TW202000655A - 用於製備硫賜安鹼及鹽之程序 - Google Patents

Abstract

一種用於製備硫賜安鹼及鹽之程序。描述一種製造N,N-二甲基-1,2,3-三噻

-5-基胺鹽酸鹽之方法，其包括下列步驟：提供硫代硫酸S, S’- [2-(二甲基胺基)三亞甲基]酯單鈉鹽與氫氧化鈉之混合物；將鹽水溶液添加至硫代硫酸S, S’- [2-(二甲基胺基)三亞甲基]酯單鈉鹽與氫氧化鈉之該混合物；分離該混合物之該等相；使用過濾自該混合物收集固體；用有機溶劑洗滌該等固體；及乾燥該等固體，其中該等經乾燥固體係N,N-二甲基-1,2,3-三噻

-5-基胺鹽酸鹽，並且其中該N,N-二甲基-1,2,3-三噻

Description

用於製備硫賜安鹼及鹽之程序

本相關申請案之交互參照

本申請案根據35 U.S.C. § 119(e)主張美國臨時專利申請案第62/684,530號（2018年6月13日提出申請）之利益，該臨時專利申請案係與同在審查中之共同受讓的美國專利申請案序號第15/268,734號（2016年9月19日提出申請，標題為「用於硫賜安鹽酸鹽之製造方法及包含硫賜安鹽酸鹽之組成物」(MANUFACTURING METHOD FOR AND INSECTICIDAL COMPOSITIONS COMPRISING THIOCYCLAM HYDROCHLORIDE)）相關，其揭露係以引用方式全文明示併入本文中。

本發明所通常相關之技術領域係殺蟲組成物。

包括殺蟲劑之殺蟲組成物一般係經配製以殺死、傷害、排拒、或減輕一或多種昆蟲物種。殺蟲劑會以不同方式產生作用。一些殺蟲劑會破壞神經系統，而其他者可損害其外骨髂、排拒其等、或藉由一些其他手段防治其等。這些殺蟲劑亦可包裝成各種形式，包括噴劑、粉劑、凝膠、及餌劑。因為這些因素，各個殺蟲劑皆可對非目標昆蟲、人類、寵物、及環境帶來不同程度的風險。殺蟲劑可分類成兩個主要群組：系統性殺蟲劑，其具有殘留或長期活性；及接觸性殺蟲劑，其沒有殘留活性。系統性殺蟲劑會系統性地結合並分布在整個植物中。當昆蟲攝食植物時，其等即會攝入殺蟲劑。基因轉殖植物所產生之系統性殺蟲劑稱為植物結合之保護劑(plant-incorporated protectant)。系統性殺蟲劑具有與其等之殘留相關的活性，此稱為「殘留活性」或長期活性。接觸性殺蟲劑在與昆蟲直接接觸時對昆蟲具有毒性。這些殺蟲劑通常屬於三種類別。第一種是天然殺蟲劑，諸如尼古丁、除蟲菊、及苦楝萃取物，其等由植物所製造以作為對抗昆蟲之防禦。第二種是無機殺蟲劑，其係諸如砷酸鹽、銅及氟化合物之金屬。第三種是有機殺蟲劑，其係一般藉由與昆蟲或其卵及幼蟲直接接觸而發生作用之化學化合物。殺蟲劑係以各種配方及遞送系統來施用，諸如噴劑、餌劑、及緩釋擴散。效力可與殺蟲劑施用（具備小液滴，諸如經常改善效能之氣溶膠）之品質相關。用於防治昆蟲之現行處理一般包括化學品、生物製劑、及/或非化學方法，諸如系統性獲得抗性之引發劑以提供抗性作物品系、GMO、及用以在栽種前清理所在地之孵化刺激劑與抑制劑。

由於此類殺菌組成物之化學複雜性，在純度水準及使其等具有商業可行性之產率這兩者上產生有效殺菌組成物皆不斷帶來挑戰。

描述一種製造N,N-二甲基-1,2,3-三噻

-5-基胺鹽酸鹽(N,N-dimethyl-1,2,3-trithian-5-ylamine hydrochloride)之方法，其包括下列步驟：提供硫代硫酸S, S’- [2-(二甲基胺基)三亞甲基]酯單鈉鹽與氫氧化鈉之混合物；將鹽水溶液添加至硫代硫酸S, S’- [2-(二甲基胺基)三亞甲基]酯單鈉鹽與氫氧化鈉之該混合物；分離該混合物之該等相；使用過濾自該混合物收集固體；用有機溶劑洗滌該等固體並乾燥該等固體，其中該等經乾燥固體係N,N-二甲基-1,2,3-三噻

-5-基胺鹽酸鹽，並且其中該N,N-二甲基-1,2,3-三噻

-5-基胺鹽酸鹽之產率係藉由下列方式來提高：添加矽藻土至上述第二步驟中，從而形成該矽藻土與此第二步驟中之該組成物的混合物；及在上述第三步驟之前使該混合物過濾通過矽藻土介質。

額外實施例包括：上述方法，其中該有機溶劑包含甲基三級丁基醚、甲苯、異丙醇、或其混合物；上述方法，其中該鹽水溶液包含氯化鈉；上述方法，其中在步驟b)期間之該溫度係介於-10℃與-25℃之間；上述方法，其中在該第二步驟期間之該溫度係介於-15℃與-20℃之間；上述方法，其中在該第三步驟前且在該第四步驟後將2M醚鹽酸(ethereal hydrochloric acid)添加至該混合物；上述方法，其中在該第三步驟前且在該第四步驟後將異丙醇中之2M鹽酸添加至該混合物；上述方法，其中該鹽水溶液包含硫化鈉；上述方法，其中該N,N-二甲基-1,2,3-三噻

