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TW201936597A - 製備經取代之（１ｈ－１，２，４－三唑－１－基）醇類之方法 - Google Patents

製備經取代之（１ｈ－１，２，４－三唑－１－基）醇類之方法 Download PDF

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TW201936597A
TW201936597A TW107136304A TW107136304A TW201936597A TW 201936597 A TW201936597 A TW 201936597A TW 107136304 A TW107136304 A TW 107136304A TW 107136304 A TW107136304 A TW 107136304A TW 201936597 A TW201936597 A TW 201936597A
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TW
Taiwan
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group
alkyl
formula
methyl
independently
Prior art date
Application number
TW107136304A
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English (en)
Inventor
克里斯托夫 斯裘泰斯
曼弗雷德 梅耶
埃克 海爾曼
Original Assignee
德商拜耳廠股份有限公司
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Publication date
Application filed by 德商拜耳廠股份有限公司 filed Critical 德商拜耳廠股份有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

本發明關於製備式(I)之經取代之(1H-1,2,4-三唑-1-基)醇類之方法 其中R1、R4、m和Y係如說明書所揭示者定義，該方法係藉由將1H-1,2,4-三唑與式(II)之環氧乙烷 在鹼及聚烷二醇的存在下反應。亦揭示以該方法取得的化合物2-[6-(4-溴苯氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇之特定的晶型。

Description

製備經取代之(1H-1,2,4-三唑-1-基)醇類之方法
本發明關於製備經取代之(1H-1,2,4-三唑-1-基)醇類之方法。
已知特定的經取代之(1H-1,2,4-三唑-1-基)醇類有用於作物保護領域中，特別作為殺真菌劑。WO 2017/029179 A1揭示此等經取代之(1H-1,2,4-三唑-1-基)醇類及合成彼等的許多途徑。該等途徑之一係在WO 2017/029179 A1中以方法B提及且包含適合的環氧乙烷衍生物之開環，其係藉由將該環氧乙烷衍生物與1H-1,2,4-三唑在鹼及視需要的有機溶劑存在下反應。此等程序提供到達標的(1H-1,2,4-三唑-1-基)醇類之入口。然而，希望進一步改進該方法以容許以工業規模有效的合成，例如在產率、純度及/或使用環境可承受溶劑方面。
因此，本發明之目的係提供合成經取代之(1H-1,2,4-三唑-1-基)醇類之改進方法。
驚訝地發現(1H-1,2,4-三唑-1-基)醇類可藉由適合的環氧乙烷衍生物與1H-1,2,4-三唑在鹼及聚烷二醇的存在下反應而以高產率合成。
據此，本發明之目的為製備式(I)化合物之方法 其中R1 代表氫、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-環烷基、C3-C8-環烷基-C1-C4-烷基或C6-C14-芳基，其中R1之脂族部分(排除環烷基部分)可攜有1、2、3或至多最大可能的數量之相同或不同的基團Ra，該等彼此獨立地選自鹵素、CN、硝基、苯基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-鹵烷氧基，其中苯基可經1、2、3、4或5個彼此獨立地選自鹵素、CN、硝基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-鹵烷氧基之取代基取代，且其中R1之環烷基及/或C6-C14-芳基部分可攜有1、2、3、4、5或至多最大可能的數量之相同或不同的基團Rb，該等彼此獨立地選自鹵素、CN、硝基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷基和C1-C4-鹵烷氧基；各R4彼此獨立地代表鹵素、CN、硝基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、C1-C4-烷基羰基、經羥基取代之C1-C4-烷基、五氟-λ6-氫硫基、C3-C6-環烷基、C3-C6-鹵素環烷基、C1-C4-烷基-C3-C6-環烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-鹵素烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-鹵素炔基、C1-C4-烷基氫硫基、C1-C4-鹵烷基氫硫基、C1-C6-烷基磺醯基、C6-C10-芳基磺醯基、C1-C6-烷基-SO2NH-、C6-C10-芳基-SO2NH-、甲醯基、含有至多4個選自N、O和S的雜原子之5-、6-或7-員飽和雜環烷基、或-C(R4a)=N-OR4b，其中R4a和R4b彼此獨立地代表氫、C1-C6-烷基或苯基；m 為整數且為0、1、2、3、4或5；Y 代表選自下列的6員芳族雜環：
其中Y係經由以「U」標識之鍵連接O，及Y係經由以「V」標識之鍵連接CR1部分，其中R 代表氫、C1-C2-鹵烷基、C1-C2-鹵烷氧基、C1-C2-烷基羰基或鹵素；各R3彼此獨立地代表鹵素、CN、硝基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵烷氧基；及n 為整數且為0或1；該方法係藉由將1H-1,2,4-三唑與式(II)之環氧乙烷 其中R1、R4、m和Y係如式(I)所定義；在鹼及聚烷二醇的存在下反應。
該方法容許生產呈至少部分晶型之式(I)化合物。
式(I)提供根據本發明之方法可獲得的三唑衍生物之概括定義。在上下文所示之式的較佳基團定義於下文給出。該等定義適用於式(I)之最終產物且同樣適用於所有的析出物及中間物，例如式(II)之環氧乙烷。
R1 較佳地代表氫、C1-C4-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、環丙基或C6-C10-芳基，其中R1之脂族部分(排除環烷基部分)可攜有1、2、3或至多最大可能的數量之相同或不同的基團Ra，該等彼此獨立地選自鹵素、CN、硝基、苯基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-鹵烷氧基，其中苯基可經1、2、3、4或5個彼此獨立地選自鹵素、CN、硝基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-鹵烷氧基之取代基取代，且其中R1之環烷基及/或C6-C10-芳基部分可攜有1、2、3、4、5或至多最大可能的數量之相同或不同的基團Rb，該等彼此獨立地選自鹵素、CN、硝基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷基和C1-C4-鹵烷氧基。
