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TW202000643A - 製備一氧化氮供體型前列腺素類似物之方法 - Google Patents

製備一氧化氮供體型前列腺素類似物之方法 Download PDF

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TW202000643A
TW202000643A TW108105320A TW108105320A TW202000643A TW 202000643 A TW202000643 A TW 202000643A TW 108105320 A TW108105320 A TW 108105320A TW 108105320 A TW108105320 A TW 108105320A TW 202000643 A TW202000643 A TW 202000643A
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Abstract

本發明係關於一種製備式(I)之己酸，6-(硝氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基-2-庚烯-1-基]-3,5-二羥基環戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯的方法。
Figure 108105320-A0101-11-0001-1
根據本發明，化合物(I)可經由使呈
Figure 108105320-A0101-11-0001-26
酸酯保護形式之比馬前列素(bimatoprost)與6-(硝氧基)己醯氯偶合及移除
Figure 108105320-A0101-11-0001-27
酸酯保護基來以高純度有效率地製備得。
6-(硝氧基)己醯氯中間體係經由2-己內酯之開環反應及隨後用HNO3及H2SO4於二氯甲烷中之混合物硝化6-羥基己酸鉀鹽來製備得。

Description

製備一氧化氮供體型前列腺素類似物之方法
本發明係關於一種大規模製備式(I)之己酸，6-(硝氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基-2-庚烯-1-基]-3,5-二羥基環戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯的改良方法。
式(I)之己酸，6-(硝氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基-2-庚烯-1-基]-3,5-二羥基環戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯
Figure 108105320-A0101-12-0001-4
係經證實有效作為IOP降低劑的前列腺類似物(Impagnatiello F,Toris CB,Batugo M,Prasanna G,Borghi V,Bastia E,Ongini E,Krauss AHP；Invest Ophthalmol Vis Sci.2015；56：6558-64)。
WO 2009/136281中揭示一種製備式(I)化合物之方 法。
WO 2009/136281明確地揭示化合物(I)之合成及大致揭示比馬前列素(bimatoprost)之15-烷基硝酸酯的製備。
WO 2009/136281揭示式(I)化合物之合成(實施例B-1)，其係經由使呈
Figure 108105320-A0101-12-0002-28
酸酯保護形式之比馬前列素(式(II)化合物)與6-溴己醯氯反應得到呈
Figure 108105320-A0101-12-0002-29
酸酯保護形式之比馬前列素之15-(6-溴己醯基)酯(式(VIII)化合物)，於乙腈中藉由硝酸銀將其轉變為硝酸鹽衍生物，及於逆相層析下去保護/純化而得到式(I)化合物。
Figure 108105320-A0101-12-0002-5
以上合成的主要缺點係於酯化反應中使用超過等莫耳量的6-溴己醯氯，其呈現關於潛在致突變性的結構警示，及在最後步驟中，使用於廢水中產生大量銀鹽的硝酸銀。此方法的另一主要缺點係形成雜質及諸如比馬前列素之15-(6-溴己醯基)酯(化合物(IX))及比馬前列素之15-(6-氯己醯基)酯(化合物(X))的副產物，由於其具有與化合物(I)相似之於層析中之極性、相似之親脂性及/或溶解度，因此其即使於多次純化後亦難以移除。
