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TW201936186A - 作為吲哚胺２，３－雙加氧酶的選擇性抑制劑的新穎苯並咪唑 - Google Patents

作為吲哚胺２，３－雙加氧酶的選擇性抑制劑的新穎苯並咪唑 Download PDF

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TW201936186A
TW201936186A TW107142028A TW107142028A TW201936186A TW 201936186 A TW201936186 A TW 201936186A TW 107142028 A TW107142028 A TW 107142028A TW 107142028 A TW107142028 A TW 107142028A TW 201936186 A TW201936186 A TW 201936186A
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王鶴翔
郭運行
志偉 王
昌友 周
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英屬開曼群島商百濟神州有限公司
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Abstract

本文公開了新穎苯並咪唑和包含至少一種這樣的新穎苯並咪唑的醫藥組合物、其製備方法及其在療法中的使用方法。具體地，本文公開了某些新穎苯並咪唑，其可用於抑制吲哚胺2,3-雙加氧酶和用於治療由其介導的疾病或障礙。

Description

作為吲哚胺2,3-雙加氧酶的選擇性抑制劑的新穎苯並咪唑
本文公開了新穎苯並咪唑和包含至少一種這樣的新穎苯並咪唑的醫藥組合物、其製備方法及其在療法中的使用方法。具體地，本文公開了某些新穎苯並咪唑，其可用於抑制吲哚胺2,3-雙加氧酶和用於治療由其介導的疾病或障礙。
吲哚胺2,3-雙加氧酶1（IDO1，EC 1.13.11.42，也稱為吲哚胺2,3-雙加氧酶）是色胺酸-犬尿胺酸途徑中第一種限速酶，所述酶將必需胺基酸L-色胺酸（L-Trp）降解為N-甲醯-犬尿胺酸，其隨後可以通過一系列步驟代謝以形成NAD。IDO1酶在胎盤、粘膜和淋巴組織以及炎性病變中表現（Yamazaki F等人,Biochem J. 1985; 230:635-8；Blaschitz A等人,PLoS ONE. 2011;6:e21774）。在後兩者中，它主要由抗原呈遞細胞（APC）（主要是樹突細胞（DC）和巨噬細胞）表現，並且在暴露於干擾素-γ（IFNγ）和其他促炎刺激物的細胞中表現。在人類細胞中，由IDO1活性引起的L-Trp的耗盡以及一系列免疫調節代謝物（統稱為“犬尿胺酸”）的產生可以抑制效應T細胞的增生和分化[Frumento G等人, (2002),Journal of Experimental Medicine 196: 459-468]，並且顯著增強調節性T細胞的抑制活性[Sharma MD等人 (2009),Blood 113: 6102-6111]。因此，IDO1在多種條件下控制和微調先天性和適應性免疫反應[Grohmann U等人 (2002),Nature Immunology 3: 1097-1101]，包括懷孕[Munn DH等人 (1998),Science 281: 1191-1193]、移植[Palafox D等人 (2010),Transplantation Reviews 24: 160-165]、感染[Boasso A等人 (2009),Amino Acids 37: 89-89]、慢性炎症[Romani L等人 (2008),Nature 451: 211-U212]、自身免疫[Platten M等人 (2005), Science 310: 850-855]、瘤形成、以及抑鬱[Maes M等人, Life Sci. 2002 6;71(16): 1837-48；Myint AM等人, (2012), Journal of Neural Transmission 119: 245-251]。
若干證據表明IDO參與免疫耐受的誘導。首先在針對母體免疫排斥的胎兒保護小鼠模型中證明了IDO1的免疫抑制作用。用抑制在胎盤中組成型表現的IDO1的色胺酸類似物治療懷孕小鼠導致T細胞介導的同種異體胚胎排斥[Munn DH等人 (1998),Science 281: 1191-1193]。後續研究將這一概念發展為在癌症中抵抗免疫監視的機制（綜述於[Prendergast GC (2008), Oncogene 27(28):3889-3900；Munn DH等人, (2007), J Clin Invest 117(5):1147-1154]）。吲哚胺2,3-雙加氧酶在腫瘤細胞中廣泛過表現，在腫瘤細胞中其主要與預後不良相關[Uyttenhove C等人, (2003), Nat Med 9(10):1269-1274；Liu X等人, (2009), Curr Cancer Drug Targets 9(8):938-95]。免疫原性小鼠腫瘤細胞表現IDO可防止它們被預先免疫的小鼠排斥[Uyttenhove C.等人, Nat Med. 2003年10月;9(10):1269-74. Epub 2003年9月21日]。顯示IDO活性可抑制T細胞[Fallarino F等人, (2002), Cell Death Differ 9:1069-1077；Frumento G等人, (2002), J Exp Med 196(4):459-468；Terness P等人, (2002), J Exp Med 196(4):447-457]和NK細胞[Della Chiesa M等人, (2006), Blood 108(13):4118-4125]，並且還顯示IDO對於支持Treg [Fallarino F等人, (2003), Nat Immunol 4(12):1206-1212]和髓源性抑制細胞（MDSC）[Smith C等人, (2012), Cancer Discovery 2(8):722-735.]的形成和活性至關重要。已經表明，通過同時投予IDO抑制劑可以改善癌症患者的治療性疫苗接種的功效[Uyttenhove C.等人, Nat Med. 2003年10月; 9(10):1269-74. 2003年9月21日]。已經顯示IDO抑制劑1-MT可以與化學治療劑協同作用以減少小鼠中的腫瘤生長，表明IDO抑制也可以增強習用細胞毒性療法的抗腫瘤活性[Muller AJ等人, Nat Med. 2005年3月;11(3):312-9]。還已經顯示，IDO抑制劑可以與抗CTLA-4抗體或抗PDL-1抗體協同抑制小鼠模型中的腫瘤生長[Holmgaard RB等人, J Exp Med. 2013年7月1日;210(7):1389-402；Spranger S等人, J Immunother Cancer. 2014, 2:3]。
已經提出IDO是由HIV感染長期誘導且由於機會性感染而進一步增加，並且Trp的慢性損失引發了導致惡病質、癡呆和腹瀉以及可能對AIDS患者免疫抑制的機制[Brown等人, 1991, Adv. Exp. Med. Biol., 294: 425-35]。為此，最近已經顯示在HIV小鼠模型中，IDO抑制可以增強病毒特異性T細胞的水平，同時減少病毒感染的巨噬細胞的數量[Portula等人, 2005, Blood, 106:2382-90]。猿猴免疫缺陷病毒（SIV）與人類免疫缺陷病毒（HIV）非常相似，並且就將其用於研究動物模型中的病情。在HIV和SIV兩者中，血液中的病毒水平或“病毒載量”是重要的，因為當病毒載量高時，疾病進展並且它耗盡患者的免疫系統。這最終導致獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）的發作，在這種情況下患者不能對抗在健康個體中無害的感染。還已經報道，用IDO抑制劑（稱為D-1mT）和抗逆轉錄病毒療法（ART）治療患有猿猴形式的HIV的猴將血液中的其病毒水平降低至偵測不到的水平，因此當與ART組合時，IDO抑制劑可能有助於HIV患者在未來對治療無反應[Adriano Boasso等人, J. Immunol., 2009年4月; 182: 4313 - 4320]。
鑒於實驗數據指示IDO在免疫抑制、腫瘤抗性和/或排斥、慢性感染、HIV感染、AIDS（包括諸如惡病質、癡呆和腹瀉等表現）、自身免疫性疾病或障礙（如類風濕性關節炎）和抑鬱中的作用，旨在通過抑制IDO活性來抑制色胺酸降解的治療劑是令人感興趣的。IDO抑制劑可以用作有效的癌症療法，因為它們可以逆轉腫瘤微環境的免疫抑制作用並激活T細胞的抗腫瘤活性。IDO抑制劑也可以用於激活HIV感染中的免疫反應。對於患有諸如抑鬱等神經或神經精神疾病或障礙的患者，IDO的抑制也可能是重要的治療策略。本文的化合物、組合物和方法有助於滿足當前對IDO調節劑的需求。
色胺酸2,3-雙加氧酶（TDO，EC 1.13.11.11）與IDO1催化相同的Trp降解反應。TDO主要在人體的肝臟中表現，在肝臟中它作為系統色胺酸水平的主要調節劑。最近，還發現TDO在腦中表現，在腦中它可以調節神經活性色胺酸代謝物（如犬尿喹啉酸和喹啉酸）的產生[Kanai M等人, Mol Brain 2009; 2:8]。最近的兩項研究[Opitz CA等人, Nature 2011;478:197-203；Pilotte L等人, Proc Natl Acad Sci U S A. 2012, 109(7):2497-502]指出了TDO活性在某些癌症中的重要性，在所述癌症中它是組成型表現的（特別是惡性神經膠質瘤、肝細胞癌、黑色素瘤和膀胱癌）。人類腫瘤中的功能研究指示，組成型TDO酶活性足以維持生物學相關的能夠抑制抗腫瘤免疫反應的色胺酸分解代謝[Opitz CA等人, Nature 2011;478:197-203；Pilotte L等人, Proc Natl Acad Sci U S A. 2012, 109(7):2497-502]。據報道，腫瘤表現TDO可防止被免疫小鼠排斥。顯示特異性TDO抑制劑可在不引起顯著毒性的情況下恢復小鼠排斥TDO表現腫瘤的能力[Pilotte L等人, Proc Natl Acad Sci U S A. 2012, 109(7):2497-502]。因此，TDO抑制劑可以潛在地用作單一藥劑或與其他抗癌療法組合使用以治療多種人類癌症。
正在開發IDO的小分子抑制劑以治療或預防諸如上文所述的那些等IDO相關疾病。例如，PCT公開WO 99/29310報道了用於改變T細胞介導的免疫的方法，其包括使用IDO抑制劑（如1-甲基-DL-色胺酸、p-(3-苯並呋喃基)-DL-丙胺酸、p-[3-苯並(b)噻吩基]-DL-丙胺酸和6-硝基-L-色胺酸）改變色胺酸和色胺酸代謝物的局部細胞外濃度（Munn, 1999）。在WO 03/087347（也公開為歐洲專利1501918）中報道了製備用於增強或降低T細胞耐受性的抗原呈遞細胞的方法（Munn, 2003）。具有吲哚胺-2,3-雙加氧酶（IDO）抑制活性的化合物進一步報道於WO 2004/094409；WO 2006/122150；WO 2009/073620；WO 2009/132238；WO 2011/056652；WO 2012/142237；WO 2013/107164；WO 2014/066834；WO 2014/081689；WO 2014/141110；WO 2014/150646；WO 2014/150677；WO 2015006520；WO 2015/067782；WO 2015/070007；WO 2015/082499；WO 2015/119944；WO 2015/121812；WO 2015/140717；WO 2015/150697；WO 2015/173764；WO 2015/188085；WO 2016/026772；WO 2016/024233；WO 2016/026772；WO 2016/037026；WO 2016/040458；WO 2016/051181；WO 2016/059412；WO 2016/071283；WO 2016/071293；WO 2016/073738；WO 2016/073770；WO 2016/073774；US 2015328228；US 2015266857；WO 2016/155545；WO 2016/161279；WO 2016/161279；WO 2016/161269；WO 2016/165613；WO 2016/169421；WO 2016/210414；WO 2017/002078；WO 2017/007700；WO 2017/024996；WO 2017/075341；WO 2017/101884；WO 2017/106062；WO 2017/117393；WO 2017/120591；WO 2017/124822；WO 2017/129139；WO 2017/133258；WO 2017/134555；WO 2017/139414；WO 2017/140272；WO 2017/140274；WO 2017/143874；WO 2017/149469；WO 2017/152857；WO 2017/153459；WO 2017/181849；WO 2017/185959；WO 2017/189386；WO 2017/192811；WO 2017/192815；WO 2017/192813；WO 2017/192840；WO 2017/192844；WO 2017/19514。特別地，WO 2012/142237和WO 2014/159248的化合物涵蓋一系列具有強力IDO抑制活性的三環咪唑並異吲哚。
然而，沒有報道苯並咪唑作為IDO抑制劑。本文公開了展示出IDO抑制活性的新穎苯並咪唑。具體地，本文公開了新穎苯並咪唑，相對於TDO其對IDO1展示出選擇性抑制活性。
本文公開了一種選自式 (I) 的化合物的化合物
或其立體異構物、或其醫藥上可接受的鹽，
其中：
M是CH或N；
W是CH或N；
p是1、2或3；
q是0、1、或2；
X是-CR5 R6 -、-CHR5 CHR6 -或單鍵；
Y和Z各自獨立地是氫、鹵素、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；或者Z和Y與它們所附接的原子一起形成任選地被選自鹵素、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷基和C1-4 烷氧基的取代基取代的橋連的環狀的或雜環的環；
環A是單環的或雙環的芳香族烴環或者單環的或雙環的芳香族雜環的環，各自具有5至10個環成員；並且環A任選地被至少一個取代基R7 取代，只要化合價和穩定性允許即可；
R1 、R2 、R3 和R4 各自獨立地是氫、鹵素、氰基、C1-8 烷基、C3-8 環烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)NR8 R9 、硝基、-C(O)OR8 、-C(O)R8 、-OR8 、-SR8 、-NR8 R9 、-SO2 R8 、-SO2 NR8 R9 、-SOR8 、-NR8 SO2 R9 、-NR8 SOR9 、-NR8 C(O)OR9 或-NR8 C(O)R9 ，其中所述C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選地被1或2個取代基R10 取代；或者（R1 和R2 ）或（R2 和R3 ）或（R3 和R4 ）與它們所附接的原子一起形成雜環基環或雜芳基環，所述環包含0、1或2個獨立地選自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2 -的雜原子，並且所述環任選地被鹵素、氧代、C1-4 鹵代烷基和C1-4 烷基取代；
R5 和R6 各自獨立地是氫、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷氧基或C3-6 環烷基；或者（R5 和R6 ）和/或（R5 和Y）與它們所附接的原子一起形成稠合的環丙基環；
R7 獨立地是氫、鹵素、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選地被1或2個取代基R10 取代；
R8 和R9 各自獨立地是氫、C1-8 烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述C1-8 烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選地被1或2個取代基R10 取代；或者R8 和R9 與它們所附接的原子一起形成包含0、1或2個獨立地選自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2 -的另外的雜原子的3元至8元飽和的或者部分或完全不飽和的環，並且所述環任選地被至少一個取代基R10 取代；
R10 在每次出現時獨立地是氫、鹵素、C1-8 鹵代烷基、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C3-8 環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、C2-8 炔基、氧代、-C1-4 烷基-NRa Rb 、-CN、-ORa 、-NRa Rb 、-C(O)Ra 、-C(O)ORa 、-CONRa Rb 、-C(=NRa )NRb Rc 、硝基、-NRa C(O)Rb 、-NRa C(O)NRa Rb 、-NRa C(O)ORb 、-SO2 Ra 、-NRa SO2 NRb Rc 、-NRa SORb 或-NRa SO2 Rb ，其中所述C1-8 烷基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基各自獨立地任選地被一個、兩個或三個選自鹵基、羥基、C1-4 烷基和C1-4 鹵代烷基的取代基取代，其中Ra 、Rb 和Rc 各自獨立地選自H、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C3-6 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其各自任選地被一個或多個鹵素、C1-4 鹵代烷基和C1-4 烷基取代，或者（Ra 和Rb ）和/或（Rb 和Rc ）與它們所附接的原子一起形成選自任選地被鹵素、C1-4 鹵代烷基或C1-4 烷基取代的雜環基或雜芳基環的環。
本文還公開了一種醫藥組合物，其包含至少一種醫藥上可接受的賦形劑和本文公開的選自式 (I) 的化合物的化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受的鹽。
本文還公開了一種治療對IDO和/或TDO的抑制有反應的癌症的方法，其包括向需要治療這種癌症的個體投予有效治療該癌症的量的本文公開的選自式 (I) 的化合物的化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受的鹽。
本文還公開了本文公開的選自式 (I) 的化合物的化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受的鹽在製備用於治療上述障礙或疾病的藥物中的用途。
本文還公開了本文公開的選自式 (I) 的化合物的化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受的鹽在製備用於抑制IDO和/或TDO的藥物中的用途。
本文還公開了本文公開的選自式 (I) 的化合物的化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受的鹽在製備用於治療癌症的藥物中的用途。
如本文所用，以下詞語、短語和符號通常旨在具有如下文所陳述的含義，但使用它們的上下文另有說明除外。
以下縮寫和術語自始至終具有指示的含義：
如本文所用的短語“一個/一種（a或an）”實體是指一個/一種或多個/多種該實體。例如，一種化合物是指一種或多種化合物或至少一種化合物。又例如，“…被取代基取代…”意指一個或多個取代基被取代，只要化合價和穩定性允許即可。因此，術語“一個/一種（a或an）”、“一個/一種或多個/多種（one or more）”以及“至少一個/一種（at least one）”在本文中可以互換使用。
本文的術語“烷基”是指選自直鏈的和支鏈的飽和烴基的烴基，其包含1至18個（如1至12個，進一步如1至10個，更進一步如1至8個、或1至6個、或1至4個）碳原子。包含1至6個碳原子的烷基（即，C1-6 烷基）的例子包括但不限於甲基、乙基、1-丙基或正丙基（“n-Pr”）、2-丙基或異丙基（“i-Pr”）、1-丁基或正丁基（“n-Bu”）、2-甲基-1-丙基或異丁基（“i-Bu”）、1-甲基丙基或第二丁基（“s-Bu”）、1,1-二甲基乙基或第三丁基（“t-Bu”）、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。
本文的術語“烷氧基”是指與氧鍵合的如上文所定義的烷基，由-O烷基表示。烷氧基（C1-6 烷氧基或C1-4 烷氧基）的例子包括但不限於甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、戊氧基和己氧基等。
本文的術語“鹵代烷基”是指其中一個或多個氫被一個或多個鹵素原子（如氟、氯、溴和碘）取代的烷基。鹵代烷基的例子包括C1-6 鹵代烷基或C1-4 鹵代烷基，但不限於F3 C-、ClCH2 -、CF3 CH2 -、CF3 CCl2 -等。
本文的術語“烯基”是指選自直鏈的和支鏈的烴基的烴基，其包含至少一個C=C雙鍵和2至18個（如2至8個，進一步如2至6個）碳原子。烯基（例如，C2-6 烯基）的例子包括但不限於次乙基或乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基。
本文的術語“炔基”是指選自直鏈的和支鏈的烴基的烴基，其包含至少一個C≡C三鍵和2至18個（如2至8個，進一步如2至6個）碳原子。炔基（例如，C2-6 炔基）的例子包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基（炔丙基）、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
本文的術語“環烷基”是指選自飽和的和部分不飽和的環狀的烴基的烴基，包括單環的和多環的（例如，雙環的和三環的）基團。例如，環烷基可以包含3至12個（如3至10個，進一步如3至8個，進一步如3至6個、3至5個或3至4個）碳原子。甚至進一步例如，環烷基可以選自包含3至12個（如3至10個，進一步如3至8個、3至6個）碳原子的單環基團。單環的環烷基的例子包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基和環十二烷基。具體地，飽和的單環的環烷基（例如，C3-8 環烷基）的例子包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。雙環的環烷基的例子包括具有7至12個環原子的那些，其排列為選自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]環系的雙環的環，或選自雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷和雙環[3.2.2]壬烷的橋連的雙環的環。雙環的環烷基的其他例子包括排列為選自[5,6]和[6,6]環系的雙環的環（如和）的那些，其中波浪線指示附接點。環可以是飽和的或者具有至少一個雙鍵（即部分不飽和的），但不是完全共軛的，並且不是芳香族的，因為芳香族在本文中進行了定義。
單獨使用或與其他術語組合使用的術語“芳基”是指選自以下的基團：
5元和6元碳環的芳香族環，例如苯基；
雙環的環系，如7至12元雙環的環系，其中至少一個環是碳環的和芳香族的，選自例如萘和茚滿；
三環的環系，如10至15元三環的環系，其中至少一個環是碳環的和芳香族的，例如芴。
術語“芳香族烴環”和“芳基”貫穿本文的公開文本可互換使用。在一些實施例中，單環的或雙環的芳香族烴環具有5至10個成環碳原子（即，C5-10 芳基）。單環的或雙環的芳香族烴環的例子包括例如但不限於苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基環等。在一些實施例中，芳香族烴環是萘環（萘-1-基或萘-2-基）或苯基環。在一些實施例中，芳香族烴環是苯基環。
本文的術語“鹵素”或“鹵基”是指F、Cl、Br或I。
本文的術語“雜芳基”是指選自以下的基團：
5元至7元芳香族單環的環，其包含至少一個選自N、O和S的雜原子（例如1至4個，或在一些實施例中1至3個雜原子），其餘環原子是碳；
8元至12元雙環的環，其包含至少一個選自N、O和S的雜原子（例如1至4個，或在一些實施例中1至3個，或在其他實施例中1或2個雜原子），其餘環原子是碳，並且其中至少一個環是芳香族的並且芳香族環中存在至少一個雜原子；以及
11元至14元三環的環，其包含至少一個選自N、O和S的雜原子（例如1至4個，或在一些實施例中1至3個，或在其他實施例中1或2個雜原子），其餘環原子是碳，並且其中至少一個環是芳香族的並且芳香族環中存在至少一個雜原子。
當雜芳基中的S和O原子的總數超過1時，那些雜原子彼此不相鄰。在一些實施例中，雜芳基中的S和O原子的總數不大於2。在一些實施例中，芳香族雜環中的S和O原子的總數不大於1。當雜芳基含有多於一個雜原子環成員時，雜原子可以相同或不同。雜芳基的一個或多個環中的氮原子可以被氧化以形成N-氧化物。