R1 更佳地代表氫、C1-C4-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、環丙基或苯基，其中R1之脂族部分(排除環烷基部分)可攜有1、2、3或至多最大可能的數量之相同或不同的基團Ra，該等彼此獨立地選自鹵素、CN、硝基、苯基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-鹵烷氧基，其中苯基可經1、2、3、4或5個彼此獨立地選自鹵素、CN、硝基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-鹵烷氧基之取代基取代，且其中R1之環烷基及/或苯基部分可攜有1、2、3、4、5或至多最大可能的數量之相同或不同的基團Rb，該等彼此獨立地選自鹵素、CN、硝基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷基和C1-C4-鹵烷氧基。
R1 更佳地代表氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、烯丙基、CH2C≡C-CH3或CH2C≡CH，其中脂族基團R1可攜有1、2、3或至多最大可能的數量之相同或不同的基團Ra，該等彼此獨立地選自鹵素、CN、硝基、苯基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-鹵烷氧基，其中苯基可經1、2、3、4或5個彼此獨立地選自鹵素、CN、硝基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-鹵烷氧基之取代基取代。
R1 更佳地代表氫或未經取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、CF3、苯甲基、烯丙基、CH2C≡C-CH3或CH2C≡CH。
R1 更佳地代表氫、甲基或乙基。
R1 更佳地代表氫或甲基。
R1 最佳地代表甲基。
各R4較佳地彼此獨立地代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、CF3、OCF3、Br、Cl、五氟-λ6-氫硫基、環丙基、1-鹵素環丙基、1-C1-C4-烷基環丙基、C2-C6-烯基、C2-C6-鹵烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-鹵炔基、C1-C4-烷基氫硫基、C1-C4-鹵烷基氫硫基、C1-C4-烷基磺醯基、苯基磺醯基、C1-C4-烷基-SO2NH-、苯基-SO2NH-、甲醯基、氮丙環基(aziridinyl)、吡咯啶基、二氫吡啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基、四氫硫代呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、異唑啶基、異唑啉基、吡唑啉基、二氫吡咯基、四氫吡啶基、二氧環戊烷基(dioxolanyl)、二 烷基、氧硫雜環戊烷基(oxathiolanyl)、氧硫基、二噻基、二噻基或-C(R4a)=N-OR4b，其中R4a和R4b彼此獨立地代表氫、C1-C6-烷基或苯基。
各R4更佳地彼此獨立地代表CF3、OCF3、Br、Cl、五氟-λ6-氫硫基、環丙基、1-氟環丙基、1-氯環丙基、1-甲基環丙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙-2-炔基、SCH3、SCH2CH3、SCH2F、SCHF2、SCF3、甲基磺醯基、苯基磺醯基、甲基-SO2NH-、苯基-SO2NH-、甲醯基、二氧環戊烷基、二烷基或-C(R4a)=N-OR4b， 其中R4a和R4b彼此獨立地代表氫或C1-C4-烷基，較佳為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基，更佳為氫或甲基。
各R4更佳地彼此獨立地代表CF3、OCF3、Br、Cl、五氟-λ6-氫硫基、環丙基、1-氟環丙基、1-氯環丙基、1-甲基環丙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙-2-炔基、SCH3、SCH2CH3、SCH2F、SCHF2、SCF3、甲醯基、1,3-二氧環戊烷-2-基或-C(R4a)=N-OR4b， 其中R4a代表氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基，較佳為氫或甲基，R4b代表氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基，較佳為氫或甲基。
各R4更佳地彼此獨立地代表CF3、OCF3、Br、Cl、五氟-λ6-氫硫基、環丙基、乙炔基、SCH3、SCF3、甲醯基、1,3-二氧環戊烷-2-基或-C(R4a)=N-OR4b，其中R4a代表氫，及R4b代表氫。
各R4更佳地彼此獨立地代表CF3、OCF3、Br、Cl、五氟-λ6-氫硫基、環丙基、乙炔基、SCH3、SCF3、甲醯基或-CH=N-OH。
各R4更佳地彼此獨立地代表CF3、OCF3、Br、Cl或五氟-λ6-氫硫基。
各R4最佳地彼此獨立地代表Br或Cl。
R4較佳地位於式(I)之苯基部分的2-及/或4-位置上。
R4更佳地位於式(I)之苯基部分的4-位置上。
m 較佳為1、2或3。
m 更佳為1或2。
m 最佳為1。
Y 較佳地代表選自下列的6員芳族雜環：
其中Y係經由以「U」標識之鍵連接O，及Y係經由以「V」標識之鍵連接CR1部分，及其中R、R3和n係如上文述及之式(I)所定義。
Y 更佳地代表選自下列的6員芳族雜環：
其中Y係經由以「U」標識之鍵連接O，及Y係經由以「V」標識之鍵連接CR1部分，及其中R、R3和n係如上文述及之式(I)所定義。
Y 更佳地代表選自下列的6員芳族雜環：
其中Y係經由以「U」標識之鍵連接O，及Y係經由以「V」標識之鍵連接CR1部分，及其中R、R3和n係如上文述及之式(I)所定義。
Y 最佳地代表
Y係經由以「U」標識之鍵連接O，及Y係經由以「V」標識之鍵連接CR1部分，及其中R、R3和n係如上文述及之式(I)所定義。
R 較佳地代表氫、C1-C2-鹵烷基或鹵素。
R 更佳地代表氫、C1-鹵烷基、F或Cl。
R 更佳地代表C1-鹵烷基、F或Cl。
R 更佳地代表CF3或Cl。
R 最佳地代表CF3。
各R3較佳地彼此獨立地代表F、Cl、Br、CN、硝基、甲基、CF3、甲氧基或OCF3。
n 較佳為0。
在上文以概括術語給出或在較佳的範圍內陳述之基團定義及解釋亦可依要求彼此組合，亦即包括在介於特定的範圍與較佳的範圍之間。該等同時適用於最終產物與相應的析出物及中間物。另外，個別的定義可能不適用。
優先選擇為那些其中基團中之各者具有上述較佳的定義之例子。
特別優先選擇為那些其中基團中之各者具有上述更佳及/或最佳的定義之例子。
因此，特別佳的是製備式(Ia)化合物之方法，其中R1 代表甲基，R4 代表Br或Cl；m 為1；及Y 代表
其中Y係經由以「U」標識之鍵連接O，及Y係經由以「V」標識之鍵連接CR1部分。
在上下式中所給出之符號的定義中，使用概括代表下列取代基之集合術語：
定義C1-C6-烷基包含在此就烷基所定義之最大範圍。特定言之，此定義包含下列含義：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級 丁基、三級丁基及亦於各例子中包含所有的異構性戊基和己基，諸如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-3-甲基丙基，特別為丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基乙基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、正戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、己基、3-甲基戊基。較佳的範圍為C1-C4-烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基。定義C1-C2-烷基包含甲基和乙基。
