[go: up one dir, main page]

TW201936189A - 用於使用fxr激動劑之方法 - Google Patents

用於使用fxr激動劑之方法 Download PDF

Info

Publication number
TW201936189A
TW201936189A TW107142391A TW107142391A TW201936189A TW 201936189 A TW201936189 A TW 201936189A TW 107142391 A TW107142391 A TW 107142391A TW 107142391 A TW107142391 A TW 107142391A TW 201936189 A TW201936189 A TW 201936189A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
tropine
dose
liver
nash
treatment
Prior art date
Application number
TW107142391A
Other languages
English (en)
Inventor
麥克 巴德曼
克里夫 布瑞斯
布萊恩 拉菲特
Original Assignee
瑞士商諾華公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 瑞士商諾華公司 filed Critical 瑞士商諾華公司
Publication of TW201936189A publication Critical patent/TW201936189A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本發明提供了使用特定劑量的托品費索用於調節法尼醇X受體(FXR)之活性，具體而言，用於治療或預防肝臟疾病之方法。

Description

用於使用FXR激動劑之方法
本發明涉及用於藉由使用治療有效量的FXR激動劑，例如托品費索(tropifexor)，治療或預防由法尼醇(farnesoid)X受體(FXR)介導的肝臟病症之新穎方案，連同涉及此類方案之方法、用途、組成物。
在患有膽汁鬱積障礙(Nevens等人，J.Hepatol.[肝臟病學雜誌]60(1增刊1)：347A-348A(2014))、膽汁酸吸收不良性腹瀉(Walters等人，Aliment Pharmacol.Ther.[營養藥理學與治療學]41(1)：54-64(2014))以及非酒精性脂肪肝炎(NASH；Neuschwander-Tetri等人，2015)的受試者中，FXR激動作用已經顯示臨床益處。
奧貝膽酸(Obeticholic acid)(6α-乙基-鵝去氧膽酸)縮寫為OCA並且還稱為INT-747，係膽汁酸衍生的FXR激動劑，其與天然膽汁酸鵝去氧膽酸(chenodeoxycholic acid)類似。在臨床研究中，在原發性膽汁性肝硬變(PBC)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)受試者中，OCA都顯示了功效；然而，OCA治療可能與瘙癢增加有關。在PBC受試者或NASH受試者中，以5mg和50mg之間的劑量測試了OCA。在FLINT試驗中，與19%的安慰劑治療的患者相比，35%的OCA治療的患者顯示了纖維化改善；然而，與安慰劑相比，未觀察到NASH消退有顯著變化。此外，與安慰劑治療的患者(6%)相比，在OCA治療的患者中(23%)，瘙癢更常見。
對於針對由FXR介導的肝臟病症的新治療和療法，仍然存在需求，所述新治療和療法係有效的並且可能與更有限的副作用有關。
本發明涉及治療、預防、或減輕由法尼醇X受體(FXR)介導之病症，具體地是肝臟疾病之方法，該方法包括給予對其有需要的受試者治療有效量的具有式(I)之FXR激動劑 (即，2-[3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸)、其立體異構物、鏡像異構物、藥學上可接受的鹽或胺基酸軛合物(conjugate)，例如，具有式(II)之FXR激動劑 (即，2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸)(如本文定義為化合物A、或托品費索)，處於游離形式，或其藥學上可接受的鹽或胺基酸軛合物。
本發明進一步提供了托品費索或其胺基酸軛合物，例如托品費索的甘胺酸軛合物、牛磺酸軛合物或醯基葡萄糖醛酸苷軛合物，用於治療或預防由法尼醇X受體(FXR)介導的肝臟疾病和障礙的新給藥方案，連同此類新方案和針對給予此類新方法調整的藥物組成物之用途。對於在人類中治療或預防由法尼醇X受體(FXR)介導的肝臟疾病和障礙，此類新給藥方案係有效並且良好耐受的方案。
與OCA相比，本文揭露的非膽汁酸FXR激動劑，例如托品費索，多出約300×效力，不具有FGR5作用，因此當給予對其有需要的患者時，具有更大的特異性。
具有式(I)之化合物(例如，托品費索)為非膽汁酸衍生的FXR激動劑。它們描述於WO 2012/087519中。
非膽汁酸衍生的FXR激動劑具有以下優點：對於FXR靶標和不經歷膽汁酸代謝的過程的吸收、分佈、代謝和消除過程的更大的效力、更大的特異性。
本文描述了本發明的各種(例舉的)實施方式。將認識到的是，每個實施方式中指定的特徵可以與其他指定的特徵組合，以提供本揭露進一步的實施方式。
實施方式1：用於治療或預防由法尼醇X受體(FXR)介導的病症之治療方案，該等治療方案包括按約140μg至約250μg、約140μg至約200μg的劑量(例如，每日劑量)給予具有式(I)之FXR激動劑，其立體異構物、鏡像異構物、藥學上可接受的鹽或其胺基酸軛合物，例如托品費索，例如呈游離形式或其胺基酸軛合物。此類劑量可以用於每日或每日兩次的給予。
實施方式2：用於治療或預防由法尼醇X受體(FXR)介導的病症之治療方案，該等治療方案包括按約140μg、約150μg、約160μg、約170 μg、約180μg、約190μg、約200μg、約210μg、約220μg、約230μg、約240μg或約250μg的劑量，給予托品費索，例如呈游離形式或其胺基酸軛合物。此類劑量可以用於每日的給予(例如，每日劑量)。此類劑量可以是每日或每日兩次。
實施方式3：用於治療或預防由法尼醇X受體(FXR)介導的病症(例如肝臟的或腸道的疾病)之治療方案，該等治療方案包括按約140μg的劑量，例如每日或每日兩次，例如用於每日的給予，給予托品費索或其胺基酸軛合物。
實施方式4：用於治療或預防由法尼醇X受體(FXR)介導的病症(例如肝臟的或腸道的疾病)之治療方案，該等治療方案包括按約140μg或約200μg的劑量，例如每日或每日兩次，例如用於每日的給予，給予托品費索或其胺基酸軛合物。
實施方式5：用於治療或預防由法尼醇X受體(FXR)介導的病症(例如肝臟的或腸道的疾病)之治療方案，該等治療方案包括按約200μg的每日劑量，例如每日或每日兩次，例如用於每日的給予，給予托品費索或其胺基酸軛合物。
實施方式6：用於治療或預防由法尼醇X受體(FXR)介導的病症(例如肝臟的或腸道的疾病)之治療方案，該等治療方案包括按約250μg的每日劑量，例如每日或每日兩次，例如用於每日的給予，給予托品費索或其胺基酸軛合物。
實施方式7：托品費索或其胺基酸軛合物，在製造用於治療或預防由法尼醇X受體(FXR)介導的病症的藥劑中之用途，其中按約140μg至約250μg、約140μg至約200μg的劑量(例如，每日劑量)給予托品費索。 此類劑量可以用於每日的給予(每日劑量)或每日兩次的給予，例如用於每日的給予。
實施方式8：托品費索或其胺基酸軛合物，在製造用於治療或預防由法尼醇X受體(FXR)介導的病症的藥劑中之用途，其中按約140μg、約150μg、約160μg、約170μg、約180μg、約190μg、約200μg、約210μg、約220μg、約230μg、約240μg或約250μg的劑量，給予托品費索。此類劑量可以用於每日的給予(例如，每日劑量)或每日或每日兩次的給予，例如用於每日的給予。
