TW201945000A - 異喹啉衍生物用於傷口癒合的新穎用途 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及一種用於傷口癒合的方法，包括向有需要的個體投用一藥物組合物，其包含藥學上可接受的載劑及治療有效量的具式I的化合物，較佳為去甲豬毛菜鹼（salsolinol）。
Description
本發明提供一種用於傷口癒合的方法。特別是，本發明提供一種異喹啉衍生物用於傷口癒合的新穎用途。
異喹啉衍生物是天然存在於植物和動物中的一類含氮有機化合物。大多數具有複雜的環結構，其氮原子包含在環內。這種異喹啉衍生物，包括去甲豬毛菜鹼（salsolinol）和網脈鹼（reticuline），具有顯著的生物活性。已知去甲豬毛菜鹼主要用於調節血壓，而網脈鹼主要用作治療瘧疾的活性成分，也用作止痛藥的成分。
美國專利No. 9,707,222中公開了異喹啉衍生物，即去甲豬毛菜鹼和網脈鹼，可以激活磷酸化腺苷酸依賴蛋白激酶(AMP-dependent protein kinase，AMPK)，並用於治療AMPK依賴性疾病。特別是，去甲豬毛菜鹼或網脈鹼具有降低血糖和治療糖尿病的功效。
此外，美國專利No. 9,655,891公開了一種用於在個體的糖尿病傷口癒合的方法，其包括向所述個體的糖尿病傷口投用一藥物組合物，其包含藥學上可接受的載劑和治療有效量的異喹啉衍生物，包括去甲豬毛菜鹼和網脈鹼。然而，現有技術參考文獻都未有報導此等異喹啉衍生物，如去甲豬毛菜鹼，在傷口癒合中的作用。
在本發明中無法預期地發現某些異喹啉衍生物，例如去甲豬毛菜鹼（salsolinol），在傷口癒合中是具功效的。
在一方面，本發明提供了一種用於傷口癒合的方法，包括向有需要的個體投用一藥物組合物，其包含藥學上可接受的載劑及治療有效量的具式I的化合物：
式I
其中R、R1及R2各獨立為H、烷基或醯基（Ra CO）； R3為H、烷基或經取代的芐基（benzyl）；其中Ra 為H或烷基。
式I
其中R、R1及R2各獨立為H、烷基或醯基（Ra CO）； R3為H、烷基或經取代的芐基（benzyl）；其中Ra 為H或烷基。
在本發明的一個具體實施例中，所述經取代的芐基具下式II：
式II
其中X及Y各獨立為H、OH、甲氧基（OMe）或醯氧基（Rb CO-O-）；其中Rb 為H或烷基。
式II
其中X及Y各獨立為H、OH、甲氧基（OMe）或醯氧基（Rb CO-O-）；其中Rb 為H或烷基。
在本發明的一個實施例中，所述具式I的化合物為去甲豬毛菜鹼。
另一方面，本發明提供本發明具式I的化合物用於製備用於傷口癒合的藥物的用途。
本發明之該等及其它方面，可藉由以下之較佳具體實施例之描述以及圖式，得以更為明晰；即便其中可能會有變化或修飾，但不背離本發明所揭露之新穎觀念的精神及範疇。
除非另外定義，所有本文使用的技術及科學術語具有與本發明所屬領域具有通常知識者通常理解相同的含義。
除非本文有清楚指明者，否則冠詞「一（a）」，「一個（an）」和「所述（said）」的含義均為包括「多於一個」的複數形式。因此，例如，當使用術語「一成分」時，包括複數個該等成分及對該領域具有通常知識者所知的等同物。
如本文所用，術語「取代的」或「取代」係指化學化合物中的官能基被另一個基團取代的情況。
如本文所用，術語「個體」係指人或哺乳動物，例如患者、伴侶動物（例如，狗、貓等）、農場動物（例如，牛、羊、豬、馬等）或實驗動物（例如，大鼠、小鼠、兔子等）。
本文使用的術語「烷基」係指含有1-20個碳原子的直鍊或支鏈單價烴，例如具有1-10個碳之烷基，較佳為具有1-6個碳之烷基，更佳為有1-3個碳原子之烷基。烷基的實例包括，但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和第三丁基。
因此，在一方面，本發明提供了一種用於傷口癒合的方法。該方法包括向有需要的個體投用一藥物組合物，其包含藥學上可接受的載劑和治療有效量的具下式I的化合物：
式I
其中R、R1 及R2 各獨立為H、烷基或醯基（Ra CO）; R3 為H、烷基或經取代的芐基（benzyl）；其中Ra 為H或烷基。
式I
其中R、R1 及R2 各獨立為H、烷基或醯基（Ra CO）; R3 為H、烷基或經取代的芐基（benzyl）；其中Ra 為H或烷基。
在本發明的一個特定具體實施例中，所述取代的芐基具下式II：
式II
其中X和Y各獨立為H、OH、甲氧基（OMe）或醯氧基（Rb CO-O-）；其中Rb 為H或烷基。
式II
其中X和Y各獨立為H、OH、甲氧基（OMe）或醯氧基（Rb CO-O-）；其中Rb 為H或烷基。
本發明活性化合物的一個實施例為具式I的化合物，其中R = R1
= R2
= H且R3
= Me（甲基），該化合物是具下式的去甲豬毛菜鹼（salsolinol）：
如本發明的具體實施例中所示，具本發明的式I的化合物，如去甲豬毛菜鹼，具有治療傷口的效果。
在本發明中無法預期地發現，去甲豬毛菜鹼的有效量為0.001 mg/g至0.03 mg/g，較佳為0.01 mg/g。
根據本發明，所述具式I的化合物可調製成一般製藥所知或習用的任何藥物形式，並可依任何製藥習知技術配合常用的載劑或醫藥上可接受之載劑製成含有醫療有效量之組成物。
本文使用的術語「載劑」或「藥學上可接受的載劑」包括但不限於藥學上可接受的賦形劑、填充劑、稀釋劑或類似物，包括製藥領域一般知識者所熟知者。
以上對本發明的描述及以下實施例說明本發明，但並非用於限制本發明之範圍。
實施例
1.
