TW202000200A

TW202000200A - 投予唑并嘧啶化合物

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Publication number: TW202000200A
Application number: TW108105187A
Authority: TW
Inventors: 喬森克拉古諾
Original assignee: 美商阿克思生物科學有限公司
Priority date: 2018-02-16
Filing date: 2019-02-15
Publication date: 2020-01-01
Also published as: JP2023171662A; CN111818923A; US20230338377A1; CA3090922A1; WO2019161054A1; KR102823186B1; TWI879727B; US11478479B2; JP7417527B2; JP2021513965A; KR20200121337A; AU2019222747A1; EP3755333A1; AU2019222747B2; EP3755333A4; US20200405718A1

Abstract

本文中提供使用化合物I來治療至少部分由腺苷A_2A 受體(A_2A R)及/或腺苷A_2B 受體(A_2B R)介導之疾病、病症或病狀的方法：

Description

投予唑并嘧啶化合物

腺苷為一種嘌呤核苷化合物，其包含腺嘌呤與核糖分子(呋喃核糖)之複合物。腺苷主要藉由CD39外核苷酸酶將三磷酸腺苷(ATP)連續酶促裂解成單磷酸腺苷(AMP)且藉由CD73外核苷酸酶將AMP連續酶促裂解(成腺苷)而在細胞外產生(Borea等人, Br J Pharmacol. 2017;174:1945-1960；Chen等人, Nat Rev Drug Discov. 2013;12:265-286)。腺苷可經由平衡型核苷轉運體1 (ENT-1)在細胞外室與細胞內室之間轉運。若腺苷在細胞外積累，則腺苷將對若干腺苷受體起作用，該等腺苷受體包括A₁ R、A_2a R、A_2b R及A₃ R (Schmidt及Ferk, J Pharm Pharmacol. 2017; 69:790-806)。

A_2a R信號傳遞已在腫瘤小鼠模型中充分表徵。小鼠中A_2a R基因缺失引起免疫原性腫瘤之經增加排斥反應，且保護A_2a R缺陷小鼠免於EL4胸腺瘤腫瘤生長。表現CD73之癌細胞在A_2a R經活化時更易於轉移，保護A_2a R缺陷小鼠免於癌轉移，且A_2a R阻斷引起抑制腫瘤生長及轉移(Beavis等人, Cancer immunol Res. 2015;3:506-517；Ohta等人, Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103:13132-13137；Waickman等人, Cancer Immunol Immunother. 2012;61:917-926)。

A_2b R活化在小鼠模型中已展示為致瘤的。在前列腺癌細胞株中表現之A_2b R在活化時引起化學療法誘導之細胞死亡減少(Wei等人, J Immunol. 2013; 190:138-146)。MDA-MB-231細胞已在A_2b R活化之情況下展示活體外增殖及遷移(Fernandez等人, PLoS ONE. 2016; 11:e0167445)。在攜有MB49及4T1腫瘤之小鼠中，A_2b R之阻斷使得乳腺腫瘤生長及肺癌轉移之減少(Cekic等人, J Immunol. 2012; 188:198-205)。

腺苷在與包括心血管擴張之血管擴張相關聯之過程中起作用，且充當神經調節物質(例如，認為其參與促進睡眠)。除參與此等生物化學過程外，腺苷亦用作用以治療例如室上性心動過速之治療性抗心律不齊藥劑。如本文中所論述，腫瘤藉由抑制免疫功能且促進耐受性來避開宿主反應，且腺苷已展示在介導免疫系統之腫瘤逃逸(evasion)中起重要作用。經由在各種免疫細胞亞群及內皮細胞上表現的A_2A R及A_2B R之腺苷信號傳遞已確立為在炎症反應期間具有保護組織的重要作用。因此，在某些條件下，腺苷保護腫瘤避免免疫破壞(參見例如Fishman, P等人(2009) Handb Exp Pharmacol 193:399-441)。

歷史上，腺苷受體之調節劑不具有選擇性。此在某些適應症中為可接受的，諸如在非經腸投與內源性腺苷促效劑以用於治療重度心動過速的情況，該促效劑作用於心臟組織中之所有四種腺苷受體。然而，使用亞型選擇性腺苷受體促效劑及拮抗劑提供實現所要結果同時最小化或消除不良效果之可能性。

儘管在理解腺苷受體路徑且靶向特定腺苷受體亞型方面取得進展，但仍不知道用以最大化功效同時最小化非所需副作用之恰當劑量。

因而，在此項技術中需要投與亞型選擇性腺苷受體促效劑之方法。本發明解決此需求且亦提供相關優勢。

本發明係關於化合物I用於治療及/或預防全部或部分由腺苷A_2A 受體(A_2A R)及/或腺苷A_2B 受體(A_2B R)介導之一系列不同的疾病、病症及病狀之用途。此類疾病、病症及病狀本文中其他處詳細地描述。該用途包括投與約5至250 mg之總日劑量的化合物I或其醫藥學上可接受之鹽。

如下文所論述，儘管認為本發明之化合物藉由抑制腺苷A_2A 受體(A_2A R)及腺苷A_2B 受體(A_2B R)而影響其活性，但實踐本發明不需要對化合物之根本作用機制之確切理解。設想化合物可替代地經由直接或間接抑制腺苷酸環化酶來影響其活性。亦設想化合物可經由抑制A_2A 受體(A_2A R)及腺苷A_2B 受體(A_2B R)兩者以及腺苷酸環化酶而影響其活性。儘管本發明之化合物在本文中通常稱為腺苷A_2A 受體(A_2A R)及腺苷A_2B 受體(A_2B R)抑制劑，但應理解，術語「A_2A R/A_2B R抑制劑」涵蓋經由抑制A_2A R、A_2B R或腺苷酸環化酶而個別地起作用之化合物，及/或經由抑制A_2A R、A_2B R及腺苷酸環化酶而起作用之化合物。

在各種腫瘤細胞中發現A_2A 及A_2B 細胞表面腺苷受體經上調。因此，諸如化合物I之A_2A 及A_2B 腺苷受體之拮抗劑表示有前景的腫瘤學治療。

A_2A 腺苷受體之活化經由抑止T調節細胞功能且抑制自然殺傷細胞細胞毒性及腫瘤特異性CD4+/CD8+活性而引起對腫瘤之免疫反應抑制。因此，藉由特異性拮抗劑抑制此受體亞型可增強癌症療法中之免疫治療劑。A_2B 腺苷受體之活化在經由上調微血管內皮細胞中血管生成因子之表現量而在形成腫瘤中起作用。[參見例如，P. Fishman等人, Handb Exp Pharmacol (2009);193:399-441]。此外，已展示腺苷受體2A阻斷經由經增強抗腫瘤T細胞反應來增加抗-PD-1功效(P. Beavis等人, Cancer Immunol Res DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0211，2015年2月11日公開)。下文闡述對A_2A R及A_2B R作用之更全面論述。腺苷 2A 受體 (A_2A R)

A_2A R (亦稱為ADORA2A)為G蛋白偶聯受體(GPCR)，其家族成員具有七個跨膜α螺旋。基於其結晶學結構，A_2A R包含與其他結構確定的GPCR (例如，β-2腎上腺素激導性受體)之配位體結合袋不同的配位體結合袋。

如本文中其他處所闡述，腺苷參與介導免疫系統之腫瘤逃逸。A_2A R在介導腺苷誘導型抗炎症反應中起著關鍵的非冗餘作用。A_2A R對免疫反應進行負調節，且由此，已證明對A_2A R活化之藥理學抑制為增強免疫療法之可行方式。

如上文所提及，A_2A R之活化影響後天性免疫反應；作為實例，A_2A R不僅藉由急性抑制T細胞功能且亦藉由促進調節性T細胞之形成而保護宿主避免過度的組織破壞。因為A_2A R活化為後天性免疫反應之強力抑制劑，因此腫瘤源性腺苷已涉及阻斷抗腫瘤免疫。

除其他作用外，A_2A R亦涉及選擇性地增強抗炎症細胞介素，促進PD-1及CTLA-4之上調，促進LAG-3及Foxp3+調節性T細胞之產生，及介導對調節性T細胞之抑制。本文中進一步論述PD-1、CTLA-4及其他免疫檢查點。由於所有此等免疫抑止特性已識別為腫瘤避開宿主反應之機制，因此包括A_2A R拮抗劑之癌症免疫治療療程可使腫瘤免疫療法增強。[通常參見Naganuma, M.等人(2006) J Immunol 177:2765-769]。

A_2A R拮抗劑很可能在化學療法及放射療法中起重要作用。在機理上，已提出在化學療法或放射療法期間同時投與A_2A R拮抗劑引起腫瘤特異性T細胞之擴增，同時預防對腫瘤特異性調節T細胞之誘導。此外，認為A_2A R拮抗劑與腫瘤疫苗之組合由於其趨異作用機制而至少提供累加作用。最後，A_2A R拮抗劑可最有效地與腫瘤疫苗及其他檢查點阻斷劑組合使用。作為實例，阻斷PD-1參與以及抑制A_2A R可降低腫瘤切斷腫瘤特異性效應子T細胞之能力(參見例如，Fishman, P等人(2009) Handb Exp Pharmacol 193:399-441)。此外，已發現經由A_2A R受體之腺苷信號傳遞為有前景的負回饋迴路，且臨床前研究已確認A_2A R活化之阻斷可明顯地增強抗腫瘤免疫(Sitkovsky, MV等人(2014) Cancer Immun Res 2:598-605)。腺苷 2B 受體 (A_2B R)

A_2b R (亦稱為ADORA2B)為存在於許多不同細胞類型中之GPCR。其需要比其他腺苷受體亞型(例如，A₁ R、A_2A R及A₃ R)更高濃度之腺苷以用於活化(Fredholm BB等人(2001) Biochem Pharmacol 61:443-448)。例如已在通常觀測到低氧之腫瘤中發現此類條件。與其他腺苷受體亞型相反，A_2B R可在與大量腺苷釋放相關聯之病理生理學狀態中起重要作用。因此，對此腺苷受體亞型之選擇性阻斷或刺激可不干擾腺苷之經由其他腺苷受體亞型介導的眾多重要生理功能。然而，未完全理解引起A_2B R介導型抑制之路徑。

血管生成表示腫瘤生長之關鍵機制。血管生成過程由一系列血管生成因子高度調節，且在與低氧相關聯之特定情形下由腺苷觸發。A_2B R表現於人類微血管內皮細胞中，其在該等細胞中起著調節諸如血管內皮生長因子(VEGF)之血管生成因子之表現的重要作用。在某些腫瘤類型中，已觀測到低氧引起A_2B R之上調，從而表明A_2B R在介導腺苷對血管生成之作用中起關鍵作用。因此，A_2B R之阻斷可藉由限制對腫瘤細胞之氧供應而限制腫瘤生長。此外，涉及腺苷酸環化酶活化之實驗指示A_2B R為某些腫瘤細胞中之單一腺苷受體亞型，從而表明A_2B R拮抗劑可呈現對特定腫瘤類型的作用(參見例如，Feoktistov, I.等人(2003) Circ Res 92:485-492)。

最新資料使對A_2B R調節劑之確切作用之理解複雜化。如上文所論述，資料確認A_2B R在介導腺苷對腫瘤生長及進展之作用中起重要作用。實際上，抑制血管生成且抑制ERK 1/2磷酸化表示對基於A_2B R作為標靶之潛在抗癌治療的最受關注作用。然而，雖然抑制血管生成需要使用A_2B R拮抗劑，但經由其他臨床相關路徑(例如，MAP激酶路徑)抑制生長信號傳遞可經由用A_2B R促效劑治療來實現(參見例如，Graham, S.等人(2001) Eur J Pharmaol 420:19-26)。其他實驗之結果可指示，促效劑及拮抗劑兩者在疾病及其治療之不同階段使用時將提供與其他治療性措施組合治療之適用選擇方案。

在一些實施例中，本發明涵蓋治療或預防個體(例如，人類)內之癌症的方法，該等方法包含向個體投與治療有效量之化合物I。在一些實施例中，本發明包括藉由向個體投與呈有效逆轉或阻止A_2A R介導型免疫抑止之進展之量的化合物I來治療或預防個體內之癌症之方法。在一些實施例中，向該個體投與之化合物I的總日劑量為約5至250 mg。在一些實施例中，向該個體投與之化合物I之總日劑量為約75至150 mg。在一些實施例中，向該個體投與之化合物I之總日劑量為約75 mg。在一些實施例中，向該個體投與之化合物I之總日劑量為約100 mg。在一些實施例中，向該個體投與之化合物I之總日劑量為約150 mg。在一些實施例中，藉由抗原呈現細胞(APC)介導A_2A R介導型免疫抑止。

可使用本文中所描述之化合物及組合物治療之癌症的實例包括但不限於：前列腺癌、結腸直腸癌、胰臟癌、子宮頸癌、胃癌、子宮內膜癌、腦癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌、頭部癌、頸部癌、皮膚癌(包括黑素瘤及基底癌)、間皮內膜癌、白血球癌(包括淋巴瘤及白血病)、食道癌、乳癌、肌肉癌、結締組織癌、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞癌)、腎上腺癌、甲狀腺癌、腎癌或骨癌之癌症；神經膠母細胞瘤、間皮瘤、腎細胞癌、胃癌、肉瘤、絨膜癌、皮膚基底細胞癌及睾丸精原細胞瘤。在本發明之一些實施例中，癌症為黑素瘤、結腸癌、胰臟癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、白血病、腦瘤、淋巴瘤、肉瘤、卵巢癌、頭頸癌、子宮頸癌或卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)。下文進一步論述作為用本發明之化合物及組合物之治療的候選物的癌症。

在另其他實施例中，本發明涵蓋用於治療或預防個體(例如人類)內之免疫相關疾病、病症或病狀的方法，該等方法包含向個體投與約5至250 mg之總日劑量的化合物I。下文描述免疫相關疾病、病症及病狀之實例。在一些實施例中，向該個體投與之化合物I之總日劑量為約75至150 mg。在一些實施例中，向該個體投與之化合物I之總日劑量為約75 mg。在一些實施例中，化合物I之總日劑量為約100 mg。在一些實施例中，向該個體投與之化合物I之總日劑量為約150 mg。

可全部或部分藉由調節A_2A R/A_2B R活性來治療或預防的其他疾病、病症及病狀為化合物I之候選適應症。

本發明進一步涵蓋化合物I與一或多種額外藥劑組合之用途。一或多種其他藥劑可具有一定的腺苷A_2A 受體及/或腺苷A_2B 受體調節活性；替代地，其可經由不同作用機制起作用。在一些實施例中，此類藥劑包含放射(例如，局部放射療法或全身放射療法)及/或非藥理學性質之其他治療模態。在利用組合療法時，本文中所描述之化合物及該額外藥劑可呈單一組合物或多種組合物之形式，且治療模態可同時、依序或經由一些其他療程投與。作為實例，本發明涵蓋其中放射階段之後為化學治療階段之治療療程。組合療法可具有累加或協同效應。下文描述組合療法之其他益處。

在特定實施例中，本發明涵蓋化合物I與免疫檢查點抑制劑組合的用途。引起抗原特異性T細胞反應擴增之免疫檢查點之阻斷已展示為人類癌症治療法中之有前景的方法。作為阻斷之候選物的免疫檢查點(配位體及受體)之實例(其中之一些在各種類型之腫瘤細胞中經選擇性地上調)包括PD1 (計劃性細胞死亡蛋白1)；PDL1 (PD1配位體)；BTLA (B及T淋巴細胞衰減子)；CTLA4 (細胞毒性T-淋巴細胞相關聯抗原4)；TIGIT (具有Ig及ITIM結構域的T細胞免疫受體)；TIM3 (T細胞膜蛋白3)；LAG3 (淋巴細胞活化基因3)；及殺手抑制受體。本文中其他處詳細地論述免疫檢查點抑制劑及與其之組合療法。

在其他實施例中，本發明提供治療個體內之癌症之方法，其包含向個體投與5至250 mg之總日劑量的化合物I及至少一種化學治療劑，此類藥劑包括但不限於烷基化劑(例如氮芥(nitrogen mustard)，諸如氯芥苯丁酸(chlorambucil)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(isofamide)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、美法侖(melphalan)及尿嘧啶芥(uracil mustard)；氮丙啶(aziridine)，諸如噻替派(thiotepa)；甲磺酸酯，諸如白消安(busulfan)；核苷類似物(例如，吉西他濱(gemcitabine))；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)及鏈脲佐菌素(streptozocin)；拓樸異構酶1抑制劑(例如，伊立替康(irinotecan))；鉑錯合物，諸如順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaplatin)及卡鉑(carboplatin)；生物還原性烷基化劑，諸如絲裂黴素(mitomycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、達卡巴嗪(dacarbazine)及六甲蜜胺(altretamine))；DNA鏈斷裂劑(例如，博萊黴素(bleomycin))、拓樸異構酶II抑制劑(例如，安吖啶(amsacrine)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、小紅莓(doxorubicin)、依託泊苷(etoposide)及替尼泊甙(teniposide))；DNA小溝結合劑(例如，普卡黴素(plicamydin))；抗代謝物(例如，葉酸拮抗劑，諸如甲胺喋呤及曲美沙特(trimetrexate)；嘧啶拮抗劑，諸如氟尿嘧啶、氟脫氧尿苷、CB3717、阿紮胞苷(azacitidine)、阿糖胞苷(cytarabine)及氟尿苷(floxuridine)；嘌呤拮抗劑，諸如巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、氟達拉濱(fludarabine)、噴司他丁(pentostatin)；天冬醯胺酸酶(asparginase)；及核糖核苷酸還原酶抑制劑，諸如羥基脲)；微管蛋白相互作用劑(例如，長春新鹼(vincristine)、雌氮芥(estramustine)、長春鹼(vinblastine)、多烯紫杉醇(docetaxol)、埃坡黴素衍生物(epothilone derivative)及太平洋紫杉醇(paclitaxel))；激素劑(例如雌激素；共軛雌激素；乙炔基雌二醇；己烯雌酚；氯烯雌醚(chlortrianisen)；依德斯爾(idenestrol)；孕酮，諸如羥基孕酮己酸鹽、甲羥孕酮及甲地孕酮；及雄激素，諸如睾固酮、丙酸睾固酮、氟羥甲基睾酮及甲基睾酮)；腎上腺皮質類固醇(例如，潑尼松(prednisone)、地塞米松((dexamethasone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)及潑尼龍(prednisolone))；黃體生成激素釋放劑或促性腺激素釋放激素拮抗劑(例如，乙酸亮丙立德(leuprolide acetate)及乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate))；及抗激素抗原(例如，他莫昔芬(tamoxifen；抗雄激素劑，諸如氟他胺(flutamide)；及抗腎上腺劑，諸如米托坦(mitotane)及胺魯米特(aminoglutethimide))。本發明亦涵蓋化合物I與此項技術中已知之其他藥劑(例如，三氧化二砷)及將來研發之其他化學治療劑組合的用途。