Figure 108105320-A0101-12-0003-6
根據WO 2009/136281中揭示之程序，比馬前列素之15-(6-溴己醯基)酯(化合物(IX))係源自於移除
Figure 108105320-A0101-12-0003-33
酸酯保護後，化合物(VIII)與硝酸銀之不完全反應的雜質。比馬前列素之15-(6-氯己醯基)酯(化合物(X))係經由呈
Figure 108105320-A0101-12-0003-34
酸酯保護形式之比馬前列素之15-(6-溴己醯基)酯(化合物(VIII))之溴原子與於酯化步驟期間形成之4-二甲基胺基吡啶鹽酸鹽之游離氯陰離子間之鹵素交換反應所形成的副產物。呈
Figure 108105320-A0101-12-0003-30
酸酯保護形式之比馬前列素之15-(6-氯己醯基)酯(VIIIa)(圖3-流程3)不與硝酸銀反應，及於移除保護基後，得到化合物(X)。
WO 2009/136281亦揭示一種製備15-醯基烷基硝酸酯比馬前列素衍生物的替代方法(實施例N-1及O-1)。該合成包括使呈
Figure 108105320-A0101-12-0003-31
酸酯保護形式之比馬前列素(式(II)化合物)與硝酸鹽-烷基羧酸氯化物於負載於樹脂(PS-DMAP)上之4-二甲基胺基吡啶(DMAP)的存在下反應，隨後再移除
Figure 108105320-A0101-12-0003-32
酸酯保護基及使用矽膠層析純化。
以上方法避免使用6-溴己醯氯並自終產物移除銀鹽。然而，此方法呈現使用負載於樹脂上之4-二甲基胺基吡啶的另一主要缺點，其使得該製程不適用於商業放大且昂貴。此外，硝酸鹽-烷基羧酸氯化物係於兩個連續步驟中添加且相對於式(II)化合物大量過量，實際上，烷基羧酸氯化物係以約2至4當量之量添加。
WO 2009/136281亦揭示用於製備15-醯基烷基硝酸酯比馬前列素衍生物的另一製程(實施例Q1)。於此製程中，經由於4-二甲基胺基吡啶之存在下利用過量的硝酸鹽-烷基-(對硝基苯基)-羧酸酯酯化呈
Figure 108105320-A0101-12-0004-35
酸酯保護形式之比馬前列素(II)來獲得該等化合物。
使用層析方法來移除未反應之硝酸鹽-烷基-(對硝基苯基)-羧酸酯及以與式(I)化合物之等莫耳量形成之副產物對硝基酚係此製程的主要缺點。
WO 2016/155906揭示氟前列醇(fluprostenol)之15-硝氧基衍生物且其報告氟前列醇異丙基酯之15-硝氧基-己基酯的合成。該化合物係經由使呈
Figure 108105320-A0101-12-0004-36
酸酯保護形式之氟前列醇異丙基酯與(4-硝基苯基)-6-硝氧基己酸酯於過量4-二甲基胺基吡啶之存在下反應來製備得。
如以上所報告，藉由層析方法移除未反應之硝酸鹽-烷基-(對硝基苯基)-羧酸酯及尤其移除對硝基酚副產物係此製程的主要缺點。
過去數年來，各種法規主管機關於活性藥物成分(Active Pharmaceutical Ingredients；API)中強調純度要求及雜質鑑別。目前，除藥物物質外，將任何雜質視作有機物料，其會影響醫藥產品之效力及安全性。因此，鑑別各雜質及定量該等雜質，尤其係帶有致突變性之結構警示的彼等，已成為強制性的法規要求。此外，由於該等產品意欲用於醫藥用途，因此可用於合成活性成分之工業上可接受試劑、溶劑、觸媒等的範圍受限於具有醫藥工業可接受性的彼等。
式(I)化合物係油及其之大規模量的純化因其無法結晶而有困難，因此，雜質之存在係大規模生產的關鍵議題。由於雜質的主要來源係合成的中間體及副產物，因此中間體的純度及反應條件的控制係獲得具有醫藥可接受純度之終產品的重要需求。
用來製備式(I)化合物之先前技藝方法具有一些缺點；例如，使用溴己醯氯及反應條件導致形成具有潛在致突變性之結構警示的副產物比馬前列素之15-(6-氯己醯基)酯(化合物(X))；使用硝酸銀來製備中間體硝酸鹽-烷基羧酸氯化物或硝化呈
Figure 108105320-A0101-12-0005-37
酸酯保護形式之比馬前列素之15-(6-溴己醯基)酯(化合物(VIII))導致管理大量硝酸銀廢水，此外，活性醫藥成分中之金屬含量必需滿足特定接受標準。
因此，有需要提供具高純度且以良好產率獲得的式(I)化合物。
已發現可經由使用藉由己內酯之開環反應有效率地製備得之6-(硝氧基)己醯氯中間體及隨後硝化來製備得具高純度的式(I)化合物。
本發明提供一種大規模製造方法，其提供具高化學純度，及特定言之，比馬前列素之15-(6-氯己醯基)酯雜質之含量低於安全水平的式(I)化合物。