定義鹵素包含氟、氯、溴和碘。
經鹵素取代之烷基(例如以鹵烷基(halogenalkyl)、鹵烷基(halogenoalkyl)或鹵烷基(haloalkyl)提及，例如C1-C4-鹵烷基或C1-C2-鹵烷基)代表經一或多個可相同或不同的鹵素取代基取代之如上文定義之例如C1-C4-烷基或C1-C2-烷基。C1-C4-鹵烷基較佳地代表氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、1,1-二氟乙基、五氟乙基、1-氟-1-甲基乙基、2-氟-1,1-二甲基乙基、2-氟-1-氟甲基-1-甲基乙基、2-氟-1,1-二(氟甲基)-乙基、1-氯丁基。C1-C2-鹵烷基較佳地代表氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、1,1-二氟乙基、五氟乙基。
單或多氟化C1-C4-烷基代表經一或多個氟取代基取代之如上文定義之例如C1-C4-烷基。單或多氟化C1-C4-烷基較佳地代表氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、 1-氟-1-甲基乙基、2-氟-1,1-二甲基乙基、2-氟-1-氟甲基-1-甲基乙基、2-氟-1,1-二(氟甲基)-乙基、1-甲基-3-三氟甲基丁基、3-甲基-1-三氟甲基丁基。
定義C2-C6-烯基包含在此就烯基所定義之最大範圍。特定言之，此定義包含下列含義：乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、二級丁烯基、三級丁烯基及亦於各例子中包含所有的異構性戊烯基、己烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-乙基-1-丁烯基。經鹵素取代之烯基(以C2-C6-鹵烯基提及)代表經一或多個可相同或不同的鹵素取代基取代之如上文定義之例如C2-C6-烯基。
定義C2-C6-炔基包含在此就炔基所定義之最大範圍。特定言之，此定義包含下列含義：乙炔基、正丙炔基、異丙炔基、正丁炔基、異丁炔基、二級丁炔基、三級丁炔基及亦於各例子中包含所有的異構性戊炔基、己炔基。經鹵素取代之炔基(以C2-C6-鹵炔基提及)代表經一或多個可相同或不同的鹵素取代基取代之如上文定義之例如C2-C6-炔基。
定義C3-C8-環烷基包含具有3至8個碳環員的單環飽和烴基，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。
定義芳基包含芳族單、雙或三環狀環，例如苯基、萘基、蒽基(anthracenyl)(蒽基(anthryl))、菲基(phenanthracenyl)(菲基(phenanthryl))。
根據本發明之方法係在聚烷二醇的存在下進行。
聚烷二醇較佳地選自式(III)之聚烷二醇 其中R2 代表C2-C4-伸烷基，及o 為從2至200之整數；及其混合物。
R2 較佳地代表伸乙基、正伸丙基或四亞甲基，更佳地代表伸乙基。
o 較佳為從2至150，更佳為從2至100，甚至更佳為2至50、3至40、4至30、4至20或4至15，最佳為4至10之整數。
有可能僅使用一種特定的聚烷二醇，然而亦可使用具有不同的R2及/ 或o之不同的聚烷二醇之混合物。所使用之聚烷二醇較佳地具有不同的o，亦即重複單元數目。
特別佳的聚烷二醇係選自四乙二醇及市場上以PEG 400取得的聚乙二醇。後者為式(III)化合物之混合物，其中R2為伸乙基及平均的重複單元數目為約8.2至9.1，得到約380至420克/莫耳之平均分子量Mn(凝膠滲透層析術(GPC)，聚苯乙烯標準物)。
聚烷二醇較佳地以反應混合物總重量為基準計至少2重量%之量存在，更佳為3至80重量%之量，甚至更佳為4至20重量%之量，及最佳為5至15重量%之量，每次係以反應混合物總重量為基準計。如果有超過一個以上的聚烷二醇存在，則所給出之量係指所有的聚烷二醇量之總和。
有可能進行本方法而不添加任何溶劑，特別地若使用在方法條件下為液體的聚烷二醇。
然而，較佳的是在C1-C10-醇的存在下進行根據本發明之方法，該醇較佳為正丁醇、正丙醇、異丙醇、乙醇、甲醇或其混合物，特別佳為正丁醇。
聚烷二醇及C1-C10-醇之體積比較佳為1：1至1：40，更佳為1：2至1：20，及最佳為1：3至1：10。如果有超過一個以上的聚烷二醇及/或有超過一個以上的C1-C10-醇存在，則所給出之比係指所有的聚烷二醇類之體積總和及所有的C1-C10-醇類之體積總和。
有可能在額外的有機溶劑存在下進行根據本發明之方法，該溶劑較佳地選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃(特別為2-甲基四氫呋喃、二乙醚、環戊基甲醚、三級丁基甲醚、甲苯、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、二甲基甲醯胺(DMF)及其混合物。然而，較佳地沒有額外的有機溶劑存在，亦即除了聚烷二醇以外，僅C1-C10-醇係作為有機溶劑存在。
根據本發明之方法係在鹼的存在下進行。
該等鹼較佳地包括鹼金屬或鹼土金屬乙酸鹽、胺化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫化物、氫氧化物或醇鹽，例如乙酸鈉、乙酸鉀或乙酸鈣、胺化鋰、胺化鈉、胺化鉀或胺化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈣、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣、正丁基鋰、二級丁基鋰、三級丁基鋰、二異丙基胺 化鋰、雙(三甲基矽基)胺化鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、正或異丙醇鈉、正丁醇鈉、異丁醇鈉、二級丁醇鈉或三級丁醇鈉或甲醇鉀、乙醇鉀、正或異丙醇鉀、正丁醇鉀、異丁醇鉀、二級丁醇鉀或三級丁醇鉀；及亦包括鹼性有機氮化合物，例如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、乙基二異丙胺、N,N-二甲基環己胺、二環己胺、乙基二環己胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基苯甲胺、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,4-二甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、3,4-二甲基吡啶和3,5-二甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、4-二甲基胺基吡啶、N-甲基哌啶、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]-辛烷(DABCO)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)。
鹼較佳地選自Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH、KOtBu、NaH及其混合物，更佳地選自KOH、K2CO3、Cs2CO3及其混合物。
在根據本發明之方法特別的具體例中，使用1H-1,2,4-三唑之鈉或鉀鹽作為鹼。該鈉或鉀鹽可藉由將1H-1,2,4-三唑與鈉或鉀鹼反應而製備，該鈉或鉀鹼較佳地分別選自NaOH、NaH及Na-醇化物或KOH及K-醇化物。在此具體例中，1H-1,2,4-三唑之鈉或鉀鹽係作為鹼及1H-1,2,4-三唑起作用，亦即1H-1,2,4-三唑及鹼部分或完全以1H-1,2,4-三唑之鈉或鉀鹽替換。在此具體例中，1H-1,2,4-三唑及鹼較佳地部分以1H-1,2,4-三唑之鈉或鉀鹽替換。
鹼及式(II)之環氧乙烷的莫耳比較佳為0.1：1至2：1，更佳為0.2：1至0.6：1，及最佳為0.35：1至0.45：1。如果有超過一個以上的式(II)之環氧乙烷及/或有超過一個以上的鹼存在，則所給出之比係指所有的式(II)之環氧乙烷的莫耳量總和及所有的鹼的莫耳量總和。