在涉及治療癌症之方法的一些實施例中，投與約5至250 mg之總日劑量之化合物I以及至少一種化學治療劑產生大於藉由單獨投與任一者所觀測到的癌症存活率之癌症存活率。在涉及治療癌症之方法的其他實施例中，投與約5至250 mg之總日劑量之化合物I與至少一種化學治療劑的組合產生大於藉由單獨投與一種藥劑所觀測到之腫瘤尺寸或腫瘤生長減小的腫瘤尺寸減小或腫瘤生長減慢。

在其他實施例中，本發明涵蓋治療或預防個體內之癌症的方法，該等方法包含向個體投與約5至250 mg之總日劑量之化合物I及至少一種信號轉導抑制劑(STI)。在一特定實施例中，至少一種STI選自由以下組成之群：bcr/abl激酶抑制劑、表皮生長因子(EGF)受體抑制劑、her-2/neu受體抑制劑及法呢基轉移酶抑制劑(FTI)。本文中其他處闡述其他候選STI藥劑。

本發明亦涵蓋增強個體內腫瘤細胞之排斥反應之方法，該等方法包含投與約5至250 mg的總日劑量之化合物I與至少一種化學治療劑結合及/或放射療法，其中所得腫瘤細胞排斥反應大於藉由單獨投與化合物I、化學治療劑或放射療法所獲得的排斥反應。

在其他實施例中，本發明提供治療個體內之癌症的方法，該等方法包含向個體投與約5至250 mg之總日劑量之化合物I及不同於A_2A R/A_2B R抑制劑的至少一種免疫調節劑。在特定實施例中，至少一種免疫調節劑選自由以下組成之群：CD4OL、B7、B7RP1、抗CD40、抗CD38、抗ICOS、4-IBB配位體、樹突狀細胞癌症疫苗、IL2、IL12、ELC/CCL19、SLC/CCL21、MCP-1、IL-4、IL-18、TNF、IL-15、MDC、IFN-a/-13、M-CSF、IL-3、GM-CSF、IL-13及抗IL-10。本文中其他處闡述其他候選免疫調節劑。

本發明涵蓋包含治療或預防個體(例如，人類)內之感染性病症(例如，病毒感染)之方法的實施例，該等方法包含向個體投與5至250 mg之總日劑量的化合物I及治療有效量之抗感染劑。

在本發明之一些實施例中，額外治療劑為細胞介素，包括例如顆粒球巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)或flt3-配位體。本發明亦涵蓋治療或預防病毒感染(例如，慢性病毒感染)之方法，該病毒感染包括但不限於C型肝炎病毒(HCV)、人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、細胞巨大病毒(CMV)、埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus，EBV)、水痘帶狀皰狀病毒(varicella zoster virus)、科沙奇病毒(coxsackie virus)及人類免疫缺乏病毒(HIV)。下文進一步論述本文中所描述之化合物用以(單獨或呈組合療法之組分形式)治療感染之用途。

在額外實施例中，感染性病症之治療經由共同投與疫苗與投與5至250 mg之總日劑量的化合物I組合來實現。在一些實施例中，疫苗為抗病毒疫苗，包括例如抗HIV疫苗。在其他實施例中，疫苗有效針對結核病或瘧疾。在另其他實施例中，疫苗為腫瘤疫苗(例如，有效針對黑素瘤之疫苗)；腫瘤疫苗可包含經遺傳修飾之腫瘤細胞或經遺傳修飾之細胞株，包括已經轉染以表現顆粒球巨噬細胞刺激因子(GM-C SF)的經遺傳修飾之腫瘤細胞或經遺傳修飾之細胞株。在特定實施例中，疫苗包括一或多種免疫原性肽及/或樹突狀細胞。

在一些實施例中，本發明涵蓋使用本文中所描述之化合物與一或多種抗菌劑之組合的方法。

在涉及藉由投與5至250 mg之總日劑量之化合物I及至少一種額外治療劑來治療感染的某些實施例中，在投與化合物I及額外治療劑兩者之後所觀測到的感染症狀相比於在單獨投與任一者之後所觀測到的相同感染症狀經改良。在一些實施例中，所觀測到的感染症狀可為病毒負載減少、CD4⁺ T細胞計數增加、機會性感染減少、存活時間增加、慢性感染根除或其組合。

相關申請案之交叉參考

本申請案為根據35 U.S.C. § 119(e)主張2018年2月16日申請之美國臨時申請案第62/710,394號之優先權的申請案，該申請案出於所有目的以全文引用的方式併入本文中。關於在聯邦 贊助之研究與發展下完成的發明之權利陳述

不適用在光碟上提交之「序列表」、表或電腦程式列表附錄的參考

不適用

在進一步描述本發明之前，應理解本發明不限於本文中所闡述之特定實施例，且亦應理解本文中所使用的術語僅出於描述特定實施例之目的，且不意欲為限制性的。

在提供值範圍時，應理解除非上下文另外明確指出，否則在彼範圍之上限與下限之間的各個中間值(至下限之單位的十分之一)及在彼陳述範圍內之任何其他陳述值或中間值均涵蓋於本發明內。此等較小範圍之上限及下限可獨立地包括於較小範圍內，且亦涵蓋於本發明中，在所陳述範圍內受到任何特定排他性限制。當所陳述之範圍包括限制中之一者或兩者時，排除彼等所包括的限制中之任一者或兩者之範圍亦包括於本發明中。除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解相同的含義。

除非上下文另外明確指出，否則如本文中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。應進一步注意，申請專利範圍可經起草以排除任何視情況選用之要素。因而，此陳述意欲與對所主張要素之引述結合充當使用諸如「僅僅(solely)」、「僅(only)」及其類似術語之此排他性術語或使用「負性」限制之前提基礎。

本文中所論述的公開案僅僅提供在本申請案之申請日之前的揭示內容。另外，所提供之公開案的日期可能與可能需要獨立確認之實際公開案日期不同。綜述

本發明尤其提供藉由向有需要之個體投與約5至250 mg之總日劑量的化合物I來治療至少部分由腺苷A_2A 受體(A_2A R)或腺苷A_2B 受體(A_2B R)介導之疾病、病症或病狀之方法，該化合物具有式

(化合物I) 或其醫藥學上可接受之鹽。

化合物I為A_2a R及A_2b R受體之雙抑制劑且為尤其適用的化合物，此係因為其提供：(i)在例如較高濃度腺苷及白蛋白的非常類似腫瘤微環境之條件下之顯著效力，(ii)通過血腦障壁之較低穿透率，(iii)腫瘤組織之較高穿透率及(iv)有吸引力的藥物動力學，以及較高口服生物可用性及使得能夠每日一次投予的人類半衰期。

如上文所提及，化合物I提供通過血腦障壁之較低穿透率。在不受任何特定理論束縛之情況下，咸信此特性在出現與大腦中A_2a R受體之抑制相關聯的不良事件之前將允許較高投予量。此外，咸信結合A_2a R及A_2b R之雙拮抗劑將具有比已知非特異性化合物及僅靶向單一受體的選擇性拮抗劑更寬廣的免疫及抗腫瘤活性。定義

除非另外指示，否則以下術語意欲具有以下闡述之含義。其他術語在整個說明書中其他處加以定義。

「化合物I」係指化學物質3-(2-胺基-6-(1-((6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈，其具有下式：

(化合物I)。

術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂包括取決於本文中所描述之化合物上所存在的特定取代基，用相對無毒之酸或鹼製備之活性化合物的鹽。當本發明之化合物含有相對酸性官能基時，可藉由使中性形式之此類化合物與足夠量的所要鹼在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸來獲得鹼加成鹽。衍生自醫藥學上可接受之無機鹼的鹽之實例包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似鹽。衍生自醫藥學上可接受之有機鹼的鹽包括一級、二級及三級胺之鹽，包括經取代之胺、環狀胺、天然存在之胺及其類似物，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似物。在本發明之化合物含有相對鹼性官能基時，可藉由使中性形式之此等化合物與足夠量的所要酸在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸來獲得酸加成鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括衍生自無機酸的彼等酸加成鹽，該等無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及其類似物；以及衍生自相對無毒有機酸之鹽，該等無毒有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸及其類似物。亦包括諸如精胺酸及其類似酸之胺基酸的鹽，及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似酸之有機酸的鹽(參見例如Berge, S.M.等人, 「Pharmaceutical Salts」,Journal of Pharmaceutical Science ,1977 ,66 , 1-19)。本發明之某些特異性化合物含有允許化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基兩者。

化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母體化合物而再生。化合物之母體形式與各種鹽形式的不同之處在於某些物理特性，諸如在極性溶劑中之溶解性，但出於本發明之目的，在其他方面，鹽等效於化合物之母體形式。除鹽形式以外，本發明亦提供呈前藥形式之化合物。本文中所描述之化合物的前藥為容易在生理條件下經歷化學變化以提供本發明的化合物之彼等化合物。另外，前藥可藉由化學方法或生物化學方法在離體環境中轉化成本發明之化合物。舉例而言，在前藥與適合酶或化學試劑一起置放於經皮貼片儲集層中時，前藥可緩慢地轉化成本發明之化合物。本文中其他處更詳細地描述前藥。

除鹽形式以外，本發明亦提供呈前藥形式之化合物。本文中所描述之化合物的前藥為容易在生理條件下經歷化學變化以提供本發明的化合物之彼等化合物。另外，前藥可藉由化學方法或生物化學方法在離體環境中轉化成本發明之化合物。舉例而言，在前藥與適合酶或化學試劑一起置放於經皮貼片儲集層中時，前藥可緩慢地轉化成本發明之化合物。

本發明之某些化合物可以未溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶劑化形式等效於未溶劑化形式，且意欲涵蓋於本發明之範疇內。本發明之某些化合物可以多種結晶形式或非晶形式存在。一般而言，所有物理形式皆等效地用於本發明涵蓋之用途且意欲在本發明之範疇內。

本發明之某些化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋體、非對映異構體、幾何異構體、區位異構體及個別異構體(例如，個別對映異構體)皆意欲涵蓋於本發明之範疇內。在展示立體化學描述時，其意指存在異構體中之一者且實質上不含另一異構體之化合物。「實質上不含」另一異構體指示兩種異構體之至少80/20比率，更佳地90/10或95/5或更高。在一些實施例中，異構體中之一者將以至少99%之量存在。

本發明之化合物亦可在構成此類化合物之原子中之一或多者處含有非天然比例的原子同位素。非天然比例之同位素可定義為在自然界中所發現之量至由100%所討論原子組成之量的範圍內。舉例而言，化合物可併入放射性同位素，諸如氚(³ H)、碘-125 (¹²⁵ I)或碳-14 (¹⁴ C)；或非放射性同位素，諸如氘(² H)或碳-13 (¹³ C)。此類同位素變體可為在本申請案內其他處描述之彼等者提供額外效用。舉例而言，本發明之化合物之同位素變體可發現額外效用，包括但不限於作為診斷及/或成像試劑或作為細胞毒性/放射性毒性治療劑。另外，本發明之化合物之同位素變體可具有改變的藥物動力學及藥效學特徵，其可有助於在治療期間增強之安全性、耐受性或功效。本發明之化合物的所有同位素變體無論是否具放射性均意欲涵蓋於本發明之範疇內。

術語「患者」或「個體(subject)」可互換地使用以指人類或非人類動物(例如，哺乳動物)。

術語「投與(administration/administer)」及其類似術語在其應用於例如個體、細胞、組織、器官或生物流體時係指使例如A_2A R/A_2B R抑制劑、包含其之醫藥組合物或診斷劑與個體、細胞、組織、器官或生物流體接觸。在細胞之情況下，投與包括試劑與細胞接觸(例如，活體外或離體)以及試劑與流體接觸，其中流體與細胞接觸。

術語「治療(treat/treating/treatment)」及其類似術語係指在疾病、病症或病狀或其症狀已經診斷、觀測及其類似者之後起始以便暫時或永久地消除、減輕、抑止、減緩或改善折磨個體之疾病、病症或病狀的根本病因中之至少一者或與折磨個體之疾病、病症、病狀相關聯的症狀中之至少一者的作用過程(諸如投與A_2A R/A_2B R抑制劑或包含其之醫藥組合物)。因此，治療包括抑制(例如，阻止疾病、病症或病狀或與其相關聯之臨床症狀之發展或進一步發展)活動性疾病。

如本文中所使用之術語「需要治療」係指由醫師或其他照護者作出的個體需要或將受益於治療之判斷。基於在醫師或照護者之專門知識範圍內的各種因素作出此判斷。

術語「預防(prevent/preventing/prevention)」及其類似術語係指通常在傾向於患有特定疾病、病症或病狀的個體之情況下以暫時或永久地預防、抑止、抑制或減少個體罹患疾病、病症、病狀或其類似者(如藉由例如臨床症狀不存在所確定)或延緩其發作之風險的方式(例如，在疾病、病症、病狀或其症狀發作之前)起始之作用過程(諸如投與化合物I或包含其之醫藥組合物)。在某些情況下，術語亦指減緩疾病、病症或病狀進展或抑制其進展成有害或者不希望的病況。

如本文中所使用之術語「需要預防」係指由醫師或其他照護者作出的個體需要或將受益於預防性照護之判斷。基於在醫師或照護者之專門知識範圍內的各種因素作出此判斷。

片語「治療有效量」係指向個體投與單獨或作為醫藥組合物之一部分且呈單一劑量或作為一系列劑量之一部分的藥劑，其呈在向個體投與時能夠對疾病、病症或病狀之任何症狀、態樣或特徵具有任何可偵測、積極效果的量。治療有效量可藉由量測相關生理效果確定，且其可結合給藥療程及對個體病狀之診斷分析及其類似者進行調整。藉助於實例，A_2A R/A_2B R抑制劑(或例如，其代謝物)在投與後之特定時間處之血清含量的量測可指示是否已使用治療有效量。

片語「呈實現變化之足夠量」意謂在投與特定療法之前(例如基線水準)及之後所量測之指示物的水準之間存在可偵測差異。指示物包括任何客觀參數(例如，血清濃度)或主觀參數(例如，個體之健康感覺)。

術語「小分子」係指具有小於約10 kDa、小於約2 kDa或小於約1 kDa之分子量之化合物。小分子包括但不限於無機分子、有機分子、含有無機組分之有機分子、包含放射性原子之分子及合成分子。治療學上，與大分子相比，小分子可更易滲透過細胞，對降解較不敏感，且不大可能引發免疫反應。

術語「配位體」係指例如可充當受體之促效劑或拮抗劑之肽、多肽、膜相關或膜結合分子或其複合物。配位體涵蓋天然及合成配位體，例如細胞介素、細胞介素變體、類似物、突變蛋白，及衍生自抗體之結合組合物，以及小分子。術語亦涵蓋既非促效劑亦非拮抗劑但可在不顯著地影響其例如信號傳遞或黏著力之生物特性之情況下結合至受體的藥劑。此外，術語包括已藉由例如化學或重組方法改變為膜結合配位體之可溶形式的膜結合配位體。配位體或受體可為完全細胞內的，亦即其可駐留於胞溶質、細胞核或一些其他細胞內區室中。配位體與受體之複合物稱為「配位體-受體複合物」。

術語「抑制劑」及「拮抗劑」或「活化劑」及「促效劑」分別係指例如用於活化例如配位體、受體、輔因子、基因、細胞、組織或器官之抑制或活化分子。抑制劑為減少、阻斷、預防、延遲活化、不活化、脫敏或下調例如基因、蛋白質、配位體、受體或細胞之分子。活化劑為增加、活化、促進、增強活化、敏化或上調例如基因、蛋白質、配位體、受體或細胞之分子。抑制劑亦可定義為降低、阻斷或不活化組成活性之分子。「促效劑」為與標靶相互作用以引起或促進標靶活化增加之分子。「拮抗劑」為抵抗促效劑之作用的分子。拮抗劑預防、降低、抑制或抵消促效劑之活性，且拮抗劑亦可預防、抑制或減輕例如標靶受體之標靶的組成活性，甚至在不存在經識別促效劑時亦如此。

術語「調節(modulate/modulation)」及其類似術語係指分子(例如，活化劑或抑制劑)直接地或間接地增加或降低A_2A R/A_2B R之功能或活性的能力。調節劑可單獨起作用，或其可使用輔因子，例如蛋白質、金屬離子或小分子。調節劑之實例包括小分子化合物及其他生物有機分子。眾多小分子化合物庫(例如，組合庫)為可商購的且可充當識別調節劑之起點。熟習此項技術者能夠研發一或多種檢定(例如，生物化學或基於細胞之檢定)，其中此類化合物庫可經篩檢以便識別具有所需特性之一或多種化合物；其後，熟練的醫藥化學家能夠藉由例如合成及評估其類似物及衍生物來最佳化此一或多種化合物。合成及/或分子建模研究亦可用於識別活化劑。

分子之「活性」可描述或指代分子與配位體或受體之結合；催化活性；刺激基因表現或細胞信號傳遞、分化或成熟之能力；抗原活性；其他分子活性之調節；及其類似物。術語「增殖活性」涵蓋促進例如以下各者、為以下各者所必需或與以下各者特異性相關聯之活性：正常細胞分裂，以及癌症、腫瘤、發育不良、細胞變形、癌轉移及血管生成。

如本文中所使用，「相當的」、「相當的活性」、「與…相當的活性」、「相當的效果」、「與…相當的效果」及其類似者為可定量及/或定性地觀察之相對術語。術語之含義通常取決於其使用之上下文。藉助於實例，均活化受體之兩種藥劑可自定性觀點視為具有相當的效果，但若如在技術接受之檢定(例如，劑量反應檢定)或技術接受之動物模型中所確定，一種藥劑僅能夠實現另一藥劑的活性之20%，則兩種藥劑可自定量觀點視為缺乏相當的效果。在將一個結果與另一結果(例如，一個結果與參考標準)進行比較時，「相當的」通常(儘管未必總是)意謂一個結果與參考標準偏差小於35%、小於30%、小於25%、小於20%、小於15%、小於10%、小於7%、小於5%、小於4%、小於3%、小於2%或小於1%。在特定實施例中，若一個結果與參考標準偏差小於15%、小於10%或小於5%，則其與參考標準相當。藉助於實例但不限制，活性或效果可指功效、穩定性、溶解性或免疫原性。