本發明之目的係一種製備式(I)之己酸，6-(硝氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基-2-庚烯-1-基]-3,5-二羥基環戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯的方法：
Figure 108105320-A0101-12-0006-7
該方法包括以下步驟：
a)使式(II)化合物：
Figure 108105320-A0101-12-0006-8
與式(IV)之6-(硝氧基)己醯氯：
Figure 108105320-A0101-12-0006-9
在呈游離形式之4-二甲基胺基吡啶之存在下反應，以獲得式(III)化合物：
Figure 108105320-A0101-12-0007-10
b)移除式(III)化合物之
Figure 108105320-A0101-12-0007-38
酸酯保護基以獲得式(I)化合物。
呈游離形式之4-二甲基胺基吡啶(DMAP)意指未結合至樹脂之DMAP。
步驟a)較佳在較佳選自甲基第三丁基醚、N,N-二甲基甲醯胺或二氯甲烷之非質子性有機溶劑中進行。最佳地，有機溶劑係甲基第三丁基醚。
式(II)化合物對式(IV)之6-(硝氧基)己醯氯的莫耳比較佳在1：1.4至1：1.6之範圍內。
式(II)化合物對4-二甲基胺基吡啶的莫耳比較佳在1：2.0至1：2.4之範圍內。
步驟a)之反應係在0℃至室溫範圍內之溫度下進行。
Figure 108105320-A0101-12-0007-39
酸酯保護基之移除(步驟b)較佳係經由在17℃至24℃之溫度下與甲醇反應來進行。
式(IV)之6-(硝氧基)己醯氯較佳係經由包括以下步驟之方法獲得：
i)使式(V)之2-己內酯：
Figure 108105320-A0101-12-0008-11
與選自KOH、NaOH及LiOH之無機鹼反應以獲得式(VI)之6-羥基己酸鹽：
Figure 108105320-A0101-12-0008-12
 其中M係K、Na或Li。
ii)用HNO3及H2SO4之混合物硝化式(VI)化合物以獲得式(VII)之6-(硝氧基)己酸
Figure 108105320-A0101-12-0008-13
iii)利用氯化試劑將式(VII)之6-(硝氧基)己酸轉變為式(IV)之6-(硝氧基)己醯氯。
於步驟iii)中獲得之式(IV)之6-(硝氧基)己醯氯可於步驟a)中直接與式(II)化合物反應而不經進一步純化。
步驟i)中使用之無機鹼較佳係氫氧化鉀。
步驟i)較佳係在選自甲醇、乙醇或異丙醇、最佳甲醇之溶劑中進行。
步驟ii)及iii)係於二氯甲烷中進行。
步驟iii)中使用之氯化試劑係草醯氯。
式(II)化合物係經由使比馬前列素與丁基酉朋酸反應來獲得。較佳地，反應係於甲基第三丁基醚溶劑中進行。
製備化合物(I)之較佳方法更詳細地描述於流程1及2(圖1及圖2)中，該方法包括：步驟1)使式(V)之2-己內酯與氫氧化鉀於甲醇中反應以獲得6-羥基己酸鉀鹽(式(VI)化合物，其中M係鉀)；步驟2)使6-羥基己酸鉀鹽與HNO3及H2SO4之混合物於二氯甲烷中反應以獲得6-(硝氧基)己酸(式(VII)化合物)；步驟3)使6-(硝氧基)己酸與草醯氯反應以獲得6-(硝氧基)己醯氯(式(IV)化合物)，其係未經進一步純化而使用；步驟4)使比馬前列素與丁基酉朋酸(1.1-1.8當量)於甲基第三丁基醚(MTBE)中在約40℃溫度下反應，接著經由共沸蒸餾移除水而獲得比馬前列素
Figure 108105320-A0101-12-0009-40
酸酯(式(II)化合物)；步驟5)使比馬前列素
Figure 108105320-A0101-12-0009-41
酸酯(式(II)化合物)與6-(硝氧基)己醯氯(IV)(1.4-1.6當量)於甲基第三丁基醚中在4-二甲基胺基吡啶(2.0-2.4當量)存在下在0℃至約室溫範圍內之溫度下反應，以獲得式(III)化合物；步驟6)使式(III)化合物與甲醇於室溫下反應以移除保護基而獲得式(I)之粗製化合物；步驟7)純化式(I)之粗製化合物以獲得具有高於99%之化學純度的化合物(I)。
本發明方法之特徵在於6-(硝氧基)己醯氯(化合物(IV))中間體係藉由2-己內酯之開環反應而以高化學純度及高產率製備得。
本發明方法之步驟的實驗程序詳細說明於下。所有步驟係於氮氣氛圍下進行。
