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TW201922728A - 新穎雜環化合物 - Google Patents

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TW201922728A
TW201922728A TW107135631A TW107135631A TW201922728A TW 201922728 A TW201922728 A TW 201922728A TW 107135631 A TW107135631 A TW 107135631A TW 107135631 A TW107135631 A TW 107135631A TW 201922728 A TW201922728 A TW 201922728A
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TW
Taiwan
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piperazin
quinazolin
group
benzylidene
carbonyl
Prior art date
Application number
TW107135631A
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English (en)
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喬治 班斯
烏威 葛瑞瑟
貝諾伊特 賀恩斯伯格
伯恩德 庫恩
漢斯 雷卻特
飄嫩 寇捨
費歐恩 歐哈拉
馬汀 萊特
土屋智史
路多維克 柯林
賽蒙 Ｅ 強生
查爾斯 貝爾
Original Assignee
瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
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Abstract

本發明提供具有通式(I)之新穎雜環化合物或其醫藥學上可接受之鹽，

其中R1 、R2 、X、Y1 及Y2 如本文所描述；包括該等化合物之組合物；製造該等化合物之方法及使用該等化合物之方法。

Description

新穎雜環化合物
本發明係關於適用於哺乳動物之療法或預防之有機化合物，且尤其關於用於哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙、多發性硬化症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛或抑鬱症或其任何組合之治療或預防的單醯甘油脂肪酶(MAGL)抑制劑。
內源性類大麻酚(EC)為藉由與類大麻酚受體(CBR)、CB1及CB2相互作用來發揮其生物學作用之信號傳導脂質。其調節多個生理過程，包括神經發炎、神經退化及組織再生(Iannotti, F.A.等人，Progress in lipid research 2016 ,62 , 107-28.)。在大腦中，主要內源性類大麻酚、2-花生四烯酸甘油酯(2-AG)藉由二醯甘油脂肪酶(DAGL)產生且藉由單醯甘油脂肪酶MAGL水解。MAGL使2-AG水解85%；剩餘15%藉由ABHD6及ABDH12水解(Nomura, D.K.等人，Science 2011 ,334 , 809.)。MAGL在整個大腦中且在大部分大腦細胞類型，包括神經元、星形膠質細胞、寡樹突神經膠質細胞及微神經膠質細胞中表現(Chanda, P.K.等人，Molecular pharmacology 2010 ,78 , 996.; Viader, A.等人，Cell reports 2015 ,12 , 798.)。2-AG水解使得形成花生四烯酸(AA)、前列腺素(PG)前驅體及白三烯(LT)。AA之氧化性代謝在發炎組織中提高。涉及發炎過程之花生四烯酸氧化存在兩個主要酶路徑，產生PG之環加氧酶及產生LT之5-脂肪加氧酶。在發炎期間形成之各種環加氧酶產物中，PGE2為最重要的一個。在發炎部位處，例如在罹患神經退化性病症之患者之腦脊髓液中已偵測到此等產物，且咸信促進發炎反應及疾病進展。不具有MAGL之小鼠(Mgll-/-)在神經系統中展現顯著降低的2-AG羥化酶活性及提高的2-AG含量，而含有磷酸基之其他花生四烯酸及包括安南醯胺(AEA)以及其他游離脂肪酸之中性脂物質不變。相反地，AA及AA衍生之前列腺素及其他類廿烷酸，包括前列腺素E2 (PGE2)、D2 (PGD2)、F2 (PGF2)及凝血脂素B2 (TXB2)之含量很大程度上降低。磷脂酶A2 (PLA2 )酶已被視為AA之主要來源，但cPLA2 缺失型小鼠在其大腦中具有不變的AA含量，增強大腦中之MAGL用於AA生產及調節大腦發炎過程之關鍵作用。
神經發炎為大腦疾病之常見病理性變化特徵，包括(但不限於)神經退化性疾病(例如多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森病、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症及精神障礙，諸如焦慮症及偏頭痛)。在大腦中，類廿烷酸及前列腺素之生產控制神經發炎過程。促炎性試劑脂多醣(LPS)產生Mgll-/-小鼠中顯著鈍化之大腦類廿烷酸之穩固的、時間依賴性提高。LPS治療亦誘導Mgll-/-小鼠中預防之促炎性細胞介素，包括介白素-1-a (IL-1-a)、IL-1b、IL-6及腫瘤壞死因子-a (TNF-a)之普遍升高。
神經發炎之特徵為中樞神經系統、小神經膠質及星形膠質細胞之先天性免疫細胞之活化。已報導，消炎藥可抑制臨床前模型中之神經膠質細胞之活化及包括阿茲海默氏病及多發性硬化症之疾病之進展(Lleo A.,Cell Mol Life Sci. 2007 ,64 , 1403.)。重要的是，MAGL活性之基因及/或藥理學破壞亦阻斷大腦中之小神經膠質細胞之LPS誘發活化(Nomura, D.K.等人，Science 2011 ,334 , 809.)。
另外，MAGL活性之基因及/或藥理學破壞在包括(但不限於)阿茲海默氏病、帕金森氏病及多發性硬化症之神經退化之若干動物模型中顯示為保護性的。舉例而言，不可逆MAGL抑制劑已廣泛用於神經發炎及神經退化之臨床前模型(Long, J.Z.等人，Nature chemical biology 2009 ,5 , 37.)。此類抑制劑之全身性注射重現大腦中之Mgll-/-小鼠表型，包括LPS誘發神經發炎之後的2-AG含量提高、AA含量及相關類廿烷酸產量降低以及細胞介素產量及小神經膠質活化預防(Nomura, D.K.等人，Science 2011 ,334 , 809.)一起確證MAGL為可藥化目標。
與MAGL活性之基因及/或藥理學破壞相關，大腦中之MAGL天然受質2-AG之內源性含量提高。2-AG已報導顯示對疼痛與例如小鼠中之避害作用(Ignatowska-Jankowska B. 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015 ,353 , 424.) 及對精神障礙，諸如慢性壓力模型中之抑鬱症之有利效果(Zhong P.等人，Neuropsychopharmacology 2014 ,39 , 1763.)。
此外，寡樹突神經膠質細胞(OL)、中樞神經系統之髓鞘再生細胞及其前驅體(OPC)在其膜上表現大麻素受體2 (CB2)。2-AG為CB1及CB2受體之內源性配位體。已報導，MAGL之大麻素及藥理學抑制均減弱OL及OPC之激發毒性損害易損性，且因此可為神經保護性的(Bernal-Chico, A., 等人，Glia 2015 ,63 , 163.)。另外，MAGL之藥理學抑制提高小鼠大腦中之髓鞘再生OL之數目，表明MAGL抑制可活體內促進髓鞘再生OL中之OPC分化 (Alpar, A.,等人，Nature communications 2014 ,5 , 4421.)。MAGL抑制亦顯示促進髓鞘再生及進展性多發性硬化症之小鼠模型中之功能恢復(Feliu A. 等人，Journal of Neuroscience 2017 ,37 (35), 8385.)。
最終，近年來，代謝在癌症研究中為非常重要的，尤其脂質代謝。研究人員相信，重新脂肪酸合成在腫瘤發展方面發揮重要作用，而多個研究說明，內源性類大麻酚具有抗致瘤作用，包括抗增殖、細胞凋亡誘導及抗轉移性作用，MAGL作為脂質代謝及內源性類大麻酚系統兩者之重要分解酶，另外作為促進致腫瘤性之不同態樣之基因表現標誌的一部分(Qin, H.,等人. ,Cell Biochem. Biophys. 2014 ,70 , 33；Nomura DK等人，Cell 2009 ,140 (1), 49-61；Nomura DK等人，Chem. Biol. 2011 ,18 (7), 846-856)。
遏制MAGL之行動及/或活化為用於治療或預防神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及精神障礙之有前景的新穎治療策略。此外，遏制MAGL之行動及/或活化為用於提供神經保護及髓鞘再生之有前景的新穎治療策略。因此，存在對新穎MAGL抑制劑之高度未滿足的醫學需求。
在第一態樣中，本發明提供式(I)化合物

其中：
X 為C-H或N；
Y1 選自由C-H、C-F、C-烷基、C-鹵烷基及N組成之群；
Y2 選自由C-H、C-鹵素、C-烷基及C-鹵烷基組成之群；
R1 選自由以下組成之群：
i. 芳基，
ii. 經取代之芳基，
iii. 雜芳基，
iv. 經取代之雜芳基，
v. 雜環基，
vi. 經取代之雜環基，
vii. 環烷基及
viii. 經取代之環烷基，其中：
該經取代之芳基、經取代之雜芳基、經取代之雜環基及經取代之環烷基中之每一者獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：胺基烷基、胺基、鹵烷基芳基、環烷基、環烷基芳基、芳基-炔基、鹵芳基-炔基、氰基(鹵芳基)、鹵芳基磺醯基、烷基(羥基雜環基)、烷基(鹵雜環基)、芳基烷氧基烷基雜芳基、羥基炔基、鹵烷基芳基-烷氧基烷基、鹵烷基雜芳基、鹵烷基雜環基、烷基雜芳基、芳基環烷基、羥基烷基雜環基、烷基硫基、烷氧基雜環基、環烷基雜芳基、烷基環烷基雜芳基、鹵烷基環烷基雜芳基、烷氧基烷基雜芳基、烷氧基烷基雜環基、烷氧基烷基芳基、環烷基烷氧基、芳基烷氧基、芳基氧基烷基、鹵芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、芳基氧基雜芳基、芳基氧基、鹵烷基芳基氧基、鹵素、雜環基、羥基雜環基、雜環基烷基、雜芳基、芳基、芳基-C(O)-、鹵芳基、鹵雜芳基、鹵環烷基、鹵烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、羥基烷氧基芳基、羥基烷氧基雜芳基、烷氧基、烷基、鹵烷基、氰基、氰基芳基、氰基雜芳基、氰基環烷基、氰基烷基芳基、芳基雜環基、烷氧基-(鹵烷基)芳基、烷基芳基、芳基烷氧基-(烷基)芳基、鹵芳基氧基、羥基烷基芳基、羥基烷基雜芳基、烯基氧基、五氟-λ6-硫基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、鹵雜芳基烷氧基、烷氧基芳基、烷氧基雜芳基、(芳基烷氧基)芳基、(芳基烷氧基)雜芳基、胺甲醯基芳基、烷基-(烷氧基)芳基、鹵烷氧基芳基、鹵烷氧基雜芳基、烷基雜環基、鹵雜環基、烷基鹵芳基、鹵烷基鹵芳基及鹵芳基烷氧基，其中
該胺基烷基在氮原子上經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、烷基、環烷基、烷醯基、芳烷基及鹵烷基芳基烷基；及
該胺基在氮原子上經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、烷基、鹵烷基、環烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、鹵芳基烷基、鹵烷氧基芳基烷基、苯甲基及經選自由鹵素、烷基及鹵烷基組成之群的取代基取代之苯甲基；及
R2 選自由氫及烷基組成之群；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供一種製造如本文所描述之式(I)化合物之方法，其包含以下步驟：
a) 使胺1 ，其中R2 、X、Y1 及Y2 如本文所描述，

與酸2 反應，其中R1 如本文所描述
；或
b) 使胺1 ，其中R2 、X、Y1 及Y2 如本文所描述，

與酸氯化物2a 反應，其中R1 如本文所描述
；或
c) 使式3 化合物，其中R2 、X、Y1 及Y2 如本文所描述

與哌嗪衍生物4 反應，其中R1 如本文所描述

以形成該式(I)化合物。
在另一態樣中，當根據所描述之方法中之任一者製造時，本發明提供如本文所描述之式(I)之化合物。
在另一態樣中，本發明提供適用作治療上活性物質之如本文所描述之式(I)化合物。
在另一態樣中，本發明提供一種包含如本文所描述之式(I)化合物及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物用於抑制哺乳動物中之單醯甘油脂肪酶(MAGL)之用途。
在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症或精神障礙或其任何組合之用途。
在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、癌症或疼痛或其任何組合之用途。
在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其用於抑制哺乳動物之單醯甘油脂肪酶(MAGL)之方法中。
在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症或精神障礙或其任何組合。
在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、癌症或疼痛或其任何組合。
在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物之用途，其用於製備供抑制哺乳動物中之單醯甘油脂肪酶用之藥物。
在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物之用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症或精神障礙或其任何組合用之藥物。
在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物之用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、癌症或疼痛或其任何組合用之藥物。
在另一態樣中，本發明提供一種用於抑制哺乳動物中之單醯甘油脂肪酶之方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效量之如本文所描述之式(I)化合物。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症或精神障礙或其任何組合之方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量之如本文所描述之式(I)化合物。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、癌症或疼痛或其任何組合之方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量之如本文所描述之式(I)化合物。
在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中該等式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽對MAGL抑制具有低於25 µM，較佳低於10 µM，更佳低於5 µM之IC50 ，如本文所描述之MAGL分析中所量測。
定義
結合本發明之特定態樣、實施例或實例描述之特徵、整體、特性、化合物、化學部分或基團應理解為適用於本文所描述之任何其他態樣、實施例或實例，除非與之不相容。本說明書中所揭示之所有特徵(包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式)及/或如此揭示之任何方法或製程之所有步驟可以任何組合形式組合，此類特徵及/或步驟中之至少一些相互排斥之組合除外。本發明不限於任何前述實施例之細節。本發明擴展至本說明書(包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式)中所揭示之特徵之任何新穎特徵或任何新穎組合或擴展至如此揭示之任何方法或製程之步驟的任何新穎步驟或任何新穎組合。
術語「烷基」係指具有1至12個碳原子之單價或多價，例如單價、雙價或三價直鏈或分支鏈飽和烴基(「C1-12 烷基」)。在一些較佳實施例中，烷基含有1至6個碳原子(「C1-6 烷基」)，例如1、2、3、4、5或6個碳原子。在其他實施例中，烷基含有1至3個碳原子(「C1-3 烷基」)，例如1、2或3個碳原子。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、2-丙基(異丙基)、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基及2,2-二甲基丙基。在尤其較佳實施例中，烷基為甲基、丙基、異丙基、第三丁基或2,2-二甲基丙基。
術語「烯基」係指具有2至12個碳原子與至少一個不飽和位點，亦即，碳-碳、sp2 雙鍵之直鏈或分支鏈單價或多價，例如單價、雙價或三價烴基(「C2-12 烯基」)，且包括具有「順式」及「反式」取向，或者「E」及「Z」取向之自由基。在一些實施例中，烯基含有2至8個碳原子(「C2-8 烯基」)。在一些較佳實施例中，烯基含有2至6個碳原子(「C2-6 烯基」)，且在又其他實施例中，烯基含有2至4個碳原子(「C2-4 烯基」)。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基(ethylenyl或vinyl) (-CH=CH2 )、烯丙基(-CH2 CH=CH2 )及其類似者。
術語「炔基」係指包含至少一個碳-碳參鍵之具有2至12個碳原子之直鏈或分支鏈單價或多價，例如單價、雙價或三價烴基(「C2-12 炔基」)。在一些實施例中，炔基含有2至8個碳原子(「C2-8 炔基」)。在一些較佳實施例中，炔基含有2至6個碳原子(「C2-6 炔基」)，且在又其他實施例中，炔基含有2至4個碳原子(「C2-4 炔基」)。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基、丙-1-炔基及3-甲基丁-1-炔基。
術語「烷氧基」係指經由氧原子連接至母分子部分之如先前所定義之烷基。除非另外說明，否則烷氧基含有1至12個碳原子(「C1-12 烷氧基」)。在一些較佳實施例中，烷氧基含有1至6個碳原子(「C1-6 烷氧基」)。在其他實施例中，烷氧基含有1至4個碳原子(「C1-4 烷氧基」)。在另其他實施例中，烷氧基含有1至3個碳原子(「C1-3 烷氧基」)。烷氧基之某些非限制性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。在一較佳實施例中，烷氧基為甲氧基、乙氧基及異丙氧基。在尤其較佳實施例中，烷氧基為甲氧基。
術語「烯基氧基」係指經由氧原子連接至母分子部分之如先前所定義之烯基。在一較佳實施例中，烯基氧基為烯丙氧基。
術語「烷氧基烷基」係指烷基，其中烷基之氫原子中之至少一者已經烷氧基置換。在一較佳實施例中，「烷氧基烷基」係指烷基，其中烷基之1個氫原子已經烷氧基置換。在尤其較佳實施例中，烷氧基烷基為2-甲氧基乙基。
術語「鹵素」或「鹵基」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
術語「氰基」表示-C≡N基團。
術語「鹵烷基」或「鹵烷氧基」分別係指經一或多個鹵素原子取代之視具體情況而定之烷基或烷氧基，其中烷基或烷氧基中之每一者如本文所描述定義。在一較佳實施例中，鹵烷基或鹵烷氧基分別含有1、2或3個鹵素原子，最佳1、2或3個F原子。此類基團之實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基(CF3 )、2,2,2-三氟乙基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,3,3-四氟丙氧基及其類似者。
術語「氰基烷基」係指經一或多個氰基(-CN)取代之烷基，其中烷基如本文所描述定義。在一較佳實施例中，氰基烷基含有1、2或3個氰基。在尤其較佳實施例中，氰基烷基為氰基甲基。
術語「羥基烷基」係指經一或多個羥基(-OH)取代之烷基，其中烷基如本文所描述定義。在一較佳實施例中，羥烷基含有1、2或3個羥基。在尤其較佳實施例中，羥烷基為羥甲基。
術語「羥基炔基」係指經一或多個羥基(-OH)取代之炔基，其中炔基如本文所描述定義。在一較佳實施例中，羥基炔基含有1、2或3個羥基，尤其1個羥基。在尤其較佳實施例中，羥基炔基為3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基。
術語「環烷基」係指具有3至10個環碳原子之單環或雙環烴基(「C3-10 環烷基」)。在一些實施例中，環烷基為具有3至8個環碳原子之飽和單環烴基(「C3-8 環烷基」)。「雙環環烷基」意謂由共同具有兩個碳原子之兩個飽和碳環組成之環烷基部分。在一較佳實施例中，環烷基為具有3至6個環碳原子(「C3-6 環烷基」)，例如具有3、4、5或6個碳原子之單環烴基。單環環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。雙環環烷基之實例包括(但不限於)雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.1]庚基及雙環[2.2.2]辛基。在尤其較佳實施例中，環烷基為雙環[1.1.1]戊基、環丙基、環戊基或環己基。「經取代之環烷基」意謂經一或多個本文所描述之取代基，較佳1、2或3個本文所描述之取代基，最佳1或2個本文所描述之取代基取代之環烷基。
術語「雜環基」係指具有3至12個環原子(「C2-11 雜環基」)，較佳具有3至10個環原子(「C1-9 雜環基」)，更佳3至8個環原子(「C1-7 雜環基」)，最佳3至6個環原子(「C1-5 雜環基」)之飽和或部分不飽和單環或雙環環系統，其中該等環原子中之1、2或3個為選自由N、O及S組成之群的雜原子，其餘環原子為碳。如上文所指示之術語「雜環基」涵蓋之「雙環雜環基」係指由共同具有兩個環原子之兩個環組成的雜環部分，亦即，分隔兩個環之橋鍵為單鍵或一或兩個環原子及螺環部分之鏈，亦即，兩個環經由一個共用環原子連接在一較佳實施例中，雜環基為具有3至7個環原子，例如具有3、4、5、6或7個環原子之飽和單環或雙環雜環基(「C1-6 雜環基」)。單環飽和雜環基之實例包括(但不限於)氧雜環丁烷基、氮雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、1,1-二側氧基-硫嗎啉-4-基、氮雜環庚基、二氮雜環庚基、高哌嗪基或氧氮雜環庚基。雙環飽和雜環基之實例包括(但不限於) 3,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-基、8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基、2,7-二氮螺[4.4]壬-7-基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、8-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、1-氮雜螺[3.3]庚-1-基、1-氮雜螺[3.4]辛-1-基、2-氮雜螺[3.4]辛-2-基、1-氮雜螺[3.5]壬-1-基、2-氮雜螺[3.5]壬-2-基、4-氮雜螺[2.4]庚-4-基、5-氮雜螺[2.4]庚-5-基、6-氮雜螺[3.4]辛-6-基、5-氮雜螺[3.4]辛-5-基、1-氮雜螺[4.4]壬烷-1-基、2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-基、5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基、6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基、6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基及7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚基、奎寧環基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基、3-氧雜-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基或3-硫雜-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基。部分不飽和雜環基之實例包括(但不限於)二氫呋喃基、咪唑啉基、二氫-噁唑基、四氫-吡啶基或二氫哌喃基。在一較佳實施例中，雜環基為哌啶基、吡咯啶基、嗎啉基、氮雜環庚基、氮雜環丁基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、2-氮雜螺[3.4]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、3,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-基、6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基或6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚基(例如6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)。「經取代之雜環基」意謂經一或多個本文所描述之取代基，較佳1、2或3個本文所描述之取代基，最佳1或2個本文所描述之取代基取代之雜環基。
術語「芳基」係指具有總共6至14個環成員(「C6-14 芳基」)，較佳6至12個環成員(「C6-12 芳基」)，且更佳6至10個環成員(「C6-10 芳基」)之單環、雙環或三環碳環系統，且其中該系統中之至少一個環為芳族的。芳基環之實例可包括苯基、萘基、茚滿基及蒽基。在尤其較佳實施例中，「芳基」係指苯基。「經取代之芳基」意謂經一或多個本文所描述之取代基，較佳1至3個本文所描述之取代基，例如1或2個本文所描述之取代基取代之芳基。
術語「雜芳基」係指具有總共5至12個環成員(「C1-11 雜芳基」)，較佳5至10個環成員(C1-9 雜芳基)，且更佳5至6個環成員(「C1-5 雜芳基」)之單價或多價、單環、雙環或三環環系統，其中該系統中之至少一個環為芳族的，且該系統中之至少一個環含有一或多個雜原子，較佳1至4個雜原子，更佳1至3個雜原子，最佳1至2個雜原子。在一較佳實施例中，「雜芳基」意謂包含1、2、3或4個獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子，較佳1、2或3個獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子之5員至10員雜芳基(「C1-9 雜芳基」)。雜芳基環之某些非限制性實例包括2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噠嗪基(例如3-噠嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基及5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(例如2-吡唑基)、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基及以下雙環，但不限於：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如1H-吲哚-5-基)、嘌呤基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)及異喹啉基(例如1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或2,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基及其類似者。在一個實施例中，「雜芳基」係指1,3-苯并噁唑基、吲哚基(例如1H-吲哚-5-基)、異噁唑基、吲唑基、呋喃基、苯并咪唑基、喹啉基、噁唑并[4,5-b]吡啶基或吡啶基。在一較佳實施例中，「雜芳基」係指吲哚基(例如1H-吲哚-5-基)、吲唑基、苯并噁唑基或吡啶基。在尤其較佳實施例中，「雜芳基」係指苯并噁唑基。在R1 為各自獨立地經雜芳基取代之芳基、雜芳基、雜環基或環烷基之特定情況中，雜芳基取代基選自由噻唑-2-基、吲哚啉-1-基、吡啶基及2,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基組成之群。在R1 之特定情況中，「經取代之雜芳基」意謂經一或多個本文所描述之取代基，較佳1至3個本文所描述之取代基，例如1或2個本文所描述之取代基取代之雜芳基。
術語「胺基」係指-NH2 基團。
術語「胺基烷基」係指烷基，其中烷基之氫原子中之至少一者已經胺基置換。胺基烷基之實例包括胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基、胺基甲基丙基及二胺基丙基。
術語「羥基烷氧基」係指烷氧基，其中烷氧基之氫原子中之至少一者已經羥基(-OH)置換。
術語「烷氧基烷氧基」係指烷氧基，其中烷氧基之氫原子中之至少一者已經烷氧基置換。
術語「烷基芳基」係指芳基，其中芳基之氫原子中之至少一者已經烷基置換。在一個實施例中，「烷基芳基」係指芳基，其中芳基之1、2或3個氫原子，較佳1或2個氫原子已經烷基置換。在一較佳實施例中，烷基芳基為4-第三丁基苯基。
術語「鹵烷基芳基」係指芳基，其中芳基之氫原子中之至少一者已經鹵烷基置換。在一個實施例中，「鹵烷基芳基」係指芳基，其中芳基之1、2或3個氫原子，較佳1或2個氫原子已經鹵烷基置換。在一較佳實施例中，鹵烷基芳基為3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基或雙(三氟甲基)苯基(尤其3,5-雙(三氟甲基)苯基)。
術語「烷氧基烷基芳基」係指芳基，其中芳基之氫原子中之至少一者已經烷氧基烷基置換。在一個實施例中，「烷氧基烷基芳基」係指芳基，其中芳基之1、2或3個氫原子，較佳1或2個氫原子已經烷氧基烷基置換。
術語「烷氧基烷基雜芳基」係指雜芳基，其中雜芳基之氫原子中之至少一者已經烷氧基烷基置換。在一個實施例中，「烷氧基烷基雜芳基」係指雜芳基，其中雜芳基之1、2或3個氫原子，較佳1或2個氫原子已經烷氧基烷基置換。在一較佳實施例中，烷氧基烷基雜芳基為5-(烷氧基烷基)-1,2,4-噁二唑-3-基。
術語「烷氧基烷基雜環基」係指雜環基，其中雜環基之氫原子中之至少一者已經烷氧基烷基置換。在一個實施例中，「烷氧基烷基雜環基」係指雜環基，其中雜環基之1、2或3個氫原子，較佳1或2個氫原子已經烷氧基烷基置換。在一較佳實施例中，烷氧基烷基雜環基為3-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基。
術語「羥基烷氧基芳基」係指芳基，其中芳基之氫原子中之至少一者已經羥基烷氧基置換。在一個實施例中，「羥基烷氧基芳基」係指芳基，其中芳基之1、2或3個氫原子，較佳1或2個氫原子已經羥基烷氧基置換。
術語「羥基烷氧基雜芳基」係指雜芳基，其中雜芳基之氫原子中之至少一者已經羥基烷氧基置換。在一個實施例中，「羥基烷氧基雜芳基」係指雜芳基，其中雜芳基之1、2或3個氫原子，較佳1或2個氫原子已經羥基烷氧基置換。
術語「鹵芳基」係指芳基，其中芳基之氫原子中之至少一者已經鹵素原子置換。在一個實施例中，「鹵芳基」係指芳基，其中芳基之1、2或3個氫原子，較佳1或2個氫原子已經鹵素原子置換。在一較佳實施例中，鹵芳基選自由以下組成之群：3-氟苯基、4-氟苯基、2,6-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-碘苯基、3-氯苯基、3,4-二氯苯基、4-溴-3-氟-苯基及3-溴苯基。
術語「氰基(鹵芳基)」係指鹵芳基，其中鹵芳基之氫原子中之至少一者已經氰基置換。在一個實施例中，「氰基(鹵芳基)」係指鹵芳基，其中鹵芳基之1、2或3個氫原子，較佳1或2個氫原子，最佳1個氫原子已經氰基置換。在尤其較佳實施例中，氰基(鹵芳基)為3-氯-4-氰基-苯基。
術語「鹵雜芳基」係指雜芳基，其中雜芳基之氫原子中之至少一者已經鹵素原子置換。在一個實施例中，「鹵雜芳基」係指雜芳基，其中雜芳基之1、2或3個氫原子，較佳1或2個氫原子已經鹵素原子置換。在一較佳實施例中，鹵雜芳基選自由以下組成之群：氟噻唑-2-基、氟吲哚啉-1-基、氟吡啶基及氟-2,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基。
術語「鹵雜環基」係指雜環基，其中雜環基之氫原子中之至少一者已經鹵素原子置換。在一個實施例中，「鹵雜環基」係指雜環基，其中雜環基之1、2或3個氫原子，較佳1或2個氫原子已經鹵素原子置換。在一較佳實施例中，「鹵雜環基」為7,7-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基。
術語「羥基雜環基」係指雜環基，其中雜環基之氫原子中之至少一者已經羥基(-OH)置換。在一個實施例中，「羥基雜環基」係指雜環基，其中雜環基之1、2或3個氫原子，較佳1或2個氫原子已經羥基置換。
術語「烷基(羥基雜環基)」係指雜環基，其中雜環基之氫原子中之至少一者已經羥基(-OH)置換，且雜環基之氫原子中之額外至少一者已經烷基置換。在一個實施例中，「烷基(羥基雜環基)」係指經一個羥基及一個烷基取代之雜環基。烷基(羥基雜環基)之特定又非限制性實例為3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基。
術語「烷基(鹵雜環基)」係指雜環基，其中雜環基之氫原子中之至少一者已經鹵素原子置換，且雜環基中之額外至少一者已經烷基置換。在一個實施例中，「烷基(鹵雜環基)」係指經一個鹵素原子及一個烷基取代之雜環基。烷基(鹵雜環基)之特定又非限制性實例為3-氟-3-甲基-吡咯啶-1-基。
術語「鹵環烷基」係指環烷基，其中環烷基之氫原子中之至少一者已經鹵素原子置換。在一個實施例中，「鹵環烷基」係指環烷基，其中環烷基之1、2或3個氫原子，較佳1或2個氫原子已經鹵素原子置換。在一較佳實施例中，「鹵環烷基」選自由以下組成之群：氟環丙基、氟環丁基、氟環戊基及氟環己基。
術語「鹵芳基-烯基」係指烯基，其中烯基之氫原子中之至少一者已經鹵芳基置換。在一較佳實施例中，「鹵芳基-烯基」係指烯基，其中烯基之1個氫原子已經鹵芳基置換。在尤其較佳實施例中，鹵芳基-烯基為(Z)-2-(3-氟苯基)乙烯基。
術語「鹵烷基芳基-烷氧基烷基」係指烷氧基烷基，其中烷氧基烷基之氫原子中之至少一者已經鹵烷基芳基置換。在一較佳實施例中，「鹵烷基芳基-烷氧基烷基」係指烷氧基烷基，其中烷氧基烷基之1個氫原子已經鹵烷基芳基置換。在尤其較佳實施例中，鹵烷基芳基-烷氧基烷基為2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]乙基。
術語「鹵烷基雜芳基」係指雜芳基，其中雜芳基之氫原子中之至少一者已經鹵烷基置換。在一較佳實施例中，「鹵烷基雜芳基」係指雜芳基，其中雜芳基之1個氫原子已經鹵烷基置換。在尤其較佳實施例中，鹵烷基雜芳基選自由以下組成之群：5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基、5-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基、5-(三氟甲基)-3-吡啶基、4-(三氟甲基)吡唑-1-基、3-(三氟甲基)吡唑-1-基、5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、4-(三氟甲基)-1,3-苯并噁唑-6-基及3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基。
術語「鹵烷基雜環基」係指雜環基，其中雜環基之氫原子中之至少一者已經鹵烷基置換。在一較佳實施例中，「鹵烷基雜環基」係指雜環基，其中雜環基之1個氫原子已經鹵烷基置換。
術語「烷基雜芳基」係指雜芳基，其中雜芳基之氫原子中之至少一者已經烷基置換。在一較佳實施例中，「烷基雜芳基」係指雜芳基，其中雜芳基之1個氫原子已經烷基置換。在尤其較佳實施例中，烷基雜芳基選自由以下組成之群：2-甲基噻唑-4-基、5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基、5-(2,2-二甲基丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基、5-第三丁基-1,2,4-噁二唑-3-基、3-甲基吡唑-1-基、4-甲基吡唑-1-基、5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基、5-異丙基-1,2,4-噁二唑-3-基、2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基、1-甲基吡咯-3-基及2,5-二甲基-3H-吡咯-1-基。
術語「芳基環烷基」係指環烷基，其中環烷基之氫原子中之至少一者已經芳基置換。在一較佳實施例中，「芳基環烷基」係指環烷基，其中環烷基之1個氫原子已經芳基置換。在尤其較佳實施例中，芳基環烷基為2-苯基環丙基。
術語「環烷基雜芳基」係指雜芳基，其中雜芳基之氫原子中之至少一者已經環烷基置換。在一較佳實施例中，「環烷基雜芳基」係指雜芳基，其中雜芳基之1個氫原子已經環烷基置換。在尤其較佳實施例中，環烷基雜芳基選自由以下組成之群：(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)、(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)及(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)。
術語「烷基環烷基雜芳基」係指環烷基雜芳基，其中該環烷基雜芳基所包含之環烷基之氫原子中之至少一者已經烷基置換。在一較佳實施例中，「烷基環烷基雜芳基」係指環烷基雜芳基，其中該環烷基雜芳基所包含之環烷基之1個氫原子已經烷基置換。在尤其較佳實施例中，烷基環烷基雜芳基為3-(1-甲基環丙基)-1,2,4-噁二唑。
術語「鹵烷基環烷基雜芳基」係指環烷基雜芳基，其中該環烷基雜芳基所包含之環烷基之氫原子中之至少一者已經鹵烷基置換。在一較佳實施例中，「鹵烷基環烷基雜芳基」係指環烷基雜芳基，其中該環烷基雜芳基所包含之環烷基之1個氫原子已經鹵烷基置換。在尤其較佳實施例中，鹵烷基環烷基雜芳基為[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基]或[5-[1-(氟甲基)環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基]。
術語「環烷基芳基」係指芳基，其中芳基之氫原子中之至少一者已經環烷基置換。在一較佳實施例中，「環烷基芳基」係指芳基，其中芳基之1個氫原子已經環烷基置換。
術語「環烷基烷氧基」係指烷氧基，其中烷氧基之氫原子中之至少一者已經環烷基置換。在一較佳實施例中，「環烷基烷氧基」係指烷氧基，其中烷氧基之1個氫原子已經環烷基置換。在尤其較佳實施例中，環烷基烷氧基為環戊基甲氧基。
術語「氰基芳基」係指芳基，其中芳基之氫原子中之至少一者已經氰基(-CN)置換。在一個實施例中，「氰基芳基」係指芳基，其中芳基之1、2或3個氫原子，較佳1個氫原子已經氰基置換。在一較佳實施例中，氰基芳基為2-氰基苯基。
術語「氰基雜芳基」係指雜芳基，其中雜芳基之氫原子中之至少一者已經氰基(-CN)置換。在一個實施例中，「氰基雜芳基」係指雜芳基，其中雜芳基之1、2或3個氫原子，較佳1個氫原子已經氰基置換。
術語「氰基烷基芳基」係指芳基，其中芳基之氫原子中之至少一者已經氰基烷基置換。在一個實施例中，「氰基烷基芳基」係指芳基，其中芳基之1、2或3個氫原子，較佳1個氫原子已經氰基烷基置換。在一較佳實施例中，氰基烷基芳基為3-(氰基甲基)苯基。
術語「氰基環烷基」係指環烷基，其中環烷基之氫原子中之至少一者已經氰基(-CN)置換。在一個實施例中，「氰基環烷基」係指環烷基，其中環烷基之1、2或3個氫原子，較佳1個氫原子已經氰基置換。在一較佳實施例中，氰基環烷基為1-氰基環戊基。
術語「芳基烷氧基」係指烷氧基，其中烷氧基之氫原子中之至少一者已經芳基置換。在一較佳實施例中，「芳基烷氧基」係指烷氧基，其中烷氧基之1個氫原子已經芳基置換。在尤其較佳實施例中，芳基烷氧基為苯甲氧基。
術語「芳基烷氧基烷基」係指烷基，其中烷基之氫原子中之至少一者已經芳基烷氧基置換。在一較佳實施例中，「芳基烷氧基烷基」係指烷基，其中烷基之1個氫原子已經芳基烷氧基置換。在尤其較佳實施例中，芳基烷氧基烷基為2-苯甲氧基-1,1-二甲基-乙基。
術語「芳基烷氧基烷基雜芳基」係指雜芳基，其中雜芳基之氫原子中之至少一者已經芳基烷氧基烷基置換。在一較佳實施例中，「芳基烷氧基烷基雜芳基」係指雜芳基，其中雜芳基之1個氫原子已經芳基烷氧基烷基置換。在尤其較佳實施例中，芳基烷氧基烷基雜芳基為5-(2-苯甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基。
術語「雜芳基烷氧基」係指烷氧基，其中烷氧基之氫原子中之至少一者已經雜芳基置換。在一較佳實施例中，「雜芳基烷氧基」係指烷氧基，其中烷氧基之1個氫原子已經雜芳基置換。
術語「鹵雜芳基烷氧基」係指烷氧基，其中烷氧基之氫原子中之至少一者已經鹵雜芳基置換。在一較佳實施例中，「鹵雜芳基烷氧基」係指烷氧基，其中烷氧基之1個氫原子已經鹵雜芳基置換。在尤其較佳實施例中，「鹵雜芳基烷氧基」為(2-氯-4-吡啶基)甲氧基或(6-氯-2-吡啶基)甲氧基。
術語「鹵芳基烷氧基」係指烷氧基，其中烷氧基之氫原子中之至少一者已經鹵芳基置換。在一較佳實施例中，「鹵芳基烷氧基」係指烷氧基，其中烷氧基之1個氫原子已經鹵芳基置換。在尤其較佳實施例中，鹵芳基烷氧基為(3-氯苯基)甲氧基或(2-氯苯基)甲氧基。
術語「芳基氧基」係指經由氧原子連接至母分子部分之如先前所定義之芳基。在一較佳實施例中，芳基氧基為苯氧基。
術語「鹵芳基氧基」係指經由氧原子連接至母分子部分之如先前所定義之鹵芳基。在一較佳實施例中，鹵芳基氧基為2-氯苯氧基。
術語「鹵烷基芳基氧基」係指經由氧原子連接至母分子部分之如先前所定義之鹵烷基芳基。在一較佳實施例中，鹵烷基芳基氧基為3-(三氟甲基)苯氧基。
術語「芳基氧基烷基」係指烷基，其中烷基之氫原子中之至少一者已經芳基氧基置換。在一較佳實施例中，「芳基氧基烷基」係指烷基，其中烷基之1個氫原子已經芳基氧基置換。在尤其較佳實施例中，芳基氧基烷基為茚滿-5-基氧基甲基。
術語「鹵芳基氧基烷基」係指烷基，其中烷基之氫原子中之至少一者已經鹵芳基氧基置換。在一較佳實施例中，「鹵芳基氧基烷基」係指烷基，其中烷基之1個氫原子已經鹵芳基氧基置換。在尤其較佳實施例中，鹵芳基氧基烷基為(3-氯苯氧基)甲基。
術語「芳氧基芳基」係指芳基，其中芳基之氫原子中之至少一者已經芳基氧基置換。在一較佳實施例中，「芳氧基芳基」係指芳基，其中芳基之1個氫原子已經芳基氧基置換。
術語「芳基氧基雜芳基」係指雜芳基，其中雜芳基之氫原子中之至少一者已經芳基氧基置換。在一較佳實施例中，「芳基氧基雜芳基」係指雜芳基，其中雜芳基之1個氫原子已經芳基氧基置換。
術語「雜環基烷基」係指烷基，其中烷基之氫原子中之至少一者已經雜環基置換。在一較佳實施例中，「雜環基烷基」係指烷基，其中烷基之1個氫原子已經雜環基置換。在尤其較佳實施例中，「雜環基烷基」選自由以下組成之群：氮雜環丁-1-基甲基、吡咯啶-1-基甲基及1-哌啶基甲基。
術語「芳基雜環基」係指雜環基，其中雜環基之氫原子中之至少一者已經芳基置換。在一較佳實施例中，「芳基雜環基」係指雜環基，其中雜環基之1個氫原子已經芳基置換。在尤其較佳實施例中，「芳基雜環基」為2-苯基吡咯啶-1-基。
術語「烷基雜環基」係指雜環基，其中雜環基之氫原子中之至少一者已經烷基置換。在一較佳實施例中，「烷基雜環基」係指雜環基，其中雜環基之1或2個氫原子已經烷基置換。在尤其較佳實施例中，「烷基雜環基」為4,4-二甲基-1-哌啶基或4,4-二乙基-1-哌啶基。
術語「烷氧基-(鹵烷基)芳基」係指芳基，其中芳基之氫原子中之至少第一個已經烷氧基置換，且其中芳基之氫原子之至少第二個已經鹵烷基置換。在一較佳實施例中，「烷氧基-(鹵烷基)芳基」係指芳基，其中芳基之氫原子之第一個已經烷氧基置換，且其中芳基之氫原子之第二個已經鹵烷基置換。在尤其較佳實施例中，「烷氧基-(鹵烷基)芳基」為4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基。
術語「芳基烷氧基-(烷基)芳基」係指烷基芳基，其中烷基芳基之氫原子中之至少一者已經芳基烷氧基置換。在一較佳實施例中，「芳基烷氧基-(烷基)芳基」係指烷基芳基，其中烷基芳基之1個氫原子已經芳基烷氧基置換。在尤其較佳實施例中，「芳基烷氧基-(烷基)芳基」為2-苯甲氧基-6-甲基-苯基。
術語「羥基烷基芳基」係指芳基，其中芳基之氫原子中之至少一者已經羥基烷基置換。在一較佳實施例中，「羥基烷基芳基」係指芳基，其中芳基之1個氫原子已經羥基烷基置換。在尤其較佳實施例中，「羥基烷基芳基」為4-(羥甲基)苯基或2-(羥甲基)苯基。
術語「羥基烷基雜芳基」係指雜芳基，其中雜芳基之氫原子中之至少一者已經羥基烷基置換。在一較佳實施例中，「羥基烷基雜芳基」係指雜芳基，其中雜芳基之1個氫原子已經羥基烷基置換。在尤其較佳實施例中，「羥基烷基雜芳基」為5-(羥基烷基)-1,2,4-噁二唑-3-基，諸如5-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基。
術語「羥基烷基雜環基」係指雜環基，其中雜環基之氫原子中之至少一者已經羥基烷基置換。在一較佳實施例中，「羥基烷基雜環基」係指雜環基，其中雜環基之1個氫原子已經羥基烷基置換。在尤其較佳實施例中，「羥基烷基雜環基」為3-(1-羥乙基)吡咯啶-1-基或3-(1-羥基-1-甲基-乙基)吡咯啶-1-基。
術語「烷氧基芳基」係指芳基，其中芳基之氫原子中之至少一者已經烷氧基置換。在一較佳實施例中，「烷氧基芳基」係指芳基，其中芳基之1個氫原子已經烷氧基置換。在尤其較佳實施例中，「烷氧基芳基」為3-乙氧基苯基。
術語「烷氧基雜芳基」係指雜芳基，其中雜芳基之氫原子中之至少一者已經烷氧基置換。在一較佳實施例中，「烷氧基雜芳基」係指雜芳基，其中雜芳基之1個氫原子已經烷氧基置換。
術語「雜芳基烷基」係指烷基，其中烷基之氫原子中之至少一者已經雜芳基置換。在一較佳實施例中，「雜芳基烷基」係指烷基，其中烷基之1個氫原子已經雜芳基置換。在尤其較佳實施例中，「雜芳基烷基」為苯并咪唑-1-基甲基。
術語「芳基烷基」係指烷基，其中烷基之氫原子中之至少一者已經芳基置換。在一較佳實施例中，「芳基烷基」係指烷基，其中烷基之1個氫原子已經芳基置換。在尤其較佳實施例中，「芳基烷基」為苯甲基。
術語「鹵烷基芳基烷基」係指烷基，其中烷基之氫原子中之至少一者已經鹵烷基芳基置換。在一較佳實施例中，「鹵烷基芳基烷基」係指烷基，其中烷基之1個氫原子已經鹵烷基芳基置換。在尤其較佳實施例中，鹵烷基芳基烷基為[3-(三氟甲基)苯基]甲基。
術語「(芳基烷氧基)芳基」係指芳基，其中芳基之氫原子中之至少一者已經芳基烷氧基置換。在一較佳實施例中，「(芳基烷氧基)芳基」係指芳基，其中芳基之1個氫原子已經芳基烷氧基置換。在尤其較佳實施例中，「(芳基烷氧基)芳基」為3-苄基氧基苯基。
術語「(芳基烷氧基)雜芳基」係指雜芳基，其中雜芳基之氫原子中之至少一者已經芳基烷氧基置換。在一較佳實施例中，「(芳基烷氧基)雜芳基」係指雜芳基，其中雜芳基之1個氫原子已經芳基烷氧基置換。
術語「胺甲醯基」係指基團-C(O)-NR'R''，其中R'及R''獨立地選自由H及烷基組成之群。在一較佳實施例中，R'及R''各自為烷基。在尤其較佳實施例中，R'及R''皆為甲基(亦即，「胺甲醯基」為二甲基胺甲醯基)。
術語「胺甲醯基芳基」係指芳基，其中芳基之氫原子中之至少一者已經胺甲醯基置換。在一較佳實施例中，「胺甲醯基芳基」係指芳基，其中芳基之1個氫原子已經胺甲醯基置換。在尤其較佳實施例中，「胺甲醯基芳基」為4-(二甲基胺甲醯基)苯基。
術語「烷醯基」係指基團烷基-C(O)-。
術語「烷基-(烷氧基)芳基」係指芳基，其中芳基之氫原子中之至少第一個已經烷氧基置換，且其中芳基之氫原子之至少第二個已經烷基置換。在一較佳實施例中，「烷基-(烷氧基)芳基」係指芳基，其中芳基之氫原子之第一個已經烷氧基置換，且其中芳基之氫原子之第二個已經烷基置換。在尤其較佳實施例中，「烷基-(烷氧基)芳基」為2-甲氧基-5-甲基-苯基。
術語「鹵烷氧基芳基」係指芳基，其中芳基之氫原子中之至少一者已經鹵烷氧基置換。在一較佳實施例中，「鹵烷氧基芳基」係指芳基，其中芳基之1個氫原子已經鹵烷氧基置換。在尤其較佳實施例中，「鹵烷氧基芳基」選自由2-(三氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基及4-(三氟甲氧基)苯基組成之群。
術語「鹵烷氧基雜芳基」係指雜芳基，其中雜芳基之氫原子中之至少一者已經鹵烷氧基置換。在一較佳實施例中，「鹵烷氧基雜芳基」係指雜芳基，其中雜芳基之1個氫原子已經鹵烷氧基置換。
術語「烷基鹵芳基」係指鹵芳基，其中鹵芳基之氫原子中之至少一者已經烷基置換。在一較佳實施例中，「烷基鹵芳基」係指鹵芳基，其中鹵芳基之1個氫原子已經烷基置換。在尤其較佳實施例中，「烷基鹵芳基」為3-第三丁基-5-氯-苯基。
術語「鹵烷基鹵芳基」係指鹵芳基，其中鹵芳基之氫原子中之至少一者已經鹵烷基置換。在一較佳實施例中，「鹵烷基鹵芳基」係指鹵芳基，其中鹵芳基之1個氫原子已經鹵烷基置換。在尤其較佳實施例中，「鹵烷基鹵芳基」為3-氟-4-(三氟甲基)苯基。
術語「鹵芳基烷基」係指烷基，其中烷基之氫原子中之至少一者已經鹵芳基置換。在一較佳實施例中，「鹵芳基烷基」係指烷基，其中烷基之1個氫原子已經鹵芳基置換。在尤其較佳實施例中，「鹵芳基烷基」為(2-碘苯基)甲基或(3-氯苯基)甲基。
術語「鹵烷氧基芳基烷基」係指烷基，其中烷基之氫原子中之至少一者已經鹵烷氧基芳基置換。在一較佳實施例中，「鹵烷氧基芳基烷基」係指烷基，其中烷基之1個氫原子已經鹵烷氧基芳基置換。在尤其較佳實施例中，「鹵烷氧基芳基烷基」為[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基。
術語「羥基」係指-OH基團。
術語「五氟-λ6-硫基」，亦稱為「五氟硫基」係指基團-SF5 。
術語「烷基硫基」係指經由硫原子鍵結至母分子之烷基，亦即，基團烷基-S-。烷基硫基之非限制性實例為甲基硫基CH3 S-。
術語「鹵芳基磺醯基」係指經由磺醯基鍵結至母分子之鹵芳基，亦即，基團鹵芳基-SO2 -。鹵芳基磺醯基之較佳又非限制性實例為(3-氯苯基)磺醯基及(4-氯苯基)磺醯基。
如本文所使用之術語「一或多個取代基」較佳係指1至6個取代基，諸如1、2、3、4、5或6個取代基。更佳地，如本文所使用之術語「一或多個取代基」係指1至3個取代基。最佳地，如本文所使用之術語「一或多個取代基」係指1至2個取代基，尤其1個取代基。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留游離鹼或游離酸之生物學有效性及特性，不會在生物學上或其他方面不適宜的鹽。該等鹽用以下形成：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物，尤其鹽酸；及有機酸，諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸及其類似物。另外，此等鹽可藉由將無機鹼或有機鹼添加至游離酸中製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽及類似物。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺；經取代之胺，包括天然存在之經取代胺；環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺樹脂及類似物。式(I)化合物之特定醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽、甲烷磺酸鹽及檸檬酸鹽。
術語「保護基」(PG)在合成化學中慣常與其相關之含義中表示選擇性阻斷多官能化合物中之反應位點以使得化學反應可在另一未保護反應位點處選擇性進行的基團。保護基可在適當時間移除。例示性保護基為胺基保護基、羧基保護基或羥基保護基。特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧羰基(Cbz)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)及苯甲基(Bn)。其他特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)及茀基甲氧基羰基(Fmoc)。更特定而言，保護基為第三丁氧基羰基(Boc)。例示性保護基及其在有機合成中之應用描述於例如T. W. Greene及P. G. M. Wutts,第5版, 2014, John Wiley & Sons, N.Y之「Protective Groups in Organic Chemistry」中。
式(I)化合物可含有數個不對稱中心且可以光學純對映異構體、對映異構體混合物(諸如外消旋體)、光學純非對映異構體、非對映異構體混合物、非對映異構外消旋體或非對映異構外消旋體之混合物的形式存在。
根據Cahn-Ingold-Prelog定則，不對稱碳原子可具有「R」或「S」構型。
縮寫「MAGL」係指酶單醯甘油脂肪酶。術語「MAGL」及「單醯甘油脂肪酶」在本文中可互換使用。
如本文所使用之術語「治療」包括：(1)抑制病狀、病症或病況(例如在維持其至少一個臨床或亞臨床症狀之治療之情況下，遏制、減輕或延遲疾病發展或其復發)；及/或(2)緩解病況(亦即，使病狀、病症或病況或其至少一個臨床或亞臨床症狀消退)。對所治療之患者的益處在統計上顯著或至少可被患者或被醫師察覺。然而，應瞭解，當向患者投與藥劑以治療疾病時，結果可能不總是有效治療。
如本文所使用之術語「預防」包括：可能罹患或易患病狀、病症或病況但又尚未經歷或呈現病狀、病症或病況之臨床或亞臨床症狀的哺乳動物及尤其人類中發展之預防或延遲病狀、病症或病況之臨床症狀出現。
如本文所使用之術語「神經發炎」係關於神經組織(其為神經系統之兩個部分之主要組織組分)；中樞神經系統(CNS)之大腦及脊髓；及周邊神經系統(PNS)之分支外周神經之急性及慢性發炎。慢性神經發炎與神經退化性疾病，諸如阿茲海默氏病、帕金森氏病及多發性硬化症相關。急性神經發炎通常緊接著在中樞神經系統損傷之後，例如作為創傷性腦損傷(TBI)結果。
術語「創傷性腦損傷」(「TBI」，亦稱為「顱內損傷」)係關於由外部機械力產生之大腦損傷，諸如射彈影響、衝擊波或穿透之快速加速或減速。
術語「神經退化性疾病」係關於與神經元之結構或功能之進展性缺失(包括神經元死亡)相關的疾病。神經退化性疾病之實例包括(但不限於)多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病及肌肉萎縮性側索硬化。
術語「精神障礙」(亦稱作精神疾病或精神病症)係關於可能遭受或不佳生活作用能力之行為或精神模式。此類特徵可為持續性、復發性及緩解性的，或作為單一事件發生。精神障礙之實例包括(但不限於)焦慮症及抑鬱症。
術語「疼痛」係關於與實際或潛在組織損傷相關之不適感覺及情緒經歷。疼痛之實例包括(但不限於)感受傷害性疼痛、慢性疼痛(包括特發性疼痛)、神經性疼痛、幻覺痛及精神性疼痛。疼痛之特定實例為神經性疼痛，其由影響涉及身體感覺之神經系統(亦即，軀體感覺系統)之任何部分引起的損傷或疾病。在一個實施例中，「疼痛」為由切除術或開胸術產生之神經性疼痛。
術語「神經毒性」係關於神經系統毒性。其在曝露於天然或人造有毒物質(神經毒素)時出現，以造成神經組織損傷之方式改變神經系統之正常活性。神經毒性之實例包括(但不限於)由曝露於化學療法、輻射治療、藥物療法、藥物濫用及器官移植中所使用之物質以及曝露於重金屬、某些食品及食品添加劑、農藥、工業及/或清潔溶劑、化妝品及某些天然存在之物質產生的神經毒性。
如本文所使用，術語「哺乳動物」包括人類及非人類，且包括(但不限於)人類、非人類靈長類、犬科、貓科、鼠科、牛科、馬科及豬科動物。在尤其較佳實施例中，術語「哺乳動物」係指人類。
本發明化合物
在第一態樣中，本發明提供式(I)化合物