1H-1,2,4-三唑與式(II)之環氧乙烷較佳地以0.8：1至4：1，更佳地以0.9：1至3：1.，最佳地以1：1至2：1之莫耳比反應。如果有超過一個以上的式(II)之環氧乙烷存在，則所給出之比係指所有的式(II)之環氧乙烷的莫耳量總和。
本方法較佳地在20℃至150℃，更佳為120℃至150℃，及最佳為120℃至140℃之溫度下進行。
根據本發明之方法的反應時間係取決於反應規模及反應溫度而不等， 但是通常介於幾分鐘(例如5分鐘)與48小時之間。
根據本發明之方法通常係在標準壓力下(1大氣壓)進行。然而，亦有可能在升壓或減壓下操作。
來自根據本發明之方法的所得反應混合物可以此項技術中概括已知的程序整理。較佳地在完成反應之後，將所有的揮發性化合物在減壓下蒸發且將殘餘物再溶解於適合的有機溶劑(如乙酸乙酯)中。添加水及pH(室溫)以引入強酸(如濃縮水性氫氯酸)調整至約6。將水相以適合的有機溶劑(如乙酸乙酯)萃取且將合併的有機相較佳經為經硫酸鎂乾燥。較佳地移除有機溶劑且將所得粗製產物以已知的技術進一步純化，例如再結晶或層析術。
1H-1,2,4-三唑係自市場來源輕易地取得。
式(II)之環氧乙烷可以類似於已知的先前技術方法之各種途徑獲得，特別以WO 2017/029179 A1所揭示之方法B。
獲得特定的式(II)之環氧乙烷的較佳方法於下文概述。較佳地，在根據本發明之方法中，式(IIa)之環氧乙烷係使用此程序獲得：
在本方法之步驟A)中，式(IV)化合物之製備係如下： 其中R’ 代表氫、C1-C2-鹵烷基、C1-C2-鹵烷氧基、C1-C2-烷基羰基、氟或氯；及X 代表氟或氯；將式(V)化合物 其中R’ 係如式(IV)所定義；與氯化氫在三氧化二氮或有機亞硝酸酯的存在下反應。
較佳地使用氣態氯化氫。這意指氯化氫係以氣態添加且在特定的反應 條件下維持在氣態。
步驟A)較佳地在從0至30℃之溫度及從0.5至2巴之壓力下進行。
步驟A)較佳地在溶劑的存在下進行，該溶劑較佳地選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、環己烷、甲基環己烷、庚烷、己烷、三氟甲基苯、4-氯-三氟甲基苯、氯苯、1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、乙酸、三氟乙酸、硝苯、四氫呋喃、甲基四氫呋喃(特別為2-甲基四氫呋喃)、二烷、乙腈、二乙醚、環丙基甲醚、三級丁基甲醚、甲苯、二甲基甲醯胺(DMF)及其混合物，更佳地選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、環己烷、硝苯、氯苯、二烷、三氟甲基苯、4-氯-三氟甲基苯、2-甲基四氫呋喃、乙酸、環丙基甲醚及其混合物。
有機亞硝酸酯較佳地選自亞硝酸甲酯、亞硝酸乙酯、亞硝酸異丙酯、亞硝酸異丁酯和亞硝酸三級丁酯。較佳為亞硝酸三級丁酯。
隨後，式(VI)化合物之製備係如下： 其中R1’ 代表C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-環烷基、C3-C8-環烷基-C1-C4-烷基、苯基、苯基-C1-C4-烷基、苯基-C2-C4-烯基或苯基-C2-C4-炔基；及R和X 係如式(IV)所定義；將式(IV)化合物在第一步驟B)中與式(VII)化合物反應R’’MgZ (VII)，其中R’’ 代表C1-C6-烷基或C3-C8-環烷基；及Z 代表氯或溴；且將步驟C)的所得產物與式(VIII)之酐反應 其中R1’ 係如式(VI)所定義。
在步驟B)中，將式(IV)化合物與格任亞(Grignard)試劑反應。格任亞試劑係以式(VII)代表。然而，如熟習此項技術者概括已知，格任亞化合物在不同的鎂化合物之間經歷溶劑依賴性平衡，其可以所謂的史蘭克(Schlenck)平衡說明。根據式(VII)之格任亞試劑的史蘭克平衡可如下以流程例證：2 R"MgZ(R")2Mg+MgZ2 (R")2Mg * MgZ2
此外，已知常用於與格任亞試劑反應的溶劑分子(特別為醚，諸如二乙醚或THF)可添加至格任亞試劑之鎂中，由此形成醚化物。因此，式(VII)不僅包含如描述之結構，且亦包含起因於史蘭克平衡以及各個溶劑加成物之結構。
關於格任亞試劑之結構的概括訊息，亦參見Milton Orchin,Journal of Chemical Education,Volume 66,Number 7,1999，第586至588頁。
最後，式(VI)化合物進一步反應成式(IIa)之環氧乙烷衍生物 其中R’和R1’ 係如式(VI)所定義；及R4和m 係如式(I)所定義；其中式(VI)化合物反應成式(IIa)之環氧乙烷衍生物包含下列步驟：步驟D)：將式(VI)化合物與式(IX)之酚衍生物 其中R4和m 係如式(I)所定義；在鹼的存在下反應成式(X)化合物 其中R’、R1’、R4和m 係如式(IIa)所定義；及步驟E)：將式(X)化合物與鹵化三甲基氧化鋶(sulfoxonium)、鹵化三甲基鋶、甲基硫酸三甲基氧化鋶或甲基硫酸三甲基鋶反應成式(IIa)之環氧化物。
上文所給出之式提供在獲得式(IIa)之環氧乙烷之方法中所涉及的化合物之概括定義。該式關於R4和m之較佳的基團定義係於上文給出及關於R’、R1’、Z和R’’之較佳的基團定義係於下文給出。該等定義適用於攜有各個基團的式(IIa)之環氧乙烷且同樣適用於所有的析出物及中間物。
R’ 較佳地代表C1-C2-鹵烷基或C1-C2-鹵烷氧基。
R’ 更佳地代表C1-鹵烷基。
R’ 更佳地代表CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2或OCH2F。
R’ 最佳地代表CF3。
R1’ 較佳地代表C1-C4-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、環丙基、苯基、苯甲基、苯基乙烯基或苯基乙炔基。
R1’ 更佳地代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、CF3、烯丙基、CH2C≡C-CH3或CH2C≡CH。
R1’ 更佳地代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或環丙基。
R1’ 更佳地代表甲基或乙基。
R1’ 最佳地代表甲基。
Z 最佳地代表氯。
R’’ 較佳地代表C1-C4-烷基或C2-C6-環烷基。
R’’ 更佳地代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或環丙基。
R’’ 更佳地代表甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基。
R’’ 最佳地代表異丙基。
在步驟B)中，可形成以式(IV-Gr)及/或(IV-Br)代表的格任亞化合物， 其中R’、X和Z係如上文概述所定義。
如上文關於式(VII)之格任亞試劑所概述，格任亞化合物通常在不同的鎂化合物之間經歷溶劑依賴性平衡，其可以所謂的史蘭克平衡說明。上述各個標註就實際情況適用於式(IV-Gr)和(IV-Br)化合物。
通常可整理來自步驟B)的所得反應產物，例如以便於分離、濃縮、稀釋或純化格任亞化合物或其溶液或懸浮液。然而，較佳的是進行步驟B)和步驟C)而無需任何處理，如分離或純化來自步驟B)的所得反應產物。特別佳的是添加來自步驟B)的所得反應混合物至式(VIII)之酐中。
步驟B)和C)較佳地在非質子性溶劑的存在下進行，該溶劑較佳地選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃(特別為2-甲基四氫呋喃)、二乙醚、環丙基甲醚、三級丁基甲醚、甲苯及其混合物，更佳為四氫呋喃、甲苯及其混合物。
步驟B)和C)較佳地在-30℃至50℃，較佳為-10℃至10℃之溫度下進行。
式(IV)化合物與式(VII)化合物較佳地以1：0.8至1：1.5，更佳地以1：0.9至1：1.4，更佳地以約1：1至1：1.3，最佳地以1：1至1：1.1之莫耳比反應。
