TW201929839A - 一種控釋藥物組合物及其製備方法 - Google Patents

Abstract

本發明涉及一種控釋藥物組合物及其製備方法。具體而言，本發明涉及的控釋藥物組合物含有a）含活性藥物的片芯；b）外包層，所述外包層含有至少一種基質形成劑。通過本發明提供的控釋藥物組合物，可以延長藥物在胃內滯留時間，從而延長藥物在整個胃腸道的轉運，增加藥物吸收。

Description

一種控釋藥物組合物及其製備方法

本發明涉及一種控釋藥物組合物及其製備方法，屬於製藥領域。

本申請要求申請日為2017年12月29日的中國專利申請CN201711484309.2的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。

近年來，口服給藥系統的開發與研究獲得了很大的突破，而胃滯留藥物遞送系統（GRDDS）做為控釋或者持續給藥的一個方向，一直是研究的熱點之一。胃滯留藥物遞送系統是指經設計得以在胃中保持一段延長且可預測的時間週期的給藥系統，因此使得活性藥物的胃停留時間延長且生物可用性得以改善。胃滯留藥物遞送系統通常包括漂浮系統、膨脹系統、生物粘附系統和高密度系統等。

胃滯留藥物遞送系統對於多種藥物有益，如作用位點在胃中為局部的藥用物質及在胃中或在小腸上部中展現出窄吸收窗的藥物（如Davis,2005 ,Drug Dis Today 10249-257中討論）。此外，在腸道或結腸環境中降解的藥物以及在鹼性pH值下可溶性差的藥用物質為受益於GRDDS的候選物。

胃滯留藥物遞送系統的實現方式有多重，具體而言，CN103813787A公開了一種可溶脹的芯/殼型藥片，通過溶脹達到胃滯留的效果，所述藥物釋放系統具有至少一個含藥芯和包圍所述芯的外皮，以及所述外皮包含可溶脹的殼和包圍所述殼的彈性包衣，所述外皮具有至少一個孔。

WO0156544A公開了一種釋藥特點接近零級釋放的殼核劑型，該劑型的核芯包括第一聚合物與分散於其中的藥物，外殼包覆在核芯上，含有藥物及第二聚合物，其在吸漲水後膨脹到足以在進食模式期間在胃中滯留的大小，所述殼和核心被配置成使得包含在核心中的藥物通過殼的擴散從劑型釋放。該殼具有足夠的厚度和強度，以致其基本上在藥物釋放的整個時期內不被腫脹破壞並保持完整。

US20160000721A公開了一種口服的藥物劑型，該製劑具有多層，其中活性藥物層含有拉替拉韋及第一可溶脹的聚合物，非活性藥物層含有第二種可溶脹的聚合物，兩種可溶脹的聚合物分子量接近或者非活性藥物層中的分子量略高。

期刊Journal of Drug Delivery & Therapeutics ;2013 , 3(5), 58-61公開了一種含由鹽酸二甲雙胍及不同的溶脹聚合物例如HPMC E15、HPMC K100和卡波姆經濕法製粒得到的持續釋放的片芯及由鹽酸吡格列酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮和超級崩解劑製備的速釋層的雙層片，用於聯合治療糖尿病患者。

US4207890A公開了一種藥物分配裝置和方法，用於控制和延長藥物向溫血動物的內部給藥，包括含有發泡劑的外部聚合物外殼，藥物計量裝置和藥物本身。當裝置處於使用環境（例如，胃）中時，膨脹劑與體液接觸時，外部聚合物外殼對於藥物和體液都是可滲透的並且膨脹。這種擴張將裝置保持在使用環境中，同時通過計量裝置給藥。

US20130315991A公開了一種胃腸道給藥的延遲或者控釋釋放的藥物遞送系統，該系統含有一種或者多種固體藥物及一種或者多種的聚合物，所述的聚合物在胃酸存在條件下水合並且溶脹，形成一種可降解的保護性的外殼，從而降低藥物粒子的擴散速率。

CN1960711A公開了一種包衣片劑形式的胃內滯留系統，包括：(a)片劑形式的芯核，能在包衣上產生內壓力的試劑，和(b)可膨脹包衣，所述的可膨脹包衣通過在片劑芯核上塗敷包含成膜聚合物和一種或多種可膨脹組分的包衣組合物而形成。

Sharma Shailesh et al.IJRPS 2012 , 2(4), 48-60公開了一種氨磺必利的胃部滯留的雙層片，包括遲釋和速釋部分，遲釋及速釋的部分均通過濕法製粒得到。

WO2008027945A公開了一種纈沙坦的胃部滯留製劑，該製劑含纈沙坦的釋放組分及胃部滯留溶脹組分，其中釋放組分含有一種水凝膠或者惰性材料，進一步的該製劑可含有提供纈沙坦第二脈衝的部分。

CN101022808A公開一種含有活性組分的胃滯留基質片劑型藥物組合物，其特徵在於與代表性胃液介質接觸時，15min後體積增加，溶脹度至少200%，該組合物含有聚維酮和/或聚乙酸乙烯酯、交聯聚維酮、卡波姆，另組合物可製備成雙層片，或用一個或多個相包裹的核劑型。

雖然胃滯留藥物遞送系統已經過二三十年的研究和開發，成功上市的胃滯留製劑也只有羅氏公司的Madopar HBS（左旋多巴和苄絲肼）及Valrelease（安定）、施貴寶公司的Glucophage XR（鹽酸二甲雙胍）和蘭博克賽公司的Cifran OD（環丙沙星）等種類，為了減少服藥次數，提高患者順應性，提高藥物的生物利用度，仍然有開發新型的胃滯留藥物遞送系統的必要。

本發明提供一種活性藥物的控釋組合物，通過延長藥物在胃內滯留時間，從而延長藥物在整個胃腸道的轉運，提高有效血藥濃度的維持時間，降低副作用。

本發明提供一種控釋藥物組合物，所述組合物含有a）含藥片芯，包含活性藥物，b）外包層，所述外包層不含活性藥物且含有至少一種遇水溶脹的基質形成劑，在胃液或者模擬胃液的環境中至少4h保持完整，隨後破裂釋藥；所述組合物可溶脹至足以在進食模式下胃內滯留的尺寸。

在本發明的一個方案中，本發明提供的控釋藥物組合物，所述組合物在胃液或者模擬胃液的環境中浸泡時間小於4h時，釋藥量小於10%，優選小於5%，最優選小於2%；浸泡時間大於4h，優選大於5h後，具體可為5-16h、5-15h、6-12h、7-11h、8-10h釋藥量大於75%，優選大於85%，最優選大於95%。

