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TW201930311A - 蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體m4之正向別構調節劑 - Google Patents

蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體m4之正向別構調節劑 Download PDF

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TW201930311A
TW201930311A TW107143311A TW107143311A TW201930311A TW 201930311 A TW201930311 A TW 201930311A TW 107143311 A TW107143311 A TW 107143311A TW 107143311 A TW107143311 A TW 107143311A TW 201930311 A TW201930311 A TW 201930311A
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TW107143311A
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克瑞格 Ｗ 林德斯利
傑瑞 Ｐ 寇恩
戴瑞恩 Ｗ 安格斯
茱莉 Ｌ 安格斯
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泛德比爾特大學
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Abstract

本文揭露了三環化合物，其包括噻吩并[2,3-d :4,5-d' ]二嘧啶-4-胺和吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d ]嘧啶-8-胺化合物，該等三環化合物可用作蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體M4 （mAChR M4 ）之正向別構調節劑。本文還揭露了製備該等化合物、包含該等化合物的藥物組成物之方法，以及使用該等化合物和組成物治療與蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體功能障礙相關的神經障礙和精神病性疾患之方法。

Description

蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體M4之正向別構調節劑
本發明涉及用於治療與蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體功能障礙相關的神經病障礙和精神病障礙之化合物、組成物和方法。
膽鹼能神經傳遞涉及藉由內源性正構激動劑乙醯膽鹼（ACh的結合來激活煙鹼乙醯膽鹼受體（nAChR）或蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體（mAChR））。認知疾患相關的病症（例如阿茲海默症）伴有腦中乙醯膽鹼含量的降低。這被認為係基底前腦的膽鹼能神經元（其廣泛支配大腦的多個區域，包括關聯皮質和海馬（該等關鍵地涉及更高級的過程））變性的結果。臨床數據支持膽鹼能功能減退促使了精神分裂症患者的認知缺陷。增加乙醯膽鹼水平的努力集中於增加膽鹼（乙醯膽鹼合成的先質）和阻斷乙醯膽鹼酯酶（AChE）（代謝乙醯膽鹼的酶）的水平。結果，抑制ACh的水解的乙醯膽鹼酯酶（AChE）抑制劑已在美國被批准用於AD患者的認知缺陷的姑息治療，但不用於其的疾病修飾治療。
藉由給予膽鹼或磷脂醯膽鹼來增強中樞膽鹼能功能的嘗試尚未成功。AChE抑制劑已顯示出治療功效，但已發現其由於外周乙醯膽鹼刺激而具有頻繁的膽鹼能副作用，包括腹部痙攣、噁心、嘔吐和腹瀉。在約三分之一的治療患者中觀察到該等胃腸道副作用。此外，還發現一些AChE抑制劑（例如他克林）引起顯著肝毒性，其中在約30%的患者中觀察到肝臟轉胺酶升高。AChE抑制劑的副作用嚴重限制了它們的臨床應用。藥理學靶向膽鹼能功能減退的另一種方法係激活在全身廣泛表現的mAChR。
mAChR係A類G蛋白偶聯受體（GPCR）的成員，並且包括五種亞型，命名為M1-M5。M1 、M3 和M5 亞型主要與Gq 偶聯並激活磷脂酶C，而M2 和M4 亞型主要與Gi/o 和相關的效應系統偶聯。已經在哺乳動物中樞神經系統中鑒定了這五種不同的mAChR亞型，其中它們係普遍的並且是差異表現的。M1 -M5 在認知、感覺、運動和自主功能中具有不同的作用。因此，不希望受特定理論的束縛，據信調節參與認知功能的過程的mAChR亞型的選擇性激動劑可證明係治療精神病、精神分裂症和相關病症的優良療法。已證明蕈毒鹼型M4 受體在認知過程中具有重要作用，並且被認為在精神病性疾病（包括精神分裂症）的病理生理學中起主要作用。
有證據表明，AChE抑制劑和其他膽鹼能藥物的最顯著的不良反應是由外周M2 和M3 mAChR的激活介導的，並且包括心搏過緩、胃腸道窘迫、過度流涎和發汗。相比之下，M4 被認為係精神病性疾患（包括精神分裂症、認知疾患和神經性疼痛）中用於調節蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體功能障礙作用的最可能的亞型。因此，在開發用於治療該等障礙的選擇性M4 激動劑方面聚集了相當大的努力。不幸的是，由於不能開發對mAChR M4 具有高選擇性的化合物，該等努力在很大程度上是不成功的。因此，已在臨床研究中測試的mAChR激動劑藉由激活外周mAChR誘導一系列不良反應。為了完全理解單個mAChR亞型的生理作用並進一步探索mAChR配位基在精神病（包括：精神分裂症、認知疾患和其他障礙）中的治療效用，開發作為mAChR M4 和其他單個mAChR亞型的高度選擇性調節劑的激活劑很重要。
先前嘗試發現和開發對單個mAChR亞型具有高選擇性的激動劑已經失敗，這係由於正構ACh結合位點的高度保守性。據信，開發在mAChR上的別構位點（遠離正構位點並且保守性較低）起作用的化合物，可以規避與靶向高保守性的正構ACh結合位點相關的問題。在開發多種GPCR亞型的選擇性配位基方面，證明該方法非常成功。在mAChR情況下，主要目標係開發選擇性地增加mAChR M4 或其他mAChR亞型活性的別構配位基。別構激活劑可以包括別構激動劑，該激動劑在遠離正構位點的位點起作用，從而在不存在ACh和正向別構調節劑（PAM）的情況下直接激活受體，PAM不直接激活受體，但藉由內源性正構激動劑ACh加強受體的激活。而且，單個分子可能具有別構增效劑和別構激動劑活性。
最近，包括呫諾美林（xanomeline）在內的蕈毒鹼型激動劑已被證明在動物模型中具有活性，其具有與已知抗精神病藥相似的特徵，但不會引起強直性昏厥（Bymaster等人, Eur. J. Pharmacol[歐洲藥理學雜誌]. 1998, 356, 109, Bymaster等人, Life Sci[生命科學]. 1999, 64, 527； Shannon等人, J. Pharmacol. Exp. Ther[藥理學實驗治療雜誌]. 1999, 290, 901； Shannon等人, Schizophrenia Res[精神分裂症研究]. 2000, 42, 249）。此外，呫諾美林已顯示出可以減少阿茲海默症患者的精神病行為症狀，如妄想、多疑、聲音爆發（vocal outburst）和幻覺（Bodick等人, Arch. Neurol[神經病學檔案]. 1997, 54, 465），然而，該治療所引發的副作用（例如胃腸道作用）嚴重限制了該化合物的臨床應用。
儘管蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體研究取得了進展，但仍然缺乏作為M4 mAChR的有力的、有效的、和選擇性激活劑並且在治療與膽鹼能活性相關的神經病障礙和精神病障礙和其他可能涉及蕈毒鹼型M4 受體的神經疾病中也是有效的化合物。
在一方面，揭露了具有式 (I) 之化合物，

(I)
或者其藥學上可接受的鹽，其中：
X係N或CR5 ；
R5 選自氫、鹵代和氰基；
R1 選自C1 -C4 -烷基、C3 -C6 -環烷基、氫、鹵代基、–ORa 、和–NRb Rc ；
R2 和R3 各自獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜烷基、雜環、和-(CRe Rf )n -Y；
或R2 和R3 與它們附接的氮原子一起形成雜環；
Y選自鹵代基、-OR、-SR、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-SO2 R、-NR2 、-C(O)NR2 、-S(O)2 NR2 、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環；
n係1、2、3、4、5、6、7、或8；
每個Ra 、Rb 、和Rc 獨立地選自氫、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環；
每個Re 和Rf 獨立地選自氫、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、和鹵代；以及
每個R獨立地選自氫、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、和雜烷基；
其中每個芳基、環烷基、雜環、和雜芳基獨立地是未經取代的或被1個、2個或3個取代基取代。
在本發明的另一個方面，提供了藥物組成物，其包含具有上式I的化合物及其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。
在另一方面，本發明提供了用於治療的具有上式I的化合物及其藥學上可接受的鹽。
在另一方面，本發明提供了具有上式I的化合物及其藥學上可接受的鹽，用於在治療與mAChR M4 功能障礙相關的疾病的方法中使用。
在另一方面，本發明涉及具有上式I的化合物及其藥學上可接受的鹽用於製造藥物之用途，該藥物用於治療與mAChR M4 功能障礙相關的疾病。
另一方面，本發明涉及治療與mAChR M4功能障礙有關的障礙之方法，該方法包括給予有需要的患者治療有效量的具有上式I的化合物及其藥學上可接受的鹽。
在另一方面，本發明涉及包含本發明化合物之套組（kit）。
現在將更詳細地描述本發明。除非另外特別說明，否則每個具體實施方式和特徵的變化同樣適用於本發明的每個方面。本文公開了蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體M4 （mAChR M4 ）的正向別構調節劑（即增效劑），其製備方法、包含其的藥物組成物、以及使用其治療與蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體功能障礙相關的神經病障礙和精神病障礙的方法。該化合物包括噻吩并[2,3-d :4,5-d' ]二嘧啶-4-胺和吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d ]嘧啶-8-胺化合物。
人蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體M4 （mAChR M4 ）係由CHRM4基因編碼的479個胺基酸的蛋白質。未糖基化蛋白質的分子量約為54 kDa，並且它係跨膜GPCR。如上所述，mAChR M4 屬於GPCR A類或視紫紅質樣GPCR的成員，其特徵在於與視紫紅質相似的結構特徵（如七個跨膜區段）。蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體具有朝向膜的細胞外面的N末端和位於細胞質面上的C末端。mAChR M4 的結構示意圖如圖1所示，其中跨膜區段顯示為圓柱形（跨越細胞膜的脂質雙層）。mAChRs的天然配位基乙醯膽鹼的正構結合位於跨膜區段中的口袋中，如圖1所示。
先前嘗試發現和開發對單個mAChR亞型具有高選擇性的激動劑已經失敗，這係由於正構ACh結合位點的高度保守性。據信，開發在mAChR上的別構位點（遠離正構位點並且保守性較低）起作用的化合物，可以規避與靶向高保守性的正構ACh結合位點相關的問題。不希望受特定理論的束縛，據信本發明的化合物和所公開方法的產物與不同於正構結合位點的別構位點結合。例如，本發明的化合物可以在結合位點結合，如圖1所示。
1. 定義
除非另外定義，否則在此使用的所有技術和科學術語具有與熟悉該項技術者通常所理解的相同的含義。在矛盾的情況下，應以本文件（包括定義）為准。雖然與本文描述的那些方法和材料類似或等效的方法和材料可以用於本發明的實踐或測試中，但以下描述較佳的方法和材料。本文提及的所有出版物、專利申請、專利和其他參考文獻藉由引用以其全文併入本文。本文揭露的材料、方法以及實例僅是說明性的並且不旨在係限制性的。
如本文所用，術語“包含（comprise(s)）”、“包括（include(s)）”、“具有（having）”、“有（has）”、“可以（can）”、“含有（contain）”及其變體旨在係不排除另外的行為或結構的可能性的開放性的過渡短語、術語或詞語。除非上下文中另外明確指明，否則單數形式“一個/種（a/an）”和“該（the）”包括複數個指示物。本發明還涵蓋“包括在此所呈現的實施方式或要素”、“由在此所呈現的實施方式或要素組成”以及“主要由在此所呈現的實施方式或要素組成”的其他實施方式，無論是否明確地提出。
與數量結合使用的修飾語“約”包括所陳述的值，並且具有由上下文指定的意義(例如，該修飾語至少包括與特定數量的測量相關的誤差程度)。修飾語“約”還應被認為係揭露了由兩個端點的絕對值限定的範圍。例如，表述“從約2至約4”還揭露了“從2至4”的範圍。術語“約”可以指所指示數位的加或減10%。例如，“約10%”可以指示9%至11%的範圍，並且“約1”可以意指0.9-1.1。“約”的其他含義可以從上下文顯而易見，如四捨五入，因此，例如“約1”也可以意指從0.5至1.4。
下文更詳細地描述特定官能基和化學術語的定義。出於本發明的目的，化學元素係根據元素週期表（Periodic Table of the Elements），CAS版本，化學與物理手冊（Handbook of Chemistry and Physics），第75版, 封二來鑒別，並且特定官能基總體上如其中所描述來定義。另外，有機化學的一般原理以及特定官能部分和反應性描述於Organic Chemistry [有機化學], Thomas Sorrell, 大學學報（University Science Books），索薩利托（Sausalito）, 1999； Smith和MarchMarch's Advanced Organic Chemistry [March的高級有機化學], 第5版, 約翰威立公司（John Wiley & Sons, Inc.）, 紐約（New York）, 2001； Larock,Comprehensive Organic Transformations [官能基轉換], VCH出版公司（VCH Publishers, Inc）, 紐約（New York）, 1989； Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis [有機合成的一些新方法], 第3版, 劍橋大學出版社（Cambridge University Press）, 劍橋大學（Cambridge）, 1987；將該等文獻每一個的全部內容藉由引用結合在此。
如本文所用，術語“乙醯氧基烷基”意指至少一個乙醯氧基基團（-OC(O)CH3 ），其藉由如本文所定義的伸烷基基團附接至母體分子部分。
如本文所用，術語“烷氧基”係指藉由氧原子附接至母體分子部分的如本文所定義的烷基基團。烷氧基的代表性實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、以及三級丁氧基。
如本文所用，術語“烷基”意指含有從1至10個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴鏈。術語“低級烷基”或“C1- C6 -烷基”意指含有從1至6個碳原子的直鏈或支鏈烴。術語“C1 -C3 -烷基”意指含有從1至3個碳原子的直鏈或支鏈烴。烷基的代表性實例包括但不限於，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、4,4-二甲基戊烷-2-基、正庚基、正辛基、正壬基、和正癸基。
如本文所用，術語“烯基”意指含有至少一個碳-碳雙鍵和從2至10個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈。
如本文所用，術語“烷氧基烷基”係指藉由如本文所定義的烷基基團附接至母體分子部分的如本文所定義的烷氧基基團。
如本文所用，術語“烷氧基氟烷基”係指藉由如本文所定義的氟烷基基團附接至母體分子部分的如本文所定義的烷氧基基團。
如本文所用，術語“伸烷基”係指衍生自具有1至10個碳原子，例如具有2至5個碳原子的直鏈或支鏈烴的二價基團。伸烷基的代表性實例包括但不局限於-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH(CH3 )CH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH(CH3 )CH2 CH2 -和-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -。
如本文所用，術語“烷基胺基”意指如本文所定義的至少一個烷基基團，其藉由如本文所定義的胺基基團附接至母體分子部分。
如本文所用，術語“醯胺”意指-C(O)NR-或-NRC(O)-，其中R可以是氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環、烯基、或雜烷基。
如本文所用，術語“胺基烷基”意指如本文所定義的至少一個胺基基團，其藉由如本文所定義的伸烷基基團附接至母體分子部分。
如本文所用，術語“胺基”意指–NRx Ry ，其中Rx 和Ry 可以各自獨立地是氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環、烯基、或雜烷基。在胺基烷基基團或其中胺基與兩個其他部分附接在一起的任何其他部分的情況下，胺基可以是–NRx –，其中Rx 可以是氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環、烯基、或雜烷基。
如本文所用，術語“芳基”係指苯基基團或雙環稠合環系統。雙環稠合環系統的實例由附接至母體分子部分，並與如本文所定義的環烷基基團、如本文所定義的苯基基團、如本文所定義的雜芳基基團、或如本文所定義的雜環稠合的苯基基團。芳基的代表性實例包括但不限於吲哚基、萘基、苯基、苯并二氧雜環戊烯基（benzodioxolyl）、二氫苯并呋喃、二氫異苯并呋喃以及四氫喹啉基。
如本文所用，術語“氰基烷基”意指至少一個-CN基團，其藉由如本文所定義的伸烷基基團附接至母體分子部分。
如本文所用，術語“氰基氟烷基”意指至少一個-CN基團，其藉由如本文所定義的氟烷基基團附接至母體分子部分。
如本文所用，術語“環烷氧基”係指藉由氧原子附接至母體分子部分的如本文所定義的環烷基基團。
如本文所用，術語“環烷基”係指含有三至十個碳原子、零個雜原子和零個雙鍵的碳環系統。該環烷基可以是單環的、雙環的、橋連的、稠合的、或螺環的。環烷基的代表性實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、金剛烷基、以及二環環烷基，如二環[1.1.1]戊烷基。“環烷基”還包括碳環系統，其中環烷基基團附接至母體分子部分並與如在此所定義的芳基基團（例如，苯基基團）、如在此所定義的雜芳基基團或如在此所定義的雜環稠合。此類環烷基基團的代表性實例包括但不限於2,3-二氫-1H -茚基（例如，2,3-二氫-1H -茚-1-基和2,3-二氫-1H -茚-2-基）、6,7-二氫-5H -環戊[b ]吡啶基（例如，6,7-二氫-5H -環戊[b ]吡啶-6-基）、氧雜螺[3.3]庚烷基（例如，2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基）、氮雜螺[3.3]庚烷基（例如，6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基）、和5,6,7,8-四氫喹啉基（例如，5,6,7,8-四氫喹啉-5-基）。
如本文所用，術語“環烯基”係指含有至少一個碳-碳雙鍵且較佳的是每個環具有從5至10個碳原子的非芳香族單環或多環的環系統。示例性的單環環烯基環包括環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、以及二環[2.2.1]庚烯基（例如，二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基）。
如本文所用，術語“氟烷基”意指其中1、2、3、4、5、6、7或8個氫原子被氟替代的如本文所定義的烷基基團。氟烷基的代表性實例包括但不限於2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、以及三氟丙基，如3,3,3-三氟丙基。
如本文所用，術語“氟烷氧基”意指如本文所定義的至少一個氟烷基基團藉由氧原子附接至母體分子部分。氟烷氧基的代表性實例包括但不限於二氟甲氧基、三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
如本文所用，術語“鹵素”或“鹵代基”意指Cl、Br、I或F。
如本文所用，術語“鹵代烷基”意指其中1、2、3、4、5、6、7或8個氫原子被鹵素替代的如本文所定義的烷基基團。
如本文所用，術語“鹵代烷氧基”意指如本文所定義的至少一個鹵代烷基基團藉由氧原子附接至母體分子部分。
如本文所用，術語“鹵代環烷基”意指其中一個或多個氫原子被鹵素替代的如本文所定義的環烷基基團。
如本文所用，術語“雜烷基”意指本文所定義的烷基，其中一個或多個碳原子已經被獨立地選自S，O，P和N的雜原子取代。雜烷基的代表性實例包括但不限於烷基醚、二級和三級烷基胺、醯胺和烷基硫化物。
如本文所用，術語“雜芳基”係指芳香族單環或芳香族雙環環系統。該芳香族單環係含有至少一個獨立地選自N、O和S的雜原子（例如1、2、3或4個獨立地選自O、S和N的雜原子）的五員或六員環。五員芳香族單環具有兩個雙鍵並且六員芳香族單環具有三個雙鍵。雙環雜芳基基團由附接至母體分子部分並與如本文所定義的單環環烷基基團、如本文所定義的單環芳基基團、如本文所定義的單環雜芳基基團或如本文所定義的單環雜環稠合的單環雜芳基環例示。雜芳基的代表性實例包括但不限於吲哚基、吡啶基（包括吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基）、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吡唑基、吡咯基、苯并吡唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、苯并㗁二唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、呋喃基、㗁唑基、異㗁唑基、嘌呤基、異吲哚基、喹㗁啉基、吲唑基、喹唑啉基、1,2,4-三𠯤基、1,3,5-三𠯤基、異喹啉基、喹啉基、6,7-二氫-1,3-苯并噻唑基、6,7-二氫-5H-環戊[b ]吡啶基、咪唑并[1,2-a ]吡啶基、口奈啶基、吡啶并咪唑基、噻唑并[5,4-b ]吡啶-2-基、噻唑并[5,4-d ]嘧啶-2-基。
如本文所用，術語“雜環”或“雜環的”意指單環雜環、雙環雜環、或三環雜環。該單環雜環係含有至少一個獨立地選自O、N和S的雜原子的三員、四員、五員、六員、七員或八員環。該三員或四員環含有零個或一個雙鍵，以及一個選自O、N和S的雜原子。該五員環含有零個或一個雙鍵，以及一個、兩個或三個獨立地選自O、N和S的雜原子。該六員環含有零個或兩個雙鍵，以及一個、兩個或三個獨立地選自O、N和S的雜原子。該七員或八員環含有零個、一個、兩個或三個雙鍵，以及一個、兩個或三個獨立地選自O、N和S的雜原子。單環雜環的代表性實例包括但不限於氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、氮丙啶、二氮雜環庚烷基、1,3-二㗁𠮿基、1,3-二氧戊環基、1,3-二硫戊環、1,3-二噻𠮿基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啉基、異噻唑啶基、異㗁唑啉基、異㗁唑啶基、𠰌啉基、2-側氧基-3-哌啶基、2-側氧基氮雜環庚烷-3-基、㗁二唑啉基、㗁二唑啶基、㗁唑啉基、㗁唑啶基、氧雜環丁烷基、環氧己烷基、氧雜環辛烷基、哌𠯤基、哌啶基、哌喃基、吡唑啉基、吡唑啶基、吡咯啉基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫吡啶基、四氫噻吩基、噻二唑啉基（thiadiazolinyl）、噻二唑啶基（thiadiazolinyl）、1,2-噻𠯤啶基（1,2-thiazinanyl）、噻𠯤啶基（1,3-thiazinanyl）、噻唑啉基、噻唑啶基、硫代𠰌啉基、1,1-二氧化硫代𠰌啉基（硫代𠰌啉碸）、硫代哌喃基、以及三噻𠮿基。雙環雜環係與苯基基團稠合的單環雜環、或與單環環烷基稠合的單環雜環、或與單環環烯基稠合的單環雜環、或與單環雜環稠合的單環雜環，或螺雜環基團、或橋連單環雜環環系統，其中該環的兩個不相鄰的原子藉由1、2、3或4個碳原子的伸烷基橋或2、3或4個碳原子的伸烯基橋連接。二環雜環的代表性實例包括但不限於苯并哌喃基、苯并硫代哌喃基、苯并二氫哌喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫苯并噻吩基、2,3-二氫異喹啉、2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基、2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基、氮雜二環[2.2.1]庚基（包括2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基）、氮雜二環[3.1.0]己烷基（包括3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-基）、2,3-二氫-1H -吲哚基、異吲哚啉基、八氫環戊[c ]吡咯基、八氫吡咯并吡啶基、和四氫異喹啉基。三環雜環由以下例示：與苯基基團稠合的雙環雜環、或與單環環烷基稠合的雙環雜環、或與單環環烯基稠合的雙環雜環、或與單環雜環稠合的雙環雜環，或雙環雜環，其中該雙環的兩個不相鄰的原子藉由1、2、3或4個碳原子的伸烷基橋或2、3或4個碳原子的伸烯基橋連接。三環雜環的實例包括但不限於八氫-2,5-環氧並環戊二烯、六氫-2H -2,5-橋亞甲基環戊二烯並[b ]呋喃、六氫-1H -1,4-橋亞甲基環戊二烯並[c ]呋喃、氮雜-金剛烷（1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷）、以及氧雜-金剛烷（2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸烷）。單環雜芳環、雙環雜環和三環雜環藉由該等環內包含的任何碳原子或任何氮原子連接至母體分子部分，並且可以是未經取代的或取代的。
如本文所用，術語“羥基（hydroxyl或hydroxy）”意指-OH基團。
如本文所用，術語“羥基烷基”意指至少一個-OH基團，其藉由如本文所定義的伸烷基基團附接至母體分子部分。
如本文所用，術語“羥基氟烷基”意指至少一個-OH基團，其藉由如本文所定義的氟烷基基團附接至母體分子部分。
在一些情況下，烴基取代基(即，烷基或環烷基)中碳原子的數目由前綴“Cx -Cy -”指示，其中x係該取代基中碳原子的最小數目並且y係最大數目。因此，例如，“C1 -C3 -烷基”係指含有從1至3個碳原子的烷基取代基。
如本文所用，術語“磺醯胺”意指-S(O)2 NRd -或-NRd S(O)-，其中Rd 可以是氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環、烯基、或雜烷基。
術語“取代基”係指在芳基、雜芳基、苯基或吡啶基基團上的在該基團上的任何原子上的“經取代的”基團。任何原子可以是經取代的。
術語“取代的”係指可以進一步被一個或多個非氫取代基基團取代的基團。取代基基團包括但不限於鹵素、=O（側氧基）、=S（硫代）、氰基、異氰基、硝基、氟烷基、烷氧基氟烷基、氟烷氧基、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜烷基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、伸烷基、芳氧基、苯氧基、苄氧基、胺基、烷基胺基、醯基胺基、胺基烷基、芳基胺基、磺醯基胺基、亞磺醯基胺基、氫硫基、磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、-COOH、酮、醯胺、胺基甲酸酯、和醯基。例如，如果基團被描述為“視需要被取代”（例如烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜烷基、雜環或其他基團（例如R基團）），其可以具有獨立地選自以下的0、1、2、3，4或5個取代基：鹵素、=O（側氧基）、=S（硫代）、氰基、硝基、氟烷基、烷氧基氟烷基、氟烷氧基、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜烷基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、伸烷基、芳氧基，苯氧基，苄氧基，胺基、烷基胺基、醯基胺基、胺基烷基、芳基胺基、磺醯基胺基、亞磺醯基胺基、磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、-COOH、酮、醯胺、胺基甲酸酯、和醯基。
術語“”指單鍵（）或雙鍵（）。
對於在此所描述的化合物，其基團和取代基可以根據原子和取代基所允許的化合價來選擇，以使得選擇和取代產生穩定的化合物，例如，該化合物不會自發地進行轉化（如藉由重排、環化、消除等）。
如本文所用，術語“別構位點”係指在拓撲學上不同於正構結合位點的配位基結合位點。
如本文所用，術語“調節劑”係指調節靶受體蛋白活性的分子實體（例如，但不限於，本發明的配位基和化合物）。
如本文所用，術語“配位基”係指天然或合成的分子實體，該天然或合成的分子實體能夠結合或締合受體以形成複合物並介導、預防或改變生物效應。因此，術語“配位基”包括別構調節劑、抑制劑、激活劑、激動劑、拮抗劑、天然底物和天然底物的類似物。
如本文所用，術語“天然配位基”和“內源配位基”可互換使用，並且是指自然中可找到的天然存在的配位基，其與受體結合。
如本文所用，術語“正構位點”係指受體上的主要結合位點，該主要結合位點被受體的內源配位基或激動劑識別。例如，mAChR M4 受體中的正構位點係乙醯膽鹼結合的位點。
如本文所用，術語“mAChR M4 受體正向別構調節劑”係指任何外源施用的化合物或藥劑，其在動物，特別是哺乳動物（例如，人）中存在或不存在乙醯膽鹼或另一種激動劑的情況下，直接或間接增強mAChR M4 受體的活性。例如，mAChR M4 受體正向別構調節劑可以在細胞外乙醯膽鹼存在下增加細胞中mAChR M4 受體的活性。細胞可以是用人mAChR M4 轉染的中國倉鼠卵巢（CHO-K1）細胞。細胞可以是用大鼠mAChR M4 受體轉染的中國倉鼠卵巢（CHO-K1）細胞。細胞可以是用哺乳動物mAChR M4 轉染的中國倉鼠卵巢（CHO-K1）細胞。術語“mAChR M4 受體正向別構調節劑”包括一種係“mAChR M4 受體別構增效劑”或“mAChR M4 受體別構激動劑”的化合物以及具有混合活性的化合物，該化合物包括“mAChR M4 受體別構增效劑”和“mAChR M4 受體別構激動劑”兩者的藥理。術語“mAChR M4 受體正向別構調節劑也包括一種係“mAChR M4 受體別構增強劑”的化合物。
如本文所用，術語“mAChR M4 受體別構增效劑”係指當內源性配位基與動物，特別是哺乳動物（例如人）的mAChR M4 受體的正構位點結合時，任何外源施用的化合物或試劑直接或間接增強內源性配位基（如乙醯膽鹼）產生的應答。該mAChR M4 受體別構增效劑與正構位點以外的位點（即別構位點）結合，並且積極地增強受體對激動劑或內源配位基的應答。在一些實施方式中，別構增效劑不誘導受體的脫敏作用，作為mAChR M4受體變構增效劑的化合物的活性提供優於使用純mAChR M4受體正構激動劑的優點。該等優點可包括例如增加的安全裕度、高耐受性、減少的濫用可能性和降低的毒性。
如本文所用，術語“mAChR M4 受體別構增強劑”係指任何外源施用的化合物或藥劑，該化合物或藥劑直接或間接地增強動物，特別是哺乳動物（例如人）中的內源性配位基（例如乙醯膽鹼）產生的應答。在一些實施方式中，該別構增強劑增加了天然配位基或激動劑對正構位點的親和力。在一些實施方式中，別構增強劑增加了激動劑的功效。該mAChR M4 受體別構增強劑與正構位點以外的位點（即別構點）結合，並且積極地增強受體對激動劑或內源配位基的應答。別構增強劑本身對受體沒有影響，並且需要存在激動劑或天然配位基以實現受體效應。
如本文所用，術語“mAChR M4 受體別構激動劑”係指任何外源施用的化合物或藥劑，其在動物，特別是哺乳動物（例如，人）中不存在內源配位基（如，乙醯膽鹼）的情況下，直接激活mAChR M4 受體的活性。該mAChR M4 受體別構激動劑與不同於mAChR M4 受體的正構乙醯膽鹼位點的位點結合。因為其不需要內源配位基的存在，所以如果給定突觸的膽鹼能基調低，則作為mAChR M4 受體別構激動劑的化合物的活性提供了優勢。
如本文所用，術語“mAChR M4 受體中性別構配位基”係指任何外源施用的化合物或試劑，其結合變構位點而不影響動物，特別是哺乳動物（例如人）的正構位點處的激動劑或天然配位基的結合或功能。然而，中性別構配位基可以阻斷藉由同一位點起作用的其他別構調節劑的作用。
對於本文數值範圍的敘述，明確考慮了具有相同精度的介於兩者之間的每個介於中間的數字。例如，對於範圍6-9，除了6和9之外還考慮了數位7和8，並且對於範圍6.0-7.0，明確考慮了數位6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9和7.0。
2. 本發明的化合物
在一方面，揭露了具有式 (I) 之化合物：