「實質上純」指示組分佔組合物之總含量之大於約50%，且通常佔總多肽含量之大於約60%。更通常地，「實質上純」係指其中總組合物之至少75%、至少85%、至少90%或更多為所關注組分之組合物。在一些情況下，多肽將佔組合物之總含量之大於約90%或大於約95%。

在提及配位體/受體、抗體/抗原或其他結合對時，術語「特異性結合」或「選擇性結合」指示確定蛋白質及其他生物製劑之非均質群體中蛋白質之存在的結合反應。因此，在特指條件下，指定配位體結合至特定受體且不大量的結合至樣本中所存在之其他蛋白質。所涵蓋方法之抗體或衍生自抗體之抗原結合位點的結合組合物以比任何其他抗體或衍生自其之結合組合物的親和力大至少兩倍、大至少十倍、大至少20倍或大至少100倍之親和力結合至其抗原或其變異體或突變蛋白。在一特定實施例中，抗體將具有如藉由例如史卡查分析(Scatchard analysis) (Munsen等人, 1980 Analyt. Biochem. 107:220-239)所測定之大於約10⁹ 公升/莫耳之親和力。

舉例而言，細胞、組織、器官或生物體之術語「反應」涵蓋生物化學或生理行為之變化，例如濃度、密度、黏著性或生物代謝區內之遷移、基因表現率或分化狀態，其中變化與活化、刺激或治療或與諸如遺傳規劃的內部機制相關。在某些情況下，術語「活化」、「刺激」及其類似術語係指如藉由內部機制以及藉由外部或環境因素調節之細胞活化；而術語「抑制」、「下調」及其類似者係指相反效果。

本文中可互換使用之術語「多肽」、「肽」及「蛋白質」係指任何長度之胺基酸的聚合形式，其可包括遺傳寫碼及非遺傳寫碼之胺基酸、化學或生物化學修飾或衍生之胺基酸及具有經修飾的多肽主鏈之多肽。術語包括融合蛋白，包括但不限於具有異源胺基酸序列之融合蛋白、具有異源及同源前導序列、具有或不具有N端甲硫胺酸殘基之融合蛋白；免疫標記蛋白；及其類似者。

如本文中所使用，術語「變異體」及「同源物」可互換使用以指分別與參考胺基酸或核酸序列類似之胺基酸或DNA序列。術語涵蓋天然存在之變異體及非天然存在之變異體。天然存在之變異體包括同源物(物種之間分別在胺基酸或核苷酸序列方面不同之多肽及核酸)，及對偶基因變異體(物種內個體之間分別在胺基酸或核苷酸序列方面不同之多肽及核酸)。因此，變異體及同源物涵蓋天然存在之DNA序列及由此編碼之蛋白質及其同功異型物以及蛋白質或基因之剪接變異體。術語亦涵蓋在一或多個鹼基方面與天然存在之DNA序列不同但歸因於遺傳密碼簡併仍轉譯成對應於天然存在之蛋白質的胺基酸序列之核酸序列。非天然存在之變異體及同源物包括分別包含胺基酸或核苷酸序列中的變化之多肽及核酸，其中序列中之變化為人工引入的(例如，突變蛋白)；例如，該變化在實驗室中藉由人工干預(「人工(hand of man)」)產生。因此，非天然存在之變異體及同源物亦可指與天然存在之序列不同在於一或多種保守性取代及/或標籤及/或共軛物之彼等者。

如本文中所使用之術語「突變蛋白」廣泛係指突變的重組蛋白。此等蛋白質通常攜帶單個或多個胺基酸取代且通常衍生自已經受定點或隨機突變誘發之選殖基因或完全合成基因。

術語「DNA」、「核酸」、「核酸分子」、「聚核苷酸」及其類似者在本文中可互換地使用以指代任何長度之核苷酸之聚合形式，即去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸或其類似物。聚核苷酸之非限制性實例包括線形及環狀核酸、信使RNA (mRNA)、互補DNA (cDNA)、重組聚核苷酸、載體、探針、引子及其類似者。腺苷 A_2A 受體及腺苷 A_2B 受體及其抑制

實踐本發明不需要對化合物I影響其活性所藉由之化合物根本作用機制之確切理解。咸信化合物I抑制腺苷A_2A 受體(A_2A R)及腺苷A_2B 受體(A_2B R)。替代地，化合物I可抑制腺苷酸環化酶功能。化合物(或其子集)亦可對A_2A 受體(A_2A R)、腺苷A_2B 受體(A_2B R)以及腺苷酸環化酶具有抑制活性。儘管本發明之化合物在本文中通常稱為腺苷A_2A 受體(A_2A R)及/或腺苷A_2B 受體(A_2B R)抑制劑，但應理解，術語「A_2A R/A_2B R抑制劑」涵蓋經由抑制A_2A R、A_2B R或腺苷酸環化酶而個別地起作用之化合物，及/或經由抑制A_2A R、A_2B R及腺苷酸環化酶而起作用之化合物。治療方法

在一個態樣中，本文中提供一種治療至少部分由腺苷A_2A 受體(A_2A R)或腺苷A_2B 受體(A_2B R)介導之疾病、病症或病狀的方法，該方法包含向有需要之個體投與約5至250 mg之總日劑量之化合物I，該化合物具有式

(化合物I) 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，化合物I之治療有效量為約5 mg至250 mg (例如，約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240或250毫克/天)之總日劑量。

在一些實施例中，化合物I之總日劑量為約120至180毫克/天。在一些實施例中，化合物I之總日劑量為約130至170毫克/天。在一些實施例中，化合物I之總日劑量為約140至160毫克/天。在一些實施例中，化合物I之總日劑量為約150毫克/天。

在一些實施例中，化合物I之總日劑量為約95至155毫克/天。在一些實施例中，化合物I之總日劑量為約105至145毫克/天。在一些實施例中，化合物I之總日劑量為約115至135毫克/天。在一些實施例中，化合物I之總日劑量為約125毫克/天。

在一些實施例中，化合物I之總日劑量為約50至150毫克/天。在一些實施例中，化合物I之總日劑量為約70至130毫克/天。在一些實施例中，化合物I之總日劑量為約90至110毫克/天。在一些實施例中，化合物I之總日劑量為約100毫克/天。

在一些實施例中，化合物I之總日劑量為約45至105毫克/天。在一些實施例中，化合物I之總日劑量為約55至95毫克/天。在一些實施例中，化合物I之總日劑量為約65至85毫克/天。在一些實施例中，化合物I之總日劑量為約75毫克/天。

在一些實施例中，化合物I之總日劑量為約10至40毫克/天。在一些實施例中，化合物I之總日劑量為約15至35毫克/天。在一些實施例中，化合物I之總日劑量為約20至30毫克/天。在一些實施例中，化合物I之總日劑量為約25毫克/天。

在一些實施例中，化合物I之總日劑量為約5至15毫克/天。在一些實施例中，化合物I之總日劑量為約7.5至12.5毫克/天。在一些實施例中，化合物I之總日劑量為約10毫克/天。

在一些實施例中，化合物I之總日劑量為約10至25毫克/天。在一些實施例中，化合物I之總日劑量為約75至150毫克/天。在一些實施例中，化合物I之總日劑量為約125至150毫克/天。

在一些實施例中，化合物I經口投與。在一些實施例中，化合物I以單一、分次或連續劑量每日投與。在一些實施例中，化合物I每日投與兩次。以下部分論述其他投與途徑、劑量及時序。

在一些實施例中，個體接受每日劑量之化合物I持續1至36個月的週期。在一些實施例中，該個體接受每日劑量之化合物I持續至少3個月。在一些實施例中，該個體接受每日劑量之化合物I持續至少6個月。在一些實施例中，該個體接受每日劑量之化合物I持續至少9個月。在一些實施例中，該個體接受每日劑量之化合物I持續至少12個月。在一些實施例中，該個體接受每日劑量之化合物I持續至少15個月。在一些實施例中，該個體接受每日劑量之化合物I持續至少18個月。在一些實施例中，該個體接受每日劑量之化合物I持續至少21個月。在一些實施例中，該個體接受每日劑量之化合物I持續至少24個月。在一些實施例中，該個體接受每日劑量之化合物I持續至少30個月。在一些實施例中，該個體接受每日劑量之化合物I持續至少33個月。在一些實施例中，該個體接受每日劑量之化合物I持續至少36個月。治療性及預防性用途

本文中所描述的方法適用於治療或預防大範圍疾病、病症及/或病狀及/或其症狀。雖然下文詳細地描述特定用途，但應理解本發明不限於此。此外，儘管下文闡述一般類別之特定疾病、病症及病狀，但疾病、病症及病狀中之一些可為多於一個類別的成員，且其他可不為所揭示類別中之任一者之成員。

在一些實施例中，本文中所描述之疾病、病症及/或病狀至少部分由腺苷A_2A 受體(A_2A R)介導。在一些實施例中，本文中所描述之疾病、病症及/或病狀至少部分由腺苷A_2B 受體(A_2B R)介導。在一些實施例中，本文中所描述之疾病、病症及/或病狀至少部分由A_2A R及A_2B R兩者介導。

在一些實施例中，化合物I以有效逆轉或阻止A_2A R介導之免疫抑止的進展之量投與。

腫瘤學相關病症 。根據本發明，化合物I可用於治療或預防增殖病狀或病症，包括癌症，例如子宮癌、子宮頸癌、乳癌、前列腺癌、睾丸癌、胃腸道癌(例如，食道癌、口咽癌、胃癌、小腸或大腸癌、結腸癌或直腸癌)、腎癌、腎細胞癌、膀胱癌、骨癌、骨髓癌、皮膚癌、頭部癌或頸部癌、肝癌、膽囊癌、心臟癌、肺癌、胰臟癌、唾液腺癌、腎上腺癌、甲狀腺癌、腦癌(例如，神經膠質瘤)、神經節癌、中樞神經系統(CNS)癌及周邊神經系統(PNS)癌之癌症以及造血系統及免疫系統(例如，脾或胸腺)的癌症。本發明亦提供治療或預防其他癌症相關疾病、病症或病狀之方法，該等疾病、病症或病狀包括例如免疫原性腫瘤、非免疫原性腫瘤、休眠腫瘤、病毒誘導之癌症(例如，上皮細胞癌、內皮細胞癌、鱗狀細胞癌及乳頭狀瘤病毒)、腺癌、淋巴瘤、癌瘤、黑色素瘤、白血病、骨髓瘤、肉瘤、畸胎癌、化學誘導之癌症、癌轉移及血管生成。本發明涵蓋例如藉由調節調節性T細胞及/或CD8+ T細胞之活性來降低對腫瘤細胞或癌細胞抗原之耐受性(參見例如Ramirez-Montagut等人(2003)Oncogene 22:3180-87；及Sawaya等人(2003)New Engl. J. Med. 349:1501-09)。在特定實施例中，腫瘤或癌症為結腸癌、卵巢癌、乳癌、黑素瘤、肺癌、神經膠母細胞瘤或白血病。術語癌症相關疾病、病症及病狀之使用意謂廣泛指代與癌症直接地或間接地相關聯之病狀，且包括例如血管生成及癌變前病狀，諸如發育不良。

在一些實施例中，癌症為黑素瘤、結腸癌、胰臟癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、白血病、腦瘤、淋巴瘤、卵巢癌或卡波西氏肉瘤。

在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌、結腸直腸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、卵巢癌、三陰性乳癌、腎細胞癌、前列腺癌、食道癌或胃食道癌。在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌。在一些實施例中，癌症為結腸直腸癌。在一些實施例中，癌症為頭頸部鱗狀細胞癌。在一些實施例中，癌症為卵巢癌。在一些實施例中，乳癌為三陰性乳癌。在一些實施例中，癌症為腎細胞癌。在一些實施例中，癌症為前列腺癌。在一些實施例中，癌症為食道癌。在一些實施例中，癌症為胃食道癌。

在某些實施例中，癌症可為轉移性的或處於變成轉移性之風險下，或可在彌漫性組織中出現，包括血液或骨髓之癌症(例如，白血病)。在一些其他實施例中，本發明之化合物可用於克服T細胞耐受性。

在一些實施例中，本發明提供用化合物I及至少一種額外治療劑或診斷劑治療增殖病狀、癌症、腫瘤或癌變前病狀之方法，在本文中其他處闡述其實例。

免疫及發炎性相關病症。 如本文中所使用，術語諸如「免疫疾病」、「免疫病狀」、「免疫病症」、「發炎性疾病」、「發炎性病狀」、「發炎性病症」及其類似者意謂廣泛涵蓋任何免疫相關病狀(例如，自體免疫疾病)或具有可由化合物I治療以使得獲得一些治療效益之發炎性組分的病症。此類病狀通常不可避免地與其他疾病、病症及病狀糾纏在一起。藉助於實例，「免疫病狀」可指代增殖病狀，諸如癌症、腫瘤及血管生成；包括抵抗免疫系統之根除的感染(急性及慢性)、腫瘤及癌症。

化合物I可用於增加或增強免疫反應；可用於改良免疫接種，包括增加疫苗功效；且可用於增加發炎。與免疫缺陷疾病、免疫抑止醫學治療、急性及/或慢性感染及衰老相關聯之免疫缺陷可使用本文所揭示之化合物治療。化合物I亦可用於刺激患有醫源(iatrogenically)誘導之免疫抑止的患者之免疫系統，包括經歷骨髓移植、化學療法或放射療法之彼等患者。

在本發明之特定實施例中，化合物I用於藉由提供佐劑活性來增加或增強對抗原之免疫反應。在一特定實施例中，向個體投與至少一種抗原或疫苗與化合物I之組合以延長對抗原或疫苗的免疫反應。亦提供包括至少一種抗原藥劑或疫苗組分之治療性組合物，其包括但不限於病毒、細菌及真菌、或其部分、蛋白質、肽、腫瘤特異性抗原及核酸疫苗與化合物I之組合。

可用本發明的化合物及組合物治療或預防之免疫及發炎性相關疾病、病症及病狀之非限制性清單包括關節炎(例如，類風濕性關節炎)、腎衰竭、狼瘡、哮喘、牛皮癬、結腸炎、胰臟炎、過敏、纖維化、手術併發症(例如，在發炎性細胞介素阻止治癒時)、貧血及肌肉纖維疼痛。可與慢性發炎相關聯之其他疾病及病症包括阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、充血性心臟衰竭、中風、主動脈瓣狹窄、動脈硬化、骨質疏鬆、帕金森氏病、感染、發炎性腸病(例如，克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)、過敏性接觸性皮炎及其他濕疹、全身性硬化症、移植及多發性硬化症。

在其他免疫相關病症中，預期抑制A_2A R/A_2B R功能亦可在免疫耐受性及預防子宮內胎兒排斥反應中起作用。

在一些實施例中，化合物I可與免疫抑制劑組合以減少免疫效應細胞之數目。

下文更詳細地描述化合物I尤其有效(歸因於例如當前療法之限制)的前述疾病、病症及病狀中之一些。

一般特徵在於關節之膜內膜(滑膜)之慢性發炎的類風濕性關節炎(RA)影響大致1%之美國人口(約210萬人)。對包括TNF-α及IL-1之細胞介素在發炎性過程中之作用的進一步理解使得能夠研發及引入新穎類別之疾病改善型抗風濕藥物(disease-modifying antirheumatic drug，DMARD)。藥劑(其中之一些與RA之治療模態重疊)包括ENBREL (依那西普(etanercept))、REMICADE (英利昔單抗(infliximab))、HUMIRA (阿達木單抗(adalimumab))及KINERET (阿那白滯素(anakinra))。儘管在特定患者群體中此等藥劑中之一些減輕症狀、抑制結構損傷之進展且改良物理功能，但仍需要具有改良之功效、互補作用機制及較少/較不嚴重不良效果之替代藥劑。

牛皮癬，常見免疫介導性慢性皮膚病之群集，在美國影響大於450萬人，認為其中之150萬具有疾病之中度至重度形式。此外，超過10%患有牛皮癬之患者罹患牛皮癬性關節炎，其損害骨骼及關節周圍之結締組織。對牛皮癬之根本生理學之經改進理解使得引入例如靶向引起疾病之發炎性質的T淋巴細胞及細胞介素活性的藥劑。此類藥劑包括TNF-α抑制劑(亦用於類風濕性關節炎(RA)之治療)，包括ENBREL (依那西普)、REMICADE (英利昔單抗)及HUMIRA (阿達木單抗)；及T細胞抑制劑，諸如AMEVIVE (阿法賽特(alefacept))及RAPTIVA (依法利珠單抗(efalizumab))。儘管此等藥劑中之若干者在一些程度上在某些患者群體中有效，但無一者展示有效治療所有患者。

微生物相關病症 。本發明涵蓋化合物I在治療及/或預防用化合物I治療可有益之任何病毒性、細菌性、真菌性、寄生蟲或其他感染性疾病、病症或病狀中的用途。

涵蓋之病毒性疾病、病症及病狀之實例包括但不限於B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)、人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、HIV、AIDS (包括其表現，諸如惡病質、癡呆及腹瀉)、單純疱疹病毒(HSV)、埃-巴二氏病毒(EBV)、水痘帶狀皰狀病毒、科沙奇病毒及細胞巨大病毒(CMV)。

此類疾病及病症之其他實例包括葡萄球菌及鏈球菌感染(例如，分別為金黃色葡萄球菌及血鏈球菌)、利什曼原蟲(leishmania)、弓蟲、滴蟲、梨形鞭毛蟲(giardia)、白色念珠菌(candida albicans)、炭疽芽孢桿菌(bacillus anthracis)及綠膿桿菌(pseudomonas aeruginosa)。在一些實施例中，疾病或病症包括分枝桿菌感染(Mycobacterium infection) (例如，麻風分枝桿菌或結核分枝桿菌)或由單核球增多性李氏菌(Listeria monocytogenes)或剛地弓蟲(Toxplasma gondii)所引起之感染。本發明之化合物可用於治療敗血症，減少或抑制細菌生長，且減少或抑制發炎性細胞介素。