本發明中所述的浸泡時間小於4h時釋藥量小於10%，是指所述的控釋組合物至少4h基本不釋藥。本發明所述的浸泡時間大於4h釋藥量大於75%，是指只要浸泡時間在4h之後的任意時間點例如5h、5.5h、6h釋藥量大於75%，即滿足釋放藥需求；浸泡時間限定為區間例如5-12h，是指區間內的任意時間點例如5h、6h、7h釋藥量大於75%。

本發明提供的控釋藥物組合物在胃液或者模擬胃液的環境中快速吸水，具體表現在5-120min溶脹至最大尺寸，優選5-60min溶脹至最大尺寸。

本發明提供的控釋藥物組合物，所述外包層還可以含有至少一種凝膠劑，具體的，本發明提供一種控釋藥物組合物，所述組合物含有a）含藥片芯，包含活性藥物，b）外包層，所述外包層不含活性藥物且含有至少一種遇水溶脹的基質形成劑。

進一步的本發明提供的控釋藥物組合物的外包層還可以含有至少一種凝膠劑。

本發明提供的控釋藥物組合物的外包層不溶於胃內消化液，但可吸水膨脹且維持其完整性，並有助於控制藥物的釋放速率。具體的所述的基質形成劑可以選自丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙基纖維素、醋酸纖維素、殼聚糖、半乳糖甘露聚糖、海藻酸鈉、瓊脂、西黃蓍膠、黃原膠、果膠、瓜爾膠、明膠、阿拉伯樹膠、角叉菜膠、聚乙二醇、聚環氧乙烷、聚乙烯醇、聚羧乙烯、山嵛酸甘油酯、氫化蓖麻油、鯨蠟醇、巴西棕櫚蠟，優選丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物。

本發明提供的控釋藥物組合物，外包層中基質形成劑可以占外包層總重的40%-95%，優選60%-90%，最優選75%-85%，作為具體的數值可選75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%（本發明中除特別說明，百分比含量均為質量百分比）。

本發明提供的控釋藥物組合物，所述的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物的非限制性實施例包括EUDRAGIT® RLPO、EUDRAGIT® RSPO、EUDRAGIT® RL100、EUDRAGIT® RS100。

本發明提供的控釋藥物組合物的外包層中的凝膠劑是指與水接觸而溶脹並凝膠化的水溶性高分子，該凝膠劑遇水膨脹一方面使得片劑的體積進一步增大，另一方面凝膠狀的物質將外包層中的基質形成劑遇水膨脹產生的孔徑進一步填充且在與水接觸且維持一段時間後逐漸被溶蝕，後外包層破裂從而使片芯的活性藥物釋放，達到預期的釋放曲線。

具體的，外包層中的凝膠劑可以選自乙基纖維素、甲基乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基乙基纖維素、乙酸纖維素、丙酸纖維素、丁酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、丙酸纖維素、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸偏苯三酸酯、乙基羥乙基纖維素，優選羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉，最優選羥丙甲基纖維素。

本發明優選的實施方案中外包層的凝膠劑為羥丙甲基纖維素，市售的羥丙甲基纖維素有多種型號，例如來自美國陶氏化學公司Methocel®的E、K，具體可選自E3、E5、E6、E15、E50LV、E4M、E10M、K100LV、K4M、K15M、K100M等，本發明中羥丙基甲基纖維素粘度的測試方法為2% (w/w) 水溶液20℃測試，粘度在5 mPa•s-100000mPa•s 的羥丙甲基纖維素均在本發明的範圍內。

本發明中可用於凝膠劑的其他材料包括但不限於預膠化澱粉、乙酸乙烯基聚維酮聚合物基質、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸鈉和聚氧乙烯（160）聚氧丙烯（30）二醇、聚環氧乙烷、普魯蘭多糖、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油基脂肪酸酯、聚丙烯醯胺、聚丙烯酸、乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物和其他丙烯酸衍生物如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯和(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸氯的均聚物和共聚物。

本發明提供的控釋藥物組合物，外包層中凝膠劑的重量可以占外包層總重的1%-30%，優選5%-20%，最優選8%-15%，作為具體的數值可選5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5%、10%、10.5%、11%、11.5%、12%、12.5%、13%、13.5%、14%、14.5%、15%、15.5%、16%、16.5%、17%、17.5%、18%、18.5%、19%、19.5%、20%。本發明提供的控釋藥物組合物，所述外包層還可以進一步含有粘合劑，所述粘合劑可以選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯烷酮的配製混合物，優選聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯烷酮的配製混合物。非限制性實施例包括Kollidon® SR、Kollidon® V64、Kollidon® 25、Kollidon® 30、Kollidon® 90F、Kollidon® 17PF、Kollidon® 12PF。

本發明提供的控釋藥物組合物，外包層中粘合劑的重量可以占外包層總重的1%-30%，優選5%-20%，最優選8%-15%，作為具體的數值可選8%、8.5%、9%、9.5%、10%、10.5%、11%、11.5%、12%、12.5%、13%、13.5%、14%、14.5%、15.0%。

本發明提供的控釋藥物組合物的外包層任選含有腸溶性聚合物，所述的腸溶性聚合物可以選自醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥甲基乙基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基醚纖維素、乙基羥乙基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基羥乙基纖維素、苯乙烯-丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-丙烯酸共聚物、丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸丁酯-苯乙烯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、聚乙烯醇鄰苯二甲酸酯、聚乙烯醇縮醛鄰苯二甲酸酯、聚乙烯基丁醛鄰苯二甲酸酯以及聚乙烯醇醋酸縮醛鄰苯二甲酸酯中的至少一種。

本發明提供的控釋藥物組合物，所述的含藥片芯還可以含有崩解劑、凝膠劑、漂浮助劑的一種或者多種。

本發明提供的控釋藥物組合物，所述的含藥片芯中崩解劑可以選自羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、低取代羥丙基纖維素、羧甲基澱粉鈉、部分預膠化澱粉、預膠化澱粉、交聯聚維酮，優選羧甲基澱粉鈉、部分預膠化澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉，最優選交聯羧甲基纖維素鈉。

本發明提供的控釋藥物組合物，所述的含藥片芯中崩解劑的含量可以占片芯總重的5%-70%，優選10%-50%。

本發明提供的控釋藥物組合物，所述含藥片芯中凝膠劑可以選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、預膠化澱粉、海藻酸鈉、明膠、瓊脂、黃蓍膠、黃原膠、瓜爾膠、阿拉伯樹膠、角叉菜膠、羧乙烯基聚合物、聚環氧乙烷、乙酸乙烯酯聚維酮聚合物基質、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、普魯蘭、聚丙烯酸鈉和聚氧乙烯（160）聚氧丙烯（30）二醇。

本發明提供的控釋藥物組合物，所述含藥片芯中漂浮助劑可以為至少一種選自檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、抗壞血酸、蘋果酸的酸性物質與至少一種選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈣的鹼性物質的組合。

