標準A創傷事件)後發展出的病症，及其特徵為嚴重焦慮、分離、再次經歷創傷事件、迴避及痛苦。ASD與PTSD之許多相同症狀相關，然而，ASD持續約2天至約一個月並一般發生在創傷事件的約一個月內。個體亦必須具有至少一種再次經歷的症狀、至少一種迴避症狀、及至少一種經診斷伴隨ASD之醒覺症狀。若症狀持續長於約一個月，則該病症已演變為PTSD。此外，進一步的失現實感及人格解體症狀(諸如，諸如不知道你在哪裡之感覺或感覺好像你在你身體之外之感覺)更可能與ASD相關，而不是與PTSD相關。雖然ASD不一定係PTSD之發展之預測因子，但彼等經診斷罹患ASD者通常發展出PTSD。

如本文所用，術語「環苄普林」包括氘代環苄普林及其任何醫藥上可接受之鹽，其中胺基甲基中之任一者或兩者部分或完全氘化(例如，3-(5H-二苯并[a,d]亞環庚烯-5-基)-N,N-二(甲基-d3)-1-丙胺或3-(5H-二苯并[a,d]亞環庚烯-5-基)-N-甲基-N-(甲基-d3)-1-丙胺及其醫藥上可接受之鹽)。術語「環苄普林」亦包括環苄普林HCl及甘露醇之共熔物，其中該共熔比為75%±2%環苄普林HCl(以重量計)及25%±2% β-甘露醇(以重量計)、或65%±2%環苄普林HCl(以重量計)及35%±2% δ-甘露醇(以重量計)。示例性共熔組合物可參見美國專利第9,636,408號、美國專利第9,956,188號及美國專利申請案第15/941,484號、及第14/776,624號及第15/511,287號，該等案之全文係以引用的方式併入本文中。

如本文所用，術語「阿米替林」包括氘代阿米替林及其任何醫藥上可接受之鹽，其中胺基甲基中之任一者或兩者部分或完全氘化(例如，3-(10,11-二氫-5H-二苯并[a,d]亞環庚烯-5-基)-N,N-二(甲基-d3)-1-丙胺、或3-(10,11-二氫-5H-二苯并[a,d]亞環庚烯-5-基)-N-甲基-N-(甲基-d3)-1-丙胺及其醫藥上可接受之鹽)。術語「阿米替林」亦包括阿米替林HCl及甘露醇之共熔物，其中該共熔比為75%±2%阿米替林HCl(以重量計)及25%±2% β-甘露醇(以重量計)。示例性共熔組合物可參見美國專利申請案15/941,484及14/776,624，該等案之全文係以引用的方式併入。

如本文所用，術語環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽之「治療有效量」係指治療或預防或消除或緩解與PTSD或ASD相關聯之症狀中之至少一者之化合物的量。醫生可容易地確定何時預防或緩解或消除症狀，例如透過個體之臨床觀測，或透過在治療過程期間由個體或其護理人員報告症狀。熟習此項技術者藉由考慮因素，諸如個體的體型、體重、年齡及性別、疾病穿透性或持續性之程度及症狀之嚴重性、及投藥途徑，可容易地確定待投與的環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽的量。

如本文所用，術語「創傷事件」(作為PTSD或ASD之致病因素)係指導致身體、情感、精神或心理傷害之直接或間接個人經歷。創傷事件可優先包括標準A創傷事件，其涉及實際或受威脅的死亡或嚴重損傷、或對個體的身體完整性之其他威脅；或目擊涉及死亡、損傷或對另一人之身體完整性之威脅之事件；或瞭解家族成員或其他親密夥伴所經歷的意外或暴力死亡、嚴重傷害、或對死亡或損傷之威脅。直接經歷的創傷事件之實例包括(但不限於)軍事打擊、暴力個人攻擊、被綁架、被劫持、恐怖襲擊、酷刑、作為戰俘或在集中營中之監禁、自然或人為災難、嚴重汽車事故或被診斷患有危及生命之疾病。對於兒童來說，性創傷事件可包括在沒有受到威脅或實際暴力或損傷之情況下發生發育上不適當的性經歷。目擊(或間接)事件包括(但不限於)觀測由於暴力襲擊、事故、戰爭或災難造成之另一人之嚴重損傷或非自然死亡、或意外地目擊死屍或屍體部位。瞭解的另一家族成員或親密朋友所經歷的事件包括(但不限於)一個家族成員或親密朋友所經歷的暴力個人攻擊、嚴重事故或嚴重損傷；瞭解一個家族成員或親密朋友之突然、意外死亡；或瞭解兒童患有危及生命之疾病或藉由通常在專業職責(例如，急救人員或醫務人員)之過程中暴露於創傷之厭惡細節。當壓力源係人設計的(例如，酷刑、強姦)時，該病症可特別嚴重或持久。在創傷發生後不久，人們可能會發展出症狀，諸如噩夢、侵擾性記憶、誇張的驚嚇反應、諸如不知道你在哪裡之感覺、或感覺好像你在你身體之外。若此等症狀具有足夠的嚴重性，則該症候群稱為急性壓力症候群(ASD)。若症狀持續約4週，則該病症可能演變為PTSD。創傷事件亦可包括暴露於離婚、遺棄及監禁。用於治療或預防 PTSD 及相關症狀之方法及用於治療 ASD 及相關症狀之方法

在一個態樣中，本發明係關於一種用於治療在開始治療之前已經歷導致PTSD之創傷事件少於或等於約9年之個體之創傷後壓力症候群(PTSD)或其一或多種症狀之方法，該方法包括對該個體投與包含治療有效量之環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。