術語“芳香族雜環的環”和“雜芳基”貫穿本文的公開文本可互換使用。在一些實施例中，單環的或雙環的芳香族雜環的環具有5個至10個環形成成員，其中1、2、3或4個雜原子環成員獨立地選自氮、硫和氧，並且其餘的環成員是碳。在一些實施例中，單環的或雙環的芳香族雜環的環是包含1或2個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子環成員的單環的或雙環的環。在一些實施例中，單環的或雙環的芳香族雜環的環是5元至6元雜芳基環，其是單環的並且具有1或2個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子環成員。在一些實施例中，單環的或雙環的芳香族雜環的環是8元至10元雜芳基環，其是雙環的並且具有1或2個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子環成員。
雜芳基或者單環的或雙環的芳香族雜環的環的例子包括但不限於（如從指定優先級1的連接位置編號）吡啶基（如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基）、噌啉基、吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑並吡啶基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基（如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基）、四唑基、噻吩基（如噻吩-2-基、噻吩-3-基）、三嗪基、苯並噻吩基、呋喃基（furyl或furanyl）、苯並呋喃基、苯並咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、噁二唑基（如1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基）、呔嗪基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、三唑基（如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基或1,3,4-三唑基）、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、吡咯並吡啶基（如1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基）、吡唑並吡啶基（如1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基）、苯並噁唑基（如苯並[d]噁唑-6-基）、𠰐啶基、嘌呤基、1-氧雜-2,3-二唑基、1-氧雜-2,4-二唑基、1-氧雜-2,5-二唑基、1-氧雜-3,4-二唑基、1-硫雜-2,3-二唑基、1-硫雜-2,4-二唑基、1-硫雜-2,5-二唑基、1-硫雜-3,4-二唑基、呋咱基（如呋咱-2-基、呋咱-3-基）、苯並呋咱基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、喹唑啉基、喹噁啉基、萘啶基、呋喃並吡啶基、苯並噻唑基（如苯並[d]噻唑-6-基）、吲唑基（如1H-吲唑-5-基）以及5,6,7,8-四氫異喹啉。
本文的術語“雜環的”或“雜環”或“雜環基”是指選自4元至12元單環的、雙環的和三環的飽和的和部分不飽和的環的環，其除至少一個選自氧、硫和氮的雜原子（如1-4個雜原子，進一步如1-3個，或進一步如1或2個雜原子）外還包含至少一個碳原子。在一些實施例中，雜環基是4元至7元單環的環，其中一個雜原子選自N、O和S。本文的“雜環”還指包含至少一個選自N、O和S的雜原子的5元至7元雜環的環，其與5元、6元和/或7元環烷基、碳環芳香族或雜芳香族環稠合，條件是當雜環的環與碳環芳香族或雜芳香族環稠合時，附接點在雜環的環上，並且當雜環的環與環烷基稠合時，附接點可以在環烷基或雜環的環上。本文的“雜環”還指包含至少一個選自N、O和S的雜原子的脂肪族螺環的環，條件是附加點在雜環的環上。環可以是飽和的或具有至少一個雙鍵（即部分不飽和的）。雜環可以被氧代取代。附接點可以是雜環的環中的碳或雜原子。雜環不是如本文所定義的雜芳基。
雜環的例子包括但不限於（如從指定優先級1的連接位置編號）1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、2,4-咪唑啶基、2,3-吡唑啶基、1-六氫吡啶基、2-六氫吡啶基、3-六氫吡啶基、4-六氫吡啶基、2,5-六氫吡嗪基、吡喃基、2-嗎啉基、3-嗎啉基、環氧乙烷基、氮丙啶基、環硫乙烷基、吖丁啶基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、1,2-二硫雜環丁烷基、1,3-二硫雜環丁烷基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、硫代嗎啉基、噻嗯烷基、六氫吡嗪基、高六氫吡嗪基、高六氫吡啶基、氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、1,4-氧雜噻烷基、1,4-二氧雜環庚烷基、1,4-氧硫雜環庚烷基、1,4-氧氮雜環庚烷基、1,4-二硫雜環庚烷基、1,4-硫氮雜環庚烷基和1,4-二氮雜環庚烷1,4-二噻烷基、1,4-氮雜噻烷基、氧雜氮呯基、二氮呯基、硫雜氮呯基、二氫噻吩基、二氫吡喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊環基、吡唑啉基、吡唑啶基、二噻烷基、二噻茂烷基、吡唑啶基、咪唑啉基、嘧啶酮基、1,1-二氧代-硫代嗎啉基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基以及氮雜雙環[2.2.2]己基。經取代的雜環還包括被一個或多個氧代部分取代的環系，如六氫吡啶基N-氧化物、嗎啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫代嗎啉基和1,1-二氧代-1-硫代嗎啉基。
本文的術語“稠環”是指多環的環系，例如雙環的或三環的環系，其中兩個環僅共有兩個環原子和一個鍵。稠環的例子可以包括稠合雙環的環烷基環，如具有7至12個環原子的那些，其排列為選自如上文所提及的[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]環系的雙環的環；稠合雙環的芳基環，像如上文所提及的7至12元雙環的芳基環系；稠合三環的芳基環，如上文所提及的10至15元三環的芳基環系；稠合雙環的雜芳基環，像如上文所提及的8元至12元雙環的雜芳基環；稠合三環的雜芳基環，像如上文所提及的11元至14元三環的雜芳基環；以及如上文所提及的稠合雙環的或三環的雜環基環。
本文公開的化合物可以含有不對稱中心，並且因此可以作為鏡像異構物存在。在本文公開的化合物具有兩個或更多個不對稱中心的情況下，它們可以另外作為非鏡像異構物存在。鏡像異構物和非鏡像異構物屬於更廣泛的立體異構物類別。旨在包括作為基本上純的解析的鏡像異構物、其外消旋混合物、以及非鏡像異構物的混合物的所有這些可能的立體異構物。旨在包括本文公開的化合物和/或其醫藥上可接受的鹽的所有立體異構物。除非另外特別提及，否則提及一種異構物適用於任何可能的異構物。每當未指定異構物組成時，包括所有可能的異構物。
如本文所用的術語“基本上純的”意指目標立體異構物含有不超過35%（如不超過30%，進一步如不超過25%，甚至進一步如不超過20%）（按重量計）的任何其他一種或多種立體異構物。在一些實施例中，術語“基本上純的”意指目標立體異構物含有不超過10%（例如不超過5%，如不超過1%）（按重量計）的任何其他一種或多種立體異構物。
當本文公開的化合物含有烯屬雙鍵時，除非另有說明，否則此類雙鍵意在包括E和Z幾何異構物兩者。
本文公開的一些化合物能以不同的氫附接點存在，稱為互變異構物。例如，包括羰基-CH2 C(O)-基團（酮式）的化合物可以經歷互變異構以形成羥基-CH=C(OH)-基團（烯醇式）。在適用的情況下還旨在包括酮和烯醇式兩者（單獨地以及其混合物）。
將反應產物彼此分離和/或與起始材料分離可能是有利的。通過業內常用的技術將每個步驟或一系列步驟的所需產物分離和/或純化（下文中分離）至所需的均勻度。通常，此類分離涉及多相萃取、從溶劑或溶劑混合物中結晶、蒸餾、昇華或層析。層析可以涉及許多方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻；離子交換；高、中和低壓液相層析方法和設備；小規模分析型；模擬移動床（“SMB”）和製備型薄層或厚層層析；以及小規模薄層和急驟層析技術。熟習此項技術者將應用最有可能實現所需分離的技術。
非鏡像異構物混合物可以通過熟習此項技術者熟知的方法（如通過層析和/或分級結晶）基於其物理化學差異而被分離成它們各自的非鏡像異構物。鏡像異構物可以通過以下方式來分離：通過與適當的旋光化合物（例如，手性助劑，如手性醇或Mosheras醯氯）反應將鏡像異構物混合物轉化為非鏡像異構物混合物，分離非鏡像異構物並且將單獨的非鏡像異構物轉化（例如，水解）為相應的純鏡像異構物。鏡像異構物也可以通過使用手性HPLC柱來分離。
單一立體異構物（例如，基本上純的鏡像異構物）可以通過使用旋光解析劑使用諸如形成非鏡像異構物等方法解析外消旋混合物來獲得（Eliel, E.和Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994；Lochmuller, C. H.等人 "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review." J. Chromatogr., 113(3) (1975): 第283-302頁）。本發明的手性化合物的外消旋混合物可以通過任何合適的方法分離和分開，包括： (1) 與手性化合物形成離子非鏡像異構物鹽並且通過分級結晶或其他方法分離； (2) 用手性衍生化試劑形成非鏡像異構物化合物，分離非鏡像異構物並且轉化為純立體異構物；以及 (3) 直接在手性條件下分離基本上純的或富集的立體異構物。參見：Wainer, Irving W.編輯 Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993。
“醫藥上可接受的鹽”是指在合理的醫學判斷範圍內適合於與人和低等動物的組織接觸使用而沒有過度毒性、刺激、過敏反應等並與合理的利益/風險比相稱的那些鹽。醫藥上可接受的鹽可以在本文公開的化合物的最終分離和純化期間原位製備，或者通過使游離鹼官能團與合適的有機酸反應或通過使酸性基團與合適的鹼反應而單獨製備。
另外，如果作為酸加成鹽獲得本文公開的化合物，則可以通過鹼化酸式鹽的溶液來獲得游離鹼。相反，如果產物是游離鹼，則可以按照用於從鹼化合物製備酸加成鹽的習用程序，通過將游離鹼溶解在合適的有機溶劑中並用酸處理該溶液來產生加成鹽（如醫藥上可接受的加成鹽）。熟習此項技術者將認識到可以在無需過度實驗的情況下使用各種合成方法來製備無毒的醫藥上可接受的加成鹽。
如本文所定義，“其醫藥上可接受的鹽”包括至少一種式 (I) 的化合物的鹽、和至少一種式 (I) 的化合物的立體異構物的鹽（如鏡像異構物的鹽和/或非鏡像異構物的鹽）。
“治療（treating、treat或treatment）”或“緩解”是指向患有例如癌症的公認有需要的個體投予本文公開的至少一種化合物和/或其至少一種立體異構物、和/或其至少一種其醫藥上可接受的鹽。
術語“有效量”是指本文公開的至少一種化合物和/或其至少一種立體異構物、和/或其至少一種其醫藥上可接受的鹽有效“治療”（如上文所定義的）個體的疾病或障礙的量。
本文公開的術語“至少一個取代基”包括例如1至4個（如1至3個，進一步如1或2個）取代基，條件是化合價和穩定性允許。例如，本文公開的“至少一個取代基R7 ”包括1至4個（如1至3個，進一步如1或2個）選自如本文公開的R7 列表的取代基；並且本文公開的“至少一個取代基R10 ”包括1至4個（如1至3個，進一步如1或2個）選自如本文公開的R10 列表的取代基。
在第一方面，本文公開了式 (I ) 的化合物：
或其立體異構物、或其醫藥上可接受的鹽，
其中：
M是CH或N；
W是CH或N；
p是1、2或3；
q是0、1、或2；
X是-CR5 R6 -、-CHR5 CHR6 -或單鍵；
Y和Z各自獨立地是氫、鹵素、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；或者Z和Y與它們所附接的原子一起形成任選地被選自鹵素、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷基和C1-4 烷氧基的取代基取代的橋連的環狀的或雜環的環；
環A是單環的或雙環的芳香族烴環或者單環的或雙環的芳香族雜環的環，各自具有5至10個環成員；並且環A任選地被至少一個取代基R7 取代；
R1 、R2 、R3 和R4 各自獨立地是氫、鹵素、氰基、C1-8 烷基、C3-8 環烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)NR8 R9 、硝基、-C(O)OR8 、-C(O)R8 、-OR8 、-SR8 、-NR8 R9 、-SO2 R8 、-SO2 NR8 R9 、-SOR8 、-NR8 SO2 R9 、-NR8 SOR9 、-NR8 C(O)OR9 或-NR8 C(O)R9 ，其中所述C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選地被1或2個取代基R10 取代；或者（R1 和R2 ）或（R2 和R3 ）或（R3 和R4 ）與它們所附接的原子一起形成雜環基環或雜芳基環，所述環包含0、1或2個獨立地選自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2 -的雜原子，並且所述環任選地被鹵素、氧代、C1-4 鹵代烷基和C1-4 烷基取代；
R5 和R6 各自獨立地是氫、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷氧基或C3-6 環烷基；或者（R5 和R6 ）和/或（R5 和Y）與它們所附接的原子一起形成稠合的環丙基環；
R7 獨立地是氫、鹵素、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選地被1或2個取代基R10 取代；
R8 和R9 各自獨立地是氫、C1-8 烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述C1-8 烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選地被1或2個取代基R10 取代；或者R8 和R9 與它們所附接的原子一起形成包含0、1或2個獨立地選自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2 -的另外的雜原子的3元至8元飽和的或者部分或完全不飽和的環，並且所述環任選地被至少一個取代基R10 取代；
R10 在每次出現時獨立地是氫、鹵素、C1-8 鹵代烷基、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C3-8 環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、C2-8 炔基、氧代、-C1-4 烷基-NRa Rb 、-CN、-ORa 、-NRa Rb 、-C(O)Ra 、-C(O)ORa 、-CONRa Rb 、-C(=NRa )NRb Rc 、硝基、-NRa C(O)Rb 、-NRa C(O)NRa Rb 、-NRa C(O)ORb 、-SO2 Ra 、-NRa SO2 NRb Rc 、-NRa SORb 或-NRa SO2 Rb ，其中所述C1-8 烷基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基各自獨立地任選地被一個、兩個或三個選自鹵基、羥基、C1-4 烷基和C1-4 鹵代烷基的取代基取代，其中Ra 、Rb 和Rc 各自獨立地選自H、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C3-6 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其各自任選地被一個或多個鹵素、C1-4 鹵代烷基和C1-4 烷基取代，或者（Ra 和Rb ）和/或（Rb 和Rc ）與它們所附接的原子一起形成選自任選地被鹵素、C1-4 鹵代烷基或C1-4 烷基取代的雜環基或雜芳基環的環。
在第一方面的一個實施例中，p是1，並且q是1。在另一個實施例中，p是1並且q是0。在第一方面的一個實施例中，W是N並且M是CH。在另一個實施例中，W和M兩者都是N。在又另一個實施例中，W和M兩者都是CH。在又一個實施例中，W是CH並且M是N。
較佳地，部分是、、、或，其中*指示與環A的連接，並且**指示與X的連接。
在一個實施例中，X是-CR5 R6 -，其中R5 是C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷氧基或C3-6 環烷基，並且R6 是氫。在另一個實施例中，X是-CR5 R6 -，其中R5 是C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷氧基或C3-6 環烷基，並且R6 是氫，並且部分是、、、或，其中*指示與環A的連接，並且**指示與X的連接。在一個進一步較佳的實施例中，R5 是甲基、三氟甲基、甲氧基或環丙基，並且R6 是氫。具體地，式 (I) 的化合物是選自式 (Ia) 和/或 (Ib) 的苯並咪唑的化合物：
其中變量R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、Z、Y和A是如針對式 (I) 所定義。
在一個實施例中，Z和Y與它們所附接的原子一起形成任選地被選自鹵素、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷基和C1-4 烷氧基的取代基取代的橋連的雙環的環。較佳地，Z和Y與它們所附接的原子一起形成橋連的雙環的環，所述環選自雙環[2.2.1]庚基（例如，雙環[2.2.1]庚-2-基）、冰片-2-基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[3.3.1]壬基或雙環[3.3.2.]癸基。更佳地，橋連的雙環的環是雙環[2.2.1]庚基或雙環[2.2.2]辛基。
在一個實施例中，R1 和R4 各自獨立地是氫、鹵素、C1-8 烷基、-C(O)NR8 R9 、COOR8 或NR8 R9 ；較佳H、鹵素或C1-8 烷基；更佳H、F或甲基。
在一個實施例中，R2 和R3 各自獨立地是氫、鹵素、氰基、C1-8 烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-OR8 、-NR8 R9 、-NR8 SO2 R9 、-SO2 R8 、-SO2 NR8 R9 或-COR8 ，其中所述C1-8 烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選地被1或2個取代基R10 取代，並且其中R8 和R9 各自獨立地是氫、C1-8 烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述C1-8 烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選地被1或2個取代基R10 取代，其中R10 是如式 (I) 中所定義。
較佳地，R2 和R3 各自獨立地是氫、鹵素（較佳F、Cl、Br）、氰基、C1-8 烷基（較佳甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基）、C3-8 環烷基（較佳環丙基）、雜環基（例如，六氫吡啶基）、芳基、雜芳基（較佳噁唑基（例如，噁唑-5-基）、噁二唑基（例如，1,2,4-噁二唑-3-基）、吡唑基（例如，1H-吡唑-1-基）、吡啶基（例如，吡啶-3-基、吡啶-4-基）、嘧啶基（例如，嘧啶-2-基））、-C(O)OR8 （其中R8 是H；C1-8 烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基；或C3-8 環烷基，如環丙基）、-C(O)NR8 R9 、-OR8 （其中R8 是C1-8 烷基或C3-8 環烷基（較佳環丙基））、-NR8 SO2 R9 （其中R8 和R9 各自是H或C1-8 烷基)、-NR8 R9 （其中R8 和R9 各自是氫或C1-8 烷基）、-SO2 R8 （其中R8 是C1-8 烷基）、-SO2 NR8 R9 （其中R8 和R9 各自是H或C1-8 烷基）或-COR8 （其中R8 是H或C1-8 烷基），其中R2 或R3 中的所述C1-8 烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選地被1或2個取代基R10 取代，並且R8 或R9 中的所述C1-8 烷基或C3-8 環烷基各自獨立地任選地被1或2個取代基R10 取代。
較佳地，R2 和R3 之一是-C(O)NR8 R9 ，其中R8 和R9 各自獨立地是H、C1-8 烷基（更佳甲基、乙基）、C3-8 環烷基（更佳環丙基、環丁基、環己基）或芳基（例如，苯基），所述C1-8 烷基、C3-8 環烷基或芳基各自獨立地任選地被1或2個取代基R10 取代，或者R8 和R9 與它們所附接的氮原子一起形成包含0個另外的雜原子的3元、4元、5元或6元飽和環，並且所述環任選地被至少一個取代基R10 取代；較佳地，R8 和R9 與它們所附接的氮原子一起形成吖丁啶-1-基、吖丁啶-1-基、吡咯啶-1-基或六氫吡啶-1-基。
在一個實施例中，R2 和R3 與它們所附接的原子一起形成包含兩個氧原子的雜環基環。較佳地，R2 和R3 與它們所附接的原子一起形成5H-[1,3]二氧雜環戊烯並[4',5':4,5]苯並[1,2-d]咪唑環。
在一個實施例中，R2 和R3 與它們所附接的原子一起形成雜環基環，所述環包含0或2個氮原子。較佳地，R2 和R3 與它們所附接的原子一起形成咪唑並[4,5-g]喹唑啉環（任選地被氧代取代，例如以形成3,7-二氫-8H-咪唑並[4,5-g]喹唑啉-8-酮基團）或咪唑並[4,5-g]喹啉環（任選地被氧代取代，例如以形成7,8-二氫-3H-咪唑並[4,5-g]喹啉-6(5H)-酮基團）、或1H-萘並[2,3-d]咪唑環。
在一個實施例中，R1 和R2 與它們所附接的原子一起形成雜芳基環，所述環包含1個氮原子。較佳地，R1 和R2 與它們所附接的原子一起形成3H-咪唑並[4,5-f]喹啉。
在一個實施例中，R3 和R4 與它們所附接的原子一起形成雜芳基環，所述環包含0或1個氮原子。較佳地，R3 和R4 與它們所附接的原子一起形成1H-萘並[2,1-d]咪唑環。
在一些實施例中，環A是苯基或萘基環。在一些實施例中，環A是單環的或雙環的芳香族雜環的環，其具有5個至10個環成員，包括1、2、3或4個選自O、S和N的雜原子。
在一些實施例中，環A是單環的芳香族雜環的環，其具有5個至6個環成員，包括1或2個選自O、S和N的雜原子。在其他實施例中，環A是吡啶基、呋喃基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、噻吩基、三嗪基或吡唑基。在一些較佳的實施例中，環A是吡啶基或呋喃基。在一些實施例中，環A是雙環的芳香族雜環的環，其具有8個至10個環成員，包括1或2或3個選自O、S和N的雜原子。在另一個實施例中，環A是噌啉基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、呔嗪基、喹啉基、異喹啉基、吡咯並吡啶基、吡唑並吡啶基、苯並二氧雜環戊烯基、苯並噁唑基、𠰐啶基、嘌呤基、苯並呋咱基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、喹唑啉基、喹噁啉基、萘啶基、呋喃並吡啶基、苯並噻唑基或吲唑基。在一些較佳的實施例中，環A是苯並噻吩基（如苯並[b]噻吩-2-基、苯並[b]噻吩-3-基、苯並[b]噻吩-5-基或苯並[b]噻吩-6-基）或喹啉基（如喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基）或苯並二氧雜環戊烯基（如苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基）。
在一個實施例中，環A任選地被一個取代基R7 取代，所述取代基獨立地是氫、鹵素、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個較佳的實施例中，環A是任選地被鹵素或C1-8 鹵代烷基取代的喹啉基（如喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基）。更佳地，環A是6-氟喹啉-4-基或8-氟-喹啉-5-基。
在一個實施例中，本文公開的化合物具有以下組態之一：
、、、,、、、、、，
其中R5 是C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷氧基或C3-6 環烷基；R1 、R2 、R3 、R4 和R7 是如針對式 (I) 所定義。
本文還公開了選自以下的化合物：