其中：
X 為C-H或N；
Y1 選自由C-H、C-F、C-烷基、C-鹵烷基及N組成之群；
Y2 選自由C-H、C-鹵素、C-烷基及C-鹵烷基組成之群；
R1 選自由以下組成之群：
i. 芳基，
ii. 經取代之芳基，
iii. 雜芳基，
iv. 經取代之雜芳基，
v. 雜環基，
vi. 經取代之雜環基，
vii. 環烷基及
viii. 經取代之環烷基，其中：
該經取代之芳基、經取代之雜芳基、經取代之雜環基及經取代之環烷基中之每一者獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：胺基烷基、胺基、鹵烷基芳基、環烷基、環烷基芳基、芳基-炔基、鹵芳基-炔基、氰基(鹵芳基)、鹵芳基磺醯基、烷基(羥基雜環基)、烷基(鹵雜環基)、芳基烷氧基烷基雜芳基、羥基炔基、鹵烷基芳基-烷氧基烷基、鹵烷基雜芳基、鹵烷基雜環基、烷基雜芳基、芳基環烷基、羥基烷基雜環基、烷基硫基、烷氧基雜環基、環烷基雜芳基、烷基環烷基雜芳基、鹵烷基環烷基雜芳基、烷氧基烷基雜芳基、烷氧基烷基雜環基、烷氧基烷基芳基、環烷基烷氧基、芳基烷氧基、芳基氧基烷基、鹵芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、芳基氧基雜芳基、芳基氧基、鹵烷基芳基氧基、鹵素、雜環基、羥基雜環基、雜環基烷基、雜芳基、芳基、芳基-C(O)-、鹵芳基、鹵雜芳基、鹵環烷基、鹵烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、羥基烷氧基芳基、羥基烷氧基雜芳基、烷氧基、烷基、鹵烷基、氰基、氰基芳基、氰基雜芳基、氰基環烷基、氰基烷基芳基、芳基雜環基、烷氧基-(鹵烷基)芳基、烷基芳基、芳基烷氧基-(烷基)芳基、鹵芳基氧基、羥基烷基芳基、羥基烷基雜芳基、烯基氧基、五氟-λ6-硫基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、鹵雜芳基烷氧基、烷氧基芳基、烷氧基雜芳基、(芳基烷氧基)芳基、(芳基烷氧基)雜芳基、胺甲醯基芳基、烷基-(烷氧基)芳基、鹵烷氧基芳基、鹵烷氧基雜芳基、烷基雜環基、鹵雜環基、烷基鹵芳基、鹵烷基鹵芳基及鹵芳基烷氧基，其中
該胺基烷基在氮原子上經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、烷基、環烷基、烷醯基、芳烷基及鹵烷基芳基烷基；及
該胺基在氮原子上經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、烷基、鹵烷基、環烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、鹵芳基烷基、鹵烷氧基芳基烷基、苯甲基及經選自由鹵素、烷基及鹵烷基組成之群的取代基取代之苯甲基；及
R2 選自由氫及烷基組成之群；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其中：
X 為C-H或N；
Y1 選自由C-H、C-F、C-烷基、C-鹵烷基及N組成之群；
Y2 選自由C-H、C-鹵素、C-烷基及C-鹵烷基組成之群；
R1 選自由以下組成之群：
i. 芳基，
ii. 經取代之芳基，
iii. 雜芳基，
iv. 經取代之雜芳基，
v. 雜環基，
vi. 經取代之雜環基，
vii. 環烷基及
viii. 經取代之環烷基，其中：
胺基烷基、胺基、鹵烷基芳基、環烷基、環烷基芳基、芳基-炔基、鹵烷基芳基-烷氧基烷基、鹵烷基雜芳基、鹵烷基雜環基、烷基雜芳基、芳基環烷基、羥基烷基雜環基、烷基硫基、烷氧基雜環基、環烷基雜芳基、烷基環烷基雜芳基、鹵烷基環烷基雜芳基、烷氧基烷基雜芳基、烷氧基烷基雜環基、烷氧基烷基芳基、環烷基烷氧基、芳基烷氧基、芳基氧基烷基、鹵芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、芳基氧基雜芳基、芳基氧基、鹵烷基芳基氧基、鹵素、雜環基、羥基雜環基、雜環基烷基、雜芳基、芳基、芳基-C(O)-、鹵芳基、鹵雜芳基、鹵環烷基、鹵烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、羥基烷氧基芳基、羥基烷氧基雜芳基、烷氧基、烷基、鹵烷基、氰基、氰基芳基、氰基雜芳基、氰基環烷基、氰基烷基芳基、芳基雜環基、烷氧基-(鹵烷基)芳基、烷基芳基、芳基烷氧基-(烷基)芳基、鹵芳基氧基、羥基烷基芳基、羥基烷基雜芳基、烯基氧基、五氟硫基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、鹵雜芳基烷氧基、烷氧基芳基、烷氧基雜芳基、(芳基烷氧基)芳基、(芳基烷氧基)雜芳基、胺甲醯基芳基、烷基-(烷氧基)芳基、鹵烷氧基芳基、鹵烷氧基雜芳基、烷基雜環基、鹵雜環基、烷基鹵芳基、鹵烷基鹵芳基及鹵芳基烷氧基，其中
該胺基烷基在氮原子上經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、烷基、環烷基、烷醯基、芳烷基及鹵烷基芳基烷基；及
該胺基在氮原子上經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、烷基、鹵烷基、環烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、鹵芳基烷基、鹵烷氧基芳基烷基、苯甲基及經選自由鹵素、烷基及鹵烷基組成之群的取代基取代之苯甲基；及
R2 選自由氫及烷基組成之群；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，式(I)化合物為式(IA)化合物，其中R2 、X、Y1 及Y2 如本文所描述，R3 選自由烷基、氰基及鹵素組成之群，且R4 選自由氫、烷基、環烷基、烷氧基烷基、鹵烷基及羥基烷基組成之群。
在一個實施例中，式(I)化合物為式(IB)化合物，其中R2 、X、Y1 及Y2 如本文所描述，A及B各自獨立地表示芳基或雜芳基，R5 選自由氫、烷基、環烷基、鹵烷基及氰基組成之群，且R6 選自由以下組成之群：氫、烷基、環烷基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基烷基、羥基烷氧基及氰基。
在一個實施例中，式(I)化合物為式(IC)化合物，其中R2 、X、Y1 及Y2 如本文所描述，且其中R7 及R8 各自獨立地選自由氫、烷基、環烷基及鹵烷基組成之群；或R7 及R8 與其所連接之氮原子一起形成視情況經1至2個選自由氟及烷基組成之群的取代基取代或視情況經1個選自由羥基及烷氧基組成之群的取代基取代的單環、5員、6員或7員雜環；或R7 及R8 與其所連接之氮原子一起形成選自由以下組成之群的視情況經取代之螺環系統：2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、1-氮雜螺[3.3]庚-1-基、1-氮雜螺[3.4]辛-1-基、2-氮雜螺[3.4]辛-2-基、1-氮雜螺[3.5]壬-1-基、2-氮雜螺[3.5]壬-2-基、4-氮雜螺[2.4]庚-4-基、5-氮雜螺[2.4]庚-5-基、6-氮雜螺[3.4]辛-6-基、5-氮雜螺[3.4]辛-5-基、1-氮雜螺[4.4]壬烷-1-基、2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-基、5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基、6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基、6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基及7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基，其中當該螺環系統經取代時，其經1至4個氟取代基或1至2個羥基取代基取代。
在一個實施例中，式(I)化合物為式(ID)化合物，其中R2 、X、Y1 及Y2 如本文所描述，且R9 選自由以下組成之群：氫、氰基、烷基、鹵烷基、-N(R10 R11 )、羥基、烷氧基、羥基烷氧基及烷氧基烷氧基，其中R10 及R11 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵烷基、羥基烷基及烷氧基烷基；或R10 及R11 與其所連接之氮原子一起形成雜環，較佳單環雜環，最佳選自由嗎啉、哌嗪及1-甲基-哌嗪組成之群的雜環。在一較佳實施例中，R9 選自由氫、氰基、三氟甲基及嗎啉基組成之群。
在一個實施例中，式(I)化合物為式(IE)化合物，其中R2 、X、Y1 及Y2 如本文所描述，且R12 選自由氫、烷基、鹵烷基、氰基及鹵素組成之群。
在一個實施例中，式(I)化合物為式(IF)化合物，其中R2 、X、Y1 及Y2 如本文所描述，R13 選自由氫、烷基及鹵烷基組成之群且R14 選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵烷基、苯甲基及經選自由鹵素、烷基及鹵烷基組成之群的取代基取代之苯甲基；或R13 及R14 與其所連接之氮原子一起形成單環、4員、5員、6員或7員雜環，其視情況經1個選自由鹵烷基及苯基組成之群的取代基或1至2個選自由烷基及鹵素(尤其氟)組成之群的取代基取代；或R13 及R14 與其所連接之氮原子一起形成選自由2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、吲哚啉基及2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基組成之群的雜環；或R13 及R14 與其所連接之氮原子一起形成選自由以下組成之群的螺環系統：1-氮雜螺[3.3]庚烷-1-基、2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基、1-氮雜螺[3.4]辛烷-1-基、2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基、1-氮雜螺[3.5]壬烷-1-基、2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基、4-氮雜螺[2.4]庚烷-4-基、5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基、5-氮雜螺[3.4]辛烷-5-基、6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基、1-氮雜螺[4.4]壬烷-1-基、2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-基、5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基、6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基、6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基、7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基，其中該螺環系統視情況經1至4個鹵素取代基(尤其氟)或1至2個羥基取代基取代。
在一個實施例中，式(I)化合物為式(IG)化合物，其中R2 、X、Y1 及Y2 如本文所描述；Y為CH2 且Z為O；X1 、X2 及X3 各自選自由CH及N組成之群，其中X1 、X2 及X3 中至多一者為N；R15 選自由氫、鹵素、烷基及鹵烷基組成之群；且R16 選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、鹵烷基、氰基及咪唑-2-基。
在一個實施例中，式(I)化合物為式(IH)化合物，其中R2 、X、Y1 及Y2 如本文所描述；Y為O且Z為CH2 ；X1 、X2 及X3 各自選自由CH及N組成之群，其中X1 、X2 及X3 中至多一者為N；R15 選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基及鹵烷基；且R16 選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、鹵烷基、氰基及咪唑-2-基。
在一個實施例中，式(I)化合物為式(IJ)化合物，其中R2 、Y1 及Y2 如本文所描述，且B表示經由氮原子連接之視情況經取代之單環、雙環或螺環雜環。
在一個實施例中，式(I)化合物為式(IK)化合物，其中R2 、Y1 及Y2 如本文所描述，且C表示經由氮原子連接且含有經基團R17 SO2 取代之第二氮的視情況經取代之單環、雙環或螺環雜環，其中R17 等於如本文所定義之R1 。
在一個實施例中，式(I)化合物為式(IL)化合物，其中R2 、Y1 及Y2 如本文所描述，且C表示經由氮原子連接且含有經基團R17 CH2 取代之第二氮的視情況經取代之單環、雙環或螺環雜環，其中R17 等於如本文所定義之R1 。
在尤其較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其中X為N。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其中X為C-H。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其中Y1 選自由C-H、C-F及N組成之群。
在尤其較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其中Y1 為C-H。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其中Y2 選自由C-H及C-鹵素組成之群。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其中Y2 選自由C-H、C-F及C-Cl組成之群。
在尤其較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其中Y2 為C-H。
在另一尤其較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其中X為N且Y1 及Y2 皆為C-H。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其中R1 選自由以下組成之群：
i. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之芳基：
胺基烷基、胺基、鹵烷基芳基、環烷基、芳基-烯基、鹵烷基芳基-烷氧基烷基、鹵烷基芳基氧基、鹵烷基雜芳基、烷基雜芳基、芳基環烷基、環烷基雜芳基、環烷基烷氧基、芳基烷氧基、芳基氧基、鹵素、雜環基、鹵雜環基、羥基烷基雜環基、鹵烷基雜環基、鹵芳基氧基烷基、烷氧基烷基雜環基、雜芳基、鹵雜芳基烷氧基、芳基、鹵芳基、鹵烷氧基、烷氧基、烷基、鹵烷基、氰基、氰基芳基、氰基環烷基、氰基烷基芳基、芳基雜環基、烷氧基-(鹵烷基)芳基、芳基烷氧基-(烷基)芳基、鹵芳基氧基、羥基烷基芳基、烯基氧基、五氟硫基、雜芳基烷基、烷氧基芳基、(芳基烷氧基)芳基、胺甲醯基芳基、烷基-(烷氧基)芳基、鹵烷氧基芳基、烷基雜環基及鹵芳基烷氧基，其中：
該胺基烷基在氮原子上經一或兩個獨立地選自由烷醯基、芳基烷基及鹵烷基芳基烷基組成之群的取代基取代；及
該胺基在氮原子上經兩個獨立地選自由烷基、鹵芳基烷基及鹵烷氧基芳基烷基組成之群的取代基取代；
ii. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之雜芳基：
烷基硫基、雜芳基、環烷基、鹵芳基、雜環基、烷氧基雜環基、羥基雜環基、烷基雜環基、芳基、烷基、鹵烷基、氰基、氰基芳基、鹵素、芳基烷氧基、烷氧基、二烷基胺基、鹵雜環基、鹵烷基鹵芳基、芳基氧基烷基、烷基芳基及鹵烷基芳基；及
iii. 雜芳基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其中R1 選自由以下組成之群：
i. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之雜芳基：
芳基、烷基芳基、鹵芳基、雜環基、烷基雜環基、環烷基、氰基、烷基及鹵烷基；及
ii. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之芳基：
雜環基、羥基烷基雜環基、鹵烷基芳基、鹵烷基雜芳基、鹵雜芳基烷氧基、鹵芳基氧基烷基、芳基雜環基、烷基雜芳基、鹵芳基烷氧基、鹵素、鹵烷基、烷基、雜芳基、鹵烷氧基、鹵烷氧基芳基、羥基烷基芳基、烷氧基-(鹵烷基)芳基、烷基雜環基、環烷基雜芳基及胺基烷基；其中：
該胺基烷基在氮原子上經兩個獨立地選自由烷醯基及鹵烷基芳基烷基組成之群的取代基取代。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其中R1 選自由以下組成之群：
i. 經一或多個烷基芳基取代基取代之單環雜芳基；
ii. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之雙環雜芳基：
芳基、鹵芳基、雜環基、烷基雜環基、環烷基、氰基、烷基及鹵烷基；及
iii. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之單環芳基：
雜環基、羥基烷基雜環基、鹵烷基芳基、鹵烷基雜芳基、鹵雜芳基烷氧基、鹵芳基氧基烷基、芳基雜環基、烷基雜芳基、鹵芳基烷氧基、鹵素、鹵烷基、烷基、雜芳基、鹵烷氧基、鹵烷氧基芳基、羥基烷基芳基、經烷氧基取代之鹵烷基芳基、烷基雜環基、環烷基雜芳基及胺基烷基；其中：
該胺基烷基在氮原子上經兩個獨立地選自由烷醯基及鹵烷基芳基烷基組成之群的取代基取代。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其中R1 選自由以下組成之群：
i. 經1至2個選自由以下組成之群的取代基取代之苯并噁唑基：
甲基、CF3 、苯基、氯苯基、氟苯基、哌啶基、環己基、甲基吡咯啶基及CN；
ii. 經苯基或氟苯基取代一次之吲哚基；
iii. 經氟苯基取代一次之吲唑基；
iv. 經1至2個選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：
Cl、F、甲基、CF3 、吡咯啶基、羥基乙基吡咯啶基、咪唑基、二甲基哌啶基、三氟甲基吡啶基、經取代之苯基、苯基環丙基、經取代之噁二唑基、氯苯基甲氧基、2,3-二氫吲哚基、2-氮雜螺[3.3]庚基、5-氮雜螺[2.4]庚基、(氯吡啶基)甲氧基、(氯苯氧基)甲基、氮雜環庚基、2,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基及胺基乙基；其中：
該經取代之苯基經1至2個獨立地選自由CF3 、甲氧基、三氟甲氧基及羥基甲基組成之群的取代基取代；
該經取代之噁二唑基經丙-2-基、三氟乙基或環丙基取代一次；及
該胺基乙基在氮原子上經乙醯基及三氟甲基苯甲基取代；及
v. 經第三丁基苯基取代一次之吡啶基。
在尤其較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其中R1 選自由以下組成之群：





其中波浪線指示R1 與式(I)之其餘部分之連接點。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其中R1 選自由以下組成之群：
i. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之雜芳基：
芳基、鹵芳基、鹵烷基芳基、雜環基、鹵雜環基及二烷基胺基；及
ii. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之芳基：
烷基雜芳基及雜環基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其中R1 選自由以下組成之群：
i. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之雙環雜芳基：
芳基、鹵芳基、鹵烷基芳基、雜環基、鹵雜環基及二烷基胺基；及
ii. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之單環芳基：
烷基雜芳基及雜環基。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其中R1 選自由以下組成之群：
i. 經1至2個選自由以下組成之群的取代基取代之苯并噁唑基：
苯基、氯苯基、三氟甲基苯基、嗎啉基、2-氮雜螺[3.4]辛基、二氟-2-氮雜螺[3.3]庚基及甲基(丙基)胺基；及
ii. 經1個選自由經取代之噁二唑基、2-氮雜螺[3.4]辛基及6-氮雜螺[3.4]辛-基組成之群的取代基取代之苯基，其中：
該經取代之噁二唑基經2,2-二甲基丙基或第三丁基取代一次。
在尤其較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其中R1 選自由以下組成之群：

其中波浪線指示R1 與式(I)之其餘部分之連接點。
在尤其較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其中R2 為H。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其中：
X 為C-H或N；
Y1 選自由C-H、C-F及N組成之群；
Y2 選自由C-H及C-鹵素組成之群；
R1 選自由以下組成之群：
i. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之芳基：
胺基烷基、胺基、鹵烷基芳基、環烷基、芳基-烯基、鹵烷基芳基-烷氧基烷基、鹵烷基芳基氧基、鹵烷基雜芳基、烷基雜芳基、芳基環烷基、環烷基雜芳基、環烷基烷氧基、芳基烷氧基、芳基氧基、鹵素、雜環基、鹵雜環基、羥基烷基雜環基、鹵烷基雜環基、鹵芳基氧基烷基、烷氧基烷基雜環基、雜芳基、鹵雜芳基烷氧基、芳基、鹵芳基、鹵烷氧基、烷氧基、烷基、鹵烷基、氰基、氰基芳基、氰基環烷基、氰基烷基芳基、芳基雜環基、烷氧基-(鹵烷基)芳基、芳基烷氧基-(烷基)芳基、鹵芳基氧基、羥基烷基芳基、烯基氧基、五氟硫基、雜芳基烷基、烷氧基芳基、(芳基烷氧基)芳基、胺甲醯基芳基、烷基-(烷氧基)芳基、鹵烷氧基芳基、烷基雜環基及鹵芳基烷氧基，其中：
該胺基烷基在氮原子上經一或兩個獨立地選自由烷醯基、芳基烷基及鹵烷基芳基烷基組成之群的取代基取代；及
該胺基在氮原子上經兩個獨立地選自由烷基、鹵芳基烷基及鹵烷氧基芳基烷基組成之群的取代基取代；
i. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之雜芳基：
烷基硫基、雜芳基、環烷基、鹵芳基、雜環基、烷氧基雜環基、羥基雜環基、烷基雜環基、芳基、烷基、鹵烷基、氰基、氰基芳基、鹵素、芳基烷氧基、烷氧基、二烷基胺基、鹵雜環基、鹵烷基鹵芳基、芳基氧基烷基、烷基芳基及鹵烷基芳基；及
ii. 雜芳基；及
R2 選自由氫及烷基組成之群；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其中：
X 為C-H或N；
Y1 選自由C-H及C-F組成之群；
Y2 選自由C-H及C-鹵素組成之群；
R1 選自由以下組成之群：
i. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之雜芳基：
芳基、烷基芳基、鹵芳基、雜環基、烷基雜環基、環烷基、氰基、烷基及鹵烷基；及
ii. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之芳基：
雜環基、羥基烷基雜環基、鹵烷基芳基、鹵烷基雜芳基、鹵雜芳基烷氧基、鹵芳基氧基烷基、芳基雜環基、烷基雜芳基、鹵芳基烷氧基、鹵素、鹵烷基、烷基、雜芳基、鹵烷氧基、鹵烷氧基芳基、羥基烷基芳基、烷氧基-(鹵烷基)芳基、烷基雜環基、環烷基雜芳基及胺基烷基；其中：
該胺基烷基在氮原子上經兩個獨立地選自由烷醯基及鹵烷基芳基烷基組成之群的取代基取代；且
R2 選自由氫及烷基組成之群；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其中：
X、Y1 及Y2 各自為C-H；
R1 選自由以下組成之群：
i. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之雜芳基：
芳基、鹵芳基、鹵烷基芳基、雜環基、鹵雜環基及二烷基胺基；及
ii. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之芳基：
烷基雜芳基及雜環基；及
R2 為氫；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其中：
X 為C-H或N；
Y1 選自由C-H及C-F組成之群；
Y2 選自由C-H、C-Cl及C-F組成之群；
R1 選自由以下組成之群：
i. 經1至2個選自由以下組成之群的取代基取代之苯并噁唑基：
甲基、CF3 、苯基、氯苯基、氟苯基、哌啶基、環己基、甲基吡咯啶基及CN；及
ii. 經苯基或氟苯基取代一次之吲哚基；
iii. 經氟苯基取代一次之吲唑基；
iv. 經1至2個選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：
Cl、F、甲基、CF3 、吡咯啶基、羥基乙基吡咯啶基、咪唑基、二甲基哌啶基、三氟甲基吡啶基、經取代之苯基、苯基環丙基、經取代之噁二唑基、氯苯基甲氧基、2,3-二氫吲哚基、2-氮雜螺[3.3]庚基、5-氮雜螺[2.4]庚基、(氯吡啶基)甲氧基、(氯苯氧基)甲基、氮雜環庚基、2,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基及胺基乙基，其中：
該經取代之苯基經1至2個獨立地選自由CF3 、甲氧基、三氟甲氧基及羥基甲基組成之群的取代基取代；
該經取代之噁二唑基經丙-2-基、三氟乙基或環丙基取代一次；及
該胺基乙基在氮原子上經乙醯基及三氟甲基苯甲基取代；及
v. 經第三丁基苯基取代一次之吡啶基；及
R2 選自由氫及烷基組成之群；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其中：
X、Y1 及Y2 各自為C-H；
R1 選自由以下組成之群：
i. 經1至2個選自由以下組成之群的取代基取代之苯并噁唑基：
苯基、氯苯基、三氟甲基苯基、嗎啉基、2-氮雜螺[3.4]辛基、二氟-2-氮雜螺[3.3]庚基及甲基(丙基)胺基；及
ii. 經1個選自由經取代之噁二唑基、2-氮雜螺[3.4]辛基及6-氮雜螺[3.4]辛-基組成之群的取代基取代之苯基，其中：
該經取代之噁二唑基經2,2-二甲基丙基或第三丁基取代一次；且
R2 為氫；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在尤其較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其中：
X 為C-H或N；
Y1 選自由C-H及C-F組成之群；
Y2 選自由C-H、C-Cl及C-F組成之群；
R1 選自由以下組成之群：



其中波浪線指示R1 與式(I)之其餘部分之連接點；且
R2 選自由氫及烷基組成之群；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一尤其較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其中：
X、Y1 及Y2 各自為C-H；
R1 選自由以下組成之群：


其中波浪線指示R1 與式(I)之其餘部分之連接點；且
R2 為氫；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其中R1 選自由以下組成之群：
i. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之芳基：
胺基烷基、胺基、鹵烷基芳基、環烷基、鹵芳基-烯基、羥基炔基、鹵烷基芳基-烷氧基烷基、鹵烷基芳基氧基、鹵烷基雜芳基、烷基雜芳基、芳基環烷基、環烷基雜芳基、環烷基烷氧基、芳基烷氧基、芳基氧基、鹵素、雜環基、鹵雜環基、羥基烷基雜環基、羥基烷基雜芳基、芳基烷氧基烷基雜芳基、鹵烷基雜環基、鹵芳基氧基烷基、烷氧基烷基雜環基、雜芳基、鹵雜芳基烷氧基、芳基、鹵芳基、鹵烷氧基、烷氧基、烷基、鹵烷基、氰基、氰基芳基、氰基環烷基、氰基烷基芳基、芳基雜環基、烷氧基-(鹵烷基)芳基、芳基烷氧基-(烷基)芳基、鹵芳基氧基、羥基烷基芳基、烯基氧基、五氟-λ6-硫基、雜芳基烷基、烷氧基芳基、(芳基烷氧基)芳基、胺甲醯基芳基、烷基-(烷氧基)芳基、鹵烷氧基芳基、烷基雜環基、烷基環烷基雜芳基及鹵芳基烷氧基，其中：
該胺基烷基在氮原子上經一或兩個獨立地選自由烷醯基、芳基烷基及鹵烷基芳基烷基組成之群的取代基取代；及
該胺基在氮原子上經一或兩個獨立地選自由烷基、鹵芳基烷基及鹵烷氧基芳基烷基組成之群的取代基取代；
ii. 經一或多個(1、2個)選自由以下組成之群的取代基取代之雜芳基：
烷基硫基、雜芳基、環烷基、鹵芳基、氰基(鹵芳基)、雜環基、烷氧基雜環基、羥基雜環基、烷基雜環基、烷基(羥基雜環基)、烷基(鹵雜環基)、烷基雜芳基、羥基烷基雜環基、芳基、烷基、鹵烷基、氰基、氰基芳基、鹵素、芳基烷氧基、烷氧基、二烷基胺基、鹵雜環基、鹵烷基鹵芳基、芳基氧基烷基、烷基芳基、雜芳基烷氧基及鹵烷基芳基；
iii. 雜芳基；
iv. 經烷基雜芳基取代一次之環烷基；及
v. 經鹵芳基磺醯基或鹵芳基烷基取代一次之雜環基。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其中R1 選自由以下組成之群：
i. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之雜芳基：
芳基、烷基芳基、鹵芳基、氰基(鹵芳基)、雜環基、鹵雜環基、烷基(鹵雜環基)、烷基雜環基、羥基烷基雜環基、環烷基、氰基、烷基及鹵烷基；及
ii. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之芳基：
雜環基、羥基烷基雜環基、鹵烷基芳基、鹵烷基雜芳基、鹵雜芳基烷氧基、鹵芳基氧基烷基、芳基雜環基、烷基雜芳基、鹵芳基烷氧基、鹵素、鹵烷基、烷基、雜芳基、鹵烷氧基、鹵烷氧基芳基、羥基烷基芳基、烷氧基-(鹵烷基)芳基、烷基雜環基、環烷基雜芳基、烷基環烷基雜芳基及胺基烷基；其中：
該胺基烷基在氮原子上經兩個獨立地選自由烷醯基及鹵烷基芳基烷基組成之群的取代基取代。
在另一較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其中R1 選自由以下組成之群：
i. 經一或多個烷基芳基取代基取代之單環雜芳基；
ii. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之雙環雜芳基：
芳基、鹵芳基、氰基(鹵芳基)、雜環基、鹵雜環基、烷基(鹵雜環基)、烷基雜環基、羥基烷基雜環基、環烷基、氰基、烷基及鹵烷基；及
iii. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之單環芳基：
雜環基、羥基烷基雜環基、鹵烷基芳基、鹵烷基雜芳基、鹵雜芳基烷氧基、鹵芳基氧基烷基、芳基雜環基、烷基雜芳基、鹵芳基烷氧基、鹵素、鹵烷基、烷基、雜芳基、鹵烷氧基、鹵烷氧基芳基、羥基烷基芳基、烷氧基-(鹵烷基)芳基、烷基雜環基、環烷基雜芳基、烷基環烷基雜芳基及胺基烷基；其中：
該胺基烷基在氮原子上經兩個獨立地選自由烷醯基及鹵烷基芳基烷基組成之群的取代基取代。
在尤其較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其中R1 選自由以下組成之群：
i. 經1至2個選自由以下組成之群的取代基取代之苯并噁唑基：
甲基、CF3 、苯基、氯苯基、氰基-氯苯基、2-氮雜螺[3.3]庚基、6-氮雜螺[3.4]辛基、二氟-2-氮雜螺[3.3]庚基、3-氟-3-甲基-吡咯啶基、3-(1-羥基-1-甲基-乙基)吡咯啶基、氟苯基、哌啶基、環己基、甲基吡咯啶基及CN；
ii. 經苯基或氟苯基取代一次之吲哚基；
iii. 經氟苯基取代一次之吲唑基；
iv. 經1至2個選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：
Cl、F、甲基、CF3 、吡咯啶基、羥基乙基吡咯啶基、二甲基吡咯啶基、二乙基吡咯啶基、咪唑基、二甲基哌啶基、三氟甲基吡啶基、經取代之苯基、苯基環丙基、經取代之噁二唑基、氯苯基甲氧基、2,3-二氫吲哚基、2-氮雜螺[3.3]庚基、5-氮雜螺[2.4]庚基、(氯吡啶基)甲氧基、(氯苯氧基)甲基、氮雜環庚基、2,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基及胺基乙基；其中：
該經取代之苯基經1至2個獨立地選自由CF3 、甲氧基、三氟甲氧基及羥基甲基組成之群的取代基取代；
該經取代之噁二唑基經丙-2-基、三氟乙基、2-氟-1,1-二甲基-乙基、第三丁基、環丙基或1-甲基環丙基取代一次；及
該胺基乙基在氮原子上經乙醯基及三氟甲基苯甲基取代；及
v. 經第三丁基苯基取代一次之吡啶基。
在另一尤其較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其中R1 選自由以下組成之群：




其中波浪線指示R1 與式(I)之其餘部分之連接點。
在又一尤其較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其中R1 選自由以下組成之群：