6-(硝氧基)己醯氯(IV)係自2-己內酯開始以高純度及高產率製備得(圖1-流程1)；該合成包括以下步驟：步驟1)將氫氧化鉀(1當量)於甲醇中之溶液逐滴添加至2-己內酯(1當量)於甲醇中之溶液；於添加結束後，使混合物於約5℃至20℃下冷卻並於15℃至20℃下攪拌約5小時；移除溶劑(溫度等於或低於40℃)，使粗製產物於甲基第三丁基醚中形成漿液，過濾6-羥基己酸鉀鹽(VI)，用甲基第三丁基醚洗滌並乾燥。以95%產率及98.5%純度(1H-NMR及HCl檢定)獲得6-羥基己酸鉀鹽(VI)；步驟2)在氮氣中於約30分鐘內將6-羥基己酸鉀鹽(VI)(1當量)逐份添加至經冷卻於0℃至5℃下之HNO3(4.6當量)及H2SO4(3.1當量)於二氯甲烷中之混合物中，同時保持溫度低於10℃；將所得混合物於0℃至10℃下攪拌約2-3小時，藉由1H-NMR分析監測反應終點；使混合物冷卻於0℃至5℃之溫度下並於約20分鐘內逐滴添加氯化鈉飽和水溶液。使反應混合物保持在低於10℃之溫度下；使有機層於無水硫酸鈉上乾燥，移除溶劑而以86-88%產率及97% HPLC純度得到6-(硝氧基)己酸(VII)；步驟3)將N,N-二甲基甲醯胺及草醯氯逐滴添加至6-(硝氧基)己酸(VII)於二氯甲烷中之溶液中，使溶液溫度在0℃至5℃下保持1小時，然後使混合物在15℃至30℃下攪拌24小時；蒸發去除溶劑以88-97%產率得到6-(硝氧基)己醯氯(IV)，其未經進一步純化即使用。
於比馬前列素與6-(硝氧基)己醯氯之間的酯化過程包括揭示於 下的合成步驟：步驟4)將比馬前列素添加至甲基第三丁基醚，及使所得溶液冷卻至約15℃至18℃；隨後一次性添加正丁基酉朋酸(1.11-1.18當量)及將混合物於40℃下攪拌約1-1.5小時。藉由1H NMR分析監測反應終點；使反應混合物冷卻至約20℃至25℃，過濾及經由在等於或低於40℃之溫度下共沸蒸餾甲基第三丁基醚來移除所形成之水，直至水含量低於或等於0.25%，而得到粗製比馬前列素
Figure 108105320-A0101-12-0011-42
酸酯(II)，將其直接使用於下一步驟中；步驟5)將粗製比馬前列素
Figure 108105320-A0101-12-0011-43
酸酯添加至甲基第三丁基醚及使所得溶液冷卻至約0℃至5℃，添加4-二甲基胺基吡啶(約2.1-2.3當量)，逐滴添加溶解於甲基第三丁基醚中之6-(硝氧基)己醯氯(化合物(IV))(1.5當量)，維持混合物之溫度於約0℃至5℃。於添加後，將混合物於約0℃至5℃下攪拌直至4小時然後於直至15℃至20℃下攪拌隔夜；藉由HPLC分析監測反應終點；經由標準處理方法(一處理實例描述於實施例1)分離(1S,2E)-3-{(6R,7R)-3-丁基-7[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基庚-2-烯-1-基]-2,4-二氧雜-3-硼雜雙環[3.2.1]辛-6-基}-1-(2-苯基乙基)-丙-2-烯-1-基-6-(硝氧基)己酸酯(化合物(III))；步驟6)將化合物(III)溶解於甲醇中及使所得溶液於17℃至25℃下攪拌約18小時；藉由1H NMR監測化合物(III)至化合物(I)之轉化率。假如反應停止，則將混合物蒸發及再溶解於新鮮甲醇中直至完全轉化；然後使反應混合物在真空中在低於40℃之溫度下濃縮，及藉由標準處理方法分離粗製化合物(I)；步驟7)藉由管柱層析使用矽膠管柱及二氯甲烷和甲醇之混合 溶劑純化所得之粗製產物(I)，而自比馬前列素以高於60%之總產率及以高於99%之純度得到化合物(I)。
本發明之方法以高產率及純度提供式(I)化合物同時降低副產物之量，特定言之具有針對潛在致突變性之結構警示之(S,E)-1-((1R,2R,3S,5R)-2-((Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基庚-2-烯基)-3,5-二羥基環戊基)-5-苯基戊-1-烯-3-基6-氯己酸酯(化合物(X))的量。
以上優點使本發明之方法成為可容易地轉變至工業規模之具成本效益的方法。
圖1及圖2為製備化合物(I)之較佳方法的流程圖。
圖3為根據WO 2009/136281中揭示之程序合成化合物(I)的流程圖。
實施例
以下敘述之所有合成步驟係在氮氣氛圍下進行。
實施例1
己酸，6-(硝氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基-2-庚烯-1-基]-3,5-二羥基環戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(I)之合成(批次1)
6-(硝氧基)己醯氯(IV)之合成
步驟1：6-羥基己酸鉀鹽(化合物(VI))之合成
