TW201934572A - 經修飾之鬆弛素ｂ鏈胜肽及其治療用途 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於具有下式(I)之生物活性單鏈鬆弛素胜肽：Nter-X-(E)a-X10-E-G-R-E-X15-V-R-X18-X19-I-X21-X22-E-G-X25-S-X27-X28-X29-X30-R-(X32)b-(X33)c-(X34)d-NH2-Cter。
其亦關於包括至少一本發明胜肽，或其醫藥上可接受鹽或溶劑化物之醫藥組成物，以及此胜肽、其醫藥上可接受鹽或溶劑化物，或此醫藥組成物作為醫藥品之用途。
Description
本發明係關於能活化RXFP1受體之鬆弛素-2 B-鏈的胜肽類似物。
再者，本發明係提供包括至少該胜肽之醫藥組成物，以及根據本發明之胜肽或其醫藥組成物作為醫藥品之用途，及特言之其於治療及/或預防各種涉及RXFP1受體之疾病或症狀的用途，更特言之，選自下列之疾病或症狀：-纖維化組成之群組；纖維化疾病，特別是全身性硬化症、硬皮病和纖維肌痛；特發性肺纖維化；涉及纖維化的腎疾病；肺高血壓和子癇前症；以及-心臟和血管疾病組成之群組，特別是選自下列組成之群：急性或慢性心衰竭、收縮性或舒張性心衰竭、冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化、微血管性心絞痛和糖尿病的心血管併發症。
人類鬆弛素-2(H2鬆弛素)為一種53個胺基酸之6-kDa肽激素。其結構係由二條分開的多肽鏈，亦即如下所示之H2鬆弛素A鏈(SEQ ID NO：60)和H2鬆弛素B鏈(SEQ ID NO：61)藉由二個雙硫(S-S)鍵與位於A鏈中的第三S-S鏈內鍵交聯所組成：H2鬆弛素A鏈：H-Gln-Leu-Tyr-Ser-Ala-Leu-Ala-Asn-Lys-Cys*-Cys**-His-Val-Gly-Cys*-Thr-Lys-Arg-Ser-Leu-Ala-Arg-Phe-Cys***-OH(SEQ ID NO：60)H2鬆弛素B鏈：H-Asp-Ser-Trp-Met-Glu-Glu-Val-Ile-Lys-Leu-Cys**-Gly-Arg-Glu-Leu-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Ala-Ile-Cys***-Gly-Met-Ser-Thr-Trp-Ser-OH(SEQ ID NO：61)
其中Cys*、Cys**和Cys***係指介於帶有相同標記之半胱胺酸間的雙硫鍵。
鬆弛素-2為一種由黃體(corpus luteum)所產生的天然生成肽激素，其在懷孕的前三個月(the first trimester of pregnancy)期間於血液循環中帶有高峰含量。鬆弛素-2屬於類胰島素胜肽家族，該家族成員在與分類為鬆弛素家族胜肽(RXFP)受體(RXFP1、RXFP2、RXFP3和RXFP4)的不同種類受體結合後發揮許多作用。
RXFP1為鬆弛素的主要受體。RXFP1含有一個在胺基端帶有單一A類低密度脂蛋白(LDLa)模組的大型胞外區及10個胞外富集白胺酸重複區(LRR)，接著7個跨膜(7TM)螺旋區。該RXFP1的LDLa模組係經由一32-殘基連接子與LRR區相連接。
RXFP1活化為一複雜的多步驟過程。先前的研究已驗證H2鬆弛素B-鏈之精胺酸匣(RxxxRxxI/V，其中x為任何殘基)的Arg13、Arg17和Ile20，係與位於RXFP1之LRR區LRR4-8上的Asp231、Asp279、Glu233和Glu277結合。單獨的配體結合並不足以活化受體。雖然與胞外區結合，但LDLa模組的截斷或取代使受體失活。一項RXFP1和RXFP2的LDLa模組交換研究(Bruell,S.et al.,Front.Endocrinol.(Lausanne)4,171(2013))突顯連接子在受體活化中的角色。跨膜區的LRR(高親和力位置)和第一外環(低親和力位置)參與鬆弛素結合，而LDLa模組為涉及外環2之受體活化所需(Sethi A.et al.Nature Communications(2016))。
在某些物種中，鬆弛素亦可活化RXFP2，為用於類胰島素胜肽3(INSL3)之含GPCR的天然富集白胺酸重複。此項顯示，即使並無單獨經由RXFP2之鬆弛素作用的生理作用證據，但潛在的交叉反應可能與鬆弛素各種生物活性有關。
最近公開的資料顯示，在人類和嚙齒類間ECL3的種間差異在促進活化RXFP1的能力上存有物種間的差異(Huang et al.Frontiers in Endocrinology 2015 Aug 17；6：128)。同時，描述了某些鬆弛素-衍生的單鏈仿生劑之偏差促效劑活性(Hossain et al.Chem.Sci.,2016,7,3805)。然而，以IUPHAR命名
法為基準，RXFP1為一種Gs偶合受體而RXFP1的主要訊號傳遞路徑導致cAMP(環腺苷單磷酸)堆積。
鬆弛素首先已鑑定為不僅涉及子宮重塑和胚胎植入亦涉及孕婦的血液動力學適應之妊娠激素。此項包括降低血管阻力，增加心輸出和增加GFR，一種以提升心臟後負荷之組合效應。這些性質造就了重組的人類鬆弛素2應用於急性心衰竭情況之數個臨床試驗。
在臨床前研究和第二期臨床試驗之充血性和急性心衰竭病患中，亦已驗證歸因於腎臟和全身血管改變之鬆弛素有利的心血管效應。在清醒血壓正常和高血壓的雄性及雌性大鼠中，急性靜脈內和慢性皮下投予鬆弛素，在無影響平均動脈壓下，增加了心輸出和整體動脈順應性並降低全身性血管阻力。
在高血壓的大鼠模型中，鬆弛素亦顯示降低平均動脈壓。鬆弛素的血管作用延伸至修飾被動血管壁順應性。在大鼠和小鼠中慢性皮下鬆弛素輸注增加了小腎動脈、腸繫膜動脈、子宮動脈和頸動脈的動脈順應性。此外，在心和腎纖維化的動物模型中，鬆弛素具有抗纖維化性質。
因此鬆弛素可能藉由降低後負荷和舒緩心臟活動而有利於患有慢性心衰竭的病患以及患有肺高血壓的病患，患有低或正常射出分率心衰竭，以及患有纖維化疾病，包括全身性硬化症、特發性肺纖維化和任何涉及纖維化腎疾病之病患。
鬆弛素-2因此明確地具高治療利益且將來必定持續驗證其臨床潛力。
然而，H2-鬆弛素複合物異二聚體結構造成其化學合成和純化困難，產生低產率的最終產物(Curr.Opin.Chem.Biol.2014,22,47-55)。
因此，得到具有活化RXFP1受體之鬆弛素能力的穩定鬆弛素胜肽，及更特言之，保留鬆弛素生物活性，同時比天然鬆弛素結構上更簡單的胜肽為有利的。
具有較簡單結構的胜肽應需要比H2-鬆弛素較低複雜性及更有效的合成。藉此降低與H2-鬆弛素合成有關的處理成本。
再者，由於其結構較簡單及較小，相較於天然的鬆弛素，此胜肽可展現提高吸收，進而提升活體內治療活性。
文獻中已描述數種簡化的H2-鬆弛素類似物。M.A.Hossain等人(J.Biol.Chem.(2011),43,3755)鑑定出顯示其B-鏈在N-端可被截斷至高6或7個胺基酸、具有最小效力流失之H2-鬆弛素的最小結構。在此刊物中描述的結構為雙鏈鬆弛素類似物，但其仍難以合成且無法提供與天然H2-鬆弛素相比的利益。
進一步嘗試簡化鬆弛素家族胜肽。最近，M.A.Hossain等人於Chem.Sci.(2016),7,3805-3819及WO2015/157829中提議僅包括H2-鬆弛素B鏈的RXFP1促效劑胜肽。然而，如本文中所說明的，此文獻的胜肽展現不足以活化RXFP1受體之能力。
因此對於能活化RXFP1受體，具有提升的活化RXFP1受體能力之新穎H2-鬆弛素B鏈的胜肽類似物有其需求。
對於具有簡單結構，特言之比已知的鬆弛素-胜肽結構更簡單，且具有提升的活化RXFP1受體能力之新穎的修飾鬆弛素胜肽亦有需求。
本發明係以滿足文中上述所指之需求為目標。
相較於先前技術中所提出的第一簡化鬆弛素家族胜肽，本發明實際上係提供，如下列實例中所驗證，展現明顯提高的活化RXFP1受體能力之新穎修飾的鬆弛素胜肽。
如下文中所述，本發明者們將天然的鬆弛素B鏈胺基酸序列進行數個刪除和修飾，產生相較於天然鬆弛素和先前技術中已提出的鬆弛素胜肽，具有改良性質的較短胜肽。特言之，隨附的實驗驗證了當用於選擇本發明胜肽之細胞分析中，來自WO2015/157829的胜肽B7-33 C11.23S(SEQ ID NO：62)和類似胜肽AcB7-33 C11.23S(SEQ ID NO：63)及KKKK(AcB7-29 C11.23S)(SEQ ID NO：64)分別具有1641nM、929nM和206nM之RXFP1的50%活化濃度(EC50)時，由本發明胜肽所得到的EC50值由1.8nM(SEQ ID NO：20)升高至251nM(SEQ ID NO：42)。再者，大多數的本發明胜肽具有低於或等於50nM之EC50值。
再者，當先前技術中提出，在無明顯降低效力下，鬆弛素B鏈無法截斷大於7個胺基酸(J.Biol.Chem.(2011),43,3755；WO2015/157829)時，本發明之胜肽在N-端(Nter)截斷9個胺基酸而對RXFP1受體仍顯現高活性。
相較於先前技術中的RXFP1促效劑胜肽，本發明之胜肽在pH 4.5或pH 7.5展現提升的溶解度，以及提升的大鼠和人類血漿或血液安定性。
這些性質將得以在廣泛的濃度範圍內規畫供用作醫藥品之本發明胜肽，將活體內效用保留更長時間。
因此，本發明之一目的係關於具有下式(I)之胜肽：Nter-X-(E)a-X10-E-G-R-E-X15-V-R-X18-X19-I-X21-X22-E-G-X25-S-X27-X28-X29-X30-R-(X32)b-(X33)c-(X34)d-NH2-Cter其中：- Nter係代表胜肽的N-端；- Cter係代表胜肽的C-端；- a、b、c和d獨立地係代表0或1；- X係代表氫原子或乙醯基團(Ac)；- E係代表麩胺酸(Glu)；- X10係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：白胺酸(Leu)、2-胺基-異丁酸(Aib)、α-甲基-白胺酸(Mel)和Nε-乙醯基-離胺酸(K(Ac))；- G係代表甘胺酸(Gly)；- R係代表精胺酸(Arg)；- X15係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：離胺酸(Lys)、高離胺酸(Hly)、精胺酸(Arg)、高精胺酸(Har)和鳥胺酸(Orn)；- V係代表纈胺酸(Val)；- X18係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：丙胺酸(Ala)、2-胺基-異丁酸(Aib)、Nε-乙醯基-離胺酸(K(Ac))、精胺酸(Arg)、白胺酸(Leu)和麩醯胺酸(Gln)；- X19係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：麩醯胺酸(Gln)、Nε-乙醯基-離胺酸(K(Ac))、丙胺酸(Ala)和2-胺基-異丁酸(Aib)；- I係代表異白胺酸(Ile)；