實施方式9：托品費索或其胺基酸軛合物，在製造用於治療或預防由法尼醇X受體(FXR)介導的病症的藥劑中之用途，其中按約140μg/天至約250μg/天、約140μg/天至約200μg/天的劑量，給予托品費索。
實施方式10：托品費索或其胺基酸軛合物，在製造用於治療或預防由法尼醇X受體(FXR)介導的病症的藥劑中之用途，其中按約140μg、約150μg、約160μg、約170μg、約180μg、約190μg、約200μg、約210μg、約220μg、約230μg、約240μg或約250μg的劑量，給予托品費索。此類劑量可以用於每日的給予(例如，每日劑量)或每日兩次的給予。
實施方式11：Tropifexor，例如呈游離形式或其胺基酸軛合物，用於治療或預防由FXR介導的病症；其中按約140μg至約250μg、約140μg至約200μg的劑量(例如，每日劑量)給予托品費索，並且其中所述由FXR介導的病症係非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、藥物誘導的膽管損傷、膽結石、肝硬化、酒精誘導的肝硬化、囊性纖維化、膽管阻塞、膽石症、肝纖維化。
實施方式12：Tropifexor，例如呈游離形式或其胺基酸軛合物，用於治療或預防由FXR介導的病症；其中按約140μg、約150μg、約160μg、 約170μg、約180μg、約190μg、約200μg、約210μg、約220μg、約230μg、約240μg或約250μg的劑量，給予托品費索。此類劑量可以用於每日的給予(例如，每日劑量)。此類劑量可以用於每日兩次的給予。
實施方式13：根據實施方式1至12中任一項所述的托品費索或其胺基酸軛合物之用途，其中該由FXR介導的病症係非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、藥物誘導的膽管損傷、膽結石、肝硬化、酒精誘導的肝硬化、囊性纖維化、膽管阻塞、膽石症、肝纖維化。
實施方式14：根據實施方式1至12中任一項所述的托品費索或其胺基酸軛合物之用途，其中該由FXR介導的病症係NAFLD或NASH。
實施方式15：用於在患有由法尼醇X受體(FXR)介導的病症的受試者中治療或預防由法尼醇X受體(FXR)介導的病症之方法，該方法包括給予該受試者托品費索或其胺基酸軛合物；其中按約140μg至約250μg、約140μg至約200μg的每日劑量給予托品費索。
實施方式16：用於在患有由法尼醇X受體(FXR)介導的病症的受試者中治療或預防由法尼醇X受體(FXR)介導的病症之方法，該方法包括給予該受試者托品費索或其胺基酸軛合物；其中按約140μg/天至約250μg/天、約140μg/天至約200μg/天的劑量，給予托品費索。
實施方式17：用於在患有由法尼醇X受體(FXR)介導的病症的受試者中治療或預防由法尼醇X受體(FXR)介導的病症之方法，該方法包括給予該受試者托品費索或其胺基酸軛合物；其中按約140μg/天、約150μg/天、約160μg/天、約170μg/天、約180μg/天、約190μg/天、約200μg/天、約210μg/天、約220μg/天、約230μg/天、約240μg/天或約250μg/天的劑量，給予托品費索。
實施方式18：根據實施方式1至16中任一項所述的用於治療或預防由法尼醇X受體(FXR)介導的病症之方法，其中該病症係慢性肝臟疾病，例如像非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、藥物誘導的膽管損傷、膽結石、肝硬化、酒精誘導的肝硬化、囊性纖維化、膽管阻塞、膽石症、或肝纖維化。
實施方式19：用於在患有慢性肝臟疾病的受試者中治療或預防慢性肝臟疾病之方法，該方法包括按約140μg至約250μg、約140μg至約200μg的劑量(例如，每日劑量)給予該受試者托品費索或其胺基酸軛合物。
實施方式20：用於在患有慢性肝臟疾病的受試者中治療或預防慢性肝臟疾病之方法，該方法包括按約140μg、約150μg、約160μg、約170μg、約180μg、約190μg、約200μg、約210μg、約220μg、約230μg、約240μg或約250μg的劑量給予該受試者托品費索或其胺基酸軛合物。此類劑量可以用於每日的給予(例如，每日劑量)。此類劑量可以用於每日一次或每日兩次的給予。
實施方式21：根據實施方式19或20所述的用於治療或預防選自以下的肝臟疾病或障礙之方法：非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、藥物誘導的膽管損傷、膽結石、肝硬化、酒精誘導的肝硬化、囊性纖維化、膽管阻塞、膽石症和肝纖維化。
實施方式22：根據實施方式19或20所述用於治療或預防NASH之方法。
實施方式23：根據實施方式1至22中任一項所述的用於在患有由法尼醇X受體(FXR)介導的病症的受試者中治療或預防由法尼醇X受體(FXR)介導的病症，例如慢性肝臟疾病之用途、托品費索或方法，其中給予托品費索持續以3個月至終生，例如6個月至終生，例如1年至終生的時 段，例如持續3個月至1年，例如6個月至終生的時段，例如持續3個月，6個月或1年的時段或持續終生。
實施方式24：根據實施方式1至23中任一項所述的用於治療或預防選自以下的肝臟疾病或障礙之用途、托品費索或方法：非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、藥物誘導的膽管損傷、膽結石、肝硬化、酒精誘導的肝硬化、囊性纖維化、膽管阻塞、膽石症和肝纖維化。
實施方式25：根據實施方式1至23中任一項所述的用於治療或預防非酒精性脂肪肝炎(NASH)之用途、托品費索或方法，並且其中NASH係輕度至中度的，其中纖維化水平為F2-F3。
實施方式26：根據實施方式1至23中任一項所述的用於治療或預防非酒精性脂肪肝炎(NASH)之用途、托品費索或方法，其中基於在用托品費索開始治療之前2年或更短時間獲得的肝生檢，確認NASH(還稱為生檢證實的NASH)，並且NASH係輕度至中度的，其中纖維化水平為F2-F3。
實施方式27：根據實施方式1至23中任一項所述的用於治療或預防非酒精性脂肪肝炎(NASH)之用途、托品費索或方法，其中已經藉由以下證明了NASH的存在：i)藉由以下之一：根據實施方式1至23中任一項所述的基於在用FXR激動劑治療之前2年或更短時間獲得的肝生檢的NASH的組織學證據，其中診斷與NASH一致，纖維化水平為F1、F2或F3，沒有替代性慢性肝臟疾病的診斷，並且ALT60IU/L(男性)或40IU/L(女性)，或ii)基於以下中所有三者的存在的NASH的表型診斷：- ALT60IU/L(男性)或40IU/L(女性)以及 - BMI27kg/m2(在除了亞洲人的自我鑒定的種族的患者中)或23kg/m2(在自我鑒定的亞洲人種族的患者中)以及- 藉由具有以下之一的2型糖尿病的診斷：HbA1C6.5%或2型糖尿病的藥物治療。
實施方式28：一種藥物單位劑型組成物，其包含約140μg、約150μg、約160μg、約170μg、約180μg、約190μg、約200μg、約210μg、約220μg、約230μg、約240μg或約250μg的托品費索，適合口服給予，最大總劑量高達500μg/天。此類單位劑型組成物可以呈選自以下的形式：液體、片劑、膠囊。該等單位劑型組成物還用於治療慢性肝臟疾病，例如非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、藥物誘導的膽管損傷、膽結石、肝硬化、酒精誘導的肝硬化、囊性纖維化、膽管阻塞、膽石症、肝纖維化，例如用於治療非酒精性脂肪肝炎(NASH)，例如用於治療表型非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
