TW201940473A - 作為多激酶抑制劑的胺基碳酸鹽及尿素化合物 - Google Patents
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Abstract
本揭露描述作為新穎的多激酶抑制劑之胺基碳酸鹽及尿素化合物及其製備方法。包含此多激酶抑制劑之醫藥組合物及使用其治療癌症、傳染病及與激酶相關的其他病症之方法亦被描述。
Description
相關申請案之交互參照
本申請案主張於2017年12月20日提出之美國臨時申請案62/608，375號之效益，其全部內容於此併入作為參考。
本揭露有關於包含胺基碳酸鹽或尿素之雜環化合物，像是作為多激酶(multikinase)抑制劑的4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基(R)-2，4-二甲基哌[口井]-1-羧酸酯(4-(4-(1-((4-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-6-methoxyquinolin-7-yl (R)-2，4-dimethylpiperazine-1-carboxylate)(1-11)及包含此化合物的醫藥組合物。本揭露亦有關於這些化合物及含有這些化合物的醫藥組合物用來治療癌症、傳染病及其他病症之用途。
當正常細胞失去它們控制細胞分裂的能力且細胞開始以無法控制的方式增殖時癌症發生。細胞行為(表型)的這些變化(alteration)起源於受影響的癌細胞的遺傳物質。導致癌症的基因被稱為致癌基因(oncogenes)：基因過度表現或突變以致於他們可不再受到調節。致癌基因透過它們編碼的蛋白質發揮它們的作用。許多致癌基因的蛋白質為蛋白激酶(protein kinases)。激酶的異常致癌活化衍伸自多種類型的遺傳及表觀遺傳改變。這些變化導致激酶本身的專一性活性增加、其過度表現或負調節的喪失。最常地，腫瘤細胞藏匿(harbor)體細胞點突變(somatic point mutation)在結構的保守殘基(conserved residue)或突變熱點(mutation hotspot)，其組成性正調節激酶活性。這些熱點的實例包含在RET的M918T及在MET的M1268T，其發生在激酶域(kinase domain)內的結構上等效位置。另一個盛行的突變熱點保存在包含KIT D816及FLT3 D835的幾種致癌激酶中。最近來自像是癌症基因體圖譜(Cancer Genome Atlas，TCGA)及國際癌症基因組聯盟(International Cancer Genome Consortium，ICGC)之大型財團的努力已經揭示許多新的在激酶中的突變且能夠透過仔細的統計分析(Lawrence MS et. al. Nature. 2013； 499: 214-218)來強大的劃分在癌症中的活化激酶突變之圖譜。此外，基因不穩定性、癌症細胞的印記(hallmark)亦可導致透過多種不同的機制增強訊息傳遞之提升的激酶活性。在維持基因完整的監視路徑(surveillance pathway)之缺陷能夠產生大染色體區域的增幅(amplifications)或複雜的染色體重排，其接著(in turn)導致激酶的異常表現(mis-expression)或組成的活化的嵌合形式(constitutively activated chimeric form)(激酶融合，kinase fusions)之表現。在癌症中的激酶之一些習知的活化機制包含：
Ⅰ、點突變，其包含DDR2、DDR1、FLT3、BRK、C-MER、C-MET、c-KIT、FMS、AXL、EPHA2、RET、EPHB4、MNK2、KDR、EPHA3、EPHB2、FLT1、LCK、EPHA4、EPHB1、FLT4、PDGFA、PDGFB、TIE2/TEK、KHS/MAP4K5、BLK、PLK4/SAK、RON/MST1R、EPHA1、FRK/PTK5、MEK1、CDK7/週期素(cyclin)H、MEK5及SLK/STK2。
Ⅱ、基因增幅，其包含DDR2、HPK4、DDR1、FLT3、BRK、C-MER、C-MET、c-KIT、FMS、AXL、EPHA2、RET、EPHB4、MNK2、KDR、EPHA3、LOK、EPHB2、FLT1、LCK、EPHA4、EPHB1、FLT4、PDGF、TIE2/TEK、KHS/MAP4K5、BLK、PLK4/SAK、RON/MST1R、EPHA1、FRK/PTK5、MEK1、CDK7/週期素H、MEK5及SLK/STK2。
Ⅲ、激酶配體的基因增幅或融合，其包含HGF(MET)、VEGFA(VEGFR)。
Ⅳ、基因融合，其包含ALK、FGR、MET、NTRK、PDGFA、PDGFB、RET及ROS1。
除癌症之外，激酶活性已被證明是其他疾病及病症的原因。據此，抑制像是以上所列出之多重激酶(multiple kinases)活性之小分子的鑑定與發展可有潛力地提供像是癌症之相關疾病及病症的成功治療之新的治療方案。
本揭露有關於包含胺基碳酸鹽及尿素基團之雜環化合物，像是某些選擇性取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基哌[口井]-1-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-yl piperazine-1-carboxylate)、選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基哌啶-1-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-yl piperidine-1-carboxylate)、選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基吡咯啶-1-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-yl pyrrolidine-1-carboxylate)、選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基胺甲酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-yl carbamate)、選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基2，6-二氫吡咯並[3，4-c]吡唑-5(4H)-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-yl 2，6-dihydropyrrolo[3，4-c]pyrazole-5(4H)-carboxylate)、選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基[口末]啉-4-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-yl morpholine-4-carboxylate)、選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基 (1R，4R)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-yl (1R，4R)-2，5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate)、選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-yl (1S，4S)-2，5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate)、選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基(1R，5S)-3，8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-yl (1R，5S)-3，8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate)、選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-6-基哌[口井]-1-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-6-yl piperazine-1-carboxylate)、選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹唑啉-7-基 哌[口井]-1-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinazolin-7-yl piperazine-1-carboxylate)、或由式1所示之化合物中之任一種、或本文中所述之其他新穎化合物中之任一種、或在用於癌症、傳染病及其他相關於激酶的病症之治療的藥物的製備之其醫藥上可接受的鹽類(在本文中統稱為「標的化合物(subject compound)」。
一些實施例包含由式1所示之化合物或其醫藥上可接受的鹽類：
其中環A為選擇性經取代的具有至少一個環氮原子(ring nitrogen atom)之10員(membered)的伸雜芳基(heteroarylene)；環B為選擇性經取代的6員的伸芳基(arylene)、或選擇性經取代的含有至少一個環氮原子之6員的伸雜芳基；環D為選擇性經取代的3、4、5或6員的碳環(carbocycle)、或選擇性經取代的3、4、5或6員的雜碳環(heterocycle)；L為-O-、-N(RA )-或-S(O)0-2 -；X為-O-或-N(RB )-；RA 、RB 及R3 獨立地為H或C1-6 烴基(hydrocarbyl)；R1 及R2 獨立地為H、選擇性經取代的C1-12 烷基、選擇性經取代的C6-10 芳基、選擇性經取代的C3-9 雜芳基(heteroaryl)、或選擇性經取代的C3-6 環烷基(cycloalkyl)；其中一起附接(attached)至N原子的R1 及R2 可形成選擇性經取代的環狀環(cyclic ring)、選擇性經取代的雙環狀環(bicyclic ring)、或選擇性經取代的橋聯環狀環(bridged cyclic ring)系統；並且當X為-N(RB )-時，R1 及RB 可為鍵結的(linked)，且附接至N原子的R1 及附接至X的羰基可一起形成選擇性經取代的環狀環；以及R4 及R5 獨立地為H、選擇性經取代的C1-12 烴基、選擇性經取代的C3-9 雜芳基、或選擇性經取代的C3-12 雜環烷基(heterocycloalkyl)；其中一起附接至N原子的R4 及R5 可形成選擇性經取代的4、5、6或7員的雜環基。
其中環A為選擇性經取代的具有至少一個環氮原子(ring nitrogen atom)之10員(membered)的伸雜芳基(heteroarylene)；環B為選擇性經取代的6員的伸芳基(arylene)、或選擇性經取代的含有至少一個環氮原子之6員的伸雜芳基；環D為選擇性經取代的3、4、5或6員的碳環(carbocycle)、或選擇性經取代的3、4、5或6員的雜碳環(heterocycle)；L為-O-、-N(RA )-或-S(O)0-2 -；X為-O-或-N(RB )-；RA 、RB 及R3 獨立地為H或C1-6 烴基(hydrocarbyl)；R1 及R2 獨立地為H、選擇性經取代的C1-12 烷基、選擇性經取代的C6-10 芳基、選擇性經取代的C3-9 雜芳基(heteroaryl)、或選擇性經取代的C3-6 環烷基(cycloalkyl)；其中一起附接(attached)至N原子的R1 及R2 可形成選擇性經取代的環狀環(cyclic ring)、選擇性經取代的雙環狀環(bicyclic ring)、或選擇性經取代的橋聯環狀環(bridged cyclic ring)系統；並且當X為-N(RB )-時，R1 及RB 可為鍵結的(linked)，且附接至N原子的R1 及附接至X的羰基可一起形成選擇性經取代的環狀環；以及R4 及R5 獨立地為H、選擇性經取代的C1-12 烴基、選擇性經取代的C3-9 雜芳基、或選擇性經取代的C3-12 雜環烷基(heterocycloalkyl)；其中一起附接至N原子的R4 及R5 可形成選擇性經取代的4、5、6或7員的雜環基。
一些實施例包含本文所述之化合物的用途，例如式1的化合物，選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基 哌[口井]-1-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-yl piperazine-1-carboxylate)、選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基 哌啶-1-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-yl piperidine-1-carboxylate)、選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基 吡咯啶-1-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-yl pyrrolidine-1-carboxylate)、選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基胺甲酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-yl carbamate)、選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基2，6-二氫吡咯並[3，4-c]吡唑-5(4H)-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-yl 2，6-dihydropyrrolo[3，4-c]pyrazole-5(4H)-carboxylate)、選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基[口末]啉-4-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-yl morpholine-4-carboxylate)、選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基 (1R，4R)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-yl (1R，4R)-2，5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate)、選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-yl (1S，4S)-2，5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate)、或在用於癌症、傳染病及其他相關於激酶的病症之治療的藥物的製備之其醫藥上可接受的鹽類(在本文中統稱為「標的化合物」)，。
一些實施例包含醫藥組合物、劑型及/或藥物，其包含治療有效量的標的化合物與至少一種醫藥上可接受的載體，在本文中稱為標的醫藥組合物(subject pharmaceutical composition)。標的醫藥組合物可選擇性含有額外的賦形劑。
一些實施例包含產品套組(kit)，其包含選擇性地以劑型的方式之標的醫藥組合物、以及描述如何施予標的醫藥組合物至哺乳動物或人類用來治療癌症、傳染病及其他相關於激酶的病症之標籤(label)。
一些實施例包含用來製造包含組合標的組合物及至少一種醫藥上可接受的載體之醫藥組合物的方法。
除非另有指示，否則藉由結構、名稱或任何其他方式提及的本文之化合物包含醫藥上可接受的鹽類，例如鈉鹽、鉀鹽及銨鹽；前驅藥(prodrugs)，像是酯類前驅藥；替代固體形式，例如同質異晶物(polymorph)、溶劑合物(solvates)、水合物等；互變異構體(tautomer)；或在本文所述的化合物使用條件下可快速轉換(convert)為本文所述之化合物的任何其他化學物質(specy)。
如果立體化學未被指示，名稱或結構的描繪包含任何異構物或任何異構物的混合物。
在一些實施例中，式1的化合物為單一種鏡像異構物(enantiomer)。