本發明具式I之化合物之製備
依序加入多巴胺（1.6g）、10mL甲醇、1mL 1N鹽酸、及2mL 99%乙醛於50mL圓底燒瓶中並在室溫下攪拌6小時。經減壓濃縮獲得之濃縮物通入Lobar RP-18管柱（type B，Merck），以0.05％甲酸水溶液沖提後，得到1
H NMR分析鑑定純的去甲豬毛菜鹼（salsolinol）（1.0 g）。
採用ESI-TOF質譜和NMR光譜分析，去甲豬毛菜鹼的表徵數據如下：1
H NMR (CD3
OD, 400 MHz) δ 6.63 (1H, s), 6.57 (1H, s), 4.30 (1H, q,J
= 6.8 Hz, H-1), 3.40 (1H, dt,J
= 12.6, 5.6 Hz, Ha
-3), 3.20 (1H, ddd,J
= 12.6, 8.2, 5.6 Hz, Hb
-3), 2.92 (1H, ddd,J
= 16.8, 8.2, 5.8 Hz, Ha
-4), 2.80 (1H, dt,J
= 16.8, 5.6 Hz, Hb
-4), 1.55 (3H,
d,J
= 6.8 Hz, Me-1); ESIMS:m/z
180 ([M+H]+
)。
2.
去甲豬毛菜鹼在治療傷口中的作用評估
分別將0.5 mg、1.5 mg及5 mg的去甲豬毛菜鹼溶解在2.5 mL甘油（Sigma Inc.，MO，USA）加上1.0 mL Creagel乳化劑（First Chemical，TPE，Taiwan）及45.5 mL蒸餾水中，以製備0.01 mg/g、0.03 mg/g及0.1 mg/g的Salsolinol軟膏。載劑由甘油（2.5mL）、Creagel乳化劑（1.0 mL）及蒸餾水（45.5 mL）組成。
購得之天竺鼠在室溫下適應環境，並可自由飲水。所有實驗程序均經核准並在符合實驗動物照護及使用委員會（IACUC）的指南下進行。所有手術均在4％異氟烷連續麻醉動物下進行。
將背部皮膚剃毛後以10%聚維酮碘消毒，然後使用無菌開創器產生正方型（1.0 × 1.0 公分）全皮開創。之後將動物單獨圈養在其籠中以防任何進一步的傷口損傷。
將動物隨機分成6組（各組n = 5或6）如下:
（1）以濃度為0.01 mg/g的去甲豬毛菜鹼處理的動物（C0.01，n = 6）；
（2）與C0.01組相比，以載劑處理的動物（V0.01）；
（3）以濃度為0.03 mg/g的去甲豬毛菜鹼處理的動物（C0.03，n = 5）；
（4）與C0.03組相比，以載劑處理的動物（V0.03）。
（1）以濃度為0.01 mg/g的去甲豬毛菜鹼處理的動物（C0.01，n = 6）；
（2）與C0.01組相比，以載劑處理的動物（V0.01）；
（3）以濃度為0.03 mg/g的去甲豬毛菜鹼處理的動物（C0.03，n = 5）；
（4）與C0.03組相比，以載劑處理的動物（V0.03）。
各組每日一次投用0.01 mg/g、0.03 mg/g的去甲豬毛菜鹼或相同量的載劑，並且在第1、3、5、7、10及14天對傷口進行照相。使用Visual Basic 6.0分析傷口大小。與D1的傷口大小比較以計算各實驗時間點的傷口恢復率，其中第1天的傷口恢復率為1.0。
在此實施例中，以去甲豬毛菜鹼處理的動物傷口與以載劑處理的動物傷口作為對照組進行比較。
如圖1所示，處理後第3、5及7天後以濃度為0.01 mg/g的去甲豬毛菜鹼（C0.01）處理的動物的傷口癒合顯著優於以載劑處理的對照組（V0.01）（p >0.01）。
如圖2所示，處理後第3天後以濃度為0.03 mg/g的去甲豬毛菜鹼（C0.03）處理的動物的傷口癒合顯著優於以載劑處理的對照組（V0.03）（p >0.05）。