其中波浪線指示R1 與式(I)之其餘部分之連接點。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其中：
X 為C-H或N；
Y1 選自由C-H、C-F及N組成之群；
Y2 選自由C-H及C-鹵素組成之群；
R1 選自由以下組成之群：
i. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之芳基：
胺基烷基、胺基、鹵烷基芳基、環烷基、鹵芳基-烯基、烷基環烷基雜芳基、羥基炔基、鹵烷基芳基-烷氧基烷基、鹵烷基芳基氧基、鹵烷基雜芳基、烷基雜芳基、芳基環烷基、環烷基雜芳基、環烷基烷氧基、芳基烷氧基、芳基氧基、鹵素、雜環基、鹵雜環基、羥基烷基雜環基、羥基烷基雜芳基、芳基烷氧基烷基雜芳基、鹵烷基雜環基、鹵芳基氧基烷基、烷氧基烷基雜環基、雜芳基、鹵雜芳基烷氧基、芳基、鹵芳基、鹵烷氧基、烷氧基、烷基、鹵烷基、氰基、氰基芳基、氰基環烷基、氰基烷基芳基、芳基雜環基、烷氧基-(鹵烷基)芳基、芳基烷氧基-(烷基)芳基、鹵芳基氧基、羥基烷基芳基、烯基氧基、五氟-λ6-硫基、雜芳基烷基、烷氧基芳基、(芳基烷氧基)芳基、胺甲醯基芳基、烷基-(烷氧基)芳基、鹵烷氧基芳基、烷基雜環基及鹵芳基烷氧基，其中：
該胺基烷基在氮原子上經一或兩個獨立地選自由烷醯基、芳基烷基及鹵烷基芳基烷基組成之群的取代基取代；及
該胺基在氮原子上經一或兩個獨立地選自由烷基、鹵芳基烷基及鹵烷氧基芳基烷基組成之群的取代基取代；
ii. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之雜芳基：
烷基硫基、雜芳基、環烷基、鹵芳基、氰基(鹵芳基)、雜環基、烷氧基雜環基、羥基雜環基、烷基雜環基、烷基(羥基雜環基)、烷基(鹵雜環基)、烷基雜芳基、羥基烷基雜環基、芳基、烷基、鹵烷基、氰基、氰基芳基、鹵素、芳基烷氧基、烷氧基、二烷基胺基、鹵雜環基、鹵烷基鹵芳基、芳基氧基烷基、烷基芳基、雜芳基烷氧基及鹵烷基芳基；
iii. 雜芳基；
iv. 經烷基雜芳基取代一次之環烷基；及
v. 經鹵芳基磺醯基或鹵芳基烷基取代一次之雜環基；及
R2 選自由氫及烷基組成之群；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其中：
X 為C-H或N；
Y1 選自由C-H及C-F組成之群；
Y2 選自由C-H及C-鹵素組成之群；
R1 選自由以下組成之群：
i. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之雜芳基：
芳基、烷基芳基、鹵芳基、氰基(鹵芳基)、雜環基、鹵雜環基、羥基烷基雜環基、烷基雜環基、烷基(鹵雜環基)、環烷基、氰基、烷基及鹵烷基；及
ii. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之芳基：
雜環基、羥基烷基雜環基、鹵烷基芳基、鹵烷基雜芳基、鹵雜芳基烷氧基、鹵芳基氧基烷基、芳基雜環基、烷基雜芳基、鹵芳基烷氧基、鹵素、鹵烷基、烷基、雜芳基、鹵烷氧基、鹵烷氧基芳基、羥基烷基芳基、烷氧基-(鹵烷基)芳基、烷基雜環基、環烷基雜芳基、烷基環烷基雜芳基及胺基烷基；其中：
該胺基烷基在氮原子上經兩個獨立地選自由烷醯基及鹵烷基芳基烷基組成之群的取代基取代；且
R2 選自由氫及烷基組成之群；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在尤其較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其中：
X 為N；
Y1 及Y2 各自為C-H；
R1 選自由以下組成之群：
i. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之雜芳基：
芳基、鹵芳基、鹵烷基芳基、雜環基、鹵雜環基及二烷基胺基；及
ii. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之芳基：
烷基雜芳基及雜環基；及
R2 為氫；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一尤其較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其中：
X 為C-H或N；
Y1 選自由C-H及C-F組成之群；
Y2 選自由C-H、C-Cl及C-F組成之群；
R1 選自由以下組成之群：
i. 經1至2個選自由以下組成之群的取代基取代之苯并噁唑基：
甲基、CF3 、苯基、氯苯基、氰基-氯苯基、2-氮雜螺[3.3]庚基、二氟-2-氮雜螺[3.3]庚基、6-氮雜螺[3.4]辛基、3-氟-3-甲基-吡咯啶基、3-(1-羥基-1-甲基-乙基)吡咯啶基、氟苯基、哌啶基、環己基、甲基吡咯啶基及CN；及
ii. 經苯基或氟苯基取代一次之吲哚基；
iii. 經氟苯基取代一次之吲唑基；
iv. 經1至2個選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：
Cl、F、甲基、CF3 、吡咯啶基、羥基乙基吡咯啶基、二甲基吡咯啶基、二乙基吡咯啶基、咪唑基、二甲基哌啶基、三氟甲基吡啶基、經取代之苯基、苯基環丙基、經取代之噁二唑基、氯苯基甲氧基、2,3-二氫吲哚基、2-氮雜螺[3.3]庚基、5-氮雜螺[2.4]庚基、(氯吡啶基)甲氧基、(氯苯氧基)甲基、氮雜環庚基、2,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基及胺基乙基，其中：
該經取代之苯基經1至2個獨立地選自由CF3 、甲氧基、三氟甲氧基及羥基甲基組成之群的取代基取代；
該經取代之噁二唑基經丙-2-基、三氟乙基、2-氟-1,1-二甲基-乙基、第三丁基、環丙基或1-甲基環丙基取代一次；及
該胺基乙基在氮原子上經乙醯基及三氟甲基苯甲基取代；及
v. 經第三丁基苯基取代一次之吡啶基；及
R2 選自由氫及烷基組成之群；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在又另一尤其較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其中：
X 為N；
Y1 及Y2 皆為C-H；
R1 選自由以下組成之群：
i. 經1至2個選自由以下組成之群的取代基取代之苯并噁唑基：
苯基、氯苯基、三氟甲基苯基、嗎啉基、2-氮雜螺[3.4]辛基、二氟-2-氮雜螺[3.3]庚基及甲基(丙基)胺基；及
ii. 經1個選自由經取代之噁二唑基、2-氮雜螺[3.4]辛基及6-氮雜螺[3.4]辛-基組成之群的取代基取代之苯基，其中：
該經取代之噁二唑基經2,2-二甲基丙基或第三丁基取代一次；且
R2 為氫；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一較佳實施例中，如本文所描述之式(I)化合物選自由以下組成之群：
N-[2-[4-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基]乙基]-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]乙醯胺；
2-[4-[4-[(E)-2-(3-氟苯基)乙烯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(4-苯氧基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(3-苯氧基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-(三氟甲氧基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-5-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(1H-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[1-(4-氟苯基)吲哚-5-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(4-吡咯啶-1-基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[(2-碘苯基)甲基胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(3-苯基甲氧基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-( 環戊基甲氧基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(4-苯基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(3-苯基-1,2-噁唑-5-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(3-氯-4-吡咯啶-1-基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
N-苯甲基-N-[2-[4-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基]乙基]乙醯胺；
2-[4-[3-(三氟甲基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-苯基-1H-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
(外消旋，順式)-2-[4-[4-[2-苯基環丙基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
(外消旋，反式)-2-[4-[4-[2-苯基環丙基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(3-丙-2-烯氧基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(2-甲基丙基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(5-丙-2-基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-甲基-1-苯基苯并咪唑-5-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]乙基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(五氟-λ6-硫基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(喹啉-7-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(苯并咪唑-1-基甲基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(4-甲基吡唑-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(3-甲基吡唑-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[5-(2,3-二氫-1H-茚-5-基氧基甲基)呋喃-2-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(1,5-二苯基吡唑-3-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-苯基-1H-苯并咪唑-5-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(3-氟苯基)-1H-吲哚-5-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
2-[4-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
2-[4-[1-(4-氟苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(4-哌啶-1-基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[1-(4-氟苯基)苯并咪唑-5-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-哌啶-1-基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
3-甲基-2-[4-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(3-氟苯基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(3-氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(4-苯基甲氧基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(二乙基胺基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-[(3-氯苯基)甲氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-氯-4-[(3-氯苯基)甲氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[5-(2,2-二甲基丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[第三丁基(甲基)胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(2,3-二氫吲哚-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(氮雜環丁-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-氯-4-吡咯啶-1-基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-(三氟甲基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-甲基苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(3-吡咯啶-1-基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(5-第三丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-(1H-咪唑-2-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[(3-氯苯基)甲氧基]-5-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯甲腈；
2-[4-(4-環己基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-環己基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基]苯甲腈；
2-[4-(1-丁基-2-甲基苯并咪唑-5-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[1-丙-2-基-2-(三氟甲基)苯并咪唑-5-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[5-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(3,4-二氟苯基)-2-氟苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-[2-(羥基甲基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[3-(羥基甲基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(3-溴-5-丙-2-基氧基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-氯-5-[4-(羥基甲基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-氯-3-(2-甲基丙氧基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(3-溴-5-乙氧基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-氟-3-[2-(羥基甲基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-氟-4-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-[2-(三氟甲氧基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[6-(三氟甲基)喹啉-3-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(4,6-二甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
N,N-二甲基-4-[2-甲基-4-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基] ；
2-[4-[2-(4-第三丁基苯基)吡啶-4-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(2-氯苯氧基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(3-第三丁基-5-氯苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(3-苯基甲氧基苯基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-(2-甲基-6-苯基甲氧基苯基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(7-苯基甲氧基-1H-吲哚-3-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(2,6-二氟苯基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(1-環丙基苯并咪唑-5-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(6-第三丁基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(4-氯-3-乙氧基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
4-[2-氟-5-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基]-N,N-二甲基苯甲醯胺；
2-[4-[3-(3,5-二氟苯基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(3,4-二氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(4-氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(3-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(氮雜環庚-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-苯基-[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
6-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]-2-苯基-1,3-苯并噁唑-4-甲腈；
2-[4-[4-(3,4-二氯苯基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(6-吡咯啶-1-基吡啶-3-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-[5-(2,2-二甲基丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(3,4-二氟苯基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(4-氟苯基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
6-氟-2-[4-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
7-氟-2-[4-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(4-溴-3-氟苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(5-吡咯啶-1-基吡啶-2-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-苯基-4-(三氟甲基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(4-溴-3-甲基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-嗎啉-4-基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(2,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(2-苯基吡咯啶-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-吡啶-2-基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[3-[4-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基]苯基]乙腈；
2-[4-[3-氟-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-甲基-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(3-乙氧基苯基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
6-氯-2-[4-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基胺基]乙基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
1-[4-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基]環戊烷-1-甲腈；
2-[4-(4-嗎啉-4-基-2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(7,7-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-[甲基(丙基)胺基]-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
N-[2-[4-[4-(1-側氧基-2H-異喹啉-3-基)哌嗪-1-羰基]苯基]乙基]-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]乙醯胺；
2-[4-[2-(氧雜環己-4-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-吡啶-4-基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-吡啶-3-基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
3-[6-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]-1,3-苯并噁唑-2-基]苯甲腈；
2-[4-(2-甲基硫基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-吡咯啶-1-基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(4-羥基哌啶-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(3-甲基吡咯啶-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[3-(1-羥基乙基)吡咯啶-1-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-氯-4-[(4-氯吡啶-2-基)甲氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-氯-4-[(2-氯吡啶-4-基)甲氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(3-苯基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-氯-4-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(2,5-二甲基吡咯啶-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-氯-4-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-苯基-1,3-苯并噻唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(氧戊環-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[3-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-苯并噁唑-5-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[5-(1-甲基環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[5-[1-(氟甲基)環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[5-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-甲基-4-(1H-吡唑-4-基甲氧基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[5-(1-甲基環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[5-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-氯-4-[6-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]-1,3-苯并噁唑-2-基]苯甲腈；
2-[4-[4-(3-第三丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-(3-第三丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-(3-氯苯基)磺醯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(5-第三丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-6-氯-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(1-甲基吡咯-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[5-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3-甲基喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(3-氟-3-甲基吡咯啶-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-[3-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基]-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3-甲基喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[5-(2-甲基-1-苯基甲氧基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(3,3-二乙基吡咯啶-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(4-氯苯基)磺醯基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-7-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(3-氯苯基)磺醯基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-7-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；及
2-[4-[7-[(3-氯苯基)甲基]-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一較佳實施例中，如本文所描述之式(I)化合物選自由以下組成之群：
2-[4-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-5-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[1-(4-氟苯基)吲哚-5-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(4-吡咯啶-1-基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-苯基-1H-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
(外消旋，反式)-2-[4-[4-[2-苯基環丙基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(5-丙-2-基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(3-氟苯基)-1H-吲哚-5-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-哌啶-1-基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
3-甲基-2-[4-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-氯-4-[(3-氯苯基)甲氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(2,3-二氫吲哚-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-(三氟甲基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-甲基苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-(1H-咪唑-2-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-環己基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-氯-5-[4-(羥基甲基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-氟-4-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(4-第三丁基苯基)吡啶-4-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(3,4-二氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(4-氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(氮雜環庚-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
6-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]-2-苯基-1,3-苯并噁唑-4-甲腈；
2-[4-[2-(3,4-二氟苯基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(4-氟苯基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
6-氟-2-[4-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
7-氟-2-[4-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-苯基-4-(三氟甲基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(2,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-氟-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
6-氯-2-[4-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；及
N-[2-[4-[4-(1-側氧基-2H-異喹啉-3-基)哌嗪-1-羰基]苯基]乙基]-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]乙醯胺；
2-[4-[2-(3-甲基吡咯啶-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[3-(1-羥基乙基)吡咯啶-1-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-氯-4-[(4-氯吡啶-2-基)甲氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-氯-4-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-苯基-1,3-苯并噻唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[5-(1-甲基環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[5-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-氯-4-[6-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]-1,3-苯并噁唑-2-基]苯甲腈；
2-[4-[4-(5-第三丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-6-氯-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(3-氟-3-甲基吡咯啶-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-[3-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基]-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(3,3-二乙基吡咯啶-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(3-第三丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；及
2-[4-[2-(6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在尤其較佳實施例中，如本文所描述之式(I)化合物選自由以下組成之群：
2-[4-[2-(3-氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-[5-(2,2-二甲基丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(5-第三丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[3-[5-(2,2-二甲基丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(4-嗎啉-4-基-2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-(7,7-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[2-[甲基(丙基)胺基]-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-[4-[4-(3-第三丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；及
2-[4-[2-(6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽。在另一特定實施例中，本發明提供如本文所描述之根據式(I)之化合物(亦即，分別呈游離鹼或酸形式)。
製造方法
本發明之式(I)化合物之製備可以依序或彙集合成途徑進行。以下通用流程中展示本發明之合成。進行所得產物之反應及純化所需之技能為熟習此項技術者所知。用於以下方法之描述的取代基及指數具有本文中所給出之意義。
若起始物質、中間物或式(I)化合物中之一者含有一或多個在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具反應性的官能基，則可在應用此項技術中熟知之方法的關鍵步驟之前引入適當的保護基(如例如T. W. Greene及P. G. M. Wutts之「Protective Groups in Organic Chemistry」,第5版, 2014, John Wiley & Sons, N.Y.中所描述)。可使用文獻中所描述之標準方法在合成後期去除此類保護基。
若起始物質或中間物含有立體源中心，則式(I)化合物可以非對映異構體或對映異構體混合物形式獲得，其可藉由此項技術中熟知之方法，例如(對掌性)HPLC或結晶分離。外消旋化合物可例如經由非對映異構體鹽藉由光學純酸結晶或藉由對映體分離，藉由特定層析方法，使用對掌性吸附劑或對掌性溶離劑而分離成其對映體。
熟習此項技術者將承認，在合成式(I)化合物(只要不另外需要)時，將應用「正交保護基策略」，使得若干保護基一次裂解一個，各自不影響分子中之其他保護基。正交保護原則為此項技術中熟知的且亦描述於文獻(例如Barany及R. B. Merrifield,J. Am. Chem. Soc. 1977 ,99 , 7363；H. Waldmann等人，Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996 ,35 , 2056)中。
熟習此項技術者將承認，反應順序可視中間物反應性及性質而改變。
若起始物質或中間物不為可商購的或其合成未描述於文獻中，則其可類似於相近類似物之現有程序或如實驗章節中所概述來製備。
以下縮寫用於本發明文本中：
AcOH=乙酸，ACN=乙腈，CAS RN=化學文摘註冊號，CDI=1,1'-羰基二咪唑，Cs2 CO3= 碳酸銫，CO=一氧化碳，CuCl=氯化銅(I)，CuCN=氰化銅(I)，CuI=碘化銅(I)，DMAP=4-二甲胺基吡啶，DME=二甲氧基乙烷，DMEDA=N,N'-二甲基伸乙基二胺，DMF=N,N-二甲基甲醯胺，DMA=二甲基乙醯胺，DCM=二氯甲烷，DIPEA=N,N-二異丙基乙胺，dppf=1,1雙(二苯基膦基)二茂鐵，EDC.HCl=N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，DCC=N,N'-二環己基碳化二亞胺，TBTU=O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四氟硼酸四甲基脲鎓，EI=電子衝擊，ESI=電噴霧電離，EtOAc=乙酸乙酯，EtOH=乙醇，h=小時，H2 O=水，H2 SO4 =硫酸，HATU=1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸鹽，HBTU=O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸鹽，HCl=氯化氫，HOBt=1-羥基-1H-苯并三唑；HPLC=高效液相層析，iPrMgCl=氯化異丙基鎂，I2 =碘，IPA=2-丙醇，ISP=離子噴霧陽性(模式)，ISN=離子噴霧陰性(模式)，K2 CO3 =碳酸鉀，KHCO3 =碳酸氫鉀，KI=碘化鉀，KOH=氫氧化鉀，K3 PO4 =磷酸三鉀，LiAlH4 或LAH=氫化鋰鋁，LiHMDS=雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰，LiOH=氫氧化鋰，MgSO4 =硫酸鎂，min=分鐘，mL=毫升，MPLC=中壓液相層析，MS=質譜，NaH=氫化鈉，NaHCO3 =碳酸氫鈉，NaNO2 =亞硝酸鈉，NaOH=氫氧化鈉，Na2 CO3 =碳酸鈉，Na2 SO4 =硫酸鈉，Na2 S2 O3 =硫代硫酸鈉，NBS=N-溴丁二醯亞胺，nBuLi=正丁基鋰，NEt3 =三乙胺(TEA)，NH4 Cl=氯化銨，NMP=N-甲基-2-吡咯啶酮，T3 P=丙基膦酸酐，PE=石油醚，PG=保護基，Pd-C=鈀/活性碳，PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 =1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物，Pd2 (dba)3 =參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)，Pd(OAc)2 =乙酸鈀(II)，Pd(OH)2 =氫氧化鈀，Pd(PPh3 )4 =肆(三苯基膦)鈀(0)，PTSA=對甲苯磺酸，R=任何基團，RT=室溫，S-PHOS=2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基二苯基，TBAI=四丁基銨碘，TEA=三乙胺，TFA=三氟乙酸，THF=四氫呋喃，TMEDA=N,N,N',N'-四甲基乙二胺，ZnCl2 =氯化鋅，Hal=鹵素。
式(I)化合物(其中R1 、R2 、X、Y1 及Y2 如本文所描述)可根據流程 1 中概述之一般程序合成。
流程 1
中間物1 (可商購或藉由文獻，例如V. J. Ram等人，Bioorg. Med. Chem. 2003 ,11 (11), 2439-2444；A. Caruso等人，J. Het. Chem. 2014 ,51 (S1), E282-E293中所描述之方法製備)與類型R1 COOH之羧酸2 之反應得到式(I)化合物(步驟 a )。此類型之醯胺偶合廣泛描述於文獻中且可於適合溶劑，例如DMF、DMA、DCM或二噁烷中，視情況在鹼(例如NEt3 、DIPEA (許尼希氏鹼(Huenig's base))或DMAP)存在下，藉由使用偶合試劑，諸如CDI、DCC、HATU、HBTU、HOBT、TBTU、T3P或向山反應劑(Mukaiyama T.Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1979 ,18 , 707)實現。
替代地，視情況受保護之羧酸R1 COOH2 可藉由例如亞硫醯氯或乙二醯氯處理，純或視情況在諸如DCM之溶劑中轉化成其酸氯化物。酸氯化物與中間物1 在適合溶劑(諸如DCM或DMF)及鹼(例如NEt3 、許尼希氏鹼、吡啶、DMAP或雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰)中在0℃至溶劑或溶劑混合物之回流溫度範圍內之溫度下的反應產生式(I)化合物(步驟 a )。
替代地，式(I)化合物(其中R1 、R2 、X、Y1 及Y2 如本文所描述)可如流程 2 中所概述合成。
流程 2
使用適合的溶劑及鹼(諸如例如含DIPEA之EtOH或含K2 CO3 之NMP)，視情況在至多溶劑沸點之高溫下或應用微波加熱，中間物3 (可商購或藉由文獻，例如V. J. Ram等人，Bioorg. Med. Chem. 2003 ,11 (11), 2439-2444；A. Caruso等人，J. Het. Chem. 2014 ,51 (S1), E282-E293中所描述之方法製備) (其中LG表示適合的離去基，諸如氯)與哌嗪衍生物4 (可商購或藉由文獻方法製備)之反應得到式(I)化合物(步驟 a )。
在中間物1 (其中R2 、Y1 及Y2 如本文所描述且X表示氮)不可商購或其合成未描述於文獻中之情況下，其可例如如流程 3 中所概述製備。
流程 3
中間物5 (可商購或藉由熟習此項技術者已知的方法製備)與脲較佳在高溫下之反應產生中間物6 (步驟 a )。此類型之反應亦描述於文獻(例如V. Prabhakar,等人，Het. Lett. 2016 ,6 (4), 775-793；F. Samrin等人，J. Het. Chem. 2012 ,49 (6), 1391-1397)中。
類似於文獻程序(例如V. Prabhakar等人，Het. Lett. 2016 ,6 (4), 775-793)，視情況在N,N-二甲基苯胺或DIPEA存在下，用POCl3 處理中間物6 產生中間物7 (步驟 b )。
中間物7 可例如藉由與NaOH水溶液及適合的溶劑(諸如THF)反應轉化成中間物8 (步驟 c )。此類型之反應廣泛描述於文獻(例如F. Samrin等人，J. Het. Chem. 2012 ,49 (6), 1391-1397)中。
施加流程 2 步驟 a 下所描述之條件，中間物8 (可商購或藉由文獻，例如V. J. Ram等人，Bioorg. Med. Chem. 2003 ,11 (11), 2439-2444；A. Caruso等人，J. Het. Chem. 2014 ,51 (S1), E282-E293中所描述之方法製備)與哌嗪(9 ，A=H)或哌嗪衍生物(9 ，A=PG) (其中PG表示保護基，諸如例如Boc保護基(可商購或藉由此項技術中熟知之方法製備))之反應分別提供中間物1 (A=H，R2 =H)及10 (A=PG，例如Boc，R2 =H)(步驟 d )。
移除中間物10 中之保護基，應用此項技術中已知之方法(例如Boc基團，使用CH2 Cl2 中之TFA，在0℃與室溫之間的溫度下且如例如T.W. Greene及P.G.M. Wuts之「Protective Groups in Organic Chemistry」, 第4版,2006, Wiley N.Y.所描述)得到中間物1 (R2 =H) (步驟 e )。
中間物1 (其中R2 表示烷基，X表示氮且Y1 及Y2 如本文所描述且不可商購或其合成未描述於文獻中)可由中間物11 如流程 3 中所概述合成。
使用例如CDI及適合的鹼及溶劑(諸如DBU及THF)，中間物11 (可商購或類似於文獻方法製備)之環化產生中間物12 (步驟f)。該類型之環化反應亦描述於文獻(例如R. L. Jacobs,J. Het. Chem. 1970 ,7 (6), 1337-45；C. Couturier等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016 ,26 (21), 5290-5299)中。
類似於公佈程序(例如C. Couturier等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016 ,26 (21), 5290-5299)，視情況在鹼(諸如DIPEA或TEA)存在下，例如用POCl3 處理中間物12 得到中間物13 (步驟 g )。
如前文在流程 3 步驟 d 下所述，中間物13 可隨後與哌嗪(9 ，A=H)或哌嗪衍生物(9 ，A=PG)反應，以分別提供中間物1 (R2 =烷基)及14 (A=PG，例如Boc) (步驟 h )。
應用流程 3 步驟 e 中所描述之方法，移除中間物14 中之保護基得到中間物1 (其中R2 表示烷基) (步驟 e )。
若中間物1 (其中R2 、Y1 及Y2 如本文所描述且X表示C-H)不可商購，則其可例如如流程 4 中所概述製備。
流程 4
應用流程 2 步驟 a 下描述之條件，中間物15 (可商購或根據文獻程序合成)可與哌嗪(9 ，A=H)或哌嗪衍生物(9 ，A=PG) (其中PG表示保護基，諸如例如Boc保護基)(可商購或藉由此項技術中熟知之方法製備)反應，以分別提供中間物1 (A=H)及16 (A=PG，例如Boc) (步驟 a )。
應用例如流程 2 步驟 e 下描述之方法，移除中間物16 中之保護基得到中間物1 (X=C-H；步驟 b )。
藉由與POCl3 反應，較佳在至多溶劑沸點之高溫下，中間物15 (其中R2 表示烷基)可例如由中間物17 製備。此類型之反應已描述於文獻，例如B. Li等人，Tetrahedron Lett. 2010 ,51 (29), 3748-3751中(步驟 c )。
中間物15 (其中R2 表示烷基)可替代地由中間物18 (可商購或類似於文獻程序(例如WO2013132253；WO2016094730；R. Wang等人，Org. Biomol. Chem. 2011 ,9 (16), 5802-5808)製備)藉由適合的烷化劑(諸如R2 LG，其中LG為適合的離去基)，諸如氯、溴、碘、-OSO2 烷基(例如甲磺酸酯(甲烷磺酸酯)、-OSO2 氟烷基(例如三氟甲磺酸酯(三氟甲烷磺酸酯)或-OSO2 芳基(例如甲苯磺酸酯(對甲苯磺酸酯))處理，使用適合的鹼，在適合溶劑(例如含氫化鈉之DMF)中，在0℃與溶劑沸點溫度之間的溫度下製備(步驟 d )。
在一個實施例中，式(I)化合物為式(IA)化合物，其中R2 、X、Y1 及Y2 如本文所描述，且R3 選自由烷基、氰基及鹵素組成之群，且R4 選自由氫、烷基、環烷基、烷基環烷基、鹵烷基環烷基、烷氧基烷基、鹵烷基及羥基烷基組成之群。式(IA)化合物可藉由此項技術中已知之方法製備且例如如流程 5 中所描繪。
流程 5
根據流程 1 或 2 下描述之方法合成之中間物19 與 羥胺20 在適當溶劑及鹼(諸如含Na2 CO3 之EtOH)存在下之反應提供胺肟中間物21 (步驟 a )。
在適合的鹼及溶劑(諸如含DIPEA之DME)存在下，在室溫至溶劑沸點範圍內之溫度下，與適當活化酸R4 COOH22 (例如呈其酸氯化物形式)(藉由此項技術中熟知之方法製備)之 反應21 得到化合物IA (步驟 b )。
在一個實施例中，式(I)化合物為式(IB)化合物，其中R2 、X、Y1 及Y2 如本文所描述，A及B各自獨立地表示芳基或雜芳基，R5 選自由氫、烷基、環烷基、鹵烷基及氰基組成之群，且R6 選自由以下組成之群：氫、烷基、環烷基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基烷基、羥基烷氧基及氰基。藉由應用交叉偶合反應，諸如根岸(Negishi)、赫克(Heck)、施蒂勒(Stille)、鈴木(Suzuki)、薗頭(Sonogashira)或布赫瓦爾德-哈特維希(Buchwald-Hartwig)反應，式(IB)化合物可例如由中間物23 (根據流程 1 及 2 下概述之方法合成)製備(流程 6 )。
流程 6
此類型之反應廣泛描述於文獻中且為熟習此項技術者熟知的。舉例而言，使用適合的催化劑(例如二氯[1,1`-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物、肆(三苯基膦)鈀(0)或乙酸鈀(II)與三苯基膦)，在適合溶劑(例如二噁烷、二甲氧基乙烷、水、甲苯、DMF或其混合物)及適合的鹼(例如Na2 CO3 、NaHCO3 、KF、K2 CO3 或NEt3 )中，在室溫與溶劑或溶劑混合物之沸點之間的溫度下，中間物23 (例如類似於流程 1 及 2 中所描述之方法製備) (其中FG表示適合的官能基，諸如例如氯、溴、碘、-OSO2 烷基(例如甲磺酸酯(甲烷磺酸酯)、-OSO2 氟烷基(例如三氟甲磺酸酯(三氟甲烷磺酸酯)或-OSO2 芳基(例如甲苯磺酸酯(對甲苯磺酸酯))與R6 經取代之芳基或雜芳基硼酸或硼酸酯(例如四甲基乙二醇或丙二醇酯，可商購或使用如例如Dennis G. Hall (編)之「Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine」第1版, 2005, John Wiley & Sons, New York中所描述之文獻程序製備)之反應產生式(IB)化合物(步驟 a )。此類型之鈴木反應廣泛描述於文獻(例如A. Suzuki,Pure Appl. Chem. 1991 ,63 , 419-422；A. Suzuki, N. Miyaura,Chem. Rev. 1995 ,95 , 2457-2483；A. Suzuki,J. Organomet. Chem. 1999 ,576 , 147-168；V. Polshettiwar等人，Chem. Sus. Chem. 2010 ,3 , 502-522)中，且已為熟習此項技術者所熟知。替代地，芳基或雜芳基三氟硼酸酯可用於應用鈀催化劑，諸如例如肆(三苯基膦)-鈀(0)、乙酸鈀(II)或二氯[1,1`-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-鈀(II)二氯甲烷加合物之交叉偶合反應中在適合的鹼，諸如碳酸銫或磷酸鉀存在下，在溶劑，諸如甲苯、THF、二噁烷、水或其混合物中，在室溫與溶劑或溶劑混合物之沸點之間的溫度下。
在一個實施例中，式(I)化合物為式(IC)化合物，其中R2 、X、Y1 及Y2 如本文所描述，且其中R7 及R8 各自獨立地選自由氫、烷基、環烷基及鹵烷基組成之群；或R7 及R8 與其所連接之氮原子一起形成單環、5員、6員或7員雜環，其視情況經1至2個選自由鹵素及烷基組成之群的取代基取代；或視情況經1個選自由羥基及烷氧基組成之群的取代基取代；或R7 及R8 與其所連接之氮原子一起形成選自由以下組成之群的視情況經取代之螺環系統：2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、1-氮雜螺[3.3]庚-1-基、1-氮雜螺[3.4]辛-1-基、2-氮雜螺[3.4]辛-2-基、1-氮雜螺[3.5]壬-1-基、2-氮雜螺[3.5]壬-2-基、4-氮雜螺[2.4]庚-4-基、5-氮雜螺[2.4]庚-5-基、6-氮雜螺[3.4]辛-6-基、5-氮雜螺[3.4]辛-5-基、1-氮雜螺[4.4]壬烷-1-基、2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-基、5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基、6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基、6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基及7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基，其中當該螺環系統經取代時，其經1至4個氟取代基或1至2個羥基取代基取代。式(IC)化合物可例如如流程 7 中所概述製備。
流程 7
在適合溶劑，諸如THF或DMF中，中間物24 (可商購或類似於文獻方法製備)(其中LG表示離去基，諸如例如氯或甲硫基) (例如LG=SMe基團：T. H. M. Jonckers等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012 ,22 , 4998-5002；WO2009071650)可與(R7 R8 ) NH類型胺反應，得到中間物25 (步驟 a )。
使用熟習此項技術者已知之方法(例如甲酯或乙酯在鹼性條件下與LiOH或NaOH在極性溶劑，諸如例如MeOH、H2 O或THF或該等溶劑之混合物中)，中間物25 中之酯基之裂解得到中間物26 (步驟 b )。
中間物26 可用於醯化如流程 1 中所描述之中間物1 以提供式(IC)化合物(步驟 c )。
中間物24 (其中LG表示氯)可類似於文獻程序(例如WO2007025897A2)，例如藉由用草醯氯或亞硫醯氯於適合溶劑，諸如例如DMF中處理可商購的中間物27 製備(步驟 d )。
在一個實施例中，式(I)化合物為式(ID)化合物，其中R2 、X、Y1 及Y2 如本文所描述，且R9 選自由以下組成之群：氫、氰基、烷基、鹵烷基、-N(R10 R11 )、羥基、烷氧基、羥基烷氧基及烷氧基烷氧基，其中R10 及R11 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵烷基、羥基烷基及烷氧基烷基；或R10 及R11 與其所連接之氮原子一起形成雜環，較佳單環雜環，最佳選自由嗎啉、哌嗪及1-甲基-哌嗪組成之群的雜環。在一較佳實施例中，R9 選自由氫、氰基、三氟甲基及嗎啉基組成之群。式(ID)化合物可例如根據流程 8 ，藉由中間物1 與中間物39 (步驟 i )之醯化，應用流程 1 中所描述之方法合成。

流程 8
可商購的3-羥基-4-硝基苯甲酸28 可藉由此項技術中熟知之方法，使用例如MeOH或EtOH及濃硫酸酯化，得到中間物29 (步驟 a ，分別地，Ra =Me及Et)。
應用文獻程序，使用例如TBDMSCl及咪唑，於諸如DCM或DMF之適合溶劑中，具有適合的保護基(諸如例如第三丁基-二甲基矽烷基)之29 中視情況選用之羥基保護產生中間物30 (步驟 b)。
使用例如氫化條件(例如含Pd/C之MeOH，在氫氣氛圍下)，中間物30 之硝基之還原產生苯胺衍生物31 (步驟 c )。
使用例如碘，在銀鹽，諸如例如硝酸銀或三氟甲磺酸銀存在下，視情況於諸如ACN或THF (或其混合物)之適合溶劑中，中間物31 之碘化產生中間物32 (G=I；步驟 d )。替代地，中間物31 可例如用NBS於諸如DCM之適合溶劑中(或使用含溴之MeOH或AcOH或其混合物)處理以提供中間物33 (G=Br；步驟 d )。
使用文獻程序(例如TBDMS基團，使用含TBAF之THF)分別移除中間物32 及33 中之羥基保護基分別得到中間物34 (G=I)及35 (G=Br) (步驟 e )。
於諸如二噁烷之適合溶劑中，在室溫至溶劑沸點範圍內之溫度下，中間物34 及35 分別與例如可商購的苯甲醯氯之反應產生苯并噁唑中間物36 (G=I)及37 (G=Br) (步驟f)。視情況，可應用微波加熱以加快反應或驅動其完成。
若中間物38 中之R9 表示三氟甲基(-CF3 )，則其可例如在碘化銅(I)存在下，於諸如DMF之適合溶劑中，在室溫直至溶劑沸點範圍內之溫度下，藉由36 與可商購的2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯之反應引入。視情況，可應用微波加熱(步驟 g )。
若中間物38 中之R9 表示氰基，則其可例如視情況在鋅存在下，且使用適合的催化劑系統，諸如1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵或Pd2 (dba)3 與含三-第三丁基膦之DMF，藉由36 與氰化物源，諸如氰化鋅之反應引入(步驟 g )。
若中間物38 中之R9 表示-N(R10 R11 )，諸如嗎啉基，則其可使用適合的催化劑系統(例如乙酸鈀(II)與RuPhos)、鹼(例如第三丁醇鈉或第三丁醇鉀)及溶劑(例如甲苯)，在室溫直至溶劑沸點範圍內之溫度下，視情況應用微波加熱，藉由中間物37 與類型HN(R10 R11 )之一級或二級胺之反應引入(步驟 g )。
若中間物38 中之R9 表示羥基烷氧基或烷氧基烷氧基，則其可例如在適合的催化劑及溶劑系統，諸如例如Pd2 (dba)3 、含Tol-BINAP之甲苯存在下，視情況在適當的鹼存在下藉由中間物36 或37 與類型羥基烷基-OH或烷氧基烷基-OH之醇之反應引入以得到中間物38 (步驟 g )。替代地，在諸如PdCl2 (dppf)之適合的催化劑存在下，使用適當的鹼及溶劑(諸如含KOAc之二噁烷或DMSO)，中間物36 或37 可例如藉由首先將36 或37 中之鹵基轉化成硼酸酯，例如藉由與雙(頻哪醇根基)硼交叉偶合，而首先轉化成中間物38 (其中R9 表示羥基)，且於適合溶劑或溶劑混合物(諸如AcOH及MeOH)中用例如H2 O2 使硼酸酯氧化以提供38 (R9 =OH)。應用流程 4 步驟 d 下描述之方法，中間物38 中之所得醇官能基可隨後用適合的烷化劑，諸如烷基-LG烷基化，其中LG為適合的離去基，諸如氯、溴、碘、-OSO2 烷基(例如甲磺酸酯(甲烷磺酸酯)、-OSO2 氟烷基(例如三氟甲磺酸酯(三氟甲烷磺酸酯)或-OSO2 芳基(例如甲苯磺酸酯(對甲苯磺酸酯))以得到中間物38 (步驟 g )。此類型轉化已廣泛描述於文獻中且為此項技術中眾所周知的。
如流程 6 步驟 b 下所描述之中間物38 中之酯基之裂解提供中間物39 (步驟 h )。
應用流程 1 下描述之方法，中間物39 可用於中間物1 之醯化得到式化合物(ID) (步驟 i )。
在一個實施例中，式(I)化合物為式(IE)化合物，其中R2 、X、Y1 及Y2 如本文所描述，且R12 選自由氫、烷基、鹵烷基、氰基及鹵素組成之群。式(IE)化合物可例如如流程 9 中所描述製備。
流程 9
應用例如如流程 1 步驟 a 下所描述之醯胺偶合條件，可商購的中間物40 與吡啶-2-甲酸、3-甲酸或4-甲酸(Ra =H)之醯胺化產生中間物41 (步驟 a )。
藉由應用文獻條件，諸如pTsOH，於諸如甲苯、DMSO或二甲苯之適合溶劑中，在室溫直至溶劑沸點範圍內之溫度下，中間物41 可環化成苯并噁唑中間物42 。可應用微波加熱以加快反應(步驟 b )。視反應條件及酯基類型而定，可能發生苯并噁唑及酯裂解之伴隨環化(例如使用PPA在對於甲酯或乙酯之高溫下)以得到中間物43 。
藉由此項技術中熟知之方法且如例如流程 6 步驟 b 下所提及之中間物42 之酯水解得到中間物43 (步驟 c )。具有吡啶-3-基或4-基取代基之中間物43 亦描述於文獻，例如WO2005113523中。
使用例如流程 1 步驟 a 下所描述之條件，中間物43 與中間物1 之醯胺偶合得到式(IE)化合物(步驟 d )。
在中間物42 中之Ra 表示氫情況下,其可應用先前所描述之反應條件用於直接中間物1 之醯化(步驟 e )。
在一個實施例中，式(I)化合物為式(IF)化合物，其中R2 、X、Y1 及Y2 如本文所描述，R13 選自由氫、烷基及鹵烷基組成之群且R14 選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵烷基、苯甲基及經選自由鹵素、烷基及鹵烷基組成之群的取代基取代之苯甲基；或R13 及R14 與其所連接之氮原子一起形成單環、4員、5員、6員或7員雜環，其視情況經1個選自由鹵烷基及苯基組成之群的取代基或1至2個選自由烷基及鹵素(尤其氟)組成之群的取代基取代；或R13 及R14 與其所連接之氮原子一起形成選自由2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、吲哚啉基及2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基組成之群的雜環；或R13 及R14 與其所連接之氮原子一起形成選自由以下組成之群的螺環系統：1-氮雜螺[3.3]庚烷-1-基、2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基、1-氮雜螺[3.4]辛烷-1-基、2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基、1-氮雜螺[3.5]壬烷-1-基、2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基、4-氮雜螺[2.4]庚烷-4-基、5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基、5-氮雜螺[3.4]辛烷-5-基、6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基、1-氮雜螺[4.4]壬烷-1-基、2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-基、5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基、6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基、6-氮雜螺[3.5]壬烷-6-基、7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基，其中該螺環系統視情況經1至4個鹵素取代基(尤其氟)或1至2個羥基取代基取代。在一較佳實施例中，取代基-N(R13 R14 )處於其所連接之苯環之3或4位置。式(IF)化合物可例如如流程 10 中所描述製備。
流程 10
可商購或藉由此項技術中已知之方法合成的中間物44 (其中LG表示適合的離去基，諸如氟、氯、溴或碘且Ra 表示氫或烷基，如例如甲基或乙基)可與類型HNR13 R14 之一級或二級胺反應，得到中間物45 (步驟 a )。該類型之反應廣泛描述於文獻中，例如在諸如K3 PO4 之鹼存在下，在諸如二噁烷之適合溶劑中，使用適合的鹼及溶劑，諸如含CsCO3 之DMF，使經氟取代之苯甲酸酯與類型R13 R14 NH之一級或二級胺或使用適合的催化劑系統，諸如Pd2 (dba)3 及氧雜蒽膦之經溴或碘取代之苯甲酸酯反應。反應可在室溫直至溶劑沸點範圍內之溫度下進行。可應用微波加熱以加快反應。
在中間物45 中之Ra 表示甲基或乙基之情況下，酯可藉由此項技術中熟知之方法且如例如流程 6 步驟 b 下所提及水解以提供中間物46 (步驟 b )。
應用例如流程 1 步驟 a 下所描述之條件，中間物1 與中間物46 之醯胺化得到式(IF)化合物(步驟 c )。
在中間物45 中之Ra 表示氫之情況下，應用流程 1 步驟 a 下所描述之反應條件，其可直接用於中間物1 之醯化以得到式(IF)化合物(步驟 d )。
類型45 及46 之若干中間物亦為可商購的或其合成已描述於文獻(例如J. Am. Chem. Soc. 2008 ,130 (20), 6586;Chem. Biol. Drug Design 2015 ,86 (2), 223)中。
在一個實施例中，式(I)化合物分別為式(IG)或(IH)化合物，其中R2 、X、Y1 及Y2 如本文所描述；Y為CH2 且Z為O；或Y為O且Z為CH2 ；X1 、X2 及X3 各自選自由CH及N組成之群，其中X1 、X2 及X3 中至多一者為N；R15 選自由氫、鹵素、烷基及鹵烷基組成之群；且R16 選自由氫、鹵素、烷基、鹵烷基、氰基及咪唑-2-基組成之群。式(IG)化合物可例如如流程 11 中所描述製備。
流程 11
使用適合的鹼，在適合溶劑(例如含氫化鈉之DMF)中，在0℃與溶劑沸點溫度之間的溫度下，分別中間物48 與中間物47 及中間物51 與中間物52 之烷基化(均為可商購的或藉由此項技術中熟知之方法製備，其中LG表示離去基，諸如氯、溴、碘、-OSO2 烷基(例如甲磺酸酯(甲烷磺酸酯)、-OSO2 氟烷基(例如三氟甲磺酸酯(三氟甲烷磺酸酯)或-OSO2 芳基(例如甲苯磺酸酯(對甲苯磺酸酯)))分別產生中間物49 及53 (步驟 a )。
藉由此項技術中熟知之方法且如例如流程 6 步驟 b 下所描述，中間物49 及53 之酯水解分別提供中間物50 及54 (步驟 b )。類型50 及54 之若干中間物亦為可商購的或可類似於文獻中所描述之方法來製備。
應用流程 1 步驟 a 下所描述之反應條件，中間物1 與中間物50 或54 之醯胺化分別得到化合物IG 或IH (步驟 c )。
替代地，化合物IG 及IH 可根據流程12製備。
流程 12
可藉由熟習此項技術者已知的方法製備化合物55 可用化合物47 烷基化，例如根據流程 11 步驟 a 中所描述之方法，得到化合物IG (步驟a)。
替代地，應用例如流程 11 步驟 a 中所描述之條件，可藉由文獻方法製備之化合物56 可與化合物47 反應以提供化合物IH (步驟 a )。
在一個實施例中，式(I)化合物為式(IJ)化合物，其中R2 、Y1 及Y2 如本文所描述，且B表示經由氮原子連接之視情況經取代之單環、雙環或螺環雜環。式(IJ)化合物可例如如流程 13 中所描述製備。
流程 13
在脲形成反應劑，諸如雙(三氯甲基)碳酸酯存在下，使用適合的鹼及溶劑，諸如例如含碳酸氫鈉之DCM，使化合物1 與雜環57 反應，得到式IJ 化合物(步驟 a )。其他脲形成試劑包括(但不限於)光氣、氯甲酸三氯甲酯、(4-硝基苯基)碳酸酯、1,1'-羰基二咪唑或1,1'-羰基-二-(1,2,4-三唑)。此類型反應及此等試劑之用途廣泛描述於文獻(例如G. Sartori等人，Green Chemistry 2000 ,2 , 140)中。熟習此項技術者將承認，歸因於中間形成胺甲醯基中間物之反應性及穩定性以及為了避免非所需對稱脲副產物之形成，試劑添加順序在此類型反應中可為重要的。
在一個實施例中，式(I)化合物為式(IK)或(IL)化合物，其中R2 、Y1 及Y2 如本文所描述，且C表示經由氮原子連接且含有分別經基團R17 SO2 或R17 CH2 (其中R17 等於如本文所定義之R1 )取代之第二氮的視情況經取代之單環、雙環或螺環雜環。式(IK)及(IL)化合物可例如如流程 14 中所描述製備。
流程 14
應用例如流程 13 步驟 a 下所描述之條件，使化合物1 與視情況經取代及視情況經單保護之單環、雙環或螺環雜環58 反應，得到中間物59 (步驟 a )。
應用例如流程 3 步驟 e 下所描述之方法，移除中間物59 中之保護基提供中間物60 (步驟 b )。
使用適合的鹼及溶劑，例如含DIPEA之DCM，中間物59 與例如可商購或藉由此項技術中已知之方法製備之類型R17 SO2 Cl之磺醯氯之醯化得到化合物IK (步驟 c )。該類型反應廣泛描述於文獻(例如CHEMIK2014 ,68 , 620)中。
替代地，使用適合的還原劑及溶劑，諸如含NaBH3 CN之MeOH、AcOH或其混合物，可用類型R17 CHO之醛對中間物60 進行還原胺化反應，得到化合物IL (步驟 d )。
在一個態樣中，本發明提供一種製造如本文所描述之式(I)化合物之方法，其包含以下步驟：
a) 使胺1 ，其中R2 、X、Y1 及Y2 如本文所描述，