實施方式29：根據實施方式1至27中任一項所述之用途、托品費索或方法，根據實施方式28所述的藥物單位劑型，給予至禁食狀態的人類，例如在禁食狀態下給予，在第一次飲用飲料(除了水)之前至少30分鐘，並且在一天的第一次進食之前至少60分鐘。實施方式30：根據實施方式1至27中任一項所述之用途、托品費索或方法，如實施方式28所述的藥物單位劑型，給予至患有肝功能受損的人類，並且其中托品費索或其胺基酸軛合物，按與給予至不患有肝功能受損的人類的劑量相比減少的劑量給予。例如，此類肝功能受損可以藉由Child-Pugh系統分類：輕度(Child-Pugh A)、中度(Child-Pugh B)、重度(Child-Pugh C)。
定義
出於解釋本說明書的目的，將應用下面的定義，並且在適宜的情況下，以單數形式使用的術語還包括複數形式，並且反之亦然。如本文所用，術語“約”相對於數值x，意指+/-10%，除非上下文另外規定。
如本文所用，術語“FXR激動劑”係指直接結合並且上調FXR的活性的藥劑。
如本文所用，術語“藥學上可接受的”意指並不干擾一種或多種活性成分的生物活性的有效性的無毒性材料。
如本文所用，術語“胺基酸軛合物”係指具有式(I)之化合物與任何適合的胺基酸的軛合物。較佳的是，具有式(I)之化合物的此類適合的胺基酸軛合物將具有在膽汁或腸液中完整性增強的附加優點。適合的胺基酸包括但不限於甘胺酸、牛磺酸和醯基葡萄糖醛酸苷。因此，本發明涵蓋具有式(I)之化合物的甘胺酸、牛磺酸和醯基葡萄糖醛酸苷軛合物，例如托品費索的甘胺酸、牛磺酸和醯基葡萄糖醛酸苷軛合物。
如本文所用，術語“受試者”或“受試者”係指人類。
如本文所用，關於疾病或障礙，術語“治療(treat、treating或treatment)”在一個實施方式中，係指減輕疾病或障礙(即，減慢或阻止或減少疾病或其至少一種臨床症狀的發展)。在另一個實施方式中，“治療(treat、treating或treatment)”係指緩解或減輕至少一種身體參數、包括不能被患者辨別的那些。在仍另一個實施方式中，“治療(treat、treating或treatment)”係指在身體上(例如，可辨別的症狀的穩定化)或在生理上(例如，身體參數的穩定化)或二者調節疾病或障礙。如本文所用，例如，關於病症的症狀，術語“緩解(alleviating或alleviation)”係指減少患者中的病症的症狀的頻率和幅度中的至少一個。在一個實施方式中，如本文所用， 術語“用於治療的方法(method for the treatment或method for treating)”係指“用來治療的方法”。
如本文所用，術語“治療有效量的”係指本發明的化合物(例如，具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，例如，托品費索)的量，該量足以實現所述的作用。因此，治療有效量的具有式(I)之FXR激動劑、其立體異構物、鏡像異構物、藥學上可接受的鹽或其胺基酸軛合物，例如托品費索或其胺基酸軛合物，用於治療或預防由FXR介導的病症，將是足以治療或預防由FXR介導的病症的量。
“治療方案”意指疾病的治療的模式，例如在疾病或障礙的治療期間使用的給藥的模式。
如本文所用，如果此類受試者會在生物學上、醫學上或生活品质方面從這類治療中獲益，那麼該受試者係對治療“有需要的”。
如本文所用，術語“肝臟疾病或障礙”涵蓋以下中的一種、多種或全部：非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、藥物誘導的膽管損傷、膽結石、肝硬化、酒精誘導的肝硬化、囊性纖維化、膽管阻塞、膽石症和肝纖維化。
如本文所用，可以使用伴隨升高的ALT/AST和肝臟的脂肪浸潤的代謝性綜合征(肥胖症、2型糖尿病)的若干特徵的組合，描述NASH表型或表型NASH。
如本文所用，可以使用文獻中描述的評分系統，將纖維化分級，例如在美國最常用的是Knodell組織學活動指數(0-4)、Batts-Ludwig等級(0-4)和Scheuer(0-4)(3-5)，以及在歐洲，METAVIR方案(0-4)。從等級0-4的Knodell和METAVIR分數纖維化，其中等級4為硬化，而從0-6 的Ishak分數纖維化，其中5係不完全的或早期的硬化，並且6指示形成的硬化。
如本文所用，NAS係NAFLD活動分數，並且可以被描述為半定量儀器，用來判斷患者中的治療反應和疾病進展。
如本文所用，“治療有效量”係指具有式(I)之化合物，其立體異構物、鏡像異構物、藥學上可接受的鹽或其胺基酸軛合物，例如托品費索或其胺基酸軛合物，例如托品費索的量，在以單劑量或多劑量向受試者(例如，人類受試者)給予時有效地治療、預防、治癒、延遲、減少障礙或復發的障礙的嚴重性、減輕障礙或復發的障礙的至少一種症狀或延長受試者的存活使其超過在沒有這樣的治療下所預期的存活期。
進行本發明的模式
肝纖維化係晚期肝臟疾病，例如PBC和NASH的關鍵標誌。具體地，纖維化驅動NAFLD和NASH的預後，因為它與總體的和肝臟相關的發病率和死亡率有關。目前，對於肝纖維化，沒有批准的直接抗纖維化治療；因此，在NASH疾病領域中，纖維化的消退仍然係一個關鍵的未滿足需求。 在此方面，發明人已經發現，如藉由在三種不同的慢性肝臟疾病模型中以劑量依賴性方式減少膠原沈積確認的，托品費索顯著減少了肝纖維化。此外，評估更高暴露水平的托品費索(高於WO 2017145041中揭露的托品費索劑量)的臨床前研究證明，更大的FXR活化係可能的(體外和體內二者)，提示增加水平的FXR活化產生更大功效。在NASH小鼠模型中，更高劑量給藥導致更低的NAFLD活動分數和減少的纖維化。如果用約140μg至約250μg(例如，在200μg下80ng*h/mL)的劑量的triopifexor進行治療，在大大超過NASH患者中的水平的暴露下(例如在狗中，在雌性和雄性中平均AUC0-24h分別為898和507ng*h/mL)，肝細胞肥大僅在動物模型中是不利的。例如，在140μg和200μg劑量下，大約80%和95%的NASH患者可以實現AUC>40ng*h/mL。因此，對於治療慢性肝臟疾病，例如非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)，按約140μg至約250μg的劑量的托品費索係有利的；此外，當給予患者時，按約約140μg至約250μg的劑量的托品費索提供了安全並且有效的治療。
如藉由從基線的組織學改善評估的，在給予患有輕度至中度的NASH和F2/F3纖維化的患者時，按約140μg至約250μg的劑量的Tropifexor顯示，約50%患者具有肝纖維化改善(至少1個等級)，其中NAFLD活動分數(NAS)沒有惡化，或者約30%患者具有NASH的消退(NAS 0或1)，其中肝纖維化沒有惡化。
如藉由從基線的組織學改善評估的，在給予患有輕度至中度的NASH和F2/F3纖維化的患者時，按約140μg至約250μg的劑量的Tropifexor顯示，在約50%或更多的患者中，肝酶的正常化。
如藉由從基線的組織學改善評估的，在給予患有輕度至中度的NASH和F2/F3纖維化的患者時，按約140μg至約250μg的劑量的Tropifexor顯示，肝臟脂肪的減少(例如，30%相對減少；例如5%絕對減少)。
如藉由從基線的組織學改善評估的，在給予患有輕度至中度的NASH和F2/F3纖維化的患者時，按約140μg至約250μg的劑量的Tropifexor顯示，如藉由NASHPRO或5-D瘙癢或視覺類比評分(VAS)判斷的，沒有顯著的瘙癢結果。5-D係一種可靠的多維度的癢測量，在具有慢性瘙癢的患者中，已經證明它能夠檢測到隨時間的變化。