-5-基胺鹽酸鹽之純度大於90%；上述方法，其中該N,N-二甲基-1,2,3-三噻

-5-基胺鹽酸鹽之純度大於95%；上述方法，其中N,N-二甲基-1,2,3-三噻

-5-基胺鹽酸鹽之產率%大於60%；上述方法，其中異丙醇中之HCl濃度係2M至5M；上述方法，其中使用乾鹽酸氣體取代該鹽酸及異丙醇，導致產率額外提高；上述方法，其作為批式程序來運行；上述方法，其作為連續程序來運行；及上述方法，其中該前三個步驟c係於環形離心式反應器中執行。

這些及額外實施例將藉由下列實施方式而清楚易懂。

本文中所示之細節係以實例之方式來顯示，並且僅用於本發明之各種實施例之說明性論述的用途，而且為了提供據信為本發明之原理及概念態樣的最有用且易於理解實施方式而呈現。在此方面，不試圖將本發明之細節更詳細顯示超過本發明之基本理解所必須者，對於所屬技術領域中具有通常知識者而言，本實施方式會使本發明之數種形式如何可體現於實務中變得清楚易懂。

現將參照更詳細實施例來描述本發明。然而，本發明可體現為不同之形式，並且不應將其解讀為限於本文中所提出之實施例。而是提供這些實施例以使得本揭露將是全面且完整的，並且將本發明之範疇完全傳達給所屬技術領域中具有通常知識者。

除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學用語具有與本發明所屬技術領域中具有通常知識者所共同理解之相同意義。本文中之本發明實施方式中所使用的用語僅用於描述特定實施例，並且不意欲限制本發明。如本發明之實施方式及隨附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」係意欲亦包括複數形式，除非上下文另有明確指示。本文中所提及之所有公開案、專利申請案、專利、及其他參考文獻皆以引用方式全文明示併入本文中。

除非另有指明，否則本說明書及申請專利範圍中所使用之表示成分、反應條件等等之數量的所有數字，應理解為在所有情況下皆以用語「約(about)」修飾。因此，除非另有相反指示，否則在下列說明書及隨附申請專利範圍中所提出之數值參數係可隨本發明所尋求獲得之所欲特性而有所變化的近似值。至少而非企圖限制對申請專利範圍之範疇的均等論之應用，各數值參數應考慮有效位數及常規捨入方法來進行解讀。

儘管提出本發明之廣泛範疇的數值範圍及參數係近似值，具體實例中所提出之數值會儘可能精確地記述。然而，任何數值本來就含有自其各自測試測量中所發現之標準偏差所必然導致的某些誤差。本說明書通篇所給出之所有數值範圍將包括落於此等較寬數值範圍內之所有較窄數值範圍，有如此等較窄數值範圍皆明示撰寫於本文中。

本發明之額外優點將在本實施方式中部分提出，並且部分將藉由本實施方式而顯而易見，或可藉由實施本發明而得知。應瞭解，前述一般性說明及下列實施方式皆為例示性，並且不限制如所請求之本發明。

製造硫賜安鹽酸鹽(thiocyclam hydrochloride)之方法係描述於以下反應方案及下列實例中。令人驚訝的是，能夠對本文中所述之程序進行修改來達成高產率，同時仍維持殺蟲化合物之高純度。先前無法在製造硫賜安鹽酸鹽之生產方法中達到高純度，因此其在組成物中之使用相較於其他已知之化合物尚未發現是有效的。但即使達到此高純度，提高產率水準仍會帶來有意義之挑戰。產率不高的其中一項理由據信是在後處理期間形成乳液之結果，此導致在鹽形成前長時間暴露於鹼水溶液並降解。

如本文中所述，產物之產率藉由下列方式而提高至大於60%：結合矽藻土（例如，CELITE® materials, Imerys Minerals California, Inc.）之主體進料（在過濾之前添加至批料之主體），然後過濾通過相同矽藻土材料，接著進行標準分離程序。本文中所述之方法中所使用的異丙醇中之HCl濃度可從2 M（莫耳）變化至5 M，而不會影響純度或產率。以重量計，添加之矽藻土量可係反應混合物中所存在殺蟲單(monosultap)量之至多2倍，例如至多0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0。可使用超過2倍之更多量，但產率改善將不明顯。

產率可使用乾HCl氣體取代HCl/異丙醇（即，僅在甲苯中）來進一步增進至大於90%。在兩種情況下，純度皆保持在高於95%。乾HCl可用於在由批式或連續處理所產生之硫賜安游離鹼上進行鹽形成。

此外，採用環形離心反應器(ACR)之用於製造硫賜安游離鹼的連續程序，接著如本文中所述之HCl鹽形成，亦成功顯示製備出硫賜安鹽酸鹽。使用此設備，將殺蟲單/氯化鈉/氫氧化鈉及硫化鈉/氯化鈉與甲苯之水溶液連續進料至ACR，反應會在ACR中立即發生然後迅速相分離以保護該產物免於鹼水溶液。純度維持在高於95%，然而產率不高（45至60%）。使用ACR有增進效率並減少廢料產生之潛力。與此實施例搭配使用之ACR係以習知方式使用之習知ACR，例如可購自Technoforce Solutions (I) Pvt Ltd。