PTSD與三個獨立階段相關聯；快速恢復階段、消退階段及持續階段(圖14)。在不希望受理論約束下，個體對PTSD治療之反應程度可取決於個體所處的PTSD的哪個階段。快速恢復階段對應於導致PTSD之創傷事件後症狀發作後的第一年並代表治療可能最有效之時段。存活曲線繪製無恢復下存活的個體的比例與自創傷起的時間，指示彼等實現PTSD緩解者之最大百分比在第一年內也是這樣的(Kessler，1995)。在快速恢復階段之後，存活曲線在症狀發作後以更加緩慢的速率減少約5年至約9年。該時期被確定為消退階段。約9年後，存活曲線趨於平穩，並代表PTSD之緩解最難實現之階段。在一些實施例中，在PTSD之快速恢復階段中投與本發明之醫藥組合物比在消退階段中投與治療更有效。在其他實施例中，在PTSD之消退階段中投與本發明之醫藥組合物比在持續階段中投與更有效。在一些實施例中，根據本發明之PTSD之治療係在處於PTSD之快速恢復階段中的個體中進行。在其他實施例中，根據本發明之PTSD之治療係在處於PTSD之消退階段中的個體中進行。視需要，根據本發明之PTSD之治療係在處於PTSD之持續階段中的個體中進行。在某些實施例中，用於治療PTSD之方法包括對在開始治療之前9年或更短時間內已經歷導致PTSD之創傷事件的個體投與包含環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。隨著創傷事件與開始治療之間的時間減少，治療之效力將會增加。在本發明之一些態樣中，治療係在自創傷事件起的1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年或9.5年內對患者投與。

在本發明之一些態樣中，PTSD之發展係藉由治療ASD來預防。ASD症狀之引發一般在導致ASD之創傷事件之後立即發生(例如在30分鐘或至多幾天或幾週內)。症狀一般隨後會變得越來越嚴重。若症狀之嚴重性持續超過約4週，則可診斷個體患有PTSD。ASD與PTSD有許多相同症狀，包括情緒麻木、煩躁不安、焦慮、煩躁、注意力集中、倒敘及睡眠障礙。然而，ASD一般更多地與分離症狀(諸如情緒斷開、難以體驗快樂、暫時失憶、人格解體及失現實感)相關聯。據認為此等分離症狀可在阻止個體完全處理創傷事件中起作用，並可能阻礙個體恢復過程。在不希望受理論約束下，對導致ASD之創傷事件僅可能早地干預可能會阻止罹患ASD之一些患者發展成充分發展之PTSD。

在本發明之某些態樣中，提供預防罹患ASD的患者中PTSD發展之方法。PTSD之發展可藉由在有此需要個體已經歷導致PTSD之創傷事件或導致ASD之創傷事件之後立即治療該有此需要個體來預防。藉由減少創傷事件與開始治療之間的時間量，可提高治療之效力。在本發明之一些態樣中，在創傷事件的4週內，該治療係較佳在創傷事件的同一天、創傷事件的1天、1週、2週、3週或4週內開始。在某些態樣中，該「即時」治療防止彼等已經歷導致PTSD之創傷事件或導致ASD之創傷事件者發展出PTSD或ASD。在本發明之一些態樣中，創傷事件可分類為標準A創傷事件。

在另一個態樣中，本發明係關於一種用於治療已經歷導致ASD之創傷事件(包括標準A創傷事件)之個體之急性壓力症候群(ASD)或其一或多種症狀之方法，該方法包括對該個體投與包含治療有效量之環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物，其中該個體在開始治療之前已經歷創傷事件少於或等於1個月±5天。

在一些態樣中，本發明之醫藥組合物係經調配用於舌下、口頰、口腔、栓劑、靜脈內、肌肉內、皮下、吸入、鼻內、薄膜、經皮、非經腸、直腸或陰道投與。在一些態樣中，醫藥組合物係與心理治療性療法或環境干預組合(依序或同時)投與。心理治療性療法包括(但不限於)暴露療法、眼球運動脫敏及再處理療法、軀體療法、認知行為療法及生態療法。

在一些實施例中，包含環苄普林或阿米替林之醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物進一步包含鹼化劑。如本文所用，「鹼化劑」係指增加黏膜表面附近的液體之局部pH之藥劑或物質。可用於本發明之鹼化劑之實例包括(但不限於)磷酸二氫鉀(單磷酸鹽、磷酸二氫鉀、KH₂ PO₄ )，磷酸氫二鉀(磷酸二鉀、磷酸氫二鉀、K₂ HPO₄ )、磷酸三鉀(K₃ PO₄ )、磷酸二氫鈉(磷酸一鈉、磷酸二氫鈉、NaH₂ PO₄ )、磷酸氫二鈉(磷酸二鈉、磷酸氫二鈉、Na₂ HPO₄ )、磷酸三鈉(Na₃ PO₄ )、碳酸氫鹽或碳酸鹽、檸檬酸二鉀、檸檬酸三鉀、TRIS緩衝劑、乙酸鉀、乙酸鈉、檸檬酸二鈉、檸檬酸三鈉、硼酸鹽、氫氧化物、矽酸鹽、硝酸鹽、溶解氨、一些有機酸(包括碳酸氫鹽及硫化物)之共軛鹼，其提高包含可用於本發明之組合物及方法之化合物(例如，環苄普林或其醫藥上可接受之鹽)之溶液之pH值。

在本發明之一些態樣中，該醫藥組合物包含共熔物，其包含環苄普林或阿米替林之醫藥上可接受之鹽及甘露醇。共熔物係化學化合物或元素之混合物，其具有在比由相同成分組成之任何其他組合物更低的溫度下熔化之單一化學組合物。包含共熔物之組合物稱為共熔組合物及其熔化溫度稱為共熔溫度。

在一些實施例中，本發明之方法涉及將包含環苄普林或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物投與有需要個體。在一些實施例中，投與個體之環苄普林或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量為約0.1 mg/天至約30 mg/天、約1 mg/天至約20 mg/天、小於約10 mg/天、小於約5 mg/天、約5.6 mg/天或約2.8 mg/天。亦考慮更高或更低的劑量。在某些實施例中，投與個體之環苄普林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約0.1 mg/天與約50 mg/天之間。在一些實施例中，投與個體之環苄普林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約0.5 mg/天與約30 mg/天之間。在一些實施例中，投與個體之環苄普林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約1 mg/天與約20 mg/天之間。

在一些態樣中，本發明之方法涉及對有需要個體投與包含阿米替林或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。在一些實施例中，投與個體之阿米替林或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量為約0.1 mg/天至約90 mg/天、約1 mg/天至約60 mg/天、小於約30 mg/天或小於約15 mg/天。亦考慮更高或更低的劑量。在某些實施例中，投與個體之阿米替林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約0.1 mg/天與約150 mg/天之間。在一些實施例中，投與個體之阿米替林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約0.5 mg/天與約30 mg/天之間。在一些實施例中，投與個體之阿米替林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約1 mg/天與約60 mg/天之間。