FXR激動劑，例如托品費索，可以在體外、離體使用，或併入藥物組成物中，並且給予個體(例如，人類受試者)(在體內)，來治療、減輕、或預防肝臟疾病和障礙。將藥物組成物配製為與其預期給予途徑(例如口服組成物總體上包括惰性稀釋劑或可食用載體)相容。給予途徑的其他非限制性實例包括腸胃外(例如，靜脈內)、皮內、皮下、口服(例如，吸入)、經皮(局部)、跨粘膜、和直腸給予。與每種預期途徑相容的藥物組成物係本領域熟知的。包含具有(I)之FXR激動劑，例如托品費索的示例性藥物組成物描述於WO 2012/087519中。
給藥的頻率可以是兩次/天、一次/天、或每兩天一次，例如一天一次。在一些實施方式中，給藥的頻率係兩次/天。給藥頻率將尤其取決於治療方案的階段。
在一些實施方式中，給藥方案包括給予口服遞送的約140μg-約250μg，例如口服遞送的約140μg-約200μg的托品費索。此類劑量可以用於每日的給予(每日劑量)，或每日兩次的給予，或每兩天一次的給予，例如用於每日的給予。
在一些實施方式中，給藥方案包括按口服遞送的約140μg-約250μg，例如口服遞送的約140μg-約200μg的範圍內的劑量給予托品費索。此類劑量可以用於每日的給予(每日劑量)，或每日兩次的給予，或每兩天一次的給予，例如用於每日的給予。
在一些實施方式中，給藥方案包括按以下劑量給予托品費索：口服遞送的約140μg、口服遞送的約150μg、口服遞送的約160μg、口服遞送的約170μg、口服遞送的約180μg、口服遞送的約190μg、口服遞送的約200μg、口服遞送的約210μg、口服遞送的約220μg、口服遞送的約230μg、口服遞送的約240μg或口服遞送的約250μg。此類劑量可以用於口服給予。
在一些實施方式中，給藥方案包括按約140μg/天至約250μg/天、約140μg/天至約200μg/天的範圍內的劑量給予托品費索。
在一些實施方式中，給藥方案包括按以下劑量給予托品費索：約140μg每日兩次、約150μg每日兩次、約160μg每日兩次、約170μg每日兩次、約180μg每日兩次、約190μg每日兩次、約200μg每日兩次、約210μg每日兩次、約220μg每日兩次、約230μg每日兩次、約240μg每日兩次或約250μg每日兩次。此類方案可以口服遞送。
本文揭露了治療或預防如本文以上限定的肝臟疾病或障礙之方法，該等方法包括按以下劑量給予對其有需要的受試者托品費索：約140μg/天至約250μg/天、約140μg/天至約200μg/天。
本文揭露了治療或預防如本文以上限定的肝臟疾病或障礙之方法，該等方法包括按以下給予對其有需要的受試者托品費索：約140μg、約150μg、約160μg、約170μg、約180μg、約190μg、約200μg、約210μg、約220μg、約230μg、約240μg或約250μg。在一些實施方式中，每日給予 這樣的劑量，例如口服。在一些實施方式中，口服給予這樣的劑量，例如每日。
本文揭露了具有式(I)之FXR激動劑，其立體異構物、鏡像異構物、藥學上可接受的鹽或其胺基酸軛合物，例如托品費索或其胺基酸軛合物，用於治療或預防如本文以上限定的肝臟疾病或障礙，其特徵在於按選自由以下組成的組的劑量，給予托品費索：約140μg、約150μg、約160μg、約170μg、約180μg、約190μg、約200μg、約210μg、約220μg、約230μg、約240μg或約250μg。此類劑量可以每日、每日兩次或每兩天一次給予，例如每日。此類劑量可以口服給予。
在一些實施方式中，揭露了托品費索或其胺基酸軛合物，例如托品費索，用於治療或預防如本文以上限定的肝臟疾病或障礙，其中按選自由以下組成的組的每日劑量，給予托品費索：約140μg、約200μg或約250μg。
在一些實施方式中，揭露了具有式(I)之FXR激動劑，其立體異構物、鏡像異構物、藥學上可接受的鹽或其胺基酸軛合物，例如托品費索或其胺基酸軛合物，用於治療或預防如本文以上限定的肝臟疾病或障礙，其中按選自由以下組成的組的劑量，每日兩次給予所述FXR激動劑：約140μg、約200μg或約250μg。
在一些實施方式中，揭露了托品費索或其胺基酸軛合物，用於治療或預防如本文以上限定的肝臟疾病或障礙，其中按選自由以下組成的組的劑量，每兩天一次給予托品費索：約140μg、約150μg、約160μg、約170μg、約180μg、約190μg、約200μg、約210μg、約220μg、約230μg、約240μg或約250μg。
在一些實施方式中，揭露了具有式(I)之FXR激動劑，其立體異構物、鏡像異構物、藥學上可接受的鹽或其胺基酸軛合物，例如托品費索或其胺基酸軛合物，用於治療或預防如本文以上限定的肝臟疾病或障礙，其中按以下每日劑量，給予托品費索：約140μg或約200μg。
在一些實施方式中，按以下每日劑量，提供托品費索：約140μg、約200μg、約250μg。
在一些實施方式中，按以下每日劑量，提供托品費索：約150μg、約160μg、約170μg、約180μg、約190μg、約200μg、約210μg、約220μg、約230μg、約240μg或約250μg，用於治療慢性肝臟疾病，例如非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、藥物誘導的膽管損傷、膽結石、肝硬化、酒精誘導的肝硬化、囊性纖維化、膽管阻塞、膽石症、肝纖維化，例如用於治療非酒精性脂肪肝炎(NASH)，或用於治療表型NASH。
在一些實施方式中，提供了一種藥物單位劑型組成物，其包含約140μg、約150μg、約160μg、約170μg、約180μg、約190μg、約200μg、約210μg、約220μg、約230μg、約240μg或約250μg的托品費索，適合口服給予，最大總劑量高達100μg/天。此類劑型選自液體、片劑、膠囊。該等劑型用於治療慢性肝臟疾病，例如非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、藥物誘導的膽管損傷、膽結石、肝硬化、酒精誘導的肝硬化、囊性纖維化、膽管阻塞、膽石症、肝纖維化，例如用於治療非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
在一些實施方式中，按以下每日劑量，提供托品費索：約10μg、約30μg、約60μg、或約120μg，用於治療慢性肝臟疾病，例如非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。
在一些實施方式中，按以下每日劑量，提供托品費索：約140μg、約200μg或約250μg，用於治療非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
在一些實施方式中，在禁食狀態下的早晨，在第一次飲用飲料(除了水)之前至少30分鐘，並且在一天的第一次進食之前至少60分鐘，提供了每日一次的托品費索給予。
在一些實施方式中，在禁食狀態下的早晨，在第一次飲用飲料(除了水)之前至少30分鐘，並且在一天的第一次進食之前至少60分鐘，提供了每日一次的托品費索給予；例如按以下量：約140μg、約150μg、約160μg、約170μg、約180μg、約190μg、約200μg、約210μg、約220μg、約230μg、約240μg或約250μg。
在一些實施方式中，按以下每日劑量，提供托品費索：約140μg、約150μg、約160μg、約170μg、約180μg、約190μg、約200μg、約210μg、約220μg、約230μg、約240μg或約250μg，用於治療非酒精性脂肪肝炎(NASH)，每日一次，並且在禁食狀態下的早晨，在第一次飲用飲料(除了水)之前至少30分鐘，並且在一天的第一次進食之前至少60分鐘給予托品費索。
在一些實施方式中，提供了根據以上實施方式中任一項所述之用途、托品費索或方法，如以上實施方式所述的藥物單位劑型，給予至患有肝功能受損的人類，並且其中托品費索或其胺基酸軛合物，按與給予至不患有肝功能受損的人類的劑量相比減少的劑量給予。例如，此類肝功能受損可以藉由Child-Pugh系統分類：輕度(Child-Pugh A)、中度(Child-Pugh B)、重度(Child-Pugh C)。目前，用於肝臟損傷的分類的最成熟方法係Child-Pugh系統。預期在肝損傷受試者中，劑量的減少。