式(VII)之格任亞試劑較佳地以非質子性溶劑中的溶液，特別地以四氫呋喃中的溶液，特別佳地以四氫呋喃中的1.0至3.0莫耳溶液使用。
式(VII)之格任亞試劑典型地以非質子性溶劑(較佳為四氫呋喃)中的溶液添加至含有式(IV)化合物及非質子性溶劑(較佳為甲苯)的反應容器或燒瓶中。
式(IV)化合物及式(VIII)之酐的莫耳比較佳為1：1至1：2，更佳為1：1.05至1：1.8，更佳為1：1.1至1：1.5，最佳為1：1.1至1：1.3。
步驟B)和步驟C)較佳地在無水條件下進行，較佳地在氬氣氛圍下。
步驟C)較佳地在沒有銅觸媒的存在下進行，更佳地在沒有任何觸媒的存在下。甚至更佳的是亦沒有觸媒存在於步驟B)中。
來自步驟C)的所得反應混合物可以此項技術中概括已知的程序整理。 較佳地在反應完成之後，將反應混合物以添加水及/或氯化銨飽和水溶液淬滅，將所得有機相與水相分離，將水相以有機溶劑(較佳為甲苯)萃取，且將合併的有機相清洗(較佳地以NaCl飽和水溶液)，乾燥(較佳地經硫酸鎂)且過濾。所得式(VI)化合物溶液可直接用於步驟D)中。亦有可能分離式(VI)化合物，較佳地藉由蒸發有機溶劑，較佳地在減壓下。本方法得到高產率的式(VI)化合物。然而，若要求時，式(VI)化合物可以已知的技術進一步純化，例如蒸餾或層析術。
步驟D)係在鹼的存在下進行。該等鹼較佳地包括鹼金屬或鹼土金屬乙酸鹽、胺化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫化物、氫氧化物或醇鹽，例如乙酸鈉、乙酸鉀或乙酸鈣、胺化鋰、胺化鈉、胺化鉀或胺化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈣、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣、正丁基鋰、二級丁基鋰、三級丁基鋰、二異丙基胺化鋰、雙(三甲基矽基)胺化鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、正或異丙醇鈉、正丁醇鈉、異丁醇鈉、二級丁醇鈉或三級丁醇鈉或甲醇鉀、乙醇鉀、正或異丙醇鉀、正丁醇鉀、異丁醇鉀、二級丁醇鉀或三級丁醇鉀；及亦包括鹼性有機氮化合物，例如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、乙基二異丙胺、N,N-二甲基環己胺、二環己胺、乙基二環己胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基苯甲胺、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,4-二甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、3,4-二甲基吡啶和3,5-二甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、4-二甲基胺基吡啶、N-甲基哌啶、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]-辛烷(DABCO)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)。
鹼較佳地選自Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、NaOMe、KOMe、KOtBu、NaH及其混合物，更佳地選自NaOMe、KOMe、K2CO3、Cs2CO3及其混合物。特別佳的鹼係選自KOMe和K2CO3。
酚鹽親核劑可藉由使用上述鹼而現場產生或自式(IX)之酚衍生物及鹼製備且可能地在反應之前分離。當使用NaOMe或KOMe作為鹼以達成此製備時，則所產生的MeOH通常與所有或一部分的任何存在的溶劑一起蒸餾出。
步驟D)較佳地在非質子性溶劑的存在下進行，該溶劑較佳地選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃(特別為2-甲基四氫呋喃)、二乙醚、環丙基甲醚、三級丁基甲醚、甲基異丁酮、甲基乙酮、甲苯、二甲基甲醯胺(DMF)、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、聚烷二醇(特別為聚乙二醇(PEG))及其混合物。步驟D)更佳地在甲基異丁酮、甲基乙酮、甲苯、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、PEG 400或其混合物存在下進行。反應最佳地在甲苯、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、PEG 400或其任何混合物的存在下進行。
反應在適合的觸媒存在下更快完成。因此，步驟C)較佳地在觸媒的存在下進行，較佳為1,4-二氮雜雙環[2.2.2]-辛烷(DABCO)。觸媒較佳地以式(VI)化合物的量為基礎計從1至20莫耳%的量存在。
在步驟D)中所使用的試劑較佳地在室溫(23℃)下混合。在試劑混合之後，較佳地溫度增加。步驟D)較佳地在從30℃至150℃，較佳地在50℃至100℃之升溫下進行。
來自步驟D)的所得反應混合物可以此項技術中概括已知的程序整理。較佳地在反應完成之後，將反應混合物以添加水及/或氯化銨飽和水溶液淬滅，將所得有機相與水相分離，將水相以有機溶劑(較佳為甲苯)萃取，且將合併的有機相清洗(較佳地以NaCl飽和水溶液)，乾燥(較佳地經硫酸鎂)且過濾。所得式(X)化合物溶液或藉由蒸發有機溶劑而獲得的粗製產物可直接用於步驟E)中。然而，若要求時，式(X)化合物可以已知的技術進一步純化，例如再結晶或層析術。
在步驟E)中，式(X)化合物係藉由與鹵化三甲基氧化鋶、鹵化三甲基鋶、甲基硫酸三甲基氧化鋶或甲基硫酸三甲基鋶，較佳為氯化三甲基氧化鋶、氯化三甲基鋶、甲基硫酸三甲基氧化鋶或甲基硫酸三甲基鋶反應而轉化成式(IIa)之環氧化物。有可能分開製備鹵化三甲基氧化鋶、鹵化三甲基鋶、甲基硫酸三甲基氧化鋶或甲基硫酸三甲基鋶，然後於步驟E)中使用。然而，亦有可能現場製備該試劑，例如來自二甲硫醚與硫酸二甲酯之混合物的甲基硫酸三甲基鋶，較佳地在鹼的存在下，諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀。
鹵化三甲基氧化鋶、鹵化三甲基鋶、甲基硫酸三甲基氧化鋶或甲基硫 酸三甲基鋶的使用量較佳為以每1莫耳式(X)化合物計1.1至2.5，特別為1.2至2，更佳為1.3至1.6莫耳當量。
較佳地使用甲基硫酸三甲基鋶。特別佳地使用甲基硫酸三甲基鋶水溶液，較佳為含有38至40重量%，較佳為38至39.5重量%，更佳為38至39.0重量%之甲基硫酸三甲基鋶的水溶液。
步驟E)較佳地在-30℃至50℃，較佳地在-10℃至40℃，特別佳地在20℃至40℃之溫度下進行。
步驟E)較佳地在水、二甲硫醚或彼之混合物的存在下進行。
其較佳地在鹼的存在下進行。鹼較佳地選自Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH、KOtBu、NaH及其混合物，鹼更佳為KOH。
來自步驟E)的所得反應混合物可以此項技術中概括已知的程序整理。較佳地在反應完成之後，將反應混合物以添加水淬滅，將所得有機相與水相分離，將水相以有機溶劑(較佳為三級丁基甲醚)萃取。所得式(IIa)化合物溶液或藉由蒸發有機溶劑及其他的揮發性組份而獲得的粗製產物可直接用於根據本發明之方法中。然而，若要求時，式(IIa)化合物可以已知的技術進一步純化，例如再結晶或層析術。
上文概述之方法的每一步驟之反應時間係取決於反應規模及反應溫度而不等，但是通常介於幾分鐘(例如5分鐘)與48小時之間。
若沒有其他另外的定義，則本方法步驟通常係在標準壓力下(1大氣壓)進行。然而，亦有可能在升壓或減壓下操作。