- X21係代表由丙胺酸(Ala)和2-胺基-異丁酸(Aib)組成之群組中選出的胺基酸；- X22係代表由異白胺酸(Ile)和2-胺基-異丁酸(Aib)組成之群組中選出的胺基酸；- X25係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：甲硫胺酸(Met)、正白胺酸(Nle)、麩醯胺酸(Gln)、麩胺酸(Glu)和Nε-乙醯基-離胺酸(K(Ac))；- S係代表絲胺酸(Ser)；- X27係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：蘇胺酸(Thr)、離胺酸(Lys)、α-甲基-絲胺酸(Mse)、麩醯胺酸(Gln)和精胺酸(Arg)；- X28係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：色胺酸(Trp)、5-氯色胺酸(Trp(5-Cl))、5-氟色胺酸(Trp(5-F))、5-甲氧基色胺酸(Trp(5-OMe))、苯丙胺酸(Phe)、高苯丙胺酸(Hph)、酪胺酸(Tyr)、4-氟-苯丙胺酸(Pfp)、1-萘基丙胺酸(1-Nal)和2-萘基丙胺酸(2-Nal)；- X29係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：絲胺酸(Ser)、丙胺酸(Ala)、蘇胺酸(Thr)、α-甲基-絲胺酸(Mse)、Nε-乙醯基-離胺酸(K(Ac))和纈胺酸；- X30係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：離胺酸(Lys)、2-胺基-異丁酸(Aib)、α-甲基-離胺酸(Mly)、Nε-乙醯基-離胺酸(K(Ac))和精胺酸(Arg)；- X32係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：離胺酸(Lys)、精胺酸(Arg)和Nε-乙醯基-離胺酸(K(Ac))；- X33係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：白胺酸(Leu)、離胺酸(Lys)、Nε-乙醯基-離胺酸(K(Ac))、麩醯胺酸(Gln)、精胺酸(Arg)和丙胺酸(Ala)；及- X34係代表由離胺酸(Lys)和Nε-乙醯基-離胺酸(K(Ac))組成之群組中選出的胺基酸；或其鹽或溶劑化物。
在一特別的實施例中，本發明係提供具有式(I)之胜肽或其醫藥上可接受鹽或溶劑化物，其中該胜肽能活化RXFP1受體。
本發明另外的目的為包括至少一根據本發明之胜肽或其醫藥上可接受鹽或溶劑化物以及至少一醫藥上可接受載劑之醫藥組成物。
本發明另一目的係關於本發明之胜肽、其醫藥上可接受鹽或溶劑化物或根據本發明之其醫藥組成物，供作為醫藥品之用途。
因此，本發明進一步係關於本發明之胜肽、其醫藥上可接受鹽或溶劑化物，或根據本發明之其醫藥組成物，供用於治療及/或預防各種牽涉RXFP1受體之疾病或症狀，更特言之，用於治療及/或預防選自下列之疾病或症狀：-纖維化組成之群組；纖維化疾病，特別是全身性硬化症、硬皮病和纖維肌痛；特發性肺纖維化；涉及纖維化的腎疾病；肺高血壓和子癇前症；-心臟和血管疾病組成之群組，特別是選自下列組成之群組：急性或慢性心衰竭、收縮性或舒張性心衰竭、冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化、微血管性心絞痛和糖尿病的心血管併發症；及/或-腎衰竭組成之群組，特別是硬化之腎功能不全、慢性腎疾病和急性腎損傷。
在一實施例中，該疾病或症狀可由心臟和血管疾病組成之群組中選出，特別是選自下列組成之群組：急性或慢性心衰竭、收縮性或舒張性心衰竭、冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化、微血管性心絞痛和糖尿病的心血管併發症。
圖1係本發明胜肽之合成圖示。
如文中所用：
- 用於本發明化學式中的「Xy」，其中y具有不同值，係代表該化學式定義中所定義之胺基酸。y係指天然鬆弛素-2之B鏈中該胺基酸的位置。
例如，X10係代表天然鬆弛素-2之B鏈中胺基酸序列位置10的胺基酸。
- 「醫藥上可接受載劑」希望為流體，特別是包括本發明胜肽之液體，使得此醫藥組成物為生理上可耐受的；亦即在無毒性或過度的不適下可投予個體。
- 根據本發明之「生物活性」胜肽為能活化RXFP1受體之胜肽。
- 本發明胜肽中的胺基酸可各自獨立地為L-胺基酸或D-胺基酸。特言之，根據本發明之胺基酸為L-胺基酸。在本文中，若無指出有關特定胺基酸為L-或D-型之資訊，則此胺基酸為L-胺基酸。
- Nter和Cter分別為用於指出本發明胜肽的N-端和胜肽的C-端之習用標記。
- 根據本發明「胜肽」或「鬆弛素胜肽」為依照本發明之修飾的鬆弛素B鏈胜肽。特言之，此「胜肽」或「鬆弛素胜肽」係指具生物活性，亦即，展現典型與鬆弛素有關的生物活性，及特言之其如上文所指能活化RXFP1受體。當相較於天然生成的或天然的鬆弛素，或甚至與本發明鬆弛素胜肽不同的已揭示鬆弛素胜肽相比較時，由根據本發明之修飾胜肽所展現的此鬆弛素生物活性的程度可能為相等或有利地提高的。
- 術語「天然」如本文中所用與鬆弛素胜肽有關時，係指天然生成或野生型分子。
- 「預防」希望係指降低考量中的徵象表現之風險。此降低可為整體或部分的，亦即使風險程度低於根據本發明使用前預存在的風險。
- 「治療」希望係指降低或甚至消除考量中的不欲症狀或疾病。
- 「個體」希望係用於罹患或可能罹患根據本發明所考量的症狀之人類或非人類。該個體特言之為人類。
本發明者們已設計出衍生自活化RXFP1受體之鬆弛素B鏈的新穎修飾胜肽。
本發明者們意外地發現，相較於本項技術中已知的單一B-鏈鬆弛素，文中根據本發明之較短的和強修飾胜肽，亦即本發明之胺基酸序列具有優越的生物活性，特言之優越的活化RXFP1受體之能力。
根據本發明之胜肽為修飾的單一B-鏈鬆弛素胜肽且其特徵在於其為下式(I)之胜肽：Nter-X-(E)a-X10-E-G-R-E-X15-V-R-X18-X19-I-X21-X22-E-G-X25-S-X27-X28-X29-X30-R-(X32)b-(X33)c-(X34)d-NH2-Cter
其中：- Nter係代表胜肽的N-端；- Cter係代表胜肽的C-端；- a、b、c和d獨立地係代表0或1；- X係代表氫原子或乙醯基團；- E係代表麩胺酸；- X10係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：白胺酸、2-胺基-異丁酸、α-甲基-白胺酸和Nε-乙醯基-離胺酸；- G係代表甘胺酸；- R係代表精胺酸；- X15係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：離胺酸、高離胺酸、精胺酸、高精胺酸和鳥胺酸；- V係代表纈胺酸；- X18係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：丙胺酸、2-胺基-異丁酸、Nε-乙醯基-離胺酸、精胺酸、白胺酸和麩醯胺酸；- X19係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：麩醯胺酸、Nε-乙醯基-離胺酸、丙胺酸和2-胺基-異丁酸；- I係代表異白胺酸；- X21係代表由丙胺酸和2-胺基-異丁酸組成之群組中選出的胺基酸；- X22係代表由異白胺酸和2-胺基-異丁酸組成之群組中選出的胺基酸；- X25係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：甲硫胺酸、正白胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸和Nε-乙醯基-離胺酸；- S係代表絲胺酸；- X27係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：蘇胺酸、離胺酸、α-甲基-絲胺酸、麩醯胺酸和精胺酸；- X28係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：色胺酸、5-氯色胺酸、5-氟色胺酸、5-甲氧基色胺酸、苯丙胺酸、高苯丙胺酸、酪胺酸、4-氟-苯丙胺酸、1-萘基丙胺酸和2-萘基丙胺酸；
- X29係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：絲胺酸、丙胺酸、蘇胺酸、α-甲基-絲胺酸、Nε-乙醯基-離胺酸和纈胺酸；- X30係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：離胺酸、2-胺基-異丁酸、α-甲基-離胺酸、Nε-乙醯基-離胺酸和精胺酸；- X32係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：離胺酸、精胺酸和Nε-乙醯基-離胺酸；- X33係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：白胺酸、離胺酸、Nε-乙醯基-離胺酸、麩醯胺酸、精胺酸和丙胺酸；及- X34係代表由離胺酸和Nε-乙醯基-離胺酸組成之群組中選出的胺基酸；或其鹽或溶劑化物。
如所說明，根據本發明之胜肽為胺基酸序列。
在其N-端(Nter)末端，本發明之胜肽係經一代表氫原子(H)或乙醯基團：CH3C(O)-之X基團取代。
在其C-端(Cter)末端，本發明之胜肽係經-NH2基團取代。
本發明亦包括上式(I)或(Ia)之胜肽的鹽類，在一實施例為醫藥上可接受鹽類，例如帶有無機酸，例如鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸、過氯酸、硫氰酸和硼酸；或帶有有機酸，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、甘醇酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、葡萄糖酸、乳酸、丙二酸、延胡索酸、鄰胺苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸和對胺苯磺酸的酸加成鹽類；及帶有金屬，例如鹼金屬，例如鈉、鉀、鋰、鋅和鋁的鹽類。
在一實施例中，胜肽的鹽類為醫藥上可接受鹽類，例如為帶有鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、甘醇酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、葡萄糖酸、乳酸、丙二酸、延胡索酸、鄰胺苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸和對胺苯磺酸的酸加成物，以及帶有金屬，例如鹼金屬，例如鈉、鉀、鋰和鋅的鹽類。
本發明亦包括溶劑化物，在一實施例中上式(I)或(Ia)胜肽的醫藥上可接受溶劑化物。
溶劑化物係指本發明化合物或其鹽類與溶劑分子，例如有機溶劑分子及/或水的複合物。
根據本發明一實施例，本發明亦包括本發明胜肽之醫藥上可接受鹽或溶劑化物。
如所說明，本發明之胜肽為胺基酸序列。
符合用於本發明α-胺基酸殘基之標準多肽命名法(J.Biol.Chem.,243：3552-59(1969))縮寫係如下：
就非天然或修飾的胺基酸，係使用下列縮寫：
在所有本發明之化學式中，當胺基酸序列係使用上文所提及的縮寫代表及Xy表示，例如X10，由左至右的方向為習用的胺基-端到羧基-端的方向。
因此，例如，以X27代表由蘇胺酸、離胺酸、α-甲基-絲胺酸、麩醯胺酸和精胺酸之群組中選出的胺基酸時，N-端或該胺基酸的胺基團係與式(I)中以S代表的胺基酸相連接，而該胺基酸的C-端或羧基基團係與以X28代表的胺基酸相連接。
當「a」係代表0時，位置9的麩胺酸E並不存在。因此，當「a」係代表0時，X係直接與X10相連接。
同樣地，當「b」係代表0時，存在式(I)中介於X30和(X32)b之間位置31的R，係直接與- (X33)c相連接，若「c」係代表1；- (X34)d相連接，若「c」係代表0而「d」係代表1；或