與酸2 反應，其中R1 如本文所描述
；或
b) 使胺1 ，其中R2 、X、Y1 及Y2 如本文所描述，

與酸氯化物2a 反應，其中R1 如本文所描述
；或
c) 使式3 化合物，其中R2 、X、Y1 及Y2 如本文所描述

與哌嗪衍生物4 反應，其中R1 如本文所描述

以形成該式(I)化合物。
在另一態樣中，當根據所描述之方法中之任一者製造時，本發明提供如本文所描述之式(I)之化合物。
在一個實施例中，提供一種製造如本文所描述之式(I)化合物之方法，其包含使胺1 ，其中R2 、X、Y1 及Y2 如本文所描述，

與酸2 反應，其中R1 如本文所描述，

以形成該式(I)化合物。
在一個實施例中，在偶合劑存在下，較佳在選自由CDI、DCC、HATU、HBTU、HOBT、TBTU、T3P及向山反應劑組成之群的偶合劑存在下，使該胺1 與該酸2 反應。
在一個實施例中，在溶劑中，較佳在選自由DMF、DMA、DCM及二噁烷組成之群的溶劑中，使該胺1 與該酸2 反應。
在一個實施例中，在鹼存在下，較佳在選自由NEt3 、DIPEA (許尼希氏鹼)及DMAP組成之群的鹼存在下，使該胺1 與該酸2 反應。
在一較佳實施例中，在溶劑中且在偶合劑及鹼存在下，較佳在選自由DMF、DMA、DCM及二噁烷組成之群的溶劑中，在選自由CDI、DCC、HATU、HBTU、HOBT、TBTU、T3P及向山反應劑組成之群的偶合劑存在下且在選自由NEt3 、DIPEA (許尼希氏鹼)及DMAP組成之群的鹼存在下，使該胺1 與該酸2 反應。
在一個實施例中，提供一種製造如本文所描述之式(I)化合物之方法，其包含使胺1 ，其中R2 、X、Y1 及Y2 如本文所描述，

與酸氯化物2a 反應，其中R1 如本文所描述，

以形成該式(I)化合物。
在一個實施例中，根據本發明之方法包含使胺1 與酸氯化物2a 反應以形成式(I)化合物，其中酸氯化物2a 藉由使羧酸2 與亞硫醯氯或乙二醯氯反應獲得。
在一個實施例中，在溶劑中，較佳在選自由DCM及DMF或其混合物組成之群的溶劑中，使該胺1 與該酸氯化物2a 反應。
在一個實施例中，在鹼存在下，較佳在選自由NEt3 、許尼希氏鹼、吡啶、DMAP及雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰組成之群的鹼存在下，使該胺1 與該酸氯化物2a 反應。
在一較佳實施例中，在溶劑中且在鹼存在下，較佳在選自由DCM及DMF或其混合物組成之群的溶劑中且在選自由NEt3 、許尼希氏鹼、吡啶、DMAP及雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰組成之群的鹼存在下，使該胺1 與該酸氯化物2a 反應。
在一個實施例中，提供一種製造如本文所描述之式(I)化合物之方法，其包含使式3 化合物，其中R2 、X、Y1 及Y2 如本文所描述且其中LG為離去基，諸如氯，

與哌嗪衍生物4 反應，其中R1 如本文所描述

以形成該式(I)化合物。
在一個實施例中，在溶劑中，較佳在選自由NMP及EtOH組成之群的溶劑中，使該式3 化合物與該哌嗪衍生物4 反應。
在一個實施例中，在鹼存在下，較佳在選自由DIPEA及K2 CO3 組成之群的鹼存在下，使該式3 化合物與該哌嗪衍生物4 反應。
在一較佳實施例中，在溶劑中且在鹼存在下，較佳在選自由NMP及EtOH組成之群的溶劑中且在選自由DIPEA及K2 CO3 組成之群的鹼存在下，使該式3 化合物與該哌嗪衍生物4 反應。
MAGL 抑制活性
本發明化合物為MAGL抑制劑。因此，在一個態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於抑制哺乳動物之MAGL。
在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於抑制哺乳動物之MAGL之方法中。
在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備供抑制哺乳動物之MAGL用之藥物。
在另一態樣中，本發明提供一種用於抑制哺乳動物之MAGL之方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量之如本文所描述之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
藉由在4-硝基苯基乙酸酯水解產生4-硝基苯酚(其在405-412 nm處吸收)之後量測MAGL酶活性來分析化合物之MAGL抑制活性(G.G. Muccioli, G. Labar, D.M. Lambert,Chem. Bio. Chem. 2008 ,9 , 2704-2710)。
在384孔分析培養盤(黑色，具有透明底部，非結合表面處理，康寧(Corning)參考號3655)中以40 µL之總體積進行分析。在100% DMSO (VWR Chemicals 23500.297)中在聚丙烯板中在3倍稀釋步驟中製得化合物稀釋液，得到25 µM至1.7 nM之分析中之最終濃度範圍。將1 µL化合物稀釋液(100% DMSO)添加至分析緩衝液(50 mM TRIS (GIBCO，15567-027)、1 mM EDTA (Fluka，03690-100ml))中之19 µL MAGL (重組野生型) 中。以2000 rpm震盪培養盤1分鐘(Variomag Teleshake)，且隨後在室溫下培育15分鐘。為了開始反應，在具有6% EtOH之分析緩衝液中添加20 µL 4-硝基苯基乙酸酯(Sigma N-8130)。分析中之最終濃度為1 nM MAGL及300 µM 4-硝基苯基乙酸酯。在震盪(1分鐘，2000 rpm)及在室溫下培育5分鐘之後，第一次量測405 nm處之吸收率(Molecular Devices，SpectraMax Paradigm)。隨後在室溫下培育80分鐘之後進行第二次量測。自兩次量測，藉由第二次量測值減去第一次量測值計算斜率。

在一個態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中該等式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽對MAGL抑制具有低於25 µM，較佳低於10 µM，更佳低於5 µM之IC50 ，如本文所描述之MAGL分析中所量測。
在一個實施例中，如本文所描述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽具有0.000001 µM與25 µM之間的IC50 (MAGL抑制)值，特定化合物具有0.000005 µM與10 µM之間的IC50 值，其他特定化合物具有0.00005 µM與5 µM之間的IC50 值，如本文所描述之MAGL分析中所量測。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中該等式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽對MAGL具有低於25 µM，較佳低於10 µM，更佳低於5 µM之IC50 ，如包含以下步驟的分析中所量測：
a) 提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽於DMSO中之溶液；
b) 提供MAGL (重組野生型)於分析緩衝液(50 mM參(羥基甲基)胺基甲烷；1 mM乙二胺四乙酸)中之溶液；
c) 將1 µL來自步驟a)之化合物溶液添加至19 µL來自步驟b)之MAGL溶液中；
d) 以2000 rpm震盪混合物1分鐘；
e) 在室溫下培育15分鐘；
f) 添加20 µL 4-硝基苯基乙酸酯於分析緩衝液(50 mM參(羥基甲基)胺基甲烷；1 mM乙二胺四乙酸，6% EtOH)中之溶液；
g) 以2000 rpm震盪混合物1分鐘；
h) 在室溫下培育5分鐘；
i) 第一次量測混合物在405 nm處之吸收率；
j) 在室溫下培育額外80分鐘；
k) 第二次量測混合物在405 nm處之吸收率；
l) 根據k)量測之吸收率減去根據i)量測之吸收率且計算吸收率斜率；
其中：
i) 步驟f)後分析中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度在25 µM至1.7 nM範圍內；
ii) 步驟f)後分析中之MAGL之濃度為1 nM；
iii) 步驟f)後分析中之4-硝基苯基乙酸酯之濃度為300 µM；且
iv) 重複步驟a)至l)至少3次，每次式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之濃度不同。
使用本發明化合物
在一個態樣中，本發明提供適用作治療上活性物質之如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症或精神障礙或其任何組合。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎或神經退化性疾病或其任何組合。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於治療或預防哺乳動物之神經退化性疾病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於治療或預防哺乳動物之癌症。
在一個態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、癌症或疼痛或其任何組合。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病或帕金森氏病或其任何組合。
在尤其較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症。
在一個態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症或精神障礙或其任何組合。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎或神經退化性疾病或其任何組合。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防哺乳動物之癌症。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防哺乳動物之神經退化性疾病。
在一個態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、癌症或疼痛或其任何組合。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病或帕金森氏病或其任何組合。
在尤其較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症。
在一個態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症或精神障礙或其任何組合用之藥物。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物之神經發炎或神經退化性疾病或其任何組合用之藥物。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物之神經退化性疾病用之藥物。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物之癌症用之藥物。
在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、癌症或疼痛或其任何組合用之藥物。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病或帕金森氏病或其任何組合用之藥物。
在尤其較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物之多發性硬化症用之藥物。
在一個態樣中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症或精神障礙或其任何組合之方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量之如本文所描述之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之神經發炎或神經退化性疾病或其任何組合之方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量之如本文所描述之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之神經退化性疾病之方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量之如本文所描述之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、澱粉樣側索硬化症、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症或疼痛或其任何組合之方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量之如本文所描述之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一較佳實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病或帕金森氏病或其任何組合之方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量之如本文所描述之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在尤其較佳實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症之方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量之如本文所描述之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
醫藥組合物及投與
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含如本文所描述之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥物(例如呈醫藥製劑形式)。醫藥製劑可內部，諸如經口(例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑、硬及軟明膠膠囊形式、溶液、乳液或懸浮液)、經鼻(例如以經鼻噴霧形式)或經直腸(例如以栓劑形式)投與。然而，投與亦可非經腸，諸如肌內或靜脈內(例如以注射溶液形式)實現。
對於錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑及硬明膠膠囊至生產，式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用醫藥學上惰性、無機或有機佐劑處理。可例如使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等作為錠劑、糖衣丸劑及硬明膠膠囊之此類佐劑。
軟明膠膠囊之適合佐劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。
用於產生溶液及糊漿之適合佐劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
注射溶液之適合佐劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
栓劑之適合佐劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
另外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝液、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可仍含有其他有治療價值之物質。
劑量可在寬界限內變化且當然將適合各特定情況下之個別要求。一般而言，在經口投與之情況下，分成較佳1至3個獨立劑量(其可由例如相同量組成)的約0.1 mg至20 mg/kg體重，較佳約0.5 mg至4 mg/kg體重(例如每個個體約300 mg)之每日劑量應為適當的。然而，將清楚，當此顯示指明時，可超出本文中給出之上限。
實例
將參考以下實例更充分地理解本發明。然而申請專利範圍不應視為限於實例範疇。
在製備實例以對映異構體混合物形式獲得的情況下，純對映異構體可藉由本文所描述之方法或藉由熟習此項技術者已知之方法(諸如對掌性層析或結晶)分離。
若未另外說明，則所有反應物實例及中間物在氬氣氛圍下製備。
方法 A1
實例3
2-[4-(4-苯氧基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮
在室溫下使4-苯氧基苯甲酸(36.9 mg，172 μmol，CAS RN 2215-77-2)溶解於DCM (1.2 mL)中，之後添加HATU (131 mg，344 μmol，CAS RN 148893-10-1)及TEA (87.1 mg，120 μL，861 μmol)。攪拌所得混合物30分鐘，之後添加2-哌嗪子基-4(3H)-喹唑啉酮單乙酸酯(50 mg，172 μmol，CAS RN 22587-29-7)。隨後在室溫下攪拌所得溶液18小時。在真空中濃縮反應混合物且在使用ACN:H2 O (含有0.1% HCOOH) (20:80至98:2)之梯度之製備型HPLC (Gemini NX管柱)上純化黃色殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(25 mg，33%)。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 11.48 (s, 1 H), 7.92 (dd, J=7.9, 1.4 Hz, 1 H), 7.58 - 7.63 (m, 1 H), 7.46 - 7.50 (m, 1 H), 7.42 - 7.45 (m, 2 H), 7.29 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.18 (br d, J=0.9 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=8.6, 0.9 Hz, 2 H), 7.01 - 7.07 (m, 2 H), 3.68 (br s,8 H). MS (ESI): m/z = 427.2 [M+H]+ 。
方法 A2
實例123
2-[4-[4-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮
在室溫下使4-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酸(39.6 mg，172 µmol，CAS RN 1165931-66-7)溶解於DMF (1 mL)中，之後添加HATU (72 mg，189 µmol，CAS RN 148893-10-1)及TEA (87.1 mg，120 µL，861 µmol)。攪拌反應混合物10分鐘，之後添加2-哌嗪子基-4(3H)-喹唑啉酮單乙酸酯(50 mg，172 µmol，CAS RN 22587-29-7)。在室溫下攪拌反應物溶液72小時。在製備型HPLC (Gemini NX管柱)上使用ACN:H2 O (含有0.1% HCOOH) (20:80至98:2)之梯度純化反應物溶液，得到呈白色固體狀之產物(17 mg，22%)。MS (ESI): m/z = 443.3 [M+H]+ 。
方法 A3
實例71
2-[4-(2-氯-4-吡咯啶-1-基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮
向2-氯-4-吡咯啶-1-基-苯甲酸(31.1 mg，138 μmol，CAS RN 192513-60-3)、HATU (57.6 mg，152 μmol，CAS RN 148893-10-1)及2-哌嗪子基-4(3H)-喹唑啉酮單乙酸酯(40 mg，138 μmol，CAS RN 22587-29-7)於DMF (0.5 mL)中之溶液中添加DIPEA (71.2 mg，96.3 μL，551 μmol)。在室溫下攪拌反應混合物66小時。向淡棕色溶液中逐滴添加H2 O (1 mL)。隨後藉由過濾採集所形成之沈澱物。用大量H2 O洗滌濾餅且在高真空下乾燥，得到灰白色固體(11 mg；18%)。MS (ESI): m/z = 436.2 [M-H]- 。
方法 B
實例97
2-[4-[3-[2-(三氟甲氧基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮
向2-哌嗪子基-4(3H)-喹唑啉酮鹽酸鹽(0.06 g，0.22 mmol，CAS RN 591244-85-8)於DMF (1 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.2 mL，1.1 mmol)、T3 P (0.15 g，0.48 mmol，50%溶液於EtOAc中)及3-[2-(三氟甲氧基)苯基]苯甲酸(0.09 g，0.33 mmol，CAS RN 765276-04-8)，且攪拌反應混合物16小時。經由製備型HPLC純化反應混合物，得到白色固體(35 mg，31%)。MS (ESI): m/z = 495.2 [M+H]+ 。
方法 C
實例63
2-[4-(4-苯基甲氧基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮
在25℃下向2-哌嗪子基-4(3H)-喹唑啉酮鹽酸鹽(300 mg，1.12 mmol，CAS RN 591244-85-8)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.6 mL，3.4 mmol)、EDC.HCl (431.2 mg，2.3 mmol，CAS RN25952-53-8)、HOBT (304 mg，2.25 mmol，CAS RN 2592-95-2)。在30分鐘攪拌之後，添加4-苯甲氧基苯甲酸(256 mg，1.12 mmol，CAS RN 1486-51-7)且在室溫下攪拌反應混合物16小時。添加H2 O (20 mL)且藉由過濾採集沈澱物且用H2 O (2 × 10 mL)繼而EtOAc (10 mL)洗滌。在高真空下乾燥濾餅，得到白色固體(362 mg，72.5%)。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz at 100℃): δ ppm 3.61-3.70 (m, 8H), 5.17 (s, 2H), 6.94-7.17 (m, 3H), 7.29-7.47 (m, 8H), 7.57-7.60 (m, 1H), 7.92-7.94 (m, 1H), 11.17 (br s, 1H). MS (ESI): m/z = 440.9 [M+H]+ 。
方法 D
實例21
N-苯甲基-N-[2-[4-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基]乙基]乙醯胺
向N-苯甲基-N-[2-[4-(哌嗪-1-羰基)苯基]乙基]乙醯胺(300 mg，0.820 mmol，BB8)於EtOH (6 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.71 mL，4.1 mmol)及2-氯-3H-喹唑啉-4-酮(222 mg，1.23 mmol，CAS RN 607-69-2)。在100℃下於密封管中攪拌反應混合物16小時。在真空中濃縮反應混合物。殘餘物用DCM稀釋且用H2 O洗滌三次。合併有機層，經Na2 SO乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液且藉由管柱層析來純化粗產物，得到灰白色固體(160 mg，36.5%)。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ ppm 2.01 (s, 3H), 2.79-2.86 (m, 2H), 3.42-3.70 (m, 10H), 4.54 (s, 2H), 7.15 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 7.24-7.37 (m, 10H), 7.58 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 11.13 (br s, 1H). MS (ESI): m/z = 510.2 [M+H]+ 。
方法 E
實例147
2-[4-[4-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮
在0℃下向3,3,3-三氟丙酸(783.2 mg，6.12 mmol，CAS RN 2516-99-6)於DCM (5 mL)中之溶液中添加催化量之DMF (0.030 mmol)。逐滴添加乙二醯氯(0.56 mL，6.73 mmol，CAS RN 79-37-8) (氣體形成)且在1小時內使反應混合物緩慢升溫至25℃。此後，在真空中濃縮混合物。將殘餘物添加至DIPEA (2.11 mL，12.23 mmol)及N'-羥基-4-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯甲脒(400.0 mg，1.02 mmol，BB45)於DME (10 mL)中之攪拌混合物中。在添加之後，將反應混合物加熱至80℃持續15小時。反應物用H2 O (20 mL)淬滅且在減壓下濃縮以移除DME。剩餘漿料用EtOAc (3 × 20 mL)萃取且經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌且經Na2 SO4 乾燥。在過濾之後，在真空中濃縮濾液。用製備型TLC (PE:EtOAc=1:2)純化殘餘物以獲得淡黃色粉末(14.5 mg，2.9%)。MS (ESI): m /z = 485.1 [M+H]+ 。
方法 F
實例151
2-[4-[3-甲基-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮
使2-[4-(4-溴-3-甲基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮(30 mg 70.2 µmol，實例142)、(3-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(14.5 mg，70.2 µmol，CAS RN 179113-90-7)、Cs2 CO3 (45.8 mg，140 µmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (15 mg，20.5 µmol)懸浮於二噁烷(2 mL)/H2 O (0.5 mL)之混合物中。在氬氣氛圍下在80℃下攪拌反應混合物15小時，且隨後經由針筒過濾器過濾。在真空中濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到灰白色固體(13 mg，36.4%)。MS (ESI): m/z = 509.4 [M+H]+ 。
方法 G
實例175
2-[4-[3-氯-4-[(4-氯吡啶-2-基)甲氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮
在惰性氣體氛圍下向2-[4-(3-氯-4-羥基-苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮(208.3 mg，0.540 mmol，BB62)於DMF (5 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (187.1 mg，1.35 mmol)及甲烷磺酸(4-氯-2-吡啶基)甲酯(100.0 mg，0.450 mmol，BB63)。在25℃下攪拌反應物12小時。反應物用水(1 mL)淬滅且用EtOAc萃取三次(每次10 mL)。經合併之有機層用洗滌H2 O (每次10 mL)及鹽水(5 mL)兩次，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈無色固體狀之所需化合物(10.4 mg，4.3%)。MS (ESI): m/z = 510 [M+H]+ 。
方法 H
實例189
向2-[4-[2-甲基-4-[(1-三苯甲基吡唑-4-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮(300.0 mg，0.410 mmol，BB66)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (0.81 mL，10.46 mmol)，且在20℃下攪拌混合物1小時。在真空下濃縮混合物且藉由反相管柱純化殘餘物，得到呈無色固體狀之所需化合物(13.3 mg，5.7%)。MS (ESI): m/z = 486.1 [M+H]+ 。
方法 I
實例190
2-[4-[4-[5-(1-甲基環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮
向1-甲基環丙烷-1-甲酸(10.4 mg，104 µmol，CAS RN 6914-76-7)於無水DMF (943 µL)中之溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(16.8 mg，104 µmol)，且攪拌反應混合物15分鐘。隨後，一次性添加N'-羥基-4-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯甲脒(50 mg，94.3 µmol，BB67)。在100℃下攪拌反應混合物2小時。使反應物達到室溫。粗殘餘物用EtOAc稀釋且用H2 O洗滌兩次。有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由反相HPLC純化粗產物，得到呈無色固體狀之所需化合物(15.1 mg，35.1%)。MS (ESI): m/z = 457.4 [M+H]+ 。
方法 J
實例195
2-[4-[3-(3-氯苯基)磺醯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮
向雙(三氯甲基)碳酸酯(34.1 mg，115 µmol)及碳酸氫鈉(55.2 mg，657 µmol)於DCM (2 mL)中之冰冷懸浮液中一次性添加3-((3-氯苯基)磺醯基)-3,9-二氮螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(60 mg，164 µmol，BB71)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。經由針筒過濾器過濾懸浮液且蒸發濾液。使殘餘物溶解於DCM (2 mL)中且逐滴添加至2-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮二鹽酸鹽(49.8 mg，164 µmol，BB53)及DIPEA (84.9 mg，115 µL，657 µmol)於DCM (2 mL)中之冰冷溶液中。在室溫下攪拌懸浮液隔夜。將反應混合物傾倒於水及DCM上且分離各層。用DCM萃取水層三次。有機層用H2 O洗滌兩次，經MgSO4 乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由矽膠層析在4 g管柱上使用用DCM:MeOH(100:0至90:10)之梯度溶離之MPLC系統純化化合物，得到呈無色固體狀之所需化合物(0.052 g；54.1%)。MS (ESI): m/z = 585.2 [M+H]+ 。
方法 K
實例214
2-[4-[2-(4-氯苯基)磺醯基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-7-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮
在0℃下向氫化鈉(60%於礦物油中，44.7 mg，1.12 mmol)於DMF (3 mL)中之懸浮液中逐滴添加2-(4-(2,7-二氮螺[4.4]壬烷-2-羰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(150 mg，149 µmol，BB84)於DMF (1 mL)中之溶液。在室溫下攪拌30分鐘之後，添加4-氯苯磺醯氯(31.5 mg，149 µmol，CAS RN 98 -60-2)。在室溫下攪拌反應混合物3天。隨後將反應混合物傾倒於水及EtOAc上且分離各層。用EtOAc萃取水層六次。有機層經MgSO4 乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由矽膠層析在4 g管柱上使用用DCM:MeOH (100:0至90:10)之梯度溶離之MPLC系統純化化合物，得到呈無色固體狀之所需化合物(46 mg，55.4%)。MS (ESI): m/z = 557.2 [M+H]+ 。
方法 L
實例216
2-[4-[7-[(3-氯苯基)甲基]-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮
向2-(4-(2,7-二氮螺[4.4]壬烷-2-羰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(24 mg，62.8 µmol，BB84)及4-氯苯甲醛(17.6 mg，126 µmol，CAS RN 104-88-1)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(66.5 mg，314 µmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。向反應混合物中添加NaHCO3 飽和水溶液且分離各層。用DCM洗滌水層兩次。有機層經MgSO4 乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由矽膠層析在4 g管柱上使用用DCM:MeOH (100:0至80:20)之梯度溶離之MPLC系統純化化合物。在製備型HPLC (Gemini NX管柱)上使用ACN:H2 O (含有0.1% TEA) (20:80至98:2)之梯度純化產物，得到呈無色固體狀之所需化合物(15 mg，47.1%)。MS (ESI): m/z = 505.6 [M-H]- 。
由適合的建構嵌段以類似於本文中所描述之反應方法合成以下實例。
實例 系統名稱/ 結構 建構嵌段 MS ， m/z 方法
1 N-[2-[4-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基]乙基]-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]乙醯胺 BB1 578.2 [M+H]+ A1
2 2-[4-[4-[(E)-2-(3-氟苯基)乙烯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB2 455.2 [M+H]+ A3
3 2-[4-(4-苯氧基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4-苯氧基苯甲酸 CAS RN 2215-77-2 427.2 [M+H]+ A1
4 2-[4-(3-苯氧基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 3-苯氧基苯甲酸 CAS RN 3739-38-6 427.2 [M+H]+ A1
5 2-[4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4-(三氟甲氧基)苯甲酸 CAS RN 330-12-1 419.2 [M+H]+ A1
6 2-[4-[3-(三氟甲氧基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 3-(三氟甲氧基)苯甲酸 CAS RN 1014-81-9 419.2 [M+H]+ A1
7 2-[4-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-5-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 2-苯基-1,3-苯并噁唑-5-甲酸 CAS RN 21095-64-7 452.2 [M+H]+ A1
8 2-[4-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-甲酸 CAS RN 594839-90-4 452.2 [M+H]+ A1
9 2-[4-(1H-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 1H-吲哚-5-甲酸 CAS RN 1670-81-1 374.2 [M+H]+ A1
10 2-[4-[1-(4-氟苯基)吲哚-5-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB3 468.2 [M+H]+ A1
11 2-[4-(4-吡咯啶-1-基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4-(吡咯啶-1-基)苯甲酸 CAS RN 22090-27-3 402.3 [M-H]- A1
12 2-[4-[4-[(2-碘苯基)甲基胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB4 564.1 [M-H]- A1
13 2-[4-(3-苯基甲氧基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB5 441.2 [M+H]+ A1
14 2-[4-[4-[[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB6 524.2 [M+H]+ A1
15 2-[4-[3-(環戊基甲氧基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB7 433.3 [M+H]+ A1
16 2-[4-(4-苯基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 [1,1'-聯苯基]-4-甲酸 CAS RN 92-92-2 411.2 [M+H]+ A1
17 2-[4-[4-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯基]-4-甲酸 CAS RN 195457-70-6 479.2 [M+H]+ A1
18 2-[4-[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸 CAS RN 9 5124-68-2 417.2 [M+H]+ A1
19 2-[4-(3-苯基-1,2-噁唑-5-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 3-苯基-1,2-噁唑-5-甲酸 CAS RN 14442-12-7 402.2 [M+H]+ A1
20 2-[4-(3-氯-4-吡咯啶-1-基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 3-氯-4-吡咯啶-1-基苯甲酸 CAS RN 585517-09-5 438.2 [M+H]+ A3
21 N-苯甲基-N-[2-[4-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基]乙基]乙醯胺 BB8 510.2 [M+H]+ D
22 2-[4-[3-(三氟甲基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 3-(三氟甲基)苯甲酸 CAS RN 454-92-2 403.2 [M+H]+ A1
23 2-[4-(2-苯基-1H-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 2-苯基-1H-吲哚-5-甲酸 CAS RN 110073-82-0 450.3 [M+H]+ A2
24 (外消旋，順式)-2-[4-[4-[2-苯基環丙基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB9 451.3 [M+H]+ A2
25 (外消旋，反式)-2-[4-[4-[2-苯基環丙基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB10 451.3 [M+H]+ A2
26 2-[4-[3-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 3-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酸 CAS RN 453565-90-7 498.2 [M+H]+ A2
27 2-[4-(3-烯丙基氧基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 3-烯丙基氧基苯甲酸 CAS RN 103203-83-4 391.2 [M+H]+ A3
28 2-[4-(4-異丁基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4-異丁基苯甲酸 CAS RN 38861-88-0 391.2 [M+H]+ A3
29 2-[4-[4-(5-異丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4-(5-異丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸 CAS RN 915920-28-4 445.2 [M+H]+ A3
30 2-[4-(2-甲基-1-苯基苯并咪唑-5-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 2-甲基-1-苯基-苯并咪唑-5-甲酸 CAS RN 92437-43-9 465.2 [M+H]+ A3
31 2-[4-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 3,5-雙(三氟甲基)苯甲酸 CAS RN 72-89-3 471.1 [M+H]+ A3
32 2-[4-[4-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]乙基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB11 537.3 [M+H]+ A2
33 2-[4-(4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4-(第三丁基)-3-甲氧基苯甲酸 CAS RN 79822-46-1 421.3 [M+H]+ A2
34 2-[4-[4-(五氟-λ6-硫基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4-(五氟-λ6-硫基)苯甲酸 CAS RN 832-32-6 461.2 [M+H]+ A1
35 2-[4-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB12 469.1 [M+H]+ C
36 2-[4-[4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯甲酸 CAS RN 15898-26-7 428.3 [M+H]+ A2
37 2-[4-(喹啉-7-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 喹啉-7-甲酸 CAS RN 1078-30-4 384.3 [M-H]- A2
38 2-[4-[3-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 3-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲酸 CAS RN 85373-96-2 498.1 [M+H]+ A2
39 2-[4-[4-(苯并咪唑-1-基甲基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4-(苯并咪唑-1-基甲基)苯甲酸 CAS RN 139742-50-0 463.3 [M-H]- A2
40 2-[4-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4-(噻唑-2-基)苯甲酸CAS RN 266369-49-7 418.2 [M+H]+ A2
41 2-[4-[4-(4-甲基吡唑-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4-(4-甲基吡唑-1-基)苯甲酸 CAS RN 220462-24-8 413.3 [M-H]- A2
42 2-[4-[4-(3-甲基吡唑-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸 CAS RN 72899-91-3 413.3 [M-H]- A2
43 2-[4-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 6-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸 CAS RN 50551-61-6 405.2 [M+H]+ A2
44 2-[4-[5-(茚-5-基氧基甲基)呋喃-2-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 5-(茚-5-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸 CAS RN 375351-99-8 471.3 [M+H]+ A2
45 2-[4-(1,5-二苯基吡唑-3-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 1,5-二苯基吡唑-3-甲酸 CAS RN 13599-22-9 477.3 [M+H]+ A2
46 2-[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4-((3-氯苯基)甲氧基)苯甲酸 CAS RN 84403-70-3 475.2 [M+H]+ A2
47 2-[4-(2-苯基-1H-苯并咪唑-5-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB13 451.3 [M+H]+ C
48 2-[4-[2-(3-氟苯基)-1H-吲哚-5-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB14 468.0 [M+H]+ C
49 2-[4-[4-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮 1) 3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯基]-4-甲酸 CAS RN 195457-70-6 2) BB15 480.2 [M+H]+ A2
50 2-[4-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮 1) 2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-甲酸 CAS RN 594839-90-4 2) BB15 453.2 [M+H]+ A3
51 2-[4-[1-(4-氟苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB16 469.1 [M+H]+ C
52 2-[4-(4-哌啶-1-基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4-(1-哌啶基)苯甲酸 CAS RN 22090-24-0 418.2 [M+H]+ A3
53 2-[4-[1-(4-氟苯基)苯并咪唑-5-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB17 469.1 [M+H]+ C
54 2-[4-(2-哌啶-1-基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 2-(1-哌啶基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸 製備描述於Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 4998-5002中 459.2 [M+H]+ A3
55 3-甲基-2-[4-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]喹唑啉-4-酮 1) 2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-甲酸(CAS RN 594839-90-4) 2) 3-甲基-2-哌嗪-1-基-3H-喹唑啉-4-酮(Princeton RBK_069842) 466.1 [M+H]+ A3
56 2-[4-[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲酸 CAS RN 340736-76-7 471.1 [M+H]+ A3
57 2-[4-[4-[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4-[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸 CAS RN 340736-76-7 469.2 [M+H]+ A3
58 2-[4-[4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸 CAS RN 220462-27-1 469.2 [M+H]+ A3
59 2-[4-[4-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸 CAS RN 915920-27-3 443.2 [M+H]+ A3
60 2-[4-[2-(3-氟苯基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB18 470.2 [M+H]+ A3
61 2-[4-[2-(3-氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB19 486.1 [M+H]+ A3
62 2-[4-[2-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB20 520.2 [M+H]+ A3
63 2-[4-(4-苯基甲氧基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4-苯甲氧基苯甲酸 CAS RN 1486-51-7 440.9 [M+H]+ C
64 2-[4-[4-(二乙基胺基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4-(二乙基胺基)苯甲酸 CAS RN 5429-28-7 406.2 [M+H]+ A3
65 2-[4-[3-[(3-氯苯基)甲氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 3-[(3-氯苯基)甲氧基]苯甲酸 CAS RN 302569-44-4 475.3 [M+H]+ C
66 2-[4-[3-氯-4-[(3-氯苯基)甲氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB21 509.3 [M+H]+ C
67 2-[4-[4-[5-(2,2-二甲基丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4-[5-(2,2-二甲基丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲酸 CAS RN 1305938-51-5 473.2 [M+H]+ A3
68 2-[4-[4-[第三丁基(甲基)胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4-[第三丁基(甲基)胺基]苯甲酸CAS RN 67688-78-2 420.2 [M+H]+ A3
69 2-[4-[4-(2,3-二氫吲哚-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4-(2,3-二氫-吲哚-1-基)-苯甲酸 CAS RN 1020933-45-2 452.4 [M+H]+ A2
70 2-[4-[4-(氮雜環丁-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB22 390.3 [M+H]+ A2
71 2-[4-(2-氯-4-吡咯啶-1-基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 2-氯-4-吡咯啶-1-基-苯甲酸 CAS RN 192513-60-3 436.2 [M+H]+ A3
72 2-[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-(三氟甲基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB23 543.1 [M+H]+ C
73 2-[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-甲基苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB24 489.3 [M+H]+ C
74 2-[4-(3-吡咯啶-1-基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 3-吡咯啶-1-基苯甲酸 CAS RN 72548-79-9 404.2 [M+H]+ A3
75 2-[4-[4-(5-第三丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4-(5-第三丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸 CAS RN 1119452-72-0 459.2 [M+H]+ A3
76 2-[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-(1H-咪唑-2-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB25 541.3 [M+H]+ C
77 2-[(3-氯苯基)甲氧基]-5-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯甲腈 BB26 500.2 [M+H]+ C
78 2-[4-(4-環己基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4-環己基苯甲酸 CAS RN 20029-52-1 417.5 [M+H]+ A2
79 2-[4-(2-環己基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 2-環己基-1,3-苯并噁唑-6-甲酸 CAS RN 1181353-33-2 458.2 [M+H]+ A3
80 2-[4-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基]苯甲腈 2'-氰基[1,1'-聯苯基]-4-甲酸 CAS RN 5728-44-9 436.3 [M+H]+ B
81 2-[4-(1-丁基-2-甲基苯并咪唑-5-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 1-丁基-2-甲基-1,3-苯并咪唑-5-甲酸 CAS RN 1152495-95-8 445.3 [M+H]+ B
82 2-[4-[4-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 3',5'-雙(三氟甲基)聯苯基-4-甲酸 CAS RN 195457-74-0 547.3 [M+H]+ B
83 2-[4-[4-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4-(3-三氟甲氧基苯基)苯甲酸 CAS RN 1093758-81-6 495.3 [M+H]+ B
84 2-[4-[1-異丙基-2-(三氟甲基)苯并咪唑-5-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 1-異丙基-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸 CAS RN 306935-42-2 485.3 [M+H]+ B
85 2-[4-[5-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 5-(3-三氟甲基苯基)菸鹼酸 CAS RN 893740-46-0 480.2 [M+H]+ B
86 2-[4-[4-(3,4-二氟苯基)-2-氟苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 3,3',4'-三氟-[1,1'-聯苯基]-4-甲酸 CAS RN 1179174-66-3 465.2 [M+H]+ B
87 2-[4-[4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 2'-甲氧基-5'-甲基-[1,1'-聯苯基]-4-甲酸 CAS RN 1181269-37-3 453.2 [M-H]- B
88 2-[4-(3-甲基苯并呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 3-甲基苯并呋喃-2-甲酸 CAS RN 24673-56-1 389.2 [M+H]+ B
89 2-[4-[3-[2-(羥基甲基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 2'-(羥甲基)聯苯基-3-甲酸 CAS RN 773872-29-0 439.2 [M+H]+ B
90 2-[4-[4-[3-(羥基甲基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 3'-(羥甲基)[1,1'-聯苯基]-4-甲酸 CAS RN 773872-85-8 441.3 [M+H]+ B
91 2-[4-(3-溴-5-異丙基氧基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 3-溴-5-異丙氧基-苯甲酸 CAS RN 1119779-04-2 471.1 [M-H]- B
92 2-[4-[3-氯-5-[4-(羥基甲基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 5-氯-4'-(羥甲基)-[1,1'-聯苯基]-3-甲酸 CAS RN 1262005-64-0 475.2 [M+H]+ B
93 2-[4-[4-氯-3-(2-甲基丙氧基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4-氯-3-異丁氧基苯甲酸 CAS RN 1280786-73-3 439.2 [M-H]- B
94 2-[4-(3-溴-5-乙氧基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 3-溴-5-乙氧基苯甲酸 CAS RN 855198-27-5 457.1 [M-H]- B
95 2-[4-[4-氟-3-[2-(羥基甲基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4-氟-3-(2-羥甲基苯基)苯甲酸 CAS RN 1262011-07-3 457.2 [M-H]- B
96 2-[4-[3-氟-4-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 2-氟-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯基]-4-甲酸 CAS RN 1261750-12-2 497.2 [M+H]+ B
97 2-[4-[3-[2-(三氟甲氧基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 3-[2-(三氟甲氧基)苯基]苯甲酸CAS RN 765276-04-8 495.2 [M+H]+ B
98 2-[4-[6-(三氟甲基)喹啉-3-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 6-(三氟甲基)喹啉-3-甲酸 CAS RN 71082-45-6 454.2 [M+H]+ B
99 2-[4-(4,6-二甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4,6-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸 CAS RN 383132-27-2 402.3 [M+H]+ B
100 N,N-二甲基-4-[2-甲基-4-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基]苯甲醯胺 4'-(二甲基胺甲醯基)-2-甲基-[1,1'-聯苯基]-4-甲酸 CAS RN 1261915-37-0 494.3 [M-H]- B
101 2-[4-[2-(4-第三丁基苯基)吡啶-4-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 2-(4-第三丁基苯基)吡啶-4-甲酸 CAS RN 1226273-21-7 468.4 [M+H]+ B
102 2-[4-[4-(2-氯苯氧基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4-(2-氯苯氧基)苯甲酸 CAS RN 613656-16-9 461.3 [M+H]+ B
103 2-[4-(3-第三丁基-5-氯苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 3-(第三丁基)-5-氯苯甲酸 CAS RN 1000341-32-1 423.3 [M-H]- B
104 2-[4-[4-(3-苯基甲氧基苯基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 3'-(苯甲氧基)[1,1'-聯苯基]-4-甲酸 CAS RN 122294-08-0 517.4 [M+H]+ B
105 2-[4-[3-(2-甲基-6-苯基甲氧基苯基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 2-苯甲氧基-6-甲基聯苯基-3'-甲酸 CAS RN 1420800-42-5 531.4 [M+H]+ B
106 2-[4-[4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4'-甲氧基-2-甲基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯基]-4-甲酸 CAS RN 1262006-62-1 523.3 [M+H]+ B
107 2-[4-(7-苯甲基氧基-1H-吲哚-3-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 7-苯甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸 CAS RN 24370-75-0 480.3 [M+H]+ B
108 2-[4-[4-(2,6-二氟苯基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 2',6'-二氟-[1,1'-聯苯基]-4-甲酸 CAS RN 505082-79-1 445.3 [M-H]- B
109 2-[4-(1-環丙基苯并咪唑-5-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 1-環丙基苯并咪唑-5-甲酸 CAS RN 887350-88-1 415.3 [M+H]+ B
110 2-[4-(6-第三丁基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 6-第三丁基-1H-吲哚-2-甲酸 CAS RN 383133-22-0 430.3 [M+H]+ B
111 2-[4-(4-氯-3-乙氧基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4-氯-3-乙氧基苯甲酸 CAS RN 97209-05-7 413.2 [M+H]+ B
112 2-[4-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯甲酸 CAS RN 406233-26-9 444.5 [M-H]- B
113 2-[4-[5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸 CAS RN 1260798-62-6 443.2 [M+H]+ B
114 4-[2-氟-5-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基]-N,N-二甲基苯甲醯胺 3-[4-(N,N-二甲基胺基羰基)苯基]-4-氟苯甲酸 CAS RN 1262010-01-4 500.3 [M+H]+ B
115 2-[4-[3-(3,5-二氟苯基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 3-聯苯基-3',5'-二氟甲酸 CAS RN 177734-83-7 447.3 [M+H]+ B
116 2-[4-[2-(3,4-二氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB27 520.1 [M+H]+ A3
117 2-[4-[2-(4-氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 B28 486.1 [M+H]+ A3
118 2-[4-[4-(3-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB29 428.5 [M-H]- A2
119 2-[4-[4-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB30 428.5 [M-H]- A2
120 2-[4-[4-(氮雜環庚-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4-(氮雜環庚-1-基)苯甲酸 CAS RN 314248-55-0 430.5 [M-H]- A2
121 2-[4-(2-苯基-[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB31 453.2 [M+H]+ A3
122 2-[4-[4-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4-(3-環丙基-1H-[1,2,4]三唑-5-基)-苯甲酸 CAS RN 1375474-58-0 440.3 [M-H]- A2
123 2-[4-[4-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酸 CAS RN 1165931-66-7 443.3 [M+H]+ A2
124 6-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]-2-苯基-1,3-苯并噁唑-4-甲腈 BB32 477.2 [M+H]+ A3
125 2-[4-[4-(3,4-二氯苯基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4-(3,4-二氯苯基)苯甲酸 CAS RN 7111-64-0 479.2 [M+H]+ A2
126 2-[4-(6-吡咯啶-1-基吡啶-3-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-甲酸 CAS RN 210963-95-4 403.5 [M-H]- A2
127 2-[4-[3-[5-(2,2-二甲基丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 3-[5-(2,2-二甲基丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲酸 CAS RN 1292018-36-0 473.3 [M+H]+ A2
128 2-[4-[4-(2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB33 442.5 [M-H]- A2
129 2-[4-[4-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸 CAS RN 769132-76-5 431.3 [M+H]+ A2
130 2-[4-[4-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯甲酸 CAS RN 294620-60-3 430.3 [M-H]- A2
131 2-[4-[2-(3,4-二氟苯基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB34 488.4 [M+H]+ A3
132 2-[4-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB35 520.4 [M+H]+ A3
133 2-[4-[2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB36 538.4 [M+H]+ A3
134 2-[4-[2-(4-氟苯基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 B37 470.4 [M+H]+ A3
135 6-氟-2-[4-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 1) 2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-甲酸 CAS RN 594839-90-4 2) BB38 470.1 [M+H]+ A3
136 7-氟-2-[4-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 1) 2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-甲酸 CAS RN 594839-90-4 2) BB39 468.1 [M-H]- A3
137 2-[4-(4-溴-3-氟苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4-溴-3-氟苯甲酸 CAS RN 153556-42-4 433.2 [M+H]+ A2
138 2-[4-(5-吡咯啶-1-基吡啶-2-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 5-(1-吡咯啶基)-2-吡啶甲酸 CAS RN 950603-19-7 403.6 [M-H]- A2
139 2-[4-[3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 1) 實例137 2) (5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸CAS RN 947533-51-9 498.3 [M+H]+ F
140 2-[4-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 2-甲基苯并-1,3-噁唑-6-甲酸 CAS RN 13452-14-7 390.3 [M+H]+ A3
141 2-[4-[2-苯基-4-(三氟甲基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB40 520.4 [M+H]+ A3
142 2-[4-(4-溴-3-甲基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 4-溴-3-甲基苯甲酸 CAS RN 7697-28-1 429.3 [M+H]+ A2
143 2-[4-(2-嗎啉-4-基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB41 461.1 [M+H]+ A2
144 2-[4-[4-(2,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB42 451.4 [M-H]- A2
145 2-[4-[4-(2-苯基吡咯啶-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB43 478.5 [M-H]- A2
146 2-[4-(2-吡啶-2-基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB44 453.1 [M+H]+ B
147 2-[4-[4-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB45 485.1 [M+H]+ E
148 2-[4-[4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB46 430.4 [M-H]- A2
149 2-[3-[4-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基]苯基]乙腈 1) BB 47 2) 2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基)乙腈 CAS RN 396131-82-1 450.3 [M+H]+ F
150 2-[4-[3-氟-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 1) 實例137 2) (3-(三氟甲氧基)苯基)硼酸 CAS RN 179113-90-7 513.3 [M+H]+ F
151 2-[4-[3-甲基-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 1) 實例142 2) (3-(三氟甲氧基)苯基)硼酸 CAS RN 179113-90-7 509.4 [M+H]+ F
152 2-[4-[4-(3-乙氧基苯基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 1) BB 47 2)2-(3-乙氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦 CAS RN 1400274-77-2 455.4 [M+H]+ F
153 6-氯-2-[4-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 1) 2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-甲酸 CAS RN 594839-90-4 2) BB48 486.1 [M+H]+ A3
154 2-[4-[4-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基胺基]乙基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB49 534.4 [M-H]- A3
155 1-[4-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基]環戊烷-1-甲腈 BB50 428.3 [M+H]+ A2
156 2-[4-(4-嗎啉-4-基-2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB51 537.2 [M+H]+ A2
157 2-[4-[2-(2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB52 485.2 [M+H]+ A3
158 2-[4-[2-(7,7-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB158 507.2 [M+H]+ A3
159 2-[4-[2-[甲基(丙基)胺基]-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮 BB159 447.2 [M+H]+ A3
160 N-[2-[4-[4-(1-側氧基-2H-異喹啉-3-基)哌嗪-1-羰基]苯基]乙基]-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]乙醯胺 1) BB8 2) 3-氯-2H-異喹啉-1-酮(CAS RN 7742-74-7) 577.3 [M+H]+ D， 在140℃下使用NMP、K2CO3
類似於實例1-160，使用本文中所描述之方法來製備以下實例。