用於鹽酸鹽之程序亦可合理地延伸至硫賜安之所有酸鹽。

用於形成本文中所述之硫賜安鹽酸鹽的鹼性反應方案如下： 實例1

在4.5小時期間內將Na₂ S•9H₂ O (17.1 g)之鹽水溶液添加至殺蟲單(monosultap)(25 g)、氫氧化鈉(2.86 g)與甲苯/鹽水之攪拌混合物，從而將溫度維持在–16℃至–18℃下。將反應混合物在–16℃至–18℃下之溫度攪拌直到完成，接著過濾以移除無機鹽。將濾餅用甲苯洗滌然後與濾液合併。使相分離並將甲苯溶液用水接著用鹽水洗滌，然後在硫酸鈉上乾燥。將2 M醚鹽酸(50 mL (毫升))加入然後將混合物攪拌1小時。將所形成之固體藉由過濾收集，用MTBE（甲基三級丁基醚）洗滌然後乾燥，從而給出呈87%產率(14.2 g)及97.9%純度之硫賜安鹽酸鹽，並且具有0.36%殘留甲苯。然而，在實驗室環境外（例如，在商業環境中）難以使用（如果不是無法使用）醚鹽酸。 實例2

在4小時期間內將Na₂ S•9H₂ O (15.3 g)之鹽水溶液添加至殺蟲單(25 g)、氫氧化鈉(3.16 g)與甲苯/鹽水之攪拌混合物，從而將溫度維持在–15℃至–18℃下。將反應混合物在–15℃下之溫度攪拌直到完成，接著過濾以移除無機鹽。將濾餅用甲苯洗滌然後將洗液與濾液合併。使相分離並將甲苯溶液用水接著用鹽水洗滌，然後在硫酸鈉上乾燥。將2 M醚鹽酸(50 mL)加入然後將混合物攪拌1小時。將所形成之固體藉由過濾收集，用冰冷之MTBE洗滌然後乾燥，從而給出呈76%產率(12.4 g)及98.3%純度之硫賜安鹽酸鹽，並且帶有0.22%甲苯。然而，在實驗室環境外（例如，在商業環境中）難以使用（如果不是無法使用）醚鹽酸。 實例3

在5.5小時期間內將Na₂ S•9H₂ O (92.6 g)之鹽水溶液添加至殺蟲單(100 g)、氫氧化鈉(11.3 g)與甲苯/鹽水/異丙醇之攪拌混合物，從而將溫度維持在–20℃下。將反應混合物在–20℃下攪拌直到完成，接著使相分離。將甲苯溶液用水接著鹽水洗滌，然後在硫酸鈉上乾燥。在30分鐘期間內將異丙醇中之2 M鹽酸(224 mL)添加至批料，然後將混合物攪拌1小時。將所形成之固體藉由過濾收集，用異丙醇洗滌然後乾燥，從而給出呈60%產率(37.0 g)及95.6%純度之硫賜安鹽酸鹽。 實例4

將殺蟲單(450 g)、氫氧化鈉(51.3 g)、與鹽水之混合物添加至含有甲苯之–15℃至–20℃反應器中。在4小時期間內將Na₂ S•9H₂ O (308 g)之鹽水溶液添加至批料，從而將溫度維持在–15℃。將反應混合物在-15℃下攪拌直到完成，接著使相分離。在水性後處理後，將有機物在硫酸鎂上乾燥然後加入2M醚鹽酸(710 mL)。將混合物攪拌1小時，接著將所形成之固體藉由過濾收集。將濾餅用甲苯洗滌並乾燥，從而給出呈68%產率(214 g)及94.2%純度之硫賜安鹽酸鹽（含有0.55%殘留甲苯）。然而，在實驗室環境外（例如，在商業環境中）難以使用（如果不是無法使用）醚鹽酸。 實例5

在3.5小時期間內將Na₂ S•9H₂ O (239.5 g)之鹽水溶液添加至殺蟲單(350 g)、氫氧化鈉(39.9 g)與甲苯/鹽水之攪拌混合物，從而將溫度維持在–16℃至–18℃下。將反應混合物在–16℃至–18℃下之溫度攪拌直到完成，接著過濾以移除無機鹽。將濾餅用甲苯洗滌然後將洗液與濾液合併。使相分離並將甲苯溶液用水接著用鹽水洗滌，然後在硫酸鈉上乾燥。在30分鐘期間內將2M醚鹽酸(680 mL)添加至批料，然後將混合物攪拌1小時。將所形成之固體藉由過濾收集，用冰冷之MTBE洗滌然後乾燥，從而給出呈33%產率(76.1 g)及95.2%純度之硫賜安鹽酸鹽，並且具有0.05%殘留甲苯。 實例6

在1.5小時期間內將Na₂ S•水合物(53.05 g)之鹽水溶液添加至殺蟲單(100 g)、氫氧化鈉(10.8 g)與甲苯/鹽水/異丙醇之攪拌混合物，從而將批料溫度維持在小於-15℃下。將反應混合物在-20℃至-15℃下之溫度攪拌直到完成。將CELITE材料(100 g)裝至混合物中，並且在–20℃至-15℃下持續攪拌10分鐘。將批料通過CELITE材料之墊過濾，然後將濾餅用甲苯洗滌。將分併之濾液分離並將有機物用水接著用鹽水洗滌，然後在硫酸鈉上乾燥。在30分鐘期間內將異丙醇中之2M鹽酸(213 mL)添加至批料，然後將混合物攪拌1小時。將所形成之固體藉由過濾收集，用甲苯洗滌然後乾燥，從而給出呈80%產率(50.0 g)及97.6%純度之硫賜安鹽酸鹽。 實例7