在一些實施方式中，按以下每日劑量，提供托品費索：約140μg、約200μg或約250μg，用於治療非酒精性脂肪肝炎(NASH)劑量，並且其中與給予至不患有肝功能受損的人類的劑量相比，在肝損傷受試者中，以上劑量減少至約一半。
本文揭露了在肝損傷受試者中，治療或預防如本文以上限定的肝臟疾病或障礙的方法，該等方法包括按以下劑量給予對其有需要的此類受試者托品費索：約70μg/天至約120μg/天、約70μg/天至約100μg/天。
用於治療肝臟疾病或障礙之套組
本文提供了用於提供托品費索的套組(kit)，用於治療如本文以上限定的肝臟疾病或障礙。此類套組可以包含：托品費索或其胺基酸軛合物，或包含托品費索的藥物組成物。另外，此類套組可以包含用於給予托品費索(例如，固體組成物)的工具和使用說明書。
因此，本文揭露了套組，該等套組包含：a)一種藥物組成物，包含治療有效量的托品費索或其胺基酸軛合物，例如托品費索；b)用於給予患有如本文以上限定的肝臟疾病或障礙的受試者托品費索的工具；以及c)使用說明書，其中該藥物組成物包含按約140μg至約250μg、約140μg至約200μg的範圍內的劑量(例如，每日劑量)的托品費索。
還揭露了包含以下項的套組：a)一種藥物組成物，包含治療有效量的托品費索或其胺基酸軛合物，例如托品費索；b)用於給予患有如本文以上限定的肝臟疾病或障礙的受試者托品費索的工具；以及c)使用說明書，其中該藥物組成物包含選自由以下組成的組的一個劑量的托品費索：約140μg、約150μg、約160μg、約170μg、約180μg、約190μg、約200μg、約210μg、約220μg、約230μg、約240μg或約250μg的FXR激動劑分子。 在另一個實施方式中，經腸內地，並且更具體地口服給予托品費索或其胺基酸軛合物，例如托品費索。
除非另有說明，用於本發明的方法的化合物係指托品費索或其胺基酸軛合物、前藥、以及內在形成的部分(例如多晶型物、溶劑合物和/或水合物)。本文給出的任何化學式還旨在表示該等化合物的未標記的形式以及同位素標記的形式。
實例 實例1 動物實驗
實驗方案經當地動物保護和使用委員會(local Animal Care and Use Committee)批准並且符合動物福利法案法規和美國法規(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals[實驗動物的護理和使用指南])。將成年雄性Wistar Han大鼠(查理斯河實驗室公司(Charles River Laboratories,Inc.))(年齡10.6週，並且重大約300-370g)隨機分組並且使用灌胃針，用托品費索(0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1.0、和3.0mg/kg)、OCA(0.24、1.2、6和30mg/kg)、或運載體的口服混懸劑每日一次(qd)給藥，持續14天。在第14天最終給藥後1和7h(n=3/時間點)將托品費索處理的大鼠處死，並且在1、3、和7h(n=3/時間點)將OCA處理的大鼠處死，用於靶基因表現和血清生物標誌物的分析。
用包含0.1% α-萘基-異硫氰酸酯(ANIT)的改良的Picolab齧齒動物飲食5053餵養8週齡雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠(查理斯河實驗室公司(Charles River Laboratories,Inc.))(重200-220g)，以誘導重度膽汁鬱積。在第3天開始，分別按0.03、0.3、和1mg/kg的劑量(6隻大鼠/組)，或1、5、和25mg/kg的劑量(5隻大鼠/組)，經口灌胃(qd)托品費索(LJN452) 或OCA持續5天。在最後一次給藥後3-5h將大鼠處死，藉由心臟穿刺收集血樣，並且分析膽汁鬱積的血清生物標誌物，即丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、鹼性磷酸酶(ALP)、總膽紅素、總BA、以及γ-穀醯基轉肽酶(GGT)。
在STAM模型中，進行進一步實驗：用鏈脲佐菌素注射2日齡雄性C57Bl/6J小鼠，並且從第4-12週，強加高脂肪飲食(HFD)(HFD-32；日本科雷亞株式會社(CLEA-Japan)，東京，日本)。從第9-12週，STAM小鼠口服(qd)接受託品費索(LJN452)0.03、0.1、或0.3mg/kg；OCA 25mg/kg；或相應運載體。根據先前限定的標準，針對非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)活動分數(NAS)，評估蘇木精&伊紅(H&E)染色的切片。分離肝臟總液體提取物，並且使用甘油三酯E-測試(日本和光純藥工業株式會社(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)，日本)測量甘油三酯。
如Trevaskis等人所述，開發了用於飲食誘導的NASH的單獨模型。將雄性C57Bl6小鼠(大約6週齡)維持在高脂肪(40% kcal；普利邁克斯公司(Primex))、高果糖(按重量計22%)、和高膽固醇(按重量計2%)飲食(Research Diets公司，新不倫瑞克，新澤西州，目錄號D09100301)，持續26週，以誘導NASH。對照動物接受沒有果糖或膽固醇的低脂肪飲食(10% kcal)(Research Diets公司，目錄號D09100304)。從第26週，動物口服(qd)接受託品費索(LJN452)0.03、0.3、或1.0mg/kg；或OCA 25mg/kg；持續4週。藉由即時定量PCR，分析膠原，類型I，α1(Colla1)和金屬蛋白酶的組織抑制因數1(Timp1)基因的表現。
組織病理學
在4%多聚甲醛中固定肝臟切片48h，並且運送用於組織學分析。分別用H&E染色和天狼星紅染色評估肝損傷和膠原沈積。在飲食驅動的 NASH模型中，用馬松三色染色(西格瑪-奧德里奇公司(Sigma-Aldrich)，聖路易斯，密蘇里州，美國)並且針對離子鈣接頭蛋白分子1(IBA1；和光(Wako)目錄# 019-19741)將肝臟切片染色。使用Aperio軟體(Aperio公司，Vista，加利福尼亞州)，用正像素計數演算法完成圖像的量化。
結果
相對於運載體處理的非膽汁鬱積(對照)動物，在運載體處理的膽汁鬱積(ANIT處理的)動物中，血清生物標誌物AST、ALT、總膽汁酸、總膽紅素、和GGT顯著升高(圖1A)。按低至0.3mg/kg的劑量的Tropifexor處理引起AST、ALT、總BA、總膽紅素、和GGT水平顯著降低。此外，在1.0mg/kg劑量下，相對於運載體處理的ANIT對照，大部分膽汁鬱積標誌物的水平不僅顯著降低，而且正常化為運載體處理的非膽汁鬱積對照動物的相應水平，表明膽汁鬱積的完全消退。來自托品費索處理的膽汁鬱積大鼠的肝臟組織學顯示，相對於來自運載體處理的膽汁鬱積大鼠的肝臟，在膽管上皮的壞死、膽管增生、以及滲入門靜脈區域的炎症細胞的存在方面的劑量依賴性的改善(圖1B)。另外，藉由慢性ANIT處理誘導的膠原沈積和肝纖維化(圖1C，頂部左小圖)，藉由托品費索以劑量依賴性方式高度減少(圖1C，右小圖)。膠原沈積的定量確認，運載體處理的ANIT肝臟中纖維化的增加，該增加在以劑量依賴性方式用LJN452處理的情況下顯著減少(圖1D)。
為了測試OCA對膽汁鬱積生物標誌物的影響，使用ANIT模型，以不同劑量的OCA(1、5、和25mg/kg)，進行平行研究。用OCA，針對血清生物化學參數，觀察到混合效應。不像托品費索，在25mg/kg劑量下，OCA僅在總BA和膽紅素方面顯示了顯著降低，表明關於膽汁鬱積疾病標誌物的減少，托品費索比OCA更有效。
