[go: up one dir, main page]

TW202000686A - 補體抑制素(compstatin)類似物及其醫藥用途 - Google Patents

補體抑制素(compstatin)類似物及其醫藥用途 Download PDF

Info

Publication number
TW202000686A
TW202000686A TW108106905A TW108106905A TW202000686A TW 202000686 A TW202000686 A TW 202000686A TW 108106905 A TW108106905 A TW 108106905A TW 108106905 A TW108106905 A TW 108106905A TW 202000686 A TW202000686 A TW 202000686A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
sar
compound
trp
qdwgehrc
peg3
Prior art date
Application number
TW108106905A
Other languages
English (en)
Inventor
珀尼爾 多夫頓 薛爾頓
傑可 歐利 弗
珍斯 維斯特 麥森
Original Assignee
丹麥商西蘭製藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 丹麥商西蘭製藥公司 filed Critical 丹麥商西蘭製藥公司
Publication of TW202000686A publication Critical patent/TW202000686A/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/472—Complement proteins, e.g. anaphylatoxin, C3a, C5a
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本發明描述與13胺基酸補體抑制素肽(ICVVQDWGHHRCT (環狀C2-C12))相比具有經改良結合及補體抑制活性的補體抑制素類似物，特定言之另外具有諸如經增加可溶性之適用物理化學特性的補體抑制素類似物。此等類似物包括用位置3處之異白胺酸殘基替代野生型纈胺酸殘基的變體，該替代提供具有經改良結合及補體抑制活性的補體抑制素肽且亦使得能夠引入其他修飾，例如能夠增加可溶性之修飾，諸如引入位置9處之帶電或極性胺基酸及/或引入N端及/或C端序列。