在冷卻下於15℃至20℃下製備氫氧化鉀(131.9克，0.98當量)於甲醇(1250毫升，5體積)中之溶液。將250克之2-己內酯(1當量)及甲醇(625毫升，2.5體積)引入至3公升三頸圓底燒瓶中。攪拌混合物直至溶解。在5℃至20℃下於0.5小時內添加甲醇氫氧化鉀溶液。將混合物於15℃至20℃下攪拌4.5小時。將反應混合物於真空中(在等於或低於40℃之溫度下)濃縮得到粗製6-羥基己酸鉀鹽(489.55克)。將粗製物於甲基第三丁基醚(1250毫升，5體積)中在20℃至25℃下重新製漿4小時，於孔隙3過濾器上過濾，用甲基第三丁基醚(2×250毫升，2×1體積)洗滌及於真空中在(等於或低於40℃之溫度下)乾燥，而以95.7%產率得到6-羥基己酸鉀鹽(353.04克)。熔點208℃。藉由1H-NMR及HCl檢定分析產物。
步驟2：6-(硝氧基)己酸(VII)之合成
此反應係以100克規模進行以控制反應溫度及降低硝化混合物之添加時間。重複反應以獲得所需量之6-(硝氧基)己酸。
在0℃至5℃之溫度下於14分鐘內將發煙HNO3(4.6當量)添加至濃H2SO4(3.1當量)，然後於0℃至5℃之溫度下於12分鐘內添加CH2Cl2(20體積)。在低於10℃之溫度下於28分鐘內逐份添加6-羥基己酸鉀鹽(101.29克，1當量)。將混合物於0℃至10℃下攪拌2.2小時及藉由1H-NMR監測反應，顯示99.9%之轉化率。將混合物冷卻至0℃至5℃及在等於或低於10℃之溫度下於17分鐘內小心地添加氯化鈉飽和水溶液(286.71克於910毫升中，10體積)。於過濾不溶物後，將有機層傾析，於硫酸鈉上乾燥及於真空中(在等於或低於40℃之溫度下)濃縮，而以87.7%產率及97.0%HPLC純度得到6-(硝氧基)己酸。
步驟3：6-(硝氧基)己醯氯(IV)之合成
將6-(硝氧基)己酸(230克，1當量)溶解於二氯甲烷(150毫升，5體積)中。將所得溶液於玻璃纖維上過濾，用二氯甲烷(1×50毫升，0.65體積)洗滌及藉由卡耳費雪(Karl Fischer)分析(水含量=0.016%)。將濾液於氮氣下冷卻至0℃至5℃。隨後在0℃至5℃下於34分鐘內添加N,N-二甲基甲醯胺(1.35毫升，0.0059體積)及草醯氯(108.5毫升，1當量)。將反應混合物於0℃至5℃下攪拌3.5小時及於15℃至20℃下攪拌14小時。TLC監測顯示完全反應。將介質於真空中(溫度等於或低於40℃)濃縮及與二氯甲烷(4×1公升，4×4.35體積)共同蒸發，而以97.7%產率得到6-(硝氧基)己醯氯(240.01克)。
步驟4：(Z)-7-[(1S,5R,6R,7R)-3-丁基-6-[((E,3S)-3-羥基-5-苯基-戊-1-烯基]-2,4-二氧雜-3-硼雜雙環[3.2.1)辛烷-7-基]-N-乙基-庚-5-烯醯胺(II)之製備
將甲基第三丁基醚(2800毫升，14體積)裝填於燒瓶中。添加比馬前列素(200克，1當量)及用甲基第三丁基醚(200毫升，1體積)沖洗設備。將丁基酉朋酸(58.94克，1.13當量)一次性地添加至所得懸浮液，用甲基第三丁基醚(200毫升，1體積)沖洗設備。將混合物加熱至40℃持續1小時。藉由1H NMR監測反應，直至轉化率>97%。
使反應混合物冷卻至20℃至25℃，於玻璃過濾器上澄清及用甲基第三丁基醚(200毫升，1體積)洗滌。將濾液裝填於4公升三頸圓底燒瓶中，用甲基第三丁基醚(100毫升，0.5體積)沖洗設備及將介質在約40℃之溫度下於真空中加熱以進行共沸蒸餾。繼續用甲基第三丁基醚沖洗及共沸蒸餾，直至(Z)-7-[(1S,5R,6R,7R)-3-丁基-6-[((E,3S)-3-羥基-5-苯基-戊-1-烯基]-2,4-二氧雜-3-硼雜雙環 [3.2.1)辛烷-7-基]-N-乙基-庚-5-烯醯胺(化合物(II))之水含量等於或低於0.25%。以定量產率(281.22克)獲得式(II)化合物。
步驟5：(1S,2E)-3-{(6R,7R)-3-丁基-7[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基庚-2-烯-1-基]-2,4-二氧雜-3-硼雜雙環[3.2.1]辛-6-基}-1-(2-苯基乙基)-丙-2-烯-1-基6-(硝氧基)己酸酯(III)之製備
在氮氣下將甲基第三丁基醚(3196毫升，11.6體積)裝填於4公升三頸圓底燒瓶中。添加(Z)-7-[(1S,5R,6R,7R)-3-丁基-6-[((E,3S)-3-羥基-5-苯基-戊-1-烯基]-2,4-二氧雜-3-硼雜雙環[3.2.1)辛烷-7-基]-N-乙基-庚-5-烯醯胺(化合物(II))(276.48克粗製物，1當量)，用甲基第三丁基醚(398毫升，1.44體積)沖洗設備。藉由卡耳費雪分析所得溶液(水含量=0.072%)並冷卻至0℃至5℃。一次性地添加4-二甲基胺基吡啶(138.5克，2.27當量)。在0℃至5℃下於1小時內逐滴添加6-(硝氧基)己醯氯(172.6克，1.5當量)於甲基第三丁基醚(508毫升，1.84體積)中之溶液。用甲基第三丁基醚(32毫升，0.12體積)沖洗滴液漏斗。於在0℃至5℃下攪拌24分鐘後，HPLC監測顯示97.8%轉化率。將混合物在15至20℃下攪拌14.5小時。HPLC監測顯示99.8%轉化率。使反應混合物於0℃至5℃下冷卻及在15℃之最高溫度下於20分鐘內添加去離子水(1351毫升，4.89體積)。