合成建構嵌段
BB1
4-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基胺基]乙基]苯甲酸
向4-[2-[乙醯基-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]胺基]乙基]苯甲酸甲酯(550.0 mg，1.45 mmol)於THF (6 mL)、MeOH (2 mL)、H2 O (2 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH.H2 O (182.5 mg，4.35 mmol，CAS RN 1310-66-3)且在25℃下攪拌16小時。在反應完成(藉由TLC監測)之後，將反應混合物蒸發至乾燥。殘餘物用H2 O稀釋且用檸檬酸溶液中和。用EtOAc萃取混合物。有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到淡棕色膠。(520 mg, 1.42 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.66 (s, 1H), 7.85 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (dd,J = 21.3, 8.0 Hz, 1H), 4.64 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.95 - 2.79 (m, 1H), 1.99 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 1.93 (d,J = 17.1 Hz, 2H). MS (ESI): m/z = 366.0 [M+H]+ 。
中間物
a) 4-[2-[乙醯基-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]胺基]乙基]苯甲酸甲酯
向4-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基胺基]乙基]苯甲酸甲酯(700.0 mg，2.08 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (0.87 mL，6.23 mmol，CAS RN 121-44-8)及乙酸酐(0.25 mL，2.7 mmol，CAS RN 108-24-7)。在25℃下攪拌反應混合物16小時。在反應完成(藉由TLC監測)之後，其用DCM (20 mL)稀釋且用H2 O洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。在矽膠管柱層析下藉由使用含40-45% EtOAc之正己烷純化粗產物，得到淡棕色膠(550 mg，1.45 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.87 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.48 (m, 2H), 7.36 (dd,J = 21.4, 7.7 Hz, 1H), 4.63 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.50 (q,J = 9.6, 8.6 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 1.97 (d,J = 17.7 Hz, 1H). MS (ESI): m/z = 380.2 [M+H]+ 。
b) 4-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基胺基]乙基]苯甲酸酯
向4-(2-胺基乙基)苯甲酸甲酯(0.04 mL，2.93 mmol，CAS RN 77265-67-9)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加3-(三氟甲基)苯甲醛(425.0 mg，2.44 mmol，CAS RN 454-89-7)，且在25℃下攪拌溶液30分鐘。此後，添加一滴乙酸且繼續攪拌30分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.29 g，6.1 mmol，CAS RN 56553-60-7)且在25℃下攪拌反應混合物6小時。反應完成後，其用DCM稀釋，用NaHCO3 及H2 O水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到淡棕色半固體(700 mg，2.08 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.84 (dd,J = 17.9, 7.9 Hz, 2H), 7.66 - 7.45 (m, 4H), 7.35 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 (d,J = 8.3 Hz, 0H), 3.79 (s, 2H), 3.69 (s, 1H), 2.89 (s, 0H), 2.83 - 2.70 (m, 4H), 1.87 (s, 6H), 1.26 - 1.13 (m, 1H). MS (ESI): m/z = 337.8 [M+H]+ 。
BB2
4-[(E)-2-(3-氟苯基)乙烯基]苯甲酸乙酯
向4-[(E)-2-(3-氟苯基)乙烯基]苯甲酸乙酯(816 mg，3 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加1 M NaOH水溶液(4.5 mL，4.5 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物5小時。用1 M HCl水溶液酸化反應混合物且濾出所得沈澱物。用H2 O及庚烷洗滌濾餅，得到白色固體(0.515 g，2.13 mmol)。MS (ESI): m/z = 241.1 [M-H]- 。
中間物：4-[(E)-2-(3-氟苯基)乙烯基]苯甲酸乙酯
向NaH冰冷懸浮液、於礦物油(0.406 g)中、於DMF (10 mL)中之55%懸浮液中逐份添加4-二乙氧基磷醯基苯甲酸乙酯(6.16 g，20.5 mmol，CAS RN 71441-08-2)且在室溫下攪拌混合物1.5小時。在冷卻至-10℃後，逐滴添加3-氟苯甲醛(1.5 g，12.1 mmol，CAS RN 456-48-4)於DMF (5 mL)中之溶液。在0℃下繼續攪拌30分鐘，隨後在攪拌下使其升溫至室溫隔夜。用冰水處理反應混合物且濾出所得沈澱物，得到灰白色固體(3.18 g，11.76 mmol)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
BB3
(1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-甲酸)
使1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(330 mg，1.23 mmol)溶解於THF (3.06 mL)中，之後添加H2 O (3.06 mL)。向此溶液中添加LiOH (117 mg，4.9 mmol)且將反應混合物加熱至55℃持續18小時。此後，將反應混合物調節至大約3之pH，之後注意白色固體形成。濾出此白色漿料且用H2 O洗滌，之後在真空中乾燥以移除過量H2 O，得到白色粉末(294.6 mg，1.15 mmol)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.61 (br s, 1H), 8.33 (d,J =1.21 Hz, 1H), 7.81 (dd,J =1.61, 8.86 Hz, 1H), 7.74 (d,J =3.43 Hz, 1H), 7.63-7.69 (m, 2H), 7.53 (d,J =8.86 Hz, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 6.85 (dd,J =0.60, 3.43 Hz, 1H). MS (ESI): m/z = 256.1 [M+H]+ 。
中間物：1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
在室溫下將1-氟-4-碘苯(1.32 mL，11.4 mmol，CAS RN 352-34-1)、(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺(270 µL，1.71 mmol，CAS RN 68737-65-5)及CuI (109 mg，571 µmol，CAS RN 7681-65-4)添加至1H-吲哚-5-甲酸甲酯(1 g，5.71 mmol，CAS RN 1011-65-0)於甲苯(8 mL)中之懸浮液中。在85℃下加熱反應混合物21小時。反應物隨後用DCM稀釋，經由40 μm矽石墊過濾，之後用矽石在真空中濃縮且經由急驟管柱層析(SiO2 ，40 g，100-200目，溶離劑：Hep:EtOAc 9:1，梯度超過13分鐘，總運作時間25分鐘)純化，得到白色固體(0.522 g，1.94 mmol)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.36 (d,J =1.21 Hz, 1H), 7.82 (dd,J =1.71, 8.76 Hz, 1H), 7.76 (d,J =3.22 Hz, 1H), 7.62-7.69 (m, 2H), 7.55 (d,J =8.87 Hz, 1H), 7.41-7.48 (m, 2H), 6.86-6.89 (m, 1H), 3.87 (s, 3H). MS (ESI): m/z = 270.1 [M+H]+ 。
BB4
4-((2-碘苯甲基)胺基)苯甲酸
在室溫下使4-胺基苯甲酸(118 mg，862 µmol，CAS RN 150-13-0)懸浮於DCM (6.9 mL)中，之後添加2-碘苯甲醛(200 mg，862 µmol，CAS RN 26260-02-6)及AcOH (49.3 µl，862 µmol，CAS RN 64-19-7)。攪拌反應混合物4小時，之後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(274 mg，1.29 mmol，CAS RN 56553-60-7)，其後攪拌反應混合物額外18小時。反應混合物用EtOAc稀釋且倒入含有EtOAc (50 mL)及H2 O(25 mL)之100 mL分液漏斗中。用EtOAc (3×30 mL)萃取水層，之後經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。經由急驟管柱層析(SiO2 ，12 g，100-200目，溶離劑：DCM:MeOH，100:0至9:1，梯度超過25分鐘)純化粗產物(358 mg)，且合併含有產物之溶離份且在真空中濃縮，得到淡黃色固體(204.5 mg，567 µmol)。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.99 (br s, 2 H), 7.88 (dd,J =7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.66 (d,J =9.0 Hz, 2 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 7.28 (dd,J =7.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.01 - 7.08 (m, 2 H), 6.51 - 6.58 (m, 3 H), 5.86 (br s, 1 H), 4.26 (dJ ,=5.7 Hz, 2 H). MS (ESI): m/z = 354.0 [M+H]+ 。
BB5
3-(苯甲氧基)苯甲酸
在室溫下使3-(苯甲氧基)苯甲酸甲酯(101 mg，417 µmol)溶解於THF (2.78 mL)中，之後添加LiOH (1.04 mL，1.67 mmol，CAS RN 1310-65-2)。在室溫下攪拌反應物20小時，酸化至約pH 3，且隨後倒入含有EtOAc (50 mL)之100 mL分液漏斗中。萃取水層(2×40 mL)且在真空中濃縮溶液，得到黃色固體(86.6 mg，372 µmol)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.50-7.57 (m, 2H), 7.23-7.49 (m, 7H), 5.15-5.18 (m, 2H). MS (ESI): m/z = 227.1 [M-H]+ 。
中間物：3-(苯甲氧基)苯甲酸甲酯
在室溫下使3-羥基苯甲酸甲酯(225 mg，1.48 mmol，CAS RN 19438-10-9)溶解於ACN (7.39 mL)中，之後緩慢添加NaH，55%於礦物油中(71 mg，1.77 mmol，CAS RN 7646-69-7)。攪拌反應混合物15分鐘，之後添加溴甲苯(253 mg，176 µl，1.48 mmol，100-39-0)。隨後在室溫下攪拌反應混合物1小時，之後添加另一批溴甲苯(52.7 µl，444 µmol，CAS RN 100-39-0)，且在室溫下攪拌剩餘反應物隔夜。在18小時之後，反應混合物用EtOAc稀釋，之後倒入含有EtOAc (50 mL)及H2 O (20 mL)之100 mL分液漏斗中。用EtOAc (3×40 mL)萃取水層，之後經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗殘餘物，其隨後經由急驟管柱層析(SiO2 ，12 g，100-200目，溶離劑：n-Hep:EtOAc，100:0至1:1梯度，超過25分鐘，總運作時間30分鐘)純化，得到白色固體(248.7 mg，1.01 mmol)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.52-7.58 (m, 2H), 7.28-7.49 (m, 7H), 5.16-5.19 (m, 2H), 3.84-3.86 (m, 3H). MS (ESI): m/z = 243.1 [M+H]+ 。
BB6
4-((2-(三氟甲氧基)苯甲基)胺基)苯甲酸
類似於BB4，使用4-胺基苯甲酸(118 mg，862 µmol，CAS RN 150-13-0)及2-(三氟甲氧基)苯甲醛(200 mg，862 µmol，CAS RN 94651-33-9獲得呈白色固體狀之所需化合物(192.4 mg，0.40 mmol)。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.66 (d,J =9.0 Hz, 2 H), 7.31 - 7.47 (m, 4 H), 7.02 (t,J =6.0 Hz, 1 H), 6.56 (d,J =8.9 Hz, 2 H), 4.40 (d,J =5.8 Hz, 2 H). MS (ESI): m/z = 320.0 [M+H]+ 。
BB7
3-(環戊基甲氧基)苯甲酸
類似於BB5 (皂化)，使用(甲基3-(環戊基甲氧基)苯甲酸酯(60.4 mg，258 µmol)獲得呈白色固體狀之所需化合物(50.5 mg，0.22 mmol)1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.77-13.17 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 1H), 3.86-3.92 (m, 2H), 2.25-2.37 (m, 1H), 1.71-1.85 (m, 2H), 1.48-1.67 (m, 4H), 1.27-1.40 (m, 2H). MS (ESI): m/z = 221.1 [M+H]+ 。
中間物：3-(環戊基甲氧基)苯甲酸甲酯
在室溫下使3-羥基苯甲酸甲酯(291.3 mg，1.91 mmol，CAS RN 19438-10-9)溶解於ACN (7.66 mL)中，之後緩慢添加NaH，55%於礦物油中(91.9 mg，2.3 mmol，CAS RN 7646-69-7)。攪拌反應混合物15分鐘，之後添加(碘甲基)環戊烷(280 µl，2.11 mmol，CAS RN 27935-87-1)。在60℃下攪拌反應混合物3天。此後，反應混合物用EtOAc稀釋且倒入含有EtOAc (50 mL)及H2 O (20 mL)之100 mL分液漏斗中。水層用EtOAc (3×40 mL)萃取，之後經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗殘餘物，其隨後經由急驟管柱層析(SiO2 ，100-200目，12 g，溶離劑：n-Hep:EtOAc，100:0至1:1梯度，超過25分鐘，總運作時間30分鐘)純化。合併含有產物之溶離份且在真空中濃縮，得到無色黏稠油狀物(71.3 mg，0.31 mmol)。1 H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 7.59-7.63 (m, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.07-7.12 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85-3.89 (m, 2H), 2.29-2.45 (m, 1H), 1.79-1.92 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 4H), 1.30-1.43 (m, 2H). MS (ESI): m/z= 235.1 [M+H]+ 。
BB8
N-苯甲基-N-[2-[4-(哌嗪-1-羰基)苯基]乙基]乙醯胺鹽酸鹽
向4-[4-[2-[乙醯基(苯甲基)胺基]乙基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(500.0 mg，1.07 mmol)於無水DCM (5 mL)中之溶液中添加含4 N HCl之二噁烷(5.0 mL，1.07 mmol，CAS RN 7647-01-0)，且在25℃下於密封管中攪拌反應混合物16小時。使反應混合物濃縮至乾燥，得到淡綠色固體(420 mg，1.04 mmol)。MS (ESI): m/z = 366 [M+H]+ 。
中間物
a) 4-[4-[2-[乙醯基(苯甲基)胺基]乙基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向NaH (0.13 g，5.33 mmol)於無水DMF (20 mL)中之懸浮液中添加含溴甲苯(0.48 mL，4 mmol，CAS RN 100-39-0)之DMF (2 mL)，且攪拌混合物15分鐘。隨後添加逐滴4-[4-(2-乙醯胺基乙基)苯甲醯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.0 g，2.66 mmol)，且在25℃下攪拌反應物16小時。反應完成後，其用NH4 Cl飽和溶液淬滅且用EtOAc (2×10 mL)萃取。經合併之有機層用H2 O、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾燥，得到淡棕色固體(571 mg，1.23 mmol)。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 1.40 (s, 9H), 1.96-2.01 (m, 2H), 2.72-2.88 (m, 6H), 3.31-3.52 (m, 7H), 4.54 (s, 2H), 7.20-7.39 (m, 9H). MS (ESI): m/z = 466 [M+H]+ 。
b) 4-[4-(2-乙醯胺基乙基)苯甲醯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
在25℃下向4-(2-乙醯胺基乙基)苯甲酸(2.0 g，9.65 mmol)於無水DMF (40 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (5.04 mL，28.95 mmol)及HBTU (7.32 g，19.3 mmol，CAS RN 94790-37-1)且攪拌30分鐘。此後，一次性添加1-Boc-哌嗪(1.98 g，10.62 mmol，CAS RN 57260-71-6)，且在25℃下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用EtOAc稀釋且用Na2 HCO3 溶液及H2 O洗滌。分離出有機層，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。在管柱(100-200目，矽膠)層析下藉由使用含80-85% EtOAc之正己烷純化粗產物，得到淡棕色膠(3.1 g，8.26 mmol)。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 1.41 (s, 9H), 2.68-2.91 (m, 8H), 3.12-3.62 (m, 7H), 7.27 (d,J =7.7 Hz, 2H), 7.33 (d,J =7.6 Hz, 2H). MS (ESI): m/z = 376.1 [M+H]+ 。
c) 4-(2-乙醯胺基乙基)苯甲酸
向4-(2-乙醯胺基乙基)苯甲酸甲酯(3.9 g，17.63 mmol)於THF (40 mL)、MeOH (10 mL) H2O (4 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH.H2 O (2.22 g，52.88 mmol，CAS RN 1310-66-3)，且在25℃下攪拌16小時。反應完成後(如藉由TLC所監測)，使揮發物蒸發至乾燥，用H2O稀釋且用檸檬酸溶液中和且用10% MeOH /DCM (2×100 mL)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到呈淡棕色膠狀之4-(2-乙醯胺基乙基)苯甲酸(3.2 g，15.44 mmol)。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 1.77 (s, 3H), 2.76 (t,J =6.9 Hz, 2H), 3.25-3.34 (m, 2H), 7.31 (d,J =7.8 Hz, 2H), 7.86 (d,J =7.8 Hz, 2H), 12.8 (s, 1H). MS (ESI): m/z = 208 [M+H]+ 。
d) 4-(2-乙醯胺基乙基)苯甲酸甲酯
向4-(2-胺基乙基)苯甲酸甲酯(3.8 g，21.2 mmol，CAS RN 77265-67-9)於DCM (40 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(4.43 mL，31.8 mmol)及乙酸酐(2.0 mL，21.2 mmol，CAS RN 108-24-7)，且在25℃下攪拌16小時。反應完成後(藉由TLC監測)，其用DCM (50 mL)稀釋且用H2 O洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到呈淡棕色膠狀之4-(2-乙醯胺基乙基)苯甲酸甲酯(4.1 g，18.5 mmol，77.8%產率)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 1.76 (s, 2H), 2.77 (t,J =7.1 Hz, 2H), 3.25-3.30 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 7.34 (d,J =7.9 Hz, 2H), 7.88 (d,J =8.0 Hz, 2H). MS (ESI): m/z = 222.0 [M+H]+ 。
BB9
(外消旋，順式)-4-(2-苯基環丙基)苯甲酸
類似於BB5，使用4-((外消旋，順式)-2-苯基環丙基)苯甲酸甲酯(47.7 mg，189 µmol)，獲得呈灰白色固體狀之所需化合物(32.7 mg，131 µmol)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.47-12.90 (m, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 6.98-7.13 (m, 7H), 2.54-2.63 (m, 2H), 1.59-1.67 (m, 1H), 1.41-1.50 (m, 1H). MS (ESI): m/z = 239.1 [M+H]+ 。
中間物：(外消旋，順式)-4-(2-苯基環丙基)苯甲酸酯
在室溫下使4-甲醯基苯甲酸甲酯(400 mg，2.44 mmol，CAS RN 1571-08-0)溶解於乾燥二噁烷(8 mL)中，之後添加N-甲苯磺醯肼(454 mg，2.44 mmol，CAS RN 1576-35-8)。用連接的冷凝器將反應物加熱至70℃持續1小時，其後注意腙中間物完全形成。此後，添加K2 CO3 (505 mg，3.66 mmol，CAS RN 584-08-7)及苯乙烯(564 µl，4.87 mmol，CAS RN 100-42-5)以及額外乾燥二噁烷(16 mL)。隨後將反應混合物加熱至110℃持續額外6小時，其後使反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮，之後溶解於EtOAc中，經由矽藻土墊過濾且在真空中濃縮，得到粗黃色油狀物(745.2 mg)。經由急驟管柱層析(SiO2 ，100-200目，40 g，溶離劑：含0-66%EtOAc之正庚烷，超過25分鐘)純化粗殘餘物。合併含有產物之溶離份且在真空中濃縮，得到非對映異構比率3:1之透明黏稠油狀物(153.9 mg)。藉由SFC分離混合物，其產生呈淡黃色油狀之4-(外消旋，順式)-(2-苯基環丙基)苯甲酸甲酯(50.4 mg，0.19 mmol)。1 H NMR (600 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.93 - 7.98 (m, 2 H), 7.28 - 7.32 (m, 2 H), 7.19 - 7.22 (m, 1 H), 7.16 - 7.21 (m, 2 H), 7.12- 7.16 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 2.22 - 2.26 (m, 1 H), 2.18 - 2.22 (m, 1 H), 1.53 - 1.56 (m, 3 H), 1.48 - 1.57 (m, 5 H). MS (ESI): m/z = 253.1 [M+H]+ 。
BB10
(外消旋，反式)-4-(2-苯基環丙基)苯甲酸
類似於BB5，使用4-((外消旋，反式)-2-苯基環丙基)苯甲酸甲酯(34.7 mg，138 µmol)，獲得呈灰白色固體狀之所需化合物(37.5 mg，134 µmol)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.73-12.83 (m, 1H), 7.82-7.88 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 4H), 7.13-7.21 (m, 3H), 2.25-2.32 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 2H). MS (ESI): m/z = 239.1 [M+H]+ 。
中間物：(外消旋，反式)-4-(2-苯基環丙基)苯甲酸酯
類似於中間物BB9，獲得呈淡黃色油狀之所需化合物(36.0 mg，0.15 mmol)。1 H NMR (600 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.73 - 7.76 (m, 2 H), 7.07 - 7.12 (m, 2 H), 7.03 - 7.07 (m, 1 H), 6.96 - 6.97 (m, 4 H), 6.94- 6.96 (m, 5 H), 6.94 - 6.97 (m, 4 H), 3.84 (s, 3 H), 2.55 - 2.63 (m, 1 H), 2.47 - 2.53 (m, 1 H), 1.51 - 1.53 (m, 1 H), 1.45 (q, J=6.3 Hz, 1H). MS (ESI): m/z = 239.1 [M+H]+ 。
BB11
4-(2-((3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)乙基)苯甲酸
類似於BB5，使用4-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]乙基]苯甲酸酯(86.5 mg，268 µmol)，獲得呈白色固體狀之所需化合物(79.0 mg，249.2 µmol)1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.47-13.21 (m, 1H), 12.87 (br s, 1H), 7.83-7.89 (m, 2H), 7.54-7.65 (m, 4H), 7.34-7.39 (m, 2H), 4.57-4.59 (m, 2H), 3.69-3.75 (m, 2H), 2.92-2.98 (m, 2H). MS (ESI): m/z = 283.1 [M-H]- 。
中間物：4-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]乙基]苯甲酸酯
在室溫下使4-(2-羥乙基)苯甲酸甲酯(284.8 mg，1.58 mmol，CAS RN 46190-45-8)溶解於乙腈(6.32 mL)中，之後緩慢添加NaH，60%於礦物油中之分散液(75.9 mg，1.9 mmol，CAS RN 7646-69-7)。攪拌所得溶液30分鐘，之後添加3-(三氟甲基)苯甲基溴化物(378 mg，241 µl，1.58 mmol，CAS RN 402-23-3)，其後隨後在45℃下攪拌反應混合物3天。隨後將反應混合物倒入含有EtOAc (50 mL)及H2 O (25 mL)之100 mL分液漏斗中。水層用EtOAc (3×50 mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。使粗殘餘物(黏稠黃色油狀物(483 mg))溶解於EtOAc中且在真空中用矽石濃縮，之後經由急驟管柱層析(SiO2 ，40 g，100-200目，溶離劑：Hep:EtOAc，100:0至2:1，超過25分鐘)純化，合併含有產物之溶離份且在真空中濃縮，得到無色黏稠油狀物(94 mg，0.27 mmol)。1 H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 7.95-8.00 (m, 2H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 4.53-4.57 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.70-3.77 (m, 2H), 2.96-3.03 (m, 2H). MS (ESI): m/z = 339.1 [M+H]+ 。
BB12
1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-甲酸
向1-(4-氟苯基)吲唑-5-甲酸甲酯(350.0 mg，1.3 mmol)於THF (6 mL)、MeOH (2 mL)、H2 O (2 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH.H2 O (163 mg，3.89 mmol，CAS RN 1310-66-3)。在25℃下攪拌反應混合物16小時。反應混合物在真空中濃縮，用H2 O稀釋且用檸檬酸溶液中和，且隨後用EtOAc (3×30 mL)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到淡棕色膠(330 mg，1.29 mmol)。MS: (ESI): m/z = 255.1 [M-H]- 。
中間物：1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯
向1H-吲唑-5-甲酸甲酯(100.0 mg，0.570 mmol，CAS RN 473416-12-5)於甲苯(10 mL)中之懸浮液中依次添加4-氟碘苯(138.62 mg，0.620 mmol，CAS RN 352-34-1)、反式 -N,N '-二甲基環己烷-1,2-二胺(24.22 mg，0.170 mmol，CAS RN 67579-81-1)、K3 PO4 (361.47 mg，1.7 mmol，CAS RN 7778-53-2)及99% CuI (10.81 mg，0.060 mmol，CAS RN 7681-65-4)。將反應混合物加熱至110℃持續4小時。反應混合物用CH2 Cl2 (20 mL)稀釋，經由矽藻土床過濾且濃縮，得到粗殘餘物，其經由combiflash管柱(SiO2 ，100-200目)，使用10% EtOAc/正己烷作為溶離劑純化，得到呈灰白色固體之1-(4-氟苯基)吲唑-5-甲酸甲酯(60 mg，0.220 mmol)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.58 (d,J = 13.4 Hz, 2H), 8.04 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.78 (m, 3H), 7.46 (t,J = 8.6 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H). MS: (ESI): m/z = 271.1 [M+H]+ 。
BB13
2-苯基-1H-1,3-苯并咪唑-5-甲酸
向2-苯基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(1.0 g，3.96 mmol)於THF (9 mL)、MeOH (3 mL)、H2 O (3 ml)中之攪拌溶液中添加LiOH.H2 O (0.5 g，11.89 mmol，CAS RN 1310-66-3)，且在25℃下攪拌16小時。在真空中濃縮反應混合物。殘餘物用H2 O稀釋且用檸檬酸溶液中和。經由燒結漏斗濾出沈澱物且用H2 O洗滌固體，在減壓下乾燥，得到灰白色固體(900 mg，3.78 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.20 (s, 1H), 8.26 - 8.17 (m, 3H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.64 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (dt,J = 13.2, 6.6 Hz, 3H). MS: (ESI): m/z = 237.1 [M-H]- 。
中間物：2-苯基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
向苯甲醛(0.73 mL，7.22 mmol，CAS RN 100-52-7)及3,4-二胺基苯甲酸甲酯(1.0 g，6.02 mmol，CAS RN 36692-49-6)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加焦亞硫酸鈉(1.93 mL，15.04 mmol，CAS RN 7681-57-4)，且在110℃下攪拌反應物16小時。隨後將反應混合物傾倒於冰水上。採集沈澱物且用H2 O洗滌。在減壓下乾燥固體，得到淡棕色固體(1.5 g，5.95 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (dt,J = 4.5, 1.6 Hz, 3H), 7.86 (dd,J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 3H), 3.88 (s, 3H). MS: (ESI): m/z = 252.8 [M+H]+ 。
BB14
2-(3-氟苯基)-1H-吲哚-5-甲酸
向2-(3-氟苯基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(450.0 mg，1.67 mmol)於THF (6 mL)、MeOH (2 mL)、H2 O (2 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH.H2 O (210.37 mg，5.01 mmol，CAS RN 1310-66-3)，且在25℃下攪拌16小時。在真空中濃縮反應混合物。殘餘物用H2 O稀釋且用檸檬酸溶液中和。經由燒結漏斗濾出沈澱物且固體用H2 O洗滌，在減壓下乾燥，得到淡棕色固體。(305 mg, 1.19 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.47 (s, 1H), 11.95 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.75 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 4.47-7.45 (m, 1H), 7.15 (m, 2H). MS (EI): m/z = 254.3 [M-H]- 。
中間物：
a) 2-(3-氟苯基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
向4-胺基-3-[2-(3-氟苯基)乙炔基]苯甲酸甲酯(1.3 g，4.83 mmol)於甲苯(40 mL)中之攪拌溶液中添加18-冠-6 (1.28 g，4.83 mmol，CAS RN 17455-13-9)、第三丁醇鉀(1.08 g，9.66 mmol)，且在90℃下攪拌16小時。添加H2 O且用EtOAc萃取混合物。合併有機層，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到棕色半固體(450 mg，1.67 mmol)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.96 (s, 1H), 8.22 (t,J = 14.5 Hz, 1H), 7.75 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.16 (d,J = 10.4 Hz, 2H), 3.5 (s, 3H). MS (EI): m/z = 270.1 [M+H]+ 。
b) 4-胺基-3-[2-(3-氟苯基)乙炔基]苯甲酸甲酯
向4-胺基-3-碘苯甲酸甲酯(5.0 g，18.05 mmol，CAS RN 19718-49-1)於THF (50 mL)中之攪拌溶液中添加3-氟苯基乙炔(6.5 g，54.14 mmol，CAS RN 2561-17-3)、TEA (10.06 mL，72.19 mmol)，且氬氣沖洗20分鐘。隨後添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (633.35 mg，0.900 mmol，CAS RN 13965-03-2)及碘化銅(171.85 mg，0.900 mmol，CAS RN 7681-65-4)，且隨後繼續脫氣額外10分鐘。在25℃下攪拌反應混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析，藉由使用含5-10% EtOAc之正己烷純化粗產物，得到淡棕色固體(4.7 g，17.45 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.85 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.67 (dd,J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.24 (td,J = 8.9, 8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.46 (s, 2H), 3.77 (s, 3H). MS (EI): m/z = 270 [M+H]+ 。
BB15
2-哌嗪-1-基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮鹽酸鹽
在0℃下向4-(4-側氧基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(450.0 mg，1.36 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加含4 N HCl之二噁烷(2.0 mL，1.36 mmol)，且在25℃下攪拌16小時。在減壓下蒸發反應混合物且用正戊烷洗滌所得固體，得到呈HCl鹽狀之所需化合物(326.1 mg，1.22 mmol)。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 3.17-3.21 (m, 4H), 3.96-3.99 (m, 4H), 8.08 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.68 (br s, 2H). MS (EI): m/z = 232.1 [M+H]+ 。
中間物：4-(4-側氧基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向2-氯-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮(250.0 mg，1.38 mmol，CAS RN 1437435-10-3)於EtOH (3 ml)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.72 mL，4.13 mmol)及1-BOC-哌嗪(307.72 mg，1.65 mmol，CAS RN 57260-71-6)，且在110℃下攪拌16小時。在真空中濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析，藉由使用含60-65% EtOAc之正己烷純化殘餘物，得到灰白色固體(450 mg，1.36 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.72 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.30 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 3.65 (t,J = 5.1 Hz, 4H), 3.42 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 1.42 (s, 9H). MS (EI): m/z = 332.1 [M+H]+ 。
BB16
1-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸
向1-(4-氟苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(589.22 mg，2.18 mmol)於THF (9 mL)、MeOH (3 mL)、H2 O (3 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH.H2 O (274.44 mg，6.54 mmol，CAS RN 1310-66-3)，且在25℃下攪拌16小時。濃縮反應混合物。殘餘物用H2 O稀釋且用檸檬酸溶液中和。用EtOAc (2×50 mL)萃取混合物。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到灰白色固體。(510 mg, 1.99 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.88 - 8.83 (m, 1H), 8.64 - 8.59 (m, 1H), 8.03 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 7.91 (dd,J = 8.8, 4.9 Hz, 2H), 7.42 (t,J = 8.6 Hz, 2H), 6.87 (d,J = 3.8 Hz, 1H). MS (ESI): m/z = 257.1 [M+H]+ 。
中間物：1-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯
向1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(500.0 mg，2.84 mmol，CAS RN 849067-96-5)於甲苯(15 mL)中之懸浮液中依次添加4-氟碘苯(0.69 g，3.12 mmol，CAS RN 352-34-1)、反式1,2 N,N-二甲基環己烷二胺(121.11 mg，0.850 mmol，CAS RN 67579-81-1)、K3 PO4 (1.81 g，8.51 mmol，CAS RN 7778-53-2)及CuI (54.05 mg，0.280 mmol，CAS RN 7681-65-4)。將反應混合物加熱至110℃且攪拌反應物6小時。粗反應混合物之LC-MS顯示形成所需塊狀物以及痕量未反應之SM。反應混合物用DCM (50 mL)稀釋，經由矽藻土床過濾且濃縮至乾燥。由此獲得之粗物質藉由combiflash管柱，使用10% EtOAc/正己烷作為溶離劑純化，得到灰白色固體(560 mg，2.07 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.87 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 3.7 Hz, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.43 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d,J = 3.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H). MS (ESI): m/z = 271.2 [M+H]+ 。
BB17
1-(4-氟苯基)-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸
在氬氣氛圍下向3-胺基-4-(4-氟苯胺基)苯甲酸(400.0 mg，1.62 mmol)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中添加原甲酸三乙酯(2.5 mL，1.62 mmol，CAS RN 122-51-0)及PTSA (30.9 mg，0.160 mmol，CAS RN 104-15-4)。在25℃下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用H2 O稀釋且用IPA 1:5氯仿之混合物(2×100 mL)萃取。經合併之有機層用NaHCO3 水溶液、鹽水及H2 O洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，藉由使用10% MeOH/DCM純化粗產物，得到淡棕色固體(190 mg，0.740 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.86 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.96 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 8.7, 4.8 Hz, 2H), 7.62 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (t,J = 8.5 Hz, 2H). MS (ESI): m/z = 255.2 [M-H]- 。
中間物：
a) 3-胺基-4-(4-氟苯胺基)苯甲酸
在室溫下向4-(4-氟苯胺基)-3-硝基-苯甲酸(300 mg，1.09 mmol)於MeOH (6 mL)、THF (15 mL)及H2 O (2 mL)中之攪拌溶液中添加鋅粉(568 mg，8.69 mmol)及NH4 Cl (697.14 mg，13.03 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物6小時。反應混合物經由矽藻土栓塞過濾且用MeOH (2×15 mL)洗滌。在減壓下蒸發濾液。殘餘物用DCM (150 mL)稀釋且用H2 O (5 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到淡棕色固體(175 mg，0.710 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.37 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.94 (d,J = 8.04 Hz, 1H), 6.88-6.86 (m, 2H), 4.80 (brs, 1H)。
b) 4-(4-氟苯胺基)-3-硝基-苯甲酸
向4-氟-3-硝基苯甲酸(1.0 g，5.4 mmol，CAS RN 453-71-4)及4-氟苯胺(0.77 mL，8.1 mmol，CAS RN 371-40-4)於ACN (60 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (1.51 mL，10.8 mmol)。將反應混合物加熱至110℃持續16小時。使反應物冷卻至25℃，且在減壓下濃縮。使殘餘物懸浮於H2 O (50 mL)中且pH藉由6 N HCl水溶液調節至4。水相藉由DCM (2×100 mL)萃取，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱(EtOAc)來純化粗化合物，得到淡黃色固體(990 mg，3.58 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.10 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.92 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.41 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 7.31 (t,J = 8.6 Hz, 2H), 7.01 (d,J = 9.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z = 275.3 [M-H]- 。
BB18
2-(3-氟苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸
向2-(3-氟苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯(366 mg，1.35 mmol)於H2O (2 mL)及二噁烷(2 mL)中之懸浮液中添加LiOH單水合物(73.8 mg，1.76 mmol)，且在室溫下攪拌混合物4小時。藉由蒸發移除二噁烷。向殘餘物中逐滴添加1 M HCl水溶液(1.75 mL，1.75 mmol)。過濾懸浮液且用大量H2 O洗滌濾餅，得到呈無色固體狀之所需化合物。MS (ESI): m/z = 258.1 [M+H]+ 。
中間物：2-(3-氟苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯
在210℃下於微波烘箱中加熱4-胺基-3-羥基苯甲酸甲酯(300 mg，1.76 mmol，CAS RN 63435-16-5)、3-氟苯甲醯氯(418 mg，2.64 mmol，CAS RN 1711-07-5)及二噁烷(3 mL)之混合物15分鐘。將反應混合物傾倒於H2O及EtOAc上且分離各層。用EtOAc萃取水層兩次。有機層經MgSO4 乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由矽膠層析在25 g管柱上使用用正庚烷:EtOAc (100:0至50:50)之梯度溶離之MPLC系統純化化合物，得到呈無色固體狀之所需化合物(366 mg，1.35 mmol)。MS (ESI): m/z = 272.2 [M+H]+ 。
BB19
2-(3-氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸
類似於BB18，由2-(3-氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯獲得呈無色固體狀之所需化合物(439 mg，1.53 mmol)。MS (ESI): m/z = 274.1 [M+H]+ 。
中間物：2-(3-氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯
類似於BB18之中間物，由4-胺基-3-羥基苯甲酸甲酯(300 mg，1.76 mmol，CAS RN 63435-16-5)及3-氯苯甲醯氯(462 mg，338 µl，2.64 mmol，CAS RN 618-46-2)獲得呈無色固體狀之所需化合物(439 mg，1.53 mmol)。MS (ESI): m/z = 288.1 [M+H]+ 。
BB20
2-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噁唑-6-甲酸
類似於中間物BB18，由2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并噁唑-6-甲酸甲酯(480 mg，1.49 mmol)獲得所需化合物，得到呈無色固體狀之所需化合物。MS (ESI): m/z = 308.1 [M+H]+ 。
中間物：2-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯
類似於BB18之中間物，由4-胺基-3-羥基苯甲酸甲酯(300 mg，1.76 mmol，CAS RN 63435-16-5)及3-(三氟甲基)苯甲醯氯(404 mg，286 µL，1.93 mmol，CAS RN 2251-65-2)獲得呈無色固體狀之所需化合物(480 mg，1.49 mmol)。MS (ESI): m/z = 322.1 [M+H]+ 。
BB21
3-氯-4-[(3-氯苯基)甲氧基]苯甲酸
向3-氯-4-[(3-氯苯基)甲氧基]苯甲酸甲酯(868.0 mg，2.79 mmol)於THF (9 mL)中之攪拌溶液中添加MeOH (3 mL)、H2 O (3 mL)，繼而LiOH.H2 O (351.15 mg，8.37 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物4小時。在真空中濃縮反應混合物。使殘餘物溶解於H2 O (15 mL)中且用檸檬酸酸化。藉由過濾採集沈澱物，在減壓下乾燥，得到灰白色固體(790 mg，2.66 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.96 - 7.84 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 7.31 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H). MS: (ESI): m/z = 295.2 [M-H]- 。
中間物：3-氯-4-[(3-氯苯基)甲氧基]苯甲酸甲酯
向3-氯苯甲基溴化物(0.85 mL，6.43 mmol，CAS RN 766-80-3)及3-氯-4-羥基苯甲酸甲酯(1.0 g，5.36 mmol，CAS RN 3964-57-6)於ACN (10 mL)中之攪拌溶液中添加K2 CO3 (1.85 g，13.4 mmol)，且在25℃下攪拌溶液4小時。在真空中濃縮反應混合物。使殘餘物溶解於EtOAc (100 mL)中且用H2 O (2×20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌有機層。分離有機層；合併；經Na2 SO4 乾燥；過濾且濃縮至乾燥。藉由用20-30% EtOAc/正己烷溶離之急驟管柱層析純化粗產物。在真空中將所需溶離份濃縮至乾燥，得到無色半固體(920 mg，2.96 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.79 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (s, 3H), 7.48 - 7.37 (m, 1H), 7.11 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). MS (ESI): m/z = 311.0 [M+H]+ 。
BB22
4-(氮雜環丁-1-基)苯甲酸
在室溫下使4-(氮雜環丁-1-基)苯甲酸甲酯(70 mg，366 µmol)溶解於THF (1.8 mL)及H2 O (1.83 mL)中，之後添加LiOH (50 mg，2.09 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。再次添加LiOH (50 mg，2.09 mmol)且溶液逐漸升溫至40℃持續3天。反應混合物用1 M HCl溶液酸化至pH 5-6。其用EtOAc (10 mL)稀釋，之後倒入含有EtOAc (25 mL)之分液漏斗中。水層用EtOAc (2 × 25 mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到橙色固體(50.2 mg，76%)。MS (ESI): m/z = 178.1 [M+H]+ 。
中間物：4-(氮雜環丁-1-基)苯甲酸甲酯
在室溫下使4-氟苯甲酸甲酯(100 mg，636 µmol，CAS RN 403-33-8)溶解於無水DMF (3 mL)中，之後添加氮雜環丁烷(36.3 mg，636 µmol，CAS RN 503-29-7)及Cs2 CO3 (311 mg，954 µmol，CAS RN 534-17-8)。反應混合物隨後於密封管中在微波反應器中在140℃下加熱30分鐘。反應混合物隨後用EtOAc稀釋且經由矽藻土過濾，之後倒入含有EtOAc (50 mL)及H2 O (5 mL)之分液漏斗中。發現層融合且因此藉由Na2 SO4 移除H2 O，且將反應混合物蒸發至乾燥(在高真空作業線上移除DMF)，之後使殘餘物溶解於EtOAc中且濃縮於較小燒瓶中，得到淡黃色固體。使化合物再溶解於EtOAc (30 mL)中且用H2 O (2 × 30 mL)洗滌且在真空中濃縮，得到黃色固體(76 mg，381.6 µmol)。1 H NMR (300 MHz，氯仿-d ) δ 7.88 (d, J=8.80 Hz, 2H), 6.36 (d, J=8.80 Hz, 2H), 3.98 (t, J=7.40 Hz, 4H), 3.85 (s, 3H), 2.41 (五重峰, J=7.40 Hz, 2H). MS (ESI): m/z = 192.1 [M+H]+ 。
BB23
4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酸
向4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.2 g，3.48 mmol)於THF (9 mL)、MeOH (3 mL)及H2 O (3 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH.H2 O (438.21 mg，10.44 mmol)，且在25℃下攪拌溶液4小時。將反應物濃縮至乾燥。使殘餘物溶解於H2 O (15 mL)中且用檸檬酸酸化。藉由過濾採集沈澱物，在減壓下乾燥，得到灰白色固體(960 mg，2.9 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.20 (s, 1H), 8.20 (dd,J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (dt,J = 8.9, 6.1 Hz, 4H), 5.39 (s, 2H)。
中間物：4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
向4-羥基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.0 g，4.54 mmol，CAS RN 115933 -50-1)及3-氯苯甲基溴化物(0.72 mL，5.45 mmol)於ACN (15 mL)中之攪拌溶液中添加K2 CO3 (1.57 g，11.36 mmol)，且在25℃下攪拌4小時。將反應物濃縮至乾燥。使殘餘物溶解於EtOAc (100 mL)中且用H2 O (2×20 mL)，隨後鹽水(20 mL)洗滌有機層。分離有機層且經Na2 SO4 乾燥，之後濃縮至乾燥。藉由用20-30% EtOAc/正己烷溶離之急驟管柱層析純化粗產物。在真空中將所需溶離份濃縮至乾燥，得到灰白色固體。(1.2 g, 3.48 mmol)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.23 (dd,J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 5H), 5.40 (s, 2H), 3.32 (s, 3H)。
BB24
4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-甲基-苯甲酸
向4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-甲基-苯甲酸甲酯(1.7 g，5.85 mmol)於THF (9 mL)、MeOH (3 mL)及H2 O (3 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH.H2 O (736.04 mg，17.54 mmol，CAS RN 1310-66-3)，且在室溫下攪拌溶液4小時。將反應物濃縮至乾燥且使殘餘物溶解於H2 O (15 mL)中，且隨後用檸檬酸酸化。藉由過濾採集沈澱物且在真空中乾燥，得到灰白色固體(1.5 g，5.42 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.77 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (q,J = 6.4, 5.6 Hz, 3H), 7.07 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.24 (s, 3H). MS (ESI): m/z = 277.3 [M+H]+ 。
中間物：4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-甲基-苯甲酸甲酯