Description

補體抑制素(COMPSTATIN)類似物及其醫藥用途
本發明係關於抑制補體級聯在體內之活化，且更特定言之係關於能夠與C3蛋白結合且抑制補體活化的補體抑制素(compstatin)類似物。本發明亦係關於補體抑制素類似物之醫療用途，特定言之用於治療表徵為補體級聯之非所需活化(諸如自體免疫疾病及發炎疾病)的病況。
人類補體系統為防禦病原性生物體且介導免疫反應之有力參與者。補體可經由三個不同路徑活化：典型路徑、凝集素路徑及替代路徑。由全部三個路徑共用之主要活化事件為藉由C3轉化酶將補體系統之中心蛋白C3蛋白水解裂解成其活化產物C3a及C3b。此等片段之產生藉由C3b及iC3b引起病原性細胞之助噬作用(一種使得其對吞噬作用或清除敏感的過程)，且經由與補體受體的相互作用引起免疫細胞之活化(Markiewski及Lambris, 2007, Am. J. Pathol., 171: 715-727)。C3b於標靶細胞上之沈積亦誘導新轉化酶複合物之形成且由此起始自體擴增迴路。血漿及細胞表面結合蛋白之系集小心地調節補體活化以防止宿主細胞藉由補體級聯自我攻擊。然而，補體之過度活化或不當調節可引起若干病理性病況，範圍介於自體免疫疾病至發炎疾病(Holers, 2003, Clin. Immunol., 107: 140-51；Markiewski及Lambris, 2007, 同前文獻；Ricklin及Lambris, 2007, Nat. Biotechnol., 25: 1265-75；Sahu等人, 2000, J. Immunol., 165: 2491-9)。治療性補體抑制劑之研發因此為高度所需的。在此上下文中，C3及C3b已作為有前景的標靶出現，此係由於其在級聯中的主要作用允許同時抑制補體之起始、擴增及下游活化(Ricklin及Lambris, 2007, 同前文獻)。
補體抑制素首先鑑別為27胺基酸肽且為第一非宿主來源之補體抑制劑，其顯示能夠阻斷全部三個活化路徑(Sahu等人, 1996, J. Immunol., 157: 884-91；美國專利第6,319,897號)。已顯示，有可能截斷補體抑制素而不損耗13胺基酸肽之活性。然而，進一步截斷此肽之嘗試引起活性之損耗。經13胺基酸截斷之(或「核心」)補體抑制素肽之序列為Ile1 -Cys2 -Val3 -Val4 -Gln5 -Asp6 -Trp7 -Gly8 -His9 -His10 -Arg11 -Cys12 -Thr13 -NH2 ，其中Cys2 及Cys12 經二硫鍵結合。此環狀十三肽與C3 (及C3之片段)結合，由此抑制下游補體級聯之活化且防止藉由C3轉化酶裂解天然C3。藉由一系列研究使用指向其作為治療劑之潛能的實驗性模型來確認其抑制功效(Fiane等人, 1999a, Xenotransplantation, 6: 52-65；Fiane等人, 1999b, Transplant Proc., 31:934- 935；Nilsson等人, 1998, Blood, 92: 1661-1667；Ricklin及Lambris, 2008, Adv. Exp. Med..Biol., 632: 273-292；Schmidt等人, 2003, J. Biomed. Mater. Res., A66: 491-499；Soulika等人, 2000, Clin. Immunol., 96: 212-221)。
13胺基酸補體抑制素肽之進展性最佳化已產生具有經改良生物活性之類似物(Ricklin及Lambris, 2008,同前文獻；WO 2004/026328；WO 2007/062249；WO 2013/036778；WO 2014/100407)。
早先結構活性研究已鑑別出補體抑制素肽之環狀性質以及β-轉角及疏水簇兩者作為分子之關鍵特徵的存在(Morikis等人, 1998, Protein Sci., 7: 619-627；WO 99/13899；Morikis等人, 2002, J. Biol. Chem., 277:14942-14953；Ricklin及Lambris, 2008, 同前文獻)。發現位置4及7處之疏水性殘基具有特定重要性，且其利用非天然胺基酸進行之修飾產生具有超過原始補體抑制素肽264倍的經改良活性的類似物(Katragadda等人, 2006, J. Med. Chem., 49: 4616-4622；WO 2007/062249)。最佳化補體抑制素在治療眼部病症中之用途的進一步嘗試描述於WO 2007/044668中。
儘管先前最佳化步驟係基於組合性篩選研究、溶液結構及計算模型(Chiu等人, 2008, Chem. Biol. Drug Des., 72: 249-256；Mulakala等人, 2007, Bioorg. Med. Chem., 15: 1638-1644；Ricklin及Lambris, 2008, 同前文獻)，與補體片段C3c複合之補體抑制素之共晶結構的公開案(Janssen等人, 2007, J. Biol. Chem., 282: 29241-29247；WO 2008/153963)提供了起始合理最佳化之依據。晶體結構揭露C3c之巨球蛋白(MG)結構域4及5之界面處的淺結合位點，且顯示13個胺基酸中的9個經由氫鍵或疏水相互作用直接參與結合。與溶液中之補體抑制素肽之結構相比(Morikis等人, 1998, 同前文獻)，補體抑制素之結合形式經歷構形改變，其中β-轉角之位置自殘基5-8位移至殘基8-11 (Janssen等人, 2007, 同前文獻；WO 2008/153963)。
鑒於其在AMD、C3G、PNH及其他疾病中之治療潛能，此項技術中仍存在進一步最佳化補體抑制素類似物，例如獲得甚至更高活性及/或調整諸如經增加活體內半衰期之藥物動力學特性及/或諸如經增加可溶性之物理化學特性的問題。
大體上，本發明係基於研發與13胺基酸補體抑制素肽(ICVVQDWGHHRCT (環狀C2-C12))相比具有經改良結合及補體抑制活性的補體抑制素類似物之新家族。在一些情況下，此等補體抑制素類似物另外具有適用物理化學特性，諸如經增加可溶性。特定言之，本發明人發現，引入位置3處之異白胺酸殘基替代野生型纈胺酸殘基產生具有經改良結合及補體抑制活性的補體抑制素肽。本發明人進一步發現，處引入位置3處之異白胺酸使得能夠引入其他修飾，例如能夠增加可溶性之修飾，諸如引入位置6處之麩胺酸，尤其引入位置9處之帶電或極性胺基酸，及/或引入N端及/或C端序列。此類額外修飾之實例包括處用Tyr、Phe或Sar置換位置1處之Ile；用Trp、Trp類似物(如本文中所描述)置換位置4處之VaI；用Glu置換位置6中之Asp；用Ala、Glu、Asp、Lys、Ser或Arg置換位置9處之His；用Ser置換在位置11處之Arg；用Ser、Glu、Sar或Ile置換位置13處之Thr。包括此等修飾中之一或多者的較佳補體抑制素肽例如與13胺基酸補體抑制素肽(ICVVQDWGHHRCT (環狀C2-C12))相比具有經改良可溶性。此等補體抑制素肽之其他實例將位置9處之修飾與肽之N端及/或C端之延伸部組合。
因此，本發明提供一種由下式表示之補體抑制素類似物： Y1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-X8-X9-H-X11-C-X13-R2-Y2 (式I) 其中： Y1為氫、乙醯基或親脂性基團Φ； X1為I、Y、F或Sar； X4為W、F、V、Y、1-Me-Trp、D-Trp、N-Me-Trp、1-For-Trp、1-Nal、2-Nal、5-Me-Trp、Bpa或2-Igl； X6為E、K或D； X8為G或Sar； X9為H、A、E、D、K、R或S； X11為R、S或K； X13為T、S、E、F、H、K、Sar、G、I、D、N-Me-Ile或N-Me-Thr； Y2為NH2 、OH或親脂性基團Φ； R1不存在或為選自以下的1至6個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla或其對應D形式；或Peg3、Peg4或8-胺基辛醯基，或其衍生物；且 R2不存在或為選自以下的1至8個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla或其對應D形式；或Peg3、Peg4或8-胺基辛醯基，或其衍生物； 其中補體抑制素類似物在位置2及12處之半胱胺酸殘基之間具有二硫鍵； 且其中補體抑制素類似物視情況具有共價連接至一或多個胺基酸殘基之側鏈的親脂性基團Φ； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在一些實施例中，X11為R或S。
在一些實施例中，若親脂性基團Φ連接至胺基酸殘基之側鏈，則彼殘基為位置X1、X11或X13處之殘基，或為R1或R2中之殘基。其可為離胺酸殘基。舉例而言，其可為位置X11或X13處之離胺酸殘基或R1或R2中之離胺酸殘基。
在一些實施例中，Y1為氫或乙醯基。
在一些實施例中，Y2為NH2 或OH。
在一些實施例中，補體抑制素類似物包含至少一個親脂性基團Φ，例如恰好一個親脂性基團Φ。
在一些實施例中，補體抑制素類似物不包含親脂性基團Φ。
本發明進一步提供一種由下式表示之補體抑制素類似物： Y1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-X8-X9-H-X11-C-X13-R2-Y2 (式II) 其中： Y1為氫、乙醯基或親脂性基團Φ； X1為I、Y、F或Sar； X4為W、V、Y、2-Nal、1-Nal或1-Me-Trp； X6為E或D； X8為G或Sar； X9為A、E、D、K或S； X11為R、S或K； X13為T、S、E、I、Sar、K、G或N-Me-Ile； Y2為NH2 、OH或親脂性基團Φ； R1不存在或為選自以下的1至6個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla或其對應D形式；或Peg3、Peg4或8-胺基辛醯基，或其衍生物；且 R2不存在或為選自以下的1至8個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla或其對應D形式；或Peg3或Peg4或8-胺基辛醯基，或其衍生物； 其中補體抑制素類似物在位置2及12處之半胱胺酸殘基之間具有二硫鍵； 且其中補體抑制素類似物視情況具有共價連接至一或多個胺基酸之側鏈的親脂性基團Φ； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在一些實施例中，X11為R或S。
在一些實施例中，若親脂性基團Φ連接至胺基酸殘基之側鏈，則彼殘基為位置X1、X11或X13處之殘基，或為R1或R2中之殘基。其可為離胺酸殘基。舉例而言，其可為位置X13處之離胺酸殘基或R1或R2中之離胺酸殘基。
在一些實施例中，Y1為氫或乙醯基。
在一些實施例中，Y2為NH2 或OH。
在一些實施例中，補體抑制素類似物包含至少一個親脂性基團Φ，例如恰好一個親脂性基團Φ。
在此式之一些實施例中，補體抑制素類似物不包含親脂性基團Φ。
本發明進一步提供一種由下式表示之補體抑制素類似物： Y1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-G-X9-H-X11-C-X13-R2-Y2 (式III) 其中： Y1為氫、乙醯基或親脂性基團Φ； X1為I、Y、F或Sar； X4為W、V、Y、1-Nal、2-Nal或1-Me-Trp； X6為E或D； X9為A、E、D、K或S； X11為R、S或K； X13為T、I、S、E、K或Sar； Y2為NH2 、OH或親脂性基團Φ； R1不存在或為選自以下的1至6個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla或其對應D形式；或Peg3、Peg4或8-胺基辛醯基，或其衍生物；且 R2不存在或為選自以下的1至8個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla或其對應D形式；或Peg3或Peg4或8-胺基辛醯基，或其衍生物； 其中補體抑制素類似物在位置2及12處之半胱胺酸殘基之間具有二硫鍵； 且其中補體抑制素類似物視情況具有共價連接至一或多個胺基酸之側鏈的親脂性基團Φ； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在一些實施例中，X11為R或S。
在一些實施例中，若親脂性基團Φ連接至胺基酸殘基之側鏈，則彼殘基為位置X1、X11或X13處之殘基，或為R1或R2中之殘基。其可為離胺酸殘基。舉例而言，其可為位置X11或X13處之離胺酸殘基或R1或R2中之離胺酸殘基。
在一些實施例中，Y1為氫或乙醯基。
在一些實施例中，Y2為NH2 或OH。
在一些實施例中，補體抑制素類似物包含至少一個親脂性基團Φ，例如恰好一個親脂性基團Φ。
在此式之一些實施例中，補體抑制素類似物不包含親脂性基團Φ。
補體抑制素類似物可由下式表示： Y1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-G-X9-H-R-C-X13-R2-Y2 (式IV) 其中： Y1為氫、乙醯基或親脂性基團Φ； X1為I、Y、F或Sar； X4為W、V、Y、1-Nal、2-Nal或1-Me-Trp； X6為E或D； X9為A、E、D、K或S； X13為T、S、E或Sar； Y2為NH2 、OH或親脂性基團Φ； R1不存在或為選自以下的1至6個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla或其對應D形式；或Peg3、Peg4或8-胺基辛醯基，或其衍生物；且 R2不存在或為選自以下的1至8個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla或其對應D形式；或Peg3或Peg4或8-胺基辛醯基，或其衍生物； 其中補體抑制素類似物在位置2及12處之半胱胺酸殘基之間具有二硫鍵； 且其中補體抑制素類似物視情況具有共價連接至一或多個胺基酸之側鏈的親脂性基團Φ； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在一些實施例中，若親脂性基團Φ連接至胺基酸殘基之側鏈，則彼殘基為位置X1、X11或X13處之殘基，或為R1或R2中之殘基。其可為離胺酸殘基。舉例而言，其可為位置X13處之離胺酸殘基或R1或R2中之離胺酸殘基。
在一些實施例中，Y1為氫或乙醯基。
在一些實施例中，Y2為NH2 或OH。
在一些實施例中，補體抑制素類似物包含至少一個親脂性基團Φ，例如恰好一個親脂性基團Φ。
在此式之一些實施例中，補體抑制素類似物不包含親脂性基團Φ。
在以上化學式之一些實施例中，X6為D。
在一個態樣中，不具有親脂性基團Φ之補體抑制素類似物可由下式表示： Y1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-G-X9-H-R-C-X13-R2-Y2 (式V) 其中： Y1為氫或乙醯基； X1為Y或F； X4為W、Y、1-Me-Trp； X6為E或D； X9為A、E或K； X13為T、E或Sar； Y2為NH2 或OH； R1不存在或為選自以下的1至6個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla或其對應D形式；或Peg3、Peg4或8-胺基辛醯基，或其衍生物；且 R2不存在或為選自以下的1至6個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla或其對應D形式；或Peg3或Peg4或8-胺基辛醯基，或其衍生物； 其中補體抑制素類似物在位置2及12處之半胱胺酸殘基之間具有二硫鍵； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
補體抑制素類似物可由下式表示： Y1-R1-X1-C-I-[1-Me-Trp]-Q-X6-W-G-E-H-R-C-X13-R2-Y2 (式VI) 其中： Y1為氫或乙醯基； X1為Y或F； X6為E或D； X13為T、E或Sar； Y2為NH2 或OH； R1不存在或為選自以下的1至6個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla或其對應D形式；或Peg3、Peg4或8-胺基辛醯基，或其衍生物；且 R2不存在或為選自以下的1至6個胺基酸殘基之序列A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla或其對應D形式；或Peg3或Peg4或8-胺基辛醯基，或其衍生物； 其中補體抑制素類似物在位置2及12處之半胱胺酸殘基之間具有二硫鍵； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在以上化學式中，X6可為D。替代地，其可為E。
在一些實施例中，補體抑制素類似物具有下式： Y1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-X8-X9-H-X11-C-X13-R2-Y2 (式VII) 其中： Y1為氫、乙醯基或親脂性基團Φ； X1為I、Y、F或Sar； X4為W、V、Y、1-Me-Trp、1-Nal或2-Nal； X6為E、K或D； X8為G或Sar； X9為H、A、E、D、K、R或S； X11為R、S、K或K*； X13為T、S、E、Sar或N-Me-Ile； Y2為NH2 或OH； R1及R2可如以上化學式中之任一者或本說明書中之其他地方中所定義。在一些實施例中，R1不存在或為選自以下的1至6個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、K*、S、Y或其對應D形式；且/或R2不存在或為選自以下的1至8個胺基酸殘基之序列：A、E、G、K、K*、P、S、Peg3、γGlu、8-胺基辛醯基或其對應D形式； 其中*指示胺基酸殘基攜有共價連接至其側鏈之親脂性基團Φ。
可期望補體抑制素類似物包含至少一個親脂性基團Φ，例如恰好一個親脂性基團Φ。替代地，其可不包含親脂性基團Φ。
在一替代態樣中，包含親脂性基團Φ之補體抑制素類似物可由下式表示： Y1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-X8-X9-H-X11-C-X13-R2-Y2 (式VIII) 其中： Y1為氫、乙醯基或親脂性基團Φ； X1為I、Y、F或Sar； X4為W、V、Y、2-Nal、1-Nal或1-Me-Trp； X6為E或D； X8為G或Sar； X9為A、E、D、K或S； X11為R、S或K*； X13為T、S、E、I、Sar、K、G或N-Me-Ile； Y2為NH2 、OH或親脂性基團Φ； R1不存在或為選自以下的1至6個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V或Sar或其對應D形式； R2不存在或為選自以下的1至個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla或其對應D形式；或Peg3或Peg4或8-胺基辛醯基，或其衍生物； 其中*指示胺基酸殘基攜有共價連接至其側鏈之親脂性基團Φ； 其中補體抑制素類似物在位置2及12處之半胱胺酸殘基之間具有二硫鍵； 且其中補體抑制素類似物包含至少一個親脂性基團Φ，例如恰好一個親脂性基團Φ； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在一些實施例中，Y2為NH2 或OH。
補體抑制素類似物可由下式表示： Y1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-G-X9-H-X11-C-X13-R2-Y2 (式IX) 其中： Y1為氫、乙醯基或親脂性基團Φ； X1為I、Y、F或Sar； X4為W、V、Y、1-Nal、2-Nal或1-Me-Trp； X6為E或D； X9為A、E、D、K或S； X11為R、S或K*； X13為T、I、S、E、K或Sar； Y2為NH2 、OH或親脂性基團Φ； R1不存在或為選自以下的1至6個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V或Sar或其對應D形式； R2不存在或為選自以下的1至8個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla或其對應D形式；或Peg3或Peg4或8-胺基辛醯基，或其衍生物； 其中*指示胺基酸殘基攜有共價附著至其側鏈之親脂性基團Φ； 其中補體抑制素類似物在位置2及12處之半胱胺酸殘基之間具有二硫鍵； 且其中補體抑制素類似物包含至少一個親脂性基團Φ，例如恰好一個親脂性基團Φ； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在一些實施例中，Y2為NH2 或OH。
補體抑制素類似物可由下式表示： Y1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-G-X9-H-R-C-X13-R2-Y2 (式X) 其中： Y1為氫、乙醯基或親脂性基團Φ； X1為I、Y、F或Sar； X4為W、V、1-Nal、2-Nal或1-Me-Trp； X6為E或D； X9為A、E、D、K或S； X13為T、S、E或Sar； Y2為NH2 、OH或親脂性基團Φ； R1不存在或為選自以下的1至6個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V或Sar或其對應D形式； R2不存在或為選自以下的1至8個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla或其對應D形式；或Peg3或Peg4或8-胺基辛醯基，或其衍生物； 其中*指示胺基酸殘基攜有共價附著至其胺基酸側鏈之親脂性基團Φ； 其中補體抑制素類似物在位置2及12處之半胱胺酸殘基之間具有二硫鍵； 且其中補體抑制素類似物包含至少一個親脂性基團Φ，例如恰好一個親脂性基團Φ； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在一些實施例中，Y2為NH2 或OH。
在以上化學式中之任一者中，X6可為D。替代地，X6可為E。
在以上化學式中之任一者中，X1可為Y。替代地，X1可為F。
在以上化學式中之任一者中，X13可為Sar。替代地，X13可為T。
另外或替代地，以上化學式中之任一者可包含以下殘基組合中之一者： X4為1-Me-Trp且X9為E。 X1為F，X4為1-Me-Trp且X9為E。 X4為1-Me-Trp，X9為E且X13為Sar。 X4為1-Me-Trp，X9為E且X13為T。 X4為1-Me-Trp，X6為D，X9為E且X13為Sar。 X4為1-Me-Trp，X6為E，X9為E且X13為Sar。 X4為1-Me-Trp，X6為D，X9為E且X13為T。 X4為1-Me-Trp，X6為E，X9為E且X13為T。
補體抑制素類似物可由下式表示： Y1-R1-X1-C-I-[1-Me-Trp]-Q-X6-W-G-E-H-R-C-X13-R2-Y2 (式XI) 其中： Y1為氫或乙醯基； X1為Y或F； X6為E或D； X13為T、E或Sar； Y2為NH2 或OH； R1不存在或為選自以下的1至6個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V或Sar或其對應D形式； R2不存在或為選自以下的1至8個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla或其對應D形式；或Peg3或Peg4或8-胺基辛醯基，或其衍生物； 其中*指示胺基酸殘基攜有共價附著至其側鏈之親脂性基團Φ； 其中補體抑制素類似物在位置2及12處之半胱胺酸殘基之間具有二硫鍵； 且其中補體抑制素類似物包含至少一個親脂性基團Φ，例如恰好一個親脂性基團Φ； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在一些實施例中，補體抑制素類似物之13-聚體肽部分(X1-X13)具有選自以下之序列： [Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]； [Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)T； [Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QEW[Sar]EHRC(1)T； [Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]； [Sar]C(1)IWQDWGEHRC(1)T； FC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]； FC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)T； FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHKC(1)[Sar]； FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]； FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)E； FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)S； FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)T； FC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]； FC(1)I[1-Nal]QDWGEHRC(1)T； FC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)T； FC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]； FC(1)IWQDWGEHRC(1)T； IC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]AHRC(1)[N-Me-Ile]； IC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]； IC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)T； IC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)[Sar]； IC(1)IWQDWGAHRC(1)E； IC(1)IWQDWGAHRC(1)T； IC(1)IWQDWGAHSC(1)T； IC(1)IWQDWGDHRC(1)T； IC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]； IC(1)IWQDWGEHRC(1)E； IC(1)IWQDWGEHRC(1)S； IC(1)IWQDWGEHRC(1)T； IC(1)IWQDWGEHSC(1)T； IC(1)IWQDWGKHRC(1)T； IC(1)IWQDWGRHRC(1)T； IC(1)IWQDWGSHRC(1)T； IC(1)IWQEWGEHRC(1)T； IC(1)IWQKWGAHRC(1)T； IC(1)IWQKWGEHRC(1)T； YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]； YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)T； YC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]； YC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)T； YC(1)IWQDWGEHRC(1)T； YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEH[K*]C(1)[Sar]；及 YC(1)I[1-Me-Trp]QEW[Sar]EHRC(1)[Sar]； 其中*指示胺基酸殘基攜有共價附著至其側鏈之親脂性基團Φ。
在一些實施例中，R1不存在或為選自以下的1至6個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、R、V或Sar或其對應D形式，且/或R2可為選自以下的1至6個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、R、V或Sar或其對應D形式。
舉例而言，R1選自ESSA、AKGE、ASSE、ASES、GSAE、ESSE、ESGA、SEG、GES、ESS、EGSA、ESE、EGE、ESA、SAE、SGA、YLEA、GSA、KEK、EKG、ES、AS、SE、SA或E，及/或R2選自GAES、EYGS、EGYA、EAGS、EAKS、EKSA、EGGS、EGGA、ESSG、ESAG、GEES、AEES、ESEG、AEGS、ESGS、SEGA、SEG、ESG、EAG、GAE、EGEA、EGE、EA、E、GE、EG、EKE或EKP。
在替代實施例中，R1不存在或為選自以下的1至6個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla或其對應D形式；或Peg3、Peg4或8-胺基辛醯基，或其衍生物。
在一些實施例中，R1不存在或為選自以下的1至6個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V或Sar或其對應D形式。
舉例而言，R1可不存在或為選自以下的1至6個胺基酸殘基之序列：A、E、G、K、S及Y或其對應D形式。
親脂性基團Φ可共價連接至Y1中的殘基中之一或多者之側鏈，尤其共價連接至離胺酸殘基(其可稱為K*)之側鏈。可期望攜有Φ之殘基在Y1之N端處。
基團R1之序列之實例包括： {d}Y、EGSE、AGSE、SASE、EYSE、GSE、ASE、ESSA、KGSA、AKGE、ASGE、ASSE、ASES、GSAE、ESSE、ESGA、SEG、GES、ESS、EGSA、ESE、EGE、ESA、SAE、SGA、YLEA、GSA、KEK、EKG、ES、RS、SR、AE、TE、KE、GE、FE、YE、AS、SE、RS、SR、SA、GE、S、Y及E。
在一些實施例中，R1的長度為兩個胺基酸殘基，例如AE、TE、KE、GE、FE、YE、AS、SE、SA或GE；較佳為AE、TE、KE、GE、FE、YE、SE或GE。
在一些實施例中，R1的長度為一個胺基酸，例如E。
如上文所提及，親脂性基團Φ可共價連接至Y1中的殘基中之一或多者之側鏈，尤其共價連接至離胺酸殘基(其可稱為K*)之側鏈，例如得到序列K*GSA。
R2可不存在或為選自以下的1至8個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla或其對應D形式；或Peg3、Peg4或8-胺基辛醯基，或其衍生物。