其他實施例涵蓋治療寄生蟲感染，包括但不限於杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)、熱帶利什曼原蟲(Leishmania tropica)、碩大利什曼原蟲(Leishmania major)、埃塞俄比亞利什曼原蟲(Leishmania aethiopica)、墨西哥利什曼原蟲(Leishmania mexicana)、惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)、間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、卵形瘧原蟲(Plasmodium ovale)或三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)。通常，抗寄生蟲療法經預防性地投與(例如，在個體行進至具有高頻率寄生蟲感染之區域之前)。

CNS 相關病症及神經病症 。抑制A_2A R/A_2B R亦可為用於患有以下疾病之患者的重要治療策略：神經學、神經精神病學、神經退化性或與中樞神經系統具有某些關聯的其他疾病、病症及病狀，包括與認知功能及運動功能障礙相關之病症。實例包括帕金森氏病、錐體外症候群(EPS)、肌張力障礙、靜坐不能、遲發性運動不能、腿不寧症候群(RLS)、癲癇症、睡眠週期性肢體運動(PLMS)、注意力缺乏症、抑鬱症、焦慮症、癡呆、阿茲海默氏症、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、多發性硬化症、大腦缺血、出血性中風、蛛膜下出血及創傷性腦損傷。

可藉由化合物I尤其幫助患有多發性硬化症(MS)之個體，多發性硬化症為包含多個發炎區域及在大腦及脊髓中之髓鞘形成疤痕的嚴重衰弱之自體免疫疾病，此係由於當前治療僅緩解症狀或延遲失能進展。

類似地，化合物I對於罹患神經退化性病症之個體可尤其有利，該等神經退化性病症諸如阿茲海默氏症(AD)，嚴重損害患者之思維、記憶及語言過程的大腦病症；及帕金森氏病(PD)，特徵在於例如異常運動、僵硬及顫抖之CNS之進行性病症。此等病症為進行性及衰弱的，且無可用之治癒性藥劑。

其他病症 。本發明之實施例涵蓋向個體投與化合物I以用於治療或預防可受益於至少一些水準之A_2A R/A_2B R抑制的任何其他病症。此類疾病、病症及病狀包括例如心血管病症(例如，心臟缺血)、腸胃道病症(例如，克羅恩氏病)、代謝病症(例如，糖尿病)、肝病(例如，肝纖維化、NASH及NAFLD)、肺病(例如，COPD及哮喘)、眼科學病症(例如，糖尿病性視網膜病變)及腎病(例如，腎衰竭)。醫藥組合物

化合物I可呈適用於向個體投與之組合物形式。一般而言，此類組合物為包含化合物I及一或多種醫藥學上可接受或生理上可接受之稀釋劑、載劑或賦形劑之「醫藥組合物」。醫藥組合物可用於本發明之方法中；因此，例如，醫藥組合物可離體或活體內向個體投與以便實踐本文中所描述之治療性及預防性方法及用途。

本發明之醫藥組合物可經調配以與既定方法或投與途徑相容；在本文中闡述例示性投與途徑。此外，醫藥組合物可與其他治療活性劑或如如本文中所描述之化合物組合使用以便治療或預防如由本發明涵蓋之疾病、病症及病狀。

含有化合物I的醫藥組合物可呈適用於經口使用之形式，例如呈錠劑、膠囊、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散性粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿、溶液、微珠或酏劑形式。意欲用於經口使用之醫藥組合物可根據此項技術中已知用於製造醫藥組合物之任何方法來製備，且此類組合物可含有諸如(例如)甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑的一或多種藥劑以便提供醫藥上精緻且適口之製劑。錠劑、膠囊及其類似者含有與適用於製造錠劑之無毒醫藥學上可接受之賦形劑摻合的活性成分。此等賦形劑可為例如稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；結合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。

適用於經口投與之錠劑、膠囊及其類似者可未包覆包衣或藉由已知技術包覆包衣以延遲在胃腸道中之崩解及吸收且因此提供持續作用。舉例而言，可採用時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。其亦可藉由此項技術中已知之技術包覆包衣以形成用於控制釋放之滲透治療性錠劑。額外藥劑包括生物可降解或生物相容粒子或聚合物質，諸如聚酯、多元胺酸、水凝膠、聚乙烯吡咯啶酮、聚酸酐、聚乙醇酸、乙烯-乙酸乙烯酯、甲基纖維素、羧甲基纖維素、魚精蛋白硫酸鹽或丙交酯/乙交酯共聚物、聚乳酸交酯/乙交酯共聚物或乙烯乙酸乙烯酯共聚物以便控制投與之組合物之遞送。舉例而言，經口藥劑可包覆在藉由凝聚技術或藉由界面聚合、藉由分別使用羥甲基纖維素或明膠微膠囊或聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊或在膠體藥物遞送系統中製備之微膠囊中。膠體分散系統包括大分子複合物、奈米膠囊、微球、微珠及包括水包油乳化液、膠微胞、混合膠微胞及脂質體之基於脂質之系統。製備上文所提及之調配物之方法將對於熟習此項技術者顯而易見。

用於經口使用之調配物亦可以硬明膠膠囊形式呈現，其中活性成分與惰性固體稀釋劑混合，惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣、高嶺土或微晶纖維素；或以軟明膠膠囊形式呈現，其中活性成分與水或油狀介質混合，油狀介質例如花生油、液體石蠟或橄欖油。

醫藥組合物通常包含5至250 mg由本發明涵蓋之化合物I及一或多種醫藥學上及生理上可接受的調配劑。

在一些實施例中，醫藥組合物包含約120至180 mg化合物I。在一些實施例中，醫藥組合物包含約130至170 mg化合物I。在一些實施例中，醫藥組合物包含約140至160 mg化合物I。在一些實施例中，醫藥組合物包含約150 mg化合物I。

在一些實施例中，醫藥組合物包含約95至155 mg化合物I。在一些實施例中，醫藥組合物包含約105至145 mg化合物I。在一些實施例中，醫藥組合物包含約115至135 mg化合物I。在一些實施例中，醫藥組合物包含約125 mg化合物I。

在一些實施例中，醫藥組合物包含約50至150 mg化合物I。在一些實施例中，醫藥組合物包含約70至130 mg化合物I。在一些實施例中，醫藥組合物包含約90至110 mg化合物I。在一些實施例中，醫藥組合物包含約100 mg化合物I。

在一些實施例中，醫藥組合物包含約45至105 mg化合物I。在一些實施例中，醫藥組合物包含約55至95 mg化合物I。在一些實施例中，醫藥組合物包含約65至85 mg化合物I。在一些實施例中，醫藥組合物包含約75 mg化合物I。

在一些實施例中，醫藥組合物包含約25至75 mg化合物I。在一些實施例中，醫藥組合物包含約35至65 mg化合物I。在一些實施例中，醫藥組合物包含約45至55 mg化合物I。在一些實施例中，醫藥組合物包含約50 mg化合物I。

在一些實施例中，醫藥組合物包含約10至40 mg化合物I。在一些實施例中，醫藥組合物包含約15至35 mg化合物I。在一些實施例中，醫藥組合物包含約20至30 mg化合物I。在一些實施例中，醫藥組合物包含約25 mg化合物I。

在一些實施例中，醫藥組合物包含約5至15 mg化合物I。在一些實施例中，醫藥組合物包含約7.5至12.5 mg化合物I。在一些實施例中，醫藥組合物包含約10 mg化合物I。

在一些實施例中，醫藥組合物包含約25至50 mg化合物I。在一些實施例中，醫藥組合物包含約75至100 mg化合物I。在一些實施例中，醫藥組合物包含約125至150 mg化合物I。

適合之醫藥學上可接受或生理上可接受之稀釋劑、載劑或賦形劑包括但不限於抗氧化劑(例如，抗壞血酸及硫酸氫鈉)、防腐劑(例如，苄醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯)、乳化劑、懸浮劑、分散劑、溶劑、填充劑、膨化劑、清潔劑、緩衝液、媒劑、稀釋劑及/或佐劑。舉例而言，適合媒劑可為生理鹽水溶液或檸檬酸鹽緩衝鹽水，其可能補充有用於非經腸投與之醫藥組合物中常見的其他材料。中性緩衝鹽水或與血清白蛋白混合之鹽水為另外的例示性媒劑。熟習此項技術者將易於識別各種可用於本文中涵蓋之醫藥組合物及劑型中之緩衝液。典型緩衝液包括但不限於醫藥學上可接受之弱酸、弱鹼或其混合物。作為實例，緩衝液組分可為水溶性材料，諸如磷酸、酒石酸、乳酸、丁二酸、檸檬酸、乙酸、抗壞血酸、天冬胺酸、麩胺酸及其鹽。可接受之緩衝劑包括例如Tris緩衝液、N-(2-羥乙基)哌嗪-N'-(2-乙磺酸) (HEPES)、2-(N-(N-嗎啉基))乙磺酸(MES)、2-(N-(N-嗎啉基))乙磺酸鈉鹽(MES)、3-(N-(N-嗎啉基))丙磺酸(MOPS)及N-參[羥甲基]甲基-3-胺基丙磺酸(TAPS)。醫藥劑型

本發明亦包括化合物I或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥劑型。本文中所描述的劑型適用於向個體經口投與。

在一些實施例中，本發明提供含有5至250 mg化合物I之單一單位劑量膠囊或錠劑形式，該化合物具有下式：

(化合物I) 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，單一單位劑量為膠囊。

在一些實施例中，單一單位劑量為錠劑。

在一些實施例中，單一單位劑量膠囊或錠劑包含約10、25、50、75、100、150、200或250 mg化合物I。

在一些實施例中，單一單位劑量膠囊包含約120至180 mg化合物I。在一些實施例中，單一單位劑量膠囊包含約130至170 mg化合物I。在一些實施例中，單一單位劑量膠囊包含約140至160 mg化合物I。在一些實施例中，單一單位劑量膠囊包含約150 mg化合物I。

在一些實施例中，單一單位劑量膠囊包含約95至155 mg化合物I。在一些實施例中，單一單位劑量膠囊包含約105至145 mg化合物I。在一些實施例中，單一單位劑量膠囊包含約115至135 mg化合物I。在一些實施例中，單一單位劑量膠囊包含約125 mg化合物I。

在一些實施例中，單一單位劑量膠囊或錠劑包含約50至150 mg化合物I。在一些實施例中，單一單位劑量膠囊或錠劑包含約70至130 mg化合物I。在一些實施例中，單一單位劑量膠囊或錠劑包含約90至110 mg化合物I。在一些實施例中，單一單位劑量膠囊或錠劑包含約100 mg化合物I。

在一些實施例中，單一單位劑量膠囊或錠劑包含約45至105 mg化合物I。在一些實施例中，單一單位劑量膠囊或錠劑包含約55至95 mg化合物I。在一些實施例中，單一單位劑量膠囊或錠劑包含約65至85 mg化合物I。在一些實施例中，單一單位劑量膠囊或錠劑包含約75 mg化合物I。

在一些實施例中，單一單位劑量膠囊或錠劑包含約25至75 mg化合物I。在一些實施例中，單一單位劑量膠囊或錠劑包含約35至65 mg化合物I。在一些實施例中，單一單位劑量膠囊或錠劑包含約45至55 mg化合物I。在一些實施例中，單一單位劑量膠囊或錠劑包含約50 mg化合物I。

在一些實施例中，單一單位劑量膠囊或錠劑包含約10至40 mg化合物I。在一些實施例中，單一單位劑量膠囊或錠劑包含約15至35 mg化合物I。在一些實施例中，單一單位劑量膠囊或錠劑包含約20至30 mg化合物I。在一些實施例中，單一單位劑量膠囊或錠劑包含約25 mg化合物I。

在一些實施例中，單一單位劑量膠囊或錠劑包含約5至15 mg化合物I。在一些實施例中，單一單位劑量膠囊或錠劑包含約7.5至12.5 mg化合物I。在一些實施例中，單一單位劑量膠囊或錠劑包含約10 mg化合物I。

在一些實施例中，單一單位劑量膠囊或錠劑包含約10至25 mg化合物I。在一些實施例中，單一單位劑量膠囊或錠劑包含約75至150 mg化合物I。在一些實施例中，單一單位劑量膠囊或錠劑包含約125至150 mg化合物I。

在一些實施例中，單一單位劑型為膠囊且呈大小為#000、#00E、#00、#0E、#0、#1、#2、#3、#4或#5之膠囊形式。在一些實施例中，單一單位劑型呈大小為#4之膠囊形式。在一些實施例中，單一單位劑型呈大小為#5之膠囊形式。投與途徑

本發明涵蓋以任何適當方式投與化合物I及其組合物。適合之投與途徑包括經口、非經腸(例如，肌肉內、靜脈內、皮下(例如，注射或植入)、腹膜內、腦池內、關節內、腹膜內、腦內(腦實質內)及腦室內)、經鼻、陰道、舌下、眼內、經直腸、表面(例如，經皮)、頰內及吸入。通常皮下或肌內投與之長效注射液(Depot injection)亦可用以在經定義時間段內釋放化合物I。

在一些實施例中，化合物I經口投與。在一些實施例中，化合物I每日一次投與。在一些實施例中，化合物I每日投與兩次。組合療法

本發明涵蓋化合物I與一或多種活性治療劑(例如，化學治療劑)或其他預防性或治療性模態(例如，放射)組合的用途。在此組合療法中，各種活性劑通常具有不同、互補作用機制。此組合療法可藉由允許藥劑中之一或多者之劑量減少，藉此減少或消除與藥劑中之一或多者相關聯的不良效果而尤其有利。此外，此組合療法可對根本疾病、病症或病狀具有協同治療性或預防性效果。

如本文中所使用，「組合」意謂包括可單獨地投與之療法，例如針對單獨投與來單獨地調配(例如，如可在套組中提供)，及可以單一調配物(亦即，「共調配物」)一起投與的療法。

在某些實施例中，依序投與或應用化合物I，例如，其中在一或多種其他藥劑之前投與一種藥劑。在其他實施例中，同時投與化合物I，例如，其中兩種或更多種藥劑在大約相同時間投與；兩種或更多種藥劑可存在於兩種或更多種獨立調配物中或組合成單一調配物(亦即，共調配物)。不論是否依序或同時投與兩種或更多種藥劑，出於本發明之目的認為其應組合地投與。

化合物I可與至少一種其他(活性)藥劑以在該等情形下適當之任何方式組合使用。在一個實施例中，在一段時間內保持用至少一種活性劑及化合物I治療。在另一實施例中，減少或停止用至少一種活性劑治療(例如，在個體穩定時)，而在持續給藥療程下保持用本發明的化合物I治療。在另一實施例中，減少或停止用至少一種活性劑治療(例如，在個體穩定時)，而減少用化合物I治療(例如，較低劑量、頻率較低之投予或較短治療療程)。在又一實施例中，減少或停止用至少一種活性劑治療(例如，在個體穩定時)，且增加用化合物I治療(例如，較高劑量、更頻繁投予或較長治療療程)。在又一實施例中，保持用至少一種活性劑治療且減少或停止用化合物I治療(例如，較低劑量、較低頻率之投予或較短治療療程)。在又一實施例中，減少或停止用至少一種活性劑治療及用化合物I治療(例如，較低劑量、較低頻率之投予或較短治療療程)。

腫瘤學相關病症 。本發明提供用化合物I及至少一種額外治療劑或診斷劑治療及/或預防增殖病狀、癌症、腫瘤或癌變前疾病、病症或病狀的方法。在一些實施例中，其他治療劑或診斷劑為放射、免疫調節劑或化學治療劑或診斷劑。可用於本發明中的適合之免疫調節劑包括CD4OL、B7及B7RP1；對刺激受體之活化單株抗體(mAb)，諸如抗CD40、抗CD38、抗ICOS及4-IBB配位體；樹突狀細胞抗原負載量(活體外或活體內)；抗癌疫苗，諸如樹突狀細胞癌症疫苗；細胞介素/趨化激素，諸如ILL IL2、IL12、IL18、ELC/CCL19、SLC/CCL21、MCP-1、IL-4、IL-18、TNF、IL-15、MDC、IFNa/b、M-CSF、IL-3、GM-CSF、IL-13及抗IL-10；細菌脂多醣(LPS)；及免疫刺激寡核苷酸。

在某些實施例中，本發明提供用於腫瘤抑止腫瘤生長的方法，該方法包含與信號轉導抑制劑(STI)組合投與化合物I以實現腫瘤生長之累加或協同抑止。如本文中所使用，術語「信號轉導抑制劑」係指選擇性抑制信號傳遞路徑中之一或多個步驟的藥劑。本發明之信號轉導抑制劑(STI)包括：(i) bcr/abl激酶抑制劑(例如，GLEEVEC)；(ii)表皮生長因子(EGF)受體抑制劑，包括激酶抑制劑及抗體；(iii) her-2/neu受體抑制劑(例如，HERCEPTIN)；(iv) Akt家族激酶抑制劑或Akt路徑(例如，雷帕黴素(rapamycin))；(v)細胞循環激酶抑制劑(例如，夫拉平度(flavopiridol))；(vi)磷脂醯基肌醇激酶抑制劑；(vii) ALK抑制劑(例如，克唑替尼(crizotinib)、色瑞替尼(ceritinib)、艾樂替尼(alectinib))及(viii) BTK抑制劑(例如，依魯替尼(Ibrutinib)、阿卡拉布魯替尼(Acalabrutinib)、GS-4059、BGB-3111及HM71224)。在一些實施例中，與化合物I一起投與之化合物靶向多種蛋白酪胺酸激酶(例如索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)等)。參與免疫調節之藥劑亦可與化合物I組合使用以用於抑止癌症患者之腫瘤生長。