本發明提供的控釋藥物組合物，所述的片芯中活性藥物的含量可以占片芯總重的3%-60%，優選10%-50%，最優選20%-40%。

在一種實施方案中，本發明提供的控釋組合物含有：a）含藥片芯，b）外包層，所述含藥片芯含有崩解劑；所述外包層不含活性物質且含有至少一種遇水溶脹的基質形成劑、至少一種凝膠劑。

本發明提供的控釋藥物組合物，還可以進一步包含速釋組分，在口服後快速釋放達到有效血藥濃度。

本發明所述的控釋藥物組合物的速釋組分可通過雙層片壓片、包芯片、薄膜包衣的方式加入，優選薄膜包衣的方式。

本發明中片芯活性藥物的含量與速釋組分中活性藥物的含量比可通過實際需要而調配，從而達到治療效果。

優選地，本發明提供的含速釋組分的控釋藥物組合物，所述速釋組分在胃液或者模擬胃液的環境中1h時，釋藥量大於速釋組分藥物總量的70%，優選80%，最優選90%。

本發明提供的一種實施方案中，包含速釋組分的控釋藥物組合物可選的方式是三層片等多層片。

在本發明的一個方案中，本發明提供的含有速釋組分的控釋藥物組合物，所述速釋組分在胃液或者模擬胃液的環境中1h時，釋藥量大於速釋組分藥物總量的70%，優選80%，最優選90%；所述遲釋組分在胃液或者模擬胃液的環境中浸泡4h內基本不釋放，具體的，浸泡時間小於4h時，遲釋組分中活性藥物的釋放量小於遲釋組分藥物總量的10%（w/w），優選小於5%，最優選小於2%；浸泡時間大於4h後，外包層破裂，片芯藥物突釋，遲釋組分中活性藥物的釋放量大於遲釋組分藥物總量的大於75%，優選大於85%，最優選大於95%。

本發明提供的控釋藥物組合物，優選的實施方案中所述速釋組分以包衣形式包覆於外包層。

在本發明的一個優選的實施例中，所述的控釋藥物組合物包含如下組分：含活性藥物、崩解劑的片芯；含丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物、羥丙甲基纖維素、聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯烷酮的配製混合物的外包層；速釋含藥包衣。

本發明一個優選的實施方案中所述控釋藥物組合物包含如下組分：含活性藥物、交聯羧甲基纖維素鈉的片芯，含EUDRAGIT® RLPO、EUDRAGIT® RSPO、羥丙甲基纖維素、Kollidon SR的外包層；速釋含藥包衣。

本發明提供的控釋藥物組合物，外包層中基質形成劑可以占外包層總重的40%-95%，優選60%-90%，最優選75%-85%，作為具體的數值可選75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%。

本發明提供的控釋藥物組合物，外包層中凝膠劑的重量可以占外包層總重的1%-30%，優選5%-20%，最優選8%-15%，作為具體的數值可選5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8.0%、8.5%、9%、9.5%、10%、10.5%、11%、11.5%、12%、12.5%、13%、13.5%、14%、14.5%、15.0%、15%、15.5%、16%、16.5%、17%、17.5%、18%、18.5%、19%、19.5%、20%（w/w）。

本發明提供的控釋藥物組合物，外包層中粘合劑的重量可以占外包層總重的1%-30%，優選5%-20%，最優選8%-15%，作為具體的數值可選8.0%、8.5%、9%、9.5%、10%、10.5%、11%、11.5%、12%、12.5%、13%、13.5%、14%、14.5%、15.0%。

本發明提供的控釋藥物組合物，優選的實施方案中所述外包層與速釋含藥包衣層中間還包含有隔離層。

本發明優選的實施方案中，所述的隔離層的材料可以選自羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、藻酸鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮、丙烯酸樹脂類、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物的一種或多種，優選羥丙甲基纖維素。

本發明提供的控釋藥物組合物，所述隔離層及速釋含藥包衣層還可以進一步包含塑化劑，所述的塑化劑可以選自石蠟、玉米油、精製椰子油、甘油單醋酸酯、甘油三醋酸酯、甘油、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、聚乙二醇、鄰苯二甲酸三乙酯、鄰苯二甲酸三丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、硬脂酸甘油酯、丁二酸二乙酯、丙二醇、蓖麻油和三乙酸甘油酯，優選檸檬酸三乙酯。

本發明提供的控釋組合物，所述的隔離層中隔離層材料與塑化劑的重量比可以選自50:1-1:50，優選20:1-1:20，最優選15:1-1:1。

本發明提供的控釋組合物，所述的隔離層增重可以為含藥片芯及外包層總重的0.5%-10%，優選1%-5%，最優選1.5%-3%。

本發明提供的控釋藥物組合物，所述的速釋含藥包衣層還可以包含粘合劑，所述的粘合劑可以選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮澱粉、蔗糖、糊精的至少一種，優選羥丙甲基纖維素。

本發明提供的含有速釋組分的控釋組合物，所述組合物中速釋組分的粘合劑與塑化劑的重量比可以選自50:1-1:50，優選20:1-1:20，最優選15:1-1:1。

本發明提供的含有速釋組分的控釋組合物，所述速釋層增重可以為含藥片芯、外包層、隔離層總重的2%-10%，優選3%-6%。

本發明提供的控釋藥物組合物，所述的活性藥物可以選自窄吸收窗的藥物。

本發明提供的控釋藥物組合物，所述的窄吸收窗的藥物可以選自非布司他、奈法唑酮鹽酸鹽、布洛芬、昂丹司瓊、鹽酸昂丹司瓊、二甲雙胍、鹽酸咪達莫林、奧氮平、氧氟沙星、環丙沙星、托吡酯、阿托伐他汀、辛伐他汀、加替沙星、羅格列酮、雷尼替丁、西咪替丁、法莫替丁、卡托普利、喹那普利、阿昔洛韋、非索非那定、偽麻黃鹼、安非他酮、尼扎替丁、鹽酸氟西汀、硝苯地平、尼卡地平、萘普生、馬來酸氨氯地平、洛伐他汀、奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、克拉黴素、鹽酸雷尼替丁、舍曲林鹽酸鹽、羅培南、二膦酸酯、呋塞米、加巴噴丁、左旋多巴、卡比多巴、巴氯芬、普瑞巴林、無環鳥苷、帕布昔利布、伐昔洛韋、呋喃妥因、碳酸鋰、碳酸鈣、檸檬酸、檸檬酸、抗壞血酸、葉酸、維生素E、普伐他汀、依那普利、西拉普利、苯那普利、福辛普利、雷米普利、沙丁胺醇、吡丁醇、別嘌呤醇、阿替洛爾、美托洛爾、西咪替丁、法莫替丁、米索前列醇、5-氟尿嘧啶、阿黴素絲裂黴素、順鉑、依託泊苷、司莫司汀、氨甲喋呤、克拉黴素、甲硝唑、扎來普隆、甲基納曲酮、四環素。