- -NH2相連接，若「c」係代表0而「d」係代表0；當c係代表0而b係代表1時，(X32)b係直接與：- (X34)d相連接，若d係代表1；或- -NH2相連接，若d係代表0。
當d係代表0而c係代表1時，(X33)c係直接與-NH2相連接。
在一特別的實施例中，當「b」代表0時，「c」和「d」亦代表0。
在一特別的實施例中，當「c」代表0時，「d」亦代表0。
根據一特別的實施例，本發明之胜肽為式(Ia)之胜肽：Nter-X-(E)a-X10-E-G-R-E-K-V-R-X18-X19-I-Aib-X22-E-G-X25-S-X27-X28-X29-X30-R-(X32)b-(X33)c-(X34)d-NH2-Cter其中：- Nter係代表胜肽的N-端；- Cter係代表胜肽的C-端；- a、b、c和d獨立地係代表0或1；- X係代表氫原子或乙醯基團；- E係代表麩胺酸；- X10係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：白胺酸、2-胺基-異丁酸和α-甲基-白胺酸；- G係代表甘胺酸；- R係代表精胺酸；- K係代表離胺酸；- V係代表纈胺酸；- X18係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：丙胺酸、2-胺基-異丁酸、Nε-乙醯基-離胺酸和精胺酸；- X19係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：麩醯胺酸、Nε-乙醯基-離胺酸、丙胺酸和2-胺基-異丁酸；- I係代表異白胺酸；- Aib係代表2-胺基-異丁酸；- X22係代表由異白胺酸和2-胺基-異丁酸組成之群組中選出的胺基酸；
- X25係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：甲硫胺酸、正白胺酸和麩醯胺酸；- S係代表絲胺酸；- X27係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：蘇胺酸、離胺酸、α-甲基-絲胺酸、麩醯胺酸和精胺酸；- X28係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：色胺酸、1-萘基丙胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸和4-氟-苯丙胺酸；- X29係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：絲胺酸、丙胺酸、蘇胺酸和α-甲基-絲胺酸；- X30係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：離胺酸、2-胺基-異丁酸、α-甲基-離胺酸和Nε-乙醯基-離胺酸；- X32係代表由離胺酸和精胺酸組成之群組中選出的胺基酸；- X33係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：白胺酸、離胺酸、Nε-乙醯基-離胺酸、麩醯胺酸和精胺酸；及- X34係代表由離胺酸和Nε-乙醯基-離胺酸組成之群組中選出的胺基酸；或其鹽或溶劑化物。
根據一特定的實施例，本發明之胜肽係具有由參照SEQ ID NO：1至59之胺基酸序列組成之群組中選出的胺基酸序列。
在一特定的實施例中，本發明之胜肽為X18係代表由丙胺酸和精胺酸組成之群組中選出的胺基酸之胜肽。
在一特定的實施例中，本發明之胜肽為X21係代表2-胺基-異丁酸之胜肽。
在一特定的實施例中，本發明之胜肽為X25係代表由甲硫胺酸、正白胺酸和麩醯胺酸組成之群組中選出的胺基酸之胜肽。
在一特定的實施例中，本發明之胜肽為X29係代表由絲胺酸和α-甲基-絲胺酸組成之群組中選出的胺基酸之胜肽。
在一特定的實施例中，本發明之胜肽為(i)c係代表0或(ii)c係代表1和X33係代表由白胺酸、離胺酸、Nε-乙醯基-離胺酸和精胺酸組成之群組中選出的胺基酸之胜肽。
在一特定的實施例中，本發明之胜肽為式(Ia)之胜肽，其中：- Nter係代表胜肽的N-端；- Cter係指胜肽的C-端；- X係代表氫原子或乙醯基團；- a係代表0或1；- E係代表麩胺酸；- X10係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：白胺酸、2-胺基-異丁酸和α-甲基-白胺酸；- G係代表甘胺酸；- R係代表精胺酸；- K係代表離胺酸；- V係代表纈胺酸；- X18係代表由丙胺酸和精胺酸組成之群組中選出的胺基酸；- X19係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：麩醯胺酸、Nε-乙醯基-離胺酸、丙胺酸和2-胺基-異丁酸；- I係代表異白胺酸；- Aib係代表2-胺基-異丁酸；- X22係代表由異白胺酸和2-胺基-異丁酸組成之群組中選出的胺基酸；- X25係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：甲硫胺酸、正白胺酸和麩醯胺酸；- S係代表絲胺酸；- X27係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：蘇胺酸、離胺酸、α-甲基-絲胺酸、麩醯胺酸和精胺酸；- X28係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：色胺酸、1-萘基丙胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸和4-氟-苯丙胺酸；- X29係代表由絲胺酸和α-甲基-絲胺酸組成之群組中選出的胺基酸；- X30係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：離胺酸、2-胺基-異丁酸、α-甲基-離胺酸和Nε-乙醯基-離胺酸；
- (i)b係代表0；或(ii)b係代表1和X32係代表由離胺酸和精胺酸組成之群組中選出的胺基酸；- (i)c係代表0或(ii)c係代表1而X33係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：白胺酸、離胺酸、Nε-乙醯基-離胺酸和精胺酸；及- (i)d係代表0或(ii)d係代表1和X34係代表由離胺酸和Nε-乙醯基-離胺酸組成之群組中選出的胺基酸；或其鹽或溶劑化物。
在一特定的實施例中，本發明之胜肽具有由下列組成之群組中選出的胺基酸序列：SEQ ID NO：1-6、9-17、19-21、24-30、32、35、38-41、46、48-52和54-59。
如附隨的實例中所示，根據此實施例之胜肽特別有利的係在於其全部具有低於或等於50nM之EC50。
在本發明另外的特定實施例中，本發明之胜肽係具有由下列組成之群組中選出的胺基酸序列：SEQ ID NO：2-5、13、16、17、19、20、25-27、29、35、38、39、48、50-52、55和56。
如附隨的實例中所示，根據此實施例之胜肽特別有利的係在於其全部具有低於或等於20nM之EC50。
在本發明另外的特定實施例中，本發明之胜肽係具有由下列組成之群組中選出的胺基酸序列：SEQ ID NO：5、16、20、25、27、39、50、52和55。
如附隨的實例中所示，根據此實施例之胜肽特別有利的係在於其全部具有低於或等於10nM之EC50。
在本發明另外的特定實施例中，本發明之胜肽係具有由下列組成之群組中選出的胺基酸序列：SEQ ID NO：16、20、25、50和55。
如附隨的實例中所示，根據此實施例之胜肽特別有利的係在於其全部具有低於或等於5nM之EC50。
本發明之胜肽可藉由本項技術中本身已知的任何技術來製造，例如，不限於，單獨或組合之任何化學、生物、基因或酵素技術。明瞭所欲的序
列之胺基酸序列，藉由製造多肽之標準技術，即使使用非天然的胺基酸，熟習本項技術者可容易地製造該多肽。
例如，本發明之胜肽可使用熟知的固相法，特言之使用市售的胜肽合成裝置(例如由加州福斯特市Applied Biosystems公司、亞利桑納州圖森Gyros Protein Technology公司或北加州馬修斯CEM corporation公司所製造)並依循製造商的說明來合成。
適當方法的實例係說明於附隨的實例中。
本發明之胜肽可經至少一可偵測分子或物質標定，特言之由下列組成之群組中選出：酵素、輔基(prosthetic group)、螢光物質、發光物質、生物發光物質和放射活性物質。
然而，重要的，該標記不能改變或阻礙該胜肽其如前先所定義的有利生物活性，亦即不能阻礙或改變此胜肽活化RXFP1受體之能力。
用於奈米物質載體之較佳的可偵測分子或物質為該等可在活體內給藥後以非侵入的方式由外部偵測之分子或物質。
可偵測分子或物質已為熟習本項技術者所熟知。
本發明之此等經標定的胜肽可用於診斷及/或造影法中。
本發明之胜肽亦可連接本項技術中已知的基團，用以增加活體內半衰期。
本申請案亦關於包括至少一種如上述之本發明胜肽或其醫藥上可接受鹽或溶劑化物與至少一醫藥可接受載劑之醫藥品或醫藥組成物。
至少一本發明之胜肽係以有效成份(active principle)存在本發明之醫藥品或醫藥組成物中。
本發明之組成物或醫藥品為適用於哺乳動物給藥之形式。
本發明之組成物或醫藥品可例如口服、非經腸、靜脈內、直腸、經皮、局部或藉由吸入給藥。特言之，本發明之組成物係藉由靜脈內或皮下路徑，更特言之藉由靜脈內路徑給藥。
根據一特定的實施例，本發明組成物之醫藥上可接受載劑適合的係由下列組成之群組中選出：可注射載劑液體，例如注射用無菌水和水溶液，例如食鹽水。
本發明之組成物或醫藥品可包括介於0.01mg/mL和30mg/mL間，特言之介於0.3mg/mL和3mg/mL間之一定含量的本發明胜肽。
本發明之醫藥品或醫藥組成物可包括至少一本發明胜肽作為單獨的有效成份或亦可包括至少一另外的有效成份，只要該其他的有效成份不會阻礙本發明胜肽之生物活性即可。
本發明之醫藥組成物或醫藥品可進一步包括至少一抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、調味劑、防腐劑、增溶劑及/或色素，只要這些另外的物質不會阻礙本發明胜肽之生物性質即可。
用於非經腸給藥之本發明無菌組成物可特言之為水性或非水性溶液、懸浮液或乳液。可使用的溶劑或媒劑包括水、丙二醇、乙二醇、植物油，特別是橄欖油，可注射有機酯類，例如油酸乙酯或其他適合的有機溶劑。這些組成物亦可包括佐劑，特別是濕潤劑、滲壓劑、乳化劑、分散劑和安定劑。殺菌可以數種方式來進行，例如藉由無菌過濾，藉由將殺菌劑併入組成物中，藉由放射線照射或藉由加熱。其亦可製備成可在使用時溶解於無菌水或任何其他可注射無菌媒劑之無菌固體組成物形式。
用於局部給藥的組成物可為，例如鼻滴劑或噴霧。
就皮下、肌肉內或靜脈內給藥，所用的本發明胜肽，若需要以習用於此目的之物質，例如安定劑、乳化劑或其他賦形劑，轉變成溶液、懸浮液或乳液。適合的溶劑之實例有：水、生理食鹽水或醇類，例如乙醇、丙醇、甘油以及糖溶液，例如葡萄糖或甘露醇溶液，或其他所提及之各種溶劑的混合物。
在一特定的實施例中，本發明組成物、本發明醫藥品或本發明胜肽係藉由非經腸路徑投予一個體，且特言之係以經皮、靜脈內、皮下或肌肉內，特言之靜脈內或皮下給藥。
製備可非經腸給藥的組成物之方法對熟習本項技術者為顯而易見的，且例如係更詳細描述於Remington’s Pharmaceutical Science,15th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa中。
本發明組成物或本發明胜肽可藉由全身性給藥或局限於組織、器官及/或生物個體位置之給藥，投予至其中預期或需經測定已知存有，例如纖維化之個體。