在本發明之一些態樣中，環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽係與可進一步緩解PTSD或ASD之症狀之一或多種藥劑組合投與。此等藥劑可與環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽依序或同時進行。可與環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽一起投與的藥劑之實例包括(但不限於) α-1-腎上腺素能受體促效劑、β-腎上腺素能拮抗劑、抗驚厥藥、選擇性血清素再吸收抑制劑或血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑。示例性選擇性血清素再吸收抑制劑或血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑包括(但不限於)安非他酮(bupropion)、西酞普蘭、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、依西普蘭(escitalopram)、氟西汀、氟伏沙明(fluvoxamine)、米那普崙(milnacipran)、帕羅西汀、舍曲林(sertraline)、曲唑酮(trazodone)及文拉法辛(venlafaxine)。示例性抗驚厥藥包括(但不限於)卡巴馬平、加巴噴丁(gabapentin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、奧卡西平(oxcarbazepine)、普瑞巴林(pregabalin)、噻加賓(tiagabine)、托吡酯(topiramate)及丙戊酸鹽。示例性α-1-腎上腺素能受體拮抗劑包括(但不限於)哌拉唑辛。

在一些實施例中，在製備用於舌下投藥之本發明之醫藥組合物中，環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽可與一或多種固體或液體非活性成分組合形成錠劑、膠囊、丸劑、粉劑、顆粒、噴霧或其他適宜舌下劑型。例如，在一些態樣中，環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽可與至少一種醫藥上可接受之載劑(諸如溶劑、填充劑、黏合劑、保濕劑、崩解劑、溶液緩凝劑、吸收促進劑、潤濕劑、吸收劑或潤滑劑)組合。在其他態樣中，環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽係與羧甲基纖維素鈣、硬脂酸鎂、甘露醇或澱粉組合，並藉由習知製錠方法形成錠劑。適用於本申請案之醫藥組合物描述於(例如) WO2013188847中，該案係以引用之方式併入本說明書中。

在一個態樣中，本發明係關於一種治療或預防有此需要個體之PTSD或ASD及相關症狀之方法，該方法包括： a) 對該個體每日投與包含環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物； b) 在治療過程中定期評估治療之效力； c) 當效力減弱時暫停治療； d) 暫停治療4週後恢復治療； 其中步驟(a)至(d)可重複一或多次。

在本發明之某些態樣中，醫藥組合物係基於間歇投藥時間表投與個體。該醫藥組合物可每天投與約4±2週的第一投藥期，然後係約4±2週的第二暫停期，其中患者未接受治療。投藥期及暫停期可重複一次或多次。在其他態樣中，將醫藥組合物投與個體，沒有停藥期。醫藥組合物之間歇投藥可對在延長時間段後經歷治療效力降低的個體有益。

在本發明之一些態樣中，所揭示治療之效力係基於個體臨床醫生管理的DSM-5 PTSD(CAPS-5)量表分數相對於治療開始時的個體基線狀態評估。症狀被指定為等級範圍從不存在(0)至極端(4)之嚴重性。將每種症狀之分數相加，得到整體CAPS-5分數。在治療過程期間個體CAPS-5分數之減少指示治療係有效的。在一些實施例中，治療之效力係在開始治療後1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週及/或12週測量。從個體基線分數降低約5±3分指示有效治療。或者，治療之效力可使用本技術中常用的其他量表或分數來測量，以用於確定PTSD或ASD之嚴重性。此等量表包括(但不限於)臨床醫生總體印象改善(CGI-I)量表、Sheehan殘疾量表(SDS)、患者總體印象變化量表(PGIC)、Beck抑鬱問卷-II量表、Davidson創傷量表、分離經驗量表及PTSD檢查表(PCL)。此等量表應用於與治療開始時及治療開始後的個體基線狀態進行比較。提高的分數指示治療有效。

在一些實施例中，治療之效力可用於確定個體之間歇給藥時間表。在一些實施例中，治療或預防有此需要個體之PTSD或ASD之發展之方法包括在治療過程中定期監測治療之效力以確定投藥時間表中之停藥點(亦即，效力降低)。效力可在每天一次對個體投與醫藥組合物的時間段內，每週、每隔一週或每月測量。若治療之效力減弱，則治療暫停約4±2週，且隨後恢復與已確定治療有效的時間段相當的一段時間，或較佳藉由如前監測效力。 確定用於治療 PTSD 之治療劑量之方法

在一個態樣中，本發明係關於確定用於治療PTSD或ASD之環苄普林或其醫藥上可接受之鹽之治療劑量之方法，該方法包括： a) 從罹患PTSD之個體獲得適宜之細胞或組織樣品； b) 鑑定該個體之CYP1A2、CYP2D6及CYP3A4基因型，以確定患者是否具有高環苄普林代謝者基因型； c) 評估個體醫學病史之吸煙史； 其中若個體具有步驟(b)或(c)中鑑定的標準中之至少一者，投與個體之環苄普林之劑量係大於約5 mg/天； 其中若個體不具有步驟(b)或(c)中鑑定的標準中之至少一者，則投與個體之環苄普林之劑量為約5.6 mg/天或更少。

在另一個態樣中，本發明係關於確定用於治療PTSD或ASD之阿米替林或其醫藥上可接受之鹽之治療劑量之方法，該方法包括： a) 從罹患PTSD之個體獲得適宜之細胞或組織樣品； b) 鑑定該個體之CYP1A2、CYP2D6及CYP3A4基因型，以確定患者是否具有高阿米替林代謝者基因型； c) 評估個體醫學病史之吸煙史； 其中若個體具有步驟(b)或(c)中鑑定的標準中之至少一者，投與個體之阿米替林之劑量係大於11 mg/天； 其中若個體不具有步驟(b)或(c)中鑑定的標準中之至少一者，則投與個體之阿米替林之劑量為11.2 mg/天或更少。