本發明所述活性藥物可選自時辰藥理學的相關藥物，包括但不限於治療心絞痛的藥物、抗高血壓藥、抗高脂血劑、治療哮喘的藥物。

本發明所述治療心絞痛的藥物包括但不限於硝酸甘油、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、倍他洛爾、琥珀酸美托洛爾、雷諾嗪、硝苯地平、鹽酸伊伐佈雷定、阿托伐他汀、氨氯地平、西洛他唑、維拉帕米、鹽酸地爾硫卓、donaperminogene、seltoplasmid、樂卡地平、卡維地洛、尼伐地平、尼可地爾、貝尼地平、富馬酸比索洛爾、阿替洛爾、非洛地平、巴尼地平、依拉地平、塞利洛爾、三硝酸酯、黃芪甲苷、黃體酮、鹽酸替羅非班、鹽酸依福地平。

本發明所述抗高血壓的藥物包括但不限於枸櫞酸西地那非、氨氯地平、Trevyent、瓜胺酸、卡維地洛磷酸鹽、可樂定、倍他洛爾、Sacubitril、纈沙坦、坎地沙坦西酯、瑞舒伐他汀鈣、曲前列環素、甲基巴多索隆、奧美沙坦酯、非馬沙坦、琥珀酸美托洛爾、硝苯地平、奧貝膽酸、他達拉非、厄貝沙坦、阿托伐他汀、馬西替坦、阿利吉侖、舒尼替尼、奈比洛爾、洛沙坦、烏苯美司、Esuberaprostsodium、埃他卡林、利奧西呱、多沙唑嗪、鹽酸地爾硫卓、阿利沙坦酯、安貝生坦、坎地沙坦、Selexipag、類伽腺苷、樂卡地平、美卡拉明、Esaxerenone、氫氯噻嗪、替米沙坦、呋喃苯胺酸、螺甾內酯、雷米普利、波生坦、Treprostinildiolamine、培哚普利、富馬酸比索洛爾、阿齊沙坦、尼伐地平、氨磺洛爾、烏地那非、西尼地平、洛伐他汀、曲前列環素、依拉地平、福辛普利、氯噻酮、鹽酸喹那普利、伊洛前列素、依前列醇、阿利吉侖、咪達普利、貝前列素、阿折地平、吲達帕胺、氯維地平、托拉塞米、貝尼地平、坎地沙坦酯、非洛地平、特拉唑嗪、尼卡地平、巴尼地平、依普利酮、依那普利、鹽酸喹那普利、全氟正丁烷、烏拉地爾、哌唑嗪、艾爾帕曲、莫索尼定、Nepolong、馬尼地平、依拉地平、螺普利、佐芬普利、貝那普利、布那唑嗪、群多普利、依普沙坦、鹽酸地拉普利、莫西普利、三氯噻嗪、尼西地平、非諾多泮、吲哚拉明、尼群地平、多卡巴胺、萘呱地爾、福辛普利、酒石酸酮色林、阿雷地平、普奈洛爾、依福地平、地拉普利。

本發明所述抗高脂血劑（降脂劑或「高脂血」劑）包括但不限於Apabetalone、瑞舒伐他汀、依澤替米貝、辛伐他汀、沃拉帕沙、考來維綸、Pemafibrate、厄貝沙坦、阿托伐他汀、Bempedoic acid、Volanesorsen、洛美他派、沙羅格列紮、氨氯地平、洛沙坦、米索前列醇、普伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀、安妥明、非諾貝特、吉非貝齊、他克林、匹伐他汀、奧美沙坦酯、非馬沙坦、非諾貝特、纈沙坦、二甲雙胍、達塞曲匹、替米沙坦、鹽酸、Acetylsalicylic acid、雷米普利、苯扎貝特、伊拉地平、阿昔莫司、硫酸氫氯吡格雷、考來替蘭、拉西地平、環丙貝特、非諾貝特、格列美脲。

本發明所述治療哮喘的藥物，包括但不限於茶鹼、糠酸氟替卡松、維蘭特羅三氟苯甲酸酯、丙酸氟替卡松、瓜胺酸、依那西普、阿巴西普、格隆溴銨、布地奈德、福莫特羅富馬酸鹽、沙美特羅、Mitizax、達沙替尼、丙酸倍氯米松、孟魯司特鈉、伊馬替尼、異丙托溴銨、妥布特羅、羅氟司特、茚達特羅、糠酸莫米他松、甲潑尼龍、曲安奈德、地塞米松、沙丁胺醇、特布他林、丙卡特羅、異丙東莨菪鹼、evipiprant、舒喘靈、莫米松、齊流通、Grazax、鹽酸左旋西替利嗪、timapiprant、環索奈德、奧紮格雷、潑尼松龍、依巴斯汀、糠酸莫米他松、依美斯汀、dexpramipexole、甲磺司特、比拉斯汀、普侖司特、多索茶鹼、氟尼縮松、色甘酸鈉、扎魯司特、吡嘧司特、鹽酸川丁特羅、塞曲司特、地夫可特、班布特羅、鹽酸依匹斯汀、奈多羅米、妥洛特羅、咪唑斯汀、普魯司特、曲尼司特、磺庚甲潑尼龍、瑞吡司特。

本發明的控釋藥物組合物的片芯還可以含有潤滑劑，所述潤滑劑可以選自滑石粉、微粉矽膠、二氧化鈦、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、澱粉、聚乙二醇 4000、聚乙二醇6000、液體石蠟的任一種或其組合，優選硬脂酸鎂。本發明控釋組合物的含藥片芯中潤滑劑的含量可以為片芯總重的0.01%-5%，優選0.1%-3%，最優選1%-2%。潤滑劑降低了在壓縮和排出期間顆粒和模具壁之間的摩擦力，防止顆粒粘附於片劑衝壓機（tablet punches），促進其從片劑衝壓機中排出等。

本發明的控釋藥物組合物的片芯還可以進一步含有填充劑，所述填充劑包括但不限磷酸鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、乳糖、甘露醇、葡萄糖、果糖、海藻糖、高嶺土、木糖醇、麥芽糖醇、赤蘚糖醇、氯化鈉、乾燥澱粉、山梨醇、小麥澱粉、玉米澱粉，馬鈴薯澱粉、部分預膠化澱粉、糊精，優選微晶纖維素。本發明控釋組合物的含藥片芯中填充劑的含量可以為片芯總重的30%-90%，優選40%-85%。

在本發明的一個優選方案中，本發明提供一種非布司他的控釋藥物組合物，所述非布司他速釋組分中活性成分與片芯中活性成分的重量比為1:0.1-1:20，優選1:0.5-1:15，最優選1:1-1:10。