在1.5小時期間內將Na₂ S•水合物(26.5 g)之鹽水溶液添加至殺蟲單(50 g)、氫氧化鈉(5.4 g)與甲苯/鹽水/異丙醇之攪拌混合物，從而將批料溫度維持在小於-15℃下。將反應混合物在-20℃至-15℃下之溫度攪拌直到完成。將CELITE材料(50g)裝至混合物，並且在–20℃至-15℃下持續攪拌10分鐘。將批料通過CELITE材料之墊過濾，然後將濾餅用甲苯洗滌。將分併之濾液分離並將有機物用水接著用鹽水洗滌，然後在硫酸鈉上乾燥。在30分鐘期間內將異丙醇中之5M鹽酸(4.2 mL)添加至批料，然後將混合物攪拌1小時。將所形成之固體藉由過濾收集，用甲苯洗滌然後乾燥，從而給出呈82%產率(25.5 g)及97.9%純度之硫賜安鹽酸鹽。 實例8

在1.5小時期間內將Na₂ S•水合物(53.05 g)之鹽水溶液添加至殺蟲單(100 g)、氫氧化鈉(10.8 g)與甲苯/鹽水/異丙醇之攪拌混合物，從而將批料溫度維持在小於-15℃下。將反應混合物在–20至-15℃下之溫度攪拌直到完成。將CELITE材料(100g)裝至混合物，並且在–20至-15℃下持續攪拌10分鐘。將批料通過CELITE材料之墊過濾，然後將濾餅用甲苯洗滌。將分併之濾液分離並將有機物用水接著用鹽水洗滌，然後在硫酸鈉上乾燥。在2.5小時期間內將HCl氣體鼓泡通過批料，然後將所得混合物攪拌16小時。將所形成之固體藉由過濾收集，用甲苯洗滌然後乾燥，從而給出呈88%產率(56.0 g)及95.4%純度之硫賜安鹽酸鹽。 實例9

溶液A：將殺蟲單(200 g)及氫氧化鈉(21.6 g)溶於食鹽水中，將溶液過濾以移除顆粒，然後冷卻至0℃。

溶液B：將硫化鈉(106.1 g)溶於食鹽水中，將溶液過濾以移除顆粒，然後冷卻至5℃。

反應：將ACR預冷卻至-20℃，接著在30分鐘期間內將溶液A、溶液B、及甲苯（預冷卻至-20℃）經由習知泵裝至反應器。自ACR之出口收集有機相（分成數個流份），然後藉由GC（氣相層析術）分析純度。

在一些實施例中，提供包含硫賜安酸鹽酸鹽（如藉由本文中所述之方法所合成）之殺蟲組成物，其中活性劑殺蟲劑之致死劑量及致死濃度遠低於先前研究之殺蟲劑，因此使硫賜安鹽酸鹽成為有效之殺蟲劑。這些組成物尤其可用於除去農作物上之目標昆蟲。目標吸吮性昆蟲可包括蚊子（例如，埃及斑蚊(Aedes aegypti)、白肋斑蚊(Aedes vexans)、熱帶家蚊(Culex quinquefasciatus)、媒斑蚊(Culex tarsalis)、白魔瘧蚊(Anopheles albimanus)、史帝芬塞瘧蚊(Anopheles stephensi)、截脈孟鬆蚊(Mansonia titillans)）、蛾蚋(moth gnats)（例如，Phlebotomus papatasii）、蚋(gnats)（例如，毛庫蠓Culicoides furens)）、水牛蚋(buffalo gnats)（例如，惡蚋(Simulium damnosum)）、帶刺蠅(stinging flies)（例如，螫蠅(Stomoxys calcitrans)）、采采蠅(tsetse flies)（例如，刺吮鱷蠅Glossina morsitans)）、馬蠅(horse flies)（例如，Tabanus nigrovittatus、高额麻虻(Haematopota pluvialis)、黑尾斑虻(Chrysops caecutiens)）、真蠅(true flies)（例如，家蠅(Musca domestica)、秋家蠅(Musca autumnalis)、澳洲灌木蠅(Musca vetustissima)、黃腹廁蠅(Fannia canicularis))、肉蠅(flesh flies)（例如，Sarcophaga carnaria）、致蛆病蠅(myiasis-causing flies)（例如，赤銅綠蠅(Lucilia cuprina)、綠尾金蠅(Chrysomyia chloropyga)、牛蠅(Hypoderma bovis)、紋皮蠅(Hypoderma lineatum)、人膚蠅(Dermatobia hominis)、羊鼻蠅(Oestrus ovis)、馬蠅(Gasterophilus intestinalis)、螺旋蝇(Cochliomyia hominivorax)）、蝽(bugs)（例如，臭蟲(Cimex lectularius)、長紅錐蝽(Rhodnius prolixus)、騷擾錐蝽(Triatoma infestans))、蝨(lice)（例如，人蝨(Pediculus humanis)、豬蝨(Haematopinus suis)、羊蝨(Damalina ovis)）、蚤(fleas)（例如，人蚤(Pulex irritans)、印度鼠蚤(Xenopsylla cheopis)、犬蚤(Ctenocephalides canis)、貓櫛頭蚤(Ctenocephalides felis)）、及沙蚤(sand fleas)（穿皮潛蚤(Tunga penetrans)）。

