TW201932300A - 含有二硫化鉬之生物感測晶片以及應用該生物感測晶片之檢測裝置 - Google Patents
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Abstract
本發明係提供一種含有二硫化鉬之生物感測晶片,包含:一透明基材;一金屬層,其係位於該透明基材之上;以及一二硫化鉬層,其係位於該金屬層之上;其中,該二硫化鉬層係經羧基(-COOH)修飾。本發明之生物感測晶片藉由經羧基(-COOH)修飾的二硫化鉬層,可有效地提升應用該生物感測晶片之檢測裝置的靈敏度。本發明之生物感測晶片可應用於各種生物分子的檢測。
Description
本發明係關於一種生物感測晶片,特別關於一種含有二硫化鉬之生物感測晶片。本發明亦關於一種應用該生物感測晶片之檢測裝置。
傳統的生物檢測方法,如利用ELISA來做蛋白質專一性研究,即使此方法在技術上已經十分純熟,而且其結果也廣為生物學家所接受,但在分析的過程當中須要接上螢光染劑性物質,過程十分麻煩,因此新型生物感測器的研發,便顯得更為重要。
作為檢測生物分子的免疫分析生物晶片或是偵測氣體濃度的感測晶片應用,皆須考量其感測對象的微小尺寸已達微米甚或奈米等級,因此在製備具卓越競爭力與高可靠度之感測器應用發展上,其系統靈敏度是關鍵指標。
藉由將導電金屬氧化物奈米薄膜應用於生醫感測系統,配合表面電漿共振(Surface plasmon resonance, SPR)之檢測原理來偵測生醫晶片表面微流道內特定生物分子或氣體分子與晶片的結合狀況,將可獲得更為靈敏、可靠與實用之氣體與生物分子檢測裝置,並使之更適用於多通道的高通量檢測與高靈敏度可攜式儀器之未來發展,獲得兼具高敏感度與高通量之實用創新目的。
SPR技術的優點除了無需標定、即時高通量之外,只需微量樣品即可分析待測物與生物分子之間的分子作用親和力,得到可定量化之分子間反應動力學資訊,可做為新藥探索儀器或體外診斷分析儀器用途。
US 7671995 B2揭示了一種利用表面電漿共振分子感測技術來檢測生化分子及氣體的裝置,包括:一耦合器;一感測器晶片;一腔室空間,用於受試分子之反應;一感測器;以及一入射光源;其中該感測器晶片包括至少一層透明基板、至少一層導電金屬氧化物中介層級至少一層金屬薄膜層。
TW I304707揭示了一種有機電致發光表面電漿共振型感測裝置,係包含:一有機電致發光元件,其係提供表面電漿共振波之激發源;一絕緣層,其係鄰設於該有機電致發光元件之一陰極層;以及一感測層,其係用以感測一待測物質,且該感測層係鄰設於該絕緣層,或鄰設於該有機電致發光元件之一基板。
習知之應用表面電漿共振技術的生物檢測裝置在靈敏度方面,仍有值得改善的空間。因此,本發明之一目的在於,提供一種新穎之生物感測晶片,其可提升應用該生物感測晶片之檢測裝置的靈敏度。
為達上述目的及其他目的,本發明係提供一種生物感測晶片,包含: 一透明基材; 一金屬層,其係位於該透明基材之上;以及 一二硫化鉬層,其係位於該金屬層之上; 其中,該二硫化鉬層係經羧基(-COOH)修飾。
在本發明之一實施方式中,該透明基材可為玻璃基材、矽基材或聚合物基材。
在本發明之一實施方式中,該聚合物基材可為聚乙烯(PE)基材、聚氯乙烯(PVC)基材、聚對苯二甲酸乙二酯(PET)基材、聚二甲基矽氧烷(PDMS)基材或聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)基材。
在本發明之一實施方式中,該金屬層可由金、銀、鉑、鈀、銅或鋁所構成。
在本發明之一實施方式中,該金屬層可包括: 一鉻膜或鈦膜,其係位於該透明基材之上;以及 一金膜,其係位於該鉻膜或鈦膜之上。
在本發明之一實施方式中,該金膜之厚度可介於20 nm~60 nm之間。
在本發明之一實施方式中,該鉻膜或鈦膜之厚度可介於1 nm~5 nm之間。