除非另有指示，當像是芳基之化合物或化學結構特徵被稱為「選擇性經取代的(optionally substituted)」時，它包含不具有取代基(即未經取代的(unsubstituted))的特徵、或意謂該特徵具有一或多個取代基之「經取代(substituted)」的特徵。用語「取代基(substituent)」是廣泛的，並且包含佔據通常由與母體化合物(parent compound)或結構特徵附接的一或多個氫原子佔據的位置的部分(moiety)。在一些實施例中，取代基可為所屬領域中習知的一般的有機部分，其可具有15g/mol至50g/mol、15g/mol至100g/mol、15g/mol至150g/mol、15g/mol至200g/mol、15g/mol至300g/mol、或15g/mol至500g/mol的分子量(例如，取代基原子的原子質量之總和)。在一些實施例中，取代基包含0-30、0-20、0-10、或0-5個碳原子、以及0-30、0-20、0-10或0-5個雜原子或由其組成，其中每一個雜原子可獨立地為：N、O、S、P、Si、F、Cl、Br或I；且N、S或P可被選擇性地氧化，條件是取代基包含一個C、N、O、S、P、Si、F、Cl、Br或I原子。取代基的實例包含但不限於氘(deuterium)、氚(tritium)、烷基(alkyl)、烯基(alkenyl)、炔基(alkynyl)、雜烷基(heteroalkyl)、雜烯基(heteroalkenyl)、雜炔基(heteroalkynyl)、芳基(aryl)、雜芳基(heteroaryl)、羥基(hydroxy)、烷氧基(alkoxy)、芳氧基(aryloxy)、醯基(acyl)、醯氧基(acyloxy)、烷基羧酸酯(alkylcarboxylate)、硫醇(thiol)、烷硫基(alkylthio)、氰基(cyano)、鹵基(halo)、硫代羰基(thiocarbonyl)、O-胺甲醯基(O-carbamyl)、N-甲醯基(N‑carbamyl)、O-胺硫甲醯基(O‑thiocarbamyl)、N-胺硫甲醯基(N‑thiocarbamyl)、C-醯胺基(C‑amido)、N-醯胺基(N‑amido)、S-磺醯胺基(S-sulfonamido)、N-磺醯胺基(N‑sulfonamido)、異氰酸基(isocyanato)、氰硫基(thiocyanato)、異硫氰基(isothiocyanato)、硝基(nitro)、矽基(silyl)、亞磺醯基(sulfenyl)、次磺醯基(sulfinyl)、磺醯基(sulfonyl)、鹵代烷基(haloalkyl)、鹵代烷氧基(haloalkoxyl)、三鹵甲磺醯基(trihalomethanesulfonyl)、三鹵代甲烷磺醯氨基(trihalomethanesulfonamido)、氨基(amino)、膦酸(phosphonic acid)等。
為了方便起見，即使它可能不是一個完整的分子，用語「分子量(molecular weight)」用於分子的一部分(moiety)或一局部(part)，以表示在分子的一部分或一局部中的原子的原子質量之總和。
除非另有指示，當環尺寸被稱為如本文所述的「6員(6-membered)」時，該環具有總共6個環原子。舉例而言，用語「6員碳環 (6-membered carbocycle)」具有總共6個環碳原子(ring carbon atom)，且用語「6員雜環(6-membered heterocycle)」含有(包含環碳原子及環雜原子(ring heteroatom))總共6個環原子。本文提及的其他環尺寸應以相同的方式來解釋。
以下繪示與本文提及的一些化學名稱有關的結構。如下所示，這些結構可為未經取代的，或者經取代基取代的，取代基可獨立地位於當結構未被取代時通常被氫原子佔據的任何位置。除非藉由指示附接點，否則附接可發生在通常被氫原子佔據的任何位置。
環A的一些實例之結構
喹啉-4，7-二基(quinolin-4，7-di-yl)
6-甲氧基-喹啉-4，7-二基(6-methoxy-quinolin-4，7-di-yl)
7-甲氧基-喹啉-4，6-二基(7-methoxy-quinolin-4，6-di-yl)
喹唑啉-4，7-二基(quinazoline-4，7-di-yl)
6-甲氧基-喹唑啉-4，7-二基(6-methoxy-quinazoline-4，7-di-yl)
喹啉-4，7-二基(quinolin-4，7-di-yl)
6-甲氧基-喹啉-4，7-二基(6-methoxy-quinolin-4，7-di-yl)
7-甲氧基-喹啉-4，6-二基(7-methoxy-quinolin-4，6-di-yl)
喹唑啉-4，7-二基(quinazoline-4，7-di-yl)
6-甲氧基-喹唑啉-4，7-二基(6-methoxy-quinazoline-4，7-di-yl)
環B的一些實例之結構
苯-1，4-二基(benzene-1，4-di-yl)
2-氟-苯-1，4-二基(2-fluoro-benzen-1，4-di-yl)
苯-1，4-二基(benzene-1，4-di-yl)
2-氟-苯-1，4-二基(2-fluoro-benzen-1，4-di-yl)
環D的一些實例之結構
環丙烷-1，1-二基(cyclopropane-1，1-di-yl)
環丁烷-1，1-二基(cyclobutane-1，1-di-yl)
環丙烷-1，1-二基(cyclopropane-1，1-di-yl)
環丁烷-1，1-二基(cyclobutane-1，1-di-yl)
其被一起附接至N的R1
及R2
的一些實例之結構
吡咯啶-1-基(pyrrolidin-1-yl)
(R)-3-羥基吡咯啶-1-基((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)
(S)-3-羥基吡咯啶-1-基((S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)
3-羥基吡咯啶-1-基(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)
[口末]啉-4-基(morpholine-4-yl)
4，4二氟哌啶-1-基(4，4-difluoropiperidin-1-yl)
(R)-2，4—二甲基哌[口井]-1-基((R)-2，4-dimethylpiperazin-1-yl)
(S)-2，4—二甲基哌[口井]-1-基((S)-2，4-dimethylpiperazin-1-yl)
(S)-3，4—二甲基哌[口井]-1-基((S)-3，4-dimethylpiperazin-1-yl)
(R)-3，4—二甲基哌[口井]-1-基((R)-3，4-dimethylpiperazin-1-yl)
(1R，4R)-5-甲基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基
((1R，4R)-5-methyl-2，5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)
(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基
((1S，4R)-5-methyl-2，5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)
4-甲基哌[口井]-1-基
(4-methylpiperazin-1-yl)
2-(甲基磺醯基)-2，6-二氫吡咯[3，4-c]吡唑-5(4H)-基
(2-(methylsulfonyl)-2，6-dihydropyrrolo[3，4-c]pyrazol-5(4H)-yl)
3-氟吡咯啶-1-基(3-fluoropyrrolidin-1-yl)
2-側氧咪唑啶-1-基(2-oxoimidazolidin-1-yl)
(1R，5S)-3-甲基-3，8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基
((1R，5S)-3-methyl-3，8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)
(1S，5R)-3-甲基-3，8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基
((1S，5R)-3-methyl-3，8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)
3-甲基-3.6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基
(3-methyl-3，6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)
1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-4-基(1，4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)
(2R，6R)-2，4，6-三甲基哌[口井]-1-基((2R，6R)-2，4，6-trimethylpiperazin-1-yl)
(R)-2-甲基哌[口井]-1-基((R)-2-methylpiperazin-1-yl)
6-甲基-2，6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基(6-methyl-2，6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl)
(2S，6R)-2，6-二甲基哌[口井]-1-基
((2S，6R)-2，6-dimethylpiperazin-1-yl)
(2S，6R)-2，4，6-三甲基哌[口井]-1-基((2S，6R)-2，4，6-trimethylpiperazin-1-yl)
2，2-二甲基哌[口井]-1-基(2，2-dimethylpiperazin-1-yl)
2，2，4-三甲基哌[口井]-1-基(2，2，4-trimethylpiperazin-1-yl)
3，6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基(3，6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)
(1R，5R)-3，8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基
((1R，5S)-3，8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)
吡咯啶-1-基(pyrrolidin-1-yl)
(R)-3-羥基吡咯啶-1-基((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)
(S)-3-羥基吡咯啶-1-基((S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)
3-羥基吡咯啶-1-基(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)
[口末]啉-4-基(morpholine-4-yl)
4，4二氟哌啶-1-基(4，4-difluoropiperidin-1-yl)
(R)-2，4—二甲基哌[口井]-1-基((R)-2，4-dimethylpiperazin-1-yl)
(S)-2，4—二甲基哌[口井]-1-基((S)-2，4-dimethylpiperazin-1-yl)
(S)-3，4—二甲基哌[口井]-1-基((S)-3，4-dimethylpiperazin-1-yl)
(R)-3，4—二甲基哌[口井]-1-基((R)-3，4-dimethylpiperazin-1-yl)
(1R，4R)-5-甲基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基
((1R，4R)-5-methyl-2，5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)
(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基
((1S，4R)-5-methyl-2，5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)
4-甲基哌[口井]-1-基
(4-methylpiperazin-1-yl)
2-(甲基磺醯基)-2，6-二氫吡咯[3，4-c]吡唑-5(4H)-基
(2-(methylsulfonyl)-2，6-dihydropyrrolo[3，4-c]pyrazol-5(4H)-yl)
3-氟吡咯啶-1-基(3-fluoropyrrolidin-1-yl)
2-側氧咪唑啶-1-基(2-oxoimidazolidin-1-yl)
(1R，5S)-3-甲基-3，8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基
((1R，5S)-3-methyl-3，8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)
(1S，5R)-3-甲基-3，8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基
((1S，5R)-3-methyl-3，8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)
3-甲基-3.6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基
(3-methyl-3，6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)
1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-4-基(1，4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)
(2R，6R)-2，4，6-三甲基哌[口井]-1-基((2R，6R)-2，4，6-trimethylpiperazin-1-yl)
(R)-2-甲基哌[口井]-1-基((R)-2-methylpiperazin-1-yl)
6-甲基-2，6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基(6-methyl-2，6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl)
(2S，6R)-2，6-二甲基哌[口井]-1-基
((2S，6R)-2，6-dimethylpiperazin-1-yl)
(2S，6R)-2，4，6-三甲基哌[口井]-1-基((2S，6R)-2，4，6-trimethylpiperazin-1-yl)
2，2-二甲基哌[口井]-1-基(2，2-dimethylpiperazin-1-yl)
2，2，4-三甲基哌[口井]-1-基(2，2，4-trimethylpiperazin-1-yl)
3，6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基(3，6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)
(1R，5R)-3，8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基
((1R，5S)-3，8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)
R4
及R5
的一些實例之結構
4-氟苯基(4-fluorophenyl)
4-氟苯基(4-fluorophenyl)
就像是式1之任何有關的結構表示而言，環A為具有至少一個環氮原子之選擇性經取代的10員的伸雜芳基，像是具有1或2個環氮原子之選擇性經取代的6員的雜芳基，其中所述6員的雜芳基與選擇性經取代的6員的芳香族環(aromatic ring)(像是選擇性經取代的6員的芳香族全碳環(all carbon ring)或具有1、2或3個環氮原子之選擇性經取代的6員的雜芳基)稠合(fused)。在一些實施例中，環A的任何或每一個取代基可具有15g/mol至50g/mol、60g/mol、70g/mol、80g/mol、90g/mol、100g/mol或300g/mol的分子量。環A可能的取代基可包含–OH；-CN；像是F、Cl、Br、I之鹵基；像是甲基、C2
烷基、C2
烯基、C2
炔基、C3
烷基、C3
環烷基、C3
環烯基、C3
環炔基、C4
烷基、C4
環烷基、C4
烯基、C4
炔基、C5
烷基、C5
環烷基、C5
烯基、C5
炔基、C6
烷基、C6
環烷基、C6
烯基、C6
炔基、苯基等之烴基；CN0-1
O0-2
F0-3
H0-4
、C2
N0-1
O0-3
F0-5
H0-6
、C3
N0-1
O0-3
F0-7
H0-8
、C4
N0-1
O0-3
F0-9
H0-10
、C5
N0-1
O0-3
F0-11
H0-12
、C6
N0-1
O0-3
F0-13
H0-14
等。在一些實施例中，環A具有OCH3
取代基。在一些實施例中，環A為選擇性經取代的喹啉-4，7-二基(quinolin-4，7-di-yl)。在一些實施例中，環A為具有1、2、3、4或5個取代基之選擇性經取代的喹啉-4，7-二基，像是以F、Cl、Br、C1-6
烷基、-CO2
H、-CN、-CO-C1-6
-烷基、-C(O)O-C1-6