在本發明之一些態樣中，可使用鑑定細胞色素CYP1A2、CYP2D6及CYP3A4基因型之藥物基因組學測試以預測某些個體的環苄普林或阿米替林之代謝以便選擇有環苄普林或阿米替林之有效量來投與。個體中此等細胞色素之不同對偶基因之存在可能造成環苄普林或阿米替林以不同速率代謝。對於具有經識別可快速代謝環苄普林之對偶基因的個體，投與更高劑量之環苄普林，其範圍為約5.0至30 mg/天。諸如約5.0至20 mg/天、或約10.0至30.0 mg/天、或約20.0至30.0 mg/天。對於具有經識別可更慢地代謝環苄普林之對偶基因的個體，投與較低劑量約5.6 mg/天或更少之環苄普林，諸如約0.1至5.0 mg/天、或約1.0至3.0 mg/天、或約3.0至5.6 mg/天。對於具有經識別可快速代謝阿米替林之對偶基因的個體，投與更高劑量之阿米替林，其範圍為約11.0至90 mg/天。諸如約11.0至60 mg/天、或約20.0至60.0 mg/天、或約40.0至60.0 mg/天。對於具有經識別可更慢地代謝阿米替林之對偶基因的個體，投與較低劑量約11.2 mg/天或更少之阿米替林，諸如約1.0至11.2 mg/天、或約1.0至9.0 mg/天、或約3.0至11.2 mg/天。

吸煙史或各種藥物之使用史可進一步影響個體的環苄普林或阿米替林的代謝。例如，吸煙係CYP1A2之強誘導劑，及藥物(諸如卡巴馬平、苯妥英、苯巴比妥及奈韋拉平)係CYP3A4之強誘導劑。若個體具有吸煙史或此等藥物中任何一者之使用史，則其代謝環苄普林之能力可能會改變。

若個體具有阻斷CYP1A2、CYP3A4或CYP2D6之藥物之使用史，則可另外影響個體的環苄普林或阿米替林的代謝。阻斷CYP1A2之藥物包括(但不限於)青蒿素(artemisinin)、阿扎那韋(atazanavir)、氯吡啶(climetidine)、環丙沙星(ciprofloxacin)、依諾沙星(enoxacin)、乙炔雌二醇、氟伏沙明(fluvoxamine)、美西律(mexiletine)、他克林噻苯達唑(tacrine thiabendazole)及齊留通(zileuton)。若個體具有此等藥物中任何一者之使用史，則其代謝環苄普林或阿米替林之能力可能會改變。

具有吸煙史之個體係目前吸煙、或已吸煙至少1年、或至少2年、或至少3年、或至少4年、或至少5年或至少10年之個體。

在本發明之一些態樣中，藥物遺傳學測試及個體吸煙史及藥物(諸如卡巴馬平、苯妥英、苯巴比妥及奈韋拉平)之使用史可單獨使用或組合使用，以確定環苄普林、阿米替林或其他藥上可接受之鹽之投與個體之劑量。對於具有對應於CYP3A4、CYP1A2或CYP2D6中任一者之高環苄普林代謝者基因型之對偶基因或吸煙史或其他藥物(包括卡巴馬平、苯妥英、苯巴比妥及奈韋拉平)之使用史的個體，投與個體的環苄普林之劑量係大於5 mg/天。對於不具有高代謝者基因型或吸煙史或其他藥物之使用史的個體，投與個體的環苄普林之劑量係5.6 mg/天或更少。

以下實例描述為本申請案之代表。此等實例不應被解釋為限制本發明之範圍，根據本發明、附圖及隨附實施例及態樣當明瞭此等及其他等效實施例。實例 實例 1. 環苄普林舌下調配物 TNX-102 SL

TNX-102 SL係舌下調配物，其含有環苄普林鹽酸鹽(活性成分)及D-甘露醇之共熔物。該調配物亦含有二元鉀鹽。表1顯示TNX-102 SL錠劑之特定組成。 表1：TNX-102 SL舌下錠劑組成

^a 甘露醇：總量2.5 mg中約0.7 mg係共熔組分及其餘係稀釋劑。^b Pearlitol^® Flash係含有約80%甘露醇及20%玉米澱粉之賦形劑之商標名稱。^c 經計算為HCl鹽實例 2.TNX-102 SL 用於治療 PTSD 之效力

進行兩項12週、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、固定劑量試驗(P201及P301)以研究舌下環苄普林調配物(TNX-102 SL)之效力及安全性。兩項試驗均要求自2001年以來在服役期間發生PTSD DSM-5標準A創傷；不含抗抑鬱藥≥2個月；沒有其他精神藥品或洗去其他精神藥品。兩者均排除嚴重自殺風險(意圖或計劃；在1年內嘗試)；在6個月內之物質使用障礙(SUD)；終身躁鬱症、精神病、強迫症或反社會人格障礙。

該等試驗分析在12週治療過程中經舌下環苄普林調配物(TNX-102 SL，5.6 mg)治療之個體與彼等接受安慰劑之個體之間之PTSD症狀嚴重性從基線之變化，如藉由臨床醫生管理的DSM-5 PTSD量表(CAPS-5)測定。參與該研究的個體在2週、4週、8週及12週後進行訪談以評估治療效力及安全性。研究前指數式創傷 ＜9 年及 ＞9 年之亞組之分析

發現經TNX-102 SL治療之效力與自創傷事件起的時間量相關(1-3)。具體地，在經TNX-102 SL治療開始之前已經歷創傷少於約9年之患者中治療之效力最高，其中效果隨著自創傷起的時間減少而迅速增加。在試驗開始前已經歷創傷超過約9年之患者未顯示治療之顯著益處。例如，如圖6中所證實，與安慰劑(p值=0.008)相比，在治療開始前經歷導致PTSD之創傷少於或等於109個月(~9年)之患者在4週治療後其CAPS-5分數平均減少6.6分。相反，如圖9中所證實，與安慰劑(p值=0.287)相比，接受4週治療的個體(其在治療開始前已經歷創傷超過109個月(~9年))之CAPS-5分數未顯示顯著改善。彼等在P301試驗中在開始經TNX-102 SL治療之前經歷創傷少於約9年之患者之緩解率與在P201試驗中所觀測到的緩解率相似，其中自創傷起的中位時間為約6年(圖15)。