或其醫藥上可接受的鹽。
在第四方面，本文公開了用於製備本文公開的式 (Ia)、 (Ib)、 (Ic)、 (Id)、 (Ie) 和 (If) 的化合物的方法。
本文公開的化合物和/或其醫藥上可接受的鹽可以從市售的起始材料和本文的公開內容合成。
式 (Ia 、Ib 、 Ic 、 Id 、 Ie 和 If ) 的化合物可以通過工作實例中描述的示例性方法以及熟習此項技術者使用的相關公開文獻程序來製備。用於這些反應的示例性試劑和程序出現在下文和工作實例中。以下方法中的保護和脫保護可以通過業內公知的程序進行（參見例如，Greene, T. W.等人編輯,Protecting Groups in Organic Synthesis , 第3版, Wiley (1999)）。有機合成和官能團轉化的一般方法 見於：Trost, B. M.等人編輯,Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry , Pergamon Press, New York, NY (1991)；March, J.,Advanced Organic Reactions, Mechanisms, and Structure . 第4版, Wiley & Sons, New York, NY (1992)；Katritzky, A.R.等人編輯,Comprehensive Organic Functional Groups Transformations , 第1版, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (1995)；Larock, R.C.,Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers, Inc., New York, NY (1989)，以及其中的參考文獻。
本發明的化合物 (IA ) 可以根據以下方案利用對具有有機/藥物化學領域普通熟練程度的任何人都熟悉的化學轉化來製備。對許多這些轉化的引用可見於March’s Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, 第五版由Michael B. Smith和Jerry March編輯,Wiley-Interscience , New York, 2001，或在關於合成有機化學的話題的其他標準文本。
方案 A
化合物I 可以通過方案A中描繪的程序製備。通過與經取代的苯二胺偶聯，將起始酸A-1 轉化為醯胺A-3 。通過用熱乙酸處理，醯胺A-3 可以環化成最終的苯並咪唑。
方案 B
化合物I 也可以通過方案B中描繪的程序製備。通過在過量的甲基溴化鎂存在下用經取代的苯二胺處理，將起始酯B-1 直接轉化為最終的苯並咪唑。
起始酸和酯的合成描述於實驗部分的相應實例中。
在第五方面，本文公開了用於治療或預防過度增生性障礙（如癌症）的方法，其包括向有需要的個體（如哺乳動物或人）投予藥學有效量的本文公開的選自式 (Ia、Ib、Ic、Id、Ie和If) 的化合物的化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受的鹽。
本文還公開了用於通過抑制IDO來治療或預防過度增生性障礙（如癌症）的方法，其包括向有需要的個體（如哺乳動物或人）投予藥學有效量的本文公開的選自式 (Ia、Ib、Ic、Id、Ie和If) 的化合物的化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受的鹽。
本文還公開了用於治療或預防癌症的方法，其包括向有需要的個體（如哺乳動物或人）投予藥學有效量的本文公開的選自式 (Ia、Ib、Ic、Id、Ie和If) 的化合物的化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受的鹽，所述癌症包括但不限於例如黑色素瘤、甲狀腺癌、巴雷特腺癌、乳腺癌、宮頸癌、結腸直腸癌、胃腸癌（gastric cancer）、肺癌、腎癌、頭頸癌、肝癌、胃癌（stomach cancer）、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液系統癌症、膽道癌、非小細胞肺癌、子宮內膜癌、血癌、大腸結腸癌、組織細胞性淋巴瘤、肺腺癌。
本文還公開了用於治療或預防HIV/AIDS的方法，其包括向有需要的個體（如哺乳動物或人）投予藥學有效量的本文公開的選自式 (Ia、Ib、Ic、Id、Ie和If) 的化合物的化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受的鹽。
本文還公開了用於增強抗逆轉錄病毒療法的有效性的方法，其包括向有需要的個體（如哺乳動物或人）投予抗逆轉錄病毒劑和藥學有效量的本文公開的選自式 (Ia、Ib、Ic、Id、Ie和If) 的化合物的化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受的鹽。
本文還公開了治療對IDO和/或TDO的抑制有反應的癌症的方法，其包括向需要治療該癌症的個體（如哺乳動物或人）投予藥學有效量的本文公開的選自 (Ia、Ib、Ic、Id、Ie和If) 的化合物的化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受的鹽，其中該癌症包括但不限於例如黑色素瘤、甲狀腺癌、巴雷特腺癌、乳腺癌、宮頸癌、結腸直腸癌、胃腸癌（gastric cancer）、肺癌、腎癌、頭頸癌、肝癌、胃癌（stomach cancer）、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液系統癌症、膽道癌、非小細胞肺癌、子宮內膜癌、血癌、大腸結腸癌、組織細胞性淋巴瘤、肺腺癌。
本文還公開了本文公開的選自 (Ia、Ib、Ic、Id、Ie和If) 的化合物的化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受的鹽在製備用於治療對IDO和/或TDO的抑制有反應的癌症的藥物中的用途，其中該癌症包括但不限於例如黑色素瘤、甲狀腺癌、巴雷特腺癌、乳腺癌、宮頸癌、結腸直腸癌、胃腸癌（gastric cancer）、肺癌、腎癌、頭頸癌、肝癌、胃癌（stomach cancer）、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液系統癌症、膽道癌、非小細胞肺癌、子宮內膜癌、血癌、大腸結腸癌、組織細胞性淋巴瘤、肺腺癌。
本文還公開了本文公開的選自 (Ia、Ib、Ic、Id、Ie和If) 的化合物的化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受的鹽，用於治療對IDO和/或TDO的抑制有反應的癌症，其中該癌症包括但不限於例如黑色素瘤、甲狀腺癌、巴雷特腺癌、乳腺癌、宮頸癌、結腸直腸癌、胃腸癌（gastric cancer）、肺癌、腎癌、頭頸癌、肝癌、胃癌（stomach cancer）、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液系統癌症、膽道癌、非小細胞肺癌、子宮內膜癌、血癌、大腸結腸癌、組織細胞性淋巴瘤、肺腺癌。
選自式 (Ia、Ib、Ic、Id、Ie和If) 的化合物的化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受的鹽可以單獨使用或與至少一種用於治療的其他治療劑組合使用。在一些實施例中，選自式 (Ia、Ib、Ic、Id、Ie和If) 的化合物的化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受的鹽可以與至少一種另外的治療劑組合使用。該至少一種另外的治療劑可以例如選自抗過度增生劑、抗癌劑和化學治療劑。本文公開的該至少一種化合物和/或至少一種醫藥上可接受的鹽可以與呈單一劑型或作為單獨的劑型的該至少一種其他治療劑投予。當作為單獨的劑型投予時，該至少一種其他治療劑可以在投予本文公開的該至少一種化合物和/或至少一種醫藥上可接受的鹽之前、同時或之後投予。
“化學治療劑”是可用於治療癌症的化學化合物，不論作用機制如何。化學治療劑包括用於“靶向療法”和習用化療的化合物。合適的化學治療劑可以例如選自：誘導細胞凋亡的藥劑；多核苷酸（例如，核酶）；多肽（例如，酶）；藥物；生物模擬物；生物鹼；烷化劑；抗腫瘤抗生素；抗代謝藥；激素；鉑化合物；與抗癌藥物、毒素和/或放射性核素綴合的單克隆抗體；生物反應調節劑（例如，干擾素如IFN-α和白細胞介素如IL-2）；過繼免疫治療劑；造血生長因子；誘導腫瘤細胞分化的藥劑（例如，全反式維甲酸）；基因治療試劑；反義治療試劑和核苷酸；腫瘤疫苗；以及血管生成抑制劑。
化學治療劑的例子包括厄洛替尼（TARCEVA®，Genentech/OSI Pharm.）；硼替佐米（VELCADE®，Millennium Pharm.）；氟維司群（FASLODEX®，AstraZeneca）；舒尼替尼（SUTENT®，Pfizer）；來曲唑（FEMARA®，Novartis）；甲磺酸伊馬替尼（GLEEVEC®，Novartis）；PTK787/ZK 222584（Novartis）；奧沙利鉑（Eloxatin®，Sanofi）；5-FU（5-氟尿嘧啶）；亞葉酸鈣；雷帕黴素（西羅莫司，RAPAMUNE®，Wyeth）；拉帕替尼（TYKERB®，GSK572016，Glaxo Smith Kline）；洛那法尼（Lonafarnib）（SCH 66336）；索拉非尼（NEXAVAR®，Bayer）；伊立替康（CAMPTOSAR®，Pfizer）和吉非替尼（IRESSA®，AstraZeneca）；AG1478、AG1571（SU 5271，Sugen）；曲美替尼（GSK1120212）；司美替尼（Selumetinib）（AZD6244）；比米替尼（Binimetinib）（MEK162）；Pimasertib；烷化劑，如噻替派和CYTOXAN®環磷醯胺；胺基磺酸鹽，如白消安、英丙舒凡（improsulfan）和呱泊舒凡（piposulfan）；氮丙啶，如苯佐替呱（benzodopa）、卡波醌、美妥替呱（meturedopa）和烏瑞替呱（uredopa）；乙烯亞胺和甲基蜜胺（methylamelamine），如六甲蜜胺、三乙烯蜜胺、三乙烯磷醯胺、三乙烯硫代磷醯胺和三甲基蜜胺（trimethylomelamine）；番荔枝內酯（acetogenin）（如布拉它辛（bullatacin）和布拉它辛酮（bullatacinone））；喜樹鹼（如合成類似物拓撲替康）；苔蘚抑素；callystatin；CC-1065及其阿多來新（adozelesin）、卡折來新（carzelesin）和比折來新（bizelesin）合成類似物；念珠藻素（cryptophycin）（如念珠藻素1和念珠藻素8）；尾海兔素（dolastatin）；duocarmycin及其合成類似物，如KW-2189和CB1-TM1；五加素（eleutherobin）；水鬼蕉鹼（pancratistatin）；匍枝珊瑚醇（sarcodictyin）；海綿素（spongistatin）；氮芥（nitrogen mustard），如苯丁酸氮芥、萘氮芥（chlomaphazine）、氯磷醯胺、雌氮芥、異環磷醯胺、氮芥（mechlorethamine）、氮芥氧化物鹽酸鹽、美法侖、新恩比興（novembichin）、苯芥膽甾醇（phenesterine）、潑尼氮芥、曲洛磷胺（trofosfamide）、烏拉莫司汀；亞硝基脲，如卡莫司汀、氯嘧菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀（ranimnustine）；抗生素，如烯二炔抗生素（例如，加利車黴素如加利車黴素γ1I和加利車黴素ωI1（Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186）；dynemicin，如dynemicin A；雙膦酸鹽，例如氯膦酸鹽；埃斯佩拉黴素（esperamicin）；以及新抑癌蛋白發色團和相關色素蛋白烯二炔抗生素發色團、阿克拉黴素（aclacinomysin）、放線菌素（actinomycin）、安麯黴素（authramycin）、重氮絲胺酸、博萊黴素、放線菌素（cactinomycin）、carabicin、洋紅黴素（caminomycin）、嗜癌菌素（carzinophilin）、色黴素（chromomycinis）、放線菌素D、柔紅黴素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮胺酸、ADRIAMYCIN®（多柔比星）、嗎啉代-多柔比星、氰基嗎啉代-多柔比星、2-吡咯啉代-多柔比星和去氧多柔比星、表柔比星、依索比星、伊達比星、麻西羅黴素、絲裂黴素如絲裂黴素C、黴酚酸、諾加黴素、橄欖黴素、培洛黴素、泊非黴素、嘌呤黴素、三鐵阿黴素（quelamycin）、羅多比星、鏈黑菌素、鏈脲菌素、殺結核菌素、烏苯美司、淨司他丁、佐柔比星；抗代謝藥，如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶（5-FU）；葉酸類似物，如二甲葉酸、氨甲喋呤、蝶羅呤、三甲曲沙；嘌呤類似物，如氟達拉濱、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤（thiamiprine）、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，如安西他濱（ancitabine）、阿紮胞苷、6-氮雜尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、雙脫氧尿苷、多西氟尿苷、依諾他濱（enocitabine）、氟尿苷；雄激素，如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、環硫雄醇、美雄烷、睾內酯；抗腎上腺素，如氨魯米特、米托坦、曲洛司坦；葉酸補充劑，如亞葉酸（frolinic acid）；醋葡醛內酯；醛磷醯胺苷；胺基酮戊酸；恩尿嘧啶；安吖啶；bestrabucil；比生群；伊達曲殺（edatraxate）；地磷醯胺（defofamine）；地美可辛（demecolcine）；地吖醌（diaziquone）；elformithine；依利醋銨；埃博黴素；依託格魯（etoglucid）；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖；氯尼達明（lonidainine）；美登木素生物鹼，如美登素和安絲菌素；米托胍腙；米托蒽醌；mopidanmol；nitraerine；噴司他丁；苯來美特（phenamet）；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸（podophyllinic acid）；2-乙基醯肼；甲基苄肼；PSK®多糖複合物（JHS Natural Products，Eugene，Oreg.）；雷佐生；根黴素；sizofuran；鍺螺胺（spirogermanium）；細交鏈孢菌酮酸（tenuazonic acid）；三亞胺醌；2,2',2''-三氯三乙胺；單端孢黴烯（如T-2毒素、verracurin A、漆斑菌素A（roridin A）和anguidine）；胺基甲酸乙酯；長春地辛；達卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴衛矛醇；胍血生；gacytosine；阿拉伯糖苷（“Ara-C”）；環磷醯胺；噻替派；紫杉烷，例如TAXOL®（紫杉醇；Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.）、ABRAXANE®（Cremophor-free）、白蛋白工程紫杉醇納米顆粒製劑（American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Ill.）和TAXOTERE®（doxetaxel；Rhone-Poulenc Rorer，Antony，法國）；chloranmbucil；GEMZAR®（吉西他濱）；6-硫代鳥嘌呤；巰基嘌呤；氨甲喋呤；鉑類似物，如順鉑和卡鉑；長春花鹼；依託泊苷（VP-16）；異環磷醯胺；米托蒽醌（mitoxantrone）；長春新鹼；NAVELBINE®（長春瑞濱）；米托蒽醌（novantrone）；替尼泊苷；依達曲沙；道諾黴素；胺基蝶呤；卡培他濱（XELODA®）；伊班膦酸鈉；CPT-11；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸（DMFO）；維甲酸，如視黃酸；以及上述任何項的醫藥上可接受的鹽、酸和衍生物。
“化學治療劑”也可以選自例如： (i) 起作用來調節或抑制激素對腫瘤的作用的抗激素劑，如抗雌激素和選擇性雌激素受體調節劑（SERM），包括例如它莫昔芬（包括NOLVADEX® ；檸檬酸它莫昔芬）、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬、克洛昔芬（keoxifene）、LY117018、奧那司酮和FARESTON®（檸檬酸托瑞米芬（toremifine citrate））；(ii) 抑制芳香酶的芳香酶抑制劑，其調節雌激素在腎上腺中的產生，例如像4(5)-咪唑、氨魯米特、MEGASE® （醋酸甲地孕酮）、AROMASIN® （依西美坦；Pfizer）、福美司坦（formestanie）、法倔唑、RIVISOR® （伏氯唑）、FEMARA® （來曲唑；Novartis）和ARIMIDEX®（阿那曲唑；AstraZeneca）； (iii) 抗雄激素，如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；和曲沙他濱（1,3-二氧戊環核苷胞嘧啶類似物）； (iv) 蛋白激酶抑制劑，如MEK1/2抑制劑，例如曲美替尼、司美替尼、pimasertib和GDC-0973； (v) 脂質激酶抑制劑； (vi) 反義寡核苷酸，如抑制基因在牽涉於異常細胞增生的信號傳導途徑中的表現的那些，例如像PKC-α、Ralf和H-Ras； (vii) 核酶，如VEGF表現抑制劑（例如，ANGIOZYME® ）和HER2表現抑制劑； (viii) 抗逆轉錄病毒蛋白酶抑制劑，如洛匹那韋、茚地那韋、奈非那韋、安普那韋、地瑞納韋（darunavir）和阿紮那韋； (ix) 疫苗，如基因治療疫苗，例如ALLOVECTIN® 、LEUVECTIN® 和VAXID® ；PROLEUKIN® rIL-2；拓撲異構酶I抑制劑，如LURTOTECAN® ；ABARELIX® rmRH； (x) 抗血管生成劑，如貝伐單抗（AVASTIN® ，Genentech）；以及 (xi) 上述任何項的醫藥上可接受的鹽、酸和衍生物。
“化學治療劑”也可以選自例如治療性抗體，如阿侖單抗（Campath）、貝伐單抗（AVASTIN®，Genentech）、西妥昔單抗（ERBITUX® ，Imclone）、帕尼單抗（VECTIBIX® ，Amgen）、利妥昔單抗（RITUXAN® ，Genentech/Biogen Idec）、帕妥珠單抗（OMNITARG® ，2C4，Genentech）、曲妥珠單抗（HERCEPTIN® ，Genentech）、托西莫單抗（Bexxar，Corixia）以及抗體藥物綴合物吉妥珠單抗奧唑米星（MYLOTARG® ，Wyeth）。
與選自式 (IA) 和/或 (IB) 的化合物的化合物、其立體異構物及其醫藥上可接受的鹽組合的具有作為化學治療劑的治療潛力的人源化單克隆抗體可以例如選自：阿侖單抗、阿泊珠單抗（apolizumab）、阿塞珠單抗、托珠單抗（atlizumab）、巴品珠單抗（bapineuzumab）、貝伐單抗、莫比伐單抗（bivatuzumab mertansine）、莫坎妥單抗（cantuzumab mertansine）、西利珠單抗（cedelizumab）、培化舍珠單抗（certolizumab pegol）、西弗斯妥珠單抗（cidfusituzumab）、cidtuzumab、達利珠單抗、依庫麗單抗、依法利珠單抗、埃羅妥珠單抗（elotuzumab）、依帕珠單抗（epratuzumab）、厄利珠單抗（erlizumab）、泛維珠單抗（felvizumab）、芳妥珠單抗（fontolizumab）、吉妥珠單抗奧唑米星、奧英妥珠單抗（inotuzumabozogamicin）、伊匹木單抗（ipilimumab）、拉貝珠單抗（labetuzumab）、林妥珠單抗、mpdl3280A、馬妥珠單抗（matuzumab）、medi4736、美泊利單抗、莫維珠單抗（motavizumab）、motovizumab、那他珠單抗、尼妥珠單抗、nolovizumab、numavizumab、奧瑞珠單抗（ocrelizumab）、奧馬珠單抗、帕利珠單抗、帕考珠單抗（pascolizumab）、pecfusituzumab、pectuzumab、派姆單抗（Pembroluzima）、帕妥珠單抗、培克珠單抗（pexelizumab）、ralivizumab、雷珠單抗、瑞利珠單抗（reslivizumab）、瑞利珠單抗（reslizumab）、熱西維珠單抗（resyvizumab）、羅維珠單抗（rovelizumab）、盧利珠單抗（ruplizumab）、西羅珠單抗（sibrotuzumab）、希普利珠單抗（siplizumab）、索土珠單抗、替他珠單抗（tacatuzumab tetraxetan）、他度珠單抗（tadocizumab）、他利珠單抗、特非珠單抗（tefibazumab）、托珠單抗、托利珠單抗（toralizumab）、曲妥珠單抗、tremelizumab、西莫白介素單抗（tucotuzumab celmoleukin）、圖庫斯珠單抗（tucusituzumab）、烏馬維珠單抗（umavizumab）、烏珠單抗（urtoxazumab）以及維西珠單抗（visilizumab）。
在第六方面，本文公開了醫藥組合物，其包含本文公開的選自式 (Ia、Ib、Ic、Id、Ie和If) 的化合物的化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受的鹽、以及醫藥上可接受的賦形劑（例如載劑、稀釋劑或佐劑）。
本文還公開了包含選自式 (Ia、Ib、Ic、Id、Ie和If) 的化合物的化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受的鹽、以及至少一種醫藥上可接受的賦形劑的組合物。
包含選自式 (IA) 和/或 (IB) 的化合物的化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受的鹽的組合物能以各種已知方式投予，諸如口服、局部、直腸、腸胃外、通過吸入噴霧、或通過植入型儲庫，但是在任何給定情況下最合適的途徑將取決於特定主體以及投予活性成分的病狀的性質和嚴重程度。如本文所用的術語“腸胃外”包括皮下、皮內、靜脈內、肌內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內以及顱內注射或輸注技術。本文公開的組合物可以便利地以單位劑型存在，並且可以通過業內熟知的任何方法製備。
選自式 (Ia、Ib、Ic、Id、Ie和If) 的化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受的鹽可以按固體劑型（例如膠囊、片劑、錠劑、糖衣丸、顆粒劑、和粉末）或液體劑型（例如酏劑、糖漿、乳液、分散體和懸浮液）口服投予。選自式 (Ia、Ib、Ic、Id、Ie和If) 的化合物的化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受的鹽也可以按無菌液體劑型（例如分散體、懸浮液或溶液）腸胃外投予。也可用于投予本文公開的選自式 (Ia、Ib、Ic、Id、Ie和If) 的化合物或其立體異構物、或其醫藥上可接受的鹽的其他劑型為軟膏、乳膏、滴劑、透皮貼劑或粉末（用於局部投予），為眼用溶液或懸浮液形成物即滴眼劑（用於眼部投予），為氣溶膠噴霧劑或粉末組合物（用於吸入或鼻內投予），或為乳膏、軟膏、噴霧劑或栓劑（用於直腸投予或陰道投予）。
也可以使用包含本文公開的至少一種化合物和/或至少一種其醫藥上可接受的鹽和粉末狀載劑（例如乳糖、澱粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸等）的明膠膠囊。類似的稀釋劑可用於製備壓縮片劑。片劑和膠囊均可製成緩釋產品，以經一段時間連續釋放藥物。壓縮片劑可以是糖衣或薄膜包衣的以掩蓋任何令人不愉快的味道並保護片劑免受大氣影響，或腸溶包衣的以在胃腸道中選擇性地崩解。
用於口服投予的液體劑型還可包含選自著色劑和調味劑的至少一種藥劑，以增加患者的接受度。
通常，水、合適的油、鹽水、水性右旋糖（葡萄糖）、和相關的糖溶液和二醇（如丙二醇或聚乙二醇）可以是腸胃外溶液的合適載劑的例子。用於腸胃外投予的溶液可包含本文所述的至少一種化合物的水溶性鹽、至少一種合適的穩定劑、以及至少一種緩衝物質（如果需要的話）。單獨或組合的抗氧化劑如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸可以是合適的穩定劑的例子。檸檬酸及其鹽和EDTA鈉也可作為合適穩定劑的例子來使用。此外，腸胃外溶液還可以包含至少一種防腐劑，例如選自苯紮氯銨、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、和氯丁醇。
醫藥上可接受的載劑例如選自與組合物的活性成分相容（並且在一些實施例中能夠穩定活性成分）並且對有待治療的個體無害的載劑。例如，增溶劑例如環糊精（其可與本文公開的至少一種化合物和/或至少一種醫藥上可接受的鹽形成特定的更可溶的複合物），可用作藥物賦形劑以遞送活性成分。其他載劑的例子包括膠體二氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、十二烷基硫酸鈉和顏料（例如D&C黃 # 10）。合適的醫藥上可接受的載劑描述於Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol，其為業內的標準參考。
還可以通過體內測定檢查選自式 (Ia、Ib、Ic、Id、Ie和If) 的化合物的化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受的鹽在治療癌症中的功效。例如，可以將本文公開的至少一種化合物和/或至少一種其醫藥上可接受的鹽投予至患有癌症的動物（例如小鼠模型），並且可以獲得其治療效果。在一個或多個這樣的測試中的陽性結果足以增加知識的科學庫，因此足以證明所測試的化合物和/或鹽的實際效用。基於結果，還可以確定適合於動物（例如人）的劑量範圍和投予途徑。
對於通過吸入的投予，本文公開的選自式 (Ia、Ib、Ic、Id、Ie和If) 的化合物的化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受的鹽可以以氣溶膠噴霧呈現的形式（來自加壓包裝或噴霧器）便利地遞送。本文公開的選自式 (Ia、Ib、Ic、Id、Ie和If) 的化合物的化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受的鹽也可以作為可配製的粉末來遞送，並且粉末組合物可以借助於吹入粉末吸入器裝置被吸入。用於吸入的一種示例性遞送系統可以是計量劑量吸入（MDI）氣溶膠，其可以配製成在至少一種合適的推進劑（選自例如碳氟化合物和烴）中的本文公開的選自式 (Ia、Ib、Ic、Id、Ie和If) 的化合物的化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受的鹽的懸浮液或溶液。
對於眼部投予，眼用製劑可以用在適當的眼科媒劑中的適當重量百分比的本文公開的選自式 (Ia、Ib、Ic、Id、Ie和If) 的化合物的化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受的鹽的溶液或懸浮液配製，使得本文公開的選自式 (Ia、Ib、Ic、Id、Ie和If) 的化合物的化合物、其立體異構物、及其醫藥上可接受的鹽保持與眼表面接觸足夠的時間以使化合物滲透眼睛的角膜和內部區域。
用於投予本文公開的選自式 (Ia、Ib、Ic、Id、Ie和If) 的化合物的化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受的鹽的有用藥物劑型包括但不限於：硬和軟明膠膠囊、片劑、腸胃外注射劑和口服懸浮液。
投予的劑量取決於多種因素，例如年齡、受體的健康和體重、疾病的程度、同時治療的類型（如果有的話）、治療頻率和所需效果的性質。通常，活性成分的每日劑量可以變化，例如，每天0.1至2000毫克。例如，每天一次或多次10-500毫克可有效獲得所需結果。
在一些實施例中，可以通過填充標準的兩片式硬明膠膠囊來製備大量單位膠囊，每個膠囊具有例如：粉末狀的100毫克的選自式 (Ia、Ib、Ic、Id、Ie和If) 的化合物的化合物、其立體異構物及其醫藥上可接受的鹽，150毫克乳糖，50毫克纖維素和6毫克硬脂酸鎂。
在一些實施例中，可以製備選自式 (Ia、Ib、Ic、Id、Ie和If) 的化合物的化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受的鹽與可消化油（如大豆油、棉籽油或橄欖油）的混合物，並通過正排量幫浦將該混合物注入明膠中以形成包含100毫克活性成分的軟明膠膠囊。洗滌和乾燥膠囊。
在一些實施例中，可通過習用程序製備大量片劑，使得劑量單位包含例如：100毫克的選自式 (Ia、Ib、Ic、Id、Ie和If) 的化合物的化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受的鹽，0.2毫克膠體二氧化矽，5毫克硬脂酸鎂，275毫克微晶纖維素，11毫克澱粉和98.8毫克乳糖。可以施加適當的包衣以增加適口性或延遲吸收。
在一些實施例中，適用於通過注射投予的腸胃外組合物可以通過將按重量計1.5%的本文公開的至少一種化合物和/或至少一種其鏡像異構物、非鏡像異構物或醫藥上可接受的鹽在按體積計10%的丙二醇中攪拌來製備。用注射用水使溶液達到預期體積並滅菌。
在一些實施例中，可以製備水性懸浮液以用於口服投予。例如，可以使用每5毫升包含以下項的水性懸浮液：100毫克細碎的選自式 (Ia、Ib、Ic、Id、Ie和If) 的化合物的化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受的鹽，100毫克羧甲基纖維素鈉，5毫克苯甲酸鈉，1.0克山梨醇溶液，U.S.P.和0.025毫升香草醛。
當逐步投予或結合至少一種其他治療劑投予選自式 (Ia、Ib、Ic、Id、Ie和If) 的化合物的化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受的鹽時，通常可以使用相同劑型。當以物理組合投予藥物時，應根據組合藥物的相容性選擇劑型和投予途徑。因此，術語“共同投予”應理解為包括伴隨或順序投予至少兩種藥劑，或者可替代地以至少兩種活性組分的固定劑量組合投予。
選自本文公開的式 (Ia、Ib、Ic、Id、Ie和If) 的化合物的化合物、其立體異構物及其醫藥上可接受的鹽可以作為唯一的活性成分投予，或與至少一種第二活性成分組合投予，該至少一種第二活性成分選自例如已知可用于治療患者癌症的其他活性成分。
實例
以下實例旨在僅僅是示例性的，並且不應被認為以任何方式進行限制。已經努力確保關於所使用的數字（例如，量、溫度等）的準確性，但是應該考慮到一些實驗誤差和偏差。除非另有說明，否則溫度以攝氏度計。試劑購自商業供應商，例如西格瑪奧德裡奇公司（Sigma-Aldrich）、阿法埃莎公司（Alfa Aesar）或東京化成工業株式會社（TCI），並且除非另有說明，否則使用這些試劑而無需進一步純化。
除非另有說明，否則下面列出的反應在氮氣或氬氣的正壓力下或在無水溶劑中用乾燥管進行；反應燒瓶配有橡膠隔片用於經由注射器引入受質和試劑；並且玻璃器皿是烘乾的和/或熱幹的。
除非另有說明，否則柱層析純化是在具有矽膠柱的Biotage系統（製造商：Dyax公司）上或在二氧化矽SepPak管柱（Waters）上進行，或者使用預包裝的矽膠管柱在Teledyne IscoCombiflash純化系統上進行。
在以400 MHz運行的Varian儀器上記錄1 H NMR光譜。使用CDCl3 、CD2 Cl2 、CD3 OD、D2 O、d 6 -DMSO、d 6 -丙酮或(CD3 )2 CO作為溶劑以及使用四甲基矽烷（0.00 ppm）或殘留溶劑（CDCl3 ：7.25 ppm；CD3 OD：3.31 ppm；D2 O：4.79 ppm；d 6 -DMSO：2.50 ppm；d 6 -丙酮：2.05; (CD3 )2 CO：2.05）作為參考標準。當報告峰多重性時，使用以下縮寫：s（單峰）、d（二重峰）、t（三重峰）、q（四重峰）、qn（五重峰）、sx（六重峰）、m（多重峰）、br（寬峰）、dd（雙二重峰）、dt（雙三重峰）。當給出時，耦合常數以赫茲（Hz）報告。除試劑外的所有化合物名稱均由ChemDraw 12.0版生成。
在以下實例中，使用以下縮寫：