在本發明的一個優選方案中，本發明提供一種含有速釋組分的非布司他控釋組合物，單位劑型中非布司他總量為10-120mg，優選20-100mg，最優選30-90mg，具體可選30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg，優選30mg、60mg。

本發明提供一種非布司他的控釋藥物組合物，具體組成如下：

其中所述的羥丙甲基纖維素與檸檬酸三乙酯的重量比選自50:1-1:50，優選20:1-1:20，最優選15:1-1:1；隔離層增重為含藥片芯及外包層總重的0.5%-10%，優選1%-5%，最優選1.5%-3%；所述組合物中速釋組分的羥丙甲基纖維素與檸檬酸三乙酯的重量比選自50:1-1:50，優選20:1-1:20，最優選15:1-1:1；速釋層增重為含藥片芯、外包層、隔離層總重的2%-10%，優選3%-6%。

本發明提供一種所述的非布司他的控釋組合物在製備用於治療治療痛風、高尿酸血症、前列腺炎、炎性腸病、QT間期延長、心肌梗塞、心臟肥大、高血壓、腎石病、慢性腎臟疾病、代謝綜合征、糖尿病、糖尿病性腎病、充血性心力衰竭的疾病的藥物中的用途。

本發明另一方面提供一種治療痛風、高尿酸血症、前列腺炎、炎性腸病、QT間期延長、心肌梗塞、心臟肥大、高血壓、腎石病、慢性腎臟疾病、代謝綜合征、糖尿病、糖尿病性腎病、充血性心力衰竭的方法，包括給與患者30mg或者60mg的本發明所述的非布司他的控釋組合物。

本發明的控釋藥物組合物的片芯進一步任選含有粘合劑，所述粘合劑包括但不限於聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮澱粉、蔗糖、糊精。

本發明提供一種製備所述控釋藥物組合物的方法，其包含以下步驟：1）粉末直壓法壓製含活性藥物的片芯；2）乾法壓製含基質形成劑的包衣材料成片芯包衣。

本發明提供一種含有速釋組分的控釋組合物的製備方法，其包含以下步驟，1）粉末直壓法壓製含藥的片芯；2）乾法壓製含基質形成劑的包衣材料成片芯包衣；3）薄膜包衣成隔離層；4）薄膜包衣成釋放層。

本發明提供一種含有速釋組分的控釋組合物的製備方法，其包含以下步驟，1）粉末直壓法壓製含藥片芯；2）乾法壓製含基質形成劑的包衣材料成片芯包衣；3）薄膜包衣成隔離層；4）薄膜包衣成釋放層，其中隔離層增重為含量片芯及外包層總重的0.5%-10%，優選1%-5%，最優選1.5%-3%，速釋層增重為含藥片芯、外包層、隔離層總重的2%-10%，優選3%-6%。

優選地，本發明提供的含有速釋組分的控釋組合物的製備方法，薄膜包衣成隔離層的步驟包含薄膜包衣材料、塑化劑與水、乙醇或其混合物混合物的步驟。

優選地，本發明提供的含有速釋組分的控釋組合物的製備方法，薄膜包衣成速釋層的步驟包含粘合劑、塑化劑與水、乙醇或其混合物混合物的步驟。

本發明片芯的硬度控制在10-100N，優選15-60N，最優選20-40N左右，本發明的外包層硬度控制在100-400N，150-350N。

本發明中提供的製備胃滯留片的方法中任選包含乾燥的步驟，包衣方法可以選用本領域常用的方法。

本發明提供的控釋藥物組合物，所述組合物的單位劑型的尺寸可以選自8-22mm，優選10-14mm。

本發明提供的控釋藥物組合物可以是片劑，可選圓形片或其他異性片，例如橢圓、三角形、四邊形、五邊形、六邊形等，圓形片直徑或異形片短徑不小於8mm。由於成人的幽門的平均直徑為約9-14mm，進食之後適度閉合，成人正常狀態幽門直徑一般不超過10mm，所以本發明提供的控釋藥物組合物單位劑型膨脹後的劑型尺寸在約11mm至約22mm，約13mm至約22mm或更大，或約17mm至約22mm或更大的範圍內。本發明中所述的「尺寸」對應於劑型的具有最小面積的橫截面的最長線性尺寸。

本發明提供的控釋藥物組合物在體內胃液環境下3-8h，優選4-6h內可維持一定硬度，使製劑本身在胃內維持一定的大小和剛性，因此在胃滯留期內不被胃液及胃蠕動破壞，但無法通過幽門。

本發明提供的控釋藥物組合物，含有活性藥物的片芯與外包層構成遲釋層，該遲釋層中包覆著片芯的外包層到達胃部之後與胃液接觸吸水膨脹，從而實現胃滯留；速釋層中不含具有吸水膨脹的聚合物，其目的是在攝入該劑型時立即將活性藥物釋放到患者的胃部中，而不需要通過聚合物層擴散。

本發明提供的控釋藥物組合物在被患者服用後提供兩個脈衝濃度，在0.5-1h速釋層中活性藥物基本釋放完全，但是遲釋層的藥物基本不釋放，遲釋層在胃部滯留約3-8h，更具體的為4-6h後外包層破裂，片芯的活性藥物開始釋放4-16h遲釋層片芯活性藥物釋放完全。

本發明的控釋藥物組合物雙脈衝釋藥方式與其他胃滯留片的擴散、溶蝕釋藥方式相比，利於胃內難溶、不溶而在腸道環境下高溶解性藥物的釋放，雙脈衝釋藥方式可以提供兩次藥物峰濃度，利於提高生物利用度。本發明中所述「活性藥物」還包括本文具體提及的那些活性藥物的藥學可接受的活性衍生物，包括但不限於鹽、酯、醯胺、前藥、活性代謝物、類似物等。更具體地，活性藥物旨在包括本發明針對的具有窄的胃腸吸收窗的難溶藥物。

如本文所用的術語“約”與術語“大約”同義使用。例示地，術語“約”的使用表示略微在引用值之外的值，即加或減10%。這樣的劑量由此通過引用術語“約”和“大約”的申請專利範圍來涵蓋。

本發明所述的「吸收窗」是指特定藥物被吸收的特定的胃腸道區段。藥物在特定片段中被吸收的能力與藥物在特定微環境中的溶解度和穩定性有關，所述微環境取決於pH，藥物的親脂性和內膜透過性，藥物轉運機制的存在等。本發明中所述的「窄吸收窗藥物」是指僅在胃或上腸的pH環境中吸收的藥物。

本發明所述的「時辰藥理學」是一門研究由於給藥時間的不同而導致藥物含量在體內動態變化和效果改變，進而闡明這些作用機制的學科。

本發明所屬的「聚合物」是指含有多個共價連接的單體單元的分子，並且可以包括支化、樹枝狀和星形聚合物以及線性聚合物。該術語還包括均聚物和共聚物，例如無規共聚物，嵌段共聚物和接枝共聚物，以及未交聯的聚合物和輕微至中等至基本交聯的聚合物。