根據本發明之治療之效力與自指數式創傷起的時間量之間的關係指示在創傷事件後快速投與個體環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽對於罹患ASD的個體及PTSD之預防將係有用的。如圖4中所證實，與創傷事件與治療開始之間的時間間隔較長的個體相比，在經歷創傷事件後更早接受治療的個體在4週治療後其CAPS-5分數大大地降低。安全性

試驗P301或P201中沒有嚴重且意外之不良事件(AE)。參見表1。所觀測到的全身性AE與彼等描述於批准的口服環苄普林產品標籤中者一致。對於TNX 5.6 mg，報導各研究間口腔感覺減退(舌/口麻木)之嚴重性及發生率相似(P301中37%；P201中36%)。表 1. 不良事件之概述

具有投藥部位反應之參與者之回顧性分析

TNX-102 SL係一種舌下錠劑，其可迅速在口腔中崩解並導致黏膜吸收環苄普林。發生於TNX-102 SL治療組中的一些局部投藥部位反應(相比安慰劑更多)包括口服麻木(ON，口腔感覺減退)、口腔刺痛(OT，口腔感覺異常)及明顯的味道(NT)。ON事件通常係輕微並短暫的(通常＜60 min)且很少導致停藥。ON/OT/NT經歷並未全身性地引起且可能有不同的報告。ON/OT/NT事件係偶發事件並不常被觀測到。各研究間ON不良事件率亦一致。

為研究ON/OT/NT事件之潛在揭盲之可能性，個人被分組為已經歷ON/OT/NT事件或未經歷ON/OT/NT事件(+或-)。在P201及P301中，經歷ON/OT/NT事件似乎與基於一些事後分析(而不是其他分析)之治療效果相關。在P201中，相對於在TNX-102 SL 5.6 mg mITT群體中所觀測到的-4.5分之改善(p=0.053)，TNX-102 SL 5.6 mg ON/OT/NT+亞組改善-6.9分(p=0.037)。

ON/OT/NT-亞組之較低數值減小(-1.8分；p=0.523)。然而，如圖12中所觀測到，在P201中，ON/OT/NT+及-亞組之間之持續緩解率(在第8週及第12週時，總CAPS-5＜11)相似。在P301中，相對於-1.0分之mITT群體變化(p=0.602)，ON/OT/NT+亞組之CAPS-5改善-5.5分(p=0.010)。P301 ON/OT/NT-亞組沒有改善，CAPS-5之變化為+1.5分(p=0.505)。在P301中，ON/OT/NT+組似乎與≤9年子樣本(-13.4分)中之治療反應相關，但與＞9年子樣本(-0.6分)中之治療反應無關。在＞9年子樣本(其為ON/OT/NT+)中缺乏反應指示治療反應不能簡單地歸因於揭盲效應(由舌下調配物引起)，因為預期該亞組將顯示治療反應。總之，此等發現支持以下解釋：ON/OT/NT事件未造成P201 mITT群體或P301≤9年亞組中所觀測到的對TNX 5.6 mg之反應。TNX-102 SL 於軍事相關 PTSD 失現實感之治療效果

P201研究之分析確立TNX-102 SL 5.6 mg係針對分離亞型之失現實感症狀之有效治療，藉由改善軍事相關PTSD之CAPS-5總分數(圖13)。此等結果表明TNX-102 SL改善失現實感者的睡眠並因此減少與睡眠品質差(過度醒覺及痛苦的夢)相關之症狀。此減少其總CAPS-5分數並可產生顯著結果。實例 3 具有吸煙史的個體之環苄普林代謝

確定環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽之治療劑量對於療法之總體效力係重要的。治療劑量可受多種因素(包括個體的吸煙史及其他藥物之使用史)影響。在本發明之一個態樣中，具有吸煙史的個體對用TNX-102 SL治療之反應減弱。如圖5中所描繪，治療4週後，具有吸煙史的個體(下圖)相對於彼等接受安慰劑的個體具有降低之CAPS-5分數。然而，此相比彼等沒有吸煙史的個體(上圖)程度更小。此外，在分別治療8週及12週後，相對於安慰劑，個體對治療之反應最終變平。已知吸煙係CYP1A2之強誘導子。在不希望受理論約束下，此可能有助於增加環苄普林、以及阿米替林或其醫藥上可接受之鹽之代謝，此在維持個體中環苄普林或阿米替林之有效穩態濃度中起著關鍵作用。CYP3A4 誘導劑於環苄普林及阿米替林代謝之效應

根據吸煙似乎於環苄普林或阿米替林或其醫藥上可接受之鹽之代謝具有不利效應，評估其他藥物之效應，以確定其等於環苄普林或阿米替林代謝是否具有相似效應。已知藥物(諸如卡巴馬平、苯妥英、苯巴比妥、奈韋拉平)係CYP3A4之強誘導劑。在不希望受理論約束下，此可能以類似於吸煙之方式的方式有害地影響環苄普林或阿米替林之代謝。具有卡巴馬平、苯妥英、苯巴比妥或奈韋拉平之使用史之罹患PTSD或ASD的個體在12週的時間內每天一次投與TNX-102 SL 5.6 mg。一旦治療開始，每2週評估治療之效力。若治療反應到第12週結束時未顯示或未能產生至少一種症狀之緩解，則增加環苄普林或阿米替林之劑量。每2週類似地評估較高劑量之效力。