為達上述目的及其他目的,本發明亦提供一種檢測裝置,包含: 本發明之生物感測晶片; 一殼體,其係覆蓋該生物感測晶片,與該生物感測晶片共同定義一檢測腔室,且該殼體係具有一入口及一出口; 一稜鏡,係位於該生物感測晶片的下方; 一發射源,其係位於該生物感測晶片的下方,用於將電磁波發射至該生物感測晶片;以及 一檢測器,其係位於該生物感測晶片的下方,用於檢測該生物感測晶片經表面電漿共振(SPR)後所發出之電磁波。
在本發明之一實施方式中,該發射源可發出波長400 nm~ 1500 nm的電磁波。
在本發明之一實施方式中,該發射源可發出波長為690nm之雷射。
在本發明之一實施方式中,該發射源可以30至80度之入射角度,將電磁波發射至該生物感測晶片。
在本發明之一實施方式中,該發射源可以40至60度之入射角度,將電磁波發射至該生物感測晶片。
相較於傳統之生物感測晶片,本發明之生物感測晶片,藉由經羧基(-COOH)修飾的二硫化鉬層,可提升應用該生物感測晶片之檢測裝置的靈敏度。
為充分瞭解本發明之目的、特徵及功效,茲藉由下述具體之實施例,對本發明做一詳細說明,說明如後:
為了便於描述與清晰,本發明之圖式中各層之厚度或尺寸被加以調整、省略或概要的描繪。同時,本發明之圖式中各元件之尺寸並不完全反映其真實尺寸。
如圖1所示,本發明之生物感測晶片10包含:一透明基材11;一金屬層12,其係位於該透明基材之上;以及一二硫化鉬層13,其係位於該金屬層之上;其中,該二硫化鉬層係經羧基(-COOH)修飾。
製備例1:經羧基修飾之二硫化鉬(MoS2
-COOH)
本發明之生物感測晶片包含經羧基修飾之二硫化鉬層。為形成該二硫化鉬層,首先,可藉由下列製備例1-1及1-2之方法來製備經羧基修飾之官能化二硫化鉬水溶液,但本發明並不限於此。
製備例1-1:以草酸(Oxalic)修飾二硫化鉬
合成步驟:使用去離子水配製濃度為2 mg/ml的二硫化鉬溶液共15 ml,加入5 mL 的溴化氫(HBr)並劇烈攪拌12小時,接著加入1.5 g 的草酸並使用搖擺機攪拌4小時(speed 4),將均勻混和液使用離心機進行離心,並將上清液換成去離子水,得到經羧基修飾之官能化二硫化鉬水溶液,稱MoS2
-COOH (Oxalic)。
製備例1-2:以氯乙酸(MCA)改質二硫化鉬
使用去離子水配製濃度為2 mg/ml的二硫化鉬溶液共15 ml,將1.2 g的氫氧化鈉(NaOH)和1.0 g的氯乙酸加入到二硫化鉬溶液中,以超音波震盪1-3小時,藉此使MoS2
的表面產生空缺。將經震盪後的均勻混和液使用離心機進行離心,並將上清液換成去離子水,得到氯乙酸修飾之羧基二硫化鉬水溶液,稱MoS2
-COOH (MCA)。
製備例2:裸金晶片 (Bare Au chip)
本發明之生物感測晶片,包含一透明基材;以及一金屬層,其係位於該透明基材之上。其中,該透明基材以及金屬層可由本製備例之裸金晶片所構成,其製備方法係如下所述。
本製備例之裸金晶片的製程係使用BK7玻璃(18×18 mm, 175 μm)作為透明基材,並使用熱蒸鍍系統於BK7玻璃上先鍍上一層厚度為2 nm的鉻(Cr),再鍍上厚度為47 nm的金(Au),形成具有由鉻膜及金膜所組成之金屬層的裸金晶片。接著將該裸金晶片以丙酮超音波震盪3分鐘,異丙醇超音波震盪3分鐘和去離子水(D. I. water)超音波震盪3分鐘之順序進行表面清潔,並使用氮氣將晶片表面吹乾。
本製備例中,鉻膜的存在係為了增加金膜的附著性,但本發明並不限於此,亦可省略鍍上鉻之程序,直接於該透明基材上鍍上貴金屬(即,金、銀、鉑及鈀)、銅或鋁。此外,亦可使用鈦膜來代替鉻膜。
本製備例中,係使用BK7玻璃作為透明基材,但本發明並不限於此,亦可使用本發明所屬技術領域中所習知之其他透明基材。例如,該透明基材可為玻璃基材、矽基材或聚合物基材(如:聚乙烯(PE)基材、聚氯乙烯(PVC)基材、聚對苯二甲酸乙二酯(PET)基材、聚二甲基矽氧烷(PDMS)基材或聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)基材)。
