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TW201920139A - Dhfr抑制劑、組合物及與其相關之方法 - Google Patents

Dhfr抑制劑、組合物及與其相關之方法 Download PDF

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TW201920139A
TW201920139A TW107127496A TW107127496A TW201920139A TW 201920139 A TW201920139 A TW 201920139A TW 107127496 A TW107127496 A TW 107127496A TW 107127496 A TW107127496 A TW 107127496A TW 201920139 A TW201920139 A TW 201920139A
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alkyl
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cycloalkyl
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TW107127496A
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艾倫 T 霍普
史帝芬 Ｂ 湯瑪士
馬修 威爾斯奇
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美商微拉製藥公司
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Abstract

本發明係關於二氫葉酸還原酶之抑制劑及其醫藥製劑。本發明進一步係關於使用本發明之新穎抑制劑治療寄生蟲感染，諸如剛地弓形蟲(T. gondii)、克氏錐蟲(T. cruzi)、惡性瘧原蟲(P. falciparum)、布氏錐蟲(T. brucei)或碩大利什曼原蟲(L.major)感染之方法。

Description

DHFR抑制劑、組合物及與其相關之方法
寄生性原蟲感染為一個人類健康的主要問題。弓蟲病(Toxoplasmosis)為由剛地弓形蟲(T.gondii )所引起之寄生蟲感染。儘管弓蟲病通常為無症狀的，但感染弓蟲病之人會經歷嚴重症狀，包括癲癇、協調不良、肺損害、眼損害及大腦損害；且在免疫功能不全患者中，若不經治療，感染通常為致命的。其他寄生性原蟲感染包括：利什曼體病(leishmaniasis/leishmaniosis)，其由利什曼原蟲(Leishmania )屬原蟲，包括碩大利什曼原蟲(Leishmania major ，L. major )、熱帶利什曼原蟲(Leishmania tropica ，L. tropica )、巴西利什曼原蟲(Leishmania brasiliensis ， L. brasiliensis )及杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani ， L. donovani )引起；卻格司氏病(Chagas disease)，其由原蟲克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi ， T. cruzi )引起；人類非洲錐蟲病(Human African Trypanosomiasis) (亦稱為HAT及非洲昏睡病(African sleeping sickness))，其由原生布氏錐蟲(Trypanosoma brucei ， T. brucei )引起；及瘧疾，其由瘧原蟲(Plasmodium )屬原蟲，包括惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum ，P. falciparum )引起。
對於弓蟲病之現有治療包括投與乙胺嘧啶，通常與DHPS磺胺抑制劑(例如，磺胺嘧啶)組合以提高療效，及與甲醯四氫葉酸組合以提高耐受性。對磺胺藥物的過敏反應為常見的，且因此一些患者不能接受組合療法。乙胺嘧啶治療可能會引起嚴重副作用及毒性，包括噁心、嘔吐、白血球減少症、骨髓毒性、致畸性及中樞神經系統毒性。基於機制之哺乳動物(包括人類)細胞中之DHFR抑制的毒性，可藉由投與甲醯四氫葉酸來選擇性地代替哺乳動物細胞中之四氫葉酸而部分地減輕。
乙胺嘧啶藉由抑制二氫葉酸還原酶(DHFR)來起作用。乙胺嘧啶針對剛地弓形蟲DHFR (tgDHFR)之IC50 為0.76 µM，而乙胺嘧啶針對人類DHFR (hDHFR)之IC50 為5.8 µM。(Allegra等人, J. Clin. Investigation. 1987, 79, 478-482。)因此，儘管乙胺嘧啶抑制tgDHFR比抑制hDHFR更強力，但對於小於10之針對tgDHFR的選擇性比率相對較低。因此，乙胺嘧啶之臨床上相關劑量產生有效抑制hDHFR之血漿濃度，從而導致許多觀測到的基於機制之乙胺嘧啶副作用。另外，乙胺嘧啶針對tgDHFR之相對較高IC50 對於療效需要更大血漿濃度，此可引起額外脫靶誘導的副作用。
因此，需要呈tgDHFR之更強力抑制劑且呈tgDHFR優於hDHFR之更強選擇性抑制劑兩者的化合物。同樣地，亦需要針對利什曼原蟲、克氏錐蟲、布氏錐蟲及瘧原蟲屬之強力及選擇性DHFR抑制劑，以用於分別地治療利什曼體病、卻格司氏病、非洲錐蟲病及瘧疾。
在某些實施例中，本發明係關於具有式(I)結構之化合物：

其中：
R1 為H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C4-8 環烷基烷基或鹵素；
W為N或CR18 及Z為N或CR17 ，其限制條件為W及Z中之至少一者為N；
R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R17 及R18 獨立地選自H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、羥基或氟；其限制條件為R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之至少四者為H；若W為N，則R2 、R3 、R6 及R7 中無一者為羥基；及若Z為N，則R4 、R5 、R8 及R9 中無一者為羥基；
R10 為經取代或未經取代之C6-10 芳基或5至10員雜芳基；
或其醫藥學上可接受之鹽及/或前藥。
本發明進一步係關於此等化合物之醫藥組合物，以及使用此等化合物來治療感染(例如，寄生蟲感染，諸如弓蟲病)之方法。
相關申請
本申請案主張2017年8月7日提交之美國臨時專利申請案第62/542,018號之權益，其在此以全文引用之方式併入。
在一個態樣中，本發明係關於具有式(I)結構之化合物：

在式(I)中：
R1 為H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C4-8 環烷基烷基或鹵素；
W為N或CR18 ，及Y為C(R2 R3 )，或W-Y為C=C(R3 )；以及Z為N或CR17 ，其限制條件為W及Z中之至少一者為N；
R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R17 及R18 獨立地選自H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、羥基或氟；其限制條件為R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之至少四者為H；若W為N，則R2 、R3 、R6 及R7 中無一者為羥基；及若Z為N，則R4 、R5 、R8 及R9 中無一者為羥基；
R10 為經取代或未經取代之C6-10 芳基或5至10員雜芳基；
或其醫藥學上可接受之鹽及/或前藥。
在某些實施例中，W為N且Z為CR17 。在某些此類實施例中，R2 、R3 、R6 及R7 獨立地選自H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基或氟；及R4 、R5 、R8 、R9 及R17 獨立地選自H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、羥基或氟。
在某些實施例中，W為CR18 且Z為N。在某些此類實施例中，R2 、R3 、R6 、R7 及R18 獨立地選自H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、羥基或氟；及R4 、R5 、R8 及R9 獨立地選自H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基或氟。
在某些較佳實施例中，W為N且Z為N。在某些此類實施例中，R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 獨立地選自H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基或氟。
在某些較佳實施例中，化合物具有式(Ia)或(Ib)之結構：

其中：
R1 為H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基或鹵素；
R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 獨立地選自H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基或氟，其限制條件為R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之至少四者為H；
R10 為經取代或未經取代之C6-10 芳基或5至10員雜芳基；
或其醫藥學上可接受之鹽及/或前藥。
在某些較佳實施例中，化合物具有式(Ic)結構：

其中：
R1 為H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基或鹵素；
R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 獨立地選自H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基或氟，其限制條件為R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之至少四者為H；
R10 為經取代或未經取代之C6-10 芳基或5至10員雜芳基；
或其醫藥學上可接受之鹽及/或前藥。
在某些實施例中，R10 上之取代基選自烷基、環烷基、鹵素(例如，氟)、羥基、烷氧基、環烷基氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、胺基、脒基、亞胺基、氰基、疊氮基、硫氫基或烷硫基、雜環基、芳烷基或芳族或雜芳族部分。在某些實施例中，R10 上之取代基選自烷基、環烷基、鹵素(例如，氟)、羥基、烷氧基、環烷基氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、胺基、脒基、亞胺基、氰基、疊氮基、硫氫基或烷硫基、雜環基、芳烷基或芳族或雜芳族部分。在某些較佳實施例中，R10 未經羰基取代。在某些較佳實施例中，R10 未經乙烯基、醯基、醯胺、酯、羧酸、磺胺、硫酸、碸、磺酸基、亞碸、硝基、肟、醯肼或腙取代。
在某些實施例中，R10 經選自以下各者中之至少一個取代基取代：烷基、環烷基、鹵素(例如，氟)、羥基、烷氧基、環烷基氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、胺基、脒基、亞胺基、氰基、疊氮基、硫氫基或烷硫基、雜環基、芳烷基，或芳族或雜芳族部分。在某些實施例中，R10 經選自以下各者中之至少一個取代基取代：烷基、環烷基、鹵素(例如，氟)、羥基、烷氧基、環烷基氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、胺基、脒基、亞胺基、氰基、疊氮基、硫氫基或烷硫基、雜環基、芳烷基，或芳族或雜芳族部分。在某些較佳實施例中，R10 經選自以下各者中之至少一個取代基取代：烷基、環烷基、鹵素(例如，氟)、羥基、烷氧基、環烷基氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、雜環基、芳烷基，或芳族或雜芳族部分。在某些較佳實施例中，R10 未經羰基取代。在某些較佳實施例中，R10 未經乙烯基、醯基、醯胺、酯、羧酸、磺胺、硫酸、碸、磺酸基、亞碸、硝基、肟、醯肼或腙取代。
在某些實施例中，R10 為經取代或未經取代之C6-10 芳基或5至10員雜芳基，且經R12 或X-R12 進一步取代；
R12 之每一例子係獨立地選自經取代或未經取代之苯基、5或6員雜芳基、或4至7員雜環基；
X之每一例子係獨立地選自羰基、Y、-CH2 Y-或-YCH2 -；
Y之每一例子係獨立地選自-CH2 -、-O-、-S-或-N(R13 )-；及
R13 之每一例子獨立地為H或C1-6 烷基。
在某些實施例中，R10 為C6-10 芳基或5至10員雜芳基，視情況經獨立地選自以下中之一或多個取代基取代：R11 、R12 或X-R12 ；
R11 之每一例子係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基氧基、C4-8 環烷基烷基、C4-8 環烷基烷氧基、氰基或鹵素；
R12 之每一例子係獨立地選自經取代或未經取代之苯基、5或6員雜芳基、或4至7員雜環基；
X之每一例子係獨立地選自羰基、Y、-CH2 Y-或-YCH2 -；
Y之每一例子係獨立地選自-CH2 -、-O-、-S-或-NR13 -；及
R13 之每一例子獨立地為H或C1-6 烷基。
在某些實施例中，R10 經不超過一個R12 或X-R12 取代。在某些實施例中，R10 經一個R12 取代。在某些實施例中，R10 經一個X-R12 取代。
在某些實施例中，R10 為C6-10 芳基或5至10員雜芳基，且視情況經選自以下各者中之取代基取代：烷基、環烷基、鹵素(例如，氟)、羥基、烷氧基、環烷基氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、胺基、脒基、亞胺基、氰基、疊氮基、硫氫基或烷硫基、雜環基、芳烷基，或芳族或雜芳族部分。在某些較佳實施例中，R10 為C6-10 芳基或5至10員雜芳基，且視情況經選自以下各者之取代基取代：烷基、環烷基、鹵素(例如，氟)、羥基、烷氧基、環烷基氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、胺基、脒基、氰基、硫氫基或烷硫基、雜環基、芳烷基，或芳族或雜芳族部分。
在某些實施例中，R12 上之取代基選自羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C3-7 烷氧基烷氧基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷基氧基、C3-7 鹵代烷氧基烷氧基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基氧基、C4-8 環烷基烷基氧基、C4-8 環烷基烷基、4至7員雜環基、4至7員雜環基氧基、鹵基、氰基、側氧基或視情況經至多2個C1-6 烷基或C3-6 環烷基取代之胺基。在某些實施例中，R12 上之取代基選自羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷基氧基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基氧基、C4-8 環烷基烷基氧基、C4-8 環烷基烷基、4至7員雜環基、鹵基、氰基、側氧基、或視情況經至多2個C1-6 烷基或C3-6 環烷基取代之胺基。在某些實施例中，R12 上之取代基選自C1-6 烷基、C3-6 環烷基、鹵基、氰基或側氧基。在某些實施例中，R12 上之取代基選自C1-6 烷氧基。
在某些較佳實施例中，R10 為苯基。在某些此類實施例中，R10 在間位或鄰位處，較佳地在間位處，具有至少一個取代基。在某些此類實施例中，苯環帶有至少兩個取代基。
在某些實施例中，R10 為5至10員雜芳基，諸如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基或噻唑基。在某些此類實施例中，R10 為吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。在某些較佳實施例中，R10 為6員雜芳基。在某些此類實施例中，R10 在對位處，較佳地在間位處，具有至少一個取代基。在某些較佳實施例中，R10 為嘧啶-5-基。在某些較佳實施例中，R12 為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基或噻唑基。在某些此類實施例中，R12 為吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
在某些實施例中，R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之至少一者為C1-6 烷基、C3-6 環烷基或鹵素；R1 為C4-6 烷基、C3-6 環烷基或氟；R10 為經取代或未經取代之5至10員雜芳基或C10 芳基；R10 為在間位或鄰位處經選自以下各者中之至少一個取代基取代之苯基：鹵素(例如，氟或氯)、羥基、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、胺基、脒基、亞胺基、氰基、疊氮基、硫氫基或烷硫基、雜環基、芳烷基、芳基或雜芳基；R10 為經C1-6 烷基取代之苯基，其視情況經C1-6 烷基、C3-6 環烷基、鹵素、羰基、氰基或羥基取代；或R10 為經R12 或X-R12 ，較佳X-R12 取代之苯基。
在某些實施例中，Z為CR17 或W為CR18 ；R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之至少一者為C1-6 烷基、C3-6 環烷基或鹵素；R1 為C4-6 烷基、C3-6 環烷基、C4-8 環烷基烷基或氟；R10 為經取代或未經取代之5至10員雜芳基或C10 芳基；R10 為在間位或鄰位處經選自以下各者中之至少一個取代基取代之苯基：鹵素(例如，氟或氯)、羥基、烷氧基、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、胺基、脒基、亞胺基、氰基、疊氮基、硫氫基或烷硫基、雜環基、芳烷基、芳基或雜芳基；R10 為經C1-6 烷基取代之苯基，其視情況經C1-6 烷基、C3-6 環烷基、鹵素、羰基、氰基或羥基取代；R10 為經R12 或X-R12 ，較佳X-R12 取代之苯基；R10 經氟取代之苯基；或R1 為C3-6 烷基且R10 為視情況經以下各者取代之苯基：鹵素(例如，氟或氯)、羥基、烷氧基、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、胺基、脒基、亞胺基、疊氮基、硫氫基或烷硫基。在某些實施例中，R1 為C4-6 烷基、C3-6 環烷基或氟。
在某些實施例中，Z為CR17 或W為CR18 。
在某些實施例中，Z為CR17 。
在某些實施例中，W為CR18 且Z為N。
在某些實施例中，Z及W為N及R10 為在間位或鄰位處經選自以下各者之至少一個取代基取代之苯基：氯、烷氧基、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、胺基、脒基、亞胺基、氰基、疊氮基、硫氫基或烷硫基、雜環基、芳烷基、芳基或雜芳基。
在某些實施例中，Z及W為N，R1 為H及R10 為經選自以下各者中之至少一個取代基取代之苯基：鹵素(例如，氟或氯)、烷基、三氟甲基、環烷基、烷氧基、三氟甲氧基或氰基。
在某些實施例中，R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之至少一者為C1-6 烷基、C3-6 環烷基或鹵素。
在某些實施例中，R1 為C4-6 烷基、C3-6 環烷基或氟。
在某些實施例中，R1 為C4-6 烷基、C3-6 環烷基、C4-8 環烷基烷基或氟。
在某些實施例中，R1 為C3-6 烷基，及R10 為視情況經以下各者取代之苯基：鹵素(例如，氟或氯)、羥基、烷氧基、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、胺基、脒基、亞胺基、疊氮基、硫氫基或烷硫基。
在某些實施例中，R1 為甲基，且R10 為在間位或鄰位處經以下各者取代之苯基：鹵素(例如，氟或氯)、烷基、三氟甲基、烷氧基、三氟甲氧基或環烷基。
在某些實施例中，R1 為乙基，且R10 為視情況經以下各者取代之苯基：鹵素(例如，氟或氯)、羥基、烷氧基、三氟甲氧基、胺基、烷基、三氟甲基或環烷基。
在某些實施例中，R1 為丙基，且R10 為未經取代之苯基或視情況經以下各者取代之苯基：鹵素(例如，氟或氯)、羥基、烷氧基、三氟甲氧基、胺基、烷基、三氟甲基或環烷基。
在某些實施例中，R10 為經取代或未經取代之5至10員雜芳基或C10 芳基。
在某些實施例中，R10 為經R12 或X-R12 ，較佳X-R12 取代之苯基。
在某些實施例中，R10 為在間位或鄰位處經選自以下各者中之至少一個取代基取代之苯基：鹵素(例如，氟或氯)、羥基、烷氧基、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、胺基、脒基、亞胺基、氰基、疊氮基、硫氫基或烷硫基、雜環基、芳烷基、芳基或雜芳基。
在某些實施例中，R10 為經C1-6 烷基取代之苯基，其視情況經C1-6 烷基、C3-6 環烷基、鹵素、羰基、氰基或羥基取代。
在某些實施例中，R10 為經氟取代之苯基。在某些實施例中，R10 為氟苯基且未經另外取代。
在某些實施例中，R10 為經氟取代之苯基。
在某些實施例中，若R1 為H、甲基、乙基或氯且R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 為H，則R10 為未經取代之苯基。在某些實施例中，若R1 為甲基且R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 為H，則R10 不為4-氯苯基、4-三氟甲基苯基或4-腈苯基。在某些實施例中，若R1 為乙基或正丙基且R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 為H，則R10 不為4-腈苯基。在某些實施例中，本發明化合物並不包括由以下結構表示之化合物：
在某些實施例中，R1 為H、C1-3 烷基、C3-5 環烷基、C4-8 環烷基烷基或鹵素。在某些實施例中，R1 為C4-8 環烷基烷基。
在某些實施例中，R1 為H、C1-3 烷基、C3-5 環烷基或鹵素。
在某些實施例中，R11 之每一例子上之取代基係選自：C1-6 烷基、C3-6 環烷基、鹵基、氰基或側氧基。在其他實施例中，R11 之每一例子上之取代基限制於甲基、乙基、環丙基、鹵基、氰基或側氧基。
在某些實施例中，R1 為H，且R10 為苯基。
在某些實施例中，R10 經R12 取代且R10 視情況經另外取代；且R12 選自經取代或未經取代之苯基、5或6員雜芳基或4至7員雜環基。在某些此類實施例中，W為CR18 。在某些此類實施例中，R10 經R12 取代，且R10 視情況經獨立地選自R11 之一或多個取代基另外取代；且R12 為經取代或未經取代之苯基、5或6員雜芳基或4至7員雜環基。在某些較佳實施例中，R12 為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基或四氫哌喃基。在某些此類實施例中，R12 為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或四氫哌喃基。在某些實施例中，R12 為四氫哌喃基。在某些實施例中，R12 為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基或噻唑基。在某些實施例中，R11 之每一例子係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、氰基或鹵素。在某些較佳實施例中，R12 上之取代基選自羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷基氧基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基氧基、C4-8 環烷基烷基、4至7員雜環基、鹵基、氰基、側氧基或視情況經至多2個C1-6 烷基或C3-6 環烷基取代之胺基。在某些較佳實施例中，R12 上之取代基選自C1-6 烷基、C3-6 環烷基、鹵基、氰基或側氧基。在其他實施例中，R12 上之取代基限制於甲氧基、乙氧基、羥基、甲基、乙基、環丙基、環丁胺、二甲胺、甲胺、三氟甲基、鹵基、氰基或側氧基。在其他實施例中，R12 上之取代基限制於甲基、乙基、環丙基、鹵基、氰基或側氧基。
在某些實施例中，R12 為經取代或未經取代之苯基、5或6員雜芳基或4至7員雜環基。在某些此類實施例中，R12 經甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基取代。在某些較佳實施例中，R1 為H。在某些實施例中，R12 為苯基、嘧啶-5-基或吡啶-3-基。在某些實施例中，R12 為嘧啶-5-基或吡啶-3-基。在某些較佳實施例中，R12 為2-甲氧基-嘧啶-5-基、3-甲氧苯基、2-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲基-嘧啶-5-基或四氫哌喃-4-基。在某些較佳實施例中，R12 為2-甲氧基-嘧啶-5-基、3-甲氧苯基、2-甲氧基-吡啶-3-基或2-甲基-嘧啶-5-基。
在式(I)之某些較佳實施例中，W為CR18 且R12 為四氫哌喃-4-基。在某些實施例中，本發明係關於一種化合物，其具有以下結構：