在0.1和0.3mg/kg劑量下，用LJN452處理顯示NAS的顯著減少，這係由於NAS分數的所有3個組成部分(脂肪變性、小葉內炎症、和肝細胞氣球樣變性；圖2A)的減少。藉由組織病理學和肝臟甘油三酯的減少，證明了脂肪變性改善(圖2A-2B)。重要地，相對於基線組，觀察到該等變化，表明NASH從基線消退(圖2A-2C)。高濃度的OCA(25mg/kg)並未導致肝臟甘油三酯的顯著減少，但是傾向於NAS的減少(P>0.05)，表明托品費索比OCA更有效地消退了NASH表型。相對於正常小鼠，在STAM小鼠中肝臟切片內天狼星紅陽性區域的百分比更高，證明了纖維化的存在。Tropifexor處理的小鼠顯示，在STAM中觀察到的特徵性細胞周圍纖維化的統計上顯著的劑量依賴性減少。另外，與基線組相比，托品費索處理的小鼠的纖維化區域減少(圖2A、2C)，表明藉由托品費索，NASH的纖維化表型的完全消退。
因為很多患有NASH的個體係肥胖和糖尿病患者，所以評估了托品費索在肥胖的、胰島素抗性NASH模型中的作用。在小鼠中，藉由餵養高反式脂肪、高果糖、和高膽固醇飲食(AMLN飲食)持續26週，隨後藉由化合物處理另外4週建立NASH。與來自STAM模型的結果一致，在NASH的此飲食驅動的模型中，托品費索以治療模式解決了肝臟炎症、脂肪變性、和纖維化。與用低脂肪飲食(10%脂肪)餵養的對照動物相比，在NASH小鼠中，肝損傷的標誌物ALT和AST升高。相對於運載體處理的對照，Tropifexor處理的NASH小鼠顯示了ALT和AST的劑量依賴性減少(圖3A)。重要地，中劑量水平的托品費索將ALT和AST水平正常化至對照動物的水平，同時高劑量甚至更大程度地減少了ALT/AST(圖3A)。關於ALT和AST水平，OCA並未顯示統計上顯著的作用。另外，肝臟組織學分析顯示，在0.3和0.9mg/kg劑量組中，在運載體處理的NASH小鼠中發現的脂肪變性、 氣球樣變性、和炎症完全藉由托品費索恢復(圖3B)。進一步藉由肝臟甘油三酯的量化確認藉由托品費索的脂肪變性的劑量依賴性減少(圖3D)。相比之下，高劑量的OCA(25mg/kg)對於減少脂肪變性和炎症僅具有輕微的作用。
除了脂肪變性，如藉由巨噬細胞和庫普弗細胞(Kupffer cell)(IBA+細胞，圖3C)的染色顯示，運載體處理的NASH組顯示了顯著的肝臟炎症。在該等組中，巨噬細胞來自先前在人類和齧齒動物NASH肝臟中描述的特徵性冠狀結構。有趣的是，在中和高劑量托品費索處理的NASH小鼠中，而不是OCA處理的小鼠中，肝臟冠狀結構完全消除(圖3C)。IBA陽性染色的量化進一步確認了，在0.3和0.9mg/kg托品費索劑量組的情況下，藉由托品費索的炎症的減少，該炎症的減少被正常化至對照飲食組的相同水平(圖3D)。
與先前的研究一致，在NASH的此模型中，AMLN飲食誘導了肝纖維化(圖3B、3D)。三色染色顯示，托品費索強烈消除了肝臟中的膠原沈積(圖3B、3D)，甚至到了低於低脂肪飲食處理的對照小鼠的水平。與組織學發現一致，托品費索強烈降低了纖維化標誌物Colla1和TIMP1的mRNA水平。總之，STAM和AMLN體內研究證明，經由減少肝臟脂肪變性以及炎症和纖維化的消退，托品費索改善了NASH。
實例2
在經口灌胃毒性研究中(在大鼠中進行高達26週，並且在狗中進行多大39週)，進一步評估了托品費索的安全特性。
從NASH小鼠模型獲得的數據已經揭示，在小鼠中，0.3mg/kg的劑量提供了129ng*h/mL的暴露，這高於NASH患者中200μg每日，大約80ng˙hr/ml的預測暴露。
更長期動物毒性研究已經確認，在90μg的劑量下，NASH患者中的暴露維持了針對大鼠NOAEL的<1倍的安全裕量，針對70ng˙hr/ml的先前上限，略>1倍，但是針對狗NOAEL的>2倍的安全裕量。
實例3
已經顯示，在增加托品費索劑量至高達3000μg的情況下，藥效學標誌物FGF19持續升高。在用按10μg、30μg、60μg和90μg的劑量的托品費索治療的NASH患者中，針對ALT、AST、FGF19和GGT，在第8週，用生物標誌物數據的探索性暴露反應分析已經顯示，AUC>40ng*h/mL的暴露提供了最大生物標誌物反應，因此提供了更好的治療作用。在140μg和200μg劑量下，大約80%和95%的NASH患者實現了AUC>40ng*h/mL。
研究方案
成年男性和女性患者具有基於隨機分組之前2年內的肝生檢的NASH和升高的ALT的組織學證據，或基於升高的ALT、2型糖尿病、或升高的HbA1c和增加的BMI的NASH的表型診斷，在這兩種情況下，伴隨在集中讀取的MRI時肝臟脂肪>10%。
NASH的診斷：充足的肝生檢樣品供集中讀取儀(Central Reader)評估，以確認，基於篩選期間或隨機分組之前6個月內獲得的肝生檢的NASH的組織學證據，其中診斷與NASH一致，纖維化水平為F2或F3，並且沒有有替代性慢性肝臟疾病的診斷。以及ALT43IU/L(男性)或28IU/L(女性)。
在基線訪視時，將患者以盲法的方式以1：1：1的比率分配給以下3個治療組之一。將給予安慰劑膠囊，以維持係盲法的。
第1組：每日一次(早晨，禁食)，用140μg托品費索治療持續48週
第2組：每日一次(早晨，禁食)，用200μg托品費索治療持續48週
第3組：每日一次(早晨，禁食)，用匹配的安慰劑治療持續48週
功效評估：功效變數的分析係基於描述性統計和重複測量ANCOVA，並且由圖形顯示支持。功效變數係：肝臟脂肪部分的MRI、肝功能測試、肝臟組織學、凝固測試、肝纖維化的標誌物、NAFLD纖維化分數、空腹血脂、空腹血液胰島素和葡萄糖、可溶生物標誌物。
實例4
建立藥物動力學模型(PBPK模型和simCYP模型)，以預測與OCA的肝臟損傷研究結果相比，肝損傷受試者中PK增加的潛在幅度。在重度損傷患者中，PBPK模型預測了AUC的1.56倍增加，並且simCYP模型預測了AUC的2.06倍增加。因此，考慮在肝損傷受試者中減少劑量。
用於肝臟損傷分類的最成熟方法係Child-Pugh系統。此研究聚焦於患有所有3類肝損傷的受試者。
將單劑量的200μg的托品費索給予肝損傷的受試者，以及與其匹配的健康對應者。招募所有3類肝損傷受試者和健康受試者，其中在一半的A類和B類受試者安全給藥後，招募C類受試者。招募足夠數量的高達48名男性和女性受試者，年齡18至70歲，以確保至少6個可評估的受試者/組，以完成該研究。
來源：FDA Guidance for Industry 2003[FDA行業指南2003]、EMA Guideline 2005[EMA指南2005]、FDA/CDR Guidance for Industry 2003[FDA/CDR行業指南2003]、actice Guidance 2007[actice指南2007]
1 等級0：常態意識、性格、神經系統檢查、和腦電圖。
等級1：焦躁不安、睡眠不安、易怒/激動、震顫、手寫受損、5個週期/秒波。
等級2：昏睡、時間混亂、不適當、撲翼樣震顫、共濟失調、緩慢的三相波。
等級3：嗜眠、昏迷、地點定向障礙、反射活動過度、木僵、更緩慢的波。
等級4：不可喚醒的昏迷、無性格/行為、去大腦、緩慢的2至3個週期/秒δ活動。
2 根據以下標準對腹水進行分級：不存在：藉由人工檢查，沒有可檢測的腹水。輕度：腹水觸診可疑。中度：藉由觸診可檢測到腹水。重度：有必要進行穿刺術，對藥物治療無回應。
*****
應理解，本文描述的實例和實施方式僅用於舉例說明目的，其各種修飾或改變對於熟悉該項技術者將是明瞭的，並包括在本申請的精神和範圍內和所附申請專利範圍的範圍內。本文引用的所有出版物、專利、和專利申請都出於所有目的，藉由引用特此結合。
[圖1A]至[圖1D]顯示了托品費索改善了ANIT誘導的膽汁鬱積大鼠中的血清生物化學參數、肝損傷、和纖維化。
[圖2A]至[圖2C]顯示了托品費索減輕了STAM模型中的NASH樣症狀：NAFLD活動分數、肝臟甘油三酯、和天狼星紅陽性區域和血漿膽固醇水平顯著降低。
[圖3A]至[圖3D]顯示了在NASH的飲食驅動的胰島素抵抗模型中，托品費索逆轉了纖維化。

