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TW201910775A - 過濾輔助微流道晶片模組，及過濾輔助微流道晶片的製作方法 - Google Patents

過濾輔助微流道晶片模組，及過濾輔助微流道晶片的製作方法 Download PDF

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劉通敏
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Abstract

本發明提供一種過濾輔助微流道晶片模組，包含一本體、一微流道，及一設置於該微流道的過濾件，特別的是，該過濾件是由多數高分子微米顆粒自組裝堆積而具有多孔結構且至少部分熔接，而得以增加該過濾件的結構強度並提升該過濾件的過濾效率。此外，本發明還提供該過濾輔助微流道晶片的製作方法。

Description

過濾輔助微流道晶片模組，及過濾輔助微流道晶片的製作方法
本發明是有關於一種微流道晶片模組，及微流道晶片的製作方法，特別是指一種過濾輔助微流道晶片模組，及過濾輔助微流道晶片的製作方法。
習知的醫藥檢測系統，一般是先採集檢測樣品並經前處理(如過濾純化)後，再將處理後的檢體進行分析檢測。以醫院血液分析為例，是先將取得的全血(血液)利用離心機器分離血球與血漿後，再取分離得到的血漿進行後續檢測分析。然而，此方式不僅耗時、分離設備體積大，且需要一定量(＞5cc)的血液樣品，才有辦法分離出所需的血漿量，此外，此方式也無法達成現場即時檢測的目的。
為了解決前述問題，近年來已有不少研究投入生醫晶片之開發。生醫晶片係將微流道晶片及檢測晶片整合成為一小面積的晶片，而達到樣品的處理、混合、傳輸、分離及偵測等程序能於單一晶片完成，具有即時且小體積等優點，因此，近年來受到不少注意。其中，微流道晶片主要是作為樣品的分離及傳輸，而如何藉由該微流道晶片有效率且即時進行樣品的分離，則是目前相關技術領域者積極研究開發的目標。
以設計微流道晶片進行血液分離為例，I.K.Dimov等人(I. K. Dimov, L. Basabe-Desmonts, A. J. Ricco, L. P. Lee. Stand-alone self-powered integrated microfluidic blood analysis system, Lab Chip, 2011)於2011年提出，利用於微流道中間再設計一凹槽，因此，當血液進入微流道並流經該凹槽時，會因為重力影響，重的紅血球會往下沉澱至該凹槽內，而血漿則從上方通過，進而達到血球血漿分離的效果。然而，此方式的血漿分離純度及分離效率均不佳。
另外，Chunyu Li等人(Chunyu Li, Chong Liu, Zheng Xu, Jingmin Li, Extraction of plasma from whole blood using a deposited microbead plug (DMBP) in a capillary-driven microfluidic device, Biomed Microdevices (2012) 14:565–572)則於2012提出，利用在一親水性的玻璃基材上形成一微流道，並於該微流道中沉積形成一由多數微粒沉積而得的過濾區，因此，當要利用該微流道經進行血液過濾分離時，即可藉由基材與血液的親合力及毛細現象驅動血液進入該過濾區，將紅血球阻隔在該過濾區，讓血漿可以順利通過該過濾區，而達到血球血漿分離的效果。以此方式進行血液分離，其分離的血漿純度雖然較高，然而，因為該等微粒之間僅是彼此堆疊，無法承受較大的流阻，因此，容易受到待分離血液的沖擊而造成堆疊結構變形，此外，該分離方式用以驅動血液流入該過濾件的驅動力為毛細力，因此，過濾的速度也較慢。