本組成物對於消除蚜蟲(aphids)及粉蝨(white flies)尤其有效。額外目標物種係鱗翅目（Lepidoptera，蛾及蝴蝶），其在昆蟲綱中係第二大目。幾乎所有鱗翅類昆蟲幼蟲皆稱為毛蟲(caterpillars)。其等具有發育良好之頭部，並且頭部具有咀嚼口器。除了在胸上的三對腳外，其等還具有二至八對在結構上與胸腳不同的肉質腹腳。大多數鱗翅類昆蟲幼蟲係草食者；有些物種吃葉子，有些會鑽入莖或根中，而有些係潛葉蟲。發現本發明之組成物及方法對於在防治作物中之昆蟲的使用上尤其有利。合適之目標作物包括例如穀物，包括小麥、大麥、黑麥、燕麥、稻米、玉米、高粱、小米、及木薯；甜菜，包括糖甜菜及飼料甜菜；果實，包括仁果、核果、及軟質水果，諸如蘋果、梨子、梅子、桃子、扁桃、櫻桃、或莓果，例如草莓、覆盆子、及黑莓；豆科植物，包括豆子、小扁豆、豌豆、及大豆；油料植物，包括油菜、芥菜、罌粟、橄欖、向日葵、椰子、蓖麻油植物、可可豆、及花生；瓜科，包括西葫蘆、黃瓜、及甜瓜；纖維植物，包括棉花、亞麻、大麻、及黃麻；柑橘屬水果，包括橙、檸檬、葡萄柚、及柑；蔬菜，菠菜、萵苣、蘆筍、甘藍、胡蘿蔔、洋蔥、番茄、馬鈴薯、及甜椒；樟科植物，包括酪梨、肉桂、及樟腦；以及煙草、堅果、咖啡、茄子、甘蔗、茶、胡椒、葡萄、啤酒花、香蕉、天然橡膠植物、桉樹、及觀賞植物。用於殺蟲處理之一些較佳作物的實例包括蘿蔔及豆子。

如本文中所使用，用語「殺蟲劑(insecticide)」係指用於防治（包括預防、減少、或消除）寄生性昆蟲之化合物。如本發明中所使用，「防治昆蟲(controlling insects)」意指殺死昆蟲或預防昆蟲發育或生長。如本文所使用，防治昆蟲亦涵蓋防治昆蟲子代（活胞囊及/或卵塊之發育）。本文中所述之化合物可用來保持農作物健康，並且可以治療性、預防性地、或系統性方式來防治昆蟲。如本文所述，「農作物(agricultural crops)」可指廣泛各式農業植物。當使用本文中所述之化合物來保持植物健康時，對於昆蟲之防治包括減低對植物之損害及增加作物之產量。本發明藉由使用低濃度的該殺蟲組成物來使作物擺脫比先前殺蟲劑所能消除者還要大之昆蟲族群，從而使植物有效率地擺脫昆蟲害蟲以達成此意圖。殺蟲效果一般關於減少目標昆蟲之出現或活動。對昆蟲之此類效果包括：壞死、死亡、阻礙生長、減少活動性、降低留存在宿主植物上之能力、減少攝食、及抑制繁殖。對昆蟲之這些效果提供植物之寄生性感染的防治（包括預防、減少、或消除）。因此，寄生性昆蟲之用語「防治(control)」意指對昆蟲達到殺蟲效果。

在施用化合物以防治寄生性昆蟲之背景下，表示方式「殺蟲有效量(insecticidally effective amount)」及「生物有效量(biologically effective amount)」係指化合物足以保護農作物免遭此等昆蟲破壞的量。在本文中之實施例中，組成物中之組分總含量係100重量百分比。本發明之殺蟲組成物可進一步含有一或多種農業上可接受之輔助劑。殺蟲組成物中所採用之輔助劑及其量將部分取決於配方或組成物之類型及/或施用配方之方式。合適之輔助劑包括但不限於配方佐劑或組分，諸如溶劑、界面活性劑、穩定劑、防起泡劑、抗凍劑、消泡劑、乳化劑、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、增稠劑、及惰性填料，並且這些輔助劑可個別用於農化組成物中或作為一或多種輔助劑之組合使用。輔助劑可以0.01至90重量份中之任意者存在於組成物中。例如，組成物可包含一或多種溶劑，其可為有機或無機的。

合適之溶劑係完全溶解所採用之農化活性物質者。合適溶劑之實例包括水、芳族溶劑（諸如二甲苯，例如可商購自SolvessoTM之溶劑產品）、礦物油、動物油、植物油、醇類（例如，甲醇、丁醇、戊醇、及苄醇）；酮類（例如環己酮、及γ-丁內酯）、吡咯啶酮（諸如NMP(N-甲基-2-吡咯啶酮)、及NOP ）、乙酸酯（諸如乙二醇二乙酸酯)、二醇、脂肪酸二甲基醯胺、脂肪酸、及脂肪酸酯。組成物可選地可包括一或多種界面活性劑。合適之界面活性劑在所屬技術領域中係普遍已知的，並且包括但不限於鹼金屬、鹼土金屬、及木質素磺酸、萘磺酸、酚磺酸、二丁基萘磺酸之銨鹽、烷基芳基磺酸鹽、烷基硫酸鹽、烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、脂肪醇硫酸鹽、脂肪酸及硫酸化脂肪醇二醇醚、硫酸化萘及萘衍生物與甲酸之另外縮合物、萘或萘磺酸與酚、辛基酚、壬基酚之縮合物、烷基苯基聚二醇醚、三丁基苯基聚二醇醚、三硬脂基苯基聚二醇醚、烷基芳基聚醚醇、醇及脂肪醇/氧化乙烯縮合物、乙氧基化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、乙氧基化聚氧丙烯、月桂醇聚二醇醚縮醛、山梨醇酯、木質素(lignin)-亞硫酸鹽廢液、及甲基纖維素與氧化乙烯/氧化丙烯嵌段共聚物。

組成物可選地可包含一或多種聚合穩定劑。可用於本發明之合適聚合穩定劑包括但不限於聚丙烯、聚異丁烯、聚異戊二烯、單烯烴與二烯烴之共聚物、聚丙烯酸酯、聚苯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚胺甲酸酯、或聚醯胺。組成物可包括抗起泡劑。合適之抗起泡劑包括例如聚二甲基矽氧烷與全氟烷基膦酸之混合物，諸如聚矽氧抗起泡劑。一或多種防腐劑亦可存在於組成物中。合適之實例包括例如Preventol®材料（可商購自Bayer AG）及Proxel®材料（可商購自Bayer AG）。此外，組成物亦可包括一或多種抗氧化劑，諸如丁基化羥基甲苯。組成物可進一步包含一或多個固體黏附劑。此類黏附劑在所屬技術領域中係已知的且可商購獲得。其等包括有機黏著劑（包括膠黏劑，諸如經取代纖維素之纖維素、呈粉末、顆粒、或格框形式之天然及合成聚合物）、及無機黏著劑（諸如石膏、二氧化矽、或水泥）。