舉例而言，R2可不存在或為選自A、E、G、K、S、γGlu、Peg3或8-胺基辛醯基或選自A、E、G、K及S的1至8個胺基酸殘基之序列。
當K存在於R2中時，可期望K存在於R2之C端處。
親脂性基團Φ可共價連接至Y2中的殘基中之一或多者之側鏈，尤其共價連接至離胺酸殘基之側鏈。可期望攜有Φ之殘基在Y2之C端處。
基團R2的序列之實例包括： EGASGSG、EGAGSG、EGASAG、EGAGAG、EGESGSG、EGEGSG、EGESAG、EGEGAG、EK[γGlu]AK、EGEGG、EGAGG、EGESS、GAESK、EGAK、EGEK、EGG、EGK、EGKK、EGS、EK、EGA、EGAK、EK[γGlu]、EK[γGlu]-K、EGE-[Peg3]、EGE[Peg3]-K、EGE[Peg3][Peg3]、EGE[Peg3][Peg3]-K、EGE[Peg3][Peg3][Peg3]、GESESE、GAESES、EGESES、EGESESK、EGE[Peg3]-ES、EGE[Peg3]-ESK、GESESE、EGE-[8-胺基辛醯基]、EGE-[8-胺基辛醯基]-K、EGE-[8-胺基辛醯基]-EK、EGEGGG、EGEGGGK、EK[γGlu]GGG、EK[γGlu]GGGK、EGE-[8-胺基辛醯基]-E、GAES、EYGS、EGYA、EAGS、EAKS、EKSA、ESGA、EGGS、EGGA、ESSG、ESAG、GEES、AEES、ESEG、AEGS、ESGS、SEGA、SEG、EGK、ESG、EAG、GAE、EGEA、EGE、EA、E、S、GE、GEK、EG、EA、EKE及EKP。
基團R2之序列之實例包括： EGASGSG、EGAGSG、EGASAG、EGAGAG、EGESGSG、EGEGSG、EGESAG、EGEGAG、EK[γGlu]AK、EK[γGlu]A 、EGEGG、EGAGG、EGESS、GAESK、EGAK、EGEK、EGG、EGK、EGKK、EGS、EK、EGA、EGAK、EK[γGlu]、EK[γGlu]-K、EGE[Peg3]、EGE[Peg3]-K、EGE[Peg3][Peg3]、EGE[Peg3][Peg3]-K、EGE[Peg3][Peg3][Peg3]、EGE[Peg3][Peg3][Peg3]-K、GESESE、GAESES、EGESES、EGESESK、EGE[Peg3]-ES、EGE[Peg3]-ESK、GESESE、EGE-[8-胺基辛醯基]、EGE-[8-胺基辛醯基]-K、EGE-[8-胺基辛醯基]-EK、EGEGGG、EGEGGGK、EK[γGlu]GGG、EK[γGlu]GGGK、EGE-[8-胺基辛醯基]-E、E[Peg3][Peg3]、E[Peg3][Peg3]-K、EA[Peg3][Peg3]、EA[Peg3][Peg3]-K、GAES、EYGS、EGYA、EAGS、EAKS、EKSA、ESGA、EGGS、EGGA、ESSG、ESAG、GEES、AEES、ESEG、AEGS、ESGS、SEGA、SEG、EGK、ESG、EAG、GAE、EGEA、EGE、EA、E、S、GE、GEK、EG、EA、EKE及EKP。
如上文所提及，親脂性基團Φ可共價連接至Y2中的殘基中之一或多者之側鏈，尤其離胺酸殘基之側鏈，例如得到序列EK[γGlu]AK*、EGKK*、EK[γGlu]K*、EGE[Peg3]-K*、EGESESK*、EGE[Peg3]-ESK*、EGE-[8-胺基辛醯基]-K*、EGE-[8-胺基辛醯基]-EK*、EGEGGGK*、EK[γGlu]GGGK*、EGE[Peg3][Peg3]-K*、GAESK*、EGAK*、EGEK*、EGK* EGE[Peg3]-ESK*、GESESEK*、GEK*或EK*。
如上文所提及，親脂性基團Φ可共價連接至Y2中的殘基中之一或多者之側鏈，尤其離胺酸殘基之側鏈，例如得到序列EK[γGlu]AK*、EGKK*、EK[γGlu]K*、EGE[Peg3]-K*、EGESESK*、EGE[Peg3]-ESK*、EGE-[8-胺基辛醯基]-K*、EGE-[8-胺基辛醯基]-EK*、EGEGGGK*、EK[γGlu]GGGK*、EGE[Peg3][Peg3]-K*、EGE[Peg3][Peg3][Peg3]-K*、E[Peg3][Peg3]-K*、EA[Peg3][Peg3]-K*、GAESK*、EGAK*、EGEK*、EGK* EGE[Peg3]-ESK*、GESESEK*、GEK*或EK*。
其中R1或R2的長度為一個胺基酸，其可為D胺基酸，例如{d}Y。
R1及R2可獨立地存在或不存在。可期望R2存在。不希望受任何特定理論束縛，咸信R1及/或R2之存在可改良化合物之穩定性。
下文進一步論述補體抑制素類似物之較佳種類及例示性化合物。
在另一態樣中，本發明提供一種與載劑摻混的組合物，其包含本發明之補體抑制素類似物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些情況下，該組合物為醫藥組合物且該載劑為醫藥學上可接受之載劑。
在另一態樣中，本發明提供一種與醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或媒劑摻混的醫藥組合物，其包含本發明之補體抑制素類似物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一態樣中，本發明提供一種用於療法中的本發明之補體抑制素類似物。
在另一態樣中，本發明提供一種用於抑制補體活化之方法中的本發明之補體抑制素類似物。藉助於實例，抑制補體活化包括選自以下的一或多種生物活性：(1)與C3蛋白結合，(2)與C3b蛋白結合及/或(3)抑制藉由C3轉化酶裂解天然C3。下文論述可使用本發明之補體抑制素類似物治療的疾病或病況之實例。
在另一態樣中，本發明提供一種用於抑制在細胞或器官移植期間發生之補體活化的方法中的本發明之補體抑制素類似物。
在另一態樣中，本發明提供一種抑制補體活化以用於治療有需要之個體的方法，該方法包含向該個體投與本發明之補體抑制素類似物，由此抑制該個體之補體活化。下文論述可使用本發明之補體抑制素類似物治療的疾病或病況之實例。
在另一態樣中，本發明提供一種在生理流體之體外分流期間抑制補體活化的離體方法，該方法包含使生理流體與本發明之補體抑制素接觸，由此抑制補體活化。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明之補體抑制素類似物在製備用於抑制補體活化之藥劑中的用途。下文論述可使用本發明之補體抑制素類似物治療的疾病或病況之實例。
現將藉助於實例且非限制來描述本發明之實施例。
本文所用之「及/或」應視為兩種指定特徵或組分中之每一者具有或不具有另一者的特定揭示內容。舉例而言，「A及/或B」應視為(i) A、(ii) B及(iii) A及B中之每一者的特定揭示內容，正如在本文中個別地闡述每一者一般。
除非上下文另外指示，否則上文所闡述之特徵之描述及定義不限於本發明之任何特定態樣或實施例，且同樣適用於本發明所描述之所有態樣及實施例。
貫穿本說明書引用多種公開案，包括專利案、公開之申請案、技術論文及學術論文。此等所引用之公開案中之每一者均以全文引用之方式併入本文中。
除非本文中另外定義，否則本申請案中所使用之科學及技術術語應具有一般技術者通常所理解之含義。一般而言，本文中所描述之與化學、分子生物學、細胞及癌症生物學、免疫學、微生物學、藥理學以及蛋白質及核酸化學結合使用的命名法及該等學科之技術為此項技術中所熟知及常用命名法及技術。
本文所描述之本發明之各實施例可單獨或與本發明之一或多個其他實施例組合獲取。
除非另外規定，否則以下定義針對用於當前書面描述中之特定術語提供。
定義 貫穿本說明書，「包含(comprise)」一詞及其文法變體(諸如「包含(comprises/comprising)」)應理解為暗示包括所陳述整體或組分或整體或組分之群但不排除任何其他整體或組分或整體或組分之群。
除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數。
術語「包括」用以意謂「包括但不限於」。「包括」及「包括但不限於」可互換地使用。
術語「患者」、「個體(subject)」及「個體(individual)」可互換地使用。個體可為哺乳動物，包括人類或非人類哺乳動物，諸如非人類靈長類(例如，猿、舊世界猴(Old World monkey)或新世界猴(New World monkey))、家畜動物(例如，牛或豬)、伴侶動物(例如，犬或貓)或實驗室動物，諸如嚙齒動物(例如，小鼠或大鼠)。
貫穿本說明書及申請專利範圍，使用天然存在之胺基酸之習知三字母及單字母代碼，亦即A (Ala)、G (Gly)、L (Leu)、I (Ile)、V (Val)、F (Phe)、W (Trp)、S (Ser)、T (Thr)、Y (Tyr)、N (Asn)、Q (Gln)、D (Asp)、E (Glu)、K (Lys)、R (Arg)、H (His)、M (Met)、C (Cys)及P (Pro)；以及其他α-胺基酸之通常公認的三字母代碼，諸如正白胺酸(Nle)、肌胺酸(Sar)、α-胺基異丁酸(Aib)、2,3-二胺基丙酸(Dap)、2,4-二胺基丁酸(Dab)及2,5-二胺基戊酸(鳥胺酸；Orn)、1-甲基-色胺酸(1-Me-Trp、1Me-Trp或1MeTrp)、1-甲醯基-色胺酸(1-For-Trp或1For-Trp或1ForTrp)、1-萘(1-Nal或1Nal)、2-萘(2-Nal或2Nal)、5-甲基-色胺酸(5-Me-Trp或5Me-Trp或5MeTrp)、對苄醯基-苯丙胺酸(Bpa)、2-茚滿基甘胺酸(2Igl或2-Igl)。當用於本說明書中之通式或序列中時，尤其當該式或序列之剩餘部分使用單字母代碼展示時，其他α-胺基酸可以方括弧「[ ]」 (例如，「[Nle]」)展示。上文所列之20個「天然存在之」胺基酸為由標準基因密碼編碼的彼等胺基酸，且亦可稱為「蛋白型」胺基酸。
γ-Glu及β-Asp，亦稱為γGlu (γ-Glu)及βAsp (β-Asp) (或isoGlu及isoAsp)係指分別經由γ-羧酸或β-羧酸(通常視為側鏈羧基)而非習知組態加入肽鍵中之麩胺酸或天冬胺酸。類似地，εLys或isoLys係指經由ε胺基(通常視為側鏈胺基)而非α胺基加入肽鍵中之離胺酸。
β-Ala (亦稱為β-Ala或βAla)係指3-胺基丙酸。
Peg3係指8-胺基-3,6-二氧雜辛酸(亦稱為{2-[2-胺基乙氧基]乙氧基}乙酸)之殘基且Peg4係指11-胺基-3,6,9-三氧雜十一酸之殘基。殘基亦可表示為[8-胺基-3,6-二氧辛醯基]。
Figure 02_image001
8-胺基-3,6-二氧雜辛酸(Peg3)
除非另外規定，否則本發明之肽中的胺基酸殘基具有L-組態。然而，在一些情況下，可併入D-組態胺基酸。在本上下文中，用小寫字母書寫之胺基酸代碼來表示該胺基酸之D-組態，例如，「k」表示離胺酸(K)之D-組態，或D-組態胺基酸可書寫為(d)X或{d}X，其中X為胺基酸，例如，(d)Y或{d}Y表示酪胺酸(Y)之D-組態。
展示為「C(1)」之半胱胺酸殘基指示其sid-鏈加入二硫鍵中。因此將通常在任何給定分子中具有兩個此類殘基。
存在於肽主鏈之N端及C端處之端基分別稱為Y1及Y2。因此Y1與N端胺基之氮原子結合且Y2與C端羰基碳原子結合。
Y1 =氫(亦指示為「H-」或「Hy-」)指示氫原子，對應於N端處之游離一級或二級胺基之存在。Y1 =乙醯基(「Ac」)指示N端二級乙醯基醯胺基之存在。
Y2 = 「OH」或「NH2 」指示分子之C端處之羧基(COOH)或醯胺基(CONH2 )的存在。
Y1及Y2中之任一者或兩者可替代地為親脂性基團Φ。典型地，Y1或Y2中之僅一者將為親脂性基團Φ。
在一些實施例中，無論分子是否在別處包含親脂性基團，Y2均為NH2 或OH。在一些實施例中，Y1為氫或乙醯基，且Y2為OH或NH2 。
在一些實施例中，無論分子是否在別處包含親脂性基團，Y2均為NH2 。在一些實施例中，Y1為氫或乙醯基，且Y2為NH2 。
在一些實施例中，無論分子是否在別處包含親脂性基團，Y2均為NH2 且Y1均為乙醯基。
貫穿本說明書及申請專利範圍使用與本發明之方法及其他態樣相關的各種術語。除非另外指示，否則此類術語將具有其在此項技術中之普通含義。其他特定定義之術語將以符合本文中提供之定義的方式解釋。如本文所用之術語「約」在指諸如量、時距及其類似者之可測量值時意欲涵蓋與指定值± 20%或± 10%，在一些實施例中± 5%，在一些實施例中± 1%，且在一些實施例中± 0.1%之變量，此係由於此類變量適合於製造及使用所揭示之化合物及組合物。
如本文所用之術語「全長補體抑制素」係指具有序列IC(1)VVQDWGHHRC(1)TAGHMANLTSHASAI之27胺基酸肽，其中C(1)表示由二硫鍵連接之半胱胺酸殘基。如上文所描述，全長補體抑制素之截斷形式，由位置2及12處之半胱胺酸殘基之間的二硫鍵連接之十三肽Ile1 -Cys2 -Val3 -Val4 -Gln5 -Asp6 -Trp7 -Gly8 -His9 -His10 -Arg11 -Cys12 -Thr13 -NH2 保留全長肽之活性。此十三肽之N端乙醯化型式在本文中稱為「Ac-補體抑制素」。
術語「補體抑制素類似物」係指包含天然及非天然胺基酸或胺基酸類似物之一或多種取代以及在各種胺基酸內或之間的修飾的經修飾Ac-補體抑制素，如本文中更詳細地描述。補體抑制素類似物相對於Ac-補體抑制素可包含約1、2、3、4或5個胺基酸修飾。補體抑制素類似物相對於Ac-補體抑制素可包含約5、6、7、8個或更多個胺基酸修飾。補體抑制素類似物相對於Ac-補體抑制素可包含約5、6、7或8個胺基酸修飾。
術語「類似物」經常在所討論之蛋白質或肽經歷進一步化學修飾(衍生)且特定言之醯化之前用於該蛋白質或肽。由此類化學修飾(衍生)產生之產物有時稱為「衍生物」或「醯化類似物」。然而，在本申請案之上下文中，術語「類似物」表示Ac-補體抑制素之類似物以及此類Ac-補體抑制素類似物之(醯化)衍生物。
當指Ac-補體抑制素或補體抑制素類似物內的胺基酸或類似物之位置時，將位置自1 (補體抑制素中之Ile)至13 (補體抑制素中之Thr)進行編號。舉例而言，GIy殘基佔據「位置8」。如描述本發明之補體抑制素類似物肽所使用，「C(1)」表示補體抑制素類似物中之各別半胱胺酸殘基之間的二硫鍵。
術語「醫藥學活性」及「生物學活性」係指本發明化合物結合C3或其片段且抑制補體活化的能力。補體抑制素類似物之生物活性可藉由若干此項技術中公認的分析中之一或多者量測，如本文中更詳細地描述。
如本文中所使用，「L-胺基酸」係指通常存在於蛋白質中的天然存在之左旋α-胺基酸或彼等α-胺基酸之烷基酯中之任一者。術語「D-胺基酸」係指右旋α-胺基酸。除非另外規定，否則本文中所提及之所有胺基酸均為L-胺基酸。
「疏水性」或「非極性」在本文中同義地使用，且係指不表徵為偶極之任何分子間或分子內相互作用。
如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物藉由製備其酸鹽或鹼鹽來修飾。醫藥學上可接受之鹽之實例包括但不限於鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似物。因此，術語「酸加成鹽」係指已藉由添加酸來製備的母體化合物之對應鹽衍生物。醫藥學上可接受之鹽包括習知鹽或例如由無機酸或有機酸形成的母體化合物之四級銨鹽。舉例而言，此類習知鹽包括但不限於衍生自無機酸之彼等鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸及其類似物；及由有機酸製備之鹽，該等有機酸諸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、柳酸、對胺基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙基磺酸及其類似物。本發明之某些酸性或鹼性化合物可以兩性離子之形式存在。化合物之所有形式(包括游離酸、游離鹼及兩性離子)涵蓋於本發明之範疇內。
補體抑制素類似物 已知Ac-補體抑制素(一種N端乙醯化13胺基酸肽)與C3結合且阻止C3轉化酶介導之裂解。由於其藉由噬菌體呈現之發現，已對13胺基酸Ac-補體抑制素序列進行修飾以致力於發現具有經增加生物活性的類似物。然而，在位置2及12處之兩個半胱胺酸殘基之間的核心序列中，丙胺酸掃描實驗先前已產生僅展示生物活性之適當改良，幾乎不耐受修飾的類似物。修飾包括將位置4處之纈胺酸更換為色胺酸或色胺酸類似物，此引起生物活性之增加；以及將位置9處之組胺酸更換為丙胺酸或其類似物。
特定言之，將修飾引入至位置3處之纈胺酸殘基從而用甘胺酸、丙胺酸、D-纈胺酸或亮胺酸置換其的先前嘗試已展示出引起生物活性之降低。與此等先前技術發現相反，本發明人出人意料地發現，將纈胺酸更換為異白胺酸係良好耐受且提供生物活性之改良，如下文實例中所示。
不希望受任何特定理論束縛，本發明人推論，此修飾可與核心序列中一或多種極性或帶電荷胺基酸之引入組合，且可用作增強補體抑制素肽溶解能力的方法。首先，將位置9處之麩胺酸或絲胺酸與纈胺酸3組合且與參考序列4W9A相比引起活性降低。然而，當此等更換與位置3處之異白胺酸之引入組合時，觀測到生物活性之出人意料的增加，尤其針對位置3處之異白胺酸與位置9處之麩胺酸的組合。此觀測結果與經改良的與C3之結合相關，如藉由表面電漿子共振(SPR)所量測，參見表7。
在驗證此等發現之另一系列實驗中，具有位置9處之麩胺酸之補體抑制素肽與位置3中的不同取代組合，其通常視為異白胺酸之「保守」置換，同樣展示出具有位置3處之異白胺酸之肽最具活性。
綜合而言，此等實驗展示用異白胺酸置換位置3處之纈胺酸殘基出人意料地提供具有經增加生物活性及經改良的與C3之結合的補體抑制素肽。此外，實驗出人意料地顯示，此等更換可易於與補體抑制素類似物之核心序列中之其他修飾且與N端及C端序列之添加組合，例如以用於例如在更高濃度下改良補體抑制素肽之可溶性。
在引入另一先前技術化合物之位置3處之異白胺酸而非纈胺酸亦增加如利用SPR所量測的與C3之結合親和力，該化合物稱為「Cp40」 (Qu等人, Immunobiology 2013, 281(4): 496-505；在彼論文中亦稱為「肽14」)。
在任何實施例中，X1可為Y、I或F。在任何實施例中X4可為W、V、1-Nal、2-Nal或1-Me-Trp。在任何實施例中，X6可為E或D。在任何實施例中，X9可為A、E、D、K或S。在任何實施例中，X13可為T、S、E、I、Sar、K或G。在任何實施例中，X13可為T、I、S、E、K或Sar。在任何實施例中，X13可為T、S、E或Sar。
親脂性取代基 補體抑制素類似物可攜有親脂性基團，稱為Φ。
親脂性基團可共價連接至分子之N端及/或C端，亦即，Y1可為Φ (替代H或Ac)且/或Y2可為Φ (替代OH或NH2)。
另外或替代地，親脂性基團可共價連接至類似物內的胺基酸殘基之側鏈。殘基可為R1、R2或分子之補體抑制素類似物部分X1-X13的部分。
親脂性基團Φ通常經由醯基附著。修飾可因此稱為醯化但亦可稱為脂質化。
親脂性基團包括衍生自脂肪酸之長鏈伸烷基，本文中稱為Z1 且稱為親脂性取代基。不希望受理論束縛，咸信親脂性取代基結合血流中之血漿蛋白質(例如，白蛋白)，由此避免生酶素性分解在本發明之上下文下所採用之化合物且因此增強化合物之半衰期。親脂性取代基亦可調整化合物之效能。
Z1 可直接地或經由如本文中所定義之間隔基Z2 附著至胺基酸序列(包括R1及R2延伸部，或作為Y1)。
換言之，Φ可為Z1 -或Z1 -Z2 -。
其中Y1為Φ，Φ較佳為Z1 -。
其中親脂性基團Φ連接至胺基酸側鏈(亦即其中Y1為氫或Ac)，Φ可較佳為Z1 -Z2 -。
在某些實施例中，僅一個胺基酸側鏈與親脂性取代基共軛。在其他實施例中，兩個胺基酸側鏈各自與親脂性取代基共軛。在又其他實施例中，三個或甚至更多個胺基酸側鏈各自與親脂性取代基共軛。當化合物含有兩個或更多個親脂性取代基時，其可為相同或不同取代基。
在某些實施例中，僅一個親脂性基團Φ存在於分子中。
本文中使用之術語「共軛」係描述一個可鑑別化學部分至另一個之共價附著及此類部分之間的結構關係。不應將其理解為暗示任何特定的合成方法。一或多個間隔基Z2 (若存在)用於在化合物與親脂性取代基Z1 之間提供間距。
親脂性取代基可附著至N端氮，或附著至胺基酸側鏈或經由酯、磺醯基酯、硫酯、醯胺或磺醯胺附著至間隔基。因此，應理解，親脂性取代基可包括醯基、磺醯基、N原子、O原子或S原子，其形成酯、磺醯基酯、硫酯、醯胺或磺醯胺之部分。
適合地，親脂性取代基中之醯基與N端氮或胺基酸側鏈或間隔基一起形成醯胺或酯之部分。親脂性取代基可包括具有10至24個碳(C)原子，例如10至22個C原子，例如10至20個C原子的烴鏈。較佳地，其具有至少11個C原子，且較佳地其具有18個C原子或更少C原子。舉例而言，烴鏈可含有12、13、14、15、16、17或18個碳原子。烴鏈可為直鏈或分支鏈且可為飽和或不飽和的。
烴鏈可在其長度上併有伸苯基或伸哌嗪基部分，如例如下文所展示(其中---表示鏈內之附著點)。此等基團在鏈長上應「計數」為4個碳原子。
Figure 02_image003
。
根據上文之論述，應理解，烴鏈可經形成至胺基酸側鏈或間隔基之附著之部分的部分取代，胺基酸側鏈或間隔基例如醯基、磺醯基、N原子、O原子或S原子。最佳地，烴鏈經醯基取代，且因此烴鏈可為烷醯基(例如十二醯基、2-丁基辛醯基、十四醯基、十六醯基、十七醯基、十八醯基或二十醯基)之部分。替代地，Z1 基團衍生自式HOOC-(CH2 )12-22- COOH之長鏈飽和α,ω-二羧酸，較佳衍生自在脂族鏈中具有偶數個碳原子之長鏈飽和α,ω-二羧酸。
換言之，Z1 可為A-C12-22 伸烷基-(CO)-，其中A為H或-COOH，且其中伸烷基可為直鏈或分支鏈且可為飽和或不飽和的，且可視情況在其長度上併有伸苯基或伸哌嗪基部分。
舉例而言，Z1 可為： 十二醯基，亦即H-(CH2 )11 -(CO)-； 十四醯基，亦即H-(CH2 )13 -(CO)-； 十六醯基，亦即H-(CH2 )15 -(CO)-； 13-羧基十三醯基，亦即HOOC-(CH2 )12 -(CO)-； 15-羧基十五醯基，亦即HOOC-(CH2 )14 -(CO)-； 17-羧基十七醯基，亦即HOOC-(CH2 )16 -(CO)-； 19-羧基十九醯基，亦即HOOC-(CH2 )18 -(CO)-；或 21-羧基二十一醯基，亦即HOOC-(CH2 )20 -(CO)-。
羧酸(若存在)可經生物電子等排體(bioisotere)、磷酸鹽或磺酸鹽置換。用於羧酸之適合生物電子等排體為此項技術中已知的且包括四唑、醯基磺醯胺、醯基羥胺及方形酸衍生物。
如上文所提及，親脂性取代基Z1 可藉由一或多個間隔基Z2 與胺基酸側鏈或N端氮共軛。
間隔基(若存在)附著至親脂性取代基且附著至胺基酸側鏈或N端氮。間隔基可藉由酯、磺醯基酯、硫酯、醯胺或磺醯胺獨立地附著至親脂性取代基且附著至胺基酸側鏈。因此，其可包括獨立地選自醯基、磺醯基、N原子、O原子或S原子之兩個部分。間隔基可由直鏈C1-10 烴鏈或更佳直鏈C1-5 烴鏈組成。此外，間隔基可經選自C1-6 烷基、C1-6 烷基胺、C1-6 烷基羥基及C1-6 烷基羧基之一或多個取代基取代。
舉例而言，間隔基可為任何天然存在或非天然胺基酸之殘基。舉例而言，間隔基可為以下之殘基：Gly、Pro、Ala、Val、Leu、Ile、Met、Cys、Phe、Tyr、Trp、His、Lys、Arg、Gln、Asn、Glu、Asp、γ-Glu、β-Asp、ε-Lys、Asp、Ser、Thr、Dapa、Gaba、Aib、β-Ala (亦即，3-胺基丙醯基)、4-胺基丁醯基、5-胺基戊醯基、6-胺基己醯基、7-胺基庚醯基、8-胺基辛醯基、9-胺基壬醯基、10-胺基癸醯基、8-胺基-3,6-二氧辛醯基。在某些實施例中，間隔基為以下之殘基：Glu、γ-Glu、ε-Lys、β-Ala (亦即，3-胺基丙醯基)、4-胺基丁醯基、8-胺基辛醯基或8-胺基-3,6-二氧辛醯基(Peg3)、11-胺基-3,6,9-三氧雜十一酸(Peg4)或(哌嗪-1-基)-羧酸。在本發明中，γGlu及isoGlu可互換地使用。
Z2 適合地為選自以下的化合物之1至6個殘基之序列：γGlu、βAsp、D、E、K、Orn、S、T、A、βAla、G、P、V、L、I、Y、Q、N、Dapa、Gaba或Aib或其對應D形式、5-胺基戊醯基、6-胺基己醯基、7-胺基庚醯基、8-胺基辛醯基、9-胺基壬醯基及10-胺基癸醯基、8-胺基-3,6-二氧雜辛酸(Peg3)、11-胺基-3,6,9-三氧雜十一酸(Peg4)或(哌嗪-1-基)-羧酸。
舉例而言，Z2 可為或可包含： [γGlu]； [γGlu][Peg3][Peg3]-； [(哌嗪-1-基)-乙醯基][Peg3][Peg3]； [γGlu]-G-[γGlu]； [γGlu]-K-[γGlu]； [γGlu]-KG-[γGlu]；或 [γGlu]-G-[Peg3][γGlu][Peg3]。
Z2 藉由醯胺鍵在各側處適合地結合。可利用等量原子置換使用其他適合的鍵；例如設想亞磺醯胺、磺醯胺或酯鍵或胺基、醚或硫醚鍵。
換言之，在一些態樣中，親脂性基團Φ為Z1 -或Z1 -Z2 -；其中 Z1 為A-C12-22 伸烷基-(CO)-； 其中A為H或-COOH，且其中伸烷基可為直鏈或分支鏈且可為飽和或不飽和的，且可視情況在其長度上併有伸苯基或伸哌嗪基部分；且 Z2 為選自以下的化合物之1至6個殘基之序列：γ-Glu、βAsp、D、E、K、Orn、S、T、A、β-Ala、G、P、V、L、I、Y、Q、N、Dapa、Gaba或Aib或其對應D形式、5-胺基戊醯基、6-胺基己醯基、7-胺基庚醯基、8-胺基辛醯基、9-胺基壬醯基及10-胺基癸醯基、8-胺基-3,6-二氧雜辛酸(Peg3)、11-胺基-3,6,9-三氧雜十一酸(Peg4)或(哌嗪-1-基)-羧酸，例如選自以下之連接子： [Glu]； [γGlu][Peg3][Peg3]-； [(哌嗪-1-基)-乙醯基][Peg3][Peg3]； [γGlu]-G-[γGlu]； [γGlu)-K-[γGlu]； [γGlu]-KG-[γGlu]；及 [γGlu]-G-[Peg3][γGlu][Peg3]。
與親脂性取代基共軛之胺基酸側鏈通常包括羧基、羥基、巰基、醯胺或胺基，以用於與間隔基或親脂性取代基一起形成酯、磺醯基酯、硫酯、醯胺或磺醯胺。儘管將明確涵蓋具有其他官能基之側鏈，但醯胺鍵可為尤佳的，且因此胺基酸可為在其側鏈中具有胺基之任何胺基酸。因此，胺基酸側鏈可為Glu、Lys、Ser、Cys、Dbu、Dpr或Orn殘基之側鏈。舉例而言，其可為Lys、Glu或Cys殘基之側鏈。其中兩個或更多個側鏈帶有親脂性取代基，其可獨立地選自彼等殘基。
典型地，胺基酸側鏈為Lys殘基之側鏈。
包含親脂性部分Z1 及間隔基Z2 之親脂性取代基之實例展示於下式中：
Figure 02_image005
此處，Lys殘基之側鏈經由醯胺鍵共價附著至γGlu間隔基(Z2 )。十六醯基(Z1 )經由醯胺鍵共價附著至γGlu間隔基。此親脂性部分與間隔基(與殘基共軛)之組合例如在展示於特定化合物之化學式中時可由簡寫符號K(十六醯基(Hexadecanoyl)-γGlu)表示。γGlu亦可稱為isoGlu，且十六醯基亦可稱為軟脂醯基。因此，將顯而易見的是，符號(十六醯基-γGlu)等效於例如PCT/GB2008/004121中所用之符號(isoGlu(Palm))或(isoGlu(十六醯基(Palmitoyl)))。
替代性Z1 基團衍生自如下例示之式HOOC-(CH2 )12-22- COOH之長鏈飽和α,ω-二羧酸：
Figure 02_image007
此處，Lys殘基之側鏈經由醯胺鍵共價附著至γGlu間隔基(Z2 )。15-羧基十五醯基(Z1 )經由醯胺鍵共價附著至γGlu間隔基。此親脂性部分與間隔基(與殘基共軛)之組合例如在展示於特定化合物之化學式中時可由簡寫符號K(15-羧基十五醯基-γ-Glu)表示。γGlu亦可稱為isoGlu。
某些較佳Φ基團(Z1 -及Z1 -Z2 -)包括： [15-羧基-十五醯基]； [15-羧基-十五醯基][γGlu]； [15-羧基-十五醯基][γGlu][Peg3][Peg3]； [19-羧基-十九醯基][γGlu][Peg3][Peg3]； [15-羧基-十五醯基][(哌嗪-1-基)-乙醯基][Peg3][Peg3]； [17-羧基-十七醯基][γGlu]G[γGlu]； [17-羧基-十七醯基][γGlu]K[γGlu]； [17-羧基-十七醯基][γGlu]KG[γGlu]； [17-羧基-十七醯基][γGlu]G[Peg3][γGlu][Peg3]； [15-羧基-十五醯基][γGlu]G[γGlu]； [17-羧基-十七醯基]； [17-羧基-十七醯基][γGlu]； [19-羧基-十九醯基][γGlu]G[γGlu]；及 [17-羧基-十七醯基][γGlu][Peg3][Peg3]。
Φ基團(Z1 -及Z1 -Z2 -)之說明性結構如下展示，其中波浪線指示至肽(至胺基酸側鏈、N端氮或C端碳)之鍵聯： [19-羧基-十九醯基][γGlu]G[γGlu]：
Figure 02_image009
[17-羧基-十七醯基][γGlu]G[γGlu]：
Figure 02_image011
[15-羧基-十五醯基]-：
Figure 02_image013
[17-羧基-十七醯基]-：
Figure 02_image015
[(15-羧基-十五醯基)-[(哌嗪-1-基)-乙醯基][Peg3][Peg3]：
Figure 02_image017
[17-羧基-十七醯基][γGlu]：
Figure 02_image019
[17-羧基-十七醯基][γGlu]G[Peg3][γGlu][Peg3]：
Figure 02_image021
[17-羧基-十七醯基][γGlu]KG[γGlu]：
Figure 02_image023
[17-羧基-十七醯基][γGlu]K[γGlu]：
Figure 02_image025
[17-羧基-十七醯基][γGlu][Peg3][Peg3]：
Figure 02_image027
。
熟習此項技術者將充分瞭解適用於製備在本發明之上下文中使用之化合物的技術。對於適合化學物質之實例，參見WO98/08871、WO00/55184、WO00/55119，Madsen等人, J. Med. Chem. 50:6126-32 (2007)及Knudsen等人, J. Med Chem. 43:1664-1669 (2000)，均以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，補體抑制素類似物具有如上文所描述之親脂性基團Φ，其與對應於補體抑制素樣序列之位置1、3、4、5、6、7、8、9、10、11或13 (亦即位置X1-X13)的位置中之一或多者處之胺基酸共軛。
在某些實施例中，補體抑制素類似物具有如上文所描述之親脂性取代基，其與對應於位置X1、X11或X13的位置中之一或多者處之胺基酸共軛，或與R1或R2內或與基團Y1之N端處的胺基酸共軛。
對於肽之C端醯化或脂質化，已形成公認的共軛策略。舉例而言，此類共軛可藉由點擊化學(click chemistry) (亦即，由Cu(I)催化之雙正交疊氮-炔烴共軛反應)或藉由熟習肽化學領域之技術者已知的其他共軛策略執行。