為讓本發明之上述和其他目的、特徵和優點能更明顯易懂，下文特舉實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下。

以下為本發明的具體實施方式，實施例是為進一步描述本發明而不是限制本發明，凡與本發明等效的技術方案均屬於本發明的保護範圍。

試驗中使用的材料來源如下：尤特奇RSPO（Evonik）、尤特奇RLPO（Evonik）、Kollidon SR（BASF）、羥丙甲纖維素 K100（Ashland）、羥丙甲纖維素E5（Ashland）。

實施例1、非布司他胃滯留片的製備（12mm）
表1. 非布司他胃滯留片處方及製備方法

製備方法：
1）片芯製備：取處方量微晶纖維素、CC-Na、非布司他加入TURBULA三維混合機混合罐中，預混後加入硬脂酸鎂總混，採用8.0mm圓形淺凹沖頭壓片，理論片重150mg，控制硬度30-40N。
2）包芯片包衣製備：取處方量尤特奇RSPO、尤特奇RLPO、Koliidon SR、HPMC K100、HPMC E5加入混合罐中混勻，作為外包層材料，採用旋轉式包芯片壓片機壓制包芯片，模具為12.0mm圓形淺凹沖頭，外包層理論重量500mg，控制硬度200N-300N；
3）隔離衣製備：取檸檬酸三乙酯5g加入95%藥用乙醇945g中，攪拌均勻，在攪拌下緩慢加入HPMC E550g，後充分攪拌，過80目篩，作為隔離層包衣液。採用小倫BGB-5F包衣機包衣，包衣增重至2.0%-3.0%時停止包衣；
4）速釋層包衣：取檸檬酸三乙酯2g加入700g純化水中，攪拌均勻，在攪拌下緩慢加入HPMC E5羥丙甲纖維素（E5）20g，攪拌至完全溶解，再加入非布司他50g，攪拌至分散均勻，過80目篩，作為速釋層包衣材料。採用小倫BGB-5F包衣機包衣，包衣增重至4.0%（含非布司他18mg）時停止包衣。

實驗例1、溶出效果及外包層破裂時間的測定
溶出實驗方法：採用中國藥典2015版溶出度測定第二法測定，轉速50rpm，介質溫度37℃，以pH4.5磷酸鹽緩衝液（0.5%SDS）500ml為溶出介質，實驗5h，分別在0.5h、1h、2h、3h、4h、5h取樣，並補液；加入磷酸鹽緩衝液補液500ml調節溶出介質至pH6.8，繼續實驗，分別在5.5h、6h、7h、8h、9h、11h取樣，並補液，將供試品採用高效液相法測定。
pH4.5磷酸鹽緩衝液（0.5%SDS）配製：稱取NaH₂ PO₄ ·2H₂ O 31.20g+SDS 20g，加純水4L，混勻，調節pH至4.5（用磷酸或者氫氧化鈉溶液）
磷酸鹽緩衝液補液：稱取NaH₂ PO₄ ·2H₂ O 31.20g+NaOH 7.17g +SDS 20g，加純水4L，混勻，調節pH使補液和pH4.5 PBS（0.5%SDS）等量混合pH為6.8（用磷酸或者氫氧化鈉溶液）。
結果：通過實驗1製備得到的非布司他的胃滯留片的外包層在4-6h時外包層破裂，且幅度大。
採用實施例1相同的製備方法，得到批次1的胃滯留片（6片），測定外包層破裂時間及溶出，如表2和圖1所示。
表2. 批次1溶出數據
結論：樣品速釋層在0.5-1h基本釋放完全（30%），外包層破裂後片芯藥物突釋現象明顯。

實施例2、硝苯地平、左氧氟沙星胃滯留片的製備（14mm）
表3. 硝苯地平、左氧氟沙星胃滯留片處方及製備方法

製備方法：
1）片芯製備：取處方量微晶纖維素、CC-Na、原料藥加入TURBULA三維混合機混合罐中，預混後加入硬脂酸鎂總混，採用10.0mm圓形淺凹沖頭壓片，理論片重235mg，控制硬度20-40N。
2）包芯片包衣製備：取處方量尤特奇RSPO、尤特奇RLPO、Koliidon SR、HPMC E5加入混合罐中混勻，作為外包層材料，採用旋轉式包芯片壓片機壓制包芯片，模具為14.0mm圓形淺凹沖頭，外包層理論重量650mg，控制硬度150N-300N；
3）隔離衣製備：取檸檬酸三乙酯5g加入95%藥用乙醇945g中，攪拌均勻，在攪拌下緩慢加入HPMC E5 50g，後充分攪拌，過80目篩，作為隔離層包衣液。採用小倫BGB-5F包衣機包衣，包衣增重至2.0%-3.0%時停止包衣；
4）速釋層包衣：取檸檬酸三乙酯3.2g加入560g純化水中，攪拌均勻，在攪拌下緩慢加入HPMC E5羥丙甲纖維素（E5）32g，攪拌至完全溶解，再加入原料藥40g，攪拌至分散均勻，過80目篩，作為速釋層包衣材料。採用小倫BGB-5F包衣機包衣，包衣增重至3.6%（硝苯地平或左氧氟沙星18mg）時停止包衣。
採用實驗例1的溶出方法考察上述硝苯地平胃滯留片、左氧氟沙星胃滯留片外包層破裂時間及溶出，如表4、圖2（硝苯地平）和圖3（左氧氟沙星）所示。
表4. 硝苯地平、左氧氟沙星胃滯留片溶出數據

雖然本發明已以實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

無

圖1為非布司他控釋藥物組合物的溶出圖。

圖2為硝苯地平胃滯留片溶出曲線。

圖3為左氧氟沙星胃滯留片溶出曲線。

Claims (30)