(I)
或者其藥學上可接受的鹽，其中：
X係N或CR5 ；
R5 選自氫、鹵代和氰基；
R1 選自C1 -C4 -烷基、C3 -C6 -環烷基、氫、鹵代基、–ORa 、和–NRb Rc ；
R2 和R3 各自獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜烷基、雜環、和-(CRe Rf )n -Y；
或R2 和R3 與它們附接的氮原子一起形成雜環；
Y選自鹵代基、-OR、-SR、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-SO2 R、-NR2 、-C(O)NR2 、-S(O)2 NR2 、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環；
n係1、2、3、4、5、6、7、或8；
每個Ra 、Rb 、和Rc 獨立地選自氫、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環；
每個Re 和Rf 獨立地選自氫、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、和鹵代；以及
每個R獨立地選自氫、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、和雜烷基；
其中每個芳基、環烷基、雜環、和雜芳基獨立地是未經取代的或被1個、2個或3個取代基取代。
在一些實施方式中，X係N或CR5 ；R5 選自氫、鹵代和氰基；R1 選自C1 -C4 -烷基和C3 -C6 -環烷基；每個R2 和R3 獨立地選自氫、C1 -C4 -烷基、C3 -C6 -環烷基、和-(CRe Rf )n -Y；或R2 和R3 與它們附接的氮原子一起形成4-至12-員雜環系統；Re 和Rf 各自是氫；Y係視需要被1、2或3個獨立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下組成：C1 -C4 羥基烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵代基、–C(O)NH2 、–C(O)NHC1 -C4 烷基、–C(O)N(C1 -C4 烷基)2 、C3 -C6 環烷基和–(CRg Rh )-Z，其中該C3 -C6 環烷基視需要被羥基取代；n係1；Rg 選自氫和羥基；Rh 選自氫和C1 -C4 烷基；並且Z係C3 -C6 環烷基。
在一些實施方式中，X係N。
在一些實施方式中，X係CH。
在一些實施方式中，X係CR5 ，其中R5 選自鹵代基、氰基和氫。在一些實施方式中R5 係氯。
在一些實施方式中，R1 係C1 -C4 烷基。在一些實施方式中R1 係甲基。在一些實施方式中R1 係乙基。在一些實施方式中R1 係異丁基。
在一些實施方式中，R1 係C3 -C6 -環烷基。在一些實施方式中R1 係環丙基。
在一些實施方案中，R1 選自由甲基、乙基、環丙基和異丁基組成之群組。
在一些實施方式中，R2 和R3 連同它們附接的氮原子一起形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、或3-氮雜二環[3.1.0]己烷基基團，其中每個獨立地是未經取代的或被1個或2個獨立地選自C1 -C4 烷基的取代基取代。
在一些實施方式中，R2 和R3 連同它們附接的氮原子一起形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、或3-氮雜二環[3.1.0]己烷基基團，或2-氮雜螺[3.3]庚基基團其中每個獨立地是未經取代的或被1個或2個獨立地選自鹵素（例如氟）和C1 -C4 烷基的取代基取代。
在一些實施方式中，
R2 係氫；
R3 係-(CRe Rf )n -Y；
n係1；
Re 和Rf 各自是氫；以及
Y係苯基，其係未經取代的或被1個或2個取代基取代，該取代基獨立地選自C1 -C4 羥基烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵代和C3 -C6 環烷基。
在一些實施方式中，
R2 係氫；
R3 係-(CRe Rf )n -Y；
n係1；
Re 和Rf 各自是氫；以及
Y係苯基，該苯基係未經取代的或被1或2個獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下組成：C-C4 羥基烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵代基、–C(O)NH2 、–C(O)NHC1 -C4 烷基、–C(O)N(C1 -C4 烷基)2 、C3 -C6 環烷基和–(CRg Rh )-Z，其中該C3 -C6 環烷基視需要被羥基取代；
Rg 選自氫和羥基；
Rh 選自氫和C1 -C4 烷基；以及
Z係C3 -C6 環烷基。
在進一步的實施方式中，該化合物具有式 (I) 或其水合物，溶劑化物或多晶型物。
在一些實施方式中，該化合物係具有式 (Ia) 之化合物：

(Ia)
或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，R1 係C1 -C4 烷基。在一些實施方式中R1 係甲基。在一些實施方式中R1 係乙基。在一些實施方式中R1 係異丁基。
在一些實施方式中，R1 係C3 -C6 -環烷基。在一些實施方式中R1 係環丙基。
在一些實施方案中，R1 選自由甲基、乙基、環丙基和異丁基組成之群組。
在一些實施方式中，R2 和R3 連同它們附接的氮原子一起形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、或3-氮雜二環[3.1.0]己烷基基團，其中每個獨立地是未經取代的或被1個或2個獨立地選自C1 -C4 烷基的取代基取代。
在一些實施方式中，R2 和R3 連同它們附接的氮原子一起形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、或3-氮雜二環[3.1.0]己烷基基團，或2-氮雜螺[3.3]庚基基團其中每個獨立地是未經取代的或被1個或2個獨立地選自鹵素（例如氟）和C1 -C4 烷基的取代基取代。
在一些實施方式中，
R2 係氫；
R3 係-(CRe Rf )n -Y；
n係1；
Re 和Rf 各自是氫；以及
Y係苯基，其係未經取代的或被1個或2個取代基取代，該取代基獨立地選自C1 -C4 羥基烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵代和C3 -C6 環烷基。
在一些實施方式中，
R2 係氫；
R3 係-(CRe Rf )n -Y；
n係1；
Re 和Rf 各自是氫；以及
Y係苯基，該苯基係未經取代的或被1或2個獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下組成：C1 -C4 羥基烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵代基、–C(O)NH2 、–C(O)NHC1 -C4 烷基、–C(O)N(C1 -C4 烷基)2 、C3 -C6 環烷基和–(CRg Rh )-Z，其中該C3 -C6 環烷基視需要被羥基取代；
Rg 選自氫和羥基；
Rh 選自氫和C1 -C4 烷基；以及
Z係C3 -C6 環烷基。
在進一步的實施方式中，該化合物具有式 (Ia) 或其水合物，溶劑化物或多晶型物。
在一些實施方式中，該化合物係具有式 (Ib) 之化合物：

(Ib)
或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，R1 係C1 -C4 烷基。在一些實施方式中R1 係甲基。在一些實施方式中R1 係乙基。在一些實施方式中R1 係異丁基。
在一些實施方式中，R1 係C3 -C6 -環烷基。在一些實施方式中R1 係環丙基。
在一些實施方案中，R1 選自由甲基、乙基、環丙基和異丁基組成之群組。
在一些實施方式中，R2 和R3 連同它們附接的氮原子一起形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、或3-氮雜二環[3.1.0]己烷基基團，其中每個獨立地是未經取代的或被1個或2個獨立地選自C1 -C4 烷基的取代基取代。
在一些實施方式中，R2 和R3 連同它們附接的氮原子一起形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、或3-氮雜二環[3.1.0]己烷基基團，或2-氮雜螺[3.3]庚基基團其中每個獨立地是未經取代的或被1個或2個獨立地選自鹵素（例如氟）和C1 -C4 烷基的取代基取代。
在一些實施方式中，
R2 係氫；
R3 係-(CRe Rf )n -Y；
n係1；
Re 和Rf 各自是氫；以及
Y係苯基，其係未經取代的或被1個或2個取代基取代，該取代基獨立地選自C1 -C4 羥基烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵代和C3 -C6 環烷基。
在一些實施方式中，
R2 係氫；
R3 係-(CRe Rf )n -Y；
n係1；
Re 和Rf 各自是氫；以及
Y係苯基，該苯基係未經取代的或被1或2個獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下組成：C1 -C4 羥基烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵代基、–C(O)NH2 、–C(O)NHC1 -C4 烷基、–C(O)N(C1 -C4 烷基)2 、C3 -C6 環烷基和–(CRg Rh )-Z，其中該C3 -C6 環烷基視需要被羥基取代；
Rg 選自氫和羥基；
Rh 選自氫和C1 -C4 烷基；以及
Z係C3 -C6 環烷基。
在進一步的實施方式中，該化合物具有式 (Ib) 或其水合物，溶劑化物或多晶型物。
在一些實施方式中，該化合物係具有式 (Ie) 之化合物：