化學治療劑之實例包括但不限於：烷基化劑，諸如噻替派(thiotepa)及環磷醯胺；磺酸烷基酯，諸如白消安、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯唑多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)及尤利多巴(uredopa)；伸乙亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺、曲他胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基三聚氰胺；氮芥，諸如氯芥苯丁酸、萘氮芥、氯磷醯胺、雌氮芥、異環磷醯胺(ifosfamide)、二氯甲基二乙胺、二氯甲基二乙胺氧化物鹽酸鹽、美法侖、新氮芥(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼氮芥(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶芥；亞硝基脲，諸如卡莫司汀、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，諸如阿克拉黴素(aclacinomysins)、放線菌素(actinomycin)、安麯黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸(azaserine)、博來黴素(bleomycins)、放線菌素C (cactinomycin)、卡奇黴素(calicheamicin)、卡柔比星(carabicin)、洋紅黴素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycins)、放線菌素D、道諾黴素、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、小紅莓、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycins)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycins)、培洛黴素(peplomycin)、潑非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、奎那黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲佐菌素、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、左柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如迪諾特寧(denopterin)、甲胺喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮雜尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)、5-FU；雄激素，諸如卡魯睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾內酯(testolactone)；抗腎上腺，諸如胺魯米特、米托坦、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如弗洛林酸(frolinic acid)；乙醯葡醛酯；醛磷醯胺糖苷；胺基乙醯丙酸；安吖啶(amsacrine)；貝斯布西(bestrabucil)；比山群(bisantrene)；艾達曲克(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾福米辛(elformithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多醣(lentinan)；氯尼達明(lonidamine)；丙脒腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamol)；尼曲吖啶(nitracrine)；噴司他丁(pentostatin)；苯來美特(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；雷佐生(razoxane)；西佐喃(sizofiran)；螺旋鍺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺；烏拉坦(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(Ara-C)；環磷醯胺；噻替派；類紫杉醇(taxoids)，例如太平洋紫杉醇及多烯紫杉醇(docetaxel)；氯芥苯丁酸；吉西他濱；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲胺喋呤；鉑及鉑配位複合物，諸如順鉑、奧沙利鉑及卡鉑；長春鹼；依託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺(ifosfamide)；絲裂黴素C；米托蒽醌；長春新鹼；長春瑞濱(vinorelbine)；溫諾平(navelbine)；諾安托(novantrone)；替尼泊甙；柔紅黴素(daunomycin)；胺基喋呤(aminopterin)；希羅達(xeloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT11；拓樸異構酶抑制劑；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；視黃酸；埃斯波黴素(esperamicins)；卡培他濱(capecitabine)；及以上各者中的任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。

化學治療劑亦包括用來調節或抑制激素對腫瘤之作用之抗激素劑，諸如抗雌激素，包括例如他莫昔芬、雷諾昔酚(raloxifene)、芳香酶抑制4(5)-咪唑、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬(keoxifene)、奧那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene)；及抗雄激素，諸如氟他胺、尼魯胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙瑞林及戈舍瑞林；及以上各者中的任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。在某些實施例中，組合療法包含投與激素或相關激素劑。

可與化合物I組合使用之額外治療模態包括放射療法、針對腫瘤抗原之單株抗體、單株抗體及毒素的複合物、T細胞佐劑、骨髓移植或抗原呈現細胞(例如，樹突狀細胞療法)。

免疫檢查點抑制劑 。本發明涵蓋本文中所描述之A_2A R/A_2B R功能抑制劑與免疫檢查點抑制劑組合之用途。

作為所有癌症之特徵之極大數目的遺傳及表觀遺傳變異提供免疫系統可用於區分腫瘤細胞與其正常對應物之不同組的抗原。在T細胞之情況下，經由由T細胞受體(TCR)抗原識別來引發之反應的終極振幅(例如，細胞介素產生或增殖之水準)及品質(例如，所產生免疫反應之類型，諸如細胞介素產生的圖案)藉由共刺激信號與抑制信號(免疫檢查點)之間的平衡來調節。在正常生理條件下，免疫檢查點對於自體免疫之預防(亦即，自身耐受性之維持)而言且亦對於在免疫系統對病原性感染作出反應時保護組織免受損傷而言為至關重要的。免疫檢查點蛋白之表現可藉由腫瘤失調作為重要免疫耐受機制。

T細胞由於以下而一直為努力在治療學上操控內源性抗腫瘤免疫力之主要焦點：i)其選擇性識別所有細胞區室中衍生自蛋白質的肽之能力；ii)其直接識別及殺死抗原表現細胞(藉由CD8+效應T細胞；亦稱為細胞毒性T淋巴細胞(CTL))之能力；及iii)其藉由整合後天性及先天性效應機制的CD4+輔助T細胞協調不同免疫反應之能力。

在臨床配置中，引起抗原特異性T細胞反應擴增之免疫檢查點阻斷已展示為人類癌症治療法中之有前景的方法。

T細胞介導之免疫性包括多個依序步驟，其中之各者藉由均衡刺激及抑制信號來調節以便使反應最佳化。雖然免疫反應中幾乎所有抑制信號最終調節細胞內信號傳遞路徑，許多經由膜受體起始，其配位體為膜結合或可溶的(細胞介素)。雖然調節T細胞活化之共刺激及抑制受體及配位體相對於正常組織經常不在癌症中過度表現，但在組織中調節T細胞效應功能之抑制配位體及受體通常在腫瘤細胞上或在與腫瘤微環境相關聯之未經轉型細胞上過度表現。可溶且膜結合受體-配位體免疫檢查點之功能可使用促效劑抗體(對於共刺激路徑)或拮抗劑抗體(對於抑制路徑)來調節。因此，與當前批准用於癌症療法之大多數抗體相反，阻斷免疫檢查點之抗體不直接靶向腫瘤細胞，而靶向淋巴細胞受體或其配位體以便增強內源抗腫瘤活性。[參見Pardoll, (2012年4月) Nature Rev. Cancer 12:252-64]。

作為阻斷之候選物，其中一些在各種類型之腫瘤細胞中選擇性上調的免疫檢查點(配位體及受體)之實例包括PD1 (計劃性細胞死亡蛋白1)、PDL1 (PD1配位體)、BTLA (B及T淋巴細胞衰減子)、CTLA4 (細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4)、TIM3 (T細胞膜蛋白3)、LAG3 (淋巴細胞活化基因3)及殺手抑制受體，該等殺手抑制受體可基於其結構特徵分成兩種類別：i)殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)及ii) C型凝集素受體(II型跨膜受體家族之成員)。其他較不定義明確之免疫檢查點已描述於文獻中，包括受體(例如，2B4 (亦稱為CD244)受體)及配位體(例如，某些B7家族抑制配位體，諸如B7-H3 (亦稱為CD276)及B7-H4 (亦稱為B7-S1、B7x及VCTN1))。[參見Pardoll, (2012年4月) Nature Rev. Cancer 12:252-64]。作為阻斷之候選物的額外免疫檢查點包括介白素-2受體亞基β (IL2RB (亦稱為CD122))及其配位體IL-2。舉例而言，NKTR-214 (IL-2之聚乙二醇化類似物)為CD122促效劑且刺激個體的免疫系統(特定腫瘤破壞T細胞及NK細胞)以對抗增殖性疾病。

本發明涵蓋本文中所描述之A_2A R/A_2B R功能抑制劑與前述免疫檢查點受體及配位體以及將描述之免疫檢查點受體及配位體的抑制劑組合之用途。免疫檢查點之某些調節劑當前可獲得，而其他處於後階段研發中。舉例而言，在完全人類化CTLA4單株抗體伊匹單抗(ipilimumab) (YERVOY; Bristol-Myers Squibb)在2011年經批准用於治療黑素瘤時，其成為接受美國管理批准之第一種免疫檢查點抑制劑。包含CTLA4及抗體(CTLA4-Ig；abatcept (ORENCIA; Bristol-Myers Squibb))之融合蛋白已用於治療類風濕性關節炎，且其他融合蛋白已展示為在對埃-巴二氏病毒敏感之腎移植患者中有效。PD1抗體處於研發中(例如，納武單抗(nivolumab) (Bristol-Myers Squibb)及蘭利珠單抗(Merck))，且亦正在評估抗PDL1抗體(例如，MPDL3280A (Roche))。納武單抗已在患有黑素瘤、肺癌及腎癌之患者中展示出前景。

在本發明之一個態樣中，化合物I與免疫腫瘤學藥劑組合，該免疫腫瘤學藥劑為T細胞上的(i)刺激(包括共刺激)受體之促效劑或(ii)抑制(包括共同抑制)信號之拮抗劑，此兩者引起抗原特異性T細胞反應擴增。刺激及抑制分子中之某些為免疫球蛋白超家族(IgSF)之成員。結合至共刺激或共抑制受體之膜結合配位體的一個重要家族為B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1 (PD-L1)、B7-DC (PD-L2)、B7-H2 (ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5 (VISTA)及B7-H6。結合至共刺激或共抑制受體之另一膜結合配位體家族為結合至同源TNF受體家族成員之分子的TNF家族，其包括CD40及CD4OL、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD3OL、4-1BBL、CD137 (4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LT13R、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素a/TNF13、TNFR2、TNFa、LT13R、淋巴毒素a 1132、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。

在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為抑制T細胞活化之細胞介素(例如IL-6、IL-10、TGF-B、VEGF及其他免疫抑制細胞介素)或刺激T細胞活化以便刺激免疫反應之細胞介素。

在一個態樣中，T細胞反應可藉由化合物I與以下中之一或多者之組合來刺激：(i)抑制T細胞活化之蛋白質的拮抗劑(例如，免疫檢查點抑制劑)，諸如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1及TIM-4；及/或(ii)刺激T細胞活化之蛋白質的促效劑，諸如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB (CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX4OL、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3及CD2。可與化合物I組合以用於治療癌症之其他藥劑包括NK細胞上之抑制受體的拮抗劑或NK細胞上之活化受體的促效劑。舉例而言，本文中之化合物可與KIR之諸如利瑞路單抗的拮抗劑組合。

用於組合療法之又其他藥劑包括抑制或耗盡巨噬細胞或單核球之藥劑，包括但不限於CSF-1R拮抗劑，諸如CSF-1R拮抗劑抗體，包括RG7155 (W011/70024、W011/107553、W011/131407、W013/87699、W013/119716、W013/132044)或FPA-008 (W011/140249；W013169264；W014/036357)。

在另一態樣中，化合物I可與以下中之一或多者一起使用：連接正共刺激受體之促效劑，減弱經由抑制受體之信號傳遞的阻斷劑，拮抗劑，及系統性增加抗腫瘤T細胞之頻率的一或多種藥劑，克服腫瘤微環境內不同免疫遏制路徑(例如，阻斷抑制性受體參與(例如，PD-Ll/PD-1相互作用)、耗盡或抑制Treg (例如，使用抗CD25單株抗體(例如，達利珠單抗)或藉由離體抗CD25珠粒消耗)或逆轉/預防T細胞失能或耗盡)的藥劑及觸發腫瘤位點處之先天性免疫活化及/或發炎的藥劑。

在一個態樣中，免疫腫瘤學藥劑為CTLA-4拮抗劑，諸如拮抗CTLA-4抗體。適合之CTLA-4抗體包括例如YERVOY (伊匹單抗)或曲美單抗(tremelimumab)。

在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為PD-1拮抗劑，諸如拮抗PD-1抗體。適合之PD-1抗體包括例如OPDIVO (納武單抗)、KEYTRUDA (帕博利珠單抗(pembrolizumab))或MEDI-0680 (AMP-514；W02012/145493)。免疫腫瘤學藥劑亦可包括皮立珠單抗(pidilizumab) (CT-011)，儘管其對PD-1結合之特異性已受到質疑。靶向PD-1受體之另一方法為由PD-L2 (B7-DC)之細胞外結構域與IgGl之Fc部分融合而構成之重組蛋白質，稱作AMP-224。

在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為PD-Ll拮抗劑，諸如拮抗PD-Ll抗體。適合之PD-Ll抗體包括例如MPDL3280A (RG7446；W02010/077634)、德瓦魯單抗(durvalumab) (MEDI4736)、BMS-936559 (W02007/005874)及MSB0010718C (W02013/79174)。

在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為LAG-3拮抗劑，諸如拮抗LAG-3抗體。適合之LAG3抗體包括例如BMS-986016 (W010/19570、W014/08218)或IMP-731或IMP-321 (W008/132601、W009/44273)。

在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為CD137 (4-1BB)促效劑，諸如促效CD137抗體。適合之CD137抗體包括例如優瑞路單抗(urelumab)及PF-05082566 (W012/32433)。

在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為GITR促效劑，諸如促效GITR抗體。適合之GITR抗體包括例如BMS-986153、BMS-986156、TRX-518 (W006/105021、W009/009116)及MK-4166 (W011/028683)。

在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為OX40促效劑，諸如促效OX40抗體。適合之OX40抗體包括例如MEDI-6383或MEDI-6469。

在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為OX4OL拮抗劑，諸如拮抗OX40抗體。適合之OX4OL拮抗劑包括例如RG-7888 (W006/029879)。

在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為CD40促效劑，諸如促效CD40抗體。在另一實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD40拮抗劑，諸如拮抗CD40抗體。適合之CD40抗體包括例如魯卡木單抗(lucatumumab)或達西珠單抗(dacetuzumab)。

在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為CD27促效劑，諸如促效CD27抗體。適合之CD27抗體包括例如瓦里木單抗(varlilumab)。

在另一態樣中，免疫腫瘤學藥劑為MGA271 (針對B7H3) (W011/109400)。

本發明涵蓋以上各者中的任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。

代謝及心血管疾病 。本發明提供用化合物I及至少一種額外治療劑或診斷劑治療及/或預防某些心血管相關及/或代謝相關疾病、病症及病狀以及與此相關聯的病症之方法。

適用於治療高膽固醇血症(以及動脈粥樣硬化)之組合療法的治療劑之實例包括士他汀(statins) (例如，CRESTOR、LESCOL、LIPITOR、MEVACOR、PRAVACOL及ZOCOR)，其抑制膽固醇之酶促合成；膽汁酸樹脂(例如，COLESTID、LO-CHOLEST、PREVALITE、QUESTRAN及WELCHOL)，其螯合膽固醇且防止其吸收；依澤替米貝(ezetimibe) (ZETIA)，其阻斷膽固醇吸收；纖維酸(例如，TRICOR)，其減少三酸甘油酯且可適當地增加HDL；菸酸(例如，NIACOR)，其適當地降低LDL膽固醇及三酸甘油酯；及/或前述之組合(例如，VYTORIN (依澤替米貝與辛伐他汀(simvastatin))。可為與化合物I組合使用的候選物之替代膽固醇治療包括各種補充劑及藥草(例如，大蒜、甘蔗原素(policosanol)及香膠(guggul))。

免疫及發炎性相關病症 。本發明提供用化合物I及至少一種額外治療劑或診斷劑治療及/或預防免疫相關疾病、病症及病狀及具有發炎性組分的疾病、病症及病狀之方法。

適用於組合療法之治療劑之實例包括但不限於以下：非類固醇消炎藥(NSAID)，諸如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)及其他丙酸衍生物(阿明洛芬(alminoprofen)、苯惡洛芬(benoxaprofen)、布氯酸、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮基布洛芬(ketoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、噁丙嗪(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)及硫惡洛芬(tioxaprofen))、乙酸衍生物(吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、環氯茚酸(clidanac)、雙氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸(fentiazac)、弗洛芬克(fuirofenac)、異丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、噁平酸(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、托美丁(tolmetin)、齊多美辛(zidometacin)及佐美酸(zomepirac))、芬那酸(fenamic acid)衍生物(氟芬那酸(flufenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、氟尼酸(niflumic acid)及托芬那酸(tolfenamic acid))、聯苯羧酸衍生物(二氟尼柳(diflunisal)及氟苯柳(flufenisal))、昔康(oxicam) (伊索昔康(isoxicam)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)及替諾昔康(tenoxican))、水楊酸鹽(乙醯基水楊酸、柳氮磺胺吡啶)及二氫吡唑酮(阿帕宗(apazone)、苯哌隆(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、羥布宗(oxyphenbutazone)、苯基丁氮酮)。其他組合包括環加氧酶-2 (COX-2)抑制劑。

用於組合之其他活性劑包括類固醇，諸如潑尼龍、潑尼松、甲基潑尼龍、倍他米松(betamethasone)、地塞米松或氫皮質酮(hydrocortisone)。此組合可尤其有利，因為可藉由使需要之類固醇劑量逐漸減小來減少或甚至消除類固醇之一或多種不良效果。

可以組合形式用於治療例如類風濕性關節炎之活性劑之額外實例包括細胞介素抑止消炎藥(CSAID)；針對其他人類細胞介素或生長因子之抗體或其他人類細胞介素或生長因子之拮抗劑，該等人類細胞介素或生長因子例如TNF、LT、IL-10、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-16、IL-18、EMAP-II、GM-CSF、FGF或PDGF。

活性劑之特定組合可在不同點處在自體免疫及後續發炎級聯中干擾，且包括TNF拮抗劑，諸如嵌合、人類化或人類TNF抗體、REMICADE、抗TNF抗體片段(例如，CDP870)及可溶p55或p75 TNF受體、其衍生物、p75TNFRIgG (ENBREL.)或p55TNFR1gG (LENERCEPT)、可溶IL-13受體(sIL-13)以及TNFa轉化酶(TACE)抑制劑；類似地，IL-1抑制劑(例如，介白素-1轉化酶抑制劑)可有效的。其他組合包括介白素11、抗P7s及p-選擇素醣蛋白配位體(PSGL)。適用於與化合物I組合之藥劑之其他實例包括干擾素-131a (AVONEX)、干擾素-13lb (BETASERON)、克帕松(copaxone)、高壓氧、靜脈內免疫球蛋白、克拉屈濱(clabribine)及針對其他人類細胞介素或生長因子的抗體或其他人類細胞介素或生長因子之拮抗劑(例如，針對CD40配位體及CD80之抗體)。

微生物疾病 。本發明提供用化合物I及至少一種額外治療劑或診斷劑(例如，一或多種其他抗病毒劑及/或一或多種不與病毒療法相關聯之藥劑)治療及/或預防病毒、細菌、真菌及寄生蟲疾病、病症及病狀以及與此相關聯的病症之方法。