本製備例中,金膜之厚度為47 nm係為了在690 nm的入射波長下能有較佳之表面電漿共振,但本發明並不限於此。較佳地,該金膜之厚度可介於20 nm~60 nm之間。此外,較佳地,該鉻膜之厚度可介於1 nm~5 nm之間。
實施例1:經草酸修飾之二硫化鉬晶片 (MoS2
-COOH (Oxalic) chip)
實施例1-1
以吸量管(pipette)吸取濃度為5 mM之胱胺(cystamine, Cys)溶液500 μL滴至製備例2之裸金晶片的表面,靜置24小時後,以去離子水清洗表面接著用氮氣槍吹乾,形成一Au/Cys晶片。再以吸量管吸取濃度為0.5 mg/mL之製備例1-1之MoS2
-COOH (Oxalic)溶液500 μL,滴至Au/Cys晶片表面,靜置5小時,接著用去離子水清洗表面接著用氮氣槍吹乾,完成實施例1-1之生物感測晶片的製備。
實施例1-2
實施例1-2之生物感測晶片的製備流程大致上與實施例1-1相同,其差異僅在於實施例1-2係將實施例1-1中所使用之MoS2
-COOH (Oxalic)溶液的濃度調整為1 mg/mL。
實施例2:經氯乙酸修飾之二硫化鉬晶片 (MoS2
-COOH (MCA) chip)
實施例2-1
以吸量管(pipette)吸取濃度為5 mM之胱胺(cystamine, Cys)溶液500 μL滴至製備例2之裸金晶片的表面,靜置24小時後,以去離子水清洗表面接著用氮氣槍吹乾,形成一Au/Cys晶片。再以吸量管吸取濃度為0.5 mg/mL之製備例1-2之MoS2
-COOH (MCA)溶液500 μL,滴至Au/Cys晶片表面,靜置5小時,接著用去離子水清洗表面接著用氮氣槍吹乾,完成實施例2-1之生物感測晶片的製備。
實施例2-2
實施例2-2之生物感測晶片的製備流程大致上與實施例2-1相同,其差異僅在於實施例2-2係將實施例2-1中所使用之MoS2
-COOH (MCA)溶液的濃度調整為1 mg/mL。
上述實施例1及實施例2中,係使用化學自組法(chemical linker),使用胱胺(cystamine, Cys)作為連接體(linker),將二硫化鉬層固定於金屬層的表面,但本發明並不限於此,亦可使用其他化合物作為連接體,例如:半胱胺(cysteamine, CA)、8-巰基辛酸(8-mercaptooctanoic acid, 8-MOA)、6-巰基己酸(6-mercaptohexanoic acid, 6-MHA)、巰基丙酸(captopropionic acid, 3-MPA)以及十八烷硫醇(octadecanethiol, ODT)。
除上述的化學自組法之外,亦可使用其他本發明所屬技術領域中習知之物理、化學方法來將二硫化鉬固定於金屬層的表面,例如: 1. 物理吸附法(Adsorption):直接運用二硫化鉬分子與固定表面之親、疏水性、帶電性,藉由例如:靜電力、π–π堆疊(π–π stacking)、凡得瓦力…等作用力,來達到固定之目的,其係屬一種物理性之固定方式。其中,可使用氧電漿(O2
plasma)或UV-臭氧(O3
)處理金屬層的表面以提升靜電力。 2. 共價鍵結法(Covalent Binding):藉由活化二硫化鉬分子上的官能基,與金屬層表面之特定官能基形成共價鍵鍵結,以達成固定的目的。 3. 包埋法(Entrapment):利用塗佈於金屬層表面上之薄膜,物理方式將二硫化鉬包覆於其中,進而達到固定之目的。 4. 交聯法(Cross-linking):此方式與包埋法相似,透過交聯劑使塗佈於金屬層表面上之薄膜與交聯劑反應形成一三維的結構,將二硫化鉬固定於其中。 5. 生物結合法(Biological Binding):經由活性生物分子使二硫化鉬與金屬層表面,透過特異性生物分子結合。