Claims (10)

  1. 托品費索在製造用於治療或預防由法尼醇X受體(FXR)介導的病症，例如肝臟疾病或障礙的藥劑中之用途，其中按約140μg至約250μg的範圍內的劑量給予托品費索。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該疾病係慢性肝臟疾病，例如非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、藥物誘導的膽管損傷、膽結石、肝硬化、酒精誘導的肝硬化、囊性纖維化、膽管阻塞、膽石症、肝纖維化。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中該劑量係每日劑量。
  4. 如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中該劑量係每日兩次的劑量。
  5. 如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中該劑量係每兩天給予一次。
  6. 如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中托品費索呈游離形式或係其胺基酸軛合物。
  7. 一種藥物單位劑型組成物，其包含約140μg、約1500μg、約160μg、約170μg、約180μg、約190μg、約200μg、約210μg、約220μg、約230μg、約240μg或約250μg的托品費索，適合口服給予，最大總劑量高達約500μg/天。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之藥物單位劑型組成物，其呈選自以下的形式：液體、片劑、膠囊。
  9. 如申請專利範圍第7或8項所述之藥物單位劑型組成物，用於治療慢性肝臟疾病，例如非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎 (NASH)、藥物誘導的膽管損傷、膽結石、肝硬化、酒精誘導的肝硬化、囊性纖維化、膽管阻塞、膽石症、肝纖維化。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之藥物單位劑型組成物，用於治療非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
TW107142391A 2017-11-30 2018-11-28 用於使用fxr激動劑之方法 TW201936189A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762593084P 2017-11-30 2017-11-30
US62/593,084 2017-11-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201936189A true TW201936189A (zh) 2019-09-16