或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
在式(I)之某些較佳實施例中，W-Y為C=C(R3 )，R10 為苯基，及R12 為經取代或未經取代之苯基、5或6員雜芳基或4至7員雜環基。在某些此類實施例中，R12 經甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基取代。在某些較佳實施例中，R1 為H。在某些實施例中，R12 為苯基、嘧啶-5-基或吡啶-3-基。在某些實施例中，R12 為嘧啶-5-基或吡啶-3-基。在某些較佳實施例中，R12 為2-甲氧基-嘧啶-5-基、3-甲氧苯基、2-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲基-嘧啶-5-基或四氫哌喃-4-基。在某些較佳實施例中，R12 為2-甲氧基-嘧啶-5-基、3-甲氧苯基、2-甲氧基-吡啶-3-基或2-甲基-嘧啶-5-基。
在某些實施例中，R12 為經取代或未經取代之苯基。在其他實施例中，R12 上之取代基選自C1-6 烷基、C1-6 烷基氧基、C3-6 環烷基、鹵基、氰基或側氧基。在其他實施例中，R12 上之取代基選自C1-6 烷基、C3-6 環烷基、鹵基、氰基或側氧基。在某些較佳實施例中，R12 上之取代基限制於羥基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、鹵基、氰基或側氧基。在某些較佳實施例中，R12 上之取代基限制於甲基、乙基、環丙基、鹵基、氰基或側氧基。
在某些實施例中，R1 為C1-6 烷基、C3-6 環烷基或C4-8 環烷基烷基；及R10 視情況經獨立地選自R11 之一或多個取代基取代。在某些較佳實施例中，R11 之每一例子係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、氰基或鹵基。在某些較佳實施例中，R1 為C3-6 環烷基、C4-8 環烷基烷基或C1-3 烷基。
在某些實施例中，R1 為C1-6 烷基或C3-6 環烷基；及R10 視情況經獨立地選自R11 之一或多個取代基取代。在某些較佳實施例中，R11 之每一例子係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、氰基或鹵基。在某些較佳實施例中，R1 為C3-6 環烷基或C1-3 烷基。
在上文之某些實施例中，Z為CR17 且W為N。在某些此類實施例中，R1 為C1-6 烷基或C3-6 環烷基；及R10 視情況經獨立地選自R11 之一或多個取代基取代。在某些較佳實施例中，R11 之每一例子係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、氰基或鹵基。
在上文之某些實施例中，Z為CR17 。在某些實施例中，Z為CR17 ；R1 為C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C4-8 環烷基烷基；及R10 視情況經獨立地選自R11 之一或多個取代基取代。在某些較佳實施例中，R11 之每一例子係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、氰基或鹵基。
在式(I)之某些實施例中：
R10 為經R15 取代之C6-10 芳基或5至10員雜芳基，且視情況經獨立地選自R11 之一或多個取代基取代；
R15 選自鹵基(諸如氯)、氰基、C1-6 烷基(諸如，甲基或乙基)、C3-6 環烷基(諸如，環丙基)、C1-6 烷基氧基(諸如，甲氧基)、C1-6 鹵烷基氧基(諸如，三氟甲氧基)或C1-6 鹵烷基(諸如，二氟甲基或三氟甲基)；及
R11 之每一例子係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、氰基或鹵基。
在某些較佳實施例中，R10 為經R15 取代之6員雜芳基(諸如嘧啶基，例如，嘧啶-5-基)，且視情況經獨立地選自R11 之一或多個取代基取代。在某些此類實施例中，R10 在對位處經R15 取代，且視情況經獨立地選自R11 之一或多個取代基取代。
在式(I)之某些較佳實施例中，R10 經R15 取代且視情況經獨立地選自R11 之一或多個取代基取代；及R15 選自鹵基(諸如，氯)、氰基、C1-6 烷基氧基(諸如，甲氧基)、C1-6 鹵烷基氧基(諸如，三氟甲氧基)或C1-6 鹵烷基(諸如，二氟甲基或三氟甲基)。在某些實施例中，R11 之每一例子係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、氰基或鹵基。在某些實施例中，R15 選自鹵基(諸如，氯)或C1-6 鹵烷基(諸如，二氟甲基或三氟甲基)。在某些實施例中，R15 為二氟甲基。在某些此類實施例中，本發明係關於一種化合物，其具有以下結構：
。
在式(I)之某些較佳實施例中，R10 經R15 取代且視情況經獨立地選自R11 之一或多個取代基取代；R15 選自鹵基(諸如，氯)、氰基、C1-6 烷基(諸如，甲基或乙基)、C3-6 環烷基(諸如，環丙基)、C1-6 烷基氧基(諸如，甲氧基)、C1-6 鹵烷基氧基(諸如，三氟甲氧基)或C1-6 鹵烷基(諸如，二氟甲基或三氟甲基)；及W為CR18 。在某些實施例中，R15 選自鹵基(諸如，氯)、C1-6 烷基(諸如，甲基或乙基)、C3-6 環烷基(諸如，環丙基)或C1-6 鹵烷基(諸如，二氟甲基或三氟甲基)。在某些實施例中，R15 為C1-6 鹵烷基(諸如，二氟甲基或三氟甲基)。在某些實施例中，R11 之每一例子係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、氰基或鹵基。在某些此類實施例中，本發明係關於一種化合物，其具有以下結構中之一種：

或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
在式(I)之某些較佳實施例中，R10 為經R15 取代之嘧啶基(諸如，嘧啶-5-基)，且視情況經獨立地選自R11 之一或多個取代基取代；及R15 選自鹵基(諸如，氯)、氰基、C1-6 烷基(諸如，甲基或乙基)、C3-6 環烷基(諸如，環丙基)、C1-6 烷基氧基(諸如，甲氧基)、C1-6 鹵烷基氧基(諸如，三氟甲氧基)或C1-6 鹵烷基(諸如，三氟甲基)。在某些實施例中，R15 選自C1-6 鹵烷基(諸如，三氟甲基)。在某些實施例中，R15 為環烷基(諸如，環丙基)。在某些實施例中，R11 之每一例子係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、氰基或鹵基。在某些實施例中，本發明係關於一種化合物，其具有以下結構中之一種：

或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
在式(I)之某些實施例中，R10 經R15 取代且視情況經獨立地選自R11 之一或多個取代基取代；且R15 為C1-6 烷基(諸如，乙基或甲基)、C1-6 烷基氧基(諸如，甲氧基)或C3-6 環烷基(諸如，環丙基)。在某些實施例中，R11 之每一例子係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、氰基或鹵基。在某些實施例中，R15 為甲基、乙基或環丙基。在某些實施例中，R15 為C1-6 烷基(諸如，乙基或甲基)或C3-6 環烷基(諸如，環丙基)。在某些此類實施例中，本發明係關於一種化合物，其具有以下結構中之一種：