向4-羥基-3-甲基-苯甲酸甲酯(1.0 g，6.02 mmol，CAS RN 42113-13-3)及3-氯苯甲基溴化物(0.95 mL，7.22 mmol，CAS RN 766-80-3)於ACN (15 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(2.08 g，15.04 mmol，CAS RN 584-08-7)，且在25℃下攪拌反應物16小時。將反應物濃縮至乾燥且使殘餘物溶解於EtOAc (100 mL)中且用H2 O (2×20 mL)，繼而鹽水(20 mL)洗滌。分離有機層且經Na2 SO4 乾燥，之後濃縮至乾燥。藉由用20-30% EtOAc/正己烷溶離之急驟管柱層析純化粗產物。將所需溶離份在真空中濃縮至乾燥，得到淡黃色固體(1.7 g，5.85 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.79 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.11 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). MS (ESI): m/z = 291.1 [M+H]+ 。
BB25
4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-(1H-咪唑-2-基)苯甲酸(5h)
向4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-(1H-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯(440.0 mg，1.28 mmol)於THF (6 mL)、MeOH (2 mL)及H2 O (2 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH.H2 O (161.58 mg，3.85 mmol)，且在25℃下攪拌溶液6小時。在真空中濃縮反應混合物。使殘餘物溶解於H2 O (15 mL)中且用檸檬酸酸化。藉由過濾採集沈澱物，在減壓下乾燥，得到灰白色固體(410 mg，1.25 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.02 (s, 1H), 8.66 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.81 (dd,J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 - 7.24 (m, 3H), 7.18 (d,J = 8.8 Hz, 3H), 5.48 (s, 2H). MS (ESI): m/z = 329.0 [M+H]+ 。
中間物：
a) 4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-(1H-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯
向4-羥基-3-(1H-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯(460.0 mg，2.11 mmol)及3-氯苯甲基溴化物(0.28 mL，2.11 mmol，CAS RN 766-80-3)於ACN (15 mL)中之攪拌溶液中添加K2 CO3 (728.37 mg，5.27 mmol)，且在25℃下攪拌反應物16小時。將反應混合物濃縮至乾燥且使殘餘物溶解於EtOAc (100 mL)中，且有機層用H2 O (2×20 mL)，隨後鹽水(20 mL)洗滌。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由用20-30% EtOAc/正己烷溶離之急驟管柱層析純化粗產物。在真空中將所需溶離份濃縮至乾燥，得到淡黃色固體(540 mg，1.58 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.02 (s, 1H), 8.70 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 3H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.83 (s, 3H). MS (ESI): m/z = 342.7 [M+H]+ 。
b) 4-羥基-3-(1H-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯
向3-甲醯基-4-羥基-苯甲酸甲酯(750.0 mg，4.16 mmol，CAS RN 24589-99-9)於MeOH (9 mL)中之攪拌溶液中添加乙二醛(40%水溶液；0.86 mL，18.73 mmol，CAS RN 107-22-2)及氨(1.26 mL，54.12 mmol)。攪拌混合物3小時，在真空中濃縮且用10 mL 1 N HCl水溶液酸化至pH ＜1。用EtOAc (3×10 mL)萃取水溶液。丟棄有機萃取物，同時藉由添加NaHCO3 飽和溶液鹼化水相。用EtOAc (3×10 mL)萃取混合物，經合併之有機萃取物用H2 O、鹽水洗滌，乾燥且在真空中濃縮。在矽膠管柱層析下，藉由使用70-75% EtOAc/正己烷純化粗產物，得到灰白色固體(480 mg，2.2 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.56 (s, 2H), 8.59 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.03 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.85 (s, 3H). MS (ESI): m/z = 218.8 [M+H]+ 。
BB26
4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-氰基-苯甲酸
在0℃下向4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-氰基-苯甲酸甲酯(300.0 mg，0.990 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加含LiOH.H2 O (47.43 mg，1.99 mmol)之H2 O (2 mL)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。將混合物濃縮至乾燥。添加H2 O且用二乙醚洗滌水層。水相隨後藉由檸檬酸溶液酸化，用EtOAc (2×20 mL)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾燥。用30% EtOAc/正己烷濕磨粗產物，得到灰白色固體(285 mg，0.990 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.21 (s, 1H), 8.26 - 8.16 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (dd,J = 9.4, 5.7 Hz, 4H), 5.39 (s, 2H). MS (ESI): m/z = 286.1 [M-H]- 。
中間物：4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-氰基-苯甲酸甲酯
向3-氯苯甲基溴化物(0.3 mL，2.26 mmol，CAS RN 766-80-3)及3-氰基-4-羥基-苯甲酸甲酯(400 mg，2.26 mmol，CAS RN 156001-68-2)於ACN (15 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(780.1 mg，5.64 mmol)，且在室溫下攪拌16小時。將反應物濃縮至乾燥且使殘餘物溶解於EtOAc (50 mL)中，且用H2 O (2×20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌有機層。分離有機層且經Na2 SO4 乾燥，之後濃縮至乾燥。藉由用20-30% EtOAc/正己烷溶離之急驟管柱層析純化粗產物。將所需溶離份濃縮至乾燥，得到灰白色固體(550 mg，1.82 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.30 - 8.19 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 4H), 5.40 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). MS (ESI): m/z = 302.3 [M+H]+ 。
BB27
2-(3,4-二氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸
類似於BB18，由2-(3,4-二氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯獲得呈無色固體狀之所需化合物。MS (ESI): m/z = 308.0 [M+H]+ 。
中間物：2-(3,4-二氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯
在210℃下於微波烘箱中加熱4-胺基-3-羥基苯甲酸甲酯(300 mg，1.76 mmol，CAS RN 63435-16-5)、3,4-二氯苯甲醯氯(553 mg，2.64 mmol，CAS RN 3024-72-4)及二噁烷(3 mL)之混合物30分鐘。將反應混合物傾倒於H2O及EtOAc上且分離各層。用EtOAc萃取水層兩次。經合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由矽膠層析在12 g管柱上使用用正庚烷:EtOAc (100:0至75:25)之梯度溶離之MPLC系統純化化合物，得到白色固體(376 mg，1.17 mmol)。MS (ESI): m/z = 322.1 [M+H]+ 。
BB28
2-(4-氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸
類似於BB18，由2-(4-氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯獲得所需化合物。MS (ESI): m/z = 272.0 [M+H]+ 。
中間物：2-(4-氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯
在210℃下於微波烘箱中加熱4-胺基-3-羥基苯甲酸甲酯(300 mg，1.76 mmol，CAS RN CAS RN 63435-16-5)、4-氯苯甲醯氯(462 mg，2.64 mmol，CAS RN 122-01-0)及二噁烷(3 mL)之混合物30分鐘。將反應混合物傾倒於H2O及EtOAc上且分離各層。用EtOAc萃取水層兩次。有機層經MgSO4 乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由矽膠層析在12 g管柱上使用用正庚烷:EtOAc (100:0至75:25)之梯度溶離之MPLC系統純化化合物。MS (ESI): m/z = 288.1 [M+H]+ 。
BB29
4-(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯甲酸
使4-(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯甲酸甲酯(270 mg，1.1 mmol)溶解於THF (3.6 mL)中，之後添加H2 O (3.6 mL)及LiOH (158 mg，6.58 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20小時，繼而加熱至55℃，且攪拌48小時。添加LiOH之另一部分(158 mg，6.58 mmol)。在攪拌7天之後，將反應混合物中和至pH 7，用EtOAc稀釋反應混合物且倒入含有EtOAc (50 mL)之分液漏斗中。水層用EtOAc (2 × 25 mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到白色固體(220 mg，90%)。MS (ESI): m/z = 218.2 [M+H]+ 。
中間物：4-(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯甲酸甲酯
在室溫下使4-氟苯甲酸甲酯(706 mg，593 µl，4.49 mmol，CAS RN 403-33-8)溶解於無水DMF (10 mL)中，之後添加2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽(600 mg，4.49 mmol)及Cs2 CO3 (2.93 g，8.98 mmol)。反應混合物隨後於密封管中在微波反應器中在140℃下加熱30分鐘。將反應混合物蒸發至乾燥(在高真空作業線上移除DMF)，之後使殘餘物溶解於EtOAc中且用H2 O (2 × 30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到棕色固體(436.5 mg)。此用矽石濃縮且藉由急驟管柱層析(SiO2 ，4 g，溶離劑；Hep:EtOAc 100:0至50:50，超過20分鐘)純化。合併含有產物之溶離份且在真空中濃縮，得到白色固體(279 mg，25%)。MS (ESI): m/z = 232.3 [M+H]+ 。
BB30
4-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲酸
類似於BB29，由4-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲酸甲酯獲得呈白色固體狀之所需化合物。MS (ESI): m/z = 218.2 [M+H]+ 。
中間物：4-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲酸甲酯
類似於BB29之中間物，使用4-氟苯甲酸甲酯(576 mg，3.66 mmol，CAS RN 403-33-8)、2-氮雜螺[3.3]庚烷(400 mg，3.66 mmol，CAS RN 665-04-3)及Cs2 CO3 (2.39 g，7.33 mmol，CAS RN 534-17-8)獲得所需中間物，得到白色固體(167.6 mg，0.71 mmol)。MS (ESI): m/z = 232.2 [M+H]+ 。
BB31
2-苯基-[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸
類似於BB18，由2-苯基-[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯獲得所需化合物。1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.66-7.76 (m, 3H), 8.29 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 8.63 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 13.4-13.7 (br s, 1H). MS (ESI): m/z = 241 [M+H]+ 。
中間物：2-苯基-[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯
用氮氣淨化6-溴-2-苯基-噁唑并[4,5-b]吡啶(1.6 g，5.82 mmol，CAS RN 174469-41-1)、乙酸鈀(II)(39.17 mg，0.170 mmol，CAS RN 3375-31-3)、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(95.95 mg，0.230 mmol，CAS RN 6737-42-4)於DMF (25 mL)及MeOH (25 mL)中之混合物10分鐘。隨後，一次性引入TEA (3.23 mL，23.26 mmol，CAS RN 121-44-8)，且在CO氛圍(70 PSI)下在70℃下攪拌混合物16小時。將反應物濃縮至乾燥且使殘餘物溶解於EtOAc (150 mL)中。用H2 O (3×30 mL)，隨後鹽水(30 mL)洗滌有機層。隨後採集有機層且經Na2 SO4 乾燥，之後濃縮至乾燥。隨後藉由用40% EtOAc/正己烷溶離之急驟管柱層析純化粗產物。在真空中濃縮所需溶離份，得到淡黃色固體(453 mg，1.78 mmol)。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 3.94 (s, 3H), 7.67-7.75 (m, 3H), 8.25-8.30 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.10 (s, 1H). MS (ESI): m/z = 254.9 [M+H]+ 。
BB32
4-氰基-2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-甲酸
在0℃下向4-氰基-2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-甲酸乙酯(210.0 mg，0.720 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加含LiOH (0.01 mL，0.860 mmol，CAS RN 1310-66-3)之H2 O (2 mL)。在25℃下攪拌反應混合物8小時。將反應混合物濃縮至乾燥且添加H2 O。水層用二乙醚洗滌，且隨後用檸檬酸酸化。水層用20% IPA/氯仿(2 × 50 mL)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾燥，得到灰白色固體(210.0 mg，0.720 mmol)。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 7.66-7.70 (m, 2H), 7.73-7.76 (m, 1H), 8.30 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 8.40 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 13.5-13.8 (br s, 1H). MS (ESI): m/z = 264.9 [M+H]+ 。
中間物：
a) 4-氰基-2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-甲酸乙酯
向4-碘-2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-甲酸乙酯(700.0 mg，1.78 mmol)於無水DMF (25 mL)中之攪拌溶液中添加氰化鋅(418.1 mg，3.56 mmol，CAS RN 557-21-1)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(98.7 mg，0.180 mmol，CAS RN 12150-46-8)及鋅(28.93 mg，0.450 mmol，CAS RN 7440-66-6)，且用氬氣淨化15分鐘。隨後添加Pd2 (dba)3 (407.59 mg，0.450 mmol，CAS RN 51364-51-3)，且再次用氬氣淨化反應混合物10分鐘。在100℃下攪拌反應混合物16小時。反應完成後，其冷卻至25℃且過濾。濾液用H2 O稀釋，用EtOAc (2×10 mL)萃取。經合併之有機層用H2 O、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾燥。所獲得之粗物質藉由矽膠管柱(溶離劑：10% EtOAc/正己烷)純化，得到淡棕色固體(450 mg，1.54 mmol)。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 1.37 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 4.39 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 7.67-7.70 (m, 2H), 7.73-7.77 (m, 1H), 8.29 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 8.43 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 8.63 (d,J = 1.1 Hz, 1H). MS (EI): m/z = 293.1 [M+H]+ 。
b) 4-碘-2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-甲酸乙酯
在140℃下於微波中攪拌苯甲醯氯(0.5 mL，4.3 mmol，CAS RN 98-88-4)及4-胺基-3-羥基-5-碘-苯甲酸乙酯(1.2 g，3.91 mmol)於1,4-二噁烷(12 mL)中之混合物2小時。將反應混合物濃縮至乾燥且用EtOAc稀釋。有機層用H2 O及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱純化殘餘物，得到淡棕色固體。(1.1 g, 2.8 mmol)1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 1.36 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 4.36 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 7.64-7.73 (m, 3H), 8.24 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 8.30 (dd,J = 1.1, 11.2 Hz, 2H). MS (EI): m/z = 394 [M+H]+ 。
c) 4-胺基-3-羥基-5-碘苯甲酸乙酯
向4-胺基-3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-5-碘苯甲酸乙酯(180.0 mg，0.430 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液中添加TBAF (0.85 mL，0.850 mmol，CAS RN 429-41-4)，且在25℃下攪拌16小時。將反應混合物濃縮至乾燥且用EtOAc (2×20 mL)稀釋殘餘物。經合併之有機層用H2 O、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾燥。粗物質藉由矽膠管柱純化，得到淡棕色固體(76 mg，0.250 mmol)。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 1.26 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 4.20 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 10.0 (s, 1H). MS (EI): m/z = 308.1 [M+H]+ 。
d) 4-胺基-3-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-5-碘苯甲酸乙酯
在0℃下將碘(4.06 g，15.99 mmol，CAS RN 7553-56-2)於ACN (60 mL)及THF (4 mL)中之溶液逐滴添加至4-胺基-3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-苯甲酸乙酯(4.5 g，15.23 mmol)、硝酸銀(3.1 g，18.28 mmol，CAS RN 7761-88-8)及ACN (60 mL)之混合物。在25℃下攪拌反應混合物2小時。經由矽藻土床過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。將EtOAc及硫代硫酸鈉溶液(CAS RN 7772-98-7)添加至殘餘物中且分離有機層。所獲得之有機層依次用H2 O、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱層析純化粗產物，得到深棕色固體(3.7 g，8.78 mmol)。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 0.24 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 1.27 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 4.21 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.24 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 1.6 Hz, 1H). MS (EI): m/z = 422 [M+H]+ 。
e) 4-胺基-3-[第三丁基二甲基)矽烷基]氧基-苯甲酸乙酯
向3-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-4-硝基苯甲酸乙酯(14.0 g，43.02 mmol)於乾燥MeOH (150 mL)中之溶液中添加Pd/C (10 wt.%) (2.0 g，43.02 mmol，CAS RN 7440-05-3)，且在25℃下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物7小時。經由矽藻土床過濾反應混合物且用MeOH洗滌且濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱層析(30% EtOAc/正己烷)純化粗產物，得到無色膠狀物(8.5 g，28.77 mmol)，其按原樣用於下一步驟。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 0.21 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 1.25 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 4.19 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.69 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.37 (d,J = 8.2 Hz, 1H). MS (ESI): m/z = 296.2 [M+H]+ 。
f) 3-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-4-硝基苯甲酸乙酯
向3-羥基-4-硝基苯甲酸酯(1.0 g，4.74 mmol)於無水DCM (20 mL)中之溶液中添加咪唑(0.48 g，7.1 mmol，CAS RN 288-32-4)，且在0℃下向此反應混合物中逐滴添加含第三丁基二甲基氯矽烷(1.07 g，7.1 mmol，CAS RN 18162-48-6)之DCM (2 mL)，且在25℃下攪拌反應混合物16小時。在反應完成之後，用DCM稀釋反應混合物，用H2 O、鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾燥，獲得呈淡黃色固體狀之3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-硝基-苯甲酸乙酯(1.1 g，3.38 mmol)，其不經純化即用於下一步驟中。
g) 3-羥基-4-硝基苯甲酸乙酯
向3-羥基-4-硝基苯甲酸(10.0 g，54.61 mmol，CAS RN 619 -14-7)於乾燥EtOH (60 mL)中之溶液中添加濃H2 SO4 (5.0 mL，54.61 mmol，CAS RN 7664-93-9)，且將反應混合物回流2小時。將反應混合物濃縮至乾燥且用EtOAc (100 mL)稀釋。經合併之有機層用NaHCO3 溶液、H2 O及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾燥，得到淡黃色固體(10 g，47.36 mmol)，其按原樣用於下一步驟。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 1.32 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 4.26-4.35 (m, 2H), 7.47 (dd,J = 0.96, 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.94 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 11.45 (s, 1H). MS (ESI): m/z = 209.7 [M-H]- 。
BB33
4-(2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯甲酸
類似於BB29，由4-(2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯甲酸甲酯獲得呈白色固體狀之所需化合物。MS (ESI): m/z = 232.2 [M+H]+ 。
中間物：4-(2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯甲酸甲酯
類似於BB29，使用4-氟苯甲酸甲酯(495 mg，3.15 mmol，CAS RN 403-33-8)、2-氮雜螺[3.4]辛烷(350 mg，3.15 mmol，CAS RN 665-41-8)及Cs2 CO3 (2.05 g，6.3 mmol，CAS RN 534-17-8)，獲得呈白色固體狀之所需中間物(401.8 mg，1.61 mmol)。MS (ESI): m/z = 246.3 [M+H]+ 。
BB34
2-(3,4-二氟苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸
向2-(3,4-二氟苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯(345 mg，1.19 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)及H2 O (4 mL)中之懸浮液中添加LiOH單水合物(62.6 mg，1.49 mmol)，且在50℃下攪拌混合物16小時。添加1 M HCl溶液(1.49 mL，1.49 mmol)，且在室溫下攪拌反應物3小時。移除1,4-二噁烷(4 mL)。過濾懸浮液且用大量H2 O洗滌濾餅。MS (ESI): m/z = 276.2 [M+H]+
中間物：2-(3,4-二氟苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯
在210℃下於微波中加熱4-胺基-3-羥基苯甲酸甲酯(300 mg，1.76 mmol，CAS RN 63435-16-5)、3,4-二氟苯甲醯氯(466 mg，332 µl，2.64 mmol)及二噁烷(3 mL)之混合物30分鐘。將反應混合物傾倒於H2 O及EtOAc上且分離各層。用EtOAc萃取水層兩次。有機層經MgSO4 乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由矽膠層析在12 g管柱上使用用正庚烷:EtOAc (100:0至75:25)之梯度溶離之MPLC系統純化粗化合物。MS (ESI): m/z = 290.2 [M+H]+ 。
BB35
2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噁唑-6-甲酸
向2-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯(274 mg，853 µmol)於1,4-二噁烷(4 mL)及H2 O (4 mL)中之懸浮液中添加LiOH單水合物(44.7 mg，1.07 mmol)，且在50℃下攪拌混合物16小時。添加1 M HCl溶液(1.07 mL，1.07 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。蒸發有機溶劑，過濾反應混合物，用大量H2 O洗滌濾餅且在高真空中乾燥。MS (ESI): m/z = 308.2 [M+H]+ 。
中間物：2-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯
在210℃下於微波中加熱4-胺基-3-羥基苯甲酸甲酯(300 mg，1.76 mmol，CAS RN 63435-16-5)、4-(三氟甲基)苯甲醯氯(267 µl，1.76 mmol)及二噁烷(3 ml)之混合物30分鐘。將反應混合物傾倒於H2 O及EtOAc上且分離各層。用EtOAc萃取水層兩次。有機層經MgSO4 乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由矽膠層析在12 g管柱上使用用正庚烷:EtOAc (100:0至75:25)之梯度溶離之MPLC系統純化化合物。MS (ESI): m/z = 322.1 [M+H]+ 。
BB36
2-(3-氟-4-(三氟甲基)-1,3-苯基)苯并噁唑-6-甲酸
向2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯(445 mg，1.31 mmol)於H2 O (4 mL)及1,4-二噁烷(4 mL)中之懸浮液中添加LiOH單水合物(68.8 mg，1.64 mmol)，且在50℃下攪拌混合物16小時，添加1 M HCl溶液(1.64 mL，1.64 mmol)，且在室溫下攪拌反應物3小時。移除1,4-二噁烷(4 mL)。過濾懸浮液且用大量H2 O洗滌濾餅。MS (ESI): m/z = 326.1 [M+H]+ 。
中間物：2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯
在210℃下於微波中加熱4-胺基-3-羥基苯甲酸甲酯(300 mg，1.76 mmol)、3-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯氯(629 mg，421 µl，2.64 mmol)及二噁烷(3 mL)之混合物30分鐘。將反應混合物傾倒於H2 O及EtOAc上且分離各層。用EtOAc萃取水層兩次。有機層經MgSO4 乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由矽膠層析在12 g管柱上使用用正庚烷:EtOAc (100:0至75:25)之梯度溶離之MPLC系統純化化合物。MS (ESI): m/z = 340.1 [M+H]+ 。
BB37
2-(4-氟苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸
向2-(4-氟苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯(408 mg，1.5 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)及H2 O (4 mL)中之懸浮液中添加LiOH單水合物(78.9 mg，1.88 mmol)，且在50℃下攪拌混合物16小時，添加1 M HCl溶液(1.88 mL，1.88 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。移除1,4-二噁烷(4 mL)。過濾反應混合物，用大量H2 O洗滌濾餅且乾燥，得到所需化合物。MS (ESI): m/z = 258.2 [M+H]+ 。
中間物：2-(4-氟苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯
在210℃下在微波下加熱4-胺基-3-羥基苯甲酸甲酯(300 mg，1.76 mmol)、4-氟苯甲醯氯(427 mg，322 µl，2.64 mmol)及二噁烷(3 mL)之混合物30分鐘。將反應混合物傾倒於H2 O及EtOAc上且分離各層。用EtOAc萃取水層兩次。有機層經MgSO4 乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由矽膠層析在12 g管柱上使用用正庚烷:EtOAc (100:0至75:25)之梯度溶離之MPLC系統純化化合物。MS (ESI): m/z = 272.2 [M+H]+ 。
BB38
6-氟-2-哌嗪-1-基-3H-喹唑啉-4-酮鹽酸鹽
在0℃下向4-(6-氟-4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.1 g，3.16 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加含4 M HCl之二噁烷(10.0 mL，3.16 mmol)，且在25℃下繼續16小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到灰白色固體(810 mg，2.84 mmol)。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 3.19-3.23 (m, 4H), 3.94-3.98 (m, 4H), 7.60-7.71 (m, 3H), 9.60 (s, 2H). MS (EI): m/z = 248.9 [M+H]+ 。
中間物：
a) 4-(6-氟-4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向2-氯-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮(640.0 mg，3.22 mmol)於EtOH (10 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (1.68 mL，9.67 mmol)及1-Boc-哌嗪(720.31 mg，3.87 mmol)，且在110℃下攪拌16小時。蒸發反應混合物。殘餘物用EtOAc萃取且用H2 O洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到灰白色固體(1.1 g，3.16 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.49 (td,J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.41 (t,J = 5.1 Hz, 4H), 3.33 (s, 4H), 1.42 (s, 9H). MS (EI): m/z = 349.2 [M+H]+ 。
b) 2-氯-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮
在室溫下在N2 下在25℃下攪拌1 N NaOH (9.0 mL，3.23 mmol)、THF (9 mL)及2,4-二氯-6-氟-喹唑啉(700.0 mg，3.23 mmol)之混合物16小時。冷卻溶液且用AcOH調節至pH 5。隨後其用EtOAc萃取且所獲得之有機層用H2 O洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到灰白色固體(640 mg，3.22 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.81 - 7.69 (m, 2H), 7.69 (dd,J = 8.9, 5.1 Hz, 1H)。MS (EI): m/z = 197.4 [M-H]- 。
c) 2,4-二氯-6-氟-喹唑啉
向6-氟-1H-喹唑啉-2,4-二酮(1.0 g，5.55 mmol)於磷醯氯(10.0 mL，5.55 mmol，CAS RN 10025-87-3)中之攪拌溶液中添加N,N-二甲基苯胺(0.7 mL，5.55 mmol，CAS RN 121-69-7)。將混合物加熱至回流16小時。將反應混合物傾倒於冰水上。濾出所形成之固體且用EtOAc萃取固體且有機層用H2 O洗滌且經Na2 SO4 乾燥，並在減壓下濃縮。在矽膠管柱層析下藉由使用10-15% EtOAc/正己烷純化粗產物，得到淡黃色固體(750 mg，3.46 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.11 (dtd,J = 22.5, 8.9, 3.9 Hz, 3H)。
d) 6-氟-1H-喹唑啉-2,4-二酮
在160℃下攪拌2-胺基-5-氟苯甲酸(5.0 g，32.23 mmol，CAS RN 446-08-2)及脲(19.36 g，322.31 mmol，CAS RN 57-13-6) 6小時。將反應混合物冷卻至100℃且在攪拌的同時添加H2 O。濾出所形成之沈澱物且用H2 O洗滌，得到固體，使其懸浮於0.5 N NaOH溶液中且加熱至沸騰5-10分鐘。冷卻混合物且用濃HCl溶液將pH調節至2。濾出固體且在減壓下乾燥，得到灰白色固體(4.6 g，25.54 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.30 (s, 2H), 7.62 - 7.49 (m, 2H), 7.19 (dd,J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H)。
BB39
7-氟-2-哌嗪-1-基-3H-喹唑啉-4-酮鹽酸鹽
在0℃下向4-(7-氟-4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.2 g，3.44 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加含4 M HCl之二噁烷(2.0 mL，3.44 mmol)，且在25℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到且作為HCl鹽(903 mg，3.17 mmol)。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 3.21-3.23 (m, 4H), 4.01-4.04 (m, 4H), 7.15 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51-7.53 (m, 1H), 8.02 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 9.75 (s, 2H). MS (EI): m/z = 249.1 [M+H]+ 。
中間物：
a) 4-(7-氟-4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向2-氯-7-氟-3H-喹唑啉-4-酮(200.0 mg，1.01 mmol)於EtOH (5 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.53 mL，3.02 mmol)及1-Boc-哌嗪(225.1 mg，1.21 mmol)，且在110℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到灰白色固體(321 mg，0.920 mmol)。MS (EI): m/z = 349.1 [M+H]+ 。
b) 2-氯-7-氟-3H-喹唑啉-4-酮
在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1 N NaOH溶液(16.0 mL，3.69 mmol)、THF (8 mL)及2,4-二氯-7-氟-喹唑啉(800 mg，3.69 mmol，CAS RN 174566-15-5)之混合物4小時。冷卻溶液且藉助於添加AcOH將pH調節至5，隨後其用EtOAc (100 mL)稀釋。有機層用H2 O洗滌且經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮，得到灰白色固體(705 mg，3.55 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.40 - 13.34 (bs, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H)。MS (EI): m/z = 199.2 [M+H]+ 。
BB40
2-苯基-4-(三氟甲基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸
向2-苯基-4-(三氟甲基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸乙酯(260.0 mg，0.780 mmol)於THF (9 mL)及H2 O (3 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH.H2 O (32.54 mg，0.780 mmol，CAS RN 1310-66-3)，且在25℃下攪拌2小時。將反應混合物濃縮至乾燥且使殘餘物溶解於H2 O (15 mL)中且用檸檬酸酸化。藉由過濾採集沈澱物且在減壓下乾燥，得到灰白色固體(103.2 mg，0.340 mmol)。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 7.65-7.73 (m, 3H), 8.23-8.28 (m, 3H), 8.58 (s, 1H), 13.6 (br s, 1H)。MS (ESI): m/z = 308.2 [M+H]+ 。
中間物：2-苯基-4-(三氟甲基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸乙酯
在25℃下向4-碘-2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-甲酸乙酯(150.0 mg，0.380 mmol，BB32之中間物)於無水DMF (2.5 mL)中之溶液中添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(150.0 mg，0.380 mmol，CAS RN 680-15-9)及CuI (217.97 mg，1.14 mmol，CAS RN 7681-65-4)。於微波中將反應混合物加熱至110℃持續2小時。反應完成後，在矽膠管柱層析下藉由使用2-5% EtOAc/正己烷純化反應混合物，得到灰白色固體(90 mg，0.270 mmol)。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 1.37 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 4.40 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 7.66-7.76 (m, 3H), 8.23 (m, 3H), 8.62 (s, 1H). MS (EI): m/z = 336.1 [M+H]+ 。
BB41
2-嗎啉基-1,3-苯并噁唑-6-甲酸
向2-嗎啉基-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯(350.0 mg，1.33 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加NaOH (213.53 mg，5.34 mmol)於H2 O (5 mL)中之另一溶液。在20℃下攪拌反應混合物4小時。用1 N HCl溶液酸化(pH 5)反應物。濾出白色沈澱物，且在真空下乾燥，得到白色固體(220 mg，0.890 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.55 - 3.81 (m, 8 H) 7.35 (d,J =8.16 Hz, 1 H) 7.83 (dd,J =8.22, 1.44 Hz, 1 H) 7.88 (d,J =1.13 Hz, 1 H) 12.78 (br s, 1 H)。
中間物：2-嗎啉基-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯
在20℃下攪拌2-氯-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯(630.0 mg，2.98 mmol，CAS RN 819076-91-0)及嗎啉(1297 mg，14.89 mmol，CAS RN 110-91-8)於THF (10 mL)中之溶液1小時。濃縮混合物。使殘餘物懸浮於H2 O (30 mL)中且用EtOAc (2×20 mL)萃取。有機相用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥，隨後濃縮，得到灰白色固體(650 mg，2.48 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.62 - 3.68 (m, 4 H) 3.70 - 3.77 (m, 4 H) 7.37 (d,J =8.28 Hz, 1 H) 7.84 (dd,J =8.22, 1.57 Hz, 1 H) 7.91 (d,J =1.38 Hz, 1 H)。
BB42
4-(2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸
類似於BB5，使用4-(2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(162.7 mg，640 μmol)，在55℃之溫度下，獲得呈白色固體狀之所需化合物(140.8 mg，576 μmol)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.63 (br s, 1H), 8.02-8.06 (m, 1H), 8.00 (d,J =9.05 Hz, 2H), 7.92 (d,J =9.05 Hz, 2H), 7.53 (dd,J =1.51, 7.15 Hz, 1H), 6.79 (dd,J =5.24, 7.25 Hz, 1H), 4.09 (t,J =8.56 Hz, 1H), 3.18 (t,J =8.56 Hz, 2H). MS (ESI): m/z = 241.2 [M+H]+ 。
中間物：a)4-(2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯
在室溫下使4-溴苯甲酸甲酯(447 mg，2.08 mmol，CAS RN 619-42-1)及2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(250 mg，2.08 mmol，CAS RN 10592-27-5)溶解於乾燥二噁烷(5 mL)中，之後依次添加氧雜蒽膦(301 mg，520 µmol，CAS RN 161265-03-8)、Pd2 (dba)3 (476 mg，520 µmol，CAS RN 51364-51-3)及K3 PO4 (883 mg，4.16 mmol，CAS RN 7778-53-2)。反應容器用氬氣沖洗且密封，之後加熱至101℃持續20小時。隨後使反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋，之後經由矽藻土墊過濾且用EtOAc (50 mL)洗滌。將有機相倒入含有H2 O (50 mL)之分液漏斗中且分離各層。水層用EtOAc (4×45 mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到粗深棕色殘餘物(1.56 g)。使粗產物溶解於EtOAc (25 mL)中且在真空中用矽石濃縮，之後藉由急驟管柱層析(SiO2 ，80 g，100-200目，溶離劑：Hep:EtOAc，100:0至1:1，超過25分鐘)純化。合併含有產物之溶離份且在真空中濃縮，得到淡黃色固體(176.8 mg，0.69 mmol)。1 H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 8.06-8.10 (m, 1H), 8.04 (d,J =9.09 Hz, 2H), 7.91 (d,J =9.09 Hz, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H), 6.71 (dd,J =5.24, 7.25 Hz, 1H), 4.04-4.12 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.15-3.22 (m, 2H). MS (ESI): m/z = 255.2 [M+H]+ 。
BB43
4-(2-苯基吡咯啶-1-基)苯甲酸
類似於BB5，使用4-(2-苯基吡咯啶-1-基)苯甲酸甲酯(100 mg，355 μmol)，在55℃之反應溫度下，獲得呈白色固體狀之所需化合物(90 mg，330 μmol)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.03 (br s, 1H), 7.65 (d,J =8.86 Hz, 2H), 7.13-7.38 (m, 5H), 6.44 (d,J =8.87 Hz, 2H), 4.89 (br d,J =6.25 Hz, 1H), 3.69-3.78 (m, 1H), 3.38-3.50 (m, 1H), 2.32-2.46 (m, 1H), 1.78-2.04 (m, 3H). MS (ESI): m/z = 268.2 [M+H]+ 。
中間物：4-(2-苯基吡咯啶-1-基)苯甲酸甲酯
類似於BB22之中間物，使用4-氟苯甲酸甲酯(2.13 g，13.6 mmol，CAS RN 403-33-8)、2-苯基吡咯啶(2.0 g，13.6 mmol，CAS RN 1006-64-0)及Cs2 CO3 (8.83 g，27.1 mmol，CAS RN 534-17-8)獲得呈白色固體狀之所需化合物，但需要藉由HPLC之額外純化步驟。1 H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 7.81 (d,J =8.85 Hz, 2H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.16 (s, 3H), 6.45 (d,J = 8.85 Hz, 2H), 4.81-4.86 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.69-3.80 (m, 1H), 3.45-3.57 (m, 1H), 2.35-2.49 8 (m, 1H), 1.94-2.10 (m, 3H). MS (ESI): m/z = 282.3 [M+H]+ 。
BB44
2-(2-吡啶基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸
在180℃下攪拌3-羥基-4-(吡啶-2-羰基胺基)苯甲酸甲酯(300.0 mg，1.1 mmol)於聚磷酸(2.0 mL，1.1 mmol，CAS RN 8017-16-1)中之混合物2小時。將混合物傾倒於氫氧化銨溶液(10 mL，CAS RN 1336-21-6)上且在20℃下攪拌20分鐘。用EtOAc (3×10 mL)萃取反應混合物。藉由添加2 M HCl溶液將水層pH調節至6且用EtOAc (5×20 mL)反萃取。經合併之有機層用鹽水(2×20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到淡黃色固體(80 mg，0.330 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.68 (ddd,J =7.56, 4.80, 0.94 Hz, 1 H) 7.91 - 8.00 (m, 1 H) 8.02 - 8.12 (m, 2 H) 8.32 - 8.43 (m, 2 H) 8.83 (d,J =4.14 Hz, 1 H) 13.15 (br s, 1 H)。
中間物：3-羥基-4-(吡啶-2-羰基胺基)苯甲酸甲酯
在20℃下攪拌4-胺基-3-羥基苯甲酸甲酯(1.0 g，5.98 mmol，CAS RN 63435-16-5)及1,1'-羰基二咪唑(969.43 mg，5.98 mmol，CAS RN 530-62-1)於THF (20 mL)中之混合物0.5小時。隨後添加2-吡啶甲酸(736.48 mg，5.98 mmol，CAS RN 98-98-6)且在20℃下攪拌混合物15小時。將混合物傾倒於H2 O (30 mL)上且用EtOAc (3×50 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(PE:EtOAc=10:1至0:1)純化粗產物，得到淡黃色固體(1.3 g，4.77 mmol)。MS (ESI): m /z = 273.0 [M+H]+ 。
BB45
N'-羥基-4-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯甲脒
向4-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯甲腈(1.0 g，2.78 mmol)於EtOH (40 mL)中之溶液中添加Na2 CO3 (1.77 g，16.7 mmol)及羥胺鹽酸鹽(1.16 g，16.7 mmol，CAS RN 5470-11-1)。在90℃下加熱反應混合物3小時。過濾反應物且在真空中濃縮以獲得淡黃色固體(820 mg)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物：4-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯甲腈
在0℃下向4-氰基苯甲酸(1.0 g，6.8 mmol，CAS RN 619-65-8)於DMF (30 mL)中之溶液中添加DIPEA (2.63 g，20.39 mmol，CAS RN 7087-68-5)及HATU (2.84 g，7.48 mmol，CAS RN 148893-10-1)。在此溫度下攪拌混合物30分鐘，隨後添加2-哌嗪-1-基-3H-喹唑啉-4-酮鹽酸鹽(1904 mg，7.14 mmol，CAS RN 591244-85-8)且在0.5小時內使反應物升溫直至25℃。在形成所需產物之後，反應混合物用H2 O (10 mL)淬滅，用EtOAc (3×50 mL)萃取。經合併之有機層用H2 O (2 × 30 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，得到淡黃色固體(1.8 g)。MS (ESI): m /z = 360.1 [M+H]+ 。
BB46
4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)苯甲酸
類似於BB5，使用4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)苯甲酸甲酯(140.7 mg，603 μmol)，在55℃之反應溫度下獲得呈淡黃色固體狀之所需化合物(125.6 mg，561 μmol)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.13-12.24 (m, 1H), 7.74 (d,J =8.87 Hz, 2H), 6.42 (d,J =8.87 Hz, 2H), 4.72 (s, 4H), 4.08 (s, 4H). MS (ESI): m/z = 220.2 [M+H]+ 。
中間物：4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)苯甲酸甲酯
在室溫下使2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷半草酸酯(250 mg，867 µmol，CAS RN 1045709-32-7)懸浮於無水甲苯(1.73 mL)中，之後添加4-溴苯甲酸甲酯(280 mg，1.3 mmol，CAS RN 619-42-1)、Pd2 (dba)3 (111 mg，121 µmol，CAS RN 51364-51-3)、(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(140 mg，225 µmol，CAS RN 98327-87-8)及Cs2 CO3 (424 mg，1.3 mmol，CAS RN 534-17-8)。用氬氣淨化反應混合物且密封，之後加熱至100℃持續8小時。使反應混合物冷卻至室溫，之後用EtOAc (10 mL)稀釋且經由矽藻土墊過濾。用EtOAc (50 mL)洗滌濾餅。將採集的有機相倒入含有H2 O (50 mL)之分液漏斗中且分離各層。用EtOAc (3 × 20 mL)洗滌水相，之後經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到粗黃色殘餘物(744 mg)。使粗產物溶解於EtOAc (30 mL)中，在真空中用矽石濃縮且藉由急驟管柱層析(SiO2 ，40 g，100-200目，溶離劑：Hep:EtOAc，100:0至1:1，超過25分鐘)純化。合併含有產物之溶離份且在真空中濃縮，得到淡黃色固體(144 mg，607 μmol)。1 H NMR (300 MHz，氯仿-d ) δ 7.89 (d,J =8.87 Hz, 2H), 6.38 (d,J =7.85 Hz, 2H), 4.85 (s, 4H), 4.12 (s, 4H), 3.85 (s, 3H)。MS (ESI): m/z = 234.2 [M+H]+ 。
BB47
2-[4-(4-溴苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮
使4-溴苯甲酸(195 mg，968 µmol，CAS RN 586-76-5)、2-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮乙酸酯(281 mg，968 µmol，CAS RN 22587-29-7)及HATU (736 mg，1.94 mmol)溶解於DMF (2 mL)中且添加TEA (490 mg，675 µl，4.84 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用H2 O稀釋反應混合物。過濾沈澱物且用H2 O洗滌。使濾餅溶解於EtOAc中且用H2 O處理。用EtOAc萃取所得兩層混合物。有機層用H2 O及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，用矽膠處理且在真空中濃縮。藉由急驟層析在12 g管柱上使用用正庚烷:EtOAc (100:0至0:100)之梯度溶離之MPLC系統純化粗化合物。混合含有產物之溶離份且在真空中濃縮，得到淡黃色固體(93.2 mg，225 µmol)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.40 - 3.86 (m, 8 H) 7.11 - 7.23 (m, 1 H) 7.24 - 7.35 (m, 1 H) 7.36 - 7.47 (m, 2 H) 7.60 (ddd,J =8.36, 6.95, 1.61 Hz, 1 H) 7.64 - 7.74 (m, 2 H) 7.92 (dd,J =7.96, 1.31 Hz, 1 H) 11.44 (br s, 1 H). MS (ESI): m/z = 415.1[M+H]+ 。
BB48
6-氯-2-哌嗪-1-基-3H-喹唑啉-4-酮鹽酸鹽
在0℃下向4-(6-氯-4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.0 g，2.74 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加含4 M HCl之二噁烷溶液(5.0 mL，2.74 mmol)，且在25℃下攪拌溶液16小時。在減壓下蒸發反應混合物。殘餘物用正戊烷洗滌且在減壓下乾燥，得到灰白色固體(809.3 mg，2.69 mmol)。1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 3.19-3.23 (m, 4H), 3.98-3.99 (m, 4H), 7.69-7.76 (m, 2H), 7.90 (d,J= 2.3 Hz, 1H), 9.68 (br s, 2H). MS (EI): m/z = 265.0 [M+H]+ 。
中間物：
a) 4-(6-氯-4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向1-Boc-哌嗪(675.57 mg，3.63 mmol，CAS RN 57260-71-6)於EtOH (2.5 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (1.58 mL，9.07 mmol)及2,6-二氯-3H-喹唑啉-4-酮(650.0 mg，3.02 mmol)，且在110℃下攪拌16小時。在減壓下蒸發反應混合物。殘餘物用EtOAc萃取且用H2 O洗滌且經Na2 SO4 乾燥，並在減壓下濃縮，得到灰白色固體(1.1 g，3.02 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.83 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.61 (dd,J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.62 (t,J = 5.2 Hz, 4H), 3.33 (s, 4H), 1.42 (s, 9H). MS (EI): m/z = 365.0 [M+H]+ 。
b) 2,6-二氯-3H-喹唑啉-4-酮
在室溫下在25℃下攪拌1 N NaOH溶液(12.0 mL，4.28 mmol)、THF (12 mL)及2,4,6-三氯喹唑啉(1.0 g，4.28 mmol)之混合物16小時。冷卻溶液且用AcOH調節至pH 5。其隨後用EtOAc萃取且有機層用H2 O洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到灰白色固體(910 mg，4.23 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.01 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.86 (dd,J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 8.7 Hz, 1H). MS (EI): m/z = 214.9 [M+H]+ 。
c) 2,4,6-三氯喹唑啉
在0℃下向6-氯-1H-喹唑啉-2,4-二酮(500.0 mg，2.54 mmol)於POCl3 (7.0 mL，2.54 mmol，CAS RN 10025-87-3)中之攪拌溶液中添加N,N-二甲基苯胺(0.3 mL，2.54 mmol，CAS RN 121-69-7)。在110℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物傾倒於冰水混合物上。經由燒結漏斗過濾沈澱物。使固體溶解於EtOAc中且用H2 O，隨後鹽水洗滌。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。在矽膠管柱層析下藉由使用5-10% EtOAc/正己烷純化粗產物，得到灰白色固體(180 mg，0.770 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.19 (dd,J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 9.0 Hz, 1H). MS (EI): m/z = 234.9 [M+H]+ 。
d) 6-氯-1H-喹唑啉-2,4-二酮
在160℃下攪拌2-胺基-5-氯苯甲酸(5.0 g，29.14 mmol，CAS RN 635-21-2)及脲(17.5 g，291.41 mmol，CAS RN 57-13-6) 6小時。將反應混合物冷卻至100℃且在攪拌的同時添加H2 O，持續5分鐘。濾出沈澱物且用H2 O洗滌，得到固體濾餅，使其懸浮於0.5 N NaOH之溶液中且加熱至沸騰5-10分鐘。冷卻混合物且用濃HCl溶液將pH調節至2；濾出固體。在減壓下乾燥濾餅，得到灰白色固體(4.5 g，22.9 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.78 (s, 1H), 7.62 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 8.8 Hz, 1H). MS (EI): m/z = 197.1 [M+H]+ .
BB49
4-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基胺基]乙基]苯甲酸；鹽酸鹽
使4-(2-((3-(三氟甲基)苯甲基)胺基)乙基)苯甲酸乙酯硫酸鹽(55.3 mg，123 µmol，以與BB1 (中間物，步驟b)中類似之方式製備，使用4-(2-胺基乙基)苯甲酸乙酯(CAS RN 77266-69-4))溶解於MeOH (410 µL)中，隨後添加NaOH 1M (185 µL，185 µmol)。在70℃下攪拌反應混合物3小時。蒸發溶劑且用H2 O (5 mL)稀釋殘餘物。用1 M HCl溶液將水層pH調節至pH 2-3，且濾出白色沈澱物。在真空中乾燥濾餅，得到白色固體(25.6 mg，71 µmol)。MS (ESI): m/z = 324.3 [M+H]+ 。
BB50
4-(1-氰基環戊基)苯甲酸
使4-(1-氰基環戊基)苯甲酸甲酯(208.6 mg，910 µmol)溶解於MeOH (3 mL)及1 M NaOH溶液(1.36 ml，1.36 mmol)中。在70℃下攪拌反應混合物3小時。蒸發反應溶劑且用H2 O (5 mL)稀釋殘餘物。用1 M HCl溶液將水層之pH調節至2-3。濾出沈澱物且在高真空下乾燥，得到白色固體(154.4 mg，717 µmol)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.85 - 1.98 (m, 4 H) 2.04 - 2.18 (m, 2 H) 2.38 - 2.48 (m, 2 H) 7.60 - 7.68 (m, 2 H) 7.94 - 8.02 (m, 2 H) 13.06 (br s, 1 H). MS (ESI): m/z = 214.3 [M-H]- 。
中間物：
a) 4-(1-氰基環戊基)苯甲酸甲酯
將4-(氰基甲基)苯甲酸甲酯(200 mg，1.14 mmol，CAS RN 76469-88-0)及1,4-二溴丁烷(1.23 g，673 µl，5.71 mmol，CAS RN 110-52-1)合併於THF (5.7 mL)中且冷卻至0℃。在15分鐘之時間段內，向此溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鉀(1 M溶液於THF中；2.28 ml，2.28 mmol，CAS RN 40949-94-8)，且隨後使其升溫至室溫。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物分配於EtOAc與H2 O之間。有機相用NaHCO3 及鹽水水溶液洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析在12 g管柱上使用用正庚烷:EtOAc (100:0至0:100)之梯度溶離之MPLC系統純化粗產物，得到淡棕色油狀物(214 mg，890 µmol)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.87 - 1.95 (m, 4 H) 2.04 - 2.17 (m, 2 H) 2.39 - 2.47 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 7.64 - 7.70 (m, 2 H) 7.97 - 8.04 (m, 2 H). MS (ESI): m/z = 230.2 [M+H]+ 。
BB51
4-嗎啉基-2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-甲酸
向4-嗎啉基-2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯(287.0 mg，0.850 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加含NaOH (135.71 mg，3.39 mmol)之H2 O (10 mL)。在20℃下攪拌混合物4小時。混合物用H2 O稀釋且用EtOAc (3×100 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到黃色固體(240.7 mg，0.74 mmol)。MS (ESI): m/z = 325.0 [M+H]+ 。
中間物：
a) 4-嗎啉基-2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯
向4-溴-2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯(1.0 g，3.01 mmol)、嗎啉(0.31 g，3.61 mmol，CAS RN 110-91-8)、第三丁醇鉀(0.51 g，4.52 mmol，CAS RN 865-47-4)及RuPhos (0.01 g，0.020 mmol，CAS RN 787618-22-8)於甲苯(50 mL)中之溶液中添加乙酸鈀(II)(2.2 mg，0.010 mmol)。在80℃下在N2 氛圍下攪拌混合物15小時。蒸發溶劑且殘餘物用H2 O稀釋且用EtOAc (100 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=10:1至6:1)純化粗產物，得到黃色固體(287 mg，0.85 mmol)。MS (ESI): m/z = 339.0 [M+H]+ 。
b) 4-溴-2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯
向4-苯甲醯胺基-3-溴-5-羥基-苯甲酸甲酯(2.1 g，6 mmol)於甲苯(40 mL)中之溶液中添加PTSA (2.07 g，11.99 mmol)。在110℃下攪拌混合物15小時。反應混合物用H2 O稀釋且用EtOAc (3×100 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=1:0至5:1)純化粗產物，得到黃色固體(1.5 g，4.52 mmol)。MS (ESI) :m/z = 331.9 [M+H]+ 。
c) 4-苯甲醯胺基-3-溴-5-羥基-苯甲酸甲酯
向4-胺基-3-溴-5-羥基-苯甲酸甲酯(2.1 g，8.53 mmol，CAS RN 1246759-65-8)及Na2 CO3 (1.81 g，17.07 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中添加苯甲醯氯(1.09 mL，9.39 mmol，CAS RN 98-88-4)。在20℃下攪拌反應混合物15小時。混合物用H2 O稀釋且用EtOAc (3×100 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=1:0至6:1)純化粗產物，得到黃色固體(2.17 g，6.2 mmol)。MS (ESI): m/z = 351.0 [M+H]+ 。
BB52
2-(2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸
向2-(2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯(121 mg，423 µmol)於二噁烷(1 mL)及H2 O (1 mL)中之懸浮液中添加LiOH單水合物(26.6 mg，634 µmol)，且在室溫下攪拌懸浮液隔夜，得到透明無色溶液。蒸發二噁烷且用H2 O (約2 mL)稀釋殘餘物。向溶液中逐滴添加1 M HCl溶液(634 µL，634 µmol)且過濾所得懸浮液。用H2 O洗滌濾餅且在高真空下乾燥，得到呈無色固體狀之所需化合物(0.104 g；382 µmol)。MS (ESI): m/z = 273.3 [M+H]+ 。
中間物：2-(2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯
在70℃下攪拌2-(甲硫基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯(100 mg，448 µmol，CAS RN 1160490-11-8)及2-氮雜螺[3.4]辛烷(49.8 mg，448 µmol，CAS RN 1414885-15-6)於THF (1.5 mL)中之溶液21小時。添加另一批2-氮雜螺[3.4]辛烷(24.9 mg，224 µmol，CAS RN 1414885-15-6)，且在70℃下繼續攪拌總計48小時。使混合物溶解於H2 O及EtOAc中且分離各層。用EtOAc萃取水層一次。有機層經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發，得到呈淡棕色固體狀之所需化合物(0.121 g；94.3%)。MS (ESI): m/z = 287.3 [M+H]+ 。
類似於BB52，於密封管中在回流下合成以下建構嵌段。在胺建構嵌段為鹽之情況下，以化學計量添加DIPEA。萃取中間物或藉由矽膠層析使用正庚烷及EtOAc之梯度純化。
BB53
2-哌嗪-1-基-3H-喹唑啉-4-酮；二鹽酸鹽
使4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.69 g，8.14 mmol)懸浮於DCM (25mL) 中且添加含4 M HCl之二噁烷(16.3 mL，65.1 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時，且隨後蒸發。用正己烷濕磨殘餘物，過濾且在高真空中乾燥，得到呈無色固體狀之所需化合物(2.36 g，93.7%)。MS (ESI): m/z = 231.2 [M+H]+ 。
中間物：4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯-2-氯喹唑啉-4(3H)-酮
使(3 g，13.3 mmol，CAS RN 607-69-2)懸浮於EtOH (16.9 mL)中且添加哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.53 g，13.3 mmol，CAS RN 57260-71-6)及DIPEA (5.15 g 7.0 mL，39.9 mmol)。用氬氣淨化反應混合物且於密封管中在110℃下攪拌18小時。使混合物冷卻至室溫，添加矽膠且在真空中濃縮懸浮液。急驟管柱層析(120 g SiO2 管柱，溶離劑：DCM:MeOH，100:0至90:10，超過40分鐘)提供呈灰白色固體狀之化合物(3.75 g，85.4%)。MS (ESI): m/z = 331.3 [M+H]+ 。
BB53a
2-哌嗪-1-基-3H-喹唑啉-4-酮；氫氯酸鹽
在20℃下攪拌4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(14.5 g，43.9 mmol，BB53中間物)於含4 M HCl之EtOAc (300.0 mL，1200 mmol)中之溶液2小時。蒸發混合物，得到呈淡黃色油狀之所需化合物(11 g，94.0%)，其不經進一步純化即用於以下步驟中。
BB54
2-四氫哌喃-4-基-1,3-苯并噁唑-6-甲酸
在175℃下攪拌3-羥基-4-(四氫哌喃-4-羰基胺基)苯甲酸甲酯(730.0 mg，2.61 mmol)於聚磷酸(10.0 mL)中之混合物3小時。將混合物倒入NH3 冰冷水溶液(30 mL)中且攪拌20分鐘。用EtOAc萃取混合物三次(每次50 mL)。水層用2 M HCl調節至pH =6且用EtOAc萃取三次(每次50 mL)。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈淡黃色固體狀之所需化合物(270 mg，41.8%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物：3-羥基-4-(四氫哌喃-4-羰基胺基)苯甲酸甲酯
在20℃下攪拌四氫-2H-哌喃-4-甲酸(389.3 mg，2.99 mmol，CAS RN 5337-03-1)及CDI (484.72 mg，2.99 mmol)且於THF (10 mL)中之混合物0.5小時。隨後添加4-胺基-3-羥基苯甲酸甲酯(500.0 mg，2.99 mmol，MDL MFCD00017093)，且在20℃下攪拌混合物15小時。將混合物倒入水(30 mL)中且用EtOAc萃取三次(每次50 mL)。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(PE:EtOAc=10:1至2:3)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之所需化合物(750 mg，89.8%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
BB55
2-(4-吡啶基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸
類似於BB54，以3-羥基-4-(吡啶-4-羰基胺基)苯甲酸甲酯(530.0 mg，1.95 mmol)為起始物質，獲得淡黃色固體產物(220 mg，47.1%)。MS (ESI): m/z = 241.0 [M+H]+ 。
中間物：3-羥基-4-(吡啶-4-羰基胺基)苯甲酸甲酯
類似於BB54中間物，以異菸酸(368.24 mg，2.99 mmol，CAS RN 55-22-1)為起始物質，獲得產物。淡黃色固體(550 mg，67.5%)。該化合物不經進一步純化即用於下一步驟中。
BB56
2-(3-吡啶基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸
類似於BB54，以3-羥基-4-(吡啶-3-羰基胺基)苯甲酸甲酯(900.0 mg，3.31 mmol)為起始物質，獲得產物，得到呈淡黃色固體狀之所需化合物(350 mg，44.1%)。該化合物不經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物：3-羥基-4-(吡啶-3-羰基胺基)苯甲酸甲酯
類似於BB54中間物，以菸鹼酸(368.2 mg，2.99 mmol，CAS RN 54-86-4)為起始物質，獲得產物，得到呈淡黃色固體狀之所需化合物(550 mg，67.6%)。該化合物不經進一步純化即用於下一步驟中。
BB57
2-(3-氰基苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸
向2-(3-氰基苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯(220.0 mg，0.790 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加含NaOH (126.5 mg，3.16 mmol)之H2 O (5 mL)。在20℃下攪拌混合物2小時，隨後用H2 O稀釋且用EtOAc萃取三次(每次100 mL)。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色固體狀之所需化合物(130 mg，56.3%)。MS (ESI): m/z = 265.1 [M+H]+ 。
中間物
a) 2-(3-氰基苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯
類似於BB54，以4-[(3-氰基苯甲醯基)胺基]-3-羥基-苯甲酸甲酯(500.0 mg，1.7 mmol)為起始物質，獲得產物，得到呈淡黃色固體狀之所需化合物(230 mg，90.6%產率)。MS (ESI): m/z = 279.0 [M+H]+ 。
b) 4-[(3-氰基苯甲醯基)胺基]-3-羥基-苯甲酸甲酯
向4-胺基-3-羥基苯甲酸甲酯(2.0 g，11.96 mmol，MDL MFCD00017093)、3-氰基苯甲酸(2.11 g，14.36 mmol，CAS RN 1877-72-1)、EDCI (2.79 g，17.95 mmol)及HOBt (2.75 g，17.95 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加TEA (5.0 mL，35.89 mmol)。在20℃下攪拌混合物15小時。用DCM萃取混合物三次(每次100 mL)。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(PE:EtOAc=10:1至4:1)純化產生呈無色固體狀之所需產物(2.81 g，79.3%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
BB58
4-(6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)苯甲酸
類似於BB52，以4-(6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)苯甲酸甲酯為起始物質，獲得產物(120 mg，489 µmol)。橙色固體(108 mg，94%)。MS (ESI): m/z = 232.2 [M+H]+ 。
中間物
4-(6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)苯甲酸甲酯
在室溫下向6-氮雜螺[3.4]辛烷鹽酸鹽(250 mg，1.69 mmol，CAS RN 765-64-0)於無水甲苯(3.39 mL)中之懸浮液中添加4-溴苯甲酸甲酯(401 mg，1.86 mmol，CAS RN 619-42-1)、Pd2 (dba)3 (217 mg，237 µmol，CAS RN 51364-51-3)、(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(274 mg，440 µmol)及Cs2 CO3 (828 mg，2.54 mmol)。用氬氣淨化反應混合物且密封，之後加熱至100℃持續72小時。使反應混合物冷卻至室溫，之後用EtOAc (10 mL)稀釋且經由矽藻土墊過濾。用50 mL EtOAc洗滌濾餅。將採集的有機相倒入含有H2 O (50 mL)之分液漏斗中且分離各層。用EtOAc洗滌水相三次(每次30 mL)，之後經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。使粗產物溶解於EtOAc (30 mL)中，在真空中用矽石濃縮且藉由急驟管柱層析(SiO2 ，80 g，溶離劑：正庚烷:EtOAc，100:0至1:1，超過25分鐘)純化。合併含有產物之溶離份且在真空中濃縮，得到呈淡黃色固體狀之所需化合物(242.5 mg，57%)MS (ESI): m/z = 246.2 [M+H]+ 。
BB59
3,3-二氟吡咯啶-1-基)苯甲酸
類似於BB52，以4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)苯甲酸甲酯(30 mg，124 µmol)為起始物質，獲得產物。無色固體(29 mg，100%)。MS (ESI): m/z = 228.2 [M+H]+ 。
中間物
a) 4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)苯甲酸甲酯
使4-(3-側氧基吡咯啶-1-基)苯甲酸甲酯(25 mg，108 µmol)溶解於DCM (433 µL)中且冷卻於冰浴中，之後添加含脫氧加氟物之THF (719 mg，599 µL，1.62 mmol)。隨後使反應混合物升溫至室溫且攪拌48小時。將反應混合物倒入含有EtOAc (20 mL)及H2 O (20 mL)之分液漏斗中。用EtOAc萃取水層三次(每次15 mL)，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。使殘餘物溶解於EtOAc (20 mL)中且在真空中用矽石濃縮，之後藉由急驟管柱層析(SiO2 ，12 g，溶離劑：正庚烷:EtOAc，100:0至1:1，超過25分鐘)純化，得到無色固體(18 mg，68%)。MS (ESI): m/z = 242.2 [M+H]+ 。
b) 4-(3-側氧基吡咯啶-1-基)苯甲酸甲酯
在室溫下使4-(3-羥基吡咯啶-1-基)苯甲酸甲酯(286.3 mg，1.09 mmol)懸浮於DCM (5.43 mL)中，之後添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane) (570 mg，1.3 mmol，CAS RN 87413-09-0)。隨後在室溫下攪拌反應混合物。添加第二批戴斯-馬丁高碘烷(115 mg，272 µmol，CAS RN 87413-09-0)。一小時後，添加另一批戴斯-馬丁高碘烷(115 mg，272 µmol，CAS RN 87413-09-0)，且攪拌反應物隔夜。添加NaHCO3 水溶液(10 mL)且將混合物倒入含有DCM (30 mL)、NaHCO3 (25 mL)及H2O (10 mL)之100 mL分液漏斗中。用DCM萃取水層三次(每次25 mL)。經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中用矽石濃縮。藉由急驟管柱層析(SiO2 ，80 g，溶離劑：正庚烷:EtOAc，100:1至1:1，超過30分鐘)純化粗產物，得到無色固體(63.5 mg，26%)。MS (ESI): m/z = 220.2 [M+H]+ 。
c) 4-(3-羥基吡咯啶-1-基)苯甲酸甲酯
將4-胺基苯甲酸甲酯(1.74 g，11.5 mmol，CAS RN 619-45-4)置放於較小反應器瓶中，之後添加2-(2-溴乙基)環氧乙烷(1.52 g，1 mL，10.1 mmol，CAS RN 13287-42-8)。用氬氣淨化反應混合物，密封且在120℃下加熱2小時。使反應物溶解於DCM及MeOH (1/1 v/v)之混合物中，且在真空中用矽石濃縮。藉由急驟管柱層析(SiO2 ，40 g，溶離劑：正庚烷:EtOAc，100:0至1:1，超過35分鐘)純化粗產物，得到無色固體(759.6 mg，33%)。MS (ESI): m/z = 222.2 [M+H]+ 。
BB60
4-[4-(三氟甲基)-1-哌啶基]苯甲酸
類似於BB52，以4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(100 mg，348 µmol，MDL MFCD29084188)為起始物質，獲得產物。無色固體(88.6 mg，91%)。MS (ESI): m/z = 274.3 [M+H]+ 。
BB61
4-(5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)苯甲酸
類似於BB52，以4-(5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)苯甲酸甲酯(101 mg，437 µmol)為起始物質，獲得產物。黃色固體(98.6 mg，98.7%)。MS (ESI): m/z = 218.2 [M+H]+ 。
中間物
4-(5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)苯甲酸甲酯
類似於BB58中間物，以5-氮雜螺[2.4]庚烷鹽酸鹽(180.6 mg，1.35 mmol，CAS RN 3659-21-0)為起始物質，獲得產物。淡黃色固體(255.6 mg，79%)。MS (ESI): m/z = 232.3 [M+H]+ 。
BB62
2-[4-(3-氯-4-羥基-苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮
類似於方法C，以2-哌嗪-1-基-3H-喹唑啉-4-酮鹽酸鹽(1545.6 mg，5.79 mmol，BB53a)及3-氯-4-羥基苯甲酸(1000 mg，5.79 mmol，CAS RN 3964-58-7)為起始物質，獲得產物。淡黃色固體(800 mg，35.9%)。MS (ESI): m/z = 385.0 [M+H]+ 。
BB63
甲烷磺酸(4-氯-2-吡啶基)甲酯
向(4-氯-2-吡啶基)甲醇(240.0 mg，1.67 mmol，CAS RN 63071-10-3)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TEA (0.48 mL，3.34 mmol)，使反應物冷卻至0℃且逐滴添加甲磺醯氯(0.27 mL，3.49 mmol)。在25℃下攪拌反應物12小時。反應物用H2 O淬滅，用DCM (10 mL)萃取三次且經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到280 mg紅色油狀物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
BB64
3-氯-4-[(2-氯-4-吡啶基)甲氧基]苯甲酸
向NaOH (738.46 mg，18.46 mmol)於H2 O (32 mL)及THF (80 mL)中之溶液中添加3-氯-4-[(2-氯-4-吡啶基)甲氧基]苯甲酸甲酯(600.0 mg，1.92 mmol)，且在25℃下攪拌反應物1小時。在真空中蒸發反應物且添加3 M HCl以將pH調節至6。過濾混合物，濾餅用H2 O洗滌三次(每次4 mL)且在真空中乾燥，得到呈淡黃色固體狀之所需化合物(350 mg，61.1%)。MS (ESI): m/z = 297.9 [M+H]+ 。
中間物
3-氯-4-[(2-氯-4-吡啶基)甲氧基]苯甲酸甲酯
向2-氯-4-(氯甲基)吡啶(500.0 mg，3.09 mmol，CAS RN 101990-73-2)於DMF (20 mL)中之溶液中添加3-氯-4-羥基苯甲酸甲酯(635 mg，3.4 mmol，CAS RN 3964-57-6)及K2 CO3 (639.0 mg，4.66 mmol)，且將混合物加熱至80℃持續12小時。反應物用H2 O (10 mL)淬滅且用EtOAc萃取三次(每次10 mL)。經合併之有機層用水(每次10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌兩次，經Na2 SO4 乾燥，且隨後在真空中濃縮。黃色油狀物用矽膠管柱(PE:EtOAc=10:1至5:1)純化，得到呈無色固體狀之所需化合物(700 mg，53.1%)。MS (ESI): m/z = 311.9 [M+H]+ 。
BB65
甲烷磺酸(6-氯-2-吡啶基)甲酯
類似於BB63，以(6-氯-2-吡啶基)甲醇(240 mg，1.7 mmol，CAS RN 33674-97-4)為起始物質，獲得產物，得到呈無色油狀之所需產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
BB66
2-[4-[2-甲基-4-[(1-三苯甲基吡唑-4-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮
向2-哌嗪-1-基-3H-喹唑啉-4-酮鹽酸鹽(134.5 mg，0.500 mmol，BB53a)及2-甲基-4-[(1-三苯甲基吡唑-4-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-6-甲酸(260.0 mg，0.500 mmol，BB67)、EDCI (117.4 mg，0.760 mmol)、HOBt (115.8 mg，0.760 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加TEA (0.21 mL，1.51 mmol)，且在30℃下攪拌混合物15小時。混合物用H2 O (20 mL)稀釋，隨後用EtOAc萃取三次(每次50 mL)。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之所需化合物(344 mg，93.7%產率)。MS (ESI): m/z = 728.4 [M+H]+ 。
中間物
a) 2-甲基-4-[(1-三苯甲基吡唑-4-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-6-甲酸
向2-甲基-4-[(1-三苯甲基吡唑-4-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯(550.0 mg，1.04 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加NaOH (166.2 mg，4.15 mmol)水溶液(10 mL)，且在20℃下攪拌混合物1小時。蒸發THF且剩餘水相用EtOAc萃取三次(每次100 mL)。用1 M HCl將水相酸化至pH 3-4且用EtOAc萃取三次(每次100 mL)。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈無色固體狀之所需化合物(266 mg，32.7%產率)。MS (ESI): m/z = 538.3 [M+Na]+ 。
b) 2-甲基-4-[(1-三苯甲基吡唑-4-基)甲氧基]-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯
向4-羥基-2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯(200.0 mg，0.970 mmol)及(1-三苯甲基吡唑-4-基)甲醇(361.5 mg，1.06 mmol，CAS RN 88529-69-5)於THF (10 mL)中之溶液中添加三苯基膦(303.8 mg，1.16 mmol)及偶氮二甲酸二異丙酯(0.23 mL，1.16 mmol)，且在20℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物15小時。蒸發THF，殘餘物用H2O (80 mL)稀釋且用EtOAc萃取三次(每次50 mL)。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(PE:EtOAc=3:1)純化提供呈黃色固體狀之所需化合物(566 mg，78.7%)。MS (ESI): m/z =552.3 [M+Na]+ 。
c) 4-羥基-2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯
在5℃下向(6-甲氧基羰基-2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)硼酸(2.66 g，4.18 mmol，BB70)於EtOAc (30 mL)中之溶液中添加過氧化氫(1.7 mL，16.7 mmol)及NaOH (0.7 g，17.6 mmol)，且攪拌混合物20℃持續3小時。移除揮發物且藉由反相管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之所需化合物(360 mg，41.6%產率)。MS (ESI): m/z = 208.1 [M+H]+ 。
d) (6-甲氧基羰基-2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)硼酸
向4-溴-2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯(2.6 g，9.6 mmol，BB71)、雙(頻哪醇根基)二硼(4.89 g，19.3 mmol，CAS RN 73183-34-3)及乙酸鉀(2.5 g，25.55 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液中添加(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(II)(232.5 mg，0.320 mmol，CAS RN 95464-05-4)，且在80℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物16小時。濃縮混合物以移除1,4-二噁烷且殘餘水相用EtOAc萃取三次(每次200 mL)。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈棕色油狀之所需化合物(2.66 g，43.4%產率)。MS (ESI): m/z = 236.2 [M+H]+ 。
e) 4-溴-2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯
向4-胺基-3-溴-5-羥基-苯甲酸甲酯(4.0 g，16.26 mmol，BB72)及原乙酸三乙酯(3.16 g，19.5 mmol，CAS RN 78-39-7)之溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基內醯脲(461.5 mg，1.63 mmol，CAS RN 77-48-5)，且在20℃下攪拌混合物10分鐘。過濾混合物且在真空下濃縮。用PE洗滌固體且過濾，得到呈橙色固體之所需化合物(2.63 g，52.3%產率)。MS (ESI): m/z = 270.1 [M+H]+ 。
f) 4-胺基-3-溴-5-羥基-苯甲酸甲酯
向4-胺基-3-羥基苯甲酸甲酯(10.0 g，59.8 mmol，CAS RN 63435-16-5)於DCM (200 mL)及DMF (10 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(11.7 g，65.8 mmol)。在20℃下攪拌混合物30分鐘。混合物用亞硫酸鈉飽和溶液淬滅，隨後添加1 M鹽酸且用DCM萃取混合物三次(每次100 mL)。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(PE:EtOAc=5:1至3:1)純化提供呈橙色固體之所需化合物(8 g，45.4%)。MS (ESI): m/z = 246.0 [M+H]+ 。
BB67
N'-羥基-4-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯甲脒
使4-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯甲腈(136 mg，378 µmol)溶解於EtOH (2 mL)中且添加羥胺溶液(5%於H2 O中，75 mg，67 µL，1.14 mmol)，且將混合物加熱至70℃。在19小時之後，添加EtOH (2 mL)及另一批羥胺溶液(50%於H2 O中，75 mg，67 µL，1.14 mmol)。將所得混合物加熱至70℃持續3.5天。在3.5天之後，添加羥胺(0.11 mL)及EtOH (2 mL)。在4.5天之後，使反應混合物達到室溫且濃縮所得白色懸浮液，得到白色固體，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 391.4 [M-H]- 。
中間物
4-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯甲腈
類似於方法A3，以4-氰基苯甲酸(121 mg，825 µmol，CAS RN 619-65-8)及2-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮二鹽酸鹽(250 mg，825 µmol，BB53)為起始物質，獲得產物，得到呈灰白色固體狀之所需產物(145 mg，46.5%)。MS (ESI): m/z = 360.3 [M+H]+ 。
BB68
2-(3-氯-4-氰基-苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸
向2-(3-氯-4-氰基-苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯(150.0 mg，0.480 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加含NaOH (76.7 mg，1.9 mmol)之H2 O (5 mL)，且在20℃下攪拌混合物16小時。濃縮混合物以移除THF，且用EtOAc萃取殘餘水相三次(每次100 mL)。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈無色固體狀之所需化合物(100 mg，53.9%)。MS (ESI): m/z = 298.9 [M+H]+ 。
中間物
a) 2-(3-氯-4-氰基-苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯
在三苯基膦(713.8 mg，2.72 mmol)及2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(617.7 mg，2.72 mmol，CAS RN 84-58-2)於甲苯(15 mL)中之溶液下攪拌20℃持續3分鐘。隨後添加4-[(3-氯-4-氰基-苯甲醯基)胺基]-3-羥基-苯甲酸甲酯(300.0 mg，0.910 mmol)，且在110℃下攪拌混合物16小時。濃縮混合物，用DMF洗滌固體且過濾，得到呈無色固體狀之所需化合物(210 mg，73.2% 產率)。MS (ESI): m/z = 313 [M+H]+ 。
b) 4-[(3-氯-4-氰基-苯甲醯基)胺基]-3-羥基-苯甲酸甲酯
類似於方法C (使用TEA)，以3-氯-4-氰基苯甲酸(400.0 mg，2.2 mmol，CAS RN 1261685-26-0)及4-胺基-3-羥基苯甲酸甲酯(368.2 mg，2.2 mmol，CAS RN 63435-16-5)為起始物質，獲得產物。灰白色固體(500 mg，68.1%)。MS (ESI): m/z = 331.0 [M+H]+ 。
BB69
(4-(3-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮；鹽酸鹽
向4-(4-(3-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(345 mg，832 µmol)於二噁烷(4 mL)中之溶液中添加含4 M HCl之二噁烷(1.04 mL，4.16 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物14小時。在真空中移除揮發物，得到286 mg粗殘餘物，其不經進一步純化即使用。MS (ESI): m/z = 315.3 [M+H]+ 。
中間物
a) 4-(4-(3-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向4-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲酸(350 mg，1.05 mmol)於無水DMF (5 mL)中之溶液中添加CDI (187 mg，1.15 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物45分鐘，繼而添加(Z)-N'-羥基叔丁基胍(134 mg，1.15 mmol，MDL MFCD06200902)。隨後在100℃下攪拌反應物14小時。在真空中移除揮發物且將粗殘餘物分配於EtOAc與1 M NaHCO3 水溶液之間。採集有機相且用EtOAc反萃取水相。經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且蒸發至乾燥。藉由急驟層析，用40 g SiO2 管柱，使用正庚烷及EtOAc之混合物作為溶離劑純化粗產物，得到呈無色固體狀之所需產物(347 mg，80.0%)。MS (ESI): m/z = 359.3 [M-C4 H8 +H]+ 。
b) 4-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲酸
向4-(4-(甲氧基羰基)苯甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(930 mg，2.67 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加4 M NaOH水溶液(2 mL，8.0 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物14小時。在真空中移除揮發物且將粗殘餘物分配於EtOAc與1 M HCl水溶液之間。採集有機相且用EtOAc反萃取水相。經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，得到所需化合物，其足夠純以不經進一步純化即用於下一步驟(854 mg，95.7%)。MS (ESI): m/z = 333.3 [M-H]- 。
c) 4-(4-(甲氧基羰基)苯甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
類似於方法A1 (使用DIPEA)，以4-(甲氧基羰基)苯甲酸(0.5 g，2.78 mmol，MDL MFCD00075265)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(543 mg，2.91 mmol，CAS RN)為起始物質，獲得產物。無色固體(934 mg，96.6%)。MS (ESI): m/z = 350.3 [M+H]+ 。
BB70
[3-(3-第三丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-哌嗪-1-基-甲酮；鹽酸鹽
類似於BB69，以4-(3-(3-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(370 mg，915 µmol)為起始物質，獲得產物。不經進一步純化即使用。MS (ESI): m/z = 305.3 [M+H]+ 。
中間物
a) 4-(3-(3-(第三丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向3-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(300 mg，925 µmol)於無水DMF (5 mL)中之溶液中添加CDI (165 mg，1.0 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物45分鐘，繼而添加(Z)-N'-羥基叔丁基胍(118 mg，1.02 mmol，MDL MFCD06200902)。隨後在100℃下攪拌反應物14小時。在真空中移除揮發物且將粗殘餘物分配於EtOAc與1 M NaHCO3 水溶液之間，採集有機相且用EtOAc反萃取水相。經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且蒸發。藉由急驟層析用40 g SiO2 管柱，使用正庚烷及EtOAc之混合物作為溶離劑純化粗物質，得到呈無色油狀之所需產物(553 mg，70%純度)。MS (ESI): m/z = 349.3 [M-C4 H8 +H]+ 。該產物不經進一步純化即用於下一步驟。
b) 3-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸
向4-(3-(乙氧基羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(800 mg，2.27 mmol)於MeOH (12 mL)中之溶液中添加4 M NaOH水溶液(1.7 mL，6.8 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物14小時。在真空中移除揮發物且將粗殘餘物分配於EtOAc與1 M HCl水溶液之間。採集有機相且用EtOAc反萃取水相。經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且蒸發，得到呈無色固體狀之所需化合物(0.723 mg，98.2%)。MS (ESI): m/z = 323.3 [M-H]- 。
c) 4-(3-(乙氧基羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
類似於方法A1 (使用DIPEA)，以3-(乙氧基羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(0.5 g，2.71 mmol，CAS RN 1823373-90-5)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(543 mg，2.91 mmol，CAS RN)為起始物質，獲得產物。無色固體(805 mg，84.1%)。MS (ESI): m/z = 353.3 [M+H]+ 。
BB71
3-((3-氯苯基)磺醯基)-3,9-二氮螺[5.5]十一烷鹽酸鹽
向9-((3-氯苯基)磺醯基)-3,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁酯(208 mg，485 µmol)於二噁烷(0.5 mL)中之懸浮液中添加含4 M HCl之二噁烷(727 mg，606 µL，2.42 mmol)。在室溫下攪拌懸浮液6小時。添加醚(2 mL)且過濾懸浮液。用醚洗滌濾餅，得到呈無色固體狀之所需產物(0.180 g；99.6%)。MS (ESI): m/z = 329.2 [M+H]+ 。
中間物：9-((3-氯苯基)磺醯基)-3,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁酯
向3,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁酯(137 mg，539 µmol，CAS RN 173405-78-2)及DIPEA (139 mg，188 µL，1.08 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中逐滴添加3-氯苯磺醯氯(114 mg，75.8 µL，539 µmol，CAS RN 2888-06-4)，且在室溫下攪拌混合物2小時。用H2 O洗滌反應混合物且用DCM萃取水層三次。有機層經MgSO4 乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由矽膠層析在4 g管柱上使用用正庚烷:EtOAc (100:0至50:50)之梯度溶離之MPLC (ISCO)系統純化化合物，得到呈淡棕色固體狀之所需化合物(0.210 g；90.9%)。MS (ESI): m/z = 373.2 [M-C4 H8 ]- 。
BB72
2-(1-甲基吡咯-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸
向2-(1-甲基吡咯-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯(150.0 mg，0.590 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中添加含NaOH (93.7 mg，2.34 mmol)之H2O (6 mL)，且在20℃下攪拌混合物1小時。濃縮混合物以移除THF，且用EtOAc萃取殘餘水相三次(50 mL)。用1 M HCl將水相pH調節至3-4，且用EtOAc萃取水相三次(每次50 mL)。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈棕色固體狀之所需化合物(100 mg，65.4%)。MS (ESI): m/z = 243.0 [M+H]+ 。
中間物
a) 2-(1-甲基吡咯-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯
在180℃下攪拌五氧化磷(1035 mg，7.29 mmol)及3-羥基-4-[(1-甲基吡咯-3-羰基)胺基]苯甲酸甲酯(400.0 mg，1.46 mmol)之溶液2小時。隨後將混合物添加至冰冷氫氧化銨水溶液中且用EtOAc萃取三次(每次100 mL)。經合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發，得到呈棕色固體狀之所需化合物(230 mg，0.900 mmol，53.8%產率)。MS (ESI): m/z = 257.0 [M+H]+ 。
b) 3-羥基-4-[(1-甲基吡咯-3-羰基)胺基]苯甲酸甲酯
類似於方法C (使用DIPEA)，以1-甲基吡咯-3-甲酸(500.0 mg，4 mmol，CAS RN 36929-61-0)及4-胺基-3-羥基苯甲酸甲酯(400.8 mg，2.4 mmol，CAS RN 63435-16-5)為起始物質，獲得產物。棕色油狀物(706 mg，44.3%產率)。MS (ESI): m/z = 297 [M+Na]+ 。
BB73
4-[5-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲酸
類似於BB52，以4-(5-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(126 mg，456 µmol)為起始物質，獲得產物，無色固體(0.099 g；82.8%)。MS (ESI): m/z = 263.2 [M+H]+ 。
中間物
4-(5-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯
向3-羥基-2,2-二甲基丙酸(125 mg，1.06 mmol，CAS RN 4835-90-9)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HOBT.H2O (162 mg，1.06 mmol)及EDC (406 mg，2.12 mmol)，且在室溫下攪拌懸浮液15分鐘。向其中添加(Z)-4-(N'-羥基甲脒基)苯甲酸甲酯(205 mg，1.06 mmol，CAS RN 184778-33-4)且在室溫下繼續攪拌15分鐘，繼而在90℃下攪拌3天。將反應混合物傾倒於H2 O及EtOAc上且分離各層。用EtOAc萃取水層兩次。有機層用H2 O洗滌一次，經MgSO4 乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由矽膠層析在12 g管柱上使用用正庚烷:EtOAc (100:0至50:50)之梯度溶離之MPLC系統純化化合物，得到呈無色固體狀之所需化合物(0.128 g；43.8%)。MS (ESI): m/z = 277.2 [M+H]+ 。
BB83
4-[5-(2-苯甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲酸
類似於BB52，以4-(5-(1-(苯甲氧基)-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(48 mg，131 µmol)為起始物質，獲得產物。無色固體(0.038 g；82.3%)。MS (ESI): m/z = 353.3 [M+H]+ 。
中間物：4-(5-(1-(苯甲氧基)-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸酯
向(Z)-4-(N'-羥基甲脒基)苯甲酸甲酯(308 mg，1.59 mmol，CAS RN 184778-33-4)於THF (2.5 mL)中之懸浮液中逐滴添加3-(苯甲氧基)-2,2-二甲基丙醯氯(327 mg，1.44 mmol，CAS RN 36881-15-9)於THF (5 mL)中之懸浮液。快速形成的溶液變為懸浮液，將其在室溫下攪拌15分鐘。使懸浮液於密封小瓶中回流1.5小時。隨後使懸浮液冷卻至室溫且過濾。蒸發濾液。向殘餘物中添加甲苯(7.5 mL)且混合物在回流下攪拌2小時。在冷卻之後，混合物用MeOH稀釋，用矽膠處理且蒸發。藉由矽膠層析在12 g管柱上使用用正庚烷:EtOAc (100:0至90:10)之梯度溶離之MPLC (ISCO)系統純化化合物，得到呈無色油狀之所需化合物(0.049 g；9.3%)。MS (ESI): m/z = 367.3 [M+H]+ 。
BB84
2-[4-(2,7-二氮螺[4.4]壬烷-2-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮
向7-(4-(4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基)-2,7-二氮螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯(130 mg，269 µmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (307 mg，208 µL，2.69 mmol)，且在室溫下攪拌混合物3天。溶液完全蒸發。使固體殘餘物懸浮於EtOAc中，添加NaHCO3飽和溶液且分離各層。蒸發水層且藉由製備型HPLC (Gemini NX管柱)使用ACN:H2 O (含有0.1%甲酸) (20:80至98:2)之梯度純化粗產物，得到呈無色固體狀之所需化合物(75 mg，72.8%)。MS (ESI): m/z = 381.5 [M-H]- 。
中間物：7-(4-(4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基)-2,7-二氮螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯
向2-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮二鹽酸鹽(268 mg，884 µmol，BB53)於DCM (4 mL)中之懸浮液中添加DIPEA (457 mg，617 µL，3.53 mmol)。向形成的懸浮液中添加2,7-二氮螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯(200 mg，884 µmol，CAS RN 236406-49-8)，繼而雙(三氯甲基)碳酸酯(91.8 mg，309 µmol)，且在室溫下繼續攪拌4天。將反應混合物傾倒於H2 O及DCM上且用DCM萃取水層六次。經合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由矽膠層析在12 g管柱上使用用DCM:MeOH (100:0至90:10)之梯度溶離之MPLC (ISCO)系統純化化合物，得到呈無色固體狀之所需化合物(130 mg，30.5%)。MS (ESI): m/z = 483.4 [M+H]+ 。
BB89
3-氯-4-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酸
向3-氯-4-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(750.0 mg，2.41 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加含NaOH (385.6 mg，9.64 mmol)之H2O (8 mL)。在25℃下攪拌混合物1小時。濃縮混合物以移除THF，且用EtOAc萃取殘餘水相三次(每次200 mL)。用1 M HCl將水相pH調節至3-4，且用EtOAc萃取水相三次(每次200 mL)。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈無色固體狀之所需化合物(430 mg，57.6%產率)。MS (ESI): m/z = 296.9 [M+H]+ 。
中間物：3-氯-4-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯
向4-(溴甲基)-3-氯-苯甲酸甲酯(800.0 mg，3.04 mmol，CAS RN 74733-30-5)於ACN (40 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (839.1 mg，6.1 mmol)及3-氯苯酚(468.3 mg，3.64 mmol，CAS RN 108-43-0)。在90℃下攪拌混合物12小時。混合物用H2O稀釋且用EtOAc萃取三次(每次100 mL)。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(PE:EtOAc=1:0至10:1)純化提供呈黃色固體狀之所需化合物(750 mg，79.4%產率)。
實例 A
式(I)化合物可以原本已知之方式用作活性成分來產生以下組成之錠劑：
每個錠劑
活性成分 200 mg
微晶纖維素 155 mg
玉米澱粉 25 mg
滑石 25 mg
羥丙基甲基纖維素20 mg
425 mg
實例 B
式(I)化合物可以自身已知之方式用作活性成分來製備以下組成之膠囊：
每個膠囊
活性成分 100.0 mg
玉米澱粉 20.0 mg
乳糖 95.0 mg
滑石 4.5 mg
硬脂酸鎂0.5 mg
220.0 mg