補體抑制素類似物可包含以下序列中之一者： IC(1)IWQDWGAHRC(1)T IC(1)IWQDWGEHRC(1)T ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)T IC(1)I[1MeTrp]QDWGEHRC(1)T IC(1)IWQDWGKHRC(1)T IC(1)IWQDWGSHRC(1)T IC(1)IWQKWGEHRC(1)T IC(1)IWQKWGAHRC(1)TGAES YC(1)IWQDWGEHRC(1)T ESSAYC(1)IWQDWGEHRC(1)T [Sar]C(1)IWQDWGEHRC(1)T IC(1)IWQDWGAHRC(1)E IC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar] ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES IC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES IC(1)IWQEWGEHRC(1)T IC(1)IWQDWGDHRC(1)T IC(1)IWQDWGRHRC(1)T IC(1)IWQDWGAHSC(1)T IC(1)IWQDWGEHSC(1)T IC(1)IWQDWGEHRC(1)S IC(1)IWQDWGEHRC(1)E FC(1)IWQDWGEHRC(1)T IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEA IC(1)IWQDWGEHRC(1)TE IC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)T EGEIC(1)IWQDWGEHRC(1)T ESEIC(1)IWQDWGEHRC(1)T SEIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEA EIC(1)IWQDWGEHRC(1)TE EIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE EGEIC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE ESEIC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE KEKIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEKE EKGIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEKP IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGK GSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E SAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E SAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG FC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAE EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]EGE EGSAFC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E ESSAIC(1)IWQDWGAHRC(1)T IC(1)IWQDWGAHRC(1)TGAES {d}YIC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]AHRC(1)-[N-Me-Ile] EGSAIC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E EGSAIC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)[Sar]E IC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES IC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)TGAES EGSAFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TE EGSAFC(1)I[1-Nal]QDWGEHRC(1)TE EGSAFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TE EGSAFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)EGE EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TE EGSAFC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)TE FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES FC(1)I[1-Nal]QDWGEHRC(1)TGAES FC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)TGAES YC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)TGAES YC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEAGS YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TESGA EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]E SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA FC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TGAES {d}YFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TGAES SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]GAES SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]EA SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TEA SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]E EFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA SE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA SE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEA SEFC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EA SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)SEA EFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)ES SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHKC(1)[Sar]EA GEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA GE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEA SE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QEW[Sar]EHRC(1)TEA SE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EA {d}Y[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEA。
舉例而言，補體抑制素類似物可為： Ac-IC(1)IWQDWGAHRC(1)T-NH2 (化合物1) Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2 (化合物2) Ac-ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2 (化合物3) Ac-IC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)T-NH2 (化合物4) Ac-IC(1)IWQDWGKHRC(1)T-NH2 (化合物5) Ac-IC(1)IWQDWGSHRC(1)T-NH2 (化合物6) Ac-IC(1)IWQKWGEHRC(1)T-NH2 (化合物7) Ac-IC(1)IWQKWGAHRC(1)TGAES-NH2 (化合物8) Ac-YC(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2 (化合物9) Ac-ESSAYC(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2 (化合物10) Ac-[Sar]C(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2 (化合物11) Ac-IC(1)IWQDWGAHRC(1)E-NH2 (化合物12) Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]-NH2 (化合物13) Ac-ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES-NH2 (化合物14) Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES-NH2 (化合物15) Ac-IC(1)IWQEWGEHRC(1)T-NH2 (化合物16) Ac-IC(1)IWQDWGDHRC(1)T-NH2 (化合物17) Ac-IC(1)IWQDWGRHRC(1)T-NH2 (化合物18) Ac-IC(1)IWQDWGAHSC(1)T-NH2 (化合物19) Ac-IC(1)IWQDWGEHSC(1)T-NH2 (化合物20) Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)S-NH2 (化合物21) Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)E-NH2 (化合物22) Ac-FC(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2 (化合物23) Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-NH2 (化合物24) Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEA-NH2 (化合物25) Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TE-NH2 (化合物26) Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE-NH2 (化合物27) Ac-EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2 (化合物28) Ac-EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2 (化合物29) Ac-EGEIC(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2 (化合物30) Ac-ESEIC(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2 (化合物31) Ac-SEIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEA-NH2 (化合物32) Ac-EIC(1)IWQDWGEHRC(1)TE-NH2 (化合物33) Ac-EIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-NH2 (化合物34) Ac-EGEIC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE-NH2 (化合物35) Ac-ESEIC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE-NH2 (化合物36) Ac-KEKIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEKE-NH2 (化合物37) Ac-EKGIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEKP-NH2 (化合物38) Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGK-NH2 (化合物39) Ac-GSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2 (化合物40) Ac-SAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2 (化合物41) Ac-SAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-NH2 (化合物42) Ac-FC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAE-NH2 (化合物43) Ac-EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]EGE-NH2 (化合物44) Ac-EGSAFC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2 (化合物45) Ac-ESSAIC(1)IWQDWGAHRC(1)T-NH2 (化合物46) Ac-IC(1)IWQDWGAHRC(1)TGAES-NH2 (化合物47) H-{d}YIC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]AHRC(1)[N-Me-Ile]-NH2 (化合物48) Ac-EGSAIC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2 (化合物49) Ac-EGSAIC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2 (化合物50) Ac-IC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES-NH2 (化合物51) Ac-IC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)TGAES-NH2 (化合物52) Ac-EGSAFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2 (化合物53) Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2 (化合物54) Ac-EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TE-NH2 (化合物55) Ac-EGSAFC(1)I[1-Nal]QDWGEHRC(1)TE-NH2 (化合物56) Ac-EGSAFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TE-NH2 (化合物57) Ac-EGSAFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)EGE-NH2 (化合物58) Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TE-NH2 (化合物59) Ac-EGSAFC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)TE-NH2 (化合物60) Ac-FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES-NH2 (化合物61) Ac-YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES-NH2 (化合物62) Ac-FC(1)I[1-Nal]QDWGEHRC(1)TGAES-NH2 (化合物63) Ac-FC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)TGAES-NH2 (化合物64) Ac-YC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)TGAES-NH2 (化合物65) Ac-YC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES-NH2 (化合物66) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES-NH2 (化合物67) Ac-YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEAGS-NH2 (化合物68) Ac-YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TESGA-NH2 (化合物69) Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]E-NH2 (化合物70) Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA-NH2 (化合物71) Ac-FC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TGAES-NH2 (化合物72) H-{d}YFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TGAES-NH2 (化合物73) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]GAES-NH2 (化合物74) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA-NH2 (化合物75) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]EA-NH2 (化合物76) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TEA-NH2 (化合物77) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2 (化合物78) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]E-NH2 (化合物79) Ac-EFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA-NH2 (化合物80) Ac-SE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA-NH2 (化合物81) Ac-SE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEA-NH2 (化合物82) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EA-NH2 (化合物83) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)SEA-NH2 (化合物84) Ac-EFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)ES-NH2 (化合物85) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHKC(1)[Sar]EA-NH2 (化合物86) Ac-GEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA-NH2 (化合物87) Ac-GE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEA-NH2 (化合物88) Ac-SE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QEW[Sar]EHRC(1)TEA-NH2 (化合物89) Ac-SE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EA-NH2 (化合物90) H-{d}Y[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEA-NH2 (化合物91)。
替代地，補體抑制素類似物可包含以下序列中之一者： [K*]GSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE (化合物100) ASGEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE-[K*] (化合物113) EFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)EGE-[K*] (化合物134) EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG[K*] (化合物101) EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEH[K*]C(1)[Sar]E (化合物103) EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EG-[K*] (化合物104) EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE-[K*] (化合物109) EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGK-[K*] (化合物110) EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EK[γGlu]-[K*] (化合物111) FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES-[K*] (化合物102) IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-[K*] (化合物92) IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-[K*] (化合物94) SAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-[K*] (化合物105) SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA-[K*] (化合物119) SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K*] (化合物123) SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGEGGG-[K*] (化合物129) SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]-[K*] (化合物138) SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]ES-[K*] (化合物140) SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K*] (化合物127) SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGESES-[K*] (化合物139) SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EK[γGlu]GGG-[K*] (化合物132) SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[8-胺基辛醯基]-[K*] (化合物136) SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[8-胺基辛醯基]E-[K*] (化合物137) SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGEGGG-[K*] (化合物130) SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[Peg3]ES-[K*] (化合物142) SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[Peg3][Peg3]-[K*] (化合物126) SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEK[γGlu]GGG-[K*] (化合物133) SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES-[K*] (化合物135) SEFC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA-[K*] (化合物120) SEFC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K*] (化合物124) SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA-[K*] (化合物112) SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K*] (化合物 117) SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE-[K*] (化合物114) SEYC(1)I[1-Me-Trp]QEW[Sar]EHRC(1)[Sar]EK[γGlu]A-[K*] (化合物121) SEYC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA-[K*] (化合物122) SEYC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K*] (化合物125) EGSEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E (化合物107) ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE (化合物99) SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3][Peg3]-[K*] (化合物143) SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]E[Peg3][Peg3]-[K*] (化合物144) EFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA[Peg3][Peg3]-[K*] (化合物145)。