因此，本發明之目的，即在提供一種過濾效果佳且分離速度快的過濾輔助微流道晶片模組。
於是，本發明的過濾輔助微流道晶片模組，包含一本體、一微流道，及一過濾件。
該微流道形成於該本體，具有彼此相對遠離的兩個開口。
該過濾件設置於該微流道並鄰近其中一個開口，具有多數高分子微米顆粒，該等高分子微米顆粒彼此層疊堆積並共同界定出多個孔隙，且該等高分子微米顆粒的至少部分彼此熔融相連接。
此外，本發明的另一目的，在於提供一種過濾輔助微流道晶片的製作方法。
於是，本發明過濾輔助微流道晶片的製作方法，包含一準備步驟、一自組裝步驟，及一燒結步驟。
該準備步驟是準備一晶片，該晶片具有一本體及一自該本體的表面向下形成的流道。
該自組裝步驟是於鄰近該流道的其中一端部滴入一混合液，其中，該混合液包含溶劑及多數分散於該溶劑的高分子微米顆粒，令該溶劑自該混合液中揮發，以使得該等高分子微米顆粒於該溶劑揮發過程進行自組裝而形成具有多數孔洞的層疊堆積結構。
該燒結步驟是利用光燒結方式讓形成層疊堆積結構的該等高分子微米顆粒的至少部分於照光後熔融彼此熔接，而於該流道形成一具有多孔結構的過濾件。
本發明之功效在於：利用於微流道中設置一由多數高分子微米顆粒層疊堆積形成而具有多孔結構且至少部分熔接的過濾件，而得以增加該過濾件的結構強度並提升該過濾件的過濾效率。
在本發明被詳細描述前，應當注意在以下的說明內容中，類似的元件是以相同的編號來表示。
本發明過濾輔助微流道晶片模組可用於分離一液態檢體中的微粒而得到一檢體液，且該過濾輔助微流道晶片模組還可進一步與一檢測晶片整合，而可直接對經過分離得到的檢體液進行分析檢測。
參閱圖1，本發明過濾輔助微流道晶片模組的一第一實施例，包含一本體2、一微流道3、一容置區4，及一過濾件5。
該本體2可選自玻璃，或高分子材料，例如環烯烴類聚合物(COC)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚甲基矽氧烷(PDMS)，或聚碳酸酯(PC)等。
該微流道3形成於該本體2，具有彼此相對遠離的一第一開口31及一第二開口32。
該容置區4自該本體2的表面21向下形成，且與該微流道3的該第一開口31相連通。
該過濾件5設置於該微流道3鄰近該第一開口31之位置，並具有一預定長度。詳細的說，該過濾件5具有多數高分子微米顆粒51，該等高分子微米顆粒51彼此層疊堆積並界定出多個孔隙52，且該等高分子微米顆粒51的至少部分彼此熔融相連接。
於一些實施例中，該等高分子微米顆粒51的粒徑介於1~10μm，且該等高分子微米顆粒51界定出的孔隙不大於5μm。
於一些實施例中，該等高分子微米顆粒51的構成材料選自聚乙烯(PE)、聚苯乙烯(PS)、聚壓克力(PMMA)。
於一些實施例中，該等高分子微米顆粒51的構成材料選自熔點不超過120℃的聚乙烯(PE)。
於一些實施例中，該過濾件5的長度不小於300μm，較佳地，該過濾件5的長度介於300~800μm。
茲將前述該過濾輔助微流道晶片模組的該第一實施例的製作方法說明如下。
參閱圖1、2，首先，進行一準備步驟91，準備一晶片。該晶片具有該本體2、一自該本體2表面21向下形成且與該本體2表面21實質平行的流道，及一自該本體2表面21向下形成，並與該流道的該第一開口31連通的該容置區4。
其中，該本體2的材料可為玻璃或高分子材料，該流道及該容置區4的形成方式可利用蝕刻、雷射燒蝕或模鑄等方式形成，並無特別限制。
接著，進行一自組裝步驟92，於該流道鄰近該容置區4的位置滴入一混合液，其中，該混合液包含溶劑及該等分散於該溶劑的高分子微米顆粒51，令該溶劑自該混合液中揮發，以使得該等高分子微米顆粒51於該溶劑揮發過程進行自組裝而形成具有多數孔洞的層疊堆積結構。詳細地說，該溶劑可以是包含水，及甲醇、乙醇或丙酮等其中至少一種共同構成，且是在常溫下令該溶劑自該混合液中揮發，較佳地，該溶劑是在真空條件下揮發。