(Ie)
或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，R1 係C1 -C4 烷基。在一些實施方式中R1 係甲基。在一些實施方式中R1 係乙基。在一些實施方式中R1 係異丁基。
在一些實施方式中，R1 係C3 -C6 -環烷基。在一些實施方式中R1 係環丙基。
在一些實施方案中，R1 選自由甲基、乙基、環丙基和異丁基組成之群組。
在進一步的實施方式中，該化合物具有式 (Ie) 或其水合物，溶劑化物或多晶型物。
在一些實施方式中，R2 和R3 連同它們附接的氮原子一起形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、或3-氮雜二環[3.1.0]己烷基基團，其中每個獨立地是未經取代的或被1個或2個獨立地選自C1 -C4 烷基的取代基取代。
在一些實施方式中，R2 和R3 連同它們附接的氮原子一起形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、或3-氮雜二環[3.1.0]己烷基基團，或2-氮雜螺[3.3]庚基基團其中每個獨立地是未經取代的或被1個或2個獨立地選自鹵素（例如氟）和C1 -C4 烷基的取代基取代。
在一些實施方式中，
R2 係氫；
R3 係-(CRe Rf )n -Y；
n係1；
Re 和Rf 各自是氫；以及
Y係苯基，其係未經取代的或被1個或2個取代基取代，該取代基獨立地選自C1 -C4 羥基烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵代和C3 -C6 環烷基。
在一些實施方式中，
R2 係氫；
R3 係-(CRe Rf )n -Y；
n係1；
Re 和Rf 各自是氫；以及
Y係苯基，該苯基係未經取代的或被1或2個獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下組成：C1 -C4 羥基烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵代基、–C(O)NH2 、–C(O)NHC1 -C4 烷基、–C(O)N(C1 -C4 烷基)2 、C3 -C6 環烷基和–(CRg Rh )-Z，其中該C3 -C6 環烷基視需要被羥基取代；
Rg 選自氫和羥基；
Rh 選自氫和C1 -C4 烷基；以及
Z係C3 -C6 環烷基。
在下文中，R2 和R3 更細緻地進行了描述。以下實施方式同樣適用於具有式I，Ia，Ib，Id和Ie的化合物。
在一些實施方式中，R2 係氫或C1 -C4 烷基，並且R3 選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜烷基、雜環、和-(CRe Rf )n -Y。
在一些實施方式中，R2 選自氫和甲基；R3 選自C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基、具有一個選自N和O雜原子的3-至6-員雜環、和-(CRe Rf )n -Y；n係1、2或3；Ra 和Rb 各自是氫； Y選自–OR、芳基、C3 -C6 環烷基、具有1或2個獨立地選自N、O和S雜原子的5-至6-員雜芳基、具有一個獨立地選自N、O和S雜原子的3-至6-員雜環、氫硫基、-COR、-C(O)NR2 、和-SO2 R；其中每個烷基、芳基、環烷基、雜芳基和雜環獨立地是未經取代的或被1個或2個取代基取代，該取代基獨立地選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 羥基烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 -烷氧基-C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -胺基烷基、-CONR2 、鹵代基、羥基、芳基、C3 -C6 環烷基、具有一個獨立地選自N和O雜原子的3-至6-員雜環、以及具有1個或2個獨立地選自N、O和S雜原子的5-至6-員雜芳基；並且每個R獨立地選自氫、C1 -C4 烷基、C1 -C4 羥基烷基、C1 -C4 鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基-C1 -C4 -烷基、C3 -C6 環烷基、具有1個、2個或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-至6-員雜芳基、具有一個或兩個獨立地選自N和O的雜原子的3-至6-員雜環、或雙環雜環、C3 -C6 環烷基。
在一些實施方式中，R2 選自氫和甲基；R3 選自C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基、具有一個選自N和O雜原子的3-至6-員雜環、和-(CRe Rf )n -Y；n係1、2或3；Ra 和Rb 各自是氫； Y選自–OR、芳基、C3 -C6 環烷基、具有1個或2個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-至6-員雜芳基；並且R係C1 -C4 烷基；其中每個芳基、環烷基、雜芳基和雜環獨立地是未經取代的或被1個或2個取代基取代，該取代基獨立地選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 羥基烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵代基、羥基、芳基、C3 -C6 環烷基、具有一個選自N和O的雜原子的3-至6-員雜環、以及具有1或2個獨立地選自N、O和S雜原子的5-至6-員雜芳基。
在一些實施方式中，R2 係烷基並且R3 選自烷基和雜烷基。在一些實施方式中，R2 係甲基並且R3 係甲基。在一些實施方式中，R2 係甲基並且R3 係2-甲氧基乙基。
在一些實施方式中，R2 係氫並且R3 選自環烷基、雜環、和-(CRe Rf )n -Y，其中的任何一種可以視需要被取代。
在一些實施方式中，R2 係氫並且R3 係C1 -C4 烷基（例如，甲基、乙基、正丙基或異丁基）。
在一些實施方式中，R2 係氫並且R3 係選自環丙基、環丁基、環戊基、和環己基的環烷基基團，其中的任何一種可以視需要被取代。在一些實施方式中，R2 係氫並且R3 係選自環丙基、環丁基、環戊基、和環己基的環烷基基團，其中每個係未經取代的或被1或2個取代基取代，該取代基獨立地選自C1 -C4 烷基、芳基和鹵代。例如，在一些實施方式中，R3 係環丙基，該環丙基未經取代或被1或2個獨立地選自C1 -C4 烷基、芳基和鹵代的取代基取代。在一些實施方式中，R3 係被苯基基團取代的環丙基，其中該苯基基團可以被視需要取代。在一些實施方式中，R3 係被苯基基團取代的環丙基，其中該苯基基團被甲氧基團或1或2個鹵代（例如，氟）取代。在一些實施方式中，R3 係環丁基，該環丁基未經取代或被1或2個獨立地選自鹵代（例如，氟）的取代基取代。在一些實施方式中，R3 係2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基。在一些實施方式中，R3 係2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基，其可以是未經取代的或被取代基取代，該取代基選自-C(O)R、具有1個、2個或3個選自N、S和O的雜原子的5-至6-員雜芳基、和具有一個選自N和O的雜原子的3-至6-員雜環，其中R選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵代烷基、芳基、和具有1個、2個或3個獨立地選自N、S和O的雜原子的5-至6-員雜芳基，其中該烷基、芳基、雜芳基和雜環基團可以視需要進一步被取代（例如，被選自烷基和鹵代的取代基取代）。
在一些實施方式中，R2 係氫並且R3 係選自氮雜環丁烷基、吡咯啶基、和四氫哌喃基的雜環，其中的任何一種可以視需要被取代。例如，在一些實施方式中，R3 係被一個取代基取代的氮雜環丁烷基。在一些實施方式中，R3 係被醯基基團取代的氮雜環丁烷基。在一些實施方式中，R3 係被雜芳基基團取代的氮雜環丁烷基，其中該雜芳基基團可以視需要被取代。在一些實施方式中，R3 係氮雜環丁烷基，該氮雜環丁烷基被具有1個、2個或3個獨立地選自N、S和O的雜原子的5-至6-員雜芳基基團取代，其中該雜芳基基團可以視需要被取代。在一些實施方式中，R3 係被吡啶基基團或嘧啶基基團取代的氮雜環丁烷基，其中該吡啶基基團或嘧啶基基團未經取代或被一或兩個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵代基、羥基、C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C4 烷氧基、和C1 -C4 鹵代烷基。在一些實施方式中，R3 係被吡啶基基團或嘧啶基基團取代的氮雜環丁烷基，其中該吡啶基基團或嘧啶基基團被一或兩個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵代基、C1 -C4 烷氧基、和C1 -C4 鹵代烷基。在一些實施方式中，R3 係被吡啶基基團或嘧啶基基團取代的氮雜環丁烷基，其中該吡啶基基團或嘧啶基基團被異丙氧基基團取代。在一些實施方式中，R3 係被吡啶基基團或嘧啶基基團取代的氮雜環丁烷基，其中該吡啶基基團或嘧啶基基團被三氟甲基基團取代。在一些實施方式中，R3 係被苯基基團取代的吡咯啶基。在一些實施方式中，R3 係四氫哌喃基。
在一些實施方式中，R2 係氫並且R3 係-(CRe Rf )n -Y，其中Y可以視需要被取代。在一些實施方式中，Ra 和Rb 係氫，並且n係1、2或3。在一些實施方式中，Ra 和Rb 係氫，並且n係1。在一些實施方式中，Ra 係氫，Rb 係甲基，並且n係1。
在一些實施方式中，Y係芳基，其可以視需要被取代。在一些實施方式中，Y係苯基，其可以視需要被取代。在一些實施方式中，Y係被0個、1個、2個或3個取代基取代的苯基，該取代基獨立地選自烷基、鹵代基、羥基烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環基、氫硫基、-OR、-SR、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-SO2 R、-NR2 、-C(O)NR2 、和-S(O)2 NR2 。
在一些實施方式中，Y係被0個、1個、2個或3個取代基取代的苯基，該取代基獨立地選自：鹵代（例如，氟或氯）；羥基烷基（例如，羥基-C1 -C6 -烷基，例如，羥基異丙基，如，2-羥基異丙基、或羥基戊烷基，如，3-羥基-戊烷-3-基）；烷氧基烷基（例如，C1 -C4 -烷氧基-C1 -C4 -烷基，例如，1-甲基-1-甲氧基乙基）；胺基烷基（例如，胺基-C1 -C4 -烷基，例如，1-胺基-1-甲基乙基）；具有1個、2個或3個獨立地選自N、S和O的雜原子的5-至6-員雜芳基基團（例如，噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻吩基、吡咯基或吡唑基）；具有一個或兩個獨立地選自N、S和O的雜原子的3-至6-員雜環(例如，氧雜環丁烷基、𠰌啉基或哌𠯤基)；氫硫基（如，戊氟氫硫基）；-OR（其中R選自氫、烷基（例如，C1 -C4 烷基，如，甲基）、具有1個、2個或3個獨立地選自N、S和O的雜原子的5-至6-員雜芳基基團（例如，吡啶基）；-COR（其中R選自具有一個或兩個獨立地選自N和O的雜原子的3-至6-員雜環（例如，氮雜環丁烷基、𠰌啉基、哌啶基、或吡咯啶基）、或雙環雜環（例如，2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基）；-C(O)NR2 （其中每個R獨立地選自氫、烷基（例如，C1 -C4 烷基，如，甲基、乙基、異丙基或異丁基）、鹵代烷基（例如，C1 -C4 鹵代烷基，如，三氟甲基、2,2,2-三氟乙基或2,2,2-三氟-1-甲基乙基）、羥基烷基（例如，3-羥基-1,2,2-三甲基-丙基）、芳基（例如，苯基）、芳基烷基（例如，苄基）、環烷基（例如，C3 -C6 環烷基，如，環丙基、環丁基、環戊基或環己基、或稠合的環烷基，如，2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基）、以及雜烷基（例如，2-甲氧基乙基）；和-SO2 R（其中R係C1 -C4 烷基（例如，甲基））；並且其中每個烷基、芳基、雜芳基、雜環或環烷基基團可進一步被視需要取代，例如，被1個、2個、3個、4個或5個取代基取代。
在一些實施方式中，Y係被0個、1個、或2個取代基取代的苯基，該取代基獨立地選自鹵代基、烷氧基、羥基烷基、環烷基、和雜芳基。在一些實施方式中，Y係被0個、1個或2個取代基取代的苯基，該取代基獨立地選自鹵代基、烷氧基、和雜芳基。在一些實施方式中，Y係被氟和甲氧基取代的苯基。在一些實施方式中，Y係被C3 -C6 環烷基（例如，環丁基）取代的苯基，該C3 -C6 環烷基未經取代或被羥基取代。在一些實施方式中，Y係被C1 -C4 羥基烷基（例如，羥基異丙基，如，2-羥基異丙基）取代的苯基。在一些實施方式中，Y係被吡啶基基團取代的苯基，其中該吡啶基基團可以視需要被取代（例如，被鹵代基團（如，氟）取代）。
在一些實施方式中，Y係可以視需要被取代的雜芳基。在一些實施方式中，Y係具有1個、2個或3個獨立地選自N、S和O的雜原子的5-至6-員雜芳基基團，其可以被視需要被取代。在一些實施方式中，Y選自吡啶基和嘧啶基，其中每個獨立地是未經取代的或被1個或2個取代基取代，該取代基獨立地選自C1 -C4 烷基（例如，甲基）、C1 -C4 羥基烷基（例如，羥基異丙基（如，2-羥基異丙基））、C1 -C4 鹵代烷基（例如，三氟甲基）、C1 -C4 鹵代烷氧基（例如，二氟甲氧基）和異氰基。在一些實施方式中，Y選自吡啶基和嘧啶基，其中每個獨立地是未經取代的或被1個或2個取代基取代，該取代基獨立地選自C1 -C4 烷基（例如，甲基）和C1 -C4 羥基烷基（例如，羥基異丙基（如，2-羥基異丙基））。
在一些實施方式中，Y係C3 -C6 環烷基（例如，環丁基或二環[1.1.1]戊烷基），該C3 -C6 環烷基可以視需要被取代，例如，被選自以下的取代基取代：鹵代（例如，氟）、-OR（其中R係C1 -C4 烷基（例如，甲基））、和–COOR（其中R係C1 -C4 烷基（例如，甲基））。在一些實施方式中，Y係具有一個或兩個獨立地選自N和O的雜原子的3-至6-員雜環（例如，四氫呋喃基）。在一些實施方式中，Y係–OR（其中R係C1 -C4 烷基（例如，甲基））。
在一些實施方式中，R2 和R3 與它們附接的氮原子一起形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基或哌𠯤基基團，其可以視需要被1個、2個或3個取代基取代，該取代基獨立地選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜烷基、雜環、氰基、羥基烷基、烷氧基烷基、以及-(CRe Rf )n -Y，其中n係0、1、2、3、4、5、6、7或8。
在一些實施方式中，R2 和R3 與它們附接的氮原子一起形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基或哌𠯤基基團，其可以視需要被1個、2個或3個取代基取代，該取代基獨立地選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜烷基、雜環、以及-(CRe Rf )n -Y，其中n係0、1、2、3、4、5、6、7、或8。
在一些實施方式中，R2 和R3 與它們附接的氮原子一起形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基或哌𠯤基基團，其每個獨立地是未經取代的或被取代1或2個取代基取代，該取代基獨立地選自C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基、芳基、具有1個或2個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-至6-員雜芳基、具有一個獨立地選自N和O的雜原子的3-至6-員雜環、側氧基、和-(CRe Rf )n -Y；n係0或1；Ra 和Rb 各自是氫；每個Y獨立地選自C1 -C4 烷基、芳基、-OR、-NR2 ；並且每個R獨立地選自氫、C1 -C4 烷基、芳基、具有1個或2個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-至6-員雜芳基；其中每個芳基、環烷基、雜芳基和雜環獨立地是未經取代的或被1個或2個取代基取代，該取代基獨立地選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵代烷基、氰基、和鹵代。
在一些實施方式中，R2 和R3 與它們附接的氮原子一起形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基或哌𠯤基基團，其每個獨立地是未經取代的或被取代1或2個取代基取代，該取代基獨立地選自C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基、芳基、具有1個或2個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-至6-員雜芳基、具有一個獨立地選自N和O的雜原子的3-至6-員雜環、側氧基、和-(CRe Rf )n -Y；n係0或1；Ra 和Rb 各自是氫或C1 -C4 烷基；Y選自C1 -C4 烷基、芳基、-OR、-NR2 、-C(O)OR、-C(O)NR2 和–NRC(O)R；並且每個R獨立地選自氫、C1 -C4 烷基、芳基、具有1個或2個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-至6-員雜芳基；其中每個芳基、環烷基、雜芳基和雜環獨立地是未經取代的或被1個或2個取代基取代，該取代基獨立地選自C1 -C4 烷基、羥基、氰基、C1 -C4 -鹵代烷基、和鹵代。
在一些實施方式中，R2 和R3 與它們附接的氮原子一起形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基或哌𠯤基基團，其每個獨立地是未經取代的或被取代1或2個取代基取代，該取代基獨立地選自C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基、芳基、具有1個或2個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-至6-員雜芳基、具有一個獨立地選自N和O的雜原子的3-至6-員雜環、側氧基、和-(CRe Rf )n -Y；n係0或1；Ra 和Rb 各自是氫；Y選自C1 -C4 烷基、芳基、-OR、-NR2 ；並且每個R獨立地選自氫和C1 -C4 烷基；其中每個芳基、環烷基、雜芳基和雜環獨立地是未經取代的或被1個或2個取代基取代，該取代基獨立地選自C1 -C4 烷基和鹵代。
在一些實施方式中，R2 和R3 連同它們附接的氮原子一起形成哌啶基基團。在一些實施方式中，該哌啶基基團係未經取代的。
在一些實施方式中，R2 和R3 連同它們附接的氮原子一起形成哌𠯤基基團，其可以視需要被取代。例如，該哌𠯤基環可以被環烷基基團（如，環丙基）取代。
在一些實施方式中，R2 和R3 連同它們附接的氮原子一起形成吡咯啶基基團，其可以視需要被取代。在一些實施方式中，該吡咯啶基基團係未經取代的。在一些實施方式中，該吡咯啶基基團可以被1個或2個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵代基、芳基和-(CRe Rf )n -Y。在一些實施方式中，該吡咯啶基基團被苯基基團取代。在一些實施方式中，該吡咯啶基基團被兩個鹵代基團（例如，氟）取代。在一些實施方式中，該吡咯啶基基團被一個-(CRe Rf )n -Y基團取代，其中n係0並且Y係-NR2 ，並且每個R獨立地是烷基（例如，甲基）。
在一些實施方式中，R2 和R3 連同它們附接的氮原子一起形成氮雜環丁烷基基團，其可以視需要被取代。在一些實施方式中，該氮雜環丁烷基基團係未經取代的。在一些實施方式中，該氮雜環丁烷基基團可以被1個或2個取代基取代，該取代基獨立地選自烷基、鹵代基、雜烷基、雜芳基、側氧基、和-(CRe Rf )n -Y。在一些實施方式中，該氮雜環丁烷基基團被雜烷基基團（如，甲氧基甲基基團）取代。在一些實施方式中，該氮雜環丁烷基基團被雜芳基基團（如，吡啶基或嘧啶基基團）取代。在一些實施方式中，該雜芳基基團（如，吡啶基或嘧啶基基團）係未經取代的或被1個或2個取代基取代，該取代基獨立地選自C1 -C4 烷基、鹵代基、鹵代烷基、C3 -C6 環烷基、和-OR，其中R係氫或C1 -C4 烷基。在一些實施方式中，該氮雜環丁烷基基團被側氧基基取代。在一些實施方式中，該氮雜環丁烷基基團被兩個鹵代基團（例如，氟）取代。在一些實施方式中，該氮雜環丁烷基基團被一個-(CRe Rf )n -Y基團取代，其中n係0和Y係-OR，其中R係視需要被取代的芳基。在一些實施方式中，R係未經取代的苯基。在一些實施方式中，R係被一個鹵代基團（例如，氟）取代的苯基。在一些實施方式中，該氮雜環丁烷基基團被兩個取代基取代，該等取代基獨立地選自烷基（例如，甲基）和-(CRe Rf )n -Y，其中n係0並且Y係-OR，其中R係氫。
在一些實施方式中，R2 和R3 連同它們附接的氮原子一起形成稠合雙環雜環基團。例如，在一些實施方式中，R2 和R3 連同它們附接的氮原子一起形成3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-基基團或異吲哚啉基基團，其中每個可以視需要被取代。
在一些實施方式中，R2 和R3 連同它們附接的氮原子一起形成螺雜環基團。例如，在一些實施方式中，R2 和R3 連同它們附接的氮原子一起形成2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基基團或2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基基團。
在一些實施方案中，R2 和R3 與它們所附接的氮原子一起形成7-至12-員螺雜環基團，該7-至12-員螺雜環基團含有一個氮原子和視需要選自O、N和S的第二雜原子，其中該雜環視需要被1-4個獨立地選自由鹵素和C1 -C4 烷基組成之群組的取代基取代。例如，在一些實施方式中，R2 和R3 連同它們附接的氮原子一起形成2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基基團或6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基基團。
在一些實施方式中，R2 係氫，R3 選自C3 -C6 環烷基和-(CRe Rf )n -Y（n係1，Re 和Rf 各自是氫，並且Y係芳基，其中每個環烷基和芳基獨立地是未經取代的或被1個或2個取代基取代，該取代基獨立地選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 羥基烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵代基、羥基、C3 -C6 環烷基、和–(CRg Rh )-Z（Rg 選自氫和羥基，Rh 選自氫和C1 -C4 烷基，並且Z係C3 -C6 環烷基））。
在一些實施方式中，R2 係氫，R3 係-(CRe Rf )n -Y（n係1，Re 並且Rf 各自是氫，並且Y係苯基，其係未經取代的或被1個或2個取代基取代，該取代基獨立地選自C1 -C4 羥基烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵代基、C3 -C6 環烷基、和–(CRg Rh )-Z））。
在一些實施方式中，R2 和R3 連同它們附接的氮原子一起形成4-、5-、6-、或7-員雜環，其係未經取代的或被1個、2個或3個取代基取代。
在一些實施方式中，R2 和R3 連同它們附接的氮原子一起形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、或3-氮雜二環[3.1.0]己烷基基團，或2-氮雜螺[3.3]庚基基團其中每個獨立地是未經取代的或被1個或2個獨立地選自鹵素（例如氟）和C1 -C4 烷基的取代基取代。在一些實施方式中，R2 和R3 連同它們附接的氮原子一起形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、或3-氮雜二環[3.1.0]己烷基基團，其中每個獨立地是未經取代的或被1個或2個獨立地選自C1 -C4 烷基的取代基取代。在一些實施方式中，該氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、或3-氮雜二環[3.1.0]己烷基基團係未經取代的。
在一些實施方式中，–NR2 R3 基團具有選自以下的式：
、、、、、
、、、、、和。
在一些實施方式中，–NR2 R3 基團具有選自以下的式：
、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、和。
在一些實施方式中，該化合物係具有式 (Ic) 之化合物：

(Ic)
或者其藥學上可接受的鹽，其中：
q係0、1、2或3；以及
每個R4 獨立地選自鹵代基、羥基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基、胺基烷基、雜芳基、雜環、環烷基、氫硫基、-OR、-COR、-CONR2 ,–SO2 R、和–(CRg Rh )-Z；
每個R獨立地選自氫、烷基、雜芳基、雜環、鹵代烷基、芳基、和芳基烷基；
Rg 選自氫和羥基；
Rh 選自氫和C1 -C4 烷基；以及
Z係C3 -C6 環烷基；
其中每個雜芳基、雜環、芳基、和環烷基獨立地是未經取代的或被1個或2個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵代基、羥基、和C1 -C4 烷基。
在一些實施方式中，每個R4 獨立地選自：鹵代基（例如，氟或氯）；羥基烷基（例如，羥基-C1 -C6 -烷基，例如，羥基異丙基，如，2-羥基異丙基、或羥基戊烷基，如，3-羥基-戊烷-3-基）；烷氧基烷基（例如，C1 -C4 -烷氧基-C1 -C4 -烷基，例如，1-甲基-1-甲氧基乙基）；胺基烷基（例如，胺基-C1 -C4 -烷基，例如，1-胺基-1-甲基乙基）；具有1個、2個或3個獨立地選自N、S和O的雜原子的5-至6-員雜芳基基團（例如，噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻吩基、吡咯基或吡唑基）；具有一個或兩個獨立地選自N、S和O的雜原子的3-至6-員雜環(例如，氧雜環丁烷基、𠰌啉基或哌𠯤基)；氫硫基（如，戊氟氫硫基）；-OR（其中R選自氫、烷基（例如，C1 -C4 烷基，如，甲基）、具有1個、2個或3個獨立地選自N、S和O的雜原子的5-至6-員雜芳基基團（例如，吡啶基）；-COR（其中R選自具有一個或兩個獨立地選自N和O的雜原子的3-至6-員雜環（例如，氮雜環丁烷基、𠰌啉基、哌啶基、或吡咯啶基）、或雙環雜環（例如，2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基）；-C(O)NR2 （其中每個R獨立地選自氫、烷基（例如，C1 -C4 烷基，如，甲基、乙基、異丙基或異丁基）、鹵代烷基（例如，C1 -C4 鹵代烷基，如，三氟甲基、2,2,2-三氟乙基或2,2,2-三氟-1-甲基乙基）、羥基烷基（例如，3-羥基-1,2,2-三甲基-丙基）、芳基（例如，苯基）、芳基烷基（例如，苄基）、環烷基（例如，C3 -C6 環烷基，如，環丙基、環丁基、環戊基或環己基、或稠合的環烷基，如，2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基）、以及雜烷基（例如，2-甲氧基乙基）；和-SO2 R（其中R係C1 -C4 烷基（例如，甲基））；並且其中每個烷基、芳基、雜芳基、雜環或環烷基基團可進一步被視需要取代，例如，被1個、2個、3個、4個或5個取代基取代。
在一些實施方式中，q係1或2，並且每個R4 獨立地選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 羥基烷基、C1 -C4 烷氧基、羥基、鹵代基、C3 -C6 環烷基、和–(CRc Rd )-Z，其中Rc 選自氫和羥基，Rd 選自氫和C1 -C4 烷基，並且Z係C3 -C6 環烷基。
在一些實施方式中，q係1或2，並且每個R4 獨立地選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 羥基烷基、C1 -C4 烷氧基、羥基、鹵代基、C3 -C6 環烷基、和–(CRg Rh )-Z，其中Rg 選自氫和羥基，Rh 選自氫和C1 -C4 烷基，並且Z係C3 -C6 環烷基。
在一些實施方式中，q係1或2，並且每個R4 獨立地選自C1 -C4 羥基烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵代基、C3 -C6 環烷基、和–(CRg Rh )-Z，其中Rg 選自氫和羥基，Rh 選自氫和C1 -C4 烷基，並且Z係C3 -C6 環烷基。
在一些實施方式中，q係1，並且R4 選自C1 -C4 羥基烷基（例如，2-羥基異丙基）、C1 -C4 烷氧基（例如，甲氧基）、鹵代（例如，氟）、C3 -C6 環烷基（例如，環丁基）、和–(CRg Rh )-Z，其中Rg 選自氫和羥基，Rh 選自氫和C1 -C4 烷基（例如，甲基），並且Z係C3 -C6 環烷基（例如，環丙基或環丁基）。
具有式 (I) 之代表性化合物包括但不限於：
2-(4-(((7,9-二甲基噻吩并[2,3-d :4,5-d' ]二嘧啶-4-基)胺基)甲基)苯基)丙-2-醇；
7,9-二甲基-4-(吡咯啶-1-基)噻吩并[2,3-d :4,5-d' ]二嘧啶；
N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-7,9-二甲基噻吩并[2,3-d :4,5-d' ]二嘧啶-4-胺；
N-環戊基-7,9-二甲基噻吩并[2,3-d :4,5-d' ]二嘧啶-4-胺；
2-(4-(((7,9-二甲基噻吩并[2,3-d :4,5-d' ]二嘧啶-4-基)胺基)甲基-d2)苯基)丙-2-醇；
1-(4-(((7,9-二甲基噻吩并[2,3-d:4,5-d']二嘧啶-4-基)胺基)甲基)苯基)環丁-1-醇；
1-環丙基-1-(4-(((7,9-二甲基噻吩并[2,3-d :4,5-d' ]二嘧啶-4-基)胺基)甲基)苯基)乙-1-醇；
4-(3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-基)-7,9-二甲基噻吩并[2,3-d :4,5-d' ]二嘧啶；
4-(7,9-二甲基噻吩并[2,3-d :4,5-d' ]二嘧啶-4-基)𠰌啉；
6-(7,9-二甲基噻吩并[2,3-d :4,5-d' ]二嘧啶-4-基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷；
2,4-二甲基-8-(吡咯啶-1-基)吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d ]嘧啶；
2,4-二甲基-8-(1-哌啶基)吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶；
N -(3-氟-4-甲氧基苄基)-2,4-二甲基吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d ]嘧啶-8-胺；
2-(4-(((2,4-二甲基吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d ]嘧啶-8-基)胺基)甲基)苯基)丙-2-醇；
N -環戊基-2,4-二甲基吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d ]嘧啶-8-胺；
4-(氮雜環丁-1-基)-7,9-二甲基噻吩并[2,3-d:4,5-d']二嘧啶；
4-(6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-7,9-二甲基噻吩并[2,3-d:4,5-d']二嘧啶；
4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-7,9-二甲基噻吩并[2,3-d:4,5-d']二嘧啶；
(S)-4-(3-氟吡咯啶-1-基)-7,9-二甲基噻吩并[2,3-d:4,5-d']二嘧啶；
(R)-4-(3-氟吡咯啶-1-基)-7,9-二甲基噻吩并[2,3-d:4,5-d']二嘧啶；
4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-7,9-二甲基噻吩并[2,3-d:4,5-d']二嘧啶；
2-[4-[[(2,4-二甲基吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-b]嘧啶-8-基)胺基]甲基]-3-氟-苯基]丙-2-醇；
4-[[(2,4-二甲基吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-b]嘧啶-8-基)胺基]甲基]-N,N-二乙基-苯甲醯胺；
N,N-二乙基-2,4-二甲基-吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-b]嘧啶-8-胺；
8-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2,4-二甲基-吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-b]嘧啶；
N-環丁基-2,4-二甲基-吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-b]嘧啶-8-胺；
2-[4-[[(2-環丙基-4-甲基-吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-d]嘧啶-8-基)胺基]甲基]-2-氟-苯基]丙-2-醇；
2-[4-[[(2-環丙基-4-甲基-吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-d]嘧啶-8-基)胺基]甲基]苯基]丙-2-醇；
2-環丙基-N-[(3,4-二氟苯基)甲基]-4-甲基-吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-d]嘧啶-8-胺；
4-(2-環丙基-4-甲基-吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-d]嘧啶-8-基)𠰌啉；
2-[4-[[(2,4-二甲基吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-b]嘧啶-8-基)胺基]甲基]-2-氟-苯基]丙-2-醇；
N,2-二環丙基-4-甲基-吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-d]嘧啶-8-胺；
2-乙基-N-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)甲基]-4-甲基-吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-b]嘧啶-8-胺；
2-[4-[[(2-乙基-4-甲基-吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-b]嘧啶-8-基)胺基]甲基]苯基]丙-2-醇；
8-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-乙基-4-甲基-吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-b]嘧啶；
2-[4-[[(2-異丁基-4-甲基-吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-b]嘧啶-8-基)胺基]甲基]苯基]丙-2-醇；
2-環丙基-4-甲基-8-(1-哌啶基)吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-d]嘧啶；
2-環丙基-4-甲基-8-吡咯啶-1-基-吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-d]嘧啶；
N-環戊基-2-環丙基-4-甲基-吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-d]嘧啶-8-胺；
2-環丙基-8-(4-氟-1-哌啶基)-4-甲基-吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-d]嘧啶；
2-(4-(((5-氯-2,4-二甲基吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-8-基)胺基)甲基)苯基)丙-2-醇；
5-氯-N-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)甲基]-2,4-二甲基-吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-b]嘧啶-8-胺；
5-氯-N-[(3,4-二氟苯基)甲基]-2,4-二甲基-吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-b]嘧啶-8-胺；
5-氯-N-環丁基-2,4-二甲基-吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-b]嘧啶-8-胺；
5-氯-2,4-二甲基-8-吡咯啶-1-基-吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-b]嘧啶；以及
8-((4-(2-羥基丙-2-基)苄基)胺基)-2,4-二甲基吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈，或其藥學上可接受的鹽，
或其藥學上可接受的鹽。
在進一步的實施方式中，所述代表性的具有式I的化合物可以是其水合物，溶劑化物或多晶型物。
藉由使用作為CHEMDRAW® ULTRA v. 12.0的一部分的結構=名稱（Struct=Name）命名演算法對化合物名稱進行指定。
化合物可以作為其中具有不對稱或手性中心的立體異構物存在。該立體異構物根據手性碳原子周圍的取代基的組態係“R ”或“S ”。在此使用的術語“R ”和“S ”係如IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry [IUPAC 1974用於部分E的推薦，基礎立體化學], Pure Appl. Chem. [純粹與應用化學],1976, 45: 13-30中所定義的組態。本發明考慮各種立體異構物及其混合物，並且該等具體地包括在本發明的範圍內。立體異構物包括鏡像異構物和非鏡像異構物以及鏡像異構物或非鏡像異構物的混合物。該等化合物的單獨立體異構物可以由含有不對稱或手性中心的可商購的起始材料合成製備，或藉由製備外消旋混合物、隨後藉由熟悉該項技術者熟知的拆分方法來製備。該等拆分方法藉由以下例示 (1) 將鏡像異構物的混合物附接至手性助劑，藉由重結晶或層析法分離所得到的非鏡像異構物混合物並且從該助劑中視需要釋放光學純產物，如Furniss, Hannaford, Smith,和Tatchell, “Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry [沃格爾的實用有機化學教材]”, 第5版(1989), Longman Scientific & Technical [朗文科學技術出版社], 艾塞克斯郡CM20 2JE, 英格蘭中所述，或 (2) 在手性層析柱上直接分離光學鏡像異構物的混合物，或 (3) 分步重結晶方法。
應理解，該化合物可以具有互變異構形式以及幾何異構物，並且這也構成本發明的實施方式。
本發明也包括同位素標記的化合物，該等化合物與在式 (I) 敘述的那些化合物相同，但事實上，一個或多個原子被原子質量或質量數與通常見於自然界中的原子質量或質量數不同的原子替代。適合包含在本發明的化合物中的同位素的實例係氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、以及氯，例如但不限於對應地2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、31 P、32 P、35 S、18 F、和36 Cl。用較重的同位素如氘（即2 H）取代可以獲得源於更大的代謝穩定性（例如增加的體內半衰期或減少的劑量需求）的某些治療優點，並且因此在一些情況下可以是較佳的。該化合物可以包含用於醫學成像的正電子發射同位素和用於確定受體分佈的正電子發射斷層攝影術（PET）研究。可以併入式 (I) 化合物中的適合的正電子發射同位素係11 C、13 N、15 O、以及18 F。同位素標記的具有式 (I) 之化合物通常可以藉由熟悉該項技術者已知的常規技術或藉由與所附實例中描述的那些方法類似的方法使用適當同位素標記的試劑代替非同位素標記的試劑來製備。
在一些實施方式中，本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽係同位素標記的。
在一些實施方式中，該等化合物或其藥學上可接受的鹽係同位素標記的，其中
R2 係氫；
R3 係-(CRe Rf )n -Y；
每個Re 係氘；以及
每個Rf 係氘。
在一些實施方式中，其中該化合物或其藥學上可接受的鹽係同位素標記的，並且其中
R2 係氫；
R3 係-(CRe Rf )n -Y；
每個Re 係氘；以及
每個Rf 係氘，並且其中
n係1；
Y係苯基，該苯基被C1 -C4 -羥基烷基基團取代。
在某些實施方式中，在具有式 (I) 之化合物中，任何氫原子可以是氘。在一些實施方式中，R1 係氘。在一些實施方式中，R2 係氫並且R3 係-(CRe Rf )n -Y，其中Re 係氘並且Rf 係氘。在一些實施方式中，具有式 (I) 之化合物具有以下式 (Id)：