如圖3所示，以0.01 mg/g、0.03 mg/g或0.1 mg/g的去甲豬毛菜鹼處理的組別的傷口恢復優於僅以載劑處理的對照組。
於另一實驗中，每日一次以濃度為0.001 mg/g、0.01 mg/g的去甲豬毛菜鹼或相同量的載劑處理天竺鼠的傷口，並且在第1、3、5、7、10及14天對傷口進行照相。使用Visual Basic 6.0分析傷口大小。與D1的傷口大小比較以計算各實驗時間點的傷口恢復率，其中第1天的傷口恢復率為0.0%。
如圖4所示，以濃度為0.001 mg/g的去甲豬毛菜鹼（C0.001）處理的動物的恢復率優於以載劑處理的對照組。然而，如圖5所示，處理後第3天後以濃度為0.01 mg/g的去甲豬毛菜鹼（C0.01）處理的動物的恢復率顯著優於以載體處理的對照組（p >0.05）。
綜上，與對照組（以載劑處理）相比，濃度範圍為0.001 mg/g至0.03 mg/g，較佳為0.01 mg/g的去甲豬毛菜鹼增強了傷口恢復。在本發明中可以得出結論，特定濃度的去甲豬毛菜鹼在傷口癒合中提供了優異功效，並且具有開發用於傷口癒合的藥物的潛力。
無
本發明所呈現較佳具體實施例之圖式旨在闡述本發明。應被理解的是，本發明不限於所示的較佳具體實施例。圖式及具體實施例中的數據是以平均值±標準偏差（Mean±SD）表示，由成對t檢驗檢測。
圖1顯示與對照組（以載劑處理）相比，在第1、3、5、7、10及14天以0.01 mg/g 的去甲豬毛菜鹼（salsolinol）處理的動物的傷口恢復率（*：p >0.01）。
圖2顯示與對照組（以載劑處理）相比，在第1、3、5、7、10及14天以0.03 mg/g 的去甲豬毛菜鹼處理的動物的傷口恢復率）（**： p >0.05）。
圖3提供了各實驗組和對照組中的一隻代表性動物在第1、3、5、7、10及14天之傷口圖像。
圖4提供與對照組（以載劑處理）相比，在第1、3、5、7、10及14天以0.001 mg/g 的去甲豬毛菜鹼處理的動物的傷口恢復率。
圖5提供與對照組（以載劑處理）相比，在第1、3、5、7、10及14天以0.01 mg/g的去甲豬毛菜鹼處理的天竺鼠的傷口恢復率（**： p >0.05）。
無
Claims (10)
- 一種用於傷口癒合的方法，包括向有需要的個體投用一藥物組合物，其包含藥學上可接受的載劑和治療有效量的具式I的化合物：式I， 其中R、R1和R2各獨立為H、烷基或醯基（Ra CO）； R3 為H、烷基或經取代的芐基（benzyl）；其中Ra 為H或烷基。
- 如請求項1的方法，其中所述經取代的芐基具下式II：式II， 其中X和Y各獨立為H、OH、甲氧基（OMe）或醯氧基（Rb CO-O-）；其中Rb 為H或烷基。
- 如請求項1的方法，其中該化合物為去甲豬毛菜鹼（salsolinol）。
- 如請求項1的方法，其中該化合物之有效量為0.001 mg/g至0.03 mg/g。
- 如請求項1的方法，其中該化合物之有效量為0.01 mg/g。
- 一種具式I的化合物用於製備用於傷口癒合的藥物的用途式I， 其中R、R1和R2各獨立為H、烷基或醯基（Ra CO）； R3為H、烷基或經取代的芐基；其中Ra 為H或烷基。
- 如請求項6的用途，其中所述經取代的芐基具下式II：式II， 其中X和Y各獨立為H、OH、甲氧基（OMe）或醯氧基（Rb CO-O-）；其中Rb為H或烷基。
- 如請求項6的用途，其中該化合物為去甲豬毛菜鹼（salsolinol）。
- 如請求項6的用途，其中該化合物之有效量為0.001 mg/g至0.03 mg/g。
- 如請求項6的用途，其中該化合物之有效量為0.01 mg/g。
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