或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含如本文所揭示之化合物。
在又一態樣中，本發明係關於一種使用式(I)化合物來預防或抑制微生物之生長或增殖之方法。在某些實施例中，微生物為原蟲。在某些實施例中，原蟲屬於弓形蟲屬、利什曼原蟲屬、錐蟲屬或瘧原蟲屬。在某些實施例中，微生物為剛地弓形蟲、克氏錐蟲、布氏錐蟲，或屬於利什曼原蟲屬或瘧原蟲屬。在某些較佳實施例中，微生物為剛地弓形蟲、克氏錐蟲、惡性瘧原蟲、布氏錐蟲或碩大利什曼原蟲。在某些實施例中，抑制微生物之生長或增殖包含將具有式(I)結構之化合物施加至一位置處。化合物可以噴塗(例如，利用噴霧瓶)形式或藉由擦拭(例如，藉由預浸沒擦拭、擦光輥或海綿)來施加。在某些實施例中，位置為已知或懷疑存在微生物之地方。在某些實施例中，位置為處於存在微生物風險下之地方。在某些實施例中，預防性施加式(I)化合物。在某些實施例中，在懷疑原蟲污染後，施加式(I)化合物。在某些實施例中，位置可為表面，諸如烹調表面或已接觸懷疑含有微生物之材料之表面，諸如已接觸生肉或動物(諸如，貓)糞便之表面。在某些實施例中，烹調表面為菜板(cutting board)、櫃台或廚房器具(utensil)，諸如刀或叉。在某些實施例中，位置可為食物，諸如肉或蔬菜之表面或內部。在某些實施例中，位置可為液體，諸如水，例如飲用水。在某些實施例中，位置可為土壤。在某些實施例中，位置可為貓已排便或將排便之場所，或貓糞便或貓砂可能散佈或已散佈之區域。在其他實施例中，位置為垃圾箱或垃圾箱周圍區域。在某些實施例中，位置為身體表面，諸如手。
在某些實施例中，式(I)化合物用於預防微生物在人及/或動物之間傳播。在其他實施例中，傳播為先天性傳播。在其他實施例中，將式(I)化合物投與至母親、投與至嬰兒、施加至母親之皮膚或施加至嬰兒之皮膚。在某些實施例中，將式(I)化合物施加至血液，諸如預期用於輸注之血液。在某些實施例中，將式(I)化合物施加至器官，諸如預期用於移植之器官。在某些實施例中，在移植之前，將式(I)化合物投與至器官供體。在某些實施例中，將式(I)化合物投與至動物，諸如貓或小鼠。
在又一態樣中，本發明係關於一種治療感染之方法，該方法包含向有需要之受試者投與具有式(I)結構之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前藥或包含此化合物、鹽或前藥之醫藥組合物。在某些實施例中，感染係由原蟲引起。在某些實施例中，原蟲屬於弓形蟲屬、利什曼原蟲屬、錐蟲屬或瘧原蟲屬。在某些實施例中，微生物為剛地弓形蟲、克氏錐蟲、布氏錐蟲，或屬於利什曼原蟲屬或瘧原蟲屬。在某些較佳實施例中，感染係由剛地弓形蟲、克氏錐蟲、惡性瘧原蟲、布氏錐蟲或碩大利什曼原蟲引起。
在又一態樣中，本發明係關於本文中所揭示之化合物或組合物、其醫藥學上可接受之鹽或前藥或包含此化合物、鹽或前藥之醫藥組合物中之一種，其用於治療感染。在某些實施例中，感染係由原蟲，諸如頂複門原蟲(Apicomplexan protozoan)引起。在某些實施例中，原蟲屬於弓形蟲屬、利什曼原蟲屬、錐蟲屬或瘧原蟲屬。在某些實施例中，微生物為剛地弓形蟲、克氏錐蟲、布氏錐蟲，或屬於利什曼原蟲屬或瘧原蟲屬。在某些較佳實施例中，感染係由剛地弓形蟲、克氏錐蟲、惡性瘧原蟲、布氏錐蟲或碩大利什曼原蟲引起。
在再一態樣中，本發明係關於一種具有式(I)結構化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前藥或一種包含此化合物、鹽或前藥之醫藥組合物，其用於治療感染。
本文所揭示之化合物抑制DHFR，且可預防或減輕包括弓蟲病之感染。在某些實施例中，本文中之化合物相對於人類DHFR優先抑制原蟲DHFR。在某些此類實施例中，原蟲屬於弓形蟲屬、利什曼原蟲屬、錐蟲屬或瘧原蟲屬。在某些實施例中，微生物為剛地弓形蟲、克氏錐蟲、布氏錐蟲，或屬於利什曼原蟲屬或瘧原蟲屬。在某些較佳實施例中，微生物為剛地弓形蟲、克氏錐蟲、惡性瘧原蟲、布氏錐蟲或碩大利什曼原蟲。在某些此類實施例中，本文中之化合物針對原蟲DHFR (諸如，剛地弓形蟲、克氏錐蟲、惡性瘧原蟲、布氏錐蟲或碩大利什曼原蟲DHFR)比針對人類DHFR (如藉由化合物針對各酶之IC50 之比率所判定)之選擇性大3倍、大10倍、大30倍、大50倍、大75倍、大100倍或大300倍。在某些實施例中，本文中之化合物針對原蟲DHFR (諸如，剛地弓形蟲、克氏錐蟲、惡性瘧原蟲、布氏錐蟲或碩大利什曼原蟲DHFR)之IC50 小於1000 nM或小於100 nM，較佳地小於10 nM。在某些實施例中，本文中之化合物針對剛地弓形蟲、克氏錐蟲、惡性瘧原蟲、布氏錐蟲或碩大利什曼原蟲比針對人類DHFR (如藉由化合物針對各受體之IC50 之比率所判定)之之選擇性大3倍、大10倍、大30倍、大50倍、大75倍、大100倍或大300倍。在某些實施例中，本文中之化合物針對剛地弓形蟲、克氏錐蟲、惡性瘧原蟲、布氏錐蟲或碩大利什曼原蟲DHFR之IC50 小於1000 nM或小於100 nM，較佳小於10 nM。
在某些實施例中，本發明化合物可為本文所揭示之化合物之前藥，例如，其中母體化合物中之羥基呈為酯或碳酸酯形式，或母體化合物中所存在之羧酸呈酯形式。在某些此類實施例中，前藥在活體內代謝為活性母體化合物(例如，酯經水解為對應的羥基或羧酸)。
在某些實施例中，本發明之化合物可為外消旋的。在某些實施例中，本發明之化合物可富含一種對映異構體。舉例而言，本發明之化合物可具有大於30% ee、40% ee、50% ee、60% ee、70% ee、80% ee、90% ee或甚至95%或更大ee。在某些實施例中，本發明之化合物可具有超過一個立構中心。在某些此類實施例中，本發明之化合物可富含一或多種非對映異構體。舉例而言，本發明之化合物可具有大於30% de、40% de、50% de、60% de、70% de、80% de、90% de或甚至95%或更大de。
在某些實施例中，本發明係關於藉由本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療之方法。在某些實施例中，治療性製劑可經增濃以主要提供化合物之一種對映異構體。一種對映異構體增濃混合物可包含例如至少60 mol%的一種對映異構體，或更佳至少75 mol%、90 mol%、95 mol%或甚至99 mol%。在某些實施例中，一種對映異構體增濃之化合物實質上不含另一對映異構體，其中實質上不含意謂相較於例如組合物或化合物混合物中之另一對映異構體之量，所討論之物質佔小於10%、或小於5%、或小於4%、或小於3%、或小於2%、或小於1%。舉例而言，若組合物或化合物混合物含有98公克第一對映異構體及2公克第二對映異構體，則其將稱為含有98 mol%第一對映異構體及僅2%第二對映異構體。
在某些實施例中，治療性製劑可經增濃以主要提供化合物之一種非對映異構體。一種非對映異構體增濃混合物可包含例如至少60 mol%的一種非對映異構體，或更佳至少75 mol%、90 mol%、95 mol%或甚至99 mol%。
在某些實施例中，本發明係關於藉由本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療之方法。在某些實施例中，治療性製劑可經增濃以主要提供此化合物之一種對映異構體。一種對映異構體增濃混合物可包含例如至少60 mol%的一種對映異構體，或更佳至少75 mol%、90 mol%、95 mol%或甚至99 mol%。在某些實施例中，一種對映異構體增濃之化合物實質上不含另一對映異構體，其中實質上不含意謂相較於例如組合物或化合物混合物中之另一對映異構體之量，所討論之物質佔小於10%、或小於5%、或小於4%、或小於3%、或小於2%、或小於1%。舉例而言，若組合物或化合物混合物含有98公克第一對映異構體及2公克第二對映異構體，則其將稱為含有98 mol%第一對映異構體及僅2%第二對映異構體。
在某些實施例中，治療性製劑可經增濃以主要提供本文所揭示化合物之一種非對映異構體。非對映異構增濃混合物可包含例如至少60 mol%的一種非對映異構體，或更佳至少75 mol%、90 mol%、95 mol%或甚至99 mol%。
在某些實施例中，本發明提供一種適用於人類患者之醫藥製劑，其包含上文展示之化合物(例如，本發明化合物)中之任一種及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，醫藥製劑可用於治療或預防如本文所描述之病狀或疾病。在某些實施例中，醫藥製劑具有適用於人類患者之足夠低的熱原質活性。
具有上述結構中之任一者的化合物可用於製造用以治療本文所揭示的任何疾病或病狀的藥劑。
定義
術語「醯基」為此項技術中公認的，且係指由通式烴基C(O)-、較佳烷基C(O)-表示之基團。
術語「醯胺基」為此項技術中公認的，且係指經醯基取代之胺基，且可例如由式烴基C(O)NH-表示。
術語「醯氧基」為此項技術中公認的，且係指由通式烴基C(O)O-、較佳烷基C(O)O-表示之基團。
術語「烷氧基」係指與氧連接之烷基、較佳低碳烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、第三丁氧基及其類似基團。
術語「烷氧基烷基」係指經烷氧基取代之烷基，且可由通式烷基-O-烷基表示。
如本文所用，術語「烯基」係指含有至少一個雙鍵之脂族基，且意欲包括「未經取代之烯基」與「經取代之烯基」兩者，後者係指烯基之一或多個碳上的氫經取代基置換的烯基部分。此類取代基可存在於包括或不包括於一或多個雙鍵中之一或多個碳上。此外，此類取代基包括如下文所論述之所有對於烷基所涵蓋之取代基，除非穩定性不允許。舉例而言，涵蓋烯基經一或多個烷基、碳環基、芳基、雜環基或雜芳基之取代。
「烷基」或「烷烴」係完全飽和之直鏈或分支鏈非芳族烴。通常，除非另外定義，否則直鏈或分支鏈烷基具有1至約20個碳原子，較佳1至約10個碳原子。直鏈及分支鏈烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、庚基及辛基。C1 -C6 直鏈或分支鏈烷基亦稱為「低碳烷基」。
此外，如整個說明書、實例及申請專利範圍中所用之術語「烷基」(或「低碳烷基」)意欲包括「未經取代之烷基」與「經取代之烷基」兩者，後者係指烴主鏈之一或多個碳上的氫經取代基置換的烷基部分。在未另外規定時，此類取代基可包括例如鹵素(例如，氟)、羥基、羰基(諸如，羧基、烷氧基羰基、甲醯基或醯基)、硫羰基(諸如，硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、胺基、醯胺基、脒基、亞胺基、氰基、硝基、疊氮基、硫氫基、烷基硫基、硫酸酯基、磺酸基、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基，或芳族或雜芳族部分。在較佳實施例中，經取代之烷基上之取代基選自C1-6 烷基、C3-6 環烷基、鹵素、氰基或羥基。在更佳實施例中，經取代之烷基上之取代基選自氟、羰基、氰基或羥基。熟習此項技術者應瞭解，烴鏈上經取代之部分本身在適當時可經取代。舉例而言，經取代烷基之取代基可包括經取代及未經取代形式之胺基、疊氮基、亞胺基、醯胺基、磷醯基(包括膦酸酯基及亞膦酸酯基)、磺醯基(包括硫酸酯基、磺醯胺基、胺磺醯基及磺酸基)及矽烷基、以及醚、烷基硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸酯及酯)、-CF3 、-CN及其類似基團。例示性經取代之烷基如下所描述。環烷基可進一步經烷基、烯基、烷氧基、烷基硫基、胺基烷基、經羰基取代之烷基、-CF3 、-CN及類似基團取代。
術語「Cx-y 」當與諸如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基之化學部分結合使用時，意謂包括鏈中含有x至y個碳的基團。舉例而言，術語「Cx-y 烷基」係指經取代或未經取代之飽和烴基，包括鏈中含有x至y個碳之直鏈烷基及分支鏈烷基，包括鹵烷基。較佳鹵烷基包括三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基及五氟乙基。C0 烷基在基團位於末端位置時係指氫，位於內部時係指一鍵。術語「C2-y 烯基」及「C2-y 炔基」係指經取代或未經取代之不飽和脂族基，其長度及可能之取代基與上述烷基類似，但分別含有至少一個雙鍵或參鍵。
如本文所用，術語「烷基胺基」係指經至少一個烷基取代之胺基。
如本文所用，術語「烷基硫基」係指經烷基取代之硫醇基，且可由通式烷基S-表示。
如本文所用，術語「炔基」係指含有至少一個參鍵之脂族基，且意欲包括「未經取代之炔基」與「經取代之炔基」兩者，後者係指炔基之一或多個碳上的氫經取代基置換的炔基部分。此類取代基可存在於包括或不包括於一或多個三鍵中之一或多個碳上。此外，此類取代基包括如上文所論述之對於烷基所涵蓋之所有取代基，除非穩定性不允許。舉例而言，涵蓋炔基經一或多個烷基、碳環基、芳基、雜環基或雜芳基之取代。
如本文所用，術語「醯胺」係指以下基團

其中每一RA 獨立地表示氫或烴基，或兩個RA 與其所連接之N原子一起形成在環結構中具有4至8個原子的雜環。
術語「胺」及「胺基」為此項技術中公認的，且係指未經取代與經取代之胺兩者及其鹽，例如可由以下表示之部分：

其中每一RA 獨立地表示氫或烴基，或兩個RA 與其所連接之N原子一起形成在環結構中具有4至8個原子的雜環。
如本文中所使用，術語「胺基烷基」係指經胺基取代之烷基。
如本文中所使用，術語「芳烷基」係指經芳基取代之烷基。
如本文中所使用，術語「芳基」包括經取代或未經取代之單環芳族基，其中環之每一原子為碳。環較佳為6或10員環、更佳6員環。術語「芳基」亦包括具有兩個或更多個環狀環之多環環系統，其中兩個或更多個碳為兩個鄰接環所共用，其中環中之至少一者為芳族，例如其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。芳基包括苯、萘、菲、酚、苯胺及其類似基團。
術語「胺基甲酸酯」為此項技術中公認的，且係指以下基團