類似於CYP3A4誘導劑於增加環苄普林或阿米替林代謝之效應，使用阻斷CYP1A2、CYP2D6及CYP3A4之藥物可導致環苄普林或阿米替林代謝率降低。阻斷CYP1A2之藥物包括青蒿素、阿扎那韋、氯吡啶、環丙沙星、依諾沙星、乙炔雌二醇、氟伏沙明、美西律、他克林噻苯達唑及齊留通。對於具有此等藥物中任一者之服用史的個體，投與個體的環苄普林或其醫藥上可接受之鹽之劑量係小於或等於每天約5.6 mg。類似地，若患者具有阻斷CYP1A2、CYP2D6及CYP3A4之藥物之服用史，則投與個體的阿米替林或其醫藥上可接受之鹽之劑量係小於或等於每天約11.2 mg。參考文獻 1. Kessler, R.C.等人(1995) Posttraumatic Stress Disorder in the National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry. 52，第1048至1060頁。 2. Goldstein, R. B.等人(2016) The Epidemiology of DSM-5 Posttraumatic Stress Disorder in the United States: Results from the National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions-III.Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 51 (8)，第1137至1148頁。 3. Shalev, A. Y.等人(2012) Prevention of Posttraumatic Stress Disorder by Early Treatment.Arch Gen Psychiatry. 69 (2)，第166至76頁。 4. Tucker, P.等人(2001) Paroxetine in the Treatment of Chronic Posttraumatic Stress Disorder: Results of a Placebo-Controlled, Flexible-Dosage Trial. J Clin Psychiatry. 62 (11)，第860至868頁。 5. Moldofsky H.等人(2011) Effects of bedtime very low dose cyclobenzaprine on symptoms and sleep physiology in patients with fibromyalgia syndrome: a double-blind randomized placebo-controlled study. J Rheumatol. Dec；38(12):2653-63。 6. Moldofsky H.等人(2015) Relationship of Sleep Quality and Fibromyalgia Outcomes in a Phase 2b Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Bedtime, Rapidly Absorbed, Sublingual Cyclobenzaprine (TNX-102 SL). Arthritis Rheumatol；67 (增刊10)。 7. Katz WA及Dube J. (1988) Cyclobenzaprine in the treatment of acute muscle spasm: review of a decade of clinical experience. Clin Ther.；10(2): 216-28。

本專利或申請文件包含至少一張彩色附圖。具有彩色附圖的本專利或專利申請公開案的複本將在請求及支付必要費用後由主管局提供。

圖1描繪用5.6 mg舌下環苄普林(TNX-102 SL)治療4週後及治療12週後CAPS-5分數相對於自創傷開始之年數之最小二乘方均值變化。

圖2描繪用安慰劑(PBO)或5.6 mg舌下環苄普林(TNX)治療4週後從基線之CAPS-5分數相對於自創傷開始之年數之最小二乘方均值變化。

圖3描繪用安慰劑(PBO)或5.6 mg舌下環苄普林(TNX)治療12週後從基線之CAPS-5分數相對於自創傷開始之年數之最小二乘方均值變化。

圖4為散點圖，描繪用安慰劑或5.6 mg舌下環苄普林(TNX-102 SL)治療4週後從基線之CAPS-5分數相對於自創傷開始之時間(以月計)之變化。

圖5描繪六個箱線圖，顯示相對於安慰劑，從治療4、8或12週後從基線之CAPS-5分數相對於自創傷開始之時間之變化，其中在有吸煙史的個體(Y，下圖)中觀測到比在沒有吸煙史的個體(N，上圖)中對於用環苄普林(TNX-102 SL)治療之反應減弱。

圖6係描繪平均CAPS-5基線分數、及已接受用環苄普林(TNX-102 SL)治療4週並在開始治療之前已經歷創傷事件少於或等於109個月(~9年)之個體之CAPS-5分數的圖。

圖7係描繪已接受用5.6 mg舌下環苄普林(TNX-102 SL)治療8週並在開始治療之前已經歷創傷事件少於或等於109個月(~9年)之個體之CAPS-5分數的圖。

圖8係描繪已接受用5.6 mg舌下環苄普林(TNX-102 SL)治療12週並在開始治療之前已經歷創傷事件少於或等於109個月(~9年)之個體之CAPS-5分數的圖。

圖9係描繪平均CAPS-5基線分數、及已接受用5.6 mg舌下環苄普林(TNX-102 SL)治療4週並在開始治療之前已經歷創傷事件超過109個月(~9年)之個體之CAPS-5分數的圖。

圖10係描繪已接受用5.6 mg舌下環苄普林(TNX-102 SL)治療8週並在開始治療之前已經歷創傷事件超過109個月(~9年)之個體之CAPS-5分數的圖。

圖11係描繪已接受用環苄普林(TNX-102 SL)治療12週並在開始治療之前已經歷創傷事件超過109個月(~9年)之個體之CAPS-5分數的圖。

圖12係描繪經歷不良事件的個體(ON/OT/NT+)藉由5.6 mg舌下環苄普林投藥(TNX 5.6 mg)及未經歷不良事件的個體(ON/OT/NT-)藉由5.6 mg舌下環苄普林投藥之間的緩解率的圖。兩組間的緩解率相似，表明不良事件之發生並未使研究揭盲。

圖13係描繪接受安慰劑或舌下環苄普林(TNX-102 SL 5.6 mg及TNX-102 SL 2.8 mg)的個體在治療12週過程中之CAPS-5失現實感分數自基線之最小二乘方均值變化的圖。

圖14描繪在PTSD過程中之治療反應性。小圖a描繪時間框，其中用舌下環苄普林(P201 AtEase試驗及P301 HONOR試驗)進行臨床試驗。小圖b描繪時間框，其中在創傷開始(時間0)的疾病過程中，在患有PTSD之平民與士兵個體中用各種藥物進行所選臨床試驗。小圖c描繪顯示沒有恢復之存活比例與從創傷開始的時間之存活曲線。小圖d描繪疾病從快速恢復階段(ASD)至消退階段及最終持續期之進展。

圖15描繪在P301試驗(右)中在接受用TNX 5.6 mg治療之前經歷創傷事件少於或等於9年的個體及在P201試驗(左)中彼等CAPS-5大於或等於33的個體之緩解率。兩個試驗均觀測到相似的緩解率。

Claims (75)