舉例而言，補體抑制素類似物可包含以下序列中之一者： Ac-[K*]GSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-NH2 (化合物100) Ac-ASGEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE-[K*]-NH2 (化合物113) Ac-EFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)EGE-[K*]-NH2 (化合物134) Ac-EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-[K*]-NH2 (化合物101) Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEH[K*]C(1)[Sar]E-NH2 (化合物103) Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EG-[K*]-NH2 (化合物104) Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE-[K*]-NH2 (化合物109) Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGK-[K*]-NH2 (化合物110) Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EK[γGlu]-[K*]-NH2 (化合物111) Ac-FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES-[K*]-NH2 (化合物102) Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-[K*]-NH2 (化合物92、93、95、96、98) Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-[K*]-NH2 (化合物94、97) Ac-SAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-[K*]-NH2 (化合物105、106) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA-[K*]-NH2 (化合物119) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K*]-NH2 (化合物123) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGEGGG-[K*]-NH2 (化合物129) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]-[K*]-NH2 (化合物138) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]ES-[K*]-NH2 (化合物140) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K*]-NH2 (化合物127、128) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGESES-[K*]-NH2 (化合物139、141) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EK[γGlu]GGG-[K*]-NH2 (化合物132) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[8-胺基辛醯基]-[K*]-NH2 (化合物136) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[8-胺基辛醯基]E-[K*]-NH2 (化合物137) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGEGGG-[K*]-NH2 (化合物130、131) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE-[Peg3]ES-[K*]-NH2 (化合物142) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE-[Peg3][Peg3]-[K*]-NH2 (化合物126) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEK[γGlu]GGG-[K*]-NH2 (化合物133) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES-[K*]-NH2 (化合物135) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA-[K*]-NH2 (化合物120) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K*]-NH2 (化合物124) Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA-[K*]-NH2 (化合物112、118) Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K*]-NH2 (化合物 117) Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE-[K*]-NH2 (化合物114、115、116) Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QEW[Sar]EHRC(1)[Sar]EK[γGlu]A-[K*]-NH2 (化合物121) Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA-[K*]-NH2 (化合物122) Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K*]-NH2 (化合物125) Φ-EGSEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2 (化合物107、108) Φ-ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-NH2 (化合物99) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3][Peg3]-[K*]-NH2 (化合物143) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]E[Peg3][Peg3]-[K*]-NH2 (化合物144) Ac-EFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA[Peg3][Peg3]-[K*]-NH2 (化合物145)。
舉例而言，補體抑制素類似物可為： Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-K([15-羧基-十五醯基][γGlu])-NH2 (化合物92) Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-K([15-羧基-十五醯基][γGlu][Peg3][Peg3])-NH2 (化合物93) Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-K([15-羧基-十五醯基][γGlu][Peg3][Peg3])-NH2 (化合物94) Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-K((15-羧基-十五醯基)-[(哌嗪-1-基)-乙醯基][Peg3][Peg3])-NH2 (化合物95) Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-K([17-羧基-十七醯基][γGlu][Peg3][Peg3])-NH2 (化合物96) Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-K([17-羧基-十七醯基][γGlu][Peg3][Peg3])-NH2 (化合物97) Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-K([19-羧基-十九醯基][γGlu][Peg3][Peg3])-NH2 (化合物98) [15-羧基-十五醯基]-ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-NH2 (化合物99) Ac-[K([15-羧基-十五醯基][γGlu][Peg3][Peg3])]-GSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-NH2 (化合物100) Ac-EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-K([15-羧基-十五醯基][γGlu])-NH2 (化合物101) Ac-FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES-K([15-羧基-十五醯基][γGlu][Peg3][Peg3])-NH2 (化合物102) Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEH-K([15-羧基-十五醯基][γGlu][Peg3][Peg3])-C(1)[Sar]E-NH2 (化合物103) Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EG-K([15-羧基-十五醯基][γGlu][Peg3][Peg3])-NH2 (化合物104) Ac-SAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]KG[γGlu])-NH2 (化合物105) Ac-SAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物106) [15-羧基-十五醯基]-EGSEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2 (化合物107) [17-羧基-十七醯基]-EGSEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2 (化合物108) Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物109) Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGK-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物110) Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EK([γGlu]-K([17-羧基-十七醯基][γGlu](peg3)(peg3))-NH2 (化合物111) Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]-G[γGlu])-NH2 (化合物112) Ac-ASGEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]-G[γGlu])-NH2 (化合物113) Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]-G[γGlu])-NH2 (化合物114) Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGK-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]-G[γGlu])-NH2 (化合物115) Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]-K[γGlu])-NH2 (化合物116) Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]-G[γGlu])-NH2 (化合物117) Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA-K([17-羧基-十七醯基]-[γGlu]G[Peg3][γGlu][Peg3])-NH2 (化合物118) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA-K([17-羧基-十七醯基-][γGlu]G[Peg3][γGlu][Peg3])-NH2 (化合物119) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA-K([17-羧基-十七醯基]-[γGlu]G[Peg3][γGlu][Peg3])-NH2 (化合物120) Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QEW[Sar]EHRC(1)[Sar]EK[γGlu]A-K([17-羧基-十七醯基]-[γGlu]G[Peg3][γGlu][Peg3])-NH2 (化合物121) Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA-K([17-羧基-十七醯基]-[γGlu]G[Peg3][γGlu][Peg3])-NH2 (化合物122) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物123) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3[Peg3]-K([17-羧基-十七醯基]-[γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物124) Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物125) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[Peg3][Peg3]-K([17-羧基-十七醯基)[γGlu]G[γGlu]])-NH2 (化合物126) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]-EGE-[Peg3][Peg3]-K([15-羧基-十五醯基][γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物127) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-K([19-羧基-十九醯基][γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物128) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGEGGG-K([17-羧基-十七醯基]-[γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物129) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGEGGG-K([17-羧基-十七醯基]-[γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物130) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]-QDWGEHRC(1)TEGEGGG-K([15-羧基-十五醯基][γGlu]-G[γGlu])-NH2 (化合物131) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]-QDWGEHRC(1)[Sar]EK[γGlu]GGG-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]-G[γGlu])-NH2 (化合物132) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEK[γGlu]GGG-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]-G[γGlu])-NH2 (化合物133) Ac-EFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)EGE-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物134) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES-K([15-羧基-十六醯基][γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物135) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[8-胺基辛醯基]-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]-G[γGlu])-NH2 (化合物136) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[8-胺基辛醯基]E-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]G[γGlu]])-NH2 (化合物137) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]-K([17-羧基-十七醯基]-[γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物138) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGESES-K([17-羧基-十七醯基]-[γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物139) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]ES-K([17-羧基-十七醯基]-[γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物140) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGESES-K([17-羧基-十七醯基][γGlu])-NH2 (化合物141) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[Peg3]ES-K([17-羧基-十七醯基][γGlu])-NH2 (化合物142) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHR[C(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3][Peg3]-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物143) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]E[Peg3][Peg3]-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物144) Ac-EF[C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA[Peg3][Peg3]-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物145)。
先前技術中所製備之補體抑制素類似物經展示出與親本肽相比具有經改良之活性，亦即至多約99倍(Mallik, B.等人, 2005, 同前文獻；WO 2004/026328)及至多約264倍(Katragadda等人, 2006, 同前文獻；WO2007/062249)。
根據本發明，關於與C3結合之Ac-補體抑制素之生物及物理化學特徵的資訊已用於設計與親本補體抑制素類似物相比具有顯著經改良活性的補體抑制素類似物。
較佳地，補體抑制素類似物具有比Ac-補體抑制素更高的活性，例如比Ac-補體抑制素高至少10倍的活性、高至少20倍的活性、高至少30倍的活性。在其他實施例中，與利用實例中所描述之分析相比，類似物具有Ac-補體抑制素的至少40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、110倍、120倍、130倍、140倍、150倍或更高的活性。
本發明化合物通常具有比在對應於補體抑制素之Val3之位置處具有纈胺酸而非異白胺酸的在另外相同化合物更高的活性。
補體抑制素類似物能夠與C3及/或C3b結合，且能夠例如藉由抑制藉由C3轉化酶裂解C3來抑制補體級聯之活化，特定言之C3之後續活化。
補體抑制素類似物通常亦能夠抑制補體驅動之溶血。補體驅動之溶血通常藉由通常在能夠與紅血球結合之哺乳動物免疫球蛋白之存在下使來自第一哺乳動物物種之血清(例如，人類血清)與來自第二哺乳動物物種(例如，綿羊或任何其他適合物種)之紅血球(紅血細胞；RBC)接觸來評定(在「溶血分析」中)。血清中之補體藉由細胞結合之免疫球蛋白活化，引起紅血球裂解，亦即溶血。免疫球蛋白可來自第一物種，或可來自第三哺乳動物物種，只要其能夠活化來自第一物種之補體。
在此類分析中，測試化合物將通常在血清與紅血球接觸之前與血清一起預培育。紅血球亦可在與血清接觸之前與免疫球蛋白一起預培育。
在下文實之例中，在血清與紅血球組合之前，使人類血清與測試化合物一起預培育，且使綿羊紅血球與針對綿羊紅血球之兔抗血清一起預培育。
因此，補體抑制素類似物之活性可參考選自以下之一或多種生物活性來測定：(1)與C3蛋白結合，(2)與C3b蛋白結合，(3)抑制藉由C3轉化酶裂解天然C3，及(4)抑制補體系統之活化。
因此本發明之補體抑制素類似物可以比補體抑制素之親和力更高的親和力結合C3或C3b。舉例而言，其可具有比Ac-補體抑制素低至少10倍、低至少20倍或低至少30倍，例如比Ac-補體抑制素低至少40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、110倍、120倍、130倍、140倍或150倍的Kd。Kd可例如使用如實例4中所描述之分析藉由表面電漿子共振(SPR)來測定。
本發明之補體抑制素類似物通常以比在對應於補體抑制素之Val3之位置處具有纈胺酸而非異白胺酸的另外相同化合物之親和力更高的親和力(亦即較低Kd)結合C3或C3b。
本發明之補體抑制素類似物可具有比Ac-補體抑制素更高的抑制溶血之能力。舉例而言，其可以比Ac-補體抑制素低至少10倍、至少20倍或至少30倍，例如比Ac-補體抑制素低至少40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、110倍、120倍、130倍、140倍、150倍、200倍、250倍、300倍、350倍、400倍、450倍、500倍的IC50 抑制溶血。
本發明之補體抑制素類似物通常具有比在對應於補體抑制素之Val3之位置處具有纈胺酸而非異白胺酸的另外相同化合物更高的抑制溶血之能力(亦即較低IC50 )。
較佳地，本發明化合物之活體外作用例如使用實例2中所描述之分析藉由量測其在溶血分析中對典型補體路徑之抑制作用來評定。
具有醯化之補體抑制素類似物可具有比不具有醯化之另外相同化合物更低的絕對活性，但具有包括可補償絕對活性之任何明顯降低的經延長活體內半衰期的額外益處。
合成補體抑制素類似物 較佳藉助於固相或液相肽合成方法來合成本發明之補體抑制素類似物。在此上下文中，可參考WO 98/11125及尤其Fields, G.B.等人, 2002, 「Principles and practice of solid-phase peptide synthesis」. In: Synthetic Peptides (第2版)及本文中之實例。
根據本發明，本發明之補體抑制素類似物可以多種方式，包括例如包含以下之方法來合成或產生： (a)藉助於固相或液相肽合成方法來合成補體抑制素類似物及回收由此獲得之經合成補體抑制素類似物；或 (b)自編碼前驅肽之核酸構築體表現前驅肽序列，回收表現產物及修飾前驅肽以產生本發明化合物。
前驅肽可藉由引入一或多個非蛋白型胺基酸，例如Aib、Orn、Dap、1-Me-Trp、1-Nal、2-Nal、Sar、γGlu或Dab，或藉由引入適合端基Y1及/或Y2來修飾。
典型地自編碼前驅肽之核酸進行表現，其可在細胞或包含此類核酸之無細胞表現系統中進行。
較佳藉助於固相或液相肽合成來合成本發明之類似物。在此上下文中，參考WO 98/11125及尤其Fields, GB等人, 2002, 「Principles and practice of solid-phase peptide synthesis」. In: Synthetic Peptides (第2版)及本文中之實例。
就重組表現而言，編碼前驅肽之核酸片段通常將插入適合載體中以形成選殖或表現載體。視應用之目的及類型而定，載體可呈質體、噬菌體、黏質體、微型染色體或病毒形式，但僅在某些細胞中短暫表現之裸DNA亦為重要載體。較佳選殖及表現載體(質體載體)能夠自主複製，從而出於後續選殖之高水準表現或高水準複製之目的實現高複本數目。
一般而言，表現載體在5'→3'方向上及在可操作的鍵聯中包含以下特徵：用於驅動核酸片段之表現之啟動子、編碼實現分泌(至胞外相或在適用情況下至外周胞質中)之前導肽的視情況存在之核酸序列、編碼前驅肽之核酸片段及編碼終止子之視情況存在之核酸序列。其可包含額外特徵，諸如複製之可選擇性標識物及來源。當使用表現載體在生產菌株或細胞株中操作時，載體能夠整合至宿主細胞基因組中可為較佳的。技術人員對適合載體極其熟悉且能夠根據其特定要求設計出一個載體。
本發明之載體用於轉化宿主細胞以生產前驅肽。此類轉化細胞可為用於繁殖核酸片段及載體及/或用於重組產生前驅肽之培養細胞或細胞株。
較佳的轉化細胞為微型生物體，諸如細菌[諸如物種埃希氏桿菌屬(Escherichia ) (例如，大腸桿菌(E. coli )))、芽孢桿菌(Bacillus ) (例如枯草桿菌(Bacillus subtilis ))、沙門氏菌(Salmonella)或分支桿菌(Mycobacterium ) (較佳為非病原性的，例如牛分支桿菌(M. bovis ) BCG)]、酵母(例如，釀酒酵母及甲醇酵母)及原生動物。替代地，轉化細胞可衍生自多細胞生物體，亦即其可為真菌細胞、昆蟲細胞、藻類細胞、植物細胞或諸如哺乳動物細胞之動物細胞。出於選殖及/或最佳化表現之目的，轉化細胞能夠複製本發明之核酸片段為較佳的。可使用表現核酸片段之細胞以便於小規模或大規模製備本發明之肽。
當藉助於轉化細胞產生前驅肽時，雖然並非必需的，但表現產物分泌至培養基中為適宜的。
醫學病況 在廣泛態樣中，本發明提供用作藥劑或用於療法中的本發明之補體抑制素類似物。
本文中所描述之補體抑制素類似物具有與C3蛋白結合及/或抑制補體活化的生物活性。一般而言，本發明之補體抑制素類似物可用於治療或預防與補體系統之過度或非所需活化相關聯的病況。補體可經由三個不同路徑活化：典型路徑、凝集素路徑及替代路徑。由全部三個路徑共用之主要活化事件為藉由C3轉化酶將補體系統之中心蛋白C3蛋白水解裂解成其活化產物C3a及C3b。此等片段之產生藉由C3b及iC3b引起病原性細胞之助噬作用(一種使得其對吞噬作用或清除敏感的過程)，且經由與補體受體的相互作用引起免疫細胞之活化(Markiewski及Lambris, 2007, Am. J. Pathol., 171: 715-727)。C3b於標靶細胞上之沈積亦誘導新轉化酶複合物之形成且由此起始自體擴增迴路。血漿及細胞表面所結合蛋白之系集小心地調節補體活化以防止宿主細胞藉由補體級聯自我攻擊。針對本發明之補體抑制素類似物之設計用作參考點之13胺基酸環狀十三肽藉由與C3及/或C3b結合抑制補體活化，從而防止藉由C3轉化酶裂解天然C3。不希望受任何特定理論束縛，本發明人認為，本發明之補體抑制素類似物亦以此方式起作用且可共用選自以下之一或多種生物活性：(1)與C3蛋白結合，(2)與C3b蛋白結合，(3)抑制藉由C3轉化酶裂解天然C3，及/或(4)抑制補體系統之活化。本發明之補體抑制素類似物之生物活性可例如使用下文實例中所闡述之方法藉由量測其在溶血分析中對典型補體路徑之抑制作用來活體外測定。
補體之過度活化或不當調節可引起若干病理性病況，範圍介於自體免疫疾病至發炎疾病(Holers, 2003, Clin. Immunol., 107: 140-51；Markiewski及Lambris, 2007, 同前文獻；Ricklin及Lambris, 2007, Nat. Biotechnol., 25: 1265-75；Sahu等人, 2000, J. Immunol., 165: 2491-9)。此等病況包括：(1)抑制補體活化以有助於治療包括以下之疾病或病況：年齡相關黃斑變性、斯特格氏病(Stargardt disease)、牙周炎、糖尿病性視網膜病變、青光眼、眼色素層炎、類風濕性關節炎、脊髓損傷、中風、多發性硬化症、帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、癌症及呼吸道病症，諸如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、過敏性炎症、氣腫、支氣管炎、支氣管擴張、囊腫性纖維化、結核、肺炎、呼吸窘迫症候群(RDS-新生兒及成人)、鼻炎及竇炎；細菌感染，諸如敗血症、各種組織中之缺血-再灌注損傷、心肌梗塞、全身性過敏反應、陣發性夜間血紅素尿症、自體免疫溶血性貧血、牛皮癬、化膿性汗腺炎、重症肌無力、全身性紅斑性狼瘡症、CHAPLE症候群、C3腎小球病、IgA腎病變、非典型性溶血性尿毒症症候群、克羅恩氏病(Crohn´s disease)、潰瘍性結腸炎、抗磷脂症候群，或(2)抑制在細胞或實體器官移植期間或在使用人造器官或植入體(例如，藉由用本發明之肽塗覆或以其他方式治療細胞、器官、人造器官或植入體)時發生的補體活化；或(3)抑制在生理學流體(血液、尿液)之體外分流(例如，藉由用本發明之補體抑制素類似物塗覆藉以分流流體之管路)期間發生的補體活化。
醫藥組合物及投藥 在另一態樣中，本發明係關於一種包含根據本發明之補體抑制素類似物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物連同載劑的組合物。在本發明的一個實施例中，組合物為醫藥組合物且載劑為醫藥學上可接受之載劑。本發明亦係關於一種包含根據本發明之補體抑制素類似物或其鹽及/或溶劑合物連同載劑、賦形劑或媒劑的醫藥組合物。因此，本發明之補體抑制素類似物或其鹽或溶劑合物，尤其其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物可調配為經製備以用於儲存或投與之組合物或醫藥組合物，且其包含治療有效量的本發明之補體抑制素類似物或其鹽或溶劑合物。
由鹼基形成之適合鹽包括金屬鹽，諸如鹼金屬或鹼土金屬鹽。
在一個實施例中，本發明之醫藥組合物為其中補體抑制素類似物呈醫藥學上可接受之酸加成鹽形式的醫藥組合物。
如將對熟習醫療領域之技術者顯而易見，本發明之補體抑制素類似物化合物或其醫藥組合物之「治療有效量」將尤其視待治療之個體(患者)的年齡、重量及/或性別而變化。可具有相關性之其他因素包括研究中之特定患者之身體特性、患者的飲食、任何共同作用藥品之性質、所採用之特定化合物、特定投與模式、所要藥理學效應及特定治療適應症。由於此等因素及其在測定此量時的關係為醫療技術中熟知的，因此治療有效劑量水平之測定、實現治療及/或防止及/或補救吸收不良及/或本文中所描述之低級炎症之所要結果所必需的量以及本文中所揭示之其他醫療適應症將在技術人員的知識範圍內。
如本文中所使用，術語「治療有效量」係指減輕給定病況或病變之症狀且較佳地使具有彼病況或病變之個體的生理學反應標準化的量。症狀之減輕或生理學反應之標準化可使用此項技術中常規的方法測定且可隨著給定病況或病變而變化。在一個態樣中，一或多種補體抑制素類似物或其醫藥組合物之治療有效量為將可測量生理參數恢復至與不具有所討論之病況或病變之個體的參數大體上相同之值(較佳在該值之30%內、更佳20%內且再更佳10%內)的量。