此組合療法包括靶向各種病毒生命-週期階段且具有不同作用機制之抗病毒劑，包括但不限於以下：病毒脫衣之抑制劑(例如，金剛胺及金剛乙胺)；逆轉錄酶抑制劑(例如，阿昔洛韋(acyclovir)、齊多夫定(zidovudine)及拉米夫定(lamivudine))；靶向整合酶的藥劑；阻斷轉錄因子與病毒DNA之連接之藥劑；影響轉譯的藥劑(例如，反義分子) (例如，福米韋生(fomivirsen))；調節轉譯/核糖核酸酶功能之藥劑；蛋白酶抑制劑；病毒裝配調節劑(例如，利福平(rifampicin))；抗逆轉錄病毒劑，諸如例如核苷類似物逆轉錄酶抑制劑(例如，疊氮胸苷(AZT)、ddl、ddC、3TC、d4T)；非核苷逆轉錄酶抑制劑(例如，依法韋侖(efavirenz)、奈韋拉平(nevirapine))；核苷酸類似物逆轉錄酶抑制劑；及防止病毒粒子釋放之藥劑(例如，紮那米韋(zanamivir)及奧司他韋(oseltamivir))。某些病毒感染(例如，HIV)之治療及/或預防通常需要一組抗病毒劑(「混合物(cocktail)」)。

所涵蓋的與化合物I組合使用之其他抗病毒劑包括但不限於以下：阿巴卡韋(abacavir)、阿丹弗(adefovir)、金剛胺、安普那韋(amprenavir)、安普利近(ampligen)、阿比朵爾(arbidol)、阿紮那韋(atazanavir)、阿托伐他汀鈣(atripla)、波普瑞韋爾特(boceprevirertet)、西多福韋(cidofovir)、可比韋(combivir)、地瑞那韋(darunavir)、地拉韋啶(delavirdine)、地達諾新(didanosine)、多可沙諾(docosanol)、依度尿苷(edoxudine)、安卓西他賓(emtricitabine)、恩夫韋地(enfuvirtide)、因提弗(entecavir)、泛昔洛韋(famciclovir)、夫沙那韋(fosamprenavir)、膦甲酸鹽(foscarnet)、膦乙酸鹽(fosfonet)、http://en.wikipedia.org/wiki/Fusion_inhibitor更昔洛韋(ganciclovir)、伊巴他濱(ibacitabine)、異丙肌苷(imunovir)、碘苷(idoxuridine)、咪喹莫特(imiquimod)、茚地那韋(indinavir)、肌苷(inosine)、各種干擾素(例如，聚乙二醇化干擾素α-2a)、洛匹那韋(lopinavir)、洛韋胺(loviride)、馬拉維若(maraviroc)、嗎啉脒胍(moroxydine)、美替沙腙(methisazone)、奈非那韋(nelfinavir)、多吉美(nexavir)、噴昔洛韋(penciclovir)、帕拉米韋(peramivir)、普可那利(pleconaril)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、雷特格韋(raltegravir)、利巴韋林(ribavirin)、利托那韋(ritonavir)、普拉咪定(pyramidine)、沙奎那韋(saquinavir)、司他夫定(stavudine)、特拉匹韋(telaprevir)、田諾弗(tenofovir)、替拉那韋(tipranavir)、曲氟尿苷(trifluridine)、曲利志韋(trizivir)、曲金剛胺(tromantadine)、特魯瓦達(truvada)、伐昔洛韋(valaciclovir)、纈更昔洛韋(valganciclovir)、維克維若(vicriviroc)、阿糖腺苷、偉拉咪定(viramidine)及紮西他濱(zalcitabine)。

本發明涵蓋本文中所描述之A_2A R/A_2B R功能抑制劑與抗寄生蟲劑組合之用途。此類藥劑包括但不限於腐絕(thiabendazole)、雙羥萘酸噻嘧啶、甲苯達唑(mebendazole)、吡喹酮、氯硝柳胺、雙硫酸醇、羥胺硝喹(oxamniquine)、美曲磷酯(metrifonate)、伊維菌素(ivermectin)、阿苯達唑(albendazole)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、美拉胂醇(melarsoprol)、噴他脒(pentamidine)、苄硝唑(benznidazole)、硝呋莫司(nifurtimox)及硝基咪唑(nitroimidazole)。熟習此項技術者瞭解可用於治療寄生蟲病症之其他藥劑。

本發明之實施例涵蓋化合物I與適用於治療或預防細菌病症之藥劑組合之用途。抗細菌劑可以各種方式分類，包括基於作用機制、基於化學結構及基於活性譜。抗細菌劑之實例包括靶向細菌細胞壁之彼等(例如，頭胞菌素及青黴素)或靶向細胞膜之彼等(例如，多黏菌素)或干擾必需細菌酶之彼等(例如，磺醯胺、利福黴素及喹啉)。靶向蛋白質合成之大多數抗細菌劑(例如，四環素及巨環內酯)為抑菌的，而諸如胺基醣苷之藥劑為殺菌的。分類抗細菌劑之另一方式係基於其靶向特異性；「窄譜」藥劑靶向特定類型之細菌(例如，革蘭氏陽性細菌，諸如鏈球菌)，而「廣譜」藥劑具有針對較寬範圍之細菌的活性。熟習此項技術者瞭解適合於在特定細菌感染中使用之抗細菌劑之類型。

本發明之實施例涵蓋化合物I與適用於治療或預防真菌病症之藥劑組合之用途。抗真菌劑包括多烯(例如，兩性黴素(amphotericin)、耐絲菌素(nystatin)及鏈黴菌素(pimaricin))；唑類(例如，氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)及酮康唑(ketoconazole))；烯丙胺(例如，萘替芬(naftifine)及特比萘芬(terbinafine))及嗎啉(例如，阿莫羅芬(amorolfine))；及抗代謝物(例如，5-氟胞嘧啶)。

本發明涵蓋上述藥劑(及藥劑之類別之成員)的醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。套組

本文中亦提供包含化合物I之醫藥組合物及劑型及其醫藥組合物之套組。套組通常呈如下文所描述之容納各種組分之實體結構形式，且可用於例如實踐上文所描述的方法。

在涵蓋組合療法時，套組可單獨地含有若干藥劑或其可已經在套組中組合。套組之各組分可密封於個別容器內，且所有各種容器可在單一封裝內。本發明之套組可經設計用於必需適當地維持其中容納之組分的情況(例如，製冷或凍結)。

套組可含有標籤或封裝插頁，其包括其中組分之識別資訊及其使用之說明(例如，投予參數；活性成分的臨床藥理學，包括作用機制、藥物動力學及藥效學、不良效果、禁忌症等)。標籤或插頁可包括製造商資訊，諸如批號及有效期。標籤或封裝插頁可例如整合至容納組分之實體結構中，單獨地含於實體結構內，或黏附至套組之組件(例如，安瓿、管或瓶)上。

標籤或插頁可另外包括或併入：電腦可讀取媒體，諸如磁碟(例如，硬碟、卡、記憶體磁碟)；光碟，諸如CD-或DVD-ROM/RAM、DVD、MP3、磁帶；或電儲存媒體，諸如RAM及ROM，或此等之混合，諸如磁性/光學儲存媒體、FLASH媒體或記憶卡。在一些實施例中，真正的說明書不存在於套組中，但提供自遠端源，例如經由網際網路獲得說明書的方式。實驗

提出以下實例以便向一般熟習此項技術者提供如何進行及使用本發明之完整揭示及描述，且無意限制本發明者視為其發明之內容的範疇，其亦無意代表進行以下實驗或其為所有可進行之實驗。應理解，以現在式書寫之實例說明不一定會執行，而係可執行該說明以產生其中所描述性質的數據，等等。已努力確保關於所使用之數值(例如，數量、溫度等)的準確性，但應考慮存在一些實驗性誤差及偏差。

除非另外指示，否則份數為重量份，分子量為重量平均分子量，溫度以攝氏度(℃)為單位，且壓力為大氣壓或近大氣壓。使用標準縮寫，包括以下：wt =野生型；bp =鹼基對；kb =千鹼基；nt =核苷酸；as =胺基酸；s或sec =秒；min =分鐘；h或hr =小時；ng =奈克；µg =微克；mg =毫克；g =公克；kg =千克；dl或dL =分升；pl或1AL =微升；ml或mL =毫升；1或L =公升；µM =微莫耳濃度；mM =毫莫耳濃度；M =莫耳濃度；kDa =千道爾頓；i.m. =肌肉內；i.p. =腹膜內；SC或SQ =皮下；QD =每日；BID =每日兩次；QW =每週；QM =每月；HPLC =高效液相層析；BW =體重；U =單位；ns =在統計學上不顯著；PBS =磷酸鹽緩衝鹽水；IHC =免疫組織化學；DMEM =杜氏改良伊格爾氏培養基(Dulbeco's Modification of Eagle's Medium)；EDTA =乙二胺四乙酸。材料及方法

以下一般材料及方法在指示時使用或可用於以下實例中：

分子生物學中之標準方法描述於科學文獻中(參見例如Sambrook及Russell (2001) Molecular Cloning, 第3版, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.；及Ausubel等人(2001) Current Protocols in Molecular Biology, 第1-4卷, John Wiley and Sons, Inc. New York, N.Y., 其描述細菌細胞及DNA突變誘發中的選殖(第1卷)、哺乳動物細胞及酵母菌中之選殖(第2卷)、糖共軛物及蛋白質表現(第3卷)及生物資訊(第4卷))。

科學文獻描述用於蛋白質純化之方法，包括免疫沈澱、層析、電泳、離心及結晶，以及化學分析、化學修飾、轉譯後修飾、產生融合蛋白及蛋白質之糖基化(參見例如Coligan等人(2000), Current Protocols in Protein Science, 第1-2卷, John Wiley and Sons, Inc., NY)。

用於測定例如抗原片段、前導序列、蛋白質摺疊、功能結構域、糖基化位點及序列比對之軟體包及資料庫可獲得(參見例如GCG Wisconsin Package (Accelrys, Inc., San Diego, CA)；及DeCypherTM (TimeLogic Corp., Crystal Bay, NV))。

文獻充滿檢定及可充當本文中所描述之化合物之評估的基礎之其他實驗技術。實例實例 1 ：合成 3-[2- 胺基 -6-(1-{[6-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-2- 甲基苯甲腈

步驟 1 ：在配備有磁性攪拌棒之250 mL圓底燒瓶中連續裝入

酸酯(3.89 g，16 mmol)及2-胺基-4,6-二氯嘧啶(3.67 g，22.4 mmol)。添加純乙醇(100 mL)，隨後添加KHCO₃ (4.81 g，48 mmol)於去離子水(19 mL)中之溶液。所得懸浮液經氮氣脫氣5分鐘。隨後添加PdCl₂ (PPh₃ )₂ (112 mg，1 mol%)，且將混合物在氮氣氛圍下加熱至78℃持續3小時。在減壓下蒸發乙醇且添加去離子水(150 mL)。過濾懸浮液且用額外水(100 mL)洗滌固體。隨後將固體溶解於丙酮(220 mL)中且收集在500 mL圓底燒瓶中。添加二氧化矽及矽藻土(1:1，150 g)之混合物，且在減壓下除去溶劑。所得粗材料藉由經由矽膠(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度0%至15%)急驟層析純化。獲得呈白色固體狀之所需產物(1.91 g，49%)。LCMS：方法A，滯留時間= 2.93 min，C₁₂ H₉ ClN₄ 之ESI MS [M+H]⁺ ，計算值245.7，實驗值245.2。

步驟 2 ：在圓底燒瓶中，將5.1 g (20.8 mmol)氯-嘧啶懸浮於42 mL經脫氣THF中。向此懸浮液中添加8.68 mL (62.4 mmol) Et₃ N及5.95 mL (25.0 mmol) TIPS-乙炔。將反應混合物攪拌5分鐘，隨後添加219 mg (0.312 mmol) PdCl₂ (PPh₃ )₂ 及119 mg (0.624 mmol) CuI。將反應混合物在50℃下於N₂ 下攪拌5小時。在將反應物冷卻至室溫之後，除去溶劑，且將粗材料再懸浮於100 mL EtOAc中，自其中過濾出不可溶固體。用(1:1) NH₄ Cl/NH₄ OH (2 × 100 mL)及10% Na₂ S₂ O₄ (1 × 100 mL)洗滌濾液。有機層使用Na₂ SO₄ 脫水、濃縮且未經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 3 ：在圓底燒瓶中，將來自前一步驟之粗制TIPS產物溶解於42 mL 無水THF中且冷卻至0℃。向其中添加25 mL (25.0 mmol) TBAF (1.0 M於THF中)。將反應物在0℃下攪拌15分鐘。添加飽和NH₄ Cl (100 mL)以淬滅反應。用EtOAc (2 × 100 mL)自水層萃取有機物。用(1:1) NH₄ Cl/NH₄ OH (2 × 100 mL)及10% Na₂ S₂ O₄ (1 × 100 mL)洗滌經合併之有機層。有機層使用Na₂ SO₄ 脫水、濃縮層，且藉由用40% CH₂ Cl₂ /己烷濕磨來獲得呈淺棕色固體狀之純產物5 。產率：3.71 g (76%，2個步驟)。

步驟 4 ：在0℃下於N₂ 下歷經30分鐘時程向溴化甲基鎂(3 M於Et₂ O中，40 mL，120 mmol，4.0當量)之溶液中添加2-(羥甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(5.0 g，29.9 mmol)於THF (70 mL，0.4 M)中之溶液。使所得混合物升溫至室溫且攪拌3小時。用NH₄ Cl水溶液(55 mL)淬滅反應混合物，且添加EtOAc (50 mL)。分離有機相，且水相用EtOAc (3×40 mL)萃取。經合併之有機萃取物用飽和亞硫酸氫鈉水溶液(7 × 20 mL)洗滌，隨後脫水(Na₂ SO₄ )、過濾且在真空中濃縮，得到呈淡黃色液體狀之標題化合物(3.45 g，69%產率；96%純度，如藉由LCMS所判定)。LCMS：方法A，滯留時間= 0.722及1.06分鐘，C₉ H₁₃ NO₂ 之ESI MS [M+H]⁺ ，計算值167.09，實驗值167.2。

步驟 5 ：在0℃下於N₂ 下向2-羥甲基-6-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶(5 g，29.9 mmol，1.0當量)於PhMe (33 mL，0.9 M)中之溶液中添加疊氮磷酸二苯酯(7.73 mL，35.9 mmol，1.2當量)，隨後添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(5.37 mL，35.9 mmol，1.2當量)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌14小時。完成後，用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌，有機層經脫水(Na₂ SO₄ )、過濾且濃縮。將殘餘物溶解於1 N HCl水溶液(2當量，60 mmol)中且用MTBE/己烷(3:7，100 mL)萃取，有機層用水(50 mL)洗滌，並且經合併之水層用2 N NaOH水溶液中和且用乙酸乙酯(3 × 75 mL)萃取，脫水(Na₂ SO₄ )有機層，經由棉花塞過濾且濃縮濾液，得到呈淡黃色液體狀之純化合物(3.75 g，75%)。LCMS：方法A，滯留時間= 2.67 min，C₉ H₁₂ N₄ O之ESI MS [M+H]⁺ ，計算值193.1，實驗值193.2。

步驟 6 ：在60℃下加熱疊氮化合物(3.34 g，17.4 mmol)、炔(3.71 g，15.8 mmol)、硫酸銅(II) (39 mg；0.158 mmol)及抗壞血酸鈉(156 mg，0.790 mmol)於2:1t- BuOH/H₂ O (158 mL)中之混合物13小時。在真空中除去溶劑，殘餘乾燥物負載於矽膠上，且藉由矽膠層析(0%至100% EtOAc/己烷)來純化以得到呈灰白色固體狀之所需產物(6.08 g，90%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.69 (s, 1H), 7.90 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.10 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 6.90 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.38 (s, 6H)。C₂₃ H₂₃ N₈ O之ESI MS [M+H]⁺ ，計算值427.2，實驗值427.3。實例 2 ： 單次遞增劑量 (SAD) 研究與多次遞增劑量 (MAD) 研究

此為包括額外食物影響(FE)研究之雙盲、隨機、安慰劑對照的經組合之單次遞增劑量(SAD)及多次遞增劑量(MAD)研究。

已鑒於研究設計、在預期曝光層級下之臨床上顯著毒性的低風險及將不能提供清楚治療效益且證明患者中斷當前療法之合理性的足夠短曝光時間而選擇健康參與者作為研究群體。此外，健康參與者相較於患者之使用將允許更清楚解釋研究結果，此係由於將不存在由疾病狀態及/或伴隨藥物之變化產生的混淆因子。

SAD部分由5組8名健康年輕男性及女性參與者組成，該等參與者在可能之情況下性別平衡，第1組至第4組接受單次經口劑量或第5組接受2次劑量之化合物I或安慰劑(分別隨機為3:1，活性與安慰劑)。研究之SAD部分中之所有參與者在接受化合物I之前必須禁食。在遞增至次高組或開始研究之MAD部分之前將基於藥物動力學(PK)、安全性及耐受性來評估所有組。

若參與者未接受所有指定劑量，則將其置換。置換參與者將分配與初始參與者相同之劑量水準及藥品(或安慰劑)。

一旦已經完成研究之SAD部分中之足夠數目個群組，則可開始MAD部分。MAD部分由5組8名健康年輕男性及女性參與者組成，該等參與者在可能之情況下性別平衡，在第1組至第4組中各接受每日一次(qd)化合物I或安慰劑(分別隨機3:1，活性與安慰劑)之經口劑量持續4天或在第5組中各接受每12小時一次(q12h)持續4天。研究之MAD部分將基於PK、安全性及耐受性之評估而遞增。

一旦決定開始研究之MAD部分，則研究之FE部分可開始，且將由1組3至6名參與者以基於來自研究的SAD及可獲得的MAD部分之資料之所選擇劑量組成。FE參與者將在第1天針對第一次劑量之化合物I禁食。在短暫清除期之後，參與者將在第7天在進食之後接受第二次劑量之化合物I，總共2次劑量之化合物I。

此投予時程可取決於研究之SAD部分中的PK而改變。FE部分之劑量將為第1組至第4組的劑量中之一者。

儘管此為劑量遞增研究，但若安全性或耐受性之不可接受結果出現或取決於先前群組之PK結果，則並非研究之全部部分可經實施或可在後續組中投與較低劑量。另外，可在兩個組中測試相同劑量，可測試中等劑量以得到關於安全性、耐受性及/或PK之更多資訊，或投予可自qd變成每天兩次。

在SAD中待評估之劑量水準/MAD中之預期劑量水準：

第1組：10 mg化合物I (n = 6)或匹配安慰劑(n = 2)

第2組：25 mg化合物I (n = 6)或匹配安慰劑(n = 2)

第3組：75 mg化合物I (n = 6)或匹配安慰劑(n = 2)

第4組：150 mg化合物I (n = 6)或匹配安慰劑(n = 2)