(Id)
a. 藥學上可接受的鹽
本發明的化合物可以作為藥學上可接受的鹽存在。術語“藥學上可接受的鹽”係指化合物的鹽或兩性離子，其為水溶性或油溶性或可分散的，適合於治療障礙且沒有不適當的毒性、刺激和過敏反應，與合理的益處/風險比相稱並且有效用於其預期用途。該等鹽可以在化合物的最後分離和純化期間製備，或藉由使化合物的胺基基團與合適的酸反應而分開地製備。例如，可以將化合物溶於合適的溶劑（例如但不限於甲醇和水）中，並用至少一當量的酸（如鹽酸）處理。所得鹽可以沈澱出來並藉由過濾分離並在減壓下乾燥。可替代地，可以在減壓下除去溶劑和過量的酸以提供鹽。代表性鹽包括：乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、羥乙基磺酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟醋酸鹽、穀胺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等。化合物的胺基基團可以用烷基氯化物、溴化物和碘化物（例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、月桂基、肉豆蔻基、硬脂基等）來季銨化。
鹼加成鹽可以在本發明的化合物的最後分離和純化期間製備，藉由將羧基基團與適合的鹼如金屬陽離子（例如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂）的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或者與氨或有機一級、二級、三級胺反應。季胺鹽可以製備，例如衍生自甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N ,N -二甲基苯胺、N -甲基哌啶、N-甲基𠰌啉、二環己基胺、普羅卡因、二苄基胺、N,N -二苄基苯乙基胺、1-二苯羥甲胺和N,N’ -二苄基乙烯二胺、乙烯二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌𠯤等的那些。
在一些實施方式中，此處揭露的化合物可以是鹽酸鹽或二鹽酸鹽。在一些實施方式中，此處揭露的化合物可以是三氟乙酸鹽。
b. 通用合成
具有式 (I) 之化合物可以藉由合成方法或藉由代謝方法製備。藉由代謝方法進行的化合物的製備包括在人體或動物體中（體內）發生的那些或在體外發生的方法。
下面方案中使用的縮寫包括以下各項：CH(OEt)3 係原甲酸三乙酯；DCE係1,2-二氯乙烷；DIEA係N,N -二異丙基乙胺；DMF係N ,N -二甲基甲醯胺；dppf係1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵；Et3 N係三乙胺；HATU係1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓 3-氧化六氟磷酸酯；NMP係N -甲基-2-吡咯啶酮；NCS係N-氯代琥珀醯亞胺，TFA係三氟乙酸。
具有式 (I) 之化合物可以如方案1，2，3和4中所示合成。
方案1

如方案1中所示，5-胺基-4-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸化合物i 的類似物，例如市售的並且具有CAS號930395-93-0的5-胺基-2,4-二甲基-噻吩[2,3-d]嘧啶-6-甲酸可以使用氯化銨和偶合劑轉化為相應的醯胺ii 。與原甲酸三乙酯的反應提供三環化合物iii，其可與三氯氧化磷反應以提供化合物iv。最後，化合物iv與適當的胺偶合可以提供具有式 (I) 之化合物，特別是具有式 (Ib) 之化合物。
方案2


如方案2中所示，4-巰基-6-甲基嘧啶-5-甲腈化合物vi 的類似物，例如可商購並具有CAS號13996-06-0的4-巰基-2,6-二甲基嘧啶-5-甲腈能與氯乙酸乙酯 (vii ) 反應，得到化合物viii ，可使用Sandmeyer條件（即亞硝酸三級丁酯和溴化銅）將其轉化為溴化物，得到化合物ix 。化合物ix 與(E )-1-乙氧基乙烯-2-硼酸頻哪醇酯的偶合可提供化合物x 。化合物x 與酸（如，三氟乙酸）的反應可以提供環狀酯，並且隨後與氫氧化銨的反應可以提供三環化合物xi 。化合物xi 與三氯氧化磷的反應可提供化合物xii 。最後，化合物xii與適當的胺偶合可以提供具有式 (I) 之化合物，特別是具有式 (Ia) 之化合物。多種不同的起始原料可用作方案2中vi 的替代物，得到具有式 (I) 之化合物，其中R1 選自C1 -C4 -烷基和C3 -C6 環烷基。下面係vi 的三種可替代的起始材料，其中顯示2-乙基-4-巰基-6-甲基嘧啶-5-甲腈和2-環丙基-4-巰基-6-甲基嘧啶-5-甲腈的CAS號。方案3中顯示了2-異丁基-4-巰基-6-甲基嘧啶-5-甲腈的合成。