在本發明之一個實施例中，以較低劑量水準開始投與本發明之化合物或醫藥組合物，其中劑量水準增加直至獲得預防/治療相關醫學適應症之所要效應為止。此將定義治療有效量。對於本發明之補體抑制素類似物，醫藥組合物單獨或作為藥物組合物之部分，活性補體抑制素類似物之此類人類劑量可在約0.01 pmol/kg與500 µmol/kg體重之間、在約0.01 pmol/kg與300 µmol/kg體重之間、在0.01 pmol/kg與100 µmol/kg體重之間、在0.1 pmol/kg與50 µmol/kg體重之間、在1 pmol/kg與10 µmol/kg體重之間、在5 pmol/kg與5 µmol/kg體重之間、在10 pmol/kg與1 µmol/kg體重之間、在50 pmol/kg與0.1 µmol/kg體重之間、在100 pmol/kg與0.01 µmol/kg體重之間、在0.001 µmol/kg與0.5 µmol/kg體重之間、在0.05 µmol/kg與0.1 µmol/kg體重之間。
最適合於患者治療之治療性給藥劑量及方案當然將隨著待治療之疾病或病況及根據患者的重量及其他參數而改變。不希望受任何特定理論束縛，預期在mg/kg範圍內之劑量及治療之較短或較長持續時間或頻率可產生治療學上有用的結果，諸如替代及典型補體路徑之統計學上顯著之抑制。最適合於人類用途之劑量大小及給藥方案可藉由本發明所獲得的結果來指導且可在經恰當設計之臨床試驗中確認。
有效劑量及治療方案可藉由習知手段確定，以在實驗動物中使用低劑量開始，且隨後增加劑量，同時監測效果，且同樣系統地改變給藥方案。當針對既定個體確定最佳劑量時，臨床醫師可考慮許多因素。
對於至眼部之局部遞送，醫藥學上可接受之組合物可在具有或不具有諸如苯紮氯銨之防腐劑的情況下調配成等張的pH經調節的無菌鹽水或水。替代地，對於眼部用途，醫藥學上可接受之組合物可調配成諸如石蠟脂之軟膏或調配為滴眼劑。向眼部局部投與之方法包括例如脈絡膜注射、經鞏膜注射或置放鞏膜貼劑、選擇性動脈導管插入術、滴眼劑或眼用軟膏、眼內投與，包括藉由滲透泵進行之視網膜穿透(transretinal)、結膜下(subconjunctival)延髓、玻璃體內注射、脈絡膜上腔注射、結膜下(subtenon)注射、鞏膜袋及鞏膜切口(cutdown)注射等。藥劑亦可替代地在血管內，諸如靜脈內(IV)或動脈內投與。在脈絡膜注射及鞏膜修補中，臨床醫師在開始適當麻醉(包括止痛劑及眼肌麻痹劑)之後使用針對眼部的局部方法。將含有治療性化合物的針導入至個體之脈絡膜或鞏膜中且在無菌條件下插入。當將針恰當地定位時，將化合物注射至脈絡膜或鞏膜中之任一者或兩者中。當使用此等方法中之任一者時，臨床醫師可選擇持續釋放或作用時間較長的調配物。因此，視個體之治療耐受性及反應而定，可僅每隔若干月或若干年重複該程序。
提供以下實例以更詳細地描述本發明。該等實例意欲說明而非限制本發明。
實例 1 ：合成補體抑制素類似物 通用肽合成
Figure 108106905-A0304-0001
裝置及合成策略 根據固相肽合成步驟使用9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)作為N-α-胺基保護基及適用於側鏈功能性之常用保護基在肽合成器(諸如CEM Liberty肽合成器或Symphony X合成器)上逐批合成肽。
作為基於聚合載體之樹脂，使用諸如(例如) TentaGelTM 。合成器負載有在使用之前在DMF中溶脹的樹脂。
偶合 CEM Liberty 肽合成器
將Fmoc受保護胺基酸(4當量)之溶液連同偶合試劑溶液(4當量)及鹼基溶液(8當量)添加至樹脂。混合物藉由微波單元加熱至70-75℃且偶合5分鐘，或在不加熱的情況下偶合60分鐘。在偶合期間，氮氣鼓泡通過混合物。
Symphony X 合成器 按以下次序將偶合溶液轉移至反應容器：胺基酸(4當量)、HATU (4當量)及DIPEA (8當量)。除非另外說明，否則在室溫(RT)下偶合時間為10 min。用DMF (5 × 0.5 min)洗滌樹脂。在重複偶合的情況下，在RT下偶合時間在所有情況下均為45 min。
去保護 CEM Liberty 肽合成器
Fmoc基團使用哌啶在DMF或其他適合溶劑中去保護。將去保護溶液添加至反應容器，且將混合物加熱30秒達至大約40℃。對反應容器進行排液，且添加新鮮去保護溶液且隨後加熱至70-75℃持續3 min。在對反應容器進行排液之後，用DMF其他適合溶劑洗滌樹脂。
Symphony X 合成器 使用40%哌啶在DMF中執行Fmoc去保護2.5分鐘，且使用相同條件重複。用DMF (5 × 0.5 min)洗滌樹脂。
側鏈醯化 將Fmoc-Lys(Dde)-OH或替代地具有正交側鏈保護基之另一胺基酸引入醯化(側鏈脂質化)之位置處。直鏈肽之N端受Ac或Boc保護。儘管肽仍附著至樹脂，但使用新近製備之水合肼(2-4%)在NMP中選擇性地裂解正交側鏈保護基2 × 15 min。接著使用標準偶合條件及具有所要構建嵌段之Fmoc去保護經延長無保護離胺酸側鏈。作為最後一步，偶合脂質化部分。
裂解 乾燥肽樹脂用TFA及適合清除劑處理大約2小時。減小濾液之體積且在添加二乙醚之後沈澱粗肽。用二乙醚洗滌粗肽沈澱物若干次且最後乾燥。
粗肽之 HPLC 純化 藉由製備型逆相HPLC使用諸如具有331/332泵組合(其用於配備有諸如5 × 25 cm Gemini NX 5u C18 110A管柱之管柱的二元梯度應用)及溶離份收集器(其使用具有緩衝液A (0.1%甲酸水溶液)或A (0.1% TFA水溶液)及緩衝液B (0.1%甲酸，90% MeCN水溶液)或B (0.1% TFA，90% MeCN水溶液)之適合梯度之流20-40 ml/min)的習知HPLC裝置(諸如Gilson GX-281)來純化粗肽。藉由分析型HPLC及MS分析溶離份，且收集所選溶離份並凍乾。藉由HPLC及MS表徵最終產物。
氧化 在純化及凍乾粗直鏈肽之後，將肽再溶解於含0.1% TFA之水、乙腈及乙酸中直至澄清溶液。視肽的溶解能力而定，肽溶液之濃度保持大約1-2 mg/ml。攪拌肽溶液，同時逐滴添加碘於甲醇(大約1.5當量)中之溶液直至肽溶液獲得橙色色彩為止。10-15分鐘後，完成氧化且利用抗壞血酸於水(1當量)中之溶液減少過量碘直至無色肽溶液。在製備型HPLC純化之前用水稀釋肽溶液。
分析型 HPLC 藉由配備有自動取樣器、脫氣器、20 µl流通槽及Chromeleon軟體之分析HPLC來測定最終純度。使用諸如Kinetex 2.6 µm XB-C18 100A 100 × 8.6 mm管柱之分析型管柱在40℃下利用1.2 ml/min之流操作HPLC。在215 nm下偵測及量化化合物。緩衝液A (0.1% TFA水溶液)及緩衝液B (0.1% TFA，90% MeCN水溶液)。
質譜分析 在配備有具有鎖定質量校準及MassLynx軟體之電噴霧偵測器的習知質譜(例如，Waters Xevo G2 TOF)上測定最終MS分析。其使用直接注射及如層析上所指定之15V (1 TOF)、30 V (2 TOF)或45 V (3 TOF)之錐形電壓以正模式下操作。精確度為5 ppm，其中典型解析度為15,000-20,000。
合成第 24 號化合物 ： Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-NH2 使用標準Fmoc化學物質在Symphony X Synthesizer上進行固相肽合成。在使用之前使TentaGel S RAM (2.51 g；0.23 mmol/g)溶脹於DMF (20 ml)中，且根據上文所描述之步驟使Fmoc基團去保護。
偶合 使用HATU作為偶合試劑如上文所描述偶合根據序列之適合受保護Fmoc胺基酸。在室溫下進行所有偶合。
去保護 根據上文所描述之步驟進行Fmoc去保護。
自固體載體裂解肽 肽-樹脂用EtOH (3 × 10 ml)及Et2 O (3 × 10 ml)洗滌且在室溫下(r.t.)下乾燥至恆重。藉由用TFA/DODT (95/5；60 ml，2小時；r.t)處理自樹脂裂解之肽。減小濾液之體積且在添加二乙醚之後沈澱粗肽。用二乙醚洗滌粗肽沈澱物若干次且最後在室溫下乾燥至恆重，產生760 mg粗肽產物(純度約30%)。
粗直鏈肽之 HPLC 純化 藉由製備型逆相HPLC使用具有331/332泵組合(其用於配備有5 × 25 cm Gemini NX 5u C18 110A管柱之二元梯度應用)及溶離份收集器之Gilson GX-281來純化粗肽，且在35 ml/min下以梯度介於20%B至45%B的緩衝液A (0.1% TFA水溶液)及緩衝液B (0.1% TFA，90% MeCN水溶液)之梯度在47 min內運行。藉由分析型HPLC及MS分析溶離份且收集相關溶離份並凍乾以產生190 mg，其中純度為85%，如藉由如上文所描述之HPLC及MS所表徵。單同位素MW計算值= 2001.58，實驗值2001.81。
粗直鏈肽之氧化 將190 mg經純化直鏈肽溶解於220 ml含0.1% TFA之水(65%)及乙腈(35%)中直至澄清溶液。攪拌肽溶液，同時逐滴添加碘於甲醇(2.2 mL，大約1.5當量碘)中之溶液直至肽溶液獲得橙色色彩。在反應之後進行分析HPLC，但在10-15分鐘後，已完成氧化。用抗壞血酸於水(220 μL，大約1當量)中之溶液減少過量碘，直至無色肽溶液。在於製備型HPLC上純化之前藉由旋轉蒸發稍微減少肽溶液。
氧化肽之 HPLC 純化 藉由製備型逆相HPLC使用具有331/332泵組合(其用於配備有5 × 25 cm Gemini NX 5u C18 110A管柱之二元梯度應用)及溶離份收集器之Gilson GX-281來純化粗肽，且在35 ml/min下以梯度介於20%B至45%B的緩衝液A (0.1% TFA水溶液)及緩衝液B (0.1% TFA，90% MeCN水溶液)之梯度在47 min內運行。藉由分析型HPLC及MS分析溶離份且收集相關溶離份並凍乾以產生138 mg，其中純度為92%，如藉由如上文所描述之HPLC及MS所表徵。單同位素MW計算值= 1999.83實驗值1999.54。
合成第 119 號化合物 Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]G[Peg3][γGlu][Peg3])-NH2 使用標準Fmoc化學物質在Symphony X合成器上進行固相肽合成。在使用之前使TentaGel S RAM (3 ×約1.3 g；0.22 mmol/g)溶脹於DMF (3 × 10 ml)中，且根據上文所描述之步驟使Fmoc基團去保護。
偶合 使用HATU作為偶合試劑如上文所描述偶合根據序列之適合受保護Fmoc胺基酸。在室溫下進行所有偶合。將用於併入分支鏈部分之離胺酸併入作為用於正交偶合之Fmoc-Lys(Dde)-OH。
去保護 根據上文所描述之步驟進行Fmoc去保護。
側鏈醯化 儘管肽仍附著至樹脂，但使用新近製備之水合肼(2-4%)在NMP中選擇性地使正交側鏈保護基(Dde)裂解2 × 15 min。未經保護離胺酸側鏈使用標準偶合條件與Fmoc-Peg3-OH雙倍偶合，隨後與Fmoc-Glu-OtBu、Fmoc-Peg3 -OH、Fmoc-Gly -OH、Fmoc-Glu-OtBu及最後脂肪酸部分17-羧基-十七烷酸單第三丁酯單偶合。
自固體載體裂解肽 肽-樹脂用EtOH (3 × 15 ml)及Et2 O (3 × 150 ml)洗滌且在室溫下(r.t.)下乾燥至恆重。藉由用TFA/DODT (95/5；120 ml，2小時；r.t)處理自樹脂裂解肽。減小濾液之體積且在添加二乙醚之後沈澱粗肽。用二乙醚洗滌粗肽沈澱物若干次且最後在室溫下乾燥至恆重，產生2.36 g粗肽產物(純度約41-48%)。
粗直鏈肽之 HPLC 純化 藉由製備型逆相HPLC使用具有331/332泵組合(其用於配備有5 × 25 cm Gemini NX 5u C18 110A管柱之二元梯度應用)及溶離份收集器之Gilson GX-281來純化粗肽，且在35 ml/min下以梯度介於30%B至60%B的緩衝液A (0.1% TFA水溶液)及緩衝液B (0.1% TFA，90% MeCN水溶液)之梯度在47 min內運行。藉由分析型HPLC及MS分析溶離份且收集相關溶離份並凍乾以產生744 mg，其中純度為84%，如藉由如上文所描述之HPLC及MS所表徵。單同位素MW計算值= 3207.47實驗值3207.32。
粗直鏈肽之氧化 將744 mg經純化直鏈肽溶解於350 ml含0.1% TFA之水、150 ml乙腈及100 ml乙酸中直至澄清溶液(總體積600 ml)。攪拌肽溶液，同時逐滴添加碘於甲醇(4.7 mL，大約1.5當量碘)中之溶液直至肽溶液獲得橙色色彩。在反應之後進行分析HPLC，但在10-15分鐘後，已完成氧化。用抗壞血酸於水(150 μL，大約1當量)中之溶液減少過量碘，直至無色肽溶液。在於製備型HPLC上進行純化之前藉由旋轉蒸發稍微減少肽溶液。
氧化肽之 HPLC 純化 藉由製備型逆相HPLC使用具有331/332泵組合(其用於配備有5 × 25 cm Gemini NX 5u C18 110A管柱之二元梯度應用)及溶離份收集器之Gilson GX-281來純化粗肽，且在35 ml/min下以梯度介於30%B至60%B的緩衝液A (0.1% TFA水溶液)及緩衝液B (0.1% TFA，90% MeCN水溶液)之梯度在47 min內運行。藉由分析型HPLC及MS分析溶離份且收集相關溶離份並凍乾以產生510 mg，其中純度為91%，如藉由如上文所描述之HPLC及MS所表徵。單同位素MW計算值= 3205.47實驗值3205.23。
表 1 ： 合成之化合物：
Figure 108106905-A0304-0002
表 1 ( 續 ) ：
Figure 108106905-A0304-0003
 *: 4W9A-由Mallik等人, J. Med. Chem. 2005, 48, 274-286 (「V4W/H9A」)所描述。 Cp40-由Qu等人, Immunobiology 2013, 281(4): 496-505 (在彼論文中亦稱為「肽14」)所描述。
實例 2 ：活體外溶血分析 方法
本發明化合物之活體外作用藉由其在溶血分析中對典型補體路徑之抑制作用來評定。
簡言之，將本發明化合物及參考化合物溶解於DMSO中且稀釋於Tris/酪蛋白分析緩衝液(10 mM Tris，145 mM NaCl，0.5 mM MgCl2 ，0.15 mM CaCl2 ，及0.1% W/V酪蛋白，調節至pH 7.4)中作為96孔培養盤中之9點連續稀釋液。在Tris/酪蛋白分析緩衝液中洗滌塗覆有兔抗綿羊紅血球抗血清(RBC) (Complement Technology, Inc., TX, 美國)之致敏綿羊紅血細胞(RBC)。將來自各孔之50 µL稀釋化合物添加至含有50 µL稀釋人類血清(Complement Technology, Inc., TX, 美國)之96孔培養盤中且在室溫下培育15分鐘。使用該方法針對每個血清批次將血清稀釋因數最佳化以獲得70-90%之最大溶血作用。接著將50 µL致敏綿羊紅血細胞添加至所有孔中(107 個/孔)。
在37℃下在輕微攪動下培育30分鐘後，藉由每孔添加50 µL Tris停止緩衝液(10 mM EDTA，10 mM Tris，145 mM NaCl，調節至pH 7.4)來停止反應。接著藉由離心移除RBC且藉由在405 nm下吸收來量測所得上澄液之溶血作用。
相對於陽性及陰性對照(媒劑)使反應標準化，以使用用於曲線擬合之4參數邏輯(4PL)非線性模型根據濃度反應曲線計算IC50。所有值係基於n =＞ 2非依賴性測定。
表 2 ： 纈胺酸更換成異白胺酸之作用化合物1與先前技術化合物4W9A之不同之處僅在於位置3處存在Ile而非Val。
Figure 108106905-A0304-0004
如下文所示測試其他化合物。
表 3 ： 抑制溶血作用之活體外分析
Figure 108106905-A0304-0005
表 3 ( 續 )
Figure 108106905-A0304-0006
以下對化合物(其中之每一者僅在位置3處不同)展示將纈胺酸置換成異白胺酸之作用可見於具有各種肽主鏈序列之化合物中。
表 4 ： 纈胺酸3與異白胺酸3之直接比較以及位置9、11及/或13處之修飾
Figure 108106905-A0304-0007
位置3處之異白胺酸亦經顯示與通常認為係異白胺酸之「保守」置換的其他殘基相比為更優良的。
表 5 ：位置 3 處之不同殘基之溶血作用 Ac-IC(1) X WQDWGEHRC(1)T-NH2
Figure 108106905-A0304-0008
由於血清中發現之高濃度C3，可能難以使用溶血作用分析在具有對C3之極高親和力的化合物之間進行區分。
在此類情形中，或許有可能使用固定化C3藉由SPR量測來測定對C3之結合親和力的更準確層級，如下文所描述。
實例 3 ：可溶性測試 材料及方法
10 mg/mL下之化合物可溶性 化合物之可溶性藉由在pH 4至pH 7.5之pH區間內量測光散射來評定。
在pH 2.5或pH 10下將化合物溶解於20 mg/mL於H2 O中之儲備溶液中。此等儲備溶液用200 mM緩衝溶液1:1稀釋以獲得10 mg/mL化合物於100 mM緩衝液中之最終溶液。5個研究條件為(1)乙酸鹽pH 4.0，(2)乙酸鹽pH 5.0，(3)磷酸鹽pH 6.0，(4)磷酸鹽pH 7以及(5)磷酸鹽pH 7.5。
在藉由目視檢驗及在SpectraMax 190微量培養盤讀取器(Molecular Devices)中進行吸光度量測來評估可溶性之前，使此等樣本在環境溫度下平衡15分鐘。
目視檢驗 目視檢驗包括手動檢查96孔培養盤中透明或非透明的孔。除此之外，獲取 96孔培養盤之圖像。
微量培養盤讀取器及光散射 在SpectraMax 190微量培養盤讀取器(Molecular Devices)中在UV透射的96孔微量培養盤中在以下四個波長下量測吸光度：280 nm、325 nm、340 nm及360 nm。化合物在325-360 nm下不吸收，且此等波長下之信號因此為光散射之表現，其反映偵測為經增加信號的可見或不可見顆粒之存在。
使光散射標準化至來自純緩衝溶液(100 mM)之信號，且將化合物可溶性評估為良好(+)或不良(-)。用於此之準則為目視檢驗及不超過0.1 AU之光散射的組合，其中低於0.1 AU之值在視覺上透明的樣本中為良好的。
第 24 號化合物之可溶性 ： 儲備溶液 將第24號化合物小心地稱出且溶解於pH 2.5 H2 O-Cl中。使儲備溶液在環境溫度下平衡15分鐘，此時不存在可見顆粒。針對各pH條件製備200 mM緩衝儲備溶液。
可溶性分析 ： 在藉由吸移溶液數次之輕微混合下藉由使50 μL第24號化合物儲備溶液與50 μL緩衝儲備溶液混合來製備用於可溶性測試之調配物。此針對各緩衝液/pH條件在UV透射的96孔微量培養盤(Corning 96孔REF 3635)中進行。藉由使50 μL pH 2.5 H2 O-Cl與50 μL緩衝儲備溶液混合來製備不具有第24號化合物之參考樣品。培養盤覆蓋有封蓋且在評估可溶性之前在環境溫度下靜置15分鐘。
量測可溶性 ： 藉由目視檢驗各調配物及在攝影箱中獲取之圖像來評定可溶性。在SpectraMax 190微量培養盤讀取器(Molecular Devices)中在280 nm、325 nm、340 nm及360 nm下量測光散射。
目視檢驗揭露了條件1、2及3係不透明的且條件2另外含有可見沈澱物。吸光度量測確認在條件1、2及3下進行之視覺評估均超過0.1 AU臨界值。因此認為條件4及5為10 mg/mL第24號化合物之可溶性的良好條件。
類似地，測試額外化合物之可溶性(表6)。
表 6 ： 最可溶化合物之表，如在10 mg/mL下所測試。「+」表示在給定條件下之可溶性，如藉由UV吸光度在340 nm下小於0.1 AU及在手動檢驗時樣品係透明的所測定。「-」表示在給定條件下可溶性之缺失，如在340 nm下之UV吸光度超出0.1 AU及/或其係可見混濁的或含有顆粒。
Figure 108106905-A0304-0009
表6 (續)
Figure 108106905-A0304-0010
實例 4 ： 藉由表面電漿子共振(SPR)進行之親和力量測方法
表面電漿子共振(SPR)用於相對於其對C3之結合親和力(Kd)來表徵肽。人類C3 (Complement tech目錄號A113c)使用偶合至大約3000共振單位(RU)之密度的標準胺在由10 mM磷酸酯pH 7.4、150 mM NaCl、0.05% Tween20組成之緩衝液中固定於CM5感測器晶片(GE Healthcare)之個別流通槽上。
對於相互作用實驗，使用多循環實驗方法且在25℃下使用BiacoreT200™儀器(GE Healthcare)進行。在由呈pH 7.4之10 mM Tris緩衝液與150 mM NaCl及0.05% Tween20組成之緩衝液中在30 μL/min之流動速率下以逐漸增加之濃度系列(6-8個不同濃度)注射肽60-120 s。此隨後為至多10 min之離解時段。C3表面在3 M MgCl2 之45 s注射的回合之間再生。
在藉由將資料全局擬合成1:1朗繆爾(Langmuir)結合模型分析動力學曲線之前雙重參考(參考表面、板料)感測器圖譜以獲得用於計算平衡解離常數Kd之締合及解離速率。在至少3個非依賴性實驗中測試各肽。
表7：如藉由表面等離子共振分析所測定的用於C3之補體抑制素類似物與固定化C3的結合親和力。
Figure 108106905-A0304-0011
表 7 ( 續 )
Figure 108106905-A0304-0012
僅在位置3處不同的以下對化合物展示在不同肽主鏈中將纈胺酸置換成異白胺酸之作用。
表 8 ： 藉由表面電漿子共振(SPR)分析所測定之補體抑制素類似物與固定化C3之結合親和力。
Figure 108106905-A0304-0013
實例 5 ：非人類靈長類動物 (NHP) 中之測試化合物之特徵 健康的雄性食蟹獼猴(長尾獼猴(Macaca fascicularis ))接受各測試物質之單次皮下投與。化合物針對等張性調配於用NaOH調節至pH 7.5之20 mM磷酸鹽及甘露糖醇中且以1840 nmol/kg給藥。在以下時間處自來自各動物之股靜脈收集血液：給藥前、1、2、4、8、24、48、72、96及120小時(10個採樣時間)。將血液收集至血清分離導管中且使其在室溫下凝結。使導管離心，並且將所得血清等分且經由乾冰急凍並在標稱地-80℃下儲存直至分析。所有NHP研究根據動物福祉法律及法規進行，包括由當地倫理審核程序批准研究。
使用來自Svar Life Science (先前歐洲診斷AB，瑞典)之補體系統替代路徑WIESLAB®套組根據製造商之方法分析在給藥之後的特定時間點處自非人類靈長類動物分離之血清的替代路徑補體活性。簡言之，將血清樣本或對照稀釋於緩衝液中且在塗覆有替代路徑之特定活化劑的微量滴定條中培育。洗滌孔且使用所包括比色試劑偵測所形成C5b-9。量測405 nm下之吸光度。相對於具有陰性對照差分之個別動物之給藥前活性(0小時)來計算各動物及時間點的替代補體路徑之活性百分比。此反映化合物之藥理學活性。
來自替代路徑WIESLAB®套組之結果展示於圖1a至圖1f中。
在圖1a中，儘管對C3具有高親和力，未醯化化合物61具有相對較短的作用時間。上述情況同樣可見於未醯化化合物Cp40 (圖1b)及化合物54 (圖1e)。相反地，儘管具有較低親和力，與未醯化化合物相比，圖1b、圖1c、圖1d、圖1e及圖1f中之醯化化合物一般而言具有持續時間較長的活體內藥理學活性。儘管通常已知肽之醯化增加活體內半衰期，但出人意料地發現藥理學功效之活體內持續時間延長至此程度。
為評估藥物動力學半衰期(t½)，在藉由固相萃取(SPE)及液相層析質譜法(LC-MS/MS)使用類似物內標準品進行樣品製備之後針對總藥物化合物分析在給藥之後的特定時間點處自非人類靈長類動物分離之血清樣本。血清濃度之單次量測用於使用Phoenix WinNonlin 6.3中之非分室方法計算藥物動力學參數。血漿最終消除半衰期(t½ )經測定為ln(2)/λz，其中λz為在最終階段期間對數濃度對時間曲線之對數線性回歸的斜率之量值。
藥物動力學(PK)資料顯示於表9中。
表 9 ： NHP 中之 PK 資料 ：
Figure 108106905-A0304-0014
 *：大致測定，如經由小於預期半衰期三倍所測定之t½。
圖 1 ( 圖 1a 至圖 1f) ： 在時間0處向一或兩個非人類靈長類動物投與測試化合物之後替代補體路徑隨時間推移之標準化「離體」活性。以1840 nmol/kg之劑量皮下給與化合物。使用Wieslab套組來量測補體活性(替代路徑)。使用劑量前(0)樣品將活性標準化(設定為100%)，且陰性對照包括於套組中。展示動物及標準差兩者之標準化活性或平均標準化活性。(a)化合物61 (2隻動物)，(b)化合物123、化合物126及化合物128，其中所有化合物中每種化合物一隻動物，及Cp40 (2隻動物)，(c)化合物107、化合物111、化合物118及化合物119，其中所有化合物中每種化合物2隻動物，(d)化合物104及化合物106，其中每種化合物2隻動物，(e)化合物54 (2隻動物)，及化合物122、化合物124、化合物139，化合物140，其中所有化合物中每種化合物1隻動物，及(f)化合物141、化合物142、化合物127及化合物130，其中所有化合物中每種化合物一隻動物。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
Figure 12_A0101_SEQ_0013
Figure 12_A0101_SEQ_0014
Figure 12_A0101_SEQ_0015
Figure 12_A0101_SEQ_0016
Figure 12_A0101_SEQ_0017
Figure 12_A0101_SEQ_0018
Figure 12_A0101_SEQ_0019
Figure 12_A0101_SEQ_0020
Figure 12_A0101_SEQ_0021
Figure 12_A0101_SEQ_0022
Figure 12_A0101_SEQ_0023
Figure 12_A0101_SEQ_0024
Figure 12_A0101_SEQ_0025
Figure 12_A0101_SEQ_0026
Figure 12_A0101_SEQ_0027
Figure 12_A0101_SEQ_0028
Figure 12_A0101_SEQ_0029
Figure 12_A0101_SEQ_0030
Figure 12_A0101_SEQ_0031
Figure 12_A0101_SEQ_0032
Figure 12_A0101_SEQ_0033
Figure 12_A0101_SEQ_0034
Figure 12_A0101_SEQ_0035
Figure 12_A0101_SEQ_0036
Figure 12_A0101_SEQ_0037
Figure 12_A0101_SEQ_0038
Figure 12_A0101_SEQ_0039
Figure 12_A0101_SEQ_0040
Figure 12_A0101_SEQ_0041
Figure 12_A0101_SEQ_0042
Figure 12_A0101_SEQ_0043
Figure 12_A0101_SEQ_0044
Figure 12_A0101_SEQ_0045
Figure 12_A0101_SEQ_0046
Figure 12_A0101_SEQ_0047
Figure 12_A0101_SEQ_0048
Figure 12_A0101_SEQ_0049
Figure 12_A0101_SEQ_0050
Figure 12_A0101_SEQ_0051
Figure 12_A0101_SEQ_0052
Figure 12_A0101_SEQ_0053
Figure 12_A0101_SEQ_0054
Figure 12_A0101_SEQ_0055
Figure 12_A0101_SEQ_0056
Figure 12_A0101_SEQ_0057
Figure 12_A0101_SEQ_0058
Figure 12_A0101_SEQ_0059
Figure 12_A0101_SEQ_0060
Figure 12_A0101_SEQ_0061
Figure 12_A0101_SEQ_0062
Figure 12_A0101_SEQ_0063
Figure 12_A0101_SEQ_0064
Figure 12_A0101_SEQ_0065
Figure 12_A0101_SEQ_0066
Figure 12_A0101_SEQ_0067
Figure 12_A0101_SEQ_0068
Figure 12_A0101_SEQ_0069
Figure 12_A0101_SEQ_0070
Figure 12_A0101_SEQ_0071
Figure 12_A0101_SEQ_0072
Figure 12_A0101_SEQ_0073
Figure 12_A0101_SEQ_0074
Figure 12_A0101_SEQ_0075
Figure 12_A0101_SEQ_0076
Figure 12_A0101_SEQ_0077
Figure 12_A0101_SEQ_0078
Figure 12_A0101_SEQ_0079
Figure 12_A0101_SEQ_0080
Figure 12_A0101_SEQ_0081
Figure 12_A0101_SEQ_0082
Figure 12_A0101_SEQ_0083
Figure 12_A0101_SEQ_0084
Figure 12_A0101_SEQ_0085
Figure 12_A0101_SEQ_0086
Figure 12_A0101_SEQ_0087
Figure 12_A0101_SEQ_0088
Figure 12_A0101_SEQ_0089
Figure 12_A0101_SEQ_0090
Figure 12_A0101_SEQ_0091
Figure 12_A0101_SEQ_0092
Figure 12_A0101_SEQ_0093
Figure 12_A0101_SEQ_0094
Figure 12_A0101_SEQ_0095
Figure 12_A0101_SEQ_0096
Figure 12_A0101_SEQ_0097
Figure 12_A0101_SEQ_0098
Figure 12_A0101_SEQ_0099
Figure 12_A0101_SEQ_0100
Figure 12_A0101_SEQ_0101
Figure 12_A0101_SEQ_0102
Figure 12_A0101_SEQ_0103
Figure 12_A0101_SEQ_0104
Figure 12_A0101_SEQ_0105
Figure 12_A0101_SEQ_0106
Figure 12_A0101_SEQ_0107
Figure 12_A0101_SEQ_0108
Figure 12_A0101_SEQ_0109
Figure 12_A0101_SEQ_0110
Figure 12_A0101_SEQ_0111
Figure 12_A0101_SEQ_0112
Figure 12_A0101_SEQ_0113
Figure 12_A0101_SEQ_0114
Figure 12_A0101_SEQ_0115
Figure 12_A0101_SEQ_0116
Figure 12_A0101_SEQ_0117
Figure 12_A0101_SEQ_0118
Figure 12_A0101_SEQ_0119
Figure 12_A0101_SEQ_0120
Figure 12_A0101_SEQ_0121
Figure 12_A0101_SEQ_0122