經取代的苯並 [d] 咪唑的合成
實例 A1a ： 4-(4-((5-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)-6-氟喹啉

步驟1：6-氟-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹啉
向4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（13.3 g，50 mmol，1.00當量）溶於1,4-二噁烷（250 ml）和水（1 ml）中的溶液中添加4-溴-6-氟喹啉（11.3 g，50 mmol，1.00當量）、Pd(dppf)Cl2 （5.50 g，7.5 mmol，0.15當量）和Cs2 CO3 （24.38 g，75 mmol，1.50當量）。在N2 下將混合物在90ºC下攪拌隔夜。TLC顯示起始材料完全消失，然後在減壓下蒸發溶劑。將粗品通過柱層析在矽膠100 g（PE/EA = 4/1至2/1）上純化，以給出呈淺黃色油狀物的標題化合物（12.43 g，87%產率）。1 H NMR (CDCl3 ) δH 8.80 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.05-8.15 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.43-7.50 (m, 1H), 7.24 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 5.73-5.77 (m, 1H), 4.05-4.08 (m, 4H), 2.59-2.65 (m, 2H), 2.52-2.55 (m, 2H)和1.99 (t,J = 6.4 Hz, 2H)。
步驟2：6-氟-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)喹啉
向6-氟-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹啉（12.43 g，44 mmol，1.00當量）於THF（100 ml）中的混合物中添加Pd/C (2.48 g，20% w.t.)。將混合物在室溫下在一個氫氣球保護下攪拌48小時。將溶液過濾並濃縮，以給出粗產物（12.50 g，100%產率），將其不經進一步純化而用於下一步驟。1 H NMR (CDCl3 ) δH 8.77 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.09-8.19 (m, 1H), 7.62-7.68 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 1H), 7.33 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 3.96-4.01 (m, 4H), 3.16-3.24 (m, 1H), 1.89-1.99 (m, 5H)和1.75-1.86 (m, 3H)。
步驟3：4-(6-氟喹啉-4-基)環己-1-酮
將6-氟-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)喹啉（12.5 g，43.5 mmol，1.00當量）溶於CF3 COOH（150 ml）中，並將混合物在氮氣保護下在70ºC攪拌48小時。將溶劑濃縮至乾燥。將粗品添加至300 mL飽和的Na2 CO3 水溶液中並用EA（200 ml × 3）萃取。將有機層合併，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，以給出粗產物（10.35 g），將其不經進一步純化而用於下一步驟。1 H NMR (CDCl3 ) δH 8.87 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.16-8.27 (m, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.51-7.60 (m, 1H), 7.34 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 3.64-3.76 (m, 1H), 2.57-2.74 (m, 4H), 2.34-2.42 (m, 2H)和2.02-2.09 (m, 2H)。
步驟4：2-(4-(6-氟喹啉-4-基)亞環己基)乙酸甲酯
向4-(6-氟喹啉-4-基)環己-1-酮（10.33 g，43 mmol，1.00當量）溶於甲苯（250 ml）中的混合物中添加化合物5 （28.4 g，85 mmol，2.00當量）和TEA（8.58 g，85 mmol，2.00當量）。將混合物在100ºC下攪拌隔夜。然後將混合物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。將粗產物通過柱層析在矽膠100 g（PE/EA = 5/1）上純化，以給出澄清油狀物（7.00 g，55%產率）。1 H NMR (CDCl3 ) δH 8.79-8.86 (m, 1H), 8.05-8.50 (m, 1H), 7.72-7.80 (m, 1H), 7.51-7.61 (m, 1H), 7.30-7.42 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.45-3.54 (m, 1H), 2.48-2.57 (m, 2H), 2.14-2.30 (m, 3H), 1.68-1.85 (m, 2H)和1.24-1.29 (m, 1H)。
步驟5：2-(4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙酸甲酯
向2-(4-(6-氟喹啉-4-基)亞環己基)乙酸甲酯（7.00 g，23 mmol，1.00當量）於MeOH（100 ml）中的混合物中添加Pd/C（2.10 g，w.t. 30%）。將混合物在室溫下在氫氣（一個氣球）下攪拌45小時。將溶液過濾並濃縮至乾燥。將粗產物（5.40 g，76%產率）不經進一步純化而用於下一步驟。1 H NMR (CDCl3 ) δH 8.76-8.85 (m, 1H), 8.04-8.17 (m, 1H), 7.60-7.69 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.07-3.19 (m, 1H), 2.24-2.45 (m, 2H), 1.96-2.05 (m, 3H), 1.74-1.85 (m, 2H), 1.52-1.72 (m, 2H)和1.21-1.43 (m, 2H)。
步驟6：2-(4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙酸
向2-(4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙酸甲酯（5.40 g，18 mmol，1.00當量）於MeOH（20 ml）中的混合物中添加NaOH（2 N，10 mL，1.10當量）。將混合物在室溫下攪拌2小時。將溶劑濃縮至10 ml並用EA（20 ml × 3）萃取以除去雜質。將水層濃縮至5 ml。將水層用1 N HCl中和，以使PH達到7。然後使一些白色固體沈澱，過濾並用水（1 ml）洗滌，得到白色固體（2.94 g，57%產率）。1 H NMR (DMSO-d 6 ) δH 12.04 (s, 1H), 8.78-8.84 (m, 1H), 8.05-8.11 (m, 1H), 7.93-8.00 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.44-7.55 (m, 1H), 3.24-3.31 (m, 1H), 2.40-2.47 (m, 1H), 2.17-2.20 (m, 1H), 1.90-1.95 (m, 4H), 1.50-1.75 (m, 4H)和1.31-1.38 (m, 1H)。
步驟7：4-((1r,4r)-4-((5-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)-6-氟喹啉和4-((1s,4s)-4-((5-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)-6-氟喹啉
向2-(4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙酸（0.57 g，2 mmol，1.00當量）於DCM（20 ml）中的混合物中添加4-氯苯-1,2-二胺（0.28 g，2 mmol，1.00當量）、HATU（0.76 g，2 mmol，1.00當量）和TEA（0.40 g，4 mmol，2.00當量）。將混合物在室溫下攪拌隔夜。用飽和的NH4 Cl水溶液（50 ml × 3）萃取溶劑。將有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將粗品溶於CH3 COOH（20 ml）中並在100ºC下攪拌2小時。然後將混合物濃縮至乾燥。將粗產物添加至50 mL飽和的Na2 CO3 水溶液中並用DCM（40 ml × 3）萃取。將有機層合併，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將粗產物通過製備型HPLC純化以給出所需的兩種化合物：A1a （123 mg，16%產率）：1 H NMR (DMSO-d 6 ) δH 8.81 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.04-8.12 (m, 1H), 7.95-8.02 (m, 1H), 7.59-7.72 (m, 2H), 7.55 (m,J = 8.8 Hz, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.17-7.25 (m, 1H), 3.28-3.37 (m, 1H), 2.85 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 1.95-2.06 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 4H)和1.33-1.64 (m, 4H)。A1b （287 mg，36%產率）：1 H NMR (CDCl3 ) δH 8.78 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.06-8.14 (m, 1H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.52 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.41-7.49 (m, 1H), 7.18-7.26 (m, 2H), 3.06-3.17 (m, 1H), 2.95 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 1.90-2.14 (m, 5H), 1.49-1.64 (m, 2H)和1.30-1.46 (m, 2H)。
化合物A2 至A37 是在類似於實例A1a 的程序中製備。
實例 A2a ： 6-氟-4-((1r,4r)-4-((5-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)喹啉
1 H NMR (DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 8.80 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.08 (dd,J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.99 (dd,J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 7.70 – 7.62 (m, 2H), 7.44 (d,J = 4.4 Hz, 2H), 7.29 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 6.92 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 2.80 (d,J = 3.2 Hz, 3H), 2.05 – 1.95 (m, 2H), 1.91 – 1.84 (m, 6H), 1.62 – 1.63 (m, 4H), 1.48 – 1.39 (m, 4H) , MS (ESI) m/e [M+1]+374。
實例 A2b ：6-氟-4-((1s,4s)-4-((5-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)喹啉
1 H NMR (DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 8.87 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.10 (dd,J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.99 (dd,J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 7.67 (td,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.00 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 3.02 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 2.51 – 2.49 (m, 4H), 1.91 – 1.82 (m, 5H), 1.68 (d,J = 8.5 Hz, 5H) , MS (ESI) m/e [M+1]+374。
實例 A3a ：6-氟-4-((1s,4s)-4-((5-(三氟甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)喹啉
1 H NMR (DMSO-d6) δ12.68 (s, 1H), 8.87 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.10 (dd,J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.99 (dd,J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81 – 7.62 (m, 3H), 7.59 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.45 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 3.45 – 3.35 (m, 1H), 3.09 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 1.89 – 1.86 (m, 4H), 1.71 – 1.65 (m, 4H) , MS (ESI) m/e [M+1]+428;
實例 A3b ： 6-氟-4-((1r,4r)-4-((5-(三氟甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)喹啉
1 H NMR (DMSO-d6) δ 8.81 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.09 (dd,J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.99 (dd,J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 – 7.61 (m, 2H), 7.50 – 7.45 (m, 2H), 3.39 – 3.29 (m, 1H), 2.87 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.88 (t,J = 13.8 Hz, 4H), 1.62 – 1.54 (m, 2H), 1.49 – 1.40 (m, 2H) , MS (ESI) m/e [M+1]+428。
實例 A4a ： 4-((1r,4r)-4-((5-環丙基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)-6-氟喹啉
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d) δH 12.12 (s, 1H), 8.80 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.08 (dd,J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.44 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.87 (d,J = 7.6 Hz, 1H),3.33-3.31 (m, 1H), 2.76 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.02 – 1.82 (m, 5H), 1.62 – 1.33 (m, 5H), 0.91-0.85 (m, 2H), 0.68 – 0.61 (m, 2H)。[M+H]+ =400.2。
實例 A4b ： 4-((1s,4s)-4-((5-環丙基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)-6-氟喹啉
1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δH 12.06 (s, 1H), 8.86 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.10 (dd,J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.58 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.86 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.38 (br, 1H), 2.99 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 2.02 – 1.95 (m, 1H), 1.86-1.84 (m, 4H), 1.71 – 1.59 (m, 4H), 1.42-1.33 (m, 1H), 0.93-0.85 (m, 2H), 0.66-0.63 (m, 2H)。[M+H]+ =400.2。
實例 A5a ： 6-氟-4-((1r,4r)-4-((5-異丙基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)喹啉
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d) δH 12.16 (s, 1H), 8.80 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.10-7.97 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.45 – 7.27 (m, 3H), 7.02 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.33 (br, 1H), 3.01 –2.95 (m, 1H), 2.77 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 1.99-1.84 (m, 5H), 1.61 – 1.43 (m, 4H), 1.24 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。[M+H]+=402.2。
實例 A5b ： 6-氟-4-((1s,4s)-4-((5-異丙基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)喹啉
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d) δH 12.06 (s, 1H), 8.86 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.12-8.06 (m, 1H), 7.98 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.58 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.37 (br, 2H), 7.01 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.39 (br, 1H), 3.03 – 2.89 (m, 3H), 2.44 (br, 1H), 1.87-1.85(m, 4H), 1.69 – 1.64 (m, 4H), 1.24 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。[M+H]+=402.2。
實例 A6a ： 4-((1r,4r)-4-((5,6-二氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)-6-氟喹啉
1 H NMR (400 MHz , DMSO-d6): δH 12.44 (s, 1H), 8.78 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.06 (dd,J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.96 (dd,J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 7.70 – 7.32 (m, 4H), 3.31-3.29 (m, 1H), 2.76 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 2.00 – 1.78 (m, 5H), 1.59 – 1.34 (m, 4H)。[M+H]+=396.1
實例 A6b ： 4-((1s,4s)-4-((5,6-二氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)-6-氟喹啉
1 H NMR (400 MHz , DMSO-d6): δH 12.44 (s, 1H), 8.84 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.08 (dd,J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.97 (dd,J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 7.70 – 7.45 (m, 4H), 3.36-3.33 (m, 1H), 3.00 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 2.42 (br, 1H), 1.86-1.82 (m , 4H), 1.70 – 1.59 (m, 4H)。[M+H]+=396.1
實例 A7a ： 6-(((1r,4r)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)甲基)-5H-[1,3]二氧雜環戊烯並[4',5':4,5]苯並[1,2-d]咪唑
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d) δH 12.21 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.06 (br, 1H), 7.96 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 7.64 (br, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 5.94 (s, 2H), 3.27 – 3.19 (br, 1H), 2.71-2.69 (m, 2H), 1.96 – 1.75 (m, 5H), 1.56-1.36 (m, 4H).[M+H]+=404.1。
實例 A7b ： 6-(((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)甲基)-5H-[1,3]二氧雜環戊烯並[4',5':4,5]苯並[1,2-d]咪唑
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d) δH 12.03 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.12-8.06 (m, 1H), 7.98 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 7.70-7.62 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.04-6.97 (m, 2H), 5.95 (d,J = 3.6 Hz, 2H), 3.38 (br, 1H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.40 (br, 1H), 1.88 – 1.61 (m, 8H).[M+H]+=404.1。
實例 A8a ： 4-((1r,4r)-4-((5-環丙氧基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)-6-氟喹啉
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d) δH 12.04 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.17 – 7.88 (m, 2H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.45-7.11 (m, 3H), 6.78 (br, 1H), 3.83 (br, 1H), 3.31 (br, 1H), 2.75 (s, 2H), 1.91-1.84 (m, 5H), 1.58-1.40 (m, 4H), 0.77-0.66 (m, 4H).[M+H]+=416.2。
實例 A8b ： 4-((1s,4s)-4-((5-環丙氧基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)-6-氟喹啉
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d) δH 12.05 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.15 – 7.99 (m, 2H), 7.68-7.58 (m, 2H), 7.48 – 7.08 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.39 (s, 1H), 2.98 (s, 2H), 2.43 (s, 1H), 1.87 (s, 4H), 1.69-1.65 (m, 4H), 0.77-0.66 (m, 4H)。[M+H]+=416.2。
實例 A9a ： 4-((1r,4r)-4-((5,6-二甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)-6-氟喹啉
1 H NMR (DMSO-d6) δ11.91 (s, 1H), 8.80 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.08 (dd,J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 7.66 (td,J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.73 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.28 (d,J = 6.0 Hz, 6H), 1.92 – 1.79 (m, 5H), 1.61 – 1.52 (m, 2H), 1.45 – 1.36 (m, 2H) , MS (ESI) m/e [M+1]+388;
實例 A9b ： 4-((1s,4s)-4-((5,6-二甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)-6-氟喹啉
1 H NMR (DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 8.86 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.10 (dd,J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (td,J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 3.45 – 3.46 (m, 2H), 3.00 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 2.29 (s, 7H), 1.86 – 1.84 (m, 4H), 1.73 – 1.58 (m, 5H) , MS (ESI) m/e [M+1]+388;
實例 A10a ： 4-((1r,4r)-4-((5-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)喹啉
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δH 12.44 (s, 1H), 8.81 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.22 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.46-7.56 (m, 1H), 7.40 (t,J = 4.0 Hz, 1H), 7.11-7.18 (m, 1H), 3.36-3.45 (m, 1H), 2.80 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 1.95-2.08 (m, 1H), 1.83-1.96 (m, 4H), 1.53-1.65 (m, 2H)和1.33-1.45 (m, 2H)。
實例 A10b ： 4-((1s,4s)-4-((5-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)喹啉
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δH 12.46 (s, 1H), 8.87 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.23 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.59 (m, 3H), 7.09-7.18 (m, 1H), 3.43-3.52 (m, 1H), 3.03 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 2.43-2.51 (m, 1H), 1.90-1.95 (m, 4H)和1.60-1.75 (m, 4H)。
實例 A11a ： 4-((1r,4r)-4-((5-溴-4-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)-6-氟喹啉
1 H NMR (DMSO-d 6 ) δH 12.37 (s, 1H), 8.80 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.06-8.10 (m, 1H), 7.96-8.00 (m, 1H ), 7.63-7.73 (m, 2H), 7.44 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 2.80 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 2.55 (s,3H ), 1.83-1.99 (m, 4H), 1.52-1.66 (m, 3H), 和1.34-1.48 (m, 3H)。[M+H]+ =452。
實例 A11b ： 4-((1s,4s)-4-((5-溴-4-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)-6-氟喹啉
1 H NMR (DMSO-d 6 ) δH 12.36 (s, 1H), 8.87 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.08-8.12 (m, 1H), 7.97-8.01 (m, 1H ), 7.64-7.70 (m, 1H), 7.59 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.25-7.26 (m, 2H), 303 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 2.54 (s,3H ), 1.85-1.88 (m, 4H), 和1.64-1.71 (m, 6H)。[M+H]+ =452。
實例 A12 ： 4-(4-((5,6-二氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)-6-氟喹啉
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δH 8.85 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.05-8.13 (m, 1H), 7.93-8.01 (m, 1H), 7.63-7.75 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 3.03 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 2.31-2.47 (m,2H), 1.77-1.93 (m, 4H), 1.58-1.73 (m, 4H)。
實例 A13 ： 2-((4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲酸甲酯
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 8.80 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.13 (dd,J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.49 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.24 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 2.64 (s, 1H), 1.66-1.97 (m, 8H)。
實例 A14 ： 2-((4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲酸
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δH 12.11 (s, 1H), 8.86 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.10 (dd,J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.88-8.04 (m, 2H), 7.62-7.77 (m, 2H), 7.59 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.17-7.35 (m, 1H), 3.00 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 2.53-2.54 (m, 2H), 1.81-1.97 (m, 4H), 1.59-1.76 (m, 4H)。
實例 A15 ： 6-氟-4-(4-((5-(六氫吡啶-1-基甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)喹啉
1 H NMR (DMSO-d 6 ) δH 12.10 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.05-8.10 (m, 1H), 7.94-7.96 (m, 1H ), 7.61-7.68 (m, 2H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 4.18-4.23 (m, 2H), 23.36-3.48 (m, 3H), 3.00 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.36-2.38 (m, 2H), 1.83-1.85 (m, 4H), 1.58-1.68 (m, 5H), 和1.35-1.51 (m, 6H)。[M+H]+ =457。
實例 A16 ： 4-(4-((6-溴-5-(六氫吡啶-1-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)-6-氟喹啉
1 H NMR (DMSO-d 6 ) δH 12.25 (s, 1H), 8.86 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.08-8.12 (m, 1H), 7.97-8.00 (m, 1H ), 7.65-7.70 (m, 2H), 7.58 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.20-7.22 (m, 1H), 3.39-3.49 (m, 2H), 2.99 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 2.86-2.88 (m, 4H), 1.83-1.90 (m, 4H), 1.62-1.69 (m, 8H), 和1.53-1.54 (m, 2H)。[M+H]+ =521。
實例 A17 ： 4-(4-((6-溴-5-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)-6-氟喹啉
1 H NMR (DMSO-d 6 ) δH 12.24 (s, 1H), 8.86 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.08-8.12 (m, 1H), 7.96-8.01 (m, 1H ), 7.62-7.73 (m, 2H), 7.58 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.38-3.40 (m, 1H), 3.00 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 2.40-2.43 (m, 1H), 1.81-1.89 (m, 4H), 和1.63-1.70 (m, 4H)。[M+H]+ =468。
實例 A18 ： 2-(4-((5-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)喹啉
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δH 12.39 (s, 1H), 8.25 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 7.70 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.35-7.60 (m, 4H), 7.13 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 2.85 (t,J = 11.6 Hz, 1H), 2.87 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 1.79-2.03 (m, 5H), 1.59-1.73 (m, 2H)和1.19- 1.32 (m, 2H)。
實例 A19 ： 3-(4-((5-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)喹啉
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δH 12.46 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88-8.00 (m, 2H), 7.69 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.45-7.52 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 2.70-2.82 (m, 3H), 1.90-1.99 (m, 5H), 1.52-1.64 (m, 2H)和1.22- 1.34 (m, 2H)。
實例 A20 ： 2-(4-((1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)喹啉
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 8.09 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.57-7.63 (m, 2H), 7.48 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 4H), 2.83-2.97 (m, 3H), 1.88-2.12 (m, 5H), 1.59-1.74 (m, 2H), 1.20-1.35 (m, 2H)。
實例 A21 ： 2-(4-((5-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)喹啉
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δH 12.03 (s, 1H), 8.26 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.82-8.04 (m, 2H), 7.64-7.76 (m, 1H), 7.41-7.58 (m, 2H), 7.29-7.39 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.66-6.81 (m, 1H), 3.77 (s, 4H), 2.79-2.91 (m, 1H), 2.65-2.77 (m, 2H), 1.76-2.06 (m, 6H), 1.52-1.76 (m,2H), 1.12-1.34 (m, 2H)。
實例 A22 ： 5-(4-((5-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)喹啉
實例 A23a ：6-((1r,4r)-4-((5-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)喹啉
1 H NMR (DMSO-d6) δ12.41 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.28 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 – 7.53 (m, 1H), 7.49 – 7.43 (m, 2H), 7.14 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 2.77 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 2.73 – 2.65 (m, 1H), 1.93 – 1.83 (m, 5H), 1.56 (dd,J = 24.4, 12.4 Hz, 2H), 1.30 – 1.24 (m, 3H), MS (ESI) m/e [M+1]+376;
實例 A23b ：6-((1s,4s)-4-((5-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)喹啉
1 H NMR (DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 8.84 (dd,J = 4, 1.6 Hz, 1H), 8.32 (d,J = 16 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (dd,J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.58 – 7.42 (m, 3H), 7.14 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 2.99 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 2.83 – 2.77 (m, 1H), 2.44 – 2.32 (m, 1H), 2.00 – 1.85 (m, 2H), 1.73 – 1.59 (m, 6H), MS (ESI) m/e [M+1]+376;
實例 A24 ： 8-(4-((5-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)-5-氟喹啉
實例 A25 ： 5-(4-((5-環丙基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)-8-氟喹啉
1 H NMR (DMSO-d6) δ 12.03 (d,J = 17.2 Hz, 1H), 8.98 – 8.90 (m, 1H), 8.66 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 – 7.62 (m, 1H), 7.60 – 7.56 (m, 1H), 7.55 – 7.42 (m, 1H), 7.39 – 7.36 (m, 1H), 7.21 – 7.09 (m, 1H), 6.85 – 6.83 (m, 1H), 3.33 – 3.31 (m, 3H), 2.99 – 2.74 (m, 3H), 2.05 – 1.76 (m, 7H), 1.73 – 1.49 (m, 4H), 1.40 – 1.37 (m, 1H), 0.96 -0.86 (m, 2H), 0.68 – 0.60 (m, 2H) , MS (ESI) m/e [M+1]+400;
實例 A26a :5-((1r,4r)-4-((5,6-二氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)-8-氟喹啉
1 H NMR (DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.95 (dd,J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.65 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (dd,J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.61 – 7.42 (m, 4H), 3.31 – 3.26 (m, 1H), 2.78 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 2.00 – 1.93 (m, 1H), 1.89 – 1.83 (m, 4H), 1.62 – 1.53 (m, 2H), 1.43 – 1.34 (m, 2H) , MS (ESI) m/e [M+1]+396;
實例 A26b ：5-((1s,4s)-4-((5,6-二氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)-8-氟喹啉
1 H NMR (DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 8.96 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.66 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (dd,J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 7.52 – 7.48 (m, 2H), 3.33 – 3.30 (m, 1H), 3.01 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 2.47 – 2.39 (m, 1H), 1.86 – 1.83 (m, 4H), 1.69 – 1.66 (m, 4H) , MS (ESI) m/e [M+1]+396;
實例 A27 ： 8-(4-((5-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)-5-氟喹啉
實例 A28 ：5-氯-2-((4-(吡啶-4-基)環己基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑
實例 A29 ：5-氯-2-((4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)環己基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑
實例 A30a ： 5-氯-2-(((1r,4r)-4-(4-氟苯基)環己基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑
1 H NMR (DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 7.56 – 7.48 (m, 2H), 7.25 – 7.23 (m, 2H), 7.16 – 7.00 (m, 3H), 2.73 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 1.78 (d,J = 10.8 Hz, 5H), 1.41 (q,J = 11.6 Hz, 2H), 1.23 – 1.14 (m, 2H) , MS (ESI) m/e [M+1]+343;
實例 A30b ： 5-氯-2-(((1s,4s)-4-(4-氟苯基)環己基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑
1 H NMR (DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 7.58 – 7.43 (m, 2H), 7.35 – 7.30 (m, 2H), 7.14 – 7.10 (m, 3H), 2.95 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (t,J = 12.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 1H), 1.80 – 1.72 (m, 3H), 1.65 – 1.57 (m, 6H) , MS (ESI) m/e [M+1]+343;
實例 A31 ： 5-環丙基-2-((4-苯基環己基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑
1 H NMR (CDCl3) δH 7.48 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 - 7.21 (m, 4H), 7.03 - 7.11 (m, 2H), 3.17 - 3.20 (m, 2H), 2.45 - 2.51 (m,2H), 1.87 - 1.92 (m, 1H), 1.70 - 1.77 (m, 2H), 1.56 - 1.63 (m, 4H), 1.45 - 1.49 (m, 2H), 0.91 - 0.97 (m, 2H), 和0.59 - 0.64 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+H]+ = 331。
實例 A32 ： 2-((4-苯基環己基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑
1 H NMR (DMSO-d 6 ) δH 7.55 -7.57 (m, 2H), 7.30 - 7.34 (m, 4H), 7.18 - 7.24 (m, 3H), 3.04 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 - 2.67 (m,3H), 2.32 - 2.39 (m, 1H), 1.75 - 1.82 (m, 2H), 和1.54 - 1.68 (m, 6H)。MS (ESI) m/e [M+H]+ = 291。
實例 A33a ：2-(((1r,4r)-4-苯基環己基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並[d]咪唑
1 H NMR (DMSO-d 6 ) δH 7.85 (s, 1H), 7.67 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.48 (m, 1H), 7.11 - 7.29 (m, 5H), 2.81 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 - 2.49 (m,1H), 1.91 - 1.96 (m, 1H), 1.78 - 1.82 (m, 4H), 1.40 - 1.50 (m, 2H), 和1.16 - 1.27 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+H]+ = 359。
實例 A33b ： 2-(((1s,4s)-4-苯基環己基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並[d]咪唑
1 H NMR (DMSO-d 6 ) δH 12.69 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.47 (m, 1H), 7.29 - 7.34 (m, 4H), 7.16 - 7.21 (m, 1H), 3.02 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 2.54 - 2.58 (m,1H), 2.36 - 2.40 (m, 1H), 1.76 - 1.85 (m, 2H), 和1.54 - 1.68 (m, 6H)。MS (ESI) m/e [M+H]+ = 359。
實例 A34a ： 5-氯-2-(((1r,4r)-4-苯基環己基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑
1 H NMR (DMSO-d 6 ) δH 7.46 - 7.53 (m, 2H), 7.45 - 7.48 (m, 1H), 7.12 - 7.29 (m, 6H), 2.73 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 2.47 - 2.52 (m,1H), 1.77 - 1.91 (m, 5H), 1.42 - 1.46 (m, 2H), 和1.18 - 1.24 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+H]+ = 325
實例 A34b ： 5-氯-2-(((1s,4s)-4-苯基環己基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑
1 H NMR (DMSO-d 6 ) δH 7.60 (s, 1H), 7.53 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.32 (m, 4H), 7.17 - 7.22 (m, 2H), 3.01 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 2.55 - 2.60 (m,1H), 2.31 - 2.38 (m, 1H), 1.66 - 1.77 (m, 2H), 和1.53 - 1.63 (m, 6H)。MS (ESI) m/e [M+H]+ = 325。
實例 A35 ： 4-氯-2-(((1s,4s)-4-苯基環己基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑
1 H NMR (DMSO-d 6 ) δH 12.67 (s, 1H), 7.45 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 4H), 7.11 - 7.22 (m, 3H), 3.00 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 2.54 - 2.61 (m,1H), 2.37 - 2.39 (m, 1H), 1.76 - 1.87 (m, 2H), 和1.53 - 1.68 (m, 6H)。MS (ESI) m/e [M+H]+ = 325。
實例 A36 ： 5-氯-2-(3-苯基雙環[4.1.0]庚-7-基)-1H-苯並[d]咪唑
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 - 7.52 (m, 1H), 7.41 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 7.17 -7.15 (m, 2H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 2.40- 2.00 (m, 8H), 1.98 - 1.78 (m, 2H), 1.71 - 1.46 (m, 3H), 和1.40 - 1.20 (m, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ = 323。
實例 A37a ： 6-溴-5-氟-2-(((1r,4r)-4-苯基環己基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑
1 H NMR (DMSO-d 6 ) δH 12.57(s, 1H), 7.78 - 7.79 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.52 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.13 - 7.26 (m, 5H), 2.73 - 2.75 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 2.43 - 2.50 (m, 1H), 1.86 - 1.96 (m, 1H), 1.77 - 1.80 (d,J = 11.6 Hz, 4H), 1.38 - 1.49 (m, 2H), 和1.14 - 1.25 (m, 2H)。MS (ESI) m/e[M+1]+ = 387。
實例 A37b ： 6-溴-5-氟-2-(((1s,4s)-4-苯基環己基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑
1 H NMR (DMSO-d 6 ) δH 12.58(s, 1H), 7.78 - 7.80 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.52 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.33 (m, 4H), 7.16 - 7.20 (m, 1H), 2.94 - 2.96 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 2.51 - 2.61 (m, 1H), 2.30 - 2.37 (m, 1H), 1.73 - 1.83 (m, 2H), 和1.54 - 1.66 (m, 6H)。MS (ESI) m/e[M+1]+ = 387。
實例 A38 ： 4-(1-(2-(5-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-6-氟喹啉

步驟1：4-(6-氟喹啉-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)甲酸第三丁酯（3.1 g，0.01 mol）、4-溴-6-氟喹啉（2.24 g，0.01 mol）、Cs2 CO3 （6.51 g，0.02 mol）和Pd(dppf)Cl2 （731 mg，0.001 mol）於1,4-二噁烷中的混合物在100ºC下攪拌隔夜。通過LCMS和TLC確定反應完成後，將反應冷卻至室溫。在真空下除去溶劑。將殘餘物通過矽膠柱（PE: EA=2:1）純化，以提供呈黃色油狀物的所需產物3.42 g。[M+1]+ 329。
步驟2：4-(6-氟喹啉-4-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
向4-(6-氟喹啉-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯（3.42 g，1.04 mmol）於THF（25 mL）中的溶液中添加Pd/C（684 mg，20%）。將混合物在室溫下在4 atm的H2 下攪拌隔夜。通過LCMS確定反應完成後，過濾固體，濃縮濾液，以給出呈黃色油狀物的粗產物（3.45 g），將其不經進一步純化而用於下一步驟。[M+1]+ 331。
步驟3：6-氟-4-(六氫吡啶-4-基)喹啉
向4-(6-氟喹啉-4-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯（1 g，3.00 mmol）於DCM（10 ml）中的溶液中添加TFA（5 ml）。將混合物在室溫下攪拌2 h。通過LCMS確定反應完成後，在真空下除去溶劑。將殘餘物添加至50 ml DCM中，並用飽和NaHCO3 水溶液（30 mL×2）洗滌，將有機層合併並用鹽水（40 mL × 1）洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，以提供呈黃色油狀物的所需產物560 mg。[M+1]+ 231。
步驟4：3-(4-(6-氟喹啉-4-基)六氫吡啶-1-基)丙酸乙酯
向6-氟-4-(六氫吡啶-4-基)喹啉（560 mg，2.43 mmol）於DMF（10 ml）中的溶液中添加K2 CO3 （840 mg，6.09 mmol）、3-氯丙酸乙酯（497 mg，3.65 mmol）。將混合物在室溫下攪拌過週末。通過LCMS確定反應完成後，將混合物添加至H2 O（80 ml）中，用EA（80 mL × 2）萃取。將有機層合併並用鹽水（100 mL × 1）洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，以給出呈黃色固體的粗產物（850 mg）。[M+1]+ 331。
步驟5：3-(4-(6-氟喹啉-4-基)六氫吡啶-1-基)丙酸
向3-(4-(6-氟喹啉-4-基)六氫吡啶-1-基)丙酸乙酯（1.49 g，4.5 mmol）於MeOH（10 ml）中的溶液中添加NaOH（10%，10 ml）。將混合物在室溫下攪拌2 h。通過LCMS確定反應完成後，在真空下除去MeOH。用HCl（12 M）將殘餘物水層的pH值調節至5至6，並用DCM（50 mL × 2）、EA（50 mL × 2）萃取水層。將有機層合併並用鹽水（100 mL × 1）洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，以提供呈灰白色固體的850 mg所需粗產物。[M+1]+ 303。
步驟6：N-(2-胺基-4-氯苯基)-3-(4-(6-氟喹啉-4-基)六氫吡啶-1-基)丙烯醯胺
將3-(4-(6-氟喹啉-4-基)六氫吡啶-1-基)丙酸（850 mg，2.81 mmol）和HATU（1.28 g，3.38 mmol）於DCM（10 mL）中的混合物在室溫下在N2 下攪拌10 min。然後添加4-氯苯-1,2-二胺（399 mg，2.81 mmol）和TEA（568 mg，5.62 mmol）。將混合物在室溫下攪拌2 h。通過LCMS確定反應完成後，將反應混合物用DCM（30 mL × 2）萃取。將有機層合併並用鹽水（50 mL × 1）洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，以給出呈紅色固體的1.14 g粗產物，將其不經進一步純化而用於下一步驟。[M+1]+ 427。
步驟7：4-(1-(2-(5-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-6-氟喹啉
將N-(2-胺基-4-氯苯基)-3-(4-(6-氟喹啉-4-基)六氫吡啶-1-基)丙烯醯胺（880 mg粗品，2.05 mmol）於CH3 COOH（15 mL）中的溶液在80ºC下攪拌3 h。通過LCMS確定反應完成後，將反應混合物在真空下濃縮以除去溶劑，並通過製備型HPLC純化殘餘物，以提供呈白色固體的105.14 mg所需產物。1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.36 (s, 1H), 8.81 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.68 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.15 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.15 – 2.97 (m, 4H), 3.15– 2.83 (m, 7H), 2.34 (t,J = 10.0 Hz, 2H), 1.92 – 1.70 (m, 5H), [M+1]+ 409。
按照與實例A38 類似的程序製備化合物A39 。
實例 A39 ： 4-(1-((5-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-6-氟喹啉
1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.57 (s, 1H), 8.88 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.15 (dd,J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 8.07 (dd,J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 7.77 – 7.48 (m, 4H), 7.28 – 7.16 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.43 (s, 1H), 3.08 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 2H), 2.00 – 1.80 (m, 4H), [M+1]+ 395。
實例 A40 ： 4-(4-((5-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)喹啉