其中每一RA 獨立地表示氫或烴基，諸如烷基，或兩個RA 與插入原子一起形成在環結構中具有4至8個原子的雜環。
如本文中所使用，術語「碳環(carbocycle/carbocyclic)」係指飽和或不飽和環，其中環之每一原子為碳。術語碳環包括芳族碳環及非芳族碳環兩者。非芳族碳環包括所有碳原子為飽和的之環烷烴環及含有至少一個雙鍵之環烯烴環兩者。「碳環」包括5至7員單環及8至12員雙環。雙環碳環之每一環可選自飽和環、不飽和環及芳環。碳環包括雙環分子，其中兩個環之間共用一個、兩個或三個或更多個原子。術語「稠合碳環」係指雙環碳環，其中環中的每一個與另一環共用兩個相鄰原子。稠合碳環之每一環可選自飽和環、不飽和環及芳環。在一例示性實施例中，芳環(例如苯基)可與飽和或不飽和環(例如環己烷、環戊烷或環己烯)稠合。飽和、不飽和及芳族雙環環之任何組合在價數准許時包括於碳環之定義中。例示性「碳環」包括環戊烷、環己烷、雙環[2.2.1]庚烷、1,5-環辛二烯、1,2,3,4-四氫萘、雙環[4.2.0]辛-3-烯、萘及金剛烷。例示性稠合碳環包括十氫萘、萘、1,2,3,4-四氫萘、雙環[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氫-1H-茚及雙環[4.1.0]庚-3-烯。「碳環」可在能夠帶有氫原子之任一或多個位置處經取代。
「環烷基」為完全飽和之環烴。「環烷基」包括單環及雙環。除非另外定義，否則通常，單環環烷基具有3至約10個碳原子，更通常3至8個碳原子。雙環環烷基之第二環可選自飽和環、不飽和環及芳環。環烷基包括雙環分子，其中兩個環之間共用一個、兩個或三個或更多個原子。術語「稠合環烷基」係指雙環環烷基，其中環中的每一個與另一環共用兩個相鄰原子。稠合雙環環烷基之第二個環可選自飽和環、不飽和環及芳環。「環烯基」為含有一或多個雙鍵之環烴。
如本文中所使用，術語「碳環基烷基」係指經碳環基取代之烷基。
術語「碳酸酯」為此項技術中公認的，且係指基團-OCO2 -RA ，其中RA 表示烴基。
如本文中所使用，術語「羧基」係指由式-CO2 H表示之基團。
如本文中所使用，術語「酯」係指基團-C(O)ORA ，其中RA 表示烴基。
如本文中所使用，術語「醚」係指經由氧連接至另一烴基之烴基。因此，烴基之醚取代基可為烴基-O-。醚可為對稱或不對稱的。醚之實例包括(但不限於)雜環-O-雜環及芳基-O-雜環。醚包括「烷氧基烷基」，其可由通式烷基-O-烷基表示。
如本文中所使用，術語「鹵基」及「鹵素」意謂鹵素，且包括氯、氟、溴及碘。
如本文中所使用，術語「雜芳烷基(hetaralkyl/heteroaralkyl)」係指經雜芳基取代之烷基。
如本文中所使用，術語「雜烷基」係指具有碳原子及至少一個雜原子之飽和或不飽和鏈，其中不存在相鄰之兩個雜原子。
術語「雜芳基(heteroaryl/hetaryl)」包括經取代或未經取代之芳族單環結構，較佳5至7員環，更佳5至6員環，其環結構包括至少一個雜原子，較佳一個至四個雜原子，更佳一或兩個雜原子。術語「雜芳基(heteroaryl/hetaryl)」亦包括具有兩個或更多個環狀環之多環環系統，其中兩個或更多個碳為兩個鄰接環所共用，其中環中之至少一者為雜芳環，例如，其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、噠嗪及嘧啶及其類似基團。
如本文中所使用，術語「雜原子」意謂除碳或氫外之任何元素的原子。較佳雜原子為氮、氧及硫。
術語「雜環基」、「雜環(heterocycle/heterocyclic)」係指經取代或未經取代之非芳族環結構，較佳3至10員環，更佳3至7員環，其環結構包括至少一個雜原子，較佳一個至四個雜原子，更佳一或兩個雜原子。術語「雜環基」及「雜環」亦包括具有兩個或更多個環狀環之多環環系統，其中兩個或更多個碳為兩個鄰接環所共用，其中環中之至少一者為雜環，例如，其他環狀環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜環基包括諸如哌啶、哌嗪、吡咯啶、四氫哌喃、四氫呋喃、嗎啉、內酯、內醯胺及其類似基團。
如本文中所使用，術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基。
如本文中所使用，術語「烴基」係指經由碳原子鍵結之基團，該基團不具有=O或=S取代基且通常具有至少一個碳-氫鍵及一級碳主鏈，但可視情況包括雜原子。因此，出於本申請案之目的，認為如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基及三氟甲基之基團為烴基，但諸如乙醯基(其在鍵聯之碳上具有=O取代基)及乙氧基(其經由氧而非碳鍵聯)之取代基不為烴基。烴基包括(但不限於)芳基、雜芳基、碳環、雜環基、烷基、烯基、炔基及其組合。
如本文所使用之術語「羥基烷基」係指經羥基取代之烷基。
術語「低碳」當與諸如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基之化學部分結合使用時，意謂包括取代基中存在十個或更少，較佳六個或更少非氫原子之基團。舉例而言，「低碳烷基」係指含有十個或更少，較佳六個或更少碳原子的烷基。在某些實施例中，本文所定義之醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分別為低碳醯基、低碳醯氧基、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基或低碳烷氧基，不管其單獨出現還是與其他取代基組合出現，諸如在所敍述羥基烷基及芳烷基中(在該情形中，例如，當計數烷基取代基中的碳原子時不計數芳基內之原子)。
術語「多環基(polycyclyl)」及「多環(polycycle/polycyclic)」係指兩個或更多個環(例如環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基)，其中兩個或更多個原子為兩個鄰接環所共用，例如該等環為「稠環」。多環之每一環可經取代或未經取代。在某些實施例中，多環之每一環在環中含有3至10個，較佳5至7個原子。
術語「矽烷基」係指與三個烴基部分連接之矽部分。
術語「經取代」係指部分(moiety)之主鏈之一或多個碳上之氫經取代基置換。應理解，「取代」或「經…取代」包括暗示限制條件為此類取代係根據經取代原子及取代基之准許價，且取代產生穩定化合物，例如其並不自發地經受轉化，諸如藉由重排、環化、消除等等。如本文中所使用，術語「經取代」預期包括有機化合物之所有可容許取代基。在一廣泛態樣中，可容許取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、分支及未分支、碳環及雜環、芳族及非芳族取代基。對於適當有機化合物，可容許取代基可為一或多個且相同或不同。出於本發明之目的，諸如氮之雜原子可具有氫取代基及/或本文所描述之滿足雜原子價數之有機化合物的任何可容許取代基。取代基可包括本文中所描述的任何取代基，例如鹵素、羥基、羰基(諸如，羧基、烷氧基羰基、甲醯基或醯基)、硫羰基(諸如，硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、胺基、醯胺基、脒基、亞胺基、氰基、硝基、疊氮基、硫氫基、烷基硫基、硫酸酯基、磺酸基、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基，或芳族或雜芳族部分。在較佳實施例中，經取代之烷基上之取代基選自C1-6 烷基、C3-6 環烷基、鹵素、氰基或羥基。在更佳實施例中，經取代之烷基上之取代基選自氟、羰基、氰基或羥基。熟習此項技術者應瞭解，適當時，取代基可自身經取代。除非特別陳述為「未經取代」，否則在本文中提及化學部分應理解為包括經取代之變體。舉例而言，提及「芳基」基團或部分隱含地包括經取代及未經取代之變體兩者。
術語「硫酸酯」為此項技術中公認的，且係指基團-OSO3 H或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「磺醯胺」為此項技術中公認的，且係指由以下通式表示之基團

其中每一RA 獨立地表示氫或烴基，諸如烷基，或兩個RA 與插入原子一起形成在環結構中具有4至8個原子的雜環。
術語「亞碸」為此項技術中公認的，且係指基團-S(O)-RA ，其中RA 表示烴基。
術語「磺酸基」為此項技術中公認的，且係指基團SO3 H或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「碸」為此項技術中公認的，且係指基團-S(O)2 -RA ，其中RA 表示烴基。
如本文中所使用，術語「硫烷基」係指經硫醇基取代之烷基。
如本文中所使用，術語「硫酯」係指基團-C(O)SRA 或-SC(O)RA ，其中RA 表示烴基。
如本文中所使用，術語「硫醚」等效於醚，其中氧經硫置換。
術語「脲」為此項技術中公認的，且可由以下通式表示：