本發明係關於本發明之胜肽或其醫藥上可接受鹽或溶劑化物供用作為醫藥品之用途。
再者，本發明亦關於本發明之醫藥組成物供用作為醫藥品之用途。
再者，本發明係關於本發明之胜肽、其醫藥上可接受鹽或其溶劑化物，或本發明之醫藥組成物供用於治療及/或預防各種涉及RXFP1受體之疾病或症狀，更特言之，用於治療及/或預防選自下列之疾病或症狀：-纖維化組成之群組；纖維化疾病，特別是全身性硬化症、硬皮病和纖維肌痛；特發性肺纖維化；涉及纖維化的腎疾病；肺高血壓和子癇前症；-心臟和血管疾病組成之群，特別是選自下列組成之群組：急性或慢性心衰竭、收縮性或舒張性心衰竭、冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化、微血管性心絞痛和糖尿病的心血管併發症；及/或-腎衰竭組成之群組，特別是硬化之腎功能不全、慢性腎疾病和急性腎損傷。
有利地，此胜肽、其醫藥上可接受鹽或溶劑化物，或本發明之醫藥組成物係一天投予一次，特言之藉由靜脈內或皮下路徑。
此胜肽、其醫藥上可接受鹽或溶劑化物之投予劑量和給藥頻率，係依照所使用的化合物之所欲效用、效力和作用期而定；另外亦依照所欲治療疾病或症狀的性質和嚴重性，以及依照所欲治療的哺乳動物之性別、年齡、體重和個體反應性而定。一般而言，醫師將取決所欲治療之個體的年齡和體重及其他特定因素，決定適當的劑量。
亦描述一種用於預防及/或治療個體中涉及RXFP1受體之疾病或症狀的方法，其係包括投予該個體至少一種本發明之胜肽、其醫藥上可接受鹽或溶劑化物，或包括至少一種本發明胜肽之本發明醫藥組成物。
如前面所指，該疾病或症狀特言之係選自：-纖維化組成之群組；纖維化疾病，特別是全身性硬化症、硬皮病和纖維肌痛；特發性肺纖維化；涉及纖維化的腎疾病；肺高血壓和子癇前症；-心臟和血管疾病組成之群組，特別是選自下列組成之群組：急性或慢性心衰竭、收縮性或舒張性心衰竭、冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化、微血管性心絞痛和糖尿病的心血管併發症；及/或-腎衰竭組成之群組，特別是硬化之腎功能不全、慢性腎疾病和急性腎損傷。
特言之，該疾病或症狀係選自：-纖維化組成之群組；纖維化疾病，特別是全身性硬化症、硬皮病和纖維肌痛；特發性肺纖維化；涉及纖維化的腎疾病；肺高血壓和子癇前症；及-心臟和血管疾病組成之群組，特別是選自下列組成之群組：急性或慢性心衰竭、收縮性或舒張性心衰竭、冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化、微血管性心絞痛和糖尿病的心血管併發症。
其進一步係描述至少一種本發明之胜肽、其醫藥上可接受鹽或溶劑化，或本發明之醫藥組成物用於治療及/或預防選自下列之疾病或症狀：-纖維化組成之群組；纖維化疾病，特別是全身性硬化症、硬皮病和纖維肌痛；特發性肺纖維化；涉及纖維化的腎疾病；肺高血壓和子癇前症；-心臟和血管疾病組成之群組，特別是選自下列組成之群組：急性或慢性心衰竭、收縮性或舒張性心衰竭、冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化、微血管性心絞痛和糖尿病的心血管併發症；及/或-腎衰竭組成之群組，特別是硬化之腎功能不全、慢性腎疾病和急性腎損傷；及特言之用於治療及/或預防選自下列之疾病或症狀：
-纖維化組成之群組；纖維化疾病，特別是全身性硬化症、硬皮病和纖維肌痛；特發性肺纖維化；涉及纖維化的腎疾病；肺高血壓和子癇前症；及-心臟和血管疾病組成之群組，特別是選自下列組成之群組：急性或慢性心衰竭、收縮性或舒張性心衰竭、冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化、微血管性心絞痛和糖尿病的心血管併發症。
本發明係藉由下列實例加以說明，純粹供用作說明目的。
使用各種rink醯胺(amide)類型樹脂進行本發明C-端醯胺胜肽之合成：- Chem-Impex所販售的4-(2',4'-二甲氧基苯基-Fmoc-胺基甲基)苯氧基樹脂；或- Millipore Merck所販售的4-(2',4'-二甲氧基苯基-Fmoc-胺基甲基)苯氧基乙醯胺基甲基樹脂；將其以0.2至0.4mmol/g的範圍載入。
經Fmoc(芴甲氧羰基)保護的天然胺基酸係自不同的來源購得，亦即Protein Technologies Inc.、Merck Biosciences、Novabiochem,Iris Biotech、Bachem、Chem-Impex Intemational或MATRIX Innovation。
在整個合成中係使用下列標準胺基酸：Fmoc-L-Ala-OH、Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-L-Gln(Trt)-OH、Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-L-Ile-OH、Fmoc-L-Leu-OH、Fmoc-L-Lys(Boc)-OH、Fmoc-L-Met-OH、Fmoc-L-Phe-OH、Fmoc-L-Ser(tBu)-OH、Fmoc-L-Thr(tBu)-OH、Fmoc-L-Trp(Boc)-OH、Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-L-Val-OH。
此外，下列特別的胺基酸係購自如上述之相同供應商：Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Hly(Boc)-OH、Fmoc-Har(Pbf)-OH、Fmoc-Hph-OH、Fmoc-L-Lys(Ac)-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-L-α-Me-Ser(tBu)-OH、Fmoc-L-α-Me-Lys(Boc)-OH、Fmoc-L-α-Me-Leu-OH Fmoc-L-Nle-OH、Fmoc-L-1-Nal-OH、
Fmoc-L-2-Nal-OH、Fmoc-Orn(Boc)-OH、Fmoc-Trp(5-Cl)-OH、Fmoc-Trp(5-F)-OH和Fmoc-Trp(5-OMe)-OH。
使用下列另外的縮寫：
以下列方法為基準合成序列SEQ ID NO：1-59之數種本發明胜肽。
該等胜肽係於CEM Liberty blue微波胜肽合成儀上使用標準的Fmoc化學在Rink醯胺AM樹脂上，以圖1所表示的流程為基準，組合為C-端醯胺。
使用0.1至0.2mmol規模的標準方法。如所示，整個合成係以N,N-二甲基甲基胺(DMF)作為溶劑來進行。
標準加熱方法：以170瓦75℃照射15秒，然後以30瓦90℃照射120秒。
以20% v/v哌啶之DMF溶液，接著3個DMF清洗步驟，進行去保護。
去保護之加熱法：以170瓦75℃照射15秒，然後以30瓦90℃照射50秒。
使用5eq.的Fmoc-AA為0.2M之DMF溶液，使用5eq.N,N’-二異丙基碳二亞胺(DIC)0.5M和5eq.Oxyma(2-氰基-2-(羥亞胺基)乙酸乙酯(oxyma pureTM))1M作為偶合劑，進行胺基酸偶合。
就較佳的最終產率，係將所需的各胺基酸於90℃雙重偶合120秒。就本發明式(I)之位置X21的2-胺基異丁酸，係使用90℃三重偶合2分鐘。
在合成終了時，係以20% V/V哌啶之DMF溶液手動進行Fmoc去保護二次30分鐘。
就某些本發明胜肽，乙醯基化係於N-端藉由以5-10eq.的乙酸酐和5-10eq.N,N-二異丙基乙基胺(DIEA)於DMF中處理15至90分鐘來進行。然後，將含有全保護胜肽的樹脂以二氯甲烷(DCM)/DMF/DCM各清洗三次，及然後於真空下乾燥。
發明者以下列方法為基準合成序列SEQ ID NO：1-59之數種本發明胜肽。
使用如1A要點中所示之相同的合成流程，但係在Symphony胜肽合成儀(Gyros Protein Technology)上，使用Rink醯胺AM樹脂上之Fmoc化學。
使用0.15mmol規模的標準方法。整個合成係於室溫下以DMF作為溶劑，使用作為活化劑(2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基六氟磷酸銨)(HATU)0.3M/DIEA 1.2M來進行。
各胺基酸係使用45分鐘的雙重偶合法偶合，但本發明式(I)之位置X21的2-胺基異丁酸和位置20的異白胺酸(亦即包括介於本發明式(I)之X19和X21間的異白胺酸)，需要45分鐘的三重偶合來完成。
在某些情況下，使用溶劑的混合物可能為有利的，例如DCM/DMF或DCM/N-甲基吡咯酮(NMP)1：1混合物，其已知係加速及/或提升偶合步驟的產率。
在合成終了時，就如上之各胜肽係以20% V/V哌啶之DMF溶液手動進行Fmoc去保護。
就某些本發明胜肽，乙醯基化係於N-端藉由以5-10eq.的乙酸酐和5-10eq.DIEA於DMF中處理15至90分鐘來進行。
然後，將含有樹脂的全保護胜肽以DCM/DMF/DCM各清洗三次，及然後於真空下乾燥。
在固相合成完成後，藉由以裂解劑B：TFA/酚/H2O/TIPS(三異丙基矽烷)(87.5%/5%/5%/2.5%/25ml)處理3h，將胜肽從固相載體中分裂出。
在某些情況下，加入二硫醇例如1,2-乙二硫醇或DODT(2,2'-(伸乙二氧基)二乙硫醇)可能為有利的(例如K試劑)。將含有胜肽的TFA溶液過濾並於T<30℃減壓下濃縮。
將所欲的產物以冰冷的MTBE(甲基第三丁基醚)或乙醚沉澱並以3000rpm離心30min。然後將離心的團塊以冰冷的乙醚清洗及離心。重覆此步驟三次。
在某些情況下可能需要處理粗胜肽以移除不欲的副產物，例如TFA酯類、色胺酸之吲哚氮上的CO2加合物(胺甲酸)和甲硫胺酸殘基上的2-第三丁基氫硫基乙基加合物。
就移除色胺酸之吲哚氮上的CO2加合物，係將粗胜肽以含有10-20% CH3CN,5mg/ml的水處理並凍乾。
就移除Met上的2-第三丁基氫硫基乙基加合物，係將粗胜肽溶解(2mg/ml)於含有0.1%甲酸之H2O/CH3CN(50：50 v/v)溶液中。
將混合物於37°溫和攪拌至隔夜。
就移除TFA酯類，係將粗胜肽溶解(2mg/ml)於含有0.1%甲酸之H2O/CH3CN(50：50 v/v)溶液中。將混合物於37°溫和攪拌1-4h。
在二者情況下，將所得到的粗胜肽溶液於減壓和T<30℃下部分濃縮並凍乾。
於任何上述所酯之方法合成本發明胜肽後，在用於物化和生物分析之前將該胜肽純化。
將80mg的粗胜肽溶於1.5mL DMSO中並以逆相高壓液相層析(RP-HPLC)純化。RP-HPLC係描述於下文1.E.部分。
使用GX271 Liquid Handler、333/334泵浦和UV/VIS 151 Gilson系統。
使用二種不同的系統以純化該等胜肽：
-管柱Reprosil C4 5μm 120Å.250x40mm；-溶液A：0.1%三氟乙酸(TFA)溶於H2O；-溶液B：0.1% TFA溶於乙腈；-梯度：30% B進行5min；20min內30% B至50% B；-流速：60ml/min.
-管柱Waters CSH C18 5μm 250x50mm或Waters Sunfire C18 10μM 250x50mm；-溶液A=0.1% TFA溶於水；-溶液B=0.1% TFA溶於乙腈；-梯度：5min內從1% B至18% B in；10min內從18% B至28% B；28% B進行15min；10min內從28% B至48% B；然後管柱沖洗於10min內從48% B至90% B；-流速：150ml/min.