組成物可包括一或多種惰性填料，包括例如天然研磨礦物（諸如高嶺土、氧化鋁、滑石、白堊、石英、厄帖浦土、蒙脫土、及矽藻土）、或合成研磨礦物（諸如高度分散之矽酸、氧化鋁、矽酸鹽、及磷酸鈣與磷酸氫鈣）。用於顆粒之合適惰性填料包括例如壓碎及析分之天然礦物（諸如方解石、大理石、浮石、海泡石、及白雲石）、或無機及有機研磨材料之合成顆粒、以及有機材料之顆粒（諸如鋸屑、椰子殼、玉米桿、及煙草莖）。組成物亦可包括一或多種增稠劑，包括例如膠（諸如三仙膠）、聚乙烯醇、纖維素及其衍生物、黏土水合矽酸鹽、鎂鋁矽酸鹽、或其混合物。殺蟲組成物可進一步包括安全劑(safener)。安全劑（亦稱為解毒劑）可包含下列之至少一者：雙苯噁唑酸乙酯(isoxadifen-ethyl)、1,8-二羧酸酐、吡唑解草酯(mefenpyr- diethyl)、解草唑(fenchlorazole-ethyl)、及解毒喹(cloquintocet-mexyl)，而在一些實施例中係雙苯噁唑酸乙酯。安全劑之劑量可係用於配合硫賜安鹽酸鹽之習知劑量。在一些實施例中，相對於1重量份的硫賜安鹽酸鹽，安全劑具有0.1至10重量份之含量，或在一些實施例中，0.5至5重量份。在本發明之一些實施例中，可將該組成物以純質形式施用及使用，或更佳地與至少一種如上所述之輔助劑一起使用。

本發明之組成物亦可包含其他用於達到特定效果之活性成分，例如殺菌劑、殺真菌劑、殺線蟲劑、殺螺劑、或除草劑。合適化合物在所屬技術領域中係已知的。本發明之殺蟲組成物可用不同方式來調配，視於其使用之環境而定。合適之調配技術在所屬技術領域中係已知的，並且包括水分散性粉末、粉劑、糊劑、水分散性粒劑、溶液、可乳化濃縮物、乳液、懸浮濃縮物、氣溶膠、或微囊封懸浮液。

用於本發明之配方類型的實例包括下列：水溶性濃縮物，其中硫賜安鹽酸鹽及/或其溶劑合物係溶於水溶性溶劑中。可包括一或多種潤濕劑及/或其他輔助劑。活性化合物會在與水稀釋時溶解；可乳化濃縮物，其中硫賜安鹽酸鹽及/或其溶劑合物溶於水不可混溶溶劑中，較佳的是添加一或多種非陰離子型乳化劑及陰離子型乳化劑。混合物係經攪動（例如，藉由攪拌）以得到均勻配方。用水稀釋即提供穩定乳液；乳液，其中硫賜安鹽酸鹽及/或其溶劑合物係溶於一或多種合適水不混溶溶劑中，較佳的是添加一或多種非陰離子型乳化劑及陰離子型乳化劑。所得混合物係藉由適當手段（諸如乳化機）來引入水中，以提供均勻乳液。用水稀釋即得出穩定乳液；懸浮液，其中硫賜安鹽酸鹽及/或其溶劑合物係在攪動式球磨機中搗碎，較佳的是添加入一或多種分散劑及潤濕劑，以及水或溶劑以得出細活性化合物懸浮液。

用水稀釋即得出活性化合物之穩定懸浮液；水分散性顆粒及/或水溶性顆粒，其中硫賜安鹽酸鹽及/或其溶劑合物係經精細研磨，較佳的是添加一或多種分散劑及潤濕劑，然後藉由適當技術（例如藉由擠壓、在噴霧塔中乾燥、或藉由在流體化床中處理）來製備為水分散性顆粒或水溶性顆粒。用水稀釋即得出活性化合物之穩定分散液或溶液；水分散性粉末及水溶性粉末，其中硫賜安鹽酸鹽及/或其溶劑合物係於合適設備中研磨，諸如轉子定子磨機，較佳的是添加一或多種分散劑、潤濕劑、及矽膠。用水稀釋即得出活性化合物之穩定分散液或溶液；顆料，其中硫賜安鹽酸鹽及/或其溶劑合物係在合適設備中精細研磨，並且添加至多99.5重量份的載劑。接著可藉由適當技術來製備顆粒，諸如擠壓、噴霧乾燥-或使用流體化床。

大致上，組成物或配方之製備及施用方式會使得包含硫賜安鹽酸鹽及/或其溶劑合物之殺蟲組成物係以任何合適的比率來施用，如依欲處理之昆蟲所要求。施用率可在廣泛範圍內變化，並且取決於諸如施用之類型（即，葉子施用、種子敷料、種子犂溝中之施用等）、目標作物植物、欲防治之特定昆蟲、各種情況下盛行之氣候環境的因素，以及由施用之類型、施用之時機、及目標作物所決定之其他因素。一般而言，施用率可係約1至約2000 g/公頃的殺蟲組成物，並且視上述各種因素而定，可係10至1000 g/ha、更佳地10至500 g/ha、更佳地10至200 g/ha。