其中每一RA 獨立地表示氫或烴基，諸如烷基，或RA 在每次出現時與另一個RA 及插入原子一起形成在環結構中具有4至8個原子的雜環。
「保護基」係指當連接至分子中之反應性官能基時，遮蔽、降低或防止該官能基之反應性的原子基團。通常，在合成過程中可視需要選擇性移除保護基。保護基之實例可見於Greene及Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry , 第3版, 1999, John Wiley & Sons, NY及Harrison等人,Compendium of Synthetic Organic Methods , 第1-8卷, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY。代表性氮保護基包括(但不限於)甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲基、苯甲氧羰基(「CBZ」)、第三丁氧羰基(「Boc」)、三甲基矽烷基(「TMS」)、2-三甲基矽烷基-乙磺醯基(「TES」)、三苯甲基以及經取代之三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-茀基甲氧羰基(「FMOC」)、硝基-藜蘆基氧基羰基(nitro-veratryloxycarbonyl，「NVOC」)及其類似基團。代表性羥基保護基包括(但不限於)羥基經醯化(酯化)或烷基化之基團，諸如苯甲基醚及三苯甲基醚，以及烷基醚、四氫哌喃基醚、三烷基矽烷基醚(例如，TMS或TIPS基團)、二醇醚，諸如乙二醇及丙二醇衍生物及烯丙基醚。
如本文中所使用，「預防」病症或病狀之治療劑係指，在統計樣本中，相對於未經治療之對照樣本，在經治療樣本中減少病症或病狀之發生率，或相對於未經治療之對照樣本，延緩病症或病狀之一或多種症狀之發作或降低其嚴重程度的化合物。
術語「治療」包括防治性及/或治療性治療。術語「防治性或治療性」治療為此項技術中公認的，且包括向宿主投與主題組合物中之一或多種。若在臨床表現非吾人所樂見之病狀(例如，宿主動物之疾病或其他非吾人所樂見之狀態)之前投與主題組合物，則治療為預防性的(亦即，其保護宿主以免發展非吾人所樂見之病狀)，然而若在表現非吾人所樂見之病狀後投與，則治療為治療性的(亦即，其意欲減輕、改善或穩定現有非吾人所樂見之病狀或其副作用)。
片語「結合投與(conjoint administration/administered conjointly)」係指兩種或更多種不同治療性化合物之任何形式的投與，使得第二化合物經投與同時先前投與治療性化合物在體內仍然有效(例如，兩種化合物在患者體內同時有效，其可包括兩種化合物之協同效應)。舉例而言，不同治療性化合物可在同一調配物中或在單獨調配物中同時或連續投與。在某些實施例中，不同治療化合物彼此可在一小時、12小時、24小時、36小時、48小時、72小時或一週內投與。因此，接受此類治療之個體可受益於不同治療性化合物的組合作用。
術語「前藥」意欲涵蓋在生理條件下轉化為本發明之治療活性劑的化合物。製備前藥之常見方法為包括一或多個在生理學條件下水解產生所要分子的所選部分。在其他實施例中，前藥藉由宿主動物之酶活動轉化。舉例而言，酯或碳酸酯(例如，醇或羧酸之酯或碳酸酯)為本發明之較佳前藥。在某些實施例中，上文表示之調配物中之一些或全部本發明化合物可經對應適合之前藥置換，例如，其中母體化合物中之羥基呈酯形式，或母體化合物中所存在之碳酸或羧酸呈酯形式。
DHFR 抑制劑之使用
本發明之另一實施例為使用本文所描述之化合物以治療感染(例如，寄生蟲感染，諸如弓蟲病)。在某些實施例中，本文所描述之化合物可結合適用於彼目的之其他化合物，諸如磺胺嘧啶(sulfadiazine/sulfadiazine)、磺胺甲基異噁唑、克林達黴素(clindamycin)、螺旋黴素、阿托喹酮(atovaquone)、CDPK1抑制劑或細胞色素BC1 抑制劑使用。本發明化合物亦可結合甲醯四氫葉酸使用以提高耐受性。
醫藥組合物
本發明之組合物及方法可用於治療有需要之個體。在某些實施例中，個體為哺乳動物，諸如人類，或非人類哺乳動物。當向動物，諸如人類投與時，組合物或化合物較佳以包含(例如)本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物形式投與。醫藥學上可接受之載劑為此項技術中所熟知，且包括例如水溶液(諸如水或生理學緩衝鹽水)，或其他溶劑或媒劑(諸如二醇、丙三醇、油(諸如橄欖油)或可注射有機酯)。在一較佳實施例中，當此類醫藥組合物用於人類投與、尤其用於侵入性投與途徑(亦即避開經由上皮屏障傳輸或擴散之途徑，諸如注射或植入)時，水溶液無熱原質，或實質上無熱原質。可選擇賦形劑(例如)，以實現試劑之延遲釋放或選擇性靶向一或多種細胞、組織或器官。醫藥組合物可為單位劑型，諸如錠劑、膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、顆粒、復原用凍乾物、粉末、溶液、糖漿、栓劑、注射劑或其類似物。組合物亦可存在於經皮遞送系統(例如皮膚貼片)中。組合物亦可存在於適用於體表投與之溶液(諸如滴眼劑)中。
醫藥學上可接受之載劑可含有生理學上可接受之藥劑，該等藥劑用於(例如)穩定化合物(諸如本發明之化合物)、提高其溶解性或提高其吸收。此類生理學上可接受之藥劑包括例如碳水化合物，諸如葡萄糖、蔗糖或聚葡萄糖；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或麩胱甘肽；螯合劑；低分子量蛋白質或其他穩定劑或賦形劑。醫藥學上可接受之載劑(包括生理學上可接受之藥劑)的選擇例如視組合物之投與途徑而定。製劑或醫藥組合物可為自乳化藥物遞送系統或自微乳化藥物遞送系統。醫藥組合物(製劑)亦可為脂質體或其他聚合物基質，其中可併入(例如)本發明之化合物。脂質體(例如，其包含磷脂或其他脂質)為無毒、生理學上可接受且可代謝的載劑，其可相對簡單地製備及投與。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理益處/風險比相稱的化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文中所使用，片語「醫藥學上可接受之載劑」意謂醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。每一載劑在與調配物之其他成分相容且對患者無害的意義上必須為「可接受的」。可充當醫藥學上可接受之載劑之材料之一些實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍；(5)麥芽(malt)；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可豆油及栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如丙三醇、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯類，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)褐藻酸；(16)無熱原質水；(17)等張性鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；及(21)醫藥調配物中採用之其他無毒相容性物質。
可藉由多種投與途徑中之任一種向受試者投與醫藥組合物(製劑)，該等投與途徑包括(例如)：經口(例如水性或非水性溶液或懸浮液形式之大劑量藥液、錠劑、膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、大丸劑、粉末、顆粒、用於施用於舌頭之糊劑)；經由口腔黏膜吸收(例如舌下)；經肛門、經直腸或經陰道(例如子宮托(pessary)、乳膏或泡沫形式)；非經腸(包括例如以無菌溶液或懸浮液形式進行之肌肉內、靜脈內、皮下或鞘內投與)；經鼻；腹膜內；皮下；經皮(例如施用於皮膚之貼片形式)；及體表(例如施用於皮膚之乳膏、軟膏或噴霧形式或滴眼劑形式)。化合物亦可經調配以進行吸入。在某些實施例中，化合物可簡單地溶解或懸浮於無菌水中。適當投與途徑及適用於其之組合物的細節可見於例如美國專利第6,110,973號、第5,763,493號、第5,731,000號、第5,541,231號、第5,427,798號、第5,358,970號及第4,172,896號以及其中所引用之專利中。
調配物可宜以單位劑型呈現，且可藉由藥劑學技術中熟知之任何方法製備。可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成分之量，將視所治療之宿主、特定投與模式而變化。可與載劑材料組合以製備單一劑型的活性成分之量，一般將為產生治療效果之化合物的量。一般而言，此量(以百分比計)將介於約1%至約99%活性成分，較佳約5%至約70%，最佳約10%至約30%之範圍內。
製備此等調配物或組合物之方法包括，使活性化合物(諸如本發明化合物)與載劑及視情況一或多種附屬成分結合之步驟。一般而言，藉由將本發明化合物與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均一且緊密地結合，且必要時接著使產物成形，來製備調配物。
適用於經口投與之本發明之調配物可呈膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、扁囊劑、丸劑、錠劑、口含錠(使用調味基質，通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍)、凍乾物、粉末、顆粒劑之形式，或呈水性或非水性液體中之溶液或懸浮液的形式，或呈水包油或油包水液體乳液的形式，或呈酏劑或糖漿的形式，或呈片劑(使用惰性基質，諸如明膠及丙三醇，或蔗糖及阿拉伯膠)的形式及/或呈漱口水及其類似形式，每一者含有作為活性成分之預定量的本發明之化合物。組合物或化合物亦可以藥團、舐劑或糊劑之形式投與。
為了製備用於經口投與之固體劑型(膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、粉末、顆粒及其類似物)，活性成分與一或多種醫藥學上可接受之載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或以下各者中之任一者混合：(1)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸；(2)黏合劑，諸如(例如)羧基甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，諸如丙三醇；(4)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，諸如鏈烷烴；(6)吸收促進劑，諸如第四銨化合物；(7)潤濕劑，諸如鯨蠟醇(cetyl alcohol)及丙三醇單硬脂酸酯；(8)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；(10)錯合劑，諸如改質及未改質環糊精；及(11)著色劑。在膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、錠劑及丸劑的情況下，醫藥組合物亦可包含緩衝劑。亦可使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑，將類似類型之固體組合物用作軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑。
錠劑可藉由視情況與一或多種附屬成分一起壓縮或模製來製備。可使用黏合劑(例如，明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、界面活性劑或分散劑，來製備壓縮錠劑。模製錠劑可藉由使經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物在適合機器中模製來製造。
醫藥組合物之錠劑及其他固體劑型(諸如糖衣藥丸、膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、丸劑及顆粒)，可視情況刻痕或製備具有包衣及殼層(諸如腸溶衣及醫藥調配技術中熟知的其他包衣)。其亦可使用例如不同比例以提供所要釋放特徵之羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、脂質體及/或微球體來調配，以便提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。其可藉由(例如)經由細菌截留過濾器過濾，或藉由併入呈臨用前可溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式之滅菌劑，來滅菌。此等組合物亦可視情況含有遮光劑(opacifying agent)，且可為視情況以延遲方式僅僅或較佳將活性成分釋放於胃腸道某一部分中之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。活性成分亦可(適當時)與上述賦形劑中之一或多者一起呈微囊封形式。
適用於經口投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、用於復原之凍乾物、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿以及酏劑。除了活性成分之外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、環糊精及其衍生物、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特定言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、丙三醇、四氫呋喃醇、聚乙二醇以及脫水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及其混合物。
除惰性稀釋劑之外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、芳香劑及防腐劑。
除了活性化合物之外，懸浮液可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍膠及其混合物。
用於經直腸、經陰道或經尿道投與之醫藥組合物的調配物可以栓劑形式呈現，其可藉由將一或多種活性化合物與一或多種適合無刺激性賦形劑或載劑(包含例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯)混合來製備，且其在室溫下為固體，但在體溫下為液體，且因此在直腸或陰道腔中融化且釋放活性化合物。
用於投與口腔之醫藥組合物之調配物可以漱口水或經口噴霧或經口軟膏形式呈現。
可替代地或另外，組合物可經調配以用於經由導管、支架、導線或其他管腔內裝置遞送。經由此類裝置遞送可尤其適於遞送至膀胱、尿道、尿管、直腸或腸。
適於經陰道投與之調配物亦包括，含有諸如此項技術中已知為適當之載劑的子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧調配物。
用於體表或經皮投與之劑型包括，粉末、噴霧、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下，與醫藥學上可接受之載劑及與可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
除活性化合物之外，軟膏、糊劑、乳膏及凝膠亦可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
除活性化合物之外，粉末及噴霧劑可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或此等物質之混合物。噴霧劑可另外含有習用推進劑，諸如氯氟烴及揮發性未經取代之烴，諸如丁烷及丙烷。
經皮貼片具有提供本發明化合物向身體之受控遞送之額外優勢。可藉由將活性化合物溶解或分散於適當介質中，來製造此類劑型。亦可使用吸收增進劑來增加化合物通過皮膚之通量。此通量之速率可藉由提供速率控制膜或使化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。
在本發明之範疇內亦涵蓋眼用調配物、眼膏、粉末、溶液及其類似物。例示性眼用調配物描述於美國公開案第2005/0080056號、第2005/0059744號、第2005/0031697號及第2005/004074號以及美國專利第6,583,124號中，其內容以引用之方式併入本文中。必要時，液體眼用調配物具有類似於淚液、水狀液或玻璃液之特性，或與此類流體相容。較佳投與途徑為局部投與(例如體表投與，諸如滴眼劑，或經由植入物投與)。
如本文中所使用，片語「非經腸投與(parenteral administration/administered parenterally)」意謂除腸內及體表投與以外，通常藉由注射進行之投與模式，且包括(但不限於)靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛膜下、脊柱內及胸骨內注射及輸注。適於非經腸投與之醫藥組合物包含，一或多種活性化合物以及一或多種醫藥學上可接受之無菌等張水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，或可在即將使用之前復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、溶質(其用預期接受者之血液使調配物等張)或懸浮劑或增稠劑。
可用於本發明之醫藥組合物之適合水性及非水性載劑之實例包括，水、乙醇、多元醇(諸如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)及其適合混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)。可例如藉由使用包衣材料(諸如卵磷脂)、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑，來維持恰當流動性。
此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。可藉由包括各種抗細菌劑及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及其類似物，來確保預防微生物作用。亦可能需要在組合物中包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。另外，可注射醫藥形式之延長吸收可藉由包括延遲吸收劑(諸如單硬脂酸鋁及明膠)來達成。
在一些情況下，為了延長藥物之效果，需要減緩藥物自皮下或肌肉內注射之吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來實現。藥物之吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體尺寸及結晶形式而定。可替代地，非經腸投與之藥物形式之延遲吸收係藉由將藥物溶解或懸浮於油性媒劑中來實現。
可注射積存形式係藉由形成本發明化合物於諸如聚丙交酯-聚乙交酯之可生物降解聚合物中之微囊封基質而製造。視藥物與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質而定，可控制藥物釋放之速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦可藉由將藥物包覆於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備可注射積存調配物。
為用於本發明之方法中，活性化合物可以本身或呈含有例如0.1%至99.5% (更佳地0.5%至90%)之活性成分與醫藥學上可接受之載劑組合的醫藥組合物投與。
亦可藉由可再裝填或可生物降解裝置提供引入方法。近年來已研發及活體內測試用於控制藥物(包括蛋白質生物藥品)遞送之多種緩慢釋放聚合物裝置。多種生物相容性聚合物(包括水凝膠)，包括可生物降解及不可降解聚合物兩者，可用於形成在特定目標位點持續釋放化合物的植入物。
醫藥組合物中之活性成分之實際劑量可變化，以獲得有效達成針對特定患者、組合物及投與模式之所需治療反應而對患者無毒性的活性成分之量。
所選劑量將視多種因素而定，該等因素包括：所用之特定化合物或化合物組合或其酯、鹽或醯胺之活性；投與途徑；投與時間；所用特定化合物之排泄速率；治療持續時間；與所用特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或材料；所治療患者之年齡、性別、體重、病狀、整體健康及先前病史；以及醫學技術中熟知之類似因素。
一般技術醫師或獸醫可容易判定及指定所需醫藥組合物之治療有效量。舉例而言，醫師或獸醫可以低於達成所要治療作用所需之水準開始醫藥組合物或化合物給藥，且逐漸增加劑量直至達成所要作用。「治療有效量」意謂足以引起所需治療效果之化合物的濃度。一般理解，化合物之有效量將根據受試者之體重、性別、年齡及病史而變化。影響有效量之其他因素可包含(但不限於)患者之病狀之嚴重性、所治療的病症、化合物之穩定性以及(視需要)與本發明化合物一起投與之另一類型之治療劑。可藉由多次投與藥劑來遞送較大總劑量。判定療效及劑量之方法為熟習此項技術者已知(Isselbacher等人. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 第13版, 1814-1882，以引用的方式併入本文中)。
大體而言，本發明之組合物及方法中所使用之活性化合物之適合日劑量，將為有效產生治療效應之最低劑量的化合物之量。此有效劑量將一般視上文所描述之因素而定。
必要時，活性化合物之有效日劑量可視情況以單位劑型在全天以適當時間間隔分開投與之一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個子劑量投與。在本發明之某些實施例中，活性化合物可每日投與兩次或三次。在較佳實施例中，將每日一次投與活性化合物。
接受此治療之患者為任何有需要之動物，包括靈長類動物(特定言之人類)；及其他哺乳動物，諸如馬、牛、豬、綿羊、貓以及狗；家禽；以及一般寵物。
在某些實施例中，本發明之化合物可單獨投與或與另一類型之治療劑結合投與。
本發明包括一種本發明之化合物的醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於本發明之組合物及方法中。在某些實施例中，本發明之涵蓋鹽包括(但不限於)烷基、二烷基、三烷基或四烷基銨鹽。在某些實施例中，本發明之涵蓋鹽包括(但不限於)以下之鹽：L-精胺酸、苯乙苄胺(benethamine)、苯乍生(benzathine)、甜菜鹼、氫氧化鈣、膽鹼、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙胺)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、海卓胺(hydrabamine)、1H-咪唑、鋰、L-離胺酸、鎂、4-(2-羥基乙基)嗎啉、哌嗪、鉀、1-(2-羥基乙基)吡咯啶、鈉、三乙醇胺、緩血酸胺及鋅。在某些實施例中，本發明之涵蓋鹽包括(但不限於) Na、Ca、K、Mg、Zn或其他金屬鹽。在某些實施例中，本發明之涵蓋鹽包括(但不限於)以下之鹽：1-羥基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羥基乙磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基柳酸、乙酸、己二酸、L-抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、(+)-樟腦酸、(+)-樟腦-10-磺酸、癸酸( capric acid/decanoic acid)、己酸(caproic acid/hexanoic acid)、辛酸(caprylic acid/octanoic acid)、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、D-葡糖庚酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、氫氯酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、順丁烯二酸、L-蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、丙酸、L-焦麩胺酸、水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸以及十一碳烯酸酸。
醫藥學上可接受之酸加成鹽亦可以諸如與水、甲醇、乙醇、二甲基甲醯胺及其類似物的各種溶劑合物之形式存在。亦可製備此類溶劑合物之混合物。此類溶劑合物之來源可來自結晶之溶劑，係製備或結晶之溶劑中所固有的或外加於此類溶劑中的。
濕潤劑、乳化劑及潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑，亦可存在於組合物中。
醫藥學上可接受之抗氧化劑之實例包括：(1)水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及其類似物；(2)油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基甲氧苯(butylated hydroxyanisole，BHA)、丁基化羥基甲苯(butylated hydroxytoluene，BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯(propyl gallate)、α-生育酚(alpha-tocopherol)及其類似物；以及(3)金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其類似物。
在某些實施例中，本發明係關於一種用於進行醫藥學商業(pharmaceutical business)之方法，該方法藉由製造本發明化合物之調配物或如本文所描述之套組，且將使用調配物或套組來治療或預防如本文所描述疾病或病況中之任一種之益處銷售至醫療供應商。
實例
實例 1 ： 通用方法
在用於1 H NMR之Varian 400 MHz上記錄NMR頻譜。在Shimadzu LCMS 2010之四極質譜儀(管柱：sepax ODS 50×2.0 mm,5 μm)或在以ES(+)離子化模式操作之Agilent 1200HPLC,1956 MSD (管柱：Shim-pack XR-ODS 30×3.0 mm,2.2 μm)上，進行LCMS。
LC/MS 方法 A ： 在40℃下，使用Luna-C18(1)管柱(2.0*30mm,3μm)，在具有MS 2010偵測器的Shimadzu LC-20AB上執行。移動相A為0.037% (v/v) TFA水溶液，且移動相B為0.018% (v/v)TFA/乙腈。流動速率為：0.01至1.51 min，0.8 mL/min；隨後1.52至2.00 min，1.2 mL/min。梯度：在1.15 min內，自90%移動相A-10%移動相A；隨後保持在10%移動相A下至1.65 min；隨後在1.66 min時，返回至90%移動相A；且保持在90%移動相A下至2.0 min。UV偵測為220 nm，且以陽離子模式量測MS。
LC/MS 方法 B ： 在40℃下，使用Xbridge Shield RP18管柱(2.1*50 mm, 5 μm)，在具有MS 6120偵測器之Agilent 1200上執行。移動相A為10 mM NH4 HCO3 水溶液，且移動相B為乙腈。流動速率為：0.01至2.48 min，1.0 mL/min；隨後2.50至3.00 min，1.2 mL/min。梯度：在2.00 min內，90%移動相A-20%移動相A；隨後保持在20%移動相A下至2.48 min；隨後在2.50 min時返回至90%移動相A；且保持在90%移動相A下至3.0 min。UV偵測為220 nm且以陽離子模式量測MS。
LC/MS 方法 C ： 在40℃下，使用Xbridge Shield RP18管柱(2.1*50 mm, 5 μm)，在具有MS 6120偵測器之Agilent 1200上執行。移動相A為10 mM NH4 HCO3 水溶液，且移動相B為乙腈。流動速率為：0.01至2.50 min，1.0 mL/min；隨後2.51至3.00 min，1.2 mL/min。梯度：在1.50 min內，70%移動相A-10%移動相A；隨後保持在10%移動相A下至2.50 min；隨後在2.51 min時返回至70%移動相A；且保持在70%移動相A下至3.0 min。UV偵測為220 nm且以陽離子模式量測MS。
LC/MS 方法 D ： 在40℃下，使用Venusil XBP-C18管柱(2.1*50mm,5um)，在具有MS 6120偵測器之Agilent 1200上執行。移動相A為0.0375% TFA水溶液，且移動相B為0.018% TFA/乙腈。流動速率在0.01至4.5 min時為0.8 mL/min。梯度：自0.00 min至0.40 min，保持在99%移動相A下；隨後梯度自99%移動相A變化至10%移動相A，3.00 min；隨後變化至0%移動相A，0.45 min；隨後返回至99%移動相A，0.01 min；且保持0.55 min。UV偵測為220 nm，且以陽離子模式量測MS。
實例 2 ：合成方法 A

哌嗪中間物1001 通常可商購，或可藉由不同文獻方法(亦即，Rong Gao及Daniel J. Canney. A versatile and practical microwave-assisted synthesis of sterically hindered N-arylpiperazines,J. Org. Chem. ,2010 ,75 (21), 7451-53)製備。舉例而言，苯胺或胺基雜芳基起始材料1002 ， 可在140℃下，與雙(2-氯乙基)胺以及環丁碸反應，得到中間物1001 。(Lokesh Ravilla等人, An efficient scale up process for synthesis of N-arylpiperazines Tetrahefron Letters, 2015, 56(30), 4541-44)。可替代地，受保護之哌嗪，可在布赫瓦爾德條件(Buchwald conditions)下，與溴芳基(bromoaryl)或溴雜芳基(bromoheteroaryl)化合物1003 反應，得到所需中間物1001 。
使用KF作為鹼性催化劑且在DMSO中加熱之1001 與5-溴嘧啶-2,4(1H,3H )-二酮1004 之親核取代反應產生5-哌嗪嘧啶1005 。在105℃下與POCl3 反應產生2,4-二氯嘧啶1006 ，且藉由在130℃下與含NH3 之乙醇反應產生所需2,4-二胺基嘧啶1007 。5-溴嘧啶-2,4(1H,3H )-二酮1004 通常可商購，或可藉由將對應6-經取代嘧啶二酮溴化來製備。
可替代地，本發明化合物可藉由如下文所展示之鈴木(Suzuki)或施蒂勒(Stille)偶合反應製備。
合成方法A在下文5-(4-([1,1'-聯苯]-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物2)的合成中例示。
步驟1.4-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯

將3-溴-1,1'-聯苯(10.0 g，42.9 mmol，7.1 mL，1.0eq )添加至2-甲基丙-2-醇化鈉(4.9 g，51.4 mmol，1.2eq )及Pd2 (dba)3 (785.6 mg，858.0 μmol，0.02eq )於甲苯(100.0 mL)中之溶液中。在25℃，將1,1'-聯苯-2-基二環己基膦(2.4 g，6.8 mmol，0.16eq )及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(7.9 g，42.9 mmol，1.0eq )添加至上述混合物中，反應容器經N2 脫氣三次，且在N2 氛圍下在100℃將溶液攪拌16 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯= 5:1，Rf = 0.51)顯示3-溴-1,1'-聯苯消耗，且偵測到具有增大極性之一個主要新的斑點。將反應混合物在減壓下濃縮，得到棕色殘餘物，藉由管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯=10:1~5:1)將該殘餘物純化，得到呈白色固體之4-([1,1'-聯苯]-3-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(7.0 g,48.3%產率)。LCMS方法A (ESI+)：預期m/z 339(M+1)+ ；實驗值m/z 339.1 (M+1)+ ，RT: 2.19 Min。
步驟2.1-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 哌嗪

在15℃下，將4-([1,1'-聯苯]-3-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3.0 g，8.8 mmol，1.0eq )於HCl/MeOH (4 M,30.0mL，13.5eq )中之混合物攪拌5小時。TLC (二氯甲烷:甲醇= 10:1,Rf = 0.3)展示起始材料之損耗。藉由抽吸過濾無色固體。將濾餅再溶解於K2 CO3 水溶液(2M,50 mL)中，劇烈攪拌數分鐘，且用乙酸乙酯(2×150 mL)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，並且在減壓下過濾及濃縮，得到呈黃色油狀的1-([1,1'-聯苯]-3-基)哌嗪(2.0 g，8.3 mmol，94.7%產率)。LCMS方法B (ESI+)：預期m/z 239 (M+1)+ ；實驗值m/z 239.1 (M+1)+ ，RT: 2.19 Min。
步驟3.5-(4-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2,4(1H,3H)- 二酮