於一些實施例中，該混合液包含10μg的高分子微米顆粒51、10μL的水，及10μL的甲醇。
然後，進行一燒結步驟93，利用光燒結方式讓形成層疊堆積結構的該等高分子微米顆粒51的至少部分於照光後熔融彼此熔接，而於該流道形成具有多孔結構的該過濾件5。
詳細的說，該燒結步驟93是利用照射預定波長能量的光於該等層疊堆積的高分子微米顆粒51，藉由該光能產生的熱能令該等高分子微米顆粒51部分熔融而得以相互熔接。當照射產生的熱能過高，會讓該等高分子顆粒51過份熔融，使得該等高分子微米顆粒51間的間隙過小及/或過少；而產生的熱能不足，該等高分子微米顆粒51無法熔融，則無法令該等高分子微米顆粒彼此熔接。
於一些實施例中，該等高分子微米顆粒51是選自PE，該光燒結步驟93是利用照射波長範圍介於300~1100nm，可產生能量介於1000~1300J/s的波長的光對該等高分子微米顆粒51進行光燒結。
參閱圖3，圖3是以波長範圍為300~1100nm、功率20mW的鹵素燈泡為光源，對由PE構成的高分子微米顆粒51自組裝形成之層積堆疊結構進行光燒結後，該等高分子微米顆粒51於不同光燒結能量的燒結比例結果。由圖3可知，藉由控制燒結能量可有效控制高分子微米顆粒51的燒結比例，進而控制形成之該過濾件5的孔隙尺寸及結構強度。
之後，再進行一覆蓋步驟94，利用一遮覆件將該流道於該本體2的表面形成的開口遮覆，即可而得到如圖1所示的該過濾輔助微流道晶片。
要說明的是，於一些實施例中，該自組裝步驟92還可利用一由鐵氟龍為材料構成的阻擋件輔助該自組裝步驟92進行。
當該自組裝步驟92還利用該阻擋件輔助時，是先將該阻擋件置入該流道鄰近該容置區4的該端部，令該流道於該阻擋件與該容置區4之間形成一具預定長度的侷限區，再將該混合液滴入該侷限區中，令該溶劑自該混合液中揮發，即可使該等高分子微米顆粒51於該侷限區中自組裝層疊堆積，因此，於經過該燒結步驟93後即可得到具多孔結構且長度可與該侷限區的長度實質相同的過濾件5。也就是說，本發明可藉由該阻擋件的阻擋限縮，較精確的控制該過濾件5的長度，且因為該阻擋件的構成材料為鐵氟龍，因此，於光燒結後可輕易與該過濾件5相脫離，而不會對該過濾件5造成損傷。
當利用本案該過濾輔助微流道晶片模組進行液態檢體的分離，以該液態檢體為全血，而利用該過濾輔助微流道晶片模組用於分離全血中的紅血球，而得到血漿(plasma)為例作說明，僅需要將全血滴入該容置區4中，血液即可經由毛細現象的驅動而進入該過濾件5，此時血液中的血球會被該過濾件5阻擋，無法通過該過濾件5，血漿則可順利流過該過濾件5，而達成分離效果。經分離後的血漿(檢體液)會通過該過濾件5進入該微流道3後用於後續的檢測分析。
特別的是，本發明該過濾件5因為經由光燒結而部份熔接，具有較佳的結構強度，故可承受較高的流阻，因此，當該液態檢體通過該過濾件5時，該過濾件5可維持結構完整性，而具有較佳的血漿抽取百分比(plasma extraction efficiency)，不像習知僅利用高分子顆粒堆積排列而得的過濾件會因受到流體沖擊而分散的缺點。
參閱圖4，本發明過濾輔助微流道晶片模組的一第二實施例，其結構與該第一實施例大致相同，故於此不再多加說明，該第二實施例的不同處在於還包含一可提供壓力至該微流道3的供壓單元6。
詳細的說，該供壓單元6與該微流道3的該第二開口32相連通，可提供負壓至該微流道3，而得以驅動流體(液態檢體)自該容置區4進入該微流道3及於該微流道3中的流動。該供壓單元6可以是微幫浦驅動系統，或是如中華民國專利I537314所述之高分子微流體動力裝置。利用於該微流道3相對該第一開口31的該第二開口32提供可用於驅動液體的壓力，可更加速該液態檢體於該微流道3內的流速及流動的順暢性，而減少分離的時間及增加分離血漿體積與血漿抽取百分比(plasma extraction efficiency)。特別的是，因為本發明該過濾件5具有較佳的結構強度，可承受較大的流阻，因此，當利用該供壓單元6施加壓力而加速流體的流速時，該過濾件5可承受該流體的衝擊也不會有變形或分散的問題。