1. 一種包含治療有效量之環苄普林(cyclobenzaprine)、阿米替林(amitriptyline)或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物於製造用於治療在開始該治療之前已經歷創傷事件少於或等於約9年之個體之創傷後壓力症候群(PTSD)或其一或多種症狀的藥物之用途。
2. 一種包含治療有效量之環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物於製造用於治療在開始該治療之前已經歷創傷事件少於或等於1個月之個體之急性壓力症候群(ASD)或其一或多種症狀的藥物之用途。
3. 如請求項1或2之用途，其中該創傷事件係標準A創傷事件。
4. 如請求項1或2中任一項之用途，其中該藥物係每天投與一次。
5. 如請求項1或2中任一項之用途，其中該治療不超過4週。
6. 如請求項2之用途，其中該ASD之治療減輕個體之PTSD及其相關症狀之發展。
7. 如請求項1或2中任一項之用途，其中環苄普林或阿米替林係游離鹼。
8. 如請求項1或2中任一項之用途，其中環苄普林或阿米替林係其醫藥上可接受之鹽。
9. 如請求項1或2中任一項之用途，其中該醫藥組合物係經調配用於舌下、口頰、口腔、栓劑、靜脈內、肌肉內、皮下、吸入、鼻內、經皮、非經腸、直腸或陰道投與。
10. 如請求項9之用途，其中該醫藥組合物係經調配用於舌下投與。
11. 如請求項1或2中任一項之用途，其中該醫藥組合物包含鹼化劑。
12. 如請求項11之用途，其中該鹼化劑係選自由如下組成之群：磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈣、TRIS緩衝劑、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、乙酸鉀、乙酸鈉、檸檬酸二鉀、檸檬酸三鉀、檸檬酸二鈉及檸檬酸三鈉。
13. 如請求項1或2之用途，其中該治療之效力隨著開始治療與創傷事件之間的時間減少而增加。
14. 如請求項1或2之用途，其中投與的環苄普林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約0.1 mg/天與約50 mg/天之間。
15. 如請求項14之用途，其中投與的環苄普林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約0.5 mg/天與約30 mg/天之間。
16. 如請求項15之用途，其中投與的環苄普林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約1 mg/天與約20 mg/天之間。
17. 如請求項1或2之用途，其中投與的阿米替林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約0.1 mg/天與約150 mg/天之間。
18. 如請求項17之用途，其中投與的阿米替林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約1.0 mg/天與約90 mg/天之間。
19. 如請求項18之用途，其中投與的阿米替林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約3 mg/天與約60 mg/天之間。
20. 如請求項1或2之用途，其中選自由α-1-腎上腺素能受體拮抗劑、β-腎上腺素能拮抗劑、抗驚厥藥、選擇性血清素再吸收抑制劑及血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑組成之群之化合物係與該醫藥組合物依序投與或同時投與。
21. 如請求項20之用途，其中該α-1-腎上腺素能受體拮抗劑係哌拉唑辛。
22. 如請求項20之用途，其中該選擇性血清素再吸收抑制劑係舍曲林(sertraline)、帕羅西汀(paroxetine)、氟西汀(fluoxetine)、西酞普蘭(citalopram)或依西普蘭(escitalopram)。
23. 如請求項1或2之用途，其中該藥物係用於在治療過程期間與心理治療干預組合投與。
24. 如請求項1之用途，其中該等PTSD症狀中之至少一者經消除或改善。
25. 如請求項24之用途，其中該等PTSD症狀係選自由如下組成之群：入侵症狀、迴避症狀、認知及情緒症狀、醒覺及反應性症狀、入睡困難、煩躁、注意力不集中、過度警覺及持續誇大的驚嚇反應。
26. 如請求項2之用途，其中該等ASD症狀中之至少一者經消除或改善。
27. 如請求項26之用途，其中該等ASD症狀係選自由如下組成之群：再次經歷的症狀、迴避症狀、醒覺症狀、睡眠困難、噩夢、煩躁、注意力不集中、過度警覺、持續誇大的驚嚇反應、諸如不知道你在哪裡之感覺及好像你在你身體之外之感覺。
28. 如請求項1之用途，其中該藥物係用於在PTSD之快速恢復階段、消退階段或持續階段期間投與。
29. 一種包含環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物於製造用於治療或預防有此需要個體之PTSD、ASD或其一或多種相關症狀的藥物之用途，其中該治療包括： a)每天對該個體投與該藥物； b)在治療過程中定期評估該治療之效力； c)當該效力減弱時暫停該藥物之投與； d)暫停治療4週後恢復該藥物之投與； 其中步驟(a)至(d)可重複一或多次。
30. 一種包含環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物於製造用於治療或預防有此需要個體之PTSD、ASD或其一或多種相關症狀的藥物之用途，其中該治療包括： a)每天對該個體投與該藥物； b)約4週後暫停該投藥； c)暫停該投藥約4週後恢復該投藥； 其中步驟(a)至(c)可重複一或多次。
31. 如請求項29或30之用途，其中該個體在開始治療之前已經歷創傷事件少於或等於約9年。
32. 如請求項31之用途，其中該治療之效力係在該治療開始後至少約每2週測定。
33. 如請求項32之用途，其中該治療之效力係基於個體臨床醫生管理的DSM-5 PTSD量表(CAPS-5)分數評估。
34. 如請求項29或30之用途，其中該醫藥組合物中之環苄普林或阿米替林係環苄普林或阿米替林游離鹼。
35. 如請求項29至30之用途，其中該醫藥組合物中之環苄普林或阿米替林係醫藥上可接受之環苄普林或阿米替林鹽。
36. 如請求項29或30之用途，其中該藥物係經舌下、經口頰、經口、呈栓劑、經靜脈內、經肌肉內、經皮下、經吸入、經鼻內、呈薄膜、經皮、非經腸、經直腸或經陰道投與。
37. 如請求項36之用途，其中該藥物係經舌下投與。
38. 如請求項29或30之用途，其中該醫藥組合物包含鹼化劑。
39. 如請求項38之用途，其中該鹼化劑係選自由如下組成之群：磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈣、TRIS緩衝劑、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、乙酸鉀、乙酸鈉、檸檬酸二鉀、檸檬酸三鉀、檸檬酸二鈉及檸檬酸三鈉。