將混合物攪拌5分鐘並傾析。分析水層然後棄置。經由混合去離子水(493毫升，1.78體積)及11.6N氫氯酸(46.6毫升，1.08當量)製備得1N氫氯酸之水溶液。用氫氯酸溶液洗滌有機層。分析水層然後棄置。先用去離子水(1351毫升，4.88體積)洗滌有機層，然後再用經由混合去離子水(3530毫升，12.8體積)及氯化鈉(1175克，425% w/w)預先製備得之氯化鈉飽和溶液(3×1177毫升，3 ×4.25體積)洗滌。
分析水層(於最後一次洗滌後pH=4)並棄置。使有機層於硫酸鈉(240克，86.8% w/w)上乾燥，用甲基第三丁基醚(481毫升，1.74體積)洗滌及於真空中濃縮，而以定量產率(327克)得到(1S,2E)-3-{(6R,7R)-3-丁基-7[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基庚-2-烯-1-基]-2,4-二氧雜-3-硼雜雙環[3.2.1]辛-6-基}-1-(2-苯基乙基)-丙-2-烯-1-基6-(硝氧基)己酸酯(化合物(III))。
步驟6：己酸，6-(硝氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基-2-庚烯-1-基]-3,5-二羥基環戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(I)(粗製化合物)之合成。
將(1S,2E)-3-{(6R,7R)-3-丁基-7[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基庚-2-烯-1-基]-2,4-二氧雜-3-硼雜雙環[3.2.1]辛-6-基}-1-(2-苯基乙基)-丙-2-烯-1-基6-(硝氧基)己酸酯(化合物(III))(325.4克粗製物，1當量)溶解於甲醇(2873毫升，8.83體積)中。將所得溶液裝填於燒瓶中及用甲醇(918毫升，2.82體積)沖洗設備。將混合物於17℃至24℃下攪拌2.40小時，藉由1H-NMR監測反應。將混合物於16℃至20℃下再多攪拌15小時。由於1H-NMR監測未顯示演變，因此在真空中於35℃至40℃下移除甲醇。將甲醇(918毫升，2.82體積)添加至殘餘物及將混合物於20℃至25℃下攪拌4小時。1H-NMR監測顯示94.6%之轉化率。將反應混合物在真空中於低於40℃之溫度下濃縮。將殘餘物溶解於甲基第三丁基醚(3530毫升，10.85體積)中。用去離子水(1770毫升，5.44體積)洗滌所得溶液。將水層(pH=7)棄置。製備氯化鈉(1045克，321% w/w)於去離子水(3134毫升，9.63 體積)中之溶液。用氯化鈉溶液(2×1567毫升，2×4.82體積)洗滌有機層。將水層棄置。使有機層於硫酸鈉(320克，98% w/w)上乾燥，用甲基第三丁基醚(640毫升，1.97體積)洗滌及在真空中於低於40℃之溫度下濃縮，而以定量產率得到粗製化合物(I)(292.77克)。
步驟7：己酸，6-(硝氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基-2-庚烯-1-基]-3,5-二羥基環戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(I)之純化。
將於步驟6)中獲得之混合物(粗製化合物(I))分成4份，及使用矽膠管柱(750克×4，10.34體積)，及以梯度100：0至95：5之二氯甲烷/甲醇作為溶離液在Combiflash上純化。藉由TLC監測溶離份並藉由HPLC(面積%)分析。將HPLC(面積%)≧98%的溶離份混合並在真空中在等於或低於50℃下濃縮得到188.83克化合物(I)，將其進一步裝填於4公升三頸圓底燒瓶中並溶解於絕對乙醇(1510毫升，8體積)中，用絕對乙醇(378毫升，2體積)沖洗設備。添加活性炭(19克，10%/w)及將混合物於20℃至25℃下攪拌0.5小時。過濾炭及用絕對乙醇(189毫升，1體積)洗滌。將濾液在工業真空中於45℃至50℃下濃縮2小時然後在高真空中於45℃至50℃下濃縮5小時。藉由1H NMR於DMSO-d6中監測顯示無殘留溶劑。