1. 一種控釋藥物組合物，其特徵在於：所述組合物含有a）含藥片芯，包含活性藥物，b）外包層，所述外包層不含活性藥物且含有至少一種遇水溶脹的基質形成劑，在胃液或者模擬胃液的環境中至少4小時保持完整，後破裂釋藥；所述組合物可溶脹至足以在進食模式下胃內滯留的尺寸。
2. 如申請專利範圍第1項所述的控釋藥物組合物，其特徵在於：所述組合物在胃液或者模擬胃液的環境中浸泡時間小於4小時時，釋藥量小於10%，優選小於5%，最優選小於2%；浸泡時間大於4小時後，優選大於5h後，釋藥量大於75%，優選大於85%，最優選大於95%。
3. 如申請專利範圍第1或2項所述的控釋藥物組合物，其特徵在於：所述外包層還含有至少一種凝膠劑。
4. 如申請專利範圍第3項所述的控釋藥物組合物，其特徵在於：所述組合物單位劑型的尺寸選自8-22mm，優選10-14mm；吸水溶脹後尺寸可達11-22 mm，優選13-22mm。
5. 一種控釋藥物組合物，所述組合物含有a）含藥片芯，b）外包層，所述外包層不含活性藥物且含至少一種遇水溶脹的基質形成劑。
6. 如申請專利範圍第5項所述的控釋藥物組合物，其特徵在於：所述的外包層還含有至少一種凝膠劑。
7. 如申請專利範圍第1-6中任一項所述的控釋藥物組合物，其特徵在於：所述外包層中的基質形成劑選自丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙基纖維素、醋酸纖維素、殼聚糖、半乳糖甘露聚糖、海藻酸鈉、瓊脂、西黃蓍膠、黃原膠、果膠、瓜爾膠、明膠、阿拉伯樹膠、角叉菜膠、聚乙二醇、聚環氧乙烷、聚乙烯醇、聚羧乙烯、山嵛酸甘油酯、氫化蓖麻油、鯨蠟醇、巴西棕櫚蠟，優選丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物。
8. 如申請專利範圍第3或6項所述的控釋藥物組合物，其特徵在於：所述外包層中的凝膠劑選自乙基纖維素、甲基乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基乙基纖維素、乙酸纖維素、丙酸纖維素、丁酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、丙酸纖維素、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸偏苯三酸酯、乙基羥乙基纖維素、預膠化澱粉、乙酸乙烯基聚維酮聚合物基質、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸鈉和聚氧乙烯（160）聚氧丙烯（30）二醇、聚環氧乙烷、普魯蘭多糖、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油基脂肪酸酯、聚丙烯醯胺、聚丙烯酸、乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物，優選羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉，最優選羥丙基甲基纖維素。
9. 如申請專利範圍第1-8中任一項所述的控釋藥物組合物，其特徵在於：所述的外包層進一步含有粘合劑，所述粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯烷酮的配製混合物，優選聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯烷酮的配製混合物。
10. 如申請專利範圍第9項所述的控釋藥物組合物，其特徵在於：所述的含藥片芯含有崩解劑、凝膠劑、漂浮助劑的一種或者多種。
11. 如申請專利範圍第10項所述的的控釋藥物組合物，其特徵在於：所述的含藥片芯中崩解劑、凝膠劑、漂浮助劑的含量占片芯總重的5-70%，優選10-50%。
12. 如申請專利範圍第10項所述的控釋藥物組合物，其特徵在於：所述的含藥片芯中崩解劑選自羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、低取代羥丙基纖維素、羧甲基澱粉鈉、部分預膠化澱粉、預膠化澱粉、交聯聚維酮，優選羧甲基澱粉鈉、部分預膠化澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉，最優選交聯羧甲基纖維素鈉。
13. 如申請專利範圍第10項所述的控釋藥物組合物，其特徵在於：所述含藥片芯中凝膠劑選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、預膠化澱粉、海藻酸鈉、明膠、瓊脂、黃蓍膠、黃原膠、瓜爾膠、阿拉伯樹膠、角叉菜膠、羧乙烯基聚合物、聚環氧乙烷、乙酸乙烯酯聚維酮聚合物基質、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、普魯蘭、聚丙烯酸鈉和聚氧乙烯（160）聚氧丙烯（30）二醇。
14. 如申請專利範圍第10項所述的控釋藥物組合物，其特徵在於：所述含藥片芯中漂浮助劑為至少一種選自檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、抗壞血酸、蘋果酸的酸性物質與至少一種選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈣的鹼性物質的組合。
15. 如申請專利範圍第1-14中任一項所述的控釋藥物組合物，其特徵在於：片芯中活性藥物的含量占片芯總重的3-60%，優選10-50%，最優選20-40%。
16. 如申請專利範圍第15項所述的控釋藥物組合物，其特徵在於：進一步包含速釋組分。
17. 如申請專利範圍第16項所述的控釋藥物組合物，其特徵在於：所述速釋組分在胃液或者模擬胃液的環境中1小時內，釋藥量大於速釋組分藥物總量的70%，優選80%，最優選90%。
18. 如申請專利範圍第16或17項所述的控釋藥物組合物，其特徵在於：所述速釋組分以包衣形式包覆於外包層。
19. 如申請專利範圍第18項所述的控釋藥物組合物，其特徵在於：包含如下組分：含活性藥物、崩解劑的片芯；含丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物、羥丙甲基纖維素、聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯烷酮的配製混合物的外包層；速釋含藥包衣。
20. 如申請專利範圍第18或19項所述的控釋藥物組合物，其特徵在於：所述外包層與速釋含藥包衣層中間還包含有隔離層。
21. 如申請專利範圍第20項所述的控釋藥物組合物，其特徵在於：所述的隔離層的材料選自羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、藻酸鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮、丙烯酸樹脂類、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物的一種或多種，優選羥丙甲基纖維素。