40. 如請求項29或30之用途，其中該治療之效力隨著開始治療與創傷事件之間的時間減少而增加。
41. 如請求項29或30之用途，其中該藥物中環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約0.1 mg/天與約50 mg/天之間。
42. 如請求項41之用途，其中該藥物中環苄普林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約0.5 mg/天與約30 mg/天之間。
43. 如請求項42之用途，其中該藥物中環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約1 mg/天與約20 mg/天之間。
44. 如請求項29或30之用途，其中該藥物中阿米替林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約0.1 mg/天與約150 mg/天之間。
45. 如請求項44之用途，其中該藥物中阿米替林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約1.0 mg/天與約90 mg/天之間。
46. 如請求項44之用途，其中該藥物中阿米替林或其醫藥上可接受之鹽的量係在約3 mg/天與約60 mg/天之間。
47. 如請求項29或30之用途，其中該藥物係用於與選自由α-1-腎上腺素能受體拮抗劑、β-腎上腺素能拮抗劑、抗驚厥藥、選擇性血清素再吸收抑制劑及血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑組成之群之化合物依序投與或同時投與。
48. 如請求項47之用途，其中該α-1-腎上腺素能受體拮抗劑係哌拉唑辛。
49. 如請求項47之用途，其中該選擇性血清素再吸收抑制劑係舍曲林、帕羅西汀、氟西汀、西酞普蘭或依西普蘭。
50. 如請求項29或30之用途，其中該藥物係在治療過程期間與心理治療干預組合投與。
51. 如請求項29或30之用途，其中該等PTSD症狀中之至少一者經消除或改善。
52. 如請求項51之用途，其中該等PTSD症狀係選自由如下組成之群：入侵症狀、迴避症狀、認知及情緒症狀、醒覺及反應性症狀、入睡困難、煩躁、注意力不集中、過度警覺及持續誇大的驚嚇反應。
53. 如請求項29或30之用途，其中該個體已經歷標準A創傷。
54. 如請求項53之用途，其中該標準A創傷導致ASD或其症狀。
55. 如請求項54之用途，其中該等ASD症狀中之至少一者經消除或改善。
56. 如請求項55之用途，其中該等ASD症狀係選自由如下組成之群：再次經歷的症狀、迴避症狀、醒覺症狀、睡眠困難、噩夢、煩躁、注意力不集中、過度警覺、持續誇大的驚嚇反應、諸如不知道你在哪裡之感覺及好像你在你身體之外之感覺。
57. 一種確定環苄普林或其醫藥上可接受之鹽之用於治療PTSD或ASD之治療劑量之方法，該方法包括： a)從罹患PTSD或ASD之個體獲得適宜之細胞或組織樣品； b)鑑定該個體之CYP1A2、CYP2D6及CYP3A4基因型，以確定患者是否具有高環苄普林代謝者基因型； c)評估該個體醫學病史之吸煙史或作為CYP3A4之誘導劑之藥物之使用史； 其中若該個體具有步驟(b)或(c)中鑑定的標準中之至少一者，投與該個體之環苄普林之劑量係大於約5 mg/天； 其中若該個體不具有步驟(b)或(c)中鑑定的標準中之至少一者，則投與該個體之環苄普林之劑量為約5.6 mg/天或更少。
58. 一種確定阿米替林或其醫藥上可接受之鹽之用於治療PTSD或ASD之治療劑量之方法，該方法包括： a)從罹患PTSD或ASD之個體獲得適宜之細胞或組織樣品； b)鑑定該個體之CYP1A2、CYP2D6及CYP3A4基因型，以確定患者是否具有高阿米替林代謝者基因型； c)評估該個體醫學病史之吸煙史或作為CYP3A4之誘導劑之藥物之使用史； 其中若該個體具有步驟(b)或(c)中鑑定的標準中之至少一者，投與該個體之阿米替林之劑量係大於約11 mg/天； 其中若該個體不具有步驟(b)或(c)中鑑定的標準中之至少一者，則投與該個體之阿米替林之劑量為約11.2 mg/天或更少。
59. 如請求項57或58之方法，其中作為CYP3A4之誘導劑的該等藥物係選自卡巴馬平(carbamazepine)、苯妥英(phenytoin)、苯巴比妥(phenobarbital)及奈韋拉平(nevirapine)。
60. 如請求項57或58之方法，其中該個體在開始治療之前已經歷創傷事件少於或等於約9年。
61. 如請求項57或58之方法，其中該環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽係呈醫藥組合物投與。
62. 如請求項61之方法，其中該醫藥組合物包含環苄普林或阿米替林游離鹼。
63. 如請求項61之方法，其中該醫藥組合物包含環苄普林或阿米替林之醫藥上可接受之鹽。
64. 如請求項61之方法，其中該醫藥組合物係經舌下、經口頰、經口、呈栓劑、經靜脈內、經肌肉內、經皮下、經吸入、經鼻內、呈薄膜、經皮、非經腸、經直腸或經陰道投與。
65. 如請求項64之方法，其中該醫藥組合物係經舌下投與。
66. 如請求項61之方法，其中該醫藥組合物包含鹼化劑。
67. 如請求項66之方法，其中該鹼化劑係選自由如下組成之群：磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈣、TRIS緩衝劑、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、乙酸鉀、乙酸鈉、檸檬酸二鉀、檸檬酸三鉀、檸檬酸二鈉及檸檬酸三鈉。
68. 如請求項57或58之方法，其中該環苄普林、阿米替林或其醫藥上可接受之鹽係與選自由α-1-腎上腺素能受體拮抗劑、β-腎上腺素能拮抗劑、抗驚厥藥、選擇性血清素再吸收抑制劑及血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑組成之群之化合物依序投與或同時投與。
69. 如請求項68之方法，其中該α-1-腎上腺素能受體拮抗劑係哌拉唑辛。
70. 如請求項68之方法，其中該選擇性血清素再吸收抑制劑係舍曲林、帕羅西汀、氟西汀、西酞普蘭或依西普蘭。
71. 如請求項61之方法，其中該醫藥組合物係在治療過程期間與心理治療干預組合投與。
72. 如請求項61之方法，其中該等PTSD症狀中之至少一者經消除或改善。
73. 如請求項72之方法，其中該等PTSD症狀係選自由如下組成之群：入侵症狀、迴避症狀、認知及情緒症狀、醒覺及反應性症狀、入睡困難、煩躁、注意力不集中、過度警覺及持續誇大的驚嚇反應。
74. 如請求項61之方法，其中該等ASD症狀中之至少一者經消除或改善。
75. 如請求項74之方法，其中該等ASD症狀係選自由如下組成之群：再次經歷的症狀、迴避症狀、醒覺症狀、睡眠困難、噩夢、煩躁、注意力不集中、過度警覺、持續誇大的驚嚇反應、諸如不知道你在哪裡之感覺及好像你在你身體之外之感覺。

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