方案3
按照反應方案3合成2-異丁基-4-巰基-6-甲基嘧啶-5-甲腈（Szabo, M.; Huynh, T.; Lane, R.J.; Sexton, P.M.; Christopoulos, A.; Capuano, B.Med. Chem. Commun[ 醫藥化學通訊 ]. 2015 ,6 , 1998-2003）。
將異硫氰酸銨（7.2 g，1 eq），異戊醯氯（12.2 mL，1 eq）和1,4-二㗁𠮿（100 mL）的混合物加熱至回流。15分鐘後，加入3-胺基巴豆腈（8.2 g，1 eq）。將反應物在回流下再加熱2小時，然後從加熱中取出。過濾反應並用DCM（8×100 mL）洗滌。將合併的有機層濃縮並藉由正相層析法（固體負載，0-60％ EtOAc/己烷）純化，得到足夠純度（~90％）的所需產物（6.1 g，29％收率），以進行下一步。ES-MS [M+1]+：208.4.
方案4
如方案4中所示，從xi 開始可以與NCS反應以提供xiii ，其可以使用POCl3 進行醇轉化為二氯化物化合物xiv 。最後，與適當的胺偶合可以提供具有式 (I) 之化合物，特別是的化合物 (Ie)。
在方案1，2和4中，可以使用多種胺HNR2 R3 。該等胺可以是可商購的，或者可以使用熟悉該項技術者已知的方法合成。
可以藉由有機合成領域技術人員熟知的方法來分離和純化化合物和中間體。用於分離和純化化合物的常規方法的實例可以包括但不限於：在固相支持體（例如矽膠，氧化鋁或用烷基矽基團衍生的二氧化矽）上的層析法，藉由在高溫或低溫重結晶（視需要用活性炭進行預處理）、薄層層析法、在各種壓力下的蒸餾、在真空下昇華、以及研磨，如例如“Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry [沃格爾的實用有機化學教材],”第5版 (1989), Furniss, Hannaford, Smith, 和Tatchell, Longman Scientific & Technical [朗文科學技術出版社]出版, 艾塞克斯郡CM20 2JE, 英格蘭。
本發明的化合物可以具有至少一個鹼性氮，從而可用酸處理該化合物以形成所希望的鹽。例如，化合物可以在室溫或高於室溫與酸反應，以提供所希望的鹽，將該鹽沈澱、並在冷卻後藉由過濾收集。適合該反應的酸的實例包括但不限於：酒石酸、乳酸、琥珀酸、以及扁桃酸、阿卓乳酸（atrolactic）、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、苯磺酸、碳酸、富馬酸、馬來酸、葡萄糖酸、乙酸、丙酸、水楊酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、檸檬酸、羥基丁酸、樟腦磺酸、蘋果酸、苯乙酸、天冬胺酸或穀胺酸等。
每個單獨步驟的反應條件和反應時間可以根據所採用的具體反應物和所使用的反應物中存在的取代基而變化。實例部分提供了具體的程序。可以將反應以常規方式進行處理，例如藉由從殘餘物中除去溶劑並根據本領域通常已知的方法（例如但不限於結晶、蒸餾、萃取、研磨和層析法）進一步純化。除非另外說明，否則起始材料和試劑係可商購的，或者可以由熟悉該項技術者使用化學文獻中所述的方法從可商購的材料進行製備。起始材料（如果不可商購）可以藉由選自標準有機化學技術的程序、與合成已知的結構類似的化合物類似的技術、或與上述方案或合成實例部分中所述的程序類似的技術來製備。
常規實驗（包括反應條件、試劑、合成途徑的順序、與反應條件不相容的任何化學官能基的保護、以及在該方法的反應順序中的合適點進行的去保護的適當操作）包括在本發明的範圍內。適合的保護基團和用於使用這類適合的保護基團對不同的取代基進行保護和去保護的方法對於熟悉該項技術者而言是熟知的；它們的實例可以參見PGM Wuts和TW Greene，Greene的書名為“Protective Groups in Organic Synthesis[有機合成中的保護性基團]”第四版，約翰威立國際出版公司（John Wiley & Sons），紐約(2006)，該文獻藉由引用以其全部內容結合在此。本發明的化合物的合成可以藉由類似於上述的合成方案和具體實例中所述的那些方法來完成。
當需要本發明的化合物的光學活性形式時，它可以藉由使用一種光學活性的起始材料（例如藉由一個適合的反應步驟的不對稱誘導而製備的）進行在此所述的程序之一、或藉由使用標準程序（如層析分離、重結晶或酶拆分）拆分該化合物或中間體的立體異構物的混合物來獲得。
類似地，當需要一種化合物的純幾何異構物時，它可以藉由使用一種純幾何異構物作為起始材料進行以上程序之一、或藉由使用標準程序如層析分離拆分該化合物或中間體的幾何異構物的混合物來獲得。
可以理解，所述的合成方案和具體實例係說明性的，並且不應被理解為限制如在所附申請專利範圍中所限定的本發明的範圍。合成方法和具體實例的所有替代方案、修改、以及等效物都包括在申請專利範圍的範圍內。
c. 蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體 M4 活性
在一些實施方式中，本發明的化合物增強mAChR M4 的激動劑（例如，乙醯膽鹼）應答。在一些實施方式中，與在不存在化合物的情況下對激動劑的應答相比，在化合物的存在下本發明的化合物增加了mAChR M4 對非最大濃度的激動劑的應答。mAChR M4 活性的增強可以藉由本領域已知的方法證明。例如，mAChR M4 活性的激活可以藉由測量在負載Ca2+ 敏感性螢光染料（例如，Fluo-4）和嵌合或混雜的G蛋白的共表現的細胞中應答於激動劑（例如乙醯膽鹼）的鈣通量來確定。在一些實施方式中，將鈣通量測量為螢光靜態比率的增加。在一些實施方式中，將正向別構調節劑活性分析為EC20 乙醯膽鹼應答（即在乙醯膽鹼濃度下產生20%最大應答的mAChR M4 的應答）中的濃度依賴性增加。
在一些實施方式中，與在不存在化合物的情況下等效CHO-K1細胞的應答相比，在化合物的存在下本發明的化合物可以將mAChR M4 應答激活為mAChR M4 -轉染的CHO-K1細胞的鈣螢光的增加。在一些實施方式中，本發明的化合物激活mAChR M4 應答，EC50 小於約10 µM、小於約5 µM、小於約1 µM、小於約500 nM、小於約100 nM、或小於約50 nM。在一些實施方式中，轉染mAChR M4 的CHO-K1細胞係用人mAChR M4 轉染。在一些實施方式中，轉染mAChR M4 的CHO-K1細胞係用大鼠mAChR M4 轉染。
與在不存在化合物的情況下對乙醯膽鹼的應答相比，在化合物的存在下、在用mAChR M4 轉染的CHO-K1細胞中，本發明的化合物將mAChR M4 的正向別構調節對乙醯膽鹼的應答展示為對非最大濃度的乙醯膽鹼應答的增加。在一些實施方式中，本發明的化合物顯示出對乙醯膽鹼的mAChR M4 應答的正向別構調節，EC50 小於約10 µM、小於約5 µM、小於約1 µM、小於約500 nM、或小於約100 nM。在一些實施方式中，在用mAChR M4 轉染的CHO-K1細胞中確定正向別構調節的EC50 。在一些實施方式中，轉染的mAChR M4 係人mAChR M4 。在一些實施方式中，轉染的mAChR M4 係大鼠mAChR M4 。
本發明的化合物可以在mAChR M4 -轉染的CHO-K1細胞中激活mAChR M4 應答，其EC50 小於mAChR M1 、M2 、M3 或M5 轉染的CHO-K1細胞中的一種或多種的EC50 。也就是說，相對於mAChR M1 、M2 、M3 或M5 受體中的一個或多個，本發明的化合物可以對mAChR M4 受體具有選擇性。例如，在一些實施方式中，本發明的化合物可以激活mAChR M4 應答，其中EC50 比mAChR M1 低約5倍、低約10倍、低約20倍、低約30倍、低約50倍、低約100倍、低約200倍、低約300倍、低約400倍或低約500倍以上。在一些實施方式中，本發明的化合物可以激活mAChR M4 應答，其中EC50 比mAChR M2 低約5倍、低約10倍、低約20倍、低約30倍、低約50倍、低約100倍、低約200倍、低約300倍、低約400倍或低約500倍以上。在一些實施方式中，本發明的化合物可以激活mAChR M4 應答，其中EC50 比mAChR M3 低約5倍、低約10倍、低約20倍、低約30倍、低約50倍、低約100倍、低約200倍、低約300倍、低約400倍或低約500倍以上。在一些實施方式中，本發明的化合物可以激活mAChR M4 應答，其中EC50 比mAChR M5 低約5倍、低約10倍、低約20倍、低約30倍、低約50倍、低約100倍、低約200倍、低約300倍、低約400倍或低約500倍以上。在一些實施方式中，本發明化合物可以激活mAChR M4 應答，其中EC50 比M2 -M5 受體低5倍、低約10倍、低約20倍、低約30倍，比mAChR M1 、M2 、M3 、或M5 受體低約50倍、低約100倍、低約200倍、低約300倍、低約400倍、或低約500倍以上。
在M4 -轉染的CHO-K1細胞中，本發明的化合物可以激活mAChR M4 應答（其具有小於約10 µM的EC50 ）並且相對於mAChR M1 、M2 、M3 、或M5 受體中的一個或多個展示出對M4 受體的選擇性。例如，在一些實施方式中，該化合物可以具有的EC50 小於約10 µM、小於約5 µM、小於約1 µM、小於約500 nM、小於約100 nM、或小於約50 nM；並且該化合物也可以激活mAChR M4 應答，其中EC50 比mAChR M1 低約5倍、低10倍、低20倍、低30倍、低50倍、低100倍、低200倍、低300倍、低400倍、或低約500倍以上。在一些實施方式中，該化合物可以具有的EC50 小於約10 µM、小於約5 µM、小於約1 µM、小於約500 nM、小於約100 nM、或小於約50 nM；並且該化合物還可以激活mAChR M4 應答，其中EC50 比mAChR M2 低約5倍、低約10倍、低約20倍、低約30倍、低約50倍、低約100倍、低約200倍、低約300倍、低約400倍或低約500倍以上。在一些實施方式中，該化合物可以具有的EC50 小於約10 µM、小於約5 µM、小於約1 µM、小於約500 nM、小於約100 nM、或小於約50 nM；並且該化合物還可以激活mAChR M4 應答，其中EC50 比mAChR M3 低約5倍、低約10倍、低約20倍、低約30倍、低約50倍、低約100倍、低約200倍、低約300倍、低約400倍或低約500倍以上。在一些實施方式中，該化合物可以具有的EC50 小於約10 µM、小於約5 µM、小於約1 µM、小於約500 nM、小於約100 nM、或小於約50 nM；並且該化合物還可以激活mAChR M4 應答，其中EC50 比mAChR M5 低約5倍、低約10倍、低約20倍、低約30倍、低約50倍、低約100倍、低約200倍、低約300倍、低約400倍或低約500倍以上。在一些實施方式中，該化合物可以具有的EC50 小於約10 µM、小於約5 µM、小於約1 µM、小於約500 nM、小於約100 nM、或小於約50 nM；並且該化合物也可以激活mAChR M4 應答，EC50 比M2 -M5 受體低5倍、低約10倍、低約20倍、低約30倍，比mAChR M2 、M3 、或M5 受體低約50倍、低約100倍、低約200倍、低約300倍、低約400倍，或比mAChR M1 、M2 、M3 、或M5 受體低約500倍以上。
本發明的化合物的體內功效可以在許多已知的臨床前大鼠行為模型中測量，臨床上有用的抗精神病藥顯示出類似的陽性反應。例如，本發明的化合物可以以1 mg/kg至100 mg/kg口服劑量的劑量逆轉雄性斯普林格-道萊（Sprague-Dawley）大鼠中安非他明誘導的興奮性運動。
3. 藥物組成物和配製物
本發明的化合物可以摻入適合向受試者（例如患者，可以是人類或非人類）給予的藥物組成物中。本發明的化合物還可以作為配製物（例如噴霧乾燥的分散體配製物）提供。
藥物組成物和配製物可包括“治療有效量”或“預防有效量”的藥劑。“治療有效量”係指以劑量計並且持續所需的時間段以實現所希望的治療結果的有效的量。治療有效量的組成物可以由熟悉該項技術者確定，並且可以根據多種因素而變化，例如個體疾病狀態、年齡、性別和體重等因素以及組成物在個體中引發希望的應答的能力。治療有效量還是其中本發明的化合物（例如，具有式 (I) 之化合物）的任何毒性或不利影響被治療有益的效果勝過的一個量。“預防有效量”係指以劑量計並且持續所需的時間段以實現所希望的預防結果的有效的量。典型地，因為預防的劑量係在疾病之前或早期在受試者體內使用的，所以這種預防有效量將小於治療有效量。
例如，具有式 (I) 之化合物的治療有效量可以是約1 mg/kg至約1000 mg/kg、約5 mg/kg至約950 mg/kg、約10 mg/kg至約900 mg/kg、約15 mg/kg至約850 mg/kg、約20 mg/kg至約800 mg/kg、約25 mg/kg至約750 mg/kg、約30 mg/kg至約700 mg/kg、約35 mg/kg至約650 mg/kg、約40 mg/kg至約600 mg/kg、約45 mg/kg至約550 mg/kg、約50 mg/kg至約500 mg/kg、約55 mg/kg至約450 mg/kg、約60 mg/kg至約400 mg/kg、約65 mg/kg至約350 mg/kg、約70 mg/kg至約300 mg/kg、約75 mg/kg至約250 mg/kg、約80 mg/kg至約200 mg/kg、約85 mg/kg至約150 mg/kg、和約90 mg/kg至約100 mg/kg。
藥物組成物和配製物可以包括藥學上可接受的載體。如本文所用，術語“藥學上可接受的載體”意指無毒的、惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、封裝材料或任何類型的配製助劑。可用作藥物上可接受的載體的材料的一些實例係糖（例如但不限於乳糖、葡萄糖和蔗糖）；澱粉（例如但不限於玉米澱粉和馬鈴薯澱粉）；纖維素及其衍生物（例如但不限於羧基甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素）；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑（例如但不限於可哥脂和栓劑蠟）；油（例如但不限於花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油）；乙二醇；如，丙二醇；酯類（如但不限於乙基油酸酯和乙酸月桂酸酯）；瓊脂；緩衝劑（如但不限於氫氧化鎂和氫氧化鋁）；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；根據配方設計師的判斷，乙醇、磷酸鹽緩衝溶液、以及其他無毒相容潤滑劑（如但不限於十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂）、以及著色劑、脫模劑、塗層劑、甜味劑、調味劑、以及芳香劑、防腐劑和抗氧化劑也可以存在於此組成物中。
因此，可以將化合物及其生理學上可接受的鹽配製用於藉由例如固體給予、滴眼劑、於局部用油基配製物中、注射、吸入（藉由口或鼻）、植入物給予，或用於口服、口腔、腸胃外或直腸給予。技術和配製物通常可以在“Remington's Pharmaceutical Sciences [雷明頓的藥物科學]”（Meade Publishing Co.[米德出版公司]，伊斯頓，賓夕法尼亞州）中發現。治療組成物典型地必須是密封的並且在製造和儲存條件下是穩定的。
給予本發明的化合物的途徑和組成物的形式決定了待用載體的類型。組成物可以處於多種形式，適合於例如全身給予（例如，口服、直腸、鼻、舌下、口腔、植入物或腸胃外）或局部給予（例如，皮膚、肺、鼻、耳、眼、脂質體遞送系統、或離子電滲療法）。
用於全身給予的載體典型地包括稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、崩散劑、著色劑、調味劑、甜味劑、抗氧化劑、防腐劑、助滑劑、溶劑、懸浮劑、潤濕劑、表面活性劑、它們的組合等中的至少一種。
合適的稀釋劑包括糖（如葡萄糖、乳糖、右旋糖和蔗糖）；二醇（如，丙二醇）；碳酸鈣；碳酸鈉；糖醇（如甘油）：甘露醇；和山梨糖醇。全身用或局部用組成物中的一種或多種稀釋劑的量典型地為約50%至約90%。
合適的潤滑劑包括二氧化矽、滑石、硬脂酸及其鎂鹽和鈣鹽、硫酸鈣；和液體潤滑劑（如聚乙二醇和植物油（如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可哥油））。全身用或局部用組成物中的一種或多種潤滑劑的量典型地為約5%至約10%。
合適的黏合劑包括聚乙烯吡咯啶酮；鎂鋁矽酸鹽；澱粉（如，玉米澱粉和馬鈴薯澱粉）；明膠；黃蓍膠；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉。全身或局部組成物中一種或多種黏合劑的量典型地為約5%至約50%。
合適的崩散劑包括瓊脂、海藻酸及其鈉鹽、起泡混合物、交聯羧甲基纖維素、交聚維酮、羧甲基澱粉鈉、羥基乙酸澱粉鈉、黏土和離子交換樹脂。全身用或局部用組成物中的一種或多種崩散劑的量典型地為約0.1%至約10%。
合適的著色劑包括著色劑，例如FD＆C染料。當使用時，全身用或局部用組成物中的一種或多種著色劑的量典型地為約0.005%至約0.1%。
合適的調味劑包括薄荷醇、薄荷和果香調味劑。當使用時，全身用或局部用組成物中的一種或多種調味劑的量典型地為約0.1%至約1.0%。
合適的甜味劑包括阿斯巴甜和糖精。全身用或局部用組成物中的一種或多種甜味劑的量典型地為約0.001%至約1%。
合適的抗氧化劑包括丁基化羥基茴香醚（“BHA”），丁基化羥基甲苯（“BHT”）和維生素E。全身用或局部用組成物中的一種或多種抗氧化劑的量典型地為約0.1%至約5%。
合適的防腐劑包括苯紮氯銨、對羥基苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉。全身用或局部用組成物中的一種或多種防腐劑的量典型地為約0.01%至約5%。
合適的助滑劑包括二氧化矽。全身用或局部用組成物中的一種或多種助滑劑的量典型地為約1%至約5%。
合適的溶劑包括水、等滲鹽水、油酸乙酯、甘油、羥基化蓖麻油、醇類（例如乙醇）和磷酸鹽緩衝溶液。全身用或局部用組成物中的一種或多種溶劑的量典型地為從約0至約100%。
合適的懸浮劑包括AVICEL RC-591（來自賓夕法尼亞州費城的FMC公司）和海藻酸鈉。全身用或局部用組成物中的一種或多種懸浮劑的量典型地為約1%至約8%。
合適的表面活性劑包括卵磷脂、聚山梨醇酯80和十二烷基硫酸鈉，以及TWEENS（來自德拉瓦州威爾明頓的阿特拉斯粉末公司（Atlas Powder Company））。合適的表面活性劑包括揭露在C.T.F.A Cosmetic Ingredient Handbook[化妝品成分手冊], 1992, pp.587-592; Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明登氏藥學全書], 第15版. 1975, pp. 335-337; 和McCutcheon's Volume[McCutcheon之書] 1, Emulsifiers & Detergents[乳化劑與洗滌劑], 1994, 北美版, pp. 236-239.中的那些。全身用或局部用組成物中的一種或多種表面活性劑的量典型地為約0.1%至約5%。
儘管全身用組成物中組分的量可以根據所製備的全身用組成物的類型而變化，但通常，全身用組成物包括0.01%至50%的活性化合物（例如，具有式 (I) 之化合物）和50%至99.99%的一種或多種載體。用於腸胃外給予的組成物典型地包括0.1%至10%的活性物和90%至99.9%的載體，該載體包括稀釋劑和溶劑。
用於口服給予的組成物可以具有各種劑型。例如，固體形式包括片劑、膠囊、顆粒和散裝粉末。該等口服劑型包括安全和有效量（通常至少約5%，更具體地是約25%至約50%）的活性成分。口服劑量組成物包括約50%至約95%的載體，並且更具體地，從約50%至約75%。
片劑可以是壓縮的、片劑研磨的、腸溶包衣的、糖包衣的、薄膜包衣的或多重壓縮的。片劑典型地包括活性組分和載體，該載體包含選自稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、崩散劑、著色劑、調味劑、甜味劑、助滑劑及其組合的成分。具體的稀釋劑包括碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖和纖維素。具體的黏合劑包括澱粉、明膠和蔗糖。具體的崩散劑包括海藻酸和交聯羧甲基纖維素。具體的潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石。具體的著色劑係FD＆C染料，其可以被添加用於外觀。咀嚼片較佳的是含有甜味劑（例如阿斯巴甜和糖精）、或調味劑（例如薄荷醇、薄荷、果香調味劑）、或其組合。
膠囊（包括植入物，定時釋放和持續釋放配製物）典型地包括活性化合物（例如，具有式 (I) 之化合物）和載體，該載體包括以上揭露的包含明膠的膠囊中的一種或多種稀釋劑。顆粒典型地包含本發明的化合物、較佳的是助滑劑（例如二氧化矽）以改善流動性質。植入物可以是可生物降解的或不可生物降解的類型。
用於口服組成物的載體中的成分的選擇取決於次要考慮，例如味道、成本和貯存穩定性，該等對於本發明的目的並不重要。
固體組成物可以藉由常規方法（典型地用pH或時間依賴性包衣）進行包衣，使得本發明的化合物在所希望的給予附近、或在不同的點和時間在胃腸道中釋放，以延長所希望的作用。包衣典型地包括選自以下的一種或多種組分：鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、EUDRAGIT®塗層（獲得自德國埃森的贏創工業公司（Evonik Industries））、蠟和蟲膠。
用於口服給予的組成物可以具有液體形式。例如，合適的液體形式包括水溶液、乳液、懸浮液、由非起泡顆粒重構的溶液、由非起泡顆粒重構的懸浮液、由起泡顆粒重構的起泡製劑、酏劑、酊劑、糖漿等。液體口服給予的組成物典型地包括本發明的化合物和載體，即選自稀釋劑、著色劑、調味劑、甜味劑、防腐劑、溶劑、懸浮劑和表面活性劑的載體。經口的液體組成物較佳的是包括選自著色劑、調味劑和甜味劑的一種或多種成分。
用於實現主題化合物的全身遞送的其他組成物包括舌下劑型、口腔劑型和鼻劑型。這種組成物通常包括一種或多種可溶性填充劑物質（如稀釋劑，包括蔗糖、山梨糖醇和甘露醇）；和黏合劑（如，阿拉伯膠、微晶纖維素、羧基甲基纖維素和羥基丙基甲基纖維素）。此類組成物可以進一步包括潤滑劑、著色劑、調味劑、甜味劑、抗氧化劑和助滑劑。
本發明的化合物可以局部給予。可局部給予至皮膚的局部用組成物可以處於任何形式，包括固體、溶液、油，乳膏、軟膏、凝膠、洗劑、洗髮劑、免洗型和沖洗型護髮素、乳、清潔劑、保濕劑、噴霧劑、皮膚貼片等。局部用組成物包括：本發明的化合物（例如，具有式 (I) 之化合物）和載體。局部用組成物的載體較佳的是有助於化合物滲透到皮膚中。載體可以進一步包括一種或多種可選組分。
與本發明的化合物組合使用的載體的量足以提供每單位劑量化合物給予的組成物的實際量。用於製備可用於本發明方法的劑型的技術和組成物描述於以下參考文獻中：Modern Pharmaceutics[現代藥劑學], 第9和10章, Banker & Rhodes, 版. (1979); Lieberman等人, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981)[藥物劑型：片劑]; 以及Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms[藥物劑型導論], 第2版., (1976)。
載體可以包括單一成分或兩種或更多種成分的組合。在局部用組成物中，載體包括局部用載體。合適的局部用載體包括一種或多種選自以下的成分：磷酸鹽緩衝鹽水、等滲水、去離子水、單官能醇、對稱醇、蘆薈凝膠、尿囊素、甘油、維生素A和E油、礦物油、丙二醇、PPG-2肉豆蔻丙酸酯、二甲基異山梨醇\蓖麻油、其組合等。更具體地，用於皮膚給予的載體包括丙二醇、異山梨醇二甲酯和水，甚至更具體地，磷酸鹽緩衝鹽水、等滲水、去離子水、單官能醇和對稱醇。
局部用組成物的載體可以進一步包括一種或多種選自以下的成分：潤膚劑、推進劑、溶劑、保濕劑、增稠劑、粉末、香料、顏料和防腐劑的成分，所有該等都是視需要的。
合適的潤膚劑包括硬脂醇、單蓖麻醇酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、丙-1,2-二醇、丁-1,3-二醇、貂油、鯨蠟醇、異硬脂酸異丙酯、硬脂酸、棕櫚酸異丁酯、異鯨蠟醇硬脂酸酯、油醇、月桂酸異丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、異鯨蠟醇、鯨蠟醇棕櫚酸酯、癸二酸二正丁酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙醯化羊毛脂醇、石油、礦物油、肉豆蔻酸丁酯、異硬脂酸、棕櫚酸、亞油酸異丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、及其組合。用於皮膚的具體的潤膚劑包括硬脂醇和聚二甲基矽氧烷。基於皮膚的局部用組成物中的一種或多種潤膚劑的量典型地為約5%至約95%。
合適的推進劑包括丙烷、丁烷、異丁烷、二甲醚、二氧化碳、一氧化二氮及其組合。局部用組成物中的一種或多種推進劑的量典型地為約0%至約95%。
合適的溶劑包括水、乙醇、二氯甲烷、異丙醇、蓖麻油、乙二醇單乙醚、二乙二醇單丁醚、二乙二醇單乙醚、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、四氫呋喃及其組合。具體的溶劑包括乙醇和同倫醇類（homotopic alcohol）。局部用組成物中的一種或多種溶劑的量典型地為約0%至約95%。
合適的保濕劑包括甘油、山梨糖醇、2-吡咯啶酮-5-羧酸鈉、可溶性膠原、鄰苯二甲酸二丁酯、明膠及其組合。具體的保濕劑包括甘油。局部用組成物中的一種或多種保濕劑的量典型地為0%至95%。
局部用組成物中的一種或多種增稠劑的量典型地為約0%至約95%。
合適的粉末包括β-環糊精、羥丙基環糊精、白堊、滑石、漂白土、高嶺土、澱粉、樹膠、膠體二氧化矽、聚丙烯酸鈉、四烷基銨蒙脫石、三烷基芳基銨蒙脫石、化學改性的矽酸鋁鎂、有機改性的蒙脫石黏土、水合矽酸鋁、氣相二氧化矽、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纖維素鈉、乙二醇單硬脂酸酯、及其組合。局部用組成物中的一種或多種粉末的量典型地為0%至95%。
局部用組成物中的芳香劑的量典型地為約0%至約0.5%，具體地，約0.001%至約0.1%。
合適的pH調節添加劑包括HCl或NaOH，其量足以調節局部用藥物組成物的pH。
藥物組成物或配製物可以表現出對mAChR M4 的正向別構調節，其中EC50 小於約10 µM、小於約5 µM、小於約1 µM、小於約500 nM、或小於約100 nM。藥物組成物或配製物可以表現出對mAChR M4的正向別構調節，其中EC50 介於約10 µM至約1 nM之間、約1 µM至約1 nM之間、約100 nM至約1 nM之間、或介於約10 nM至約1 nM之間。
a. 噴霧乾燥的分散體配製物
本發明的化合物可以配製成噴霧乾燥的分散體（SDD）。SDD係藥物在聚合物基質中的單相、無定形分子分散體。它係一種固體溶液，其中化合物分子上“溶於”固體基質中。藉由將藥物和聚合物溶於有機溶劑中然後噴霧乾燥溶液來獲得SDD。將噴霧乾燥用於藥物應用可以產生無定形分散體，其具有增加的生物藥劑學分類系統（BCS）II類（高滲透性、低溶解度）和IV類（低滲透性、低溶解度）藥物的溶解度。選擇配製物和方法條件以使溶劑從液滴中快速蒸發，從而使相分離或結晶的時間不足。SDD已經證明了長期穩定性和可製造性。例如，SDD證明了超過2年的貯存期。SDD的優點包括但不限於增強水溶性差的化合物的口服生體可用率，使用傳統固體劑型（例如片劑和膠囊）的遞送，可重複、可控和可擴展的製造方法，以及對具有廣泛的物理特性的、結構多樣化不溶性的化合物的廣泛適用性。
因此，在一個實施方式中，本發明可以提供包含具有式 (I) 之化合物的噴霧乾燥的分散體配製物。
4. 使用方法
本發明的化合物、藥物組成物和配製物可用於治療與蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體功能障礙相關的障礙例如神經病障礙和/或精神病障礙之方法。本發明的化合物和藥物組成物也可用於增強哺乳動物的蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體活性的方法，以及用於增強哺乳動物認知的方法。該方法進一步包括用於在認知或行為療法的背景下改善治療結果的共治療方法。在本文所述的使用方法中，可以與本發明的化合物和組成物同時或相繼施用另外的治療劑。
a. 治療障礙
本發明的化合物、藥物組成物和配製物可用於治療與蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體功能障礙相關的障礙例如神經病障礙和/或精神病障礙之方法。治療方法可包括向需要這種治療的受試者施用治療有效量的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，或包含治療有效量的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物。
在一些實施方式中，本發明提供了一種增強哺乳動物認知之方法，其包括給哺乳動物施用治療有效量的具有式 (I) 之化合物、其藥學上可接受的鹽或包含治療有效量的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物的步驟。
本文所揭露的本發明化合物和組成物可用於治療、預防、改善、控制或降低與選擇性mAChR M4 受體活化相關的多種障礙的風險。例如，治療可以包括將選擇性mAChR M4 受體活化至有效影響膽鹼能活性的程度。障礙可以與膽鹼能活性相關，例如膽鹼能功能減退。因此，提供了在受試者中治療或預防障礙的方法，該方法包括以下步驟：以在受試者中有效治療該障礙的量，向該受試者給予至少一種本發明的化合物或至少一種所揭露的藥物組成物。
還提供了治療受試者中與mAChR M4 受體活性相關的一種或多種障礙的方法，其包括給受試者施用治療有效量的具有式 (I) 之化合物、其藥學上可接受的鹽或包含治療有效量的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物的步驟。
在一些實施方式中，本發明提供了治療哺乳動物中與蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體功能障礙相關的障礙之方法，其包括：給哺乳動物施用有效量的至少一種本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽或包含至少一種本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物的步驟。
在一些實施方式中，本發明的化合物和組成物可用於治療與mAChR M4 受體相關的各種神經障礙、精神病性疾患和認知疾患，包括以下一種或多種病症或疾病：精神分裂症、精神病性疾患NOS、短時精神病性疾患、類精神分裂症、分裂情感性障礙、妄想性(精神)障礙、共有型精神病性疾患、災難型精神分裂症（catastrophic schizophrenia）、產後精神病、精神病性抑鬱症、精神崩潰（psychotic break）、遲發性精神異常、黏液水腫型精神異常（myxedematous psychosis）、職業型精神異常（occupational psychosis）、月經期精神異常、繼發性精神病性疾患、具有精神病特徵的雙相I型障礙（bipolar I disorder with psychotic features）、以及物質誘發性精神病性疾患（substance-induced psychotic disorder）。在一些實施方式中，該精神病性疾患與疾病有關的精神異常，其選自重度抑鬱症、情感疾患、雙極性障礙、電解質紊亂、阿茲海默症、神經障礙、低血糖症、AIDS、狼瘡、和創傷後壓力障礙。
在一些實施方式中，該障礙係神經障礙，其選自腦瘤、路易體失智、多發性硬化、結節病、萊姆病、梅毒、阿茲海默症、帕金森病、和抗-NMDA受體腦炎。
在一些實施方式中，該障礙係精神病性疾患，其選自精神分裂症、短時精神病性疾患、類精神分裂症、分裂情感性障礙、妄想性(精神)障礙、以及共有型精神病性疾患。在一些實施方式中，該精神分裂症選自災難型精神分裂症（catastrophic schizophrenia）、緊張型精神分裂症、偏執型精神分裂症、殘餘型精神分裂症、錯亂型精神分裂症、和未分化型精神分裂症。在一些實施方式中，該障礙選自分裂樣人格障礙、分裂型人格障礙、和偏執型人格障礙。在一些實施方式中，該精神病性疾患係由疾病引起的，並且是由物質誘導或藥物誘導的（苯環己哌啶、氯胺酮和其他解離麻醉劑、安非他明和其他精神興奮劑、以及可卡因）。
在一些實施方式中，本發明提供了治療認知疾患的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的本揭露的化合物或組成物。在一些實施方式中，認知疾患包括失智（與阿茲海默症、局部缺血、多發性梗塞癡呆、創傷、血管問題或中風、HIV病、帕金森病、杭丁頓症 、匹克症、克魯茲佛得-雅克（Creutzfeldt-Jacob）病、產期前後缺氧、其他一般醫學病症或藥物濫用相關）、譫妄、失憶性疾患、藥物誘發型持續性譫妄、HIV病引發的失智、杭丁頓症 引發的失智、帕金森病引發的失智、帕金森病-ALS 失智性複合體、阿茲海默型失智、與年齡相關的認知能力減退、以及輕度認知損傷。
第四版Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [精神病性疾患的診斷和統計手冊]（DSM-IV-TR）（2000, American Psychiatric Association [美國精神病學協會], 華盛頓特區）的文本修訂提供了一種診斷工具，其包括認知疾患（包括失智、譫妄、遺忘症、以及與年齡相關的認知衰退）。第五版Diagnostic and Statistical Manual of Mental disorders [精神病性疾患的診斷和統計手冊] (DSM-5) （2013, American Psychiatric Association [美國精神病學協會], 華盛頓特區）提供神經認知疾患（NCD）診斷工具，其包括譫妄，其次係重度NCD綜合症、輕度NCD及其病因亞型。該重度或輕度NCD亞型包括阿茲海默症引發的NCD、血管性NCD、路易體NCD、帕金森病引發的NCD、額顳葉NCD、創傷性腦損傷引發的NCD、HIV感染引發的NCD、物質/藥物-誘發的NCD、杭丁頓症 引發的NCD、朊病毒病引發的NCD、其他醫學病症引發的NCD、多種病因引發的NCD、和非特定的NCD。DSM-5中的NCD類別包括一組障礙，其中主要臨床缺陷係認知功能，而且是獲得性的而非發育性的。如本文所用，術語“認知疾患”包括如DSM-IV-TR或DSM-5中所述的那些認知疾患和神經認知疾患的治療。熟悉該項技術者將認識到存在針對精神病性疾患的可替代的命名法、疾病分類學和分類系統，並且該等系統隨著醫學和科學進步而發展。因此，術語“認知疾患”旨在包括在其他診斷來源中所述的類似障礙。
在一些實施方式中，本揭露提供了治療精神分裂症或精神病的方法，該方法包括向對其有需要的患者給予一種有效量的本揭露的化合物或組成物。特定的精神分裂症或精神病病症係偏執型、紊亂型、緊張型或未分化型精神分裂症和物質誘導的精神病障礙。DSM-IV-TR提供了診斷工具，其包括偏執型、紊亂型、緊張型、未分化型或殘餘型精神分裂症、和藥物誘發型精神病性疾患。DSM-5消除了精神分裂症的亞型，而是包括對精神分裂症的核心症狀評定嚴重程度的維度方法，以捕獲在患有精神病性疾患的個體中表現的症狀類型和嚴重性的異質性。如本文所用，術語“精神分裂症或精神病”包括如DSM-IV-TR或DSM-5中所述的那些精神病性疾患的治療。熟悉該項技術者將認識到存在針對精神病性疾患的可替代的命名法、疾病分類學和分類系統，並且該等系統隨著醫學和科學進步而發展。因此，術語“精神分裂症或精神病”旨在包括在其他診斷來源中所述的類似障礙。
在一些實施方式中，本揭露提供了治療疼痛的方法，該方法包括向對其有需要的患者給予一種有效量的本揭露的化合物或組成物。特定的疼痛實施方式係骨和關節疼痛（骨關節炎）、重複運動疼痛、牙齒疼痛、癌症疼痛、肌筋膜疼痛（肌肉損傷、纖維肌痛）、圍手術期疼痛（普通外科手術、婦科手術）、慢性疼痛和神經疼痛。
該等化合物和組成物進一步用於如下方法中，該方法用於預防、治療、控制、改善本文所述疾病、障礙和病症或降低其風險。該等化合物和組成物可以進一步與其他藥劑組合用於如下方法中，該方法用於預防、治療、控制、改善上述疾病、障礙和病症或降低其風險。
在需要激活mAChR M4 的病症的治療中，合適的劑量水平可以是約0.01 mg至500 mg/千克患者體重/天，其可以單劑量或多劑量施用。該劑量水平可以每天約0.1 mg/kg至約250 mg/kg，或每天約0.5 mg/kg至約100 mg/kg。適合的劑量水平可以是每天約0.01 mg/kg至250 mg/kg、每天約0.05 mg/kg至100 mg/kg、或每天約0.1 mg/kg至50 mg/kg。在此範圍內，劑量可以是每天0.05 mg/kg至0.5 mg/kg、0.5 mg/kg至5 mg/kg或5 mg/kg至50 mg/kg。對於口服給予，組成物可以以含有1.0毫克至1000毫克活性成分（特別是1.0毫克、5.0毫克、10毫克、15毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、150毫克、200毫克、250毫克、300毫克、400毫克、500毫克、600毫克、750毫克、800毫克、900毫克、或1000毫克的活性成分）的片劑的形式提供，用於對待治療的患者的劑量進行對症調整。化合物可以每天1至4次的方案施用，較佳的是每天一次或兩次。可以對給藥方案進行調節以提供最適宜的治療應答。然而，應當理解的是，任何具體患者的特定劑量水平和劑量頻率可以是不同的，並且取決於多種因素，包括所用特定化合物的活性、代謝穩定性和該化合物的作用時長，年齡，體重，總體健康，性別，飲食，給予模式和時間，排泄速率，藥物組合，具體病症的嚴重程度，以及接受治療的宿主。
因此，在一些實施方式中，本揭露涉及在至少一個細胞中激活mAChR M4 受體活性的方法，其包括使該至少一個細胞與至少一種本發明的化合物或所揭露方法的至少一種產物以有效激活該至少一個細胞中的mAChR M4 的量接觸的步驟。在一些實施方式中，該細胞係哺乳綱動物細胞，例如，人類細胞。在一些實施方式中，細胞在接觸步驟之前已從受試者中分離出。在一些實施方式中，接觸係給予受試者。
在一些實施方式中，本發明涉及激活受試者中mAChR M4 活性的方法，該方法包括以有效激活受試者中mAChR M4 活性的劑量和量向受試者給予至少一種本發明的化合物或至少一種揭露方法的產物的步驟。在一些實施方式中，該受試者係哺乳綱，例如，人類。在一些實施方式中，在給予步驟之前，已經診斷出哺乳動物需要mAChR M4 激動。在一些實施方式中，在給予步驟之前，已經診斷出哺乳動物需要mAChR M4 激活。在一些實施方式中，該方法進一步包括鑒定需要mAChR M4 激動的受試者的步驟。
在一些實施方式中，本發明涉及一種治療哺乳動物中與選擇性mAChR M4 激活相關的障礙（例如與膽鹼能活性相關的障礙）的方法，其包括向哺乳動物給予有效治療哺乳動物障礙的劑量和量的至少一種本發明的化合物或至少一種所揭露方法的產物的步驟。在一些實施方式中，該哺乳動物係人類。在一些實施方式中，在給予步驟之前，所述哺乳動物已經被診斷出需要治療該障礙。在一些實施方式中，該方法進一步包括鑒定需要治療該障礙的受試者的步驟。
在一些實施方式中，該障礙可以選自精神病、精神分裂症、行為規範障礙症、破壞性行為障礙、雙極性障礙、焦慮性精神病發作、精神病相關的焦慮、精神病性情感疾患（如，重度憂鬱疾患）；精神病性疾患相關的情感疾患、急性躁狂、雙極性障礙相關的抑鬱、精神分裂症相關的情感疾患、智力遲鈍的行為表現、自閉症、運動障礙、妥瑞氏症（Tourette’s syndrome）、強直綜合症、帕金森病相關的運動障礙、遲發性運動障礙、藥物誘發性和神經退行性運動障礙、注意力缺失過動疾患、認知疾患、失智、和記憶障礙。
在一些實施方式中，該障礙係阿茲海默症。
b. 蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體活性的增強
在一些實施方式中，本揭露內容涉及在哺乳動物中增強蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體活性的方法，其包括給哺乳動物施用有效量的至少一種本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽或包含至少一種本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物的步驟。
在一些實施方式中，蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體活性的增強增加了蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體活性。在一些實施方式中，蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體活性的增強係蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體的部分激活。在一些實施方式中，蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體活性的增強係蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體的正向別構調節。
在一些實施方式中，施用的化合物表現出mAChR M4 的增強，其中EC50 小於約10 µM、小於約5 µM、小於約1 µM、小於約500 nM、或小於約100 nM。在一些實施方式中，施用的化合物表現出mAChR M4 的增強，其中EC50 介於約10 µM至約1 nM之間、約1 µM至約1 nM之間、約100 nM至約1 nM之間、或約10 nM至約1 nM之間。
在一些實施方式中，該哺乳動物係人類。在一些實施方式中，在給予步驟之前，所述哺乳動物已經被診斷出需要蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體活性的增強。在一些實施方式中，該方法進一步包括鑒定需要增強蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體活性的受試者的步驟。在一些實施方式中，在哺乳動物中，蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體活性的增強治療蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體活性相關的障礙。在一些實施方式中，該蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體係mAChR M4 。
在一些實施方式中，在哺乳動物中，蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體活性的增強與治療與蕈毒鹼型受體功能障礙相關的神經障礙和/或精神病性疾患有關，例如本文揭露的神經障礙或精神病性疾患。在一些實施方式中，該蕈毒鹼型受體係mAChR M4 。
在一些實施方式中，本揭露提供了一種增強細胞中蕈毒鹼型乙鹼膽鹼受體活性的方法，該方法包括使細胞與有效量的至少一種本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽接觸的步驟。在一些實施方式中，該細胞係哺乳綱動物（例如，人類）細胞。在一些實施方式中，細胞在接觸步驟之前已從哺乳動物中分離出。在一些實施方式中，接觸係藉由給予哺乳動物。
c. 增強認知
在一些實施方式中，本發明涉及增強哺乳動物認知的方法，該方法包括向哺乳動物給予有效量的至少一種本發明的化合物；或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型物的步驟。
在一些實施方式中，該哺乳動物係人類。在一些實施方式中，在給予步驟之前，已經診斷出哺乳動物需要增強認知。在一些實施方式中，該方法進一步包括鑒定需要增強認知的哺乳動物的步驟。在一些實施方式中，認知增強的需要與蕈毒鹼型受體功能障礙有關。在一些實施方式中，該蕈毒鹼型受體係mAChR M4 。
在一些實施方式中，在新物體再識別實驗（Novel Object Recognition）中，認知增強在統計學上顯著增加。在一些實施方式中，在Wisconsin卡片分類試驗（Wisconsin Card Sorting Test）中，認知增強在統計學上顯著增加。