如上文所概述，根據本發明之方法容許生產呈固體形式之式(I)化合物，特別地呈至少部分晶型。現已發現式(I)化合物2-[6-(4-溴苯氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇係呈不同的多晶型(在本文以稱為多晶型物或晶型)出現。
多晶型現象為化合物使分子在晶格中呈具有不同的排列及/或組構之不同的結晶相結晶之能力。因此，多晶型物為相同的純化學化合物之不同的晶型。由於分子之不同的排列及/或組構，使多晶型物展現不同的物理、化學及生物特性。可受影響的特性包括但不限於溶解度、溶解速率、穩定性、光學及機械特性等。多晶型物的相對穩定性係取決於其自由能而定， 亦即越穩定的多晶型物具有越低的自由能。在限定的實驗條件設定下，僅一種多晶型物具有最低的自由能。此多晶型物為熱力學穩定形式且所有其他的多晶型物被稱為亞穩定形式。亞穩定形式為一種熱力學不穩定形式，但是由於其相對緩慢的轉變速度，所以仍可製備、分離及分析。
呈不同的多晶型之活性物質的出現對以工業規模的生產以及含有活性物質之調配物的開發具有決定性的重要性，因為不希望的相改變可導致調配物增稠及可能的固化及/或大的晶體，其可導致應用設備堵塞，例如在農業應用機械的噴嘴中。結晶修飾及彼等特性的現有知識因此具有高度實用性。各多晶型物係以呈固態的分子之特定、均勻的堆積及排列特徵化。不過，通常不可預測所給出之化學化合物是否完全形成多晶型物，且如果是，則不同的多晶型物可具有其物理及生物特性。
另外，可出現稱為水合物或溶劑合物之假多晶型。溶劑合物為其中結晶之溶劑分子併入由非溶劑化分子所組成之主體晶格中的結晶分子化合物。當併入的溶劑為水時，則水合物為溶劑合物的特殊例子。存在於晶格中的溶劑分子影響分子間交互作用且賦予各溶劑合物獨特的物理特性。溶劑合物因此具有內能、焓、熵、吉布斯(Gibbs)自由能及熱力學活性之其本身的特徵值。
在下列揭示2-[6-(4-溴苯氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇之晶型A。2-[6-(4-溴苯氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇為式(I)化合物，其中R1 代表甲基，R4 代表Br；m 為1；及Y 代表
其中Y係經由以「U」標識之鍵連接O，及Y係經由以「V」標識之鍵連接CR1部分。
多晶型A可藉由施予特定的結晶條件而獲得。
例如，其係以包含下列步驟之方法獲得：a)將2-[6-(4-溴苯氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇稀釋及/或懸浮在4體積份丙酮與1體積份水之混合物中；b)將其加熱之溶劑混合物之沸騰溫度；c)將步驟b)獲得的溶液或漿液冷卻至約50℃；及d)保持溶液或漿液在該溫度下，直到所有的溶液已蒸發為止。
適合於結晶學研究之大小及品質的多晶型A之晶體係例如藉由以下方式獲得：將400毫克2-[6-(4-溴苯氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇稀釋及/或懸浮在4體積份丙酮與1體積份水之40毫升混合物中，接著進行上述之方法步驟b)至d)。
在步驟a)中的2-[6-(4-溴苯氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇基本上可為2-[6-(4-溴苯氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇之任何已知的形式。這意指可使用呈非晶型或不同的多晶型之混合物或含有非晶型與一或多種不同的多晶型之混合物的2-[6-(4-溴苯氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇。
2-[6-(4-溴苯氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇之多晶型A可以在25℃下及以Cu-K α 1輻射(1.5406Å)記錄之各自的繞射圖為基礎之X射線粉末繞射法特徵化。多晶型A顯現至少3個，常為至少5個，特別為至少7個，更特別為至少10個，及尤其為所有下列以值引述之反射：
多晶型A特別以至少以2θ值±0.2°引述之反射14.2±0.2°、14.9±0.2°和18.8±0.2°，更特別以至少反射14.2±0.2°、14.9±0.2°、18.8±0.2°、23.3±0.2°和28.0±0.2°，更特別以至少反射14.2±0.2°、14.9±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、23.3±0.2°、26.1±0.2°和28.0±0.2°，及尤其以至少反射14.2±0.2°、14.9±0.2°、15.2±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、22.2±0.2°、23.3±0.2°、23.8±0.2°、26.1±0.2°和28.0±0.2°特徵化。
多晶型A進一步以圖1a描述之X射線粉末繞射圖特徵化。
2-[6-(4-溴苯氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇之多晶型A可以在25℃下及以1064奈米雷射波長和2公分-1解析度記錄之各自的光譜圖為基礎之拉曼光譜法特徵化。多晶型A顯現至少3個，常為至少5個，特別為至少7個，及尤其為所有下列以峰最大值引述之譜帶：
圖1b顯示2-[6-(4-溴苯氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇之多晶型A的FT拉曼光譜。
2-[6-(4-溴苯氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇之多晶型A可以在25℃下使用universal diamond ATR裝置和4公分-1解析度記錄之各自的光譜圖為基礎之紅外線光譜法特徵化。多晶型A顯現至少3個，常為至少5個，特別為至少7個，及尤其為所有下列以峰最大值引述之譜帶：
圖1c顯示2-[6-(4-溴苯氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇之多晶型A的IR光譜。
除了2-[6-(4-溴苯氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇之多晶型A以外，亦鑑定2-[6-(4-溴苯氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇之多晶型B以及非晶型，該等係於下列進一步特徵化。
多晶型B可藉由施予特定的結晶條件而獲得。
例如，其係以包含下列步驟之方法獲得：a)將2-[6-(4-溴苯氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇稀釋及/或懸浮在適合的溶劑或溶劑混合物中，該溶劑係選自乙酸乙酯、乙酸乙酯/正庚烷(1：10體積份)和甲醇；b)將其加熱至溶液或溶劑混合物之沸騰溫度；及c)將步驟b)獲得的溶液或漿液冷卻至低於25℃之溫度。
適合於結晶學研究之大小及品質的多晶型B之晶體係例如藉由以下方式獲得：將100毫克2-[6-(4-溴苯氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇稀釋及/或懸浮在10毫升甲醇中，將其加熱至沸騰溫度，將獲得的溶液冷卻至25℃，同時添加100毫升水，將所得懸浮液貯存在25℃下24小時，然後過濾及在25℃下蒸發所吸附之溶劑。
在步驟a)中的2-[6-(4-溴苯氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇基本上可為2-[6-(4-溴苯氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇之任何已知的形式。這意指可使用呈非晶型或不同的多晶型之混合物或含有非晶型與一或多種不同的多晶型之混合物的2-[6-(4-溴苯氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇。