步驟1：8-(喹啉-4-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷的合成
向1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷（10 g，70 mmol）於甲苯（150 ml）中的溶液中添加4-溴喹啉（15.2 g，73.5 mmol）、Pd2 (dba)3 （6.4 g，7 mmol）、x-phos（6.7 g，14 mmol）和Cs2 CO3 （57 g，175 mmol）。將混合物在110ºC下在N2 下攪拌3天。過濾固體，並將濾液通過柱層析在二氧化矽上進行純化，用EA:PE=1:1至1: 0溶析，以給出8-(喹啉-4-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷（10.8 g）。MS (ESI) m/e [M+H]+ = 271。
步驟2：1-(喹啉-4-基)六氫吡啶-4-酮
將8-(喹啉-4-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷（10.8 g，40 mmol）於CF3 COOH（20 ml）中的溶液在50ºC下攪拌隔夜。將溶劑在真空下除去，將殘餘物用Na2 CO3 （水溶液）調節至pH ＞ 7，然後用EA（50 ml × 3）萃取。將有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，以給出1-(喹啉-4-基)六氫吡啶-4-酮（9.6 g），將其不經進一步純化而用於下一步驟。MS (ESI) m/e [M+H]+ = 227。
步驟3：2-(1-(喹啉-4-基)六氫吡啶-4-亞基)乙酸甲酯
向1-(喹啉-4-基)六氫吡啶-4-酮（9.6 g，42.5 mmol）於甲苯（60 ml）中的溶液中添加甲氧基羰基亞甲基-三苯基正膦（15.6 g，46.8 mmol）和Et3 N（8.6 g，85 mmol）。將混合物在100ºC下在N2 下攪拌隔夜。將混合物通過柱層析在二氧化矽上進行純化，用EA:PE=1:1溶析，以給出2-(1-(喹啉-4-基)六氫吡啶-4-亞基)乙酸甲酯（5.7 g）。MS (ESI) m/e [M+H]+ = 283。
步驟4：2-(1-(喹啉-4-基)六氫吡啶-4-基)乙酸甲酯
向2-(1-(喹啉-4-基)六氫吡啶-4-亞基)乙酸甲酯（5.7 g，20 mmol）於MeOH（60 ml）中的溶液中添加Pd/C（2.3 g）。將混合物在室溫下在H2 （4 atm）下攪拌7天。過濾固體，並將濾液在真空下濃縮，以給出2-(1-(喹啉-4-基)六氫吡啶-4-基)乙酸甲酯（5 g），將其不經進一步純化而用於下一步驟。MS (ESI) m/e [M+H]+ = 285。
步驟5：2-(1-(喹啉-4-基)六氫吡啶-4-基)乙酸
向2-(1-(喹啉-4-基)六氫吡啶-4-基)乙酸甲酯（5 g，17.5 mmol）於MeOH（50 ml）和H2 O（10 ml）中的溶液中添加NaOH（1.4 g，35 mmol）。將混合物在室溫下攪拌2 h。在真空下除去溶劑。將殘餘物用HCl（1 N，水溶液）酸化至pH = 7。過濾固體並乾燥，以給出2-(1-(喹啉-4-基)六氫吡啶-4-基)乙酸（1.4 g）。MS (ESI) m/e [M+H]+ = 271。
步驟6：N-(2-胺基-5-氯苯基)-2-(1-(喹啉-4-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺
向2-(1-(喹啉-4-基)六氫吡啶-4-基)乙酸（1.4 g，5.2 mmol）於DMF（30 ml）中的溶液中添加4-氯苯-1,2-二胺（744 mg，5.2 mmol）、HATU（2.0 g，5.2 mmol）和Et3 N（1.1 g，10.4 mmol）。將混合物在室溫下攪拌隔夜。向混合物中添加H2 O（20 ml）。過濾固體並乾燥，以給出N-(2-胺基-5-氯苯基)-2-(1-(喹啉-4-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺（600 mg）。MS (ESI) m/e [M+H]+ = 395。
步驟7：4-(4-((5-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)喹啉
將N-(2-胺基-5-氯苯基)-2-(1-(喹啉-4-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺（600 mg，1.52 mmol）於CH3 COOH（20 ml）中的溶液在N2 下在100ºC下攪拌隔夜。將溶劑在真空下除去，將殘餘物用Na2 CO3 （水溶液）調節至pH ＞ 7，然後用EA（50 ml × 3）萃取。將有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，以給出粗產物，將其通過柱層析在二氧化矽上進一步純化，用EA:PE=1:1溶析，以給出4-(4-((5-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)喹啉（300 mg）。1 H NMR (DMSO-d 6 ) δH 12.45 (s, 1H), 8.66 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.91-7.99 (m, 2H), 7.65-7.70 (m, 1H ), 7.44-7.59 (m, 3H), 7.12-7.17 (m, 1H), 6.96 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 3.52-3.56 (m,2H ), 2.73-2.89 (m, 4H), 2.09-2.12 (m, 1H), 1.83-1.87 (m, 2H),和1.58-1.67 (m, 2H)。[M+H]+ =377。
實例 A41 ： 4-(4-((5-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-6-氟喹啉

步驟1：2-(1-(6-氟喹啉-4-基)六氫吡啶-4-基)乙酸甲酯
向4-溴-6-氟喹啉（4.5 g，20 mmol）於DMF（60 mL）中的溶液中添加2-(六氫吡啶-4-基)乙酸甲酯（3.77 g，24 mmol）、Cs2 CO3 （9.8 g，30 mmoL）、Pd(dba)2 （1.8 g，2 mmol）和S-Phos（0.4 g，1 mmol）。升溫至100ºC並在N2 下攪拌5小時。然後將反應用H2 O（150 mL）淬滅，並用EA（100 mL）萃取。將有機相分離並用鹽水（150 mL）洗滌。濃縮並未經進一步純化而直接用於下一步驟。
步驟2：2-(1-(6-氟喹啉-4-基)六氫吡啶-4-基)乙酸
向2-(1-(6-氟喹啉-4-基)六氫吡啶-4-基)乙酸甲酯（8 g，26.5 mmol）於THF/MeOH/H2 O（2:2:1，100 mL）中的溶液中添加LiOH.H2 O（1.3 g，0.03 mol）。在20ºC-30ºC下攪拌5小時。蒸發有機溶液，添加H2 O（50 mL）和EA（50 mL），將水相分離並用EA（50 mL * 2）萃取。用HCl（4 N）將水相的pH調節至6至7。用EA（50 mL * 2）萃取。將有機相合併，並濃縮至5至10 mL。過濾並用EA（5 mL）洗滌濾餅。將濾餅在減壓下乾燥，以給出呈黃色固體的3 g產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 12.13 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.64 – 7.56 (m, 2H), 7.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.29 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.95 – 1.85 (m, 3H), 1.58 – 1.49 (m, 2H)。
步驟3：4-(4-((5-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)-6-氟喹啉
向2-(1-(6-氟喹啉-4-基)六氫吡啶-4-基)乙酸（0.14 g，0.5 mmol）和4-氯苯-1,2-二胺（0.08 g，0.6 mmol）的混合物中添加PPA（10 mL）。將混合物在140ºC下攪拌4小時。然後將反應用H2 O（50 mL）和EA（50 mL）淬滅。用NaOH溶液將溶液的pH值調節至8至9。將有機相濃縮並通過製備型HPLC純化。1 H NMR (400 MHz , DMSO-d6): δH 12.44 (br, 1H), 8.66 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.76 – 7.30 (m, 4H), 7.15 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 3.49 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 2.91 – 2.75 (m, 4H), 2.11 (s, 1H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 2H)。[M+H]+=395.1
實例 B1a ：4-((1S,4s)-4-((R)-1-(5,6-二氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)環己基)-6-氟喹啉

步驟1：2-(4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-3-烯-1-基)乙酸乙酯
向化合物2-(4-氧代環己基)乙酸乙酯（18.4 g，100 mmol，1.00當量）溶於DCM（250 ml）中的溶液中添加吡啶（9.48 g，120 mmol，1.20當量）和Tf2 O（42.15 g，150 mmol，1.50當量）。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將溶液用400 ml水、400 ml飽和氯化銨和400 ml鹽水洗滌。將有機層合併，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將粗產物（30.32 g，95%產率）不經進一步純化而用於下一步驟。1 H NMR (CDCl3 ) δH 5.72 (s, 1H), 4.15 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 2.39-2.51 (m, 1H), 2.28-2.38 (m, 4H), 2.08-2.21 (m, 1H), 1.87-1.98 (m, 2H), 1.45-1.57 (m, 1H)和1.27 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。
步驟2：2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)環己-3-烯-1-基)乙酸乙酯
向2-(4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-3-烯-1-基)乙酸乙酯（30.3 g，粗品，96 mmol，1.00當量）溶於1,4-二噁烷（400 ml）中的混合物中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2’-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)（26.8 g，106 mmol，1.10當量）、CH3 COOK（38.02 g，192 mmol，2.00當量）和Pd(dppf)Cl2 （14.04 g，19.2 mmol，0.20當量）。將混合物在95ºC在氮氣保護下攪拌18小時。將溶液過濾並濃縮至乾燥。將粗品（12.50 g，100%產率）通過矽膠墊過濾並用PE/EA = 6:1洗滌。將濾液濃縮至乾燥，以給出黑色油狀物（33.2 g，112.3%產率），將其不經進一步純化而用於下一步驟。1 H NMR (CDCl3 ) δH 6.51 (s, 1H), 4.13 (q,J = 7.2 Hz, 3H), 1.99-2.40 (m, 9H), 1.68-1.94 (m, 3H)和1.18-1.26 (m, 12H)。
步驟3：2-(4-(6-氟喹啉-4-基)環己-3-烯-1-基)乙酸乙酯
將2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)環己-3-烯-1-基)乙酸乙酯（33.02 g，110 mmol，1.10當量）溶於1,4-二噁烷（450 ml）中，並添加4-溴-6-氟喹啉（22.5 g，100 mmol，1.00當量）、Cs2 CO3 （65 g，200 mmol，2.00當量）和Pd(dppf)Cl2 （14.62 g，20 mmol，0.20當量）。將混合物在95ºC在氮氣保護下攪拌18小時。將溶液過濾並濃縮至乾燥。將粗品通過柱層析在矽膠200 g（PE/EA = 10/1至4/1）上純化，以給出澄清油狀物（12.02 g，34.8%產率）。1 H NMR (CDCl3 ) δH 8.80 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.15 (dd,J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.62 (dd,J = 10.0, 2.8 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.21 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 5.81-5.87 (m, 1H), 4.19 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 2.23-2.57 (m, 6H), 1.95-2.04 (m, 2H), 1.53-1.65 (m, 1H)和1.30 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。
步驟4：2-(4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙酸乙酯
向2-(4-(6-氟喹啉-4-基)環己-3-烯-1-基)乙酸乙酯（12.02 g，38 mmol，1.00當量）溶於MeOH（50 ml）中的混合物中添加Pd/C（2.4 g，w.t.20%）。並將混合物在室溫下在一個氫氣球下攪拌隔夜。然後將混合物過濾並濃縮至乾燥。將粗品通過柱層析在矽膠150g（PE/EA = 10/1至2/1）上純化，以給出淺黃色油狀物（8.51 g，70.3%產率）。1 H NMR (CDCl3 ) δH 8.77-8.86 (m, 1H), 8.15 (dd,J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.66 (dd,J = 10.4, 2.4Hz, 1H), 7.44-7.52 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 1H), 4.16 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.07-3.32 (m, 1H), 2.45-2.53 (m, 2H), 1.92-2.10 (m, 3H), 1.53-1.89 (m, 6H)和1.28 (t,J = 7.2, 4.0Hz, 3H)。
步驟5：2-(4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙酸

向2-(4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙酸乙酯（8.51 g，27 mmol，1.00當量）溶於MeOH（20 ml）和水（20 ml）中的混合物中添加NaOH（1.61 g，40.5 mmol，1.50當量）。將混合物在室溫下攪拌2小時。將溶劑濃縮至20 ml並用EA（20 mL × 3）萃取以除去雜質。將水層濃縮至5 ml。將水層用1N HCl中和，以使PH達到7。然後將混合物添加至200 ml水中並用DCM/MeOH（20/1，400 ml × 3）萃取。將有機物用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，以給出粗產物，將其在水中重結晶，以給出產物（7.74 g）。1 H NMR (DMSO-d 6 ) δH 8.84 (t,J = 4.4 Hz, 1H), 8.11-8.25 (m, 1H), 7.66 (dd,J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 7.44-7.54 (m, 1H), 7.28-7.40 (m, 1H), 3.09-3.32 (m, 1H), 2.31-2.64 (m, 3H), 1.96-2.10 (m, 2H), 1.72-1.91 (m, 4H), 1.56-1.69 (m, 1H)和1.29-1.45 (m, 1H)。
步驟6：(R)-3-(2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙醯基)-4-苯基噁唑啶-2-酮
向燒瓶#a中添加2-(4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙酸（7.74 g，27 mmol，1.00當量）、THF（250 ml）和TEA（8.5 ml，2.00當量）。將混合物在-78ºC下攪拌0.5小時。在氮氣保護下將特戊醯氯（3.5 ml，1.95當量）逐滴添加至燒瓶中。然後將混合物加溫至0ºC並攪拌1小時。
向燒瓶#b中添加(R)-4-苯基噁唑啶-2-酮（3.55 g，29 mmol，1.10當量）和THF（60 ml）。將溶液冷卻至-78ºC，然後小心添加n -BuLi（1.6 N，34 ml，2.00當量）。並將混合物在-78ºC下攪拌0.5小時。
然後將燒瓶#a冷卻至-78ºC，並經15分鐘的歷程通過套管將燒瓶＃b的內容物添加至燒瓶#a中。添加完成後，移去冷浴，並將反應在室溫下攪拌3小時。將反應用500 ml飽和氯化銨溶液淬滅，並用EA（500 ml × 3）萃取。將有機層合併，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將粗品通過柱層析在矽膠100 g（PE/EA = 4/1至1/1）上純化，以給出呈白色固體的產物，將其在2-甲氧基-2-甲基丙烷中漿化，以給出呈順式產物的產物，並且母液是順式和反式的混合物。順式產物1 H NMR (CDCl3 ) δH 8.77-8.86 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.66 (dd,J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 7.28-7.45 (m, 6H), 5.47 (dd,J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 4.68-4.79 (m, 2H), 4.26-4.35 (m, 1H), 2.93-3.27 (m, 2H), 2.41-2.56 (m, 1H), 1.89-2.01 (m, 2H), 1.67-1.84 (m, 4H), 1.47-1.63 (m, 1H), 1.28-1.39 (m, 1H)。
步驟7：(R)-3-((R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)丙醯基)-4-苯基噁唑啶-2-酮
在-78ºC下，向NaHMDS（1.0 N，14 ml，2.00當量）的溶液中添加在80 ml THF中的(R)-3-(2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙醯基)-4-苯基噁唑啶-2-酮（3.55 g，8 mmol，1.00當量）。將混合物加溫至-20ºC並攪拌1小時。然後將混合物冷卻至-78ºC並添加碘甲烷（7.50 g，3.3 ml，5.00當量）。將混合物在此溫度下攪拌2小時，並用100 ml飽和氯化銨溶液淬滅，並用EA（100 ml × 3）萃取。將有機層合併，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將粗品通過柱層析在矽膠100 g（PE/EA = 4/1至1/1）上純化，以給出呈淺黃色固體的產物（2.11 g，41%產率）。1 H NMR (CDCl3 ) δH 8.77-8.85 (m, 1H), 8.09-8.18 (m, 1H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.29-7.44 (m, 6H), 5.38-5.52 (m, 2H), 4.91-5.00 (m, 1H), 4.66-4.79 (m, 2H), 4.16-4.38 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 1H), 1.86-2.03 (m, 2H), 1.65-1.83 (m, 4H), 1.45-1.64 (m, 1H), 1.12 (t,J = 7.2 Hz, 2H)。
步驟8：(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)丙酸
在0ºC下向(R)-3-((R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)丙醯基)-4-苯基噁唑啶-2-酮（2.71 g，6 mmol，1.00當量）溶於THF（40 ml）和水（10 ml）中的溶液中逐滴添加H2 O2 （5 ml）。將化合物在0ºC下攪拌1小時。然後向混合物中添加LiOH（2 N，6 ml，2.00當量），並在室溫下攪拌4小時。通過LC/MS跟蹤進展，並一旦已經耗盡了起始材料則通過添加飽和Na2 SO3 小心地在0ºC淬滅混合物。將pH用1N HCl調節至5至6，然後將混合物用DCM/MeOH（40/1，50 ml × 4）萃取。將有機物用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮至乾燥，得到淺黃色固體（1.02 g，不純，55%產率）。1 H NMR (CDCl3 ) δH 8.82 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 8.11-8.20 (m, 1H), 7.63-7.72 (m, 1H), 7.45-7.53 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 3.12-3.33 (m, 1H), 2.34-2.49 (m, 1H), 1.57-2.14 (m, 9H), 1.20-1.29 (m, 3H)。
步驟9：4-((1S,4s)-4-((R)-1-(5,6-二氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)環己基)-6-氟喹啉
在室溫下，向(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)丙酸（0.2 g，0.66 mmol）於DMF（10 mL）中的溶液中添加HATU（0.3 g，0.8 mmol）、DIEA（0.5 mL）。然後添加4,5-二氟苯-1,2-二胺（0.14 g，0.8 mmol）。將混合物在20ºC-30ºC下攪拌48小時。然後將反應用H2 O（50 mL）淬滅，用EA（50 mL）萃取，將有機相分離並用鹽水（100 mL）洗滌。濃縮有機相，以給出粗產物(R)-N-(2-胺基-4,5-二氟苯基)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)丙醯胺，將其未經進一步純化而用於下一步驟。
將(R)-N-(2-胺基-4,5-二氟苯基)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)丙醯胺於HOAc（20 mL）中的溶液在100ºC下攪拌18小時。蒸發溶劑。將粗殘餘物用EA（50 mL）溶解並用飽和NaHCO3 溶液（50 mL）洗滌。將有機相分離，並通過製備型HPLC純化，以給出標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d) δH 12.45 (s, 1H), 8.86 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.09 (dd,J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 7.71 – 7.62 (m, 1H), 7.58-7.40 (m, 3H), 3.45-3.38 (m, 2H), 2.16 – 1.99 (m, 2H), 1.94 – 1.46 (m, 7H), 1.33 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。[M+H]+ =409.9。
實例 B1b ： 4-((1R,4s)-4-((S)-1-(5,6-二氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)環己基)-6-氟喹啉
實例 B1c ： 4-((1R,4r)-4-((R)-1-(5,6-二氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)環己基)-6-氟喹啉
實例 B1d ：4-((1S,4r)-4-((S)-1-(5,6-二氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)環己基)-6-氟喹啉
實例 B2 ： 4-((1S,4s)-4-((R)-1-(5-氯-6-氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)環己基)-6-氟喹啉

步驟1：(R)-N-(2-胺基-5-氯-4-氟苯基)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)丙醯胺
在室溫下，向(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)丙酸（0.36 g，01.2 mmol）於DMF（10 mL）中的溶液中添加HATU（0.54 g，1.4 mmol）、DIEA（0.5 mL）。添加4-氯-5-氟苯-1,2-二胺（0.23 g，1.4 mmol）。將混合物在50ºC下攪拌18小時。然後將反應用H2 O（50 mL）淬滅，用EA（50 mL * 2）萃取，並且將有機相分離並用鹽水（100 mL）洗滌。將有機相濃縮，不經進一步純化而直接用於下一步驟。
步驟2：4-((1S,4s)-4-((R)-1-(5-氯-6-氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)環己基)-6-氟喹啉
將(R)-N-(2-胺基-5-氯-4-氟苯基)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)丙醯胺於HOAc（20 mL）中的溶液在80ºC下攪拌18小時。蒸發溶劑。將粗殘餘物用EA（50 mL）溶解並用飽和NaHCO3 溶液（50 mL）洗滌。將有機相分離，並通過製備型HPLC純化，以給出標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d) δH 12.52 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 8.86 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.09 (dd,J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 7.75 – 7.45 (m, 4H), 3.41-3.38 (m, 2H), 2.17 – 1.96 (m, 2H), 1.95 – 1.51 (m, 7H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。[M+H]+=425.8。
實例B2a 和B2b ：4-((1R,4s)-4-((S)-1-(5-氯-6-氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)環己基)-6-氟喹啉和4-((1S,4s)-4-((R)-1-(5-氯-6-氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)環己基)-6-氟喹啉
使用製備型HPLC在CHIRALPAK IC上（使用Hex:EtOH=90:10作為溶析劑）分離外消旋體B2a 和B2b 的每種鏡像異構物。第一種鏡像異構物是在3.414 min的保留時間處溶析，B2a (3.81 mg),1 H NMR (MeOH-d6) δH 8.78 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.87 (dd,J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 7.66 – 7.49 (m, 3H), 7.35 (br, 1H), 3.51 – 3.37 (m, 2H), 2.18-2.16 (m, 2H), 2.02 – 1.54 (m, 7H), 1.43 (d,J = 6.8 Hz, 3H).[M+H]+ =425.8。並且另一種鏡像異構物是在3.881 min的保留時間處溶析，B2b (43.63 mg),1 H NMR (MeOH-d6) δH 8.68 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.97 (dd,J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.76 (dd,J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 7.59 – 7.39 (m, 3H), 7.26 (br, 1H), 3.45 – 3.29 (m, 2H), 2.07-1.84 (m, 2H), 1.97 – 1.54 (m, 7H), 1.33 (d,J = 6.8 Hz, 3H).[M+H]+ =425.8。
實例B3 ：2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲酸甲酯

步驟1：3-胺基-4-(2-(4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)丙醯胺基)苯甲酸甲酯
在室溫下，向(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)丙酸（0.2 g，0.66 mmol）於DMF（10 mL）中的溶液中添加HATU（0.3 g，0.8 mmol）、DIEA（0.5 mL）。添加3,4-二胺基苯甲酸甲酯（0.13 g，0.8 mmol）。將混合物在50ºC下攪拌18小時。然後將反應用H2 O（50 mL）淬滅，用EA（50 mL * 2）萃取，將有機相分離並用鹽水（100 mL）洗滌。濃縮有機相，未經進一步純化而直接用於下一步驟。
步驟2：2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲酸甲酯

將3-胺基-4-(2-(4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)丙醯胺基)苯甲酸甲酯於HOAc（20 mL）中的溶液在100ºC下攪拌18小時。蒸發溶劑。將粗殘餘物用EA（50 mL）溶解並用飽和NaHCO3 溶液（50 mL）洗滌。將有機相分離，並通過製備型HPLC純化，以給出標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d) δH 12.60 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.86 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.19 – 7.93 (m, 3H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.71 – 7.50 (m, 3H), 3.86 (d,J = 1.6 Hz, 3H), 3.45-3.40 (m, 2H), 2.21 – 2.01 (m, 2H), 1.93 – 1.54 (m, 7H), 1.36 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。[M+H]+=431.9。
實例B3a 和B3b ：2-((S)-1-((1s,4R)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲酸甲酯和2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲酸甲酯

使用製備型HPLC在CHIRALPAK IC上（使用Hex:EtOH=70:30作為溶析劑）分離外消旋體B3a 和B3b 的每種鏡像異構物。第一種鏡像異構物是在1.534 min的保留時間處溶析，B3a （7.65 mg）。1 H NMR (MeOH-d6) δH 8.68 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97 (dd,J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.83- 7.75 (m, 2H), 7.53 – 7.42 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.45-3.31 (m, 2H), 2.15-2.07 (m, 2H), 1.95 – 1.54 (m, 7H), 1.36 (d,J = 6.8 Hz, 3H).[M+H]+=431.8。並且另一種鏡像異構物是在2.048 min的保留時間處溶析,B3b ：(37.58 mg)。1 H NMR (MeOH-d6) δH 8.77 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.26-8.05 (m, 2H), 7.94 – 7.81 (m, 2H), 7.61-7.55 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.55 – 3.37 (m, 2H), 2.28 – 2.13 (m, 2H), 2.01-1.68 (m, 7H), 1.45 (d,J = 6.8 Hz, 3H).[M+H]+=431.8。
實例B4 ：6-氟-4-((1S,4s)-4-((R)-1-(5-(三氟甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)環己基)喹啉