Claims (37)

  1. 一種式(I)化合物 其中： X 為C-H或N； Y1 選自由C-H、C-F、C-烷基、C-鹵烷基及N組成之群； Y2 選自由C-H、C-鹵素、C-烷基及C-鹵烷基組成之群； R1 選自由以下組成之群： i. 芳基， ii. 經取代之芳基， iii. 雜芳基， iv. 經取代之雜芳基， v. 雜環基， vi. 經取代之雜環基， vii. 環烷基及 viii. 經取代之環烷基，其中： 該經取代之芳基、經取代之雜芳基、經取代之雜環基及經取代之環烷基中之每一者獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：胺基烷基、胺基、鹵烷基芳基、環烷基、環烷基芳基、芳基-炔基、鹵芳基-炔基、氰基(鹵芳基)、鹵芳基磺醯基、烷基(羥基雜環基)、烷基(鹵雜環基)、芳基烷氧基烷基雜芳基、羥基炔基、鹵烷基芳基-烷氧基烷基、鹵烷基雜芳基、鹵烷基雜環基、烷基雜芳基、芳基環烷基、羥基烷基雜環基、烷基硫基、烷氧基雜環基、環烷基雜芳基、烷基環烷基雜芳基、鹵烷基環烷基雜芳基、烷氧基烷基雜芳基、烷氧基烷基雜環基、烷氧基烷基芳基、環烷基烷氧基、芳基烷氧基、芳基氧基烷基、鹵芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、芳基氧基雜芳基、芳基氧基、鹵烷基芳基氧基、鹵素、雜環基、羥基雜環基、雜環基烷基、雜芳基、芳基、芳基-C(O)-、鹵芳基、鹵雜芳基、鹵環烷基、鹵烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、羥基烷氧基芳基、羥基烷氧基雜芳基、烷氧基、烷基、鹵烷基、氰基、氰基芳基、氰基雜芳基、氰基環烷基、氰基烷基芳基、芳基雜環基、烷氧基-(鹵烷基)芳基、烷基芳基、芳基烷氧基-(烷基)芳基、鹵芳基氧基、羥基烷基芳基、羥基烷基雜芳基、烯基氧基、五氟-λ6-硫基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、鹵雜芳基烷氧基、烷氧基芳基、烷氧基雜芳基、(芳基烷氧基)芳基、(芳基烷氧基)雜芳基、胺甲醯基芳基、烷基-(烷氧基)芳基、鹵烷氧基芳基、鹵烷氧基雜芳基、烷基雜環基、鹵雜環基、烷基鹵芳基、鹵烷基鹵芳基及鹵芳基烷氧基，其中 該胺基烷基在氮原子上經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、烷基、環烷基、烷醯基、芳烷基及鹵烷基芳基烷基；及 該胺基在氮原子上經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：H、烷基、鹵烷基、環烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、鹵芳基烷基、鹵烷氧基芳基烷基、苯甲基及經選自由鹵素、烷基及鹵烷基組成之群的取代基取代之苯甲基；及 R2 選自由氫及烷基組成之群； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中X為N。
  3. 如請求項1之化合物，其中X為C-H。
  4. 如請求項1之化合物，其中Y1 選自由C-H、C-F及N組成之群。
  5. 如請求項1之化合物，其中Y1 為C-H。
  6. 如請求項1之化合物，其中Y2 選自由C-H及C-鹵素組成之群。
  7. 如請求項6之化合物，其中該C-鹵素為C-F或C-Cl。
  8. 如請求項1之化合物，其中Y2 為C-H。
  9. 如請求項1之化合物，其中R1 選自由以下組成之群： i. 經一或多個(1、2個)選自由以下組成之群的取代基取代之芳基： 胺基烷基、胺基、鹵烷基芳基、環烷基、鹵芳基-烯基、羥基炔基、鹵烷基芳基-烷氧基烷基、鹵烷基芳基氧基、鹵烷基雜芳基、烷基雜芳基、芳基環烷基、環烷基雜芳基、環烷基烷氧基、芳基烷氧基、芳基氧基、鹵素、雜環基、鹵雜環基、羥基烷基雜環基、羥基烷基雜芳基、芳基烷氧基烷基雜芳基、鹵烷基雜環基、鹵芳基氧基烷基、烷氧基烷基雜環基、雜芳基、鹵雜芳基烷氧基、芳基、鹵芳基、鹵烷氧基、烷氧基、烷基、鹵烷基、氰基、氰基芳基、氰基環烷基、氰基烷基芳基、芳基雜環基、烷氧基-(鹵烷基)芳基、芳基烷氧基-(烷基)芳基、鹵芳基氧基、羥基烷基芳基、烯基氧基、五氟-λ6-硫基、雜芳基烷基、烷氧基芳基、(芳基烷氧基)芳基、胺甲醯基芳基、烷基-(烷氧基)芳基、鹵烷氧基芳基、烷基雜環基、烷基環烷基雜芳基及鹵芳基烷氧基，其中： 該胺基烷基在氮原子上經一或兩個獨立地選自由烷醯基、芳基烷基及鹵烷基芳基烷基組成之群的取代基取代；及 該胺基在氮原子上經一或兩個獨立地選自由烷基、鹵芳基烷基及鹵烷氧基芳基烷基組成之群的取代基取代； ii. 經一或多個(1、2個)選自由以下組成之群的取代基取代之雜芳基： 烷基硫基、雜芳基、環烷基、鹵芳基、氰基(鹵芳基)、雜環基、烷氧基雜環基、羥基雜環基、烷基雜環基、烷基(羥基雜環基)、烷基(鹵雜環基)、烷基雜芳基、羥基烷基雜環基、芳基、烷基、鹵烷基、氰基、氰基芳基、鹵素、芳基烷氧基、烷氧基、二烷基胺基、鹵雜環基、鹵烷基鹵芳基、芳基氧基烷基、烷基芳基、雜芳基烷氧基及鹵烷基芳基； iii. 雜芳基； iv. 經烷基雜芳基取代一次之環烷基；及 v. 經鹵芳基磺醯基或鹵芳基烷基取代一次之雜環基。
  10. 如請求項1之化合物，其中R1 選自由以下組成之群： i. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之雜芳基： 芳基、烷基芳基、鹵芳基、氰基(鹵芳基)、雜環基、鹵雜環基、烷基(鹵雜環基)、烷基雜環基、羥基烷基雜環基、環烷基、氰基、烷基及鹵烷基；及 ii. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之芳基： 雜環基、羥基烷基雜環基、鹵烷基芳基、鹵烷基雜芳基、鹵雜芳基烷氧基、鹵芳基氧基烷基、芳基雜環基、烷基雜芳基、鹵芳基烷氧基、鹵素、鹵烷基、烷基、雜芳基、鹵烷氧基、鹵烷氧基芳基、羥基烷基芳基、烷氧基-(鹵烷基)芳基、烷基雜環基、環烷基雜芳基、烷基環烷基雜芳基及胺基烷基；其中： 該胺基烷基在氮原子上經兩個獨立地選自由烷醯基及鹵烷基芳基烷基組成之群的取代基取代。
  11. 如請求項1之化合物，其中R1 選自由以下組成之群： i. 經一或多個烷基芳基取代基取代之單環雜芳基； ii. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之雙環雜芳基： 芳基、鹵芳基、氰基(鹵芳基)、雜環基、鹵雜環基、烷基(鹵雜環基)、烷基雜環基、羥基烷基雜環基、環烷基、氰基、烷基及鹵烷基；及 iii. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之單環芳基： 雜環基、羥基烷基雜環基、鹵烷基芳基、鹵烷基雜芳基、鹵雜芳基烷氧基、鹵芳基氧基烷基、芳基雜環基、烷基雜芳基、鹵芳基烷氧基、鹵素、鹵烷基、烷基、雜芳基、鹵烷氧基、鹵烷氧基芳基、羥基烷基芳基、烷氧基-(鹵烷基)芳基、烷基雜環基、環烷基雜芳基、烷基環烷基雜芳基及胺基烷基；其中： 該胺基烷基在氮原子上經兩個獨立地選自由烷醯基及鹵烷基芳基烷基組成之群的取代基取代。
  12. 如請求項1之化合物，其中R1 選自由以下組成之群： i. 經1至2個選自由以下組成之群的取代基取代之苯并噁唑基： 甲基、CF3 、苯基、氯苯基、氰基-氯苯基、2-氮雜螺[3.3]庚基、6-氮雜螺[3.4]辛基、二氟-2-氮雜螺[3.3]庚基、3-氟-3-甲基-吡咯啶基、3-(1-羥基-1-甲基-乙基)吡咯啶基、氟苯基、哌啶基、環己基、甲基吡咯啶基及CN； ii. 經苯基或氟苯基取代一次之吲哚基； iii. 經氟苯基取代一次之吲唑基； iv. 經1至2個選自由以下組成之群的取代基取代之苯基： Cl、F、甲基、CF3 、吡咯啶基、羥基乙基吡咯啶基、二甲基吡咯啶基、二乙基吡咯啶基、咪唑基、二甲基哌啶基、三氟甲基吡啶基、經取代之苯基、苯基環丙基、經取代之噁二唑基、氯苯基甲氧基、2,3-二氫吲哚基、2-氮雜螺[3.3]庚基、5-氮雜螺[2.4]庚基、(氯吡啶基)甲氧基、(氯苯氧基)甲基、氮雜環庚基、2,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基及胺基乙基；其中： 該經取代之苯基經1至2個獨立地選自由CF3 、甲氧基、三氟甲氧基及羥基甲基組成之群的取代基取代； 該經取代之噁二唑基經丙-2-基、三氟乙基、2-氟-1,1-二甲基-乙基、第三丁基、環丙基或1-甲基環丙基取代一次；及 該胺基乙基在氮原子上經乙醯基及三氟甲基苯甲基取代；及 v. 經第三丁基苯基取代一次之吡啶基。
  13. 如請求項1之化合物，其中R1 選自由以下組成之群： 其中波浪線指示R1 與式(I)之其餘部分之連接點。
  14. 如請求項1之化合物，其中R1 選自由以下組成之群： i. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之雜芳基： 芳基、鹵芳基、鹵烷基芳基、雜環基、鹵雜環基及二烷基胺基；及 ii. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之芳基： 烷基雜芳基及雜環基。
  15. 如請求項1之化合物，其中R1 選自由以下組成之群： i. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之雙環雜芳基： 芳基、鹵芳基、鹵烷基芳基、雜環基、鹵雜環基及二烷基胺基；及 ii. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之單環芳基： 烷基雜芳基及雜環基。
  16. 如請求項1之化合物，其中R1 選自由以下組成之群： i. 經1至2個選自由以下組成之群的取代基取代之苯并噁唑基： 苯基、氯苯基、三氟甲基苯基、嗎啉基、2-氮雜螺[3.4]辛基、二氟-2-氮雜螺[3.3]庚基及甲基(丙基)胺基；及 ii. 經1個選自由經取代之噁二唑基、2-氮雜螺[3.4]辛基及6-氮雜螺[3.4]辛-基組成之群的取代基取代之苯基，其中： 該經取代之噁二唑基經2,2-二甲基丙基或第三丁基取代一次。
  17. 如請求項1之化合物，其中R1 選自由以下組成之群： 其中波浪線指示R1 與式(I)之其餘部分之連接點。
  18. 如請求項1之化合物，其中R2 為H。
  19. 如請求項1之式(I)化合物，其中： X 為C-H或N； Y1 選自由C-H、C-F及N組成之群； Y2 選自由C-H及C-鹵素組成之群； R1 選自由以下組成之群： i. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之芳基： 胺基烷基、胺基、鹵烷基芳基、環烷基、鹵芳基-烯基、烷基環烷基雜芳基、羥基炔基、鹵烷基芳基-烷氧基烷基、鹵烷基芳基氧基、鹵烷基雜芳基、烷基雜芳基、芳基環烷基、環烷基雜芳基、環烷基烷氧基、芳基烷氧基、芳基氧基、鹵素、雜環基、鹵雜環基、羥基烷基雜環基、羥基烷基雜芳基、芳基烷氧基烷基雜芳基、鹵烷基雜環基、鹵芳基氧基烷基、烷氧基烷基雜環基、雜芳基、鹵雜芳基烷氧基、芳基、鹵芳基、鹵烷氧基、烷氧基、烷基、鹵烷基、氰基、氰基芳基、氰基環烷基、氰基烷基芳基、芳基雜環基、烷氧基-(鹵烷基)芳基、芳基烷氧基-(烷基)芳基、鹵芳基氧基、羥基烷基芳基、烯基氧基、五氟-λ6-硫基、雜芳基烷基、烷氧基芳基、(芳基烷氧基)芳基、胺甲醯基芳基、烷基-(烷氧基)芳基、鹵烷氧基芳基、烷基雜環基及鹵芳基烷氧基，其中： 該胺基烷基在氮原子上經一或兩個獨立地選自由烷醯基、芳基烷基及鹵烷基芳基烷基組成之群的取代基取代；及 該胺基在氮原子上經一或兩個獨立地選自由烷基、鹵芳基烷基及鹵烷氧基芳基烷基組成之群的取代基取代； ii. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之雜芳基： 烷基硫基、雜芳基、環烷基、鹵芳基、氰基(鹵芳基)、雜環基、烷氧基雜環基、羥基雜環基、烷基雜環基、烷基(羥基雜環基)、烷基(鹵雜環基)、烷基雜芳基、羥基烷基雜環基、芳基、烷基、鹵烷基、氰基、氰基芳基、鹵素、芳基烷氧基、烷氧基、二烷基胺基、鹵雜環基、鹵烷基鹵芳基、芳基氧基烷基、烷基芳基、雜芳基烷氧基及鹵烷基芳基； iii. 雜芳基； iv. 經烷基雜芳基取代一次之環烷基；及 v. 經鹵芳基磺醯基或鹵芳基烷基取代一次之雜環基；及 R2 選自由氫及烷基組成之群； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  20. 如請求項1之式(I)化合物，其中： X 為C-H或N； Y1 選自由C-H及C-F組成之群； Y2 選自由C-H及C-鹵素組成之群； R1 選自由以下組成之群： i. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之雜芳基： 芳基、烷基芳基、鹵芳基、氰基(鹵芳基)、雜環基、鹵雜環基、羥基烷基雜環基、烷基雜環基、烷基(鹵雜環基)、環烷基、氰基、烷基及鹵烷基；及 ii. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之芳基： 雜環基、羥基烷基雜環基、鹵烷基芳基、鹵烷基雜芳基、鹵雜芳基烷氧基、鹵芳基氧基烷基、芳基雜環基、烷基雜芳基、鹵芳基烷氧基、鹵素、鹵烷基、烷基、雜芳基、鹵烷氧基、鹵烷氧基芳基、羥基烷基芳基、烷氧基-(鹵烷基)芳基、烷基雜環基、環烷基雜芳基、烷基環烷基雜芳基及胺基烷基；其中： 該胺基烷基在氮原子上經兩個獨立地選自由烷醯基及鹵烷基芳基烷基組成之群的取代基取代；且 R2 選自由氫及烷基組成之群； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  21. 如請求項1之式(I)化合物，其中： X 為N； Y1 及Y2 各自為C-H； R1 選自由以下組成之群： i. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之雜芳基： 芳基、鹵芳基、鹵烷基芳基、雜環基、鹵雜環基及二烷基胺基；及 ii. 經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之芳基： 烷基雜芳基及雜環基；及 R2 為氫； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  22. 如請求項1之式(I)化合物，其中： X 為C-H或N； Y1 選自由C-H及C-F組成之群； Y2 選自由C-H、C-Cl及C-F組成之群； R1 選自由以下組成之群： i. 經1至2個選自由以下組成之群的取代基取代之苯并噁唑基： 甲基、CF3 、苯基、氯苯基、氰基-氯苯基、2-氮雜螺[3.3]庚基、二氟-2-氮雜螺[3.3]庚基、6-氮雜螺[3.4]辛基、3-氟-3-甲基-吡咯啶基、3-(1-羥基-1-甲基-乙基)吡咯啶基、氟苯基、哌啶基、環己基、甲基吡咯啶基及CN；及 ii. 經苯基或氟苯基取代一次之吲哚基； iii. 經氟苯基取代一次之吲唑基； iv. 經1至2個選自由以下組成之群的取代基取代之苯基： Cl、F、甲基、CF3 、吡咯啶基、羥基乙基吡咯啶基、二甲基吡咯啶基、二乙基吡咯啶基、咪唑基、二甲基哌啶基、三氟甲基吡啶基、經取代之苯基、苯基環丙基、經取代之噁二唑基、氯苯基甲氧基、2,3-二氫吲哚基、2-氮雜螺[3.3]庚基、5-氮雜螺[2.4]庚基、(氯吡啶基)甲氧基、(氯苯氧基)甲基、氮雜環庚基、2,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基及胺基乙基，其中： 該經取代之苯基經1至2個獨立地選自由CF3 、甲氧基、三氟甲氧基及羥基甲基組成之群的取代基取代； 該經取代之噁二唑基經丙-2-基、三氟乙基、2-氟-1,1-二甲基-乙基、第三丁基、環丙基或1-甲基環丙基取代一次；及 該胺基乙基在氮原子上經乙醯基及三氟甲基苯甲基取代；及 v. 經第三丁基苯基取代一次之吡啶基；及 R2 選自由氫及烷基組成之群； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  23. 如請求項1之式(I)化合物，其中： X 為N； Y1 及Y2 皆為C-H； R1 選自由以下組成之群： i. 經1至2個選自由以下組成之群的取代基取代之苯并噁唑基： 苯基、氯苯基、三氟甲基苯基、嗎啉基、2-氮雜螺[3.4]辛基、二氟-2-氮雜螺[3.3]庚基及甲基(丙基)胺基；及 ii. 經1個選自由經取代之噁二唑基、2-氮雜螺[3.4]辛基及6-氮雜螺[3.4]辛-基組成之群的取代基取代之苯基，其中： 該經取代之噁二唑基經2,2-二甲基丙基或第三丁基取代一次；且 R2 為氫； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  24. 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群： N-[2-[4-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基]乙基]-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]乙醯胺； 2-[4-[4-[(E)-2-(3-氟苯基)乙烯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(4-苯氧基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(3-苯氧基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[3-(三氟甲氧基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-5-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(1H-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[1-(4-氟苯基)吲哚-5-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(4-吡咯啶-1-基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[(2-碘苯基)甲基胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(3-苯基甲氧基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[3-( 環戊基甲氧基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(4-苯基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(3-苯基-1,2-噁唑-5-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(3-氯-4-吡咯啶-1-基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； N-苯甲基-N-[2-[4-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基]乙基]乙醯胺； 2-[4-[3-(三氟甲基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(2-苯基-1H-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； (外消旋，順式)-2-[4-[4-[2-苯基環丙基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； (外消旋，反式)-2-[4-[4-[2-苯基環丙基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[3-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(3-丙-2-烯氧基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(2-甲基丙基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(5-丙-2-基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(2-甲基-1-苯基苯并咪唑-5-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]乙基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(五氟-λ6-硫基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(喹啉-7-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[3-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(苯并咪唑-1-基甲基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(4-甲基吡唑-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(3-甲基吡唑-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[5-(2,3-二氫-1H-茚-5-基氧基甲基)呋喃-2-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(1,5-二苯基吡唑-3-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(2-苯基-1H-苯并咪唑-5-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-(3-氟苯基)-1H-吲哚-5-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 2-[4-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 2-[4-[1-(4-氟苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(4-哌啶-1-基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[1-(4-氟苯基)苯并咪唑-5-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(2-哌啶-1-基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 3-甲基-2-[4-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-(3-氟苯基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-(3-氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(4-苯基甲氧基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(二乙基胺基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[3-[(3-氯苯基)甲氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[3-氯-4-[(3-氯苯基)甲氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[5-(2,2-二甲基丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[第三丁基(甲基)胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(2,3-二氫吲哚-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(氮雜環丁-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(2-氯-4-吡咯啶-1-基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-(三氟甲基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-甲基苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(3-吡咯啶-1-基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(5-第三丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-(1H-咪唑-2-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[(3-氯苯基)甲氧基]-5-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯甲腈； 2-[4-(4-環己基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(2-環己基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基]苯甲腈； 2-[4-(1-丁基-2-甲基苯并咪唑-5-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[1-丙-2-基-2-(三氟甲基)苯并咪唑-5-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[5-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(3,4-二氟苯基)-2-氟苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[3-[2-(羥基甲基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[3-(羥基甲基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(3-溴-5-丙-2-基氧基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[3-氯-5-[4-(羥基甲基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-氯-3-(2-甲基丙氧基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(3-溴-5-乙氧基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-氟-3-[2-(羥基甲基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[3-氟-4-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[3-[2-(三氟甲氧基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[6-(三氟甲基)喹啉-3-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(4,6-二甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； N,N-二甲基-4-[2-甲基-4-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基]苯甲醯胺； 2-[4-[2-(4-第三丁基苯基)吡啶-4-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(2-氯苯氧基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(3-第三丁基-5-氯苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(3-苯基甲氧基苯基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[3-(2-甲基-6-苯基甲氧基苯基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(7-苯基甲氧基-1H-吲哚-3-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(2,6-二氟苯基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(1-環丙基苯并咪唑-5-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(6-第三丁基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(4-氯-3-乙氧基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 4-[2-氟-5-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基]-N,N-二甲基苯甲醯胺； 2-[4-[3-(3,5-二氟苯基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-(3,4-二氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-(4-氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(3-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(氮雜環庚-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(2-苯基-[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 6-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]-2-苯基-1,3-苯并噁唑-4-甲腈； 2-[4-[4-(3,4-二氯苯基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(6-吡咯啶-1-基吡啶-3-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[3-[5-(2,2-二甲基丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-(3,4-二氟苯基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-(4-氟苯基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 6-氟-2-[4-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 7-氟-2-[4-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(4-溴-3-氟苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(5-吡咯啶-1-基吡啶-2-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-苯基-4-(三氟甲基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(4-溴-3-甲基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(2-嗎啉-4-基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(2,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(2-苯基吡咯啶-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(2-吡啶-2-基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[3-[4-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基]苯基]乙腈； 2-[4-[3-氟-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[3-甲基-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(3-乙氧基苯基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 6-氯-2-[4-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基胺基]乙基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 1-[4-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基]環戊烷-1-甲腈； 2-[4-(4-嗎啉-4-基-2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-(2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-(7,7-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-[甲基(丙基)胺基]-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； N-[2-[4-[4-(1-側氧基-2H-異喹啉-3-基)哌嗪-1-羰基]苯基]乙基]-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]乙醯胺； 2-[4-[2-(氧雜環己-4-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(2-吡啶-4-基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(2-吡啶-3-基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 3-[6-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]-1,3-苯并噁唑-2-基]苯甲腈； 2-[4-(2-甲基硫基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(2-吡咯啶-1-基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-(4-羥基哌啶-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-(3-甲基吡咯啶-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[3-(1-羥基乙基)吡咯啶-1-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[3-氯-4-[(4-氯吡啶-2-基)甲氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[3-氯-4-[(2-氯吡啶-4-基)甲氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(3-苯基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[3-氯-4-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[3-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(2,5-二甲基吡咯啶-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[3-氯-4-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(2-苯基-1,3-苯并噻唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-(氧戊環-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[3-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-苯并噁唑-5-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[5-(1-甲基環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[5-[1-(氟甲基)環丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[5-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-甲基-4-(1H-吡唑-4-基甲氧基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[5-(1-甲基環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[5-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-氯-4-[6-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]-1,3-苯并噁唑-2-基]苯甲腈； 2-[4-[4-(3-第三丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[3-(3-第三丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[3-(3-氯苯基)磺醯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(5-第三丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-6-氯-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-(1-甲基吡咯-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[5-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-(8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-(6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-(2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3-甲基喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-(6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-(3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-(3-氟-3-甲基吡咯啶-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-[3-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基]-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-(6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3-甲基喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-(6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[5-(2-甲基-1-苯基甲氧基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(3,3-二乙基吡咯啶-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-(4-氯苯基)磺醯基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-7-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-(3-氯苯基)磺醯基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-7-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；及 2-[4-[7-[(3-氯苯基)甲基]-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  25. 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群： 2-[4-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-5-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[1-(4-氟苯基)吲哚-5-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(4-吡咯啶-1-基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(2-苯基-1H-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； (外消旋，反式)-2-[4-[4-[2-苯基環丙基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(5-丙-2-基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-(3-氟苯基)-1H-吲哚-5-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(2-哌啶-1-基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 3-甲基-2-[4-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]喹唑啉-4-酮； 2-[4-[3-氯-4-[(3-氯苯基)甲氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(2,3-二氫吲哚-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-(三氟甲基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-甲基苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-(1H-咪唑-2-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(2-環己基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[3-氯-5-[4-(羥基甲基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[3-氟-4-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-(4-第三丁基苯基)吡啶-4-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-(3,4-二氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-(4-氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(氮雜環庚-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 6-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]-2-苯基-1,3-苯并噁唑-4-甲腈； 2-[4-[2-(3,4-二氟苯基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-(4-氟苯基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 6-氟-2-[4-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 7-氟-2-[4-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-苯基-4-(三氟甲基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(2,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[3-氟-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 6-氯-2-[4-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； N-[2-[4-[4-(1-側氧基-2H-異喹啉-3-基)哌嗪-1-羰基]苯基]乙基]-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]乙醯胺； 2-[4-[2-(3-甲基吡咯啶-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[3-(1-羥基乙基)吡咯啶-1-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[3-氯-4-[(4-氯吡啶-2-基)甲氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[3-氯-4-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(2-苯基-1,3-苯并噻唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[5-(1-甲基環丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[5-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-氯-4-[6-[4-(4-側氧基-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羰基]-1,3-苯并噁唑-2-基]苯甲腈； 2-[4-[4-(5-第三丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-6-氯-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-(3-氟-3-甲基吡咯啶-1-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-[3-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基]-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-(6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(3,3-二乙基吡咯啶-1-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(3-第三丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；及 2-[4-[2-(6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  26. 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群： 2-[4-[2-(3-氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-[5-(2,2-二甲基丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(5-第三丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[3-[5-(2,2-二甲基丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-(4-嗎啉-4-基-2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-羰基)哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-(2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-(7,7-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[2-[甲基(丙基)胺基]-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[4-[4-(3-第三丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮；及 2-[4-[2-(6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]哌嗪-1-基]-3H-喹唑啉-4-酮； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  27. 一種製造如請求項1至26中任一項之化合物之方法，其包含 a) 使胺1 ，其中R2 、X、Y1 及Y2 如請求項1至26中任一項中所定義， 與酸2 反應，其中R1 如請求項1至26中任一項中所描述；或 b) 使胺1 ，其中R2 、X、Y1 及Y2 如請求項1至26中任一項中所定義， 與酸氯化物2a 反應，其中R1 如請求項1至26中任一項中所定義；或 c) 使式3 化合物，其中R2 、X、Y1 及Y2 如請求項1至26中任一項中所定義 與哌嗪衍生物4 反應，其中R1 如請求項1至26中任一項中所定義 以形成該式(I)化合物。
  28. 一種根據如請求項27之方法製造時之如請求項1至26中任一項之化合物。
  29. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中該化合物對單醯甘油脂肪酶具有低於10 µM之IC50 ，如包含以下步驟的分析中所量測： a) 提供如請求項1至26中任一項之化合物於DMSO中之溶液； b) 提供單醯甘油脂肪酶(重組野生型)於分析緩衝液(50 mM參(羥基甲基)胺基甲烷；1 mM乙二胺四乙酸)中之溶液； c) 將1 µL來自步驟a)之化合物溶液添加至19 µL來自步驟b)之單醯甘油脂肪酶溶液中； d) 以2000 rpm震盪混合物1分鐘； e) 在室溫下培育15分鐘； f) 添加20 µL 4-硝基苯基乙酸酯於分析緩衝液(50 mM參(羥基甲基)胺基甲烷；1 mM乙二胺四乙酸，6% EtOH)中之溶液； g) 以2000 rpm震盪該混合物1分鐘； h) 在室溫下培育5分鐘； i) 第一次量測該混合物在405 nm處之吸收率； j) 在室溫下培育額外80分鐘； k) 第二次量測該混合物在405 nm處之吸收率； l) 根據k)量測之吸收率減去根據i)量測之吸收率且計算吸收率斜率； 其中： i) 步驟f)後該分析中如請求項1至26中任一項之化合物之濃度在25 µM至1.7 nM範圍內； ii) 步驟f)後該分析中之單醯甘油脂肪酶之濃度為1 nM； iii) 步驟f)後該分析中之4-硝基苯基乙酸酯之濃度為300 µM；且 iv) 重複步驟a)至l)至少3次，每次該分析中如請求項1至26中任一項之化合物之濃度不同。
  30. 如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其適用作治療上活性物質。
  31. 如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於抑制哺乳動物中之單醯甘油脂肪酶之方法中。
  32. 如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症或精神障礙或其任何組合。
  33. 如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、癌症或疼痛或其任何組合。
  34. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至26、28及29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
  35. 一種如請求項1至26、28及29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備供抑制哺乳動物中之單醯甘油脂肪酶用之藥物。
  36. 一種如請求項1至26、28及29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症或精神障礙或其任何組合用之藥物。
  37. 一種如請求項1至26、28及29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、癌症或疼痛或其任何組合用之藥物。
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