Claims (44)

  1. 一種補體抑制素類似物，其由下式表示： Y1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-X8-X9-H-X11-C-X13-R2-Y2 (式I) 其中： Y1為氫、乙醯基或親脂性基團Φ； X1為I、Y、F或Sar； X4為W、F、V、Y、1-Me-Trp、D-Trp、N-Me-Trp、1-For-Trp、1-Nal、2-Nal、5-Me-Trp、Bpa或2-Igl； X6為E、K或D； X8為G或Sar； X9為H、A、E、D、K、R或S； X11為R、S或K； X13為T、S、E、F、H、K、Sar、G、I、D、N-Me-Ile或N-Me-Thr； Y2為NH2 、OH或親脂性基團Φ； R1不存在或為選自以下的1至6個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla或其對應D形式；或Peg3、Peg4或8-胺基辛醯基，或其衍生物；且 R2不存在或為選自以下的1至8個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla或其對應D形式；或Peg3、Peg4或8-胺基辛醯基，或其衍生物； 其中該補體抑制素類似物在位置2及12處之半胱胺酸殘基之間具有二硫鍵； 且其中該補體抑制素類似物視情況具有共價連接至一或多個胺基酸殘基之側鏈的親脂性基團Φ； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
  2. 一種補體抑制素類似物，其由下式表示： Y1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-X8-X9-H-X11-C-X13-R2-Y2 (式II) 其中： Y1為氫、乙醯基或親脂性基團Φ； X1為I、Y、F或Sar； X4為W、V、Y、2-Nal、1-Nal或1-Me-Trp； X6為E或D； X8為G或Sar； X9為A、E、D、K或S； X11為R、S或K； X13為T、S、E、I、Sar、K、G或N-Me-Ile； Y2為NH2 、OH或親脂性基團Φ； R1不存在或為選自以下的1至6個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla或其對應D形式；或Peg3、Peg4或8-胺基辛醯基，或其衍生物；且 R2不存在或為選自以下的1至8個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla或其對應D形式；或Peg3或Peg4或8-胺基辛醯基，或其衍生物； 其中該補體抑制素類似物在位置2及12處之半胱胺酸殘基之間具有二硫鍵； 且其中該補體抑制素類似物視情況具有共價連接至一或多個胺基酸之側鏈的親脂性基團Φ； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
  3. 一種補體抑制素類似物，其由下式表示： Y1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-G-X9-H-X11-C-X13-R2-Y2 (式III) 其中： Y1為氫、乙醯基或親脂性基團Φ； X1為I、Y、F或Sar； X4為W、V、Y、1-Nal、2-Nal或1-Me-Trp； X6為E或D； X9為A、E、D、K或S； X11為R、S或K； X13為T、I、S、E、K或Sar； Y2為NH2 、OH或親脂性基團Φ； R1不存在或為選自以下的1至6個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla或其對應D形式；或Peg3、Peg4或8-胺基辛醯基，或其衍生物；且 R2不存在或為選自以下的1至8個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla或其對應D形式；或Peg3或Peg4或8-胺基辛醯基，或其衍生物； 其中該補體抑制素類似物在位置2及12處之半胱胺酸殘基之間具有二硫鍵； 且其中該補體抑制素類似物視情況具有共價連接至一或多個胺基酸之側鏈的親脂性基團Φ； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
  4. 一種補體抑制素類似物，其由下式表示： Y1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-G-X9-H-R-C-X13-R2-Y2 (式IV) 其中： Y1為氫、乙醯基或親脂性基團Φ； X1為I、Y、F或Sar； X4為W、V、Y、1-Nal、2-Nal或1-Me-Trp； X6為E或D； X9為A、E、D、K或S； X13為T、S、E或Sar； Y2為NH2 、OH或親脂性基團Φ； R1不存在或為選自以下的1至6個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla或其對應D形式；或Peg3、Peg4或8-胺基辛醯基，或其衍生物；且 R2不存在或為選自以下的1至8個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla或其對應D形式；或Peg3或Peg4或8-胺基辛醯基，或其衍生物； 其中該補體抑制素類似物在位置2及12處之半胱胺酸殘基之間具有二硫鍵； 且其中該補體抑制素類似物視情況具有共價連接至一或多個胺基酸之側鏈的親脂性基團Φ； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
  5. 如請求項1至4中任一項之補體抑制素類似物，其包含至少一個親脂性基團Φ。
  6. 如請求項5之補體抑制素類似物，其中Y1或Y2為親脂性基團Φ。
  7. 如請求項5或請求項6之補體抑制素類似物，其包含連接至位置X1、X11或X13處之胺基酸殘基或R1或R2中之胺基酸殘基之側鏈的親脂性基團Φ。
  8. 如請求項7之補體抑制素類似物，其中該胺基酸殘基為離胺酸殘基。
  9. 如請求項1至4中任一項之補體抑制素類似物，其不包含親脂性基團Φ。
  10. 如請求項1之補體抑制素類似物，其由下式表示： Y1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-G-X9-H-R-C-X13-R2-Y2 (式V) 其中： Y1為氫或乙醯基； X1為Y或F； X4為W、Y、1-Me-Trp； X6為E或D； X9為A、E或K； X13為T、E或Sar； Y2為NH2 或OH； R1不存在或為選自以下的1至6個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla或其對應D形式；或Peg3、Peg4或8-胺基辛醯基，或其衍生物；且 R2不存在或為選自以下的1至6個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla或其對應D形式；或Peg3或Peg4或8-胺基辛醯基，或其衍生物； 其中該補體抑制素類似物在位置2及12處之半胱胺酸殘基之間具有二硫鍵； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
  11. 如請求項10之補體抑制素類似物，其由下式表示： Y1-R1-X1-C-I-[1-Me-Trp]-Q-X6-W-G-E-H-R-C-X13-R2-Y2 (式VI) 其中： Y1為氫或乙醯基； X1為Y或F； X6為E或D； X13為T、E或Sar； Y2為NH2 或OH； R1不存在或為選自以下的1至6個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla或其對應D形式；或Peg3、Peg4或8-胺基辛醯基，或其衍生物；且 R2不存在或為選自以下的1至6個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla或其對應D形式；或Peg3或Peg4或8-胺基辛醯基，或其衍生物； 其中該補體抑制素類似物在位置2及12處之半胱胺酸殘基之間具有二硫鍵； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
  12. 如請求項1之補體抑制素類似物，其由下式表示： Y1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-X8-X9-H-X11-C-X13-R2-Y2 (式VIII) 其中： Y1為氫、乙醯基或親脂性基團Φ； X1為I、Y、F或Sar； X4為W、V、Y、2-Nal、1-Nal或1-Me-Trp； X6為E或D； X8為G或Sar； X9為A、E、D、K或S； X11為R、S或K*； X13為T、S、E、I、Sar、K、G或N-Me-Ile； Y2為NH2 、OH或親脂性基團Φ； R1不存在或為選自以下的1至6個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V或Sar或其對應D形式； R2不存在或為選自以下的1至8個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla或其對應D形式；或Peg3或Peg4或8-胺基辛醯基，或其衍生物； 其中*指示該胺基酸殘基攜有共價連接至其側鏈的親脂性基團Φ； 其中該補體抑制素類似物在位置2及12處之半胱胺酸殘基之間具有二硫鍵； 且其中該補體抑制素類似物包含至少一個親脂性基團Φ； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
  13. 如請求項11之補體抑制素類似物，其由下式表示： Y1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-G-X9-H-X11-C-X13-R2-Y2 (式IX) 其中： Y1為氫、乙醯基或親脂性基團Φ； X1為I、Y、F或Sar； X4為W、V、Y、1-Nal、2-Nal或1-Me-Trp； X6為E或D； X9為A、E、D、K或S； X11為R、S或K*； X13為T、I、S、E、K或Sar； Y2為NH2 、OH或親脂性基團Φ； R1不存在或為選自以下的1至6個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V或Sar或其對應D形式；且 R2不存在或為選自以下的1至8個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla或其對應D形式；或Peg3或Peg4或8-胺基辛醯基，或其衍生物； 其中*指示該胺基酸殘基攜有共價附著至其側鏈的親脂性基團Φ； 其中該補體抑制素類似物在位置2及12處之半胱胺酸殘基之間具有二硫鍵； 且其中該補體抑制素類似物包含至少一個親脂性基團Φ； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
  14. 如請求項12或請求項13之補體抑制素類似物，其由下式表示： Y1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-G-X9-H-R-C-X13-R2-Y2 (式X) 其中： Y1為氫、乙醯基或親脂性基團Φ； X1為I、Y、F或Sar； X4為W、V、1-Nal、2-Nal或1-Me-Trp； X6為E或D； X9為A、E、D、K或S； X13為T、S、E或Sar； Y2為NH2 、OH或親脂性基團Φ； R1不存在或為選自以下的1至6個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V或Sar或其對應D形式； R2不存在或為選自以下的1至8個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla或其對應D形式；或Peg3或Peg4或8-胺基辛醯基，或其衍生物； 其中*指示該胺基酸殘基攜有共價附著至其胺基酸側鏈的親脂性基團Φ； 其中該補體抑制素類似物在位置2及12處之半胱胺酸殘基之間具有二硫鍵； 且其中該補體抑制素類似物包含至少一個親脂性基團Φ，例如恰好一個親脂性基團Φ； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
  15. 如請求項14之補體抑制素類似物，其由下式表示： Y1-R1-X1-C-I-[1-Me-Trp]-Q-X6-W-G-E-H-R-C-X13-R2-Y2 (式XI) 其中： Y1為氫或乙醯基； X1為Y或F； X6為E或D； X13為T、E或Sar； Y2為NH2 或OH； R1不存在或為選自以下的1至6個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V或Sar或其對應D形式； R2不存在或為選自以下的1至8個胺基酸殘基之序列：A、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla或其對應D形式；或Peg3或Peg4或8-胺基辛醯基，或其衍生物； 其中*指示該胺基酸殘基攜有共價附著至其側鏈的親脂性基團Φ； 其中該補體抑制素類似物在位置2及12處之半胱胺酸殘基之間具有二硫鍵； 且其中該補體抑制素類似物包含至少一個親脂性基團Φ，例如恰好一個親脂性基團Φ； 或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
  16. 如前述請求項中任一項之補體抑制素類似物，其中該補體抑制素類似物之13-聚體肽部分(X1-X13)具有選自以下之序列： [Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]； [Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)T； [Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QEW[Sar]EHRC(1)T； [Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]； [Sar]C(1)IWQDWGEHRC(1)T； FC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]； FC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)T； FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHKC(1)[Sar]； FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]； FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)E； FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)S； FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)T； FC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]； FC(1)I[1-Nal]QDWGEHRC(1)T； FC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)T； FC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]； FC(1)IWQDWGEHRC(1)T； IC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]AHRC(1)[N-Me-Ile]； IC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]； IC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)T； IC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)[Sar]； IC(1)IWQDWGAHRC(1)E； IC(1)IWQDWGAHRC(1)T； IC(1)IWQDWGAHSC(1)T； IC(1)IWQDWGDHRC(1)T； IC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]； IC(1)IWQDWGEHRC(1)E； IC(1)IWQDWGEHRC(1)S； IC(1)IWQDWGEHRC(1)T； IC(1)IWQDWGEHSC(1)T； IC(1)IWQDWGKHRC(1)T； IC(1)IWQDWGRHRC(1)T； IC(1)IWQDWGSHRC(1)T； IC(1)IWQEWGEHRC(1)T； IC(1)IWQKWGAHRC(1)T； IC(1)IWQKWGEHRC(1)T； YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]； YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)T； YC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]； YC(1)I[2Nal]QDWGEHRC(1)T； YC(1)IWQDWGEHRC(1)T； YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEH[K*]C(1)[Sar]；及 YC(1)I[1-Me-Trp]QEW[Sar]EHRC(1)[Sar]。
  17. 如前述請求項中任一項之補體抑制素類似物，其中R1具有選自以下之序列： {d}Y、EGSE、AGSE、SASE、EYSE、GSE、ASE、ESSA、KGSA、AKGE、ASGE、ASSE、ASES、GSAE、ESSE、ESGA、SEG、GES、ESS、EGSA、ESE、EGE、ESA、SAE、SGA、YLEA、GSA、KEK、EKG、ES、AE、TE、KE、GE、FE、YE、AS、SE、RS、SR、SA、GE、Y、S及E。
  18. 如請求項17之補體抑制素類似物，其包含共價連接至R1之胺基酸側鏈的親脂性基團Φ。
  19. 如請求項18之補體抑制素類似物，其中R1具有序列K*GSA。
  20. 如前述請求項中任一項之補體抑制素類似物，其中R2具有選自以下之序列： EGASGSG、EGAGSG、EGASAG、EGAGAG、EGESGSG、EGEGSG、EGESAG、EGEGAG、EK[γGlu]AK、EK[γGlu]A、EGEGG、EGAGG、EGESS、GAESK、EGAK、EGEK、EGG、EGK、EGKK、EGS、EK、EGA、EGAK、EK[γGlu]、EK[γGlu]-K、EGE[Peg3]、EGE[Peg3]-K、EGE[Peg3][Peg3]、EGE[Peg3][Peg3]-K、EGE[Peg3][Peg3][Peg3]、EGE[Peg3][Peg3][Peg3]-K、GESESE、GAESES、EGESES、EGESESK、EGE[Peg3]-ES、EGE[Peg3]-ESK、GESESE、EGE-[8-胺基辛醯基]、EGE-[8-胺基辛醯基]-K、EGE-[8-胺基辛醯基]-EK、EGEGGG、EGEGGGK、EK[γGlu]GGG、EK[γGlu]GGGK、EGE-[8-胺基辛醯基]-E、E[Peg3][Peg3]、E[Peg3][Peg3]-K、EA[Peg3][Peg3]、EA[Peg3][Peg3]-K、GAES、EYGS、EGYA、EAGS、EAKS、EKSA、ESGA、EGGS、EGGA、ESSG、ESAG、GEES、AEES、ESEG、AEGS、ESGS、SEGA、SEG、EGK、ESG、EAG、GAE、EGEA、EGE、EA、E、S、GE、GEK、EG、EA、EKE或EKP。
  21. 如請求項20之補體抑制素類似物，其包含共價連接至R2之胺基酸側鏈的親脂性基團Φ。
  22. 如請求項21之補體抑制素類似物，其中R2具有序列EK[γGlu]AK*、EGKK*、EK[γGlu]K*、EGE[Peg3]-K*、EGESESK*、EGE[Peg3]-ESK*、EGE-[8-胺基辛醯基]-K*、EGE-[8-胺基辛醯基]-EK*、EGEGGGK*、EK[γGlu]GGGK*、EGE[Peg3][Peg3]-K*、EGE[Peg3][Peg3][Peg3]-K*、E[Peg3][Peg3]-K*、EA[Peg3][Peg3]-K*、GAESK*、EGAK*、EGEK*、EGK* EGE[Peg3]-ESK*、GESESEK*、GEK*或EK*。
  23. 如請求項1之補體抑制素類似物，其包含選自以下之序列： IC(1)IWQDWGAHRC(1)T IC(1)IWQDWGEHRC(1)T ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)T IC(1)I[1MeTrp]QDWGEHRC(1)T IC(1)IWQDWGKHRC(1)T IC(1)IWQDWGSHRC(1)T IC(1)IWQKWGEHRC(1)T IC(1)IWQKWGAHRC(1)TGAES YC(1)IWQDWGEHRC(1)T ESSAYC(1)IWQDWGEHRC(1)T [Sar]C(1)IWQDWGEHRC(1)T IC(1)IWQDWGAHRC(1)E IC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar] ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES IC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES IC(1)IWQEWGEHRC(1)T IC(1)IWQDWGDHRC(1)T IC(1)IWQDWGRHRC(1)T IC(1)IWQDWGAHSC(1)T IC(1)IWQDWGEHSC(1)T IC(1)IWQDWGEHRC(1)S IC(1)IWQDWGEHRC(1)E FC(1)IWQDWGEHRC(1)T IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEA IC(1)IWQDWGEHRC(1)TE IC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)T EGEIC(1)IWQDWGEHRC(1)T ESEIC(1)IWQDWGEHRC(1)T SEIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEA EIC(1)IWQDWGEHRC(1)TE EIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE EGEIC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE ESEIC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE KEKIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEKE EKGIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEKP IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGK GSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E SAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E SAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG FC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAE EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]EGE EGSAFC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E ESSAIC(1)IWQDWGAHRC(1)T IC(1)IWQDWGAHRC(1)TGAES {d}YIC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]AHRC(1)-[N-Me-Ile] EGSAIC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E EGSAIC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)[Sar]E IC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES IC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)TGAES EGSAFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TE EGSAFC(1)I[1-Nal]QDWGEHRC(1)TE EGSAFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TE EGSAFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)EGE EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TE EGSAFC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)TE FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES FC(1)I[1-Nal]QDWGEHRC(1)TGAES FC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)TGAES YC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)TGAES YC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEAGS YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TESGA EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]E SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA FC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TGAES {d}YFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TGAES SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]GAES SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]EA SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TEA SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]E EFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA SE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA SE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEA SEFC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EA SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)SEA EFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)ES SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHKC(1)[Sar]EA GEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA GE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEA SE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QEW[Sar]EHRC(1)TEA SE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EA {d}Y[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEA。
  24. 如請求項1之補體抑制素類似物，其為： Ac-IC(1)IWQDWGAHRC(1)T-NH2 (化合物1) Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2 (化合物2) Ac-ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2 (化合物3) Ac-IC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)T-NH2 (化合物4) Ac-IC(1)IWQDWGKHRC(1)T-NH2 (化合物5) Ac-IC(1)IWQDWGSHRC(1)T-NH2 (化合物6) Ac-IC(1)IWQKWGEHRC(1)T-NH2 (化合物7) Ac-IC(1)IWQKWGAHRC(1)TGAES-NH2 (化合物8) Ac-YC(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2 (化合物9) Ac-ESSAYC(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2 (化合物10) Ac-[Sar]C(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2 (化合物11) Ac-IC(1)IWQDWGAHRC(1)E-NH2 (化合物12) Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]-NH2 (化合物13) Ac-ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES-NH2 (化合物14) Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES-NH2 (化合物15) Ac-IC(1)IWQEWGEHRC(1)T-NH2 (化合物16) Ac-IC(1)IWQDWGDHRC(1)T-NH2 (化合物17) Ac-IC(1)IWQDWGRHRC(1)T-NH2 (化合物18) Ac-IC(1)IWQDWGAHSC(1)T-NH2 (化合物19) Ac-IC(1)IWQDWGEHSC(1)T-NH2 (化合物20) Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)S-NH2 (化合物21) Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)E-NH2 (化合物22) Ac-FC(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2 (化合物23) Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-NH2 (化合物24) Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEA-NH2 (化合物25) Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TE-NH2 (化合物26) Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE-NH2 (化合物27) Ac-EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2 (化合物28) Ac-EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2 (化合物29) Ac-EGEIC(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2 (化合物30) Ac-ESEIC(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2 (化合物31) Ac-SEIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEA-NH2 (化合物32) Ac-EIC(1)IWQDWGEHRC(1)TE-NH2 (化合物33) Ac-EIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-NH2 (化合物34) Ac-EGEIC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE-NH2 (化合物35) Ac-ESEIC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE-NH2 (化合物36) Ac-KEKIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEKE-NH2 (化合物37) Ac-EKGIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEKP-NH2 (化合物38) Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGK-NH2 (化合物39) Ac-GSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2 (化合物40) Ac-SAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2 (化合物41) Ac-SAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-NH2 (化合物42) Ac-FC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAE-NH2 (化合物43) Ac-EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]EGE-NH2 (化合物44) Ac-EGSAFC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2 (化合物45) Ac-ESSAIC(1)IWQDWGAHRC(1)T-NH2 (化合物46) Ac-IC(1)IWQDWGAHRC(1)TGAES-NH2 (化合物47) H-{d}YIC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]AHRC(1)[N-Me-Ile]-NH2 (化合物48) Ac-EGSAIC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2 (化合物49) Ac-EGSAIC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2 (化合物50) Ac-IC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES-NH2 (化合物51) Ac-IC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)TGAES-NH2 (化合物52) Ac-EGSAFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2 (化合物53) Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2 (化合物54) Ac-EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TE-NH2 (化合物55) Ac-EGSAFC(1)I[1-Nal]QDWGEHRC(1)TE-NH2 (化合物56) Ac-EGSAFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TE-NH2 (化合物57) Ac-EGSAFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)EGE-NH2 (化合物58) Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TE-NH2 (化合物59) Ac-EGSAFC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)TE-NH2 (化合物60) Ac-FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES-NH2 (化合物61) Ac-YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES-NH2 (化合物62) Ac-FC(1)I[1-Nal]QDWGEHRC(1)TGAES-NH2 (化合物63) Ac-FC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)TGAES-NH2 (化合物64) Ac-YC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)TGAES-NH2 (化合物65) Ac-YC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES-NH2 (化合物66) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES-NH2 (化合物67) Ac-YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEAGS-NH2 (化合物68) Ac-YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TESGA-NH2 (化合物69) Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]E-NH2 (化合物70) Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA-NH2 (化合物71) Ac-FC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TGAES-NH2 (化合物72) H-{d}YFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TGAES-NH2 (化合物73) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]GAES-NH2 (化合物74) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA-NH2 (化合物75) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]EA-NH2 (化合物76) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TEA-NH2 (化合物77) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2 (化合物78) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]E-NH2 (化合物79) Ac-EFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA-NH2 (化合物80) Ac-SE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA-NH2 (化合物81) Ac-SE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEA-NH2 (化合物82) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EA-NH2 (化合物83) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)SEA-NH2 (化合物84) Ac-EFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)ES-NH2 (化合物85) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHKC(1)[Sar]EA-NH2 (化合物86) Ac-GEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA-NH2 (化合物87) Ac-GE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEA-NH2 (化合物88) Ac-SE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QEW[Sar]EHRC(1)TEA-NH2 (化合物89) Ac-SE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EA-NH2 (化合物90) H-{d}Y[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEA-NH2 (化合物91)。
  25. 如請求項1之補體抑制素類似物，其包含選自以下之序列： [K*]GSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE (化合物100) ASGEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE-[K*] (化合物113) EFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)EGE-[K*] (化合物134) EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-[K*] (化合物101) EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEH[K*]C(1)[Sar]E (化合物103) EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EG-[K*] (化合物104) EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE-[K*] (化合物109) EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGK-[K*] (化合物110) EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EK[γGlu]-[K*] (化合物111) FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES[K*] (化合物102) IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-[K*] (化合物92) IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-[K*] (化合物94) SAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-[K*] (化合物105) SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA-[K*] (化合物119) SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K*] (化合物123) SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGEGGG-[K*] (化合物129) SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]-[K*] (化合物138) SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]ES-[K*] (化合物140) SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K*] (化合物127) SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGESES-[K*] (化合物139) SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EK[γGlu]GGG-[K*] (化合物132) SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE-[8-胺基辛醯基]-[K*] (化合物136) SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE-[8-胺基辛醯基]-E-[K*] (化合物137) SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGEGGG-[K*] (化合物130) SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[Peg3]ES-[K*] (化合物142) SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[Peg3][Peg3 ]-[K*] (化合物126) SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEK[γGlu]GGG-[K*] (化合物133) SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES-[K*] (化合物135) SEFC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA-[K*] (化合物120) SEFC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3][K*] (化合物124) SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA-[K*] (化合物112) SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K*] (化合物 117) SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE-[K*] (化合物114) SEYC(1)I[1-Me-Trp]QEW[Sar]EHRC(1)[Sar]EK[γGlu]A[K*] (化合物121) SEYC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA[K*] (化合物122) SEYC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K*] (化合物125) EGSEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E (化合物107) ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE (化合物99) SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3][Peg3]-[K*] (化合物143) SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]E[Peg3][Peg3]-[K*] (化合物144) EFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA[Peg3][Peg3]-[K*] (化合物145)。
  26. 如請求項25之補體抑制素類似物，其包含選自以下之序列： Ac-[K*]GSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-NH2 (化合物100) Ac-ASGEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE-[K*]-[NH2] (化合物113) Ac-EFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)EGE-[K*]-[NH2] (化合物134) Ac-EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-[K*]-[NH2] (化合物101) Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEH[K*]C(1)[Sar]E-[NH2 ] (化合物103) Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EG-[K*]-NH2 (化合物104) Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE-[K*]-NH2 (化合物109) Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGK-[K*]-NH2 (化合物110) Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EK[γGlu]-[K*]-NH2 (化合物111) Ac-FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES-[K*]-NH2 (化合物102) Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-[K*]-NH2 (化合物92，93，95，96，98) Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-[K*]-NH2 (化合物94，97) Ac-SAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-[K*]-NH2 (化合物105，106) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA-[K*]-NH2 (化合物119) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K*]-NH2 (化合物123) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGEGGG-[K*]-NH2 (化合物129) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]-[K*]-NH2 (化合物138) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]ES-[K*]-NH2 (化合物140) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K*]-NH2 (化合物127，128) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGESES-[K*]-NH2 (化合物139，141) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EK[γGlu]GGG-[K*]-NH2 (化合物132) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[8-胺基辛醯基]-[K*]-NH2 (化合物136) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[8-胺基辛醯基]E-[K*]-NH2 (化合物137) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGEGGG-[K*]-NH2 (化合物130，131) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[Peg3]ES-[K*]-NH2 (化合物142) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[Peg3][Peg3]-[K*]-NH2 (化合物126) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEK[γGlu]GGG-[K*]-NH2 (化合物133) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES-[K*]-NH2 (化合物135) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA-[K*]-NH2 (化合物120) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K*]-NH2 (化合物124) Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA-[K*]-NH2 (化合物112，118) Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K*]-NH2 (化合物117) Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE-[K*]-NH2 (化合物114，115，116) Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QEW[Sar]EHRC(1)[Sar]EK[γGlu]A-[K*]-NH2 (化合物121) Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA-[K*]-NH2 (化合物122) Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K*]-NH2 (化合物125) Φ-EGSEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2 (化合物107，108) Φ-ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-NH2 (化合物99) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3][Peg3]-[K*]-NH2 (化合物143) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]E[Peg3][Peg3]-[K*]-NH2 (化合物144) Ac-EFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA[Peg3][Peg3]-[K*]-NH2 (化合物145)。
  27. 如請求項1至8、12至23、25或26中任一項之補體抑制素類似物，其包含親脂性基團Φ，且其中該親脂性基團Φ為Z1 -或Z1 -Z2 -；其中 Z1 為A-C12-22 伸烷基-(CO)-； 其中A為H或-COOH，且其中伸烷基可為直鏈或分支鏈且可為飽和或不飽和的，且可視情況在其長度上併有伸苯基或伸哌嗪基部分；且 Z2 為選自以下的化合物之1至6個殘基的序列：γ-Glu、E、K、Orn、S、T、A、β-Ala、G、P、V、L、I、Y、Q、N、Dapa、Gaba或Aib或其對應D形式；5-胺基戊醯基、6-胺基己醯基、7-胺基庚醯基、8-胺基辛醯基、9-胺基壬醯基及10-胺基癸醯基、8-胺基-3,6-二氧雜辛酸(Peg3)、11-胺基-3,6,9-三氧雜十一酸(Peg4)或(哌嗪-1-基)-羧酸。
  28. 如請求項27之補體抑制素類似物，其中Z1 選自： 十二醯基，亦即H-(CH2 )11 -(CO)-； 十四醯基，亦即H-(CH2 )13 -(CO)-； 十六醯基，亦即H-(CH2 )15 -(CO)-； 13-羧基十三醯基，亦即HOOC-(CH2 )12 -(CO)-； 15-羧基十五醯基，亦即HOOC-(CH2 )14 -(CO)-； 17-羧基十七醯基，亦即HOOC-(CH2 )16 -(CO)-； 19-羧基十九醯基，亦即HOOC-(CH2 )18 -(CO)-；或 21-羧基二十一醯基，亦即HOOC-(CH2 )20 -(CO)-。
  29. 如請求項27或請求項28之補體抑制素類似物，其中Z2 選自： [γGlu]； [γGlu][Peg3][Peg3]-； [(哌嗪-1-基)-乙醯基][Peg3][Peg3]； [γGlu]G[γGlu]； [γGlu]K[γGlu]； [γGlu]KG[γGlu]；或 [γGlu]G[Peg3][γGlu][Peg3]。
  30. 如請求項27至29中任一項之補體抑制素類似物，其中Z1 -或Z1-Z2 -選自： 15-羧基-十五醯基； 15-羧基-十五醯基[γGlu]-； 15-羧基-十五醯基[γGlu][Peg3][Peg3]-； 19-羧基-十九醯基[γGlu][Peg3][Peg3]-； 15-羧基-十五醯基-[(哌嗪-1-基)-乙醯基][Peg3][Peg3])； 17-羧基-十七醯基[γGlu]G[γGlu]； 17-羧基-十七醯基[γGlu]K[γGlu]； 17-羧基-十七醯基[γGlu]KG[γGlu]； 17-羧基-十七醯基[γGlu]G(Peg3)[γGlu]-(Peg3)； 15-羧基-十六醯基[γGlu]G[γGlu]； 17-羧基-十七醯基； 17-羧基-十七醯基[γGlu]]； 19-羧基-十九醯基[γGlu]G[γGlu]；及 17-羧基-十七醯基[γGlu][Peg3][Peg3]。
  31. 如請求項1之補體抑制素類似物，其為： Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-K([15-羧基-十五醯基][γGlu])-NH2 (化合物92) Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-K([15-羧基-十五醯基][γGlu][Peg3][Peg3])-NH2 (化合物93) Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-K([15-羧基-十五醯基][γGlu][Peg3][Peg3])-NH2 (化合物94) Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-K((15-羧基-十五醯基)-[(哌嗪-1-基)-乙醯基][Peg3][Peg3])-NH2 (化合物95) Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-K([17-羧基-十七醯基][γGlu][Peg3][Peg3])-NH2 (化合物96) Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-K([17-羧基-十七醯基][γGlu][Peg3][Peg3])-NH2 (化合物97) Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-K([19-羧基-十九醯基][γGlu][Peg3][Peg3])-NH2 (化合物98) [15-羧基-十五醯基]-ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-NH2 (化合物99) Ac-[K([15-羧基-十五醯基]-[γGlu][Peg3][Peg3])]GSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-NH2 (化合物100) Ac-EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-K([15-羧基-十五醯基][γGlu])-NH2 (化合物101) Ac-FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES-K([15-羧基-十五醯基][γGlu][Peg3][Peg3])-NH2 (化合物102) Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEH-K([15-羧基-十五醯基][γGlu][Peg3][Peg3])-C(1)[Sar]E-NH2 (化合物103) Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EG-K([15-羧基-十五醯基][γGlu][Peg3][Peg3])-NH2 (化合物104) Ac-SAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]KG[γGlu])-NH2 (化合物105) Ac-SAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物106) [15-羧基-十五醯基]-EGSEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2 (化合物107) [17-羧基-十七醯基]-EGSEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2 (化合物108) Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE-K([17-羧基-十七醯基]-[γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物109) Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGK-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物110) Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EK[γGlu]-K([17-羧基-十七醯基][γGlu][Peg3][Peg3])]-NH2 (化合物111) Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]-G[γGlu])]-NH2 (化合物112) Ac-ASGEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE-K([17-羧基-十七醯基][γGlu)-G[γGlu])-NH2 (化合物113) Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]-G[γGlu])-NH2 (化合物114) Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGK-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]-G[γGlu])-NH2 (化合物115) Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]-K[γGlu])-NH2 (化合物116) Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物117) Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]-G[Peg3][γGlu][Peg3])-NH2 (化合物118) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]-G[Peg3][γGlu][Peg3])-NH2 (化合物119) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]-G[Peg3][γGlu][Peg3])-NH2 (化合物120) Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QEW[Sar]EHRC(1)[Sar]EK[γGlu]A-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]G[Peg3][γGlu]-[Peg3])-NH2 (化合物121) Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]-G-[Peg3][γGlu][Peg3])-NH2 (化合物122) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物123) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物124) Ac-SEYC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物125) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[Peg3][Peg3]-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物126) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K[(15-羧基-十五醯基)[γGlu]G[γGlu]])-NH2 (化合物127) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]-[K[(19-羧基-十九醯基)[γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物128) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGEGGG-K([17-羧基-十七醯基]-[γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物129) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGEGGG-K([17-羧基-十七醯基]-[γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物130) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGEGGG-K([15-羧基-十五醯基]-[γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物131) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EK[γGlu]GGG-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物132) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEK[γGlu]GGG-K([17-羧基-十七醯基]-[γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物133) Ac-EFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)EGE-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物134) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES-K([15-羧基-十六醯基][γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物135) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[8-胺基辛醯基]-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物136) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[8-胺基辛醯基]E-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物137) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]-G[γGlu])-NH2 (化合物138) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGESES-K([17-羧基-十七醯基]-[γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物139) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]ES-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物140) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGESES-K([17-羧基-十七醯基][γGlu])-NH2 (化合物141) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[Peg3]ES-K([17-羧基-十七醯基][γGlu])-NH2 (化合物142) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHR[C(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3][Peg3]-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物143) Ac-SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]E[Peg3][Peg3]-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物144) Ac-EF[C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA[Peg3][Peg3]-K([17-羧基-十七醯基][γGlu]G[γGlu])-NH2 (化合物145)。
  32. 一種組合物，其包含如請求項1至31中任一項之補體抑制素類似物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其與載劑混合。
  33. 如請求項32之組合物，其中該組合物為醫藥組合物，且該載劑為醫藥學上可接受之載劑。
  34. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至31中任一項之補體抑制素類似物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其與醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或媒劑混合。
  35. 如請求項1至31中任一項之補體抑制素類似物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其用於療法中。
  36. 如請求項1至31中任一項之補體抑制素類似物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其用於抑制補體活化之方法中。
  37. 如請求項36之供使用之補體抑制素類似物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中抑制補體活化包含選自以下之一或多種生物活性：(1)與C3蛋白結合，(2)與C3b蛋白結合，及/或(3)抑制藉由C3轉化酶裂解天然C3。
  38. 如請求項1至31中任一項之補體抑制素類似物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其用於預防或治療以下之方法中：年齡相關黃斑變性、斯特格氏病(Stargardt disease)、牙周炎、糖尿病性視網膜病變、青光眼、眼色素層炎、類風濕性關節炎、脊髓損傷、中風、多發性硬化症、帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、癌症及呼吸道病症，諸如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、過敏性炎症、氣腫、支氣管炎、支氣管擴張、囊腫性纖維化、結核、肺炎、呼吸窘迫症候群(RDS-新生兒及成人)、鼻炎及竇炎；細菌感染，諸如敗血症、各種組織中之缺血-再灌注損傷、心肌梗塞、全身性過敏反應、陣發性夜間血紅素尿症、自體免疫溶血性貧血、牛皮癬、化膿性汗腺炎、重症肌無力、全身性紅斑性狼瘡症、CHAPLE症候群、C3腎小球病、IgA腎病變、非典型性溶血性尿毒症症候群、克羅恩氏病(Crohn´s disease)、潰瘍性結腸炎或抗磷脂症候群。
  39. 如請求項1至31中任一項之補體抑制素類似物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其用於抑制在細胞或器官移植期間發生的補體活化之方法中。
  40. 一種抑制補體活化以用於治療有需要之個體的方法，該方法包含向該個體投與如請求項1至31中任一項之補體抑制素類似物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，由此抑制該個體之補體活化。
  41. 如請求項40之方法，其中該個體患有年齡相關黃斑變性、斯特格氏病、牙周炎、糖尿病性視網膜病變、青光眼、眼色素層炎、類風濕性關節炎、脊髓損傷、中風、多發性硬化症、帕金森氏病、阿茲海默氏病、癌症及呼吸道病症，諸如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、過敏性炎症、氣腫、支氣管炎、支氣管擴張、囊腫性纖維化、結核、肺炎、呼吸窘迫症候群(RDS-新生兒及成人)、鼻炎及竇炎；細菌感染，諸如敗血症、各種組織中之缺血-再灌注損傷、心肌梗塞、全身性過敏反應、陣發性夜間血紅素尿症、自體免疫溶血性貧血、牛皮癬、化膿性汗腺炎、重症肌無力、全身性紅斑性狼瘡症、CHAPLE症候群、C3腎小球病、IgA腎病變、非典型性溶血性尿毒症症候群、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎或抗磷脂症候群，該方法包含向該個體投與如請求項1至30中任一項之補體抑制素類似物。
  42. 一種在生理流體之體外分流期間抑制補體活化的離體方法，該方法包含使該生理流體與如請求項1至31中任一項之補體抑制素類似物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物接觸，由此抑制補體活化。
  43. 一種如請求項1至31中任一項之補體抑制素類似物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的用途，其用於製備用於抑制補體活化之藥劑。
  44. 如請求項1至31中任一項之補體抑制素類似物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的用途，其用於製備用於治療以下之藥劑：年齡相關黃斑變性、斯特格氏病、牙周炎、糖尿病性視網膜病變、青光眼、眼色素層炎、類風濕性關節炎、脊髓損傷、中風、多發性硬化症、帕金森氏病、阿茲海默氏病、癌症及呼吸道病症，諸如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、過敏性炎症、氣腫、支氣管炎、支氣管擴張、囊腫性纖維化、結核、肺炎、呼吸窘迫症候群(RDS-新生兒及成人)、鼻炎及竇炎；細菌感染，諸如敗血症、各種組織中之缺血-再灌注損傷、心肌梗塞、全身性過敏反應、陣發性夜間血紅素尿症、自體免疫溶血性貧血、牛皮癬、化膿性汗腺炎、重症肌無力、全身性紅斑性狼瘡症、CHAPLE症候群、C3腎小球病、IgA腎病變、非典型性溶血性尿毒症症候群、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎或抗磷脂症候群。
TW108106905A 2018-02-27 2019-02-27 補體抑制素(compstatin)類似物及其醫藥用途 TW202000686A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18158834 2018-02-27
EP18158834.4 2018-02-27
EP18214949.2 2018-12-20
EP18214949 2018-12-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202000686A true TW202000686A (zh) 2020-01-01