比較例1:傳統表面電漿共振(SPR)晶片(Traditional SPR chip)
將裸金晶片浸泡於濃度為1 mM之8-巰基辛酸(MOA)溶液中,靜置於冰箱24小時後取出。之後以95%乙醇將表面未完全鍵結之MOA清洗掉,再以氮氣槍吹乾表面,此時金屬層表面將佈滿羧基(-COOH),稱為傳統表面電漿共振(SPR)晶片(Traditional SPR chip)。
測試例:
取實施例2-1之生物感測晶片以及比較例1之傳統表面電漿共振(SPR)晶片進行測試,測試流程如下:
首先使用牛血清白蛋白(BSA)與牛血清白蛋白抗體(Anti-BSA)分別與比較例1及實施例2-1之晶片進行免疫反應,並進行比較。本測試例之流速設定為6 μL/min,注入量為20 μL,
使用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, EDC)/N
-羥基琥珀醯亞胺(N
-Hydroxysuccinimide, NHS)先活化晶片表面羧基(-COOH)後,以共價鍵結的方式固定濃度為100 μg/mL的BSA,接著以濃度為1 mM的乙酸乙酯(Ethyl acetate, EA)-HCl作為阻斷劑(blocker)填補未鍵結上BSA的空缺,並檢測不同濃度之Anti-BSA (100 μg/mL、50 μg/mL、25 μg/mL、10 μg/mL、5 μg/mL、1 μg/mL),觀察其共振角變化,以10 mM的NaOH作為解離劑,檢測不同濃度的樣本。
本測試例之測試結果係如圖2~圖5所示。圖2及圖3分別為係為BSA抗原蛋白與比較例1及實施例2-1之晶片的SPR共振角變化量的測試結果。
本測試例係以低注入量(20 μL)和低流速(6 μL/min)來檢測樣本。如圖2所示,實施例2-1之晶片檢測100 μg/mL 的BSA之SPR角度為78.79 mDeg,與蛋白有較高之親和性。如圖3所示,相較之下,比較例1之傳統SPR晶片檢測100 μg/mL的BSA之SPR角則僅有54.19 mDeg。本測試例之結果可計算出實施例2-1之晶片與比較例1之傳統SPR晶片相比,靈敏度共提升了1.45 倍。
比較完BSA抗原蛋白(Anti-BSA)與晶片間的SPR共振角變化量,接著進行不同濃度之牛血清蛋白的抗原抗體免疫實驗,其結果係如圖4所示。圖4係為將圖2及圖3之即時檢測結果整理成的線性迴歸曲線,可以看到實施例2-1之生物感測晶片的迴歸係數R2
=0.97,雖低於傳統表面電漿共振(SPR)晶片的迴歸係數R2
=0.99,但是實施例2-1之生物感測晶片的斜率為3.5,幾乎是傳統表面電漿共振(SPR)晶片的斜率的2倍。代表相同濃度下,傳統表面電漿共振(SPR)晶片的共振角小於實施例2-1之生物感測晶片。因濃度為100 μg/mL之Anti-BSA已呈現飽和狀態,故以濃度50 μg/mL作為比較。在Anti-BSA濃度為50 μg/mL的情況下,相較於傳統表面電漿共振(SPR)晶片,實施例2-1之生物感測晶片靈敏度提升的2.35倍。因此,再次證實實施例2-1之生物感測晶片的靈敏度較高。圖5則改以指數方式重新擬合,可得到迴歸係數皆為R2
=0.98。
經由本測試例之測試結果可了解,相較於傳統表面電漿共振(SPR)晶片,本發明之生物感測晶片藉由經羧基(-COOH)修飾的二硫化鉬層,可有效地提升應用該生物感測晶片之檢測裝置的靈敏度。
實施例3:檢測裝置
圖6係為本發明之檢測裝置的示意圖。如圖6所示,本發明之檢測裝置30包含:本發明之生物感測晶片10;一殼體31,其係覆蓋該生物感測晶片10,與該生物感測晶片10共同定義一檢測腔室32,且該殼體31係具有一入口33及一出口34;一稜鏡35,係位於該生物感測晶片10的下方;一發射源36,其係位於該生物感測晶片10的下方,用於將電磁波發射至本發明之生物感測晶片10;以及一檢測器37,其係位於該生物感測晶片10的下方,用於檢測該生物感測晶片10經表面電漿共振(SPR)後所發出之電磁波。