以35-40min的時間窗口溶離此感興趣胜肽。
根據各胜肽其在分析式UPLC系統上的滯留時間所定性之極性，些微調整梯度。
然後將含有純胜肽的溶離份於T<35℃減壓下部分濃縮並凍乾至恆重。
就特定用途(例如活體內試驗)，有利的係將TFA鹽換成乙酸鹽。使用三種對應方法並描述於下文1.E.部分。
使用TOYOPEARL® DEAE 650 C等級樹脂(弱陰離子交換樹脂)進行離子交換。
將120ml的樹脂連續以15個體積的NaOH 1M，5個體積的H2O，5個體積的乙酸1.6M，5個體積的乙酸0.16M和最後5個體積的H2O清洗。
然後將41.8mg的胜肽溶於20ml的蒸餾水，下載至樹脂並溫和混合2h。
最後，藉由溶離和以水清洗以及凍乾收集胜肽。
胜肽回收：35mg(經F19 NMR(400MHz)ns 1028檢測為乙酸鹽)。
在此第二方法中，係使用HiTrap Q HP進行離子交換。
將管柱(5ml柱床體積)與設定在48(4.5ml/min)之蠕動泵浦相連接及在載入胜肽之前將其以50ml(10個管柱體積)的水H2O、100ml(20個管柱體積)的1M乙酸鈉溶液、150ml(30個管柱體積)的水H2O及以50ml(10個管柱體積)的0.16M乙酸溶液清洗。
將純胜肽以2mg/ml溶於0.16M乙酸溶液，緩慢載入管柱上並以4.5ml/min溶離。
將收集的溶液凍乾。
以F19 NMR(400MHz)ns 1028驗證離子交換的效能。
所用的物質係如下：
-管柱Waters CSH C18 5μm 250x50mm或Waters Sunfire C18 10μM 250x50mm；-溶液A=1%乙酸溶於水；-溶液B=1%乙酸溶於乙腈；之後，先前醇化的胜肽注射至管柱上，以10mM乙酸銨水溶液進行10分鐘。然後將溶劑系統切換成下列A/B梯度：梯度：從1% B至7% B進行5min；於10min內從7% B至17% B；17% B進行15min；於10min內從17% B至27% B；然後清洗管柱於10min內從27% B至95% B。
流速：150ml/min.
以35-40min的時間窗口溶離此感興趣胜肽。根據各胜肽其在分析式UPLC系統上的滯留時間所定性之極性，些微調整梯度。
然後將含有純胜肽的溶離份於T<35℃減壓下部分濃縮並凍乾至恆重。
以F19 NMR(400MHz)ns 1028驗證離子交換的效能。
將287mg的Rink Amide AMLL樹脂(NovaBiochem型號8.55 120)相當於大約0.11mmol的活性Fmoc胺基官能基，置於10ml的1：1 DCM/DMF混合物中使其膨脹。
將樹脂置放於CEM Liberty Blue反應器中並如上述運轉程序序列。
然後將樹脂轉置於裝有過濾器之20ml注射器並以3x10ml DCM(二氯甲烷)清洗及於真空下乾燥。
將樹脂置於5ml DMF中使其膨脹，加入DIEA(85.46μl,500μmol)和乙酸酐(47.74μl,500μmol)並於軌道桌(orbital table)上震盪注射器1.5h。
將樹脂濾出並以DMF(10ml)和3x10ml DCM清洗樹脂及於真空下乾燥。
樹脂秤重為720mg。
將酚(500mg)、大茴香硫醚(0.5ml)、水(0.5ml)和2,2'-(伸乙二氧基)二乙硫醇(DODT)(0.25ml)於TFA(QSP 10ml)中的溶液加到樹脂中。藉由充入氮氣10min及於軌道桌震盪2h將懸浮液脫氣。
將樹脂濾出，然後將溶液轉置於250ml圓底燒瓶，並以2x 5ml TFA清洗懸浮液。將混合物於T<30℃真空下部分濃縮並加入100ml冷乙醚使胜肽沉澱。以離心(1000rpm)收集此固體並以冷乙醚清洗三次。
於真空下乾燥後，得到250mg的粗胜肽。
使用上文所指的純化條件進行純化並將含有所欲胜肽的溶離份凍乾。
得到此胜肽為三氟乙酸鹽之白色固體。
- m=73mg(21%)；- UPLC/MS：- 滯留時間(RT)：3.34min.(分析條件A)；- 純度98%(UV)；- 觀測到的質量m/z(離子型)：1384.2(M+2H)；923.5(M+3H)；692.8(M+4H).
依照用於實例2.A.之製程，由287mg的Rink Amide AM LL樹脂(NovaBiochem cat#8.55 120)，得到780mg的胜肽載入樹脂。
如實例2.A進行與樹脂之裂解，但在乙醚清洗後係將粗胜肽溶於20ml 30% CH3CN/水中並凍乾。
得到250mg的粗胜肽。
使用純化條件B進行純化並將含有所欲胜肽的溶離份凍乾。得到此胜肽為三氟乙酸鹽之白色固體。
- m=70mg(20%)；- UPLC/MS：- RT：3.20min(分析條件H)；- 純度97%(UV)；- 觀測到的質量m/z(離子型)：1426.9(M+2H)；951.3(M+3H)；713.9(M+4H).
依照用於實例2.A.之製程，由250mg的Rink Amide AM LL樹脂(NovaBiochem cat#8.55 120)在N-端乙醯化後，得到500mg的胜肽載入樹脂。
使用酚(500mg)、水(0.5ml)和TIPS(三異丙基矽烷)(0.25ml)之TFA(QSP 10ml)中溶液，於室溫進行2小時的胜肽與樹脂解離。
將樹脂濾出，然後將溶液轉置於250ml圓底燒瓶，並以2x 5ml TFA清洗懸浮液。將混合物於T<30℃真空下部分濃縮並加入100ml冷乙醚使胜肽沉澱。
以離心(1000rpm)收集此固體並以冷乙醚清洗三次。得到140mg的粗胜肽。
使用純化條件B進行純化並將含有純的所欲胜肽之溶離份凍乾。得到此胜肽為三氟乙酸鹽之白色固體。
- m=44mg(12%)；- UPLC/MS：- RT：3.32min(分析條件A)；- 純度96%(UV)；-觀測到的質量m/z(離子型)：950.8(M+3H)；13.4(M+4H).
依照用於實例2.C.之製程，由250mg的Rink Amide AM LL樹脂(NovaBiochem cat#8.55 120)，得到169mg的粗胜肽。
使用純化條件B進行純化並將含有純的所欲胜肽之溶離份凍乾。
得到此胜肽為三氟乙酸鹽之白色固體。
- m=54mg(15%)；- RT：3.15min(分析條件A)純度97%(UV)；- 觀測到的質量m/z(ion type)：915.5(M+3H)；687.0(M+4H).
依照用於實例2.C.之製程，由250mg的Rink Amide AM LL樹脂(NovaBiochem cat#8.55 120)，得到200mg的粗胜肽。
使用純化條件B進行純化並將含有純的所欲胜肽之溶離份凍乾。
得到此胜肽為三氟乙酸鹽之白色固體。
- m=50mg(14%)；- RT：2.93min(分析條件A)純度93%(UV)；- 觀測到的質量m/z(離子型)：1392.3(M+4H)；928.1(M+3H)；696.4(M+4H).
全部SEQ ID NO：1-59之本發明胜肽所得到的結果係如下表1中所示。
- 管柱：Acquity Peptide CSH,C18,130Å,2.1x100mm,1.7um；- 管柱溫度：50℃；流速=0.6ml/min；- 溶劑A：0.1% TFA溶於H2O；- 溶劑B：0.1% TFA溶於CH3CN；- 梯度：從0至1min B=2%，從1至7min B=2%至70%，從7至8min B=70%至100%；- UV偵測器：波長：220nm；MS擷取：ESI+200至3000uma.
- 管柱：ACQUITY BEH C4,130Å,2.1x50mm,1.7μm；- 管柱溫度45℃；流速：0.4ml/min；-溶劑A：0.1% TFA溶於H2O；- 溶劑B：0.1% TFA溶於CH3CN；- UV偵測器：波長：214nm；MS擷取：ESI+200至3000uma；- 溶離系統：從0至1min B=10%，從1至5min B=10%至50%，從5至6min B=50%至90%.
- 管柱：ACQUITY BEH C4,130Å,2.1x50mm,1.7μm；- 管柱溫度45℃；流速：0.4ml/min；
- 溶劑A：0.1% TFA溶於H2O；- 溶劑B：0.1% TFA溶於CH3CN；- UV偵測器：波長：214nm；MS擷取：ESI+200至3000uma；- 溶離系統：從0至1min B=15%，從1至5min B=15%至35%，從5至6min B=35%至80%.
- 管柱：ACQUITY BEH C4,130Å,2.1x50mm,1.7μm；- 管柱溫度45℃；流速：0.4ml/min；- 溶劑A：0.1% TFA溶於H2O；- 溶劑B：0.1% TFA溶於CH3CN；- UV偵測器：波長：214nm；MS擷取：ESI+200至3000uma；- 溶離系統：從0至1min B=15%，從1至5min B=15%至35%，從5至6min B=35%至90%.
- 管柱：ACQUITY BEH C4,130Å,2.1x50mm,1.7μm；- 管柱溫度45℃；流速：0.4ml/min；-溶劑A：0.1% TFA溶於H2O；- 溶劑B：0.1% TFA溶於CH3CN；- UV偵測器：波長：214nm；MS擷取：ESI+200至3000uma；- 溶離系統：從0至1min B=15%，從1至5min B=15%至40%，從5至6min B=40%至90%.
- 管柱：ACQUITY BEH C4,130Å,2.1x50mm,1.7μm；- 管柱溫度45℃；流速：0.4ml/min；-溶劑A：0.1% TFA溶於H2O；- 溶劑B：0.1% TFA溶於CH3CN；- UV偵測器：波長：214nm；MS擷取：ESI+200至3000uma；- 溶離系統：從0至1min B=15%，從1至5min B=15%至50%，從5至6min B=50%至90%.
- 管柱：ACQUITY BEH C4,130Å,2.1x50mm,1.7μm；
- 管柱溫度45℃；流速：0.4ml/min；- 溶劑A：0.1% TFA溶於H2O；- 溶劑B：0.1% TFA溶於CH3CN；- UV偵測器：波長：214nm；MS擷取：ESI+200至3000uma；- 溶離系統：從0至1min B=20%，從1至5min B=20%至40%，從5至6min B=40%至80%.
- 管柱：ACQUITY BEH C4,130Å,2.1x50mm,1.7μm；- 管柱溫度45℃；流速：0.4ml/min；-溶劑A：0.1% TFA溶於H2O；- 溶劑B：0.1% TFA溶於CH3CN；- UV偵測器：波長：214nm；MS擷取：ESI+200至3000uma；- 溶離系統：從0至1min B=20%，從1至5min B=20%至40%，從5至6min B=40%至90%.
- 管柱：ACQUITY BEH C4,130Å,2.1x50mm,1.7μm；- 管柱溫度45℃；流速：0.4ml/min；- 溶劑A：0.1% TFA溶於H2O；- 溶劑B：0.1% TFA溶於CH3CN；- UV偵測器：波長：214nm；MS擷取：ESI+200至3000uma；- 溶離系統：從0至1min B=20%，從1至5min B=20%至60%，從5至6min B=60%至80%.