參閱圖5，圖5是利用本發明該第二實施例製得並具有不同之過濾件長度的微流道晶片模組(圖5中以具體例表示)，及利用含有未經過光燒結的高分子微米顆粒層疊排列並具有不同長度之過濾件的微流道晶片模組(圖5中以比較例表示)，用於分離全血後得到的血漿量及血漿純度結果。由圖5的比較例可知，未經過光燒結之過濾件，其分離得到的血漿純度與過濾件的長度成正比，然而，分離後可得的血漿量與過濾件的長度則呈反比。未經過光燒結之過濾件因結構強度不佳無法承受流阻，因此，可明顯看出，當過濾件的長度較短(300μm)時，分離後的血漿純度僅為40%；而將過濾件長度增加至800μm，分離而得的血漿純度雖可提升至約80%，然而，其血漿抽取百分比(plasma extraction efficiency)也較差，分離得到的血漿量僅約為0.6μL。顯示，未經燒結的過濾件雖然有分離的效果，但是其血漿抽取百分比(plasma extraction efficiency)明顯不佳。而由圖5，具體例的結果可知，利用本發明經過光燒結之過濾件進行過濾時，因為過濾件的結構強度佳，因此，過濾件的長度為300μm時即可具有極佳的分離效果(血漿純度即可大於90%)，而增加過濾件長度至400μm時，分離而得的血漿量不僅可達到約2.8μL，且血漿純度可提升至約接近100%，顯示本發明之過濾件不僅可具有極佳的血漿抽取百分比(plasma extraction efficiency)，分離得到的血漿純度也極高。
參閱圖6，圖6是利用本發明該第二實施例之微流道晶片模組(過濾件長度500μm)，分別對5μL及10μL的血液進行分離，於不同時間分離得到的血漿含量結果。由圖6可知，利用本發明該微流道晶片模組對血液進行分離時，僅需要10μL 的全血，且4分鐘即可分離得到1.6μL的血漿，5分鐘後即可分離得到2.8μL的血漿，經計算後血漿抽取百分比(plasma extraction efficiency)可達約44%(實驗全血之HCT為36%)。一般微流體晶片用於分析的血漿量的最低需求為1.0μL，顯示，本發明該微流道晶片模組不僅所需血液量少、於短時間即可完成分離且分離純度高，且分離而得的檢體量已可達成一般檢驗分析所需的要求。
此外，參閱圖7，本發明該第一、二實施例的微流道晶片模組還可包含一檢測晶片7，而達到分離與檢測合一的目的。該檢測晶片7可以是具有一與該微流道3連通，而可與經該過濾件5分離後的檢體液接觸的感測電極71，及一與該感測電極71電訊號連接的分析單元(圖未示)，如此，即可直接對經過分離後得到的檢體液直接進行檢測，不需再將分離後的檢體液取出再進行檢測。要說明的是，圖7是以本發明該第二實施例所示之微流道晶片模組與檢測晶片7整合為例，且僅簡示該檢測晶片7於該微流道3之感測電極71的其中一種結構，然，實際實施時並不以此為限。
綜上所述，本發明該微流道晶片模組係利用於該微流道3中設置由多數高分子微米顆粒51層疊堆積形成，具有多孔結構且至少部分熔融連接的過濾件5，而得以增加該過濾件5的結構強度並提升該過濾件5的過濾效率，因此，僅需微量的液態檢體(血液)即可分離得到高純度且足量的檢體液；此外，該微流道晶片模組還可再與該壓力單元6連接，並可進一步與該檢測晶片7整合，不僅可進一步提升分離速度且可直接對經過分離後得到的檢體液直接進行檢測分析，故確實可達成本發明之目的。
惟以上所述者，僅為本發明之實施例而已，當不能以此限定本發明實施之範圍，凡是依本發明申請專利範圍及專利說明書內容所作之簡單的等效變化與修飾，皆仍屬本發明專利涵蓋之範圍內。
2‧‧‧本體
6‧‧‧供壓單元
21‧‧‧表面
7‧‧‧檢測晶片
3‧‧‧微流道
71‧‧‧感測電極
31‧‧‧第一開口