向5-溴-1H-嘧啶-2,4-二酮(400.6 mg，2.1 mmol，1.0eq )及1-([1,1'-聯苯]-3-基)哌嗪(500 mg，2.1 mmol，1.0eq )於DMSO (10.00 mL)中之混合物中，添加氟化鉀(182.8 mg，3.15 mmol，1.5eq )。在110℃下，將所得混合物攪拌8小時，冷卻至室溫，倒入水中，且藉由抽濾收集灰色沈澱。將灰色固體用100 mL 1:1之EtOAc:石油醚洗滌，得到呈灰色固體狀之5-(4-([1,1'-聯苯]-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(500.0 mg，1.4 mmol，68.3%產率)。LCMS方法B (ESI+)：預期m/z 349.1 (M+1)+ ；實驗值m/z 349.1 (M+1)+ ，RT: 2.16 Min。
步驟4.5-(4-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-2,4- 二氯嘧啶

將5-(4-([1,1'-聯苯]-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(400.0 mg，1.1 mmol，1.0eq )於POCl3 (26.3 g,171.6 mmol，15.9 mL，149.4eq )中之混合物經脫氣，且用N2 吹掃3次，且接著在N2 氛圍下105℃下將混合物攪拌5小時。LCMS符合所期望的產物MS (385.1，RT = 2.24 Min)。將反應混合物在減壓下濃縮，得到黑色殘餘物，將黑色殘餘物用H2 O (50 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體之5-(4-([1,1'-聯苯]-3-基)哌嗪-1-基)-2,4-二氯嘧啶(250.0 mg，649 µmol,56.4%產率)。LC/MS方法C (ESI+)：預期m/z 385 (M+1)+ ；實驗值m/z 385.1 (M+1)+ ，RT: 2.24 Min。
步驟5.5-(4-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2,4- 二胺

將5-(4-([1,1'-聯苯]-3-基)哌嗪-1-基)-2,4-二氯嘧啶(100.0 mg，0.26 mmol，1.0eq )於NH3 /EtOH (10 mL)中之混合物溶液，添加至鋼製反應釜(steel bomb)中。在145℃下，將混合物攪拌12小時。懸浮液經冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到棕色殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (TFA條件)純化，得到呈白色固體之5-(4-([1,1'-聯苯]-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(86.5mg，249.6 µmol,30.0%產率)。LCMS方法D (ESI+)：預期m/z (347 M+1)+ ；實驗值m/z 347.1 (M+1)+ ，Rt: 2.60 Min。1 H NMR (MeOD 400MHz) δ = 7.64 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.46 (t,J = 7.4 Hz, 3H), 7.38 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 3.66 (br.s., 4H), 3.18 (d,J = 4.3 Hz, 4H)。
表1中所列出之化合物，係使用如對於上文化合物2所描述之合成方法A，藉由使5-溴尿嘧啶與經適當取代之芳基哌嗪反應來製備的。
表 1 ：使用合成方法 A 製備之化合物
表2中所列出的化合物，係使用如上之合成方法A，藉由使5-溴尿嘧啶與1-([1,1'-聯苯]-3-基)-3-甲基哌嗪或1-([1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基哌嗪反應來製備的。
表 2 ：使用合成方法 A 製備之化合物
表3中所列出的化合物，係使用如上之合成方法A，藉由使5-溴-6-乙基尿嘧啶與經適當取代之芳基哌嗪或4-芳基哌嗪反應來製備。


表 3 ： 使用合成方法 A 製備之化合物 ( 芳基哌嗪或 4- 芳基哌嗪 )
表4中所列的化合物，係使用如上合成方法A，藉由使5-溴-6-甲基尿嘧啶與經適當取代之芳基哌嗪反應來製備。
表 4 ：使用合成方法 A 製備之化合物
表5中所列的化合物，係使用如上合成方法A，藉由使5-溴-6-丙基尿嘧啶與經適當取代之芳基哌嗪反應來製備。
表 5 ：使用合成方法 A 製備之化合物
實例 3 ：合成方法 B
根據合成方法B，本發明化合物可藉由如下文所展示之鈴木或施蒂勒偶合反應製備。
可替代地，溴苯基衍生物1010 亦可轉化為如下文所展示之硼酸酯1011 ，該硼酸酯可隨後在鈴木反應條件下與各種芳基或雜芳基鹵化物反應，如下文針對與4-氯-2-甲基嘧啶反應所例示，得到最終目標，諸如1012 。
合成方法B例示於5-(4-(3-(2-甲基嘧啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物69)的合成中。

5-(4-(3-溴苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物1010) (1.0 g,2.8 mmol，1.0eq )、(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸(394.9 mg，2.8 mmol，1.0eq )、Cs2 CO3 (1.4 g,4.3 mmol，1.5eq )、Pd(PPh3 )4 (165.4 mg，143.2 μmol，0.05eq )於二噁烷(32.0 mL)及H2 O (8.0 mL)中之混合物，經脫氣且用N2 吹掃3次，且接著在N2 氛圍下在100℃下攪拌12 h。隨後在20℃下，將其與矽硫醇甲硫胺酸一起攪拌，過濾及濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (TFA條件)純化，得到呈白色固體之5-(4-(3-(2-甲基嘧啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物69) (1.2 g，2.5 mmol，88.0%產率)。1 H NMR, 400MHz, (甲醇-d4 ) δ = 8.93 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 3.44 (br s, 4H), 3.02 (br t,J = 4.8 Hz, 4H), 2.73 (s, 3H).
表6中所列出的化合物係如合成方法B所描述製備，但使用不同的起始材料。
表 6 ：使用合成方法 B 製備之化合物
5-(4-(4-苯基噻唑-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺，係根據合成方法B，藉由將5-(4-(4-溴噻唑-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(藉由合成方法A製備)與苯基硼酸鈴木偶合來製備的。表7中所列出的化合物係類似地製備。
表 7 ：使用合成方法 B 製備之化合物
實例 4 ：合成方法 C
合成方法C例示於5-(4-(3,5-二甲基苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物109)的合成中：

向根據合成方法A製備之5-(4-(3,5-二溴苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(50.0 mg，116.7 µmol,1.0eq )及甲基硼酸(13.9 mg，233.5 µmol,2.0eq )於二噁烷(2.0 mL)及H2 O (0.5 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (114.1 mg，350.3 µmol,3.0eq )及第2代XPHOS預催化劑(1.8 mg，2.3 µmol,0.02eq )。在100℃下將混合物攪拌12小時。混合物經濃縮，且殘餘物藉由製備型HPLC (TFA條件)純化，得到呈白色固體之5-(4-(3,5-二甲基苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(4.4 mg，14.7 μmol，12.6%產率)。
實例 5 ：合成方法 D
下文例示用於5-(4-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物110)的合成的合成方法D。
步驟1. 5-(4-(3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺

化合物 110
在20℃，於N2 下，向5-(4-(3-溴苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(50.0 mg，143.1 µmol，1.0 eq)及1-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-3,3,4,4-四甲基硼㖦(60.1 mg，286.3 µmol,2.0 eq)於1,4-二噁烷(4.0 mL)及H2 O (1.0 mL)中之混合物中，一次性添加Cs2 CO3 (69.9 mg，214.7 µmol，1.5 eq)及Pd(PPh3 )4 (8.2 mg，7.1 µmol，0.05 eq)。在100℃下，將混合物攪拌12小時。將反應混合物過濾，且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (TFA條件)純化，得到呈白色固體之5-(4-(3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物110) (30.0 mg，85.1 µmol，59.4%產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 7.53 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.30 (d,J =2.4 Hz, 2H), 3.94-3.91 (m, 2H), 3.45-3.31 (m, 4H), 3.08-3.06 (m, 4H), 2.53-2.52 (m, 2H)。
步驟2. 5-(4-(3-(四氫-2H -哌喃-4-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺

在Ar氛圍下，向5-(4-(3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(30.0 mg，85.1 µmol，1.0eq )於CH3 OH (10.0 mL)中之溶液中添加Pd/C (10 mg)。懸浮液經脫氣，且用H2 吹掃3次。在15℃、H2 (15 Psi)下，將混合物攪拌1小時，矽藻土過濾，且減壓濃縮濾液，得到呈白色固體之5-(4-(3-(四氫-2H -哌喃-4-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(19.0mg，51.2 µmol，30.0%產率，95.53%純度)。LCMS (ESI+): m/z 355.1 (M+1)+ , Rt: 2.147 Min。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ = 7.52 (s, 1H), 7.25 (br t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.88 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.04 (br d, J = 10.6 Hz, 2H), 3.56 (br t, J = 11.0 Hz, 2H), 3.40 (br s, 4H), 3.04 (br s, 4H), 2.78 (br s, 1H), 1.88 - 1.71 (m, 4H)。
表8中所列出的化合物係如合成方法D所描述製備，但使用不同的起始材料。


表 8 ： 使用合成方法 D ， 步驟 1 製備之化合物
實例 4a ： 替代性合成方法 D ， 步驟 1
下文例示用於5-(4-(3-(3,4-二氫-2H-哌喃-5-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物 170 )的合成的替代性合成方法D，步驟1。

5-(4-(3-溴苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(500.00 mg，1.43 mmol，1 eq)、(E)-N'-(二氫-2H-哌喃-3(4H)-亞基)-4-甲基苯磺醯肼(1) (461.01 mg，1.72 mmol，1.2 eq)、Pd2 (dba)3 (52.44 mg，57.27 μmol，0.04 eq)、XPhos(54.60 mg，114.54 μmol，0.08 eq)及t-BuOLi (286.52 mg，3.58 mmol，2.5 eq)於1,4-二噁烷(8 mL)中之混合物經脫氣，且用N2 吹掃3次，且接著在N2 氛圍下在90℃下將混合物攪拌12 h。反應係藉由TLC (石油醚/乙酸乙酯= 5/1，Rf = 0.4)監測，且在完成時將混合物進行濃縮。藉由製備型TLC (SiO2 ,石油醚/乙酸醚= 5/1)純化粗產物，得到呈無色油狀的5-(4-(3-(3,4-二氫-2H-哌喃-5-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物 170 ) (80 mg，227.64 μmol，15.90%產率)。
5-(4-(3-(四氫呋喃-3-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物 171 )之前體5-(4-(3-(二氫呋喃-3-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺，係以類似方式製備。
步驟2. 5-(4-(3-(四氫-2H -哌喃-4-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物 172 )

在Ar氛圍下，向5-(4-(3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(30.0 mg，85.1 µmol，1.0eq )於CH3 OH (10.0 mL)中之溶液中添加Pd/C (10 mg)。懸浮液經脫氣，且用H2 吹掃3次。在H2 (15 Psi)下，在15℃下，將混合物攪拌1小時，矽藻土過濾，且減壓濃縮濾液，得到呈白色固體之5-(4-(3-(四氫-2H -哌喃-4-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物 172 ) (19.0 mg，51.2 µmol，30.0%產率，95.53%純度)。LCMS (ESI+): m/z 355.1 (M+1)+ , Rt: 2.147 Min。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ = 7.52 (s, 1H), 7.25 (br t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.88 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.04 (br d, J = 10.6 Hz, 2H), 3.56 (br t, J = 11.0 Hz, 2H), 3.40 (br s, 4H), 3.04 (br s, 4H), 2.78 (br s, 1H), 1.88 - 1.71 (m, 4H)。
表9中所列出的化合物係如合成方法D所描述製備，但使用不同的起始材料。
表 9 ： 使用合成方法 D ， 步驟 2 製備之化合物
實例 6 ：合成方法 E
下文例示用於5-(4-(3-(嘧啶-4-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物102)的合成的合成方法E

5-(4-(3-溴苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(100.0 mg，286.3 µmol，1.0eq )、三丁基(嘧啶-4-基)錫烷(105.7 mg，286.3 μmol，1 eq)、Pd2 (dba)3 (7.8 mg，8.6 µmol，0.03 eq)、XPhos (23.2 mg，48.6 μmol，0.17eq )於二噁烷(8.0 mL)中之混合物經脫氣，且以N2 吹掃3次，且接著在N2 氛圍下，在100℃下將混合物攪拌12小時。混合物經減壓濃縮，且殘餘物藉由製備型HPLC (TFA條件)純化，得到呈黃色固體之5-(4-(3-(嘧啶-4-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(4.5 mg，12.9 µmol，4.51%產率)。藉由方法E製備之化合物列於表10中。
表 10 ：使用合成方法 E 製備之化合物
實例 7 ：合成方法 F
下文例示用於5-(3-(4-(2,4-二胺基嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-醇(化合物111)的合成的合成方法F。

化合物111
在-30℃下，向5-(4-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(500.0 mg，1.3 mmol，1.0eq )於二氯甲烷(5.0 mL)中之溶液中添加BBr3 (3.3 g,13.2 mmol，1.2 mL，10.0eq )。 將混合物升溫至15℃，且在15℃下攪拌12小時。將混合物用CH3 OH (10 mL)淬滅，減壓濃縮，且殘餘物藉由製備型HPLC (中性條件)純化，獲得呈黃色固體之5-(3-(4-(2,4-二胺基嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-醇(化合物 111 ) (60.0 mg，154.3 µmol，11.6%產率,93.72%純度)。LCMS (ESI+): m/z 365.2 (M+1)+ ，Rt: 1.906 Min。1 H NMR (DMSO-d 6 400 MHz) δ = 8.60 (br s, 2H), 7.58 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.03 - 6.89 (m, 2H), 3.33 (br s, 4H), 2.87 (br t,J = 4.6 Hz, 4H).
表11中所列出的化合物係如針對合成方法F所描述來製備，但使用不同的起始材料。
表 11 ：使用合成方法 F 製備之化合物
實例 8 ：合成方法 G
根據合成方法G，可如下所描述製備本發明化合物。將經適當取代之丙二酸酯(例如，1013 )諸如藉由硫醯氯鹵化，得到2-氯丙二酸酯1014 ，該2-氯丙二酸酯可與經適當取代之哌嗪反應，得到丙二酸2-哌嗪酯中間物1015 。 與極性質子溶劑(諸如乙醇或甲醇)中的胍反應，得到2-胺基-4-羥基嘧啶1016 。氯化，隨後與氨反應，得到目標2,4-二胺嘧啶1018 。
下文例示用於6-環丙基-5-(4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物112)的製備的合成方法G。
步驟 1 .2- 氯 -3- 環丙基 -3 氧代丙酸甲酯

3-環丙基-3-側氧基-丙酸甲酯(5.00 g，35.17 mmol，1.00eq )、硫醯氯(5.70 g，42.20 mmol，4.22 mL，1.20eq )於CHCl3 (50.00 mL)中之混合物經脫氣，且用N2 吹掃3次，且接著在N2 氛圍下，在20℃下將混合物攪拌2小時。將溶劑移除，得到呈黃色油狀的2-氯-3-環丙基-3-側氧基-丙酸甲酯(5.00 g，粗產物)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。
步驟2. 3- 環丙基 -3- 側氧基 -2-(4- 苯基哌嗪 -1- 基 ) 丙酸甲酯