第5組：200 mg化合物I (n = 6)或匹配安慰劑(n = 2)

在第1組至第4組中，化合物I或安慰劑對於SAD而言將投與一次且對於MAD而言將投與qd。在第5組中，化合物I或安慰劑對於SAD而言將以100 mg投與q12h且對於MAD而言將以200 mg (已進食)投與。

SAD部分：遞增至次高劑量將基於先前劑量組之可獲得的安全性及PK (及若可獲得則藥效學(PD))資料以及正在評估之組的資料。投予將在禁食狀態下進行。

MAD部分：遞增至次高劑量及下一劑量水準之任何劑量調整將在評估先前MAD (適當時)劑量組的PK、安全性及耐受性之後測定。MAD部分可在SAD部分期間開始，但僅在前3組SAD資料可獲得時開始。MAD起始劑量將為10 mg。在MAD中參與者將自第1天至第4天在禁食狀態下接受多次劑量之化合物I或匹配安慰劑qd (第1組至第4組)或q12h (第5組)。

FE部分：一旦可開始研究之MAD部分，則將決定FE研究。將基於SAD及可獲得MAD資料決定化合物I劑量。將在一個週期中在禁食條件下及在FE研究之另一週期中在高脂早餐之後投與化合物I。研究設計

基於當前研究群體及非臨床及可獲得的外部資料而選擇當前研究設計。針對SAD及MAD部分選擇遞增劑量研究設計以允許在評定各前述劑量之安全性及耐受性及PK之後謹慎的增大劑量。將藉由在給藥後最小48小時觀測週期之後對劑量組中的參與者之安全性及耐受性及PK分析來指導劑量遞增。將在停止標準中無一者已達成時執行劑量遞增(參見下文)。劑量遞增之停止規則

針對各參與者及/或在各群組內，若出現以下特定情形中之任一者，其中與研究藥物存在因果關係的合理可能性，則將考慮停止劑量遞增： • 一或多名參與者報導嚴重不良事件(SAE)或經歷重度AE，包括具有臨床意義之實驗室。 • 另外，發起人及調查員可出於非如上文所定義之原因決定停止劑量遞增，包括但不限於在個別個體中觀測到單一SAE及/或在給定劑量群組中及跨劑量群組觀測到趨勢。 • 由發起人及調查員判斷之其他發現指示應停止其他投予。食物影響

參與者將在2個治療週期中接受相同單次劑量之化合物I。第一治療週期將在禁食條件下實施且第二治療週期將在進食條件下實施，以研究食物對化合物I之PK的可能影響。研究群體之選擇 -- 納入標準

對於符合納入研究中之條件的參與者而言必須滿足以下納入標準： 1. 男性或女性參與者，年齡為18至55歲，包括端點； 2. 願意且能夠簽署知情同意書； 3. 身體質量指數(BMI)介於19與30 kg/m² 之間，包括端點； 4. 健康，如藉由研究前病史、身體檢查、生命體徵、完全神經檢查及12導程(lead) ECG所測定； 5. 在篩檢時針對B型肝炎表面抗原(HBsAg)、抗C型肝炎病毒(HCV)及人類免疫不全病毒(HIV)-1及HIV-2抗體之陰性測試； 6. 血液及尿液之所有臨床實驗室測試必須在正常範圍內或在篩檢及准入時未展示如由PI所判定之臨床上地相關偏差； 7. 非吸菸者或在篩檢訪問之前已停止抽菸＞ 3個月之戒菸者； 8. 在納入具生育能力之女性、不具生育能力之女性及絕經後女性的情況下：在篩檢時，女性必須藉由促卵泡激素測試確認為未懷孕及非哺乳期的或不具生育能力(以手術方式絕育或生理上不能懷孕或至少在絕經1年後[閉經持續時間為連續12個月])；將藉由在篩檢時所實施之血清驗孕測試及在各准入時之尿液或血清驗孕測試來確認所有女性未懷孕； 9. 具有可育男性配偶之具有生育能力的女性參與者必須同意自篩檢直至在後續訪問之後90天為止使用適當的避孕。適當避孕定義為使用激素避孕藥或子宮內器件與以下避孕形式中之至少1種組合：子宮帽或宮頸帽，或避孕套。又，根據參與者之生活方式，完全禁欲為可接受的； 10. 若未以手術方式絕育，則男性參與者必須同意使用適當之避孕且自(第一次)准入臨床研究中心直至在後續訪問之後90天為止不捐精。男性參與者(及其女性配偶)之適當避孕定義為使用激素避孕藥或子宮內器件與以下避孕形式中的至少1種之組合：子宮帽或宮頸帽，或避孕套。又，根據參與者之生活方式，完全禁欲為可接受的； 11. 必須在(各)准入臨床研究中心之前至少30天已經停止所有規定的藥物。例外為激素避孕藥，其可在整個研究中使用； 12. 必須在(各)准入臨床研究中心之前至少14天已經停止所有非處方藥物、維生素製劑及其他食物補充品或草本藥物(例如，St. John's Wort)。例外為撲熱息痛(paracetamol)，允許其直至准入臨床研究中心； 13. 在(各)准入臨床研究中心之前及呆在臨床研究中心期間48小時避免酒精、含甲基黃嘌呤飲品或食物(咖啡、茶、可樂、巧克力、能量飲料)及葡萄柚(果汁)及菸草產品之能力及意願。研究群體之選擇 -- 排除標準

滿足以下排除標準中之任一者的參與者將不符合納入研究中之條件： 1. 先前參與當前研究； 2. 相關藥物及/或食物過敏之病史； 3. 酒精濫用或藥物成癮(包括類似大麻產品之軟性藥物)之歷史； 4. 在篩檢及(各)准入臨床研究中心時之陽性藥物及酒精篩檢(鴉片劑、美沙酮(methadone)、可卡因(cocaine)、安非他命(amphetamine)[包括迷幻藥(ecstasy)]、大麻素、巴比妥酸鹽(barbiturates)、苯并二氮呯(benzodiazepines)、加瑪-羥丁酸(gamma-hydroxybutyric acid)、三環抗抑鬱劑及酒精)； 5. 每週平均攝入大於24個單位之酒精(1個單位之酒精等於大致250 mL啤酒、100 mL葡萄酒或35 mL烈酒(spirits))； 6. 在當前研究中之(第一次)藥物投與之前60天內參與藥物研究。在當前研究中之(第一次)藥物投與之前12個月中參與超過4個其他藥物研究； 7. 在(第一次)藥物投與之前60天內捐獻或損失大於100 mL血液。在當前研究中之(第一次)藥物投與之前10個月中捐獻或損失大於1.5 L血液(針對男性參與者)/大於1.0 L血液(針對女性參與者)； 8. 不願意食用美國食品藥物管理局(FDA)早餐(適用於FE部分)； 9. 不適合血液取樣之靜脈； 10. 具有臨床上相關病史或存在呼吸道、胃腸道、腎、肝、血液、淋巴、神經、心血管、精神、肌骨胳、泌尿生殖、免疫、皮膚、內分泌、結締組織疾病或病症的參與者； 11. 在篩檢或准入時具有明顯感染或已知發炎性過程。

請注意，參與者應在篩檢及第一次准入臨床研究中心之前48小時(2天)內停止食用含有罌粟種子之任何食品以避免偽陽性藥物篩檢結果。另外，參與者應在篩檢及第一次准入之前96小時(4天)內停止劇烈運動，此係由於劇烈運動可引起異常臨床實驗室值。研究中之劑量時序

在禁食條件下之投予：

針對第1組至第4組，將在參與者處於直立位置中之情況下投與研究藥物。將在早晨08:00與9:00之間向參與者投與研究藥物。在早晨劑量之前，參與者將在前一晚的清淡晚餐之後禁食隔夜至少10小時。在週期內，投予應在每日同一時間± 15分鐘。研究藥物將與240 mL自來水一起吞服。不應咀嚼研究藥物。禁食將在藥物投與之後繼續4小時之週期。在禁食期間，除水外不允許飲用液體；然而，自給藥前2小時直至給藥後1小時不允許飲用水。在不禁食時，允許任意飲用不含咖啡因液體。

針對第5組，將在參與者處於直立位置中之情況下投與研究藥物。將在早晨08:00與9:00之間向參與者投與早晨劑量之研究藥物。在早晨劑量之前，參與者將在前一晚的清淡晚餐之後禁食隔夜至少8小時。在週期內，投予應在每日同一時間± 15分鐘。針對晚間劑量，參與者應在研究藥物投與之前禁食2小時。研究藥物將與240 mL自來水一起吞服。不應咀嚼研究藥物。禁食將在藥物投與之後繼續2小時之週期。在禁食期間，除水外不允許飲用液體；然而，自給藥前2小時直至給藥後1小時不允許飲用水。在不禁食時，允許任意飲用不含咖啡因液體。在進食條件下之投予

將在參與者處於直立位置中之情況下投與研究藥物。將在早晨08:00與9:00之間向參與者投與研究藥物。在至少10小時之隔夜禁食之後，參與者將接受將必須在20分鐘內完成的標準化/FDA高脂早餐。全部早餐必須由參與者食用。投予將在開始早餐之後30分鐘時出現。研究藥物將與240 mL自來水一起吞服。不應咀嚼研究藥物。在藥物投與之後，參與者將禁食4小時之週期直至午餐為止。在禁食期間，除水外不允許飲用液體。在研究期間之膳食

在所有時間點，由此在篩檢、(各)准入及隨訪時，獲得臨床實驗室樣本之前需要至少4個小時之禁食週期。

除關於含有甲基黃嘌呤及酒精之飲品或食物的限制之外，不存在與食物及飲料攝入相關的特定要求。在未禁食時，將提供膳食及點心(諸如去咖啡因之咖啡、草本茶、水果、餅乾)。將在需要禁食直至午餐時間之彼等天之前的晚間提供清淡晚餐。

918千卡之FDA高脂早餐由以下組成： • 2個煎蛋(內含15 g黃油/人造奶油) (大致100 g) • 1部分培根(40 g)* • 1部分油炸馬鈴薯(115 g) • 2片(烤) (小麥)麵包以及15公克人造奶油 • 1杯高脂牛奶(240 mL) *對於素食者而言，培根可經布利乳酪(brie) 60+置換所評定之藥物動力學、藥效學及安全性量測及評定計劃表

評定計劃表在表1、表2及表3中呈現。表1：評定計劃表——單次遞增劑量

1將在篩檢時執行完全身體檢查(在篩檢時僅包括身高及體重)。將在第-1天及在隨訪時執行身體檢查更新。 2神經檢查由臨床評估及身體搖擺測試組成。將在篩檢、第-1天及在隨訪時執行完全神經檢查。將在所有其他天執行由臨床檢查(所靶向)、身體搖擺測試及指示特異性之檢查組成的經簡化檢查。 3情緒及機警性之Bond及Lader VAS；DSST：對於第1組至第4組而言在給藥後2至4小時之時間窗中在第-1天、在第1及2天DSST且對於第5組而言在給藥後2至4小時之時間窗中在第1天培訓DSST及第一測試。 4將在篩檢時對接受高於75 mg之劑量的參與者(亦即，第3及較高組)且在臨床上指示在研究期間之任何神經不良事件時執行EEG。 5生命體徵由血壓、脈搏率、體溫及呼吸速率組成。在篩檢及第-1天時將重複三次執行仰臥及靜止生命體徵。將在給藥前第1天及給藥後1、2、3、4、6、8、12、24及48小時針對第1組至第4組收集單一仰臥及靜止生命體徵。針對第5組(2次劑量)，將在給藥前第1天、在第一次劑量之後及給藥前1、2、3、4、5、6、8、24及48小時、在第二次劑量之後1、2及3小時收集生命特徵。應針對所有組在隨訪時收集生命特徵。 6將在所有時間點重複三次收集ECG。參與者應在各重複三次ECG之前處於仰臥位置至少15分鐘。若PK樣本處於相同時間點，則應在各PK樣本之前收集ECG。將在篩檢及准入之第-1天及在准入之後2、4及8小時時收集ECG。將針對第1組至第4組在給藥前及給藥後0.5、1、2、3、4、6、8、12、24及48小時(及在臨床上經指示時其他天)收集ECG。針對第5組(2次劑量)，應在給藥前第1天、在第一次劑量之後及給藥前0.5、1、2、3、4、5、6、8、24及48小時、在第二次劑量之後0.5、1、2及3小時收集ECG。應針對所有組在隨訪時收集ECG。 7將在給藥前第1天、累積給藥後0至12、12至24及24至48小時針對PK及代謝物特徵收集尿液。待收集之總體積。針對其他細節請參見實驗室手冊(Laboratory Manual)。針對第5組，時間點係基於第一次劑量。 8所有女性參與者將在篩檢(血清)及第-1天(尿液或血清)時進行驗孕測試。 9只要上次月經週期之後小於12個月的絕經後女性參與者。 10在投予之前。 11將針對第1至4組在給藥前第1天及給藥後0.5、1、2、3、4、6、8、12、24及48小時針對PK收集血液。針對第5組(每12小時投予)，應在給藥前第1天、在第一次劑量之後及給藥前0.5、1、2、3、4、5、6、8、24及48小時、在第二次劑量之後0.5、1、2及3小時收集針對PK的血液。 12將在給藥前第1天及給藥後2及24小時針對PD收集血液。針對第5組，時間點係基於第一次劑量。 13將在第1天自給藥前30分鐘至給藥後24小時執行遙測。針對第5組，時間點係基於第一次劑量。 14將經由隨訪自知情同意書收集不良事件。 15將在排出或早期停藥之後4至7天執行。 DSST：數位符號替代測試；ECG：心電圖；EEG：腦電圖；FSH：促卵泡激素；PD：藥效學；PK：藥物動力學；VAS：視覺類比量表表2：評定計劃表——多次遞增劑量

1將在篩檢時執行完全身體檢查(在篩檢時僅包括身高及體重)。將在第1天、第2天及第3天及在隨訪時執行身體檢查更新。 2神經檢查由臨床評估及身體搖擺測試組成。將在篩檢、第-1天及在隨訪時執行完全神經檢查。將在所有其他天執行由臨床檢查(所靶向)、身體搖擺測試及指示特異性之檢查組成的經簡化檢查。 3情緒及機警性之Bond及Lader VAS；DSST：對於第1組至第4組而言在給藥後2至4小時之時間窗中在第-1天、在第1、2、3、4及5天DSST測試且對於第5組而言在早晨劑量之後2至4小時的時間窗中在第1天培訓DSST及第一測試。 4將在篩檢時對接受高於75 mg之劑量的參與者(亦即，第3組及較高組)且在臨床上指示在研究期間之任何神經不良事件時執行EEG。 5生命體徵由血壓、脈搏率、體溫及呼吸速率組成。在篩檢及第-1天時將重複三次執行仰臥及靜止生命體徵。將在給藥前第1天至第4天及給藥後1、2、3、4、6、8、12小時針對第1組至第4組收集單一仰臥及靜止生命體徵。針對第5組(每12小時投予)，將在給藥前第1天至第4天、在第一次劑量之後及給藥前1、2、3、4、6、8小時、在第二次劑量之後1、2及3小時收集生命體徵。在第5天，將在排出之前及在隨訪時針對所有組收集生命體徵。 6將在所有時間點重複三次收集ECG。參與者應在各重複三次ECG之前處於仰臥位置至少15分鐘。若PK樣本處於相同時間點，則應在各PK樣本之前完成ECG。將在篩檢、准入之第-1天時收集ECG。針對第1組及第4組將在給藥前第1天及第4天及給藥後0.5、1、2、3、4、6、8及12小時、僅給藥前第2天及第3天收集ECG。針對第5組(每12小時投予)，將在給藥前第1天至第4天、在第一次劑量之後及給藥前0.5、1、2、3、4、6、8小時、在第二次劑量之後1、2及3小時收集ECG。在第5天，將在排出之前及在隨訪時針對所有組收集ECG。所有組將在第5天早上8:00(± 15分鐘)及在隨訪時完成ECG。 7所有女性參與者將在篩檢(血清)及第-1天(尿液或血清)時進行驗孕測試。 8只要上次月經週期之後小於12個月的絕經後女性參與者。 9在投予之前。 10針對第1組至第4組將在給藥前第1天及第4天及給藥後0.5、1、2、3、4、6、8及12小時、僅給藥前第2天及第3天針對PK收集血液。針對第5組(每12小時投予)，將在給藥前第1天及第4天、在第一次劑量之後及給藥前0.5、1、2、3、4、6、8小時、在第二次劑量之後1、2及3小時針對PK收集血液。針對第5組，在早晨及晚間劑量之前給藥前第2天及第3天。所有組將在第5天早上8:00(± 15分鐘)針對PK收集血液。 11將在給藥前第1天及給藥前第4天及給藥後2及24小時針對PD收集血液。針對第5組，時間點係基於第一次劑量。 12將在第1天自給藥前30分鐘至給藥後24小時執行遙測。針對第5組，時間點係基於第一次劑量。 13將經由隨訪自知情同意書收集不良事件。 14將在排出或早期停藥之後4至7天執行。 DSST：數位符號替代測試；ECG：心電圖；EEG：腦電圖；FSH：促卵泡激素；PD：藥效學；PK：藥物動力學；VAS：視覺類比量表表3：評定計劃表——食物影響(進食及禁食)