- 管柱：ACQUITY BEH C4,130Å,2.1x50mm,1.7μm；- 管柱溫度45℃；流速：0.4ml/min；-溶劑A：0.1% TFA溶於H2O；- 溶劑B：0.1% TFA溶於CH3CN；- UV偵測器：波長：214nm；MS擷取：ESI+200至3000uma；- 溶離系統：從0至1min B=20%，從1至5min B=20%至60%，從5至6min B=60%至90%.
- 管柱：ACQUITY BEH C4,130Å,2.1x50mm,1.7μm；- 管柱溫度45℃；流速：0.4ml/min；- 溶劑A：0.1% TFA溶於H2O；- 溶劑B：0.1% TFA溶於CH3CN；- UV偵測器：波長：214nm；MS擷取：ESI+200至3000uma；- 溶離系統：從0至1min B=25%，從1至5min B=25%至45%，從5至6min B=45%至90%.
- 管柱：ACQUITY BEH C4,130Å,2.1x50mm,1.7μm；- 管柱溫度45℃；流速：0.4ml/min；- 溶劑A：0.1% TFA溶於H2O；- 溶劑B：0.1% TFA溶於CH3CN；- UV偵測器：波長：214nm；MS擷取：ESI+200至3000uma；- 溶離系統：從0至1min B=5%，從1至5min B=5%至40%，從5至6min B=40%至80%.
使用表現內生性RXFP1之OVCAR5細胞來檢測本發明胜肽之RXP1促效劑性質，及特別是序列SEQ ID NO：1-59之胜肽。
因RXFP1為Gs偶合GPCR，所以使用cAMP作為RXFP1活化之讀出。
使用異丁基甲基黃嘌呤(IBMX)抑制磷酸二酯酶活性提升cAMP測量值。由於其高敏感性，所以使用HTRF(均相時差螢光)技術偵測cAMP。
總言之，將OVCAR5置於含有10%胎牛血清(FCS)和1%抗生素(青黴素/鏈黴素)之正常媒劑(RPMI)中生長
在實驗之前，以剝離液(accutase)分離細胞並以1mM(3-異丁基-1-甲基黃嘌呤)IBMX於37℃培養40分鐘。
然後將細胞分布於含有漸增濃度溶於固定量媒劑(無FCS)之不同胜肽的384孔黑盤。
於37℃的5% CO2潮濕培養器中培養30min後，加入固定量含有解離緩衝液和cAMP-D2(以dye d2標定的cAMP)及連接銪的抗cAMP抗體之溶液，停止反應。
實驗的讀出係於能測量HTRF之螢光計上進行。活化曲線係藉由胞內的cAMP值與化合物濃度的log10作圖所產生。
藉由非線性迴歸使用S型劑量反應(可變斜率)方程式以Prism 5軟體計算50%活化濃度(EC50)。
Emax%經測定為受試化合物之最大胞內cAMP值(cAMP之上限對濃度曲線)除以相同試驗中所測定的H2-鬆弛素之最大胞內cAMP值乘以100：Emax%=100 x[cAMPtest cpd]/[cAMPH2-Rlx]
在各試驗場合中H2-鬆弛素係與受試化合物同時作為參照化合物。若H2-鬆弛素EC50在0.1至0.3nM範圍內，則分析係視為有效的。
所得到的結果係以下表2表示。
以名稱為B7-33 C11.23S、AcB7-33 C11.23S和KKK(AcB7-29 C11.23S之先前技術(WO2015/157829)中的胜肽進行相同的實驗。
得到下列三種胜肽的之EC50結果。
如上所驗證，本發明之胜肽具有非常有利的RXFP1促效劑性質，且對於活化RXFP1非常有效。
再者其全部顯著地及意外地優於先前技術的胜肽。
在檢測胜肽批件之溶解度之前先測定其純度(HPLC-UV)。
磷酸鹽緩衝液50mM pH 6.5：15.9ml Na2HPO4 0.1M(Carlo Erba 480087)+34.1ml NaH2PO4 0.1M(Carlo Erba 480141)+H2O MilliQ QSP 100ml
磷酸鹽緩衝液50mM pH 7.4：40.5ml Na2HPO4 0.1M(Carlo Erba 480087)+9.5ml NaH2PO4 0.1M(Carlo Erba 480141)+H2O MilliQ QSP 100ml
乙酸鹽緩衝液50mM pH4,5：0.75g C2H3CO2Na,3H2O(Sigma S7545)+0.35ml CH3CO2H 100%溶液溶於Millipore水，以稀(1：1)CH3CO2H調整pH並以Millipore水稀釋至250ml。
於一4ml Ependorph小瓶中，將精確稱重的樣本以研究媒劑稀釋，得到目標濃度2、6或10mg/ml的化合物。將樣本瓶震盪(搖滾震盪器)~19h。將300μL等份經由Millipore“Solvinert”盤(0,45μm-PTFE親水性)過濾。然有藉由比較0.2pL-注射的濾液與由濃度1.2mg/ml溶於DMSO(以純度%為基準)的胜肽儲存液所得到的UV波峰面積，注射範圍0.2-2pL之各種體積，來測定溶解度。
以一微電極測量pH
含有DAD偵測器之Waters Acquity UPLC系統
管柱：Waters Peptide管柱CSH C18(130Å；1.7μm；50*2.1mm)管柱溫度60℃
流速：0.3ml/min
全環(約5μL)-超填因數5(overfill factor 5)
Weak et Strong wash：H2O/ACN(75/25；V/V)；密封清洗液：H2O/IsOH(95/5；V/V).
溶劑A：0.05% TFA溶於H2O；溶劑B：0.035% TFA溶於CH3CN
梯度：從0至12min B=2%至60%，從12至14min B=60%至100%。管柱清洗100% B 1min，管柱平衡2% B 2.5min。
UV偵測器：波長220nm.
得到的溶解度結果係如下表4中所示。
以名稱為B7-33 C11.23S、AcB7-33 C11.23S和KKK(AcB7-29 C11.23S之先前技術(WO2015/157829)中的胜肽進行相同的實驗。
得到下列此三種胜肽的之溶解度結果。
在檢測胜肽批件之血漿中安定性之前先測定其純度(HPLC-UV)。
大鼠和人類血漿：抗-凝血劑肝素鈉或鋰
100μM的研究化合物溶於50mM磷酸緩衝液pH 7.4之溶液。
將950μL血漿於37℃預培養5min。加入50μL的化合物儲存液。最終化合物濃度=5μM。就各時間點，將150μL血漿渦旋並轉置於Eppendorf試管。就各物種之時間點0-1和-4h係進行雙重複。
培養後，以600μL含有1% TFA的乙腈萃取150μL血漿。以14600rpm渦旋和離心10min。將200μL上清液於N2下乾燥。以200μL的H2O/CH3CN 98/2+0.1% FA+50ng/ml拉貝他樂(Labetalol)重建樣本並使用溶解度和安定性研究中所用的分析系統分析。
就測定剩餘的胜肽量，係將目標化合物於t0和各時間點天數的波鋒面積相比較，產生下列方程式之「剩餘胜肽%」
剩餘胜肽%=[(波鋒面積胜肽時間)x 100]/波鋒面積胜肽t0。安定性係以剩餘胜肽%來表示。
接受準則若精確性為~15%及回收率係在85-115%範圍，則此等試驗化合物將視為安定的。
得到的血漿安定性結果係如下表6中所示。
以名稱為B7-33 C11.23S、AcB7-33 C11.23S和KKK(AcB7-29 C11.23S之先前技術(WO2015/157829)中的胜肽進行相同的實驗。
得到下列此三種胜肽的之血漿和血液安定性結果。
SEQ ID NO：1 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Aib-Ile-Glu-Gly-Met-Ser-Lys-Trp-Ser-Lys-Arg-Lys-Lys-NH2
SEQ ID NO：2 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Met-Ser-Lys-Trp-Ser-Lys-Arg-Lys-Lys-NH2
SEQ ID NO：3 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Nle-Ser-Thr-Trp-Ser-Aib-Arg-Lys-Lys-NH2
SEQ ID NO：4 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Met-Ser-Thr-Trp-Ser-Aib-Arg-Lys-Lys-NH2
SEQ ID NO：5 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-K(Ac)-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Nle-Ser-Thr-Trp-Ser-Aib-Arg-Lys-K(Ac)-NH2
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SEQ ID NO：8 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Aib-Ile-Glu-Gly-Nle-Ser-Lys-Trp-Ser-Lys-Arg-Lys-Lys-NH2
SEQ ID NO：9 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Aib-Ile-Glu-Gly-Met-Ser-Lys-(1-Nal)-Ser-Lys-Arg-Lys-Lys-NH2
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SEQ ID NO：12 H-Aib-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Met-Ser-Lys-Trp-Ser-Lys-Arg-Lys-Lys-NH2
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SEQ ID NO：14 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Nle-Ser-Lys-(1-Nal)-Ser-Lys-Arg-Lys-Lys-NH2
SEQ ID NO：15
Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Nle-Ser-Thr-(1-Nal)-Ser-Lys-Arg-Lys-Lys-NH2
SEQ ID NO：16 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-Ala-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Met-Ser-Thr-Trp-Ser-Lys-Arg-Lys-Lys-NH2
SEQ ID NO：17 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-Ala-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Nle-Ser-Thr-Trp-Ser-Aib-Arg-Lys-Lys-NH2
SEQ ID NO：18 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-Ala-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Met-Ser-Lys-Trp-Ser-Aib-Arg-Lys-NH2
SEQ ID NO：19 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-Aib-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Nle-Ser-Thr-Trp-Ser-Lys-Arg-Lys-Lys-NH2
SEQ ID NO：20 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-Aib-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Nle-Ser-Thr-Trp-Ser-Mly-Arg-Lys-Lys-NH2
SEQ ID NO：21 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Nle-Ser-Thr-Trp-Ser-Aib-Arg-Lys-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO：22
Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Nle-Ser-Thr-Trp-Ala-Aib-Arg-Lys-Lys-NH2
SEQ ID NO：23 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Nle-Ser-Thr-Trp-Thr-Aib-Arg-Lys-Lys-NH2
SEQ ID NO：24 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-K(Ac)-Ile-Aib-Aib-Glu-G1y-Nle-Ser-Thr-Trp-Ser-Aib-Arg-Lys-Lys-NH2
SEQ ID NO：25 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-K(Ac)-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Nle-Ser-Thr-Trp-Ser-K(Ac)-Arg-Lys-Lys-Lys-NH2
SEQ ID NO：26 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-K(Ac)-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Nle-Ser-Thr-Trp-Ser-K(Ac)-Arg-Lys-Lys-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO：27 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-K(Ac)-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Nle-S er-Thr-Trp-Ser-Aib-Arg-Lys-K(Ac)-Lys-NH2
SEQ ID NO：28 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-K(Ac)-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Nle-S er-Thr-Trp-Ser-Aib-Arg-Lys-K(Ac)-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO：29
Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-K(Ac)-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Nle-Ser-Thr-(1-Nal)-Ser-Aib-Arg-Lys-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO：30 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-K(Ac)-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Nle-Ser-Thr-Trp-Mse-Aib-Arg-Lys-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO：31 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-K(Ac)-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Nle-Ser-Thr-Trp-Ser-Aib-Arg-Lys-Gln-NH2
SEQ ID NO：32 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-K(Ac)-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Nle-Ser-Thr-Trp-Ser-Aib-Arg-Lys-Leu-NH2
SEQ ID NO：33 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-K(Ac)-Gln-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Nle-Ser-Thr-Trp-Ser-Aib-Arg-Lys-Lys-NH2
SEQ ID NO：34 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-K(Ac)-Aib-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Nle-Ser-Thr-Trp-Ser-Aib-Arg-Lys-Lys-NH2
SEQ ID NO：35 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Gln-Ser-Thr-Trp-Ser-Aib-Arg-Lys-Lys-NH2
SEQ ID NO：36
Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Nle-Ser-Lys-(1-Nal)-Ser-Lys-Arg-NH2
SEQ ID NO：37 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Nle-Ser-Thr-(1-Nal)-Ser-Lys-Arg-NH2
SEQ ID NO：38 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Met-Ser-Lys-Trp-Ser-Lys-Arg-NH2
SEQ ID NO：39 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Met-Ser-Mse-Trp-Ser-Lys-Arg-NH2
SEQ ID NO：40 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Met-Ser-Thr-Trp-Ser-Lys-Arg-NH2
SEQ ID NO：41 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Met-Ser-Thr-Trp-Ser-Aib-Arg-NH2
SEQ ID NO：42 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Aib-Gln-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Met-Ser-Thr-Trp-Ser-Aib-Arg-NH2
SEQ ID NO：43
Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-Aib-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Met-Ser-Thr-Trp-Ser-Aib-Arg-NH2
SEQ ID NO：44 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Nle-Ser-Thr-Trp-Ser-Aib-Arg-Lys-NH2
SEQ ID NO：45 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Met-Ser-Thr-Trp-Ser-Aib-Arg-Lys-NH2
SEQ ID NO：46 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Met-Ser-Lys-Trp-Ser-Aib-Arg-NH2
SEQ ID NO：47 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-K(Ac)-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Nle-Ser-Thr-Trp-Ser-Aib-Arg-Lys-NH2
SEQ ID NO：48 Ac-Glu-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-Ala-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Nle-Ser-Thr-Trp-Ser-Aib-Arg-Lys-Lys-NH2
SEQ ID NO：49 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Arg-Gln-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Nle-Ser-Thr·-Trp-Ser-Aib-Arg-Lys-Lys-NH2
SEQ ID NO：50
Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Nle-Ser-Thr-Trp-Ser-Aib-Arg-Arg-Arg-NH2
SEQ ID NO：51 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Nle-Ser-Thr·-Phe-Ser-Aib-Arg-Lys-Lys-NH2
SEQ ID NO：52 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Nle-Ser-Gln-Trp-Ser-Aib-Arg-Arg-Arg-NH2
SEQ ID NO：53 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Nle-Ser-Thr-Tyr-Ser-Aib-Arg-Lys-Lys-NH2
SEQ ID NO：54 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Gln-Ser-Thr-Trp-Ser-Aib-Ar·g-Lys-Lys-NH2
SEQ ID NO：55 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Nle-Ser-Arg-Trp-Ser-Aib-Arg-Arg-Arg-NH2
SEQ ID NO：56 Ac-Mel-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-K(Ac)-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Nle-Ser-Thr-Trp-Ser-Aib-Arg-Lys-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO：57
Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-G1n-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Gln-Ser-Thr-Phe-Ser-Aib-Arg-Lys-Lys-NH2