在一實施方式中,本發明之檢測裝置30中的發射源36可控制入射角變數,亦可對入射光波長進行控制,其所採用的光源波長及強度並無特別限定,可為波長由400nm至1500nm的可見光、近紅外光,並可進行分光及調變,其中又以波長為690nm之雷射效果為較佳,入射光之角度則可為30至80度,其中又以40至60度為較佳。
請進一步參照圖6,於使用時,一含有帶測物分子38的溶液係經由該入口33注入該檢測腔室32,並經由該出口34自該檢測腔室32流出。該帶測物分子38與本發明之生物感測晶片10的結合,將造成SPR共振角的改變。該檢測器37可藉由偵測該SPR共振角的變化量,來得知該溶液中帶測物分子38的含量。
本發明在上文中已以較佳實施例揭露,然熟習本項技術者應理解的是,該實施例僅用於描繪本發明,而不應解讀為限制本發明之範圍。應注意的是,舉凡與該實施例等效之變化與置換,均應設為涵蓋於本發明之範疇內。因此,本發明之保護範圍當以申請專利範圍所界定者為準。
10‧‧‧生物感測晶片
11‧‧‧透明基材
12‧‧‧金屬層
13‧‧‧二硫化鉬層
30‧‧‧檢測裝置
31‧‧‧殼體
32‧‧‧檢測腔室
33‧‧‧入口
34‧‧‧出口
35‧‧‧稜鏡
36‧‧‧發射源
37‧‧‧檢測器
38‧‧‧帶測物分子
[圖1] 係為本發明之一實施例之生物感測晶片的示意圖; [圖2] 係為BSA抗原蛋白與比較例1之晶片間的SPR共振角變化量的測試結果; [圖3] 係為BSA抗原蛋白與實施例2-1之晶片間的SPR共振角變化量的測試結果; [圖4] 係為圖2及圖3之即時檢測結果的線性迴歸曲線; [圖5] 係為將圖2及圖3之即時檢測結果以指數方式重新擬合的迴歸曲線; [圖6] 係為本發明之一實施例之檢測裝置的示意圖。
Claims (10)
- 一種生物感測晶片,包含: 一透明基材; 一金屬層,其係位於該透明基材之上;以及 一二硫化鉬層,其係位於該金屬層之上; 其中,該二硫化鉬層係經羧基(-COOH)修飾。
- 如請求項1所述之生物感測晶片,其中該透明基材係為玻璃基材、矽基材或聚合物基材。
- 如請求項2所述之生物感測晶片,其中該聚合物基材係為聚乙烯(PE)基材、聚氯乙烯(PVC)基材、聚對苯二甲酸乙二酯(PET)基材、聚二甲基矽氧烷(PDMS)基材或聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)基材。
- 如請求項1所述之生物感測晶片,其中該金屬層係由金、銀、鉑、鈀、銅或鋁所構成。
- 如請求項1所述之生物感測晶片,其中該金屬層包括: 一鉻膜或鈦膜,其係位於該透明基材之上;以及 一金膜,其係位於該鉻膜或鈦膜之上。
- 如請求項5所述之生物感測晶片,其中該金膜之厚度係介於20 nm~60 nm之間。
- 如請求項5所述之生物感測晶片,其中該鉻膜或鈦膜之厚度係介於1 nm~5 nm之間。
- 一種檢測裝置,包含: 如請求項1至6中任一項所述之生物感測晶片; 一殼體,其係覆蓋該生物感測晶片,與該生物感測晶片共同定義一檢測腔室,且該殼體係具有一入口及一出口; 一稜鏡,係位於該生物感測晶片的下方; 一發射源,其係位於該生物感測晶片的下方,用於將電磁波發射至該生物感測晶片;以及 一檢測器,其係位於該生物感測晶片的下方,用於檢測該生物感測晶片經表面電漿共振(SPR)後所發出之電磁波。
- 如請求項8所述之檢測裝置,其中該發射源係發出波長400 nm~ 1500 nm的電磁波。
- 如請求項8所述之檢測裝置,其中該發射源係以30至80度之入射角度,將電磁波發射至該生物感測晶片。
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