步驟1：(R)-3-(2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙醯基)-4-苯基噁唑啶-2-酮
向2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙酸於THF（35 mL）中的溶液中添加TEA（3.1 mL）。冷卻至0ºC，並添加TMAcCl（1.7 mL）。在0ºC下攪拌30 min。向另一個燒瓶中添加(R)-4-苯基噁唑啶-2-酮（2.4 g，14.7 mmol）和THF（70 mL）。冷卻至0ºC，並添加LiHMDS（11.3 mL，1.3當量）。在0ºC下將反應混合物緩慢添加至第一個燒瓶中。將混合物在20ºC-30ºC下攪拌2小時。將混合物倒入飽和NH4 Cl溶液（150 mL）中，用EA（100 mL * 3）萃取。將有機相合併並用鹽水（100 mL）洗滌。將有機相濃縮，並通過柱層析在矽膠上純化。將粗油與MTBE一起漿化，以給出呈白色固體的產物（3.3 g）。
步驟2：(R)-3-((S)-2-((1s,4R)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)丙醯基)-4-苯基噁唑啶-2-酮
在40ºC下，向(R)-3-(2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙醯基)-4-苯基噁唑啶-2-酮（4.1 g，9.5 mmol）於THF（40 mL）中的溶液中添加NaHMDS（5.7 mL，11.4 mmol）。將混合物在-40ºC下攪拌10 min。緩慢添加MeI（2.0 g，14.2 mmol），並在-40ºC下攪拌2小時。將混合物用飽和NH4Cl溶液（80 mL）淬滅並用EA（50 mL * 3）萃取。將有機相合併並用鹽水（100 mL）洗滌。將有機相濃縮，並通過柱層析在矽膠上純化，以給出呈白色固體的產物（3.3 g）。
步驟3：(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)丙酸
在0ºC下，向(R)-3-((S)-2-((1s,4R)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)丙醯基)-4-苯基噁唑啶-2-酮（2.9 g，6.5 mmol）於THF（21.6 mL）中的溶液中添加H2 O2 （2.9 mL）、在H2 O（6.7 mL）中的LiOH.H2 O（0.4 g，10.6 mmol）。將混合物在20ºC-30ºC下攪拌18小時。將反應混合物冷卻至0ºC，並添加飽和NaHSO3 溶液（8.8 mL）。將有機相蒸發，並添加HOAc（1.2 mL）和EA（20 mL）。將有機相分離，並將水相用EA（20 mL * 2）萃取。將有機相合併並濃縮。用MeCN（14 mL）結晶，並用MeCN（10 mL）洗滌濾餅。將濾餅在減壓下乾燥，以給出呈白色固體的產物（1.6 g）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH : 12.11 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.15 – 7.89 (m, 2H), 7.82 – 7.42 (m, 2H), 3.39 (br, 1H), 2.72 (br, 1H), 1.83-1.68 (m, 9H), 1.10 (br, 3H)。
步驟4：(R)-N-(2-胺基-4-(三氟甲基)苯基)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)丙醯胺
在室溫下，向(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)丙酸（0.2 g，0.66 mmol）於DMF（10 mL）中的溶液中添加HATU（0.3 g，0.8 mmol）、DIEA（0.5 mL）。添加4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺（0.14 g，0.8 mmol）。將混合物在50ºC下攪拌18小時。然後將反應用H2 O（50 mL）淬滅，用EA（50 mL * 2）萃取，將有機相分離並用鹽水（100 mL）洗滌。濃縮有機相，未經進一步純化而直接用於下一步驟。
步驟5：6-氟-4-((1S,4s)-4-((R)-1-(5-(三氟甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)環己基)喹啉
將(R)-N-(2-胺基-4-(三氟甲基)苯基)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)丙醯胺於HOAc（20 mL）中的溶液在80ºC下攪拌18小時。蒸發溶劑。將粗殘餘物用EA（50 mL）溶解並用飽和NaHCO3 溶液（50 mL）洗滌。將有機相分離，並通過製備型HPLC純化，以給出標題化合物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d) δH 12.66 (s, 1H), 8.85 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.10 (dd,J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.57-756 (m, 1H), 7.44 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.51 – 3.41 (m, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.96 – 1.49 (m, 7H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H).[M+H]+=441.8。
化合物B5 至B148 是在類似於實例B1a 的程序中製備。
實例 B5 ： 6-氟-4-((1S,4s)-4-((R)-1-(4,6,7-三氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)環己基)喹啉
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ H 13.07-13.36 (m, 1H), 8.84 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.08 (dd,J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.96 (dd,J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 7.61-7.69 (m,J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 4.4Hz, 1H), 7.16-7.32 (m, 1H), 3.35-3.47 (m, 2H), 2.11-2.21 (m, 1H), 1.98-2.07 (m,J = 12.8 Hz, 1H), 1.81-1.92 (m, 2H), 1.69-1.80 (m, 2H), 1.49-1.69 (m, 2H), 1.34 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.08-1.18 (m, 1H)。
實例 B6 ： 6-氟-4-((1S,4s)-4-((R)-1-(4,5,6-三氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)環己基)喹啉
實例 B7 ： 4-((1S,4s)-4-((R)-1-(5,6-二氟-4-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)環己基)-6-氟喹啉
實例 B8 ： 2-((S)-1-((1s,4R)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-甲腈
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δH 12.85 (s, 1H), 8.87 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.15 (m, 1H)。
實例 B9 ： 6-氟-4-((1S,4s)-4-((R)-1-(5-氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)環己基)喹啉
實例 B10 ： 2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺
實例 B11 ： 2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-N-甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺
1 H NMR (400 MHz, cd3od) δH 8.79 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.09-8.06 (m, 2H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.77 – 7.46 (m, 4H), 3.56 – 3.39 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.28 – 2.14 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 4H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.47-1.45 (m, 3H), 1.31 (d, J = 12.1 Hz, 1H)。
實例 B12 ： 2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-N,N-二甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺
實例 B13 ： 氮丙啶-1-基(2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)甲酮
實例 B14 ： N-環丙基-2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺
實例 B15 ： 吖丁啶-1-基(2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)甲酮
實例 B16 ： (2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)(3-羥基吖丁啶-1-基)甲酮
實例 B17 ： 2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲酸乙酯
實例 B18 ： 2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲酸異丙酯
實例 B19 ： 5-(2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)噁唑
實例 B20 ： 6-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-5H-[1,3]二氧雜環戊烯並[4',5':4,5]苯並[1,2-d]咪唑
實例 B21 ： 3-(2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-1,2,4-噁二唑
實例 B22 ： 4-((1S,4s)-4-((R)-1-(5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)環己基)-6-氟喹啉
實例 B23 ： 1-((6-氟-2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)氧基)丙-2-醇
實例 B24 ： 6-氟-4-((1S,4s)-4-((R)-1-(6-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)環己基)喹啉
實例 B25a 和 B25b ：(S)-3-(4-(1-(6-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)環己基)喹啉或(R)-3-(4-(1-(6-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)環己基)喹啉
實例 B25a 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ H 12.39 (s, 1H), 8.82 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.96 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.15 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 1.98 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.57 (m, 3H), 1.36 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.23 (m, 3H)。
實例 B25b 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ H 12.41 (s, 1H), 8.89 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.98 (dd,J = 12.0, 8.4 Hz, 2H), 7.70 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.14 (dd,J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.93 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.33 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.16 (m, 1H)。
實例 B26 ： 4-((1S,4s)-4-((R)-環丙基(5,6-二氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)-6-氟喹啉
實例 B27 ： 4-((1S,4s)-4-((R)-環丙基(5,7-二氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)-6-氟喹啉
實例 B28 ： 2-((R)-環丙基((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲酸甲酯
實例 B29 ： 4-((1S,4s)-4-((R)-(5-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)(環丙基)甲基)環己基)-6-氟喹啉
實例 B30 ： 4-((1S,4s)-4-((R)-環丙基(5-氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)-6-氟喹啉
實例 B31 ： 4-((1S,4s)-4-((R)-(6-氯-5-氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)(環丙基)甲基)環己基)-6-氟喹啉
實例 B32 ： 2-((R)-環丙基((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)甲基)-N,N-二甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺
實例 B33 ： 2-((R)-環丙基((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺
實例 B34 ： 氮丙啶-1-基(2-((R)-環丙基((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)甲酮
實例 B35 ： N-環丙基-2-((R)-環丙基((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺
實例 B36 ： 2-((R)-環丙基((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)甲基)-N-甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺
實例 B37 ： N-環丁基-2-((R)-環丙基((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺
實例 B38 ： 2-((R)-環丙基((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)甲基)-N-(3-羥基環丁基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺
實例 B39 ： 吖丁啶-1-基(2-((R)-環丙基((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)甲酮
實例 B40 ： (2-((R)-環丙基((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)(六氫吡啶-1-基)甲酮
實例 B41 ： 4-((1S,4s)-4-((R)-1-(5,6-二氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙基)環己基)-6-氟喹啉
實例 B42 ： 2-((R)-2,2,2-三氟-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲酸甲酯
實例 B43 ： 4-((1S,4s)-4-((R)-1-(5-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙基)環己基)-6-氟喹啉
實例 B44 ： 6-氟-4-((1S,4s)-4-((R)-2,2,2-三氟-1-(5-氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)環己基)喹啉
實例 B45 ： 4-((1S,4s)-4-((R)-1-(6-氯-5-氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙基)環己基)-6-氟喹啉
實例 B46 ： N,N-二甲基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺
實例 B47 ： 2-((R)-2,2,2-三氟-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺
實例 B48 ： 氮丙啶-1-基(2-((R)-2,2,2-三氟-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)甲酮
實例 B49 ： N-環丙基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺
實例 B50 ： N-甲基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺
實例 B51 ： N-環丁基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺
實例 B52 ： N-(3-羥基環丁基)-2-((R)-2,2,2-三氟-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺
實例 B53 ： 6- 氟 -4-((1S,4s)-4-((R)-2,2,2- 三氟 -1-(4,6,7- 三氟 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 ) 乙基 ) 環己基 ) 喹啉
實例 B54 ： 6- 氟 -4-((1S,4s)-4-((R)-2,2,2- 三氟 -1-(5,6,7- 三氟 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 ) 乙基 ) 環己基 ) 喹啉
實例 B55 ： 4-((1S,4s)-4-((R)-1-(5,6- 二氟 -7- 甲基 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 ) 環己基 )-6- 氟喹啉
實例 B56 ： 吖丁啶-1-基(2-((R)-2,2,2-三氟-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)甲酮
實例 B57 ： (R)-4-(4-(1-(5,6-二氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-6-氟喹啉
實例 B58 ： (R)-6-氟-4-(4-(1-(6-氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)喹啉
實例 B59 ： (R)-4-(4-(1-(6-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-6-氟喹啉
實例 B60 ： (R)-4-(4-(1-(6-氯-5-氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-6-氟喹啉
實例 B61 ： (R)-4-(4-(1-(5,6-二氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)六氫吡嗪-1-基)-6-氟喹啉
實例 B62 ： (R)-2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-甲酸甲酯
實例 B63 ： (R)-2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-甲醯胺
實例 B64 :(R)-2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-N-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-甲醯胺
實例 B65 ： (R)-2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-N,N-二甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-甲醯胺
實例 B66 ： (R)-氮丙啶-1-基(2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)甲酮
實例 B67 ： (R)-吖丁啶-1-基(2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)甲酮
實例 B68 ： (R)-N-環丁基-2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-甲醯胺
實例 B69 ：(R)-2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-N-(3-羥基環丁基)-1H-苯並[d]咪唑-6-甲醯胺
實例 B70 ：(R)-N-環己基-2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-甲醯胺
實例 B71 ：(R)-4-(1-(環丙基(5,6-二氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-6-氟喹啉
實例 B72 ：(R)-4-(1-(環丙基(6-氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-6-氟喹啉
實例 B73 ：(R)-4-(1-((6-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)(環丙基)甲基)六氫吡啶-4-基)-6-氟喹啉
實例 B74 ：(R)-4-(1-((6-氯-5-氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)(環丙基)甲基)六氫吡啶-4-基)-6-氟喹啉
實例 B75 ：(R)-4-(1-(環丙基(4,5,6-三氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-6-氟喹啉
實例 B76 ：(R)-4-(1-(環丙基(4,6,7-三氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-6-氟喹啉
實例 B77 ：(R)-4-(1-(環丙基(5,6-二氟-7-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-6-氟喹啉
實例 B78 ： (R)-4-(1-((7- 氯 -5,6- 二氟 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 )( 環丙基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-6- 氟喹啉
實例 B79 ： (R)-2-(環丙基(4-(6-氟喹啉-4-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-N,N-二甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-甲醯胺
實例 B80 ： (R)-2-( 環丙基 (4-(6- 氟喹啉 -4- 基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-N- 甲基 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -6- 甲醯胺
實例 B81 ： (R)-(2-(環丙基(4-(6-氟喹啉-4-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)(3-羥基吖丁啶-1-基)甲酮
實例B82：(R)-N-環丙基-2-(環丙基(4-(6-氟喹啉-4-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-甲醯胺
實例B83：(S)-4-(1-(1-(5,6-二氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙基)六氫吡啶-4-基)-6-氟喹啉
實例B84：(S)-6-氟-4-(1-(2,2,2-三氟-1-(6-氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)六氫吡啶-4-基)喹啉
實例B85：(S)-4-(1-(1-(6-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙基)六氫吡啶-4-基)-6-氟喹啉
實例B86：(S)-4-(1-(1-(6-氯-5-氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙基)六氫吡啶-4-基)-6-氟喹啉
實例B87：(S)-6-氟-4-(1-(2,2,2-三氟-1-(4,5,6-三氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)六氫吡啶-4-基)喹啉
實例B88：(S)-6-氟-4-(1-(2,2,2-三氟-1-(4,6,7-三氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)六氫吡啶-4-基)喹啉
實例B89：(S)-4-(1-(1-(5,6-二氟-7-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙基)六氫吡啶-4-基)-6-氟喹啉
實例B90：(S)-4-(1-(1-(7-氯-5,6-二氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙基)六氫吡啶-4-基)-6-氟喹啉
實例B91：(S)-N,N-二甲基-2-(2,2,2-三氟-1-(4-(6-氟喹啉-4-基)六氫吡啶-1-基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-甲醯胺
實例B92：(S)-N-甲基-2-(2,2,2-三氟-1-(4-(6-氟喹啉-4-基)六氫吡啶-1-基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-甲醯胺
實例B93：(S)-(3-羥基吖丁啶-1-基)(2-(2,2,2-三氟-1-(4-(6-氟喹啉-4-基)六氫吡啶-1-基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)甲酮
實例B94：(S)-N-環丙基-2-(2,2,2-三氟-1-(4-(6-氟喹啉-4-基)六氫吡啶-1-基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-甲醯胺
實例B95：6-氟-4-((1S,4s)-4-((R)-甲氧基(4,6,7-三氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)喹啉
實例B96：4-((1S,4s)-4-((R)-(5,6-二氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)(甲氧基)甲基)環己基)-6-氟喹啉
實例B97：6-氟-4-((1S,4s)-4-((R)-甲氧基(5,6,7-三氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)環己基)喹啉
實例B98：4-((1S,4s)-4-((R)-(5,6-二氟-7-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)(甲氧基)甲基)環己基)-6-氟喹啉
實例B99：2-((R)-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)(甲氧基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲酸甲酯
實例B100：4-((1S,4s)-4-((R)-(5-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)(甲氧基)甲基)環己基)-6-氟喹啉
實例B101：6-氟-4-((1S,4s)-4-((R)-(5-氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)(甲氧基)甲基)環己基)喹啉
實例B102：4-((1S,4s)-4-((R)-(6-氯-5-氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)(甲氧基)甲基)環己基)-6-氟喹啉
實例B103：2-((R)-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)(甲氧基)甲基)-N,N-二甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺
實例B104：2-((R)-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)(甲氧基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺
實例B105：氮丙啶-1-基(2-((R)-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)(甲氧基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)甲酮
實例B106：N-環丙基-2-((R)-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)(甲氧基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺
實例B107：2-((R)-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)(甲氧基)甲基)-N-甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺
實例B108：N-環丁基-2-((R)-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)(甲氧基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺
實例B109：2-((R)-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)(甲氧基)甲基)-N-(3-羥基環丁基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺
實例B110：吖丁啶-1-基(2-((R)-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)(甲氧基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)甲酮
實例B111：(R)-4-(1-(1-(5,6-二氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-6-氟喹啉
實例B112：(R)-6-氟-4-(1-(1-(6-氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)六氫吡啶-4-基)喹啉
實例B113：(R)-4-(1-(1-(6-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-6-氟喹啉
實例B114：(R)-4-(1-(1-(6-氯-5-氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-6-氟喹啉
實例B115：(R)-6-氟-4-(1-(1-(4,5,6-三氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)六氫吡啶-4-基)喹啉
實例B116：(R)-6-氟-4-(1-(1-(4,6,7-三氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)六氫吡啶-4-基)喹啉
實例B117：(R)-4-(1-(1-(5,6-二氟-7-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-6-氟喹啉
實例B118：(R)-4-(1-(1-(7-氯-5,6-二氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-6-氟喹啉
實例B119：(R)-2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)六氫吡啶-1-基)乙基)-N,N-二甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-甲醯胺
實例B120：(R)-2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)六氫吡啶-1-基)乙基)-N-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-甲醯胺
實例B121：(R)-(2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)六氫吡啶-1-基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)(3-羥基吖丁啶-1-基)甲酮
實例B122：(R)-N-環丙基-2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)六氫吡啶-1-基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-甲醯胺
實例B123：4-((1S,4s)-4-((R)-1-(4-氯-5,7-二氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)環己基)-6-氟喹啉
實例B124：4-((1S,4s)-4-((R)-1-(7-氯-4,5-二氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)環己基)-6-氟喹啉
實例B125：4-((1S,4s)-4-((R)-1-(4-氯-5,6-二氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)環己基)-6-氟喹啉
實例B126：4-氯-2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-甲酸乙酯
實例B127：2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-4-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-甲酸乙酯
實例B128：4-氟-2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-甲酸乙酯
實例B129：7-氟-2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-甲酸乙酯
實例B130：2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-7-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-甲酸乙酯
實例B131：5,7-二氟-2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-甲酸乙酯
實例B132：5-氟-2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-甲酸乙酯
實例B133：2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-甲酸第三丁酯