自化合物(II)以63%總產率獲得己酸，6-(硝氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基-2-庚烯-1-基]-3,5-二羥基環戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(I)(174.4克)。HPLC純度為99.47%。
遵循實施例1中描述的相同程序，製備另兩批次(2及3)的式(I)化合物，下表1報告3個批次之式(I)化合物的純度及自 化合物(II)的總產率。
Figure 108105320-A0101-12-0018-14
實施例2(比較例)
己酸，6-(硝氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基-2-庚烯-1-基]-3,5-二羥基環戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(I)根據WO 2009/136281中揭示之程序之合成(圖3-流程3)
步驟A：(Z)-7-[(1S,5R,6R,7R)-3-丁基-6-[((E,3S)-3-羥基-5-苯基-戊-1-烯基]-2,4-二氧雜-3-硼雜雙環[3.2.1)辛烷-7-基]-N-乙基-庚-5-烯醯胺(II)之製備
將丁基
Figure 108105320-A0101-12-0018-44
酸(1.129當量)添加至比馬前列素(1克，1當量)於二氯甲烷(16體積)中之溶液。將混合物加熱至40℃維持1小時，藉由1H-NMR監測反應之進行。於減壓下移除溶劑2小時。添加二氯甲烷(16體積)及將混合物加熱至40℃維持再多1小時。於壓力下移除溶劑40分鐘。添加二氯甲烷(16體積)及將混合物加熱至40℃維持16小時。蒸發溶劑及將粗製產物於高真空中在40℃下乾燥3小時，從而以定量產率得到化合物(II)，將其不經任何進一步純化地用於下一步驟中。
MS：m/z=438[M+H]+
步驟B：(S,E)-1-((1S,5R,6R,7S)-3-丁基-7-((Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基庚-2-烯-1-基)-2,4-二氧雜-3-硼雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基)-5-苯基戊-1-烯-3-基6-溴己酸酯(VIII)之合成。
將4-二甲基胺基吡啶(1.1當量)及6-溴己醯氯(1.15當量)添加至經冷卻至0-5℃之化合物(II)(0.8克，1當量)於二氯甲烷(15.3體積)中之溶液。將混合物於0℃至5℃下攪拌0.5小時及於20℃至25℃下攪拌16小時。
添加4-二甲基胺基吡啶(0.25當量)及6-溴己醯氯(0.25當量)及將混合物再多攪拌19小時。藉由1H-NMR監測反應直至完全轉化。用二氯甲烷(15.3體積)稀釋混合物及用去離子水(6.25體積)及鹽水(6.25體積)洗滌有機溶液。將有機相於Na2SO4上乾燥及於真空中濃縮，得到化合物(VIII)之淡黃色油(作為定量產率計算)，未經進一步純化即將其用於下一步驟中。
步驟C：己酸，6-(硝氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基-2-庚烯-1-基]-3,5-二羥基環戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(I)之合成
將硝酸銀(3.72當量)添加至化合物(VIII)(0.8克，1當量)於乙腈(9.4體積)中之溶液。將混合物於20℃至25℃下攪拌18小時。藉由1H-NMR於DMSO中監測轉化率。
添加硝酸銀(0.5當量)及將混合物再多攪拌20小時直至HPLC顯示99.7%轉化率。
將混合物於Whatman過濾器上過濾。將濾液於真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(30體積)中。用去離子水(5體積)及鹽水(5體積)洗滌有機相。於經Na2SO4乾燥後，將該層於真空中 濃縮。使殘餘物於矽膠管柱上用二氯甲烷/甲醇95：5作為溶離液來進行層析。藉由TLC監測溶離份及僅混合呈現一點之溶離份並在等於或低於40℃之溫度下於真空中濃縮，從而連同4.27%比馬前列素以86%總產率得到化合物(I)。
於逆相中之HPLC(面積%)顯示化合物(I)之純度為77%及比馬前列素之15-(6-氯己醯基)酯(化合物(X))的含量為8.34%。