可在任何適當時間施用包含硫賜安鹽酸鹽及/或其溶劑合物之殺蟲組成物或配方的使用。在一些實施例中，組成物係在栽種之前、栽種期間、或栽種之後施用至植物之所在地。此種處理可藉由所屬技術領域中已知的習知方法來進行，包括例如滴水灌溉、化學品灌溉(chem-irrigation)、及噴灑。在一個實施例中，殺蟲組成物係緊接在植物移植之前或緊接在植物移植之後與植物、植物部分、或其所在地接觸。針對施用至植物葉子，可將殺蟲組成物用水稀釋至多達約600倍或更多，更一般多達約100倍或多達約40倍。說明性地，濃縮產物在約60至約600公升/公頃(l/ha)（例如約80至約400 l/ha、或約100至約200 l/ha）之稀釋後，可以約0.1至約30 l/ha（例如約5至約25 l/ha）施用在總施用體積中。可使用本文中所揭示之其他濃縮組成物濃度。所屬技術領域中具有通常知識者將認知到，特定系統可規定良好作用之施用率，其部分取決於欲防治之昆蟲以及需要保護之作物兩者。當用於如所述之組成物中時，本發明殺蟲組成物之組分的劑量範圍允許使用更少量的活性成分。結果是較低劑量率即能提供更有效率之殺蟲劑。如本文中所使用，用語「約(about)」係指可測量之值，諸如參數、數量、持續時間、及類似者，並且意欲包括與所特定敘述之值有+/-15%或更小之變異、較佳地+/-10%或更小之變異、更佳地+/-5%之變異、甚至更佳地是+/-1%或更小之變異、且又更佳地+/-0.1%或更少之變異，並且在此等變異對於執行本文中所述之本發明而言係適當的之程度。此外，亦應理解修飾詞「約」所指之值係本身具體揭示在本文中。

使用包含硫賜安酸鹽酸鹽及/或其溶劑合物以用於處理植物、植物部分、或其所在地，係透過使用直接在植物或植物部分上進行或對植物或植物部分之環境、棲息地、或儲存空間進行之各式處理方法。這些方法包括例如浸漬、噴灑、噴霧、灌溉、蒸發、粉化、霧化、成霧、鋪展、起泡、塗佈、塗漆、鋪上、摻水、浸泡、滴水灌溉、及化學品灌溉。雖然某些形式的硫賜安已知用作為殺蟲劑，但硫賜安鹽酸鹽之使用先前尚未成功製造，並因此未設想到用於作為殺蟲劑使用。藉由使用合成硫賜安鹽酸鹽所提供之濃度降低及效率提高皆令人驚訝且出乎意料。下列係非限制性實例，其中硫賜安鹽酸鹽係與先前已知的殺蟲劑培丹(cartap)及硫賜安草酸鹽進行比較。這些實例僅用於說明，並且不應被理解為以任何方式限制本發明之範疇及基本原理。在參照下列實例及前述說明後，本發明之各種修改對於所屬技術領域中具有通常知識者而言將變得顯而易見。此等修改亦意欲落入隨附申請專利範圍之範疇內。 實例10

藉由飲食攝入之蘋果捲葉蛾(Cydia pomonella )- 蜻蜓目昆蟲幼蟲生物檢定；在處理後2天之死亡率評估。a.i係指活性成分

實例11

藉由飲食表面攝入之大豆尺蠖(Chrysodeixis includens )- 第3幼蟲階段生物檢定；在處理後3天之死亡率評估。a.i係指活性成分

實例12

蚜蟲(Myzus persicae )- 幼蟲研究（基於IRAC n°019方法），施用方法採用植物：蘿蔔使用桿架式噴霧機設備施用在具有幼蟲之培養皿上在施用3及4天後評估死亡率a.i.係指活性成分

實例13

粉蝨(Trialeurodes vaporarium) -幼蟲研究（基於1RAC n°015方法）階段及施用方法採用植物：豆子施用：使用桿架式噴霧機設備在具有幼蟲之培養皿上在施用7、9、及14天後評估死亡率a.i.係指活性成分

LC代表「致死濃度」。LC值係指殺死特定比例之害蟲族群所需的化學品濃度。在觀察期間殺死50百分比的害蟲之化學品濃度即為LC50值，而殺死90百分比的族群之化學品濃度即為LC90值。LD代表「致死劑量」。LD50係殺死50百分比的測試樣本之攝入物質量，而LC90係殺死90百分比的測試樣本之致死劑量。如從實例中之結果可見到，使用本文中所述之方法製造出具有高純度的硫賜安鹽酸鹽，所以使用低濃度的硫賜安鹽酸鹽即可有效地消除昆蟲，效果類似於或優於先前已知的殺蟲劑。在實例1中，蛾在LC50時攝入比培丹大約少上4倍的硫賜安鹽酸鹽，而在LC90時比培丹大約少上9倍。本文中所提供之方法所產生的硫賜安鹽酸鹽亦可以顯著比硫賜安草酸鹽要低之濃度達到LC50及LC90。在實例2中，大豆尺蠖之LC50係用比培丹少上大約6倍的硫賜安鹽酸鹽來達到，並且用比硫賜安草酸鹽少上大約20倍的硫賜安鹽酸鹽來達到。使用硫賜安鹽酸鹽的大豆尺蠖之LC90比使用硫賜安草酸鹽小上幾個量值級，而針對硫賜安鹽酸鹽之LC90比培丹之濃度低上多於三倍。在實例7中，所有三種殺蟲劑在消除蘿蔔植物上之蚜蟲方面皆有類似性能。在實例8中，在所有評估日時，硫賜安鹽酸鹽對於達到LD50之性能皆優於其他殺蟲劑。在所有評估日時，使用硫賜安草酸鹽在最低濃度下達到LD90。在第7及9日時，硫賜安鹽酸鹽在比培丹低之施用濃度下達到LD90。硫賜安鹽酸鹽組成物實施例之使用在任何情況下皆不限於這些屬，並且亦以相同方式延伸至其他昆蟲及其他作物。當硫賜安鹽酸鹽係用於組成物中且施用至農作物時，用於硫賜安鹽酸鹽之新穎高純度製造方法令人驚訝地能夠改善殺蟲品質。