實例B134：2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-甲酸環丁酯
實例B135：3-羥基環丁基 2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-甲酸酯
實例B136：N-(2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)甲磺醯胺
實例B137：2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-磺醯胺
實例B138：6-氟-4-((1S,4s)-4-((R)-1-(6-(甲基磺醯基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)環己基)喹啉
實例B139：1-(2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)乙酮
實例B140：2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-7-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-甲酸甲酯
實例B141：2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-4-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-甲酸甲酯
實例B142：4-氟-2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-甲酸甲酯
實例B143：7-氟-2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-甲酸甲酯
實例B144：2-(1-氰基-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-7-氟-1H-苯並[d]咪唑-6-甲酸甲酯
實例B145：2-(1-氰基-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-7-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-甲酸甲酯
實例B146：2-(1-氰基-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-甲酸甲酯
實例B147：2-(5,6-二氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)丙腈
實例B148：N-(2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)乙醯胺
實例B151：2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-3,7-二氫-8H-咪唑並[4,5-g]喹唑啉-8-酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ H 12.68 (m, 1H), 11.95 (s, 1H), 8.87 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.15-8.26 (m, 1H), 8.10 (dd,J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.60-7.79 (m, 2H), 7.60 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 3.47 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.86 (m, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.38 (m, 3H), 1.19 (m, 1H)。
實例B157：6-氟-4-((1S,4s)-4-((R)-1-(5-(嘧啶-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)環己基)喹啉
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d) δH 8.88 (t, J = 4.9 Hz, 3H), 8.56 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.3, 5.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 11.0, 2.6 Hz, 1H), 7.71-7.58 (m, 3H), 7.39 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.50-3.41 (m, 2H), 2.20-1.57 (m, 9H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.21 (m, 1H)。
實例B159：2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1,5,7,8-四氫-6H-咪唑並[4,5-g]喹啉-6-酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ H 11.95-12.00 (m, 1H), 9.98 (m, 1H), 8.86 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.09 (dd,J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.81 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 1.32 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.17 (m, 1H)。
實例B160：2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-N,N-二甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺
1 H NMR (400 MHz, cd3 od) δH 8.69 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.79 (dd,J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 7.62 – 7.44 (m, 3H), 7.21 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 3.48 – 3.28 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.16-2.09 (m, 2H), 2.00 – 1.73 (m, 4H), 1.66-1.60 (m, 2H), 1.37 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.22 (d,J = 11.8 Hz, 1H)。
實例B163：2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-甲酸
1 H NMR (400 MHz, dmso) δ 12.55 (s, 2H), 8.86 (d,J = 4.3 Hz, 1H), 8.09 (dd,J = 9.1, 6.0 Hz, 2H), 7.98 (d,J = 10.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 4.2 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.95 – 1.71 (m, 4H), 1.69 – 1.50 (m, 2H), 1.36 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.24-1.16 (m, 1H)。
實例B164：N-環丁基-2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-甲醯胺
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d) δH 12.43 (s, 1H), 8.87 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.98 (dd,J = 11.0, 2.6 Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.59-7.47 (m, 2H), 4.44 (dd,J = 16.3, 8.2 Hz, 1H), 3.45-3.41 (m, Hz, 2H), 2.28 – 1.98 (m, 6H), 1.95 – 1.73 (m, 4H), 1.72 – 1.52 (m, 4H), 1.36 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.17 (d,J = 12.4 Hz, 1H)。
實例B165：2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-N-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-6-甲醯胺
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d) δH 12.52 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 8.87 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.10 (dd,J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 11.0, 2.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (dd,J = 11.6, 5.6 Hz, 1H), 7.62 – 7.46 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.46-3.41 (m, 6.6 Hz, 2H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.96 – 1.71 (m, 4H), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.36 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 1.17-1.14 (m, 1H)。
實例B166：2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-萘並[2,3-d]咪唑
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ H 12.32 (s, 1H), 8.85-8.93 (m, 1H), 8.07-8.14 (m, 1H), 7.94-8.02 (m, 4H), 7.67 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.31-7.43 (m, 2H), 3.39-3.55 (m, 2H), 2.16-2.29 (m, 1H), 2.04-2.14 (m, 1H), 1.53-1.96 (m, 6H), 1.41 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.22-1.29 (m, 1H)。
實例B167：6-氟-4-((1s,4s)-4-(1-(6-(甲基磺醯基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)環己基)喹啉
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ H 8.82 (s, 1H), 8.30-8.41 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.71-7.94 (m, 4H), 7.61 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 3.62-3.71 (m, 1H), 3.36-3.43 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.40-2.43 (m, 1H), 2.06-2.21 (m, 2H), 1.87-2.01 (m, 3H), 1.69-1.82 (m, 2H), 1.56 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。
實例B169：2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-胺
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ H 8.85 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.09 (dd,J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 7.66 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.44 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 3.37-3.45 (m, 1H), 3.20-3.29 (m, 1H), 1.96-2.14 (m, 2H), 1.81-1.92 (m, 2H), 1.71-1.80 (m, 2H), 1.52-1.67 (m, 2H), 1.30 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.16-1.21 (m, 1H)。
實例B170：N-環戊基-2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-甲醯胺
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d) δH 12.41 (s, 1H), 8.87 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (dd,J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 11.0, 2.4 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.58 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 1H), 4.24 (dd,J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 3.52 – 3.37 (m, 2H), 2.16-2.13 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.94 – 1.62 (m, 9H), 1.60-1.53 (m, 5H), 1.36 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.17-1.14 (m, 1H)。
實例B171：N-環己基-2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-甲醯胺
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d) δH 8.90 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.33 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.19 – 8.06 (m, 2H), 8.01 (dd,J = 10.9, 2.2 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 – 7.65 (m, 2H), 7.62 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.45 (s, 1H), 2.21-2.18 (m, 1H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.95 – 1.71 (m, 9H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.46 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 1.32-1.23 (m, 4H), 1.17 – 1.04 (m, 2H)。
實例B172：4-((1s,4s)-4-(1-(7-氯-4,5-二氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)環己基)-6-氟喹啉
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ H 12.96-13.40 (m, 1H), 8.87 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.10 (dd,J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (td,J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.37-7.50 (m, 1H), 3.38-3.54 (m, 2H), 2.15-2.27 (m, 1H), 2.00-2.09 (m, 1H), 1.84-1.94 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 2H), 1.62-1.72 (m, 1H), 1.52-1.61 (m, 1H), 1.36 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.09-1.20 (m, 1H)。
實例B173：2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-萘並[2,3-d]咪唑
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ H 12.79 (s, 1H), 8.81-8.94 (m, 1H), 8.25-8.44 (m, 1H), 8.06-8.17 (m, 1H), 7.94-8.04 (m, 2H), 7.53-7.76 (m, 5H), 7.36-7.48 (m, 1H), 3.40-3.45 (m, 1H), 3.13 (d,J = 4.80 Hz, 2H), 1.85-2.01 (m, 4H), 1.65-1.79 (m, 4H)。
實例B174：N-環丁基-2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d) δH 12.46 (s, 1H), 8.87 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.10 (dd,J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 8.02 – 7.93 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.59 (d,J = 4.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.44 (dd,J = 16.0, 7.9 Hz, 1H), 3.45-3.39 (m, 2H), 2.28 – 2.00 (m, 7H), 1.96 – 1.74 (m, 4H), 1.71 – 1.50 (m, 4H), 1.36 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.16 (d,J = 11.7 Hz, 1H)。
實例B178：6-氟-4-((1R,4r)-4-((R)-1-(6-(甲基磺醯基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)環己基)喹啉
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ H 9.52 (s, 1H), 8.86 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.05-8.16 (m, 1H), 7.95-8.02 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.59 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.08 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.39-3.45 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.11-2.17 (m, 1H), 2.01-2.07 (m, 1H), 1.85-1.94 (m, 2H), 1.73-1.82 (m, 2H), 1.54-1.68 (m, 2H), 1.36 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.13-1.20 (m, 1H)。
實例B179：N-(2-((R)-1-((1r,4R)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)乙醯胺
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ H 12.08 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.85 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.09 (dd,J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.83-8.02 (m, 2H), 7.61-7.71 (m, 1H), 7.57 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.05-7.22 (m, 1H), 3.37-3.48 (m, 2H), 2.07-2.14 (m, 1H), 1.98-2.06 (m, 4H), 1.83-1.94 (m, 2H), 1.70-1.81 (m, 2H), 1.52-1.64 (m, 2H), 1.33 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.18-1.24 (m, 1H)。
實例B180：N-(2-((R)-1-((1r,4R)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)甲磺醯胺基
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ H 12.72-12.87 (m, 1H), 8.78-8.90 (m, 1H), 7.92-8.14 (m, 3H), 7.64-7.78 (m, 3H), 7.59 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 3.41-3.52 (m, 2H), 3.17-3.22 (m, 3H), 2.14-2.20 (m, 1H), 2.03-2.09 (m, 1H), 1.85-1.93 (m, 2H), 1.71-1.83 (m, 2H), 1.62-1.69 (m, 1H), 1.54-1.60 (m, 1H), 1.37 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.13-1.18 (m, 1H)。
實例B182：2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-N-苯基-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d) δH 12.53 (d,J = 20.5 Hz, 1H), 10.18 (d,J = 16.3 Hz, 1H), 8.87 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.28 – 7.93 (m, 3H), 7.84 – 7.73 (m, 3H), 7.71 – 7.50 (m, 3H), 7.34 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 7.08 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 3.44 (m, 2H), 2.22 – 1.52 (m, 8H), 1.38 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 1.23 (m, 1H)。
實例B183：2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-N-((1-羥基環丁基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d) δH 12.32 (s, 1H), 8.79 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 8.07 (dd,J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.17 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 3.98 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.55 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 2.98 – 2.87 (m, 2H), 1.95 – 1.50 (m, 6H), 1.38 (d,J = 6.8 Hz, 3H)
實例B184：2-(1-((1r,4r)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-N-((1-羥基環丁基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d) δH 12.46 (s, 1H), 8.85 (d,J = 4.3 Hz, 1H), 8.09 (dd,J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 8.03 – 7.89 (m, 2H), 7.76 – 7.61 (m, 2H), 7.57 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.45 (dd,J = 35.0, 8.4 Hz, 1H), 4.96 – 4.84 (m, 2H), 4.17 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 3.98 (d,J = 10.7 Hz, 1H), 3.55 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 3.47 – 3.39 (m, 2H), 3.34 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 3.25 (d,J = 16.9 Hz, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.95 – 1.50 (m, 6H), 1.35 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.17 (m, 1H)。
實例B185：2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-N-(4-甲氧基環己基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d) δH 12.41 (ds, 1H), 8.87 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.17 – 7.90 (m, 4H), 7.70 – 7.42 (m, 4H), 3.77 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.11 (m, 1H), 2.18 – 1.52 (m, 14H), 1.36 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.23 (m, 1H)。
實例B186：2-(1-((1r,4r)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-N-(4-甲氧基環己基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d) δH 12.41 (ds, 1H), 8.87 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.17 – 7.90 (m, 4H), 7.70 – 7.42 (m, 4H), 3.77 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.11 (m, 1H), 2.18 – 1.52 (m, 14H), 1.36 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.23 (m, 1H)。
實例B189和實例B190：4-((1R,4s)-4-((S)-1-(7-氯-5,6-二氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)環己基)-6-氟喹啉和4-((1R,4r)-4-((R)-1-(7-氯-5,6-二氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)環己基)-6-氟喹啉
B189:1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ H 12.77-12.92 (m, 1H), 8.86 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.10 (dd,J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 7.98 (m,J = 11.2 Hz, 1H), 7.63 (m, 3H), 3.45 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.82 (m, 4H), 1.62 (m, 2H), 1.34 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.14 (m, 1H)。
B190:1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ H 12.77-12.92 (m, 1H), 8.87 (m, 1H), 8.09 (dd,J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 7.62 (m, 3H), 3.45 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.84 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 1.34 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.14 (m, 1H)。
實例B193：N-環丙基-2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-甲醯胺
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d) δH 12.42 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 8.86 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.37-8.33 (m, 1H), 8.10 (dd,J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 0.5H), 7.98 (dd,J = 11.0, 2.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 0.5H), 7.70 – 7.40 (m, 4H), 3.48 – 3.36 (m, 2H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.95 – 1.73 (m, 4H), 1.69 – 1.51 (m, 2H), 1.36 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.17-1.14 (m, 1H), 0.69-0.68 (m, 2H), 0.59-0.57 (m, 2H)。
實例B194：2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-N-異丙基-1H-苯並[d]咪唑-6-甲醯胺
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d) δH 12.40 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 8.87 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 3H), 7.98 (dd,J = 11.0, 2.7 Hz, 1H), 7.92 (s, 0.5 H), 7.71 – 7.62 (m, 2H), 7.58 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 7.55-7.43 (m, 1H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 3.42 - 3.42 (m, 2H), 2.20 – 2.00 (m, 2H), 1.95 – 1.70 (m, 4H), 1.69 – 1.50 (m, 2H), 1.36 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 1.17 (d,J = 6.5 Hz, 6H)。
實例B195：N-第三丁基-2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-甲醯胺
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 12.39 (s, 1H), 8.87 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.14 – 7.82 (m, 3H), 7.72 – 7.37 (m, 5H), 3.45 - 3.40 (m, 2H), 2.19 – 1.96 (m, 2H), 1.95 – 1.72 (m, 4H), 1.67-1.54 (m, 2H), 1.43 – 1.34 (m, 12H), 1.16-1.13 (m, 1H)。
實例B196：N-(第三丁基)-2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-甲醯胺
1 H NMR (400 MHz, dmso) δ 12.44 (s, 1H), 8.86 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.09 (dd,J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 11.0, 2.4 Hz, 1H), 7.85 – 7.35 (m, 5H), 3.56 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.20 – 1.96 (m, 3H), 1.94 – 1.71 (m, 4H), 1.68 - 1.56 (m, 2H), 1.36 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。
實例B197：2-(2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-4,5-二氫噁唑
1 H NMR (400 MHz, dmso) δ 12.47 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.86 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.09 (dd,J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.76 – 7.63 (m, 2H), 7.59-7.48 (m, 2H), 4.40 (t,J = 9.2 Hz, 2H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.17 – 2.00 (m, 2H), 1.90-1.55 (m, 8H), 1.36 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。
實例B198和實例B199：5-氟-2-((S)-1-((1s,4R)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-4-甲酸甲酯和5-氟-2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-4-甲酸甲酯
實例B198：1H NMR (400 MHz, d-DMSO) δ 12.26 (s, 1H), 8.88 (t,J = 4.4 Hz, 1H), 8.10 (dd,J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.72 – 7.58 (m, 2H), 7.10 (dd,J = 12.0, 8.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.42 (br, 1H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.13 – 1.48 (m, 8H), 1.32 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。
實例B199：1H NMR (400 MHz, d-DMSO) δ 12.26 (s, 1H), 8.88 (t,J = 4.4 Hz, 1H), 8.10 (dd,J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 7.82 (dd,J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.72 – 7.52 (m, 2H), 7.10 (dd,J = 12.0, 8.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.42 (br, 1H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.21 – 1.44 (m, 8H), 1.32 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。[M+H]+=450.1
實例B200和B201：2-((S)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-6-甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-甲酸乙酯和2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-6-甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-甲酸乙酯
實例B200：1H NMR (DMSO-d6) δH 12.38 (s, 1H), 8.86 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.28 – 7.83 (m, 3H), 7.83 – 7.51 (m, 2H), 7.34 (br, 1H), 4.28 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.51 – 3.38 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.18 – 1.49 (m, 9H), 1.36-1.23 (m, 6H)。
實例B201:1H NMR (DMSO-d6) δH 12.39 (s, 1H), 8.86 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.28 – 7.88 (m, 3H), 7.88 – 7.53 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 4.28 (q,J = 7.2Hz, 2H), 3.44-3.39 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.22 – 1.47 (m, 9H), 1.36-1.23 (m, 6H)。
實例B202：1-(2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)乙-1-酮
1 H NMR (400 MHz, dmso) δ 12.58 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 8.87 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 0.5 H), 8.10 (dd,J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 0.5 H), 7.98 (dd,J = 11.0, 2.7 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (td,J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.63 – 7.47 (m, 2H), 3.45-3.43 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.21 – 2.01 (m, 2H), 1.94 – 1.73 (m, 4H), 1.69 – 1.52 (m, 2H), 1.37 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.16 (d,J = 14.5 Hz, 1H)。
實例B203：4-((1s,4s)-4-(1-(7-氯-5,6-二氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)環己基)-6-氟喹啉
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ H 12.69-13.25 (m, 1H), 8.76-9.04 (m, 1H), 8.09 (dd,J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 7.53-7.73 (m, 3H), 3.41-3.50 (m, 2H), 2.12-2.23 (m, 1H), 1.99-2.07 (m, 1H), 1.73-1.95 (m, 4H), 1.48-1.69 (m, 2H), 1.34 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.11-1.19 (m, 1H)。
實例B204和實例B205：4-((1R,4s)-4-((S)-1-(7-氯-4,6-二氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)環己基)-6-氟喹啉和4-((1R,4r)-4-((R)-1-(7-氯-4,6-二氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)環己基)-6-氟喹啉
實例B2041 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ H 12.83-13.65 (m, 1H), 8.87 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.09 (dd,J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (td,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.37-7.50 (m, 1H), 3.37-3.50 (m, 2H), 2.15-2.26 (m, 1H), 2.00-2.06 (m, 1H), 1.84-1.94 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 2H), 1.62-1.70 (m, 1H), 1.53-1.60 (m, 1H), 1.36 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.10-1.19 (m, 1H)。
實例B2051 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ H 12.87-13.42 (m, 1H), 8.81-8.88 (m,J = 3.6 Hz, 1H), 8.07 (dd,J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.96 (dd,J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.56 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.36-7.48 (m, 6.2 Hz, 1H), 3.37-3.48 (m, 2H), 2.14-2.22 (m, 1H), 1.97-2.04 (m, 1H), 1.83-1.92 (m, 2H), 1.71-1.80 (m, 2H), 1.60-1.68 (m, 1H), 1.52-1.57 (m, 1H), 1.34 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.09-1.16 (m, 1H)。
實例206：N-環丁基-2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-4-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-甲醯胺
實例B207：2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-N-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-6-甲醯胺
1 H NMR (400 MHz, dmso) δ 12.67 (s, 1H), 8.89 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.10 (dd,J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 – 7.50 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.76 (dd,J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.06 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 2.02 – 1.83 (m, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.67 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 1.54 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 1.36 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.27 – 1.13 (m, 1H)。[M+1]+ 500。
實例B209和B210：2-((S)-1-((1s,4R)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-4-甲酸甲酯和2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-4-甲酸甲酯
實例B209：1 H NMR (DMSO-d6) δH 12.22 (s, 1H), 8.89 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.10 (dd,J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 – 7.59 (m, 2H), 7.25 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.40 (br, 1H), 2.31 (br, 1H), 2.13 – 1.47 (m, 8H), 1.34 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。
實例B210：1 H NMR (DMSO-d6) δH 12.22 (s, 1H), 8.89 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.10 (dd,J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 – 7.58 (m, 2H), 7.25 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.40 (br, 1H), 2.31 (br, 1H), 2.13 – 1.47 (m, 8H), 1.34 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。
實例B211和實例B212：2-((S)-1-((1s,4R)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-3H-萘並[1,2-d]咪唑和2-((R)-1-((1r,4R)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-3H-萘並[1,2-d]咪唑
實例B211：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ H 12.52-12.88 (m, 1H), 8.87 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.10 (dd,J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.64 (m, 4H), 7.56 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (m,J = 7.2 Hz, 1H), 3.48 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.89 (m, 3H), 1.79 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.42 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 (m, 1H)。
實例B212：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ H 12.54-12.90 (m, 1H), 8.87 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.10 (dd,J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.62 (m, 5H), 7.43 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 3.49 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.89 (m, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.42 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.21 (m, 1H)。
實例B215：2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-N-(氧雜環丁-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-甲醯胺
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d) δH 12.47 (d,J = 13.0 Hz, 1H), 9.01 (dd,J = 19.5, 6.3 Hz, 1H), 8.87 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.16 – 7.95 (m, 3H), 7.68 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 5.03 (m, 1H), 4.77 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 4.62 (td,J = 6.4, 2.5 Hz, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.19 – 1.53 (m, 8H), 1.37 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.17 (m, 1H)。
實例B215：2-(1-((1r,4r)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-N-(2-甲氧基乙基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d) δH 12.39 (d,J = 13.0 Hz, 1H), 8.79 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.02 (m, 3H), 7.72 – 7.38 (m, 4H), 3.52 – 3.40 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.94 (m, 1H), 1.98-1.41 (m, 8H), 1.40 (d,J = 7.2 Hz, 3H)。
實例B216：2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-N-(2-甲氧基乙基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d) δH 12.43 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 8.86 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.14 – 7.91 (m, 3H), 7.71 – 7.42 (m, 4H), 3.49 – 3.37 (m, 6H), 3.27 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.95 – 1.53 (m, 6H), 1.36 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.16 (m, 1H)。
實例B217：5-(2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d) δH 12.72 (s, 1H), 8.87 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.10 (dd,J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 11.0, 2.7 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.60 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 3.52 – 3.38 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.95 – 1.55 (m, 6H), 1.38 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.19 (m, 1H)。
實例B220：5-(2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d) δH 12.74 (s, 1H), 8.87 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (dd,J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 11.0, 2.6 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 – 7.63 (m, 2H), 7.60 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 3.53 – 3.39 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.18 (d,J = 10.9 Hz, 1H), 2.06 (d,J = 12.6 Hz, 1H), 1.95 – 1.54 (m, 6H), 1.38 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.27 – 1.17 (m, 1H)。
實例 C1a 和 C1b ： 4-(4-(5- 氯 -6- 氟 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 ) 環己基 )-6- 氟喹啉

步驟1：4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-3-烯-1-甲酸乙酯
在攪拌下，在10 min內向三氟甲磺酸酐（67.8 g，0.2365 mol）於DCM（400 mL）中的溶液中逐滴添加吡啶（14.9 g，0.1892 mol，在100 ml DCM中）。將混合物在室溫下攪拌10 min。在15 min內逐滴添加4-氧代環己烷-1-甲酸乙酯（26.8 g，0.1576 mol，在100 ml DCM中）。然後將混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物用H2 O（500 mL × 2）和飽和Na2 CO3 溶液（400 ml × 2）、鹽水（500 mL × 1）洗滌，將有機層合併，並用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，以給出呈黑色油狀物的粗產物（42.7 g），將其不經進一步純化而用於下一步驟。[M+1]+ 303
步驟2：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)環己-3-烯-1-甲酸乙酯
將4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-3-烯-1-甲酸乙酯（42.7 g（粗品），0.148 mol）、4,4,4',4',5,5,5',5’-八甲基-2,2’-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)（41.4 g，0.163 mol）、CH3 COOK（58.6 g，0.296 mol）、Pd(dppf)Cl2 （10.8 g，0.0148 mol）於1,4-二噁烷（400 ml）中的混合物在95ºC在N2 下攪拌隔夜。通過LCMS確定反應完成後，將反應冷卻至室溫。在真空下除去溶劑。將混合物用500 ml溶液（PE: EA=5:1）稀釋，過濾固體並將濾液在真空中濃縮。將殘餘物通過短矽膠柱從PE:EA=10:1至PE:EA=8:1純化，以獲得呈深色油狀物的所需產物56.8 g（粗品）。[M+1]+ 281
步驟3：4-(6-氟喹啉-4-基)環己-3-烯-1-甲酸乙酯
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)環己-3-烯-1-甲酸乙酯（11.96 g，0.0427 mol）、4-溴-6-氟喹啉（11.48 g，0.0512 mol）、Cs2 CO3 （27.82 g，0.0854 mol）和Pd(dppf)Cl2 （3.14 g，0.0043 mol）於1,4-二噁烷中的混合物在95ºC在N2 下攪拌隔夜。通過LCMS確定反應完成後，將反應冷卻至室溫。在真空下除去溶劑。將混合物用EA（200 ml）稀釋，過濾固體，並將濾液在真空中濃縮。將殘餘物通過矽膠柱從PE: EA=10:1至PE:EA=5:1純化，以提供呈黃色油狀物的4.8 g所需產物。[M+1]+ 300
步驟4：4-(6-氟喹啉-4-基)環己烷-1-甲酸乙酯
向4-(6-氟喹啉-4-基)環己-3-烯-1-甲酸乙酯（4.8 g，0.016 mol）於THF（80 mL）中的溶液中添加Pd/C（480 mg，10%）。將混合物在室溫下在4 atm的H2 下攪拌隔夜。通過LCMS確定反應完成後，過濾固體，濃縮濾液，以給出呈黃色油狀物的粗產物（3.0g），將其不經進一步純化而用於下一步驟。[M+1]+ 302
步驟5：4-(6-氟喹啉-4-基)環己烷-1-羧酸
向4-(6-氟喹啉-4-基)環己烷-1-甲酸乙酯（3 g，0.0099 mol）於MeOH（30 mL）中的溶液中添加NaOH溶液（10%，6 ml）。將混合物在室溫下攪拌隔夜。通過LCMS確定反應完成後，在真空下除去MeOH。將殘餘物添加至H2 O（10 ml）中，用EA（10mL × 2）萃取，併合並水層。將水層的pH值用HCl（12 M）調節至5至6，用EA（20 mL × 2）萃取。將有機層合併並用鹽水（20 mL × 1）洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，以提供呈黃色固體的2.1 g所需產物。[M+1]+ 274
步驟6：N-(2-胺基-4-氯-5-氟苯基)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己烷-1-甲醯胺
將4-(6-氟喹啉-4-基)環己烷-1-羧酸（540 mg，1.978 mmol）和HATU（751 mg，1.987 mmol）於DCM（10 mL）中的混合物在室溫下在N2 下攪拌5 min。然後添加4-氯-5-氟苯-1,2-二胺（316 mg，1.978 mmol）和TEA（399 mg，3.956 mmol）。將混合物在室溫下攪拌隔夜。通過LCMS確定反應完成後，將反應混合物在真空中濃縮以除去溶劑，並將殘餘物通過矽膠柱PE: EA=1:1純化，以提供呈黃色油狀物的400 mg所需產物。[M+1]+ 416
步驟7：4-(4-(5-氯-6-氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)環己基)-6-氟喹啉
將N-(2-胺基-4-氯-5-氟苯基)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己烷-1-甲醯胺（355 mg，0.855 mmol）於CH3 COOH（10 mL）中的溶液在80ºC下攪拌3 h。在通過LCMS確定反應完成之後，將反應混合物在真空中濃縮以去除溶劑，並且將殘餘物通過製備型TLC（PE:EA=1:2）進行純化，以提供所需產物C1a ：（在製備型TLC中慢異構物，34.51mg）1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.54 (s, 1H), 8.85 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.15 – 8.00 (m, 2H), 7.69 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 3.45 (t,J = 12.0 Hz, 1H), 3.01 (t,J = 12.0 Hz, 1H), 2.24 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 2.09 – 1.91 (m, 4H), 1.77 (dd,J = 24.0, 12.0 Hz, 2H), [M+1]+ 398；以及C1b ：（在製備型TLC中較快的異構物，76.28mg）：1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.51 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 8.73 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.15 – 7.96 (m, 2H), 7.89 – 7.41 (m, 3H), 7.26 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 3.54 – 3.28 (m, 2H), 3.32 – 3.24 (m, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.12 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 1.81 (s, 4H) , [M+1]+ 398。
化合物C2a 至C20 是在類似於實例C1a 的程序中製備。
實例 C2a ： 4-((1r,4r)-4-(5-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)環己基)-6-氟喹啉
1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.40 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 8.85 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.19 – 7.95 (m, 2H), 7.78 – 7.37 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 3.45 (t,J = 12.0 Hz, 1H), 3.00 (t,J =6.0 Hz, 1H), 2.25 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 2.10 – 1.90 (m, 4H), 1.77 (m, 2H), [M+1]+ 380
實例 C2b ： 4-((1s,4s)-4-(5-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)環己基)-6-氟喹啉
1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.39 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 8.72 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.07 (dd,J = 12.0, 8.0 Hz, 2H), 7.69 – 7.42 (m, 3H), 7.29 – 7.12 (m, 2H), 3.53-3.30 (m, 4H), 2.12 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 1.81 (s, 4H), [M+1]+ 380
實例 C3 ： 6-氟-4-(4-(5-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)環己基)喹啉
1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.06 (s, 1H), 8.72 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.17 – 7.96 (m, 2H), 7.74 – 7.57 (m, 1H), 7.29 (m, 3H), 6.95 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.35 (s, 1H), 2.48 – 2.44 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.20 – 1.70 (m, 7H), [M+1]+ 360
實例 C4 ： 4-(4-(5-溴-1H-苯並[d]咪唑-2-基)環己基)-6-氟喹啉
1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.40 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 8.72 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.12 – 8.02 (m, 2H), 7.89 – 7.68 (m, 3H), 7.51 – 7.69 (m, 1H), 7.18 –7.33 (m, 2H), 3.53 – 3.35 (m, 3H), 2.48 – 2.43 (m, 1H), 2.12 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 1.81 (s, 4H) , [M+1]+ 424。
實例 C5a ： 6-氟-4-((1r,4r)-4-(5-氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)環己基)喹啉
實例 C5b ： 6-氟-4-((1s,4s)-4-(5-氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)環己基)喹啉
實例 C6a ：4-((1r,4r)-4-(5-環丙基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)環己基)-6-氟喹啉
實例 C6b ： 4-((1s,4s)-4-(5-環丙基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)環己基)-6-氟喹啉
1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.05 (s, 1H), 8.72 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.10 –8.00 (m, 2H), 7.71 – 7.58 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29 – 7.05 (m, 2H), 6.89 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.44 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.19 – 1.94 (m, 4H), 1.72– 1.93 (m, 5H), 0.93 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 0.66 (d,J = 4.0 Hz, 2H) , [M+1]+ 386。
實例 C7a ： 4-((1r,4r)-4-(5,6-二氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)環己基)-6-氟喹啉
1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.45 (s, 1H), 8.85 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.19 – 7.99 (m, 2H), 7.75 – 7.41 (m, 4H), 3.44 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 3.00 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 2.24 (d,J = 12.0 Hz, 3H), 2.07 – 1.86 (m, 4H), 1.76 (dd,J = 24.0, 12.0 Hz, 2H) , [M+1]+ 382。
實例 C7b ： 4-((1s,4s)-4-(5,6-二氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)環己基)-6-氟喹啉
1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.46 (s, 1H), 8.73 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.17 – 7.96 (m, 3H), 7.75 – 7.43(m, 3H), 7.26 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 3.56 – 3.41 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 2.46 (s, 2H), 2.12 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 1.81 (s, 4H) , [M+1]+ 382。
實例 C8a ： 2-((1r,4r)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲酸甲酯
1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.63 (s, 1H), 8.85 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.20 – 8.00 (m, 3H), 7.85 – 7.62 (m, 3H), 7.56 – 7.52 (m, 1H), 3.87 (s, 3H) ,3.47 (t,J = 12.0 Hz, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.27 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 2.10 – 1.94 (m, , 4H), 1.79 (t,J = 12.0 Hz, 2H) , [M+1]+ 404。
實例 C8b ： 2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲酸甲酯
1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.57 (s, 1H), 8.72 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.28 – 7.98 (m, 3H), 7.81 (dd,J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 7.71 – 7.49 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.14 (s, 2H), 1.83 (s, 4H) , [M+1]+ 404。
實例 C9a ： 2-((1r,4r)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺
1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.44 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.03 (dd,J = 30.2, 18.9 Hz, 4H), 7.67 (s, 2H), 7.61 – 7.14 (m, 3H), 3.45 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.25 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 2.10 – 1.93 (m, 4H), 1.76 (d,J = 12.0 Hz, 2H) , [M+1]+ 389。
實例 C9b ： 2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)環己基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺
1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.41 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.23 – 7.70 (m, 4H), 7.81-7.36 (m, 3H), 7.24 (s, 2H), 3.50 –3.36 (m, 3H), 3.28(s, 1H), 2.12 (s, 2H), 1.90 – 1.75 (m, 4H) , [M+1]+ 389。
實例 C10 ： 4-(4-(2-(5-環丙基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)環己基)-6-氟喹啉
實例 C11 ： 4-((1r,4r)-4-(2-(5-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)環己基)-6-氟喹啉
實例 C12a ： 4-((1R,4s)-4-((S)-2-(5-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)丙基)環己基)-6-氟喹啉
實例 C12b ： 4-((1S,4s)-4-((R)-2-(5-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)丙基)環己基)-6-氟喹啉
實例 C13 ： 4-((1S,4s)-4-((R)-2-(5,6-二氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)丙基)環己基)-6-氟喹啉
實例 C14 ： 4-((1S,4s)-4-((R)-2-(5-氯-6-氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)丙基)環己基)-6-氟喹啉
實例 C15 ：6-氟-4-((1S,4s)-4-((R)-2-(5,6,7-三氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)丙基)環己基)喹啉
實例 C16 ： 4-((1S,4s)-4-((R)-2-(5,6-二氟-7-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)丙基)環己基)-6-氟喹啉
實例 C17 ： 6-氟-4-((1S,4s)-4-((R)-2-(4,6,7-三氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)丙基)環己基)喹啉
實例 C18 ： (R)-6-氟-4-(4-(2-(5,6,7-三氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)丙基)六氫吡嗪-1-基)喹啉
實例 C19 ： (R)-4-(4-(2-(5,6-二氟-7-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)丙基)六氫吡嗪-1-基)-6-氟喹啉
實例 C20 ： (R)-6-氟-4-(4-(2-(4,6,7-三氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)丙基)六氫吡嗪-1-基)喹啉
實例 D1 ：6-氯-2-(5-苯基雙環[2.2.1]庚-2-基)-1H-苯並[d]咪唑

步驟1：雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛
在-78ºC下，向ZnBr2 （25 g，111 mmol）於DCM（450 mL）中的混合物中逐滴添加環戊-1,3-二烯（30 mL，363 mmol），將反應混合物在-78ºC下攪拌30 min，然後添加丙烯醛（15 mL，225 mmol），將反應混合物在-78ºC下攪拌1小時，然後將反應混合物倒入DCM（500 mL）中，用鹽水（200 ml × 3）洗滌，將DCM層濃縮並通過矽膠純化，以給出呈黃色油狀物的20 g標題化合物。
步驟2：5-苯基雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醛
在N2 下，將雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛（1.2 g，10 mmol）、碘苯（2.1 g，10 mmol）、Et3 N（4.0 mL，29 mmol）、甲酸（0.8 ml，21 mmol）和Pd(PPh3 )2 Cl2 （0.4 g，0.57 mmol）於DMF（4.0 mL）中的混合物加熱至60ºC持續4小時。冷卻後，添加EA，用水和鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，濃縮，通過矽膠純化，以給出呈黃色油狀物的1.0 g標題化合物。MS (ESI) m/e [M+1]+ =201.1
步驟3：6-氯-2-(5-苯基雙環[2.2.1]庚-2-基)-1H-苯並[d]咪唑
將5-苯基雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醛（760 mg，3.8 mmol）、4-氯苯-1,2-二胺（450 mg，3.16 mmol）和苯醌（450 mg，4.16 mmol）於1,4-二噁烷（30 mL）中的溶液在95ºC在N2 下攪拌隔夜。將反應混合物濃縮並通過柱層析純化，以給出900 mg粗產物，將其從DCM和PE中重結晶，以給出100 mg標題化合物。1 H NMR (DMSO-d 6 ) δH 12.40(s, 1H), 7.38-7.61 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 4H), 7.12-7.18 (m, 2H), 3.02-3.08 (m, 1H), 2.86-2.90 (m, 1H), 2.60-2.63 (m, 1H), 2.41-2.42 (m, 1H), 2.23-2.29 (m, 1H), 1.93-1.99 (m, 1H), 1.83-1.89 (m, 1H), 1.71-1.77 (m, 1H), 1.43-1.56 (m, 2H), MS (ESI) m/e [M+1]+ =323.7。
實例 D2 ： 5-氯-2-(2-(5-苯基雙環[2.2.1]庚-2-基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑

步驟1：3-(5-苯基雙環[2.2.1]庚-2-基)丙烯酸甲酯
將5-苯基雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醛（2.0 g，10 mmol）和(三苯基亞膦基)乙酸甲酯（3.3 g，10 mmol）於甲苯（50 mL）中的混合物加熱至110ºC持續3小時，冷卻後，將反應混合物濃縮，通過柱層析純化，以給出1.8 g標題化合物。MS (ESI) m/e [M+1]+ =257.1。
步驟2：3-(5-苯基雙環[2.2.1]庚-2-基)丙烯酸
將3-(5-苯基雙環[2.2.1]庚-2-基)丙烯酸甲酯（1.8 g，7.0 mmol）和LiOH·H2 O（600 mg，14 mmol）於THF/MeOH/H2 O中的混合物（10 mL/10 mL/10 mL）在室溫下攪拌隔夜，將反應混合物濃縮，添加水，將pH值用1N HCl水溶液調節至5，用EA萃取，將EA層用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，濃縮，以給出1.6 g粗標題化合物。MS (ESI) m/e [M+1]+ =243.1。
步驟3：N-(2-胺基-4-氯苯基)-3-(5-苯基雙環[2.2.1]庚-2-基)丙烯醯胺
向3-(5-苯基雙環[2.2.1]庚-2-基)丙烯酸（400 mg，1.65 mmol）於DMF（10 mL）中的溶液中添加DIPEA（0.7 mL，4.0 mmol）、HATU（950 mg，2.5 mmol）和4-氯苯-1,2-二胺（300 mg，2.1 mmol），將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，添加EA，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，濃縮並通過矽膠純化，以給出240 mg標題化合物。MS (ESI) m/e [M+1]+=367.1。
步驟4：5-氯-2-(2-(5-苯基雙環[2.2.1]庚-2-基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑
在H2 （1 atm）下，將N-(2-胺基-4-氯苯基)-3-(5-苯基雙環[2.2.1]庚-2-基)丙烯醯胺（240 mg，0.65 mmol）和Pt/C（50 mg）於MeOH（25 mL）中的混合物攪拌1.5小時，將混合物過濾，濃縮。添加HOAc（7 mL），將反應混合物加熱至100ºC持續2小時，冷卻後，將反應混合物倒入水中，將pH值用飽和NaHCO3 水溶液調節至8，用EA萃取，將EA層用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，濃縮並通過矽膠純化，以給出100 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δH 12.37(s, 1H), 7.39-7.59 (m, 2H), 7.08-7.33 (m, 6H), 2.76-2.88 (m, 2H), 2.62-2.72 (m, 1H), 2.25-2.32 (m, 1H), 2.05-2.13 (m, 1H), 1.47-1.84 (m, 7H), 1.20-1.34 (m, 2H), 1.07-1.16 (m, 1H), 0.80-0.88 (m, 1H), MS (ESI) m/e [M+1]+ =351.7
化合物D3 至D34 是在類似於實例D2 的程序中製備。
實例 D3 ： 4-(5-(2-(5-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)雙環[2.2.1]庚-2-基)喹啉
實例 D4 ： 4-(5-(2-(5-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)雙環[2.2.1]庚-2-基)-6-氟喹啉
實例 D5 ： 4-(5-((R)-2-(5-氯-1H-苯並[d]咪唑-2-基)丙基)雙環[2.2.1]庚-2-基)-6-氟喹啉
實例 D6 ： 6-氟-4-(5-((R)-2-(5-氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)丙基)雙環[2.2.1]庚-2-基)喹啉
實例 D7 ： 2-((2R)-1-(5-(6-氟喹啉-4-基)雙環[2.2.1]庚-2-基)丙-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲酸甲酯
實例 D8 ： 4-(5-((R)-2-(6-氯-5-氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)丙基)雙環[2.2.1]庚-2-基)-6-氟喹啉
實例 D9 ： 4-(5-((R)-2-(5,6-二氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)丙基)雙環[2.2.1]庚-2-基)-6-氟喹啉
實例 D10 ： 6-氟-4-(5-((R)-2-(5,6,7-三氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)丙基)雙環[2.2.1]庚-2-基)喹啉
實例 D11 ： 6-氟-4-(5-((R)-2-(4,5,7-三氟-1H-苯並[d]咪唑-2-基)丙基)雙環[2.2.1]庚-2-基)喹啉
實例 D12 ： 4-(5-((R)-2-(5,6-二氟-7-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)丙基)雙環[2.2.1]庚-2-基)-6-氟喹啉
實例 D13 ： 2-((2R)-1-(5-(6-氟喹啉-4-基)雙環[2.2.1]庚-2-基)丙-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺
實例 D14 ： 2-((2R)-1-(5-(6-氟喹啉-4-基)雙環[2.2.1]庚-2-基)丙-2-基)-N-甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺
實例 D15 ： 2-((2R)-1-(5-(6-氟喹啉-4-基)雙環[2.2.1]庚-2-基)丙-2-基)-N,N-二甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺
實例 D16 ： 氮丙啶-1-基(2-((2R)-1-(5-(6-氟喹啉-4-基)雙環[2.2.1]庚-2-基)丙-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)甲酮
實例 D17 ： 吖丁啶-1-基(2-((2R)-1-(5-(6-氟喹啉-4-基)雙環[2.2.1]庚-2-基)丙-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)甲酮
實例 D18 ： N-環丁基-2-((2R)-1-(5-(6-氟喹啉-4-基)雙環[2.2.1]庚-2-基)丙-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-甲醯胺
實例 D19 ： 2-((2R)-1-(5-(6- 氟喹啉 -4- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 丙 -2- 基 )-N-(3- 羥基環丁基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -5- 甲醯胺
實例 D20 ： 4-(5-((R)-1-(5- 氯 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-6- 氟喹啉
實例 D21 ： 6- 氟 -4-(5-((R)-1-(5- 氟 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 喹啉
實例 D22 ： 2-((2R)-2-(5-(6- 氟喹啉 -4- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯
實例 D23 ： 4-(5-((R)-1-(6- 氯 -5- 氟 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-6- 氟喹啉
實例 D24 ： 4-(5-((R)-1-(5,6- 二氟 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-6- 氟喹啉
實例 D25 ： 6- 氟 -4-(5-((R)-1-(5,6,7- 三氟 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 喹啉
實例 D26 ： 6- 氟 -4-(5-((R)-1-(4,5,7- 三氟 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 喹啉
實例 D27 ： 4-(5-((R)-1-(5,6- 二氟 -7- 甲基 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-6- 氟喹啉
實例 D28 ： 2-((2R)-2-(5-(6- 氟喹啉 -4- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -5- 甲醯胺
實例 D29 ： 2-((2R)-2-(5-(6- 氟喹啉 -4- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 丙基 )-N- 甲基 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -5- 甲醯胺
實例 D30 ： 2-((2R)-2-(5-(6- 氟喹啉 -4- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 丙基 )-N,N- 二甲基 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -5- 甲醯胺
實例 D31 ：氮丙啶 -1- 基 (2-((2R)-2-(5-(6- 氟喹啉 -4- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -5- 基 ) 甲酮
實例 D32 ：吖丁啶 -1- 基 (2-((2R)-2-(5-(6- 氟喹啉 -4- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -5- 基 ) 甲酮
實例 D33 ： N- 環丁基 -2-((2R)-2-(5-(6- 氟喹啉 -4- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -5- 甲醯胺
實例 D34 ： 2-((2R)-2-(5-(6- 氟喹啉 -4- 基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 丙基 )-N-(3- 羥基環丁基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -5- 甲醯胺
以類似程序製備實例E1至E8。
實例 E1 ： 4-(3-(5- 氯 -6- 氟 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 ) 環己基 )-6- 氟喹啉
實例 E2 ： 4-(3-(5,6- 二氟 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基 ) 環己基 )-6- 氟喹啉
實例 E3 ： 2-(3-(6- 氟喹啉 -4- 基 ) 環己基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯
實例 E4 ： 2-(3-(6- 氟喹啉 -4- 基 ) 環己基 )-N- 甲基 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -6- 甲醯胺
實例 E5 ： 2-(3-(6- 氟喹啉 -4- 基 ) 環己基 )-N,N- 二甲基 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -6- 甲醯胺
實例 E6 ： N- 環丙基 -2-(3-(6- 氟喹啉 -4- 基 ) 環己基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -6- 甲醯胺
實例 E7 ： N- 環丁基 -2-(3-(6- 氟喹啉 -4- 基 ) 環己基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -6- 甲醯胺
實例 E8 ： 2-(3-(6- 氟喹啉 -4- 基 ) 環己基 )-N-(3- 羥基環丁基 )-1H- 苯並 [d] 咪唑 -6- 甲醯胺

實例 F ：生物學測定
IDO1 酶學測定
重組IDO1是從具有N-末端His標簽的大腸桿菌細胞中過表現並純化。使用類似於文獻中描述的方法進行IDO1酶學測定（J. Biol. Chem. (1980), 255, 1339-1345.）。反應混合物包含在緩衝液（含50 mM磷酸鉀pH 7.5和0.1% BSA）中的50 nM IDO1、1.3 mM D-色胺酸、5 mM L-抗壞血酸、6.25 μM亞甲藍、0.4 mg/mL過氧化氫酶和化合物（或DMSO）。在24ºC孵育1.5小時後，在321 nm處連續讀取反應混合物的吸光度，以通過FULOstar OMEGA酶標儀（BMG LABTECH）監測N ’-甲醯基犬尿胺酸的形成，持續1小時。通過量測作為時間的函數的線性吸光度增加的斜率來確定酶活性。IC50 是基於在漸增濃度的化合物的存在下剩餘的酶活性來計算。
如下表1中所示，本文公開的代表性化合物基本上不顯示酶活性，因為它們的IC50大於10000。
基於 293-TDO2 細胞的 TDO2 Kyn （犬尿胺酸）產生測定：
通過以下方式測定TDO2抑制劑的抑制活性：使用比色反應，以量測由表現色胺酸2,3-雙加氧酶的質體穩定轉染的HEK293-TDO2細胞（簡稱293-TDO2）中通過細胞TDO2將L-Trp（L-Tryptophon）氧化所產生的Kyn。
從美國典型培養物保藏中心獲得HEK293細胞，並在含10% FBS的無酚紅DMEM培養基中回收293-TDO2。將細胞以每孔10000個細胞鋪板到96孔板（100 μl/孔）上，並在37ºC下在供應有5% CO2 的加濕培養箱中保持。4小時後，將在二甲亞碸（DMSO）中稀釋的不同濃度的化合物添加至板中。在供應有5% CO2 的加濕培養箱中37ºC下保持細胞。孵育48小時後，將來自每個孔的100 μl上清液移至新板中。通過添加8 μl 6N三氯乙酸使培養基中的蛋白質沈澱。將板在60ºC孵育30分鐘，然後在2500 rpm離心10分鐘以除去沈澱物。小心地將80 μl上清液移至新的清潔板中，並添加等體積的溶於冰醋酸中的2% 4-(二甲基胺基)苯甲醛（D2004，sigma）。使用PHERAstar FS酶標儀（BMG LABTECH）量測源自Kyn的480 nm波長處的吸光度。使用XLfit軟體（IDBS）將劑量-反應數據擬合到四參數邏輯模型，得到每個化合物的IC50 。
基於 HeLa 細胞的 IDO1 Kyn （犬尿胺酸）產生測定：
通過以下方式測定IDO1抑制劑的抑制活性：使用比色反應，以量測在通過IFN-γ誘導IDO1表現後在HeLa細胞中通過細胞IDO1將L-Trp（L-Tryptophon）氧化所產生的Kyn。
Hela細胞是從美國典型培養物保藏中心獲得，並在含10% FBS的無酚紅DMEM培養基中回收。將細胞以每孔8000個細胞鋪板到96孔板（100 μl/孔）上，並在37ºC下在供應有5% CO2 的加濕培養箱中保持。4小時後，將人重組IFN-γ（8901SC，CST）添加至細胞（終濃度為100 ng/mL）以刺激內源性IDO1。將在二甲亞碸（DMSO）中稀釋的不同濃度的化合物與IFN-γ和0.4 mM L-Trp同時加入。在供應有5% CO2 的加濕培養箱中37ºC下保持細胞。孵育48小時後，將來自每個孔的100 μl上清液移至新板中。通過添加8 μl 6N三氯乙酸使培養基中的蛋白質沈澱。將板在60ºC孵育30分鐘，然後在2500 rpm離心10分鐘以除去沈澱物。小心地將80 μl上清液移至新的清潔板中，並添加等體積的溶於冰醋酸中的2% 4-(二甲基胺基)苯甲醛（D2004，sigma）。使用PHERAstar FS酶標儀（BMG LABTECH）量測源自Kyn的480 nm波長處的吸光度。使用XLfit軟體（IDBS）將劑量-反應數據擬合到四參數邏輯模型，得到每個化合物的IC50 。
表 1 ： 1H- 苯並 [d] 咪唑的細胞活性數據 EC50 （ IDO1 酶學測定和基於 Hela 細胞的 IDO1 ）
本文公開的代表性化合物展現出抑制基於Hela細胞的IDO1，其中EC50 值的範圍為小於10000 nM。
應當理解，如果在本文提到了任何現有技術公開案，則這一參考文獻並不構成承認該公開案構成任何國家的業內的一般常識的一部分。
在本發明的隨附申請專利範圍和前述描述中，除了除非由於表達語言或必要的暗示而使上下文另外要求之外，單詞“包含（comprise）”或變型諸如“包含（comprises或comprising）”是以包括意義使用的，即用於指明在本發明的各種實施例中存在陳述的特徵但是不排除存在或加入另外的特徵。
通過標識引用而在本文提到的所有公開案、專利、專利申請和公開的專利申請的公開內容特此通過引用以其整體併入本文。
儘管為了理解清楚的目的，已經通過說明和實例詳細地描述了前述發明，但是對於熟習此項技術者清楚的是，可以實施某些較小的改變和修改。因此，描述和實例不應解釋為限制本發明的範圍。
無

Claims (27)

  1. 一種式 (I ) 的化合物： 或其立體異構物、或其醫藥上可接受的鹽，其中： M是CH或N； W是CH或N； p是1、2或3； q是0、1、或2； X是-CR5 R6 -、-CHR5 CHR6 -或單鍵； Y和Z各自獨立地是氫、鹵素、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；或者Z和Y與它們所附接的原子一起形成任選地被選自鹵素、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷基和C1-4 烷氧基的取代基取代的橋連的環狀的或雜環的環； 環A是單環的或雙環的芳香族烴環或者單環的或雙環的芳香族雜環的環，各自具有5至10個環成員；並且環A任選地被至少一個取代基R7 取代； R1 、R2 、R3 和R4 各自獨立地是氫、鹵素、氰基、C1-8 烷基、C3-8 環烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)NR8 R9 、硝基、-C(O)OR8 、-C(O)R8 、-OR8 、-SR8 、-NR8 R9 、-SO2 R8 、-SO2 NR8 R9 、-SOR8 、-NR8 SO2 R9 、-NR8 SOR9 、-NR8 C(O)OR9 或-NR8 C(O)R9 ，其中所述C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選地被1或2個取代基R10 取代；或者（R1 和R2 ）或（R2 和R3 ）或（R3 和R4 ）與它們所附接的原子一起形成雜環基環或雜芳基環，所述環包含0、1或2個獨立地選自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2 -的雜原子，並且所述環任選地被鹵素、氧代、C1-4 鹵代烷基和C1-4 烷基取代； R5 和R6 各自獨立地是氫、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷氧基或C3-6 環烷基；或者（R5 和R6 ）和/或（R5 和Y）與它們所附接的原子一起形成稠合的環丙基環； R7 獨立地是氫、鹵素、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選地被1或2個取代基R10 取代； R8 和R9 各自獨立地是氫、C1-8 烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述C1-8 烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選地被1或2個取代基R10 取代；或者R8 和R9 與它們所附接的原子一起形成包含0、1或2個獨立地選自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2 -的另外的雜原子的3元至8元飽和的或者部分或完全不飽和的環，並且所述環任選地被至少一個取代基R10 取代；以及 R10 在每次出現時獨立地是氫、鹵素、C1-8 鹵代烷基、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C3-8 環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、C2-8 炔基、氧代、-C1-4 烷基-NRa Rb 、-CN、-ORa 、-NRa Rb 、-C(O)Ra 、-C(O)ORa 、-CONRa Rb 、-C(=NRa )NRb Rc 、硝基、-NRa C(O)Rb 、-NRa C(O)NRa Rb 、-NRa C(O)ORb 、-SO2 Ra 、-NRa SO2 NRb Rc 、-NRa SORb 或-NRa SO2 Rb ，其中所述C1-8 烷基、C1-8 鹵代烷基、C3-8 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基各自獨立地任選地被一個、兩個或三個選自鹵基、羥基、C1-4 烷基和C1-4 鹵代烷基的取代基取代，其中Ra 、Rb 和Rc 各自獨立地選自H、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C3-6 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其各自任選地被一個或多個鹵素、C1-4 鹵代烷基和C1-4 烷基取代，或者（Ra 和Rb ）和/或（Rb 和Rc ）與它們所附接的原子一起形成選自任選地被鹵素、C1-4 鹵代烷基或C1-4 烷基取代的雜環基或雜芳基環的環。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中p是1，並且q是1。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中p是1並且q是0。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中W是N並且M是CH，或者W和M兩者都是N，或者W和M兩者都是CH，或者W是CH並且M是N。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中該部分是、、、或，其中*指示與環A的連接，並且**指示與X的連接。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中X是-CR5 R6 -，其中R5 是C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷氧基或C3-6 環烷基，並且R6 是氫。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中X是-CR5 R6 -，其中R5 是C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷氧基或C3-6 環烷基，並且R6 是氫，並且該部分是、、、或，其中*指示與環A的連接，並且**指示與X的連接。在一個進一步較佳的實施例中，R5 是甲基、三氟甲基、甲氧基或環丙基，並且R6 是氫。
  8. 如申請專利範圍第6項所述的化合物，其中式 (I) 的化合物是選自式 (Ia) 和/或 (Ib) 的苯並咪唑的化合物： 其中變量R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、Z、Y和A是如針對式 (I) 所定義。
  9. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中Z和Y與它們所附接的原子一起形成任選地被選自鹵素、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷基和C1-4 烷氧基的取代基取代的橋連的雙環的環。
  10. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中R1 和R4 各自獨立地是氫、鹵素、C1-8 烷基、-C(O)NR8 R9 、COOR8 或NR8 R9 ；較佳H、鹵素或C1-8 烷基；更佳H、F或甲基。
  11. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中R2 和R3 各自獨立地是氫、鹵素、氰基、C1-8 烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-OR8 、-NR8 SO2 R9 、-SO2 NR8 R9 或-COR8 ，其中所述C1-8 烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選地被1或2個取代基R10 取代，並且其中R8 和R9 各自獨立地是氫、C1-8 烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述C1-8 烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選地被1或2個取代基R10 取代，其中R10 是如式 (I) 中所定義。
  12. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中R2 和R3 各自獨立地是氫、鹵素（較佳F、Cl、Br）、氰基、C1-8 烷基（較佳甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基）、C3-8 環烷基（較佳環丙基）、雜環基（例如，六氫吡啶基）、芳基、雜芳基（較佳噁唑基（例如，噁唑-5-基）、噁二唑基（例如，1,2,4-噁二唑-3-基）、吡唑基（例如，1H-吡唑-1-基））、-C(O)OR8 （其中R8 是H；C1-8 烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基；或C3-8 環烷基，如環丙基）、-C(O)NR8 R9 、-OR8 （其中R8 是C1-8 烷基或C3-8 環烷基（較佳環丙基））、-NR8 SO2 R9 （其中R8 和R9 各自是H或C1-8 烷基)、-SO2 NR8 R9 （其中R8 和R9 各自是H或C1-8 烷基）或-COR8 （其中R8 是H或C1-8 烷基），其中R2 或R3 中的所述C1-8 烷基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選地被1或2個取代基R10 取代，並且R8 或R9 中的所述C1-8 烷基或C3-8 環烷基各自獨立地任選地被1或2個取代基R10 取代。
  13. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中R2 和R3 之一是-C(O)NR8 R9 ，其中R8 和R9 各自獨立地是H、C1-8 烷基（更佳甲基、乙基）或C3-8 環烷基（更佳環丙基、環丁基、環己基），或者R8 和R9 與它們所附接的氮原子一起形成包含0個另外的雜原子的3元、4元、5元或6元飽和環，並且所述環任選地被至少一個取代基R10 取代；較佳地，R8 和R9 與它們所附接的氮原子一起形成吖丁啶-1-基、吖丁啶-1-基、吡咯啶-1-基或六氫吡啶-1-基。
  14. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中R2 和R3 與它們所附接的原子一起形成包含兩個氧原子的雜環基環。
  15. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中環A是苯基或萘基環；或者單環的或雙環的芳香族雜環的環，其具有5個至10個環成員，包括1、2、3或4個選自O、S和N的雜原子。
  16. 如申請專利範圍第15項所述的化合物，其中環A是單環的芳香族雜環的環，其具有5個至6個環成員，包括1或2個選自O、S和N的雜原子。
  17. 如申請專利範圍第15項所述的化合物，其中環A是雙環的芳香族雜環的環，其具有8個至10個環成員，包括1或2或3個選自O、S和N的雜原子。
  18. 如申請專利範圍第17項所述的化合物，其中環A是苯並噻吩基（如苯並[b]噻吩-2-基、苯並[b]噻吩-3-基、苯並[b]噻吩-5-基或苯並[b]噻吩-6-基）或喹啉基（如喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基）或苯並二氧雜環戊烯基（如苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基）。
  19. 如申請專利範圍第18項所述的化合物，其中環A是任選地被鹵素或C1-8 鹵代烷基取代的喹啉基（如喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基）。
  20. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中該化合物具有以下組態之一：、、、、、、、、、， 其中R5 是C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C1-4 烷氧基或C3-6 環烷基；R1 、R2 、R3 、R4 和R7 是如針對式 (I) 所定義。
  21. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中該化合物選自實例A1a、A1b、A2a、A2b、A3a、A3b、A4a、A4b、A5a、A5b、A6a、A6b、A7a、A7b、A8a、A8b、A9a、A9b、A10a、A10b、A11a、A11b、A12、A13、A14、A15、A16、A17、A18、A19、A20、A21、A22、A23a、A23b、A24、A25、A26a、A26b、A27、A28、A29、A30a、A30b、A31、A32、A33a、A33b、A34a、A34b、A35、A36、A37a、A37b、A38、A39、A40、A41、B1a、B1b、B1c、B1d、B2、B2a、B2b、B3、B3a、B3b、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12、B13、B14、B15、B16、B17、B18、B19、B20、B21、B22、B23、B24、B25a、B25b、B26、B27、B28、B29、B30、B31、B32、B33、B34、B35、B36、B37、B38、B39、B40、B41、B42、B43、B44、B45、B46、B47、B48、B49、B50、B51、B52、B53、B54、B55、B56、B57、B58、B59、B60、B61、B62、B63、B64、B65、B66、B67、B68、B69、B70、B71、B72、B73、B74、B75、B76、B77、B78、B79、B80、B81、B82、B83、B84、B85、B86、B87、B88、B89、B90、B91、B92、B93、B94、B95、B96、B97、B98、B99、B100、B101、B102、B103、B104、B105、B106、B107、B108、B109、B110、B111、B112、B113、B114、B115、B116、B117、B118、B119、B120、B121、B122、B123、B124、B125、B126、B127、B128、B129、B130、B131、B132、B133、B134、B135、B136、B137、B138、B139、B140、B141、B142、B143、B144、B145、B146、B147、B148、B149、B150、B151、B152、B153、B154、B155、B156、B157、B158、B159、B160、B161、B163、B164、B165、B166、B167、B168、B169、B170、B171、B172、B173、B174、B175、B176、B177、B178、B179、B180、B181、B182、B183、B184、B185、B186、B187、B188、B189、B190、B191、B192、B193、B194、B195、B196、B197、B198、B199、B200、B201、B202、B203、B204、B205、B206、B207、B208、B210、B211、B212、B213、B214、B215、B216、B217、B218、B219、B220、C1a、C1b、C2a、C2b、C3、C4、C5a、C5b、C6a、C6b、C7a、C7b、C8a、C8b、C9a、C9b、C10、C11、C12a、C12b、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、實例、D1、D2、D3、D4、D5、D6、D7、D8、D9、D10、D11、D12、D13、D14、D15、D16、D17、D18、D19、D20、D21、D22、D23、D24、D25、D26、D27、D28、D29、D30、D31、D32、D33、D34、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、或其立體異構物、或其醫藥上可接受的鹽。
  22. 一種醫藥組合物，其包含至少一種醫藥上可接受的賦形劑和治療有效量的如申請專利範圍第1項至第21項中任一項所述的化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受的鹽。
  23. 一種用於治療或預防對IDO和/或TDO的抑制有反應的過度增生性障礙的方法，其包括向公認有需要的個體投予有效抑制所述IDO和/或TDO的量的如申請專利範圍第1項至第21項中任一項所述的化合物或其立體異構物、或其醫藥上可接受的鹽。
  24. 如申請專利範圍第23項所述的方法，其中該過度增生性障礙是癌症。
  25. 如申請專利範圍第23項所述的方法，其中該過度增生性障礙選自黑色素瘤、甲狀腺癌、巴雷特腺癌、乳腺癌、宮頸癌、結腸直腸癌、胃腸癌（gastric cancer）、肺癌、腎癌、頭頸癌、肝癌、胃癌（stomach cancer）、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液系統癌症、膽道癌、非小細胞肺癌、子宮內膜癌、血癌、大腸結腸癌、組織細胞性淋巴瘤或肺腺癌。
  26. 一種用於治療或預防HIV感染/AIDS的方法，其包括向公認有需要的個體投予治療有效量的如申請專利範圍第1項至第21項中任一項所述的化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受的鹽。
  27. 一種用於增強抗逆轉錄病毒療法的有效性的方法，其包括向公認有需要的個體投予治療有效量的如申請專利範圍第1項至第21項中任一項所述的化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受的鹽。
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