22. 如申請專利範圍第1-21中任一項所述的控釋藥物組合物，其特徵在於：外包層中基質形成劑占外包層總重的40%-95%，優選60%-90%，最優選75%-85%。
23. 如申請專利範圍第3、6、8-22中任一項所述的控釋藥物組合物，其特徵在於：外包層中凝膠劑的重量占外包層總重的1%-30%，優選5%-20%，最優選8%-15%。
24. 如申請專利範圍第9-23中任一項所述的控釋藥物組合物，其特徵在於：外包層中粘合劑的重量占外包層總重的1%-30%，優選5%-20%，最優選8%-15%。
25. 如申請專利範圍第20-21中任一項所述的控釋藥物組合物，其特徵在於：所述隔離層及速釋組分進一步包含塑化劑，所述的塑化劑選自石蠟、玉米油、精製椰子油、甘油單醋酸酯、甘油三醋酸酯、甘油、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、聚乙二醇、鄰苯二甲酸三乙酯、鄰苯二甲酸三丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、硬脂酸甘油酯、丁二酸二乙酯、丙二醇、蓖麻油和三乙酸甘油酯，優選檸檬酸三乙酯。
26. 如申請專利範圍第16-21中任一項所述的控釋藥物組合物，其特徵在於：所述的速釋組分還包含粘合劑，所述的粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮澱粉、蔗糖、糊精的任一種或其組合，優選羥丙甲基纖維素。
27. 如申請專利範圍第1-26任一項所述的控釋藥物組合物，其特徵在於：所述的活性藥物選自窄吸收窗的藥物。
28. 如申請專利範圍第27項所述的控釋藥物組合物，其特徵在於：所述的窄吸收窗的藥物選自非布司他、奈法唑酮鹽酸鹽、布洛芬、昂丹司瓊、鹽酸昂丹司瓊、二甲雙胍、鹽酸咪達莫林、奧氮平、氧氟沙星、環丙沙星、托吡酯、阿托伐他汀、辛伐他汀、加替沙星、羅格列酮、雷尼替丁、西咪替丁、法莫替丁、卡托普利、喹那普利、雷米普利、阿昔洛韋、非索非那定、偽麻黃鹼、安非他酮、尼扎替丁、鹽酸氟西汀、硝苯地平、尼卡地平、萘普生、馬來酸氨氯地平、洛伐他汀、奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、克拉黴素、鹽酸雷尼替丁、舍曲林鹽酸鹽、羅培南、二膦酸酯、呋塞米、加巴噴丁、左旋多巴、卡比多巴、巴氯芬、普瑞巴林、無環鳥苷、帕布昔利布、美托洛爾、伐昔洛韋、呋喃妥因、碳酸鋰、碳酸鈣、檸檬酸、檸檬酸、抗壞血酸、葉酸、維生素E、普伐他汀、依那普利、西拉普利、苯那普利、福辛普利、沙丁胺醇、吡丁醇、別嘌呤醇、阿替洛爾、西咪替丁、法莫替丁、米索前列醇、5-氟尿嘧啶、阿黴素、絲裂黴素、順鉑、依託泊苷、司莫司汀、氨甲喋呤、克拉黴素、甲硝唑、扎來普隆、甲基納曲酮、四環素。
29. 如申請專利範圍第1-26中任一項所述的控釋藥物組合物，其特徵在於：所述的活性藥物選自時辰藥理學相關藥物，所述的時辰藥理學相關藥物包括但不限於治療心絞痛的藥物、抗高血壓藥物、抗高脂血藥物、治療哮喘的藥物，所述治療心絞痛的藥物選自硝酸甘油、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、倍他洛爾、琥珀酸美托洛爾、雷諾嗪、硝苯地平、鹽酸伊伐佈雷定、阿托伐他汀、氨氯地平、西洛他唑、維拉帕米、鹽酸地爾硫卓、donaperminogene、seltoplasmid、樂卡地平、卡維地洛、尼伐地平、尼可地爾、貝尼地平、富馬酸比索洛爾、阿替洛爾、非洛地平、巴尼地平、依拉地平、塞利洛爾、三硝酸酯、黃芪甲苷、黃體酮、鹽酸替羅非班、鹽酸依福地平；所述抗高血壓的藥物選自枸櫞酸西地那非、氨氯地平、Trevyent、瓜胺酸、卡維地洛磷酸鹽、可樂定、倍他洛爾、Sacubitril、纈沙坦、坎地沙坦西酯、瑞舒伐他汀鈣、曲前列環素、甲基巴多索隆、奧美沙坦酯、非馬沙坦、琥珀酸美托洛爾、硝苯地平、奧貝膽酸、他達拉非、厄貝沙坦、阿托伐他汀、馬西替坦、阿利吉侖、舒尼替尼、奈比洛爾、洛沙坦、烏苯美司、Esuberaprostsodium、埃他卡林、利奧西呱、多沙唑嗪、鹽酸地爾硫卓、阿利沙坦酯、安貝生坦、坎地沙坦、Selexipag、類伽腺苷、樂卡地平、美卡拉明、Esaxerenone、氫氯噻嗪、替米沙坦、呋喃苯胺酸、螺甾內酯、雷米普利、波生坦、Treprostinil diolamine、培哚普利、富馬酸比索洛爾、阿齊沙坦、尼伐地平、氨磺洛爾、烏地那非、西尼地平、洛伐他汀、曲前列環素、依拉地平、福辛普利、氯噻酮、鹽酸喹那普利、伊洛前列素、依前列醇、阿利吉侖、咪達普利、貝前列素、阿折地平、吲達帕胺、氯維地平、托拉塞米、貝尼地平、坎地沙坦酯、非洛地平、特拉唑嗪、尼卡地平、巴尼地平、依普利酮、依那普利、鹽酸喹那普利、全氟正丁烷、烏拉地爾、哌唑嗪、艾爾帕曲、莫索尼定、Nepolong、馬尼地平、依拉地平、螺普利、佐芬普利、貝那普利、布那唑嗪、群多普利、依普沙坦、鹽酸地拉普利、莫西普利、三氯噻嗪、尼西地平、非諾多泮、吲哚拉明、尼群地平、多卡巴胺、萘呱地爾、福辛普利、酒石酸酮色林、阿雷地平、普奈洛爾、依福地平、地拉普利；所述抗高脂血劑選自Apabetalone、瑞舒伐他汀、依澤替米貝、辛伐他汀、沃拉帕沙、考來維綸、Pemafibrate、厄貝沙坦、阿托伐他汀、Bempedoic acid、Volanesorsen、洛美他派、沙羅格列紮、氨氯地平、洛沙坦、米索前列醇、普伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀、安妥明、非諾貝特、吉非貝齊、他克林、匹伐他汀、奧美沙坦酯、非馬沙坦、非諾貝特、纈沙坦、二甲雙胍、達塞曲匹、替米沙坦、鹽酸、Acetylsalicylic acid、雷米普利、苯扎貝特、伊拉地平、阿昔莫司、硫酸氫氯吡格雷、考來替蘭、拉西地平、環丙貝特、非諾貝特、格列美脲；所述治療哮喘的藥物選自茶鹼、糠酸氟替卡松、維蘭特羅三氟苯甲酸酯、丙酸氟替卡松、瓜胺酸、依那西普、阿巴西普、格隆溴銨、布地奈德、福莫特羅富馬酸鹽、沙美特羅、Mitizax、達沙替尼、丙酸倍氯米松、孟魯司特鈉、伊馬替尼、異丙托溴銨、妥布特羅、羅氟司特、茚達特羅、糠酸莫米他松、甲潑尼龍、曲安奈德、地塞米松、沙丁胺醇、特布他林、丙卡特羅、異丙東莨菪鹼、evipiprant、舒喘靈、莫米松、齊流通、Grazax、鹽酸左旋西替利嗪、timapiprant、環索奈德、奧紮格雷、潑尼松龍、依巴斯汀、糠酸莫米他松、依美斯汀、dexpramipexole、甲磺司特、比拉斯汀、普侖司特、多索茶鹼、氟尼縮松、色甘酸鈉、扎魯司特、吡嘧司特、鹽酸川丁特羅、塞曲司特、地夫可特、班布特羅、鹽酸依匹斯汀、奈多羅米、妥洛特羅、咪唑斯汀、普魯司特、曲尼司特、磺庚甲潑尼龍、瑞吡司特。
30. 一種製備如申請專利範圍第1-29中任一項所述的控釋藥物組合物的方法，其特徵在於：包含以下步驟：1）粉末直壓法含活性藥物的片芯；2）幹法壓制含有基質形成劑的外包層材料成片芯包衣。