SEQ ID NO：58 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Gln-Ser-Thr-Tyr-Ser-Aib-Arg-Lys-Lys-NH2
SEQ ID NO：59 Ac-Leu-Glu-Gly-Arg-Glu-Lys-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Aib-Aib-Glu-Gly-Gln-Ser-Thr-Pfp-Ser-Aib-Arg-Lys-Lys-NH2
SEQ ID NO：60：H2-relaxin A chain H-Gln-Leu-Tyr-Ser-Ala-Leu-Ala-Asn-Lys-Cys-Cys-His-Val-Gly-Cys-Thr-Lys-Arg-Ser-Leu-Ala-Arg-Phe-Cys-OH
SEQ ID NO：61：H2-relaxin B chain H-Asp-Ser-Trp-Met-Glu-Glu-Val-Ile-Lys-Leu-Cys-Gly-Arg-Glu-Leu-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Ala-Ile-Cys-Gly-Met-Ser-Thr-Trp-Ser-OH
SEQ ID NO：62：SEQ ID B7-33 C11.23S* H-Val-Ile-Lys-Leu-Ser-Gly-Arg-Glu-Leu-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Ala-Ile-Ser-Gly-Met-Ser-Thr-Trp-Ser-Lys-Arg-Ser-Leu-NH2
SEQ ID NO：63：SEQ ID AcB7-33 C11.23S* Ac-Val-Ile-Lys-Leu-Ser-Gly-Arg-Glu-Leu-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Ala-Ile-Ser-Gly-Met-Ser-Thr-Trp-Ser-Lys-Arg-Ser-Leu-NH2
SEQ ID NO：64：SEQ ID KKKK(AcB7-29 C11.23S)*
Ac-Val-Ile-Lys-Leu-Ser-Gly-Arg-Glu-Leu-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Ala-Ile-Ser-Gly-Met-Ser-Thr-Trp-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2*比較實例
<110> 法商賽諾菲公司
<120> 經修飾之鬆弛素B鏈胜肽及其治療用途
<130> PR82751/DC1/MGG
<150> EP18305092
<151> 2018-01-31
<160> 64
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 1
<210> 2
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 2
<210> 3
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
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<220>
<221> 變體
<222> 16
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Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> A此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 3
<210> 4
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
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<220>
<221> 變體
<222> 21
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<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 4
<210> 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 10
<223> 位置10的胺基酸為Nε-乙醯基-離胺酸，
2-胺基-4-乙醯胺基-己酸(K(Ac))
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的胺基酸為2-胺基己酸(正白胺酸，
Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 位置24的胺基酸為Nε-乙醯基-離胺酸，
2-胺基-4-乙醯胺基-己酸(K(Ac))
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 5
<210> 6
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端經-氫原子(H)取代
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 6
<210> 7
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 9
<223> 位置9的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 7
<210> 8
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的胺基酸為2-胺基己酸(正白胺酸，
Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 8
<210> 9
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
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<223> 位置19的胺基酸為為1-萘基丙胺酸(1-Nal)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 9
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<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 10
<210> 11
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 位置1的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
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<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 11
<210> 12
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端經一氫原子(H)取代
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 位置1的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 12
<210> 13
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的胺基酸為2-胺基己酸(正白胺酸，
Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 13
<210> 14
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的胺基酸為2-胺基己酸(正白胺酸，
Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 19
<223> 位置19的胺基酸為為1-萘基丙胺酸(1-Nal)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 14
<210> 15
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的胺基酸為2-胺基己酸(正白胺酸，
Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 19
<223> 位置19的胺基酸為為1-萘基丙胺酸(1-Nal)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 15
<210> 16
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 16
<210> 17
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的胺基酸為2-胺基己酸(正白胺酸，
Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 17
<210> 18
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 23
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 18
<210> 19
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 10
<223> 位置10的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的胺基酸為2-胺基己酸(正白胺酸，
Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 19
<210> 20
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 10
<223> 位置10的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的胺基酸為2-胺基己酸(正白胺酸，
Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的胺基酸為α-甲基-離胺酸(Mly)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 20
<210> 21
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的胺基酸為2-胺基己酸(正白胺酸，
Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 位置24的胺基酸為Nε-乙醯基-離胺酸，
2-胺基-4-乙醯胺基-己酸(K(Ac))
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 21
<210> 22
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的胺基酸為2-胺基己酸(正白胺酸，
Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 22
<210> 23
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的胺基酸為2-胺基己酸(正白胺酸，
Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 23
<210> 24
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 10
<223> 位置10的胺基酸為Nε-乙醯基-離胺酸，
2-胺基-4-乙醯胺基-己酸(K(Ac))
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的胺基酸為2-胺基己酸(正白胺酸，
Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 24
<210> 25
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 10
<223> 位置10的胺基酸為Nε-乙醯基-離胺酸，
2-胺基-4-乙醯胺基-己酸(K(Ac))
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的胺基酸為2-胺基己酸(正白胺酸，
Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的胺基酸為Nε-乙醯基-離胺酸，
2-胺基-4-乙醯胺基-己酸(K(Ac))
<220>
<221> 變體
<222> 25
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 25
<210> 26
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 10
<223> 位置10的胺基酸為Nε-乙醯基-離胺酸，
2-胺基-4-乙醯胺基-己酸(K(Ac))
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的胺基酸為2-胺基己酸(正白胺酸，
Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的胺基酸為Nε-乙醯基-離胺酸，
2-胺基-4-乙醯胺基-己酸(K(Ac))
<220>
<221> 變體
<222> 25
<223> Amino acid at position 25為Nε-乙醯基-離胺酸，
2-胺基-4-乙醯胺基-己酸(K(Ac))
<220>
<221> 變體
<222> 25
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 26
<210> 27
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 10
<223> 位置10的胺基酸為Nε-乙醯基-離胺酸，
2-胺基-4-乙醯胺基-己酸(K(Ac))
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的胺基酸為2-胺基己酸(正白胺酸，
Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 位置24的胺基酸為Nε-乙醯基-離胺酸，
2-胺基-4-乙醯胺基-己酸(K(Ac))
<220>
<221> 變體
<222> 25
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 27
<210> 28
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 10
<223> 位置10的胺基酸為Nε-乙醯基-離胺酸，
2-胺基-4-乙醯胺基-己酸(K(Ac))
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的胺基酸為2-胺基己酸(正白胺酸，
Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 位置24的胺基酸為Nε-乙醯基-離胺酸，
2-胺基-4-乙醯胺基-己酸(K(Ac))
<220>
<221> 變體
<222> 25
<223> 位置25的胺基酸為Nε-乙醯基-離胺酸，
2-胺基-4-乙醯胺基-己酸(K(Ac))
<220>
<221> 變體
<222> 25
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 28
<210> 29
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 10
<223> 位置10的胺基酸為Nε-乙醯基-離胺酸，
2-胺基-4-乙醯胺基-己酸(K(Ac))
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的胺基酸為2-胺基己酸(正白胺酸，
Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 19
<223> 位置19的胺基酸為為1-萘基丙胺酸(1-Nal)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 位置24的胺基酸為Nε-乙醯基-離胺酸，
2-胺基-4-乙醯胺基-己酸(K(Ac))
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 29
<210> 30
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 10
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2-胺基-4-乙醯胺基-己酸(K(Ac))
<220>
<221> 變體
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<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的胺基酸為2-胺基己酸(正白胺酸，
Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 20
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<220>
<221> 變體
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<220>
<221> 變體
<222> 24
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<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 30
<210> 31
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 10
<223> 位置10的胺基酸為Nε-乙醯基-離胺酸，
2-胺基-4-乙醯胺基-己酸(K(Ac))
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的胺基酸為2-胺基己酸(正白胺酸，
Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 31
<210> 32
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
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<220>
<221> 變體
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Nle)
<220>
<221> 變體
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<222> 24
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
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<221> 變體
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<221> 變體
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<221> 變體
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Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 21
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<220>
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<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
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<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 9
<223> 位置9的胺基酸為Nε-乙醯基-離胺酸，
2-胺基-4-乙醯胺基-己酸(K(Ac))
<220>
<221> 變體
<222> 10
<223> 位置10的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 12
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<220>
<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的胺基酸為2-胺基己酸(正白胺酸，
Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 34
<210> 35
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 12
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<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
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<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 12
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<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 16
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<220>
<221> 變體
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<220>
<221> 變體
<222> 22
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 36
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<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的胺基酸為2-胺基己酸(正白胺酸，
Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 19
<223> 位置19的胺基酸為為1-萘基丙胺酸(1-Nal)
<220>
<221> 變體
<222> 22
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 37
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<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 12
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<220>
<221> 變體
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<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
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<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
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<221> 變體
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<221> 變體
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<220>
<221> 變體
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<220>
<221> 變體
<222> 22
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
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<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
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<221> 變體
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<221> 變體
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
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<220>
<221> 變體
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<220>
<221> 變體
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<220>
<221> 變體
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<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
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<210> 43
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
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<222> 12
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<222> 23
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 45
<210> 46
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
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<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
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<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
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<223> 位置21的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 22
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
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<222> 10
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<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
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<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的胺基酸為2-胺基己酸(正白胺酸，
Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 23
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 47
<210> 48
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
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<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
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<220>
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<220>
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<222> 25
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 48
<210> 49
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的胺基酸為2-胺基己酸(正白胺酸，
Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 49
<210> 50
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的胺基酸為2-胺基己酸(正白胺酸，
Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 50
<210> 51
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的胺基酸為2-胺基己酸(正白胺酸，
Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 51
<210> 52
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的胺基酸為2-胺基己酸(正白胺酸，
Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 52
<210> 53
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的胺基酸為2-胺基己酸(正白胺酸，
Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 53
<210> 54
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 54
<210> 55
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的胺基酸為2-胺基己酸(正白胺酸，
Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 55
<210> 56
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 位置1的胺基酸為α-甲基-白胺酸(Mel)
<220>
<221> 變體
<222> 10
<223> 位置10的胺基酸為Nε-乙醯基-離胺酸，
2-胺基-4-乙醯胺基-己酸(K(Ac))
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的胺基酸為2-胺基己酸(正白胺酸，
Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 位置24的胺基酸為Nε-乙醯基-離胺酸，
2-胺基-4-乙醯胺基-己酸(K(Ac))
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 56
<210> 57
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 57
<210> 58
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 58
<210> 59
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 19
<223> 位置19的胺基酸為4-氟-苯丙胺酸(Pfp)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的胺基酸為2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 59
<210> 60
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> H2-鬆弛素A鏈
<220>
<223> H2-鬆弛素A鏈
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端經一氫原子(H)取代
<400> 60
<210> 61
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> H2-鬆弛素B鏈
<220>
<223> H2-鬆弛素B鏈
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<400> 61
<210> 62
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物-比較實例
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物-比較實例
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 27
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 62
<210> 63
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物-比較實例
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物比較實例
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 27
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 63
<210> 64
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物-比較實例
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物-比較實例
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 27
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 64
Claims (15)
- 一種具有下式(I)之胜肽：Nter-X-(E)a-X10-E-G-R-E-X15-V-R-X18-X19-I-X21-X22-E-G-X25-S-X27-X28-X29-X30-R-(X32)b-(X33)c-(X34)d-NH2-Cter，其中：- Nter係代表胜肽的N-端；- Cter係代表胜肽的C-端；- a、b、c和d獨立地係代表0或1；- X係代表氫原子或乙醯基團；- E係代表麩胺酸；- X10係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：白胺酸、2-胺基-異丁酸、α-甲基-白胺酸和Nε-乙醯基-離胺酸；- G係代表甘胺酸；- R係代表精胺酸；- X15係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：離胺酸、高離胺酸、精胺酸、高精胺酸和鳥胺酸；- V係代表纈胺酸；- X18係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：丙胺酸、2-胺基-異丁酸、Nε-乙醯基-離胺酸、精胺酸、白胺酸和麩醯胺酸；- X19係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：麩醯胺酸、Nε-乙醯基-離胺酸、丙胺酸和2-胺基-異丁酸；- I係代表異白胺酸；- X21係代表由丙胺酸和2-胺基-異丁酸組成之群組中選出的胺基酸；- X22係代表由異白胺酸和2-胺基-異丁酸組成之群組中選出的胺基酸；- X25係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：甲硫胺酸、正白胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸和Nε-乙醯基-離胺酸；- S係代表絲胺酸； - X27係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：蘇胺酸、離胺酸、α-甲基-絲胺酸、麩醯胺酸和精胺酸；- X28係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：色胺酸、5-氯色胺酸、5-氟色胺酸、5-甲氧基色胺酸、苯丙胺酸、高苯丙胺酸、酪胺酸、4-氟-苯丙胺酸、1-萘基丙胺酸和2-萘基丙胺酸；- X29係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：絲胺酸、丙胺酸、蘇胺酸、α-甲基-絲胺酸、Nε-乙醯基-離胺酸和纈胺酸；- X30係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：離胺酸、2-胺基-異丁酸、α-甲基-離胺酸、Nε-乙醯基-離胺酸和精胺酸；- X32係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：離胺酸、精胺酸和Nε-乙醯基-離胺酸；- X33係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：白胺酸、離胺酸、Nε-乙醯基-離胺酸、麩醯胺酸、精胺酸和丙胺酸；及- X34係代表由離胺酸和Nε-乙醯基-離胺酸組成之群組中選出的胺基酸；或其鹽或溶劑化物。
- 根據請求項1之胜肽，其中X21係代表2-胺基-異丁酸。
- 根據請求項1或2之胜肽，其中X25係代表由甲硫胺酸、正白胺酸和麩醯胺酸組成之群組中選出的胺基酸。
- 根據請求項1至3中任一項之胜肽，係具有下式(Ia)：Nter-X-(E)a-X10-E-G-R-E-K-V-R-X18-X19-I-Aib-X22-E-G-X25-S-X27-X28-X29-X30-R-(X32)b-(X33)c-(X34)dNH2-Cter，其中：- Nter係代表胜肽的N-端；- Cter係代表胜肽的C-端；- a、b、c和d獨立地係代表0或1；- X係代表氫原子或乙醯基團；- E係代表麩胺酸；- X10係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：白胺酸、2-胺基-異丁酸和α-甲基-白胺酸； - G係代表甘胺酸；- R係代表精胺酸；- K係代表離胺酸；- V係代表纈胺酸；- X18係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：丙胺酸、2-胺基-異丁酸、Nε-乙醯基-離胺酸和精胺酸；- X19係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：麩醯胺酸、Nε-乙醯基-離胺酸、丙胺酸和2-胺基-異丁酸；- I係代表異白胺酸；- Aib係代表2-胺基-異丁酸；- X22係代表由異白胺酸和2-胺基-異丁酸組成之群組中選出的胺基酸；- X25係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：甲硫胺酸、正白胺酸和麩醯胺酸；- S係代表絲胺酸；- X27係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：蘇胺酸、離胺酸、α-甲基-絲胺酸、麩醯胺酸和精胺酸；- X28係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：色胺酸、1-萘基丙胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸和4-氟-苯丙胺酸；- X29係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：絲胺酸、丙胺酸、蘇胺酸和α-甲基-絲胺酸；- X30係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：離胺酸、2-胺基-異丁酸、α-甲基-離胺酸和Nε-乙醯基-離胺酸；- X32係代表由離胺酸和精胺酸組成之群組中選出的胺基酸；- X33係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：白胺酸、離胺酸、Nε-乙醯基-離胺酸、麩醯胺酸和精胺酸；及- X34係代表由離胺酸和Nε-乙醯基-離胺酸組成之群組中選出的胺基酸；或其鹽或溶劑化物。
- 根據請求項1至4中任一項之胜肽，其中該胜肽係具有由參照SEQ ID NO：1至59組成之群組中選出的胺基酸序列。
- 根據請求項1至5中任一項之胜肽，其中X18係代表由丙胺酸和精胺酸組成之群組中選出的胺基酸。
- 根據請求項1至6中任一項之胜肽，其中X29係代表由絲胺酸和α-甲基-絲胺酸組成之群組中選出的胺基酸。
- 根據請求項4至7中任一項之胜肽，其中該胜肽係具有式(Ia)，其中：- Nter係代表胜肽的N-端；- Cter係代表胜肽的C-端；- X係代表氫原子或乙醯基團；- a係代表0或1；- E係代表麩胺酸；- X10係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：白胺酸、2-胺基-異丁酸和α-甲基-白胺酸；- G係代表甘胺酸；- R係代表精胺酸；- K係代表離胺酸；- V係代表纈胺酸；- X18係代表由丙胺酸和精胺酸組成之群組中選出的胺基酸；- X19係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：麩醯胺酸、Nε-乙醯基-離胺酸、丙胺酸和2-胺基-異丁酸；- I係代表異白胺酸；- Aib係代表2-胺基-異丁酸；- X22係代表由異白胺酸和2-胺基-異丁酸組成之群組中選出的胺基酸；- X25係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：甲硫胺酸、正白胺酸和麩醯胺酸；- S係代表絲胺酸；- X27係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：蘇胺酸、離胺酸、α-甲基-絲胺酸、麩醯胺酸和精胺酸； - X28係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：色胺酸、1-萘基丙胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸和4-氟-苯丙胺酸；- X29係代表由絲胺酸和α-甲基-絲胺酸組成之群組中選出的胺基酸；- X30係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：離胺酸、2-胺基-異丁酸、α-甲基-離胺酸和Nε-乙醯基-離胺酸；- (i)b係代表0；或(ii)b係代表1而X32係代表由離胺酸和精胺酸組成之群組中選出的胺基酸；- (i)c係代表0或(ii)c係代表1而X33係代表由下列組成之群組中選出的胺基酸：白胺酸、離胺酸、Nε-乙醯基-離胺酸和精胺酸；及- (i)d係代表0或(ii)d係代表1而X34係代表由離胺酸和Nε-乙醯基-離胺酸組成之群組中選出的胺基酸。
- 根據請求項1至8中任一項之胜肽，其係具有由下列組成之群組中選出的胺基酸序列：SEQ ID NO：1-6、9-17、19-21、24-30、32、35、38-41、46、48-52和54-59。
- 根據請求項1至9中任一項之胜肽，其係具有由下列組成之群組中選出的胺基酸序列：SEQ ID NO：2-5、13、16、17、19、20、25-27、29、35、38、39、48、50-52、55和56。
- 根據請求項1至10中任一項之胜肽，其係具有由下列組成之群組中選出的胺基酸序列：SEQ ID NO：5、16、20、25、27、39、50、52和55。
- 根據請求項1至11中任一項之胜肽，其係具有由下列組成之群組中選出的胺基酸序列：SEQ ID NO：16、20、25、50和55。
- 一種醫藥組成物，其係包括至少一種根據請求項1至12中任一項之胜肽，或其醫藥上可接受鹽或溶劑化物以及至少一醫藥上可接受的載劑。
- 根據請求項1至12中任一項之胜肽或其醫藥上可接受鹽或溶劑化物或根據請求項13之醫藥組成物，其作為醫藥品之用途。
- 根據請求項1至12中任一項之胜肽或其醫藥上可接受鹽或溶劑化物或根據請求項13之醫藥組成物，其用於治療及/或預防選自下列疾病或症狀之用途：-纖維化組成之群組；纖維化疾病，特別是全身性硬化症、硬皮病和纖維肌痛；特發性肺纖維化；涉及纖維化的腎疾病；肺高血壓和子癇前症；以及-心臟和血管疾病組成之群組，特別是選自下列組成之群組：急性或慢性心衰竭、收縮性或舒張性心衰竭、冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化、微血管性心絞痛和糖尿病的心血管併發症；及/或-腎衰竭組成之群組，特別是硬化之腎功能不全、慢性腎疾病和急性腎損傷。
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