-烷基、C1-6
烷基-OH、OH、NH2
等取代的喹啉-4，7-二基。在一些實施例中，環A為選擇性經取代的6-甲氧基-喹啉-4，7-二基(6-methoxy-quinolin-4，7-di-yl)。
就式1而言，在一些實施例中，環A由式A1、A2或A3所示：
式A1 式A2 或式A3。
式A1 式A2 或式A3。
就任何有關的結構表示而言，例如式A1、A2或A3，R6
為H、或像是RA
、F、Cl、CN、-ORA
、CF3
、-NO2
、-NRA
RB
、-CORA
、-CO2
RA
、-OCORA
、-NRA
CORB
或-CONRA
RB
等之任何取代基。具有附接點的一些結構顯示於下面。在一些實施例中，R6
可為H、F、Cl、-CN、CF3
、OH、NH2
；C1-6
烷基，像是甲基、乙基、丙基的異構物中的任何一個(例如n-丙基及異丙基)、環丙基、丁基的異構物中的任何一個、環丁基的異構物中的任何一個(例如環丁基及甲基環丙基)、戊基的異構物中的任何一個、環戊基的異構物中的任何一個、己基的異構物中的任何一個、環己基的異構物中的任何一個等；或C1-6
烷氧基，像是-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基的異構物中的任何一個、-O-環丙基、-O-丁基的異構物中的任何一個、-O-環丁基的異構物中的任何一個、-O-戊基的異構物中的任何一個、-O-環戊基的異構物中的任何一個、-O-己基的異構物中的任何一個、-O-環己基的異構物中的任何一個等。在一些實施例中，R6
可為H、F、Cl或NH2
。在一些實施例中，R6
可為-OCH3
。在一些實施例中，R6
可為H。
-NRA RB
–CORA 或-C(O)RA
-CO2 RA 或-C(O)O-RA
-OCORA 或-OC(O)-RA
-NRA CORB
-CONRA RB
-NRA RB
–CORA 或-C(O)RA
-CO2 RA 或-C(O)O-RA
-OCORA 或-OC(O)-RA
-NRA CORB
-CONRA RB
就任何有關的結構表示而言，每一個RA
可獨立地為H或C1-12
烴基，例如C1-12
烷基、C1-12
烯基、C1-12
炔基、苯基等，其包含具有式Ca
H2a+1
的直鏈或支鏈烷基或具有式Ca
H2a-1
的環烷基，其中a為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，像是具有式：CH3
、C2
H5
、C3
H7
、C4
H9
、C5
H11
、C6
H13
、C7
H15
、C8
H17
、C9
H19
、C10
H21
等的直鏈或支鏈烷基或具有式：C3
H5
、C4
H7
、C5
H9
、C6
H11
、C7
H13
、C8
H15
、C9
H17
、C10
H19
等的環烷基。在一些實施例中，RA
可為H或C1-6
烷基。在一些實施例中，RA
可為H或C1-3
烷基。在一些實施例中，RA
可為H或CH3
。在一些實施例中，RA
可為H。
就任何有關的結構表示而言，每一個RB
可獨立地為H或C1-12
烴基，例如C1-12
烷基、C1-12
烯基、C1-12
炔基、苯基等，其包含具有式Ca
H2a+1
的直鏈或支鏈烷基或具有式Ca
H2a-1
的環烷基，其中a為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，例如具有式：CH3
、C2
H5
、C3
H7
、C4
H9
、C5
H11
、C6
H13
、C7
H15
、C8
H17
、C9
H19
、C10
H21
等的直鏈或支鏈烷基或具有式：C3
H5
、C4
H7
、C5
H9
、C6
H11
、C7
H13
、C8
H15
、C9
H17
、C10
H19
等的環烷基。在一些實施例中，RB
可以為H或C1-3
烷基。在一些實施例中，RB
可為H或CH3
。在一些實施例中，RB
可以為H。
就任何有關的結構表示而言，像是式A1、A2或A3，R7
為H或像是RA
、F、Cl、CN、-ORA
、CF3
、-NO2
、-NRA
RB
、-CORA
、-CO2
RA
、-OCORA
、-NRA
CORB
或-CONRA
RB
等之任何取代基。在一些實施例中，R7
可為H、F、Cl、CN、CF3
、OH、NH2
、C1-6
烷基或C1-6
烷氧基。在一些實施例中，R7
可為H、F、Cl或NH2
。在一些實施例中，R7
可為-OCH3
。在一些實施例中，R7
可為H。
就任何有關的結構表示而言，例如式A1、A2或A3，R8
為H或像是RA
、F、Cl、CN、-ORA
、CF3
、-NO2
、-NRA
RB
、-CORA
、-CO2
RA
、-OCORA
、-NRA
CORB
或-CONRA
RB
等之任何取代基。在一些實施例中，R8
可為H、F、Cl、CN、CF3
、OH、NH2
、C1-6
烷基或C1-6
烷氧基。在一些實施例中，R8
可為H、F、Cl或NH2
。在一些實施例中，R8
可為-OCH3
。在一些實施例中，R8
可為H。
就任何有關的結構表示而言，例如式A1、A2或A3，R9
為H或像是RA
、F、Cl、CN、-ORA
、CF3
、-NO2
、-NRA
RB
、-CORA
、-CO2
RA
、-OCORA
、-NRA
CORB
或-CONRA
RB
等之任何取代基。在一些實施例中，R9
可為H、F、Cl、CN、CF3
、OH、NH2
、C1-6
烷基或C1-6
烷氧基。在一些實施例中，R9
可為H、F、Cl或NH2
。在一些實施例中，R9
可為H。在一些實施例中，R9
可為-OCH3
。
就任何有關的結構表示而言，例如式A1或A3，RC
為H或像是RA
、F、Cl、CN、-OH、-ORA
、CF3
、-NO2
、-NRA
RB
、-CORA
、-CO2
RA
、-OCORA
、-NRA
CORB
、-CONRA
RB
或-SO2
N(RA
)(RB
)之任何取代基。在一些實施例中，RC
可為H。在一些實施例中，RC
可為CN。
就任何有關的結構表示而言，例如式A1或A3，在一些實施例中，RC
、R6
、R7
及R8
均為H。在一些實施例中，RC
、R6
、R7
及R8
均為H，且R9
為-OCH3
。
就任何有關的結構表示而言，像是式1，環B為選擇性經取代的6員的伸芳基、或含有至少一個環氮原子之6員的選擇性經取代的伸雜芳基。在一些實施例中，環B的任何或每一個取代基可具有15g/mol至50g/mol、100g/mol或300g/mol的分子量。環B可能的取代基可包含像是F、Cl、Br或I之鹵基、像是甲基、C2
烷基、C2
烯基、C2
炔基、C3
烷基、C3
環烷基、C3
烯基、C3
炔基、C4
烷基、C4
環烷基、C4
烯基、C4
炔基、C5
烷基、C5
環烷基、C5
烯基、C5
炔基、C6
烷基、C6
環烷基、C6
烯基、C6
炔基、苯基等之烴基；CN0-1
O0-2
F0-3
H0-4
、C2
N0-1
O0-3
F0-5
H0-6
、C3
N0-1
O0-3
F0-7
H0-8
、C4
N0-1
O0-3
F0-9
H0-10
、C5
N0-1
O0-3
F0-11
H0-12
、或C6
N0-1
O0-3
F0-13
H0-14
等。在一些實施例中，環B為具有1、2、3或4個取代基之選擇性經取代的伸苯基，像是具有F、Cl、Br、C1-6
烷基、-CO2
H、-CN、-CO-C1-6
-烷基、-C(O)O-C1-6
-烷基、-C1-6
烷基-OH、OH、NH2
等的伸苯基。在一些實施例中，環B為具有2個取代基的伸苯基。在一些實施例中，環B為具有1個取代基的伸苯基。在一些實施例中，環B為具有F取代基的伸苯基。在一些實施例中，環B為未經取代的伸苯基。
在一些實施例中，環B由式B1或B2所示：
式B1 或 式B2
式B1 或 式B2
就任何有關的結構表示而言，像是式B1或B2，R10
為H或像是RA
、F、Cl、CN、-ORA
、CF3
、-NO2
、-NRA
RB
、-CORA
、-CO2
RA
、-OCORA
、-NRA
CORB
或-CONRA
RB
等任何取代基。在一些實施例中，R10
可為H、F、Cl、CN、CF3
、OH、NH2
、C1-6
烷基或C1-6
烷氧基。在一些實施例中，R10
可為H、F或Cl。在一些實施例中，R10
可為H。在一些實施例中，R10
可為F。
就任何有關的結構表示而言，像是式B1或B2，R11
為H或像是RA
、F、Cl、CN、-ORA
、CF3
、-NO2
、-NRA
RB
、-CORA
、-CO2
RA
、-OCORA
、-NRA
CORB
或-CONRA
RB
等任何取代基。在一些實施例中，R11
可為H、F、Cl、CN、CF3
、OH、NH2
、C1-6
烷基或C1-6
烷氧基。在一些實施例中，R11
可為H、F或Cl。在一些實施例中，R11
可為H。在一些實施例中，R11
可為F。
就任何有關的結構表示而言，像是式B1或B2，R12
為H或像是RA
、F、Cl、CN、-ORA
、CF3
、-NO2
、-NRA
RB
、-CORA
、-CO2
RA
、-OCORA
、-NRA
CORB
或-CONRA
RB
等任何取代基。在一些實施例中，R12
可為H、F、Cl、CN、CF3
、OH、NH2
、C1-6
烷基或C1-6
烷氧基。在一些實施例中，R12
可為H、F或Cl。在一些實施例中，R12
可為H。在一些實施例中，R12
可為F。
就任何有關的結構表示而言，像是式B1，R為H或像是RA
、F、Cl、CN、-OH、-ORA
、CF3
、-NO2
、-NRA
RB
、-CORA
、-CO2
RA
、-OCORA
、-NRA
CORB
、-CONRA
RB
或SO2
N(RA
)(RB
)等任何取代基。在一些實施例中，R為選擇性經取代的C1-3
烷基。在一些實施例中，R為H。在一些實施例中，R為F。在一些實施例中，R、R10
、R11
及R12
均為H。在一些實施例中，R10
、R11
及R12
均為H，且R為F。
在一些實施例中，式1的環A包含：
或以及
環B包含，
其中每一個結構為選擇性經取代的，X為N或C(R)；星號指示環A的C原子至L的附接點；Y為N或C(R)；在環B的位置1的環碳原子直接附接到L；其中每一個R獨立地為H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、選擇性經取代的C1-6 烴基、選擇性經取代的O-C1-6 烴基、-CO-C1-6 烴基、-C(O)OH、-C(O)O-C1-6 烴基、-CON(RA )(RB )、-N(RA )(RB )或-SO2 N(RA )(RB )。
或以及
環B包含，
其中每一個結構為選擇性經取代的，X為N或C(R)；星號指示環A的C原子至L的附接點；Y為N或C(R)；在環B的位置1的環碳原子直接附接到L；其中每一個R獨立地為H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、選擇性經取代的C1-6 烴基、選擇性經取代的O-C1-6 烴基、-CO-C1-6 烴基、-C(O)OH、-C(O)O-C1-6 烴基、-CON(RA )(RB )、-N(RA )(RB )或-SO2 N(RA )(RB )。
就任何有關的結構表示而言，例如式1，環D為選擇性經取代的3、4、5或6員碳環(carbocycle)或選擇性經取代的3、4、5或6員雜環(heterocycle)。在一些實施例中，環D的任何或每一個取代基可具有15g/mol至50g/mol、100g/mol或300g/mol的分子量。環D的可能的取代基可包含像是F、Cl、Br或I之鹵基；像是甲基、C2
烷基、C2
烯基、C2
炔基、C3
烷基、C3
環烷基、C3
烯基、C3
炔基、C4
烷基、C4
環烷基、C4
烯基、C4
炔基、C5
烷基、C5
環烷基、C5
烯基、C5
炔基、C6
烷基、C6
環烷基、C6
烯基、C6
炔基或苯基等之烴基；CN0-1
O0-2
F0-3
H0-4
、C2
N0-1
O0-3
F0-5
H0-6
、C3
N0-1
O0-3
F0-7
H0-8
、C4
N0-1
O0-3
F0-9
H0-10
、C5
N0-1
O0-3
F0-11
H0-12
或C6
N0-1
O0-3
F0-13
H0-14
等。在一些實施例中，環D為選擇性經取代的具有0、1、2、3或4個取代基之環丙烷-1，1二基，像是以F、Cl、Br、C1-6
烷基、-CO2
H、-CN、-CO-C1-6
-烷基、-C(O)O-C1-6
-烷基、-C1-6
烷基-OH、OH、NH2
等取代的環丙烷-1，1二基(cyclopropane-1，1-di-yl)。在一些實施例中，環D為具有2個取代基的環丙烷-1，1二基。在一些實施例中，環D為具有2個取代基的環丙烷-1，1二基。在一些實施例中，環D為具有1個取代基的環丙烷-1，1二基。在一些實施例中，環D為具有2個CH3
取代基的環丙烷-1，1二基。在一些實施例中，環D為具有1個CH3
取代基的環丙烷-1，1二基。在一些實施例中，環D為未經取代的環丙烷-1，1二基。
在一些實施例中，環D由式D1、D2或D3所示：
式D1 式D2 或 式D3
式D1 式D2 或 式D3
就任何有關的結構表示而言，像是式D1、D2或D3，R13
為H或像是RA
、F、Cl、CN、-ORA
、CF3
、-NRA
RB
、-CORA
、-CO2
RA
、-OCORA
、-NRA
CORB
或-CONRA
RB
等任何取代基。在一些實施例中，R13
可為H、F、Cl、CN、CF3
、OH、NH2
、C1-6
烷基或C1-6
烷氧基。在一些實施例中，R13
可為H、F、Cl、OH或CH3
。在一些實施例中，R13
可為CH3
。在一些實施例中，R13
可為H。
就任何有關的結構表示而言，像是式D1、D2或D3，R14
為H或像是RA
、F、Cl、CN、-ORA
、CF3
、-NRA
RB
、-CORA
、-CO2
RA
、-OCORA
、-NRA
CORB
或-CONRA
RB
等任何取代基。在一些實施例中，R14
可為H、F、Cl、CN、CF3
、OH、NH2
、C1-6
烷基或C1-6
烷氧基。在一些實施例中，R14
可為H、F、Cl、OH或CH3
。在一些實施例中，R14
可為CH3
。在一些實施例中，R14
可為H。
就任何有關的結構表示而言，像是式D1、D2或D3，R15
為H或像是RA
、F、Cl、CN、-ORA
、CF3
、-NRA
RB
、-CORA
、-CO2
RA
、-OCORA
、-NRA
CORB
或-CONRA
RB
等任何取代基。在一些實施例中，R15
可為H、F、Cl、CN、CF3
、OH、NH2
、C1-6
烷基或C1-6
烷氧基。在一些實施例中，R15
可為H、F、Cl、OH或CH3
。在一些實施例中，R15
可為CH3
。在一些實施例中，R15
可為H。
就任何有關的結構表示而言，像是式D1、D2或D3，R16
為H或像是RA
、F、Cl、CN、-ORA
、CF3
、-NRA
RB
、-CORA
、-CO2
RA
、-OCORA
、-NRA
CORB
或-CONRA
RB
等任何取代基。在一些實施例中，R16
可為H、F、Cl、CN、CF3
、OH、NH2
、C1-6
烷基或C1-6
烷氧基。在一些實施例中，R16
可為H、F、Cl、OH或CH3
。在一些實施例中，R16
可為CH3
。在一些實施例中，R16
可為H。
就任何有關的結構表示而言，像是式D2，R17
為H或像是RA
、F、Cl、CN、-ORA
、CF3
、-NRA
RB
、-CORA
、-CO2
RA
、-OCORA
、-NRA
CORB
或-CONRA
RB
等任何取代基。在一些實施例中，R17
可為H、F、Cl、CN、CF3
、OH、NH2
、C1-6
烷基或C1-6
烷氧基。在一些實施例中，R17
可為H、F、Cl、OH或CH3
。在一些實施例中，R17
可為CH3
。在一些實施例中，R17
可為H。
就任何有關的結構表示而言，像是式D2，R18
為H或像是RA
、F、Cl、CN、-ORA
、CF3
、-NRA
RB
、-CORA
、-CO2
RA
、-OCORA
、-NRA
CORB
或-CONRA
RB
等任何取代基。在一些實施例中，R18
可為H、F、Cl、CN、CF3
、OH、NH2
、C1-6
烷基或C1-6
烷氧基。在一些實施例中，R18
可為H、F、Cl、OH或CH3
。在一些實施例中，R18
可為CH3
。在一些實施例中，R18
可為H。
就任何有關的結構表示而言，像是式D2，RA1
可獨立地為H或如前所述之用於RA
的C1-12
烴基。在一些實施例中，RA1
可為H或C1-6
烷基。在一些實施例中，RA1
可為H或C1-3
烷基。在一些實施例中，RA1
可為H或CH3
。在一些實施例中，RA1
可為H。在一些實施例中，RA1
可為苄基(benzyl)。
就任何有關的結構表示而言，像是式1，L為-O-、-N(RA
)-或-S(O)0-2
-。在一些實施例中，L為-O-。在一些實施例中，L為-N(RA
)-。在一些實施例中，L為-S(O)0-2
-。在一些實施例中，L為-N(RA
)-，其中RA
為H。在一些實施例中，L為-N(RA
)-，其中RA
為CH3
。
就任何有關的結構表示而言，像是式1，X為-O-或-N(RB
)-。在一些實施例中，X為-O-。在一些實施例中，X為-N(RB
)-。在一些實施例中，X及L之兩者為-O-。
就任何有關的結構表示而言，像是式1，R3
為H或C1-6
烴基。在一些實施例中，R3
為H。