d. 共治療方法
本發明進一步涉及給予選擇性mAChR M4 激活劑用於改善認知或行為療法情況中的治療結果。也就是說，在一些實施方式中，本發明涉及一種共治療方法，該方法包括向哺乳動物給予有效量和劑量的至少一種本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽的步驟。
在一些實施方式中，給藥改善了認知或行為療法情況中的治療結果。與認知或行為療法結合的給予可以是連續的或間歇的。給予不需要與療法同時進行，並且可以在療法之前、期間和/或之後進行。例如，可以在給予化合物之前或之後的1、2、3、4、5、6、7天內提供認知或行為療法。作為另外的實例，可以在給予化合物之前或之後的1、2、3、或4周內提供認知或行為療法。仍作為另外的實例，可以在給予的化合物的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個半衰期的時間段內，在給予之前或之後提供認知或行為療法。
應理解，所揭露的共治療方法可與本發明的化合物、組成物、套組和用途結合使用。
e. 組合療法
在本文所述的使用方法中，可以與本發明的化合物和組成物同時或相繼施用另外的治療劑。順序給予包括在本發明的化合物和組成物之前或之後給予。在一些實施方式中，另外的治療劑或藥劑可以與本發明的化合物在相同的組成物中給予。在其他實施方式中，在給予另外的治療劑和本發明的化合物之間可以存在一段時間間隔。在一些實施方式中，給予另外的治療劑連同本發明的化合物可允許較低劑量的其他治療劑和/或以較低頻率間隔給予。當與一種或多種其他活性成分組合使用時，本發明的化合物和其他活性成分能以比各自單獨使用時更低的劑量使用。因此，本發明的藥物組成物包括除了具有式 (I) 之化合物之外還含有一種或多種其他活性成分的那些。上文的組合不僅包括本發明的化合物與一種其他活性化合物的組合，還包括與兩種或更多種其他活性化合物的組合。
本發明的化合物可以作為單一藥劑或與一種或多種其他藥物組合用於治療、預防、控制、改善上述疾病、障礙或病症（對其而言本化合物或其他藥物具有效用）或降低其風險，其中將該等藥物組合在一起比單獨使用任何一種藥物更安全或更有效。此類其他一種或多種藥物可以藉由一種途徑以及其通常使用的量與本發明的化合物同時地或依次地給予。當本發明的化合物與一種或多種其他藥物同時使用時，可以使用含有此類藥物和本發明的化合物的單位劑型的藥物組成物。然而，組合療法還可以以重疊的時間表給予。還設想一種或多種活性成分和本發明的化合物的組合可以比作為單一藥劑更有效。因此，當與一種或多種其他活性成分組合使用時，本發明的化合物和其他活性成分可以以比各自單獨使用時更低的劑量使用。
本發明的藥物組成物和方法可以進一步包括如本文所述的通常用於治療上述病理狀況的其他治療活性化合物。
上文的組合不僅包括本發明的化合物與一種其他活性化合物的組合，還包括與兩種或更多種其他活性化合物的組合。同樣地，本發明的化合物可以與用於預防、治療、控制、改善疾病或病症（對其而言本發明的化合物係有用的）或降低其風險的其他藥物組合使用。此類其他藥物可以藉由一種途徑以及其通常使用的量與本發明的化合物同時地或依次地給予。當本發明的化合物與一種或多種其他藥物同時使用時，除了本發明的化合物之外還含有此類其他藥物的藥物組成物係較佳的。因此，該等藥物組成物還包括除了本發明的化合物之外還含有一種或多種其他活性成分的那些。
本發明的化合物與第二活性成分的重量比可以變化，並將取決於每種成分的有效劑量。通常，將使用各自的有效劑量。因此，例如，當本發明的化合物與另一種藥劑組合時，本發明的化合物與另一種藥劑的重量比的範圍通常為從約1000 : 1至約1 : 1000、較佳的是從約200 : 1至約1 : 200。本發明的化合物和其他活性成分的組合通常也在上述範圍內，但在每種情況下，應該使用每種活性成分的有效劑量。
在此類組合中，本發明的化合物和其他活性劑可以分開給予或組合給予。此外，一種元素的給予可以在另一種或多種藥劑給予之前、同時、或隨後進行。
因此，本發明的化合物可以單獨使用或與已知在受試者適應症中有益的其他藥劑或影響受體或酶的其他藥物組合使用，這可以增加本發明的化合物的功效、安全性、方便性或降低本發明的化合物的不需要的副作用或毒性。主題化合物和其他藥劑可以在伴隨療法中或以固定組合來共同給予。
在一些實施方式中，該化合物可以與抗阿茲海默症劑、β-分泌酶抑制劑、膽鹼能劑、γ-分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、M1 別構激動劑、M1 正向別構調節劑、NSAID（包括布洛芬）、維生素E和抗澱粉樣抗體組合使用。在另一個實施方式中，主題化合物可與以下組合使用：鎮靜劑、安眠藥、抗焦慮藥、抗精神病藥（典型的及非典型的）、抗焦慮劑、環吡咯酮、咪唑并吡啶、吡唑并嘧啶、弱安定劑、褪黑激素激動劑和拮抗劑、褪黑素能劑、苯并二氮呯類、巴比妥類、5HT-2拮抗劑等，例如：阿地唑侖（adinazolam）、阿洛巴比妥（allobarbital）、阿洛米酮（alonimid）、阿普唑侖（alprazolam）、阿米舒必利（amisulpride）、阿米替林（amitriptyline）、異戊巴比妥（amobarbital）、阿莫沙平（amoxapine）、阿立哌唑（aripiprazole）、苯他西泮（bentazepam）、苯佐他明（benzoctamine）、溴替唑侖（brotizolam）、安非他酮（bupropion）、丁螺環酮（busprione）、布塔巴比妥（butabarbital）、布他比妥（butalbital）、卡普脲（capuride）、卡波氯醛（carbocloral）、氯醛甜菜鹼（chloral betaine）、水合氯醛（chloral hydrate）、氯米帕明（clomipramine）、氯硝西泮（clonazepam）、氯哌喹酮（cloperidone）、氯拉卓酸（clorazepate）、利眠寧（chlordiazepoxide）、氯乙雙酯（clorethate）、氯丙嗪（chlorpromazine）、氯氮平（clozapine）、環丙西泮（cyprazepam）、地昔帕明（desipramine）、地克拉莫（dexclamol）、地西泮（diazepam）、氯醛比林（dichloralphenazone）、雙丙戊酸（divalproex）、苯海拉明（diphenhydramine）、多塞平（doxepin）、艾司唑侖（estazolam）、乙氯維諾（ethchlorvynol）、依託咪酯（etomidate）、非諾班（fenobam）、氟硝安定（flunitrazepam）、氟哌硫口山口星（flupentixol）、氟奮乃靜（fluphenazine）、氟西泮（flurazepam）、氟伏沙明（fluvoxamine）、氟西汀（fluoxetine）、富灑西泮（fosazepam）、格魯米特（glutethimide）、哈拉西泮（halazepam）、氟哌啶醇（haloperidol）、羥嗪（hydroxyzine）、伊米帕明（imipramine）、鋰（lithium）、蘿拉西泮（lorazepam）、氯甲西泮（lormetazepam）、馬普替林（maprotiline）、甲氯喹酮（mecloqualone）、褪黑激素（melatonin）、甲苯比妥（mephobarbital）、眠爾通（meprobamate）、安眠酮（methaqualone）、咪達氟（midaflur）、咪達唑侖（midazolam）、奈法唑酮（nefazodone）、尼索胺酯（nisobamate）、硝基安定（nitrazepam）、去甲替林（nortriptyline）、奧氮平（olanzapine）、奧沙西泮（oxazepam）、副醛（paraldehyde）、帕羅西汀（paroxetine）、戊巴比妥（pentobarbital）、哌拉平（perlapine）、奮乃靜（perphenazine）、苯乙肼（phenelzine）、苯巴比妥（phenobarbital）、普拉西泮（prazepam）、異丙嗪（promethazine）、異丙酚（propofol）、普羅替林（protriptyline）、誇西泮（quazepam）、喹硫平（quetiapine）、瑞氯西泮（reclazepam）、利培酮（risperidone）、咯來米特（roletamide）、司可巴比妥（secobarbital）、舍曲林（sertraline）、舒普羅酮（suproclone）、替馬西泮（temazepam）、硫利達嗪（thioridazine）、替沃硫口山口星（thiothixene）、曲卡唑酯（tracazolate）、反苯環丙胺（tranylcypromaine）、曲唑酮（trazodone）、三唑侖（triazolam）、曲匹泮（trepipam）、三甲氧苯醋醯胺（tricetamide）、三氯福司（triclofos）、三氟啦嗪（trifluoperazine）、曲美托嗪（trimetozine）、曲米帕明（trimipramine）、烏達西泮（uldazepam）、文拉法辛（venlafaxine）、紮來普隆（zaleplon）、齊拉西酮（ziprasidone）、唑拉西泮（zolazepam）、唑吡坦（zolpidem）、及其鹽，及其組合等，或者，主題化合物可以與物理方法結合給予，例如光療法或電刺激法。
在一些實施方式中，該化合物可以與以下組合使用：左旋多巴（具有或不具有選擇性腦外脫羧酶抑制劑，例如卡比多巴或苄絲肼），抗膽鹼能藥（例如比哌立登（視需要作為其鹽酸鹽或乳酸鹽）和三己芬迪（苯海索）鹽酸鹽），COMT抑制劑（例如恩他卡朋），MOA-B抑制劑，抗氧化劑，A2a腺苷受體拮抗劑，膽鹼能激動劑，NMDA受體拮抗劑，5-羥色胺受體拮抗劑和多巴胺受體激動劑（例如阿侖特羅、溴隱亭、非諾多泮、麥角乙脲、那高利特、培高利特和普拉克索）。可以理解，多巴胺激動劑可以處於藥學上可接受的鹽的形式，例如，阿侖替莫氫溴酸鹽、溴隱亭甲磺酸鹽、非諾多泮甲磺酸鹽、那高利特鹽酸鹽和培高利特甲磺酸鹽。麥角乙脲和普拉克索通常以非鹽形式使用。
在一些實施方式中，該化合物可以與來自吩噻𠯤、硫口山口星、雜環二苯并氮雜、丁醯苯、二苯基丁基哌啶和吲哚酮類抗精神病藥的化合物組合使用。吩噻𠯤的合適的實例包括氯丙嗪、美索達嗪（mesoridazine）、甲硫達嗪（thioridazine）、醋奮乃靜（acetophenazine）、氟非那嗪（fluphenazine）、奮乃靜（perphenazine）和三氟拉嗪（trifluoperazine）。硫口山口星的合適實例包括氯普硫口山口星（chlorprothixene）和胺碸硫口山口星（thiothixene）。二苯并氮雜的實例係氯氮平。丁醯苯的實例係氟哌啶醇。二苯基丁基哌啶的實例係匹莫齊特。吲哚酮的實例係𠰌啉多那（indolone）。其他抗精神病藥包括洛沙平、舒必利和利培酮。可以理解，當與主題化合物組合使用時，抗精神病藥可以處於藥學上可接受的鹽的形式，例如，氯丙嗪鹽酸鹽、美索達嗪苯磺酸鹽、甲硫達嗪鹽酸鹽、醋奮乃靜（acetophenazine）馬來酸鹽、氟奮乃靜鹽酸鹽、氟奮乃靜庚酸酯、氟奮乃靜癸酸酯、三氟拉嗪鹽酸鹽、胺碸硫口山口星鹽酸鹽、氟哌啶醇癸酸酯、洛沙平琥珀酸鹽和𠰌啉酮鹽酸鹽。奮乃靜、氯普噻噸、氯氮平、氟哌啶醇、匹莫齊特和利培酮通常以非鹽形式使用。因此，主題化合物可與以下組合使用：醋奮乃靜、阿侖替莫（alentemol）、阿立哌唑、（aripiprazole）胺磺必利（amisulpride）、苯海索（benzhexol）、溴隱亭（bromocriptine）、比哌立登（biperiden）、氯丙嗪（chlorpromazine）、氯普硫口山口星（chlorprothixene）、氯氮平（clozapine）、地西泮（diazepam）、非諾多泮（fenoldopam）、氟非那嗪（fluphenazine）、氟哌啶醇（haloperidol）、左旋多巴（levodopa）、具有苄絲肼的左旋多巴、具有卡比多巴的左旋多巴、麥角乙脲（lisuride）、洛沙平（loxapine）、美索達嗪（mesoridazine）、𠰌啉多那（molindolone）、那高利特（naxagolide）、奧氮平（olanzapine）、培高利特（pergolide）、奮乃靜（perphenazine）、匹莫齊特（pimozide）、普拉克索（pramipexole）、喹硫平（quetiapine）、利培酮（risperidone）、舒必利（sulpiride）、丁苯那嗪（tetrabenazine）、三己芬迪（trihexyphenidyl）、甲硫達嗪（thioridazine）、胺碸硫口山口星（thiothixene）、阿立哌唑（aripiprazole）、依匹哌唑（brexpiprazole）或齊拉西酮（ziprasidone）組合使用。
在一些實施方式中，該化合物可以與以下組合使用：抗抑鬱劑或抗焦慮劑，包括去甲腎上腺素再攝取抑制劑（包括三級胺三環類和二級胺三環類）、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）、單胺氧化酶抑制劑（MAOI）、單胺氧化酶的可逆抑制劑（RIMA）、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、促腎上腺皮質激素釋放因數（CRF）拮抗劑、α-腎上腺素能受體拮抗劑、神經激肽-1受體拮抗劑、非典型抗抑鬱劑、苯并二氮呯類、5-HT1A激動劑或拮抗劑（尤其是5-HT1A部分激動劑）、以及促腎上腺皮質激素釋放因數（CRF）拮抗劑。具體的藥劑包括阿米替林（amitriptyline）、氯米帕明（clomipramine）、多慮平（doxepin）、伊米帕明（imipramine）和曲米帕明（trimipramine）；阿莫沙平（amoxapine）、地昔帕明（desipramine）、馬普替林（maprotiline）、去甲替林（nortriptyline）和普羅替林（protriptyline）；氟西汀（fluoxetine）、沃替西汀（vortioxetin）、氟伏沙明（fluvoxamine）、帕羅西汀（paroxetine）和舍曲林（sertraline）；異卡波肼（isocarboxazid）、苯乙肼（phenelzine）、反苯環丙胺（tranylcypromine）和司來吉蘭（selegiline）；嗎氯貝胺（moclobemide）：文拉法辛（venlafaxine）；度洛西汀（duloxetine）；阿瑞吡坦（aprepitant）；安非他酮（bupropion）、鋰、奈法唑酮（nefazodone）、曲唑酮（trazodone）和維洛沙秦（viloxazine）；阿普唑侖、氯氮卓（chlordiazepoxide）、氯硝西泮（clonazepam）、二鉀氯氮卓（chlorazepate）、地西泮（diazepam）、哈拉西泮（halazepam）、蘿拉西泮（lorazepam）、奧沙西泮（oxazepam）和普拉西泮（prazepam）；丁螺環酮（buspirone）、氟辛克生（flesinoxan）、吉吡隆（gepirone）、和伊沙匹隆（ipsapirone），以及其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，該等化合物可與正構蕈毒鹼型激動劑、蕈毒鹼型增效劑或膽鹼酯酶抑制劑共同給予。在一些實施方式中，該等化合物可與GlyT1抑制劑等共同給予，例如但不限於：利培酮（ risperidone）、氯氮平（clozapine）、氟哌啶醇（haloperidol）、氟西汀（fluoxetine）、普拉西泮（prazepam）、呫諾美林（xanomeline）、鋰、苯巴比妥（phenobarbitol）及其鹽及其組合。
f. 給予方式
治療的方法可以包括給予所揭露的組成物的任何數量的方式。給予方式可以包括片劑、丸劑、糖衣丸、硬和軟凝膠膠囊、顆粒、球粒、水性、脂質、油性或其他溶液、乳液（例如水包油乳液）、脂質體、水性或油性懸浮液、糖漿、酏劑、固體乳液、固體分散體或可分散的粉末。為了製備用於口服給藥的藥物組成物，可以將藥劑與通常已知和使用的佐劑和賦形劑（例如阿拉伯樹膠、滑石粉、澱粉、糖類（例如甘露糖、甲基纖維素、乳糖）、明膠、表面活性劑、硬脂酸鎂、水性或非水性溶劑、石蠟衍生物、交聯劑、分散劑、乳化劑、潤滑劑、保存劑、調味劑（例如醚油）、溶解度增強劑（例如苯甲酸苄酯或苄醇）或生體可用率增強劑（例如Gelucire.TM.）混合。在藥物組成物中，藥劑還可以分散在微粒（例如奈米微粒組成物）中。
對於腸胃外給予，可以將藥劑溶於或懸浮於生理學上可接受的稀釋劑中，例如水、緩衝液、含或不含增溶劑的油、表面活性劑、分散劑或乳化劑。作為油，例如但不限於，可以使用橄欖油、花生油、棉籽油、大豆油、蓖麻油和芝麻油。更一般地說，對於腸胃外給予，藥劑可以處於水性、脂質、油性或其他種類的溶液或懸浮液的形式，或者甚至以脂質體或奈米懸浮液的形式給予。
如本文所用，術語“腸胃外”係指給予的方式，包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、胸骨內、皮下以及關節內注射和輸注。
5. 套組
在一方面，本揭露提供了套組，該等套組包含至少一個本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、和以下中的一個或多個：
(a) 至少一種已知增加mAChR M4 活性的藥劑；
(b) 至少一種已知減少mAChR M4 活性的藥劑；
(c) 至少一種已知治療與膽鹼能活性相關的障礙的藥劑；
(d) 治療與膽鹼能活性相關的障礙的說明書；
(e) 治療與M4 受體活性相關的障礙的說明書；或者
(f) 與認知或行為療法結合的給予化合物的說明書。
在一些實施方式中，至少一種本發明的化合物和至少一種藥劑係共同配製的。在一些實施方式中，至少一種本發明的化合物和至少一種藥劑係共同包裝的。套組還可以包含與其他組分共同包裝、共同配製、和/或共同遞送的化合物和/或產品。例如，藥物製造商、藥物經銷商、醫師、配藥店（compounding shop）或藥劑師可以提供如下套組，該套組包含本發明的化合物和/或產品、以及另一種組分用於遞送至患者。
所揭露的套組可以與所揭露的使用方法結合使用。
套組可以進一步包含資訊、說明書或兩者，使用該套組將為哺乳動物（特別是人類）的醫學病症提供治療。資訊和說明書可以是文字、圖片或這兩者等的形式。除此之外或替代性地，套組可以包括化合物、組成物或兩者；以及關於化合物或組成物（較佳的是具有治療或預防哺乳動物（例如人類）的醫學病症的益處）的給予的方法的資訊、說明書或兩者。
藉由參考以下實例將更好地理解本發明的化合物和方法，該等實例旨在說明而不是限制本發明的範圍。
6. 實例
在400 MHz AMX Bruker NMR光譜儀上記錄所有NMR光譜。以氘代溶劑作為內標，以ppm低場的δ值報告1 H化學位移。數據包告如下：化學位移，多重性（s=單峰、bs=寬單峰、d=二重峰、t=三重峰、q=四重峰、dd=雙重峰、m=多重峰、ABq=AB四重峰），耦合常數，積分。採用以下參數、使用Agilent 1200系統進行反相LCMS分析，該系統由帶有脫氣裝置的二元泵、高性能自動進樣器、恒溫柱室、C18柱、二極體陣列檢測器（DAD）和Agilent 6150 MSD組成。梯度條件為5%至95%乙腈，並且水相0.1% TFA於水中，經1.4分鐘。樣品在Waters Acquity UPLC BEH C18柱（1.7 µm，1.0 x 50 mm）上以0.5 mL/min分離，並且柱溫度和溶劑溫度保持在55ºC。將DAD設定為從190 nm掃描到300 nm，並且使用的信號係220 nm和254 nm（兩者的頻寬均為4 nm）。MS檢測器配置有電灑電離源，並且藉由從140掃描至700 AMU（步長為0.2 AMU、在0.13周/秒、峰寬為0.008分鐘）獲得低解析度質譜。將乾燥氣體流量設定為在300ºC每分鐘13升，並且將霧化器壓力設定為30 psi。將毛細管針電壓設定為3000 V，並且將碎裂電壓設定為100 V。使用Agilent Chemstation和Analytical Studio Reviewer軟體進行數據獲取。
下面實例中使用的縮寫包括如下各項：DCE係1,2-二氯乙烷；DCM係二氯甲烷；DIEA係N,N -二異丙基乙胺；DMF係N ,N -二甲基甲醯胺；DMSO係二甲亞碸；EtOAc係乙酸乙酯；FCC係快速柱層析；HATU係1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓 3-氧化六氟磷酸酯；MeOH係甲醇；NMP係N -甲基-2-吡咯啶酮；rt和RT均係指室溫；TFA係三氟乙酸；並且THF係四氫呋喃。
以下實驗中的某些化合物參考編號對應於詳細描述部分中的方案1，2，3和4中使用的那些。
實例 1. 一般的胺合成
以下是用於製備本文所揭露的化合物的胺之一的示例性合成。
4-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 苄腈 在-78ºC，向4-碘代苄腈（10.0 g，43.7 mmol，1.0 當量）的THF溶液（218 mL）中逐滴加入正丁基鋰（2.5 M己烷溶液，22.7 mL，56.8 mmol，1.3 當量）並保持溫度低於-70ºC。 1小時後，加入丙酮（32.0 mL，436.6 mmol，10.0 當量），同時保持溫度低於-70ºC。除去乾冰浴。在室溫下16小時後，加入飽和NH4 Cl溶液（100 mL），然後加入EtOAc（250 mL）。將各層分離。將水層用EtOAc（2 x 200 mL）進行萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠快速柱層析法（0-60% EtOAc/己烷）純化殘餘物，得到標題化合物，為黏性油狀物（4.88 g；69%產率）。ES-MS [M+1]+ ：162.4；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 7.76 (dd,J = 10, 2 Hz, 2H), 7.66 (dd,J = 8.6, 2 Hz, 2H), 5.28 (s, 1H), 1.43 (s, 6H).
2-(4-( 胺基甲基 ) 苯基 ) 丙 -2- 醇 (X1) 在0ºC下,向4-(2-羥基丙-2-基)苄腈（4.88 g，30.3 mmol，1.0 當量）的THF溶液（200 mL）中逐滴加入氫化鋁鋰（2.0 M在THF中，45.4 mL，90.8 mmol）溶液。30分鐘後，在0ºC下移去冰浴並將反應加熱至回流。30分鐘後，形成乳脂狀糊狀物。移除熱源。在0ºC下，緩慢加入飽和羅謝爾（Rochelle）鹽溶液（50 mL），然後加入MeOH（50 mL）。將混合物在室溫下攪拌1小時，並通過矽藻土墊過濾，將其進一步用在DCM中的15%MeOH沖洗。將收集的濾液用MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠快速柱層析法純化殘餘物（使用DCM/MeOH/NH4 OH (89:10:1)的溶液和DCM作為共溶劑）得到標題化合物，為白色結晶固體（4.25 g；85%產率）。ES-MS [M+1]+ ： 166.3;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 7.38 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.24 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.93 (bs, 1H), 3.68 (s, 2 H), 1.41 (s, 6H);13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 )δ 148.9, 142.1, 126.9, 124.7, 71, 45.9, 32.5.
實例 2.2-(4-(((7,9- 二甲基噻吩并 [ 2,3-d :4,5-d' ]二嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙 -2- 醇 ( 化合物 1)
化合物 1
5- 胺基 -2,4- 二甲基 - 噻吩并 [ 2,3-d ]嘧啶 -6- 甲醯胺 （ii ）將5-胺基-2,4-二甲基-噻吩并[2,3-d ]嘧啶-6-甲酸（化合物i ；CAS #930395-93-0）（320 mg，1.43 mmol，1.0 當量）和HATU（1.09 g，2.87 mmol，2.0 當量）的NMP（10.5 mL，0.14 M）溶液在室溫下攪拌10分鐘。加入氯化銨（537 mg，10.0 mmol，7.0 當量），然後加入DIEA（1.25 mL，7.17 mmol，5.0 當量）。在室溫下3小時後，將反應混合物用DMSO稀釋，並使用反相HPLC（在H2 O中的CH3 CN（0.05% v/v NH4 OH）；梯度：0-45%)。濃縮所需的級分，得到粉末狀化合物（220 mg，69%產率），其為灰白色粉末。(400 MHz, DMSO-d6 )δ 7.27 (bs, 2H), 6.97 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.62 (s, 3H); ES-MS [M+1]+ ： 223.4.
7,9- 二甲基噻吩并 [ 2,3-d :4,5-d' ]二嘧啶 -4- 醇（ iii ） 將5-胺基-2,4-二甲基-噻吩并[2,3-d ]嘧啶-6-甲醯胺（化合物ii ） （220 mg，0.99 mmol，1.0 當量）的原甲酸三乙酯（22.0 mL）懸浮液在回流下（146ºC-150ºC）加熱。3小時後，將反應混合物在減壓下濃縮至乾，並與甲苯（2x）共沸，得到標題化合物，為粗物質（229 mg），將其不經進一步純化用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.45 (s, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.73 (s, 3H); ES-MS [M+1]+ ： 233.4.
4- 氯 -7,9- 二甲基噻吩并 [ 2,3-d :4,5-d' ]二嘧啶（ iv ） 在0ºC下，向7,9-二甲基噻吩并[2,3-d :4,5-d' ]二嘧啶-4-醇（iii ）（229 mg，0.99 mmol，1.0 當量）的DCE（3.0 mL, 0.33M）溶液中加入三乙胺（0.412 mL，2.95 mmol，3.0 當量），然後加入三氯氧化磷（15.0 mL）。將該反應混合物在110°C下攪拌。3小時後，將該混合物在減壓下濃縮。將殘餘物懸浮在DCM（10.0 mL）中並加入三乙胺（0.27 mL，1.96 mmol，2.0 當量）。過濾溶液以除去任何不溶性鹽。將濾液濃縮並使用矽膠快速層析法純化（使用0-50%乙酸乙酯/己烷，然後50-100%EtOAc/DCM），得到標題化合物（200 mg，81%產率），其為淺棕褐色粉末。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 9.15 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.89 (s, 3H); ES-MS [M+1]+ ： 251.3.
2-(4-(((7,9- 二甲基噻吩并 [ 2,3-d :4,5-d' ]二嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙 -2- 醇（化合物 1 ） 將4-氯-7,9-二甲基噻吩并[2,3-d:4,5-d']二嘧啶（化合物iv ）（6.0 mg，0.021 mmol，1.0 當量）、2-(4-(胺基甲基)苯基)丙-2-醇（化合物X1 ）（17.5 mg，0.106 mmol，5.0 當量）、DIEA（43.7 µL，0.25 mmol，12.0 當量）和NMP（0.5 mL）加入微波瓶中。將該瓶在100°C下經受微波反應器10分鐘。藉由反相HPLC純化粗物質（在H2 O中的CH3 CN（0.05% v/v NH4 OH）; 梯度：29%-69%）提供標題化合物（3.9 mg，26%），其為灰白色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.83 (s, 1H), 7.53 (dd,J = 2.0.2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 2.0.2.0 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 2.0, 2.0 Hz, 1H), 7.39 (dd,J = 2.0, 2.0 Hz, 1H), 5.07 (dd,J = 5.1, 5.1 Hz, 1H), 4.89 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.59 (s, 6H), (O-H – 未觀察到); ES-MS [M+1]+ ： 380.4.
實例 3.7,9- 二甲基 -4-( 吡咯啶 -1- 基 ) 噻吩并 [ 2,3-d :4,5-d' ]二嘧啶（化合物 2 ）
化合物2
將4-氯-7,9-二甲基噻吩并[2,3-d :4,5-d' ]二嘧啶（化合物iv ，如實例1描述製備）（6.0 mg，0.021 mmol，1.0 當量）、吡咯啶（50 µL，0.60 mmol，29.0 當量）和NMP（1.0 mL）加入微波瓶中。將該瓶在100°C下經受微波反應器10分鐘。藉由反相HPLC純化粗物質（在H2 O中的CH3 CN（0.05% v/v NH4 OH）; 梯度：20-60%）提供標題化合物（4.6 mg，77%），其為白色粉末。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.67 (s, 1H), 3.95-3.92 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.12-2.08 (m, 4H); ES-MS [M+1]+ ： 286.4.
表1中所示的化合物以與化合物1和2類似的方式用合適的起始材料製備。
[表1]
實例 4. 2,4- 二甲基 -8-( 吡咯啶 -1- 基 ) 吡啶并 [ 4',3':4,5]噻吩并 [ 2,3-d ]嘧啶（化合物 11 ）
化合物 11
乙基 5- 胺基 -2,4- 二甲基 - 噻吩并 [ 2,3-d ]嘧啶 -6- 甲酸酯（ viii ） 向4-巰基-2,6-二甲基嘧啶-5-甲腈（化合物vi ，1.0 g，6.05 mmol，1.0 當量）的DMF（12.1 mL，0.5 M）溶液加入氯乙酸乙酯（化合物vii ，0.816 mL，7.26 mmol，1.2 當量）和碳酸鈉（1.31 g，12.1 mmol，2.0 當量）。將混合物在43ºC下攪拌3小時，然後在100ºC下進行微波輻射30分鐘。冷卻至室溫後，將混合物倒入冰水中。使用布氏漏斗收集沈澱物，用冰冷水洗滌並在真空下乾燥，得到第一批標題化合物，其為淺棕褐色粉末（1.10 g）。用EtOAc（3x）萃取濾液。將合併的萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。使用FCC在矽膠上（0-50%EtOAc/DCM）純化粗材料，得到第二批（250 mg）。總產率：1.35 g，89%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 6.96 (s, 2H), 4.28 (q,J = 7.1 Hz, 2H) 2.86 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.29 (t,J = 7.1 Hz, 3H); ES-MS [M+1]+ ： 252.3.
乙基 5- 溴 -2,4- 二甲基 - 噻吩并 [ 2,3-d ]嘧啶 -6- 甲酸酯（ ix ） 在室溫下攪拌溴化銅（0.860 g，3.85 mmol，0.81 當量）和亞硝酸三級丁酯（1.28 mL，10.77 mmol，2.25 當量）的MeCN（13 mL）溶液。10分鐘後，然後藉由加料漏斗經1小時將其緩慢加入乙基 5-胺基-2,4-二甲基-噻吩并[2,3-d ]嘧啶-6-甲酸酯（化合物viii ，1.20 g，4.78 mmol，1.0 當量）的MeCN（20 mL）溶液。加完後，將反應混合物倒入水中並劇烈攪拌10分鐘。使用布氏漏斗收集沈澱物，用冷水洗滌並在真空下乾燥，得到標題化合物，其為灰白色固體（855 mg，57%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 4.38 (q,J = 7.1 Hz, 2H) 3.05 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.34 (t,J = 7.1 Hz, 3H); ES-MS [M+1]+ ： 315.2.
乙基 5- [(E )-2-乙氧基乙烯基]-2,4- 二甲基 - 噻吩并 [ 2,3-d ]嘧啶 -6- 甲酸酯（ x ） 在100ºC下攪拌乙基 5-溴-2,4-二甲基-噻吩并[2,3-d ]嘧啶-6-甲酸酯（化合物ix ，855 mg，2.71 mmol，1.0 當量）、(E )-1-乙氧基乙烯-2-硼酸頻哪醇酯（806 mg，4.07 mmol，1.5 當量）、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀（199 mg，0.27 mmol，0.10 當量）、 碳酸銫（2.65 g，8.14 mmol，3.0 當量）在1,4-二㗁𠮿（16.3 mL，0.15 M）和水（1.6 mL）中的混合物。1小時後，將混合物用EtOAc稀釋，用H2 O鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。使用矽膠快速柱層析法（0-50%EtOAc/DCM）純化粗材料，得到標題化合物，其為淺黃色固體（630 mg，76%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 6.71 (d,J = 13.0 Hz, 1H), 6.18 (d,J = 13.0 Hz, 1H), 4.37 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 4.02 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.40 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.39 (t,J = 7.1 Hz, 3H); ES-MS [M+1]+ ： 307.2.
2,4- 二甲基吡啶并 [ 4',3':4,5]噻吩并 [ 2,3-d ]嘧啶 -8- 醇（ xi ） 將乙基 5-[(E )-2-乙氧基乙烯基]-2,4-二甲基-噻吩并[2,3-d ]嘧啶-6-甲酸酯（化合物x ，630 mg，2.06 mmol，1.0 當量）和三氟乙酸（10.8 mL）的懸浮液在120ºC下微波照射2小時。濃縮反應並與甲苯共沸，得到2,4-二甲基-8H -哌喃o[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d ]嘧啶-8-酮，其為棕色固體，無需進一步純化即可進入下一階段。ES-MS [M+1]+ ：233.4.
向含有2,4-二甲基-8H -哌喃o[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d ]嘧啶-8-酮的50 mL增強壓力容器中加入氫氧化銨（6.0 mL，28%-30% NH3 基礎）。蓋上容器並加熱至100ºC。6 h後，將混合物濃縮至乾，並與甲苯共沸，得到粗標題化合物，其為淺黃色固體（475 mg，假定定量產率）。ES-MS [M+1]+ ： 232.2.
8- 氯 -2,4- 二甲基吡啶并 [ 4',3':4,5]噻吩并 [ 2,3-d ]嘧啶（ xii ） 將2,4-二甲基吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d ]嘧啶-8-醇（化合物xi ，475 mg，2.05 mmol，1.0 當量）和三氯氧化磷（V）（7.0 mL，75 mmol，36.5 當量）的混合物在120ºC下進行微波輻射。30分鐘後，將混合物濃縮至乾。將粗固體懸浮在DCM中並用純三乙胺鹼化直至pH＞ 8並通過濾紙過濾以除去任何不溶性鹽。濃縮濾液並使用矽膠快速柱層析法純化（0-50%EtOAc/己烷，然後50-100%EtOAc/DCM），得到棕色固體，將其使用反相HPLC（鹼性方法）進一步純化，得到標題化合物，其為灰白色固體（200 mg，39%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.63 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 8.33 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.78 (s, 3H); ES-MS [M+1]+ ： 250.2.
2,4- 二甲基 -8-( 吡咯啶 -1- 基 ) 吡啶并 [ 4',3':4,5]噻吩并 [ 2,3-d ]嘧啶（化合物 11 ） 將8-氯-2,4-二甲基吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d ]嘧啶（化合物xii ，15 mg，0.06 mmol，1.0 當量）和吡咯啶（75 µL，0.90 mmol，15 當量）、DIEA（100 µL，0.6 mmol，10.0 當量）在NMP（0.5 mL）中混合物在150ºC下經受微波反應器30分鐘。使用反相HPLC純化，得到標題化合物，其為白色粉末（1.3 mg, 8%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.19 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 8.47 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 3.82-3.78 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.01-1.97 (m, 2H); ES-MS [M+1]+ ： 285.2.
表2中所示的化合物以與化合物11類似的方式用合適的起始材料製備。
[表2]
實例 5. 2-(4-(((5- 氯 -2,4- 二甲基吡啶并 [ 4',3':4,5]噻吩并 [ 2,3-d]嘧啶 -8- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙 -2- 醇（化合物 41 ）
化合物 41
5- 氯 -2,4- 二甲基吡啶并 [ 4',3':4,5]噻吩并 [ 2,3-d]嘧啶 -8- 醇（ xii ） 向2,4-二甲基吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-8-醇（0.3 g，1當量）的DMF（13 mL）溶液中加入N-氯代琥珀醯亞胺（0.17 g，1當量）。在室溫下24小時後，LCMS確認產物。向反應混合物中加入5％ LiCl水溶液（15mL），並用CHCl3 /IPA（4 : 1；5 x 5 mL）萃取混合物。濃縮合併的有機層並加入DCM（3 mL）。過濾非均相混合物，得到所需產物，為固體。ES-MS [M+1]+ ：266.4.
5,8- 二氯 -2,4- 二甲基吡啶并 [ 4',3':4,5]噻吩并 [ 2,3-d]嘧啶（ xiv ） 向微波小瓶中加入5-氯-2,4-二甲基吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-8-醇（0.25 g，1.0當量）和氯化磷(v)（6.6 mL，75當量）。小瓶密封後，將小瓶在微波爐中加熱至150℃。60分鐘後，使小瓶冷卻，濃縮反應。向殘餘物中加入三甲胺（15 mL），並用DCM（3x）萃取鹼性溶液。將合併的有機層用MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。使用Teledyne ISCO Combi-Flash系統（DCM中的液體載入，24G柱，0-40％EtOAc/己烷）純化粗殘餘物，得到所需產物。ES-MS [M+1]+ ：284.2.
2-(4-(((5- 氯 -2,4- 二甲基吡啶并 [ 4',3':4,5]噻吩并 [ 2,3-d]嘧啶 -8- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙 -2- 醇（化合物 41 ） : 在玻璃小瓶中合併5,8-二氯-2,4-二甲基吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶（10 mg，1當量），2-(4-(胺基甲基)苯基)丙-2-醇（11.6 mg，2當量），Cs2 CO3 （35 mg，3當量），Pd2 (dba)3 （16 mg，0.5當量）和Xantphos（15.2 mg，0.75當量）。將小瓶密封，抽空並用氮氣（3x）吹掃。向混合物中加入1,4-二㗁𠮿（0.5 mL）。將小瓶加熱至110℃。12小時後，除去加熱，將反應物通過矽藻土墊過濾。用DCM/EtOAc（1 : 1；50 mL）沖洗矽藻土墊，並濃縮濾液。向殘餘物中加入DMSO（1 mL）並將溶液在反相HPLC（15％-45％乙腈 : 水，含0.1％TFA）上純化。用飽和NaHCO3 溶液中和所需級分，並且除去乙腈。水層用IPA/CHCl3 （1 : 3）萃取，並將合併的有機層乾燥（Na2 SO4 ），過濾並濃縮，得到所需產物，為灰白色粉末。ES-MS [M+1]+ ：413.3；1H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.24 (s, 1H), 7.49 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.80 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 4.65 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.70 (br s, 1H), 1.58 (s, 6H).
表3中所示的化合物以與化合物41類似的方式用合適的起始材料製備。
[表3]
實例 6. 8-((4-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 苄基 ) 胺基 )-2,4- 二甲基吡啶并 [ 4',3':4,5]噻吩并 [ 2,3-d]嘧啶 -5- 甲腈（化合物 46 ）
8-((4-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 苄基 ) 胺基 )-2,4- 二甲基吡啶并 [ 4',3':4,5]噻吩并 [ 2,3-d]嘧啶 -5- 甲腈 : 以與實例5中所示類似的方式製備化合物41 。雜芳基氯的氰化描述於Zhang, X.; Xia,A; Chen, H.; Liu, Y.Org. Lett[有機化學快訊]. 2017, 19, 2118-2121。向小瓶中加入化合物41（10 mg，1.0當量），鋅（0.32 mg，0.2當量），1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵（dppf）（0.8 mg，0.06當量），氯化鎳 (II) 六水合物（0.29 mg，0.05當量），DMAP（3.0 mg，1.0當量）和Zn(CN)2 （2.3 mg，0.8當量）。將反應小瓶密封，抽空並用氮氣（3x）吹掃。加入無水乙腈（0.5 mL）並將反應加熱至80℃。2小時後，LCMS確認產物形成。之後使反應冷卻至室溫。濃縮反應並重新溶解在DCM/MeOH（1 : 1）中並通過注射器過濾器。濃縮濾液並溶於DMSO中。藉由RP HPLC（乙腈 : 含0.1％ TFA的水）純化該溶液，得到所需產物化合物46 （4.2 mg，43％產率）。
ES-MS [M+1]+ ： 404.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.68 (s, 1H), 7.51 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.38 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 5.39 (br s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.58 (s, 6H).
項目列表
在下文中，公開了本發明的一些實施方式。第一實施方式表示為E1，第二實施方式表示為E2，等。
E1.一種具有式 (Ix) 之化合物，