2-[6-(4-溴苯氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇之多晶型B可以在25℃下及以Cu-K α 1輻射(1.5406Å)記錄之各自的繞射圖為基礎之X射線粉末繞射法特徵化。多晶型B顯現至少3個，常為至少5個，特別為至少7個，更特別為至少10個，及尤其為所有下列以值引述之反射：
多晶型B特別以至少以2θ值±0.2°引述之反射18.3±0.2°、24.5±0.2°和26.8±0.2°，更特別以至少反射18.3±0.2°、21.7±0.2°、21.8±0.2°、24.5±0.2°和26.8±0.2°，更特別以至少反射17.4±0.2°、18.3±0.2°、21.7±0.2°、21.8±0.2°、22.5±0.2°、24.5±0.2°和26.8±0.2°，及尤其以至少反射17.0±0.2°、17.4±0.2°、18.3±0.2°、19.2±0.2°、21.7±0.2°、21.8±0.2°、22.5±0.2°、24.5±0.2°、26.6±0.2°和26.8±0.2°特徵化。
多晶型B進一步以圖2a描述之X射線粉末繞射圖特徵化。
2-[6-(4-溴苯氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇之多晶型B可以在25℃下及以1064奈米雷射波長和2公分-1解析度記錄之各自的光譜圖為基礎之拉曼光譜法特徵化。多晶型B顯現至少3個，常為至少5個，特別為至少7個，及尤其為所有下列以峰最大值引述之譜帶：
圖2b顯示2-[6-(4-溴苯氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇之多晶型B的FT拉曼光譜。
2-[6-(4-溴苯氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇之多晶型B可以在25℃下使用universal diamond ATR裝置和4公分-1解析度記錄之各自的光譜圖為基礎之紅外線光譜法特徵化。多晶型B顯現至少3個，常為至少5個，特別為至少7個，及尤其為所有下列以峰最大值引述之譜帶：
圖2c顯示2-[6-(4-溴苯氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇之多晶型B的IR光譜。
2-[6-(4-溴苯氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇之非晶型可藉由將of 2-[6-(4-溴苯氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇之多晶型B晶體在150℃下熔融且將熔融物貯存在25℃下，讓其冷卻至該溫度而獲得。
非晶型係以圖3a描述之IR光譜特徵化。
本發明係以下列實施例例證。然而，本發明不限於該等實施例。
實施例
實施例1
將6-(4-溴苯氧基)-3-(2-甲基環氧乙烷-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(225克，0.575莫耳，1當量(equivalent)(下列以當量(equiv)))添加至608毫升正丁醇與68毫升PEG400(在市場上以聚乙二醇400之名稱取自Merck)之混合物中。添加60.6克1H-1,2,4-三唑(0.862莫耳，1.5當量)及15.2克K2CO3(0.23莫耳，0.4當量)且將混合物加熱至100℃經13小時。在減壓下移除溶劑，直到維持黏的淺棕色油為止。一起添加3公升乙酸乙酯與1.5公升水及18毫升濃縮水性氫氯酸。將相分離且將有機相以水清洗。將有機相經Na2SO4乾燥且在減壓下移除溶劑。剩餘油狀殘餘物快速結晶且以環己烷濕磨3次。將濕產物過濾且乾燥，得到240克米黃色晶體，90% a/a HPLC純度(84.7%產率)。將晶體於82℃下溶解在760毫升異丙醇中。添加1170毫升水，且在80℃下攪拌5分鐘之後，讓混合物經隔夜冷卻至室溫。將懸浮液進一步冷卻至10-15℃，過濾且以800毫升水清洗。將產物在真空下於50℃下乾燥，以獲得202克淺米黃色晶體，97.9% a/a HPLC純度(77.6%產率)。
比較例1：
將14.2克KOH(0.22莫耳，0.4當量)及45.4克(1.2當量)1H-1,2,4-三唑(0.644莫耳，1.2當量)添加至800毫升1-甲基-2-吡咯啶酮中。移除一半的溶劑，以便自反應混合物汽提所產生之水。將6-(4-溴苯氧基)-3-(2-甲基環氧乙烷-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(225克，0.575莫耳，1當量)添加至此澄清溶液中且將混合物加熱至85℃經11小時。在減壓下移除溶劑，直到維持黏的棕色油為止。一起添加3公升乙酸乙酯與1.5公升水及18毫升濃縮水性氫氯酸。將相分離且將有機相以水清洗。將有機相經Na2SO4乾燥且在減壓下移除溶劑。當接種時，剩餘油狀殘餘物緩慢結晶。將殘餘物以環己 烷濕磨3次。將濕產物過濾且乾燥，得到175克米黃色晶體，89% a/a HPLC純度(64.8%產率)。將晶體於82℃下溶解在560毫升異丙醇中。添加850毫升水，且在70℃下攪拌5分鐘之後，讓混合物經隔夜冷卻至室溫。將懸浮液進一步冷卻至10-15℃，過濾且以400毫升水清洗。將產物在真空下於45℃下乾燥，以獲得140克米黃色晶體，98% a/a HPLC純度(57.7%產率)。
這顯示自WO 2017/029179 A1已知的方法B在標的化合物之產率方面比不上根據本發明之方法。
實施例2：
將91.7%純度之6-(4-溴苯氧基)-3-(2-甲基環氧乙烷-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(40克，98毫莫耳，1當量)添加至正丁醇與PEG400(在市場上以聚乙二醇400之名稱取自Merck)之80：20v/v混合物(40毫升)中。添加10.2克1H-1,2,4-三唑(147毫莫耳，1.5當量)及7.4克K2CO3(54毫莫耳，0.55當量)且將混合物加熱至118-120℃經3小時。在減壓下移除溶劑且添加水，進一步經共沸移除溶劑。將殘餘物降到室溫，過濾且以水清洗，以獲得84% a/a之標的化合物及8%之其4N-異構物的粗製產物。將45毫升甲苯添加至粗製產物中且將混合物加熱至70℃。在冷卻至50℃之後，添加一些接種晶體且將混合物進一步冷卻至5℃。將懸浮液過濾，以母液、冷甲苯及石油醚清洗且最終乾燥，以獲得31.7克標的化合物，95.5% a/a HPLC純度(69.7%產率)。
比較例2：
將98%純度之6-(4-溴苯氧基)-3-(2-甲基環氧乙烷-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(40克，105毫莫耳，1當量)添加至正丁醇(40毫升)中。添加10.9克1H-1,2,4-三唑(157毫莫耳，1.5當量)及8克K2CO3(58毫莫耳，0.55當量)且將混合物加熱至118-120℃經3小時。在減壓下移除溶劑且添加水，進一步經共沸移除溶劑。將殘餘物降到室溫，過濾且以水清洗，以獲得82% a/a之標的化合物及18%之其4N-異構物的粗製產物。將45毫升甲苯添加至粗製產物中且將混合物加熱至70℃。在冷卻至50℃之後，添加一些接種晶體且 將混合物進一步冷卻至5℃。將懸浮液過濾，以母液、冷甲苯及石油醚清洗且最終乾燥，以獲得39.9克標的化合物，81.2% a/a HPLC純度(69.8%產率)。
這顯示以PEG不存在之方法在標的化合物之純度方面比不上根據本發明之方法。
實施例3：