如本文中所揭示之改良方法的純度水準一般等於或大於約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、及98%，並且產率等於或大於約60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%。

本發明係使用肯定式語言描述多種實施例而大致揭示於本文中。本發明亦具體包括完全或部分排除特定標的（諸如物質或材料、方法步驟及條件、規程、程序、檢定、或分析）之實施例。因此，即使就本發明未包括之事項而言本發明未通常表示在本文中，然而未明示包括在本發明中之態樣仍揭示於本文中。已描述本發明之若干實施例。然而，應理解的是，在不偏離本發明之精神及範疇下可進行各種修改。此外，應指出以上具體實施例中所述之具體技術特徵（如果可調適）可以任何適當方式來組合，並且為了避免不必要的重複，本文中不再另行說明各種可能的組合方式。

如本文中所述，此領域中之這些問題及其他問題係藉由本文中所述之本發明而獲得解決。因此，本發明之範疇應包括可落入隨附申請專利範圍之範疇內的所有修改及變化。在思考本文中所揭示之本說明書及本發明實務後，本發明之其他實施例對於所屬技術領域中具有通常知識者而言將是清楚易懂的。意欲將本說明書及實例僅視為是例示性的，並且本發明之實際範疇及精神係由下列申請專利範圍所指出。

Claims (17)

1. 一種製造一N,N-二甲基-1,2,3-三噻

   

   -5-基胺鹽酸鹽之方法，其包含下列步驟： (a) 提供硫代硫酸S, S’- [2-(二甲基胺基)三亞甲基]酯單鈉鹽與氫氧化鈉之一混合物；及 (b) 將一鹽水溶液添加至硫代硫酸S, S’- [2-(二甲基胺基)三亞甲基]酯單鈉鹽與氫氧化鈉之該混合物； 其中該N,N-二甲基-1,2,3-三噻

   

   -5-基胺鹽酸鹽之產率係藉由下列方式來提高：添加一矽藻土至步驟b)中，從而形成該矽藻土與步驟b)之該組成物的混合物；及使該混合物過濾通過矽藻土介質。
2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其額外包含下列步驟： (c) 分離該混合物之該等相； (d) 使用過濾自該混合物收集一固體； (e) 用一有機溶劑洗滌該等固體；及 (f) 乾燥該等固體； 其中該等經乾燥之固體包含N,N-二甲基-1,2,3-三噻

   

   -5-基胺鹽酸鹽。
3. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該有機溶劑包含甲基三級丁基醚、甲苯、異丙醇、或其混合物。
4. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該鹽水溶液包含氯化鈉。
5. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中步驟b)期間之該溫度係介於-10℃與-25℃之間。
6. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該N,N-二甲基-1,2,3-三噻

   

   -5-基胺鹽酸鹽之純度大於90%。
7. 如申請專利範圍第9項所述之方法，其中該N,N-二甲基-1,2,3-三噻

   

   -5-基胺鹽酸鹽之純度大於95%。
8. 一種具有大於90%之純度的N,N-二甲基-1,2,3-三噻

   

   -5-基胺鹽酸鹽。
9. 一種殺蟲組成物，其包含一具有大於90%之純度的N,N-二甲基-1,2,3-三噻

   

   -5-基胺鹽酸鹽，其中該具有大於90%之純度的N,N-二甲基-1,2,3-三噻

   

   -5-基胺鹽酸鹽之有效劑量相較於具有小於90%之純度的該化合物有顯著降低。
10. 一種用於在一所在地防治昆蟲害蟲之方法，該方法包含對該所在地施用約1至約2000 g之量的包含一具有大於90%之純度的N,N-二甲基-1,2,3-三噻

    

    -5-基胺鹽酸鹽之一組成物，其中該具有大於90%之純度的N,N-二甲基-1,2,3-三噻

    

    -5-基胺鹽酸鹽之有效劑量相較於具有小於90%之純度的該化合物有顯著降低。
11. 如申請專利範圍第10項所述之方法，其中該組成物係在施用前用水稀釋至多達約600倍或更多、較佳地100倍或更多、且更佳地40倍或更多。
12. 如申請專利範圍第10項所述之方法，其中該組成物在約60至600 L/ha之稀釋後，係以約0.1至約30公升/公頃施用於總施用體積中。
13. 一種具有大於90%之純度的N,N-二甲基-1,2,3-三噻

    

    -5-基胺鹽酸鹽作為殺蟲劑之用途。
14. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中該化合物之LC50係介於約2.0至約3.50 µg的a.i./mL之間，或其中該化合物之LC90在該化合物之100%純度下係介於約8.0至約15.00 µg的a.i./mL之間。
15. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中該化合物之LC50係介於約6.5至約13.00 µg的a.i./mL之間，或其中該化合物之LC90在該化合物之100%純度下係介於約100.0至約550.0 µg的a.i./mL之間。
16. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中該化合物之LC50係約12.0 g的a.i./ha，或其中該化合物之LC90在該化合物之100%純度下係30.00 g的a.i./ha。
17. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中該化合物之LC50係介於約7.0至約8.50 g的a.i./ha之間，或其中該化合物之LC90在該化合物之100%純度下係介於約2.0至約30.00 g的a.i./mL之間。