Family

ID=65516661

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108106905A TW202000686A (zh) 2018-02-27 2019-02-27 補體抑制素(compstatin)類似物及其醫藥用途

Country Status (17)

Country Link
US (2) US11965039B2 (zh)
EP (1) EP3759120A1 (zh)
JP (1) JP7690287B2 (zh)
KR (1) KR20200135797A (zh)
CN (1) CN112041330B (zh)
AU (1) AU2019228639A1 (zh)
BR (1) BR112020017385A2 (zh)
CA (1) CA3091993A1 (zh)
CL (1) CL2020002197A1 (zh)
CO (1) CO2020011027A2 (zh)
IL (1) IL276877A (zh)
MX (1) MX2020008902A (zh)
PE (1) PE20201254A1 (zh)
RU (1) RU2020128624A (zh)
SG (1) SG11202008177WA (zh)
TW (1) TW202000686A (zh)
WO (1) WO2019166411A1 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3091993A1 (en) * 2018-02-27 2019-09-06 Zp Spv 3 K/S Compstatin analogues and their medical uses
AU2019247467B2 (en) 2018-04-06 2023-01-19 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compstatin analogs with increased solubility and improved pharmacokinetic properties
US20220306695A1 (en) * 2019-08-27 2022-09-29 Zp Spv 3 K/S Compstatin analogues and their medical uses
CA3177905A1 (en) * 2020-05-15 2021-11-18 Eli Lilly And Company Extended time action acylated insulin compounds
KR20230039718A (ko) * 2020-07-16 2023-03-21 제트피 에스피브이 3 케이/에스 보체 인자 c3의 억제제 및 이들의 의학적 용도
KR20240118914A (ko) 2021-01-20 2024-08-05 바이킹 테라퓨틱스 인코포레이티드 대사 및 간 질환 치료를 위한 조성물 및 방법
KR102873595B1 (ko) 2021-09-15 2025-10-22 바이킹 테라퓨틱스 인코포레이티드 대사 및 간 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법
CN120359233A (zh) * 2022-11-24 2025-07-22 阿麦达斯制药美国有限责任公司 用于基于载体的疗法的坎普他汀类似物
CN119219741A (zh) * 2023-06-29 2024-12-31 刘晓蓉 新型补体抑制剂及其制备、应用和产品

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2203197A (en) 1996-03-13 1997-10-01 Trustees Of The University Of Pennsylvania, The Novel peptides which inhibit complement activation
KR100556067B1 (ko) 1996-08-30 2006-03-07 노보 노르디스크 에이/에스 지엘피 - 1 유도체
DE69732640T2 (de) 1996-09-09 2006-01-12 Zealand Pharma A/S Festphasen-peptidsynthese
AU4648197A (en) * 1997-09-17 1999-04-05 Burnham Institute, The Peptides and peptidomimetics for inhibiting complement activation
US6451987B1 (en) 1999-03-15 2002-09-17 Novo Nordisk A/S Ion exchange chromatography of proteins and peptides
CA2361830A1 (en) 1999-03-17 2000-09-21 Novo Nordisk A/S Method for acylating peptides and novel acylating agents
JP4614222B2 (ja) 2002-09-20 2011-01-19 ザ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルバニア 改善された活性を有するコンプスタチン（Ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）類似体
CN101325963B (zh) 2005-10-08 2016-01-27 博泰迪亚制药公司 用于眼部病症的补体抑制素和其类似物
EP2377877B1 (en) 2005-11-28 2018-03-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Potent compstatin analogs
WO2008153963A1 (en) 2007-06-08 2008-12-18 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Structure of compstatin-c3 complex and use for rational drug design
PT2424557T (pt) 2009-05-01 2018-02-05 Univ Pennsylvania Compstatina modificada com estrutura peptídica e modificações no terminal c
US20140113874A1 (en) 2010-09-23 2014-04-24 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Modified Compstatin With Improved Stability And Binding Properties
AU2012304442B2 (en) 2011-09-07 2017-05-25 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compstatin analogs with improved pharmacokinetic properties
WO2014078734A2 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Cell-reactive, long-acting, or targeted compstatin analogs and related compositions and methods
US9512180B2 (en) * 2012-12-19 2016-12-06 The Regents Of The University Of California Compstatin analogs
CA3091993A1 (en) * 2018-02-27 2019-09-06 Zp Spv 3 K/S Compstatin analogues and their medical uses
US20220306695A1 (en) * 2019-08-27 2022-09-29 Zp Spv 3 K/S Compstatin analogues and their medical uses

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019166411A1 (en) 2019-09-06
CN112041330A (zh) 2020-12-04
JP7690287B2 (ja) 2025-06-10
CL2020002197A1 (es) 2021-03-05
RU2020128624A (ru) 2022-03-28
SG11202008177WA (en) 2020-09-29
PE20201254A1 (es) 2020-11-16
CN112041330B (zh) 2024-12-27
JP2021515759A (ja) 2021-06-24
EP3759120A1 (en) 2021-01-06
IL276877A (en) 2020-10-29
MX2020008902A (es) 2020-12-03
KR20200135797A (ko) 2020-12-03
US20230192770A1 (en) 2023-06-22
CA3091993A1 (en) 2019-09-06
BR112020017385A2 (pt) 2020-12-15
US20240309046A1 (en) 2024-09-19
US11965039B2 (en) 2024-04-23
CO2020011027A2 (es) 2020-12-10
AU2019228639A1 (en) 2020-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW202000686A (zh) 補體抑制素(compstatin)類似物及其醫藥用途
JP7002597B2 (ja) 補体活性の変調
JP7711044B2 (ja) コンプスタチン類似体及びその医学的使用
ES2542522T3 (es) Péptidos modificados como inhibidores potentes de la interacción entre receptor de NMDA/PSD-95
KR20170033372A (ko) 인터루킨-23 수용체의 경구용 펩티드 억제제 및 염증성 장 질환을 치료하기 위한 그의 용도
US20230287051A1 (en) Inhibitors of complement factor c3 and their medical uses
RS62630B9 (sr) Modulatori aktivnosti komplementa
AU2018275270B2 (en) Peptide PAC1 antagonists
HK40102364A (zh) 坎普他汀类似物及其医学用途
EA049126B1 (ru) Аналоги компстатина и пути их медицинского применения
HK40092906A (zh) 补体因子c3的抑制剂及其医学用途
US10421785B2 (en) Delta receptor agonist peptides and use thereof