Figure 108105320-A0101-12-0020-15
表2報告化合物(I)之產率及於根據本發明之方法(實施例1)及揭示於WO 2009/136281中之方法(實施例2)之其製備期間形成的主要雜質。
化合物(X)係具有潛在致突變性之結構警示之比馬前列素之15-(6-氯己醯基)酯。
結果顯示本發明之方法提供化學純度高於99%且化合物(X)之含量為0.15%至0.26%的化合物(I)，先前技藝中揭示之方法獲致化學純度為77%且化合物(X)之含量為8.34%(即較本發明方法中形成之化合物(X)之量高超過30倍)的化合物(I)。
結果顯示本發明之方法呈現超越先前技藝中描述之方法的改良。
Figure 108105320-A0101-11-0003-3

Claims (15)

  1. 一種製備式(I)之己酸，6-(硝氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基胺基)-7-側氧基-2-庚烯-1-基]-3,5-二羥基環戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯的方法，
    Figure 108105320-A0101-13-0001-16
     該方法包括以下步驟：a)使式(II)化合物：
    Figure 108105320-A0101-13-0001-17
     與式(IV)之6-(硝氧基)己醯氯：
    Figure 108105320-A0101-13-0001-18
     在呈游離形式之4-二甲基胺基吡啶之存在下反應，以獲得式(III)化合物：
    Figure 108105320-A0101-13-0002-19
     b)移除式(III)化合物之
    Figure 108105320-A0101-13-0002-45
    酸酯保護基以獲得式(I)化合物。
  2. 如請求項1之方法，其中，步驟a)係在非質子性有機溶劑中進行。
  3. 如請求項2之方法，其中，該非質子性有機溶劑係選自甲基第三丁基醚、N,N-二甲基甲醯胺或二氯甲烷。
  4. 如請求項3之方法，其中，該非質子性有機溶劑係甲基第三丁基醚。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中，在步驟a)中，式(II)化合物對式(IV)之6-(硝氧基)己醯氯的莫耳比係1：1.4至1：1.6及式(II)化合物對4-二甲基胺基吡啶的莫耳比係1：2.0至1：2.4。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中，步驟a)係在0℃至室溫範圍內之溫度下進行。
  7. 如前述請求項中任一項之方法，其中，式(IV)之6-(硝氧基)己醯氯係經由包括以下步驟之方法獲得：i)使式(V)之2-己內酯：
    Figure 108105320-A0101-13-0003-20
     與選自KOH、NaOH及LiOH之無機鹼反應以獲得式(VI)之6-羥基己酸鹽：
    Figure 108105320-A0101-13-0003-21
     其中M係K、Na或Li；ii)用HNO 3及H 2SO 4之混合物硝化式(VI)化合物以獲得式(VII)之6-(硝氧基)己酸
    Figure 108105320-A0101-13-0003-22
     iii)利用氯化試劑將式(VII)之6-(硝氧基)己酸轉變為式(IV)之6-(硝氧基)己醯氯。
  8. 如請求項7之方法，其中，於步驟iii)中所獲得之式(IV)之6-(硝氧基)己醯氯係直接用於步驟a)中而未經進一步純化。
  9. 如請求項7或8之方法，其中，於步驟i)中所使用之該無機鹼係氫氧化鉀。
  10. 如請求項7至9中任一項之方法，其中，步驟i)係於選自甲醇、乙醇或異丙醇之溶劑中進行。
  11. 如請求項10之方法，其中，該有機溶劑係甲醇。
  12. 如請求項7至11中任一項之方法，其中，步驟ii)係於二氯甲烷中進行。
  13. 如請求項7至12中任一項之方法，其中，步驟iii)係藉由使用草醯氯作為氯化試劑來進行。
  14. 如請求項7至13中任一項之方法，其中，步驟iii)係於二氯甲烷中進行。
  15. 如前述請求項中任一項之方法，其中，式(II)化合物係經由使比馬前列素與丁基
    Figure 108105320-A0101-13-0004-46
    酸反應來獲得。
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