在25℃下，向2-氯-3-環丙基-3-側氧基-丙酸甲酯(2.50 g，14.16 mmol，1.00eq )及1-苯基哌嗪(2.30 g，14.16 mmol，2.17 mL,1.00eq )於MeCN (60.00 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (2.94 g，21.24 mmol，1.50eq )，且將混合物攪拌5h。將反應物倒入至水(150 mL)中，且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ,石油醚/乙酸乙酯= 100/1至20:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之3-環丙基-3-側氧基-2-(4-苯基哌嗪-1-基)丙酸甲酯(1.70 g，5.62 mmol，39.71%產率)。
步驟 3. 2- 胺基 -6- 環丙基 -5-(4- 苯基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 醇

將3-環丙基-3-側氧基-2-(4-苯基哌嗪-1-基)丙酸甲酯(100.00 mg，330.72 µmol，1.00eq )、EtOH (3.00 mL)及碳酸；胍(40.05 mg，330.72 µmol，1.00eq )合併於微波小瓶中。該瓶經密封，且使其在攪拌下、在120℃下，反應5小時。將此重複6次，且批料經合併，且減壓移除溶劑。添加水(25 ml)，且經由謹慎添加乙酸，使混合物達至pH 5。經由過濾，分離出沈澱，獲得黃色固體。固體藉由製備型HPLC (TFA條件)純化，得到呈黃色固體之2-胺基-6-環丙基-5-(4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶-4-醇(300 mg，963 µmol，48.6%產率)。
步驟 4. 4- 氯 -6- 環丙基 -5-(4- 苯基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 胺

在N2 氛圍下，向2-胺基-6-環丙基-5-(4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶-4-醇(150 mg，482 µmol，1.00 eq)、TEBAC (53.7 mg，289 µmol，50.2 µL,0.60 eq)及PhNMe2 (58.4 mg，481.7 µmol，60.8 µL，1.00 eq)於MeCN (10.0 mL)中之混合物中添加POCl3 (739 mg，4.82 mmol，448 µL，10.00 eq)。在90℃下，將混合物攪拌1小時，藉由添加NaHCO3 水溶液(50 mL)淬滅，且用二氯甲烷萃取(3×20 mL)。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠層析純化，獲得呈黃色固體之4-氯-6-環丙基-5-(4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺(60.0 mg，182 µmol，37.8%產率)。LCMS (ESI+): m/z 330 (M+1)+ ，Rt: 0.972 Min。
步驟 5. 6- 環丙基 -5-(4- 苯基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2,4- 二胺

在N2 氛圍下，向NH3 (155 mg，9.10 mmol，50.0eq )於乙醇中之混合物(5.0 mL)中添加4-氯-6-環丙基-5-(4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺(60.0 mg，181.9 µmol，1.00eq )。在145℃下，將混合物在鋼製反應釜中攪拌3天，冷卻至25℃，並且在減壓下濃縮。固體係藉由過濾收集，用EtOAc (200 mL)洗滌，且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之6-環丙基-5-(4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(3.0 mg，6.44 μmol，9.03%產率)。LCMS (ESI+): m/z 311.2 (M+1)+ , Rt: 2.146 Min。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4): δ = 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 3.64 (br d,J =10.4 Hz, 4H), 3.50 - 3.34 (m, 2H), 3.30 - 3.09 (m, 2H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 1.32 - 1.25 (m, 2H), 1.14 - 1.08 (m, 2H).
6-(環丙基甲基)-5-(4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶係以與合成方法G中所描述之類似方式製備，但以3-環丙基甲基-3-側氧基-丙酸甲酯開始藉由方法G類似製備之其他化合物列於表12中。
表 12 ：使用合成方法 G 製備之化合物
實例 13 ：合成方法 H
下文例示用於5-(4-(3-(2-甲基嘧啶-4-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物113)的製備的合成方法H。
步驟 1. 5-(4-(3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2,4- 二胺

5-(4-(3-溴苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(1.0 g，2.8 mmol，1.0eq )、雙(頻哪醇根基)二硼(1.1 g，4.2 mmol，1.5eq )、AcOK (842.0 mg，8.5 mmol，3.0eq )、Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (467.1 mg，572.0 μmol，0.2eq )於二噁烷(20.0 mL)中之混合物經脫氣，且用N2 吹掃3次，且接著在N2 氛圍下，在100℃下將混合物攪拌12小時。混合物經減壓濃縮，得到呈黑棕色油狀之5-(4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(800.0 mg，1.2 mmol，44.4%產率)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI+): m/z 397.1 (M+1)+ , Rt: 1.271 Min。
步驟 2. 5-(4-(3-(2- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2,4- 二胺

5-(4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(200.0 mg，504.6 µmol，1.0eq )、4-氯-2-甲基-嘧啶(64.8 mg，504.6 µmol，1.0eq )、NaHCO3 (127.1 mg，1.5 mmol，3.0eq )、Pd(PPh3 )4 (116.6 mg，100.9 µmol，0.2eq )於H2 O (1.0 mL)及CH3 CN (3.0 mL)中之混合物經脫氣，且用N2 吹掃3次，且接著在N2 氛圍下，在50℃下將混合物攪拌4小時。混合物經減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (TFA條件)純化，得到呈黑棕色固體狀之5-(4-(3-(2-甲基嘧啶-4-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(20.9 mg，55.3 µmol，10.9%產率，95.9%純度)。LCMS (ESI+): m/z 363.1 (M+1)+ ，Rt: 2.142 Min。1 H NMR (MeOD 400MHz) δ = 8.73 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.66 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (dd,J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 3.48 (br s, 4H), 3.05 (br t,J = 4.6 Hz, 4H), 2.79 (s, 3H)。


表 13 ：使用合成方法 H 製備之化合物
實例 14 ：合成方法 I
下文例示用於5-(1-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)-哌啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺8 (化合物 183 )的合成的合成方法I。
步驟 1.

向1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷鹽酸鹽1401 (29.0 g，161.4 mmol，1.00eq ,HCl)於甲苯(300 mL)中之溶液中添加1,3-二溴苯(38.1 g，161.4 mmol，19.4 mL，1.00eq )、Pd2 (dba)3 (7.4 g，8.1 mmol，0.05eq )、Xantphos (9.3 g,16.1 mmol，0.10eq )及t-BuONa (31.0 g,322.9 mmol，2.00eq )。在N2 氛圍下，在90℃下，將混合物攪拌16 h，且藉由TLC監測。在反應完成時，混合物經減壓濃縮，且倒入水中(300 mL)。將含水層用乙酸乙酯(3×400 mL)萃取，且合併之有機層經減壓濃縮，得到殘餘物，藉由管柱層析(SiO2 ,石油醚/乙酸乙酯= 7/1至1/1)將該殘餘物純化，得到呈淡黃色固體狀之8-(3-溴苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷2 (30 g，62%產率)。
步驟 2

向8-(3-溴苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷1402 (30.0 g,100.6 mmol，1.00eq )於EtOH(200 mL)中之溶液中添加HCl (2 M，50.3 mL，1.00eq )，且接著在95℃下將混合物攪拌12小時。TLC顯示，反應完成，且混合物經減壓濃縮，倒入飽和碳酸氫鈉溶液(150 mL)中，用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取，且合併之有機層經減壓濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ,石油醚/乙酸乙酯=1/0至8/1)來純化，得到呈淡黃色固體狀之1-(3-溴苯基)哌啶-4-酮1403 (20 g，78%產率)。1 H NMR: (400 MHz, CDCl3 ) δ = 7.10 - 7.04 (m, 2H), 6.93 - 6.91 (m, 1H), 6.85 - 6.84 (m, 1H), 3.98 (s, 4H), 3.32 (t,J = 5.2 Hz, 4H), 1.81 (t,J = 5.6 Hz, 4H)。
步驟 3 .

向1-(3-溴苯基)哌啶-4-酮1403 (10.0 g，39.4 mmol，1.00eq )於二噁烷(80 mL)及H2 O (20 mL)中之溶液中添加(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(6.1 g，39.4 mmol，1.00eq )、Pd(PPh3 )4 (2.3 g，2.0 mmol，0.05eq )及K3 PO4 (12.5 g，59.0 mmol，1.50eq )。在N2 氛圍下，在100℃下，將混合物攪拌12 h，且藉由LCMS監測反應進程。混合物經由矽藻土過濾，且將濾過物倒入H2 O (200 mL)中，且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。合併之有機層經減壓濃縮，且將所得殘餘物溶解於石油醚/乙酸乙酯= 10/1 (100 mL)中。懸浮液經過濾，且濾餅經收集，且減壓乾燥，得到呈黃色固體之1-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)-哌啶-4-酮1404 (8 g，72%產率)。1 H NMR: (400MHz, MeOD-d4 ) δ = 8.81 - 8.78 (m, 2H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.70 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.37 - 3.30 (m, 2H), 2.55 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 1H)。
步驟 4.

在N2 下，於-78℃下，在30分鐘時段內，向1-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)哌啶-4-酮1404 (5 g,17.6 mmol，1 eq)於THF (80 mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS (1.0 M，21.2 mL，1.2 eq)。在-78℃下，將反應物攪拌30 min，隨後在-78℃下逐滴添加PhN(Tf)2 (8.20 g，22.9 mmol，1.3eq )於THF (20 mL)中之溶液。將反應物升溫至20℃，攪拌15.5 h，且在25℃下用飽和NH4 Cl溶液(100 mL)淬滅。混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，且合併之有機層經減壓濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ,石油醚/乙酸乙酯= 1/0至1/1)來純化，得到呈黃色固體之三氟甲烷磺酸1-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基酯1405 (4 g，54%產率)。
步驟 5.

在N2 下，向三氟甲烷磺酸1-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基酯1405 (1.2 g,2.89 mmol，1eq )於二噁烷(30 mL)中之溶液中添加BPD (843.6 mg，3.32 mmol，1.15eq )、Pd(dppf)Cl2 (63.4 mg，86.7 μmol，0.03eq )、dppf (48.1 mg，86.7 μmol，0.03eq )及KOAc (992.3 mg，10.1 mmol，3.5eq )，且在80℃下攪拌16小時。將反應混合物倒入H2 O (100 mL)中，且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併之有機層經減壓濃縮，得到殘餘物，藉由管柱層析(SiO2 ,石油醚/乙酸乙酯= 1/0至1/1)將該殘餘物純化，得到呈白色固體之2-甲氧基-5-(3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)苯基)嘧啶1406 (0.3 g,26%產率)。
步驟 6.

向2-甲氧基-5-(3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)苯基)嘧啶6 (300.0 mg，762.8 μmol,1 eq)於二噁烷(4 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加5-溴嘧啶-2,4-二胺(144.2 mg，762.8 μmol，1 eq)、Cs2 CO3 (372.8 mg，1.14 mmol，1.5 eq)、Pd(PPh3 )4 (88.2 mg，76.3 μmol，0.1 eq)。將在N2 氛圍下，在100℃下攪拌5 h之反應物倒入H2 O (100 mL)中，且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併之有機層經減壓濃縮，且將殘餘物溶解於甲基第三丁基醚(5 mL)中。懸浮液經過濾，且濾餅經收集，且減壓乾燥，得到呈黃色固體之5-(1-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺182 (化合物 182 ) (150 mg，52%產率)。1 H NMR: (400MHz, CD3 OD) δ = 8.83 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.13 - 7.11 (m, 2H), 6.05 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.95 (d,J = 3.2 Hz, 2H), 3.63 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.53 (d,J = 1.6 Hz, 2H)。
表14中所列出的化合物係如針對合成方法I，步驟1-6所描述來製備，但使用不同的起始材料。
表 14 ：使用合成方法 I ，步驟 1-6 製備之化合物
步驟 7.

向5-(1-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺182 (100 mg，266.4 μmol，1eq )於MeOH (100 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.05 g，50%純度)，且接著在H2 (50 Psi)下在30℃下，將反應物攪拌5小時。反應混合物經過濾，且將濾液減壓濃縮，得到殘餘物，藉由製備型HPLC (TFA條件)將該殘餘物純化，得到呈白色固體之5-(1-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)哌啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺183 (0.03 g，30%產率)。LCMS: (M+H)+ : 378.2，Rt: 1.633 min。LC/MS(梯度：10-100% B 3.4 min，在100% B下保持0.45 min，100-10% B 0.01 min，且接著在10% B下保持0.65 min (0.8 mL/min流動速率)。移動相A為0.0375% CF3 CO2 H/水，移動相B為0.018% CF3 CO2 H/CH3 CN。用於層析之管柱為4.6×50 mm XDB-C18(1.8 µm粒子)。偵測方法為二極體陣列(DAD)及蒸發光散射(ELSD)偵測以及陽性電噴霧電離(MS)。1 H NMR: (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 12.06 (s, 1H),8.93 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 3H), 7.34 (t,J = 8.0 Hz, 1H),7.27 (s, 1H), 7.12-7.11 (m, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 3.97 - 3.94 (m, 5H), 2.88 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 2.68 - 2.66 (m, 1H), 1.87 - 1.84 (m, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 2H)。
表15中所列出的化合物係如合成方法I，步驟7所述製備，但使用不同的起始材料。
表 15 ：使用合成方法 I ，步驟 7 製備之化合物
實例 15 ：合成方法 J
下文例示用於5-(1-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)-哌啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物 188 )的合成的合成方法J。

在100℃下，將5-(4-(6-氯吡啶-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺141 (0.1 g，327.05 μmol，1 eq)、NaOMe (141.35 mg，2.62 mmol，8 eq)於MeOH (10mL)中之混合物攪拌2天。藉由滴管採集反應混合物之樣本。在藉由MeOH稀釋後，LC-MS展示，所有起始材料由一個主峰之所需MS殘留物消耗。混合物經減壓濃縮，且殘餘物藉由製備型HPLC (中性條件)純化，得到呈白色固體之5-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺188 (30 mg，93.58 μmol，28.61%產率，94%純度)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.16 (s, 4H), 2.88 (t, J = 4.4 Hz, 4H)。
實例 16 ：合成方法 K
下文例示用於5-(4-(2,4-二胺基嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)吡啶腈(化合物 189 )的合成的合成方法K。

向5-(4-(6-氯吡啶-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺141 (100 mg，327.05 μmol,1 eq)及Zn(CN)2 (23.04 mg，196.23 μmol,12.46 μL,0.6 eq)於DMA (1 mL)中之混合物中添加鋅粉(5.35 mg，81.76 μmol，0.25 eq)、Pd2 (dba)3 (11.98 mg，13.08 μmol，0.04 eq)及DPPF (14.50 mg，26.16 μmol，0.08 eq)。在氮氣氛圍下，在100℃下，將混合物攪拌16 h，經矽藻土過濾，且濾液經減壓濃縮。藉由製備型HPLC (TFA條件)純化剩餘殘餘物，得到呈白色固體之5-(4-(2,4-二胺基嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)吡啶腈189 (30.2 mg，71.09 μmol，21.74%產率,96.59%純度)。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.39 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 3.60 (s, 4H), 2.99 (s, 4H). LCMS: (M+H)+ : 297.1, Rt: 1.977 min。(LC梯度： 1-90% B 3.4 min， 90-100% B 0.45 min， 100-1% B 0.01 min，且接著在1% B下保持0.65 min (0.8 mL/min流動速率)。移動相A為0.0375% CF3 CO2 H/水，移動相B為0.018% CF3 CO2 H/CH3 CN。用於層析之管柱為2.0×50 mm Phenomenex Luna-C18管柱(5 µm粒子)。偵測方法為二極體陣列(DAD)及蒸發光散射(ELSD)偵測以及陽性電噴霧電離(MS)。
實例 17 ：合成方法 L
5-(4-(3-(氧雜環丁-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-嘧啶-2,4-二胺(化合物 190 )係根據以下程序製備。
步驟 1.