就任何有關的結構表示而言，像是式1，在一些實施例中，R1
為H；選擇性經取代的烴基，其包含C1-12
、C1-6
或C1-3
烴基(例如C1-12
、C1-6
或C1-3
烷基；C6-10
芳基或C3-6
環烷基)或選擇性經取代的雜芳基，例如經取代的C3-9
雜芳基或未經取代的C3-9
雜芳基。在一些實施例中，R1
為CH3
。
就任何有關的結構表示而言，像是式1，在一些實施例中，R2
為H；選擇性經取代的烴基，其包含C1-12
、C1-6
或C1-3
烴基(像是C1-12
、C1-6
或C1-3
烷基；C6-10
芳基或C3-6
烷氧基)或選擇性經取代的雜芳基，像是經取代的C3-9
雜芳基或未經取代的C3-9
雜芳基。在一些實施例中，R2
為CH3
。
就任何有關的結構表示而言，像是式1，在一些實施例中，一起附接至N原子的R1
及R2
可形成選擇性經取代的環狀環、選擇性經取代的雙環狀環、或選擇性經取代的橋聯環狀環系統，並且當X為-N(RB
)-時，R1
及RB
可為鍵結的，且附接至N原子的R1
及附接至X的羰基可形成選擇性經取代的環狀環。在一些實施例中，R1
及R2
之兩者為H。在一些實施例中，R1
及R2
之兩者為CH3
。
就任何有關的結構表示而言，像是式1，在一些實施例中，-N(R1
)(R2
)為選擇性經取代的吡咯啶-1-基(pyrrolidin-1-yl)。在一些實施例中，-N(R1
)(R2
)為選擇性經取代的(R)-3-羥基吡咯啶-1-基((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)。在一些實施例中，-N(R1
)(R2
)為選擇性經取代的(S)-3-羥基吡咯啶-1-基((S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)。在一些實施例中，-N(R1
)(R2
)為選擇性經取代的3-羥基吡咯啶-1-基(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)。在一些實施例中，-N(R1
)(R2
)為選擇性經取代的[口末]啉-4-基(morpholine-4-yl)。在一些實施例中，-N(R1
)(R2
)為選擇性經取代的哌啶-1-基(piperidin-1-yl)。在一些實施例中，-N(R1
)(R2
)為選擇性經取代的4，4二氟哌啶-1-基(4，4-difluoropiperidin-1-yl)。在一些實施例中，-N(R1
)(R2
)為選擇性經取代的哌[口井]-1-基(piperazin-1-yl)。在一些實施例中，-N(R1
)(R2
)為選擇性經取代的(R)-2，4-二甲基哌[口井]-1-基((R)-2，4-dimethylpiperazin-1-yl)。在一些實施例中，-N(R1
)(R2
)為選擇性經取代的(S)-2，4-二甲基哌[口井]-1-基((S)-2，4-dimethylpiperazin-1-yl)。在一些實施例中，-N(R1
)(R2
)為選擇性經取代的(S)-3，4-二甲基哌[口井]-1-基((S)-3，4-dimethylpiperazin-1-yl)。在一些實施例中，-N(R1
)(R2
)為選擇性經取代的(R)-3，4-二甲基哌[口井]-1-基((R)-3，4-dimethylpiperazin-1-yl)。在一些實施例中，-N(R1
)(R2
)為選擇性經取代的2，5-二氮雜雙環[2.21]庚烷2-基(2，5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)。在一些實施例中，-N(R1
)(R2
)為選擇性經取代的(1R，4R)-5-甲基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基((1R，4R)-5-methyl-2，5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)。在一些實施例中，-N(R1
)(R2
)為選擇性經取代的(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基((1S，4S)-5-methyl-2，5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)。在一些實施例中，-N(R1
)(R2
)為選擇性經取代的4-甲基哌[口井]-1-基(4-methylpiperazin-1-yl)。在一些實施例中，-N(R1
)(R2
)為選擇性經取代的2，6-二氫吡咯[3，4-c]吡唑-5(4H)-基(2，6-dihydropyrrolo[3，4-c]pyrazol-5(4H)-yl)。在一些實施例中，-N(R1
)(R2
)為選擇性經取代的2-(甲基磺醯基)-2，6-二氫吡咯[3，4-c]吡唑-5(4H)-基(2-(methylsulfonyl)-2，6-dihydropyrrolo[3，4-c]pyrazol-5(4H)-yl)。在一些實施例中，-N(R1
)(R2
)為選擇性經取代的3-氟吡咯啶-1-基(3-fluoropyrrolidin-1-yl)。在一些實施例中，-N(R1
)(R2
)為選擇性經取代的(1R，5S)-3-甲基-3，8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基((1R，5S)-3-methyl-3，8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)。在一些實施例中，-N(R1
)(R2
)為選擇性經取代的(1S，5R)-3-甲基-3，8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基((1S，5R)-3-methyl-3，8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)。在一些實施例中，-N(R1
)(R2
)為選擇性經取代的3-甲基-3，8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基(3-methyl-3，8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)。在一些實施例中，-N(R1
)(R2
)為選擇性經取代的3-甲基-3.6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基(3-methyl-3，6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)。在一些實施例中，-N(R1
)(R2
)為選擇性經取代的1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-4-基(1，4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)。在一些實施例中，-N(R1
)(R2
)為選擇性經取代的(2R，6R)-2，4，6-三甲基哌[口井]-1-基((2R，6R)-2，4，6-trimethylpiperazin-1-yl)。在一些實施例中，-N(R1
)(R2
)為選擇性經取代的(R)-2-甲基哌[口井]-1-基((R)-2-methylpiperazin-1-yl)。在一些實施例中，-N(R1
)(R2
)為選擇性經取代的6-甲基-2，6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基(6-methyl-2，6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl)。在一些實施例中，-N(R1
)(R2
)為選擇性經取代的(2S，6R)-2，6-二甲基哌[口井]-1-基((2S，6R)-2，6-dimethylpiperazin-1-yl)。在一些實施例中，-N(R1
)(R2
)為選擇性經取代的(2S，6R)-2，4，6-三甲基哌[口井]-1-基((2S，6R)-2，4，6-trimethylpiperazin-1-yl)。在一些實施例中，-N(R1
)(R2
)為選擇性經取代的2，2-二甲基哌[口井]-1-基(2，2-dimethylpiperazin-1-yl)。在一些實施例中，-N(R1
)(R2
)為選擇性經取代的2，2，4-三甲基哌[口井]-1-基(2，2，4-trimethylpiperazin-1-yl)。在一些實施例中，-N(R1
)(R2
)為選擇性經取代的3，6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基(3，6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)。在一些實施例中，-N(R1
)(R2
)為選擇性經取代的(1R，5R)-3，8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基((1R，5S)-3，8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)。
就任何有關的結構表示而言，像是式1，在一些實施例中，R4
為H、選擇性經取代的C1-12
烴基、選擇性經取代的雜芳基，例如選擇性經取代的C3-9
雜芳基、或選擇性經取代的C3-12
雜環烷基。在一些實施例中，R4
為H。
就任何有關的結構表示而言，像是式1，在一些實施例中，R5
為H、選擇性經取代的C1-12
烴基、選擇性經取代的雜芳基，例如選擇性經取代的C3-9
雜芳基、或選擇性經取代的C3-12
雜環烷基。在一些實施例中，R5
為選擇性經取代的苯基。在一些實施例中，R5
為選擇性經取代的4-氟苯基(4-fluorophenyl)。
就任何有關的結構表示而言，像是式1，在一些實施例中，一起附接至N原子的R4
及R5
可形成選擇性經取代的4、5、6或7員的雜環基。
一些實施例包含選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基哌[口井]-1-羧酸酯、選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基哌啶-1-羧酸酯、選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基吡咯啶-1-羧酸酯、選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基胺甲酸酯、選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基 2，6-二氫吡咯並[3，4-c]吡唑-5(4H)-羧酸酯、選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基[口末]啉-4-羧酸酯、選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基(1R，4R)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯、選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯、選擇性經取代的N-(4-((7-(2-側氧咪唑啶-1-基)喹啉-4-基)氧)苯基)-N-苯基環丙烷-1，1-二甲醯胺、選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基(1R，5S)-3，8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯、選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-6-基哌[口井]-1-羧酸酯、選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹唑啉-7-基哌[口井]-1-羧酸酯或選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基(1R，5S)-3，6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯。
4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基哌[口井]-1-羧酸酯
()
4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基哌啶-1-羧酸酯
()
4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基吡咯啶-1-羧酸酯
()
4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基胺甲酸酯
()
4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基2，6-二氫吡咯並[3，4-c]吡唑-5(4H)-羧酸酯
()
4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基[口末]啉-4-羧酸酯
()
4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基 (1R，4R)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯
()
4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基 (1S，4S)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯
()
N-(4-((7-(2-側氧咪唑啶-1-基)喹啉-4-基)氧)苯基)-N-苯基環丙烷-1，1-二甲醯胺
()
4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基 (1R，5S)-3，8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
()
4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-6-基 哌[口井]-1-羧酸酯
()
4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹唑啉-7-基 哌[口井]-1-羧酸酯
()
4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基 (1R，5S)-3，6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯
()
4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基哌[口井]-1-羧酸酯
()
4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基哌啶-1-羧酸酯
()
4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基吡咯啶-1-羧酸酯
()
4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基胺甲酸酯
()
4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基2，6-二氫吡咯並[3，4-c]吡唑-5(4H)-羧酸酯
()
4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基[口末]啉-4-羧酸酯
()
4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基 (1R，4R)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯
()
4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基 (1S，4S)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯
()
N-(4-((7-(2-側氧咪唑啶-1-基)喹啉-4-基)氧)苯基)-N-苯基環丙烷-1，1-二甲醯胺
()
4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基 (1R，5S)-3，8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
()
4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-6-基 哌[口井]-1-羧酸酯
()
4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹唑啉-7-基 哌[口井]-1-羧酸酯
()