(Ix)
或者其藥學上可接受的鹽，其中：
X係N或CH；
R1 選自C1 -C4 -烷基、氫、鹵代基、–ORa 、和–NRb Rc ；
R2 和R3 各自獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜烷基、雜環、和-(CRe Rf )n -Y；
或R2 和R3 與它們附接的氮原子一起形成雜環；
Y選自鹵代基、-OR、-SR、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-SO2 R、-NR2 、-C(O)NR2 、-S(O)2 NR2 、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環；
n係1、2、3、4、5、6、7、或8；
每個Ra 、Rb 、和Rc 獨立地選自氫、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環；
每個Re 和Rf 獨立地選自氫、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、和鹵代；以及
每個R獨立地選自氫、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、和雜烷基；
其中每個芳基、環烷基、雜環、和雜芳基獨立地是未經取代的或被1個、2個或3個取代基取代。
E2.如E1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
X係N。
E3.如E1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
X係CH。
E4.如E1至E3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
R1 係C1 -C4 烷基。
E5.如E4所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
R1 係甲基。
E6.如E1所述之化合物，其中該化合物係具有式 (Iy) 之化合物：

(Iy)
或其藥學上可接受的鹽。
E7.如E1所述之化合物，其中該化合物係具有式 (Iz) 之化合物：

(Iz)
或其藥學上可接受的鹽。
E8.如E1至E7中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
R2 係氫或C1 -C4 烷基；以及
R3 選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜烷基、雜環、和-(CRe Rf )n -Y。
E9.如E8所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
R2 係氫；
R3 選自C3 -C6 環烷基和-(CRe Rf )n -Y；
n係1；
Re 和Rf 各自是氫；以及
Y係芳基；
其中每個環烷基和芳基獨立地是未經取代的或被1個或2個取代基取代，該取代基獨立地選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 羥基烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵代基、羥基、C3 -C6 環烷基、和–(CRg Rh )-Z；
Rg 選自氫和羥基；
Rh 選自氫和C1 -C4 烷基；以及
Z係C3 -C6 環烷基。
E10.如E9所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
R2 係氫；
R3 係-(CRe Rf )n -Y；
n係1；
Re 和Rf 各自是氫；以及
Y係苯基，其係未經取代的或被1個或2個取代基取代，該取代基獨立地選自C1 -C4 羥基烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵代基、C3 -C6 環烷基、和–(CRg Rh )-Z。
E11.如E1至E7中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
R2 和R3 連同它們附接的氮原子一起形成4-、5-、6-、或7-員的未經取代的或被1個、2個或3個取代基取代的雜環。
E12.如E11所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
R2 和R3 連同它們附接的氮原子一起形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、或3-氮雜二環[3.1.0]己烷基基團，其中每個獨立地是未經取代的或被1個或2個獨立地選自C1 -C4 烷基的取代基取代。
E13.如E1所述之化合物，其選自：
2-(4-(((7,9-二甲基噻吩并[2,3-d :4,5-d' ]二嘧啶-4-基)胺基)甲基)苯基)丙-2-醇；
7,9-二甲基-4-(吡咯啶-1-基)噻吩并[2,3-d :4,5-d' ]二嘧啶；
N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-7,9-二甲基噻吩并[2,3-d :4,5-d' ]二嘧啶-4-胺；
N-環戊基-7,9-二甲基噻吩并[2,3-d :4,5-d' ]二嘧啶-4-胺；
2-(4-(((7,9-二甲基噻吩并[2,3-d :4,5-d' ]二嘧啶-4-基)胺基)甲基-d2)苯基)丙-2-醇；
1-(4-(((7,9-二甲基噻吩并[2,3-d:4,5-d']二嘧啶-4-基)胺基)甲基)苯基)環丁-1-醇；
1-環丙基-1-(4-(((7,9-二甲基噻吩并[2,3-d :4,5-d' ]二嘧啶-4-基)胺基)甲基)苯基)乙-1-醇；
4-(3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-基)-7,9-二甲基噻吩并[2,3-d :4,5-d' ]二嘧啶；
4-(7,9-二甲基噻吩并[2,3-d :4,5-d' ]二嘧啶-4-基)𠰌啉；
6-(7,9-二甲基噻吩并[2,3-d :4,5-d' ]二嘧啶-4-基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷；
2,4-二甲基-8-(吡咯啶-1-基)吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d ]嘧啶；
2,4-二甲基-8-(1-哌啶基)吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶；
N -(3-氟-4-甲氧基苄基)-2,4-二甲基吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d ]嘧啶-8-胺；
2-(4-(((2,4-二甲基吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d ]嘧啶-8-基)胺基)甲基)苯基)丙-2-醇；以及
N -環戊基-2,4-二甲基吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d ]嘧啶-8-胺，
或其藥學上可接受的鹽。
E14.如E1至E13中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物係同位素標記的。
E15.如E14所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
R2 係氫；
R3 係-(CRe Rf )n -Y；
每個Re 係氘；以及
每個Rf 係氘。
E16.如E15所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
n係1；
Y係苯基，該苯基被C1 -C4 -羥基烷基基團取代。
E17.一種藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的如申請專利範圍E1至E16中任一項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽、和藥學上可接受的載體。
E18.一種治療哺乳動物中與蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體功能障礙相關的神經障礙和/或精神病性疾患之方法，該方法包括向該哺乳動物給予治療有效量的如E1至E16中任一項所述之化合物或藥學上可接受的鹽的步驟。
E19.如E18所述之方法，其中該障礙與mAChR M4 功能障礙相關。
E20.如E18所述之方法，其中該障礙係與mAChR M4 功能障礙相關的神經障礙和/或精神病性疾患。
E21.如E18所述之方法，其中該障礙選自阿茲海默症、精神分裂症、睡眠障礙、疼痛障礙、和認知疾患。
E22.如E21所述之方法，其中該障礙係阿茲海默症。
E23.如E18所述之方法，其中該障礙選自精神病、精神分裂症、行為規範障礙症、破壞性行為障礙、雙極性障礙、焦慮性精神病發作、精神病相關的焦慮、精神病性情感疾患例如重度憂鬱疾患；精神病性疾患相關的情感疾患、急性躁狂、雙極性障礙相關的抑鬱、精神分裂症相關的情感疾患、智力遲鈍的行為表現、自閉症、運動障礙、妥瑞氏症、強直綜合症、帕金森病相關的運動障礙、遲發性運動障礙、藥物誘發性和神經退行性運動障礙、注意力缺失過動疾患、認知疾患、失智、和記憶障礙。
E24.一種套組，其包含如E1至E16中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及下列中的一種或多種：(a)至少一種已知增加mAChR M4 活性的藥劑；(b)至少一種已知降低mAChR M4 活性的藥劑；(c)至少一種已知治療與膽鹼能活性相關的障礙的藥劑；(d)治療與膽鹼能活性相關的障礙的說明書；(e)治療與mAChR M4 受體活性相關的障礙的說明書；和(f)與認知或行為療法結合地給予該化合物的說明書。
實例 7. 生物學活性
A. 表現蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體的細胞系
使用脂質體2000（Lipofectamine2000）（Dalby, B.等人,Methods [方法] (2004) 33(2), 95-103），將人M4 cDNA與嵌合G蛋白Gqi5 一起轉染到購自美國典型培養物保藏中心（American Type Culture Collection）的中國倉鼠卵巢（CHO-K1）細胞中。將hM4 –Gqi5 細胞在Ham's F-12培養基中生長，該培養基含有10%熱滅活的胎牛血清（FBS），20 mM HEPES，50 μg/mL G418硫酸鹽（CAS# 108321-42-2）和500 μg/mL潮黴素B。將rM4 –Gqi5 細胞在DMEM中生長，DMEM含有10%熱滅活的FBS，20 mM HEPES，400 µg/mL G418硫酸鹽和500 µg/mL 潮黴素B。
B. 蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體活性的基於細胞的功能測定
對於激動劑誘發的細胞內鈣增加的高通量測量，在Griner 384孔黑壁組織培養（TC）處理的透明底板（VWR）中以15,000個細胞/20 µL/孔，將穩定表現蕈毒鹼型受體的CHO-K1細胞鋪板於缺乏G418硫酸鹽和潮黴素的生長培養基中。在37ºC和5% CO2 ，將細胞孵育過夜。第二天，使用具有測定緩衝液的ELX 405（BioTek）洗滌細胞；然後將最終體積吸出至20 µL。然後，將20 µL的2.3 µM Fluo-4/乙醯氧甲基酯母液（英傑公司（Invitrogen），卡爾斯巴德，加利福尼亞州）（作為DMSO中的2.3 mM原料製備並以1:1比率與10%（w/v）Pluronic F-127混合，並且稀釋於測定緩衝液中）添加到孔，並將細胞板在37ºC和5% CO2 孵育50分鐘。藉由用ELX 405洗滌除去染料，並將最終體積吸出至20 µL。使用BRAVO液體處理器（安捷倫（Agilent））將化合物主機板在100%DMSO中以11點濃度-響應曲線（CRC）格式（1:3稀釋）格式化，起始濃度為10 mM。然後使用Echo回聲板重組器（Echo acoustic plate reformatter）（Labcyte公司，森尼維爾市，加利福尼亞州）將測試化合物CRC轉移至子板（240 nL），然後使用Thermo Fisher Combi（Thermo Fisher Scientific（賽默飛世爾科技），沃爾瑟姆，麻塞諸塞州）將測試緩衝液（40 µL）稀釋至2× 原料中。
使用功能藥物篩選系統（FDSS）6000或7000（濱松公司（Hamamatsu Corporation），東京，日本）將鈣通量測量為螢光靜態比率的增加。使用FDSS自動化系統在2-4秒方案處將化合物應用於細胞（20 µL，2X），並在1 Hz收集數據。在144秒，添加10 µL的EC20 濃度的蕈毒鹼型受體激動劑乙醯膽鹼（5X），然後添加12 µL的EC80 濃度在230秒時間點（5X）的乙醯膽鹼。將激動劑活性分析為化合物添加後鈣動員的濃度依賴性增加。將正向別構調節劑活性分析為EC20 乙醯膽鹼應答的濃度依賴性增加。將乙醯膽鹼EC20 設定為基線，測試化合物EC50 被確定為以下濃度：其在由測試化合物引起的乙醯膽鹼應答方面產生的增加高於基線最大增加的50%。將拮抗劑活性分析為EC80 乙醯膽鹼應答的濃度依賴性降低。使用用於Excel（微軟公司，雷德蒙德，華盛頓）或Prism（圖形軟體公司（GraphPad Software, Inc.），聖地牙哥，加利福尼亞州）的XLfit曲線擬合軟體（IDBS公司，布裡奇沃特，新澤西州）中的四參數邏輯方程生成濃度-應答曲線。
上述測定也以第二方式操作，其中在建立螢光基線約3秒後將適當固定濃度的本發明的化合物添加到細胞中，並測量在該等細胞中的應答。140秒後，加入適當濃度的激動劑並測量鈣應答（最大局部最小應答）。藉由非線性曲線擬合確定在測試化合物的存在下的激動劑的EC50 值。隨著本發明的化合物濃度的增加（激動劑濃度-應答曲線的向左移動），激動劑的EC50 值的降低表明在給定濃度的本發明的化合物下蕈毒鹼型正向別構調節的程度。隨著本發明的化合物濃度的增加（激動劑濃度-應答曲線的向右移動），激動劑的EC50 值的增加表明在給定濃度的本發明的化合物下蕈毒鹼型拮抗作用的程度。第二方式還表明本發明的化合物是否也影響蕈毒鹼型受體對激動劑的最大應答。
C. 基於 mAChR M4 細胞測定中的化合物的活性
如上所述合成化合物。如上所述在基於mAChR M4 細胞的功能測定中確定活性（EC50 和E最大 ），並且數據顯示於表4中。化合物編號對應於實例1-6和表1，2和3中使用的化合物編號。