在20℃下，將5-(4-(3-溴苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(500 mg，1.43 mmol，1 eq)、Boc2 O (1.87 g，8.59 mmol，1.97 mL，6 eq)及DMAP (3.50 mg，28.6 μmol,0.02 eq)於THF (5 mL)中之混合物攪拌16 h。LCMS展示反應完成。將混合物添加至水(10 mL)中，用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯= 1/0, 0/1)純化，獲得呈黃色固體之(5-(4-(3-溴苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二基)雙((第三丁氧基羰基)胺基甲酸二第三丁酯) (500 mg，667 μmol，46.6%產率)。 1 H NMR: (400MHz, CDCl3 ) δ = 8.46 (s, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 7.08 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 3.36 - 3.21 (m, 8H), 1.46 (d,J = 6.4 Hz, 36H)。
步驟 2.

向配備有攪拌棒且含有(5-(4-(3-溴苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二基)雙((第三丁氧基羰基)胺基甲酸)二第三丁酯(100 mg，133 μmol，1 eq)之8 mL瓶中，添加光催化劑Ir[dF(CF3 )ppy]2 (dtbbpy)PF6 (1.50 mg，1.33 μmol，0.01 eq)、3-溴氧雜環丁烷(54.81 mg，400 μmol，3 eq)、三(三甲基矽烷基)矽烷(66.3 mg，267 μmol，82.3 μL,2 eq)，且在添加DME (4 mL)前將其置放於N2 氛圍下。向單獨瓶中添加NiCl2 ·乙二醇二甲醚(2.93mg，13.3 μmol,0.1eq)及4,4'-二第三丁基-2,2'-聯吡啶(3.58 mg，13.3 μmol,0.1 eq)。催化瓶經密封，用N2 吹掃，隨後向其添加DME (1 mL)。預催化劑溶液經超聲處理5 min，且接著藉由注射器將其添加至反應容器中。反應物經攪拌，且藉由34 W藍光LED燈照射16 h。混合物經MeCN (10 mL)稀釋，過濾，且將濾液濃縮，得到殘餘物，藉由製備型HPLC (中性條件)將該殘餘物純化，得到呈黃色固體之(5-(4-(3-(氧雜環丁-3-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二基)雙((第三丁氧基羰基)胺基甲酸)二第三丁酯(12 mg，16.51 μmol,12.4%產率)。 1 H NMR: (400MHz, CDCl3 ) δ = 8.32 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.90 - 6.78 (m, 2H), 6.73 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.07 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 3.26 - 3.06 (m, 8H), 1.31 ( d,J = 7.2 Hz, 36H)。
步驟 3.
在25℃下，向(5-(4-(3-(氧雜環丁-3-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二基)雙((第三丁氧基羰基)胺基甲酸)二第三丁酯(8 mg，11.0 μmol,1 eq)於二氯甲烷(2 mL)中之混合物中添加TFA (616.00 mg，5.40 mmol，400 μL,491 eq)，且在25℃下將反應物攪拌2 h。LCMS展示反應完成。反應之混合物經減壓濃縮，得到紅色油狀物，藉由製備型HPLC (TFA條件)將該紅色油狀物純化，得到呈白色固體之5-(4-(3-(氧雜環丁-3-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺190 (4.1 mg，8.85 μmol，80%產率,95.1%純度,TFA)。LCMS: (M+H)+ : 327.1，Rt: 2.025 min。LC/MS (梯度：1-90% B 3.4 min，90-100% B 0.45 min，100-1% B 0.01 min，且接著在1% B下保持0.65 min (0.8 mL/min流動速率)。移動相A為0.0375% CF3 CO2 H/水，移動相B為0.018% CF3 CO2 H/CH3 CN。用於層析之管柱為2.0×50 mm Phenomenex Luna-C18管柱(5 µm粒子)。偵測方法為二極體陣列(DAD)及蒸發光散射(ELSD)偵測以及正性電噴霧電離(MS)。)。 1 H NMR: (400MHz, 乙腈-d3 ) δ = 7.48 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.96 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 - 6.64 (m, 2H), 4.98 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 4.67 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 4.28 - 4.16 (m, 1H), 3.36 (s, 4H), 2.98 (s, 4H)。
實例 18 ： 額外例示性化合物
以下額外化合物可根據本文所揭示之方法合成：
實例 19 ：
如上文所描述製備之某些化合物經分析，以測定其抑制hDHFR、剛地弓形蟲DHFR (tgDHFR)、克氏錐蟲DHFR (tcDHFR)、布氏錐蟲DHFR (tbDHFR)、碩大利什曼原蟲DHFR (lmDHFR)及惡性瘧原蟲DHFR (pfDHFR)之IC50 。對測試的每一化合物，進行該分析中之至少三個獨立重複實驗。在分析中，在存在不同濃度之所分析化合物的情況下，進行二氫葉酸+ NADPH至四氫葉酸+ NADP+ 之DHFR催化轉化。在60分鐘之培育期後，添加心肌黃酶(diaphorase)及刃青天(resazurin)。將該混合物培育10分鐘，在此期間，心肌黃酶使用第一DHFR催化反應中未消耗的NADPH，來將刃青天催化還原成試鹵靈(resorufin)。試鹵靈之螢光指示未反應NADPH的量。在不同濃度下測試化合物，以測定其對於寄生DHFR (hDHFR IC50 /寄生DHFR IC50 )之IC50 、pIC50 (-log10 IC50 )及選擇性。結果呈現於下表16-20中。利什曼原蟲屬、錐體蟲屬及瘧原蟲屬之原蟲中之DHFR序列相對於剛地弓形蟲為高度保存的。本文所述之對於tgDHFR具有選擇性的化合物亦預期對於來源於該等屬之DHFR具有選擇性。
表 16 ：針對抗剛地弓形蟲 DHFR 之 效能及選擇性
表 17 ：針對克氏錐蟲 DHFR 之 效能及選擇性
表 18 ：針對布氏錐蟲 DHFR 之 效能及選擇性

表 19 ： 針對碩大利什曼原蟲 DHFR 之 效能及選擇性



表 20 ： 針對惡性瘧原蟲 DHFR 之 效能及選擇性
以引用方式併入
本文提及之所有公開案及專利均以全文引用的方式併入本文中，如同各個別公開案或專利具體地且獨立地以引用的方式併入本文中。在有衝突的情況下，以本申請案(包括本文中之任何定義)為準。
等效物
雖然本發明之特定實施例已加以論述，但以上說明書為說明性而非限制性的。在審查本說明書及隨附申請專利範圍後，本發明之許多變化形式對於熟習此項技術者而言將變得顯而易見。本發明之完整範疇應參照申請專利範圍以及其等效物之完整範疇，及說明書，以及此類變化形式來判定。

Claims (50)

  1. 一種化合物，其具有式(I)結構，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥： 其中： R1 為H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C4-8 環烷基烷基或鹵素； W為N或CR18 ，及Y為C(R2 R3 )，或W-Y為C=C(R3 )；以及Z為N或CR17 ；限制條件為W及Z中之至少一者為N； R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R17 及R18 獨立地選自H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、羥基或氟；限制條件為R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之至少四者為H；若W為N，則R2 、R3 、R6 及R7 中無一者為羥基；且若Z為N，則R4 、R5 、R8 及R9 中無一者為羥基；及 R10 為經取代或未經取代之C6-10 芳基或5至10員雜芳基。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(Ia)或為其醫藥學上可接受之鹽或前藥： 其中： R1 為H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基或鹵素； R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 獨立地選自H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基或氟，限制條件為R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之至少四者為H； R10 為經取代或未經取代之C6-10 芳基或5至10員雜芳基。
  3. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(Ia)或為其醫藥學上可接受之鹽或前藥： 其中： R1 為H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基或鹵素； R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 獨立地選自H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基或氟，限制條件為R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之至少四者為H； R10 為經取代或未經取代之C6-10 芳基或5至10員雜芳基。
  4. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(Ia)或為其醫藥學上可接受之鹽或前藥： 其中： R1 為H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基或鹵素； R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 獨立地選自H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基或氟，限制條件為R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之至少四者為H； R10 為經取代或未經取代之C6-10 芳基或5至10員雜芳基。
  5. 如前述請求項中任一項之化合物，其中： a. Z為CR17 ，或W為CR18 ； b. R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之至少一者為C1-6 烷基、C3-6 環烷基或鹵素； c. R1 為C4-6 烷基、C3-6 環烷基、C4-8 環烷基烷基或氟； d. R10 為經取代或未經取代之5至10員雜芳基或C10 芳基； e. R10 為在間位或鄰位經至少一個選自以下之取代基取代的苯基：鹵素(例如氟或氯)、羥基、磷醯基、磷酸酯基(phosphate)、膦酸酯基(phosphonate)、亞膦酸酯基(phosphinate)、胺基、脒、亞胺、氰基、疊氮基、硫氫基或烷硫基、雜環基、芳烷基、芳基或雜芳基； f. R10 為經C1-6 烷基取代之苯基，C1-6 烷基視情況經以下取代：C1-6 烷基、C3-6 環烷基、鹵素、羰基、氰基或羥基； g. R10 為經R12 或X-R12 取代之苯基；或 h. R10 為經氟取代之苯基；或R1 為C3-6 烷基且R10 為視情況經以下取代之苯基：鹵素(例如氟或氯)、羥基、烷氧基、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、胺基、脒、亞胺、疊氮基、硫氫基或烷硫基；及 另外其中： 各R12 係獨立地選自經取代或未經取代之苯基、5或6員雜芳基、或4至7員雜環基； 各X係獨立地選自羰基、Y、-CH2 Y-或-YCH2 -； 各Y係獨立地選自-CH2 -、-O-、-S-或-NR13 -；及 各R13 獨立地為H或C1-6 烷基。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R10 為C6-10 芳基或5至10員雜芳基，且視情況經選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、鹵素(例如氟)、羥基、烷氧基、環烷基氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、胺基、脒、亞胺、氰基、疊氮基、硫氫基或烷硫基、雜環基、芳烷基，或芳族或雜芳族部分。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中R1 為H、C1-3 烷基、C3 -5 環烷基、C4 -6 環烷基烷基或鹵素。
  8. 如請求項7之化合物，其中R1 為H。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中： R10 為C6-10 芳基或5至10員雜芳基，視情況經一或多個獨立地選自R11 、R12 或X-R12 之取代基取代； 各R11 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基氧基、C4-8 環烷基烷基、C4-8 環烷基烷氧基、氰基或鹵素； 各R12 係獨立地選自經取代或未經取代之苯基、5或6員雜芳基、或4至7員雜環基； 各X係獨立地選自羰基、Y、-CH2 Y-或-YCH2 -； 各Y係獨立地選自-CH2 -、-O-、-S-或-NR13 -；及 各R13 獨立地為H或C1-6 烷基。
  10. 如請求項9之化合物，其中： R10 係經R12 取代且視情況經一或多個獨立地選自R11 之取代基取代； 各R11 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、氰基或鹵素；及 W為CR18 。
  11. 如請求項10之化合物，其中R12 為經取代或未經取代之苯基、5或6員雜芳基或4至7員雜環基，且經甲基、乙基、甲氧基或三氟甲基取代。
  12. 如請求項10至11中任一項之化合物，其中R10 為經R12 取代之苯基。
  13. 如請求項10至11中任一項之化合物，其中R10 為5至10員雜芳基。
  14. 如請求項10至13中任一項之化合物，其中R12 為四氫哌喃-4-基。
  15. 如請求項14之化合物，其中該化合物具有以下結構或為其醫藥學上可接受之鹽：。
  16. 如請求項9之化合物，其中： R10 為經R15 取代之C6-10 芳基或5至10員雜芳基，且視情況經一或多個獨立地選自R11 之取代基取代； R15 選自鹵基、氰基、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C1-6 烷基氧基、C1-6 鹵烷基氧基或C1-6 鹵烷基；及 各R11 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烷氧基烷基、氰基或鹵基。
  17. 如請求項16之化合物，其中R10 為經R15 取代之6員雜芳基，且視情況經一或多個獨立地選自R11 之取代基取代。
  18. 如請求項17之化合物，其中R10 為在對位經R15 取代之6員雜芳基，且視情況經一或多個獨立地選自R11 之取代基取代。
  19. 如請求項16至18中任一項之化合物，其中R15 為二氟甲基。
  20. 如請求項19之化合物，其中該化合物具有以下結構或為其醫藥學上可接受之鹽：。
  21. 如請求項16至18中任一項之化合物，其中W為CR18 。
  22. 如請求項21之化合物，其中R15 為鹵烷基。
  23. 如請求項22之化合物，其中該化合物具有以下結構之一或為其醫藥學上可接受之鹽：。
  24. 如請求項16至18中任一項之化合物，其中： R10 為經R15 取代之嘧啶基，且視情況經一或多個獨立地選自R11 之取代基取代。
  25. 如請求項24之化合物，其中該化合物具有以下結構之一或為其醫藥學上可接受之鹽：。
  26. 如請求項16至18中任一項之化合物，其中R15 選自C1-6 烷基、C1-6 烷基氧基或C3-6 環烷基。
  27. 如請求項26之化合物，其中R15 為甲基、乙基或環丙基。
  28. 如請求項27之化合物，其中該化合物具有以下結構之一或為其醫藥學上可接受之鹽：。
  29. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物對於剛地弓形蟲(T. gondii ) DHFR比對於人類DHFR之選擇性大10倍。
  30. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物對於克氏錐蟲(T. cruzi ) DHFR比對於人類DHFR之選擇性大10倍。
  31. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物對於惡性瘧原蟲(P. falciparum ) DHFR比對於人類DHFR之選擇性大10倍。
  32. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物對於布氏錐蟲(T. brucei ) DHFR比對於人類DHFR之選擇性大10倍。
  33. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物對於碩大利什曼原蟲(L. major ) DHFR比對於人類DHFR之選擇性大10倍。
  34. 一種醫藥組合物，其包含如前述請求項中任一項之化合物。
  35. 一種治療感染之方法，其包含向有需要之個體投與如前述請求項中任一項之化合物或組合物。
  36. 如請求項35之方法，其中該感染由原蟲所引起。
  37. 如請求項36之方法，其中該原蟲為頂複門(Apicomplexan)原蟲。
  38. 如請求項37之方法，其中該原蟲為剛地弓形蟲。
  39. 如請求項37之方法，其中該原蟲為克氏錐蟲。
  40. 如請求項37之方法，其中該原蟲為碩大利什曼原蟲。
  41. 如請求項37之方法，其中該原蟲為布氏錐蟲。
  42. 如請求項37之方法，其中該原蟲為惡性瘧原蟲。
  43. 一種如請求項1至34中任一項之化合物或組合物，其用於治療感染。
  44. 如請求項43之化合物，其中該感染由原蟲所引起。
  45. 如請求項44之化合物，其中該原蟲為頂複門原蟲。
  46. 如請求項45之化合物，其中該原蟲為剛地弓形蟲。
  47. 如請求項45之化合物，其中該原蟲為克氏錐蟲。
  48. 如請求項45之化合物，其中該原蟲為碩大利什曼原蟲。
  49. 如請求項45之化合物，其中該原蟲為布氏錐蟲。
  50. 如請求項45之化合物，其中該原蟲為惡性瘧原蟲。
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