91‧‧‧準備步驟
32‧‧‧第二開口
92‧‧‧自組裝步驟
4‧‧‧容置區
93‧‧‧燒結步驟
5‧‧‧過濾件
94‧‧‧覆蓋步驟
51‧‧‧高分子微米顆粒
本發明之其他的特徵及功效，將於參照圖式的較佳實施例詳細說明中清楚地呈現，其中： 圖1是說明本發明過濾輔助微流道晶片模組的第一實施例的結構示意圖； 圖2是說明本發明該第一實施例的製作方法的文字流程圖； 圖3是說明不同光燒結能量對該等高分子微米顆粒的燒結比例關係的曲線圖； 圖4是說明本發明過濾輔助微流道晶片模組的第二實施例的結構示意圖； 圖5是說明利用本發明具有不同之過濾件長度的微流道晶片模組，及含有未經過光燒結的高分子微米顆粒層疊排列並具有不同長度之過濾件的微流道晶片模組，分離全血後得到的血漿量及血漿純度的結果曲線圖； 圖6是說明利用本發明該第二實施例，分別對5μL及10μL的血液進行分離，於不同時間分離得到的血漿含量結果的曲線圖； 圖7是說明該第二實施例還包含一檢測晶片的結構示意圖。

Claims (12)

  1. 一種過濾輔助微流道晶片模組，包含： 一本體， 一微流道，形成於該本體，具有彼此相對遠離的兩個開口；及 一過濾件，設置於該微流道並鄰近其中一個開口，具有多數高分子微米顆粒，該等高分子微米顆粒彼此層疊堆積並共同界定出多個孔隙，且該等高分子微米顆粒的至少部分彼此熔融連接。
  2. 如請求項1所述的過濾輔助微流道晶片模組，其中，該過濾件的長度不小於300μm。
  3. 如請求項1所述的過濾輔助微流道晶片模組，其中，該等高分子微米顆粒的粒徑介於1~10μm，且該等孔隙不大於5μm。
  4. 如請求項1所述的過濾輔助微流道晶片模組，其中，該等高分子微米顆粒的構成材料選自聚苯乙烯、聚乙烯、聚壓克力。
  5. 如請求項1所述的過濾輔助微流道晶片模組，還包含一與該微流道相對遠離該過濾件的其中另一開口連通的供壓單元，以產生負壓至該微流道。
  6. 如請求項1所述的過濾輔助微流道晶片模組，還包含一自該本體的表面向下形成的容置區，且該容置區與該微流道鄰近該過濾件的該其中一開口連通。
  7. 如請求項1所述的過濾輔助微流道晶片模組，還包含一檢測晶片，具有一位於該微流道內的感測電極，及一與該感測電極訊號連接的分析單元。
  8. 一種過濾輔助微流道晶片的製作方法，包含： 一準備步驟，準備一晶片，該晶片具有一本體及一自該本體的表面向下形成的流道； 一自組裝步驟，於鄰近該流道的其中一端部滴入一混合液，其中，該混合液包含溶劑及多數分散於該溶劑的高分子微米顆粒，令該溶劑自該混合液中揮發，以使得該等高分子微米顆粒於該溶劑揮發過程進行自組裝而形成具有多數孔洞的層疊堆積結構；及 一燒結步驟，利用光燒結方式讓形成層疊堆積結構的該等高分子微米顆粒的至少部分於照光後熔融彼此熔接，而於該流道形成一具有多孔結構的過濾件。
  9. 如請求項8所述過濾輔助微流道晶片的製作方法，其中，該等高分子微米顆粒選自熔點低於120℃的高分子材料，該燒結步驟是利用照射波長介於300~1100nm，可產生能量介於1000~1300J/s的波長的光對該等高分子微米顆粒進行光燒結。
  10. 如請求項8所述過濾輔助微流道晶片的製作方法，其中，該自組裝步驟還包含先將一由鐵氟龍構成的阻擋件置入鄰近該流道的其中一端部並與該其中一端部成一具預定長度的侷限區，再將該混合液滴入該侷限區中。
  11. 如請求項10所述過濾輔助微流道晶片的製作方法，其中，該晶片還具有一自該本體的表面向下形成的容置區，該容置區與該流道鄰近該容置區的該其中一端連通，該侷限區是介於該阻擋件與該容置區之間。
  12. 如請求項8所述過濾輔助微流道晶片的製作方法，還包含一覆蓋步驟，將該流道於該本體的表面形成的開口遮覆，令該流道形成一微流道。
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