1將在篩檢時執行完全身體檢查(在篩檢時僅包括身高及體重)。將在所有其他在家日及在隨訪時執行身體檢查更新。 2神經檢查由臨床評估及身體搖擺測試組成。將在篩檢、第-1及6天及在隨訪時執行完全神經檢查。將在所有其他天執行由臨床檢查(所靶向)、身體搖擺測試及指示特異性之檢查組成的經簡化檢查。 3情緒及機警性之Bond及Lader VAS；DSST：在給藥後2至4小時之時間窗中在第-1天及第6天、在第1天、第2天、第7天及第8天DSST測試培訓DSST及第一測試。 4將在篩檢時針對接受高於75 mg之劑量的參與者(亦即，第3組及較高組)執行EEG。FE部分中之個體將在基線及在臨床上指示在研究期間之任何神經不良事件時進行EEG。 5生命體徵由血壓、脈搏率、體溫及呼吸速率組成。在篩檢及第-1天及第6天時將重複三次執行仰臥及靜止生命體徵。將在給藥前第1天及第7天及給藥後1、2、3、4、6、8、12、24及48小時及在隨訪時收集單一仰臥及靜止生命體徵。 6將在所有時間點重複三次收集ECG。參與者應在各重複三次ECG之前處於仰臥位置至少15分鐘。若PK樣本處於相同時間點，則應在各PK樣本之前完成ECG。將在篩檢及准入之第-1天及第6天及在准入之後2、4及8小時時收集ECG。將在第1天及第7天(及若臨床上經指示，則其他天)給藥前及上一次給藥後0.5、1、2、3、4、6、8、12、24及48及在隨訪時收集ECG。 7所有女性參與者將在篩檢(血清)及第-1天及第6天(尿液或血清)時進行驗孕測試。 8只要上次月經週期之後小於12個月的絕經後女性參與者。 9在投予之前。 10將在第1天及第7天給藥前及給藥後0.5、1、2、3、4、6、8、12、24及48小時針對PK收集血液。 11將在第1天及第7天自給藥前30分鐘至給藥後24小時執行遙測。 12將經由隨訪自知情同意書收集不良事件。 13將在排出或早期停藥之後4至7天執行。 DSST：數位符號替代測試；ECG：心電圖；EEG：腦電圖；FE：食物影響；FSH：促卵泡激素；PD：藥效學；PK：藥物動力學；VAS：視覺類比量表

評定時序可基於來自初始組之資料改變。基於新出現的資料，在不改變保持持續時間、不改變訪視之數目或不超出此研究中抽取之最大允許血液體積時，可針對所有參與者執行少於或至多3個額外評定。包括專家轉診(referral)之額外評定在調查員視其為臨床上必需時可針對個體在個案之基礎上來執行。血液及尿液取樣

在評定時間表中經定義之時間點處，將採用各3 mL之血液樣本以用於血漿樣本中的化合物I分析。將經由留置IV導管或藉由直接靜脈穿刺而將血液樣本取至指定試管中。藥效學量測

將在研究期間實施藉由流式細胞量測術之pCREB (A₂ R抑制的標記物)的評定。血液樣本在對應於給藥前、給藥後2小時及給藥後24小時之時間點處自試驗個體收集，與5 µM NECA (合成腺苷類似物)一起離體培育且經分析。安全性及耐受性量測

安全性及耐受性評定將由不良事件(AE)、臨床實驗室、生命體徵、12導程ECG、遙測、身體檢查、情緒及機警性之Bond及Lader視覺類比量表(VAS)及數位符號替代測試(DSST)組成。將根據評定時間表執行評定。SAD 群組之 PK 概述

已在健康志願者中以至多150 mg之劑量投與化合物I，且未識別出安全性問題。圖1展示經增加之化合物I劑量引起化合物I之血漿水準的劑量比例增加。單一劑量之後的化合物I之血漿半衰期為大致20小時。

圖2描述基於獲自單劑量藥物動力學概況之藥物動力學參數的化合物I之預期穩態血漿水準。根據此等量變曲線，每日一次75 mg化合物I在5 µM NECA存在之情況下應足以抑制90%的A₂ R。

圖3展示彙集安慰劑組(6個個體)及接受150 mg化合物I之6個個體的pCREB活化之平均抑制。在投予之前，所有個體藉由增加其血液CD8+ T細胞中之pCREB含量而對5 µM NECA產生反應。在投予之後兩小時，安慰劑組回應於NECA刺激保持其pCREB活化信號，而活性組之pCREB含量無可偵測增加，從而展現化合物I藉由NECA阻斷A_2a R活化之能力。在投予之後二十四小時，安慰劑組保持與其給藥前水準類似之反應，而活性組僅展示給藥前所看見之大致10%的反應，從而指示在24小時剩餘之化合物I的水準仍足以抑制大致90%之A_2a R之經NECA介導活化。實例 3 ： 評估患有晚期惡性病之參與者中之免疫療法組合的安全性及耐受性之第 I 階段研究

化合物I正在若干第I階段開放標記劑量遞增研究中進行評估以評定其在與患有各種實體腫瘤之參與者組合給定時的安全性及耐受性。各種實體腫瘤可包括非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、黑素瘤、膀胱癌、卵巢癌、子宮內膜癌、梅克爾細胞癌、胃食道癌或腎細胞癌。

通常，第I階段研究將評估患有各種實體腫瘤類型之參與者中化合物I之增加劑量水準(75、150及200 mg經口QD)與治療性搭配物的固定劑量組合。參與者將以進入研究之順序分配至劑量群組。

基於3+3設計，各第I階段研究之劑量遞增將起始於在初始劑量群組中所甄選之3名參與者。參與者將繼續接受化合物I直至如調查員所評定之疾病進展或毒性為止。將以各劑量水準治療三名至6名參與者。在可評估毒性之最小3名參與者已完成DLT評估週期時，後續參與者可以相同劑量水準、較低劑量水準、較高劑量水準甄選，或可如所推薦之第2階段劑量選擇劑量，其限制條件為該劑量不超過最大耐受劑量(MTD)。

針對各第I階段研究之劑量遞增的所規劃樣本大小包括至多18名參與者，取決於所觀測到之毒性。可甄選更多參與者以探究其他劑量。安全性分析將基於接受治療群體，該接受治療群體包含接受至少1劑量化合物I之所有參與者。功效分析將基於治療意願群體，該治療意願群體包含經甄選且分配以接受化合物I之所有參與者。納入標準

通常，對於符合研究中之條件的參與者而言必須滿足以下納入標準： 1. 男性或女性參與者≥ 18歲 2. 不存在替代或治癒性療法或參與者及治療醫師不認為標準療法適當(原因必須在醫療記錄中記錄)的具有進展之轉移性、晚期或反覆出現的病理學上經確認之非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、腎細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、黑素瘤、膀胱癌、卵巢癌、子宮內膜癌、梅克爾細胞癌或胃食道癌。 3. 必須具有根據RECIST v1.1的至少1個可量測病灶。 4. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)機能狀態(performance status)評分為0或1。 5. 必須已接受標準治療，包括可能治癒性可獲得之療法或干預。 6. 確認歸檔組織樣本可獲得且存放≤ 6個月；否則，必須獲得腫瘤病灶之新活組織檢查。 7. 恰當器官及骨髓功能排除標準

通常，滿足以下標準中之任一者的參與者將不符合研究中之條件： 1. 化合物I起始4週(28天)內之抗傳染病(例如，流行性感冒、水痘)的任何活疫苗之使用。 2. 將使化合物I投與危險(例如，間質性肺病、需要抗生素之活性感染、患有未解決症狀的近期住院)或混淆毒性判定的解釋或AE之根本醫學病狀，或需要使用免疫抑止藥物或免疫抑止劑量之全身性或可吸收局部皮質類固醇的並行醫學病狀。 3. 具有將干擾與試驗之要求合作的已知精神或藥物濫用病症。 4. 懷孕中或哺乳中或期望在研究之預計持續時間內懷孕或生育孩子，預計持續時間以預篩檢或篩檢訪問開始至最後劑量之化合物I之後90天。 5. 在過去2年需要全身性治療之除白斑病或已解決兒童哮喘/特異反應外的任何活性自體免疫疾病或自體免疫疾病之經記錄病史。需要間歇使用支氣管擴張劑(諸如沙丁胺醇(albuterol))之患有哮喘的參與者將包括於此研究中。 6. 除已明顯治癒之局部可治癒癌症外，在前一年內有活性的先前惡性疾病，諸如基底或鱗狀細胞皮膚癌、表面膀胱癌或子宮頸之原位癌、乳癌或前列腺癌。 7. 在第1天之前2週內已經受先前化學療法、靶向小分子療法或放射療法或歸因於先前已投與之藥劑而尚未自AE恢復(亦即，≤ 第1級或基線)，除≤ 第2級禿頭症或≤ 第2級神經病外。 8. 在投與化合物I之前28天內使用其他試驗用藥物(藥物未針對任何適應症出售)。功效評定

參與者將經歷腫瘤評定，不論劑量延遲，直至如藉由調查員所測定之臨床益處損失為止。出於除疾病進展外之原因(例如，AE)停止化合物I的所有參與者將繼續腫瘤評定直至無論首先出現以下何者為止：死亡、疾病進展、另一全身性抗癌療法之起始、失訪、同意停藥或研究終止。在研究者判斷時，若疑似進行性疾病，則可在任何時間重複腫瘤評定。

應在各後續腫瘤評估時再評定所有可量測及可評估病灶。用於在篩檢時評估疾病位點之相同放射程序應用於後續腫瘤評定(例如，CT掃描之相同對比度方案)。

將由調查員使用RECIST v1.1評定反應。若可能，則應藉由相同評估器執行評定，以確保歷經訪視之內部一致性。必須在下一循環投予之前由調查員審查結果。安全性評定

安全性評定將由監測及記錄包括SAE之AE、執行安全性實驗室評定、量測生命體徵及實施視為對研究之安全性評估而言關鍵的其他經方案指定之測試組成。初步結果

初步結果證明腫瘤學個體中之化合物I的PK及PD量變曲線與健康志願者個體中之量變曲線一致。圖4展示來自接受75 mg化合物I之健康個體及腫瘤學個體兩者的pCREB之抑制百分比。

本發明之特定實施例描述於本文中，包括本發明人已知之進行本發明的最佳模式。在閱讀前文後，所揭示實施例之描述、變體可對於在此項技術中工作之個體變得顯而易見，且吾人預期彼等熟習此項技術者可視需要採用此類變體。因此，預期本發明不同於如本文中所特定描述來實踐，且本發明包括如由適用法律准許之在隨附申請專利範圍中敍述的主題之所有修改及等效物。此外，除非本文中另外指示或另外與上下文明顯矛盾，否則本發明涵蓋上文所描述的要素在其所有可能變體中之任何組合。

本說明書中所引用的所有公開案、專利申請案、寄存編號及其他參考文獻皆以引用之方式併入本文中，如同各個別公開案或專利申請案特定地且個別地指示為以引用之方式併入一般。

圖1展示以10 mg、25 mg、75 mg及150 mg向人類投與之化合物I的半對數比例尺上之所量測血漿濃度-時間量變曲線。

圖2描述基於獲自單劑量藥物動力學概況之藥物動力學參數的化合物I之預期穩態血漿水準。

圖3描述在研究(6個個體/組)之多個遞增部分中在經指示之時間點內的彙集之安慰劑組(6個個體)及各健康志願者組之平均pCREB活化信號。

圖4展示來自接受75 mg化合物I之健康個體及腫瘤學個體兩者的pCREB之抑制百分比。

Claims

一種化合物I或其醫藥學上可接受之鹽在製造供用於治療至少部分由腺苷A_2A 受體(A_2A R)或腺苷A_2B 受體(A_2B R)介導的疾病、病症或病狀之藥物中之用途，其中由化合物I向有需要之個體投與約5至250 mg之總日劑量且具有式
(化合物I)。
如請求項1 之用途，其中該總日劑量為約50至150毫克/天。
如請求項1 之用途，其中該總日劑量為約70至130毫克/天。
如請求項1 之用途，其中該總日劑量為約80至120毫克/天。
如請求項1 之用途，其中該總日劑量為約90至110毫克/天。
如請求項1 之用途，其中該總日劑量為約100毫克/天。
如請求項1 之用途，其中該總日劑量為約55至95毫克/天。
如請求項1 之用途，其中該總日劑量為約65至85毫克/天。
如請求項1 之用途，其中該總日劑量為約75毫克/天。
如請求項1 之用途，其中該總日劑量為約10至40毫克/天。
如請求項1 之用途，其中該總日劑量為約15至35毫克/天。
如請求項1 之用途，其中該總日劑量為約25毫克/天。
如請求項1 之用途，其中該總日劑量為約5至15毫克/天。
如請求項1 之用途，其中該總日劑量為約10毫克/天。
如請求項1 之用途，其中該總日劑量為約10至25毫克/天。
如請求項1 之用途，其中該總日劑量為約75至150毫克/天。
如請求項1 之用途，其中該總日劑量為約125至150毫克/天。
如請求項1 之用途，其中該總日劑量為約150毫克/天。
如請求項1 至 18 中任一項之用途，其中該藥物經口投與。
如請求項1 至18 中任一項之用途，其中該藥物每日投與一次。
如請求項1 至18 中任一項之用途，其中該藥物每日投與兩次。
如請求項1 至18 中任一項之用途，其中該疾病、病症或病狀至少部分由A_2A R介導。
如請求項1 至18 中任一項之用途，其中該疾病、病症或病狀至少部分由A_2B R介導。
如請求項1 至18 中任一項之用途，其中該疾病、病症或病狀至少部分由A_2A R受體及A_2B R受體兩者介導。
如請求項22 之用途，其中該化合物I之投藥量可以有效逆轉或阻止A_2A R所介導免疫抑止的進展。
如請求項1 至18 中任一項之用途，其中該疾病、病症或病狀為癌症。
如請求項26 之用途，其中該癌症為前列腺癌、結腸癌、直腸癌、胰臟癌、子宮頸癌、胃癌、子宮內膜癌、腦癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌、頭部癌、頸部癌、皮膚癌(包括黑素瘤及基底癌)、間皮內膜癌、白血球癌(包括淋巴瘤及白血病)、食道癌、乳癌、肌肉癌、結締組織癌、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞癌)、腎上腺癌、甲狀腺癌、腎癌或骨癌；或為神經膠母細胞瘤、間皮瘤、腎細胞癌、胃癌、肉瘤(包括卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma))、絨膜癌、皮膚基底細胞癌或睾丸精原細胞瘤。
如請求項26 之用途，其中該癌症選自由以下組成之群：黑素瘤、結腸癌、胰臟癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、白血病、腦瘤、淋巴瘤、卵巢癌及卡波西氏肉瘤。
如請求項26 之用途，其中該癌症選自由以下組成之群：非小細胞肺癌、結腸直腸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、卵巢癌、三陰性乳癌、腎細胞癌、前列腺癌及胃食道癌。
如請求項1 至18 中任一項之用途，其中該疾病、病症或病狀為免疫相關疾病、病症或病狀。
如請求項30 之用途，其中該免疫相關疾病、病症或病狀選自由以下組成之群：類風濕性關節炎、腎衰竭、狼瘡、哮喘、牛皮癬、結腸炎、胰臟炎、過敏、纖維化、貧血、肌肉纖維疼痛、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、充血性心臟衰竭、中風、主動脈瓣狹窄、動脈硬化、骨質疏鬆、帕金森氏病(Parkinson's disease)、感染、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、過敏性接觸性皮炎及其他濕疹、全身性硬化症及多發性硬化症。
一種組合，其包含如請求項1 至31 中任一項中所定義之化合物及至少一種額外治療劑。
如請求項32 之組合，其中該至少一種額外治療劑為化學治療劑、免疫及/或發炎調節劑或放射。
如請求項33 之組合，其中該至少一種額外治療劑為免疫檢查點抑制劑。
如請求項34 之組合，其中該免疫檢查點抑制劑阻斷PD1、PDL1、TIGIT或CTLA4中的至少一者之活性。
如請求項34 之組合，其中該免疫檢查點抑制劑阻斷PD1或PDL1中的至少一者之活性。
如請求項34 至36 中任一項之組合，其進一步包含化學治療劑。
如請求項37 之組合，其中該化學治療劑為奧沙利鉑(oxaliplatin)或小紅莓(doxorubicin)。
如請求項32 之組合，其中該至少一種額外治療劑為化學治療劑。
如請求項39 之組合，其中該化學治療劑為奧沙利鉑或小紅莓。
一種以化合物I或其醫藥學上可接受之鹽於製造供治療個體癌症之藥物上之用途，其中向該個體投與約5至250 mg總日劑量之化合物I且供與至少一種額外治療劑組合；其中化合物I具有下式
(化合物I)。
如請求項41 之用途，其中該至少一種額外治療劑為化學治療劑、放射或免疫及/或發炎調節劑。
如請求項42 之用途，其中該至少一種額外治療劑為免疫檢查點抑制劑。
如請求項42 之用途，其中該免疫檢查點抑制劑阻斷PD1、PDL1、TIGIT或CTLA4中至少一者之活性。
如請求項43 之用途，其中該免疫檢查點抑制劑阻斷PD1或PDL1中至少一者之活性。
如請求項43 至45 中任一項之用途，其中該藥物進一步與化學治療劑一起投與。
如請求項46 之用途，其中該化學治療劑為奧沙利鉑或小紅莓。
如請求項41 之用途，其中該至少一種額外治療劑為化學治療劑。
如請求項48 之用途，其中該化學治療劑為奧沙利鉑或小紅莓。
如請求項41 之用途，其中該癌症選自由以下組成之群：非小細胞肺癌、結腸直腸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、卵巢癌、三陰性乳癌、腎細胞癌、前列腺癌、食道癌及胃食道癌。
一種醫藥組合物，其包含約5至250 mg化合物I，該化合物具有下式：
(化合物I) 或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項51 之醫藥組合物，其包含約10 mg化合物I。
如請求項51 之醫藥組合物，其包含約25 mg化合物I。
如請求項51 之醫藥組合物，其包含約50 mg化合物I。
如請求項51 之醫藥組合物，其包含約75 mg化合物I。
如請求項51 之醫藥組合物，其包含約100 mg化合物I。
一種包含約5至250 mg化合物I之單一單位劑量膠囊或錠劑形式，該化合物具有下式：
(化合物I) 或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項57 之單一單位劑量膠囊或錠劑形式，其中該膠囊或錠劑包含約10 mg化合物I。
如請求項57 之單一單位劑量膠囊或錠劑形式，其中該膠囊或錠劑包含約25 mg化合物I。
如請求項57 之單一單位劑量膠囊或錠劑形式，其中該膠囊或錠劑包含約50 mg化合物I。
如請求項57 之單一單位劑量膠囊或錠劑形式，其中該膠囊或錠劑包含約75 mg化合物I。
如請求項57 之單一單位劑量膠囊或錠劑形式，其中該膠囊或錠劑包含約100 mg化合物I。
如請求項57 至62 中任一項之單一單位劑量，其中該單一單位劑量呈膠囊形式。
如請求項57 至62 中任一項之單一單位劑量，其中該單一單位劑量呈錠劑形式。
一種套組，其包含如請求項57 至64 中任一項之單位劑量。
如請求項65 之套組，其進一步包含額外治療劑。
如請求項65 或請求項66 之套組，其進一步包含指示投與化合物I及任何額外治療劑之說明的標籤。