將94.4%純度之6-(4-溴苯氧基)-3-(2-甲基環氧乙烷-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(40克，100,9毫莫耳，1當量)添加至120毫升PEG400(在市場上以聚乙二醇400之名稱取自Merck)中。添加10.5克1H-1,2,4-三唑(151.4毫莫耳，1.5當量)及5.6克K2CO3(40.4毫莫耳，0.4當量)且將混合物加熱至110-120℃經4小時。在反應混合物冷卻至室溫之後，添加水(1.5公升)且將混合物徹底攪拌。將沈澱之固體使用吸濾器過濾且將剩餘的沾黏殘留物以更多的水濕磨，直到該等變成固體為止，在此時將該等添加至吸濾器上的濾餅中。在以水清洗及進一步粗濾之後，獲得成為米黃色固體的73.73克粗製濕產物，92.1%a/a HPLC純度。將材料於78℃下溶解在110毫升異丙醇中，攪拌10分鐘且添加160毫升水。在70℃下攪拌10分鐘之後，讓混合物經隔夜冷卻至室溫。將懸浮液過濾且將產物乾燥，以獲得35克灰白色晶體，97.6% a/a HPLC純度(76.4%產率)。
這顯示使用PEG作為唯一的溶劑提供具有高產率及純度之標的化合物，甚至在共溶劑不存在下。
2-[6-(4-溴苯氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇之多晶型
所有的數據(其為本發明之一部分)係根據下文所述之方法得出，除非另有其他指示。用於測量的樣品係直接使用且不經歷任何進一步的樣品準備。
XRPD
X射線繞射譜係在室溫下使用XRD-繞射儀X`Pert PRO(PANalytical)及STOE STADI-P(輻射Cu K α 1，波長1.5406Å)記錄。所有的X射線反射係以具有±0.2°解析度之°2θ(theta)值(峰最大值)引述。
拉曼
拉曼光譜係在室溫下使用來自Bruker之FT拉曼光譜儀(型RFS 100及MultiRam)記錄。解析度為2公分-1。測量係在玻璃小瓶或鋁盤中進行。
IR
IR-ATR光譜係在室溫下使用來自Perkin-Elmer之一種具有universal diamond ATR裝置的FT-IR光譜儀記錄。解析度為4公分-1。

Claims (15)

  1. 一種製備式(I)化合物之方法， 其中R1 代表氫、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-環烷基、C3-C8-環烷基-C1-C4-烷基或C6-C14-芳基，其中R1之脂族部分(排除環烷基部分)可攜有1、2、3或至多最大可能的數量之相同或不同的基團Ra，該等彼此獨立地選自鹵素、CN、硝基、苯基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-鹵烷氧基，其中苯基可經1、2、3、4或5個彼此獨立地選自鹵素、CN、硝基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-鹵烷氧基之取代基取代，且其中R1之環烷基及/或C6-C14-芳基部分可攜有1、2、3、4、5或至多最大可能的數量之相同或不同的基團Rb，該等彼此獨立地選自鹵素、CN、硝基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷基和C1-C4-鹵烷氧基；各R4彼此獨立地代表鹵素、CN、硝基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、C1-C4-烷基羰基、經羥基取代之C1-C4-烷基、五氟-λ6-氫硫基、C3-C6-環烷基、C3-C6-鹵素環烷基、C1-C4-烷基-C3-C6-環烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-鹵素烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-鹵素炔基、C1-C4-烷基氫硫基、C1-C4-鹵烷基氫硫基、C1-C6-烷基磺醯基、C6-C10-芳基磺醯基、C1-C6-烷基-SO2NH-、C6-C10-芳基-SO2NH-、甲醯基、含有至多4個選自N、O和S的雜原子之5-、6-或7-員飽和雜環烷基、或-C(R4a)=N-OR4b，其中R4a和R4b彼此獨立地代表氫、C1-C6-烷基或苯基；m 為整數且為0、1、2、3、4或5；Y 代表選自下列的6員芳族雜環： 其中Y係經由以「U」標識之鍵連接O，及Y係經由以「V」標識之鍵連接CR1部分，及其中R 代表氫、C1-C2-鹵烷基、C1-C2-鹵烷氧基、C1-C2-烷基羰基或鹵素；各R3彼此獨立地代表鹵素、CN、硝基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵烷氧基；及n 為整數且為0或1；該方法係藉由將1H-1,2,4-三唑與式(II)之環氧乙烷在鹼的存在下反應， 其中R1、R4、m和Y係如式(I)所定義；其特徵在於該反應係在聚烷二醇的存在下進行。
  2. 根據請求項1之方法，其中R1代表氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、CF3、苯甲基、烯丙基、CH2C≡C-CH3或CH2C≡CH。
  3. 根據請求項1及2中至少一項之方法，其中各R4彼此獨立地代表CF3、OCF3、Br、Cl、五氟-λ6-氫硫基、環丙基、1-氟環丙基、1-氯環丙基、1-甲基環丙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙-2-炔基、SCH3、SCH2CH3、SCH2F、SCHF2、SCF3、甲基磺醯基、苯基磺醯基、甲基-SO2NH-、苯基-SO2NH-、甲醯基、二氧環戊烷基、二烷基 或-C(R4a)=N-OR4b，其中R4a和R4b彼此獨立地代表氫或C1-C4-烷基，較佳為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基，更佳為氫或甲基，及/或m 為1。
  4. 根據請求項1至3中至少一項之方法，其中Y 代表選自下列的6員芳族雜環： 其中Y係經由以「U」標識之鍵連接O，及Y係經由以「V」標識之鍵連接CR1部分，及其中R、R3和n係根據請求項1所定義。
  5. 根據請求項1至4中至少一項之方法，其中Y 代表 其中Y係經由以「U」標識之鍵連接O，及Y係經由以「V」標識之鍵連接CR1部分，及其中R、R3和n係根據請求項1所定義。
  6. 根據請求項1至5中至少一項之方法，其中R 代表CF3或Cl，及/或n 為0。
  7. 根據請求項1至6中至少一項之方法，其中R1 代表甲基，R4 代表Br或Cl；m 為1；及 Y 代表 其中Y係經由以「U」標識之鍵連接O，及Y係經由以「V」標識之鍵連接CR1部分。
  8. 根據請求項1至7中至少一項之方法，其中該聚烷二醇係選自式(III)化合物 其中R2 代表C2-C4-伸烷基，及o 為從2至200之整數；及其混合物。
  9. 根據請求項8之方法，其中R2代表伸乙基。
  10. 根據請求項8至9中至少一項之方法，其中o為從2至150，較佳為從2至100，更佳為2至50、3至40、4至30、4至20、4至15，最佳為4至10之整數。
  11. 根據請求項1至10中至少一項之方法，其中該鹼係選自Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH、KOtBu、NaH其混合物，更佳地選自KOH、K2CO3、Cs2CO3及其混合物。
  12. 根據請求項1至11中至少一項之方法，其中該1H-1,2,4-三唑與該式(II)之環氧乙烷係以0.8：1至4：1，較佳為0.9：1至3：1，更佳為1：1至2：1之莫耳比反應。
  13. 根據請求項1至12中至少一項之方法，其中該聚烷二醇係以該反應混合物總重量為基準計至少2重量%之量存在，較佳為3至80重量%，4至20重量%，更佳為5至15重量%之量，每次係以該反應混合物總重量為基準計。
  14. 根據請求項1至13中至少一項之方法，其中該反應係在C1-C10-醇的存在下進行，該醇較佳為正丁醇、正丙醇、異丙醇、乙醇、甲醇或其混合物，特別佳為正丁醇。
  15. 根據請求項14之方法，其中聚烷二醇及C1-C10-醇之體積比為1：1至1：40，較佳為1：2至1：20，更佳為1：3至1：10。
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