Family

ID=64959384

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW107142391A TW201936189A (zh) 2017-11-30 2018-11-28 用於使用fxr激動劑之方法

Country Status (12)

Country Link
US (2) US20190161483A1 (zh)
EP (1) EP3716977A1 (zh)
JP (1) JP2021504370A (zh)
KR (1) KR20200094175A (zh)
CN (1) CN111356458A (zh)
AU (1) AU2018376904B2 (zh)
CA (1) CA3081656A1 (zh)
IL (1) IL274747A (zh)
MX (1) MX2020005557A (zh)
RU (1) RU2020121222A (zh)
TW (1) TW201936189A (zh)
WO (1) WO2019106550A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202114671A (zh) * 2019-07-23 2021-04-16 瑞士商諾華公司 包含fxr促效劑之治療
EP4041233A1 (en) * 2019-09-30 2022-08-17 Novartis AG Treatment comprising the use of fxr agonists

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1734970T1 (sl) * 2004-03-12 2015-04-30 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Zdravljenje fibroze z uporabo FXR ligandov
CU24152B1 (es) 2010-12-20 2016-02-29 Irm Llc 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr
US11110083B2 (en) * 2016-02-22 2021-09-07 Novartis Ag Methods for treating liver disorders using FXR agonists
CN113908158A (zh) * 2016-02-22 2022-01-11 诺华股份有限公司 使用fxr激动剂的方法
RU2743075C2 (ru) * 2016-02-22 2021-02-15 Новартис Аг Способы применения агонистов fxr
AR114930A1 (es) * 2017-09-12 2020-11-11 Novartis Ag Composición farmacéutica

Also Published As

Publication number Publication date
AU2018376904A1 (en) 2020-05-21
US20210361638A1 (en) 2021-11-25
EP3716977A1 (en) 2020-10-07
RU2020121222A (ru) 2021-12-30
IL274747A (en) 2020-07-30
US20190161483A1 (en) 2019-05-30
CN111356458A (zh) 2020-06-30
CA3081656A1 (en) 2019-06-06
MX2020005557A (es) 2020-08-20
WO2019106550A1 (en) 2019-06-06
JP2021504370A (ja) 2021-02-15
AU2018376904B2 (en) 2021-07-22
RU2020121222A3 (zh) 2022-04-19
KR20200094175A (ko) 2020-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11517572B2 (en) Killing senescent cells and treating senescence-associated conditions using a SRC inhibitor and a flavonoid
TWI735546B (zh) 使用fxr促效劑之方法
Xu et al. Gut-liver axis modulation of Panax notoginseng saponins in nonalcoholic fatty liver disease
Fucho et al. ASMase regulates autophagy and lysosomal membrane permeabilization and its inhibition prevents early stage non-alcoholic steatohepatitis
AU2020203316B2 (en) Novel regimes of FXR agonists
AU2017339826A1 (en) Combination compositions comprising FXR agonists for treating or preventing a fibrotic,cirrhotic disease or disorder
TW201936189A (zh) 用於使用fxr激動劑之方法
Mai et al. Silibinin ameliorates deoxycholic acid-induced pyroptosis in steatotic HepG2 cells by inhibiting NLRP3 inflammasome activation
EP3681537A1 (en) Combinations comprising fxr agonists
TW202114654A (zh) 包含如sglt 1/2抑制劑的sglt抑制劑之治療
Hossain et al. KIT-13, a novel plasmalogen derivative, attenuates neuroinflammation and amplifies cognition
JP2022550312A (ja) Ｆｘｒアゴニストの使用を含む処置
Barbut et al. Anti-aging properties of the aminosterols of the dogfish shark
TWI906348B (zh) 脂肪性肝疾病之治療劑
Wu et al. STAT3 inhibitors combined with retinol binding protein 4 complex ameliorate DEN-induced liver carcinogenesis in mice and induce apoptosis via GRP78/ATF6/CHOP signaling pathway
CN111225666A (zh) 用于治疗、预防或改善肝纤维化的γ-酮醛清除剂的组合物和使用方法
KR20240146053A (ko) 상승된 HbA1c를 갖는 대상체에서의 체중 감소 방법
JP2019524860A (ja) 非アルコール性脂肪肝疾患の治療法
HK1257647B (zh) 使用fxr促效剂之方法