[ 表 4]. 化合物數據
* 在30 µM的%ACh最大值。
D. 化合物對安非他明誘導的大鼠興奮性運動的影響
化合物1逆轉安非他明誘導的興奮性運動的能力（預測抗精神病藥樣活性的臨床前模型（Stanhope等人. (2001) J Pharmacol Exp Ther.[藥物試驗與理論學習雜誌] 299:782-792））在雄性史-道二氏大鼠 中進行評估。
材料和方法 藥物：d-安非他明半硫酸鹽獲自西格瑪公司（Sigma）（聖路易斯（St.Louis），密蘇里州）。使用鹽校正來確定以毫克為單位的d-安非他明半硫酸鹽形式的正確量以添加到無菌水中以產生0.75 mg/mL溶液，其將以每只動物1 mL/kg體重給藥。將化合物1和對照化合物VU0467154-9A配製成對於每天以特定劑量給藥的動物數量特異的體積。配製溶液以便對於所有化合物給動物注射體積等於10 mL/kg體重。根據劑量的適當量在10％吐溫80（西格瑪公司）90％無菌水中混合。然後將混合物渦旋並在39℃超音波浴中儲存1小時，直至微懸浮液（最高劑量除外，其為懸浮液）。
動物：使用重239-300克並平均265 g（哈倫公司（Harlan, Inc.）, 印弟安納波里斯（Indianapolis）, 印第安那州）的雄性史-道二氏大鼠 。他們被安置在美國實驗動物管理認證協會（American Association for the Accreditation of Laboratory Animal Care，AALAC）認證的動物護理設施中，以12小時光照/黑暗週期（燈亮：早上6點；燈滅：下午6點）並可以自由獲取食物和水。在用於口服給予化合物/載體的實驗前的夜晚，對該實驗中使用的動物進行食物剝奪。在光週期期間進行的實驗方案由範德比爾特大學的機構動物護理和使用委員會（Institutional Animals Care and Use Committee of Vanderbilt University）批准，並且符合國家研究委員會實驗動物護理和使用指南（National Research Council Guide for the Care and Use of Laboratory Animals）建立的指南。
安非他明誘導的興奮性運動：雄性哈倫史-道二氏大鼠 在具有16×16光束的智慧開放場地（Smart Open Field）運動活動測試室（漢米爾頓-金德（Hamilton-Kinder），聖地牙哥（San Diego），加利福尼亞州）中習慣，以自動記錄運動活動。監測30分鐘後，藉由口服胃管灌食法給予動物載體或化合物 - 化合物1或VU0467154-9A。再監測它們30分鐘，然後皮下注射載體或1 mg/kg安非他明。然後監測動物另外60分鐘，總共120分鐘。數據表示為行走的變化，定義為每5分鐘間隔的光束中斷總數。在研究結束時收集末端腦和血漿樣品用於藥物動力學分析。
數據分析：使用具有治療和時間的主效應的雙向ANOVA分析行為數據。使用鄧尼特t檢驗（Dunnett’s t-test）進行事後分析，使用GraphPad Prism V.5.04（畫板軟體公司（GraphPad Software），聖地牙哥（San Diego），加利福尼亞州）將所有處理組與VAMP組進行比較。使用GraphPad Prism V.5.04（畫板軟體公司（GraphPad Software），聖地牙哥（San Diego），加利福尼亞州）繪製數據。將p≤0.05的概率作為統計顯著性水平。此外，計算從安非他明給藥（65分鐘）到研究結束（120分鐘）的光束中斷總數並繪圖。使用微軟Excel按如下方式計算逆轉百分比：在每只動物中，加和從t = 65到t = 120的總行走。在VAMP組中計算每個加和的平均值。然後，對於每只動物，使用以下公式計算逆轉百分比：逆轉百分比=100-{[(每只動物從t=65到t=120的總行走時間)/(VAMP組中t=65到t=120的每個加和的平均值)]*100}。使用GraphPad Prism V5.04計算每個劑量組的平均逆轉百分比以及標準誤差。
結果：以1 mg/kg，3 mg/kg和10 mg/kg給藥的化合物1和以10 mg/kg給藥的VU0467154-9A，逆轉安非他明誘導的興奮性運動，逆轉百分比分別為30.5％、41.1％、54.2％和55.0％。數據如圖2所示。
結論：M4 PAM化合物1的全身給藥導致安非他明誘導的興奮性運動的顯著且持續的逆轉至與10 mg/kg口服的比較物M4 PAM VU0467154-9A相似的程度，表明該等化合物在該動物模型中具有抗精神病藥樣作用。
實例 8. 體外二級藥理學和毒性
使用Eurofins LeadProfilingScreen®測試化合物1，Eurofins LeadProfilingScreen®檢測潛在的不良活性，額外的意外活性和相對選擇性和特異性。該篩選包括68個主要分子靶標，包括EMEA推薦的用於評估藥物依賴性潛力的若干個CNS靶標。化合物1在LeadProfilingScreen®中以10 µM（結合）顯示出對每種靶標的＜50％抑制。
實例 9. 體外藥物代謝和藥物動力學（ DMPK ）
在若干種眾所周知的體外測定中評估化合物1以研究代謝和藥物動力學。在MDCK-MDR1細胞中測定雙向滲透性/外排，MDCK-MDR1細胞源自用MDR1基因轉染馬丁達比（Madin Darby）犬腎（MDCK）細胞。該等測定根據以下參考文獻中一般描述的已知方法進行：Conde-Ceide等人 . ACS Med. Chem. Lett.[ACS 醫藥化學通訊 ] 2015, 6, 716-720; Morris等人 . J. Med. Chem.[ 醫藥化學雜誌 ] 2014, 57, 10192-10197; 和Bubser等人 . ACS Chem. Neurosci.[ACS 化學神經科學 ] 2014, 5, 920-942。結果列於表5中。


[ 表 5]. 化合物 1 的體外 DMPK
實例 10. 體內藥物代謝和藥物動力學
在若干種體內研究中評估化合物1以研究其代謝和藥物動力學。結果列於表6中。
從哈倫實驗室（Harlon Laboratories）（印弟安納波里斯（Indianapolis）, 印第安那州）購買重約300 g的雄性史-道二氏大鼠 （n = 2），並在頸動脈和頸靜脈中植入導管。對於靜脈內（IV）給藥，雄性史-道二氏大鼠 （n = 2）各自藉由頸靜脈插管施用單次0.2 mg/kg劑量的測試物品，然後藉由頸動脈導管在每只動物給藥後0.033、0.117、0.25、0.5、1、2、4、7、12和24小時收集血液樣品。對於口服（PO）給藥，禁食雄性史-道二氏大鼠 （n = 2）各自藉由口服胃管灌食施用單次3 mg/kg劑量的測試物品，然後藉由頸動脈導管在每只動物給藥後0.25、0.5、1、2、4、7、12和24小時收集血液樣品。取樣後，將血液收集到冷卻的EDTA強化管中，並立即置於濕冰上。然後將樣品在3500 rcf（4℃）下離心10分鐘以獲得血漿。將血漿樣品儲存在-80℃直至分析。在分析期間，將樣品在室溫下在工作臺上解凍，並將20 μL轉移至96孔板。將120 μL 50 nM卡馬西平的乙腈溶液加入到血漿樣品中以沈澱蛋白質並提供內標。渦旋和離心後，將75 μL上清液轉移到另一個含有75 μL水的96孔板中。將10 μL稀釋的上清液注射到AB Sciex 4000或5500 LC-MS/MS系統上進行定量。使用具有1/x2 加權的二次曲線，分析物的檢測範圍為0.5 ng/mL至5000 ng/mL。Sciex Analyst 1.4.2軟體用於數據獲取和定量。使用WinNonlin（v5.3, 藥明公司（Pharsight Corp.）, 山景城（Mountain View）, 加利福尼亞州）中的非區室分析（模型201）從個體動物數據確定藥物動力學參數。
藉由頭靜脈靜脈內（0.5 mg/kg）和口服胃管灌食（3 mg/kg）給狗（雄性，比格犬（Beagle），體重約8 kg-15 kg，n = 2）給藥。藉由針刺從頸靜脈採集血液樣品。在0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、10和24小時（IV）和0.25、0.5、1、2、4、6、10和24小時（PO）獲得血液樣品並且收穫血漿用於分析。如上所述進行樣品製備和生物分析。
[ 表 6]. 化合物 1 的體內 DMPK
上述試驗結果表明，化合物1具有臨床應用上有利的代謝和藥物動力學特性。
應當理解，前面的詳細描述和所附的實例僅僅是說明性的，不應視為對本發明範圍的限制，本發明的範圍僅由所附申請專利範圍及其等同物限定。
對於熟悉該項技術者來說，對所公開的實施方式的各種改變和修改係顯而易見的。在不脫離本發明的精神和範圍的情況下，可以進行該等改變和修改，包括但不限於與本發明的化學結構，取代基，衍生物，中間體，合成，組成物，製劑或使用方法有關的那些改變和修改。
無
[圖1]顯示配位基結合位點之示意圖，包括蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體中的正構位點和別構位點M4。
[圖2]顯示了逆轉的安非他明誘導的興奮性運動研究的結果，其中化合物1以1 mg/kg、3 mg/kg和10 mg/kg的劑量，並且5-胺基-3,4-二甲基-N-(4-((三氟甲基)磺醯基)苄基)噻吩并[2,3-c]嗒𠯤-6-甲醯胺（VU0467154-9A）（報導的mAChR M4 PAM（Bubser等人. ACS Chem. Neuro[ACS化學神經學]. 2014, 5(10):920-942））作為比較物以10 mg/kg的劑量。

Claims (30)

  1. 一種具有式 (I) 之化合物 (I) 或者其藥學上可接受的鹽，其中： X係N或CR5 ； R5 選自氫、鹵代和氰基； R1 選自C1 -C4 -烷基、C3 -C6 -環烷基、氫、鹵代基、–ORa 、和–NRb Rc ； R2 和R3 各自獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜烷基、雜環、和-(CRe Rf )n -Y； 或R2 和R3 與它們附接的氮原子一起形成雜環； Y選自鹵代基、-OR、-SR、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-SO2 R、-NR2 、-C(O)NR2 、-S(O)2 NR2 、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環； n係1、2、3、4、5、6、7、或8； 每個Ra 、Rb 、和Rc 獨立地選自氫、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環； 每個Re 和Rf 獨立地選自氫、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、和鹵代；以及 每個R獨立地選自氫、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、和雜烷基； 其中每個芳基、環烷基、雜環、和雜芳基獨立地是未經取代的或被1個、2個或3個取代基取代。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 X係N。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 X係CR5 。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物係具有式 (Ia) 之化合物： (Ia) 或其藥學上可接受的鹽。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物係具有式 (Ib) 之化合物： (Ib) 或其藥學上可接受的鹽。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物係具有式 (Ie) 之化合物： (Ie) 或其藥學上可接受的鹽。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1 選自由C1 -C4 烷基和C3 -C6 -環烷基組成之群組。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R1 選自由甲基、乙基、環丙基和異丁基組成之群組。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R2 係氫或C1 -C4 烷基；以及 R3 選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜烷基、雜環、和-(CRe Rf )n -Y。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R2 係氫； R3 選自C3 -C6 環烷基和-(CRe Rf )n -Y； n係1； Re 和Rf 各自是氫；以及 Y係芳基； 其中每個環烷基和芳基獨立地是未經取代的或被1個或2個取代基取代，該取代基獨立地選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 羥基烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵代基、羥基、C3 -C6 環烷基、和–(CRg Rh )-Z； Rg 選自氫和羥基； Rh 選自氫和C1 -C4 烷基；以及 Z係C3 -C6 環烷基。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R2 係氫； R3 係-(CRe Rf )n -Y； n係1； Re 和Rf 各自是氫；以及 Y係苯基，其係未經取代的或被1個或2個取代基取代，該取代基獨立地選自C1 -C4 羥基烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵代基、C3 -C6 環烷基、和–(CRg Rh )-Z。
  12. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R2 和R3 連同它們附接的氮原子一起形成4-、5-、6-、或7-員的未經取代的或被1個、2個或3個取代基取代的雜環。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R2 和R3 連同它們附接的氮原子一起形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、或3-氮雜二環[3.1.0]己烷基基團，其中每個獨立地是未經取代的或被1個或2個獨立地選自C1 -C4 烷基和鹵素的取代基取代。
  14. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其選自： 2-(4-(((7,9-二甲基噻吩并[2,3-d :4,5-d' ]二嘧啶-4-基)胺基)甲基)苯基)丙-2-醇； 7,9-二甲基-4-(吡咯啶-1-基)噻吩并[2,3-d :4,5-d' ]二嘧啶； N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-7,9-二甲基噻吩并[2,3-d :4,5-d' ]二嘧啶-4-胺； N-環戊基-7,9-二甲基噻吩并[2,3-d :4,5-d' ]二嘧啶-4-胺； 2-(4-(((7,9-二甲基噻吩并[2,3-d :4,5-d' ]二嘧啶-4-基)胺基)甲基-d2)苯基)丙-2-醇； 1-(4-(((7,9-二甲基噻吩并[2,3-d:4,5-d']二嘧啶-4-基)胺基)甲基)苯基)環丁-1-醇； 1-環丙基-1-(4-(((7,9-二甲基噻吩并[2,3-d :4,5-d' ]二嘧啶-4-基)胺基)甲基)苯基)乙-1-醇； 4-(3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-基)-7,9-二甲基噻吩并[2,3-d :4,5-d' ]二嘧啶； 4-(7,9-二甲基噻吩并[2,3-d :4,5-d' ]二嘧啶-4-基)𠰌啉； 6-(7,9-二甲基噻吩并[2,3-d :4,5-d' ]二嘧啶-4-基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷； 2,4-二甲基-8-(吡咯啶-1-基)吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d ]嘧啶； 2,4-二甲基-8-(1-哌啶基)吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶；N -(3-氟-4-甲氧基苄基)-2,4-二甲基吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d ]嘧啶-8-胺； 2-(4-(((2,4-二甲基吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d ]嘧啶-8-基)胺基)甲基)苯基)丙-2-醇；N -環戊基-2,4-二甲基吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d ]嘧啶-8-胺； 4-(氮雜環丁-1-基)-7,9-二甲基噻吩并[2,3-d:4,5-d']二嘧啶； 4-(6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-7,9-二甲基噻吩并[2,3-d:4,5-d']二嘧啶； 4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-7,9-二甲基噻吩并[2,3-d:4,5-d']二嘧啶； (S)-4-(3-氟吡咯啶-1-基)-7,9-二甲基噻吩并[2,3-d:4,5-d']二嘧啶； (R)-4-(3-氟吡咯啶-1-基)-7,9-二甲基噻吩并[2,3-d:4,5-d']二嘧啶； 4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-7,9-二甲基噻吩并[2,3-d:4,5-d']二嘧啶； 2-[4-[[(2,4-二甲基吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-b]嘧啶-8-基)胺基]甲基]-3-氟-苯基]丙-2-醇； 4-[[(2,4-二甲基吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-b]嘧啶-8-基)胺基]甲基]-N,N-二乙基-苯甲醯胺； N,N-二乙基-2,4-二甲基-吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-b]嘧啶-8-胺； 8-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2,4-二甲基-吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-b]嘧啶； N-環丁基-2,4-二甲基-吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-b]嘧啶-8-胺； 2-[4-[[(2-環丙基-4-甲基-吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-d]嘧啶-8-基)胺基]甲基]-2-氟-苯基]丙-2-醇； 2-[4-[[(2-環丙基-4-甲基-吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-d]嘧啶-8-基)胺基]甲基]苯基]丙-2-醇； 2-環丙基-N-[(3,4-二氟苯基)甲基]-4-甲基-吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-d]嘧啶-8-胺； 4-(2-環丙基-4-甲基-吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-d]嘧啶-8-基)𠰌啉； 2-[4-[[(2,4-二甲基吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-b]嘧啶-8-基)胺基]甲基]-2-氟-苯基]丙-2-醇； N,2-二環丙基-4-甲基-吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-d]嘧啶-8-胺； 2-乙基-N-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)甲基]-4-甲基-吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-b]嘧啶-8-胺； 2-[4-[[(2-乙基-4-甲基-吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-b]嘧啶-8-基)胺基]甲基]苯基]丙-2-醇； 8-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-乙基-4-甲基-吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-b]嘧啶； 2-[4-[[(2-異丁基-4-甲基-吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-b]嘧啶-8-基)胺基]甲基]苯基]丙-2-醇； 2-環丙基-4-甲基-8-(1-哌啶基)吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-d]嘧啶； 2-環丙基-4-甲基-8-吡咯啶-1-基-吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-d]嘧啶； N-環戊基-2-環丙基-4-甲基-吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-d]嘧啶-8-胺； 2-環丙基-8-(4-氟-1-哌啶基)-4-甲基-吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-d]嘧啶； 2-(4-(((5-氯-2,4-二甲基吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-8-基)胺基)甲基)苯基)丙-2-醇； 5-氯-N-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)甲基]-2,4-二甲基-吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-b]嘧啶-8-胺； 5-氯-N-[(3,4-二氟苯基)甲基]-2,4-二甲基-吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-b]嘧啶-8-胺； 5-氯-N-環丁基-2,4-二甲基-吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-b]嘧啶-8-胺； 5-氯-2,4-二甲基-8-吡咯啶-1-基-吡啶并[4,5]噻吩并[1,2-b]嘧啶；以及 8-((4-(2-羥基丙-2-基)苄基)胺基)-2,4-二甲基吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈，或 其藥學上可接受的鹽。
  15. 如申請專利範圍第1至14項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物係同位素標記的。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R2 係氫； R3 係-(CRe Rf )n -Y； 每個Re 係氘；以及 每個Rf 係氘。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 n係1； Y係苯基，該苯基被C1 -C4 -羥基烷基基團取代。
  18. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的如申請專利範圍第1至17項中任一項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽、和藥學上可接受的載體。
  19. 一種治療哺乳動物中與蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體功能障礙相關的神經障礙和/或精神病性疾患的方法，該方法包括向該哺乳動物給予治療有效量的如申請專利範圍第1至17項中任一項項所述之化合物或藥學上可接受的鹽的步驟。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之方法，其中該障礙與mAChR M4 功能障礙相關。
  21. 如申請專利範圍第19項所述之方法，其中該障礙係與mAChR M4 功能障礙相關的神經障礙和/或精神病性疾患。
  22. 如申請專利範圍第19項所述之方法，其中該障礙選自阿茲海默症、精神分裂症、睡眠障礙、疼痛障礙、和認知疾患。
  23. 如申請專利範圍第22項所述之方法，其中該障礙係阿茲海默症。
  24. 如申請專利範圍第19項所述之方法，其中該障礙選自精神病、精神分裂症、行為規範障礙症、破壞性行為障礙、雙極性障礙、焦慮性精神病發作、精神病相關的焦慮、精神病性情感疾患例如重度憂鬱疾患；精神病性疾患相關的情感疾患、急性躁狂、雙極性障礙相關的抑鬱、精神分裂症相關的情感疾患、智力遲鈍的行為表現、自閉症、運動障礙、妥瑞氏症、強直綜合症、帕金森病相關的運動障礙、遲發性運動障礙、藥物誘發性和神經退行性運動障礙、注意力缺失過動疾患、認知疾患、失智、和記憶障礙。
  25. 一種如申請專利範圍第1至18項所述之化合物或藥物組成物，其用於治療。
  26. 一種如申請專利範圍第1至18項中任一項所述之化合物或藥物組成物，其用於治療選自以下的障礙：阿茲海默症、精神分裂症、睡眠障礙、疼痛障礙、和認知疾患。
  27. 一種如申請專利範圍第1至18項中任一項所述之化合物或藥物組成物，其用於治療選自以下的障礙：精神病、精神分裂症、行為規範障礙症、破壞性行為障礙、雙極性障礙、焦慮性精神病發作、精神病相關的焦慮、精神病性情感疾患例如重度憂鬱疾患；精神病性疾患相關的情感疾患、急性躁狂、雙極性障礙相關的抑鬱、精神分裂症相關的情感疾患、智力遲鈍的行為表現、自閉症、運動障礙、妥瑞氏症、強直綜合症、帕金森病相關的運動障礙、遲發性運動障礙、藥物誘發性和神經退行性運動障礙、注意力缺失過動疾患、認知疾患、失智、和記憶障礙。
  28. 一種如申請專利範圍第1至18項中任一項所述之化合物或藥物組成物在製造藥物中的用途，該藥物用於治療選自以下的障礙：阿茲海默症、精神分裂症、睡眠障礙、疼痛障礙、和認知疾患。
  29. 一種如申請專利範圍第1至18項中任一項所述之化合物或藥物組成物在製造藥物中的用途，該藥物用於治療選自以下的障礙：精神病、精神分裂症、行為規範障礙症、破壞性行為障礙、雙極性障礙、焦慮性精神病發作、精神病相關的焦慮、精神病性情感疾患例如重度憂鬱疾患；精神病性疾患相關的情感疾患、急性躁狂、雙極性障礙相關的抑鬱、精神分裂症相關的情感疾患、智力遲鈍的行為表現、自閉症、運動障礙、妥瑞氏症、強直綜合症、帕金森病相關的運動障礙、遲發性運動障礙、藥物誘發性和神經退行性運動障礙、注意力缺失過動疾患、認知疾患、失智、和記憶障礙。
  30. 一種套組，其包含如申請專利範圍第1至18項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及下列中的一種或多種：(a)至少一種已知增加mAChR M4 活性的藥劑；(b)至少一種已知降低mAChR M4 活性的藥劑；(c)至少一種已知治療與膽鹼能活性相關的障礙的藥劑；(d)治療與膽鹼能活性相關的障礙的說明書；(e)治療與mAChR M4 受體活性相關的障礙的說明書；和(f)與認知或行為療法結合地給予該化合物的說明書。
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