4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基 (1R，5S)-3，6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯
()
一些實施例包含以下化合物中之一種：
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 4-甲基哌[口井]-1-羧酸酯
()
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 (R)-2，4-二甲基哌[口井]-1-羧酸酯
()
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 (S)-2，4-二甲基哌[口井]-1-羧酸酯
()
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 4，4-二氟哌[口井]-1-羧酸酯
()
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 吡咯啶-1-羧酸酯
()
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基二甲基胺甲酸酯
()
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 2-(甲基磺醯基)-2，6-二氫吡咯[3，4-c]吡唑-5(4H)-羧酸酯
()
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 [口末]啉-4-羧酸酯
()
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 (R)-3，4-二甲基哌[口井]-1-羧酸酯
()
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 (S)-3，4-二甲基哌[口井]-1-羧酸酯
()
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 (R)-3-氫吡咯啶-1-羧酸酯
()
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 (S)-3-氫吡咯啶-1-羧酸酯
()
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 (1R，4R)-5-甲基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯
()
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 (1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯
()
4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 (R)-2，4-二甲基哌[口井]-1-羧酸酯
()
4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 (S)-2，4-二甲基哌[口井]-1-羧酸酯
()
N-(4-氟苯基)-N-(4-((6-甲氧基-7-(2-側氧咪唑啶-1-基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)環丙烷-1，1-二甲醯胺
()
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 (R)-2-甲基哌[口井]-1-羧酸酯
()
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 2，2-二甲基哌[口井]-1-羧酸酯
()
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 2，2，2-三甲基哌[口井]-1-羧酸酯
()
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-基 (R)-2-甲基哌[口井]-1-羧酸酯
()
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-基 (R)-2，4-二甲基哌[口井]-1-羧酸酯
()
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 (R)-2，4-二甲基哌[口井]-1-羧酸酯
()
4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 (R)-2，4-二甲基哌[口井]-1-羧酸酯
()
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 4-甲基哌[口井]-1-羧酸酯
()
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 (R)-2，4-二甲基哌[口井]-1-羧酸酯
()
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 (S)-2，4-二甲基哌[口井]-1-羧酸酯
()
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 4，4-二氟哌[口井]-1-羧酸酯
()
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 吡咯啶-1-羧酸酯
()
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基二甲基胺甲酸酯
()
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 2-(甲基磺醯基)-2，6-二氫吡咯[3，4-c]吡唑-5(4H)-羧酸酯
()
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 [口末]啉-4-羧酸酯
()
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 (R)-3，4-二甲基哌[口井]-1-羧酸酯
()
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 (S)-3，4-二甲基哌[口井]-1-羧酸酯
()
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 (R)-3-氫吡咯啶-1-羧酸酯
()
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 (S)-3-氫吡咯啶-1-羧酸酯
()
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 (1R，4R)-5-甲基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯
()
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 (1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯
()
4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 (R)-2，4-二甲基哌[口井]-1-羧酸酯
()
4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 (S)-2，4-二甲基哌[口井]-1-羧酸酯
()
N-(4-氟苯基)-N-(4-((6-甲氧基-7-(2-側氧咪唑啶-1-基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)環丙烷-1，1-二甲醯胺
()
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 (R)-2-甲基哌[口井]-1-羧酸酯
()
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 2，2-二甲基哌[口井]-1-羧酸酯
()
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 2，2，2-三甲基哌[口井]-1-羧酸酯
()
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-基 (R)-2-甲基哌[口井]-1-羧酸酯
()
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-基 (R)-2，4-二甲基哌[口井]-1-羧酸酯
()
4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 (R)-2，4-二甲基哌[口井]-1-羧酸酯
()
4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 (R)-2，4-二甲基哌[口井]-1-羧酸酯
()
一些實施例包含在以下表A中所列之化合物中之一種，其中每一個結構可為選擇性經取代的。
表A.化合物結構及其ID號碼
在標的化合物中的任何位置之氫原子可被氘取代。在一些實施例中，標的化合物含有氘原子。在一些實施例中，標的化合物含有多個氘原子。
包含標的化合物的醫藥組合物可適用於口服或腸胃外，例如靜脈內(intravenous)、肌肉內(intramuscular)、局部(topical)、腹膜內(intraperitoneal)、鼻內(nasal)、口腔(buccal)、舌下(sublingual)或皮下(subcutaneous)給藥、或者用於經由呼吸道給藥，舉例而言以氣溶膠(aerosol)或空氣懸浮細粉的形式。標的化合物的劑量可依據給藥途徑、體重、年齡、治療的疾病的種類及情況來改變。本文提供的醫藥組合物可選擇性地包含二或多種標的化合物，而沒有額外的醫療劑(therapeutic agent)、或可包含額外的醫療劑(亦即，除了本文提供的化合物之外的醫療劑)。舉例而言，本發明的化合物可用於與至少一種其他醫療劑組合。醫療劑包含，但不限於，本領域中習知之抗生素(antibiotic)、止吐劑(antiemetic agent)、抗抑鬱藥(antidepressant)及抗真菌劑(antifungal agent)、抗炎劑(anti-inflammatory agent)、抗病毒劑(antiviral agent)及抗癌劑(anticancer agent)。醫藥組合物可用於在病患身上的癌症及其他相關於激酶病症之治療。本文中的用語「病患(patient)」意謂哺乳類動物(如人類或動物)。在一些實施例中，病患罹患癌症。
舉例而言，基於藉由引用以其全部內容從而將其揭露併入於本文中之如在Remington's Pharmaceutical Sciences， 2005中所述之所選的給藥途徑及標準藥學法規來選擇，本文所述之醫藥組合物可藉由組合標的化合物與至少一種醫藥上可接受的惰性成分(inert ingredient)來製備，例如載體、賦形劑、填充劑、潤滑劑、調味劑、緩衝劑等。舉例而言，藉由標的化合物的溶解度及化學性質、所選的給藥途徑及標準藥學法規可決定有效成分及載體之有關的比例。
一些實施例包含治療相關於激酶的疾病或病症之方法，其包含施予標的化合物或包含標的化合物之醫藥組合物的醫藥上有效劑量給有需要的病患。用語「醫藥上有效劑量(therapeutically effective amount)」在本文中指為本文提供的本發明之標的化合物或醫藥組合物之分量，以足夠有效於抑制激酶，並因此提供在癌症、傳染病及其他相關於激酶的病症之治療的效益，以延緩或最小化與癌症、傳染病及其他相關於激酶的病症的病徵或改善疾病或感染或者其病因。用語「治療(treatment)」指造成醫藥上有效益的功效，例如改善存在的病徵、改善病徵的根本病因、延遲、阻止病症的進一步發展或減少在沒有治療的情況下除了預期將會發展的以外之病徵的嚴重程度。
實驗部分
化合物之製備
本揭露之化合物可使用本領域中習知的程序來製造。以下反應方案顯示典型的程序，但所屬技術領域中具有通常知識者將認知的是，其他程序亦可適合於用來製備該些化合物。舉例而言，在式Ⅰ及式Ⅱ中，其中R1
不為氫；所屬技術領域中具有通常知識者將認知的是，在以下概述的合成方法中，在適當的步驟中對於需要的試劑的改變可進行的。反應可涉及對起始物消耗的監控，並且有用來監控的許多方法，其包含，但不限制於，薄層層析(TLC)及液相層析質譜(LCMS)。所屬技術領域中具有通常知識者將認知的是，當適合時，在以下所示之實例中明定的任何合成方法可藉由其他未限制的方法取代。
一些技術、溶劑及試劑可藉由其縮寫來提及，如下：
乙腈(Acetonitrile)：MeCN或ACN
水溶液：aq.
芐基：Bn
N，O-二(三甲基矽基)醯胺(N，O-Bis(trimethylsilyl)acetamide)：BSA
4，5-雙(二苯基膦)-9，9-二甲基二苯并哌喃(4，5-Bis(diphenylphosphino)-9，9-dimethylxanthene)：xantphos
化合物(Compound)：compd
二氯甲烷(Dichloromethane)：DCM
二異丙基乙基胺(Diisopropylethylamine)：DIPEA、DIEA或iPr2
NEt
1，2-二甲氧乙烷(1，2-Dimethoxyethane)：DME
二甲基甲醯胺(Dimethylformamide)：DMF
二甲基亞碸(Dimethylsulfoxide)：DMSO
當量(Equivalents)：equiv.
乙醚(Ether)或二甲基醚(diethyl ether)：Et2
O
乙酸乙酯(Ethyl acetate)：AcOEt或EtOAc
實例：Ex.或ex.
甲酸(Formic acid)：FA
公克：g
高效液相層析：HPLC
抑制作用(Inhibition)：Inh.
液相層析質譜：LCMS或LC-MS
甲醇(Methanol)：MeOH
微升(Microliter)：μl
微米(Micrometer)：μm
毫克：mg
毫升：mL
毫莫耳：mmol
核磁共振光譜(Nuclear magnetic resonance spectroscopy)：NMR
三氯氧磷(Phosphoryl chloride)：POCl3
製備級(Preparative)HPLC：Prep-HPLC
製備級TLC：Prep-TLC
滯留時間(Retention time)：tR
室溫(Room temperature)(環境溫度，~25℃)：rt或RT
三級丁醇鉀(Potassium tert-butoxide)：t-BuOK
製備級HPLC：Prep-HPLC
製備級TLC：Prep-TLC
甲醇鈉(Sodium methoxide)：NaOMe
超臨界流體層析(Supercritical Fluid Chromatography)：SFC
溫度：temp.
四氫呋喃(Tetrahydrofuran)：THF
薄層層析：TLC
三(二亞苄基丙酮)二鈀(Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium)：Pd2
(dba)3
三乙胺(Triethylamine)：Et3
N或TEA
三氟乙酸(Trifluoroacetic acid)：TFA
三氟甲磺酸酐(Trifluoromethanesulfonic anhydride)：(Tf)2
O
三光氣：雙(三氯甲基)碳酸酯(Bis(trichloromethyl) carbonate)
在以下所述之合成方案中，除非另有指示，所有溫度以攝氏溫度明定並且所有的份數及百分比以重量計。試劑及溶劑購自商業供應商，例如奧德里奇化學試劑公司(Aldrich Chemical Company)並且，除非另有指示，無進一步純化而使用。三氟乙酸(TFA)及N，N-二甲基甲醯胺(DMF)以密封罐購自商業來源且以接收時的原樣使用。
以下明定的反應通常在氬氣或氮氣的正壓下在環境溫度下(除非另有陳述)在無水溶劑中進行。玻璃器皿以烘箱乾燥及/或加熱乾燥。反應藉由TLC來化驗及/或藉由LCMS來分析且藉由起始物的消耗來判斷終止。分析級薄層層析(TLC)在預塗佈矽膠60 F254 0.25mm平板(EM Science)的玻璃板上進行並且以UV光線(254nm)來觀察(visualized)及/或與市售的乙醇磷鉬酸(ethanolic phosphomolybdic acid)加熱。製備級薄層層析(TLC)在預塗佈矽膠60 F254 0.5mm平板的玻璃板上(20x20cm，來自市售的來源)進行並且以UV光線(254nm)來觀察。
除非另有指示，後續處理典型藉由以反應溶劑或萃取溶劑加倍反應體積並且然後以指示的水溶液，使用以萃取體積計算的25%體積來洗滌。在過濾及在旋轉蒸發器上減壓下的溶劑蒸發之前，產物溶液經無水Na2
SO4
及/或Mg2
SO4
乾燥並且被記錄為在真空中(in vacuo)除去溶劑。管柱層析在正壓下使用230-400目的矽膠來完成。
1
H-NMR及13
C-NMR圖譜記錄在以400 MHz操作之瓦里安水星(Varian Mercury-VX400)儀器上。NMR圖譜以作為CDCl3
溶液(以ppm為標記)來獲得，使用氯仿作為對照標準品(對於質子7.27 ppm及對於碳77.00 ppm)、CD3
OD(對於質子為3.4及4.8 ppm及對於碳為49.3 ppm)、DMSO-d6
(對於質子為2.49 ppm)或當適合時內部的四甲基矽甲烷(tetramethylsilane)(0.00 ppm)。如需要時可以使用其他NMR溶劑。
一些典型的合成方法描述在以下所述之實例中。
方法1：
實例1：4-(4-(1-((4-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 4-甲基哌[口井]-1-羧酸酯(4-(4-(1-((-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-6-methoxyquinolin-7-yl 4-methylpiperazine-1-carboxylate)之合成
方案1
步驟1：
加入12.5 g (90.5 mmol)K2
CO3
及11.3 g (66.07 mmol)溴甲苯(benzyl bromide)至在200 mL DMF中之10.0 g (60.2 mmol)1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙烷-1-酮(1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethan-1-one)之攪拌的溶液。反應混合物在40℃在N2
環境下攪拌1小時。以500 mL水稀釋，並過濾；濾餅以水洗滌以獲得化合物1-1，其未經進一步純化而使用於下一步驟。LC-MS: m/e = 257 [M+H]+
。
步驟2：
在0℃下逐滴加入10.6 mL (238.1 mmol)HNO3
至在400 mL二氯甲烷中之26.0 g (101.6 mmol)化合物1-1之攪拌的溶液。在20分鐘之後，在0℃下逐滴加入8.2 mL (154.7 mmol)H2
SO4
。反應混合物在0℃下攪拌45分鐘，在0℃下逐滴加入額外的7.25 mL (162.3 mmol)HNO3
。混合物在0℃下攪拌2小時，並藉由加入800 mL冰水來淬熄(quenched)。以三個500 mL分量二氯甲烷來萃取，以鹽水(brine)洗滌組合的有機萃取物，且經無水Na2
SO4
乾燥。過濾之後，濃縮濾液以提供殘留物，其藉由以200 mL甲醇的研製(trituration)來純化。過濾之後，濾餅以甲醇洗滌以獲得化合物1-2。LC-MS: m/e = 302 [M+H]+
。
步驟3：
在室溫下，加入17.4 g (325.3 mmol)NH4
Cl及22.8 g (407.0 mmol)鐵粉至在375 Ml H2
O-EtOH (2:3)中之24.5 g (81.32 mmol)化合物1-2之攪拌的溶液。反應混合物在90℃在氮氣環境下攪拌2小時。混合物冷卻至室溫，以250 mL乙酸乙酯稀釋。過濾所得之混合物；濾液以H2
O及鹽水洗滌；然後經Na2
SO4
乾燥。在真空下濃縮濾液以提供化合物1-3。LC-MS: m/e = 272 [M+H]+
。
步驟4：
在室溫下，加入20.3 mL (252.6 mmol) 甲酸乙酯(ethyl formate)及45.0 g (30 %， 251.8 mmol)NaOMe至在350 mLDME中之13.7 g (50.5 mmol) 化合物1-3之攪拌的溶液。反應混合物在室溫下攪拌過夜，以1 N HCl調節至pH 7並過濾；濾餅以水洗滌以獲得化合物1-4，其未經進一步純化而使用於下一步驟。LC-MS: m/e = 282 [M+H]+
。
步驟5：
在室溫下，加入100 mL POCl3
至在200 mL甲苯(toluene)中之13.0 g (46.3 mmol)化合物1-4之攪拌的溶液。混合物在100℃攪拌2小時並在真空下濃縮。殘留物以1N NaOH及飽和的NaHCO3
溶液調節至pH 8；並以三個400 mL分量乙酸乙酯來萃取。組合的有機萃取物以鹽水洗滌，並經無水Na2
SO4
乾燥。過濾之後，濃縮濾液以提供殘留物，其藉由在矽膠管柱上以在石油醚(petroleum ether)中0到22 %梯度乙酸乙酯的溶析(eluting)來純化以提供化合物1-5。LC-MS: m/e = 300 [M+H]+
。
步驟6：
在室溫下，加入16.7 mL (100.74 mmol) DIPEA及2.4 g (17.25 mmol) 4-硝基苯酚至在7.4 mL二甲苯中之3.7 g (12.34 mmol)化合物1-5之攪拌的溶液。混合物在140℃在氮氣環境下攪拌過夜並冷卻至室溫。以50 mL乙醇稀釋；固體藉由過濾收集，並以冷的乙醇洗滌以提供化合物1-6。LC-MS: m/e = 403 [M+H]+
。
步驟7：
在室溫下，加入3.55 g (63.4 mmol)的鐵粉至在100 mL EtOH-H2
O (3:2)中之5.1 g (12.67 mmol) 化合物1-6之攪拌的溶液。混合物在90℃在N2
環境下攪拌2小時並過濾；濾餅以甲醇洗滌。在減壓下濃縮濾液以除去甲醇；水溶液以三個200mL分量乙酸乙酯來萃取。組合的有機萃取物以鹽水洗滌，並經無水Na2
SO4
乾燥。過濾之後，濃縮濾液以提供殘留物，其藉由在矽膠管柱上在石油醚中以0到75 %梯度乙酸乙酯的溶析來純化以提供化合物1-7。LC-MS: m/e = 373 [M+H]+
。
步驟8：
在0℃下，逐滴加入在3 mL THF中之2.7 g (20.9 mmol) DIEA及2.5 g (10.4 mmol)中間體10-1至在80 mL THF中2.6 g (7.0 mmol)化合物1-7之攪拌的溶液。混合物在0℃在氮氣環境下攪拌2小時，並以50 mL水稀釋。以三個50 mL分量乙酸乙酯來萃取；組合的有機萃取物以鹽水洗滌，並經無水Na2
SO4
乾燥。過濾之後，濃縮濾液以提供殘留物，其藉由在矽膠管柱上以在石油醚中0到60 %梯度乙酸乙酯的溶析來純化以提供化合物1-8。LC-MS: m/e = 578 [M+H]+
。
步驟9：
加入0.6 g 10 % Pd/C至在110 mL EtOH中之2.8 g (4.9 mmol) 化合物1-8之攪拌的溶液。混合物使用氫氣球在室溫之氫氣環境下攪拌過夜。過濾混合物；濾餅以甲醇洗滌。在真空下濃縮濾液以提供化合物1-9。LC-MS: m/e = 488 [M+H]+
。
步驟10：
加入53.9 mg (0.27 mmol)4-甲基哌[口井]-1-甲醯氯鹽酸(4-methylpiperazine-1-carbonyl chloride hydrochloride)至在4 mL吡啶(pyridine)中之60 mg (0.12 mmol)化合物1-9之攪拌的溶液。混合物在60℃在氮氣環境下攪拌1小時且然後在真空下濃縮。殘留物以15 mL水稀釋，以三個20 mL分量DCM來萃取。組合的有機萃取物以鹽水洗滌，並經無水Na2
SO4
乾燥。過濾之後，濃縮濾液以提供殘留物，其藉由Prep-HPLC來純化[SHIMADZU：管柱，XBridge Prep C18 OBD 管柱，5 μm， 19*150 mm；移動相A： 水 (10 mmol/L NH4
HCO3
)及 B： ACN，(梯度： 41 % 相B在8分鐘升至55 %)；流速：20 mL/min，Rt： 6.68 min，偵測器：254 nm UV]以產出化合物1-10。LC-MS: m/e = 614 [M+H]+
。
使用在方法1步驟10中概述之程序，在表1中下列類似物(analogs)從化合物1-9中被製造，藉由採用必須的碳醯氯(carbonyl chloride)(列出的該些化合物為製備的，其他的為商業獲得的)。
表1.胺基碳酸鹽類似物的合成
方法2：
實例2：4-(4-(1-((-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-羧醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 (R)-3，4-甲氧基喹啉1-羧酸酯(4-(4-(1-((-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-6-methoxyquinolin-7-yl (R)-3，4-dimethylpiperazine-1-carboxylate)之合成
方案2
步驟1：
在0℃下，加入在2 mL THF中之0.40 g (3.1 mmol)DIEA及0.46 g (2.3 mmol) 4-硝基苯基氯甲酸酯(4-nitrophenyl carbonochloridate)至在30 mL THF中之1.0 g (2.1 mmol)化合物1-9之攪拌的溶液。混合物在室溫下攪拌2小時且然後以水淬熄。以三個50mL分量乙酸乙酯來萃取；組合的有機萃取物以鹽水洗滌，並經無水Na2
SO4
乾燥。過濾之後，在真空下濃縮濾液以提供化合物2-1。LC-MS: m/e = 653 [M+H]+
。
步驟2：
在室溫下，加入0.078 g (0.77 mmol)Et3
N及0.068 g (0.46 mmol) (R)-1，2-二甲基哌[口井]氯化氫 ((R)-1，2-dimethylpiperazine hydrochloride)至在5 mL THF中之0.10 g (0.16 mmol)化合物2-1之攪拌的溶液。混合物在rt下攪拌3小時並以三個15mL分量乙酸乙酯來萃取。組合的有機萃取物以鹽水洗滌，並經無水Na2
SO4
乾燥。過濾之後，濃縮濾液以提供殘留物，其藉由Prep-HPLC來純化[SHIMADZU：管柱， XBridge Prep C18 OBD 管柱， 19*150 mm， 5 μm；移動相： 水 (10 mmol/L NH4
HCO3
)及ACN(45%相B在8分鐘升至53%)；偵測器：254 nm UV]產出化合物2-2。LCMS: m/e = 628 [M+H]+
。
使用在方法2步驟2中概述之程序，藉由採用必須的胺類(amine)，在表2中下列類似物從化合物2-1中被製造。
表2.胺甲酸酯類似物的合成(接續)
方法3：
實例3：4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基) 胺甲醯基)環丙烷 -1-羧醯胺基) 苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基 (R)-2，4-二甲基哌[口井]-1-羧酸酯(4-(2-fluoro-4-(1-((4-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-6-methoxyquinolin-7-yl (R)-2，4-dimethylpiperazine-1-carboxylate)之合成
方案3
步驟1：
使用在方法1步驟6中所述之程序，藉由採用(2-氟-4-硝基苯酚) (2-fluoro-4-nitrophenol)當作偶合劑，化合物3-1從中間體1-5被製備，。LC-MS: m/e = 421 [M+H]+
。
步驟2：
使用在方法1步驟7中所述之程序，化合物3-2從中間體3-1被製備。LC-MS: m/e = 391 [M+H]+
。
步驟3：
使用在方法1步驟8中所述之程序，化合物3-3從中間體3-2被製備。LC-MS: m/e = 596 [M+H]+
。
步驟4：
使用在方法1步驟9中所述之程序，化合物3-4從中間體3-3被製備。LC-MS: m/e = 506 [M+H]+
。
步驟5：
使用在方法1步驟10中所述之程序，化合物3-5從中間體3-4被製備。LC-MS: m/e = 646 [M+H]+
。
類似地，化合物3-6從化合物3-4耦合中間體2被製備。
表3.化合物3-6的合成
方法4：
實例4：4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基) 胺甲醯基) 環丙烷-1-羧醯胺基) 苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基(S)-3，4-二甲基哌[口井]-1-羧酸酯(4-(2-fluoro-4-(1-((4-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-6-methoxyquinolin-7-yl (S)-3，4-dimethylpiperazine-1-carboxylate)之合成
方案4
步驟1：
依照在方法2步驟1所述之的程序，化合物3-4轉換為化合物4-1。LC-MS: m/e = 671 [M+H]+
。
步驟2：
依照在方法2步驟2所述之的程序，化合物4-1轉換為化合物4-2。LC-MS: m/e = 646 [M+H]+
。
類似地，採用必須的胺類，在表4中下列的類似物從化合物4-1被製備。
表4.雜環狀物類似物的合成
方法5：
實例5：4-(4-(1-((-氟苯基)胺甲醯基)環丙烷-1-羧醯胺基) 苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-基4-二甲基哌[口井]-1-羧酸酯(4-(4-(1-((-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-7-methoxyquinolin-6-yl 4-methylpiperazine-1-carboxylate)之合成
方案5
步驟1：
類似地，依照在方法1步驟1所述之的程序，使用氯甲苯(benzyl chloride)取代溴甲苯，化合物5-1從1-(3-羥基-4-甲氧苯基) 乙-1-酮(1-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)ethan-1-one)被製備。LC-MS: m/e = 257 [M+H]+
。
步驟2：
類似地，依照在方法1步驟2所述之的程序，化合物5-2從化合物5-1被製備。LC-MS: m/e = 302 [M+H]+
。
步驟3：
類似地，依照在方法1步驟3所述之的程序，化合物5-3從化合物5-2被製備。LC-MS: m/e = 272 [M+H]+
。
步驟4：
類似地，依照在方法1步驟4所述之的程序，化合物5-4從化合物5-3被製備。LC-MS: m/e = 282 [M+H]+
。
步驟5：
類似地，依照在方法1步驟5所述之的程序，化合物5-5從化合物5-4被製備。LC-MS: m/e = 300 [M+H]+
。
步驟6：
類似地，依照在方法1步驟6所述之的程序，化合物5-6從化合物5-5被製備。LC-MS: m/e = 403 [M+H]+
。
步驟7：
類似地，依照在方法1步驟7所述之的程序，化合物5-7從化合物5-6被製備。LC-MS: m/e = 373 [M+H]+
。
步驟8：
類似地，依照在方法1步驟8所述之的程序，化合物5-8從化合物5-7被製備。LC-MS: m/e = 578 [M+H]+
。
步驟9：
類似地，依照在方法1步驟9所述之的程序，化合物5-9從化合物5-8被製備。LC-MS: m/e = 488 [M+H]+
。
步驟10：
類似地，依照在方法1步驟10所述之的程序，化合物5-10從化合物5-9來製備。LC-MS: m/e = 614 [M+H]+
。
方法6：
實例6：4-(4-(1-((-氟苯基) 胺甲醯基)環丙烷-1-羧醯胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基2，4，6-二甲基哌[口井]-1-羧酸酯(4-(4-(1-((-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-6-methoxyquinolin-7-yl 2，4，6-trimethylpiperazine-1-carboxylate)之合成
方案6
步驟1：
在RT下，加入7.0 g ( 64.1 mmol)4-胺基苯酚(4-aminophenol)至在110 mL N，N-二甲基乙醯胺(N，N-dimethylacetamide)中之10.0 g (33.4 mmol) 7-(苄氧基)-4-氯-6-甲氧基喹啉(7-(benzyloxy)-4-chloro-6-methoxyquinoline)(化合物1-5)及7.0 g ( 63.7 mmol)2-甲基丙-2-酸鈉(sodium 2-methylbutan-2-olate)之攪拌的溶液。混合物在100℃在氮氣環境下攪拌過夜。冷卻至RT並以330 mL水稀釋。過濾混合物；濾餅以水洗滌(3x150 mL)並在減壓下乾燥以提供化合物1-7。LC-MS: m/e = 373 [M+H]+
。
步驟2及3：
該兩個步驟已在方法1步驟8及9中描述過。
步驟4：
加入106 mg (0.22 mmol)化合物1-6至在6 mL吡啶中之120 mg (0.44 mmol)叔-丁基(3R，5S)-4-(羧基)-3，5-二甲基哌[口井]-1-羧酸酯(tert
-butyl (3R，5S)-4-(carboxy)-3，5-dimethylpiperazine-1-carboxylate)之攪拌的溶液。混合物在60℃攪拌2小時且冷卻至RT。反應藉由加入10 mL水來淬熄。以三個30 mL分量乙酸乙酯來萃取；組合的有機萃取物以鹽水洗滌，並經無水Na2
SO4
乾燥。過濾之後，在真空下濃縮濾液以提供殘留物，其藉由Prep-TLC (EtOAc)純化以提供化合物6-1。LC-MS: m/e = 728 [M+H]+
。
步驟5：
加入1.8 mL TFA至在9 mL DCM中之50 mg (0.07 mmol)化合物6-1之攪拌的溶液。混合物在RT下攪拌2小時並濃縮。以飽和之NaHCO3
水溶液鹼化混合物至pH 7並以三個35mL分量乙酸乙酯來萃取。組合的有機萃取物以鹽水洗滌，並經無水Na2
SO4
乾燥。過濾之後，濃縮濾液以提供殘留物，其藉由Prep-HPLC (XBridge Prep OBD C18管柱， 30* 150 mm 5 mm； 移動相， 水 (10 mM NH4
HCO3
) 及ACN (32% 移動相 B 升至 52% 在 8 分鐘)； 偵測器， 254 nm UV)產出化合物6-2。LC-MS: m/e = 628 [M+H]+
。
步驟6：
在0℃下，加入2 mL HCHO至在10 mL MeOH中之40 mg (0.06 mmol) 化合物6-2之攪拌的溶液，接著加入20 mg (0.32 mmol) 2 mL HCHO水溶液，接著20.0 mg (0.32 mmol)NaBH3
CN。混合物在0℃下攪拌1小時並以藉由加入10 mL水來淬熄。以三個500 mL分量乙酸乙酯來萃取，以鹽水洗滌組合的有機萃取物，且經無水Na2
SO4
乾燥。過濾之後，濃縮濾液以提供殘留物，其藉由Prep-HPLC (XBridge Prep OBD C18 管柱， 30* 150 mm 5 mm； 移動相， 水(10 mM NH4
HCO3
) 及 ACN (45% 相 B在8分鐘達到 60%)； 偵測器254 nm UV)來純化，產出化合物6-3。LC-MS: m/e = 642 [M+H]+
。
類似地，顯示於表5中其他類似物從化合物1-9被製備。
表5.雜環狀物類似物之合成
方法7：
實例7：4-(4-(1-((-氟苯基) 胺甲醯基)環丙烷-1-羧醯胺基) 苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-yl (R)-2，4-甲氧基喹啉-1-羧酸酯(4-(4-(1-((-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-7-methoxyquinolin-6-yl (R)-2,4-dimethylpiperazine-1-carboxylate)之合成
方案7：
步驟1：
依照在方法6步驟4所述之的程序，化合物5-9轉換成化合物7-1。LC-MS: m/e = 714 [M+H]+
。
步驟2：
依照在方法6步驟5所述之的程序，化合物7-1轉換成化合物7-2。LC-MS: m/e = 614 [M+H]+
。
步驟3：
依照在方法6步驟6所述之的程序，化合物7-2轉換成化合物7-3。LC-MS: m/e = 628 [M+H]+
。
類似地，顯示於表6中其他類似物從化合物5-9被製備。
表6.雜環狀物類似物之合成
方法8：
實例8：4-(4-(1-((4-氟苯基) 胺甲醯基)環丙烷-1-羧醯胺基) 苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基(R)-2，4-甲氧基喹啉-1-羧酸酯(4-(4-(1-((4-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl (R)-2,4-methylpiperazine-1-carboxylate)之合成
方案8：
步驟1：
依照在方法6步驟1所述之的程序，化合物8-1從7-(苄氧基)-4-氯-6-甲氧基喹啉(7-(benzyloxy)-4-chloro-6-methoxyquinazoline)被製備。LC-MS: m/e = 374 [M+H]+
。
步驟2：
依照在方法1步驟8所述之的程序，化合物8-2從化合物8-1被製備。LC-MS: m/e = 579 [M+H]+
。
步驟3：
依照在方法1步驟9所述之的程序，化合物8-3從化合物8-2被製備。LC-MS: m/e = 489 [M+H]+
。
步驟4：
依照在方法6步驟4所述之的程序，化合物8-4從化合物8-3被製備。LC-MS: m/e = 715 [M+H]+
。
步驟5：
依照在方法6步驟5所述之的程序，化合物8-5從化合物8-4被製備。LC-MS: m/e = 615 [M+H]+
。
步驟6：
依照在方法6步驟6所述之的程序，化合物8-6從化合物8-5被製備。LC-MS: m/e = 629 [M+H]+
。
方法9：
實例9：4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基) 胺甲醯基) 環丙烷-1-羧醯胺基) 苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基(R)-2，4-甲氧基喹啉-1-羧酸酯(4-(2-fluoro-4-(1-((4-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl (R)-2,4-methylpiperazine-1-carboxylate)之合成
方案9：
步驟1：
依照在方法6步驟1所述之的程序，化合物9-1從7-(苄氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(7-(benzyloxy)-4-chloro-6-methoxyquinazoline)被製備。LC-MS: m/e = 392 [M+H]+
。
步驟2：
依照在方法1步驟8所述之的程序，化合物9-2從化合物9-1被製備。LC-MS: m/e = 597 [M+H]+
。
步驟3：
依照在方法1步驟9所述之的程序，化合物9-3從化合物9-2被製備。LC-MS: m/e = 507 [M+H]+
。
步驟4：
依照在方法6步驟4所述之的程序，化合物9-4從化合物9-3被製備。LC-MS: m/e = 733 [M+H]+
。
步驟5：
依照在方法6步驟5所述之的程序，化合物9-5從化合物9-4被製備。LC-MS: m/e = 633 [M+H]+
。
步驟6：
依照在方法6步驟6所述之的程序，化合物9-6從化合物9-5被製備。LC-MS: m/e = 647 [M+H]+
。
方法10：
實例10：N-(4-氟苯基)-N-(4-((6-甲氧基 -7-(2-側氧咪唑啶-1-基)喹啉-4-基)氧)苯基)環丙烷-1，1-羧醯胺基(N-(4-fluorophenyl)-N-(4-((6-methoxy-7-(2-oxoimidazolidin-1-yl)quinoline-4-yl)oxy)phenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide)之合成
方案10：
步驟1：
在0℃下，逐滴加入130 mg (0.46 mmol)Tf2
O至在35 mL DCM中之150 mg (0.31 mmol)化合物1-8及73 mg (0.92 mmol)吡啶之攪拌的溶液。混合物在0℃下攪拌1小時以及在RT下再攪拌1小時。反應以20 mL水來淬熄並以三個30 mL分量DCM來萃取。以鹽水洗滌組合的有機萃取物，且經無水Na2
SO4
乾燥。經過濾且濃縮濾液。殘留物藉由Prep-TLC (在DCM中10% MeOH)純化以提供化合物10-1。LC-MS: m/e = 620 [M+H]+
。
步驟2：
在氮氣在RT下分批加入252 mg (0.77 mmol)Cs2
CO3
、18 mg (0.02 mmol)Pd2
(dba)3
及22 mg (0.04 mmol)雜蒽(xantphos)至在4 mL甲苯中之120 mg (0.19 mmol)化合物10-1及34 mg (0.39 mmol)咪唑啶-2-酮(imidazoline-2-one)之攪拌的溶液。混合物在100℃在氮氣環境下攪拌1小時。反應冷卻至RT且藉由加入10 mL水來淬熄。以三個20 mL分量EtOAc來萃取；以鹽水洗滌組合的有機萃取物，且經無水Na2
SO4
乾燥。經過濾且濃縮濾液。殘留物藉由Prep-TLC (在DCM中的10% MeOH)來純化以提供殘留物，其藉由Prep-HPLC (XBridge Prep OBD C18 管柱 30*150 mm 5 μm； 移動相 A：水 (10 mmol/L NH4
HCO3
)， 移動相B：ACN；(在8分鐘內，梯度 ：33% B 到達 50% B)；流速 ： 60 mL/min； Rt ： 7.83 min， 偵測器 254 nm UV) 來純化以提供化合物10-2。LC-MS: m/e = 556 [M+H]+
。
中間體之合成
1. 中間體1之合成
方案11
步驟1：(R)-2，4-二甲基哌[口井]-1-碳醯氯(Synthesis of (R)-2,4-dimethylpiperazine-1-carbonyl chloride)之合成
在0℃下，逐滴加入0.32 g (3.98 mmol)吡啶至在5 mL DCM中之0.39 g (1.33 mmol)三光氣之攪拌的溶液。在第二個燒瓶中，在室溫下加入0.32 g (3.98 mmol) 吡啶至在4 mL DCM中之0.20 g (1.33 mmol) (3R)-1，3-二甲基哌[口井]氯化氫((3R)-1,3-dimethylpiperazine hydrochloride)之混合物。混合物在室溫下攪拌10分鐘並加入第一個燒瓶中。整體混合物在rt下再攪拌2小時，且在真空下濃縮以獲得中間體1，其未經進一步純化而使用於下一步驟。
類似地，依照以上之程序，在表7中所示之中間體被製備。
表7. 中間體2-4之合成
2. 中間體5之合成
方案12
在0℃下，加入21.6 mL (273 mmol) )吡啶至在500 mL DCM中之26.7 g (89.9 mmol) 二(三氯甲基)碳酸酯(ditrichloromethyl carbonate)之攪拌的溶液。10分鐘之後，在0℃下，加入在DCM中之叔-丁基(3R)-3-甲基哌[口井]-1-羧酸酯(tert-butyl (3R)-3-methylpiperazine-1-carboxylate)。混合物在0℃下攪拌20分鐘並在RT下過夜。在減壓下濃縮以提供無進一步純化之化合物5。
類似地，在表8中以下之中間體從對應的胺類被製備。
表8. 中間體6-9之合成
中間體10之合成：
方案13
步驟1：
在0℃下，以數個批次加入5.0 g (22.4 mmol) 1-[(4-氟苯基) 胺甲醯基]環丙烷-1-羧酸(1-[(4-fluorophenyl)carbamoyl]cyclopropane-1-carboxylic acid)至80 mL硫醯氯(sulfuryl dichloride)之攪拌的溶液。反應混合物在RT下攪拌過夜且在真空下濃縮；殘留物與10 mL DCM及10 mL甲苯共蒸發(co-evaporated)以生產中間體10，其未經進一步純化而直接使用於下一步驟。
用於以上所述之實驗程序中的LC-MS條件：
條件A：Shimadzu LC20ADXR/LCMS2020，管柱： Kinextex XB-C18 (50*3.0 mm) 2.6 μm；移動相： A： 0.1% 在水中的甲酸， B： 0.1% 在乙腈中的甲酸， 梯度： 90：10 至 0：100 (A：B) 歷經(over) 1.1 min， 0：100 (A：B) 持續 0.50 min，流速： 1.5 ml/min. UV 感測器： 190-400 nm。
條件B：Shimadzu LC20AD/LCMS2020；管柱： Shim-pack XR-ODS (50*3.0 mm) 2.2 μm；移動相： A： 0.05% 在水中的三氟乙酸(Trifluoroacetic acid)， B： 0.05% 在乙腈中的三氟乙酸，梯度： 95：5 至 0：100 (A：B) 歷經 1.1 min； 0：100 (A：B)持續 0.55 min，流速： 1.2 ml/min； UV 感測器： 190-400 nm。
條件C：Shimadzu LC3OAD/LCMS2020， 管柱： Ascentis Express (50*3.0 mm) 2.7 μm；移動相： A： 0.05% 在水中的三氟乙酸， B： 0.05% 在乙腈中的三氟乙酸，梯度： 95：5至0：100 (A：B)歷經1.2 min，0：100 (A：B)持續0.50 min，流速：1.5 ml/min. UV 感測器：190-400 nm。
條件D：Shimadzu LC20ADXR/LCMS2020，管柱： Kinextex XB-C18 (50*3.0 mm) 2.6 μm；移動相： A： 0.1% 在水中的甲酸， B： 0.1% 在乙腈中的甲酸， 梯度： 90：10 至 0：100 (A：B) 歷經 1.1 min， 0：100 (A：B)持續 0.50 min，流速：1.5 ml/min. UV 感測器：190-400 nm。
條件E：Shimadzu LC20AD/LCMS2020；管柱： Shim-pack XR-ODS (50*3.0 mm) 2.2 μm；移動相： A： 0.05% 在水中的三氟乙酸，B： 0.05% 在乙腈中的三氟乙酸，梯度： 95：5 至 0：100 (A：B) 歷經 1.1 min， 0：100 (A：B) 持續 0.55 min，流速： 1.2 ml/min；UV 感測器：190-400 nm。
條件F：Shimadzu LC20ADXR/LCMS2020，管柱： Poroshell HPH-C18 (50*3.0mm) 2.7 μm；移動相： A： 5 mmol/L 在水中之碳酸氫銨(Ammonium Bicarbonate)，B： 乙腈；梯度：90：10至5：95(A：B)歷經2.1 min，5：95(A：B) 持續0.6 min，流速：1.2 mL/min. UV 感測器： 190-400 nm。
條件G：Shimadzu LC20ADXR/LCMS2020，管柱： Poroshell HPH-C18 (50*3.0 mm) 2.7 μm；移動相：A： 5 mmol/L 在水中之碳酸氫銨， B：乙腈；梯度：90：10至5：95(A：B)歷經2.1 min，5：95(A：B)持續0.60 min；流速：1.2 mL/min. UV 感測器： 190-400 nm。
條件H：Shimadzu LC20ADXR/LCMS2020，管柱： Kinextex EVO C18 (50*3.0 mm) 2.6 μm；移動相：A： 5 mmol/L 在水中之碳酸氫銨， B： 乙腈； 梯度： 90：10 至 5：95(A：B) 歷經 2.1 min， 5：95(A：B) 持續 0.6 min， 流速： 1.2 mL/min. UV 感測器： 190-400 nm。
條件I：Shimadzu LC20AD/LCMS2020； 管柱： Shim-pack XR-ODS (50*3.0 mm) 2.2 μm；移動相： A： 0.05% 在水中的三氟乙酸， B： 0.05% 在乙腈中的三氟乙酸，梯度：95：5 至0：100(A：B)歷經 2 min， 0：100 (A：B)持續 0.7 min， 流速： 1.2 mL/min； UV 感測器： 190-400 nm。
條件J：Shimadzu LC20AD/LCMS2020， 管柱： Shim-pack XR-ODS (3.0*50 mm) 2.2 μm；移動相： A： 0.05% 在水中的三氟乙酸， B： 0.05% 在乙腈中的三氟乙酸； 梯度： 95：5 至 0：100 (A：B) 歷經 2.0 min， 0：100 (A：B) 持續 0.70 min； 流速： 1.2 mL/min. UV 感測器： 190-400 nm。
條件K：Shimadzu LC20ADXR/LCMS2020，管柱： Poroshell HPH-C18 (50*3.0mm) 2.7 μm；移動相： A： 5 mmol/L 在水中之碳酸氫銨， B： 乙腈； 梯度： 90：10 至 5：95 (A：B) 歷經 2.1 min， 5：95(A：B) 持續 0.6 min， 流速： 1.2 mL/min. UV 感測器： 190-400 nm。
條件L：Shimadzu LC20ADXR/LCMS2020，管柱： Poroshell HPH-C18 (50*3.0mm) 2.7 μm；移動相：A：5 mmol/L 在水中之碳酸氫銨，B：乙腈；梯度： 90：10 至 5：95 (A：B) 歷經 2.1 min， 5：95(A：B) 持續 0.60 min，流速：1.2 mL/min. UV 感測器： 190-400 nm。
條件M：Shimadzu LC20ADXR/LCMS2020，管柱： Kinextex EVO C18 (50*3.0mm) 2.6 μm；移動相： A： 5 mmol/L 在水中之碳酸氫銨， B： 乙腈； 梯度： 90：10 至 5：95 (A：B) 歷經 2.1min，5：95(A：B) 持續 0.6 min，流速： 1.2 mL/min. UV 感測器： 190-400 nm。
條件N：Shimadzu LC20ADXR/LCMS2020，管柱： Kinetex EVO C18 (50*3.0mm) 2.6 μm；移動相：A： 0.04% NH4
OH B： 乙腈； 梯度： 90：10 至 5：95 (A：B) 歷經 2.1 min， 5：95 (A：B) 持續 0.60 min， 流速： 1.2ml/min. UV 感測器： 190-400 nm。
條件O：Shimadzu LC20ADXR/LCMS2020，管柱： Kinextex EVO C18 (50*3.0mm) 2.6 μm；移動相： A： 0.04% 在水中之NH4
OH， B： 乙腈； 梯度： 90：10 至 5：95 (A：B) 歷經 2.1 min，5：95 (A：B) 持續 0.6 min，流速： 1.2 mL/min. UV 感測器： 190-400 nm。
條件P：Shimadzu LC20ADXR/LCMS2020，管柱： Poroshell HPH-C18 (50*3.0mm) 2.7 μm；移動相： A： 5 mmol/L 在水中之碳酸氫銨， B： 乙腈； 梯度： 90：10 至 5：95 (A：B) 歷經 2.1 min， 5：95(A：B) 持續 0.60 min，流速： 1.2 mL/min. UV 感測器： 190-400 nm。
條件Q：Shimadzu LC20ADXR/LCMS202， 管柱： Kinetex EVO C18， 3.0*50 mm， 2.6 μm；移動相 A： 0.04% 在水中之NH4
OH， B： 乙腈； 流速： 1.2 mL/min；梯度： 90：10 至 5：95 (A：B) 歷經 2.1 min，5：95(A：B) 持續 0.6 min，流速： 1.2 mL/min. UV 感測器： 190-400 nm。
條件R：Shimadzu LC20ADXR/LCMS2020，管柱： Poroshell HPH-C18 (50*3.0 mm) 2.7 μm；移動相： A： 5 mmol/L 在水中之碳酸氫銨， B： 乙腈； 梯度： 90：10 至 5：95 (A：B) 歷經 2.1 min， 5：95(A：B) 持續 0.60 min； 流速： 1.2 mL/min. UV 感測器： 190-400 nm。
化驗
以下描述可以決定本揭露的化合物的所述的效價之規程。
熱點(HotSpot)激酶化驗
如前所述(Anastassiadis等，2011)，使用HotSpot化驗平台(Reaction Biology)測量激酶/抑制劑相互作用。表7列出每一種蛋白質激酶的實驗細節。具體而言，對於每一種反應，激酶及受質混合在含有20mM HEPES、10mM MgCl2
、1mM EGTA[乙二醇-雙(2-氨基乙基醚)-N，N，N'，N'-四乙酸(Ethylene glycol-bis(2-aminoethylether)-N,N,N′,N′-tetraacetic acid)]、0.02%Brij35、0.02mg/mL BSA(牛血清白蛋白)、0.1mM Na3
VO4
、2mM DTT及1%DMSO之pH 7.5的緩衝液中。然後化合物加入每一種反應混合物中。在孵育20分鐘後，加入最終總濃度為100μM之ATP(Sigma-Aldrich)及[γ-33P
] ATP(PerkinElmer)。反應在室溫下進行2小時，並點在P81離子交換纖維素層析紙(Whatman)上。濾紙在0.75%磷酸中洗滌以除去未摻入的ATP。計算每一種激酶/抑制劑配對相對於含載體(DMSO)激酶反應的剩餘激酶活性百分比。如前所述，識別並去除異常值(Anastassiadis等，2011)。使用Prism 5(GraphPad)計算IC50
值。所選化合物的測試結果總結於表9及表10中，其中A表示＜100nM的IC50
值；B表示100-1000nM的IC50
值，C表示＞1000nM的IC50
值。
表9.多重激酶抑制活性之代表實例
參考1：星形孢菌素，CAS # [62996-74-1]。
表10.化合物1-10對多重激酶的抑制效價
備註：A： ＜100 nM； B： 100-1000 nM； C： ＞1000 nM
表11.用來判定蛋白質激酶的抑制效價之實驗條件
除非另有說明，否則本文中使用的表現成分的量、性質，例如分子量、反應條件等的所有數字理解為在所有情況下藉由用語「大約(about)」修飾。每一個數值參數應至少應根據報告的有效數字的數量並藉由應用普通的捨入技術來解釋。因此，除非有相反的指示，否則可根據尋求達成的所需性質來修改數值參數，並因此應視為本揭露的一部分。至少，本文所示的實例僅用於說明，而不意旨限制本揭露的範圍。
在描述本揭露的實施例的內文中使用的用語「一(a)」、「一個(an)」、「該(the)」及「類似的元件」(特別是在所附的申請專利範圍的內文中)應被解釋為涵蓋單數及複數形式，除非本文另有說明或與內文明顯矛盾。除非本文另有說明或內文明顯矛盾，否則本文所述的所有方法可以以任何合適的順序進行。本文提供的任何及所有實例或示例性語言(例如，「例如(such as)」)的使用僅意旨更好地說明本揭露的實施例，而不是對任何的申請專利範圍之範疇構成限制。說明書中的語言不應被解釋為指示對於本揭露的實施例的實現為必要之未被主張的元件。
本文揭露的替代元件或實施例的群組不解釋為限制。每一種群組成員可以單獨地或與該群組中的其他成員或本文中發現的其他元件任意組合地提及及主張。可預期的是，出於方便及/或可專利性的原因，群組中的一或多個成員可以被包含在群組中或從群組中刪除。
本文所述的某些實施例包含發明人已知的用於實施實施例的最佳模式。當然，在閱讀前面的描述後，對這些所述的實施例的變化對於本領域中具有通常知識者將變得顯而易見。發明人預期具有通常知識者適當地採用這些變化，並且發明人意圖以不同於本文具體描述的方式實施本揭露的實施例。因此，申請專利範圍包含適用法律所允許的申請專利範圍中所述標的的所有修改及均等物。此外，除非本文另有說明或內文明顯矛盾，否則可預期上述元件在其所有可能變化中的任何組合。
最後，應理解的是，本文揭露的實施例為申請專利範圍的原理之說明性。在申請專利範圍之範籌內，可採用的其他修改。因此，作為示例而非限制，可以根據本文的教示使用替代實施例。因此，申請專利範圍不限於精確地如所示及所述的實施例。
無。
無。
Claims (22)
- 一種由下式所示之化合物或其醫藥上可接受的鹽類： 其中環A為選擇性經取代的具有至少一個環氮原子之10員的伸雜芳基； 環B為選擇性經取代的6員的伸芳基、或選擇性經取代的含有至少一個環氮原子之6員的伸雜芳基； 環D為選擇性經取代的3、4、5或6員的碳環、或選擇性經取代的3、4、5或6員的雜碳環； L為-O-、-N(RA )-或-S(O)0-2 -； X為-O-或-N(RB )-； RA 、RB 及R3 獨立地為H或C1-6 烴基； R1 及R2 獨立地為H、選擇性經取代的C1-12 烷基、選擇性經取代的C6-10 芳基、選擇性經取代的C3-9 雜芳基、或選擇性經取代的C3-6 環烷基；其中一起附接至N原子的R1 及R2 可形成選擇性經取代的環狀環、選擇性經取代的雙環狀環、或選擇性經取代的橋聯環狀環系統；並且當X為-N(RB )-時，R1 及RB 可為鍵結的，且附接至N原子的R1 及附接至X的羰基可一起形成選擇性經取代的環狀環；以及 R4 及R5 獨立地為H、選擇性經取代的C1-12 烴基、選擇性經取代的C3-9 雜芳基、或選擇性經取代的C3-12 雜環烷基；其中一起附接至N原子的R4 及R5 可形成選擇性經取代的4、5、6或7員的雜環基。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中環A進一步由下式所示： 其中結構為選擇性經取代的，其中X為N、CH或C(CN)，以及其中星號表示C原子至L的附接點。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中環A進一步由下式所示： 其中結構為選擇性經取代的，以及其中星號表示C原子至L的附接點。
- 如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中環A包含選擇性經取代的6-甲氧基-喹啉-4，7-二-基(6-methoxy-quinolin-4，7-di-yl)。
- 如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中環A包含選擇性經取代的6-甲氧基-喹唑啉-4，7-二-基(6-methoxy-quinazoline-4，7-di-yl)。
- 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中環A包含選擇性經取代的7-甲氧基-喹啉-4，6-二-基(7-methoxy-quinolin-4，6-di-yl)。
- 如申請專利範圍第1、2、3、4、5或6項所述之化合物，其中環B為選擇性經取代的6員的芳香族全碳環。
- 如申請專利範圍第1、2、3、4、5或6項所述之化合物，其中環B為選擇性經取代的2-氟-苯-1，4-二-基(2-fluoro-benzene-1，4-di-yl)。
- 如申請專利範圍第1、2、3、4、5、6、7或8項所述之化合物，其中環D為選擇性經取代的環丙烷-1，1-二基(cyclopropane-1，1-di-yl)。
- 如申請專利範圍第1、2、3、4、5、6、7、8或9項所述之化合物，其中L為-O-。
- 如申請專利範圍第1、2、3、4、5、6、7、8、9或10項所述之化合物，其中R3 為H。
- 如申請專利範圍第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11項所述之化合物，其中-N(R1 )(R2 )為選擇性經取代的(R)-2，4-二甲基哌[口井]-1-基((R)-2，4-dimethylpiperazin-1-yl)。
- 如申請專利範圍第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11項所述之化合物，其中-N(R1 )(R2 )為選擇性經取代的(S)-2，4-二甲基哌[口井]-1-基((S)-2，4-dimethylpiperazin-1-yl)。
- 如申請專利範圍第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11項所述之化合物，其中-N(R1 )(R2 )為選擇性經取代的(R)-2-甲基哌[口井]-1-基((R)-2-methylpiperazin-1-yl)。
- 如申請專利範圍第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11項所述之化合物，其中-N(R1 )(R2 )為選擇性經取代的2，2-二甲基哌[口井]-1-基(2，2-dimethylpiperazin-1-yl)。
- 如申請專利範圍第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11項所述之化合物，其中-N(R1 )(R2 )為選擇性經取代的2，2，4-三甲基哌[口井]-1-基(2，2，4-trimethylpiperazin-1-yl)。
- 如申請專利範圍第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16項所述之化合物，其中R5 為H。
- 如申請專利範圍第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17項所述之化合物，其中R6 為苯基。
- 如申請專利範圍第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17項所述之化合物，其中R6 為4-氟苯基(4-fluorophenyl)。
- 一種化合物或其醫藥上可接受的鹽類，其中該化合物為選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基哌[口井]-1-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-yl piperazine-1-carboxylate)、選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基哌啶-1-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-yl piperidine-1-carboxylate)、選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基吡咯啶-1-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-yl pyrrolidine-1-carboxylate)、選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基胺甲酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-yl carbamate)、選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基2，6-二氫吡咯並[3，4-c]吡唑-5(4H)-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-yl 2，6-dihydropyrrolo[3，4-c]pyrazole-5(4H)-carboxylate)、選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基[口末]啉-4-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-yl morpholine-4-carboxylate)、選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基 (1R，4R)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-yl (1R，4R)-2，5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate)、選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-yl (1S，4S)-2，5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate)、選擇性經取代的N-(4-((7-(2-側氧咪唑啶-1-基)喹啉-4-基)氧)苯基)-N-苯基環丙烷-1，1-二甲醯胺(N-(4-((7-(2-oxoimidazolidin-1-yl)quinolin-4-yl)oxy)phenyl)-N-phenylcyclopropane-1，1-dicarboxamide)、選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基 (1R，5S)-3，8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-yl (1R，5S)-3，8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate)、選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-6-基哌[口井]-1-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-6-yl piperazine-1-carboxylate)、選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹唑啉-7-基哌[口井]-1-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinazolin-7-yl piperazine-1-carboxylate)、或選擇性經取代的4-(4-(1-(苯基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)苯氧基)喹啉-7-基(1R，5S)-3，6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(4-(4-(1-(phenylcarbamoyl)cyclopropane-1-carboxamido)phenoxy)quinolin-7-yl (1R，5S)-3，6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-6-carboxylate)。
- 一種化合物或其醫藥上可接受的鹽類，其中該化合物為：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。
- 一種治療癌症、傳染病及其他病症的方法，其包含施予如申請專利範圍第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21項所述之化合物至有需要的一病患。
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